(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
血糖値を下げるための健康飲食物であって、リンゴ Malus domestica 及び クラブアップル Malus pumila などの Malus 属果実の成熟果実に、前記 Malus 属果実の未熟果実が、前記成熟果実を７５％に対して前記未熟果実を２５％となる割合で混合されたものを有効成分として含有することを特徴とする健康飲食物。
【請求項２】
血糖値を下げるための薬剤であって、リンゴ Malus domestica 及び クラブアップル Malus pumila などの Malus 属果実の成熟果実に、前記 Malus 属果実の未熟果実が、前記成熟果実を７５％に対して前記未熟果実を２５％となる割合で混合されたものを有効成分として含有することを特徴とする薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えばリンゴ Malus domestica 及び クラブアップル Malus pumila などの Malus 属果実の成熟果実及び未熟果実を材料とした血糖値を下げるための健康食品や飲料などの健康飲食物及び薬剤に関する。
詳しくは、上記リンゴ Malus 属果実又は該果実由来の物質をそのまま、又はジュース等に加工したもの、或いは上記リンゴ Malus 属果実を、水、アルコール等の有機溶媒による抽出で得られる抽出物又は該抽出物由来の物質を材料とした健康飲食物及び薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、この種の健康飲食物及び薬剤として、リンゴなどの未熟果実から搾汁および／または抽出された果実ポリフェノールを日常的に摂取することで、血糖値の上昇を防ぐことが可能であること、即ち予防と改善効果のあることを明らかにしたものがある（例えば、特許文献１参照）。
また、リンゴ果汁を用いた健康食品として、果汁とプロアントシアニジン含有物を混合した後、この混合液を粉末化して果汁粉末組成物を製造し、その果汁粉末組成物を有効成分として含有させて健康食品とすることにより、果汁自身に由来する成分が持つ機能の他に、プロアントシアニジンに起因する、例えば抗酸化活性、抗変異原性活性、抗潰瘍活性、便排泄物の消臭効果、糖尿病性合併症の予防などの機能をも有することを明らかにしたものがある（例えば、特許文献２参照）。
また、リンゴ未熟果に多く含まれるポリフェノールの１種、クロロゲン酸類を用いた血糖値上昇抑制剤もある（例えば、特許文献３参照）
また、リンゴなどの未熟果実より搾汁および／または抽出され且つ精製されてなり、その成分組成が、単純ポリフェノール化合物としてカフェー酸誘導体、ｐ−クマル酸誘導体、フラバン−３−オール類、フラボノール類、ジヒドロカルコン類、及び高分子ポリフェノール化合物としてカテキン類の規則的な重合体である縮合型タンニン類を含むポリフェノール画分を有効成分とする酸化防止剤、血圧降下剤、抗変異原性作用剤、アレルギー抑制剤、抗う蝕剤及び消臭剤があり、更にリンゴ未熟果の抽出液及び果汁液の発揮する強い抗酸化作用は、主としてクロロゲン酸、(+)-カテキン、(-)-エピカテキンの存在によるものと推定できたとも記載されている（例えば、特許文献４参照）
また、血糖値上昇抑制作用を有する成分として、トリテルペン誘導体、加水分解型タンニン、クロロゲン酸類、エラージ酸類、食物繊維の群より選択される少なくとも１種類以上である食品もある（例えば、特許文献５参照）
また、 Malus 属果実や Pyrus 属果実の成熟果実及び未熟果実の両方を有効成分として含有する免疫賦活剤があり、リンゴジュースの成分を分けて投与するより、リンゴジュースそのものを与える方が、より効果的に抗腫瘍効果や免疫賦活効果を高めることができるとも記載されている（例えば、特許文献６参照）。
【０００３】
【特許文献１】特開２００３−０８１８５３号公報（第２−３頁、図１−２）
【特許文献２】特開２００１−２７５６０４号公報（第４−７頁）
【特許文献３】特開２００３−３４６３６号公報（第３−４頁）
【特許文献４】特開２００２−０４７１９６号公報（第１−２頁、第７頁）
【特許文献５】特開２００６−２３０２２５号公報（第２頁）
【特許文献６】国際公開第２００３／０８２３０８号パンフレット（第６−１３頁、第１図）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし乍ら、特許文献１の研究では、高血糖マウスや高血圧ラットを研究の対象としており、人に対する血糖値降下の研究は全く行なわれていない。
