(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉａ’）
0005603770.tif 000066
（Ｉａ’）
（式中、
Ａは、
１個または複数の−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換されていてもよい−ピペリジニル；
１個または複数の−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−シクロヘキシル、−ベンジルで置換されていてもよい−モルホリニル；あるいは、
１個または複数の−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで置換されていてもよい−ピペラジニルであり、
Ｌは、
単結合、−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−から選択される連結基であり、
Ｄは、
原子ＺおよびＺ’を含む６員の飽和環であり、Ｚは、ＣおよびＮから選択され、Ｄは、Ｚを介してＬに、およびＺ’を介してＬ’にそれぞれ結合し、Ｚ’は窒素であり、
Ｌ’は、
単結合であり、
Ｇは、
−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2から選択される１個または複数の基で置換された−フェニルである）
の化合物であって、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態であってもよい化合物。
【請求項２】
Ａが、
−ピペリジン−１−イル、−ピペリジン−３−イル、−１−メチル−ピペリジン−２−イル、−１−メチル−ピペリジン−３−イル、−１−エチル−ピペリジン−３−イル、−１−プロピル−ピペリジン−３−イル、−１−ｉ−プロピル−ピペリジン−３−イル、−１−メチル−ピペリジン−４−イル、−モルホリン−４−イル、−４−ｉ−プロピル−モルホリン−２−イル、−４−シクロヘキシル−モルホリン−２−イル、−４−ベンジル−モルホリン−２−イル、−４−メチル−モルホリン−２−イル、−４−メチル−モルホリン−３−イル、−１−メチル−ピペラジン−４−イル、−１−ｉ−プロピル−ピペラジン−３−イル、−１−ｉ−プロピル−４−メチル−ピペラジン−３−イルから選択される基であり、
Ｇが、
−４−ブロモ−フェニル、−３−クロロ−フェニル、−４−クロロ−フェニル、−３，４−ジクロロ−フェニル、−３，５−ジクロロ−フェニル、−２，３−ジクロロ−フェニル、−２，４−ジクロロ−フェニル、−２，５−ジクロロ−フェニル、−３，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニル、−３−トリフルオロメチル−フェニル、−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、−３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、−３−イソプロピル−フェニル、−４−イソプロピル−フェニル、−３，５−ジメトキシ−フェニル、−３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、−２−メチル−４−クロロ−フェニルから選択される基である、
請求項１に記載の式（Ｉａ’）の化合物であって、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態であってもよい化合物。
【請求項３】
下記から選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉａ’）の化合物：
0005603770.tif 000067
0005603770.tif 000068
0005603770.tif 000069
0005603770.tif 000070
0005603770.tif 000071
0005603770.tif 000072
0005603770.tif 000073
0005603770.tif 000074
0005603770.tif 000075
0005603770.tif 000076
0005603770.tif 000077
0005603770.tif 000078
0005603770.tif 000079
0005603770.tif 000080
0005603770.tif 000081
0005603770.tif 000082
0005603770.tif 000083
【請求項４】
請求項１から３までのいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５】
変形性関節症または糖尿病性ネフロパシーの治療用の薬剤を作製するための、請求項１から３までのいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ２（ＣＣケモカイン受容体２）に対する新規な拮抗薬、ならびに、症状および疾患、特に喘息およびＣＯＰＤ等の肺疾患の治療用の薬剤を提供するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
数多くの症状および疾患が炎症過程を伴うことは、広く認められている。そのような炎症は、単球からの分化により形成されるマクロファージの活動により決定的に誘発および／または促進される。また、単球は、例えば、膜内在ＣＣＲ２の高度発現により特徴付けられ、一方、マクロファージにおけるＣＣＲ２発現はより低い。ＣＣＲ２は、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４）の勾配に沿って炎症に向かう単球の動きとして説明することができる単球移動の決定的な調節因子である。
【０００３】
したがって、マクロファージ誘引炎症を低減するためには、単球が炎症領域に向かって移動してマクロファージに転換するよう誘発される可能性がより低くなるように、単球ＣＣＲ２を拮抗薬により遮断することが望ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記に基づき、薬理学的に許容できる、ＣＣＲ２に対する効果的な拮抗薬を提供することが求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、そのような効果的ＣＣＲ２阻害薬が、一般式（１）
Ａ−Ｌ−Ｄ−Ｌ’−Ｅ−Ｇ
（式中、
Ａは、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン−、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ1，Ｒ1'）および−Ｎ（Ｒ2，Ｒ2'）（式中、Ｒ1およびＲ1'およびＲ2およびＲ2'は、−Ｈまたは置換もしくは非置換−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルから独立して選択されるか、または、Ｒ1およびＲ1'およびＲ2およびＲ2'は、それぞれ、置換または非置換−Ｃ2〜Ｃ8−アルキレン−を介して環を形成することにより架橋されている）から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ1〜Ｃ6炭素鎖、あるいは、
−Ｎ（Ｒ3，Ｒ3'）（式中、Ｒ3およびＲ3'は、−Ｈおよび−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルから独立して選択される）、−Ｃ0〜Ｃ4−アルキレン−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−Ｎ（Ｒ4，Ｒ4'）（式中、Ｒ4およびＲ4'は、Ｈおよび−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ4およびＲ4'は、−Ｃ2〜Ｃ8−アルキレン−を介して架橋されており、それにより環を形成している）、あるいは、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ0〜Ｃ4−アルキレン−Ｃ5〜Ｃ10−アリール、−Ｃ0〜Ｃ4−アルキレン−Ｃ5〜Ｃ10−ヘテロアリール、−Ｃ0〜Ｃ4−アルキレン−Ｃ5〜Ｃ10−シクロアルキル、−Ｃ0〜Ｃ4−アルキレン−Ｃ5〜Ｃ10−ヘテロシクリル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ5〜Ｃ10−アリール、−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ5〜Ｃ10−ヘテロアリール、ならびに、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含む飽和、不飽和、もしくは芳香族３〜１０員環から選択される、１個または複数のＲ5で任意選択で置換されていてもよい、４〜８員の芳香族環または脂肪族環
（Ｒ5は、１個または複数の−ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ5〜Ｃ10−アリール、−Ｃ5〜Ｃ10−ヘテロアリール、または−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｎ（Ｒ6，Ｒ6'）（式中、Ｒ6およびＲ6'は、−Ｈおよび−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルから独立して選択される）で任意選択で置換されていてもよい）から選択される基であり、
Ｌは、
単結合、−ＮＨ−、−ＳＯ2−、または
Ｍから選択される連結基であり、Ｍは、−Ｃ1〜Ｃ8−アルキレン−、−Ｃ2〜Ｃ8−アルケニレン−、−Ｃ2〜Ｃ8−アルキニレン−から選択され、Ｍは、１個または複数の−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン）−基、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン−を任意選択で含み、Ｍは、１個または複数の＝Ｏ基で任意選択で置換されていてもよく、
Ｄは、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を任意選択で含む４〜８員環であり、Ｄは、原子ＺおよびＺ’をさらに含み、ＺおよびＺ’は、ＣおよびＮから独立して選択され、Ｄは、Ｚを介してＬに、およびＺ’を介してＬ’にそれぞれ結合しており、Ｄは、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＦ3から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
Ｌ’は、
単結合、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−、−Ｎ（Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル）−、−Ｎ（−Ｃ1〜Ｃ3−アルキレン−Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−から選択される基であり、
Ｅは、
Ｌ’またはＧへの結合を形成しない２個の隣接するＮ原子を含む不飽和または芳香族４から８員複素環（Ｅは、１個または複数の−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＣｌ3、−ＣＢｒ3、−ＣＮ、ＯＨおよび−ＯＣＦ3で任意選択で置換されていてもよい）；あるいは、
１個または複数のハロゲンで任意選択で置換されていてもよい−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル；あるいは、
１個または複数のハロゲンで任意選択で置換されていてもよい−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルケニル；あるいは、
Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲンから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい−Ｃ5〜Ｃ10−アリール；あるいは、
−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ5〜Ｃ10−アリールおよび−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ5〜Ｃ10−ヘテロアリールであり、
Ｇは、
−ＣＦ3、−ＣＣｌ3、−ＣＢｒ3、ハロゲン；または
Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、−ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＢｒ3、−ＣＣｌ3、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＯＨ、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＣＮ、−ＯＣＦ3、または−Ｘ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン−Ｘ’−（式中、ＸおよびＸ’は、Ｇの隣接原子と結合して閉環し、ＸおよびＸ’は、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から独立して選択される）から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい、−Ｃ5〜Ｃ10−アリール；または、
−Ｃ5〜Ｃ10−ヘテロアリール、−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルケニル、−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルから選択される基である）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物により提供され得ることを見出した。
【０００６】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ａは、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ1，Ｒ1'）、−Ｎ（Ｒ2，Ｒ2'）（式中、Ｒ1およびＲ1'およびＲ2およびＲ2'は、−Ｈまたは置換もしくは非置換−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルから独立して選択されるか、または、Ｒ1およびＲ1'およびＲ2およびＲ2'は、それぞれ、置換または非置換−Ｃ2〜Ｃ8−アルキレンを介して環を形成することにより架橋されている）から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ1〜Ｃ6炭素鎖、あるいは、
−Ｎ（Ｒ3，Ｒ3'）（式中、Ｒ3およびＲ3'は、−Ｈおよび−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルから独立して選択される）、−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−Ｎ（Ｒ4，Ｒ4'）（式中、Ｒ4およびＲ4'は、Ｈおよび−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルから独立して選択されるか、またはＲ4およびＲ4'は、−Ｃ2〜Ｃ8−アルキレン−を介して架橋されており、それにより環を形成している）、あるいは、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＦ3、＝Ｏ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル、−ベンジル、２−エトキシ−エチル、ジメチル−アミノ−メチル、２−ジメチル−アミノ−エチル、３−ジメチル−アミノ−プロピル、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、
【化１】
0005603770.tif 000002
から選択される１個または複数のＲ5で任意選択で置換されていてもよい、４〜８員の芳香族環または脂肪族環（Ｒ5は、１個または複数の−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたは−Ｃ1〜Ｃ4−Ｎ（Ｒ6，Ｒ6'）（式中、Ｒ6およびＲ6'は、−Ｈおよび−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルから独立して選択される）で任意選択で置換されていてもよい）から選択される基であり、
Ｌは、
単結合、−ＮＨ−、−ＳＯ2−、または
Ｍから選択される連結基であり、Ｍは、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン−、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニレン−、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニレン−から選択され、Ｍは、１個または複数の−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン）−基を任意選択で含み、Ｍは、１個または複数の＝Ｏ基で任意選択で置換されていてもよく、
Ｄは、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を任意選択で含む４〜８員環であり、Ｄは、原子ＺおよびＺ’をさらに含み、ＺおよびＺ’は、ＣおよびＮから独立して選択され、Ｄは、Ｚを介してＬに、およびＺ’を介してＬ’にそれぞれ結合しており、
Ｌ’は、
単結合、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−から選択される基であり、
Ｅは、
Ｌ’またはＧへの結合を形成しない２個の隣接するＮ原子を含む不飽和または芳香族４から８員複素環（Ｅは、１個または複数の−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＢｒ3、−ＣＣｌ3で任意選択で置換されていてもよい）；あるいは、
Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲンから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい、−Ｃ5〜Ｃ10−アリール；あるいは、
−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ5〜Ｃ10−アリール、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ5〜Ｃ10−ヘテロアリールであり、
Ｇは、
−ＣＦ3、−ＣＣｌ3、−ＣＢｒ3、ハロゲン、
Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、−ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＢｒ3、−ＣＣｌ3、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＯＨ、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＣＮ、−ＯＣＦ3から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい、−Ｃ5〜Ｃ10−アリールから選択される基である）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供する。
【０００７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ａは、
−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−Ｎ（Ｒ4，Ｒ4'）（式中、Ｒ4およびＲ4'は、Ｈおよび−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ4およびＲ4'は、−Ｃ2〜Ｃ8−アルキレン−を介して環を形成することにより架橋されている）、
あるいは、
ＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択で含み、１個または複数の−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ベンジル、−２−エトキシ−エチル、−ジメチル−アミノ−メチル、−２−ジメチル−アミノ−エチル、−３−ジメチル−アミノ−プロピル、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、
【化２】
0005603770.tif 000003
で任意選択で置換されていてもよい、５〜７員の芳香族環または脂肪族環から選択される基であり、
Ｌは、
単結合、−ＮＨ−、−（ＣＨ2）n−、−ＮＨ−（ＣＨ2）m−、−ＮＣＨ3−（ＣＨ2）o−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）p−（式中、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、１から４から独立して選択される）、−Ｃ0〜Ｃ6−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｃ0〜Ｃ6−アルキレン−、−ＳＯ2−から選択される連結基であり、
Ｄは、
１個または複数のＮ原子を任意選択で含み、原子ＺおよびＺ’をさらに含む５、６、または７員環であり、ＺおよびＺ’は、ＣおよびＮから独立して選択され、Ｄは、Ｚを介してＬに、およびＺ’を介してＬ’にそれぞれ結合しており、
Ｌ’は、
単結合、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−から選択される基であり、
Ｅは、
Ｌ’またはＧへの結合を形成しない２個の隣接するＮ原子を含む不飽和または芳香族５または６員複素環（Ｅは、１個または複数の−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＣｌ3、−ＣＢｒ3、−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたは−Ｃ5〜Ｃ10−アリール（Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個もしくは複数のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲンから選択される１個もしくは複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい）で任意選択で置換されていてもよい）；あるいは、
−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ5〜Ｃ10−アリール、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ5〜Ｃ10−ヘテロアリールであり、
Ｇは、
−ＣＦ3、および、
−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、ＣＦ3、−ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2から選択される１個または複数の基で任意に置換されていてもよい−フェニルから選択される基である）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供する。
【０００８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ａは、
−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｎ（ＣＨ3）2；あるいは、
【化３】
0005603770.tif 000004
で任意選択で置換されていてもよい−フェニル；あるいは、
１個または複数の−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−シクロプロピル、−ジメチル−アミノ−メチル、
【化４】
0005603770.tif 000005
で任意選択で置換されていてもよい−ピペリジニル；あるいは、
１個または複数の−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−シクロヘキシル、−ベンジルで任意選択で置換されていてもよい−モルホリニル；あるいは、
１個または複数の−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｎ（ＣＨ3）2、ジメチル−アミノ−メチル、２−ジメチル−アミノ−エチル、３−ジメチルアミノ−プロピルで任意選択で置換されていてもよい−シクロヘキシル；あるいは、
１個または複数の−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、２−エトキシ−エチル、−シクロペンチル、−ベンジルで任意選択で置換されていてもよい−ピロリジニル；あるいは、
１個または複数の−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで任意選択で置換されていてもよい−ピペラジニル；あるいは、
１個または複数の−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで任意選択で置換されていてもよい−アゼパニルから選択される基であり、
Ｌは、
単結合、−ＮＨ−、−（ＣＨ2）n−、−ＮＨ−（ＣＨ2）m−、−ＮＣＨ3−（ＣＨ2）o−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）p−（式中、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、１から４から独立して選択される）、−Ｃ0〜Ｃ4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｃ0〜Ｃ4−アルキレン−、−ＳＯ2−から選択される連結基であり、
Ｄは、
原子ＺおよびＺ’を含む５、６、または７員の飽和環であり、ＺおよびＺ’は、ＣおよびＮから独立して選択され、Ｄは、Ｚを介してＬに、およびＺ’を介してＬ’にそれぞれ結合しており、
Ｌ’は、
単結合、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−から選択される基であり、
Ｅは、
−ピラゾリル、−ピリダジニルから選択される基であり、隣接するＮ原子はＬ’またはＧへの結合を形成せず、Ｅは、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−シクロヘキシル、−フェニル、−３，４−ジクロロ−フェニル、−ナフチル、−ベンジルから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよく、
Ｇは、
−ＣＦ3、
−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい−フェニルから選択される基である）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供する。
【０００９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ａは、
−メチル、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ピペリジン−１−イル、−ピペリジン−３−イル、−３−ジメチルアミノ−メチル−ピペリジン−１−イル、−１−メチル−ピペリジン−２−イル、−１−メチル−ピペリジン−３−イル、−１−エチル−ピペリジン−３−イル、−１−プロピル−ピペリジン−３−イル、−１−ｉ−プロピル−ピペリジン−３−イル、−１−シクロプロピル−ピペリジン−３−イル、−１−メチル−ピペリジン−４−イル、
【化５】
0005603770.tif 000006
−モルホリン−４−イル、−４−ｉ−プロピル−モルホリン−２−イル、−４−シクロヘキシル−モルホリン−２−イル、−４−ベンジル−モルホリン−２−イル、−４−メチル−モルホリン−２−イル、−４−メチル−モルホリン−３−イル、−シクロヘキシル、−３−メチル−シクロヘキシ−１−イル、−４−（２−ジメチル−アミノ−エチル）−シクロへキシ−１−イル、−４−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−シクロへキシ−１−イル、−４−（ジメチル−アミノ−メチル）−シクロへキシ−１−イル、−３−ジメチルアミノ−シクロへキシ−１−イル、−ピロリジン−１−イル、−ピロリジン−３−イル、−１−メチル−ピロリジン−２−イル、−１−メチル−ピロリジン−３−イル、−１−（２−エトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル、−１−シクロペンチル−ピロリジン−３−イル、−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル、−１−メチル−ピペラジン−４−イル、−１−ｉ−プロピル−ピペラジン−３−イル、−１−ｉ−プロピル−４−メチル−ピペラジン−３−イル、−アゼパン−１−イル、−アゼパン−３−イル、−１−メチル−アゼパン−３−イルから選択される基であり、
