(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(トリフルオロメチルスルフィニル)-ピラゾール-3-カルボニトリルを製造する方法であって、5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(II)を、少なくとも1種のアミン酸複合体（ここで、アミンはアミン基の窒素原子がsp3混成軌道であり、隣接する原子と二重結合を形成しない第三アミンより選択され、酸は塩酸である）の存在下で、ハロゲン化剤を加えて、トリフルオロメチルスルフィン酸、トリフルオロメチルスルフィン酸無水物、トリフルオロメチルスルフィン酸のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、ならびに該酸および／または該塩の混合物から選択されるスルフィニル化剤と反応させることを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
ハロゲン化剤が、塩化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化リン、塩化オキサリル、ホスゲン、トリホスゲン((CCl3)2C(=O))、クロロホルメート、五塩化リン、三塩化リン、トリクロロメチルクロロメタノエート、およびキシレンスルホン酸クロリドより選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
ハロゲン化剤が、塩化チオニルおよびオキシ塩化リンより選択される塩素化剤である、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
アミン酸複合体のアミンが、アルキルアミンである、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルn-プロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、メチルモルホリン、エチルモルホリン、N,N-ジメチルアニリン、メチルピペリジン、メチルピロリジンおよびメチルジベンジルアミンより選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５】
アミン酸複合体のアミンが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルエチルアミンおよびジ-メチルn-プロピルアミンから選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６】
アミンの窒素原子に結合するアルキル基の少なくとも一つがメチル基である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
【請求項７】
スルフィニル化剤が、トリフルオロメチルスルフィン酸、トリフルオロメチルスルフィン酸ナトリウム塩、トリフルオロメチルスルフィン酸カリウム塩、およびこれらの混合物から選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
反応を、トルエン、ベンゼン、キシレン、トリフルオロメチルベンゼン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼンおよびエチルベンゼンより選択される有機溶媒中で実施する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルを、スルフィニル化剤、アミン酸複合体およびハロゲン化剤の反応混合物に加える、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルに対して1.4〜2.2モル当量のアミン酸複合体を使用する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルに対して1.15〜1.35モル当量のハロゲン化剤を使用する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１２】
5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルに対して、1.0〜1.35モル当量のスルフィニル化剤を使用する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１３】
5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル、スルフィニル化剤、アミン酸複合体、およびハロゲン化剤を混合した後、5〜60分以内に温度を30℃〜55℃に上げる、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１４】
反応生成物5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(トリフルオロメチルスルフィニル)-ピラゾール-3-カルボニトリルを、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、エチルベンゼンまたはトルエンの溶液から結晶化する、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１５】
さらなる段階において、5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(トリフルオロメチルスルフィニル)-ピラゾール-3-カルボニトリルを殺有害生物組成物に製剤化する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１６】
さらなる段階において、5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(トリフルオロメチルスルフィニル)-ピラゾール-3-カルボニトリルを獣医学的に許容される殺寄生生物組成物に製剤化する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾール誘導体のスルフィニル化の新規の方法に関し、該方法は、5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(II)を、少なくとも1種のアミン酸複合体（ここで、アミンは第三アミンより選択され、酸はフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸ならびにスルホン酸誘導体より選択される）の存在下で、ハロゲン化剤を加えて、トリフルオロメチルスルフィン酸、トリフルオロメチルスルフィン酸無水物、トリフルオロメチルスルフィン酸のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、ならびに該酸および／または該塩の混合物から選択されるスルフィニル化剤と反応させることを特徴とする。
【背景技術】
【０００２】
ピラゾール型の化合物のスルフィニル化は、ピラゾール複素環の炭素原子上の水素原子をRS(=O)-基により置換することを含む。
【０００３】
P(O)Cl3とCF3S(O)ONaの混合物を使用する種々の有機分子（ピラゾール誘導体を含まない）の直接のスルフィニル化は、T. Billard, A. Greiner, B. R. Langlois, Tetrahedron 55 (1999), p. 7243-7250に記載されている。同様に、C. Wakselman, M. Tordeux, C. Freslon, L. Saint-Jalmes, Synlett 2001, p. 550-552には、芳香族化合物の直接のスルフィニル化が、トリフルオロメタンスルホン酸(CF3S(O)2OH)の存在下で、CF3S(O)ONaまたはCF3S(O)OKにより起こることが記載されている。
【０００４】
5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(II)を直接スルフィニル化する方法が、EP-A 668269、EP-A 1331222、CN-A 1374298、およびY.Huilong, M. Zengeng, W. Shujuan, J. Hebei University of Science of Technology, Vol. 25(2), Sum 69 (2004), Serial no. 1008-1542 (2004) 02-0018-03に記載されている。
【０００５】
EP 668269に、トリフルオロメチルスルフィン酸CF3S(O)OHおよびその誘導体、CF3S(O)Cl、CF3S(O)ONa、CF3S(O)N(CH3)2、またはCF3S(O)N(CH2CH3)2による5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(II)のスルフィニル化が記載されている。塩素化剤として、ホスゲン、クロロホルメート、PCl5およびSOCl2が記載されている。第一、第二、または第三アミンの、好ましくはジメチルアミンの、ピリジンの、トリメチルアミンの、ジエチルアミンの、もしくはイソプロピルアミンのトシル酸塩、塩酸塩およびメシル酸塩または気体の塩化水素からなる群より選択される試薬（「化合物C」）を、場合により等モル量のp-トルエンスルホン酸の存在下、反応を完了させるために加えることができることが記載されている。次の反応物の組合せが例示されている。
