(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）：
【化１】
0005414277.tif 000013
ここで、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、ハロ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ１０アシル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル基、アミノ基、ヒドラジド基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ基、ピリジルチオ基、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル基、チオ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ基、アセトアミド基、及びスルホン酸から選択される置換基によって芳香環が１回以上任意に置換されているアリール基又はアルカリル基であるか、或いは、当該複数の置換基が共に当該アリール基に融合するシクロアルキル基又はシクロアルケニル基を形成し、当該シクロアルキル基又はシクロアルケニル基は１つ以上のヘテロ原子を任意に含み、但し、当該アリール基は未置換のフェニル基ではなく、
Ｒ２は、水素、又はＣ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル基、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル基、又は五員環又は七員環の複素芳香環、Ｃ５〜Ｃ１５融合シクロアルキル基、二環式芳香環又は芳香族複素環、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル基、アミノ基、ヒドラジド基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール基、Ｃ１〜Ｃ１０アシル基、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ基、ピリジルチオ基、チオ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ基、アセトアミド基、スルホン酸から選択される置換基及びそれらの薬学的に許容可能な塩である、
を有するＡ３アデノシンレセプタアロステリックアクチベータの、Ａ３アデノシンレセプタ（Ａ３ＡＲ）の増強又は刺激を必要とする状態の治療用医薬組成物の調製における使用。
【請求項２】
上記Ｒ２が、水素、ｎ−ペンチル基、又は以下の一般式（ＩＶ）を有する五員環の複素芳香環：
【化２】
0005414277.tif 000014
ここでＺは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨから選択され、好ましくはＯである、
から選択される請求項１に記載の使用。
【請求項３】
上記Ａ３アデノシンレセプタアロステリックアクチベータが、
N-(4-メチル-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(4-メトキシ-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(4-クロロ-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3-メタノール-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-([3,4-c]インダン)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(1H-インダゾール6-イル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(4-メトキシ-ベンジル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(lH-インドール-6-イル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(ベンジル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(フェニルエチル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロヘプチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-フリル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロブチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロヘキシル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-ペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
から選択されるイミダゾキノリン誘導体である、請求項１又は２記載の使用。
【請求項４】
上記イミダゾキノリン誘導体が、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロヘプチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロブチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロヘキシル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
から選択される、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
上記イミダゾキノリン誘導体が、N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロヘキシル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミンである、請求項３に記載の使用。
【請求項６】
上記増強が以下の１つ以上の発生によって提示される、請求項１乃至５のいずれかに記載の使用。
(a) 上記Ａ３アデノシンレセプタアロステリックアクチベータが上記Ａ３ＡＲのアロステリック部位に結合することによる上記Ａ３ＡＲの効力の少なくとも１５％の増加、
(b) アデノシン又はＡ３ＡＲアゴニストのその結合部位への解離度の低下
【請求項７】
経口投与に適切な形態の組成物の調製における、請求項１乃至６の何れか一項に記載の使用。
【請求項８】
上記Ａ３アデノシンレセプタ（Ａ３ＡＲ）の増強又は刺激を治療に要する状態のための治療用組成物の調製における該状態が、過剰増殖疾患、皮膚増殖疾患、良性増殖性疾患、炎症性疾患及び虚血性症候の１つ以上から選択される、請求項３乃至７の何れか一項に記載の使用。
【請求項９】
上記Ａ３アデノシンレセプタアロステリックアクチベータが上記Ａ３Ｒのオルトステリック結合部位へのリガンドと組み合わされる、請求項１乃至８の何れか一項に記載の使用。
【請求項１０】
上記リガンドがＡ３Ｒアゴニストである、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
関節リウマチの治療用組成物の調製における、請求項１乃至１０の何れか一項に記載の使用。
【請求項１２】
被検者の骨髄系の増強用組成物の調製における、請求項１乃至１０の何れか一項に記載の使用。
【請求項１３】
N-(4-メチル-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(4-メトキシ-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(4-クロロ-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3-メタノール-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-([3,4-c]インダン)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(1H-インダゾール6-イル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(4-メトキシ-ベンジル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(lH-インドール-6-イル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(ベンジル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(フェニルエチル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロヘプチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-フリル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロブチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロヘキシル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-ペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
から選択されるイミダゾキノリン誘導体。
【請求項１４】
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロヘプチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロブチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロヘキシル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン、
から選択される、イミダゾキノリン誘導体。
【請求項１５】
請求項１３又は１４に記載のイミダゾキノリン誘導体を活性成分として含む、Ａ３アデノシンレセプタ（Ａ３ＡＲ）の増強又は刺激を必要とする状態の治療用医薬組成物。
【請求項１６】
以下の一般式（Ｉ）：
【化３】
0005414277.tif 000015
ここで、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、ハロ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ１０アシル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル基、アミノ基、ヒドラジド基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ基、ピリジルチオ基、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル基、チオ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ基、アセトアミド基、及びスルホン酸から選択される置換基によって芳香環が１回以上任意に置換されているアリール基又はアルカリル基であるか、或いは、当該複数の置換基が共に当該アリール基に融合するシクロアルキル基又はシクロアルケニル基を形成し、当該シクロアルキル基又はシクロアルケニル基は１つ以上のヘテロ原子を任意に含み、但し、当該アリール基は未置換のフェニル基ではなく、
Ｒ２は、水素、又はＣ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル基、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル基、又は五員環又は七員環の複素芳香環、Ｃ５〜Ｃ１５融合シクロアルキル基、二環式芳香環又は芳香族複素環、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル基、アミノ基、ヒドラジド基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール基、Ｃ１〜Ｃ１０アシル基、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ基、ピリジルチオ基、チオ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ基、アセトアミド基、スルホン酸から選択される置換基及びそれらの薬学的に許容可能な塩である、
を有するＡ３アデノシンレセプタアロステリックアクチベータを含む、Ａ３アデノシンレセプタ（Ａ３ＡＲ）の増強又は刺激を必要とする状態の治療用医薬組成物。
【請求項１７】
以下の一般式（Ｉ）：
【化４】
0005414277.tif 000016
ここで、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、ハロ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ１０アシル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル基、アミノ基、ヒドラジド基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ基、ピリジルチオ基、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル基、チオ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ基、アセトアミド基、及びスルホン酸から選択される置換基によって芳香環が１回以上任意に置換されているアリール基又はアルカリル基であるか、或いは、当該複数の置換基が共に当該アリール基に融合するシクロアルキル基又はシクロアルケニル基を形成し、当該シクロアルキル基又はシクロアルケニル基は１つ以上のヘテロ原子を任意に含み、但し、当該アリール基は未置換のフェニル基ではなく、
Ｒ２は、水素、又はＣ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル基、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル基、又は五員環又は七員環の複素芳香環、Ｃ５〜Ｃ１５融合シクロアルキル基、二環式芳香環又は芳香族複素環、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル基、アミノ基、ヒドラジド基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール基、Ｃ１〜Ｃ１０アシル基、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ基、ピリジルチオ基、チオ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ基、アセトアミド基、スルホン酸から選択される置換基及びそれらの薬学的に許容可能な塩である、
を有するＡ３アデノシンレセプタアロステリックアクチベータを活性成分として含む、Ａ３アデノシンレセプタ（Ａ３ＡＲ）の増強又は刺激を必要とする状態の治療用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ａ３アデノシンレセプタ（Ａ３ＡＲ）アロステリックモジュレータ及びその使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
Ｇタンパク質共役レセプタ（ＧＰＣＲ）のクラスは、細胞内情報伝達において重要な役割を果たす細胞表面レセプタにおける最大のファミリーである。アデノシンレセプタはＧＰＣＲクラスの一部であり、ＧＰＣＲのクラスＡ又はロドプシン様のサブファミリーに属する。プリンヌクレオシドであるアデノシンは、細胞表面アデノシンレセプタを経由して数多くの生理学的作用を生じさせる。これらのレセプタは身体に広く分布し、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、Ａ３レセプタの４つのサブクラスに分類されており、最後のものは最近発見されたレセプタである。
【０００３】
Ａ３アデノシンレセプタ（Ａ３ＡＲ）は、様々な生理学的工程に関与する。このレセプタは様々な腫瘍細胞内において高度に発現される一方で、隣接する通常細胞内での発現レベルは相対的に低い。特定の合成アゴニストによるレセプタの活性化によって、Ｗｎｔ及びＮＦ−ｋＢを含む下流シグナル伝達経路のモジュレーションが誘発される結果、腫瘍の成長が阻害される（非特許文献１〜５）。
【０００４】
生体内での研究では、Ａ３ＡＲアゴニストが直腸、前立腺、及び膵臓の癌と同様に黒色腫及び肝臓癌の進行も阻害することが示されている。また、Ａ３ＡＲアゴニストは、慢性関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症等の異なる実験的自己免疫モデルにおける炎症工程を改善することによって、抗炎症剤として機能することが示されている（特許文献１及び２、非特許文献６〜８）。Ａ２Ａ及びＡ３レセプタがメトトレキサートの抗炎症効果を媒介することも提案されている（非特許文献９）。
【０００５】
Ａ３アデノシンレセプタ（Ａ３ＡＲ）の発現レベルは、通常の細胞と比較して癌細胞において増加する（非特許文献１０）。従って、Ａ３ＡＲの発現レベルは癌の診断手段として記述されている（特許文献３）。加えて、Ａ３ＡＲの発現レベルは結腸直腸癌の患者の末梢血単核細胞において増加することも記述されている（非特許文献１１）。
【０００６】
ＧＰＣＲクラスのレセプタの幾つかは、アロステリックにモジュレートされたことが、即ち、これらのレセプタは、アゴニスト結合部位（オルトステリック部位、オルトステリックモジュレートレセプタ）から識別されるがレセプタ活性をモジュレートすることが可能な他の結合部位を有するものであることが、報告されている（非特許文献１２）。
【０００７】
ＧＰＣＲのアロステリックなモジュレーションはムスカリンレセプタについて最も広範囲に特徴付けられており（非特許文献１３）、アロステリックモジュレータがオルトステリックアゴニストに対して治療的有益性を提供する可能性があることが示唆されている。そのような有益性には、より大きなサブタイプの選択性とより少ない副作用が含まれる（非特許文献１２）。
【０００８】
アデノシンレセプタは、ＧＰＣＲによるアゴニスト媒介情報伝達が、２つの組織分布的に異なる結合部位（一方はアゴニスト用であり、他方はＧタンパク質用である）の間で伝達されるレセプタタンパク質の立体配置的変化を必要とするという理由によって天然のアロステリックタンパク質である。ＧＰＣＲのアロステリック部位は、アロステリックモジュレータが典型的なオルトステリックリガンドに対して、アロステリック効果に対する最高レベル、より大きいＧＰＣＲサブタイプ選択性の可能性、等の数多くの有益性を有するという理由により、新規の薬剤標的を意味するものである。
【０００９】
Ａ１アデノシンレセプタのアロステリックモジュレーションが報告されている（非特許文献１４）。ＰＤ８１７２３を含む多くのアミノベンゾイルチオフェンがＡ１アデノシンレセプタのアロステリックモジュレータであった（非特許文献１６）。これらの化合物は、Ａ１アデノシンレセプタに対して高度なサブタイプ選択性エンハンサであり（非特許文献１６）、選択的Ａ１アデノシンレセプタアゴニストよりもレセプタの脱感作用及びダウンレギュレーションを生じさせ難いことが示された。
【００１０】
幾つかの１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ]キノリン誘導体は、ヒトＡ３アデノシンレセプタの選択的アロステリックエンハンサであると記述されている（非特許文献１６）。特に、その誘導体は、ヒトＡ３アデノシンレセプタからのアゴニストであるＮ６−(４−アミノ−３−[１２５Ｉ]ヨードベンジル)−５’−Ｎ−メチルカルボキシアミドアデノシンの分離を減少させる一方で、アゴニスト誘発応答性の効力及び最大効能を増強することが示された。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４０１６７０９号明細書
【特許文献２】国際公開第２００５/００６３２４６号パンフレット
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４０１３７４７７号明細書
【非特許文献１】Fishman P, et al. Evidence for involvement of Wnt signaling pathway in IB-MECA mediated suppression of melanoma cells, Oncogene 21:4060-4064 (2002).
