(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
食用油脂中に難油溶性成分を分散せしめた組成物であって、反応モノグリセライド、およびモノエステル体含有量５０％以上のトリグリセリン脂肪酸エステルを含有することを特徴とするソフトカプセル充填用液状組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ソフトカプセル充填用液状組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
難油溶性や粉末状の有効成分を含有するソフトカプセル剤は、一般に、有効成分を食用油脂に分散して調製した分散液を、ゼラチンを皮膜とするカプセルに充填して製造される。その際、有効成分を食用油脂中に安定に分散させるための分散剤として、従来グリセリン脂肪酸エステルやミツロウが使用されている（特許文献１参照）。
【０００３】
しかし、分散剤にミツロウを使用したソフトカプセル剤は、食用油脂中での有効成分の分散については十分であるが、該製剤を摂取した場合、生体内での有効成分の分散に難があり、有効成分の効果が生体内で十分に発揮されないおそれがあることが知られている。そこで、この問題を解決するための手段として、例えば、グリセリン脂肪酸エステル及び水素添加加工油脂の組み合わせによって有効成分を懸濁化した組成物（特許文献２参照）などが提案されている。
【０００４】
しかしながら、上記技術は、実用上必ずしも満足できるものではなく、より有効な手段が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平７−１３８１５１号公報、段落「００１９」
【特許文献２】特開２００５−１１２７５３号公報、段落「００２０」
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、食用油脂中に有効成分として難油溶性成分を分散せしめたソフトカプセル充填用液状組成物であって、食用油脂中での難油溶性成分の分散性および生体内における難油溶性成分の分散性のいずれもがミツロウを使用した従来処方のものと同等以上のソフトカプセル充填用液状組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、以下の知見を得た。
（ｉ）難油溶性成分を分散させるための分散安定剤として反応モノグリセライドを使用することにより、ミツロウを使用しなくても食用油脂中の難油溶性成分が安定に分散する。
（ｉｉ）さらに、モノエステル体含有量５０％以上のトリグリセリン脂肪酸エステルを使用すると、人工胃液中での難油溶性成分の分散性が著しく向上する。
本発明は上記知見に基づき完成されたものであり、下記のソフトカプセル充填用液状組成物を提供する。
【０００８】
すなわち、本発明は、食用油脂中に難油溶性成分を分散せしめた組成物であって、反応モノグリセライドおよびモノエステル体含有量５０％以上のトリグリセリン脂肪酸エステルを含有することを特徴とするソフトカプセル充填用液状組成物、からなっている。
【発明の効果】
【０００９】
本発明のソフトカプセル充填用液状組成物は、食用油脂中での難油溶性成分の分散安定性がミツロウを使用した従来品と同等以上のものである。
本発明のソフトカプセル充填用液状組成物は、ミツロウを使用した従来品に比べて人工胃液中での難油用性成分の分散性（溶出率）が著しく向上したものである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明のソフトカプセル充填用液状組成物は、反応モノグリセライドおよびモノエステル体含有量５０％以上のトリグリセリン脂肪酸エステルを用いて、食用油脂中に難油溶性成分を分散せしめた組成物である。
【００１１】
食用油脂
