(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫グロブリン液状組成物であって、前記組成物が免疫グロブリンを１〜１５ｗ／ｖ％含み、保存安定剤としてグリセリンを１．０〜９．０ｗ／ｖ％含むこと、及び前記組成物が５．０〜６．５のｐＨを有することを特徴とする免疫グロブリン液状組成物。
【請求項２】
免疫グロブリンが、ヒト血漿から得られるヒトのポリエチレングリコール処理免疫グロブリンＧであることを特徴とする請求項１に記載の免疫グロブリン液状組成物。
【請求項３】
室温で保存可能であることを特徴とする請求項１または２に記載の免疫グロブリン液状組成物。
【請求項４】
静脈内投与用であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の免疫グロブリン液状組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、室温保存でも重合体や分解物の生成が少なく、凝集物が少ない、安定な活性を保持することができる免疫グロブリン液状組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫グロブリンは、溶液状態において不安定であり、免疫グロブリンの凝集、即ち重合体や二量体の生成により、抗補体活性と呼ばれる免疫グロブリンの補体結合能力が著しく増加し、人体に静脈内投与するとアナフィラキシーショック等の重篤な副作用を起こすことが知られている。また、免疫グロブリンは、分解物（断片）が生成されやすく、分解物（断片）は、免疫グロブリンの活性が損なわれた不純物であり、最小限に抑える必要がある。このようなタンパク質溶液中の凝集、断片化などを回避し、それらの安定性を改善するために、従来は、乾燥製剤、特に凍結乾燥の態様で製剤化されていた。しかしながら、このような乾燥製剤は、使用時には注射用蒸留水等に溶解する必要があったため、即座に投与することができない。また、再溶解中に製剤を汚染させる危険性があった。
【０００３】
免疫グロブリンの安定性と貯蔵を改善する当業界周知の方法は、タンパク質を安定化する賦形剤を免疫グロブリン配合物に添加することである。既知の賦形剤としては、糖類、ポリオール、アミノ酸、アミン、塩、ポリマーおよび界面活性剤が挙げられる。
【０００４】
例えば、特許文献１には、電導度１ｍｍｈｏ以下でｐＨが５．５±０．２であり、かつ安定剤としてソルビトールを２〜１０％含有するγ−グロブリン液状組成物が開示されている。かかる液状組成物は、重合物や外観に関して高い保存安定性を示しているが、１２ヶ月の長期保存時の安定性はあまり高くない。
【０００５】
特許文献２には、免疫グロブリンの安定剤として二糖類や糖アルコール（例えばソルビトール）が開示され、重合体の生成の抑制において５．０ｗ／ｖ％ソルビトールを使用している。具体的には、ｐＨ４．１の２．２％グリセリンを添加した免疫グロブリンに関し、６０℃１時間の過酷試験結果が示されているが、この結果は液状加熱時の安定化剤としての効果にすぎず、長期室温保存時の安定性はあまり高くない。
【０００６】
特許文献３は、免疫グロブリン製剤における集合体の生成を予防するために安定剤としてアミノ酸、二糖類や糖アルコールを検討し、Ｌ−プロリンが最も良好な安定性であったことを開示している。しかし、この安定剤も免疫グロブリン製剤の長期室温保存時の安定性はあまり高くない。
【０００７】
免疫グロブリンの液状製剤の室温保存は難しく、現在、国内で市販されているＩｎｔａｃｔ型静注用人免疫グロブリンの液状製剤は、「冷所保存（凍結を避けて１０℃以下に保存）」である。そのため、使用時に薬剤温度を室温程度に戻した後に投与する必要があり、液状製剤のメリットである「ｒｅａｄｙ  ｔｏ  ｕｓｅ」には程遠い現状があった。また、製剤の「冷所保存」を実現するには、冷所保管スペースを要する等の問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開昭６３−１９２７２４号公報
【特許文献２】特開２００８−９４７２２号公報