【非特許文献２】Fishman P, et al. Targeting the A3 adenosine receptor for cancer therapy: inhibition of Prostate carcinoma cell growth by A3AR agonist. Anticancer Rex, 23:2077-2083 (2003).
【非特許文献３】Madi L, et al. A3 adenosine receptor activation in melanoma cells: association between receptor fate and tumor growth inhibition. J. Bio. Chem., 278:42121-42130 (2003).
【非特許文献４】Ohana G, et al. Inhibition of primary colon carcinoma growth and liver metastasis by the A3 adenosine receptor agonist IB-MECA. British J. Cancer., 89:1552-1558 (2003).
【非特許文献５】Fishman P, et al. An agonist to the A3 adenosine receptor inhibits colon carcinoma growth in mice via modulation of GSK-3β and NF-κB. Oncogene, 23:2465-2471 (2004).
【非特許文献６】Szabo C., et al. Suppression of macrophage inflammatory protein (MIP)-1α production and collagen-induced arthritis by adenosine receptor agonists, British J. of Pharmacology, 125:379-387 (1998).
【非特許文献７】Mabley, J., et al. The adenosine A3 receptor agonist, N6- (3-iodobenzyl)-adenosine-5’-N-methyluronamide, is protective in two murine models of colitis. Europ. J. Pharmacology. 466:323-329 (2003).
【非特許文献８】Baharav E., et al. The effect of adenosine and the A3 adenosine receptor agonist IB-MECA on joint inflammation and autoimmune diseases models. Inter. J. Mol. Med. 10(supplement 1) page S104, abstract 499 (2002).
【非特許文献９】Montesinos, M. Carmen, et al. Adenosine A2A or A3 receptors are required for inhibition of inflammation by methotrexate and its analog MX-68. Arthritis & Rheumatism, 48:240-247 (2003).
【非特許文献１０】Madi L, et al. The A3 Adenosine Receptor is Highly Expressed in Tumor vs. Normal Cells: Potential Target for Tumor Growth Inhibition. Clinical Cancer Research, 10:4472-4479 (2004).
【非特許文献１１】Gessi, S. et al. Elevated expression of A3 adenosine receptors in human colorectal cancer is reflected in peripheral blood cells Clinical Cancer Research, 10:5895-5901 (2004).
【非特許文献１２】Birdsall NJ et al., Allosteric regulation of G-protein- linked receptors biochem Soc Trans 23:108-111 (1995).
【非特許文献１３】Holzgrabe U and Mohr K, Allosteric modulators of ligand binding to muscarinic acetylcholine receptors, Drug Disc Today 3:214-222 (1998).
【非特許文献１４】Bruns RF and Fergus JH, Allosteric enhancement of adenosine A1 receptor binding and function by 2-amino-3-benzoylthiophenes, Mol Pharmacol 38:939-949 (1990).
【非特許文献１５】Gao ZG and IJzertnan AP, Allosteric modulation of A2A adenosine receptors by amiloride analogues and sodium ions, Biochem Pharmacol 60:669-676 (2000).
【非特許文献１６】Gao ZG, Jiang Q, Jacobson KA, and IJzerman AP, Site-directed mutagenesis studies of human A2A adenosine receptors. Involvement of Glu 13 and His 278 in ligand binding and sodium modulation, Biochem Pharmacol 60:661-668 (2000).
【非特許文献１７】Gao ZG, Kin SG, Soltysiak KA, Melman N, IJzerman AP, Jacobson KA, Selective allosteric enhancement of agonist binding and function at human A3 Adenosine receptors by a series of imidazoquinoline derivatives, Mol Pharmacol 62:81-89 (2002).
【非特許文献１８】Bachman, G.B. et al. Quinoline Derivatives from 3-Nitro-4- hydroxyquinoline, J. Am. Chem. Soc., 1947, 69, 365-371
【非特許文献１９】Young, R.C. et al.  Purine Derivatives as Competitive Inhibitors of HumanErythrocyte Membrane Phosphatidylinositol 4-Kinase. J. Med. Chem. 1990, 33, 2073-2080.
【非特許文献２０】Scammells P. J. et al.  Substituted 1,3-dipropylxanthines as irreversible antagonists of A1 adenosine receptors.  J. Med. Chem. 1994, 37, 2704-2712.
【非特許文献２１】Van Galen, P. J. M. et al.  1-H-imidazo[4,5-c]quinolin-4- amines: Novel Non-Xanthine Adenosine Antagonists. J. Med. Chem. 1991, 34, 1202-1206.
【非特許文献２２】Animal Models for Autoimmune and Inflammatory disease:Adjuvant Arthritis in the Rat. Current Protpcols in Immunology, Supplement 19, page 15.4.2.).
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
その第一態様において、本発明は、Ａ３アデノシンレセプタアロステリックモジュレータ（Ａ３ＲＭ）の、Ａ３アデノシンレセプタ（Ａ３ＡＲ）のモジュレーションを必要とする状態の治療用医薬組成物の調製における使用を提供し、当該Ａ３ＲＭは以下の一般式（Ｉ）を有する：
【化５】
0005414277.tif 000002
ここで、 
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、ハロ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ１０アシル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル基、アミノ基、ヒドラジド基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ基、ピリジルチオ基、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル基、チオ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ基、アセトアミド基、及びスルホン酸から選択される置換基によって芳香環が１回以上任意に置換されているアリール基又はアルカリル基であるか、或いは、当該複数の置換基が共に当該アリール基に融合するシクロアルキル基又はシクロアルケニル基を形成し、当該シクロアルキル基又はシクロアルケニル基は１つ以上のヘテロ原子を任意に含み、但し、当該アリール基は未置換のフェニル基ではなく、
Ｒ２は、水素、又はＣ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル基、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル基、又は五員環又は七員環の複素芳香環、Ｃ５〜Ｃ１５融合シクロアルキル基、二環式芳香環又は芳香族複素環、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル基、アミノ基、ヒドラジド基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール基、Ｃ１〜Ｃ１０アシル基、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ基、ピリジルチオ基、チオ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ基、アセトアミド基、スルホン酸から選択される置換基及びそれらの薬学的に許容可能な塩である。 
【００１２】
他の態様において、被検者にＡ３アデノシンレセプタアロステリックモジュレータ（Ａ３ＲＭ）を投与する工程を含み、当該投与量がＡ３ＡＲ活性をモジュレートするのに効果的な量である、被検者においてＡ３アデノシンレセプタ（Ａ３ＡＲ）をモジュレートする方法が提供される。
【００１３】
更に他の態様において、上記の一般式を有するＡ３アデノシンレセプタアロステリックモジュレータ（Ａ３ＲＭ）を被検者に投与する工程を含み、当該投与量がＡ３ＡＲ活性をモジュレートするのに効果的な量である、Ａ３アデノシンレセプタ（Ａ３ＡＲ）のモジュレーションを必要とする状態の被検者を治療する方法が提供される。
【００１４】
また、本発明は、上記の一般式を有するＡ３アデノシンレセプタアロステリックモジュレータ（Ａ３ＲＭ）を活性成分として含む、Ａ３アデノシンレセプタ（Ａ３ＡＲ）のモジュレーションを必要とする状態の治療用医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明において好ましい組成物は、経口投与に適した形態である。
【００１６】
本発明において、Ａ３ＲＭは好ましくはＡ３ＡＲを増強するために用いられる。
【００１７】
また、本発明は、Ａ３ＡＲアロステリックエンハンサとして使用するための上記の一般式Ｉを有するイミダゾキノリン誘導体を提供する。
【００１８】
更に、本発明は、 
N-(4-メチル-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(31) 
N-(4-メトキシ-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(32) 
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(33) 
N-(4クロロ-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(34) 
N-(3-メタノール-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(35) 
N-([3,4-c]インダン)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(36) 
N-(lH-インダゾール-6-イル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(37) 
N-(4-メトキシ-ベンジル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(38) 
N-(lH-インドール-6-イル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(39) 
N-(ベンジル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(40) 
N-(フェニルエチル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(41) 
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロヘプチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(42) 
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-フリル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(43) 
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロブチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン (44) 
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロヘキシル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン (45) 
