(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのポリアフロン（ｐｏｌｙａｐｈｒｏｎ）分散系と少なくとも１つのビタミンＤまたはビタミンＤ類似体と少なくとも１つのコルチコステロイドとを含む、連続相および少なくとも１つの不連続相を含む組成物であって、前記コルチコステロイドが主として不連続相中にあり、前記ビタミンＤまたはビタミンＤ類似体が主として不連続相中にある、局所塗布に適する組成物。
【請求項２】
前記コルチコステロイドが、ベタメタゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、デソキシメタゾン、ジフルコルトロン、ジフルオラゾン、フルオシノイド、フルメタゾン、フルオシノロン、フルチカゾン、フルプレドニデン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、およびそれらのエステルまたはそれらの混合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記コルチコステロイドが、ベタメタゾンまたはそのエステルである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ビタミンＤまたはビタミンＤ類似体が、ビタミンＤ、カルシポトリオール、セオカルシトール、カルシトリオール、タカルシトール、マキシマカルシトール、パリカルシトール、ファレカルシトリオール、１α，２４Ｓ−ジヒドロキシ−ビタミンＤ２、１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−［（（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−フェニル）−メトキシ）−メチル］−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン、またはそれらの混合物である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記ビタミンＤまたはビタミンＤ類似体が、カルシポトリオールである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記不連続相が油を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記油が、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、イソプロピルミリステート、またはそれらの混合物を含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
その組成物の総重量に基づき、５重量％未満の水を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記連続相が非水性である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
その組成物の総重量に基づき、少なくとも５重量％の水を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
その組成物の総重量に基づき、少なくとも１０重量％の水を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
その組成物の総重量に基づき、少なくとも１５重量％の水を含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
その組成物の総重量に基づき、５〜５０重量％の水を含む、請求項１から７または１０から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記連続相が、式Ｒ１−ＯＨの化合物（この式中のＲ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである）および／または式ＨＯ−Ｒ２−Ｈの化合物（この式中のＲ２は、（Ｃ２Ｈ４）ｎもしくは（Ｃ３Ｈ６）ｎであり、この場合のｎは、１から１００である）を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記連続相が、プロピレングリコール、グリセロール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはそれらの混合物を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
その組成物のｐＨが、７．０〜８．５である、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記水性相のｐＨが、７．２５〜７．７５である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
ゲル化剤をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
浸透向上剤をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
治療法によりヒトまたは動物の体を治療する方法で使用するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
乾癬の治療の際に使用するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
乾癬を治療するための医薬品の製造における請求項１から２０のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項２３】
（ｉ）少なくとも１つのビタミンＤもしくはビタミンＤ類似体、および／または少なくとも１つのコルチコステロイド、および／または界面活性剤を場合によっては含む、親水性溶媒を提供するステップ；
（ｉｉ）少なくとも１つのビタミンＤもしくはビタミンＤ類似体、および／または少なくとも１つのコルチコステロイド、および／または界面活性剤を場合によっては含む、疎水性溶媒を提供するステップ；
（ｉｉｉ）前記親水性溶媒と疎水性溶媒を適する条件下で混合して、少なくとも１つのポリアフロン分散系と少なくとも１つのビタミンＤまたはビタミンＤ類似体と少なくとも１つのコルチコステロイドとを含む組成物を形成するステップ
を含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の組成物の製造方法。
【請求項２４】
ビタミンＤまたはビタミンＤ類似体を含む第一のポリアフロン分散系を提供するステップ；
コルチコステロイドを含む第二のポリアフロン分散系を提供するステップ；
前記第一のポリアフロン分散系と第二のポリアフロン分散系を混合して組成物を形成するステップ
を含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の組成物の製造方法。
【請求項２５】
活性物質を含む第三のまたはさらなるポリアフロン分散系を提供するステップ；および
前記第三のまたはさらなるポリアフロン分散系と前記第一および第二のポリアフロン分散系とを混合するステップ
をさらに含む、請求項２３および２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記第一および第二のポリアフロンをさらなる親水性溶媒（この場合の親水性溶媒のｐＨは、７．２５から７．７５の範囲である）と混合する、請求項２４および２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
安定であり、その安定性が、４０℃で密閉ガラス容器内において３ヶ月保管した後の原量に対するビタミンＤまたはビタミンＤ類似体の量の５％以下の減少およびコルチコステロイドの量の５％以下の減少として測定される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１つのビタミンＤまたはビタミンＤ類似体および少なくとも１つのコルチコステロイドを含む局所塗布用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビタミンＤまたはビタミンＤ類似体を含む組成物が多数の皮膚状態の治療に使用されることは知られている。
【０００３】
例えば、特許文献１は、側鎖に三重結合を有する１つ以上の１α−ヒドロキシル化−１９−ノル−ビタミンＤ化合物を含有する組成物の乾癬の治療における使用を開示している。
【０００４】
特許文献２は、ビタミンＤおよびワックス担体を含む組成物を局所塗布することによる乾癬を治療するためのプロセスを開示している。具体的には、特許文献２は、ａ）活性型ビタミンＤ３の製薬学的有効量と、ｂ）脂肪酸エステル、１０以上の炭素を有する高級アルコール、およびプロピレンカーボネートから選択される溶媒と、ｃ）白色ワセリン、黄色ワセリンおよび流動パラフィンから選択される油性担体とを含む組成物を開示している。
【０００５】
特許文献３は、エマルジョン前濃縮調合物での活性ビタミンＤ化合物を含む医薬組成物ならびにそれらから製造されるエマルジョンおよびサブミクロン液滴型エマルジョンを含む医薬組成物を開示している。特に、特許文献３の医薬組成物は、
（ａ）親油相成分；
（ｂ）１つ以上の界面活性剤；
（ｃ）活性ビタミンＤ化合物
を含む。
【０００６】
上記界面活性剤（単数または複数）は、好適には、その組成物の総重量に基づき１重量％から９０重量％、好ましくはその組成物の総重量に基づき約５重量％から約８５重量％の量で存在する。
【０００７】
現在利用できる組成物は、比較的高濃度のビタミンＤまたはビタミンＤ類似体および界面活性剤を含有し、これは皮膚刺激および乾癬悪化をもたらすことが多い。例えば、１９９６年、米国食品医薬品局は、Ｄｏｖｏｎｅｘ（カルシポトリエン）−０．００５％カルシポトリオールを含有する製品−を含むラベルを、患者の約２５％が皮膚刺激および約１０％が乾癬悪化を経験したことを示すように修正することを求めた。加えて、Ｄｏｖｏｎｅｘで治療した一部の患者は高カルシウム血症を発現したと報告されている（例えば、Ｈａｒｄｍａｎ  ＫＡ，Ｈｅａｔｈ  ＤＡ，Ｎｅｌｓｏｎ  ＨＭ  Ｈｙｐｅｒｃａｌｃａｅｍｉａ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｃａｌｃｉｐｏｔｒｉｏｌ（Ｄｏｖｏｎｅｘ）  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．ＢＭＪ．１９９３  Ａｐｒ  ３；３０６（６８８２）：８９６−８９６参照）。
【０００８】