Ｌは、
単結合、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＮＨ−（ＣＨ2）2−、−ＮＣＨ3−（ＣＨ2）2−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）3−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−、−ＳＯ2−から選択される連結基であり、
Ｄは、
−ピロリジニル、−ピペラジニル、−ピペリジニル、−１，４−ジアゼパニル、−シクロヘキシルから選択される基であり、
Ｌ’は、
単結合、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ3）−から選択される基であり、
Ｅは、
−１Ｈ−ピラゾリル、−１−メチル−１Ｈ−ピラゾリル、−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾリル、−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾリル、−１−（ナフト−２−イル）−１Ｈ−ピラゾリル、−４，４−ジメチル−４Ｈ−ピラゾリル、−ピリダジニル、−４−トリフルオロメチル−ピリダジニル、−５−メチル−ピリダジニル、−５−フェニル−ピリダジニル、−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリダジニルから選択される基であり、
Ｇは、
−ＣＦ3、または
−４−ブロモ−フェニル、−３−クロロ−フェニル、−４−クロロ−フェニル、−３，４−ジクロロ−フェニル、−３，５−ジクロロ−フェニル、−２，３−ジクロロ−フェニル、−２，４−ジクロロ−フェニル、−２，５−ジクロロ−フェニル、−３，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニル、−３−トリフルオロメチル−フェニル、−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、−３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、−３−イソプロピル−フェニル、−４−イソプロピル−フェニル、−３，５−ジメトキシ−フェニル、−３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、−２−メチル−４−クロロ−フェニルから選択される基である）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供する。
【００１０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａは、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ1，Ｒ1'）、−Ｎ（Ｒ2，Ｒ2'）（式中、Ｒ1およびＲ1'およびＲ2およびＲ2'は、−Ｈまたは置換もしくは非置換−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルから独立して選択されるか、または、Ｒ1およびＲ1'およびＲ2およびＲ2'は、それぞれ、置換または非置換−Ｃ2〜Ｃ8−アルキレンを介して環を形成することにより架橋されている）から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい、分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ1〜Ｃ6炭素鎖、あるいは、
−Ｎ（Ｒ3，Ｒ3'）（式中、Ｒ3およびＲ3'は、−Ｈおよび−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルから独立して選択される）、−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−Ｎ（Ｒ4，Ｒ4'）（式中、Ｒ4およびＲ4'は、−Ｈおよび−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルから独立して選択されるか、またはＲ4およびＲ4'は、−Ｃ2〜Ｃ8−アルキレン−を介して架橋されており、それにより環を形成している）、あるいは、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＦ3、＝Ｏ、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル、−ベンジル、２−エトキシ−エチル、ジメチル−アミノ−メチル、２−ジメチル−アミノ−エチル、３−ジメチル−アミノ−プロピル、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、
【化６】
0005603770.tif 000007
から選択される１個または複数のＲ5で任意選択で置換されていてもよい、４〜８員の芳香族環または脂肪族環（Ｒ5は、１個または複数の−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたは−Ｃ1〜Ｃ4−Ｎ（Ｒ6，Ｒ6'）（式中、6およびＲ6'は、−Ｈおよび−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルから独立して選択される）で任意選択で置換されていてもよい）から選択される）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、式中Ｌ、Ｄ、Ｌ’、ＥおよびＧは、上記または下記で定義される通りである。
【００１１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａは、
−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、−Ｃ1〜Ｃ6−アルキル−Ｎ（Ｒ4，Ｒ4'）（式中、Ｒ4およびＲ4'は、Ｈおよび−Ｃ1〜Ｃ6−アルキルから独立して選択されるか、または、Ｒ4およびＲ4'は、−Ｃ2〜Ｃ8−アルキレン−を介して環を形成することにより架橋されている）；あるいは、
ＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択で含み、１個または複数の−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＦ3、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−ベンジル、−２−エトキシ−エチル、−ジメチル−アミノ−メチル、−２−ジメチル−アミノ−エチル、−３−ジメチル−アミノ−プロピル、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、
【化７】
0005603770.tif 000008
で任意選択で置換されていてもよい、５〜７員の芳香族環または脂肪族環から選択される）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、式中Ｌ、Ｄ、Ｌ’、ＥおよびＧは、上記または下記で定義される通りである。
【００１２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａは、
−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｎ（ＣＨ3）2；あるいは、
【化８】
0005603770.tif 000009
で任意選択で置換されていてもよい−フェニル；あるいは、
１個または複数の−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−シクロプロピル、−ジメチル−アミノ−メチル、
【化９】
0005603770.tif 000010
で任意選択で置換されていてもよい−ピペリジニル；あるいは、
１個または複数の−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−シクロヘキシル、−ベンジルで任意選択で置換されていてもよい−モルホリニル；あるいは、
１個または複数の−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｎ（ＣＨ3）2、ジメチル−アミノ−メチル、２−ジメチル−アミノ−エチル、３−ジメチルアミノ−プロピルで任意選択で置換されていてもよい−シクロヘキシル；あるいは、
１個または複数の−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、２−エトキシ−エチル、−シクロペンチル、−ベンジルで任意選択で置換されていてもよい−ピロリジニル；あるいは、
１個または複数の−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで任意選択で置換されていてもよい−ピペラジニル；あるいは、
１個または複数の−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルで任意選択で置換されていてもよい−アゼパニルから選択される）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、式中Ｌ、Ｄ、Ｌ’、ＥおよびＧは、上記または下記で定義される通りである。
【００１３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａは、
−メチル、−Ｎ（ＣＨ3）2、−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ピペリジン−１−イル、−ピペリジン−３−イル、−３−ジメチルアミノ−メチル−ピペリジン−１−イル、−１−メチル−ピペリジン−２−イル、−１−メチル−ピペリジン−３−イル、−１−エチル−ピペリジン−３−イル、−１−プロピル−ピペリジン−３−イル、−１−ｉ−プロピル−ピペリジン−３−イル、−１−シクロプロピル−ピペリジン−３−イル、−１−メチル−ピペリジン−４−イル、
【化１０】
0005603770.tif 000011
−モルホリン−４−イル、−４−ｉ−プロピル−モルホリン−２−イル、−４−シクロヘキシル−モルホリン−２−イル、−４−ベンジル−モルホリン−２−イル、−４−メチル−モルホリン−２−イル、−４−メチル−モルホリン−３−イル、−シクロヘキシル、−３−メチル−シクロヘキシ−１−イル、−４−（２−ジメチル−アミノ−エチル）−シクロへキシ−１−イル、−４−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−シクロへキシ−１−イル、−４−（ジメチル−アミノ−メチル）−シクロへキシ−１−イル、−３−ジメチルアミノ−シクロへキシ−１−イル、−ピロリジン−１−イル、−ピロリジン−３−イル、−１−メチル−ピロリジン−２−イル、−１−メチル−ピロリジン−３−イル、−１−（２−エトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル、−１−シクロペンチル−ピロリジン−３−イル、−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル、−１−メチル−ピペラジン−４−イル、−１−ｉ−プロピル−ピペラジン−３−イル、−１−ｉ−プロピル−４−メチル−ピペラジン−３−イル、−アゼパン−１−イル、−アゼパン−３−イル、−１−メチル−アゼパン−３−イルから選択される）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、式中Ｌ、Ｄ、Ｌ’、ＥおよびＧは、上記または下記で定義される通りである。
【００１４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｌは、
単結合、−ＮＨ−、−ＳＯ2−、または
Ｍから選択される連結基であり、Ｍは−Ｃ1〜Ｃ6−アルキレン−、−Ｃ2〜Ｃ6−アルケニレン−、−Ｃ2〜Ｃ6−アルキニレン−から選択され、Ｍは、１個または複数の−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン）−基を任意選択で含み、Ｍは、１個または複数の＝Ｏ基で任意選択で置換されていてもよい）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、式中、Ａ、Ｄ、Ｌ’、ＥおよびＧは、上記または下記で定義される通りである。
【００１５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｌは、
単結合、−ＮＨ−、−（ＣＨ2）n−、−ＮＨ−（ＣＨ2）m−、−ＮＣＨ3−（ＣＨ2）o−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）p−（式中、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、１から４から独立して選択される）、−Ｃ0〜Ｃ6−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｃ0〜Ｃ6−アルキレン−、−ＳＯ2−から選択される連結基である）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、式中、Ａ、Ｄ、Ｌ’、ＥおよびＧは、上記または下記で定義される通りである。
【００１６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｌは、
単結合、−ＣＨ2−、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ2−、−ＮＨ−（ＣＨ2）2−、−ＮＣＨ3−（ＣＨ2）2−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ2）3−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ2）2−、−ＳＯ2−から選択される連結基である）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、式中、Ａ、Ｄ、Ｌ’、ＥおよびＧは、上記または下記で定義される通りである。
【００１７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｄは、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個から３個のヘテロ原子を任意選択で含む４〜８員環であり、Ｄは、原子ＺおよびＺ’をさらに含み、ＺおよびＺ’は、ＣおよびＮから独立して選択され、Ｄは、Ｚを介してＬに、およびＺ’を介してＬ’にそれぞれ結合する）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、式中、Ａ、Ｌ、Ｌ’、ＥおよびＧは、上記または下記で定義される通りである。
【００１８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｄは、
１個または複数のＮ原子を任意選択で含み、原子ＺおよびＺ’をさらに含む５、６、または７員環から選択され、ＺおよびＺ’は、ＣおよびＮから独立して選択され、Ｄは、Ｚを介してＬに、およびＺ’を介してＬ’にそれぞれ結合する）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、式中、Ａ、Ｌ、Ｌ’、ＥおよびＧは、上記または下記で定義される通りである。
【００１９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｄは、
原子ＺおよびＺ’を含む５、６、または７員の飽和環から選択され、ＺおよびＺ’は、ＣおよびＮから独立して選択され、Ｄは、Ｚを介してＬに、およびＺ’を介してＬ’にそれぞれ結合する）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、式中、Ａ、Ｌ、Ｌ’、ＥおよびＧは、上記または下記で定義される通りである。
【００２０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｄは、
−ピロリジニル、−ピペラジニル、−ピペリジニル、−１，４−ジアゼパニル、−シクロヘキシルから選択される）
の化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、式中、Ａ、Ｌ、Ｌ’、ＥおよびＧは、上記または下記で定義される通りである。
【００２１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｌ’は、
単結合、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−、−Ｏ−、−Ｓ−から選択される連結基である）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、式中、Ａ、Ｌ、Ｄ、ＥおよびＧは、上記または下記で定義される通りである。
【００２２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｌ’は、
単結合、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−から選択される連結基である）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、式中、Ａ、Ｌ、Ｄ、ＥおよびＧは、上記または下記で定義される通りである。
【００２３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｌ’は、
単結合、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ3）−から選択される連結基である）
の化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、式中、Ａ、Ｌ、Ｄ、ＥおよびＧは、上記または下記で定義される通りである。
【００２４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｅは、
Ｌ’またはＧへの結合を形成しない２個の隣接するＮ原子を含む不飽和または芳香族４から８員複素環（Ｅは、１個または複数の−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＢｒ3、−ＣＣｌ3で任意選択で置換されていてもよい）；あるいは、
Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲンから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい−Ｃ5〜Ｃ10−アリール；あるいは、
−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ5〜Ｃ10−アリール、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ5〜Ｃ10−ヘテロアリールである）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、式中、Ａ、Ｌ、Ｄ、Ｌ’およびＧは、上記または下記で定義される通りである。
【００２５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｅは、
Ｌ’またはＧへの結合を形成しない２個の隣接するＮ原子を含む不飽和または芳香族５または６員複素環（Ｅは、１個または複数の−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＣｌ3、−ＣＢｒ3、−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたは−Ｃ5〜Ｃ10−アリール（Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個もしくは複数のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲンから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい）で任意選択で置換されていてもよい）；あるいは、
−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ5〜Ｃ10−アリール、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ5〜Ｃ10−ヘテロアリールである）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、式中、Ａ、Ｌ、Ｄ、Ｌ’およびＧは、上記または下記で定義される通りである。
【００２６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｅは、
ピラゾリル、ピリダジニルから選択され、隣接Ｎ原子は、Ｌ’またはＧへの結合を形成せず、Ｅは、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−シクロヘキシル、−フェニル、−３，４−ジクロロ−フェニル、−ナフチル、−ベンジルから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、式中、Ａ、Ｌ、Ｄ、Ｌ’およびＧは、上記または下記で定義される通りである。
【００２７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｅは、
−１Ｈ−ピラゾリル、−１−メチル−１Ｈ−ピラゾリル、−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾリル、−１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾリル、−１−（ナフト−２−イル）−１Ｈ−ピラゾリル、−４，４−ジメチル−４Ｈ−ピラゾリル、−ピリダジニル、−４−トリフルオロメチル−ピリダジニル、−５−メチル−ピリダジニル、−５−フェニル−ピリダジニル、−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリダジニルから選択される）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、Ａ、Ｌ、Ｄ、Ｌ’およびＧは、上記または下記で定義される通りである。
【００２８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｇは、
−ＣＦ3、−ＣＣｌ3、−ＣＢｒ3、−ハロゲン、
Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、−ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＢｒ3、−ＣＣｌ3、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＯＨ、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ＣＮ、−ＯＣＦ3から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい、−Ｃ5〜Ｃ10−アリールから選択される）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、式中、Ａ、Ｌ、Ｄ、Ｌ’およびＥは、上記または下記で定義される通りである。
【００２９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｇは、
−ＣＦ3および
−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい−フェニルから選択される）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、式中、Ａ、Ｌ、Ｄ、Ｌ’およびＥは、上記または下記で定義される通りである。
【００３０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｇは、
−ＣＦ3、または
−４−ブロモ−フェニル、−３−クロロ−フェニル、−４−クロロ−フェニル、−３，４−ジクロロ−フェニル、−３，５−ジクロロ−フェニル、−２，３−ジクロロ−フェニル、−２，４−ジクロロ−フェニル、−２，５−ジクロロ−フェニル、−３，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニル、−３−トリフルオロメチル−フェニル、−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル、−３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、−３−イソプロピル−フェニル、−４−イソプロピル−フェニル、−３，５−ジメトキシ−フェニル、−３−クロロ−４−メトキシ−フェニル、−２−メチル−４−クロロ−フェニルから選択される）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、式中、Ａ、Ｌ、Ｄ、Ｌ’およびＥは、上記または下記で定義される通りである。
【００３１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｅは、置換または非置換ピラゾールである）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、Ａ、Ｌ、Ｄ、Ｌ’およびＧは、上記または下記で定義される通りである。
【００３２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）
【化１１】
0005603770.tif 000012
（Ｉａ）
（式中、ＲhetおよびＲringは、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＢｒ3、−ＣＣｌ3；あるいは、
Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲンから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい、−Ｃ5〜Ｃ10−アリール；あるいは、
−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ5〜Ｃ10−アリール、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ5〜Ｃ10−ヘテロアリールから独立して選択される）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、式中、Ａ、Ｌ、Ｄ、Ｌ’およびＧは、上記または下記で定義される通りである。
【００３３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉａ’）
【化１２】
0005603770.tif 000013
（Ｉａ’）
（式中、ＲhetおよびＲringは、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＢｒ3、−ＣＣｌ3；あるいは、
Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲンから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい、−Ｃ5〜Ｃ10−アリール；あるいは、
−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ5〜Ｃ10−アリール、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ5〜Ｃ10−ヘテロアリールから独立して選択される）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、式中、Ａ、Ｌ、Ｄ、Ｌ’およびＧは、上記または下記で定義される通りである。
【００３４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）または（Ｉａ’）（式中、ＲhetおよびＲringは、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＣｌ3、−ＣＢｒ3；あるいは、
Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲンから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい、−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたは−Ｃ5〜Ｃ10−アリール；あるいは、
−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ5〜Ｃ10−アリール、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ5〜Ｃ10−ヘテロアリールから独立して選択される）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、式中、Ａ、Ｌ、Ｄ、Ｌ’およびＧは、上記または下記で定義される通りである。
【００３５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）または（Ｉａ’）（式中、ＲhetおよびＲringは、Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−シクロヘキシル、−フェニル、−３，４−ジクロロ−フェニル、−ナフチル、−ベンジルから独立して選択される）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、式中、Ａ、Ｌ、Ｄ、Ｌ’およびＧは、上記または下記で定義される通りである。
【００３６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｅは、置換または非置換ピリダジンである）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、Ａ、Ｌ、Ｄ、Ｌ’およびＧは、上記または下記で定義される通りである。
【００３７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）
【化１３】
0005603770.tif 000014
（Ｉｂ）
（式中、Ｒring'は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＢｒ3、−ＣＣｌ3；あるいは、
Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲンから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい、−Ｃ5〜Ｃ10−アリール；あるいは、
−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ5〜Ｃ10−アリール、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ5〜Ｃ10−ヘテロアリールから選択される）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、式中、Ａ、Ｌ、Ｄ、Ｌ’およびＧは、上記または下記で定義される通りである。
【００３８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ’）
【化１４】
0005603770.tif 000015
（Ｉｂ’）
（式中、Ｒring'は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、−ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＢｒ3、−ＣＣｌ3；あるいは、
Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲンから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい、−Ｃ5〜Ｃ10−アリール；あるいは、
−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ5〜Ｃ10−アリール、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ5〜Ｃ10−ヘテロアリールから選択される）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、式中、Ａ、Ｌ、Ｄ、Ｌ’およびＧは、上記または下記で定義される通りである。
【００３９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、（Ｉｂ）または（Ｉｂ’）（式中、Ｒring'は、Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＣｌ3、−ＣＢｒ3；あるいは、
Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、ハロゲンから選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい、−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルまたは−Ｃ5〜Ｃ10−アリール；あるいは、
−Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ5〜Ｃ10−アリール、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−Ｃ5〜Ｃ10−ヘテロアリールから選択される）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、式中、Ａ、Ｌ、Ｄ、Ｌ’およびＧは、上記または下記で定義される通りである。
【００４０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）または（Ｉｂ’）（式中、Ｒring'は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−シクロヘキシル、−フェニル、−３，４−ジクロロ−フェニル、−ナフチルおよび−ベンジルから選択される）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、式中、Ａ、Ｌ、Ｄ、Ｌ’およびＧは、上記または下記で定義される通りである。
【００４１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｌ’が単結合の場合、Ｚ’は窒素である）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、Ａ、Ｌ、Ｄ、Ｅ、およびＧは、上記または下記で定義される通りである。
【００４２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｌ’が単結合ではない場合、Ｚ’は炭素である）
に従う化合物であって、任意選択で、それらの個々の光学異性体、それらの個々の光学異性体の混合物、またはラセミ化合物の形態、ならびに薬理学的に許容できる酸とのそれらの酸付加塩の形態、ならびにそれらの溶媒和物および／または水和物の形態の化合物を提供し、式中、Ａ、Ｌ、Ｄ、ＥおよびＧは、上記または下記で定義される通りである。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
定義
別段の指定がない限り、すべての置換基は、互いに独立している。例えば、１個の基において複数のＣ1〜6−アルキル基が置換基として存在し得る場合、３個のＣ1〜6−アルキル置換基の場合は、１個はメチル、１個はｎ−プロピル、および１個はｔｅｒｔ−ブチルを表すことができる。
【００４４】
本出願の範囲内において、可能な置換基の定義では、それらは構造式の形式で表される場合がある。置換基の構造式におけるアスタリスク（＊）は、分子の残りの部分への連結点として理解されたい。さらに、連結点に続く置換基の原子は、位置番号１の原子と呼ばれる。したがって、例えば、基ピペリジン−１−イル（Ｉ）およびピペリジン−４−イル（ＩＩ）は、以下のように示される。
【化１５】
0005603770.tif 000016
【００４５】
置換基の構造式にアスタリスク（＊）がない場合、各水素原子は、各水素原子の置換基で除去されていてもよく、このように自由となった原子価は、分子の残りの部分への結合部位として機能し得る。したがって、例えば、ＶＩは、２−トリル、３−トリル、４−トリル、およびベンジルを表すことができる。
【化１６】
0005603770.tif 000017
【００４６】
「分岐または非分岐、飽和または不飽和のＣ1〜Ｃ6−炭素鎖」という用語は、一列に配列した６個の炭素原子により構成され、分岐またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個もしくは複数のヘテロ原子を任意選択でさらに含み得る、炭素原子の鎖を意味する。前記炭素鎖は、二重結合または三重結合を含むことにより、飽和または不飽和となり得る。
【００４７】
それに対応して、「Ｃ1〜Ｃ6−アルキル」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、１個から６個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキル基を意味する。それに対応して、「Ｃ1〜Ｃ4−アルキル」は、１個から４個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキル基を指す。１〜６個の炭素原子を有するアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチルまたはヘキシルが含まれる。任意選択で、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ等の略語もまた、上述の基に使用される場合がある。別段の指定がない限り、プロピル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルという定義には、問題となる基のすべての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロピルにはｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルが含まれ、ブチルにはｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル等が含まれる。
【００４８】
「Ｃ1〜Ｃ8−アルキレン」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、１個から８個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキレン基を意味する。「Ｃ2〜Ｃ8−アルキレン」という用語は、２個から８個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキレン基を意味する。「Ｃ2〜Ｃ6−アルキレン」という用語は、２個から６個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキレン基を意味する。「Ｃ1〜Ｃ4−アルキレン」という用語は、１個から４個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキレン基を意味する。「Ｃ0〜Ｃ4−アルキレン」という用語は、０個から４個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキレン基を意味し、したがって単結合も包含される。「Ｃ1〜Ｃ3−アルキレン」という用語は、１個から３個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキレン基を意味する。Ｃ1〜Ｃ8−アルキレンの例には、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレン、へキシレン、へプチレンまたはオクチレンが含まれる。別段の指定がない限り、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、およびオクチレンには、同じ数の炭素を有する問題となる基のすべての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロピルにはまた１−メチルエチレンが含まれ、ブチレンには１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレンが含まれる。
【００４９】
アルキレン鎖の１個または２個の炭素原子とともに３個、５個または６個の炭素原子を有する炭素環を形成する基で炭素鎖が置換される場合、これにはとりわけ、以下の環の例が含まれる。
【化１７】
0005603770.tif 000018
【００５０】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、２個から６個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルケニル基を意味し、「Ｃ2〜Ｃ4−アルケニル」という用語は、２個から４個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルケニル基を含むが、ただしそれらは少なくとも１個の二重結合を有する。２個から４個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。Ｃ2〜Ｃ6−アルケニルの例には、エテニルもしくはビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルが含まれる。別段の指定がない限り、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルという定義には、問題となる基のすべての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロペニルには、１−プロペニルおよび２−プロペニルが含まれ、ブテニルには、１−、２−、および３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル等が含まれる。
【００５１】
「Ｃ2〜Ｃ8−アルケニレン」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、２個から８個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルケニレン基を意味し、「Ｃ2〜Ｃ6−アルケニレン」という用語は、２個から６個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキレン基を意味する。Ｃ2〜Ｃ8−アルケニレンの例には、エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロぺニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１，２−ジメチルプロペニレン、１，３−ジメチルプロペニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレンまたはオクテニレンが含まれる。別段の指定がない限り、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレンおよびヘキセニレンには、同じ数の炭素を有する問題となる基のすべての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロペニルにはまた１−メチルエテニレンが含まれ、ブテニレンには、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレンが含まれる。
【００５２】
「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、２個から６個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキニル基を意味し、「Ｃ2〜Ｃ4−アルキニル」という用語は、２個から４個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキニル基を意味するが、ただしそれらは少なくとも１個の三重結合を有する。Ｃ2〜Ｃ6−アルキニルの例には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニルが含まれる。別段の指定がない限り、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルという定義には、問題となる基のすべての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロピニルには、１−プロピニルおよび２−プロピニルが含まれ、ブチニルには、１−、２−、および３−ブチニル、１−メチル−１−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル等が含まれる。
【００５３】
「Ｃ2〜Ｃ8−アルキニレン」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、２個から８個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキニレン基を意味し、「Ｃ2〜Ｃ6−アルキニレン」という用語は、２個から６個の炭素原子を有する分岐および非分岐のアルキレン基を意味する。Ｃ2〜Ｃ8−アルキニレンの例には、エチニレン、プロピニレン、１−メチルエチニレン、ブチニレン、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１，１−ジメチルプロピニレン、２，２−ジメチルプロピニレン、１，２−ジメチルプロピニレン、１，３−ジメチルプロピニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレンまたはオクチニレンが含まれる。別段の指定がない限り、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレンおよびヘキシニレンには、同じ数の炭素を有する問題となる基のすべての可能な異性体が含まれる。したがって、例えば、プロピニルにはまた１−メチルエチニレンが含まれ、ブチニレンには、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレンが含まれる。
【００５４】
「環」という用語は、飽和、不飽和、または芳香族環であってもよく、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み得る炭素環を意味する。
【００５５】
「複素環」という用語は、飽和、不飽和、または芳香族環であってもよく、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含む炭素環を意味する。
【００５６】
「Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキル」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、３個から８個の炭素原子を有する飽和炭素環系を意味する。同様に、「Ｃ3〜Ｃ6−シクロアルキル」という用語は、３個から６個の炭素原子を有する飽和炭素環系を意味する。Ｃ3〜Ｃ8−シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルが含まれる。
【００５７】
「Ｃ5〜Ｃ10−アリール」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、５個から１０個の炭素原子を有する芳香族環系を意味する。例には、フェニルまたはナフチルが含まれる。別段の指定がない限り、芳香族環系は、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい。
【００５８】
「Ｃ5〜Ｃ10−ヘテロアリール」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、５個から１０個の炭素原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個から３個のヘテロ原子をさらに含む芳香族環系を意味する。例には、ピリジニルまたはキノリニルが含まれる。別段の指定がない限り、芳香族環系は、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の中から選択される１個または複数の基で置換されていてもよい。
【００５９】
一般的な複合基、例えば−Ｘ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル−（式中、Ｘは−ＣＯ−、−ＮＨ−、−Ｃ（ＯＨ）−等の官能基である）等が使用される場合、官能基Ｘは、−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル鎖の端部のいずれかに位置することができる。
【００６０】
「ハロゲン」は、本発明の範囲内において、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。異なるように指定されていない限り、フッ素、塩素および臭素は、好ましいハロゲンとしてみなされる。
【００６１】
上に列挙した基および残基を組み合わせて、炭素鎖および環等からなるより複雑な構造を形成することができる。
【００６２】
一般式１の化合物は、酸性基、主にカルボキシル基、および／または塩基性基、例えばアミノ官能基等を有し得る。一般式１の化合物は、したがって、内部塩として、薬学的に使用可能な無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸等、または有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸もしくは酢酸）との塩として、あるいは、薬学的に使用可能な塩基、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属水酸化物もしくは炭酸塩、亜鉛もしくは水酸化アンモニウム等、または有機アミン、例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、とりわけトリエタノールアミン等との塩として生じ得る。
【００６３】
前述したように、式１の化合物はその塩に変換されてもよく、特に薬学的使用のために、その生理学的および薬理学的に許容できる塩に変換されてもよい。これらの塩は、一方では、式１の化合物の無機または有機酸との生理学的および薬理学的に許容できる酸付加塩であってもよい。一方、Ｒが水素である場合、式１の化合物はまた、無機塩基との反応により、対イオンとしてのアルカリまたはアルカリ土類金属カチオンとの生理学的および薬理学的に許容できる塩に変換されてもよい。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン酸を使用して調製され得る。上述の酸の混合物も使用可能である。式１の化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、好ましくは、アルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物ならびにその水素化物を使用して調製され、そのうちアルカリ土類金属、特にナトリウムおよびカリウムの水酸化物および水素化物が好ましく、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムが特に好ましい。
【００６４】
望ましい場合は、一般式（１）の化合物は、その塩に変換されてもよく、特に薬学的使用のために、無機または有機酸との薬理学的に許容できる酸付加塩に変換されてもよい。好適な酸には、例えば、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸またはクエン酸が含まれる。上述の酸の混合物も使用可能である。
【００６５】
本発明は、任意選択で個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物またはラセミ化合物の形態、互変異性体の形態、ならびに遊離塩基または薬理学的に許容できる酸との対応する酸付加塩、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、またはシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩等の形態の、問題の化合物に関する。
【００６６】
本発明による化合物は、任意選択で、ラセミ化合物として生じてもよいが、純粋な鏡像異性体として、すなわち（Ｒ）または（Ｓ）形態でも得ることができる。好ましい化合物は、ラセミ化合物として、または（Ｓ）形態として生じるものである。
【００６７】
本発明は、任意選択で個々の光学異性体、個々の鏡像異性体の混合物またはラセミ化合物の形態、互変異性体の形態、ならびに遊離塩基または薬理学的に許容できる酸との対応する酸付加塩、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、またはシュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸もしくはメタンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩等の形態の、問題の化合物に関する。
【００６８】
例
以下の例は、本発明による式（Ｉ）に従う構造を例示する。
【化１８】
0005603770.tif 000019
【００６９】
【化１９】
0005603770.tif 000020
【００７０】
【化２０】
0005603770.tif 000021
【００７１】
【化２１】
0005603770.tif 000022
【００７２】
【化２２】
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【００７３】
【化２３】
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【００７４】
【化２４】
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【００７５】
【化２５】
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【００７６】
【化２６】
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【００７７】
【化２７】
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【００７８】
【化２８】
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【００７９】
【化２９】
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【００８０】
【化３０】
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【００８１】
【化３１】
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【００８２】
【化３２】
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【００８３】
【化３３】
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【００８４】
【化３４】
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【００８５】
【化３５】
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【００８６】
【化３６】
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【００８７】
【化３７】
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【００８８】
【化３８】
0005603770.tif 000039
【００８９】
いくつかの場合では、上記表は、例として個々の鏡像異性体を列挙している。これは、他の鏡像異性体（複数可）が本発明の範囲から除外されることを意味するものではない。
【００９０】
治療用途
以降に概説する結合アッセイを使用して、ＣＣＲ２への結合について上記の例示的物質を試験した。
【００９１】
細胞培養：
