(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(1)の化合物、又は互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はこれらの混合物若しくはすべての上記の形のそれぞれの薬理的に許容され得る塩の形態であってもよい一般式(1)の化合物
【化１】
0005603883.tif 000075
(式中、R1は、1つ以上の同じか又は異なるRb及び/又はRcで置換されていてもよい、3-7員の単環式窒素含有ヘテロシクロアルキル又は6-10員の二環式窒素含有ヘテロシクロアルキルであり、R1が窒素原子又は炭素原子を介してQに結合し、又は
R1が-NRc2Rc3を示し、
Rc2が、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5-6員ヘテロアリール及び3-7員ヘテロシクロアルキルより選ばれ、
Rc3が、1つ以上の同じか又は異なるRd3及び/又はRe3で置換されていてもよい、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル及び3-14員ヘテロシクロアルキルより選ばれる基を示し、
各Rd3は、各々独立して、ハロゲン、-NRe3Re3及び-ORe3から選ばれ、
各Re3は、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール及び3-14員ヘテロシクロアルキルから選ばれ、
R2は、1つ以上の同じか又は異なるRb及び/又はRcで置換されていてもよい、フェニル及び5-6員ヘテロアリールより選ばれる基であり;
R4は、C1-4アルキルであり;
X1、X2及びX3は、各々-CH=であり;
X4は-N=であり、X5は-CH=であり、
L1は、-NH-及び-S-より選ばれ;
L2は、-C(O)NH-及び-NHC(O)-より選ばれ、
Qは、結合又はメチレン基を示し;
Rbは、各々適切な置換基であり、各々相互に独立して、-ORc、-NRcRc、-N(ORc)Rc、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)NRgNRcRc、-C(O)NRgORc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、-NRgC(O)Rc、-NRgC(O)ORc、-NRgC(O)NRcRc、-NRgS(O)2Rc及び2価の置換基=Oより選ばれるが、この2価の置換基は、非芳香環系でのみの置換基であり得るものであり;
Rcは、各々独立して、水素又は1つ以上の同じか又は異なるRd及び/又はReで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール及び3-14員ヘテロシクロアルキルより選ばれる基であり;
Rdは、各々適切な置換基であり、各々独立して、-ORe、-NReRe、-N(ORe)Re、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRe、-C(O)NRgNReRe、-C(O)NRgORe、-S(O)2Re、-S(O)2NReRe、-NRgC(O)Re、-NRgC(O)ORe、-NRgC(O)NReRe、-NRgS(O)2Re及び2価の置換基=Oより選ばれるが、この2価の置換基は非芳香環系でのみの置換基であり得るものであり;
Reは、各々独立して、水素又は1つ以上の同じか又は異なるRf及び/又はRgで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール及び3-14員ヘテロシクロアルキルより選ばれ;
Rfは、各々適切な置換基であり、各々独立して、-ORg、-NRgRg、-N(ORg)Rg、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRg、-C(O)NRhNRgRg、-C(O)NRhORg、-S(O)2Rg、-S(O)2NRgRg、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)ORg、-NRhC(O)NRgRg、-NRhS(O)2Rg及び2価の置換基=Oより選ばれるが、この2価の置換基は非芳香環系でのみの置換基であり得るものであり;
Rgは、各々独立して、水素又は1つ以上の同じか又は異なるRhで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール及び3-14員ヘテロシクロアルキルより選ばれ、
Rhは、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール及び3-14員ヘテロシクロアルキルより選ばれる)。
【請求項２】
R1が、1つ以上の同じか又は異なるRb及び/又はRcで置換されていてもよい、ピペリジル、ペルヒドロ-1,4-ジアゼピニル、ピペラジニル、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジニル、2,5-ジアザビシクロ[2,2,1]ヘプチル、オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジニル、ペルヒドロ-1,4-オキサゼピニル、モルホリニル、ピロロリジニル、ペルヒドロアゼピニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル及びアゼチジニルより選ばれる基であり、
Rb及びRcが請求項1のように定義される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Qに直接結合するヘテロシクロアルキルが、Rb1及びRc1より各々独立して選ばれる1つ以上の置換基で置換され;
Rb1が、各々独立して、-NRc1Rc1、ハロゲン、-C(O)Rc1及び=Oより選ばれるが、後者の置換基は非芳香環系でのみの置換基であり得るものであり、
Rc1が、各々独立して、水素又は1つ以上の同じか又は異なるRd1及び/又はRe1で置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、5-12員ヘテロアリール及び3-14員ヘテロシクロアルキルより選ばれる基を示し、
各Rd1が基-ORe1に対応し、
Re1が、各々独立して、水素又は1つ以上の同じか又は異なるC1-6アルキルで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及び3-14員ヘテロシクロアルキルより選ばれる基を示す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
L1が-NH-を示す、請求項１〜３のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
薬剤として請求項１〜４のいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物又はその薬理的に許容され得る塩。
【請求項６】
癌、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防に用いられる請求項１〜４のいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物、又はその薬理学的に許容され得る塩。
【請求項７】
活性物質として請求項１〜４のいずれか1項に記載の一般式(1)の1つ以上の化合物又はその薬理学的に許容され得る塩を含有し、必要により慣用の賦形剤及び/又は担体と組み合わせて含有してもよい医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物、又は互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はこれらの混合物若しくはすべての上記の形のそれぞれの薬理的に許容され得る塩の形態であってもよい一般式(1)の化合物、及び式(1)と異なる少なくとも1つの他の細胞増殖抑制活性物質又は細胞毒性活性物質を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式(1)の新規な化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はこれらの混合物、又はそのすべての形の塩、及びその薬剤としての使用に関する。
【０００２】
【化１】
0005603883.tif 000002
【０００３】
(式中、基R1〜R4、X1、X2、X3、X4、X5、Q、L1及びL2は、特許請求の範囲及び明細書に示される意味を有する)。
【背景技術】
【０００４】
シグナル変換に関係する、チロシンキナーゼを阻害するピリミド[5,4-d]ピリミジンは、国際公開第96/07657号パンフレット、同第97/32880号パンフレット、同第97/32882号パンフレットに記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、過剰な又は異常な細胞増殖が特徴である疾患の予防及び/又は治療に使用し得る新規な活性物質を示すことである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ここで、驚くべきことに、一般式(1)の化合物(式中、基R1〜R4、X1、X2、X3、X4、X5、Q、L1及びL2は、以下に示される意味を有する)が細胞増殖に関係する特異的なシグナル酵素の阻害剤として働くことがわかった。従って、本発明の化合物は、例えば、これらのシグナル酵素の活性に関連した且つ過剰な又は異常な細胞増殖が特徴である疾患の治療に用いることができる。
それ故、本発明は、下記一般式(1)の化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はこれらの混合物、又はすべての上記の形のそれぞれの薬理的に許容され得る塩に関する
【０００７】
【化２】
0005603883.tif 000003
【０００８】
(式中、R1は、1つ以上の同じか又は異なるRb及び/又はRcで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール及び3-14員ヘテロシクロアルキルより選ばれる基、又は
-ORc、-SRc、-NRcRc、-NRgNRcRc及び-S(O)Rcより選ばれる適切な置換基であり;
R2は、1つ以上の同じか又は異なるRb及び/又はRcで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール及び3-14員ヘテロシクロアルキルより選ばれる基であり;
R4は、水素、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-5シクロアルキル及びハロゲンより選ばれ;
X1、X2及びX3は、各々相互に独立して、-N=及び-CR4*=より選ばれるが、
原子X1、X2及びX3の多くても2つは、窒素原子であり、R4*は、各々独立して、水素、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-5シクロアルキル及びハロゲンより選ばれる;
X4及びX5は各々-N=及び-CH=より選ばれ、
ここで、X4か又はX5は窒素原子である;
L1は、-CH2-、-NH-、-NMe-、-O-及び-S-より選ばれ;
L2は、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-4アルキル)-、-NHC(O)-、-N(C1-4アルキル)C(O)-、-CH2-NHC(O)-、-C(O)-、-C(S)NH-、-NHC(S)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-S(O)2NH-、-NHS(O)2-、-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-及び-NHC(O)O-より選ばれるが、
上で用いた表記法ではL2の左側がR2に結合する;
Qは、結合又はメチレン基を示し;
Rbは、各々適切な置換基であり、各々相互に独立して、-ORc、-SRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-NRgNRcRc、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)NRgNRcRc、-C(O)NRgORc、-C(NRg)Rc、-N=CRcRc、-C(NRg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NRg)NRgNRcRc、-C(NORg)Rc、-C(NORg)NRcRc、-C(NNRgRg)Rc、-OS(O)Rc、-OS(O)ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)Rc、-OC(NRg)NRcRc、-ONRgC(O)Rc、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)2NRcRc、-NRgC(O)Rc、-NRgC(O)ORc、-NRgC(O)NRcRc、-NRgC(O)NRgNRcRc、-NRgC(NRg)Rc、-N=CRcNRcRc、-NRgC(NRg)ORc、-NRgC(NRg)NRcRc、-NRgC(NORg)Rc、-NRgS(O)Rc、-NRgS(O)ORc、-NRgS(O)2Rc、-NRgS(O)2ORc、-NRgS(O)2NRcRc、-NRgNRgC(O)Rc、-NRgNRgC(O)NRcRc、-NRgNRgC(NRg)Rc及び-N(ORg)C(O)Rc並びに2価の置換基=O、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRg及び=NNRgC(O)NRgRgより選ばれるが、これらの2価の置換基は、非芳香環系でのみの置換基であり得る;
Rcは、各々独立して、水素又は1つ以上の同じか又は異なるRd及び/又はReで置換されていてもよい、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール及び3-14員ヘテロシクロアルキルより選ばれる基を示し;
Rdは、各々適切な置換基であり、各々独立して、-ORe、-SRe、-NReRe、-ONReRe、-N(ORe)Re、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CN、-NO、-NO2、-N3、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRe、-C(O)NRgNReRe、-C(O)NRgORe、-C(NRg)Re、-N=CReRe、-C(NRg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NRg)NRgNReRe、-C(NORg)Re、-C(NORg)NReRe、-C(NNRgRg)Re、-OS(O)Re、-OS(O)ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)2NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)Re、-OC(NRg)NReRe、-ONRgC(O)Re、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)2NReRe、-NRgC(O)Re、-NRgC(O)ORe、-NRgC(O)NReRe、-NRgC(O)NRgNReRe、-NRgC(NRg)Re、-N=CReNReRe、-NRgC(NRg)ORe、-NRgC(NRg)NReRe、-NRgC(NRg)SRe、-NRgC(NORg)Re、-NRgS(O)Re、-NRgS(O)ORe、-NRgS(O)2Re、-NRgS(O)2ORe、-NRgS(O)2NReRe、-NRgNRgC(O)Re、-NRgNRgC(O)NReRe、-NRgNRgC(NRg)Re及び-N(ORg)C(O)Re並びに2価の置換基=O、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRg及び=NNRgC(O)NRgRgより選ばれるが、これらの2価の置換基は、非芳香環系でのみの置換基であり得る;
Reは、各々独立して、水素又は1つ以上の同じか又は異なるRf及び/又はRgで置換されていてもよい、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール及び3-14員ヘテロシクロアルキルを示し;
Rfは、各々適切な置換基であり、各々独立して、-ORg、-SRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(ORg)Rg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRg、-C(O)NRhNRgRg,-C(O)NRhORg、-C(NRh)Rg、-N=CRgRg、-C(NRh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NRh)NRhNRgRg、-C(NORh)Rg、-C(NORh)NRgRg、-C(NNRhRh)Rg、-OS(O)Rg、-OS(O)ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)2NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)Rg、-OC(NRh)NRgRg、-ONRhC(O)Rg、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)2NRgRg、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)ORg、-NRhC(O)NRgRg、-NRhC(O)NRhNRgRg、-NRhC(NRh)Rg、-N=CRgNRgRg、-NRhC(NRh)ORg、-NRhC(NRh)NRgRg、-NRhC(NORh)Rg、-NRhS(O)Rg、-NRhS(O)ORg、-NRhS(O)2Rg、-NRhS(O)2ORg、-NRhS(O)2NRgRg、-NRhNRhC(O)Rg、-NRhNRhC(O)NRgRg、-NRhNRhC(NRh)Rg及び-N(ORh)C(O)Rg並びに2価の置換基=O、=S、=NRh、=NORh、=NNRhRh及び=NNRhC(O)NRhRhより選ばれるが、これらの2価の置換基は、非芳香環系でのみ置換基であり得る;