さらに、２つ以上の薬理活性化合物の組み合わせを塗布することによって多数の皮膚状態を治療することは、先行技術分野において知られている。例えば、乾癬の治療の場合、カルシポトリオールなどのビタミンＤ類似体とコルチコステロイドを伴う併用治療を用いることができ、これらの活性化合物のそれぞれが別の製剤で調合される（例えば、特許文献４の場合）。
【０００９】
ビタミンＤ類似体と局所用コルチコステロイドとの組み合わせを含む局所医薬組成物は、製造が難しい。これは、これらの化合物が異なるｐＨ値で安定であるためである。
【００１０】
例えば、カルシポトリオールは、最大の安定のために８より上のｐＨ値を必要とするが、コルチコステロイド、例えば、ベタメタゾン（９−フルオロ−１１，１７，２１−トリヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）は、最大の安定のために４〜６の範囲のｐＨ値を必要とする。従って、単一の調合物中にそれら２つの活性成分を合わせ持ちながら、その調合物中に水が存在する場合にその活性化化合物の良好な安定性を維持することは難しい。
【００１１】
特許文献４は、少なくとも１つのビタミンＤまたはビタミンＤ類似体と、少なくとも１つのコルチコステロイドと、異なる安定性プロフィールにもかかわらず有意な分解を伴わずにそれら２つの活性成分の共存を可能にするように選択される溶媒とを含有する、皮膚用の医薬組成物を開示している。しかし、これらの組成物はワックスを基剤とするものであり、ワックスまたは同様の賦形剤、例えば白色ソフトパラフィンおよび流動パラフィンを含む。この組成物の欠点は、ビタミンＤまたはビタミンＤ類似体およびコルチコステロイドをワックスに混ぜ込むために、ワックスを７０℃の温度に加熱しなければならない点である。そのような高温は、組成物中の薬物を害することがある。さらに、ワックスを基剤とする組成物は、かなり油っぽくなる傾向があり、塗布後、皮膚にべとべとした被膜を残す。これは望ましくなく、患者の非コンプライアンスにつながり得る。
【００１２】
特許文献４の組成物のさらなる欠点は、それらの組成物が局所治療において有益な結果をもたらすには、十分なビタミンＤまたはビタミンＤ類似体が皮膚に浸透するために高レベルのビタミンＤまたはビタミンＤ誘導体を必要とする点である。これは、それらの組成物が皮膚を通した拡散をあまりよく示さないためである。ビタミンＤおよびビタミンＤ類似体が皮膚刺激物質であることは知られているので、これは欠点である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】欧州特許（Ｂ）第４７４，５１７号
【特許文献２】米国特許第４，８７１，７２３号
【特許文献３】米国特許（Ａ１）第２００５／００２５４６号
【特許文献４】米国特許（Ｂ）第６，７５３，０１３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
先行技術の少なくとも一部の問題に対処する局所塗布に適する改善された組成物を調合する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、今般、少なくとも１つのビタミンＤまたはビタミンＤ類似体および少なくとも１つのコルチコステロイドを含む新規組成物を開発した。本発明者らは、驚くべきことに、そのような組成物が公知の組成物と比較して向上された皮膚拡散速度および／または改善された安定性を有することを発見した。そのような組成物は、適切な粘度も有するので局所塗布に有用である。
【００１６】
従って、本発明は、少なくとも１つの連続相および少なくとも１つの不連続相を含む、局所塗布に適する組成物を提供し、該組成物は、少なくとも１つのポリアフロン分散系、少なくとも１つのビタミンＤまたはビタミンＤ誘導体、および少なくとも１つのコルチコステロイドを含む。
【００１７】
本発明のもう１つの態様によれば、乾癬の治療の際に使用するための、本明細書に記載の組成物を提供する。
【００１８】
本発明のもう１つの態様によれば、乾癬の治療のための医薬品を製造する際に使用するための、本明細書に記載の組成物を提供する。
【００１９】
本発明のさらなる態様によれば、治療法によりヒトまたは動物の体を治療する方法で使用するための、本明細書に記載の組成物を提供する。
【００２０】
さらなる態様によれば、本明細書に記載の組成物の有効量を被験者に局所塗布することを含む、被験者における乾癬の治療または予防方法を提供する。
【００２１】
以下の説明において用いる用語の意味は、次の通りである：親水相または親水性溶媒は、水を含む、水と共に他の水混和性の液体を含む、または水と混和性である非水性液を含む液相を意味する。疎水相または疎水性溶媒は、親水相と不混和であるまたは実質的に不混和である油などの医薬的に許容される液体を含む相を意味する。不混和液は、混合したとき、分離して、明確な界面を共有する２つの明確に別個の液相を形成することを意味する。実質的に不混和性とは、上のように混合した２つの液体が、２相間に明確な界面を有するが、各相はそれにかかわらず他の相の溶解分子を少量含有することがあることを意味する。
【００２２】
本発明のもう１つの態様によれば、本明細書に記載の組成物の製造方法を提供し、この方法は、
（ｉ）少なくとも１つのビタミンＤもしくはビタミンＤ類似体、および／または少なくとも１つのコルチコステロイド、および／または界面活性剤を場合によっては含む、親水性溶媒を提供するステップ；
（ｉｉ）少なくとも１つのビタミンＤもしくはビタミンＤ類似体、および／または少なくとも１つのコルチコステロイド、および／または界面活性剤を場合によっては含む、疎水性溶媒を提供するステップ；
（ｉｉｉ）上記親水性溶媒と疎水性溶媒を適する条件下で混合して、少なくとも１つのポリアフロン分散系と少なくとも１つのビタミンＤまたはビタミンＤ類似体と少なくとも１つのコルチコステロイドとを含む組成物を形成するステップ
を含む。
【００２３】
本発明のさらなる態様によれば、本明細書に記載の組成物の製造方法を提供し、この方法は、
ビタミンＤまたはビタミンＤ類似体を含む第一のポリアフロン分散系を提供するステップ；
コルチコステロイドを含む第二のポリアフロン分散系を提供するステップ；
上記第一のポリアフロン分散系と第二のポリアフロン分散系を混合して組成物を形成するステップ
を含む。
【００２４】
有利なことに、本発明の組成物は、特許文献４に開示されているものなどの公知の組成物と比較して活性薬剤の皮膚浸透向上を有する。従って、有益な治療結果を達成するために本発明の組成物において、より低い活性薬剤レベルを必要とし得る。より低いビタミンＤおよび／またはビタミンＤ類似体レベルを有する本発明の組成物は結果として、皮膚刺激および／または他の副作用を生じさせる尤度が低減される。これは、その投薬レジメンに関する患者のコンプライアンスを増す効果を有し得る。有利なことに、本発明の組成物では、ビタミンＤおよび／またはビタミンＤ類似体とコルチコステロイドが、本組成物に含まれる任意のゲル化剤と共にポリアフロン分散系の存在のために、適切で制御可能な粘度を有する水性組成物中に共存することができる。さらに特別な利点は、本組成物が高温（４０℃）ででさえ良好な長期安定性を有する点である。さらに、本組成物中の水の存在は、水溶性添加剤、例えば、水溶性保存薬、抗酸化物質、水溶性浸透向上剤などの溶解に有用であり得る。
【００２５】
さらなる利点は、本発明の組成物が、一般に、室温で製造され、熱をかける必要がない点であり、これは組成物中の活性物質を害する可能性を低くする。
【００２６】
本発明の組成物のさらなる利点は、例えば特許文献４の組成物と比較して、あまりべとべとした感じがしない点であり、これは塗布をより快適にし、それによって相応の患者のコンプライアンスの尤度が増す。
【００２７】
有利なことに、本発明の組成物は、低いアントロフォジェニック能力（ａｎｔｒｏｐｈｏｇｅｎｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）を有する（すなわち、好ましくは、本化合物の使用は、皮膚に塗布したとき、先行技術組成物と比較してあまり皮膚薄化を引き起こさない）。
【００２８】
本発明の組成物のさらにその上の利点は、高レベルの界面活性剤を含む必要がない点である。高濃度での界面活性剤が皮膚刺激を引き起こすことは公知である。従って、皮膚、特に、乾癬の場合のような傷害を受けた皮膚に塗布するときは、界面活性剤レベルを最小に保つことが望ましい。好ましくは、本発明の組成物は、その全組成物の４重量％未満、さらに好ましくは３重量％未満、さらにいっそう好ましくは２重量％未満の界面活性剤を含む。
【００２９】
本明細書において用いる場合、ポリアフロン分散系は、（ａ）親水液混和性相、（ｂ）第一の相と不混和性または実質的に不混和性である第二の疎水相および（ｃ）１つ以上の界面活性剤を含む、特別な種類の疎水液中親水液型または親水液中疎水液型分散系を意味し、この場合、分散または不連続相は、小さな（例えば、ミクロンからサブミクロンの直径だが、より通常には少なくとも１ミクロンの直径）液滴の形態であり、その全体が、ポリアフロンを従来のまたは一般的なエマルジョンおよび他の分散系タイプと区別する下記の特徴を有する：
１．それらは、安定な形態で存在することができ、この場合、分散相の体積分率（φｉｐ）は、０．７より大きく、０．９７ほども高い場合がある（φｉｐは、分率として表される不連続相の連続相に対する体積比である）。
【００３０】
２．φｉｐが０．７より大きいポリアフロン分散系の顕微鏡的外観は、互いに密接に押し合って多面体形になっている個々の液滴の凝集体の外観であり、気泡の外観に似ている。この形態の分散系は、ゲル様特性を有し、ゲルポリアフロン分散系（ＧＰＤ）と呼ばれる。
【００３１】
３．適するポリアフロン分散系を、その全組成物の３重量％未満、さらに典型的には２重量％未満の界面活性剤濃度で形成することができる。
【００３２】
４．ゲルポリアフロン分散系（上の２で説明した通り）は、そのゲル様特性がなくなったとき、さらに界面活性剤を添加するのではなく、さらなる連続相を添加することにより任意の程度に希釈することができる。φｉｐを０．７未満に低下させると、内相の個々の液滴が引き離されて球状液滴の形態をとるようになり、それらは安定で無傷のままであるが、それにもかかわらずゆるい会合で互いに結合することができ、（２つの相の相対密度に依存して）その希釈された分散系の上に浮かぶまたは底に沈むことがある。この希釈形態でのそれぞれの液滴をコロイド液アフロン（ＣＬＡ）と呼ぶ。希釈した分散系を単に振盪するだけで、即座にコロイド液アフロンの均質で安定な分散系を再び形成することができる。