本発明で用いられる食用油脂としては、難油溶性成分の担体として使用可能な食用油脂であれば特に制限はなく、例えばオリーブ油、ごま油、こめ油、サフラワー油、大豆油、とうもろこし油、なたね油、パーム油、パームオレイン、パーム核油、ひまわり油、ぶどう油、綿実油、やし油、落花生油などの植物油脂や、中鎖脂肪酸トリグリセライド、スクワレン、魚油等が挙げられる。本発明においては、これらの油脂を一種類で用いても良いし、二種類以上を任意に組み合わせて用いても良い。
【００１２】
難油溶性成分
本発明で用いられる難油溶性成分は、親油性の低い物質から構成され、本発明のソフトカプセル充填用液状組成物の有効成分を構成するものである。
本発明における難油溶性成分とは、該難油溶性成分と食用油脂（例えばサフラワーサラダ油）とを質量比１対１の割合で混合したとき、難油溶性成分を含む相と食用油脂の相とに分離するものを指すものとする。
このような難油溶性成分としては、例えば、ビタミン類（特にアスコルビン酸、ビタミンＢ１，Ｂ２，Ｂ６，Ｂ１２などの水溶性ビタミン）、クエン酸、ヒアルロン酸、カルシウムパウダーなどの栄養補助成分、ローヤルゼリーエキス末（粉末）、プロポリスエキス末、ブルーベリーエキス末、アガリクスエキス末、サメ軟骨抽出エキス末、ウコン末、イチョウ葉エキス末、ギムネマエキス末、その他の動植物粉末、乳糖、オリゴ糖、キトサン、食物繊維などの健康食品成分、或いは生薬エキス末、漢方、医薬組成物などの薬効成分が挙げられ、中でも、ブルーベリーエキス末、イチョウ葉エキス末、ビタミン類が好ましい。難油溶性成分は１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００１３】
反応モノグリセライド
本発明で用いられる反応モノグリセライドは、グリセリンと脂肪酸とのエステル化生成物、またはグリセリンと油脂（トリグリセライド）とのエステル交換反応生成物から未反応のグリセリンを可及的に除去したものであって、モノグリセライド（グリセリンモノ脂肪酸エステル）、ジグリセライド（グリセリンジ脂肪酸エステル）及びトリグリセライド（グリセリントリ脂肪酸エステル）を含有する混合物である。該反応モノグリセライド１００％中のモノグリセライドの含有量は、通常約４０〜６０％であり、好ましくは約４５〜５５％である。また反応モノグリセライド１００％中のジグリセライドの含有量は、通常約１５〜４０％であり、好ましくは約２０〜３０％である。反応モノグリセライド１００％中のトリグリセライドの含有量は、通常約１〜１０％であり、好ましくは約１〜５％である。
【００１４】
上記反応モノグリセライドの組成、すなわち反応モノグリセライド中のモノグリセライド、ジグリセライド及びトリグリセライドの含有量は、反応モノグリセライドをＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で分析することにより求められる。具体的には、以下に示す分析条件にて反応モノグリセライドを分析し、分析後、データ処理装置によりクロマトグラム上に記録された被検試料の各成分に対応するピークについて、積分計を用いてピーク面積を測定する。測定されたピーク面積に基づいて、面積百分率としてモノグリセライド含有量、ジグリセライド含有量及びトリグリセライド含有量を求めることができる。ＨＰＬＣ分析条件を以下に示す。
【００１５】
（ＨＰＬＣ分析条件）
装置：高速液体クロマトグラフ（型式：ＬＣ−１０ＡＳ；島津製作所社製）
検出器：ＲＩ検出器（型式：ＲＩＤ−６Ａ；島津製作所社製）
カラム：ＧＰＣカラム（型式：ＳＨＯＤＥＸ  ＫＦ−８０２；昭和電工社製）２本連結
カラム温度：４０℃
移動相：ＴＨＦ
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検液注入量：１５μＬ
【００１６】
本発明で用いられる反応モノグリセライドを構成する脂肪酸としては、好ましくは食用可能な動植物油脂を起源とする炭素数６〜２４の直鎖の飽和脂肪酸（例えば、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸など）などが挙げられ、より好ましくはパルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸などである。
【００１７】
本発明で用いられる反応モノグリセライドの製法としては、例えば、（１）グリセリンと油脂とのエステル交換反応による製法、（２）グリセリンと脂肪酸とのエステル化反応による製法が挙げられる。これら製法の概略を、以下の（１）および（２）にそれぞれ示す。
【００１８】
（１）エステル交換反応による反応モノグリセライドの製法
例えば、撹拌機、加熱用のジャケット、邪魔板などを備えた通常の反応容器に、グリセリンおよび油脂を２：１のモル比で仕込み、通常触媒として、例えば水酸化ナトリウムを加えて撹拌混合し、窒素ガス雰囲気下、例えば約１８０〜２６０℃、好ましくは約２００〜２５０℃で、約０．５〜１５時間、好ましくは約１〜３時間加熱してエステル交換反応を行う。反応圧力条件は、常圧下または減圧下が好ましい。得られた反応液は、グリセリン、モノグリセライド、ジグリセライド、トリグリセライドなどを含む混合物である。
反応終了後、反応液中に残存する触媒を中和し、次に反応液を、好ましくは、減圧下で蒸留して残存するグリセリンを留去し、必要であれば脱塩、脱色、ろ過などの処理を行い、最終的に、全体に対してモノグリセライドを約４０〜６０％含む反応モノグリセライドを得る。
【００１９】
（２）エステル化反応による反応モノグリセライドの製法
例えば、撹拌機、加熱用のジャケット、邪魔板などを備えた通常の反応容器にグリセリンおよび脂肪酸を１：１のモル比で仕込み、必要に応じ酸またはアルカリを触媒として添加し、窒素または二酸化炭素などの任意の不活性ガス雰囲気下で、例えば約１８０〜２６０℃の範囲、好ましくは約２００〜２５０℃で約０．５〜５時間、好ましくは約１〜３時間加熱してエステル化反応を行う。得られた反応液は、グリセリン、モノグリセライド、ジグリセライド、トリグリセライドなどを含む混合物である。
反応終了後、反応液中に残存する触媒を中和し、次に反応液を、好ましくは、減圧下で蒸留して残存するグリセリンを留去し、必要であれば脱塩、脱色、ろ過などの処理を行い、最終的に、全体に対してモノグリセライドを約４０〜６０％含む反応モノグリセライドを得る。
【００２０】
反応モノグリセライドとしては、例えば、ポエムＰ−２００（製品名；モノグリセライド含有量約５２％；理研ビタミン社製）、ポエムＶ−２００（製品名；モノグリセライド含有量約５０％；理研ビタミン社製）およびポエムＢ−２００（製品名；モノグリセライド含有量約４７％；理研ビタミン社製）などが商業的に製造および販売されており、本発明ではこれらの市販品を反応モノグリセライドとして用いることができる。
【００２１】
トリグリセリン脂肪酸エステル
本発明で用いられるトリグリセリン脂肪酸エステルは、トリグリセリンと脂肪酸とのエステル化生成物であるトリグリセリン脂肪酸エステルを自体公知の方法により精製し、該トリグリセリン脂肪酸エステルにおけるモノエステル体の含有量を全体に対して約５０％以上に高めたものである。好ましくはモノエステル体の含有量が全体に対して約７０％以上のものである。モノエステル体の含有量の上限は、通常９６％程度である。
【００２２】
トリグリセリン脂肪酸エステルにおけるモノエステル体の含有量は、トリグリセリン脂肪酸エステルを上記分析条件にてＨＰＬＣを用いて分析することにより求められる。具体的には、トリグリセリン脂肪酸エステルを上記ＨＰＬＣ分析条件で分析後、データ処理装置によりクロマトグラム上に記録された被検試料の各成分に対応するピークについて、積分計を用いてピーク面積を測定し、測定されたピーク面積に基づいて、面積百分率としてモノエステル体の含有量を求めることができる。
【００２３】
本発明で用いられるトリグリセリン脂肪酸エステルの原料として用いられるトリグリセリンとしては、通常グリセリンに少量の酸またはアルカリを触媒として添加し、これを窒素または二酸化炭素などの任意の不活性ガス雰囲気下で、例えば約１８０℃以上の温度で加熱し、重縮合反応させて得られる、グリセリンの平均重合度が約２．５〜３．４、好ましくは平均重合度が約３．０のトリグリセリン混合物が挙げられる。また、トリグリセリンは、グリシドールまたはエピクロルヒドリンなどを原料として得られるものであってもよい。反応終了後、必要であれば中和、脱塩、脱色などの処理を行ってよい。