Rgは、各々独立して、水素又は1つ以上の同じか又は異なるRhで置換されていてもよい、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール及び3-14員ヘテロシクロアルキルより選ばれ;
Rhは、各々独立して、水素、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール及び3-14員ヘテロシクロアルキルである)。
【０００９】
一態様において、本発明は、
R1が1つ以上の同じか又は異なるRb及び/又はRcで置換されていてもよい、5-12員ヘテロアリール及び3-14員ヘテロシクロアルキルより選ばれる基であり、
Rb及びRcが上で定義された通りである、化合物(1)に関する。
他の態様において、本発明は、
R1が、1つ以上の同じか又は異なるRb及び/又はRcで置換されていてもよい、3-7員の単環式窒素含有ヘテロシクロアルキル又は6-10員の二環式治療窒素含有ヘテロシクロアルキルであり、
R1が窒素原子を介してQに結合し、
Rb及びRcが上で定義された通りである、化合物(1)に関する。
他の態様において、本発明は、
R1が、1つ以上の同じか又は異なるRb及び/又はRcで置換されていてもよい、3-7員の単環式窒素含有ヘテロシクロアルキル又は6-10員の二環式窒素含有ヘテロシクロアルキルであり、
R1が炭素原子を介してQに結合し、
Rb及びRcが上で定義された通りである、化合物(1)に関する。
【００１０】
他の態様において、本発明は、
R1が、1つ以上の同じか又は異なるRb及び/又はRcで置換されていてもよい、ピペリジル、ペルヒドロ-1,4-ジアゼピニル、ピペラジニル、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジニル、2,5-ジアザビシクロ[2,2,1]ヘプチル、オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジニル、ペルヒドロ-1,4-オキサゼピニル、モルホリニル、ピロロリジニル、ペルヒドロアゼピニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル及びアゼチジニルより選ばれる基であり、
Rb及びRcが上で定義された通りである、化合物(1)に関する。
他の態様において、本発明は、
Qに直接結合するヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルが、Rb1及びRc1より各々独立して選ばれる1つ以上の置換基で置換され;
Rb1が、各々相互に独立して、-NRc1Rc1、ハロゲン、-C(O)Rc1及び=Oより選ばれるが、後者の置換基は非芳香環系でのみの置換基であり得るものであり、
Rc1が、各々独立して、水素又は1つ以上の同じか又は異なるRd1及び/又はRe1で置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、5-12員ヘテロアリール及び3-14員ヘテロシクロアルキルより選ばれる基を示し、
各Rd1が基-ORe1に対応し、
Re1が、各々独立して、水素又は1つ以上の同じか又は異なるC1-6アルキルで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及び3-14員ヘテロシクロアルキルより選ばれる基を示す、化合物(1)に関する。
他の態様において、本発明は、
R1が下記より選ばれる、化合物(1)に関する
【００１１】
【化３】
0005603883.tif 000004
【００１２】
他の態様において、本発明は、
R1が1つ以上の同じか又は異なるRb及び/又はRcで置換されていてもよい、C6-10アリール、特にフェニルであり、
Rb及びRcが上で定義された通りである、化合物(1)に関する。
他の態様において、本発明は、
Qが結合である、化合物(1)に関する。
他の態様において、本発明は、
Qがメチレン基である、化合物(1)に関する。
他の態様において、本発明は、
-Q-R1が
【００１３】
【化４】
0005603883.tif 000005
【００１４】
より選ばれる、化合物(1)に関する。
他の態様において、本発明は、
R1が-NRc2Rc3を示し、
Rc2及びRc3が、各々相互に独立して、上のRcのように定義される、化合物(1)に関する。
他の態様において、本発明は、
Rc2が、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、5-6員ヘテロアリール及び3-7員ヘテロシクロアルキルより選ばれ、
Rc3が、1つ以上の同じか又は異なるRd3及び/又はRe3で置換されていてもよい、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル及び3-14員ヘテロシクロアルキルより選ばれる基であり、
Rd3が、各々相互に独立して、ハロゲン、-NRe3Re3及び-ORe3,より選ばれ、
Re3が、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール及び3-14員ヘテロシクロアルキルより選ばれる、化合物(1)に関する。
他の態様において、本発明は、
Rc2が水素ではない、化合物(1)に関する。
他の態様において、本発明は、
R4がフッ素、塩素又はメチルを示す、化合物(1)に関する。
他の態様において、本発明は、
X1がCR4*-1を示し、X2がCR4*-2を示し、X3がCR4*-3を示し、
R4*-1、R4*-2及びR4*-3が、各々、水素、フッ素、塩素及びメチルより選ばれ、基R4*-1、R4*-2及びR4*-3の少なくとも2つが水素を示す、化合物(1)に関する。
【００１５】
他の態様において、本発明は、
X1が窒素を示し、X2がCR4*-2を示し、X3がCR4*-3を示し、
R4*-2及びR4*-3が、各々、水素、フッ素、塩素及びメチルより選ばれ、基R4*-2及びR4*-3の少なくとも1つが水素を示す、化合物(1)に関する。
他の態様において、本発明は、
X4が-N=を示し、X5が-CH=を示す、化合物(1)に関する。
他の態様において、本発明は、
X4が-CH=を示し、X5が-N=を示す、化合物(1)に関する。
他の態様において、本発明は、
L1が-NH-又は-NMe-を示す、化合物(1)に関する。
他の態様において、本発明は、
R2が、1つ以上の同じか又は異なるRb及び/又はRcで置換されていてもよい、C6-10アリール及び5-12員ヘテロアリールより選ばれる基であり、
Rb及びRcが上で定義された通りである、化合物(1)に関する。
他の態様において、本発明は、
R2が、1つ以上の同じか又は異なるRb及び/又はRcで置換されていてもよく、フェニル及び5-6員ヘテロアリールより選ばれる基であり、
Rb及びRcが上で定義された通りである、化合物(1)に関する。
他の態様において、本発明は、
R2がフリル、チエニル、プロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル及びピリミジルより選ばれ、すべての上述した基が、C3-7シクロアルキル、フェニル、4-7員ヘテロシクロアルキル、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、1-メチルプロピル、イソブチル、sec.-ブチル、tert.-ブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、1-エチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、tert.-ブトキシ、トリフルオロメトキシ、
【００１６】
【化５】
0005603883.tif 000006
【００１７】
より各々独立して選ばれる、1つ又は2つの置換基で置換されていてもよい、化合物(1)に関する。
他の態様において、本発明は、
R2が置換フェニル
【００１８】
【化６】
0005603883.tif 000007
【００１９】
を示し、
R5が水素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-OC1-6ハロアルキル、C3-7シクロアルキル及び3-7員ヘテロシクロアルキルより選ばれ、すべての上述した基がC1-6アルキル、-CN又は-OHで置換されていてもよく;
R6が水素、C1-6アルキル、-OC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-OC1-6ハロアルキル、-CN、-OH、ハロゲン、-NHC1-6アルキル及び-N(C1-6アルキル)2より選ばれ、後者の2つはアルキル部分に置換基-N(C1-6アルキル)2で置換されていてもよく;
R7が、水素、-OC1-6アルキル、ハロゲン、-NHS(O)2C1-6アルキル、-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-6アルキル、-S(O)2N(C1-6アルキル)2、
【００２０】
【化７】
0005603883.tif 000008
【００２１】
より選ばれ;
R9が、水素又はC1-6アルキルより選ばれ;
Rc4が、水素又は1つ以上の同じか又は異なるRd4及び/又はRe4で置換されていてもよい、C1-6アルキル及び3-14員ヘテロシクロアルキルより選ばれる基を示し;
Rd4が、各々適切な置換基であり、各々独立して、-ORe4、-NRe4Re4及びハロゲンより選ばれ;
Re4が、各々独立して、水素又は1つ以上の同じか又は異なるRf4及び/又はRg4で置換されていてもよい、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール及び3-14員ヘテロシクロアルキルより選ばれる基を示し;
Rf4が、各々適切な置換基であり、各々独立して、-ORg4、-NRg4Rg4及びハロゲン並びに、非芳香環系でのみの置換基であり得る、2価の置換基=Oより選ばれ;
Rg4が、各々独立して、水素又は1つ以上の同じか又は異なるRh4で置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、5-12員ヘテロアリール及び3-14員ヘテロシクロアルキルより選ばれる基を示し;
Rh4が、各々相互に独立して、C1-6アルキル及び、非芳香環系でのみの置換基であり得る、2価の置換基=Oより選ばれるか; 又は
基-NR9Rc4が、1つ以上の同じか又は異なるRd4及びRe4より選ばれる基で置換されていてもよい、窒素含有314員ヘテロシクロアルキル又は5-12員ヘテロアリールを示し;
基-NR9Re4が、1つ以上の同じか又は異なるRf4及びRg4より選ばれる基で置換されていてもよい、窒素含有3-14員ヘテロシクロアルキル又は5-12員ヘテロアリールを示し;
基-NR9Rg4が、1つ以上の同じか又は異なる基Rh4で置換されていてもよい、窒素含有3-14員ヘテロシクロアルキル又は5-12員ヘテロアリールを示し;
R8が水素、-OC1-6アルキル、ハロゲン、5-12員ヘテロアリール及び3-14員ヘテロシクロアルキルより選ばれる、化合物(1)に関する。
【００２２】
他の態様において、本発明は、
基R5〜R8の少なくとも1つが水素でなく、その他の基が上で定義された通りである、化合物(1)に関する。
他の態様において、本発明は、
R5が
【００２３】
【化８】
0005603883.tif 000009
【００２４】
より選ばれ、
基R6〜R8が上で定義された通りである、化合物(1)に関する。
他の態様において、本発明は、
R2が
【００２５】
【化９】
0005603883.tif 000010
0005603883.tif 000011
0005603883.tif 000012
0005603883.tif 000013
0005603883.tif 000014
0005603883.tif 000015
【００２６】
より、選ばれ、
R´がリンカー単位L2への結合部位を示す、化合物(1)に関する。
他の態様において、本発明は、
L2が-C(O)NH-を示すが、上で用いられる表記法では、L2の左側がR2に結合し、
R2が上で定義された通りである、化合物(1)に関する。
他の態様において、本発明は、
L2が-NHC(O)-であるが、上で用いられる表記法では、L2の左側がR2に結合し、
R2が上で定義された通りである、化合物(1)に関する。
他の態様において、本発明は、
Rbが、各々適切な置換基であり、各々相互に独立して、-ORc、-NRcRc、-N(ORc)Rc、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)NRgNRcRc、-C(O)NRgORc、-S(O)2Rc、-S(O)2NRcRc、-NRgC(O)Rc、-NRgC(O)ORc、-NRgC(O)NRcRc、-NRgS(O)2Rc及び2価の置換基=Oより選ばれるが、この2価の置換基は、非芳香環系でのみの置換基であり得るものであり;
Rcは、各々独立して、水素又は1つ以上の同じか又は異なるRd及び/又はReで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール及び3-14員ヘテロシクロアルキルより選ばれ;
Rdが、各々適切な置換基であり、各々独立して、-ORe、-NReRe、-N(ORe)Re、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRe、-C(O)NRgNReRe、-C(O)NRgORe、-S(O)2Re、-S(O)2NReRe、-NRgC(O)Re、-NRgC(O)ORe、-NRgC(O)NReRe、-NRgS(O)2Re及び2価の置換基=Oより選ばれるが、この2価の置換基は非芳香環系でのみの置換基であり得るものであり;
Reが、各々独立して、水素又は1つ以上の同じか又は異なるRf及び/又はRgで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール及び3-14員ヘテロシクロアルキルより選ばれ;
Rfが、各々適切な置換基であり、各々独立して、-ORg、-NRgRg、-N(ORg)Rg、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRg、-C(O)NRhNRgRg、-C(O)NRhORg、-S(O)2Rg、-S(O)2NRgRg、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)ORg、-NRhC(O)NRgRg、-NRhS(O)2Rg及び2価の置換基=Oより選ばれるが、この2価の置換基は非芳香環系でのみの置換基であり得るものであり;
Rgが、各々独立して、水素又は1つ以上の同じか又は異なるRhで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール及び3-14員ヘテロシクロアルキルより選ばれ、
Rhが、各々独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール及び3-14員ヘテロシクロアルキルより選ばれる、化合物(1)に関する。
【００２７】
本発明の化合物(1)の異なる分子部分に関するすべての上述した構造態様は、好ましい化合物(1)を得るように、記載されるように相互に組み合わせることができる。
他の態様において、本発明は、薬剤としての一般式(1)の化合物 - 又はその薬理的に許容され得る塩 - に関する。
他の態様において、本発明は、活性物質として一般式(1)の1つ以上の化合物、又はその薬理的に許容され得る塩を、必要により、慣用の賦形剤及び/又は担体と組み合わせて含有する医薬製剤に関する。
他の態様において、本発明は、癌、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防に用いられる一般式(1)の化合物 - 又はその薬理学的に許容され得る塩 - に関する。
他の態様において、本発明は、癌の治療及び/又は予防に用いられる一般式(1)の化合物 - 又はその薬理学的に許容され得る塩 - に関する。
他の態様において、本発明は、転移性メラノーマ、結腸直腸癌、甲状腺腫瘍及び胆嚢/胆管腫瘍の治療及び／又は予防に用いられる一般式(1)の化合物 - 又はその薬理学的に許容され得る塩 - に関する。
他の態様において、本発明は、一般式(1)の化合物、又はその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はこれらの混合物、又はすべての上記の形のそれぞれの薬理的に許容され得る塩、及び異なる細胞増殖抑制活性物質又は細胞毒性活性物質を含む医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
定義
特に明記しない限り、本明細書に用いられる以下の定義が適用される:
接頭語Cx-y(ここで、x及びyは、各々の場合において自然数(x＜y)を示す)の使用は、方向の接続において意味し記載される鎖状もしくは環状の構造又は鎖状と環状の構造の組み合わせが合計の最大のy炭素原子と最小のx炭素原子からなり得ることを示している。
1つ以上のヘテロ原子を含有する基(ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル)における員数に関する情報は、すべての環員分又は鎖員の合計原子数又はすべての環員と鎖員の合計を意味する。
