(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005564264.tif 000106
（式中、
Ｘ１はクロロまたはブロモであり、
Ｘ２は水素、またはクロロ、ブロモ、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ1−３）アルキルおよびハロ（Ｃ1−５）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、（Ｃ1−５）アルキル、ハロ（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ６−１４）アリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子とを含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ1およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（Ｃ３−１２）カルボサイクリック、または環内にＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する（Ｃ３−１２）へテロサイクリックを形成し、
Ｒ０およびＲ００は、各々独立して、水素、フルオロまたはＲ1およびＲ２と同じであり、
Ｙは二価の（Ｃ1−１８）アルキレニル基であり、任意に１つまたは２つのメチレン基はモノまたはジ置換メチレン基で置き代えられ、そして１つまたは２つのメチレン基は、１つまたは２つの−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’−、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−で置き代えられ、ここで、Ｒ’は水素、あるいはＣｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、環内にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子とを含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、環内にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクリル（Ｃ1−４）アルキル、２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子とを含むヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、Ｒ1が（Ｃ1−５）アルキルの場合、あるいはＲ１とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一緒に（Ｃ３−６）シクロアルキルを形成する場合、Ｘ２は（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ1−３）アルキル、またはハロ（Ｃ1−５）アルキルであり、あるいは、
Ｒ１が（Ｃ1−５）アルキルである場合、Ｒ２はハロ（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、または（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ1−３）アルキルであり、あるいは、
Ｒ１が（Ｃ1−５）アルキルの場合、あるいはＲ１とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一緒に（Ｃ３−６）シクロアルキルを形成する場合、Ｙは−Ｏ−または二価の（Ｃ1−１８）アルキレニル基で、１つまたは２つのメチレン基が、置換メチレン基あるいは−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２で置き代えられ、ここで、Ｒ’は水素、あるいはＣｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、各々独立に、水素、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクリル（Ｃ1−４）アルキル、２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基であり、
Ｚは−ＳＯ３Ｈ−、−ＰＯ３Ｈ２、およびその塩またはエステルからなるが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを含まない群から選択され、あるいは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄおよび−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｎ＝）Ｃ（ＯＨ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、環内にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子とを含むヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、Ｒｅは水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、環内にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子とを含むヘテロシクリルからなる群から選択されている）
の化合物、またはその塩もしくはアミンオキシド。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化２】
0005564264.tif 000107
（式中、
Ｘ１がクロロまたはブロモであり、
Ｘ２が水素、またはクロロ、ブロモ、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ1−３）アルキル、およびハロ（Ｃ1−５）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、（Ｃ1−５）アルキル、ハロ（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ６−１４）アリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子とを含むヘテロシクリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ1およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒に、（Ｃ３−１２）カルボサイクリックまたは環内にＮ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する（Ｃ３−１２）へテロサイクリックを形成し、
Ｙは二価の（Ｃ1−１８）アルキレニル基であり、任意に１つまたは２つのメチレン基はモノまたはジ置換メチレン基で置き代えられ、そして１つまたは２つのメチレン基は、１つまたは２つの−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’−、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−で置き代えられ、ここで、Ｒ’は水素、あるいはＣｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、環内にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子とを含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、環内にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクリル（Ｃ1−４）アルキル、２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子とを含むヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、Ｒ１が（Ｃ1−５）アルキルの場合、あるいはＲ１とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一緒に（Ｃ３−６）シクロアルキルを形成する場合、Ｘ２は（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ1−３）アルキル、またはハロ（Ｃ1−５）アルキルであり、あるいは、
Ｒ1が（Ｃ1−５）アルキルである場合、Ｒ２はハロ（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、または（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ1−３）アルキルであり、あるいは、
Ｒ１が（Ｃ1−５）アルキルの場合、あるいはＲ１とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一緒に（Ｃ３−６）シクロアルキルを形成する場合、Ｙは−Ｏ−または二価の（Ｃ1−１８）アルキレニル基で、１つまたは２つのメチレン基が、置換メチレン基あるいは−ＮＲ’−、−Ｏ−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ’−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２−、またはＮＨＳ（＝Ｏ）２−で置き代えられ、ここで、Ｒ’は水素、あるいはＣｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、環内にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子とを含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、環内にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクリル（Ｃ1−４）アルキル、２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子とを含むヘテロシクロアルキル基であり、
Ｚは−ＳＯ３Ｈ−、−ＰＯ３Ｈ２、およびその塩またはエステルからなるが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを含まない群から選択され、あるいは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄおよび−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｎ＝）Ｃ（ＯＨ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）Ｃ（＝Ｏ）−、６−１４個の環原子を含むアリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、環内にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子とを含むヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、Ｒｅは水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、環内にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子とを含むヘテロシクリルからなる群から選択されている）
の化合物、またはその塩もしくはアミンオキシド。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に（Ｃ４−７）カルボサイクリック環または（Ｃ３−６）へテロサイクリック環を形成する、請求項２記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
Ｘ１およびＸ２が、各々独立して、クロロまたはブロモであるか、あるいはＸ１がクロロまたはブロモであり、Ｘ２が水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ1−３）アルキルおよびハロ（Ｃ1−５）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子と一緒にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含む（Ｃ３−７）ヘテロサイクリック環を形成し、
Ｙが単結合または二価の（Ｃ1−６）アルキレニル基であり、
Ｚが−ＳＯ３Ｈ−または−ＰＯ３Ｈ２である、
請求項２記載の化合物、またはその塩。
【請求項５】
Ｘ１およびＸ２が共にクロロであり、
Ｚが−ＳＯ３Ｈ−または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり、ここで、ＲｃおよびＲｄが、各々独立して水素であるか、または（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、６−１４個の環原子を含むアリール、環内にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子とを含むヘテロシクリルからなる群から独立に選択される、
請求項２記載の化合物、またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、（Ｃ１−５）アルキル、またはフルオロおよびクロロの群から選択される１−５個もしくは１−３個のハロゲン原子を有するハロ（Ｃ１−５）アルキルである、請求項２記載の化合物、またはその塩。
【請求項７】
Ｘ１がクロロであり、
Ｙが単結合である、
請求項２記載の化合物、またはその塩。
【請求項８】
Ｘ１およびＸ２が、共にクロロであり、
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、ハロ（Ｃ1−２）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−２）アルキル、あるいはＯ、ＮまたはＳからなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含む（Ｃ３−１２）ヘテロシクリルであり、
Ｙが単結合であり、
Ｚが−ＳＯ３Ｈおよび−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して水素であるか、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ３−６）シクロアルキル、６−１２個の環原子を含むアリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−２）アルキル、環内にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子とを含むヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択される、
請求項２記載の化合物、またはその塩。
【請求項９】
Ｘ１およびＸ２が共にクロロであり、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ３−基を含む（Ｃ４−７）へテロシクロアルキルを形成し、Ｒ３が（Ｃ１−５）アルキルまたは（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｙが単結合であり、
Ｚが−ＳＯ３Ｈおよび−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して水素であるか、または（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−２）アルキル、環内にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子とを含むヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択される、
請求項２記載の化合物、またはその塩。
【請求項１０】
Ｚが−ＳＯ３Ｈである、請求項２記載の化合物、またはその塩。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２が、独立して、（Ｃ1−５）アルキル、または−ＣＦ３を含めたハロ（Ｃ1−５）アルキルである、請求項１０記載の化合物、またはその塩。
【請求項１２】
式ＩＩＩ：
【化４】
0005564264.tif 000108
（式中、
ｍおよびｎは、各々独立して、０、１、２、３、４または５の整数であり、ｍおよびｎは、合わせて２、３、４または５であり、
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ３−、−ＣＲ３Ｒ３−、＞Ｃ＝ＣＲ３Ｒ３、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４］−、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４］−、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ４］−、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５］−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、＞Ｃ＝Ｏおよび−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５］−からなる群から選択され、
Ｙは二価の（Ｃ1−１８）アルキレニル基であり、任意に１つまたは２つのメチレン基はモノまたはジ置換メチレン基で置き代えられ、そして１つまたは２つのメチレン基は、１つまたは２つの−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’−、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−で置き代えられ、ここで、Ｒ’は水素、あるいはＣｌ、Ｂｒ、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、環内にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子とを含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、環内にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクリル（Ｃ1−４）アルキル、２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子とを含むヘテロシクロアルキル基であり、
Ｚは−ＳＯ３Ｈ−、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄおよび−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｎ＝）Ｃ（ＯＨ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して水素であり、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ３−６）シクロアルキル、６−１４個の環原子を含むアリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、環内にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子とを含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒｅは水素、または（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、環内にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子とを含むヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｘ１はクロロまたはブロモであり、
Ｘ２は水素、またはクロロ、ブロモ、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ1−３）アルキルおよびハロ（Ｃ1−５）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、各々独立して、水素、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ５−６）カルボシクリルからなる群から選択され、１つ、２つまたは３つの炭素環の構成要素が、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−により任意に置き代えられ、ここで、Ｒ’は水素、またはＣｌ、Ｂｒ、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、環内にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子とを含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、各々独立して水素であり、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、環内にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキル、２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子とを含むヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ４は、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ６−１２）アリールおよび（Ｃ５−６）カルボシクロアルキルからなる群から選択され、１つ、２つまたは３つの炭素環の構成要素は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−により置き代えられ、ここで、Ｒ’は水素、または（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ３−６）シクロアルキル、２−１０個の炭素原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ６−１２）ヘテロアリール、（Ｃ１−６）アルキルアリール、（Ｃ６−１２）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−５）アルコキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、（Ｃ７−１２）アリールアルキル、（Ｃ７−１２）アルキルアリールおよび（Ｃ７−１２）アリールアルコキシからなる群から選択され、
ここで、Ｗが−ＣＨ２−以外の基である場合、Ｘ１およびＸ２は上記で定義した通りであり、
Ｗが−ＣＨ２−基であれば、Ｘ２は水素、クロロまたはブロモではない）
の化合物、またはその塩。
【請求項１３】
Ｗが−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ３−、−ＣＲ３Ｒ３−、＞Ｃ＝ＣＲ３Ｒ３、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４］−、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４］−、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ４］−、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５］−および−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５］−からなる群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が上記で定義した通りであり、
Ｙが単結合または二価の（Ｃ1−５）アルキレニル基であり、
Ｚが−ＳＯ３Ｈ−または−ＰＯ３Ｈ２である、
請求項１２記載の化合物、またはその塩。
【請求項１４】
２−（ジクロロアミノ）−２−トリフルオロメチル−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸、
２−（クロロ（メチル）アミノ）−２−メチルプロパン−１−スルホン酸、
２−（ジクロロアミノ）−２−メチル−１，１−ジ−トリフルオロメチルプロパン−１−スルホン酸、
２−（クロロ（メチル）アミノ）−１，１，２−トリメチルプロパン−１−スルホン酸、
２−（ジブロモアミノ）−２−メチルプロパン−１−スルホン酸、
２−（ブロモ（トリフルオロメチル）アミノ）−２−メチルプロパン−１−スルホン酸、
２−（ジブロモアミノ）−１，１，２−トリメチルプロパン−１−スルホン酸、
２−（ブロモ（メチル）アミノ）−１，１，２−トリメチルプロパン−１−スルホン酸、
３−（ジクロロアミノ）−２，２，３−トリメチルブタン−１−スルホン酸、
３−（クロロ（メチル）アミノ）−３−メチルブタン−１−スルホン酸、
２−（ジクロロアミノ）−２−トリフルオロメチルプロパン−１−スルホン酸、
２−（クロロ（トリフルオロメチル）アミノ）−２−トリフルオロメチルプロパン−１−スルホン酸、
４−（ジクロロアミノ）−３，３，４−トリメチルペンタン−１−スルホン酸、
２−（ジクロロアミノ）−１，２−ジ−メチル−１−エチルプロパン−１−スルホン酸、
３−（クロロ（メチル）アミノ）−プロピルホスホン酸、
５−（ジブロモアミノ）−５−メチル−１−メチルヘキシルホスホン酸、
５−（ブロモ（トリフルオロメチル）アミノ）−５−メチルヘキシルホスホン酸、
２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピルホスホン酸ジエチル、
２−（クロロ（トリフルオロメチル）アミノ）−２−エチルブチルホスホン酸ジエチル、
２−（ジクロロアミノ）−２−シクロプロピル−１−メチルプロピルホスホン酸、
２−（クロロ（２’，２’，２’トリフルオロエチル）アミノ）−２−メチル−１−メチルプロピルホスホン酸、
２−（ジクロロアミノ）−プロピルホスホン酸、
２−（クロロ（メチル）アミノ）−２−ペンタフルオロエチルプロピルホスホン酸、
３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルホスホン酸、
６−（クロロ（トリフルオロメチル）アミノ）−２，６−ジメチルヘプチルホスホン酸、
４−（ジクロロアミノ）−２，４−ジメチルペンチルホスホン酸、
８−（ジクロロアミノ）−７，８−ジメチルノニルホスホン酸、
８−（クロロ（メチル）アミノ）−８−メチルノニルホスホン酸、
３−（４−クロロフェニル）−２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロパン−１−スルホン酸、
３−（４−クロロフェニル）−２−（クロロアミノ）−２−メチルプロパン−１−スルホン酸、
３−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロポキシ）プロパン−１−スルホン酸、
３−（２−（クロロアミノ）−２−メチルプロポキシ）プロパン−１−スルホン酸、
３−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロポキシ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸、
３−（２−（クロロアミノ）−２−メチルプロポキシ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸、
３−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピルアミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸、
３−（２−（クロロアミノ）−２−メチルプロピルアミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸、
３−（（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸、
３−（（２−（クロロアミノ）−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸、
３−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロポキシ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン−１−スルホン酸、
３−（２−（クロロアミノ）−２−メチルプロポキシ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン−１−スルホン酸、
２−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）エタンスルホン酸、
２−（３−（クロロアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）エタンスルホン酸、
２−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピルスルホニル）エタンスルホン酸、
２−（２−（クロロアミノ）−２−メチルプロピルスルホニル）エタンスルホン酸、
２−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロパン−１−スルホンアミド、
２−（クロロアミノ）−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロパン−１−スルホンアミド、
２−（ジクロロアミノ）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド、
２−（クロロアミノ）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピルスルホニル）アセトアミド、
Ｎ−（２−（クロロアミノ）−２−メチルプロピルスルホニル）アセトアミド、
（１−（ジクロロアミノ）シクロヘプチル）メタンスルホン酸、または
（１−（ジクロロアミノ）シクロヘプチル）メタンスルホン酸、
である、請求項１記載の化合物、およびその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１５】
請求項１、２、１２または１４のいずれか１つに記載の化合物またはその塩、および次亜ハロゲン酸誘導体または次亜ハロゲン酸誘導体源から誘導される次亜ハロゲン酸またはハロゲン化化合物との組み合わせを含有する、哺乳類における細菌、微生物、胞子、真菌またはウイルスの活性の治療のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、２００６年１２月２９日に出願された米国仮特許出願第６０／８７７，９４３の利益を主張するものであり、その出願を参照して本明細書に援用する。
【技術分野】
【０００２】
本出願は、ハロゲンを放出する能力を有するアミノ化合物およびその誘導体に基づく、殺菌、抗バクテリア、抗感染、抗菌、殺胞子、消毒、抗真菌、滅菌および抗ウイルス化合物および組成物、並びに治療へのかかる組成物の新規な使用に関する。別の変形では、本出願は、活性な殺菌、抗バクテリア、抗感染、抗菌、殺胞子、滅菌、消毒、抗真菌および抗ウイルス化合物および組成物、並びに微生物の殺傷および治療へのかかる組成物の新規な使用に関する。本出願の新規な製品および組成物は、その特性の故に、畜産および農業（例えば、貴重な種子の系統保存）などを含む動物の健康への広範囲な応用も可能である。
【０００３】
本明細書は、新規な化合物および組成物の使用方法も記載する。更に本明細書は、かかる化合物の調製方法も記載する。より具体的には、かかるハロゲン化アミノ化合物およびその誘導体は、本明細書ではアミノ化合物とも呼ばれる。アミノ化合物出発物質は、そのエステル、塩または他の官能基誘導体の形で使用してもよい。ハロゲンという用語は、本明細書で使用される場合、クロロおよびブロモを含み、クロロの方が好ましい。
【０００４】
Ｎ‐ハロゲン化およびＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミノ化合物に関し、我々は、殺菌、抗バクテリア、滅菌、抗感染、殺胞子、抗菌、抗真菌および抗ウイルス特性を有する新規な組成物を提供する。本出願は、殺菌、抗バクテリア、滅菌、抗感染、殺胞子、抗菌、抗真菌および抗ウイルス特性を有する新規なＮ−ハロゲン化およびＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミノ化合物およびその誘導体を含む組成物にも関する。
【背景技術】
【０００５】
感染治癒能力が知られている体の免疫細胞、好中球およびマクロファージは、微生物および異常細胞または腫瘍性（癌性）細胞を破壊する反応性の酸素代謝物を発生し、炎症応答を調整することができる。好中球は、炎症刺激、細菌感染および／または他の膜変化への応答として活性化できる。その結果、ＨＯＯ・、Ｏ２・、ＯＨ・などのスーパーオキシドラジカルが発生する。酸性条件下で、１００−１５０ｍＭの生理的濃度の塩素イオン（Ｃｌー）がＨ２Ｏ２により酸化され、ミエロパーオキシダーゼ（好中球内の酵素）が触媒となって、以下の反応式（非特許文献１）に従い、次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）が形成される。
２Ｈ＋＋２Ｃｌ−＋２Ｈ２Ｏ２＝２ＨＯＣｌ＋２Ｈ２Ｏ
【０００６】
ＨＯＣｌの生理的発生は、複雑な生化学シグナルのネットワークによるフィードバック阻害を通して、厳密に制御されている。ＨＯＣｌは、活性化された好中球１０６当たり２x１０−７Ｍの濃度で発生する（非特許文献２）。この量のＨＯＣｌは、約１５０ｘ１０６の大腸菌を殺傷すると推定される。ＨＯＣｌは、一旦発生すると、複雑な細胞システム内の複数の酸化可能基質と反応し、急速に活性が衰える。従って、反応性の酸素代謝物の濃度は、数時間内に検出不能なレベルまで減少すると考えられる。しかし好中球は、ＨＯＣｌを使って、Ｎ−クロラミンのようなかなり長命の酸化体を大量に発生させることが証明されている。かかる長命の酸化体は、環境のｐＨに依存し、タウリンのモノクロラミン（ＮＣＴまたはＮ−クロロタウリン）およびタウリンのジクロラミン（ＮＮＤＣＴまたはＮ，Ｎ−ジクロロタウリン）として発生する。かかる酸化体は強力な抗菌剤であり、防御システム内で重要な役割を果たすと同時に、宿主体内のサイトカインおよび成長因子を調整する点でも重要な役割を果たしている。
【０００７】
（関連技術の説明）
特許文献１（Ｓ．Ａ．Ｐｏｇａｎｙら）は、対応するアミノカルボン酸から調製されるα−ジクロロアミノ酸誘導体を除いて、強力な殺菌剤および殺真菌剤であるＮ，Ｎ−ジクロロアミノカルボン酸誘導体を開示している。
【０００８】
特許文献２（Ａ．Ａ．Ｈｕｓｓａｉｎら）は、水消毒剤および酸化に敏感な生体分子の放射線同位元素標識用の温和な酸化剤として、Ｎ−クロロ−Ｎ−メチルグルカミンおよびＮ−クロロ−Ｎ−メチルグルカミンエステル並びにその使用を開示している。
【０００９】
特許文献３（Ｎ．Ｍ．ｖａｎ  Ｇｅｌｄｅｒら）は、中枢神経系障害の治療用として、Ｎ，Ｎ−ジクロロアミノスルホン酸、リン酸およびカルボン酸を開示している。
【００１０】
特許文献４は、式（Ｉ）のＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸またはその誘導体を開示している。
Ａ−Ｃ(Ｒ１Ｒ０)Ｒ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ’  （Ｉ）
（式中、ＡはハロゲンまたはＨａｌ２Ｎで、Ｈａｌはクロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択されるハロゲンであり、Ｒは炭素−炭素の一重結合または３から６個の炭素原子を有する二価のシクロアルキレンラジカルであり、Ｒ１は水素、下級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり、Ｒ０は水素または下級アルキルであり、ｎはゼロまたは１から１３の整数であるか、あるいはＲ１およびＲ０がそれらと結合する炭素原子と一緒になって（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し、Ｙは水素、下級アルキル、−ＮＨ２または−ＮＨａｌ２であり、Ｚは水素または下級アルキルであり、Ｘ’は水素、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｂ（ＯＨ）２である。
【００１１】
特許文献５は、式（Ｉ）のＮ−ハロまたはＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸またはその誘導体を開示している。
Ａ−Ｃ(Ｒ１Ｒ０)Ｒ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（ＹＺ）−Ｘ’  （Ｉ）
（式中、Ａはハロゲン、ＨａｌＮＨまたはＨａｌ２Ｎで、Ｈａｌはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択されるハロゲンであり、Ｒは炭素と炭素の一重結合または３から６個の炭素原子を有する二価のシクロアルキレンラジカルであり、Ｒ１は水素、下級アルキルまたは−ＣＯＯＨ基であり、Ｒ０は水素または下級アルキルであり、ｎはゼロまたは１から１３の整数であるか、あるいはＲ１およびＲ０がそれらと結合する炭素原子と一緒になって（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル環を形成し、Ｙは水素、下級アルキル、ＮＨ２またはＮＨａｌ２であり、Ｚは水素または下級アルキルであり、Ｘ’は水素、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｂ（ＯＨ）２である。）
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第４，３８６，１０３号公報
【特許文献２】米国特許第５，９８５，２３９号公報
【特許文献３】米国特許第６，４５１，７６１号公報
【特許文献４】米国特許出願第２００５／００６５１１５号公報
【特許文献５】米国特許出願第２００６／０２４７２０９号公報
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｗｅｉｓｓ  Ｓ．Ｊ．，Ｋｌｅｉｎ  Ｒ．，Ｓｌｉｖｋａ  Ａ．，Ｗｅｉ  Ｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９８２，Ｓｅｐｔ．；７０（３）：５９８−６０７
【非特許文献２】Ｌａｐｅｎｎａ  Ｄ．，Ｃｕｃｃｕｒｕｌｌｏ  Ｆ．，Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９６，Ｏｃｔ．２７（７）：１１４５−７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本出願は、ハロゲンを放出する能力を有するアミノ化合物およびその誘導体に基づく、殺菌、抗バクテリア、抗感染、抗菌、殺胞子、消毒、抗真菌、滅菌および抗ウイルス化合物および組成物、並びに治療へのかかる組成物の新規な使用に関する。別の変形では、本出願は、活性な殺菌、抗バクテリア、抗感染、抗菌、殺胞子、滅菌、消毒、抗真菌および抗ウイルス化合物および組成物、並びに微生物の殺傷および治療へのかかる組成物の新規な使用に関する。本出願の新規な製品および組成物は、その特性の故に、畜産および農業（例えば、貴重な種子の系統保存）などを含む動物の健康への広範囲な応用も可能である。
【００１５】
本明細書は、新規な化合物および組成物の使用方法も記載する。更に本明細書は、かかる化合物の調製方法も記載する。より具体的には、かかるハロゲン化アミノ化合物およびその誘導体は、本明細書ではアミノ化合物とも呼ばれる。アミノ化合物出発物質は、そのエステル、塩または他の官能基誘導体の形で使用してもよい。ハロゲンという用語は、本明細書で使用される場合、クロロおよびブロモを含み、クロロの方が好ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
Ｎ−ハロゲン化およびＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミノ化合物に関し、我々は、殺菌、抗バクテリア、滅菌、抗感染、殺胞子、抗菌、抗真菌および抗ウイルス特性を有する新規な組成物を提供する。本出願は、殺菌、抗バクテリア、滅菌、抗感染、殺胞子、抗菌、抗真菌および抗ウイルス特性を有する新規なＮ‐ハロゲン化およびＮ，Ｎ−ジハロゲン化アミノ化合物およびその誘導体を含む組成物にも関する。
【００１７】
本出願のいずれの態様または特徴も、それが好ましいと特徴付けられていても好ましいと特徴付けられていなくても、本出願の他のいずれかの態様または特徴（それが好ましいと特徴付けられていても好ましいと特徴付けられていなくても）と組み合わせることができることは、理解されている。例えば、好ましいと記載されている特徴（例えば、特定の式のあるＮ−ハロまたはＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物）は、本出願から逸脱することなく、他の組成物（別の特定の式のＮ−ハロまたはＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物）と組み合わせてもよい。この記述は、置換体の組み合わせにも適用される。例えば、好ましいと特徴付けられている置換体を、好ましいと特徴付けられていない他の置換体と組み合わせてもよい。本明細書では、含むまたは有するという用語は互換的に使用される。本出願の化合物が塩の形で調製または使用できることは、同様に理解されている。この記述は、本明細書に記載される全クラスの化合物に適用されるだけでなく、本明細書全体に記載される個々の化合物および本明細書で個別に記載されていない化合物にも適用される。従って、本明細書は必ずしも塩を特定しない。たとえ塩を特定しなくても、本明細書に記載される化合物に言及する場合、塩も含まれることは、理解されている。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（定義）
