(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
脱毛症治療用の経皮投与用組成物であって、
（Ａ）下記構造式を有するプロスタグランジンＦ類縁体、
【化１】
0005579158.tif 000017
並びにプロスタグランジンＦ類縁体の製薬上許容できる塩及び水和物；プロスタグランジンＦ類縁体の光学異性体、ジアステレオマー、及びエナンチオマー；並びにこれらの組み合せから成る群から選択される有効成分、
［式中、
Ｒ1は、ＣＯ2Ｈ、及びＣＯ2Ｒ5から成る群から選択され、
Ｒ2は水素原子及び一価の１〜６個の炭素原子を有する低級炭化水素基から成る群から選択され、
Ｒ3及びＲ4は、Ｈであり、
Ｒ5は、一価の１〜６個の炭素原子を有する低級炭化水素基であり、
Ｘは、ＯＲ8であり、
Ｒ8は、水素原子であり、
Ｙは、イオウ原子であり、
Ｚは、フェニル及びハロゲン置換フェニルから成る群から選択される］、および、
（Ｂ）担体、
を含むことを特徴とする組成物。
【請求項２】
Ｒ1がＣＯ2Ｈ、ＣＯ2ＣＨ3、ＣＯ2Ｃ2Ｈ5、ＣＯ2Ｃ3Ｈ7、及びＣＯ2Ｃ4Ｈ9から成る群から選択され、Ｒ2が水素原子及びメチル基から成る群から選択され、Ｒ3及びＲ4が共に水素原子であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物が、更に（Ｃ）脱毛症治療活性増強剤を含有し、該脱毛症治療活性増強剤が（ｉ）発毛刺激剤、（ｉｉ）浸透増強剤、及びこれらの組み合せから成る群から選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
成分（Ｃ）を１〜２０％の量で前記組成物に添加し、成分（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）が合わせて１００％となるように成分（Ｂ）の量を添加することを特徴とする、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
成分（Ｂ）が、水、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥ油、鉱油、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、ポリプロピレングリコール−２ミリスチルプロピオネート、（ｑ）皮膚軟化剤、（ｒ）噴射剤、（ｓ）溶媒、（ｔ）保湿剤、（ｕ）増粘剤、（ｖ）粉剤、（ｗ）香料、及びこれらの組み合せから成る群から選択される成分を含有することを特徴とする、請求項１、２、３、又は４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における脱毛症を治療するための組成物及び方法に関する。更に詳細には、本発明は、脱毛を抑制するか、改善するか、あるいはその両方を行って、発毛を促進するための組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
脱毛症は一般的な問題であり、例えば、自然に生じたり、あるいはガンなどの症状を緩和することを目的としたある種の治療薬を使用することにより化学的に促進されるものである。このような脱毛症は、部分的又は全体的な脱毛を引き起こす毛髪の再生不良を伴うことが多い。
頭皮における発毛は連続して起こるものではなく、むしろ発育と休止の期間を交互に繰り返す活性サイクルにより起こるものである。このサイクルは主に、成長期、退行期、及び休止期という３つの段階に分けられる。成長期はサイクルの発育段階であり、毛嚢が真皮に深く浸透し、細胞が分化して急速に増殖し、毛髪を形成することを特徴とする。次の段階は退行期であり、これは細胞分裂が停止し、この間に毛嚢が真皮において退行し、発毛が停止することを特徴とする推移段階である。次の段階の休止期は休止段階として特徴づけられ、この間に退行した毛嚢は真皮乳頭細胞を固く包み込んだ毛根を有する。休止期には、毛根中で急速に細胞が増殖し、真皮乳頭が膨張し、基底膜成分が同化して、新たな成長期が始まる。発毛が停止すると、休止期及び成長期の毛嚢はほとんどが使用されないため、全体的又は部分的な脱毛症が生じる。
【０００３】
成長期を促進又は延長するなど、毛髪を再生させる試みが行われてきた。現在では、男性型脱毛症の治療のために、米国食品医薬品局に承認された２種類の医薬品がある。これは、局所用ミノキシジル（ＲＯＧＡＩＮＥ（登録商標）として Pharmacia & Upjohn から市販されている）及び経口用フィナステライド（ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）として Merck & Co., Inc. から市販されている）である。しかし、安全性の問題及び有効性が限られていることなどの要因から、有効な発毛誘発物質の探索が引き続き行われている。
【０００４】
甲状腺ホルモンであるチロキシン（「Ｔ４」）は、ヒトの皮膚においてセレンタンパク質の一種である脱ヨウ素酵素Ｉにより、サイロニン（「Ｔ３」）に変化する。セレンが欠乏すると、脱ヨウ素酵素Ｉの活性が低下するため、Ｔ３の濃度が低下する。このＴ３濃度の低下が脱毛症に大きく関係している。このことと一致して、Ｔ４を投与すると、副作用として発毛が報告されている。例えば、Berman の「Peripheral Effects of L-Thyroxine on Hair Growth and Coloration in Cattle」（Journal of Endocrinology、２０巻、２８２〜２９２頁、１９６０年）［非特許文献１］及び Gunaratnam の「The Effects of Thyroxine on Hair Growth in the Dog」（J. Small Anim. Pract.、２７巻、１７〜２９頁、１９８６年）［非特許文献２］を参照のこと。更に、Ｔ３及びＴ４は、脱毛症の治療に関連した複数の特許出版物の主題となっている。例えば、Fischer らの独国特許第１，６１７，４７７号（１９７０年１月８日公開）［特許文献１］、Mortimer の英国特許第２，１３８，２８６号（１９８４年１０月２４日公開）［特許文献２］、及び Lindenbaum のＷＯ９６／２５９４３号（Life Medical Sciences, Inc.、１９９６年８月２９日公開）［特許文献３］を参照のこと。
【０００５】
しかし、残念ながら、これらの甲状腺ホルモンは重大な心臓毒性を誘発することがあるため、脱毛症を治療するためにＴ３又はＴ４、あるいはその両方を投与することは、多くの場合に実用的ではない。例えば、Walker らの米国特許第５，２８４，９７１号（Syntex、１９９４年２月８日発行）［特許文献４］及び Emmett らの米国特許第５，０６１，７９８号（Smith Kline & French Laboratories、１９９１年１０月２９日発行）［特許文献５］を参照のこと。
別のアプローチでは、プロスタグランジンによって発毛を促進することを提唱している。それは、プロスタグランジンは、毛髪を伸ばし、毛髪の色を変えるという甲状腺ホルモンと類似の利点を有する可能性があるためである。自然に生成するプロスタグランジン（例えば、ＰＧＡ2、ＰＧＢ2、ＰＧＥ1、ＰＧＦ2α、及びＰＧＩ2）は、Ｃ−２０の不飽和脂肪酸である。人体で自然に生成するプロスタグランジンＦ類縁体のＰＧＦ2αは、脂環式環のＣ９及びＣ１１位にヒドロキシル基、Ｃ５及びＣ６間にシス二重結合、及びＣ１３及びＣ１４間にトランス二重結合を有することを特徴とする。ＰＧＦ2αは下記式を有する。
【０００６】
【化１】
0005579158.tif 000002
【０００７】
自然に生成するプロスタグランジンＦの類縁体は、当該技術分野において既知である。例えば、米国特許第４，０２４，１７９号（Bindra 及び Johnson、１９７７年５月１７日発行）［特許文献６］、独国特許第ＤＴ−００２，４６０，９９０号（Beck、Lerch、Seeger、及び Teufel、１９７６年７月１日公開）［特許文献７］、米国特許第４，１２８，７２０号（Hayashi、Kori、及び Miyake、１９７８年１２月５日発行）［特許文献８］、米国特許第４，０１１，２６２号（Hess、Johnson、Bindra、及び Schaaf、１９７７年３月８日発行）［特許文献９］、米国特許第３，７７６，９３８号（Bergstrom 及び Sjovall、１９７３年１２月４日発行）［特許文献１０］、P. W. Collins 及び S. W. Djuric の「Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs」（Chem. Rev.、９３巻、１５３３〜１５６４頁、１９９３年）［非特許文献３］、G. L. Bundy 及び F. H. Lincoln の「Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20-Trinorprostaglandins: I. The PG1 Series」（Prostaglandin、９巻１号、１〜４頁、１９７５年）［非特許文献４］、W. Bartman、G. Beck、U. Lerch、H. Teufel、及び B. Scholkens の「Luteolytic Prostaglandin: Synthesis and Biological Activity」（Prostaglandin、１７巻２号、３０１〜３１１頁、１９７９年）［非特許文献５］、C. Iiljebris、G. Selen、B. Resul、J. Sternschantz、及び U. Hacksell の「Derivatives of 17-Phenyl-18, 19,20-trinorprostaglandin F2α. Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents」（Journal of Medicinal Chemistry、３８巻２番、２８９〜３０４頁、１９９５年）［非特許文献６］を参照のこと。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】独国特許第１，６１７，４７７号明細書
【特許文献２】英国特許第２，１３８，２８６号明細書
【特許文献３】国際公開第９６／２５９４３号
【特許文献４】米国特許第５，２８４，９７１号明細書
【特許文献５】米国特許第５，０６１，７９８号明細書
【特許文献６】米国特許第４，０２４，１７９号明細書
【特許文献７】独国特許第ＤＴ−００２，４６０，９９０号明細書
【特許文献８】米国特許第４，１２８，７２０号明細書
【特許文献９】米国特許第４，０１１，２６２号明細書
【特許文献１０】米国特許第３，７７６，９３８号明細書
【特許文献１１】国際公開特許出願番号ＷＯ９９／１２８９５Ａ１号明細書
【特許文献１２】国際公開第９９／１２８９６Ａ1号
【特許文献１３】国際公開第９９／１２８９９Ａ１号
【特許文献１４】米国特許第５，９７７，１７３号明細書
【特許文献１５】米国特許第３，３８２，２４７号明細書
【特許文献１６】米国特許第５，７５６，０９２号明細書
【特許文献１７】米国特許第５，７７２，９９０号明細書
【特許文献１８】米国特許第５，７６０，０４３号明細書
【特許文献１９】米国特許第５，４６６，６９４号明細書
【特許文献２０】米国特許第５，４３８，０５８号明細書
【特許文献２１】米国特許第４，９７３，４７４号明細書
【特許文献２２】米国特許第５，５１６，７７９号明細書
【特許文献２３】米国特許第５，４８０，９１３号明細書
【特許文献２４】米国特許第５，４１１，９８１号明細書
【特許文献２５】米国特許第５，５６５，４６７号明細書
【特許文献２６】米国特許第４，９１０，２２６号明細書
【特許文献２７】米国特許第５，７５６，０９２号明細書
【特許文献２８】欧州特許第０，７７０，３９９号明細書
【特許文献２９】国際公開第９４/０６４３４号
【特許文献３０】仏国特許第２，２６８，５２３号明細書
【特許文献３１】国際公開第９８／３３４９７号
【特許文献３２】国際公開第９５／１１００３号
【特許文献３３】特開平０９−１０００９１号公報
【特許文献３４】特開平０８−１３４２４２号公報
【特許文献３５】米国特許第５，５２９，７６９号明細書
【特許文献３６】米国特許第５，４６８，８８８号明細書
【特許文献３７】米国特許第５，６３１，２８２号明細書
【特許文献３８】米国特許第５，６７９，７０５号明細書
【特許文献３９】特開平１０−０１７４３１号公報
【特許文献４０】国際公開第９５/３５１０３号
【特許文献４１】特開平０９−０６７２５３号公報
【特許文献４２】国際公開第９２/０９２６２号
【特許文献４３】特開昭６２−０９３２１５号公報
【特許文献４４】特開平０８−１９３０９４号公報
【特許文献４５】欧州特許第０，５５８，５０９号明細書
【特許文献４６】国際公開第９７/０１３４６号
【特許文献４７】米国特許第５，０１５，４７０号明細書
【特許文献４８】米国特許第５，３００，２８４号明細書
【特許文献４９】米国特許第５，１８５，３２５号明細書
【特許文献５０】米国特許第５，５５０，１５８号明細書
【特許文献５１】特開平０９−１５７１３９号公報
【特許文献５２】欧州特許第０２７７４５５Ａ１号明細書
【特許文献５３】国際公開第９７/０５８８７号
【特許文献５４】国際公開第９２/１６１８６号
【特許文献５５】日本特許第６２−９３２１５号
【特許文献５６】米国特許第４，９８７，１５０号明細書
【特許文献５７】日本特許第２９０８１１号明細書
【特許文献５８】特開平０５−２８６８３５号公報
【特許文献５９】仏国特許第２，７２３，３１３号明細書
【特許文献６０】米国特許第５，０１５，４７０号明細書
【特許文献６１】米国特許第５，５５９，０９２号明細書
【特許文献６２】米国特許第５，５３６，７５１号明細書
【特許文献６３】米国特許第５，７１４，５１５号明細書
【特許文献６４】欧州特許第０，３１９，９９１号明細書
【特許文献６５】欧州特許第０，３５７，６３０号明細書
【特許文献６６】欧州特許第０，５７３，２５３号明細書
【特許文献６７】特開昭６１−２６００１０号公報
【特許文献６８】米国特許第５，７７２，９９０号明細書
【特許文献６９】米国特許第５，０５３， ４１０号
【特許文献７０】米国特許第４，７６１，４０１号明細書
【特許文献７１】米国特許第５，８７４，０７２号明細書
【特許文献７２】米国特許第４，９１１，９２８号明細書
【特許文献７３】米国特許第５，８３４，０１４号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】「Peripheral Effects of L-Thyroxine on Hair Growth and Coloration in Cattle」（Journal of Endocrinology、２０巻、２８２〜２９２頁、１９６０年）
【非特許文献２】「The Effects of Thyroxine on Hair Growth in the Dog」（J. Small Anim. Pract.、２７巻、１７〜２９頁、１９８６年）
【非特許文献３】「Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs」（Chem. Rev.、９３巻、１５３３〜１５６４頁、１９９３年）