【０００６】
CF3S(O)Cl、ジメチルアミンp-トシレート；
CF3S(O)Cl、ピリジン塩酸塩；
CF3S(O)N(CH3)2、p-トルオールスルホン酸、塩酸；
CF3S(O)Cl、ジメチルアミンp-トシレート、塩酸；および
CF3S(O)ONa、ジメチルアミンp-トシレート、SOCl2。 
スルフィニル化剤としてCF3S(O)Clを用いて実施した反応が最も高い収率の最終生成物を与える。
【０００７】
CN-A 1374298に記載される方法は、EP 668269に記載される方法のある欠点を克服するために開発された。CN-A 1374298は、CF3S(O)Clが非常に不安定であり、CF3S(O)N(CH3)2およびCF3SOOHは調製が比較的困難であること、CF3S(O)ONaの反応性は高くないこと、およびそのためにスルフィニル化反応の収率は相対的に低いことを挙げている。CN-A 1374298には、トリフルオロメチルスルフィン酸のカリウム塩、CF3S(O)OK、またはトリフルオロメチルスルフィン酸のカリウム塩とナトリウム塩の混合物、CF3S(O)OKとCF3S(O)ONaによる5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(II)のスルフィニル化について記載されており、ここで、スルフィニル化剤を、POCl3、PCl3、SOCl2、COCl2、またはトリクロロメチルクロロメタノエートと組み合わせる。場合により、反応を完了するためにアミン酸複合体、ジメチルアミンp-トシレートを加えることができる。つぎの反応物の組合せが例示されている：
CF3S(O)OK；ジメチルアミンp-トシレート；POCl3；および
CF3S(O)OK/Na；ジメチルアミンp-トシレート；SOCl2。
【０００８】
Huilongらは、5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(II)を、トリフルオロメチルスルフィン酸のナトリウム塩(CF3S(O)ONa)、ジメチルアミンp-トシレート、およびSOCl2と、触媒量のDMF(ジメチルホルムアミド)を加えて反応させることについて記載している。
【０００９】
EP-A 1331222の記載によれば、5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(II)を、スルフィニル化剤としてN-トリフルオロメチルスルフィニルスクシンイミドを用いて、トリエチルアミンの存在下、塩素化剤を加えずに、スルフィニル化する。中間物質N-トリフルオロメチルスルフィニルアミノピラゾールを単離して、Thia-Fries転移の条件下、最終生成物5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(トリフルオロメチルスルフィニル)-ピラゾール-3-カルボニトリルに変換する。
【００１０】
このように、5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(II)をスルフィニル化して、最終生成物の5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(トリフルオロメチルスルフィニル)-ピラゾール-3-カルボニトリル（一般名：フィプロニル(fipronil)）を得ることは、スルフィニル化剤の最適化に焦点を合わせて、文献において大きな注目を集めている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、最近の総説“research progress on synthesis of fipronil and its main intermediates”, Chinese Journal of Pesticides, 2004, Vol. 43, no.12, 529-531にも言及される通り、一般に、ピラゾール中間体のスルフィニル化は、大規模な工業生産には依然として好適でない。
【００１２】
本発明のスルフィニル化の反応生成物は、かなり重要な市販の殺虫剤であるフィプロニルである。一般的に、殺有害生物剤の工業的製造方法は、収益性の理由から、さらに、最も重要なことには、有害であり得る副生成物の存在をなくすために、製品の収率および純度に関して高い要求を満たさなければならない。フィプロニルは動物の健康製品にも使用され、そのためペットに接触するので、これはフィプロニルには特に重要なことである。
【００１３】
工場の従業員ならびに環境の、従業員の健康または環境に悪影響を有する可能性のある試薬への曝露を回避することも、工業的製造方法に対して法律的に要求されている。したがって、CF3S(O)Clなどの有毒な試薬の使用を回避する工業的製造方法が使用できることが望ましい。
【００１４】
さらに、実験室スケールから工業的スケールに方法を大規模化する間に、研究室では存在しなかった、または個々に予測できなかった問題が生じ得る。
【００１５】
- 例えば、大量の出発物質の充填および／または溶解が、大規模の場合には小さい容器と比べてはるかに時間がかかり、その結果として、反応の速度が著しく変化し、それにより変換および生成物のスペクトルが変化する。
【００１６】
- 言及し得る別の例は、大規模な方法における、溶解度または構造に起因する、目的とする主生成物からの分離が困難な副生成物の出現である。抽出、濾過およびフィルターの目詰まりに関する問題が起こり得る。不溶性の出発物質または反応（副）生成物も撹拌、熱放散またはポンピングを困難にする可能性があり、そのため反応混合物が不均一になる。
【００１７】
- さらに別の困難は、大規模な方法における反応温度の経過の制御である。副生成物スペクトルに影響を与え得る温度の比率は一般に低い。高い反応温度および／または攻撃的な反応媒体は腐食を起こす可能性があり、また経済的な理由から、穏和な反応条件（低い温度）が好ましい。
【００１８】
- 固体の吸湿性の性質が、本質的に水を含まない条件下で実施するのが好ましい反応を困難にする可能性がある。例えば、上に記載した方法を、酸がH2SO4である（本発明の方法に定義された酸ではない）アミン酸複合体を用いて実施した場合、反応の収率は非常に低い。
【００１９】
- 本発明の方法において、副反応を避けるために、好ましくは反応性のない触媒（例えば、第三アミン、例えばトリエチルアミン酸）を使用する。第二または第一アミンはスルフィニル化剤と反応し得る。
【００２０】
- 後処理を促進することを目的として、好ましくは蒸留により除去することができる試薬を使用する。固体は酸性またはアルカリ性の溶媒により洗浄することにより除去する。後処理の間に相分離を妨害する可能性のある相間移動触媒特性を有する試薬を使用することは有利ではない。
【００２１】
この背景技術に対応して、およびフィプロニルの最近の工業生産に必須の出発物質の一つが、高い環境毒性を示し、オゾン層を破壊する物質に関するモントリオール議定書により段階的に生産を中止することが予定されている（それ以降は原料としてのみ使用し得る）CF3Br(例えば、WO 01/30760を参照されたい)であるという事実に直面して、本発明の目的は、危険な試薬の使用を回避し、工業的な反応制御の問題を回避しながら、フィプロニルを高い純度および収率で与える、フィプロニルを生産するための新規の、大規模な工業的方法を開発することであった。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
その結果、上に定義した方法が見出された。得られた生成物のフィプロニルは農業用途の殺有害生物剤としての使用に、ならびに有害生物を防除するための非作物への使用に適している。また、得られたフィプロニルは、動物の健康に対する有害生物および寄生生物を防除するための動物の健康の分野での使用に、特に哺乳類動物をノミおよびダニ（acarids）に対して持続的に保護するための使用に好適である。
【００２３】
したがって、本発明はまた、本発明の方法により調製された5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(トリフルオロメチルスルフィニル)-ピラゾール-3-カルボニトリルを含有する殺有害生物または殺寄生生物組成物に関する。
【００２４】
