(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式(I)の化合物:
【化１】
0005613776.tif 000022
［式中:
Zは、酸素または以下の式を表し:
【化２】
0005613776.tif 000023
Yは、水素または以下の式を表し:
【化３】
0005613776.tif 000024
Vは、酸素または以下の式を表し:
【化４】
0005613776.tif 000025
R3およびR6は、同一にまたは独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し、
R1およびR4は、同一にまたは独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し、
R2およびR5は、同一にまたは独立して、C1〜10アルキルまたはC1〜10アルコキシを表す］。
【請求項２】
a.Zが酸素または以下の式を表し:
【化５】
0005613776.tif 000026
b.Yが水素または以下の式を表し:
【化６】
0005613776.tif 000027
c.Vが酸素または以下の式を表し:
【化７】
0005613776.tif 000028
d.R3およびR6が、同一にまたは独立して、水素、メチルまたはエチルを表し、
e.R1およびR4が、同一にまたは独立して、水素またはメチルを表し、
f.R2およびR5が、同一にまたは独立して、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシを表すことを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
以下の化合物:
実施例1:ビス(2-アセトキシメトキシ)-過酸化ベンゾイル
実施例2: (2-アセトキシメトキシ-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例3:ビス(2-プロピオニルオキシメトキシ)-過酸化ベンゾイル
実施例4: (2-プロピオニルオキシメトキシ-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例5:ビス(2-ブチリルオキシメトキシ)-過酸化ベンゾイル
実施例6: (2-ブチリルオキシメトキシ-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例7:ビス(2-ペンタノイルオキシメトキシ)-過酸化ベンゾイル
実施例8: (2-ペンタノイルオキシメトキシ-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例9:ビス(2-イソブチリルオキシメトキシ)-過酸化ベンゾイル
実施例10: (2-イソブチリルオキシメトキシ-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例11:ビス[2-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメトキシ)]-過酸化ベンゾイル
実施例12: [2-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメトキシ)-ベンゾイル]過酸化ベンゾイル
実施例13:ビス[2-(1-アセトキシ-エトキシ)]-過酸化ベンゾイル
実施例14: [2-(1-アセトキシ-エトキシ)-ベンゾイル]過酸化ベンゾイル
実施例15:ビス(2-エトキシカルボニルオキシメトキシ)-過酸化ベンゾイル
実施例16: (2-エトキシカルボニルオキシメトキシ-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例17:ビス(2-プロポキシカルボニルオキシメトキシ)-過酸化ベンゾイル
実施例18: (2-プロポキシカルボニルオキシメトキシ-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例19:ビス(2-ブトキシカルボニルオキシメトキシ)-過酸化ベンゾイル
実施例20: (2-ブトキシカルボニルオキシメトキシ-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例21:ビス(2-イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ)-過酸化ベンゾイル
実施例22: (2-イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例23:ビス(2-tert-ブトキシカルボニルオキシメトキシ)-過酸化ベンゾイル
実施例24: (2-tert-ブトキシカルボニルオキシメトキシ-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例25:ビス[2-(エトキシカルボニルアミノ-メトキシ)]-過酸化ベンゾイル
実施例26: [2-(エトキシカルボニルアミノ-メトキシ)-ベンゾイル]過酸化ベンゾイル
実施例27:ビス(2-[(エトキシカルボニル-エチル-アミノ)-メトキシ])-過酸化ベンゾイル
実施例28: (2-[(エトキシカルボニル-エチル-アミノ)-メトキシ]-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例29:ビス(2-[(エトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メトキシ])-過酸化ベンゾイル
