(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンピューティングデバイスを備え、進行中の臨床試験を解析する方法であって、
前記進行中の臨床試験における被験者を表す被験者識別子に関連する試験データを、試験データベースからアクセスする工程と、
前記進行中の臨床試験における前記被験者識別子に関連する試験グループを表す試験グループ識別子、に関連する前記被験者識別子を含む盲検データに盲検データベースからアクセスする工程と、
グループ化データの前記試験グループ識別子に関連する前記被験者識別子を識別することなく、前記試験データと前記盲検データとから、前記試験グループ識別子に従って前記試験データを複数のグループにグループ分けしたグループ化データを生成する工程と、
前記グループ化データに対して統計的解析を実行して、前記進行中の臨床試験を中断することなく、前記グループ化データ内の前記複数のグループ間の対象のパラメータ用の統計的優位値を計算する工程と、
前記統計的優位値が所定の閾値を超えるか否かを判断する工程と、を前記コンピューティングデバイスで行う進行中の臨床試験を解析する方法。
【請求項２】
前記統計的解析を実行する工程の前に、
前記試験データのクリーンさのレベルを定義するユーザ定義基準を読み込む工程と、
前記ユーザ定義基準に合致する前記試験データだけにアクセスする工程と、を前記コンピューティングデバイスで行う請求項１に記載の方法。
【請求項３】
いかなるユーザからもアクセスできないメモリ装置に前記グループ化データを格納する工程を前記コンピューティングデバイスで行う請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記統計的優位値が前記所定の閾値を超えないと判断した場合に、所定時間待機する工程と、
前記臨床試験が進行している間、前記試験データおよび前記盲検データへのアクセスと、グループ化データの生成と、統計的解析の実行と、前記統計的優位値が前記所定の閾値を超えるか否かの判断とを繰り返す工程と、を前記コンピューティングデバイスで行う請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記統計的解析を実行する工程が、前記試験データベースをロックせずに前記コンピューティングデバイスによって実行される請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記試験データのクリーンさのレベルを定義する所定の基準を読み込む工程と、
前記所定の基準に合致する前記試験データにだけアクセスする工程と、を前記コンピューティングデバイスで行う請求項１に記載の方法。
【請求項７】
いかなるユーザからもアクセスできないメモリ装置に前記グループ化データを格納する工程を前記コンピューティングデバイスで行う請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記計算された統計的優位値が、前記所定の閾値を超えると判断した場合にユーザに警報を与える工程を前記コンピューティングデバイスで行う請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記所定の閾値が、所定の統計的有意値を含む請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記統計的解析を実行する工程が、
ユーザ定義の統計モデルにアクセスする工程と、
検索された前記ユーザ定義の統計モデルを実行して、前記進行中の臨床試験を解析する工程と、を前記コンピューティングデバイスで実行することを備える請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
進行中の臨床試験を解析するシステムであって、
プロセッサと、
前記プロセッサによって実行可能であり、
前記進行中の臨床試験における被験者を表す被験者識別子に関連する試験データを、試験データベースからアクセスする工程と、
前記進行中の臨床試験における前記被験者識別子に関連する試験グループを表す試験グループ識別子、に関連する前記被験者識別子を含む盲検データに盲検データベースからアクセスする工程と、
グループ化データの前記試験グループ識別子に関連する前記被験者識別子を識別することなく、前記試験データと前記盲検データとから、前記試験グループ識別子に従って前記試験データを複数のグループにグループ分けしたグループ化データを生成する工程と、
前記グループ化データに対して統計的解析を実行して、前記進行中の臨床試験を中断することなく、前記グループ化データ内の前記複数のグループ間の対象のパラメータ用の統計的優位値を計算する工程と、
前記統計的優位値が所定の閾値を超えるか否かを判断する工程と、を実行可能に構成された解析プログラムを格納するメモリと、を備えた進行中の臨床試験を解析するシステム。
【請求項１２】
前記解析プログラムは、
前記統計的解析を実行する工程の前に、
前記試験データのクリーンさのレベルを定義するユーザ定義基準を読み込む工程と、