同様に、本発明は、昆虫、ダニもしくは線虫またはそれらの食物供給源、生息環境、繁殖地もしくはそれらの場所に、殺有害生物効果を有する量の本発明の方法により調製された5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(トリフルオロメチルスルフィニル)-ピラゾール-3-カルボニトリルを接触させることによる昆虫、ダニまたは線虫を防除する方法、ならびに植物の葉もしくは種子に、または植物が成長する土壌または水に殺有害生物効果を有する量の本発明の方法により調製された5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(トリフルオロメチルスルフィニル)-ピラゾール-3-カルボニトリルを施用することによる昆虫、ダニまたは線虫による攻撃または侵入から成長する植物を保護する方法に関する。これらの方法によれば、5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(トリフルオロメチルスルフィニル)-ピラゾール-3-カルボニトリルは、通常5 g/ha〜2000 g/haの量で施用する。
【００２５】
さらに、本発明は、動物またはそれらの生息環境に、殺寄生生物効果を有する量の本発明の方法により調製された5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(トリフルオロメチルスルフィニル)-ピラゾール-3-カルボニトリルまたはその獣医学的に許容されるエナンチオマーもしくは塩を、経口、局所もしくは非経口投与または施用することを含む、動物を寄生生物の侵入または感染に対して治療、防除、予防または保護する方法に関する。
【００２６】
また、本発明は、本発明の方法により調製された5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(トリフルオロメチルスルフィニル)-ピラゾール-3-カルボニトリルまたはそのエナンチオマーもしくは獣医学的に許容される塩を獣医学的に許容される担体と混合することを含む、動物を寄生生物の侵入または感染に対して治療、防除、予防または保護するための組成物の調製方法に関する。組成物は濃縮物であるか、または殺寄生生物効果を有する量の5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(トリフルオロメチルスルフィニル)-ピラゾール-3-カルボニトリルを含有する。
【００２７】
スルフィニル化反応の開始時またはその経過の途中に加えるある種のアミン酸複合体について記載した例は存在するが、反応の制御、または最終生成物フィプロニルの収率および／または純度に対するアミン酸複合体の特異性の決定的な重要性に関する教示は存在しない。
【００２８】
先行技術の文献において、本発明の主要な特徴である好ましい組合せ、すなわち、
a) スルフィニル化剤として、トリフルオロメチルスルフィン酸、トリフルオロメチルスルフィン酸無水物、またはトリフルオロメチルスルフィン酸のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、または前記酸および／もしくは塩の混合物、および
b) 少なくとも1種のアミン酸複合体（ここで、アミンは第三アミンより選択され、酸は、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸ならびにスルホン酸誘導体より選択される）
を使用することについて言及しているものはない。
【００２９】
EP-A1 668269には、スルフィニル化剤CF3S(O)Cl、CF3S(O)N(CH3)2、CF3S(O)N(CH2CH3)2、CF3S(O)OHおよびCF3S(O)ONaが、ホスゲンまたはSOCl2またはClCO2C2H5と共に、フィプロニルおよびそれに非常に類似した5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(ペンタフルオロスルファニル)フェニル]-4-(トリフルオロメチルスルフィニル)-ピラゾール-3-カルボニトリルを調製する方法における同等の代替物であると記載されている。CF3S(O)ONaの使用について一つの例が記載されているが、アミン酸複合体の一部としての第三アミンと共に使用することは記載されていない。
【００３０】
また、EP-A1 668269には、次の好ましいアミンのリスト：ジメチルアミン、ピリジン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミンのトシル酸塩、塩酸塩またはメシル酸塩が記載されている。アミン酸複合体として、ピリジン塩酸塩の例が挙げられているが、スルフィニル化剤としてCF3S(O)Clを共に使用している。
【００３１】
したがって、本発明の新規の主題は、5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(II)を、少なくとも1種のアミン酸複合体（ここで、アミンは第三アミンより選択され、酸は、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸ならびにスルホン酸誘導体より選択される）の存在下で、ハロゲン化剤を加えて、トリフルオロメチルスルフィン酸、トリフルオロメチルスルフィン酸無水物およびトリフルオロメチルスルフィン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩ならびに前記酸および／または塩の混合物より選択されるスルフィニル化剤によりスルフィニル化することである。
【００３２】
反応スキームは次のように描くことができる：
【化１】
0005450077.tif 000002
【００３３】
スルフィニル化剤は、好ましくは、トリフルオロメチルスルフィン酸、トリフルオロメチルスルフィン酸無水物、トリフルオロメチルスルフィン酸ナトリウム塩、トリフルオロメチルスルフィン酸カリウム塩、およびこれらの混合物より選択される。
【００３４】
本発明の好ましい実施形態によれば、スルフィニル化剤としてトリフルオロメチルスルフィン酸ナトリウム塩を使用する。
【００３５】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、スルフィニル化剤としてトリフルオロメチルスルフィン酸カリウム塩を使用する。
【００３６】
本発明のさらに別の好ましい実施形態によれば、スルフィニル化剤としてトリフルオロメチルスルフィン酸を使用する。
【００３７】
本発明のさらに別の好ましい実施形態によれば、スルフィニル化剤としてトリフルオロメチルスルフィン酸無水物を使用する。
【００３８】
本発明の好ましい実施形態によれば、スルフィニル化剤として、0.01:99.99重量％〜50:50重量％の混合比のトリフルオロメチルスルフィン酸のナトリウム塩とカリウム塩の混合物を使用する。
【００３９】
好ましくは、5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルに対して1.0〜1.35モル当量の、最も好ましくは1.2モル当量のスルフィニル化剤を使用する。
【００４０】
好ましい実施形態において、スルフィニル化剤を、その使用の前に、本質的に水を含まなくなるまで乾燥する。「水を含まない」とは、固体中の水の含有量が5 ppm〜100 ppmを超えないことを意味する。
【００４１】
ハロゲン化剤は、塩化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化リン(phosphoroxychloride)、塩化オキサリル、ホスゲン、トリホスゲン((CCl3)2C(=O))、クロロホルメート(chloroformiates)、五塩化リン(phosphorpentachloride)、三塩化リン(phosphortrichloride)、トリクロロメチルクロロメタノエート(trichloromethylchloromethanoat)、およびキシレンスルホン酸クロリドより選択される。
【００４２】
本発明の好ましい実施形態によれば、ハロゲン化剤として塩素化剤を使用する。好ましくは、塩素化剤として塩化チオニルまたはオキシ塩化リンを使用する。
【００４３】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、塩素化剤としてオキシ塩化リンを使用する。
【００４４】
最も好ましくは、塩素化剤として塩化チオニルを使用する。
【００４５】
好ましくは、5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルに対して、1.15〜1.35モル当量の、最も好ましくは約1.2モル当量のハロゲン化剤を使用する。
【００４６】
本発明者らは、アミン酸複合体の選択が、5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルのスルフィニル化において重要な役割を果たすことを見出した。スルフィニル化反応に影響を与える決定的な特性は、立体（かさ高さ）特性および分子量、ならびにpK値および溶解度である。
【００４７】
本発明のスルフィニル化反応は、2段階反応のワンポット合成である。第1段階は、ピラゾール環のアミノ基へのCF3S(O)-基の付加である。第2段階において、Thia-Fries転移によりフィプロニルが形成される。
【化２】
0005450077.tif 000003
【００４８】
