(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
植え込み可能な医療装置において、
前記装置に塗布された生体適合性のコーティング内に含まれる、少なくとも一つの薬学的薬剤、
を有し、
前記コーティングは、フッ化ビニリデン（VDF）およびヘキサフルオロプロピレン（HFP）の重合残基とペルフルオロポリエーテル（PFPE）とのフルオラスコポリマー（P(VDF-co-HFP-co-PFPE)）を含む、医療装置。
【請求項２】
請求項１記載の植え込み可能な医療装置において、
前記装置は、ステントを含む、医療装置。
【請求項３】
請求項１記載の植え込み可能な医療装置において、
前記少なくとも一つの薬学的薬剤は、抗炎症剤を含む、医療装置。
【請求項４】
請求項１記載の植え込み可能な医療装置において、
前記少なくとも一つの薬学的薬剤は、抗再狭窄剤を含む、医療装置。
【請求項５】
請求項１記載の植え込み可能な医療装置において、
前記コーティングは、治療学的薬剤、および抗血栓剤を含む、医療装置。
【請求項６】
請求項１記載の植え込み可能な医療装置において、
ペルフルオロポリエーテルに対するフッ化ビニリデン（VDF）およびヘキサフルオロプロピレン（HFP）の結合残基のモル比は、０．９５：０．０５〜１：１の範囲内である、医療装置。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔発明の分野〕
本発明は、植え込み可能な医療装置用のコーティング（coating）およびマトリックスとしてのフルオラスホモポリマーまたはコポリマー（fluorous homo or co-polymer）の使用に関するものである。特に、本発明は、治療薬剤用の担体マトリックスとして使用されるフルオラスホモポリマーまたはコポリマーに関するものであり、当該治療薬剤は、当該治療薬剤を有するポリマーが植え込み可能な医療装置に塗布された際に、局所的に、かつ、持続的に送出できるものである。
【０００２】
〔発明の背景〕
植え込み可能な医療装置は、人体の機能を回復するために、使用される。例えば、一部の医療装置は、人体内にある導管（conduit）内に置かれ、当該導管の開通性を回復させる。他の医療装置は、関節または骨の交換あるいは修復のような、整形外科的な機能を供給する。これらの医療装置には、ステント、カテーテル、縫合糸、メッシュ、血管グラフト、シャント、塞栓除去用フィルタ、人工股関節および骨固定具が含まれるが、これらに限定されるものではない。ステントは、血管内に配された、通常、網目状の管状構造体である。ステントは、血管内に経皮的に配されるものであり、当該ステントは、血管の開通性を回復させる必要がある患者の標的領域まで脈管構造を通過できるように、圧縮された第１の形状を有している。一旦、当該ステントが標的領域に達すると、通常は、当該標的領域が、血管の内腔を開く、血管形成術等の処置を既に受けた後に、当該ステントは、拡張して第２の形状となる。一旦、ステントが拡張されると、血管の内腔は、再構築され、血管を通過する適切な血流を回復する。
【０００３】
血管内に配されたステントは、しばしば、血餅の形成（血栓症）、あるいは、内腔を収縮させる平滑筋組織の増殖（再狭窄）をもたらす反応を刺激する。これらの合併症を避けるためには、有害反応を制限する、種々のステント用のコーティングおよび組成物が提案されてきた。例えば、特定のコーティングは、ステントが、損傷した内腔壁に与える刺激を弱め、これにより、血栓症または再狭窄となる傾向を減少させることができる。これに代えて、コーティングは、再狭窄を減少させる薬学的／治療学的な薬剤または薬品を送出するものであってもよい。通常、治療薬剤は、ステントに塗布されるポリマーコーティングのマトリックス内に埋設されている。治療薬剤は、拡散、すなわち、バルクポリマーによる拡散、ポリマー構造内に作り出される孔による拡散、あるいは、生物分解性コーティングの侵食による拡散で、送出される。適量の薬剤が標的領域に向けて送出されることを確実にする必要がある。予測可能な方法で、治療薬剤を送出するためには、ポリマーが適切な溶離を許容することを確実にする必要がある。
【０００４】
生体吸収性および生体安定性のポリマー組成物は、治療薬剤の予測可能な送出のための安定なプラットフォームを与えるステント用のコーティングとして使用されてきた。これらの組成物は、通常、例えば、タキソール、ラパマイシン等の薬学的／治療学的な薬剤または薬品を内包するポリマーコーティング、あるいは、表面、例えばヘパリンでコーティングされたステントに当該薬剤等を結合したポリマーコーティングのいずれかである。これらのコーティングは、浸漬法、噴霧法、あるいはスピン・コーティング法を含むが、これらに限定されない多くの方法で、ステントに塗布される。ステント用のコーティングとして報告された生体安定性材料の一つの種類は、フルオラスホモポリマーである。ポリテトラフルオロエチレン（PTFE）ホモポリマー。しかし、これらのホモポリマーは、適温で、いかなる溶媒にも不溶であることから、医療装置の重要な特徴点（例えば、ステント中の細長孔）を維持しながら、これらのホモポリマーを小さな医療装置上にコーティングすることが困難である。
【０００５】
他の取組みは、ポリ（フッ化ビニリデン）ホモポリマーから作られ、かつ、放出されることになる薬学的／治療学的な薬剤または薬品を含有するコーティングを使用することであった。しかし、ほとんどの結晶性フルオラスホモポリマーのように、これらは、ポリマーの融点に対応する比較的高い温度、例えば、約１２５℃〜２００℃より高い温度に表面をさらすことなく、当該表面に高品質被膜（high quality films）として塗布することは困難である。
【０００６】
より安定なプラットフォームを提供する一つの取組みは、ヤノス（Llanos）による米国特許第6,746,773号明細書に開示されており、この文献は、生体適合性のコーティングおよび被膜の製造方法および組成物を示すものである。これらのコーティングは、植え込み可能な医療装置上に、および哺乳類の体組織に接触することになる表面に塗布されたこのようなコーティングおよび被膜等を含む、医療装置上に使用される。生体適合性の被膜は、哺乳類の体内への医療装置の植え込み時に、哺乳類の体組織に接触することになる不活性表面を提供するものである。当該コーティングおよび被膜は、フッ化ビニリデン（VDF）およびヘキサフルオロプロピレン（HFP）からなる群より選択された第１の部分の重合残基を含む、被膜形成用のフルオラスコポリマーを含む。
【０００７】
より広範囲の疎水性、および、より良い機械特性を与える、植え込み可能な医療装置用の追加のフルオラスコーティングを開発することは有利であろう。このコーティングの開発によって、当該コーティングは、血栓症、再狭窄、あるいは、他の有害反応を減少させることができ、このコーティングの開発には、必須ではないが、このような効果を達成するために、薬学的または治療学的な薬剤または薬品の使用が含まれてもよい。当該コーティングは、比較的低い最高温度（relatively low maximum temperatures）で使用される上で有効な物理特性および機械特性をも有する。広範囲の薬学的薬剤の送出パラメータを満たす種々の物理特性を備えた追加のフルオラスコーティングを開発することも有利であろう。