【非特許文献４】「Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20-Trinorprostaglandins: I. The PG1 Series」（Prostaglandin、９巻１号、１〜４頁、１９７５年）
【非特許文献５】「Luteolytic Prostaglandin: Synthesis and Biological Activity」（Prostaglandin、１７巻２号、３０１〜３１１頁、１９７９年）
【非特許文献６】「Derivatives of 17-Phenyl-18, 19,20-trinorprostaglandin F2α. Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents」（Journal of Medicinal Chemistry、３８巻２番、２８９〜３０４頁、１９９５年）
【非特許文献７】「Br J. Pharm.」（１１６、２２９８、１９９５年）
【非特許文献８】「Protecting Groups in Organic Synthesis」（Greene, T. W. 及び Wuts, P. G. M.、第２版、Wiley & Sons, Inc.、１９９１年）の第２章
【非特許文献９】「Remington's Pharmaceutical Sciences」（Mack Publishing Company、ペンシルベニア州イーストン、１９９０年）
【非特許文献１０】「Cancer Research 58「Effects of Some Novel Inhibitors of C17, 20−Lyase and 5α−Reductase in vitro and in vivo and Their Potential Role in the Treatment of Prostate Cancer」
【非特許文献１１】「Modern Pharmaceutics」第９及び１０章（Banker 及び Rhodes 著、１９７９年）
【非特許文献１２】「Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets」（Lieberman ら、１９８１年）
【非特許文献１３】「Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms」第２版（Ansel、１９７６年）
【非特許文献１４】「C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook」（５８７〜５９２頁、１９９２年）
【非特許文献１５】「Remington's Pharmaceutical Sciences」（第１５版、３３５〜３３７頁、１９７５年）
【非特許文献１６】「McCutcheon's Volume １， Emulsifiers & Detergents」（北米版、２３６〜２３９頁、１９９４年）
【非特許文献１７】「Influence of Liposomal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An in vitro Study Using Hairless Mouse Skin」（S.T.P. Pharma Sciences、３巻、４０４〜４０７頁、１９９３年）
【非特許文献１８】「New Type of Lipid Vesicle: Novasome(登録商標)」（Liposome Technology、１巻、１４１〜１５６頁、１９９３年）
【非特許文献１９】「Hydrogel-based Iontotherapeutic Delivery Devices for Transdermal Delivery of Peptide/Protein Drugs」（Pharm. Res.、１０巻（５）、６９７〜７０２頁、１９９３年）
【非特許文献２０】「Theoretical Model of Iontophoresis Utilized in Transdermal Drug Delivery」（Pharmaceutical Acta Helvetiae、７０巻、２７９〜２８７頁、１９９５年）
【非特許文献２１】「Modern Iontophoresis for Local Drug Delivery」（Int. J. Pharm、１２３巻、１５９〜１７１頁、１９９５年）
【非特許文献２２】「Iontophoretic Delivery of a Series of Tripeptides Across the Skin in vitro」（Pharm. Res.、８巻、１１２１〜１１２７頁、１９９１年）
【非特許文献２３】「Quantification and Localization of Fentanyl and TRH Delivered by Iontophoresis in the Skin」（Int. J. Pharm.、１２０巻、２２１〜８頁、１９９５年）
【非特許文献２４】「An Updated Review of its Antiviral Activity, Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy」（Drugs、３７巻、２３３〜３０９頁、１９８９年）
【非特許文献２５】「Acyclovir Biovailability in Human Skin」（J. Invest. Dermatol.、９８巻（６）、８５６〜６３頁、１９９２年）
【非特許文献２６】「Drug Reservoir Composition and Transport of Salmon Calcitonin in Transdermal Iontophoresis」（Pharm. Res.、１４巻（１）、６３〜６６頁、１９９７年）
【非特許文献２７】「Reverse Iontophoresis - Parameters Determining Electroosmotic Flow: I. pH and Ionic Strength」（J. Control. Release、３８巻、１５９〜１６５頁、１９９６年）
【非特許文献２８】「Reverse Iontophoresis - Parameters Determining Electroosmotic Flow: II. Electrode Chamber Formulation」（J. Control. Release、４２巻、２９〜３６頁、１９９６年）
【非特許文献２９】「Reverse Iontophoresis: Noninvasive Glucose Monitoring in vivo in Humans」（Pharm. Res.、１２巻（１２）、１８６９〜１８７３頁、１９９５年）
【非特許文献３０】「Human Calcitonin Delivery in Rats by Iontophoresis」（J. Pharm. Pharmacol.、４６巻、７２５〜７３０頁、１９９４年）
【非特許文献３１】「Iontophoresis Enhances the Transport of Acyclovir through Nude Mouse Skin by Electrorepulsion and Electroosmosis」（Pharm. Res.、１２巻（１１）、１６２３〜１６２７頁、１９９５年）
【非特許文献３２】「Influence of Liposomal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An in vitro Study Using Hairless Mouse Skin」（S.T.P. Pharma Sciences、３巻、４０４〜４０７頁、１９９３年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
一般に、プロスタグランジンは広範囲の生物活性を有する。例えば、ＰＧＥ2は、（ａ）細胞増殖の調節特性、（ｂ）サイトカイン合成の調節特性、（ｃ）免疫反応の調節特性、及び（ｄ）血管拡張の誘導特性を有する。血管拡張は、ミノキシジルが与える発毛の利点の機構の１つであると考えられている。また、文献のインビトロ試験結果においても、プロスタグランジンのある種の抗炎症特性が示されている。Tanaka, H. の「Br J. Pharm.」（１１６、２２９８、１９９５年）［非特許文献７］を参照のこと。
しかし、プロスタグランジンを使用して、発毛を促進するというこれまでの試みは成功していない。種類の異なるプロスタグランジン類縁体では、二相性効果を有する様々な濃度で多種多様な受容体と結合することができる。更に、自然に生成するプロスタグランジンを投与すると、炎症、表皮刺激、平滑筋収縮、痛み、及び気管支収縮などの副作用を引き起こすことがある。従って、本発明の目的は、毛髪を育成するためにプロスタグランジン類縁体を使用する方法を提供し、ヒト及び動物において発毛を促進する組成物を提供することである。本発明の更なる目的は、発毛を促進し、望ましくない重大な副作用を引き起こさない適切なプロスタグランジン類縁体を選択することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、脱毛症を治療するための組成物及び方法に関する。この方法には、毛髪に選択的な受容体（ＦＰ受容体など）と強力に相互作用する特定のプロスタグランジンＦ類縁体を含有する組成物を投与することが含まれる。プロスタグランジンＦ類縁体の選択は重要である。それは、プロスタグランジンＦ類縁体はＦＰ受容体を選択的に活性化する必要があり、ＦＰ受容体を活性化することによる効果を無効にすると考えられるその他の受容体は活性化してはならないためである。組成物は、成分（Ａ）プロスタグランジンＦ類縁体、成分（Ｂ）担体、及び任意成分（Ｃ）活性増強剤を含有する。
本発明に好適なプロスタグランジンＦ類縁体（「ＰＧＦ」）は、下記一般式を有する。
【００１２】
【化２】
0005579158.tif 000003
【００１３】
式中、Ｒ1は、好ましくはＣＯ2Ｈ又はＣＯ2ＣＨ3であり、Ｒ2は、好ましくはＨであり、Ｒ3及びＲ4は、好ましくはＨ又はＣＨ3であり、Ｘは、好ましくはＯＨであり、Ｙは、二価の炭化水素基、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、ＮＲ11から成る群から選択され、このときＲ11は、好ましくは水素原子又はメチル基であり、Ｚは、好ましくはチエニル又はフェニルである。その他の好適なＰＧＦは、前記一般式の製薬上許容できる塩、水和物、及び生加水分解性アミド、エステル、及びイミドである。前述した構造の光学異性体、ジアステレオマー、及びエナンチオマーも、本発明にとって好適である。立体化学が定義されないすべての立体中心（つまり、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５、及びＣ１６）においては、２つのエピマーが想定されるが、自然に生成するものに相当するエピマーが好ましい。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、哺乳動物における脱毛症を治療するためのプロスタグランジンＦ類縁体（「ＰＧＦ」）を含有する組成物に関する。「脱毛症の治療」には、脱毛を抑制するか、脱毛を改善するか、あるいはその両方を行って、発毛を促進することが含まれる。
本開示全般にわたり、出版物及び特許を参照する。本明細書において引用した米国特許は、すべて参照として本明細書に組み込まれている。
本明細書において用いられる全ての比率は、特に明記しない限り重量に基づく。
【００１５】
（用語の定義と用法）
以下に本明細書において使用する用語の定義を記載する。
「活性化」とは、受容体との結合及び受容体の信号導入を意味する。
「アシル基」とは、窒素原子をアシル化してアミド又はカルバミン酸塩を形成したり、アルコールをアシル化して炭酸塩を形成したり、あるいは酸素原子をアシル化してエステル基を形成するのに好適な一価の基を意味する。好ましいアシル基には、ベンゾイル、アセチル、第三級ブチルアセチル、パラフェニルベンゾイル、及びトリフルオロアセチルが含まれる。更に好ましいアシル基には、アセチル及びベンゾイルが含まれる。最も好ましいアシル基はアセチルである。
【００１６】
「芳香族基」とは、単環式環状構造又は縮合二環式環状構造を有する一価の基を意味する。単環式芳香族基は、環に５〜１０個、好ましくは５〜７個、更に好ましくは５〜６個の炭素原子を有する。二環式芳香族基は、環に８〜１２個、好ましくは９又は１０個の炭素原子を有する。芳香族基は非置換型である。最も好ましい芳香族基はフェニルである。
「炭素環式基」とは、一価の飽和又は不飽和炭化水素環を意味する。炭素環式基は、単環式であるか、又は縮合、スピロ、若しくは架橋した二環式環構造である。単環式炭素環式基は、環に４〜１０個、好ましくは４〜７個、更に好ましくは５〜６個の炭素原子を有する。二環式炭素環式基は、環に８〜１２個、好ましくは９又は１０個の炭素原子を有する。炭素環式基は非置換型である。好ましい炭素環式基には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれる。更に好ましい炭素環式基には、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが含まれる。最も好ましい炭素環式基はシクロヘプチルである。炭素環式基は芳香族ではない。
【００１７】
「シアノ基」とは、ニトリル官能基を有する基を意味する。
「ＦＰ作用物質」とは、ＦＰ受容体を活性化する化合物を意味する。
「ＦＰ受容体」とは、既知のヒトＦＰ受容体、その接合変異型、及び既知のヒトＦＰ受容体と類似の結合特性及び活性特性を有する表示されていない受容体を意味する。「ＦＰ」とは、受容体が、自然に生成するすべてのプロスタグランジンのＰＧＦ2αに最も高い親和性を有する種類に属することを意味する。ＦＰは既知のタンパク質を表す。
「ハロゲン原子」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。ハロゲン原子は好ましくはＦ、Ｃｌ、又はＢｒであり、更に好ましくは、Ｃｌ又はＦであり、最も好ましくはＦである。
「ハロゲン化複素基」とは、少なくとも１つの置換基がハロゲン原子である置換型複素基又は置換型複素環式基を意味する。ハロゲン化複素基は、直鎖状、分枝状、又は環状構造を有することができる。好ましいハロゲン化複素基は、１〜１２個、更に好ましくは１〜６個、最も好ましくは１〜３個の炭素原子を有する。好ましいハロゲン原子置換基はＣｌ及びＦである。
【００１８】
「ハロゲン化炭化水素基」とは、少なくとも１つの置換基がハロゲン原子である一価の置換型炭化水素基又は置換型炭素環式基を意味する。ハロゲン化炭化水素基は、直鎖状、分枝状、又は環状構造を有することができる。好ましいハロゲン化炭化水素基は、１〜１２個、更に好ましくは１〜６個、最も好ましくは１〜３個の炭素原子を有する。好ましいハロゲン原子置換基はＣｌ及びＦである。最も好ましいハロゲン化炭化水素基はトリフルオロメチルである。
