(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0005468006.tif 000014
を有する化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物と、担体液体とを含む、組成物。
【請求項３】
前記担体液体が有機液体またはシリコーン液体から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記担体液体が揮発性シリコーンである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記揮発性シリコーンがオルガノシクロポリシロキサンである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記オルガノシクロポリシロキサンがデカメチルシクロペンタシロキサンである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
請求項１記載のアスコルビン酸のエステル誘導体を含むオルガノシロキサンの製造方法であって、
I) アスコルビン酸の少なくとも1個のヒドロキシ官能基から-OSi(CH3)3基を形成することによって、保護されたアスコルビン酸を準備する工程と、
II) 前記保護されたアスコルビン酸を、式：
(R3SiO)nR(3-n)Si-X-C(O)OR1
［式中、
Rはメチル基であり、
nは2であり、
Xは-(CH2)10-基であり、
R1は1〜20個の炭素原子を含むヒドロカルビル基または水素である］
を有するカルボキシ官能基含有オルガノシロキサンと混合して溶液を形成する工程と、
III) 前記溶液を、エステル結合形成を触媒し得る生体触媒と接触させる工程と、
IV) 前記アスコルビン酸部分の保護されたヒドロキシ官能基を脱保護する工程と
を含む、方法。
【請求項８】
前記カルボキシ官能基含有オルガノシロキサンの式中のR1がメチルまたはエチルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記生体触媒は酵素を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記酵素は加水分解酵素を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記加水分解酵素は、遊離または固定化された形態のいずれかで存在し、リパーゼ、プロテアーゼ、ホスホエステラーゼ、エステラーゼ、クチナーゼ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記加水分解酵素はリパーゼを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項７〜１２のいずれか一項に記載の方法で調製された生成物。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物を含む、ケラチン組織淡色化剤組成物。
【請求項１５】
請求項１３に記載の生成物を含む、ケラチン組織淡色化剤組成物。
【請求項１６】
前記ケラチン組織がヒトの皮膚を含む、請求項１４または１５に記載のケラチン組織淡色化剤組成物。
【請求項１７】
適当なビヒクルまたは基剤をさらに含む、請求項１４または１５に記載のケラチン組織淡色化剤組成物。
【請求項１８】
遊離のアスコルビン酸をさらに含む、請求項１７に記載のケラチン組織淡色化剤組成物。
【請求項１９】
エマルジョンの形態である、請求項１７に記載のケラチン組織淡色化剤組成物。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物を局所適用する工程を含む、ケラチン組織を淡色化する方法。
【請求項２１】
請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の組成物のうちいずれか１種を局所適用する工程を含む、ケラチン組織を淡色化する方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物を含む、パーソナルケア用組成物。
【請求項２３】
請求項１４〜１９のいずれか一項に記載のケラチン組織淡色化組成物のうちいずれか1種を含む、パーソナルケア用組成物。
【請求項２４】
保湿剤、サンケア、または化粧品である、請求項２２または２３に記載のパーソナルケア用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願との相互参照］
本出願は、2007年9月28日に出願された米国特許出願第60/975,863号明細書について優先権を主張するものである。
【０００２】
［技術分野］
本開示は、式(R3SiO)nR(3-n)Si-X-Aを有するオルガノシロキサン類に関連するものであり、式中、Rは1〜6個の炭素原子を含むアルキル基であり、nは1〜3であり、Xは二価の有機連結基であり、かつAはアスコルビン酸のエステル誘導体である。本開示は、さらには、アスコルビン酸のエステル誘導体を含むオルガノシロキサンの調製方法及び、その方法に従って調製された生成物にも関連する。本開示の化合物及び組成物は、ケラチン組織に局所的に適用した際の、組織を淡色化させるのに有用である。
【背景技術】
【０００３】
アスコルビン酸及び関連化合物は、皮膚の淡色化及び高色素沈着に関連するその他の技術において有用性が知られている。しかしながら、アスコルビン酸の配合物は、酸化を受けやすく、不安定化しやすい。さらには、これらの酸類を含む化粧品組成物または薬理組成物は、それら配合物の低いpHのために、繰り返しの局所適用によって組織の損傷またはヒトの皮膚を刺激する恐れがある。それ故に、アスコルビン酸及び他の関連化合物は、その他の疎水性物質と結合させて、それらの安定性及び性能を向上させてきた。ごく最近、アスコルビン酸及び2-ケト酸サッカライド類のエステル誘導体について国際公開第2006/066227号（特許文献１）に開示されており、ここで、このエステルは、アスコルビン酸または2-ケト酸サッカライド上の少なくとも1個のヒドロキシ官能基と、カルボキシ官能基含有オルガノシロキサンとの間でのエステル結合形成によって導入される。特許文献１に示唆されるオルガノシロキサン構造は多岐にわたっている。しかしながら、特許文献１に記載される実施例は、アスコルビン酸とのエステル結合を含む末端基を有する直鎖状のポリジメチルシロキサンに基づいたA-B-A構造を重視している。特許文献１に記載の実施例において皮膚の淡色化及び良好な配合物安定性が示される一方で、それらが、皮膚の淡色化にコウジ酸と同等またはより優れた効果を有することについては説明していない。コウジ酸による皮膚の淡色化については公知であり、皮膚の淡色化効果を測定する際の基準としてしばしば使用される。しかしながら、コウジ酸の水への溶解度によって、その送達及び配合物の許容度も制限され得る。さらには、コウジ酸のスキンケア配合物への使用は、国によっては安全性の理由により疑問視されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第2006/066227号
