(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＰＡＲ−α作動薬またはこれのプロドラッグとＤＧＡＴ阻害剤の医薬として使用するための組み合わせ物であって、前記ＤＧＡＴ阻害剤が
如何なる立体化学異性体形態も包含する式
【化１】
0005579170.tif 000099
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
破線は、Ａが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ1−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ1−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ1−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ1−、−Ｓ（＝Ｏ）p−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｓ）−を表し、
Ｚ1は、Ｃ1-6アルカンジイル、Ｃ2-6アルケンジイルまたはＣ2-6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記該Ｃ1-6アルカンジイル、Ｃ2-6アルケンジイルまたはＣ2-6アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシもしくはアミノで置換されていていてもよく、かつＣ1-6アルカンジイル中の同じ炭素原子に結合している２個の水素原子が場合によりＣ1-6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Ｙは、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−ＮＲy−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−ＮＲy−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−Ｏ−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲy−、−ＮＲx−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−ＮＲy−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲy−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲx−Ｚ2−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲx−Ｚ2−Ｏ−を表し、
Ｚ2は、Ｃ1-6アルカンジイル、Ｃ2-6アルケンジイルまたはＣ2-6アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記Ｃ1-6アルカンジイル、Ｃ2-6アルケンジイルまたはＣ2-6アルキンジイルの各々は場合によりＣ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよく、かつＺ2の定義において同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ1-6アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Ｒxは、水素またはＣ1-4アルキルを表し、
Ｒyは、水素；場合によりＣ3-6シクロアルキルもしくはアリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ1-4アルキル；Ｃ2-4アルケニル；または−Ｓ（＝Ｏ）p−アリールを表し、
Ｒ1は、Ｃ3-6シクロアルキル；アダマンタニル；アリール1；アリール1Ｃ1-6アルキル；Ｈｅｔ1；またはＨｅｔ1Ｃ1-6アルキルを表し、
Ｒ2は、Ｒ3を表し、Ｒ3は、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、またはＮ原子を１もしくは２個の含有する６員芳香族複素環を表し、かつ前記環の各々は場合により１〜５個の置換基で置換されていてもよく、前記置換基はハロ、場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオ、ポリハロＣ1-6アルキルオキシ、カルボキシル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、ニトロ、Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル、ＨｅｔＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｒ4は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-4アルキル；Ｒ7Ｒ6Ｎ−Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルオキシ；Ｈｅｔ；Ｈｅｔ−Ｃ1-4アルキル；アリール；Ｒ7Ｒ6Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキルを表し、
Ｒ5は、水素またはＣ1-4アルキルを表し、
Ｒ6は、水素；Ｃ1-4アルキル；Ｃ1-4アルキルカルボニルを表し、
Ｒ7は、水素またはＣ1-4アルキルを表すか、或は
Ｒ6とＲ7はこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ1-4アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ8は、水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシルで置換されているＣ1-4アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ1-4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール1は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−ＮＲx−；アリール−ＮＲx−；Ｈｅｔ−ＮＲx−；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル−ＮＲx−；アリールＣ1-4アルキル−ＮＲx−；ＨｅｔＣ1-4アルキル−ＮＲx−；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は、場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ1-4アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ1は、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）pまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は、場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ1-6アルキル；ポリハロＣ1-6アルキル；場合によりＣ1-4アルキルオキシで置換されていてもよいＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルチオ；ポリハロＣ1-6アルキルオキシ；Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ1-6アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル；Ｃ1-6アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ；Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−ＮＲx−；アリール−ＮＲx−；Ｈｅｔ−ＮＲx−；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル−ＮＲx−；アリールＣ1-4アルキル−ＮＲx−；ＨｅｔＣ1-4アルキル−ＮＲx−；−Ｓ（＝Ｏ）p−Ｃ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル；Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-4アルキル；Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ1-4アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表す］
で表される化合物、またはこれの製薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物から選択され、かつ、
前記医薬が、食物摂取量を低下させるか、体重を減少させるか、食欲を抑制するか、満腹を誘発するか、或は肥満症および／もしくは肥満症関連障害、糖尿病および／もしくはそれによって生じる合併症、Ｘ症候群、インスリン耐性、耐糖能異常、空腹時血糖値異常状態、高血糖症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患、脂肪肝、腸間膜脂肪上昇、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、代謝性アシドーシス、ケトーシスまたは代謝異常症候群を治療または予防するものである、組み合わせ物。
【請求項２】
請求項１に記載の組み合わせ物であって、前記ＤＧＡＴ阻害剤が下記の式
【化５】
0005579170.tif 000100
［式中、
Ｒ3aおよびＲ3bが、各々独立して、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロ、Ｃ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ポリハロＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ニトロを表し、Ｒ3cが、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロ、Ｃ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ポリハロＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ニトロ、Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル、ＨｅｔＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ8は、請求項１の式（Ｉ）の定義と同義である。］
で表される化合物である、組み合わせ物。
【請求項３】
請求項１に記載の組み合わせ物であって、前記ＤＧＡＴ阻害剤が下記の式
【化６】
0005579170.tif 000101
［式中、
Ｒ3aおよびＲ3bが、各々独立して、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロ、Ｃ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ポリハロＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ニトロを表し、Ｒ3cが、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロ、Ｃ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ポリハロＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ニトロ、Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ5Ｒ4Ｎ−Ｃ1-6アルキル、ＨｅｔＣ1-4アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ1およびＲ8は、請求項１の式（Ｉ）の定義と同義である。］
で表される化合物である、組み合わせ物。
【請求項４】
請求項２または３に記載の組み合わせ物であって、Ｒ3aおよびＲ3bが、各々独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシを表す、組み合わせ物。
【請求項５】
請求項４に記載の組み合わせ物であって、Ｒ3aおよびＲ3bが、各々独立して、ハロを表す、組み合わせ物。
【請求項６】
請求項１に記載の組み合わせ物であって、前記ＤＧＡＴ阻害剤が下記式で表される化合物ならびにこれの製薬学的に許容される塩および溶媒和物から選択される、組み合わせ物。
【化７】
0005579170.tif 000102
【化８】
0005579170.tif 000103
【請求項７】
請求項１に記載の組み合わせ物であって、前記ＤＧＡＴ阻害剤が下記の化合物ならびにこれの製薬学的に許容される塩および溶媒和物から選択される、組み合わせ物。
Ｎ−［４−［４−［［２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンアセトアミド、
４−［４−［［２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［３−（１−ピロリジニル）フェニル］メチル］−ベンズアミド、
４−［４−［［２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］ヒドロキシアセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［３−（１−ピロリジニル）フェニル］メチル］−ベンズアミド、
４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−ベンズアミド、
４−［４−［［２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−ベンズアミド、
４−［４−［［２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］ヒドロキシアセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−ベンズアミド、
４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル−Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−ベンズアミド、
４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル−Ｎ−［［３−（１−ピロリジニル）フェニル］メチル］−ベンズアミド、
４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−［［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル−Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−ベンズアミド、
４−［４−［［４−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−２，６−ジクロロフェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［３−（１−ピロリジニル）フェニル］メチル］−ベンズアミド、
４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−［［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル−Ｎ−［［３−（１−ピロリジニル）フェニル］メチル］−ベンズアミド、
４−［４−［［４−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−２，６−ジクロロフェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−ベンズアミド、
Ｎ−［４−［４−［［２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］ヒドロキシアセチル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンアセトアミド、Ｎ−４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンアセトアミド、
４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［３−（１−ピロリジニル）フェニル］メチル］−ベンズアミド。
【請求項８】
ＰＰＡＲ−α作動薬またはこれのプロドラッグがフィブレートである請求項１−７のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項９】
フィブレートがフェノフィブレートである請求項８記載の組み合わせ物。
【請求項１０】
糖尿病が２型糖尿病であり、或は糖尿病によって生じる合併症が網膜症、神経障害および腎障害からなる群より選ばれる、請求項１記載の組み合わせ物。
【請求項１１】
肥満症および／または肥満症関連障害が抹消血管疾患、心不全、心筋虚血、脳虚血および心筋症からなる群より選ばれる、請求項１記載の組み合わせ物。
【請求項１２】
食物摂取量を低下させるか、体重を減少させるか、食欲を抑制するか、満腹を誘発するか、肥満症および／または肥満症関連障害、または糖尿病を治療または予防するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項１３】
如何なる立体化学異性体形態も包含する
Ｎ−［４−［４−［［２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンアセトアミド、
４−［４−［［２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［３−（１−ピロリジニル）フェニル］メチル］−ベンズアミド、
４−［４−［［２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［３−（１−ピロリジニル）フェニル］メチル］−ベンズアミド、
４−［４−［［２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］ヒドロキシアセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［３−（１−ピロリジニル）フェニル］メチル］−ベンズアミド、
４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−ベンズアミド、
４−［４−［［２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−ベンズアミド、
４−［４−［［２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］ヒドロキシアセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−ベンズアミド、
４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル−Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−ベンズアミド、
４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル−Ｎ−［［３−（１−ピロリジニル）フェニル］メチル］−ベンズアミド、
４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−［［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル−Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−ベンズアミド、
４−［４−［［４−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−２，６−ジクロロフェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［３−（１−ピロリジニル）フェニル］メチル］−ベンズアミド、
４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−［［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル−Ｎ−［［３−（１−ピロリジニル）フェニル］メチル］−ベンズアミド、
４−［４−［［４−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−２，６−ジクロロフェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−ベンズアミド、ならびに
これらの製薬学的に許容される塩および溶媒和物、
から選択される化合物。
【請求項１４】
請求項１３記載の化合物を有効成分として含んでなる薬剤。
【請求項１５】
請求項１３記載の化合物を有効成分として含んでなる肥満症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎または糖尿病を治療するための製薬学的製剤。
【請求項１６】
糖尿病が２型糖尿病である請求項１５記載の製薬学的製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アシルＣｏＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤とペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）作動薬、特にＰＰＡＲ−α作動薬を含有して成る新規な薬剤組み合わせ物、前記新規な薬剤組み合わせ物を有効成分として含有して成る製薬学的組成物のみならず、前記組み合わせ物の薬剤として使用および薬剤の製造での使用にも関する。
【０００２】
本発明は、また、ＤＧＡＴ阻害活性、特にＤＧＡＴ１阻害活性を有する新規なピペリジン／ピペラジン誘導体にも関する。本発明は、更に、それらの製造方法およびそれらを含有して成る製薬学的組成物にも関する。本発明は、また、ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１が媒介する疾患を予防または治療するための薬剤を製造する目的で前記化合物を用いることにも関する。
【背景技術】
【０００３】
トリグリセリドは真核生物が貯蔵するエネルギーの主要な形態に相当する。トリグリセリド代謝の障害または不均衡が肥満症、インスリン耐性症候群および２型糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患および冠状動脈性心臓病の病因および危険性増大に関係していると思われている（非特許文献１および２を参照）。加うるに、高トリグリセリド血症はしばしば癌療法の悪影響としても起こる（非特許文献３を参照）。
【０００４】
トリグリセリド合成における鍵となる酵素はアシルＣｏＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ、即ちＤＧＡＴである。ＤＧＡＴは、哺乳動物の組織内に幅広く発現して小胞体の所で１，２−ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）と脂肪アシルＣｏＡからトリグリセリド（ＴＧ）をもたらす接合に触媒作用を及ぼすミクロソーム酵素である（非特許文献４および５の論評）。トリグリセリド合成の２つの主要な経路であるグリセロール燐酸経路およびモノアシルグリセロール経路の中の最終的段階であるジアシルグリセロールからトリグリセリドをもたらすアシル化の触媒作用をＤＧＡＴが独自に制御すると元々は考えられていた。トリグリセリドは生存に必須であると見なされておりかつそれらの合成は単一の機構によって起こると考えられていたことから、ＤＧＡＴの活性を抑制してトリグリセリド合成を阻害することはほとんど探求されていなかった。
【０００５】
今日では、マウスＤＧＡＴ１および関連ヒト同族体ＡＲＧＰ１（ヒトＤＧＡＴ１）およびＡＲＧＰ２（ヒトＡＣＡＴ２）をコードする遺伝子がクローン化されかつ特徴づけられた（非特許文献６、７）。ＤＧＡＴ１遺伝子の機能をより明らかにする目的でマウスＤＧＡＴ１の遺伝子を用いてＤＧＡＴノックアウトマウスが作り出された。
【０００６】
予想外に、機能的ＤＧＡＴ１酵素を発現する能力を持たないマウス（Ｄｇａｔ１−／−マウス）が生存しかつ引き続いてトリグリセリドを合成する能力を有し、このことは、複数の触媒作用機構がトリグリセリド合成に寄与していることを示している（非特許文献８）。また、トリグリセリド合成に触媒作用を及ぼす他の酵素、例えばＤＧＡＴ２およびジアシルグリセロールトランスアシラーゼなども同定された（非特許文献９）。マウスを用いた遺伝子ノックアウト研究により、ＤＧＡＴ２が哺乳動物のトリグリセリド合成で基本的役割を果たしていて生存に必要であることが分かった。ＤＧＡＴ２欠損マウスは脂肪低下状態にありかつ誕生後直ぐに死亡し、これは明らかにエネルギー代謝用基質の顕著な低下および皮膚透過バリヤー機能の障害によるものである（非特許文献１０）。
【０００７】
重要な点は、Ｄｇａｔ１−／−マウスが食餌誘発肥満に抵抗を示して痩せたままである
点にある。Ｄｇａｔ１−／−マウスに高脂餌（脂肪が２１％）を与えたとしても普通の餌（脂肪が４％）を与えたマウスに匹敵する体重を維持しかつ体内総トリグリセリド濃度がより低い。そのようにＤｇａｔ１−／−マウスが肥満に抵抗することはカロリー摂取が低いことによるものでなく、エネルギー消費量が高くかつインスリンおよびレプチンへの抵抗性が低いことの結果である（非特許文献１１、１２および１３）。加うるに、Ｄｇａｔ１−／−マウスが示すトリグリセリド吸収速度も低い（非特許文献１４）。Ｄｇａｔ１−／−マウスは、トリグリセリド代謝の向上を示すことに加えて、また、グルコース代謝も向上し、グルコース摂取後のグルコース濃度およびインスリン濃度が野生型マウスのそれに比べて低い（非特許文献１５）。
【０００８】
ジアシルグリセロールからトリグリセリドをもたらす合成の触媒作用に複数の酵素が寄与していることを見つけだしたことは重要である、と言うのは、それによって個体における治療的結果を不利な副作用を最小限にしながら達成するようにそのような生化学的反応の中の１つの触媒作用機構をモジュレートする機会が与えられるからである。ジアシルグリセロールからトリグリセリドをもたらす変換を阻害する化合物、例えばＤＧＡＴ１の活性を特異的に抑制することで阻害する化合物は、トリグリセリドの身体的濃度および吸収を低くすることで肥満症、インスリン耐性症候群および顕性２型糖尿病、うっ血性心不全およびアテローム性動脈硬化症における異常なトリグリセリド代謝によって引き起こされる発病の影響および癌療法の結果として引き起こされる発病の影響に治療的に対抗しようとする時に使用可能である。
【０００９】
世界中の社会で肥満症、２型糖尿病、心疾患および癌の患者数が益々増加していることから、そのような病気を有効に治療および予防する新規な療法を開発する緊急な必要性が存在する。従って、ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の触媒作用活性を特異的に強力に阻害し得る化合物の開発に興味が持たれている。
【００１０】
我々は、ここに、新規な化合物がＤＧＡＴ阻害活性、特にＤＧＡＴ１阻害活性を示し、従ってそのような化合物をＤＧＡＴが関係または媒介する疾患、例えば肥満症、２型糖尿病、心疾患および癌などを予防または治療する目的で用いることができることを予想外に見いだした。本発明の化合物は、構造、薬理学的活性、薬理学的効力および／または薬理学的プロファイルの点で従来技術の化合物とは異なる。
【００１１】
我々は、また、ＤＧＡＴ阻害剤（本発明のＤＧＡＴ阻害剤を包含）を用いて１種以上の満腹ホルモン、特にグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）の濃度を高くすることができ、従ってＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤を用いてまた満腹ホルモン、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を予防または治療することも可能であることも予想外に見いだした。グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）は、一般に高血糖中のインスリン分泌を刺激し、グルカゴンの分泌を抑制し、（プロ）インスリン生合成を刺激しかつ胃内容排出および酸分泌を減速させる腸ホルモンである。ＧＬＰ−１は、脂肪および蛋白質を摂取した後に小腸および大腸内のＬ細胞から分泌される。ＧＬＰ−１は、とりわけ、インスリン非依存性２型糖尿病ばかりでなく関連代謝障害、例えば肥満症などを管理する目的で使用可能な治療薬であるとして提案されている。
【００１２】
本新規な化合物はＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を低分子（高分子、例えば蛋白質または蛋白質様化合物、例えばＧＬＰ−１類似物などに比べて）を用いて治療することを可能にするものである。
【００１３】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、親油性低分子化合物、例えばステロイド、レチノイドおよび脂肪酸などがＤＮＡ転写に対して示す特定の効果を媒介するリガンド活性化転写因子のステロイドホルモン核受容体スーパーファミリーに属する。
それらは脂質代謝の調節、エネルギー恒常性の調節、炎症、アテローム性動脈硬化症およびグルコースの制御で重要な役割を果たす。今までに３種類のサブタイプ、即ちＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−β／δおよびＰＰＡＲ−γが同定されている。この３種類のアイソフォームは異なる組織分布を示すばかりでなく異なるリガンド特異性も示す。
【００１４】
ＰＰＡＲ−αは細胞内脂質代謝で重要な役割を果たす。ＰＰＡＲ−αサブタイプは主にミトコンドリアおよびペルオキシソームの脂肪酸β酸化速度が高いことでエネルギーを脂質から効率良く取り込む組織内に発現し、そのような組織には、肝臓、骨格筋、心筋、腎臓の近位尿細管上皮細胞および褐色脂肪（褐色脂肪組織）が含まれる。ＰＰＡＲ−αはまた動脈壁の細胞、単球／マイクロファージ、平滑筋細胞、内皮細胞、肝細胞および心筋細胞にも存在する。
【００１５】
飽和および不飽和脂肪酸が主要な天然のＰＰＡＲ−αリガンドであることが分かっている。一般に、ＰＰＡＲ−αは異質グループの化合物によって活性化され得、そのような化合物には、天然および合成作動薬、例えばエイコサノイド、ロイコトリエンβ４、カルバプロスタシクリン、非ステロイド系抗炎症薬、ピリニクス酸（ＷＹ−１４６４３；ＰＰＡＲ−α／γ作動薬）、フタル酸エステル系可塑剤、プテロスチルベン、フィブレートまたはこれの活性代謝産物、α置換フェニル−プロピオン酸誘導体およびイソオキサゾリル−セリンが基になった化合物が含まれる。最後に、ＰＰＡＲ−αはストレスに反応してグルココルチコイドによって誘発されかつ日周リズムに従う。
【００１６】
フィブレートまたはこれの活性代謝産物、例えばフィブリン酸誘導体などがＰＰＡＲ−α作動薬であり、それらはトリグリセリドを低下させかつ高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）コレステロールを上昇させる効果を有することから、脂質異常症の治療で数十年に渡って用いられている。フィブリン酸誘導体はトリグリセリドが豊富なリポ蛋白質、例えば非常に低密度のリポ蛋白質（ＶＬＤＬ）などの濃度を低下させ、ＨＤＬの濃度を上昇させかつ低密度リポ蛋白質（ＬＤＬ）の濃度に対してはいろいろな効果をもたらす。ＶＬＤＬ濃度に対する効果は主にリポ蛋白質リパーゼ活性が特に筋肉内で高くなる結果であると思われている。それによってＶＬＤＬトリグリセリド内容物の加水分解の増進およびＶＬＤＬ異化作用の増進がもたらされる。フィブリン酸薬はまたＶＬＤＬの組成を変える能力も有し、例えばアポＣ−ＩＩＩの肝産生を低下させること、リポ蛋白質リパーゼの活性を抑制することなどで変える能力も有する。そのような化合物はまた肝臓によるＶＬＤＬトリグリセリド合成を低下させるとも報告されており、それは恐らくは脂肪酸の合成を阻害しかつ脂肪酸の酸化を助長することによるものであろう。加うるに、それらは脂質異常症にかかっている人の虚血性心疾患の予防にも有益であることも示されておりかつそれらはまたフィブリノーゲンおよびＰＡＩ−１の高濃度を穏やかに低下させる能力も有する。フィブレートの良く知られている例はフェノフィブレート（活性代謝産物としてのフェノフィブリン酸）、ＡＢＴ−３３５（これはフェノフィブリン酸のコリン塩である）、ベザフィブレート、クロフィブレート、シプロフィブレート、エトフィブレート、ピリフィブレート、ベクロフィブレートおよびゲムフィブロジル（ＰＰＡＲ−αモジュレーター）である。
【００１７】
世界中の社会で肥満症、２型糖尿病、心疾患および癌の患者数が益々増加していることから、そのような病気を有効に治療および予防する新規な療法を開発する緊急な必要性が存在する。
【００１８】
我々は、ここに、ＤＧＡＴ阻害活性、特にＤＧＡＴ１阻害活性を示す化合物とＰＰＡＲ作動薬、特にＰＰＡＲ−α作動薬の組み合わせ物がＤＧＡＴ阻害剤またはＰＰＡＲ作動薬の各々が個別に示す効果に比べて減量に対して向上および／または促進効果を示す能力を有しかつ追加的に食物摂取量を低下させる能力も有することを予想外に見いだした。本発明の組み合わせ物は構成材料を単独で投与した時に比べて相乗作用を示す可能性がある。
【００１９】
複素環式誘導体およびそれらをステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤（ＳＣＤ−１阻害剤）として用いることが特許文献１に開示されている。
【００２０】
特許文献２は、不利な体重上昇を治療するためのＳＣＤ−１阻害剤と別の薬剤の併用療法に関する。
【００２１】
特許文献３および４は、ＤＧＡＴ阻害活性を有する尿素およびアミノ誘導体に関する。
【００２２】
特許文献５は、ＤＧＡＴ阻害活性を有する縮合二環式窒素含有複素環に関する。
【００２３】
特許文献６は、ＤＧＡＴ阻害活性を有する化合物が示す食欲抑制作用に関する。
【００２４】
ＤＧＡＴ阻害活性を示すピリミド−［４，５−Ｂ］オキサジンを抗脂質異常薬、例えばＰＰＡＲ−α作動薬などと一緒に用いる治療が特許文献７に開示されている。
【００２５】
特許文献８、９、１０および１１は、ＤＧＡＴ阻害活性を示すピペリジン／ピペラジン誘導体に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２６】
【特許文献１】ＷＯ  ２００６／０３４４４１
【特許文献２】ＷＯ  ２００６／０８６４４５
【特許文献３】ＷＯ  ２００６／００４２００
【特許文献４】ＪＰ  ２００７１３１５８４
【特許文献５】ＷＯ  ２００４／０４７７５５
【特許文献６】ＷＯ  ２００５／０７２７４０
【特許文献７】ＷＯ  ２００７／０７１９６６
【特許文献８】ＷＯ  ２００８／１４８８５１
【特許文献９】ＷＯ  ２００８／１４８８４０
【特許文献１０】ＷＯ  ２００８／１４８８４９
【特許文献１１】ＷＯ  ２００８／１４８８６８
【非特許文献】
【００２７】
【非特許文献１】Ｌｅｗｉｓ他、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００２）２３：２０１
【非特許文献２】ＭａｌｌｏｙおよびＫａｎｅ、Ａｄｖ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．（２００１）４７：１１  １
【非特許文献３】Ｂａｓｔ他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ、５版、（２０００）Ｂ．Ｃ．Ｄｅｃｋｅｒ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ、Ｏｎｔａｒｉｏ、ＣＡ