ＴＨＰ−１細胞（ヒト急性単球性白血病細胞）を、加湿インキュベータ内で３７℃および５％ＣＯ２の標準化された条件下で培養した。ＴＨＰ−１細胞を、１％ＭＥＭ−ＮＥＡＡ（Ｇｉｂｓｏ１１１４０）２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１．５ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム、４．５ｇ／Ｌグルコース、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび１．０ｍＭピルビン酸ナトリウム、９０％；１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ  Ｇｉｂｃｏ１０５００−０６４）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ２１８７５）内で培養した。
【００９２】
膜は、ＴＨＰ−１細胞から調製した。ＴＨＰ−１細胞を、４℃で１０分間、３００×ｇで遠心分離した。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、１０μＭ  Ｐｅｆａｂｌｏｃおよびプロテアーゼ阻害薬ミックス「コンプリート」、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ社（１タブレット／５０ｍｌ）を含む）中に、細胞ペレットを８０細胞／ｍｌの濃度まで再懸濁した。膜調製は、「窒素ボンベ」（Ｐａｒｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社）内での窒素分解（５０バールで１時間）により細胞を破壊することにより行った。細胞残屑は、遠心分離（８００×ｇ、４℃、１分間）により除去した。上澄みを４℃で３０分間、８００００×ｇで遠心分離し、細胞膜を沈降させた。通常、１×１０Ｅ９の細胞から、５０ｍｇのタンパク質（Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイ）が得られた。膜は、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１０％グリセリン中で−８０℃で一定分量で保存するために、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、１０％グリセリン中に再懸濁し、−８０℃で保存した。
【００９３】
受容体膜結合アッセイ：
Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＮＥＸ３３２Ｊｏｄ１２５ＭＣＰ−１、ストック：２０００μｌアッセイ緩衝液中に溶解した２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、−２０℃で保存。ＴＨＰ−１膜を、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２；５ｍＭ  ＭｇＣｌ２；０．５ｍＭ  ＣａＣｌ２；０．２％ＢＳＡアッセイ緩衝液で２．５μｇ／１５μｌの濃度まで調整した。Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＰＶＴ−ＷＧＡ  Ｂｅａｄｓ（ＲＰＮＱ０００１）を、０．２４ｍｇ／３０μｌの濃度まで、アッセイ緩衝液で調整した。膜−ビーズ−懸濁液の調製のため、膜およびビーズを、１：２の比率で、室温で３０分間、回転（６０ｒｐｍ）させながらインキュベートした。試験化合物は、１００％ＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度まで溶解し、さらに１００％ＤＭＳＯで１ｍＭに希釈する。アッセイ緩衝液、最終１％ＤＭＳＯで、すべての追加的な希釈化合物を得た。化合物、膜−ビーズ−懸濁液および［１２５Ｉ］ＭＣＰ−１（約２５０００ｃｐｍ／１０μｌ）をインキュベートした。結合放射能は、８時間後にシンチレーションカウンタで決定した。試験化合物の親和性（解離定数Ｋｉ）の決定は、質量作用の法則に基づく「簡易システム（ｅａｓｙ  ｓｙｓ）」プログラムを使用して、実験データの反復フィッティングにより計算される（Ｓｃｈｉｔｔｋｏｗｓｋｉ  Ｋ．（１９９４）、Ｎｕｍｅｒｉｓｃｈｅ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｋ、第６８巻、１２９〜１４２頁）。
【００９４】
上記で参照された例のすべてが、このアッセイにおいて５０μＭ以下の活性を有することが判明した。
【００９５】
式（Ｉ）により説明される物質の効果的にＣＣＲ２に結合する能力に基づき、治療用途の範囲を予想することができる。本発明は、少なくとも１種の本発明のＣＣＲ２拮抗薬を使用して、当技術分野において知られた、または本明細書に記載の、細胞、組織、器官、動物、または患者における少なくとも１種のＭＣＰ−１関連疾患を調節または治療するための方法を提供する。本発明はまた、悪性疾患、代謝性疾患、免疫もしくは炎症関連疾患、心臓血管疾患、伝染性疾患、または神経疾患を含むがこれらに限定されない、細胞、組織、器官、動物、または患者における少なくとも１種のＭＣＰ−１関連疾患を調節または治療するための方法を提供する。そのような症状は、細胞接着および／または血管形成により仲介される疾患または症状から選択されるが、これらに限定されない。そのような疾患または症状には、免疫障害もしくは疾患、心臓血管障害もしくは疾患、伝染性、悪性、および／または神経障害もしくは疾患、またはその他の既知のもしくは特定されたＭＣＰ−１関連症状が含まれる。特に、ＣＣＲ２拮抗薬は、眼および腫瘍性疾患、再狭窄等の組織改造、およびある特定の細胞型の増殖、特に上皮細胞癌および扁平上皮細胞癌等の、血管形成を伴う疾患の治療に有用である。具体的な適応には、アテローム性動脈硬化、再狭窄、癌転移、関節リウマチ、糖尿病性網膜症、および黄斑変性の治療における使用が含まれる。また、拮抗薬は、様々な線維性疾患、例えば特発性肺線維症、糖尿病性ネフロパシー、肝炎、および肝硬変等の治療に有用となり得る。したがって、本発明は、少なくとも１種の本発明のＣＣＲ２拮抗薬を使用して、当技術分野において知られた、または本明細書に記載の、細胞、組織、器官、動物、または患者における少なくとも１種のＣＣＲ２関連疾患を調節または治療するための方法を提供する。具体的な適応を、以下で説明する。
【００９６】
肺疾患
本発明はまた、細胞、組織、器官、動物または患者における、肺炎；肺膿瘍；粉塵、ガス、または霧の形態の物質により引き起こされる職業性肺疾患；喘息、線維性閉塞性細気管支炎、呼吸不全、過敏性肺炎（外因性アレルギー肺胞炎）を含む肺の過敏性疾患、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、および薬物反応；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、グッドパスチャー症候群、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）、突発性肺線維症およびサルコイドーシス等の特発性間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、急性間質性肺炎、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患、器質化肺炎を伴う突発性閉塞性細気管支炎、リンパ球性間質性肺炎、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、特発性肺ヘモジデリン沈着症；急性気管支炎、肺胞タンパク症、気管支拡張症、胸膜障害、肺拡張不全、嚢胞性線維症、および肺の腫瘍、および肺塞栓のうちの少なくとも１つを含むがこれらに限定されない、少なくとも１種の悪性疾患を調節または治療するための方法を提供する。
【００９７】
悪性疾患
本発明はまた、細胞、組織、器官、動物または患者における、白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ−細胞、Ｔ−細胞もしくはＦＡＢ  ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｍｉｃ  ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、骨髄異形成症候群（ｍｙｅｌｏｄｙｐｌａｓｔｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＭＤＳ）、リンパ腫、ホジキン病、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、結腸直腸癌、膵臓癌、腎細胞癌？；乳癌、鼻咽腔癌、悪性組織球増殖症、腫瘍随伴症候群／悪性高カルシウム血症、固形腫瘍、腺癌、扁平上皮癌、肉腫、悪性黒色腫、特に転移性悪性黒色腫、血管腫、転移性疾患、癌関連骨吸収、癌関連骨痛等のうちの少なくとも１つを含むがこれらに限定されない、少なくとも１種の悪性疾患を調節または治療するための方法を提供する。
【００９８】
免疫関連疾患
本発明はまた、細胞、組織、器官、動物または患者における、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身発症型若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎（ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ  ｓｐｏｎｄｉｌｉｔｉｓ）、胃潰瘍、血清反応陰性関節症、変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性紅斑性狼瘡、抗リン脂質症候群、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎（ｉｒｉｄｏｃｙｃｌｉｔｉｓｌｕｖｅｉｔｉｓｌｏｐｔｉｃ  ｎｅｕｒｉｔｉｓ）、特発性肺線維症、全身性血管炎／ウェーゲナー肉芽腫、サルコイドーシス、精巣炎／精管復元術（ｏｒｃｈｉｔｉｓｌｖａｓｅｃｔｏｍｙ  ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）、アレルギー性／アトピー性疾患（ａｌｌｅｒｇｉｃｌａｔｏｐｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺炎、移植、移植臓器拒絶、移植片対宿主疾患、全身性炎症反応症候群、敗血症症候群、グラム陽性敗血症、グラム陰性敗血症、培養陰性敗血症、真菌性敗血症、好中球減少性発熱、尿路性敗血症、髄膜炎菌血症、外傷／出血（ｔｒａｕｍａｌｈｅｍｏ〜〜ｈａｇｅ）、火傷、電離放射線の暴露、急性膵炎、成人呼吸窮迫症候群、関節リウマチ、アルコール性肝炎、慢性炎症病状、サルコイドーシス、クローン病状、鎌状赤血球貧血、糖尿病、ネフローゼ、アトピー性疾患、超過敏反応（ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｔｙ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）、アレルギー性鼻炎、花粉症、通年性鼻炎、結膜炎、子宮内膜症、喘息、蕁麻疹、全身性アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少症、任意の器官または組織の組織不適合症、腎臓移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、肝臓移植拒絶反応、膵臓移植拒絶反応、肺移植拒絶反応、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶反応、皮膚同種移植拒絶反応、軟骨移植拒絶反応、骨移植拒絶反応、小腸移植拒絶反応、胎児胸腺移植拒絶反応、副甲状腺移植拒絶反応、任意の器官または組織の異種移植拒絶反応、同種移植拒絶反応、抗受容体超過敏反応、グレーブス病、レイノー病、Ｂ型インスリン抵抗性糖尿病、喘息、重症筋無力症、抗体媒介細胞毒性（ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｍｅｄｉｔａｔｅｄ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）、ＩＵ型超過敏反応、全身性紅斑性狼瘡、ＰＯＥＭＳ症候群（多発性神経炎、臓器肥大症、内分泌障害、単クローン性免疫グロブリン血症、および皮膚変化症候群）、多発性神経炎、臓器肥大症、内分泌障害、単クローン性免疫グロブリン血症（ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ｇａｒｎｒｎｏｐａｔｈｙ）、皮膚変化症候群、抗リン脂質症候群、天疱瘡、強皮症、混合結合組織病、特発性アジソン病、真性糖尿病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変（ｐｒｉｍａｒｙ  ｂｉｌｌｉａｒｙ  ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）、白斑、脈管炎、ＭＩ後心臓切開症候群、ＩＶ型過敏症、接触性皮膚炎、超過敏性肺炎、同種移植拒絶反応、細胞間有機体に起因する肉芽腫、薬物過敏症、代謝性／特発性ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、アルファ−１−抗トリプシン欠乏症、糖尿病性網膜症、橋本甲状腺炎、骨粗しょう症、視床下部−下垂体−副腎軸評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢胞性線維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ���、家族性血球食細胞性リンパ組織球症、皮膚病変、乾癬、脱毛症、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、尿毒症、毒性、子癇前症、ＯＫＴ３療法、抗−ＣＤ３療法、サイトカイン療法、化学療法、放射線療法（例えば、無気力症、貧血、悪液質等を含むがこれらに限定されない）、慢性サリチル酸塩中毒等のうちの少なくとも１つを含むがこれらに限定されない、少なくとも１種の免疫関連疾患を調節または治療するための方法を提供する。例えば、Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１２〜１７版、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ、ニュージャージー州ローウェイ（１９７２年、１９７７年、１９８２年、１９８７年、１９９２年、１９９９年）、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、Ｗｅｌｌｓら編、第２版、Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ、コネチカット州スタンフォード（１９９８年、２０００年）（それぞれ参照により全内容が組み入れられる）を参照されたい。
【００９９】
心臓血管疾患
本発明はまた、細胞、組織、器官、動物または患者における、心臓性２５気絶症候群（ｃａｒｄｉａｃ  ２５  ｓｔｕｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心筋梗塞、うっ血性心不全、脳梗塞、虚血性脳梗塞、出血、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、再狭窄、糖尿病性動脈硬化性疾患（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ａｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ）、高血圧、動脈性高血圧、腎血管性高血圧、気絶、ショック、心臓血管系の梅毒、心不全、肺性心、原発性肺高血圧、心不整脈、心房異所性拍動、心房粗動、心房細動（持続性または発作性）、かん流後症候群、心肺バイパス炎症反応、無秩序性または多源性房頻拍、規則的な狭いＱＲＳの頻拍、特定不整脈、心室細動、ヒス束不整脈、房室ブロック、脚ブロック、心筋虚血障害、冠動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、心筋症、拡張うっ血性心筋症、拘束型心筋症、心臓弁膜症、心内膜炎、心膜疾患、心臓腫瘍、大静脈（ａｏｒｄｉｃ）および末梢動脈瘤、大動脈解離、大動脈炎、腹大動脈およびその枝の閉塞（ｏｃｃｕｌｓｉｏｎ）、末梢血管障害、閉塞性（ｏｃｃｕｌｓｉｖｅ）動脈疾患、末梢動脈硬化性疾患（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｔｈｅｒｌｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ）、閉塞性血栓血管炎、機能性末梢動脈障害、レイノー現象および疾患、肢端チアノーゼ、肢端紅痛症、静脈疾患、静脈血栓症、静脈瘤、動静脈瘻、リンパ性白血病、脂肪性浮腫、不安定狭心症、再かん流傷害、ポンプ後症候群（ｐｏｓｔ  ｐｕｍｐ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、虚血−再かん流傷害等のうちの少なくとも１つを含むがこれらに限定されない、少なくとも１種の心臓血管疾患を調節または治療するための方法を提供する。そのような方法は、少なくとも１種のＣＣＲ２拮抗薬を含む効果的な量の組成物または薬学的組成物を、そのような調節、治療または治療を必要とする細胞、組織、器官、動物または患者に投与するステップを任意選択で含むことができる。
【０１００】
神経疾患
本発明はまた、細胞、組織、器官、動物または患者における、神経変性疾患、多発性硬化症、片頭痛、エイズによる認知症、多発性硬化症および急性横断性脊髄炎等の脱髄疾患；皮質脊髄系の病変等の錐体外路疾患および小脳疾患；大脳基底核障害または小脳障害；ハンチントン舞踏病および老人性舞踏病等の多動性運動障害；ＣＮＳドーパミン受容体を遮断する薬物により誘引されるもの等の薬物性運動障害；パーキンソン病等の運動低下性運動障害；進行性核上麻痺；小脳の構造的病変；脊髄性運動失調症、フリードライヒ運動失調症、小脳皮質変性症、多系統変性症（Ｍｅｎｃｅｌ、Ｄｅｊｅｒｉｎｅ−Ｔｈｏｍａｓ、Ｓｈｉ−Ｄｒａｇｅｒ、およびＭａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ）等の脊髄小脳変性症；全身性障害（レフサム病、無βリポタンパク血症（ａｂｅｔａｌｉｐｏｐｒｏｔｅｍｉａ）、運動失調、毛細血管拡張症、およびミトコンドリア多系統障害（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ１  ｍｕｌｔｉ．ｓｙｓｔｅｍ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ））；多発性硬化症、急性横断性脊髄炎等の脱髄コア障害（ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ  ｃｏｒｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）；ならびに、神経原性筋萎縮症（筋萎縮性側索硬化症、乳児脊髄性筋萎縮症および若年性脊髄性筋萎縮症等の前角細胞変性）等の、運動単位の障害；アルツハイマー病；中年におけるダウン症候群；びまん性レビー小体病；レビー小体型老年性認知症；ウェルニッケ−コルサコフ症候群；慢性アルコール依存症；クロイツフェルト−ヤコブ病；亜急性硬化性全脳炎、ハレロルデン−スパッツ病；ならびにボクサー認知症等のうちの少なくとも１つを含むがこれらに限定されない、少なくとも１種の神経疾患を調節または治療するための方法を提供する。そのような方法は、少なくとも１種のＴＮＦ抗体または特定部分または変異体を含む効果的な量の組成物または薬学的組成物を、そのような調節、治療または治療を必要とする細胞、組織、器官、動物または患者に投与するステップを任意選択で含むことができる。例えば、Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１６版、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ、ニュージャージー州ローウェイ（１９９２年）を参照されたい。
【０１０１】
線維性症状
上述の症状および疾患に加え、本発明はまた、肝線維症（アルコール性肝硬変、ウイルス性肝硬変、自己免疫性（ａｕｔｏｉｒｎｒｎｕｎｅ）肝炎を含むがこれらに限定されない）；肺線維症（強皮症、特発性肺線維症を含むがこれらに限定されない）；腎線維症（強皮症、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｐｅｈｐｒｉｔｉｓ）、ループス腎炎を含むがこれらに限定されない）；皮膚線維症（強皮症、肥厚性瘢痕およびケロイド瘢痕、火傷を含むがこれらに限定されない）；骨髄線維症；神経線維腫症；線維腫；腸線維症；ならびに、外科手術に起因する線維性癒着等の、様々な病因の線維性症状を調節または治療するための方法を提供する。
【０１０２】
本発明はまた、細胞、組織、器官、動物または患者における、胸部、腹部、頭蓋、または口腔手術を含む手術に関連した肉体的傷害または外傷のうちの少なくとも１つを含むがこれらに限定されない、少なくとも１種の創傷、外傷もしくは組織傷害、またはそれから生じるもしくはそれと関連する慢性症状を調節または治療するための方法を提供し；あるいは、創傷は、非感染創、挫傷、切創、裂傷、閉鎖性損傷、開放創、穿通創、貫通創、刺創、感染創、梗塞および皮下創からなる群から選択され；あるいは、創傷は、虚血性潰瘍、床ずれ、瘻、重度の刺傷、熱傷、およびドナー部位創傷からなる群から選択され；あるいは、創傷は、アフタ性創傷、外傷性創傷、またはヘルペス関連創傷である。ドナー部位創傷は、例えば、移植等に関連した、例えば身体の一部分から身体の別の部分への硬組織の移動に関連して生じる創傷である。そのような手術に起因する創傷は非常に痛みが強く、したがって改善された治癒が極めて有益である。創傷領域に侵入する最初の細胞は好中球であり、次いでマクロファージにより活性化される単球が続くため、創傷線維症もまたＣＣＲ２拮抗薬療法の影響を受けやすい。マクロファージは、病原体の食作用および組織残屑の一掃も担うという点で、有効な創傷治癒に不可欠であると考えられる。さらに、それらは、治癒工程の後続事象に関わる数々の因子を放出する。マクロファージは、コラーゲンの産生を開始する線維芽細胞を引きつける。ほぼすべての組織修復行程は早期結合組織形成を含み、この行程および後続行程の刺激は組織治癒を改善するが、結合組織およびコラーゲンの過剰産生は、非弾力的および低酸素で特徴付けられる線維性組織をもたらす可能性がある。本発明のＣＣＲ２拮抗薬は、創傷治癒の続発症を調節、治療、または防止するための方法に使用することができる。本発明の本抗体はまた、心臓移植等、移植された器官、組織、または細胞の慢性拒絶の少なくとも１つの兆候を調節または治療するための方法に使用することができる。
【０１０３】
ＣＣＲ２拮抗薬のその他の治療上の使用
本発明はまた、細胞、組織、器官、動物または患者における、急性もしくは慢性細菌感染、細菌性、ウイルス性、および真菌性感染を含む急性および慢性寄生もしくは感染行程、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ神経障害（ＨＩＶ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｆＨＩＶ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、髄膜炎、肝炎（Ａ、ＢもしくはＣ型等）、敗血症性関節炎、腹膜炎、肺炎、喉頭蓋炎、大腸菌０１５７：ｈ７、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解小板減少性紫斑病、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、ハンセン病、毒素性ショック症候群、連鎖球菌筋炎、ガス壊疽、結核菌、マイコバクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、ニューモシスティス・カリニ肺炎、骨盤感染症、精巣炎／エピディディミティス（ｏｒｃｈｉｔｉｓｌｅｐｉｄｙｄｉｍｉｔｉｓ）、レジオネラ、ライム病、インフルエンザ、エプスタイン−バーウイルス、バイタル関連血球貪食症候群、致命的脳炎／無菌性髄膜炎（ｖｉｔａｌ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓｉａｓｅｐｔｉｃ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ）等のうちの少なくとも１つを含むがこれらに限定されない、少なくとも１種の伝染性疾患を調節または治療するための方法を提供する。
【０１０４】
本発明のいかなる方法も、少なくとも１種のＣＣＲ２拮抗薬を含む効果的な量の組成物または薬学的組成物を、そのような調節、治療、または治療を必要とする細胞、組織、器官、動物、または患者に投与するステップを含むことができる。そのような方法は、少なくとも１種のＴＮＦ拮抗薬（例えば、ＴＮＦ抗体もしくはフラグメント、可溶性ＴＮＦ受容体もしくはフラグメント、その融合タンパク質、または小分子ＴＮＦ拮抗薬等であるが、これらに限定されない）、抗リウマチ剤（例えば、メトトレキサート、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、金チオリンゴ酸ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌｚｉｎｅ）等）、筋肉弛緩剤、麻酔薬、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳ−）、鎮痛剤、麻酔剤、鎮静薬、局所麻酔剤（ｌｏｃａｌ  ａｎｅｔｈｅｔｉｃ）、神経筋遮断薬、抗菌剤（例えば、アミノグリコシド（ａｒｎｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）、抗真菌剤、駆虫薬、抗ウイルス剤、カルバペネム、セファロスポリン、フルオロキノロン（ｆｌｕｒｏｒｑｕｉｎｏｌｏｎｅ）、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、別の抗菌剤等）、乾癬治療薬、コルチコステロイド（デキサメタゾン）、アナボリックステロイド（テストステロン）、糖尿病関連薬剤、ミネラル、栄養剤、甲状腺剤、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止瀉薬、咳止め、制吐薬、抗潰瘍薬、下剤、抗凝固剤、エリスロポエチン（例えば、エポエチンアルファ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｒｎ）（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、サルガモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）（ＧＭ−ＣＳＦ、Ｌｅｕｋｉｎｅ）、予防接種、免疫グロブリン（リツキシマブ）、免疫抑制薬（例えば、バシリキシマブ（ｂａｓｉｌｉｘｉｒｎａｂ）、シクロスポリン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、ホルモン拮抗薬、生殖ホルモン拮抗薬（フルタミド、ニルタミド）、ホルモン放出調整剤（ロイプロリド、ゴセレリン）、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体調整剤（タモキシフェン）、レチノイド（トレチノイン）、トポイソメラーゼ阻害薬（エトポシド、イリノテカン）、サイトキシン（ドキソルビシン）、散瞳薬、毛様筋調節薬、アルキル化剤（カルボプラチン）、窒素マスタード（メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌｅｎ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｂｕｃｉｌ））、ニトロソウレア（カルムスチン、エストラムスチン）、代謝拮抗物質（メトトレキサート、シタラビン、フルオロウラシル）、分裂抑制剤（ビンクリスチン、タクソール）、放射性医薬品（ヨウ素１３  １−トシツモマブ）、放射線増感剤（ミソニダゾール、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｒｎｉｎｅ））、抗うつ剤、抗躁病薬、抗精神病薬、抗不安薬、睡眠薬、交感神経興奮剤、興奮誘発剤、ドネペジル、タクリン、喘息用薬剤、ベータ作用薬、吸入ステロイド剤、ロイコトリエン阻害薬、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリンもしくは類似体、ドルナーゼアルファ（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ）、サイトカイン（インターフェロンアルファ−２、ＩＬ２）またはサイトカイン拮抗薬（インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘａｍａｂ））から選択��れる少なくとも１つを任意選択でさらに含むことができる。好適な用量は、当技術分野において周知である。例えば、Ｗｅｌｌｓら編、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第２版、Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ、コネチカット州スタンフォード（２０００年）；ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，  Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２０００、豪華版、Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、カリフォルニア州ロマリンダ（２０００年）（それぞれ参照により本明細書にその全内容が組み入れられる）を参照されたい。