アシルという用語は、単独でまたは他の用語と組み合わせて、例えば、ヒドリド、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルフォニルアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルコキシ、アリールチオおよびアルキルチオアルキルから選択されるラジカルに結合したカルボニル基またはチオキソカルボニル基を意味する。アシル基の例は、フォルミル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、フタロイル、マロニル、ニコチニル、プロピオニル、ペンタノイル、２−メチルバレリル基、オルト、メタおよびパラトルオイル、キシロイル（７つの異性体全部）、１−ナフトイル、２−ナフトイル、シクロペンタノイルおよびシクロヘキサノイル、フェニルアセチル、２−フェニルプロピオニル、１−ナフチルアセチル、２−ナフチルアセチル、メチルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、トリクロロエチルカルバモイル、フェニルチオカルバモイル、ジメチルウレイル基などである。アシルのサブグループは、アルキル（Ｃ＝Ｏ）構造を有するアルカノイル基であり、アルキル基は本明細書に定義される通りである。
【００１９】
アルキルアリールという用語は、本明細書で定義されるような１−３個の炭素原子を有するアルキル、ハロアルキル、アルキルオキシまたはアシル置換体を含む、一価の一環または二環の芳香族ラジカルである。例えば、限定されないが、トリル基、イソプロピルフェニル基、１−メチルナフチル基、２−メチルナフチル基、２−エチルナフチル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基などが含まれる。
【００２０】
アルケニルという用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する２から６個の炭素原子の直鎖または分岐鎖不飽和ラジカルを意味する。例えば、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが含まれる。アルケニル基は、一環（例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなど）または二環として、環の一部であってもよい。アルケニル基は、シスまたはトランスまたはその組み合わせである１−３炭素−炭素二重結合を含んでいてもよい。アルケニル基は、以下に定義されるような１から３個の適切な置換体で任意に置換されていてもよい。
【００２１】
アルコキシという用語は、アルキル−Ｏ基を意味し、アルキルは以下に定義される通りであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどを含む。
【００２２】
アルキルという用語は、直線状または分岐状（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）を意味し、以下に定義される１から６個の適切な置換基で任意に置換される。好ましいアルキルは（Ｃ1−３）アルキルを含み、最も好ましいのはメチルおよびエチルである。
【００２３】
アルコキシアルキルという用語は、アルキレン−Ｏ−アルキル基、アルキル−Ｏ−アルキレニル基、またはアルキル−Ｏ−アルキル基を意味し、アルキレン（またはアルキレニル）およびアルキルは本明細書で定義される。かかる基の例には、２−プロポキシエチレン、３−メトキシブチレンなどが含まれる。
【００２４】
アルコキシカルボニルという用語は、カルボニル基に結合した１−５個の炭素を有する、本明細書で定義されるアルコキシ基を含む一価のラジカルを意味する。低級なアルコキシカルボニルは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびイソプロポキシカルボニル基を含む。
【００２５】
アルキレンという用語は、各中間炭素または末端炭素から１つの水素が除かれた飽和炭化水素（直鎖または分岐）を意味し、例えば、メチレン、エチレン、メチルエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプタメチレン、デカメチレン、ドデカメチレン、オクタデカメチレン、２−メチルテトラメチレン、４−エチルへプタメチレン基などである。
【００２６】
アルキレニルという用語は、水素原子の除去によりアルキル基から誘導される一価のラジカルを意味する。
【００２７】
アルキニルという用語は、少なくとも１つの三重結合を有する炭化水素ラジカルを意味し、限定されないが、エチニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどが含まれる。
【００２８】
アミドという用語は、一価の基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−置換体、あるいは二価の基、＝ＮＣ（＝Ｏ）−置換体を意味し、前記置換体は、水素、本明細書で定義されるアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアキル、アリール、ヘテロアリールなどであってもよい。あるいは、アミドは、−ＮＨ−アシルまたは＝Ｎ−アシルと定義されてもよく、アシルは本明細書に定義される通りである。
【００２９】
アミンオキシドという用語は、１つの酸素原子が窒素原子に結合することにより三級アミンから誘導される化合物を意味する。代表的ではあるが非独占的な例としては、本明細書に記載される化合物に含まれる三級アミンから誘導される、以下のような基を有するアミンオキシドが含まれる。
【化１】
0005564264.tif 000002
（式中、Ｒ３およびＲ’は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキルである。）
【００３０】
アリールアルキルという用語は、１−４個の炭素原子を有する本明細書で定義されるアルキル基に結合する一価の一環または二環芳香族ラジカルを意味する。本明細書で定義される１−３個のアリール基で置換されるアルキル基も含まれ、ベンジル、フェニルエチル（２−フェネチル）、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチルなどの基がそれに含まれる。アリールアルキル基は、１−３個の置換されたアリール基で置換されたアルキル基も意味し、この場合、１つ以上の前記アリール基が、１つ以上のアルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロゲンまたはシアノ置換体、例えば、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル基などで置換されていてもよい。
【００３１】
アリールという用語は、６−１４個の環原子からなる一価の一環またはニ環芳香族カルボキシル基を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、アンスリル、インダニルなどが含まれる。アリール基は、以下で定義される１−３個の適切な置換体で任意に置換されていてもよい。アリール環は、酸素、窒素および硫黄（残りの環原子はＣである）から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を任意に含む、５、６または７員の一環非芳香族環と任意に結合していてもよい。
【００３２】
アリールオキシという用語は−Ｏ−Ａｒ基を意味し、Ａｒは本明細書で定義されるアリール基または置換されたアリール基である。
【００３３】
カルバメートという用語は、カルバミン酸またはＮ置換カルバミン酸のエステルを意味する。
【００３４】
カルボサイクリックという用語は、飽和したまたは部分的に飽和した環の原子のすべてが炭素原子である環状基を意味する。代表的なカルボサイクリック基は、以下に説明するシクロアルキル基を含む。カルボサイクリックという用語は、アリールという用語を包含する。
【００３５】
シクロアルキルという用語は、一環、二環または三環の炭素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ[２．２．１]ヘプタニル、ビシクロ[３．２．１]オクタニル、ビシクロ[５．２．０]ノナニルなど）を意味し、任意に１つまたは２つの二重結合を含み、以下に定義される１−３個の適切な置換体で任意に置換される。
【００３６】
シクロアルキルアルキルという用語は、１−３個の炭素原子を有する本明細書で定義されるアルキル基に結合した、本明細書で定義されるシクロアルキル環を意味する。
【００３７】
ハロゲンまたはハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、あるいはフルオライド、クロライド、ブロマイドまたはアイオダイドを意味する。本開示に従えば、ある実施例では、その範囲はこの定義よりも狭い場合がある。例えば、Ｎ−ハロアミノ化合物という用語に言及する場合、ハロという用語はクロロまたはブロモに限定される。
【００３８】
ハロアルキルという用語は、１つ以上（好ましくは１から６）の同じまたは異なるハロ原子で置換された、上で定義したアルキルを意味する。この場合、ハロはフルオロ、クロロまたはブロモに限定される。１−６個のハロ原子を有するハロアルキル基が好ましい。非独占的な例としては、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチルおよび１，２−ジクロロエチルが含まれる。好ましい低級のハロアルキル基は、１−２個の炭素原子を有する。
【００３９】
ヘテロアリールという用語は、４−５個の環原子を有する芳香族ヘテロサイクリック基を意味し、通常Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を環に有し、残りの環原子は炭素である。ヘテロ原子以外に、芳香族基は任意に最高４つのＮ原子を環に有していてもよい。ヘテロアリールという用語は、一価の一環または二環芳香族ラジカルを含む。ヘテロアリール基には、例えば、ピリジル（例えば、２−ピリジル）、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（例えば、２−チエニル）、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル（例えば、１，３−オキサゾリル、イソオキサゾリル）、チアゾリル（例えば、１，２−チアゾリル、１，３−チアゾリル）、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、キノリル（例えば、２−キノリニル）、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル（例えば、インドール−１−イル）、４−キナゾリニルなどが含まれる。ヘテロアリール基は、以下に定義される１−３個の適切な置換体で任意に置換されていてもよい。特に好ましいヘテロアリール基には、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリルが含まれる。
【００４０】
ヘテロサイクリックまたはヘテロシクロアルキルという用語は、２−１０個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含む環状基または環を意味し、１つ以上のヘテロ原子を含む基が含まれる。例えば、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２またはＮＲ’であり、Ｒ’は以下に定義される。環状基は飽和されていても、部分的に飽和されていてもよい。かかる基は、例えば、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾキサジニルなどを含む。一環状の飽和したまたは部分的に飽和した環は、例えば、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジン、１．３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、チオモルホリン−イル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジアジン−イル、モルホリン−イル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、１，４−オキサジン−２−イル、１，２，５−オキサチアジン−４−イルなどを含む。環は任意に１、２またはそれ以上の二重結合を含んでいてもよく、上記した基はそれぞれ、アルキルやアリールなどの基が１−３個の以下で定義される適切な置換体で任意に置換されていてもよい。
【００４１】
ハロアルコキシという用語はハロアルキル−Ｏ−基を意味し、アルキルは本明細書に定義される通りであり、限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、クロロメトキシ、トリクロロメトキシ、ヨードメトキシ、ブロモメトキシ基などが含まれる。
【００４２】
ヒドロカルビルという用語は、水素の除去により炭化水素から誘導される一価のラジカルを意味する。
【００４３】
Ｎ−スルフォニルカルバメートという用語は、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−ＣＯＯ−置換体を意味し、前記置換体は本明細書で定義されるアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアキル、アリール、ヘテロアリールであってもよい。
【００４４】
スルフォンアミドという用語は、スルホン酸のアミドを意味する。
【００４５】
スルフォンアミド基という用語は、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２または−Ｓ（＝Ｏ２）ＮＨ−置換体、−ＮＲ６Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７基または＞Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ７基を意味し、Ｒ７は本明細書で定義されるアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアキル、アリール、ヘテロアリールであってもよく、Ｒ６はＨ、本明細書で定義されるアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアキル、アリール、ヘテロアリールであってもよい。
【００４６】
Ｎ−アシルスルフォンアミド基という用語は、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−アシル基を意味し、アシルは本明細書で定義される通りである。
【００４７】
尿素という用語は、例えば、−Ｎ[Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−置換体]基を有する化合物であり、前記置換体は、一般式において、上記で定義される通りである。
【００４８】
イソ尿素という用語は、尿素Ｈ２ＮＣ（＝ＮＨ）ＯＨのイミド互換異性体およびそのヒドロカルビル誘導体である。
【００４９】
Ｎ−スルフォニル尿素という用語は、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ基で例示される化合物を意味し、前記置換体ＲｃおよびＲｄは以下に定義される通りである。
【００５０】
Ｎ−スルフォニルイソ尿素という用語は、例えば、−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｎ＝）Ｃ（ＯＨ）ＮＲｃＲｄ基で例示される化合物を意味し、前記置換体ＲｃおよびＲｄは以下に定義される通りである。
【００５１】
スルファミドという用語は、例えば、−Ｎ[Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ４]基で例示される化合物を意味し、Ｒ４は以下で定義される通りである。
【００５２】
リンカーという用語は、Ｎ末端基（例えば、式ＩのＸ１Ｘ２Ｎ−）とＺ部分との間の分子構造を意味する。
【００５３】
プロドラッグという用語は、代謝プロセスにより哺乳類の体内で活性またはより活性な形態に転換される、化合物または医薬品（すなわち生体内で可逆性の誘導体）の活性の低いまたは不活性な前駆体を意味する。本明細書に記載されるプロドラッグでは、通常、医薬品と化学部分との間に共有結合が存在するが、プロドラッグはある種の塩形態の医薬品を含む場合もある。例えば、代謝プロセスにより本明細書記載のＮ−ハロアミノ化合物に転換されるプロドラッグにおいては、Ｎ末端基および／またはＺ基を誘導体化してもよい。Ｚに付着した共有結合を有するプロドラッグは、例えば、式Ｉ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩのアミノ化合物のスルフォネートまたはホスホネート塩（例えば、（Ｃ１−６）アルキルエステル）である。例えば、Ｎ末端アミンも、ミエロパーオキシダーゼによって発生したＨＯＣｌにより生体内でＮ−ハロまたはＮ，Ｎ−ジハロアミンに転換されるプロドラッグと考えられる。
【００５４】
保護基という用語は、（ａ）好ましくない化学反応に関与しないように活性基を保存し、（ｂ）成分置換の後、反応基の保護がもはや必要でなくなった時点で選択的に除去可能な化学基を意味する。
【００５５】
アミノ保護基という用語は、ある化学反応により修飾される可能性のある反応性のアミノ基を保存する保護基を意味する。アミノ保護基は、例えば、限定されないが、２−４個の炭素原子を有するフォルミル基または下級アルカノイル基、特にアセチル基またはプロピオニル基、トリチルまたは置換トリチル基、例えばモノメトキシトリチル基、４，４’−ジメトキシトリチルまたは４，４’−ジメトキシトリフェニルメチル基、トリフルオロアセチル、およびＮ−（９−フルオレニル−メトキシカルボニル）またはＦＭＯＣ基、アリロキシカルボニル基、あるいは（Ｃ６−１２）アリール下級アルキルカーボネートなどのハロカーボネートから誘導される他の保護基（ベンジルクロロカーボネートから誘導されるＮ−ベンジルオキシカルボニル基など）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ基）、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、あるいはビフェニルアルキルハロカーボネートまたは三級のアルキルハロカーボネート、例えばｔｅｒｔ−ブチルハロカーボネート、特にｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）またはジ（下級）アルキルジカーボネート、特にジ第三ブチルジカーボネートから誘導される保護基、およびフタリル基を含む。Ａ．Ｃ．Ｓｐｙｖｅｙ，Ｓ．Ｊ．Ｗｏｏｄｈｅａｄ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，  ｉｎ  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｂ，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｖｏｌ．９４，Ｅｄ．Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ，ＲＳＣ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９９８，７７−８７に記載されるアミン保護基を参照し、その全開示を参照として本明細書に援用する。アミン保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９，４９４−６５４にも記載されている。
【００５６】
ヒドロキシ保護基という用語は、ある化学反応により修飾される可能性のある反応性のヒドロキシ基を保存する保護基を意味する。ヒドロキシ保護基は、限定されないが、種々のエーテル基、例えば、アリル、プロパルギル、ｐ−メトキシベンジル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラニルエーテル、種々のエステル、例えば、２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチルベンゾイル、２−（２−レブリノイルオキシ）エチルベンゾイル、２−（２−レブリノイルオキシ）ニトロベンゾイルエステル、トリス（トリメチルシリル）シリル（シシル）基などを含み、上記のＳｐｉｖｅｙおよびＷｏｏｄｈｅａｄの参考文献、または上記のＧｒｅｅｎｅ参考文献の１７−２９２頁に記載されている。
【００５７】
誘導体または誘導体化という用語は、本明細書で使用する場合、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩのＮ−ハロまたはＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物から取得可能なまたは誘導される化合物、あるいはかかる化合物を式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩのＮ−ハロまたはＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物から取得可能にするプロセスを意味する。かかる誘導体は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの化合物の官能基から取得可能であってもよい。例えば、かかる誘導体は、限定されないが、Ｘ1Ｘ２Ｎ−、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、Ｙ、Ｒ1およびＲ1の一部またはＷの一部としてのＷなど、以下に記載する基から取得してもよい。誘導体という用語は、本明細書で使用する場合、特許請求の範囲の制限により除外されている式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの化合物の誘導体は、一切含まない。誘導体という用語は、分子の抗バクテリア、抗菌、抗胞子、抗真菌または抗ウイルス活性を実質的に保持する誘導体をすべて含む。分子の抗バクテリア、抗菌、抗胞子、抗真菌または抗ウイルス活性は分子中のＮ−ハロまたはＮ，Ｎ−ジハロ基に存在しているのであるから、この定義が、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの化合物から誘導される広範囲なクラスの化合物を含むことは、認識されている。他の置換あるいは置換体または官能基の置換は、当該置換により導入された置換体または官能基が新規の誘導体に存在するＮ−ハロまたはＮ，Ｎ−ジハロ基を排除しない限り、並びにかかる誘導体の分子量が１０００未満、好ましくは７５０未満、最も好ましくは５００未満である限り、分子の抗バクテリア、抗菌、抗胞子、抗真菌または抗ウイルス活性にいずれも影響を及ぼさない。本明細書で使用され記載されるＮ−ハロゲン化合物の誘導体の更なる定義によれば、分子の抗バクテリア、抗菌、抗胞子、抗真菌または抗ウイルス活性のレベルは、誘導体化により、二桁以上減少（すなわち誘導体化以前の親化合部の活性の１／１００へ減少）することはなく、単に親化合部の物理化学的特性（例えば、融点、結晶化、種々の溶媒への溶解度）を調整するだけである。
【００５８】
本明細書で使用される場合、上記定義のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、カルボシクリル、カルボサイクリック、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールなどは、非置換であってもよいし、１、２または３個の置換体で更に置換されていてもよい。かかる置換体は、例えば、限定しないが、アミノ（Ｒ’Ｒ”Ｎ−）、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ニトロ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、（Ｃ１−５）アルキルＮＨＣＯ−、（Ｃ１−５）アルキルＣＯＮＨ−、（Ｃ１−５）アルキルＣＯ２−、（Ｃ３−６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルなどを含む。上記の各基にとって、すべての置換体が適切なのではないことは、理解されている。
【００５９】
バイオアイソスターまたはアイソスターという用語は、原子または原子群を、それと非常に類似している別の原子または原子群と交換することにより生じる化合物または官能基を意味する。バイオアイソスター置換の目的は、親化合物に似た生物学的特性および改善された物理化学的特性を有する新規な化合物、あるいは置換前の親化合物に似た生物学的特性を提供する官能基を形成することである。一般的に、二つのアイソスター基は、同数の価電子および同じ電子構成を有しているが、原子の種類および数の面で異なっている。
【００６０】
特定の化合物および使用方法を、特定の好ましい化合物および方法も含め、以下に詳細に説明する。本発明はかかる好ましい化合物および方法に限定されるものではない。むしろ、そこから発生する特許請求の範囲によって限定される。
【００６１】
（発明の具体的実施形態）
最も広範囲は態様において、本開示は式Ｉの化合物を含む。
【化２】
0005564264.tif 000003
（式中、
Ｘ1はクロロまたはブロモであり、
Ｘ２は水素、またはクロロ、ブロモ、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ1−３）アルキルおよびハロ（Ｃ1−５）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ1およびＲ２は、各々独立に、（Ｃ1−５）アルキル、ハロ（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ６−１４）アリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ1およびＲ２は、それが結合する炭素原子と一緒に、環にＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも1つのへテロ原子を有する（Ｃ３−１２）カルボサイクリックまたは（Ｃ３−１２）へテロサイクリック環を形成し、
Ｒ０およびＲ００は、各々独立に、水素、フルオロまたはＲ1およびＲ２と同じであるか、あるいは、
Ｒ1およびＲ０は、それらが結合している炭素原子と一緒に４−７個の炭素環員を有する環を形成し、任意に１つまたは２つの環員は窒素であり、任意にＲ００はＲ２が結合している炭素原子と結合する二重結合であり、あるいは、
Ｘ1がクロロまたはブロモの場合、Ｘ２はＲ０と一緒に１−４個の炭素原子を有するアルケニル基を形成し、前記アルケニル基は−ＮＸ1−およびＲ1およびＲ２基を有する炭素原子およびＲ００と−Ｙ−Ｚを有する炭素原子と一緒に飽和へテロサイクリック環を形成し、１つまたは２つのメチレン基は置換メチレン基で置換してもよく、前記置換体はフルオロ、クロロまたは（Ｃ1−５）アルキル、あるいは−ＮＲ’または＞Ｃ＝Ｏで置換されていてもよく、ここで、Ｒ’は以下に記載される意味を有し、
Ｙは単結合、−Ｏ−および二価の（Ｃ1−１８）アルキレニル基から選択される員であり、任意に１つまたは２つのメチレン基はモノまたはジ置換メチレン基で置換され、あるいは任意に１つまたは２つのメチレン基は、１つまたは２つの−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２−またはＮＨＳ（＝Ｏ）２−で置換され、ここで、Ｒ’は水素、あるいはＣｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、各々独立に、水素、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクリル（Ｃ1−４）アルキル、２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、Ｒ1が（Ｃ1−５）アルキルの場合、あるいはＲ1とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一緒に（Ｃ３−６）シクロアルキルを形成する場合、Ｘ２は（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ1−３）アルキル、またはハロ（Ｃ1−５）アルキルであり、あるいは、
Ｒ1が（Ｃ1−５）アルキルである場合、Ｒ２はハロ（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、または（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ1−３）アルキルであり、あるいは、
Ｒ1が（Ｃ1−５）アルキルの場合、あるいはＲ1とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一緒に（Ｃ３−６）シクロアルキルを形成する場合、Ｙは−Ｏ−または二価の（Ｃ1−１８）アルキレニル基で、１つまたは２つのメチレン基が、置換メチレン基あるいは−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２で置換され、ここで、Ｒ’は水素、あるいはＣｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、各々独立に、水素、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクリル（Ｃ1−４）アルキル、２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基であり、
Ｚは−ＳＯ３Ｈ−、−ＰＯ３Ｈ２、その塩またはエステルおよびその酸アイソスターからなるが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを含まない群から選択され、あるいは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄおよび−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｎ＝）Ｃ（ＯＨ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは、各々独立に、水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、Ｒｅは水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクリルからなる群から選択されている）、またはその塩、アミンオキシド、あるいはその誘導体またはバイオアイソスターまたはプロドラッグである。
【００６２】
１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ０は、それらが結合している炭素原子と一緒に４−７個の炭素環員を有する環状系を形成し、任意に１つまたは２つの環員は窒素であり、任意にＲ００はＲ２が結合している炭素原子に結合する二重結合であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ００、Ｒ２、ＹおよびＺは上記の意味を有する。
【００６３】
別の実施形態では、Ｘ１がクロロまたはブロモである場合、Ｘ２はＲ０と一緒に１−４個の炭素原子を有するアルキレニル基を形成し、前記アルケニル基は−ＮＸ1−およびＲ1およびＲ２基を有する炭素原子およびＲ００と−Ｙ−Ｚを有する炭素原子と一緒に飽和へテロサイクリック環を形成し、１つまたは２つのメチレン基は置換メチレン基で置換してもよく、前記置換体はフルオロ、クロロまたは（Ｃ1−５）アルキル、あるいは−ＮＲ’または＞Ｃ＝Ｏで置換されていてもよく、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ＺおよびＲ’は上記の意味を有する。
【００６４】
別の化合物群は、式ＩＩを含む化合物を包含する。
【化３】
0005564264.tif 000004
（式中、
Ｘ1はクロロまたはブロモであり、
Ｘ２は水素、またはクロロ、ブロモ、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ1−３）アルキル、およびハロ（Ｃ1−５）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ1およびＲ２は、各々独立に、（Ｃ1−５）アルキル、ハロ（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ６−１４）アリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ1およびＲ２は、それが結合する炭素原子と一緒に、環にＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも1つのへテロ原子を有する（Ｃ３−１２）カルボサイクリックまたは（Ｃ３−１２）へテロサイクリック環を形成し、あるいは、
Ｙは単結合、−Ｏ−および二価の（Ｃ1−１８）アルキレニル基から選択される員であり、任意に１つまたは２つのメチレン基はモノまたはジ置換メチレン基で置換され、あるいは任意に１つまたは２つのメチレン基は、１つまたは２つの−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２−またはＮＨＳ（＝Ｏ）２−で置換され、ここで、Ｒ’は水素、あるいはＣｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、各々独立に、水素、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクリル（Ｃ1−４）アルキル、２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基であり、
ここで、Ｒ1が（Ｃ1−５）アルキルの場合、あるいはＲ1とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一緒に（Ｃ３−６）シクロアルキルを形成する場合、Ｘ２は（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ1−３）アルキル、またはハロ（Ｃ1−５）アルキルであり、あるいは、
Ｒ1が（Ｃ1−５）アルキルである場合、Ｒ２はハロ（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、または（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ1−３）アルキルでなければならず、あるいは、
Ｒ1が（Ｃ1−５）アルキルの場合、あるいはＲ1とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一緒に（Ｃ３−６）シクロアルキルを形成する場合、Ｙは−Ｏ−または二価の（Ｃ1−１８）アルキレニル基で、１つまたは２つのメチレン基が、置換メチレン基あるいは−ＮＲ’−、−Ｏ−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ’−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−、−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２−、またはＮＨＳ（＝Ｏ）２−で置換され、ここで、Ｒ’は水素、またはＣｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、各々独立に、水素、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクリル（Ｃ1−４）アルキル、２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基であり、
Ｚは−ＳＯ３Ｈ−、−ＰＯ３Ｈ２、その塩またはエステルおよびその酸アイソスターからなるが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを含まない群から選択され、あるいは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄおよび−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｎ＝）Ｃ（ＯＨ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは、各々独立に、水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）Ｃ（＝Ｏ）−、６−１４個の環原子を含むアリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、Ｒｅは水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクリルからなる群から選択されている）、あるいはその塩、アミンオキシド、あるいはその誘導体またはバイオアイソスターまたはプロドラッグである。
【００６５】
式ＩＩのある化合物において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に（Ｃ４−７）カルボサイクリックまたは（Ｃ３−６）へテロサイクリック環を形成する。
【００６６】
式ＩＩのある化合物において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、ハロ（Ｃ１−５）アルキル、または−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−から選択される１−４員を含む５−１２員のヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ’は水素、あるいは（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｙは二価の（Ｃ１−１８）アルキレニル基であり、Ｚは−ＳＯ３Ｈ−、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄおよび−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｎ＝）Ｃ（ＯＨ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは、各々独立に、水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ３−６）シクロアルキル、６−１４個の環原子を含むアリール、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択され、Ｒｅは水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクリルからなる群から選択されており、あるいはその塩である。
【００６７】
式ＩＩのある化合物において、Ｘ１およびＸ２は、各々独立に、クロロまたはブロモであるか、あるいはＸ１はクロロまたはブロモであり、Ｘ２は水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ1−３）アルキルおよびハロ（Ｃ1−５）アルキルからなる群から選択され、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含む（Ｃ３−７）ヘテロサイクリック環を形成し、Ｙは結合または二価の（Ｃ1−６）アルキレニル基であり、Ｚは−ＳＯ３Ｈ−または−ＰＯ３Ｈ２、あるいはその塩である。
【００６８】
式ＩＩのある化合物において、Ｒ１はハロ（Ｃ1−５）アルキルであり、Ｒ２はハロ（Ｃ1−５）アルキルである。かかる化合物のサブグループでは、Ｚは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり、ここで、ＲｃおよびＲｄは、各々独立に、水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、６−１４個の環原子を含むアリール、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクリルからなる群から独立に選択されており、あるいはその塩である。
【００６９】
式ＩＩのある化合物において、Ｘ１およびＸ２は共にクロロであり、Ｚは−ＳＯ３Ｈ−または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり、ここで、ＲｃおよびＲｄは、各々独立に、水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、６−１４個の環原子を含むアリール、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクリルからなる群から独立に選択されており、あるいはその塩である。
【００７０】
式ＩＩのある化合物において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳからなる群から選択される１−４個のへテロ原子を含む（Ｃ４−７）カルボサイクリックまたは（Ｃ４−７）へテロサイクリック環を形成し、前記環は、−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ３−、−ＣＲ３Ｒ３−、＞Ｃ＝ＣＲ３Ｒ３、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４］−、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４］−、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ４］−、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５］−および−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５］−からなる群から選択される員により中断されており、
Ｒ３は、各々独立に、水素、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ1−３）アルキル、（Ｃ５−６）カルボシクリルからなる群から選択され、１つ、２つまたは３つの炭素環員は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−により任意に置換され、ここで、Ｒ’は水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ３−６）シクロアルキル、２−１０個の炭素原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、（Ｃ６−１２）ヘテロアリール、（Ｃ1−４）アルキル（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ1−５）アルキルからなる群から選択され、Ｒ４は、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ1−３）アルキル、（Ｃ６−１２）アリールおよび（Ｃ５−６）カルボシクリルからなる群から選択され、１つ、２つまたは３つの炭素環員は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−により置換され、ここで、Ｒ’は水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ３−６）シクロアルキル、２−１０個の炭素原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、（Ｃ６−１２）ヘテロアリール、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ６−１２）アリール、（Ｃ６−１２）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ1−５）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ1−５）アルコキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ1−３）アルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、（Ｃ７−１２）アリールアルキル、（Ｃ７−１２）アルキルアリールおよび（Ｃ７−１２）アリールアルコキシからなる群から選択され、Ｙは単結合または二価の（Ｃ1−６）アルキレン基、およびＺは−ＳＯ３Ｈ−または−ＰＯ３Ｈ２、またはその塩である。