前記ユーザ定義基準に合致する前記試験データだけにアクセスする工程と、を実行可能に構成されている請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記解析プログラムは、いかなるユーザからもアクセスできないメモリ装置に前記グループ化データを格納する工程を実行可能に構成されている請求項１１に記載のシステム。
【請求項１４】
前記解析プログラムは、
前記統計的優位値が前記所定の閾値を超えないと判断した場合に、所定時間待機する工程と、
前記臨床試験が進行している間、前記試験データおよび前記盲検データへのアクセスと、グループ化データの生成と、統計的解析の実行と、前記統計的優位値が前記所定の閾値を超えるか否かの判断とを繰り返す工程と、を実行可能に構成されている請求項１１に記載のシステム。
【請求項１５】
前記解析プログラムは、前記試験データベースをロックせずに前記統計的解析を実行するように構成されている請求項１１に記載のシステム。
【請求項１６】
前記解析プログラムは、
前記試験データのクリーンさのレベルを定義する所定の基準を読み込む工程と、
前記所定の基準に合致する前記試験データにだけアクセスする工程と、を実行可能に構成されている請求項１１に記載のシステム。
【請求項１７】
前記解析プログラムは、いかなるユーザからもアクセスできないメモリ装置に前記グループ化データを格納する工程を実行可能に構成されている請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記解析プログラムは、前記計算された統計的優位値が、前記所定の閾値を超えると判断した場合にユーザに警報を与える工程を実行可能に構成されている請求項１１に記載のシステム。
【請求項１９】
前記所定の閾値が、所定の統計的有意値を含む請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
前記統計的解析を実行する工程において、前記解析プログラムが、
ユーザ定義の統計モデルにアクセスする工程と、
検索された前記ユーザ定義の統計モデルを実行して、前記進行中の臨床試験を解析する工程と、を実行可能に構成されている備える請求項１９に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、同時係属中の、共通に譲渡された２００３年９月２２日付アメリカ特許出願第１０／６６７，８４８号に基づき、言及することによってそれを本書に取り込む。
【０００２】
本出願は、臨床試験データのデータ処理、特に臨床試験データを統計的に解析するシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アメリカでは、食品医薬品局（ＦＤＡ）が、食品、化粧品、医薬品、遺伝子治療および医療用具などの健康関連商品にさらされる消費者の保護を監視する。ＦＤＡの指導の下で、新しい医薬品、医療用具あるいは他の医学治療の安全性および効能をテストするために臨床試験が行なわれ、新しい薬物療法が広範囲の人の消費に適切かどうか最終的に確認する。
【０００４】
より具体的には、新しい医薬品または医療機器が動物での試験を経て、結果が良さそうなら、それは人間に対して試験することができる。人間の検査を開始する前に、その承認を得るために、動物試験の結果がＦＤＡに報告される。ＦＤＡへのこの報告は治験用新薬（ＩＮＤ）の許可申請と呼ばれる。
【０００５】
実験の過程は臨床試験と呼ばれ、それは４つの段階を含む。第Ｉ相で、被験者と呼ばれる数人の試験参加者（約５〜１０人）が新しい医学治療の毒性を決定するために使われる。第ＩＩ相では、効能を決定し、さらに安全性を確認するために、より多くの被験者（１０〜２０人）が使われる。服用量は最適量についての情報を得るために階層化される。医学治療は、プラセボあるいは別の既存の医学治療のいずれかと比較される場合がある。第ＩＩＩ相では、効能が決定される。この段階では、意味のある統計的解析を行なうために、より多くの被験者、何百から何千もの患者に必要である。医学治療は、プラセボあるいは別の既存の医学治療のいずれかと比較される場合がある。第ＩＶ相（承認後の試験）では、医学治療がＦＤＡによって既に承認されているが、長期的な結果を評価し、かつ他の指標を評価するためにさらに検査が行なわれる。
【０００６】
臨床試験時に、患者は医療機関で診察を受け、医師（治験責任者と呼ばれる）によって臨床試験プロジェクトに参加するよう依頼される。患者がインフォームド・コンセントに署名すれば、試験に登録されたと見なされ、その後試験被験者と呼ばれる。新しい医学治療を開発し、試験を支援する会社であると一般に考えられる治験依頼者は、治験実施計画書を開発する。治験実施計画書は、実験の理由、必要な被験者数についての論理的根拠、被験者を試験する方法、試験がどのようにして行なわれるかについてのその他のガイドラインあるいは規則等を記述した書類である。使用に先立って、治験実施計画書は治験審査委員会（ＩＲＢ）によって調査され承認される。ＩＲＢは査読グループとして努め、実施計画書を評価して、その科学的な健全さ、および被験者と治験責任者の保護のための倫理性を決定する。