アルキルは、サブグループの飽和炭化水素鎖と不飽和炭化水素鎖で構成され、後者は、更に、二重結合を有する炭化水素鎖(アルケニル)と三重結合を有する炭化水素鎖(アルキニル)に細分され得る。アルケニルは、少なくとも1つの二重結合を含有し、アルキニルは、少なくとも1つの三重結合を含有する。炭化水素鎖が少なくとも1つの二重結合と少なくとも1つの三重結合を共に有する場合には、定義によりそれはアルキニルサブグループに属する。すべての上述のサブグループは、更に、直鎖(非分枝鎖)と分枝鎖に細分され得る。アルキルが置換される場合には、すべての水素をもつ炭素原子で相互に独立してモノ-又はポリ置換され得る。
【００２９】
個々のサブグループの例を以下に挙げる。
直鎖(分枝鎖)又は分枝鎖の飽和炭化水素鎖:
メチル; エチル; n-プロピル; イソプロピル(1-メチルエチル); n-ブチル; 1-メチルプロピル; イソブチル(2-メチルプロピル); sec.-ブチル(1-メチルプロピル); tert.-ブチル(1.1-ジメチルエチル); n-ペンチル; 1-メチルブチル; 1-エチルプロピル; イソペンチル(3-メチルブチル); ネオペンチル(2,2-ジメチルプロピル); n-ヘキシル; 2,3-ジメチルブチル; 2,2-ジメチルブチル; 3,3-ジメチルブチル; 2-メチルペンチル; 3-メチルペンチル; n-ヘプチル; 2-メチルヘキシル; 3-メチルヘキシル; 2,2-ジメチルペンチル; 2,3-ジメチルペンチル; 2,4-ジメチルペンチル; 3,3-ジメチルペンチル; 2,2,3-トリメチルブチル; 3-エチルペンチル; n-オクチル; n-ノニル; n-デシル等。
直鎖(非分枝鎖)又は分枝鎖アルケニル:
ビニル(エテニル); プロパ-1-エニル; アリル(プロパ-2-エニル); イソプロペニル; ブタ-1-エニル; ブタ-2-エニル; ブタ-3-エニル; 2-メチルプロパ-2-エニル; 2-メチル-プロパ-1-エニル; 1-メチルプロパ-2-エニル; 1-メチルプロパ-1-エニル; 1-メチリデンプロピル; ペンタ-1-エニル; ペンタ-2-エニル; ペンタ-3-エニル; ペンタ-4-エニル; 3-メチルブタ-3-エニル; 3-メチルブタ-2-エニル; 3-メチルブタ-1-エニル; ヘキサ-1-エニル; ヘキサ-2-エニル; ヘキサ-3-エニル; ヘキサ-4-エニル; ヘキサ-5-エニル; 2,3-ジメチルブタ-3-エニル; 2,3-ジメチルブタ-2-エニル; 2-メチリデン-3-メチルブチル; 2,3-ジメチルブタ-1-エニル; ヘキサ-1,3-ジエニル; ヘキサ-1,4-ジエニル; ペンタ-1,4-ジエニル; ペンタ-1,3-ジエニル; ブタ-1,3-ジエニル; 2,3-ジメチルブタ-1,3-ジエン等。
【００３０】
直鎖(非分枝鎖)又は分枝鎖アルキニル:
エチニル; プロパ-1-イニル; プロパ-2-イニル;ブタ-1-イニル; ブタ-2-イニル; ブタ-3-イニル; 1-メチルプロパ-2-イニル等。
用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等は、特に明記しない限り、すべての異性体を含む、対応する炭素原子数を有する飽和炭化水素基を意味する。
用語プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキシニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等は、特に明記しない限り、該当する場合、すべての異性体、(Z)/(E)-異性体も含む、対応する炭素原子数と二重結合を有する不飽和炭化水素基を意味する。
用語ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル等は、特に明記しない限り、該当する場合、すべての異性体、(Z)/(E)-異性体も含む、対応する炭素原子数と2つの二重結合を有する不飽和炭化水素基を意味する。
用語プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等は、特に明記しない限り、すべての異性体を含む、対応する炭素原子数と三重結合を有する不飽和炭化水素基を意味する。
上文に定義されたアルキルとそのサブグループから、用語アルキレンも誘導され得る。アルキレンはアルキルと異なり2価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的に、第2の原子価は、アルキルから水素原子を除去することによって生じる。対応する基は、例えば、-CH3と-CH2、-CH2CH3と-CH2CH2又は＞CHCH3等である。すべてのアルキルのサブグループについて、アルキレンに対応する。
【００３１】
ヘテロ原子は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子を意味する。
用語ヘテロアルキルは、最も広い意味で上で定義されたアルキルから、基-CH3の1つ以上を基-OH、-SH又は-NH2で相互に独立して、基-CH2-の1つ以上を基-O-、-S-又は-NH-で相互に独立して、基＞CH-の1つ以上を基＞Nで、基=CH-の1つ以上を基=Nで、基=CH2の1つ以上を基=NHで又は基□CHの1つ以上を基□Nで置換することによって誘導される基を意味する。3つを超えないヘテロ原子の合計が1つのヘテロアルキルに存在するが、少なくとも1つの炭素原子が2つの酸素原子の間に、2つの硫黄原子の間に又は1つの酸素と1つ硫黄原子の間になければならず、基は全体として化学安定性を有しなければならない。
アルキルから間接的定義/誘導の直接的結果は、ヘテロアルキルがサブグループの、ヘテロ原子を有する飽和炭化水素鎖、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニルで構成され、更に、直鎖(非分枝鎖)及び分枝鎖に細分され得ることである。ヘテロアルキルが置換される場合には、すべての水素をもつ酸素、硫黄、窒素及び/又は炭素原子で相互に独立してモノ-又はポリ置換され得る。置換基としてのヘテロアルキル自体は、炭素原子によって、また、ヘテロ原子によって分子に結合され得る。
一例として以下の基を挙げる:
ジメチルアミノメチル; ジメチルアミノエチル(1-ジメチルアミエチル; 2-ジメチルアミノエチル); ジメチルアミノプロピル(1-ジメチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノプロピル、3-ジメチルアミノプロピル); ジエチルアミノメチル; ジエチルアミノエチル(1-ジエチルアミノエチル、2-ジエチルアミノエチル); ジエチルアミノプロピル(1-ジエチルアミノプロピル、2-ジエチルアミノプロピル、3-ジエチルアミノプロピル); ジイソプロピルアミノエチル(1-ジイソプロピルアミノエチル、2-ジイソプロピルアミノエチル); ビス-2-メトキシエチルアミノ; [2-(ジメチルアミノエチル)エチルアミノ]メチル; 3-[2-(ジメチルアミノエチル)エチルアミノ]プロピル;ヒドロキシメチル; 2-ヒドロキシエチル; 3-ヒドロキシプロピル; メトキシ; エトキシ;プロポキシ;メトキシメチル; 2-メトキシエチル等。
【００３２】
上で定義されたヘテロアルキル及びサブグループから、用語ヘテロアルキレンを誘導することもできる。ヘテロアルキルはヘテロアルキルと異なり2価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的に、第2の原子価は、ヘテロアルキルから水素原子を除去することによって生じる。対応する基は、例えば、-CH2NH2と-CH2NH又は＞CHNH2、-NHCH3と＞NCH3又は-NHCH2、-CH2OCH3と-CH2OCH2又は＞CHOCH3等である。ヘテロアルキルのすべてのサブグループについて、ヘテロアルキレンが対応する。
ハロアルキルは、最も広い意味で上で定義されたアルキルから、炭化水素鎖の1つ以上の水素原子を、同じでも異なってもよい、ハロゲン原子で相互に独立して置換することによって誘導される。アルキルから間接的な定義/誘導の直接的な結果は、ハロアルキルがサブグループの飽和ヒドロハロゲン鎖、ハロアルケニル及びハロアルキニルで構成され、更に、直鎖(非分枝鎖)と分枝鎖に細分され得ることである。ハロアルキルが置換される場合には、すべての水素をもつ炭素原子で相互に独立してモノ-又はポリ置換され得る。
典型的な例を以下に挙げる:
-CF3; -CHF2; -CH2F; -CF2CF3; -CHFCF3; -CH2CF3; -CF2CH3; -CHFCH3; -CF2CF2CF3; CF2CH2CH3; -CF=CF2; -CCl=CH2; -CBr=CH2; -CI=CH2; -C□C-CF3; -CHFCH2CH3; CHFCH2CF3等。
上で定義されたハロアルキル及びサブグループから、用語ハロアルキレンを誘導することもできる。ハロアルキレンは、ハロアルキルと異なり2価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的に、第2の原子価は、ハロアルキルから水素原子を除去することによって生じる。対応する基は、例えば、-CH2Fと-CHF、-CHFCH2FとCHFCHF又は＞CFCH2F等である。ハロアルキルのすべてのサブグループについて、ハロアルキレンが対応する。
ハロゲンは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及び/又はヨウ素原子を包含する。
シクロアルキルは、サブグループの単環式炭化水素環及び二環式炭化水素環及びスピロ炭化水素環で構成され、各サブグループは、更に、飽和及び不飽和(シクロアルケニル)に細分され得る。不飽和は、環系に少なくとも1つの二重結合があるが、芳香系は形成されないことを意味する。二環式炭化水素環において、2つの環は少なくとも2つの炭素原子を共有するように結合される。スピロ炭化水素環において、1つの炭素原子(スピロ原子)は、2つの環によって共有される。シクロアルキルが置換される場合には、すべての水素をもつ炭素原子で相互に独立してモノ-又はポリ置換され得る。置換基としてのシクロアルキル自体は、環系の適切な位置によって分子に結合され得る。
【００３３】
一例として、以下に個々のサブグループを挙げる: 
単環式炭化水素環、飽和:
シクロプロピル; シクロブチル; シクロペンチル; シクロヘキシル; シクロヘプチル等。
単環式炭化水素環、不飽和:
シクロプロパ-1-エニル; シクロプロパ-2-エニル; シクロブタ-1-エニル; シクロブタ-2-エニル; シクロペンタ-1-エニル; シクロペンタ-2-エニル; シクロペンタ-3-エニル; シクロヘキサ-1-エニル; シクロヘキサ-2-エニル; シクロヘキサ-3-エニル; シクロヘプタ-1-エニル; シクロヘプタ-2-エニル; シクロヘプタ-3-エニル; シクロヘプタ-4-エニル; シクロブタ-1,3-ジエニル; シクロペンタ-1,4-ジエニル; シクロペンタ-1,3-ジエニル; シクロペンタ-2,4-ジエニル; シクロヘキサ-1,3-ジエニル; シクロヘキサ-1,5-ジエニル; シクロヘキサ-2,4-ジエニル; シクロヘキサ-1,4-ジエニル; シクロヘキサ-2,5-ジエニル等。
二環式炭化水素環(飽和及び不飽和):
ビシクロ[2.2.0]ヘキシル; ビシクロ[3.2.0]ヘプチル; ビシクロ[3.2.1]オクチル; ビシクロ[2.2.2]オクチル; ビシクロ[4.3.0]ノニル(オクタヒドロインデニル); ビシクロ[4.4.0]デシル(デカヒドロナフタレン); ビシクロ[2.2.1]ヘプチル(ノルボルニル); (ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエニル(ノルボルナ-2,5-ジエニル); ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エニル(ノルボルネニル); ビシクロ[4.1.0]ヘプチル(ノルカラニル); ビシクロ[3.1.1]ヘプチル(ピナニル)等。
スピロ炭化水素環(飽和及び不飽和):
スピロ[2.5]オクチル、スピロ[3.3]ヘプチル、スピロ[4.5]デカ-2-エン等。
シクロアルキルの自由原子価が離れて飽和される場合には、脂環式環が得られる。
上で定義されたシクロアルキル及びそのサブグループから、用語シクロアルキレンを誘導することもできできる。シクロアルキレンは、シクロアルキルと異なり2価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的に、第2の原子価は、シクロアルキルから水素原子を除去することによって生じる。対応する基は、例えば、シクロヘキシルと
【００３４】
【化１０】
0005603883.tif 000016
【００３５】
シクロペンテニルと
【００３６】
【化１１】
0005603883.tif 000017
【００３７】
等である。
シクロアルキルのすべてのサブグループについて、シクロアルキレンが対応する。
シクロアルキルアルキルは、上で定義された問題のアルキルとシクロアルキルとの組み合わせをいずも最も広い意味で示す。或いはまた、シクロアルキルアルキルは、シクロアルキルとアルキレンとの組み合わせともみなされ得る。形式的に、シクロアルキルアルキルは、最初に置換基としてのアルキルを直接分子と結合し、次にシクロアルキルで置換することによって得られる。アルキルとシクロアルキルの結合は、このために適している炭素原子を用いた双方の基で行うことができる。アルキル(アルキレン)及びシクロアルキルのそれぞれのサブグループにも、2つの基の組み合わせが含まれる。
アリールは、少なくとも1つの芳香環を有する単環式、二環式又は三環式炭素環を示す。アリールが置換される場合には、置換は、すべての水素をもつ炭素原子で、相互に独立して、各々場合にモノ-又はポリ置換であり得る。アリール自体は、環系の適切な位置を介して置換基としての分子に結合され得る。
典型的な例を以下に挙げる:
フェニル、ナフチル、インダニル(2,3-ジヒドロインデニル)、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル; フルオレニル等。
アリールの自由原子価が離れて飽和される場合には、芳香族基が得られる。
上で定義されたアリールから、用語アリーレンも誘導され得る。アリーレンは、アリールと異なり2価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的に、第2の原子価は、アリールから水素原子を除去することによって生じる。対応する基は、例えば、フェニルと
【００３８】
【化１２】
0005603883.tif 000018
【００３９】
ナフチルと
【００４０】
【化１３】
0005603883.tif 000019
【００４１】
等である。
アリールのすべてのサブグループについて、アリーレンが対応する。
アリールアルキルは、最も広い意味で各々場合に、上で定義された基アルキルとアリールの組み合わせを示す。或いはまた、アリールアルキルは、アリールとアルキレンとの組み合わせとみなされ得る。形式的に、アリールアルキルは、最初に置換基としてのアルキルを直接分子に結合し、それをアリール基で置換することによって得られる。アルキルとアリールは、このために適している炭素原子を介して双方の基に結合され得る。アルキル(アルキレン)とアリールのそれぞれのサブグループにも、2つの基の組み合わせが含まれる。
典型的な例を以下に挙げる:
ベンジル; 1-フェニルエチル; 2-フェニルエチル; フェニルビニル; フェニルアリル等。
ヘテロアリールは、対応するアリール又はシクロアルキルと比較して、１つ以上の炭素原子の代わりに、窒素、硫黄及び酸素より相互に独立して選ばれる１つ以上の同じか又は異なるヘテロ原子を含有する、単環式芳香環又は少なくとも1つの芳香環を有する多環式環を示し、得られた基が化学的に安定でなければならない。ヘテロアリールの存在の要求はヘテロ原子と芳香環であるが、必ずしも芳香族複素環系である必要がない。従って、2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル
【００４２】
【化１４】
0005603883.tif 000020
【００４３】
は、定義により、ヘテロアリールであり得る。
ヘテロアリールが置換される場合には、置換は、相互に独立して、すべての水素をもつ炭素原子及び/又は窒素原子において、各々の場合にモノ-又はポリ置換され得る。置換基としてのヘテロアリール自体では、環系の適切な位置、双方の炭素と窒素を介して分子に結合され得る。
典型的な例を以下に挙げる。
単環式ヘテロアリール:
フリル; チェニル; ピロリル; オキサゾリル; チアゾリル; イソキサゾリル; イソチアゾリル; ピラゾリル; イミダゾリル; トリアゾリル; テトラゾリル; オキサジアゾリル; チアジアゾリル; ピリジル; ピリミジル; ピリダジニル; ピラジニル; トリアジニル; ピリジル-N-オキシド; ピロリル-N-オキシド; ピリミジニル-N-オキシド; ピリダジニル-N-オキシド; ピラジニル-N-オキシド; イミダゾリル-N-オキシド; イソキサゾリル-N-オキシド; オキサゾリル-N-オキシド; チアゾリル-N-オキシド; オキサジアゾリル-N-オキシド; チアジアゾリル-N-オキシド; トリアゾリルN-オキシド;テトラゾリル-N-オキシド等。
【００４４】
多環式ヘテロアリール