上の特徴のそれぞれおよびそれらの組み合わせにより、本発明のポリアフロン分散系は、これらの特徴のすべてを有さない従来のエマルジョンおよび他の分散系タイプと明確に区別される。ポリアフロン分散系は、次の参考文献に開示されている：Ｓｅｂｂａによる「Ｂｉｌｉｑｕｉｄ  Ｆｏａｍｓ」，Ｊ．Ｃｏｌｌｏｉｄ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，４０（１９７２）４６８−４７４および「Ｔｈｅ  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ  ｏｆ  Ｍｉｎｕｔｅ  Ｏｉｌ  Ｄｒｏｐｌｅｔｓ  Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ  ｉｎ  ａ  Ｗａｔｅｒ  Ｆｉｌｍ」，Ｃｏｌｌｏｉｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２５７（１９７９）３９２−３９６、Ｈｉｃｋｓ「Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｂｉｌｉｑｕｉｄ  Ｆｏａｍｓ」，ＰｈＤ  Ｔｈｅｓｉｓ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｂｒｉｓｔｏｌ，２００５、Ｃｒｕｔｃｈｌｅｙ「Ｔｈｅ  Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｉｌｓ  ａｎｄ  Ｏｉｌ  Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  Ｗｉｔｈｉｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｆｉｌｍｓ」，ＰｈＤ  Ｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｅｅｄｓ，２００６、およびＬｙｅ  ａｎｄ  Ｓｔｕｃｋｅｙ，Ｃｏｌｌｏｉｄ  ａｎｄ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ，１３１（１９９８）１１９−１３６。アフロンは、米国特許（Ａ）第４，４８６，３３３号およびＷＯ  ９７／３２５５９にも開示されている。
【００３３】
ポリアフロン分散系は、時には、「二液型泡沫（Ｂｉｌｉｑｕｉｄ  Ｆｏａｍｓ）」、「高内相エマルジョン（Ｈｉｇｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｐｈａｓｅ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ）（ＨＩＰＥｓ）」、「高内相比エマルジョン（Ｈｉｇｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｐｈａｓｅ  Ｒａｔｉｏ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ）（ＨＩＰＲＥｓ）」および「ゲルエマルジョン」と呼ばれる。米国特許第５，５７３，７５７号には、ポリアフロン分散系を含む組成物が、「粘弾性ゲル」として記載されている。上で説明した特徴を有する分散系を指すすべての記載が、本発明で用いる場合のポリアフロン分散系である。
【００３４】
「局所塗布」は、ヒトまたは動物への、好ましくは、顔、頭皮、足、四肢または躯幹をはじめとする皮膚への塗布を意味する。
【００３５】
さて、本発明をさらに説明する。以下の節で本発明の異なる態様をより詳細に定義する。そのように定義するそれぞれの態様は、そうでないと明確に示していない限り、任意の他の態様（単数または複数）と組み合わせることができる。特に、好ましいまたは有利であると示す任意の特徴は、好ましいまたは有利であると示す任意の他の特徴（単数または複数）と組み合わせることができる。
【００３６】
上で説明したように、ポリアフロン分散系は、連続相、不連続相および界面活性剤を含む。不連続相は、好ましくは、実質的に疎水性の内相であり、油性内相として一般に知られている。好ましくは、不連続相は、医薬的に許容される油相を構成する。
【００３７】
本発明において使用することができる油の例としては、扁桃油、ババス油、クロフサスグリ種子油、ルリチグサ油、カノーラ油、ヒマシ油、ヤシ油、タラ肝油、トウモロコシ油、綿実油、マツヨイグサ油、魚油、ブドウ種子油、カラシナ種子油、エンバク油、オリーブ油、パーム核油、パーム油、落花生油、ナタネ油、ベニバナ油、ごま油、サメ肝油、スクアラン、大豆油、ヒマワリ油、クルミ油、麦芽油、硬化ヒマシ油、硬化ヤシ油、硬化綿実油、硬化パーム油、硬化大豆油、部分硬化大豆油、硬化植物油、イソプロピルミリステート、イソプロピルイソステアラート、イソプロピルパルミテート、変性トリグリセリド、カプリル／カプリン酸グリセリド、分留トリグリセリド、グリセリルトリカプレート、グリセリルトリカプロエート、グリセリルトリカプリレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ラウレート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／リノレエート、グリセリルトリカプリレート／カプレート／ステアラート、グリセリルトリラウレート、グリセリルトリリノレエート、グリセリルトリリノレナート、グリセリルトリオレエート、グリセリルトリウンデカノエート、リノール酸グリセリド、飽和ポリグリコール化グリセリド、Ｃ８〜Ｃ１２脂肪酸鎖を主として含有する合成中鎖トリグリセリド、中鎖トリグリセリド、長鎖トリグリセリド、変性トリグリセリド、分留トリグリセリド、およびこれらの混合物が挙げられる。
【００３８】
好適には、不連続相は、モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドを含む。
【００３９】
他の適する油を本発明において使用できることは理解されるであろう。
【００４０】
好ましい実施形態において、不連続相は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドおよび／またはイソプロピルミリステート（ＩＰＭ）を含む、またはそのものである。
【００４１】
不連続相は、例えば、皮膚軟化、閉鎖、潤い付与、コンディショニングまたは他の化粧もしくは薬学的恩恵を皮膚に付与することができる。組成物の粘度を上昇させることもでき、活性物質（単数または複数）に溶解力を付与することができる。皮膚に塗布したときに加熱または冷却硬化をもたらす材料（例えば、カプサイシンまたはメントール）を含有することができる。
【００４２】
本組成物は、全組成物の重量に基づき少なくとも１重量％の不連続相、さらに好ましくは少なくとも１０重量％、少なくとも２５重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも８０重量％の不連続相を含むことができる。
【００４３】
本発明の組成物は、非水性である場合もあり、実質的に非水性、または水性である場合もある。
【００４４】
本明細書において用いる場合、用語「非水性組成物」は、事実上無水であり、故意に添加された水を含有しない組成物を意味する。本明細書において用いる場合、「非水性組成物」は、好ましくは、その組成物の総重量に基づき０．５重量％未満の水、さらに好ましくは、その組成物の総重量に基づき０．２重量％未満の水、最も好ましくは０．１重量％未満の水を有する。
【００４５】
本明細書において用いる場合、「実質的に非水性の」は、その組成物の総重量に基づき５重量％未満、さらに好ましくは４．５重量％未満の水を含む組成物を意味する。
【００４６】
用語「水性組成物」は、その組成物の総重量に基づき少なくとも５重量％の水を含む組成物を意味する。好ましくは、水性組成物は、その組成物の総重量に基づき少なくとも１０重量％、または少なくとも１５重量％の水を含む。水性組成物は、その組成物の総重量に基づき少なくとも３５重量％、または少なくとも４０重量％を構成し得る。水性組成物について、好ましくは、水の百分率は、その組成物の総重量に基づき５重量％〜９０重量％、さらに好ましくは５重量％〜５０重量％、および最も好ましくは８重量％〜２０重量％である。
【００４７】
本発明の１つの実施形態において、連続相および少なくとも１つの不連続相を含む、局所塗布に適する水性組成物を提供し、該組成物は、少なくとも１つのポリアフロン分散系、少なくとも１つのビタミンＤまたはビタミンＤ類似体、および少なくとも１つのコルチコステロイドを含む。この実施形態において、好ましくは、上記組成物は、その組成物の総重量に基づき少なくとも５重量％、さらに好ましくは少なくとも６重量％、さらにいっそう好ましくは少なくとも８重量％の水を含む。
【００４８】
好ましくは、局所塗布に適する水性組成物は、その組成物の総重量に基づき６０〜９５重量％の不連続相、および５〜４０重量％の連続相を含み、好ましくは、上記組成物は、その組成物の総重量に基づき５〜４０重量％、または５〜３０重量％、または８〜２０重量％の水を含み、上記不連続相および／または連続相は、少なくとも１つのビタミンＤまたはビタミンＤ類似体、および少なくとも１つのコルチコステロイド、および少なくとも１つの界面活性剤を含む。さらに好ましくは、局所塗布に適する水性組成物は、その組成物の総重量に基づき、７０〜９０重量％の不連続相、および１０〜３０重量％の連続相を含み、この場合、好ましくは、上記組成物は、その組成物の総重量に基づき少なくとも５〜３０重量％、または８〜２０重量％の水を含み、上記不連続相および／または連続相は、少なくとも１つのビタミンＤまたはビタミンＤ類似体、および少なくとも１つのコルチコステロイド、および少なくとも１つの界面活性剤を含む。
【００４９】
好ましくは、本発明の組成物は、水に分散させることができる。好ましくは、本発明の組成物は、水で希釈することができる。これは、例えば、毛髪を濡れたまま放置することにより毛髪を通して頭皮への本発明の組成物の塗布を改善する点で、または要望もしくは必要が生じたら任意の局所表面から製剤を洗い流すこと、または衣類の偶発の汚れから製品を洗い流す簡単な除去によって、本発明の使用の自由度を増す。これらの利点は、使用者の使用中の経験を改善し、患者のコンプライアンスを向上させる。
【００５０】
少なくとも１つのビタミンＤまたはビタミンＤ類似体および少なくとも１つのコルチコステロイドを含む水性組成物を提供する利点としては、薬物浸透向上、一定の浸透向上剤および浸透遅延剤を含めることによる薬物浸透の制御、および皮膚感向上が挙げられる。
【００５１】