【非特許文献４】ＣｈｅｎおよびＦａｒｅｓｅ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．（２０００）１０：１８８
【非特許文献５】Ｆａｒｅｓｅ他、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．（２０００）１１：２２９
【非特許文献６】Ｃａｓｅｓ他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９９８）９５：１３０１８
【非特許文献７】Ｏｅｌｋｅｒｓ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９８）２７３：２６７６５
【非特許文献８】Ｓｍｉｔｈ他、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０００）２５：８７
【非特許文献９】Ｃａｓｅｓ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００１）２７６：３８８７０
【非特許文献１０】Ｆａｒｅｓｅ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４）２７９：１１７６７
【非特許文献１１】Ｓｍｉｔｈ他、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０００）２５：８７
【非特許文献１２】ＣｈｅｎおよびＦａｒｅｓｅ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．（２０００）１０：１８８
【非特許文献１３】Ｃｈｅｎ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２００２）１０９：１０４９
【非特許文献１４】Ｂｕｈｍａｎ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００２）２７７：２５４７４
【非特許文献１５】ＣｈｅｎおよびＦａｒｅｓｅ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．（２０００）１０：１８８
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図Ａ１】図Ａ１に、ＤＧＡＴ阻害剤（種類Ｄの化合物２２３−図Ａ１ではＤと呼ぶ）、フェノフィブレート（Ｆ）または両方を用いて処置したマウスが示した食物摂取量を対照グループのそれと比較して示す［「ＢＬ」はベースラインの食物摂取量を意味する］。
【図Ａ２】図Ａ２に、ＤＧＡＴ阻害剤（種類Ｄの化合物２２３−２５ｍｐｋ／日）、フェノフィブレート（３１ｍｐｋ／日）または両方を用いて処置したＤＩＯ  Ｃ５７ＢＬ／６マウスの体重（ｇ）変化を示す。
【図Ｂ１】図Ｂ１に、フェノフィブレート（Ｆ）および種類Ｄの化合物２２３（Ｄ）を含有させた高脂肪餌を与えたＤＩＯ  Ｃ５７ＢＬ／６マウスが示した食物摂取量を示す。
【図Ｂ２】図Ｂ２に、フェノフィブレート（Ｆ）および種類Ｄの化合物２２３（Ｄ）を含有させた高脂肪餌を与えたＤＩＯ  Ｃ５７ＢＬ／６マウスが示した体重変化を示す。
【図Ｂ３】図Ｂ３に、種類Ｄの化合物２２３およびフェノフィブレート（Ｄ＋Ｆ）を含有させた高脂肪餌を与えたＤＩＯ  Ｃ５７ＢＬ／６マウスが１日目に示した食物摂取量を示す。
【図Ｃ１】図Ｃ１に、ＤＧＡＴ阻害剤（種類Ｄの化合物３５８）、フェノフィブレート（Ｆ）または両方を用いて処置したＤＩＯ  Ｃ５７ＢＬ／６マウスが示した高脂肪餌摂取量（ｇ）を対照グループのそれと比較して示す。
【図Ｃ２】図Ｃ２に、ＤＧＡＴ阻害剤（種類Ｄの化合物３５８）、フェノフィブレートまたは両方を含有させた高脂肪餌を与えたＤＩＯ  Ｃ５７ＢＬ／６マウスの体重（ｇ）変化を示す。
【図Ｄ１】図Ｄ１に、種類Ｄの化合物２２３（Ｄ）およびフェノフィブレート（Ｆ）を含有させた低脂肪餌を与えた痩せたＣ５７ＢＬ／６マウスが示した食物摂取量を示す。
【図Ｄ２】図Ｄ２に、種類Ｄの化合物２２３（Ｄ）およびフェノフィブレート（Ｆ）を含有させた高脂肪餌を与えた痩せたＣ５７ＢＬ／６マウスが示した食物摂取量を示す。
【図Ｄ３】図Ｄ３に、種類Ｄの化合物２２３／フェノフィブレート（Ｄ／Ｆ）を０．０１／０．０１２５％（重量／重量）含有させた低および高脂肪餌を与えたマウスが１日目に示した食物摂取量を示す。ＤＩＯ  Ｃ５７ＢＬ／６マウスを食物摂取量の測定に適するように考案したケージに順応させた。マウスを低脂肪（１０ｋｃａｌ％の脂肪）または高脂肪（４５ｋｃａｌ％の脂肪）餌のいずれかに慣れさせた後、脂肪含有量は同じ（それぞれ１０ｋｃａｌ％および４５ｋｃａｌ％の脂肪）であるがＤ／Ｆを０．０１／０．０１２５％（重量／重量）補充しておいた餌に切り替えた。
【発明の概要】
【００２９】
発明の説明
本発明は、ＤＧＡＴ阻害剤とペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）作動薬またはこれのプロドラッグの組み合わせ物に関する。
【００３０】
１つの態様において、本発明は、ＤＧＡＴ阻害剤とＰＰＡＲ−α作動薬またはこれのプロドラッグの組み合わせ物に関する。
【００３１】
１つの態様において、本発明は、ＤＧＡＴ１阻害剤とＰＰＡＲ作動薬またはこれのプロドラッグの組み合わせ物に関する。
【００３２】
１つの態様において、本発明は、ＤＧＡＴ１阻害剤とＰＰＡＲ−α作動薬またはこれのプロドラッグの組み合わせ物に関する。
【００３３】
１つの態様において、本発明は、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤とフィブレートの群から選択したＰＰＡＲ−α作動薬またはこれのプロドラッグの組み合わせ物に関する。
【００３４】
１つの態様において、本発明は、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤とフェノフィブレートの組み合わせ物に関する。
【００３５】
１つの態様において、本発明は、ＰＰＡＲ作動薬またはこれのプロドラッグとＤＧＡＴ阻害剤の組み合わせ物に関し、ここでは、前記ＤＧＡＴ阻害剤を
ａ）如何なる立体化学異性体形態も包含する式
【００３６】
【化１】
0005579170.tif 000002
【００３７】
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｘは、ＯまたはＮＲｘを表し、
破線は、Ａが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Ｙは、直接結合、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ
−Ｚ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｏ−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を表し、
Ｚは、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルの各々は場合によりＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよく、かつＺの定義において同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ１−６アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Ｒｘは、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒｙは、水素；場合によりＣ３−６シクロアルキルもしくはアリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；または−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−アリールを表し、
Ｒ１は、場合によりシアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１−１２アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；アリール１；アリール１Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ１；またはＨｅｔ１Ｃ１−６アルキルを表すが、但しＹが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｏ−Ｚ−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−ＮＲｙ−を表す場合にはまたＲ１が水素を表してもよいことを条件とし、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ４は、水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−を表し、Ｒ５は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｒ８Ｒ７Ｎ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｈｅｔ；アリール；Ｒ８Ｒ７Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ６は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ７は、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニルを表し、
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ７とＲ８がこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ９は、水素；ハロ；Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキ
ルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール１は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６ア
ルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表す］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物、
ｂ）如何なる立体化学異性体形態も包含する式
【００３８】
【化２】
0005579170.tif 000003
【００３９】
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
破線は、Ａが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Ｘは、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｚは、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、かつＣ１−６アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ１−６アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Ｒｘは、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ１は、ヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の単環式複素環、６員の単環式芳香複素環、またはフェニル、シクロヘキシルまたは５員もしくは６員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の複素環を表し、かつ前記複素環は各々が場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ
−；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２はＲ３を表し、
Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、またはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環を表し、かつ前記Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは６員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｒ７Ｒ６Ｎ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｈｅｔ；アリール；Ｒ７Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ６は、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニルを表し、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になって更にＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素；ハロ；Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルを表し、
Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから
選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表す］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物、
ｃ）如何なる立体化学異性体形態も包含する式
【００４０】
【化３】
0005579170.tif 000004
【００４１】
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
破線は、Ａが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Ｘは、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｚ−を表し、
Ｚは、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、かつＣ１−６アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ１−６アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Ｒｘは、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−または−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｒ１は、アダマンタニル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール１またはＨｅｔ１を表し、Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、またはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環を表し、かつ前記Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ；−Ｓ（＝
Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｈｅｔ；Ｈｅｔ−Ｃ１−４アルキル；アリール；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ５は、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニルを表し、
Ｒ６は、水素またはＣ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ５とＲ６がこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素；ハロ；Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール１は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（
＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表す］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物、または
ｄ）如何なる立体化学異性体形態も包含する式
【００４２】
【化４】
0005579170.tif 000005
【００４３】
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
破線は、Ａが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ１−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ１−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−
Ｚ１−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ１−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ１−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ１−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｚ１−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｚ１−を表し、
Ｚ１は、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよく、かつＣ１−６アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ１−６アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Ｙは、ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｏ−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を表し、
Ｚ２は、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルの各々は場合によりＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよく、かつＺ２の定義において同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ１−６アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Ｒｘは、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒｙは、水素；場合によりＣ３−６シクロアルキルもしくはアリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；または−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−アリールを表し、
Ｒ１は、場合によりシアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１−１２アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；アダマンタニル；アリール１；アリール１Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ１；またはＨｅｔ１Ｃ１−６アルキルを表すが、但しＹが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｏ−Ｚ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−ＮＲｙ−を表す場合にはまたＲ１が水素を表してもよいことを条件とし、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＲ３を表し、
Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、またはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環を表し、かつ前記Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ１
−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｒ７Ｒ６Ｎ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｈｅｔ；Ｈｅｔ−Ｃ１−４アルキル；アリール；Ｒ７Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ６は、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニルを表し、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素；ハロ；Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルを表し、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール１は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表すが、但し
Ｘが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す場合にはＲ２がＲ３を表すことを条件とする］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物、
から選択する。
【００４４】
本明細書では以降、ａ）の下に明記した如き式（Ｉ）で表される化合物を種類Ａの化合物として示し、ｂ）の下に明記した如き化合物を種類Ｂの化合物として示し、ｃ）の下に明記した如き化合物を種類Ｃの化合物として示し、そしてｄ）の下に明記した如き化合物を種類Ｄの化合物として示す。
【００４５】
１つの態様において、本発明は、
ａ）種類Ａ、種類Ｂ、種類Ｃまたは種類Ｄの化合物、
から選択したＤＧＡＴ阻害剤、および
ｂ）ＰＰＡＲ−α作動薬またはこれのプロドラッグ、
の組み合わせ物に関する。
【００４６】
１つの態様において、本発明は、
ａ）種類Ａ、種類Ｂ、種類Ｃまたは種類Ｄの化合物、
から選択したＤＧＡＴ阻害剤、および
ｂ）フィブレート、
の組み合わせ物に関する。
【００４７】
１つの態様において、本発明は、
ａ）種類Ａ、種類Ｂ、種類Ｃまたは種類Ｄの化合物、
から選択したＤＧＡＴ阻害剤、および
ｂ）フェノフィブレート、
の組み合わせ物に関する。
【００４８】
１つの態様において、本発明は、当該ＤＧＡＴ阻害剤を種類Ａの化合物から選択する前記態様のいずれかに関する。
【００４９】
１つの態様において、本発明は、当該ＤＧＡＴ阻害剤を種類Ｂの化合物から選択する前記態様のいずれかに関する。
【００５０】
１つの態様において、本発明は、当該ＤＧＡＴ阻害剤を種類Ｃの化合物から選択する前記態様のいずれかに関する。
【００５１】
１つの態様において、本発明は、当該ＤＧＡＴ阻害剤を種類Ｄの化合物から選択する前記態様のいずれかに関する。
【００５２】
１つの態様において、本発明は、ＰＰＡＲ作動薬またはこれのプロドラッグがＰＰＡＲ−α作動薬またはこれのプロドラッグ、より特別にはフィブレート、更により特別にはフェノフィブレートである前記もしくは以下の態様のいずれかに関する。
【００５３】
１つの態様において、本発明は、当該ＤＧＡＴ阻害剤がＤＧＡＴ１阻害剤である前記もしくは以下の態様のいずれかに関する。
【００５４】
本発明は、また、種類Ａ、種類Ｂ、種類Ｃまたは種類Ｄの化合物およびこれらを含有して成る組み合わせ物または製薬学的組成物の製造方法にも関する。
【００５５】
本発明に従う組み合わせ物は薬剤として用いるに適する。
【００５６】
本発明に従う組み合わせ物は、食物摂取量を低下させる目的、体重を減少させる目的、食欲を抑制する目的、満腹を誘発する目的、または代謝障害、例えば肥満症および／または肥満症関連障害（これらに限定するものでないが、末梢血管疾患、心不全、心筋虚血、脳虚血、心筋症を包含）、糖尿病、特に２型糖尿病、および／またはそれによって生じる合併症（例えば網膜症、神経障害、腎障害）、Ｘ症候群、インスリン耐性、耐糖能異常、空腹時血糖値異常状態、低血糖症、高血糖症、高尿酸血症、高インスリン血症、膵炎、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患、脂肪肝、腸間膜脂肪上昇、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、代謝異常症候群など、皮膚疾患、例えばアクネ、乾癬など、心臓血管病、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心筋障害、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再潅流障害、動脈瘤、再狭窄または血管狭窄など、アルツハイマー病、腫瘍性疾患、例えば固形腫瘍、皮膚癌、メラノーマ、リンパ腫または内皮癌、例えば乳癌、肺
癌、結腸直腸癌、胃癌、他の消化官の癌（例えば食道癌または膵臓癌）、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌または卵巣癌などを治療または予防、特に治療する目的で用いるに適する。
【００５７】
本発明に従う組み合わせ物は、特に、肥満症、２型糖尿病を治療または予防、特に治療する目的、食欲を抑制する目的、満腹を誘発する目的および／または食物摂取量を低下させる目的で用いるに適する。
【００５８】
本発明は、また、本発明に従う組み合わせ物を上述した病気または疾患を治療または予防、特に治療するための薬剤を製造する目的で用いることにも関する。
【００５９】
本発明は、また、ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤とＰＰＡＲ作動薬またはこれのプロドラッグ、特にＰＰＡＲ−α作動薬またはこれのプロドラッグ、より特別にはフィブレート、更により特別にはフェノフィブレートの組み合わせ物を１種以上の満腹ホルモン、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る病気を予防または治療、特に治療するための薬剤を製造する目的で用いることにも関する。
【００６０】
本発明は、また、ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には種類Ａ、種類Ｂ、種類Ｃまたは種類Ｄの化合物とｂ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の作動薬、例えばフェノフィブレートをＧＬＰ−１の濃度を高くするか或はＤＧＡＴの阻害が有効であり得る病気、例えば糖尿病、特に２型糖尿病、肥満症などの治療、食欲の抑制、満腹の誘発または食物摂取量の低下の目的で同時、個別または逐次的に使用するための組み合わせ物製剤として含有する製品にも関する。
【００６１】
１つの態様において、本発明は、また、製薬学的に許容される担体および本明細書の上または本明細書の以下に記述する組み合わせ物を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物にも関する。
【００６２】
本発明は、更に、
如何なる立体化学異性体形態も包含する
Ｎ−［４−［４−［［２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンアセトアミド（種類Ｄの化合物３５５）、
４−［４−［［２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］−ベンズアミド（種類Ｃの化合物１５１）、
４−［４−［［２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［３−（１−ピロリジニル）フェニル］メチル］−ベンズアミド（種類Ｄの化合物３５４）、
４−［４−［［２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］ヒドロキシアセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［３−（１−ピロリジニル）フェニル］メチル］−ベンズアミド（種類Ｄの化合物３５６）、
４−［４−［［２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］ヒドロキシアセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］−ベンズアミド（種類Ｃの化合物１５２）、
４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−ベンズアミド（種類Ｄの化合物３５８）、
４−［４−［［２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−ベンズアミド（種
類Ｄの化合物３５３）、
４−［４−［［２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］ヒドロキシアセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−ベンズアミド（種類Ｄの化合物３５７）、
４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］−ベンズアミド（種類Ｃの化合物１４７）、
４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル−Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−ベンズアミド（種類Ｄの化合物３６０）、
４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル−Ｎ−［［３−（１−ピロリジニル）フェニル］メチル］−ベンズアミド（種類Ｄの化合物３５９）、
４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−［［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル−Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−ベンズアミド（種類Ｄの化合物３６４）、
４−［４−［［４−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−２，６−ジクロロフェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［３−（１−ピロリジニル）フェニル］メチル］−ベンズアミド（種類Ｄの化合物３６１）、
４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−［［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル−Ｎ−［［３−（１−ピロリジニル）フェニル］メチル］−ベンズアミド（種類Ｄの化合物３６３）、
４−［４−［［４−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−２，６−ジクロロフェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−ベンズアミド（種類Ｄの化合物３６２）、
４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−［［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］−ベンズアミド（種類Ｃの化合物１５０）、
４−［４−［［４−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−２，６−ジクロロフェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］−ベンズアミド（種類Ｃの化合物１４９）、
４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］−ベンズアミド（種類Ｃの化合物１４８）、
これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物、
から選択した新規な化合物にも関する。
【００６３】
本明細書では以降、本明細書の上のリストに明記した如き新規な化合物［種類Ｃの化合物１４７から１５２および種類Ｄの化合物３５３から３６４（これらの立体化学異性体形態物、Ｎ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物のいずれも包含）］をグループＱの化合物として示す。
【００６４】
本発明は、更に、新規な化合物である４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−ベンズアミド（種類Ｄの化合物３５８）（これの立体化学異性体形態物、Ｎ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物のいずれも包含）にも関する。
【００６５】
本発明は、また、薬剤として用いるためのグループＱの化合物にも関する。
【００６６】
本発明は、また、ＤＧＡＴが媒介する病気を予防または治療するためのグループＱの化合物にも関し、特に、本発明は、ＤＧＡＴの阻害が有効であり得る病気を予防または治療、特にＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る病気を治療するためのグループＱの化合物にも関する。
【００６７】
本発明は、また、１種以上の満腹ホルモン、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る病気を予防または治療、特に治療するためのグループＱの化合物に関する。
【００６８】
本発明は、また、上述した病気または疾患を治療または予防、特に治療するための薬剤を製造する目的でグループＱの化合物を用いることにも関する。
【００６９】
１つの態様において、本発明は、また、製薬学的に許容される担体およびグループＱの化合物を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物にも関する。
【００７０】
ここに、本発明を更に説明する。以下の節では、本発明のいろいろな面をより詳細に定義する。
【００７１】
詳細な説明
使用する用語は全部文脈で他であると示さない限り以下の定義に従って解釈されるべきである。そのような用語は一般にある用語に関する特定の定義が特定の種類または種類のサブセットに関してのみ妥当であると示さない限り種類Ａ、種類Ｂ、種類Ｃおよび種類Ｄの化合物に関して妥当である。
【００７２】