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(46) 
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-ペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(47) 
から選択されるイミダゾキノリン誘導体を提供する。 
【００１９】
これらのイミダゾキノリン誘導体は、本発明における幾つかの好ましいＡ３ＲＭでもある。本発明において特に好ましいイミダゾキノリン誘導体は、N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロヘキシル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン (45)である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明は、イミダゾキノリン誘導体を使用することによるＡ３アデノシンレセプタ（Ａ３ＡＲ）のアロステリックモジュレーションに関するものである。イミダゾキノリン誘導体がレセプタに結合することによりその効能を効果的に増加することができることが見出された。
【００２１】
理解されるように、本発明をＡ３ＡＲのアロステリックモジュレータを用いた処置を含む治療方法を参照して以下の詳細な説明に記述するが、本発明の範囲には、Ａ３アデノシンレセプタアロステリックモジュレータを含む医薬組成物、そのようなＡ３アデノシンレセプタアロステリックモジュレータの使用と同様に、レセプタのアロステリックモジュレータとして特異的に効果的なことが発見された幾つかの新規なイミダゾキノリン誘導体が含まれる。
【００２２】
明細書中に用いられる、「アロステリックレギュレーション」という語と交換可能に用いられる「アロステリックモジュレーション」という語は、タンパク質の内因性リガンドの結合部位とは異なるアロステリック部位にエフェクタ分子が結合することによる、酵素、レセプタ、又は他のタンパク質のレギュレーション又はモジュレーションを示す。
【００２３】
タンパク質の活性を高めるエフェクタを「アロステリックアクチベータ」又は「アロステリックエンハンサ」と呼び、タンパク質の活性を減少させるものを「アロステリックインヒビタ」と言う。
【００２４】
更に、明細書及びクレームに用いられる、「a」、「an」、「the」は、そうではないと文脈に明示されていない限り、単数及び複数形態を包含するものである。例えば、「an イミダゾキノリン誘導体」という語は、同一又は異なるイミダゾキノリンの化学的変種である１つ又はそれ以上の化合物を示すものである。
【００２５】
更に、ここで用いられる「含む（comprising）」という用語は、本発明の方法又は組成物が記載されたイミダゾキノリン誘導体を包むことができるが、他の物質を排除するものではないことを意味する。同様に、「から実質的になる（consisting essentially of）」は、方法又は組成物が記載された要素を包含するものであるが、イミダゾキノリン誘導体をレセプタに結合されることから生じる生物学的応答に対して重要な有意性を有する可能性のある他の要素は除外されることを意味するために用いられる。例えば、活性成分としてのイミダゾキノリン誘導体と薬学的に許容可能なキャリヤとから実質的になる組成物は、レセプタのアロステリック部位又は結合部位に結合することのできる他の組成物については全く含まないか又は非有意量（レセプタの活性に非有意的効果を有する量）のみを含むものである。「からなる（consisting of）」は、極微量の他の要素以外については排除することを意味する。これらの遷移用語のそれぞれによって定義される具体例は、本発明の範囲内のものである。
【００２６】
更に、例えば、本発明の組成物を構成する成分の量又は範囲を参照する場合の、全ての数値は、記載された値から（＋）又は（−）２０％まで、時に１０％まで、変化する近似値である。常に明記されるわけではないが、全ての数値は「約」を伴うものであることは理解される。
【００２７】
従って、その第一実施態様において、本発明は、Ａ３アデノシンレセプタ（Ａ３ＡＲ）のモジュレーションを必要とする状態の治療用医薬組成物の調製におけるＡ３アデノシンレセプタアロステリックモジュレータ（Ａ３ＲＭ）の使用を提供するものであり、当該Ａ３ＲＭは以下の一般式（Ｉ）を有する：
【００２８】
【化８】
0005414277.tif 000003
【００２９】
ここで、 
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基、ハロ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ１０アシル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシルアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル基、アミノ基、ヒドラジド基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ基、ピリジルチオ基、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル基、チオ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ基、アセトアミド基、及びスルホン酸から選択される置換基によって芳香環が１回以上任意に置換されているアリール基又はアルカリル基であるか、或いは、当該複数の置換基が共に当該アリール基に融合するシクロアルキル基又はシクロアルケニル基を形成し、当該シクロアルキル基又はシクロアルケニル基は１つ以上のヘテロ原子を任意に含み、但し、当該アリール基は未置換のフェニル基ではなく、
Ｒ２は、水素、又はＣ１〜Ｃ１０アルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル基、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルケニル基、又は五員環又は七員環の複素芳香環、Ｃ５〜Ｃ１５融合シクロアルキル基、二環式芳香環又は芳香族複素環、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルエーテル基、アミノ基、ヒドラジド基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノール基、Ｃ１〜Ｃ１０アシル基、Ｃ１〜Ｃ１０チオアルコキシ基、ピリジルチオ基、チオ基、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルチオ基、アセトアミド基、スルホン酸から選択される置換基及びそれらの薬学的に許容可能な塩である。 
【００３０】
当該組成物は、Ａ３ＡＲ活性を増強させるものであることが好ましい。
ここで「アルキル」という語は、１〜１０以上、好ましくは１〜６の炭素原子を有する直鎖又は分枝炭化水素鎖を指し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチル、等を含むが、これらに限定されるわけではない。
【００３１】
同様に、「アルケニル」及び「アルキニル」という語は、２〜１０、又は３〜１０、より好ましくは２〜６、又は３〜６の炭素原子を有する直鎖又は分枝炭化水素鎖を指し、当該アルケニル又はアルキニルは少なくとも１つの不飽和結合を有する。
【００３２】
アルキル、アルケニル、又はアルキニル置換基は、ヘテロ原子含有基によって置換されていても良い。従って、明示はされていないが、アルキルチオ、アルコキシ、アカノール、アルキルアミン、等の上記及び下記に定義された全てのアルキル改変基には、アルケニルチオ、アケニルオキシ、アルケノール、アルケニルアミン、又は、アルキニルチオ、アルキニルオキシ、アルキノール、アルキニルアミン、等の対応するアルケニル又はアルキニル改変基も含まれるものであることは理解される。
【００３３】
「アリール」という語は、単一環（例えば、フェニル基）又は複数縮合環（例えば、ナフチル基又はアントリル基）を有する５〜１４の炭素原子の不飽和芳香族炭素環基を示す。
【００３４】
「アルカリール」という語は、好ましくは、アルキレン部分に１〜１０の炭素原子を有し、アリール部分に６〜１４の炭素原子を有するアルキレン−アリール基を示す。
【００３５】
「置換アリール」という語は、１〜３の置換基によって上述のように置換された芳香族部分を示す。視界の当業者には理解されるように、様々な種類の置換基が可能であるけれども、好ましい置換基としては、それらに限定されるわけではないが、ハロゲン、（置換）アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、又はアルカノール、スルホニル、スルフィニル基が含まれる。
【００３６】
「ハロ」又は「ハロゲン」という語は、フロロ、クロロ、ブロモ、及びヨード基を示し、クロロ基であることが好ましい。
【００３７】
「アシル」という語は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）― 基及びアルキル−Ｃ（Ｏ）− 基を示す。
【００３８】
「アルカノール」という語は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ 基及びalk−ＯＨ 基を示し、「alk」は、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレン鎖を指す。
【００３９】
「アルコキシ」という語は、ここでは−Ｏ−アルキル基を意味するために用いられ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、等を含むがそれらに限定されるものではない。
【００４０】
「アルキルチオ」という語は、ここでは−Ｓ−アルキル基を意味するために用いられ、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、等を含むがそれらに限定されるものではない。
【００４１】
「アルコキシアルキル」という語は、ここでは−アルキル−Ｏ−アルキル基を意味するために用いられ、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、等を含むがそれらに限定されるものではない。
【００４２】
「シクロアルキル」という語は、ここでは環状炭化水素ラジカルを意味するために用いられ、シクロプロプル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、等を含むがそれらに限定されるものではない。
【００４３】
「アルコキシカルボニル」という語は、ここでは−Ｃ（Ｏ）−アルキル基を意味するために用いられ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、等を含むがそれらに限定されるものではない。
【００４４】
「融合シクロアルキル」という語は、ここでは単一原子（スピロ環状部分を形成するため）、２つの相互に結合した原子、又は一連の原子（ブリッジヘッド）において結合された少なくとも２つの脂肪族環を含む全ての化合物又は置換基を意味するために用いられる。融合環は、如何なる二環式、三環式、多環式、部分をも含むことが可能である。本発明のこの実施形態においては二環式置換基が好ましい。
【００４５】
本発明のより特定の好ましい実施形態において、Ａ３ＲＭにおけるＲ１置換基は、以下の一般式（ＩＩ）を有する：
【００４６】
【化９】
0005414277.tif 000004
【００４７】
ここでｎは０又は１〜５から選択される整数であり、好ましくは、ｎは０、１、又は２であり、
Ｘ１及びＸ２は同一又は相違したものであることができ、ｎが０の場合にはＸ１及びＸ２は水素ではないという条件で、水素、ハロゲン、アルキル、アルカノール、又はアルコキシ、インダニル、ピロリン、から選択することができる。
【００４８】
更に好ましい実施形態において、Ａ３ＲＭにおけるＲ１は上記式(ＩＩ)を有する置換基であり、同一又は相違したものであることができるＸ１及びＸ２は、水素、クロロ、メトキシ、メタノール、或いは式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）を有する置換基から選択される：
【００４９】
【化１０】
0005414277.tif 000005
【００５０】
ここでＹは、Ｎ又はＣＨから選択される。
【００５１】
更なる実施形態において、Ａ３ＲＭにおけるＲ２は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ４−１０シクロアルキルから選択され、アルキル鎖は直鎖、分枝、又は四〜七員のシクロアルキル環である。
【００５２】
更なる実施形態において、Ａ３ＲＭにおけるＲ２は五〜七員の複素芳香環である。
【００５３】
より好ましくは、Ｒ２置換基は、Ｈ、ｎ−ペンチル、又は下記の式（ＩＶ）を有する五員複素芳香環から選択される：
【００５４】
【化１１】
0005414277.tif 000006
【００５５】
ここでＺは、Ｏ、Ｓ、ＮＨからから選択され、好ましくはＯである。
【００５６】
本発明の他の実施形態において、Ｒ２は融合環を含み、特に二環式置換基を形成する。本発明のコンテクストにおいて置換基を形成するように用いることができる二環式化合物の非制限的例には、ビシクロ[2.2.1]へプタン、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ビシクロ[4.LO]ヘプタン-3-カルボン酸、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-カルボン酸、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸が含まれる。
他の実施形態において、Ｒ２は、2-シクロヘキセン及び3-シクロヘキセンから選択することができる。
【００５７】
本発明の特定のイミダゾキノリン誘導体を下記のリストに示す： 
N-(4-メチル-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(31) 
N-(4-メトキシ-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(32) 
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(33) 
N-(4クロロ-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(34) 
N-(3-メタノール-フェニル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(35) 
N-([3,4-c]インダン)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(36) 
N-(lH-インダゾール-6-イル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(37) 