【特許文献３】特表２００７−５１１５６６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、かかる従来技術の現状に鑑みなされたものであり、その目的は、室温（１〜３０℃）での長期保存が可能で、従って用時溶解の必要性がない、保存安定性に優れた免疫グロブリン液状組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、上記目的を達成するために鋭意研究を行った結果、免疫グロブリンの安定剤としてグリセリンを特定量添加し、さらにｐＨを４．５〜６．５に維持することにより、室温での長期保存でも重合体や分解物の生成が極めて少なく、安定した活性を保持できる免疫グロブリン液状製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（４）の構成を有するものである。
（１）免疫グロブリン液状組成物であって、前記組成物が免疫グロブリンを１〜１５ｗ／ｖ％含み、保存安定剤としてグリセリンを１．０〜９．０ｗ／ｖ％含むこと、及び前記組成物が５．０〜６．５のｐＨを有することを特徴とする免疫グロブリン液状組成物。
（２）免疫グロブリンが、ヒト血漿から得られるヒトのポリエチレングリコール処理免疫グロブリンＧであることを特徴とする（１）に記載の免疫グロブリン液状組成物。
（３）室温で保存可能であることを特徴とする（１）または（２）に記載の免疫グロブリン液状組成物。
（４）静脈内投与用であることを特徴とする（１）〜（３）のいずれかに記載の免疫グロブリン液状組成物。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の免疫グロブリン液状組成物は、室温での長期保存でも外観に変化がなく、しかも不溶性異物や重合物の生成がほとんどなく、安定した活性を保持することができる。従って、本発明の免疫グロブリン液状組成物は、室温で長期保存可能であり、用時溶解や冷所保管の必要性が全くない。
【００１３】
以下に本明細書で使用する用語の定義を記載する。
（１）安定性
安定性は、一定の保存条件で保存した場合の品質安定性を意味する。液状組成物を３０℃で保存するとき、外観に濁りや凝集物を認めず、重合体や分解物の生成がほとんど抑制され、且つ免疫グロブリンの活性を損なっていない状態にあれば、安定性があると判断する。
【００１４】
（２）凝集物
凝集物は、外観上、肉眼で観察される浮遊物や沈殿物である。
【００１５】
（３）重合体
重合体は、２量体より大きな免疫グロブリンの集合体である。生物学的製剤基準では、免疫グロブリン製剤中１．０％以下の規定がある。
【００１６】
（４）分解物
分解物は、免疫グロブリンの一部が断片化された物質である。
【００１７】
（５）免疫グロブリン画分
免疫グロブリン画分は、ヒト血漿由来の免疫グロブリンを含む画分であり、かかる免疫グロブリンが含まれる限り特に限定されない。免疫グロブリン画分は、コ−ンの低温エタノール分画により得られる画分ＩＩ＋ＩＩＩ、画分ＩＩ、および、免疫グロブリンを含むこれらと同等の画分ペーストを、ポリエチレングリコール処理、陰イオン交換体処理、ウイルス除去膜処理などの精製技術を用いて精製する。
（６）単位ｗ／ｖ％とは、重量／容量％（ｗｅｉｇｈｔ／ｖｏｌｕｍｅ％）を示す。例えば、免疫グロブリン組成物中  免疫グロブリン１ｗ／ｖ％とは、免疫グロブリン組成物１００ｍＬ中に免疫グロブリン１ｇが含まれていることを意味する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の免疫グロブリン液状組成物に使用される免疫グロブリンとしては、特に限定されないが、例えば、ポリエチレングリコール処理ヒト免疫グロブリン等が例示される。免疫グロブリンの精製方法は、当業者に公知であるが、以下にその方法を例示する。
【００１９】
（１）出発原料
出発原料としては、ヒト血漿由来の免疫グロブリンを含む画分が使用され、かかる免疫グロブリンを含むものであれば特に限定されない。具体的には、コーンの低温エタノール分画により得られる画分ＩＩ、および免疫グロブリンを含むこれらと同等の画分のペースト等が挙げられる。
【００２０】
（２）製法
本発明の免疫グロブリン液状組成物は、例えば以下に記載のように、出発原料を、ポリエチレングリコール処理工程、濃縮工程、陰イオン交換体処理工程、多孔性膜による濾過処理工程及び濃縮工程等の処理工程に供することにより製造されることができる。