本組成物の連続相または外相が水を含むとき、適する範囲内にｐＨを緻密に制御することが望まれる。そのような制御は、適する組成物を得るために望ましい。本発明者らは、本発明の適する組成物が、その組成物のｐＨを７．０〜８．５のｐＨに、さらにいっそう好ましくは７．２５〜７．７５のｐＨに調整したとき、得ることができることを発見した。任意の適する酸または塩基を使用してそのｐＨを適切な値またはｐＨ範囲に調整できることは理解されるであろう。一般に、塩基（好適には、トリエタノールアミンであり得る）の添加によって、組成物のｐＨを上昇させる必要があろう。他の適する塩基としては、トリスヒドロキシメチルアミノメタン（ｔｒｉｓ）および水酸化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。有利にはおよび好ましくは、適する緩衝剤をその水性相に添合することによって、本組成物のｐＨを安定させることができる。指定範囲内のｐＨを有する適する緩衝系は、当業者によく知られていよう。
【００５２】
連続相は、水と混和性または実質的に混和性である医薬的に許容される液体、好ましくは、式Ｒ１−ＯＨ（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである）の化合物および／または式ＨＯ−Ｒ２−Ｈ（式中、Ｒ２は、（Ｃ２Ｈ４）ｎもしくは（Ｃ３Ｈ６）ｎであり、この場合のｎは、１から１００、好ましくは１から２５である）の化合物を含む、またはから本質的に成ることができる。Ｒ１およびＲ２は、線状である場合もあり、または分岐している場合もある。好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。ｎは、好ましくは、１から２５である。好ましくは、連続相は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、エタノール、イソプロピルアルコール、またはそれらの混合物を含む。連続相が、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールを含む場合、そのポリエチレンまたはポリプロピレングリコールは、好ましくは、室温（２０℃）で液体であるポリエチレングリコールである。上記ポリエチレングリコールは、例えば、１から１２のエチレンまたはプロピレンオキシド単位を含有し得、および／または６００以下の分子量を有し得る。
【００５３】
本発明の１つの実施形態において、本組成物、および好ましくはポリアフロン分散系は、０〜６０重量％、好ましくは０〜２０重量％、さらに好ましくは０〜１５重量％のＣ１〜Ｃ４アルコール、エチレングリコール、液体ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、液体ポリプロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテルまたはそれらの混合物を含む。先行技術組成物に勝る本発明組成物の利点の１つは、皮膚浸透向上剤として高レベルのアルコールを必要としない点である。損傷した皮膚に塗布したとき、アルコールが皮膚刺激を生じさせることは公知である。本発明の組成物は、アルコールが存在することを必要しなくとも、または高いアルコールレベルを必要としなくとも、浸透向上を達成することができるという利点を有する。本発明者らは、驚くべきことに、本発明の組成物がその組成物の総重量に基づき０〜２５重量％、さらに好ましくは０〜１５重量％のアルコールを含むと有利であることを発見した。好ましくは、上記アルコールは、イソプロパノールおよび／またはプロピレングリコールである。そのような組成物は、改善された薬物送達特性を有する。
【００５４】
他の適する親水性溶媒を本ポリアフロンの連続相に使用できることは理解されるであろう。
【００５５】
本発明において使用する界面活性剤は、ポリアフロン分散系のいずれかの相に添合してもよいし、または両方の相に添合してもよい。適する界面活性剤としては、アルキルポリグリコールエーテル、アルキルポリグリコールエステル、エトキシル化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、イオン性もしくは非イオン性界面活性剤、２５〜６０のエトキシ基を含有する硬化ヒマシ油／ポリオキシエチレングリコール付加体、２５〜４５のエトキシ基を含有するヒマシ油／ポリオキシエチレングリコール付加体、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｓｐａｎ  ２０もしくはＳｐａｎ  ８０）、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ１２１もしくはＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８）、またはそれらの混合物が挙げられる。
【００５６】
他の適する界面活性剤を使用できるは理解されるであろう。
【００５７】
好ましくは、本発明の組成物は、その全組成物の４重量％未満、さらに好ましくは３重量％未満、さらにいっそう好ましくは２重量％未満の界面活性剤を含む。
【００５８】
本発明の組成物は、少なくとも１つのビタミンＤまたはビタミンＤ類似体を主として連続相に含む場合もあり、または主として不連続相に含む場合もある。最も好ましくは、少なくとも１つのビタミンＤまたはビタミンＤ類似体は、主として不連続相中に存在する。
【００５９】
本発明の組成物に利用するビタミンＤ類似体は、例えば、カルシポトリオール、セオカルシトール、カルシトリオール、カルシポトリオール・一水和物、タカルシトール、マキシマカルシトール、パリカルシトール、ファレカルシトリオール、ベコカルシジオール、１α，２４Ｓ−ジヒドロキシ−ビタミンＤ２、１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−［（（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−フェニル）−メトキシ）−メチル］−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン、またはそれらの混合物であり得る。さらに好ましくは、上記ビタミンＤ類似体は、カルシポトリオール、カルシトリオール、タカルシトール、マキシマカルシトール、１α，２４Ｓ−ジヒドロキシ−ビタミンＤ２、１（Ｓ），３（Ｒ）−ジヒドロキシ−２０（Ｒ）−［（（３−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）−フェニル）−メトキシ）−メチル］−９，１０−セコ−プレグナ−５（Ｚ），７（Ｅ），１０（１９）−トリエン、またはそれらの混合物である。最も好ましくは、上記ビタミンＤ類似体は、カルシポトリオールおよびカルシポトリオール・一水和物である。適するビタミンＤ類似体の他の例は、上記特許文献４に記載されている。
【００６０】
本組成物では合成ビタミンＤ類似体のほうが天然ビタミンＤまたはビタミンＤ誘導体より好ましい。後者の治療効果のほうが乾癬などの皮膚病の治療に対する選択性が低いからである。
【００６１】
本発明の組成物は、その全組成物の０．０００１〜０．０５重量％、好ましくは０．００１〜０．０１重量％およびさらに好ましくは０．００２５〜０．００５重量％のビタミンＤまたはビタミンＤ類似体を含むことができる。
【００６２】
コルチコステロイドは、主として連続相中にある場合もあり、または主として不連続相中にある場合もある。好ましくは、コルチコステロイドは、主として不連続相中にある。さらに好ましくは、コルチコステロイドとビタミンＤまたはビタミンＤ類似体の両方が、主として不連続相中にある。コルチコステロイドのビタミンＤまたはビタミンＤ類似体に対する重量比の範囲は、好ましくは４：１〜５０：１、さらに好ましくは８：１〜２０：１、および最も好ましくは９：１〜１１：１である。
【００６３】
好ましくは、コルチコステロイドは、ベタメタゾン（９−フルオロ−１１，１７，２１−トリヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）またはそのエステル、例えば、２１−酢酸エステル、１７−アダマンタン酸エステル、１７−安息香酸エステル、１７−吉草酸エステル、および１７，２１−ジプロピオン酸エステル；アルクロメタゾンまたはそのエステル、例えば、１７，２１−ジプロピオン酸エステル；クロベタゾールまたはそのエステル、例えば、プロピオン酸エステル；クロベタゾンまたはそのエステル、例えば、１７−酪酸エステル；デソキシメタゾン；ジフルコルトロンまたはそのエステル、ジアフロラゾンまたはそのエステル、例えば、１７，２１−二酢酸エステル；フルオシノニド；フルメタゾンまたはそのエステル、例えば、２１−ピルビン酸エステル；フルオシノロンまたはそのエーテル、例えば、アセトニド；フルチカゾンまたはそのエステル、例えば、１７−プロピオン酸エステル；フルプレドニデンまたはそのエステル、例えば、２１−酢酸エステル；ハルシノニド；ヒドロコルチゾンまたはそのエステル、例えば、１７−酪酸エステル；モメタゾンまたはそのエステル、例えば、１７−（２−フロン酸エステル）；およびトリアムシノロンまたはそのエーテルもしくはエステル、例えば、アセトニドのうちの１つ以上から選択される。酸化窒素供与性コルチコステロイド、例えば、ＴＰＩ  １０２０（ＮｉｃＯｘ）も選択することができる。さらに好ましくは、コルチコステロイドは、ベタメタゾンまたはそのエステル、例えば１７−吉草酸エステルまたは１７，２１−ジプロピオン酸エステル；クロベタゾールまたはそのエステル、例えば、プロピオン酸エステル；トリアムシノロンまたはそのエーテルもしくはエステル、例えば、アセトニドまたはアセトニド−２１−Ｎ−ベンゾイル−２−メチル−  −アラニン酸エステルまたはアセトニド−２１−（３，３−ジメチル酪酸エステル）；あるいはヒドロコルチゾンまたはそのエステル、例えば、１７−酪酸エスエルのうちの１つ以上から選択される。最も好ましくは、コルチコステロイドは、ベタメタゾン１７，２１−ジプロピオン酸エステルである。
【００６４】
本発明の組成物は、好ましくは、その全組成物の０．００１〜１．０重量％、さらに好ましくは０．０１重量％〜０．０７５重量％、およびさらにいっそう好ましくは０．０２５〜０．０５重量％のコルチコステロイドを含む。
【００６５】
本発明の組成物は、ゲル化剤および／またはレオロジー改質剤、例えば粘度調整剤をさらに含むことがある。
【００６６】
ゲル化剤は、例えば、アルジネートゴムまたはそれらの塩、グアーガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、アカシアゴム、ゼラチン、ヒドロキシメチル−セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル−セルロース、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、「カルボマー」（アクリル酸の架橋ポリマーの塩）、またはグリセリルポリメタクリレートもしくはグリコール中のそれらの分散液から選択することができる。他の適するゲル化剤を使用できることは理解されるであろう。加えて、本発明者らは、一部のゲル化剤（例えば、カルボマー）が化学緩衝剤としても機能することができ、それ故、保管および使用中にその組成物のｐＨの望ましくない変動を防止できることを発見した。