「複素芳香族基」とは、環に炭素原子及び１〜４個のへテロ原子を有する芳香族環を意味する。複素芳香族基は、単環式環又は縮合二環式環である。単環式複素芳香族基は、環に５〜１０個、好ましくは５〜７個、更に好ましくは５〜６個の構成原子（つまり、炭素原子及びへテロ原子）を有する。二環式複素芳香族基は、環に８〜１２個、好ましくは９又は１０個の構成原子を有する。複素芳香族基は非置換型である。好ましい複素芳香族基には、チエニル、チアゾリル、プリニル、ピリミジル、ピリジル、及びフラニルが含まれる。更に好ましい複素芳香族基には、チエニル、フラニル、及びピリジルが含まれる。最も好ましい複素芳香族基はチエニルである。
【００１９】
「へテロ原子」とは、複素環式基の環又は複素基の鎖に存在する炭素原子以外の原子を意味する。へテロ原子は、窒素、イオウ、及び酸素原子から成る群から選択されることが好ましい。１より多いヘテロ原子を含有する官能基は異なるヘテロ原子を含有してもよい。
「複素環式基」とは、環に炭素原子及び１〜４個のへテロ原子を有する飽和又は不飽和環状構造を意味する。へテロ原子同士は環において隣接しない。複素環式基は芳香族ではない。複素環式基は、単環式であるか、又は縮合若しくは架橋した二環式環構造である。単環式複素環式基は、環に４〜１０個、好ましくは４〜７個、更に好ましくは５〜６個の構成原子（つまり、炭素原子及び少なくとも１個のへテロ原子の両方を含む）を有する。二環式複素環式基は、環に８〜１２個、好ましくは９又は１０個の構成原子を有する。複素環式基は非置換型である。好ましい複素環式基には、ピペラジル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及びピペリジルが含まれる。
【００２０】
「複素基」とは、１〜１８個の構成原子（つまり、炭素原子及び少なくとも１個のへテロ原子の両方を含む）を有する飽和又は不飽和鎖を意味する。へテロ原子同士は隣接しない。鎖は好ましくは１〜１２個、更に好ましくは１〜６個、最も好ましくは１〜４個の構成原子を有する。鎖は直鎖状であっても分枝状であってもよい。好ましい分枝状複素基は、１つ又は２つの分枝を有し、好ましくは１つの分枝を有する。好ましい複素基は飽和されているものである。不飽和複素基は、１以上の二重結合又は１以上の三重結合、あるいはその両方を有する。好ましい不飽和複素基は、１つ若しくは２つの二重結合、又は１つの三重結合を有する。更に好ましくは、不飽和複素基は１つの二重結合を有する。複素基は非置換型である。
【００２１】
「一価の炭化水素基」とは、１〜１８個の炭素原子、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する鎖を意味する。「一価の低級炭化水素基」とは、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する一価の炭化水素基を意味する。一価の炭化水素基は、直鎖又は分枝鎖構造を有することができる。好ましい一価の炭化水素基は、１つ又は２つの分枝、好ましくは１つの分枝を有する。好ましい一価の炭化水素基は飽和されているものである。一価の不飽和炭化水素基は、１つ以上の二重結合、１つ以上の三重結合、又はこれらの組み合せを有する。好ましい一価の不飽和炭化水素基は、１つ若しくは２つの二重結合、又は１つの三重結合を有する。更に好ましい一価の不飽和炭化水素基は、１つの二重結合を有する。
【００２２】
「製薬上許容できる」とは、ヒト又はヒト以外の哺乳動物に使用するのに好適であることを意味する。
「ＰＧＦ」は、プロスタグランジンＦ類縁体を意味する。
「プロスタグランジン」とは、ホルモン的性質又は調節的性質の多様で強力な生物活性を有する脂肪酸誘導体を意味する。
「保護基」とは、ヒドロキシル部分の活性水素を置換することにより、ヒドロキシル部分における望ましくない副反応を防ぐ基である。有機合成において保護基を使用することは、当該技術分野において周知である。保護基の例は、「Protecting Groups in Organic Synthesis」（Greene, T. W. 及び Wuts, P. G. M.、第２版、Wiley & Sons, Inc.、１９９１年）の第２章［非特許文献８］に記載されている。好ましい保護基には、シリルエーテル、アルコキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、エステル、及び置換型又は非置換型ベンジルエーテルが含まれる。
【００２３】
「安全且つ有効な量」とは、治療する患者の症状が明らかに好転するように十分に高い量であるが、深刻な副作用を起こさないように十分に低い量（利点とリスクのバランスが取れた量）のプロスタグランジンの量を意味する。
「選択的」とは、特定の受容体をその他の受容体より優先して結合又は活性化することを意味し、受容体は結合試験又は活性試験に基づいて評価することができる。
「被験者」とは、毛髪又は体毛を有する生きた脊椎動物を意味し、例えば、治療を必要とする哺乳動物（ヒトが好ましい）が挙げられる。
【００２４】
「置換型芳香族基」とは、環上の炭素原子に結合した水素原子の１〜４個が別の置換基で置換されている芳香族基を意味する。好ましい置換基には、ハロゲン原子、シアノ基、一価の炭化水素基、一価の置換型炭化水素基、複素基、芳香族基、置換型芳香族基、又はこれらのいずれかの組み合せが含まれる。更に好ましい置換基には、ハロゲン原子、一価の炭化水素基、及び一価の置換型炭化水素基が含まれる。好ましい置換型芳香族基にはナフチルが含まれる。置換基は、環のオルト、メタ、又はパラの位置、あるいはこれらのいずれかの組み合せにおいて置換することができる。環の好ましい置換型はオルト又はメタである。最も好ましい置換型はオルトである。
「置換型炭素環式基」とは、環上の炭素原子に結合した１〜４個の水素原子が別の置換基で置換された炭素環式基を意味する。好ましい置換基には、ハロゲン原子、シアノ基、一価の炭化水素基、一価の複素基、一価の置換型炭化水素基、芳香族基、置換型芳香族基、又はこれらのいずれかの組み合せが含まれる。更に好ましい置換基には、ハロゲン原子及び一価の置換型炭化水素基が含まれる。炭素環式基は芳香族環を含まない。
【００２５】
「置換型複素芳香族基」とは、環上の炭素原子に結合した１〜４個の水素原子が別の置換基で置換された複素芳香族基を意味する。好ましい置換基には、ハロゲン原子、シアノ基、一価の炭化水素基、一価の置換型炭化水素基、複素基、置換型複素基、フェニル基、フェノキシ基、又はこれらのいずれかの組み合せが含まれる。更に好ましい置換基には、ハロゲン原子、ハロゲン化炭化水素基、ハロゲン化複素基、一価の炭化水素基、及びフェニル基が含まれる。
「置換型複素環式基」とは、環上の炭素原子に結合した１〜４個の水素原子が別の置換基で置換された複素環式基を意味する。好ましい置換基には、ハロゲン原子、シアノ基、一価の炭化水素基、一価の置換型炭化水素基、複素基、置換型複素基、ハロゲン化炭化水素基、ハロゲン化複素基、フェニル基、フェノキシ基、又はこれらのいずれかの組み合せが含まれる。更に好ましい置換基には、ハロゲン原子及びハロゲン化炭化水素基が含まれる。置換型複素環式基は芳香族ではない。
【００２６】
「置換型複素基」とは、鎖上の炭素原子に結合した１〜４個の水素原子が別の置換基で置換された複素基を意味する。好ましい置換基には、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、及びペントキシ）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、クロロフェノキシ、トリルオキシ、メトキシフェノキシ、ベンジルオキシ、アルキルオキシカルボニルフェノキシ、及びアシルオキシフェノキシ）、アシルオキシ基（例えば、プロピニルオキシ、ベンゾイルオキシ、及びアセトキシ）、カルバモイルオキシ基、カルボキシル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アシルチオ基、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、クロロフェニルチオ、アルキルフェニルチオ、アルコキシフェニルチオ、ベンジルチオ、及びアルキルオキシカルボニルフェニルチオ）、芳香族基（例えば、フェニル及びトリル）、置換型芳香族基（例えば、アルコキシフェニル、アルコキシカルボニルフェニル、及びハロフェニル）、複素環式基、複素芳香族基、及びアミノ基（例えば、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するモノ−及びジ−アルキルアミノ、メチルフェニルアミノ、メチルベンジルアミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルカニルアミド基、カーバムアミド、ウレイド、及びグアニジノ）が含まれる。
【００２７】
「一価の置換型炭化水素基」とは、鎖上の炭素原子に結合した１〜４個の水素原子が別の置換基で置換されている一価の炭化水素基を意味する。好ましい置換基には、ハロゲン原子、ハロゲン化炭化水素基、ハロゲン化複素基、アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、及びブチル）、ヒドロキシ基、アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、及びペントキシ）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、クロロフェノキシ、トリルオキシ、メトキシフェノキシ、ベンジルオキシ、アルキルオキシカルボニルフェノキシ、及びアシルオキシフェノキシ）、アシルオキシ基（例えば、プロピニルオキシ、ベンゾイルオキシ、及びアセトキシ）、カルバモイルオキシ基、カルボキシル基、メルカプト基、アルキルチオ基、アシルチオ基、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、クロロフェニルチオ、アルキルフェニルチオ、アルコキシフェニルチオ、ベンジルチオ、及びアルキルオキシカルボニルフェニルチオ）、芳香族基（例えば、フェニル及びトリル）、置換型芳香族基（例えば、アルコキシフェニル、アルコキシカルボニルフェニル、及びハロゲン化フェニル）、複素環式基、ヘテロアリール基、及びアミノ基（例えば、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するモノ−及びジ−アルカニルアミノ基、メチルフェニルアミノ、メチルベンジルアミノ、１〜３個の炭素原子を有するアルカニルアミド基、カーバムアミド、ウレイド、及びグアニジノ）が含まれる。
【００２８】
本発明に使用するプロスタグランジンＦ類縁体
本発明は、脱毛症を治療するためにプロスタグランジンＦ類縁体（ＰＧＦ）を使用することに関する。「脱毛症の治療」とは、脱毛を抑制するか、脱毛を改善するか、あるいはその両方を行って、発毛を促進することを意味する。本発明において使用するのに好適なＰＧＦは、下記構造式を有するＰＧＦ、
【００２９】
【化３】
0005579158.tif 000004
【００３０】
並びにこれらの製薬上許容できる塩、水和物、及び生加水分解性アミド、エステル、及びイミドから成る群から選択される。
【００３１】
Ｒ1はＣＯ2Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＣＯ2Ｒ5、ＣＨ2ＯＨ、Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ5、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ5、及びテトラゾールから成る群から選択される。Ｒ5は一価の炭化水素基、一価の置換型炭化水素基、芳香族基、置換型芳香族基、炭素環式基、置換型炭素環式基、複素基、置換型複素基、複素環式基、置換型複素環式基、複素芳香族基、及び置換型複素芳香族基から成る群から選択される。好ましくは、Ｒ5はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、及びＣ3Ｈ7から成る群から選択される。好ましくは、Ｒ1はＣＯ2Ｈ、ＣＯ2ＣＨ3、ＣＯ2Ｃ2Ｈ5、ＣＯ2Ｃ3Ｈ7、ＣＯ2Ｃ4Ｈ9、ＣＯ2Ｃ3Ｈ7Ｏ2、及びＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ5から成る群から選択される。更に好ましくは、Ｒ1はＣＯ2Ｈ、ＣＯ2ＣＨ3、ＣＯ2Ｃ2Ｈ5、及びＣＯ2Ｃ3Ｈ7から成る群から選択される。最も好ましくは、Ｒ1はＣＯ2Ｈ、ＣＯ2ＣＨ3、及びＣＯ2Ｃ3Ｈ7から成る群から選択される。
【００３２】
Ｒ2は水素原子又は一価の低級炭化水素基である。Ｒ2は水素原子又はメチル基であることが好ましい。
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立してＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＯＲ10、ＳＲ10、及びＯＨから成る群から選択されるが、Ｒ3及びＲ4は共にＯＨではないものとする。Ｒ10は一価の炭化水素基、一価の置換型炭化水素基、複素基、置換型複素基、炭素環式基、置換型炭素環式基、芳香族基、置換型芳香族基、複素芳香族基、及び置換型複素芳香族基から成る群から選択されるが、Ｒ10は１〜８個の構成原子を有するものとする。好ましくは、Ｒ3及びＲ4は共に水素原子である。
ＸはＮＲ6Ｒ7、ＯＲ8、ＳＲ9、Ｓ（Ｏ）Ｒ9、及びＳ（Ｏ）2Ｒ9から成る群から選択される。好ましくは、ＸはＮＲ6Ｒ7及びＯＲ8から成る群から選択される。最も好ましくは、ＸはＯＨである。
【００３３】
Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8はそれぞれ独立して水素原子、アシル基、一価の炭化水素基、一価の置換型炭化水素基、複素基、置換型複素基、炭素環式基、置換型炭素環式基、芳香族基、置換型芳香族基、複素芳香族基、及び置換型複素芳香族基から成る群から選択される。好ましくは、Ｒ6及びＲ7はＨ、ＣＨ3、及びＣ2Ｈ5から成る群から選択される。好ましくは、Ｒ8はＨ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、及びＣ3Ｈ7から成る群から選択される。
Ｒ9は一価の炭化水素基、一価の置換型炭化水素基、複素基、置換型複素基、炭素環式基、置換型炭素環式基、複素環式基、置換型複素環式基、芳香族基、置換型芳香族基、複素芳香族基、及び置換型複素芳香族基から成る群から選択される。好ましくは、Ｒ9はＣＨ3及びＣ2Ｈ5から成る群から選択される。
Ｙは酸素原子、二価の炭化水素基、イオウ含有部分、及び窒素含有基から成る群から選択される。二価の炭化水素基は（ＣＨ2）nの式を有し、ｎは０〜３の整数である。好ましくはｎは０、１、又は２であり、更に好ましくはｎは１である。
【００３４】
Ｙとしてのイオウ含有部分は、イオウ原子、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）2から成る群から選択される。Ｙがイオウ含有部分であるとき、Ｙはイオウ原子であることが好ましい。