【００２４】
本発明においては、上記トリグリセリン混合物を、例えば蒸留またはカラムクロマトグラフィーなど自体公知の方法を用いて精製し、グリセリン３分子からなるトリグリセリン含有量を全体の約５０％以上、好ましくは約８５％以上に高濃度化した高純度のトリグリセリンが、好ましく用いられる。
【００２５】
本発明で用いられるトリグリセリン脂肪酸エステルの原料として用いられる脂肪酸としては、例えば炭素数６〜２４の直鎖の飽和脂肪酸（例えば、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸など）または不飽和脂肪酸（例えば、パルミトオレイン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、γ−リノレン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、リシノール酸、縮合リシノール酸など）が挙げられ、好ましくはラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸などが挙げられる。該脂肪酸としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸またはオレイン酸を７０％以上含有するものが商業的に入手可能であり、本発明ではそれらを用いるのが好ましい。該商業的に入手可能な脂肪酸としては、例えば、商品名（１）ＮＡＡ−１２２（日油社製）、（２）ルナックＬ−９８（花王社製）、（３）ミリスチン酸９８（ミヨシ油脂社製）、（４）ＮＡＡ−１４２（日油社製）、（５）ルナックＭＹ−９８（花王社製）、（６）パルミチン酸９８（ミヨシ油脂社製）、（７）ＮＡＡ−１８０（日油社製）（８）エキストラオレイン（日油社製）、（９）ルナックＯ−Ｖ（花王社製）、（１０）ルナックＯ−Ｐ（花王社製）等が挙げられる。
【００２６】
本発明で用いられるトリグリセリン脂肪酸エステルの好ましい製法の概略は次の通りである。例えば、撹拌機、加熱用のジャケット、邪魔板などを備えた通常の反応容器に、トリグリセリンと脂肪酸とをモル比で約１：０．８〜１：１．２、好ましくは約１：１で仕込み、触媒として水酸化ナトリウムを加えて撹拌混合し、窒素ガス雰囲気下で、エステル化反応により生成する水を系外に除去しながら、所定温度で加熱する。反応温度は通常、約１８０〜２６０℃の範囲、好ましくは約２００〜２５０℃の範囲である。また、反応圧力条件は減圧下または常圧下で、反応時間は約０．５〜１５時間、好ましくは約１〜３時間である。反応の終点は、通常反応混合物の酸価を測定し、酸価約１２以下を目安に決められる。得られた反応液は、未反応の脂肪酸、未反応のトリグリセリン、トリグリセリンモノ脂肪酸エステル、トリグリセリンジ脂肪酸エステル、トリグリセリントリ脂肪酸エステル、トリグリセリンテトラ脂肪酸エステルなどを含む混合物である。反応終了後、得られた反応液を約１２０℃以上１８０℃未満、好ましくは約１３０〜１５０℃に冷却し、次いで酸を加えて触媒を中和し、好ましくは約１５分間〜１時間放置し、未反応のトリグリセリンが下層に分離した場合はそれを除去し、トリグリセリン脂肪酸エステルが得られる。
【００２７】
更に、該トリグリセリン脂肪酸エステルを、例えば流下薄膜式分子蒸留装置または遠心式分子蒸留装置などを用いて分子蒸留するか、またはカラムクロマトグラフィーもしくは液液抽出など自体公知の方法を用いて精製することにより、全体に対してモノエステル体を約５０％以上、好ましくは約７０％以上含むトリグリセリン脂肪酸エステルを得ることができる。
【００２８】
その他の成分