【０００８】
〔発明の概要〕
植え込み可能な医療装置に使用されるフルオラスベースの生体適合性コーティングおよび被膜が提供される。本発明の生体適合性被膜は、植え込み可能な医療装置に塗布され、かつ、医療装置の植え込み時に、哺乳類の体組織に接触する不活性表面を提供する。当該コーティングおよび被膜は、種々のモル比で一つまたはそれ以上のフルオラスモノマーの被膜形成用重合残基を含む。フルオラスポリマーは、通常は、疎水性および生体適合性であり、血管等、人体の導管内での使用に適している。
【０００９】
コーティング内に使用されるコポリマーは、使用されるモノマー類および当該モノマー類間の各比によって決まる種々の物理的特性および化学的特性を有している。また、最終的な物理的特性は、コポリマーの末端基による影響をわずかな程度（to a lesser degree）受けることがある。一般的に使用されるモノマー類には、ペルフルオロエーテル（perfluoroether）（PFE）、フルオラスアクリル酸塩、VDF、HFP、およびテトラフルオロエチレン（TFE）が含まれる。これに代えて、種々のフルオラスポリマーは、種々の物理的特性を有する混合物を形成するために、一緒に混合される。
【００１０】
特定の事例において、一定の時間経過後に、植え込み可能な医療装置を体内から除去することが望ましい。本発明は、植え込み可能で、後に回収される医療装置用の不活性で、低い表面エネルギーコーティング（inert, low surface energy coating）を提供するものである。例えば、低い表面エネルギーコーティングは、医療装置の表面を湿らせることと、その表面上への蛋白質の堆積とを困難にし、このことは、インプラント上での血栓の形成を低減でき、これにより、ステント等の植え込み可能な医療装置の性能を向上させる。
【００１１】
コーティングには、所望の治療効果を達成する上で有効な量の薬学的または治療学的な薬剤が含まれてもよい。例えば、血栓症または再狭窄は、コーティングが制御する薬剤の放出により減少されることがある。医療装置、コーティングおよび被膜が曝される最高温度が比較的低い温度、例えば約１００℃未満に、好ましくは、ほぼ大気温度に制限される場合でも、本発明のフルオラスコポリマーまたはポリマーの混合物コーティングから調製された被膜は、コーティングされた従来の医療装置に要求される物理特性および機械特性を提供する。このことは、熱に弱い薬学的／治療学的な薬剤あるいは薬品を送出するためにコーティング／被膜を使用する場合に、あるいは、限定するものではないがカテーテル等の、温度感受性の高い装置上にコーティングを塗布する場合に、特に重要である。
【００１２】
治療学的薬剤は、広範囲の物理特性および化学特性を有している。これらの治療学的薬剤には、インプラントが配された後に単独または複合的に生じることがある、炎症、新生内膜成長または血栓等の一つまたはそれ以上の症状を処置するための種々の作用を与えることが期待されている。種々の特性のポリマーは、これらの薬剤のそれぞれの治療可能性を最大にするために使用される。例えば、親水性の薬剤は、コーティングのポリマーマトリックスからの薬剤の放出を遅くするために、実質的に疎水性のポリマー層を必要とすることがある。確立したペルフルオラス・コポリマー（established perfluorous copolymer）P（VDF-co-HFP）への第３の成分の添加は、ポリマーの、そのような必要とされる可撓性を与え得る。例えば、P（VDF-co-HFP）へのスチレン成分の添加は、コーティングマトリックスを強化すると思われ、結果として、薬品／ポリマーマトリックスからの薬剤の長期に及ぶ放出をもたらすと思われる。
【００１３】
〔発明の詳細な説明〕
本発明は、ステントまたは整形外科用のインプラント等、植え込み可能な医療装置に塗布できるフルオラスコポリマーを含むポリマーコーティングを提供する。医療装置は、当該医療装置が人体の導管内に植え込まれた際に血栓症および／または再狭窄を減少させるように、有効な量のフルオラスポリマー材料から構成された被膜でコーティングされるはずである。
【００１４】
この明細書で使用されているように、フルオラスコポリマー（fluorous copolymers）とは、とりわけ、フッ化ビニリデン（VDF）、ペルフルオロポリエーテル（PFPE）、テトラフルオロエチレン（TFE）、ペルフルオラスアクリル酸塩（perfluorous acrylate）（PFL）、ヘキサフルオロプロピレン（HFP）からなる群より選択された重合残基を含むコポリマーを意味する。最終的なコポリマーが、植え込み可能な医療装置へのコーティングにおける使用に有効な、所望の強靭性または弾性（elastomeric properties）を備えた医療装置に関連した薬品送出用マトリックスとして最も適したものとなりうるように、上述したモノマーのモル比は調節されてもよい。
【００１５】
本発明は、医療装置用の改善された生体適合性コーティングを与える、フルオラスコポリマーおよびポリマー混合物を含む。これらのコーティングは、血栓症、再狭窄、および、望ましくない他の反応を減少させる不活性な表面を与える。PTFE等のフルオラスホモポリマーから形成された、最も多く報告されたコーティングが、テトラヒドロフラン（THF）等の標準的な有機溶媒中で不溶性であり、かつ／または、例えば、ステント等の植え込み可能な装置への使用のために適切な物理特性および機械特性を備えた被膜を得るために、高温、例えば、約１２５℃を超える温度を必要とし、あるいは、当該コーティングは、特に強靭または弾性ではないが、本発明のフルオラスコポリマーおよびポリマーの混合物コーティングから調製された被膜は、当該被膜が本明細書で主張される医療装置上に形成された際に、適切な粘着性、強靭性または弾性、およびクラッキングに対する抵抗をもたらすものである。特定の実施の形態では、コーティングされた装置が、比較的低い最高温度、例えば、約１００℃未満に、好ましくは約６０℃未満に、より好ましくは約４０℃以下の温度に曝される場合でも当てはまる。
【００１６】
本発明による薬品送出マトリックスまたはコーティングとして使用されるフルオラスコポリマーおよびポリマー混合物は、ろうのように（waxy）ならないように、または粘着性とならないように十分に高い分子量を有するポリマーである。ポリマーおよび当該ポリマーから形成された被膜は、ステントに付着し、かつ、ステント上に堆積された後の当該ポリマーおよび被膜は、容易に変形可能ではなく、血流力学的な圧力によって当該ポリマーおよび被膜が移動することを防止する。このポリマーの分子量は、当該ポリマーのコーティングが、装置の取扱い中に、または、配備中に、剥がれないように、十分な強靭性をもたらす。特定の実施の形態において、コーティングは、導管内への配備中に装置が拡張した際、亀裂を生じないはずである。
【００１７】