実施例30: (2-[(エトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メトキシ]-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例31:ビス(2-[(メチル-プロポキシカルボニル-アミノ)-メトキシ])-過酸化ベンゾイル
実施例32: (2-[(メチル-プロポキシカルボニル-アミノ)-メトキシ]-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例33:ビス(2-[(ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メトキシ])-過酸化ベンゾイル
実施例34: (2-[(ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メトキシ]-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例35:ビス(2-[(イソプロポキシカルボニル-メチル-アミノ)-メトキシ])-過酸化ベンゾイル
実施例36: (2-[(イソプロポキシカルボニル-メチル-アミノ)-メトキシ]-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例37:ビス(2-[(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メトキシ])-過酸化ベンゾイル
実施例38: (2-[(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メトキシ]-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例39:ビス[2-(1-エトキシカルボニルオキシ-エトキシ)]-過酸化ベンゾイル
実施例40: [2-(1-エトキシカルボニルオキシ-エトキシ)-ベンゾイル]過酸化ベンゾイル
を含むリストから選択される、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
医薬製品としての、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
プロピオニバクテリウム・アクネスの存在と関連した病状または障害を治療するための、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ニキビ型皮膚障害の発症に関与する病原菌P.アクネスの増殖を阻害することを特徴とする、化粧品組成物に配合するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗炎症活性のある成分を添加することなく、潜在的な感作効果、刺激効果を抑制しながら、例えば過酸化ベンゾイルなどの従来技術の化合物よりも優れた殺菌活性により抗ニキビ有効性が改善された過酸化物の新規誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
青年全体の90%がニキビに悩まされているだけでなく、20代または30代の男女までがニキビに悩まされているか、またはそれが成人期を通して継続することさえある。ニキビが発症するプロセスは、W.J. Cunliffe、「New Approaches to Acne Treatment」、Martin Dunitz出版、London、1989に記載されている。
【０００３】
一般的なニキビ(尋常性ざ瘡(acne vulgaris))は、毛包脂腺小胞(pilosebaceous follicles)(毛包脂腺器官)の慢性障害であり、この慢性障害は皮膚の最も目につきやすい部分、特に顔、胸、背中、しばしば首および上腕に現れる、面皰(黒色面皰)、丘疹、膿疱、嚢胞、小結節、しばしば瘢痕によって特徴付けられる。
【０００４】
毛包脂腺器官は、内因性ホルモン(主にアンドロゲン)に大きく支配されており、この内因性ホルモンは、青年期および思春期の血液中に非常に高濃度で存在し、皮脂の過剰な産生をもたらす。この状態は、皮膚の角質層(horny layer)(表皮角質層(stratum corneum))の角質化の程度が同時に進むことで悪化する可能性がある。角質細胞は増殖すると、閉塞性の栓(occlusive plug)または面皰を形成することがあり、閉塞性の栓または面皰は皮脂の産生が増加することと相まって、嫌気性グラム陽性細菌(プロピオニバクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes))などの、皮膚上および皮膚の中に存在する細菌の菌株が増殖するのに好適な培地を構成する。
【０００５】
露出した小胞の色は、皮膚の深層の損傷した細胞から生じた色素の沈着により黒ずむことがある。
【０００６】
ニキビはいくつかの段階がある状態であり、その最も重症な形態では患者が入院することになり、皮膚の瘢痕が長期間残るので非常に厄介である。
【０００７】
ニキビの最も重症な形態へ進行する状態を効果的に予防し、苦しんでいる人の大部分が有害作用もなく使用できる、改善されたニキビ治療が求められている。
【０００８】
現在、多くの治療がニキビの治療に利用されているが、残念ながらそれぞれの治療には、克服するのが望ましい制約がある。
【０００９】