本発明のソフトカプセル充填用液状組成物は、本発明の効果を奏する限り、必要に応じて上記食用油脂、難油溶性成分、反応モノグリセライドおよびモノエステル体含有量が５０％以上のトリグリセリン脂肪酸エステル以外の成分を含んでもよい。その他の成分としては、酸化防止剤（例えば、抽出トコフェロール、アスコルビン酸パルミチン酸エステルなど）などが挙げられる。その他の成分は１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２９】
組成物の調製方法
本発明のソフトカプセル充填用液状組成物は、上記食用油脂、難油溶性成分、反応モノグリセライドおよびトリグリセリン脂肪酸エステルを混合・攪拌しながら、均一に分散させることにより製造される。具体的には、例えば、食用油脂、反応モノグリセライドおよびトリグリセリン脂肪酸エステルを、例えば、約６０〜９０℃に加熱して均一に混合・攪拌した後、これを例えば約４０〜６０℃に冷却し、更に難油溶性成分を加えて均一に混合・攪拌して製造される。なお、反応モノグリセライドおよびトリグリセリン脂肪酸エステルとしては、これらを予め混合し、加熱・溶融したものを使用することができる。混合・攪拌するための装置に特に制限はないが、例えば、バイオミキサー、ホモジェッター等の高速攪拌機または高速粉砕機を用いることができる。
【００３０】
成分比率
本発明のソフトカプセル充填用液状組成物１００質量％中の食用油脂の含有量に特に限定されないが、例えば、約２０〜９５質量％、好ましくは約２０〜９０質量％、より好ましくは約３０〜８０質量％である。本発明において食用油脂の含有量が上記範囲であれば、難油溶性成分を食用油脂中に十分に分散させることができるとともに、食用油脂中における難油用性成分の分散安定性が良好である。
【００３１】
本発明のソフトカプセル充填用液状組成物１００質量％中の難油溶性成分の含有量は、特に限定されないが、例えば、約１〜７０質量％、好ましくは約３〜６０質量％、より好ましくは約１０〜５０質量％である。本発明において難油溶性成分の含有量が上記範囲であれば、難油溶性成分を食用油脂中に十分に分散させることができる。また、食用油脂中での難油用性成分の分散安定性が良好であるため、ソフトカプセル剤中で難油溶性成分の分離が生じない。さらに、ソフトカプセル剤中の有効成分（難油溶性成分）量が十分であるため、生体内で難油溶性成分の効果、例えば、生理活性などが十分に発揮される。
【００３２】
本発明のソフトカプセル充填用液状組成物１００質量％中の反応モノグリセライドの含有量は、特に限定されないが、例えば、通常約０．５〜１５質量％、好ましくは、約０．５〜１０質量％、より好ましくは約１〜８質量％である。本発明において該反応モノグリセライドの含有量が上記範囲であれば、食用油脂中での難油溶性成分の分散安定性が良好であるため、ソフトカプセル剤中で難油溶性成分の分離が生じない。さらに、ソフトカプセル剤中の有効成分（難油溶性成分）量が十分となるため、該ソフトカプセル剤を摂取すると生体内で難油溶性成分の効果が十分に発揮される。
【００３３】
本発明のソフトカプセル充填用液状組成物１００質量％中のモノエステル体含有量５０％以上のトリグリセリン脂肪酸エステルの含有量は、特に限定されないが、例えば、通常約０．０５〜１．５質量％、好ましくは、約０．０５〜１質量％、より好ましくは約０．１〜１質量％である。本発明において該トリグリセリン脂肪酸エステルの含有量が上記範であれば、後述する人工胃液中での分散性試験を実施した場合に人工胃液中において難油溶性成分の分散性が良好である。つまり、生体内における難油溶性成分の分散性が十分となる。また、ソフトカプセル剤中の有効成分（難油溶性成分）量が十分となるため、該ソフトカプセル剤を摂取すると生体内で難油溶性成分の効果が十分に発揮される。
本発明のソフトカプセル充填用液状組成物は、必要に応じて、保存剤等の添加物をさらに含有してもよい。しかし、難油溶性成分を十分に分散させるという点で、ソフトカプセル充填用液状組成物が、食用油脂、難油溶性成分、反応モノグリセライドおよびモノエステル体含有量５０％以上のトリグリセリン脂肪酸エステルからなるものであることが好ましい。