【００２１】
・ポリエチレングリコール処理工程
本工程は、出発原料をポリエチレングリコール（ＰＥＧ）で処理し、上清を回収する工程である。出発原料を適当な水性溶媒（出発原料の少なくとも５倍容量以上）に懸濁して、免疫グロブリンを抽出する。ｐＨは４．５〜６．５、イオン強度は０．０００１〜０．１Ｍにする。分子量１，０００〜１０，０００のＰＥＧで、ＰＥＧ濃度４〜１０ｗ／ｖ％、ｐＨ４．５〜６．５、イオン強度０．０００１〜０．１Ｍとする。ＰＥＧ処理は、０〜１０℃程度で通常３０分〜６時間程度攪拌し、遠心分離（６，０００〜８，０００ｒｐｍ、１０〜３０分間）して上清を回収する。
【００２２】
・濃縮工程
上清画分をｐＨ３．５〜５．０に調整し、分画分子量１０万程度の限外濾過膜を用いて濃縮処理を行う。加圧条件としては、１〜１０ｋｇ／ｍ２が好適である。
【００２３】
・陰イオン交換体処理工程
（ｉ）陰イオン交換体の調製
陰イオン交換体は、陰イオン交換基を不溶性担体に結合したものである。陰イオン交換基としては、ジエチルアミノエチル（ＤＥＡＥ）基、四級アミノエチル（ＱＡＥ）基等を用いることができ、不溶性担体としては、アガロース、セルロース、デキストラン、ポリアクリルアミド等を用いることができる。その結合は公知の方法で行うことができる。
（ｉｉ）処理方法
水性溶媒は、ｐＨ５〜８、イオン強度０．０００１〜０．３Ｍの水溶液である。溶液中の蛋白濃度としては、１〜１５ｗ／ｖ％を上記の水性溶媒で平衡化した陰イオン交換体と接触処理する。その処理に際しては、バッチ法、カラム法のどちらを用いてもよい。例えばバッチ法では、陰イオン交換体１ｍＬに対して処理対象溶液５〜１００ｍＬ程度と混合させ、０〜１０℃で３０分〜２時間程度攪拌した後、遠心分離（３，０００〜８，０００ｒｐｍ、１０〜３０分間）して上清を回収する。
【００２４】
・多孔性膜による濾過処理
上記の免疫グロブリン含有溶液を多孔性膜を用いて濾過処理を行う。多孔性膜の平均孔径は１０〜５０ｎｍ、好ましくは３５±２ｎｍまたは１５±２ｎｍであり、膜厚は好ましくは３５±３．５μｍまたは２７±３μｍであり、その膜は好ましくは多重層構造である。この時の濾過圧力は０．１〜１ｋｇｆ／ｃｍ２で、処理温度は好ましくは４〜３０℃であり、処理時間は１時間〜２４時間である。濾過処理では、平均粒径１００ｎｍ以上、好ましくは７５ｎｍ以上、より好ましくは３５ｎｍ以上の不溶性の微粒子や、免疫グロブリンの分子量（約１５万）よりも大きい分子量を有する可溶性の微粒子が除去される。
【００２５】
・濃縮工程
上清画分をｐＨ３．５〜５．０に調整し、分画分子量１０万程度の限外濾過膜を用いて濃縮処理を行う。加圧条件としては、１〜１０ｋｇ／ｍ２が好適である。
【００２６】
本発明の免疫グロブリン液状組成物は、組成物全体に対して、免疫グロブリンを１〜１５ｗ／ｖ％含み、安定剤としてグリセリンを１．０〜９．０ｗ／ｖ％を含むこと、そして４．５〜６．５のｐＨを有することを特徴とする。本発明の免疫グロブリン液状組成物のグリセリンの含有量は、組成物全体に対して、好ましくは１．２〜６．０ｗ／ｖ％、さらに好ましくは１．５〜４．０ｗ／ｖ％である。本発明の免疫グロブリン液状組成物のｐＨは、好ましくは４．８〜６．０、さらに好ましくは５．０〜５．５である。グリセリンの含有量が上記範囲より低いと、保存時に重合体や分解物が増加し、逆に上記範囲より高いと、製剤として不適切なものになりうる。また、ｐＨが上記範囲より低いと、分解物が増加し、逆に上記範囲より高いと、重合体が増加する。液状組成物へのグリセリンの添加方法やｐＨの調整方法は当業者に公知の方法を適宜採用すればよい。
【００２７】
本発明の免疫グロブリン液状組成物は、静脈内投与に用いることが好ましいが、それに限定されず、皮下投与のために使用してもよい。静脈内投与に用いる場合の免疫グロブリン液状組成物の例としては、免疫グロブリンが５ｗ／ｖ％、安定化剤としてグリセリンが１．０〜３．０ｗ／ｖ％、ｐＨが５．０〜５．５である。あるいは、免疫グロブリンが１０ｗ／ｖ％、安定化剤としてグリセリンが１．０〜４．０ｗ／ｖ％、ｐＨが５．０〜５．５である。
【００２８】