【特許文献２】米国特許第4,939,128号明細書
【特許文献３】米国特許第4,999,437号明細書
【特許文献４】米国特許第5,990,690号明細書（国際公開第96/18729号）
【特許文献５】米国特許第6,200,581号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Gupta et al, Biotechnol. Appl. Biochem. (2003) 37:63-71
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らは、予想外にも、アスコルビン酸のエステル誘導体を含む、特定の短鎖オルガノシロキサン類が、皮膚の淡色化を増大させることを見出した。具体的には、これらのアスコルビル含有短鎖オルガノシラン類は、コウジ酸と同等またはより優れた皮膚の淡色化効果を示す。さらには、本発明に係るアスコルビル含有短鎖オルガノシラン類は、多くの有機オイル及びシリコーン類との親和性から数多くのパーソナルケア用配合物において有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、式：
(R3SiO)nR(3-n)Si-X-A
［式中、
Rは1〜6個の炭素原子を含むアルキル基であり、
nは1〜3であり、
Xは二価の有機連結基であり、
Aはアスコルビン酸のエステル誘導体である］
を有する化合物に関連する。
【０００８】
本開示は、さらには、アスコルビン酸のエステル誘導体を含むオルガノシロキサンの調製方法、及びその方法によって調製された生成物を提供し、前記方法は、
I) アスコルビン酸の少なくとも1個のヒドロキシ官能基から保護基を形成することによって、保護されたアスコルビン酸を準備する工程と、
II) 前記保護されたアスコルビン酸を、式：
(R3SiO)nR(3-n)Si-X-C(O)OR1
［式中、
Rは1〜6個の炭素原子を含むアルキル基であり、
nは1〜3であり、
Xは2価の有機連結基であり、
R1は1〜20個の炭素原子を含むヒドロカルビル基または水素である］
を有するカルボキシ官能基含有オルガノシロキサンと混合させて、溶液を形成する工程と、
III) 前記溶液を、エステル結合形成を触媒し得る生体触媒と接触させる工程と、
IV) 任意選択により、保護基を脱保護する（ここで、前記保護基は官能基を含んでいてもよい）工程と
を含む。
【０００９】
本開示は、さらには、本発明に係るオルガノシロキサン化合物及び担体液体を含む組成物にも関連する。
【００１０】
本開示の化合物及び組成物がケラチン組織、特にヒトの皮膚に局所適用されたとき、組織の淡色化効果がもたらされる。
【００１１】
本開示は、なおもさらに、本明細書中に記載する化合物及び組成物を含むケラチン組織淡色化剤組成物にも関連する。
【００１２】
本開示は、なおもさらに、本明細書中に記載する化合物及び組成物を含むパーソナルケア組成物にも関連する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本開示は、式：
(R3SiO)nR(3-n)Si-X-A
［式中、
Rは1〜6個の炭素原子を含むアルキル基であり、
nは1〜3、またはnは2であり、
Xは二価の有機連結基であり、かつ
Aはアスコルビン酸のエステル誘導体である］
を有するオルガノシロキサン化合物に関連する。Rは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、またはヘキシルなどの、1〜6個の炭素原子を含むアルキル基であってよい。或いは、Rはメチルである。
【００１４】
Xは、二価の有機連結基である。Xが任意の有機連結基であってもよい一方で、典型的には、Xは1〜30個の炭素原子を含有する。Xは直鎖状または分岐状のC1〜C30アルキレン鎖であり得る。したがって、Xは、1〜30個の炭素原子を有する、または3〜12個の炭素原子を有する、或いは、例えば-(CH2)10-などの10個の炭素原子を有する、二価の脂肪族炭化水素基であってよい。
【００１５】
Aは、アスコルビン酸のエステル誘導体である。本発明に係る化合物の範囲は、アスコルビン酸及びイソアスコルビン酸のすべてのエステル誘導体を含み、ここでオルガノシロキサンは、エステル結合を介して、アスコルビン酸またはイソアスコルビン酸と共有結合している。本明細書で使用する用語「アスコルビン酸」は、L-アスコルビン酸またはD-エリソルビン酸と特に言及しない限り、アスコルビン酸及びそのジアステレオ異性体、イソアスコルビン酸、ならびにそれらの塩を含む。アスコルビン酸分子の4番目及び5番目の炭素原子はキラルであり、それぞれのキラル中心に2種のエナンチオ異性体の存在をもたらし合計4種のジアステレオ異性体が存在することになる。イソアスコルビン酸のエナンチオマーの1種は、D-エリソルビン酸としても知られている。その強力な還元性のために、D-エリソルビン酸は水溶性抗酸化剤として、L-アスコルビン酸と同様の技術的用途を有している。「アスコルビン酸」はまた、すべてのジアステレオ異性体の誘導体も含んでおり、その誘導体にはその１個または複数のフリーヒドロキシ官能基がエステル、エーテル、ケトンなどを形成しているものが含まれ、かつ、保護することを意図する基及び／または官能基を含むものを包含する。
【００１６】
(R3SiO)nR(3-n)Si-X-Aの式において、Aは、下記式：
【化１】
0005468006.tif 000002