N-(4-メトキシ-ベンジル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(38) 
N-(lH-インドール-6-イル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(39) 
N-(ベンジル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(40) 
N-(フェニルエチル)-2-シクロペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(41) 
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロヘプチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(42) 
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-フリル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(43) 
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロブチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン (44) 
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-シクロヘキシル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン (45) 
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(46) 
N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-2-ペンチル-lH-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン(47) 
【００５８】
一般的に、新規の誘導体である31〜47は図１に示したスキームに表されるように合成した。（塩酸）アントラニル酸（１）とメタゾン酸（２）との縮合により２−β−ニトロエチリデンアミノ安息香酸（３）が生じ、それを酢酸カリウムの存在下において無水酢酸中で脱水し、３−ニトロ−４−ヒドロシキキノリン（５）を得た（非特許文献１８）。３−ニトロ−４−ヒドロシキキノリン（５）をオキシ塩化燐により処理して３−ニトロ−４−クロロキノリン（６）を得た。これをアンモニアにより３−ニトロ−４−アミノキノリン（７）に変換し、次に触媒としてチャコール+１０％パラジウムを用いた触媒水素添加によって還元し、３,４−ジアミノキノリン（８）を得た。次の段階は閉環を含み、３つの異なる方法によって行われた。例えば、化合物１０はポリリン酸中において適当なカルボン酸と３,４−ジアミノキノリン（８）を閉環することによって調製した（非特許文献１９）。化合物１４は２−フロイルクロリドと３,４−ジアミノキノリン（８）を閉環することによって調製した（非特許文献２０）。化合物９はトリメチルオルトホルメート中において３,４−ジアミノキノリン（８）と３−クロロペロキシ安息香酸を閉環することによって調製した。３−クロロペロキシ安息香酸の酸化によって５つのオキシド１６〜２２が得られ、次にそれらをオキシ塩化燐によって４つのクロリドに変換した。最後に、適切なアミンと反応させることにより所望される化合物である３０〜４７のそれぞれを得た（非特許文献２１）。
【００５９】
驚いたことに、最後の反応段階において（最大で約４０分という短い時間）マイクロ波照射を行うことによって非特許文献２１の方法を改良すると、要求される反応時間の有意な短縮及び最終生成物のより容易で単純な精製という結果を得ることができるということが見出された。この特定の反応にマイクロ波照射が関連性を有するものであるとは考えられてこなかったことから、これは予期されない結果であった。
【００６０】
上記特定のイミダゾキノリンはそれら自体が新規であり、それらの全てがＡ３ＡＲへのアロステリック結合により得られる反応を調節するものであることを示したことは特筆すべきことである。
【００６１】
本発明のイミダゾキノリン誘導体は、Ａ１及びＡ２Ａ、Ａ２Ｂアデノシンレセプタのオルトステリック結合部位が存在する場合にはそれらへの低下された結合性を有し、Ａ３アデノシンレセプタのオルトステリック結合部位への低下された結合性を有する一方で、Ａ３アデノシンレセプタのアロステリック部位への高い結合性を有する。Ｎ−フェニル−２−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾ[4,5-c]キノリン−４−アミン（化合物３０）等の既知のイミダゾキノリン誘導体のこれらのレセプタのオルトステリック及びアロステリック結合部位に対する非特異的結合性に鑑みて、この発見は予期されたものではなかった。ここに開示される誘導体の選択的結合性は、特に、表１及び２の化合物３３、４２、４４及び４５について明らかである。
【００６２】
以下の表２に更に示されるように、本発明の特定のイミダゾキノリン誘導体はＡ３ＡＲの活性を増強することが示された。従って、本発明の更に好ましい実施形態において、モジュレーションはＡ３ＡＲ活性の向上を含むものである。このコンテクストにおいて、Ａ３ＡＭはＡ３ＡＲのアクチベータとして考慮される。
【００６３】
「増強」という語は、イミダゾキノリンのレセプタのアロステリック部位への結合によるＡ３アデノシンレセプタの効力の少なくとも１５％の増加、及び/或いはアデノシン又はＡ３ＡＲアゴニストのオルトステリック結合部位に対する解離度の低下、によって示されるイミダゾキノリン誘導体のレセプタに対する効果を意味する。
【００６４】
従って、他の態様において、本発明は、被検者にＡ３ＡＲをモジュレートするのに有効量のＡ３アデノシンレセプタアロステリックモジュレータ（Ａ３ＲＭ）を投与する工程を含み、当該Ａ３ＲＭが上に定義された一般式（Ｉ）を有するものである、被検者におけるＡ３アデノシンレセプタ（Ａ３ＡＲ）をモジュレートする方法を提供する。
【００６５】
また、本発明は、被検者に上に定義された量のＡ３ＲＭを投与する工程を含み、当該量がＡ３ＡＲ活性をモジュレートするのに有効な量である、Ａ３アデノシンレセプタ（Ａ３ＡＲ）のモジュレーション処置が必要な状態の被検者を治療する方法を提供する。
【００６６】
ここで用いられる「治療」という語は、本明細書に定義される治療量のイミダゾキノリンを、単独又は治療効果を発揮するのに効果的なＡ３ＡＲオルトステリック結合部位へのリガンドとの組み合わせで投与することを指し、治療効果とは、以下の１つ又はそれ以上のものから選択される：疾患に伴う所望されない症候の改善、そのような症候の発現前の症状の予防、病気の進行遅延、症状悪化の遅延、緩解期間の開始増強、疾患の進行慢性化段階に生じる不可逆的ダメージの遅延、進行段階の開始遅延、疾患の程度の減少又は治療、疾患に対する生存率の向上又はより迅速な回復、疾患の発生の予防、又はこれらの２つ以上の組み合わせ。
【００６７】
イミダゾキノリンがレセプタに対して有する特定の効果によって、様々な状態をＡ３ＡＲのモジュレーションによって治療することが可能である。
当該モジュレーションがレセプタの阻害又は効力の低下を伴う場合、状態はＡ３アデノシンレセプタアンタゴニストの結合によっても治療可能な状態であることがある。そのような状態には、これらに限定されるわけではないが、特定の悪性疾患、特定の免疫無防備状態病、及び高い眼内圧が含まれる。
【００６８】
当該モジュレーションがレセプタの効力の増強又は増加を含む場合、状態はＡ３アデノシンレセプタアゴニストの結合によっても治療可能な状態であることがある。そのような状態には、これらに限定されるわけではないが、過剰増殖疾患、及び特に全てのタイプの固形腫瘍、皮膚増殖疾患（例えば、乾癬）、様々な良性増殖性疾患、炎症性疾患、心筋又は腎虚血等の虚血性症候が含まれる。
【００６９】
「固形腫瘍」という語は、癌腫、肉腫、腺腫、及び神経細胞起源の癌を指し、実際には造血細胞を起源としない全てのタイプの癌を意味し、特に、癌腫、肉腫、腺腫、肝臓癌、肝芽腫、横紋筋腫、食道癌、甲状腺癌、神経節芽細胞癌、線維内腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮腫、リンパ腫、滑膜腫、ユーイング腫、レイミオ腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、腎細胞癌、血腫、胆管癌、黒色腫、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫、子宮頚癌、精巣癌、肺癌、小肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、松果体腫、網膜芽腫、多発性骨髄腫、直腸癌、甲状腺癌、頭頚部癌、脳癌、末梢神経系癌、中枢神経系癌、神経芽細胞腫、子宮内膜腫、及びそれら全ての転位に関連する。本発明において、Ａ３ＡＲの発現の増加が、原発腫瘍部位のみでなく、その転位部位においても見出されることが示されている。
【００７０】
良性増殖性疾患には、それらに限定されるものではないが、良性前立腺増生（ＢＰＨ）、消化管、子宮、その他における非腫瘍ポリープ、が含まれる。
【００７１】
炎症性疾患には、それらに限定されるものではないが、慢性関節リウマチ、クローン病、多発性硬化症、その他がある。
【００７２】
本発明の方法は、Ａ３ＲＭをオルトステリック結合部位へのリガンドと組み合わせて投与することも包含するものである。モジュレーションがレセプタの増強に関与する場合、Ａ３ＡＲをアデノシン又はＡ３ＡＲアゴニストと組み合わせて投与することが可能である。
【００７３】
「組み合わせ」という語は、少なくともＡ３ＲＭとオルトステリック部位へのリガンドとを投与することを含む治療スケジュールを包含するものである。治療スケジュールは２つの活性主体の同時投与又は間隔を開けた投与を含むことができる。
【００７４】
好ましい具体例において、Ａ３ＲＭは経口投与により被検者に投与されるが、非経口（静脈内、筋肉内、動脈内、皮下、鼻腔内、（吸引による）経肺）投与を含む他の投薬ルートも適用可能である。
【００７５】
Ａ３ＲＭは、薬剤組成物を形成するために、薬学的に許容可能なキャリヤを組み合わせて用いて投与することが好ましく、当該薬剤組成物もまた本発明を形成するものである。
【００７６】
「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、概して安全で、非毒性の生物学的に好ましい薬剤組成物又は配合を調製するのに有用な全ての賦形剤を意味し、獣医学的及びヒトへの薬用使用として許容される賦形剤を含む。
【００７７】
本発明の組成物の製造に際し、イミダゾキノリン誘導体は、通常、賦形剤と混合され、賦形剤により希釈されるか、或いはカプセル、小袋、紙、又はその他の容器の形態であることができるキャリヤに封入される。賦形剤が希釈剤として作用する場合、それはイミダゾキノリン誘導体用のビヒクル、キャリヤ、又は薬剤として機能する、固体、半固体、又は液状物質であることができる。従って、組成物は、錠剤、ピル、粉末、ロゼンジ、サッシェ、エリキシル、懸濁剤、エマルジョン、溶液、シロップ、（固体として又は液体媒体中の）エアロゾル、ソフト及びハードゼラチンカプセル、座薬、無菌注射溶液、無菌パック粉末の形態であることができる。
【００７８】
薬剤組成物中のイミダゾキノリン誘導体の有効量及びその単位投与形態は多様であり、特定の適用、導入様式、特定の化合物の効力、及び所望される濃度に依存して広範囲に調節することが可能である。有効量は、一般的に、適切に設計された臨床試験（投薬範囲分析）によって決定され、斯界の当業者は有効量を決定するためにそのような試験をどのように適切に行うかを知っている。一般的に知られているように、有効量は、イミダゾキノリン誘導体のアロステリック結合部位への結合性、身体におけるその分布プロフィール、身体中の半減期、所望されない副作用、年齢、性別等の要素、等の様々な薬理学的パラメータ、等の様々な要素に依存する。
【００７９】
「単位投与形態」という語は、ヒト被検者及び他の哺乳動物用の単位投与量として適切な物理的に個別の単位を指し、それぞれの単位は、適切な薬学的賦形剤を伴った所望される医療効果を発揮するように計算された所定量の活性物質を含む。そのような単位投与形態の薬学的に活性な化合物の量は、約５ｍｇから５００ｍｇまで変化することがある。
【００８０】
この場合、本発明の組成物は、１日に一回を長期間に渡り、１日に複数回、１回分を数日かけて、等のように投与されるのが一般的である。治療期間は、一般的に、疾患期間の長さ及び特定のイミダゾキノリン誘導体の効果、並びに治療される患者の種族に比例した期間である。
【００８１】
（具体例）
材料及び方法
器具及び分析
マイクロ波補助化学的作用を、Ｅｍｒｙｓ（登録商標）オプティマイザソフトウエアを用いたＥｍｒｙｓ（登録商標）オプティマイザにより行った。反応において、２〜５ｍｌ容積の丸底バイアルを用いた。
【００８２】
Bruker AC 200 又は Bruker DMX 600 分光器を用いて２００ＭＨｚにおいて１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定した。１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは５０又は１５０ＭＨｚにて測定した。１Ｈ及び１３Ｃの化学シフトを内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍ（δ）で示し、結合定数をHzで示した。融点をBuchiキャピラリ融点装置で測定し、修正することはしなかった。新規の標的化合物の燃焼分析を（オランダの）Leiden大学のGorlaeus Laboratoriesの分析学部で行い、特に明示されない限りは理論値から０．４％以内であった。
【００８３】
化学合成
２−β−ニトロエチリデアミノ安息香酸（化合物３）
化合物３を他で記載されたように調製した（非特許文献１８）。端的には、水（２６．８ｍｌ）中のNaOH（１３．４ｇ）溶液を冷却し、撹拌した。ニトロメタン（６．７ｇ、５．９ｍｌ、１１０ｍｌ）を、温度を２５〜３０℃に保ちながら滴下した。次に混合物を４０℃に加熱し、再び冷却し、撹拌しながら再びニトロメタン（６．７ｇ、５．９ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）を４０〜４５℃でゆっくりと加えた。この温度を全ての固形物が溶解するまで維持し、透明な赤色溶液を得た。次に溶液を２〜５分間、５０〜５５℃に加熱し、最後に３０℃に冷却して粉砕した氷（３０ｇ）の上に注ぎ、濃塩酸（３０ｍｌ）により酸性化した。得られたメタゾン酸（２）の溶液を直ぐにアントラニル酸（１）の溶液（１３．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）及び水（２００ｍｌ）中の濃塩酸（９．２ｍｌ）に加えた。黄色の沈殿物が形成され、室温で１２〜１８時間放置した。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。ケークを薄いフレーク状にスライスし、乾燥させた。収量：１８．４０ｇ（８９％)。Mp.: 196℃〜197℃。1H NMR (DMSO-d6): δ6.76 (d, 2H, J=6.6 Hz, CH2); 724(t, 1H, J=6.6 Hz, N=CH); 7.54-7.82 (m, 2H, Ar); 8.02-8.12 (m, 2H, Ar); 12.09(s, 1H, COOH)。