本発明の免疫グロブリン液状組成物は、さらに必要により、他の医薬活性成分、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、安定化剤などを適宜添加することができる。
【００２９】
本発明の免疫グロブリン液状組成物は、免疫グロブリンが殆ど不活化されておらず、しかも、ウイルス除去膜処理を施すことにより夾雑ウイルスも除去され、抗補体活性も充分に低い等の性質を有する。本発明の免疫グロブリン液状組成物は、室温での保存（１〜３０℃以下に保存）が可能で、かつ用時溶解の必要がなく、静脈内投与、点滴などにより、感染症等の予防または治療に好適に用いられる。
【実施例】
【００３０】
（免疫グロブリン含有溶液の調製）
ヒト血漿から冷エタノール法により得られた、コーンのエタノール分画により得られる画分ＩＩの１ｋｇに水１０リットルを加え、ｐＨ５．５の条件下で、ポリエチレングリコール（平均分子量４，０００）を終濃度が６ｗ／ｖ％となるように添加し、７℃で遠心分離し、上清を得た。
【００３１】
この上清をｐＨ４に調整した後、分画分子量３万の限外濾過膜（ペリコン２バイオマックス、ミリポア社製）を用いて注射用水に対して溶液の濃縮を行った。
【００３２】
ｐＨ６〜７に調整した当該溶液に水で平衡化したＤＥＡＥ−セファデックスを添加（溶液５０ｍＬ当たり２ｍＬ）し、０〜１０℃の条件下で約１時間接触処理し、処理後濾過することによりＤＥＡＥ−セファデックスを除去して濾過液を回収した。この濾過液を除菌濾過（孔径０．２μｍのメンブランフィルター）した後に多孔性膜による濾過処理を行い、免疫グロブリン含有溶液を得た。
【００３３】
（添加物を有する免疫グロブリン液状組成物の調製）
上記の免疫グロブリン含有溶液を注射用水で５ｗ／ｖ％に調製し、濃グリセリンを終濃度が１．２、２．０及び８．０ｗ／ｖ％となるように添加した。これらの溶液のｐＨを５．０、５．５及び６．５になるようにそれぞれ調整し、バイアル瓶に分注し、本発明例の免疫グロブリン液状組成物を得た。
【００３４】
また、上記の免疫グロブリン含有溶液を注射用水で５ｗ／ｖ％に調製し、ソルビトールが５．０ｗ／ｖ％となるように添加した。これらの液のｐＨを４．０及び５．５になるように調整し、バイアル瓶に充填し、従来例１の免疫グロブリン液状組成物を得た。さらに、従来例１のソルビトールの代わりにＬ−プロリンを３．０ｗ／ｖ％となるように添加し、同様に操作し、従来例２の免疫グロブリン液状組成物を得た。
【００３５】
また、上記の免疫グロブリン含有溶液を注射用水で５ｗ／ｖ％に調製し、濃グリセリンを終濃度が０．６ｗ／ｖ％となるように添加し、ｐＨを５．５になるように調整し、バイアル瓶に充填し、比較例１の免疫グロブリン液状組成物を得た。さらに、ｐＨを４．３及び６．８に調整し、濃グリセリンの終濃度を２．０ｗ／ｖ％となるようにそれぞれに添加し、比較例１と同様に操作し、比較例２及び３の免疫グロブリン液状組成物を得た。
【００３６】
１．安定性試験
上記の本発明例、従来例、及び比較例の免疫グロブリン液状組成物について、３０℃で３ヶ月、６ヶ月及び１２ヶ月保存した後の外観試験、不溶性異物試験および重合物否定試験を行った。各試験の方法は以下の通りである。
【００３７】
１−１．外観試験
溶液の色調及び澄明性について、肉眼観察を行った。
【００３８】
１−２．注射剤の不溶性異物試験
日本薬局方の注射剤の不溶性異物検査法第１法により、異物の有無を肉眼観察した。
【００３９】
１−３．免疫グロブリンＧ重合物否定試験
検体をＢｕｆｆｅｒで希釈し、蛋白濃度を０．２５ｗ／ｖ％になるように調製し、ＴＳＫ  ｇｅｌ  Ｇ３０００ＳＷＸＬを装着した高速液体クロマトグラフ（ＨＰ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ）に注入し、面積百分率法により試験を行った。面積百分率法は、クロマトグラム上に得られた各ピークのピーク面積の総和を１００とし、重合物及び分解物それぞれのピーク面積の割合（％）を求める。
分析条件    
Ｃｏｌｕｍｎ      ：ＴＳＫ  ｇｅｌ  Ｇ３０００ＳＷＸＬ
Ｂｕｆｆｅｒ      ：０．１５ｍｏｌ／Ｌの塩化ナトリウムを含む０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液，ｐＨ７．０