インドリル; イソインドリル; ベンゾルリル; ベンゾチエニル; ベンゾキサゾリル; ベンゾチアゾリル; ベンズイソキサゾリル; ジヒドロインドリル; ベンズイソチアゾリル; ベンズイミダゾリル; インダゾリル; イソキノリニル; キノリニル; キノキサリニル; シンノリニル; フタラジニル; キナゾリニル; ベンゾトリアジニル; インドリジニル; オキサゾロピリジル; イミダゾピリジル; ナフチリジニル; インドリニル; イソクロマニル; クロマニル; テトラヒドロイソキノリニル; イソインドリニル; イソベンゾテトラヒドロフリル; イソベンゾテトラヒドロチエニル; イソベンゾチエニル; ベンゾキサゾリル; ピリドピリジル; ベンゾテトラヒドロフリル; ベンゾテトラヒドロチエニル; プリニル; ベンゾジオキソリル; フェノキサジニル; フェノチアジニル; プテリジニル; ベンゾチアゾリル; イミダゾピリジル; イミダゾチアゾリル; ジヒドロベンズイソキサジニル; ベンズイソキサジニル; ベンゾキサジニル; ジヒドロベンズイソチアジニル; ベンゾピラニル; ベンゾチオピラニル; クマリニル; イソクマリニル; クロモニル; クロマノニル; テトラヒドロキノリニル; ジヒドロキノリニル; ジヒドロキノリノニル; ジヒドロイソキノリノニル; ジヒドロクマリニル; ジヒドロイソクマリニル; イソインドリノニル; ベンゾジオキサニル; ベンゾキサゾリノニル; キノリニル-N-オキシド; インドリル-N-オキシド; インドリニル-N-オキシド; イソキノリル-N-オキシド; キナゾリニル-N-オキシド; キノキサリニル-N-オキシド; フタラジニル-N-オキシド; インドリジニル-N-オキシド; インダゾリル-N-オキシド; ベンゾチアゾリル-N-オキシド; ベンズイミダゾリル-N-オキシド; ベンゾチオピラニル-S-オキシド及びベンゾチオピラニル-S,S-ジオキシド等。
ヘテロアリールの自由原子価が離れて飽和される場合には、複素環式芳香族基が得られる。
上で定義されたヘテロアリールから、用語ヘテロアリーレンも誘導され得る。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールと異なり2価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的に、第2の原子価は、ヘテロアリールから水素原子を除去することによって生じる。
対応する基は、例えば、ピロリルと
【００４５】
【化１５】
0005603883.tif 000021
【００４６】
2,3-ジヒドロ-1H-インドリルと
【００４７】
【化１６】
0005603883.tif 000022
【００４８】
等である。
ヘテロアリールのすべてのサブグループについて、ヘテロアリーレンが対応する。
ヘテロアリールアルキルは、上で定義された問題のアルキルとヘテロアリールとの組み合わせを、共に最も広い意味で示す。或いはまた、ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリールとアルキレンとの組み合わせとみなされ得る。形式的に、ヘテロアリールアルキルは、最初に置換基としてのアルキルを分子と直接結合し、次にヘテロアリールで置換することにより得られる。アルキルとヘテロアリールの結合は、このために適している炭素原子を介してアルキル側に、また、このために適している炭素原子又は窒素原子を介してヘテロアリール側に達成することができる。アルキル(アルキレン)及びヘテロアリールのそれぞれのサブグルールも、2つの基の組み合わせも含まれる。
用語ヘテロシクロアルキルは、炭化水素環における基-CH2-の1つ以上が基-O-、-S-又は-NH-で相互に独立して置換されるか又は=CH-の１つ以上が基=N-で置換される場合には、上で定義されたシクロアルキルから誘導される基を意味する。合計で5つ以下のヘテロ原子を存在させることができ、2つの酸素原子の間に及び2つの硫黄原子の間に又は1つの酸素と1つの硫黄原子の間に少なくとも1つの炭素原子がなければならず、全体として基は化学的に安定でなければならない。ヘテロ原子は、同時にすべての可能な酸化段階(硫黄→スルホキシド-SO-、スルホン、-SO2-; 窒素→N-オキシド)で存在し得る。シクロアルキルからの間接的な定義/誘導から、ヘテロシクロアルキルがサブグループの単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環及びスピロヘテロ環で構成され、各サブグループが飽和及び不飽和(ヘテロシクロアルケニル)に更に細分され得ることは直ちに明らかである。用語不飽和は、問題の環系において、少なくとも1つの二重結合があるが、芳香族系が形成されない。二環式ヘテロ環において、共通して少なくとも2つの原子を有するように2つの環は結合される。スピロヘテロ環において、1つの炭素原子(スピロ原子)は、2つの環が共有している。ヘテロシクロアルキルが置換される場合には、置換がすべての水素をもつ炭素及び/又は窒素原子で相互に独立して各々の場合にモノ-又はポリ置換であり得る。置換基としてのヘテロシクロアルキルそれ自体は、環系の適切な位置を介して分子に結合され得る。
【００４９】
個々のサブグループの典型的な例を以下に挙げる。
単環式ヘテロ環(飽和及び不飽和):
テトラヒドロフリル; ピロリジニル; ピロリニル; イミダゾリジニル; チアゾリジニル; イミダゾリニル; ピラゾリジニル; ピラゾリニル; ピペリジニル; ピペラジニル; オキシラニル; アジリジニル; アゼチジニル; 1,4-ジオキサニル; アゼパニル; ジアゼパニル; モルホリニル; チオモルホリニル; ホモモルホリニル; ホモピペリジニル; ホモピペラジニル; ホモチオモルホリニル; チオモルホリニル-S-オキシド; チオモルホリニル-S,S-ジオキシド; 1,3-ジオキソラニル; テトラヒドロピラニル; テトラヒドロチオピラニル; [1,4]-オキサゼパニル; テトラヒドロチエニル; ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキシド; オキサゾリジノニル; ジヒドロピラゾリル; ジヒドロピロリル; ジヒドロピラジニル; ジヒドロピリジル; ジヒドロピリミジニル; ジヒドロフリル; ジヒドロピラニル; テトラヒドロチエニル-S-オキシド; テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキシド; ホモチオモルホリニル-S-オキシド; 2,3-ジヒドロアゼト; 2H-ピロリル; 4H-ピラニル; 1,4-ジヒドロピリジニル等。
二環式ヘテロ環(飽和及び不飽和):
8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル; 8-アザビシクロ[5.1.0]オクチル; 2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル; 8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル; 3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル; 2,5-ジアザビシクロ-[2.2.1]ヘプチル; 1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル; 3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル; 3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノニル; 2,6-ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル等。
スピロヘテロ環(飽和及び不飽和):
1,4-ジオキサスピロ[4.5]デシル; 1-オキサ-3.8-ジアザスピロ[4.5]デシル; 2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプチル; 2,7-ジアザスピロ[4.4]ノニル; 2,6-ジアザスピロ[3.4]オクチル; 3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデシル; 2,8-ジアザスピロ[4.5]デシル等。
ヘテロシクロアルキルの自由原子価が離れて飽和される場合には、複素環が得られる。
上で定義されたヘテロシクロアルキルから、用語ヘテロシクロアルキレンを誘導することもできる。ヘテロシクロアルキレンは、ヘテロシクロアルキルと異なり2価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的に、第2の原子価は、ヘテロシクロアルキルから水素原子を除去することによって生じる。対応する基は、例えば、ピペリジニルと
【００５０】
【化１７】
0005603883.tif 000023
【００５１】
2,3-ジヒドロ-1H-ピロリルと
【００５２】
【化１８】
0005603883.tif 000024
【００５３】
等である。
ヘテロシクロアルキルのすべてのサブグループについて、ヘテロシクロアルキレンが対応する。
ヘテロシクロアルキルアルキルは、上で定義された問題のアルキルとヘテロシクロアルキルとの組み合わせを、共に最も広い意味で示す。或いはまた、ヘテロシクロアルキルアルキルは、また、ヘテロシクロアルキルとアルキレンとの組み合わせとみなされ得る。形式的に、ヘテロシクロアルキルは、最初に置換基としてのアルキルを直接分子と結合し、次にそれをヘテロシクロアルキルで置換することにより得られる。アルキルとヘテロシクロアルキルの結合は、このために適切な炭素原子を介してアルキル側に、また、このために適切な炭素原子又は窒素原子を介してヘテロシクロアルキル側に達成され得る。アルキルとヘテロシクロアルキルのそれぞれのサブグループは、また、2つの基の組み合わせに含まれる。
置換されるは、問題の原子に直接結合される水素原子が、他の原子又は他の原子団(置換基)で置き換えられることを意味する。出発状態(水素原子の数)によっては、モノ-又はポリ置換が原子で行われ得る。
2価の置換基、例えば、=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N2等は、炭素原子でのみの置換基になり、2価の置換基=Oは、硫黄の置換基であり得る。一般的に言って、2価置換基による置換は、環系でのみ行うことができ、2つのジェミナル水素原子、即ち、置換の前に飽和された同じ炭素原子に結合される水素原子の交換を必要とする。それ故、2価置換基による置換は、環系の基-CH2-又は硫黄原子でのみ可能である。
これに加えて、用語“適切な置換基”は、一方では原子価のために適切であり、もう一方では化学安定性を有する系につながる置換基を示す。
以下は、省略表記法及びその構造対応である:
【００５４】
【化１９】
0005603883.tif 000025
【００５５】
例えば、配列ABCにおいて、部分Bが構造細部-N=に対応するものであった場合には、これは、A=N-CとA-N=C双方として理解すべきである。
例えば、配列
【００５６】
【化２０】
0005603883.tif 000026
【００５７】
において、部分Aが構造細部＞C=に対応するものであった場合には、これは、
【００５８】
【化２１】
0005603883.tif 000027
【００５９】
であると理解すべきである。
例えば
【００６０】
【化２２】
0005603883.tif 000028
【００６１】
のような図形において、破線は、環系が炭素1又は2を介して分子に結合し得る、即ち、以下の図形に等しいことを示す
【００６２】
【化２３】
0005603883.tif 000029
【００６３】
基又は置換基は、対応するグループ指定(例えばRa、Rb等)による代替の基/置換基よりしばしば選ばれる。この種類のグループが分子の異なる部分において本発明の化合物を定義するために繰り返し用いられる場合には、それぞれの使用が完全に相互に独立しているとみなされるものであることは常に留意されなければならない。
【００６４】
略語表
0005603883.tif 000030
0005603883.tif 000031
【００６５】
本発明の特徴及び利点は、本発明の範囲を限定することなく、一例として本発明の基本を具体的に説明する以下の詳細な実施例から明らかになるであろう:
本発明の化合物の調製
一般
特に明記しない限り、すべての反応は化学実験室において一般的に用いられる方法を用いて市販の装置方法で行われる。空気及び/又は水分に感受性である出発材料は、保護ガス下で貯蔵され、対応する反応及び操作は、保護ガス(窒素又はアルゴン)下でそれとともに行われる。
マイクロ波反応は、密封容器(好ましくは2、5又は20mL)内でBiotage製の開始剤/反応器において又はCEM製のExplorerにおいて、好ましくは撹拌しながら行われる。
クロマトグラフィー
分取用中圧クロマトグラフィー(MPLC)について、Millipore製のシリカゲル(名称: Granula Silica Si-60A 35-70μm、NP相)又はMacherey Nagel製のC-18 RP-シリカゲル(RP-相)(名称: Polygoprep 100-50 C18)を用いる。自動順相クロマトグラフィーは、Isco製のCombiFlash Foxy 200フラクションコレクターと組み合わせてCombiFlash Companion XL装置で行われる。このために、市販のRediSepRf(120gシリカゲル)一方向カラムを用いる。薄層クロマトグラフィーは、Merck製の既製のシリカゲル60 TLCプレート/ガラス(蛍光指示薬F-254を含む)で行われる。
本発明の実施例化合物の分取用高圧力クロマトグラフィ(HPLC)は、Waters(名称: XTerra Prep. MS C18、5μm、30×100mm又はXTerra Prep. MS C18、5μm、50×100mm OBD又はSymmetrie C18、5μm、19×100mm又はSunfire C18 OBD、19×100mm、5μm又はSunfire Prep C 10μm OBD 50×150mm又はX Bridge Prep C18 5μm OBD 19×50mm)、Agilent(名称: Zorbax SB-C8 5μm PrepHT 21.2×50mm)及びPhenomenex(名称: Gemini C18 5μm AXIA 21.2×50mm又はGemini C18 10μm 50×150mm)製のカラムにより行われる。
中間化合物の分析用HPLC(反応制御)は、Agilent(名称: Zorbax SB-C8、5μm、21.2×50mm又はZorbax SB-C8 3.5μm 2.1×50mm)及びPhenomenex(名称: Gemini C18 3μm 2×30mm)製のカラムを用いて行われる。分析装置は、いずれの場合においても質量検出器を備えている。
【００６６】
HPLC-質量分光法/UV-分光法
本発明の実施例化合物を確認するための保持時間/MS-ESI+は、HPLC-MS装置(質量検出器を備えた高性能液体クロマトグラフィー)を用いて得られる。注入ピークで溶離する化合物は、保持時間tRet. = 0.00を示す。
方法の個々の詳細:
HPLC-MS方法1
HPLC: Agilent 1100 Series
MS: Agilent LC/MSD SL
カラム: Waters、Xterra MS C18、2.5μm、2.1×30mm、Part.No. 186000592
溶離液: A: 0.1% HCOOHを有するH2O; B:アセトニトリル(HPLCグレード)
検出: MS:ポジティブモード及びネガティブモード
質量範囲: 20 - 900m/z
フロー 1.10mL/分
カラムtemp.: 40℃
勾配:        0.00 min: 5%溶離液B
0.00 - 2.50 min: 5%→95%溶離液B
2.50 - 2.80分: 95%溶離液B
2.81 - 3.10分: 95%→5%溶離液B
本発明の化合物は、以下に記載される合成方法によって調製され、一般式の置換基は上に示された意味を有する。これらの方法は、特許請求された化合物の内容及び範囲をこれらの実施例に限定することなく、本発明の例示として意図する。出発化合物の調製が記載されない場合には、市販されているか又は本明細書に記載される既知の化合物又は方法と同様にして調製され得るものとする。文献に記載される物質は、公開された合成方法に従って調製される。
反応スキーム
【００６７】
【化２４】
0005603883.tif 000032
【００６８】
タイプIの実施例化合物:
4,6-ジ置換ピリド[3,4-d]ピリミジンIは、例えば、以下の方法によって得ることができる(反応計画A、合成法1-3):
4,6-ジクロロ-ピリド[3,4-d]ピリミジンP-1aから出発して、4位を成分A-1又はA-2で、好ましくは高温で置換する。成分A 1及びA 2は、好ましくはアニリン(L1 = -NH-)であるが、チオフェノール及びフェノール(L1 = S、-O-)又は対応するフェノキシドでもあり得る。
A-1を用いる(合成法1)場合、結果として、末端化合物Iの分子の完全な左側部分が中間化合物Z-2に導入されるので、最後に、好ましくは第一アミン及び第二(環状)アミンである、成分R1-H(E-3)による6-位の置換だけが残る。これらの置換反応は、慣用の求核置換である。R1とピリド[3,4-d]ピリミジン構造の間にC-C結合を結合することも可能である。これには、対応するC-求核基及び遷移金属触媒のはクロスカップリング反応が必要である。上述の基R1を導入するのに更に適している反応タイプには、BUCHWALD-HARTWIG、SUZUKI、KUMADA、STILLE、NEGISHI、HECK、SONOGASHIRA反応が含まれる。試薬R1-H(E-3)に加えて、これらの反応の一部には化合物R1-EDG(E-3*)が必要であり、EDGは電子プッシング基を活性化する。試薬E 3*は、特にホウ酸又はホウ酸エステル誘導体[EDG = B(OH)2/B(OR´´´)2]、有機マグネシウム及びハロゲン化亜鉛(EDG =-MgHal、-ZnHal)及びスタナン(EDG =-SnR´´´3)である。適切な基R´´´は、一般に当該技術において既知である。ニトロカルボン酸E-1をアミンE-2でアミドカップリングして中間生成物Z-1を形成し、次にニトロ基を還元することによってアニリン成分A-1を得る。アミドカップリングについて、必要により一般カップリング試薬、例えばペプチド化学に用いられるもの(例えば、HATU又はTBTU)を用いてもよく又はニトロ酸E-1を、何かほかの方法で、例えば、酸ハライドとして(例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、GHOSEZ試薬によって)活性化してもよい。E-1の代わりに、(ヘテロ-)芳香族3-ヒドロキシ又は3-メルカプトカルボン酸をE-2と同様にしてカップリングして成分A-1を形成してもよい。対照的に、A 2(合成法2及び3)を用いる場合、まず第一に、中央のフェニル環又はヘテロアリール環及び後のリンカーL2(例えばアミド)の保護リンカー断片(カルボキシレート)だけを組み込み、次にR1を導入する。中間化合物Z-3においては、別の可能性があり、6-位を成分E-3/E-3*で置換/カップリングし、次に、けん化後、基R2(成分E-2によって)を導入する(合成法2)か又は、まず第一に、けん化し、E-2をアミドカップリングし、次に、E-3/E-3*で求核置換/クロスカップリングを行う(合成法3)。