【０００７】
〔試験グループ（試験群）の形成〕
臨床試験に登録された被験者は、データが相対的に評価されることを可能にするグループへ階層化される。通常の例では、対照群（または「コントロール」）と呼ばれる１つの試験群がプラセボを使用し、これによって活性化学成分を含まない丸薬が投与される。その際に、実際の薬物が与えられる被験者とプラセボが与えられる被験者を比較することができる。
【０００８】
〔無作為化〕
臨床試験に登録された被験者は無作為に試験群に振り分けられるが、それは被験者の選択での偏向を避けるために行なわれる。例えば、新薬に対する反応に特に適した候補である被験者を、プラセボではなく実際の薬物が与えられる試験群に故意に入れるかもしれない。これは、薬物に対してよい結果を出す可能性が高い被験者の選択によって、試験対象の薬物に有利になるよう臨床試験のデータおよび結果を歪曲しかねない。１つの試験グループだけしか存在しない場合は、無作為化が行なわれない。
【０００９】
〔盲検化〕
盲検化は、被験者（単盲検）あるいは被験者と治験責任者の両方（二重盲検）に臨床試験での被験者の試験群割当てが知らせられない過程である。これはデータ偏向の恐れを最小限にする。事実上、無作為化された試験はすべて、定義からして盲検である。１つの試験グループだけしか存在しない場合は、盲検化が行なわれない。
【００１０】
〔試験データの統計的解析〕
一般に、試験が終了すると、完成した試験データを含むデータベースが、解析のために統計担当者へ送られる。有害事象等の特定の事象が、純粋な偶然だけの可能性を超える程度にグループ間で異なる発生率で見られれば、統計的有意性に到達したと言える。統計計算を用いて、所与の事象のグループ間の相対的発生率を「ｐ値」と呼ばれる数値で表すことができる。１．０のｐ値は、事象が偶然だけの結果生じた可能性が１００％であることを示す。逆に、０．０のｐ値は、事象が偶然だけの結果生じた可能性が０％であることを示す。一般に、ｐ値＜０．０５は「統計的に有意である」と考えられ、ｐ値＜０．０１は「統計的に非常に有意である」と考えられる。
【００１１】
臨床試験によっては、多数の試験群を（１つの対照群さえも）使用しないことがある。そのような場合、すべての被験者が同じ医学治療を受ける単一の試験グループだけが存在する。これは通常、医学治療または競合治療の履歴データが以前の臨床試験から既に分かっている場合に行なわれ、比較目的に利用され得る。
【００１２】
試験群の形成、無作為化および盲検化は、科学的厳密さが非常に重要なほとんどの臨床試験で使用される技術である。しかし、これらの方法は治験依頼者が安全性と効能に関連するキー情報を追跡するのを妨げるので、いくつかの難題を提起する。
【００１３】
安全性に関して、いかなる臨床試験の目的も、新しい治療の安全性を文書化することである。しかし、無作為化が２つ以上の試験群間で行なわれる臨床試験では、これは、試験グループ同士の安全パラメータの解析および比較の結果としてのみ決定することができる。残念ながら、試験群割当てが盲検化されるから、試験が行われている間に比較を行なう目的のために、対応するグループに被験者とそのデータを分ける方法がない。多くの臨床試験は何年も続くから、治療の毒性が介入されることなく長期間気付かれないままであることが考えられる。
【００１４】
効能に関して、効能を文書化しようとするいかなる臨床試験も、希望する結論を引き出すために試験中に使用するキー変数（ｋｅｙ ｖａｒｉａｂｌｅ）を組込む。さらに、試験は、試験被験者が実施計画書を完了したと考えられるある結果ないしエンドポイントを定める。キー変数と試験エンドポイントの両方を含むパラメータは、被験者が無作為化され盲検化されている間、試験群間の比較によって解析することができない。これは、倫理と統計的解析における潜在的な問題を提起する。
【００１５】
新薬あるいは他の健康関連処置が効能で他のものに優る場合、政府の最終承認に先立ってさえ、切迫した必要性がある人にその治療の使用を許可することが倫理である。反対に、使用可能な場合、そのような治療を与えないのは非倫理的であると考えられる。例えば、ある薬物がヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）を根絶することが分かった場合、その薬物が政府承認目的のために臨床試験される間、病気の患者を苦しみ続けさせ、かつその病気で死なせることは非倫理的である。理想的には、そのような状況で、有効な治療の特定がプロジェクトの早期に行なわれるべきである。このような状況の下では、非治療部門（つまりプラセボを摂取する群）は非倫理的と解釈することができ、廃止するべきである。現在、臨床試験が無作為化され盲検化される場合、全臨床試験が終わるまで、特に有効な治療の特定は実現しないかもしれない。
【００１６】