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：０．４ｍＬ／分
分析時間          ：４５分
検出器            ：紫外吸光光度計（測定波長２８０ｎｍ）
【００４０】
２．試験結果
２−１．外観
安定性試験開始時の外観は、いずれも無色澄明な液体であった。安定性試験期間中、本発明例および従来例において変化は認められなかったが、２．０ｗ／ｖ％グリセリン添加（ｐＨ６．８）（比較例３）において、わずかに白濁を認めた。
【００４１】
２−２．注射剤の不溶性異物試験
安定性試験開始時、いずれも不溶性異物は認められなかった。安定性試験期間中、本発明例および従来例において、変化は認められなかったが、２．０ｗ／ｖ％グリセリン添加（ｐＨ６．８）（比較例３）において、わずかに不溶性異物を認めた。
【００４２】
２−３．重合物否定試験
安定性試験開始時は、重合体（ポリマー）含量は０．０％、分解物含量は０．０％であった。本発明例、従来例および比較例の安定性試験結果を下記表１に示す。表１から、本発明例は、比較例、従来例に比べて長期保存時の重合体及び分解物の生成が少ないことが理解される。
【００４３】
【表１】
0005628395.tif 000002
【００４４】
３．長期安定性
上記の免疫グロブリン含有溶液を注射用水で５ｗ／ｖ％に調製し、濃グリセリンを終濃度が２．０ｗ／ｖ％となるように添加した液をｐＨ５．３になるように調整し、バイアル瓶に充填し、２．０ｗ／ｖ％グリセリン添加の５ｗ／ｖ％免疫グロブリン液状組成物（ｐＨ５．３）について、長期安定性試験を行った。３０℃で１２ヶ月、２０ヶ月及び２４ヶ月保存した後の外観試験、不溶性異物試験および重合物否定試験を行った。各試験の方法は以下の通りである。
【００４５】
３−１．外観試験
溶液の色調及び澄明性について、肉眼観察を行った。
【００４６】
３−２．注射剤の不溶性異物試験
日本薬局方の注射剤の不溶性異物検査法第１法により、異物の有無を肉眼観察した。
【００４７】
３−３．重合物否定試験
検体をＢｕｆｆｅｒで希釈し、蛋白濃度を０．２５ｗ／ｖ％になるように調製し、ＴＳＫ  ｇｅｌ  Ｇ３０００ＳＷＸＬを装着した高速液体クロマトグラフ（ＨＰ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ）に注入し、面積百分率法により試験を行った。面積百分率法は、クロマトグラム上に得られた各ピークのピーク面積の総和を１００とし、重合物及び分解物それぞれのピーク面積の割合（％）を求める。
分析条件    
Ｃｏｌｕｍｎ      ：ＴＳＫ  ｇｅｌ  Ｇ３０００ＳＷＸＬ
Ｂｕｆｆｅｒ      ：０．１５ｍｏｌ／Ｌの塩化ナトリウムを含む０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液，ｐＨ７．０
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：０．４ｍＬ／分
分析時間          ：４５分
検出器            ：紫外吸光光度計（測定波長２８０ｎｍ）
【００４８】
４．試験結果
４−１．外観
２．０ｗ／ｖ％グリセリン添加の５ｗ／ｖ％免疫グロブリン液状組成物（ｐＨ５．３）の長期保存試験開始時の外観は、無色澄明な液体であった。３０℃保存で２４ヶ月を経過しても、外観に変化は認められなかった。
【００４９】
４−２．注射剤の不溶性異物試験
２．０ｗ／ｖ％グリセリン添加の５ｗ／ｖ％免疫グロブリン液状組成物（ｐＨ５．３）の長期保存試験開始時、不溶性異物は認められなかった。３０℃保存で２４ヶ月を経過しても、変化は認められなかった。
【００５０】
４−３．重合物否定試験
２．０ｗ／ｖ％グリセリン添加の５ｗ／ｖ％免疫グロブリン液状組成物（ｐＨ５．３）の長期保存試験開始時、重合体（Ｐｏｌｙｍｅｒ）含量は０．０％、分解物含量は０．０％であった。その長期保存試験結果を下記表２に示す。表２から、２．０ｗ／ｖ％グリセリン添加の５ｗ／ｖ％免疫グロブリン液状組成物（ｐＨ５．３）が長期間にわたって重合体及び分解物の生成を抑制できることが理解される。
【００５１】
【表２】
0005628395.tif 000003
【００５２】