【００７１】
式ＩＩの他の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、独立に、（Ｃ1−５）アルキルまたはフルオロおよびクロロの群から選択される１−５、好ましくは１−３個のハロゲン原子を有するハロ（Ｃ1−５）アルキルであり、またはその塩である。
【００７２】
式ＩＩの更に別の化合物において、Ｙは単結合であり、またはその塩である。
【００７３】
式ＩＩの更に別の化合物において、Ｙは（Ｃ1−１２）アルキレニル、好ましくは（Ｃ1−６）アルキレニル基、またはその塩である。
【００７４】
式ＩＩの更に別の化合物において、Ｘ１およびＸ２はクロロ、またはその塩である。式ＩＩの更に別の化合物において、Ｒ１およびＲ２は共にメチルであり、Ｘ１はクロロまたはブロモであり、Ｘ２は（Ｃ1−２）アルキルまたはハロ（Ｃ1−２）アルキル、またはその塩である。このサブグループの好ましい化合物では、Ｘ１はクロロであり、Ｙは単結合であり、またはその塩である。
【００７５】
式ＩＩの更に別の化合物において、Ｘ１およびＸ２は共にクロロであり、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、ハロ（Ｃ1−２）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−２）アルキル、あるいはＯ、ＮまたはＳからなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含む（Ｃ３−１２）ヘテロシクリルであり、Ｙは単結合であり、Ｚは−ＳＯ３Ｈおよび−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは、各々独立に、水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ３−６）シクロアルキル、６−１２個の環原子を含むアリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−２）アルキル、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択されており、あるいはその塩である。
【００７６】
式ＩＩの更に別の化合物において、Ｘ１およびＸ２は共にクロロであり、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ３−基を含む（Ｃ４−７）へテロシクロアルキルを形成し、Ｒ３は（Ｃ1−５）アルキルまたは（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−であり、Ｙは単結合であり、Ｚは−ＳＯ３Ｈおよび−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは、各々独立に、水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−２）アルキル、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から独立に選択されており、あるいはその塩である。
【００７７】
式ＩＩの更に別の化合物において、Ｚは−ＳＯ３Ｈ、またはその塩である。かかる化合物のサブグループにおいて、Ｘ１はクロロ、Ｘ２はメチルまたはトリフルオロメチル、またはその塩である。かかる化合物の別のサブグループにおいて、Ｒ１およびＲ２は、独立に、（Ｃ1−５）アルキル、ハロ（Ｃ1−５）アルキル、好ましくは−ＣＦ３であり、またはその塩である。
【００７８】
式ＩＩの更に別の化合物において、Ｙは、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、＞Ｃ＝Ｏまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−基によって任意に置換されている二価の（Ｃ1−４）アルキレニル基であり、またはその塩である。
【００７９】
化合物の別のグループは、式ＩＩＡを含む化合物を包含している。
【化４】
0005564264.tif 000005
（式中、
Ｘ1はクロロであり、
Ｘ２は水素、またはクロロ、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキルおよび（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ1−３）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ1およびＲ２は、各々独立に、（Ｃ1−５）アルキル、ハロ（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ６−１４）アリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ1およびＲ２は、それが結合する炭素原子と一緒に、環にＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも1つのへテロ原子を有する（Ｃ６−１２）カルボサイクリックまたは（Ｃ３−１２）へテロサイクリック環を形成し、あるいは、
Ｙは単結合、−Ｏ−および二価の（Ｃ1−１８）アルキレニル基から選択される員であり、任意に１つまたは２つのメチレン基はモノまたはジ置換メチレン基で置換され、あるいは任意に１つまたは２つのメチレン基は、１つまたは２つの−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−で置換され、ここで、Ｒ’は水素、あるいは（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリールおよび（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキルからなる群から選択されており、
ここで、Ｒ1が（Ｃ1−５）アルキルの場合、あるいはＲ1とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一緒に（Ｃ７−１２）シクロアルキルを形成する場合、Ｘ２は（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ1−５）ハロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、または（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ1−３）アルキルであり、あるいは、
Ｒ1が（Ｃ1−５）アルキルである場合、Ｒ２は（Ｃ３−１２）シクロアルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ1−３）アルキルでなければならず、あるいは、
Ｒ1が（Ｃ1−５）アルキルの場合、あるいはＲ1とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一緒に（Ｃ７−１２）シクロアルキルを形成する場合、Ｙは−Ｏ−または二価の（Ｃ1−１８）アルキレニル基で、１つまたは２つのメチレン基が置換メチレン基、あるいは−ＮＲ’−、−Ｏ−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（＝Ｏ）２−で置換され、ここで、Ｒ’は水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリールおよび（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキルからなる群から選択され、
Ｚは−ＳＯ３Ｈ−、−ＰＯ３Ｈ２、その塩またはエステルおよびその酸アイソスターからなるが−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを含まない群から選択され、あるいは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄおよび−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｎ＝）Ｃ（ＯＨ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは、各々独立に、水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）Ｃ（＝Ｏ）−、６−１４個の環原子を含むアリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、Ｒｅは水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクリルからなる群から選択されている）、あるいはその塩、アミンオキシド、あるいはその誘導体またはバイオアイソスターまたはプロドラッグである。
【００８０】
式ＩＩＡのある化合物において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒に、（Ｃ７−１２）カルボサイクリックまたは（Ｃ３−６）へテロサイクリック環を形成する。
【００８１】
式ＩＩＡのある化合物において、Ｘ1はクロロであり、Ｘ２は水素、またはクロロ、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキルおよび（Ｃ３−６）シクロアルキルＣ1−３アルキルからなる群から選択され、Ｒ1およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含む（Ｃ３−７）へテロサイクリック環を形成し、Ｙは、結合、または二価の（Ｃ1−６）アルキレニル基、Ｚは−ＳＯ３Ｈ−または−ＰＯ３Ｈ２、またはその塩である。
【００８２】
式ＩＩＡのある化合物において、Ｘ１およびＸ２は共にクロロであり、Ｚは−ＳＯ３Ｈ−または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり、ここで、ＲｃおよびＲｄは、各々独立に、水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、６−１４個の環原子を含むアリール、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクリルからなる群から独立に選択されており、あるいはその塩である。
【００８３】
式ＩＩＡの更に別の化合物において、Ｙは単結合であり、またはその塩である。
【００８４】
式ＩＩＡの更に別の化合物において、Ｙは（Ｃ1−１２）アルキレニル、好ましくは（Ｃ1−６）アルキレニル基であり、またはその塩である。
【００８５】
式ＩＩＡの更に別の化合物において、Ｘ１およびＸ２はクロロ、またはその塩である。式ＩＩの更に別の化合物において、Ｒ１およびＲ２は共にメチルであり、Ｘ１はクロロまたはブロモであり、Ｘ２は水素、（Ｃ1−２）アルキルまたはハロ（Ｃ1−２）アルキルであり、またはその塩である。このサブグループの好ましい化合物では、Ｘ１はクロロであり、Ｙは単結合であり、またはその塩である。
【００８６】
式ＩＩＡの更に別の化合物において、Ｘ１およびＸ２は共にクロロであり、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−２）アルキル、あるいはＯ、ＮまたはＳからなる群から選択される１−４個のヘテロ原子を含む（Ｃ３−１２）ヘテロシクリルであり、Ｙは単結合であり、Ｚは−ＳＯ３Ｈおよび−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは、各々独立に、水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ３−６）シクロアルキル、６−１２個の環原子を含むアリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−２）アルキル、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択されており、あるいはその塩である。
【００８７】
式ＩＩＡの更に別の化合物において、Ｚは−ＳＯ３Ｈであり、またはその塩である。かかる化合物のサブグループにおいて、Ｘ１はクロロであり、Ｘ２は（Ｃ1−５）アルキルであり、またはその塩である。かかる化合物の別のサブグループにおいて、Ｒ１およびＲ２は、独立に、（Ｃ1−５）アルキルであり、またはその塩である。
【００８８】
ある化合物は式ＩＩＩを含む。
【化５】
0005564264.tif 000006
（式中、
ｍおよびｎは、各々独立に、０、１、２、３、４または５の整数であり、ｍおよびｎは、合わせて２、３、４または５であり、
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ３−、−ＣＲ３Ｒ３−、＞Ｃ＝ＣＲ３Ｒ３、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４］−、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４］−、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ４］−、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５］−、−ＮＲ４Ｃ（＝Ｏ）−、＞Ｃ＝Ｏおよび−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５］−からなる群から選択され、
Ｙは単結合、−Ｏ−および二価の（Ｃ1−１８）アルキレニル基から選択される員であり、任意に１つまたは２つのメチレン基はモノまたはジ置換メチレン基で置換され、あるいは任意に１つまたは２つのメチレン基は、１つまたは２つの−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ’−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２−またはＮＨＳ（＝Ｏ）２−で置換され、ここで、Ｒ’は水素、あるいはＣｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、各々独立に、水素、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクリル（Ｃ1−４）アルキル、２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基であり、
Ｚは−ＳＯ３Ｈ−、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄおよび−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｎ＝）Ｃ（ＯＨ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは、各々独立に、水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ３−６）シクロアルキル、６−１４個の環原子を含むアリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｒｅは水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｘ1はクロロまたはブロモであり、
Ｘ２は水素、またはクロロ、ブロモ、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ1−３）アルキルおよびハロ（Ｃ1−５）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、各々独立に、水素、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ1−３）アルキル、（Ｃ５−６）カルボシクリルからなる群から選択され、１つ、２つまたは３つの炭素環員は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−により任意に置換され、ここで、Ｒ’は水素、またはＣｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、各々独立に、水素、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクリル（Ｃ1−４）アルキル、２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ４は、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ1−３）アルキル、（Ｃ６−１２）アリールおよび（Ｃ５−６）カルボシクロアルキルからなる群から選択され、１つ、２つまたは３つの炭素環員は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−により置換され、ここで、Ｒ’は水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ３−６）シクロアルキル、２−１０個の炭素原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、（Ｃ６−１２）ヘテロアリール、（Ｃ１−６）アルキルアリール、（Ｃ６−１２）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ1−５）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ1−５）アルコキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ1−３）アルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、（Ｃ７−１２）アリールアルキル、（Ｃ７−１２）アルキルアリールおよび（Ｃ７−１２）アリールアルコキシからなる群から選択され、
ここで、Ｗが−ＣＨ２−以外の基である場合、Ｘ1およびＸ２は上記で定義した通りであり、
Ｗが−ＣＨ２−基であれば、Ｘ２は水素、クロロまたはブロモではなく、
あるいは任意に、Ｗは三級アミン、または−ＮＲ’−は三級アミンまたはそのアミンオキシドである）、またはその塩、誘導体、バイオアイソスターまたはプロドラッグである。
【００８９】
式ＩＩＩのある化合物において、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ３−、−ＣＲ３Ｒ３−、＞Ｃ＝ＣＲ３Ｒ３、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４］−、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４］−、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ４］−、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５］−および−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５］−からなる群から選択され、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義した通りであり、Ｙは単結合または二価の（Ｃ1−５）アルキレニル基であり、Ｚは−ＳＯ３Ｈ−または−ＰＯ３Ｈ２であり、またはその塩である。
【００９０】
更に別の態様は、式ＩＶの化合物を含む。
【化６】
0005564264.tif 000007
（式中、
Ｒ１は、任意に１−５個のハロゲン原子で置換された（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ６−１０）アリールおよび（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２は、任意に１−５個のハロゲン原子で置換された（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ６−１０）アリールおよび（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキルからなる群から選択され、
Ｘ１はクロロまたはブロモであり、
Ｘ２は水素、またはクロロ、ブロモ、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ1−３）アルキルおよびハロ（Ｃ1−５）アルキルからなる群から選択され、
Ｚは−ＳＯ３Ｈおよび−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは、各々独立に、水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択されており、あるいはその塩である。
【００９１】
式ＩＶのある化合物において、Ｘ１およびＸ１は共にクロロであり、またはその塩である。
【００９２】
式ＩＶのある化合物において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＣＦ３であり、またはその塩である。かかる特定の化合物のサブグループにおいて、Ｘ１およびＸ１は共にクロロであり、またはその塩である。式ＩＶの別の化合物において、Ｒ１およびＲ２は共に−ＣＦ３であり、Ｘ１およびＸ１は共にクロロであるか、あるいはＸ１はクロロで、Ｘ２は（Ｃ1−２）アルキルまたはハロ（Ｃ1−２）アルキルであり、またはその塩、誘導体、バイオアイソスターまたはプロドラッグである。
【００９３】
更に別のグループの化合物は、式Ｖの化合物を含む。
【化７】
0005564264.tif 000008
（式中、
ｍおよびｎは、各々、０、１、２、３、４または５の整数であり、ｍおよびｎは、合わせて２、３、４または５であり、
Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ３−、−ＣＲ３Ｒ３−、＞Ｃ＝ＣＲ３Ｒ３、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ４］−、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ４］−、−Ｎ［Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ４］−、＞Ｃ＝Ｏおよび−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ５］−からなる群から選択され、
Ｚは−ＳＯ３Ｈ−、−ＰＯ３Ｈ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄおよび−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｎ＝）Ｃ（ＯＨ）ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは、各々独立に水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−２）アルキル、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から各々独立に選択され、Ｒｅは水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−２）アルキル、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｘ1はクロロまたはブロモであり、
Ｘ２は水素、またはクロロ、ブロモ、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ1−３）アルキルおよびハロ（Ｃ1−５）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、各々独立に、水素、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ1−３）アルキル、（Ｃ５−６）カルボシクロアルキルからなる群から選択され、１つ、２つまたは３つの炭素環員は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−により任意に置換され、ここで、Ｒ’は水素、またはＣｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、各々独立に、水素、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクリル（Ｃ1−４）アルキル、２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ４は、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ1−３）アルキル、（Ｃ６−１２）アリールおよび（Ｃ５−６）カルボシクリルからなる群から選択され、１つ、２つまたは３つの炭素環員は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−により置換され、ここで、Ｒ’は水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ３−６）シクロアルキル、２−１０個の炭素原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、（Ｃ６−１２）ヘテロアリール、（Ｃ１−６）アルキルアリール、（Ｃ６−１２）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ1−５）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ1−５）アルコキシ、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ1−３）アルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリールオキシ、（Ｃ７−１２）アリールアルキル、（Ｃ７−１２）アルキルアリールおよび（Ｃ７−１２）アリールアルコキシからなる群から選択され、またはその塩、誘導体、バイオアイソスターまたはプロドラッグである。
【００９４】
式Ｖの化合物の好ましいサブグループにおいて、ｍは１であり、ｎは１、２または３であり、またはその塩である。このサブグループにおいて、Ｗは−ＣＨ２−であってもよいし、Ｘ1およびＸ２は共にクロロであってもよいし、あるいはＸ1がクロロで、Ｘ２が−ＣＦ３であってもよい。
【００９５】
Ｒ1およびＲ２がハロアルキル（−ＣＦ３−アルキル、−ＣＦ３など）である上記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの特定の化合物は、ある条件下では、Ｒ1およびＲ２がハロアルキルではない上記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの対応する化合物よりも、安定性に乏しい場合がある。本明細書で提案する理論に拘束されることはないが、Ｘ１Ｘ２Ｎ−基と同じ炭素に結合している１つ以上のハロアルキル基、Ｒ1および／またはＲ２の電子吸引性誘起効果が前記化合物を不安定化させるという説明は、当業者には納得がいくであろう。しかし、Ｒ1および／またはＲ２、および／またはＲ０および／またはＲ００が電子供与性の置換体（−ＯＣＨ３基など）によっても置換されている特定の化合物においては、かかる電子供与誘起効果が、上記化合物を安定化する相殺効果を発揮する場合がある。当業者であれば、上記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物を容易に設計および調製し、最適の生物学的活性および望ましい安定性の両方を備えた化合物を提供することは可能である。
【００９６】
式Ｖの特定の化合物は、Ｗが−ＣＨＲ３−である化合物であり、ここで、Ｒ３は（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ1−３）アルキル、および（Ｃ５−６）カルボシクロアルキルからなる群から選択され、１つ、２つまたは３つの炭素環員は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−により置換され、ここで、Ｒ’は水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ３−６）シクロアルキル、２−１０個の炭素原子およびＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、（Ｃ６−１２）ヘテロアリール、（Ｃ１−６）アルキル（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１２）アリール（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ１−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−、＞Ｃ＝Ｏおよび−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ1−５）アルキルからなる群から選択され、Ｘ1およびＸ２は共にクロロであり、またはＸ1がクロロで、Ｘ２が−ＣＦ３であり、Ｚは−ＳＯ３Ｈおよび−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄからなる群から選択され、ここで、ＲｃおよびＲｄは、各々独立に、水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、あるいはその塩であり、その場合、サブグループはＸ１がクロロであるのが好ましい。
【００９７】
式Ｖの別のグループの化合物は、Ｗが−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−ＮＲ３−からなる群から選択され、Ｘ1およびＸ２が共にクロロであり、あるいはＸ1がクロロで、Ｘ２が−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、Ｒ３が（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキルおよび（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ1−３）アルキルからなる群から選択される化合物、またはその塩を含む。
【００９８】
式Ｉの特定の化合物において、Ｒ1とＲ０は、それが結合する２つの炭素原子と一緒に、４−６または７の環員を有し、（Ｘ1Ｘ２）Ｎ−置換体を環の外に有する環を形成してもよい。残りの置換体であるＸ1、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ００、ＹおよびＺは、式Ｉに属する意味を有する。その結果得られるＮ−ハロゲン化アミノ化合物は、Ｎ−ハロアミノ化合物であってもよいし、Ｎ，Ｎ−ジハロアミノ化合物であってもよい。ほとんどの場合、環の環員は炭素原子である。ある場合には、１つまたは２つの炭素原子が窒素で置換されていてもよい。その環は飽和していてもよいし、芳香族であってもよい。環が飽和している場合、１つまたは２つのメチレン基が、置換メチレン基（置換体は（Ｃ1−５）アルキルあるいはフルオロまたはクロロから選択されるハロゲン）または＞Ｃ＝Ｏ基で置換されていてもよい。ある環では、＞Ｃ＝Ｏ基は窒素に隣接していてもよい。Ｒ００が更にＲ２と一緒に二重結合を形成するならば、その環は芳香族環（例えばベンゼン環）になる。かかる芳香族環において、任意に、１つまたは２つの環炭素原子が窒素で置換されていてもよい（例えば、ピリジン環を形成）。
【００９９】
かかる環状化合物の典型的かつ非限定的な例は、以下の化合物である。
【化８】
0005564264.tif 000009
（式中、
Ｘ1、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ００、ＹおよびＺは、上記で定義した通り）、またはその塩、誘導体、バイオアイソスターまたはプロドラッグである。
【０１００】
式ＶＩの他の特定の化合物において、Ｒ０はＸ２と一緒に１−４個の炭素原子を有するアルキレン基を形成する。残りの置換体であるＸ1、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ００、ＹおよびＺは、式Ｉで定義された通りである。ハロゲン化窒素原子は、Ｒ０、置換体Ｒ１およびＲ２を有する炭素原子、および−ＹＺ基を有する炭素原子と一緒に、飽和環を形成する。この環において、１つまたは２つのメチレン基が、置換メチレン基（置換体は（Ｃ1−５）アルキルあるいはフルオロまたはクロロから選択されるハロゲン）、−ＮＲ’−または＞Ｃ＝Ｏ基で置換されてもよい。Ｒ’は水素、（Ｃ1−５）アルキル、あるいはクロロまたはブロモからなる群から選択されるハロゲンであってもよい。Ｘ1Ｎ−基に隣接する炭素原子は、脱ハロゲン化水素化を避けるため、水素を有しない方が好ましい。更に、Ｒ’がクロロかブロモであれば、得られるアミノ化合物はジハロゲン化される。かかる更なる環状化合物の典型的な例は、式ＶＩＩの化合物である。
【化９】
0005564264.tif 000010
（式中、
Ｘ1、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ００、ＹおよびＺは、上記の意味を有する）、またはその塩、誘導体、バイオアイソスターまたはプロドラッグである。
【０１０１】
一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの化合物群において、（Ｘ1Ｘ２）Ｎ−基は、Ｚ部分のベータ、ガンマまたはデルタの位置にある。
【０１０２】
一般式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＡにおいて、（Ｘ1Ｘ２）Ｎ−基は、Ｚ部分のイプシロンまたはオメガの位置にある。式Ｉの特定の化合物において、Ｙは単結合である。一般式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＡの特定の化合物において、Ｙは（Ｃ1−１２）アルキレニル、好ましくは（Ｃ1−６）アルキレニル基である。
【０１０３】
一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの化合物の特定の変形例において、変数Ｒ’は、式の発生毎に、独立に水素、またはＣｌ、Ｂｒ、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−、ＲａＲｂＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、ＲａおよびＲｂは、各々独立に、水素、（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクリル（Ｃ1−４）アルキル、２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基である。
【０１０４】
一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの化合物の別の変形例において、変数Ｒ’は、式の発生毎に、水素、または（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、（Ｃ1−５）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルコキシＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ1−５）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリールＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキルＣ（＝Ｏ）−、（Ｃ６−１４）アリール、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキル、環にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１つのへテロ原子を有する４−１０個の環原子を含むヘテロアリール、および２−１０個の炭素原子とＮ、ＯまたはＳから選択される１−４個のへテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
【０１０５】
本出願は、以下の化合物も含む。
２−（ジクロロアミノ）−２−トリフルオロメチル−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸、
２−（クロロ（メチル）アミノ）−２−メチルプロパン−１−スルホン酸、
２−（ジクロロアミノ）−２−メチル−１，１−ジ−トリフルオロメチルプロパン−１−スルホン酸、
２−（クロロ（メチル）アミノ）−１，１，２−トリメチルプロパン−１−スルホン酸、
２−（ジブロモアミノ）−２−メチルプロパン−１−スルホン酸、
２−（ブロモ（トリフルオロメチル）アミノ）−２−メチルプロパン−１−スルホン酸、
２−（ジブロモアミノ）−１，１，２−トリメチルプロパン−１−スルホン酸、
２−（ブロモ（メチル）アミノ）−１，１，２−トリメチルプロパン−１−スルホン酸、
３−（ジクロロアミノ）−２，２，３−トリメチルブタン−１−スルホン酸、
３−（クロロ（メチル）アミノ）−３−メチルブタン−１−スルホン酸、
２−（ジクロロアミノ）−２−トリフルオロメチルプロパン−１−スルホン酸、
２−（クロロ（トリフルオロメチル）アミノ）−２−トリフルオロメチルプロパン−１−スルホン酸、
４−（ジクロロアミノ）−３，３，４−トリメチルペンタン−１−スルホン酸、
２−（ジクロロアミノ）−１，２−ジ−メチル−１−エチルプロパン−１−スルホン酸、
３−（クロロ（メチル）アミノ）−プロピルホスホン酸、
５−（ジブロモアミノ）−５−メチル−１−メチルヘキシルホスホン酸、
５−（ブロモ（トリフルオロメチル）アミノ）−５−メチルヘキシルホスホン酸、
２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピルホスホン酸ジエチル、
２−（クロロ（トリフルオロメチル）アミノ）−２−エチルブチルホスホン酸ジエチル、
２−（ジクロロアミノ）−２−シクロプロピル−１−メチルプロピルホスホン酸、
２−（クロロ（２’，２’，２’トリフルオロエチル）アミノ）−２−メチル−１−メチルプロピルホスホン酸、
２−（ジクロロアミノ）−プロピルホスホン酸、
２−（クロロ（メチル）アミノ）−２−ペンタフルオロエチルプロピルホスホン酸、
３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブチルホスホン酸、
６−（クロロ（トリフルオロメチル）アミノ）−２，６−ジメチルヘプチルホスホン酸、
４−（ジクロロアミノ）−２，４−ジメチルペンチルホスホン酸、
８−（ジクロロアミノ）−７，８−ジメチルノニルホスホン酸、
８−（クロロ（メチル）アミノ）−８−メチルノニルホスホン酸、
３−（４−クロロフェニル）−２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロパン−１−スルホン酸、
３−（４−クロロフェニル）−２−（クロロアミノ）−２−メチルプロパン−１−スルホン酸、
３−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロポキシ）プロパン−１−スルホン酸、
３−（２−（クロロアミノ）−２−メチルプロポキシ）プロパン−１−スルホン酸、
３−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロポキシ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸、
３−（２−（クロロアミノ）−２−メチルプロポキシ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸、
３−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピルアミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸、
３−（２−（クロロアミノ）−２−メチルプロピルアミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸、
３−（（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸、
３−（（２−（クロロアミノ）−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸、
３−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロポキシ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン−１−スルホン酸、
３−（２−（クロロアミノ）−２−メチルプロポキシ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン−１−スルホン酸、
２−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）エタンスルホン酸、
２−（３−（クロロアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）エタンスルホン酸、
２−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピルスルホニル）エタンスルホン酸、
２−（２−（クロロアミノ）−２−メチルプロピルスルホニル）エタンスルホン酸、
２−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロパン−１−スルホンアミド、
２−（クロロアミノ）−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロパン−１−スルホンアミド、
２−（ジクロロアミノ）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド、
２−（クロロアミノ）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド、