この2段階反応において、アミン酸複合体は二つの機能を有する。すなわち、(1)スルフィニル化物をスルフィニル化剤として使用する場合、アミン酸複合体が、スルフィン酸の中間体形成を介する、ハロゲン化剤によるスルフィニル化物の活性化を触媒する。このために、ピラゾール化合物IIに対して0.01〜1.0モル当量の触媒量のアミン酸複合体が必要である。(2)アミン酸複合体は、Thia-Fries転移を促進し、選択性に顕著な影響を有する。高い収率および高い純度を得ることを目的として、段階2には、総量で、ピラゾール化合物IIに対して1モル当量よりも多いアミン酸複合体を使用すると有利である。
【００４９】
本発明のスルフィニル化の過程は、本質的に水を含まない条件下（すなわち5〜100 ppm未満の水）で実施するのが有利であるので、吸湿性の低い、または本質的に吸湿性を示さないアミン酸複合体が好ましい。
【００５０】
好ましい第三アミンは次の通りである：
トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルn-プロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン)、DBN(1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン)、メチルモルホリン、エチルモルホリン、N,N-ジメチルアニリン、メチルピペリジン、メチルピロリジン、またはメチルジベンジルアミンなどのアルキルアミン；またはピリジン、DMAP(ジメチルアミノピリジン)、コリジン、ルチジン、ピリミジン、ピラジン、またはピペラジンなどの芳香族アミン。
【００５１】
別の好ましい実施形態において、第三アミンは、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、ジメチルエチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルn-プロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU(1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン)、DBN(1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン)、メチルモルホリン、エチルモルホリン、N,N-ジメチルアニリン、メチルピペリジン、メチルピロリジン、およびメチルジベンジルアミン、DMAP(ジメチルアミノピリジン)、コリジン、ルチジン、ピリミジン、ピラジン、およびピペラジンより選択される。
【００５２】
別の好ましい実施形態において、第三アミンは、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルn-プロピルアミン、メチルモルホリン、N,N-ジメチルアニリン、メチルピペリジン、メチルピロリジン、メチルジベンジルアミン、およびピリジンより選択される。
【００５３】
特に好ましいのは、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジメチルエチルアミン、ジメチルn-プロピルアミン、またはピリジンである。非常に好ましいのは、トリエチルアミンおよびピリジンである。非常に好ましい実施形態において、アミンはトリエチルアミンである。同様に、非常に好ましい実施形態において、アミンはピリジンである。同様に、非常に好ましい実施形態において、アミンはトリメチルアミンである。同様に、非常に好ましい実施形態において、アミンの窒素原子に結合するアルキル基の少なくとも一つはメチル基である。同様に、非常に好ましい実施形態において、アミン基の窒素原子は、sp3混成軌道である。すなわち、それは隣接する原子への二重結合を形成しない。
【００５４】
本発明に使用するためのアミン酸複合体の好ましい酸は、塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、またはスルホン酸誘導体、例えば、芳香族スルホン酸、例えば、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-エチルベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、キシレンスルホン酸、2,3-ジメチルベンゼンスルホン酸、2,4-ジメチルベンゼンスルホン酸、2,5-ジメチルベンゼンスルホン酸、2,6-ジメチルベンゼンスルホン酸、1-ナフタレンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、ジメチルベンゼンスルホン酸の2種以上の異性体の混合物、もしくはメシチレンスルホン酸；またはアルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸もしくはカンファースルホン酸；またはハロアルキルスルホン酸、例えば、トリフルオロメチルスルホン酸である。
【００５５】
本発明に使用するためのアミン酸複合体のより好ましい酸は、塩酸、フッ化水素酸、またはスルホン酸誘導体、例えば、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、キシレンスルホン酸、メシチレンスルホン酸などの芳香族スルホン酸；またはメタンスルホン酸などのアルキルスルホン酸；またはトリフルオロメチルスルホン酸などのハロアルキルスルホン酸である。
【００５６】
特に好ましいものは、2未満のpK値を有する酸である。
【００５７】
本発明に使用するアミン酸複合体の選択肢の中から、6未満、好ましくは5未満のpKaを有するもの、および10よりも大きいpKaを有するものが好ましい。
【００５８】
最も好ましい酸は、塩酸、p-トルエンスルホン酸、キシレンスルホン酸、またはベンゼンスルホン酸である。
【００５９】
最大の収率を得ることを考慮した最も好ましい酸は塩酸である。
【００６０】
好ましいアミン酸複合体Qを、下記の表1に記載する。
【表１】
0005450077.tif 000004
0005450077.tif 000005
0005450077.tif 000006
0005450077.tif 000007
0005450077.tif 000008
【００６１】
酸が塩酸または臭化水素酸、特に塩酸であるアミン酸複合体が好ましい。
【００６２】
また、酸がp-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはキシレンスルホン酸であるアミン酸複合体が好ましい。
【００６３】
アミン酸複合体、Q-2、Q-5、Q-12、Q-17、Q-22、Q-32、Q-42、Q-52、Q-142、Q-145、Q-147、Q-162、Q-165、Q-172、Q-175、Q-212、Q-215、Q-222、Q-225、Q-232、およびQ-235が好ましい。
【００６４】
さらに好ましいものは、アミン酸複合体、Q-2、Q-5、Q-6、Q-7、Q-12、Q-82、Q-85、Q-86、Q-87、Q-102、Q-105、Q-106、Q-107、Q-112、Q-115、Q-116、Q-117、Q-122、Q-125、Q-126、Q-127、Q-132、Q-135、Q-136、Q-137、Q-142、Q-145、Q-146、Q-147、Q-212、Q-215、Q-216、Q-217、Q-222、Q-225、Q-226、Q-227、Q-232、Q-235、Q-236、およびQ-237である。
【００６５】
最も好ましいものは、アミン酸複合体、Q-2、Q-5、Q-6、Q-7、Q-12、Q-142、Q-145、Q-146、Q-147、Q-212、Q-215、Q-216、Q-217、Q-222、Q-225、Q-226、Q-227、Q-232、Q-235、Q-236、およびQ-237である。
【００６６】
本発明の方法におけるそれらの使用に関して、下記の表に記載されるスルフィニル化剤とアミン酸複合体の組合せが特に好ましい。
【００６７】
表2
スルフィニル化剤としてトリフルオロメチルスルフィン酸ナトリウム塩を使用し、アミン酸複合体は、それぞれの場合に表1の一つの行の通りである。
【００６８】
表3
スルフィニル化剤としてトリフルオロメチルスルフィン酸カリウム塩を使用し、アミン酸複合体は、それぞれの場合に表1の一つの行の通りである。
【００６９】
表4
スルフィニル化剤としてトリフルオロメチルスルフィン酸を使用し、アミン酸複合体は、それぞれの場合に表1の一つの行の通りである。
【００７０】
表5
スルフィニル化剤としてトリフルオロメチルスルフィン酸無水物を使用し、アミン酸複合体は、それぞれの場合に表1の一つの行の通りである。
【００７１】
表6
スルフィニル化剤として0.01:99.99重量％〜50:50重量％の混合比のトリフルオロメチルスルフィン酸のナトリウム塩とカリウム塩の混合物を使用し、アミン酸複合体は、それぞれの場合に表1の一つの行の通りである。
【００７２】
また、本発明の別の実施形態において、AlCl3、FeCl3、CaCl2、ZnCl2、BF3、TiCl4、またはZrCl4などのルイス酸を上に挙げたプロトン酸の代わりに使用することもできる。
【００７３】
アミン酸複合体を2回に分けて加えること、段階1に一部分、および式IIのピラゾールを加えた後に一部分を加えることが有利な場合もある。