或いはまた、P-1aに対して他の遊離体P-1が可能であり、連続的及び選択的置換を可能にする。即ち、他の脱離基に近付く方法がある。特に、臭化物やヨウ化物も、ハロゲン脱離基として存在し得る。
本発明の化合物Iの基R1も基R2も他の反応工程(図示せず)で変性し、より多くの本発明の化合物Iを得ることができる。これらの反応工程は、置換、アルキル化、アシル化、還元、脱保護又は付加の反応であり得る。
a) P 1aを合成する方法:
【００６９】
【化２５】
0005603883.tif 000033
【００７０】
5-アミノ-2-クロロイソニコチン酸(4g、23.18ミリモル)をアミド(50mL)の形に溶解し、140℃で12h撹拌する。反応混合液をRTに冷却し、水と混合する。生じた沈殿をろ別し、水洗し、次に棚型真空乾燥機に60℃で24h間乾燥する。
得られた中間生成物（6-クロロ-3H-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-オン(745mg、4.1ミリモル)を、塩化チオニル(10mL)に懸濁させ、1滴のDMFと混合し、16h還流する。過剰の塩化チオニルを留去する。残留物をDCMに溶解し、NaHCO3半飽和溶液及びNaCl飽和溶液で1×洗浄し、Na2SO4で乾燥し、回転蒸発によって濃縮乾固する。粗生成物P-1aを直接用いる。
b)  A 1aを合成する方法:
【００７１】
【化２６】
0005603883.tif 000034
【００７２】
4-メチル-3-ニトロ安息香酸Ｅ1a(1.0g、5.47ミリモル)を塩化チオニル(5mL、68.5ミリモル)に溶解する。反応混合液を4h還流する。過剰の塩化チオニルを留去し、得られた酸塩化物を直接用いる。4-メトキシ-3-トリフルオロメチルアニリンＥ2a(1.12g、5.74ミリモル)を、DCM(30mL)に溶解し、ピリジン(1.5mL、18.36ミリモル)と合わせ、氷浴中で冷却する。次に、20mL DCMに溶解した酸塩化物(1.09g、5.46ミリモル)を滴下する。反応混合物を氷浴中で10分間、RTで1h撹拌し、水で希釈し、相を分離する。有機相をKHSO4半飽和溶液で2×、NaHCO3半飽和溶液で1×及びNaCl飽和溶液で1×抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、中間化合物Z-1a(HPLC-MS: tRet. = 1.95 min; MS(M+H)+ = 355)を得る。
芳香族ニトロ化合物Z-1a(780mg、2.2ミリモル)を、MeOH(100mL)に溶解し、Pd/C(100mg、10%)と合わせ、4バールで4h水素添加する。反応混合物を触媒からろ別し、得られたろ液を回転蒸発器を用いて乾燥する。得られた粗生成物A-1aを直接用いる。
c)  Z 2aを合成する方法:
【００７３】
【化２７】
0005603883.tif 000035
【００７４】
アニリンA-1a(505mg、1.56ミリモル)を、イソプロパノール(6mL)に溶解し、4,6-ジクロロである-ピリド[3,4-d]ピリミジンP-1a(330mg、1.65ミリモル)と合わせ、1h還流し、RTで一晩撹拌する。沈殿物として得られた中間生成物Z-2aを、ろ別し、イソプロパノールで洗浄し、60℃で一晩乾燥する。
d) 実施例化合物I-1を合成する方法:
【００７５】
【化２８】
0005603883.tif 000036
【００７６】
Z-2a(100mg、0.21ミリモル)を、イソプロパノール(0.5mL)及びNMP(0.5mL)に入れ、モルホリンＥ3a(50μL、0.57ミリモル)及びトリエチルアミン(43μL、0.31ミリモル)と合わせ、マイクロ波反応器において160℃で3h撹拌する。反応混合物を、ろ過し、分取用HPLCで精製する。I-1の生成物含有画分(HPLC-MS: tRet. = 1.80 min; MS (M+H)+ = 539)を凍結乾燥する。
方法a)〜d)(合成法1)と同様にして、I-1に加えて以下の新規な化合物I-2〜I-4を調製する(表1)。
【００７７】
表1
0005603883.tif 000037
0005603883.tif 000038
【００７８】
反応スキーム B
【００７９】
【化２９】
0005603883.tif 000039
【００８０】
タイプIIの実施例化合物:
実施例化合物IIは、中央の(ヘテロ)芳香族六員環と基R2の間の反転アミド結合がタイプIのものと異なる(反応スキームB)。これらの化合物は、化合物Iと同様の方法によって得られるが、反応性は遊離体成分E-4及びE-5又はA-4において逆転する(E-1及びE-2又はA-2と比較して)。以下の合成法は、例えば、タイプIIの化合物に可能である: 
P-1aから出発して、4-位を成分A-3又はA-4で、好ましくは高温で置換する。成分A 3及びA-4は、好ましくはアニリン(L1 = -NH-)であるが、チオフェノール及びフェノール(L1 = -S-、-O-)又は対応するフェノキシドでもあり得る。A-3の使用に関して、参考文献は、反応スキームA(中間化合物Z-2を経る合成法1)に関連して所見が参照されなければならない。
ニトロアニリンE-4をカルボン酸E-5でアミドカップリングして、中間生成物Z-10を得、次にニトロ基を還元することによって、アニリン成分A-3が得られる。E-4の代わりに、3-ニトロ-又は3-アミノフェノール又は-チオフェノールを同様に反応させて、成分A-3を形成する。
A-4が用いられる(合成法2及び3)場合、まず第一に、中央のフェニル又はヘテロアリール環及び後のリンカーL2のリンカー断片(ニトロ→アミノ)の前駆体だけが組み込まれる。中間化合物Z-12においては、別の可能性があり、6-位を成分E-3/E-3*で置換/カップリングし、次に、還元後、基R2を(成分E-5によって)導入する(合成方法2)か又は、まず第一に、還元し、E-5でアミドカップリングし、続いてE-3/E-3*で求核置換/カップリング結合を行う(合成法3)。
本発明の化合物IIの基R1も基R2も他の反応工程(図示せず)で変性して、本発明のより多くの化合物IIを得ることができる。これらの反応工程は、置換、アルキル化、アシル化、還元、脱保護又は付加の反応であり得る。
反応スキームC
【００８１】
【化３０】
0005603883.tif 000040
【００８２】
タイプIIIの実施例化合物:
4,6-ジ置換ピリド[3,2-d]ピリミジンIIIを、例えば、以下の方法(反応計画C、合成法1-3)によって得ることができる:
4,6-ジクロロ-ピリド[3,2-d]ピリミジンP-2aから出発して、4位をアニリン又は(チオ)フェノール成分(又は対応するフェノキシド)A-1又はA-2で、好ましくは高温で置換する。
A-1を用いる(合成法1)場合、結果として、末端化合物IIIの分子の完全な左側部分が中間化合物Z-17に導入されるので、最後に、好ましくは第一アミン及び第二(また環状)アミンである成分R1-H(E-3)による6-位の置換だけが残る(A-1成分の合成について、反応スキームAによる所見を参照のこと)。これらの置換反応は、慣用の求核置換である。R1とピリド[3,2-d]ピリミジン構造の間にC-C結合を結合することも可能である。これには、対応するC求核基及び遷移金属触媒のクロスカップリング反応が必要である。上述の基R1を導入するのに更に適している反応のタイプには、BUCHWALD-HARTWIG、SUZUKI、KUMADA、STILLE、NEGISHI、HECK、SONOGASHIRA反応が含まれる。試薬R1-H(E-3)に加えて、化合物R1-EDG(E-3*)がこれらの反応の一部に必要であり、EDGは活性化電子プッシング基である。試薬E-3*は、特にホウ酸又はホウ酸エステル誘導体[EDG = B(OH)2/B(OR´´´)2]、有機マグネシウム及びハロゲン化亜鉛(EDG = -MgHal、-ZnHal)及びスタナンス(EDG =-SnR´´´3)である。適切な基R´´´は、一般に当該技術において既知である。
対照的に、A 2を用いる場合(合成法2及び3)、まず第一に、中央のフェニル又はヘテロアリール環及び後のリンカーL2(例えばアミド)の保護リンカー断片(カルボキシレート)だけを組み込み、次に、基R1を導入する。中間化合物Z-18においては、別の可能性があり、6-位を成分E-3/E-3*で置換/カップリングし、次に、けん化した後、基R2(成分E-2によって)を導入するか(合成方法2)又は、まず第一に、けん化とE-2のカップリング、続いてE-3/E-3*による求核置換/クロスカップリングを行う(合成法3)。
或いはまた、P-2aに対して他の遊離体P-2が可能であり、連続的及び選択的置換を可能にする。即ち、他の脱離基に近づく方法がある。特に、臭化物及びヨウ化物も、ハロゲン脱離基として存在し得る。
本発明の化合物IIIの基R1も基R2も他の反応工程(図示せず)において変性され、より多くの本発明の化合物IIIが得ることができる。これらの反応工程は、置換、アルキル化、アシル化、還元、脱保護又は付加の反応であり得る。
a)  P-2aを合成する方法:
【００８３】
【化３１】
0005603883.tif 000041
【００８４】
6-クロロ-2-シアノ-3-ニトロピリジン(9.50g、51.76ミリモル)を、150mLの90% H2SO4溶液に溶解する。反応混合液を、70℃で4h撹拌し、冷却し、氷水に徐々に滴下する。生じた沈殿をろ別し、水洗し、乾燥する。水性ろ液をDCMで6×抽出する。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥し、ろ別し、回転蒸発によって濃縮する。残留物を沈殿と混合し、乾燥戸棚において50℃で一晩乾燥し、6-クロロ-3-ニトロピリジン-2-カルボン酸アミド(HPLC-MS: tRet. = 0.43 min; MS(M+H)+ = 202)を得る。
6-クロロ-3-ニトロピリジン-2-カルボン酸アミド(10.43g、51.75ミリモル)を、EtOH(250mL)に溶解し、水(250mL)中塩化アンモニウム(1.384g、25.87ミリモル)と合わせ、60℃に加熱する。この温度で鉄粉(8.67g、155.23ミリモル)をバッチ式で付加し、混合物を60℃で1h撹拌する。冷却した後、回転蒸発によって濃縮し、シリカゲルでろ過し、DCM/MeOH(90/10〜80/20)で洗浄し、得られたろ液を回転蒸発器を用いて蒸発させ、3-アミノ-6-クロロピリジン-2-カルボン酸アミド(HPLC-MS: tRet.= 0.90  min; MS(M+H)+ = 172)を得る。
3-アミノ-6-クロロピリジン-2-カルボン酸アミド(7.45g、43.41ミリモル)をトリエチルオルトホーメート(150mL)にに溶解し、145℃で3h撹拌する。冷却した後、生じた沈殿をろ過し、Et2Oで洗浄し、乾燥し、6-クロロ-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン(HPLC-MS: tRet. = 0 min; MS (M+H)+ = 182)を得る。
6-クロロ-3H-ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-オン(7.16g、39.43ミリモル)及びN,N-ジエチルアニリン(9.505mL、59.14ミリモル)を、トルエン(185mL)に溶解し、110℃に加熱する。次に、POCl3(3.713mL、39.43ミリモル)を徐々に滴下する。反応混合液を、110℃で更に4h撹拌する。冷却した後、混合物をトルエンで希釈し、水で2×、20% NaOH溶液で2×及び1M HCl溶液で1×洗浄する。有機相をMgSO4で蒸発させ、ろ別し、乾燥し、P-2aを得る(HPLC-MS: tRet. = 1.14 min)。
J. Med. Chem. 1996、39、1823-1835からの合成方法。
b)  A-2aを合成する方法:
【００８５】
【化３２】
0005603883.tif 000042
【００８６】
亜鉛末(950mg、14.53ミリモル)及びジクロロジメチルシラン(1.7mL、14.11ミリモル)を、アルゴン下に1,2-ジクロロエタン(7mL)に溶解する。メチル3-クロロスルホニル-4-メチルベンゾエート(1.0g、4.02ミリモル)及びジメチルアセトアミド(1.125mL、12.18ミリモル)を1,2-ジクロロエタン(8mL)に溶解し、氷浴で冷却しながら亜鉛懸濁液に添加する。反応混合物を、RTに加熱し、この温度で2h撹拌する。処理するために、混合物をろ別し、MeOHで洗浄し、回転蒸発によって濃縮する。残留物をMeOHに溶解し、ろ別し、回転蒸発によって濃縮し、A-2aを得る。
c)  Z-18aを合成する方法:
【００８７】
【化３３】
0005603883.tif 000043
【００８８】
4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジンP-2a(3.50g、17.50ミリモル)及びメチル3-アミノ-4-メチルベンゾエートA-2b(2.89g、17.50ミリモル)を、イソプロパノール(70mL)に溶解し、85℃で30分間撹拌する。冷却後、生じた沈殿をろ別し、シクロヘキサンで洗浄し、乾燥し、Z-18aを得る(HPLC-MS: tRet. = 2.01 min; MS (M+H)+ = 329)。
d)  Z-18bを合成する方法:
【００８９】
【化３４】
0005603883.tif 000044
【００９０】
4,6-ジクロロ-ピリド[3,2-d]ピリミジンP-2a(800mg、4.0ミリモル)及びメチル3-メルカプト-4-メチルベンゾエートA-2a(733mg、4.0ミリモル)を、イソプロパノール(6mL)に溶解し、RTで1h撹拌する。生じた沈殿を、ろ別し、シクロヘキサンで洗浄し、乾燥し、Z 18bを得る(HPLC-MS: tRet. = 1.98 min; MS (M+H)+ = 346/348)。
Z-18a及びZ-18bを合成する方法と同様にして、成分A-2をP-2aと反応させることによって他の中間体化合物Z-18を得る。
e)  Z-19aを合成する方法:
【００９１】
【化３５】
0005603883.tif 000045
【００９２】
Z-18a(1.10g、3.35ミリモル)を、イソプロパノール(9mL)及びNMP(3mL)に入れ、モルホリンＥ3a(584のμL、6.69ミリモル)と合わせ、マイクロ波反応器において150℃で2h撹拌する。冷却後、生じた沈殿を、ろ別し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥し、Z-19aを得る(HPLC-MS: tRet. = 1.61 min; MS (M+H)+ = 380)。
f)  Z-19bを合成する方法:
【００９３】
【化３６】
0005603883.tif 000046
【００９４】
Z-18b(1.30g、3.76ミリモル)を、イソプロパノール(6.5mL)及びNMP(6.5mL)に入れ、1-(2-メトキシエチル)ピペラジンE-3b(773mg、5.36ミリモル)と合わせ、マイクロ波反応器において80℃で1h撹拌する。反応混合物を半分だけ蒸発させ、ろ過し、分取用HPLCで精製する。Z-19bの生成物含有画分(HPLC-MS: tRet. = 1.90 min; MS (M+H)+ = 454)を凍結乾燥する。
Z-19aとZ-19bを合成する方法と同様にして、成分Z-18を遊離体E-3と反応させることにより中間体化合物Z-19を得る。
g)  Z-20aを合成する方法:
【００９５】
【化３７】
0005603883.tif 000047
【００９６】
Z-19a(1.36g、3.58ミリモル)をTHF(20mL)に入れ、10mLの水中のLiOH(594mg、14.34ミリモル)と合わせ、2h還流する。冷却後、THFを回転蒸発によって濃縮し、水性残留物を1M HCl溶液と合わせる。生じた沈殿を、ろ別し、水洗し、50℃で一晩乾燥し、Z-20aを得る(HPLC-MS: tRet. = 0.91 min; MS (M+H)+ = 366)。
h)  Z-20bを合成する方法:
【００９７】
【化３８】
0005603883.tif 000048
【００９８】
z-19b(389mg、0.86ミリモル)をTHF(15mL)に入れ、6mLの水中のLiOH(142mg、3.43ミリモル)と合わせ、RTで一晩撹拌する。THFを回転蒸発によって濃縮する。水性残留物をDMFで希釈し、ろ過し、分取用HPLCで精製する。Z-20bの生成物含有画分(HPLC-MS: 1.08分tRet. =; MS(M+H)+ = 440)を凍結乾燥する。
i)  実施例化合物III-1を合成する方法:
【００９９】
【化３９】
0005603883.tif 000049
【０１００】
Z-20a(100mg、0.27ミリモル)をNMP(0.8mL)に入れ、DIPEA(106mg、0.82ミリモル)及びHATU(115mg、0.30ミリモル)と合わせ、RTで30 min 撹拌する。得られた活性エステルZ-21aを4-メトキシ-3-トリフルオロメチルアニリン E-2a(63mg、0.33ミリモル)と合わせ、RTで一晩撹拌する。反応混合物をろ過し、分取用HPLCで精製する。III-1の生成物含有画分((HPLC-MS: tRet. = 2.11 min; MS (M+H)+ = 539)を凍結乾燥する。