を有していてよく、ここで、それぞれのPは、独立して、任意の保護基または官能基、プロトン、或いはアルカリまたはアルカリ土類金属から選択されるカチオンである。本明細書で使用する用語「保護基」は、アスコルビン酸の1個または複数のフリーヒドロキシ官能基に関して形成された基を含み、エステル、エーテル、ケトンなどが含まれる。一実施形態では、エステル誘導体を形成する方法は、アスコルビン酸またはその誘導体の少なくとも1個のヒドロキシ基を、エステル（例えば、酢酸エステル）またはエーテル（例えば、メチルエーテル）、エポキシ、または環状ケタールとして「保護する」ことを含む。具体的な実施形態では、アスコルビン酸は、2,3-イソプロピリデン-アスコルビン酸の形成による環状ケタールへの最初の変換によって、1個または複数のヒドロキシ部位が保護される。さらに、本明細書で使用する用語「保護」基は、官能基を含んでもよく、或いは追加された官能基が「保護」にまったく関与していなくてもよい。一実施形態では、アスコルビン酸は、官能化または保護され、或いはその両方がなされた少なくとも1個のヒドロキシ基を含有する。
【００１７】
別の具体的な実施形態では、アスコルビン酸の1個または複数のヒドロキシ部位をエステル（例えば、O-カーボネート、O-アセテート、O-ホスフェートなど）として保護する。後者は、続いて、以下に記載する生体触媒エステル化法を用いて誘導体化され、最終的には本発明の構造が生成される。さらには、アスコルビン酸のモノ-及びジホスフェートの形成は、文献に完全に記載されている。例えば、Katoらの米国特許第4,939,128号明細書（特許文献２；その内容を参照により援用する）は、アスコルビン酸のリン酸エステルの形成について教示している。同様に、Doblerらの米国特許第4,999,437号明細書（特許文献３；その内容もまた参照により援用する）は、アスコルビン酸-2-ホスフェートの調製について記載している。別の具体的な実施形態では、アスコルビン酸はエーテルの形成によってヒドロキシ基は保護され、とりわけ具体的な実施形態では、保護基はトリメチルシリルエーテルである。これら公知のアスコルビン酸誘導体のいずれも、本発明の範囲内で使用され得る。
【００１８】
極めて具体的な実施形態では、オルガノシロキサン化合物は、下記式：
【化２】
0005468006.tif 000003
を有しており、以降、「AUTS」と称す。
【００１９】
上記記載したアスコルビン酸のエステル誘導体を含むオルガノシロキサンを調製する過程または方法はさまざまである。或いは、これらオルガノシロキサンは本明細書に記載する方法によって調製してもよい。したがって、本開示は、さらに、アスコルビン酸のエステル誘導体を含むオルガノシロキサンの調製方法を提供し、前記方法は、
I) アスコルビン酸の少なくとも1個のヒドロキシ官能基から保護基を形成することによって、保護されたアスコルビン酸を準備する工程と、
II) 前記保護されたアスコルビン酸を、式：
(R3SiO)nR(3-n)Si-X-C(O)OR1
［式中、
R、n、及びXは上記と同義であり、
R1は、1〜20個の炭素原子を含むヒドロカルビル基または水素である］
を有するカルボキシ官能基含有オルガノシロキサンと混合させて、溶液を形成する工程と、
III) 前記溶液を、エステル結合形成を触媒し得る生体触媒と接触させる工程と、
IV) 任意選択により、保護基を脱保護する（ここで、前記保護基は官能基を含んでいてもよい）工程と
を含む。
【００２０】
前記方法の工程(I)は、アスコルビン酸の少なくとも1個のヒドロキシ官能基から保護基を形成することによって、保護されたアスコルビン酸を提供する。保護基は、上記記載と同じものである。具体的な実施形態では、ヒドロキシ基はトリメチルシリル（TMS）エーテルの形態で保護され、極めて具体的な実施形態では、保護されたアスコルビン酸はテトラ-O-トリメチルシリルアスコルビン酸を含む。テトラ-O-トリメチルシリル誘導体としての保護は、アスコルビン酸とカルボキシ官能基含有オルガノシロキサンとの混和性を高めることができる。テトラ-O-トリメチルシリル誘導体としての保護はまた、カルボキシ官能性シロキサン、第三級アルコールなどの添加剤、またはエステル化反応によって生じた水の作用を通して、系内（in situ）での6-O-TMSエーテルの除去を可能にする。後者はまた、反応の進行時の水の蓄積を阻止する。6-O-TMSエーテルの除去は、保護されていたアスコルビン酸の6-OH基の後のエステル化を可能にする。
【００２１】
本実施形態では、以下に示すように、アスコルビン酸は、典型的にはアセトニトリルなどの適当な溶媒中で、1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザンと反応させる。
【００２２】
【化３】
0005468006.tif 000004
【００２３】
前記方法の工程(II)は、保護されたアスコルビン酸を、(R3SiO)nR(3-n)Si-X-C(O)OR1の式（ここで、R、n、及びXは上記と同義であり、R1は、1〜20個の炭素原子を含むヒドロカルビル基または水素である）を有するカルボキシ官能基含有オルガノシロキサンと混合させて、溶媒を形成することを包含する。(R3SiO)nR(3-n)Si-X-C(O)OR1の式を有するカルボキシ官能基含有オルガノシロキサンは、当分野で公知の任意の方法で調製することができる。典型的には、(R3SiO)nR(3-n)Si-X-C(O)OR1の式を有するカルボキシ官能基含有オルガノシロキサン類は、 (R3SiO)nR(3-n)Si-Hの平均式のオルガノ水素シロキサン（式中、R及びnは上記定義のとおりである）と、末端脂肪族不飽和を含有するカルボン酸またはエステルとのヒドロシリル化反応によって調製される。ヒドロシリル化反応を実施するための手法及び触媒は当分野において公知なものであり、本発明に係る方法の工程(II)において有用であるカルボキシ官能基含有オルガノシロキサンを調製するのにどれを用いてもよい。末端脂肪族不飽和を含有するカルボン酸またはエステルは、R2-Y-R1の式を有してもよく、ここで、R2は一価の脂肪族不飽和炭化水素基であり、Yは二価の炭化水素基であり、R1は上記定義のとおりである。典型的には、R2は、CH2=CH-、CH2=CHCH2-、またはCH≡C-、及び同様の置換された不飽和基（例えば、H2C=C(CH3)-及びHC≡C(CH3)-）である。一実施形態では、末端脂肪族不飽和を含有するカルボン酸またはエステルは、メチル-10-ウンデセノエートまたはエチル-10-ウンデセノエートなどのウンデセン酸エステルである。上記方法の工程(ＩＩ)において有用なカルボキシ官能基含有オルガノシロキサンを製造するための代表的な反応スキームを以下に示す。