Ｎ−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピルスルホニル）アセトアミド、
Ｎ−（２−（クロロアミノ）−２−メチルプロピルスルホニル）アセトアミド、
（１−（ジクロロアミノ）シクロヘプチル）メタンスルホン酸、および
（１−（ジクロロアミノ）シクロヘプチル）メタンスルホン酸、
およびその薬理学的に許容できる塩。
【０１０６】
式Ｉの化合物は、Ｚが−ＳＯ３Ｈ、またはその塩であるのが好ましい。かかる好ましい化合物のうち、Ｘ１はクロロであり、Ｘ２は水素、Ｃｌ、（Ｃ1−６）アルキル、（Ｃ1−６）ハロアルキルからなる群から選択され、Ｒ1およびＲ２は、各々独立に、（Ｃ1−５）アルキル、ハロ（Ｃ1−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ1−３）アルキル、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ1−４）アルキルおよび（Ｃ６−１４）アリールからなる群から選択され、Ｒ1およびＲ２は、それらが結合する原子と一緒に、３−８個の環炭素を有する置換または非置換ヘテロサイクリック環を形成してもよく、ここで、ヘテロサイクリック系の１−２個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され、Ｒ０およびＲ００は、独立に、水素、（Ｃ1−５）アルキルおよび（Ｃ1−５）ハロアルキルからなる群から選択され、Ｙは単結合、−Ｏ−および二価の（Ｃ1−１８）アルキレニル基から選択される員であり、その場合、１つまたは２つのメチレン基は、モノまたはジ置換メチレン基で任意に置換され、あるいは１つまたは２つのメチレン基は、−ＮＲ’−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、＞Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’−、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−で任意に置換され、Ｒ’は（Ｃ1−６）アルキル、（Ｃ1−６）ハロアルキルおよび（Ｃ３−８）シクロアルキルからなる群から選択される。
【０１０７】
（医薬組成物）
本出願は、本明細書で記載されている化合物または塩を含む医薬組成物、および薬理学的に許容できる賦形剤も含んでいる。かかる組成物は、細菌、微生物、真菌またはウイルス感染の治療に適している。
【０１０８】
本明細書記載の化合物または塩および組成物は、哺乳類において、細菌、微生物、真菌またはウイルス活動により引き起こされる感染の予防または治療方法として有益である。かかる方法は、殺菌、抗バクテリア、抗感染、抗菌、殺胞子、消毒、抗真菌または抗ウイルス量の、Ｎ−ハロまたはＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物またはその塩、または前記化合物またはその塩を含む医薬組成物を投与するステップを含んでいる。
【０１０９】
本明細書記載の化合物または塩は、哺乳類において、細菌、微生物、真菌またはウイルス活動の治療用医薬品の調製に使用してもよい。
【０１１０】
上記式の化合物の組成物は、液体の形、例えば、溶液、懸濁液、乳濁液などの形でしばしば使用してもよい。その場合、Ｎ−ハロまたはＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物またはその誘導体の濃度は、最高約１Ｍ（モル）、最高約２Ｍ、約３Ｍ、約４Ｍ、またはＮ−ハロまたはＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物またはその誘導体の飽和濃度までである。本明細書で使用される場合、溶媒を更に含む組成物は、水性組成物を形成するため、水を含んでいてもよい。かかる溶媒は、水溶性溶媒、有機溶媒およびその組み合わせを含んでいてもよい。本出願の好ましい組成物に含まれるＮ−ハロまたはＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物またはその誘導体の濃度は、約０．００１ｍＭと約４Ｍ（モル）の間、０．０５ｍＭと約２Ｍの間、約０．０１ｍＭと約１Ｍの間、約０．１ｍＭと約０．１Ｍの間、または約０．１ｍＭと５０ｍＭの間である。溶液のｐＨの範囲は、約１と約１３の間、約２と約８の間、約３と４．８の間、約３と約４．５の間、約３．５と約４．５の間、約３．５または約２である。ｐＨは、当業者に公知の種々の緩衝液系により容易に調整できる。
【０１１１】
本出願は、式Ｉ−ＶＩＩのＮ−ハロゲン化アミノ化合物を含む、新規な殺菌、抗バクテリア、抗感染、抗菌、殺胞子、消毒、抗ウイルスまたは抗真菌組成物も提供する。
【０１１２】
本明細書の式Ｉ−ＶＩＩに記載されている医薬組成物に関しては、本明細書記載の各式で定義されている変数、Ｘ1、Ｘ２、Ｒ1、Ｒ２、Ｒ０、Ｒ００、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、ＹおよびＺが適用される。
【０１１３】
式ＩＩＩの化合物の好ましい誘導体には、薬理学的に許容できる塩、下級アルカリまたはＷの−ＮＨ−基のアルカノイル誘導体が含まれる。式Ｉ−ＶＩＩの化合物またはその誘導体の薬理学的に許容できる塩には、薬理学的に許容できるカチオンとの塩が含まれる。式Ｉ−ＶＩＩの化合物には、−ＳＯ３Ｈ−基または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２基との塩基の塩が含まれる。薬理学的に許容できる塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、マグネシウム塩またはカルシウム塩、あらゆる有機アミン塩、またはテトラアルキルアンモニウム塩Ｒ４Ｎ+Ｘーまたはテトラアルキルホスホニウム塩Ｒ４Ｐ+Ｘーと対をなるすイオンが含まれ、ここで、ＸはＯＨ、Ｃｌ、ＢｒまたはＨＳＯ４である。アルカリ金属塩、Ｍｇ塩、Ｃａ塩およびＡｌ塩は目的の塩である。アルカリ金属塩は特に重要であり、その中でも特にリチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩は重要である。
【０１１４】
酸付加塩の例は、限定されないが、置換アミンのような塩基残渣（例えば、−Ｎ（Ｍｅ）−基が存在し、Ｚが−ＳＯ２ＮＨ２の場合）の無機または有機酸塩、酸性残渣Ｚのアルカリまたは有機塩である。薬理学的に許容できる塩には、限定されないが、ヒドロハライド、硫酸塩、メソ硫酸塩（四級硫酸アンモニウム）、メタンスルホン塩、トルエンスルホン塩、硝酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フメル酸塩、コハク酸塩などが含まれる。
【０１１５】
適切な塩のリストは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８、またはＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，Ｔｈｉｒｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１（Ｍｅｒｃｋ社のＭｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎにより出版）に見出される。その全体を参照として本明細書に援用する。薬理学的に許容できる酸付加塩には、特に、塩酸、スルホン酸、リン酸、硝酸、酢酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、フメル酸および他の酸との塩が含まれる。
【０１１６】
式Ｉ−ＶＩＩの化合物の更なる誘導体には、アミノ化合物分子の特定の基が保護基により保護されている、Ｎ−ハロアミノ化合物またはＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物も含まれる。
【０１１７】
組成物という用語は、本明細書で使用される場合、本出願の化合物または組成物の種々の形態を意味し、粉末、粉末の混合物などの固形物、乳濁液、懸濁液、ならびに溶液やガス状の製剤（エアゾールなど）がそれに含まれる。
【０１１８】
一般的に、組成物は酸性、すなわちｐＨ７未満（例えば約６．８）、約２．０と約７．０の間、約２．０と約６．８の間、約２．５と約６．５の間、約２．５と約６．０の間、約２．５と約５．０の間、約３．０と約５．０の間のｐＨ、または約ｐＨ３．５に維持してもよい。以下に記載されるように、ｐＨは５未満、すなわち約３．０と約４．５または約３．５と約４．５の範囲のｐＨ、または約ｐＨ３．５に維持してもよい。ある組成物では、組成物のｐＨが酸性である組成物が好ましいが、ｐＨの選択は、数多くの要因、例えば、Ｎ，Ｎ−ジハロアミノまたはＮ−ハロアミノ化合物の具体的な使用（インビトロおよびインビボを含む）、治療する感染の種類（例えば、感染が細菌、酵母、真菌またはウイルス由来であるかどうか）、感染部位（例えば、感染は、目、喉頭、尿道、標的組織または器官であるかどうか）、感染の重篤度、患者の過敏性などに依存している。上述のように、望ましいｐＨは、当業者には周知であるが、緩衝液系の適切な選択により容易に達成可能である。
【０１１９】
本出願の組成物は、ある場合には、７と１３の間のｐＨ、９と１３の間のｐＨまたは７と９の間のｐＨが適切である。ある変形例では、組成物は中性、少し塩基性または塩基性、すなわち約ｐＨ７（例えば７．２）、あるいは例えば７と９の間のｐＨ、すなわち７．０と７．２の範囲のｐＨ，約７．２と約７．５の間のｐＨ、約７．５と約８の間のｐＨ，約８と８．５の間のｐＨ、約８．５と約９の間のｐＨまたは約ｐＨ８に維持してもよい。望ましいｐＨは、部分的には、化合物および組成物の安定性ならびに目的の用途に依存する場合がある。
【０１２０】
組成物の別の態様では、溶液は、Ｎ，Ｎ−ジハロアミノまたはＮ−ハロアミノ化合物を、約０．０１ｍＭと約４Ｍの間、約１Ｍと約４Ｍの間、約２Ｍと約４Ｍの間、約３Ｍと約４Ｍの間または約０．１と約１００ミリモル（ｍＭ）の濃度範囲で含む。
【０１２１】
組成物の更に別の態様では、組成物は等張性および生理的平衡である。
【０１２２】
Ｎ，Ｎ−ジハロアミノまたはＮ−ハロアミノ化合物は、ＨＯＣｌとは有意に異なっている。極めて安定した殺菌作用の酸化能力を維持しているが、ＨＯＣｌよりも毒性が低いからである。Ｎ，Ｎ−ジハロアミノまたはＮ−ハロアミノ化合物は、感受性が高い標的分子を酸化する前に、ある距離を拡散（例えばバイオフィルム内への拡散）できるほど十分安定してもいる。Ｙが最高６メチレン基を有する低級アルキレン基である本出願の低分子Ｎ，Ｎ−ジハロアミノまたはＮ−ハロアミノ化合物は、Ｙが単結合であるＮ，Ｎ−ジハロアミノまたはＮ−ハロアミノ化合物よりも、脂肪親和性の高い分子である。本出願のＮ，Ｎ−ジハロアミノまたはＮ−ハロアミノ化合物は、乾燥粉末として安定であり、乾燥溶液は、最大活性の状態まで再構成可能である。
【０１２３】
意外な発見であるが、本出願のＮ，Ｎ−ジハロアミノまたはＮ−ハロアミノ化合物は殺菌、抗バクテリア、抗感染、抗菌、殺胞子、消毒、抗真菌または抗ウイルスとして有効な特性を有しているが、それと同時に毒性も低い。組成物が酸性の場合、特にそうである。
【０１２４】
更に別の態様として、細菌、微生物、病原菌、胞子、真菌およびウイルスによる感染または汚染の治療または予防用の組成物として使用するための要求を満足させるため、組成物は安定化される。
【０１２５】
別の態様では、細菌、微生物、胞子、真菌およびウイルスによる感染または汚染をコントロールするため、十分安定した容器に組成物を貯蔵することにより、組成物の安定化が提供される。１つの態様では、本明細書に記載される組成物は、十分安定となるように調製してもよい。あるいは、組成物が長期間、例えば、少なくとも２週間、好ましくは少なくとも１ヶ月、好ましくは少なくとも約３ヶ月、より好ましくは少なくとも約６ヶ月、より好ましくは少なくとも約１２ヶ月、そして最も好ましくは少なくとも約２４ヶ月、目的の用途にとって安定となるように、そして長期間貯蔵安定性を有するように、調製してもよい。本明細書に記載される組成物の目的の用途次第であるが、組成物は室温または約２５℃または室温以下（例えば約２０℃、１５℃または約１０℃）で貯蔵してもよい。
【０１２６】
上述のように、本出願は、式Ｉ−ＶＩＩのＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物またはＮ−ハロアミノ化合物、あるいはその塩または誘導体を含む医薬組成物を提供する。好ましい誘導体は薬理学的に許容できる塩である。
【０１２７】
別の態様では、式Ｉ−ＶＩＩのモノまたはジハロアミノ化合物またはその誘導体を含む本明細書記載の組成物は、Ｘ1またはＸ２がクロロの組成物である。更に別の態様では、式Ｉ−ＶＩＩのモノハロアミノ化合物またはその誘導体を含む本明細書記載の組成物は、ハロアルキルが窒素、特に−ＣＦ３または−Ｃ２Ｆ５と結合している組成物である。別の態様では、本出願の組成物は、薬理学的に許容できる担体を更に含んでいる。
【０１２８】
本出願に記載される特徴、特性および範囲は、いずれの態様においても、目的物または特定の対象物の如何を問わず、すべて相互に組み合わせ可能である。例えば、本明細書記載の式における目的の置換体は、より広範に定義されており強調されていない本明細書記載の別の置換体と組み合わせてもよい。例えば、−ＳＯ３ＨであるＺは、水素以外の置換体Ｒ３およびＲ４と組み合わせてもよい。
【０１２９】
式Ｉ−ＶＩＩのハロアミノ化合物またはその誘導体が、次亜ハロゲン酸誘導体または次亜ハロゲン酸誘導体源から誘導されるハロゲン化化合物と結合している、医薬組成物も提供される。かかる次亜ハロゲン酸誘導体には、次亜ハロゲン酸、次亜ハロゲン酸源または次亜ハロゲン酸塩（特に次亜塩素酸ナトリウムまたはカリウム）が含まれる。かかる医薬組成物は、哺乳類において、抗炎症、免疫調節、殺菌、抗バクテリア、抗感染、抗菌、殺胞子、消毒、抗真菌、抗ウイルス効果、およびミエロパーオキシダーゼ活性の実質的刺激を示さない組織治癒刺激を有している。かかる医薬組成物の次亜塩素酸の力価は、利用可能な塩素、特に次亜塩素酸のアルカリ金属塩（特に次亜塩素酸ナトリウム）の塩素の約１モル／リットル（１モル）以下である。組成物の最低力価は、約１ピコモル／リットル以上である。かかる組成物のＮ−クロラミンの力価は、約５モル／リットル（５モル）で、最低力価は０．０１フェムトモル／リットルである。次亜ハロゲン酸誘導体の中で、クロロおよびブロモ誘導体が好ましい。最も好ましいのはクロロ誘導体である。ある態様では、一般的に、モノまたはジハロゲン化アミノ化合物を次亜ハロゲン酸誘導体と組み合わせるのが好ましく、その場合、ハロゲン種は同じ、例えばクロロである。
【０１３０】
（用途のための化合物の調製プロセス）
式Ｉ−ＶＩＩの化合物は以下の方法で調製できる。１つの方法では、第三炭素原子（例えば、対応するアミノ酸へ加水分解可能な、適切に５，５−二置換された２−ピロリドン）に結合したアミノ基を有するアミノ酸を用いる以下のステップ、またはハロゲンが結合している炭素へ結合している２つの置換体を有するハロアルコールと一級アミンを縮合（例えば、メチルアミンと２−メチル−２−クロロプロパノール、２−メチル−２−ブロモプロパノールまたは２−ブロモ−２−メチル−２−フェニルエタノールとを縮合）することにより得られる第三炭素と結合しているアミノアルコールを用いる以下のステップが、調製には含まれる。
（１）アミノ基の保護、
（２）アミノ基のアルファ位置における炭素原子の二重アルキル化（Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｐｈａ−Ｂｒａｎｃｈｅｄ  Ａｌｐｈａ−Ａｍｉｎｏ−Ａｃｉｄｓ  ｗｉｔｈ  Ｂｕｌｋｙ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ，（２）：２１７−２２２，1995Ｆｅｂ．、この開示はすべて本明細書に援用）、
（３）Ｎ−保護カルボン酸をアミノアルコールへ還元（直接還元またはエステル経由の還元）（アミノ酸が出発物質の場合は任意）、
（４）Ｚ基（例えば、−ＳＯ３Ｈまたは−ＰＯ３Ｈ２）の導入、
（５）Ｙの主鎖伸長（例えば、縮合による）（所望の場合は任意）、
（６）アミノ基の脱保護、
（７）アミノ基脱保護後、非ハロＸ２を導入（例えば、アルキル化またはアシル化、その後任意に還元による）、
（８）Ｘ１およびＸ２を導入する、あるいはＸ２が非ハロゲンの場合はＸ１だけを導入するハロゲン化、
（９）Ｚまたは分子中のいずれかの塩基性基または酸性基の塩形成、
（１０）酸または塩基への、塩の変換、
（１１）１つの塩を別の塩へ変換、または、
（１２）請求項１または２記載の化合物中のＺ基、Ｗ基または他の基の誘導体化、
のうち１つ以上のステップを含むプロセス。
【０１３１】
一般的に、最も反応性の高い基は一連のステップの最後に導入されるので、異なる官能基によって特定の手順が必須とならない限り、かかる種々のステップの手順は固定されていないことは、理解されている。ある反応条件下では、用いられる化合物の官能基の性質およびタイプ次第であるが、チオエーテルなどの他の基が酸化されないように維持しながら、アミンなどの特定の官能基が選択的に酸化されるように、酸化剤のタイプおよび化学量論を用いて、制御された選択的な化合物の酸化を行ってもよい。同様に、対応するスルフォキシドまたはスルホンへの選択的酸化が、業界で公知の方法で行えるように、反応条件を調整してもよい。
【０１３２】
Ｎ−ハロおよびＮ，Ｎ−ジハロ基は式Ｉ−ＶＩＩの化合物の中で化学的に最も反応性の高い基であるので、一般的に、合成の最後のステップはアミノ基のハロゲン化である。かかるハロゲン化は一級アミン基のハロゲン化を含んでもよく、その場合、アミノ基の１つまたは両方の水素原子がハロゲンで置換され、その結果、Ｘ1がクロロまたはブロモでＸ２が水素、あるいはＸ1とＸ２が共にハロゲン原子（クロロまたはブロモ）である、式Ｉ−ＶＩＩの化合物が得られる。あるいは、ハロゲン化は1つ以上の二級アミノ基のハロゲン化を含んでもよく、その場合、Ｘ1がクロロまたはブロモで、Ｘ２がＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルまたはハロＣ１−５アルキルである、式Ｉ−ＶＩＩの化合物が得られる。
【０１３３】
Ｘ1がクロロまたはブロモでＸ２が水素、あるいはＸ1とＸ２が共にクロロまたはブロモである、式Ｉ−ＶＩＩの化合物に関しては、一般的に、最後のステップであるハロゲン化の前に、Ｚ基（例えばスルホン酸基）を導入するステップが行われる。これは様々な方法で達成できる。１つの実施形態によれば、主鎖の右末端（Ｚがある位置）の脱離基（−ＣＨ２ＯＨ基のアルキルまたはアリールスルホネートなど）が亜硫酸（例えば亜硫酸ナトリウム）で置換され、対応するスルホン酸が生じる。
【０１３４】
Ｚ基（例えば−ＳＯ３Ｈ基）を導入する前に、少なくとも１つ、最高１８の−ＣＨ２−基によって、あるいは分子中のＮ末端基または他のアミノ基のハロゲン化に耐性がある他の基（−Ｏ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−など）によって中断された複数の−ＣＨ２−基によって、アミノ酸のバックボーンを伸長してもよい。
【０１３５】
１つの実施形態では、以下に更に詳細に記載されるように、Ｃ末端のアミノ酸（α，α−ジアルキル化グリシンなど）のカルボキシ基は、対応する一級アルコールに還元してもよい。還元ステップの後、一級アルコールは、アルキルまたはアリールスルホニルクロライド、例えば、メタンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、トルエンスルホニルクロライドまたはクロロベンゼンスルホニルクロライドでエステル化され、それは次に、上述したような式Ｉ−ＶＩＩのスルホン酸に変換される。
【０１３６】
Ｘ1がクロロまたはブロモで、Ｘ２がＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−３アルキルまたはハロＣ１−５アルキルである、式Ｉ−ＶＩＩの化合物に関しては、適切なα−またはω−ハロアルカノール（例えば、２−メチル−２−クロロプロパノールや２−メチル−２−ブロモプロパノール）を、適切な化学量論的条件下でＣ１−５アルキルアミン（メチルアミンなど）と反応させ、対応するモノアルキル化アミノアルコールを得、それをＮ保護の後、アルキルまたはアリールスルホニルクロライド、例えば、メタンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、トルエンスルホニルクロライドまたはクロロベンゼンスルホニルクロライドでエステル化して対応するエステルを得、次にそれをスルホン酸に変換することができる。次に、そのスルホン酸をハロゲン化して、Ｘ1がクロロまたはブロモで、Ｘ２がＣ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはハロＣ１−５アルキルである、式Ｉ−ＶＩＩの化合物を得る。同様に、トリフルオロメチルを用いて、適切なＯ−保護アミノアルコールをモノトリフルオロメチル化し、上述のようなハロゲン化用の適切な出発物質を得ることができる。
【０１３７】
二級アミン出発物質を調製する別の方法では、アミドを種々の還元剤（例えばＬｉＡｌＨ４）で二級アミンに還元できる。
【０１３８】
メタンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、クロロベンゼンスルホニルクロライドまたはトルエンスルホニルクロライドによる一級アミノアルコールのエステル化の前に、結合基を種々の方法（例えば、米国特許第４，３８６，１０３号Ｐｏｇａｎｙに記載されている方法−その全体を参照として本明細書に援用する）で伸長してもよい。１つの実施形態では、アミノ基を保護し、次に、一級ヒドロキシル基に種々の結合または縮合反応（例えばＰｏｇｏｎｙにより記載されているのと同様な反応）を行わせる。例えば、適切にＮ−保護されたアミノアルコールを２−ブロモエタンスルホン酸（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．２，ｐ．５５８（１９４３）；Ｖｏｌ．１０，ｐ．９６（１９３０）に記載されている方法で調製−その開示の全体を参照として本明細書に援用する）と反応させ、二価のリンカーＹが−Ｏ−基を含むアミノスルホン酸を形成してもよい。この方法によれば、リンカーＹの伸長と同時に、スルホニル基を直接導入できる。
【０１３９】
本明細書で提供される化合物を調製するための代表的な合成方法は、限定することなく、以下に詳細に例示および説明される。
【０１４０】
Ｎ−ハロまたはＮ，Ｎ−ジハロアミノホスホン酸は、種々のアミノホスホン酸のハロゲン化（例えば塩素化）によって製造できる。その調製は、ＪＡＣＳ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４，１２６，４１０２−４１０３，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，  Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．１０，ｐ．２８２（２００４）；Ｖｏｌ．７５，ｐ．１９（１９９８）、Ａｍｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｎｄ  Ａｍｉｎｏｐｈｏｓｐｈｉｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ，１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ  Ｖａｌｅｒｙ  Ｋｕｋｈａｒ  ａｎｄ  Ｈａｒｒｙ  Ｒ．Ｈｕｄｓｏｎ，ＩＳＢＮ  ０４  ７１８９１４９５（Ｗｉｌｅｙにより２０００年５月１日に出版）の第１３章のＡｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  α−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−β−Ａｍｉｎｏ  Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｐｈｏｓｐｈｉｎａｔｅｓ  ａｎｄ  β−Ｓｕｌｆｕｒ  Ａｎａｌｏｇｓ  （Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ  Ｐｏｌａｃｉｏら）、Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  β−Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｕｓｅｂｉｏ  Ｊｕａｒｉｓｔｉ  （Ｅｄｉｔｏｒ），Ｖ．Ａ．Ｓｏｌｏｓｈｏｎｏｋ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＩＳＢＮ  ０−４７１−４６７３８−３，Ａｐｒｉｌ  ２００５に記載の方法に類似である（それらの開示を全部参照として本明細書に援用する）。
【０１４１】
Ｎ，Ｎ−ジハロアミノ化合物の非限定的な特定の調製手順を以下に示す。
一般手順１
【化１０】
0005564264.tif 000011
【０１４２】
一般手順１に示すように、有機または無機の塩基の存在下、α−アミノ酸（１）をジ−ｔ−ブチルジカルボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）と反応させ、Ｂｏｃ保護アミノ酸（２）を調製する。しかし、アミノ基の保護は、他のアミノ保護基、例えば、他のカルボベンゾキシ基、ＦＭＯＣ基またはトリフルオロアセチル基を用いて行うこともできる。Ｂｏｃ２Ｏによる置換は、通常、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの不活性な有機溶媒中で、例えば０℃から２５℃の低温（例えば０℃）で行われる。適切な有機塩基には、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジンなどが含まれ、適切な無機塩基には、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが含まれる。
【０１４３】
Ｎ−Ｂｏｃ保護のα−アミノ酸（２）のメチルエステル（３）は、有機塩基または無機塩基の存在下、トリメチルシリル−ジアゾメタン、メチルアイオダイドなどの適切なメチル化試薬または他のアルキル化試薬を用いるアルキル化により生成できる。この置換には、相転移触媒を用いてもよい。この置換は、通常、低温（例えば０℃）で行われ、付加後、反応物は周囲温度（例えば２５℃）まで温められる。
【０１４４】
化合物（３）は、数多くの還元剤を用いて、β−アミノアルコール誘導体へ変換できる。例えば、メチルエステルのヒドロキシメチル置換体（４）への置換は、テトラヒドロフラン、エチルアルコール、メチルアルコールなどの適切な溶媒中、水素化ホウ素リチウムとの反応により行うことができる。他の適切な還元剤は、室温の乾燥エーテル中のＬｉＡｌＨ４、またはＢＨ３／ＴＨＦである。あるいは、酸（２）をＢＨ３／ＴＨＦでアルコール（４）に直接還元することもできる。
【０１４５】
次に、Ｎ−保護β−アミノアルコール誘導体（４）は、メタンスルホニルクロライド（ＭｓＣｌ）または他のスルホニルクロライド、例えば、ベンゼンスルホニルクロライド、トルエンスルホニルクロライド、エタンスルホニルクロライドなど、および非極性の有機溶媒（トルエン、メチレンクロライドなど）中のＴＥＡと反応させて、メチルスルホン酸エステル（５）に変換する。この反応は、氷冷下ないし周囲温度で、約２時間ないし約２４時間行わせる。
【０１４６】
次に、メチルスルホン酸エステル（５）は、酸で処理して、ｔ−ブトキシカルボニル保護基（Ｂｏｃ）を除き、塩（６）を生成する。保護基の除去は、ジクロロメタン、ジオキサン、ＴＨＦなどの不活性な有機溶媒中、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸を用いて、行ってもよい。この脱保護は、通常、低温ないし周囲温度（例えば０℃ないし周囲温度）で行う。
【０１４７】
メシレート誘導体（６）と、水、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの極性溶媒中の１Ｍ亜硫酸ナトリウム水溶液との反応により、各β−アミノスルホネート誘導体（７）が得られる。次に、化合物（７）は求電子性の塩素化により、例えば、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メチレンクロライドなどの溶媒中で、トリクロロイソシアヌル酸、次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−クロロスクシンイミド、種々のＮ−クロロヒダントイン、塩素ガスなどの塩素剤で処理することにより、式ＩのＮ，Ｎ−ジクロロ誘導体に変換される。この反応は、低温ないし周囲温度で、２時間ないし２４時間行われる。
【０１４８】
あるいは、β−アミノアルコール誘導体（８）は、別の非限定的一般手順２に示されるような３ステップで、式ＩのＮ，Ｎ−ジクロロアミン誘導体へ直接変換できる。
一般手順２
【化１１】
0005564264.tif 000012
【０１４９】
上記の反応式に示されるように、β−アミノアルコール誘導体（８）（市販または各カルボン酸から生成）は、水中の臭化水素酸と反応し、対応するβ−アミノブロモ誘導体（９）を与える。
【０１５０】
次に、このブロモ化合物は、水などの極性溶媒中、亜硫酸ナトリウムで処理することにより、スルホン酸ナトリウム誘導体（１０）に変換される。反応は、周囲温度で、約２−６時間行なわれる。好ましくは不活性溶媒中でこのアミンをＮ−クロロ化することにより、Ｎ．Ｎ−ジクロロ誘導体Ｉが得られる。この反応は、任意数の既知の塩素化剤、トリクロロイソシアヌル酸、ＨＯＣｌ、ＨＯＢｒまたはその塩（例えば、ＮＯＣｌまたはＫＯＣｌ、ＮａＯＢｒ）、ハロヒダントイン（ジクロロヒダントインなど）、塩素ガスなどと反応させることができる。反応は完了するまで継続する。通常、約２時間から約１２時間である。
【０１５１】
あるいは、Ｎ−保護β−アミノアルコール誘導体（１１）は、別の非限定的一般手順３に示されるように、式ＩのＮ，Ｎ−ジクロロアミン誘導体へ直接変換できる。
一般手順３
【化１２】
0005564264.tif 000013
【０１５２】
一般手順３に示されるように、保護されたβ−アミノアルコール（ＩＩ）（Ｐはベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルジカーボネートなどの適切なＮ−保護基）は、アリルブロマイドと反応させる。この反応は、ＤＭＦなどの極性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下で行う。中間体（１３）の一級アルコールへの変換は、当業者に周知の条件および試薬、例えば、ＴＨＦなどの適切な溶媒中の９−ＢＢＮを使用し、その後、Ｈ２Ｏ２で酸化することにより行われる。
【０１５３】
次に、中間体の一級アルコール（１４）は、メタンスルホニルクロライド、または他のスルホニルクロライド、例えば、ベンゼンスルホニルクロライド、トルエンスルホニルクロライド、エタンスルホニルクロライドなど、およびＴＥＡと反応させることにより、メチルスルホン酸エステル（１５）に変換する。この反応は、氷冷ないし周囲温度で、約２時間から約２４時間行う。中間体β−アミノスルホ誘導体（１６）を経由した、メシレート（１５）から式ＩのＮ，Ｎ−ジクロロ誘導体への変換は、一般手順１に記載の方法で行う。
【０１５４】
更に、Ｎ−保護β−アミノアルコール誘導体（１１）は、別の非限定的一般手順４に示されるように、式ＩのＮ，Ｎ−ジクロロアミン誘導体へ変換できる。
一般手順４
【化１３】
0005564264.tif 000014
【０１５５】
一般手順４に示されるように、Ｎ−保護（ベンジルオキシカルボニル、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート基などの適切なＮ−保護基を使用）アミノアルコール（ＩＩ）は、３−（アセチルチオ）プロパン酸（１７）と結合させる。このプロパン酸は、Ａｎ−Ｈｕら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，７０６）に記載される方法に従ってアシル化することにより、市販の３−メルカプトプロパン酸から調製してもよい。この反応は、メチレンクロライドなどの不活性な溶媒中、過剰のアセチルクロライドを用い、周囲温度で、約１日ないし約２日行わせる。この結合は、当業者に周知の条件および試薬、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの溶媒中、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの結合剤を用いて、適切に行わせる。
【０１５６】
この結合生成物（１８）は、Ｌ．Ｈｕら（Ｊ．Ｏｒｇ．ＣＨｅｍ．２００７，７２，４５４３）記載の一般的な方法に従い、過酢酸、過ギ酸、ｍ−クロロ安息香酸などの酸化剤を用いて、対応するスルホン酸に酸化する。この酸化は、通常、周囲温度で行い、約１２時間から約２４時間必要である。
【０１５７】
中間体のＮ−保護スルホン酸は、標準の方法を用いて脱保護する。脱保護の方法は、当業者に周知のように、使用される保護基により決定される。例えば、ベンジルオキシカルボニル基は、メタノールやエタノールなどのアルコールを含む溶媒中、触媒転移水素添加法を適切に用いて、水添分解条件下で除去してもよい。
【０１５８】
脱保護されたアミノスルホン酸（１９）は、水、メタノール、メチレンクロライドなどの溶媒中で、トリクロロイソシアヌル酸、次亜塩素酸ナトリウム、Ｎ−クロロスクシンイミド、種々のＮ−クロロヒダントイン、塩素ガスなどの塩素化剤を含む公知の方法を用いて、Ｎ，Ｎ−ジクロロ誘導体Ｉに変換される。この反応は、低温ないし周囲温度で、２時間ないし２４時間行われる。
【０１５９】
あるいは、ジアミン誘導体（２０）は、別の非限定的一般手順５に示されるように、式ＩのＮ，Ｎ−ジクロロアミン誘導体へ変換できる。
一般手順５
【化１４】
0005564264.tif 000015
【０１６０】
一般手順５に示されるように、ジアミン（２０）は、３−（アセチルチオ）プロパン酸と結合させる。この反応は、一般手順４に記載される方法で行われる。結合生成物（２１）のアミノ基は、当業者に周知の条件に従って、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート、ベンジルオキシカルボニルなどの基で保護し、化合物（２２）を得る。通常の脱保護条件は、使用する保護基の種類による。例えば、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート基は、塩酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸などの酸で処理することにより、脱保護してもよい。化合物（２２）のチオアセテート官能基の酸化およびその後のＮ，Ｎ−ジクロロ誘導体Ｉへの変換は、一般手順４に記載の方法と同様な方法で行う。
【０１６１】
更に、ジアミン誘導体（２０）は、別の非限定的一般手順６に示されるように、式ＩのＮ，Ｎ−ジクロロアミン誘導体へ変換できる。
一般手順６
【化１５】
0005564264.tif 000016
【０１６２】
一般手順６に示されるように、ジアミン（２０）は、当業者に周知の条件下で、２つの異なる保護基を用いて、各窒素を選択的に保護する。かかる選択的保護は、異なる順番で行ってもよい。つまり、両方の一級アミンの反応性を順番に利用してもよい。例えば、一般手順６に示されるように、当業者に周知の方法を使い、保護基としてジ−ｔ−ブチルジカルボネートを用いて化合物（２４）を生成し、次に、ベンジルオキシカルボニルを用いて化合物（２５）を生成する。
【０１６３】
化合物（２５）の脱保護により調製されるアミノ化合物（２６）は、ＴＨＦやＤＭＦなどの溶媒を使い、標準的なペプチド結合条件下で、ギ酸と反応させることにより、Ｎ−ホルミル化化合物（２７）に変換できる。この反応は室温で行い、通常、約４時間ないし２４時間で完了する。
【０１６４】
Ｎ−ホルミル化化合物（２７）からＮ−メチルアミン（２８）への還元は、ボラン−メチルスルフィド錯体（ボラン−ジメチルスルフィド錯体など）の存在下で、達成される。この反応は、ＴＨＦなどの不活性溶媒中で行われる。置換を完了させるため、メタノールを添加する。この置換は、通常、周囲温度で、約２時間ないし約１２時間行う。
【０１６５】
アミド（２９）の形成は、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの溶媒中、１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下で、アミン（２８）と３−（アセチルチオ）プロパン酸とを反応させることにより、達成される。この反応は、通常、還流温度で、約２時間ないし約１２時間行う。Ｎ−メチルアミン化合物（２９）は、一般手順４に記載のステップと同様なステップに従って、Ｎ，Ｎ−ジクロロ誘導体に変換する。
【０１６６】
あるいは、Ｎ−保護β−アミノアルコール誘導体（１１）は、別の非限定的一般手順７に示されるように、式ＩのＮ，Ｎ−ジクロロアミン誘導体へ変換できる。
一般手順７
【化１６】
0005564264.tif 000017
【０１６７】
一般手順７に示されるように、保護アミノアルコール（１１）は、クロロピバロイルクロライド（市販の製品が利用可能）でエステル化し、化合物（３２）を得る。かかるエステル化は、メチレンクロライドなどの不活性溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下で行われる。この反応は、通常、０℃ないし周囲温度で行われる。
【０１６８】
このエステル中間体（３２）は、チオ酢酸カリウムと反応し、チオ酢酸塩類似体（３３）を与える。この反応は、当業者に周知の典型的な求核置換反応である。一般的に、ＤＭＦなどの極性非プロトン溶媒が用いられる。この反応は、周囲温度ないし還流温度（基質の反応性次第）で、反応が完了するまで行われる。反応の完了は、当業者に周知の方法で決定する。
【０１６９】
チオ酢酸塩（３３）からＮ，Ｎ−ジクロロ誘導体Ｉへの変換は、一般手順４に記載の変換と類似である。
【０１７０】
あるいは、別の非限定的一般手順８に示されるように、市販のアクリル酸（３５）を式ＩのＮ，Ｎ−ジクロロアミン誘導体へ変換できる。
一般手順８
【化１７】
0005564264.tif 000018
【０１７１】
一般手順８に示されるように、アジドカルボン酸（３６）は、ＮａｇａｒａｊａｎおよびＧａｎｅｍ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１，４８５６）の方法に従い、市販の３，３二置換アクリル酸を用いて合成できる。この反応は、通常、高温で約２４時間ないし約７２時間を必要とする。
【０１７２】
化合物（３６）のアジド官能基は、１０％パラジウム炭素などの遷移金属触媒の存在下で還元され、アミノ化合物（３７）を生じる。この置換は、プラチナの存在下で行ってもよいし、ラネーニッケルなどの他の触媒系を用いて行ってもよい。この反応は、ギ酸、酢酸またはジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、周囲温度、および水素の存在下の大気圧で行われる。
【０１７３】
化合物（３７）のアミノ基のＮ−ベンジルオキシカルボニル保護は、水酸化ナトリウムなどの無機塩基の存在下、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）スクシンイミドなどの適切な試薬により達成され、化合物（３８）を生じる。アミノ官能基の保護は、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート［（ＢＯＣ）２Ｏ］、９−フルオレニルメチルクロロホルメート（ＦＭＯＣＣｌ）などの他の保護剤、およびＴＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、水酸化カリウムなどの他の塩基を用いても行うことができる。この反応の適切な溶媒には、メタノールおよびＴＨＦ並びに混合溶媒（メタノールとＴＨＦと水の混合を含む）が含まれる。溶媒の組み合わせは、選択される保護剤に合わせて目的のアミノ保護を達成できるように、当業者が調整できる。反応温度は、通常、約０℃ないし約室温で、約４時間ないし約２４時間行われる。
【０１７４】
化合物（３８）とＳ−２−ヒドロキシエチルエタンチオエートを結合して化合物（３９）を生成するステップは、当業者に周知の試薬および条件を用いて行われる。例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの溶媒中、カルボニルジイミダゾール、ジイソプロピルカルボジイミドなどの結合剤が使用できる。一般手順８に示されるＳ−２−ヒドロキシエチルエタンチオエートの合成は、６０℃で１時間、メタノール中等モル量の市販のヨードエタノールおよびチオ酢酸カリウムを用いて行われる。同様な化合物を得る手順では、利用可能な２−ハロエタノールを使用し、約５０℃ないし約８０℃の高温で、約１時間ないし約８時間、ＤＭＦ、アセトンなどの溶媒中、チオ酢酸のナトリウムまたはリチウム塩とそれを反応させてもよい。
【０１７５】
中間体（４０）および（４１）経由によるチオアセテート（３９）の置換は、一般手順４と同様な手順に従って達成してもよい。
【０１７６】
更に、Ｎ−保護β−アミノアルコール誘導体（１１）は、別の非限定的一般手順９に示されるように、式ＩのＮ，Ｎ−ジクロロアミン誘導体へ変換できる。
一般手順９
【化１８】
0005564264.tif 000019
【０１７７】
一般手順９に示されるように、保護されたβ−アミノアルコール（１１）（Ｐはベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルジカーボネートなどの適切なＮ−保護基）は、Ｂａｃｈら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，１９１０）の方法に従い、ミツノブ反応を用いて、チオアセテート（４２）に変換してもよい。かかる反応条件は、ＴＨＦ中−５℃でアルコール（１１）およびチオ酢酸を添加する前に、ＤＩＡＤおよびＰＰｈ３間にベタイン付加物を形成する必要がある。ミツノブ反応は、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレートまたは他の二置換アゾジカルボキシレート並びに他の三置換ホスフィン（トリ−ｎ−ブチルホスフィンまたは水溶性のトリス（ジメチルアミノ）ホスフィン）を用いて行うことができる。かかる反応は温和な条件下（−５℃ないし室温）で生じ、種々の官能基に耐容性を示す。溶媒は、通常、非極性である。これは反応を加速させるからであり、従って、アセトニトリルやＤＭＦも使用できるが、ＴＨＦ、ジエチルエーテルおよびメチレンクロライドが好ましい溶媒である。
【０１７８】
化合物（４２）を加水分解して化合物（４３）を生成するステップは、室温で約１５分ないし約１時間、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在を必要とする。この反応では、いずれの無機塩基もメタノール、エタノールなどの溶媒中で使用できる。チオール基は酸素の存在下でジスルフィドを形成する傾向が高いので、反応中、窒素などの不活性雰囲気を用いるように、あるいは処理および単離中、チオールを大気に過剰に曝さないように注意する必要がある。