【００３４】
ソフトカプセルの製造
このようにして得られるソフトカプセル充填用液状組成物を、常法に従い、ゼラチンを主成分とする皮膜で包み込むことによりソフトカプセルを製造することができる。具体的には、例えば、２枚のゼラチンシートの間に内容物としてソフトカプセル充填用液状組成物を一定量注入して打ち抜く方法によりソフトカプセルを製造することができる。
【００３５】
難油溶性成分の分散方法
食用油脂、難油溶性成分、反応モノグリセライドおよびモノエステル体含有量５０％以上のトリグリセリン脂肪酸エステルを含有する組成物を混合及び撹拌することにより、難油溶性成分を食用油脂中に良好に分散させることができる。このような難油溶性成分の食用油脂への分散方法も本発明の１つである。
【００３６】
本発明の分散方法における食用油脂、難油溶性成分、反応モノグリセライドおよびモノエステル体含有量５０％以上のトリグリセリン脂肪酸エステル並びにこれらの好ましい態様は、上述したソフトカプセル充填用液状組成物におけるのと同様である。これらの成分を含有する組成物を混合および撹拌する方法としては、ソフトカプセル充填用液状組成物の製造において食用油脂、難油溶性成分、反応モノグリセライドおよびモノエステル体含有量５０％以上のトリグリセリン脂肪酸エステルを混合及び撹拌する方法と同様である。例えば、食用油脂、反応モノグリセライドおよびモノエステル体含有量５０％以上のトリグリセリン脂肪酸エステルを、例えば、約６０〜９０℃、好ましくは約７０〜８０℃に加熱して均一に混合および撹拌した後、これを例えば約４０〜６０℃に冷却し、更に難油溶性成分を加えて均一に混合および撹拌することが好ましい。
【実施例】
【００３７】
以下に本発明を実施例に基づいて、より具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００３８】
［製造例１］
攪拌機、温度計、ガス吹込管および水分離器を取り付けた反応釜にグリセリン２０ｋｇを仕込み、触媒として水酸化ナトリウム２０ｗ／ｖ％水溶液１００ｍＬを加え、窒素ガス気流中２５０℃で４時間グリセリン縮合反応を行った。
得られた反応生成物を約９０℃まで冷却し、リン酸（８５質量％）約２０ｇを添加して中和した後ろ過し、ろ液を１６０℃、２５０Ｐａの条件下で減圧蒸留してグリセリンを除き、続いて２００℃、２０Ｐａの高真空条件下で分子蒸留してジグリセリンを回収し、更に蒸留残液を、２４０℃、２０Ｐａの高真空条件下で分子蒸留し、グリセリン０．２質量％、ジグリセリン５質量％、トリグリセリン８８量％およびテトラグリセリン６質量％、環状グリセリン０．８質量％を含む留分（トリグリセリン混合物）約１．５ｋｇを得た。該留分に対して１質量％の活性炭を加え、減圧下にて脱色処理した後ろ過した。得られたトリグリセリン混合物の水酸基価は約１１７０で、その平均重合度は約３．０であった。
【００３９】
［製造例２］
撹拌機、温度計、ガス吹込管および水分離器を取り付けた２Ｌの四つ口フラスコに、製造例１で得たトリグリセリン混合物４８４ｇ、およびパルミチン酸（商品名：パルミチン酸９８；ミヨシ油脂社製）５１６ｇ、を仕込み、触媒として水酸化ナトリウム１０ｗ／ｖ％水溶液２０ｍＬを加え、窒素ガス気流中２４０℃で、酸価１２以下となるまで、約２時間エステル化反応を行った。得られた反応混合物を約１８０℃まで冷却し、リン酸（８５質量％）４．６ｇを添加して触媒を中和し、その温度で約１時間放置し、未反応のトリグリセリンを含むポリオールの分離がほとんど認められないのを確認し、トリグリセリンパルミチン酸エステル約９６０ｇを得た。
続いて、該トリグリセリンパルミチン酸エステルを、遠心式分子蒸留機（実験機；ＣＥＨ−３００ＩＩ特；ＵＬＶＡＣ社製）を用いて蒸留し、温度約２４０℃、２０Ｐａの真空条件下で未反応のトリグリセリンなどの低沸点化合物を留去し、続いて温度約２５０℃、１Ｐａの真空条件下で分子蒸留し、留分として、モノエステル体含有量を高めたトリグリセリンパルミチン酸エステル（試作品Ａ；モノエステル体含有量約８０％）約２５０ｇを得た。