【００２４】
【化４】
0005468006.tif 000005
【００２５】
前記方法の工程(III)は、溶液を、エステル結合形成を触媒し得る生体触媒と接触させることを包含する。本明細書で使用する用語「生体触媒」には、(1)生物資源から単離された、天然の、半合成の、または代謝的に処理された触媒物質；及び(2)生物学的経路を模倣した合成触媒分子、が含まれる。
【００２６】
本明細書で使用する用語「酵素」には、別の物質の化学変化を触媒し得る蛋白質が含まれる。この酵素は、野生型酵素または変異型酵素であってもよい。本発明の範囲内の酵素には、プルラナーゼ、プロテアーゼ、セルラーゼ、アミラーゼ、イソメラーゼ、リパーゼ、オキシダーゼ、オキシドリダクターゼ、ハイドラーゼ、アルドラーゼ、ケトラーゼ、グルコシダーゼ、オキシドリダクターゼ、ハイドラーゼ、アルドラーゼ、ケトラーゼ、グリコシダーゼ、リアーゼ、リガーゼ、トランスフェラーゼ、及びリガーゼが含まれるが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書で使用する用語「脂肪分解酵素」は、脂肪分解能、例えば、トリグリセリドまたはリン脂質を分解する能力を示すポリペプチド、蛋白質、または酵素を示す。脂肪分解酵素は、例えば、リパーゼ、ホスホリパーゼ、エストラーゼ、またはクチナーゼであってよい。本発明においては、脂肪分解活性は、当分野で公知の任意の方法に従って決定することができる。例えば、Gupta et al, Biotechnol. Appl. Biochem. (2003) 37:63-71（非特許文献１）、Andre, Christopheらの米国特許第5,990,690号明細書（国際公開第96/18729号）（特許文献４）を参照されたい。本明細書で使用する用語「蛋白質」は、1つまたは複数のポリペプチド鎖からなる、そのモノマーがペプチド結合で互いに結合されたアミノ酸である高分子ポリマーを示す。用語「蛋白質」及び「ポリペプチド」は、本明細書では時々同義的に用いられる。アミノ酸残基に対する従来の一文字コードまたは三文字コードが本明細書中で用いられる。
【００２８】
具体的な実施形態では、生体触媒には酵素が含まれ、より具体的な実施形態では、生体触媒には加水分解酵素が含まれる。極めて具体的な実施形態では、加水分解酵素は、リパーゼ、プロテアーゼ、ホスホエステラーゼ、エステラーゼ、アミダーゼ、クチナーゼ、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。より具体的な実施形態では、加水分解酵素にはリパーゼが含まれ、さらに具体的な実施形態では、リパーゼにはN435として市販されているCandida antarctica lipase B (CALB)の固定化形態が含まれ、Novozymes社（デンマーク）より入手可能である。
【００２９】
典型的には、工程(III)は、例えば、水または低分子量のアルコール類の除去または分離（sequestration）などの、エステル結合の形成を促進する条件下で実施され、これによってエステル官能基の加水分解は抑制される。
【００３０】
上述した化合物を調製するために追加の合成手法を用いることができることは、当業者であれば理解されるであろう。例えば、リンカー基（linker group）を、エステル結合形成を介してアスコルビン酸に結合させてもよく、続いて適当な化学を使用して、修飾されたリンカーをオルガノシロキサンポリマーと結合させてもよい。具体的な例としては、末端オレフィン官能基を含有するアスコルビン酸で修飾されたリンカーを、ヒドロシリル化を介してヒドリド官能基含有オルガノシロキサンと結合させてもよい。或いは、エステル結合は、酸塩化物を含むオルガノシロキサン（例えば、10-ウンデセノイルクロリド）と、アスコルビン酸との反応によるものであってもよい。
【００３１】
本開示はさらには、上記記載のオルガノシロキサン化合物及び担体液体を含む組成物を提供する。この担体液体は、有機液体またはシリコーン液体のいずれかであってよい。適当な担体液体としては、シリコーン類、直鎖及び環状両方の、有機オイル、有機溶媒、及びこれらの混合物が含まれる。溶媒の具体例は、米国特許第6,200,581号明細書（特許文献５）に開示されており、その開示内容は参考として本説明に含まれる。
【００３２】
典型的に、担体液体は、25℃にて1〜1,000mm2/秒の範囲の粘性を有する、低粘度シリコーン、または揮発性メチルシロキサン、または揮発性エチルシロキサン、または揮発性メチルエチルシロキサンであり、例えば、ヘキサメチルシクロトリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン、オクタメチルトリシロキサン、デカメチルテトラシロキサン、ドデカメチルペンタシロキサン、テトラデカメチルヘキサシロキサン、ヘキサデカメチルヘプタシロキサン、ヘプタメチル-3-{(トリメチルシリル)オキシ}トリシロキサン、ヘキサメチル-3,3-ビス-{(トリメチルシリル)オキシ}トリシロキサン、ペンタメチル{(トリメチルシリル)オキシ}シクロトリシロキサン、ならびにポリジメチルシロキサン類、ポリエチルシロキサン類、ポリメチルエチルシロキサン類、ポリメチルフェニルシロキサン類、ポリジフェニルシロキサン類が挙げられる。
【００３３】
有機溶媒としては、芳香族炭化水素類、脂肪族炭化水素類、アルコール類、アルデヒド類、ケトン類、アミン類、エステル類、エーテル類、グリコール類、グリコールエーテル類、アルキルハライド類、及び芳香族ハライド類が例示されるが、それらに限定されない。炭化水素類は、イソドデカン、イソヘキサデカン、Isopar L（C11〜C13）、Isopar H（C11〜C12）、水素化ポリデセンが含まれる。エーテル類及びエステル類は、イソデシルネオペンタノエート、ネオペンチルグリコールヘプタノエート、グリコールジステアレート、ジカプリリルカーボネート、ジエチルヘキシルカーボネート、プロピレングリコール-n-ブチルエーテル、エチル-3-エトキシプロピオネート、プロピレングリコールメチルエーテルアセテート、トリデシルネオペンタノエート、プロピレングリコールメチルエーテルアセテート（PGMEA）、プロピレングリコールメチルエーテル（PGME）、オクチルドデシルネオペンタノエート、ジイソブチルアジペート、ジイソプロピルアジペート、プロピレングリコールジカプリレート/ジカプラート、及びオクチルパルミテートが含まれる。独立した化合物（stand alone compound）として、または担体液体の成分として適切な追加の有機担体液体としては、脂肪類、オイル類、脂肪酸類、及び脂肪族アルコール類が含まれる。