【００８４】
３−ニトロ−４−ヒドロキノリン（化合物５）
化合物５を他で記載されたように調製した（非特許文献１８）。端的には、２−β−ニトロエチリデアミノ安息香酸（３）（１０．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）と工業無水酢酸（５０ｍｌ）の混合物を、温度計、マグネチックスターラ、及び還流冷却器を装着した少なくとも１００ｍＬ容積の３つ首フラスコに入れた。それを、透明な溶液が得られるまで、撹拌しながら１００〜１０５℃に加熱した。次に、加熱するのを止め、無水酢酸カリウム（５．０ｇ、５１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら迅速に加えた。温度は瞬時に１３４〜１３８℃に上昇した。温度が下がり始めたときに（５〜１０分）外部から熱を加え、激しく撹拌しながら混合物を１５分間還流し、次に、室温になるまでゆっくりと冷却した。生成物を濾過し、洗浄液が無色になるまで氷酢酸で洗浄した。これを水（５０ｍｌ）に懸濁させ、８０℃で真空乾燥した。収量：6.93 g (49%)。Mp.: >300℃。 1H NMR (DMSO-d6): δ7.54 (t, 1H, J= 7.3 Hz, Ar); 7.76-7.86 (m, 2H, Ar); 8.27(d, 1H, J= 8.0 Hz, Ar); 9.21(s, 1H, Ar)。
【００８５】
３−ニトロ−４−クロロキノリン（化合物６）
化合物６を他で記載されたように調製した（非特許文献２１）。端的には、３−ニトロ−４−ヒドロキノリン（５）（５．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を撹拌しながらオキシ塩化燐（７０．０ｇ、４１．２ｍｌ、４５０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を３０分間還流した。冷却した後、溶媒を撹拌しながら砕いた氷の上に注いだ。１時間後、形成された固体を濾過し、冷水で洗浄し、酢酸エチルで溶解した。溶液をｐH＝８〜９になるまで氷冷NaOH（１M）で抽出し、MgSO４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物を乾燥させた。収量：5.05 g (81%)。Mp.: 118-119℃。 1H NMR (DMSO-d6): δ7.94-8.11 (m, 2H, Ar); 8.25(d, 1H, J= 8.0 Hz, Ar); 8.47 (d, 1H, J= 9.5 Hz, Ar); 9.42(s, 1H, Ar)。
【００８６】
３−ニトロ−４−アミノキノリン（化合物７）
化合物７を他で記載されたように調製した（非特許文献２１）。端的には、撹拌しながら、生成物が形成されるまでトルエン（９５ｍｌ）及びプロパノール（１５ｍｌ）中の３−ニトロ−４−クロロキノリン（６）（７．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）にアンモニアガスを通過させた。反応の間に、温度は７０℃まで徐々に上昇した。冷却の後、固体を濾過により分離し、塩素イオンが検出されなくなるまで、トルエン/２−プロパノール（７０：３０）、エーテル、及び冷水で洗浄した。固体を濾過し、８０℃で乾燥した。収量：6.1 g (95%)。Mp.: 255-257℃。1H NMR (DMSO-d6): δ7.50-7.66 (m, 1H, Ar); 7.81-7.92 (m, 2H, Ar); 8.59(d, 1H, J= 8.0 Hz, Ar); 9.03(broad s, 2H, NH2); 9.18(s, 1H, Ar)。
【００８７】
３,４−ジアミンキノリン（化合物８）
化合物８を他で記載されたように調製した（非特許文献２１）。端的には、無水エタノール（６０ｍｌ）中の３−ニトロ−４−アミノキノリン（７）（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物にチャコール+１０％パラジウム（１．１７ｇ）を加えた。この混合物を生成物が形成されるまで２．５〜３．５atmの圧力で水素添加し、次に、Hyfloで濾過した。濾過物の蒸発を行い、残留物を徐々に固化し、真空で乾燥させた。収量：2.66 g (98%)。Mp.: 183-185℃。MS(ESI)m/z 161.0(M+1)+。1H NMR (DMSO-d6): δ4.73(broad s, 2H, NH2); 5.88(s, 2H, NH2); 7.16-7.37(m, 2H, Ar); 7.64-7.70(m, 1H, Ar); 7.98-8.03(m, lH,Ar);8.22(s, lH,Ar)。
【００８８】
１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン（化合物９〜１３）の一般的製法
１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリンを他で記載されたように調製した（非特許文献１９）。端的には、ポリリン酸（１．３ｍｌ/ｍｍｏｌ）を３,４−ジアミンキノリン（８）及び適切なカルボン酸（１．２等量）に加えた。混合物を１００℃で５時間撹拌した。次に、０℃まで冷却し、ｐＨが８〜９になるまでＮＨ４ＯＨをゆっくりと加えた。混合物をエチルアセテート（３×１５ｍｌ）で抽出し、次に、水、塩水で洗浄し、再び水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を蒸発させ、残留物を乾燥させた。
【００８９】
１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン（化合物９）
化合物９を他で記載されたように調製した（非特許文献２１）。端的には、化合物（８）（１．４ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）をオルト蟻酸トリメチル（２３．８ｍｌ）と共に撹拌しながら加熱した。透明な液体に蟻酸（０．４５ｍｌ）を慎重に加え、固体を沈殿させた。混合物を１時間還流した。４０℃に冷却した後、エーテル（３．１ｍｌ）及び無水エタノール（０．３６ｍｌ）を加え、混合物を氷上で１時間冷却した。形成された固体を濾過し、エーテルで洗浄後、酢酸エチルで洗浄し、乾燥した。収量：0.44 g (81%)。Mp.: 263-265℃。1H NMR (DMSO-d6): δ7.67-7.72(m, 2H, Ar); 8.18(s, 1H, Ar); 8.29-8.34(m, 1H, Ar); 8.61-8.65(m, 1H, Ar); 8.93(s, 1H, Ar)。
【００９０】
２−シクロブチル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン（化合物１０）
スケール：６．２ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、酢酸エチル：石油エーテル（１：１）を使用した。収量：0.88 g (63%)。Mp.: 191-192℃。MS(ESI)m/z 223.6 (M+1)+。1H NMR (CD3OD): δ1.95-2.32(m, 2H, CH2); 2.44-2.66(m, 4H, 2CH2); 3.82-4.01(m, 1H, CH); 7.58-7.71(m, 2H, Ar); 8.01-8.11(m, lH, Ar); 8.32-8.38(m, lH, Ar); 9.01(s, lH, Ar)。
【００９１】
２−シクロペンチル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン（化合物１１）
スケール：４．０ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の５％メタノールを使用した。収量：0.77 g (81%)。Mp.: 192℃。1H NMR (CDCl3): δ1.70-1.88 (m, 6H, 3 CH2); 2.03-2.22(m, 2H, CH2); 3.39-3.56(m, 1H, CH); 7.27(s, 1H, Ar); 7.53-7.66(m, 2H, Ar); 8.21(d, 2H, J=8.0 Hz, Ar); 9.18(s, lH, NH)。
【００９２】
２−シクロヘキシル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン（化合物１２）
スケール：６．３ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の１〜５％メタノールを使用した。収量：0.60 g (38%)。Mp.: 205-206℃。MS(ESI)m/z 251.7 (M+1)+。1H NMR (CDCl3): δ1.12-1.39(m, 4H, 2 CH2); 1.66-1.77(m, 4H, 2 CH2); 2.16-2.21(m, 2H, CH2); 3.01-3.13(m, 1H, CH); 7.41-7.60(m, 2H, Ar); 8.19(d, 1H, J=8.8 Hz, Ar); 8.31(d, 1H, J=8.0 Hz, Ar); 9.16(s, lH, Ar)。
【００９３】
２−シクロヘプチル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン（化合物１３）
スケール：６．３ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の１〜５％メタノールを使用した。収量：0.45 g (27%)。Mp.: 225-226℃。MS(ESI)m/z 266.3 (M+1)+。1H NMR (CDCl3): δ1.25-1.24(m, 12H, 6 CH2); 3.20-3.32(m, 1H, CH); 7.42-7.62(m, 2H, Ar); 8.20(d, 1H, J=8.0 Hz, Ar); 8.33(d, 1H, J=8.0 Hz, Ar); 9.19(s, lH, Ar)。
【００９４】
２−フリル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン（化合物１４）
３,４−ジアミノキノリン（８）（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素をパージしながらドライジクロロメタン（１５ｍｌ）中の２−フロイルクロリド（１．１ｇ、０．８ｍｌ、８．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応を停止するために水（１５ｍｌ）を加え、減圧下で溶媒を蒸発させてオレンジ色の固体を得た。この粗固体を２ＮのＮａＯＨ（１５ｍｌ）中で２時間還流した。氷で冷却した後、濃塩酸を用いてｐＨを７に調節した。沈殿した固定を濾過し、水及びエーテルで洗浄した。次に、酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出し、水（３×１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物を乾燥させた。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の１〜５％メタノールを使用した。収量：0.62 g (44%)。Mp.: 236-238℃。1H NMR (DMSO-d6): δ6.74 (s, 1H, Ar); 7.35(d, 1H, J=3.7 Hz, Ar); 7.69-7.73(m, 2H, Ar); 7.83(s, 1H, Ar); 8.09(s, 1H, Ar); 8.46(s, 1H, Ar); 9.09(s, 1H, Ar)。13C NMR (DMSO-d6): δ111.4, 112.6, 120.7, 121.8, 126.5, 127.2, 129.5, 138.2, 143.6, 144.3, 145.1, 147.2, 155.4。
【００９５】
２−ペンチル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン（化合物１５）
ヘキサノイルクロリド（１．７５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を用いて、フリル化合物（１４）について記載したように調製した。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、１：４〜４：１の酢酸エチル：石油エーテルを使用した。収量：0.85 g (41%)。Mp.: 142-143℃。1H NMR (DMSO-d6): δ0.91(t, 3H, J=6, CH3); 1.37-1.39(m, 4H, 2×CH2); 1.83-1.91(m, 2H, CH2); 1.93-2.30(t, 2H, J=8, CH2); 7.64-7.69(m, 2H, Ar); 8.08-8.13 (m, 1H, Ar); 8.28-8.42 (m, 1H, Ar); 9.12 (s, 1H, Ar)。
【００９６】
２−置換１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−５−オキシド（化合物１６〜２２）の一般的製法
開始物質（９〜１５）を、クロロホルム（２．５ｍｌ/ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２．５ｍｌ/ｍｍｏｌ）、及びメタノール（０．２５ｍｌ/ｍｍｏｌ）中にほぼ完全に（加熱により）溶解させた。３−クロロペロキシ安息香酸（２．５等量）を加え、溶液を還流させた。３０分後、Na２CO３（０．０４ｇ/ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更に１時間還流させた。反応混合物を氷浴で冷却し、溶媒を蒸発させた。精製及び３−クロロベロキシ安息香酸の除去を行うためにカラムクロマトグラフィーを必要とした。
【００９７】
１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−５−オキシド（化合物１６）
スケール：８．３ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の２％メタノールを使用した。収量：0.55 g (36%)。Mp.: 290-295℃。1H NMR (CD3OD): δ7.41-7.61(m, 1H, Ar); 7.87-7.96(m, 2H, Ar); 8.45-8.53(m, 1H, Ar); 8.75-8.80(m, 1H, Ar); 9.16(s, lH, Ar)。
【００９８】
２−シクロブチル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−５−オキシド（化合物１７）