Ｙとしての窒素含有基は、ＮＲ11の式を有する。Ｒ11は、水素原子、アシル基、一価の炭化水素基、一価の置換型炭化水素基、複素基、置換型複素基、炭素環式基、置換型炭素環式基、複素環式基、置換型複素環式基、芳香族基、置換型芳香族基、複素芳香族基、及び置換型複素芳香族基から成る群から選択される。好ましくは、Ｒ11は、Ｈ又はＣＨ3である。
Ｚは、炭素環式基、置換型炭素環式基、複素環式基、置換型複素環式基、芳香族基、置換型芳香族基、複素芳香族基、及び置換型複素芳香族基から成る群から選択される。好ましくは、Ｚは、単環式炭素環式基、置換型単環式炭素環式基、単環式複素環式基、置換型単環式複素環式基、単環式芳香族基、置換型単環式芳香族基、単環式複素芳香族基、及び置換型単環式複素芳香族基から成る群から選択される。更に好ましくは、Ｚは、単環式芳香族基、置換型単環式芳香族基、単環式複素芳香族基、及び置換型単環式複素芳香族基から成る群から選択される。最も好ましくは、Ｚは、チエニル又はフェニルである。
【００３５】
前述した構造の光学異性体、ジアステレオマー、及びエナンチオマーも、本発明に使用するのに好適である。立体化学を定義しないすべての立体中心（つまり、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１５、及びＣ１６）においては、２つのエピマーが想定される。
【００３６】
前記式を有し、式中、ＹがＮＲ11、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）2から成る群から選択される好適なＰＧＦの例には、下記のものが含まれる。
１３，１４−ジヒドロ−１６−（３−メチルフェニルチオ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（３−メチルフェニルチオ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（３−フルオロフェニルチオ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（３−フルオロフェニルチオ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（３−フルオロフェニルチオ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αイソプロピルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（２，６−ジフルオロフェニルチオ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（３，５−ジフルオロフェニルチオ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（２−メチルフェニルチオ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（４−メチルフェニルチオ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（４−メチルフェニルチオ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（２−フルオロフェニルチオ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（２−フルオロフェニルチオ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１５−メチル−１６−（３−フルオロフェニルチオ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１５−メチル−１６−（３−フルオロフェニルチオ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１５−メチル−１６−（２−メチルフェニルチオ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１５−メチル−１６−（２−メチルフェニルチオ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（３−フルオロフェニルスルホニル）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（３−メチルフェニルアミノ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（３−メチルフェニルアミノ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（２−メチルフェニルアミノ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（２−メチルフェニルアミノ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（２−フルオロフェニルチオ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α１−ヒドロキサム酸、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（３−クロロフェニルアミノ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α１−ヒドロキサム酸、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α１−ヒドロキサム酸、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（フェニルチオ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（フェニルチオ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αイソプロピルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１５−メチル−１６−（フェニルチオ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１５−メチル−１６−（フェニルチオ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（フェニルアミノ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（フェニルアミノ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（２−チエニルチオ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（２−チエニルチオ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（１−ナフチルチオ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αイソプロピルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（１−ナフチルチオ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α、及び
１３，１４−ジヒドロ−１５−ブトキシ−１５−デヒドロキシ−１６−（フェニルチオ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル。
【００３７】
前記式を有し、式中、Ｙが二価の炭化水素基である好適なＰＧＦの例には、下記のものが含まれる。
１３，１４−ジヒドロ−１７−（２，４−ジフルオロフェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１７−（２，４−ジフルオロフェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１７−（２−フルオロフェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１７−（２−フルオロフェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１７−（３−フルオロフェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１７−（３−フルオロフェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１７−（４−フルオロフェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１７−（４−フルオロフェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１７−（２−メトキシフェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１７−（２−メトキシフェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１７−（３−メトキシフェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１７−（３−メトキシフェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１７−（４−メトキシフェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１７−（４−メトキシフェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１７−（３，５−ジフルオロフェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ1αイソプロピルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１８−（２−チエニル）−１８−ジノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１８−（２−チエニル）−１８−ジノルプロスタグランジンＦ1αイソプロピルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１７−（（２−トリフルオロメチル）フェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１７−（（２−トリフルオロメチル）フェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１７−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１７−（（３−トリフルオロメチル）フェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１７−（（４−トリフルオロメチル）フェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１７−（（４−トリフルオロメチル）フェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１７−（２−メチルフェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１７−（２−メチルフェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１７−（３−メチルフェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１７−（３−メチルフェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１７−（４−メチルフェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、及び
１３，１４−ジヒドロ−１７−（４−メチルフェニル）−１７−トリノルプロスタグランジンＦ1α。
【００３８】
前記式を有し、式中、Ｙが酸素原子である好適なＰＧＦの例には、下記のものが含まれる。
１３，１４−ジヒドロ−１６，１６−ジメチル−１６−（２−フルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１６，１６−ジメチル−１６−（２−メチルフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１６，１６−ジメチル−１６−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（２，５−ジフルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αイソプロピルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１６，１６−ジメチル−１６−（４−クロロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１６−メチル−１６−（３−クロロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αイソプロピルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１６−イソプロピル−１６−（２−フルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１６−エチル−１６−（２−メチルフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αイソプロピルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１６−（ヒドロキシメチル）−１６−フェノキシ−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１６−メチル−１６−（４−エチルフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１６−メチル−１６−（３−クロロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１６−メチル−１６−（４−フェニルフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αイソプロピルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１６，１６−ジメチル−１６−（４−フェノキシフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αイソプロピルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１６，１６−ジメチル−１６−（２−フルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αヒドロキサム酸、