本発明のコーティングは、前記に規定されるように、フルオラスコポリマーを含む。この第１の部分、第２の部分、およびフルオラスコポリマーを調製するために第１の部分と共重合された第３の部分は、本明細書で主張される医療装置に使用される上で十分な弾性被膜特性を維持しながら、哺乳類への植え込みが許される生体適合性のポリマーをもたらす生体適合性のモノマー類から選択されてもよい。このようなモノマー類には、ヘキサフルオロプロピレン（HFP）、テトラフルオロエチレン（TFE）、フッ化ビニリデン（VDF）、ペルフルオロポリエーテル（PFPE）、テトラフルオロエチレン（TFE）、ペルフルオラスアクリル酸塩（PFL）、ヘキサフルオロプロピレン（HFP）、およびヘキサフルオロイソブチレンが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらのモノマー類は、それぞれ、最終的なコポリマーに対して、一連の独特で所望の特性をもたらすはずである。例えば、ペルフルオロエーテルは、不活性であり、透明であり、化学的および熱的に安定である。医療装置用のコーティングとしての必要性によって、ＡＢタイプまたはＡＢＡタイプのコポリマーは、最終的なコポリマーまたは混合物の物理特性および化学特性を調整する（tailor）ために、上述したモノマー類から作られてもよい。また、モノマー類の割合は、フルオラスコポリマーおよび混合物が、簡単に処理するためのジメチルアセトアミド（DMAc）、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、およびｎ−メチルピロリドン等の溶媒中で、様々な程度で可溶性を呈するように、調整される必要がある。一部のモノマーは、メチルエチルケトン（MEK）、アセトン、メタノール、および、従来の植え込み可能な医療装置へコーティングを塗布するのに一般的に使用される他の溶媒中で、可溶性を呈する。
【００１８】
従来のフルオラスホモポリマーは、結晶性であり、ポリマーの融点（Tm）に対応する比較的高い温度にコーティングを曝すことなく、金属表面上に高品質被膜として塗布することは困難である。高温は、コーティングされた医療装置の拡張／収縮時に、好ましくは被膜への亀裂形成に抗する上で十分な可撓性を維持しながら、装置に対する被膜の十分な付着力を呈する、上述のようなPVDFホモポリマーのコーティングから調製された被膜を提供する上で役立つ。本発明による特定の被膜およびコーティングは、当該コーティングおよび被膜が曝される最高温度が約１００℃未満、好ましくは、約６５℃未満である場合でも、このような同一の物理特性および機械特性をもたらすか、あるいは、実質的に同一の特性を呈する。このことは、コーティングが、熱に弱い、例えば、化学的もしくは物理的な分解または熱により誘導される他の悪影響を受ける薬学的または治療学的な薬剤を含む場合に、あるいは、医療装置の熱に弱い基体、例えば、熱により誘導される組成的な分解または構造的な分解を受ける基体をコーティングする場合に、有用である。
【００１９】
本発明のコーティングおよび被膜が塗布される特定の装置、および当該装置に必要な特定の用途／結果によって、当該装置を準備するために使用されるフルオラスコポリマーは、結晶性、半結晶性、あるいは、非結晶性であってもよい。半結晶性および非結晶性のフルオラスコポリマーは、高温に曝すことが問題である場合、例えば、熱に弱い薬学的または治療学的な薬剤がコーティングおよび被膜に組み込まれる場合、あるいは、装置のデザイン、構造および／または用途が、上述した高温に曝すこと妨げる場合に、有利である。例えばVDFなどの第１の部分と共重合した、例えばHFPなどの第２の部分を、比較的高い量、例えば約３０重量％〜約４５重量％で含む、半結晶性のフルオラスコポリマー系エラストマーは、非結晶性のフルオラスコポリマー系エラストマーと比較して、摩擦係数および自己遮断（self-blocking）を低減する利点を有している。このような特徴は、上述したフルオラスコポリマーでコーティングされた医療装置を処理し、梱包し、かつ、送出する際に、価値がある。さらに、比較的高い含有量の第２の部分を含む、上述のフルオラスコポリマー系エラストマーは、ポリマー中で、例えば、シロリムス（Sirolimus）等の特定の薬剤の溶解性を制御し、これにより、マトリックスを通る当該薬剤の浸透性を制御する上で役立つ。
【００２０】
本発明に利用されるフルオラスコポリマーは、種々の既知の重合化法によって調製されてもよい。例えば、アジロルディ（Ajroldi）らによるポリマー誌（POLYMER）（３０巻、２１８０頁、１９８９年）の「組成物への緩和現象のフルオロエラストマー依存性（Fluoroelastomers-dependence of relaxation phenomena on composition）」に開示されているような、高圧力、フリーラジカル、半連続的エマルジョン重合法（high pressure, free-radical, semi-continuous emulsion polymerization techniques）は、非結晶性のフルオラスコポリマー系エラストマーを調製するために使用されてもよく、その一部はエラストマーであってもよい。さらに、当該文献に開示されたフリーラジカルバッチ式のエマルジョン重合法は、比較的高い量で、例えば、約１９モル％〜２０モル％（約３６重量％〜３７重量％に相当する）を超える量で、第２の部分が含まれる場合でも、半結晶性のポリマーを得るために使用されてもよい。
【００２１】
ステント等の植え込み可能な医療装置は、本発明によるフルオラスコポリマーまたはポリマー混合物の被膜でコーティングされてもよい。従来のステントは、心臓および他の器官への適切な血流を回復させるために、血管形成術等の経腔的処置で使用される。また、従来のステントは、一般に、円筒体であると共に、細長孔、卵形状、円形状あるいはこれらの同類形状である通路で穿孔されている。また、ステントは、ワイヤ間の空間が通路を構成する、螺旋状に巻かれるか、あるいは蛇行したワイヤ構造で構成されてもよい。ステントは、扁平な穿孔構造であってよく、この構造は、その後、丸められて、管状あるいは円筒状の構造であって、通路を構成するために、織られ、包まれ、穴開けされ、食刻され、または切断された、管状あるいは円筒状の構造を形成する。本発明のフルオラスコポリマーおよび混合物によって有利にコーティングされてもよいステントの例には、米国特許第4,733,665号明細書、同第4,800,882号明細書、同第4,886,062号明細書、同第5,514,154号明細書および同第6,190,403号明細書に記載されたステントが含まれるが、これらに限定されるものではない。各文献の内容は、参照によって、あたかも、この明細書で述べられたかのように、そっくりそのまま、この明細書に組み込まれる。これらのステントは、生体安定性および生体吸収性材料を含む生体適合性材料で作られることができる。適切な生体適合性金属には、ステンレス鋼、タンタル、チタン合金（ニチノールを含む）、およびコバルト合金（コバルト・クロム・ニッケル合金を含む）が含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な非金属系の生体適合性材料には、ポリアミド、ポリオレフィン（すなわち、ポリプロピレン、ポリエチレン等）、非吸収性のポリエステル（すなわち、ポリエチレンテレフタレート）、ならびに、生体吸収性の脂肪族ポリエステル（すなわち、乳酸、グリコール酸、ラクチド、グリコリド、パラ−ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、ε−カプロラクトンのホモポリマーおよびコポリマー、および、これらの混合物）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