【０１７９】
チオール（４３）は、１−ブロモ−２−クロロエタンと反応させ、スルフィド中間体（４４）を形成する。この反応は、当業者に周知のように、求核置換反応である。ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒は反応速度を加速し、基質次第であるが、通常、室温から還流の温度範囲で使用される。一般手順９に示されるように、臭素原子の方が反応性が高く、ＤＭＦ中室温で選択的に置換される。求核体（ＲＳ−）を形成するのに使用される塩基も、反応速度に影響を及ぼす。例えば、臭素−炭素結合の選択的反応を促進するのに、炭酸セシウムを用いてもよい。大きいカチオンの方が極性非プロトン性溶媒に溶解しやすいので、求核置換反応には、カリウムおよびセシウム無機塩基が好ましい。このタイプの反応には、ＤＭＵ、ＤＩＰＥＡなどの立体障害塩基を使用してもよい。
【０１８０】
化合物（４５）、（４６）および（４７）を経由するスルフィド中間体（４４）の置換は、一般手順４に記載の方法と同様な方法で行われる。
【０１８１】
あるいは、Ｎ−保護β−アミノアルコール誘導体（１１）は、別の非限定的一般手順１０に示されるように、式ＩのＮ，Ｎ−ジクロロアミン誘導体へ変換できる。
一般手順１０
【化１９】
0005564264.tif 000020
【０１８２】
チオアセテート（４２）の形成は一般手順９で記載した。一般手順１０に示されるように、化合物（４２）は、ＤＣＭ中、０℃で、ＨＯＣｌを用いて酸化的に塩素化し、ＷｒｉｇｈｔおよびＨａｌｌｓｔｒｏｍ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１（３），１０８０）の修正方法を用いて、温和な条件下、高い収率で、中間体スルホニルクロライド（４８）を形成する。Ｎｉｓｈｉｇｕｃｈｉら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００６，（２４），４１３１）は、別の反応組み合わせ（アセトニトリル、水、Ｎ−クロロスクシンイミドおよびＨＣｌなど）を用いて、温和な条件下、高い収率で、チオアセテートからスルホニルクロライドを得ている。Ｈｉｌｌら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１（２１），８１９０）も、水とＤＣＭの混合液に塩素ガスを吹き込んで発生させたＨＯＣｌとチオアセテートを反応させ、スルホニルクロライドを形成している。
【０１８３】
スルホニルクロライドとアミン求核体との反応は当業者には周知である。求核体アンモニアは水に溶解するので、この反応には乾燥した不活性雰囲気は要求されていない。アミン特にアンモニアの反応性は水の反応性よりも一桁高い。反応をガス状アンモニアで完結させ、収率を向上させてもよい。
【０１８４】
化合物（４９）をアセチル化し化合物（５０）を生成するステップは、ＤＩＰＥＡの存在下、低温、不活性雰囲気で、無水酢酸を用いて行われる。この反応は、必要ならば、アセチルクロライドおよび他の有機酸（ピリジン、ＴＥＡなど）あるいは必要に応じて水性無機塩基を用いて行ってもよい。正確な条件は、当業者に周知の方法で決定してもよい。
【０１８５】
（５０）を脱保護して化合物（５１）を得るステップ、および（５１）を塩素化して式ＩのＮ，Ｎ−ジクロロアミン誘導体を得るステップは、一般手順４に記載した方法と同様な方法に従う。
【０１８６】
更に、シクロアルケン（５２）は、別の非限定的一般手順１１に示されるように、式ＩのＮ，Ｎ−ジクロロアミン誘導体へ変換できる。
一般手順１１
【化２０】
0005564264.tif 000021
【０１８７】
一般手順１１に示されるように、市販の適切なアルケン（５２）は、Ｆ．Ｍ．Ｃｏｒｄｅｒｏら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，１４０７）に記載の方法でアミドスルホン化し、化合物（５３）を得る。この反応は、通常、三酸化硫黄源（例えば、アセトニトリル溶媒中のＤＭＦ、トリエチルアミンまたはアセトニトリルとの錯体）とアルケンとを反応させることにより行われる。
【０１８８】
アミドスルホン酸（５３）は、塩酸、硫酸などのプロトン性の酸を用いて酸加水分解し、遊離アミノスルホン酸（５４）を生成する。この反応は、通常、約１００℃ないし約１５０℃の高温で、約１２時間ないし約２４時間行われる。
【０１８９】
アミノスルホン酸（５４）の塩素化は、一般手順４に詳細に記載した方法と同様な方法で行われ、式ＩのＮ，Ｎ−ジクロロアミン誘導体を生成する。
【０１９０】
上記一般手順用の数多くの出発物質が市販されている。例えば、以下の通りである。Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ミルウォーキー、ウィスコンシン州、ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ  （トランス、カリフォルニア州、ＵＳＡ）、Ｔｏｒｅｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ノースヨーク、ＯＮ、カナダ）、Ａｎａｓｐｅｃ（サンホセ、カリフォルニア州、ＵＳＡ）、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（ウッドデール、イリノイ州、ＵＳＡ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ガーデナ、カリフォルニア州、ＵＳＡ）、ＰｈａｒｍａＣｏｒｅ（ハイポイント、ノースカロライナ州、ＵＳＡ）。
【０１９１】
Ｎ−ハロまたはＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物およびその誘導体を得るのに、他の非限定的なハロゲン源を用いてもよい。例えば、臭素自体またはＮ−ハロアリールスルホンアミド塩であり、ここで、アリール基は６−１５の炭素原子と１つまたは２つの芳香族環、６−１０または６−８の炭素原子と１つの芳香族環を含み、例えば、Ｎ−ハロベンゼンスルホンアミド、Ｎ−ハロ−４−アルキルベンゼンスルホンアミドであり、ここで、アルキル基は１−４炭素の低級アルキル、メチルまたはエチルである。Ｎ−ハロベンゼンスルホンアミドまたはＮ−ハロ−４−アルキルベンゼンスルホンアミドは、その塩の形、例えば、アルカリ塩（例えば、そのナトリウム、カリウム塩）の形でしばしば使用される。このグループで最も頻繁に使用される試薬は、ナトリウム塩の形のＮ−クロロベンゼンスルホンアミドおよびＮ−クロロ−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドである。商業的に容易に入手可能だからである。他のハロゲン放出試薬または放出源は、限定されないが、ＨＯＣｌ、Ｎ−クロロ−スクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミドまたはかかる試薬の組み合わせである。
【０１９２】
ハロゲン源の１つの分子が１つのハロゲンを放出する場合、目的のハロゲン化を達成するには、アミノ酸または誘導分子の各出発アミンについて、勿論、そのハロゲン源の少なくとも１つまたは２つの分子が用いられる。Ｎ−ハロまたはＮ，Ｎ−ジハロアミノ酸およびその誘導体の更なる詳細は、実施例において説明される。
【０１９３】
本出願の化合物の調製に用いられるホスホン酸出発物質が市販されていない場合は、当業者に周知の手順に従って調製してもよい。例えば、Ｙｕａｎ，Ｃら，Ｎｅｗ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ，Ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ  Ｃｈｅｍ．１９９７，８（２）１０２−１２２、Ｙｕａｎ，Ｃら，Ｎｅｗ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６８（４），９０７−１２、Ａ  Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  Ｒｏｕｔｅ  ｔｏ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９０，３１，２９３３、Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｔｈｅ  Ｓｙｓｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｎｄ  Ｐｈｏｓｐｈｉｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．６，１９５１、およびそこに引用されている参照文献を参照されたい（それらの開示は全て参照として本明細書に援用される）。
【０１９４】
本出願による化合物には、個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオ異性体）並びに化合物のラセミ混合物を含むことができる。個々の異性体（純粋なＲ、Ｓ、ＲＲ、ＳＳ、ＲＳ、ＳＲなど）は、異性体混合物を光学的に活性な分割剤で処理し、ジアステレオ異性体化合物の対を形成することにより、調製してもよい。ジアステレオ異性体化合物は、当業者に周知の手順により分離し、光学的に純粋な鏡像異性体またはジアステレオマーを単離してもよい。ジアステレオマーは明確な物理的特性（融点、沸点、溶解度、反応性など）を有しているので、それらの相違点を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィによって、好ましくは溶解度の違いに基づく分離または分割技術によって、分離できる。化合物の立体異性体をそのラセミ混合物から分割するのに適用可能な技術の更に詳細な説明は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ、Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１）およびそこに引用されている参照文献に見出される。
【０１９５】
Ｎ−モノハロおよびＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物の誘導体は、本明細書に記載したアミノ基保護剤で、例えば、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）誘導体を形成することによりアミノ基を保護し、次にスルホニルクロライドを形成し、それを例えばメチルアミンなどの下級アルキルでスルホンアミドへ変換することにより、調製してもよい。同様に、スルホニルクロライドをベンジルアミンと反応させ、その結果得られるベンジルスルホンアミドを−ＳＯ２ＮＨ２基へ変換してもよい。その後、保護基を当業界の化学者に周知の方法で除去してもよい。使用可能な適切な保護基の総合リストは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見出されるかもしれない（その開示の全てを本明細書に援用する）。
【０１９６】
本出願の化合物の薬理学的に許容できる塩は、遊離酸または塩基の形のかかる化合物を、水または有機溶媒またはその混合液（一般的に、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールなどの非水性の媒体）中で、化学量論的量またはそれ以上の量の適切な塩基または酸と反応させることにより、調製してもよい。本出願の塩は、例えば、イオン交換によって調製してもよい。
【０１９７】
ドイツ特許出願第４０４１７０３号Ｗ．Ｇｏｔｔａｒｄｉに記載の方法と同様な方法を含む他の公知の方法で、Ｎ−ハロおよびＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物を反応させることにより、塩を調製してもよい。
【０１９８】
Ｎ−ハロおよびＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物のナトリウム塩は、、重炭酸ナトリウムの存在下、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸などの下級ジアルキル硫酸とそのナトリウム塩とを反応させることにより、下級のアルカリエステルに変換してもよい。
【０１９９】
置換体Ｚが−ＳＯ２−ＮＨ２であるスルホンアミドは、当業界の化学者に周知の方法で生成される。
【０２００】
（化合物の応用面への使用方法）
Ｎ−ハロおよびＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物およびその誘導体は、比較的低濃度で微生物を殺傷する抗菌剤であり、有意に高い濃度で真核生物の細胞で耐容可能である。好ましいＮ−ハロおよびＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物では、ハロはクロロである。インビボで病原菌を破壊するクロラミンの生理学的役割を考慮するならば、この範囲の治療活性および好ましい治療インデックスが絶対に必要である。眼や皮膚などの重要で、柔軟で、敏感な組織および他の敏感な体の部位に用いられる抗菌製品では、その安全性と効果は妥協できるものではない。従って、人の感染症の治療へのかかる製品の使用は、私達の肯定的な結果により支持されている。
【０２０１】
式Ｉ−ＶＩＩの化合物およびその誘導体が応用される分野は、コンタクトレンズの洗浄液、細菌の不活性化、眼、腫瘍学を含む一般的な外科手術の準備、外科手術器具の消毒、医療装置および器具の消毒、歯科器具の消毒、および表面部分の消毒を含む食物衛生への応用である。かかる化合物は、殺ウイルス効果を有する化合物として、ＤＮＡとＲＮＡの両クラスのウイルスを不活性化するワクチン製剤において（防腐剤および潜在的補助剤として）有益である。かかるウイルスには、ＨＩＶ、Ａ型肝炎、呼吸系発疹ウイルス、アデノウイルス、西ナイルウイルス、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＳＡＲＳ、インフルエンザおよびパラインフルエンザウイルス、ピコルナウイルスおよびワクシニアウイルス（ポックスウイルスの１つのモデルとして）が含まれる。更に、かかる化合物は、真菌感染の治療にも有益である。例えば、急性または慢性の副鼻腔炎または他の真菌感染、例えば、気管支炎、肺炎（カリニ肺炎など）、生殖器官の真菌感染（膣炎、子宮内膜炎、亀頭炎など）、消化管の真菌感染（口内炎、食道炎、腸炎など）、あるいは尿道の真菌感染（腎盂腎炎、尿管炎、膀胱炎または尿道炎）などである。更に、本明細書に記載の組成物は、他の多くの微生物に対して抗菌活性を有している。例えば、インフルエンザ菌、大腸菌、腸球菌、大便連鎖球菌、リステリア菌、黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、表皮ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、緑膿菌、プロテウス・ミラビリス、肺炎桿菌、ラクトバチラス、アシネトバクター・ジュニイ、酵母（カンジダ・アビカンス、バンコマイシン耐性エンテロコッカスなど）、カビ、胞子（炭疽菌の胞子など）、アカントアメーバの嚢胞などである。特に、本出願の液剤は、いくつかの異なる株の炭疽菌の治療に有益である。バンコマイシン耐性細菌やＭＲＳＡなどは、本出願の組成物により容易に破壊される。歯周病に関係し、本出願の組成物で破壊される細菌には、バクテロイデス・ジンジバリス、バクテロイデス・インターメディウス、アクチノミセス・アクチノミセタムコミタンスおよびバクテロイデス・フォルシサスが含まれる。乳腺炎（牛の乳房の感染）に関係し、本組成物で殺傷される細菌には、ストレプトコッカス・アガラクティエおよびストレプトコッカス・インファンタリウスが含まれる。本組成物はバイオフィルムを破壊するので、プランクトンの形態およびバイオフィルムの中で成長する微生物に対して有効である。
【０２０２】
本出願の別の態様では、創傷の治癒の促進、解放性外傷の病原菌の減少、創傷の汚染除去、創傷ベッドの消毒／準備、眼球消毒または汚染除去、口腔消毒、鼻咽喉療法、抗真菌療法、眼、口腔手術および歯科、耳科応用、肺感染の病原菌の減少、火傷の病原菌の減少、灌注、移植用臓器の感染量の減少、自己由来組織または人工組織の移植における細菌量の減少、口腔消毒抗真菌療法、嚢胞性線維症のバイオフィルムまたはバイオフィルムを生じる他の病気の治療、ウイルス感染の治療、皮膚病の治療、皮膚の修復および再生からなる群から選択される種々の医学的状態の治療方法が提供される。これらの方法は、術前および術後、心臓血管、腫瘍学における固形腫瘍の切除など、治療を必要とする部位に、本出願の液剤を使用するステップも含む。
【０２０３】
一例として、約２５平方センチメートルの慢性創傷に使用される投与量の範囲は、２−２００ｍｇのＮ−ハロおよびＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物を含む３０ｍＬの溶液であってもよい。使用してもよい化合物には、３−（４−クロロフェニル）−２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロパン−１−スルホン酸、または本明細書記載の他のあらゆるハロゲン化アミノ化合物またはその誘導体が含まれる。液剤は、１日に１回ないし１０回、あるいは創傷を効果的に治療するのに必要と見なされる回数使用してもよい。ある場合には、組成物は、約０．０１ｍＭから約１Ｍ、または約０．１ｍＭから約１００ｍＭのＮ−ハロまたはＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物を含んでもよい。組成物の特定の変形例では、１つ以上のＮ−ハロまたはＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物を使用してもよい。別の応用では、局所への投与量は、抗菌活性が要求される部位および感染の重篤度に応じて、調整される。
【０２０４】
（応用面の化合物）
１つの態様では、液剤の形態の組成物は浸透圧的にバランスしており、哺乳類への毒性も最小である。別の態様では、組成物は浸透圧的にバランスしていないが、哺乳類への毒性は最小である。別の態様では、本明細書記載の組成物は、治療インデックスが約２０から約５０００である。
【０２０５】
本出願の組成物は哺乳類には実質的に毒性がなく抗バクテリア特性を有しているので、抗菌特性が望ましい適用にはいずれも有益である。かかる適用には、限定されないが、創傷、火傷および口内炎の治療、灌注、爪真菌症（真菌による手や足の爪の感染）などの種々の真菌の治療、組織部位の洗浄（例えば、術前および術後）、眼科的適用（例えば、コンタクトレンズの洗浄、眼科的手術前、手術中または手術後の眼の洗浄）、鼻または鼻咽喉への適用（限定されないが、ウイルス、細菌または真菌による感染が引き起こす副鼻腔炎または鼻炎の治療も含む）、皮膚病への適用、顔の洗浄（微生物感染、口辺ヘルペス、にきび、乾癬）、および当業者には周知の数多くの適用、例えば、歯肉炎または歯周病の治療を含む歯科への適用、動物の健康への適用（乳腺炎の治療を含む）などが含まれる。適用には、医療装置、器具、器官保存、移植片の消毒、備品または食品（限定されないが、肉、果物、野菜）などの表面に付着した病原菌の排除または減少、および食品接触表面（細菌バイオフィルムの排除または減少を含む）も含まれる。同様な適用に使用される多くの抗感染組成物とは異なり、本出願の組成物は副作用が最小または全くない。
【０２０６】
式Ｉ−ＶＩＩのＮ−ハロおよびＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物を含む本出願の組成物は、包帯、創傷ドレッシングなどの種々の適用に組み込んでもよい。生理的にバランスの取れた酸性液剤の形態の組成物は、創傷治療プロトコルとして特別に設計された包帯と組み合わせて用いてもよい。かかる特殊包帯は、本出願の液剤などの局所治療物質を適用するための開口部または窓を含んでいてもよい。組成物は、ドレッシング（外科用医療材料）を乱すことなく湿気の高い滅菌環境を維持するのが好ましい適用（例えば、火傷の治療）に用いてもよい。かかる１つの例では、穿孔したチューブが、ドレッシングと外側の包帯またはラップとの間に置かれる。組成物を定期的にチューブへ送って、新鮮な抗菌液剤でドレッシングを洗浄する。
【０２０７】
容器中に包装された本出願の組成物を含む製品も、本明細書に開示されている。本出願の組成物と接触している容器表面は、酸化剤と反応しない素材で作られている。
【０２０８】
Ｎ−ハロおよびＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物およびその誘導体の液剤は安定しているので、患者が実際に使用可能な様々な形態の包装に用いることができる。液剤は、テフロン裏打ちねじ込みキャップ付きの数個の透明または琥珀色の単回使用（２０ｍＬないし４０ｍＬまたは３０ｍＬ）ガラス瓶に入れ、ガスを通さないようにテープで密閉してもよい。１つの態様では、同じ液剤を２５０ｍＬの琥珀色のガラス瓶、または２５０ｍＬの非反応性のガラス瓶に入れてもよい。しかし、最大５リットルの瓶が使用される。火傷の治療にこの様な大量の液剤が実際に使用されるからである。かかる容器への貯蔵により、本明細書で詳細に説明している組成物の使用に必要な長期安定化が保証される。本明細書記載の濃度範囲でバイアルに入れ、冷蔵庫に貯蔵された、本明細書記載の化合物を含む液剤は、３ヶ月期間の後、時間ｔ＝０の時点で、損失はわずか１０％である。更に、包装には、成分Ａを成分Ｂと混合して最終製品、Ｎ，Ｎ−ジハロアミノ化合物またはその誘導体を形成するため、デュアルチェンバシステムを含んでもよい。Ｎ−ハロおよびＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物は、適切な濃度で、活性化合物を目的の活動部位へ送達するのに適した、非刺激性の送達ビヒクルまたは担体に入れて使用してもよい。例えば、ローション、液剤、クリーム、乳濁液、軟膏、バルム剤、粉状剤、噴霧剤、エアゾール、ゲル、パッチ、固形剤、スティック剤、水溶液、有機溶媒、その他の基礎組成剤がそれに含まれる。一般的に、かかる担体系は、液剤、クリーム、乳濁剤、ゲル、固形剤およびエアゾールと記述できる。送達には、膣坐剤や座薬などの特殊な送達手段も含まれる。化合物は、カテーテル、ステント、ペースメーカー、注射針、チューブなどの医療装置に、活性剤または不活性な前駆体として組み込んでもよい。
【０２０９】
１つの態様では、本出願の液剤は、単回使用の容器に貯蔵してもよい。別の態様では、本出願の液剤は、本明細書記載の目的の適用に適した種々のサイズ、構成または容量の単回使用容器に貯蔵してもよい。例えばある適用では、本出願の液剤は、３０ｍＬの単回使用、任意に使い捨て可能な容器に貯蔵してもよい。１つの態様では、本組成物は、任意に不活性ガス下、室温で、薬理学的に許容できる賦形剤と一緒に粉体として貯蔵してもよい。
【０２１０】
本出願の組成物は、等張性を達成するための塩化ナトリウム、緩衝液、安定化剤、溶媒、香料（口腔または鼻咽喉への適用および食品産業の場合）、防腐剤、希釈剤、増量剤、他の補助剤、賦形剤などの薬理学的に許容できる担体を含んでもよい。具体的には、使用可能な薬理学的に許容できる担体および賦形剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ，Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｕｎｉｔｙ，Ｅｄｓ．，１９９５）に記載されている（その開示の全ても本明細書に援用する）。一般的に、水、適切な油、生理食塩水、下級アルコールおよびグリコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）が、液剤のための適切な担体である。１つの態様では、液剤は、適切な安定化剤、および必要に応じて緩衝液物質と一緒に、水溶性または水溶性媒体に可溶な形態、例えば塩として、活性成分を含んでもよい。更に、液剤は、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン、クロロブタノールなどの防腐剤を含んでもよい。
【０２１１】
組成物は、本出願のＮ−ハロおよびＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物の安定性または機能を阻害しない限り、ＨＯＣｌまたは他の抗バクテリア剤など、他の活性成分を更に含んでもよい。
【０２１２】
本出願の組成物中のＮ−ハロおよびＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物の量または濃度は、広範囲に変化してもよい。例えば、Ｎ−ハロおよびＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物は、組成物の約０．００１重量％ないし約１００重量％含まれていてもよい。約１００％の場合、組成物は担体成分なしの粉体の形で適用されてもよい。組成物の典型的な範囲は、Ｎ−ハロおよびＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物が、組成物の約０．１重量％ないし約９５重量％、例えば、約０．１％ないし５０％、または約０．１％ないし約１０％、例えば、約０．５％ないし約５％含まれている。液剤では、通常、低濃度のＮ−ハロおよびＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物が用いられる。例えば、リンス剤または噴霧剤の場合、１％ないし２％の濃度が適切な場合がある。別の範囲としては、化合物またはその誘導体の濃度は、組成物の約０．０１重量％ないし約２０重量％であってもよい。
【０２１３】
鼻咽喉への適用の場合、約０．５％ないし５％、例えば１％のＮ−ハロおよびＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物またはその塩の溶液（ｐＨは約２ないし約８、好ましくは約３．５ないし約５）を含む鼻用のカテーテルを、治療ごとに、その溶液を約５ｍＬないし約５０ｍＬ、例えば、１０ｍＬないし１５ｍＬ用いて、数週間使用してもよい。治療が終わるごとに、リンス溶液はガーゼで吸収したり、水または生理食塩水でリンスしたり、あるいは吸引したりして、除去してもよい。
【０２１４】
本出願は、少なくとも１つのハロゲン化化合物を含む医薬組成物を含んでいる。ハロゲン化化合物は、本明細書記載のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化化合物またはその誘導体から選択される。より具体的には、かかる組成物は、式Ｉ−ＶＩＩのＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化誘導体またはその誘導体を含む。１つの態様では、ハロゲン化化合物は、次亜ハロゲン酸アルカリ金属（次亜ハロゲン酸ナトリウムなど）であるが、より好ましくは次亜ハロゲン酸、最も好ましいのは次亜塩素酸である。かかる二元性の医薬組成物は、哺乳類において、抗炎症、免疫調節、殺菌、抗バクテリア、抗感染、抗菌、殺胞子、消毒、抗真菌、抗ウイルス効果、およびミエロパーオキシダーゼ活性の実質的刺激を示さない組織治癒刺激を有している。かかる医薬組成物の次亜塩素酸の力価は、利用可能な塩素、特に次亜塩素酸のアルカリ金属塩（特に次亜塩素酸ナトリウム）または次亜塩素酸の塩素の約１モル／リットル（１モル）以下である。組成物の最低力価は、約１ピコモル／リットル以上である。かかる組成物のＮ−クロラミンまたはＮ，Ｎ−ジクロロアミンの力価は、約５モル／リットル（５モル）で、最低力価は０．０１フェムトモル／リットルである。
【０２１５】
本出願の二元性組成物は、特定の使用に適合する賦形剤または担体と組み合わせてもよい。液体組成物の場合、他の酸化不可能な相容性の担体を使用してもよいが、好ましい賦形剤または担体は水である。ある水性組成物は、浸透性（等張性）の精製水を含んでいてもよい。他の組成物は、浸透圧のバランスは必要ではない。水性組成物は、ハロゲン化化合物および本明細書記載の化合物から選択される少なくとも１つの化合物のＮ−ハロゲン化またはＮ，Ｎ−ジハロゲン化誘導体に適合する、並びにかかる組成物の使用に適合する、様々な試薬を含んでいてもよい。組成物が医薬品として使用され、人または動物に投与される場合、賦形剤または担体は薬理学的に許容できるものでなければならない。例えば、非毒性であり、医薬組成物の使用目的を阻害するものであってはならない。組成物の特性が変形または修正できることは、当業者ならば理解している。かかる修正は、例えば、特定の使用または使用者のために組成物の使用を容易にするため、安定性であれば、例えば安定化剤を含むことにより、ｐＨであれば、緩衝液、塩基または酸などのｐＨ調整剤を含むことにより、濃度であれば、濃度に影響を与える試薬、例えば、濃度を減少させる希釈剤、または水よりも高い濃度を有する濃度増大剤により、溶解性であれば、可溶化剤により、粘性であれば、粘性に影響を及ぼす試薬を添加することにより、例えば、生物適合性のポリマーを添加してそれを増大させたり、あるいは粘性プロフィールの低い試薬を添加することによりそれを減少させたりして、着色であれば、二元性のハロゲン化成分によって酸化されない相容性の色素または着色剤を添加することにより、湿潤性であれば、適切な表面活性剤または界面活性剤を添加することにより、二元性の組成物の嗅覚または味覚特性であれば、魅力的な匂いまたは風味を持つ試薬を添加することにより達成できる。
【０２１６】
二元性の組成物の調製は、その形態、すなわちそれが固体であるか、液体であるか、またはガス体であるかに依存している。固形組成物は、粉体またはゲルの形であってもよい。半固形組成物は、軟膏またはクリームの形であってもよい。液体組成物は、溶液、乳濁液、懸濁液または油の形であってもよい。医薬使用のためのかかる調製の詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎに見出され、消費者製品のためのかかる調製の詳細は、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、Ｈ．Ｂｅｎｎｅｔｔ  Ｅｄ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ（１９９８），ｖｏｌ．ＸＸＸＩＶに見出される。
【０２１７】
（応用面への化合物の具体的な使用方法）
１つの態様では、本発明の組成物は局所的に投与または使用される。本発明の組成物の調剤は、通常の医薬品および局所治療には反応しない深創傷の数多くの患者を治療するのに使用してもよい。１つの態様では、本発明は、創傷の治癒の促進、解放性外傷の病原菌の減少、創傷の汚染除去、眼球消毒または汚染除去、口腔消毒、抗真菌療法、眼科への適用、肺感染の病原菌の減少、火傷の病原菌の減少、灌注、移植用臓器の感染量の減少、自己由来組織または人工組織の移植における細菌量の減少、口腔消毒抗真菌療法、嚢胞性線維症のバイオフィルムまたは関連疾患の治療、ウイルス感染の治療、皮膚病の治療、皮膚の修復および再生など、種々の医学的状態の治療方法を提供する。これらの方法は、治療を必要とする部位に、本出願の液剤を使用するステップも含む。本発明の液剤を用いて治療可能なバイオフィルムの非限定的例には、Ｉｓ  ｔｈｅｒｅ  ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｑｕｏｒｕｍ  ｓｉｇｎａｌｓ  ｉｎ  ｂａｃｔｒｅｒｉａ  ｂｉｏｆｉｌｍｓ？  ｂｙ  Ｓ．Ｋｊｅｌｌｅｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｓ．ＭｏｌｉｎＰＭＩＤ：１２０５７６７７（ＰｕｂＭｅｄ−ｉｎｄｅｘｅｄ  ｆｏｒ  ＭＥＤＬＩＮＥ）という題の総論に引用されている例も含まれる。
【０２１８】
本発明の化合物またはその組成物は、細菌量の減少に有効であり、従って、創傷の治癒を改善する。組成物は耐容性が高く、創傷組織の顆粒化を改善し、従来の技術の組成物と比べて創傷切除の必要性が少なく、患者は治療中の痛みを以前ほど経験しなくなり、サイトカイン調節により炎症反応を弱らせる可能性が高くなる。（Ａ．Ｍａｉｎｎｅｍａｒｅら，Ｈｙｐｏｃｈｌｏｒｏｕｓ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｔａｕｒｉｎｅ−Ｎ−ｍｏｎｏｃｈｌｏｒａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．２００４，Ｎｏｖ．８３（１１）：８２３−３１；Ｒｅｖｉｅｗを参照されたい。）
【０２１９】
（口腔ケア）
本発明の化合物は液剤として調剤してもよく、患部をリンスすることにより、口内炎（口腔内潰瘍）または口内ヘルペスの治療に用いてもよい。例えば、液剤は、１回ごとに２−３度、１日３−４回口内ヘルペスを浸漬し、かかる液剤をヘルペスに２０−３０秒接触させる。液剤は歯科衛生および口内衛生のための口内リンス用、並びに感染コントロール用として使用してもよい。この場合、液剤は、のどの感染を防ぐため、うがい薬として使用してもよい。液剤は、特定の部位には、綿スワブの助けを借りて適用してもよい。液剤は、患者の必要性と病状に合わせ、１日１度または数回使用できる。
【０２２０】
（歯科機器ケア）
本発明の特定の洗浄剤または消毒剤の選択は、主に、製品ラベルに記載された要求および使用説明並びに政府規制に基づいて判断される。ある歯科治療または施設においては、単一の液体状化学組成物が、すべての消毒要求事項を満足させることはないかもしれない。Ｎ−ハロおよびＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物を含む液体組成物の現実的な使用は、任意に次亜ハロゲン酸化合物と組み合わせて、殺菌の必要性の度合い、処置される表面、種目または装置の性質および構成、利用可能な試薬の値段、安全性および使用の容易性など、複数の要因を考慮して判断される。あらゆる状態をカバーする程の高い能力を有する適切な製品を一つ選ぶことができれば、より便利であるかもしれない。
【０２２１】
（歯科ケアおよび衛生）
歯周病という用語は、歯肉、およびあごの骨と歯に結合している支持組織に影響を及ぼす病気を記載するのに使用される一般用語である。Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｒａｙ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３２２：３７３−３８２，１９９０を参照されたい。歯肉炎（病気の初期段階）および歯周病は、特定の細菌および病気への宿主の反応により引き起こされる。例えば、アクチノミセスの増加、およびフソバクテリウム・ヌクレアタムの存在、乳酸桿菌、ベイヨネラおよびトレポネマの種の存在も、歯肉炎の原因に関係している。成人の歯周病は、バクテロイデス・ジンジバリス、バクテロイデス・インターメディウス、アクチノミセス・アクチノミセタムコミタンスおよびバクテロイデス・フォルシサスに関連している。他の数多くの種も、活動性の歯周病に参加している場合がある。
【０２２２】
一般的に言えば、抗菌治療とは、ある種の口腔細菌により引き起こされる歯周（歯茎）の病気の治癒を助けるため、摂取抗生物質を使用することである。通常は、摂取される抗生物質は、スケーリングおよび歯根表面化と一緒に使用される。抗菌治療を最後の手段として使用する歯科医もいれば、それを頻繁に使用する歯科医もいる。ある場合には、抗菌療法により歯周病は排除できる。他の場合には、更に歯周病の手術が必要である。しかし、歯科アプリケーション用に調剤された本発明の組成物（本明細書では、歯科組成物と呼ぶ）の使用は、同じ局所濃度を達成するのに少ない量の化合物で足りるという、全身療法と比較した局所療法の一般的な長所に加え、抗生物質への耐性、胃腸の不快感またはアレルギー反応を誘起しないという理由で、抗生物質の摂取よりも有利である。
【０２２３】
歯周病を患っているほとんどの人は、抗菌治療を受けない。一般的に、このタイプの治療は以下のような場合に使用される。
・壊死性潰瘍性歯肉炎（ＮＵＧ）、すなわち通常１５歳から３５歳に人に起きる、まれで侵襲的な歯周病、
・急速に進行する歯周病、
・他の治療方法では効果のない歯周病、
・免疫組織が弱っている患者、またはその他重篤な医療状態にある患者。
【０２２４】
しかし、本発明の歯科組成物の使用は、摂取した抗生物質による治療には関係しないので、本発明の歯科組成物は、齲食の原因となり得る細菌感染または歯垢（歯に蓄積した細菌の集まり）のコントロールに、より頻繁に使用可能である。口腔には様々な細菌株が存在しているが、特定の株だけが齲食の原因となっているようである。本発明の歯科組成物は、口腔内の数多くの細菌、特に齲食の原因となる酸生成細菌、例えば、ミュータンス連鎖球菌に対して有効である。本発明の歯科組成物は、平滑表面、小窩裂溝齲食およびエナメル質の齲食のコントロールまたは予防に効果的である。患者が齲食の原因となる特に活発な細菌を口内に有している場合、歯科医は、本発明の歯科組成物を含む口内リンス剤を数週間処方し、齲食の原因となっている細菌を殺してもよい。
【０２２５】
本発明の歯科組成物は、細菌感染により生じる膿または蜂巣炎の集積である歯根尖周囲膿瘍の治療のため、歯髄炎（痛みを伴う歯髄の炎症）の併用治療にも有益である。本発明の歯科組成物は、抗生物質と組み合わせて使用してもよい。
【０２２６】
本発明の歯科組成物は、細菌の集積により引き起こされる歯周病、例えば、歯肉炎、ウイルス感染により引き起こされるヘルペス性歯肉口内炎、ホルモン変化により引き起こされる妊婦の歯肉炎、十分成長していない歯の上に歯茎が腫れ上がる病気である歯冠周囲炎、白血病の歯肉炎、歯の支持構造にまで伸長するタイプの歯肉炎である歯周炎などの治療にも適している。
【０２２７】
本発明の歯科組成物は、スケーリングを用いた歯または歯周ポケットの洗浄中、または専門的ケアの後、歯科衛生士により患者に行われる専門的歯科衛生と組み合わせて使用してもよい。本発明の歯科組成物を選択する前に、歯科医は、細菌の標本を採取しそれを検査室に送ってもよい。検査室は細菌を成長させ、同定し、本発明の歯科組成物の最も有効な濃度および調剤を決定する。次に、歯科医または歯周病専門歯科医は、その情報を下に、その感染に最も効果的な歯科組成物を処方する。しかし、本発明の歯科組成物は歯の病気の原因となる細菌を殺す面でとても効果的なので、このステップはしばしば無視してもかまわない。
【０２２８】
歯周病の療法は全身的に行うこともできるし、局所的に行うこともできる。局所治療は歯科医の椅子の上で行われ、口内の患部に歯科組成物を直接置くステップが含まれる。以下のように、いくつかのタイプの局所療法が存在する。
・ゲル−歯科医は本発明の歯科組成物を含むゲルを歯茎の下に注入する。その部分は漏れを防ぐため、特殊な包帯で密閉および被覆する。７日ないし１０日後、歯科医は包帯および残留ゲルを除去する。
・チップ−Ｎ−ハロまたはＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物を含む歯科組成物を含有するチップを歯茎の下に置く。チップは７日ないし１０日をかけて溶解する。
・粉体−歯科医は本発明の組成物を含む粉体を歯茎の下に噴射する。粉体は３週間をかけて溶解する。
・リボン−Ｎ−ハロまたはＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物を徐放するフロス様の繊維を歯茎の下に置く。そのリボンは約１０日後除去する。
・微小球体−本発明の組成物は、生腐食性または生分解性の微小球体、微小粒子または微小カプセルとして、相容性の担体物質の中に調剤され、歯周ポケットに配置され、組成物は徐々に放出される。担体のポリマーはＮ−ハロまたはＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物に対して実質的に耐性があり、時間をかけて溶解すべきである。かかるポリマーの例は、Ｊ．Ｃ．Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，Ａ．Ｊ．Ｔｉｐｔｏｎ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｍａｇａｚｉｎｅ，Ｍａｒｃｈ  １９９８，ｐ．３０に見出される。
【０２２９】
抗菌療法は、通常、１週間ないし２週間継続される。歯科医が、例えば、Ｎ−ハロまたはＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物を含む組成物を使用すると決定したならば、患者には、まずスケーリングと歯根表面化が行われる。この手順は歯肉線の下から歯垢と結石（歯石）を除き、歯垢が集積しやすい歯根上の塊または不規則な部分を滑らかにする。スケーリングと歯根表面化の後、歯科医は、あるタイプの局所抗菌療法を処方してもよい。
【０２３０】
（歯科アフターケア）
歯科医は、２−３ヶ月後患者を再検査し、治療が効果的であるかどうかを調べる。病気がＮ−ハロまたはＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物を含む組成物に反応しない場合、次のステップは、病気の重篤度を含むいくつかの要因に依存する。歯科医は摂取抗生物質を処方することもできるし、歯周の手術を計画することもできる。患者によっては、病気が反応するまで、Ｎ−ハロまたはＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物の治療を数回受ける場合もある。病気をコントロールするため、長期の抗生物質療法を必要とする患者もいる。歯周病の治療が成功したら、その再発を防止するのが重要である。歯科医を訪問した後、含浸させたデンタルフロスを使い、Ｎ−ハロまたはＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物を患部に継続的に接触させてもよい。維持療法には、歯科医または歯周病専門歯科医を定期的に訪問することが含まれる。それは歯周病の治療の場合、通常、２−４ヶ月ごとであり、歯肉炎の治療の場合、６ヶ月ごとである。
【０２３１】
本発明の歯科組成物は、摂取抗生物質療法の危険性、例えば、抗生物質への耐性、抗生物質薬へのアレルギー反応、副作用（例えば、発疹、蕁麻疹、胃不調）などを回避できる利点を有している。他の感染同様、摂取抗生物質の不適切な使用は、かかる医薬品の効果に微生物が耐性となる結果を生じる場合がある。予防療法の一環として、患者は、口腔リンスの液剤として、あるいはアプリケーターを用いて歯茎（歯周ポケット）へ直接適用する目的で、組成物を使用してもよい。
【０２３２】
（眼科ケア）
生理的にバランスの取れた、本発明の化合物の酸性溶液は、眼の異物を除去するため、あるいは眼をリンスまたは洗浄するため、生理食塩水の代わりに使用してもよい。術前または術後に、眼および周囲組織を消毒するため、局所的に適用してもよい。液剤は、必要に応じて、眼に直接滴下してもよい。ガーゼに含浸させ、含浸させたガーゼを数分間眼に当ててもよい。眼を洗浄するため、含浸させたガーゼで眼をやさしく拭くこともできる。液剤を小さいアイウォッシャに注ぎ、ウォッシャを眼の上で逆さにし、目蓋を数回開けたり閉じたりすることもできる。
【０２３３】
生理的にバランスの取れた、本発明の化合物の酸性溶液は、眼の消毒または汚染除去の治療に用いてもよい。更に、新生児の眼の消毒に、硝酸銀の代わりに用いてもよい。
【０２３４】
本発明の化合物の液剤は、成人および児童の眼の洗浄に用いてもよい。例えば、種々のウイルス感染、細菌または真菌による感染、あるいは病原体は、本発明の化合物の液剤で効果的に治療できる場合がある。本発明の液剤によって効果的に治療できる病原体には、限定されないが、クラミディア・トラコマチス、淋病、並びに他の細菌、真菌およびウイルスによる感染などが含まれる。本発明の組成物は、特に、術前および術後の消毒に使用してもよい。