【０１０５】
腫瘍性疾患の治療のための具体的な組合せは、例えばアルキル化剤、窒素マスタード、ニトロソウレア、抗生物質、代謝拮抗物質、ホルモン作動薬もしくは拮抗薬、免疫賦活剤等の抗腫瘍薬の同時投与、または同時よりも前および／もしくは後に投与することによる併用療法を含む。転移性悪性黒色腫およびその他の腫瘍性疾患における使用のためには、好ましい組合せは、拮抗薬と、ダカルバジン、インターフェロンアルファ、インターロイキン−２、テモゾロマイド、シスプラチン、ビンブラスチン、メシル酸イマチニブ、カルムスチン、パクリタキセル等との同時投与である。転移性悪性黒色腫には、ダカルバジンが好ましい。
【０１０６】
組合せ
式１の化合物は、単独で、または本発明による式１の他の活性物質と併せて使用することができる。望ましい場合は、式１の化合物はまた、他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用することができる。この目的のためには、例えば、ベータ受容体刺激薬（ｂｅｔａｍｉｍｅｔｉｃｓ）、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、その他のＰＤＥ４−阻害薬、ＬＴＤ４−拮抗薬、ＥＧＦＲ−阻害薬、ＭＲＰ４−阻害薬、ドーパミン作動薬、Ｈ１−抗ヒスタミン剤、ＰＡＦ−拮抗薬およびＰＩ３−キナーゼ阻害薬、ＣＸＣＲ１拮抗薬、ＣＸＣＲ２拮抗薬、ＣＣＲ１拮抗薬、ＣＣＲ３拮抗薬、５−ＬＯ拮抗薬、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬、ＦＬＡＰ拮抗薬、ＰＩ３キナーゼ阻害薬、ＥＮａＣ阻害薬、ＳＹＫ阻害薬、またはその２成分、３成分、もしくはそれを超える多成分の組合せ、例えば、式１の化合物と、以下の中から選択される１種もしくは２種の化合物との組合せの中から選択される活性物質を使用することが好ましい。
−ベータ受容体刺激薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害薬、ＥＧＦＲ−阻害薬およびＬＴＤ４−拮抗薬、
−抗コリン作用薬、ベータ受容体刺激薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害薬、ＥＧＦＲ−阻害薬およびＬＴＤ４−拮抗薬、
−ＰＤＥ４−阻害薬、コルチコステロイド、ＥＧＦＲ−阻害薬およびＬＴＤ４−拮抗薬、
−ＥＧＦＲ−阻害薬、ＰＤＥ４−阻害薬およびＬＴＤ４−拮抗薬、
−ＥＧＦＲ−阻害薬およびＬＴＤ４−拮抗薬、
−ＣＣＲ３拮抗薬、ｉＮＯＳ−阻害薬（酸化窒素合成阻害薬を含む）、ＷＯ２００６／１２０１７６に記載の（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン（以降「ＢＨ４」と呼ぶ）およびこれらの誘導体、ならびにＳＹＫ−阻害薬（膵臓チロシンキナーゼ阻害薬）、
−抗コリン作用薬、ベータ受容体刺激薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害薬およびＭＲＰ４−阻害薬。
【０１０７】
本発明はまた、それぞれ上述の化合物の分類の１つから選択される。３種の活性物質の組合せを包含する。
【０１０８】
使用されるベータ受容体刺激薬は、好ましくは、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、ジンテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、ソテレノール、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、ツロブテロール（ｔｏｌｕｂｕｔｅｒｏｌ）、ＣＨＦ−１０３５、ＨＯＫＵ−８１、ＫＵＬ−１２４８、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンジル−スルホンアミド、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ）エタノール、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−アセテートエチル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸、８−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンおよび１−（４−エトキシ−カルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ）エタノールの中から選択される化合物であって、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態、および任意選択でその薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態の化合物である。
【０１０９】
好ましくは、ベータ受容体刺激薬は、バンブテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、サルメテロール、スルホンテロール、テルブタリン、ツロブテロール（ｔｏｌｕｂｕｔｅｒｏｌ）、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ）エタノール、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−アセテートエチル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１．１ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸、８−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンおよび１−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ）エタノールの中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態、および任意選択でその薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態である。
【０１１０】
特に好ましいベータ受容体刺激薬は、フェノテロール、ホルモテロール、サルメテロール、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンゾイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−アセテートエチル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１．１ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸、８−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンおよび１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノールの中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態、および任意選択でその薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態である。
【０１１１】
これらのベータ受容体刺激薬のうち、本発明による特に好ましいものは、ホルモテロール、サルメテロール、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（エチル４−フェノキシ−アセテート）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１．１ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸、８−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンおよび５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態、および任意選択でその薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物または水和物の形態である。
【０１１２】
本発明によれば、ベータ受容体刺激薬の酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩（ｈｙｄｒｉｏｄｉｄｅ）、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロ安息香酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロフマル酸塩およびヒドロメタンスルホン酸塩の中から選択される。本発明によれば、上述の酸付加塩のうち、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸および酢酸の塩が、特に好ましい。
【０１１３】
使用される抗コリン作用薬は、好ましくは、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、トロスピウム塩、トロペノール２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、スコピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、スコピン２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、トロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、トロペノール３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール４，４’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン４，４’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール３，３’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、スコピン３，３’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレート−メトブロミド、トロペノール９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレート−メトブロミド、スコピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、スコピン９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、スコピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、メチルシクロプロピルトロピン４，４’−ジフルオロベンジレートメトブロミド、トロペノール９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレート−メトブロミド、スコピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、スコピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール９−エチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、トロペノール９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、スコピン９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミドの中から選択される化合物であって、任意選択でその溶媒和物または水和物の形態の化合物である。
【０１１４】
上述の塩において、チオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウムおよびトロスピウムカチオンは、薬理学的活性成分である。アニオンとして、上述の塩は、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩を含有し得るが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩が対イオンとして好ましい。すべての塩のうち、塩化物、臭化物、ヨウ化物およびメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
【０１１５】
特に重要なのは、臭化チオトロピウムである。臭化チオトロピウムの場合、本発明による薬学的組合せは、好ましくは、ＷＯ０２／３０９２８から知られる結晶性臭化チオトロピウム一水和物の形態で含有する。本発明による薬学的組合せにおいて臭化チオトロピウムが無水物形態で使用される場合、ＷＯ０３／０００２６５から知られる無水結晶性臭化チオトロピウムを使用するのが好ましい。
【０１１６】
本明細書において使用されるコルチコステロイドは、好ましくは、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオネート、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、ベタメタゾン、デフラザコート、ＲＰＲ−１０６５４１、ＮＳ−１２６、（Ｓ）−フルオロメチル６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネートおよび（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネートの中から選択される化合物であって、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、ならびに任意選択でその塩および誘導体、溶媒和物および／または水和物の形態の化合物である。
【０１１７】
特に好ましいのは、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ロフレポニド、デキサメタゾン、ＮＳ−１２６、（Ｓ）−フルオロメチル６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネートおよび（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネートの中から選択されるステロイドであって、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、ならびに任意選択でその塩および誘導体、溶媒和物および／または水和物の形態のステロイドである。
【０１１８】
特に好ましいのは、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニドおよび（Ｓ）−フルオロメチル６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネートの中から選択されるステロイドであって、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、ならびに任意選択でその塩および誘導体、溶媒和物および／または水和物の形態のステロイドである。
【０１１９】
ステロイドのいかなる言及も、存在し得るその任意の塩または誘導体、水和物または溶媒和物の言及を含む。ステロイドの可能な塩および誘導体の例は、そのアルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩等、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩またはフロ酸塩であってもよい。
【０１２０】
使用可能な他のＰＤＥ４阻害薬は、好ましくは、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト（ｔｏｆｉｍｉｌａｓｔ）、プマフェントリン（ｐｕｍａｆｅｎｔｒｉｎ）、リリミラスト（ｌｉｒｉｍｉｌａｓｔ）、アロフィリン、アチゾラム、Ｄ−４３９６（Ｓｃｈ−３５１５９１）、ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０）、ＮＣＳ−６１３、ＣＤＰ−８４０、Ｄ−４４１８、ＰＤ−１６８７８７、Ｔ−４４０、Ｔ−２５８５、Ｖ−１１２９４Ａ、Ｃｌ−１０１８、ＣＤＣ−８０１、ＣＤＣ−３０５２、Ｄ−２２８８８、ＹＭ−５８９９７、Ｚ−１５３７０、Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンズアミド、（−）ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｓ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド、（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン、３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ’−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン、ｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、ｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］、（Ｒ）−（＋）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート、（Ｓ）−（−）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート、９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンおよび９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの中から選択される化合物であって、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、ならびに任意選択でその薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物および／または水和物の形態の化合物である。
【０１２１】
特に好ましくは、ＰＤＥ４−阻害薬は、エンプロフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、アロフィリン、アチゾラム、ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０）、Ｔ−４４０、Ｔ−２５８５、ＰＤ−１６８７８７、Ｖ−１１２９４Ａ、Ｃｌ−１０１８、ＣＤＣ−８０１、Ｄ−２２８８８、ＹＭ−５８９９７、Ｚ−１５３７０、Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンズアミド、ｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、ｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］、９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンおよび９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、ならびに任意選択でその薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物および／または水和物の形態である。
【０１２２】
特に好ましくは、ＰＤＥ４−阻害薬は、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、アロフィリン、ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０）、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、ｃｉｓ［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］、アチゾラム、Ｚ−１５３７０、９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンおよび９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、ならびに任意選択でその薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物および／または水和物の形態である。
【０１２３】
上述のＰＤＥ４−阻害薬が形成する位置にあり得る薬理学的に許容できる酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロ安息香酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロフマル酸塩およびヒドロメタンスルホン酸塩の中から選択される塩を意味する。
【０１２４】
使用可能なＬＴＤ４−拮抗薬は、好ましくは、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７（ＺＤ−３５２３）、ＭＮ−００１、ＭＥＮ−９１５０７（ＬＭ−１５０７）、ＶＵＦ−５０７８、ＶＵＦ−Ｋ−８７０７、Ｌ−７３３３２１、１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン−酢酸、１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２．３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン−酢酸および［２−［［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸の中から選択される化合物であって、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、任意選択でその薬理学的に許容できる酸付加塩の形態、ならびに任意選択でその塩および誘導体、溶媒和物および／または水和物の形態の化合物である。
【０１２５】
好ましくは、ＬＴＤ４−拮抗薬は、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７（ＺＤ−３５２３）、ＭＮ−００１、ＭＥＮ−９１５０７（ＬＭ−１５０７）、ＶＵＦ−５０７８、ＶＵＦ−Ｋ−８７０７およびＬ−７３３３２１の中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、任意選択でその薬理学的に許容できる酸付加塩の形態、ならびに任意選択でその塩および誘導体、溶媒和物および／または水和物の形態である。
【０１２６】
特に好ましくは、ＬＴＤ４−拮抗薬は、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７（ＺＤ−３５２３）、ＭＮ−００１およびＭＥＮ−９１５０７（ＬＭ−１５０７）の中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、任意選択でその薬理学的に許容できる酸付加塩の形態、ならびに任意選択でその塩および誘導体、溶媒和物および／または水和物の形態である。
【０１２７】
ＬＴＤ４−拮抗薬が形成可能であり得る薬理学的に許容できる酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロ安息香酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロフマル酸塩およびヒドロメタンスルホン酸塩の中から選択される塩を意味する。ＬＴＤ４−拮抗薬が形成可能であり得る塩または誘導体とは、例えば、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩等、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、二水素リン酸塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩またはフロ酸塩を意味する。
【０１２８】
使用されるＥＧＦＲ−阻害薬は、好ましくは、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−エチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、４−｛［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［（２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５．５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（モルホリン−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロ
ロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｃｉｓ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｃｉｓ−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ｃｉｓ−２．６−ジメチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプト−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、セツキシマブ、トラスツズマブ、ＡＢＸ−ＥＧＦおよびＭａｂ  ＩＣＲ−６２の中から選択される化合物であって、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、任意選択でその薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物および／または水和物の形態の化合物である。
【０１２９】
好ましいＥＧＦＲ阻害薬は、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−エチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、４−｛［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［（２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５．５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（モルホリン−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ
−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｃｉｓ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｃｉｓ−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ｃｉｓ−２．６−ジメチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプト−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、およびセツキシマブの中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、任意選択でその薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物および／または水和物の形態である。
【０１３０】