【００４０】
［製造例３］
撹拌機、温度計、ガス吹込管および水分離器を取り付けた２Ｌの四つ口フラスコに、製造例１で得たトリグリセリン混合物５１０ｇ、およびミリスチン酸（商品名：ミリスチン酸９８；ミヨシ油脂社製）４９０ｇ、を仕込み、触媒として水酸化ナトリウム１０ｗ／ｖ％水溶液２０ｍＬを加え、窒素ガス気流中２４０℃で、酸価１２以下となるまで、約２時間エステル化反応を行った。得られた反応混合物を約１８０℃まで冷却し、リン酸（８５質量％）４．６ｇを添加して触媒を中和し、その温度で約１時間放置し、未反応のトリグリセリンを含むポリオールの分離がほとんど認められないのを確認し、トリグリセリンミリスチン酸エステル約９６０ｇを得た。
続いて、該トリグリセリンミリスチン酸エステルを、遠心式分子蒸留機（実験機；ＣＥＨ−３００ＩＩ特；ＵＬＶＡＣ社製）を用いて蒸留し、温度約２４０℃、２０Ｐａの真空条件下で未反応のトリグリセリンなどの低沸点化合物を留去し、続いて温度約２５０℃、１Ｐａの真空条件下で分子蒸留し、留分として、モノエステル体含有量を高めたトリグリセリンミリスチン酸エステル（試作品Ｂ；モノエステル体含有量約７５％）約２２０ｇを得た。
【００４１】
［製造例４］
撹拌機、温度計、ガス吹込管および水分離器を取り付けた２Ｌの四つ口フラスコに、製造例１で得たトリグリセリン混合物４６０ｇ、およびオレイン酸（商品名：オレイン酸Ｖ；花王社製）５４０ｇ、を仕込み、触媒として水酸化ナトリウム１０ｗ／ｖ％水溶液２０ｍＬを加え、窒素ガス気流中２４０℃で、酸価１２以下となるまで、約２時間エステル化反応を行った。得られた反応混合物を約１８０℃まで冷却し、リン酸（８５質量％）４．６ｇを添加して触媒を中和し、その温度で約１時間放置し、未反応のトリグリセリンを含むポリオールの分離がほとんど認められないのを確認し、トリグリセリンオレイン酸エステル約９６０ｇを得た。
続いて、該トリグリセリンオレイン酸エステルを、遠心式分子蒸留機（実験機；ＣＥＨ−３００ＩＩ特；ＵＬＶＡＣ社製）を用いて蒸留し、温度約２４０℃、２０Ｐａの真空条件下で未反応のトリグリセリンなどの低沸点化合物を留去し、続いて温度約２５０℃、１Ｐａの真空条件下で分子蒸留し、留分として、モノエステル体含有量を高めたトリグリセリンオレイン酸エステル（試作品Ｃ；モノエステル体含有量約８０％）約２５０ｇを得た。
【００４２】
［製造例５］
撹拌機、温度計、ガス吹込管および水分離器を取り付けた２Ｌの四つ口フラスコに、製造例１で得たトリグリセリン混合物３２０ｇ、およびパルミチン酸（商品名：パルミチン酸９８；ミヨシ油脂社製）６８０ｇ、を仕込み、触媒として水酸化ナトリウム１０ｗ／ｖ％水溶液２０ｍＬを加え、窒素ガス気流中２４０℃で、酸価１２以下となるまで、約２時間エステル化反応を行った。得られた反応混合物を約１８０℃まで冷却し、その温度で約１時間放置し、未反応のトリグリセリンを含むポリオールの分離がほとんど認められないのを確認し、トリグリセリンパルミチン酸エステル（試作品Ｄ；モノエステル体含有量約１８％）約９６０ｇを得た。
【００４３】
［実施例１］
サフラワーサラダ油（カーギルジャパン社製）６０．０ｇに反応モノグリセライド（商品名：ポエムＰ−２００；モノグリセライド含有量約５２％；理研ビタミン社製）７．６ｇおよびトリグリセリンパルミチン酸エステル（試作品Ａ）０．４ｇを加え、８０℃に加熱して攪拌・溶解した。この溶液を５０℃まで自然冷却し、これにリボフラビン（理研ビタミン社製）１．０ｇ、Ｌ−アスコルビン酸（ＢＡＳＦジャパン社製）３１．０ｇを加え、ミキサー（型式ウルトラタラックスＴ−２５ベーシック；ＩＫＡジャパン社製）を用いて８０００ｒｐｍで１０分間攪拌・混合した。得られた分散液を真空脱泡処理をした後、室温まで冷却し、ソフトカプセル充填用液状組成物１００ｇ（実施品１）を得た。
【００４４】
［実施例２］
実施例１に記載のトリグリセリンパルミチン酸エステル（試作品Ａ）０．４ｇに替えてトリグリセリンミリスチン酸エステル（試作品Ｂ）０．４ｇを使用したこと以外は実施例１と同様に実施し、ソフトカプセル充填用液状組成物１００ｇ（実施品２）を得た。