本明細書の上または本明細書の以下で用いる如きＣ０−３アルキルは、基または基の一部として、炭素原子数が０（この場合には直接結合を表す）から３の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチルなどを定義するものであり、Ｃ１−２アルキルは、基または基の一部として、炭素原子数が１または２の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチルなどを定義するものであり、Ｃ１−４アルキルは、基または基の一部として、炭素原子数が１から４の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルなどを定義するものであり、Ｃ１−５アルキルは、基または基の一部として、炭素原子数が１から５の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルで定義した基およびペンチル、２−メチルブチルなどを定義するものであり、Ｃ１−６アルキルは、基または基の一部として、炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルおよびＣ１−５アルキルで定義した基およびヘキシル、２−メチルペンチルなどを定義するものであり、Ｃ１−１２アルキルは、基または基の一部として、炭素原子数が１から１２の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−６アルキルで定義した基およびヘプチル、２−メチルヘプチルなどを定義するものであり、Ｃ１−６アルカンジイルは、炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝鎖飽和二価炭化水素基、例えばメチレン、１，２−エタンジイルもしくは１，２−エチリデン、１，３−プロパンジイルもしくは１，３−プロピリデン、１，４−ブタンジイルもしくは１，４−ブチリデン、１，５−ペンタンジイルなどを定義するものであり、Ｃ２−４アルケニルは、基または基の一部として、二重結合を有する炭素原子数が２から４の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル、ブテニルなどを定義するものであり、Ｃ２−６アルケニルは、基または基の一部として、二重結合を有する炭素原子数が２から６の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基、例えばＣ２−４アルケニルで定義した基およびペンテニル、ヘキセニル、３−メチルブテニルなどを定義するものであり、Ｃ２−６アルケンジイルは、二重結合を有する炭素原子数が２から６の直鎖もしくは分枝鎖二価炭化水素基、例えば１，２−エテンジイル、１，３−プロペンジイル、１，４−ブテンジイル、１，５−ペンテンジイルなどを定義するものであり、Ｃ２−６アルキニルは、三重結合を有する炭素原子数が２から
６の直鎖および分枝鎖炭化水素基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを定義するものであり、Ｃ２−６アルキンジイルは、基または基の一部として、三重結合を有する炭素原子数が２から６の直鎖もしくは分枝鎖二価炭化水素基、例えば１，２−エチンジイル、１，３−プロピンジイル、１，４−ブチンジイル、１，５−ペンチンジイルなどを定義するものであり、Ｃ３−６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの総称である。
【００７３】
用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。ポリハロＣ１−６アルキルを基または基の一部として本明細書の上および以下で用いる場合、これは１個以上、例えば２、３、４または５個のハロ原子で置換されているＣ１−６アルキル、例えば１個以上のフルオロ原子で置換されているメチル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなど、１，１−ジフルオロ−エチル、１，１−ジフルオロ−２，２，２−トリフルオロ−エチルなどであると定義する。ポリハロＣ１−６アルキルの定義の範囲内でＣ１−６アルキル基に結合しているハロゲン原子の数が２以上の場合、それらは同一または異なっていてもよい。
【００７４】
本明細書の上で用いた如き用語（＝Ｏ）は、これが炭素原子と結合した時にカルボニル部分を形成し、硫黄原子と結合した時にスルホキサイド部分を形成し、そして前記用語の２つが硫黄原子と結合した時にスルホニル部分を形成する。オキソは＝Ｏを意味する。
【００７５】
本明細書の上に種類Ｂの化合物に関して明記した如き基Ｒ１は、ヘテロ原子を少なくとも２個含有していて場合により置換されていてもよい５員の単環式複素環、場合により置換されていてもよい６員の単環式芳香複素環、またはフェニル、シクロヘキシルまたは５員もしくは６員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも２個含有する場合により置換されていてもよい５員の複素環であってもよい。本明細書の上または本明細書の以下に明記する如き５員の単環式複素環は、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択されるヘテロ原子を少なくとも２個、特にヘテロ原子を２または３個含有する５員の単環式非芳香（完全飽和もしくは部分飽和）または芳香複素環であってもよい。そのような置換されていない５員の単環式複素環の例には、これらに限定するものでないが、非芳香（完全飽和もしくは部分飽和）または５員の単環式芳香複素環、例えば１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロオキサゾリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、トリアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリルなどが含まれる。前記複素環の任意の置換基は、ヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈ
ｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｏ−である。本明細書の上または本明細書の以下に明記する如き６員の単環式芳香複素環は、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択されるヘテロ原子を少なくとも１個、特にヘテロ原子を１、２または３個含有する。そのような置換されていない６員の単環式芳香複素環の例には、これらに限定するものでないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニルなどが含まれる。前記複素環の任意の置換基は、ヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｏ−である。本明細書の上または本明細書の以下に明記する如きフェニル、シクロヘキシルまたは５員もしくは６員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の複素環は、フェニル、シクロヘキシルまたは各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択されるヘテロ原子を少なくとも１個、特にヘテロ原子を１、２または３個含有する５員もしくは６員の非芳香（完全飽和もしくは部分飽和）または芳香複素環と縮合していて各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮ、特にＯ、ＳまたはＮ、より特別にはＯまたはＮからから独立して選択されるヘテロ原子を少なくとも２個、特にヘテロ原子を２または３個含有する非芳香（完全飽和もしくは部分飽和）または５員の芳香複素環であってもよい。そのような置換されていない二環式複素環の例には、これらに限定するものでないが、非芳香（完全飽和もしくは部分飽和）または８員もしくは９員の二環式芳香複素環、例えば１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、ピロロピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、イソチアゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、オキサゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、ピロロピラジニル、チエノピラジニル、フロピラジニル、イソチアゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリダジニル、チエノピリダジニル、フロピリダジニル、イソチアゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、イソオキサゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イミダゾピリダジニル、オキサジアゾロピリジル、チアジアゾロピリジル、トリアゾロピリジル、オキサジアゾロピラジニル、チアジアゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、オキサジアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、オキサジアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、イミダゾピラゾリル、イソオキサゾロトリアジニル、イソチアゾロトリアジニル、ピラゾロトリアジニル、オキサゾロトリアジ
ニル、チアゾロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、オキサジアゾロトリアジニル、チアジアゾロトリアジニル、トリアゾロトリアジニルなどが含まれる。前記複素環の任意の置換基は、ヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｏ−である。
【００７６】
本明細書の上で明記した如き基ＨｅｔまたはＨｅｔ１は、各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子、特に１、２または３個のヘテロ原子を含有していて場合により置換されていてもよい単環式の非芳香もしくは芳香複素環、または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子、特に１、２、３、４または５個のヘテロ原子を含有していて場合により置換されていてもよい二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環であってもよい。そのような非置換単環式複素環の例には、これらに限定するものでないが、４、５、６もしくは７員の単環式非芳香（完全飽和もしくは部分飽和）もしくは芳香複素環、例えばアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロオキサゾリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサジアゾリジニル、トリアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、ヘキサヒドロジアゼピニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラニルなどが含まれる。前記非置換二環式もしくは三環式複素環の例には、これらに限定するものでないが、８員から１７員の二環式もしくは三環式非芳香（完全飽和もしくは部分飽和）もしくは芳香複素環、例えばデカヒドロキノリニル、オクタヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、インドリニル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノリジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ピロロピリジル、チエノピリジル、フロピリジル、イソチアゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジル、オキサゾロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、ピロロピラジニル、チエノピラジニル、フロピラジニル、イソチ
アゾロピラジニル、チアゾロピラジニル、イソオキサゾロピラジニル、オキサゾロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、ピロロピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、イソチアゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、イソオキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、ピロロピリダジニル、チエノピリダジニル、フロピリダジニル、イソチアゾロピリダジニル、チアゾロピリダジニル、イソオキサゾロピリダジニル、オキサゾロピリダジニル、ピラゾロピリダジニル、イミダゾピリダジニル、オキサジアゾロピリジル、チアジアゾロピリジル、トリアゾロピリジル、オキサジアゾロピラジニル、チアジアゾロピラジニル、トリアゾロピラジニル、オキサジアゾロピリミジニル、チアジアゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、オキサジアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾロピリダジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾインダゾリル、イミダゾピラゾリル、イソオキサゾロトリアジニル、イソチアゾロトリアジニル、ピラゾロトリアジニル、オキサゾロトリアジニル、チアゾロトリアジニル、イミダゾトリアジニル、オキサジアゾロトリアジニル、チアジアゾロトリアジニル、トリアゾロトリアジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどが含まれる。Ｈｅｔ複素環の任意の置換基は、ヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルである。Ｈｅｔ１置換基の任意の置換基は、ヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｏ−である。
【００７７】
Ｒ３（種類Ｂおよび種類Ｄ）およびＲ２（種類Ｃ）の定義において、Ｎ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環の例は、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルである。
【００７８】
いずれかの変項がいずれかの成分（例えばアリール、Ｈｅｔ）に２回以上存在する場合、各定義は独立している。
【００７９】
用語「Ｈｅｔ」または「Ｈｅｔ１」に当該複素環の可能な異性体形態の全部を包含させることを意味し、例えばピロリルには１Ｈ−ピロリルおよび２Ｈ−ピロリルが含まれる。
【００８０】
用語「Ｒ１」（種類Ｂにおける）は当該複素環の可能な異性体形態の全部を包含することを意味し、例えばピロリルには１Ｈ−ピロリルおよび２Ｈ−ピロリルが含まれる。
【００８１】
用語「アリール」、「Ｈｅｔ」、「アリール１」、「Ｈｅｔ１」、「Ｒ１」（種類Ｂにおける）または「Ｒ３」（種類Ｂ、種類Ｃまたは種類Ｄにおける）に含まれる炭素環もしくは複素環は、特に明記しない限り、適宜、環の炭素もしくはヘテロ原子のいずれかを通して種類Ａ、種類Ｂ、種類Ｃまたは種類Ｄの式（Ｉ）で表される分子の残りと結合していてもよい。このように、例えば複素環がイミダゾリルの場合、これは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルなどであってもよく、或は炭素環がナフタレニルの場合、これは１−ナフタレニル、２−ナフタレニルなどであり得る。
【００８２】
置換基から環系の中に引いた線は、その結合が適切な環原子のいずれかと結合していてもよいことを示す。
【００８３】
Ｘが例えば−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−であると定義する場合、このことはＮＲｘの窒素がＲ２置換基（種類Ａには適用不能）と結合しそしてＣ（＝Ｏ）の炭素原子が
【００８４】
【化５】
0005579170.tif 000006
【００８５】
環の窒素と結合していることを意味する。このように、Ｘの定義において二価基の左部分がＲ２置換基と結合しそしてＸの定義において二価基の右部分が
【００８６】
【化６】
0005579170.tif 000007
【００８７】
環部分と結合している。
【００８８】
種類Ａまたは種類ＣにおいてＹが例えば−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−であると定義する場合、このことはＮＲｘの窒素がフェニル部分と結合しそしてＣ（＝Ｏ）の炭素原子がＲ１置換基と結合していることを意味する。このように、Ｙの定義において二価基の左部分がフェニル部分と結合しそしてＹの定義において二価基の右部分がＲ１置換基と結合している。
【００８９】
種類ＤにおいてＹが例えば−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−であると定義する場合、このことはＮＲｘの窒素がフェニル環と結合しそしてＺ２がＲ１置換基と結合していることを意味する。このように、Ｙの定義における二価基の左部分がフェニル環と結合しそしてＹの定義における二価基の右部分がＲ１置換基と結合している。
【００９０】
また、種類Ａ、種類Ｂ、種類Ｃまたは種類Ｄの化合物の中の数種は互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記式に明確には示さなかったが、そのような形態物を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００９１】
置換基、例えば種類ＡにおけるＲ２およびＲ３、種類Ｂおよび種類ＤにおけるＲ４およ
びＲ５かつ種類ＣにおけるＲ３およびＲ４などの置換基を数多くの定義のリストから各々独立して選択することができることを本明細書の上または本明細書の以下で用いる時にはいつでも化学的に可能なあらゆる可能な組み合わせ物を意図する。
【００９２】
治療用途の場合の種類Ａ、種類Ｂ、種類Ｃまたは種類Ｄの化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容される塩である。しかしながら、製薬学的に許容されない酸および塩基の塩もまた例えば製薬学的に許容される化合物の調製または精製などでは使用可能である。塩が製薬学的に許容されるか或は許容されないかに拘らず、あらゆる塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００９３】
本明細書の上または本明細書の以下に記述する如き製薬学的に許容される塩は、これに種類Ａ、種類Ｂ、種類Ｃまたは種類Ｄの化合物が形成し得る治療的に有効な無毒の酸付加塩形態物を包含させることを意味する。後者は、便利に、塩基形態物を無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−オキソプロピオン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの如き適切な酸で処理することで得ることができる。逆に、塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基形態物に変化させることも可能である。
【００９４】
酸性プロトンを含有する種類Ａ、種類Ｂ、種類Ｃまたは種類Ｄの化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで治療的に有効な無毒の金属もしくはアミン付加塩形態物に変化させることができる。本明細書の上または本明細書の以下に記述する如き製薬学的に許容される塩にまた種類Ａ、種類Ｂ、種類Ｃまたは種類Ｄの化合物が形成し得る治療的に有効な無毒の金属もしくはアミン付加塩形成物（塩基付加塩形成物）も包含させることを意味する。適切な塩基付加塩形態物には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミンなどの塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種類存在するブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザジン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミンなどの塩、そしてアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどの塩が含まれる。
【００９５】
逆に、塩形態物を酸で処理することで遊離酸形態物に変化させることも可能である。
【００９６】
用語「塩」にはまた種類Ａ、種類Ｂ、種類Ｃまたは種類Ｄの化合物が有する塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルハライド、アリールハライド、Ｃ１−６アルキルカルボニルハライド、アリールカルボニルハライドまたはアリールＣ１−６アルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどとの間の反応によって種類Ａ、種類Ｂ、種類Ｃまたは種類Ｄの化合物が形成し得る第四級アンモニウム塩（第四級アミン）も含まれる。また、良好な脱離基を有する他の反応体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸Ｃ１−６アルキル、メタンスルホン酸Ｃ１−６アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸Ｃ１−６アルキルなどを用いることも可能である。第四級アミンは正に帯電した窒素を有する。製薬学的に許容される対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート、アセテート、トリフレート、スルフェー
ト、スルホネートが含まれる。選択した対イオンをイオン交換樹脂を用いて導入することができる。
【００９７】
用語「溶媒和物」には、種類Ａ、種類Ｂ、種類Ｃまたは種類Ｄの化合物ばかりでなくそれの塩が形成し得る水化物および溶媒付加形態物が含まれる。そのような形態物の例は、例えば水化物、アルコラートなどである。
【００９８】
本化合物のＮ−オキサイド形態物は、これに１個もしくは数個の第三級窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている種類Ａ、種類Ｂ、種類Ｃまたは種類Ｄの化合物を包含させることを意味する。
【００９９】
種類Ａ、種類Ｂ、種類Ｃまたは種類Ｄの化合物の中の数種はキラリティー中心を１個以上含有する可能性があることで立体化学異性体形態物として存在し得ることは理解されるであろう。
【０１００】
本明細書の上または本明細書の以下で用いる如き用語「立体化学的異性体形態物」は、種類Ａ、種類Ｂ、種類Ｃまたは種類Ｄの化合物が持ち得る可能性のある立体異性体形態物の全部を定義するものである。特に明記しない限り、化合物の化学的表示は、可能なあらゆる立体化学的異性体形態物の混合物を表し、前記混合物は基本的な分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有するばかりでなく基本的分子構造を有する個々の異性体形態物およびこれらのＮ−オキサイド、塩または溶媒和物の各々を含有し、その他の異性体を実質的に含有しない、即ち伴う他の異性体の量は１０％未満、好適には５％未満、特に２％未満、最も好適には１％未満である。このように、種類Ａ、種類Ｂ、種類Ｃまたは種類Ｄの化合物が例えば（Ｅ）であるとして示す場合、このことは、その化合物に（Ｚ）異性体が実質的に存在しないことを意味する。
【０１０１】
特に、立体中心はＲ配置またはＳ配置を取り得、二価の環式（部分）飽和基上の置換基はシス配置またはトランス配置のいずれかを取り得る。二重結合を含有する化合物は前記二重結合の所にＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）立体化学またはＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）立体化学を取り得る。用語シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺは当業者に良く知られている。
【０１０２】
種類Ａ、種類Ｂ、種類Ｃまたは種類Ｄの化合物の立体化学異性体形態物を本発明の範囲内に包含させることを明らかに意図する。
【０１０３】
ＣＡＳの命名慣例に従い、絶対配置が既知の２個の立体中心が分子中に存在する場合にはＲまたはＳ記述子に番号が最も小さいキラル中心、即ち基準中心を割り当てる（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇの配列規則を基に）。２番目の立体中心の配置を相対的記述子［Ｒ＊，Ｒ＊］または［Ｒ＊，Ｓ＊］で示し、ここで、１番目のＲ＊を常に基準中心として指定し、そして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを持つ中心を示し、そして［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なるキラリティーを持つ中心を示す。例えば、分子中で番号が最も小さいキラル中心がＳ配置を有しかつ２番目の中心がＲである場合、その立体記述子はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］であると指定することになるであろう。「α」および「β」を用いる場合、環の番号が最も低い環系が有する不斉炭素原子上の優先度が最も高い置換基の位置が随意常にその環系によって決まる平均面の「α」位にあるとする。前記基準原子が有する優先度が最も高い置換基の位置を基準にしたその環系内に存在する他の不斉炭素原子上の優先度が最も高い置換基の位置がこの環系によって決まる平均面の同じ側に存在する場合にはそれを「α」と命名し、或はそれがこの環系によって決まる平均面のもう一方の側に存在する場合にはそれを「β」と命名する。
【０１０４】
（Ｉ）で表される化合物は、鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成可能であり、それ
らを互いに当該技術分野で公知の分割手順に従って分離することができる。種類Ａ、種類Ｂ、種類Ｃまたは種類Ｄのラセミ化合物を適切なキラル酸と反応させることで相当するジアステレオマー塩形態物に変化させてもよい。その後、前記ジアステレオマー塩形態物に分離を例えば選択的もしくは分別結晶化などで受けさせた後、アルカリを用いてそれから鏡像異性体を遊離させる。種類Ａ、種類Ｂ、種類Ｃまたは種類Ｄの化合物の鏡像異性体形態物を分離する代替様式は、キラル固定相を用いた液クロの使用を伴う。また、相当する適切な出発材料の立体化学的に高純度の異性体形態物を用いてそのような立体的に高純度の異性体形態物を生じさせることも可能であるが、その反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が必要な場合、好適には、立体特異的製造方法を用いて前記化合物の合成を行う。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いる。
【０１０５】
用語「種類Ａの化合物」、「種類Ｂの化合物」、「種類Ｃの化合物」または「種類Ｄの化合物」またはこれらのサブグループのいずれかを本明細書の上または以下で用いる時にはいつでも、これにまたそれらのＮ−オキサイド形態物、塩、立体化学異性体形態物および溶媒和物も包含させることを意味する。特に興味の持たれる化合物は、立体化学的に高純度の種類Ａ、種類Ｂ、種類Ｃまたは種類Ｄの化合物である。
【０１０６】
用語「グループＱの化合物」を本明細書の上または以下で用いる時にはいつでも、これにまたそれらのＮ−オキサイド形態物、塩、立体化学異性体形態物および溶媒和物も包含させることを意味する。特に興味の持たれる化合物は、立体化学的に高純度のグループＱの化合物である。
【０１０７】
ＰＰＡＲ作動薬、特にＰＰＡＲ−α作動薬は、当業者に公知の検定、例えばＫｕｗａｂａｒａ  Ｋ、Ｍｕｒａｋａｍｉ  Ｋ、Ｔｏｄｏ  Ｍ、Ａｏｋｉ  Ｔ、Ａｓａｋｉ  Ｔ、Ｍｕｒａ  ＭおよびＹａｎｏ  Ｊ（２００４）の「新規な選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体αの作動薬である２−メチル−ｃ−５−［４−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−４−オキサゾリル］ブチル］−１，３−ジオキサン−ｒ−２−カルボン酸（ＮＳ−２２０）は血漿中トリグリセリドおよびグルコース濃度を強力に低下させかつＫＫ−Ａｙマウスにおけるリポ蛋白質プロファイルを変える」（Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ３０９巻、Ｎｏ．３：９７０−９７７）などに記述されている検定で測定した時に、ＰＰＡＲ受容体、特にＰＰＡＲ−α受容体に典型的なインビボまたはインビトロ反応、例えば転写調節などを直接または間接的に刺激または向上させる化合物またはこれのプロドラッグまたは前記化合物もしくはこれのプロドラッグを含有する組成物を意味する。
【０１０８】
ＰＰＡＲ−α作動薬もしくはこれのプロドラッグの非限定例には、天然および合成の作動薬、例えばエイコサノイド、ロイコトリエンβ４、カルバプロスタシクリン、非ステロイド系抗炎症薬、ピリニクス酸（ＷＹ−１４６４３；ＰＰＡＲ−α／γ作動薬）、フタル酸エステル系可塑剤、プテロスチルベン、フィブレートまたはこれの活性代謝産物、α置換フェニル−プロピオン酸誘導体、イソオキサゾリル−セリンが基になった化合物が含まれる。
【０１０９】
好適なＰＰＡＲ−α作動薬もしくはこれのプロドラッグはフィブレート化合物であり、それには、これらに限定するものでないが、フェノフィブレート（活性代謝産物としてのフェノフィブリン酸）、ベザフィブレート、クロフィブレート、シプロフィブレート、エトフィブレート、ＡＢＴ−３３５（これはフェノフィブリン酸のコリン塩である）、ピリフィブレート、ベクロフィブレートまたはゲムフィブロジル（ＰＰＡＲ−αモジュレーター）およびこれらの類似物、誘導体および製薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１１０】
用語「プロドラッグ」を本発明の文脈の中で用いる時にはいつでも、これは不活性または活性が有意に低い形態で投与される薬理学的物質（薬剤）を指す。そのようなプロドラッグを投与すると、それは生体内で代謝を受けて活性代謝産物になる。例えば、プロドラッグであるフェノフィブレート（エステル）は代謝を受けてフェノフィブリン酸になり得るが、これが活性代謝産物（ＰＰＡＲ−α作動薬）である。
【０１１１】
好適なフィブレートはフェノフィブレートである。
【０１１２】
本発明におけるフィブレートには、フィブリン酸誘導体および前記フィブリン酸誘導体の製薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１１３】
本発明の次の態様は、ＤＧＡＴ阻害剤、より特別にはＤＧＡＴ１阻害剤とＰＰＡＲ作動薬、特にＰＰＡＲ−α作動薬、より特別にはフィブレート、更により特別にはフェノフィブレートの組み合わせ物であり、ここでは、前記ＤＧＡＴ阻害剤を種類Ａの化合物から選択する。種類Ａの化合物の好適な態様は下記である：
Ａ−１）如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式（Ｉ）
【０１１４】
【化７】
0005579170.tif 000008
【０１１５】
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｘは、ＯまたはＮＲｘを表し、
破線は、Ａが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Ｙは、直接結合、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｏ−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を表し、
Ｚは、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルの各々は場合によりＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよく、かつＺの定義において同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ１−６アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Ｒｘは、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒｙは、水素；場合によりＣ３−６シクロアルキルもしくはアリールもしくはＨｅｔで置
換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；または−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−アリールを表し、
Ｒ１は、場合によりシアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１−１２アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；アリール１；アリール１Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ１；またはＨｅｔ１Ｃ１−６アルキルを表すが、但しＹが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｏ−Ｚ−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ−ＮＲｙ−を表す場合にはまたＲ１が水素を表してもよいことを条件とし、
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ４は、水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−を表し、
Ｒ５は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｒ８Ｒ７Ｎ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｈｅｔ；アリール；Ｒ８Ｒ７Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ６は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ７は、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニルを表し、
Ｒ８は、水素またはＣ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ７とＲ８がこれらが結合している窒素と一緒になって更にＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール１は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒド
ロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表す］
で表される種類Ａの化合物、これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物であるか、或は
Ａ−２）ＸがＮＲｘ、特にＮＨを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ａの化