別の関連する問題は統計的検出力である。定義上、統計的検出力は、試験がゼロ仮説つまり実験の結果が偶然の結果だけである可能性を適切に拒絶する確率を表す。臨床治験実施計画書は、治療の安全性と効能に関する仮説を証明し、ゼロ仮説を反証するよう計画される。そのために、統計的検出力が必要で、それは各試験群の被験者の十分に大きなサンプルサイズを得ることにより達成することができる。試験群に登録される被験者が少なすぎると、試験がゼロ仮説の拒絶を可能にするに十分な被験者を得られず、統計的有意性に達しない恐れがある。無作為化される臨床試験は盲検であるから、試験群の全体にわたって分配される被験者の実数はプロジェクトの終了まで明らかにされない。これはデータ収集の保全性を維持するが、結果にかかわらず、システムに固有の非能率が生じる。
【００１７】
被験者の増加が続き、データが得られことで、試験データが統計的有意性に達する場合に、臨床試験を終える最適の時点は、まさに統計的有意性が達成された瞬間である。その瞬間は臨床試験の早期に到来するかもしれないが、これを知る方法はなく、したがって時間と金が浪費される。さらに、試験被験者は試験のゴールに達するために必要な程度以上に登録され、被験者が不要に実験を受けることになる。
【００１８】
試験データが統計的有意性に届かないが、試験データが統計的有意性にほぼ達する場合、これは試験の登録の不足によると信じる理由がある。支援データをさらに発展させるために、臨床試験の拡張が頻繁に行なわれる。しかし、これらの「拡張試験」は親試験が完了後に開始が可能になり、再開するまで何ヶ月または何年もかかることが多い。
【００１９】
試験データが統計的有意性に達しない場合、有意性への動向はなく、所望の結論に達する見込みはほとんどない。その場合、調査中の治療はうまくいかず、試験データが統計的有意性に達する見込みがほとんどない（つまり、役に立たない）と一旦結論できれば、試験を打ち切る最適の時はできるだけ早い時期である。無作為化され盲検化され臨床試験では、データ解析が行なわれるまで、この結論は達することは難しい。これらの状況で、時間と金が浪費される。さらに、過剰の被験者が不要に試験される。
【００２０】
〔データ安全性モニタリング〕
無作為化され盲検化された臨床試験の遂行と関連するリスクのいくつかを緩和するために、各実施計画書の初めにデータ・安全性監視委員会（ＤＳＭＢ）を組織することができる。一般に、ＤＳＭＢは、潜在的に重大な結果（例えば死亡、心臓発作など）を伴う、無作為化され、盲検化され、長期にわたる臨床試験に推薦される。さらに、ＤＳＭＢは、合衆国政府すなわち国立衛生研究所（ＮＩＨ）が治験依頼者である試験に必要である。
【００２１】
一般に、ＤＳＭＢは、医師等の試験分野の専門家や生物統計担当者で構成される。ＤＳＭＢ構成員が治験依頼者側職員から分離していることが重要で、すべての構成員の資産公開が利害衝突を最小限にするために行なわれる。臨床試験の開始に先立って、会議の頻度、中間解析の開始、中間解析時の指揮、臨床試験停止の基準を含む標準実施要領がＤＳＭＢのために設定される。試験被験者の安全に関することから、ＤＳＭＢは、特定の報告書を調査するのではなく、有害事象の動向を調査する役目を果たす。報告書の調査は一般に、所与の治験責任者の活動に責任を持つ個々のＩＲＢに任される。
【００２２】
〔データ収集〕
患者データを収集して解析する典型的な方法を図１のフローカルテに示す。臨床試験からの患者データまたはカルテ１０は文書の形にて手作業で集められる。電子データ収集（ＥＤＣ）あるいはリモートデータ・エントリー（ＲＤＥ）と呼ばれる技術を用いて、コンピュータ（図示せず）が、通常は看護士または医者である治験コーディネータ（ＣＲＣ）１２に症例報告書（ＣＲＦ）を表示する。そして、ＣＲＣ１２は、枠１１に含まれる工程をすべて実行するＥＤＣシステムによってブロック１４で受け取られる患者データ１０を、コンピュータ表示を通じて入力する。受け取られたデータは、電話線またはインターネットのリンクのような電子リンクでありえるリンク２０介して臨床試験データベース３８に格納される。ブロック１８では、１つ以上の規則を使用して、ＣＲＣ１２によって入力されたデータがクリーンかどうか決定される。規則は、データの潜在的な問題を特定するために、単一範囲の監視用スクリプト、あるいは推論規則エンジンまたは決定性規則エンジンによって実施することができる。
【００２３】
ソフトウェアプログラムに加えて、ブロック１８はさらに、原資料の直接閲覧による整合性確認（ＳＤＶ）を行なうために種々の試験現場を訪れるモニタリング担当者または治験モニタリング担当者（ＣＲＡ）と呼ばれる研究員が関係する場合もあり、これによってデータベース３８のデータが個々の患者カルテに対して、治験実施計画書で要求される程度に調整される。
【００２４】
入力されたデータがクリーンでないと判断されると、ブロック２２でクエリーを作成し、リンク２０を介してＣＲＣ１２へ送られる。被験者データ１０がすべて入力されるまで、ブロック１４、１８および２２が繰り返される。これは、データベース３８のすべてのクエリーの解決まで継続する反復過程である。
【００２５】
すべてのデータ１０が入力されると、ブロック２４で臨床試験が終了かどうか判断する。終了でないと、試験が継続するとともに、ＥＤＣシステムがブロック１４を介して患者の試験データ１０を受け取り続ける。試験が終了の場合、ブロック２６へ移り、データベース３８のデータの変更、削除あるいは挿入を禁止するようロックする。１つの実施例では、このロックはデータベース３８を「読込み専用（リードオンリー）」状態に変えることを伴う。