ほとんどの場合、ニキビの治療には、選ばれた薬剤を含有するクリーム、ゲル、エマルジョン、またはローションの形態の局所製剤が用いられている。
【００１０】
これらの薬剤として、例えば、ホルモン、またはホルモンのアゴニストおよびアンタゴニスト(EP A1 0 563 813およびUS 5 439 923)、抗菌剤(US 4 446 145、GB 2 088 717、GB 2 090 135、GB 1 054 124、US 5 409 917)、サリチル酸(US 4 514 385、US 4 355 028、EP A1 0 052 705、FR-A 2 581 542およびFR-A 2 607 498)が含まれる。
【００１１】
クリーム、ゲル、エマルジョンまたはローションを用いたニキビの局所治療に関する問題として、適用の際の正確さに欠け、目的とする部位への適用量の調節が不正確であることが含まれる。クリーム、ゲル、エマルジョンまたはローションの適用には、病変で覆われた部分よりもかなり広い部分を曝露させることが含まれるため、正常な健康な皮膚が抗ニキビ製剤に曝露される。サリチル酸は、例えば、特に高濃度で、長時間曝露させた場合には正常な皮膚に対して刺激性である。
【００１２】
ニキビが重症の場合、一般的に抗ニキビ剤の経口投与が想定される。抗ニキビ剤は、Sykes N.I.およびWebster G.、「Acne, A Review of Optimum treatment」、Drugs 48、59頁〜70頁(1994)に概説されている。経口経路による抗ニキビ活性化合物の投与において多数の副作用が記載されている。
【００１３】
例えば、ビタミンAの誘導体であるイソトレチノインは催奇形のリスクを伴い、妊娠可能年齢の女性にとってリスクを招くことがある。
【００１４】
ニキビの治療に適した抗生物質の経口投与は、腹部疝痛、黒毛舌(glossophytia)、咳、下痢、疲労、口内刺激(mouth irritation)および他の望ましくない症状などの副作用の発症を伴う可能性がある。
【００１５】
したがって、これらの障害および関連した病状を治療する医学的および美容的必要性が明らかにある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】EP A1 0 563 813
【特許文献２】US 5 439 923
【特許文献３】US 4 446 145
【特許文献４】GB 2 088 717
【特許文献５】GB 2 090 135
【特許文献６】GB 1 054 124
【特許文献７】US 5 409 917
【特許文献８】US 4 514 385
【特許文献９】US 4 355 028
【特許文献１０】EP A1 0 052 705
【特許文献１１】FR-A 2 581 542
【特許文献１２】FR-A 2 607 498
【特許文献１３】EP 121 968 2
【特許文献１４】EP 0 108 821
【特許文献１５】US 3 075 921
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】W.J. Cunliffe、「New Approaches to Acne Treatment」、Martin Dunitz出版、London、1989
【非特許文献２】Sykes N.I.およびWebster G.、「Acne, A Review of Optimum treatment」、Drugs 48、59頁〜70頁(1994)
【非特許文献３】Evanochko, W.T.、Shevlin, P.B.、J. Org. Chem. 1979、44(24)、4426頁〜4430頁
【非特許文献４】Spantulescu, M.D.、Jain, R.P.、Derksen, D.J.、Vederas, J.C.、Org. Lett. 2003、5(16)、2963頁〜2965頁
【非特許文献５】Thomas, J.D.、Sloan, K.B.、Tetrahedron Lett. 2007、48、109頁〜112頁
【非特許文献６】Marsini, M.A.、Gowin, K.M.、Pettus, T.R.R.、Org. Lett. 2006、8(16)、3481頁〜3483頁
【非特許文献７】Thomas, J.D.、Sloans, K.B.、Synthesis 2008、2、272頁〜278頁
【非特許文献８】Majumdar, S.、Sloan, K.B.、Bioorg. Med. Chem. 2006、16、3590頁〜3594頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本願明細書において、本発明は、抗炎症活性のある成分を添加することなく、潜在的な感作効果、刺激効果を抑制しながら、例えば過酸化ベンゾイルなどの従来技術の化合物よりも優れた殺菌活性により抗ニキビ有効性が改善された過酸化物の新規誘導体を提供することを提案する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
したがって、本発明は、以下の一般式(I)の化合物に関する:
【００２０】
【化１】
0005613776.tif 000002
【００２１】
式中:
Zは、酸素または以下の式を表し:
【００２２】
【化２】
0005613776.tif 000003
【００２３】
Yは、水素または以下の式を表し:
【００２４】
【化３】
0005613776.tif 000004
【００２５】
Vは、酸素または以下の式を表し:
【００２６】
【化４】