合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ａ−３）ＸがＯを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ａの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ａ−４）ＡがＮを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ａの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ａ−５）ＡがＣＨを表す、特にＡがＣＨを表しそして前記破線が結合を表さない本明細書の上に態様として記述した如き種類Ａの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ａ−６）Ｙが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、特にＹが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−を表しかつＺがＣ１−６アルカンジイルを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ａの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ａ−７）Ｙが直接結合を表し、特にＹが直接結合を表しそしてＲ１がＨｅｔ１を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ａの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ａ−８）Ｙが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、特にＹが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−を表しそしてＲ１がアリール１またはＨｅｔ１を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ａの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ａ−９）Ｙが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−を表し、特にＹが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−を表しそしてＲ１がアリール１またはＨｅｔ１を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ａの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ａ−１０）Ｙが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、特に−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ａの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ａ−１１）Ｒ２またはＲ３が各々独立して水素、ハロまたはＣ１−６アルキルを表す、特にＲ２およびＲ３の両方がハロを表す、より特別にはＲ２およびＲ３の両方がクロロまたはフルオロを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ａの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ａ−１２）Ｒ４がパラ位に位置する本明細書の上に態様として記述した如き種類Ａの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ａ−１３）Ｒ４が水素；カルボキシル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＨｅｔＣ１−４アルキル、特にＨｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＨｅｔＣ１−４アルキルを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ａの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ａ−１４）Ｒ４がパラ位に位置していて水素；カルボキシル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＨｅｔＣ１−４アルキル、特にＨｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＨｅｔＣ１−４アルキルを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ａの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ａ−１５）ｐが２を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ａの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ａ−１６）Ｒ１が水素、Ｃ１−１２アルキル、アリール１またはＨｅｔ１、特にアリール１またはＨｅｔ１、より特別にはアリール１、更により特別には場合により置換されていてもよいフェニル（ここで、任意の置換基は好適にはアリール、ＨｅｔまたはＣ１−６アルキルオキシから選択される）、更により特別にはフェニルを表す本明細書の上に態様と
して記述した如き種類Ａの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ａ−１７）ＺがＣ１−６アルカンジイルを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ａの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ａ−１８）Ｒｘが水素を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ａの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ａ−１９）Ｒｙが水素を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ａの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ａ−２０）Ｒ９が水素を表す本明細書の上に態様として記述した種類Ａの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ａ−２１）Ｒ９がハロ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシル置換Ｃ１−４アルキルを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ａの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ａ−２２）下記の制限：
ａ）ＸがＮＨを表す；
ｂ）Ｒ２が水素、ハロまたはＣ１−６アルキル、特にハロ、より特別にはクロロを表す；ｃ）Ｒ３が水素、ハロまたはＣ１−６アルキル、特にハロ、より特にはクロロを表す；
ｄ）Ｒ４が水素を表す；
ｅ）ＡがＮを表す；
ｆ）破線が追加的結合を表さない；
ｇ）Ｙが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−を表す；
ｈ）ＺがＣ１−６アルカンジイルを表す；
ｉ）Ｒ１がアリール１、特に場合により置換されていてもよいフェニル、より特別にはフェニルを表す；
ｊ）Ｒｘが水素を表す；
の中の１つ以上、好適には全部が当てはまる本明細書の上に態様として記述した如き種類Ａの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ａ−２３）下記の制限：
ａ）ＸがＮＨまたはＯを表す；
ｂ）Ｒ２が水素、ハロまたはＣ１−６アルキル、特にハロ、より特別にはクロロまたはフルオロを表す；
ｃ）Ｒ３が水素、ハロまたはＣ１−６アルキル、特にハロ、より特にはクロロまたはフルオロを表す；
ｄ）Ｒ４が水素、カルボキシル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＨｅｔＣ１−４アルキル、特にＨｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＨｅｔＣ１−４アルキルを表す；
ｅ）ＡがＮを表す；
ｆ）破線が結合を表さない；
ｇ）Ｙが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す；
ｈ）ＺがＣ１−６アルカンジイルを表す；
ｉ）Ｒ１が水素、Ｃ１−１２アルキル、アリール１またはＨｅｔ１、特にアリール１、より特別には場合により置換されていてもよいフェニル（任意の置換基を好適にはアリール、ＨｅｔまたはＣ１−６アルキルオキシから選択する）、より特別にはフェニルを表す；ｊ）Ｒｘが水素を表す；
ｋ）Ｒｙが水素を表す；
ｌ）Ｒ９が水素を表す；
ｍ）Ｒ４がパラ位に位置する；
の中の１つ以上、好適には全部が当てはまる本明細書の上に態様として記述した如き種類Ａの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ａ−２４）如何なる立体化学異性体形態も包含する下記：
【０１１６】
【化８】
0005579170.tif 000009
【０１１７】
これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物から選択した種類Ａの化合物である。
【０１１８】
本発明の次の態様は、ＤＧＡＴ阻害剤、より特別にはＤＧＡＴ１阻害剤とＰＰＡＲ作動薬、特にＰＰＡＲ−α作動薬、より特別にはフィブレート、更により特別にはフェノフィブレートの組み合わせ物であり、ここでは、前記ＤＧＡＴ阻害剤を種類Ｂの化合物から選択する。種類Ｂの化合物の好適な態様は下記である：
Ｂ−１）如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式（Ｉ）
【０１１９】
【化９】
0005579170.tif 000010
【０１２０】
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
破線は、Ａが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Ｘは、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−を表し、
Ｚは、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｒｘは、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ１は、ヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の単環式複素環、６員の単環式芳香複素環、またはフェニル、シクロヘキシルまたは５員もしくは６員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の複素環を表し、かつ前記複素環は各々が場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカ
ルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２はＲ３を表し、
Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリルを表し、かつ前記Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリルは場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｒ７Ｒ６Ｎ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｈｅｔ；アリール；Ｒ７Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ６は、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニルを表し、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になって更にＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルを表し、
Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよ
いＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表す］
で表される種類Ｂの化合物、これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物であるか、或は
Ｂ−２）Ｘが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す、特にＸが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す、より特別にはＸが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｂの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｂ−３）ＡがＮを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｂの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｂ−４）ＡがＣＨを表し、特にＡがＣＨを表しそして破線が結合を表さない本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｂの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｂ−５）Ｒ１がヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の単環式複素環、特にピロリル、トリアゾリルまたはオキサジアゾリル、６員の単環式芳香複素環、特にピリミジニル、または５員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の芳香複素環、特にイミダゾピラゾリルまたはイミダゾチアゾリルを表しかつ前記複素環の各々が場合により置換されていてもよい、好適には１または２個の置換基で置換されていてもよい本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｂの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである［前記複素環の特別な置換基には、オキソ；場合によりアリール−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｏ−、より特別には場合によりアリール−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ１−４アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールで置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；アリール；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルまたはＨｅｔが含まれる］か、或は
Ｂ−６）種類Ｂの化合物が式（Ｉ’）
【０１２１】
【化１０】
0005579170.tif 000011
【０１２２】
［式中、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々独立して、水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルを表し、そしてＲ３ｃは水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−を表す］
で表される化合物である本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｂの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｂ−７）種類Ｂの化合物が式（Ｉ”）
【０１２３】
【化１１】
0005579170.tif 000012
【０１２４】
［式中、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々独立して、水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルを表し、そしてＲ３ｃは水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル
）アミノ；Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−を表す］
で表される化合物である本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｂの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｂ−８）式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉ’）または（Ｉ”）で表される化合物でありかつＲ３ａおよびＲ３ｂが各々独立してハロ、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシを表す、特にＲ３ａおよびＲ３ｂの両方がハロを表す、より特別にはＲ３ａおよびＲ３ｂの両方がクロロ表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｂの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或はＢ−９）種類Ｂの化合物が式（Ｉ’）または（Ｉ”）で表される化合物でありかつＲ３ｃが水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＨｅｔＣ１−４アルキルを表すか、或はＲ３ｃが水素を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｂの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｂ−１０）ｐが２を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｂの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｂ−１１）ＺがＣ１−６アルカンジイル、特にＣＨ２またはＣＨ２−ＣＨ２を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｂの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｂ−１２）Ｒｘが水素を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｂの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｂ−１３）Ｒ８が水素を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｂの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｂ−１４）Ｒ８がハロ；Ｃ１−４アルキルまたはヒドロキシル置換Ｃ１−４アルキルを表す、特にＲ８がハロまたはＣ１−４アルキルを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｂの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｂ−１５）Ｒ３がＣ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、１，３−ベンゾジオキソリル、またはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環を表し、かつ前記Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたは６員の芳香複素環が場合により好適には各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１または２個の置換基で置換されていてもよい本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｂの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｂ−１６）下記の制限：
ａ）Ｘが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す；
ｂ）種類Ｂの化合物が式（Ｉ”）で表される化合物、特にＲ３ａおよびＲ３ｂがハロ、より特別にはクロロを表しそしてＲ３ｃが水素を表す式（Ｉ”）で表される化合物である；ｃ）ＡがＮを表す；
ｄ）ＡがＣＨを表す；
ｅ）破線が結合を表さない；
ｆ）ＺがＣ１−６アルカンジイルを表す；
ｇ）Ｒ１がヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の単環式芳香複素環、特にピラゾリ
ルまたはトリアゾリル、６員の単環式芳香複素環、または５員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の芳香複素環を表しかつ前記複素環の各々が場合により置換されていてもよく、特にオキソ；場合によりアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールで置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリール；アリールＣ１−４アルキルで置換されていてもよい；
ｈ）Ｒｘが水素を表す；
の中の１つ以上、好適には全部が当てはまる本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｂの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｂ−１７）下記の制限：
ａ）ＡがＣＨまたはＮを表す；
ｂ）破線がＡが炭素原子を表す場合の結合を表さない；
ｃ）Ｘが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す；
ｄ）ＺがＣ１−６アルカンジイルから選択される二価基を表す；
ｅ）Ｒｘが水素を表す；
ｆ）Ｒ１がヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の単環式複素環、６員の単環式芳香複素環、または５員の複素環と縮合していてヘテロ原子を少なくとも２個含有する５員の複素環を表しかつ前記複素環、例えばピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル、イミダゾピラゾリルまたはイミダゾチエニルなどの各々が場合により各置換基がオキソ；場合によりＣ１−４アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールで置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；アリール；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１または２個の置換基で置換されていてもよい；
ｇ）Ｒ３がＣ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、１，３−ベンゾジオキソリル、またはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環を表し、かつ前記Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、１，３−ベンゾジオキソリルまたは６員の芳香複素環が場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１または２個の置換基で置換されていてもよい；
ｈ）Ｒ４が水素またはＣ１−４アルキルを表す；
ｉ）Ｒ５が水素またはＣ１−４アルキルを表す；
ｊ）Ｒ８が水素を表す；
ｋ）アリールがフェニル、または置換基がハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシから選択される少なくとも１個の置換基、特に１個の置換基で置換されているフェニルを表す；
ｌ）ＨｅｔがＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環を表しかつ前記単環式複素環が場合によりＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい；
の中の１つ以上、好適には全部が当てはまる本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｂの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｂ−１８）如何なる立体化学異性体形態も包含する下記：
【０１２５】
【化１２】
0005579170.tif 000013
【０１２６】
これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物から選択した種類Ｂの化合物である。
【０１２７】
本発明の次の態様は、ＤＧＡＴ阻害剤、より特別にはＤＧＡＴ１阻害剤とＰＰＡＲ作動薬、特にＰＰＡＲ−α作動薬、より特別にはフィブレート、更により特別にはフェノフィブレートの組み合わせ物であり、ここでは、前記ＤＧＡＴ阻害剤を種類Ｃの化合物から選択する。種類Ｃの化合物の好適な態様は下記である：
Ｃ−１）如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式（Ｉ）
【０１２８】
【化１３】
0005579170.tif 000014
【０１２９】
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
破線は、Ａが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Ｘは、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｚ−を表し、
Ｚは、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルで置換されていてもよ
く、
Ｒｘは、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−または−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−を表し、
Ｒ１は、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール１またはＨｅｔ１を表し、
Ｒ２は、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリルを表し、かつ前記Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリルは場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｈｅｔ；アリール；Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ５は、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニルを表し、
Ｒ６は、水素またはＣ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ５とＲ６がこれらが結合している窒素と一緒になって更にＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール１は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−
ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表す］
で表される種類Ｃの化合物、これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物であるか、或は
Ｃ−２）Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−を表すか、特にＸが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−を表すか、より特別にはＸが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−を表すか、更により特別にはＸが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−を表すか、或はＸが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｃの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである［さもなければ、Ｘは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−
、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−を表す］か、或は
Ｃ−３）ＡがＮを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｃの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｃ−４）ＡがＣＨを表し、特にＡがＣＨを表しそして破線が結合を表さない本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｃの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｃ−５）Ｒ１がアリール１またはＨｅｔ１、特に場合により置換されていてもよいフェニル、場合により置換されていてもよいフルオレニル、または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮ、特にＳまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有していて場合により置換されていてもよい単環式の非芳香もしくは芳香複素環、より特別にはフェニルまたはフルオレニル［前記フェニルまたはフルオレニルは場合により置換基がオキソ、カルボキシル、ハロ、場合によりカルボキシルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノ、アリール、ＨｅｔまたはポリハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］、または４員、５員もしくは６員の非芳香もしくは芳香複素環、例えばアゼチジニル、チアゾリジニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル［前記５員もしくは６員の複素環は場合により置換基がヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールまたはＨｅｔから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい］を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｃの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｃ−６）Ｒ２がＣ３−６シクロアルキル、フェニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、またはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環、例えばピリジルなどを表し、かつ前記フェニルまたは複素環が場合により好適には各置換基がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールオキシ、Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｃの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｃ−７）種類Ｃの化合物が式（Ｉ’）
【０１３０】
【化１４】
0005579170.tif 000015
【０１３１】
［式中、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々独立して、水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルを表し、そしてＲ３ｃは水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ１−６アル
キル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−を表す］
で表される化合物である本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｃの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｃ−８）種類Ｃの化合物が式（Ｉ”）
【０１３２】
【化１５】
0005579170.tif 000016
【０１３３】
［式中、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々独立して、水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルを表し、そしてＲ３ｃは水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−を表す］
で表される化合物である本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｃの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｃ−９）式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉ’）または（Ｉ”）で表される化合物でありかつＲ３ａおよびＲ３ｂが各々独立してハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシ、特にハロまたはＣ１−６アルキルを表す、より特別にはＲ３ａおよびＲ３ｂの両方がハロを表す、より特別にはＲ３ａおよびＲ３ｂの両方がクロロ表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｃの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｃ−１０）式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉ’）または（Ｉ”）で表される化合物でありかつＲ３ｃがアミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＨｅｔＣ１−