特許文献２の研究では、リンゴの成熟果実や未熟果実に含まれるポリフェノールについては言及しているが、人はもとよりマウスやラット等の動物を対象にした研究は一切行なわれてはいない。
更に、特許文献３もリンゴ未熟果実に多く含まれるクロロゲン酸類の血糖値上昇抑制効果について言及しているが、実験の対象はマウスである。つまり、従来のリンゴポリフェノールを用いた血糖値を下げる健康食品には、人を対象にした薬効を明らかにした記載が全くない。マウスやラットを対象にした研究で薬効が認められたものが、人を対象にした場合は効果がないことが多くの薬剤の開発研究から明らかである。
また、特許文献４にもこれらリンゴ未熟果実のポリフェノールが、ヒトの血糖値の上昇を抑制するという記述は一切ない。
また、特許文献５の研究対象はマウスのみであり、ヒトに対する血糖値の上昇を抑制するという記述は、一切ない。
【０００５】
ところで、リンゴ Malus domestica は、原産地がアジア西部から中近東と推測され、４０００年前からすでに栽培されている歴史の古いバラ科の果樹である。
日本で現在栽培されているものは、明治以降に輸入されて来たものや、本邦で品種改良されたものである。ヨーロッパには、「リンゴを１個、毎日食べると医者を必要としない」という諺があるように、果実に含まれる食物繊維のペクチンには整腸作用があることが知られていた。更に、利尿作用のあるカリウムやエネルギー源となる果糖やブドウ糖も多く含まれることが知られてきた。
【０００６】
しかし、人を対象にしたリンゴ果実の薬効に対する医学、薬学的な研究は、ほとんど行なわれておらず、これに類するものとして、本発明者が提案した、リンゴ成熟果実と未熟果実をあわせて用いることで免疫力を高める免疫賦活剤（特許文献６）については、すでに特許が与えられている。
【０００７】
ところで、世界保健機関（ＷＨＯ）によると、２００６年の時点で世界には少なくとも １億７１００万人の糖尿病患者がいるという。日本の糖尿病患者数は２００５年現在で推定約７００万人である。患者数は急増しており、２０３０年までにこの数は倍増すると推定されている。糖尿病患者は世界中にいるが、先進国ほど２型の患者数が多い。しかし、将来は、もっとも２型の患者数の増加率が高くなる地域は、アジアとアフリカになるとみられている。発展途上国の糖尿病は、都市化とライフスタイルの変化にともなって増加する傾向があり、食生活の「西欧化」と関連している可能性がある。このことから糖尿病には、食事など環境の変化が大きくかかわっていると考えられている。特に、肥満、過食、運動不足、ストレスの蓄積、高カロリーの飲食物を日常的に摂取する現代社会では、糖尿病の予防方法を確立することは急務である。
更に、平成１９年９月２日付けの朝日新聞紙上で紹介された、九州大学医学部の清原裕教授らの疫学的研究では、血糖値の高い人はアルツハイマー病に罹病する確率は４.６倍高くなり、癌に罹病する確率は３.１倍高くなる。つまり、「糖尿病は万病の元」であると報じている。
【０００８】
本発明のうち請求項１記載の発明は、血糖値を副作用や健康障害が生じることなく且つ Malus 属果実の成熟果実を単独で与えるよりも低下させることが可能な健康飲食物を提供することを目的としたものである。
請求項２記載の発明は、血糖値を副作用や健康障害が生じることなく且つ Malus 属果実の成熟果実を単独で与えるよりも低下させることが可能な薬剤を提供することを目的としたものである。
【０００９】
本発明者は、リンゴ Malus domestica 及び クラブアップル Malus pumila などの Malus 属果実の成熟果実に、前記 Malus 属果実の未熟果実が混合されたものを有効成分とした血糖値を下げる健康飲食物及び薬剤を人を対象にした研究や、様々な動物実験を行なうことで明らかにし、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
前述した目的を達成するために、本発明のうち請求項１記載の発明は、血糖値を下げるための健康飲食物であって、リンゴ Malus domestica 及び クラブアップル Malus pumila などの Malus 属果実の成熟果実に、前記 Malus 属果実の未熟果実が、前記成熟果実を７５％に対して前記未熟果実を２５％となる割合で混合されたものを有効成分として含有することを特徴とする健康飲食物である。
請求項２記載の発明は、血糖値を下げるための薬剤であって、リンゴ Malus domestica 及び クラブアップル Malus pumila などの Malus 属果実の成熟果実に、前記 Malus 属果実の未熟果実が、前記成熟果実を７５％に対して前記未熟果実を２５％となる割合で混合されたものを有効成分として含有することを特徴とする薬剤である。