【００６７】
好ましくは、本発明の組成物は、その全組成物の０．０５〜５．０重量％、好ましくは０．１〜２．０重量％、およびさらに好ましくは０．２〜１．０重量％のゲル化剤を含む。
【００６８】
本発明の１つの実施形態において、本組成物は、ゲルの粘稠度を有する。このゲル様粘稠度は、１つ、２つ、３つまたはそれ以上のポリアフロン分散系から作られる場合がある。好ましくは、この組成物は、水性組成物である。
【００６９】
本発明の組成物は、治療法によりヒトまたは動物の体を治療する方法で使用することができる。さらに、本発明の組成物は、乾癬の治療の際に使用することができる。また、本発明の組成物は、乾癬を治療するための医薬品を製造する際に使用することができる。
【００７０】
本発明の１つの実施形態において、本明細書において説明する組成物は、毛髪を通して頭皮または他の皮膚表面に塗布することができる。好ましくは、この実施形態では、毛髪を（例えば、水をシャンプーと共にまたはシャンプーを伴わずに使用することにより）濡らし、その後、タオルで乾かす。その後、適量の製品を頭皮に塗布し、そしてその後、毛髪を通して頭皮にマッサージを施すことができる。その後、毛髪を放置して自然乾燥させてもよいし、またはヘアードライヤーを使用して乾燥させてもよい。有利なことに、この水分散性形態の調合物は、このプロセスを用いて皮膚への活性物質の均一な分配を可能にする。あるいは、または加えて、本組成物により乾燥した毛髪を通して頭皮にマッサージを施し、適当な時間（８〜１２時間であり得る）放置し、その後、水をシャンプーと共にまたはシャンプーを伴わずに用いて過剰分または残分を洗い流すことができる。好ましくは、本組成物を単位剤形で動物に塗布する。
【００７１】
本発明の組成物は、他の添加剤、例えば、保存薬（例えば、微生物による汚損を防止するため）、緩衝剤（ｐＨの制御のため、ならびに不安定性および皮膚の酸性被層への損傷を回避するため）、抗酸化物質および浸透向上剤も含有することがある。これらの添加剤は、ポリアフロン分散系の連続相に含めることもでき、または不連続相に含めることもできる。
【００７２】
これらの添加剤の混入は、有効で有用であることが判明しているレベルでおよび材料のタイプであることは理解されるであろう。本発明の他の性能有利性を損なわせないようにこれらの添加剤の選択および量には注意を払う必要がある。
【００７３】
本発明の１つの実施形態では、本発明のビタミンＤまたはビタミンＤ類似体を第一のポリアフロン分散系の不連続相に分散および／または溶解させる。第二のポリアフロン分散系の不連続相にコルチコステロイドを分散および／または溶解させる。その後、第一のポリアフロン分散系と第二のポリアフロン分散系を混合して、本発明の組成物を形成する。場合により、第三のまたはさらなるポリアフロン分散系も本発明の組成物中に存在することがある。この第三のまたはさらなるポリアフロン分散系は、例えば、皮膚軟化油（使用「感」を向上させるため）、皮膚の乾燥を防ぐためのおよび活性物質による皮膚への浸透を向上させるための閉鎖性油、皮膚に塗布したときに熱感もしくは冷感をもたらす薬剤、または日焼け止めを含むことがある。好ましくは、これらの薬剤は、ポリアフロン分散系の不連続相中に存在するであろう。
【００７４】
本発明の１つの実施形態において、ビタミンＤ類似体は、カルシポトリオールまたはカルシポトリオール・一水和物である。
【００７５】
特に好ましい組成物において、不連続相は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドであり、連続相は、脱塩水であり、ビタミンＤ類似体は、カルシポトリオールであり、コルチコステロイドは、ジプロピオン酸ベタメタゾンである。
【００７６】
本発明の１つの実施形態において、本組成物は、カプリン酸／カプリル酸トリグリセリド、スクアラン、ジメチコン、シクロメチコンのうちの少なくとも１つおよびこれらのうちの２つ以上の混合物を含む、少なくとも１つの不連続相を含み、ビタミンＤ類似体は、カルシポトリオールであり、コルチコステロイドは、ジプロピオン酸ベタメタゾンである。この実施形態における好ましい界面活性剤は、Ｌａｕｒｅｔｈ−４およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８である。好ましくは、連続相は水を含む。そのような実施形態を実施例１によって例示する。有利なことに、こうした組成物は、長期間にわたって、例えば、３ヶ月、６ヶ月または９ヶ月にわたって安定である。この組成物は、活性物質に良好な溶解性を付与し、浸透向上を有し、ならびに塗布中および後の皮膚の感触が非常に快適である。
【００７７】
さらなる実施形態において、本発明の組成物は、カプリン酸／カプリル酸トリグリセリド、スクアラン、ジメチコン、イソプロピルミリステート、シクロメチコンおよびこれらのうちの２つ以上の混合物のうちの少なくとも１つを含む、少なくとも１つの不連続相を含み、ビタミンＤ類似体は、カルシポトリオールであり、コルチコステロイドは、ジプロピオン酸ベタメタゾンであり、この実施形態における好ましい界面活性剤は、Ｌａｕｒｅｔｈ−４およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８である。好ましくは、連続相は、ゲルを形成して粘度を調節するために、水およびポリアクリル酸（これは、トリエタノールアミンで中和される）を含む。そのような実施形態を実施例３によって例示する。有利なことに、この組成物は、水性ゲル相を用いて、より高いクリーム様粘度および卓越したｐＨ緩衝能力をもたらす。
【００７８】
さらなる実施形態において、本発明の組成物は、カプリン酸／カプリル酸トリグリセリド、スクアラン、ジメチコン、イソプロピルミリステートおよびシクロメチコンのうちの少なくとも１つならびにこれらのうちの２つ以上の混合物を含む、少なくとも１つの不連続相を含み、ビタミンＤ類似体は、カルシポトリオールであり、コルチコステロイドは、ジプロピオン酸ベタメタゾンであり、この実施形態における好ましい界面活性剤は、Ｌａｕｒｅｔｈ−４およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８である。好ましくは、連続相は、ゲルを形成して粘度を調節するために、水およびキサンタンガムを含む。そのような実施形態を実施例５によって例示する。本発明者らは、キサンタンガムの使用が、より低い粘度（クリームではなくローションのような特定の用途のもの）で、卓越した安定性を生じさせることを発見した。
【００７９】
さらなる実施形態において、本発明の組成物は、本発明の組成物は、カプリン酸／カプリル酸トリグリセリド、スクアラン、ジメチコン、シリコーンエラストマー、イソプロピルミリステートおよびシクロメチコンのうちの少なくとも１つならびにこれらのうちの２つ以上の混合物を含む、少なくとも１つの不連続相を含み、ビタミンＤ類似体は、カルシポトリオールであり、コルチコステロイドは、ジプロピオン酸ベタメタゾンであり、この実施形態における好ましい界面活性剤は、Ｌａｕｒｅｔｈ−４およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８である。好ましくは、連続相は、ゲルを形成して粘度を調節するために、水、イソプロピルアルコールおよびポリアクリル酸（これは、トリエタノールアミンで中和される）を含む。そのような実施形態を実施例１３によって例示する。製品の美容感を向上させるために、シリコーンエラストマーを不連続相に添加する。この実施形態は、さらにいっそう快適な「使用後感」（塗布後の皮膚の残留感覚）および皮膚バリア特性増大をもたらす。
【００８０】
なおさらなる実施形態において、本発明の組成物は、イソプロピルミリステートとスクアラン、ジメチコン、シリコーンエラストマーおよびシクロメチコンのうちの少なくとも１つとを含む不連続相を含む。この実施形態において、コルチコステロイドは、ジプロピオン酸ベタメタゾンであり、ビタミンＤ類似体は、カルシポトリオールであり、好ましい界面活性剤は、Ｌａｕｒｅｔｈ−４およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８である。好ましくは、連続相は、ゲルを形成して粘度を調節するために、水およびポリアクリル酸（これは、トリエタノールアミンで中和される）を含む。そのような実施形態を実施例１７によって例示する。この実施形態は、他の実施形態と比較して非常に向上した浸透をもたらす。
【００８１】
本発明の１つの態様に従って、本明細書に記載の組成物を製造する方法を提供し、この方法は、
（ｉ）少なくとも１つのビタミンＤもしくはビタミンＤ類似体、および／または少なくとも１つのコルチコステロイド、および／または界面活性剤を場合によっては含む、親水性溶媒を提供するステップ；
（ｉｉ）少なくとも１つのビタミンＤもしくはビタミンＤ類似体、および／または少なくとも１つのコルチコステロイド、および／または界面活性剤を場合によっては含む、疎水性溶媒を提供するステップ；
（ｉｉｉ）上記親水性溶媒と疎水性溶媒を適する条件下で混合して、少なくとも１つのポリアフロン分散系と少なくとも１つのビタミンＤまたはビタミンＤ類似体と少なくとも１つのコルチコステロイドとを含む組成物を形成するステップ
を含む。
【００８２】
ポリアフロン分散系の適する作製方法は、米国特許（Ａ）第４４８６３３３号に記載されている。他の製造方法を適宜使用できることは、当業者には理解されるであろう。
【００８３】
本発明のもう１つの態様に従って、本明細書に記載の組成物を製造する方法を提供し、この方法は、
ビタミンＤまたはビタミンＤ類似体を含む第一のポリアフロン分散系を提供するステップ；
コルチコステロイドを含む第二のポリアフロン分散系を提供するステップ；および
上記第一のポリアフロン分散系と第二のポリアフロン分散系を混合して組成物を形成するステップ
を含む。
【００８４】
上記方法は、
例えば、日焼け止め、冷却剤、加温剤、痒み止め、美容剤、化粧品マスキング剤、発泡剤、芳香剤、着色剤、抗酸化物質または皮膚軟化油、およびこれらの混合物の１つ以上の活性物質を含む第三のまたはさらなるポリアフロン分散系を提供するステップ；および
上記第三のまたはさらなるポリアフロン分散系と上記第一および第二のポリアフロン分散系とを混合して組成物を形成するステップ
をさらに含むことがある。本明細書に記載の組成物は、エーロゾルまたはスプレーの形態で皮膚に送達することができる。例えば、欧州特許第１，５７５，５４２号は、二液型泡沫のエーロゾルへの組み込みを教示している。
【００８５】