【００３４】
担体液体と併用されるオルガノシロキサン化合物の量は、広く変更することができ、例えば、担体液体中のオルガノシロキサンは0.1質量%〜99質量%である。
【００３５】
アスコルビン酸のエステル誘導体を含むオルガノシロキサン類を含有する配合物は、皮膚淡色化製品における使用が考えられる。例えば、0.1〜50%の活性アスコルビン酸を含有する、アスコルビン酸のエステル誘導体を含むオルガノシロキサン及び水のエマルジョンを、一定の期間にわって皮膚に適用し、皮膚の色調を淡色化させ、シミ及びその他の変色を除去する。前記配合物中の活性アスコルビン酸は、カルボキシ官能基含有ポリシロキサンに共有結合されているか、フリーの共役していないアスコルビン酸、及びそれらの混合物であってよい。そのような配合物は、任意選択で、追加の活性化合物を含んでもよく、例えば、ビタミン類、香料、抗酸化剤、ハーブ抽出物、界面活性剤、保湿剤などが含まれる。
【００３６】
1つの具体的な実施形態では、本発明に係るアスコルビン酸のいずれかのエステル誘導体を包含する、ケラチン組織淡色化剤を目的とする。具体的な実施形態では、ケラチン組織はヒトの皮膚を包含する。さらなる実施形態では、安全かつ有効量のケラチン組織淡色化剤と、適当なビヒクルまたは基剤とを含む組成物を提供する。さらに具体的な実施形態では、本組成物はエマルジョンの形態である。これら実施形態の一側面では、この新規化合物は、本発明に係るアスコルビン酸のエステル誘導体を含むオルガノシロキサンを包含し、制御放出性ケラチン組織淡色化剤として考えられる。
【００３７】
さらなる実施形態は、本発明に係るアスコルビン酸のエステル誘導体を含有する組成物の局所適用を含む、ケラチン組織の淡色化方法を提供する。1つの具体的な実施形態では、アスコルビン酸のエステル誘導体を含むオルガノシロキサンを含有する制御放出性組成物の局所適用を含む、ケラチン組織の淡色化方法を提供する。このような「制御放出」は、例えば、アスコルビン酸の持続放出を可能にするか、または続いて生じるフリーのアスコルビン酸への変換をする前駆体の送達によって達成される。極めて具体的な実施形態では、制御放出性組成物は、本発明に係るアスコルビン酸のエステル誘導体を含むオルガノシロキサンを含有する。
【００３８】
その他の実施形態は、化粧品組成物またはパーソナルケア用組成物を含むパーソナルケア用配合物を目的とする。本発明に係るアスコルビン酸のエステル誘導体を含むオルガノシロキサンが、皮膚及び粘膜に対して極めて高い浸透性を示すことから、それらは、皮膚に、毛髪に、及び経口で使用可能な製品を一般に含む化粧用途に適している。本発明に係るエステル誘導体はまた、化粧品に適したその他の成分、例えば、オイル基剤、水溶性基剤、香味料、着色剤、染料、冷却剤、保湿剤、皮膚軟化剤、乳化剤、ゲル化剤、増粘剤、界面活性剤、起泡安定化剤、クリアランス、抗酸化剤、殺菌剤、防腐剤、膜形成剤、及び噴射剤などと混合することも可能である。本発明に係る化粧品は、少なくとも0.1w/w%、好ましくは少なくとも1.0w/w%の、本発明のエステル誘導体を含んでいる。本発明に係るエステル誘導体はまた、皮膚を通しての吸収を介して利点をもたらすことを目的とするその他の有益な薬剤に対する皮膚吸収増大効果を、それらの有益な薬剤とともに投与した場合にもたらし得ることも考えられる。本発明に係るエステル誘導体はまた、望ましくは1種または複数の医薬品または栄養剤と混合してもよく、例えば、ビタミン類、アミノ酸類、ペプチド類、ホルモン類、抽出物、血管拡張剤、血液循環促進剤、細胞活性化剤、抗炎症薬、蕁麻疹予防剤（urtication-preventing agent）、皮膚機能増進剤、酵素、及び角質溶解剤（keratolytic）が含まれる。この混合物は、液体、エマルジョン、クリーム、ペースト、粉末、顆粒、または固体の製品の形態であってよい。本発明に係るパーソナルケア用組成物は、少なくとも0.1w/w%、好ましくは1.0w/w%の本発明に係るエステル誘導体を含む。
【００３９】
また考えられるのは、最小限の水分量しか含有していない配合物であり、ここで、アスコルビン酸のエステル誘導体を含むオルガノシロキサンは、ポリジメチルシロキサン、ポリジメチルシロキサンポリエーテル類、シロキサン樹脂、及びその他のオルガノシロキサン化合物を包含する、追加のポリシロキサン物質と配合される。そのような配合物もまた、ビタミン類、香料、抗酸化剤、ハーブ抽出物などを包含する、追加の活性化合物を含んでよい。
【実施例】
【００４０】
以下の実施例は、当業者に本発明を説明するために提供されるものであり、本発明の範囲を制限することは意図されていない。すべての測定及び実験は、特に明示しない限り、23℃で行った。
【００４１】
［実施例１］
トリシロキサン-ウンデシルメチルエステルの調製
実験1A
5000mlの三口フラスコに、1,1,1,3,5,5,5-ヘプタメチルトリシロキサン（1,329g、6.0mol）及びメチル-10-ウンデセノエート（1,421.0g、7.2mol）を導入した。この混合物を80℃まで加熱し、塩化白金酸1.0質量パーセントの2-プロパノール溶液1.4mlを添加した（最終的な白金含量は4ppmである）。続いて、この混合物の温度を100℃で24時間維持した。SiH含量の測定により、反応が98%完了したところまで進行したことを確認した。過剰なメチル-10-ウンデセノエート及びその他の揮発性物質は、上記混合物を105℃/1mmHgに加熱することによって除去した。FTIR、GC、13C-NMR、及び29Si-NMRによる生成物の同定により、目的とする化合物をわずかに黄褐色を帯びた液体として得たことを確認した。
【００４２】
実験1B