【発明の効果】
【００１１】
以上説明したように、本発明のうち請求項１，２記載の発明は、リンゴ Malus domestica 及び クラブアップル Malus pumila などの Malus 属果実の成熟果実に、前記 Malus 属果実の未熟果実が、前記成熟果実を７５％に対して前記未熟果実を２５％となる割合で混合されたものを有効成分として含有する健康飲食物が飲用されるか、又は前記 Malus 属果実の成熟果実に、前記 Malus 属果実の未熟果実が、前記成熟果実を７５％に対して前記未熟果実を２５％となる割合で混合されたものを有効成分として含有する薬剤が投与されることにより、血糖値を副作用や健康障害が生じることなく且つ Malus 属果実の成熟果実を単独で与えるよりも低下させるだけではなく、日常的に摂取することで、糖尿病の発生を防ぐことが可能であること、即ち予防効果のあることが明らかになった。
つまり、前記成熟果実を７５％に対して前記未熟果実を２５％となる割合で混合されたものを有効成分として含有する健康飲食物が飲用されるか、又は前記成熟果実を７５％に対して前記未熟果実を２５％となる割合で混合されたものを有効成分として含有する薬剤が投与されることにより、血糖値を下げ、糖尿病の予防を行なうことができた。
更に、従来から血糖値を下げる機能性食品として提案されている、シベリア霊芝（チャーガ）や沙棘エキスやプロポリスよりも安価で、しかも入手が容易であるから、誰にでも容易に投与できる。
また、未熟果実を使用するため、従来、摘果されて捨てられていた未熟果実を収穫して、未熟果実のジュースとして利用できると共に、害虫や病害が発生する前に収穫するため、殺虫剤や殺菌剤などの農薬の散布を行なわなくても収穫できることになる。
このことは、農薬に要した経費が削減できるのみならず、農薬を使用しない有機な果実のジュースを容易に作ることができ、新たな健康食品の材料として、産業の発展に寄与すること大である。
【００１２】
請求項７の発明は、請求項４、５または６の発明の効果に加えて、薬剤の投与方法として経口投与が一般的であるが、経皮、経鼻、注射等のいずれでも可能であるため、状況に応じて適切な投与ができる。
更に、リンゴ Malus domestica 成熟果実に未熟果実を混入した場合や、クラブアップル Malus pumila の果実を混入して与えた場合には、リンゴ Malus domestica 成熟果実を単独で与えた場合に比べ、より高い血糖値を下げる効果が得られることが明らかになった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明の実施例を図面に基づいて説明する。
図１、２、３、４の実施例は、リンゴ Malus 属果実として、リンゴ Malus domestica の成熟果実ジュースに適量の未熟果実ジュースを混合したものを、それぞれ、１２、１１、１３人に５週間、経口投与した場合の血糖値の低下の値を示している。
その具体例として、成熟果実ジュースに未熟果実ジュースを０％、２５％、５０％混合したものを使用した。
【００１４】
ヘルシンキ宣言に基づき、自由意志でボランティアとして参加した男性２３名と女性１３名の合計３６名を被験者とした。被験者の年齢は１９歳から５９歳までで、平均年齢は３７.８歳である。被験者には問診票への記入を依頼し、既往症、喫煙、飲酒、スポーツ、ストレス等の生活習慣について調査した。
【００１５】
実験のデザイン
リンゴジュースを飲用する前に第１回目の採血を行ない、飲用前の血糖値とした。なお、検査の前日、午後９時以降、翌朝の採血時まで絶食とし、水以外のものを摂取しないように被験者に依頼した。データーの集計に際し、前日、飲酒した被験者や、当日、朝食等を飲食した被験者のデーターは除去するなど考慮した。第１回の採血後、毎日、２００mlのジュースを飲用した。リンゴジュースは、市販されているストレートリンゴジュースにリンゴの未熟果実のジュースを２５％と５０％混入したものを、白色の１リットル紙パックに詰めたものを与え、各被験者が２００mlずつ分けて飲用するようにした。なお、被験者は、自分が飲用しているジュースの未熟果実量について知らされてはいない。
【００１６】
ジュースの飲用時間や方法は各被験者の自由にまかせた。被験者は飲用時間、食事の摂取、喫煙回数、飲酒量、排便の回数等について、毎日チェック表に記録し、４回目の採血の後、提出した。飲用後２週間目に第２回目の採血を行ない、リンゴジュースを２週間飲み続けた場合の血糖値の変化を求めた。飲用開始後５週間目に第３回目の採血を行ない、ジュース飲用後５週間目の血糖値とした。その後、ジュースの飲用をやめ、５週間目に第４回目の採血を行ない、飲用停止後５週間目の血糖値とした。