0005613776.tif 000005
【００２７】
R3およびR6は、同一にまたは独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し、
R1およびR4は、同一にまたは独立して、水素またはC1〜4アルキルを表し、
R2およびR5は、同一にまたは独立して、C1〜10アルキルまたはC1〜10アルコキシを表す。
【００２８】
本発明によれば、一般式(I)に対応する好ましい化合物は、以下の特徴を有する化合物である:
Zが酸素または以下の式を表し:
【００２９】
【化５】
0005613776.tif 000006
【００３０】
Yが水素または以下の式を表し:
【００３１】
【化６】
0005613776.tif 000007
【００３２】
Vが酸素または以下の式を表し:
【００３３】
【化７】
0005613776.tif 000008
【００３４】
R3およびR6が、同一にまたは独立して、水素、メチルまたはエチルを表し、
R1およびR4が、同一にまたは独立して、水素またはメチルを表し、
R2およびR5が、同一にまたは独立して、C1〜4アルキルまたはC1〜4アルコキシを表す。
【００３５】
本発明によれば、C1〜4アルキルは、1〜4個の炭素原子を含む、飽和、直鎖または分岐炭化水素鎖を意味する。
【００３６】
本発明によれば、C1〜10アルキルは、1〜10個の炭素原子を含む、飽和、直鎖または分岐炭化水素鎖を意味する。
【００３７】
本発明によれば、C1〜4アルコキシは、C1〜4アルキルで置換された酸素原子を意味する。
【００３８】
本発明によれば、C1〜10アルコキシは、C1〜10アルキルで置換された酸素原子を意味する。
【００３９】
本発明の範囲に含まれる一般式(I)の化合物のうち、特に以下を挙げることができる:
実施例1:ビス(2-アセトキシメトキシ)-過酸化ベンゾイル
実施例2: (2-アセトキシメトキシ-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例3:ビス(2-プロピオニルオキシメトキシ)-過酸化ベンゾイル
実施例4: (2-プロピオニルオキシメトキシ-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例5:ビス(2-ブチリルオキシメトキシ)-過酸化ベンゾイル
実施例6: (2-ブチリルオキシメトキシ-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例7:ビス(2-ペンタノイルオキシメトキシ)-過酸化ベンゾイル
実施例8: (2-ペンタノイルオキシメトキシ-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例9:ビス(2-イソブチリルオキシメトキシ)-過酸化ベンゾイル
実施例10: (2-イソブチリルオキシメトキシ-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例11:ビス[2-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメトキシ)]-過酸化ベンゾイル
実施例12: [2-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシメトキシ)-ベンゾイル]過酸化ベンゾイル
実施例13:ビス[2-(1-アセトキシ-エトキシ)]-過酸化ベンゾイル
実施例14: [2-(1-アセトキシ-エトキシ)-ベンゾイル]過酸化ベンゾイル
実施例15:ビス(2-エトキシカルボニルオキシメトキシ)-過酸化ベンゾイル
実施例16: (2-エトキシカルボニルオキシメトキシ-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例17:ビス(2-プロポキシカルボニルオキシメトキシ)-過酸化ベンゾイル
実施例18: (2-プロポキシカルボニルオキシメトキシ-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例19:ビス(2-ブトキシカルボニルオキシメトキシ)-過酸化ベンゾイル
実施例20: (2-ブトキシカルボニルオキシメトキシ-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例21:ビス(2-イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ)-過酸化ベンゾイル
実施例22: (2-イソプロポキシカルボニルオキシメトキシ-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例23:ビス(2-tert-ブトキシカルボニルオキシメトキシ)-過酸化ベンゾイル
実施例24: (2-tert-ブトキシカルボニルオキシメトキシ-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例25:ビス[2-(エトキシカルボニルアミノ-メトキシ)]-過酸化ベンゾイル
実施例26: [2-(エトキシカルボニルアミノ-メトキシ)-ベンゾイル]過酸化ベンゾイル
実施例27:ビス(2-[(エトキシカルボニル-エチル-アミノ)-メトキシ])-過酸化ベンゾイル
実施例28: (2-[(エトキシカルボニル-エチル-アミノ)-メトキシ]-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例29:ビス(2-[(エトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メトキシ])-過酸化ベンゾイル