スケール：１．８ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の２％（６％まで増加）メタノールを使用した。収量：0.18 g (42%)。Mp.: 123-130℃。1H NMR (DMSO-d6): δ1.95-2.22(m, 2H, CH2); 2.38-2.59(m, 4H, 2, CH2); 3.41-3.93(m, 1H, CH); 7.72-7.93(m, 2H, Ar); 8.39-8.41(m, 1H, Ar); 8.65-8.99(m, 1H, Ar); 11.52(s, 1H, Ar)。
【００９９】
２−シクロペンチル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−５−オキシド（化合物１８）
スケール：０．８ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の５％メタノールを使用した。収量：0.19 g (95%)。Mp.: 155-157℃。1H NMR (CD3OD): δ1.74-2.13(m, 6H, 3, CH2); 2.18-2.39(m, 2H, CH2); 3.38-3.54(m, 1H, CH); 7.29-7.42(m, 2H, Ar); 7.83-7.92(m, 2H, Ar); 9.03(s, 1H, Ar)。
【０１００】
２−シクロヘキシル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−５−オキシド（化合物１９）
スケール：２．４ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の５〜１０％メタノールを使用した。収量：0.59 g (92%)。Mp.: 160-165℃。1H NMR (CD3OD): δ1.17-2.19(m, 10H, 5, CH2); 2.97-3.12(m, 1H, CH); 7.79-7.93(m, 2H, Ar); 8.42-8.46(m, 1H, Ar); 8.69-8.77(m, 1H, Ar); 9.03(s, 1H, Ar)。13C NMR (CD3OD): δ26.6, 26.8, 32.5,  39.7, 120.8, 123.1, 128.6, 129.9, 130.1, 130.3, 132.5, 138.0, 142.6, 164.1, 166.0, 170.9, 173.8。
【０１０１】
２−シクロヘプチル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−５−オキシド（化合物２０）
スケール：２．０ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の３〜８％メタノールを使用した。収量：0.22 g (39%)。Mp.: 115-120℃。1H NMR (CD3OD): δ1.67-2.11(m, 12H, 6, CH2); 3.05-3.31(m, 1H, CH); 7.78-7.90(m, 2H, Ar); 8.28-8.48(m, 1H, Ar); 8.62-8.73(m, 1H, Ar); 9.00(s, 1H, Ar)。13C NMR (CD3OD): δ25.0, 26.4, 32.1,  39.2, 117.4, 118.2, 120.6, 126.2, 127.4, 127.8, 128.2, 130.0, 130.6, 132.3, 132.6, 135.2, 162.7, 166.5。
【０１０２】
２−フリル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−５−オキシド（化合物２１）
スケール：２．２ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の１〜１０％メタノールを使用した。収量：0.36 g (66%)。Mp.: >280℃。1H NMR (CD3OD): δ6.74-6.77(m, 1H, Ar); 7.37-7.47(m, 2H, Ar); 7.87-7.96(m, 2H, Ar); 8.55-8.60(m, 1H, Ar); 8.74-8.79(m, 1H, Ar); 9.07(s, 1H, Ar)。
【０１０３】
２−ペンチル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−５−オキシド（化合物２２）
スケール：３．３４ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の１〜５％メタノールを使用した。収量：0.12 g (14%)。1H NMR (CD3OD): δ0.88-0.94(t, 3H, CH3, J=6 Hz); 1.26-1.39(m, 4H, 2×CH2); 1.81-1.88(m, 2H, CH2); 2.88-2.95(t, 2H, CH3, J=8 Hz); 7.44-7.58(m, 2H, Ar); 7.90-8.09(m, 2H, Ar); 9.03(s, 1H, Ar)。
【０１０４】
４−クロロ−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン（化合物２３〜２９）の一般的製法
トルエン（０．４５ｍｌ/ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（０．９０ｍｌ/ｍｍｏｌ）の混合物を氷浴で冷却し、オキシ塩化燐（２．６等量）を加えた。１０分後、適当な１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−５−オキシドを加え、溶液を室温で１０分間撹拌した。次に、スチームバスを用いて溶液を１００℃で３０分間加熱した。冷却に際し、溶媒を蒸発させ、得られたシロップを撹拌しながら粉砕した氷に注いだ。次に混合物を室温にまで暖め、固体NaHCO3を用いてｐHを６〜７になるように慎重に調節した。２時間後、形成された固体を濾過し、水及びジイソプロピルエーテルにより洗浄し、乾燥させた。
【０１０５】
４−クロロ−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン（化合物２３）
スケール：３．５ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の２％メタノールを使用した。収量：0.31 g (44%)。Mp.: 257-258℃。MS(ESI)m/z 203.8(M+1)+、206.0(M+3)+。1H NMR (CDCl3): δ8.46-8.56(m, 2H, Ar); 8.82-8.87(m, 1H, Ar);  9.14-9.19(m, 1H, Ar); 9.35(s, 1H, Ar); 10.16(broad s, 1H, NH)。
【０１０６】
４−クロロ−２−シクロブチル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン（化合物２４）
スケール：０．６ｍｍｏｌ。収量：0.16 g (99%)。Mp.: 142-145℃。1H NMR (CDCl3): δ2.06-2.24(m, 2H, Cl2); 2.52-2.66(m, 4H, 2, CH2); 3.87-4.00(m, 1H, CH); 7.56-7.68(m, 2H, Ar); 8.02-8.06(m, 1H, Ar); 8.30-8.32(m, 1H, Ar)。
【０１０７】
４−クロロ−２−シクロペンチル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン（化合物２５）
スケール：１２．７ｍｍｏｌ。収量：2.65 g (75%)。Mp.: >265℃。1H NMR (CD3OD): δ1.81-2.22(m, 6H, 3, CH2); 2.25-2.31(m, 2H, CH2); 3.40-3.51(m, 1H, CH); 7.63-7.74(m, 2H, Ar); 8.00-8.03(m, 1H, Ar); 8.33-8.38(m, 1H, Ar)。
【０１０８】
４−クロロ−２−シクロヘキシル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン（化合物２６）
スケール：２．２ｍｍｏｌ。収量：0.65 g (97%)。Mp.: 245-250℃。MS(ESI)m/z 285.9(M+1)+、288.0(M+3)+。1H NMR (CD3OD): δ1.37-2.17(m, 10H, 5, CH2); 3.03-3.18(m, 1H, CH);  7.68-7.71(m, 2H, Ar); 8.00-8.08(m, 1H, Ar); 8.32-8.40(m, 1H, Ar)。
【０１０９】
４−クロロ−２−シクロヘプチル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン（化合物２７）
スケール：０．８ｍｍｏｌ。収量：0.38 g (86%)。Mp.: 195-200℃。MS(ESI)m/z 299.9(M+1)+、301.7(M+3)+。1H NMR (CD3OD): δ1.73-2.13(m, 12H, 6, CH2); 3.21-3.40(m, 1H, CH); 7.63-7.79(m, 2H, Ar); 7.97-8.05(m, 1H, Ar); 8.29-8.38(m, 1H, Ar)。
【０１１０】
４−クロロ−２−フリル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン（化合物２８）
スケール：１．４ｍｍｏｌ。収量：0.1 g (26%)。Mp.: 235-238℃。MS(ESI)m/z 269.8(M+1)+、272.1(M+3)+。1H NMR (CD3OD): δ6.72-6.75(m, 1H, Ar); 7.40-7.43(m, 1H, CH); 7.63-7.75(m, 2H, Ar); 7.83-7.88(m, 1H, Ar); 7.98-8.01(m, 1H, Ar); 8.36-8.40(m, 1H, Ar)。
【０１１１】
４−クロロ−２−ペンチル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン（化合物２９）
スケール：０．４５ｍｍｏｌ。収量：0.052 g (41%)。Mp.: 236-237℃。MS(ESI)m/z 273.9(M+1)+。1H NMR (CDCl3): δ0.65-0.72(t, 3H, CH3, J=6 Hz); 1.14-1.21(m, 4H, 2×CH2); 1.61-1.72(m, 2H, CH2); 2.76-2.84(t, 2H, CH2, J=8 Hz); 7.33-7.47(m, 2H, Ar); 7.76-7.80(m, 1H, Ar); 7.95-8.15 (m, 1H, Ar)。
【０１１２】
N−置換１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン（化合物３０〜４７）の一般的製法
これらの化合物をマイクロ波補助化学的作用により調製した。無水エタノール（２．５〜３．０ｍｌ）を、適当な４−クロロ−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン及び適当なアニリン（２〜３等量）に加えた。反応条件：予備撹拌：６０秒、温度：１２０℃、時間：２４００秒、通常の試料吸光、固定されたホールド時間。反応の完了後、溶媒を蒸発させ、残留生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、再結晶させた。
【０１１３】
N−フェニル−２−シクロペンチル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン（化合物３０）
化合物３０を他で記載されたように調製した（非特許文献２１）。
スケール：０．８ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の２．５〜１０％メタノールを使用した。収量：40 mg (15%)。生成物をメタノールから再結晶させた。Mp.: 155-157℃。MS(ESI)m/z 328.9(M+1)+。1H NMR (CDCl3): δ1.80-2.27(m, 8H, 4 CH2); 3.31-3.55(m, 1H, CH); 7.00-7.09(m, 1H, Ar); 7.15-7.29(m, 4H, Ar); 7.49-7.56(m, 1H, Ar); 7.78(d, 1H, J=6.6 Hz, Ar); 7.96-8.09(m, 2H, Ar); 13C NMR 750 MHz (CD3OD): δ24.9, 31.7, 38.9, 114.7, 117.9, 118.1, 118.3, 119.2, 119.8, 120.9, 121.9, 123.6, 124.1, 126.2, 126.4, 126.5, 126.7, 128.1, 128.2, 128.9, 133.5, 140.5, 143.3, 146.6, 156.3, 159.1. Anal. (C21H20N4・0.7H2O)C, H, N。
【０１１４】
N−（４−メチル−フェニル）−２−シクロペンチル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン（化合物３１）
スケール：０．７ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の１％メタノールを使用した。収量：80 mg (35%)。生成物をメタノールから再結晶させた。Mp.: 125-126℃。MS(ESI)m/z 342.7(M+1)+、343.8(M+2)+。1H NMR (CDCl3): δ1.55-2.15(m, 8H, 4 CH2); 2.24(s, 3H, CH3); 3.21-3.33(m, 1H, CH); 7.07(d, 2H, J=8.0 Hz, Ar); 7.21-7.28(m, 1H, Ar); 7.46(t, 1H, J=7.3 Hz, Ar); 7.74-7.87(m, 4H, Ar); 13C NMR 400 MHz (CDCl3): δ20.7, 24.4, 29.7, 32.4, 39.6, 62.5, 115.8, 120.7, 122.6, 126.7, 127.3, 129.4, 132.4, 137.1. 143.8, 147.5, 157.1. Anal. (C22H22N4・1.7H2O)C, H, N。
【０１１５】
N−（４−メチトキシ−フェニル）−２−シクロペンチル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン（化合物３２）