1,1,1,3,5,5,5-ヘプタメチルトリシロキサン（1,208.2g、5.4mol）を5000ml三口フラスコに導入した。メチル-10-ウンデセノエート（1,291.9g、6.5mol）を添加漏斗に充填した。容器内の含有物を75℃に加熱し、少量のメチル-10-ウンデセノエートを、2.67質量パーセントのPt IV溶液0.45mlを添加する直前に導入した（最終的なPt含量は4ppmである）。反応温度が100℃を超えないように滴下速度を調節しながら、添加漏斗からメチル-10-ウンデセノエートを添加した。メチル-10-ウンデセノエートの添加が完了した後、混合物を90℃で12時間保持した。SiHの消費量に基づいて、反応が98%完了したことを確認した。粗反応生成物を95℃/1mmHgに加熱することで、生成物より揮発性物質及び過剰なメチル-10-ウンデセノエートを除去した。生成物の同定（GC、FTIR、13C-NMR、及び29Si-NMR）により、目的とする化合物がわずかに黄褐色を帯びた液体として得られたことを確認した。
【００４３】
実験1C
1,1,1,3,5,5,5-ヘプタメチルトリシロキサン（1,691.5g、7.6mol）を5000ml三口フラスコに導入した。使用前に71〜74℃/1mmHgで蒸留したメチル-10-ウンデセノエート（1,000.1g、5.0mol）を添加漏斗に充填した。容器内の含有物を70℃に加熱し、少量のメチル-10-ウンデセノエートを、2.67質量%のPt IV溶液0.60mlを添加する直前に導入した（最終的なPt含量は4ppmである）。反応温度が90℃を超えないように滴下速度を調節しながら、添加漏斗からメチル-10-ウンデセノエートを添加した。メチル-10-ウンデセノエートの初期量を添加した後、追加分の808.5g（4.1mol）を添加漏斗を用いて添加した。すべてのメチル-10-ウンデセノエートを添加した後、混合物を75℃で1時間保持し、この時点で、FTIRにより、SiHの消費量に基づいて、反応が99.5%完了したことを確認した。90℃/1mmHgにおいて、粗生成混合物より揮発性物質及び過剰なメチル-10-ウンデセノエートを除去した。反応フラスコ内の圧力を大気圧下に戻し、活性炭素50gを導入した。混合物を90℃にて6時間保持した。続いて、混合物をセライトを通して濾過することによって、生成物を無色の液体として得た。同定（GC、FTIR、13C-NMR、及び29Si-NMR）により、目的とする生成物が得られたことを確認した。さらには、ICP分析により、この生成物中の白金含有量が<1ppmであることを確認した。
【００４４】
［実施例２］
トリシロキサン-ウンデシルエチルエステルの調製
1,1,1,3,5,5,5-ヘプタメチルトリシロキサン（116.6g、0.52mol）及びエチル-10-ウンデセノエート（133.5g、0.63mol）を500ml三口フラスコに導入した。混合物を80度に加熱し、2.67質量%のPt IV溶液60μlを添加した（最終Pt含量5ppm）。次いで、混合物の温度を6時間100℃に保持した。SiH含有量の測定により、反応が98.5%完了まで進行したことを確認した。過剰なエチル-10-ウンデセノエート及びその他の揮発性物質は、混合物を105℃/1mmHgまで加熱することによって除去した。FTIR、GC、13C-NMR、及び29Si-NMRによる生成物の同定によって、目的とする生成物がわずかに黄褐色を帯びた液体として得られたことを確認した。
【００４５】
［実施例３］
トリメチルシリル官能基含有アスコルビン酸の調製
5000ml三口丸底ジャケット付きフラスコにアセトニトリル（1883.5g）を添加した。このフラスコを、設定温度0℃の、不凍液/水溶液を含む循環水浴に接続した。フラスコの側管に小さな通気口を設けた。フラスコをパージし、次いで、キャッピング過程において発生するアンモニアを除去するために、反応の間中、窒素スイープ（nitrogen sweep）を行った。テフロン（登録商標）製の撹拌棒及び撹拌用パドルを備えたメカニカルスターラーを用いて激しく撹拌したアセトニトリル中に、L-アスコルビン酸（536.0g、1.11mol）をゆっくりと添加した。この混合物を激しく撹拌しながら、1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン（1109.3g、2.54mol）を添加した。0℃にて終夜混合した。この混合物を、続いて、さらに2時間撹拌して室温に平衡化させた。反応混合物を回収用の一口丸底フラスコに移し、ロータリーエバポレーター（Rotavapor）を用いて減圧下35〜50℃で濃縮した。生成した透明な液体をアンバーボトルに移し、窒素でパージして、貯蔵のために4℃の冷蔵庫内に保管した。
【００４６】
［実施例４］
アスコルビルウンデシルトリシロキサン（AUTS）の調製
実施例3のトリメチルシリル官能基含有アスコルビン酸（201.4g、0.43mol）及び蒸留した実施例1のトリシロキサンウンデシルメチルエステル（190.5g、0.43mol）を、設定温度70℃の循環水浴に接続された600ml水ジャケット付き反応フラスコに添加した。このフラスコを窒素スイープ下にし、反応中に生成するメタノールを除去するため、フラスコの1つの口に小さな通気口を設けた。ポリアクリル酸樹脂ビードに固定化されたリパーゼ酵素（39.22g）及びt-アミルアルコール（47.84ｇ）を、激しく撹拌したフラスコ中に添加した。反応混合物を87.5時間混合した後、反応容器から2000ml一口丸底フラスコに移した。メタノール（407.7g）をフラスコに添加し、フラスコを密閉して、Rotavaporを用いて減圧せずに、室温にて2時間混合した。このフラスコから、減圧下、ブフナー漏斗（Buchner funnel）にワットマン（Whatman）No.5濾紙を用いて固体粒子を濾過した。続いて、麦わら色の粘性液体が得られるまで、減圧下、65℃に設定したRotavaporを用いて生成物からメタノールを除去した。アセトン（230.2g）を反応生成物に添加し、生成物全体がアセトンと混合して溶液になるまで、減圧せずにRotavaporを用いて混合した。溶液を3500rpmで遠心分離して、生成物から未反応のアスコルビン酸を分離した。液層を回収して、再び遠心分離した。この過程を、溶液中に視覚的に明らかな残留物が確認されることがなくなるまで繰り返した。続いて、68℃にてRotavaporを用いた真空除去（vacuum strip）によりアセトンを除去した。生成物は、透明な、琥珀色/麦わら色の粘性液体である。
【００４７】
［実施例５］
アスコルビルウンデシルトリシロキサンの調製（エチルエステルから）
