(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005579351.tif 000016
もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物［式中、
Ｒ１は、ハロであり、
Ｒ２は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、結合、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、または−ＣＨ２−であり、
Ｒ３は、それぞれが１個の置換基−Ｙ−Ｒ４および／またはＲ５からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、アリール１、Ｈｅｔ１、またはＨｅｔ２であり、
ｎは、１または２であり、
アリール１は、フェニルまたはナフチルであり、
Ｈｅｔ１は、（ｉ）１〜３個のＮ原子を含んでいる６員芳香族ヘテロ環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子もしくは（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子のいずれかを含んでいる５員芳香族ヘテロ環であり、
Ｈｅｔ２は、（ｉ）１〜４個のＮ原子を含んでいる１０員二環式芳香族ヘテロ環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子もしくは（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子のいずれかを含んでいる９員二環式芳香族ヘテロ環、または（ｉｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子もしくは（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および１〜３個のＮ原子もしくは（ｃ）２個のＯもしくはＳ原子および０〜２個のＮ原子を含んでいる８員二環式芳香族ヘテロ環であり、
Ｙは、結合または−Ｏ−であり、
Ｒ４は、アリール２またはＨｅｔ３であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９、または−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルで置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、（ａ）それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＮＲ１０Ｒ１１で置換されていてもよく、Ｒ１０およびＲ１１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子または１個の窒素および１個の酸素原子を含んでいる４、５、または６員飽和ヘテロ環式環を形成しており、前記ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基で置換されていてもよく、または（ｂ）これらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子または１個の窒素および１個の酸素原子を含んでいる４、５、または６員飽和ヘテロ環式環を形成しており、前記ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
アリール２は、フェニルまたはナフチルであり、前記フェニルおよびナフチルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９、および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる飽和または部分的不飽和の３〜８員単環式ヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９、および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項２】
Ｒ１がフルオロである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１もしくは請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項４】
ｎが１である、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項５】
ｎが２である、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項６】
Ｘが結合である、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項７】
Ｘが−ＣＯ−である、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項８】
Ｘが−ＳＯ２−である、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項９】
Ｘが−ＣＨ２−である、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ３が、フェニル、チアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、［１，８］ナフチリジニル、またはピリジルであり、それぞれが、ピペリジニル、（フルオロフェニル）オキシ、フェニルオキシ、およびモルホリニルから選択される１個の置換基、ならびにフルオロ、クロロ、シアノ、メトキシ、およびヒドロキシからそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項１１】
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−イソチアゾール−３−イル−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−イソチアゾール−３−イル−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−（５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン；
５−エチル−２−フルオロ−４−｛３−［５−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−フェノール；
５−エチル−２−フルオロ−４−｛３−［５−（６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−フェノール；
（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル｝−メタノン；
２−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボニル｝−イソニコチノニトリル；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル｝−イソチアゾール−３−イル−メタノン；
５−エチル−２−フルオロ−４−｛３−［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−フェノール；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−［５−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピラジン−２−イル］−メタノン；
４−［３−（６−ベンジル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−５−エチル−２−フルオロ−フェノール；
（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン；
５−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボニトリル；
５−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボニトリル；
５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（５−キノリン−６−イルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール；
５−エチル−２−フルオロ−４−｛３−［５−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−フェノール；
５−エチル−２−フルオロ−４−｛３−［５−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−フェノール；
４−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル｝−ピリジン−２−カルボニトリル；
５−エチル−２−フルオロ−４−｛３−［５−（３−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−フェノール；
５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（５−キノリン−３−イルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール；
５−エチル−２−フルオロ−４−｛３−［５−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−フェノール；
５−エチル−２−フルオロ−４−｛３−［５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−フェノール；
３−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル｝−ピリジン−２−カルボニトリル；
５−エチル−２−フルオロ−４−｛３−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−フェノール；
５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（５−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール；
（２−｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−（５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−メタノン；
（２−｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；または
４−［３−（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール
である、化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項１２】
｛５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−［５−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル］−メタノン；
［５−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル］−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン；
［５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−｛５−［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−メタノン；
［５−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン；
［５−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−［５−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル］−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−［５−（２−ピペラジン−１−イル−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル］−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル）−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−（５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−イル）−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−［５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−メタノン；
（５−シクロペンチルアミノ−ピラジン−２−イル）−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル］−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−（４−イソプロピル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル）−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−（５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−［５−（エチル−メチル−アミノ）−ピラジン−２−イル］−メタノン；
（５−シクロヘキシルアミノ−ピラジン−２−イル）−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン；
（５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル）−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン；
（５−アゼチジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン；
２−フルオロ−４−｛３−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール；
２−フルオロ−４−｛３−［５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール；
２−フルオロ−４−｛３−［５−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール；
２−フルオロ−４−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈインダゾール−６−イル｝−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール；
２−フルオロ−４−｛３−［５−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール；
２−フルオロ−４−｛３−［５−（３−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール；
２−フルオロ−４−｛３−［５−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール；
２−フルオロ−４−［３−（５−キノリン−６−イルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール；
２−フルオロ−４−［３−（５−キノリン−３−イルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール；
２−フルオロ−４−［３−（５−［１，８］ナフチリジン−３−イルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール；
（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル）−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−（（Ｓ）−３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル）−メタノン；
（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル）−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン；または
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル）−メタノン；
である、化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
ＪＡＫ阻害剤が適応となる疾患または状態を治療するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
アレルギー性鼻炎、鼻閉、鼻漏、通年性鼻炎、鼻炎、すべてのタイプの喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性もしくは急性気管支収縮、慢性気管支炎、小気道閉塞、肺気腫、慢性好酸球性肺炎、成人呼吸窮迫症候群、他の薬物療法の結果として生じる気道反応性亢進の増悪、肺血管疾患、肺動脈高血圧、急性肺傷害、気管支拡張症、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、特発性肺線維症、またはアトピー性皮膚炎から選択される疾患または状態を治療するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
慢性閉塞性肺疾患を治療するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
炎症、神経炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎、疼痛、発熱、肺サルコイドーシス、珪肺症、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全、心臓再潅流傷害、心筋症、卒中、虚血、再潅流傷害、脳浮腫、脳外傷、神経変性、肝疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、腎炎、網膜炎、網膜症、黄斑変性、緑内障、糖尿病（１型および２型）、糖尿病性神経障害、ウイルスおよび細菌感染、筋痛症、エンドトキシンショック、中毒性ショック症候群、自己免疫疾患、骨粗鬆症、多発性硬化症、子宮内膜症、月経性痙攣、膣炎、カンジダ症、がん、線維症、肥満、筋ジストロフィー、多発性筋炎、アルツハイマー病、皮膚の紅潮、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、ならびに日焼けから選択される疾患または状態を治療するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
乾癬を治療するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インダゾール、そうした化合物を含む医薬組成物、およびこれらの医薬としての使用に関する。より詳細には、本発明は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤であり、またアレルギー状態および呼吸器状態、詳細には、慢性閉塞性肺疾患の治療に有用である６−フェニル−１Ｈ−インダゾール誘導体を提供する。
【背景技術】
【０００２】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、米国において第４位の死亡原因であり、気管支拡張薬でも完全には回復しない気流閉塞を特徴とする。気流制限は、普通は進行性であり、有害な粒子または気体、主としてタバコの煙に対する肺の異常な炎症応答を伴う。症状は、典型的には、呼吸に関連したもの（たとえば、慢性の咳、労作性呼吸困難、喀痰、および喘鳴）である。患者は、炎症の増悪が散発する安定した疾患期間を経験し、肺機能の急性衰弱を来たし、しばしば入院する。
【０００３】
現行の治療指針は、ＣＯＰＤ薬物治療の中核として気管支拡張薬を推奨している。しかし、抗炎症性の吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）、および気管支拡張薬／吸入コルチコステロイドの組合せ製品が広く使用されている。吸入コルチコステロイドは、短期の肺機能改善および増悪頻度に関して多少の利益をもたらすが、この疾患の特徴であり、疾患の進行において枢要な役割を果たすと考えられる、コルチコステロイド難治性の炎症には対処しない。ＣＯＰＤにおいて、疾患の慢性の炎症性構成要素に対処し、最終的に症状の軽減、増悪頻度の低減、および増悪重症度の緩和をもたらす抗炎症療法が、明らかに医学的に必要とされている。
【０００４】
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーの受容体結合型チロシンキナーゼであるＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびチロシンキナーゼ２（ＴＹＫ２）は、様々な炎症性サイトカインと関連するシグナル伝達に関与する。ＪＡＫキナーゼは、ヘテロまたはホモいずれかの二量体として機能して、炎症性の遺伝子転写を調節するＳＴＡＴ転写因子をリン酸化することができる。ＣＰ−６９０５５０などの経口ＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤は、関節リウマチや乾癬などの炎症性疾患において見事な抗炎症活性を示している。
【０００５】
多くのＪＡＫ依存的サイトカインは、Ｔリンパ球、好中球、マクロファージ、肺上皮などの複数の炎症細胞の相互作用が関与するＣＯＰＤの病理において、枢要な役割を果たすと考えられる。たとえば、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３ヘテロ二量体は、Ｔリンパ球の生存および活性化において枢要な役割を果たすのに対し、ＪＡＫ２は、好中球の活性化およびアポトーシスの調節にとって肝要であると考えられる。ＪＡＫ１およびＪＡＫ２は、急性の炎症性事象を慢性の進行性疾患に結び付けると考えられている、マクロファージにおけるＩＬ−１３を媒介とした炎症シグナル伝達において重要な役割を果たす。重要なことに、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＴＹＫ２は、ＣＯＰＤで認められる慢性炎症と関連するサイトカインであるＩＦＮγによって媒介されるシグナル伝達においても重要な役割を果たし、このシグナル伝達は、Ｔ細胞、上皮、およびマクロファージの活性をモジュレートするものの、コルチコステロイドによってはモジュレートされない。
【０００６】
ＣＯＰＤ患者の肺では、可能性として、一つには局所ＩＦＮγレベルが高いために、細菌に対するマクロファージ食作用が損なわれる。単離した患者細胞を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究は、ＪＡＫ阻害剤が、ＩＦＮγの存在下で食作用速度を増大させることを示している。したがって、ＪＡＫ阻害剤は、直接の抗炎症効果を発揮するだけでなく、肺が無菌環境を維持する能力を向上させることもできる。
【０００７】
したがって、ＪＡＫ阻害剤は、ＣＯＰＤ、喘息、肺血管疾患などの肺疾患を含めた一定範囲の炎症性疾患の治療において有用であると思われる。ヤヌスキナーゼの範囲にわたって広い阻害活性を有する化合物は、特に、強力な抗炎症効果を有すると思われる。しかし、そのような選択性プロファイルはまた、全身に循環する化合物において望ましくない副作用、詳細には、ＪＡＫ２阻害と関連する貧血および好中球減少症をもたらしかねない。したがって、肺疾患を治療するためには、吸入によって投与することができ、著しく全身をさらすことなく、肺において局所的にヤヌスキナーゼを阻害するＪＡＫ阻害剤を提供することが特に好都合である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、適当な代謝安定性および薬動学的特性を有する、ヤヌスキナーゼの強力な選択的阻害剤である新しいＪＡＫ阻害剤、特に、吸入によって投与することができ、また肺組織中では活性を有するが、全身への浸透が弱いまたは全身での不安定性が高い化合物を提供することが求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、本発明は、実施形態Ｅ１として、式（Ｉ）の化合物：
【００１０】
【化１】
0005579351.tif 000002
もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物［式中、
Ｒ１は、ハロであり、
Ｒ２は、１個または複数のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｘは、結合、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、または−ＣＨ２−であり、
Ｒ３は、それぞれが１個の置換基−Ｙ−Ｒ４および／またはＲ５からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、アリール１、Ｈｅｔ１、またはＨｅｔ２であり、
ｎは、１または２であり、
アリール１は、フェニルまたはナフチルであり、
Ｈｅｔ１は、（ｉ）１〜３個のＮ原子を含んでいる６員芳香族ヘテロ環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子もしくは（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子のいずれかを含んでいる５員芳香族ヘテロ環であり、
Ｈｅｔ２は、（ｉ）１〜４個のＮ原子を含んでいる１０員二環式芳香族ヘテロ環、または（ｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子もしくは（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および０〜３個のＮ原子のいずれかを含んでいる９員二環式芳香族ヘテロ環、または（ｉｉｉ）（ａ）１〜４個のＮ原子もしくは（ｂ）１個のＯもしくはＳ原子および１〜３個のＮ原子もしくは（ｃ）２個のＯもしくはＳ原子および０〜２個のＮ原子を含んでいる８員二環式芳香族ヘテロ環であり、
Ｙは、結合または−Ｏ−であり、
Ｒ４は、アリール２またはＨｅｔ３であり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９、または−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子または１個の窒素および１個の酸素原子を含んでいる４、５、または６員飽和ヘテロ環式環を形成しており、前記ヘテロ環式環は、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
アリール２は、フェニルまたはナフチルであり、前記フェニルおよびナフチルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９、および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３は、ＯおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいる飽和または部分的不飽和の３〜８員単環式ヘテロ環であり、前記ヘテロ環は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、オキソ、−ＯＲ６、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ６、−ＳＯＲ９、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ６、−ＯＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ６、−ＮＲ６ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ６ＣＯＯＲ９、および−ＮＲ６ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい］を提供する。
【００１１】
本発明はまた、実施形態Ｅ２として、Ｒ２、ｎ、Ｘ、およびＲ３が、実施形態Ｅ１で規定したとおりであり、Ｒ１がフルオロである、式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供する。
【００１２】
本発明はまた、実施形態Ｅ３として、Ｒ１が、実施形態Ｅ１またはＥ２のいずれかで規定したとおりであり、ｎ、ＸおよびＲ３が、実施形態Ｅ１で規定したとおりであり、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＦ３である、式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供する。
【００１３】
本発明はまた、実施形態Ｅ４として、Ｒ１が、実施形態Ｅ１またはＥ２のいずれかで規定したとおりであり、Ｒ２が、実施形態Ｅ１またはＥ３のいずれかで規定したとおりであり、ＸおよびＲ３が、実施形態Ｅ１で規定したとおりであり、ｎが１である、式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供する。
【００１４】
本発明はまた、実施形態Ｅ５として、Ｒ１が、実施形態Ｅ１またはＥ２のいずれかで規定したとおりであり、Ｒ２が、実施形態Ｅ１またはＥ３のいずれかで規定したとおりであり、ＸおよびＲ３が、実施形態Ｅ１で規定したとおりであり、ｎが２である、式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供する。
【００１５】
本発明はまた、実施形態Ｅ６として、Ｒ１が、実施形態Ｅ１またはＥ２のいずれかで規定したとおりであり、Ｒ２が、実施形態Ｅ１またはＥ３のいずれかで規定したとおりであり、ｎが、実施形態Ｅ１、Ｅ４、またはＥ５のいずれか１つで規定され、Ｒ３が、実施形態Ｅ１で規定したとおりであり、Ｘが結合である、式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供する。
【００１６】
本発明はまた、実施形態Ｅ７として、Ｒ１が、実施形態Ｅ１またはＥ２のいずれかで規定したとおりであり、Ｒ２が、実施形態Ｅ１またはＥ３のいずれかで規定したとおりであり、ｎが、実施形態Ｅ１、Ｅ４、またはＥ５のいずれか１つで規定され、Ｒ３が、実施形態Ｅ１で規定したとおりであり、Ｘが−ＣＯ−である、式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供する。
【００１７】
本発明はまた、実施形態Ｅ８として、Ｒ１が、実施形態Ｅ１またはＥ２のいずれかで規定したとおりであり、Ｒ２が、実施形態Ｅ１またはＥ３のいずれかで規定したとおりであり、ｎが、実施形態Ｅ１、Ｅ４、またはＥ５のいずれか１つで規定され、Ｒ３が、実施形態Ｅ１で規定したとおりであり、Ｘが−ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供する。
【００１８】
本発明はまた、実施形態Ｅ９として、Ｒ１が、実施形態Ｅ１またはＥ２のいずれかで規定したとおりであり、Ｒ２が、実施形態Ｅ１またはＥ３のいずれかで規定したとおりであり、ｎが、実施形態Ｅ１、Ｅ４、またはＥ５のいずれか１つで規定され、Ｒ３が、実施形態Ｅ１で規定したとおりであり、Ｘが−ＳＯ２−である、式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供する。
【００１９】
本発明はまた、実施形態Ｅ１０として、Ｒ１が、実施形態Ｅ１またはＥ２のいずれかで規定したとおりであり、Ｒ２が、実施形態Ｅ１またはＥ３のいずれかで規定したとおりであり、ｎが、実施形態Ｅ１、Ｅ４、またはＥ５のいずれか１つで規定したとおりであり、Ｘが、実施形態Ｅ１、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、またはＥ９のいずれか１つで規定したとおりであり、Ｒ３が、それぞれが、１個の置換基−Ｙ−Ｒ４およびＲ５からそれぞれ独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい、フェニル、チアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、［１，８］ナフチリジニル、またはピリジルである、式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供する。
【００２０】
本発明はまた、実施形態Ｅ１１として、Ｒ１が、実施形態Ｅ１またはＥ２のいずれかで規定したとおりであり、Ｒ２が、実施形態Ｅ１またはＥ３のいずれかで規定したとおりであり、ｎが、実施形態Ｅ１、Ｅ４、またはＥ５のいずれか１つで規定したとおりであり、Ｘが、実施形態Ｅ１、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、またはＥ９のいずれか１つで規定したとおりであり、Ｒ３が、フェニル、チアゾリル、キノリニル、ピリミジニル、［１，８］ナフチリジニル、またはピリジルであり、それぞれが、ピペリジニニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｉｎｙｌ）、（フルオロフェニル）オキシ、フェニルオキシ、およびモルホリニルから選択される１個の置換基、ならびにフルオロ、クロロ、シアノ、メトキシ、およびヒドロキシからそれぞれ独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供する。
【００２１】
本発明はまた、実施形態Ｅ１２として、Ｒ１が、実施形態Ｅ１またはＥ２のいずれかで規定したとおりであり、Ｒ２が、実施形態Ｅ１またはＥ３のいずれかで規定したとおりであり、ｎが、実施形態Ｅ１、Ｅ４、またはＥ５のいずれか１つで規定したとおりであり、Ｘが、実施形態Ｅ１、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、またはＥ９のいずれか１つで規定したとおりであり、Ｒ３が、フルオロフェニル、メトキシフェニル、チアゾリル、ヒドロキシフェニル、フェニル、キノリニル、［１，８］ナフチリジニル、（ピペリジニル）ピリジル、（ピペリジニル）ピリミジニル、（（フルオロフェニル）オキシ）ピリミジニル、（フェニルオキシ）ピリジル、（モルホリニル）ピリジル、クロロピリジル、またはシアノピリジルである、式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供する。
【００２２】
本発明はまた、実施形態Ｅ１３として、Ｒ１が、実施形態Ｅ１またはＥ２のいずれかで規定したとおりであり、Ｒ２が、実施形態Ｅ１またはＥ３のいずれかで規定したとおりであり、ｎが、実施形態Ｅ１、Ｅ４、またはＥ５のいずれか１つで規定され、−Ｘ−Ｒ３が、（フルオロフェニル）カルボニル、（チアゾリル）カルボニル、ベンジル、（（ピペリジニル）ピリミジニル）カルボニル、（（フェノキシ）ピリジル）カルボニル、（（モルホリニル）ピリジル）スルホニル、（（フェノキシ）ピリジル）スルホニル、（クロロピリジル）カルボニル、（シアノピリジル）カルボニル、（フルオロフェニル）カルボニル、（チアゾリル）カルボニル、（フルオロフェニル）スルホニル、（（フルオロフェノキシ）ピリミジニル）カルボニル、（キノリニル）メチル、（ヒドロキシフェニル）メチル、（シアノピリジル）メチル、（メトキシフェニル）メチル、（（フェノキシ）ピリジル）メチル、（（ピペリジニル）ピリジル）メチル、（（シアノピリジル）メチル、（フルオロフェニル）メチルまたは（［１，８］ナフチリジニル）メチルである、式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供する。
【００２３】
本発明はまた、実施形態Ｅ１４として、Ｘが、実施形態Ｅ１、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、またはＥ９のいずれか１つで規定したとおりであり、Ｒ３が、実施形態Ｅ１、Ｅ１０、Ｅ１１、もしくはＥ１２のいずれか１つで規定したとおりである、または−Ｘ−Ｒ３が、実施形態Ｅ１３で規定したとおりである、次式の化合物：
【００２４】
【化２】
0005579351.tif 000003
もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは薬学的に許容できる塩の薬学的に許容できる溶媒和物を提供する。
【００２５】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物として、
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−イソチアゾール−３−イル−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−イソチアゾール−３−イル−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−（５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン；
５−エチル−２−フルオロ−４−｛３−［５−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−フェノール；
５−エチル−２−フルオロ−４−｛３−［５−（６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−フェノール；
（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル｝−メタノン；
２−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボニル｝−イソニコチノニトリル；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル｝−イソチアゾール−３−イル−メタノン；
５−エチル−２−フルオロ−４−｛３−［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−フェノール；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−［５−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピラジン−２−イル］−メタノン；
４−［３−（６−ベンジル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−５−エチル−２−フルオロ−フェノール；
（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン；
５−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボニトリル；
５−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボニトリル；