本発明の組成物は、水および高圧ガス（例えば、ブタン）の添加によってエールゾルに組み込むことができる。
【００８６】
本発明の組成物は、例えば、ローションまたはクリームの形態である場合もある。この組成物は、任意の適するジャー、チューブ、ビン、サッシェ、エーロゾル、スプレーアプリケータまたはポンプアクション式密閉容器内で保管することができる。有利なことに、この組成物が安定したままであるために、好ましくは、この容器は、容器に酸素を侵入させない。好ましくは、本発明の組成物は、使用前の組成物の分解を防止するために気密容器内に密閉される。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】安定なサンプル（実施例７）のＨＰＬＣクロマトグラムである。カルシポトリオールについてのピーク（３．９分）およびジプロピオン酸ベタメタゾン（ＢＤＰ）のピーク（５．３分）。分解生成物の形跡は観察されない。ＨＰＬＣ条件は次の通りである：カラム：ＮｏｖａＰａｋＣ１８、４μ  粒径、３．９×１５０ｍｍ  カラム（Ｗａｔｅｒｓ）、移動相：水中５５％のアセトニトリル。流量：１ｍＬ／分。カラム温度：２５℃。
【図２】不安定なサンプルのＨＰＬＣクロマトグラム。ジプロピオン酸ベタメタゾンの分解が観察され（２．５分に余分なピークおよびショルダー）、カルシポトリオール分解の形跡が多少ある（３．３分に非常に小さいピーク）。ＨＰＬＣ条件は次の通りである：カラム：ＮｏｖａＰａｋＣ１８、４μ  粒径、３．９×１５０ｍｍ  カラム（Ｗａｔｅｒｓ）、移動相：水中５５％のアセトニトリル。流量：１ｍＬ／分。カラム温度：２５℃。
【図３】主要カルシポトリオールピーク（３．９分）の両側の無関係なピーク（４．５分および３．６分）の存在によって証明されるようなカルシポトリオールの分解のＨＰＬＣクロマトグラム。このサンプルにはジプロピオン酸ベタメタゾン（ＢＤＰ）が存在しなかったので、これらのピークはＢＤＰ分解に起因するものではあり得ない。ＨＰＬＣ条件は次の通りである：カラム：ＮｏｖａＰａｋＣ１８、４μ  粒径、３．９×１５０ｍｍ  カラム（Ｗａｔｅｒｓ）、移動相：水中５５％のアセトニトリル。流量：１ｍＬ／分。カラム温度：２５℃。
【発明を実施するための形態】
【００８８】
さて、単なる例として次の図を参照しながら本発明をさらに説明しよう。
【００８９】
安定性の定義
本発明について、生成物は、下記の基準を満たす場合に保管安定しているとみなす。
【００９０】
容器の全利用可能容積の５容量％以下を構成する上部空き高を伴う密閉気密ガラス容器内に生成物を保管する。
【００９１】
生成物および上で定義した通りの容器を、標準的な実験室用オーブン（例えば、Ｈｅｒａｅｕｓ「Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｌｉｎｅ」空気循環式オーブン・モデルＵＴ６、温度制御  １５０℃で±０．３℃）の中で４０℃の一定温度で保管する。
【００９２】
検査期間終了時に生成物を検査する。検査期間は、保管開始日から少なくとも３ヶ月であり、好ましくは少なくとも６ヶ月である。
【００９３】
合格基準は、次の通りである：
【００９４】
【表１】
0005414542.tif 000002
【００９５】
本発明のために、上に与えた試験条件下で上の基準を満たす一切の保管サンプルを保管安定していると見なす。
【００９６】
ＦＤＡの「業界向けガイダンスＱ１Ａ（ＲＷ）新規原薬および医薬品の安定性試験（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｑ１Ａ（Ｒ２）Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）」は、拘束力はないが、特定の温度（例えば、４０℃）で特定の時間（６ヶ月）、制御された相対湿度（７５％ＲＨ）での保管を含む加速保存条件を指定している。欧州医薬品評価機関（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｇａｎｃｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、ＩＣＨ  Ｑ１Ａ（Ｒ２）「安定性試験ガイドライン：新規原薬および医薬品の安定性試験（Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）」は、加速保存試験について同じ条件を指定している。本発明のために、上で指定した安定性試験方法は、相対湿度の制御についての規定を含まない。これは、壁およびクロージャーが水蒸気を通さない密閉ガラス容器内で保管を行うからである。
【００９７】
保管安定性の上の定義は、本発明のための基準定義である。しかし、一部のサンプルに関する保管データは、密閉ガラス容器（ガラス）の代わりに密封エッペンドルフ管を用いて得た。比較的少量のサンプルに対処するためにこの方法を適用した。エッペンドルフ管も水蒸気および組成物の他の成分に対する不透過性バリアおよびシールをあてがうものなので、この方法は、上記基準法に対する妥当な近似をもたらす。エッペンドルフ管（プラスチック）についての検査手順は、上記基準法のものと同じである。
【００９８】
以下の実施例は、本発明をさらに例証するものである。
【実施例１】
【００９９】
下記の組成の３つのゲルポリアフロン分散系を下記の方法によって調製した。
【０１００】
【表２】
0005414542.tif 000003
【０１０１】
【表３】
0005414542.tif 000004
【０１０２】
【表４】
0005414542.tif 000005
【０１０３】
【表５】
0005414542.tif 000006
【０１０４】
＊  最終調合物中のカルシポトリオール含有量は、５０μｇ／ｇである。
＊＊  最終調合物中のジプロピオン酸ベタメタゾン含有量は、６４３μｇ／ｇ（５００μｇ／ｇのベタメタゾンと等価）である。
【０１０５】
製造方法
下記の方法によって３つのポリアフロン分散系を個々に作った：
低い形状の２５０ｍＬ実験室用ビーカー（内径６．５ｃｍ）に十分な水性（連続）相を充填して、３０ｇのゲルポリアフロンを作った。パスツールピペットから１滴ずつ油（不連続）相を添加しながら、６．０ｃｍの直径を有する４枚羽根インペラを用いて２００ｒｐｍでこれを攪拌した。このプロセスの開始時の添加速度は遅かった（およそ７秒ごとに１滴）が、油相の１０％を添加し終えたら、ゲルポリアフロンの全製造時間がおよそ２０分になるように加速した。
【０１０６】
それぞれのゲルポリアフロン分散系を製造する前に、室温でふた付きビーカーの中でマグネティックスターラで一晩、穏やかに攪拌しながら、任意の活性物質を適切な相で溶解した。
【０１０７】
最終生成物を形成するために、３つの個々のポリアフロン分散系を混合した。
【０１０８】
安定性測定−条件１ａ
下に略述する方法を用いて、安定性測定を行った。この実施例では、をエッペンドルフ管内での保管データ得た。
【０１０９】
カルシポトリオールおよびベタメタゾンを実施例１の組成物からイソプロパノールへと抽出し、下に与える条件下でのＨＰＬＣによってアッセイした。
ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＮｏｖａＰａｋＣ１８、４μ  粒径、３．９×１５０ｍｍ  カラム（Ｗａｔｅｒｓ）
移動相：水中４７％アセトニトリル。
流量：１ｍｌ／分。
カラム温度：２５℃。
カルシポトリオールについての保持時間は、６．８分であった。
ベタメタゾンについての保持時間は、９．９分であった。
【０１１０】
本発明者らは、４０℃での２ヶ月の保管後、カルシポトリオールおよびベタメタゾンのレベルがそれらの原レベルのそれぞれ１０２％±３％および９９％±１％になることを観察した。
【０１１１】
安定性測定−条件１ｂ
下に略述する方法を用いて、安定性測定を行った。サンプルは、上で説明したように、４０℃に維持した、適するオーブン内の（気密）ガラスジャーの中で保管した。イソプロパノール中でサンプルを混合し、その後、超音波処理および遠心分離することによって、カルシポトリオールおよびベタメタゾンを実施例１の組成物からイソプロパノールへと抽出した。下に与える条件下でのＨＰＬＣにより、その上清のアリコートをアッセイした。
ＨＰＬＣ条件：
カラム：ＮｏｖａＰａｋＣ１８、４μ  粒径、３．９×１５０ｍｍ  カラム（Ｗａｔｅｒｓ）
移動相：水中５５％アセトニトリル。
流量：１ｍｌ／分。
カラム温度：２５℃。
カルシポトリオールについての保持時間は、３．９分であった。
ベタメタゾンについての保持時間は、５．３分であった。
【０１１２】
本発明者らは、４０℃での２ヶ月の保管後、カルシポトリオールおよびベタメタゾンのレベルがそれらの原レベルのそれぞれ１０２％±３％および９９％±１％になることを観察した。
【実施例２】
【０１１３】
下記の組成の３つのゲルポリアフロン分散系および水性ゲルを下記の方法によって調製した。
【０１１４】
【表６】
0005414542.tif 000007
【０１１５】
【表７】
0005414542.tif 000008
【０１１６】
【表８】
0005414542.tif 000009
【０１１７】
【表９】
0005414542.tif 000010
【０１１８】
【表１０】
0005414542.tif 000011
【０１１９】
＊  最終カルシポトリオールレベル  ５５．４μｇ／ｇ
＊＊  最終ＢＤＰレベル  ６４５μｇ／ｇ、５０２μｇ／ｇと等価。
【０１２０】
製造方法
用いた方法は、プロピレングリコールおよび中和水性ゲルを３つのゲルポリアフロン分散系、１、２および３、の最終混合物に添加し、その後、その生成物がそれらのポリアフロン分散系の均質混合物になるまで単純な混合によって混合したことを除き、上の実施例１について説明した通りであった。
【０１２１】
中和ゲルは、ポリアクリル酸の分散液にトリエタノールアミン（塩基）を添加して、７．５±０．２のｐＨ値を有する透明なゲルを形成することを意味する。ポリアクリル酸ゲルの中和プロセスは当業者には周知である。
【０１２２】
安定性測定
実施例１ｂにおいて安定性を試験した。
【０１２３】
本発明者らは、ガラスジャー内での４０℃で３．５ヶ月の保管後、カルシポトリオールおよびジプロピオン酸ベタメタゾンのレベルがそれらの原レベルのそれぞれ１０４％±１２％および９５％±１２％になることを観察した。
【０１２４】
このサンプルを用いて安定性試験を続行中である。
【０１２５】