スケール：０．７ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の１％メタノールを使用した。収量：90 mg (38%)。生成物をメタノールから再結晶させた。Mp.: 106-107℃。MS(ESI)m/z 358.8(M+1)+。1H NMR (CDCl3): δ1.71-2.29(m, 8H, 4 CH2); 3.22-3.38(m, 1H, CH); 3.65(s, 3H, OCH3); 6.80-6.84(m, 2H, Ar); 7.26(t, 1H, J=8.0 Hz, Ar); 7.46(t, 1H, J=7.3 Hz, Ar); 7.76-7.93(m, 4H, Ar); 13C NMR 400 MHz (CDCl3): δ25.5, 32.5, 39.6, 53.4, 55.4, 114.2, 114.8, 116.5, 120.4, 122.1, 122.4, 127.0, 127.2, 133.1, 144.0, 147.8, 155.4, 156.7. Anal. (C22H22N4O・CH3OH)C, H, N。
【０１１６】
N−（３,４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロペンチル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン（化合物３３）
スケール：０．７ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタンを使用した。ポラリティを２％になるまでメタノールにより徐々に増加させた。収量：150 mg (54%)。生成物をメタノールから再結晶させた。Mp.: 114-115℃。MS(ESI)m/z 396.5(M+1)+、398.5(M+2)+、400.5(M+3)+。1H NMR (CDCl3): δ1.68-2.29(m, 8H, 4 CH2); 3.29-3.43(m, 1H, CH); 7.33(t, 2H, J=8.8 Hz, Ar); 7.54(t, 1H, J=8.0 Hz, Ar); 7.78(t, 2H, J=8.0 Hz, Ar); 7.99(d, 1H, J=8.0 Hz, Ar); 8.44(s, 1H, Ar); 9.62(broad s, 1H, NH)。Anal. (C21H18Cl21N4・2.2 H2O)C, H, N。
【０１１７】
N−（４−クロロ−フェニル）−２−シクロペンチル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン（化合物３４）
スケール：１．０ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の０．５〜２％メタノールを使用した。収量：120 mg (33%)。生成物をメタノールから再結晶させた。Mp.: 189-190℃。MS(ESI)m/z 362.7(M+1)+、365.0(M+3)+。1H NMR (CDCl3): δ1.67-2.25(m, 8H, 4 CH2); 3.28-3.43(m, 1H, CH); 7.27-7.39(m, 3H, Ar); 7.49-7.59(m, 1H, Ar); 7.71-7.79(m, 1H, Ar); 7.97(t, 3H, J=8.0 Hz, Ar); 8.46(broad s, 1H, NH)。Anal. (C21H19ClN4・1.5 H2O)C, H, N。
【０１１８】
N−（３−メタノール−フェニル）−２−シクロペンチル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン（化合物３５）
スケール：０．４ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、酢酸エチル：石油エーテル（５０：５０）を使用し、後に７０：３０とした。収量：33 mg (25%)。生成物をメタノールから再結晶させ、白色結晶を得た。Mp.: 228-230℃。MS(ESI)m/z 359.0(M+1)+。1H NMR (CDCl3/CD3OD): δ1.63-2.16(m, 8H, 4 CH2); 3.23-3.24(m, 1H, CH); 3.95-4.05(q, 2H, J=7.3 Hz, Cl2); 6.93(d, 1H, J=8.0 Hz, Ar); 7.18-7.28(m, 3H, Ar); 7.39(t, 1H, J=7.3 Hz, Ar); 7.72-7.92(m, 3H, Ar, OH). Anal. (C22H22N4O・0.5 CH3OH)C, H, N。
【０１１９】
N−（[３,４−ｃ]インダン）−２−シクロペンチル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン（化合物３６）
スケール：０．４ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の１％メタノールを使用した。収量：120 mg (81%)。生成物をメタノールから再結晶させ、明るい茶色の結晶を得た。Mp.: 142-145℃。MS(ESI)m/z 369.0(M+1)+。1H NMR (CDCl3): δ1.15-1.34(m, 2H, CH2); 1.65-2.19(m, 8H, 4 CH2); 2.76(t, 4H, J=7.3 Hz, 2CH2); 3.24-3.27(m, 1H, CH); 7.06(d, 1H, J=8.0 Hz, Ar); 7.22-7.29(m, 1H, Ar); 7.40-7.49(m, 2H, Ar); 7.73(s, 1H, Ar); 7.85-7.96(m, 2H, Ar). Anal. (C24H24N4・1.2 H2O)C, H, N。
【０１２０】
N−（１H−インダゾイル−６−イル）−２−シクロペンチル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン（化合物３７）
スケール：０．４ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、酢酸エチル：石油エーテル（８０：２０）を使用した。収量：110 mg (74%)。生成物を酢酸エチル：石油エーテル（５０：５０）から再結晶させ、白色の結晶を得た。Mp.: 235-236℃。MS(ESI)m/z 368.8(M+1)+。1H NMR (CD3OD): δ1.70-2.38(m, 8H, 4 CH2); 3.23-3.50(m, 1H, CH); 7.31-7.38(m, 1H, Ar); 7.47-7.60(m, 2H, Ar); 7.71-7.75(m, 1H, Ar); 7.82-7.86(m, 1H, Ar); 8.01-8.08(m, 2H, Ar); 8.68(s, 1H, Ar). Anal. (C22H20N6・1.5 H2O)C, H, N。
【０１２１】
N−（４−メトキシ−ベンジル）−２−シクロペンチル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン（化合物３８）
スケール：０．４ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジイソプロピルエーテルを使用した。収量：33 mg (22%)。生成物をメタノールから再結晶させ、白色の結晶を得た。Mp.: 245-247℃。MS(ESI)m/z 372.9(M+1)+。1H NMR (CD3OD): δ1.72-2.30(m, 8H, 4 CH2); 3.26-3.41(m, 1H, CH); 3.77(s, 3H, OCH3); 4.76(s, 2H, CH2); 6.87-6.92(m, 2H, Ar); 7.23-7.49(m, 4H, Ar); 7.78(d, 1H, J=8.8 Hz, Ar); 8.00(d, 1H, J=7.3 Hz, Ar). Anal. (C23H24N4O)C, H, N。
【０１２２】
N−（１H−インドイル−６−イル）−２−シクロペンチル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン（化合物３９）
スケール：０．４ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、酢酸エチル：石油エーテル（２０：８０）を使用し、後に３０：７０とした。収量：30 mg (20%)。生成物をメタノールから再結晶させ、明るい灰色の結晶を得た。Mp.: 260-261℃。MS(ESI)m/z 368.0(M+1)+。1H NMR (CD3OD): δ1.79-2.29(m, 8H, 4 CH2); 3.30-3.46(m, 1H, CH); 6.45(d, 1H, J=2.9 Hz, Ar); 7.23-7.50(m, 5H, Ar); 7.77(d, 1H, J=7.8 Hz, Ar); 8.01(d, 1H, J=8.0 Hz, Ar); 8.20(s, 1H, Ar). Anal. (C23H21N5)C, H, N。
【０１２３】
N−（ベンジル）−２−シクロペンチル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン（化合物４０）
スケール：０．８ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の２％メタノールを使用した。収量：0.07 mg (25%)。生成物は油状であった。1H NMR (CDCl3): δ1.50-2.11(m, 8H, 4 CH2); 3.14-3.31(m, 1H, CH); 4.85(s, 2H, CH2); 6.25(broad s, 2H, 2 NH); 7.08-7.20(m, 6H, Ar); 7.38(t, 1H, J=8.8 Hz, Ar); 7.87(d, 1H, J=8.8 Hz, Ar); 8.09(d, 1H, J=8.0 Hz, Ar); 13C NMR(CDCl3): δ25.3, 32.3, 39.7, 45.4, 116.1, 121.3, 122.2, 125.3, 127.0, 127.4, 128.1, 138.1, 143.3, 144.0, 149.7, 157.4, 160.6. Anal. (C22H22N4)C, H, N。
【０１２４】
N−（フェニルエチル）−２−シクロペンチル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン（化合物４１）
スケール：０．８ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタン中の１％メタノール（４％まで増加）を使用した。収量：160 mg (56%)。生成物を無水メタノールから再結晶させ、白色の結晶を得た。Mp.: 95-97℃。MS(ESI)m/z 356.9(M+1)+、357.7(M+2)+、359.0(M+3)+。1H NMR (CD3OD): δ1.75-2.21(m, 8H, 4 CH2); 3.02(t, 2H, J=8.0 Hz, CH2); 3.30-3.38(m, 1H, CH); 3.89(t, 2H, J=8.0 Hz, CH2); 7.15-7.45(m, 7H, Ar); 7.76(d, 1H, J=8.8 Hz, Ar); 7.97(d, 1H, J=6.3 Hz, Ar); 13C NMR(CD3OD): δ27.6, 29.0, 34.9, 41.6, 116.8, 119.1, 121.1, 121.6, 124.2, 125.1, 128.2, 128.3, 131.2, 133.3, 141.7, 144.4, 147.3, 160.1. Anal. (C23H24N4)C, H, N。
【０１２５】
N−（３,４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロヘプチル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン（化合物４２）
スケール：０．８ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、酢酸エチル：石油エーテル（７０：９０）を使用し、後に１００％酢酸エチルとした。収量：164 mg (50%)。生成物をメタノールから再結晶させ、白色の結晶を得た。Mp.: 236-238℃。MS(ESI)m/z 424.9(M+1)+、426.8(M+2)+、428.1(M+3)+。1H NMR (CDCl3/CD3OD 9/1, v/v): δ1.62-2.00(m, 10H, 5 CH2); 2.17-2.24(m, 2H, CH2); 3.09-3.23(m, 1H, CH); 7.32-7.39(m, 2H, Ar); 7.50-7.58(m, 1H, Ar); 7.71-7.85(m, 2H, Ar); 7.98(d, 1H, J=8.0 Hz, Ar); 8.41(s, 1H, Ar). 13C NMR(DMSO-d6): δ26.2, 27.7, 33.4, 40.2, 115.2, 119.3, 120.2, 121.0, 122.0, 122.9, 127.0, 128.3, 130.1, 130.6, 134.2, 141.6, 142.7, 146.8, 158.6. Anal. (C23H22Cl2N4・1.3 H2O)C, H, N。
【０１２６】
N−（３,４−ジクロロ−フェニル）−２−フリル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン（化合物４３）
スケール：０．４ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、酢酸エチル：石油エーテル（２０：８０）を使用した。収量：96 mg (64%)。生成物をメタノールから再結晶させ、オレンジ色の結晶を得た。Mp.: 135-138℃。MS(ESI)m/z 394.7(M+1)+、396.7(M+3)+。1H NMR (CD3OD): δ6.64-6.67(m, 1H, Ar); 7.10(d, 1H, J=3.7 Hz, Ar); 7.21-7.44(m, 4H, Ar); 7.65-7.72(m, 2H, Ar); 7.95(d, 1H, J=8.0 Hz, Ar); 8.43-8.44(m, 1H, Ar).13C NMR(DMSO-d6): δ110.6, 112.6, 115.3, 119.5, 120.4, 121.5, 122.2, 123.2, 127.1, 127.6, 128.2, 130.1, 130.3, 130.6, 134.6, 141.5, 142.3, 143.2, 144.7, 145.1, 146.9. Anal. (C20H12Cl2N4O・0.5 H2O)C, H, N。
【０１２７】
N−（３,４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロブチル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン（化合物４４）
スケール：０．７ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、酢酸エチル：石油エーテル（２０：８０）を使用した。収量：121 mg (48%)。生成物をメタノール：酢酸エチル（２０：８０）から再結晶させ、白色の結晶を得た。Mp.: 131-134℃。MS(ESI)m/z 382.8(M+1)+。1H NMR (CD3OD): δ2.00-2.22(m, 2H, CH2); 2.42-2.56(m, 4H, 2 CH2); 3.72-3.89(m, 1H, CH); 7.26-7.33(m, 2H, Ar); 7.47-7.54(m, 1H, Ar); 7.64-7.69(m, 1H, Ar); 7.88-7.96(m, 2H, Ar); 8.30(s, 1H, Ar). Anal. (C20H16Cl2N4・1.0 MeOH)C, H, N。