生体適合性ポリマーのコーティングは、概ね、ステントを通る血流中の局所的な乱れ、ならびに、組織の有害反応を減少させるために、ステントに塗布される。また、コーティングおよび当該コーティングから形成された被膜は、薬学的に活性な材料をステント配置部位に投与するために使用されてもよい。ステントに塗布されるポリマーコーティングの量は、概ね、可能性のある他のパラメータのうち、コーティングを調製するために使用される特定のフルオラスコポリマーおよび混合物、ステントのデザイン、ならびにコーティングの所望の効果によって決まるはずである。コーティングされたステントは、概ね、約０．１重量％〜約１５重量％のコーティング、好ましくは、約０．４重量％〜約１０重量％のコーティングを含むはずである。フルオラスコポリマーのコーティングは、塗布されるフルオラスコポリマーの量に応じて、一つまたはそれ以上のコーティングステップで塗布されてもよい。異なるフルオラスコポリマーは、ステントのコーティングにおいて、異なる層に使用されてもよい。希釈された第１のコーティング溶液が使用されてよく、この第１のコーティング溶液は、下塗り剤（primer）としてフルオラスコポリマーを含んでおり、薬学的に活性な材料を含有しうる次のフルオラスコポリマーのコーティング層の付着力を促進する。個々のコーティングは、異なるフルオラスコポリマーまたはポリマー混合物から調製されてもよい。
【００２３】
追加のコーティングは、薬学的薬剤の送出を遅延させるために、塗布できる。さらに、追加のコーティングのポリマーマトリックスは、異なる薬剤の送出に使用できる。したがって、コーティングを層にすることは、薬剤の放出を実施する（stage）ために、あるいは、異なる層内に配された異なる薬剤の放出を制御するために使用できる。この技術分野における当業者によって容易に理解されるように、多くの層化技術は、所望の薬品の送出を行うために使用できる。同様に、フルオラスポリマー混合物は、薬品含有マトリックスの交互層を構築するために使用されてもよい。
【００２４】
フルオラスコポリマーの混合物は、種々の薬剤の送出速度を制御するために、あるいは、コーティングの特性、すなわち、弾性、強靭性等と、例えば、放出特性等の薬品送出特性と、の所望のバランスを与えるために、使用されてもよい。溶媒中で種々の溶解性を呈するフルオラスコポリマーは、種々の薬品を送出するために、あるいは、一つの薬品の放出特性を制御するために使用されうる種々のポリマー層が構築されるように、使用できる。例えば、８５．５重量％／１４．５重量％のポリ（VDF／HFP）、および６０．６重量％／３９．４重量％のポリ（VDF／HFP）を含むフルオラスコポリマーは、双方とも、DMAc中で可溶性を呈する。しかし、６０．６重量％／３９．４重量％のポリ（VDF／HFP）フルオラスコポリマーのみが、メタノール中で可溶性を呈する。薬品を含む、８５．５重量％／１４．５重量％のポリ（VDF／HFP）フルオラスコポリマーの第１の層は、メタノール溶媒で作られた、６０．６重量％／３９．４重量％のポリ（フッ化ビニリデン／ヘキサフルオロプロピレン）のフルオラスコポリマーのトップコートでオーバーコートされうる。
【００２５】
コーティングは、ビンカ・アルカロイド類（すなわち、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビン）、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（epidipodophyllotoxins）（すなわち、エトポシド、テニポシド）、抗生剤（ダクチノマイシン（アクチノマイシンD）、ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、およびマイトマイシン、酵素（L‐アスパラギンを全身的に代謝して、独自のアスパラギンを合成できない細胞を除去するL-アスパラギナーゼ）等の天然物を含む抗増殖剤／抗有糸分裂剤；ナイトロジェン・マスタード（メクロレタミン、シクロホスファミドおよび類似体、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、スルホン酸アルキル・ブスルファン（alkyl sulfonates-busulfan）、ニトロソ尿素（nirtosoureas）（カルムスチン（BCNU）および類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン・ダカルバジン（trazenes--dacarbazinine）（DTIC）等の抗増殖性／抗有糸分裂性のアルキル化剤；葉酸類似体（メトトレキサート）、ピリミジン類似体（フルオロウラシル、フロクスウリジンおよびシタラビン）、プリン類似体および関連阻害剤（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンおよび２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン））等の抗増殖性／抗有糸分裂性の代謝拮抗剤；白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン（すなわち、エストロゲン）；抗凝血剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩、および他のトロンビン阻害剤）；線維素溶解剤（組織プラスミノゲン活性化因子、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ等）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ（abciximab）；抗遊走剤（antimigratory）；抗分泌剤（ブレベルジン（breveldin））；副腎皮質ステロイド（コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾンおよびデキサメタゾン）等の抗炎症剤；非ステロイド剤（サリチル酸誘導体、すなわち、アスピリン）；パラ−アミノフェノール誘導体、すなわち、アセトアミノフェン（acetominophen）；インドールおよびインデン酢酸（インドメタシン、スリンダクおよびエトドラク（etodalac））、ヘテロアリール酢酸（トルメチン、ジクロフェナクおよびケトロラク）、アリールプロピオン酸（イブプロフェンおよび誘導体）、アントラニル酸（メフェナム酸およびメクロフェナム酸）、エノール酸（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾンおよびオキシフェンタトラゾン（oxyphenthatrazone））、ナブメトン（nabumetone）、金化合物（オーラノフィン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム（gold sodium thiomalate））；免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス（FK-506）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル）；血管形成剤：血管内皮細胞増殖因子（VEGF）、繊維芽細胞増殖因子（FGF）；酸化窒素供与体；細胞周期阻害剤；mTOR阻害剤；成長因子情報伝達キナーゼ阻害剤（growth factor signal transduction knase inhibitors）；アンチセンスオリゴヌクレオチド；プロドラッグ分子；ならびに、これらの組み合わせ等の治療学的および薬学的な薬剤を送出するために、使用できるが、当該薬剤は、上述のものに限定されるものではない。