【００２６】
ブロック２８で、盲検化データベースからの盲検化データを検索する。単純化された例の盲検化データベース４０を図４に示す。盲検化データベース４０は２列からなるデータベース表である。第１列は患者被験者ＩＤ（被験者識別名）を含み、第２列は被験者が属する関連試験群ないしグループを含む。表４０で、１３人の被験者が試験群「Ａ」に属し、１２人の被験者が試験群（「Ｂ」）に属する。データベース４０は実際の試験データと対応付けられていないから、表４０だけでは比較的情報に乏しい。
【００２７】
単純化された例の試験データベース３８を図５に示す。図示の実施例は２列からなるデータベース表である。第１列は患者被験者ＩＤを含み、第２列は被験者が心臓発作を起こしたかどうかを示す「心臓発作」と呼ばれるデータベース欄である。０の入力はＮＯを意味し、１の入力はＹＥＳを意味する。試験データベース３８から分かるように、試験グループの被験者の盲検化により、グループＡ対Ｂにおける心臓発作の件数に不一致が生じたかどうかを知る方法はない。試験が無作為化されるから、盲検化データ４０なしで、表３８だけでは比較的情報に乏しい。
【００２８】
ブロック２８で、被験者ＩＤを共通キーとして使用して検索された試験データベース３８と、盲検化データベース４０とから非盲検化データベースが作成される。ブロック２８の非盲検化過程の結果を非盲検化データベース４１として図６に示す。図示の実施例では、１つのデータベース表が作成される。表４１は被験者識別名と、被験者の試験群と、被験者の心臓発作データを含んでいる。当業者に理解されるように、試験データと被験者ＩＤから試験群への直接的な履歴管理がある。
【００２９】
ブロック３０では、終了した臨床試験の効能および安全性を判断するために、非盲検化データ４２の統計的解析が行なわれる。
【００３０】
無作為化され盲検化された任意の臨床試験時に中間解析が行なわれえる。中間解析は、ＤＳＭＢの原因の催促によるものか、あるいは治験実施計画書に記載された予定の行為かもしれない。
【００３１】
中間解析の遂行は、利用可能なデータを確認し、クリーンにする過程を伴う。検証過程は一般的に、提出されたデータを原資料に対して調整するために訓練された担当者が種々の試験現場を訪れる過程を伴う。原資料は一般に、患者のカルテ、試験所報告、Ｘ線写真解読などを意味する。データクリーニング過程は、不整合性あるいは他の矛盾データを解決するための、試験現場と中央データ調整担当者との間の一連の文書化された通信を伴っていてもよい。
【００３２】
そして、正確になったデータベースは、統計的解析のために公平な第三者のもとへ送られなければならない。解析を行うために、統計担当者は、検査データと被験者が特定の試験群に割り当てられる盲検化キーとを組み合わせることにより、臨床試験データベースを非盲検化しなければならない。臨床試験は中間解析以後も継続すると予想されるので、非盲検化過程は、臨床試験の実行に関与するいかなる人にも被験者の盲検ステータスを知らせないように細心の注意で行なわなければならない。統計担当者が中間解析を終えると、報告書が治験依頼者とＤＳＭＢに提出される。
【００３３】
データクリーニング、検証、非盲検化および統計的解析過程と、非盲検化過程のためのいくつかのグループを調整するための管理リソースとを含んで、中間解析は多くの場合、困難で時間と費用がかかる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３４】
電子システムによるデータ収集の分野における最新の技術的進歩にもかかわらず、試験中にデータが収集されている間に、治療に関する結論を引き出すのが非常に難しいことの不都合がまだ存在する。この制限は主として、試験データがクリーン化されて処理されるまで統計的解析を開始できないという事実から生じる。現在、データの統計的解析は「一括」式でしか行なうことができない。これは、医学治療についての結論を引き出すことが、単にデータベースのデータを得る過程より必然的に遅れる状況を作る。
【００３５】
自動化によってデータ収集過程がいかに効率的になるかにかかわらず、重要な意志決定に必要な情報を得られる段階は、統計処理が進行するためにロックされたデータベースを得る必要性のためにさらに延期される。
【００３６】
したがって、試験の進行中に、収集された臨床データの統計的解析を行なう方法およびシステムを提供することが望ましい。
【００３７】
機密性の維持が重要な無作為化臨床試験の場合に、ユーザがデータにアクセスすることを防止しながら、試験の進行中に試験群間の統計比較を行なうためのプログラムの実行を可能にするために、臨床試験データと盲検化データが安全に格納されるように、盲検化情報が統合される安全なシステムを提供することも望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００３８】