本発明の範囲内において、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５．５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｔｒａｎｓ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｃｉｓ−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛ｃｉｓ−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、および４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリンの中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、任意選択でその薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物および／または水和物の形態であるそれらのＥＧＦＲ−阻害薬を使用することが特に好ましい。
【０１３１】
本発明による特に好ましいＥＧＦＲ−阻害薬は、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５．５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｃｉｓ−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［ｔｒａｎｓ−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ｔｒａｎｓ−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリンおよび４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリンの中から選択される化合物であって、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態、任意選択でその薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物および／または水和物の形態の化合物である。
【０１３２】
ＥＧＦＲ−阻害薬が形成可能であり得る薬理学的に許容できる酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロ安息香酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロフマル酸塩およびヒドロメタンスルホン酸塩の中から選択される塩を意味する。
【０１３３】
使用可能なドーパミン作動薬の例には、好ましくは、ブロモクリプチン、カベルゴリン、アルファ−ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリドおよびビオザンの中から選択される化合物が含まれる。上述のドーパミン作動薬のいかなる言及も、本発明の範囲内において、存在し得るその任意の薬理学的に許容できる酸付加塩および任意選択で水和物の言及を含む。上述のドーパミン作動薬により形成され得る生理学的に許容できる酸付加塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、およびマレイン酸の塩から選択される薬学的に許容できる塩を意味する。
【０１３４】
Ｈ１−抗ヒスタミン剤の例には、好ましくは、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、デクスクロルフェニラミン（ｃｅｘｃｈｌｏｒｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、フェニラミン、ドキシラミン、クロルフェノキサミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、デスロラチジンおよびメクロジンの中から選択される化合物が含まれる。上述のＨ１−抗ヒスタミン剤のいかなる言及も、本発明の範囲内において、存在し得る任意の薬理学的に許容できる酸付加塩の言及を含む。
【０１３５】
ＰＡＦ−拮抗薬の例には、好ましくは、４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３（４−モルホリニル）−３−プロパノン−１−イル］−６Ｈ−チエノ−［３，２−ｆ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−１−メチル−８−［（４−モルホリニル）カルボニル］−４Ｈ，７Ｈ−シクロ−ペンタ−［４，５］チエノ−［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンの中から選択される化合物が含まれる。
【０１３６】
使用されるＭＲＰ４−阻害薬は、好ましくは、Ｎ−アセチル−ジニトロフェニル−システイン、ｃＧＭＰ、コレート、ジクロフェナク、デヒドロエピアンドロステロン３−グルクロニド、デヒドロエピアンドロステロン３−サルフェート、ジラゼプ、ジニトロフェニル−ｓ−グルタチオン、エストラジオール１７−β−グルクロニド、エストラジオール３，１７−ジサルフェート、エストラジオール３−グルクロニド、エストラジオール３−サルフェート、エストロン３−サルフェート、フルルビプロフェン、フォレート、Ｎ５−ホルミル−テトラヒドロフォレート、グリココレート、グリコリトコール酸サルフェート（ｃｌｙｃｏｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｓｕｌｐｈａｔｅ）、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、リトコール酸サルフェート、メトトレキセート、ＭＫ５７１（（Ｅ）−３−［［［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−［［３−ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］チオ］メチル］チオ］−プロパン酸）、α−ナフチル−β−Ｄ−グルクロニド、ニトロベンジルメルカプトプリンリボシド、プロベネシド、ＰＳＣ８３３、シルデナフィル、スルフィンピラゾン、タウロケノデオキシコレート、タウロコレート、タウロデオキシコレート、タウロリトコレート、タウロリトコール酸サルフェート、トポテカン、トレキンシンおよびザプリナスト、ジピリダモールの中から選択される化合物であって、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩および水和物の形態の化合物である。
【０１３７】
好ましくは、本発明は、呼吸器系の問題の治療のためのＰＤＥ４Ｂ−阻害薬およびＭＲＰ４−阻害薬を含有する薬学的組成物の調製のための、ＭＲＰ４−阻害薬の使用に関し、ＭＲＰ４−阻害薬は、好ましくは、Ｎ−アセチル−ジニトロフェニル−システイン、デヒドロエピアンドロステロン３−サルフェート、ジラゼプ、ジニトロフェニル−Ｓ−グルタチオン、エストラジオール３，１７−ジサルフェート、フルルビプロフェン、グリココレート、グリコリトコール酸サルフェート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、リトコール酸サルフェート、ＭＫ５７１、ＰＳＣ８３３、シルデナフィル、タウロケノデオキシコレート、タウロコレート、タウロリトコレート、タウロリトコール酸サルフェート、トレキンシンおよびザプリナスト、ジピリダモールの中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩および水和物の形態である。
【０１３８】
本発明は、より好ましくは、呼吸器系の問題の治療のための本発明によるＰＤＥ４Ｂ−阻害薬およびＭＲＰ４−阻害薬を含有する薬学的組成物の調製のための、ＭＲＰ４−阻害薬の使用に関し、ＭＲＰ４−阻害薬は、好ましくは、デヒドロエピアンドロステロン３−サルフェート、エストラジオール３，１７−ジサルフェート、フルルビプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ＭＫ５７１、タウロコレートの中から選択され、任意選択でそのラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、ならびに薬理学的に許容できる酸付加塩および水和物の形態である。ラセミ化合物からの鏡像異性体の分離は、当技術分野から知られる方法（例えば、キラル相に対するクロマトグラフィー等）を用いて行うことができる。
【０１３９】
薬理学的に許容できる酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロ酢酸塩、ヒドロ安息香酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩およびヒドロ−ｐ−トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロフマル酸塩およびヒドロメタンスルホン酸塩の中から選択される塩を意味する。
【０１４０】
本発明は、さらに、呼吸器系の問題の治療のための、本発明によるＰＤＥ４Ｂ−阻害薬、ＭＲＰ４−阻害薬、および、例えば抗コリン作用薬、ステロイド、ＬＴＤ４−拮抗薬またはベータ受容体刺激薬等の別の活性物質の３成分の組合せを含有する薬学的組成物、ならびに、その調製およびその使用に関する。
【０１４１】
使用されるｉＮＯＳ−阻害薬は、好ましくは、Ｓ−（２−アミノエチル）イソチオウレア、アミノグアニジン、２−アミノメチルピリジン、ＡＭＴ、Ｌ−カナバニン、２−イミノピペリジン、Ｓ−イソプロピルイソチオウレア、Ｓ−メチルイソチオウレア、Ｓ−エチルイソチオウレア、Ｓ−メチルチオシトルリン、Ｓ−エチルチオシトルリン、Ｌ−ＮＡ（Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニン）、Ｌ−ＮＡＭＥ（Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル）、Ｌ−ＮＭＭＡ（ＮG−モノメチル−Ｌ−アルギニン）、Ｌ−ＮＩＯ（Ｎω−イミノエチル−Ｌ−オルニチン）、Ｌ−ＮＩＬ（Ｎω−イミノエチル−リシン）、（Ｓ）−６−アセトイミドイルアミノ−２−アミノ−ヘキサン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド（ＳＣ−５１）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２、４５、１６８６〜１６８９頁）、１４００Ｗ、（Ｓ）−４−（２−アセトイミドイルアミノ−エチルスルファニル）−２−アミノ−酪酸（ＧＷ２７４１５０）（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００、１０、５９７〜６００頁）、２−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＢＹＫ１９１０２３）（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６、６９、３２８〜３３７頁）、２−（（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニル−プロポキシ）−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（ＷＯ０１／６２７０４）、２−（（１Ｒ．３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル（ＷＯ２００４／０４１７９４）、２−（（１Ｒ．３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−４−クロロ−ベンゾニトリル（ＷＯ２００４／０４１７９４）、２−（（１Ｒ．３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ベンゾニトリル（ＷＯ２００４／０４１７９４）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−４−チアゾール−５−イル−ブタン−１−オール（ＷＯ２００４／０４１７９４）、２−（（１Ｒ．３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ニコチノニトリル（ＷＯ２００４／０４１７９４）、４−（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−ブチルスルファニル）−６−メトキシ−ニコチノニトリル（ＷＯ０２／０９０３３２）、置換３−フェニル−３，４−ジヒドロ−１−イソキノリンアミン、例えばＡＲ−Ｃ１０２２２２（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３、４６、９１３〜９１６頁）等、（１Ｓ．５Ｓ．６Ｒ）−７−クロロ−５−メチル−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−エン−３−イルアミン（ＯＮＯ−１７１４）（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０００、２７０、６６３〜６６７頁）、（４Ｒ．５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−チアゾリジン−２−イリデンアミン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、１２、４１０１頁）、（４Ｒ．５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−セレナゾリジン−２−イリデンアミン（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００５、１５、１３６１頁）、４−アミノテトラヒドロビオプテリン（Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌ．２００２、３、１１９〜１２１頁）、（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−｛２−オキソ−２−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−２−ピリジン−２−イル−エチル）−アクリルアミド（ＦＲ２６０３３０）（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５、５０９、７１〜７６頁）、３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［２−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−エトキシ］−２−フェニル−ピリジン（ＰＰＡ２５０）（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００２、３０３、５２〜５７頁）、メチル３−｛［（ベンゾ［１．３］ジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−４−（２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボキシレート（ＢＢＳ−１）（Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２００４、２９、４５〜５２頁）、（Ｒ）−１−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾ［１．３］ジオキソール−５−イル−エチル）−アミド（ＢＢＳ−２）（Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２００４、２９、４５〜５２頁）、およびそれらの薬学的塩、プロドラッグまたは溶媒和物の中から選択される化合物である。
【０１４２】
本発明の範囲内において使用可能なその他のｉＮＯＳ−阻害薬は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特にｉＮＯＳコード化核酸に結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドである。例えば、ＷＯ０１／５２９０２は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特にｉＮＯＳコード化核酸に結合してｉＮＯＳの発現を調節するアンチセンスオリゴヌクレオチドを記載している。したがって、特にＷＯ０１／５２９０２に記載されるようなそれらのｉＮＯＳ−アンチセンスオリゴヌクレオチドはまた、そのｉＮＯＳ阻害薬と類似した活性に基づいて、本発明のＰＤＥ４−阻害薬と組み合わせることができる。
【０１４３】
ＳＹＫ−阻害薬として使用可能な化合物は、好ましくは、２−［（２−アミノエチル）アミノ］−４−［（３−ブロモフェニル）アミノ］−５−ピリミジンカルボキサミド；
２−［［７−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド；
６−［［５−フルオロ−２−［３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
Ｎ−［３−ブロモ−７−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン
７−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（２−チエニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，２−エタンジアミン；
Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−（７−フェニル−１，６−ナフチリジン−５−イル）−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３−クロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４−クロロフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４’−メチル［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（４−メチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−メチル−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−ブタンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，５−ペンタンジアミン；
３−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］オキシ］−１−プロパノール；
４−［５−（４−アミノブトキシ）−１，６−ナフチリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンアミン；
４−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−１−ブタノール；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−Ｎ’−メチル−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
１−アミノ−３−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［（２−アミノフェニル）メチル］−７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［７−［６−（ジメチルアミノ）［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［３−クロロ−４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）−３−メトキシフェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−３−メチル−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，２−エタンジアミン、
Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，６−ナフチリジン−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）−７−（４−メトキシフェニル）−２．５−ジアミン；
Ｎ−［７−（４−メトキシフェニル）−２−（フェニルメトキシ）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，６−ナフチリジン−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ５−（３−アミノプロピル）−７−（４−メトキシフェニル）−Ｎ２−（フェニルメチル）−２．５−ジアミン；
Ｎ−［７−（２−ナフタレニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（２’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３，４−ジメチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
１−アミノ−３−［［７−（２−ナフタレニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
１−アミノ−３−［［７−（２’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
１−アミノ−３−［［７−（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
１−アミノ−３−［［７−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
１−アミノ−３−［［７−（４−ブロモフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
Ｎ−［７−（４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン；
１−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］−２−プロパノール；
２−［［２−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］エチル］チオ］−エタノール；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−４−ピリミジニル−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−（１−ピペラジニル）−１，６−ナフチリジン−７−イル］−ベンゼンアミン；
４−［５−（２−メトキシエトキシ）−１，６−ナフチリジン−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンアミン；
１−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−４−ピペリジノール；
１−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−３−ピロリジノール；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２−フラニルメチル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
１−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−４−ピペリジンカルボキサミド；
１−［３−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］アミノ］プロピル］−２−ピロリジノン；
Ｎ−［３’−［５−［（３−アミノプロピル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−イル］［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［４’−［５−［（３−アミノプロピル）アミノ］−１，６−ナフチリジン−７−イル］［１，１’−ビフェニル］−３−イル］−アセトアミド；
Ｎ−［７−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（２−チエニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（３−ピリジニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（６−メトキシ−２−ナフタレニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
３−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］メチルアミノ］−プロパンニトリル；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，２−シクロヘキサンジアミン、（１Ｒ．２Ｓ）−ｒｅｌ−。
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，２−ベンゼンジメタンアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジエチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−ブタンジアミン；
Ｎ−［７−［３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］．３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
４−［［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］オキシ］−１−ブタノール；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２．２．６．６−テトラメチル−４−ピペリジニル）−１，６−ナフチリジン−５−アミン；
Ｎ−［７−［３−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ−［７−［４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−［７−［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（ジメチルアミノ）−３−メトキシフェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−［７−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
Ｎ−［７−［３−ブロモ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−シクロヘキサンジアミン；
４−［［７−［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］オキシ］−シクロヘキサノール；
Ｎ−［７−［３−ブロモ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，３−プロパンジアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，６−ナフチリジン−７−イル］−ベンゼンアミン；
４−［［７−［４−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］オキシ］−シクロヘキサノール；
Ｎ−［７−［４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］メチルアミノ］フェニル］−１，６−ナフチリジン−５−イル］−１，４−ブタンジアミン；
１，１−ジメチルエチル［３−［［５−［（３−アミノプロピル）アミノ］−７−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２−イル］アミノ］プロピル］−カルバメート
の中から選択される化合物である。
【０１４４】
薬学的製剤