実施例30: (2-[(エトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メトキシ]-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例31:ビス(2-[(メチル-プロポキシカルボニル-アミノ)-メトキシ])-過酸化ベンゾイル
実施例32: (2-[(メチル-プロポキシカルボニル-アミノ)-メトキシ]-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例33:ビス(2-[(ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メトキシ])-過酸化ベンゾイル
実施例34: (2-[(ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メトキシ]-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例35:ビス(2-[(イソプロポキシカルボニル-メチル-アミノ)-メトキシ])-過酸化ベンゾイル
実施例36: (2-[(イソプロポキシカルボニル-メチル-アミノ)-メトキシ]-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例37:ビス(2-[(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メトキシ])-過酸化ベンゾイル
実施例38: (2-[(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-メトキシ]-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
実施例39:ビス[2-(1-エトキシカルボニルオキシ-エトキシ)]-過酸化ベンゾイル
実施例40: [2-(1-エトキシカルボニルオキシ-エトキシ)-ベンゾイル]過酸化ベンゾイル
【発明を実施するための形態】
【００４０】
式(I)の化合物を調製する方法の概要を以下に記載する。これらのスキームにおいて、および方法についての以下の記載において、別段の指定がない限り、全ての置換基は式(I)の化合物において定義されたものとする。
【００４１】
式(I)で定義されたY基が水素である場合、一般式(I)の化合物は、以下に示す反応スキーム1または反応スキーム2に従って調製される。
【００４２】
【化８】
0005613776.tif 000009
【００４３】
スキーム1によれば、一般式(III)の酸塩化物は、当業者に公知の方法から選択された方法により、カルボン酸(II)から調製される(EP 121 968 2)。方法は、例えばトルエンまたはジクロロメタンなどの溶媒中の塩化チオニルおよびピリジンの使用を含む。
【００４４】
一般式(II)のカルボン酸は、スキーム7に記載の方法に従って調製される。
【００４５】
最終段階において、一般式(V)の化合物は、ジクロロメタンおよびクロロホルムなどの溶媒の混合液中のピリジンを塩基として使用して、式(III)の塩化アシルと式(IV)の過酸とをカップリングさせることにより調製されうる(Evanochko, W.T.、Shevlin, P.B.、J. Org. Chem. 1979、44(24)、4426頁〜4430頁)。
【００４６】
一般式(IV)の過酸は、スキーム8に記載の方法に従って過酸化ベンゾイルから調製される。
【００４７】
【化９】
0005613776.tif 000010
【００４８】
スキーム2によれば、一般式(V)の過酸化物は、例えば、例えばジエチルエーテルおよびジクロロメタンなどの溶媒の混合液中のN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドをカップリング剤として使用して、式(II)のカルボン酸と式(IV)の過酸とを結合させることにより調製される(Spantulescu, M.D.、Jain, R.P.、Derksen, D.J.、Vederas, J.C.、Org. Lett. 2003、5(16)、2963頁〜2965頁)。
【００４９】
一般式(II)のカルボン酸は、スキーム7に記載の方法に従って調製される。
【００５０】
一般式(IV)の過酸は、スキーム8に記載の方法に従って過酸化ベンゾイルから調製される。
【００５１】
式(I)で定義されたY基が水素ではなく、式(I)で定義されたR1基がR4基と同一であり、式(I)で定義されたR2基がR5基と同一であり、式(I)で定義されたZ基がV基と同一である場合、一般式(I)の化合物は、以下に示す反応スキーム3または反応スキーム4に従って調製される。
【００５２】
【化１０】
0005613776.tif 000011
【００５３】
スキーム3によれば、一般式(VII)の酸塩化物は、当業者に公知の方法から選択された方法により、カルボン酸(VI)から調製される(EP 121 968 2)。方法は、例えばトルエンまたはジクロロメタンなどの溶媒中の塩化チオニルおよびピリジンの使用を含む。
【００５４】
一般式(VI)のカルボン酸は、スキーム7に記載の方法に従って調製される。
【００５５】