実施例3のトリメチルシリル官能基含有アスコルビン酸（15.0g、0.32mol）及び実施例2のトリシロキサンウンデシルエチルエステル（13.6g、0.32mol）を、設定温度70℃の循環水浴に接続された50ml水ジャケット付き反応フラスコに添加した。このフラスコを窒素スイープ下にし、反応中に生成するメタノールを除去するため、フラスコの1つの口に小さな通気口を設けた。ポリアクリル酸樹脂ビードに固定化されたリパーゼ酵素（3.2g）及びt-アミルアルコール（3.9g）を、激しく撹拌したフラスコ中に添加した。反応混合物を72時間混合した後、反応容器から50ミリリットルの遠心分離管に移した。この管を4000rpmで遠心分離して、生成物から未反応のアスコルビン酸を分離した。液層を回収し、再び遠心分離した。この過程を、溶液中に視覚的に明らかな残留物が確認されることがなくなるまで繰り返した。キャップされた生成物は、琥珀色/麦わら色の粘性液体である。
【００４８】
［実施例６］
リサイクルプロセスを用いたアスコルビルウンデシルトリシロキサン（AUTS）の調製
実施例3のトリメチルシリル官能基含有アスコルビン酸（354.5g、0.73mol）、実施例1のトリシロキサンウンデシルメチルエステル（320.9g、0.73mol）、及びシクロペンタシロキサン（386.8g）を、設定温度70℃の循環水浴に接続された2000ml水ジャケット付き反応フラスコに添加した。このフラスコを窒素スイープ下にし、反応中に生成するメタノールを除去するため、フラスコの1つの口に小さな通気口を設けた。フラスコの排液部をガラスアダプターを介して内径1/8インチのテフロン（登録商標）チューブに締付継手（compression fittings）を用いて接続した。このチューブを、直径1インチ、全長300mlの水ジャケット付きカラムの頂部と接続した。このカラムを、下から上に、粗ディスクフィルター、ガラスビード（35.0g）、及びポリアクリル酸樹脂ビードに固定化されたリパーゼ酵素（65.１g）で充填した。チューブをカラムの排出口に接続し、元の反応フラスコへ流れて戻る。反応混合物を、テフロン（登録商標）製の撹拌棒及び撹拌用パドルを備えたメカニカルスターラーを用いてゆっくりと撹拌した。この混合物は、フラスコの底部からチューブ、圧力安全弁（pressure relief valve）、圧力ゲージを経てカラムの頂部へとポンプで送り込まれ、カラムの底部を経てフラスコ内に再び送り込まれる。この反応混合物を124.5時間混合／ポンプで送り込み、続いて、反応容器から3000mlの一口丸底フラスコ内へと移した。メタノール（684.7g）をフラスコに添加し、フラスコを密閉して、Rotavaporを用いて減圧せずに、室温にて2時間混合した続いて、麦わら色の粘性液体が得られるまで、減圧下、65℃に設定したRotavaporを用いて生成物からメタノールを除去した。アセトン（700.0g）を反応生成物に添加し、生成物全体がアセトンと混合して溶液になるまで、減圧せずにRotavaporで混合した。溶液を3500rpmで遠心分離して、生成物から未反応のアスコルビン酸を分離した。液層を回収して、再び遠心分離した。この過程を、溶液中に視覚的に明らかな残留物が確認されることがなくなるまで繰り返した。続いて、68℃にてRotavaporを用いた真空除去によりアセトンを除去した。生成物は、透明な、琥珀色/麦わら色の粘性液体である。
【００４９】
［実施例７］
トリメチルシリルエーテル（TMS）でキャップされたアスコルビルウンデカノエートトリシロキサン（AUTS）生成物を精製するための薄膜ストリップ（thin film strip）
（例えば、実施例3の）トリメチルシリル官能基含有アスコルビン酸を含む反応生成混合物を、薄膜ストリップ装置の容器に配置した。装置の外部ジャケットを加熱し、175±5℃に維持した。その系を真空ポンプで減圧させ、系の圧力が1.5mmHg未満になるまで稼働させた。温度及び圧力が設定値に到達したら、その生成混合物を薄膜ストリップワイパーブレード（thin film stripper wiper blade）の頂部に導入し、動力装置を作動させてワイパーアセンブリの回転を開始した。原料は、ワイパーブレードが覆われることがない程度の速度で、上記容器から導入した（〜1ml/分）。このような条件下の揮発性物質、トリメチルシリルエーテルでキャップされたアスコルビン酸及びメチル-10-ウンデカノエートトリシロキサンは揮発し、内部コールドフィンガー上で液化する一方で、精製されたトリメチルシリルエーテルでキャップされたアスコルビル-10-ウンデカノエートトリシロキサンは、薄膜ストリップの非揮発性部分に残留する。この過程の非揮発性及び揮発性部分の両方を回収する。この方法を用いることにより、1%未満のトリメチルシリルエーテルでキャップされたアスコルビン酸及び1%未満のメチル-10-ウンデカノエートトリシロキサンを含有するトリメチルシリルエーテルでキャップされたアスコルビルウンデカノエートトリシロキサンを得ることが可能となる。
【００５０】
［実施例８］
アスコルビル-10-ウンデカノエートトリシロキサンを調製するための非酵素的方法
5.0g（28.4mmol）のアスコルビン酸、4.7ml（3.4g、34.0mmol）のトリエチルアミン、及び30mlのN,N-ジメチルホルムアミドを、50ml三口丸底フラスコに添加した。撹拌しながら、上記混合物に7.0g（34.5mmol）の10-ウンデセノイルクロリドをゆっくりと添加した。添加している最中、若干の発熱が観察された。この混合物を2.5時間撹拌し、続いて、生じた沈殿物を除去するために濾過した。濾液をトルエンで希釈し、分液漏斗に移した後、2×100ml量の水、2×100ml量の飽和炭酸水素ナトリウム、2×100mlの水、続いて1×100mlの飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、溶媒をロータリーエバポレーターで留去することで、淡黄色のオイルを得た。
【００５１】
［実施例９］
アスコルビルウンデシルトリシロキサン（AUTS）による皮膚淡色化
本実施例は、本発明の皮膚淡色化配合物による細胞生存特性及び有効性を説明する。具体的には、本発明に係る2種の配合物（実施例4に基づいて調製したAUTSを含む）、水（ネガティブコントロール）、1%コウジ酸（Sigma、WI）水溶液（ポジティブコントロール）、及びD5のアスコルビルテトライソパルミテート（デカメチルシクロペンタシロキサン）を評価して、細胞生存率（cell viability）及び皮膚淡色効果について比較した（表１を参照）。
【００５２】