１３，１４−ジヒドロ−１６−メチル−１６−（３−クロロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α１−ヒドロキサム酸、
１３，１４−ジヒドロ−１６−メトキシメチル−１６−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α１−ヒドロキサム酸、
１３，１４−ジヒドロ−１６−フェノキシ−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメタンスルホンアミド、
１３，１４−ジヒドロ−１５−フルオロ−１６−（２−フルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１５−メチル−１６，１６−ジメチル−１６−（２−フルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１５−フルオロ−１６−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α１−ヒドロキサム酸、
１３，１４−ジヒドロ−１５−メチルチオ−１５−デヒドロキシ−１６−（２−メチルフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α、
１３，１４−ジヒドロ−１５−メチルチオ−１５−デヒドロキシ−１６−メチル−１６−（２−メチルフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α１−ヒドロキサム酸、
１３，１４−ジヒドロ−１５−メトキシ−１６，１６−ジメチル−１６−（２−フルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α１−ヒドロキサム酸、
１３，１４−ジヒドロ−１５−エトキシ−１５−デヒドロキシ−１６−フェノキシ−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αイソプロピルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１５−スルホニルメチル−１５−デヒドロキシ−１６−メチル−１６−（２−メチルフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１５−スルホキシルメチル−１５−デヒドロキシ−１６−メチル−１６−（２−メチルフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１５−メチル−１５−メチルアミノ−１５−デヒドロキシ−１６，１６−ジメチル−１６−（２−フルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αメチルエステル、
１３，１４−ジヒドロ−１５−メチル−１５−メチルアミノ−１５−デヒドロキシ−１６−メチル−１６−（２−メチルフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1α１−ヒドロキサム酸、
１３，１４−ジヒドロ−１５−メチル−１５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１６−エチル−１６−（２−フルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αイソプロピルエステル、及び
１３，１４−ジヒドロ−１６−（２，６−ジフルオロフェノキシ）−１６−テトラノルプロスタグランジンＦ1αグリセリルエステル。
【００３９】
好適なＰＧＦは当該技術分野において既知である。好適なＰＧＦ及びその調製方法の例は、国際公開特許出願番号ＷＯ９９／１２８９５Ａ１号［特許文献１１］、ＷＯ９９／１２８９６Ａ１号［特許文献１２］、及びＷＯ９９／１２８９９Ａ１号［特許文献１３］、並びに米国特許第５，９７７，１７３号［特許文献１４］に開示されている。
【００４０】
本発明の組成物
本発明は、更に脱毛症を治療するための組成物に関する。組成物は（Ａ）前述したＰＧＦ及び（Ｂ）担体を含有する。組成物は更に、（Ｃ）１つ以上の任意の活性増強剤を含有することがある。組成物は、脱毛症を治療又は予防するために投与する医薬品又は化粧品組成物であることができる。これには、基本的な医薬品製剤の技術を使用する。この技術には、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」（Mack Publishing Company、ペンシルベニア州イーストン、１９９０年）［非特許文献９］に開示されているものがある。
組成物は更に、成分（Ｂ）担体を含有する。「担体」とは、哺乳動物に処方するのに好適な、１つ以上の適合性のある物質を意味する。担体には、固体又は液体の希釈物質、ハイドロトープ、表皮活性剤、及びカプセル封入物質が含まれる。「適合性のある」とは、通常の使用状態において、組成物の効果を実質的に減らすと考えられる相互作用を起こさず、組成物の成分がＰＧＦ及び他の成分と混じり合うことができることを意味する。担体は、治療する哺乳動物に処方するのに好適となるように、十分に純度の高いものであり、且つ十分に毒性の低いものでなくてはならない。担体は不活性であってもよく、あるいは医薬品としての有用性、化粧品としての有用性、又はその両方を有していてもよい。
【００４１】
成分（Ｂ）の担体の選択は、（Ａ）ＰＧＦが投与されると考えられる経路及び組成物の形態に基づく。組成物は、例えば、組織吸収投与（経口、直腸、鼻腔、舌下、口腔、非経口など）又は発毛を望む部分への直接の局所投与（部分的経皮投与、点眼、リポソームデリバリーシステム、イオン導入など）に好適な多様な形態を取ることができる。局所投与が好ましい。
組織吸収投与用の担体は、典型的に（ａ）希釈物質、（ｂ）潤滑剤、（ｃ）結合剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）着色剤、（ｆ）香料、（ｇ）甘味剤、（ｈ）酸化防止剤、（ｊ）防腐剤、（ｋ）流動促進剤、（ｍ）溶媒、（ｎ）懸濁剤、（ｏ）界面活性剤、これらの組み合せ、及びその他の成分から成る群から選択される１つ以上の成分を含有する。
【００４２】
成分（ａ）は、希釈物質である。好適な希釈物質には、糖（グルコース、ラクトース、ブドウ糖、スクロースなど）、多価アルコール（プロピレングリコールなど）、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グリセリン、マンニトール、及びソルビトールが含まれる。
成分（ｂ）は、潤滑剤である。好適な潤滑剤の例には、固体の潤滑剤（シリカ、タルク、ステアリン酸並びにそのマグネシウム塩及びカルシウム塩、硫酸カルシウムなど）及び液体の潤滑剤（ポリエチレングリコール、植物油など）が挙げられる。植物油には、ピーナッツオイル、綿実油、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油、及びカカオ油などがある。
成分（ｃ）は、結合剤である。好適な結合剤には、ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン（コーンスターチ、ポテトスターチなど）、ゼラチン、トラガカント、セルロース及びその誘導体（エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、カルボマー、プロビドン、アカシア、グアーゴム、キサンタンゴムが含まれる。
【００４３】
成分（ｄ）は、崩壊剤である。好適な崩壊剤には、寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物、クロスカルメロース、クロスポビドン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、粘土、及びイオン交換樹脂が含まれる。
成分（ｅ）は、ＦＤ＆Ｃ色素のような着色剤である。
成分（ｆ）は、メンソール、ペパーミント、及び果実フレーバのような香料である。
成分（ｇ）は、アスパルテーム及びサッカリンのような甘味剤である。
成分（ｈ）は、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、及びビタミンＥのような酸化防止剤である。
【００４４】
成分（ｊ）は防腐剤であり、これには、例えば、フェノール、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、安息香酸及びそれらの塩、ホウ酸及びそれらの塩、ソルビン酸及びそれらの塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀、ニトロメルソール、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン、及びプロピルパラベンが含まれる。特に好ましい防腐剤は、安息香酸の塩、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、並びに安息香酸ナトリウムである。
成分（ｋ）は、シリコーンジオキシドのような流動促進剤である。
【００４５】
成分（ｍ）は、溶媒であり、これには、例えば、水、等張食塩水、オレイン酸エチル、アルコール（エタノールなど）、グリセリン、グリコール（ポリプロピレングリコール及びポリエチレングリコールなど）、並びに緩衝液（リン酸塩、酢酸カリウム、ホウ酸、炭素、リン酸、コハク酸、リンゴ酸、歯石酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、乳酸、グリセリン酸、グルコン酸、グルタル酸、グルタミン酸など）が含まれる。
成分（ｎ）は、懸濁剤である。好適な懸濁剤には、ＦＭＣ Corporation（ペンシルベニア州フィラデルフィア）から市販されている AVICEL（登録商標）ＲＣ−５９１、及びアルギン酸ナトリウムが含まれる。
成分（ｏ）は、レシチン、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル、スクロースモノエステル、ラノリンエステル、及びラノリンエーテル。好適な界面活性剤は当該技術分野において既知であり、例えば、Atlas Powder Company（デラウェア州ウィルミングトン）から TWEENS（登録商標）として市販されている。
【００４６】
非経口投与用の組成物は、典型的に（Ａ）０.１〜１０％のＰＧＦ及び（Ｂ）９０〜９９.９％の担体を含有する。担体には（ａ）希釈物質及び（ｍ）溶媒が含まれる。好ましくは、成分（ａ）はプロピレングリコール、及び成分（ｍ）はエタノール又はオレイン酸エチルである。
経口投与用の組成物は、多様な剤形を有することができる。例えば、固体の形態には、錠剤、カプセル剤、粒剤、及び混合散剤が含まれる。これらの経口剤形は、（Ａ）ＰＧＦの安全且つ有効な量を含有し、通常少なくとも５％、好ましくは２５〜５０％を含有する。経口剤組成物は、更に５０〜９５％、好ましくは５０〜７５％の（Ｂ）担体を含有する。
【００４７】
錠剤は、圧縮錠、湿製錠剤、腸溶錠、糖衣錠、フィルムコート錠、又は多重圧縮錠であることができる。錠剤は、典型的に（Ａ）ＰＧＦ及び（Ｂ）担体を含有し、担体には（ａ）希釈物質、（ｂ）潤滑剤、（ｃ）結合剤、（ｄ）崩壊剤、（ｅ）着色剤、（ｆ）香料、（ｇ）甘味剤、（ｋ）流動促進剤、及びこれらの組み合せから成る群から選択される成分が含まれる。好ましい希釈物質には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、及びセルロースが含まれる。好ましい結合剤には、デンプン、ゼラチン、及びスクロースが含まれる。好ましい崩壊剤には、アルギン酸及びクロスカルメロースが含まれる。好ましい潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルクが含まれる。好ましい着色剤にはＦＤ＆Ｃ色素が含まれるが、着色剤は外観のために添加することができる。咀しゃく錠は、（ｇ）甘味剤（アスパルテーム及びサッカリンなど）、又は（ｆ）香料（メンソール、ペパーミント、及び果実フレーバなど）を含有することが好ましい。
【００４８】
カプセル剤（持効性薬剤及び持続放出性製剤を含む）は、典型的に、ゼラチンから構成されるカプセル中に（Ａ）ＰＧＦ及び（Ｂ）担体を含有し、担体には、１つ以上の前記した（ａ）希釈物質が含まれる。粒剤は、典型的に（Ａ）ＰＧＦを含有し、流動特性を向上するために、更に（ｋ）流動促進剤（シリコーンジオキシドなど）を含有することが好ましい。
経口組成物の担体成分の選択は、第二に、味、費用、貯蔵性などを考慮するが、これらは本発明の目的にとって重要ではない。当該技術分野における技術者は、必要以上の実験を行わなくても、適切な成分を選択して最適化することができる。
固体の組成物は、従来の方法によりコーティングすることもできる。典型的には、組成物はｐＨ又は時間依存性コーティングを有し、その結果、望ましい作用が拡大するように、（Ａ）ＰＧＦを異なった時間で胃腸内に放出する。コーティングは、典型的に、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、EUDRAGIT（登録商標）コーティング（Rohm & Haas G.M.B.H.（ドイツ、ダルムシュタット）から市販されている）、ろう、及びセラックから成る群から選択される１つ以上の成分を含有する。
【００４９】
経口投与用の組成物は、液体の形態を取ることもできる。例えば、好適な液体の形態には、水溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性の粒剤から調製する溶液、非発泡性の粒剤から調製する懸濁液、発泡性の粒剤から調製する発泡性製剤、エリキシル剤、チンキ剤、シロップ剤などが含まれる。液状経口投与組成物は、典型的に（Ａ）ＰＧＦ及び（Ｂ）担体を含有し、担体には、（ａ）希釈物質、（ｅ）着色剤、（ｆ）香料、（ｇ）甘味剤、（ｊ）防腐剤、（ｍ）溶媒、（ｎ）懸濁剤、及び（ｏ）界面活性剤から成る群から選択される成分が含まれる。経口液状組成物は、（ｅ）着色剤、（ｆ）香料、及び（ｇ）甘味剤から成る群から選択される１つ以上の成分を含有することが好ましい。
【００５０】
主題化合物を全身に送達するのに有用なその他の組成物としては、舌下、バッカル、及び鼻腔用の形態が挙げられる。このような組成物は、典型的に１つ以上の可溶性充填物質を含有する。この充填物質には、（ａ）希釈物質（スクロース、ソルビトール、マンニトールなど）、及び（ｃ）結合剤（アカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）が挙げられる。このような組成物は、更に（ｂ）潤滑剤、（ｅ）着色剤、（ｆ）香料、（ｇ）甘味剤、（ｈ）酸化防止剤、及び（ｋ）流動促進剤を含有することができる。
組成物は、更に、成分（Ｃ）任意の活性増強剤を含有することができる。成分（Ｃ）は、（ｉ）発毛刺激剤（ＰＧＦとは異なるもの）及び（ｉｉ）浸透増強剤から成る群から選択されることが好ましい。
【００５１】