【００１７】
血糖値を調べる場合に、中性脂肪値、総コレステロール値、HDL-C（高コレステロール）値と、一般的な末梢血の検査（白血球数、赤血球数、血色素量、ヘマトクリット、血小板数等）も調べた。さらに、GOT(AST)、GPT(ALT)、γ-GTPの検査も行ない、肝臓の機能に及ぼすリンゴジュースの影響も調べた。採血は各採血日の午前９時００分から１１時００分の間に行ない、採血された資料はその日の内に空輸し、血糖値等の測定や検査を行なった。測定や検査は株式会社エスアールエルに依託した。
【００１８】
以下に、より詳細に説明する。
図１は、未熟果実を２５％含んだジュースを飲用した被験者の、空腹時血糖値の変化を示している。飲用前、９８.６あった血糖値が２週間後には９５.２、５週間後には９０.１にまで減少し、飲用前と５週間後の血糖値の差は８.５で、統計的に有意に減少している（P<0.0054）。飲用をやめた後５週間目の血糖値は９２.３である。血糖値は上昇傾向を示しているが、リンゴジュースの飲用を停止した後も、効果が持続していることが推測される。
【００１９】
図２は、成熟果実のみのリンゴジュースを飲用した被験者の、空腹時血糖値の変化を示している。飲用前と２週間後、５週間後の血糖値に変化はほとんど認められず、統計的に有意な差も認められない。飲用をやめた後５週間目の血糖値もほとんど変化は見られない。
【００２０】
このことから、リンゴ成熟果実ジュースに未熟果実を混合することで、血糖値が低下することが判明した。
図３は、未熟果実を５０％含んだジュースを飲用した被験者の、空腹時血糖値の変化を示している。飲用前、９４.４あった血糖値が２週間後には９５.８に上昇し、５週間後には９１.１にまで減少したが、飲用前と５週間後の血糖値の間に統計的に有意な差は認められない。飲用をやめた後５週間目の血糖値は約９４.４である。血糖値は上昇傾向を示しており、リンゴジュースの飲用を停止した後は、効果が持続しないことが推測される。
【００２１】
これらのことから、未熟果実由来のポリフェノールが血糖値を低下させるために不可欠と思われるが、未熟果実量５０％区に比較し、未熟果実量２５％区で血糖値が多く低下した。これは、単にポリフェノール量が増えることで、血糖値が低下するのではないことを示している。つまり、先に引用した特開２００３−０８１８５３号（特許文献１）のように、「果実ポリフェノールを含有すること」だけでは、血糖値の上昇を抑制できないことが明らかとなった。
【００２２】
図４は、リンゴ未熟果実量とそれを含むリンゴジュースを５週間、ヒトが飲用した場合の血糖値の低下量の関係を示したものである。リンゴ未熟果実にはポリフェノールが多く含まれ、果汁１００ml中、１５０mgから２５０mgのポリフェノールが含まれることを、フォーリンデニス法で明らかにした。
【００２３】
品種によって異なるが、成熟果実の場合は果汁１００ml中、３５mgから９０mgのポリフェノールしか含まれない。未熟果実を５０％含んだジュースには、果汁１００ml中、ポリフェノールは１４６mg含まれる。未熟果実を２５％含んだジュースには、果汁１００ml中、ポリフェノールは１１０mg含まれる。未熟果実を含まないジュースには、果汁１００ml中、ポリフェノールは８２mg含まれる。
【００２４】
未熟果実を５０％含んだジュースを５週間飲用した被験者の血糖値は、平均３.４低下した。これに対し未熟果実を２５％含んだジュースを５週間飲用した被験者の血糖値は、平均値で８.５低下した。未熟果実２５％区が他の試験区に比較し統計的に有意に（P<0.0217）血糖値が低下している。
一方、成熟果実のみの果汁を飲用した被験者は、平均１.４しか低下しなかった。最も効果が現れた、未熟果実を２５％含んだジュースで低下した血糖値の値８.５は、従来血糖を下げる機能性食品として使用されてきたシベリア霊芝（チャーガ）や沙棘エキスやプロポリスの効果を上回るものであると思われる。
【００２５】
成熟果実７５％と未熟果実を２５％混入したリンゴジュースに著しい血糖値降下作用があることが、人を対象にした研究で分ったため、次に、マウスを対象に、重量比５％と１０％になるよう蔗糖を飲用水に混入した場合の、未熟果実を２５％含んだリンゴジュース（以下、「実験用リンゴジュース」と略す）の血糖値上昇抑制効果を調べた。
【００２６】
以下、本発明者が行なったマウスを対象にした、血糖値上昇抑制効果の研究結果について述べる。上述した未熟果実を２５％含んだ果汁の、血糖値上昇抑制効果を明らかにするため、雌（２８匹）、雄（３２匹）のマウスに、飲用水として与えている滅菌水に蔗糖を重量比で５％加えたものと、さらに、その蔗糖液に、「実験用リンゴジュース」を２％加えたものを自由に摂取させた。