４アルキルを表すか或はＲ３ｃが水素を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｃの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｃ−１１）ｐが２を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｃの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｃ−１２）ＺがＣ１−６アルカンジイルまたはＣ２−６アルケンジイル、特にＣ１−６アルカンジイル、より特別には−ＣＨ２−を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｃの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｃ−１３）Ｒｘが水素を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｃの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｃ−１４）Ｙが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｃの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｃ−１５）Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｃの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｃ−１６）Ｒ７が水素を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｃの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｃ−１７）Ｒ７がハロ、Ｃ１−４アルキルまたはヒドロキシル置換Ｃ１−４アルキル、特にハロを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｃの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｃ−１８）アリールがフェニル、またはハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているフェニルを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｃの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｃ−１９）Ｈｅｔが各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮ、特にＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式の非芳香もしくは芳香複素環を表しかつ前記単環式複素環または前記二環式複素環が場合により各置換基がオキソまたはＣ１−６アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｃの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｃ−２０）下記の制限：
ａ）Ｘが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−を表す；
ｂ）Ｒ１がアリール１またはＨｅｔ１を表す；
ｃ）Ｒ２がＣ３−６シクロアルキル、フェニルまたは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルを表し、前記フェニルが場合により各置換基がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールオキシから独立して選択される１から４個の置換基で置換されていてもよい；
ｄ）ＡがＮを表す；
ｅ）ＡがＣＨを表す；
ｆ）ＺがＣ１−６アルカンジイルまたはＣ２−６アルケンジイルを表す；
ｇ）Ｒｘが水素を表す；
ｈ）アリール１がフェニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニルまたはフルオレニルが場合によりハロ、Ｃ１−６アルキルまたはポリハロＣ１−６アルキルで置換されていてもよい；
ｉ）Ｈｅｔ１が４員、５員もしくは６員の非芳香もしくは芳香複素環、例えばアゼチジニル、チアゾリジニル、チアゾリル、ピロリジニル、ピペリジニルなどを表し、前記５員もしくは６員の複素環が場合によりヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アリールまたはＨｅｔで置換されていてもよい；
ｊ）Ｙが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す；
ｋ）Ｒ７が水素を表す；
の中の１つ以上、好適には全部が当てはまる本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｃの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｃ−２１）下記の制限：
ａ）ＡがＣＨを表す；
ｂ）ＡがＮを表す；
ｃ）破線がＡが炭素原子を表す場合の結合を表す；
ｄ）破線がＡが炭素原子を表す場合の結合を表さない；
ｅ）Ｘが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−を表す；
ｆ）ＺがＣ１−６アルカンジイルを表す；
ｇ）Ｒｘが水素を表す；
ｈ）Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−または−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す；
ｉ）Ｒ１がアリール１またはＨｅｔ１を表す；
ｊ）Ｒ２がＣ３−６シクロアルキル、フェニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、またはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環を表し、かつ前記Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルまたはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環が場合により各置換基がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、ニトロ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｒ４Ｒ３Ｎ−Ｃ１−６アルキル、アリールオキシ、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１から４個の置換基で置換されていてもよい；
ｋ）Ｒ３がＣ１−４アルキルを表す；
ｌ）Ｒ４がＣ１−４アルキルを表す；
ｍ）Ｒ７が水素またはハロを表す；
ｎ）アリールがフェニル、またはハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているフェニルを表す；
ｏ）アリール１がフェニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニルまたはフルオレニルの各々が場合により各置換基がオキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりカルボキシルまたはＣ１−４アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル；アミノ；アリール；Ｈｅｔから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい；
ｐ）Ｈｅｔが各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二環式複素環が場合により各置換基がオキソまたはＣ１−６アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい；
ｑ）Ｈｅｔ１が各々がＳまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環が場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル；アリール；Ｈｅｔから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１または２個の置換基で置換されていてもよい；
ｒ）ｐが２を表す；
の中の１つ以上、好適には全部が当てはまる本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｃの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｃ−２２）如何なる立体化学異性体形態も包含する下記：
【０１３４】
【化１６】
0005579170.tif 000017
【０１３５】
これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物から選択した種類Ｃの化合物であるか、或は
Ｃ−２３）如何なる立体化学異性体形態も包含する
４−［４−［［２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］−ベンズアミド（種類Ｃの化合物１５１）、
４−［４−［［２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］ヒドロキシアセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］−ベンズアミド（種類Ｃの化合物１５２）、
４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］−ベンズアミド（種類Ｃの化合物１４７）、
４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−［［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］−ベンズアミド（種類Ｃの化合物１５０）、
４−［４−［［４−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−２，６−ジクロロ
フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］−ベンズアミド（種類Ｃの化合物１４９）、
４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］−ベンズアミド（種類Ｃの化合物１４８）、
から選択した式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物であるか、或は
Ｃ−２４）Ｒ２が水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｃの化合物または可能ならばこれらのサブグループのいずれかである。
【０１３６】
本発明の次の態様は、ＤＧＡＴ阻害剤、より特別にはＤＧＡＴ１阻害剤とＰＰＡＲ作動薬、特にＰＰＡＲ−α作動薬、より特別にはフィブレート、更により特別にはフェノフィブレートの組み合わせ物であり、ここでは、前記ＤＧＡＴ阻害剤を種類Ｄの化合物から選択する。種類Ｄの化合物の好適な態様は下記である：
Ｄ−１）如何なる立体化学異性体形態も包含する下記の式（Ｉ）
【０１３７】
【化１７】
0005579170.tif 000018
【０１３８】
［式中、
Ａは、ＣＨまたはＮを表し、
破線は、Ａが炭素原子を表す場合の任意の結合を表し、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ１−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ１−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ１−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ１−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ１−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｚ１−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｚ１−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｚ１−を表し、
Ｚ１は、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルの各々は場合によりヒドロキシルで置換されていてもよく、
Ｙは、ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｏ−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を表し、
Ｚ２は、Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルから選択される二価基を表し、かつ前記Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルの各々は場合によりＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−
４アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよく、かつＺ２の定義において同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ１−６アルカンジイルに置き換わっていてもよく、
Ｒｘは、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒｙは、水素；場合によりＣ３−６シクロアルキルもしくはアリールもしくはＨｅｔで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニル；または−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−アリールを表し、
Ｒ１は、場合によりシアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１−１２アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；アリール１；アリール１Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ１；またはＨｅｔ１Ｃ１−６アルキルを表すが、但しＹが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｏ−Ｚ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−ＮＲｙ−を表す場合にはまたＲ１が水素を表してもよいことを条件とし、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＲ３を表し、
Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリルを表し、かつ前記Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリルは場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｒ７Ｒ６Ｎ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルオキシ；Ｈｅｔ；アリール；Ｒ７Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表し、
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ６は、水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルカルボニルを表し、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルを表すか、或は
Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になって更にＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよく、かつ前記複素環は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
アリールは、フェニル、または各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特
に１、２、３、４または５個の置換基で置換されているフェニルを表し、
アリール１は、フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルを表し、前記フェニル、ナフタレニルまたはフルオレニルは各々が場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりＣ１−４アルキルオキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；またはＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する二環式もしくは三環式の非芳香もしくは芳香複素環を表し、前記単環式複素環または前記二もしくは三環式複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；オキソ；カルボキシル；ハロ；場合によりアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；場合によりアリールまたはアリール−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ；Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＲｘ−；アリール−ＮＲｘ−；Ｈｅｔ−ＮＲｘ−；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；アリールＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；ＨｅｔＣ１−４アルキル−ＮＲｘ−；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の
置換基で置換されていてもよく、
ｐは、１または２を表す］
で表される種類Ｄの化合物、これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物であるか、或は
Ｄ−２）Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ１−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ１−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ１−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ１−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−を表す、特にＸが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ１−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ１−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ１−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ１−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−を表す、より特別にはＸが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ１−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ１−、−Ｚ１−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−または−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−を表す、更により特別にはＸが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｚ１−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、更により特別には−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｄの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｄ−３）ＡがＮを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｄの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｄ−４）ＡがＣＨを表し、特にＡがＣＨを表しそして破線が結合を表さない本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｄの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｄ−５）Ｒ１がＣ３−６シクロアルキル；アダマンタニル；アリール１；アリール１Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ１；またはＨｅｔ１Ｃ１−６アルキル；アリール１、特にアリール１Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ１；またはＨｅｔ１Ｃ１−６アルキル、より特別にはアリール１；アリール１Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ１；またはＨｅｔ１Ｃ１−６アルキルを表しかつ前記アリール１またはＨｅｔ１がフェニル、ナフタレニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、フラニル、イミダゾリル、チエニル、ピリジルを表しかつアリール１またはＨｅｔ１を表す前記環の各々が場合により１または２個の置換基、特にアリール、Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−４アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル、より特別にはアリール、Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｄの化合物またはこれらのサブグループのいずれかである［より特別には、Ｒ１はアリール１を表しかつアリール１は好適には場合により置換されていてもよいフェニルを表す。更により特別には、Ｒ１はＣ１−６アルキルオキシで置換されているフェニル、例えばメトキシなどを表す］か、或は
Ｄ−６）Ｒ１が場合によりシアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１−１２アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニルを表すが、但しＹが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｏ−Ｚ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−ＮＲｙ−を表す場合にはまたＲ１が水素を表してもよいことを条件とする本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｄの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｄ−７）Ｒ２がＣ１−１２アルキル、特にＣ１−６アルキルを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｄの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或はＤ−８）Ｒ２がＣ１−６アルキルまたはＲ３を表し、特にＲ２がＲ３を表しかつ前記Ｒ３がフェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環を表しかつ前記環の各々、特にフェニルが場合により１から
５個の置換基［前記置換基は特にハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；カルボキシル；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ニトロ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−である、より特別には前記置換基はハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；カルボキシル；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ニトロ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；ＨｅｔＣ１−４アルキルである］で置換されていてもよく、より特別にはＲ２が各置換基がハロ、例えばクロロなどまたはＨｅｔＣ１−４アルキル、例えばピロリジニルメチルなどから選択される１、２または３個の置換基、好適には３個の置換基で置換されているフェニルを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｄの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｄ−９）種類Ｄの化合物が式（Ｉ’）
【０１３９】
【化１８】
0005579170.tif 000019
【０１４０】
［式中、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々独立して、水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルを表し、そしてＲ３ｃは水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；アリール；アリールオキシ；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−を表す］
で表される化合物である本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｄの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｄ−１０）種類Ｄの化合物が式（Ｉ”）
【０１４１】
【化１９】
0005579170.tif 000020
【０１４２】
［式中、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各々独立して、水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；シアノ；アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルを表し、そしてＲ３ｃは水素；ヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル（ここで、Ｃ１−６アルキルは場合によりアリールで置換されていてもよい）；シアノ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；アリール；アリールオキシ；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；アリールＣ１−４アルキル；アリール−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｏ−を表す］
で表される化合物である本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｄの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｄ−１１）種類Ｄの化合物が式（Ｉ’）または（Ｉ”）で表される化合物でありかつＲ３ａおよびＲ３ｂが各々独立してハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキルオキシ、特にハロまたはＣ１−６アルキルを表す、より特別にはＲ３ａおよびＲ３ｂの両方がハロを表す、より特別にはＲ３ａおよびＲ３ｂの両方がクロロを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｄの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｄ−１２）式（Ｉ）で表される化合物が式（Ｉ’）または（Ｉ”）で表される化合物でありかつＲ３ｃがアミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルまたはＨｅｔＣ１−４アルキルを表すか或はＲ３ｃが水素を表す、より特別にはＲ３ｃがアミノ；モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−またはＨｅｔＣ１−４アルキルを表すか或はＲ３ｃが水素を表す、更により特別にはＲ３ｃがＨｅｔＣ１−４アルキル、例えばピロリジニルメチルなどを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｄの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｄ−１３）ｐが２を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｄの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｄ−１４）Ｙが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｚ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
Ｒｘ−Ｚ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｏ−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を表すか、或はＹがＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−を表すか、或はＹがＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−または−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙを表すか、或はＹが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｄの化合物またはこれらのサブグループのいずれかである［より特別には、Ｙは−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−を表す］か、或は
Ｄ−１５）ＹがＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−Ｏ−を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｄの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｄ−１６）Ｚ２がＣ１−６アルカンジイルまたはＣ２−６アルケンジイル、特にＣ１−６アルカンジイル、より特別にはメチレンを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｄの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｄ−１７）Ｚ１が場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよいＣ１−６アルカンジイルを表すか、或はＣ１−６アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ１−６アルカンジイルに置き換わっていてもよい、特にＺ１がＣ１−６アルカンジイルを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｄの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｄ−１８）Ｒｘが水素を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｄの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｄ−１９）Ｒｙが水素またはＣ１−４アルキルまたはＣ２−４アルケニルまたは−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−アリールを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｄの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｄ−２０）Ｒ８が水素を表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｄの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｄ−２１）Ｒ８がハロ、Ｃ１−４アルキルまたはヒドロキシル置換Ｃ１−４アルキルを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｄの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｄ−２２）アリールがフェニルまたは１または２個の置換基、好適には各置換基がハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはニトロから独立して選択される置換基で置換されているフェニルを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｄの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｄ−２３）Ｈｅｔ１が単環式の非芳香もしくは芳香複素環または二環式の非芳香複素環を表しかつ前記環の各々が場合により置換されていてもよい本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｄの化合物またはこれらのサブグループのいずれかである［特に、Ｈｅｔ１はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、フラニル、イミダゾリル、チエニル、ピリジル、１，３−ベンゾジオキソリル、テトラヒドロピラニルを表しかつ前記複素環は各々が場合により１または２個の置換基、好適には各置
換基がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ニトロから独立して選択、より好適には各置換基がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキルから独立して選択される置換基で置換されていてもよい］か、或は
Ｄ−２４）アリール１がフェニル、ナフタレニルまたは１または２個の置換基、好適には各置換基がヒドロキシル、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはＨｅｔから独立して選択される置換基で置換されているフェニルを表す本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｄの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｄ−２５）Ｈｅｔが単環式の非芳香もしくは芳香複素環でありかつ前記複素環の各々が場合により置換されていてもよい本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｄの化合物またはこれらのサブグループのいずれかである［特に、Ｈｅｔはピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピリジル、モルホリニルであり、前記複素環は各々が場合により１個の置換基で置換されていてもよく、その置換基を好適にはＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ置換Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルから選択する］か、或は
Ｄ−２６）下記の制限：
ａ）Ｘが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ１−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ１−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ１−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−を表す；