成分（ｉ）は、任意の発毛刺激剤である。成分（ｉ）の例には、血管拡張剤、抗アンドロゲン剤、シクロスポリン、シクロスポリン類縁体、抗菌剤、抗炎症剤、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモン誘導体、甲状腺ホルモン類縁体、非選択性プロスタグランジン作用物質又は拮抗物質、レチノイド、トリテルペン、これらの組み合せ、及びその他の成分が挙げられる。「非選択性プロスタグランジン」作用物質及び拮抗物質は、ＦＰ受容体を選択的に活性化せず、その他の受容体を活性化することができるという点で、成分（Ａ）とは異なっている。
血管拡張剤（カリウムチャンネル作用物質など）は、任意の発毛刺激剤として組成物に使用することができる。このカリウムチャンネル作用物質には、ミノキシジル及びミノキシジル誘導体（アミンキシル、及び米国特許第３，３８２，２４７号［特許文献１５］、米国特許第５，７５６，０９２号［特許文献１６］、米国特許第５，７７２，９９０号［特許文献１７］、米国特許第５，７６０，０４３号［特許文献１８］、米国特許第５，４６６，６９４号［特許文献１９］、米国特許第５，４３８，０５８号［特許文献２０］、米国特許第４，９７３，４７４号［特許文献２１］に記述されているものを含む）、クロマカリン、並びにジアゾキシドが含まれる。
【００５２】
好適な抗アンドロゲン剤の例には、５−α−還元酵素阻害物質が挙げられる。この阻害物質には、例えば、フィナステライド、米国特許第５，５１６，７７９号［特許文献２２］に記述されているもの、Nane らの「Cancer Research 58「Effects of Some Novel Inhibitors of C17, 20−Lyase and 5α−Reductase in vitro and in vivo and Their Potential Role in the Treatment of Prostate Cancer」［非特許文献１０］に記載されているもの、酢酸シプロテロン、アゼライン酸及びその誘導体、米国特許第５，４８０，９１３号［特許文献２３］に記載されている化合物、フルタミド、並びに米国特許第５，４１１，９８１号［特許文献２４］、米国特許第５，５６５，４６７号［特許文献２５］、及び米国特許第４，９１０，２２６号［特許文献２６］に記載されている化合物が含まれる。
【００５３】
抗菌剤には、硫化セレン、ケトコナゾール、トリクロカルバン、トリクロサン、ジンクピリチオン、イトラコナゾール、アジア酸、ヒノキチオール、ムピロシン及び欧州特許第０，６８０，７４５号に記述されているもの、塩酸クリナシシン、過酸化ベンゾイル、過酸化ベンジル、及びミノサイクリンが含まれる。
好適な抗炎症剤の例には、糖質コルチコイド（ヒドロコルチゾン、フランカルボン酸モメタゾン、プレドニゾロンなど）、非ステロイド系抗炎症剤（シクロオキシゲナーゼ又はリポキシゲナーゼ阻害物質（例えば、米国特許第５，７５６，０９２号［特許文献２７］に記述されているもの）、及びベンジダミンなど）、サリチル酸、及び欧州特許第０，７７０，３９９号（１９９７年５月２日公開）［特許文献２８］、ＷＯ９４/０６４３４号（１９９４年３月３１日公開）［特許文献２９］、及び仏国特許第２，２６８，５２３号（１９７５年１１月２１日公開）［特許文献３０］に記述されている化合物が含まれる。
【００５４】
３，５，３'−トリヨードサイロニンは、好適な甲状腺ホルモンの例である。
好適な非選択性プロスタグランジン作用物質及び拮抗物質の例には、ＷＯ９８／３３４９７号（Johnstone、１９９８年８月６日公開）［特許文献３１］、ＷＯ９５／１１００３号（Stjernschantz、１９９５年４月２７日公開）［特許文献３２］、日本特許第９７−１０００９１号（Ueno）［特許文献３３］、及び日本特許第９６−１３４２４２号（Nakamura）［特許文献３４］に記述されている化合物が挙げられる。
好適なレチノイドには、イソトレチノイン、アシトレチン、及びタザロテンが含まれる。
【００５５】
その他の任意の成分（ｉ）発毛刺激剤には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、エストラジオール、マレイン酸クロルフェニラミン、クロロフィリン誘導体、コレステロール、サリチル酸、システイン、メチオニン、赤トウガラシチンキ剤、ベンジルニコチネート、Ｄ，Ｌ−メンソール、ペパーミントオイル、パントテン酸カルシウム、パンテノール、ヒマシ油、プレドニゾロン、レゾルシノール、タンパク質キナ−ゼＣの化学活性化剤、グリコサミノグリカン鎖細胞接種阻害物質、グリコシダーゼ活性の阻害物質、グリコサミノグリカナーゼ阻害物質、ピログルタミン酸のエステル、ヘキソサッカリン酸又はアシル化ヘキソサッカリン酸、アリール−置換型エチレン、Ｎ−アシル化アミノ酸、フラビノイド、アスコマイシン誘導体及び類縁体、ヒスタミン拮抗物質（塩酸ジフェンヒドラミンなど）、トリテルペン（オレアノール酸、ウルソール酸、及び米国特許第５，５２９，７６９号［特許文献３５］、米国特許第５，４６８，８８８号［特許文献３６］、米国特許第５，６３１，２８２号［特許文献３７］、米国特許第５，６７９，７０５号［特許文献３８］、日本特許第１００１７４３１号［特許文献３９］、ＷＯ９５/３５１０３号［特許文献４０］、日本特許第０９０６７２５３号［特許文献４１］、ＷＯ９２/０９２６２号［特許文献４２］、日本特許第６２０９３２１５号［特許文献４３］、及び日本特許第０８１９３０９４号［特許文献４４］に記述されているものなど）、サポニン（欧州特許第０，５５８，５０９号（Bonte ら、１９９３年９月８日公開）［特許文献４５］及びＷＯ９７/０１３４６号（Bonte ら、１９９７年１月１６日公開）［特許文献４６］に記述されているものなど）、プロテオグリカナーゼ又はグリコサミノグリカナーゼ阻害物質（米国特許第５，０１５，４７０号［特許文献４７］、米国特許第５，３００，２８４号［特許文献４８］、及び米国特許第５，１８５，３２５［特許文献４９］に記述されているものなど）、エストロゲン作用物質及び拮抗物質、プソイドテリン、サイトカイン及び発育因子促進物質、類縁体又は阻害物質（インターロイキン１阻害物質、インターロイキン−６阻害物質、インターロイキン−１０促進物質、腫瘍壊死因子阻害物質など）、ビタミン（ビタミンＤ類縁体及び副甲状腺ホルモン拮抗物質、ビタミンＢ１２類縁体及びパンテノールなど）、インターフェロン作用物質及び拮抗物質、ヒドロキシ酸（米国特許第５，５５０，１５８号［特許文献５０］に記述されているものなど）、ベンゾフェノン、ヒダントイン抗痙攣剤（フェニトインなど）、及びこれらの組み合せが含まれる。
【００５６】
その他追加の発毛刺激剤は、日本特許第０９−１５７，１３９号（Tsuji ら、１９９７年６月１７日公開）［特許文献５１］、欧州特許第０２７７４５５Ａ１号（Mirabeau、１９８８年８月１０日公開）［特許文献５２］、ＷＯ９７/０５８８７号（Cabo Soler ら、１９９７年２月２０日公開）［特許文献５３］、ＷＯ９２/１６１８６号（Bonte ら、１９９２年３月１３日公開）［特許文献５４］、日本特許第６２−９３２１５号（Okazaki ら、１９８７年４月２８日公開）［特許文献５５］、米国特許第４，９８７，１５０号（Kurono ら、１９９１年１月２２日発行）［特許文献５６］、日本特許第２９０８１１号（Ohba ら、１９９２年１０月１５日公開）［特許文献５７］、日本特許第０５−２８６，８３５号（Tanaka ら、１９９３年１０月２日公開）［特許文献５８］、仏国特許第２，７２３，３１３号（Greff、１９９４年８月２日公開）［特許文献５９］、米国特許第５，０１５，４７０号（Gibson、１９９１年５月１４日発行）［特許文献６０］、米国特許第５，５５９，０９２号（１９９６年９月２４日発行）［特許文献６１］、米国特許第５，５３６，７５１号（１９９６年７月１６日発行）［特許文献６２］、米国特許第５，７１４，５１５号（１９９８年２月３日発行）［特許文献６３］、欧州特許第０，３１９，９９１号（１９８９年６月１４日公開）［特許文献６４］、欧州特許第０，３５７，６３０号（１９８８年１０月６日公開）［特許文献６５］、欧州特許第０，５７３，２５３号（１９９３年１２月８日公開）［特許文献６６］、日本特許第６１−２６００１０号（１９８６年１１月１８日公開）［特許文献６７］、米国特許第５，７７２，９９０号（１９９８年６月３０日発行）［特許文献６８］、米国特許第５，０５３， ４１０号（１９９１年１０月１日発行）［特許文献６９］、及び米国特許第４，７６１，４０１号（１９８８年８月２日発行）［特許文献７０］に記述されている。
【００５７】
最も好ましい活性増強剤はミノキシジル及びフィナステライドであり、最も好ましいのはミノキシジルである。
【００５８】
成分（ｉｉ）は、すべての組織吸収投与用の組成物に添加が可能な浸透増強剤である。成分（ｉｉ）の量は、組成物中に存在する場合、典型的に１〜５％である。浸透増強剤の例には、２−メチルプロペン−２−オル、プロパン−２−オル、エチル−２−ヒドロキシプロパノエート、ヘキサン−２，５−ジオール、ポリオキシエチレン（２）エチルエーテル、ジ（２−ヒドロキシプロピル）エーテル、ペンタン−２，４−ジオール、アセトン、ポリオキシエチレン（２）メチルエーテル、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−ヒドロキシオクタン酸、プロパン−１−オル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ブタン−１，４−ジオール、プロピレングリコールジペラルゴネート、ポリオキシプロピレン１５ステアリルエーテル、オクチルアルコール、オレイルアルコールのポリオキシエチレンエステル、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、アジピン酸ジオクチル、アジピン酸ジカプリル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジメチル、セバシン酸ジオクチル、セバシン酸ジブチル、アゼライン酸ジオクチル、セバシン酸ジベンジル、フタル酸ジブチル、アゼライン酸ジブチル、ミリスチン酸エチル、アゼライン酸ジメチル、ミリスチン酸ブチル、コハク酸ジブチル、フタル酸ジデシル、オレイン酸デシル、カプロン酸エチル、サリチル酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸エチル、２−エチル−ヘキシルペラルゴネート、イソステアリン酸イソプロピル、ラウリン酸ブチル、安息鉱酸ベンジル、安息鉱酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、カプリン酸エチル、カプリル酸エチル、ステアリン酸ブチル、サリチル酸ベンジル、２−ヒドロキシプロパン酸、２−ヒドロキシオクタン酸、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、５−メチル−２−ピロリドン、１，５−ジメチル−２−ピロリドン、１−エチル−２−ピロリドン、ホスフィンオキシド、糖エステル、テトラヒドロフルフラールアルコール、尿素、ジエチル−ｍ−トルアミド、１−ドデシルアザシロヘプタン−２−オン、オメガ−３脂肪酸及び魚油、及びこれらの組み合せが含まれる。
【００５９】
本発明の好ましい実施例では、ＰＧＦを局所的に投与する。皮膚に部分的に適用することができる局所適用組成物は、溶液、オイル、クリーム、軟膏、ジェル、ローション、シャンプー、リーブオン型及びリンスアウト型ヘアコンディショナー、乳液、洗浄剤、加湿剤、スプレー、皮膚貼付剤などを含むいずれの形態であってもよい。局所適用組成物は、成分（Ａ）前述したＰＧＦ、及び成分（Ｂ）担体を含有する。局所適用組成物の担体は、ＰＧＦが皮膚に浸透して毛嚢環境に到達するのを補助するものが好ましい。成分（Ｂ）は、更に１つ以上の任意成分を含有することができる。局所適用組成物は、更に成分（Ｃ）前述した１つ以上の任意の活性増強剤を含有することが好ましい。
局所適用組成物中の各成分の正確な量は、様々な要因によって決まる。成分（Ａ）の量は、選択したＰＧＦのＩＣ50による。「ＩＣ50」とは、阻害濃度の第５０百部位数を意味する。局所適用組成物に添加する成分（Ａ）の量は下記式に従う。
【００６０】
ＩＣ50×１０-2≧成分（Ａ）（％）≧ＩＣ50×１０-3
式中、ＩＣ50はナノモルの単位で表す。例えば、ＰＧＦのＩＣ50が１ナノモルの場合、成分（Ａ）の量は０.００１〜０.０１％であると考えられる。ＰＧＦのＩＣ50が１０ナノモルの場合、成分（Ａ）の量は０.０１〜０.１％であると考えられる。ＰＧＦのＩＣ50が１００ナノモルの場合、成分（Ａ）の量は０.１〜１．０％であると考えられる。ＰＧＦのＩＣ50が１０００ナノモルの場合、成分（Ａ）の量は１．０〜１０％、好ましくは１．０〜５％であると考えられる。成分（Ａ）の量が前記に規定した範囲に入らない場合（つまり、前記の値より高いか低い場合）、治療効果が下がることがある。ＩＣ50は、以下の参照例１の方法に従って計算することができる。当該技術分野における技術者は、必要以上の実験を行わなくても、ＩＣ50を計算することができる。
【００６１】
局所適用組成物は、更に１〜２０％の成分（Ｃ）を含有し、成分（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）が合わせて１００％となるように成分（Ｂ）の量を含有することが好ましい。ＰＧＦと共に使用する（Ｂ）担体の量は、ＰＧＦの１回投与量に対して組成物の投与量が実用的な量を与えるには、十分な量である。本発明の方法において有用な投与形態を製造する技術及び組成物は、「Modern Pharmaceutics」第９及び１０章（Banker 及び Rhodes 著、１９７９年）［非特許文献１１］、「Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets」（Lieberman ら、１９８１年）［非特許文献１２］、及び「Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms」第２版（Ansel、１９７６年）［非特許文献１３］に記載されている。
【００６２】
成分（Ｂ）担体は、単一成分のみを含有しても、２つ以上の成分の組み合せを含有してもよい。局所適用組成物中の成分（Ｂ）は、局所用の担体である。好ましい局所用担体は、水、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥ油、鉱油、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール−２ミリスチルプロピオネート、ジメチルイソソルビド、及びこれらの組み合せなどから成る群から選択される１つ以上の成分を含有する。更に好ましい担体には、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、及び水が含まれる。
局所用担体は、上記に示した好ましい局所用担体成分に加えて、あるいはこれらの成分の代わりに、（ｑ）皮膚軟化剤、（ｒ）噴射剤、（ｓ）溶媒、（ｔ）保湿剤、（ｕ）増粘剤、（ｖ）粉剤、及び（ｗ）香料から成る群から選択される１つ以上の成分を含有してもよい。当該技術分野における技術者は、必要以上の実験を行わなくても、局所適用組成物の担体成分を最適化することができる。