（１０ｗ／ｖ％免疫グロブリン液状組成物の調製）
上記の免疫グロブリン含有溶液を注射用水で１０ｗ／ｖ％に調製し、濃グリセリンを終濃度が２．０及び４．０ｗ／ｖ％となるように添加した。これらの溶液のｐＨを５．３になるようにそれぞれ調整し、バイアル瓶に充填し、グリセリン添加の１０ｗ／ｖ％免疫グロブリン液状組成物を得た。
【００５３】
上記のグリセリン添加の１０ｗ／ｖ％免疫グロブリン液状組成物（ｐＨ５．３）について、安定性試験を行った。３０℃で３ヶ月保存した後の外観試験、不溶性異物試験および重合物否定試験を行った。各試験の方法は以下の通りである。
【００５４】
５−１．外観試験
溶液の色調及び澄明性について、肉眼観察を行った。
【００５５】
５−２．注射剤の不溶性異物試験
日本薬局方の注射剤の不溶性異物検査法第１法により、異物の有無を肉眼観察した。
【００５６】
５−３．免疫グロブリンＧ重合物否定試験
検体をＢｕｆｆｅｒで希釈し、蛋白濃度を０．２５ｗ／ｖ％になるように調製し、ＴＳＫ  ｇｅｌ  Ｇ３０００ＳＷＸＬを装着した高速液体クロマトグラフ（ＨＰ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ）に注入し、面積百分率法により試験を行った。面積百分率法は、クロマトグラム上に得られた各ピークのピーク面積の総和を１００とし、重合物及び分解物それぞれのピーク面積の割合（％）を求める。
分析条件    
Ｃｏｌｕｍｎ      ：ＴＳＫ  ｇｅｌ  Ｇ３０００ＳＷＸＬ
Ｂｕｆｆｅｒ      ：０．１５ｍｏｌ／Ｌの塩化ナトリウムを含む０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液，ｐＨ７．０
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：０．４ｍＬ／分
分析時間          ：４５分
検出器            ：紫外吸光光度計（測定波長２８０ｎｍ）
【００５７】
６．試験結果
６−１．外観
グリセリン添加の１０ｗ／ｖ％免疫グロブリン液状組成物（ｐＨ５．３）の長期保存試験開始時の外観は、無色澄明な液体であった。３０℃保存で３ヶ月経過しても、外観に変化は認められなかった。
【００５８】
６−２．注射剤の不溶性異物試験
グリセリン添加の１０ｗ／ｖ％免疫グロブリン液状組成物（ｐＨ５．３）の長期保存試験開始時、不溶性異物は認められなかった。３０℃保存で３ヶ月経過しても、変化は認められなかった。
【００５９】
６−３．重合物否定試験
重合物否定試験の結果を下記表３に示す。表３から、グリセリン添加の１０ｗ／ｖ％免疫グロブリン液状組成物（ｐＨ５．３）が長期間にわたって重合体及び分解物の生成を抑制できることが理解される。
【００６０】
【表３】
0005628395.tif 000004
【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明によれば、従来技術では困難であった免疫グロブリン液状製剤の室温（１〜３０℃）での保存を可能とし、重合体及び分解物の生成が少なく、免疫グロブリンの活性を保持し、且つ静脈注射可能な非化学修飾完全分子型免疫グロブリン液状製剤を提供することができる。これにより、従来乾燥製剤に不可欠であった用事溶解の手間が省け、且つ使用時の薬剤温度を室温程度に戻す必要がなく、緊急時にも即座に投与可能となり、医療従事者への負担を大幅に軽減することができる。また、室温での保存が可能であることから、医療現場での冷所保管スペースを要さず、定常時のみならず災害時等でもその有用性は極めて高い。
【要約】
【課題】室温（１〜３０℃）での長期保存が可能で、従って用時溶解の必要性がない、保存安定性に優れた免疫グロブリン液状組成物を提供する。
【解決手段】免疫グロブリン液状組成物であって、前記組成物が免疫グロブリンを１〜１５ｗ／ｖ％含み、グリセリンを１．０〜９．０ｗ／ｖ％含むこと、及び前記組成物が４．５〜６．５のｐＨを有することを特徴とする免疫グロブリン液状組成物。免疫グロブリンは、ヒト血漿から得られるヒトのポリエチレングリコール処理免疫グロブリンＧであることが好ましい。また、本発明の免疫グロブリン液状組成物は、静脈内投与に使用するのに好適である。
【選択図】なし