本発明によれば、進行中の臨床試験を解析するシステムと方法が提供される。被験者の試験データを含む試験データベースにアクセスし、アクセスされた試験データベースの統計的解析が行なわれる。統計的解析の結果が予め決定された閾値を超えない場合、臨床試験の進行中に統計的解析の工程が繰り返される。
【００３９】
発明の他の観点では、この方法は、統計的解析用に試験データのクリーンさのレベルを定めるユーザ定義可能な基準を使用する。その場合、ユーザ定義の基準に合致する試験データだけを統計的解析用として試験データベースから選択する。
【００４０】
発明の他の観点では、統計的解析の結果が予め決定された閾値を超えない場合、解析プログラムが統計的解析の工程を繰り返す前に所定時間待機する。これは、追加の被験者データが試験データベースに加えられるようにするためである。
【００４１】
他の観点で、臨床試験は盲検である。したがって、試験データベースに加えて、被験者識別子および関連する試験グループ識別子を含む盲検化データベースにアクセスする。各試験グループ識別子は関連する被験者がどの試験グループに属するかを識別する。そして、臨床データベースと盲検化データベースから統計的解析用のグループ化データベースを作成する。グループ化データベースは試験データを、被験者が属する試験グループに従ってグループ化している。試験グループ毎に１つのデータ表を作成し、それがその試験グループに属する被験者の試験データをすべて含むことが望ましい。
【００４２】
検索のさらに他の観点では、試験の盲検性を保護するために、非盲検データベースがいかなるユーザもアクセスできないメモリ装置に格納される。
【００４３】
検索の他の観点では、統計的解析が試験データベースをロックせずに行なわれる。
【００４４】
検索の他の観点では、統計的解析の結果が予め決定された閾値を超えると判断した場合にユーザに警報を与える。予め決定された閾値は予め決定された統計的有意値を含んでもよい。
【００４５】
検索の他の観点では、多くの選択可能な統計モデルが設けられる。ユーザ指定の統計モデルを検索して、検索したモデルを試験データベースに対して実行される。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】ＥＤＣシステムを使用して、臨床試験データを収集して解析する方法のフロー図である。
【図２】本発明の実施例による臨床試験管理システムの機能ブロック図である。
【図３】試験の進行中に連続的に試験データを解析する、本発明によるソフトウェア・ルーチンのフロー図である。
【図４】盲検化データベースの例である。
【図５】被験者試験データを含む試験データベースの例である。
【図６】図４の盲検化データベースと図５試験データベースから得られる非盲検化データベースの例である。
【図７Ａ】被験者データ記録のクリーンレベルを表すステータス欄を含む試験データベースの例である。
【図７Ｂ】ユーザ指定のステータスによって選択された、図７Ａの試験データベースのサブセットを含むフィルタリングされた試験データベースである。
【図８】図４の盲検化データベースおよび図７Ｂのフィルタリングされた試験データベースから得られるグループ化データベースの例である。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
図２に示すように、本発明の臨床試験データ管理システム１００は、試験の進行中に、データ収集、データクリーニング、必要に応じてグループ化（後でより詳細に説明する）および統計データ解析を自動化する、インターネット対応アプリケーションソルーションフレームワークである。システム１００は例えばＩ／Ｏインターフェース１０２を介してインターネット１２０等のコンピュータ・ネットワークに接続され、コミュニケーションリンク２０を介してインターネットユーザと情報を交換し、ワークステーション１１７を使用する１人以上のオペレータへ情報を送る。インターネットユーザは、典型的には被験者のカルテをシステム１００へ転送する種々の試験現場におけるＣＲＣである。システム１００は、バス１１２によって互いに接続した、例えば、揮発性メモリ１０４、プロセッサ（ＣＰＵ）１０６、プログラム・ストレージ１０８およびデータ記憶装置１１８を含んでいる。プログラム・ストレージ１０８は、特に、被験者データを解析し、統計的有意性のためのｐ値を得るために使用される臨床試験解析プログラムないしモジュール１１４と１つ以上の数学モデル１１６を格納している。データ記憶装置１１８は臨床試験データベース３８と盲検化データベース４０を格納する。必要に応じてプログラム・ストレージ１０８のソフトウェアプログラム・モジュールとデータ記憶装置１１８のデータがメモリ１０４に送られ、プロセッサ１０６によって実行・処理される。
【００４８】
システム１００は、ＷＩＮＤＯＷＳベースまたはＵＮＩＸベースのパソコン、サーバー、ワークステーション、ミニコンピュータあるいはメインフレーム等のコンピュータ、あるいはその組合せでよい。システム１００は、簡明さのために単一のコンピュータユニットとして示されているが、当業者はシステムが処理負担およびデータベース・サイズによって一群のコンピュータを備えてもよいことを理解するであろう。