【００６３】
成分（ｑ）は、皮膚軟化剤である。局所適用組成物中の成分（ｑ）の量は、典型的に５〜９５％である。好適な皮膚軟化剤には、ステアリルアルコール、グリセリルモノリシノレエート、グリセリルモノステアレート、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−オル、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ココヤシ油、落花生油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、ワセリン、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチル、ポリジメチルシロキサン、及びこれらの組み合せが含まれる。好ましい皮膚軟化剤には、ステアリルアルコール及びポリジメチルシロキサンが含まれる。
【００６４】
成分（ｒ）は、噴射剤である。局所適用組成物中の成分（ｒ）の量は、典型的に５〜９５％である。好適な噴射剤には、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、笑気、及びこれらの組み合せが含まれる。
成分（ｓ）は、溶媒である。局所適用組成物中の成分（ｓ）の量は、典型的に５〜９５％である。好適な溶媒には、水、エチルアルコール、メチレンクロライド、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコール、モノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、及びこれらの組み合せが含まれる。好ましい溶媒にはエチルアルコールが含まれる。
成分（ｔ）は、保湿剤である。局所適用組成物中の成分（ｔ）の量は、典型的に５〜９５％である。好適な保湿剤には、グリセリン、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、ゼラチン、及びこれらの組み合せが含まれる。好ましい保湿剤にはグリセリンが含まれる。
【００６５】
成分（ｕ）は、増粘剤である。局所適用組成物中の成分（ｕ）の量は、典型的に０〜９５％である。
成分（ｖ）は、粉剤である。局所適用組成物中の成分（ｖ）の量は、典型的に０〜９５％である。好適な粉剤には、チョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、歯肉、コロイド状シリコンジオキシド、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾ケイ酸アルミニウムマグネシウム、有機修飾モンモリロナイト（質）粘土、水和ケイ酸アルミニウム、燻蒸シリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチレングリコール、モノステアレート、及びこれらの組み合せが含まれる。
【００６６】
成分（ｗ）は、香料である。局所適用組成物中の成分（ｗ）の量は、典型的に０．００１〜０．５％、好ましくは０．００１〜０．１％である。
成分（Ｃ）任意の活性増強剤は、前述したとおりである。（ｉ）発毛刺激剤及び（ｉｉ）浸透増強剤のいずれも、局所適用組成物に添加することができる。好ましくは、局所適用組成物は、０.０１〜１５％の成分（ｉ）任意の発毛刺激剤を含有する。局所適用組成物は、更に好ましくは０.１〜１０％、最も好ましくは０.５〜５％の成分（ｉ）を含有する。好ましくは、局所適用組成物は、１〜５％の成分（ｉｉ）を含有する。
【００６７】
本発明の別の実施例では、従来の方法により、点眼投与の局所適用医薬品組成物を調製する。点眼投与用の局所適用医薬品組成物は、典型的に（Ａ）ＰＧＦ、（Ｂ）担体（精製水など）を含有し、（ｙ）糖（デキストラン、特にデキストラン７０など）、（ｚ）セルロース又はその誘導体、（ａａ）塩、（ｂｂ）ＥＤＴＡ二ナトリウム（エデト酸二ナトリウム）、（ｃｃ）ｐＨ調整添加物から成る群から選択される１つ以上の成分を含有する。
点眼投与用の局所適用医薬品組成物に使用するのに好適な（ｚ）セルロース誘導体の例には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。好ましいのはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００６８】
点眼投与用の局所適用医薬品組成物に使用するのに好適な（ａａ）塩の例には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、及びこれらの組み合せが含まれる。
（ｃｃ）ｐＨ調整添加物の例には、点眼投与用の局所適用医薬品組成物のｐＨを７.２〜７.５に調整するのに十分な量のＨＣｌ又はＮａＯＨが含まれる。
本発明は更に、毛髪を黒化及び増量し、白髪を食い止めるための方法に関する。この方法には、毛髪、毛髪部位の皮膚、又はその両方に、脱毛症治療用の局所適用組成物を適用することが含まれる。例えば、局所適用組成物は、頭皮又は睫毛における育毛のために適用することができる。局所適用組成物は、例えば、前述したように調製した化粧品組成物であることができる。睫毛に適用することができる組成物の例には、マスカラが挙げられる。プロスタグランジンは、当該技術分野において既知のマスカラ組成物に添加することができる。これには例えば、米国特許第５，８７４，０７２号［特許文献７１］に記述されているマスカラがあるが、この特許は参照として本明細書に組み込まれている。マスカラは、（ｄｄ）非水溶性物質、（ｅｅ）水溶性フィルム形成ポリマー、（ｆｆ）ろう、（ｏ）界面活性剤、（ｇｇ）色素、及び（ｓ）溶媒を含有する。
【００６９】
成分（ｄｄ）は、非水溶性物質であり、アクリレートコポリマー、スチレン／アクリレート／メタクリレートコポリマー、アクリルラテックス、スチレン／アクリルエステルコポリマーラテックス、ポリビニルアセテートラテックス、ビニルアセテート／エチレンコポリマーラテックス、スチレン／ブタジエンコポリマーラテックス、ポリウレタンラテックス、ブタジエン／アクリロニトリルコポリマーラテックス、スチレン／アクリレート／アクリロニトリルコポリマーラテックス、及びこれらの混合物から成る群から選択される。このとき、アクリレートコポリマー及びスチレン／アクリレート／メタクリレートコポリマーは、更に、アンモニア、プロピレングリコール、防腐剤及び界面活性剤を含有する。
【００７０】
成分（ｅｅ）は、水溶性フィルム形成ポリマーである。成分（ｅｅ）は、ビニルアルコール／ポリ（アルキレンオキシ）アクリレート、ビニルアルコール／ビニルアセテート／ポリ（アルキレンオキシ）アクリレート、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、アクリレート／オクチル−アクリルアミドコポリマー、及びこれらの混合物から成る群から選択される。
成分（ｆｆ）は、ろうである。「ろう」とは、低温で融解する高分子量の有機混合物又は化合物であり、室温では固体であって、グリセリドを含有しない以外は一般に油脂と類似である組成物を意味する。一部は炭化水素であり、その他は脂肪酸のエステル及びアルコールである。本発明において有用なろうは、動物ろう、植物ろう、地ろう、多様な天然ろうの分留物、合成ろう、石油ろう、エチレンポリマー、炭化水素類（Fischer−Tropsch ワックスなど）、シリコーンワックス、及びこれらの混合物から成る群から選択されるが、このとき、ろうは５５〜１００℃の融点を有する。
【００７１】
成分（ｏ）は、界面活性剤であり、前述したとおりである。マスカラにおける成分（ｏ）は、３〜１５のＨＬＢを有する界面活性剤であることが好ましい。好適な界面活性剤には、「C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook」（５８７〜５９２頁、１９９２年）［非特許文献１４］、「Remington's Pharmaceutical Sciences」（第１５版、３３５〜３３７頁、１９７５年）［非特許文献１５］、及び「McCutcheon's Volume １， Emulsifiers & Detergents」（北米版、２３６〜２３９頁、１９９４年）［非特許文献１６］に開示されているものが含まれる。
【００７２】
成分（ｇｇ）は、色素である。好適な色素には、無機色素、有機レーキ色素、真珠光沢色素、及びこれらの混合物が含まれる。本発明において有用な無機色素には、ルチル又はアナターゼ二酸化チタン（参照番号ＣＩ７７，８９１として Color Index に記載されている）、黒色、黄色、赤色及び茶色酸化鉄（参照番号ＣＩ７７，４９９、７７，４９２、及び７７，４９１として記載されている）、マンガンバイオレット（ＣＩ７７，７４２）、ウルトラマリンブルー（ＣＩ７７，００７）、酸化クロム（ＣＩ７７，２８８）、抱水クロム（ＣＩ７７，２８９）、及び鉄青色（ＣＩ７７，５１０）、及びこれらの混合物から成る群から選択されるものが含まれる。
本発明において有用な有機色素及びレーキには、Ｄ＆Ｃ（医薬品及び化粧品用）赤色Ｎｏ．１９（ＣＩ４５，１７０）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．９（ＣＩ１５，５８５）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．２１（ＣＩ４５，３８０）、Ｄ＆Ｃ橙色Ｎｏ．４（ＣＩ１５，５１０）、Ｄ＆Ｃ橙色Ｎｏ．５（ＣＩ４５，３７０）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．２７（ＣＩ４５，４１０）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．１３（ＣＩ１５，６３０）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．７（ＣＩ１５，８５０）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．６（ＣＩ１５，８５０）、Ｄ＆Ｃ黄色Ｎｏ．５（ＣＩ１９，１４０）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．３６（ＣＩ１２，０８５）、Ｄ＆Ｃ橙色Ｎｏ．１０（ＣＩ４５，４２５）、Ｄ＆Ｃ黄色Ｎｏ．６（ＣＩ１５，９８５）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．３０（ＣＩ７３，３６０）、Ｄ＆Ｃ赤色Ｎｏ．３（ＣＩ４５，４３０）、及びコチニールカルミン（ＣＩ７５，５７０）に基づく染料又はレーキ、及びこれらの混合物から成る群から選択されるものが含まれる。
【００７３】
本発明において有用な真珠光沢色素には、白色真珠光沢色素（酸化チタンで表面加工を施した雲母など）、オキシ塩化ビスマス、有色真珠光沢色素（酸化鉄を有するチタン雲母、鉄青色を有するチタン雲母、酸化クロムなど）、前述した種類の有機色素を有するチタン雲母、並びにオキシ塩酸ビスマスに基づくもの、及びこれらの混合物から成る群から選択されるものが含まれる。
成分（ｓ）は、前記した溶媒であり、水が好ましい。
マスカラに添加する（Ａ）ＰＧＦの量は、局所適用組成物で前述したとおりである。
【００７４】
また、ＰＧＦは、リポソームデリバリーシステムの形態で投与することもできるが、これには、例えば、小単一膜小胞、大単一膜小胞、及び多重膜小胞が挙げられる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン類等の、多様なリン脂質から形成することができる。本化合物の局所デリバリーにとって好ましい製剤は、Dowton らの「Influence of Liposomal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An in vitro Study Using Hairless Mouse Skin」（S.T.P. Pharma Sciences、３巻、４０４〜４０７頁、１９９３年）［非特許文献１７］、Wallach 及び Philippot の「New Type of Lipid Vesicle: Novasome(登録商標)」（Liposome Technology、１巻、１４１〜１５６頁、１９９３年）［非特許文献１８］、Wallach の米国特許第４，９１１，９２８号（Micro-Pak, Inc.、１９９０年３月２７日発行）［特許文献７２］、及び Weiner らの米国特許第５，８３４，０１４号（ミシガン大学及び Micro-Pak, Inc.、１９９８年１１月１０日発行）［特許文献７３］に記述されているようなリポソームを使用する（Weiner らの特許に関しては、ミノキシジルの代わりに、あるいはミノキシジルに加えて、本明細書に記述した化合物を適用する）。
【００７５】
ＰＧＦはイオン導入により投与することもできる。例えば、インターネットサイト www.unipr.it/arpa/dipfarm/erasmus/erasm14.html、Banga らの「Hydrogel-based Iontotherapeutic Delivery Devices for Transdermal Delivery of Peptide/Protein Drugs」（Pharm. Res.、１０巻（５）、６９７〜７０２頁、１９９３年）［非特許文献１９］、Ferry の「Theoretical Model of Iontophoresis Utilized in Transdermal Drug Delivery」（Pharmaceutical Acta Helvetiae、７０巻、２７９〜２８７頁、１９９５年）［非特許文献２０］、Gangarosa らの「Modern Iontophoresis for Local Drug Delivery」（Int. J. Pharm、１２３巻、１５９〜１７１頁、１９９５年）［非特許文献２１］、Green らの「Iontophoretic Delivery of a Series of Tripeptides Across the Skin in vitro」（Pharm. Res.、８巻、１１２１〜１１２７頁、１９９１年）［非特許文献２２］、Jadoul らの「Quantification and Localization of Fentanyl and TRH Delivered by Iontophoresis in the Skin」（Int. J. Pharm.、１２０巻、２２１〜８頁、１９９５年）［非特許文献２３］、O'Brien らの「An Updated Review of its Antiviral Activity, Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy」（Drugs、３７巻、２３３〜３０９頁、１９８９年）［非特許文献２４］、Parry らの「Acyclovir Biovailability in Human Skin」（J. Invest. Dermatol.、９８巻（６）、８５６〜６３頁、１９９２年）［非特許文献２５］、Santi らの「Drug Reservoir Composition and Transport of Salmon Calcitonin in Transdermal Iontophoresis」（Pharm. Res.、１４巻（１）、６３〜６６頁、１９９７年）［非特許文献２６］、Santi らの「Reverse Iontophoresis - Parameters Determining Electroosmotic Flow: I. pH and Ionic Strength」（J. Control. Release、３８巻、１５９〜１６５頁、１９９６年）［非特許文献２７］、Santi らの「Reverse Iontophoresis - Parameters Determining Electroosmotic Flow: II. Electrode Chamber Formulation」（J. Control. Release、４２巻、２９〜３６頁、１９９６年）［非特許文献２８］、Rao らの「Reverse Iontophoresis: Noninvasive Glucose Monitoring in vivo in Humans」（Pharm. Res.、１２巻（１２）、１８６９〜１８７３頁、１９９５年）［非特許文献２９］、Thysman らの「Human Calcitonin Delivery in Rats by Iontophoresis」（J. Pharm. Pharmacol.、４６巻、７２５〜７３０頁、１９９４年）［非特許文献３０］、及び Volpato らの「Iontophoresis Enhances the Transport of Acyclovir through Nude Mouse Skin by Electrorepulsion and Electroosmosis」（Pharm. Res.、１２巻（１１）、１６２３〜１６２７頁、１９９５年）［非特許文献３１］を参照のこと。