【０２３５】
多くの異なるタイプの創傷、例えば、限定されないが、糖尿病性潰瘍、壊疽、静脈性潰瘍、褥創性潰瘍、圧迫潰瘍、咬み傷、急性創傷、手術創、火傷などの治療に、本発明の化合物の液剤を適用できることは、読者にはお分かりであろう。本発明の組成物は、例えば、歯科処置、歯周処置、眼科処置などの際の洗浄液剤としても有用である。本発明の組成物は、術前および術後の組織部位の洗浄、並びに口内炎治療のためのうがい薬としても使用できる。
【０２３６】
（皮膚消毒用の組成物の使用方法）
本発明の組成物は、感染した皮膚の治療に使用してもよい。患者の皮膚が医学的に感染状態を示している場合、本発明の組成物を皮膚の感染部位に直接適用してもよい。当業者に周知の標準的な適用方法を用いて、組成物を感染した皮膚に少なくとも１回適用した後、組成物の消毒特性が分かるかもしれない。
【０２３７】
（肺感染の病原体の減少）
本発明の組成物は、肺感染の病原体を減少させるのに使用してもよい。例えば、種々のウイルスまたは細菌および真菌による感染は、本発明の組成物で効果的に治療できる場合がある。本発明の組成物を用いて効果的に治療できる感染には、限定されないが、肺に存在する炭疽菌の胞子などが含まれ、連鎖球菌など肺炎を引き起こす肺の細菌を減少させる。
【０２３８】
（婦人科における本発明の溶液の使用方法）
本発明の組成物は、膣感染など婦人科感染の治療に使用してもよい。例えば、種々の微生物、酵母（モニリア、カンジダアルビカンスなど）、細菌による感染、ＨＳＶ−２、ＨＩＶまたは他の病原体は、本発明の組成物で効果的に治療できる場合がある。本発明の組成物は、任意に、他の医薬品と一緒に、婦人科感染の治療に適用できる。例えば、性病の疑いがある妊婦患者の産道の灌注剤として、病院の分娩室で、可能性として、生まれたばかりの赤ん坊の入浴溶液および洗浄溶液として、あるいは透析室で、カテーテルおよびシャントの消毒剤として、使用してもよい。
【０２３９】
（局所感染治療への使用方法）
本発明の組成物は、局所感染を治療するため、かかる症状に使用されるクリーム、軟膏またはローション剤に組み込んで使用してもよい。かかるクリーム、軟膏またはローション剤は、広範囲な皮膚症状に使用してもよいし、皮膚の外層（表皮）下に存在する微生物へ抗菌活性を有する化合物を送達するための浸透促進剤、および表皮上の脂の層を除去するための洗浄剤を組み込んでもよい。
【０２４０】
（外科手術部位感染を予防するための使用方法）
しばしば長期入院の原因ともなり、時には死の原因ともなる外科手術部位の感染を予防するため、本発明の組成物の等張液は、手術中に灌流溶液として使用してもよい。生理食塩水の代わりに本出願の液剤を使用すれば、かかる感染の危険性を実質的に減らすことができる。感染率が１０％もある胃の手術および長時間の手術の場合は特にそうである。
【０２４１】
（医療機器および外科手術装置の殺菌のための使用方法）
本出願の液剤は、器具および装置が使用されるまたはインプラントされる患者での感染を予防するため、かかる器具および装置の表面に付着する病原菌を減少させる目的で使用してもよい。液剤は、カテーテルやシャントの入り口（特に感染が起きやすい場所）で起きる感染を減少または排除する目的で使用してもよい。
【０２４２】
本出願の液剤は、バイオフィルム（限定されないが、カテーテルの管腔上のバイオフィルム）のバクテリアを一掃する目的、あるいは対応するバイオフィルムの基盤を一掃する目的で使用してもよい。バイオフィルムは、基質に付着した一群の微生物であり、ポリマー性細胞外物質の排出にしばしば関係している［Ｒ．Ｍ．Ｄｏｎｌａｎ，Ｅｍｅｒｇ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，２００２，８（９），８８１−９０］。抗菌剤に対するバイオフィルムの耐性は、証明済みで、人の健康問題の原因となっており、カテーテルなどの医療用インプラントの成功に重大な影響を及ぼしている［Ｊ．Ｗ．Ｃｏｓｔｅｒｔｏｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９，２８４（５４１８），１３１８−２２］。カテーテルが挿入されると、その外面および内面にバイオフィルムが増殖し、それが感染の原因となる。バイオフィルムの形成を妨げることによる細菌量の減少（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｊ．Ｆ．；Ｗｏｒｌｅｙ、Ｓ．Ｄ．Ｊ．Ｅｎｄｏｕｒｏｌｏｇｙ  ２０００，１４（５），３９５−４００；Ｌｅｗｉｓ，Ｋ．；Ｋｌｉｂａｎｏｖ，Ａ．Ｍ．ＴＲＥＮＤＳ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２００５，２３，７，３４３−３４８）、既存のバイオフィルムの破壊（Ｗｏｏｄ，Ｐ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｍ．；Ｂｈａｋｏｏ，Ｍ．；Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｐ．Ａｐｐｌ．Ｅｎｖ．Ｍｉｃｒｏｂ．１９９６，６２（７），２５９８−２６０２）およびバイオフィルム中の細菌の殺傷（Ｇｉｌｂｅｒｔ．Ｐ．；ＭｃＢｒａｉｎ，Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  ２００１，２９，２５２−２５５）は、微生物量の減少およびカテーテルおよびシャント（限定されないが、尿道カテーテルおよび中心静脈カテーテル、インプラントされた人工関節、胃栄養補給管、人工肛門形成管など）由来のバイオフィルム関連の感染を減少させるための戦略である。
【０２４３】
（表面消毒のための使用方法）
本発明の液剤は、存在する可能性が高い感染性の病原菌を減少または排除するため、直接適用してもよいし、ミストを発生（エアゾール化）させる装置から部屋の表面、車両の内部または他の類似の広い密閉空間へ送達してもよい。かかるアプリケーションでは、感染性の病原菌が検出された手術室、生物兵器剤がばらまかれた部屋、車両および他の表面、並びに感染性の病原菌が存在し繁殖する可能性が高い手術室および病院の待合室の汚染を排除する目的で使用できる。
【０２４４】
（食品安全性改善のための使用方法）
本発明の液剤は、食品（限定されないが、肉、果物、野菜）などの病原菌を減少させる目的で使用してもよい。液剤を洗液またはミストとして食品に適用することもできるし、食品を液剤中に浸漬することもできる。本発明の液剤は、食品の準備に使用される表面および道具に使用し、かかる表面および道具から病原菌が移動するのを防いでもよい。
【０２４５】
（抗菌性防腐剤としての使用方法）
本発明の化合物は、製造時に、注射、点滴または眼に使用される液剤中にかかる化合物の適量を組み込むことにより、その液剤中に微生物が生存できないのを確実にする手段として、使用してもよい。
【０２４６】
（抗菌剤としての使用方法）
本発明の化合物の調剤は、医師および看護士の手を安全かつ急速に消毒し、感染性因子が手術室に移動する危険性を減少させる手段として使用してもよい。更に、本発明の化合物の調剤は、患者の皮膚の外科切開部位から感染性因子を排除（術前および術後）する目的で使用してもよい。
【０２４７】
（創傷ケア）
長期間治癒しない創傷で苦しんでいる患者は、本発明の酸性組成物で、毎日（典型的には、１日に１度か２度）治療すべきである。
【０２４８】
本発明の液剤は、ガーゼ素材またはガーゼパッドを十分量の液剤に予め浸漬し、過剰な液剤を圧搾して除去するという方法で使用してもよい。この方法は、本発明の液剤と反応し、液剤の効果を減少させるガーゼ中の種を除去する。この手順後、ガーゼは湿らせるが、浸漬はしない。次に液剤を追加しガーゼを完全に湿らせ、その後直ぐに創傷に用いる。あるいは、ガーゼを創傷に当て、その後液剤を追加する。湿って汚染菌のない状態に保つため、創傷部位は、通常、液剤を浸漬したガーゼで湿布し、任意に、湿布した創傷の上にワセリンガーゼを当ててもよい。その後、創傷部位は、業界で標準的な創傷ドレッシングで包む。液剤は、創傷部位に直接注いで創傷を洗浄し、機械的手順で壊死組織を除去する目的で用いてもよいし、洗浄剤または灌注剤として用いてもよい。
【０２４９】
患者は、創傷ケアキットを利用してもよい。このキットを使用すれば、患者は、ドレッシングを除去することなく、定期的に、創傷部位に本出願の液剤を注ぐことができる。このキットは、使い易く持ち運び可能で、創傷の再感染を劇的に減らすことができる。創傷ケアキットには、本発明の液剤および包帯素材を含むパッケージが含まれている。このキットには、本発明の液剤および液剤と組み合わせて使用される特殊な包帯を含むパッケージが含まれる場合が多い。この特殊包帯は、創傷を治療している間、創傷の周囲の皮膚を乾燥させておく。更に、この包帯は、医師のオフィスまたは病院で使用され、患者は自宅でケアを継続してもよいし、医師の指示の下、自宅で使用してもよいし、あるいは軽症の場合は、創傷ケアキットは患者が処方箋なしで購入し、自分で使用してもよい。
【０２５０】
（特定の使用のための包装）
本発明の別の態様では、本発明の調剤は、個々の単回使用の容器に組成物を含むように包装されてもよい。単回使用の容器は、例えば、ドレッシングまたはその等価物を換えるたびに使用してもよい。本発明の単回使用の容器は、一般的に使用される包帯と組み合わせて使用してもよい。本発明の別の態様では、創傷ケアキットは、種々のアプリケーション用の特殊な包帯と一緒に、本発明の液剤を含む単回使用の容器を含んでもよい。
【０２５１】
本発明の別の態様では、本発明の液剤は、図に示すようなデュアルチェンバ装置またはパッケージを用いて（第三の混合チェンバを用いてもよいし、用いなくてもよい）、その場で生成してもよい。
【化２１】
0005564264.tif 000022
【０２５２】
デュアルチェンバは２つのシリンジまたは袋からなる。例えば３．２ｍＭ（ｐＨ３．５）の濃度のＮＮＣＡ（Ｎ．Ｎ−ジクロロアミノ酸）を生成するには、チェンバＡを１２．８ｍＭのＮａＯＣｌ溶液で満たし、酸性化した１．８％の生理食塩水に溶解した３．３ｍＭの２−アミノ−２−メチルプロパン−１−スルホン酸でチェンバＢを満たす。２つのチェンバの溶液を一般的な送出管または混合チェンバ中で混合する際、反応液が目的のＮＮＣＡ濃度およびｐＨ値を有するように、チャンバＢの溶液の酸性度を調整する。２−アミノ−２−メチルプロパン−１−スルホン酸は酸性溶液中で安定であり、ＮａＯＣｌは室温で安定なので、上述したようなその場で準備する方法を使用すれば、ＮＮＣＡ溶液の安定性の問題は回避できる。上述のプロセスの別のアプリケーションによれば、溶液を調製するにあたり、上述のスルホン酸の代わりに、対応するスルホン酸ナトリウムのスラットを用いてもよい。
【０２５３】
（本発明の具体的組成物）
本発明の別の態様では、Ｎ−ハロまたはＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物またはその誘導体の濃度が、約０．００１ｍＭと約４Ｍ（モル）の間、約０．０５ｍＭと約２Ｍの間、約０．０１ｍＭと約１Ｍの間、約１Ｍと約２Ｍの間、約２Ｍと約３Ｍの間、約３Ｍと約４Ｍの間、約０．１ｍＭと約０．１ｍの間または約０．１ｍＭと約５０ｍＭの間である組成物が提供される。溶液のｐＨの範囲は、約１と約１３の間、約７と約９の間、約９と１２の間、約１２と１３の間、約２と約８の間、約３と約４．８の間、約３と約４．５の間、約３．５と約４．５の間、または約３．５あるいは約２である。ｐＨは、業界で公知の種々の緩衝液系により容易に調整できる。
【０２５４】
更に別の態様では、式Ｉ−ＶＩＩのＮ−ハロまたはＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物またはその誘導体を含む、殺菌、抗バクテリア、抗感染、抗菌、殺胞子、消毒、抗真菌および抗ウイルス活性を有する安定化した組成物が提供される。かかる組成物において、Ｎ−ハロアミノ化合物またはＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物またはその誘導体の濃度は、約０．１ｍＭと約０．５ｍＭの間、ｐＨの範囲は約１と約１３の間である。あるアプリケーションでは、組成物のｐＨは、約２．０と約７．０の範囲、約３．０と約６．０の範囲、約３と約４．８の範囲、約３．０と約４．５の範囲または約３．５と約４．５の範囲、あるいは約３．５である。１つの変形例では、組成物中のＮ−ハロアミノ化合物またはＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物またはその誘導体の濃度は、約０．０１ｍＭと約１Ｍの間である。
【０２５５】
上記の１つの態様では、組成物は、殺菌、抗バクテリア、抗感染、抗菌、殺胞子、消毒、抗真菌および抗ウイルス使用に必要な、長期安定化を保証した容器に入っている。すなわち、本明細書で開示されている組成物は、殺菌剤、抗バクテリア剤、抗感染剤、抗菌剤、殺胞子剤、消毒剤、抗真菌剤および抗ウイルス剤として使用するのに十分な、長期安定性および貯蔵安定性を保証する容器に貯蔵してもよい。
【０２５６】
１つの変形例では、Ｎ−ハロアミノ化合物またはＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物またはその誘導体の濃度は、約０．１ｍＭと約１００ｍＭの間、好ましくは約３．０ｍＭと約５０ｍＭの間である。別の態様では、組成物は安定化した形態になっている。更に別の態様では、殺菌、抗バクテリア、抗感染、抗菌、殺胞子、消毒、抗真菌および抗ウイルス使用に必要な、長期安定化を保証した容器に貯蔵されている。
【０２５７】
１つの変形例では、哺乳類において、細菌、微生物、胞子、真菌またはウイルスの活動により引き起こされる感染を予防または治療する方法が提供される。この方法には、殺菌、抗バクテリア、抗感染、抗菌、殺胞子、消毒、抗真菌量の、式Ｉ−ＶＩＩのＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物を投与するステップが含まれる。別の態様では、組成物は、約２０ないし約５０００の治療インデックスを有する。
【０２５８】
本発明の更に別の態様では、細菌、微生物、胞子、真菌またはウイルスの成長、あるいは感染および感染源の増殖をコントロールまたは予防する方法が提供される。この方法には、成長または増殖のコントロールまたは予防を必要とする領域、空間または物質に、本発明の組成物の有効量を適用するステップが含まれる。１つの変形例では、組成物のｐＨは約２と約７の間、約３．０と約６．８の間、約３と約６の間、約３と約５の間、または３．５である。
【０２５９】
上記方法の１つの態様では、Ｎ，Ｎ−ジハロアミノ化合物またはその誘導体は、その場で調製される。上記方法の１つの変形例では、処置される物質は、食物、動物の餌、外科手術用器具、外科手術装置、およびかかる目的に使用される医療装置および機器からなる群から選択される。
【０２６０】
１つの変形例では、組成物に含まれるＮ−ハロまたはＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物またはその誘導体の濃度は、約０．０１ｍＭと約１Ｍの間、約０，１ｍＭと約１００ｍＭの間または約０．３ｍＭと約５０ｍＭの間であり、ｐＨの範囲は約３と約４．８の間、約３．０と約４．５の間、約３．５と約４．５の間または約３．５である。
【０２６１】
別の態様では、組成物は安定化した形態になっており、組成物に含まれるＮ−ハロまたはＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物またはその誘導体の濃度は、０．１ｍＭと１００ｍＭの間または０．１ｍＭと５０ｍＭの間であり、ｐＨの範囲は約２と約７の間、３と６の間、３と４．８の間、３と４．５の間または３．５と４．５の間、あるいは約３．５である。ｐＨは当業者に周知の適切な緩衝液系を用いて調整してもよい。１つの変形例では、組成物は、殺菌、抗バクテリア、抗感染、抗菌、殺胞子、消毒、抗真菌および抗ウイルス使用に必要な、長期安定化を保証した容器に入っている。
【０２６２】
本発明の１つの態様では、殺菌、抗バクテリア、抗感染、抗菌、殺胞子、消毒、抗真菌および抗ウイルス活性を有する組成物を調製する際に、本発明のＮ−ハロまたはＮ，Ｎ−ジハロアミノ化合物の使用を提供する。別の態様では、上記のような組成物が提供され、更に、次亜ハロゲン酸またはその塩からなる群から選択されるハロゲン化化合物がその中に含まれる。上記の１つの変形例では、組成物は酸性である。
【０２６３】
上記の方法の特別の変形例では、次亜ハロゲン酸またはその塩からなる群から選択されるハロゲン化化合物の使用が更に含まれる。上記方法の１つの変形例では、組成物は酸性である。
【０２６４】
種々の方法が、本発明の化合物を調製するために開発されてもよい。かかる化合物を調製する代表的な方法が、実施例で提供されている。しかし、本発明の化合物は、合成化学の業界で公知の他の合成経路によって合成してもよい。本化合物のいくつかはキラル中心を有している。本発明の化合物の調製では、異なる立体異性体（鏡像異性体、ジアステレオマー）の混合体が形成される場合がある。特定の立体化学が明記されていない限り、１つの化合物には異なる立体異性体がすべて含まれることが、ここでは意図されている。本発明の化合物は、かかる化合物の遊離塩基と薬理学的に許容できる無機酸または有機酸とを反応させることにより、薬理学的に許容できる酸付加塩としても調製できる。酸と薬理学的に許容できる無機塩基または有機塩基とを反応させることにより、塩基付加塩を調製してもよい。
【０２６５】
［実施例］
本明細書記載の化合物を調製するのに使用される出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ミルウォーキー、ウィスコンシン州、ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ  （トランス、カリフォルニア州、ＵＳＡ）、Ｔｏｒｅｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ノースヨーク、ＯＮ、カナダ）、Ａｎａｓｐｅｃ（サンホセ、カリフォルニア州、ＵＳＡ）、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（ウッドデール、イリノイ州、ＵＳＡ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ガーデナ、カリフォルニア州、ＵＳＡ）、ＰｈａｒｍａＣｏｒｅ（ハイポイント、ノースカロライナ州、ＵＳＡ）などの市販業者から入手可能であるし、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ‘ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９），Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）、Ｌａｒｏｃｋ‘ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．１９８９）などの参照文献に説明されている手順に従って、当業者に周知の方法で調製される。
【０２６６】
（実施例１）
３−（４−クロロフェニル）−２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロパン−1−スルホン酸（化合物５７０）およびそのナトリウム塩
【化２２】
0005564264.tif 000023
【０２６７】
ａ）２−（ｔ−ブチルカルボキシアミノ）−２−メチル−３−フェニル−１−プロピオン酸メチル
【化２３】
0005564264.tif 000024
Ｎ−ｔ−ブチル−オキシカルボニル−α−メチル−フェニルアラニン（５ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ、１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加し、溶液を３時間かけて徐々に室温まで温めた。その溶液を蒸発させると、粗成生物が透明な油として得られた（５．０ｇ、７１％）。それをそのまま次のステップで使用した。
【０２６８】
ｂ）２−（ｔ−ブチルカルボキシアミノ）−２−メチル−３−フェニルプロパン−１−オール
【化２４】
0005564264.tif 000025
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（ｔ−ブチルカルボキシアミノ）−２−メチル−３−フェニル−１−プロピオン酸メチル（５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の水素化ホウ素リチウム（１．８７ｇ、８５ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、２０分間激しく攪拌すると、濃厚な白色の沈殿物が形成された。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加してスラリーをクエンチし、５ｘ１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィ（１：４ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、標題化合物が白色の固体として得られた（４．３ｇ、９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１．０６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｂｒｓ，９Ｈ），２．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．３３（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．７７（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１４−７．２７（ｍ，５Ｈ）。
【０２６９】
ｃ）２−（ｔ−ブチルカルボキシアミノ）−２−メチル−３−フェニル−１−プロパニルメタンスルホネート
【化２５】
0005564264.tif 000026
４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の２−（ｔ−ブチルカルボキシアミノ）−２−メチル−３−フェニル−１−プロパノール（４．１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２４ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のメタンスルホニルクロライド（２．１ｇｍ、１８．６ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴加した。反応物を０℃で５時間攪拌した。反応混合物を４００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２ｘ１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、２ｘ１００ｍＬの１０％クエン酸、１ｘ１００ｍＬの飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（１：９〜１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると、表題生成物が得られた（５．２ｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．２１（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｂｒｓ，９Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，３Ｈ）。
【０２７０】
ｄ）２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロパン−１−スルホン酸
【化２６】
0005564264.tif 000027
２−（ｔ−ブチルカルボキシアミノ）−２−メチル−３−フェニル−１−プロパニルメタンスルホネート（５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌに溶解し、その溶液を１６時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残渣を１．０ＭのＮａ２ＳＯ３（５０ｍＬ）に溶解した。その溶液を４６時間攪拌し、蒸発させ、その結果得られた白色の残渣を温かいＥｔＯＨ（５ｘ２０ｍＬ）で抽出した。エタノール部分を合わせ、蒸発させると、標題化合物が無定形の固体として得られた（２．５ｇ、６８％）。
【０２７１】
ｅ）３−（４−クロロフェニル）−２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロパン−１−スルホン酸
【化２７】
0005564264.tif 000028
２−アミノ−２−メチル−３−フェニルプロパン−１−スルホン酸（１．２５ｇ、５ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏに溶解し、漂白剤（約０．６７ＭのＮａＯＣｌ、１５ｍＬ）を添加した。Ｈ２Ｏ中の１．０ＭのＨＣｌを滴加して溶液のｐＨを調整した。更に２０ｍＬの漂白剤を滴加し、滴加ごとにｐＨを７に調整し、その結果得られた溶液を室温で２時間攪拌した。溶液を蒸発させ、その結果得られた物質をＥｔＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：２、３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濾過し、蒸発させ、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィ（１：６〜１：２のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、標題化合物が無定形の固体として得られた（０．６１ｇ、３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ１．４５（ｂｒｓ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５４（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１２Ｃｌ３ＮＯ３Ｓ（３３２．９６）のＥｓ−Ｍｓ（−ｖｅ）：実測値：３３０．１，３３２．１，３３４．１。
【０２７２】
ｆ）ナトリウム塩。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ１．４５（ｂｒｓ，３Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５４（ｓ，１Ｈ）。Ｃ１０Ｈ１２Ｃｌ３ＮＯ３Ｓ（３３２．９６）のＥｓ−Ｍｓ（−ｖｅ）：実測値：３３０．１，３３２．１，３３４．１。
【０２７３】
（実施例２）
３−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロポキシ）プロパン−１−スルホン酸（化合物６０７）
【化２８】
0005564264.tif 000029
【０２７４】
ａ）ｔ−ブチル−１−（アリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イルカルバメート
【化２９】
0005564264.tif 000030
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のｔ−ブチル−１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルカルバメート（Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＩＬ，ＵＳＡ）（５．７５ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％懸濁、１．３４ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌した。臭化アリル（３．０８ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。ＤＭＦを減圧除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に懸濁し、水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。その結果得られた溶液を濃縮し、溶離剤として２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルで精製すると、６．３ｇ（９１％）の標題化合物がえられた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．３（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．９９−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１７−５．３０（ｍ，２Ｈ），５．８６−５．９４（ｍ，１Ｈ）。
【０２７５】
ｂ）ｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−メチルプロパン−２−イルカルバメート
【化３０】
0005564264.tif 000031
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔ−ブチル−１−（アリルオキシ）−２−メチルプロパン−２−イルカルバメート（３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、９−ＢＢＮ（５Ｍ、２６ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を加熱し、６５℃で２時間攪拌し、その後氷冷した。Ｈ２Ｏ２（３０％、１．６３ｍＬ）、次に５ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルで精製すると、２．７７ｇ（８４％）の標題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．２５（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．８１−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２７６】
ｃ）３−（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロポキシ）プロピルメタンスルホネート
【化３１】
0005564264.tif 000032
ｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシプロポキシ）−２−メチルプロパン−２−イルカルバメート（２．４５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）をＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．６５ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を氷中で冷却し、メタンスルホニルクロライド（０．８４ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、水（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層をＨ２Ｃｌ２（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮すると、メシレートが淡黄色の固体として得られた。それをそれ以上精製することなく次のステップで使用した（２ｇ、６３％）。
【０２７７】
ｄ）３−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）プロパン−１−スルホン酸
【化３２】
0005564264.tif 000033
３−（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロポキシ）プロピルメタンスルホネート（２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌに溶解し、この溶液を１時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、１ＭのＮａ２ＳＯ３（１２．３ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５０℃で１６時間加熱し、蒸発乾固した。その結果得られた白色の残渣を温かいＥｔＯＨ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。エタノール部分を合わせ、蒸発させた。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィ（３０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｃｌ２）で精製すると、標題化合物が白色の固体として得られた（７５０ｍＬ、５３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ−Ｎｅｇ）ｍ／ｚ２１０（Ｍ−Ｈ）。
【０２７８】
ｅ）３−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロポキシ）プロパン−１−スルホン酸
【化３３】
0005564264.tif 000034
６ＭのＨＣｌを滴加することにより、市販の漂白剤（３．６ｍＬ、５％ＮａＯＣｌ、２．４ｍｍｏｌ）をｐＨ５に調整した。この溶液を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中の３−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）プロパン−１−スルホン酸（２５０ｍｇ、１，４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。この溶液を、出発物質であるアミノスルホン酸が完全に消費されるまで１時間攪拌した（その後ＬＣＭＳ）。溶液を蒸発させ、残渣を１０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｃｌ２を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると、ジクロロアミンが白色の粉末として得られた（２００ｍｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ１．３４（ｓ，６Ｈ），２．０３−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ７Ｈ１５Ｃ１２ＮＯ４Ｓ（２７９．０１）のＬＣＭＳ（ＥＳＩ−Ｎｅｇ）：実測値：２７８（Ｍ−Ｈ）。
【０２７９】
（実施例３）
３−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロポキシ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸（化合物６１４）
【化３４】
0005564264.tif 000035
【０２８０】
ａ）３−（アセチルチオ）プロパン酸
【化３５】
0005564264.tif 000036
Ａ．Ｈ．Ｌｉら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，７０６）の方法に従い、氷酢酸（２０ｍＬ）とメチレンクロライド（２０ｍＬ）の混合液中の３−メルカプトプロパン酸（５ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）を氷水中に維持した。アセチルクロライド（１８．５ｍＬ、２３３．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めた。この混合物を室温で３０時間攪拌し、濃縮した。１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製し、７８％の収率（５．３ｇ）でチオ酢酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ（ｓ，３Ｈ），２．７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２８１】
ｂ）２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピル−３−（アセチルチオ）プロパノエート
【化３６】
0005564264.tif 000037
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−（アセチルチオ）プロパン酸（２．３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．６ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ）を添加した。２０分攪拌後、ｔ−ブチル−１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルカルバメート（３ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６０℃で３日間加熱した。ＤＭＦを真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに懸濁した。有機層をＩＮのＨＣｌ、水、そしてブラインの順に洗浄した。濃縮し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムで精製することにより、チオ酢酸塩を得た（２ｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．３（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），４．５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２８２】
ｃ）３−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸
【化３７】
0005564264.tif 000038
Ｌ．Ｈｕら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２，４５４３）の方法に従い、過酸化水素（３０％、５．７ｍＬ、５０．２ｍｍｏｌ）を０℃で９０％のギ酸に添加し、室温で１時間攪拌した。この溶液を０℃に再び冷却し、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピル−３−（アセチルチオ）プロパノエート（２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合液を室温で２４時間攪拌し、濃縮した。５０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｃｌ２を添加すると、アミノスルホン酸が沈殿したので、それを濾過し、乾燥した（１．１ｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ１．３９（ｓ，６Ｈ），２．８１−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．１８（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ）。Ｃ７Ｈ１５ＮＯ５Ｓ（２２５．０７）のＬＣＭＳ（ＥＳＩ−Ｎｅｇ）：実測値：２２４（Ｍ−Ｈ）。
【０２８３】
ｄ）３−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロポキシ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸
【化３８】
0005564264.tif 000039
上記のアミノスルホン酸（７００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および次亜塩素酸ナトリウム（５％、９．２ｍＬ）から始めて、実施例２のステップ（ｅ）と同様な方法で調製した。収率５２０ｍｇ（５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．４２（ｓ，６Ｈ），２．８１−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．１３（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ）。Ｃ７Ｈ１３Ｃ１２ＮＯ５Ｓ（２９２．９９）のＬＣＭＳ（ＥＳＩ−Ｎｅｇ）：実測値：２９２（Ｍ−Ｈ）。
【０２８４】
（実施例４）
３−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピルアミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸（化合物６１６）
【化３９】
0005564264.tif 000040
【０２８５】
ａ）Ｓ−３−（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルアミノ）−３−オキソプロピルエタンチオエート
【化４０】
0005564264.tif 000041
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−（アセチルチオ）プロパン酸の溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．１９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、ＴＨＦ中の２−メチルプロパン−１，２−ジアミン（１．２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の溶液を−４０℃で添加した。この溶液をこの温度で１時間攪拌し、３時間かけて室温まで温めた。メタノールを２、３滴添加することにより溶液を透明にし、それからジ−ｔ−ブチルジカルボネート（４．４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。その結果得られた混合液を１６時間攪拌し、減圧濃縮し、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製した。収率３．４ｇ（７９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．２７（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２８６】
ｂ）３−（２−アミノ−２−メチルプロピルアミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸
【化４１】
0005564264.tif 000042