j)  実施例化合物III-52を合成する方法:
【０１０１】
【化４０】
0005603883.tif 000050
【０１０２】
z-18a(1.48g、4.50ミリモル)をTHF(30mL)に入れ、15mLの水中のLiOH(746mg、18.0ミリモル)と合わせ、RTで一晩撹拌する。THFを回転蒸発によって濃縮し、水性残留物を2M HCl溶液と合わせる。生じた沈殿をろ別し、水洗し、50℃で一晩乾燥し、Z-22aを得る(HPLC-MS: tRet. = 0 min; MS (M+H)+ = 315)。
l)  Z-24aを合成する方法:
【０１０３】
【化４１】
0005603883.tif 000051
【０１０４】
z-18a(1.48g、4.50ミリモル)をTHF(30mL)に入れ、15mLの水中のLiOH(746mg、18.0ミリモル)と合わせ、RTで一晩撹拌する。THFを回転蒸発によって濃縮し、水性残留物を2M HCl溶液と合わせる。生じた沈殿をろ別し、水洗し、50℃で一晩乾燥し、Z-22aを得る(HPLC-MS: tRet. = 0 min; MS (M+H)+ = 315)。
l)  Z-24aを合成する方法:
【０１０５】
【化４２】
0005603883.tif 000052
【０１０６】
Z-22a(970mg、3.08ミリモル)をDMF(10mL)に入れ、DIPEA(1.583mL、9.25ミリモル)及びHATU(1.289g、3.39ミリモル)と合わせ、RTで1.5h撹拌する。生じた活性エステルZ-23aを10mLのDMFで希釈し、アニリンE-2c(塩酸塩として; 952mg、3.082ミリモル)と合わせ、混合物を40℃一晩撹拌する。冷却した後、水と混合し、生じた沈殿をろ別し、水洗し、乾燥し、Z-24a(HPLC-MS: tRet. = 1.71 min; MS (M+H)+ = 569/571)を得る。
m)  実施例化合物III-19を合成する方法:
【０１０７】
【化４３】
0005603883.tif 000053
【０１０８】
Z-24a(100mg、0.15ミリモル)をイソプロパノール(0.5mL)及びNMP(0.5mL)に入れ、1-(2-メトキシエチル)ピペラジンE-3b(26mg、0.18ミリモル)と合わせ、マイクロ波反応器において120℃で1h撹拌する。反応混合物をろ過し、分取用HPLCで精製する。III-19の生成物含有画分(HPLC-MS: tRet. = 1.78 min; MS (M+H)+ = 677)を凍結乾燥する。
n)  実施例化合物III-31及びIII-36(III-56及びIII-57を経て)を合成する方法:
【０１０９】
【化４４】
0005603883.tif 000054
【０１１０】
Z-24a(600mg、1.05ミリモル)、N-Boc-4-(ピナコールボロン酸エステル)ピペリジン(400mg、1.29ミリモル)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)-ジクロリドジクロロメタン錯体(101mg、0.12ミリモル)及びK2CO3(514mg、3.72ミリモル)を、ジオキサン(9mL)及び水(3mL)にアルゴン下に入れ、マイクロ波反応器において100℃で1.5h撹拌する。冷却後、生じた沈殿をろ別し、水洗し、乾燥しIII-56(HPLC-MS: tRet. = 2.08 min; MS (M+H)+ = 716)を得る。
実施例化合物III-56(570mg、0.80ミリモル)をMeOH(80mL)に溶解し、Pd/C(100mg、10%)と合わせ、4バールで2日間水素添加する。反応混合物をセライト(登録商標)によってろ過し、MeOHで洗浄し、得られたろ液を回転蒸発器を用いて乾燥し、III-57(HPLC-MS: tRet. = 2.10 min; MS (M+H)+ = 718)を得る。
実施例化合物III-57(570mg、0.80ミリモル)をDCM(10mL)に溶解し、TFA(0.8mL)と合わせ、RTで4h撹拌する。処理するために、混合物を回転蒸発によって濃縮し、DMFに溶解し、ろ過し、分取用HPLCで精製する。III-31の生成物含有画分(HPLC-MS: tRet. = 1.79 min; MS (M+H)+ = 618)を凍結乾燥する。
実施例化合物III-31(100mg、0.16ミリモル)及びTEA(35μL、0.24ミリモル)をTHF(1mL)に溶解する。2-ブロモエチルメチルエール(68mg、0.49ミリモル)を滴下し、反応混合物を60℃で一晩撹拌する。処理するために、回転蒸発によって濃縮し、DMSOに溶解し、ろ過し、分取用HPLCで精製する。III-36の生成物含有画分(HPLC-MS: tRet. = 1.82 min; MS (M+H)+ = 676)を凍結乾燥する。
o)  実施例化合物III-43(III-58を経て)を合成する方法:
【０１１１】
【化４５】
0005603883.tif 000055
【０１１２】
tert-ブチル6-メチレンペルヒドロ-1,4-オキサゼピン-4-カルボキシレート(84mg、0.39ミリモル)を取り、THF中の9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン溶液(0.5M; 1.05mL、0.53ミリモル)をアルゴン下に滴下する。この混合物を加熱し、65℃で1h撹拌し、次に、RTに冷却する。このようにして得られたE-3*bの溶液を次の工程で直接用いる。
Z-24a(150mg、0.26ミリモル)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]パラジウム(II)-ジクロリドジクロロメタン錯体(11mg（0.013ミリモル）)及びK2CO3(42mg（0.3ミリモル）)を、DMF(0.75mL)及び水(0.15mL)にアルゴン下に入れる。E-3*bの溶液を滴下し、反応混合物を60℃で40 min 撹拌し、次にRTに冷却する。処理するために、この混合物を1mLのDMFで希釈し、ろ過し、分取用HPLCで精製する。III-58の生成物含有画分(HPLC-MS: tRet. = 2.08 min; MS (M+H)+ = 748)を凍結乾燥する。
実施例化合物III-58(41mg、0.06ミリモル)をDCM(2mL)に溶解し、TFA(0.2mL)と合わせる。この反応混合物をRTで一晩撹拌する。処理するために、この混合物を回転蒸発によって濃縮し、DMFに溶解し、ろ過し、分取用HPLCで精製する。III-43の生成物含有画分(HPLC-MS: tRet. = 1.81 min; MS (M+H)+ = 648)を凍結乾燥する。
III-1、III-19、III 31、III-36、III 43、III 52、III 56、III 57及びIII 58に加えて、図示された方法a)〜j)(合成法2)、a)、c)、d)及びk)〜o)(合成法3)又は合成法1と同様にして、以下の新規な化合物III-2〜III-55(表2)を調製する。
【０１１３】
表 2
0005603883.tif 000056
0005603883.tif 000057
【０１１４】
0005603883.tif 000058
【０１１５】
0005603883.tif 000059
【０１１６】
0005603883.tif 000060
【０１１７】
0005603883.tif 000061
【０１１８】
0005603883.tif 000062
【０１１９】
0005603883.tif 000063
【０１２０】
0005603883.tif 000064
【０１２１】
反応スキーム D
【０１２２】
【化４６】
0005603883.tif 000065
【０１２３】
タイプIVの実施例化合物:
実施例化合物IVは、中央の(ヘテロ)芳香族六員環と基R2の間の反転アミド結合によってタイプIIIのものと異なる(反応スキームD)。これらの化合物は、化合物IIIと同様の方法によって得られるが、反応性は遊離体成分E-4及びE-5(A-3を合成する場合、反応スキームBを参照のこと)又はA-4(E-1及びE-2又はA-2と比較して、反応スキームA及びCを参照のこと)に応じて逆転する。
タイプIVの化合物について、例えば、以下の合成法が可能である:
P-1aから出発して、4-位を成分A-3又はA-4で、好ましくは高温で置換する。成分A-3及びA-4は、好ましくはアニリン(L1 = -NH-)であるが、チオフェノール及びフェノール(L1 = -S-、-O-)又は対応するフェノキシドでもある。A-3の使用に関して(合成法1、中間化合物Z 25を経て)、反応スキームB(合成法1)に関連する所見を参照することができる。
A-4が用いられる(合成法2及び3)場合、まず第一に、中央のフェニル環又はヘテロアリール環及び後のリンカーL2のリンカー断片(ニトロ→アミノ)の前駆体だけが組み込まれる。中間化合物Z-26においては、別の可能性があり、6-位を成分E-3/E-3*で置換/カップリングし、次に、還元後、基R2(成分E-5によって)導入する(合成法2)か又は、まず第一に、還元し、E-5とアミドカップリングし、次に、E-3/E-3*で求核置換/カップリングを行う(合成法3)。
本発明の化合物IVの基R1も基R2も、他の反応工程(図示せず)で変性して、本発明のより多くの化合物IVを得ることができる。これらの反応工程は、置換、アルキル化、アシル化、還元、脱保護又は付加の反応であり得る。
a)  A-3aを合成する方法:
【０１２４】
【化４７】
0005603883.tif 000066
【０１２５】
安息香酸E-5a(1.5g、7.93ミリモル)を20mLのトルエンに溶解し、還流し、塩化チオニル(0.9mL、12.41ミリモル)と混合し、更に1時間撹拌しながら還流する。次に、反応混合物を蒸発させる。残留物を再び20mLのトルエンに入れ、4-メチル-3-ニトロアニリンE-4a(1.206g、7.93ミリモル)及びDIPEA(3.140mL、18.30ミリモル)と合わせ、RTで3h撹拌する。処理するために、反応混合物を10mLの8M NaOH溶液と合わせる。生じた沈殿をろ別し、50℃で一晩乾燥し、Z-10aを得る。
芳香族ニトロ化合物Z-10a(2.43g、7.52ミリモル)をEtOH(15mL)に溶解し、水(15mL)中の塩化アンモニウム(600mg、11.32ミリモル)と合わせ、75℃に加熱する。この温度で、鉄粉(4.0g、73ミリモル)をバッチ式で添加し、この混合物を75℃で更に30分間撹拌する。冷却後、セライト(登録商標)によってろ過し、EtOHで洗浄し、得られたろ液を回転蒸発器を用いて蒸発させる。残留物を水と混合し、酢酸エチルで3×抽出する。合わせた有機相をNaCl溶液で1×洗浄し、MgSO4で乾燥し、回転蒸発器を用いて蒸発させ、A-3aを得る。
b)  Z-25aを合成する方法:
【０１２６】
【化４８】
0005603883.tif 000067
【０１２７】
4,6-ジクロロピリド[3,2-d]ピリミジンP-2a(200mg、1.0ミリモル)及びアニリンA-3a(300mg、1.02ミリモル)をイソプロパノール(5mL)に入れ、マイクロ波反応器において100℃で30分間加熱する。生じた沈殿をろ別し、シクロヘキサンで洗浄し、乾燥し、Z-25aを得る(HPLC-MS: tRet. = 1.90 min; MS (M+H)+ = 457/459)。
c)  実施例化合物IV-1を合成する方法:
【０１２８】
【化４９】
0005603883.tif 000068
【０１２９】
Z-25a(82mg、0.18ミリモル)をイソプロパノール(500μL)及びNMP(500μL)に溶解する。モルホリンE-3a(19μL、0.22ミリモル)を添加し、この反応混合物をマイクロ波反応器において120℃で40 min 撹拌する。処理するために、この混合物をろ過し、分取用HPLCで精製する。IV-1の生成物含有画分(HPLC-MS: tRet. = 2.09 min; MS (M+H)+ = 509)を凍結乾燥する。
IV-1に加えて、以下の新規な化合物IV-2〜IV-5(表3)が方法a)〜c)(合成法1)と同様にして調製される。
【０１３０】
表 3
0005603883.tif 000069
0005603883.tif 000070
【０１３１】
反応スキームA〜D及びすべてのタイプの実施例化合物(I〜IV)について更に述べること:
本発明の化合物(1)を合成するために、鍵となる遊離体E-1、E-2、E-3、E-4、E-5、A-2及びA-4が特に必要とされる。これらの出発化合物は、多くの方法で得ることができる。この種類の代表的な合成成分は市販されているか或いは通常の方法を用いて当業者によって調製され得る。更に、これらの成分とその調製は、先行技術から既知であり、先行技術における方法又は又はそれに拡張される方法と同様にして調製することもできる。これには、特に以下の引例に公開された方法が含まれる:
国際公開第2004/050642号パンフレット、同第2005/056535号パンフレット、同第2005/090333号パンフレット、同第2005/115991号パンフレット、米国特許出願公開第2006/100204号明細書、国際公開第2008/003770号パンフレット、同第2005/023761号パンフレット、同第2008/021388号パンフレット、同第2007/075896号パンフレット、同第2007/056016号パンフレット、同第2008/089034号パンフレット、同第2009/003999号パンフレット、同第2009/003998号パンフレット及び欧州特許出願公開第08165437.8号明細書。
特に、欧州特許出願公開第08163897.5号明細書のピリミド[5,4-d]ピリミジンを合成するための合成方法に関する共通点を参照する。
反応スキームに示される第一アミンE-2の他に、第二環状アミン、例えば、モルホリン、ピロリジン、ピロール、ピラゾール又はイミダゾールをカップリングすることができる。
遊離体A-4については、別の可能性もあり、芳香族ニトロ酸A-6からクルチウス(CURTIUS)分解によって得られる:
【０１３２】
【化５０】
0005603883.tif 000071
【０１３３】
-C(O)NH-及び-NHC(O)-と異なるリンカー単位L2を組み込むために、必要とされる合成成分が通常変性され得る。従って、例えば、カルボン酸の代わりに、スルホン酸を用いて、対応するスルホンアミドを合成することができる。尿素リンカーは、イソシアネートとアミンとの反応又はカルボニルビス求電子剤(例えば、CDI、トリホスゲン)を介して2つのアミンの組み合わせによって得られる。
以下の実施例は、これらの実施例に本発明を限定することなく、本発明の化合物の生物活性を記載するものである。
一般式(1)の化合物は、治療分野において多くの可能な適用が特徴である。例えば、特異的シグナル酵素の阻害、特に培養したヒト腫瘍細胞の増殖に対する阻害作用、また、内皮細胞のような他の細胞の増殖に対する阻害作用も含まれるこれらの適用を特に挙げるべきである。
【０１３４】
キナーゼ試験、B-Raf(V600E)
希釈系における10μLの試験物質溶液をマルチウェルプレートに入れる。希釈系は、一般的に2μM〜0.128nM又は0.017nMの濃度の範囲にわたるように選ばれる。必要ならば、2μMの初期濃度が50μM、10μM又は0.4μM又は0.2857μMに変更され、これに応じて更に希釈が行われる。DMSOの最終濃度は、5%である。10μLのB-Raf (V600E)-キナーゼ溶液をピペットで加え(20mM Tris-HCl pH 7.5、0.1mM EDTA、0.1mM EGTA、0.286mMオルトバナジウム酸ナトリウム、10%グリセロール、1mg/mLウシ血清アルブミン、1mMジチオトレイトール中0.5ngのB-Raf (V600E)-キナーゼを含有する)、この混合物を振盪しながらRTで1hインキューベートする。キナーゼ反応は、20μLのATP溶液[最終濃度: 250μM ATP、30mM Tris-HCl pH 7.5、0.02% Brij、0.2mMオルトバナジウム酸ナトリウム、10mM酢酸マグネシウム、ホスファターゼ混液(Sigma、# P2850、製造業者によって推奨される希釈液)、0.1mM EGTA]及び10μLのMEK1溶液[50mM Hepes pH 7.5、150mM NaCl、10%グリセロール、0.02% Brij-35、0.2mM PMSF、0.2mM ベンズアミジン中の50ngのビオチン化MEK1(標準手順に従って精製MEK1から、例えば、EZ-Link Sulpho-NHS-LC-Biotin試薬、Pierce、# 21335)によってを調製した)を含有する]を添加することによって開始させ、絶えず振盪しながらRTで60分間行われる。12μLの100mM EDTA溶液の添加することによって反応を停止させ、インキュベーションを更に5 min 続ける。55μLの反応溶液をストレプトアビジン被覆プレート(例えば、Streptawell HighBond、Roche、# 11989685001)に移し、ビオチン化MEK1をプレートに結合するために、RTで1h穏やかに振盪する。液体を除去した後、プレートを200μLの1×PBS及び100μL溶液の一次抗体とユーロピウム標識二次抗体[Anti Phospho-MEK(Ser217/221)、Cell Signaling、# 9121及びEu-N1標識ヤギ-抗-ウサギ抗体、Perkin Elmer、# AD0105]で5回を洗浄し、一次抗体を1:2000に希釈し、二次抗体をDelfia Assay Buffer(Perkin Elmer、# 1244-111)で0.4-0.5μg/mLに希釈する。RTで1h振盪した後、この溶液を流して捨て、200μL のDelfia Wash Buffer(Perkin Elmer、# 4010-0010/# 1244-114)で5回洗浄する。200μLのエンハンスメント溶液(Perkin Elmer、# 4001-0010/# 1244-105)を添加した後、混合物をRTで10 min 振盪し、次に、プログラム“Delfia 時間分解蛍光法(ユーロピウム)”を用いるWallac Victorにおいて測定する。IC50値をソフトウエアプログラム(GraphPadPrizm)を用いてこれらの用量-活性曲線から得る。