Ｓｉｍｏｎｓｅｎら，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，３０（１０）（２００４）１０９５−１１０２を参照する。ここで著者らは、プロピレングリコールは非常に良好なフラックス速度増速剤であるが、カルシポトリオールとベタメタゾンの両方を含有する生成物にプロピレングリコールを含めることにより、ｐＨに依存してこれらの活性物質のうちのいずれか一方の急速な分解が生じると述べている。彼らは、彼らの調合生成物にプロピレングリコールを含めることはできないという結論を下した。この実施例は、本発明の発明者らがこの問題を克服したことを証明するものである。特許文献４における実施例２、表２は、４０℃での２．５ケ月間の保管後のカルシポトリオール、ジプロピオン酸ベタメタゾンおよびプロピレングリコールを含む生成物におけるカルシポトリオールの分解を例証している。
【実施例３】
【０１２６】
下記の組成の３つのゲルポリアフロン分散系および水性ゲルを下記の方法によって調製した。
【０１２７】
【表１１】
0005414542.tif 000012
【０１２８】
【表１２】
0005414542.tif 000013
【０１２９】
【表１３】
0005414542.tif 000014
【０１３０】
【表１４】
0005414542.tif 000015
【０１３１】
【表１５】
0005414542.tif 000016
【０１３２】
＊  最終調合物中のカルシポトリオール含有量は、６６．１μｇ／ｇである。
＊＊  最終調合物中のジプロピオン酸ベタメタゾン含有量は、６９０μｇ／ｇ（５３７μｇ／ｇのベタメタゾンと等価）である。
【０１３３】
製造方法
用いた方法は、中和水性ゲルを３つのゲルポリアフロン分散系、１、２および３、の最終混合物に添加し、その後、その生成物がそれらのポリアフロン分散系の均質混合物になるまで単純な混合によって混合したことを除き、上の実施例１について説明した通りであった。
【０１３４】
安定性測定
実施例１ｂにおいて安定性を試験した。
【０１３５】
本発明者らは、密封ガラスジャー内での４０℃で９ヶ月の保管後、カルシポトリオールおよびジプロピオン酸ベタメタゾンのレベルがそれらの原レベルのそれぞれ９７％±７％および１０５％±６％になることを観察した。
【実施例４】
【０１３６】
下記の組成の３つのゲルポリアフロン分散系を下記の方法によって調製した。
【０１３７】
【表１６】
0005414542.tif 000017
【０１３８】
【表１７】
0005414542.tif 000018
【０１３９】
【表１８】
0005414542.tif 000019
【０１４０】
【表１９】
0005414542.tif 000020
【０１４１】
＊  最終調合物中のカルシポトリオール含有量は、５９．０μｇ／ｇである。
＊＊  最終調合物中のジプロピオン酸ベタメタゾン含有量は、７３０μｇ／ｇ（５６８μｇ／ｇのベタメタゾンと等価）である。
【０１４２】
製造方法
用いた方法は、実施例１について説明した通りであった。
【０１４３】
安定性測定
実施例１ｂにおける通りに安定性を試験した。
【０１４４】
本発明者らは、密封ガラスジャー内での４０℃で４．５ヶ月の保管後、カルシポトリオールおよびジプロピオン酸ベタメタゾンのレベルがそれらの原レベルのそれぞれ１００％および１１９％になることを観察した。
【０１４５】
６ケ月後、カルシポトリオールおよびジプロピオン酸ベタメタゾンのレベルは、それらの原レベルのそれぞれ４２％および６５％になった。
【０１４６】
このサンプルを用いて室温で安定性試験を続行中である。
【実施例５】
【０１４７】
下記の組成の３つのゲルポリアフロン分散系および水性ゲルを下記の方法によって調製した。
【０１４８】
【表２０】
0005414542.tif 000021
【０１４９】
【表２１】
0005414542.tif 000022
【０１５０】
【表２２】
0005414542.tif 000023
【０１５１】
【表２３】
0005414542.tif 000024
【０１５２】
【表２４】
0005414542.tif 000025
【０１５３】
＊  最終調合物中のカルシポトリオール含有量は、４７．０μｇ／ｇである。
＊＊  最終調合物中のジプロピオン酸ベタメタゾン含有量は、７０９μｇ／ｇ（５５１μｇ／ｇのベタメタゾンと等価）である。
【０１５４】
製造方法
用いた方法は、中和水性ゲルを３つのゲルポリアフロン分散系、１、２および３、の最終混合物に添加し、その後、その生成物がそれらのポリアフロン分散系の均質混合物になるまで単純な混合によって混合したことを除き、上で実施例１について説明したまさにその通りであった。
【実施例６】
【０１５５】
下記の組成の３つのゲルポリアフロン分散系および水性ゲルを下記の方法によって調製した。
【０１５６】
【表２５】
0005414542.tif 000026
【０１５７】
【表２６】
0005414542.tif 000027
【０１５８】
【表２７】
0005414542.tif 000028
【０１５９】
【表２８】
0005414542.tif 000029
【０１６０】
【表２９】
0005414542.tif 000030
【０１６１】
＊  最終調合物中のカルシポトリオール含有量は、６７．９μｇ／ｇである。
＊＊  最終調合物中のジプロピオン酸ベタメタゾン含有量は、７８３μｇ／ｇ（６０９μｇ／ｇのベタメタゾンと等価）である。
【０１６２】
製造方法
用いた方法は、中和水性ゲルを３つのゲルポリアフロン分散系、１、２および３、の最終混合物に添加し、その後、その生成物がそれらのポリアフロン分散系の均質混合物になるまで単純な混合によって混合したことを除き、上の実施例１について説明した通りであった。
【０１６３】
安定性測定
安定性を実施例１ａにおける通りに試験し、そのサンプルを密封エッペンドルフ管内で保管した。
【０１６４】
本発明者らは、４０℃での３ヶ月の保管後、カルシポトリオールおよびベタメタゾンのレベルがそれらの原レベルのそれぞれ１０１％および１０６％になることを観察した。このサンプルを用いて安定性試験を続行中である。
【０１６５】
さらに、４０℃での６ヶ月の保管後、カルシポトリオールおよびベタメタゾンのレベルは、それらの原レベルのそれぞれ１０７％および１００％になった。
【実施例７】
【０１６６】
下記の組成の３つのゲルポリアフロン分散系および水性ゲルを下記の方法によって調製した。
【０１６７】
【表３０】
0005414542.tif 000031
【０１６８】
【表３１】
0005414542.tif 000032
【０１６９】
【表３２】
0005414542.tif 000033
【０１７０】
【表３３】
0005414542.tif 000034
【０１７１】
【表３４】
0005414542.tif 000035
【０１７２】
＊  最終調合物中のカルシポトリオール含有量は、５７．４μｇ／ｇである。
＊＊  最終調合物中のジプロピオン酸ベタメタゾン含有量は、７２３μｇ／ｇ（５６２μｇ／ｇのベタメタゾンと等価）である。
【０１７３】
製造方法
用いた方法は、中和水性ゲルを３つのゲルポリアフロン分散系、１、２および３、の最終混合物に添加し、その後、その生成物がそれらのポリアフロン分散系の均質混合物になるまで単純な混合によって混合したことを除き、上の実施例１について説明した通りであった。
【０１７４】
安定性測定
安定性を実施例１ａにおける通りに試験し、そのサンプルを密封エッペンドルフ管内で保管した。
【０１７５】
本発明者らは、４０℃での３ヶ月の保管後、カルシポトリオールおよびベタメタゾンのレベルがそれらの原レベルのそれぞれ９６％および１０３％になることを観察した。このサンプルを用いて安定性試験を続行中である。さらなる安定性試験は、４０℃での６ヶ月の保管後、カルシポトリオールおよびベタメタゾンのレベルが、それらの原レベルのそれぞれ９６％および１０３％になることを示した。
【実施例８】
【０１７６】
商品（Ｄｏｖｏｂｅｔ（Ｌｅｏ  Ｐｈａｒｍａ）、ｌｏｔ  Ｎｏ．ＥＡ５５２５）。Ｄｏｖｏｂｅｔは、ＤａｉｖｏｂｅｔおよびＴａｃｌｏｎｅｘという名でも販売されている商品である。
【０１７７】
【表３５】
0005414542.tif 000036
【０１７８】
商品のサンプルを密封ガラスジャー内で保管し、上の実施例と同じように４０℃で保管した。
【０１７９】
３ヶ月後、実施例１について用いたような抽出方法を用いてそのサンプルを分析した。ＨＰＬＣ（上の通り）を用いるアッセイは、新しいサンプルに対して行った分析と比較して、カルシポトリオールおよびＢＤＰについて、それぞれ、薬物レベル９１％および７０％を示した。
【実施例９】
【０１８０】
下記の組成の単一のゲルポリアフロン分散系を下記の方法によって調製した。
【０１８１】
【表３６】
0005414542.tif 000037
【０１８２】
＊  最終調合物中のカルシポトリオール含有量は、１２０μｇ／ｇである。
＊＊  最終調合物中のジプロピオン酸ベタメタゾン含有量は、１３９９μｇ／ｇ（１０８８μｇ／ｇのベタメタゾンと等価）である。
【０１８３】
製造方法
実施例１において略述した方法によってこのポリアフロン分散系を作った。
【０１８４】
安定性測定
実施例１ｂにおいて略述した方法を用いて安定性測定を行った。
【０１８５】
本発明者らは、密封ガラスジャー内での４０℃で１ヶ月間の保管後、この調合物が、ポリアフロンゲルの上に有意な油相を伴う系に分離したことを観察した。周囲温度で保管したサンプルについては、１８ヵ月後、カルシポトリオールおよびベタメタゾンのレベルは、それらの原レベルのそれぞれ９７％±３％および９８％±３％になった。
【実施例１０】
【０１８６】
下記の組成の３つのゲルポリアフロン分散系および水性ゲルを下記の方法によって調製した。
【０１８７】
【表３７】
0005414542.tif 000038
【０１８８】
【表３８】
0005414542.tif 000039
【０１８９】
【表３９】
0005414542.tif 000040
【０１９０】
【表４０】
0005414542.tif 000041
【０１９１】
【表４１】
0005414542.tif 000042
【０１９２】
＊  最終カルシポトリオールレベル  ５３．２μｇ／ｇ
＊＊  最終ＢＤＰレベル  ６９２μｇ／ｇ（５３８μｇ／ｇのベタメタゾンと等価）
製造方法
用いた方法は、中和水性ゲルを３つのゲルポリアフロン分散系、１、２および３、の最終混合物に添加し、その後、その生成物がそれらのポリアフロン分散系の均質混合物になるまで単純な混合によって混合したことを除き、上の実施例１について説明したまさにその通りであった。
【０１９３】
安定性測定
実施例１ｂにおける通りに安定性を試験した。
【０１９４】
本発明者らは、密封ガラスジャー内での４０℃で２ヶ月の保管後、カルシポトリオールおよびジプロピオン酸ベタメタゾンのレベルが、それらの原レベルのそれぞれ１０３±２％および１０６±３％になることを観察した。さらに、４０℃での６ヶ月の保管後、カルシポトリオールおよびジプロピオン酸ベタメタゾンのレベルは、それらの原レベルのそれぞれ１０６±２％および１０５±３％になった。このサンプルを用いて安定性試験を続行中である。