Ｓ−３−（２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルアミノ）−３−オキソプロピルエタンチオエート（３．４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ２（３０％、９．７ｍＬ、８５．６ｍｍｏｌ）から、実施例３のステップ（ｃ）と同様にして調製した。収率１ｇ（４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ１．３５（ｓ，６Ｈ），２．７１−２．７４（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ）。Ｃ７Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓ（２２４．０８）のＬＣＭＳ（ＥＳＩ−Ｎｅｇ）：実測値：２２３（Ｍ−Ｈ）。
【０２８７】
ｃ）３−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピルアミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸
【化４２】
0005564264.tif 000043
３−（２−アミノ−２−メチルプロピルアミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）および次亜塩素酸ナトリウム（５％、１３．３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）から、実施例２のステップ（ｅ）と同様にして調製した。収率０．６ｇ（４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ１．３６（ｓ，６Ｈ），２．６８−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ）。Ｃ７Ｈ１４Ｃ１２Ｎ２Ｏ４Ｓ（２９２．０１）のＬＣＭＳ（ＥＳＩ−Ｎｅｇ）：実測値：２９１（Ｍ−Ｈ）。
【０２８８】
（実施例５）
３−（（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸（化合物６１９）
【化４３】
0005564264.tif 000044
【０２８９】
ａ）ベンジル−２−メチル−１−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート
【化４４】
0005564264.tif 000045
メタノール（２０ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチルジカルボネート（９．７５ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ）中の２−メチルプロパン−１，２−ジアミン（３．９４ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴加した。室温に達するまで、この混合物を冷却浴に放置した。濃縮し、ＴＨＦ（６０ｍＬ）に再び溶解し、氷中で冷却した。Ｎ−スクシンイミジルカルボン酸ベンジル（１１．１ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を一晩攪拌し、濃縮し、それから酢酸エチルに再び溶解した。混合物を水、ブラインの順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、それから濃縮した。油状の残渣を室温で２時間、４ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）と一緒に攪拌し、濃縮し、ＣＢＺ保護アミン塩酸塩を得た。これを５０％Ｋ２ＣＯ３水溶液と一緒に攪拌し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、ＣＢＺ保護アミンを得た。このアミン（５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を、予め攪拌したＴＨＦ中のギ酸（０．８４ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（３．６４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の混合液に添加し、２時間攪拌し、それから濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、Ｎ−ホルミル誘導体（５．５ｇ、９８％）を得た。Ｎ−ホルミルアミン（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃でボランメタンスルフィド（２Ｍ、１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩攪拌し、メタノール（１００ｍＬ）を添加し、次にメタノール中の２ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。１時間攪拌後、混合液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに懸濁し、それから飽和Ｋ２ＣＯ３溶液と一緒に攪拌した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮することにより、粗製のＮ−メチルアミンを得た。これをＮｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲル上で精製し、純粋な形態で３．２ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．３１（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），７．３４−７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０２９０】
ｂ）Ｓ−３−（（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピルエタンチオエート
【化４５】
0005564264.tif 000046
ＴＨＦ中の３−（アセチルチオ）プロパン酸（１．８８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）に、１．１’−カルボニルジイミダゾール（２．０５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で２０分攪拌した。ベンジル−２−メチル−１−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を２時間還流した。この溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に懸濁し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインの順で洗浄し、濃縮した。２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルカラムで精製することにより、チオ酢酸塩を得た（２ｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．３５（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０２９１】
ｃ）３−（（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸
【化４６】
0005564264.tif 000047
Ｓ−３−（（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピルエタンチオエートから、実施例３のステップ（ｃ）と同様にして調製し、収率９０％（１．８ｇ）を得た。Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｓ（３７２．１４）のＬＣＭＳ（ＥＳＩ−Ｎｅｇ）：実測値：３７１（Ｍ−Ｈ）。
【０２９２】
ｄ）３−（（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸
【化４７】
0005564264.tif 000048
３−（（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロパン−１−スルホン酸（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（４ｍｇ）を添加した。混合物に大気圧下で１２時間水素添加した。触媒を濾別し濃縮すると、アミノスルホン酸が得られた。これをメタノールに再び溶解した。この溶液を氷水中で冷却し、次亜塩素酸ｔ−ブチル（０．６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）で処理した。残渣を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲル上で精製し、目的のＮ，Ｎ−ジクロラミンを８００ｍｇ（７５％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ１．３７（ｓ，６Ｈ），２．８１−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ）。Ｃ８Ｈ１６Ｃ１２Ｎ２Ｏ４Ｓ（３０６．０２）のＬＣＭＳ（ＥＳＩ−Ｎｅｇ）：実測値：３０５（Ｍ−Ｈ）。
【０２９３】
（実施例６）
３−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン−１−スルホン酸（化合物６２５）
【化４８】
0005564264.tif 000049
【０２９４】
ａ）２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピル−３−クロロ−２，２−ジメチルプロパノエート
【化４９】
0005564264.tif 000050
１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルカルバミン酸ベンジル５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９０ｍＬ）に溶解し、氷中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（９．０ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を滴加し、次に３−クロロピバロイルクロライド（３４．７ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、最後に水の順で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲル上で精製した。収率（５．６ｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．２３（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０２９５】
ｂ）２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピル−３−（アセチルチオ）−２，２−ジメチルプロパノエート
【化５０】
0005564264.tif 000051
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピル−３−クロロ−２，２−ジメチルプロパノエート（５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解した。チオ酢酸カリウム（２．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を１００℃で５時間加熱した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに懸濁した。有機層を水、次にブラインで洗浄し、濃縮した。粗製物質をシリカゲル上で精製すると、チオ酢酸塩が７１％（４ｇ）の収率で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．２３（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０２９６】
ｃ）３−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロポキシ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン−１−スルホン酸
【化５１】
0005564264.tif 000052
過酸化水素（３０％、４６．９ｍｍｏｌ、５．３ｍＬ）を０℃で９０％のギ酸に添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、０℃に冷却した。９０％ギ酸（１０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピル−３−（アセチルチオ）−２，２−ジメチルプロパノエート（２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合液を室温で更に２４時間攪拌した。それを濃縮し、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲル上で精製した。収率７６％（１．７ｇ）。Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ７Ｓ（３８７．１４）のＬＣＭＳ（ＥＳＩ−Ｎｅｇ）：実測値：３８６（Ｍ−Ｈ）。
【０２９７】
ｄ）３−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン−１−スルホン酸
【化５２】
0005564264.tif 000053
３−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロポキシ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン−１−スルホン酸  （１．５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。この混合液に大気圧下で１６時間水素添加した。触媒を濾別し、溶液を濃縮すると、ほぼ定量的な収量（９００ｍｇ）でアミノスルホン酸が得られた。Ｃ９Ｈ１９ＮＯ５Ｓ（２５３．１０）のＬＣＭＳ（ＥＳＩ−Ｎｅｇ）：実測値：２５２（Ｍ−Ｈ）。
【０２９８】
ｅ）３−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロポキシ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン−１−スルホン酸
【化５３】
0005564264.tif 000054
３−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン−１−スルホン酸をメタノール（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液を氷水中で冷却し、次亜塩素酸ｔ−ブチル（０．４１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）で処理した。その結果得られた混合液を室温で３０分攪拌し、それから濃縮した。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、残渣をシリカゲル上で精製し、５５０ｍｇ（８７％）のジクロラミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ１．３７（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ）。Ｃ９Ｈ１７Ｃ１２ＮＯ５Ｓ（３２１．０２）のＬＣＭＳ（ＥＳＩ−Ｎｅｇ）：実測値：３２０（Ｍ−Ｈ）。
【０２９９】
（実施例７）
２−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）エタンスルホン酸（化合物６２８）
【化５４】
0005564264.tif 000055
【０３００】
ａ）３−アジド−３−メチルブタン酸
【化５５】
0005564264.tif 000056
Ｓ．Ｎａｇａｒａｊａｎら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１，４８５６）の方法に従い、氷酢酸（５０ｍＬ）中の３，３−ジメチルアクリル酸（２０ｇ、０．２ｍｏｌ）の攪拌溶液に、水（１００ｍＬ）中のアジドナトリウム（５２ｇ、０．８ｍｏｌ）の溶液を一度に添加した。この透明な黄色い溶液を室温で１時間攪拌し、次に油浴中、９５℃で２日間加熱した。冷却した橙色の溶液に水（５０ｍＬ）を添加した。この溶液を分液漏斗に注ぎ、エーテル（５ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、橙色の油を得た（２６．０ｇ、９１％）。この油はそれ以上精製せずに使用した。
【０３０１】
ｂ）１−カルボキシ−２−メチルプロパン−２−アンモニウムホルメート
【化５６】
0005564264.tif 000057
ギ酸（１００ｍＬ）中の粗製３−アジド−３−メチルブタン酸（１４．００ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に、窒素雰囲気下、１０Ｐｄ／Ｃ（０．５００ｇ）を添加した。フラスコをセプタムで密閉し、懸濁液を真空および水素フラッシュ（３回）で脱気した。オイルバブラーをフラスコに取り付け、反応液を氷浴からはずした。約１５分後、フラスコは温かくなり、水素が放出した。水素が反応液から放出し終わったら、水素で充満したバルーンをフラスコに装着し、１７時間攪拌した。セライトパッドを用いて懸濁液を濾過し、固体を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して淡緑色の油を得た。この残渣を水（２００ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。水層を濃縮して淡黄色の油を得た（１６．０ｇ、定量的）。この油はそれ以上精製することなく使用した。
【０３０２】
ｃ）３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸
【化５７】
0005564264.tif 000058
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（２４．４ｇ、１当量、９８ｍｍｏｌ）を、メタノールおよび水（２００ｍＬ：１００ｍＬ）中の３−アミノ−３−メチルブタン酸に添加し、次にＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加し、透明な溶液を得た。この溶液を氷浴で１５分間冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウム（３９ｍＬ、２当量）の溶液を１５分かけて添加した。この溶液を０℃で更に１時間攪拌し、室温で１７時間攪拌した。有機溶媒を除き、水層を酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。水層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄橙色の油を得た（１６．２ｇ、６５．７％）。この油はそれ以上精製することなく使用した。Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ４（２５１．１）のＬＲＭＳ（ＥＳＩ−ｖｅ）：実測値：２５０。
【０３０３】
ｄ）２−（アセチルチオ）エチル−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート
【化５８】
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３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（４．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリルに溶解した。カルボニルジイミダゾール（２．８３ｇ、１．１当量、１７．５ｍｍｏｌ）を一度にフラスコに添加し、フラスコをゴム製のセプタムで密閉した。オイルバブラーをフラスコに装着し、反応液を室温で３０分攪拌し、Ｓ−２−ヒドロキシエチルエタンチオエート（２．２９ｇ、１．２当量、１９．１ｍｍｏｌ）を、シリンジを用いて一度に反応液に添加した。［Ｓ−２−ヒドロキシエチルエタンチオエートは、メタノール（０．５Ｍ）に溶解した等モル量の２−ヨードエタノールおよびチオ酢酸カリウムから調製した。この溶液を６０℃で１時間加熱すると懸濁液が得られた。この懸濁液を濾過し、濾液を濃縮すると、赤色の油が得られた。この油はそれ以上精製することなく使用した。］反応液を油浴中、６０℃で１６時間加熱した。溶媒を除き、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の混合液に溶解した。層を分離し、有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、油を得た。この物質は、１０％酢酸エチル／ヘキサン〜３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配溶出により、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製した。画分を集め、真空濃縮して、油を得た。この油は乾燥させると固化した（２．３０ｇ、４１％）。この物質はそれ以上精製することなく使用した。
【０３０４】
ｅ）２−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）エタンスルホン酸
【化５９】
0005564264.tif 000060
２−（アセチルチオ）エチル−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノエート（２．３０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）をギ酸（１２ｍＬ）に溶解し、その無色の溶液に３０％過酸化水素（６ｍＬ）を一度に添加し、室温で１６時間攪拌した。溶媒を除くと、濃厚な油が得られた。この油は２％メタノール／ジクロロメタン〜１０％メタノール／ジクロロメタンの勾配溶出により、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製した。２つの化合物を分離した。速く溶出する化合物は３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）３−メチルブタン酸であり、遅く溶出する化合物は目的の生成物であった（１．１５ｇ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ１．３３（ｓ，６Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｔ，７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ）。Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ７Ｓ（３５９．１）のＬＲＭＳ（ＥＳＩ−ｖｅ）：実測値：３５８。
【０３０５】
ｆ）２−（３−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）エタンスルホン酸
【化６０】
0005564264.tif 000061
２−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）エタンスルホン酸（１．１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で１５分間冷却し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０７ｍｇ）を一度に反応液に添加した。フラスコを密閉し、真空水素フラッシュ（３回）で脱気した。反応液を室温で６時間攪拌した。セライトパッドを用いて、懸濁液を濾過し、固体をメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、油を得た。この油はメタノール：水（２０ｍＬ、１：１、ｖ：ｖ）の混合液に再び溶解した。懸濁液は０．４５μｍの膜で濾過し、濃縮して、油を得た。これを高真空下で乾燥すると、白色の泡状物が得られた（０．６９ｇ、定量的）。この物質はそれ以上精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ１．４８（ｓ，６Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｔ，５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｔ，５．６Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ７Ｈ１５ＮＯ５Ｓ（２２５．１）のＬＲＭＳ（ＥＳＩ−ｖｅ）：実測値：２２４。
【０３０６】
ｇ）２−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）エタンスルホン酸
【化６１】
0005564264.tif 000062
２−（３−（ジクロロアミノ）−３−メチルブタノイルオキシ）エタンスルホン酸は、実施例９のステップ（ｅ）に記載されている２−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロパン−１−スルホンアミドの合成と同様の手順に従い、２−（３−アミノ−３−メチルブタノイルオキシ）エタンスルホン酸から合成した（０．５１ｇ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ１．４８（ｓ，６Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，６Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｔ，６Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ７Ｈ１３Ｃｌ２ＮＯ５Ｓ（２９３．０）のＬＲＭＳ（ＥＳＩ−ｖｅ）：実測値：２９２、２９４。
【０３０７】
（実施例８）
２−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピルスルホニル）エタンスルホン酸（化合物６３０）
【化６２】
0005564264.tif 000063
【０３０８】
ａ）Ｓ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルエタンチオエート
【化６３】
0005564264.tif 000064
Ｔ．Ｂａｃｈら（Ｊ．Ｏｒｇ．ＣＨｅｍ．，１９９８，６３，１９１０）の方法に従い、激しく攪拌しているＴＨＦ（２２５ｍＬ、０．２Ｍ）中のトリフェニルホスフィン（１５．３ｇ、１．３当量、５８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、−５℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（１１．８ｇ、１．３当量、５８．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。１５分以内に、白色の懸濁液が形成された。３０分攪拌後、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルカルバミン酸ベンジル（１０．０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）およびチオ酢酸（４．４３ｇ、１．３当量、５８．２ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴加した。この懸濁液は攪拌を続け、一晩かけて温めた。濃い黄色の溶液が濃縮され、粘性の油に変わった。この油は、２００ｍＬの２０％酢酸エチル／ヘキサンで粉砕した。固体を濾過し、２０％酢酸エチル／ヘキサンでリンスした（３ｘ５０ｍＬ）。濾液は濃縮すると黄色い油になった。これを５％〜１０％酢酸エチル／へキサンの勾配溶出により、シリカゲル（６００ｇ）を使い、フラッシュクロマトグラフィで精製した。８．３１ｇの淡黄色の油が得られた（収率６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．３５（ｓ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ）。Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３Ｓ（２８１．１）のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：実測値：（Ｍ＋Ｈ+）２８２および（Ｍ＋Ｎａ+）３０４。
【０３０９】
ｂ）１−メルカプト−２−メチルプロパン−２−イルカルバミン酸ベンジル
【化６４】
0005564264.tif 000065
Ｓ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルエタンチオエート（３．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解した。１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（３当量、３２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）をこのメタノール溶液に一度に添加し、室温で１５分間攪拌した。反応混合物のＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）分析は、すべての出発物質が消費されていることを示していた。有機溶媒を除去し、その結果得られた水溶液を、氷浴で冷却しながら、１ＮのＨＣｌで酸性（約ｐＨ４）にした。水懸濁液を酢酸エチルで抽出し（２ｘ１００ｍＬ）、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色の油を得た（２．５４ｇ、９７％）。この物質はそれ以上精製することなく使用した。
【０３１０】
ｃ）１−（２−クロロエチルチオ）−２−メチルプロパン−２−イルカルバミン酸ベンジル
【化６５】
0005564264.tif 000066
上述の反応で得た粗製の１−メルカプト−２−メチルプロパン−２−イルカルバミン酸ベンジル（２．５４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液に炭酸セシウム（７．００ｇ、２１．３５ｍｍｏｌ）を一度に添加すると、懸濁液が得られた。１−ブロモ−２−クロロエタン（１．８ｍＬ、２当量、２１．４ｍｍｏｌ）を、シリンジを使ってフラスコに添加した。フラスコをセプタムで密閉し、窒素雰囲気下、１６時間激しく攪拌した。懸濁液を焼結ガラス漏斗で濾過し、固体をＤＭＦ（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮すると、油状の残渣が得られた。この物質を酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）と混合した。層を分離し、有機層を水で洗浄した（３ｘ５０ｍＬ）。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油を得た。高真空下で乾燥した後の粗生成物の質量は３．０３ｇ（９５％）であった。この物質はそれ以上精製することなく使用した。
【０３１１】
ｄ）Ｓ−２−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルチオ）エチルエタンチオエート
【化６６】
0005564264.tif 000067
上述の反応で得た粗製の１−（２−クロロエチルチオ）−２−メチルプロパン−２−イルカルバミン酸ベンジル（３．０３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解した。チオ酢酸カリウム（２．２８ｇ、２当量、２０．０ｍｍｏｌ）をフラスコに添加すると、淡黄色の溶液が得られた。フラスコをゴム製のセプタムで密閉し、７０℃で一晩加熱した。形成された懸濁液を濃縮すると、油状の残渣が得られた。この物質を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）と混合した。層を分離し、有機層を水（３ｘ５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、濃い黄色の油を得た。粗生成物の質量は３．４９ｇであった。この油は、パッキング溶媒として５％酢酸エチル／ヘキサンを使用し、シリカゲル上で、フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製した。溶離剤は、７．５％酢酸エチル／ヘキサン（１Ｌ）、次に１０％酢酸エチル／ヘキサン（１Ｌ）であった。画分を集め、濃縮すると、２．６６ｇ（７８％）の濃い黄色の油が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．３７（ｓ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ）。Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ３Ｓ２（３４１．１）のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：実測値：（Ｍ＋Ｈ+）３４２。
【０３１２】
ｅ）２−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルスルホニル）エタンスルホン酸
【化６７】
0005564264.tif 000068
Ｓ−２−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルチオ）エチルエタンチオエート（２．６６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を８８％ギ酸（１６ｍＬ）に溶解し、それを８８％ギ酸（１０ｍＬ）と３０％過酸化水素（１０ｍＬ）を予め混合した溶液に、一度に添加した。反応液は室温で１７時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を３０％メタノール／ＤＣＭを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製すると、白色の固体２．３８ｇ（８０．７％）が得られた。この生成物は、ジスルフィド由来の少量の２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパン−１−スルホン酸で汚染されていた。この物質はそれ以上精製することなく使用した。Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ７Ｓ２（３７９．１）のＬＲＭＳ（ＥＳＩ−ｖｅ）：実測値：（Ｍ−Ｈ）３７８。
【０３１３】
ｆ）２−（２−アミノ−２−メチルプロピルスルホニル）エタンスルホン酸
【化６８】
0005564264.tif 000069
２−（２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルスルホニル）エタンスルホン酸をメタノール（８０ｍＬ）に溶解した。フラスコを窒素で５分間フラッシュし、溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を一度に添加した。反応混合物を真空下で脱気し、水素でフラッシュした（３回）。次に、水素を充満したバルーンを装着し、大気圧の下、反応液を１７時間攪拌した。懸濁液は、メタノールで湿らせたセライトパッドで濾過し、固体をメタノール（７５ｍＬ）でリンスした。メタノールの濾液は廃棄し、固体を水（４ｘ３０ｍＬ）で洗浄しながら新鮮な濾過フラスコに移した。水性の濾液を濃縮すると白色の固体が得られた（０．６１９ｇ、８１．０％）。この物質はそれ以上精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１．４１（ｓ，６Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），７．５（ｂｒｓ，３Ｈ）。Ｃ６Ｈ１５ＮＯ５Ｓ２（２４５．０）のＬＲＭＳ（ＥＳＩ−ｖｅ）：実測値：（Ｍ−Ｈ）２４４。
【０３１４】
ｇ）２−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピルスルホニル）エタンスルホン酸
【化６９】
0005564264.tif 000070
１５分間氷浴で冷却したメタノール（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合液に、２−（２−２−アミノエチルプロピルスルホニル）エタンスルホン酸（０．５００ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を溶解した。その無色の溶液に、シリンジを使ってｔ−ＢｕＯＣｌ（０．６ｍＬ、２．５当量、５．０９ｍｍｏｌ）を一度に添加すると、濃い黄色の溶液が得られた。この反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次に減圧濃縮すると、白色の固体が得られた。この固体を水に溶解し、調整剤として水／アセトニトリルおよび０．０５％酢酸を使い、Ｓｈｉｍａｚｕ  Ｐｒｅｐ−ＬＣ上で、逆相クロマトグラフィにより精製した。画分を集め２５℃に設定した水浴付ロートベープによって濃縮すると、白色の固体が得られた（０．６０ｇ、９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ１．６３（ｓ，６Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ２３．６，２４．８，５９．２，７４．２，１７２．０。Ｃ６Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｓ２（３１３．０）のＬＲＭＳ（ＥＳＩ−ｖｅ）：実測値：３１２、３１４。
【０３１５】
（実施例９）
２−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロパン−１−スルホンアミド（化合物６１３）
【化７０】
0005564264.tif 000071
【０３１６】
ａ）２−アミノ−２−メチルプロパン−１−スルホン酸ナトリウム
【化７１】
0005564264.tif 000072
この化合物は、Ｄ．Ｂｒａｇｈｉｒｏｌｉら（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９６，３７，７３１９）の方法に従い、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールから調製した。
【０３１７】
ｂ）２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパン−１−スルホン酸ナトリウム
【化７２】
0005564264.tif 000073
２−アミノ−２−メチルプロパン−１−スルホン酸ナトリウム（７．５ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を超音波処理により水に溶解させた。Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（０．９５当量、１０．１３ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、激しく攪拌しながらこの水溶液に滴加した。添加が完全に終了したら、反応液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を僅かな量になるまで濃縮すると、二相の混合物が得られた。この混合物をＤＣＭで抽出し（５ｘ２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、無色の油が得られた（１１．６ｇ、定量的）。この物質はそれ以上精製することなく使用した。
【０３１８】
ｃ）１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−メチルプロパン−２−イルカルバミン酸ベンジル
【化７３】
0005564264.tif 000074
２−アミノ−２−メチルプロパン−１−スルホンネート（１．４２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯＣｌ２（２ｍＬ、６．０当量、２７．４ｍｍｏｌ）をその溶液に一度に添加した。冷却器および無水ＭｇＳＯ４を充填した乾燥管をフラスコに装着した。反応液を６０℃で1時間加熱し、黄色い溶液を減圧下で濃縮すると、黄色い油状の残渣が得られた。この残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁し、氷浴中で冷却した。ジメチルアミンの２ＭのＴＨＦ溶液（１１．５ｍＬ、５当量、２４ｍｍｏｌ）をスルホニルクロライドの氷冷溶液に滴加した。反応液を室温で1時間攪拌し、濃縮すると、油状の残渣が得られた。これをＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。このＤＣＭ溶液を水（３ｘ２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色い油が得られた。溶離剤として４０％酢酸エチル／ヘキサンを使い、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィで精製した。画分を集め、濃縮すると、淡黄色の油が得られた（０．７５ｇ、５０％）。この物質はそれ以上精製することなく、次のステップで使用した。
【０３１９】
ｄ）２−アミノ−Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−スルホンアミド
【化７４】
0005564264.tif 000075
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−メチルプロパン−２−イルカルバミン酸ベンジル（０．７５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解した。フラスコを窒素で５分間フラッシュし、その溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（６７ｍｇ）を一度に添加した。真空水素パージを使って、反応混合物を脱気した。水素を充満したバルーンを装着し、反応液を大気圧下で１７時間攪拌した。メタノールで湿らせたセライトパッドを使って、懸濁液を濾過した。固体をメタノール（３ｘ２０ｍＬ）でリンスした。濾液を濃縮すると、白色の固体が得られた（０，３９ｇ、９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ１．３１（ｓ，６Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ）。Ｃ６Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ（１８０．１）のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：実測値：１８１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３２０】