【００７４】
反応の過程の中で2種の異なるアミン酸複合体を使用すると有利であり得る。例えば、段階1において、ピラゾールIIに対して0.2〜1モル当量の第1のアミン酸複合体を加えて、ハロゲン化剤によるスルフィニル化物の活性化を触媒することができる。式IIのピラゾールを加えた後に、段階2のThia-Fries転移において、第1のアミン酸複合体とは異なる第2のアミン酸複合体を、ピラゾールIIに対して0.2〜1モル当量の量で加える。
【００７５】
好ましくは、5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルに対して1.4〜2.2モル当量、最も好ましくは、1.5〜1.8モル当量の本発明のアミン酸複合体を使用する。
【００７６】
スルフィニル化剤がトリフルオロメチルスルフィン酸またはトリフルオロメチルスルフィン酸を含む混合物である場合、好ましくは、トリフルオロメチルスルフィン酸のモル量とモル当量であるモル量のアミン酸複合体を、アミンを加えることによりその場で生成させ、必要な1.4〜2.2モル当量を得るのに必要な残りのモル量をアミン酸複合体として加える。
【００７７】
好ましい実施形態において、アミン酸複合体を、使用する前に、本質的に水を含まないようになるまで乾燥する。「水を含まない」とは、固体中の水の含有量が5 ppm〜100 ppmを超えないことを意味する。
【００７８】
フッ化カリウム、ペンタフルオロフェノール、ジメチルホルムアミド、または2,4-ジニトロフェノールなどの別の添加剤を、反応混合物に加えると有利な場合もある。これらの添加物は、好ましくは、それぞれ反応混合物または出発物質の溶液もしくは懸濁液に、反応の開始前または開始時に加える。最も好ましくは、添加物は5℃〜10℃の低い温度で加える。
【００７９】
好ましい実施形態において、5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルに対して0.1〜1.5モル当量のフッ化カリウムを、反応混合物または出発物質の溶液もしくは懸濁液に、それぞれ、5℃〜10℃で、反応の開始時または開始前に加える。
【００８０】
触媒量または5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルに対して0.10モル当量のペンタフルオロフェノール、ジメチルホルムアミド、または2,4-ジニトロフェノールを加えると有利である。
【００８１】
好ましい実施形態において、添加物は、使用する前に、本質的に水を含まなくなるまで乾燥する。「水を含まない」とは、固体中の水の含有量が5 ppm〜100 ppmを超えないことを意味する。
【００８２】
反応は不活性有機溶媒中でおこなうことができる。前記有機溶媒は、好ましくは、
- 脂肪族、脂環式または芳香族の、場合によりハロゲン化された炭化水素、例えば、芳香族有機炭化水素、例えば、トルエン、キシレン、トリフルオロメチルベンゼン、ベンゼン、ニトロベンゼン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、およびエチルベンゼン、好ましくはトルエン、およびキシレン、最も好ましくはトルエン；または脂肪族もしくは脂環式の、場合によりハロゲン化された炭化水素、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンジン、1,2-ジクロロエタン、ジクロロメタン、トリクロロメタン（クロロホルム）、四塩化炭素、好ましくは1,2-ジクロロエタン、ジクロロメタン、トリクロロメタン；および
- エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフランまたはエチレングリコールジメチルもしくはジエチルエーテル；および
- ケトン、例えば、アセトンまたはブタノン；および
- ニトリル、例えば、アセトニトリルまたはプロピオニトリル；および
- アミド、例えば、ジメチルホルムアミド、DMI（1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン）、ジメチルアセトアミド、N-メチルホルムアニリド、N-メチルピロリドンまたはヘキサメチルリン酸トリアミド；および
- スルホキシド、例えば、ジメチルスルホキシド。
【００８３】
好ましい実施形態において、本質的に水を含まない溶媒を使用する。「水を含まない」とは、溶媒中の水の含有量が5 ppm〜100 ppmを超えないことを意味する。最も好ましい溶媒は、水を含まないトルエンである。
【００８４】
反応は、不活性ガス雰囲気下、例えばアルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で実施する。
【００８５】
好ましい実施形態において、5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルに対して、合計3.0〜8.0モル当量、より好ましくは4.0〜7.5モル当量、最も好ましくは4.5〜6.5モル当量の溶媒を使用する。この比較的高い出発物質濃度により、スルフィンアミド中間物質への変換が最大化される。
【００８６】
出発物質が、その混合前にそれぞれ別々に溶解および／または懸濁している場合、約25%〜40%の溶媒を5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルを溶解および／または懸濁するために使用する。
【００８７】
出発物質の5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル、アミン酸複合体、スルフィニル化剤および塩素化剤を加える順序は、一般的に自由に選択することができる。
【００８８】
好ましくは、それぞれの出発物質を、反応混合物に加える前にそれぞれ反応溶媒に溶解または懸濁する。
【００８９】
ハロゲン化剤は、好ましくは、反応混合物中にアミン酸複合体またはスルフィニル化剤が存在しない時には、5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルに加えない。好ましい実施形態において、ハロゲン化剤を溶媒に溶解して、5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル、アミン酸複合体およびスルフィニル化剤を、すべて、それぞれ溶媒中に溶解または懸濁した状態で含む反応混合物に加える。
【００９０】
好ましい実施形態において、5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(II)を、スルフィニル化剤、アミン酸複合体およびハロゲン化剤を含む混合物と混合する。この場合、スルフィニル化剤、アミン酸複合体およびハロゲン化剤を含む混合物に、まず一部の（化合物IIに対して約1モル当量に相当する）ハロゲン化剤を含ませ、次いで、化合物IIを加えた後に、第2の部分（化合物IIに対して約0.1〜0.2モル当量に相当する）を加えて、およそ30〜60分間撹拌し、その少し後に温度を30〜50℃に上げると有利であり得る。
【００９１】
スルフィニル化剤がトリフルオロメチルスルフィン酸である場合、トリフルオロメチルスルフィン酸とハロゲン化剤をアミン酸複合体の溶液または懸濁液に同時に加えた後、5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルの溶液を反応混合物に加えることが好ましい。
【００９２】
別の好ましい実施形態において、スルフィニル化剤、アミン酸複合体およびハロゲン化剤が溶媒（好ましくはトルエン）中に溶解または懸濁した混合物を、約3℃〜10℃に冷却して、あらかじめ90℃〜110℃に加熱した5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルの溶媒（好ましくはトルエン）中の溶液を、冷却した混合物と混合する。
【００９３】
好ましい実施形態において、5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル、スルフィニル化剤、アミン酸複合体、および塩素化剤を混合した後に、温度を30℃〜55℃に、5〜60分以内に上げる。
【００９４】
反応温度を、最初に5〜60分間、好ましくは20〜40分間、-20℃〜10℃に維持した後、5℃/分〜45℃/分の速度で温度を30℃〜55℃に上げることも好ましい。好ましくは、高い純度の生成物を得るために、反応混合物を35℃よりも高くない温度に上げる。スルフィニル化剤がCF3S(O)OHであるか、これを含む場合、最初の反応温度は好ましくは-20℃〜5℃であり、トリフルオロメチルスルフィン酸アルカリまたはアルカリ土類金属塩の場合には、最初の反応温度は好ましくは-5℃〜10℃である。
【００９５】
反応時間は、反応温度、プロセスの間の温度制御、および異なる試薬および溶媒に依存する。当業者は望まれる収率および純度を達成するために適切な反応時間を決定することができる。典型的には、反応時間は約5〜15時間、好ましくは10〜15時間である。
【００９６】
別の好ましい実施形態において、1.013 bar(1気圧)から約4 barの圧力の圧力容器中で反応を実施する。