【００２７】
実験に先立ち、マウス（BALB/c；日本クレア）の体重、空腹時血糖値を測定し、雌雄、それぞれランダムに２群に分け、一方には５％蔗糖溶液を、他方には５％蔗糖溶液に２％「実験用リンゴジュース」を混合したものを与えた。餌は、一般のマウス飼育用飼料（オリエンタル酵母株式会社製MF飼料）を与え、餌、飲用水ともに自由に摂取させた。飼育はそれぞれ別のケージで行なった。実験期間は１８週間である。
【００２８】
結果は図５に示す通り、５％蔗糖溶液を飲み続けたマウスの血糖値は雌（１４匹）が７１.６、雄（１６匹）が７１.８であるのに対し、「実験用リンゴジュース」を飲み続けたマウスの血糖値は、雌（１４匹）が６５.６、雄（１６匹）が６４.６であった。「実験用リンゴジュース」を飲んだ雄の血糖値は、５％蔗糖液を飲んだものの血糖値と比較して統計的に有意に低い値（P<0.043）を示した。雌の場合は、５％を０．３上回るが、P＜０．０５３の値を示し、極めて「統計的に有意」に近い差を示した。
【００２９】
これらの結果は、５％蔗糖溶液を含む、多くの清涼飲料水を飲み続けた場合も、そこに、本発明者が開発した、未熟果実を２５％含んだリンゴジュースを２％混合することで、血糖値の上昇を抑制出来るということを明らかにした。近年、重要問題となっている、清涼飲料水の多飲による肥満を防ぐためにも、今回、発明した未熟果実を２５％含んだリンゴジュースは、血糖値の上昇を抑制し、健康に良く、産業の発達に寄与出来ることが確かである。
【００３０】
そこで、次に、本発明者はマウスを対象に、蔗糖溶液の濃度をさらに１０％の濃度に高めたものをマウスに与えた場合の、「実験用リンゴジュース」の効能を明らかにした。すなわち、上述した５％の蔗糖溶液の場合と同様の実験で、蔗糖の濃度を１０％で行なった。今回は雄性のマウス（BALB/c；日本クレア）を対象とし、体重、空腹時血糖値を測定し、ランダムに２群に分け、一方には１０％蔗糖溶液を、他方には１０％蔗糖溶液に２％「実験用リンゴジュース」を混合したものを与えた。餌は、一般のマウス飼育用飼料（オリエンタル酵母株式会社製MF飼料）を与え、餌、飲用水ともに自由に摂取させた。飼育はそれぞれ別のケージで行なった。実験期間は１５週間である。
【００３１】
結果は図６に示す通り、１０％蔗糖溶液を飲み続けた雄マウス（１４匹）の血糖値は７７.９であるのに対し、「実験用リンゴジュース」を飲み続けた雄マウス（１５匹）の血糖値は、６７.１であった。「実験用リンゴジュース」を飲んだ雄の血糖値は、１０％蔗糖液を飲んだものの血糖値と比較して、統計的に極めて有意に低い値（P<0.0025）を示した。
【００３２】
５％蔗糖溶液を１８週間飲み続けた雄マウスの血糖値が７１.８であるのに対し、１０％蔗糖溶液を１５週間飲み続けた雄マウスの血糖値は７７.９であった。飲用期間は３週間短いが、蔗糖の濃度が２倍であるため、血糖値が６.１上昇した。これに対し未熟果実を２％含んだ「実験用リンゴジュース」を飲み続けた雄マウスの血糖値は６７.１で、１０％蔗糖溶液を飲んでいるにもかかわらず、血糖値の上昇が抑制されることが明らかとなった。
【００３３】
飲用水として滅菌水のみを与えた場合は、マウスは毎日、平均して４mlから６mlを飲用する。ところが、蔗糖を５％混合した場合も、１０％混合した場合も、共に、マウスは毎日、倍近い７mlから１０mlも飲用した。顕著な体重の増加が認められないことから、これら摂取された余分なカロリーが、血糖値を上昇させたと思われる。しかし、未熟果実を２５％含んだリンゴジュースを、容積比で２％飲用することで、統計的に有意に、この血糖値の上昇を抑制できることが明らかになった。
【００３４】
そこで、次に、長期にわたって、この「実験用リンゴジュース」、つまり、未熟果実を２５％含んだリンゴジュースを飲み続けた場合の、血糖値の抑制効果について調べた。実験は生後４週齢の雌性のマウス（BALB/c；日本クレア）を対象とし、体重、空腹時血糖値を測定し、ランダムに２群に分け、一方には滅菌水のみを、他方には同じ滅菌水に容積比２％で「実験用リンゴジュース」を混合したものを与えた。餌は、一般のマウス飼育用飼料（オリエンタル酵母株式会社製MF飼料）を与え、餌、飲用水ともに自由に摂取させた。飼育はそれぞれ別のケージで行なった。実験期間は５０週間、約１年である。
【００３５】
実験の結果を図７に示した。結果は滅菌水のみを飲み続けたマウス（９匹）の血糖値が７５.９であるのに対し、容積比２％の「実験用リンゴジュース」を混合した滅菌水を飲み続けたマウス（１２匹）の血糖値は６６.２であった。すなわち、２％の「実験用リンゴジュース」を約１年間飲み続けた雌マウスの血糖値は、滅菌水のみを飲み続けたマウスの血糖値と比較して、統計的に極めて有意に低い値（P<0.0034）を示した。