【００２６】
本発明によれば、コーティングは、コーティング混合物中で、一つまたはそれ以上の治療学的薬剤をフルオラスコポリマーに混合させることによって、処方されてもよい。治療学的薬剤は、液体、微粉化した固体、あるいは、他の適切な物理的な形態として、存在してもよい。任意に、コーティング混合物には、一つまたはそれ以上の添加剤、例えば、希釈剤、担体、賦形剤、安定剤もしくはこれらの同類等、無毒の補助物質が含まれてもよい。他の適切な添加剤は、ポリマーおよび薬学的に活性な薬剤または化合物で処方されてもよい。例えば、親水性のポリマーは、生体適合性の疎水性コーティングに添加されて、放出特性を変えてもよく、あるいは、疎水性のポリマーは、親水性コーティングに添加されて、放出特性を変えてもよい。一例では、放出特性を変えるために、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、カルボキシルメチルセルロースおよびヒドロキシメチルセルロースからなる群より選択された親水性ポリマーがフルオラスコポリマーのコーティングに添加される。
【００２７】
フルオラスコポリマーおよび薬学的薬剤は、共通溶媒を有してもよい。この共通溶媒は、真溶液である湿潤性のコーティングを与える。さらに、ポリマー溶液中の固体分散体として薬剤を溶媒中に含有するコーティングが使用されてもよい。当該分散条件で、当該薬剤の分散粉末の粒径、主要な粉末サイズ、その凝集体および集塊物は、不ぞろいなコーティング表面を生じさせないか、あるいは、コーティングが実質的にない状態を続ける必要があるステントの細長孔を塞がない程度に十分、小さいものである。ステントには分散法（dispersion）が適用され、かつ、コーティング被膜表面の平滑性が、改善を必要とするか、または、薬品の全粒子がポリマー中に完全に内包されていることを確実にすることを必要とする場合において、あるいは、薬品の放出速度を遅らせる場合において、薬品の持続的な放出をもたらすために使用される同一のフルオラスコポリマーの透明（フルオラスコポリマーのみ）なトップコート、あるいは、コーティングからの薬品の拡散をさらに制限する他のフルオラスコポリマーのトップコートが塗布できる。
【００２８】
トップコートは、ステントのマトリックスを清浄化するためにマンドレルを用いる浸漬コーティング法によって、装置、例えば、ステントに塗布できる。この方法は、一般に、米国特許第6,153,252号明細書に詳述されている浸漬および払拭方法として言及されており、この文献の内容は、参照によって、そっくりそのまま、この明細書に組み込まれる。トップコートを塗布するための他の方法には、スピン・コーティング法、および噴霧コーティング法が含まれる。ゼロ濃度シンク（zero concentration sink）として作用し、かつ、事前に堆積された薬品を再溶解させる透明なコーティング溶液が使用できる。浸漬溶液（dip bath）中に費やす時間は、薬品が、薬品を含まない溶液中に抽出されないように、制限される必要があってもよい。乾燥は、事前に堆積された薬品がトップコート内に完全に拡散されないように、通常、迅速に行われる。
【００２９】
薬学的薬剤を含有するコーティング内に使用されるフルオラスコポリマーの量およびタイプは、所望の放出特性および使用される薬品の量によって決まるはずである。生成物には、所望の放出特性あるいは所定の処方に対する整合性（consistency）を与えるために、種々の分子量を有する同一または異なるフルオラスコポリマーの混合物が含まれてもよい。
【００３０】
フルオラスコポリマーまたは混合物のコーティングは、拡散によって、分散薬品を放出できる。このことは、有効量（例えば、０．００１μｇ／ｃｍ２−ｍｉｎ〜１００μｇ／ｃｍ２−ｍｉｎ）の薬品の長期送出（１時間〜２，０００時間、好ましくは、２時間〜８００時間にわたる）という結果となりうる。投与量は、治療される患者、苦痛のつらさ、処方する外科医の判断などに応じて調整できる。薬品およびフルオラスコポリマーの個別の処方は、所望の薬品放出特性を達成するために、生体外および生体内モデルで適切に検査されてもよい。例えば、薬品は、フルオラスコポリマー、あるいは、フルオラスコポリマーの混合物と一緒に処方され、ステント上にコーティングされ、かつ、撹拌されるか、または循環している流体系、例えば、２５％エタノール水中に配されることができる。循環している流体サンプルは、放出特性を確認（例えば高速液体クロマトグラフィー（HPLC）、紫外線分析、または放射性標識分子（radiotagged molecules）の使用等による）するために、採取されうる。ステントのコーティングから内腔の内壁への薬学的化合物の放出は、適切な動物系でモデルを作られうる。その後、薬品の放出特性は、特定の時刻にサンプルを採取し、薬剤濃度についてサンプルを（薬品濃度を検出するためのHPLCを用いて）分析することによるなど、適切な手段によって観測される。血栓の形成は、全米科学アカデミー紀要（第８５巻、３１８４頁〜３１８８頁、１９８８年）においてハンソン（Hanson）およびハーカー（Harker）によって記述された、１１１インジウム‐血小板の画像化法（111In-platelet imaging methods）を用いて、動物モデル中でモデルを作られることができる。この処置あるいは同様の処置に続いて、この技術分野における当業者は、種々のステントコーティング調合薬を処方できるはずである。
【００３１】
本発明の要件ではないが、コーティングおよび被膜は、一旦、医療装置に塗布されると、架橋されてもよい。架橋は、化学物質、熱、あるいは光など、既知の架橋機序のいずれかによる影響を受けてもよい。さらに、架橋の開始剤および促進剤は、適用可能であり、かつ、適切である場合に、使用されてもよい。薬学的薬剤を含む架橋被膜を用いる実施の形態において、硬化は、薬品がコーティングから分散する速度に影響を与えることがある。また、本発明の、架橋されたフルオラスコポリマー被膜およびコーティングは、植え込み可能な医療装置の表面を変えるために、薬品なしで使用されてもよい。
【００３２】
〔実施例〕
実施例１：PVDFホモポリマー、および、ポリ（VDF／HFP）のフルオラスコポリマーの使用
ステント用の可能性のあるコーティングとして、ポリ（VDF）ホモポリマー（米国テキサス州ヒューストンのソルベイ・アドバンスド・ポリマーズ（Solvay Advanced Polymers）から得られ、融点が約１７５℃のSolef 1008）、および、ポリ（VDF／HFP）のフルオラスコポリマー（VDF／HFPは、F19 NMRによって確認されるように、それぞれ９２重量％／８重量％、９１重量％／９重量％）（例えば、米国テキサス州ヒューストンのソルベイ・アドバンスド・ポリマーズ（Solvay Advanced Polymers）の、融点がそれぞれ約１５９℃および１６０℃のSolef 11010およびSolef 11008）を用い、ステント用の可能性のあるコーティングとして検討した。これらのポリマーは、限定するものではないが、DMAc、Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、Ｎ−メチルピロリドン（NMP）、テトラヒドロフラン（THF）およびアセトン等の溶媒中で、可溶性を呈する。ポリマーのコーティングを、下塗り層（primer）用として、当該ポリマーをアセトン中に５重量％で溶解することによって、あるいは、トップコートとして、当該ポリマーを、比率５０：５０のDMAc／アセトン中に３０重量％で溶解させることによって、調製した。浸漬法によりステントに塗布されたコーティングを、数時間、空中で、６０℃で乾燥し、その後に、１００ｍｍＨｇ未満の真空中で３時間、６０℃で乾燥し、結果的に、泡立った白色の被膜を得た。塗布された際に、当該被膜は、ステントに弱く付着し、剥がれ落ち、その被膜があまりにも脆いことを示した。このようにコーティングされたステントを、１７５℃を超える温度に、すなわち、当該ポリマーの融点を超える温度に加熱した際に、付着性の高い透明被膜を形成した。このようなコーティングは、高品質の被膜を得るために、高温、例えば、ポリマーの融点を超える温度を必要としている。
【００３３】
実施例２：F19-NMRによって確認されるように、１４．５重量％のHFPと共重合された８５．５重量％のVDFを含むフルオラスコポリマー（Solef 21508）
当該コポリマーは、実施例１に記述されたフルオラスホモポリマーおよびコポリマーより低い結晶性を呈する。また、当該コポリマーは、約１３３℃と報告される、より低い融点を有している。前述と同様に、約２０重量％のフルオラスコポリマーを含むコーティングを、比率５０：５０のDMAc／MEK中のポリマー溶液から塗布した。このコーティングを、数時間、６０℃で（空中で）乾燥し、その後に、１００ｍｔｏｒｒＨｇ未満の真空中で３時間、６０℃で乾燥し、付着性の高い透明被膜を得た。この結果は、高品質の被膜を得るために、高温による熱処理の必要性を排除した。このコーティングは、実施例１のコーティングと比べて、より滑らかであり、かつより高い付着力を呈した。拡張を受けた一部のコーティングされたステントは、被膜が金属から離れる際、ある程度の付着力損失と、「着色（tenting）」を示す。必要な場合には、当該コポリマーを含有するコーティングは、コーティング組成物に、例えば、可塑剤などを添加することによって、変更されてもよい。このようなコーティングから調製された被膜は、特に装置がステントの程度まで拡張の影響を受けない場合に、ステントまたは他の医療装置をコーティングするために使用されてもよい。
【００３４】
コーティングの固体総重量に基づいて、８５．５重量％/１４．６重量％のVDF/HFPと、約３０重量％のラパマイシン（米国ペンシルベニア州フィラルデルフィアのワイエス・エアスト・ラボラトリーズ（Wyeth-Ayerst Laboratories）製）とを含むコーティングを用いて、上述の実施例１でのコーティング処理を繰り返した。コーティングされたステントの拡張時に、たまに亀裂または剥離を生じることになる透明被膜を得た。コーティング組成物中への可塑剤などの含有は、結果的に、上述のような亀裂および剥離の影響を受けないステントおよび他の医療装置上に使用されるコーティングおよび被膜を得ることになるはずである。
【００３５】
実施例３：高含有量のHFPを有するフルオラスコポリマー
この一連のポリマー類は半結晶性ではなかったが、エラストマーとして市販されている。このような１つのコポリマーは、VDF/HFPの６０．６重量％／３９．４重量％コポリマーである、Fluorel FC-2261Q（米国ミネソタ州オークデールのスリーエム・ヘキスト・エンタープライズ（3M-Hoechst Enterprise）のダイネオン（Dyneon）から得られる）である。このコポリマーが室温をはるかに下回るガラス転移温度（Tg：約−２０℃）を有しているが、当該コポリマーは、室温で、あるいは、６０℃でも粘着性を呈しない。このポリマーは、示差走査熱量測定法（DSC）または広角度のＸ線回折法により測定された場合に、検出可能な結晶性を呈していない。上述したようなステント上に形成された被膜は、非粘着性で透明であり、ステントが拡張した場合に、何事もなく拡張した。
【００３６】
コーティングの固体総重量に基づいて、６０．６重量％／３９．４重量％のポリ(VDF/HFP)と、それぞれ約９重量％、約３０重量％および約５０重量％のラパマイシンとを含むコーティングを用いて、上述の実施例１でのコーティング処理を繰り返した。約９重量％および約３０重量％のラパマイシンを含むコーティングは、ステント上で何事もなく拡張する、白色で、付着性および強靭性を呈する被膜を与える。同様に、５０％の薬品の含有は、拡張時において、付着力が多少失われることになった。
【００３７】
また、フルオラスコポリマーのコモノマー組成物中の変更は、一旦、乾燥されると、固体状態のコーティングの性質に影響を与えることになる。例えば、１４．５重量％のHFPと共重合された８５．５重量％のVDFを含む半結晶性コポリマー、Solef 21508は、DMAcおよび比率５０：５０のDMAc／MEK中の、約３０重量％（総固体重量、例えば、薬品とコポリマーとの和で除した薬品重量）のラパマイシンと共に均質溶液を構成する。被膜が乾燥された（６０℃で１６時間乾燥された後に、６０℃で３時間、１００ｍｍＨｇの真空状態に置いた）場合には、ポリマー中の薬品の固溶体を示す、透明なコーティングが得られる。逆に、６０．６重量％／３９．５重量％のポリ（VDF／HFP）の非結晶性のコポリマー、Fluorel FC-2261Qが、DMAc／MEK中に、ラパマイシンの同様の約３０％溶液を形成し、かつ、同様に乾燥された場合には、薬品とポリマーとの相分離を示す白色の被膜が得られる。この薬品を含む第２の被膜は、結晶性のSolef 21508の、先の透明被膜と比べて、２５％エタノール水の生体外検査溶液中への薬品の放出速度が非常に遅い。両方の被膜のＸ線分析は、薬品が非結晶性の形態で存在することを示している。高含有量でHFPを含有するコポリマー中での薬品の貧溶解性または非常に低い溶解性は、薄いコーティング皮膜を通過する薬品の浸透を遅くする。浸透性は、被膜（コポリマー）を通過する拡散種（diffusing species）（この場合では、薬品）の拡散速度、および当該被膜中での薬品の溶解性の成果である。
【００３８】
実施例４：コーティングからのラパマイシンの生体外の放出結果
図１は、トップコートを有しない、８５．５重量％／１４．５重量％のVDF/HFPフルオラスコポリマーに関して、時間関数として薬品放出率を表示するデータを示すグラフである。図２は、放出速度に対する最も大きな効果は、透明なトップコートを有することであることを示す、トップコートが上に配された同一のフルオラスコポリマーに関するデータを示すグラフである。図２に示されているように、TC150は１５０マイクログラムのトップコートを含む装置を指し、TC235は２３５マイクログラムのトップコートを指すなどしている。トップコーティング前のステントは、３０％のラパマイシン（薬品／（薬品＋ポリマー）を基準とする）を含む、平均７５０マイクログラムのコーティングを有していた。図３は、６０．６重量％／３９．４重量％のVDF/HFPフルオラスコポリマーに関して、時間関数として薬品放出率を表示するデータを示し、トップコートを用いていない、コーティングからの放出速度に対する有意な制御を示すグラフである。被膜への薬品の導入は、放出を制御する。
