(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化５９】
0005628028.tif 000097
の化合物あるいはその鏡像異性体または塩［式中、
Ｇは、フェニル、ナフタレン、５〜６員のヘテロアリールまたは９〜１０員の二環ヘテロアリールであり、該フェニル、ナフタレン、５〜６員のヘテロアリールまたは９〜１０員の二環ヘテロアリールは、１〜４個のＲａ基で場合によって置換されており、
Ｒ１およびＲ１ａは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆから独立に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅまたはＦであり、
Ｒ２ａは、Ｈ、ＭｅまたはＦであるか、あるいは
Ｒ２およびＲ２ａはオキソであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、ＥｔまたはＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、４〜６員の複素環、シクロプロピルメチル、またはＦ、−ＯＨもしくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５およびＲ５ａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ５およびＲ５ａは、それらが結合した原子と一緒になって、カルボニル基、５〜６員のシクロアルキルまたは５〜６員の複素環を形成し、該複素環は酸素ヘテロ原子を有し、
各Ｒａは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、フェニル、−ＯＣＨ２−フェニル、ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ピラゾール、ピリジン、２−アミノピリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＨ、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２であり、
ｊは１または２であり、ｊが２である場合、ＮＲ４の反対側のｊ環炭素はＯヘテロ原子で置き換えられていてよい］。
【請求項２】
式：
【化６０】
0005628028.tif 000098
の化合物あるいはその鏡像異性体または塩［式中、
Ｇは１〜４個のＲａ基で場合によって置換されているフェニルまたはハロゲンで場合によって置換されている５〜６員のヘテロアリールであり、
Ｒ１およびＲ１ａは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆから独立に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅまたはＦであり、
Ｒ２ａは、Ｈ、ＭｅまたはＦであるか、あるいは
Ｒ２およびＲ２ａはオキソであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、ＥｔまたはＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、４〜６員の複素環、シクロプロピルメチル、またはＦ、−ＯＨもしくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５およびＲ５ａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ５およびＲ５ａは、それらが結合した原子と一緒になって、５〜６員のシクロアルキルまたは５〜６員の複素環を形成し、該複素環は酸素ヘテロ原子を有し、
各Ｒａは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、−ＯＣＨ２−フェニル、ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＨ、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２であり、
ｊは１または２であり、ｊが２である場合、ＮＲ４の反対側のｊ環炭素はＯヘテロ原子で置き換えられていてよい］。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅまたはＦから選択され、
Ｒ２ａが、Ｈ、ＭｅまたはＦから選択され、
Ｒ４が、Ｈ、４〜６員の複素環、シクロプロピルメチル、または−ＯＨもしくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５およびＲ５ａが、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択され、
ｊが、１または２である、
請求項２に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項４】
Ｒ３がＨである、請求項１から３に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項５】
Ｒ５がＨである、請求項１から４に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項６】
Ｒ５ａがＨである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項７】
Ｒ５がメチルである、請求項１から４に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項８】
Ｒ５ａがメチルである、請求項１から５または７のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項９】
Ｒ５がエチルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項１０】
Ｒ５ａがエチルである、請求項１から５、７または９のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項１１】
Ｒ５およびＲ５ａが、それらが結合した原子と一緒になって、５〜６員のシクロアルキルを形成する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項１２】
Ｒ５およびＲ５ａが、それらが結合した原子と一緒になって、構造：
【化６１】
0005628028.tif 000099
［式中、ｋは１または２であり、波線は該構造が式Ｉの所望のピペラジンと結合している箇所である］
を有する５〜６員のシクロアルキルを形成する、請求項１１に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項１３】
Ｒ５およびＲ５ａが、それらが結合した原子と一緒になって、５〜６員の複素環を形成し、該複素環が酸素ヘテロ原子を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項１４】
Ｒ５およびＲ５ａが、それらが結合した原子と一緒になって、５〜６員の複素環を形成し、該複素環が酸素ヘテロ原子を有し、構造：
【化６２】
0005628028.tif 000100
［式中、ｋは１または２であり、波線は該構造が式Ｉの所望のピペラジンと結合している箇所である］
を有する、請求項１３に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項１５】
Ｒ１がメチルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項１６】
Ｒ１が場合によって（Ｒ）配置のメチルである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項１７】
Ｒ１ａがＨである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項１８】
Ｒ１ａがメチルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項１９】
Ｒ１がＨである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項２０】
Ｒ１がエチルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項２１】
Ｒ１がＣＨ＝ＣＨ２である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項２２】
Ｒ１がＣＨ２ＯＨである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項２３】
Ｒ１がＣＨ２Ｆである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項２４】
Ｒ１ａがＨである、請求項１から１４または１８から２３のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項２５】
Ｒ２ａがＨである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項２６】
Ｒ２がＦである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項２７】
Ｒ２がＯＨである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項２８】
Ｒ２がＦである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項２９】
Ｒ２ａがＦである、請求項１から２４または２８のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項３０】
Ｒ２が−ＯＭｅである、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項３１】
Ｇが、４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルおよび４−シクロプロピルフェニルから選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項３２】
Ｇが、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−ベンズアミド、４−（メチルスルホニル）フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルまたは３−フルオロ−４−シアノフェニルから選択される、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項３３】
Ｒ４が、ＯＨまたはＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項３４】
Ｒ４が、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項３５】
Ｒ４がシクロプロピルメチルである、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項３６】
Ｒ４が４〜６員の複素環である、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項３７】
Ｒ４がテトラヒドロピラニルである、請求項１から３３または３６のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項３８】
Ｒ４がＨである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項３９】
Ｒ４が、Ｆで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項４０】
Ｒ４が、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＦまたはＣＨ２ＣＨＦ２である、請求項３９に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項４１】
ｊが１である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項４２】
ｊが２である、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項４３】
Ｒ５およびＲ５ａが、それらが結合した原子と一緒になってオキソ基を形成し、構造：
【化６３】
0005628028.tif 000101
［式中、波線は該構造が式Ｉの所望のピペラジンと結合している箇所である］
を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項４４】
Ｇが、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−ベンズアミド、４−（メチルスルホニル）フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−シアノフェニル、４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、４−ブロモ−３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−ブロモフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、ビフェニル−４−イル、４−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルおよび３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項４５】
以下：
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピペリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−メチルピペリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−イソブチルピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−シクロプロピルフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）ピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−シクロプロピルフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−シクロプロピルフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−１−エチル−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−１−エチル−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−シクロプロピルフェニル）−２−（（Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
から選択される、請求項２に定義される化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項４６】
以下：
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−５−（フルオロメチル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（Ｒ）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（２−フルオロエチル）ピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（（Ｓ）−４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
（Ｓ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
４−（（Ｓ）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エチル）ベンゾニトリル
４−（（Ｓ）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−２−オキソエチル）ベンゾニトリル
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−メトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−メトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−（（Ｒ）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−１−（４−（（Ｒ）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
（Ｒ）−１−（４−（（Ｒ）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）ベンゾニトリル
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−メトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
（Ｓ）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
（Ｓ）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−シクロプロピルフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−シクロプロピルフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｒ）−４−（４−（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）−５−メチル−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−アザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジエチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン
４−（（Ｓ）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エチル）ベンズアミド
４−（（Ｓ）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−２−オキソエチル）ベンズアミド
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロベンゾニトリル
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｒ）−モルホリン−３−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｒ）−４−メチルモルホリン−３−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｒ）−４−メチルモルホリン−３−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｒ）−モルホリン−３−イル）エタノン
から選択される、請求項２に定義される化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項４７】
以下：
（Ｓ）−２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−メトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン  二塩酸塩
（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン  二塩酸塩
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン  二塩酸塩
（Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン  二塩酸塩
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）エタノン  二塩酸塩
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）エタノン  二塩酸塩
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（ナフタレン−１−イル）エタノン  二塩酸塩
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（ナフタレン−１−イル）エタノン  二塩酸塩
（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン  二塩酸塩
（Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン  二塩酸塩
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン  二塩酸塩
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン  二塩酸塩
（Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン  二塩酸塩
（Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン  二塩酸塩
（Ｓ）−２−（３−ブロモフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン  二塩酸塩
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン  二塩酸塩
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン  二塩酸塩
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン  二塩酸塩
（Ｓ）−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（ビフェニル−４−イル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン  二塩酸塩
（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−５−（（Ｓ）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−オン
（Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−オン
（Ｓ）−２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｒ）−５−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン
（Ｓ）−５−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−２−オン
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノン
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン
から選択される、請求項１に定義される化合物あるいはその鏡像異性体または塩。
【請求項４８】
請求項１または２に記載の化合物またはその塩を調製する方法であって、
（ａ）式８の化合物：
【化６４】
0005628028.tif 000102
またはその塩を、式７の化合物：
【化６５】
0005628028.tif 000103
と反応させて、式９の化合物：
【化６６】
0005628028.tif 000104
またはその塩を調製するステップと、
（ｂ）式９の化合物またはその塩を脱保護するステップと、
（ｃ）式９の化合物またはその塩を場合によって官能化して、式Ｉの化合物またはその塩を調製するステップと
を含む方法。
【請求項４９】
請求項１または２に記載の化合物またはその塩を調製する方法であって、
（ａ）式８の化合物：
【化６７】
0005628028.tif 000105
またはその塩を、式８３の化合物：
【化６８】
0005628028.tif 000106
と反応させて、式８４の化合物：
【化６９】
0005628028.tif 000107
またはその塩を調製するステップと、
（ｂ）式８４の化合物またはその塩を脱保護するステップと、
（ｃ）式８４の化合物またはその塩を場合によって官能化して、式Ｉの化合物またはその塩を調製するステップと
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００７年７月５日に出願された米国仮特許出願第６０／９４８，１３８号、２００８年１月９日に出願された米国仮特許出願第６１／０２０，０８８号への優先権を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、セリン／トレオニンプロテインキナーゼ（例えば、ＡＫＴおよび関連キナーゼ）の新規阻害剤、該阻害剤を含有する医薬組成物、およびこれらの阻害剤を調製するための方法に関する。阻害剤は、例えば、哺乳動物における癌および炎症などの過剰増殖性疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
（先行技術の説明）
プロテインキナーゼ（ＰＫ）は、ＡＴＰからの末端（ガンマ）リン酸の転移によってタンパク質のチロシン、セリンおよびトレオニン残基上におけるヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素である。シグナル伝達経路を介して、これらの酵素は細胞成長、分化および増殖を調節し、すなわち、細胞寿命の事実上全ての態様は、何らかの形でＰＫ活性に依存する（Ｈａｒｄｉｅ，  Ｇ．およびＨａｎｋｓ，  Ｓ．（１９９５年）、Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ．  Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）。さらに、異常なＰＫ活性は、乾癬などの比較的生命を脅かさない疾患から膠芽細胞腫（脳腫瘍）などの極めて悪性の疾患に亘る多数の障害に関連している。プロテインキナーゼは、治療的調節のための重要な標的クラスである（Ｃｏｈｅｎ，  Ｐ．（２００２年）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、１巻、３０９頁）。
【０００４】
重大なことに、非定型タンパク質のリン酸化および／または発現は、癌における異常な細胞増殖、転移および細胞生存の原因となる作用の１つとして報告されることが多い。多数ある中でもＡｋｔ、ＶＥＧＦ、ＩＬＫ、ＲＯＣＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、Ｂｃｌ、ＰＫＡ、ＰＫＣ、Ｒａｆ、Ｓｒｃ、ＰＤＫ１、ＥｒｂＢ２、ＭＥＫ、ＩＫＫ、Ｃｄｋ、ＥＧＦＲ、ＢＡＤ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２およびＧＳＫ３を含む種々のキナーゼの異常制御および／または発現は、癌に特異的に関与している。
【０００５】
プロテインキナーゼは、２つの分類、プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）およびセリン−トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）を含む。プロテインキナーゼＢ／Ａｋｔ酵素は、多種多様なヒト腫瘍において過剰発現するセリン／トレオニンキナーゼの群である。ＰＩ３Ｋ脂質生成物の最もよく特徴がわかっている標的の１つは、シグナル伝達経路内のＰＩ３Ｋの下流の５７ＫＤセリン／トレオニンプロテインキナーゼＡｋｔである（Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，  Ｂ．Ａ．（１９９７年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７５巻、６２８頁、Ｈａｙ  Ｎ．（２００５年）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、８巻、１７９〜１８３頁）。Ａｋｔは、急性形質転換レトロウイルスＡＫＴ８のプロトオンコジーンｖ−ａｋｔのヒト相同体である。プロテインキナーゼＡおよびＣに対するその高い配列相同性により、ＡｋｔはプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）ならびにＡおよびＣに関連するキナーゼ（ＲＡＣ）とも呼ばれる。Ａｋｔの３つのアイソフォーム、すなわちＡｋｔ１、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３が存在することが知られており、これらは８０％の全体的相同性を呈する（Ｓｔａａｌ，  Ｓ．Ｐ．（１９８７年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．、８４巻、５０３４頁、Ｎａｋａｔａｎｉ，  Ｋ．（１９９９年）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．、２５７巻、９０６頁、Ｌｉら（２００２年）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２巻、９３９〜９７１頁、特許文献１）。Ａｋｔアイソフォームは、Ｎ末端側のプレクストリン相同ドメイン、キナーゼ触媒ドメインおよびＣ末端側の短い調節領域からなる共通のドメイン構成を共有する。また、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３はいずれもスプライス変異を呈する。ＰｔｄＩｎｄ（３，４，５）Ｐ３による細胞膜への動員時、Ａｋｔは、アイソフォームＡｋｔ１（ＰＫＢα）、Ａｋｔ２（ＰＫＢβ）およびＡｋｔ３（ＰＫＢγ）についてはそれぞれＴ３０８、Ｔ３０９およびＴ３０５において、ならびにアイソフォームＡｋｔ１、Ａｋｔ２およびＡｋｔ３についてはそれぞれＳ４７３、Ｓ４７４およびＳ４７２において、ＰＤＫ１によってリン酸化（活性化）される。そのようなリン酸化は未知のキナーゼ（推定的にＰＤＫ２と命名される）によって起こるが、ＰＤＫ１（Ｂａｌｅｎｄｒａｎ，  Ａ．（１９９９年）、Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．、９巻、３９３頁）、自己リン酸化（Ｔｏｋｅｒ，  Ａ．（２０００年）、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７５巻、８２７１頁）およびインテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ）（Ｄｅｌｃｏｍｍｅｎｎｅ，  Ｍ．（１９９８年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、９５巻、１１２１１頁）がこのプロセスに関与している。Ａｋｔ活性化は、Ｃ−末端疎水性モチーフ内の残基Ｓｅｒ４７３におけるそのリン酸化を必要とする（Ｂｒｏｄｂｅｃｋら（１９９９年）、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７４巻、９１３３〜９１３６頁、Ｃｏｆｆｅｒら（１９９１年）、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２０１巻、４７５〜４８１頁、Ａｌｅｓｓｉら（１９９７年）、Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．、７巻、２６１〜２６９頁）。Ａｋｔのモノリン酸化はキナーゼを活性化するが、最大キナーゼ活性にはビス（リン酸化）が必要である。
【０００６】
Ａｋｔは、アポトーシスを抑制し、血管形成および増殖の両方を強化することにより、癌に対するその影響を行使すると考えられている（Ｔｏｋｅｒら（２００６年）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６６巻、８号、３９６３〜３９６６頁）。Ａｋｔは、結腸（Ｚｉｎｄａら（２００１年）、Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、７巻、２４７５頁）、卵巣（Ｃｈｅｎｇら（１９９２年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、８９巻、９２６７頁）、脳（Ｈａａｓ  Ｋｏｇａｎら（１９９８年）、Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．、８巻、１１９５頁）、肺（Ｂｒｏｇｎａｒｄら（２００１年）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６１巻、３９８６頁）、膵臓（Ｂｅｌｌａｃｏｓａら（１９９５年）、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ、６４巻、２８０〜２８５頁、Ｃｈｅｎｇら（１９９６年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．、９３巻、３６３６〜３６４１頁）、前立腺（Ｇｒａｆｆら（２０００年）、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７５巻、２４５００頁）および胃癌（Ｓｔａａｌら（１９８７年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、８４巻、５０３４〜５０３７頁）を含むがこれらに限定されない多数の形態のヒト癌で過剰発現する。
【０００７】
標的小分子阻害剤療法のために、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）経路が調査されている（Ｇｅｏｒｇａｋｉｓ，  Ｇ．およびＹｏｕｎｅｓ，  Ａ．（２００６年）、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．、６巻、１号、１３１〜１４０頁、Ｇｒａｎｖｉｌｌｅら（２００６年）、Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１２巻、３号、６７９〜６８９頁）。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達の阻害は、アポトーシスを誘発し、Ａｋｔレベルが上昇した腫瘍細胞の成長を阻害する（Ｋｉｍら（２００５年）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ、６巻、１２号、１２５０〜１２５８頁、Ｌｕｏら（２００５年）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．、４巻、６号、９７７〜９８６頁）。
【０００８】
異常制御された経路を標的とし、最終的に疾患をもたらすキナーゼ阻害剤の開発は、医学および薬学界にとって大きな倫理的および商業的関心を引くものである。（１）Ａｋｔの細胞膜への動員、（２）ＰＤＫ１またはＰＤＫ２による活性化、（３）基質リン酸化、または（４）Ａｋｔの下流標的のうちの１つを阻害する化合物は、単独療法として、または他の許容される手順と併用して、有益な抗癌剤となる場合がある。
【０００９】
特許文献２は、とりわけ、ＡＫＴ阻害剤として作用する多種多様な化合物を開示している。これらの化合物は、癌などの過剰増殖性疾患の治療において有用であると言われている。
【００１０】
特許文献３および特許文献４は、とりわけ、ＡＫＴ阻害剤として作用する多種多様な化合物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００５／１１３７６２号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／０１３０９５４号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００８／００５８３２７号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００８／００５１３９９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、ＡＫＴプロテインキナーゼを阻害する新規化合物を提供する。本発明の化合物は、ＡＫＴプロテインキナーゼの阻害によって治療することができる疾患または状態のための治療剤としての有用性を有する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式：
【化５９】
0005628028.tif 000002
の化合物ならびにその鏡像異性体および塩［式中、
Ｇは、フェニル、ナフタレン、５〜６員のヘテロアリールまたは９〜１０員の二環ヘテロアリールであり、該フェニル、ナフタレン、５〜６員のヘテロアリールまたは９〜１０員の二環ヘテロアリールは、１〜４個のＲａ基で場合によって置換されており、
Ｒ１およびＲ１ａは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆから独立に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅまたはＦであり、
Ｒ２ａは、Ｈ、ＭｅまたはＦであるか、あるいは