【００７６】
ＰＧＦはキットに入れることができるが、このキットは、ＰＧＦ、前述した組織吸収組成物若しくは局所適用組成物、又はその両方を含有し、このキットを使用することにより哺乳動物（特にヒト）における脱毛症の治療が提供されるという情報、説明、又はその両方が含まれる。この情報及び説明は、文章の形態、絵の形態、あるいはその両方の形態などであってもよい。これに加えて、又はこれの代わりに、キットは、ＰＧＦ、組成物、又はその両方を含むことができ、ＰＧＦ又は組成物の投与方法に関する情報、説明、又はその両方を含むことができる。好ましくは、この中には、哺乳動物における脱毛症治療の利点も含まれる。
前記組成物のすべてにおいて、また投与経路のすべてにおいて、１種類のみのＰＧＦを使用しても、複数のＰＧＦを組み合せて使用してもよい。組成物は、症状に合わせて、更に追加の薬剤又は賦形剤を含有することができる。
【００７７】
本発明の方法
本発明は、更に哺乳動物における脱毛症の治療方法に関する。この方法には、脱毛症の哺乳動物（ヒトが好ましい）に前述したＰＧＦを投与することが含まれる。例えば、男性型脱毛症及び女性型脱毛症を含め、脱毛症であると診断された哺乳動物は、本発明の方法により治療することができる。好ましくは、（Ａ）ＰＧＦ及び（Ｂ）担体を含有する組織吸収組成物又は局所適用組成物を哺乳動物に投与する。更に好ましくは、組成物は（Ａ）ＰＧＦ、（Ｂ）担体、及び（Ｃ）任意の活性増強剤を含有する局所適用組成物である。
【００７８】
投与するＰＧＦの用量は投与方法によって決まる。組織吸収投与（例えば、経口、直腸、鼻腔、舌下、口腔、又は非経口投与）では、典型的に、１日当たり０.５〜３００ｍｇ、好ましくは０.５〜１００ｍｇ、更に好ましくは０.１〜１０ｍｇの前述したＰＧＦを投与する。これらの用量範囲は単に代表的なものであり、１日投与量は様々な要因により調整することができる。治療期間と同様に、投与するＰＧＦの具体的な用量、及び治療が局所適用であるか組織吸収であるかということは、相互依存的である。また、用量及び治療の投与計画も、使用する具体的なＰＧＦ、治療の徴候、化合物の有効性、患者の個人的特性（例えば、患者の体重、年齢、性別、症状など）、治療投与計画の尊守、及び治療の何らかの副作用の有無及び程度などの要因によって決まると考えられる。
【００７９】
局所適用投与（例えば、部分的経皮投与、点眼、リポソームデリバリーシステム、又はイオン導入）では、局所適用組成物は典型的に１日１回投与を行う。局所適用組成物は、比較的短期間（つまり、数週間程度）、毎日投与する。一般に、６〜１２週間あれば十分である。局所適用組成物は、リーブオン組成物であることが好ましい。一般に、局所適用組成物は、投与後、少なくとも数時間は除去するべきではない。
本発明品は、意外にも、脱毛症治療の利点に加えて、組成物中のＰＧＦ及び本発明の方法が毛髪を黒化及び増量し、白髪を食い止めることもできるということが、見出された。
【実施例】
【００８０】
以下の実施例は、本発明を当該技術分野における技術者に説明することを意図しており、請求項に規定した本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【００８１】
参照例１−放射リガンド結合測定法
ＰＧＦのＩＣ50は、放射リガンド結合測定法を使用して、ＰＧＦ2αに関して測定することができる。対照として、ＰＧＦ2αのＩＣ５０自体が、１.０ナノモル以上、５.０ナノモル以下でなければならない。
【００８２】
この測定法では、ＣＯＳ−７細胞に LipofectAMINE 試薬を使用してｈＦＰ組み替えプラスミドを一時的にトランスフェクトする。４８時間後、トランスフェクトした細胞を Hank の緩衝塩類溶液（ＣａＣｌ2、ＭｇＣｌ2、ＭｇＳＯ4、又はフェノールレッドを含まないＨＢＳＳ）で洗浄する。細胞をバーセネート液を用いて分離し、ＨＢＳＳを加える。混合物を２００ｇで１０分間、４℃で遠心分離し、細胞を沈殿させる。沈殿をリン酸緩衝生理食塩水−ＥＤＴＡ緩衝液（ＰＢＳ、１ミリモルのＥＤＴＡ、ｐＨ７.４、４℃）で再度懸濁する。窒素キャビテーション（Parr 型４６３９）により、細胞を８００ｐｓｉで１５分間、４℃で破壊する。混合物を１０００ｇで１０分間、４℃で遠心分離する。上澄み液を１００，０００ｇで６０分間、４℃で遠心分離する。沈殿は、Pierce ＢＣＡタンパク質測定キットを使用して測定したタンパク質濃度に基づき、１ｍｇタンパク質／ｍＬとなるように、ＴＭＥ緩衝液（５０ミリモルのトリス、１０ミリモルのＭｇＣｌ２、１ミリモルのＥＤＴＡ、ｐＨ６.０、４℃）で再度懸濁する。ホモジネートを Kinematica POLYTRON（登録商標）（KINEMATICA AG、Luzernerstrasse１４７Ａ ＣＨ−６０１４ Littau（スイス）から入手可能）を使用して１０秒間混合する。次に、測定に使用するために解凍するときまで、膜試料を−８０℃で保存する。
【００８３】
受容体競合結合測定法は９６穴形式で展開する。各穴には、１００ｇのｈＦＰ膜、５ミリモルの（３Ｈ）ＰＧＦ２、及び総量で２００Ｌの多様な競合化合物が含まれる。プレートを２３℃で１時間インキュベートする。インキュベートは、Packard Filtermate １９６ハーベスターを使用して、ＴＭＥ緩衝液で前もって湿らせた Packard UNIFILTER（登録商標）ＧＦ／Ｂフィルター（Packard Instrument Co., Inc.（イリノイ州ダウナーズグローブ）から市販されている）で急速に濾過して終了する。このフィルターをＴＭＥ緩衝液で４回洗浄する。高効率液体シンチレーション混合液の Packard Microscint ２０をフィルタープレート穴に添加し、プレートを室温で３時間放置した後、計測する。プレートを Packard TOPCOUNT（登録商標）Microplate Scintillation Counter（Packard Instrument Co., Inc.から市販されている）で読み取る。
【００８４】
参照例２−休止期移行測定法
休止期移行測定法を使用して、ＰＧＦの育毛潜在能力について試験する。休止期移行測定法は、発毛サイクルの休止段階（「休止期」）にあるマウスを、発毛サイクルの発育段階（「成長期」）に移行させるＰＧＦの潜在能力を測定するものである。
理論で限定するつもりはないが、発毛サイクルには主に成長期、退行期、及び休止期という３つの段階がある。約４０〜約７５日齢のＣ３Ｈマウス（Harlan Sprague Dawley, Inc.、インディアナ州インディアナポリス）において、発毛を同期させると、休止期間が長くなると考えられている。７５日齢以降、発毛は、もはや同時に進行しない。この中で、毛の色が濃い（茶色又は黒色の）約４０日齢のマウスを発毛実験に使用する。体毛（毛）の成長と同時にメラニンが形成されるため、発毛誘発物質の局所適用が評価できる。本明細書において休止期移行測定法を使用して、メラニン形成を測定することにより、ＰＧＦの発毛潜在能力を選別する。
【００８５】
４４日齢のＣ３Ｈマウスを、溶媒対照グループ、陽性対照グループ、及び試験ＰＧＦグループの３つのグループに分けて使用し、試験ＰＧＦグループに本発明の方法に使用するＰＧＦを投与する。試験期間は２４日間であり、そのうち治療を１５日間行う（治療を行う日は月〜金曜日である）。１日目は、処置の初日である。典型的な試験設計を以下の表１に示す。典型的な投薬濃度を表１に記載しているが、このような濃度が変更可能であることは熟練技術者には容易に理解されると考えられる。
【００８６】
【表１】
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【００８７】
＊Ｔ３は３，５，３’−トリヨードサイロニンである。
＊＊溶媒は６０％のエタノール、２０％のプロピレングリコール、及び２０％のジメチルイソソルビド（米国ミズーリ州セントルイスのSigma Chemical Co.から市販）である。
マウスの背中下部（尾基部から肋骨下部まで）を、月曜から金曜まで局所処置する。ピペッター及びチップを用いて、各マウスの背中に４００μＬを適用する。４００μＬを適用する際には、皮膚まで到達するように、マウスの体毛を動かしながらゆっくり適用する。
【００８８】
各処置をマウスの局所に適用する間、各動物の適用領域における皮膚の色を視覚的に０〜４に等級付けする。マウスが休止期から成長期に移行するにつれて、皮膚の色は青みを帯びた黒色になっていくと考えられる。表２に示すように、等級０〜４は、皮膚が白色から青みを帯びた黒色に推移するにつれて次の視覚的観察を表す。
【００８９】
【表２】
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【００９０】
実施例１
下記構造式を有するＰＧＦを、
【００９１】
【化４】
0005579158.tif 000007
【００９２】
参照例１の方法に従って試験した。平均等級は、２３日後、２５日後、及び２６日後にマウス７匹の等級を平均することにより求めた。結果を表３に示す。ＰＧＦは毛髪を育成した。
【００９３】
実施例２
下記構造式を有するＰＧＦを、
【００９４】
【化５】
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【００９５】
参照例１の方法に従って試験した。平均等級は、２３日後にマウス７匹の等級を平均することにより求めた。結果を表３に示す。ＰＧＦは毛髪を育成した。
【００９６】
【表３】
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【００９７】
実施例３
下記成分を含有する局所投与用組成物を調製する。
【００９８】
【表４】
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【００９９】
組成物中のＰＧＦは以下のとおりである。
【０１００】
【表５】
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【０１０１】
男性型脱毛症のヒト男性被験者を本発明の方法により治療する。具体的には、前記組成物のうちの１つを６週間毎日被験者に局所投与し、発毛を誘発する。
【０１０２】
実施例４
局所投与用組成物は、Dowton らの「Influence of Liposomal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An in vitro Study Using Hairless Mouse Skin」（S.T.P. Pharma Sciences、３巻、４０４〜４０７頁、１９９３年）［非特許文献３２］の方法に従って、シクロスポリンＡの代わりにＰＧＦを使用し、非イオン性リポソーム製剤用の NOVASOME（登録商標）１（Micro−Pak, Inc.（デラウェア州ウィルミントン）から市販されている）を使用して調製する。
男性型脱毛症のヒト男性被験者を前記組成物により毎日治療する。具体的には、６週間、前記の組成物を局所的に被験者に投与する。
【０１０３】
実施例５
下記成分を含有するシャンプーを調製する。
【０１０４】
【表６】
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【０１０５】
男性型脱毛症のヒト被験者を本発明の方法により治療する。具体的には、被験者は前述したシャンプーを１２週間、毎日使用する。
【０１０６】
実施例６
マスカラ組成物を調製する。この組成物は下記成分を含有する。
【０１０７】
【表７】
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【０１０８】
ＰＧＦは、実施例３−１と同一のものである。
ヒト女性被験者が毎日組成物を適用する。具体的には、前記組成物を６週間被験者に局所適用し、睫毛を黒化及び増量する。
【０１０９】
実施例７
錠剤の形態の医薬品組成物を、従来の方法（例えば、混合及び直接圧縮）により、以下の処方で調製する。
【０１１０】
【表８】
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【０１１１】
プロスタグランジンは、実施例３−３と同一のものである。
前記組成物を被験者に１日１回、６〜１２週間経口投与し、発毛を促進する。
【０１１２】
実施例８
液体形態の薬学的組成物は、以下に処方されるような従来の方法によって調製される。
【０１１３】
【表９】
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【０１１４】
プロスタグランジンは、実施例３−３と同一のものである。
前記組成物の１．０ｍｌを１日１回、６〜１２週間、脱毛部分に皮下投与し、発毛を促進する。
【０１１５】
実施例９
局所用医薬品組成物を、従来の方法により調製し、以下のように処方する。
【０１１６】
【表１０】
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【０１１７】
プロスタグランジンは、実施例３−３と同一のものである。
前記組成物を被験者に１日１回、６〜１２週間、点眼投与し、睫毛の発毛を促進する。
【０１１８】
本発明の効果
本明細書における組成物及び方法は、発毛及び外観に関する美容上の利点を、治療を希望する被験者に提供する。