ｂ）Ｒ２がＣ１−６アルキルまたはＲ３を表しかつＲ３がフェニル、ナフタレニルまたは１，３−ベンゾジオキソリルを表しかつ前記環の各々が場合により１から５個の置換基で置換されておりかつ前記置換基が特にハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；カルボキシル；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ニトロ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ１−６アルキル；ＨｅｔＣ１−４アルキルである；
ｃ）ＡがＮを表す；
ｄ）ＡがＣＨを表す；
ｅ）ＹがＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−を表す；
ｆ）Ｚ１が場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルカンジイルを表す；
ｇ）Ｒｙが水素；場合によりＣ３−６シクロアルキルまたはアリールで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニルまたは−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−アリールを表す；
ｈ）アリール１がフェニルを表し、前記フェニルが場合によりＣ１−６アルキル、ハロ、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい；
ｉ）Ｈｅｔ１が５員もしくは６員の非芳香もしくは芳香複素環、例えばモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、フラニル、イミダゾリル、チエニル、ピリジルを表しかつ前記５員もしくは６員の複素環が場合によりアリール、Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、ハロ、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよい；
の中の１つ以上、好適には全部が当てはまる本明細書の上に態様として記述した如き種類Ｄの化合物またはこれらのサブグループのいずれかであるか、或は
Ｄ−２７）下記の式
【０１４３】
【化２０】
0005579170.tif 000021
【０１４４】
［式中、下記の制限：
ａ）ＡがＣＨまたはＮを表す；
ｂ）Ｘが−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ１−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｚ１−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ１−、−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｓ）−を表す；
ｃ）Ｚ１がＣ１−６アルカンジイルを表しかつ前記Ｃ１−６アルカンジイルが場合によりヒドロキシルまたはアミノで置換されていてもよくかつＣ１−６アルカンジイル中の同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ１−６アルカンジイルに置き換わっていてもよい；
ｄ）ＹがＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−Ｏ−を表す；
ｅ）Ｚ２がＣ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルから選択される二価基を表しかつ前記Ｃ１−６アルカンジイル、Ｃ２−６アルケンジイルまたはＣ２−６アルキンジイルの各々が場合によりＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシル、シアノまたはアリールで置換されていてもよくかつＺ２の定義において同じ炭素原子と結合している２個の水素原子が場合によりＣ１−６アルカンジイルに置き換わっていてもよい；
ｆ）Ｒｘが水素またはＣ１−４アルキルを表す；
ｇ）Ｒｙが水素；Ｃ１−４アルキル；Ｃ２−４アルケニルまたは−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−アリールを表す；
ｈ）Ｒ１が場合によりシアノ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルもしくはアリールで置換されていてもよいＣ１−１２アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；アダマンタニル；アリール１；Ｈｅｔ１；またはＨｅｔ１Ｃ１−６アルキルを表すが、但しＹが−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−、−ＮＲｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ２−ＮＲｙ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｏ−Ｚ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｘ−Ｚ２−ＮＲｙ−を表す場合にはまたＲ１が水素を表してもよいことを条件とする；
ｉ）Ｒ２がＣ１−１２アルキルまたはＲ３を表す；
ｊ）Ｒ３がフェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、またはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環を表しかつ前記フェニル、ナフタレニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたはＮ原子を１または２個含有する６員の芳香複素環は場合により各置換基がヒドロキシル；カルボキシル；ハロ；場合によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；ポリハロ−Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；ニトロ；Ｒ５Ｒ４Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ５Ｒ４
Ｎ−Ｃ１−６アルキル；ＨｅｔＣ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい；
ｋ）Ｒ４が水素；場合によりヒドロキシルまたはＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−４アルキル；Ｒ７Ｒ６Ｎ−Ｃ１−４アルキル；Ｈｅｔ−Ｃ１−４アルキル；Ｒ７Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−４アルキルを表す；
ｌ）Ｒ５が水素またはＣ１−４アルキルを表す；
ｍ）Ｒ６がＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルキルカルボニルを表す；
ｎ）Ｒ７が水素またはＣ１−４アルキルを表すか、或は
ｏ）Ｒ６とＲ７がこれらが結合している窒素と一緒になって更に各々がＯまたはＮから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有していてもよい飽和単環式５、６もしくは７員の複素環を形成していてもよい；
ｐ）Ｒ８が水素；ハロ；ヒドロキシルで置換されているＣ１−４アルキルを表す；
ｑ）アリールがフェニル、または各置換基がハロ；Ｃ１−６アルキル；ポリハロＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；ニトロから独立して選択される少なくとも１個の置換基、特に１または２個の置換基で置換されているフェニルを表す；
ｒ）アリール１がフェニルまたはナフタレニルを表しかつ前記フェニルが場合により各置換基がヒドロキシル；ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニルまたはＨｅｔから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい；
ｓ）Ｈｅｔが各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子、特にＮを含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環を表しかつ前記単環式複素環が場合により置換基が場合によりＣ１−４アルキルオキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルまたは−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキルから選択される１個の置換基で置換されていてもよい；
ｔ）Ｈｅｔ１が各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮ、特にＮ、ＯまたはＳから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式の非芳香もしくは芳香複素環；または各々がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）ｐまたはＮから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子、特にＯを含有する二環式の非芳香複素環を表しかつ前記単環式複素環または前記二環式複素環が場合により各置換基がハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ−カルボニル；−Ｓ（＝Ｏ）ｐ−Ｃ１−４アルキル；アリールまたはアリールＣ１−４アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい；
ｕ）ｐが２を表す；
の中の１つ以上、好適には全部が当てはまる］
で表される種類Ｄの化合物であるか、或は
Ｄ−２８）如何なる立体化学異性体形態も包含する下記：
【０１４５】
【化２１】
0005579170.tif 000022
【０１４６】
これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物から選択した種類Ｄの化合物であるか、或は
Ｄ−２９）如何なる立体化学異性体形態も包含する下記：
【０１４７】
【化２２】
0005579170.tif 000023
【０１４８】
これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物から選択した種類Ｄの化合物であるか、或は
Ｄ−３０）如何なる立体化学異性体形態も包含する
Ｎ−［４−［４−［［２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンアセトアミド（種類Ｄの化合物３５５）、
４−［４−［［２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［３−（１−ピロリジニル）フェニル］メチル］−ベンズアミド（種類Ｄの化合物３５４）、
４−［４−［［２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］ヒドロキシアセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［３−（１−ピロリジニル）フェニル］メチル］−ベンズアミド（種類Ｄの化合物３５６）、
４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−ベンズアミド（種類Ｄの化合物３５８）、
４−［４−［［２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−ベンズアミド（種類Ｄの化合物３５３）、
４−［４−［［２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］ヒドロキシアセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−ベンズアミド（種類Ｄの化合物３５７）、
４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル−Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−ベンズアミド（種類Ｄの化合物３６０）、
４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル−Ｎ−［［３−（１−ピロリジニル）フェニル］メチル］−ベンズアミド（種類Ｄの化合物３５９）、
４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−［［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル−Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−ベンズアミド（種類Ｄの化合物３６４）、
４−［４−［［４−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−２，６−ジクロロフェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［３−（１−ピロリジニル）フェニル］メチル］−ベンズアミド（種類Ｄの化合物３６１）、
４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−［［４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル］メチル］フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル−Ｎ−［［３−（１−ピロリジニル）フェニル］メチル］−ベンズアミド（種類Ｄの化合物３６３）、
４−［４−［［４−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル］−２，６−ジクロロフェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−ベンズアミド（種類Ｄの化合物３６２）、
Ｎ−［４−［４−［［２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］ヒドロキシアセチル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンアセトアミド（種類Ｄの化合物３５２）、
Ｎ−４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンアセトアミド（種類Ｄの化合物３５１）、
４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［３−（１−ピロリジニル）フェニル］メチル］−ベンズアミド（種類Ｄの化合物２６７）、
から選択した種類Ｄの化合物、これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物である。
【０１４９】
１つの態様において、本発明は、また、如何なる立体化学異性体形態も包含する
【０１５０】
【化２３】
0005579170.tif 000024
【０１５１】
これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とフェノフィブレートの組み合わせ物にも関する。
【０１５２】
１つの態様において、本発明は、また、如何なる立体化学異性体形態も包含する４−［４−［［２，６−ジクロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アセチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−ベンズアミド（種類Ｄの化合物３５８）、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩または溶媒和物とフェノフィブレートの組み合わせ物にも関する。
【０１５３】
一般的製造
Ｉ）種類Ａの化合物
種類Ａの化合物の一般的製造はＷＯ２００８／１４８８５１（これの内容は引用することによって本出願に含まれる）に記述されている。
ＩＩ）種類Ｂの化合物
種類Ｂの化合物の一般的製造はＷＯ２００８／１４８８４０（これの内容は引用することによって本出願に含まれる）に記述されている。
ＩＩＩ）種類Ｃの化合物
種類Ｃの化合物の一般的製造はＷＯ２００８／１４８８４９（これの内容は引用することによって本出願に含まれる）に記述されている。
ＩＶ）種類Ｄの化合物
種類Ｄの化合物の一般的製造はＷＯ２００８／１４８８６８（これの内容は引用することによって本出願に含まれる）に記述されている。
【０１５４】
ＷＯ２００８／１４８８６８に記述されている一般的手順に加えて、種類Ｄの式（ＸＩ）で表される中間体の調製をまた式（ＬＸＩＶ）で表される中間体を用いて酸、例えばＨＣｌ溶液などの存在下で実施することも可能である。この反応は適切な溶媒、例えばジオキサンなどの存在下で実施可能である。Ｒ２がＨｅｔ−Ｃ１−４アルキル（ＨｅｔはＮ含有飽和複素環、例えばピロリジニルなどであると定義する）を置換基として含有しかつＸ１が直接結合である式（ＬＸＩＶ）で表される中間体［この中間体を式（ＬＸＩＶ−ａ）で表す］の調製は、式（ＬＸＶ）で表される中間体をＮ含有飽和複素環、例えばピロリジンなどおよび水の存在下で反応させることで実施可能である。式（ＬＸＶ）で表される中間体の調製は、Ｒ２がＨｅｔ−Ｃ１−４アルキルを置換基として含有する式（ＬＸＩＩ）で表される中間体［（ＬＸＩＩ−ａ）と呼ぶ］をテトラブロモメタンおよび触媒、例えばトリフェニルホスフィンなどの存在下で反応させることで実施可能である。この反応は適切な溶媒、例えばＤＣＭなど中で実施可能である。
【０１５５】
【化２４】
0005579170.tif 000025
【０１５６】
薬理学的部分
この上に既に示したように、本発明は、ＤＧＡＴ阻害剤とＰＰＡＲ作動薬またはこれのプロドラッグを含有して成る薬剤組み合わせ物を薬として用いることに関する。
【０１５７】
特に、本発明は、ＤＧＡＴ阻害剤とＰＰＡＲ−α作動薬またはこれのプロドラッグを含有して成る薬剤組み合わせ物を薬として用いることに関する。
【０１５８】
特に、本発明は、ＤＧＡＴ１阻害剤とＰＰＡＲ−α作動薬またはこれのプロドラッグを
含有して成る薬剤組み合わせ物を薬として用いることに関する。
【０１５９】
特に、本発明に従う組み合わせ物は、食物摂取量を低下させる目的、体重を減少させる目的、食欲を抑制する目的、満腹を誘発する目的、または代謝障害、例えば肥満症および／または肥満症関連障害（これらに限定するものでないが、末梢血管疾患、心不全、心筋虚血、脳虚血、心筋症を包含）、糖尿病、特に２型糖尿病、および／またはそれによって生じる合併症（例えば網膜症、神経障害、腎障害）、Ｘ症候群、インスリン耐性、耐糖能異常、空腹時血糖値異常状態、低血糖症、高血糖症、高尿酸血症、高インスリン血症、膵炎、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患、脂肪肝、腸間膜脂肪上昇、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、代謝異常症候群など、皮膚疾患、例えばアクネ、乾癬など、心臓血管病、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心筋障害、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再潅流障害、動脈瘤、再狭窄または血管狭窄など、アルツハイマー病、腫瘍性疾患、例えば固形腫瘍、皮膚癌、メラノーマ、リンパ腫または内皮癌、例えば乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、他の消化官の癌（例えば食道癌または膵臓癌）、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌または卵巣癌などを治療または予防、特に治療する目的で用いるに適する。
【０１６０】
１つの態様において、本発明に従う組み合わせ物は、食物摂取量を低下させる目的、体重を減少させる目的、食欲を抑制する目的、満腹を誘発する目的、または代謝障害、例えば肥満症および／または肥満症関連障害（これらに限定するものでないが、末梢血管疾患、心不全、心筋虚血、脳虚血、心筋症を包含）、糖尿病、特に２型糖尿病、および／またはそれによって生じる合併症（例えば網膜症、神経障害、腎障害）、Ｘ症候群、インスリン耐性、耐糖能異常、空腹時血糖値異常状態、低血糖症、高血糖症、高尿酸血症、高インスリン血症、膵炎、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患、脂肪肝、腸間膜脂肪上昇、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、代謝異常症候群など、皮膚疾患、例えばアクネ、乾癬など、心臓血管病、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心筋障害、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再潅流障害、動脈瘤、再狭窄または血管狭窄などを治療または予防、特に治療する目的で用いるに適する。
【０１６１】
１つの態様において、本発明に従う組み合わせ物は、食物摂取量を低下させる目的、体重を減少させる目的、食欲を抑制する目的、満腹を誘発する目的、または肥満症および／または肥満症関連障害、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎または糖尿病を治療または予防、特に治療する目的で用いるに適する。
【０１６２】
１つの態様において、本発明に従う組み合わせ物は、食物摂取量を低下させる目的、体重を減少させる目的、食欲を抑制する目的、満腹を誘発する目的または肥満症および／または肥満症関連障害、糖尿病または心臓血管病を治療または予防する目的で用いるに適する。
【０１６３】
１つの態様において、前記肥満症関連障害は末梢血管疾患、心不全、心筋虚血、脳虚血または心筋症から選択される。
【０１６４】
１つの態様において、本発明に従う組み合わせ物は、食物摂取量を低下させる目的および／または体重を減少させる目的で用いるに適する。
【０１６５】
１つの態様において、本発明に従う組み合わせ物は、食物摂取量を低下させる目的で用いるに適する。
【０１６６】
１つの態様において、本発明に従う組み合わせ物は、前記病気または疾患の治療で用いるに適する。
【０１６７】
１つの態様において、本発明に従う組み合わせ物は、前記病気または疾患の治療または予防、特に治療で用いるに適する。
【０１６８】
１つの態様において、本発明に従う組み合わせ物は、薬剤の製造、特に本明細書の上に記述した病気または疾患を治療または予防、特に治療するための薬剤の製造で用いるに適する。
【０１６９】
本発明は、また、ａ）ＤＧＡＴ阻害剤、特にＤＧＡＴ１阻害剤、より特別には種類Ａ、種類Ｂ、種類Ｃまたは種類Ｄの化合物および（ｂ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の作動薬またはこれのプロドラッグ、例えばフェノフィブレートなどをＧＬＰ−１の濃度を高くすることか或はＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患、例えば糖尿病、特に２型糖尿病、肥満症などの治療、食欲の抑制、満腹の誘発または食物摂取量の低下の目的で同時、個別または逐次的に用いるに適した組み合わせ物製剤として含有して成る製品にも関する。
【０１７０】
本発明の組み合わせ物がそのような利用性を有することを鑑み、本明細書の上に記述した病気または疾患の中のいずれか１つに苦しんでいる温血動物（ヒトを包含）を治療する方法または温血動物（ヒトを包含）がそれに苦しまないように予防する方法を提供する。
【０１７１】
前記方法は、上述した組み合わせ物を有効な量で温血動物（ヒトを包含）に投与、即ち全身もしくは局所投与、好適には経口投与することを包含する。
【０１７２】
そのような病気の治療の技術を有する人は、本明細書の以下に示す試験結果から治療的に有効な１日当たりの量を決定することができるであろう。ＰＰＡＲ作動薬（またはこれのプロドラッグ）／ＤＧＡＴ阻害剤の組み合わせ物の治療的に有効な１日当たりの量は体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから２５０ｍｇ、好適には体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから５０ｍｇ、より好適には約０．０１ｍｇから１０ｍｇ、更により好適には体重１ｋｇ当たり約０．０５ｍｇから約１ｍｇであろう。治療効果を達成するに必要な本発明に従う化合物（ここではまた有効成分とも呼ぶ）の量は、勿論、ケースバイケースをベースに多様であり、例えば個々の化合物、投与経路、受益者の年齢および状態および治療すべき個々の障害または病気などに伴って変わるであろう。
【０１７３】
治療方法にまた本有効成分を１日当たり１回から４回の範囲で摂取する療法で投与することを含めることも可能である。そのような治療方法では、好適には、本発明に従う化合物を投与前に構築しておく。本明細書の以下に記述するように、適切な製薬学的製剤の調製を容易に入手可能な良く知られた材料を用いて公知手順で実施する。
【０１７４】
１つの態様において、本発明は、また、製薬学的に許容される担体および本明細書の上または本明細書の以下に記述する組み合わせ物を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物にも関する。
【０１７５】
本発明の組み合わせ物を投与の目的でいろいろな製薬学的形態物に構築してもよい。全身投与用薬剤として通常用いられるあらゆる組成物を適切な組成物として挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を調製する時、有効量の個々の組み合わせ物を有効成分と
して製薬学的に許容される担体との密な混合物として一緒にするが、前記担体に持たせる形態は投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様であり得る。本製薬学的組成物を特に経口、直腸、経皮投与または非経口注入に適した単位投薬形態物にするのが望ましい。例えば、本組成物を経口投薬形態物として調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は少なくとも大部分が一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液状形態の製剤に変換することを意図する固体形態の製剤も含まれる。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透向上剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と少しの比率で組み合わせ物てもよく、そのような添加剤は、皮膚に対して有害な影響を大きな度合では与えない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を助長しそして／または所望組成物の調製に役立ち得る。そのような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏などとして投与可能である。
【０１７６】
本発明の組み合わせ物をまた吸入または吹送によって投与することも可能であり、この場合、このような様式で投与する目的で当該技術分野で用いられる方法および製剤を用いる。このように、本発明の化合物は一般に溶液、懸濁液または乾燥した粉末の形態で肺に投与可能である。経口または鼻吸入または吹送によって溶液、懸濁液または乾燥した粉末を搬送する目的で開発された如何なるシステムも本化合物の投与に適切である。
【０１７７】
本発明の組み合わせ物をまた滴、特に点眼液の形態で局所的に投与することも可能である。前記点眼液は溶液または懸濁液の形態であってもよい。そのような溶液または懸濁液を点眼液として送達する目的で開発された如何なるシステムも本化合物の投与で用いるに適する。
【０１７８】
上述した製薬学的組成物を単位投薬形態物に構築するのが特に有利である、と言うのは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書で用いる如き「単位投薬形態物」は、各単位が要求される製薬学的担体と一緒に所望治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の有効成分を含有する単位投薬形態物として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末、パケット、ウエハース、座薬、注射可能溶液もしくは懸濁液など、そしてそれらを複数に分離したものである。
【０１７９】
投与の正確な用量および頻度は、当業者に良く知られているように、使用する本発明の個々の組み合わせ物、治療すべき個々の疾患、治療すべき疾患のひどさ、個々の患者の年齢、体重、性、障害の度合および一般的身体状態ばかりでなく個人が服用している可能性のある他の薬剤にも依存する。その上、１日当たりの有効量をその治療を受けさせる被験体の反応に応じてそして／または本発明の組み合わせ物を処方する医者の評価に応じて少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。
【０１８０】
投与様式に応じて、本製薬学的組成物に含有させるＰＰＡＲ作動薬／ＤＧＡＴ阻害剤の
組み合わせ物の量を好適には０．０５から９９重量％、より好適には０．１から７０重量％、更により好適には０．１から５０重量％にしかつ製薬学的に許容される担体の含有量を１から９９．９５重量％、より好適には３０から９９．９重量％、更により好適には５０から９９．９重量％にする（パーセントは全部が本組成物の総重量を基準にしたパーセントである）。
【０１８１】
この上に示したあらゆる態様において、ある組み合わせ物または製品に含めるいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として一緒にしてもよいか或はそれらを製薬学的に許容される担体と一緒に個別の製剤の中に存在させることも可能である。
【０１８２】
この上に既に示したように、本発明は、また、グループＱの新規なＤＧＡＴ阻害剤、特にグループＱのＤＧＡＴ１阻害剤を用いて１種以上の満腹ホルモンの濃度、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることにも関する。本発明は、また、１種以上の満腹ホルモンの濃度を高くすることが有効であり得る疾患、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を予防または治療、特に治療するための薬剤を製造する目的でグループＱのＤＧＡＴ阻害剤、特にグループＱの新規なＤＧＡＴ１阻害剤を用いることにも関する。特に、血漿または門脈血、より特別には血漿中のＧＬＰ−１濃度が高くなる。ＧＬＰ−１濃度が高い、例えば血漿中ＧＬＰ−１濃度が高いか或は門脈血中ＧＬＰ−１濃度が高いは、ＤＧＡＴ１阻害剤を摂取した被験体のＧＬＰ−１濃度が同じ条件下であるがＤＧＡＴ１阻害剤を摂取していない被験体に比べて高いか或は増加することを意味する。特に、空腹状態または食後、より特別には食後にＧＬＰ−１の濃度が高くなる。
【０１８３】
ＧＬＰ−１の濃度を高くする化合物の治療的用途には、これらに限定するものでないが、学習の改善、神経保護の強化および／または中枢神経系の疾患もしくは障害の症状の軽減、例えば神経発生のモジュレーションなどによる軽減、および例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＡＬＳ、卒中、大出血、脳血管発作、ＡＤＤおよび神経精神病学的症候群の軽減、肝臓幹細胞／前駆細胞から機能的膵臓細胞への変換、ベータ細胞劣化の防止およびベータ細胞増殖の刺激、膵炎の治療、肥満症の治療、食欲の抑制および満腹の誘発、過敏性腸症候群または炎症性腸疾患、例えばクローン病および潰瘍性大腸炎などの治療、心筋梗塞および卒中に関連した罹病率および／または死亡率の低下、Ｑ波心筋梗塞が存在しないことで特徴づけられる急性冠不全症候群の治療、術後異化作用変化の軽減、冬眠心筋または糖尿病性心筋症の治療、血漿血中ノルエピネフリン濃度の抑制、尿ナトリウム排泄の増加、尿カリウム濃度の低下、毒性循環血漿量過多に関連した疾患もしくは障害、例えば腎不全、うっ血性心不全、ネフローゼ症候群、肝硬変、肺水腫および高血圧などの治療、強心応答の誘発および心筋収縮能の向上、多嚢胞性卵巣症候群の治療、呼吸困難の治療、消化管以外の経路、即ち静脈内、皮下、筋肉内、腹腔または他の注射もしくは輸液による栄養の改善、腎症の治療、左心室の収縮機能障害、例えば左心室駆出率異常などによる障害の治療、十二指腸後運動性の抑制（例えば消化管障害、例えば下痢、術後ダンピング症候群および過敏性腸症候群などの治療または予防および内視鏡手術における前投薬として）、重症疾患多発神経障害（ＣＩＰＮ）および全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の治療、トリグリセリド濃度のモジュレートおよび脂質異常症の治療、虚血後の血流再潅流によって引き起こされる器官組織損傷（例えば脳組織損傷）の治療、虚血性および再潅流脳組織の機能の改善、冠動脈心疾患リスク因子（ＣＨＤＲＦ）症候群の治療が含まれる。ＧＬＰ−１濃度を高くすることが有効であり得るさらなる病気には、これらに限定するものでないが、虚血性気絶心筋、虚血性／再潅流障害、急性心筋梗塞、左心室機能障害、血管疾患、神経障害（２型糖尿病に関連した末梢感覚神経障害を包含）、骨関連疾患（骨粗しょう症を包含）、肥満症、糖尿病が含まれる。グループＱのＤＧＡＴ阻害剤は、ＧＬＰ−１に作用することから、また、心臓保護を与える目的でも使用可能である。
【０１８４】
この上に示した適応症を裏付ける引用文献には、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、２０３（２）巻、２９３−３０１頁（２００７）；米国特許第７，１８６，６８３号；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１２巻、Ｎｏ．１、３０３−３０８頁（２００５）；Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５４巻、１４６−１５１頁（２００５）；ＵＳ２００７／００２１３３９（これらは引用することによって本明細書に組み入れられる）が含まれる。
【０１８５】
グループＱの本新規化合物は、ＤＧＡＴ阻害活性、特にＤＧＡＴ１阻害活性を有することを鑑み、薬剤として使用可能である。特に、本発明は、グループＱの化合物を薬剤として用いること、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患を予防または治療するための薬剤として用いることに関する。特に、本発明は、また、グループＱの化合物をＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患、例えば上述した疾患および障害などを予防または治療するための薬剤を製造する目的で用いることにも関する。
【０１８６】
グループＱの化合物がＤＧＡＴ阻害活性を有することを鑑み、ＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患に苦しんでいる温血哺乳動物（ヒトを包含）を治療する方法、またはそのような疾患に苦しまないように温血哺乳動物（ヒトを包含）を予防する方法、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得る疾患に苦しんでいる温血哺乳動物（ヒトを包含）を治療する方法を提供する。前記方法は、温血哺乳動物（ヒトを包含）にグループＱの化合物を有効な量で投与することを含んで成る。
【０１８７】
本発明は、また、グループＱの化合物がＤＧＡＴ阻害活性、特にＤＧＡＴ１阻害活性を有することを鑑み、それを薬剤として用いること、特にＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患を予防または治療するための薬剤として用いることにも関する。
【０１８８】