【００３６】
平均して約２年、つまり１００週間で寿命を全うするマウスにとって、５０週間の期間は、ヒトに換算すると約３５年から４０年に相当する。この間、２％の「実験用リンゴジュース」を飲み続けた雌マウスの血糖値は、滅菌水を飲み続けたものと比較して、統計的に有意に抑制されることが判明した。このことから、平均寿命８０歳を超えた長寿社会の、中高年の生活習慣病、特に「万病の元」といわれる糖尿病の予防に、本「実験用リンゴジュース」が効果的であると思われる。
【００３７】
次に、本、リンゴ Malus domestica の成熟果実ジュースに、未熟果実ジュースを２５％混合したものに含まれるどのような成分に、血糖値上昇抑制効果があるかを明らかにするため、「実験用リンゴジュース」の成分を、高速液体クロマトグラフ法で分析した。
【００３８】
図８は、リンゴ Malus domestica の成熟果実ジュース７５％に、未熟果実ジュースを２５％混合したジュースに含まれるポリフェノール成分を、高速液体クロマトグラフ法で調べたグラフである。縦軸はポリフェノール量を示し、最も高いピークは未熟果実由来のクロロゲン酸である。このジュースは製造過程で滅菌のため約１００℃の高温で処理されている。ところが、未熟果実由来のクロロゲン酸は、消失することなく大量に残存している。
【００３９】
上述の特開２００２−０４７１９６号（特許文献４）には、リンゴの未熟果実に含まれる、ポリフェノール成分について詳しく分析が行なわれている。その結果、リンゴの未熟果実には、「単純ポリフェノール化合物としてカフェー酸誘導体、ｐ−クマル酸誘導体、フラバン−３−オール類、フラボノール類、ジヒドロカルコン類、及び高分子ポリフェノール化合物としてカテキン類の規則的な重合体である縮合型タンニン類を含むことを特徴とするポリフェノール混合物」が、大量に含まれていることが記述されている。
【００４０】
更に、上記特開２００２−０４７１９６号には、これら「ポリフェノール画分を有効成分とする酸化防止剤、血圧降下剤、抗変異原性作用剤、アレルギー抑制剤、抗う触剤及び消臭剤」が記述されている。ところが、これらリンゴ未熟果実のポリフェノールが、ヒトの血糖値の上昇を抑制するという記述は、いっさいない。
【００４１】
また、上記特開２００２−０４７１９６号には、「リンゴ未熟果の抽出液及び果汁液の発揮する強い抗酸化作用は、主としてクロロゲン酸、（＋）カテキン、（）エピカテキンの存在によるものと推定できた」との記述もある。
【００４２】
一方、上述の特開２００６−２３０２２５号（特許文献５）には、「血糖値上昇抑制作用を有する成分が、トリテルペン誘導体、加水分解型タンニン、クロロゲン酸類、エラージ酸類、食物繊維の群より選択される少なくとも１種類以上である」との記述がある。しかし、上記特開２００６−２３０２２５号の研究対象はマウスのみであり、ヒトに対する血糖値の上昇を抑制するという記述は、いっさいない。
【００４４】
さて、特開２００２−０４７１９６号、特開２００６−２３０２２５号のように、現代薬科学や食品科学では、リンゴ果実ジュース等に含まれる様々な物質を分析し、分子の構造等を決定し、それらを分けて与え、その免疫賦活効果や血糖値上昇の抑制効果を調べる方法が基準的な方法である。
今回のヒトやマウスを対象にした研究で明らかになったことは、その分析の方法自体に問題があるということである。クロロゲン酸など、リンゴのポリフェノール成分やペクチンを単独で用いるのではなく、リンゴ果実ジュースそのものをそのまま用い、さらに未熟果実ジュースを２５％混合することで、リンゴの血糖値上昇抑制効果を高めることができることを、本発明者は明らかにした。
【００４５】
上述のヒトを対象とした血糖値抑制効果を調べる研究において、飲用前、飲用開始２週間後、飲用開始５週間後、更に飲用停止５週間後に採血を行ない、血糖値の他に、中性脂肪値、総コレステロール値、HDL-C（高コレステロール）値を調べた。
【００４６】
その結果、未熟果実を２５％含んだリンゴ果実ジュースを飲用した被験者は、血糖値のみならず、中性脂肪値も下がることが明らかになった。
【００４７】
ひとくちにリンゴポリフェノールと呼ぶが、その中にはフラボノイドやカテキンなど３００種類以上の物質が含まれ、それらの中のどのような物質が、血糖値上昇を抑制する効果を高めているのかは、現在はまだ明らかではない。ただし、クロロゲン酸などの単独の物質がその抑制効果を高めているのではなく、リンゴ成熟果実に極めて少量に含まれる「希少糖」や、アミノリン脂質などとの相互の働きで、血糖値の上昇を抑制しているものと思われる。