Ｒ２およびＲ２ａはオキソであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、ＥｔまたはＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、４〜６員の複素環、シクロプロピルメチル、またはＦ、−ＯＨもしくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５およびＲ５ａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ５およびＲ５ａは、それらが結合した原子と一緒になって、カルボニル基、５〜６員のシクロアルキルまたは５〜６員の複素環を形成し、該複素環は酸素ヘテロ原子を有し、
各Ｒａは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、フェニル、−ＯＣＨ２−フェニル、ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ピラゾール、ピリジン、２−アミノピリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＨ、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２であり、
ｊは１または２であり、ｊが２である場合、ＮＲ４の反対側のｊ環炭素はＯヘテロ原子で置き換えられていてよい］。
（項目２）
式：
【化６０】
0005628028.tif 000003
の化合物ならびにその鏡像異性体および塩［式中、
Ｇは１〜４個のＲａ基で場合によって置換されているフェニルまたはハロゲンで場合によって置換されている５〜６員のヘテロアリールであり、
Ｒ１およびＲ１ａは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆから独立に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅまたはＦであり、
Ｒ２ａは、Ｈ、ＭｅまたはＦであるか、あるいは
Ｒ２およびＲ２ａはオキソであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、ＥｔまたはＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、４〜６員の複素環、シクロプロピルメチル、またはＦ、−ＯＨもしくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５およびＲ５ａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ５およびＲ５ａは、それらが結合した原子と一緒になって、５〜６員のシクロアルキルまたは５〜６員の複素環を形成し、該複素環は酸素ヘテロ原子を有し、
各Ｒａは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、−ＯＣＨ２−フェニル、ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＨ、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２であり、
ｊは１または２であり、ｊが２である場合、ＮＲ４の反対側のｊ環炭素はＯヘテロ原子で置き換えられていてよい］。
（項目３）
Ｒ２が、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅまたはＦから選択され、
Ｒ２ａが、Ｈ、ＭｅまたはＦから選択され、
Ｒ４が、Ｈ、４〜６員の複素環、シクロプロピルメチル、または−ＯＨもしくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５およびＲ５ａがＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択され、
ｊが１または２である、
項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ３がＨである、項目１から３に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ５がＨである、項目１から４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ５ａがＨである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ５がメチルである、項目１から４に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ５ａがメチルである、項目１から５または７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ５がエチルである、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ５ａがエチルである、項目１から５、７または９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ５およびＲ５ａが、それらが結合した原子と一緒になって、５〜６員のシクロアルキルを形成する、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ５およびＲ５ａが、それらが結合した原子と一緒になって、構造：
【化６１】
0005628028.tif 000004
［式中、ｋは１または２であり、波線は該構造が式Ｉの所望のピペラジンと結合している箇所である］
を有する５〜６員のシクロアルキルを形成する、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ５およびＲ５ａが、それらが結合した原子と一緒になって、５〜６員の複素環を形成し、該複素環が酸素ヘテロ原子を有する、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ５およびＲ５ａが、それらが結合した原子と一緒になって、５〜６員の複素環を形成し、該複素環が酸素ヘテロ原子を有し、構造：
【化６２】
0005628028.tif 000005
［式中、ｋは１または２であり、波線は該構造が式Ｉの所望のピペラジンと結合している箇所である］
を有する、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ１がメチルである、項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ１が場合によって（Ｒ）配置のメチルである、項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１ａがＨである、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ１ａがメチルである、項目１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ１がＨである、項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ１がエチルである、項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ１がＣＨ＝ＣＨ２である、項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ１がＣＨ２ＯＨである、項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ１がＣＨ２Ｆである、項目１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ１ａがＨである、項目１から１４または１８から２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ２ａがＨである、項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ２がＦである、項目１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ２がＯＨである、項目１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ２がＦである、項目１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ２ａがＦである、項目１から２４または２８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ２が−ＯＭｅである、項目１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
Ｇが、４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルおよび４−シクロプロピルフェニルから選択される、項目１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｇが、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−ベンズアミド、４−（メチルスルホニル）フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルまたは３−フルオロ−４−シアノフェニルから選択される、項目１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ４が、ＯＨまたはＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである、項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ４が、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される、項目１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ４がシクロプロピルメチルである、項目１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ４が４〜６員の複素環である、項目１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ４がテトラヒドロピラニルである、項目１から３３または３６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ４がＨである、項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ４が、Ｆで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである、項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ４が、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＦまたはＣＨ２ＣＨＦ２である、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
ｊが１である、項目１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４２）
ｊが２である、項目１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ５およびＲ５ａが、それらが結合した原子と一緒になってオキソ基を形成し、構造：
【化６３】
0005628028.tif 000006
［式中、波線は該構造が式Ｉの所望のピペラジンと結合している箇所である］
を有する、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４４）
Ｇが、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−ベンズアミド、４−（メチルスルホニル）フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−シアノフェニル、４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、４−ブロモ−３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−ブロモフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、ビフェニル−４−イル、４−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルおよび３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルである、項目１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４５）
項目２で定義され、実施例１から３２で命名された通りの化合物。
（項目４６）
項目２で定義され、実施例１から１００で命名された通りの化合物。
（項目４７）
項目１で定義され、実施例１から１４１で命名された通りの化合物。
（項目４８）
項目１から４７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
（項目４９）
哺乳動物におけるＡＫＴ媒介性疾患または障害を治療する方法であって、有効量の項目１から４７のいずれか一項に記載の化合物を該哺乳動物に投与するステップを含む方法。
（項目５０）
上記疾患または障害が、炎症性疾患、過剰増殖性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、婦人科疾患または皮膚科疾患である、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
哺乳動物におけるＡＫＴプロテインキナーゼの産生を阻害する方法であって、有効量の項目１から４７のいずれか一項に記載の化合物を上記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
（項目５２）
ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態の治療における薬剤としての使用のための、項目１から４７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５３）
ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態の治療用の薬剤の製造における、項目１から４７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
（項目５４）
ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態を治療するためのキットであって、
ａ）項目１から４７のいずれか一項に記載の化合物を含む第１の医薬組成物と、
ｂ）使用説明書と
を含むキット。
（項目５５）
（ｃ）第２の医薬組成物をさらに含み、該第２の医薬組成物は、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤である第２の化合物を含む、項目５４に記載のキット。
（項目５６）
項目１または２に記載の化合物を調製する方法であって、
（ａ）式８の化合物：
【化６４】
0005628028.tif 000007
またはその塩を、式７の化合物：
【化６５】
0005628028.tif 000008
と反応させて、式９の化合物：
【化６６】
0005628028.tif 000009
を調製するステップと、
（ｂ）式９の化合物を脱保護するステップと、
（ｃ）式９の化合物を場合によって官能化して、式Ｉの化合物を調製するステップと
を含む方法。
（項目５７）
項目１または２に記載の化合物を調製する方法であって、
（ａ）式８の化合物：
【化６７】
0005628028.tif 000010
またはその塩を、式８３の化合物：
【化６８】
0005628028.tif 000011
と反応させて、式８４の化合物：
【化６９】
0005628028.tif 000012
を調製するステップと、
（ｂ）式８４の化合物を脱保護するステップと、
（ｃ）式８４の化合物を場合によって官能化して、式Ｉの化合物を調製するステップと
を含む方法。
本発明は、一般式Ｉ
【００１４】
【化１】
0005628028.tif 000013
［式中、Ｇ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａおよびｊは下記の定義の通りである］を有する化合物、ならびに、その鏡像異性体および塩を含む。
【００１５】
本発明は、式Ｉの化合物、またはその鏡像異性体、または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物も提供する。
【００１６】
さらなる態様において、本発明は、哺乳動物におけるＡＫＴプロテインキナーゼが媒介する疾患または医学的状態を治療する方法であって、１種または複数の式Ｉの化合物、またはその鏡像異性体、または薬学的に許容される塩を、前記障害を治療または予防するために有効な量で前記哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。本発明の方法に従って治療することができるＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態は、炎症性疾患、過剰増殖性疾患、心臓血管疾患、神経変性疾患、婦人科疾患および皮膚科疾患および障害を含むがこれらに限定されない。
【００１７】
さらなる態様において、本発明は、哺乳動物におけるＡＫＴプロテインキナーゼの産生を阻害する方法であって、式Ｉの化合物、またはその鏡像異性体、または薬学的に許容される塩を、ＡＫＴプロテインキナーゼの産生を阻害するために有効な量で前記哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。
【００１８】
さらなる態様において、本発明は、ＡＫＴプロテインキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記キナーゼを式Ｉの化合物と接触させるステップを含む方法を提供する。
【００１９】
本発明の化合物は、その他の既知の治療剤と組み合わせて有利に使用することができる。したがって、本発明は、式Ｉの化合物、またはその鏡像異性体、または薬学的に許容される塩を、第２の治療剤と組み合わせて含む医薬組成物も提供する。
【００２０】
本発明は、ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態の治療における薬剤としての使用のための、式Ｉの化合物、ならびに、その鏡像異性体および薬学的に許容される塩も提供する。
【００２１】
本発明のさらなる態様は、療法のための、式Ｉの化合物、またはその鏡像異性体、または薬学的に許容される塩の使用である。一実施形態において、療法はＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態の治療を含む。
【００２２】
本発明は、ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性疾患または障害の治療のためのキットであって、式Ｉの化合物、またはその鏡像異性体、または薬学的に許容される塩と、容器と、場合によって、治療を示す添付文書またはラベルとを含むキットをさらに提供する。キットは、前記疾患または障害を治療するために有用な第２の医薬物質を含む第２の化合物または製剤をさらに含んでもよい。
【００２３】
本発明の別の態様は、過剰増殖性疾患の治療のための式Ｉの化合物を提供する。さらなる態様において、この過剰増殖性疾患は癌である。
【００２４】
本発明は、本発明の化合物の調製方法、分離方法および精製方法をさらに含む。
【００２５】
本発明のさらなる利点および新規な特徴は、一部は以下の記述において説明するものとし、一部は下記の詳述の考察によって当業者には明らかとなるか、または本発明の実践によって学習し得る。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘する手段、組合せ、組成物および方法によって、実現および達成することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
ここで本発明の特定の実施形態を詳細に参照し、その例を付随する構造および式に示す。列挙した実施形態と併せて本発明を説明するが、本発明をそれらの実施形態に限定することは意図しないことが理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される通りの本発明の範囲内に含むことのできる全ての代替物、修正物および均等物を網羅することが意図される。当業者であれば、本発明の実践において使用することができる、本明細書に記載されているものと同様または同等の多数の方法および材料を認識するであろう。本発明は決して記載されている方法および材料に限定されるものではない。定義されている用語、用語の使用法、記載されている技術などを含むがこれらに限定されない、組み込まれている文献および同様の資料のうちの１つまたは複数が本出願と異なるまたは矛盾する場合、本出願が優先する。
【００２７】
定義
「アルキル」という用語は、本明細書において使用する場合、１〜１２個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を指し、該アルキル基は以下に記載されている１個または複数の置換基で場合によって独立に置換されていてよい。ある実施形態において、アルキルはＣ１〜Ｃ４アルキル基を含む。他の実施形態において、アルキルはＣ１〜Ｃ３アルキル基を含む。他の実施形態において、アルキルはＣ１〜Ｃ６アルキル基を含む。アルキル基の例には、それだけに限らないが、メチル（“Ｍｅ”、−ＣＨ３）、エチル（“Ｅｔ”、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（“ｎ−Ｐｒ”、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（“ｉ−Ｐｒ”、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（“ｎ−Ｂｕ”、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（“ｉ−Ｂｕ”、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（“ｓ−Ｂｕ”、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（“ｔ−Ｂｕ”、ｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、２，２−ジメチルプロピル（ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチルなどが挙げられる。
【００２８】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和の環状炭化水素基を指す。一実施形態において、シクロアルキルは５〜６員のシクロアルキル基を含む。別の実施形態において、シクロアルキルはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を含む。別の実施形態において、シクロアルキルは５員のシクロアルキルを含む。別の実施形態において、シクロアルキルは６員のシクロアルキルを含む。「シクロアルキル」という用語は、単環および多環（例えば、二環および三環）シクロアルキル構造を含み、該多環構造は、飽和、部分不飽和または芳香族シクロアルキルまたはヘテロシクリル環と縮合している飽和または部分不飽和シクロアルキル環を場合によって含む。シクロアルキルは、本明細書に記載されている１個または複数の置換基で場合によって独立に置換されていてよい。
【００２９】
シクロアルキル基の例には、それだけに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキス−１−エニル、１−シクロヘキス−２−エニル、１−シクロヘキス−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、およびビシクロ［３．２．２］ノナンが挙げられる。
【００３０】
これらの略語は、時に、元素の略号および化学構造と、例えば、メタノール（「ＭｅＯＨ」）またはエタノール（「ＥｔＯＨ」）ととともに使用される。
【００３１】
水素を表す元素の略号、すなわち「Ｈ」は、本明細書の至るところで使用される。
【００３２】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において使用する場合、５、６または７員環の一価芳香族基を指し、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜１０個の原子の縮合環系（芳香族であるもののうちの少なくとも１個）を含む。ヘテロアリールは、そのようなことが可能な場合は、Ｃ−結合またはＮ−結合していてよい。ヘテロアリール基は、本明細書に記載されている１個または複数の置換基で場合によって独立に置換されていてよい。一実施形態において、ヘテロアリールは５〜６員のヘテロアリールである。別の実施形態において、ヘテロアリールは９〜１０員の二環ヘテロアリールである。
【００３３】
ヘテロアリール基の例には、それだけに限らないが、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられる。
【００３４】
「複素環」という用語は、少なくとも１個の環原子が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである３〜８個の環原子の飽和または部分不飽和の炭素環基を指し、ここで１個または複数の環原子は本明細書に記載されている１個または複数の置換基で場合によって独立に置換されていてよい。一実施形態において、複素環は４〜６員の基である。その他の実施形態において、複素環は、５〜６員の基、５員の基または６員の基である。「複素環」は、複素環基が飽和、部分不飽和または芳香族環基と縮合している基を含む。
【００３５】
例示的なヘテロシクリル基は、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシコ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルおよびアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルを含むがこれらに限定されない。
【００３６】
「ハロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００３７】
「鏡像異性体」という用語は、重ね合わせることができない互いの鏡像である化合物の２個の立体異性体を指す。「ジアステレオマー」という用語は、互いの鏡像ではない光学異性体の対を指す。
【００３８】
「ジアステレオマー」という用語は、互いの鏡像ではない１対の光学異性体を指す。
【００３９】
「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互交換可能な異なるエネルギーの構造異性体を指す。
【００４０】
「薬学的に許容される」という語句は、物質または組成物が、製剤を構成するその他の成分および／またはそれを用いて治療されている哺乳動物と、化学的および／または毒物学的に適合することを示す。
【００４１】
「有効量」という語句は、そのような治療が必要な哺乳動物に投与される場合に、（ｉ）１種または複数のＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、さらなるセリン／トレオニンキナーゼ、および／または二重特異性キナーゼの活性が媒介する特定の疾患、状態または障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１つまたは複数の症状を減衰、回復または解消する、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載されている特定の疾患、状態または障害の１つまたは複数の症状の発症を予防または遅延させるために十分な化合物の量を意味する。
【００４２】
「治療すること」は、ヒトなどの哺乳動物における、１種または複数のＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、さらなるセリン／トレオニンキナーゼ、および／または二重特異性キナーゼの活性によって少なくとも部分的に影響を受ける疾患状態を少なくとも緩和することを意味することが意図されている。「治療する」および「治療」という用語は、治療的処置と予防策または防止策との両方を指し、その目的は、望ましくない生理的変化または障害を防止または減速する（低減する）ことである。本発明の目的のために、有益なまたは望ましい臨床結果は、検出可能か検出不能かに関わらず、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患状況の安定（すなわち、悪化していない）、疾患進行の遅延または減速、病状の回復または寛解、および緩解（部分的か全体的かに関わらず）を含むがこれらに限定されない。「治療」は、治療を受けていない場合の予想される生存期間と比較して長い生存期間も意味し得る。治療が必要な者は、既に状態または障害を患っている者、ならびに、疾患状態になりやすいことがわかっているが、罹患していると未だ診断されておらず、疾患状態が調節および／または阻害されている者を含む。「治療すること」、「治療する」または「治療」という用語は、防止的、すなわち予防的な治療と、苦痛緩和治療との両方を包含する。
【００４３】
本明細書において使用する場合、「哺乳動物」という用語は、本明細書に記載の疾患に罹患しているまたは発症するリスクがある温血動物を指し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含めた霊長類を含むがこれらに限定されない。
【００４４】
「添付文書」という用語は、そのような治療薬の有効性、用法、用量、投与、禁忌および／または使用に関する警告についての情報を含有する、通例は治療薬の商品包装に含まれる説明書を指す。
【００４５】
「ａ」は、本明細書において使用する場合、１つまたは複数を意味する。
【００４６】
本明細書において使用する場合、「この発明の化合物」、「本発明の化合物」および「式Ｉの化合物」という用語は、式Ｉの化合物、ならびにその互変異性体、分割された鏡像異性体、分割されたジアステレオマー、ラセミ混合物、溶媒和物、代謝産物、塩（薬学的に許容される塩を含む）および薬学的に許容されるプロドラッグを含む。
【００４７】
構造に結合した置換基を定義するために連続して２個以上の基が使用される場合において、最初に命名された基は末端とみなし、最後に命名された基は対象の構造に結合しているとみなすことを理解すべきである。したがって、例えば、アリールアルキル基はアルキル基によって対象の構造に結合している。
【００４８】
ＡＫＴ阻害剤
本発明の式Ｉの化合物は、ＡＫＴプロテインキナーゼを阻害するために有用である。式Ｉの化合物はまた、ＡＫＴに加えて、チロシンキナーゼ、ならびにセリンおよびスレオニンキナーゼの阻害剤として有用であり得る。そのような化合物は、ＡＫＴプロテインキナーゼシグナル伝達経路ならびにチロシンおよびセリン／トレオニンキナーゼ受容体経路の阻害によって治療することができる疾患のための治療剤としての有用性を有する。
【００４９】
概して、本発明は、式Ｉの化合物：
【００５０】
【化２】
0005628028.tif 000014
ならびにその分割された鏡像異性体、分割されたジアステレオマーおよび薬学的に許容される塩［式中、
Ｇは、フェニル、ナフタレン、５〜６員のヘテロアリールまたは９〜１０員の二環ヘテロアリールであり、該フェニル、ナフタレンまたはヘテロアリールは、１〜４個のＲａ基で場合によって置換されており、
Ｒ１およびＲ１ａは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆから独立に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅまたはＦから選択され、
Ｒ２ａは、Ｈ、ＭｅまたはＦから選択されるか、あるいは
Ｒ２およびＲ２ａはオキソであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、ＥｔまたはＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、４〜６員の複素環、シクロプロピルメチル、またはＦ、−ＯＨもしくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５およびＲ５ａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ５およびＲ５ａは、それらが結合した原子と一緒になって、カルボニル基、５〜６員のシクロアルキルまたは５〜６員の複素環を形成し、該複素環は酸素ヘテロ原子を有し、
各Ｒａは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＮ、フェニル、−ＯＣＨ２−フェニル、ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ピラゾール、ピリジン、２−アミノピリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＨ、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
ｊは１または２であり、ｊが２である場合、ＮＲ４の反対側のｊ環炭素はＯヘテロ原子で置き換えられていてよい］
を含む。
【００５１】
概して、本発明は、式Ｉの化合物：
【００５２】
【化３】
0005628028.tif 000015
ならびにその分割された鏡像異性体、分割されたジアステレオマーおよび薬学的に許容される塩［式中、
Ｇは１〜４個のＲａ基で場合によって置換されているフェニルまたはハロゲンで場合によって置換されている５〜６員のヘテロアリールであり、
Ｒ１およびＲ１ａは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆから独立に選択され、
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅまたはＦから選択され、
Ｒ２ａは、Ｈ、ＭｅまたはＦから選択されるか、あるいは
Ｒ２およびＲ２ａはオキソであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｍｅ、ＥｔまたはＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、４〜６員の複素環、シクロプロピルメチル、またはＦ、−ＯＨもしくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５およびＲ５ａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ５およびＲ５ａは、それらが結合した原子と一緒になって、５〜６員のシクロアルキルまたは５〜６員の複素環を形成し、該複素環は酸素ヘテロ原子を有し、
各Ｒａは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、−ＯＣＨ２−フェニル、ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＨ、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２であり、
ｊは１または２であり、ｊが２である場合、ＮＲ４の反対側のｊ環炭素はＯヘテロ原子で置き換えられていてよい］
を含む。
【００５３】
式Ｉのさらなる実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＭｅまたはＦから選択され、
Ｒ２ａは、Ｈ、ＭｅまたはＦから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、４〜６員の複素環、シクロプロピルメチル、または−ＯＨもしくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５およびＲ５ａはＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択され、
ｊは１または２である。
【００５４】
式ＩのＧ基に関して、例には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＳＭｅおよびＯＣＨ２Ｐｈから独立に選択される１個または複数のＲｅ基で場合によって置換されているフェニル（「Ｐｈ」）が挙げられる。Ｇの例示的な実施形態には、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−チオメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル。３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル、２，３−ジフルオロ−４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、４−（ＯＣＨ２Ｐｈ）−フェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル  ４−ブロモフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、４−シアノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヨードフェニル、４−ニトロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルおよび４−トリフルオロメトキシフェニルが挙げられる。
【００５５】
式ＩのＧ基に関して、「ハロゲンで場合によって置換されている５〜６員ヘテロアリール」という語句には、ハロゲンで場合によって置換されているチオフェンおよびピリジンが含まれる。特定の例には、それだけに限らないが、構造
【００５６】
【化４】
0005628028.tif 000016
が挙げられる。
【００５７】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ３はＨである。
【００５８】
式Ｉの他の実施形態において、Ｒ３はメチルであり、前記メチルは、場合によって（Ｓ）配置である。
【００５９】
式Ｉの他の実施形態において、Ｒ３はエチルである。
【００６０】
一実施形態において、Ｒ５はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ５ａはＨである。
【００６１】
別の実施形態において、Ｒ５はメチルである。さらなる実施形態において、Ｒ５ａはメチルである。
【００６２】
別の実施形態において、Ｒ５はエチルである。さらなる実施形態において、Ｒ５ａはエチルである。
【００６３】
一実施形態において、Ｒ５ａはＨである。
【００６４】
別の実施形態において、Ｒ５ａはメチルである。
【００６５】
別の実施形態において、Ｒ５ａはエチルである。
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ５ａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ５およびＲ５ａは、それらが結合した原子と一緒になって、カルボニル基、５〜６員のシクロアルキルまたは５〜６員の複素環を形成し、該複素環は酸素ヘテロ原子を有する。
【００６７】
いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ５ａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ５およびＲ５ａはオキソであるか、またはそれらが結合した原子と一緒になって、５〜６員のシクロアルキルまたは５〜６員の複素環を形成し、該複素環は酸素ヘテロ原子を有する。
【００６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ５ａは、それらが結合した原子と一緒になって、構造：
【００６９】
【化５】
0005628028.tif 000017
［式中、波線は該構造が式Ｉの所望のピペラジンと結合している箇所である］
を有するカルボニル基を形成する。
【００７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ５ａは、それらが結合した原子と一緒になって、５〜６員のシクロアルキルを形成する。この実施形態は二環式スピロ環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ５ａは、それらが結合した原子と一緒になって、構造：
【００７１】
【化６】
0005628028.tif 000018
［式中、ｋは１または２であり、波線は該構造が式Ｉの所望のピペラジンと結合している箇所である］
を有する５〜６員のシクロアルキルを形成する。
【００７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ５ａは、それらが結合した原子と一緒になって、構造：
【００７３】
【化７】
0005628028.tif 000019
［式中、波線は該構造が式Ｉの所望のピペラジンと結合している箇所である］
を有する５員のシクロアルキルを形成する。
【００７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ５ａは、それらが結合した原子と一緒になって、構造：
【００７５】
【化８】
0005628028.tif 000020
［式中、波線は該構造が式Ｉの所望のピペラジンと結合している箇所である］
を有する６員のシクロアルキルを形成する。
【００７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ５ａは、それらが結合した原子と一緒になって、５〜６員の複素環を形成し、該複素環は酸素ヘテロ原子を有する。この実施形態はスピロ環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ５ａは、それらが結合した原子と一緒になって、５〜６員の複素環を形成し、該複素環は、構造：
【００７７】
【化９】
0005628028.tif 000021
［式中、ｋは１または２であり、波線は該構造が式Ｉの所望のピペラジンと結合している箇所である］
を有する酸素ヘテロ原子を有する。
【００７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ５ａは、それらが結合した原子と一緒になって、５員の複素環を形成し、該複素環は、構造：
【００７９】
【化１０】
0005628028.tif 000022
［式中、波線は該構造が式Ｉの所望のピペラジンと結合している箇所である］
を有する酸素ヘテロ原子を有する。
【００８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ５ａは、それらが結合した原子と一緒になって、６員の複素環を形成し、該複素環は、構造：
【００８１】
【化１１】
0005628028.tif 000023
［式中、波線は該構造が式Ｉの所望のピペラジンと結合している箇所である］
を有する酸素ヘテロ原子を有する。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は（Ｒ）配置である。
【００８３】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１はメチルであり、前記メチルは場合によって（Ｒ）配置である。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒ１ａはＨである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ１ａはいずれもメチルである。
【００８４】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ１はＨである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒ１ａはＨである。
【００８５】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ１はエチルである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒ１ａはＨである。
【００８６】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ１はＣＨ＝ＣＨ２（ビニル）である。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒ１ａはＨである。
【００８７】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ１はＣＨ２ＯＨである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒ１ａはＨである。
【００８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣＨ２Ｆである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒ１ａはＨである。
【００８９】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１ａはＨである。
【００９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は（Ｒ）配置である。
【００９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は（Ｓ）配置である。
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨである。
【００９３】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２およびＲ２ａはＨである。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＦである。
【００９５】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２およびＲ２ａはＦである。
【００９６】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２はＦであり、Ｒ２ａはＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は（Ｒ）配置のＦである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は（Ｓ）配置のＦである。
【００９７】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２はＯＨである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒ２ａはＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は（Ｒ）配置のＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は（Ｓ）配置のＯＨである。
【００９８】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２はＯＨである。式Ｉのいくつかの実施形態において、Ｒ２ａはＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は（Ｒ）配置のＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は（Ｓ）配置のＯＨである。
【００９９】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ２は−ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は（Ｒ）配置の−ＯＭｅである。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ２ａはオキソである。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａは（Ｒ）配置である。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａは（Ｓ）配置である。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａはＨである。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａはＣＨ３である。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２ａはＦである。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、Ｇは、フェニル、ナフタレン、５〜６員のヘテロアリールまたは９〜１０員の二環ヘテロアリールであり、該フェニル、ナフタレンまたはヘテロアリールは、１〜４個のＲａ基で場合によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｇは、フェニル、ナフタレン、５〜６員のヘテロアリールまたは９〜１０員の二環ヘテロアリールであり、該フェニル、ナフタレンまたはヘテロアリールは、１〜４個のＲａ基で場合によって置換されており、該ヘテロアリールは、窒素および酸素から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する。いくつかの実施形態において、Ｇは、フェニル、ナフタレン、５〜６員のヘテロアリールまたは９〜１０員の二環ヘテロアリールであり、該フェニル、ナフタレンまたはヘテロアリールは、１〜４個のＲａ基で場合によって置換されており、該５〜６員のヘテロアリールはチオフェンであり、該９〜１０員の二環ヘテロアリールはインドールまたはベンズイソキサゾールである。いくつかの実施形態において、Ｇは、フェニル、ナフタレン、５〜６員のヘテロアリールまたは９〜１０員の二環ヘテロアリールであり、該フェニル、ナフタレンまたはヘテロアリールは、１〜４個のＲａ基で場合によって置換されており、該５〜６員のヘテロアリールはチオフェンであり、該９〜１０員の二環ヘテロアリールはインドールである。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、Ｇは、１〜４個のＲａ基で場合によって置換されているフェニル、ハロゲンで場合によって置換されている５〜６員のヘテロアリール、ナフタレンまたは９〜１０員の二環ヘテロアリールである。
【０１０８】
式Ｉの一実施形態において、Ｇは１〜４個のＲａ基で場合によって置換されているフェニルである。いくつかの実施形態において、各Ｒａは、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｓ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、ＣＮ、フェニル、−ＯＣＨ２−フェニル、ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、ピペリジン、ピロリジン、ピラゾール、ピリジン、２−アミノピリジン、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＨ、−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）およびＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２である。Ｇの例示的な実施形態は、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−チオメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル、２，３−ジフルオロ−４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、４−（ＯＣＨ２Ｐｈ）−フェニル、３−フルオロ−４−ブロモフェニル、４−ヨードフェニル、４−ニトロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−ブロモフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、ビフェニル−４−イル、４−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニル、２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、および２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルを含む。
【０１０９】
式Ｉの一実施形態において、Ｇは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＳＭｅおよびＯＣＨ２Ｐｈから独立に選択される１個または複数の基で場合によって置換されているフェニルである。Ｇの例示的な実施形態は、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−チオメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル、２，３−ジフルオロ−４−クロロフェニル、２，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル、３，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，３−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、４−（ＯＣＨ２Ｐｈ）−フェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、４−メチルフェニル、４−シアノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヨードフェニル、４−ニトロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルおよび４−トリフルオロメトキシフェニルを含む。特定の実施形態において、Ｇは、４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルおよび４−シクロプロピルフェニルから選択される。
【０１１０】
式Ｉの一実施形態において、Ｇは１個または複数のハロゲンで場合によって置換されている５〜６員の単環ヘテロアリールであってよい。いくつかの実施形態において、Ｇは、ハロゲンで場合によって置換されているチオフェンまたはピリジンであってよい。特定の実施形態は、
【０１１１】
【化１２】
0005628028.tif 000024
を含む。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、Ｇは１〜４個のＲａ基で場合によって置換されているナフタレンである。いくつかの実施形態において、Ｇはナフタレンである。いくつかの実施形態において、Ｇはナフタレン−１−イルまたはナフタレン−２−イルである。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、Ｇは９〜１０員の二環ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｇは９〜１０員の二環ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、窒素および酸素から選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する。いくつかの実施形態において、Ｇは９〜１０員の二環ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは１個の窒素ヘテロ原子を含有する。いくつかの実施形態において、Ｇは９〜１０員の二環ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはインドールまたはベンズイソキサゾールである。いくつかの実施形態において、Ｇは９〜１０員の二環ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールはインドールである。いくつかの実施形態において、Ｇは９〜１０員の二環ヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは１Ｈ−インドール−３−イルである。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、Ｇは１個のＲａ基で置換されている。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、ＲａはＣｌである。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、ＲａはＢｒである。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、Ｒａはシクロプロピルである。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、Ｒａはトリフルオロメチルである。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、Ｒａはシアノである。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、Ｒａは−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒａは−ＳＯ２ＣＨ３である。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、ＲａはＣ（Ｏ）ＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｇはベンズアミドである。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、ＲａはＦである。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、Ｒａはフェニルである。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、Ｒａは２−アミンピリミジンである。いくつかの実施形態において、Ｒａは２−アミンピリミジン−５−イルである。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、ＲａはＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒａはメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、Ｒａは１Ｈ−ピラゾールである。いくつかの実施形態において、Ｒａは１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、Ｒａはメトキシである。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、Ｒａはトリフルオロメトキシである。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、Ｇは２個のＲａ基で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒａは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３またはＣＮから選択される。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、Ｇは、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−ベンズアミド、４−（メチルスルホニル）フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−シアノフェニル、４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、４−ブロモ−３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−ブロモフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、ビフェニル−４−イル、４−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、および３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルである。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、Ｇは、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−ベンズアミド、４−（メチルスルホニル）フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−シアノフェニル、４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、４−ブロモ−３−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、ビフェニル−４−イル、４−（２−アミノピリミジン−５−イル）フェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、および３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニルである。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、Ｇは、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−シアノフェニル、４−ベンズアミド、４−（メチルスルホニル）フェニル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニルまたは３−フルオロ−４−シアノフェニルである。
【０１３３】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、メチル、エチル、イソプロピルまたはイソブチルから選択される。
【０１３４】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は−ＯＨで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。
【０１３５】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０１３６】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４はＦで場合によって置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＦまたはＣＨ２ＣＨＦ２である。
【０１３７】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４はシクロプロピルメチルである。
【０１３８】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は４〜６員の複素環である。特定の実施形態において、Ｒ４は６員の複素環である。さらなる実施形態において、Ｒ４は、酸素原子を含有する６員の複素環である。さらなる実施形態において、Ｒ４はテトラヒドロピラニルである。
【０１３９】
さらなる実施形態において、Ｒ４はテトラヒドロピラン−４−イルである。
【０１４０】
式Ｉの別の実施形態において、Ｒ４はＨである。
【０１４１】
式Ｉの一実施形態において、ｊは１である。ｊが１である場合、式Ｉは式ＩＡの構造：
【０１４２】
【化１３】
0005628028.tif 000025
を有する。
【０１４３】
式Ｉの別の実施形態において、ｊは２である。ｊが２である場合、式Ｉは式ＩＢの構造：
【０１４４】
【化１４】
0005628028.tif 000026
を有する。
【０１４５】
式Ｉの別の実施形態において、ｊは２であり、ＮＲ４の反対側のｊ環炭素はＯヘテロ原子で置き換えられていてよい。式Ｉのこの実施形態は、式ＩＣとして以下に示される。
【０１４６】
【化１５】
0005628028.tif 000027
式Ｉの別の実施形態において、Ｇは３−置換フェニルである。式Ｉのこの実施形態は、式ＩＩとして以下に示される。
【０１４７】
【化１６】
0005628028.tif 000028
［式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒａおよびｊは本明細書で定義される通りである］
式ＩＩのいくつかの実施形態において、ＲａはハロゲンまたはＣＦ３である。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は式ＩＩの化合物を除く。
【０１４９】
特定の実施形態において、塩は、別段の定めがない限り、特定化合物の対応する遊離酸または塩基の生物学的効果を保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものでない塩を含む「薬学的に許容される塩」である。
【０１５０】
式Ｉの化合物は、必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、式Ｉの化合物を調製および／もしくは精製するための、ならびに／または式Ｉの化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として有用となり得るそのような化合物の他の塩も含む。
【０１５１】
式Ｉの化合物の合成
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれる記述に照らして、化学技術分野において周知であるものに類似するプロセスを含む合成ルートによって合成することができる。出発材料は、一般にＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ（Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ、ＭＡ）、またはＴＣＩ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ）などの商業的供給元から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．  ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１９巻、Ｗｉｌｅｙ、Ｎ．Ｙ．（１９６７〜１９９９年編）またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、第４版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ、（補足を含む）に概ね記載されている方法によって調製される（またバイルシュタインオンラインデータベースによって利用可能である）。
【０１５２】
式Ｉの化合物は、単独で、または少なくとも２種、例えば５〜１０００種の化合物もしくは１０〜１００種の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製することができる。式Ｉの化合物のライブラリーは、コンビナトリアルな「分裂および混合（ｓｐｌｉｔ  ａｎｄ  ｍｉｘ）」アプローチによって、または溶液相もしくは固相化学のいずれかを使用する複数の平行合成によって、当業者に既知の手順によって調製することができる。したがって、本発明のさらなる態様によれば、式Ｉの少なくとも２種の化合物またはその塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
【０１５３】
スキーム１〜８は、例示を目的として、本発明の化合物および重要な中間体を調製するための一般的方法を示す。個々の反応ステップのより詳細な説明については、下記の実施例の節を参照されたい。当業者であれば、本発明の化合物を合成するために他の合成ルートを使用してもよいことを理解するであろう。特定の出発材料および試薬がスキームに描写され、後述されているが、多種多様な誘導体および／または反応条件を実現するために、その他の出発材料および試薬で簡単に代用できる。さらに、以下に記載されている方法によって調製される化合物の多くは、この開示に照らして、当業者に周知である従来の化学を使用してさらに改変することができる。
【０１５４】
【化１７】
0005628028.tif 000029
スキーム１は、一般式１０の化合物を調製する方法を示す。適切に置換されているフェニル酢酸（１）のキラル補助基（例えば、エバンス（Ｅｖａｎｓ）のオキサゾリジノン（２））との縮合は、ヒューニッヒ塩基等の第三級アミン塩基の存在下で活性化剤として塩化ピバロイル等の酸塩化物を使用して実施することができる。ラクタム（４）を還元剤（例えば、−７８℃〜２５℃における水素化ジイソブチルアルミニウム（「ＤＩＢＡＬ−Ｈ」））によって還元し、ｐ−トルエンスルホン酸（「ｐＴｓＡ」）等の酸の存在下でメタノールによってクエンチすることにより、中間体メトキシ複素環（ｍｅｔｈｏｘｙｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）（５）を生成する。（３）および（５）の縮合は、適切なルイス酸および弱塩基（例えば、四塩化チタンおよびジイソプロピルエチルアミン）を使用して遂行され、２−置換複素環（６）を形成することができる。この反応は、反応において許容されるジアステレオ選択性を得るために、低温（例えば、−１００℃〜０℃）で行うことが必要な場合もある。塩基（例えば、ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ２）を使用する０℃〜５０℃におけるキラル補助基の加水分解により、カルボン酸（７）が生成される。完全に精密な類似体は、ペプチド結合形成条件（例えば、０℃〜５０℃における２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（「ＨＢＴＵ」）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（「ＤＩＥＡ」））を使用して酸（７）をピペラジン中間体（８）とカップリングすることにより、合成できる。無水酸（例えばジオキサン中ＨＣｌ）を使用する化合物（９）の脱保護により、遊離アミンが生成される。必要に応じて、標準的な条件下におけるこのアミンの還元的アミノ化（アルデヒドおよび還元剤（例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）を使用する）、アルキル化またはアシル化により、第三級アミン（１０）の調製が可能になる。
【０１５５】
代替的なキラル補助基、異なる立体化学のエバンスの補助基または反応条件／試薬の使用は、単離される生成物の代替的な立体異性体をもたらし得、化合物６の代替的な絶対立体化学への一般的経路を提供し得る。
【０１５６】
【化１８】
0005628028.tif 000030
スキーム２は、式Ｉの化合物１９［式中、Ｒ２、Ｒ２ａおよびＲ１は水素であり、Ｒ１ａはメチルである］を調製する方法を示す。スキーム１によれば、中間体１３は、（＋）−プレゴン１１を臭素化して二臭化物１２を得、続いて二臭化物１２をナトリウムエトキシド等の塩基で処理することにより、調製できる。プレジェネート（ｐｕｌｅｇｅｎａｔｅ）１３のオゾン分解により、ケトエステル１４が生じる。ピリミジン環は、ＫＯＨ等の塩基の存在下でケトエステル１４をチオ尿素と反応させることにより、構築される。化合物１５の２位のメルカプト基は、アンモニア中のラネーＮｉ等の触媒による還元により、排除される。ヒドロキシピリミジン１６の塩素化により、４−クロロピリミジン１７が得られる。クロロピリミジン１７のピペラジンとのＳＮＡｒ反応により、中間体１８が得られる。中間体１８の脱保護後、適切に置換されているアミノ酸によるピペラジン誘導体のアシル化、それに続く第２の脱保護工程および任意選択のさらなる官能化により、化合物１９が得られる。
【０１５７】
【化１９】
0005628028.tif 000031
スキーム３は、式Ｉの化合物２６［式中、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ２ａはＦであり、Ｒ１ａはＨである］を調製するための方法を示す。スキーム３によれば、Ｐｇが適切なアミン保護基（適切なアミン保護基については、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ著、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版、第７章を参照）である場合、メタクロロ過安息香酸（「ｍ−ＣＰＢＡ」）、オキソン等の適切な酸化剤を使用する、適温（例えば、０℃〜室温）におけるジクロロメタン（「ＤＣＭ」）またはクロロホルム等の適切な溶媒中での化合物２０（スキーム２の方法に従って調製した）の酸化によりＮ−オキシド２１が生じ、次いで、これを無水酢酸等の適切な無水物でアシル化し、加熱して、エステル２２の混合物を提供することができる。ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ等の塩基水溶液を使用するエステル加水分解により、第二級アルコール２３の混合物が得られ、次いで、これを標準的な条件下で酸化（アルコールのケトンへの酸化の適切な例については、ＬａｒｏｃｋのＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓを参照）して、ケトン２４を得ることができる。ＤＣＭまたはクロロホルム等の適切な溶媒中における、ＤＡＳＴまたはＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ等のフッ素化試薬による２４の処理により、ｇｅｍ−ジフルオリド化合物２５が得られる。適切な条件下における化合物２５からの窒素保護基の除去（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ著、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版、第７章を参照）により、対応する脱保護アミン（図示せず）が得られる。標準的なカップリング試薬（例えば、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｍｉｋｌｏｓ  Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ著を参照）を使用する、第三級アミン塩基の有無を問わず適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、ＤＣＭ、クロロホルム、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）等）中における適切に保護されたアミノ酸による脱保護ピペラジンのアシル化、それに続く保護基の除去およびさらなる任意選択の官能化により、化合物２６が得られる。
【０１５８】
【化２０】
0005628028.tif 000032
スキーム４は、化合物４０、４０ａ、４１および４２を調製する方法を示す。スキーム４によれば、アンモニアシントンを使用する化合物２７のアミノ化により、化合物２８が生じる。ホルムアミドの存在下、５０℃〜２５０℃および／または高圧における、例えばギ酸アンモニウムを使用するピリミジン形成により、二環ユニット２９が生じる。例えばＰＯＣｌ３またはＳＯＣｌ２を使用する化合物２９の活性化により、活性ピリミジン３０が生じる。適切な保護／置換されているピペリジンを使用する、０℃〜１５０℃におけるこの脱離基の転移により、ピペリジン３１が生じる。例えばｍ−ＣＰＢＡまたはオキソンを使用する、−２０℃〜５０℃における酸化により、Ｎ−オキシド３２が生じる。アシル化剤（例えば、無水酢酸）による処理とそれに続く加熱（４０℃〜２００℃）は転位を引き起こし、化合物３３が生じる。例えばＬｉＯＨまたはＮａＯＨを使用する、０℃〜５０℃における加水分解により、アルコール３４が生じる。例えばスワーン条件、ＭｎＯ４またはピリジン−ＳＯ３複合体を使用する、適温における酸化により、ケトン３５が生じる。例えば、水素の存在下での触媒的キラル触媒、コーリー・バクシ・柴田触媒（「ＣＢＳ触媒」）、またはキラルリガンドの存在下でのホウ化水素還元剤を使用する不斉還元により、アルコール３６または３７において（Ｒ）または（Ｓ）いずれかの立体化学が生じる。あるいは、シクロペンタンユニット上のメチル基に面選択性およびジアステレオ選択性を提供することを可能にする非キラル還元剤（例えば、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ）が使用される場合もある。還元によってより低いジアステレオ選択性が生じる場合、ジアステレオマーを、例えば、クロマトグラフィー、結晶化または誘導体化によって分離することができる。フッ素化剤（例えば、−２０℃〜１００℃におけるＤＡＳＴ）による化合物３６または３７の処理により、逆の立体化学３８または３９をそれぞれ有するフッ素化類似体が生じる。最後に、例えば０℃〜５０℃の酸を使用するｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）基の除去、適切に官能化されたアミノ酸を使用するアシル化、およびこのアミノ酸のアミンの最終官能化（例えば、新たな置換基を導入するための、任意の保護基の除去、アルキル化、還元的アミノ化またはアシル化）により、最終化合物４１および４２が生じる。
【０１５９】
あるいは、例えば０℃〜５０℃の酸を使用する３６または３７のＢｏｃ基の除去、適切に官能化されたアミノ酸を使用するアシル化、およびこのアミノ酸のアミンの最終官能化（例えば、新たな置換基を導入するための、任意の保護基の除去、アルキル化、還元的アミノ化またはアシル化）により、最終化合物４０および４０ａが生じる。
【０１６０】
あるいは、化合物３４を場合によって官能化し、次いでクロマトグラフまたはジアステレオマー技術によって分離し、それに続く任意選択の脱官能化（例えば、スキーム８を参照）によって、化合物３６および３７の両方を得てもよい。
【０１６１】
スキーム４において、Ｒ５およびＲ５ａは、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択されるか、あるいはＲ５およびＲ５ａは、それらが結合した原子と一緒になって、５〜６員のシクロアルキルまたは５〜６員の複素環を形成し、該複素環は酸素ヘテロ原子を有する。
【０１６２】
【化２１】
0005628028.tif 000033
スキーム５は、化合物４７を調製する方法を示す。スキーム５によれば、アンモニアシントンを使用する化合物４３のアミノ化により、化合物４４が生じる。ホルムアミドの存在下、５０°〜２５０℃および／または高圧における、例えばギ酸アンモニウムを使用するピリミジン形成により、二環ユニット４５が生じる。例えばＰＯＣｌ３またはＳＯＣｌ２を使用する化合物４５の活性化により活性ピリミジンが生じ、適切な保護／置換されているピペリジンを使用する、０℃〜１５０℃におけるこの脱離基の転移により、ピペリジン４６が生じる。例えば０℃〜５０℃の酸を使用するＢｏｃ基の除去、適切に官能化されたアミノ酸を使用するアシル化、およびこのアミノ酸のアミンの最終官能化（例えば、新たな置換基を導入するための、任意の保護基の除去、アルキル化、還元的アミノ化またはアシル化）により、最終化合物４７が生じる。次いで、これらの類似体を分離技術に供して、単一の鏡像異性体を得ることができる。
【０１６３】
【化２２】
0005628028.tif 000034
スキーム６は、化合物５３、５５および５６を調製する方法を示し、これはＲ１の後期官能化を含む。スキーム６によれば、アンモニアシントンを使用する化合物４８のアミノ化により、化合物４９が生じる。ホルムアミドの存在下、５０℃〜２５０℃および／または高圧における、例えばギ酸アンモニウムを使用するピリミジン形成により、二環ユニット５０が生じる。例えばＰＯＣｌ３またはＳＯＣｌ２を使用する化合物５０の活性化により活性ピリミジンが生じ、適切な保護／置換されているピペリジンを使用する、０℃〜１５０℃におけるこの脱離基の転移により、ピペリジン５１が生じる。オレフィンは、インタクトなままであってもよく、または−１００℃〜−５０℃において例えばオゾンを使用して官能化してもよく、それに続く還元的ワークアップ（例えば、ＮａＢＨ４）により、ヒドロキシメチル誘導体５２を得ることができる。あるいは、例えばＨ２／Ｐｄ／Ｃを使用する、０℃〜５０℃、１気圧〜５０気圧におけるオレフィンの還元により、エチル誘導体５４が生じる。その後の、例えば０℃〜５０℃の酸を使用するＢｏｃ基の脱保護、適切に官能化されたアミノ酸を使用するアシル化、およびこのアミノ酸のアミンの最終官能化（例えば、新たな置換基を導入するための、任意の保護基の除去、アルキル化、還元的アミノ化またはアシル化）により、最終化合物５３、５５および５６が生じる。次いで、これらの類似体を分離技術に供して、単一の鏡像異性体を得ることができる。
【０１６４】
【化２３】
0005628028.tif 000035
スキーム７は、式Ｉの化合物６６［式中、Ｒ２はＯＨであり、Ｒ２ａはＨである］を調製する方法を示す。ピリミジン５８の形成は、エタノール等の適切な溶媒中、ＫＯＨ等の塩基の存在下における、ケトエステル５７のチオ尿素との反応によって遂行することができる。化合物５９を得るための標準的な還元条件（例えば、ラネーＮｉおよびＮＨ４ＯＨ）下における化合物５８のメルカプト基の還元後、標準的な条件（例えば、ＤＩＥＡ／ジクロロエチレン（「ＤＣＥ」）中のＰＯＣｌ３）下でヒドロキシピリミジン５９を活性化し、化合物６０を得ることができる。次いで、化合物６０を標準的な条件（例えば、ＣＨＣｌ３等の適切な溶媒中のｍ−ＣＰＢＡ）下で酸化して、ピリミジン−オキシド６１を生じさせる。無水酢酸によるピリミジン−オキシドの処理により、転位生成物６２が生じる。化合物６３を得るための標準的なＳＮＡｒ反応条件下で化合物６２を適切に置換されているピペリジンと反応させることにより、化合物６３が得られる。化合物６３を加水分解して化合物６４を得、次いでこれを脱保護して中間体６５を得る。ＨＢＴＵ等のカップリング試薬の存在下における、適切なアミノ酸によるピペラジニルシクロペンタ［ｄ］ピリミジン６５のアシル化、それに続く任意選択の官能化により、式Ｉの化合物６６が生じる。
【０１６５】
【化２４】
0005628028.tif 000036
スキーム８は、式Ｉの化合物７４、７５、７６および７７［式中、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はヒドロキシまたはメトキシのいずれかである］を調製する方法を示す。スキーム８によれば、標準的な条件（例えば、ＰＯＣｌ３）下におけるヒドロキシピリミジン６７の塩素化により、４−クロロピリミジン６８が得られる。ｍ−ＣＰＢＡまたは過酸化水素等の酸化剤による４−クロロピリミジン６８の酸化により、Ｎ−オキシド６９が得られる。無水酢酸によるＮ−オキシド６９の転位により、中間体７０が得られる。化合物７０を所望のピペラジンと反応させて、化合物７１を得る。分離（例えば、キラル固定相を用いるＨＰＬＣ）に化合物７１を供し、次いで水酸化リチウム等の塩基で処理して加水分解して、それぞれ化合物７２および７３を得る。次いで、化合物７２および７３を脱保護（例えば、Ｂｏｃ基には４ＮのＨＣｌ／ジオキサン）に供し、続いて適切なアミノ酸と反応させ、場合によって官能化（例えば、還元的アミノ化、アルキル化、アシル化等）して、それぞれ化合物７４および７５を得る。
【０１６６】
あるいは、化合物７２および７３の７−ヒドロキシ基を、ＮａＨまたはＫＯＨ等の塩基の存在下、ハロゲン化アルキル（例えば、ＭｅＩ）等のアルキル化試薬でアルキル化し、続いて脱保護（例えば、Ｂｏｃ基には４ＮのＨＣｌ／ジオキサン）し、適切なアミノ酸と反応させ、場合によって官能化（例えば、還元的アミノ化、アルキル化、アシル化等）して、化合物７６および７７［式中、Ｒ２はメトキシである］を得てもよい。
【０１６７】
あるいは、化合物７１を加水分解（例えば、ＬｉＯＨ等の塩基）し、次いで官能化（例えば、４−ニトロベンゾイルクロリド、トリエチルアミン）して分離を容易にし、分離し、次いで加水分解（例えば、水酸化リチウム等の塩基）して、アルコール７２および７３を得てもよい。
【０１６８】
【化２５】
0005628028.tif 000037
スキーム９は、化合物７に描写されているものの代替的な立体化学を有する、保護されたアミノ酸ユニット８３を形成する方法を示す。適切なエステル（例えば、化合物１）を、アミン塩基（例えば、ＤＢＵ）の存在下で−２０℃〜室温において例えばアセトニトリル中の適切なアジド（例えば、４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド７９；それ自体はアセトン／水中のアジ化ナトリウムによる０℃〜室温における塩化スルホニル７８の処理によって得た）で処理することにより、ジアゾ類似体８０に変換して、化合物８０を得ることができる。この化合物８０を、キラルロジウム触媒（例えば、Ｒｈ２（Ｓ−ＤＯＳＰ）４（テトラキス［Ｎ−［（４−ドデシルフェニル）スルホニル］−（Ｌ）−プロリナト］ジロジウム））または例えばＤａｖｉｅｓ，  Ｈｕｗ  ＭＬら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、第１１８巻、第２９号、６８９７〜６９０７頁（１９９６年）およびＤａｖｉｅｓ，  Ｈｕｗ  ＭＬら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、第１２５巻、第２１号、６４６２〜６４６８頁（２００３年）において報告されている通りの同様の触媒の存在下、−７８℃〜１００℃の間の温度において、適切に保護され場合によって置換されている環状アミン８１で処理して、化合物８２を得ることができる。リガンド、その立体化学または温度を変えることにより、代替的な立体化学の結果または鏡像異性体／ジアステレオマー過剰を得ることができる（例えば、Ｄａｖｉｅｓ，  Ｈｕｗ  ＭＬら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、第１２５巻、第２１号、６４６２〜６４６８頁（２００３年）およびその中の引用文献を参照）。その後の、例えば水−有機溶媒系（例えば、Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ）中の水酸化リチウムを使用する、０℃〜室温における加水分解により、所望の酸８３が生じる。これをスキーム１〜８に記載されているコアピペラジン系（ｃｏｒｅ−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ  ｓｙｓｔｅｍｓ）のいずれか（例えば、化合物８）とカップリングしてよい。
【０１６９】
したがって、本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を調製する方法であって、
（ａ）式８の化合物：
【０１７０】
【化２６】
0005628028.tif 000038
またはその塩［式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ２ａおよびＲ３は本明細書で定義される通りである］を、式７の化合物：
【０１７１】
【化２７】
0005628028.tif 000039
［式中、Ｒ５、Ｒ５ａおよびｊは本明細書で定義される通りである］と反応させて、式９の化合物：
【０１７２】
【化２８】
0005628028.tif 000040
を調製するステップと、
（ｂ）式９の化合物を脱保護するステップと、
（ｃ）式９の化合物を場合によって官能化して、式Ｉの化合物を調製するステップと
を含む方法を提供する。
【０１７３】
したがって、本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を調製する方法であって、
（ａ）式８の化合物：
【０１７４】
【化２９】
0005628028.tif 000041
またはその塩［式中、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義される通りである］を、式８３の化合物：
【０１７５】
【化３０】
0005628028.tif 000042
［式中、Ｒ５、Ｒ５ａおよびｊは本明細書で定義される通りである］と反応させて、式８４の化合物：
【０１７６】
【化３１】
0005628028.tif 000043
を調製するステップと、
（ｂ）式８４の化合物を脱保護するステップと、
（ｃ）式８４の化合物を場合によって官能化して、式Ｉの化合物を調製するステップと
を含む方法を提供する。
【０１７７】
式Ｉの化合物を調製するとき、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級または第二級アミンなど）の保護が必要となり得る。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて異なってくる。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に判断される。保護基の概要およびその使用については、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年を参照されたい。
【０１７８】
分離の方法
本発明の化合物は、１個または複数の不斉中心を保有する場合があり、したがってそのような化合物は、個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体として、またはその混合物として生成することができる。別段の定めがない限り、明細書および特許請求の範囲中の特定化合物の記述または命名は、個々の鏡像異性体およびジアステレオマーの両方、ならびにその混合物、ラセミまたはその他を含むことが意図される。したがって、本発明は、本発明の化合物のジアステレオマー混合物、純ジアステレオマーおよび純鏡像異性体を含む、全てのそのような異性体も含む。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性および反応度を有する。
【０１７９】
反応生成物を互いにおよび／または出発材料から分離することが有利な場合がある。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物は、当該技術分野において一般的な技術により、望ましい程度の均質性になるまで分離および／または精製（以下、分離とする）される。一般にそのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーを伴う。クロマトグラフィーは、例えば、逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高、中および低圧液体クロマトグラフィー方法および装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む多数の方法を伴い得る。当業者であれば、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用するであろう。
【０１８０】
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によってなど、当業者に周知の方法により、それらの物理化学的相違に基づき、個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル補助基）と反応させることによって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる。
【０１８１】
単一の立体異性体、例えばその立体異性体を実質的に含まない鏡像異性体は、光学活性分割剤を使用するジアステレオマーの形成などの方法を使用して、ラセミ混合物の分割によって得ることができる（Ｅｌｉｅｌ，  Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，  Ｓ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，  Ｃ．  Ｈ．、（１９７５年）Ｊ．  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、１１３巻、３号、２８３〜３０２頁）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物によるイオン性のジアステレオマー塩の形成および分別結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離および純立体異性体への変換、ならびに（３）直接キラル条件下における実質的に純粋なまたは濃縮した立体異性体の分離を含む任意の適切な方法によって分離および単離することができる。「Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．  Ｗａｉｎｅｒ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９３年）を参照されたい。
【０１８２】
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などの鏡像異性的に純粋なキラル塩基と、カルボン酸およびスルホン酸などの酸性官能基を担持する不斉化合物との反応により形成することができる。ジアステレオマー塩は、分別結晶またはイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘導することができる。アミノ化合物の光学異性体の分離のために、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸または乳酸などの、キラルカルボン酸またはスルホン酸の添加により、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。
【０１８３】
あるいは、方法（２）によって、分割される基質がキラル化合物の１種の鏡像異性体と反応してジアステレオマー対が形成される（Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，  Ｓ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、１９９４年、３２２頁）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をメチル誘導体などの鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させ、それに続くジアステレオマーの分離および加水分解によって純粋なまたは濃縮した鏡像異性体を得ることにより、形成することができる。光学純度を測定する方法は、塩基またはモッシャーエステル、ラセミ混合物のα−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、（１９８２年）、４７巻、４１６５頁）の存在下、メンチルエステル、例えば（−）メンチルクロロホルメートなどのキラルエステルを作製するステップと、２種のアトロプ異性鏡像体またはジアステレオマーの存在について１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを分析するステップとを含む。アトロプ異性化合物の安定したジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチル−イソキノリンの分離のための方法に続く順相および逆相クロマトグラフィーにより、分離および単離することができる（ＷＯ９６／１５１１１）。
【０１８４】
方法（３）によって、２種の鏡像異性体のラセミ混合物は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって分離することができる（「Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ」（１９８９年）、Ｗ．  Ｊ．  Ｌｏｕｇｈ編、Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ、Ｊ．  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、（１９９０年）、５１３巻、３７５〜３７８頁）。濃縮または精製された鏡像異性体は、旋光度および円偏光二色性など、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために使用される方法によって識別することができる。
【０１８５】
本発明の化合物は異なる互変異性型で存在することもでき、そのような型は全て本発明の範囲内に包含される。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）には、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化など、プロトンの移動を介する相互変換を含まれる。原子価互変異性体には、いくつかの結合電子の再編成による相互変換が含まれる。
【０１８６】
本明細書に示す構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が明示されていない場合、全ての立体異性体が本発明の化合物として意図され、含まれる。特定の配置を表すソリッドウェッジまたは点線によって立体化学が明示されている場合、その立体異性体はそのように明示および定義されている。
【０１８７】
投与および医薬製剤
本発明の化合物は、治療される状態に適切な任意の好都合なルートによって投与することができる。適切なルートは、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（口腔内および舌下を含む）、膣内、腹腔内、肺内ならびに鼻腔内を含む。
【０１８８】
化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐薬、ゲル剤、乳剤、パッチなどで投与し得る。そのような組成物は、医薬製剤において通常の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤、およびさらなる活性剤を含有し得る。非経口投与が所望である場合、組成物は、無菌であり、注射または注入に適切な溶液または懸濁液形態である。
【０１８９】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体または賦形剤とを混合することによって調製する。適切な担体および賦形剤は、当業者には周知であり、例えば、Ｈｏｗａｒｄ  Ｃ．  Ａｎｓｅｌら、  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、（第８版、２００４年）；Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、（第２０版、２０００年）；およびＲａｙｍｏｎｄ  Ｃ．  Ｒｏｗｅ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、（第５版、２００５年）において詳細が記載されている。製剤にはまた、１種もしくは複数の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料剤、香味剤、希釈剤、および整った造形の薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）を提供するため、または医薬品（すなわち、薬剤）の製造を支援するための、他の公知の添加剤を含むことができる。
【０１９０】
本発明の一実施形態には、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が含まれる。さらなる実施形態において、本発明は、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に、式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１９１】
式Ｉの化合物による治療法
本発明の化合物は、ＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、さらなるセリン／トレオニンキナーゼ、および／または二重特異性キナーゼの調節または制御が媒介する疾患または障害を治療するための予防または治療剤として使用することができる。本発明の方法に従って治療することができるＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態は、炎症性、過剰増殖性、心臓血管、神経変性、婦人科および皮膚科の疾患および障害を含むがこれらに限定されない。
【０１９２】
一実施形態において、前記医薬組成物は、下記カテゴリの癌を含む過剰増殖性障害の治療のためのものである：（１）心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；（２）肺：気管支癌腫（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、歯槽（細気管支）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、非小細胞肺、小細胞肺；（３）胃腸：食道（扁平上皮細胞癌腫、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；（４）尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌腫、移行細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；（５）肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；（６）骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；（７）神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；（８）婦人科：子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍性子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、分類不能癌］、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌腫、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌腫、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；（９）血液学：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；（１０）皮膚：進行性黒色腫、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌腫、カポジ肉腫、黒子型異形成母斑、脂肪腫、管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；（１１）副腎：神経芽細胞腫；（１２）乳房：転移性乳癌、乳腺腺癌；（１３）結腸；（１４）口腔；（１５）ヘアリー細胞白血病；（１６）頭頸部；（１７）ならびに、他の種類の過剰増殖性障害の中でも、難治性転移疾患；カポジ肉腫；バナヤン−ゾナナ症候群；およびコーデン病またはレルミット−ダクロス病を含むその他。
【０１９３】
本発明の化合物および方法は、関節リウマチ、骨関節炎、クローン病、血管線維腫、眼疾患（例えば、網膜血管化、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症、黄斑変性症など）、多発性硬化症、肥満症、再狭窄、自己免疫疾患、アレルギー、喘息、子宮内膜症、アテローム性動脈硬化、静脈グラフト狭窄、吻合部周囲人工グラフト狭窄、前立腺肥大、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、組織修復による神経損傷の阻害、瘢痕組織形成（創傷治癒を支援することができる）、多発性硬化症、炎症性腸疾患、感染症、特に細菌、ウイルス、レトロウイルスまたは寄生虫感染症（アポトーシスを増大させることによる）、肺疾患、新生物、パーキンソン病、移植片拒絶反応（免疫抑制剤として）、敗血症ショックなどの疾患および状態を治療するために使用することもできる。
【０１９４】
したがって、本発明の別の態様は、哺乳動物におけるＡＫＴプロテインキナーゼが媒介する疾患または医学的状態を治療する方法であって、１種または複数の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記障害を治療または予防するために有効な量で前記哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１９５】
癌の場合、有効量の薬物は、癌細胞の数を減少させ、腫瘍サイズを縮小させ、末梢器官内への癌細胞浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは停止する）、腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅くする、好ましくは停止する）、腫瘍成長をある程度阻害し、かつ／または癌に関連する症状のうちの１つもしくは複数をある程度軽減し得る。薬物が成長を防止し、かつ／または既存の癌細胞を殺すことができる程度まで、その薬物は細胞増殖抑制性および／または細胞毒性であり得る。癌療法について、有効性は例えば無増悪期間（ＴＴＰ）を評価することおよび／または奏効率（ＲＲ）を測定することによって計測できる。
【０１９６】
そのような量に対応する式Ｉの化合物の量は、特定化合物、疾患状態およびその重症度、治療が必要な哺乳動物の識別情報（例えば、体重）などの要因に応じて異なってくるが、それでもなお、当業者は日常的に判断することができる。
【０１９７】
本発明は、ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態の治療における使用のための、式Ｉの化合物も提供する。
【０１９８】
本発明のさらなる態様は、ＡＫＴプロテインキナーゼ媒介性状態の治療または予防のためなど、療法のための薬剤の調製における式Ｉの化合物の使用である。
【０１９９】
併用療法
本発明の化合物ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩は、単独でまたは治療のための他の治療剤と組み合わせて用いることができる。一つの実施形態において、本発明の化合物は、単独で使用されても、化学療法剤と組み合わせて使用されてもよい。本発明の化合物は、１種または複数のさらなる薬物、例えば、異なる作用機序によって作用する抗炎症性化合物と組み合わせて使用することができる。医薬複合製剤または投与レジメンの第２の化合物は、好ましくは、この発明の化合物に対して、それらが互いに悪影響を及ぼさないような相補的活性を有する。そのような分子は、意図した目的のために有効な量の組合せで適切に存在する。化合物は、単一の医薬組成物中で一緒にまたは別個に投与することができ、別個に投与する場合、投与は同時にまたは任意の順序で順次に起こり得る。そのような順次投与は、時間的に近くてもよいし、時間的に遠くてもよい。
【０２００】
化学療法剤の例には、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．）；ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．）；リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ、Ｉｎｃ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スーテント（ＳＵ１１２４８、Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ  Ｌａｂｓ）、およびゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、アルキル化剤（チオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミドなど）、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモフォール無添加）、およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、Ｆｒａｎｃｅ）が挙げられる。
【０２０１】
製造物品
本発明の別の実施形態において、上述した障害の治療に有用な材料を含有する製造物品、つまり「キット」が提供される。一実施形態において、キットは、本発明の化合物を含む容器を含む。適切な容器には、例えば、ボトル、バイアル、注射器、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの多種多様な材料から形成することができる。容器は、状態を治療するために有効な本発明の化合物またはその製剤を収容することができ、無菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈注射用溶液バッグまたはバイアルであってよい）。
【０２０２】
キットは、容器上にまたは容器に関連付けられて、ラベルまたは添付文書をさらに含み得る。一実施形態において、ラベルまたは添付文書は、本発明の化合物を含む組成物を使用して、例えばＡＫＴキナーゼが媒介する障害を治療することができることを示す。ラベルまたは添付文書は、その組成物を使用して他の障害を治療することができることを示し得る。
【０２０３】
特定の実施形態において、キットは、錠剤またはカプセル剤など、本発明の固体経口剤形の化合物の送達に適している。そのようなキットには、好ましくは多数の単位用量が含まれる。そのようなキットには、それらの意図する使用の順序で配置された投与量を有するカードを含むことができる。そのようなキットの例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは、包装業界において周知であり、医薬単位剤形を包装するために広く使用されている。必要に応じて、例えば数字、文字もしくは他の印の形態で、または用量を投与することができる治療スケジュールの日を指定する差し込み日程表によって、記憶補助を用意することができる。
【０２０４】
別の実施形態によれば、キットは、（ａ）本発明の化合物が中に収納された第１の容器と、（ｂ）第２の医薬製剤が中に収納された第２の容器とを含んでよく、第２の医薬製剤は、ＡＫＴキナーゼが媒介する障害を治療するために有用な第２の化合物を含む。代わりにまたはさらに、キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む第３の容器をさらに含み得る。その容器は、その他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針および注射器を含む、商業的見地および使用者の見地から望ましい他の材料をさらに含み得る。
【０２０５】
キットは、本発明の化合物と、存在する場合、第２の医薬製剤との投与のための指示書をさらに含み得る。例えば、キットが本発明の化合物を含む第１の組成物と第２の医薬製剤とを含む場合、そのキットは、第１および第２の医薬組成物の、それが必要な患者への同時、連続または別個の投与のための指示書をさらに含み得る。
【０２０６】
キットが本発明の組成物および第２の治療剤を含む特定の他の実施形態において、そのキットは、分割型ボトルまたは分割型ホイルパケットなど、別個の組成物を収納するための容器を含み得るが、別個の組成物は単一の非分割型容器内に収納されてもよい。特定の実施形態において、キットは、別個の成分の投与のための指示書を含む。このキット形態は、別個の成分が好ましくは異なる剤形で（例えば、経口および非経口）投与されるとき、異なる投薬間隔で投与されるとき、または組合せの個々の成分の滴定を処方医師が望んでいるときに、特に有利である。
【０２０７】
したがって、本発明のさらなる態様は、Ａｋｔキナーゼが媒介する障害または疾患を治療するためのキットを提供し、前記キットは、ａ）本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む第１の医薬組成物と、ｂ）使用説明書とを含む。
【０２０８】
特定の実施形態において、キットは（ｃ）第２の医薬組成物をさらに含み、前記第２の医薬組成物は、Ａｋｔキナーゼが媒介する障害または疾患を治療するのに適した第２の化合物を含む。第２の医薬組成物を含む特定の実施形態において、キットは、前記第１および第２の医薬組成物の、それが必要な患者への同時、連続および別個の投与のための説明書をさらに含む。特定の実施形態において、前記第１および第２の医薬組成物は、別個の容器に収納される。その他の実施形態において、前記第１および第２の医薬組成物は、同じ容器に収納される。
【０２０９】
式Ｉの化合物は主に哺乳動物において使用するための治療剤として価値があるが、それらは、ＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、さらなるセリン／トレオニンキナーゼおよび／または二重特異性キナーゼを制御することが必要な場合にはいつでも有用である。したがって、それらの化合物は、新たな動物実験の開発および新たな薬理剤の探求において使用するための薬理学的基準として有用である。
【０２１０】
本発明の化合物の活性は、インビトロ、インビボまたは細胞系中の、ＡＫＴプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、さらなるセリン／トレオニンキナーゼ、および／または二重特異性キナーゼについてアッセイし得る。インビトロアッセイは、キナーゼ活性の阻害を測定するアッセイを含む。代替的なインビトロアッセイは、キナーゼと結合する阻害剤の能力を定量するものであり、結合前に阻害剤を放射性標識し、阻害剤／キナーゼ複合体を単離し、放射性標識結合の量を測定するか、または新たな阻害剤を公知の放射性リガンドとともにインキュベートする競合実験を行うかのいずれかによって計測できる。これらおよび他の有用なインビトロおよび細胞培養アッセイは、当業者に周知である。
【０２１１】
ある程度詳細に本発明を記載および説明してきたが、本開示は例として行ったものにすぎず、以下の特許請求の範囲に記載する通りの本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、当業者はパーツの組合せおよび配列における多数の変更をすることができることを理解されたい。
【０２１２】
生物学的実施例
ＡＫＴ−１キナーゼアッセイ
本発明に記載されている化合物の活性は、下記のキナーゼアッセイによって測定でき、このアッセイは、市販のＩＭＡＰキットを使用する蛍光偏光法によって、全長ヒト組換え活性型ＡＫＴ−１による蛍光標識ペプチドのリン酸化を計測するものである。
【０２１３】
アッセイ材料は、ＩＭＡＰ  ＡＫＴアッセイバルクキット、製品番号Ｒ８０５９（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）から入手する。キット材料は、ＩＭＡＰ反応緩衝液（５×）を含む。１×希釈ＩＭＡＰ反応緩衝液は、１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．２、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、０．０５％ＮａＮ３を含有するものであった。使用直前に、１ｍＭの最終濃度までＤＴＴを常法に従い添加する。ＩＭＡＰ結合緩衝液（５×）およびＩＭＡＰ結合試薬も含まれる。結合溶液を、１：４００希釈のＩＭＡＰ結合試薬として１×ＩＭＡＰ結合緩衝液中に調製する。
【０２１４】
フルオレセイン標識ＡＫＴ基質（Ｃｒｏｓｓｔｉｄｅ）は、配列（Ｆｌ）−ＧＲＰＲＴＳＳＦＡＥＧを有する。１×ＩＭＡＰ反応緩衝液中で２０μＭの原液を作製する。
【０２１５】
使用するプレートは、化合物の希釈のためおよび化合物−ＡＴＰ混合物を調製するために使用されるＣｏｓｔａｒ３６５７（ポリプロピレン製で白色のＶ字底を有する３８２ウェル）を含む。アッセイプレートは、Ｐａｃｋａｒｄ製ＰｒｏｘｙＰｌａｔｅ（商標）−３８４Ｆである。
【０２１６】
使用するＡＫＴ−１は、ＰＤＫ１およびＭＡＰキナーゼ２によって活性化される全長ヒト組換えＡＫＴ−１から作製される。
【０２１７】
アッセイを実行するために、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０ｍＭの化合物の原液を調製する。原液および対照化合物を、ＤＭＳＯ（１０μＬの化合物＋１０μＬのＤＭＳＯ）中に９回、１：２連続希釈し、所望の投薬範囲に亘って５０×希釈系列を得る。次に、ＤＭＳＯ中の２．１μＬ分量の化合物を、１ｍＭのＤＴＴを含有する１×ＩＭＡＰ反応緩衝液中の１０．４μＭのＡＴＰ（５０μＬ）を含有するコスター３６５７プレートに移す。完全に混合した後、２．５μＬ分量をＰｒｏｘｙＰｌａｔｅ（商標）−３８４Ｆプレートに移す。
【０２１８】
２００ｎＭの蛍光標識ペプチド基質および４ｎＭのＡＫＴ−１を含有する２．５μＬ分量の溶液の添加によってアッセイを開始する。プレートを１０００ｇで１分間遠心分離し、周囲温度で６０分間インキュベートする。続いて１５μＬの結合溶液の添加により反応物をクエンチし、再度遠心分離し、周囲温度でさらに３０分間インキュベートした後、蛍光偏光を計測するように構成されたＶｉｃｔｏｒ１４２０Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  ＨＴＳ  Ｃｏｕｎｔｅｒを読む。
【０２１９】
上記のアッセイにおいて実施例１〜１００の化合物を試験し、１μＭ未満のＩＣ５０を有することを見出した。
【０２２０】
上記のアッセイにおいて実施例１〜１４１の化合物を試験し、１μＭ未満のＩＣ５０を有することを見出した。
【実施例】
【０２２１】
（調製例）
本発明を説明するために、以下の実施例を含める。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を示唆することを意味するにすぎないことを理解すべきである。当業者であれば、本発明の他の多数の化合物を調製するために、記載した化学反応を容易に適応してもよく、本発明の化合物を調製するための代替方法が本発明の範囲内であるとみなされることを認識するであろう。例えば、例示されていない本発明の化合物の合成は、例えば、介在基を適切に保護することにより、記載された試薬以外の当該技術分野で知られている他の適切な試薬を利用することにより、および／または反応条件の通常の改変を行うことにより、当業者に明らかな改変によって成功裡に実行することができる。代わりに、本明細書中で開示されているかまたは当該技術分野で知られている他の反応は、本発明の他の化合物を調製するために適用できると認識されるであろう。
【０２２２】
以下に記載する実施例では、特に明記しない限り、全ての温度は摂氏温度で示す。試薬はＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、またはＴＣＩなどの商業供給業者から購入し、特に明記しない限り、さらに精製せずに使用した。テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）、トルエン、およびジオキサンはＡｌｄｒｉｃｈから密閉瓶で購入し、入荷したままで使用した。
【０２２３】
以下に示す反応は、一般に、窒素もしくはアルゴンの陽圧下にて、または（特に明記しない限り）無水溶媒中で乾燥チューブを用いて行い、注射器により基質および試薬を導入するためのゴム製セプタムを反応フラスコに通常取り付けた。ガラス器具をオーブンで乾燥させ、および／または加熱乾燥させた。
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで操作するＶａｒｉａｎ機器で記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、参照標準としてテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）または残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２５ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ、Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ、ｄ６−ＤＭＳＯ：２．５０ｐｐｍ）を使用して、ＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏまたはｄ６−ＤＭＳＯ溶液（ｐｐｍで報告）として得た。ピークの多重度を報告する場合は、以下の略語を使用する。ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広幅化した）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。結合定数を示す場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【０２２５】
（実施例Ａ）
【０２２６】
【化３２】
0005628028.tif 000044
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ；実施例３、工程８を参照）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、メチルリチウムのジエチルエーテル中１．５Ｍ溶液（０．０８８ｍＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）に−７８℃で加えた。得られた混合物を−７８℃で撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。ＥｔＯＡｃにより溶離したシリカカートリッジ（５．０ｇ）により残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ）−７−ヒドロキシ−５，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを固体（２９ｍｇ、６９％）として得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋  ３４９．１；  保持時間：  ２．４９分。
【０２２７】
（実施例Ｂ）
【０２２８】
【化３３】
0005628028.tif 000045
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（３−クロロフェニル）酢酸
工程１：Ｎ２下の１０００ｍＬフラスコ中、２−（３−クロロフェニル）酢酸（３．５０ｇ、２０．５１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）に加え、内容物を０℃に冷却した。ＤＩＥＡ（３．９３ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に加え、続いて塩化トリメチルアセチル（２．６０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。分離フラスコ中、（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（３．８２ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）に加え、Ｎ２下−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（８．２１ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）をこの冷撹拌溶液に加え、全内容物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、この溶液を混合無水物に０℃で加えた。反応物を２時間撹拌し、ＴＬＣ（２５％酢酸エチル／ヘキサン類、ＫＭｎＯ４染色液）により完結したと判断した。反応物を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して油とした。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン類〜２５％酢酸エチル／ヘキサン類）により油を精製して、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（３−クロロフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（１．９９ｇ、６．０３ｍｍｏｌ、２９．４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．３７−７．２０（ｍ，７Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，２Ｈ），４．７３−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ１＝１６．００Ｈｚ，Ｊ２＝３３．９７Ｈｚ，２Ｈ），４．２２−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ１＝３．１２Ｈｚ，Ｊ２＝１３．２７Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ１＝９．３７Ｈｚ，Ｊ２＝１３．２７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２９】
工程２：（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（３−クロロフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（０．９７５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１２５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ＴｉＣｌ４（３．１０ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＩＥＡ（０．５６６ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）をこの撹拌冷溶液に１５分間加えた。ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（０．８８１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を冷混合物に加えた。反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで−１０℃に加温（氷／アセトン）し、３時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して油とした。ＴＬＣ（１０％酢酸エチル／ヘキサン類）は、Ｒｆ約０．２の所望の生成物を示す。フラッシュクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン類〜１０％酢酸エチル／ヘキサン類）による精製により、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（０．９８ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、６２．９％収率）を得た。ＨＰＬＣ，  ２５４ｎｍ，  純度１００％，  保持時間  ＝  ３．８６分。
【０２３０】
工程３：３０％Ｈ２Ｏ２（０．４４７ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）をＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．１５６ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（７５ｍＬ、２：１）溶液に加え、溶液を室温で１０分間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（３−クロロフェニル）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（０．９８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、混合物を０℃で２時間撹拌し、続いて室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を０℃に冷却し、１ＭのＮａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。次いで、反応物を室温に加温し、１０分間撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。水溶液部分をＨＳＯ４（ｓ）でｐＨ約１〜約２に酸性化し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ、１０：１）で抽出し、濃縮して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（３−クロロフェニル）酢酸（０．３３０ｇ、０．８９７ｍｍｏｌ、４８．２％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ，  保持時間＝  ３．５９分，  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ＝  ２８４  ［Ｍ＋Ｈ，  −１００ａｍｕ，  （ｂｏｃ）］。
【０２３１】
（実施例Ｃ）
【０２３２】
【化３４】
0005628028.tif 000046
（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（５−オキソピロリジン−２−イル）酢酸
（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（５−オキソピロリジン−２−イル）酢酸は、５−メトキシ−２−ピロリジノン（Ｎｏｒｔｈ  Ｙｏｒｋ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＣａｎａｄａのＴＲＣ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ等の供給業者から市販されている）を使用し、実施例Ｂで記載されている通りに調製できる。
【０２３３】
（実施例１）
【０２３４】
【化３５】
0005628028.tif 000047
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．８４３ｇ、２．５２１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却した。溶液をＤＡＳＴ（０．９９９２ｍＬ、７．５６２ｍｍｏｌ）で処理し、−２０℃で１００分間撹拌した。３時間後、反応物を氷でクエンチし、次いで周囲温度に加温した。混合物を分離した。水相（ｐＨ約１）を塩化メチレン（２回）で抽出し、合わせた有機物を６％ＮａＨＣＯ３（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して暗色の油（０．９１ｇ）とした。この物質をＳｉＯ２（溶離液を充填したＢｉｏｔａｇｅ４０Ｓ）上でのクロマトグラフィーに供し、２：１のヘキサン／酢酸エチル（「ＥｔＯＡｃ」）で溶離した。所望のｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．６１３８ｇ、７２％）をきれいに回収した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．６１３８ｇ、１．８２５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＨＣｌのジオキサン溶液（１１．４０ｍＬ、４５．６１ｍｍｏｌ、４Ｍ）を滴下添加し、次いで反応混合物を６０時間撹拌しながら周囲温度に加温した。反応混合物を真空で濃縮し、ＭｅＯＨに再度懸濁し、再度濃縮（３回）した。残渣をＭｅＯＨ（３．７ｍＬ）に溶解し、エーテル（１００ｍＬ）を含むフラスコに急速に撹拌しながら滴下添加した。固体を窒素ガス密閉下で濾過し、エーテルで洗浄し、窒素ガス下で乾燥して、（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン二塩酸塩を固体（５３９ｍｇ、９６％）として得た。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ）＋  ｍ／ｚ  ２３７．２。
【０２３５】
工程２：２−（４−クロロフェニル）酢酸（２０．００ｇ、１１７．２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（１０．３９ｇ、５８．６２ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）中で合わせた。トリエチルアミン（３２．６８ｍＬ、２３４．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃に加熱した。塩化ピバロイル（１４．４２ｍＬ、１１７．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液を滴下添加した。添加後、混合物を１６時間加熱還流させた。反応物を冷却し、２ＮのＨＣｌ（２回）、水、５％Ｎａ２ＣＯ３（２回）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して固体（約１０ｇ）とした。４：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離するＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーに粗製の固体を供した。（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オンを固体（１５．４ｇ、８０％）として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３４−７．２６（ｍ，７Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．１６（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ１＝２．９，Ｊ２＝１３．２，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ１＝９．３，Ｊ２＝１３．２，１Ｈ）。
【０２３６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（１２．３３ｇ、６６．５７ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。懸濁液をＤＩＢＡＬ−Ｈ（４５．２７ｍＬ、６７．９０ｍｍｏｌ）［トルエン中１．５Ｍ］で滴下処理し、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。混合物を浴で周囲温度に加温し、終夜撹拌した。ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．０７５ｇ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）溶液を加えることにより反応物をクエンチした。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。白色懸濁液を真空で濃縮して白色固体とした。これをロッシェル塩（０．５Ｎ）および酢酸エチルの混合物に再度懸濁した。層を分離し、水層を塩化メチレンで２回洗浄した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、油を得た。塩化チタン（ＩＶ）（１０．００７ｍＬ、１０．００７ｍｍｏｌ）［トルエン中１Ｍ］溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（３．０００ｇ、９．０９７０ｍｍｏｌ）溶液で処理した。５分後、ジイソプロピルエチルアミン（１．７４３０ｍＬ、１０．００７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで−２０℃に冷却した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（２．５５４９ｇ、１３．６４６ｍｍｏｌ）溶液を加え、混合物を−２０℃で７５分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（約１００ｍＬ）でクエンチし、水で希釈して、固体を溶解した。分離後、水層を塩化メチレン（３回）で洗浄した。合わせた有機物を水（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。８：１のヘキサン類／酢酸エチルで溶離するＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーに回収した油を供した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジン−３−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを粘着性発泡体（１．８ｇ、４０％）として回収した。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｎａ］  ５２１．１。
【０２３７】
工程４：水酸化リチウム水和物（０．０４７０９ｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（３：１、１９ｍＬ）溶液に加え、溶解するまで撹拌した。混合物を０℃に冷却し、３０％過酸化水素（０．２３１４ｍＬ、２．２４４ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２８０ｇ、０．５６１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌した。その結果、薄層クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）は大きな進展を示さなかった。反応物を周囲温度に加温し、終夜撹拌した。１．５ＭのＮａ２ＳＯ３（１ｍＬ）を加えることにより反応物をクエンチし、１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、分離した。水溶液部分をＥｔ２Ｏで洗浄（２回）し、次いで３ＮのＨＣｌでｐＨ１に調整した。水溶液部分を酢酸エチルで抽出（３回）した。合わせた有機層を水（２回）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して濃厚な油とし、これをゆっくり凝固させた（０．１５ｇ、８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３０（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），４．５３−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０２３８】
工程５：（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン二塩酸塩（０．０５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中で（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（０．０５５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と合わせた。ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．０６１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。真空濃縮により溶媒を除去し、２：１のヘキサン類／酢酸エチルで溶離するＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。生成物をジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（２ｍＬ）で処理した。周囲温度で２時間撹拌後、混合物を真空で濃縮して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン塩酸塩（０．０６０ｇ、８１％収率）を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ４５８．２。
【０２３９】
（実施例２）
【０２４０】
【化３６】
0005628028.tif 000048
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１９０ｇ、３．５５８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５５ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却した。溶液をＤＡＳＴ（１．４１０ｍＬ、１０．６８ｍｍｏｌ）で処理し、−２０℃で１時間撹拌した。反応物を氷でクエンチし、次いで周囲温度に加温した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、分離した。水相を塩化メチレン（２回）で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して油とした。この油をＳｉＯ２（塩化メチレンを充填したＢｉｏｔａｇｅ４０Ｓ）上でのクロマトグラフィーに供し、その後、２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで３．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離した。混合したフラクションを濃縮し、物質をＳｉＯ２（ＤＣＭを充填したＢｉｏｔａｇｅ４０Ｓ）上で再度クロマトグラフィーにかけ、２ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離した。生成物を油として集め、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．７２５ｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３７．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  Ｒｆ  ３．１３分。
【０２４１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．７２５ｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＨＣｌのジオキサン溶液（１３．４７ｍＬ、５３．８８ｍｍｏｌ、４Ｍ）を滴下添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。８時間後、白色沈殿物が形成された。反応混合物を真空で濃縮し、ＭｅＯＨに再度懸濁し、再度濃縮（３回）した。残渣をＭｅＯＨ（約２〜３ｍＬ）に溶解し、エーテル（８０ｍＬ）を含むフラスコに急速に撹拌しながら滴下添加した。白色固体を窒素ガス密閉下で濾過し、窒素ガス下で乾燥して、（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン二塩酸塩を白色固体（５５５ｍｇ、８３％）として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２３７．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｆ：  １．７０分。
【０２４２】
工程３：（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン二塩酸塩は、（５Ｒ，７Ｓ）−７−フルオロ−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン二塩酸塩（０．６６ｇ、８９％）を使用し、実施例１で記載されている手順に従って調製した。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ４５８．２。
【０２４３】
（実施例３）
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン
【０２４４】
【化３７】
0005628028.tif 000049
工程１：
ＥｔＯＡｃ（９００ｍＬ）中のプレゲン酸エチル（１３０ｇ、６６２ｍｍｏｌ）を、ドライアイス−イソプロパノール浴を使用して−７８℃に冷却した。この混合物を、反応物の色が紫色になるまでオゾン分解にかけた。この時点でオゾン生成が止まり、反応物を乾燥氷浴から除去した。それが黄色になるまで、酸素を反応混合物に吹き込んだ。反応混合物を真空下で濃縮し、このように得られた残渣を氷酢酸（４００ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、Ｚｎ末（６５ｇ、９９３ｍｍｏｌ）を３０分かけて少しずつ加えた。次いで、反応物を２時間撹拌し、この時点で反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、亜鉛末を除去した。ＮａＯＨおよびＮａＨＣＯ３水溶液で酢酸をｐＨ７に中和し、エーテル（３×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、（２Ｒ）−エチル２−メチル−５−オキソシクロペンタンカルボキシレートを茶色の液体（１０７ｇ、９５％）として得た。
【０２４５】
工程２：
酢酸アンモニウム（２４０．０３ｇ、３１１３．９ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−エチル２−メチル−５−オキソシクロペンタンカルボキシレート（１０６．０ｇ、６２２．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２Ｌ）溶液に加えた。反応混合物を窒素下室温で２０時間撹拌し、その後ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより判断した通りそれは完了した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨを除去した。このように得られた残渣をＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏで２回、ブラインで１回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−エチル２−アミノ−５−メチルシクロペント−１−エンカルボキシレート（１０２ｇ、９７％収率）を橙色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ１７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
工程３：
（Ｒ）−エチル２−アミノ−５−メチルシクロペント−１−エンカルボキシレート（１６１．６１ｇ、９５５．０２４ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（９０．３２９８ｇ、１４３２．５４ｍｍｏｌ）を含むホルムアミド（３０３．４５６ｍｌ、７６４０．１９ｍｍｏｌ）溶液を、内温１５０℃に加熱し、１７時間撹拌した。反応混合物を冷却し、２Ｌの１つ口フラスコに移した。次いで高真空蒸留により過剰なホルムアミジンを除去した。ホルムアミジンの蒸発が止まった時点で、蒸留器中に残った油をＤＣＭに溶解し、ブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性洗液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。このように得られた油を最少量のＤＣＭに溶解し、分液漏斗を用いてこの溶液をエーテルの撹拌溶液（約５容量のエーテル対ＤＣＭ溶液）に加えると、沈殿物が生成した。この沈殿物を中間のガラス漏斗を通して濾別し、これをエーテルですすぎ、廃棄した。濾液を濃縮し、エーテルから摩砕し、これをさらに２回繰り返し、次いで高真空ライン上で乾燥させ、（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（９３．２２５ｇ、６５．００％収率）をペースト状固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ−）ｍ／ｚ１４９．２。
【０２４７】
工程４：
ＰＯＣｌ３（４６３．９ｍｌ、５０６７ｍｍｏｌ）を無溶媒で、０℃の（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（１５２．２ｇ、１０１３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１．２Ｌ）溶液に添加用漏斗によりゆっくり加えた。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、次いで加熱還流させ、７０分間撹拌した。反応はＨＰＬＣにより完了したと決定した。反応混合物を室温に冷却し、過剰のＰＯＣｌ３を以下の通りに４分割でクエンチした。反応混合物を分液漏斗に移し、氷および氷浴中で冷却した飽和ＮａＨＣＯ３溶液を含有するビーカーに滴下した。反応混合物の各分割部分の添加が完了した時点で、クエンチした混合物を３０分撹拌してＰＯＣｌ３の分解を完了させ、その後分液漏斗に移した。混合物を分液漏斗に移し、ＤＣＭで２度抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。粗製物を以下の通りにシリカゲル上で精製した。シリカゲル（１ｋｇ）を、３Ｌのガラス漏斗上で９：１のヘキサン：酢酸エチル中にスラリー化し、シリカは真空下で沈殿し、砂が最上層を覆った。粗製物をＤＣＭ／ヘキサン混合物とともに充填し、真空下１Ｌの枝付きフラスコを用いて化合物を溶離した。高Ｒｆの副生成物が最初に、次いで（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（１０４．４ｇ、６１．０９％収率）が油として溶離した。トリエチルアミン（９３．０ｍｌ、５３４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３４．８ｇ、１８７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン（３０．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を窒素下に加熱還流させ、終夜（１７時間）撹拌し、その後回転蒸発器上で濃縮した。得られた油をＤＣＭに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。得られた油を、生成物がきれいに溶離されるまで最初に２：１のヘキサン類：酢酸エチルで、次いで濃度勾配１：１から１：５のＤＣＭ：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上で精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔブチル４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４２．０ｇ、７４．１％収率）をベージュ色粉体として得た。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３１９．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
工程５：最大７７％の固体のｍ−ＣＰＢＡ（２３．９ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０．０ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３１０ｍＬ）０℃溶液に少しずつ加えた。反応混合物を５分間撹拌し、次いで室温に加温し、９０分間撹拌した。ＨＰＬＣは７．５時間後同様に見えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＮａＨＣＯ３（１３．２ｇ、１５７ｍｍｏｌ）およびさらに０．５当量のｍ−ＣＰＢＡを加えた。反応混合物を終夜（１４時間）撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２９．８ｇ、１８８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液を添加用漏斗により滴下添加した。続いてＮａ２ＣＯ３（２４．６ｇ、２３２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（７０ｍＬ）溶液を滴下漏斗により滴下添加した（混合物は均一に変化した）。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで混合物をＣＨＣｌ３（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、Ｎ−オキシドを得た。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
工程６：Ａｃ２Ｏ（７７．０ｍｌ、８１６ｍｍｏｌ）を、工程５からのＮ−オキシド（２１．０ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を窒素下９０℃の砂浴中で加熱し、１００分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、過剰の無水酢酸を回転蒸発器により除去した。得られた油をＤＣＭに溶解し、次いでこれを氷冷した飽和Ｎａ２ＣＯ３に注意深く注ぎ入れた。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、（５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−アセトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２３．６ｇ、１００％）を発泡体として得た。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３７７．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
工程７：ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（６．５７７ｇ、１５６．７ｍｍｏｌ）を、（５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−アセトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２３．６ｇ、６２．６９ｍｍｏｌ）の２：１  ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３２０ｍＬ）０℃溶液に加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで室温に加温した。ＬＣ／ＭＳは、３時間および４．５時間で同一に見えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌを混合物に加えた。混合物を５分間撹拌し、ＴＨＦの殆どを回転蒸発器により除去した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物をＢｉｏｔａｇｅ６５Ｍ（４：１のＤＣＭ：酢酸エチル次いで１：１から１：４のＤＣＭ：酢酸エチルへの濃度勾配）でフラッシュした。生成物が溶離した時点で、酢酸エチルをカラムを通してフラッシュした。次いで３０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨは残りの生成物（８．８３ｇ）を溶離した。混合したフラクションを、同一の条件を用いてＢｉｏｔａｇｅ４０Ｍで再度フラッシュして、さらに２．９９ｇを得、これを合わせて（５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１．８２ｇ、５６．３８％収率）を発泡体として得た。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３５．１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
工程８：ＤＭＳＯ（５．４５ｍｌ、７６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（３．３５ｍｌ、３８．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）−７８℃溶液に添加用漏斗により滴下添加した。反応混合物を３５分間撹拌し、次いで（５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９．１７ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液を添加用漏斗によりゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、その後トリエチルアミン（１８．０ｍｌ、１２９ｍｍｏｌ）を無溶媒で混合物に加えた。次いで反応混合物を室温に加温し、次いで３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。粗製物をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ６５Ｍ）上で（カラムを約８００ｍＬの４：１のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃで、次いで生成物が溶離するまで１：１のＤＣＭ：酢酸エチルへの濃度勾配で、次いで生成物を溶離した１：４のＤＣＭ：ＥｔＯＡｃでフラッシュした。）精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７．５ｇ、８２．３％収率）を発泡体として得た。発泡体をＤＣＭ／ヘキサン類から濃縮（３回）し、発泡体を得た。ＨＰＬＣ＞９５面積％。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
工程９：トリエチルアミン（４．３３ｍｌ、３１．１ｍｍｏｌ、使用前に３０分窒素で脱気した）およびギ酸（１．３６ｍｌ、３６．１ｍｍｏｌ、使用前に３０分窒素で脱気した）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９．７５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２１０ｍＬ、使用前に３０分窒素で脱気した）溶液に加えた。混合物を５分間撹拌し、次いでＲｕ触媒（０．０９３３ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素の正圧下終夜（１８時間）撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、高真空で乾燥した。フラッシュした１：１のＤＣＭ：酢酸エチル５００ｍＬ、次いで生成物まで（２スポット）１：４のＤＣＭ：酢酸エチル、次いで酢酸エチル単体への濃度勾配、次いで残りの生成物を溶離した２５：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨを取り込んだＢｉｏｔａｇｅ６５Ｍ上で、不純物をフラッシュした。フラクションを合わせ、回転蒸発器上で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ヘキサン類から再度濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（主）とｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（副）との混合物（９．３５ｇ、９５．３％収率）を発泡体として得た。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は、カルビノールメチンの積分により８８％ジアステレオ選択性を示す。
【０２５３】
工程１０：４−ニトロベンゾイルクロリド（４．２７ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７．０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．３８ｍｌ、３１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１０ｍＬ）０℃溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。混合物を１０分撹拌し、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物をＢｉｏｔａｇｅ６５Ｍ上でフラッシュした（３：１のヘキサン類：酢酸エチルは粗製物を取り込み、次いで２：１のヘキサン類：酢酸エチルはｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよび少量の混合フラクションを溶離した）。次いで、１：２のヘキサン類：酢酸エチルを用いてｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｓ）−５−メチル−７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを溶離した。生成物を含むフラクションを回転蒸発器により濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８．５５ｇ、８４．５％収率）を発泡体として得た。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は単一のジアステレオマーを示す。他のジアステレオマーを含むフラクションを回転蒸発器により濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｓ）−５−メチル−７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３５６ｇ、３．５２％収率）を発泡体として得た。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ４８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
工程１１：ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（０．４９９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−７−（４−ニトロベンゾイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．３０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の２：１  ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）０℃溶液に加えた。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。回転蒸発器によりＴＨＦを除去し、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３で（１回）洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５９ｇ、１００．０％収率）を発泡体として得た。処理後のＨＰＬＣは生成物が＞９８面積％純度であった。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを同様の方法を用いて調製した。
【０２５５】
工程１２：４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１１．２ｍＬ、４４．９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．６００ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を窒素下室温で終夜（２０時間）撹拌した。混合物を濃縮乾固し、高真空ライン上で乾燥した。粗製物をエーテルに懸濁し、超音波処理し、５分間撹拌した。窒素圧で中間のガラス漏斗を通して固体を濾取し、エーテルで濯ぎ、窒素圧下乾燥し、さらに高真空ライン上で乾燥して、（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩（０．４４０ｇ、７９．８％収率）を粉体として得た。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ２３５．（５Ｒ，７Ｓ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩を同様の方法を用いて調製した。
【０２５６】
工程１３：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（０．１７６５ｇ、０．５１９４ｍｍｏｌ）を（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩（０．１５９６ｇ、０．５１９４ｍｍｏｌ）と合わせ、次いで塩化メチレン（４．５ｍＬ）にスラリー化した。懸濁液をジイソプロピルエチルアミン（０．２７１４ｍＬ、１．５５８ｍｍｏｌ）で、次いでＨＢＴＵ（０．１９７０ｇ、０．５１９４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を１０％Ｎａ２ＣＯ３でクエンチし、次いで分離した。水溶液部分をジクロロメタンで２回洗浄した。合わせた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。４％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離するＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーに残渣を供して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２５６ｇ、８９％）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ５５６．１  ／  ５５８．１。
【０２５７】
工程１４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．７４ｇ、１．３３１ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍの塩化水素（８．３１７ｍＬ、３３．２７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で８時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、再度溶解し、ＭｅＯＨから３回再度濃縮した。次いで、残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に再度溶解し、撹拌したＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に滴下添加した。３０分間撹拌後、固体を集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次いで窒素密閉下で空気乾燥した。（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノンを白色固体（０．４７ｇ、７９％）として回収した。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ４５６．１  ／  ４５８．１。
【０２５８】
（実施例４）
【０２５９】
【化３８】
0005628028.tif 000050
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピペリジン−２−イル）エタノン
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートは、ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピペリジン−１−カルボキシレートを使用し、実施例１で記載されている手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３５−７．２５（ｍ，７Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．１７（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ），３．１７−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｄｄ，１Ｈ），１．８９−１．６１（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０２６０】
工程２：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用し、実施例１で記載されている手順に従って調製した。ＭＳ  （ＡＰＣＩ−）  ［Ｍ−Ｈ］  ３５２．１  ／  ３５４．１。
【０２６１】
工程３：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートは、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸を使用し、実施例３で記載されている手順に従って調製した。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ５７０．１。
【０２６２】
工程４：（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピペリジン−２−イル）エタノンは、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用し、実施例３で記載されている手順に従って調製した。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ４７０．２；  ２．２８分。
【０２６３】
（実施例５）
【０２６４】
【化３９】
0005628028.tif 000051
（Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン
工程１：（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン：エーテル（１００ｍＬ）に溶解した２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（５．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却し、次いでトリエチルアミン（３．３ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（２．９ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。一方、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（３．９９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ブチルリチウム（１２ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。得られた溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで混合無水物溶液にカヌーレを通して加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、０℃に３０分間加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を加えて反応物をクエンチした。反応物を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した（４．９ｇ、５７．１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５９（ｔ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．３４−７．１２（ｍ，７Ｈ），４．７４−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１６，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１６，１Ｈ），４．２７−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２６５】
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート：（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（１．６ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）溶液をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、塩化チタン（ＩＶ）（４．４ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。続いてジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応物を周囲温度に１時間加温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した（１．４４ｇ、６２．３％収率）。７．５５（ｔ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．３８−７．１８（ｍ，７Ｈ），５．６１−５．５１（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６１（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０２６６】
工程３：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸：水酸化リチウム水和物（０．２２ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解し、次いで過酸化水素（３５重量％）（１．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で３０分間撹拌後、溶液を０℃に冷却した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．４４ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液として加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度に終夜加温した。反応物を１０％Ｋ２ＳＯ３（４ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）でクエンチし、周囲温度で２０分間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、水相をエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで真空で濃縮した（０．０３６ｇ、３．５２％収率）。ＭＳ  （ＡＰＣＩ−）  ［Ｍ−Ｈ］  ３８９．８。
【０２６７】
工程４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（０．０３６ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）および（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩（０．０２８ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）にスラリー化し、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）で処理した。続いてＨＢＴＵ（０．０３６ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物を真空で濃縮し、酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した（０．０４０ｇ、７２％収率）。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ６０８．２。
【０２６８】
工程５：（Ｓ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．０４０ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中のＨＣｌ（２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応物を真空で濃縮して、所望の生成物（０．０３３ｇ、９９％収率）を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ５０８．１；  ２．１３分。
【０２６９】
（実施例６）
【０２７０】
【化４０】
0005628028.tif 000052
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−メチルピペリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピペリジン−２−イル）エタノン（０．００５６ｇ、５０％）を使用し、実施例７で記載されている手順に従って調製した。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ４８４．２。
【０２７１】
（実施例７）
【０２７２】
【化４１】
0005628028.tif 000053
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン二塩酸塩（０．２１３ｇ、０．４０２７ｍｍｏｌ）を、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．１１０９ｍＬ、４．０２７ｍｍｏｌ）、ギ酸（０．１５１９ｍＬ、４．０２７ｍｍｏｌ）および水（４００ｕＬ）で処理した。混合物を６時間加熱還流させた。冷却後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、次いで塩化メチレンで抽出した。水溶液を塩化メチレン（２回）で抽出した。合わせた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーに供し、２％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ／ジクロロメタンから５％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ／ジクロロメタンの段階的勾配で溶離した。遊離塩基を集め、真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨから濃縮し、次いでＭｅＯＨに再度溶解した。溶液をジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を真空で濃縮し、ＭｅＯＨに再度懸濁し、３回再度濃縮した。溶液をＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ＋０．１２５ｍＬ洗浄液）に再度溶解し、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）を含むフラスコに撹拌しながら滴下添加した。懸濁液を３０分間撹拌した。次いで、懸濁液を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、窒素密閉下で乾燥した。（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エタノン二塩酸塩を固体（０．１１７ｇ、６２％）として回収した。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］４７０．１／４７２．１．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｄｄ，４Ｈ），５．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．６２（ｍ，６Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０６（ｍ，３Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１６（ｄ，３Ｈ）。
【０２７３】
（実施例８）
【０２７４】
【化４２】
0005628028.tif 000054
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン二塩酸塩（０．０７４ｇ、０．１３９９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（０．５０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４８７４ｍＬ、０．２７９８ｍｍｏｌ）、プロパン−２−オン（０．０３０８２ｍＬ、０．４１９７ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１４８３ｇ、０．６９９６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４０℃で１８時間撹拌した。反応物を３ＮのＨＣｌでクエンチし、３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３をゆっくり加えることにより、反応物をｐＨ約８〜約８．５に中和した。反応物を塩化メチレンで希釈し、分離した。水層を塩化メチレン（２回）で洗浄し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。５％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ／塩化メチレンで溶離するＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーに物質を供した。回収した遊離塩基（５１．２ｍｇ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１．５ｍＬ）で処理した。５分間撹拌後、混合物を真空で濃縮した。混合物を再度溶解し、ＭｅＯＨから３回真空で再度濃縮した。混合物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ＋０．２５ｍＬ洗浄液）に再度溶解し、撹拌したＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）に滴下添加した。得られた固体を３０分間撹拌した。次いで、固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、窒素密閉下で乾燥した。（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−イソプロピルピロリジン−２−イル）エタノン二塩酸塩を固体（０．０２６ｇ、５９％）として回収した。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］４９８．２／５００．１．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，４Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１０．３，１Ｈ），４．４４−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．０６（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．３５（ｍ，５Ｈ），２．３１−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ）。
【０２７５】
（実施例９）
【０２７６】
【化４３】
0005628028.tif 000055
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−イソブチルピロリジン−２−イル）エタノン
イソブチルアルデヒドを使用し、実施例８で記載されている手順に従って調製した。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ５１２．２．  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，４Ｈ），５．２８（ｔ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．５９（ｍ，５Ｈ），３．５５−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０３（ｄｄ，１Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２２−１．９４（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ）。
【０２７７】
（実施例１０）
【０２７８】
【化４４】
0005628028.tif 000056
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノンを使用し、実施例７で記載されている手順に従って調製した。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ４７０．１  ／  ４７２．１．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，４Ｈ），５．１３（ｄｄ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），４．３０−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６４（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５８（ｄｔ，１Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ）。
【０２７９】
（実施例１１）
【０２８０】
【化４５】
0005628028.tif 000057
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレートは、（５Ｒ，７Ｓ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩（０．２２ｇ、８７％）を使用し、実施例３で記載されている手順に従って調製した。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ５５６．０  ／  ５５８．０。
【０２８１】
工程２：（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノンは、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１７５ｇ、８４％）を使用し、実施例３で記載されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］４５６．１／４５８．１．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，４Ｈ），５．１２（ｄｄ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７５（ｄｔ，１Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５８（ｄｔ，１Ｈ），１．４０−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ）。
【０２８２】
（実施例１２）
【０２８３】
【化４６】
0005628028.tif 000058
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−イル）エタノン
工程１：５，５−ジメチルピロリジン−２−オン（０．１０７８ｇ、０．９５２６５ｍｍｏｌ）［Ｇａｎｅｍ，  Ｂ．およびＯｓｂｙ，  ＪＯ、Ｔｅｔ  Ｌｅｔｔ、第２６巻：６４１３頁（１９８５年）］をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却した。溶液をリチウムヘキサメチルジシラジド（「ＬＨＭＤＳ」、１．０４７９ｍＬ、１．０４７９ｍｍｏｌ）で処理し、−２０℃で３０分間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．２４９５０ｇ、１．１４３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度に加温した。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、分離した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して油とした。粗生成物をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーに供し、４：１のヘキサン類／酢酸エチルで溶離した。ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（４：１のヘキサン類／酢酸エチル中Ｒｆ０．１１）を固体（０．０８７ｇ、４３％）として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．４８（ｔ，Ｊ＝７．８，２Ｈ），１．８５（ｔ，２Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）。
【０２８４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−５−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（１．１７０ｇ、５．４８５９ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。溶液をＤＩＢＡＬ−Ｈ（３．７３０４ｍＬ、５．５９５６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで周囲温度に終夜加温した。アリコート（７ｍＬ）のｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．０１２ｇ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）溶液を加えることにより反応物をクエンチした。混合物を周囲温度で６０時間撹拌した。懸濁液を真空で濃縮し、ロッシェル塩（０．５Ｎ）および酢酸エチルの混合物に再度懸濁した。分離後、水溶液部分を酢酸エチル（２回）で洗浄した。次いで、合わせた有機物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して軽油（９２％）とした。塩化チタン（ＩＶ）（３．７１２８ｍｌ、３．７１２８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（１．１１３１ｇ、３．３７５３ｍｍｏｌ）溶液で処理した。５分後、ジイソプロピルエチルアミン（０．６４６７１ｍＬ、３．７１２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで−２０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（１．０９０ｇ、５．０６３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）溶液を加え、混合物を−２０℃で７５分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（約４ｍＬ）でクエンチし、水で希釈して、固体を溶解した。分離後、水溶液部分を塩化メチレン（３回）で洗浄した。合わせた有機物を水（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。ＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーに粗生成物を供し、９：１のヘキサン類／酢酸エチルで溶離して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（１．０９ｇ、６１％）を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ５２６．７  ／  ５２８．８
工程３：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（０．５５ｇ、７２％）を使用し、実施例１で記載されている手順に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３３−７．２１（ｍ，４Ｈ），４．６０−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．３２（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）。
【０２８５】
工程４：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレートは、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（０．３１５ｇ、７９％）を使用し、実施例３で記載されている手順に従って調製した。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ５８４．０  ／  ５８６．１。
【０２８６】
工程５：（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンは、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（０．２７８ｇ、９３％）を使用し、実施例３で記載されている手順に従って調製した。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ４８４．２  ／  ４８６．２。
【０２８７】
工程６：（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１，５，５−トリメチルピロリジン−２−イル）エタノンは、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（０．０１６ｇ、６２％）を使用し、実施例７で記載されている手順に従って調製した。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］４９８．２／５００．１．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４２（ｍ，４Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３１（ｑ，１Ｈ），４．２２−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．６３（ｍ，５Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２３−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ）。
【０２８８】
（実施例１３）
【０２８９】
【化４７】
0005628028.tif 000059
（Ｓ）−２−（４−シクロプロピルフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン
工程１：ＴＨＦ中のシクロプロピルマグネシウムブロミド（６４．０ｍＬ、３２．００ｍｍｏｌ）を塩化亜鉛（ＩＩ）（６４．００ｍＬ、３２．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液で処理した。混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。２−（４−ブロモフェニル）アセトニトリル（５．２２８ｇ、２６．６７ｍｍｏｌ）およびビス［トリ−ｔ−ブチルホスフィン］パラジウム（０．６８１４ｇ、１．３３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）溶液として加えた。反応物を窒素下周囲温度で１２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、塩化メチレンで希釈し、分離した。水層を塩化メチレン（２回）で洗浄し、次いで、合わせた有機層を水（３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。２５：１のヘキサン類／酢酸エチルで溶離するＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーに粗生成物を供して、２−（４−シクロプロピルフェニル）アセトニトリル（２．７６ｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０２９０】
工程２：メタノール（６５ｍＬ）を０℃に冷却し、ＨＣｌ（ｇ）で飽和させた。この溶液を２−（４−シクロプロピルフェニル）アセトニトリル（２．７６ｇ、１７．５６ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）溶液で処理した。ＣａＳＯ４を含む乾燥チューブ下で反応混合物を終夜加熱還流させた。反応物を冷却し、真空で濃縮した。粗製の混合物を酢酸エチルおよび水に再度懸濁し、次いで分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、メチル２−（４−シクロプロピルフェニル）アセテートを油（３．１０ｇ、９３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ），７．０２（ｄ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０２９１】
工程３：メチル２−（４−シクロプロピルフェニル）アセテート（３．１０ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２：２：１、８０ｍＬ）の混合物に溶解し、溶液を水酸化リチウム水和物（０．８５４８ｇ、２０．３７ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を３ＮのＨＣｌでｐＨ４に中和し、真空で濃縮した。固体を酢酸エチルおよび水に再度溶解した。ｐＨを３ＮのＨＣｌでｐＨ約３〜約４に再度調整した。次いで層を分離した。水層を酢酸エチル（２回）で洗浄した。次いで、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、２−（４−シクロプロピルフェニル）酢酸（２．８２ｇ、９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，１Ｈ），０９８−０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０２９２】
工程４：２−（４−シクロプロピルフェニル）酢酸（２．８２ｇ、１６．００３ｍｍｏｌ）をトルエン（１４ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（３．４０３０ｇ、１９．２０４ｍｍｏｌ）と合わせた。懸濁液をトリエチルアミン（６．６９１７ｍＬ、４８．０１０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで８０℃に加熱した。溶液を塩化ピバロイル（１．９８９３ｍＬ、１６．００３ｍｍｏｌ）のトルエン（３．５ｍＬ）溶液で滴下処理した。反応物を８０℃で終夜加熱した。反応物を冷却し、２ＮのＨＣｌで洗浄し、次いで分離した。水層をトルエンで洗浄し、次いで、合わせた有機物を２ＮのＨＣｌ、水、飽和ＮａＨＣＯ３（２回）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。９：１のヘキサン類／酢酸エチルで溶離するＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーに粗生成物を供して、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（４−シクロプロピルフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（３．４３ｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３３−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ），４．７０−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．１４（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ１＝３．２，Ｊ２＝１３．３，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ１＝９．５，Ｊ２＝１３．３，１Ｈ），１．９３−１．８５（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．６６（ｍ，２Ｈ）。
【０２９３】
工程５：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（４−シクロプロピルフェニル）酢酸は、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（４−シクロプロピルフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（０．２８７ｇ、２６％）を使用し、実施例１で記載されている手順に従って調製した。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ３４５．７。
【０２９４】
工程６：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−（４−シクロプロピルフェニル）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレートは、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（４−シクロプロピルフェニル）酢酸（０．１９９ｇ、９４％）を使用し、実施例３で記載されている手順に従って調製した。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ５６２．１。
【０２９５】
工程７：（Ｓ）−２−（４−シクロプロピルフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノンは、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−（４−シクロプロピルフェニル）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１４５ｇ、７７％）を使用し、実施例３で記載されている手順に従って調製した。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）［Ｍ＋Ｈ］４６２．２．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），５．２９（ｄｄ，１Ｈ），５．３２−５．２６（ｄｄ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），４．２９−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．６１（ｍ，６Ｈ），３．５１−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ），１．０１−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６４（ｍ，２Ｈ）。
【０２９６】
表１に示した実施例１４〜３２も、上記した方法に従って調製できる。
【０２９７】
【表１−１】
0005628028.tif 000060
【０２９８】
【表１−２】
0005628028.tif 000061
【０２９９】
【表１−３】
0005628028.tif 000062
【０３００】
【表１−４】
0005628028.tif 000063
（実施例３３）
【０３０１】
【化４８】
0005628028.tif 000064
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−イル）エタノン
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン（２８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、実施例３を参照）をアセトン（０．４ｍＬ）にスラリー化し、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（「ＤＭＡＰ」、０．０００６ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸３，３，３−トリフルオロプロピル（０．０１６ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を９時間加熱還流させた。追加のトリフルオロメタンスルホン酸３，３，３−トリフルオロプロピル（０．０１６ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間加熱還流させた。Ｎ２（ｇ）を使用して反応物を濃縮し、２％ＭｅＯＨ／塩化メチレンで溶離するＳｉＯ２上でクロマトグラフィーにかけた。クロマトグラフィー後、生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌで３回、飽和ＮａＨＣＯ３で１回、飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残渣をジオキサンから濃縮し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、真空で濃縮した。塩をＭｅＯＨに再度溶解し、３回再度濃縮した。塩を最少量のＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ２Ｏに滴下添加した。塩を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次いで真空下に乾燥した（１２．８ｍｇ、３９％）。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ５３８．２  ／  ５４０．１．  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，４Ｈ），５．３１（ｔ，１Ｈ），４．４８−３．９６（ｍ，３Ｈ），３．９１−３．４４（ｍ，７Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ）。
【０３０２】
（実施例３４）
【０３０３】
【化４９】
0005628028.tif 000065
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エタノン
工程１：水（６０ｍＬ）中のＫＯＨ（８．３ｇ、１４７．９ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）−エチル２−メチル−５−オキソシクロペンタンカルボキシレート（２０ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（９．２ｇ、１２０．９ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（１００ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１０時間還流させた。冷却後、溶媒を除去した。得られた残渣を０℃で濃ＨＣｌ（１２ｍＬ）を用いて中和し、次いでＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。溶媒を除去し、ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより得られた残渣を精製して、（Ｒ）−２−メルカプト−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（１２ｇ、５６％）を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋１８３。
【０３０４】
工程２：（Ｒ）−２−メルカプト−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（１２ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）の蒸留水（１００ｍＬ）懸濁液に、ラネーニッケル（１５ｇ）およびＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を３時間還流させ、次いで濾過した。濾液を濃縮して、（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（９．８９ｇ、９９％）を得た。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ＋１５１。
【０３０５】
工程３：（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オールを、実施例３、工程４〜７の手順に従って（５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートに変換した。
【０３０６】
工程４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．５０ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、４−ブロモベンジルクロリド（１．８１ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１３ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を直ちに除去し、反応物を周囲温度で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、分離した。水層を塩化メチレン（２回）で洗浄した。次いで、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２回）、６％ＮａＨＣＯ３（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を２：１のヘキサン類：酢酸エチルで溶離するカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｍ）にかけて、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（４−ブロモベンゾイルオキシ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２９ｇ、３３％）を得た。
【０３０７】
工程５：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（４−ブロモベンゾイルオキシ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．８３２ｇ、１．６０８ｍｍｏｌ）を２：１のヘキサン類：酢酸エチルで溶離するＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーに供して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−（４−ブロモベンゾイルオキシ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３１ｇ、３７％）を得、次いで１：１のヘキサン：酢酸エチルに切り替えて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−（４−ブロモベンゾイルオキシ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４１５．３ｍｇ、４９％）を得た。
【０３０８】
工程６：水酸化リチウム水和物（０．７７９ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−（４−ブロモベンゾイルオキシ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５．８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ、２：１）溶液に０℃で加えた。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）に抽出した。反応物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３．８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１００％収率）を発泡体として得た。同様に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−（４−ブロモベンゾイルオキシ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２９ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、２：１）に溶解し、０℃に冷却し、次いで固体水酸化リチウム水和物で処理した。溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、真空で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよび少量の水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２回）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。得られた残渣を高真空下で乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを発泡体（０．８４３ｇ、１００％）として得た。
【０３０９】
工程７：４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（１１．２ｍＬ、４４．９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．６００ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を窒素下室温で終夜（２０時間）撹拌した。混合物を濃縮乾固し、高真空ライン上で乾燥した。粗生成物をエーテルに懸濁し、超音波処理し、５分間撹拌した。窒素圧下で中間のガラス漏斗を通して固体を濾取し、エーテルで濯ぎ、窒素圧下乾燥し、高真空ライン上でさらに乾燥して、（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩（０．４４０ｇ、７９．８％収率）を粉体として得た。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ２３５．（５Ｒ，７Ｓ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩を同様の方法を用いて調製した。
【０３１０】
工程８：アジ化ナトリウム（７．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、水を入れた１Ｌ丸底フラスコに投入した。４−アセトアミドベンゼン−１−スルホニルクロリド（２３．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）をアセトンに溶解し、この溶液をアジ化ナトリウムの溶液にゆっくり加えた。次いで、反応物を室温で１６時間撹拌し、水で希釈した。次いでアセトンを除去した。固体を濾過して、４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（２１ｇ、８７％）を白色固体として得た。
【０３１１】
工程９：４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（１．４３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）およびメチル２−（４−クロロフェニル）アセテート（１ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２７ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。次いで、ＤＢＵ（０．９０７ｇ、０．８９１ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下添加した。混合物を終夜撹拌し、その後シリカのプラグを通し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル２−（４−クロロフェニル）−２−ジアゾアセテート（０．９５ｇ、８３％）を固体として得た。
【０３１２】
工程１０：ヘキサン類（４．７ｍＬ、０．２Ｍ）中のメチル２−（４−クロロフェニル）−２−ジアゾアセテート（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１当量）をｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−カルボキシレート（３２５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、２当量）およびＲｈ２（Ｓ−ＤＯＳＰ）４（６．２５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０１当量）のヘキサン類（４．７ｍＬ）撹拌溶液にゆっくり加えた。溶液を−４０℃に冷却した。反応物を１．５時間撹拌した。反応物を室温に加温し、真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２のプラグを通した。これを濃縮して発泡体とし、精製せずに使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３３６ｍｇ、１００％）を含有する物質を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ３５３．８。
【０３１３】
工程１１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−２−オキソエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３３６ｍｇ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１、４．７ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（４２ｍｇ、１．０５当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を１０％ＫＨＳＯ４およびＥｔＯＡｃでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（１４４ｍｇ、４５％）を含有する物質を得た。ＭＳ  （ＥＳＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ３３７．９。
【０３１４】
工程１２：実施例１、工程５に記載されているものと同様の手順を使用して、（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（１４４ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル）エタノン（２５ｍｇ、１０％）に変換した。ＬＣＭＳ  （ａｐｃｉ＋）  ４５６．０  ／  ４５８．０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  １．９３分．  若干の（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エタノン（６６ｍｇ、２８％）も単離された。
【０３１５】
（実施例３５）
【０３１６】
【化５０】
0005628028.tif 000066
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−５−（フルオロメチル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
工程１：エチル２−オキソ−５−ビニルシクロペンタンカルボキシレート（ｖｉｎｙｌｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（Ｎｕｇｅｎｔ，  Ｗ．  Ａ．、Ｈｏｂｂｓ，  Ｊｒ，  Ｆ．  Ｗ．、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ、１９８６年、第５１巻、３３７６〜３３７８頁）を、実施例３、工程２〜４に記載されている手順を使用してｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ビニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートに変換した。
【０３１７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ビニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５６６ｍｇ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。オゾン流を１５分間吹き込んだ。酸素、続いて窒素を−７８℃で吹き込んだ。エチルメチルスルフィド（２ｍＬ）を加えた。混合物を１時間かけて室温に加温した。内容物を濃縮した。得られた残渣をＤＣＭと半飽和ＮａＣｌ溶液との間で分配した。有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。粗製物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１５０ｍｇ）を少量ずつ加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を１０％ＨＯＡｃ（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を濃縮し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。フラッシュクロマトグラフィーにより粗製の物質を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７３ｍｇ、１３％）を得た。ＭＳ：  ３３５．２  （Ｍ＋１）．  キラルカラムクロマトグラフィーを使用して、この物質を分割してよい。
【０３１８】
工程３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（ヒドロキシメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３０．０ｍｇ、０．０８９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．０８０ｍＬ）に溶解した。ペルフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオリド（０．０６４４ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（０．０５８４ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（０．１５０ｍＬ、０．７２６ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を濃縮し、物質をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーに供し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離した。所望の４−（（Ｒ）−５−フルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５．０ｍｇ、８３％）が単離された。ＬＣ／ＭＳ  （ＡＰＣＩ）＋  ｍ／ｚ  ３３７．２。
【０３１９】
工程４：実施例３、工程１２〜１４に記載されているものと同様の手順を使用して、４−（（Ｒ）−５−フルオロメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−５−（フルオロメチル）−７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンに変換した。ｍ／ｚ  ５０２．２；  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄｐｐｍ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｑ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，４Ｈ），５．２９−５．２０（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．１３−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）。
【０３２０】
（実施例３６）
【０３２１】
【化５１】
0005628028.tif 000067
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（Ｒ）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）エタノン
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、実施例３を参照）をプラスチックボトル中のＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、次いでＤＡＳＴを無溶媒で約５分間かけて加えた。４２時間後、氷と混合した飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れることにより、反応物を室温でクエンチした。有機層をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回、ブラインで１回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、残渣を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（７０：３０のヘキサン／酢酸エチル、次いで１：１のヘキサン／酢酸エチル）により精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、２８％）を得た。
【０３２２】
工程２：４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２．２７ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７，７−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０９２ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、その後濃縮乾固し、高真空下で乾燥して、（Ｒ）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン二塩酸塩（０．０７９ｇ、９３．０％収率）を固体として得た。
【０３２３】
工程３：実施例３、工程１３および１４に記載されている手順を使用して、（Ｒ）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン二塩酸塩を（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（Ｒ）−７，７−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）エタノンに変換した。ＬＣＭＳ  （ａｐｃｉ＋）  ５７８．６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  ２．２２分；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ（８．３８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２６−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１８−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）。
【０３２４】
表２に示した実施例３７〜９６も、上記した方法に従って調製できる。
【０３２５】
【表２−１】
0005628028.tif 000068
【０３２６】
【表２−２】
0005628028.tif 000069
【０３２７】
【表２−３】
0005628028.tif 000070
【０３２８】
【表２−４】
0005628028.tif 000071
【０３２９】
【表２−５】
0005628028.tif 000072
【０３３０】
【表２−６】
0005628028.tif 000073
【０３３１】
【表２−７】
0005628028.tif 000074
【０３３２】
【表２−８】
0005628028.tif 000075
【０３３３】
【表２−９】
0005628028.tif 000076
【０３３４】
【表２−１０】
0005628028.tif 000077
【０３３５】
【表２−１１】
0005628028.tif 000078
【０３３６】
【表２−１２】
0005628028.tif 000079
【０３３７】
【表２−１３】
0005628028.tif 000080
（実施例９７）
【０３３８】
【化５２】
0005628028.tif 000081
（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｒ）−モルホリン−３−イル）エタノン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソモルホリン−４−カルボキシレート（８．６５ｇ、４３．０ｍｍｏｌ、Ｃｈａｎｄｒａｋｕｍａｒ，  Ｎ．Ｓ．ら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、第３５巻：２９２８頁（１９９２年）に記載されている通りに調製した）をＥｔ２Ｏ（４５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。溶液をＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ溶液、２９．２ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）で滴下処理し、混合物を−７８℃で９０分間撹拌した。次いで、混合物を周囲温度に加温し、終夜撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、２０分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）およびロッシェル塩（５０ｍＬの０．５Ｎ溶液）で希釈し、次いで２０分間撹拌した。追加のロッシェル塩（７５ｍＬ、０．５Ｎ）を加え、次いで反応物を２０分間撹拌し、分離した。水溶液部分を酢酸エチル（２回）で洗浄した。次いで、合わせた有機物を２回ロッシェル塩（０．５Ｎ）、飽和ＮａＨＣＯ３、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、油のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシモルホリン−４−カルボキシレート（７．０ｇ、８０％）とした。
【０３３９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシモルホリン−４−カルボキシレート（７．０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６５ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．６５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度で４０時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。次いで、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％Ｎａ２ＣＯ３（２回）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、油のｔｅｒｔ−ブチル３−メトキシモルホリン−４−カルボキシレート（５．８５ｇ、７８％）とした。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．００−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０３４０】
工程３：塩化チタン（ＩＶ）（２．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）溶液を０℃に冷却し、ジクロロメタン（３．５ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−（４−クロロフェニル）アセチル）オキサゾリジン−２−オン（０．６０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）溶液で処理した。５分後、ジイソプロピルエチルアミン（０．３４８ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで−２０℃に冷却した。ジクロロメタン（３．５ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル３−メトキシモルホリン−４−カルボキシレート（０．５９２ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）溶液を加え、混合物を−２０℃で１５分間撹拌した。次いで反応物を０℃に加温した。反応物を浴中で３時間かけて１０℃にゆっくり加温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（約４ｍＬ）でクエンチし、水で希釈して、固体を溶解した。分離後、水溶液部分を塩化メチレン（３回）で洗浄した。合わせた有機物を水（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。勾配１０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン類で溶離するＳｉＯ２上でのクロマトグラフィーに粗生成物を供した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）モルホリン−４−カルボキシレートを発泡体（０．６０７ｇ、６５％）として回収した。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］  ５１４．７  ／  ５１６．８。
【０３４１】
工程４：水酸化リチウム水和物（０．０９８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を水（２８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＨＦ（８３ｍＬ）で希釈した。溶液を３０％過酸化水素（０．４８ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）モルホリン−４−カルボキシレート（０．６０７ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を浴中で周囲温度に加温し、２０時間撹拌した。反応混合物がデンプン−ヨウ素試験紙に対して陰性になるまで、反応物をＮａ２ＳＯ３（約７ｍＬ、１．５Ｍ）でクエンチした。次いで反応物を真空で濃縮した。水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。水層を３ＮのＨＣｌでｐＨ約１〜約２に調整し、酢酸エチル（３回）で抽出した。最終酢酸エチル抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮して、固体の（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（３１０ｍｇ、７４％）とした。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］  ２５６．０  ／  ２５８．０
工程５：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（０．０５１ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を（５Ｒ，７Ｓ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩（０．０４４０ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）と合わせ、次いで塩化メチレン（１．４ｍＬ）にスラリー化した。懸濁液をジイソプロピルエチルアミン（０．０７４９ｍＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）で、次いでＨＢＴＵ（０．０５４４ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、混合物を周囲温度で６０時間撹拌した。反応物を１０％Ｎａ２ＣＯ３でクエンチし、分離した。反応混合物を塩化メチレン（３回）で洗浄し、次いで、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。得られた残渣を、塩化メチレン（９６ｍＬ）、次いで０％〜５％ＭｅＯＨ／塩化メチレン（５００ｍＬ）および５％ＭｅＯＨ／塩化メチレン（９６ｍＬ）で溶離するＳｉＯ２（Ｂｉｏｔａｇｅ１２Ｍ）上でのクロマトグラフィーに供した。所望の物質を約１％のＭｅＯＨ／塩化メチレン中できれいに溶離して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）モルホリン−４−カルボキシレートを油（８１．２ｍｇ、９９％）として得た。
【０３４２】
工程６：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）モルホリン−４−カルボキシレート（０．０３８９ｇ、０．０６８０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍの塩化水素（０．４２５ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を周囲温度で終夜撹拌した。反応物を真空で濃縮し、ジオキサンに再度懸濁し、真空で濃縮した。残渣をＭｅＯＨから濃縮（３回）し、次いでＭｅＯＨに溶解した。次いで、溶液をＥｔ２Ｏに滴下添加して、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｓ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｒ）−モルホリン−３−イル）エタノン二塩酸塩（２０ｍｇ、５４％）を得た。ｍ／ｚ  ４７２．１  ／  ４７４．０；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｄｐｐｍ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），５．１３−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．５５（ｍ，１３Ｈ），３．５３−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７３（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ）。
【０３４３】
表３に示した実施例９８〜１００も、上記した方法に従って調製できる。
【０３４４】
【表３】
0005628028.tif 000082
（実施例１０１）
【０３４５】
【化５３】
0005628028.tif 000083
（Ｓ）−２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
工程１：トリフルオロメタンスルホン酸（９．９ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を室温で２−クロロ−１，４−ジフルオロベンゼン（２．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）に加え、次いで０℃に冷却した。次いで、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（３．１６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加えた。１０分後、反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応混合物を氷水上に注ぎ、ヘキサンで抽出した。有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ４で洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン類）により粗生成物を精製して、１−クロロ−２，５−ジフルオロ−４−ヨードベンゼン（３．０ｇ、７４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４，  ７．８，  １Ｈ），  ７．１７  −  ７．０８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３４６】
工程２：ヨウ化銅（Ｉ）（６９．４ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、２−フェニルフェノール（９３．０ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．７８ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を窒素下で乾燥フラスコに加えた。マロン酸エチル（１．１１ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）を、続いてテトラヒドロフラン（３．６４ｍＬ、４４．９ｍｍｏｌ）中の１−クロロ−２，５−ジフルオロ−４−ヨードベンゼン（１．００ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応混合物を密閉し、９０℃に加熱した。１２時間後、反応混合物を室温に冷却し、次いで飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、乾燥し、セライトを通して濾過した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により褐色油を精製して、ジエチル２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）マロネート（０．６５ｇ、５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．３，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．９，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．３３−４．１４（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２，６Ｈ）。
【０３４７】
工程３：ジエチル２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）マロネート（３３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、次いでＮａＯＨ（０．６ｍＬ、５Ｎ）を加えた。得られた溶液を周囲で１２時間撹拌した。このとき、反応混合物を６０℃に３時間加熱し、その後ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ１に酸性化した。反応物を水（１ｍＬ）で希釈し、次いでジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）酢酸を得、これをさらには精製せずに使用した。
【０３４８】
工程４：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）酢酸は、２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）酢酸から出発し、実施例Ｂ、工程１〜３に記載されている通りに調製した。
【０３４９】
工程５：（Ｓ）−２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンは、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）酢酸を使用し、実施例１、工程５に記載されている通りに調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．２，９．２，１Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝９．１，１Ｈ），４．２５−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．６６（ｍ，Ｊ＝１９．２，３Ｈ），３．６４−３．２９（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，Ｊ＝１３．２，１Ｈ），１．９３−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝５．９，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
【０３５０】
（実施例１０２）
【０３５１】
【化５４】
0005628028.tif 000084
（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
工程１：（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩（０．１０９ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ、実施例３、工程１２を参照）、ＨＡＴＵ（０．１２３ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）およびコリジン（０．１７１ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（０．１２５ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、実施例Ｂに記載されているものと同様にして調製した）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水溶液部分をＤＣＭ（２５ｍＬ）で逆抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して油とし、これをフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（０．１１６ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、５９．５％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＝  ３．７９分，  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ＝  ６０２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
工程２：ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（０．１１５ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に加え、室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固して、（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（０．０９３ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、８４．７％収率）を得た。ＨＰＬＣ，  ２２０ｎＭ＝１．９３分，  純度１００％．  ＬＣ／ＭＳ＝２．２２分，（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）８．３８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ１＝８．５９Ｈｚ，Ｊ２＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．４６（ｍ，５Ｈ），３．４２（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ１＝７．０８Ｈｚ，Ｊ２＝１３．２７Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３５３】
（実施例１０３）
【０３５４】
【化５５】
0005628028.tif 000085
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
工程１：ＨＡＴＵ（０．１４９ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）酢酸（０．１６８ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、実施例Ｂに記載されているものと同様にして調製した）、（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩（０．１ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、実施例３、工程１２を参照）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１７１ｍＬ、０．９７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで反応物をＨ２Ｏでクエンチした。反応物をＨ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（０．０３３４ｇ、０．０５１７ｍｍｏｌ、１５．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ６４６．４，  ６４８．５  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  保持時間  ＝  ４．２５分。
【０３５５】
工程２：４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサン（０．１２１ｍＬ、０．４８３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（０．１０４ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に加えた。溶液を終夜撹拌し、溶媒を除去して、（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（（Ｒ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（０．０６１８ｇ、０．０９９８ｍｍｏｌ、６２．０％収率）を得た。ＨＰＬＣ，２５４ｎｍ＝１．９８８分，純度９９．６６％，ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）５４７．７ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝２．４５分．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）８．５８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ１＝１．９５２Ｈｚ，Ｊ２＝９．７６１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ１＝１．５６２Ｈｚ，Ｊ２＝８．１９９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．８０９Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝８．１９９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝９．７６１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０−３．９（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．６２（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．６３７Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３５６】
（実施例１０４）
【０３５７】
【化５６】
0005628028.tif 000086
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
工程１：Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０４５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）酢酸（０．０３５ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、実施例Ｂに記載されているものと同様にして調製した）、（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩（０．０２５ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、実施例３、工程１２を参照）および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．０３１ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、Ｈ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（２３％収率）を得た。ＬＣＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ６４８．２  ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋；  保持時間  ＝  ４．２８分。
【０３５８】
工程２：ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（１．５ｍＬ）を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（０．０１２ｇ、０．０１８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に加えた。この溶液を室温で終夜撹拌し、次いで溶媒を除去して、（Ｓ）−２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（０．００３６７ｇ、０．００５９３ｍｍｏｌ、３１．９％収率）を得た。ＨＰＬＣ，２５４ｎｍ＝１．９９分，純度９６．９３％，ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ＋）５４８．３ｍ／ｚ  ［Ｍ＋Ｈ］＋；保持時間＝２．５６分，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）８．５９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．４１８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ１＝１．５６２Ｈｚ，Ｊ２＝９．７６１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．４１８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｔ，Ｊ＝７．８０９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝９．３７１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．６５（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ１＝７．８０９Ｈｚ，Ｊ２＝１２．８８４Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０２８Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０３５９】
（実施例１０５）
【０３６０】
【化５７】
0005628028.tif 000087
（Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
工程１：（５Ｒ，７Ｒ）−５−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール二塩酸塩（０．０６６１ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０７４４ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（ｄ０．７４２、０．０３４１ｍＬ、０．１９６ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−２−（３−クロロフェニル）酢酸（０．０７２ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、実施例Ｂ、工程３を参照）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）との間で分配し、層を分離した。有機物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水溶液部分をＤＣＭ（２５ｍＬ）で逆抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して油とし、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（０．０９０ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、７８．７％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ＝  ３．７９分，  （ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｚ  ＝  ５８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
工程２：ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルピロリジン−１−カルボキシレート（０．０２０ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に加え、終夜撹拌した。溶媒を蒸発乾固させて、（Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−（（Ｓ）−５，５−ジメチルピロリジン−２−イル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン二塩酸塩（０．０１５ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。ＨＰＬＣ，２２０ｎｍ，保持時間＝１．９１分，純度９２％．ＬＣ／ＭＳ，保持時間＝２．１５分，（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ＝４８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）８．３５（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｔ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．３６−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ１＝７．８１Ｈｚ，Ｊ２＝１３．２７Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３６２】
（実施例１０６）
【０３６３】
【化５８】
0005628028.tif 000088
（Ｓ）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−メトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートのＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に０℃で滴下添加した。次いで、ヨウ化メチル（７００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を氷／飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−メトキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを油として得、これを精製せずに使用した。ＭＳ  （ＡＰＣＩ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４９．０．この物質は、適切な出発材料と置き換え、実施例３、工程１２〜１４に記載されているのと同様にして表題化合物を調製するために使用した。ｍ／ｚ  ５０４．３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）ｄｐｐｍ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−３．６１（ｍ，１０Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，３Ｈ），２．３７−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．３６−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３６４】
表４に示した実施例１０７〜１４１も、上記した方法に従って調製できる。
【０３６５】
【表４−１】
0005628028.tif 000089
【０３６６】
【表４−２】
0005628028.tif 000090
【０３６７】
【表４−３】
0005628028.tif 000091
【０３６８】
【表４−４】
0005628028.tif 000092
【０３６９】
【表４−５】
0005628028.tif 000093
【０３７０】
【表４−６】
0005628028.tif 000094
【０３７１】
【表４−７】
0005628028.tif 000095
【０３７２】
【表４−８】
0005628028.tif 000096
列挙された実施形態と併せて本発明を説明したが、本発明をそれらの実施形態に限定することは意図していないことが理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される通りの本発明の範囲内に含むことができる全ての代替物、修正物および均等物を網羅することが意図されている。したがって、以上の記載は、本発明の原理を例示するだけであると考えられる。
【０３７３】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含めた（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含めた（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という単語は、本明細書および下記の特許請求の範囲において使用される場合、述べられた特徴、整数、成分またはステップの存在を特定することを意図するが、それらは、１つもしくは複数の他の特徴、整数、成分、ステップ、またはそれらの群の存在または追加を除外しない。