【００９７】
反応が完了した後、通常の方法、例えば、NaHCO3などの炭酸水素塩、NaCO3などの炭酸塩、またはNaOHなどの水酸化物により反応を止め、フィプロニルを酢酸エチルまたはメチル-tert-ブチルエーテルなどの非極性有機溶媒により抽出し、抽出物を例えばNaHCO3などの炭酸水素塩により洗浄し、抽出物を例えば減圧下で濃縮し、フィプロニルを結晶化すること等を用いてフィプロニルを単離することができる。単離したフィプロニルは、必要に応じて、クロマトグラフィー、再結晶等などの技術により精製することができる。
【００９８】
最終生成物5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(トリフルオロメチルスルフィニル)-ピラゾール-3-カルボニトリルの結晶化は、典型的には、クロロ、フルオロ、シアノ、ニトロ、C1〜C8-アルキル、またはC1〜C8-ハロアルキルなどの反応性のない置換基を有する非極性、不活性の、好ましくは芳香族溶媒中の溶液から、特に、ベンゼン、エチルベンゼン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン、1,3-ジクロロベンゼン、1,4-ジクロロベンゼン、トルエン、o-キシレン、m-キシレン、p-キシレン、スチレン、i-プロピルベンゼン、n-プロピルベンゼン、2-クロロトルエン、3-クロロトルエン、4-クロロトルエン、tert-ブチルベンゼン、sec-ブチルベンゼン、イソブチルベンゼン、n-ブチルベンゼン、1,3-ジイソプロピルベンゼン、1,4-ジイソプロピルベンゼン、2-ニトロトルエン、3-ニトロトルエン、4-ニトロトルエン、ニトロベンゼン、ベンゾニトリル、メシチレン、トリフルオロメチルベンゼン、1,2-ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、2-ブタノール、もしくはtert-ブタノールなどのアルコール、またはそれらの混合物中の溶液から、好ましくは、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、エチルベンゼンまたはトルエン中の溶液からおこなう。
【００９９】
好ましくは、結晶化は、モノクロロベンゼンからおこなう。 
好ましくは、結晶化は、ジクロロベンゼンからおこなう。 
好ましくは、結晶化は、エチルベンゼンからおこなう。 
好ましくは、結晶化は、トルエンからおこなう。
【０１００】
約1〜30パーセントのケトン、アミド、アルコール、エステルまたはエーテルなどの極性溶媒、好ましくは、エステル、ケトンまたはエーテル、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ペンタン-2-オン、ジエチルケトン、4-メチル-2-ペンタノン、3-メチルブタン-2-オン、tert-ブチルメチルケトン、シクロヘキサノン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸N-ブチル、酢酸イソブチル、ジエチルカーボネート、酢酸2-ブトキシエチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、ニトロエタン、水、エタノール、メタノール、プロパン-1-オール、プロパン-2-オール、ブタン-1-オール、ブタン-2-オール、tert-ブタノール、2-メチルプロパン-1-オール、2-メチルプロパン-2-オール、ペンタン-3-オール、2-メチルブタン-1-オール、3-メチルブタン-1-オール、1,2-エタンジオール、1,3-プロパンジオール、1,2-プロパンジオール、シクロヘキサノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、2-メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリルまたはそれらの混合物を加えると有利であり得る。
【０１０１】
別の実施形態において、場合により約1〜30%の極性有機溶媒を加えた水からフィプロニルを結晶化させる。
【０１０２】
粗生成物の精製は、木炭もしくはシリカによる濾過または水による洗浄によっても達成することができる。
【０１０３】
本発明の方法により得た場合、結晶化の前の粗反応混合物中の得られた生成物フィプロニルは、化合物F（フィプロニル合成の典型的な生物活性を有する副生成物である）の含有量が、溶媒を除いて計算して3.0重量％未満である。
【化３】
0005450077.tif 000009
【０１０４】
洗浄および（再）結晶などの好適な方法により粗生成物を精製した後に、本発明の方法により得られたフィプロニルは、化合物Fの含有量が1.0重量％未満である。
【０１０５】
それに加えて、得られた生成物フィプロニルは、例えばWO 01/30760に記載されるような最近の大規模な工業的方法においては精製の後にさえも副生成物として通常存在する化合物Dの含有量が10 ppm未満である。本発明の方法により不活性雰囲気下で調製された場合、フィプロニルは、酸化状態(IV)の硫黄を含有する化合物の含有量が200 ppm未満である。フィプロニルは、最近の工業的方法の副生成物として典型的に生成し得る化合物Eも含まない。
【化４】
化合物D
0005450077.tif 000010
【０１０６】
さらに、得られた生成物フィプロニルは、最近の工業的方法において使用される試薬であるトリフルオロ酢酸も含まない。
【０１０７】
さらに、ハロゲン化剤として塩素化剤を使用した場合、得られたフィプロニル生成物は実質的に臭素を含まない。すなわち、臭素の含有量は5〜20 ppm以下である。
【実施例】
【０１０８】
HPLCは、J’Sphere ODS-H80、4μm、4.6 x 250 mm (YMC)カラムを取り付けたHewlett Packard HP 1200、Chemstationを用いて、溶離液A：90重量％水 + 10重量％アセトニトリル、溶離液B：10重量％水 + 90重量％アセトニトリル、流速：0.85 ml/分、検出：235 nmで、
勾配：  時間[分]   0     2    17    25    35
A [%]      60    60   25    0     0
B [%]      40    40   75    100   100
により実施した。
【０１０９】
下に記載する収率は、後処理後に得られた精製された結晶生成物のモルパーセントで表す。純度は得られた固体の重量パーセントで表す。
【０１１０】
実施例１：6.5モル当量のトルエン中での、トリエチルアミン塩酸塩、トリフルオロメチルスルフィン酸ナトリウムおよび塩化チオニルによる5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルのスルフィニル化
マグネチックスターラーバーおよび温度計を取り付けた50 mLの三口丸底フラスコの中に、アルゴン雰囲気下で、減圧乾燥したトリフルオロメチルスルフィン酸ナトリウム(4.29 g、27.5 mmol)、減圧乾燥したトリエチルアミン塩酸塩(5.16 g、37.5 mmol)、および13 mLの無水トルエン(5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルに対して6.5モル当量)を入れた。氷浴により0℃〜5℃に冷却した後、塩化チオニル(3.57 g、30 mmol)を、反応温度を5℃未満に維持しながらゆっくりと加えた。さらに30分間撹拌した後、減圧乾燥した5-アミノ-1-(2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(8.03 g、25 mmol、純度99%)を5℃で加え、反応混合物をあらかじめ温めた水浴により5分以内に50℃に加熱した。50℃の温度をさらに6時間維持した後、50 mLの飽和NaHCO3溶液により反応を止めた。
【０１１１】
得られた懸濁液を30 mLの酢酸エチルにより希釈した。相を分離した後、有機層を飽和NaHCO3溶液により1回洗浄し、減圧濃縮して乾固させた。粗生成物を還流トルエン(100 g)から結晶化して、表題の化合物を白色の結晶性粉末として得た(8.06 g、収率70 %、定量的HPLCにより純度94 %)。1H-NMR (Bruker DRX-500、d6-DMSO):δ[ppm]: 8.33 (s), 7.57 (s)。
【０１１２】
実施例２：トリエチルアミン塩酸塩、トリフルオロメチルスルフィン酸カリウムおよび塩化チオニルによる5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルのスルフィニル化
マグネチックスターラーバーおよび温度計を取り付けた50 mLの三口丸底フラスコの中に、アルゴン雰囲気下で、減圧乾燥したトリフルオロメチルスルフィン酸カリウム(4.73 g、27.5 mmol)、減圧乾燥したトリエチルアミン塩酸塩(5.16 g、37.5 mmol)、塩化チオニル(3.57 g、30 mmol)および15 mLの無水トルエンを入れた。以後の反応を上記の実施例1に記載した通りに実施した。
【０１１３】