本発明は、また、ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患または障害を予防または治療するためのグループＱの化合物にも関する。ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患または障害には、これらに限定するものでないが、代謝障害、例えば肥満症および／または肥満症関連障害（末梢血管疾患、心不全、心筋虚血、脳虚血、心筋症を包含）、糖尿病、特に２型糖尿病、および／またはそれによって生じる合併症（例えば網膜症、神経障害、腎障害）、Ｘ症候群、インスリン耐性、耐糖能異常、空腹時血糖値異常状態、低血糖症、高血糖症、高尿酸血症、高インスリン血症、膵炎、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、非アルコール性脂肪肝疾患、脂肪肝、腸間膜脂肪上昇、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、代謝異常症候群など、皮膚疾患、例えばアクネ、乾癬など、心臓血管病、例えばアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、急性心不全、うっ血性心不全、冠状動脈疾患、心筋障害、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再潅流障害、動脈瘤、再狭窄または血管狭窄など、腫瘍性疾患、例えば固形腫瘍、皮膚癌、メラノーマ、リンパ腫または内皮癌、例えば乳癌、肺癌、結腸直腸癌、胃癌、他の消化官の癌（例えば食道癌および膵臓癌）、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌または卵巣癌など、またはＤＧＡＴ機能、特にＤＧＡＴ１機能のモジュレーション、特に阻害に敏感または反応する他の病気および疾患が含まれる。
【０１８９】
ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る個々の疾患または障害は、肥満症、高コレステロール血症、高脂血症、脂質異常症、混合型脂質異常症、高トリグリセリド血症、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎および糖尿病、特に２型糖尿病から選択される。
【０１９０】
本発明は、また、ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る病気または障害の
予防または治療で使用、特に治療で使用するためのグループＱの化合物にも関する。
【０１９１】
１つの態様において、本発明は、また、上述した病気または疾患を治療または予防するための薬剤を製造する目的でグループＱの化合物を用いることにも関する。
【０１９２】
グループＱの化合物がＤＧＡＴ阻害活性を有することを鑑み、ＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患に苦しんでいる温血哺乳動物（ヒトを包含）を治療する方法、またはそれに苦しまないように温血哺乳動物（ヒトを包含）を予防する方法、特にＤＧＡＴの阻害が有効であり得る疾患に苦しんでいる温血哺乳動物（ヒトを包含）を治療する方法を提供する。前記方法は、温血哺乳動物（ヒトを包含）にグループＱの化合物を有効な量で投与することを含んで成る。
【０１９３】
１つの態様において、本発明は、また、製薬学的に許容される担体およびグループＱの化合物を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物にも関する。
【０１９４】
本発明は、また、ＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得るか或はＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患を予防または治療する、特にＧＬＰ−１の濃度を高くすることが有効であり得るか或はＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害が有効であり得る疾患を治療するための組成物も提供する。前記組成物は、グループＱの化合物を治療的に有効な量で含有しかつ製薬学的に許容される担体を含有して成る。
【０１９５】
本発明のグループＱの新規な化合物を投与の目的でいろいろな製薬学的形態物に構築してもよい。全身投与用薬剤として通常用いられるあらゆる組成物を適切な組成物として挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を調製する時、有効量の個々の化合物を場合により塩の形態で有効成分として製薬学的に許容される担体との密な混合物として一緒にするが、前記担体に持たせる形態は投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様であり得る。本製薬学的組成物を特に経口、直腸、経皮投与または非経口注入に適した単位投薬形態物にするのが望ましい。例えば、本組成物を経口投薬形態物として調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は少なくとも大部分が一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液状形態の製剤に変換することを意図する固体形態の製剤も含まれる。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透向上剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と少しの比率で組み合わせ物てもよく、そのような添加剤は、皮膚に対して有害な影響を大きな度合では与えない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を助長しそして／または所望組成物の調製に役立ち得る。そのような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン、軟膏などとして投与可能である。
【０１９６】
本発明のグループＱの化合物をまた吸入または吹送によって投与することも可能であり、この場合、このような様式で投与する目的で当該技術分野で用いられる方法および製剤を用いる。このように、本発明の化合物は一般に溶液、懸濁液または乾燥した粉末の形態で肺に投与可能である。経口または鼻吸入または吹送によって溶液、懸濁液または乾燥し
た粉末を搬送する目的で開発された如何なるシステムも本化合物の投与に適切である。
【０１９７】
本発明の化合物をまた滴、特に点眼液の形態で局所的に投与することも可能である。前記点眼液は溶液または懸濁液の形態であってもよい。そのような溶液または懸濁液を点眼液として送達する目的で開発された如何なるシステムも本化合物の投与で用いるに適する。
【０１９８】
上述した製薬学的組成物を単位投薬形態物に構築するのが特に有利である、と言うのは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書で用いる如き「単位投薬形態物」は、各単位が要求される製薬学的担体と一緒に所望治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の有効成分を含有する単位投薬形態物として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末、パケット、ウエハース、座薬、注射可能溶液もしくは懸濁液など、そしてそれらを複数に分離したものである。
【０１９９】
投与の正確な用量および頻度は、当業者に良く知られているように、使用するグループＱの個々の化合物、治療すべき個々の疾患、治療すべき疾患のひどさ、個々の患者の年齢、体重、性、障害の度合および一般的身体状態ばかりでなく個人が服用している可能性のある他の薬剤にも依存する。その上、１日当たりの有効量をその治療を受けさせる被験体の反応に応じてそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。
【０２００】
投与様式に応じて、本製薬学的組成物に含有させるグループＱの化合物の量を好適には０．０５から９９重量％、より好適には０．１から７０重量％、更により好適には０．１から５０重量％にしかつ製薬学的に許容される担体の含有量を１から９９．９５重量％、より好適には３０から９９．９重量％、更により好適には５０から９９．９重量％にする（パーセントは全部が本組成物の総重量を基準にしたパーセントである）。
【０２０１】
以下の実施例は本発明の例示を意図するものである。
【０２０２】
実験部分
本明細書では以降、用語「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＣＨ３ＯＨ」はメタノールを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸一ナトリウム塩を意味し、「ＣＨ２Ｃｌ２」または「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＣＨ３ＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＨＢＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイドを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンを意味し、「ＨＯＢｔ」または「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを意味し、「ＥＤＣＩ」はＮ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩を意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキサイドを意味し、「ｍ．ｐ．」は融点を意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ｅｑ．」は当量を意味し、「ｒ．ｍ．」は反応混合物を意味し、「ｒ．ｔ．」は室温を意味し、「ｈ」は時を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、そして「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味する。
【０２０３】
種類Ａの化合物の実験手順
種類Ａの化合物の製造に適した実験手順はＷＯ２００８／１４８８５１（これの内容は
引用することによって本出願に含まれる）に記述されている。
【０２０４】
種類Ｂの化合物の実験手順
種類Ｂの化合物の製造に適した実験手順はＷＯ２００８／１４８８４０（これの内容は引用することによって本出願に含まれる）に記述されている。
【０２０５】
種類Ｃの化合物の実験手順
種類Ｃの化合物の製造に適した実験手順はＷＯ２００８／１４８８４９（これの内容は引用することによって本出願に含まれる）に記述されている。
【０２０６】
加うるに、種類Ｃの化合物の典型的な実施例のいくつかを以下に記述する。
【０２０７】
中間体（種類Ｃ）
４−（１−ピペラジニル）−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］−ベンズアミドおよび４−（１−ピペラジニル）−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］−ベンズアミド・ＨＣｌの製造
【０２０８】
【化２５】
0005579170.tif 000026
【０２０９】
１０％のＰｄ／Ｃ（１ｇ）をＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）にＮ２流下で入れて懸濁させた。４−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］−ベンズアミド（５．６２ｇ、０．０１２６モル；ＷＯ２００８／１４８８４９に記述されている教示に従って調製）を加えた後の反応混合物をＨ２雰囲気下５０℃で１当量のＨ２が吸収されるまで撹拌した。触媒をケイソウ土［Ｄｉｃａｌｉｔｅ（商標）］を用いた濾過で除去した。溶媒を蒸発させた後、トルエンと一緒に共蒸発させた。その残留物をＥｔ２Ｏに入れて撹拌した後、濾過で取り出した。生成物を乾燥（５０℃、１８時間、真空）させた。収量：４−（１−ピペラジニル）−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］−ベンズアミドを４．２３ｇ（９６％）。
【０２１０】
４−（１−ピペラジニル）−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］−ベンズアミド・ＨＣｌの調製を遊離塩基形態と同様にして実施した。その塩酸塩の調製では、４−［４−［［［３−（１−ピロリジニル）フェニル］アミノ］カルボニル］フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（４−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］−ベンズアミドのｔ−ブトキシ変形）に脱保護をジオキサン中のＨＣｌ溶液を用いて受けさせた。
【０２１１】
１−［（４−ブロモ−３−クロロフェニル）メチル］−ピロリジンの製造
【０２１２】
【化２６】
0005579170.tif 000027
【０２１３】
１−ブロモ−２−クロロ−４−（クロロメチル）−ベンゼン（２５．２ｇ、１０５．０
３ミリモル）とＥｔ３Ｎ（１６．１ｍｌ、１１５．５３ミリモル）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌した。ピロリジン（８．２ｇ、１１５．５３ミリモル）を滴下した。その反応混合物を室温で一晩撹拌した後、真空下で濃縮した。その残留物を水に溶解させた後、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。その有機層を一緒にして飽和ＮａＨＣＯ３そして食塩水で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。収量：１−［（４−ブロモ−３−クロロフェニル）メチル］−ピロリジンを２５．８ｇ（９０％の収率、粗生成物、さらなる精製無しに次の反応段階で使用）。
【０２１４】
２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）−ベンズアルデヒドの製造
【０２１５】
【化２７】
0005579170.tif 000028
【０２１６】
Ｎ２雰囲気下の反応。１−［（４−ブロモ−３−クロロフェニル）メチル］−ピロリジン（２５．８ｇ、９３．９６ミリモル）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を−７８℃で１５分間撹拌した。この混合物にヘキサン中２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ溶液を１５分かけて加えた。３０分後の混合物にＤＭＦ（７．３ｍｌ、９３．９６ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。反応温度を室温になるまでゆっくり上昇させた後の混合物を一晩撹拌した。水を０℃で添加することで反応を消滅させた。その混合物にＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍｌ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。
収量：２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）−ベンズアルデヒドを２０．３ｇ（９７％の粗収率）。この粗生成物をさらなる精製無しに次の段階で直接用いた。
【０２１７】
２−クロロ−α−ヒドロキシ−４−（１−ピロリジニルメチル）−ベンゼンアセトニトリルの製造
【０２１８】
【化２８】
0005579170.tif 000029
【０２１９】
２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）−ベンズアルデヒド（９．８ｇ、４３．８ミリモル）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にトリメチルシランカルボニトリル（１０ｍｌ、７６．６ミリモル）およびＺｎＢｒ２（０．５ｇ）を加えた。その反応混合物を室温で５時間撹拌した。次に、その混合物を５０℃に加熱して一晩撹拌した。２−クロロ−α−ヒドロキシ−４−（１−ピロリジニルメチル）−ベンゼンアセトニトリルを粗生成物として次の反応段階で用いた。
【０２２０】
２−クロロ−α−ヒドロキシ−４−（１−ピロリジニルメチル）−ベンゼン酢酸（ＴＦＡ塩）の製造
【０２２１】
【化２９】
0005579170.tif 000030
【０２２２】
２−クロロ−α−ヒドロキシ−４−（１−ピロリジニルメチル）−ベンゼンアセトニトリル（１０．９ｇ、４３．８ミリモル）を濃ＨＣｌ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２４時間還流させた。その混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。粗生成物を調製用ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｉ：２５０ｘ２０ｍｍ；可動相：Ｈ２Ｏ（ＴＦＡが０．１％）中０−３０％のＣＨ３ＣＮ；流量：８０ｍｌ／分；終了時間：３０分）で精製した。所望画分を集めた後、有機相を蒸発させることで黄色の油を得た。収量：２−クロロ−α−ヒドロキシ−４−（１−ピロリジニルメチル）−ベンゼン酢酸（ＴＦＡ塩）を６．２ｇ（５２．５％；ＴＦＡ塩）［そのまま次の反応段階で使用］。
【０２２３】
最終的化合物（種類Ｃ）
化合物１５２の製造
【０２２４】
【化３０】
0005579170.tif 000031
【０２２５】
２−クロロ−α−ヒドロキシ−４−（１−ピロリジニルメチル）−ベンゼン酢酸（１．１ｇ、２．８７ミリモル）、４−（１−ピペラジニル）−Ｎ−［３−（１−ピロリジニル）フェニル］−ベンズアミド・ＨＣｌ（１．１ｇ、２．８７ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．５５ｇ、２．８７ミリモル）、ＨＯＢＴ（０．３９ｇ、２．８７ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（１．６ｍｌ、１１．４８ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物に水を加えた後、有機層を分離した。水層にＤＣＭ（３ｘ３０ｍｌ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨを３０／１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：粗化合物１５２を０．８ｇ（ＬＣＭＳによる純度８２％）。この粗化合物１５２を中性の高性能液クロ（カラム：Ｄａｉｓｏｐａｋ  ２５０ｘ２０ｍｍ；可動相：水中８０−１００％のＣＨ３ＣＮ；流量：１４ｍｌ／分；終了時間：１５分）で精製した。所望画分を集めた後、真空下で蒸発させた。収量：化合物１５２を０．４ｇ（２３％）。
【０２２６】
化合物１５１の調製を化合物１５２と同様に実施したが、２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）−ベンゼン酢酸（これの合成プロトコルに関しては種類Ｄの化合物の実験手順に詳細に記述）を出発材料として用いた。
【０２２７】
また、化合物１４７、１４８、１４９および１５０の調製も適切な出発材料を用いて出発して化合物１５２と同様にして実施した。
【０２２８】
種類Ｄの化合物の実験手順
種類Ｄの化合物の製造に適した実験手順はＷＯ２００８／１４８８６８（これの内容は引用することによって本出願に含まれる）に記述されている。
【０２２９】
加うるに、種類Ｄの化合物の典型的な実施例のいくつかを以下に記述する。
【０２３０】
中間体（種類Ｄ）
１−［［３−クロロ−４−（２，２−ジブロモエテニル）フェニル］メチル］−ピロリジンの製造
【０２３１】
【化３１】
0005579170.tif 000032
【０２３２】
２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）−ベンズアルデヒド（ＷＯ２００８／１４８８６８に示されている教示に従って調製）（１０．０ｇ、４４．７０ミリモル）とテトラブロモメタン（２２．２ｇ、６７．０５ミリモル）をＤＣＭ（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を０℃で撹拌した。トリフェニルホスフィン（３５．２ｇ、１３４．１０ミリモル）をＤＣＭ（５００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。その混合物を０℃で３０分間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮した。その残留物をＣＨＣｌ３に溶解させた後、沈澱物を濾過で除去した。その濾液を真空下で濃縮した。その残留物（粗１−［［３−クロロ−４−（２，２−ジブロモエテニル）フェニル］メチル］−ピロリジン）をそのまま次の反応段階で用いた。
【０２３３】
１−［［２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アセチル］−ピロリジンの製造
【０２３４】
【化３２】
0005579170.tif 000033
【０２３５】
ピロリジン（１５０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）の混合物を室温で撹拌した。その混合物に１−［［３−クロロ−４−（２，２−ジブロモエテニル）フェニル］メチル］−ピロリジン（粗、最大で４４．７０ミリモル）を加えた後、その混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させることで１−［［２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アセチル］−ピロリジンを粗生成物として得て、それをそのまま次の反応段階で用いた。
【０２３６】
２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）−ベンゼン酢酸の製造
【０２３７】
【化３３】
0005579170.tif 000034
【０２３８】
１−［［２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］アセチル］−ピロリジン（粗、最大で４４．７０ミリモル）をジオキサン（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌した。６ＭのＨＣｌ溶液を加えた。その混合物を撹拌しながら３日間還流させた。その混合物を真空下で濃縮した。その残留物を水に溶解させた後、その混合物を４ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ１０にした。その溶液をジエチルエーテル（３ｘ４０ｍｌ）で洗浄した。水層を６ＮのＨＣｌ溶液で酸性にしてｐＨ３にした。その混合物を真空下で濃縮した。その残留物を中性の高性能液クロ（カラム：Ｌａｎａ  ３００ｘ５０ｍｍ、１０μｍ；可動相：水中０−２０％のＣＨ３ＣＮ；流量：８０ｍｌ／分；終了時間：２５分）で精製した。所望画分を集めた後、真空下で蒸発させた。収量：２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）−ベンゼン酢酸を２．８ｇ（最後の３段階で２５％の収率）。
【０２３９】
２，６−ジクロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）−ベンゼンアセチルクロライド・ＨＣｌの調製を当業者に良く知られた適切な反応条件を用いて２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）−ベンゼン酢酸と同様にして実施した。
【０２４０】
２，６−ジクロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）−ベンゼン酢酸・ＨＣｌの調製を当業者に良く知られた適切な反応条件を用いて２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）−ベンゼン酢酸と同様にして実施した。
【０２４１】
４−［４−［［［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルの製造
【０２４２】
【化３４】
0005579170.tif 000035
【０２４３】
３，５−ジメトキシベンゼンメタンアミン（３．３４ｇ、２０ミリモル）、４−（４−カルボキシフェニル）−１−ピペラジンカルボン酸１−（１，１−ジメチルエチル）エステル（６．１３ｇ、２０ミリモル）、ＥＤＣＩ（４．２ｇ、２２ミリモル）、ＨＯＢＴ（２．９７ｇ、２２ミリモル）、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３（１２ｍｌ）およびＤＣＭ（８０ｍｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／ＥｔＯＡｃを２／１）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：４−［４−［［［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステルを５．３ｇ（５８．２４％の収率）。
【０２４４】
Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−４−（１−ピペラジニル）−ベンズアミド（ＨＣｌ塩）の製造
【０２４５】
【化３５】
0005579170.tif 000036
【０２４６】
４−［４−［［［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］フェニル］−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（５．２ｇ、１１．４ミリモル）をＨＣｌ／ジオキサン（１００ｍｌ）に溶解させた後、その反応溶液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。その固体状残留物を石油エーテルで洗浄した後、乾燥させた。収量：Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−４−（１−ピペラジニル）−ベンズアミド（ＨＣｌ塩）を粗生成物として４．２ｇ（９７．７％）。この粗生成物の１ｇを調製用ＨＰＬＣ（ＹＭＣ：２５０ｘ８０ｍｍ；可動相：Ｈ２Ｏ（ＴＦＡが０．１％）中１０−３５％のＣＨ３ＣＮ；終了時間：２５分）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＮａＨＣＯ３水溶液で中和した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離して食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで白色の固体を得た。収量：Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−４−（１−ピペラジニル）−ベンズアミド（ＨＣｌ塩）を０．４ｇ。
【０２４７】
最終的化合物（種類Ｄ）
化合物３５３の製造
【０２４８】
【化３６】
0005579170.tif 000037
【０２４９】
２−クロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）−ベンゼン酢酸（０．９４ｇ、３．７０ミリモル）とＮ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−４−（１−ピペラジニル）−ベンズアミド（ＨＣｌ塩）（１．５ｇ、３．８３ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。その混合物にＥｔ３Ｎ（１．３ｍｌ、９．５８ミリモル）を加えた。次に、その混合物にＥＤＣＩ（０．７３ｇ、３．８３ミリモル）およびＨＯＢＴ（０．５２ｇ、３．８３ミリモル）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを２０／１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物３５３を０．７８ｇ（３６％）。
【０２５０】
化合物３５８の製造
【０２５１】
【化３７】
0005579170.tif 000038
【０２５２】
Ｎ−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−４−（１−ピペラジニル）−ベンズアミド・ＨＣｌ（１．４０６ｇ、０．００３５８モル）とＮａＨＣＯ３（０．９９３ｇ、０．０１１８モル）をＣＨ３ＣＮ（６０ｍｌ；モレキュラーシーブで乾燥）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらこれに２，６−ジクロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）−ベンゼンアセチルクロライド・ＨＣｌと２，６−ジクロロ−４−（１−ピロリジニルメチル）−ベンゼン酢酸・ＨＣｌの混合物（この混合物を１．２９ｇ）を分割して加えた。その反応混合物をＮ２雰囲気下で４時間撹拌した。その後、Ｅｔ３Ｎ（１ｍｌ）およびＨＢＴＵ（１．３５８ｇ、０．００３５８モル）を加えた後の反応混合物を室温で６５時間撹拌した。次に、その混合物をＨ２Ｏ（３００ｍｌ）の中に撹拌しながら注ぎ込んだ後、その水性混合物を２０分間撹拌した。生成物を濾過で取り出した後、Ｈ２Ｏで洗浄した（３ｘ）。その生成物を沸騰２−プロパノール（７０ｍｌ）に入れて撹拌し、熱濾過した後、その濾液を３時間放置した（結晶化が５分後に始まった）。その生成物を濾過で取り出し、２−プロパノールで洗浄（３ｘ）した後、乾燥（５０℃、真空）させることで化合物３５８を１．１２ｇ（５０％）得た。前記濾液を蒸発させた後に残留物をＨＰＬＣで精製することで追加的量（０．４８１ｇ）の化合物３５８を得た。所望画分に蒸発そして沸騰２−プロパノールを用いた結晶化を再び受けさせた。
【０２５３】
種類Ｄの化合物３５４、３５５、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３および３６４の調製を適切な出発材料を用いて出発して化合物３５３と同様にして実施した。
【０２５４】
種類Ｄの化合物３５６および３５７の調製を適切な出発材料を用いて出発して種類Ｃの化合物１５２と同様にして実施した。
【０２５５】
以下の表に種類Ａ、種類Ｂ、種類Ｃまたは種類Ｄの化合物を挙げる。グループＱの新規な化合物（種類Ｃの化合物１４７から１５２および種類Ｄの化合物３５３から３６４）を種類Ｃおよび種類Ｄに含める。
【０２５６】
種類Ａの化合物の表
【０２５７】
【表Ａ１】
0005579170.tif 000039
【０２５８】
種類Ｂの化合物の表
【０２５９】
【表Ｂ１−１】
0005579170.tif 000040
【０２６０】
【表Ｂ１−２】
0005579170.tif 000041
【０２６１】
【表Ｂ１−３】
0005579170.tif 000042
【０２６２】
【表Ｂ１−４】
0005579170.tif 000043
【０２６３】
【表Ｂ２−１】
0005579170.tif 000044
【０２６４】
【表Ｂ２−２】
0005579170.tif 000045
【０２６５】
【表Ｂ２−３】
0005579170.tif 000046
【０２６６】
【表Ｂ２−４】
0005579170.tif 000047
【０２６７】
種類Ｃの化合物の表
【０２６８】
【表Ｃ１−１】
0005579170.tif 000048
【０２６９】
【表Ｃ１−２】
0005579170.tif 000049
【０２７０】
【表Ｃ１−３】
0005579170.tif 000050
【０２７１】
【表Ｃ２−１】
0005579170.tif 000051
【０２７２】
【表Ｃ２−２】
0005579170.tif 000052
【０２７３】
【表Ｃ２−３】
0005579170.tif 000053
【０２７４】
【表Ｃ３−１】
0005579170.tif 000054
【０２７５】
【表Ｃ３−２】
0005579170.tif 000055
【０２７６】
【表Ｃ４】
0005579170.tif 000056
【０２７７】
【表Ｃ５】
0005579170.tif 000057
【０２７８】
【表Ｃ６−１】
0005579170.tif 000058
【０２７９】
【表Ｃ６−２】
0005579170.tif 000059
【０２８０】
【表Ｃ７】
0005579170.tif 000060
【０２８１】
【表Ｄ１−１】
0005579170.tif 000061
【０２８２】
【表Ｄ１−２】
0005579170.tif 000062
【０２８３】
【表Ｄ１−３】
0005579170.tif 000063
【０２８４】
【表Ｄ１−４】
0005579170.tif 000064
【０２８５】
【表Ｄ１−５】
0005579170.tif 000065
【０２８６】
【表Ｄ１−６】
0005579170.tif 000066
【０２８７】
【表Ｄ１−７】
0005579170.tif 000067
【０２８８】
【表Ｄ１−８】
0005579170.tif 000068
【０２８９】
【表Ｄ１−９】
0005579170.tif 000069
【０２９０】
【表Ｄ１−１０】
0005579170.tif 000070
【０２９１】
【表Ｄ１−１１】
0005579170.tif 000071
【０２９２】
【表Ｄ１−１２】
0005579170.tif 000072
【０２９３】
【表Ｄ１−１３】
0005579170.tif 000073
【０２９４】
【表Ｄ１−１４】
0005579170.tif 000074
【０２９５】
【表Ｄ１−１５】
0005579170.tif 000075
【０２９６】
【表Ｄ１−１６】
0005579170.tif 000076
【０２９７】
【表Ｄ１−１７】
0005579170.tif 000077
【０２９８】
【表Ｄ１−１８】
0005579170.tif 000078
【０２９９】
【表Ｄ１−１９】
0005579170.tif 000079
【０３００】
【表Ｄ１−２０】
0005579170.tif 000080
【０３０１】
【表Ｄ１−２１】
0005579170.tif 000081
【０３０２】
【表Ｄ１−２２】
0005579170.tif 000082
【０３０３】
【表Ｄ１−２３】
0005579170.tif 000083
【０３０４】
【表Ｄ１−２４】
0005579170.tif 000084
【０３０５】
【表Ｄ１−２５】
0005579170.tif 000085
【０３０６】
【表Ｄ１−２６】
0005579170.tif 000086
【０３０７】
【表Ｄ１−２７】
0005579170.tif 000087
【０３０８】
【表Ｄ１−２８】
0005579170.tif 000088
【０３０９】
【表Ｄ１−２９】
0005579170.tif 000089
【０３１０】
【表Ｄ１−３０】
0005579170.tif 000090
【０３１１】
【表Ｄ１−３１】
0005579170.tif 000091
【０３１２】
【表Ｄ１−３２】
0005579170.tif 000092
【０３１３】
【表Ｄ１−３３】
0005579170.tif 000093
【０３１４】
【表Ｄ１−３４】
0005579170.tif 000094
【０３１５】
分析部分
グループＱの化合物（種類Ｃの化合物１４７−１５２および種類Ｄの化合物３５３−３６４）の分析データ
【０３１６】
ＬＣＭＳ
本発明の化合物の（ＬＣ）ＭＳ特徴付けでは下記の方法を用いた。
【０３１７】
一般的手順Ａ
いろいろな化合物のＬＣＭＳ分析を光ダイオードアレイ検出器（ＰＤＡ；１９０−８００ｎｍ）および以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＳｕｒｖｅｙｏｒ  ＭＳＱ（商標）（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ、米国）を用いて実施した。前記カラムから出る流れを分割してＭＳスペクトロメーターに送った。このＭＳ検出器にはＡＰＣＩ（大気圧化学イオン化、＋または−イオン）が備わっていた。０．３秒間に４５から１０００（原子質量単位の）まで走査することで質量スペクトルを取得した。典型的なＡＰＣＩ条件では１０μＡのコロナ放電電流および３０Ｖのコーン電圧を用いる。ＡＰＣＩプローブの温度を６４０℃にした。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＸｃａｌｉｂｕｒ（商標）データシステムを用いて実施した。