５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（５−キノリン−６−イルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール；
５−エチル−２−フルオロ−４−｛３−［５−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−フェノール；
５−エチル−２−フルオロ−４−｛３−［５−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−フェノール；
４−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル｝−ピリジン−２−カルボニトリル；
５−エチル−２−フルオロ−４−｛３−［５−（３−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−フェノール；
５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（５−キノリン−３−イルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール；
５−エチル−２−フルオロ−４−｛３−［５−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−フェノール；
５−エチル−２−フルオロ−４−｛３−［５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−フェノール；
３−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル｝−ピリジン−２−カルボニトリル；
５−エチル−２−フルオロ−４−｛３−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−フェノール；
５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（５−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール；
（２−｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−（５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−メタノン；
（２−｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；
４−［３−（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール
もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物が挙げられる。
【００２６】
好ましい他の式（Ｉ）の化合物として、
｛５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−［５−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル］−メタノン；
［５−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル］−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン；
［５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−｛５−［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−メタノン；
［５−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン；
［５−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−エトラヒドロイミダゾ［４，５ｃ］ピリジン−５−イル｝−［５−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル］−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−［５−（２−ピペラジン−１−イル−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル］−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−］ピリジン−５−イル｝−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル）−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−（５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−イル）−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５ｃ］ピリジン−５−イル｝−［５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−メタノン；
（５−シクロペンチルアミノ−ピラジン−２−イル）−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル］−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−（４−イソプロピル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル）−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−（５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−］ピリジン−５−イル｝−［５−（エチル−メチル−アミノ）−ピラジン−２−イル］−メタノン；
（５−シクロヘキシルアミノ−ピラジン−２−イル）−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン；
（５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル）−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン；
（５−アゼチジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン；
２−フルオロ−４−｛３−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール；
２−フルオロ−４−｛３−［５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール；
２−フルオロ−４−｛３−［５−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｈ−インダゾール−６−イル｝−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール；
２−フルオロ−４−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈインダゾール−６−イル｝−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール；
２−フルオロ−４−｛３−［５−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール；
２−フルオロ−４−｛３−［５−（３−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール；
２−フルオロ−４−｛３−［５−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール；
２−フルオロ−４−［３−（５−キノリン−６−イルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール；
２−フルオロ−４−［３−（５−キノリン−３−イルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール；
２−フルオロ−４−［３−（５−［１，８］ナフチリジン−３−イルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール；
（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル）−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−（（Ｓ）−３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル）−メタノン；
（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル）−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン；
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−］ピリジン−５−イル｝−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル）−メタノン
もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物が挙げられる。
【００２７】
最も好ましいのは、｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−（５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−メタノンもしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物である。
【００２８】
本発明はまた、そのような治療を必要とする対象において、ＪＡＫ阻害剤が適応となる疾患を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を対象に投与することを含む方法；ＪＡＫ阻害剤が適応となる疾患または状態を治療する医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物の使用；医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物；ＪＡＫ阻害剤が適応となる疾患または状態の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物；式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物；式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含む、ＪＡＫ阻害剤が適応となる疾患または状態を治療するための医薬組成物を提供する。
【００２９】
ＪＡＫ阻害剤が適応となる疾患または状態は、アレルギー状態または呼吸器状態、たとえば、アレルギー性鼻炎、鼻閉、鼻漏、通年性鼻炎、鼻炎、すべてのタイプの喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性もしくは急性気管支収縮、慢性気管支炎、小気道閉塞（ｓｍａｌｌ  ａｉｒｗａｙｓ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）、肺気腫、慢性好酸球性肺炎、成人呼吸窮迫症候群、他の薬物療法の結果として生じる気道反応性亢進の増悪、肺血管疾患（肺動脈高血圧を含める）、急性肺傷害、気管支拡張症、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、特発性肺線維症、またはアトピー性皮膚炎、特に喘息または慢性閉塞性肺疾患、最も特段には慢性閉塞性肺疾患であることが好ましい。
【００３０】
対象とする他の疾患および状態は、炎症（神経炎症を含める）、関節炎（関節リウマチ、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス関節炎、骨関節炎、および痛風性関節炎を含める）、疼痛、発熱、肺サルコイドーシス、珪肺症、心血管疾患（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全、および心臓再潅流傷害を含める）、心筋症、卒中、虚血、再潅流傷害、脳浮腫、脳外傷、神経変性、肝疾患、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含める）、腎炎、網膜炎、網膜症、黄斑変性、緑内障、糖尿病（１型および２型糖尿病を含める）、糖尿病性神経障害、ウイルスおよび細菌感染、筋痛症、エンドトキシンショック、中毒性ショック症候群、自己免疫疾患、骨粗鬆症、多発性硬化症、子宮内膜症、月経性痙攣、膣炎、カンジダ症、がん、線維症、肥満、筋ジストロフィー、多発性筋炎、アルツハイマー病、皮膚の紅潮、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、ならびに日焼けである。
【００３１】
喘息のタイプとしては、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性ＩｇＥ媒介型気管支喘息（ａｔｏｐｉｃ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ＩｇＥ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｓｔｈｍａ）、気管支喘息、本態性喘息、真性喘息、病態生理学的な障害によって引き起こされる内因性喘息、環境因子によって引き起こされる外因性喘息、原因が不明または明らかでない本態性喘息、気管支炎性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業喘息、細菌、真菌、原虫、またはウイルス感染によって引き起こされる感染性喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、乳児喘鳴症候群、および細気管支炎が挙げられる。
【００３２】
喘息の治療には、喘鳴、咳、息切れ、胸苦しさ、浅いまたは速い呼吸、鼻の広がり（呼吸と共に鼻孔サイズが増す）、陥没（首領域および肋骨の間または下位が呼吸と共に内方に動く）、チアノーゼ（口の周りから始まる灰色または青色がかった皮膚）、鼻水または鼻づまり、頭痛などの、喘息の症状および状態の姑息的な治療が含まれる。
【００３３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物を、薬理活性のある別の化合物、特に、機能が確定している部類の化合物または以下で挙げる詳細な化合物と組み合わせて使用する、上で規定したとおりの使用、方法、または組成物のいずれかを提供する。一般に、組合せの化合物は、薬学的に許容できる１種または複数の賦形剤と共に、製剤として一緒に投与される。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物との併用療法、特に呼吸器疾患の治療における使用に適する薬剤として、
５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬、
ロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）、たとえば、ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、ＬＴＥ４、ＣｙｓＬＴ１、またはＣｙｓＬＴ２の拮抗薬、たとえば、モンテルカストやザフィルルカスト、
ヒスタミン受容体拮抗薬、たとえば、１型ヒスタミン受容体拮抗薬や２型ヒスタミン受容体拮抗薬、たとえば、ロラチジン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、フェキソフェナジン、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、レボセチリジン、メタピリレン、セチリジン、
α１−アドレナリン受容体作動薬またはα２−アドレナリン受容体作動薬、たとえば、フェニレフリン、メトキサミン、オキシメタゾリン、メチルノレフリン（ｍｅｔｈｙｌｎｏｒｅｐｈｒｉｎｅ）、
ムスカリン性Ｍ３受容体拮抗薬、たとえば、チオトロピウムやイプラトロピウム、
二重ムスカリン性Ｍ３受容体拮抗薬／β２作動薬、
ＰＤＥ阻害剤、たとえば、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、たとえば、テオフィリン、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、イブジラスト、シロミラスト、ロフルミラスト、
クロモグリク酸ナトリウムまたはナトリウムネドクロミル、
シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤、たとえば、非選択的阻害剤（たとえば、アスピリンやイブプロフェン）または選択的阻害剤（たとえば、セレコキシブやバルデコキシブ）、
糖質コルチコステロイド、たとえば、フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、シクレソニド、ベクラメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、
抗炎症性モノクローナル抗体、たとえば、インフリキシマブ、アダリムマブ、タネズマブ、ラニビズマブ、ベバシズマブ、メポリズマブ、
β２作動薬、たとえば、サルメテロール、アルブテロール、サルブタモール、フェノテロール、ホルモテロール、特に長時間作用型β２作動薬、
インチグリン（ｉｎｔｉｇｒｉｎ）拮抗薬、たとえば、ナタリズマブ、
接着分子阻害剤、たとえば、ＶＬＡ−４拮抗薬、
キニンＢ１またはＢ２受容体拮抗薬、
免疫抑制薬、たとえば、ＩｇＥ経路の阻害剤（たとえばオマリズマブ）またはシクロスポリン、
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、たとえば、ＭＭＰ−９またはＭＭＰ−１２の阻害剤、
タキキニンＮＫ１、ＮＫ２、またはＮＫ３受容体拮抗薬、
プロテアーゼ阻害剤、たとえば、エラスターゼ、キマーゼ、またはカテオプシン（ｃａｔｈｅｏｐｓｉｎ）Ｇの阻害剤、
アデノシンＡ２ａ受容体作動薬、
アデノシンＡ２ｂ受容体拮抗薬、
ウロキナーゼ阻害剤、
ドーパミン受容体作動薬（たとえばロピニロール）、特にドーパミンＤ２受容体作動薬（たとえばブロモクリプチン）、
ＮＦκＢ経路のモジュレーター、たとえば、ＩＫＫ阻害剤、
サイトカインシグナル伝達経路の別のモジュレーター、たとえば、ＪＡＫキナーゼ、ｓｙｋキナーゼ、ｐ３８キナーゼ、ＳＰＨＫ−１キナーゼ、Ｒｈｏキナーゼ、ＥＧＦ−Ｒ、またはＭＫ−２の阻害剤、
粘液溶解薬、粘液作動薬（ｍｕｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、または鎮咳薬
抗生物質、
抗ウイルス薬、
ワクチン、
ケモカイン、
上皮ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）遮断薬または上皮ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤、
ヌクレオチド受容体作動薬、たとえば、Ｐ２Ｙ２作動薬、
トロンボキサン阻害剤、
ナイアシン、
５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、たとえば、ジロートン、
接着因子、たとえば、ＶＬＡＭ、ＩＣＡＭ、ＥＬＡＭ、
ＣＲＴＨ２受容体（ＤＰ２）拮抗薬、
プロスタグランジンＤ２受容体（ＤＰ１）拮抗薬、
造血性プロスタグランジンＤ２シンターゼ（ＨＰＧＤＳ）阻害剤、
インターフェロンβ、
可溶性ヒトＴＮＦ受容体、たとえば、エタネルセプト、
ＨＤＡＣ阻害剤、
ホスホイノシトチド（ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｏｔｉｄｅ）３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋγ）阻害剤、
ホスホイノシチド３−キナーゼδ（ＰＩ３Ｋδ）阻害剤、
ＣＸＣＲ−１またはＣＸＣＲ−２受容体拮抗薬、
ＩＲＡＫ−４阻害剤、および
ＴＬＲ−４またはＴＬＲ−９阻害剤
が挙げられ、詳細に名前を挙げた化合物の薬学的に許容できる塩ならびに前記の詳細に名前を挙げた化合物および塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含める。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は、ヒトの治療に有用である他、伴侶動物、外来動物、および家畜の獣医学的治療にも有用である。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本出願において使用するとき、次の略語は、以下に述べる意味を有する：
ＡｃＯＨは、酢酸であり、
（質量分析に関して）ＡＰＣＩは、大気圧化学イオン化であり、
ＢＯＰは、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
Ｃａｌｃは、計算値であり、
ＣＤＣｌ３は、重水素化クロロホルムであり、
ＣＯ２Ｅｔは、カルボン酸エチルであり、
ＤＣＣは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドであり、
ＤＣＭは、ジクロロメタンであり、
ＤＥＡは、ジエチルアミンであり、
ＤＩＡＤは、アゾジカルボン酸ジイソプロピルであり、
ＤＩＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、
ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、
ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり、
ＤＭＳＯ−ｄ６は、完全に重水素化されたジメチルスルホキシドであり、
ＥＤＣ／ＥＤＣＩは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、
（質量分析に関して）ＥＳは、エレクトロスプレーであり、
Ｅｔは、エチルであり、
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり、
Ｅｘは、実施例であり、
ｈは、時間であり、
ＨＡＴＵは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
ＨＢＴＵは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、
ＨＣｌは、塩酸であり、
１Ｈ  ＮＭＲまたは１Ｈ  ＮＭＲは、プロトン核磁気共鳴であり、
ＨＯＡｔは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり、
ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーであり、
Ｈ２ＳＯ４は、硫酸であり、
ＩＰＡは、イソプロピルアルコールであり、
ｉＰｒは、イソプロピルであり、
Ｋ２ＣＯ３は、炭酸カリウムであり、
ＫＭｎＯ４は、過マンガン酸カリウムであり、
ＫＯＨは、水酸化カリウムであり、
ＫＯＡｃは、酢酸カリウムであり、
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析であり、
ＬＲＭＳは、低分解能質量分析であり、
ＮＭＭは、４−メチルモルホリンであり、
Ｍｅは、メチルであり、
ＭｅＣＮは、アセトニトリルであり、
ＭｅＯＤ−ｄ４は、完全に重水素化されたメタノールであり、
ＭｇＳＯ４は、硫酸マグネシウムであり、
２−ＭｅＴＨＦは、２−メチルテトラヒドロフランであり、
ｍｉｎは、分であり、
ＭＳは、質量分析であり、
ＮａＣｌは、塩化ナトリウムであり、
ＮａＨは、水素化ナトリウムであり、
ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドであり、
ＮＩＳは、Ｎ−ヨードスクシンイミドであり、
ＮＭＰは、Ｎ−メチルピロリジンであり、
Ｏｂｓは、実測値であり、
Ｐｄ（ＯＡｃ）２は、酢酸パラジウム（ＩＩ）であり、
ＲＴは、保持時間であり、
ＳＥＭ−Ｃｌは、（２−クロロメトキシ−エチル）−トリメチル−シランであり、
ＳＰｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルであり、
ＳＴＡＢは、（トリアセトキシ）水素化ホウ素ナトリウムであり、
ＴＢＴＵは、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートであり、
ＴＥＡは、トリエチルアミンであり、
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、
ｔＢＭＥは、２−メトキシ−２−メチル−プロパンであり、
ｐ−ＴｓＯＨは、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸である。
【００３７】
本明細書で別段定義しない限り、本発明に関連して使用する科学技術用語は、当業者によって一般に理解されている意味を有する。
【００３８】
語句「治療上有効な」は、化合物もしくは医薬組成物の量、または併用療法の場合における活性成分の合算量を限定するものである。この量または合算量によって、該当する状態の治療という目標が実現される。
【００３９】
用語「治療」とは、本明細書で本発明について述べるのに使用するとき、別段限定しない限り、予防的、姑息的、支持的、回復推進的、または治癒的な治療を行うための化合物、医薬組成物、または組合せの投与を意味する。用語治療は、該当する状態または疾患に関して、対象における客観的または主観的ないかなる改善も包含する。
【００４０】
用語「予防的治療」とは、本明細書で本発明について述べるのに使用するとき、化合物、医薬組成物、または組合せを対象に投与して、対象、特に、該当する状態の素因が有意にある対象または集団の成員において、該当する状態が生じるのを阻害または阻止することを意味する。
【００４１】
用語「姑息的治療」とは、本明細書で本発明について述べるのに使用するとき、化合物、医薬組成物、または組合せを対象に投与して、該当する状態の進行または根底にある病因を必ずしも変更しなくとも、状態の徴候および／または症状を治すことを意味する。
【００４２】
用語「支持的治療」とは、本明細書で本発明について述べるのに使用するとき、化合物、医薬組成物、または組合せを、療法の投与計画の一環として対象に投与することを意味するが、そのような療法は、化合物、医薬組成物、または組合せの投与に限定されないことを意味する。別段強調しない限り、支持的治療は、特に、化合物または医薬組成物を支持療法の別の構成要素と組み合わせるとき、予防的、姑息的、回復推進的、または治癒的治療を包含し得る。
【００４３】
用語「回復推進的（ｒｅｓｔｏｒａｔｉｖｅ）治療」とは、本明細書で本発明について述べるのに使用するとき、化合物、医薬組成物、または組合せを対象に投与して、状態の根底にある進行または病因を変更することを意味する。非限定的な例として、肺障害についての１秒間強制呼気容量（ＦＥＶ１）の増加、肺機能が経時的に低下する速度の減速、進行性の神経破壊の阻害、疾患または障害と関連および相関するバイオマーカーの減少、再発の減少、生活の質の改善、急性増悪事象の間の入院時間の短縮などが挙げられる。
【００４４】
用語「治癒的治療」とは、本明細書で本発明について述べるのに使用するとき、化合物、医薬組成物、または組合せを、疾患もしくは障害を完全に寛解させる目的で対象に投与すること、またはそうした治療の後、疾患もしくは障害が検出不可能になることを意味する。
【００４５】
用語「選択的」とは、機能が確定している受容体リガンドまたは酵素阻害剤について述べるのに使用するとき、規定の受容体または酵素サブタイプに、同じファミリーの他の受容体または酵素サブタイプと比べて、選択的であることを意味する。たとえば、選択的ＰＤＥ５阻害剤は、ＰＤＥ５酵素サブタイプを他のいかなるＰＤＥ酵素サブタイプより強力に阻害する化合物である。そのような選択性は、（従来の結合検定を使用して測定したとき）少なくとも２倍であることが好ましく、より好ましくは少なくとも１０倍、最も好ましくは少なくとも１００倍である。
【００４６】
用語「アルキル」とは、単独または複合語で、線状でも分枝状でもよい、式ＣｎＨ２ｎ＋１の非環式飽和炭化水素基を意味する。そのような基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、およびヘキシルが挙げられる。別段指定しない限り、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む。
【００４７】
アルキルおよび他の種々の含炭化水素部分の炭素原子含有量は、その部分における少ない側と多い側の炭素原子数を意味する接頭辞によって表記され、すなわち、接頭辞Ｃｉ〜Ｃｊは、整数「ｉ」個〜整数「ｊ」個（ｉとｊを含む）の炭素原子の部分を示す。したがって、たとえば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルとは、１個〜６個（１と６を含む）の炭素原子のアルキルを指す。
【００４８】
用語「ヒドロキシ」とは、本明細書で使用するとき、ＯＨ基を意味する。
【００４９】
Ｈｅｔ３は、飽和または部分的飽和（すなわち非芳香族）のヘテロ環であり、環窒素原子によって結合していることも（ヘテロ環が炭素原子に結合しているとき）、または環炭素原子によって結合していることもある（すべての場合）。同様に、置換されているとき、置換基は、環窒素原子上に位置することも（置換基が炭素原子を介してつながれている場合）、または環炭素原子上に位置することもある（すべての場合）。詳細な例としては、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、オキサゼパニル、およびジアゼピニルが挙げられる。
【００５０】
Ｈｅｔ３は、完全飽和でも部分的不飽和でもよく、すなわち、１以上の不飽和度を有することがあるが、完全に芳香族になることはない。
【００５１】
Ｈｅｔ１は、芳香族ヘテロ環であり、環炭素原子によって結合していることも（すべての場合）、または適当な原子価を有する環窒素原子によって結合していることもある（ヘテロ環が炭素原子に結合しているとき）。同様に、置換されているとき、置換基は、環炭素原子上に位置することも（すべての場合）、または適当な原子価を有する環窒素原子上に位置することもある（置換基が炭素原子を介してつながれている場合）。詳細な例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。
【００５２】
Ｈｅｔ２は、芳香族ヘテロ環であり、環炭素原子によって結合していることも（すべての場合）、または適当な原子価を有する環窒素原子によって結合していることもある（ヘテロ環が炭素原子に結合しているとき）。同様に、置換されているとき、置換基は、環炭素原子上に位置することも（すべての場合）、または適当な原子価を有する環窒素原子上に位置することもある（置換基が炭素原子を介してつながれている場合）。Ｈｅｔ２は、芳香族であり、したがって、必然的に縮合二環である。詳細な例としては、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピラジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピラジニル、ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジニルおよびピリミド［４，５−ｄ］ピリミジンが挙げられる。
【００５３】
用語「シクロアルキル」とは、式ＣｎＨ２ｎ−１の単環式飽和炭化水素基を意味する。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。別段指定しない限り、シクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子を含む。
【００５４】
用語「オキソ」とは、二重結合した酸素を意味する。
【００５５】
用語「アルコキシ」とは、メトキシ基などの、酸素原子に結合した、アルキル基を含む基を意味する。そのような基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００５６】
用語「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００５７】
本明細書で使用するとき、式（Ｉ）の化合物と１種または複数の他の治療薬の組合せに関して、「共投与」、「共投与する」、および「組み合わせて」という用語は、以下のものを包含する：
・式（Ｉ）の化合物と別の治療薬のそうした組合せを、治療の必要のある患者に同時投与するもの（この場合、こうした構成要素は、一緒に製剤されて、前記構成要素を前記患者に実質上同時期に放出する単一剤形となる）、
・式（Ｉ）の化合物と別の治療薬のそうした組合せを、治療の必要のある患者に実質上同時に投与するもの（この場合、こうした構成要素は、互いに別に製剤されて、前記患者によって実質上同時期に服用され、その後前記構成要素が前記患者に実質上同時期に放出される、別個の剤形となる）、
・式（Ｉ）の化合物と別の治療薬のそうした組合せを、治療の必要のある患者に順次投与するもの（この場合、こうした構成要素は、互いに別に製剤されて、前記患者によって、各投与の間に相当な時間間隔を挟んで連続的な時期に服用され、その後前記構成要素が前記患者に実質上異なる時期に放出される、別個の剤形となる）、
・式（Ｉ）の化合物と別の治療薬のそうした組合せを、治療の必要のある患者に順次投与するもの（この場合、こうした構成要素は、一緒に製剤されて、前記構成要素を制御された形で放出する単一剤形となる）。
【００５８】
用語「賦形剤」は、本明細書では、式（Ｉ）の化合物以外の任意の成分について述べるのに使用する。賦形剤の選択は、特定の投与方式、賦形剤が溶解性および安定性に及ぼす影響、剤形の性質などの因子によるところが大きい。用語「賦形剤」は、希釈剤、担体、または佐剤を包含する。
【００５９】
本発明を実施する一つの方法は、式（Ｉ）の化合物をプロドラッグの形態で投与することである。たとえば、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全くもたなくてもよい、式（Ｉ）の化合物のある特定の誘導体は、身体内または身体上に投与されたとき、たとえば、加水分解切断、特に、エステラーゼまたはペプチダーゼ酵素により促進される加水分解切断によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換され得る。このような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのこれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、米国薬剤師会編）で見ることができる。Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００８、７、３５５およびＣｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２００７、１０、５５０を参照することもできる。
【００６０】
本発明によるプロドラッグは、たとえば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適当な官能基を、たとえば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されているとおりに、当業者に「プロ部分」として知られているある特定の部分で置き換えることにより生成できる。
【００６１】
したがって、本発明によるプロドラッグは、（ａ）式（Ｉ）の化合物中のカルボン酸のエステルもしくはアミド誘導体、（ｂ）式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシル基のエステル、カーボネート、カルバメート、ホスフェート、もしくはエーテル誘導体、（ｃ）式（Ｉ）の化合物中のアミノ基のアミド、イミン、カルバメート、もしくはアミン誘導体、（ｄ）式（Ｉ）の化合物中のチオール基のチオエステル、チオカーボネート、チオカルバメート、もしくはスルフィド誘導体、または（ｅ）式（Ｉ）の化合物中のカルボニル基のオキシムもしくはイミン誘導体である。
【００６２】
本発明によるプロドラッグの一部の詳細な例として、以下のものが挙げられる：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含んでいる場合、そのエステル、たとえば、式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の水素が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル（たとえばエチル）または（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−（たとえばｔＢｕＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−）で置き換えられている化合物、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含んでいる場合、そのエステル、たとえば、式（Ｉ）の化合物のアルコール官能基の水素が、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（たとえばメチルカルボニル）で置き換えられている、またはアルコールがアミノ酸でエステル化されている化合物、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含んでいる場合、そのエーテル、たとえば、式（Ｉ）の化合物のアルコール官能基の水素が、（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−または−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置き換えられている化合物、
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含んでいる場合、そのホスフェート、たとえば、式（Ｉ）の化合物のアルコール官能基の水素が、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＮａ）２または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２Ｃａ２＋で置き換えられている化合物、
（ｖ）式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、ここでＲ≠Ｈである）を含んでいる場合、そのアミド、たとえば、場合により、式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイル、−ＣＯＣＨ２ＮＨ２で置き換えられている、またはアミノ基がアミノ酸で誘導体化されている化合物、
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、ここでＲ≠Ｈである）を含んでいる場合、そのアミン、たとえば、場合により、式（Ｉ）の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置き換えられている化合物。
【００６３】