【００４８】
次に、本発明に基づく健康飲食物として、開発が可能なリンゴ果実ジュースの具体例について述べる。
結実後１〜２ケ月の未熟果実は、所謂「みすぐり」の過程で、大きな果実を収穫するために半分以上が摘果され、捨てられる。これらの未熟果実には、成熟果実に比べ単位重量当たり約１０倍のポリフェノールが含まれる。
【００４９】
これらの未熟果実を材料として、果実の芯を取り果皮が付いたままジューサーによりジュースを作り、マウスに飲ませ、血糖値上昇抑制効果が高まるかどうかを明らかにした。更に、これら未熟果実のジュースを成熟果実のジュースに混合したものの、血糖値上昇抑制効果についても調べた。
【００５０】
また、リンゴ Malus domestica に比べ、単位重量当たりで、より多くポリフェノールを含むクラブアップル Malus pumila 数系統の果実や Pyrus 属果実の芯を取り果皮が付いたままジューサーでジュースにし、マウスに与え、上述の実験と同様の方法で、血糖値上昇抑制効果を調べた。更に、クラブアップル Malus pumila 数系統の果実を果皮が付いたままジューサーでジュースにしたものを、リンゴ Malus domestica 成熟果実のジュースに混合したものの、血糖値上昇抑制効果も調べた。これは、リンゴ Malus domestica 成熟果実ジュースに多く含まれるペクチンと、クラブアップル Malus pumila の果実や Pyrus 属果実に多く含まれるポリフェノールを混合することで、両物質の頻度を高め、新たな血糖値上昇抑制効果を高める機能性食品や医薬品の開発を目的として行なったものである。
【００５１】
これらの結果、リンゴ Malus domestica 成熟果実のジュースを単独で与えることに比較し、未熟果実をジュースとして混入した場合や、クラブアップル Malus pumila の果実や Pyrus 属果実をジュースにし混入して与えた場合に、より高い血糖値上昇抑制効果が得られることが、マウスの実験の結果、明らかになった。更に、その機構は膵臓の働きを高め、膵臓から分泌されるインスリン量の低下を防ぎ、さらに、肝臓や筋肉や脂肪などの組織での、インスリンの働きの低下を防ぐことが推測される。
【００５２】
また、２型糖尿病で特徴的な、肝臓や筋肉、脂肪組織でのインスリンの働きが低下する、インスリン抵抗性を予防、改善する効果があることが推測される。日本人の糖尿病の９５％以上を占める２型糖尿病の場合、遺伝的な要因の他に、エネルギーの過剰摂取や偏食、運動不足、ストレスなどの環境要因が、多く関与することが知られている。この場合に、本発明による未熟果実を２５％含んだリンゴジュースは、１００ml当り４７.４５kcalとカロリーも低く、ポリフェノールも１２０mg含んでいる理想的な健康飲料である。
【００５３】
上記、未熟果実を２５％含んだリンゴジュースを、毎日１６０ml以上、３年間にわたり継続して飲用している被験者（男性、女性各１名）に、顕著に現れた健康効果について、以下に述べる。
【００５４】
２００７年１１月２５日現在、５９歳の男性被験者は、実父、実兄が２型糖尿病を罹患したため、カロリーの制限に注意をしていたが、エネルギーの過剰摂取や高齢化にともなう運動不足等から、３年前は空腹時血糖値が慢性的に１２０前後を示していた。３年間、本ジュースを飲用することで、現在、空腹時血糖値は１００以下に保たれ、正常値を示している。
【００５５】
また、前述の男性の被験者は３４歳で花粉症の症状がひどくなったが、３年前から本ジュースを飲用し、１年後の花粉症の発生時期に、症状が軽減され、２年目の花粉症の発生時期には、全く症状が出なくなった。さらに、２ヶ月に１回は発症し通院していた歯周病が、飲用後６ヶ月から発症しなくなった。また、１年に２度は発症し通院していたいわゆる「水虫」症状も、飲用２年目から全く発症しなくなった。さらに、育毛効果も現れ、３年前、頭頂部にあった男性型禿げの症状が改善された。さらに、飲用後３年間は、ほとんど風邪をひくことがなく、風邪の症状が出た場合も、２、３日で改善する。
【００５６】
本発明で血糖値上昇抑制効果が明らかになったリンゴ果実や果汁は、永年、食品として供されてきており、副作用がないことはすでに明らかである。ただし、リンゴ未熟果実や果汁には、梅や杏などの未熟果実同様、極めて微量であるが青酸配糖体が含まれている。食品として飲用する場合、酵素処理や加熱処理を行ない、さらに未熟果実を成熟果実と混合したジュース等に加工することで、長期に渡り飲用する場合も健康障害が生じない保証が必要である。今回の未熟果実を２５％含んだリンゴジュースからは、青酸配糖体は検出されず、安全な食品を提供することができる。
【００５７】