【００４９】
図３は、試験の進行中に連続的に試験データを解析する本発明によるソフトウェア・ルーチン５０のフロー図を示す。ルーチン５０は、記憶装置１０８に格納され、システム１１が連続的に試験データを収集してクリーンにする間、図１のＥＤＣシステム１１で実行される。
【００５０】
ブロック５２で、ルーチン５０はログイン手順で試験データベース５６に接続する。単純化された試験データベース５６を図７Ａに示す。データベース５６は、被験者ＩＤ欄、データステータス欄（クリーン・レベルを示す）、図５と同様の「心臓発作」欄からなる３列を含む。
【００５１】
図７Ａは、クリーン・レベルが異なる単純化された試験データ記録を示す。図７Ａに示す例では、５レベルのステータスがある。レベル１は、ＣＲＣ１２が答える必要のある未解決のクエリーがあることを示す（図１の工程２２を参照）。レベル２は、記録が試験の治験依頼者等の他の検閲者による検閲待ちであることを示す。レベル３は、臨床試験提携者（ＣＲＡ）が試験現場を訪れて、原資料の直接閲覧による整合性確認（ＳＤＶ）と呼ばれる調査を行なうことを示す。これは通常、実際の患者カルテを用いた試験記録の検証を伴う。レベル４は、いかなる検閲者による介入も妨げるロック待ちであることを示す。最後に、レベル５は記録がロックされ、クリーンなデータの最高レベルであることを示す。
【００５２】
「心臓発作」欄で、０の入力はＮＯを意味し、１の入力はＹＥＳを意味する。「心臓発作」欄はさらに、被験者１１８に関する「不明」、被験者１０７に関する「Ｙ」のように誤ったデータを含んでいる。したがって、それらの記録のステータスは、クエリーが未解決である「１」を示す。
【００５３】
接続すると、ルーチン５０はブロック６０で、試験データベースのクリーンなステータスないしレベルを示す、ユーザが指定した基準５４を記憶装置１０８から検索する。ブロック６１では、試験データベース５６を検索し、検索された基準を満たすデータベース記録を得るためにフィルタリングされる。例えば、検索されたユーザ指定基準が３であれば、ブロック６１で３以上のステータスにある記録だけを選択する。そのようなフィルタリングされたデータベース５８を図７Ｂに示す。データベース５８は比較的高いレベルのクリーンさであり、より少ない記録を持っている。これは、データ収集過程の任意の時点で、臨床試験データベース５６が、ＳＤＶ待ち、未解決のクエリーがある、ＳＤＶは完了したがロック待ち等のデータの組合せを有しえる。任意のそのような臨床試験用として定められた作業手順によっては、データのあるサブセットだけが解析に含めるのに適しているかもしれない。
【００５４】
データベース３９がユーザに指定された基準に従ってフィルタリングされれば、ブロック６２が実行される。ブロック６２で、盲検化データベース４０がメモリ１０４で検索される。ブロック６４で、フィルタリングされた試験データベース５８と盲検化データベース４０がグループ化データベース４２を作成するために使用される。示された実施例では、被験者を特定せずに、試験グループ毎に２つのデータベース表６６、６８が作成される。一方の表６６は対照グループ（試験群Ａ）に属する被験者の心臓発作データをグループ化し、他の表６８は非対照グループ（試験群Ｂ）に属する被験者の心臓発作データをグループ化する。当業者に理解されるように、表６６あるいは表６８の任意のデータポイントの出所からその起源の被験者まで追跡する方法はなく、したがって、いずれの表も単独では比較的情報に乏しい。しかし、合わせて見ると、試験群Ｂにずっと多くの心臓発作が生じているように思われる。
【００５５】
図３に示す実施例で、試験は無作為化臨床試験である。その実施例では、システム１００は、臨床試験データベース３８および盲検化データベース４０の別個の性質を維持するために、個別の物理、デジタル実体としてそれらを維持する。言いかえれば、試験データと盲検データは２つの別個のデータ表のままであり、被験者識別子、試験グループおよび心臓発作ステータス等をすべて示すような表は作成されない。さらに、盲検化データベース表とのシステムのコミュニケーションが、臨床試験データを分類するために指定された作業を実行する機械語プログラムによってのみ行なわれる。このシナリオの臨床試験データは一般的なデータ・プールへ分離されることが望ましく、被験者および試験群の両方を匿名のままとし、したがって、特定のデータ項目を特定の被験者まで追跡する可能性の見地から判読不能とする。システム作動の間、盲検化表４０が、いかなるユーザによってもアクセス可能であったり、いかなる形の出力でも表示されるようなシステム領域へ転送されることはない。これによって盲検化情報の完全性と機密性を維持する。
【００５６】