粗生成物を還流クロロベンゼン(100 g)から結晶化して、表題の化合物を白色の結晶性粉末として得た(7.44 g、収率66 %、定量的HPLCにより純度96 %)。1H-NMR (Bruker DRX-500、d6-DMSO):δ[ppm]: 8.33 (s), 7.57 (s)。
【０１１４】
実施例３：トリフルオロメチルスルフィン酸ナトリウム、トリエチルアミン塩酸塩および塩化チオニルの混合物を5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルに加えることによる5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルのスルフィニル化
マグネチックスターラーバーおよび温度計を取り付けた50 mLの三口丸底フラスコの中に、アルゴン雰囲気下で、減圧乾燥したトリフルオロメチルスルフィン酸ナトリウム(4.29 g、27.5 mmol)、減圧乾燥したトリエチルアミン塩酸塩(5.16 g、37.5 mmol)、および10 gの無水トルエンを入れた。氷浴により0〜5℃に冷却した後、塩化チオニル(3.57 g、30 mmol)を、反応温度を5℃未満に維持しながら加えた。さらに30分間撹拌した後、冷却したスルフィン酸溶液を、減圧乾燥した5-アミノ-1-(2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(8.03 g、25 mmol、純度99%)の5 gのトルエン中の懸濁液を50℃の温度で撹拌している中に一度に加えた。50℃の温度をさらに5時間維持した後、50 mLの飽和NaHCO3溶液により反応を止めた。
【０１１５】
得られた懸濁液を30 mLの酢酸エチルにより希釈した。相を分離した後、有機層を飽和NaHCO3溶液により1回洗浄し、減圧濃縮して乾固させた。粗生成物を還流トルエン(100 g)から結晶化して、表題の化合物を白色の結晶性粉末として得た(7.25 g、収率63 %、定量的HPLCにより純度94 %)。1H-NMR (Bruker DRX-500、d6-DMSO):δ[ppm]: 8.33 (s), 7.57 (s)。
【０１１６】
実施例４：トリエチルアミン塩酸塩、トリフルオロメチルスルフィン酸および塩化チオニルによる5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルのスルフィニル化
マグネチックスターラーバーおよび温度計を取り付けた50 mLの三口丸底フラスコの中に、アルゴン雰囲気下で、トリフルオロメチルスルフィン酸 (3.69 g、27.5 mmol)、無水トリエチルアミン(2.78 g、27.5 mmol)、および10 gの無水トルエンを入れた。氷浴により0〜5℃に冷却した後、塩化チオニル(3.57 g、30 mmol)を、反応温度を5℃未満に維持しながら加えた。さらに30分間撹拌した後、冷却したスルフィン酸溶液を、減圧乾燥した5-アミノ-1-(2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(8.03 g、25 mmol、純度99%)および減圧乾燥したトリエチルアミン塩酸塩(1.38 g、10.0 mmol)の5 gの無水トルエン中の懸濁液の入った50℃の内部温度を有する第二のマグネチックスターラーバーおよび温度計を取り付けた50 mLの三口丸底フラスコの中に撹拌しながら一度に加えた。50℃の温度をさらに6時間維持した後、50 mLの飽和NaHCO3溶液により反応を止めた。
【０１１７】
得られた懸濁液を30 mLの酢酸エチルにより希釈した。相を分離した後、有機層を飽和NaHCO3溶液により1回洗浄し、減圧濃縮して乾固させた。粗生成物を還流トルエン(100 g)から結晶化して、表題の化合物を白色の結晶性粉末として得た。1H-NMR (Bruker DRX-500、d6-DMSO):δ[ppm]: 8.33 (s), 7.57 (s)。
【０１１８】
実施例５：フッ化カリウムの存在下での、トリエチルアミン塩酸塩、トリフルオロメチルスルフィン酸ナトリウムおよび塩化チオニルによる5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルのスルフィニル化
マグネチックスターラーバー、熱電対、冷却器、N2導入口、およびゴム隔膜を取り付けた、オーブン乾燥した100 mLの三口丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、減圧乾燥したフッ化カリウム(1.53 g、26.1 mmol)、無水トルエン(20.1 g)、減圧乾燥したトリフルオロメチルスルフィン酸ナトリウム (4.53 g、29.0 mmol)、および塩化チオニル(3.76 g、31.6 mmol)を入れた。溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン塩酸塩(5.44 g、39.5 mmol)をゆっくりと、温度を10℃未満に制御しながら加えた。減圧乾燥した5-アミノ-1-(2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(8.48 g、26.1 mmol、純度99%)を0℃で加えた。次いで、溶液を、温水浴を用いて5分以内に素早く50℃に温めた。反応液を50℃で5時間攪拌した後、50 mLの飽和NaHCO3水溶液により反応を止めた。得られた懸濁液を30 mLの酢酸エチルにより希釈した後、相を分離した。水相を30 mLの酢酸エチルにより抽出し、有機相を合わせて30 mlの飽和NaHCO3水溶液により洗浄した。有機相を減圧濃縮して乾固させ、表題の化合物を粗生成物として得た(11.6 g、収率67 %、純度68.5 %)。1H-NMR (Bruker DRX-500、d6-DMSO):δ[ppm]: 8.33 (s), 7.57 (s)。
【０１１９】
実施例６：トリエチルアミン塩酸塩、トリフルオロメチルスルフィン酸ナトリウムおよびオキシ塩化リンによる5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルのスルフィニル化
マグネチックスターラーバーおよび温度計を取り付けた50 mLの三口丸底フラスコの中に、窒素雰囲気下で、トリフルオロメチルスルフィン酸ナトリウム(8.84 g、55.0 mmol)および40 mLの無水トルエン(5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルに対して6.8モル当量)を入れた。氷浴により0℃〜5℃に冷却した後、オキシ塩化リン (9.20 g、60.0 mmol)を、反応温度を5℃未満に維持しながらゆっくりと加えた。オキシ塩化リンの添加が完了した後に、トリエチルアミン塩酸塩(10.32 g、75.0 mmol)を5℃で加えた。さらに30分間撹拌した後、減圧乾燥した5-アミノ-1-(2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(16.06 g、50 mmol、純度99%)を5℃で加え、反応混合物をあらかじめ温めた水浴により5分以内に50℃に加熱した。50℃の温度をさらに6時間維持した後、100 gの10% NaHCO3溶液により反応を止めた。得られた懸濁液を100 mLの酢酸エチルにより希釈した。相を分離した後、有機層を定量的HPLCにより分析した(収率57.3%)。
【０１２０】
実施例７：6.5モル当量のトルエン中での、ピリジントシレート、トリフルオロメチルスルフィン酸ナトリウムおよび塩化チオニルによる5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルのスルフィニル化
上記の実施例1に記載した通りに調製方法を実施した。粗生成物を還流トルエン(100 g)から結晶化して、表題の化合物を白色の結晶性粉末として得た(収率75%、定量的HPLCにより純度94%)。
【０１２１】
実施例８：6.5モル当量のトルエン中での、トリメチルアミン塩酸塩、トリフルオロメチルスルフィン酸ナトリウムおよび塩化チオニルによる5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルのスルフィニル化
上記の実施例1に記載した通りに調製方法を実施した。粗生成物を還流トルエン(100 g)から結晶化して、表題の化合物を白色の結晶性粉末として得た(収率71%、定量的HPLCにより純度97%)。
【０１２２】
実施例９：6.5モル当量のトルエン中での、ピリジン塩酸塩、トリフルオロメチルスルフィン酸ナトリウムおよび塩化チオニルによる5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルのスルフィニル化
上記の実施例1に記載した通りに調製方法を実施した。粗生成物を還流トルエン(100 g)から結晶化して、表題の化合物を白色の結晶性粉末として得た(収率67%、定量的HPLCにより純度95%)。
【０１２３】