ｅ）２−（ジクロロアミノ）−Ｎ，Ｎ−２トリメチルプロパン−１−スルホンアミド
【化７５】
0005564264.tif 000076
２−アミノ−Ｎ，Ｎ−トリメチルプロパン−１−スルホンアミド（０．１００ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で１５分間冷却した。その無色の溶液に、シリンジを使ってｔ−ＢｕＯＣｌ（０．１３ｍＬ、２当量、１．１１ｍｍｏｌ）を一度に添加すると、濃い黄色の溶液が得られた。この反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮すると、淡黄色の固体が得られた。調整剤として水／アセトニトリルおよび０．０５％酢酸を使い、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｐｒｅｐ−ＬＣ上で、逆相クロマトグラフィによりこの固体を精製した。画分は、２１５ｎｍでモニターしながら集めた。集めた画分を２５℃に設定した水浴付ロートベープによって濃縮すると、白色の固体が得られた（０．１２ｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ１．６０（ｓ，６Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ）。
【０３２１】
（実施例１０）
２−（ジクロロアミン）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド（化合物６２６）
【化７６】
0005564264.tif 000077
【０３２２】
ａ）２−メチル−１−（Ｎ−メチルスルファモイル）プロパン−２−イルカルバミン酸ベンジル
【化７７】
0005564264.tif 000078
２−メチル−１−（Ｎ−メチルスルファモイル）プロパン−２−イルカルバミン酸ベンジルは、実施例９のステップ（ｃ）と同様な手順に従い合成し、１．４５ｇ（７４％）を得た。Ｃ１３Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ（３００．１）のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：実測値：３２３（Ｍ＋Ｎａ+）。
【０３２３】
ｂ）２−アミノ−Ｎ−２−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド
【化７８】
0005564264.tif 000079
２−アミノ−Ｎ−２−ジメチルプロパン−１−スルホンアミドは、実施例９のステップ（ｄ）と同様な手順に従い合成し、白色の固体を得た（０．２８６ｇ、９６％）。Ｃ６Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ（１８０．１）のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：実測値：１８１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０３２４】
ｃ）２−（ジクロロアミノ）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド
【化７９】
0005564264.tif 000080
２−（ジクロロアミノ）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−１−スルホンアミドは、実施例９のステップ（ｅ）と同様な手順に従い合成し、白色の固体を得た（０．３０７ｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ１．６３（ｓ，６Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ）。
【０３２５】
（実施例１１）
Ｎ−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピルスルホニル）アセトアミド（化合物６２７）
【化８０】
0005564264.tif 000081
【０３２６】
ａ）Ｓ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルエタンチオエート
【化８１】
0005564264.tif 000082
実施例８のステップ（ａ）に記載の方法で得た。
【０３２７】
ｂ）１−（クロロスルホニル）−２−メチルプロパン−２−イルカルバミン酸ベンジル
【化８２】
0005564264.tif 000083
Ｓ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルエタンチオエート（３．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で１５分間冷却した。氷浴中、１ＭのＨＣｌ（３８ｍＬ）を使って、漂白剤の溶液（５％ＮａＯＣｌ、１８．０ｍＬ、３当量、３７．３ｍｍｏｌ）を約ｐＨ５に酸性化した。このＤＣＭ溶液に、氷冷したＨＯＣＬ溶液を一度に添加した。この二相混合液を０℃で３０分間、激しく攪拌した。混合液を分液漏斗に注ぎ、有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、淡黄色の油が得られた。この油を高真空下で２時間乾燥した。この物質はそれ以上精製することなく使用した（３．５６ｇ、９４％）。
【０３２８】
ｃ）２−メチル−１−スルファモイルプロパン−２−イルカルバミン酸ベンジル
【化８３】
0005564264.tif 000084
粗製の１−（クロロスルホニル）−２−メチルプロパン−２−イルカルバミン酸ベンジル（３．５６ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、３０％のアンモニア水溶液（６．８ｍＬ、５当量、５８．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応液を１時間激しく攪拌した。この混合液を分液漏斗に注ぎ、層を分離した。有機層を水（３ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色い油が得られた。この油は、高真空下で乾燥する間に固化した（２．９４ｇ、８２．６％）。この粗製の固体をそれ以上精製することなく使用した。
【０３２９】
ｄ）１−（Ｎ−アセチルスルファモイル）−２−メチルプロパン−２−イルカルバミン酸ベンジル
【化８４】
0005564264.tif 000085
２−メチル−１−スルファモイルプロパン−２−イルカルバミン酸ベンジル（２．９４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。シリンジを使って、ジイソプロピルエチルアミン（１．５当量、２．７０ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を反応混合物へ添加した。この反応液を窒素下で１６時間攪拌した。反応混合物を水（３ｘ２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）の順で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色い油が得られた。この油は、放置しておくと固化した。溶離剤として８０％酢酸エチル／ヘキサンを使って、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィでこの固体を精製すると、白色の固体が得られた（２．５１ｇ、７４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．５２（ｂｒｓ，６Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），５．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），５．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），８．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）。Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ５Ｓ（３２８．１）のＬＲＭＳ（ＥＳＩ−ｖｅ）：実測値：３２７。
【０３３０】
ｅ）Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピルスルホニル）アセトアミド
【化８５】
0005564264.tif 000086
１−（Ｎ−アセチルスルファモイル）−２−メチルプロパン−２−イルカルバミン酸ベンジル（１．００ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を超音波処理により酢酸（２５ｍＬ）およびＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解させた。フラスコを窒素で５分間フラッシュし、その溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を一度に添加した。反応混合物を真空下で脱気し、水素でフラッシュした（３回）。次に、バルーンを装着し、大気圧下でこの反応液を１７時間攪拌した。懸濁液をメタノールで湿らせたセライトパッドで濾過した。固体を水（３ｘ２０ｍＬ）およびメタノール（３ｘ２０ｍＬ）でリンスした。濾液を濃縮すると、白色の固体が得られた（０．６１９０ｇ、８１．０％）。この固体をそれ以上精製することなく使用した。Ｃ６Ｈ１４Ｎ２Ｏ３Ｓ（１９４）のＬＲＭＳ（ＥＳＩ−ｖｅ）：実測値：１９３。
【０３３１】
ｆ）Ｎ−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピルスルホニル）アセトアミド
【化８６】
0005564264.tif 000087
Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピルスルホニル）アセトアミド（０．６１９ｇ、２．４３０ｍｍｏｌ）をメタノール（５３ｍＬ）および水（１３ｍＬ）の混合物に溶解し、それを氷浴中で１５分冷却した。その無色の溶液にシリンジを使ってｔ−ＢｕＯＣｌ（０．７０ｍＬ、２．５当量、６．２１ｍｍｏｌ）を一度に添加すると、濃い黄色の溶液が得られた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、調整剤として水／アセトニトリルおよび０．０５％酢酸を使い、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｐｒｅｐ−ＬＣ上で、逆相クロマトグラフィによりこの粗製物質を精製した。画分は、２１５ｎｍでＵＶ吸収をモニターしながら集めた。集めた画分を２５℃で減圧濃縮すると、白色の固体が得られた（０．５３５ｇ、８４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ１．６０（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ）：δ２３．６，２４．８，５９．２，７４．２，１７２．０。Ｃ６Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓ（２６２．０）のＬＲＭＳ（ＥＳＩ−ｖｅ）：実測値：２６１、２６３。
【０３３２】
（実施例１２）
（１−（ジクロロアミノ）シクロヘプチル）メタンスルホン酸（化合物６０１）
【化８７】
0005564264.tif 000088
【０３３３】
ａ）メチル−１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘプタンカルボキシレート
【化８８】
0005564264.tif 000089
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘプタンカルボン酸（Ｉｎｆａｒｍａｔｉｋ  Ｉｎｃ．）（５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）に、ＴＭＳ−ジアゾメタン（３８．９ｍｍｏｌ、３８．９ｍＬ）を添加した。室温で一晩攪拌後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに移した。それを飽和ＮａＨＣＯ３、水、それからブラインで洗浄し、濃縮すると、粗製のメチルエステルが得られた。これをそれ以上精製することなく、次のステップに使用した。収量４．２ｇ（９４％）。
【０３３４】
ｂ）ｔ−ブチル−１−（ヒドロキシメチル）シクロヘプチルカルバメート
【化８９】
0005564264.tif 000090
１００ｍＬのＴＨＦ中の１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘプタンカルボン酸メチルの溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム（１．６ｇ、７３．７ｍｍｏｌ）を添加した。少量のメタノール（０．５ｍＬ）を２回（３時間目と５時間目）に滴加した。反応混合物を徐々に室温まで温め、２０時間激しく攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）、次に水（５０ｍＬ）を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。この粗製のアルコールを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使いシリカゲル上で精製すると、３．８ｇ（９４％）の表題化合物が得られた。
【０３３５】
ｃ）（１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘプチル）メチルメタンスルホネート
【化９０】
0005564264.tif 000091
ｔ−ブチル−１−（ヒドロキシメチル）シクロヘプチルカルバメート（３．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．４１ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を氷中で冷却し、メタンスルホニルクロライド（１．４５ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次に真空濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に懸濁した。それを水および１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を溶離剤として３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使ってシリカゲル上で精製すると、標題化合物が白色の粉末として得られた（２ｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．４２（ｓ，９Ｈ），１．５３−１．５６（ｍ，８Ｈ），１．６２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０３３６】
ｄ）（１−アミノシクロヘプチル）メタンスルホン酸
【化９１】
0005564264.tif 000092
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘプチル）メチルメタンスルホネート（３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌに溶解し、その溶液を１時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、１ＭのＮａ２ＳＯ３（１８．６ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を４８時間攪拌し、蒸発させ、その結果得られる白色の残渣を温かいＥｔＯＨ（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。エタノール部分を合わせ、蒸発させた。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィ（３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、標題化合物が白色の固体として得られた（７００ｍｇ、３６％）。Ｃ８Ｈ１７ＮＯ３Ｓ（２０７．０９）のＬＣＭＳ（ＥＳＩ−Ｎｅｇ）：実測値：２０６（Ｍ−Ｈ）。
【０３３７】
ｅ）（１−（ジクロロアミノ）シクロヘプチル）メタンスルホン酸
【化９２】
0005564264.tif 000093
６ＭのＨＣｌを滴加することにより市販の漂白剤（８．１ｍＬ、５％ＮａｏＣｌ）をｐＨ５に調整し、それをＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の１−（アミノシクロヘプチル）メタンスルホン酸（７００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。出発物質であるアミノスルホン酸が完全に消費されるまで、その溶液を１時間攪拌した（その後ＬＣＭＳ）。溶液を蒸発させ、残渣を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使ってシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製すると、ジクロロアミンが白色の粉末として得られた（０．３ｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ１．５６−１．６７（ｍ，８Ｈ），１．９９−２．１６（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ）。Ｃ８Ｈ１５Ｃ１２ＮＯ３Ｓ（２７６．１８）のＬＣＭＳ（ＥＳＩ−Ｎｅｇ）：実測値：２７５（Ｍ−Ｈ）。
【０３３８】
（実施例１３）
２−（ジクロロアミノ）−２−メチルシクロヘキサン−１−スルホン酸（化合物６１１）
【化９３】
0005564264.tif 000094
【０３３９】
ａ）２−アミノ−２−メチルシクロヘキサン−１−スルホン酸
【化９４】
0005564264.tif 000095
Ｍ．Ｆ．Ｃｏｒｄｅｒｏら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２００２，１４０７に記載される方法に従って調製した。収量２．４ｇ（５２％）。Ｃ７Ｈ１５ＮＯ３Ｓ（１９３．０８）のＬＣＭＳ（ＥＳＩ−Ｎｅｇ）：実測値：１９２（Ｍ−Ｈ）。
【０３４０】
ｂ）２−（ジクロロアミノ）−２−メチルシクロヘキサン−１−スルホン酸
【化９５】
0005564264.tif 000096
次亜塩素酸ｔ−ブチルを使った２−アミノ−２−メチルシクロヘキサン−１−スルホン酸の塩素化により、実施例６のステップ（ｅ）と同様にして調製した。収量０．７５ｇ（８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ１．３５−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．１（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．４２（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４４（ｍ，１Ｈ）。Ｃ７Ｈ１３Ｃ１２ＮＯ３Ｓ（２６１）のＬＣＭＳ（ＥＳＩ−Ｎｅｇ）：実測値：２６０（Ｍ−Ｈ）。
【０３４１】
（実施例１４）
（１−アセチル−４−（ジクロロアミノ）ピペリジン−４−イル）メタンスルホン酸（化合物６３７）
【化９６】
0005564264.tif 000097
【０３４２】
ａ）１−アセチル−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
【化９７】
0005564264.tif 000098
１−アセチル−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−４−カルボン酸メチルは、１−（Ｎ−アセチルスルファモイル）−２−メチルプロパン−２−イルカルバミン酸ベンジルについて実施例１１のステップ（ｄ）で略述しているのと同様な手順に従い、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−４−カルボン酸メチルから合成し、白色の泡状物を得た（５．２８ｇ、９１％）。この物質はそれ以上精製することなく、次のステップに使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．４４（ｓ，９Ｈ），１．８３−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．１７（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．１８（ｍ，１Ｈ）。Ｃ１４Ｈ２４Ｎ２Ｏ５（３００．２）のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：実測値：３０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４３】
ｂ）１−アセチル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
【化９８】
0005564264.tif 000099
１−アセチル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔ−ブチルは、実施例１のステップ（ｂ）に記載の２−（ｔ−ブチルカルボキシアミノ）−２−メチル−３−フェニルプロパン−１−オールの合成と同様な手順に従い、１−アセチル−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−４−カルボン酸メチルから合成し、白色の固体を得た（４．５１ｇ、９４％）。この物質はそれ以上精製することなく、次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５５−１．８２（ｍ，３Ｈ），２．０４−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），４．０４−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）。Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ４（２７２．２）のＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋ｖｅ）：実測値：２７３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４４】
ｃ）Ｓ−（１−アセチル−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−４−イル）メチルエタンチオエート
【化９９】
0005564264.tif 000100
Ｓ−（１−アセチル−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−４−イル）メチルエタンチオエートは、実施例８のステップ（ａ）に示すＳ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピルエタンチオエートの合成と同様な手順に従い、１−アセチル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔ−ブチルから合成し、粗製の黄色い油を得た。この油はそれ以上精製することなく、次のステップに使用した。
【０３４５】
ｄ）（１−アセチル−４−アミノピペリジン−４−イル）メタンスルホン酸塩酸塩
【化１００】
0005564264.tif 000101
Ｓ−（１−アセチル−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−４−イル）メチルエタンチオエートを酢酸（３２ｍＬ）に溶解し、それを酢酸（１６ｍＬ）および３０％Ｈ２Ｏ２（１６ｍＬ）を予め混合した溶液に添加し、室温で７２時間攪拌した。１０％Ｐｄ／Ｃ（５２．３ｍｇ）を反応液に添加し、過剰のＨ２Ｏ２を分解するためそれを４時間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を１．４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌに懸濁し、室温で１６時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）と混合した。層を分離し、有機層を水で抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた水層を酢酸エチルで洗浄し（３ｘ２００ｍＬ）、濃縮すると、油状の残渣が得られた。これを高真空下で乾燥すると、質量４．５ｇの粗生成物が得られた。調整剤として水／メタノールおよび１０ｍｍｏｌのＮＨ４ＯＡｃを使い、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｐｒｅｐ−ＬＣ上で、逆相クロマトグラフィによりこの粗製物質を精製した。画分は、２１５ｎｍでＵＶ吸収をモニターしながら集めた。集めた画分を減圧下、２５℃濃縮すると、不純物を含む白色の固体が得られた（１．９ｇ、４３．８％）。
【０３４６】
ｅ）２−（ジクロロアミノ）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−１−スルホンアミド
【化１０１】
0005564264.tif 000102
実施例９のステップ（ｅ）と同様な手順に従い、（１−アセチル−４−（ジクロロアミノ）ピペリジン−４−イル）メタンスルホン酸を合成し、白色の固体を得た（５７．２ｍｇ、５．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ２．０８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，４Ｈ），３．０２−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．７６（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ）。Ｃ８Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓ（３０４．２）のＬＲＭＳ（ＥＳＩ−ｖｅ）：実測値：（Ｍ−Ｈ）３０３、３０５。
【０３４７】
（実施例１５）
（追加化合物の調製）
実施例１−１４の手順と同様な方法、または当業者に周知の同様な手順により、以下の化合物を調製した。
２−（ジクロロアミノ）−２−トリフルオロメチル−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホン酸、
２−（クロロ（メチル）アミノ）−２−メチルプロパン−１−スルホン酸、
２−（クロロ（メチル）アミノ）−１，１，２−トリメチルプロパン−１−スルホン酸、
３−（ジクロロアミノ）−２，２，３−トリメチルブタン−１−スルホン酸、
３−（クロロ（メチル）アミノ）−３−メチルブタン−１−スルホン酸、
２−（ジクロロアミノ）−２−トリフルオロメチルプロパン−１−スルホン酸、
４−（ジクロロアミノ）−４−メチルペンタン−１−スルホン酸、
４−（ジクロロアミノ）−１−メチルピペリジン−４−イル）メタンスルホン酸、
４−（ジクロロアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタンスルホン酸、
２−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピルチオ）エタンスルホン酸、
２−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロピルスルホニル）エタンスルホン酸、
２−（２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロポキシ）エタンスルホン酸。
【０３４８】
（実施例１６）
（モノクロロアミノ化合物調製のための一般手順）
塩基性ＯＣｌ−溶液（ｐＨ＞８）またはリン酸緩衝液中のＯＣｌ−溶液（通常ｐＨ８）に、ＯＣｌ−とアミノ酸のモル比１：１で、アミノ酸またはアミノ酸の塩（粉末）を添加した。この混合溶液を約１５分間攪拌した。生成物を同定し、反応の完了をＵＶ／ＶＩＳ分光光度計またはＬＣＭＳで確認した。溶液のｐＨは希塩酸または水酸化ナトリウムで目的のｐＨ値に調整した。しかし、モノハロ化合物の不均化反応の故に、最終的なｐＨは７．５を下回るべきではない。溶液の濃度は、２５０ｎｍ近くのλｍａｘの対応するモル吸光度を用いて、ＵＶ分光光度計により測定した。
【０３４９】
（実施例１７）
（ジクロロアミノ化合物調製のための一般手順）
酸性ＨＯＣｌ溶液（約ｐＨ５）に、ＨＯＣｌとアミノ酸のモル比１：１で、アミノ酸またはアミノ酸の塩（粉末）を添加した。この混合物を約６０分間攪拌した。生成物を同定し、反応の完了をＵＶ／ＶＩＳ分光光度計またはＬＣＭＳで確認した。溶液のｐＨは希塩酸または水酸化ナトリウムで目的のｐＨ値に調整した。溶液の濃度は、３０４ｎｍ近くのλｍａｘの対応するモル吸光度を用いて、ＵＶ分光光度計により測定した。
【０３５０】
（実施例１８）
（モノブロモアミノ化合物調製のための一般手順）
０．１ＭのＮａＯＨ中の激しく攪拌しているＢｒ２の溶液に、臭素対アミノ酸のモル比１：１で、アミノ酸またはアミノ酸の塩を添加した。この混合物を約６０分間攪拌し、生成物を同定し、その後ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計またはＬＣＭＳを使用した。生成物はＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、溶液濃度は、２８０ｎｍ近くのλｍａｘの対応するモル吸光度を用いて、ＵＶ分光光度計により測定した。
【０３５１】
（実施例１９）
（ジブロモアミノ化合物調製のための一般手順）
Ｃｈｉｎａｋｅら（Ｃｈｉｎａｋｅ，Ｃ．Ｒ．；Ｓｉｍｏｙｉ，Ｒ．Ｈ．Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂ  １９９８，１０２，１０４９０−１０４９７）の手順に従い、アミノ酸またはアミノ酸の塩（粉末）を酸性のＨＢｒ溶液（ｐＨ０）に添加し、臭素酸ナトリウムをＢｒＯ３ー対アミンのモル比１００：１で添加した。この混合物を約１０分間攪拌し、生成物を同定し、その後ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計またはＬＣＭＳを使用した。生成物はＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、溶液濃度は、３４０ｎｍ近くのλｍａｘの対応するモル吸光度を用いて、ＵＶ分光光度計により測定した。
【０３５２】
（実施例２０）
（有機溶媒中のモノクロロアミノスルホネート化合物調製のための一般手順）
アミノスルホネートアニオンのナトリウム塩を有機溶媒（メタノールまたはエタノールが好ましい）に溶解し、次亜塩素酸ｔ−ブチルを１：１のモル比で添加した。この混合物を約１時間攪拌し、反応の進行をＬＣＭＳクロマトグラフィで確認した。溶液を蒸発させ、残渣を逆相（Ｃ８またはＣ１８）ＨＰＬＣクロマトグラフィで精製した。
【０３５３】
（実施例２１）
（有機溶媒中のジクロロアミノスルホネート化合物調製のための一般手順）
アミノスルホネート（両性イオン）またはアミノスルホネートアニオンのナトリウム塩を有機溶媒（メタノールまたはエタノールが好ましい）に溶解し、次亜塩素酸ｔ−ブチルを２：１のモル比で添加した。この混合物を約１時間攪拌し、反応の進行をＬＣＭＳクロマトグラフィで確認した。溶液を蒸発させ、残渣を逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣクロマトグラフィで精製した。
【０３５４】
（実施例２２）
（抗菌活性）
抗菌活性を測定するため、第一スクリーニングとして、大腸菌（ＡＴＣＣ２５９２２）、黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ２９２１３）、緑膿菌（ＡＴＣＣ２７８５３）およびカンジダアルビカンス（ＡＴＣＣ１０２３１）を用いた。更に、Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（フォートワース、テキサス）が提供する黄色ブドウ球菌（ＭＣＣ９１７３１）、緑膿菌（ＭＣＣ４４３８）およびカンジダアルビカンス（ＭＣＣ５０３１９）を用いた。微生物の培養液は滅菌生理食塩水（ｐＨ４）で希釈して接種材料を調製した。試験化合物は、滅菌生理食塩水（ｐＨ４）による２倍段階希釈（１．０ｘ１０５ないし１．０ｘ１０６）で滴定した。コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬの細菌、微生物を各チューブ容器に加え、優しく攪拌しながら混合し、次に室温で１時間インキュベートした。Ｄｅｙ−Ｅｎｇｌｅｙ培養液中の被験物質の希釈液を中和した後、指定されたエクスポージャーの直後に、細菌をペトリ皿（トリプティックソイ寒天培地またはサブロー・デキストロース寒天培地）にプレーティングした。プレートは３７℃でインキュベートし、細菌数を直接コロニー算定により算定し、生存細菌をＣＦＵ／ｍＬとして定量化した。陽性成長対照は０．９％滅菌生理食塩水で作成した。化合物は全て３回試験した。化合物の抗菌効果を比較するため、結果を表にした。
【０３５５】
ａ）３−（４−クロロフェニル）−２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロパン−１−スルホン酸（化合物５７０）は、ｐＨ４．０、μＭの濃度範囲において、６０分で有効な抗菌活性を示した（表１）。
【０３５６】
【表１】
0005564264.tif 000103
【０３５７】
【表２】
0005564264.tif 000104
【０３５８】
（実施例２３）
（細胞毒性）
細胞毒性は、２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−５−（２，４−ジスルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、モノナトリウム塩（ＷＳＴ−８）を含むＤｏｊｉｎｄｏ（商標）細胞数算定キットを用いて、比色検定法により検定した。このアッセイでは、ＷＳＴ−８試薬は、細胞の脱水素酵素により生物学的に還元され、細胞培養培地に極めて可溶性のホルマザン産物となる。生きた細胞によってのみ生成される橙色のホルマザンが細胞生存能の直接測定であり、分光光学的に読み取ることができる（ヒトおよび他の腫瘍細胞株において、細胞成長および薬剤感受性に関する可溶性テトラゾリウム／ホルマザンアッセイの評価は、例えば、Ｓｃｕｄｉｅｒｏ  ＤＡ，Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ  ＲＡＨ，Ｐａｕｌ  ＫＤ，Ｍｏｎｋｓ  Ａ，Ｔｉｅｒｎｅｙ  Ｓ，Ｎｏｆｚｉｇｅｒ  ＴＨ，Ｃｕｒｒｅｎｓ  ＭＪ，Ｓｅｎｉｆｆ  Ｄ，Ｂｏｙｄ  ＭＲ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９８８  Ｓｅｐ  １；４８（１７）：４８２７−３３に記載されている）。細胞生存能を測定するための同様な方法が、当業者には周知である。
【０３５９】
標準的なアッセイでは、マウスの線維芽細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−１、Ｌ９２９）は、最少必須培地、すなわち１０％の熱失活ウシ胎児血清、Ｌ−グルタミン、ペニシリンおよびストレプトマイシンを含むα培地で培養される。細胞はトリプシン処理され、顕微鏡下で算定され、３７℃、一晩のインキュベーション後、約８０％の集密状態を達成するように、平底９６ウェルプレートのウェル当たり、１００μＬにつき１．５ｘ１０４の全細胞数で播種される。アッセイの当日、組織細胞培地を除去し、新鮮な培地３０μＬで置き換える。
【０３６０】
被験物質は２倍段階希釈液として調製され、各希釈液の１７０μＬを、４ウェルの各々に添加する（ウェル当たりの全容量＝２００μＬ）。次に試験プレートを３７℃のインキュベーターに戻し、６０分間維持する。この曝露時間直後、各ウェルの被験物質を２００μＬの新鮮な培地で置き換える。プレートは３７℃で１８−２０時間インキュベートする。次の日、１０／１００μＬのＷＳＴ−８試薬を含む１００μＬ／ウェルの新鮮な培地で、成長培地を置き換える。成長条件下（３７℃の加湿インキュベーターで５％のＣＯ２）、遮光しながら、発色するまで（通常１−４時間）細胞をインキュベートする。吸光度は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５プレート読み取り装置を使用し、レファレンス波長を７５０ｎｍとして、４５０ｎｍで読み取る。未処置すなわちビヒクルのみで処置されたＷＳＴ−８を含む細胞は、陽性細胞増殖対照として用いる。
【０３６１】
ａ）細胞阻害濃度毒性指標（ＩＣ５０）を測定（成長を５０％阻害する化学濃度として測定）したら、３−（４−クロロフェニル）−２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロパン−１−スルホン酸のＩＣ５０は０．２ｍＭであった。
【０３６２】
ｂ）表３は、上記の方法に従って得た他の化合物のデータ（ｍＭ単位のＣＴ５０）を示す。各化合物のＣＴ５０値は吸光度（Ａ４５０−７５０）から計算した。この値は、処置後に細胞の５０％が生存する被験物質の濃度として定義される。未処置細胞の各ウェルおよび希釈系列内の各ウェルの吸光度Ａ４５０−７５０を測定した。各化合物についてＣＴ５０を計算するため、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ４（４．０３版）ソフトウェアを用いて、全化合物の濃度をまずログ変換した。次に、未処置の対照細胞のウェルから得た吸光度データを含め、希釈系列から測定された全吸光度データについて、非線形回帰（曲線当てはめ）分析を行った。希釈系列の各希釈液について、平均Ａ４５０−７５０を４つの複製ウェルから計算した。Ｘ軸のログ変換化合物濃度に対し、平均Ａ４５０−７５０のデータはＹ軸にプロットした。そして、その結果得られる最良適合曲線からＣＴ５０を計算した。
【０３６３】
【表３】
0005564264.tif 000105
【０３６４】
（実施例２４）
（抗菌活性および毒性の濃度依存性）
我々の発見の結果は、０．９％生理食塩水（ｐＨ３．５）における３−（４−クロロフェニル）−２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロパン−１−スルホン酸の抗菌活性を支持している。抗菌活性の結果は、μＭの範囲でかなりのものであり、濃度または曝露時間を増加することによりそれは有意に増大する。それと対照的に、細胞の毒性は１０００倍高いｍＭ範囲で見られる。我々のＸＴＴアッセイにおいては、未処置の対照細胞と比べ、３−（４−クロロフェニル）−２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロパン−１−スルホン酸で処置された細胞は処置に耐容性であり、通常の細胞増殖サイクルを経ることができる。
【０３６５】
（実施例２５）
ｐＨ４で１０．３ｍＭの濃度を有する３−（４−クロロフェニル）−２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロパン−１−スルホン酸のナトリウム塩溶液は、０．９％生理食塩水で調製する。この溶液のスペクトルおよび濃度は、ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計で測定する。
【０３６６】
ｐＨ２から８の範囲の様々なｐＨ値を有する溶液を同様な方法で調製できる。適切に保存される場合、全溶液の安定性はＵＶスペクトルによりモニターしてもよい。
【０３６７】
（実施例２６）
（相乗的抗ウイルス効果）
次亜塩素酸と３−（４−クロロフェニル）−２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロパン−１−スルホン酸との１：１の組み合わせによる等張溶液の相乗的抗ウイルス効果は、ヒトアデノウイルス５型（Ａｄ５、ＭｃＥｗｅｎ株）を含む等量の溶液をそれと混合した場合に観察される。混合物は３７℃で１時間インキュベートし、それから組織培養培地（熱失活２％ウシ胎児血清を含むダルベッコ変法イーグル培地）で希釈する。その結果得られる混合物は、上述したのと同じ希釈剤を用いて１０倍段階希釈で希釈する。希釈した各混合物（０．１ｍＬ）は、１２ウェルのプレートで成長しているＡ５４９単層細胞（細胞源、ＡＴＴＣ）に接種し、１時間吸着させる。接種材料を除き、単層を希釈剤でリンスし、アガロール／ＤＭＥＭオーバーレイを載せる。このプレートを５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で６日間インキュベートする。次に単層を固定し、染色し、溶菌斑を数える。
【０３６８】
同様の抗ウイルス効果が、次亜塩素酸と式Ｉの化合物との１：１の組み合わせによる等張溶液でも観察される。次亜塩素酸と式Ｉでカバーされる化合物との特定の組み合わせによる抗ウイルス効果は、添加剤以上のものであることが観察される。
【０３６９】
（実施例２７）
（創傷治療用溶液）
１ｍＭ  ３−（４−クロロフェニル）−２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロパン−１−スルホン酸塩
０．９％  ＮａＣｌ
４ｍＭ  ３−（４−クロロフェニル）−２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロパン−１−スルホン酸塩
０．９％  ＮａＣｌ
１２ｍＭ  ３−（４−クロロフェニル）−２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロパン−１−スルホン酸塩
０．９％  ＮａＣｌ
２ｍＭ  ＨＯＣｌ
１ｍＭ  ３−（４−クロロフェニル）−２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロパン−１−スルホン酸塩
０．９％  ＮａＣｌ
２ｍＭ  ＨＯＣｌ
４ｍＭ  ３−（４−クロロフェニル）−２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロパン−１−スルホン酸塩
０．９％  ＮａＣｌ
２ｍＭ  ＨＯＣｌ
１２ｍＭ  ３−（４−クロロフェニル）−２−（ジクロロアミノ）−２−メチルプロパン−１−スルホン酸塩
０．９％  ＮａＣｌ