最終段階において、一般式(VIII)の化合物は、当業者に公知の方法から選択された方法により、2つの式(VII)の塩化アシルを結合させることにより調製されうる(EP 0 108 821)。方法は、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中の過酸化水素および炭酸水素ナトリウムの使用を含む。
【００５６】
【化１１】
0005613776.tif 000012
【００５７】
スキーム4によれば、一般式(VIII)の過酸化物は、例えばジエチルエーテルおよびジクロロメタンなどの溶媒の混合液中のN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび過酸化水素を使用して、2つの式(VI)のカルボン酸を反応させることにより調製される(Spantulescu, M.D.、Jain, R.P.、Derksen, D.J.、Vederas, J.C.、Org. Lett. 2003、5(16)、2963頁〜2965頁)。
【００５８】
一般式(VI)のカルボン酸は、スキーム7に記載の方法に従って調製される。
【００５９】
式(I)で定義されたY基が水素ではなく、式(I)で定義されたR1基がR4基とは異なり、式(I)で定義されたR2基がR5基とは異なり、式(I)で定義されたZ基がV基とは異なる場合、一般式(I)の化合物は、以下に示す反応スキーム5または反応スキーム6に従って調製される。
【００６０】
【化１２】
0005613776.tif 000013
【００６１】
スキーム5によれば、一般式(III)の酸塩化物は、当業者に公知の方法から選択された方法により、カルボン酸(II)から調製される(EP 121 968 2)。方法は、例えばトルエンまたはジクロロメタンなどの溶媒中の塩化チオニルおよびピリジンの使用を含む。
【００６２】
一般式(II)のカルボン酸は、スキーム7に記載の方法に従って調製される。
【００６３】
最終段階において、一般式(X)の化合物は、例えばジクロロメタンおよびクロロホルムなどの溶媒の混合液中のピリジンを塩基として使用して、式(III)の塩化アシルと式(IX)の過酸とを結合させることにより調製されうる。
【００６４】
一般式(IX)の過酸は、スキーム9に記載の方法に従って式(VIII)で定義された過酸化物から調製される。
【００６５】
【化１３】
0005613776.tif 000014
【００６６】
スキーム6によれば、一般式(X)の過酸化物は、例えばジエチルエーテルおよびジクロロメタンなどの溶媒の混合液中のN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドをカップリング剤として使用して、式(II)のカルボン酸と式(IX)の過酸とを結合させることにより調製される。
【００６７】
一般式(II)のカルボン酸は、市販されているか、またはスキーム7に記載の方法に従って調製される。
【００６８】
一般式(IX)の過酸は、スキーム9に記載の方法に従って、式(VIII)で定義された過酸化物から調製される。
【００６９】
式(II)のカルボン酸は、反応スキーム7に従って調製されうる。式(VI)のカルボン酸は、同じ反応スキームに従って調製される。
【００７０】
【化１４】
0005613776.tif 000015
【００７１】
スキーム7によれば、式(XIV)のアルデヒドは、当業者に公知の方法から選択された方法により、サリチルアルデヒド(XI)から調製される(Thomas, J.D.、Sloan, K.B.、Tetrahedron Lett. 2007、48、109頁〜112頁)。方法は、例えばアセトンまたはジクロロメタンなどの溶媒中の式(XII)または式(XIII)のハロゲン化物およびトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウムなどの塩基の使用を含む。
【００７２】
最終段階において、一般式(II)のカルボン酸は、水およびtert-ブタノールなどの溶媒の混合液中で、過塩素酸ナトリウムを用いて式(XIV)のアルデヒドを酸化させることにより調製されうる(Marsini, M.A.、Gowin, K.M.、Pettus, T.R.R.、Org. Lett. 2006、8(16)、3481頁〜3483頁)。
【００７３】
式(IV)の過酸は、反応スキーム8に従って調製されうる。
【００７４】
【化１５】
0005613776.tif 000016
【００７５】
スキーム8によれば、式(IV)の過酸は、当業者に公知の方法から選択された方法により過酸化ジベンゾイル(XV)から調製される(US 3 075 921)。方法は、メタノールおよびクロロホルムなどの溶媒の混合液中の過酸化物(XV)およびナトリウムの使用を含む。
【００７６】
式(IX)の過酸は、反応スキーム9に従って調製されうる。
【００７７】
【化１６】
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【００７８】
スキーム9によれば、式(IX)の過酸は、当業者に公知の方法から選択された方法により式(VIII)の過酸化物から調製される(US 3 075 921)。方法は、メタノールおよびクロロホルムなどの溶媒の混合液中の過酸化物(VIII)およびナトリウムの使用を含む。
【００７９】
式(XII)のヨウ化物は、反応スキーム10に従って調製されうるか、または市販されている。
【００８０】
【化１７】
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【００８１】