表4は、上記B-RAF-キナーゼ試験を用いて本発明の代表的実施例化合物について求めたIC50値を示すものである:
【０１３５】
表 4
0005603883.tif 000072
0005603883.tif 000073
【０１３６】
培養ヒトメラノーマ細胞(SK MEL-28)増殖の阻止の測定
培養ヒト腫瘍細胞の増殖を測定するために、10%胎児ウシ血清、2%重炭酸ナトリウム、1mMピルビン酸ナトリウム、1%非必須アミノ酸(例えば、Cambrex製、# BE13-114E)及び2mMグルタミンで補足した、メラノーマ細胞系SK-MEL-28[アメリカンタイプカルチュアコレクション(ATCC)]の細胞をMEM培養液において培養する。SK-MEL28細胞を、補足されたMEM培養液(上記参照)中2500細胞/ウェルの密度で96ウェルの平底皿に入れ、インキュベータ(37℃、5% CO2)において一晩インキューベートする。活性物質を異なる濃度で細胞に添加するので、50μM〜3.2nMの濃度範囲にわたる。必要ならば、50μMの初期濃度を10μM又は2μMに変え、これに応じて希釈が更に行われる(0.6nM又は0.12nMまで)。更に72hのインキュベーション時間の後、20□LのAlamarBlue試薬(Serotec Ltd.、# BUF012B)を各ウェルに加え、細胞を更に3-6hインキューベートする。AlamarBlue試薬の色の変化を、蛍光分光光度計(例えば、Gemini、Molecular Devices)において求める。EC50値をソフトウエアプログラム(GraphPadPrizm)を用いて算出する。
タイプI〜IV(表1〜3)の実施例化合物のほとんどが細胞SK-MEL-28分析において良好から非常に良好までの活性、即ち、EC50値が5□M未満、一般的には1□M未満を示す。
培養ヒトメラノーマ細胞(A375)増殖の阻止の測定
培養ヒト腫瘍細胞の増殖を測定するために、10%胎児ウシ血清及び2%重炭酸ナトリウムで補足した、メラノーマ細胞系A375[アメリカンタイプカルチュアコレクション(ATCC)]の細胞をDMEM培養液中で培養する。試験物質を、SK-MEL28細胞(上記参照)の場合に記載された手順に従ってA375細胞について試験するが、5000細胞/ウェルで播種している。
タイプI〜IV(表1〜3)の実施例化合物のほとんどが細胞A375分析において良好から非常に良好までの活性、即ち、EC50値が5□M未満、一般的には1□M未満を示す。
本発明の物質は、B-Raf-キナーゼ阻害剤である。DNA染色に続いてFACS又はCellomics Array Scan分析によって証明され得るように、本発明の化合物によって達成される増殖の阻止は、特にDNA合成相に入ることを阻止することによってもたらされる。処理細胞について、細胞周期のG1期を抑制する。
従って、本発明の化合物は、また、他の腫瘍細胞について試験される。例えば、これらの化合物は、結腸癌株、例えばColo205に効果的であり、この適応症や他の適応症に用いることができる。これにより、異なるタイプの腫瘍の治療について本発明の化合物の有効性が証明される。
これらの生物学的特性に基づき、本発明の一般式(1)の化合物、その互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、これらの混合物及びすべて上述の形の塩は、過剰な又は異常な細胞増殖が特徴の疾患を治療するのに適している。
【０１３７】
このような疾患の例としては、例えば、ウイルス感染症(例えば、HIV、カポジ肉腫); 炎症性疾患及び自己免疫疾患(例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、腎炎、創傷治癒); 細菌、真菌及び/又は寄生虫感染症; 白血病、リンパ腫及び固形腫瘍(例えば、癌腫、肉腫); 皮膚疾患(例えば、乾癬); 細胞の数の増加を特徴とする過形成に基づく疾患(例えば、繊維芽細胞、肝細胞、骨や骨髄細胞、軟骨細胞又は平滑筋細胞又は上皮細胞(例えば、子宮内膜過形成)); 骨疾患及び心血管疾患(例えば、再狭窄や肥大)が挙げられる。また、増殖性細胞(例えば、毛髪、腸管、血液、始原細胞)を放射線、UV治療及び/又は細胞増殖抑制治療によって引き起こされるDNA損傷から保護するのにも適している。
例えば、下記の癌が本発明の化合物で治療され得るが、これらに限定されない: 脳腫瘍、例えば、聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば、毛様細胞性星細胞腫、原線維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、肥胖細胞性星細胞腫、退形成性星細胞腫、膠芽腫; 脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えば、プロラクチノーマ、HGH(ヒト成長ホルモン)産生腺腫やACTH産生腫瘍(副腎皮質刺激腺腫)、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、乏突起膠腫; 神経腫瘍(新生物)、例えば、植物性神経系の腫瘍、例えば、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、傍神経節腫(褐色細胞腫、クロム親和性細胞腫)、頚動脈小体腫瘍、末梢神経系の腫瘍、例えば、切断神経腫、神経繊維腫、神経線維腫症(神経鞘腫、シュワン鞘腫)、悪性シュワン鞘腫、又は中枢神経系、例えば、脳や骨髄の腫瘍; 腸癌、例えば、直腸、結腸、肛門、小腸、十二指腸の癌腫; 眼瞼腫瘍、例えば、基礎細胞癌又は基底細胞癌); 膵臓癌又は膵臓の癌腫; 膀胱癌又は膀胱の癌腫; 肺癌(気管支癌)、例えば、小細胞肺癌(燕麦細胞癌)、非小細胞肺癌、例えば、扁平上皮癌、腺癌、大細胞気管支癌; 乳腺癌、例えば、乳癌、例えば、浸潤性乳管癌、粘液癌、浸潤性小葉癌、腺管癌、腺嚢癌腫、乳頭癌; 非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば、バーキットリンパ腫、低悪性度非ホジキンリンパ腫(NHL)、菌状息肉腫; 子宮癌又は子宮内膜癌又は子宮体癌; CUP症候群(未知の原発性の癌); 卵巣癌又は卵巣癌腫、例えば、粘液性又は子宮内膜性又は漿液性癌; 胆嚢癌; 胆管癌、例えば、クラッキン腫瘍; 精巣癌、例えば、精上皮腫又は非精上皮腫; リンパ腫(リンパ肉腫)、例えば、悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば、慢性リンパ性白血病、白血病性細網内症、免疫細胞腫、形質細胞腫(多発性骨髄腫)、免疫芽球肉腫、バーキットリンパ腫、T領域菌状息肉腫、未分化大細胞リンパ芽腫、リンパ芽腫; 喉頭癌、例えば、声帯の腫瘍、声門上、声門及び声門下の腫瘍; 骨の癌、例えば、骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨腫、類骨骨腫、好酸球肉芽腫、巨細胞腫、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、線維性異形成、若年性骨嚢腫、動脈瘤様骨嚢腫; 頭頸部腫瘍、例えば、口唇、舌、口腔底、口腔、歯茎、口蓋、唾液腺、咽喉、鼻腔、副鼻腔、喉頭又は中耳の腫瘍; 肝臓癌、例えば、肝細胞癌又は肝細胞の癌(HCC); 白血病、例えば、急性白血病、例えば、急性リンパ性/リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML); 慢性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML); 胃癌又は胃の癌腫、例えば、乳頭状腺癌、管状腺癌又は粘液性腺癌、印環細胞癌腫、扁平上皮癌、小細胞癌又は未分化癌; 悪性黒色腫、例えば、表層拡大型黒色腫、結節型黒色腫、悪性黒子型黒色腫、末端黒子型黒色腫; 腎臓癌、例えば、腎細胞癌又は副腎腫又はグラビッツ腫瘍; 食道癌又は食道の癌腫; 陰茎癌; 前立腺癌; 咽喉癌又は咽頭癌、例えば、鼻咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌; 網膜芽細胞腫、例えば、膣癌又は膣の癌腫; 扁平上皮癌、腺癌、上皮内癌、悪性黒色腫、肉腫; 甲状腺癌、例えば、乳頭癌、濾胞腺癌、髄様甲状腺癌、退形成癌; 棘細胞癌、類表皮癌、皮膚の扁平上皮癌; 胸腺癌; 尿道癌、外陰癌。
【０１３８】
新規な化合物は、上述の疾患の予防、短期又は長期の治療に用いることができ、必要により、放射線治療又は他の“最先端”化合物、例えば、細胞増殖抑制性物質又は細胞毒性物質、細胞増殖阻害剤、抗血管新生物質、ステロイド又は抗体と組み合わせて用い得る。
一般式(1)の化合物は、それ自体で又は本発明の他の活性物質と組み合わせて用いることができ、必要により、他の薬理的に活性な物質と組み合わせて用いてもよい。
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる化学療法剤としては、ホルモン、ホルモン類似体及び抗ホルモン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、メゲストロールアセテート、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、シプロテロンアセテート、フィナステリド、ブセレリンアセテート、フルドロコルチンゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド)、アロマターゼインヒビター(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン)、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト(例えば、ゴセレリンアセテート、ルプロリド)、成長因子阻害剤(成長因子、例えば、“血小板由来成長因子”や“肝細胞成長因子”、阻害剤は、例えば、“成長因子”抗体、"成長因子受容体"抗体、チロシンキナーゼインヒビター、例えば、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、トラスツズマブである); シグナル伝達阻害剤(例えば、イマチニブやソラフェニブ); 代謝拮抗物質(例えば、メトトレキセート、ラルチトレキセドのような抗葉酸剤、5-フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビンのようなピリミジン類似体、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン、ペントスタチン、シタラビン、フルダラビンのようなプリンやアデノシン類似体); 抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ダウロルビシン、エピルビシン又はイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン); 白金誘導体(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン); アルキル化剤(例えば、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イフォスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア、例えば、カルムスチンやロムスチン、チオテパ); 抗有糸分裂剤( 例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンクリスチン; パクリタキセル、ドセタキセルのようなタキサン; トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシドやエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン)及びアミホスチン、アナグレリド、クロドロナト、フィルグラスチン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネート、ポルフィマーのような種々の化学療法剤が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３９】
適切な製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、坐薬、液剤 - 特に注射用(s.c.、i.v.、i.m.)や注入用の液剤 - エリキシル剤、乳剤又は分散性散剤が挙げられる。1つ又は複数の医薬的に活性な化合物の含量は、全体として組成物の0.1〜90wt%、好ましくは0.5〜50wt%の範囲、即ち、以下に指定される用量範囲を得るのに充分な量でなければならない。指定された用量は、必要ならば、1日数回投与されてもよい。
適切な錠剤は、例えば、1つ又は複数の活性物質を既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースのような不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、デンプン又はゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルクのような滑沢剤及び/又はカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルのような放出遅延剤と混合することにより得ることができる。錠剤は数層を含むことができる。
錠剤と同様にして製造されたコアを通常錠剤コーティングに用いられる物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより被覆錠剤を調製することができる。遅延放出を達成するか又は配合禁忌を防止するために、コアは多くの層をからなってもよい。同様に、錠剤コーティングも遅延放出を得るために多くの層からなってもよく、場合により錠剤について上述された賦形剤を用いてもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は、更に、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖のような甘味剤及び香味増強剤、例えば、バニリン又はオレンジエキスのような香味剤を含有し得る。これらは、また
、懸濁補助剤又は増粘剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、又はp-ヒドロキシベンゾエートのような防腐剤を含有し得る。
【０１４０】
注射用及び注入用の液剤は、通常の方法で、例えば、等張剤、p-ヒドロキシベンゾエートのような防腐剤、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定剤を添加して調製され、必要により、乳化剤及び/又は分散剤を用いてもよく、水が希釈剤として用いられる場合には、例えば、必要により、有機溶媒が溶媒和剤又は溶解助剤として用いられてもよく、注射用のバイアルもしくはアンプル又は注入びんに移されてもよい。
1つ以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質をラクトース又はソルビトールのような不活性担体と混合し、これをゼラチンカプセルに充填することにより調製することができる。
適切な坐薬は、例えば、このために準備された担体、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はその誘導体と混合することにより製造することができる。
用いることができる賦形剤としては、例えば、水、パラフィン(例えば、石油留分)、植物油(例えば、落花生油又はゴマ油)、一官能性又は多官能性アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)のような医薬的に許容され得る有機溶媒、担体、例えば、天然鉱物粉末(例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば、高度に分散されたケイ酸やケイ酸塩)、糖(例えば、ショ糖、ラクトース、グルコース)、乳化剤(例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩溶液、メチルセルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン)及び滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
製剤は通常の方法で、好ましくは経口経路又は経皮経路、特に好ましくは経口経路により投与される。経口投与については、錠剤は、勿論、上述の担体とは別に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムのような添加剤を、デンプン、好ましくは
ジャガイモデンプン、ゼラチン等の種々の添加剤と一緒に含有してもよい。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクのような滑沢剤が打錠プロセスに同時に用いられてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上述の賦形剤に加えて種々の香味増強剤又は着色剤と組み合わされてもよい。
非経口使用については、活性物質と適切な液体担体との溶液が用いられてもよい。
静脈内使用の用量は、時間当り1-1000mg、好ましくは時間当り5-500mgである。しかしながら、体重、投与経路、薬剤に対する個々の応答、その製剤の種類及び薬剤が
投与される時間又は間隔によっては指定された量から逸脱することがしばしば必要であり得る。従って、場合によっては、上で示された最少用量より少ない量を用いることが充分である場合があるが、他の場合には上限を超えなければならない場合もある。多量を投与する場合は、その日にわたって広げられる多くのより少ない用量に分けることが妥当であり得る。
【０１４１】
以下の製剤実施例は本発明を具体的に説明するものであるが、本発明の範囲を限定するものではない:
医薬製剤の実施例
A)
錠剤                         一錠当たり
式(1)の活性物質                100mg
ラクトース                     140mg
コーンスターチ                 240mg
ポリビニルピロリドン            15mg
ステアリン酸マグネシウム         5mg
500mg
微粉末の活性物質、ラクトース及びコーンスターチの一部を一緒に混合する。この混合物を篩過し、次に水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを篩過し、一緒に混合する。この混合物を圧縮して、適切な形状とサイズの錠剤を製造する。
B)
錠剤                             一錠当たり
式(1)の活性物質                      80mg
ラクトース                           55mg
コーンスターチ                      190mg
ミクロクリスタリンセルロース         35mg
ポリビニルピロリドン                 15mg
カルボキシメチルデンプンナトリウム   23mg
ステアリン酸マグネシウム              2mg
400mg
微粉末の活性化合物、コーンスターチの一部、ラクトース、ミクロクリスタリンセルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、この混合物を篩過し、残りのコーンスターチと水で処理して、顆粒を形成し、これを乾燥させ、篩過する。カルボキシメチルデンプンナトリウムとステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、この混合物を圧縮して、適切なサイズの錠剤を形成する。
C) アンプル溶液
式(1)の活性物質                     50mg
塩化ナトリウム                      50mg
注射用水                             5ml
活性物質を水にそれ自体のpH又は必要によりpH5.5〜6.5で溶解し、塩化ナトリウムを添加して、等張にする。得られた溶液をろ過して発熱物質を除き、ろ液を無菌条件下でアンプルに移し、次にこれを滅菌し、溶融により密封する。アンプルは5mg、25mg及び50mgの活性物質を含有する。
更に本発明は以下の態様であり得る。
〔１〕一般式(1)の化合物、又は互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はこれらの混合物、又はすべての上記の形のそれぞれの薬理的に許容され得る塩の形態であってもよい一般式(1)の化合物
【化１】
0005603883.tif 000074
(式中、R1は、1つ以上の同じか又は異なるRb及び/又はRcで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール及び3-14員ヘテロシクロアルキルより選ばれる基、又は
-ORc、-SRc、-NRcRc、-NRgNRcRc及び-S(O)Rcより選ばれる適切な置換基であり;
R2は、1つ以上の同じか又は異なるRb及び/又はRcで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール及び3-14員ヘテロシクロアルキルより選ばれる基であり;
R4は、水素、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-5シクロアルキル及びハロゲンより選ばれ;  X1、X2及びX3は、各々相互に独立して、-N=及び-CR4*=より選ばれるが、
原子X1、X2及びX3の多くても2つは、窒素原子であり、R4*は、各々独立して、水素、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4アルキル)、-N(C1-4アルキル)2、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-5シクロアルキル及びハロゲンより選ばれる;
X4及びX5は各々-N=及び-CH=より選ばれ、
ここで、X4又はX5は窒素原子である;
L1は、-CH2-、-NH-、-NMe-、-O-及び-S-より選ばれ;
L2は、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-4アルキル)-、-NHC(O)-、-N(C1-4アルキル)C(O)-、-CH2-NHC(O)-、-C(O)-、-C(S)NH-、-NHC(S)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-S(O)2NH-、-NHS(O)2-、-NHC(O)NH-、-OC(O)NH-及び-NHC(O)O-より選ばれるが、
上で用いた表記法ではL2の左側がR2に結合する;
Qは、結合又はメチレン基を示し;
Rbは、各々適切な置換基であり、各々相互に独立して、-ORc、-SRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-NRgNRcRc、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)NRgNRcRc、-C(O)NRgORc、-C(NRg)Rc、-N=CRcRc、-C(NRg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NRg)NRgNRcRc、-C(NORg)Rc、-C(NORg)NRcRc、C(NNRgRg)Rc、-OS(O)Rc、-OS(O)ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)Rc、-OC(NRg)NRcRc、-ONRgC(O)Rc、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)2NRcRc、-NRgC(O)Rc、-NRgC(O)ORc、-NRgC(O)NRcRc、-NRgC(O)NRgNRcRc、-NRgC(NRg)Rc、-N=CRcNRcRc、-NRgC(NRg)ORc、-NRgC(NRg)NRcRc、-NRgC(NORg)Rc、-NRgS(O)Rc、-NRgS(O)ORc、-NRgS(O)2Rc、-NRgS(O)2ORc、-NRgS(O)2NRcRc、-NRgNRgC(O)Rc、-NRgNRgC(O)NRcRc、-NRgNRgC(NRg)Rc及び-N(ORg)C(O)Rc並びに2価の置換基=O、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRg及び=NNRgC(O)NRgRgより選ばれるが、これらの2価の置換基は、非芳香環系でのみの置換基であり得る;
Rcは、各々独立して、水素又は1つ以上の同じか又は異なるRd及び/又はReで置換されていてもよい、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール及び3-14員ヘテロシクロアルキルより選ばれる基を示し;
Rdは、各々適切な置換基であり、各々独立して、-ORe、-SRe、-NReRe、-ONReRe、-N(ORe)Re、-N(Rg)NReRe、ハロゲン、-CN、-NO、-NO2、-N3、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRe、-C(O)NRgNReRe、-C(O)NRgORe、-C(NRg)Re、-N=CReRe、-C(NRg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NRg)NRgNReRe、-C(NORg)Re、-C(NORg)NReRe、-C(NNRgRg)Re、-OS(O)Re、-OS(O)ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)2NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)Re、-OC(NRg)NReRe、-ONRgC(O)Re、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)2NReRe、-NRgC(O)Re、-NRgC(O)ORe、-NRgC(O)NReRe、-NRgC(O)NRgNReRe、-NRgC(NRg)Re、-N=CReNReRe、-NRgC(NRg)ORe、-NRgC(NRg)NReRe、-NRgC(NRg)SRe、-NRgC(NORg)Re、-NRgS(O)Re、-NRgS(O)ORe、-NRgS(O)2Re、-NRgS(O)2ORe、-NRgS(O)2NReRe、-NRgNRgC(O)Re、-NRgNRgC(O)NReRe、-NRgNRgC(NRg)Re及び-N(ORg)C(O)Re並びに2価の置換基=O、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRg及び=NNRgC(O)NRgRgより選ばれるが、これらの2価の置換基は、非芳香環系でのみの置換基であり得る;
Reは、各々独立して、水素又は1つ以上の同じか又は異なるRf及び/又はRgで置換されていてもよい、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール及び3-14員ヘテロシクロアルキルを示し;
Rfは、各々適切な置換基であり、各々独立して、-ORg、-SRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(ORg)Rg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRg、-C(O)NRhNRgRg,-C(O)NRhORg、-C(NRh)Rg、-N=CRgRg、-C(NRh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NRh)NRhNRgRg、-C(NORh)Rg、-C(NORh)NRgRg、-C(NNRhRh)Rg、-OS(O)Rg、-OS(O)ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)2NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)Rg、-OC(NRh)NRgRg、-ONRhC(O)Rg、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)2NRgRg、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)ORg、-NRhC(O)NRgRg、-NRhC(O)NRhNRgRg、-NRhC(NRh)Rg、-N=CRgNRgRg、-NRhC(NRh)ORg、-NRhC(NRh)NRgRg、-NRhC(NORh)Rg、-NRhS(O)Rg、-NRhS(O)ORg、-NRhS(O)2Rg、-NRhS(O)2ORg、-NRhS(O)2NRgRg、-NRhNRhC(O)Rg、-NRhNRhC(O)NRgRg、-NRhNRhC(NRh)Rg及び-N(ORh)C(O)Rg並びに2価の置換基=O、=S、=NRh、=NORh、=NNRhRh及び=NNRhC(O)NRhRhより選ばれるが、これらの2価の置換基は、非芳香環系でのみの置換基であり得る;
Rgは、各々独立して、水素又は1つ以上の同じか又は異なるRhで置換されていてもよい、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール及び3-14員ヘテロシクロアルキルより選ばれ;
Rhは、各々独立して、水素、C1-6アルキル、2-6員ヘテロアルキル、C1-6ハロアルキル、C3-10シクロアルキル、C6-10アリール、5-12員ヘテロアリール及び3-14員ヘテロシクロアルキルである)。
〔２〕R1が1つ以上の同じか又は異なるRb及び/又はRcで置換されていてもよい、5-12員ヘテロアリール及び3-14員ヘテロシクロアルキルより選ばれる基であり、
Rb及びRcが前記〔1〕のように定義される、前記〔1〕に記載の化合物。
〔３〕R1が、1つ以上の同じか又は異なるRb及び/又はRcで置換されていてもよい、3-7員の単環式窒素含有ヘテロシクロアルキル又は6-10員の二環式窒素含有ヘテロシクロアルキルであり、
R1が窒素原子を介してQに結合し、
Rb及びRcが前記〔1〕のように定義される、前記〔2〕に記載の化合物。
〔４〕R1が、1つ以上の同じか又は異なるRb及び/又はRcで置換されていてもよい、3-7員の単環式窒素含有ヘテロシクロアルキル又は6-10員の二環式窒素含有ヘテロシクロアルキルであり、
R1が炭素原子を介してQに結合し、
Rb及びRcが前記〔1〕のように定義される、前記〔2〕に記載の化合物。
〔５〕R1が、1つ以上の同じか又は異なるRb及び/又はRcで置換されていてもよい、ピペリジル、ペルヒドロ-1,4-ジアゼピニル、ピペラジニル、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジニル、2,5-ジアザビシクロ[2,2,1]ヘプチル、オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジニル、ペルヒドロ-1,4-オキサゼピニル、モルホリニル、ピロロリジニル、ペルヒドロアゼピニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル及びアゼチジニルより選ばれる基であり、
Rb及びRcが前記〔1〕のように定義される、前記〔3〕又は〔4〕に記載の化合物。
〔６〕Qに直接結合するヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルが、Rb1及びRc1より各々独立して選ばれる1つ以上の置換基で置換され;
Rb1が、各々独立して、-NRc1Rc1、ハロゲン、-C(O)Rc1及び=Oより選ばれるが、後者の置換基は非芳香環系でのみの置換基であり得るものであり、
Rc1が、各々独立して、水素又は1つ以上の同じか又は異なるRd1及び/又はRe1で置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、5-12員ヘテロアリール及び3-14員ヘテロシクロアルキルより選ばれる基を示し、
Rd1が基-ORe1に対応し、
Re1が、各々独立して、1つ以上の同じか又は異なるC1-6アルキルで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル及び3-14員ヘテロシクロアルキルより選ばれる基を示す、前記〔2〕〜〔5〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔７〕R1が-NRc2Rc3を示し、
Rc2及びRc3が、各々独立して、前記〔1〕のRcのように定義される、前記〔1〕に記載の化合物。
〔８〕X1がCR4*-1を示し、X2がCR4*-2を示し、X3がCR4*-3を示し、
R4*-1、R4*-2及びR4*-3が、各々、水素、フッ素、塩素及びメチルより選ばれ、基R4*-1、R4*-2及びR4*-3の少なくとも2つが水素を示す、前記〔1〕〜〔7〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔９〕L1が-NH-又は-NMe-を示す、前記〔1〕〜〔8〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔１０〕R2が、1つ以上の同じか又は異なるRb及び/又はRcで置換されていてもよい、C6-10アリール及び5-12員ヘテロアリールより選ばれる基であり、
Rb及びRcが前記〔1〕のように定義される、前記〔1〕〜〔9〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔１１〕R2が、1つ以上の同じか又は異なるRb及び/又はRcで置換されていてもよく、フェニル及び5-6員ヘテロアリールより選ばれる基であり、
Rb及びRcが前記〔1〕のように定義される、前記〔10〕に記載の化合物。
〔１２〕薬剤として前記〔1〕〜〔11〕のいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物又はその薬理的に許容され得る塩。
〔１３〕癌、感染症、炎症及び自己免疫疾患の治療及び/又は予防に用いられる前記〔1〕〜〔11〕のいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物、又はその薬理学的に許容され得る塩。
〔１４〕活性物質として前記〔1〕〜〔11〕のいずれか1項に記載の一般式(1)の1つ以上の化合物を含有し、必要により慣用の賦形剤及び/又は担体と組み合わせて含有してもよい医薬組成物。
〔１５〕前記〔1〕〜〔11〕のいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物、又は互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はこれらの混合物、又はすべての上記の形のそれぞれの薬理的に許容され得る塩の形態であってもよい一般式(1)の化合物、及び式(1)と異なる少なくとも1つの他の細胞増殖抑制活性物質又は細胞毒性活性物質を含む医薬組成物。