投与に好適な形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、シロップ、エマルジョンまたは吸入可能な粉末もしくはエアロゾルである。それぞれの場合において、薬学的に効果的な化合物（複数可）の含量は、総組成物の０．１ｗｔ．％から９０ｗｔ．％、好ましくは０．５ｗｔ．％から５０ｗｔ．％の範囲内、すなわち、以降で特定される用量範囲を達成するために十分な量であるべきである。
【０１４５】
調製物は、錠剤の形態で、粉末として、カプセル（例えば硬質ゼラチンカプセル）内の粉末として、溶液として、または懸濁液として、経口投与することができる。吸入により投与される場合、活性物質の組合せは、粉末として、水溶液もしくは水−エタノール溶液として、または、噴射ガス製剤を使用して与えることができる。
【０１４６】
したがって、好ましくは、薬学的製剤は、上記の好ましい実施形態による式１の１種または複数種の化合物を含有することを特徴とする。
【０１４７】
式１の化合物が経口投与されるのが特に好ましく、またそれらが１日に１回または２回投与されるのが特に好ましい。好適な錠剤は、例えば、活性物質（複数可）を、既知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくは乳糖等の不活性希釈剤、コーンスターチもしくはアルギン酸等の崩壊剤、デンプンもしくはゼラチン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルク等の潤滑剤、および／または、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、もしくはポリ酢酸ビニル等の遅延放出用の物質と混合することにより得ることができる。錠剤はまた、いくつかの層を備えてもよい。
【０１４８】
したがって、錠剤コーティングに通常使用される物質、例えばコリドン（ｃｏｌｌｉｄｏｎｅ）もしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは砂糖で、錠剤と同じように生成されたコアをコーティングすることにより、コーティング錠剤を調製することができる。遅延放出を達成する、または不適合を防止するために、コアはまた、複数の層からなることができる。同様に、錠剤コーティングは、おそらくは錠剤に関して上述された賦形剤を使用して、遅延放出を達成するための複数の層からなることができる。
【０１４９】
本発明による活性物質またはその組合せを含有するシロップは、サッカリン、シクラメート、グリセロールまたは砂糖等の甘味料、および風味向上剤、例えばバニリンまたはオレンジ抽出物等の香味料を追加的に含有することができる。それらはまた、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の懸濁補助剤もしくは増粘剤、例えば脂肪アルコールのエチレンオキシドとの縮合生成物等の湿潤剤、またはｐ−ヒドロキシベンゾエート等の保存料を含有してもよい。
【０１５０】
１種もしくは複数種の活性物質または活性物質の組合せを含有するカプセルは、例えば、活性物質を、乳糖またはソルビトール等の不活性キャリアと混合し、それらをゼラチンカプセル内に封入することにより調製することができる。
【０１５１】
好適な坐薬は、例えば、この目的のために提供されるキャリア、例えば中性脂肪またはポリエチレングリコールまたはその誘導体と混合することにより作製することができる。
【０１５２】
使用可能な賦形剤には、例えば、水、薬学的に許容できる有機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油（例えば落花生油またはゴマ油）、単官能もしくは多官能アルコール（例えばエタノールまたはグリセロール）等、キャリア、例えば天然鉱物粉末（例えばカオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば高分散ケイ酸およびケイ酸塩）、砂糖（例えば甘蔗糖、乳糖およびグルコース）、乳化剤（例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）ならびに潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）等が含まれる。
【０１５３】
経口投与のために、錠剤は、当然ながら、上述のキャリアとは別に、デンプン、好ましくはじゃがいもデンプン、ゼラチン等の各種添加剤とともに、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウム等の添加剤を含有してもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク等の潤滑剤を同時に錠剤化工程に使用することができる。水性懸濁液の場合、活性物質は、上述の賦形剤に加え、様々な風味向上剤または着色剤と組み合わせることができる。
【０１５４】
また、式１の化合物が吸入により投与されるのが好ましく、またそれらが１日に１回または２回投与されるのが特に好ましい。この目的のために、式１の化合物は、吸入に好適な形態で利用可能としなければならない。吸入可能な調製物には、吸入可能な粉末、噴射剤含有定量エアロゾルまたは噴射剤を含まない吸入可能な溶液が含まれ、これらは任意選択で従来の生理学的に許容できる賦形剤と混合されて存在する。
【０１５５】
本発明の範囲内において、噴射剤を含まない吸入可能な溶液という用語はまた、濃縮物または無菌のすぐに使用できる吸入可能な溶液を含む。本発明に従い使用可能な調製物を、明細書の次項でより詳細に説明する。
【０１５６】
吸入可能な粉末
式１の活性物質が生理学的に許容できる賦形剤と混合されて存在する場合、以下の生理学的に許容できる賦形剤、つまり単糖類（例えばグルコースもしくはアラビノース）、二糖類（例えば乳糖、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖および多糖類（例えばデキストラン）、多価アルコール（例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）またはこれらの賦形剤同士の混合物を使用して本発明による吸入可能な粉末を調製することができる。好ましくは、単糖類または二糖類が使用され、乳糖またはグルコースの使用が好ましく、これに限定されないがそれらの水和物の形態が特に好ましい。本発明の目的において、乳糖が特に好ましい賦形剤であり、乳糖一水和物が最も特に好ましい。粉砕および微粉化により、ならびに最終的に成分を互いに混合することにより本発明による吸入可能な粉末を調製する方法は、先行技術から知られている。
【０１５７】
噴射剤を含有する吸入可能なエアロゾル
本発明に従い使用可能な、噴射剤を含有する吸入可能なエアロゾルは、噴射ガス中に溶解した、または分散した形態の１を含有し得る。本発明による吸入エアロゾルを調製するために使用可能な噴射ガスは、先行技術から知られている。好適な噴射ガスは、ｎ−プロパン、ｎ−ブタンまたはイソブタン等の炭化水素、および、好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタンのフッ素化誘導体等のハロ炭化水素から選択される。上述の噴射ガスは、単独で、またはそれらの混合物として使用することができる。特に好ましい噴射ガスは、ＴＧ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）およびそれらの混合物から選択されるフッ素化アルカン誘導体である。本発明による使用の範囲内で使用される噴射剤による吸入エアロゾルはまた、共溶媒、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、潤滑剤およびｐＨ調整剤等のその他の成分を含有してもよい。これらの成分のすべては当技術分野において既知である。
【０１５８】
噴射剤を含まない吸入可能な溶液
本発明による式１の化合物は、好ましくは、噴射剤を含まない吸入可能な溶液および吸入可能な懸濁液を調製するために使用される。この目的のために使用される溶媒には、水溶液またはアルコール溶液、好ましくはエタノール溶液が含まれる。溶媒は、水単独であっても、水とエタノールの混合物であってもよい。溶液または懸濁液は、好適な酸を使用して、２から７、好ましくは２から５のｐＨに調節される。ｐＨは、無機酸または有機酸から選択される酸を使用して調節することができる。特に好適な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸および／またはリン酸が含まれる。特に好適な有機酸の例には、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸、および／またはプロピオン酸等が含まれる。好ましい無機酸は、塩酸および硫酸である。活性物質の１種と酸付加塩をすでに形成している酸を使用することも可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸、およびクエン酸が好ましい。望ましい場合、特に、その酸性化性だけでなく、例えば香味料、酸化防止剤または錯化剤等のその他の特性を有する酸、例えばクエン酸またはアスコルビン酸等の場合には、上記酸の混合物を使用することもできる。本発明によれば、塩酸を使用してｐＨを調節することが特に好ましい。
【０１５９】
本発明による目的に使用される噴射剤を含まない吸入可能な溶液に、共溶媒および／またはその他の賦形剤を添加することができる。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基またはその他の極性基を含有するもの、例えばアルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコールおよびポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。本説明において、賦形剤および添加剤という用語は、活性物質製剤の定性的性質を改善するために、活性物質ではないが薬理学的に好適な溶媒中において活性物質（複数可）とともに製剤化され得る、任意の薬理学的に許容できる物質を指す。好ましくは、これらの物質は、薬理学的な効果を有さず、または、所望の治療と関連して、認め得るもしくは少なくとも望ましくない薬理学的効果を有さない。賦形剤および添加剤には、例えば、界面活性剤、例えば大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えばポリソルベート、ポリビニルピロリドン、他の安定化剤、錯化剤、最終的な薬学的製剤の保存期間を保証もしくは延長する酸化防止剤および／もしくは保存料、香味料、ビタミン、ならびに／または当技術分野で知られるその他の添加剤が含まれる。添加剤にはまた、等張剤として塩化ナトリウム等の薬理学的に許容できる塩が含まれる。好ましい賦形剤には、例えば、アスコルビン酸等の酸化防止剤（ただしｐＨを調節するためにすでに使用されていない場合）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロールおよび人体内で生じる同様のビタミンまたはプロビタミンが含まれる。保存料は、製剤が病原体で汚染されるのを防ぐために使用することができる。好適な保存料は、先行技術から知られる濃度における当技術分野で知られた保存料であり、特に塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、または安息香酸もしくは安息香酸ナトリウム等の安息香酸塩である。
【０１６０】
上述の治療形態において、例えば呼吸器系疾患、ＣＯＰＤまたは喘息という単語を含む同封の説明書、プテリジンおよび上述のものから選択される１種または複数種の組合せの相手を含有する、呼吸器系の問題の治療のための薬剤のすぐに使用できる包装が提供される。
【実施例】
【０１６１】
実験
ピラゾールおよび／またはピリダジンの置換基として使用されるアミンは、経路Ａまたは経路Ｂに従い合成される。
【０１６２】
ピラゾール
一般的方法：
経路Ａにおいて使用されるアミンの一部は、経路Ｂに従い合成される。
【０１６３】
経路Ａ１
例１０の調製：
【化３９】
0005603770.tif 000040
４−メチル−２−（ピペラジン−１−イルメチル）モルホリン（１２０ｍｇ）を、１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロプ−２−エン−１−オン（７５ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）中溶液に添加し、一晩７０℃に加熱する。ヒドラジン−水和物（３７μｌ）を反応混合物に添加し、混合物を７０℃で一晩撹拌する。逆相ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｃ１８）を使用して、０．１％ギ酸含有水中アセトニトリルの１０〜９０％の勾配で溶出しながら粗生成物を精製し、化合物１０（５０ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ（＋）４１０／４１２／４１４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１６４】
１、３、９を合成するために上記手順で使用されるＮ−メチルピペラジンは市販されており、Ａｃｒｏｓ社から購入し、２を合成するために使用される１，４’−ビピペリジンは、Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。
【０１６５】
α−ケトケテン−Ｓ，Ｓ−ジアセタールは、アセトフェノンの二硫化炭素との反応と、続くメチル化により調製する（Ｄ．Ｂｏｒｒｍａｎｎ、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”、Ｂａｎｄ  ＶＩＩ／４、１９６８年、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、４２１）：
【０１６６】
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロプ−２−エン−１−オン：
【化４０】
0005603770.tif 000041
１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン（１ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（３８．５ｇ）中溶液に、ＫＯｔＢｕ（１．２ｇ）および二酸化炭素（０．３２ｍｌ）を添加し、混合物を３時間撹拌する。ヨードメタン（０．６６ｍｌ）の添加後、反応混合物を一晩撹拌する。溶媒除去後、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解して水で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて濾過し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をＤＭＦに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｖａｒｉａｎ  Ｃ１８  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ）を使用して、０．２％トリフルオロ酢酸含有水中アセトニトリルの１０〜１００％の勾配で溶出しながら精製し、１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロプ−２−エン−１−オン（３２０ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ（＋）２９３／２９５／２９７（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１６７】
上記手順で使用される１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノンは市販されており、Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。８、９を合成するために使用される１−（４−クロロフェニル）エタノンは、Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入し、１３を合成するために使用される１−（３，５−ジクロロフェニル）エタノンは、ＡＢＣＲ社から購入し、１、１４を合成するために使用される１−（４−ブロモフェニル）エタノンは、Ｆｌｕｋａ社から購入した。
【０１６８】
４−メチル−２−（ピペラジン−１−イルメチル）モルホリン：
【化４１】
0005603770.tif 000042
２−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）−４−メチルモルホリン（３４６ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解する。パラジウム担持炭素（１００ｍｇ）を添加し、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で混合物を５０℃で５時間撹拌する。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して４−メチル−２−（ピペラジン−１−イルメチル）モルホリン（２３４ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ（＋）２００（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１６９】
２−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）−４−メチルモルホリン：
【化４２】
0005603770.tif 000043
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７１５ｍｇ）を、２−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）モルホリン*３ＴＦＡ（９９０ｍｇ）、ホルムアルデヒドの水溶液（３７％、１９５μｌ）、酢酸（２４５μｌ）およびＴＨＦ（８３０ｍｌ）の混合物に添加し、混合物を一晩撹拌する。炭酸カリウムの水溶液（１５％）を添加し、混合物を１５分間撹拌する。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。組み合わせた有機層をｓａｔｄ．ＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄し（２回）、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて濾過し、溶媒を減圧下で除去して２−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）−４−メチルモルホリン（３４６ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ（＋）２９０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１７０】
２−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）モルホリン：
【化４３】
0005603770.tif 000044
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（６００ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１．８ｍｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、２−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）モルホリン*３ＴＦＡ（９９０ｍｇ）を得る。
【０１７１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート：
【化４４】
0005603770.tif 000045
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（４００ｍｇ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（７８１ｍｇ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）中で２時間撹拌する。Ｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍｌ）を添加し、混合物を４５分間撹拌する。層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８２９ｍｇ）を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の１−ベンジルピペラジン（２９７μｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミルモルホリン−４−カルボキシレート（４００ｍｇ）および酢酸（２８２μｌ）の混合物に添加する。混合物を一晩撹拌する。炭酸カリウムの水溶液（１５％）を添加し、混合物を３０分間撹拌する。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。組み合わせた有機層をｓａｔｄ．ＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄し（２回）、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて濾過し、溶媒を減圧下で除去してｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（６００ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ（＋）３７６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１７２】
上記手順で使用されるｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレートは市販されており、ＡＢＣＲ社から購入した。１−ベンジルピペラジンは市販されており、Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。
【０１７３】
例１〜４、６〜９、１３〜１４は、例１０と類似した様式で調製する。
【０１７４】
４−ベンジル−２−（ピペラジン−１−イルメチル）モルホリン：
【化４５】
0005603770.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１６５ｍｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、炭酸カリウムの水溶液（２０％）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて濾過し、溶媒を減圧下で除去して４−ベンジル−２−（ピペラジン−１−イルメチル）モルホリン（１１９ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ（＋）２７６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１７５】
４−ベンジル−２−（ピペラジン−１−イルメチル）モルホリンを使用して例７を合成する。
【０１７６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート：
【化４６】
0005603770.tif 000047
（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メタノール（２００ｍｇ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４０９ｍｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）中で２時間撹拌する。Ｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍｌ）を添加し、混合物を４５分間撹拌する。層を分離し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去する。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４４８ｍｇ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ）、４−ベンジルモルホリン−２−カルバルデヒド（２２０ｍｇ）および酢酸（１１１μｌ）の混合物に添加する。混合物を一晩撹拌する。炭酸カリウムの水溶液（１５％）を添加し、混合物を３０分間撹拌する。有機層を分離し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。組み合わせた有機層を炭酸カリウムの水溶液（２０％）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて濾過し、溶媒を減圧下で除去してｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１６５ｍｇ）を得る。
【０１７７】
上記手順で使用される（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メタノールは市販されており、ＡＢＣＲ社から購入し、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートは市販されており、Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。
【０１７８】
経路Ａ２
例１２の調製：
【化４７】
0005603770.tif 000048
１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−４−オン（１００ｍｇ）および１−メチルピペリジン−３−アミン*２ＨＣｌ（９１ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、ＨＯＡｃをｐＨ＝４〜５に達するまで添加する。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０３ｍｇ）を添加し、混合物を一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、有機層をクエン酸水溶液（２０％）、ｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ3水溶液、水で洗浄した後、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて濾過し、溶媒を減圧下で除去する。逆相ＨＰＬＣ（Ｖａｒｉａｎ  Ｃ１８  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ）を使用して、０．２％トリフルオロ酢酸含有水中アセトニトリルの１０〜１００％の勾配で溶出しながら粗生成物を精製し、１２（１７ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ（＋）４０８／４１０／４１２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１７９】
上記手順で使用される１−メチルピペリジン−３−アミン*２ＨＣｌは市販されており、Ｃｈｅｓｓ社から購入した。１１を合成するために使用される２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミンおよび５を合成するために使用される３−メチルシクロヘキサンアミンは市販されており、Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。
【０１８０】
１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−４−オン：
【化４８】
0005603770.tif 000049
８−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（５００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中溶液に、ｃｏｎｃ．ＨＣｌ（４ｍｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し（２回）、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて濾過し、溶媒を減圧下で除去して１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−４−オン（４００ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ（＋）３１０／３１２／３１４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８１】