【０３１８】
一般的手順Ｂ
ポンプ、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）（２２０ｎｍの波長を使用）、カラムヒーターおよび以下に示す個々の方法で指定する如きカラムが備わっているＡｇｉｌｅｎｔ  １１００モジュールを用いてＨＰＬＣ測定を実施した。前記カラムから出る流れを分割してＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｇ１９４６ＣおよびＧ１９５６Ａに送った。ＭＳ検出器にはＡＰＩ−ＥＳ（大気圧エレクトロスプレーイオン化）が備わっていた。１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を正イオン化モードの場合には２５００Ｖにしそして負イオン化モードの場合には３０００Ｖにした。フラグメンテーション電圧を５０Ｖにした。乾燥ガスの温度を３５０℃に維持して流量を１０  ｌ／分にした。
【０３１９】
方法１
一般的手順Ａに加えて、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μ
ｍ、２．１ｘ３０ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを流量を１．０ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：０．１％の蟻酸水溶液；可動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ］を用いた。最初に、Ａが１００％を０．１分間保持した。次に、３分かけてＡが５％でＢが９５％にして０．８分間保持する勾配をかけた。注入体積を１μｌにした。カラムを室温にした。
【０３２０】
方法２
一般的手順Ｂに加えて、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ、５０ｘ２．０ｍｍ  ５μｍカラムを用いた逆相ＨＰＬＣを流量を０．８ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ａ：ＴＦＡが０．１％の水；可動相Ｂ：ＴＦＡが０．０５％のＣＨ３ＣＮ］を用いた。最初に、Ａが９０％でＢが１０％を０．８分間保持した。次に、３．７分かけてＡが２０％でＢが８０％にして３分間保持する勾配をかけた。２μｌの典型的注入体積を用いた。オーブンの温度を５０℃にした。（ＭＳ極性：正）
【０３２１】
方法３
一般的手順Ｂに加えて、Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＸＢ−Ｃ１８、５０ｘ２．１ｍｍ  ５μｍカラムを用いた逆相ＨＰＬＣを流量を０．８ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ｃ：１０ミリモル／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３；可動相Ｄ：ＣＨ３ＣＮ］を用いた。最初に、Ｃが９０％でＤが１０％を０．８分間保持した。次に、３．７分かけてＣが２０％でＤが８０％にして３分間保持する勾配をかけた。２μｌの典型的注入体積を用いた。オーブンの温度を５０℃にした。（ＭＳ極性：正）
【０３２２】
方法４
一般的手順Ｂに加えて、Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＸＢ−Ｃ１８、５０ｘ２．１ｍｍ  ５μｍカラムを用いた逆相ＨＰＬＣを流量を０．８ｍｌ／分にして実施した。２種類の可動相［可動相Ｃ：１０ミリモル／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３；可動相Ｄ：ＣＨ３ＣＮ］を用いた。最初に、Ｃが１００％を１分間保持した。次に、４分かけてＣが４０％でＤが６０％にして２．５分間保持する勾配をかけた。２μｌの典型的注入体積を用いた。オーブンの温度を５０℃にした。（ＭＳ極性：正）
【０３２３】
融点
いろいろな化合物（種類Ｃの１４７−１５０、種類Ｄの３５８−３６４）が示す融点の測定をＳａｎｙｏ  ＧａｌｌｅｎｋａｍｐのＧａｌｌｅｎｋａｍｐ装置を用いて実施した。
【０３２４】
いろいろな化合物（種類Ｃの１５１−１５２、種類Ｄの３５３−３５７）が示す融点の測定をＳｈａｎｇｈａｉ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．Ｌｔｄから購入したＷＲＳ−２Ａ融点装置を用いて実施した。融点の測定を０．２−５．０℃／分の線形加熱速度で実施した。報告する値は溶融範囲である。最大温度を３００℃にした。
【０３２５】
【表Ｙ】
0005579170.tif 000095
【０３２６】
種類Ａ、種類Ｂ、種類Ｃおよび種類Ｄの他の化合物に関する分析データはＷＯ２００８／１４８８５１、ＷＯ２００８／１４８８４０、ＷＯ２００８／１４８８４９およびＷＯ２００８／１４８８６８（これらの内容は引用することによって本出願に含まれる）に示されている。
【０３２７】
薬理学的実施例
以下に記述する測定に示すｍｐｋ（ｍｇ／ｋｇ／日）値は全部が平均食物摂取量および平均体重を基にして推定した値である。
【０３２８】
Ａ）種類Ａ、種類Ｂ、種類Ｃおよび種類Ｄの化合物がＤＧＡＴ１の活性を抑制する度合の測定
種類Ａ、種類Ｂ、種類Ｃおよび種類Ｄの化合物がＤＧＡＴ１活性を抑制する活性の選別を膜調製物を構成しているＤＧＡＴ１およびミセルを構成しているＤＧＡＴ１基質を用いそして生じてフラッシュプレート表面の直ぐ近くに来た放射性トリアシルグリセロールを放射線ルミネセンスで測定する単一穴手順検定で実施した。
【０３２９】
前記検定はＷＯ２００６／０６７０７１（これの内容は引用することによって本明細書
に組み入れられる）に詳述されている。
【０３３０】
ＤＧＡＴ１活性は、補酵素Ａで活性化された脂肪酸が１，２−ジアシルグリセロールの３位に移動してトリグリセリド分子が酵素であるＤＧＡＴ１によって生じることを意味する。
【０３３１】
検定の段階１：ＤＧＡＴ１の発現
ヒトＤＧＡＴ１（ＮＭ０１２０７９．２）をｐＦａｓｔＢａｃベクター［翻訳開始部位であるＦＬＡＧ−タグを文献に記述されているようにＮ末端の所に含有しかつ昆虫細胞内の発現を向上させるウイルスＫｏｚａｋ配列（ＡＡＸ）をＡＴＧの前方に含有する］にクローン化した。発現をＳＦ９細胞を用いて文献に記述されているようにして実施した［Ｃａｓｅｓ，Ｓ．、Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．Ｊ．、Ｚｈｅｎ，Ｙ．、Ｍｙｅｒｓ  Ｈ．Ｍ．、Ｌｅａｒ，Ｓ．Ｒ．、Ｓａｎｄｅ，Ｅ．、Ｎｏｖａｋ，Ｓ．、Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｃ．、Ｗｅｌｃｈ，Ｃ．Ｂ．、Ｌｕｓｉｓ，Ａ．Ｊ．、Ｅｒｉｃｋｓｏｎ，Ｓ．Ｋ．およびＦａｒｅｓｅ，Ｒ．Ｖ．（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９５、１３０１８−１３０２３］。
【０３３２】
検定の段階２：ＤＧＡＴ１膜の調製
トランスフェクションを７２時間受けさせたＳＦ９細胞を遠心分離（１３０００ｒｐｍ、１５分、４℃）で集めた後、２ｘ５００ｍｌの溶解用緩衝液（０．１Ｍのスクロース、５０ｍＭのＫＣｌ、４０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、３０ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．２）に入れて溶解させた。細胞破壊器を用いて細胞を均一にした。遠心分離（１３８０ｒｐｍ、１５分、４℃）を実施（ＳＮを廃棄）した後、沈澱物を５００ｍｌの溶解用緩衝液に入れて再懸濁させ、３４０００ｒｐｍ（１０００００ｇ）の超遠心分離を６０分間（４℃）実施することで全ての細胞膜を集めた。その集めた膜を溶解用緩衝液に入れて再懸濁させ、一定分量に分割した後、１０％のグリセロールと一緒にして使用時まで−８０℃で貯蔵した。
【０３３３】
検定の段階３：ミセルを構成しているＤＧＡＴ基質の調製
材料
ａ）１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール：１，２−ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）をアセトニトリルに１０ｍｇ／ｍｌ溶解させ、そのアセトニトリル溶液に蒸発を窒素下で受けさせた後、クロロホルムに最終濃度が１０ｍｇ／ｍｌになるように入れて戻す。ｂ）Ｌ−α−ホスファチジルコリン：ホスファチジルコリン（ＰＣ）をクロロホルムに最終濃度が１ｍｇ／ｍｌになるように１ｍｇ／ｍｌ溶解させて４℃で貯蔵する。
ｃ）Ｌ−α−ホスファチジル−Ｌ−セリン：ホスファチジルセリン（ＰＳ）をクロロホルムに最終濃度が１ｍｇ／ｍｌになるように１ｍｇ／ｍｌ溶解させて４℃で貯蔵する。
【０３３４】
方法
厚いガラス製の容器の中で１０ｍｌのＬ−α−ホスファチジルコリン（１ｍｇ／ｍｌ）と１０ｍｌのＬ−α−ホスファチジル−Ｌ−セリン（１ｍｇ／ｍｌ）にジオレオイル−ｓｎ−グリセロール（１０ｍｇ／ｍｌ）を１ｍｌ加える。蒸発を窒素下で起こさせた後、氷の上に１５分間置く。氷上で１０ｍｌのＴｒｉｓ／ＨＣｌ（１０ｍＭ、ｐＨ７．４）に入れて音波処理することで戻す。その音波処理を音波処理浴中で１０秒間処理した後に氷浴上で１０秒間冷却する音波処理サイクルで構成させそしてその音波処理サイクルを均一な溶液が得られるまで繰り返す（約１５分間要する）。そのようにして得たミセルを後で使用するまで−２０℃で貯蔵し、そしてそれはＤＡＧを最終濃度が１．６１ｍＭであるように含有する。
【０３３５】
検定の段階４：ＤＧＡＴ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（商標）検定
材料
ａ）検定用緩衝液
５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．２％のＢＳＡ。
ｂ）５ＭのＮ−エチルマレイミド
５ｇを最終体積が８ｍｌの１００％ＤＭＳＯに溶解させた後、一定分量に分けて、後で使用するまで−２０℃で貯蔵する。
ｃ）基質混合物（１個の３８４穴プレート＝３８４０μｌ）
ミセルストックを６１２μｌ（最終的に５１μＭ）
９．７ｍＭのオレオイルＣｏＡを１６．６μｌ
［３Ｈ］−オレオイルＣｏＡを２３μｌ（４９Ｃｉ／ミリモル、５００μＣｉ／ｍｌ）
１０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）を３１８８．４μｌ
ｄ）酵素混合物（１個の３８４穴プレート＝３５２０μｌ）（５μｇ／ｍｌ）
３５０８μｌの検定用緩衝液にＤＧＡＴ膜ストック（１５００μｇ／ｍｌのストック）を１１．７３μｌ加える。
ｅ）停止用混合物（１個の３８４穴プレート＝７．６８ｍｌ）（２５０ｍＭ）
３．４５６ｍｌの１００％ＤＭＳＯにＮ−エチルマレイミド（５Ｍ）を３８４μｌ加えた後、３．８４ｍｌの前記溶液を３．８４ｍｌの１０％ＤＭＳＯで更に希釈する。
【０３３６】
方法
膜調製物が示すＤＧＡＴ活性の検定をレッドシフトＢａｓｉｃ  Ｉｍａｇｅ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒカタログ番号ＳＭＰ４００）を用いて３８４穴フォーマット中の最終体積が５０μｌになるように５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）と１５０ｍＭのＭｇＣｌ２と１ｍＭのＥＤＴＡと０．２％のＢＳＡ［ＤＡＧを５０μＭ、ＰＣ／ＰＳを３２μｇ／ｍｌおよび［３Ｈ］−オレオイルＣｏＡを８．４μＭ（穴１個当たりの比放射能が３０ｎＣｉになるように）入れておいた］中で実施した。
【０３３７】
詳細には、場合により１μｌのＤＭＳＯ（ブランクおよび対照）または１μｌの試験化合物の存在下で３０μｌの検定用緩衝液に酵素混合物を１０μｌおよび基質混合物を１０μｌ加えた。その反応混合物を３７℃で１２０分間インキュベートした後、停止用混合物を２０μｌ加えることで酵素反応を停止させた。プレートを密封した後、ベシクルを室温で一晩放置した。プレートを１５００ｒｐｍの遠心分離に５分間かけた後、Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒを用いた測定を実施した。
【０３３８】
試験化合物をいろいろな濃度で用いた実験を実施した後、％ＣＴＲＬｍｉｎ（正規化対照に対する％）を基にして曲線を計算して引いた。％ＣＴＲＬｍｉｎの計算を式１：
式１：％ＣＴＲＬｍｉｎ＝（サンプル−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）
［式中、ＨＣ（高対照）は、酵素と基質を入れたが試験化合物を入れなかった穴に関して測定した放射線ルミネセンス値の中央値を指し、ＬＣ（低対照）は、基質を入れたが酵素も試験化合物も入れなかった穴に関して測定した背景放射線ルミネセンス値の中央値を指し、そしてサンプルは、基質、酵素および試験化合物を特定の濃度で入れた穴に関して測定した放射線ルミネセンス値を指す］
に従って実施した。
【０３３９】
計算％ＣＴＲＬｍｉｎ値は、用量に反応して降下するＳ字状曲線を形成し、そしてこの曲線からｐＩＣ５０値［−ｌｏｇＩＣ５０（ＩＣ５０は試験化合物がＤＧＡＴ１活性の５０％阻害をもたらす時の濃度に相当する）］を計算した。試験を受けさせた種類Ａ、ＣおよびＤの化合物の全部が示したｐＩＣ５０値は５から９の範囲であった。試験を受けさせた種類Ｂの化合物の全部が示したｐＩＣ５０値は５から８．５の範囲であった。
【０３４０】
本化合物がＤＧＡＴ１に対して示す選択性（ＤＧＡＴ２に対して比較）を測定する目的で、また、ＤＧＡＴ２にとって最適な検定条件が得られるように若干修飾した前記検定を用いて当該化合物がＤＧＡＴ２に対して示す阻害活性も測定した。試験を受けさせた化合物はＤＧＡＴ２に対しては阻害活性を示さなかった［Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇ．Ｃｈｅｍ．２７６（４２）３８８７０−３８８７６頁（２００１）に記述されているようにしてヒトＤＧＡＴ２（ＮＭ０３２５６４）をクローン化して発現させた］。
【０３４１】
選択した数の化合物が示したｐＩＣ５０値を表Ｅに示す。
【０３４２】
【表Ｅ】
0005579170.tif 000096
【０３４３】
種類Ａ、種類Ｂ、種類Ｃおよび種類Ｄの他の化合物に関する薬理学的データはＷＯ２００８／１４８８５１、ＷＯ２００８／１４８８４０、ＷＯ２００８／１４８８４９およびＷＯ２００８／１４８８６８（これらの内容は引用することによって本出願に含まれる）に示されている。
【０３４４】
Ｂ）試験化合物が血漿中ＧＬＰ−１濃度に対して示す効果に関するインビボ検定
ＤＧＡＴ阻害剤が血漿中ＧＬＰ−１濃度を高くする度合を以下に示すようにして検定することができる：イヌに餌を２２時間に渡って与えない。０時の時、動物に脂肪含有量が１８％（重量／重量）の液状餌を胃管による強制飼養で与える。試験化合物を前記餌と一緒に経口投与する。その後、ＧＬＰ−１に関する食後血漿プロファイルを測定する。従って、０時間（餌を与える直前）および投与から０．５、１、２、４、６、８および２４時間後である前以て決めておいた時間的間隔で血液を採取して氷冷Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒｓ
ＥＤＴＡ−血漿管に入れそして採取したサンプル中のＧＬＰ−１濃度を測定する。投与グループ毎に６匹のイヌ（３匹のオスおよび３匹のメス）を含めて、血漿中ＧＬＰ−１プロファイルを試験化合物を投与しない以外は同じ条件で前以て測定しておいたそれら自身のＧＬＰ−１プロファイルと比較する。血漿中ＧＬＰ−１測定をＬＩＮＣＯ  Ｒｅｓｅａｒｃｈのグルカゴン様ペプチド−１（活性）ＥＬＩＳＡキット９６穴プレートを用いて実施する。
【０３４５】
Ｃ）ＤＧＡＴ／フェノフィブレートの組み合わせ物が示す食物摂取量／体重効果
一般的手順
オスＣ５７ＢＬ／６マウスを温度（２１℃）、湿度（４５−６５％）および光（１２時
間−１２時間の逆明／暗サイクル；６ＰＭ−６ＡＭに光）を調節した個別排気ケージの中に入れた。マウスに６０ｋｃａｌ％の脂肪エネルギー餌を平均体重が４５グラムを越えるまで与え、その時点で４５ｋｃａｌ％の脂肪餌に切り替えた。
【０３４６】
試験Ａ、ＢおよびＣの目的で、実験を行う前にマウスが新しいケージ／飼育条件に順応するように、幅が２倍の餌用カップ、ワイヤーグリッドおよび寝所用ティッシュを用いて改造しておいた２型ケージの中に移動させて数カ月間入れておいた。餌（研究用餌４５ｋｃａｌ％の餌Ｅ１２４５１−スキームＡを参照）を粉末形態でケージの前部から離れて位置させた餌用ホッパーの中に供給した。マウスをこの実験で用いる前にそれらを用いてそれらが数種の化合物に対して示す食物摂取の効果に関する試験を実施しておいたが、この実験を開始する前のウォッシュアウト期間を少なくとも１カ月にした。
【０３４７】
【表１】
0005579170.tif 000097
【０３４８】
種類Ｄの化合物２２３（試験ＡおよびＢ）または種類Ｄの化合物３５８（試験Ｃ）および／またはフェノフィブレート（また薬理学的実施例の続きでは「Ｆ」とも呼ぶ）を適切な量の大豆油に入れて１日撹拌することで微細な乳液にした。次に、これを餌プレミックス（スキームＡ）と混合した。その餌プレミックスの構築では、必要な大豆油を入れずかつラードの最終的量を半分のみを入れた。大豆油およびラードの残りを餌調製中にケージの中で加えた。大豆油／薬剤を前記プレミックスと一緒に１５分間混合した後、ラードの残りを加えることで餌を完成させた。餌を粉末形態で供給した。
【０３４９】
試験開始前日にマウスの体重を測った。処置を割り当てる目的で、マウスを体重に従って等級付けした後、反復／ブロック（特に明記しない限り、４０匹のマウス、４処置、１０反復／ブロック）内の処置に無作為に割り当てた。また、試験開始前日に食物摂取量も測定した。
【０３５０】
試験開始時、マウスの餌（餌Ｄ１２４５１）をプレミックスＤ０４０７１４０７ｐｘに油／ラード、フェノフィブレートおよび／またはＤＧＡＴ阻害剤を加えることで作成した「インハウス」餌に置き換えた。試験ＡおよびＢでは種類Ｄの化合物２２３（また薬理学的実施例の続きでは「Ｄ」とも呼ぶ）を用いた：
【０３５１】
【化３８】
0005579170.tif 000098
【０３５２】
実験中毎日、餌用カップを満たしかつ重量を測定した。体重を２日毎または３日毎に記録した。
【０３５３】
餌摂取量および体重データの分析をブロッキングおよび繰り返し測定を伴う２ｘ２要因計画に適した一般的線形モデル手順を用いて実施した。平均値の比較をＤｕｎｃａｎの多重範囲検定（Ｗｉｎｄｏｗｓ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ８．０２のＳＡＳ；ＳＡＳ（商標）、Ｃａｒｙ、ＮＣ）を用いて実施した。結果を平均±ＳＥＭ（平均の標準誤差）として表した。
【０３５４】
試験Ａ
試験Ａでは、ＤＩＯ  Ｃ５７ＢＬ／６マウスにフェノフィブレートのみおよびＤＧＡＴ阻害剤（種類Ｄの化合物２２３）のみを用いた処置を受けさせた時の効果をＤとフェノフィブレートの両方を組み合わせ物た処置を受けさせた時のそれと比較した。
【０３５５】
試験Ａの目的で、マウスを下記の処置の中の１つに割り当てた：
４５ｋｃａｌ％の脂肪餌（対照）
４５ｋｃａｌ％の脂肪餌＋フェノフィブレートが０．０５％（Ｆ）
４５ｋｃａｌ％の脂肪餌＋種類Ｄの化合物２２３が０．０４％（Ｄ）
４５ｋｃａｌ％の脂肪餌＋種類Ｄの化合物２２３が０．０４％＋フェノフィブレートが０．０５％（Ｄ＋Ｆ）
【０３５６】
試験Ａの結果を図Ａ１およびＡ２に示す。
【０３５７】
図Ａ１では、１２日間の試験の中の１日目または２日目を除いて種類Ｄの化合物２２３（Ｄ）またはフェノフィブレート含有（Ｆ）餌を与えたマウスが示した食物摂取量は対照マウスが示したそれに比べて有意には少なくなかったことが分かるであろう。対照的に、種類Ｄの化合物２２３とフェノフィブレート含有（Ｄ＋Ｆ）餌を与えたマウスが示した食物摂取量は１２日間の中の９日間で有意に少なかった（Ｐ＜０．０５）。種類Ｄの化合物２２３のグループ（Ｄ）とフェノフィブレートのグループ（Ｆ）の累積食物摂取量は、Ｄｕｎｃａｎの多重範囲検定で比較した時に、対照グループのそれより有意には少なくなかった（それぞれ３．２％および７．５％）が、種類Ｄの化合物２２３とフェノフィブレート含有（Ｄ＋Ｆ）餌を与えたグループが示した食物摂取量は他のグループいずれよりも有意に少なかった（２３％）（Ｐ＜０．０５）。累積摂取量を２ｘ２要因計画として分析した時、ＤＧＡＴの効果およびフェノフィブレートの効果は有意（Ｐ＜０．００５）であっ
たが、また、ＤＧＡＴ（種類Ｄの化合物２２３）ｘフェノフィブレートの相互作用も有意であり、このことは、その組み合わせ物効果の方が単独いずれかの主効果よりも大きいことを示している（Ｐ＜０．０５）（相乗効果）。
【０３５８】
種類Ｄの化合物２２３またはフェノフィブレート含有餌を与えたマウスが１日当たりに示した平均薬剤摂取量はそれぞれ２３．５および２９ｍｐｋ／日であった。種類Ｄの化合物２２３とフェノフィブレートを組み合わせ物た餌を与えたマウスが１日当たりに示した平均薬剤摂取量は４３．２ｍｇ／ｋｇ／日であった。
【０３５９】
図２Ａでは、種類Ｄの化合物２２３とフェノフィブレート含有餌を与えたマウスが示した体重損失の度合が２日目までに対照マウスのそれよりも有意に高くなった（Ｐ＜０．０５）ことが分かるであろう。薬剤で処置したマウスの全部が示す体重変化が４日目までに対照のそれとは有意に異なるようになった。種類Ｄの化合物２２３またはフェノフィブレート含有餌を与えたマウスの体重は試験中に１−２グラム損失したが、対照の体重は０．６グラム上昇した。対照的に、種類Ｄの化合物２２３とフェノフィブレートを組み合わせ物た餌（Ｄ＋Ｆ）を与えたマウスはいずれかの薬剤を単独で与えたマウスに比べてより大きな体重損失を有意に示し、このことは、この２種類の化合物が体重損失に対して示す効果は相乗的であることを示している。１２日目の体重損失を２ｘ２要因計画で分析したところ、ＤＧＡＴおよびフェノフィブレートの主要な効果は両方とも有意（Ｐ＜０．００１）であったが、また、ＤＧＡＴｘフェノフィブレートの相互作用も有意であった（タイプ３のＳＳ、Ｐ＜０．０５）。この試験は、そのような組み合わせ物餌を用いた時の体重損失の効果の方が単一処置に比べて大きいことを裏付けしている。
【０３６０】
試験Ａ終了時に血清生化学測定を行う目的で血液をイソフルラン麻酔下で採取した。前記組み合わせ物餌を用いた時に肝臓酵素が増加する兆候は全くなかった。血中グルコースおよび血清中トリグリセリド濃度は（Ｄ＋Ｆ）餌グループの方が対照グループよりも一貫して低かった。
【０３６１】
試験Ｂ
試験Ｂでは、ＤＩＯ  Ｃ５７ＢＬ／６マウスにフェノフィブレート／種類Ｄの化合物２２３の組み合わせ物を用いた処置を受けさせた時の効果をいろいろな用量で比較した。試験Ａでは、フェノフィブレートおよび種類Ｄの化合物２２３を餌にそれぞれ０．０５％および０．０４％（重量／重量）含有させた。試験Ｂでは、フェノフィブレート（Ｆ）／種類Ｄの化合物２２３（Ｄ）を３種類の低い用量−０．０５Ｆ／０．０２Ｄ、０．０２５Ｆ／０．０２Ｄおよび０．０１２５Ｆ／０．０１Ｄで含有させた。
【０３６２】
試験Ｂの目的で、マウスを下記の処置の中の１つに割り当てた：
４５ｋｃａｌ％の脂肪餌（対照）
４５ｋｃａｌ％の脂肪餌＋０．０２％のＤ＋０．０５％のＦ（０．０５Ｆ／０．０２Ｄ）４５ｋｃａｌ％の脂肪餌＋０．０２％のＤ＋０．０２５％のＦ（０．０２５Ｆ／０．０２Ｄ）
４５ｋｃａｌ％の脂肪餌＋０．０１％のＤ＋０．０１２５％のＦ（０．０１２５Ｆ／０．０１Ｄ）
【０３６３】
試験Ｂの結果を図Ｂ１、Ｂ２およびＢ３に示す。
【０３６４】
高、中および低濃度の餌を与えたマウスが１日当たりに示した平均Ｆ／Ｄ薬剤摂取量はそれぞれ２６．０／１０．４、１３．２／１０．６および６．６／５．３ｍｐｋ／日であった。図Ｂ１では、０．０１２５／０．０１を与えたマウスが示したベースライン食物摂取量（即ち０日目）の方が他のグループのそれよりも有意に低いことが分かるであろう。
薬剤含有餌を与えた第一日目の間、あらゆる処置グループの方が対照よりも有意に少なかった（処置対対照はそれぞれ２．６対３．７ｇ）。９、１４および１５日目を除く試験日全部で処置マウスが取った餌の方が対照のそれよりも有意に少なかった（Ｐ＜０．０５以下）。
【０３６５】
図Ｂ２では、Ｆ／Ｄ含有餌を与えたマウスが示した体重変化が試験の第二日目まで対照マウスのそれと有意（全部Ｐ＜０．００１）に異なることが分かるであろう。体重は経時的に有意に変化し（時間の効果、Ｐ＜０．００１）かつ処置の影響を有意に受けた（時間ｘ処置の相互作用（Ｐ＜０．０５））。
【０３６６】
図Ｂ３には、あらゆる処置グループが１日目に示した食物摂取量を示す。特別食Ｄ／Ｆ組み合わせ物に関係無く、あらゆるグループの摂取量の方が対照のそれよりも約３０％少なかった。
【０３６７】
種類Ｄの化合物２２３をフェノフィブレートと組み合わせ物るとほとんど２週間に渡って餌誘発肥満マウスが示す食物摂取量が低下すると結論付けることができる。このように食物摂取量が低いことに付随して体重変化が対照に比べて有意であった。対照マウスは実験の最初の５日間の間にほとんど２グラム上昇した。マウスは飼育ケージに慣れさせている間に体重をいくらか損失したと思われる。試験前にその体重の大部分を取り戻したが、数匹の対照マウスは実験の最初の週の間に明らかに体重を更に取り戻した。このことは、種類Ｄの化合物２２３とフェノフィブレートの組み合わせ物で処置したマウスにはその２種類を餌にそれぞれ０．０１％および０．０１２５％（重量／重量）組み合わせ物て入れた時でも当てはまらなかった。このような結果は、フェノフィブレートがＤＧＡＴ阻害剤が有効である用量を低くする可能性がありかつＤＧＡＴ阻害剤が食物摂取量を少なくする期間を長くする可能性があることを示唆している。
【０３６８】
試験Ｃ
試験Ｃでは、ＤＩＯ  Ｃ５７ＢＬ／６マウスにフェノフィブレートのみおよびＤＧＡＴ阻害剤（種類Ｄの化合物３５８）のみを用いた処置を受けさせた時の効果を種類Ｄの化合物３５８とフェノフィブレートの両方を組み合わせ物た処置を受けさせた時のそれと比較した。
【０３６９】
試験Ｃの目的で、３２匹のＤＩＯマウス（ｎ＝８／グループ、平均出発体重４６．５ｇ）を下記の処置の中の１つに割り当てた：
４５ｋｃａｌ％の脂肪餌（対照）
４５ｋｃａｌ％の脂肪餌＋フェノフィブレートが０．０５％（Ｆ）
４５ｋｃａｌ％の脂肪餌＋種類Ｄの化合物３５８が０．０４％
４５ｋｃａｌ％の脂肪餌＋種類Ｄの化合物３５８が０．０４％＋フェノフィブレート（Ｆ）が０．０５％
【０３７０】
試験Ｃの結果を図Ｃ１およびＣ２に示す。
【０３７１】
図Ｃ１では、種類Ｄの化合物３５８のみを含有させた餌またはフェノフィブレートのみ含有を含有させた餌を与えたマウスが示した食物摂取量は対照マウスが示したそれに比べて有意には少なくなかったことが分かるであろう。種類Ｄの化合物３５８＋フェノフィブレート含有餌を与えたマウスが１日目から３日目に示した食物摂取量は対照に比べて非常に有意に少なかった（Ｐ＜０．０５）が、これは化合物３５８＋フェノフィブレートで処置したマウスの摂取量が低下したことによるものではなくむしろ対照マウスが示した食物摂取量がベースラインのレベルより高かかったことによるものである。薬剤で処置したマウスの全部が示した２１日間の累積食物摂取量は対照グループのそれに比べて有意には低
くならなかったが、種類Ｄの化合物３５８とフェノフィブレートを含有させた餌を与えたマウスの方が食べる量が少ない傾向にあった。
【０３７２】
種類Ｄの化合物３５８またはフェノフィブレートを含有させた餌を与えたマウスが示した１日当たりの平均薬剤摂取量はそれぞれ２７および３４ｍｐｋ／日であった。種類Ｄの化合物３５８とフェノフィブレートを組み合わせ物た餌を与えたマウスが示した１日当たりの平均薬剤摂取量は５８ｍｇ／ｋｇ／日であった。
【０３７３】
分析を２ｘ２要因実験として実施（図Ｃ２）したところ、ＤＧＡＴとフェノフィブレートの両方で処置したマウスの体重上昇の方が対照のそれよりも低かった（２１日間の体重変化、両方の主要効果Ｐ＜０．０５）。その２種類の処置を組み合わせ物ると結果として体重損失が起こり、それは両方の付加効果に相当する（相互作用Ｐ＞０．０５、相乗効果無し）。
【０３７４】
Ｄ）ＤＧＡＴ／フェノフィブレートの組み合わせ物が痩せたＣ５７ＢＬ／６マウスで示す短期食物摂取量効果
試験Ａおよび試験Ｂでは、ＤＧＡＴ阻害（種類Ｄの化合物２２３、また「Ｄ」とも呼ぶ）をフェノフィブレート（Ｆ）と組み合わせ物ると高脂肪餌を与えた餌誘発肥満マウスの食物摂取量および体重をいずれかの化合物を単独で投与した時に比べて大きな度合で有意に低下させることを実証した。そのような食物摂取量低下の作用機構を更に評価する目的で、ＤＧＡＴ阻害剤（種類Ｄの化合物２２３）とフェノフィブレートを組み合わせ物た処置によって低脂肪餌飼育マウスの食物摂取量が低下するか否かを評価した。
【０３７５】
実験の目的で、動物をこの上に記述した如く改造した２型ケージの中に移動させた。マウスを飼育用ケージの中に入れた後、試験１を開始する前の１週間に渡って１０ｋｃａｌ％の脂肪餌に順応させた。
【０３７６】
この試験の目的で、マウスを下記の処置の中の１つに割り当てた：
低脂肪餌（試験１；図Ｄ１）：
１０ｋｃａｌ％の脂肪餌（対照）
１０ｋｃａｌ％の脂肪餌＋０．０１％のＤ＋０．０１２５％のＦ（０．０１％Ｄ／０．０１２５％Ｆ）
１０ｋｃａｌ％の脂肪餌＋０．０４％のＤ＋０．０５％のＦ（０．０４％Ｄ／０．０５％Ｆ）
高脂肪餌（試験２；図Ｄ２）：
４５ｋｃａｌ％の脂肪餌（対照）
４５ｋｃａｌ％の脂肪餌＋０．０１％のＤ＋０．０１２５％のＦ（０．０１％Ｄ／０．０１２５％Ｆ）
４５ｋｃａｌ％の脂肪餌＋０．０２％のＤ＋０．０５％のＦ（０．０２％Ｄ／０．０５％Ｆ）
【０３７７】
種類Ｄの化合物２２３（Ｄ）およびフェノフィブレート（Ｆ）を適切な量の大豆油に入れて１日撹拌することで微細な乳液にした。次に、これを餌プレミックスと混合した。大豆油／薬剤を前記プレミックスと一緒に１５分間混合した後、必要な量のラードを加えることで餌を完成させた。餌を粉末形態で供給した。
【０３７８】
試験１（低脂肪餌）および２（高脂肪餌）の両方を実施する１日前にマウスの「ベースライン」（ＢＬ）食物摂取量を測定した。処置を割り当てる目的で、マウスを試験前食物摂取量に従って等級付けした後、反復／ブロック（３０匹のマウス、３処置、８−９反復／ブロック）内の処置に無作為に割り当てた。数匹のマウスが示した食物摂取量は低いか
或は高かったのでそれらを実験に含めなかった。
【０３７９】
餌摂取量データの分析を無作為化完全ブロック計画に適した一般的線形モデル手順を用いて実施した。平均の比較をＤｕｎｃａｎの多重範囲検定（Ｗｉｎｄｏｗｓ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ８．０２のＳＡＳ；ＳＡＳ（商標）、Ｃａｒｙ、ＮＣ）を用いて実施した。結果を平均±ＳＥＭとして表す。
【０３８０】
試験１：低脂肪餌を与えた痩せたマウスが示す食物摂取量
マウスを食物摂取用ケージおよび低脂肪の粉末餌（研究用餌Ｄ１２４５０Ｂ−１０ｋｃａｌ％の脂肪）に１週間慣れさせた。１日目にベースラインの食物摂取量測定を行った後、マウスの餌をＤ／Ｆを０／０、０．０１／０．０１２５または０．０４／０．０５％（重量／重量）含有させておいた同じ１０ｋｃａｌ％の脂肪餌に切り替えた。３日間の実験の間毎日、餌用カップを満たしかつ重量を測定した。
【０３８１】
図Ｄ１（試験１）では、Ｄ／Ｆを０．０１／０．０１２５％含有させた餌を与えたマウスが示した食物摂取量は３日間の試験の間の如何なる時点でも減少しなかった一方、Ｄ／Ｆを０．０４／０．０５％含有させた餌を与えたマウスでは食物摂取量が１日目に９％低下したが、その後は対照のそれと同様な量であったことが分かるであろう。
【０３８２】
高濃度餌および低濃度餌を与えたマウスのそれぞれが示した１日当たりの平均Ｆ／Ｄ薬剤摂取量は７１／５７または１７／１４ｍｐｋ／日であった。
【０３８３】
試験２：高脂肪餌を与えた痩せたマウスが示す食物摂取量
試験１が終了した時点でマウスを高脂肪餌（Ｄ１２４５１−４５ｋｃａｌ％の脂肪）に切り替えて、３日間慣れさせた。慣れさせた後、ベースラインの食物摂取量を確立する目的で食物摂取量を１日記録した（処置割り当ての目的で）。次の日にマウスをＤ／Ｆを０／０、０．０１／０．０１２５または０．０２／０．０５％（重量／重量）含有させておいた同じ４５ｋｃａｌ％の脂肪餌に切り替えた（図Ｄ２）。
【０３８４】
図Ｄ２では、Ｄ／Ｆを０．０１／０．０１２５％および０．０２／０．０５％含有させた餌を与えたマウスが示した食物摂取量が対照に比べて特に１日目に有意に低下したことが分かる。その後、痩せたマウスが慣れる速度の方が肥満のマウスに関して一般的に観察したそれに比べて速かった。２日目までにマウスは対照値の〜９０％食べた。
【０３８５】
高濃度餌および低濃度餌を与えたマウスのそれぞれが示した１日当たりの平均Ｆ／Ｄ薬剤摂取量は４４／１８または１０．８／８．６ｍｐｋ／日であった。
【０３８６】
薬剤を補充した餌（０．０１％Ｄ／０．０１２５％Ｆ）を与えた最初の２４時間の間の食物摂取量は高脂肪餌を与えたマウスでは有意に低下（対照のレベルより２４％低い）したが低脂肪餌を与えたマウスでは有意には低下しなかった（対照のレベルより４％低い）ことが図Ｄ３から分かるであろう。このような結果は、明らかに、Ｄ／Ｆの餌摂取抑制効果には特定量の特別食脂肪が必要であることを示している。
【０３８７】
Ｅ）組成物実施例
本実施例の全体に渡って用いる如き「有効成分」（ａ．ｉ．）は、特に明記しない限り、
ａ）ＤＧＡＴ阻害剤とＰＰＡＲ作動薬またはこれのプロドラッグの組み合わせ物、特に例示したＤＧＡＴ阻害剤とフィブレートの組み合わせ物のいずれか１つ、または
ｂ）グループＱの化合物、
に関する。
【０３８８】
本発明の製剤の処方の典型的な例は下記の通りである：
【０３８９】
１．錠剤
有効成分                  ５から１００ｍｇ
燐酸ジカルシウム          ２０ｍｇ
ラクトース                ３０ｍｇ
タルク                    １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
ジャガイモ澱粉            ２００ｍｇになる量
【０３９０】
ＤＧＡＴ阻害剤とＰＰＡＲ作動薬の両方を１個の錠剤の中に一緒に含有させる錠剤に加えて、また、ＤＧＡＴ阻害剤およびＰＰＡＲ作動薬を個別の錠剤の中に存在させることも可能である。その場合の有効成分は、１つの錠剤ではＤＧＡＴ阻害剤でありそして２番目の錠剤ではＰＰＡＲ作動薬である。
【０３９１】
２．懸濁液
経口投与用水性懸濁液の調製を１ミリリットル当たりの有効成分含有量が１から５ｍｇ、ナトリウムカルボキシメチルセルロース含有量が５０ｍｇ、安息香酸ナトリウム含有量が１ｍｇ、ソルビトール含有量が５００ｍｇになるようにそれらを水（１ｍｌになる量）に加えることで実施する。
【０３９２】
３．注射液
非経口用組成物の調製を０．９％のＮａＣｌ溶液に有効成分を１．５％（重量／体積）入れて撹拌することで実施する。
【０３９３】
４．軟膏
有効成分                  ５から１０００ｍｇ
ステアリルアルコール      ３ｇ
ラノリン                  ５ｇ
ホワイトペトロリアム      １５ｇ
水                        １００ｇになる量
【図Ａ１】
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【図Ａ２】
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【図Ｂ１】
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【図Ｂ２】
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【図Ｂ３】
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【図Ｃ１】
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【図Ｃ２】
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【図Ｄ１】
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【図Ｄ２】
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【図Ｄ３】
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