前述したように、ヒトを対象にした未熟果実を５０％混合したリンゴジュースを５週間にわたり飲用した場合や、未熟果実を２５％混合したリンゴジュースを３年間にわたり飲用した場合も、健康障害はいっさい見られず、反対に、血糖値の上昇抑制や免疫賦活効果のみならずいくつもの症状の改善が見られている。
上述した通り、血糖値上昇抑制効果を得るための健康飲料や健康食品として用いることももちろん可能であるが、薬品、薬剤としての実用化も可能となる。
【００５８】
以上述べてきたとおり、本発明は人類を糖尿病や高血糖症から救い、糖尿病になった患者のＱＯＬ（クオリティー・オブ・ライフ）を高めることもでき、人類や動物の医療に貢献できるとともに、農業やリンゴ産業はもとより、関連する加工産業等の発展に大きく寄与できるものである。
【００５９】
尚、前示実施例では、リンゴ Malus 属果実として、リンゴ Malus domestica やクラブアップル Malus pumila などの Malus 属果実のジュースを経口投与した場合を示したが、これに限定されず、これら以外の例えばズミなどの Malus 属果実を使用するか、又は例えば梨などの Pyrus 属果実などを使用したり、これら果実由来の物質を使用したり、或いはリンゴ Malus 属果実の水抽出物又は該水抽出物由来の物質を用いたり、リンゴ Malus 属果実のアルコール等の有機溶媒による抽出で得られる抽出物又は該抽出物由来の物質を用いたり、経口投与以外の経皮、経鼻、注射等のいずれで投与しても前示実施例と同様な効果が実験により得られている。
【００６０】
また、上述したリンゴや梨の果実に、例えば杏や李や桜桃やニワウメなどの Prunus 属果実、ボケなどの Chaenomeles 属果実、マルメロなどの Cydonia 属果実、柿などの Diospyros 属果実、桑などの Morus 属果実、ノイバラなどの Rosa 属果実、カラタチなどの Poncrirus 属果実、ビワなどの Eriobotrya属果実等を混合して投与したり、或いは例えば杏や李や黄桃やニワウメなどの Prunus 属果実、ボケなどの Chaenomeles 属果実、マルメロなどの Cydonia 属果実、柿などの Diospyros 属果実、桑などの Morus 属果実、ノイバラなどの Rosa 属果実、カラタチなどの Poncrirus 属果実、ビワなどの Eriobotrya属果実等を投与しても前示実施例と同様な効果が実験により得られている。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】リンゴ Malus domestica の成熟果実ジュースに、未熟果実ジュースを２５％混合したものを、１１名に５週間、経口投与した場合の血糖値の低下の値を示すグラフである。
【図２】リンゴ Malus domestica のストレート成熟果実ジュースを１２名に５週間、経口投与した場合の血糖値の変化を示すグラフである。
【図３】リンゴ Malus domestica の成熟果実ジュースに、未熟果実ジュースを５０％混合したものを、１３名に５週間、経口投与した場合の血糖値の低下の値を示すグラフである。
【図４】リンゴ Malus domestica の成熟果実ジュースに、未熟果実ジュースを５０、２５、０％混合したものを、それぞれ１３、１１、１２名に５週間、経口投与した場合の血糖値の低下の値を示すグラフである。
【図５】５％蔗糖溶液を飲用している雌雄マウス（BALB/c）に、リンゴ Malus domestica の成熟果実ジュースに未熟果実ジュースを２５％混合したものを２％混合し、１８週間経口投与した場合の血糖値の低下の値を示すグラフである。
【図６】１０％蔗糖溶液を飲用している雄マウス（BALB/c）に、リンゴ Malus domestica の成熟果実ジュースに未熟果実ジュースを２５％混合したものを２％混合し、１５週間経口投与した場合の血糖値の低下の値を示すグラフである。
【図７】生後４週齢の雌性マウス（BALB/c）に、飲用水として、滅菌水のみを与えた場合と、リンゴ Malus domestica の成熟果実ジュースに未熟果実ジュースを２５％混合したものを２％混合し、３０週間経口投与した場合の血糖値の低下の値を示すグラフである。
【図８】リンゴ Malus domestica の成熟果実ジュースに、未熟果実ジュースを２５％混合したジュースに含まれるポリフェノール成分を、高速液体クロマトグラフ法で調べたグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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