【００４５】
［実施例３］
実施例１に記載のトリグリセリンパルミチン酸エステル（試作品Ａ）０．４ｇに替えてトリグリセリンオレイン酸エステル（試作品Ｃ）０．４ｇを使用したこと以外は実施例１と同様に実施し、ソフトカプセル充填用液状組成物１００ｇ（実施品３）を得た。
【００４６】
［比較例１］
実施例１に記載の反応モノグリセライド７．６ｇおよびトリグリセリンパルミチン酸エステル（試作品Ａ）０．４ｇに替えてミツロウ（商品名：脱臭精製ミツロウ高酸；セラリカ野田社製）８．０ｇを使用したこと以外は実施例１と同様に実施し、ソフトカプセル充填用液状組成物１００ｇ（比較品１）を得た。
【００４７】
［比較例２］
実施例１に記載の反応モノグリセライド７．６ｇおよびトリグリセリンパルミチン酸エステル（試作品Ａ）０．４ｇに替えてミツロウ（商品名：脱臭精製ミツロウ高酸；セラリカ野田社製）４．０ｇおよび蒸留モノグリセライド（商品名：ポエムＳ−１００；モノグリセライド含有量約９８％；理研ビタミン社製）４．０ｇを使用したこと以外は実施例１と同様に実施し、ソフトカプセル充填用液状組成物１００ｇ（比較品２）を得た。
【００４８】
［比較例３］
実施例１に記載のトリグリセリンパルミチン酸エステル（試作品Ａ；モノエステル体含有量約８０％）０．４ｇに替えてトリグリセリンパルミチン酸エステル（試作品Ｄ；モノエステル体含有量約１８％）０．４ｇを使用したこと以外は実施例１と同様に実施し、ソフトカプセル充填用液状組成物１００ｇ（比較品３）を得た。
【００４９】
［ソフトカプセル充填用液状組成物の分離の評価］
上述した方法により作製したソフトカプセル充填用液状組成物（実施品１〜３および比較品１〜３）の各々を遠沈管（容量５０ｍｌ、共栓付き）に３０ｇ入れ、これを２５℃に設定した恒温器（型式：ＩＮ６０２Ｗ；ヤマト科学社製）に１週間静置保存した。その後、恒温器から遠沈管を取り出し、遠沈管の内容物について、難油溶性成分（リボフラビンおよびＬ−アスコルビン酸）の分離の有無を目視により観察した。結果を表１に示した。
【００５０】
[人工胃液中での難油溶性成分の分散性評価]
ソフトカプセル充填用液状組成物（実施品１〜３および比較品１〜３）１ｇおよび約３６℃の人工胃液（第十五改正日本薬局方溶出試験第１液；塩化ナトリウム２．０ｇを塩酸７．０ｍＬ及び水に溶かして１０００ｍＬとしたもの）９９ｇを２００ｍｌ容三角フラスコに入れ、バイオシェイカー（型式：ＢＲ−２３ＦＨ；タイテック社製）を用いて約３７℃・１５０ｒｐｍの条件下で攪拌・分散させた（攪拌時間３０分）。得られた分散液を分析用ろ紙Ｎｏ．２（直径１２５ｍｍ；アドバンテック社製）で自然ろ過し、該ろ紙上に残った残渣とろ液とに分画した。得られたろ液のうち１０ｇをシャーレ（直径７０ｍｍ、高さ５０ｍｍ）に計り取り、１００℃のインキュベータ内で１時間熱風乾燥した後、該シャーレ上に残った乾燥物の重量を測定した。測定された乾燥物の重量および次式に基づいて、難油溶性成分の溶出率（％）を求めた。また、上記攪拌時間を６０分および１２０分とした場合についても同様に評価試験を実施し、溶出率（％）を求めた。
【００５１】
【数１】
0005405242.tif 000002
なお、上記式中の数値のうち、「１９８」は人工胃液９９ｇに含有されるＮａＣｌの重量に相当し、「３２０」は人工胃液９９ｇ中に溶出可能な難油溶性成分の最大重量に相当する。
【００５２】
【表１】
0005405242.tif 000003
【００５３】
表１の結果から明らかなように、実施品１〜３は、難油溶性成分の分離が全く生じておらず、また人工胃液への難油溶性成分の溶出率がミツロウを使用したもの（比較品１および２）に比べて著しく向上したものであった。一方、モノエステル体含有量が５０％未満のトリグリセリン脂肪酸エステルを使用したもの（比較品３）は、難油溶性成分の分離を生じないが溶出率がミツロウを使用したもの（比較品１および２）に比べて十分に向上していないものであった。