スキーム10によれば、式(XVIII)の塩化物は、市販されているか、または当業者に公知の方法から選択された方法により、式(XVII)の酸塩化物から調製される(Thomas, J.D.、Sloans, K.B.、Synthesis 2008、2、272頁〜278頁、およびMajumdar, S.、Sloan, K.B.、Bioorg. Med. Chem. 2006、16、3590頁〜3594頁)。方法は、例えばジクロロメタンなどの溶媒中の式(XVI)のトリアゼンまたはトリオキサンの使用を含む。
【００８２】
最終段階において、式(XII)のヨウ化物は、当業者に公知の方法から選択された方法により、式(XVIII)の塩化物から調製される。方法は、例えばアセトンなどの溶媒中の式(XVIII)の塩化物およびヨウ化ナトリウムの使用を含む。
【００８３】
式(XVII)の酸塩化物および式(XVI)のトリアジンまたはトリオキサンは市販されている。
【００８４】
式(I)で定義されたZ基が酸素であり、式(I)で定義されたR2基がC1〜10アルコキシである場合、式(XII)のヨウ化物は反応スキーム11に従って調製されうる。
【００８５】
【化１８】
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【００８６】
スキーム11によれば、式(XVIII)の塩化物は、当業者に公知の方法から選択された方法により、式(XX)の酸塩化物から調製される(Thomas, J.D.、Sloan, K.B.、Tetrahedron Lett. 2007、48、109頁〜112頁)。方法は、式(XIX)のアルコール、および例えばジクロロメタンなどの溶媒中のトリエチルアミン、ピリジンなどの塩基の使用を含む。
【００８７】
最終段階において、式(XII)のヨウ化物は、当業者に公知の方法から選択された方法により、式(XVIII)の塩化物から調製される(Thomas, J.D.、Sloan, K.B.、Tetrahedron Lett. 2007、48、109頁〜112頁)。方法は、例えばアセトンなどの溶媒中の式(XVIII)の塩化物およびヨウ化ナトリウムの使用を含む。
【００８８】
式(XX)の酸塩化物および式(XIX)のアルコールは市販されている。
【００８９】
プロピオニバクテリウム・アクネスに対する過酸化物対過酸化ジベンゾイルの感受性の検討
試験原理:
最小発育阻止濃度(MIC)を測定することによって過酸化物の抗菌活性を評価することを目的とする。MICとは、視認できる発育を全て阻止することができる製品の最低濃度として定義される。
【００９０】
微生物の菌株および起源:
パスツール研究所のコレクション(Pasteur Institute collection)(CIP)からのプロピオニバクテリウム・アクネス(P.アクネス(P. acnes))の2つの菌株について、製品の感受性を検討する:
・P.アクネスCIP53.117、ATCC6919に相当、起源:顔面のニキビ病変(1920年)、CRBIPより供給、パスツール研究所、パリ
・P.アクネスCIPA179、起源:脂腺(1946年)、CRBIPより供給、パスツール研究所、パリ
【００９１】
製品の試験:
無水エタノール/滅菌Tween80/滅菌Wilkins Chalgren培養液(5/10/85 v/v/v)の混合液中に、製品を1280mg/Lで溶解させる。使用した希釈範囲は、液体培地での希釈方法についてCLSIによって記述された方法を改変したものである。範囲は、2倍間隔の希釈率で2.5mg/Lから1280mg/Lまでの10個の濃度からなる。
【００９２】
P.アクネスの懸濁液をWilkins Chalgren培養液で調製し、波長525nm、光学濃度約0.4で較正する。次に、これをWilkins Chalgren培養液で10倍希釈し、次に試験容器(test cupule)に入れて、各試験容器において約105〜106CFU/mLの最終懸濁液を得る。
【００９３】
試験製品の溶液を96ウェルマイクロプレートに分配し、36℃±2℃で嫌気性雰囲気下、最低72時間インキュベートする。裸眼で視認できる発育がない第1の容器をMICとする。
【００９４】
【表１】
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【実施例】
【００９５】
［実施例1：ビス(2-アセトキシメトキシ)-過酸化ベンゾイル］
1-1:2-アセトキシメトキシ-ベンズアルデヒド
20g(185mmol)の酢酸クロロメチルをアセトンに溶解させ、そこに35g(230mmol)のヨウ化ナトリウムを添加する。24時間撹拌した後、14.8g(138mmol)のサリチルアルデヒドおよび38.20g(276mmol)の炭酸カリウムを100mLのアセトンに溶解させる。混合液を室温で撹拌し、新たに調製した酢酸ヨードメチル(iodomehyl acetate)の懸濁液を添加する。50℃で24時間撹拌した後、水を添加し、混合液を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過してから濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ヘプタン/酢酸エチル混合液(7/3)で溶出する。収率98%で、21.79gの2-アセトキシメトキシ-ベンズアルデヒドを黄色油の形態で得る。
【００９６】
1-2:2-アセトキシメトキシ-安息香酸