【実施例１１】
【０１９５】
下記の組成の３つのゲルポリアフロン分散系および水性ゲルを下記の方法によって調製した。
【０１９６】
【表４２】
0005414542.tif 000043
【０１９７】
【表４３】
0005414542.tif 000044
【０１９８】
【表４４】
0005414542.tif 000045
【０１９９】
【表４５】
0005414542.tif 000046
【０２００】
【表４６】
0005414542.tif 000047
【０２０１】
＊  最終調合物中のカルシポトリオール含有量は、５２．５μｇ／ｇである。
＊＊  最終調合物中のジプロピオン酸ベタメタゾン含有量は、６５６μｇ／ｇ（５１０μｇ／ｇのベタメタゾンと等価）である。
【０２０２】
製造方法
用いた方法は、緩衝剤を３つのゲルポリアフロン分散系、１、２および３、の最終混合物に添加し、その後、その生成物がそれらのポリアフロン分散系の均質混合物になるまで単純な混合によって混合したことを除き、上の実施例１について説明したまさにその通りであった。
【０２０３】
安定性測定
実施例１ｂにおける通りに安定性を試験した。
【０２０４】
本発明者らは、密封ガラスジャー内での４０℃で６ヶ月の保管後、カルシポトリオールおよびベタメタゾンのレベルが、それらの原レベルのそれぞれ１０６±２％および１０５±１％になることを観察した。
【実施例１２】
【０２０５】
下記の組成の３つのゲルポリアフロン分散系を下記の方法によって調製した。
【０２０６】
【表４７】
0005414542.tif 000048
【０２０７】
【表４８】
0005414542.tif 000049
【０２０８】
【表４９】
0005414542.tif 000050
【０２０９】
【表５０】
0005414542.tif 000051
【０２１０】
【表５１】
0005414542.tif 000052
【０２１１】
＊  最終調合物中のカルシポトリオール含有量は、７２．０μｇ／ｇである。
＊＊  最終調合物中のジプロピオン酸ベタメタゾン含有量は、７８２μｇ／ｇ（６０８μｇ／ｇのベタメタゾンと等価）である。
【０２１２】
製造方法
用いた方法は、ゲル相を含めたことを除き、実施例１について説明したまさにその通りであった。
【０２１３】
安定性測定
実施例１ａにおける通りに安定性を試験した。
【０２１４】
本発明者らは、密封エッペンドルフ管内での４０℃で６ヶ月の保管後、カルシポトリオールおよびベタメタゾンのレベルが、それらの原レベルのそれぞれ１０６％および１１７％になることを観察した。このサンプルを用いて、安定性試験を続行中である。
【実施例１３】
【０２１５】
下記の組成の３つのゲルポリアフロン分散系および水性ゲルを下記の方法によって調製した。
【０２１６】
【表５２】
0005414542.tif 000053
【０２１７】
【表５３】
0005414542.tif 000054
【０２１８】
【表５４】
0005414542.tif 000055
【０２１９】
【表５５】
0005414542.tif 000056
【０２２０】
【表５６】
0005414542.tif 000057
【０２２１】
＊  最終調合物中のカルシポトリオール含有量は、７２．０μｇ／ｇである。
＊＊  最終調合物中のジプロピオン酸ベタメタゾン含有量は、７８２μｇ／ｇ（６０８μｇ／ｇのベタメタゾンと等価）である。
【０２２２】
製造方法
用いた方法は、中和水性ゲルを３つのゲルポリアフロン分散系、１、２および３、の最終混合物に添加し、その後、その生成物がそれらのポリアフロン分散系の均質混合物になるまで単純な混合によって混合したことを除き、実施例１について説明したまさにその通りであった。
【０２２３】
安定性測定
実施例１ａにおける通りに安定性を試験した。
【０２２４】
本発明者らは、密封エッペンドルフ管内での４０℃で６ヶ月の保管後、カルシポトリオールおよびベタメタゾンのレベルが、それらの原レベルのそれぞれ１０４％および１１６％になることを観察した。安定性試験は続行中である。
【実施例１４】
【０２２５】
下記の組成の３つのゲルポリアフロン分散系および水性ゲルを下記の方法によって調製した。
【０２２６】
【表５７】
0005414542.tif 000058
【０２２７】
【表５８】
0005414542.tif 000059
【０２２８】
【表５９】
0005414542.tif 000060
【０２２９】
【表６０】
0005414542.tif 000061
【０２３０】
【表６１】
0005414542.tif 000062
【０２３１】
＊  最終調合物中のカルシポトリオール含有量は、３７．８μｇ／ｇである。
＊＊  最終調合物中のジプロピオン酸ベタメタゾン含有量は、５３４μｇ／ｇ（４１５μｇ／ｇのベタメタゾンと等価）である。
【０２３２】
製造方法
用いた方法は、中和水性ゲルを３つのゲルポリアフロン分散系、１、２および３、の最終混合物に添加し、その後、その生成物がそれらのポリアフロン分散系の均質混合物になるまで単純な混合によって混合したことを除き、実施例１について説明したまさにその通りであった。
【０２３３】
安定性測定
実施例１ａにおける通りに安定性を試験した。
【０２３４】
本発明者らは、密封エッペンドルフ管内での４０℃で３．５週間の保管後、カルシポトリオールおよびジプロピオン酸ベタメタゾンのレベルが、それらの原レベルのそれぞれ９９％および１３８％になることを観察した。保管安定性試験は、続行中である。
【実施例１５】
【０２３５】
下記の組成の３つのゲルポリアフロン分散系および水性ゲルを下記の方法によって調製した。
【０２３６】
【表６２】
0005414542.tif 000063
【０２３７】
【表６３】
0005414542.tif 000064
【０２３８】
【表６４】
0005414542.tif 000065
【０２３９】
【表６５】
0005414542.tif 000066
【０２４０】
【表６６】
0005414542.tif 000067
【０２４１】
＊  最終調合物中のカルシポトリオール含有量は、３７．８μｇ／ｇである。
＊＊  最終調合物中のジプロピオン酸ベタメタゾン含有量は、５３４μｇ／ｇ（４１５μｇ／ｇのベタメタゾンと等価）である。
【０２４２】
製造方法
用いた方法は、中和水性ゲルを３つのゲルポリアフロン分散系、１、２および３、の最終混合物に添加し、その後、その生成物がそれらのポリアフロン分散系の均質混合物になるまで単純な混合によって混合したことを除き、実施例１について説明したまさにその通りであった。
【０２４３】
安定性測定
実施例１ａにおける通りに安定性を試験した。
【０２４４】
本発明者らは、密封エッペンドルフ管内での４０℃で３．５週間の保管後、カルシポトリオールおよびジプロピオン酸ベタメタゾンのレベルが、それらの原レベルのそれぞれ９５％および１３６％になることを観察した。保管安定性試験は、続行中である。
【実施例１６】
【０２４５】
下記の組成の３つのゲルポリアフロン分散系および水性ゲルを下記の方法によって調製した。
【０２４６】
【表６７】
0005414542.tif 000068
【０２４７】
【表６８】
0005414542.tif 000069
【０２４８】
【表６９】
0005414542.tif 000070
【０２４９】
【表７０】
0005414542.tif 000071
【０２５０】
【表７１】
0005414542.tif 000072
【０２５１】
＊  最終調合物中のカルシポトリオール含有量は、３９．９μｇ／ｇである。
＊＊  最終調合物中のジプロピオン酸ベタメタゾン含有量は、５３６μｇ／ｇ（４１７μｇ／ｇのベタメタゾンと等価）である。
【０２５２】
製造方法
用いた方法は、中和水性ゲルを３つのゲルポリアフロン分散系、１、２および３、の最終混合物に添加し、その後、その生成物がそれらのポリアフロン分散系の均質混合物になるまで単純な混合によって混合したことを除き、実施例１について説明したまさにその通りであった。
【０２５３】
安定性測定
実施例１ａにおける通りに安定性を試験した。
【０２５４】
本発明者らは、密封エッペンドルフ管内での４０℃で３．５週間の保管後、カルシポトリオールおよびベタメタゾンのレベルが、それらの原レベルのそれぞれ１０１％および１３７％になることを観察した。保管安定性試験は、続行中である。
【実施例１７】
【０２５５】
下記の組成の３つのゲルポリアフロン分散系および水性ゲルを下記の方法によって調製した。
【０２５６】
【表７２】
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【０２５７】
【表７３】
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【０２５８】
【表７４】
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【０２５９】
【表７５】
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【０２６０】
【表７６】
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【０２６１】
＊  最終カルシポトリオールレベル  ４７．８μｇ／ｇ
＊＊  最終ＢＤＰレベル  ６２６μｇ／ｇ（４８７μｇ／ｇのベタメタゾンと等価）
製造方法
用いた方法は、中和水性ゲルを３つのゲルポリアフロン分散系、１、２および３、の最終混合物に添加し、その後、その生成物がそれらのポリアフロン分散系の均質混合物になるまで単純な混合によって混合したことを除き、実施例１について説明したまさにその通りであった。
【０２６２】
【表７７】
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【０２６３】
安定性は上で定義した通り；初期薬物レベルと比較していずれかの薬物の５％未満の損失。別様に述べていない限り、４０℃で保管。
ａ  カルシポトリオールおよびジプロピオン酸ベタメタゾンのレベル  原レベルの１０２％および９９％
＊  ベタメタゾンのレベル＝最終保管サンプルにおいてその原レベルの９５％
＊＊  ６ヵ月後、カルシポトリオールおよびジプロピオン酸ベタメタゾンのレベルは、原レベルのそれぞれ４２％および６５％になった。
＊＊＊  カルシポトリオールのレベル＝４０℃で４ヵ月後、原レベルの８６％
＊＊＊＊  ３ヵ月後、カルシポトリオールおよびジプロピオン酸ベタメタゾンのレベルは、それぞれ原レベルの９１％および７０％になった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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