ブロック７０で、ルーチンは、記憶装置１０８に格納されたユーザ指定の解析法７２を検索し、記憶装置に格納された数学モデル１１６からその方法を検索する。そして、そのモデルはグループ化されたデータベース４２を解析するために実行される。非盲検化データベースの安全性と効能のｐ値と呼ばれる統計的有意性を得ることが望ましい。数学モデルは、数学計算を表わす１つ以上の式を含んでもよく、臨床試験データベース中の１つ以上の変数がそれによって特定され、数値結果を得ることができる。そのような式は、平均値、中央値、最頻値、値域、平均偏差、標準偏差および分散の計算を含んでいるかもしれない。さらに、管理者は、カイ二乗解析、ｔ検定、ｆ検定、片側検定、両側検定および分散解析（ＡＮＯＶＡ）を含む方法によって統計的メトリックスおよび有意性を決定するために、試験群によって形成されるデータグループを比較するべく、データをさらに解析するための数式を入力してもよい。
【００５７】
数学解析が完了すれば、記憶装置１０８に格納されたユーザ指定のｐ値７４がブロック７６で検索される。ブロック７８では、得られたｐ値が検索されたユーザ指定ｐ値を超過するかどうかが決定される。既に詳述したように、典型的なユーザ指定ｐ値は、対照グループと非対照グループの間の差が統計的に有意であることを意味する０．０５でありえる。したがって、得られた値が０．０５未満である場合、ブロック７８での判定はＹＥＳである。そして、ルーチンはブロック８０で、実際の出力値を表示せずに警報を送る。警報は、点滅表示、警告音や、色によるコード化、フォント、アイコンまたはテキストによるシステム出力表示の変化、あるいは電子メール、ファクシミリ、電話またはポケットベルによるユーザへの自動システム作成通信の形をとりえる。
【００５８】
ブロック８２で、ルーチンは、ユーザ指定の出力様式８４によるオプションとして、ブロック６４で作成された一般データ表６６、６８のような他の出力を作成することもできる。出力データは、プレーンテキスト、情報交換用米国標準コード（ＡＳＣＩＩ）およびＳＡＳを含む多様な書式をとることができる。これは、場合によっては、よりカスタマイズされた統計的解析を行うことを可能にする。これらの出力は、カスタマイズされたグラフィックな報告書の作成用の他のソフトウェア・パッケージと統合することもできる。
【００５９】
試験が無作為化臨床試験である場合、特定の試験パラメータが所望の統計的有意レベルに達したかどうかに関してブール出力を与えるブロック８０のみを実行することが望ましい。その場合、ブロック８２は飛ばす。そのような動作様式の利点は、盲検化情報をできるだけ安全に維持し、任意の被験者の試験群に関して推論がなされる可能性を最小限にすることである。任意の臨床試験変数について統計的有意性の正確な数値測定をモニターする際に、新しいデータの取得が、データが最近加えられた被験者の盲検化ステータスに関して推論を可能にし、統計ベールを危うくするような形で、特定の試験群の統計的な測定基準を変えてしまうことが考えられる。
【００６０】
統計的有意性に対応する特定の数値を表示する利点があるから、ブロック８０は非無作為化試験に有用であり得、保護するべき盲検化情報がないので、システムでの第２の動作様式として提供されよう。あるいは、統計的有意性の数値範囲をシステムのユーザに出力されるグループに含める第３の動作様式を提供することができるかもしれない。
【００６１】
しかし、得られたｐ値がユーザ指定のｐ値より高い場合、得られた値はユーザ指定の閾値を超えない。その場合、判定はＮＯであり、ルーチン５０はブロック８６を実行する。ブロック８６で、ルーチン５０は所定時間待機して、制御はブロック５１へすすみ、試験の進行中に試験データを解析する処理を繰り返す。言いかえれば、システム１００は臨床試験のデータ収集過程全体にわたって作動し、キーパラメータが統計的計測の前設定レベルに達すると警報を送る。
【００６２】
当業者に理解されるように、試験の進行中に、データ収集と連係して、試験データを連続的に機密にモニターして解析し、統計的有意性を得るこの臨床試験システム１００の能力は試験者にとってすばらしい利点である。試験データベースは、もはや有用な結果を得る障害にならず、統計的解析をほとんどリアルタイムで行うことができる。
【００６３】
連続的で、ほぼリアルタイムの統計的解析の特徴は広い意味合いを持つ。特に、試験者に臨床試験の初期の表示を与えることによって、本発明は、新医学治療について重大な結論に達するのに必要な時間フレームを短縮する。また、他の利点は、有害事象に対する警報を発するための閾値を設定することにより、このシステムは患者の安全性を向上させるということである。関連する利点は、役立たない試験を初期に終了することができ、それによって、試験を行うためのかなりのコストを節約することにある。反対に、医学治療を成功させるために、試験は初期に終了することができ。あるいはプラセボ群をなくすことができる。また、本発明は、徹底的な中間解析を行なう必要性をより正確に特定する能力を提供する。
【００６４】
当業者は、示された装置の形態および詳細とその働きの種々の省略、改変、置換および変更を、本発明の精神から外れずに行うことができる。従って、発明の範囲は以上の明細書に限定されず、付加された請求項とその均等物の全範囲とによって決まる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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