21.79g(112.2mmol)の2-アセトキシメトキシ-ベンズアルデヒドおよび100ml(900mmol)の2-メチル-2-ブテンを、400mlのtert-ブタノールで希釈する。41g(337mmol)のリン酸水素ナトリウムおよび35g(393mmol)の亜塩素酸ナトリウムを含有する100mlの水溶液を反応混合液に滴下し、これを室温で2時間撹拌する。混合液を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解させる。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し濃縮する。得られた白色固体を、0℃のヘプタンに沈殿させる。沈殿物をろ過してからヘプタンですすぎ、乾燥させる。収率63%で、14.8gの2-アセトキシメトキシ-安息香酸を白色粉末の形態で得る。
【００９７】
1-3:ビス(2-アセトキシメトキシ)-過酸化ベンゾイル
4.9g(24mmol)のN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドを、-18℃の50mlのジエチルエーテルに溶解させる。3.37ml(60mmol)の過酸化水素の水溶液を、50mlのジクロロメタンに溶解させた5g(24mmol)の2-アセトキシメトキシ-安息香酸と共に添加する。-18℃で1時間撹拌した後、50mlのジエチルエーテルを添加し、反応混合液をろ過して濃縮する。得られた固体をジエチルエーテルに沈殿させ、ろ液を減圧下で濃縮する。収率60%で、3gのビス(2-アセトキシメトキシ)-過酸化ベンゾイルを白色固体の形態で得る。
1H NMR/CDCl3:  δ  = 2.31 (s, 6H); 5.94 (s, 4H); 7.20 (m, 4H); 7.60 (t, J=7.6 Hz, 2H); 7.92 (d, 7.5Hz, 2H)
【００９８】
［実施例2：(2-アセトキシメトキシ-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル］
2-1:過安息香酸
19g(78mmol)の過酸化ジベンゾイルを、-5℃の125mlのクロロホルムに溶解させる。窒素気流下で50mlのメタノールに溶解させた2.2g(94mmol)のナトリウムを滴下する。-5℃で30分撹拌した後、氷水を添加し、2N硫酸水溶液を用いて媒質を酸性にする。それをジクロロメタンで抽出し、次いで有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し濃縮する。収率83%で、9gの過安息香酸を白色固体の形態で得る。
【００９９】
2-2:(2-アセトキシメトキシ-ベンゾイル)過酸化ベンゾイル
5g(24mmol)の2-アセトキシメトキシ-安息香酸(実施例1〜2に記載のように調製)および3.3g(24mmol)のベンゼンカルボペルオキソ酸を、150mLのジエチルエーテル/ジクロロメタン混合液(6/4)に溶解させる。溶液を0℃に冷却し、次いで85mlのジエチルエーテルに溶解させた4.9g(24mmol)のN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドを滴下する。0℃で3時間撹拌した後、反応混合液をろ過してから濃縮する。残渣をジエチルエーテルに沈殿させ、ろ液を減圧下で濃縮する。収率63%で、5gの(2-アセトキシメトキシ-ベンゾイル)過酸化ベンゾイルを白色固体の形態で得る。
1H NMR/CDCl3:  δ  = 2.06 (s, 3H); 5.78 (s, 2H); 7.11 (m, 2H); 7.44 (t, J= 7.8Hz; 2H); 7.52 (t, J= 7.5 Hz, 1H); 7.59 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.85 (dd, J= 1.72 Hz, J= 7.7 Hz, 1H); 8.00 (dd, J= 8.5 Hz, J= 1.4Hz, 2H).
【０１００】
［TPA誘発耳介浮腫(ear oedema)における、単回局所投与後の過酸化物の抗炎症活性の評価］
試験の原理:過酸化物の抗炎症活性を、TPA局所適用後のマウスの耳の厚さを測定することによって評価することを目的とする。抗炎症活性とは、TAP誘発耳介浮腫の阻害百分率として定義される。
【０１０１】
研究の目的は、BPO(過酸化ベンゾイル)と比較して新規の過酸化物の抗炎症効果を実証することであった。
【０１０２】
製品の試験:
0.01%でアセトンに溶解させた20μlのTPAを単回局所適用することにより、浮腫を誘発させた。
次いで、TPA溶液に溶解させた試験化合物を単回局所適用した。
【０１０３】
評価方法:
耳の厚さを6時間目に測定した。
【０１０４】
TPAの適用によって誘発した浮腫の阻害に基づいて、結果を百分率で表す。
過酸化ベンゾイル(BPO)は、参照の過酸化物として2回試験した。
【０１０５】
【表２】
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【０１０６】
結論:
本研究の目的は、TPA誘発耳介浮腫マウスモデルにおいて、単回局所適用後の新規の過酸化物の抗炎症効果を実証することであった。
【０１０７】
実施例2は中程度の抗炎症効果を示した。実施例1は用量依存性の高い抗炎症効果を示した。
【０１０８】
5%のBPOと比較して、試験化合物を以下のようにランク付けすることができる:
5%の実施例1は、5%の実施例2よりも若干優れていると考えられ、両方は5%のBPOよりも優れている。