８−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン：
【化４９】
0005603770.tif 000050
１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．２ｍｌ）を、１−（３，４−ジクロロフェニル）−３，３−ビス（メチルチオ）プロプ−２−エン−１−オン（２．０ｇ）のエタノール（７０ｍｌ）中溶液に添加し、一晩８０℃に加熱する。ヒドラジン−水和物（１ｍｌ）を反応混合物に添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。逆相ＨＰＬＣ（Ｖａｒｉａｎ  Ｃ１８  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ）を使用して、０．２％トリフルオロ酢酸含有水中アセトニトリルの１０〜１００％の勾配で溶出しながら粗生成物を精製し、８−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（５５０ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ（＋）３５４／３５６／３５８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８２】
上記手順で使用される１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンは市販されており、Ａｃｒｏｓ社から購入した。
【０１８３】
ピリダジン
一般的方法：
経路Ｂにおいて使用されるアミンの一部は、経路Ａに従い合成される。
【０１８４】
経路Ｂ１
例１９の調製
【化５０】
0005603770.tif 000051
ＮＥｔ3（４６μｌ）を、３−クロロ−６−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチルピリダジン（６０ｍｇ）および１−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）ピペラジン（６０ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（１ｍｌ）中溶液に添加する。反応混合物を、マイクロ波中、１８０℃で４５分間加熱する。逆相ＨＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｃ１８）を使用して、０．１％ギ酸含有水中アセトニトリルの１０〜９０％の勾配で溶出しながら粗生成物を精製し、化合物１９（８２ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ（＋）４３４／４３６／４３８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８５】
上記手順で使用される１−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）ピペラジンは市販されており、Ｃｈｅｓｓ社から購入した。
【０１８６】
１６、２１を合成するために使用される４−イソプロピル−２−（ピペラジン−１−イルメチル）モルホリンは、合成経路Ａ１に従い調製する。２８を合成するために使用されるＮ，Ｎ−ジメチル−１−（ピペリジン−３−イル）メタンアミンは市販されており、Ｍａｔｒｉｘ社から購入した。２５を合成するために使用される１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピペラジン、２７を合成するために使用される１−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）ピペラジン、３０を合成するために使用されるＮ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペラジン−１−イル）エタンアミン、および３１を合成するために使用されるＮ，Ｎ−ジメチル−３−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミンは市販されており、Ｅｍｋａｃｈｅｍ社から購入した。２６を合成するために使用される４−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）モルホリンは市販されており、Ａｃｒｏｓ社から購入した。３３を合成するために使用されるＮ’，Ｎ’，Ｎ’’−トリメチル−Ｎ’’−（ピペリジン−４−イル）エタン−１，２−ジアミンは、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ社から購入した。４７を合成するために使用される１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペラジンは、Ｅｍｋａ社から購入した。５３を合成するために使用される１−メチルピペリジン−４−アミンは市販されており、ＡＢＣＲ社から購入した。５４を合成するために使用されるＮ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミンは市販されており、ＡＢ  Ｃｈｅｍ社から購入した。
【０１８７】
３−クロロ−６−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチルピリダジン：
【化５１】
0005603770.tif 000052
６−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ）を、三塩化ホスホリル（１．８ｍｌ）に段階的に添加する。反応混合物を１時間１００℃に加熱し、次いで室温に冷却して氷水上に注ぐ。形成される沈殿物を分離し、水で洗浄して乾燥させ、３−クロロ−６−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチルピリダジン（５０９ｍｇ）を得る。
【０１８８】
６−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン：
【化５２】
0005603770.tif 000053
１−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−１−オン（１．０ｇ）、グリオキシル酸一水和物（４５３ｍｇ）および酢酸（１．５ｍｌ）の混合物を、一晩９５℃に加熱し、次いで室温に冷却する。水（１２ｍｌ）およびｃｏｎｃ．ＮＨ3（７．５ｍｌ）を、ｐＨ＝１０に達するまで反応混合物に添加する。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄する（３回）。ヒドラジン−水和物（２４４μｌ）を水層に添加し、混合物を一晩還流下で加熱する。混合物を室温に冷却する。沈殿物を分離し、水で洗浄して乾燥させ、６−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５１０ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ（＋）２５５／２５７／２５９（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８９】
上記手順で使用される１−（３，４−ジクロロフェニル）プロパン−１−オンは市販されており、Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。
【０１９０】
６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを、同じ反応条件を使用して、１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノンから出発して合成する。
【０１９１】
１６〜１７、２３〜２８、３０〜４８、５０〜５４を合成するために使用される１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノン、および２２を合成するために使用される１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンは、市販されており、Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。２０、２９を合成するために使用される１−（３，５−ジクロロフェニル）エタノン、および４９を合成するために使用される１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンは、ＡＢＣＲ社から購入した。１８を合成するために使用される１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンは、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ社から購入した。
【０１９２】
Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−カルボキサミド：
【化５３】
0005603770.tif 000054
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−モルホリノプロピルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（４．４ｍｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１．５５ｇ）を得る。
【０１９３】
粗生成物を、精製せずに次のステップに使用し、２３を得る。
【０１９４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−モルホリノプロピルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート：
【化５４】
0005603770.tif 000055
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．５ｇ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）中溶液に、ＮＥｔ3（１．８ｍｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌する。ＴＢＴＵ（３．１５ｇ）を添加し、追加の１０分後に３−モルホリノプロパン−１−アミン（０．９８ｍｌ）を添加する。反応混合物を一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ3水溶液、クエン酸水溶液（１０％）および塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて濾過し、溶媒を減圧下で除去して粗ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−モルホリノプロピルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．３ｇ）を得る。粗生成物を、精製せずに次のステップに使用する。
【０１９５】
上記手順で使用される１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸は市販されており、Ｆｌｕｋａ社から購入した。上記手順で使用される３−モルホリノプロパン−１−アミンは市販されており、Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。
【０１９６】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）エタンアミン：
【化５５】
0005603770.tif 000056
２−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（６６０ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解する。パラジウム担持炭素（１００ｍｇ）を添加し、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）で混合物を５０℃で１６時間撹拌する。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮してＮ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）エタンアミン（４１２ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ（＋）２４０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９７】
２−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン：
【化５６】
0005603770.tif 000057
２−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８００ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却する。ＴＨＦ（２．３ｍｌ）中２Ｍ  ＬｉＡｌＨ4を添加する。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌する。反応は、ｓａｔｄ．Ｋ2ＣＯ3水溶液（５０ｍｌ）を徐々に添加することによりクエンチし、次いで酒石酸カリウムナトリウム溶液（２０ｍｌ）を添加する。混合物をＥｔＯＡｃで希釈して層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで抽出する（２回）。組み合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、２−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（６６０ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ（＋）３３０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９８】
２−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド：
【化５７】
0005603770.tif 000058
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．５ｇ）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の１−ベンジルピペラジン（７１４μｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−オキソシクロヘキシル）アセトアミド（８２０ｍｇ）および酢酸（６８０μｌ）の混合物に添加する。混合物を一晩撹拌する。炭酸カリウムの水溶液（２０％）を添加し、混合物を３０分間撹拌する。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。組み合わせた有機層をｓａｔｄ．ＮＨ4Ｃｌ水溶液で洗浄し（２回）、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて濾過し、溶媒を減圧下で除去する。逆相ＨＰＬＣ（Ｖａｒｉａｎ  Ｃ１８  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ）を使用して、０．２％トリフルオロ酢酸含有水中アセトニトリルの１０〜１００％の勾配で溶出しながら粗生成物を精製し、２−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８００ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ（＋）３４４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１９９】
３４を合成するために使用される２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミンおよびｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートは、Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。５０を合成するために使用されるｔｅｒｔ−ブチル３−オキソシクロヘキシルカルバメートは、ＡＢ  Ｃｈｅｍ社から購入した。５２を合成するために使用される１−ベンジル−１，４−ジアゼパンは、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ社から購入した。
【０２００】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−オキソシクロヘキシル）アセトアミド：
【化５８】
0005603770.tif 000059
ｐ−トルエンスルホン酸（８４ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アセトアミド（５００ｍｇ）のアセトン（１０ｍｌ）中溶液に添加し、混合物を還流下で３時間加熱する。溶媒を減圧下で除去する。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、水で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて濾過し、溶媒を減圧下で除去してＮ，Ｎ−ジメチル−２−（４−オキソシクロヘキシル）アセトアミド（４００ｍｇ）を得る。
【０２０１】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アセトアミド：
【化５９】
0005603770.tif 000060
ＮＥｔ3（２．０ｍｌ）およびＴＢＴＵ（２．５６ｇ）を、２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）酢酸（１．４５ｇ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８、４１（５）、７６０頁を参照）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液に添加し、混合物を３０分間撹拌する。ＴＨＦ（７．２４ｍｌ）中２Ｍジメチルアミンを添加する。反応混合物を１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解して水およびクエン酸水溶液（１０％、２回）で洗浄する。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて濾過し、溶媒を減圧下で除去する。逆相ＨＰＬＣ（Ｖａｒｉａｎ  Ｃ１８  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ）を使用して、０．２％トリフルオロ酢酸含有水中アセトニトリルの１０〜１００％の勾配で溶出しながら粗生成物を精製し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）アセトアミド（４００ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−２−（４−オキソシクロヘキシル）アセトアミド（４２０ｍｇ）を得る。
【０２０２】
４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸：
【化６０】
0005603770.tif 000061
１Ｍ  ＮａＯＨ（２３ｍｌ）を、エチル４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（２．５６ｇ）のメタノール（３０ｍｌ）中溶液に添加する。混合物を２日間撹拌し、溶媒を減圧下で除去する。逆相ＨＰＬＣ（Ｖａｒｉａｎ  Ｃ１８  Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ）を使用して、０．２％トリフルオロ酢酸含有水中アセトニトリルの１０〜１００％の勾配で溶出しながら粗生成物を精製し、４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（２．３３ｇ）を得る。ｍ／ｚ（＋）３０３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２０３】
５１を合成するために使用されるエチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートは、Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。
【０２０４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート：
【化６１】
0005603770.tif 000062
３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−１−アミン（１．６ｇ）を、メタノール（３０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ）およびＮＥｔ3（１．５ｍｌ）の混合物に添加する。混合物を、７０℃で６時間撹拌し、室温に冷却する。溶媒を減圧下で除去する。Ｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ3水溶液を粗生成物に添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する（３回）。組み合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて濾過し、溶媒を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．４８ｇ）を得る。ｍ／ｚ（＋）３００（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２０５】
上記手順で使用される３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−１−アミンは市販されており、Ｎａｒｃｈｅｍ社から購入した。
【０２０６】
経路Ｂ２
例３２の調製：
【化６２】
0005603770.tif 000063
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１０．９ｍｇ）のＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ（１００μｌ、１０／１）中溶液を、ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ（１００μｌ、１０／１）中の１−（６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−オン（２０ｍｇ）およびＴＨＦ（２００μｌ）の混合物に添加し、混合物を１５分間撹拌する。ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ（１００μｌ、１０／１）中の２−ピコリンボラン錯体（６．６ｍｇ）を添加し、混合物を一晩撹拌する。ＤＭＦおよび水（４００μｌ、１／１）の混合物を添加する。混合物を１時間撹拌し、次いでＴＦＡ（５０％）で酸性化する。逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ  ＲＰ１８）を使用して、０．１％トリフルオロ酢酸含有水中アセトニトリルの１０〜９０％の勾配で溶出しながら粗生成物を精製し、化合物３２（２２ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ（＋）３９４／３９６／３９８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２０７】
３５を合成するために使用される２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミンおよび４０を合成するために使用される１−ベンジルピロリジン−３−アミンは、Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。３６を合成するために使用される２−（アゼパン−１−イル）エタンアミンは、Ｃｈｅｍｃｏｌｌｅｃｔ社から購入した。３７を合成するために使用されるｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメートは、ＴＣＩ社から購入した。３８および３９を合成するために使用される（Ｓ）−および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート、ならびに４１を合成するために使用されるｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートは、ＡＢＣＲ社から購入した。４３を合成するために使用される１−エチルピペリジン−３−アミンは、Ｍａｔｒｉｘ社から購入した。４４を合成するために使用される１−プロピルピペリジン−３−アミンおよび４６を合成するために使用される（１−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミンは、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ社から購入した。
【０２０８】
１−（６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−オン：
【化６３】
0005603770.tif 000064
５Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）を、水（５ｍｌ）中の８−（６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリダジン−３−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（５００ｍｇ）の混合物に添加する。混合物を６０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈して４Ｎ  ＮａＯＨで中和する。水層をＥｔＯＡｃで抽出する（３回）。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて濾過し、溶媒を減圧下で除去して、１−（６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−オン（３７０ｍｇ）を得る。ｍ／ｚ（＋）３２２／３２４／３２６（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２０９】
８−（６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリダジン−３−イル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン：
【化６４】
0005603770.tif 000065
３−クロロ−６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリダジン（５００ｍｇ、調製に関しては経路Ｂ１を参照）および１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（２．４７ｍｌ）の混合物を、マイクロ波中、１００℃で３０分間加熱する。水（７５ｍｌ）を添加する。沈殿物を分離し、水で洗浄して乾燥させる（５００ｍｇ）。ｍ／ｚ（＋）３６６／３６８／３７０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１０】
上記手順で使用される１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンは市販されており、Ｊａｎｓｓｅｎ社から購入した。
【０２１１】
略語
Ａｃ          アセチル
Ｂｕ          ブチル
Ｃｏｎｃ．    濃縮
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＳＩ        エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ          エチル
Ｍｅ          メチル
Ｍｉｎ        分
ＭＳ          質量分析
ｍ／ｚ        質量対電荷比
Ｓａｔｄ．    飽和
ｔ            第３級
ＴＢＴＵ      Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン