(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005405316.tif 000110
〔式中、
Ｒ1は、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｒ’；
ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨＲ’；又は
Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
であり；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、
Ｈ；
ハロゲン；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
ＯＨ；
Ｏ−Ｒ’’；
ＮＨ2；
ＮＨＲ’’；
ＮＲ’’Ｒ’’；又は
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’；
であり；
Ｒ4は、
Ｈ；
ハロゲン；
ヒドロキシ；
ＣＮ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
Ｒ5は、
Ｈ；
ハロゲン；
ＣＮ；
ＮＯ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ2；
ＮＨ−Ｒ’；
ＮＨ−ＳＯ2Ｈ；
ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ’；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）ＯＨ；又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
であり；
Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、
Ｈ；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ8）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；又は、
Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成し；
Ｒ7は、
Ｈ；
ハロゲン；
ＣＮ；
ＮＯ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｒ’；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ2；
ＮＨ−Ｒ’；
ＮＨ−ＳＯ2Ｈ；
ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ’；
ＳＯ2−ＮＨ2；
ＳＯ2−ＮＨＲ’；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）ＯＨ；又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
ｍは、１、２、３、４又は５であり；そして
Ｌは、Ｏ又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンであり；
ここで、
Ｒ’は、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
であり；そして
Ｒ’’は、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；又は
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＲxＲy；
であり；そして
ここで、
Ｒx及びＲyは、互いに独立に、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ6−Ｃ10）アリール］2；又は
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環］2；
であり；
ここで、残基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7及びＲ8における、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、場合により、１回又はそれ以上、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2により置換されていてもよく；
ここで、残基Ｒ1〜Ｒ8における、アルキル又はアルキレンは、場合により、１回又はそれ以上、ハロゲンで置換されていてもよく；
残基Ｒ1及びＲ3〜Ｒ8における（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、無置換、又はハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環から独立に選択される好適
な基で、１回又はそれ以上置換され；
ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（
Ｃ6−Ｃ10）アリールから独立に選択される基で、１〜３回置換されても良く；
又はここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、  Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基で隣接して置換され、それにより、酸素原子が結合する炭素原子と一緒に、５〜８員環を形成し；
そしてここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基のアリール又はヘテロ環置換基は、更にアリール又はヘテロ環を含む基で置換されなくてもよく、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、
トランス−及びシス−4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシルアミン又は  トランス−及びシス−N−[4−(イソキノリン−6−イルオキシ)−シクロヘキシル]−アセトアミドでないものとする〕
の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1がＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又はＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がＨ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2又はＮＨ−フェニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がＨ、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル又はＮＨ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又はＮＨＲ’’である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3がＨ又はＮＨＲ’’である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3がＨ；ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環又はＮＨ−フェニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3がＨである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ8がＨ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ8がＨ、Ｃｌ、Ｆ、メチル又はエチルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ8がＨである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4がＨ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4がＨ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ4がＨである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ5はＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジルである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、メチル又はエチルである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ5がＨである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ7がＨ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ7がＨ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ7がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、フェニル、ニトリル、シクロプロピル、チエニル又はビニルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ7がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル又はメトキシである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ7がＨである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
ｍが２、３又は４である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
ｍが３である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ2がＨ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、請求項１〜２９のいずれか１項
に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ2がＨ又は（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ2がＨ、メチル又はエチルである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
ｎが１、２又は３である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
ｎが１又は２である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
ｎが１である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；又は
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
又はＲ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する；
化合物。
【請求項３７】
請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
であり；
又はＲ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する；
化合物。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ6は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり；そして
Ｒ6’は、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
であり；又は
Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する；
化合物。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ6’は、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
であり；又は
Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する；
化合物。
【請求項４０】
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ6’は、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、ここで、ヘテロ環は、無置換、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン又はフェニルから独立に選択される基で、１回又はそれ以上置換され、又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環で１回置換され、ここで、フェニル又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環は、無置換、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立に選択される基で１〜３回置換される；又は
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；ここで、アリールは、無置換、又はハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＮ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立に選択される基で１回又はそれ以上置換され、又は無置換フェニル、無置換Ｏ−フェニル若しくは無置換（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環で１回置換される；
であり、又は、
Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環基を形成し、それは、無置換、又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル若しくはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで１回〜３回置換され；
ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル残基は、無置換、又は１〜３回ハロゲンで置換される；
化合物。
【請求項４１】
Ｒ6がＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、そしてＲ6’がＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ6がＨであり、そしてＲ6’がＨ、無置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は無置換（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ6及びＲ6’がＨである、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
ｍが３であり、そしてＬがアミノシクロヘキサン環の３−位又は４−位に結合する、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
ｍが３であり、そしてＬがアミノシクロヘキサン環の４−位に結合する、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
ＬがＯ−メチレン、Ｏ−エチレン又はＯである、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
ＬがＯである、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又はＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2であり；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又はＮＨＲ’’であり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環であり；
Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、Ｈ、Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）
ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
又はＲ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環基を形成し；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はＲ’であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、１、２又は３であり；そして
Ｌは、Ｏ、Ｏ−メチレン又はＯ−エチレンである；
化合物。
【請求項４９】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又はＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2であり；
Ｒ2は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン又はＮＨＲ’’であり、ここで、Ｒ’’は、上記で定義した通りであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環であり；
Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ’；Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はＲ’であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、１、２又は３であり；そして
ＬはＯである；
化合物。
【請求項５０】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2又はＮＨ−フェニルであり；
Ｒ2は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール又はＮＨ−フェニルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ6’は、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ’；Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−フェニルであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
ｍは３であり；
ｎは１であり；そして
ＬはＯである；
化合物。
【請求項５１】
請求項１〜５０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の、薬剤を製造するための使用。
【請求項５２】
請求項１〜５０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の、薬剤を製造するための使用であって、高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症、緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠状動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端器官障害）、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、脳卒中、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨障害、細菌による消化管感染症、敗血症又はがん発生及び進行を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための使用。
【請求項５３】
請求項１〜５０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の有効量、薬学的に許容される添加剤及び担体、並びに必要に応じて更なる添加物及び／又は他の活性成分を含む薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特許請求の範囲に記載の新規なイソキノリン誘導体、それらの製造、及びＲｈｏキナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏキナーゼ媒介リン酸化の阻害に関連する疾患の治療及び／又は予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アゴニスト刺激による小分子ＧＴＰアーゼＲｈｏＡの活性化は、不活性ＧＤＰ結合型から活性ＧＴＰ結合型へのＲｈｏＡの変換をもたらし、それに続くＲｈｏキナーゼへの結合及び活性化を引き起こす。２つのアイソフォームとして、Ｒｈｏキナーゼ１及びＲｈｏキナーゼ２が公知である。Ｒｈｏキナーゼ２は血管平滑筋細胞及び内皮細胞に発現する。活性ＧＴＰ結合ＲｈｏＡによるＲｈｏキナーゼ２の活性化は、ミオシン軽鎖ホスファターゼ活性のリン酸化媒介阻害を通して平滑筋細胞のカルシウム感作を引き起こし、それによってミオシン調節軽鎖の活性のアップレギュレーションを導く（非特許文献１）。
【０００３】
Ｒｈｏキナーゼが、筋原性緊張及び平滑筋高収縮性の発生（非特許文献２）、気管支平滑筋収縮（非特許文献３）、喘息（非特許文献４、５）及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（非特許文献６）、高血圧症、肺高血圧症（非特許文献７、８）及び高眼圧症及び眼圧の調節（非特許文献９）、内皮機能不全（非特許文献１０）、アンギナ（非特許文献１１、１２）、高血圧誘発性、非高血圧誘発性及び糖尿病性腎症を含む腎症、腎不全及び末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）（非特許文献１３）、心筋梗塞（非特許文献１４、１５）、心肥大及び心不全（非特許文献１６、１７、１８）、冠状動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄（非特許文献１９、２０、２１）、糖尿病、糖尿病合併症、グルコース利用及びメタボリックシンドローム（非特許文献２２、２３）、性的機能不全、例えば陰茎勃起障害（非特許文献２４）、網膜症、炎症、免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、内分泌機能異常、例えば高アルドステロン症、神経変性及び脊髄損傷などの中枢神経系障害（非特許文献２５）、脳虚血（非特許文献２６、２７、２８、２９）、脳血管攣縮（非特許文献３０、３１）、疼痛、例えば、神経因性疼痛（非特許文献３２、３３）、細菌による消化管感染症（特許文献１）、癌発生及び進行、Ｒｈｏキナーゼの阻害が腫瘍細胞増殖と転移を阻害することが示されている新形成（非特許文献３４、３５）、血管新生（非特許文献３６、３７）、血管平滑筋細胞増殖と運動性（非特許文献３８、３９）、内皮細胞増殖、内皮細胞退縮及び運動性（非特許文献４０）、ストレス線維形成（非特許文献４１、４２）、血栓疾患（非特許文献４３、４４、４５、４６）及び白血球凝集（非特許文献４７、４８、４９）、及び骨吸収（非特許文献５０）、ＮａＨ交換輸送系活性化（非特許文献５１）、アルツハイマー病（非特許文献５２）、アデュシン活性化（非特許文献５３）を含む血管収縮に、並びにＳＲＥＢ（ステロール応答結合要素）シグナル伝達及び脂質代謝に対するその作用（非特許文献５４）に、関与することは公知である。
【０００４】
従って、Ｒｈｏキナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏキナーゼ媒介リン酸化に対して阻害作用を有する化合物は、高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症及び緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠状動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端器官障害）、肺線維症、肝線維症、肝不全、高血圧誘発性、非高血圧誘発性及び糖尿病性腎症を含む腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、発作、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、例えば神経因性疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症などの骨障害、細菌による消化管感染症、敗血症、がん発生及び進行、例えば乳房、結腸、前立腺、卵巣、脳及び肺のがん並びにそれらの転移のように、一次及び二次疾患の原因としてＲｈｏキナーゼを含む心血管及び非心血管疾患の治療及び／又は予防に有用である。
【０００５】
特許文献２には、神経保護剤として有用な、−（ＣＨ2）1-6−Ｏ−（ＣＨ2）0-6−、−（ＣＨ2）0-6−Ｓ−（ＣＨ2）0-6−又は−（ＣＨ2）0-6−が結合したヘテロ環基で、場合により置換されたイソキノリン−５−スルホンアミド誘導体が記載されている。
【０００６】
特許文献３には、イソキノリン環の１位に、エーテル又はエステル基を有する、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤ファスジルのプロドラッグが記載されている。
【０００７】
特許文献４には、細菌感染の治療に有用な、−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ10）アルキル−ヘテロアリールで置換したシクロヘキシル誘導体が一般的に記載されている。
【０００８】
特許文献５には、胃炎、癌又は潰瘍などの、Helicobacter pylori菌で引き起こされる疾患の治療用として有用なイソキノリン誘導体が記載されている。このイソキノリン誘導体は、１位がＯＨで置換され、そして好ましくは、５位がＸ−［（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン）］0-1−Ｙ（ここで、Ｘは酸素であり、Ｙはアリール又はヘテロ環基である）で置換されてもよい。
【０００９】
Hagiharaらは、Helicobacter pylori菌で引き起こされる感染症の治療用として、６−ベンジルオキシ−イソキノリンを開示している（非特許文献５５）。
【００１０】
特許文献６には、細胞増殖を阻害するのに有用なＥＧＦ及び／又はＰＤＧＦ受容体阻害剤としての、式「ＡｒＩ−Ｘ−ＡｒＩＩ」（ここで、Ｘは、（ＣＨＲ1）m−Ｚ−（ＣＨＲ1）n、例えばＺ−ＣＨ2であり、そしてＺは、Ｏであり、Ｒ1は水素又はアルキルであり、ＡｒＩはとりわけ場合により置換されるイソキノロンであり、そしてＡｒＩＩはとりわけ場合により置換されるＣ3−Ｃ7単環飽和ヘテロ環系である）の化合物が、一般的に記載されている。
【００１１】
特許文献７では、心不整脈、脳卒中、うっ血性心不全などの治療用カリウムチャンネル阻害剤として、イソキノロン誘導体が一般的に記載されており、この誘導体は、６位において場合により（ＣＲeＲf）pＯＲ43基［ここで、ｐは０であってよく、そしてＲ43は、例えば場合により、ＮＲ51Ｒ52で置換された（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル残基であり、ここでＲ51及びＲ52は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルなどであってよく；又はＲ43は、１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する４〜６員環の不飽和又は飽和で単環のヘテロ環として定義されるＲ81基である］で置換され；そして、４位において直接結合した、場合により置換されたアリール又はヘテロアリール環により置換されたものである。
【００１２】
特許文献８には、心不整脈、脳卒中、うっ血性心不全の治療用カリウムチャンネル阻害剤として、イソキノリン誘導体が一般的に記載されており、この誘導体は、１位においてヒドロキシル基で置換されてもよく、そして、６位において、場合により（ＣＲeｆf）pＯＲ43基［ここで、ｐは０であってもよく、そしてＲ43は、例えば場合によりＮＲ51Ｒ52で置換された（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル残基であり、ここでＲ51及びＲ52は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルなどであってよく；又は、Ｒ43は、１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する４〜６員環の、不飽和又は飽和で単環のヘテロ環として定義されたＲ81基である］で置換され；そして、４位において直接結合した、場合により置換されたアリール又はヘテロアリール環により置換されたものである。
【００１３】
特許文献９には、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤として、以下の式：
【化１】
0005405316.tif 000002
のイソキノロン誘導体が、一般的に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開公報第９８／０６４３３号
【特許文献２】国際公開公報第０１／６４２３８号
【特許文献３】国際公開公報第２００４／１０６３２５号（Schering AG）
【特許文献４】国際公開公報第２００１／０３９７２６号
【特許文献５】特開平１０−第０８７６２９号
【特許文献６】米国特許第５４８０８８３号
【特許文献７】国際公開公報第２００５／０３０７９１号（Merck & Co.）
【特許文献８】国際公開公報第２００５／０３０１３０号（Merck & Co.）
【特許文献９】国際公開公報第０３／０５３３３０号（Ube）
【特許文献１０】国際公開公報第００／２４７１８号（Akzo）
【特許文献１１】欧州特許出願第５４１５５９（Ａ１）号（Asahi）
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994
【非特許文献２】Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-8
【非特許文献３】Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell MoI. Biol. 20, 1190-1200
【非特許文献４】Setoguchi et al. Br J Pharmacol. 2001, 132, 111-8
【非特許文献５】Nakahara, et al. Eur J 2000, 389, 103
【非特許文献６】Maruoka, Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-7
【非特許文献７】Fukumoto et al. Heart, 91, 391-2, 2005
【非特許文献８】Mukai et al. Nature 1997, 389, 990-4
【非特許文献９】Honjo et al. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144
【非特許文献１０】Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249
【非特許文献１１】Masumoto et al. Circ 2002, 105, 1545-47
【非特許文献１２】Shimokawa et al. JCP, 2002, 40, 751-761
【非特許文献１３】Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-43
【非特許文献１４】Demiryurek et al. Eur J Pharmacol. 2005, 527, 129-40
【非特許文献１５】Hattori et al. Circulation, 2004, 109, 2234-9
【非特許文献１６】Yamakawa, et al. Hypertension 2000, 35, 313-318
【非特許文献１７】Liao et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2006, 290, C6    61-8
【非特許文献１８】Kishi et al. Circ 2005, 111, 2741-2747
【非特許文献１９】Pacaud et al. Arch. MaI. Coeur 2005, 98, 249-254
【非特許文献２０】Retzer, et al. FEBS Lett 2000, 466, 70
【非特許文献２１】Negoro, et al. Biochem Biophys Res Commun 1999, 262, 211
【非特許文献２２】Sandu, et al. Diabetes 2000, 49, 2178
【非特許文献２３】Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-29
【非特許文献２４】Chitaley et al. Nature Medicine 2001, 7, 119-122
【非特許文献２５】Hara, et al. JNeurosurg 2000, 93, 94
【非特許文献２６】Uehata, et al. Nature 1997, 389, 990
【非特許文献２７】Satoh et al. Life Sci. 2001, 69, 1441-53
【非特許文献２８】Hitomi, et al. Life Sci 2000, 67, 1929
【非特許文献２９】Yamamoto, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2000, 35, 203-11
【非特許文献３０】Sato, et al. Circ Res 2000, 87, 195
【非特許文献３１】Kim, et al. Neurosurgery 2000, 46, 440
【非特許文献３２】Tatsumi, et al. Neuroscience 2005, 131, 491
【非特許文献３３】Inoue, et al. Nature medicine 2004, 10, 712
【非特許文献３４】Itoh, et al. Nature Medicine 1999, 5, 221
【非特許文献３５】Somlyo, et al. Res Commun 2000, 269, 652
【非特許文献３６】Uchida, et al. Biochem Biophys Res 2000, 269, 633-40
【非特許文献３７】Gingras, et al. Biochem J 2000, 348, 273
【非特許文献３８】Tammy et al. Circ. Res.  1999, 84, 1186-1193
【非特許文献３９】Tangkijvanich et al. Atherosclerosis 2001, 155, 321-327
【非特許文献４０】Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640
【非特許文献４１】Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311
【非特許文献４２】Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797- 806
【非特許文献４３】Kikkawa, et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74
【非特許文献４４】Bauer et al. Blood 1999, 94, 1665-1672
【非特許文献４５】Klages, et al. J Cell Biol 1999, 144, 745
【非特許文献４６】Retzer, et al. Cell Signal 2000, 12, 645
【非特許文献４７】Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol.2000, 403,203-8
【非特許文献４８】Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2003, 171, 1023-34
【非特許文献４９】Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2002, 168, 400-10
【非特許文献５０】Chellaiah, et al. J Biol Chem. 2003, 278, 29086-97
【非特許文献５１】Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403, 203-8
【非特許文献５２】Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217
【非特許文献５３】Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548
【非特許文献５４】Lin et al. Circ. Res., 92, 1296-304, 2003
【非特許文献５５】Hagihara et al. Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の実施態様は、式（Ｉ）：
【化２】
0005405316.tif 000003
〔式中、
Ｒ1は、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｒ’；
ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨＲ’；又は
Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
であり；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、
Ｈ；
ハロゲン；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
ＯＨ；
Ｏ−Ｒ’’；
ＮＨ2；
ＮＨＲ’’；
ＮＲ’’Ｒ’’；又は
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’；
であり；
Ｒ4は、
Ｈ；
ハロゲン；
ヒドロキシ；
ＣＮ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
Ｒ5は、
Ｈ；
ハロゲン；
ＣＮ；
ＮＯ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ2；
ＮＨ−Ｒ’；
ＮＨ−ＳＯ2Ｈ；
ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ’；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）ＯＨ；又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
であり；
【００１７】
Ｒ6及びＲ６’は、互いに独立に、
Ｈ；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ8）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
又はＲ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成し；
Ｒ7は、
Ｈ；
ハロゲン；
ＣＮ；
ＮＯ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｒ’；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ2；
ＮＨ−Ｒ’；
ＮＨ−ＳＯ2Ｈ；
ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ’；
ＳＯ2−ＮＨ2；
ＳＯ2−ＮＨＲ’；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）ＯＨ；又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
であり；
【００１８】
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
ｍは、１、２、３、４又は５であり；そして
Ｌは、Ｏ又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンであり；
ここで、
Ｒ’は、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
であり；そして
Ｒ’’は、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；又は
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＲxＲy；
であり；そして
ここで、
Ｒx及びＲyは、互いに独立に、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ6−Ｃ10）アリール］2；又は
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環］2；
であり；
ここで、残基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7及びＲ8における、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、場合により、１回又はそれ以上、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2により置換され；
ここで、残基Ｒ1〜Ｒ8における、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、場合により、１回又はそれ以上、ハロゲンで置換され；
【００１９】
残基Ｒ1及びＲ3〜Ｒ8における（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環  は、無置換、又はハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環から独立に選択される好適な基で、１回又はそれ以上置換され；
ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールから独立に選択される基で、１〜３回置換されても良く；
又はここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、  Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基で隣接して置換され、それにより、酸素原子が結合する炭素原子と一緒に、５〜８員環を形成し；
そしてここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基のアリール又はヘテロ環置換基は、更にアリール又はヘテロ環を含む基で置換されなくてもよい〕；
の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩である。
【００２０】
好ましくは、Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又はＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2である。より好ましくは、Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2又はＮＨ−フェニルである。最も好ましくは、Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル又はＮＨ−（Ｃ1−Ｃ2）アルキルであり、特に好ましくは、Ｒ1はＨである。
【００２１】
Ｒ3は、好ましくはＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又はＮＨＲ’’である。より好ましくは、Ｒ3は、Ｈ又はＮＨＲ’’である。最も好ましくは、Ｒ3は、Ｈ、ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環又はＮＨ−フェニルであり、特に好ましくは、Ｈ、Ｎ原子を１つ又はそれ以上含むＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール又はＮＨ−フェニルである。最も格別好ましくは、Ｒ3はＨである。
【００２２】
Ｒ３置換基の例は、以下の基：
【化３】
0005405316.tif 000004
である。
【００２３】
好ましくは、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。より好ましくは、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。最も好ましくは、Ｒ4は、Ｈである。
【００２４】
好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’である。より好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’である。最も好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。特に好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールである。最も格別好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジルである。
【００２５】
Ｒ5の例は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジル、ニトリル、ニトロ、（ｐ−メトキシ）−フェニル、Ｎ−アニリン、ベンジル、２−プロペニル、ｓ−ブテニル、シクロプロピル、テトラゾール、アミノ、４−メトキシ−アニリン又はＮ−アセチルであり、好ましくは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジルである。より好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、メチル又はエチルであり、最も好ましくは、Ｒ5はＨである。
【００２６】
好ましくは、Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；又は
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；又は
Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する。
【００２７】
更に好ましい実施態様において、Ｒ6およびＲ6’は、互いに独立に、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；，
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
であり；又は
Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する。
【００２８】
より好ましい実施態様において、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり；そして
Ｒ6’は、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ5−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
であり；又は
Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する。
【００２９】
更により好ましい実施態様において、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そしてＲ6’は、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
であり；又は
Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する。
【００３０】
更に、特により好ましい実施態様において、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そしてＲ6’は、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環  、ここで、ヘテロ環は、無置換、又は１回若しくはそれ以上、好ましくは１回〜３回、より好ましくは１回若しくは２回、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン又はフェニルから独立に選択される基で置換され、又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環で１回置換され、ここで、フェニル又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環は、無置換、又は１〜３回、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで置換される；又は
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ここで、アリールは、無置換、又は１回若しくはそれ以上、好ましくは１回〜３回、ハロゲン；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、好ましくはＣＨ3又はＣＦ3；Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；ＣＮ；ＳＯ2−ＮＨ2；ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、好ましくはＳＯ2−ＣＨ3又はＳＯ2−ＣＦ3；ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、好ましくはＳＯ2−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（ＣＨ3）2；ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、好ましくはＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3から独立に選択される基で置換され、又はＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル若しくは（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、無置換フェニル、無置換Ｏ−フェニル若しくは無置換（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環で１回置換される；
であり、
又はＲ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環基を形成し、それは、無置換、又は１〜３回、好ましくは１回、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで置換され；
ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル残基は、無置換、又は１〜３回ハロゲンで、好ましくはフルオロで置換される。
【００３１】
好ましくは、形成されるヘテロ環基は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又はピペラジノである。より好ましくは、ヘテロ環基は、モルホリノ、４−（エトキシカルボニル）−ピペラジニルである。
【００３２】
最も好ましい実施態様において、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、そして、Ｒ6’は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである。
【００３３】
更に最も好ましい実施態様において、Ｒ6はＨであり、そしてＲ6’は、Ｈ、無置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は無置換（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである。特に好ましくは、Ｒ6及びＲ6’はＨである。
【００３４】
これらの実施態様の例として、Ｒ６又はＲ６’は、互いに独立に、水素、メチル、  エチル、プロピル、イソプロピル、３−メチル−ブチル、２−メチル−プロピル、  ブチル、ペンチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、又は以下のグループ：
【化４】
0005405316.tif 000005
【００３５】
【化５】
0005405316.tif 000006
【００３６】
【化６】
0005405316.tif 000007
から選択される置換基である。
【００３７】
Ｒ6又はＲ6’のこれらの実施態様の他の例として、互いに独立に、以下の基が挙げられる。
【化７】
0005405316.tif 000008
【００３８】
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環を形成するＲ6、Ｒ6'の例は、
【化８】
0005405316.tif 000009
である。
【００３９】
*は、結合がアミンのＮ原子に連結する位置を示す。
好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）
アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールである。最も好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、フェニル、ニトリル、シクロプロピル、チエニル又はビニルであり、最も格別好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシである。より特に好ましくは、Ｒ7はＨである。
【００４０】
Ｒ8は、好ましくは、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。より好ましくは、Ｒ8は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル又はエチルである。最も好ましくは、Ｒ8はＨである。
【００４１】
好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。好ましくは、Ｒ2は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである。より好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、メチル又はエチルである。最も好ましくは、Ｒ2はＨである。連結基Ｌが結合する位置を含んで、環のいかなる炭素原子にも結合できる。
【００４２】
好ましくは、ｎは、１、２又は３である。より好ましくは、ｎは、１又は２である。最も好ましくは、ｎは１である。
【００４３】
好ましくは、ｍは、２、３又は４である。より好ましくは、ｍは３である。
【００４４】
連結基Ｌは、環炭素原子を経由して環のいかなる位置にも結合可能である。好ましい実施態様において、ｍは３であり、そしてＬは、アミノシクロヘキサン環の４位に結合し、
【化９】
0005405316.tif 000010
又はＬは、アミノヘキサン環の３位に結合する。
【化１０】
0005405316.tif 000011
【００４５】
特に好ましい実施態様において、Ｌは、アミノシクロヘキサン環の４位に結合する。
【００４６】
更なる好ましい実施態様において、Ｌは、Ｏ−メチレン、Ｏ−エチレンであり、又は好ましくはＯである。より好ましくは、ｍは３であり、そしてＬは、アミノシクロヘキサン環の４位に結合するＯ−メチレン、Ｏ−エチレン又はＯである。
【００４７】
残基Ｒ1〜Ｒ8において、アルキル又はアルキレンは、場合により、ハロゲンで１回又はそれ以上置換されていてもよい。好ましくは、アルキル又はアルキレンは、クロロ又はブロモから選択されるハロゲンで１〜３回置換されるが、しかし、フルオロで１回又はそれ以上置換されても良く、例えばペルフルオロ化されても良い。好ましくは、ハロゲンはフルオロである。より好ましいアルキル又はアルキレンは、ハロゲン化されない。
【００４８】
残基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7及びＲ8における、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、場合により、１回又はそれ以上、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2から独立に選択される基で置換されてもよい。置換される場合、置換基の数は、好ましくは１、２、３又は４個の間であり、より好ましくは１又は２個であり、１個は更により好ましい。好ましくは、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8は置換されない。好ましくは、アルキレン又はシクロアルキルは置換されない。より好ましくは、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは置換されない。
【００４９】
本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物に含まれる１つ又はそれ以上又は全ての基は、互いに独立に、上記で特定した基の、任意の好ましい、より好ましい若しくは最も好ましい定義、又はその基の定義及び上記で特定された好ましい定義の全ての組合せによって構成される、任意の１つ若しくはいくつかの特定された意味、本発明の主題であるより好ましい若しくは最も好ましい意味及び／若しくは特定された意味を有することができる。また、全ての好ましい実施態様に関して、本発明には、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体、及び任意の比率での立体異性体の混合物、及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００５０】
上で例示された置換基において、記号「*−」は、置換基の結合点を意味し、例えば、Ｒ3置換基が以下の基：
【化１１】
0005405316.tif 000012
であり、そしてｍが３の場合、式：
【化１２】
0005405316.tif 000013
の化合物を意味する。
【００５１】
好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又はＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2であり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又はＮＨＲ’’であり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環であり；
Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、Ｈ、Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
又はＲ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環基を形成する。
【００５２】
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はＲ’であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、１、２又は３であり；そして
Ｌは、Ｏ、Ｏ−メチレン又はＯ−エチレンである；
化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５３】
更に好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで
Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又はＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2であり；
Ｒ2は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン又はＮＨＲ’’であり、ここで、Ｒ’’は、上記で定義した通りであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環であり；
Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ’；Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はＲ’であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、１、２又は３であり；そして
ＬはＯである；
化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５４】
特に好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ1は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2又はＮＨ−フェニルであり；
Ｒ2は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール又はＮＨ−フェニルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ6’は、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−フェニルであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
ｍは３であり；
ｎは１であり；そして
ＬはＯである；
化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５５】
１つの実施態様において、本発明は、以下の化合物：
１０）ｔｒａｎｓ−［４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１１）ｔｒａｎｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン；
１２）［ｃｉｓ−４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１３）ｃｉｓ−４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン；
１４）ｃｉｓ−４−（４−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン；
１５）ｃｉｓ−４−（７−メトキシ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン；
１６）ｃｉｓ−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン；
１７）ｔｒａｎｓ−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン；
１８）ｔｒａｎｓ−４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン；
１９）ｃｉｓ−４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン；
２０）（３−フルオロ−ベンジル）−［ｃｉｓ−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミン；
２１）［ｃｉｓ−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−プロピル−アミン；
２２）［ｃｉｓ−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミン；
２３）［ｃｉｓ−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
２４）シクロプロピル−メチル−ｃｉｓ−［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミン；
２５）イソブチル−ｃｉｓ−［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミン；
２６）イソプロピル−ｃｉｓ−［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミン；
２８）シクロプロピル−［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミン；
２９）［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−ジメチルアミン；３０）エチル−［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−ピリジン−４−イルメチル−アミン；
３１）ベンジル−［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−メチル−アミン；
３２）［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−フェノキシ−ベンジル）−アミン；
３３）［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−［５−（４−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−３−イルメチル］−アミン；
３４）Ｎ−（４−｛［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アセトアミド；
３５）［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン；
【００５６】
３６）（４−クロロ−ベンジル）−［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミン；
３７）（２，３−ジメトキシベンジル）−［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミン；
３８）５−（４−｛［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−フェニル）−５−メチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
３９）（３，５−ジメトキシベンジル）−［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミン；
４０）３−｛［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−ベンゾニトリル；
４１）［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−アミン；
４２）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−メチル−アミン；
４３）２−｛［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−メチル−アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
４４）４−［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル；
４５）イソブチル−［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−メチル−アミン；
４６）［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−メチル−ピリジン−４−イルメチル−アミン；
４７）エチル−［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン；
４８）４−｛［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−ベンゾニトリル；
４９）６−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン；
５０）４−｛［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル；
５１）（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミン；
５２）［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−メチル−アミン；
５３）［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミン；
５４）［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−ナフタレン−１−イルメチル−アミン；
５５）［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（２−フェニル−オキサゾール−４−イルメチル）−アミン；
５６）（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルメチル）−［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミン；
５７）［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミン；
５８）［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（２−チオフェン−２−イル−チアゾール−４−イルメチル）−アミン；
５９）（３，５−ジメチルベンジル）−［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミン；
６０）ビフェニル−２−イルメチル−［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミン；
【００５７】
６１）［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−ピラゾール−１−イル−ベンジル）−アミン；
６２）［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン；
６３）シクロプロピル−［ｔｒａｎｓ−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミン；
６４）シクロプロピル−［ｃｉｓ−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミン；
６５）［ｔｒａｎｓ−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−フェノキシ−ベンジル）−アミン；
６６）［ｃｉｓ−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−フェノキシ−ベンジル）−アミン；
６７）ベンジル−［ｔｒａｎｓ−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−メチル−アミン；
６８）ベンジル−［ｃｉｓ−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−メチル−アミン；
６９）［ｔｒａｎｓ−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−ジメチルアミン；
７０）［ｃｉｓ−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−ジメチルアミン；
７１）Ｎ−（４−｛［ｔｒａｎｓ−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アセトアミド；
７２）Ｎ−（４−｛［ｃｉｓ−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アセトアミド；
７４）２−クロロ−５−｛ｃｉｓ−［４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−Ｎ−ジメチルアミノメチレン−ベンゼンスルホンアミド；
７５）２−クロロ−５−｛［４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−  ベンゼンスルホンアミド；
７６）シクロプロピルメチル−［ｔｒａｎｓ−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミン；
７７）ビス−シクロプロピルメチル−［ｔｒａｎｓ−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミン；
８０）［４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−シクロヘキシル−アミン；
８１）［４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−シクロプロピル−アミン；
８２）［４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−シクロブチル−アミン；
８３）［４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−シクロペンチル−アミン；
８４）［４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−イソプロピル−アミン；
８５）［ｃｉｓ−４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
８６）ｃｉｓ−４−（５−エチル−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン；
８７）ｃｉｓ−４−（５−チオフェン−３−イル−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン；
８８）ｃｉｓ−４−（５−メチル−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン；
８９）ｃｉｓ−４−（５−ピリジン−３−イル−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン；
９０）ｃｉｓ−４−（５−ビニル−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン；
【００５８】
９１）ｃｉｓ−４−（５−チオフェン−２−イル−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン；
９２）ｃｉｓ−４−（５−フェニル−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン；
９３）ｃｉｓ−４−（５−ピリジン−２−イル−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン；
９４）ｃｉｓ−４−（５−ピリジン−４−イル−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン；
９６）ｔｒａｎｓ−４−（５，７−ジクロロイソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン；
９７）［ｃｉｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
９８）ｃｉｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン；
１０２）ｃｉｓ−４−（５，７−ジフルオロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン；
１０３）［ｃｉｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−プロピル−アミン；
１０４）ブチル−［ｃｉｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミン；
１０５）［ｃｉｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−イソプロピル−アミン；
１０６）［ｃｉｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
１０７）［ｃｉｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−イソブチル−アミン；
１０８）［ｃｉｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−シクロプロピルメチル−アミン；
１０９）［ｃｉｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（３−メチル−ブチル）−アミン；
１１０）［ｃｉｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−シクロヘキシルメチル−アミン；
１１１）［ｃｉｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−シクロヘキシル−アミン；
１１２）（４−クロロ−ベンジル）−［ｃｉｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミン；
１１３）（３−クロロ−ベンジル）−［ｃｉｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミン；
１１４）［ｃｉｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（２，４−ジクロロベンジル）−アミン；
１１５）［ｃｉｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン；
１１６）［ｃｉｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−ピリジン−４−イルメチル−アミン；
１１７）［ｃｉｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−エチル−アミン；
１１８）［ｔｒａｎｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−プロピル−アミン；
１１９）ブチル−［ｔｒａｎｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミン；
１２０）［ｔｒａｎｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−イソプロピル−アミン；
【００５９】
１２１）［ｔｒａｎｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（３−メチル−ブチル）−アミン；
１２２）［ｔｒａｎｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−シクロヘキシルメチル−アミン；
１２３）ベンジル−［ｔｒａｎｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミン；
１２４）［ｔｒａｎｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−メチル−ベンジル）−アミン；
１２５）［ｔｒａｎｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
１２６）［ｔｒａｎｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−アミン；
１２７）［ｔｒａｎｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−ナフタレン−１−イルメチル−アミン；
１２８）［ｔｒａｎｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−アミン；
１２９）［ｔｒａｎｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−シクロヘキシル−アミン；
１３０）［ｔｒａｎｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−シクロプロピルメチル−アミン；
１３１）［ｔｒａｎｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−イソブチル−アミン；
１３２）（４−クロロ−ベンジル）−［ｔｒａｎｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミン；
１３３）（３−クロロ−ベンジル）−［ｔｒａｎｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミン；
１３４）［ｔｒａｎｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（２，４−ジクロロベンジル）−アミン；
１３５）［ｔｒａｎｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−（３，５−ジクロロベンジル）−アミン；
１３６）（２−クロロ−ベンジル）−［ｔｒａｎｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミン；
１３７）３−｛［ｔｒａｎｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−Ｎ−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｅ）−イリデン］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
１３８）［ｔｒａｎｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンジル）−アミン；
１３９）［ｔｒａｎｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−４−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン；
１４５）［６−（ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−イル］−（３−メトキシ−フェニル）−アミン；
１４６）［６−（ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−イル］−（４−メトキシ−フェニル）−アミン；
１４７）［６−（ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−イル］−（３−クロロ−フェニル）−アミン；
１４８）［６−（ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−イル］−（４−クロロ−フェニル）−アミン；
１４９）［６−（ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−イル］−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミン；
１５０）［６−（ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−イソキノリン−３−イル］−ピラジン−２−イル−アミン；又は
１５６）ｃｉｓ−４−（４−エチル−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン；
のグループから独立に選択される式（Ｉ）の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩に関する（実施例番号が示されている）。
【００６０】
本発明のいかなる実施態様と同様、本発明化合物の、好ましい、より好ましい、最も好ましい定義、又は典型的な定義を含む前述の実施態様において、１つ又はそれ以上の又は全ての基は、上記で特定された任意の好ましい、より好ましい、最も好ましい定義、又は、その定義によって構成され、及び上記で特定された任意の１つ又はいくつかの意味を有することができる。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
イソキノリンの置換パターンは、ＩＵＰＡＣの規則に基づいて付番される。
【化１３】
0005405316.tif 000014
【００６２】
「式（Ｉ）の化合物」という全ての言及は、これ以降、上で記載した式（Ｉ）の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、及び／又はそれらの立体異性体、多形体及び溶媒和物を意味する。本明細書に記載した生理学的機能性誘導体もまた含まれる。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、RemingtonのPharmaceutical Sciences (17th edition, page 1418 (1985))に記載されている有機及び無機の両方の塩を意味する。物理的、化学的安定性及び溶解性の故に、酸性基にとっては、とりわけ、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びアンモニウム塩が好ましく；塩基性基にとっては、とりわけ、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、メチルスルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸の塩、又はカルボン酸若しくはスルホン酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩、及び天然の塩基又はカルボン酸のアミノ酸の塩が好ましい。立体異性体を含んで、塩の生成が可能な式（Ｉ）の化合物からの薬学的に許容される塩の製造は、それ自体公知の方法で行われる。式（Ｉ）の化合物は、水酸化物、カーボネート、ビカーボネート、アルコラート及びアンモニアなどの塩基性試薬と安定なアルカリ金属、アルカリ土類金属の塩、又は場合により置換されたアンモニウム塩を形成し、又は有機塩基、例えばトリメチル−又はトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン若しくはトリエタノールアミン、トロメタモール、又はその他塩基性アミノ酸、例えばリシン、オルニチン若しくはアルギニンと塩を形成する。式（Ｉ）の化合物が塩基性基を有する場合、安定な酸付加塩は、また、強酸で製造することができる。本発明の化合物の薬学的に許容される好適な酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸などの無機酸の塩、及び例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸などの有機酸の塩がある。
【００６４】
薬学的に許容されないアニオンとの塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩も、同様に、薬学的に許容される塩の製造又は精製のための、及び／又は非治療用途、例えば、イン・ビトロ用途への使用のための有用な中間体として、本発明の構成の範囲内に属する。
【００６５】
本明細書で使用される用語「生理学的機能性誘導体」は、本発明の式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される任意の誘導体、例えばヒトのような哺乳類に投与した場合、式（Ｉ）の化合物又はその活性代謝物を（直接に又は間接に）形成することができる、Ｎ−オキシド体を意味する。
【００６６】
生理学的機能性誘導体としては、例えばH. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載されているような、本発明の化合物のプロドラッグも含まれる。その様なプロドラッグは、生体内で本発明の化合物に代謝され得る。これらのプロドラッグは、それ自身活性であっても、そうでなくても良い。
【００６７】
本発明は、それらの立体異性体の形態における式（Ｉ）の化合物に関し、これらの化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、純粋エナンチオマー及びジアステレオマー及びそれらの混合物を含む。
【００６８】
本発明の化合物は、また、種々の多形の形態、例えば非晶性、結晶性の多形の形態として存在し得る。本発明の化合物の全ての多形の形態は、本発明の構成の範囲内に属し、そして本発明の更なる側面でもある。
【００６９】
基又は置換基が、式（Ｉ）の化合物内に１回以上現われる場合、それらは、全て、互いに独立に、記載の意味を有し、そして同一であっても、異なっていても良い。
【００７０】
用語（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、及びそれらに対応するアルキレン置換基は、線状、即ち、直鎖状又は分枝鎖状であっても良く、そして１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を、それぞれ有する炭化水素残基として当然に理解される。このことは、また、アルキル基が別の基の置換基として存在する場合、例えばアルコキシ基（Ｏ−アルキル）、Ｓ−アルキル又は−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−、アルコキシカルボニル基又はアリールアルキル基の場合にも、当てはまる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル；全てのこれらの基のｎ−異性体：イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｔｅｒｔ−ペンチルがある。アルキル又はアルキレン基は、特に他の記述のない限り、１回又はそれ以上ハロゲン化されても良く、例えばアルキル基はフッ素化、例えばペルフルオロ化されても良い。ハロゲン化アルキルの例としては、ＣＦ3及びＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3又は−Ｏ−（ＣＦ2）2−Ｏ−がある。
【００７１】
アルケニルとしては、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル又は１，３−ペンタジエニルがある。
【００７２】
アルキニルとしては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）又は２−ブチニルがある。
【００７３】
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００７４】
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロオクチルなどの、３、４、５、６、７又は８個の環炭素原子を有するシクロアルキル基であり、それはまた置換されていてもよく、及び／又は例えばシクロペンテニル又はシクロヘキセニルのように１又は２個の二重結合（不飽和シクロアルキル基）を含んでいてもよく、任意の炭素原子を経由して結合可能である。
【００７５】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール基は、芳香族環、又は縮合した、さもなくば連結した２つの芳香族環を含む環系、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、α−又はβ−テトラロン−、インダニル−又はインダン１オン−イル基を意味する。好ましい（Ｃ6−Ｃ10）アリール基は、フェニルである。
【００７６】
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基は、１個又はそれ以上の炭素原子が、１個又はそれ以上のヘテロ原子、例えば１、２又は３個の窒素原子、１又は２個の酸素原子、１又は２個の硫黄原子、又は異なったヘテロ原子の組合せで置き換えられ得る、単環又は二環系を意味する。ヘテロ環残基は、いかなる位置においても、例えば１−位、２−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位又は８−位においても結合可能である。（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基は、（１）芳香族［＝ヘテロアリール基］又は（２）飽和型、又は（３）芳香族／飽和
混合型であっても良い。
【００７７】
好適な（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダ
ゾリル、ベンゾフリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、フラニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、クロメン−２−オンイル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、ホモモルホリニル、ホモピペラジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル，１，２，５−オキサジアゾリル，１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プロリニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキサンテニルが挙げられる。ピリジルは、２−、３−及び４−ピリジルのいずれをも意味する。チエニルは、２−チエニル及び３−チエニルの両者を意味する。フリルは、２−及び３−フリルの両者を意味する。また、含まれるものにはこれらの化合物の対応するＮ−オキシド体、例えば１−オキシ−２−、３−又は４−ピリジルがある。
【００７８】
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環残基における置換は、空いている炭素原子又は窒素原子上で起こり得る。
【００７９】
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環残基の好ましい例は、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チエニル、ベンゾフリル、キノリニル、テトラゾリル及びトリアゾリルである。
【００８０】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基は、無置換、又は特に他の記述がない限り、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環から独立に選択される好適な基で、１回又はそれ以上、好ましくは１〜３回置換され、ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールから独立に選択される基で１〜３回置換されても良く；又はここで（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基で、隣接して置換され、それにより、酸素原子が結合する炭素原子と一緒になり５〜８員環を形成する。（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基のアリール又はヘテロ環置換基は、アリール又はヘテロ環を含む基で更に置換されなくともよい。
【００８１】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール基に対する好ましい置換基としては、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−フェニル、フェニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＮ、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールがあり、ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、更に１〜３回、好ましくは１回、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリールで置換されても良く、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基で隣接して置換されても良く、それにより、酸素原子が結合する炭素原子と一緒になって５〜８員環を形成する。（Ｃ6−Ｃ10）アリールに対するより好ましい置換基は、ハロゲン、ＣＮ、フェニル、Ｏ−フェニル；ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3；Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＣ（Ｏ）−ＣＨ3；Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＣ（Ｏ）−ＯＣＨ3；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＣＨ3又はＣＦ3；Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＯ−ＣＨ3；ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＳＯ2−ＣＨ3若しくはＳＯ2−ＣＦ3；又はＳＯ2Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、特にＳＯ2Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）2である。
【００８２】
一置換フェニル基において、置換基は、２−位、３−位、４−位に位置することが可能であり、３−位及び４−位が好ましい。フェニル基が２個の置換基を有る場合、それらは、２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位、又は３，５−位に位置することが可能である。３個の置換基を有するフェニル基において、置換基は、２，３，４−位、２，３，５−位、２，３，６−位、２，４，５−位、２，４，６−位又は３，４，５−位に位置することが可能である。
【００８３】
フェニル基に関する上記の説明は、フェニル基から誘導される二価の対応する基、例えば無置換、又は置換された１，２−フェニレン、１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであるフェニレン基にも当てはまる。上記の説明は、また、アリールアルキレン基におけるアリールサブ基にも、対応して当てはまる。無置換、又はアリールサブ基及びアルキレンサブ基に置換されたアリールアルキレン基の例としては、ベンジル、１−フェニルエチレン、２−フェニルエチレン、３−フェニルプロピレン、４−フェニルブチレン、１−メチル−３−フェニル−プロピレンがある。
【００８４】
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基についての好ましい置換基は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−フェニル、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2又は（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり、ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、更に、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリールで置換されても良く、又は、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏにより、隣接して置換されても良く、それにより、酸素原子に結合する炭素原子と一緒になって５〜８員環を形成する。（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基に対するより好ましい置換基は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン又はフェニルであり、ここで、フェニルは、更に１〜３回、好ましくは１回、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで置換されても良い。
【００８５】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基の、一般的な及び好ましい置換基は、上に記載したＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｎ、ｍ及びＬの一般的な及び好ましい定義と組み合わせても良い。
【００８６】
従って本発明は、また、医薬（又は薬剤）として使用するための、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグに関し、そしてまた、Ｒｈｏキナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏキナーゼ媒介リン酸化に関連する疾患、即ち高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症及び緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠状動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端器官障害）、肺線維症、肝線維症、肝不全、高血圧誘発性、非高血圧誘発性及び糖尿病性の腎症を含む腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、発作（stroke）、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、例えば神経因性疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症などの骨障害、細菌による消化管感染症、敗血症、がん発生及び進行、例えば乳房、結腸、前立腺、卵巣、脳及び肺のがん及びそれらの転移を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグの使用に関する。
【００８７】
更に本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物及び／又はその薬学的に許容される塩の有効量、並びに薬学的に許容される担体、即ち１つ又はそれ以上の薬学的に許容される担体物質（又はビヒクル）及び／又は添加物（又は添加剤）を含む医薬製剤（又は医薬組成物）に関する。
【００８８】
薬剤は、例えばピル、錠剤、ラッカー錠剤（lacquered tablets）、コーティング錠、顆粒剤、ゼラチン硬カプセル剤及びゼラチン軟カプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又はエアゾール混合物の形態で、経口投与することができる。また一方、投与は直腸経由で、例えば坐剤の形態で、又は非経口的に、例えば静脈内、筋肉内若しくは皮下経由で、注射用液剤若しくは注入用液剤、マイクロカプセル剤、インプラント剤若しくはロッド剤、又は経皮的に若しくは局所的に、例えば軟膏剤、液剤若しくはチンキ剤の形態で、又は他の方法により、例えばエアゾール剤若しくは鼻スプレー剤の形態でも実施可能である。
【００８９】
本発明の薬剤は、それ自体公知で当業者によく知られた方法で製造されるが、薬学的に許容される不活性な無機及び／又は有機担体物質及び／又は添加物が式（Ｉ）の化合物及び／又はその（それらの）薬学的に許容される塩及び／又はその（それらの）プロドラッグに加えて使用される。丸剤、錠剤、コーティング錠及びゼラチン硬カプセルの製造では、例えば乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを使用することが可能である。ゼラチン軟カプセル及び坐剤の担体物質は、例えば脂肪、ろう、半固体及び液体ポリオール、天然油又は硬化油などである。液剤、例えば注射用液剤、又は乳剤若しくはシロップ剤の製造に好適な担体物質は、例えば水、生理食塩水、アルコール、グリセリン、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、植物油などである。マイクロカプセル、インプラント剤又はロッド剤に好適な担体物質は、例えばグリコール酸と乳酸との共重合体である。薬剤は、通常約０.５から９０質量％の式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグを含む。薬剤中の式（Ｉ）の活性成分及び／又はその薬学的に許容される塩及び／又はそのプロドラッグの量は、通常約０.５から約１０００ｍｇ、好ましくは約１から約５００ｍｇである。
【００９０】
式（Ｉ）の活性成分及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び担体物質に加えて、薬剤は、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、着香剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポ効果を達成する物質、浸透圧を変える塩、コーティング剤又は抗酸化剤などの１つ又はそれ以上の添加物を含む。それらは、２つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩を含むこともできる。薬剤が２つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含む場合には、個々の化合物の選択は薬剤の特定の全体の薬理学的プロファイルを目標とすることができる。例えば、より短時間作用型の高活性化合物はより低活性の長時間作用型化合物と併用してもよい。式（Ｉ）の化合物における置換基の選択に関して許容される柔軟性は、化合物の生物学的又は物理化学的性質の少なからぬコントロールを可能にし、それゆえこのような所望化合物の選択を可能にする。更に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩に加えて、薬剤は１つ又はそれ以上の他の治療的又は予防的活性成分を含むこともできる。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物を使用する場合、医師には通例で知られているように、その用量は広い限界内で変動可能であり、各個体の症例において個体の状態（condition）に適しているものでなければならない。それは、例えば使用される特定の化合物、治療しようとする疾患の性質と重症度、投与様式とスケジュール、又は急性若しくは慢性状態を治療するのか、若しくは予防を行なうのかに依存する。一般的に、約７５ｋｇの体重の成人で所望する結果を達成するための１日用量は、約０.０１から約１００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは約０.１から約５０ｍｇ／ｋｇ、特に約０.１から約１０ｍｇ／ｋｇである（各場合とも体重ｋｇ当りのｍｇとして）。１日用量は分割することができ、特に比較的大量の投与のケースでは、幾つかの、例えば２、３又は４回の部分投与に分割可能である。例によって、個体の挙動に依存して、適応の１日用量から上方又は下方にずらすことが必要なこともあり得る。
【００９２】
更に、式（Ｉ）の化合物は、他の化合物、特に式Ｉの化合物から得られる他の薬剤活性成分の、製造用の合成中間体として使用することができ、その成分は、例えば置換基の導入又は官能基の修飾によって式（Ｉ）の化合物から取得することができる。
【００９３】
一般に、カップリング反応で得られる生成物中になお存在する保護基は、次いで標準操作によって除去される。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル保護基、特にアミノ基を保護する形態の１つであるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、トリフルオロ酢酸による処理で脱保護することができ、即ちアミノ基に変換することができる。既に説明したように、カップリング反応後は、官能基も好適な前駆体基から生成し得る。加えて、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はプロドラッグへの変換も、次いで公知の方法により行うことができる。
【００９４】
一般に、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の最終化合物又は中間体を含む反応混合物は後処理され、所望の場合、生成物は次いで当業者に公知の通常の方法で精製される。例えば、合成化合物は、結晶化、クロマトグラフィー若しくは逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、又は例えば化合物のサイズ、電荷又は疎水性に基づく他の分離法などの既知の方法を用いて精製することができる。同様に、アミノ酸配列解析、ＮＭＲ、ＩＲ及び質量分析法（ＭＳ）などのよく知られた方法を、本発明の化合物を確認するのに使用することができる。
【００９５】
イソキノリン類は、様々な方法を経由して合成し得る。以下の一般的スキームはイソキノロン類を得る幾つかの可能な方法を説明するものであるが、本発明を限定するものではない。
【００９６】
スキーム１：
【化１４】
0005405316.tif 000015
【００９７】
好適に置換されたアルデヒド、例えば互いに独立に、好適な位置で結合したハロゲン、アルキル、アルコキシ又はハロゲンであるＸ又はＹにより置換されたアルデヒドは、例えばトルエンスルホン酸又は別の適切な酸による酸触媒下で、ＴＨＦ、クロロホルム又はトルエンのような溶媒中で、例えばアミノアセトアルデヒドのアセタールのような好適な化合物と反応させることによりイミン（ｉｉ）（ここで、Ｑ’は、例えばメチル又はエチルであってもよい）を生成させることができ、このイミンは、さらに、種々の方法によって環化してイソキノリン（ｉｉｉ）にすることができる。これは、例えば周囲温度から１００℃の範囲の温度で、四塩化チタン、ハロゲン化第一鉄、ハロゲン化アルミニウムなどの好適なルイス酸によるルイス酸触媒反応によって、又は水素化ホウ素ナトリウムのような好適な還元剤の作用によってイミンを対応するアミンに還元し、該アミンを好適な酸クロリドとの反応によってアミド又はスルホンアミドに変換し、続いて適切なルイス酸の作用によって環化してイソキノリンにすることによって、なすことができる。
【００９８】
スキーム：２
【化１５】
0005405316.tif 000016
【００９９】
上記で得られた６−フルオロ−イソキノリン（ｉｉｉ）は、ＤＢＵ、炭酸セシウム又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、好適なＰ1／Ｐ2置換アミノアルコール（ここで、Ｐ1／Ｐ2は、互いに独立に、例えば水素、アルキル又はＢｏｃ若しくはフタロイルのような保護基である）と反応させて、対応するアルコキシ置換誘導体（ｉｖ）を得ることができる。この方法に経て得られた（ｉｖ）のような生成物は、次いで遊離させるか、又は適切なアミノ官能基が存在する場合は、好適な溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で、且つモレキュラーシーブのような水吸収剤又は好適なオルトエステルの存在下で、好適なアルデヒド又はケトンと反応させることができる。このアミノ基は、例えばＢｏｃ基の酸による除去のように、初期の段階で遊離させなければならない場合もある。
【０１００】
（ｉｖ）のようなイソキノリン誘導体は、遊離塩基として、又は例えば塩酸塩、臭化素酸塩、リン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩又はフマル酸塩のような様々な塩として得ることができる。得られた塩は、それらをイオン交換クロマトグラフィーで処理するか、又は例えばアルカリ水で処理し、その後、例えばメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル又はイソプロパノール／ジクロロメタン混合物などの好適な有機溶媒を用いて抽出し、続いて蒸発乾固する、のいずれかにより、対応する遊離塩基に変換することができる。
【０１０１】
上記したようなイソキノリン誘導体の製造のための一般的方法は、式（Ｉ）の化合物の製造に直ちに適合することができる。以下の実施例において、本発明の化合物の製造は、より詳細に概説される。
【０１０２】
従って、以下の実施例は本発明の一部であり、本発明を説明することを目的とするものであるが、本発明を限定することを目的とするものではない。
【０１０３】
当然ながら、本発明の様々な実施態様の活性に実質的に影響を与えない変更も、本明細書に開示された発明の範囲内に含まれる。
【０１０４】
ＬＣＭＳ方法
方法＃１：
固定相：        YMC J'sphere、３３×２、４μｍ
グラジエント：  （ＡＣＮ＋０．０５％ ＴＦＡ）：（Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ）
５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３．０分）
流速：          １ｍＬ／分
方法＃２:
固定相：        YMC J'sphere、３３×２、４μｍ
グラジエント：  （ＡＣＮ＋０．０５％ ＴＦＡ）：（Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ）
５：９５（０分）〜９５：５（３．４分）〜９５：５（４．４分）
流速：          １ｍＬ／分
方法＃３：
固定相：        YMC J'sphere、３３×２、４μＭ
グラジエント：  （ＡＣＮ＋０．０８％ＦＡ）：Ｈ2Ｏ＋０．０１％ ＦＡ）
５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３分）
流速：          １ｍＬ／分
方法＃４：
固定相：        YMC Jsphere、ODS H80、２０×２、４μＭ
グラジエント：  ＡＣＮ： Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
４：９６（０分）〜９５：５（２．０分）〜９５：５（２．４分）
流速：          １ｍＬ／分
【０１０５】
５−クロロイソキノリン−６−オール（１）
【化１６】
0005405316.tif 000017
塩化スルフリル（０．６１ｍＬ、１．０２ｇ、７．６ミリモル）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中６−ヒドロキシ−イソキノリン（１．０ｇ、６．９ミリモル）の溶液に加えた。ジエチルエーテル（３滴）を加え、反応液を室温で５時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物をＮａＨＣＯ3水溶液で処理した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、化合物１（１．１ｇ、８９％）を黄緑色の固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ  ＝  １１．３７（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８０（ＭＨ+）．
【０１０６】
５−ブロモイソキノリン−６−オール（２）
【化１７】
0005405316.tif 000018
臭素（７．９ｍＬ）（１９．１８ｇ、１２０ミリモル）を、室温でクロロホルム（２５０ｍＬ）中６−ヒドロキシイソキノリン（１７．４２ｇ、１２０ミリモル）の懸濁液に滴下しながら加えた。２時間攪拌後、酢酸エチルを加えた。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。ＮａＨＣＯ3水溶液を注意深く加えた。沈殿物を濾過し、濾液のｐＨが８になるまでＮａＨＣＯ3溶液で洗浄した。乾燥により化合物２（２３．７８ｇ、８８％）をオフホワイト色の固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ  ＝  １１．３０（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｄ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２４（ＭＨ+）．
【０１０７】
(２，２−ジメトキシ−エチル)−（４−フルオロ−ベンジル)−アミン(３)
【化１８】
0005405316.tif 000019
４−フルオロベンズアルデヒド（１２．４ｇ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、２−アミノアセトアルデヒド・ジメチルアセタール（１０．５ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１．９０ｇ、１０ミリモル）をディーン・スターク（Dean Stark）装置で２時間反応させた。この溶液を放置して冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、及びブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をエタノール（１００ｍＬ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（１．８９ｇ）を小量ずつ加えた。攪拌を一夜継続した。後処理のため、ガスの発生が見られなくなるまで酢酸を加えた。その後、この溶液を蒸発乾固し、ジクロロメタンに溶解し、水で２回洗浄した。有機層をブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた粗生成物（２０ｇ）は精製することなく使用した。Ｒt＝０．８６分（方法＃１）。検出質量：１８２．１（Ｍ−ＯＭｅ-）、２１４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０８】
Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−ベンゼン−スルホンアミド（４）
【化１９】
0005405316.tif 000020
(２，２−ジメトキシ−エチル)−（４−フルオロ−ベンジル)−アミン（３）（２０ｇ）をジクロロメタン（１２０ｍｌ）に溶解した。ピリジン２０ｍｌを添加した。０℃で、ジクロロメタン中のｐ−トルエンスルホン酸クロリド（２３．８ｇ）を滴下しながら加えた。反応液を放置して室温に温め、変換が完結するまで攪拌を継続した。後処理のため、反応液を２Ｍの塩酸で２回抽出し、重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、ブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物４（２２．９５ｇ）をオレンジ色の油状物質として得た。Ｒt＝１．７１分（方法＃４）。検出質量：３３６．１（Ｍ−ＯＭｅ-）。
【０１０９】
６−フルオロ−イソキノリン（５）
【化２０】
0005405316.tif 000021
ＡｌＣｌ3（４１．６ｇ）をジクロロエタン（４００ｍｌ）に懸濁させた。室温で、ジクロロエタン（１５０ｍｌ）中Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（４）（２２．９５ｇ）の溶液を加えた。攪拌を室温で一夜継続し、溶液を氷上に注ぎ、有機層を分離した。水相をジクロロメタンで２回抽出し、次いで有機層を合わせて重炭酸ナトリウム溶液で２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、そして得られた粗生成物（８．７５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して化合物５（２．７４ｇ）を得た。Ｒt＝０．３０分（方法＃４）。検出質量：１４８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１０】
７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（６）
【化２１】
0005405316.tif 000022
３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを出発物質として、６−フルオロ−イソキノリン（５）と同じ反応順序により標題の化合物を製造した。Ｒt＝０．７７分（方法＃２）。検出質量：１８２．１／１８４．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１１】
７−メトキシ−６−フルオロ−イソキノリン（７）
【化２２】
0005405316.tif 000023
３−メトキシ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを出発物質として、６−フルオロ−イソキノリン（５）と同じ反応順序により標題の化合物を製造した。Ｒt＝０．７０分（方法＃４）。検出質量：１７８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１２】
５−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（８）
【化２３】
0005405316.tif 000024
６−フルオロイソキノリン（５）（７．０ｇ、３８．１ミリモル）を濃硫酸（６０ｍｌ）に溶解した。０℃で、Ｎ−クロロスクシンイミド（１０．１８ｇ）を加えた。１時間後、更にＮ−クロロスクシンイミド（５．２ｇ）を加えて、溶液を５０℃に加温した。３つ以上の部分に分けたＮ−クロロスクシンイミド（５．２ｇ）を連続して加え、反応が完結するまで５０℃で攪拌を継続した。反応混合物を室温に冷却し、氷上に注ぎ、水酸化ナトリウムを加えてｐＨを１０に調整した。沈殿物を濾別し、ジクロロメタンに溶解し、水酸化ナトリウム水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、粗製の生成物を分取型ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物（４．０４ｇ）をトリフルオロ酢酸塩としてとして得た。Ｒt＝０．９７分（方法＃２）。検出質量：１８２．９／１８４．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１３】
４−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（９）
【化２４】
0005405316.tif 000025
塩化スルフリル（４．５ｍｌ）中６−フルオロ−イソキノリン（５）（１．５ｇ）の溶液を、マイクロ波リアクター（CEM Discovery社）中、６０℃で８時間加熱した。室温に冷却後、混合物を氷上に注ぎ、ＣＨＣｌ3で３回抽出した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した後、溶媒を留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物９（９３０ｍｇ）を得た。
Ｒt＝１．３７分（方法＃１）。検出質量：１８２．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１４】
ｔｒａｎｓ−［４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０）
【化２５】
0005405316.tif 000026
ｔｒａｎｓ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５０ｍｇ、０．２１ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５ｍｌ）に溶解した。アルゴン雰囲気下で水素化ナトリウム（１０１ｍｇ、４．２ミリモル）を加え、この混合物を室温で攪拌した。３０分後、７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（６）（２５０ｍｇ、０．１４ミリモル）を加え、溶液を８０℃に加熱した。４時間後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＨ2Ｏに溶解し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。粗生成物を分取型ＨＰＬＣにより精製して、標題の化合物（１８ｍｇ）を得た。Ｒt＝１．３８分（方法＃１）。検出質量：３７７．２／３７９．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１５】
ｔｒａｎｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン（１１）
【化２６】
0005405316.tif 000027
ｔｒａｎｓ−［４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０）（１８ｍｇ、０．０５ミリモル）を、室温で２ＭのＨＣｌ中で攪拌した。２日後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取型ＨＰＬＣで精製して、標題の化合物（８ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。Ｒt＝０．６９分（方法＃１）。検出質量：２７７．２／２７９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１６】
ｃｉｓ−［４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２）
【化２７】
0005405316.tif 000028
５−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（８）及びｃｉｓ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として、ｔｒａｎｓ−［４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０）について記載した方法ではあるが、溶媒としてＤＭＦを使用して、標題の化合物を製造した。Ｒt＝１．１４分（方法＃４）。検出質量：３７７．２／３７９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１７】
ｃｉｓ−４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン（１３）
【化２８】
0005405316.tif 000029
ｃｉｓ−［４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２）（５０ｍｇ、０．１３ミリモル）をエタノール／２ＮのＨＣｌ（１：１）に溶解し、完全な変換が確認できる（ＬＣＭＳ）まで室温で攪拌した。溶媒を蒸発し、標題の化合物（３６ｍｇ）を塩酸塩として得た。Ｒt＝０．７１分（方法＃１）。検出質量：２７７．２／２７９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１８】
ｃｉｓ−４−（４−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン（１４）
【化２９】
0005405316.tif 000030
４−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（９）及びｃｉｓ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として、ｔｒａｎｓ−［４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０）について記載した方法、次いでイソプロパノール中４Ｍの塩酸を用いた脱保護により、標題の化合物を塩酸塩として製造した。Ｒt＝０．７９分（方法＃１）。検出質量：２７７．１／２７９．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１９】
ｃｉｓ−４−（７−メトキシ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン（１５）
【化３０】
0005405316.tif 000031
７−メトキシ−６−フルオロ−イソキノリン（７）及びｃｉｓ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として、ｔｒａｎｓ−［４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０）について記載した方法、次いでイソプロパノール中４Ｍの塩酸を用いた脱保護及び分取型ＨＰＬＣを用いた精製により、標題の化合物を塩酸塩として製造した。Ｒt＝０．６２分（方法＃２）。検出質量：２７３．１９（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２０】
６−ヒドロキシイソキノリンとのＮ−ｂｏｃ保護アミノアルコールの反応の一般法（ミツノブ反応）：
トリフェニルホスフィン（ポリスチレンに結合、３ミリモル／ｇ）（５００ｍｇ、１．５ミリモル）及びジクロロメタン（１０ｍｇ）に、アゾジカルボン酸ジエチル（０．１９５ｍＬ、１．２ミリモル）（又はこれに代えて、アゾジカルボン酸ジイソプロピル）を加えた。反応混合物を１０分間振盪するにまかせ、その後、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ）、６−ヒドロキシイソキノリン誘導体（試薬１）（１４５ｍｇ）及び所望のｂｏｃ−保護アミノアルコール（試薬２）（１ミリモル）を加えた。それ以上変換がＬＣＭＳにより確認されなくなるまで、反応混合物を室温で振盪した。後処理のため、溶液を濾過し、残留物をジクロロメタンで洗浄し、有機層を１Ｎの水酸化ナトリウムで２回、水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を分取型ＨＰＬＣにより精製してｂｏｃ保護結合生成物を得た。
【０１２１】
Ｂｏｃ基除去の一般法：
出発物質を２Ｍ塩酸に溶解し、一夜攪拌した。水溶解性の低い化合物に対しては、均一な溶液が得られるまでメタノール又はジオキサンを加えた。これに代わる方法として、４Ｍの塩酸イソプロパノール溶液を化合物の脱保護に用いた。反応混合物を凍結乾燥し、遊離アミンの対応する塩酸塩として脱保護生成物を得た。
【０１２２】
このプロトコルに従って以下の実施例を製造した（表１）。
【表１】
0005405316.tif 000032
【０１２３】
【表２】
0005405316.tif 000033
【０１２４】
また、化合物１２及び１３の合成について記載した方法と類似の方法により、実施例１６及び１７を合成した。それぞれの出発物質は、６−フルオロイソキノリン（５）及びシス又はトランスいずれかの４−アミノ−シクロヘキサノール・塩酸塩である。
【０１２５】
（３−フルオロ−ベンジル）−［ｃｉｓ−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミン（２０）
【化３１】
0005405316.tif 000034
ｃｉｓ−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン（１６）（１００ｍｇ、０．３６ミリモル）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解した。室温で３−フルオロ−ベンズアルデヒド（５３．６ｍｇ、０．４３ミリモル）、酢酸ナトリウム（２９．５ｍｇ、０．３６ミリモル）、酢酸（１０．８ｍｇ、０．１８ミリモル）及び乾燥したばかりのモレキュラーシーブを加え、反応混合物を室温で攪拌した。１時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９１．２ｍｇ、０．４３ミリモル）を加え、攪拌を継続した。３時間後、更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を加え、完全な変換が確認されるまで反応混合物を攪拌した。後処理のため、酢酸を加えて余分な水素化ホウ素試薬を破壊し、混合物を濾過した。濾液をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで２回洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。分取型ＨＰＬＣによる最終的な精製で標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得、これを１ＮのＨＣｌに溶解した。凍結乾燥により対応するＨＣｌ塩を得た。Ｈ2Ｏから２回目の凍結乾燥後、所望の化合物（２８．６ｍｇ）を塩酸塩として得た。Ｒt＝０．９６分（方法＃１）。検出質量：３５１．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２６】
ｃｉｓ−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン及び対応するアルデヒドから出発して、下記の化合物を、実施例２０について記載されたプロトコルに従って合成した。
【０１２７】
【表３】
0005405316.tif 000035
【０１２８】
【表４】
0005405316.tif 000036
【０１２９】
４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキサノン（２７）
【化３２】
0005405316.tif 000037
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中トリフェニルホスフィン（ポリスチレンに結合、Argonaut社、１．６ミリモル／ｇ）（９ｇ、１４．４ミリモル）及びアゾジカルボン酸ジエチル（diethyl azocarboxylate）（１．５７ｍＬ、１．７４ｇ、１０ミリモル）の懸濁液を、アルゴン雰囲気下で１０分間攪拌した。その後、６−ヒドロキシ−イソキノリン（１．４５ｇ、１０ミリモル）及び１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オールを加えた。４０分後、トリエチルアミン（１．３９ｍＬ、１ｇ、１０ミリモル）を加え、反応液を室温で１６時間振盪した。濾過後、有機層を１ＮのＮａＯＨで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。
【０１３０】
粗製物質（２．２ｇ）をアセトン（２００ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸（１．５ｇ、７．９ミリモル）を加え、反応液を還流温度で６時間加熱した。その後、溶媒を留去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、Ｎａ2ＣＯ3水溶液で抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去した後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物２７（１．１９ｇ）を白色の固形物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ  ＝  ９．１６（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９及び２．５Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｍ），２．４４（４Ｈ，ｍ），２．２２（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４２（ＭＨ+）．
【０１３１】
４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミンの製造のための一般法
【化３３】
0005405316.tif 000038
アミン（１．２当量）及びＭＰ−トリアセトキシ水素化ホウ素（Argonaut社、２ミリモル／ｇ）（２．５当量）を、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキサノン（２７）（６０ｍｇ、０．２５ミリモル、１当量）の溶液に加え、室温で１６時間振盪するにまかせた。反応完了後、ポリマーを濾過により除去し、ＴＨＦで洗浄した。溶媒を除去して粗生成物を得、この化合物を必要に応じて分取型ＨＰＬＣにより精製した。標題の化合物をシス及びトランス異性体の混合物として得た。
【０１３２】
この手順に従って、以下の実施例を製造した。
【０１３３】
【表５】
0005405316.tif 000039
【０１３４】
【表６】
0005405316.tif 000040
【０１３５】
【表７】
0005405316.tif 000041
【０１３６】
【表８】
0005405316.tif 000042
【０１３７】
【表９】
0005405316.tif 000043
【０１３８】
【表１０】
0005405316.tif 000044
【０１３９】
【表１１】
0005405316.tif 000045
【０１４０】
【表１２】
0005405316.tif 000046
【０１４１】
【表１３】
0005405316.tif 000047
【０１４２】
【表１４】
0005405316.tif 000048
【０１４３】
【表１５】
0005405316.tif 000049
【０１４４】
【表１６】
0005405316.tif 000050
【０１４５】
【表１７】
0005405316.tif 000051
【０１４６】
【表１８】
0005405316.tif 000052
【０１４７】
【表１９】
0005405316.tif 000053
【０１４８】
【表２０】
0005405316.tif 000054
【０１４９】
【表２１】
0005405316.tif 000055
【０１５０】
【表２２】
0005405316.tif 000056
【０１５１】
シス／トランス混合物を、キラルカラム（Chiralpak AD/H-39）を用いた分取型ＨＰＬＣにより、立体異性体に分離した。このようにして、以下の化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０１５２】
【表２３】
0005405316.tif 000057
【０１５３】
【表２４】
0005405316.tif 000058
【０１５４】
【表２５】
0005405316.tif 000059
【０１５５】
【表２６】
0005405316.tif 000060
【０１５６】
化合物７０の相対的立体化学を、この代替合成により確認した。
［４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−ジメチル−アミン（７０）
【化３４】
0005405316.tif 000061
パラ−ホルムアルデヒド（４３５ｍｇ、５．２ミリモル、２．２当量）をギ酸（５．４ｇ、５０当量）中化合物１６（６６０ｍｇ、２．４ミリモル）の溶液に加えた。混合物を還流下で２時間加熱した。更にパラホルムアルデヒド（０．２５当量）を加えて、再び混合物を還流温度で２時間加熱した。冷却後、減圧下で溶媒を除去し、２ＮのＮａＯＨ水（５ｍｌ）及びＣＨ3Ｃｌ／ｉ−プロパノール３：１を加えた。混合物をＰＴＳ−カートリッジを通して濾過した。洗浄後、画分を合わせて蒸発させ、粗生成物を分取型ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製した。
生成物をイソプロパノール（１０ｍＬ）に溶解した。５〜６ＮのＨＣｌイソプロパノール溶液を加え、減圧下で溶媒を除去して、標題の化合物（２００ｍｇ）を塩酸塩として得た。
【０１５７】
２−クロロ−Ｎ−ジメチルアミノメチレン−５−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド（７３）
【化３５】
0005405316.tif 000062
２−クロロ−５−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド（５．０ｇ、２２．８ミリモル）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した。ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタール（４．０８ｇ、３４．３ミリモル）を加えて、混合物を２時間還流した。室温に冷却後、この溶液をＨ2Ｏで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物（５．１６ｇ）を得、更に精製することなく次の工程で使用した。Ｒt＝１．１４分（方法＃１）。検出質量：２７５．１／２７７．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５８】
２−クロロ−５−｛ｃｉｓ−［４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−Ｎ−ジメチルアミノメチレン−ベンゼンスルホンアミド（７４）
【化３６】
0005405316.tif 000063
ｃｉｓ−４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン（１３）（３４ｍｇ、０．１１ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（２２ｍｇ、０．２２ミリモル）を加えた。反応液を３０分間攪拌した後、酢酸（６５ｍｇ、１．１ミリモル）、２−クロロ−Ｎ−ジメチルアミノメチレン−５−ホルミル−ベンゼンスルホンアミド（７３）（６０ｍｇ、０．２２ミリモル）、及び乾燥したばかりのモレキュラーシーブを加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。メタノール（１ｍｌ）中シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．３３ミリモル）の溶液を加え、混合物を室温で一夜放置した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、１ＮのＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発させた。標題の化合物（５３ｍｇ）を粗生成物として単離し、更に精製することなく使用した。Ｒt＝０．８７分（方法＃４）。検出質量：５３５．２／５３７．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５９】
２−クロロ−５−｛［４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−ベンゼンスルホンアミド（７５）
【化３７】
0005405316.tif 000064
２−クロロ−５−｛ｃｉｓ−［４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−Ｎ−ジメチルアミノメチレン−ベンゼンスルホンアミド（７４）（５３ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解した。２ＮのＮａＯＨ（２ｍｌ）を加え、混合物を６５℃まで加熱した。５時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ2Ｏに溶解し、１ＮのＨＣｌを加えて中和した。沈殿物を濾過し、乾燥して、標題の化合物（２３ｍｇ）を塩酸塩として得た。Ｒt＝０．８９分（方法＃１）。検出質量：４８０．２／４８４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１６０】
シクロプロピルメチル−［ｔｒａｎｓ−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミン（７６）
【化３８】
0005405316.tif 000065
オルトギ酸トリメチル（３ｍＬ）中ｔｒａｎｓ−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン（１７）（６９．７ｍｇ、０．２５ミリモル）、トリエチルアミン（５２．７μＬ、１．２５ミリモル、５当量）及びシクロプロパンカルバルデヒド（２１ｍｇ、０．３ミリモル、１．２当量）の懸濁液を室温で１時間攪拌した。その後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２１．６ｍｇ、１．２５ミリモル、５当量）及び酢酸（７２μＬ、７５．１ｍｇ、１．２５当量）の溶液を加えた。１０分後還元が完了した。その後、減圧下で溶媒を除去し、生成物を分取型ＨＰＬＣを介して単離して、標題の化合物（４１ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。Ｒt＝０．８９分（方法＃１）。検出質量：２９７．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１６１】
ビス−シクロプロピルメチル−［ｔｒａｎｓ−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミン（７７）
【化３９】
0005405316.tif 000066
シクロプロピルメチル−［ｔｒａｎｓ−４−（イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アミン（７６）について記載した反応の副生成物として、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。Ｒt＝０．９７分（方法＃１）。検出質量：３５１．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１６２】
５−クロロ−６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−イソキノリン（７８）
【化４０】
0005405316.tif 000067
１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（８８７ｍｇ、５．６１ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％）（２２４ｍｇ、５．６１ミリモル）を加えた。室温で３０分攪拌後、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中５−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（８）（８１５ｍｇ、４．４９ミリモル）の溶液を加え、混合物を１００℃まで加熱した。４時間後、更に１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（１当量）及び水素化ナトリウム（１当量）を追加して、１００℃で攪拌を継続した。１．５時間後、完全な変換が確認された。後処理のため、減圧下で溶媒を除去し、残留物をＨ2Ｏに溶解し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。得られたオレンジ色の油状物質（２．１７ｇ）をジイソプロピルエーテル中で攪拌し、不溶性の白色沈殿物を濾別した。沈殿物を乾燥した後、標題の化合物（５４９ｍｇ）を単離することができた。Ｒt＝１．１５分（方法＃１）。検出質量：３２０．１／３２２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１６３】
４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキサノン（７９）
【化４１】
0005405316.tif 000068
５−クロロ−６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−イソキノリン（７８）（５４９ｍｇ、１．７２ミリモル）を、ＴＨＦ/Ｈ2Ｏ（３：１）（２０ｍｌ）に溶解した。ＴＦＡ（１ｍｌ）を加え、そして混合物を室温で攪拌した。１時間後、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、温度を５０℃に上げた。５０℃で５日後、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加えた。更に１日後、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、温度を１００℃まで上げた。５時間後、反応混合物を室温に冷却するにまかせ、混合物をジクロロメタン及びＨ2Ｏを用いて希釈した。中和するため固形のＮａＨＣＯ3を加えた。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。分取型ＨＰＬＣによる最終的な精製後、標題の化合物（５３３ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。Ｒt＝０．８８分（方法＃４）。検出質量：２７６．２／２７８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１６４】
［４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−シクロヘキシル−アミン（８０）
【化４２】
0005405316.tif 000069
４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキサノン（７９）（１００ｍｇ、０．３６ミリモル）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（７３ｍｇ、０．７３ミリモル）、シクロヘキシルアミン（１０８ｍｇ、１．０９ミリモル）、酢酸（２１８ｍｇ、３．６３ミリモル）及び乾燥したばかりのモレキュラーシーブを加えた後、この反応混合物を室温で攪拌した。３０分後、メタノール（２ｍｌ）中シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ、１．０９ミリモル)の溶液を加え、変換が完全に達成されるまで反応液を室温下に保持した。後処理のため、反応混合物を濾過し、濾液のｐＨを固形のＮａＨＣＯ3を加えてアルカリ性とした。溶媒を蒸発させた後、残留物をＨ2Ｏに溶解し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。分取型ＨＰＬＣにより最終的な精製により、所望の化合物（６９ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得、これを２ＮのＨＣｌに溶解し、凍結乾燥することにより対応するＨＣＬ塩（４５ｍｇ）を得た。Ｒt＝１．０８／１．１５分（方法＃１）。検出質量：３５９．３／３６１．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１６５】
［４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−シクロヘキシル−アミン（８０）について記載されたプロトコルに従い、４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキサノン（７９）を出発物質として、シス／トランス混合物としての以下の化合物を塩酸塩として合成した。
【０１６６】
【表２７】
0005405316.tif 000070
【０１６７】
【表２８】
0005405316.tif 000071
【０１６８】
ｃｉｓ−［４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５）
【化４３】
0005405316.tif 000072
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中トリフェニルホスフィン（１８ｇ、６８．７５ミリモル）に、アゾジカルボン酸ジエチル（４．３３ｍＬ、５．７５ｇ、３３ミリモル）を０℃で加え、１５分間攪拌した。５−ブロモ−イソキノリン−６−オール（２）（６．１６ｇ、２７．５ミリモル）、（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．９２ｇ、２７．５ミリモル）及びトリエチルアミン（３．８１ｍＬ、３３ミリモル）を加えた。混合物を４日間攪拌した。濾過により沈殿物を除去し、ジクロロメタンで洗浄し、溶媒を留去した。粗生成物を、溶離液として酢酸エチル／ｎ−ヘプタンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物８５（２．７７ｇ、２４％）を得た。Ｒt＝１．３７分（方法＃１）。検出質量：４２１．１／４２３．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１６９】
ｃｉｓ−［４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５）を用いたＳｕｚｕｋｉ−カップリングの一般法
２ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（０．２ｍｌ、０．４ミリモル、２当量）を、ＤＭＥ（３ｍＬ）中ｃｉｓ−［４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５）（８１ｍｇ、０．２ミリモル、１当量）及び対応するボロン酸（１．５当量、０．３ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を１０分間アルゴンで泡立てた。その後、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２３ｍｇ、０．１当量）を加え、反応液をアルゴン雰囲気下で９５℃で一夜攪拌した。冷却後、水（２ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、乾燥し、溶媒を留去した。残留物を分取型ＨＰＬＣで処理した。
【０１７０】
中間体をイソプロパノールに溶解し、５〜６ＮのＨＣｌイソプロパノール溶液を加えて、Ｂｏｃ基を除去した。沈殿物を濾過により単離した。
いくつかの反応では、塩酸塩が沈殿しないか、又は沈殿物の純度が不満足のものがあった。これらの場合は、溶媒を留去し、残留物を分取型ＨＰＬＣで精製した。
【０１７１】
この方法を使用して、以下の実施例を合成した（表６）。
【表２９】
0005405316.tif 000073
【０１７２】
【表３０】
0005405316.tif 000074
【０１７３】
ｃｉｓ−［４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５）を用いたカップリングの一般法
アルゴン雰囲気下で、トルエン（４ｍｌ）中ｃｉｓ−［４−（５−ブロモ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５）の溶液に、スタンナン（１．２当量）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．１当量）を加えた。この反応液をマイクロ波リアクター（CEM Discovery社）中、１００℃で１時間加熱した。
室温に冷却後、水及び酢酸エチルを加えた。混合物をCeliteカートリッジを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮した。粗製のＢｏｃ保護生成物を分取型ＨＰＬＣで精製した。
【０１７４】
中間体をイソプロパノールに溶解し、５〜６ＮのＨＣｌイソプロパノール溶液を加えて、Ｂｏｃ基を除去した。沈殿物を濾過により単離した。
【０１７５】
この方法を使用して、以下の実施例を合成した（表７）。
【表３１】
0005405316.tif 000075
【０１７６】
【表３２】
0005405316.tif 000076
【０１７７】
【表３３】
0005405316.tif 000077
【０１７８】
５，７−ジクロロ−６−フルオロ−イソキノリン（９５）
【化４４】
0005405316.tif 000078
７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（６）（５ｇ、２３．１ミリモル）を濃硫酸（９０ｍｌ）に溶解した。室温でＮ−クロロコハク酸イミド（７．３４ｇ、５５ミリモル）を加えた。この溶液を５０℃に加熱し、更にＮ−クロロコハク酸イミド（３．６７ｇ、２７．５ミリモル）を加えた。室温で一夜放置した後、反応液を再び５０℃に加熱し、その後の８時間中に更にＮ−クロロコハク酸イミド（１８．３５ｇ、１３７．５ミリモル）を加えた。後処理のため、反応混合物を氷上に注いだ。水酸化ナトリウムを加えてこの水溶液のｐＨをアルカリ性に調整した。沈殿物を濾別し、ジクロロメタンで３回抽出した。ジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させて標題の化合物（１．０９ｇ）を得、この化合物を更に精製することなく使用した。
【０１７９】
ｔｒａｎｓ−４−（５，７−ジクロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン（９６）
【化４５】
0005405316.tif 000079
５，７−ジクロロ−６−フルオロ−イソキノリン（９５）及びｔｒａｎｓ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステルを出発物質として、ｔｒａｎｓ−［４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０）について記載したプロトコルに従って、標題の化合物を合成した。得られた粗製のＢｏｃ保護生成物を分取型ＨＰＬＣにより精製し、次いでトリフルオロ酢酸で処理して、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得、これを２ＭのＨＣｌに溶解した。溶媒の蒸発により所望の生成物をＨＣｌ塩として得た。Ｒt＝０．９４分（方法＃１）。検出質量：３１１．２／３１３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８０】
ｃｉｓ−［４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９７）
【化４６】
0005405316.tif 000080
７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（６）及びｃｉｓ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として、ｔｒａｎｓ−［４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０）について記載したプロトコルにより、標題の化合物を製造した。Ｒt＝１．０７分（方法＃４）。検出質量：３７７．２／３７９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８１】
ｃｉｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン（９８）
【化４７】
0005405316.tif 000081
ｔｒａｎｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン（１１）について記載した方法に従い、メタノール／２ＮのＨＣｌ（１：１）溶液中で、ｃｉｓ−［４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９７）を脱保護した。変換が完了後、水酸化ナトリウムを加えてこの溶液のｐＨをアルカリ性とした。水溶液をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ１：１→ＭｅＯＨ、１％ＮＨ3）で精製し、次いで分取型ＨＰＬＣで精製した後、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。Ｒt＝０．６９分（方法＃１）。検出質量：２７７．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８２】
（２，２−ジメトキシ−エチル）−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−アミン（９９）
【化４８】
0005405316.tif 000082
３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒドを出発物質として、(２，２−ジメトキシ−エチル)−（4−フルオロ−ベンジル)−アミン(３)について記載した方法に従って、標題の化合物を製造した。Ｒt＝０．７９分（方法＃４）。検出質量：２５０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８３】
Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ベンゼン−スルホンアミド（１００）
【化４９】
0005405316.tif 000083
（２，２−ジメトキシ−エチル）−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−アミン（９９）を出発物質として、Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−（４−フルオロ−ベンジル）４−メチル−ベンゼン−スルホンアミド（４）について記載した方法に従って、標題の化合物を製造した。Ｒt＝１．７６分（方法＃４）。検出質量：３７２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８４】
５，６，７−トリフルオロ−イソキノリン（１０１）
【化５０】
0005405316.tif 000084
６−フルオロ−イソキノリン（５）について記載した方法により、Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ベンゼン−スルホンアミド（１００）を環化して、所望のイソキノリンを得、これを分取型ＨＰＬＣにより最終的な精製を行い、トリフルオロ酢酸塩として単離した。Ｒt＝１．１５分（方法＃１）。検出質量：１８４．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８５】
ｃｉｓ−４−（５，７−ジフルオロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン（１０２）
【化５１】
0005405316.tif 000085
５，６，７−トリフルオロ−イソキノリン（１０１）及びｃｉｓ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として、ｔｒａｎｓ−［４−（５−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０）について記載した方法により、Ｂｏｃ−保護中間体を製造した。標準的な手順（１１又は１３を参照）を用いた脱保護により標題の化合物を得、これを分取型ＨＰＬＣによる処理後トリフルオロ酢酸塩として単離した。得られたトリフルオロ酢酸塩を、続いて２ＮのＨＣｌで処理し、次いで凍結乾燥して、対応するＨＣｌ塩を得た。Ｒt＝０．８６分（方法＃１）。検出質量：２７９．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１８６】
還元的アミノ化反応の一般法：
アミンビルディングブロック（塩酸塩）（０．２５ミリモル）を秤量し、反応管に入れた。オルトギ酸トリメチル（３ｍｌ）を加え、次いでＴＨＦ（０．２ｍｌ）中又は固形物のカルボニル化合物（０．２５ミリモル）を加え、その後Ｅｔ3Ｎ（１．５ミリモル、二塩酸塩の場合２．５ミリモル）を加えた。混合物を室温で攪拌し、次いで−１０℃に冷却した。新たに調製したＤＭＦ中ＮａＨＢ（ＯＡｃ）3（１．２５ミリモル）の溶液（１．５ｍｌ）を加え、次いで酢酸（１．２２５ミリモル）を加えた。低温で混合物を３０分間攪拌し、その後室温に達するまで放置した。室温で一夜攪拌を継続した。水（０．５ｍｌ）を加え溶媒を蒸発させた。残留物をＤＭＦに溶解し、シリンジフィルタで濾過し、分取型ＨＰＬＣにより精製した。精製した生成物をＨＣｌプロパノール溶液（５〜６Ｍ）（１ｍｌ）に溶解し、室温で一夜放置し、水（２ｍｌ）で希釈し、凍結乾燥して塩酸塩を得た。いくつかのケースでは、得られた生成物は、分取型ＨＰＬＣにより２回目の精製を行う必要があった。このような場合、最終生成物をトリフルオロ酢酸塩として単離した（表８）。
【０１８７】
【表３４】
0005405316.tif 000086
【０１８８】
【表３５】
0005405316.tif 000087
【０１８９】
【表３６】
0005405316.tif 000088
【０１９０】
【表３７】
0005405316.tif 000089
【０１９１】
【表３８】
0005405316.tif 000090
【０１９２】
【表３９】
0005405316.tif 000091
【０１９３】
【表４０】
0005405316.tif 000092
【０１９４】
【表４１】
0005405316.tif 000093
【０１９５】
【表４２】
0005405316.tif 000094
【０１９６】
【表４３】
0005405316.tif 000095
【０１９７】
【表４４】
0005405316.tif 000096
【０１９８】
【表４５】
0005405316.tif 000097
【０１９９】
【表４６】
0005405316.tif 000098
【０２００】
中間体１４４の合成
【化５２】
0005405316.tif 000099
【０２０１】
工程１：
５−フルオロ−インダノン−１（１４０）（１８８ｇ）をジエチルエーテル（１．８ｌ）に溶解し、ＨＣｌで飽和したＥｔＯＨ（５０ｍｌ）を０℃で加え、そして１５％の亜硝酸エチルのエーテル溶液（１．１ｌ）を１時間掛けて加えた。
溶液を更に３時間攪拌して室温に戻し、その後溶媒の一部を除去し、濾過により沈殿生成物を収集した。
工程２
工程１からの生成物（１２９ｇ）をＰＯＣｌ3（２ｌ）中ＰＣｌ5（１５０ｇ）の混合物に加えた。その後、溶液が飽和になるまで０℃でＨＣｌガスを加えた。残存する混合物を６０℃で６時間加熱し、溶媒の一部を減圧下で除去し、そして残留物を砕いた氷／水混合物で加水分解した。沈殿した生成物を濾過により単離した。
工程３
工程２からの粗生成物（１５５ｇ）を、赤リン（５３ｇ）を含有するＨＯＡｃ（７４０ｍｌ）及びＨＩ（５７％）（３３０ｍｌ）の混合物に加えた。４時間加熱還流後、溶液を濃ＨａＯＨで処理し（ｐＨ＝８まで）、沈殿した生成物を濾過により単離した。
工程４：
（ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．５ｇ）をジグリム（２１０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下でＮａＨ（５０％）（４．１ｇ）で処理した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、その後、工程３からの生成物（１４．８ｇ）を加えた。混合物を室温で１日攪拌するにまかせ、その後トルエン（１００ｍｌ）を加え、得られた混合物を水で３回洗浄した。有機相を収集し、溶媒を減圧下で除去した。
【０２０２】
化合物１４４の３−位誘導体化の一般法
【化５３】
0005405316.tif 000100
【０２０３】
工程５：
化合物１４４（１００ｍｇ）及び対応するアニリン（１．１当量）をジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、Ｃｓ2ＣＯ3（３５０ｍｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2及びキサントホス（XANTHPOS）（６０ｍｇ）を加え、出発物質が消費されるまで得られた混合物を還流下に加熱した（反応をＬＣＭＳにより監視した。）溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣｃｉｓテムのクロマトグラフィーで処理した。
工程６：
工程５の生成物をＨＣｌガスを飽和したエタノール（５ｍｌ）に溶解した。５時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去することにより、所望の生成物を塩酸塩として単離した。
【０２０４】
この手順に従い、以下の実施例を塩酸塩として合成した（表９）。
【０２０５】
【表４７】
0005405316.tif 000101
【０２０６】
【表４８】
0005405316.tif 000102
【０２０７】
ｔｒａｎｓ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオン（１５１）
【化５４】
0005405316.tif 000103
ｔｒａｎｓ−４−シクロヘサノールアミン・塩酸塩（５ｇ）、無水フタル酸（４．８８ｇ）及びトリブチルアミン（７．８ｍＬ）を混合し、１５０℃で１０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、固形物をジクロロメタンに溶解し、１ＮのＨＣｌで抽出し、蒸発乾固し、シリカゲルで濾過して、化合物１５１（７．９ｇ）を無色の固形物として得た。Ｒt＝１.２８分（方法＃１）。検出質量：２２８．０（Ｍ−Ｈ2Ｏ＋Ｈ+）。
【０２０８】
６−メトキシ−イソキノリン（１５２）
【化５５】
0005405316.tif 000104
４−メトキシベンズアルデヒドを出発物質として、６−フルオロ−イソキノリン（５）について記載した類似の反応順序により、６−メトキシ−イソキノリン（１５２）を製造することができた。Ｒt＝０．６５分（方法＃２）。検出質量：１６０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２０９】
４−エチル−６−メトキシ−イソキノリン（１５３）
【化５６】
0005405316.tif 000105
６−メトキシ−イソキノリン（１５２）（６ｇ）を無水ＴＨＦに溶解した。アルゴン雰囲気下で１Ｍのカリウム  トリエチルボラン（３７．７ｍＬ）溶液を滴下しながら加えた。この溶液を５時間攪拌し、その後ヨードエタン（３．３ｍＬ）を滴下しながら加えた。溶液を一夜攪拌し、０℃に冷却し、１ＮのＮａＯＨ（９６ｍＬ）及び過酸化ナトリウム（３５％）（３６ｍＬ）を加えた。ガスの発生が停止した後、水及びジクロロメタンを加え、水層をジクロロメタンで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成物１５３（１．９６ｇ）を得た。Ｒt＝０．９５分（方法＃１）。検出質量：１８８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１０】
４−エチル−イソキノリン−６−オール（１５４）
【化５７】
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４−エチル−６−メトキシ−イソキノリン（１５３）（１．６９ｇ）をジクロロエタンに溶解し、三臭化ホウ素（１．７ｍＬ）を加えて室温で３時間攪拌し、更に４０℃で１時間攪拌した。この溶液を氷水に注ぎ、水酸化ナトリウムを加えてｐＨを９に調整し、溶液をジクロロメタン：イソプロパノール３：１で抽出した。有機層を蒸発乾固し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して化合物１５４（９８０ｍｇ）を得た。検出質量：１７３．９（Ｍ＋Ｈ+）（ＥＳＩ）。
【０２１１】
２−［ｃｉｓ−４−（４−エチル−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−イソインドール−１，３−ジオン（１５５）
【化５８】
0005405316.tif 000107
４−エチル−イソキノリン−６−オール（１５４）（１５７ｍｇ）、ｔｒａｎｓ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオン（１５１）（３１９ｍｇ）、及びジフェニル−［４−［１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル］フェニル］ホスフィン］（９２３ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中に懸濁した。溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解したビス−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ−ペルフルオロノニル）−アゾジカルボン酸（１．１ｇ）を滴下しながら加えた。溶液を室温に温め、一夜攪拌し、フルオロフラッシュカートリッジで濾過し、残留物をＨＰＬＣで精製した。溶媒を蒸発させて、この生成物（１８ｍｇ）をＴＦＡ塩として単離した。Ｒt＝１．５１分（方法＃１）。検出質量：４０１．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１２】
ｃｉｓ−４−（４−エチル−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン（１５６）
【化５９】
0005405316.tif 000108
２−［ｃｉｓ−４−（４−エチル−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−イソインドール−１，３−ジオン（１５５）（１７０ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解した。２Ｍのメチルアミンメタノール溶液（３．６ｍＬ）を加え、この溶液を一夜攪拌した。更にメチルアミン溶液（０．５ｍＬ）を加え、更に一夜攪拌を継続した。
溶液を蒸発させ、１ＭのＨＣｌに溶解し、酢酸エチルで抽出した。水層を凍結乾燥し、ＨＰＬＣで精製し、得られた生成物を０．１ＭのＨＣｌに溶解し、次いで凍結乾燥することによりＨＣｌ塩に変換した。この反応により、ｃｉｓ−４−（４−エチル−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン（１５６）（７１ｍｇ）を塩酸塩として得た。Ｒt＝０．７９分（方法＃１）。検出質量：２７１．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２１３】
Ｒｈｏキナーゼ阻害の測定
Ｒｈｏキナーゼ阻害を測定するために、ＩＣ50値を以下のプロトコールに従って測定した：
緩衝液：２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７.５；０．０２％ＢＳＡ；５％グリセリン；０．００８％ Triton X100；２％ＤＭＳＯ、１ｍＭのＤＴＴ；１ｍＭのＭｇＣｌ2；０．５μＣｉ／ウェルのγ33Ｐ−ＡＴＰ
酵素：ROCK II又はROKα)（Upstate、カタログ＃１４-４５１ロット＃２４８８０Ｕ）０．１ｎｇ／μｌ
反応混合物４０μＭ中に最終濃度のＡＴＰ
ビオチン化基質を、上記緩衝液（ＡＴＰなし）で０．２５μＭに希釈
【０２１４】
１.  １０μｌＴｒｉｓ緩衝液（±阻害剤）。
２.  ３０μＬの酵素溶液を加える。
３.  ３０μＬの混合基質／ＡＴＰ／ＡＴＰ３３で反応を開始させる。
４.  室温で２０分間インキュベートする。
５.  ５０ｍＭのＥＤＴＡ（３０μＬ）で反応を停止させる。
６.  停止溶液（５０μＬ）をストレプトアビジンフラッシュプレートプラス、Perkin Elmer、SMP 103Aに移す。
７.  ＲＴで３０分間インキュベートする。
８.  ＰＢＳ／０．１％Tween20（３００μｌ）で４回洗う。
９.ウェル中の放射能を測定する。
【０２１５】
【表４９】
0005405316.tif 000109
【０２１６】
得られた活性は、以下のようにＩＣ50の負の１０を底とする対数（ｐＩＣ50）で表示される。
＋：                       ｐＩＣ50  ≦  ３.０
＋＋：          ３.０  ≦  ｐＩＣ50  ＜  ４.０
＋＋＋：        ４.０  ≦  ｐＩＣ50  ＜  ５.０
＋＋＋＋：      ５.０  ≦  ｐＩＣ50  ＜  ６.０
＋＋＋＋＋：    ６.０  ≦  ｐＩＣ50