【表１】
0005468006.tif 000006
【００５３】
MelanoDerm（商標）細胞生存率は、試験製剤及び対照製剤に暴露した後、細胞賦活性評価試験（MTT assay）を用いて測定した。試験は、Melanoderm（商標） tissue mode MEL 300 A細胞株〔MatTek社（Ashland, MA）より入手可能なMelanoDerm細胞モデル〕を用いて行った。このMelanoDerm（商標）モデルは、多層を形成するように共培養された、正常な、ヒト由来の表皮ケラチン細胞及びメラニン細胞からなり、これらは、ヒト表皮の高度に分化したモデルである。MTTデータは、MalenoDerm（商標）皮膚モデルの生存率がこの処置によって影響を受けなかったことを示した。（10μl及び25μl用量での、D5中の両物質による細胞生存率は>90%であった）。
【００５４】
皮膚の美白効果は、それぞれの試料を6回適用した後のメラニン濃度（μg/ml）を測定することにより評価した。結果を表2に示す。
【００５５】
【表２】
0005468006.tif 000007
【００５６】
［比較例９］
各種パーソナルケア溶媒に対するアスコルビルウンデシルトリシロキサン（AUTS）の溶解性
本開示に係るアスコルビン酸のエステル誘導体を含むオルガノシロキサン類、及び国際公開第2006/066227号（特許文献１）に開示されたオルガノシロキサン類の溶解特性を示す。
【００５７】
36質量%の対照試料及び記載した溶媒の混合物を、ガラスバイアル中に調製した。混合物を含む密閉したガラスバイアルを、続いて、60℃の湯浴に入れ、定期的に振り、観察した。表3にまとめるように、本発明に係る代表的なオルガノシロキサン類は、改善された溶媒特性を示す。
【００５８】
比較試料#1は、特許文献１の実施例4に係るアスコルビル含有オルガノシロキサンと同一の平均式である。
【００５９】
比較試料#2は、特許文献１の実施例6に係るアスコルビル含有オルガノシロキサンと同一の平均式である。
【００６０】
AUTSは、上述したとおり、実施例4の代表例である。
【００６１】
【表３】
0005468006.tif 000008
【００６２】
［実施例１０］
アスコルビルウンデシルトリシロキサン（AUTS）を含むパーソナルケア用配合物
代表的なアスコルビルウンデシルトリシロキサン類は、以下に例示するように、各種パーソナルケア用配合物に組み込まれている。
【００６３】
顔用保湿剤
【表４】
0005468006.tif 000009
【００６４】
手順：AUTS、シクロペンタシロキサン、及びコハク酸ジエチルヘキシルを、全バッチを入れるのに十分大きな容器内で混ぜ合わせた。これらの成分を、AUTSが完全に分散されるまで、ゆっくり撹拌しながら約60℃に加熱した。Simulgel FLを添加した後、約55℃に温度を維持した状態で、均一になるまで混合した。B相の成分を別の容器で、均一溶液が得られるまで混合し、約55℃に加熱した。連続的に混合しながら、A相にB相をゆっくりと添加した。より多くのB相を添加することにより、バッチの密度が増大した。すべてのB相を添加した後、バッチが確実に撹拌されるように混合することで効率よく生産し、そのバッチを室温まで冷却させた。
【００６５】
無機日焼け止め剤を含む顔用保湿剤
【表５】
0005468006.tif 000010
【００６６】
手順：高混練性能を有する装置を用いて、ジメチコン中にUV-TITAN M262を分散させることで、二酸化チタンを完全に分散させた。この分散媒はとっておく。AUTS及びシクロペンタシロキサンを、全バッチを入れるのに十分大きな容器内で混ぜ合わせた。これらの成分を、AUTSが完全に分散されるまで、ゆっくり撹拌しながら約60℃に加熱した。Simulgel GL及び二酸化チタン分散媒を添加した後、約55℃の温度に維持した状態で、均一になるまで混合した。別の容器で、B相の成分を均一な溶液が得られるまで混合し、約55℃に加熱した。連続的に混合しながら、A相にB相をゆっくりと添加した。より多くのB相を添加するにつれて、バッチの密度は増大した。すべてのB相を添加した後、バッチが確実に撹拌されるように混合することで効率よく生産し、そのバッチを室温まで冷却させた。
【００６７】
有機日焼け止め剤を含む顔用保湿剤
【表６】
0005468006.tif 000011
【００６８】
手順：AUTS、シクロペンタシロキサン、及びエチルヘキシルメトキシシンナメートを、全バッチを入れるのに十分大きな容器内で混ぜ合わせた。これらの成分を、AUTSが完全に分散されるまで、ゆっくり撹拌しながら約60℃に加熱した。Simulgel FLを添加した後、約55℃の温度に維持した状態で、均一になるまで混合した。別の容器で、B相の成分を均一な溶液が得られるまで混合し、約55℃に加熱した。連続的に混合しながら、A相にB相をゆっくりと添加した。より多くのB相を添加することにより、バッチの密度が増大した。すべてのB相を添加した後、バッチが確実に撹拌されるように混合することで効率よく生産し、そのバッチを室温まで冷却させた。
【００６９】
無水日焼け止め軟膏
【表７】
0005468006.tif 000012
【００７０】
手順：高混練性能を有する装置を用いて、ジメチコン中にUV-TITAN M262を分散させることで、二酸化チタンを完全に分散させた。残りの成分を適当な混合容器内で混ぜ合わせた。これらの成分を約60℃に加熱した後、AUTSが融解し、かつ均一に分散されるまで混合した。バッチの冷却を開始した後、二酸化チタン／ジメチコン分散媒をバッチ中に添加した。均一になるまで混合し、バッチが室温まで冷却されるまで混合し続けた。
【００７１】
油中水型日焼け止めローション
【表８】
0005468006.tif 000013
【００７２】
手順：高混練性能を有する装置を用いて、ジメチコン中にUV-TITAN M262を分散させることで、二酸化チタンを完全に分散させた。二酸化チタンとA相の残りの成分とを、全バッチを含有するのに十分大きな反応容器内で混ぜ合わせた。A相を約60℃に加熱し、AUTSが融解し、均一に分散されるまで混合した。別の容器でB相の成分を一緒にし、均一な溶液が得られるまで混合し、続いて、約60℃に加熱した。激しく撹拌しながらA相にB相をゆっくりと添加し、B相がそのバッチ中に速やかに組み込まれるようにする。すべてのB相を添加した後、冷却を開始し、さらに10〜15分間撹拌し続けた。