実施例１０：4.5モル当量のトルエン中、トリエチルアミン塩酸塩、トリフルオロメチルスルフィン酸カリウムおよび塩化チオニルによる5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルのスルフィニル化
マグネチックスターラーバーおよび温度計を取り付けた50 mLの三口丸底フラスコの中に、アルゴン雰囲気下で、減圧乾燥したトリフルオロメチルスルフィン酸カリウム(5.16 g、30 mmol)、減圧乾燥したトリエチルアミン塩酸塩(5.16 g、37.5 mmol)、および10.4 gの無水トルエン(5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルに対して4.5モル当量)を入れた。外部冷却により0℃〜5℃に冷却した後、塩化チオニル(3.57 g、30 mmol)を、反応温度を5℃未満に維持しながら15分以内に加えた。さらに30分間撹拌した後、減圧乾燥した5-アミノ-1-(2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(8.03 g、25 mmol、純度99%)を5℃で加え、反応混合物を60分間5℃に維持した後、45分以内に35℃に加熱した。35℃の温度を3時間維持した後、4.6 gのトルエンを加えた。さらに7時間35℃に維持した後、20 gの水酸化ナトリウム溶液(10重量％)により反応を止めた。
【０１２４】
得られた懸濁液を30 mLの酢酸エチルにより希釈した。相を分離した後、有機相を水酸化ナトリウム溶液(10重量％)により1回洗浄した。相を分離した後、有機相を定量的HPLCにより分析した(収率80.4%)。粗生成物を酢酸エチルとトルエンの混合物から結晶化して、表題の化合物を白色の結晶性粉末として得た(7.98 g、収率73%、定量的HPLCにより純度98%)。
【０１２５】
実施例１１：塩化チオニル、トリエチルアミン塩酸塩、および一定量のトリフルオロメチルスルフィン酸カリウムによる5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルのスルフィニル化
メカニカルスターラーおよび温度計を取り付けた750 mLの反応器の中に、アルゴン雰囲気下で、減圧乾燥したトリエチルアミン塩酸塩(51.1 g、368 mmol)、147 gの無水トルエン(5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルに対して6.5モル当量)、および塩化チオニル(35.7 g、294 mmol)を入れた。外部冷却により0℃〜5℃に冷却した後、減圧乾燥したトリフルオロメチルスルフィン酸カリウム(50.4 g、296 mmol)を三等分して、反応温度を5℃未満に維持しながら10分ごとに加えた。さらに30分間撹拌した後、減圧乾燥した5-アミノ-1-(2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(79.5 g、245 mmol、純度99%)を5℃で加え、反応混合物を60分間5℃に維持した後、45分以内に35℃に加熱した。温度をさらに10時間35℃に維持した後、200 gの水酸化ナトリウム溶液(10重量％)により反応を止めた。
【０１２６】
得られた懸濁液を176 mLの酢酸エチルにより希釈した。相を分離した後、有機相を水酸化ナトリウム溶液(10重量％)により1回洗浄した。相を分離した後、有機相を定量的HPLCにより分析した(収率79%)。粗混合物（溶媒を含まない）中の化合物Fの含有量は2.9重量％未満であった。生成物を酢酸エチルとトルエンの混合物から結晶化して、表題の化合物を白色の結晶性粉末として得た(77.1 g、収率75%、定量的HPLCにより純度98%)。
【０１２７】
実施例１２：6.5モル当量のトルエン中での、トリメチルアミントシレート、トリフルオロメチルスルフィン酸ナトリウムおよび塩化チオニルによる5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルのスルフィニル化
上記の実施例1に記載した通りに調製方法を実施した。粗生成物を還流トルエン(100 g)から結晶化して、表題の化合物を白色の結晶性粉末として得た(収率76%、定量的HPLCにより純度96%)。
【０１２８】
実施例１３：6.5モル当量のトルエン中での、ピリジン塩酸塩、トリフルオロメチルスルフィン酸ナトリウムおよび塩化チオニルによる5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルのスルフィニル化
上記の実施例1に記載した通りに調製方法を実施した。粗生成物を還流トルエン(100 g)から結晶化して、表題の化合物を白色の結晶性粉末として得た(収率67%、定量的HPLCにより純度95%)。
【０１２９】
実施例１４：6.5モル当量のトルエン中での、トリメチルアミントシレート、トリフルオロメチルスルフィン酸ナトリウムおよび塩化チオニルによる5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルのスルフィニル化
上記の実施例11に記載した通りに調製方法を実施した。粗生成物を還流トルエン(100 g)から結晶化して、表題の化合物を白色の結晶性粉末として得た(収率73%、定量的HPLCにより純度98%)。
【０１３０】
実施例１５：6.5モル当量のトルエン中での、トリエチルアミン塩酸塩、トリフルオロメチルスルフィン酸ナトリウムおよび塩化チオニルによる5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルのスルフィニル化
上記の実施例11に記載した通りに調製方法を実施した。粗生成物を還流トルエン(100 g)から結晶化して、表題の化合物を白色の結晶性粉末として得た(収率75%、定量的HPLCにより純度98%)。
【０１３１】
実施例１６：6.5モル当量のトルエン中での、ピリジントシレート、トリフルオロメチルスルフィン酸ナトリウムおよび塩化チオニルによる5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルのスルフィニル化
上記の実施例11に記載した通りに調製方法を実施した。粗生成物を還流トルエン(100 g)から結晶化して、表題の化合物を白色の結晶性粉末として得た(収率72%、定量的HPLCにより純度98%)。
【０１３２】
実施例１７：6.5モル当量のトルエン中での、トリエチルアミントシレート、トリフルオロメチルスルフィン酸ナトリウムおよび塩化チオニルによる5-アミノ-1-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-3-カルボニトリルのスルフィニル化
上記の実施例1に記載した通りに調製方法を実施した。粗生成物を還流トルエン(100 g)から結晶化して、表題の化合物を白色の結晶性粉末として得た(収率44%、定量的HPLCにより純度76%)。不溶性の物質の形成（アミン酸複合体としてジエチルアミントシレートを使用した場合のような、表3の実施例C4を比較）は観察されなかった。
【０１３３】
比較例
本発明の方法の利点を証明するために、上記の実施例1に記載した通りの調製方法を使用して次の例を実施した。
【表２】
0005450077.tif 000011
【０１３４】
これらの実験において、本発明の方法が、先行技術に記載されたスルフィニル化の方法と比べてより高い収率および／またはより高い純度を与えることが証明される。結果を下記の表3に示す。
【表３】
0005450077.tif 000012
【０１３５】
次の調製法を使用して別の比較実験を実施した。
【０１３６】
メカニカルスターラーおよび温度計を取り付けた750 mlの反応器に、アミン酸複合体(1.5当量)、147 g 無水トルエン(6.5当量)、および44.8 gのCF3SOCl (1.2当量)を入れて、アルゴン雰囲気下、0℃で、減圧乾燥した5-アミノ-1-(2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル(1当量、79.5 g、245 mmol、純度99 %)を加えた。反応混合物を60分間5℃に維持した後、45分以内に35℃に加熱した。35℃の温度をさらに10時間維持した後、200 gの水酸化ナトリウム溶液(10重量％)により反応を止めた。
【０１３７】
得られた懸濁液を176 mlの酢酸エチルにより希釈した。相を分離した後、有機層を水酸化ナトリウム溶液(10重量％)により1回洗浄した。相を分離した後、有機層を定量的HPLCにより分析した。生成物を酢酸エチルとトルエンの混合物から結晶化して、表題の化合物を白色の結晶性粉末として得た。
【表４】
0005450077.tif 000013
【０１３８】
これらの実験CaおよびCbを、試薬としてトリフルオロメチルスルフィン酸カリウム/ピリジン塩酸塩/SOCl2およびトリフルオロメチルスルフィン酸カリウム/トリメチルアミン塩酸塩/SOCl2を使用して、上記の実施例11に記載した通りに実施した実施例18および19と比較した。
【０１３９】
これらの実験において、本発明の方法は、先行技術に記載されたスルフィニル化の方法と比べてより高い収率および／またはより高い純度を与えることが証明される。