【０１２８】
N−（３,４−ジクロロ−フェニル）−２−シクロブチル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン（化合物４５）
スケール：０．９ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、酢酸エチル：石油エーテル（１５：８５）を用い、３０：７０まで増加させた。収量：160 mg (44%)。生成物をメタノール：酢酸エチル（１：９９）から再結晶させ、白色の結晶を得た。Mp.: 237-240℃。MS(ESI)m/z 410.8(M+1)+、412.7(M+2)+、414.7(M+3)+。1H NMR (CD3OD): δ1.40-2.00(m, 8H, 4 CH2); 2.15-2.28(m, 2H, CH2); 2.95-3.07(m, 1H, CH); 7.34-7.56(m, 4H, Ar); 7.77-7.88(m, 2H, Ar); 8.52(s, 1H, Ar). 13C NMR(DMSO-d6): δ25.6, 31.6, 38.2, 115.5, 119.2, 120.1, 121.1, 122.0, 123.0, 127.0, 130.1, 130.6, 134.1, 141.6, 142.7, 146.7, 153.2, 157.5. Anal. (C22H20Cl2N4・2.1 H2O)C, H, N。
【０１２９】
N−（３,４−ジクロロ−フェニル）−２−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン（化合物４６）
スケール：１．０ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、酢酸エチル：石油エーテル（２０：８０）を用いた。収量：160 mg (50%)。生成物を酢酸エチル：石油エーテル（３０：７０）から再結晶させ、白色の結晶を得た。Mp.: 167-172℃。MS(ESI)m/z 328.9(M+1)+、331.0(M+2)+、332.0(M+3)+。1H NMR (CDCl3): δ7.23-7.36 (m, 2H, Ar); 7.39-7.43 (m, 1H, Ar); 7.62-7.72(m, 1H, Ar); 7,65-7.95(m, 3H, Ar); 8.32(s, 1H, Ar). Anal. (C16H10Cl2N4・1.1 H2O)C, H, N。
【０１３０】
N−（３,４−ジクロロ−フェニル）−２−ペンチル−１H−イミダゾ[４,５−ｃ]キノリン−４−アミン（化合物４７）
スケール：０．２ｍｍｏｌ。カラムクロマトグラフィー用溶出液として、ジクロロメタンを用いた。収量：44 mg (73%)。生成物を酢酸エチル：石油エーテル（５０：５０）から再結晶させ、白色の結晶を得た。Mp.: 195-200℃。MS(ESI)m/z 398.9(M+1)+、400.8 (M+3)+。1H NMR (CDCl3): δ0.82-0.97(m, 3H, CH3); 1.39-1.51(m, 2H, CH2); 1.81-(m, 4H, 2 CH2); 2.98 (t, 2H, J=8.0 Hz, CH2); 7.33-7.41(m, 2H, Ar); 7.52-7.60(m, 1H, Ar); 7.74-7.81 (m, 2H, Ar); 7.99 (d, 1H, J=8.0 Hz, Ar); 8.48(s, 1H, Ar). Anal. (C21H20Cl2N4)C, H, N。
【０１３１】
表１は上記のように調製されたイミダゾキノリン誘導体の化学構造及び物理化学的特徴を要約したものである。
【０１３２】
【表１】
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0005414277.tif 000008
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【０１３３】
生物学的実験
材料：
Amersham Pharmacia Biotech (英国、バッキンガムシャー州)社の[125I]N6-(4-アミノ-3-ヨードベンジル)アデノシン-5’-N-メチルウロンアミド(I-AB-MECA; 2000 Ci/mmol), [3H]R-PIA (R- N6-[フェニルイソプロピル]アデノシン, 34 Ci/mmol), [3H]CGS21680 (2-[p-(2-カルボキシエチル)フェニルエチルアミノ]-5’-N-エチルカルボキシアミド-アデノシン, 47 Ci/mmol)及び[3H]環状AMP (40 Ci/mmol)。
【０１３４】
細胞培養及び膜調製：
組換えヒトＡＲ（ＨＥＫ-２９３細胞をヒトＡ２ＡＡＲとして用いた）を発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣細胞）を、１０％ウシ胎仔血清、１００ unit/mlのペニシリン、100 ug/mlのストレプトマイシン、及び2 μmol/lのグルタミンを添加したＤＭＥＭ及びＦ１２（１：１）中で培養した。細胞をトリプシン処理によって採収した。均質化し懸濁した後、細胞を１０分間、５００ｇで遠心分離器にかけ、ペレットを１０ｍＭのＭｇＣｌ２を含有した５０ｍＭのトリス-ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に再度懸濁させた。懸濁液を電気ホモジナイザーを用いて１０秒間、均質化し、次に、４℃で２０分間、２００００ｇで再度、遠心分離した。得られたペレットを３ unit/mlのアデノシンデアミナーゼを含む緩衝液中に懸濁させ、結合実験までの間、懸濁液を-８０℃で保存した。タンパク質濃度をブラッドフォード・アッセイで測定した。
【０１３５】
ヒトＡ１及びＡ２ＡＡＲへの結合アッセイ：
ヒトＡ１ＡＲへの結合用に、[3H]R-PIA (2 nM)を、ヒトＡ１ＡＲを安定して発現するＣＨＯ細胞からの膜（４０μｇ/管）と共に、２００μＬの総アッセイ容積で５０ｍＭのトリス-ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４；ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ）において２５℃で６０分間培養した。１０μＭのN6-シクロペンチルアデノシンを用いて、非特異的結合を測定した。ヒトのＡ２ＡＡＲ結合について、Ａ２ＡＡＲを安定して発現するＨＥＫ-２９３細胞からの膜（２０μｇ/管）を、１５ｎＭの[3H]CGS21680と共に、１０ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する２００μＬの５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）中で６０分間、２５℃で培養した。非特異的結合を測定するために、N-5’-エチルウロアミドアデノシン（１０μＭ）を用いた。反応をＧＦ/Ｂフィルターを用いた濾過により停止させた。
【０１３６】
ヒトＡ３ＡＲへの結合アッセイ：
競合結合アッセイにおけるそれぞれの管は、１００μｌの膜サスペンション（２０μｇタンパク質）と、５０μｌの[125Ｉ]I-AB-MECA (0.5 nM)と、１０ｍＭのＭｇＣｌ２及び１ｍＭのＥＤＴＡとを含有するトリスＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ８．０）中の５０μｌの増加濃度の試験リガンドを含むものであった。非特異的結合を測定するために、緩衝液中の5’-N-エチルカルボキシアミドアデノシン（１０μＭ）を用いた。混合物を２５℃で６０分間培養した。ＭＴ−２４細胞ハーベスター(Brandell, Gaithersburgh, MD, USA)を用いた減圧下、Whatman GF/Bフィルタを通した濾過によって結合を停止させた。フィルタを９ｍＬの氷冷緩衝液により３回洗浄した。Beckman 5500B γ-カウンタを用いて放射能検査を行った。
【０１３７】
ヒトＡ３ＡＲからの[125Ｉ]I-AB-MECAの解離キネティクス：
[125Ｉ]I-AB-MECAの解離は、以下のように測定した。１０ｍＭのＭｇＣｌ２及び１ｍＭのＥＤＴＡを含有するトリスＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ８．０）の総容積を１００μｌとして、膜（２０μｇ）を０．５ｎＭの[125Ｉ]I-AB-MECAと共に２５℃で６０分間前培養した。次に、アロステリックモジュレータを加え、又は加えずに、３μＭのCI-IB-MECAを添加することによって解離を開始させた。全結合の解離の時間経過を適当な時間間隔において迅速な濾過によって測定した。６０分間の培養の後、非特異的結合を３μＭのCI-IB-MECAの存在下において測定した。その後のアッセイは上述の通りである。
【０１３８】
環状ＡＭＰ累積アッセイ：
細胞内の環状ＡＭＰレベルを競合タンパク質結合方法（Nordstedt and Fredholm, 1990）によって測定した。組換えヒトＡ３ＡＲを発現するＣＨＯ細胞をトリプシン処理によって採集した。遠心分離し、媒体に再懸濁させた後、０．５ｍｌ媒体の２４ウェルプレートで細胞を培養した。２４時間後、媒体を除去し、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含む１ｍＭのＤＭＥＭで細胞を３回洗浄した。次に、ロリプラム（１０μＭ）とアデノシンデアミナーゼ（３ unit/ml）の存在下において、細胞をアゴニスト及び/又は試験化合物によって処理した。４５分後、ホルスコリン（１０μＭ）を媒体に加え、培養を更に１５分間継続した。上澄を除去することによって反応を停止し、細胞を２００μＬの０．１Ｍ氷冷ＨＣｌを加えることによって溶解させた。細胞可溶化物を再懸濁し、−２０℃で保存した。環状ＡＭＰの生成を測定するため、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）を、２０μＬの細胞可溶化物と、３０μＬのＨＣｌ（０．１Ｍ）又は５０μＬの環状ＡＭＰ溶液（標準曲線用に０〜１６ｐｍｏｌ/２００μＬ）を含むＫ２ＨＰＯ４/ＥＤＴＡ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４、１５０ｍＭ；ＥＤＴＡ、１０ｍＭ）中で[3H]環状ＡＭＰ（２ｎＭ）と共に培養した。Whatman GF/Bフィルタを通した迅速な濾過によって結合放射能を分離し、冷却緩衝液によって１回洗浄した。液体シンチレーション分光測定によって結合放射能を測定した。
【０１３９】
統計学的分析：
結合及び機能パラメータをPrism 5.0ソフトウェア(GraphPAD, San Diego, CA, USA)を用いて計算した。競合曲線から得られたＩＣ５０値をCheng-Prusoff等式を用いてＫi値に変換した。データを平均±標準誤差として示した。
【０１４０】
【表２】
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【０１４１】
表２において、４つ全てのアデノシンレセプタ・サブタイプのオルトステリック部位におけるイミダゾキノリン誘導体の効果が、ヒトアデノシンＡ３レセプタのアロステリック部位におけるそれらの効果と共にリストされている。多くの化合物が、特にアデノシンＡ１、Ａ２A、Ａ２B、レセプタのオルトステリック結合部位への結合性を（特にR1 ＝ 3,4-Cl2-フェニルである場合には）あったとしても極僅かしか示さなかった。また、アデノシンＡ３レセプタのオルトステリック結合部位は、イミダゾキノリン誘導体をむしろ不十分に収容するものであった。オルトステリックとアロステリックとの最良の分離は、化合物４５に見られた。従って、この化合物をそれ以降のin vivo アッセイ用に選択した。
【０１４２】
イミダゾキノリン誘導体４５のＡ３ＡＭとしての効力のIn vivo 評価：
Ａ．   イミダゾキノリン誘導体４５の骨髄系における阻害活性：
イミダゾキノリン誘導体４５の原液を、それをＤＭＳＯに溶解させることによって調製した。治療用の更なる希釈はＰＢＳにて行った。ＰＢＳ中の同量のＤＭＳＯをコントロールとして用いた。
【０１４３】
イミダゾキノリン誘導体４５の骨髄系における効果を試験するために、化合物を１００μｇ/ｋｇの投与量で、２日連続して１日当たり３回、ＩＣＲマウスに経口投与した。最後の投与から２４時間及び４８時間後に血液サンプルを採取した。差分血球数を測定した。
【０１４４】
図２Ａ〜２Ｂに示す結果は、その処置後の白血球（ＷＢＣ）及び好中球の数の増加によって証明されるように、イミダゾキノリン誘導体４５が未処置のマウスの骨髄系を増強させたことを示している。
Ｂ．   イミダゾキノリン誘導体４５のアジュバント誘発関節炎ＡＩＡの発生おける効果：
アジュバント誘発関節炎モデル（関節リウマチ（ＲＡ）用モデル）は、フロイントアジュバントにおいて結核菌に接触させたエマルジョンで免疫処置することによってラットにおいて確立されている（非特許文献２２）。イミダゾキノリン誘導体４５による治療を、疾患の発症時において開始した。イミダゾキノリン誘導体４５を、１００μｇ/ｋｇの投与量で、１日に２回経口投与した。
【０１４５】
疾患の進行の評価を、その発症時から実験の終了時まで毎日行った。関節炎の重症度を、毎日、それぞれの足における紅班、関節の腫れ及び変型について０〜４で評価した（０＝紅班又は腫れなし、１＝１本の指に僅かな紅班又は腫れあり、２＝２本以上の指に紅班及び腫れあり、３＝足関節又は手関節に紅班及び腫れあり、４＝指、及び足関節又は手関節に完全な紅班及び腫れがあり、足関節又は手関節を曲げることができない）。それぞれのラットの４足について全ての点数を加え、最高の関節炎点数を１６点とした。結果は図３にグラフ化されており、イミダゾキノリン誘導体４５の治療後に臨床点数が減少したことが示されている。
【０１４６】
上記の結果は、イミダゾキノリン誘導体及び特定の例であるイミダゾキノリン誘導体４５が、一方で骨髄系を増強させ、他方でＲＡ等の状態を緩和させるという二重の効果を有するものであるという可能性を示唆するものである。
【図面の簡単な説明】
【０１４７】
【図１】図１は、イミダゾキノリン誘導体の合成手順の図式である。
【図２Ａ】図２Ａは、コントロールとの比較におけるイミダゾキノリン誘導体No.45のマウスの白血球の数に対する効果を示す棒グラフである。
【図２Ｂ】図２Ｂは、コントロールとの比較におけるイミダゾキノリン誘導体No.45のマウスの好中球の数に対する効果を示す棒グラフである。
【図３】図３は、コントロールとの比較におけるイミダゾキノリン誘導体45による治療後の臨床点数の減少を示すグラフである。
【図１】
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【図３】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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