【００３９】
実施例５：ブタの冠状動脈中の、コーティングされたステントの生体内検査
CrossFlex（登録商標）ステント（コーディス・コーポレイションから入手可能）が、浸漬および払拭方法を用いて、「入荷したまま（as received）」のFluorel FC-2261QのPVDFコポリマー、および実施例６の精製フルオラスコポリマーでコーティングされた。コーティングされたステントを、エチレンオキシドおよび標準サイクルを用いて殺菌した。コーティングされたステントおよび地金ステント（bare metal stents）（対照）を、ブタの冠状動脈中に植え込み、２８日間、留置した。血管造影法を、植え込み直後および２８日目に実施した。血管造影法は、対照のコーティングしていないステントが、約２１％の再狭窄を呈したことを示した。「入荷したまま」のフルオラスコポリマーは、約２６％の再狭窄を呈し（対照と同等）、洗浄されたコポリマー（washed copolymer）は、約１２．５％の再狭窄を呈した。地金の対照、未精製コポリマーおよび精製コポリマーについて、それぞれ、２８日目における新生内膜領域が２．８９±０．２、３．５７±０．４、および２．７５±０．３であるとの組織学的結果が報告された。図４には、ポリマー含有マトリックスからのラパマイシンの生体内での放出が示されている。
【００４０】
実施例６：半結晶性で、ポリ（VDF／HFP）コポリマー系のエラストマーの調製
VDFおよびHFPを、圧力釜中で、圧力を印加しながら、予備混合した。HPLCグレードの水、界面活性剤および開始剤を、２リットルのZipperclave（登録商標）反応器（米国ペンシルベニア州エリーのオートクレーブ・エンジニアーズ（Autoclave Engineers）製）外で混合し、その後、当該反応器内に充填してから、その反応器を密封した。その後、予備混合したモノマーを、窒素圧下の反応器内に移した。撹拌しながら、反応器を所望の温度まで上昇させ、所定時間、保持した。その後、反応器を冷却し、残留するモノマーを排気した。結果的に得られたポリマーラテックスを反応器から除去し、希塩酸を添加した後に、塩化ナトリウム水溶液を添加することによって、凝固または破砕した。結果的に得られたポリマーを水で広範に洗浄してから、乾燥した。
【００４１】
その後、フルオラスコポリマーは、４０．５重量％のHFPと共重合した５９．５重量％のVDFを含む市販された非結晶性のフルオラスコポリマーから調製された被膜の動摩擦係数に対する当該フルオラスコポリマーから調製された被膜の動摩擦係数について、次の方法を用いて比較された。
【００４２】
幅５７．２ｍｍ、長さ１４０．０ｍｍのポリマー被膜を、幅１０１．６ｍｍ、長さ２０３．２ｍｍのアルミニウム製パネル（Qパネル、陽極酸化仕上げ、A-48）上に鋳造した。シリコーンゴム製のガスケットをアルミニウム製パネル上に配置し、大型クリップを用いて固定した。水平器（bubble level）を用いて、成型体を換気フード内で水平にした。メチルエチルケトン中の１０％ポリマー溶液を約５．０グラム、成型体内にゆっくり注入した。検査前に、被膜を、室温で３日間、乾燥した後に、２３℃、相対湿度５０％で３時間乾燥した。
【００４３】
米国材料試験協会のD1894-00、「プラスチック被膜およびシートの静摩擦係数および動摩擦係数（Static and Kinetic Coefficients of Friction of Plastic Film and Sheeting）」、方法Ｃに記述された方法に従って、ポリマー被膜の動摩擦係数を測定した。幅２５．４ｍｍ、長さ４１．３ｍｍ、厚さ１９．１ｍｍで、一端を固定した目ネジ（eye screw）を有する、４６．５グラムのテフロンブロックをソリ（sled）として使用した。被膜に接触したソリの表面を５００グリットの紙やすりを用いて研磨した。テフロン製のソリを、可撓性の玉状のチェーンに取り付け、２３℃、相対湿度５０％で、インストロン（Instron）製の引張試験装置を用いて、１５０ｍｍ／分の速度で引いた。各被膜サンプルについて、五回、測定した。被膜の厚さを、デジタル厚さ計を用いて測定した。表Ｉには、動摩擦係数の検査結果が示されている。各被膜に関する五つの測定値の最大動摩擦係数の平均値をとり、かつ、報告した。
【００４４】
標準の（変調しない）示差走査熱量測定モードの、ティー・エイ・インストルメンツ（TA Instruments）製の型式２９２０の変調型示差走査熱量測定法において、真空乾燥した被膜を用いて、次のポリマーに関する示差走査熱量測定法（DSC）によるデータを、得た。サンプルを、−８０℃まで急冷してから、窒素中で、１０℃／分で、２７５℃まで加熱した。データは、ガラス転移温度（Tg）を超える、吸熱融解事象に関してΔＨ（J/g）として報告されている。
【００４５】
実施例７： VDFとHFPとPFPEのグラフトターポリマーの合成
VDFおよびHFPのモノマー類と、アリールアミドタイプのペルフルオロポリエーテルとを、所定のモル比で、加圧反応釜中に投入した。重合は、ペルフルオロヘキサン／アセトニトリル混合物中において、１４０℃で、第三ブチル過酸化物によって、開始される。この反応は、釜内の圧力低下によって観測される。未精製のグラフト化したポリマーは、ヘキサン中で沈殿して、最終的なターポリマーとなる。反応過程は、以下に示されている。
【化１】
0005405086.tif 000002
【００４６】
〔実施の態様〕
本発明の好適な実施態様を以下に示す。
（１）植え込み可能な医療装置において、
前記装置に塗布された生体適合性のコーティング内に含まれる、少なくとも一つの薬学的薬剤、
を有し、
前記コーティングは、フッ化ビニリデン（VDF）およびヘキサフルオロプロピレン（HFP）の重合残基とペルフルオロポリエーテル（PFPE）とのフルオラスコポリマー（P(VDF-co-HFP-co-PFPE)）を含む、医療装置。
（２）実施態様（１）記載の植え込み可能な医療装置において、
前記装置は、ステントを含む、医療装置。
（３）実施態様（１）記載の植え込み可能な医療装置において、
前記少なくとも一つの薬学的薬剤は、抗炎症剤を含む、医療装置。
（４）実施態様（１）記載の植え込み可能な医療装置において、
前記少なくとも一つの薬学的薬剤は、抗再狭窄剤を含む、医療装置。
（５）実施態様（１）記載の植え込み可能な医療装置において、
前記コーティングは、治療学的薬剤、および抗血栓剤を含む、医療装置。
（６）実施態様（１）記載の植え込み可能な医療装置において、
ペルフルオロポリエーテルに対するフッ化ビニリデン（VDF）およびヘキサフルオロプロピレン（HFP）の結合残基のモル比は、０．９５：０．０５〜１：１の範囲内である、医療装置。
【００４７】
（７）植え込み可能な医療装置において、
前記装置に塗布された生体適合性のコーティング内に含まれる、少なくとも一つの薬学的薬剤、
を有し、
前記コーティングは、フッ化ビニリデン（VDF）およびヘキサフルオロプロピレン（HFP）の重合残基とテトラフルオロエチレン（PTPE）とのフルオラスコポリマー（P(VDF-co-HFP-co-PTPE)）を含む、医療装置。
（８）実施態様（１）記載の植え込み可能な医療装置において、
前記装置は、ステントを含む、医療装置。
（９）実施態様（１）記載の植え込み可能な医療装置において、
前記少なくとも一つの薬学的薬剤は、抗炎症剤を含む、医療装置。
（１０）実施態様（１）記載の植え込み可能な医療装置において、
前記少なくとも一つの薬学的薬剤は、抗再狭窄剤を含む、医療装置。
（１１）実施態様（１）記載の植え込み可能な医療装置において、
前記コーティングは、治療学的薬剤、および抗血栓剤を含む、医療装置。
（１２）実施態様（１）記載の植え込み可能な医療装置において、
テトラフルオロエチレンに対するフッ化ビニリデン（VDF）およびヘキサフルオロプロピレン（HFP）の結合残基のモル比は、０．９５：０．０５〜０．１：０．９の範囲内である、医療装置。
【００４８】
（１３）植え込み可能な医療装置において、
前記装置に塗布された生体適合性のコーティング内に含まれる、少なくとも一つの薬学的薬剤、
を有し、
前記コーティングは、フッ化ビニリデン（VDF）およびヘキサフルオロプロピレン（HFP）の重合残基とメタクリル酸塩（methacrylate）とのフルオラスコポリマー（P(VDF-co-HFP-co-methacrylate)）を含む、医療装置。
（１４）実施態様（１）記載の植え込み可能な医療装置において、
前記装置は、ステントを含む、医療装置。
（１５）実施態様（１）記載の植え込み可能な医療装置において、
前記少なくとも一つの薬学的薬剤は、抗炎症剤を含む、医療装置。
（１６）実施態様（１）記載の植え込み可能な医療装置において、
前記少なくとも一つの薬学的薬剤は、抗再狭窄剤を含む、医療装置。
（１７）実施態様（１）記載の植え込み可能な医療装置において、
前記コーティングは、治療学的薬剤、および抗血栓剤を含む、医療装置。
（１８）実施態様（１）記載の植え込み可能な医療装置において、
メタクリル酸塩に対するフッ化ビニリデン（VDF）およびヘキサフルオロプロピレン（HFP）の結合残基のモル比は、０．９５：０．０５〜０．１：０．９の範囲内である、医療装置。
（１９）実施態様（１３）記載の植え込み可能な医療装置において、
前記メタクリル酸塩は、メタクリル酸ｎ−ブチルである、医療装置。
【００４９】
（２０）植え込み可能な医療装置において、
前記装置に塗布された生体適合性のコーティング内に含まれる、少なくとも一つの薬学的薬剤、
を有し、
前記コーティングは、フッ化ビニリデン（VDF）およびヘキサフルオロプロピレン（HFP）の重合残基とアクリル酸塩（acrylate）とのフルオラスコポリマー（P(VDF-co-HFP-co-acrylate)）を含む、医療装置。
（２１）実施態様（１）記載の植え込み可能な医療装置において、
前記装置は、ステントを含む、医療装置。
（２２）実施態様（１）記載の植え込み可能な医療装置において、
前記少なくとも一つの薬学的薬剤は、抗炎症剤を含む、医療装置。
（２３）実施態様（１）記載の植え込み可能な医療装置において、
前記少なくとも一つの薬学的薬剤は、抗再狭窄剤を含む、医療装置。
（２４）実施態様（１）記載の植え込み可能な医療装置において、
前記コーティングは、治療学的薬剤、および抗血栓剤を含む、医療装置。
（２５）実施態様（１）記載の植え込み可能な医療装置において、
アクリル酸塩に対するフッ化ビニリデン（VDF）およびヘキサフルオロプロピレン（HFP）の結合残基のモル比は、０．９５：０．０５〜０．１：０．９の範囲内である、医療装置。
（２６）実施態様（１３）記載の植え込み可能な医療装置において、
前記アクリル酸塩は、アクリル酸ｎ−ブチルである、医療装置。
【００５０】
（２７）植え込み可能な医療装置において、
前記装置に塗布された生体適合性のコーティング内に含まれる、少なくとも一つの薬学的薬剤、
を有し、
前記コーティングは、フッ化ビニリデン（VDF）およびヘキサフルオロプロピレン（HFP）の重合残基と酢酸ビニル（vinyl acetate）とのフルオラスコポリマー（P(VDF-co-HFP-co-vinyl acetate)）を含む、医療装置。
（２８）実施態様（１）記載の植え込み可能な医療装置において、
前記装置は、ステントを含む、医療装置。
（２９）実施態様（１）記載の植え込み可能な医療装置において、
前記少なくとも一つの薬学的薬剤は、抗炎症剤を含む、医療装置。
（３０）実施態様（１）記載の植え込み可能な医療装置において、
前記少なくとも一つの薬学的薬剤は、抗再狭窄剤を含む、医療装置。
（３１）実施態様（１）記載の植え込み可能な医療装置において、
前記コーティングは、治療学的薬剤、および抗血栓剤を含む、医療装置。
（３２）実施態様（１）記載の植え込み可能な医療装置において、
酢酸ビニルに対するフッ化ビニリデン（VDF）およびヘキサフルオロプロピレン（HFP）の結合残基のモル比は、０．９５：０．０５〜０．１：０．９の範囲内である、医療装置。
【００５１】
（３３）植え込み可能な医療装置において、
前記装置に塗布された生体適合性のコーティング内に含まれる、少なくとも一つの薬学的薬剤、
を有し、
前記コーティングは、フッ化ビニリデン（VDF）およびヘキサフルオロプロピレン（HFP）の重合残基とスチレン（styrene）とのフルオラスコポリマー（P(VDF-co-HFP-co-styrene)）を含む、医療装置。
（３４）実施態様（１）記載の植え込み可能な医療装置において、
前記装置は、ステントを含む、医療装置。
（３５）実施態様（１）記載の植え込み可能な医療装置において、
前記少なくとも一つの薬学的薬剤は、抗炎症剤を含む、医療装置。
（３６）実施態様（１）記載の植え込み可能な医療装置において、
前記少なくとも一つの薬学的薬剤は、抗再狭窄剤を含む、医療装置。
（３７）実施態様（１）記載の植え込み可能な医療装置において、
前記コーティングは、治療学的薬剤、および抗血栓剤を含む、医療装置。
（３８）実施態様（１）記載の植え込み可能な医療装置において、
スチレンに対するフッ化ビニリデン（VDF）およびヘキサフルオロプロピレン（HFP）の結合残基のモル比は、０．９５：０．０５〜０．１：０．９の範囲内である、医療装置。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】トップコートが堆積されていない、本発明のコーティングからの薬品放出率を時間関数として示す。
【図２】トップコートが堆積されている、本発明のコーティングからの薬品放出率を時間関数として示す。
【図３】トップコートが堆積されていない、本発明のコーティングからの薬品放出率を時間関数として示す。
【図４】生体内のステントのポリ（VDF／HFP）からのラパマイシンの放出速度を示す。
【図５】ヨウ素原子を末端に有するクライトックス（Krytox）オリゴマーの化学構造を示す。
【図１】
0005405086.tif 000003
【図２】
0005405086.tif 000004
【図３】
0005405086.tif 000005
【図４】
0005405086.tif 000006
【図５】
0005405086.tif 000007