ある特定の式（Ｉ）の化合物は、それ自体が、他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして働く場合もある。また２つの式（Ｉ）の化合物をプロドラッグの形態につなぎ合わせることも可能である。ある特定の状況では、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物中の２つの官能基を、たとえば、ラクトンを形成することにより、内部で連結させて作製することもできる。
【００６４】
以下での式（Ｉ）の化合物への言及は、化合物それ自体およびそのプロドラッグを包含すると解釈される。本発明は、そうした式（Ｉ）の化合物に加えてそうした化合物の薬学的に許容できる塩、ならびに前記化合物および塩の薬学的に許容できる溶媒和物を包含する。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、酸付加塩および塩基塩が含まれる。
【００６６】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成されたものである。例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が挙げられる。
【００６７】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成されたものである。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。
【００６８】
酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を形成してもよい。適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、次の３つの方法の１つまたは複数によって調製することができる：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、または適切な環式前駆体、たとえばラクトンもしくはラクタムを、所望の酸もしくは塩基を使用して開環することによる方法、または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物のある塩を、適当な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって別の塩に変換することによる方法。
【００７０】
３つの反応はすべて、典型的には溶液中で実施する。得られる塩は、沈殿し、濾過によって収集されることもあれば、または溶媒を蒸発させて回収することもある。得られる塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々となり得る。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩は、溶媒和していない形態で存在することも、溶媒和した形態で存在することもある。用語「溶媒和物」は、本明細書では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子錯体について述べるのに使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに用いることがある。
【００７２】
有機水和物についての現在受け入れられている分類系は、隔離部位、チャネル、または金属イオン配位水和物を規定するものである。Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。隔離部位水和物は、水分子が、間にある有機分子によって互いとの直接の接触から隔離されているものである。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル中に存在し、そこで他の水分子と隣り合っている。金属イオン配位水和物では、水分子は、金属イオンに結合している。
【００７３】
溶媒または水がきつく結合しているとき、錯体は、湿度と無関係にはっきりとした化学量論性を有する。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物でのように、溶媒または水の結合が弱いとき、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右される。このような場合では、非化学量論性が標準となる。
【００７４】
本発明の範囲内には、薬物および少なくとも１種の他の構成要素が化学量論量または非化学量論量で存在する（塩および溶媒和物以外の）多構成要素錯体も含まれる。このタイプの錯体としては、クラスレート（薬物−ホスト包接錯体）および共結晶が挙げられる。後者は典型的に、非共有相互作用によって結合し合っている中性分子構成成分の結晶性錯体であると定義されるが、中性分子の塩との錯体でもよいことになる。共結晶は、溶融結晶化、溶媒からの再結晶、または構成要素を物理的にすり合わせることによって調製できる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６（２００４）を参照されたい。多構成要素錯体の一般的総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００７５】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶質までの範囲の一連の固体状態で存在し得る。用語「非晶質」とは、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。典型的に、このような材料は、特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を示しながらも、より正式には液体であると記述される。加熱すると、典型的には二次の状態変化（「ガラス転移」）を特徴とする、固体から液体の特性への変化が起こる。用語「結晶質」とは、材料が、分子レベルで規則正しく並んだ内部構造を有し、明確なピークを伴う特有のＸ線回折パターンを示す固相を指す。このような材料も、十分に加熱したとき、液体の特性を示すが、固体から液体への変化は、典型的には一次の相変化（「融点」）を特徴とする。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は、適切な条件下に置いたとき、中間状態（中間相または液晶）で存在することもある。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融液または溶液）の中間である。温度変化の結果として生じる中間形態は、「温度転移型」であると記述され、水や別の溶媒などの第二の構成要素を加えた結果として生じる中間形態は、「濃度転移型」であると記述される。濃度転移型中間相をなす潜在的可能性を有する化合物は、「両親媒性」であると記述され、イオン性（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）の極性頭部基を有する分子からなる。さらなる情報については、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．ＳｔｕａｒｔによるＣｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
【００７７】
以下、式（Ｉ）の化合物へのすべての言及は、薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、多構成要素錯体、および液晶、ならびに薬学的に許容できるその塩の溶媒和物、多構成要素錯体、および液晶への言及を包含する。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物は、多形および／または１つもしくは複数の種類の異性（たとえば、光学異性、幾何異性、または互変異性）を示すこともある。式（Ｉ）の化合物は、同位体標識されたものでもよい。このような変形形態は、その構造的特色を参考にしてそうであると規定された式（Ｉ）の化合物に、したがって本発明の範囲内に必然的に含まれる。
【００７９】
１つまたは複数の不斉炭素原子を含んでいる式（Ｉ）の化合物は、２種以上の立体異性体として存在することがある。式（Ｉ）の化合物がアルケニル基またはアルケニレン基を含んでいる場合、シス／トランス（またはＺ／Ｅ）幾何異性体が考えられる。構造異性体が低いエネルギー障壁で相互変換可能である場合、互変異性体の異性（「互変異性」）が生じることがある。互変異性は、たとえば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を含んでいる式（Ｉ）の化合物ではプロトン互変異性、または芳香族部分を含んでいる化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態を取ることがある。これは、単一化合物が、１つを超えるタイプの異性を示し得るということである。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、光学活性のある対イオン（たとえば、ｄ−乳酸もしくはｌ−リシン）またはラセミ体である対イオン（たとえば、ｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニン）を含んでいるものでもよい。
【００８１】
シス／トランス異性体は、当業者によく知られている従来の技法、たとえば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化によって分離することができる。
【００８２】
個々の鏡像異性体を調製／単離する従来の技法としては、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または、たとえばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。別法として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、光学活性のある適切な化合物、たとえば、アルコール、または式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含んでいる場合では、１−フェニルエチルアミンや酒石酸などの塩基もしくは酸と反応させてもよい。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な鏡像異性体（複数可）に変換することができる。キラルな式（Ｉ）の化合物（およびそのキラルな前駆体）は、０〜５０体積％、典型的には２％〜２０％のイソプロパノール、および０〜５体積％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いた不斉樹脂でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して、鏡像異性体富化された形態で得ることができる。溶出液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。亜臨界および超臨界流体を使用するキラルクロマトグラフィーを用いてもよい。本発明の一部の実施形態で有用なキラルクロマトグラフィーの方法は、当業界で知られている（たとえば、Ｓｍｉｔｈ，Ｒｏｇｅｒ  Ｍ．、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、英国、ラフバラ、Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｅｒｉｅｓ（１９９８）、７５（Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｗｉｔｈ  Ｐａｃｋｅｄ  Ｃｏｌｕｍｎｓ）、２２３〜２４９頁、およびその中で引用されている参考文献を参照されたい）。本明細書における一部の該当する実施例では、カラムは、Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．（日本国東京）の系列会社であるＣｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ、米国ペンシルヴェニア州ウェストチェスターから入手した。
【００８３】
ラセミ体が結晶するとき、異なる２つのタイプの結晶が考えられる。第一のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含んでいる均質な１形態の結晶が生成される、上で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第二のタイプは、それぞれが単一の鏡像異性体を含む２形態の結晶が等モル量で生成される、ラセミ混合物または集成体である。ラセミ混合物中に存在する結晶形態は、両方が同一の物理的特性を有するが、真のラセミ体と比べると異なる物理的特性を有することもある。ラセミ混合物は、当業者に知られている従来の技法によって分離することができる。たとえば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．ＷｉｌｅｎによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ、１９９４）を参照されたい。
【００８４】
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号は同じであるが原子質量または質量数が自然界で優勢である原子質量または質量数と異なっている原子で置き換えられている、薬学的に許容できるすべての同位体標識された式（Ｉ）の化合物を包含する。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に知られている従来の技法によって、またはかねてより用いられている標識されていない試薬の代わりに同位体標識された適当な試薬を使用する、付属の実施例および調製例に記載のものと類似したプロセスによって調製することができる。詳細には、そうした重水素化化合物が、時として代謝により抵抗性であるので、水素原子を重水素原子で置き換えることができる。
【００８５】
本発明の範囲内には、式（Ｉ）の化合物の活性代謝産物、すなわち、薬物が投与された後、多くの場合酸化または脱アルキルによって、ｉｎ  ｖｉｖｏで形成される化合物も含まれる。本発明による代謝産物の一部の例として、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含んでいる場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３−＞−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含んでいる場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ−＞−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が第三級アミノ基を含んでいる場合、その第二級アミノ誘導体（−ＮＲＲ’−＞−ＮＨＲまたは−ＮＨＲ’）、
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物が第二級アミノ基を含んでいる場合、その第一級誘導体（−ＮＨＲ−＞−ＮＨ２）、
（ｖ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含んでいる場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ−＞−ＰｈＯＨ）、および
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含んでいる場合、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２−＞ＣＯＯＨ）
が挙げられる。
【００８６】
ヒト患者への投与について、式（Ｉ）の化合物の合計日用量は、当然のことながら投与方式に応じて、典型的に、０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲にある。本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の合計日用量は典型的に、０．１ｍｇ〜３００ｍｇの範囲にある。本発明のさらに別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の合計日用量は典型的に、１ｍｇ〜３０ｍｇの範囲にある。合計日用量は、単一用量または分割用量で投与することができ、医師の裁量で、本明細書で示す典型的な範囲から外れてもよい。こうした投与量は、体重が約６５ｋｇ〜７０ｋｇである平均的なヒト対象に基づくものである。医師は、乳幼児や高齢者などの、体重がこの範囲外にある対象のための用量を容易に決定することができる。
【００８７】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合では、投与量単位は、予め充填されたカプセル、ブリスター、もしくはポケットによって、または重力測定により供給がなされる投薬チャンバーを利用する系によって決定される。本発明による単位は典型的に、１〜５０００μｇの薬物を含有する計量された用量または「一吹き」を投与するように整えられる。全体としての日用量は典型的に、１μｇ〜２０ｍｇの範囲となり、これを単一用量で、またはより普通には、その日を通して分割用量として投与することができる。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物は、それ自体で投与することもでき、または効能のある用量の少なくとも１種の本発明の化合物を、通例の薬学的に無害な賦形剤および／または添加剤に加えて活性構成成分として含有する、医薬組成物の形態で投与することもできる。
【００８９】
本発明の化合物の送達に適する医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に明白となろう。そのような組成物およびその調製方法は、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）で見ることができる。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように嚥下を伴うものでもよいし、または化合物が口腔から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。経口投与に適する製剤として、固体製剤、たとえば、錠剤、微粒子、液体、もしくは粉末を含有するカプセル剤、口中錠（液体充填型を含める）、咀嚼剤、多粒子およびナノ粒子剤、ゲル剤、固溶体剤、リポソーム剤、フィルム剤、オビュル剤（ｏｖｕｌｅ）、スプレー剤、ならびに液体製剤が挙げられる。
【００９１】
液体製剤としては、懸濁剤、液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。このような製剤は、軟または硬カプセル中に充填剤として用いることもでき、典型的には、担体、たとえば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油と、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、たとえば小袋の固体を水で戻して調製することもできる。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載のものなどの、速溶解速崩壊型の剤形にして使用することもできる。
【００９３】
錠剤剤形については、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には剤形の５重量％〜６０重量％を占めてよい。錠剤は、薬物に加えて、一般に崩壊剤も含有する。崩壊剤の例として、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、１重量％〜２５重量％を占める。本発明の一実施形態では、崩壊剤は、剤形の５重量％〜２０重量％を占める。結合剤は、一般に、錠剤製剤に粘着性の品質を付与するために使用される。適切な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成のガム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤も含有してよい。錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの滑剤も場合により含んでよい。存在するとき、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を占めてよく、滑剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めてよい。錠剤は一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤も含有する。滑沢剤は一般に、０．２５重量％〜１０重量％を占める。本発明の一実施形態では、滑沢剤は、錠剤の０．５重量％〜３重量％を占める。考えられる他の成分として、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤が挙げられる。
【００９４】
例示的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。
【００９５】
錠剤ブレンドを直接またはローラーによって圧縮すると、錠剤を形成することができる。別法として、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝結、または押出し処理にかけてから打錠してもよい。最終製剤は、１または複数の層を含むものでもよく、コーティングされているものでもされていないものでもよく、さらにはカプセル化されたものでもよい。錠剤の製剤については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．ＬａｃｈｍａｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第１巻（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）で論述されている。
【００９６】
ヒトまたは動物に使用するための消耗経口フィルムは、典型的には、急速溶解性または粘膜接着性であってよい、曲げやすい水溶性または水膨張性の薄いフィルム剤形であり、典型的に、式（Ｉ）の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、保水剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘性改質剤、および溶媒を含む。製剤の一部の構成要素は、２つ以上の機能を果たすこともある。フィルム形成ポリマーは、天然の多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択されるものでよく、典型的には０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的には３０〜８０重量％の範囲で存在する。考えられる他の成分として、抗酸化剤、着色剤、着香剤、および風味増強剤（ｆｌａｖｏｕｒ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）、保存剤、唾液腺刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を含める）、軟化剤、増量剤、消泡剤、界面活性物質、および矯味剤が挙げられる。本発明によるフィルムは典型的に、可剥性の裏支持材または裏紙にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥することにより調製される。これは、乾燥オーブンもしくは乾燥トンネル、典型的には複合塗工乾燥機において、または凍結乾燥もしくは真空の使用によって行うことができる。
【００９７】
経口投与用の固体製剤は、即時型および／または変更型放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、およびプログラム放出が含まれる。本発明の目的に適する変更型放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散液や浸透性粒子およびコーティング粒子などの他の適切な放出技術の細目は、ＶｅｒｍａらによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）で見られるはずである。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ−Ａ−００／３５２９８に記載されている。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓に直接投与することもできる。このような非経口投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下投与が含まれる。非経口投与に適するデバイスとして、針（微細針を含める）注射器、無針注射器、および注入技法が挙げられる。
【００９９】
本発明の化合物は、皮膚もしくは粘膜に局所的に、すなわち皮膚上に（ｄｅｒｍａｌｌｙ）または経皮的に投与することもできる。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物は、典型的には（単独、もしくはたとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、もしくはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型構成要素粒子としての）乾燥粉末の形態で乾燥粉末吸入器から、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用し、もしくは使用せずに、エアロゾルスプレーとして、または点鼻薬として、鼻腔内に、または吸入によって投与することもできる。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むものでもよい。吸入による送達は、本発明の化合物にとって好ましい投与経路である。
【０１０１】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、たとえば、エタノール、エタノール水溶液、または化合物を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を延長するのに適する別の薬品、溶媒としての噴射剤、およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、オリゴ乳酸などの任意選択の界面活性物質を含む、式（Ｉ）の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１０２】
乾燥粉末または懸濁液製剤に使用する前に、薬物製品を、吸入による送達に適するサイズ（典型的には５ミクロン未満）に微粒子化する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧ホモジナイズ、噴霧乾燥などの適当ないずれかの微粉砕法によって実現することができる。
【０１０３】
吸入器またはインサフレーター（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）に入れて使用するためのカプセル（たとえば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製のもの）、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物と、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤と、ｌ−ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤とからなる粉末混合物を含有するように製剤されたものでよい。ラクトースは、無水でも、または一水和物の形態でもよく、後者が好ましい。他の適切な賦形剤として、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが挙げられる。
【０１０４】
電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザーにおいて使用するのに適する溶液製剤は、１作動あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有するものでよく、作動体積は、１μｌから１００μｌまで様々でよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、および塩化ナトリウムを含むものでよい。プロピレングリコールに代えて使用することのできる代替溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１０５】
メントールやレボメントールなどの適切な香料、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、鼻腔内投与を意図した本発明のこうした製剤に加えてもよい。鼻腔内投与用の製剤は、たとえばＰＧＬＡを使用して、即時型および／または変更型放出がなされるように製剤することもできる。変更型放出には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、およびプログラム放出が含まれる。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物は、典型的にはｐＨ調整された等張性滅菌食塩水中の微粒子化された懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物は、前述の投与方式のいずれかを使用するときに、その溶解性、溶解速度、風味、生物学的利用能、および／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよび適切なその誘導体や、ポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性巨大分子実在物と組み合わせることもできる。たとえば、薬物−シクロデキストリン錯体は、ほとんどの剤形および投与経路に一般に有用であることがわかっている。包接および非包接の両方の錯体を使用することができる。シクロデキストリンは、薬物との直接の錯化に代わるものとして、補助添加剤として、すなわち、担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することもできる。こうした目的で最も一般的に使用されるのは、α、β、およびγ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許公開ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８、およびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８で見ることができる。
【０１０８】
たとえば、特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物の共投与に適するキットの形態で好都合に組み合わせてもよいことは、本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、その少なくとも１種が式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の別個の医薬組成物と、容器、仕切られたボトル、仕切られたホイル小包装などの、前記組成物を別々に保持する手段とを含む。そのようなキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるなじみ深いブリスターパックである。このようなキットは、たとえば経口と非経口の異なる剤形を投与する、別個の組成物を異なる投与間隔で投与する、または別個の組成物の用量を互いに対して漸増するのに特に適する。服薬遵守を支援するために、キットは、典型的には投与の説明書を含み、いわゆるメモリーエイドを添えて提供することができる。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物はすべて、以下で述べる詳細かつ全般的な実験手順が、当業者の共通の一般的知識と組み合わさることにより生成できる（たとえば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＢａｒｔｏｎおよびＯｌｌｉｓ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、Ｌａｒｏｃｋ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓを参照されたい）。以下の一般法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、およびｎは、別段記載しない限り、上述の実施形態Ｅ１で示した意味を有する。
【０１１０】
式（Ｉ）の化合物は、式：
【０１１１】
【化３】
0005579351.tif 000004
の化合物を式：
Ｒ３−Ｘ−ＬＧ１
（ＩＩＩ）
の化合物［式中、ＬＧ１は、ハロゲン原子などの適切な脱離基である］と反応させることにより生成できる。反応は典型的に、適切な不活性溶媒中にて、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で実施する。たとえば、Ｘが−ＳＯ２−であるとき、塩化スルホニル（ＬＧ１＝Ｃｌ）を使用することができる。典型的な手順では、式（ＩＩ）の化合物のＤＭＦ溶液を１当量の塩化スルホニルおよび１当量のジイソプロピルエチルアミンで処理し、室温で撹拌する。Ｘが−ＣＨ２−であるとき、臭化アルキル（ＬＧ１＝Ｂｒ）を使用することができる。典型的な手順では、式（ＩＩ）の化合物のＤＭＦ溶液を１．１当量の臭化アルキルおよび１．１当量のジイソプロピルエチルアミンで処理し、５０℃で撹拌する。Ｘが−ＣＯ−であるとき、酸塩化物（ＬＧ１＝Ｃｌ）を使用することができる。典型的な手順では、式（ＩＩ）の化合物のＤＭＦ溶液を１．１当量の酸塩化物および１．１当量のジイソプロピルエチルアミンで処理し、室温で撹拌する。
【０１１２】
Ｘがカルボニル基である場合、脱離基ＬＧ１は、対応する式
Ｒ３−ＣＯ２Ｈ
（ＩＶ）
のカルボン酸から、ＨＡＴＵなどの縮合試薬を使用して、その場で作製することができる。典型的な手順では、式（ＩＩ）の化合物のＤＭＦ溶液を１．１当量のＨＡＴＵおよび１．１当量のジイソプロピルエチルアミンで処理し、室温で３０分間撹拌する。次いで式（ＩＶ）の酸１当量を加える。アミド結合形成についての一般的総説については、Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．、２００９、３８（２）、６０６〜６３１を参照されたい。
【０１１３】
Ｘが−ＣＨ２−である場合、別法として、所望の式（Ｉ）の化合物を得るために、式：
Ｒ３−ＣＨＯ
（Ｖ）
のアルデヒドを還元条件下で式（ＩＩ）の化合物と縮合させることもできる。典型的な手順では、式（ＩＩ）の化合物のＤＭＦ溶液を、１．５当量の式（Ｖ）のアルデヒド、２当量のジイソプロピルエチルアミン、および１．５当量の酢酸で処理し、室温で１時間撹拌する。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５当量）を加え、室温で撹拌を続ける。
【０１１４】
式（ＩＩ）の化合物は、連続するアリール−ヘテロアリールおよびヘテロアリール−ヘテロアリール有機金属カップリング反応によって組み立てることができる。考えられる反応順序の一例をスキーム１に示す（ＰＧ＝保護基、ＬＧ＝脱離基、Ｍ＝金属種；複数の保護基を示す場合、それらは同じでも異なるものでもよい）。遊離ＮＨ基は、一般に、こうした反応の間、保護が必要となる。適切な保護基、その導入、およびその除去はすべて、当業者の共通の一般的知識の一端である。たとえば、ＷｕｔｓおよびＧｒｅｅｎｅによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ）を参照されたい。
【０１１５】
スキーム１において化合物を調製し、互いに反応させるのに必要な種々のステップに適する反応条件は、以下に記載する詳細な調製例において見ることができる。有機金属クロスカップリング化学に関する一般的総説については、根岸英一編「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第１巻）（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）を参照されたい。
【０１１６】
【化４】
0005579351.tif 000005
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物は、式：
【０１１８】
【化５】
0005579351.tif 000006
の化合物を酸（たとえば、濃塩酸）で処理して調製することもできる。ＰＧ１は、酸に不安定な保護基であり、Ｃ＝Ｙは、カルボニル基、または酸に不安定な保護された形態のカルボニル基（たとえば、ケタール）である。反応は、適切な不活性溶媒中で、加熱しながら実施するのが普通である。
【０１１９】
式（Ｘ）の化合物は、式：
【０１２０】
【化６】
0005579351.tif 000007
の前駆体から生成することができる。
【０１２１】
式（ＸＩ）の化合物は、上で論述したアリール−ヘテロアリール結合を形成する反応を使用して組み立てることができる。
【０１２２】
当業者なら、官能基を操作することにより、式（Ｉ）の多くの化合物を相互変換できることが理解されよう。
【０１２３】
上述の方法を実施するのに必要な出発材料は、多くの場合、市販されており、そうでなくとも、文献もしくは以下の調製例に記載されている場合もあり、または文献もしくは以下の調製例に記載の手順と類似した手順を使用して生成することができる。
【０１２４】
以下の実験の細目は、上で示した一般法を補足して、ある特定の式（Ｉ）の化合物をどのように調製することができるかを詳細に例示するものである。すべての実施例が式（Ｉ）の化合物である。調製例は、式（Ｉ）の化合物の合成において有用な中間体である。
【０１２５】
以下の実施例の特性決定では、次のＨＰＬＣ方法を使用している。
【０１２６】
【表１】
0005579351.tif 000008
【０１２７】
【表２】
0005579351.tif 000009
【０１２８】
【表３】
0005579351.tif 000010
【０１２９】
【表４】
0005579351.tif 000011
【０１３０】
【表５】
0005579351.tif 000012
【０１３１】
【表６】
0005579351.tif 000013
【０１３２】
【表７】
0005579351.tif 000014
【実施例】
【０１３３】
（実施例１）
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール三臭化水素酸塩（調製例２５、５０ｍｇ、８０μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３２ｍｇ、８４μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５６μＬ、３２０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に４−フルオロ−安息香酸（１１．２ｍｇ、８０μｍｏｌ）を加え、撹拌を１８時間続けた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。得られる固体を、濾過によって収集して、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、７．７ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間２．５２分（１００％面積）、ES m/z 500.182
[M+H]+.
【０１３４】
（実施例２）
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−イソチアゾール−３−イル−メタノン
表題化合物は、５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール三臭化水素酸塩（調製例２５、５０ｍｇ、８０μｍｏｌ）とイソチアゾール−３−カルボン酸（１１ｍｇ、８０μｍｏｌ）から、実施例１に記載したのと同じ方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、７．７ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）保持時間２．３９分（１００％面積）、ES m/z 489.143
[M+H]+.
【０１３５】
（実施例３）
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−イソチアゾール−３−イル−メタノン
Ｎ−（１−ベンジル−４，４−ジエトキシ−ピペリジン−３−イル）−６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミジン（調製例９、６．０６ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（３４ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１２Ｍ、１５．８ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、新たなエタノール（３４ｍＬ）および濃塩酸（１２Ｍ、１５．８ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）を装入し直した。反応混合物を６５℃でさらに４時間加熱した。６５℃の反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、次いで反応液をゆっくりと室温に冷ました。真空中で溶媒を除去し、残渣を２−ＭｅＴＨＦ（２００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とに分配した。有機層をさらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を２−ＭｅＴＨＦ（２５０ｍＬ）で抽出し直した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色の泡沫を得た。未精製材料をＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）およびエタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、５０℃で２日間加熱した。この溶液から生成物が結晶し、濾過によって収集し、真空乾燥して、表題化合物を白色の結晶質固体（３．５３ｇ）として収率８０％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.04 (t, 3H), 2.52
(q, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 6.87 (d, 1H),
6.92 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.26-7.43 (m, 6H), 8.22 (d, 1H).
LCMS: m/z 468 [M+H]+, 466 [M-H]-.
【０１３６】
（実施例４）
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−（５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−メタノン
５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（調製例４３、１０．７ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４．６ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１．５ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を室温で１０分間撹拌した後、５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール二塩酸塩（調製例１１、１９．５ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）懸濁液に、さらなる７５ｍＬのＤＭＦを使用して容器を洗浄しながら、３０分かけて滴下添加した。次いで反応混合物を室温で１８時間撹拌した。別の分量の５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（１．０７ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液をＤＩＰＥＡ（２．４６ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）で処理し、ＨＡＴＵ（２．１５ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）で活性化し、得られる混合物を室温で１０分間撹拌した後、もとの反応混合物に加え、次いで室温でさらに４時間撹拌した。反応混合物を水（１．２Ｌ）上に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液でｐＨを７に調整した。得られる懸濁液を室温で３０分間撹拌した。沈殿を濾過によって収集し、水（４００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空乾燥した。未精製材料をエタノール（１１３ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。沈殿を濾過によって収集し、１：３の１Ｍ水酸化ナトリウム：エタノールの冷溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、表題化合物のナトリウム塩１６．１４ｇを得た。この材料を水（１００ｍＬ）に溶解させ、１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）で処理して、ｐＨを４に調整した。数滴の１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを７にした。得られる懸濁液を室温で１時間撹拌し、固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、次いで真空乾燥して、表題化合物を白色の固体（１３．８６４ｇ）として収率８９％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.94 (t, 3H), 1.54-1.60 (m,
2H), 1.60-1.67 (m, 2H), 2.38 (q, 2H), 2.71-2.83 (m, 2H), 3.64-3.71 (m, 4H),
3.85-3.98 (m, 4H), 4.63-4.78 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.00-7.08 (m,
1H), 7.16-7.24 (m, 1H), 816-8.25 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.37 (s, 1H).
LCMS: m/z 567 [M+H]+, 565 [M-H]-
【０１３７】
（実施例５）
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン
表題化合物は、５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール三臭化水素酸塩（調製例２５、５０ｍｇ、８０μｍｏｌ）と６−フェノキシ−ニコチン酸（１７ｍｇ、８０μｍｏｌ）から、実施例１の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、３．１ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間２．６７分（１００％面積）、ES m/z 575.213
[M+H]+.
【０１３８】
（実施例６）
５−エチル−２−フルオロ−４−｛３−［５−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−フェノール
５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール三臭化水素酸塩（調製例２５、５０ｍｇ、８０μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニルクロリド（２１ｍｇ、８０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５６μＬ、３２０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、得られる固体を濾過によって収集し、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、１８．７ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間２．５８分（１００％面積）、ES m/z 602.206
[M-H]-.
【０１３９】
（実施例７）
５−エチル−２−フルオロ−４−｛３−［５−（６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−フェノール
表題化合物は、５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール三臭化水素酸塩（調製例２５、５０ｍｇ、８０μｍｏｌ）と６−フェノキシ−ピリジン−３−スルホニルクロリド（２２ｍｇ、８０μｍｏｌ）から、実施例６の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、８．４ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間２．８２分（１００％面積）、ES m/z 611.18
[M+H]+.
【０１４０】
（実施例８）
（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル｝−メタノン
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（１３．２ｍｇ、８５μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３２ｍｇ、８５μｍｏｌ）を加え、得られる反応混合物を室温で３０分間撹拌した。５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール三臭化水素酸塩（調製例３２、５０ｍｇ、８０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５６μＬ、３２０μｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１８時間続けた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。得られる固体を濾過によって収集し、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２０．５ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間２．７６分（１００％面積）、ES m/z 531.163
[M-H]-.
【０１４１】
（実施例９）
２−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボニル｝−イソニコチノニトリル
表題化合物は、４−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸（１２．５ｍｇ、８５μｍｏｌ）と５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール三臭化水素酸塩（調製例３２、５０ｍｇ、８０μｍｏｌ）から、実施例８の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、６．５ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間２．６６分（１００％面積）、ES m/z 522.198
[M+H]+.
【０１４２】
（実施例１０）
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
表題化合物は、４−フルオロ−安息香酸（１２．５ｍｇ、８５μｍｏｌ）と５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール三臭化水素酸塩（調製例３２、５０ｍｇ、８０μｍｏｌ）から、実施例８の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、１４．５ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間２．７６分（１００％面積）、ES m/z 514.198
[M+H]+.
【０１４３】
（実施例１１）
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−イル｝−イソチアゾール−３−イル−メタノン
表題化合物は、イソチアゾール−３−カルボン酸（１１ｍｇ、８５μｍｏｌ）と５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール三臭化水素酸塩（調製例３２、５０ｍｇ、８０μｍｏｌ）から、実施例８の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、１０．３ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間２．５４分（１００％面積）、ES m/z 503.159
[M+H]+.
【０１４４】
（実施例１２）
５−エチル−２−フルオロ−４−｛３−［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−フェノール
５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール三臭化水素酸塩（調製例２５、５０ｍｇ、８０μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（１６ｍｇ、８０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５６μＬ、３２０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。得られる固体を濾過によって収集し、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。未精製材料を逆相クロマトグラフィー（方法Ｃ）によって精製して、７ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δppm 1.02 (t, 3H), 2.52 (q,
2H), 3.78-3.81 (m, 2H), 4.37-4.29 (m, 2H), 6.88-6.96 (m, 2H), 7.15 (d, 1H),
7.32-7.36 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.89-7.95 (m, 2H), 8.21 (d, 1H).
LCMS: m/z 536 [M+H]+.
【０１４５】
（実施例１３）
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−［５−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピラジン−２−イル］−メタノン
５−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（調製例４５、１９ｍｇ、８０μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（３２ｍｇ、８５μｍｏｌ）を加え、得られる反応混合物を室温で３０分間撹拌した。５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール三臭化水素酸塩（調製例２５、５０ｍｇ、８０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５６μＬ、３２０μｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１８時間続けた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。得られる固体を濾過によって収集し、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、８．３ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間２．９７分（１００％面積）、ES m/z 594.199
[M-H]-.
【０１４６】
（実施例１４）
４−［３−（６−ベンジル−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−５−エチル−２−フルオロ−フェノール
５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール三臭化水素酸塩（調製例３２、５０ｍｇ、８０μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、臭化ベンジル（１４．４ｍｇ、１０μＬ、８５μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５６μＬ、３２０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色の油状物を得た。未精製材料を逆相クロマトグラフィー（方法Ｃ）によって精製して、４ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δppm 1.02 (t, 3H), 2.55 (q,
2H), 3.08-3.11 (m, 4H), 3.34-3.38 (m, 4H), 4.23 (s, 2H), 6.88-6.94 (m, 2H),
7.18 (d, 1H), 7.41-7.4 (m, 3H), 7.52-7.55 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.39 (br s,
1H).
LCMS: m/z 482 [M+H]+, 480 [M-H]-.
【０１４７】
（実施例１５）
（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸（１２ｍｇ、８０μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＢＴＵ（３２ｍｇ、８５μｍｏｌ）を加え、得られる反応混合物を室温で３０分間撹拌した。５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール三臭化水素酸塩（調製例２５、５０ｍｇ、８０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５６μＬ、３２０μｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１８時間続けた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。得られる固体を濾過によって収集し、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。未精製材料を逆相クロマトグラフィー（方法Ｃ）によって精製して、３．３ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δppm 1.02 (t, 3H), 2.52 (q,
2H), 2.88-2.96 (m, 2H), 3.79-3.82 (m, 2H), 4.15-4.19 (m, 2H), 6.82-6.96 (m,
2H), 7.08-7.18 (m, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.69-7.71 (m, 1H), 7.99-8.01 (m,
1H), 8.19-8.21 (d, 1H), 8.38-8.42 (m, 1H).
LCMS: m/z 517 [M+H]+, 515 [M-H]-.
【０１４８】
（実施例１６）
５−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボニトリル
５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール三臭化水素酸塩（調製例２５、５０ｍｇ、８０μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、６−シアノ−ニコチノイルクロリド（調製例４６、１７ｍｇ、９６μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５６μＬ、３２０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。得られる固体を濾過によって収集し、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。未精製材料を逆相クロマトグラフィー（方法Ｃ）によって精製して、６．９ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δppm 1.02 (t, 3H), 2.52 (q,
2H), 2.85-2.98 (m, 2H), 3.75-3.79 (m, 2H), 4.15-4.19 (m, 2H), 6.82-6.96 (m,
2H), 7.08-7.18 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.15-8.20 (m, 2H),
8.22 (d, 1H).
LCMS: m/z 508 [M+H]+, 506 [M-H]-.
【０１４９】
（実施例１７）
５−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボニトリル
５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール三臭化水素酸塩（調製例３２、２８ｍｇ、４４μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、６−シアノ−ニコチノイルクロリド（調製例４６、２０．９ｍｇ、１４１μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３１μＬ、１７６μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。得られる固体を濾過によって収集し、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、１０．３ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間２．６９分（１００％面積）、ES m/z 522.198
[M-H]-.
【０１５０】
（実施例１８）
５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（５−キノリン−６−イルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール
５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール三臭化水素酸塩（調製例２５、５０ｍｇ、１３２μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、キノリン−６−カルバルデヒド（３１ｍｇ、１９８μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３４ｍｇ、４６μＬ、２６４μｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（１１．８ｍｇ、１１μＬ、１９８μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＳＴＡＢ（４２ｍｇ、１９８μｍｏｌ）を加え、撹拌を１８時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）とに分配した。有機層をさらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色の油状物を得た。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２０．６ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間２．５９分（１００％面積）、ES m/z 519.223
[M-H]-.
【０１５１】
（実施例１９）
５−エチル−２−フルオロ−４−｛３−［５−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−フェノール
表題化合物は、４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２４．２ｍｇ、１９８μｍｏｌ）と５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール三臭化水素酸塩（調製例２５、５０ｍｇ、１３２μｍｏｌ）から、実施例１８の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、３１．４ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間２．３２分（１００％面積）、ES m/z 482.207
[M-H]-.
【０１５２】
（実施例２０）
５−エチル−２−フルオロ−４−｛３−［５−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−フェノール
表題化合物は、３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２４．２ｍｇ、１９８μｍｏｌ）と５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール三臭化水素酸塩（調製例２５、５０ｍｇ、１３２μｍｏｌ）から、実施例１８の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、３９．６ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間２．３９分（１００％面積）、ES m/z 484.207
[M+H]+.
【０１５３】
（実施例２１）
４−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル｝−ピリジン−２−カルボニトリル
表題化合物は、４−ホルミル−ピリジン−２−カルボニトリル（２６ｍｇ、１９８μｍｏｌ）と５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール三臭化水素酸塩（調製例２５、５０ｍｇ、１３２μｍｏｌ）から、実施例１８の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、１６ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間１．７５分（１００％面積）、ES m/z 494.203
[M+H]+.
【０１５４】
（実施例２２）
５−エチル−２−フルオロ−４−｛３−［５−（３−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−フェノールギ酸塩
５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール三臭化水素酸塩（調製例２５、５０ｍｇ、１３２μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、３−メトキシ−ベンズアルデヒド（２７ｍｇ、１９８μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３４ｍｇ、４６μＬ、２６４μｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（１１．８ｍｇ、１１μＬ、１９８μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＳＴＡＢ（４２ｍｇ、１９８μｍｏｌ）を加え、撹拌を１８時間続けた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えた。得られる固体を濾過によって収集し、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、３０．１ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間２．６４分（１００％面積）、ES m/z 496.223
[M-H]-.
【０１５５】
（実施例２３）
５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（５−キノリン−３−イルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール
表題化合物は、キノリン−３−カルバルデヒド（３１ｍｇ、１９８μｍｏｌ）と５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール三臭化水素酸塩（調製例２５、５０ｍｇ、１３２μｍｏｌ）から、実施例２２の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、１４．３ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間２．５９分（１００％面積）、ES m/z 519.223
[M+H]+.
【０１５６】
（実施例２４）
５−エチル−２−フルオロ−４−｛３−［５−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−フェノール
表題化合物は、６−フェノキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（３９ｍｇ、１９８μｍｏｌ）と５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール三臭化水素酸塩（調製例２５、５０ｍｇ、１３２μｍｏｌ）から、実施例２２の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２４．７ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間２．５３分（１００％面積）、ES m/z 561.234
[M+H]+.
【０１５７】
（実施例２５）
５−エチル−２−フルオロ−４−｛３−［５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−フェノール
表題化合物は、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルバルデヒド（３８ｍｇ、１９８μｍｏｌ）と５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール三臭化水素酸塩（調製例２５、５０ｍｇ、１３２μｍｏｌ）から、実施例２２の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２２．１ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間２．２２分（１００％面積）、ES m/z 552.281
[M+H]+.
【０１５８】
（実施例２６）
３−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル｝−ピリジン−２−カルボニトリル
表題化合物は、３−ホルミル−ピリジン−２−カルボニトリル（２６ｍｇ、１９８μｍｏｌ）と５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール三臭化水素酸塩（調製例２５、５０ｍｇ、１３２μｍｏｌ）から、実施例２２の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、１４．９ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間１．４６分（１００％面積）、ES m/z 494.203
[M+H]+.
【０１５９】
（実施例２７）
５−エチル−２−フルオロ−４−｛３−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−フェノール
表題化合物は、４−フルオロ−ベンズアルデヒド（２５ｍｇ、１９８μｍｏｌ）と５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール三臭化水素酸塩（調製例２５、５０ｍｇ、１３２μｍｏｌ）から、実施例２２の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、３．４ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間２．７７分（１００％面積）、ES m/z 486.203
[M+H]+.
【０１６０】
（実施例２８）
５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（５−［１，８］ナフチリジン−２−イルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール
表題化合物は、［１，８］ナフチリジン−２−カルバルデヒド（３１ｍｇ、１９８μｍｏｌ）と５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール三臭化水素酸塩（調製例２５、５０ｍｇ、１３２μｍｏｌ）から、実施例２２の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、２２．５ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間２．２８分（１００％面積）、ES m/z 520.218
[M+H]+.
【０１６１】
（実施例２９）
（２−｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−（５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−メタノンジエチルアミン塩
表題化合物は、５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（調製例４４、３５ｍｇ、１６８μｍｏｌ）と２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール（調製例３９、１００ｍｇ、１６８μｍｏｌ）から、実施例８の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２９．０ｍｇの表題化合物をジエチルアミン塩として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間２．６６分（１００％面積）、ES m/z 621.227
[M+H]+.
【０１６２】
（実施例３０）
（２−｛６−［５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノンジエチルアミン塩
表題化合物は、４−フルオロ−安息香酸（２４ｍｇ、１６８μｍｏｌ）と２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール（調製例３９、１００ｍｇ、１６８μｍｏｌ）から、実施例８の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、３３．３ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：保持時間２．６２分（１００％面積）、ES m/z 554.154
[M+H]+.
【０１６３】
（実施例３１）
４−［３−（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−２−フルオロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノールジエチルアミン塩
２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール（調製例３９、１００ｍｇ、１６８μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、臭化ベンジル（２８．８ｍｇ、２０μＬ、１６８μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２０μＬ、６７２μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。得られる固体を濾過によって収集し、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、１０．６ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：保持時間２．６７分（１００％面積）、ES m/z 522.184
[M+H]+.
【０１６４】
（実施例３２）
｛５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン
（５−クロロピラジン−２−イル）（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン（８０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４６３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエチレンジアミン（３１．５６ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。未精製の反応塊を分取ＨＰＬＣ方法Ｃによって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体（２５ｍｇ、２８％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.01(t, 3H), 2.18(s, 6H), 2.44(m, 4H), 2.78(bs, 2H), 3.13(s,
3H), 3.70(t, 3H), 3.94(bs, 2H), 4.66-4.76(m, 2H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H),
7.09(d, 1H), 7.37(s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.31(d, 1H), 8.38(d, 1H), 12.51(s, 1H),
13.21(s, 1H);
LCMS: Rt = 2.59分;
m/z 584[M+H]+
【０１６５】
（実施例３３）
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−［５−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル］−メタノン
表題化合物は、（５−クロロピラジン−２−イル）（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン（５０ｍｇ、９６μｍｏｌ）と（２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン、５０ｍｇ、１３２μｍｏｌ）から、実施例３２の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ｅによって精製して、（３０ｍｇ、５２％）の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.98-1.01(t, 3H), 1.13(s, 3H), 1.22(bs, 2H), 1.68(bs, 3H),
1.90(s, 1H), 2.11(s, 1H), 2.60(t, 2H), 2.78(bs, 3H), 3.42(m, 2H), 3.91(bs, 2H),
4.64-4.68(m, 2H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.08(d, 1H), 7.36(s, 1H), 7.60(bs,
1H), 7.95(s, 1H), 8.29-8.33(m, 2H), 9.80(bs, 1H), 12.52(s, 1H), 13.22(s, 1H);
LCMS: Rt = 5.71分;
m/z 596.4[M+H]+.
【０１６６】
（実施例３４）
［５−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル］−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン
表題化合物は、（５−クロロピラジン−２−イル）（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン（１００ｍｇ、１９３μｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（３４ｍｇ、３８６μｍｏｌ）から、実施例３２の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ｅによって精製して、（５０ｍｇ、４６％）の表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.03(t, 3H), 2.18(s, 6H), 2.40-2.45(m, 4H), 2.77(bs, 2H),
2.93-2.98(m, H), 3.16(s, 3H), 3.38-3.44(m, 2H), 3.78(m, 2H), 4.66(m, 2H),
6.90(d, 1H), 6.99(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.37(s, 1H), 7.53(bs, 1H), 7.96(s, 1H),
8.29(s, 2H):
LCMS: Rt = 2.53分;
m/z 570[M+H]+.
【０１６７】
（実施例３５）
［５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン
表題化合物は、（５−クロロピラジン−２−イル）（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン（８０ｍｇ、１５４μｍｏｌ）と４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピペリジン（４０ｍｇ、３０８μｍｏｌ）から、実施例３２の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ｃによって精製して、（６０ｍｇ、６４％）の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.01(t, 3H), 1.39-1.41(m, 2H), 1.83-1.86(m, 2H), 2.18(s, 6H),
2.32-2.38(m, 2H), 2.78(bs, 2H), 2.95-3.01(t, 2H), 3.90(s, 2H), 3.92-3.94(m,
2H), 4.42-4.45(m, 2H), 4.67-4.75(m, 2H), 6.87(d, 1H), 6.92(d, 1H), 7.03(bs,
1H), 7.37(s, 1H), 8.33-8.39(m, 3H), 12.50(bs, 1H), 13.22(bs, 1H);
LCMS: Rt = 5.46分;
m/z 610.4[M+H]+
【０１６８】
（実施例３６）
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−｛５−［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−メタノン
表題化合物は、（５−クロロピラジン−２−イル）（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン（１２０ｍｇ、２３１μｍｏｌ）とＮ−エチルアミノエタノール（４１ｍｇ、４６３μｍｏｌ）から、実施例３２の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、（６０ｍｇ、６４％）の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.99-1.03(t, 3H), 1.13-1.16(t, 3H), 2.32-2.41(m, 2H),
2.78(bs, 2H), 2.94-2.97(m,, 1H), 3.61(bs, 5H), 3.94(m, 2H), 4.65-4.86(m, 3H),
6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.09(bs, 1H), 7.36(s, 1H), 8.14(s, 1H), 8.31-8.38(m,
2H), 9.82(bs, 1H), 12.51(bs, 1H), 13.20(bs, 1H);
LCMS: Rt = 2.69分;
m/z 571.4[M+H]+.
【０１６９】
（実施例３７）
［５−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン
表題化合物は、（５−クロロピラジン−２−イル）（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン（８０ｍｇ、１５４μｍｏｌ）と（Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン（３５ｍｇ、３０８μｍｏｌ）から、実施例３２の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ｃによって精製して、（３５ｍｇ、３８％）の表題化合物を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.03(t, 3H), 1.75(m, 2H), 2.21(s, 6H), 2.79-2.81(m, 3H),
3.20(m, 2H), 3.41-3.47(m, 2H), 3.71(m, 1H), 3.77-3.81(m, 1H), 3.92(bs, 2H),
4.66-4.74(m, 2H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.37(s, 1H), 7.98(s,
1H), 8.31(d, 1H), 8.39(m, 1H), 12.50(s, 1H), 13.21(s, 1H);
LCMS: Rt = 2.61分;
m/z 596.4[M+H]+.
【０１７０】
（実施例３８）
［５−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン
表題化合物は、（５−クロロピラジン−２−イル）（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン（８０ｍｇ、１５４μｍｏｌ）と（Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン（３５ｍｇ、３０８μｍｏｌ）から、実施例３２の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ｃによって精製して、（３８ｍｇ、４０％）の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.03(t, 3H), 1.75-1.83(m, 2H), 2.21(s, 6H), 2.79-2.81(m, 3H),
3.18-3.23(m, 2H), 3.43-3.45(m, 2H), 3.69-3.77(m, 1H), 3.79-3.81(m, 1H), 3.90(bs,
2H), 4.66(m, 2H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.37(s, 1H), 7.98(s,
1H), 8.32(m, 1H), 8.39(m, 1H), 12.51(s, 1H), 13.22(s, 1H);
LCMS: Rt = 2.61分;
m/z 596.4[M+H]+.
【０１７１】
（実施例３９）
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−［５−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル］−メタノン
表題化合物は、（５−クロロピラジン−２−イル）（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン（１２０ｍｇ、２３１μｍｏｌ）と（２−（ピペリジン−１−イル）エタンアミン（５９ｍｇ、４６３μｍｏｌ）から、実施例３２の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ｇによって精製して、（３８ｍｇ、２７％）の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.09 (t, 3H), 1.39 (Brs, 2H), 1.39-1.50 (m, 3H), 2.32 (m,
3H), 2.43-2.54 (m, 4H), 2.77 (Brs, 2H), 3.33-3.42 (m, 2H), 3.90 (Brs, 2H), 4.68
(m, 2H), 6.90-6.92 (d, 1H), 7.00-7.03 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.48
(s, 1H) 7.94 (s, 1H), 8.29-8.32 (s, 2H),;
LCMS: Rt = 2.64分;
m/z 610.2 [M+H]+.
【０１７２】
（実施例４０）
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−［５−（２−ピペラジン−１−イル−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル］−メタノン
表題化合物は、（５−クロロピラジン−２−イル）（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン（８０ｍｇ、１５４μｍｏｌ）と（２−（ピペラジニル−１−イル）エタンアミン（４０ｍｇ、３０９μｍｏｌ）から、実施例３２の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、（２６ｍｇ、２８％）の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.97-1.00 (t, 3H), 1.20 (s, 2H), 2.40-2.43 (m, 2H), 2.50 (s,
2H), 2.76 (Brs, 2H), 3.51-3.54 (d, 2H), 3.64 (Brs, 4H), 3.87-3.93 (d, 2H),
4.41-4.42 (m, 1H), 4.64-4.68 (d, 2H) 6.87-6.89 (d, 1H), 6.97-7.08 (m, 2H), 7.34
(s, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 12.48 (s, 1H), 13.17 (s,
1H);
LCMS: Rt = 2.59分;
m/z 612.4 [M+H]+.
【０１７３】
（実施例４１）
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−（４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル）−メタノン
表題化合物は、（５−クロロピラジン−２−イル）（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン（８０ｍｇ、１５４μｍｏｌ）と１−メチル−ピペラジン（３１ｍｇ、３０９μｍｏｌ）から、実施例３２の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、（２１ｍｇ、２３％）の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.90-1.03 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.40-2.49 (m, 4H), 2.78
(Brs, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 4.66 (m, 2H), 6.90-6.92 (d, 1H), 7.00-7.03
(d, 2H), 7.37(s, 1H) 8.32 (s, 3H), 9.82 (s, 1H), 12.50 (s, 1H), 13.20 (s, 1H);
LCMS: Rt = 2.63分;
m/z 582.6 [M+H]+.
【０１７４】
（実施例４２）
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−（５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−イル）−メタノン
表題化合物は、（５−クロロピラジン−２−イル）（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン（１００ｍｇ、１５４μｍｏｌ）とモルホリン（３４ｍｇ、３８６μｍｏｌ）から、実施例３２の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ｆによって精製して、（４２ｍｇ、３８％）の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.99-1.03(t, 3H), 2.78 (Brs, 2H), 3.65-3.72(q, 8H), 3.88 (d,
2H), 4.67-4.77(m, 2H), 6.90 (d, 1H), 2H) 7.00-7.11 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 8.26
(s, 2H), 8.42 (s, 1H), 12.50 (s, 1H), 13.20 (s, 1H);
LCMS: Rt = 3.23分;
m/z 569.4 [M+H]+.
【０１７５】
（実施例４３）
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５ｃ］ピリジン−５−イル｝−［５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−メタノン
表題化合物は、（５−クロロピラジン−２−イル）（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン（１００ｍｇ、１５４μｍｏｌ）と４−メチル−ピペリジン（３８ｍｇ、３８６μｍｏｌ）から、実施例３２の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ｆによって精製して、（３４ｍｇ、３０％）の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.92-0.93 (d, 3H), 0.99-1.03 (t, 3H), 1.10-1.16 (m, 2H),
1.69-1.75 (m, 3H), 1.85 (s, 1H), 2.78 (Brs, 2H), 2.91-2.98 (t, 2H), 3.93 (Brs,
2H), 4.42-4.45 (d, 2H), 4.66-4.75 (m, 2H) 6.90-6.92 (d, 1H), 7.00-7.03 (d, 2H),
7.37 (s, 1H), 8.31-8.39 (m, 3H), 12.51 (s, 1H), 13.21 (s, 1H);
LCMS: Rt = 3.11分;
m/z 581.4 [M+H]+.
【０１７６】
（実施例４４）
（５−シクロペンチルアミノ−ピラジン−２−イル）−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン
表題化合物は、（５−クロロピラジン−２−イル）（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン（９０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）とシロペニルアミン（ｃｙｌｏｐｅｎｙｌａｍｉｎｅ）（３０ｍｇ、３４７μｍｏｌ）から、実施例３２の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ｇによって精製して、（２８ｍｇ、２８％）の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.03 (t, 3H), 1.45-1.51 (m, 2H), 1.56-1.57 (m, 2H), 1.69 (m,
2H), 1.93-1.95 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.78 (Brs, 2H), 3.16 (s, 1H), 3.91 (Brs,
2H), 4.14-4.19 (m 1H), 4.64 (m, 2H), 6.90-6.92 (d, 1H), 7.00-7.03 (d, 1H), 7.09
(d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.62 (s, 1H) 7.88(s, 1H), 8.29 (s, 2H),;
LCMS: Rt = 2.98分;
m/z 567.6 [M+H]+.
【０１７７】
（実施例４５）
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−［５−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル］−メタノン
表題化合物は、（５−クロロピラジン−２−イル）（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン（１００ｍｇ、１９３μｍｏｌ）と２−モルホリン−４−イル−エチルアミン（３０ｍｇ、３４７μｍｏｌ）から、実施例３２の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ｆによって精製して、（２８ｍｇ、２８％）の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.99-1.03(t, 3H), 2.49-2.57 (m, 2H), 2.77(Brs, 2H), 3.16 (s,
2H), 3.32 (s, 3H), 3.56-3.58 (m, 2H), 2H) 3.90 (m,2H) 4.69 (m,2H) 6.90-6.92 (d,
1H), 7.00-7.03 (d, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.53 (Brs, 1H), 7.95 (s,
1H), 8.29 (s,2H);
LCMS: Rt = 5.89分;
m/z 612.4 [M+H]+.
【０１７８】
（実施例４６）
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−（４−イソプロピル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル）−メタノン
表題化合物は、（５−クロロピラジン−２−イル）（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン（８０ｍｇ、１５４μｍｏｌ）と１−イソプロピル−ピペラジン（４０ｍｇ、３０８μｍｏｌ）から、実施例３２の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、（１８ｍｇ、１９％）の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.95-1.03(m, 9H), 2.53(m, 4H), 2.68-2.78(m, 3H), 3.65(s, 4H),
3.89-3.95(m, 2H), 4.70(m, 2H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.37(s, 1H),
8.31(m, 2H), 8.39(d, 1H), 9.82(bs, 1H), 12.51(s, 1H), 13.20(s, 1H);
LCMS: Rt = 6.52分;
m/z 610.4[M+H]+.
【０１７９】
（実施例４７）
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−（５−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−メタノン
表題化合物は、（５−クロロピラジン−２−イル）（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン（８０ｍｇ、１５４μｍｏｌ）とピロリジン（２２ｍｇ、３０８μｍｏｌ）から、実施例３２の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、（１８ｍｇ、１９％）の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.01(t, 3H), 1.97(bs, 4H), 2.78(bs, 2H), 3.50(s, 4H),
3.93(bs, 2H), 4.65-4.76(m, 2H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.08(d, 1H), 7.36(s,
1H), 7.96(s, 1H), 8.31(d, 1H), 8.39(s, 1H), 9.86(bs, 1H), 12.52(s, 1H),
13.22(s, 1H);
LCMS: Rt = 2.85分;
m/z 553.4[M+H]+.
【０１８０】
（実施例４８）
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−［５−（エチル−メチル−アミノ）−ピラジン−２−イル］−メタノン
表題化合物は、（５−クロロピラジン−２−イル）（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン（８０ｍｇ、１５４μｍｏｌ）とエチル−メチルアミン（１８ｍｇ、３０８μｍｏｌ）から、実施例３２の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ｅによって精製して、（３８ｍｇ、４６％）の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.01(t, 3H), 1.12(t, 3H), 2.78(m, 2H), 3.11(s, 3H), 3.65(m,
2H), 3.93(m, 2H), 4.76(m, 2H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.37(s,
1H), 8.13(s, 1H), 8.31(m, 1H), 8.39(s, 1H), 9.84(bs, 1H), 12.51(s, 1H),
13.22(s, 1H);
LCMS: Rt = 2.85分;
m/z 541.6[M+H]+.
【０１８１】
（実施例４９）
（５−シクロヘキシルアミノ−ピラジン−２−イル）−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン
表題化合物は、（５−クロロピラジン−２−イル）（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン（１２６ｍｇ、２４３μｍｏｌ）とシクロヘキシルアミン（４８ｍｇ、４８７μｍｏｌ）から、実施例３２の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、（２９ｍｇ、２０％）の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 0.99-1.04(m, 3H), 1.18-1.35(m, 6H), 1.62-1.84(m, 6H),
1.90-1.93(m, 1H), 2.78(m, 2H), 3.32(m, 1H), 3.76-3.91(m, 2H), 4.66-4.72(m, 2H),
6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.37(s, 1H), 7.51(bs, 1H), 7.88(s, 1H),
8.23(s, 1H), 12.50(bs, 1H), 13.22(bs, 1H);
LCMS: Rt = 3.06分;
m/z 581.6[M+H]+.
【０１８２】
（実施例５０）
（５−ジメチルアミノ−ピラジン−２−イル）−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン
表題化合物は、（５−クロロピラジン−２−イル）（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン（８０ｍｇ、１５４μｍｏｌ）とジメチルアミンＨＣｌ（２５ｍｇ、３０８μｍｏｌ）から、実施例３２の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、（１７ｍｇ、２１％）の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.01(t, 3H), 2.79(m, 2H), 3.15(s, 6H), 3.93(m, 2H), 4.70(m,
2H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H), 7.01(d, 1H), 7.09(d, 1H), 7.37(s, 1H), 8.15(s,
1H), 8.31(m, 1H), 8.40(s, 1H), 9.84(bs, 1H), 12.51(s, 1H), 13.20(s, 1H);
LCMS: Rt = 2.81分;
m/z 527.4[M+H]+.
【０１８３】
（実施例５１）
（５−アゼチジン−１−イル−ピラジン−２−イル）−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン
表題化合物は、（５−クロロピラジン−２−イル）（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン（８０ｍｇ、１５４μｍｏｌ）とアゼチジンＨＣｌ（２９ｍｇ、３０８μｍｏｌ）から、実施例３２の方法を使用して調製した。未精製材料をＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、（１９ｍｇ、２３％）の表題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.03(t, 3H), 2.43-2.49(m, 2H), 2.78(bs, 2H), 3.37(m, 2H),
3.87-3.95(m, 2H), 4.13(t, 4H), 4.65-4.70(m, 2H), 6.90(d, 1H), 7.00(d, 1H),
7.09(d, 1H), 7.37(s, 1H), 7.83(s, 1H), 8.33-8.37(m, 2H), 9.84(bs, 1H), 12.52(s,
1H), 13.21(s, 1H);
LCMS: Rt = 2.78分;
m/z 539.4[M+H]+.
【０１８４】
（実施例５２）
２−フルオロ−４−｛３−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール
２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール（調製例３９、１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２２．７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、４−フルオロベンズアルデヒド（５７．５４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６２．１２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を２時間かけて少量ずつ加えた。その後混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルとに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発にかけ、最初にシリカで、最後に分取ＴＬＣ（移動相：１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を薄黄色の固体として収率３０．３５％（３５ｍｇ）で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 2.66(m, 2H), 2.76-2.80(m, 2H), 3.44-3.56(m, 4H), 3.71(s, 2H),
7.07-7.10(m, 2H), 7.13-7.19(m, 2H), 7.36(s, 1H), 7.41-7.43(m, 2H), 8.29-8.36(m,
1H), 10.13(s, 1H), 12.21-12.34(m, 1H), 13.19(s, 1H);
LCMS: Rt = 3.17分;
m/z 540.4 [M+H]+
【０１８５】
（実施例５３）
２−フルオロ−４−｛３−［５−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール
表題化合物は、２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルバルデヒド（８８．２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から、実施例５１の方法を使用して調製した。未精製材料を最初にシリカで、最後に分取ＴＬＣ（移動相：１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率１６．９９％（２２ｍｇ）で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.53(m, 6H), 2.64(m, 2H), 2.73-2.77(m, 2H), 3.41-3.57(m,
10H), 6.78(d, 1H), 7.02-7.10(m, 2H), 7.14-7.17(m, 1H), 7.36(s, 1H), 7.48(d,
1H), 8.03(s, 1H), 8.30-8.35(m, 1H), 10.15(s, 1H), 12.22-12.34(m, 1H), 13.20(s,
1H);
LCMS: Rt = 3.17分;
m/z 606.2 [M+H]+
【０１８６】
（実施例５４）
２−フルオロ−４−｛３−［５−（６−フェノキシ−ピリジン−３−イルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール
表題化合物は、２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と６−フェノキシ−ピリジン−３−カルバルデヒド（９２．３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から、実施例５１の方法を使用して調製した。未精製材料を最初にシリカで、最後に分取ＴＬＣ（移動相：１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率２３．６％（３１ｍｇ）で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 2.67(m, 2H), 2.77(m, 2H), 3.45-3.56(m, 4H), 3.70(s, 2H),
6.78(d, 1H), 7.00-7.22(m, 6H), 7.36(s, 1H), 7.39-7.43(t, 2H), 7.84(d, 1H),
8.11(s, 1H), 8.30-8.35(m, 1H), 10.15(s, 1H), 12.24-12.36(m, 1H), 13.21(s, 1H);
LCMS: Rt = 3.20分;
m/z 615.4 [M+H]+
【０１８７】
（実施例５５）
２−フルオロ−４−｛３−［５−（４−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈインダゾール−６−イル｝−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール
表題化合物は、２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンズアルデヒド（６３．１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から、実施例５１の方法を使用して調製した。未精製材料を最初にシリカで、最後に分取ＴＬＣ（移動相：１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率２２．１％（２６ｍｇ）で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 2.65(m, 2H), 2.73-2.79(m, 2H), 3.37-3.47(m, 2H), 3.50-3.56(m,
2H), 3.64(s, 2H), 3.75(s, 3H), 6.90-6.92(m, 2H), 7.02-7.10(m, 2H), 7.13-7.16(m,
1H), 7.27-7.29(m, 2H), 7.36(s, 1H), 8.29-8.36(m, 1H), 10.13(s, 1H),
12.20-12.35(m, 1H), 13.19(s, 1H);
LCMS: Rt = 3.15分;
m/z 552.2 [M+H]+
【０１８８】
（実施例５６）
２−フルオロ−４−｛３−［５−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール
表題化合物は、２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５６．６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から、実施例５１の方法を使用して調製した。未精製材料を最初にシリカで、最後に分取ＴＬＣ（移動相：１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率２４．４％（２８ｍｇ）で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 2.66(m, 2H), 2.73-2.78(m, 2H), 3.40-3.43(m, 2H), 3.47-3.56(m,
2H), 3.59(s, 2H), 6.72-6.74(d, 2H), 7.02-7.10(m, 2H), 7.14-7.18(m, 3H), 7.36(s,
1H), 8.29-8.36(m, 1H), 9.27(s, 1H), 10.13(s, 1H), 12.20-12.32(m, 1H), 13.19(s,
1H);
LCMS: Rt = 2.86分;
m/z 538.2 [M+H]+
【０１８９】
（実施例５７）
２−フルオロ−４−｛３−［５−（３−メトキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール
表題化合物は、２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と３−メトキシベンズアルデヒド（６３．１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から、実施例５１の方法を使用して調製した。未精製材料を最初にシリカで、最後に分取ＴＬＣ（移動相：１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率２１．２％（２５ｍｇ）で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 2.66(m, 2H), 2.76-2.80(m, 2H), 3.45-3.56(m, 4H), 3.69(s, 2H),
3.75(s, 3H), 6.83-6.85(d, 1H), 6.94(m, 2H), 7.02-7.10(m, 2H), 7.14(d, 1H),
7.24-7.28(t, 1H), 7.36(s, 1H), 8.29-8.36(m, 1H), 10.15(s, 1H), 12.23-12.35(m,
1H), 13.20(s, 1H);
LCMS: Rt = 3.14分;
m/z 552 [M+H]+
【０１９０】
（実施例５８）
２−フルオロ−４−｛３−［５−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インダゾール−６−イル｝−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール
表題化合物は、２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と３−ヒドロキシベンズアルデヒド（５６．６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から、実施例５１の方法を使用して調製した。未精製材料を最初にシリカで、最後に分取ＴＬＣ（移動相：１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率２６．１％（３０ｍｇ）で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 2.66(m, 2H), 2.76-2.81(m, 2H), 3.43-3.53(m, 4H), 3.63(s, 2H),
6.64-6.66(d, 1H), 6.76-6.81(m, 2H), 7.02-7.16(m, 4H), 7.36(s, 1H), 8.30-8.32(m,
1H), 9.28(d, 1H), 10.13(s, 1H), 12.21-12.33(m, 1H), 13.19(s, 1H);
LCMS: Rt = 2.90分;
m/z 538.2 [M+H]+
【０１９１】
（実施例５９）
２−フルオロ−４−［３−（５−キノリン−６−イルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール
表題化合物は、２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とキノリン−６−カルバルデヒド（７２．９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から、実施例５１の方法を使用して調製した。未精製材料を最初にシリカで、最後に分取ＴＬＣ（移動相：１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率２２．９％（２８ｍｇ）で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 2.67(m, 2H), 2.83.2.89(m, 2H), 3.49-3.55(m, 4H), 3.93(s, 2H),
7.01-7.17(m, 3H), 7.36(s, 1H), 7.51(m, 1H), 7.80(d, 1H), 7.95(s, 1H), 7.99(d,
1H), 8.29-8.38(m, 2H), 8.87(d, 1H), 10.13(s, 1H), 12.21-12.33(m, 1H), 13.19(s,
1H);
LCMS: Rt = 2.90分;
m/z 573.6 [M+H]+
【０１９２】
（実施例６０）
２−フルオロ−４−［３−（５−キノリン−３−イルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール
表題化合物は、２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とキノリン−３−カルバルデヒド（７２．９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から、実施例５１の方法を使用して調製した。未精製材料を最初にシリカで、最後に分取ＴＬＣ（移動相：１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率２７．８％（３４ｍｇ）で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 2.67-2.70(m, 2H), 2.83.2.90(m, 2H), 3.47-3.58(m, 4H), 3.95(s,
2H), 7.01-7.17(m, 3H), 7.36(s, 1H), 7.59(t, 1H), 7.74(t, 1H), 8.02(t, 2H),
8.29-8.38(m, 2H), 8.93(d, 1H), 10.14(s, 1H), 12.23-12.36(m, 1H), 13.20(s, 1H);
LCMS: Rt = 2.97分;
m/z 573.6 [M+H]+
【０１９３】
（実施例６１）
２−フルオロ−４−［３−（５−［１，８］ナフチリジン−３−イルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール
表題化合物は、２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と［１，８］ナフチリジン−３−カルバルデヒド（１４６．１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から、実施例５１の方法を使用して調製した。未精製材料を最初にシリカで、最後に分取ＴＬＣ（移動相：１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体として収率９．０％（２２ｍｇ）で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 2.72(m, 2H), 2.89.2.92(m, 2H), 3.50-3.54(m, 2H), 3.60-3.63(m,
2H), 4.08(s, 2H), 7.02-7.17(m, 3H), 7.36(s, 1H), 7.61-7.64(m, 1H), 7.82-7.85(m,
1H), 8.29-8.38(m, 2H), 8.44-8.47(m, 2H), 9.06(m, 1H), 10.15(s, 1H),
12.26-12.39(m, 1H), 13.21(s, 1H);
LCMS: Rt = 2.86分;
m/z 574.2 [M+H]+
【０１９４】
（実施例６２）
（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル）−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン
（５−クロロピラジン−２−イル）（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶かした撹拌状態の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１４３ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。未精製の反応塊を分取ＨＰＬＣ方法Ｆによって精製して、（３Ｒ，５Ｓ）−５’−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル｝−３，５−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオフホワイト色の固体（８０ｍｇ、４０％）として得た。
ＬＣＭＳ：保持時間＝３．１８分; m/z 696.6 [M+H]+.
【０１９５】
（３Ｒ，５Ｓ）−５’−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル｝−３，５−ジメチル−２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶かした撹拌状態の溶液に、１０％ジオキサン−ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応塊を真空中で蒸発にかけ、得られる固体をエーテルで摩砕して、表題化合物（ＨＣｌ塩）をオフホワイト色の固体（６２ｍｇ  ９１％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) : 1.06 (t, 3H),
1.22-1.34 (s, 6H), 2.94 (Brs, 2H), 3.01-3.07 (t, 2H), 3.32 (Brs, 2H), 3.97 (m,
2H), 4.61-4.64 (d, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.32 (s, 1H),
7.58 (s, 1H), 8.41-8.48 (m, 3H), 9.27 (m, 1H), 9.64 (m, 1H), 9.79 (s, 1H),
14.33 (s, 1H);
LCMS: Rt = 2.65分;
m/z 596.4 [M+H]+.
【０１９６】
（実施例６３）
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−（（Ｓ）−３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル）−メタノン
表題化合物は、（５−クロロピラジン−２−イル）（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン（２００ｍｇ、３８６μｍｏｌ）と（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５５ｍｇ、７７３μｍｏｌ）から、実施例６１の方法を使用して調製した。ＨＰＬＣ方法Ｅによって精製し、ＨＣｌ／ジオキサンを使用して脱保護した後、表題化合物（５８ｍｇ、２ステップで収率２５％）をオフホワイト色の固体（ＨＣｌ塩）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) : 0.82 (t, 3H),
1.23-1.31 (s, 3H), 2.93 (Brs, 2H), 3.07-3.18 (m, 3H), 3.97 (Brs, 2H), 4.50-4.53
(d, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.93-6.95 (d, 1H), 7.03-7.06 (d, 1H), 7.28- 7.30 (m,
1H), 7.57 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.40
(m, 1H), 9.94 (s, 1H), 14.25 (s, 1H);
LCMS: Rt = 2.61分;
m/z 582.4 [M+H]+.
【０１９７】
（実施例６４）
（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル）−｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−メタノン
表題化合物は、（５−クロロピラジン−２−イル）（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン（１００ｍｇ、１９３μｍｏｌ）と（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４ｍｇ、３８６μｍｏｌ）から、実施例６１の方法を使用して調製した。ＨＰＬＣ方法Ｅによって精製し、ＨＣｌ／ジオキサンを使用して脱保護した後、表題化合物（４３ｍｇ、２ステップで収率３７％）をオフホワイト色の固体（ＨＣｌ塩）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) : 0.82 (t, 3H),
1.33-1.34 (m, 6H), 2.95 (Brs, 3H), 3.11-3.14 (d, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.51-3.62
(m, 5H), 3.83 (Brs, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.84 (m, 3H), 6.94-6.96 (d, 1H), 7.03-7.06
(d, 1H), 7.31 (Brs, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.36 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 9.33 (m,
1H), 9.53 (s, 1H), 14.33 (s, 1H);
LCMS: Rt = 2.55分;
m/z 596.2 [M+H]+.
【０１９８】
（実施例６５）
｛２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル｝−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−５’−イル）−メタノン
表題化合物は、（５−クロロピラジン−２−イル）（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン（２００ｍｇ、３８６μｍｏｌ）とピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４４ｍｇ、７７３μｍｏｌ）から、実施例６１の方法を使用して調製した。ＨＰＬＣ方法Ｅによって精製し、ＨＣｌ／ジオキサンを使用して脱保護した後、表題化合物（６４ｍｇ、２ステップで収率２９％）をオフホワイト色の固体（ＨＣｌ塩）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) : 1.00-1.03 (t, 3H),
2.94 (Brs, 2H), 3.22 (s, 4H), 3.93-3.95 (m, 6H), 4.84 (s, 2H), 6.94-6.96 (d,
1H), 7.03-7.06 (d, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 8.50 (s,
1H), 9.29 (Brs, 2H), 9.95 (s, 1H), 14.30 (s, 1H);
LCMS: Rt = 2.48分;
m/z 568.2 [M+H]+.
【０１９９】
調製例１
６−ブロモ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド（１３．９７ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（２．３６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。溶液に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８．４７ｍＬ、９２．８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出し直し、有機層を合わせてブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、黒色の油状物を得た。未精製材料をシクロヘキサン（２０ｍＬ）中で還流させ、熱いうちに濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をヘプタン中で４８時間撹拌した。得られる固体を濾過によって収集して、表題化合物（１３．８７ｇ）を収率７３％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.71-1.80 (m, 3H),
2.10-2.20 (m, 2H), 2.49-2.57 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 1H), 3.98-4.03 (m, 1H),
5.78 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 10.22 (s, 1H).
【０２００】
調製例２
６−ブロモ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル
６−ブロモ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド（調製例１、６０ｇ、１９４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．５Ｌ）溶液に、トリエチルアミン（６８．５ｍＬ、４８５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（２０ｇ、２９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で３時間加熱した。反応液を０℃に冷却し、さらなるトリエチルアミン（２２０ｍＬ、１．５５ｍｏｌ）を加え、ＴＦＡＡ（１０９ｍＬ、７７６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応液を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物に水（２Ｌ）を加え、得られる固体を濾過によって収集した。固体をＤＣＭ（１Ｌ）に溶解させ、得られる溶液を水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体（５８．５９ｇ）として収率９９％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.71-1.80 (m, 3H),
2.08-2.18 (m, 2H), 2.43-2.50 (m, 1H), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.92-3.96 (m, 1H),
5.77 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.93 (d, 1H).
【０２０１】
調製例３
４−ブロモ−５−エチル−２−フルオロ−フェノール
５−エチル−２−フルオロ−フェノール（ＷＯ−２００７／００２３１３、７６．３６ｇ、５４５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．５Ｌ）溶液に、臭化銅（ＩＩ）（３６１．５ｇ、１．６１９ｍｏｌ）を加えた。得られる懸濁液を室温で終夜撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）に懸濁させ、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）パッドで濾過した。濾液を水（２Ｌ）およびブライン（２Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（１１９ｇ）を収率１００％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.19 (t, 3H), 2.86 (q,
2H), 5.20 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.25 (d, 1H).
【０２０２】
調製例４
［２−（４−ブロモ−５−エチル−２−フルオロ−フェノキシメトキシ）−エチル］−トリメチル−シラン
４−ブロモ−５−エチル−２−フルオロ−フェノール（調製例３、８０ｇ、３６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（７０ｍＬ、４０１ｍｍｏｌ）およびＳＥＭ−Ｃｌ（７１ｍＬ、４０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。この材料を、３０％のＤＣＭヘプタン溶液を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の油状物（１０９．８ｇ、８６％）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 0.00 (s, 9H),
0.92-0.97 (m, 2H), 1.19 (t, 3H), 2.67 (q, 2H), 3.77-3.81 (m, 2H), 5.22 (s, 2H),
7.08 (d, 1H), 7.25 (d, 1H).
【０２０３】
調製例５
２−［２−エチル−５−フルオロ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
［２−（４−ブロモ−５−エチル−２−フルオロ−フェノキシメトキシ）−エチル］−トリメチル−シラン（調製例４、１０５ｇ、３００．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１Ｌ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（７６．４ｇ、３００．６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（８８．５ｇ、９０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる懸濁液を窒素で脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４．５４ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を還流状態で１８時間加熱した。反応液を室温に冷却し、真空中で溶媒を除去した。得られる黒色の固体をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）に懸濁させ、さらなるＥｔＯＡｃで洗浄しながらＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過した。濾液を水（１．５Ｌ）およびブライン（１．５Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を黒色の油状物（１５５．５ｇ、１３０％）として得、それを次のステップで未精製のまま使用した。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 0.00 (s, 9H),
0.93-0.97 (m, 2H), 1.17 (t, 3H), 1.32 (s, 12H), 2.86 (q, 2H), 3.73-3.82 (m,
2H), 5.25 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.47 (d, 1H).
【０２０４】
調製例６
６−［２−エチル−５−フルオロ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−フェニル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル
６−ブロモ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル（調製例２、２８．５ｇ、９３ｍｍｏｌ）および２−［２−エチル−５−フルオロ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（調製例５、７３．８ｇ、１１２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５００ｍＬ）に溶かした溶液に、リン酸カリウム（５９．２ｇ、２７９ｍｍｏｌ）の水（１２０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を窒素で脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解し直し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で洗浄しながらＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過した。有機相を合わせて真空中で濃縮して、褐色の油状物を得た。残渣を、１０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を粘稠な油状物（３７．４ｇ）として収率８１％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 0.00 (s, 9H), 0.97 (t,
2H), 1.06 (t, 3H), 1.66-1.77 (m, 3H), 2.05-2.17 (m, 2H), 2.44-2.48 (m, 3H),
3.67-3.73 (m, 1H), 3.82 (t, 2H), 3.90-3.94 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.77 (dd,
1H), 6.95 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.80 (d, 1H).
【０２０５】
調製例７
６−［２−エチル−５−フルオロ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−フェニル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシミド酸メチルエステル
６−［２−エチル−５−フルオロ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−フェニル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル（調製例６、３７．４２ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）のメタノール（７００ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（１２．２１ｇ、２２６．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を室温で１８時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）と水（５００ｍＬ）とに分配した。有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、表題化合物をゴム質（３７．２６ｇ）として収率９４％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 0.00 (s, 9H), 0.97 (t,
2H), 1.06 (t, 3H), 1.61-1.76 (m, 3H), 2.03-2.15 (m, 2H), 2.47-2.56 (m, 3H),
3.67-3.72 (m, 1H), 3.82 (t, 2H), 3.97-4.01 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 5.28 (s, 2H),
5.71 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.03 (d,
1H), 8.45 (s, 1H).
LCMS: m/z 528 M+H+.
【０２０６】
調製例８
Ｎ−（１−ベンジル−４，４−ジエトキシ−ピペリジン−３−イル）−６−［２−エチル−５−フルオロ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−フェニル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミジン
６−［２−エチル−５−フルオロ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−フェニル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシミド酸メチルエステル（調製例７、１７．１５ｇ、３２．４９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、１−ベンジル−４，４−ジエトキシ−ピペリジン−３−イルアミン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９５、５１、１３４４７〜１３４５４；９．５１ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍＬ）溶液を加えた。酢酸（３．５６ｍＬ、６２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）とに分配した。有機層をさらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせてＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出し直した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ：メタノール：アンモニア（８０：２０：２）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１１．３１ｇ）を収率４５％で得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3,) δ ppm 0.00 (s, 9H),
0.95-0.99 (m, 2H), 1.04-1.07 (m, 3H), 1.11-1.19 (m, 6H), 1.58-1.82 (m, 4H),
1.84-1.93 (m, 2H), 2.06-2.31 (m, 3H), 2.46-2.55 (m, 2H), 2.55-2.71 (m, 3H),
2.71-2.85 (m, 1H), 3.47-3.75 (m, 7H), 3.80-3.84 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 1H),
5.27 (s, 2H), 5.68-5.76 (m, 1H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.11-7.24 (m, 5H),
7.29-7.36 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H), 8.11-8.28 (m, 1H).
LCMS: m/z 774 M+H+.
【０２０７】
調製例９
Ｎ−（１−ベンジル−４，４−ジエトキシ−ピペリジン−３−イル）−６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミジン
Ｎ−（１−ベンジル−４，４−ジエトキシ−ピペリジン−３−イル）−６−［２−エチル−５−フルオロ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−フェニル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミジン（調製例８、７．２８ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のエタノール（３２ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１２Ｍ、３．９２ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を滴下添加して中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、さらなる飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を泡沫（６．０６ｇ）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.01-1.05 (m, 3H),
1.11-1.19 (m, 6H), 1.58-1.82 (m, 3H), 1.84-1.93 (m, 2H), 2.06-2.22 (m, 2H),
2.23-2.35 (m, 1H), 2.43-2.49 (m, 2H), 2.55-2.71 (m, 3H), 2.79-2.89 (m, 1H),
3.44-3.68 (m, 7H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.17-4.26 (m, 1H), 5.68-5.76 (m, 1H),
6.87-6.95 (m, 2H), 7.11-7.24 (m, 4H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H),
8.13-8.24 (m, 1H).
LCMS: m/z 644 M+H+.
【０２０８】
調製例１０
４，４−ジエトキシ−３−｛［６−［２−エチル−５−フルオロ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−フェニル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシミドイル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−［２−エチル−５−フルオロ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−フェニル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシミド酸メチルエステル（調製例７、３１．４ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１４０ｍＬ）溶液に、３−アミノ−４，４−ジエトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＵＳ−２００４／０２２９８６２、１８．０２ｇ、６２．４８ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を加えた。酢酸（６．８１ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエン（１００ｍＬ）と共沸させて、表題化合物を泡沫（５４．７ｇ）として得た。
1H NMR
(400MHz, CDCl3,) δ ppm 0.03 (s, 9H),
0.96-1.00 (m, 2H), 1.05-1.08 (m, 3H), 1.17-1.31 (m, 6H), 1.46 (s, 9H),
1.69-1.75 (m, 2H), 1.93-2.19 (m, 4H), 2.52-2.58 (m, 2H), 3.47-3.58 (m, 2H),
3.59-3.70 (m, 4H), 3.70-3.75 (m, 4H), 3.84-3.88 (m, 2H), 3.92-4.07 (m, 3H),
5.32 (s, 2H), 5.94-5.99 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.69
(s, 1H), 8.10 (s, 1H).
LCMS: m/z 784 M+H+.
【０２０９】
調製例１１
５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール二塩酸塩
４，４−ジエトキシ−３−｛［６−［２−エチル−５−フルオロ−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ）−フェニル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシミドイル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例１０、４６．６５ｇ、５５．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１２Ｍ、１００ｍＬ、１．２ｍｏｌ）を加え、得られる溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエン（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（２×１００ｍＬ）と共沸させた。得られるゴム質を３時間真空乾燥した。未精製材料をＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中で摩砕し、得られる固体を濾過によって収集した。固体をエタノール（２５０ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（１２Ｍ、７７．２ｍＬ、９２７ｍｍｏｌ）で処理した。得られる溶液を４０℃で１８時間、次いで５０℃で２時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、得られるゴム質をＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中で摩砕した。形成した固体を濾過によって収集し、さらなるＭｅＣＮ（２００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、表題化合物をベージュ色の固体（２３．５ｇ、収率８８％、二塩酸塩）として得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δppm 1.05 (t, 3H), 2.53 (q,
2H), 3.22 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 6.90-6.96 (m, 2H), 7.35 (d, 1H),
7.58 (s, 1H), 8.21 (d, 1H).
LCMS: m/z 378 M+H+.
【０２１０】
調製例１２
１−ブロモ−２−エチル−５−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン
４−エチル−１−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼン（ＷＯ−２０１０／０９０５３７、１２．２ｇ、７９．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１４．４ｇ、８０．７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液を加えた。得られる溶液を室温で１８時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過によって除去し、濾液を亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の油状物（１８ｇ）として収率９７％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.21 (t, 3H), 2.69 (q,
2H), 3.87 (s, 3H), 6.82 (d, 1H), 7.24 (d, 1H).
【０２１１】
調製例１３
２−（２−エチル−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
１−ブロモ−２−エチル−５−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン（調製例１２、１８．０ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、ＳＰｈｏｓ（４．１２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４．８ｇ、１１６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１０．７ｍＬ、７７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で脱気してから、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（８０１ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を１１０℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらＣｅｌｉｔｅパッドで濾過した。真空中で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し直し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。未精製材料をメタノールで摩砕し、得られる固体を濾過によって収集して、表題化合物をベージュ色の固体（１３．８ｇ）として収率６４％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.18 (t, 3H), 1.32 (s,
12H), 2.87 (q, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.76 (d, 1H), 7.46 (d, 1H).
LCMS: m/z 281 M+H+.
【０２１２】
調製例１４
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
６−ブロモ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（ＷＯ−２０１０／０２７５００、２．２５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）および２−（２−エチル−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（調製例１３、２．２４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（３２ｍＬ）に溶かした溶液に、水（８ｍＬ）中の溶液としてのリン酸カリウム（５．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．８５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１１０℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄しながらＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）パッドで濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。未精製材料を、１０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体（２．０２４ｇ）として収率７１％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.12 (t, 3H), 1.62-1.81
(m, 3H), 2.07-2.17 (m, 2H), 2.54-2.63 (m, 3H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.95 (s, 3H),
4.01-4.07 (m, 1H), 5.71 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H),
7.46 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.05 (s, 1H).
【０２１３】
調製例１５
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（調製例１４、１．８ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１２Ｍ）を加え、得られる溶液を６０℃で終夜加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し直し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題の生成物（１．４６５ｇ）を収率９５％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.09 (t, 3H), 2.56 (q,
2H), 3.95 (s, 3H), 6.90 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H),
7.76 (d, 1H), 8.14 (br s, 1H), 10.69 (br s, 1H)
LCMS: m/z 271 M+H+.
【０２１４】
調製例１６
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール（調製例１５、１．４６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＫＯＨ（１．１４ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。ヨウ素（２．７５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、反応液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１００ｍＬ）および飽和メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（１．９４ｇ）を収率９１％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.08 (t, 3H), 2.55 (q,
2H), 3.95 (s, 3H), 6.90 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H),
7.52 (d, 1H), 10.64 (br s, 1H).
LCMS: m/z 397 M+H+.
【０２１５】
調製例１７
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（調製例１６、１．９４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（１８７ｍｇ、９８２μｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。溶液に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（６６０μＬ、７．４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、黒色の油状物を得た。残渣を、２０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液の勾配で溶離させるカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  １０ｇ）によって精製して、表題化合物を無色の油状物（２．０９ｇ）として収率８９％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.11 (t, 3H),
1.60-1.64 (m, 1H), 1.72-1.76 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.50-2.58 (m, 3H),
3.69-3.73 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.01-4.05 (m, 1H), 5.68 (dd, 1H), 6.90 (d,
1H), 7.10 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H).
LCMS: m/z 481 M+H+.
【０２１６】
調製例１８
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３−トリメチルスタンナニル−１Ｈ−インダゾール
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（調製例１７、２．０９ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のトルエン（２４ｍＬ）溶液に、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチル−ジスタンナン（１ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）に続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ、８７μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、１００℃で１８時間加熱した。次いで反応液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、１０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油状物（１．４７ｇ）として収率６５％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 0.47 (t, 9H), 1.12 (t,
3H), 1.60-1.64 (m, 1H), 1.73-1.78 (m, 2H), 2.05-2.18 (m, 2H), 2.57 (q, 2H),
2.59-2.67 (m, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.06-4.09 (m, 1H), 5.74
(dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.68 (s, 1H).
LCMS: m/z 519 M+H+.
【０２１７】
調製例１９
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２１．３ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４７．３ｍＬ、２７２ｍｍｏｌ）、および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５９．３ｇ、２７２ｍｍｏｌ）のメタノール（１３０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、真空中で濃縮して油状物を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し直し、得られる溶液を水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、３０％のＥｔＯＡｃ  ＤＣＭ溶液を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体（２６．８５ｇ）として収率７６％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.48 (s, 9H), 1.60 (s,
9H), 2.61-2.92 (m, 2H), 3.62-3.72 (m, 2H), 4.59-4.65 (m, 2H), 7.98 (s, 1H).
【０２１８】
調製例２０
１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６，７−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例１９、２６．８ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）のメタノール（２１０ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１７０ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液（２５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ８に塩基性化し、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色の泡沫（１８．５ｇ）として収率９７％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.47 (s, 9H),
2.64-2.72 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 2H), 4.43-4.53 (m, 2H), 7.52 (s, 1H).
【０２１９】
調製例２１
２−ヨード−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例２０、１８．ｇ、８０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、ＮＩＳ（２７．２ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（３×７００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（１８．２５ｇ）として収率６４．８％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.46 (s, 9H),
2.66-2.74 (m, 2H), 3.64-3.75 (m, 2H), 4.42-4.54 (m, 2H).
【０２２０】
調製例２２
２−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ヨード−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例２１、１７．２５ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（パラフィン油中６０％、２．０８ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＳＥＭ−Ｃｌ（９．１８ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応液を室温で１８時間撹拌し、０℃に冷却し、水（５００ｍＬ）で慎重に失活させた。得られる溶液をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカパッドで濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２３．４ｇ）を収率９９％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 0.00 (s, 9H),
0.90-0.95 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 2.64-2.76 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.63-3.75 (m,
2H), 4.43-4.57 (m, 2H), 5.15 (s, 2H).
【０２２１】
調製例２３
２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３−トリメチルスタンナニル−１Ｈ−インダゾール（調製例１８、７３５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）溶液に、２−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例２２、８０５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６０ｍｇ、３１０μｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７３ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、１００℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、２０％のＥｔＯＡｃトルエン溶液を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を泡沫（８０１ｍｇ）として収率７４％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm -0.12 (s, 9H),
0.81-0.90 (m, 2H), 1.10 (t, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.67-1.83 (m, 3H), 2.12-2.20 (m,
2H), 2.57 (q, 2H), 2.58-2.60 (m, 1H), 2.81-2.84 (m, 2H), 3.49-3.56 (m, 2H),
3.72-3.82 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.01-4.04 (m, 1H), 4.60-4.63 (m, 2H),
5.74-5.76 (m, 1H), 5.83-5.86 (m, 1H), 5.98-6.00 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.03 (d,
1H), 7.19 (dd, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.42 (d, 1H).
LCMS: m/z 706 M+H+.
【０２２２】
調製例２４
２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン三塩酸塩
２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例２３、８０１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１２Ｍ、８ｍＬ）を加え、得られる溶液を６０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、表題化合物（７３９ｍｇ）を得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δppm 1.04 (t, 3H), 2.55 (q,
2H), 3.25-3.26 (m, 2H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.48-4.52 (m, 2H),
6.94 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.27-8.29 (m, 1H).
LCMS: m/z 392 M+H+.
【０２２３】
調製例２５
５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール三臭化水素酸塩
２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（調製例２４、７３９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、１Ｍ三臭化ホウ素ＤＣＭ溶液（４．５４ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られる溶液を室温で１８時間撹拌した。さらなる三臭化ホウ素（４．５４ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応液を室温で５時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって収集し、ｔＢＭＥで洗浄し、次いでＥｔＯＡｃで摩砕して、表題化合物を三臭化水素酸塩（６６５ｍｇ）として収率９４％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δppm 1.05 (t, 3H), 2.52 (q,
2H), 3.25-3.26 (m, 2H), 3.75-3.76 (m, 2H), 4.60-4.61 (m, 2H), 6.89-6.96 (m,
2H), 7.32-7.41 (m, 1H), 7.58-7.59 (m, 1H), 8.22-8.23 (m, 1H).
LCMS: m/z 378 M+H+.
【０２２４】
調製例２６
４，５，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−１，６−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン（ＷＯ−２０００／０６３２０８、５．０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．６ｍＬ、５９．６ｍｍｏｌ）、およびＢＯＣ無水物（１３．０７ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、真空中で濃縮して油状物を得た。残渣をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解し直し、得られる溶液を水（１００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、５０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を褐色の油状物（６．８７ｇ）として収率８５％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.40 (s, 9H), 1.53 (s,
9H), 2.84-2.87 (m, 2H), 3.10-3.12 (m, 2H), 3.50-3.62 (m, 4H), 7.87 (s, 1H).
【０２２５】
調製例２７
４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，５，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−１，６−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例２６、６．８７ｇ、２０．３７ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０．７ｍＬ、４０．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色の泡沫（４．８ｇ）として収率９９％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.46 (s, 9H),
2.78-2.83 (m, 4H), 3.56-3.62 (m, 4H), 7.40 (s, 1H).
【０２２６】
調製例２８
２−ヨード−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例２７、４．８ｇ、２０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、ＮＩＳ（４．７８ｇ、２１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌し、次いで真空中で溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、得られる溶液をチオ硫酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し直し、有機層を合わせてブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄褐色の固体（６．１４ｇ）として収率８４％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.46 (s, 9H),
2.79-2.87 (m, 4H), 3.53-3.59 (m, 4H).
LCMS: m/z 364 M+H+.
【０２２７】
調製例２９
２−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−ヨード−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例２８、２．２ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（パラフィン油中６０％、２５４ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＳＥＭ−Ｃｌ（１．１３ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）で慎重に失活させた。得られる溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、４０％のＥｔＯＡｃ  ＤＣＭ溶液を溶離液とするカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ  １００ｇ）によって精製して、表題化合物（２．３４ｇ）を収率７８％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm -0.01 (s, 9H),
0.89-0.93 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 2.82-2.92 (m, 4H), 3.54-3.66 (m, 6H), 5.16 (s,
2H).
LCMS: m/z 494 M+H+.
【０２２８】
調製例３０
２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−（２−エチル−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−３−トリメチルスタンナニル−１Ｈ−インダゾール（調製例１８、７３５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）溶液に、２−ヨード−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例２９、８２９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６０ｍｇ、３１０μｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７３ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で脱気し、１００℃で１８時間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、２０％のＥｔＯＡｃトルエン溶液を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を泡沫（６３３ｍｇ）として収率５７％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm -0.13 (s, 9H),
0.80-0.84 (m, 2H), 1.09 (t, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.65-1.84 (m, 3H), 2.10-2.18 (m,
2H), 2.56 (q, 2H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.91-3.08 (m, 4H), 3.50-3.54 (m, 2H),
3.63-3.76 (m, 5H), 3.95 (s, 3H), 3.99-4.04 (m, 1H), 5.74 (dd, 1H), 5.83-5.88
(m, 1H), 5.97-6.03 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.45 (s,
1H), 8.40-8.43 (m, 1H).
LCMS: m/z 720 M+H+.
【０２２９】
調製例３１
２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン三塩酸塩
２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（調製例３０、６３３ｍｇ、８７９μｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（１２Ｍ、８ｍＬ）を加え、得られる溶液を６０℃で１８時間加熱した。さらなる量の濃塩酸（１２Ｍ、４ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃でさらに１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮して、表題化合物（４１０ｍｇ）を得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δppm 1.07 (t, 3H), 2.60 (q,
2H), 3.35-3.37 (m, 4H), 3.62-3.63 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.07 (d,
1H), 7.35 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.24 (m, 1H).
LCMS: m/z 406 M+H+.
【０２３０】
調製例３２
５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール三臭化水素酸塩
２−［６−（２−エチル−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］アゼピン（調製例３１、４１０ｍｇ、７９６μｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、１Ｍ三臭化ホウ素ＤＣＭ溶液（３．１８ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られる溶液を室温で１８時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって収集し、ｔＢＭＥで洗浄し、次いでＥｔＯＡｃで摩砕して、表題化合物（３８０ｍｇ）を収率７５％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD)   ppm 1.05 (t, 3H), 2.52 (q, 2H),
3.36-3.39 (m, 4H), 3.63-3.66 (m, 4H), 6.89-6.96 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.57 (s,
1H), 8.22 (d, 1H).
LCMS: m/z 392 M+H+.
【０２３１】
調製例３３
（２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−メタノール
（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−メタノール（１０．０ｇ、６４．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１６０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１１．４ｇ、６４．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液を加え、得られる混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に懸濁させた。濾過によって固体材料を除去し、さらなるジエチルエーテルで洗浄した。濾液を水（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体（１４．４ｇ）として収率９６％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.94 (t, 1H), 3.90 (s,
3H), 4.70 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.27 (d, 1H).
【０２３２】
調製例３４
１−ブロモ−２−ブロモメチル−５−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン
（２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−フェニル）−メタノール（調製例３３、１４．４ｇ、６１．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２３５ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、三臭化リン（１１．５６ｍＬ、１２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に温め、その温度で１８時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を泡立ちが止んでしまうまでゆっくりと加えて失活させた。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を白色の固体（１７．４８ｇ）として収率９６％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 3.89 (s, 3H), 4.55 (s,
2H), 7.04 (d, 1H), 7.29 (d, 1H).
【０２３３】
調製例３５
１−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼン
１−ブロモ−２−ブロモメチル−５−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン（調製例３４、１０．８４ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１．７４６ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素で脱気した。この溶液に、ジフルオロ−フルオロスルホニル−酢酸メチルエステル（１１．５７ｍＬ、９０．９ｍｍｏｌ）を加え、得られる反応混合物を１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、０℃で１０分間撹拌した。水酸化アンモニウムの溶液（６０ｍＬ）を滴下添加し、混合物を、０℃〜室温に温まる間２０分かけて撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせて水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。未精製残渣を、２０％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体（７．３５６ｇ）として収率７０％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 3.56 (q, 2H), 3.89 (s,
3H), 6.94 (d, 1H), 7.32 (d, 1H).
LCMS: m/z 288 M+H+.
【０２３４】
調製例３６
２−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２］ジオキサボロラン
１−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼン（調製例３５、７．０７ｇ、２６．８２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（８．１７ｇ、３２．１８ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（７．９ｇ、８０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で脱気してから、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．３ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌し、次いで室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をメタノールに溶解させ、メタノールで洗浄しながらＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過した。濾液を真空中で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とに分配した。水層をさらなるＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（２００ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を油状物（８．９６ｇ）として収率１００％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.31 (s, 12H), 3.78
(q, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.85 (d, 1H), 7.53 (d, 1H).
【０２３５】
調製例３７
６−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル
６−ブロモ−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル（調製例２、３．９９ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）および２−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（調製例３６、７．４６ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）溶液に、リン酸カリウム（１８．８ｇ、３９．０９ｍｍｏｌ）の水（１２ｍＬ）溶液を加えた。混合物を窒素で脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．０１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し直し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で洗浄しながらＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過した。有機相を合わせて水（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、褐色の油状物を得た。残渣を、２５％のＥｔＯＡｃヘプタン溶液を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．７３７ｇ）を収率３１％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.68-1.80 (m, 3H),
2.11-2.17 (m, 2H), 2.45-2.53 (m, 1H), 3.27-3.41 (m, 3H), 3.74 (m, 1H), 3.96 (s,
3H), 5.80 (dd, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.87 (d, 1H).
【０２３６】
調製例３８
６−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシミド酸メチルエステル
６−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル（調製例３７、１．７３７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（６４８ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配し、水層をさらなるＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を油性の固体（１．６４ｇ）として収率８８％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CDCl3) δppm 1.63-1.78 (m, 3H),
2.07-2.18 (m, 2H), 2.53-2.61 (m, 1H), 3.28-3.42 (m, 3H), 3.96 (s, 3H),
4.00-4.04 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 5.74 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.09 (d, 1H),
7.14 (dd, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.10 (d, 1H).
【０２３７】
調製例３８
２−｛６−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン三塩酸塩
６−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシミド酸メチルエステル（調製例３７、１．６４ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、３−アミノ−４，４−ジエトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＵＳ−２００４／０２２９８６２、１．１５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のエタノール（７．５ｍＬ）溶液を加えた。酢酸（４３０μＬ、７．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１８時間加熱し、次いで真空中で濃縮して、褐色の油状物を得た。油状物をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、得られる溶液を濃塩酸（１２Ｍ、４．７５ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで８０℃で１８時間加熱した。真空中で溶媒を除去して、表題化合物（２．０３ｇ）を収率９７％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δppm 3.20-3.26 (m, 2H),
3.40-3.54 (m, 2H), 3.66-3.75 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.51-4.55 (m, 2H), 7.15 (d,
1H), 7.24 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.27 (d, 1H).
LCMS: m/z 446 M+H+.
【０２３８】
調製例３９
２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェノール二臭化水素酸塩
２−｛６−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン三塩酸塩（調製例３８、２．０３ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に、三臭化ホウ素（７５０μＬ、７．８３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られる溶液を室温で１８時間撹拌した。さらなる三臭化ホウ素（２ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって収集し、ＤＣＭで洗浄し、ＥｔＯＡｃで摩砕して、表題化合物を二臭化水素酸塩（１．５６ｇ）として収率６７％で得た。
1H NMR
(400 MHz, CD3OD) δ ppm 3.24 (dd, 2H), 3.41
(q, 2H), 3.75 (dd, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.60 (s,
1H), 8.26 (d, 1H).
LCMS: m/z 432 M+H+.
【０２３９】
調製例４０
５−ヒドロキシ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化チオニル（１５２ｍＬ、２．０８ｍｏｌ）を−２０℃でメタノール（５Ｌ）に滴下添加した。添加が完了した後、混合物をこの温度で３０分間撹拌した。次いで５−ヒドロキシ−ピラジン−２−カルボン酸（１００ｇ、７１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流状態で２時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をメタノール（４００ｍＬ）から再結晶させて、７１ｇ（４６４ｍｍｏｌ）の表題化合物を収率６５％で得た。
【０２４０】
調製例４１
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
５−ヒドロキシ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（調製例４０、５０ｇ、３２４ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（５００ｍＬ、５．３６ｍｏｌ）の混合物を、還流させながら１．５時間加熱し、次いで氷上に注いだ。得られる混合物をエーテル（４×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をトルエンから再結晶させて、表題化合物（３０．８ｇ）を収率５５％で得た。
【０２４１】
調製例４２
５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（調製例４１、８５ｇ、４９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３６５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２９ｍＬ、７３８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（５８．４ｍＬ、５９１ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（４Ｌ）上に注ぎ、得られる沈殿を濾過によって収集して、表題化合物を白色の固体（８５．１２ｇ）として収率７８％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50-1.56 (m, 4H), 1.60-1.62
(m, 2H), 3.68-3.73 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 8.35 (s, 1H), 8.60 (s, 1H).
【０２４２】
調製例４３
５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸
水酸化ナトリウム（６１．５ｇ、１．５３ｍｏｌ）の水（７６０ｍＬ）溶液に、５−ピペリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（調製例４２、８５．１ｇ、３８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間機械的に撹拌した。ＴＨＦ（３００ｍＬ）を加え、撹拌を３時間続けた。真空中で揮発性溶媒を除去し、残存する水溶液をｐＨ４に調整した。混合物を氷上で冷却して、生成物を沈殿させた。得られる固体を濾過によって収集し、真空乾燥して、表題化合物を白色の固体（５６ｇ）として収率７０％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43-1.61 (m, 6H), 3.60-3.70
(m, 4H), 8.28 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 12.59 (br s, 1H).
LCMS: m/z 208 [M+H]+.
【０２４３】
調製例４４
５−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化カルシウム乾燥管を用いながら、２−フルオロフェノール（２１．６ｇ、２３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、次いで６０％パラフィン油中ＮａＨ（９．３ｇ、２３３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。主要な分量のＮａＨが溶解した後、５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（調製例４１、４０．２ｇ、２３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間還流させ、次いで水（１Ｌ）中に注いだ。水性混合物をエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて２％水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、シリカゲルの層（４０／６０μｍ）で濾過した。濾液を真空中で濃縮して表題化合物を得、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０２４４】
調製例４５
５−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピラジン−２−カルボン酸
ＫＯＨ（１５ｇ、２６７ｍｍｏｌ）を７８％エタノール（３３０ｍＬ）に溶かした溶液に、５−（２−フルオロ−フェノキシ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（調製例４４、５７．９ｇ、２３３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌し、形成した沈殿を濾過によって収集した。得られる固体を水（２００ｍＬ）に溶解させ、溶液を塩酸水溶液で酸性化した。形成した沈殿を濾過によって収集し、乾燥させ、４１％エタノール（２６５ｍＬ）から再結晶させて、表題化合物（２８．３ｇ、１２０．８ｍｍｏｌ）を収率５１．８％で得た。
1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.29-7.48 (m, 4H), 8.75 (s,
2H), 13.51 (s, 1H).
LCMS: m/z 235.1 [M+H]+.
【０２４５】
調製例４６
６−シアノ−ニコチノイルクロリド
６−シアノ−ニコチン酸（１２０ｍｇ、８１０μｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に懸濁させ、塩化チオニル（１１９μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を滴下添加した後、ＤＭＦを１滴加えた。反応混合物を２．５時間還流させ、次いで１８時間室温に冷ました。真空中で溶媒を除去し、残渣をトルエンと共沸させて、表題化合物を褐色の油状物（１３４ｍｇ）として得、これを精製せずにさらなる実験で使用した。
LCMS: m/z 167.02 M+H+.
【０２４６】
式（Ｉ）の化合物の活性は、以下の検定において評価することができる。
【０２４７】
調製例４７
（５−クロロピラジン−２−イル）（２−（６−（２−エチル−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）メタノン
５−エチル−２−フルオロ−４−［３−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］−フェノール調製例２５（５００ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）および７（２０９．５４ｍｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６５ｍｌ、３．９７８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（２．３８ｍｌ、３．９７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳによって、生成物が形成したことが示された。反応混合物を真空中で蒸発にかけ、氷水を加えて固体沈殿を形成し、これを水、飽和炭酸水素ナトリウム、およびペンタンで洗浄して、褐色の固体（４６０ｍｇ、６７．０８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ(ppm): 1.04(t, 3H), 2.66-2.81 (m, 2H), 3.72(m, 1H), 4.04(t, 1H),
4.57(s, 1H), 4.74(s, 1H), 6.89-6.92(m, 1H), 6.98-7.13(m, 2H), 7.36(d, 1H),
8.31(d, 1H), 8.75(d, 1H), 8.86-8.87(m, 1H), 9.82(s, 1H), 12.55(s, 1H), 13.21(s,
1H); 
LCMS: Rt = 2.89分;
m/z 518.4 [M+H]+.
【０２４８】
ＪＡＫ３単離酵素高ＡＴＰ  Ｃａｌｉｐｅｒ終点検定
試験化合物の４ｍＭ保存溶液を調製し、１００％ＤＭＳＯに段階希釈する。ＰＦ−００９５６９８０−００を最高濃度４ｍＭで使用しての検量線も準備する。高パーセンテージ効果（ＨＰＥ）を５００μＭのＰＦ−００９５６９８０−００によって規定し、０％効果（ＺＰＥ）を１００％ＤＭＳＯによって規定する。４００ｎｌの段階希釈された化合物、標準物質、およびＨＰＥ／ＺＰＥを含有するＧｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェルプレートを準備する。最終最高検定濃度は、検定希釈係数が５０であるとき、８０μＭである。
【０２４９】
ＪＡＫ３酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）保存溶液は、滅菌水中に４．１μＭで作製する。ＪＡＫ３酵素保存液を、２ｍＭのＤＴＴを含有する検定緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ遊離酸  ｐＨ７．５、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ遊離塩基  ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣＬ２、０．０００５％のＴｗｅｅｎ−２０、０．０１％のＢＳＡ）（供給元はすべてＳｉｇｍａ）で２ｎＭに希釈する。ＡＴＰは、滅菌水中に１０ｍＭ保存液で作製し、検定緩衝液で８００μＭに希釈する。ペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｃｏｍｐａｎｙ）は、１００％ＤＭＳＯ中に３０ｍＭで作製し、検定緩衝液で３μＭに希釈する。停止緩衝液は、１４０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２２．５ｍＭのＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ）、および０．１５％のコーティング試薬（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含む。
【０２５０】
検定は、Ｇｒｅｉｎｅｒポリプロピレン３８４ウェルプレートにおいて実施する。プレート内に化合物を準備した後、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｍｉｃｒｏを使用して、ＤＴＴを含有する検定緩衝液中の酵素１０μｌを加える。酵素の最終検定濃度は、１ｎＭである。化合物および酵素を、低蒸発ふたを使用して室温で６０分間プレインキュベートした後、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｍｉｃｒｏを使用して、検定緩衝液中のＡＴＰ／ペプチド混合物１０μｌを加える。最終検定濃度は、４００μＭのＡＴＰおよび１．５μＭのペプチドである。プレートをホイルでシールし、室温でさらに６０分間インキュベートする。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｍｉｃｒｏを使用してプレートに停止液を加え（２０μｌ／ウェル）、プレートをＣａｌｉｐｅｒ  ＥＺＲｅａｄｅｒ  ＩＩに載せる。データは、チップ内で、リン酸化されていないペプチド基質およびリン酸化産物の電気泳動による移動度の変化によって生成され、ＬＥＤによって励起される蛍光により検出される。基質および産物ピークの相対的高さを算出し、産物／産物＋基質ピーク比を報告するＬａｂＣｈｉｐ  ＥＺＲｅａｄｅｒソフトウェアを使用してデータを分析する。引き続いて、試験化合物データが、各プレートについて、ＨＰＥおよびＺＰＥ値によって規定される阻害パーセンテージとして表示される。試験化合物存在下での阻害パーセンテージを、化合物濃度に対して対数スケールでプロットして、得られたシグモイド曲線からＩＣ５０を求める。
【０２５１】
ＪＡＫ１単離酵素高ＡＴＰ  Ｃａｌｉｐｅｒ終点検定
試験化合物の４ｍＭ保存溶液を調製し、１００％ＤＭＳＯに段階希釈する。ＰＦ−００９５６９８０（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから市販品として入手可能）を最高濃度４ｍＭで使用しての検量線も準備する。高パーセンテージ効果（ＨＰＥ）を５００μＭのＰＦ−００９５６９８０によって規定し、０％効果（ＺＰＥ）を１００％ＤＭＳＯによって規定する。４００ｎｌの段階希釈された化合物、標準物質、およびＨＰＥ／ＺＰＥを含有するＧｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェルプレートを準備する。最終最高検定濃度は、検定希釈係数が５０であるとき、８０μＭである。
【０２５２】
ＪＡＫ１酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）保存溶液は、滅菌水中に５．２μＭで作製する。ＪＡＫ１酵素保存液を、２ｍＭのＤＴＴを含有する検定緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ遊離酸  ｐＨ７．５、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ遊離塩基  ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣＬ２、０．０００５％のＴｗｅｅｎ−２０、０．０１％のＢＳＡ）（供給元はすべてＳｉｇｍａ）で２０ｎＭに希釈し、緩衝液２５ｍｌあたり１錠のプロテアーゼ（Ｒｏｃｈｅ）を加えた。ＡＴＰは、滅菌水中に１０ｍＭ保存液で作製し、検定緩衝液で５ｍＭに希釈する。ペプチドＨ２３６（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）は、１００％ＤＭＳＯ中に１．５ｍＭで作製し、検定緩衝液で３μＭに希釈する。停止緩衝液は、１４０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２２．５ｍＭのＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ）、および０．１５％のコーティング試薬（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含む。
【０２５３】
検定は、Ｇｒｅｉｎｅｒポリプロピレン３８４ウェルプレートにおいて実施する。プレート内に化合物を準備した後、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｍｉｃｒｏを使用して、ＤＴＴを含有する検定緩衝液中の酵素１０μｌを加える。酵素の最終検定濃度は、１０ｎＭである。化合物および酵素を、低蒸発ふたを使用して室温で３０分間プレインキュベートした後、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｍｉｃｒｏを使用して、検定緩衝液中のＡＴＰ／ペプチド混合物１０μｌを加える。最終検定濃度は、２．５ｍＭのＡＴＰおよび１．５μＭのペプチドである。プレートをホイルでシールし、室温でさらに１２０分間インキュベートする。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｍｉｃｒｏを使用してプレートに停止液を加え（２０μｌ／ウェル）、プレートをＣａｌｉｐｅｒ  ＥＺＲｅａｄｅｒ  ＩＩに載せる。データは、チップ内で、リン酸化されていないペプチド基質およびリン酸化産物の電気泳動による移動度の変化によって生成され、ＬＥＤによって励起される蛍光により検出される。基質および産物ピークの相対的高さを算出し、産物／産物＋基質ピーク比を報告するＬａｂＣｈｉｐ  ＥＺＲｅａｄｅｒソフトウェアを使用してデータを分析する。引き続いて、試験化合物データが、各プレートについて、ＨＰＥおよびＺＰＥ値によって規定される阻害パーセンテージとして表示される。試験化合物存在下での阻害パーセンテージを、化合物濃度に対して対数スケールでプロットして、得られたシグモイド曲線からＩＣ５０を求める。
【０２５４】
以下の表に、上述のＪＡＫ−１およびＪＡＫ−３単離酵素高ＡＴＰ  Ｃａｌｉｐｅｒ終点検定における実施例１〜３１についての入手可能なＩＣ５０データを示す。
【０２５５】
【表８】
0005579351.tif 000015
【０２５６】
比較化合物として、ＷＯ−２００１／００２３６９の実施例２４（ｃ）を試験した。これは、ＪＡＫ−３検定において１１９ｎＭのＩＣ５０、ＪＡＫ−１検定において１２０ｎＭのＩＣ５０を示した。
【０２５７】
ＪＡＫ１／３全細胞レポーター遺伝子検定
試験化合物の４ｍＭ保存溶液を調製し、１００％ＤＭＳＯに段階希釈する。ＰＦ−００９５６９８０を最高濃度１０ｍＭで使用しての検量線も準備する。高パーセンテージ効果（ＨＰＥ）を１０ｍＭのＰＦ−００９５６９８０によって規定し、０％効果（ＺＰＥ）を１００％ＤＭＳＯによって規定する。１μｌの段階希釈された化合物、標準物質、およびＨＰＥ／ＺＰＥを含有するプレートを、３９μｌの検定培地（１００ｕＭのＮＥＡＡ、１０ｕＭのピルビン酸ナトリウム、および１００Ｕのペニシリン／１００ｕｇのストレプトマイシンが添加されたＯｐｔｉｍｅｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））をＭｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉを使用して加えることにより希釈する。これにより、試験化合物が最高濃度１００μＭに希釈される。最終最高検定濃度は、検定希釈係数が１０であるとき、１０μＭである。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．２５％である。
【０２５８】
ＣＤ４０リガンドは、ＴＮＦスーパーファミリーの一員であり、Ｂ細胞を活性化する。ＣＤ４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）は、Ｃａ２＋なし、Ｍｇ２＋なしのＰＢＳ中に０．１ｍｇ／ｍｌで調製する。活性化に必要なＣＤ４０の濃度は、細胞系を用いたＣＤ４０力価測定によって前もって求める。インターロイキン４（ＩＬ−４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）は、活性化補助因子として使用され、ＩＬ−４受容体複合体に結合することにより機能して、ＪＡＫ１およびＪＡＫ３チロシンキナーゼの動員および活性化をもたらす。ＩＬ−４を滅菌水中に１ｍｇ／ｍｌで調製して、保存溶液を作製する。これを検定培地でさらに１００ｎｇ／ｍｌに希釈する。ＳＴＡＴ６−β−ラクタマーゼレポーター応答の阻害を、近似ＥＣ５０濃度のＩＬ−４の存在下で測定する。
【０２５９】
βラクタマーゼ色素試薬は、３種の構成要素を含み、１部のＣＣＦ４色素、５部の溶液Ｂ、および７７部のＬｉｖｅ  Ｂｌａｚｅｒ−基質混合物を加えることにより作製される。
【０２６０】
検定は、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェル黒色ポリプロピレン透明底プレートにおいて実施する。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｅｌｌｓｅｎｓｏｒ  ＳＴＡＴ６−ｂｌａ−ＲＡ−１細胞系を解凍し、計数し、１．８８×１０６細胞／ｍｌで再懸濁する。細胞懸濁液１ｍｌあたり５．５６μｌの０．１ｍｇ／ｍｌ保存液を加えることにより、細胞をＣＤ４０リガンドで刺激する。細胞を６００００細胞／ウェル、３２μｌ／ウェルで播き切り、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。１８時間後、Ｐｌａｔｅｍａｔｅ  Ｐｌｕｓを使用して、プレートに４μｌの試験化合物を加える。プレートを、低蒸発ふたを使用して３７℃、５％ＣＯ２で６０分間インキュベートした後、４μｌのＩＬ−４を１００ｎｇ／ｍｌの濃度で加える。プレートを３７℃、５％ＣＯ２でさらに５時間インキュベートした後、１０μｌのβラクタマーゼ色素を加える。試薬を加えた後、プレートを３７℃、５％ＣＯ２で１８時間インキュベートする。βラクタマーゼ蛍光シグナルを４６０ｎｍ（青色）および５３０ｎｍ（緑色）で読み取り、Ｅｎｖｉｓｉｏｎを使用して比を算出する。試験化合物データは、各プレートについて、ＨＰＥおよびＺＰＥ値によって規定される阻害パーセンテージとして表示される。試験化合物存在下での阻害パーセンテージを、化合物濃度に対して対数スケールでプロットして、得られたシグモイド曲線からＩＣ５０を求める。
【０２６１】
実施例４は、この検定において１４０ｎＭのＩＣ５０を示した。
【０２６２】
ＪＡＫ１およびＪＡＫ２  ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検定
試験化合物の４ｍＭ保存溶液を調製し、１００％ＤＭＳＯに段階希釈する。ＰＦ−００９５６９８０を最高濃度１０ｍＭで使用しての検量線も準備する。高パーセンテージ効果（ＨＰＥ）を１０ｍＭのＰＦ−００９５６９８０によって規定し、０％効果（ＺＰＥ）を１００％ＤＭＳＯによって規定する。１μｌの段階希釈した化合物、標準物質、およびＨＰＥ／ＺＰＥを含有するプレートを、６５μｌの化合物希釈剤（Ｃａ２＋なし、Ｍｇ２＋なし、０．０５％のｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７添加ＰＢＳ）をＭｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉを使用して加えることにより希釈する。これにより、試験化合物が最高濃度６０μＭに希釈される。最終最高検定濃度は、検定希釈係数が６であるとき、１０μＭである。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．２５％である。
【０２６３】
作動薬負荷にはプロラクチン（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）を使用する。プロラクチンを化合物希釈剤中に４０μＭで調製して保存溶液を作製し、化合物希釈剤でさらに６μＭに希釈する。化合物希釈剤中での検量線を準備する。プロラクチンは、１５ｎＭの濃度（力価２．５ｎＭ）にも希釈する。ＪＡＫ１またはＪＡＫ２プロラクチン応答の拮抗作用を、ＪＡＫ１については近似ＥＣ８０濃度、ＪＡＫ２については近似ＥＣ１００のプロラクチン存在下で測定する。
【０２６４】
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出試薬は、３種の構成要素を含み、１部のＧａｌａｃｔｏｎ  Ｓｔａｒ、５部のＥｍｅｒａｌｄ  ＩＩ、および１９部のＣｅｌｌ  Ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒを加えることにより作製される。
【０２６５】
検定は、Ｇｒｅｉｎｅｒ白色３８４ウェルプレートにおいて実施する。細胞質チロシンキナーゼＪＡＫ１またはＪＡＫ２、および膜結合型サイトカイン受容体プロラクチンを発現するＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  Ｕ２ＯＳ細胞系を、ＯｐｔｉＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、５０００細胞／ウェル、２０μｌ／ウェルで播き切り、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートする。１８時間後、Ｐｌａｔｅｍａｔｅ  Ｐｌｕｓを使用して、プレートに５μｌの試験化合物を加える。プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で６０分間インキュベートした後、５μｌのプロラクチンを１５ｎＭの濃度で加える。プレートを室温でさらに１８０分間インキュベートした後、１０μｌの検出試薬を加える。試薬を加えた後、プレートを覆い、室温で６０分間インキュベートする。Ｅｎｖｉｓｉｏｎを使用して発光シグナルを読み取る。試験化合物データは、各プレートについて、ＨＰＥおよびＺＰＥ値によって規定される阻害パーセンテージとして表示される。試験化合物存在下での阻害パーセンテージを化合物濃度に対して対数スケールでプロットして、得られたシグモイド曲線からＩＣ５０を求める。
【０２６６】
実施例４は、この検定において７５ｎＭのＪＡＫ−１  ＩＣ５０、１７６ｎＭのＪＡＫ−２  ＩＣ５０を示した。
【０２６７】
ヒト単離ＰＢＭＣにおけるｈｒＩＬ−２およびｈａＣＤ３刺激によるＩＦＮγ産生を使用してのＪＡＫ阻害効力の機能評価
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の単離
いずれかの性別の健康なボランティアからの末梢静脈血を、蒸留水中に５ｍｇ／ｍｌのヘパリン（Ｓｉｇｍａ  Ｈ３４００）１ｍｌを含有する５０ｍｌ容遠心分離管（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に集めた。等体積の滅菌ダルベッコリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １４１９０）を使用してヘパリン化血を希釈した後、５０ｍｌ容Ｌｅｕｃｏｓｅｐ管（Ｓｉｇｍａ  Ａ０５６１）にデカントした。Ｌｅｕｃｏｓｅｐ管を室温にて４００ｇで３０分間遠心分離にかけ、Ｆｉｃｏｌｌ：血漿界面にあるバフィーコートを清浄な遠心分離管に集め、ＰＢＳを使用し、室温にて２００ｇで１０分間遠心分離して体積を５０ｍｌとした。上清を廃棄し、ペレットを、５％のウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン／１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン（Ｓｉｇｍａ  Ｐ４４５８）を含有する検定培地（ダルベッコ変法必須培地（ＤＭＥＭ：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １１９７１０２５）に、ＩＦＮγ実験については１ｍｌあたり２×１０６リンパ球で、ｐＹＳＴＡＴ５実験については１ｍｌあたり１×１０６リンパ球で再懸濁した。
【０２６８】
ｈｒＩＬ２／ｈａＣＤ３刺激によるＩＦＮγ産生
滅菌９６ウェル平底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ−Ｃｏｓｔａｒ  ３５９８）の各ウェルに、１８０μｌのＰＢＭＣ細胞懸濁液を加えた。３７℃で１時間インキュベートした後、１０μｌの試験化合物希釈液（半対数増加率において０．３ｎＭ〜１μＭの最終検定濃度範囲）または媒体（ハンクス平衡塩溶液中２％のＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ  Ｈ８２６４））を適当なウェルに加え、プレートを９５％Ｏ２／５％ＣＯ２中にて３７℃で１時間インキュベートした。検定緩衝液中の２００ｎｇ／ｍｌのＩＬ−２（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ２０２−ＩＬ）：２０μｇ／ｍｌのａＣＤ３（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ５５５３２９）１０μｌ（それぞれ１０ｎｇ／ｍｌおよび１μｇ／ｍｌの最終検定濃度）を加え、プレートを９５％Ｏ２／５％ＣＯ２中にて３７℃で１８時間インキュベートした。プレートをインキュベーターから取り出し、室温にて２００ｇで５分間遠心分離した。１００μｌの上清を集め、１：４希釈し、市販品として入手可能なＩＦＮγＥＬＩＳＡキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＣＨＣ１２３３）を製造者の指示どおりに使用してＩＦＮγ含有量を求めた。Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  １９０／２５０プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して吸光度を測定した。試験ウェルのＩＦＮγ濃度が、試験化合物不在下でＩＬ−２／ａＣＤ３にさらしたウェルで産生されたＩＦＮγ濃度に対する％として示され、４パラメータ曲線適合を使用してＩＣ５０値を求めた。
【０２６９】
実施例４は、この検定において７０ｎＭのＩＣ５０を示した。
【０２７０】
ＰＢＭＣリンパ球におけるｈｒＩＬ２／ｈａＣＤ３刺激によるｐＹＳＴＡＴ５
９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ−Ｃｏｓｔａｒ  ３５９８）の各ウェルに、９０μｌのＰＢＭＣ細胞懸濁液を、１０μｌの試験化合物希釈液と共に加えて、半対数増加率で０．０３ｎＭ〜１μＭの最終検定濃度範囲を実現した。プレートを９５％Ｏ２／５％ＣＯ２中にて３７℃で１時間インキュベートした後、１０μｌのｒｈＩＬ２（３μｇ／ｍｌの最終検定濃度）を適当なウェルに加え、プレートを記載した条件でさらに１５分間インキュベートした。すべてのウェルに２５μｌの２０％ホルムアルデヒド（Ｔｏｕｓｉｍｉｓ）を加え、プレートを室温で１０分間放置してから、室温にて４００ｇで４分間遠心分離した。各ウェルに２００μｌのＰＢＳを加え、遠心分離を直前に記載したとおりに繰り返した。上清を除去し、マウス抗ヒトＣＤ３（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ５５５３２９）の０．１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａ７９０６）／ＰＢＳ中１：５０希釈液５０μｌを、（対照ウェルを除く）各ウェルに加え、プレートを暗所にて室温で３０分間インキュベートした。各ウェルに１５０μｌの０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳを加え、プレートを４００ｇで４分間遠心分離にかけた後、上清を廃棄し、１００μｌの氷冷Ｐｈｏｓｆｌｏｗ  Ｐｅｒｍ緩衝液ＩＩＩ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ６１２５９９）を加えた。プレートを手短にボルテックス撹拌し、暗所にて氷上で３０分間インキュベートした後、１００μｌの０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳを加え、プレートを直前で記載したとおりに再び遠心分離にかけた。（対照を除く）ウェルに、ＡＦ６４７抗ｐｈｏｓｐｈｏ−ＳＴＡＴ５抗体の（ＰＢＳ中）１：２０希釈液２０μｌを加え、暗所にて室温で３０分間インキュベートした後、１８０μｌの０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳを加え、すでに記載したとおりに遠心分離した。上清を廃棄したなら、細胞を１００μｌの２％ホルムアルデヒドに再懸濁し、プレートを４℃で終夜貯蔵した。翌日、プレートをＦＡＣＳ  Ｃａｎｔｏ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で読み取った。リンパ球をＰＥ免疫蛍光でゲート制御し、ＡＦ６４７シグナルをｐＹＳＴＡＴ５発現の尺度として使用した。４パラメータ曲線適合を使用して、ＩＣ５０値をＥｘｃｅｌで生成した。
【０２７１】
実施例４は、この検定において４５ｎＭのＩＣ５０を示した。
【０２７２】
化合物作用持続時間（ＤｏＡ）を求めるために、細胞を近似ＩＣ８０濃度の化合物と共に１時間インキュベートした後、遠心分離によって洗浄し、化合物なしで検定培地に再懸濁した。洗浄後に所定の間隔で、細胞をＩＬ−２：ａＣＤ３で１５分間刺激し、プレートを上述のとおりに処理した。１００％阻害を、基底まで降下するｐＹＳＴＡＴ５レベルの低減として定めた。ＤｏＡは、阻害により５０％逆転されるのにかかる時間（Ｔ５０％）として算出した。
【０２７３】
実施例４は、この検定において８．８時間を超えるＤｏＡを示した。
【要約】
本発明は、置換基が本明細書において規定されている式（Ｉ）の化合物、したがって薬学的に許容できる塩、ならびに前記化合物および塩の薬学的に許容できる溶媒和物、そうした化合物を含む組成物、ならびに種々の疾患、詳細には喘息およびＣＯＰＤの治療におけるそうした化合物の使用に関する。
【化１】
0005579351.tif 000017