(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ０）
【化１】
0005579203.tif 000058
［式中、
Ｒ１’は、
（１）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいモルホリニル基、
（２）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、
（３）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、
（４）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいピロリル基、
（５）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、
（６）（ａ）Ｃ３−６シクロアルキル基およびフェニル基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、並びに
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、
（７）Ｃ１−６アルキルスルファニル基、
（８）Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（９）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（１０）Ｃ３−６シクロアルケニル基
を示し；
Ｒ２’は、水素原子、またはＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ３’は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を示す。
但し、
３-（３−メチルモルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル)−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン、および
３−（３−エチルモルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
を除く。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１’が、
（１）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいモルホリニル基、
（２）Ｃ１−６アルキル基で置換されたピペリジル基、
（３）Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されたピロリジニル基、
（４）Ｃ１−６アルキル基で置換されたピロリル基、
（５）Ｃ１−６アルキル基で置換されたイミダゾリル基、
（６）（ａ）Ｃ３−６シクロアルキル基およびフェニル基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、並びに
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、
（７）Ｃ１−６アルキルスルファニル基、
（８）Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（９）Ｃ３−６シクロアルキル基、または、
（１０）Ｃ３−６シクロアルケニル基
である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
式（Ｉ）
【化２】
0005579203.tif 000059
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいモルホリノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基またはＣ３−６シクロアルケニル基を示し；
Ｒ２は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。
但し、
３-（３−メチルモルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル)−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン、および
３−（３−エチルモルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
を除く。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいモルホリノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ３−６シクロアルキル基である、請求項３記載の化合物、またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、メチル基およびエチル基から選択される置換基で置換されていてもよいモルホリノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）アミノ基、イソプロポキシ基およびシクロプロピル基であり；かつ
Ｒ２が、水素原子またはメチル基である、請求項３記載の化合物、またはその塩。
【請求項６】
３−（１−メチルエトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩。
【請求項７】
６−メチル−３−(モルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩。
【請求項８】
６−メチル−３−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩。
【請求項９】
３−シクロプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩。
【請求項１０】
３−（２−メチルピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩。
【請求項１１】
３−（２−メチルピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
【請求項１３】
３-（３−メチルモルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩を含有する医薬。
【請求項１４】
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル)−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩を含有する医薬。
【請求項１５】
３−（３−エチルモルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩を含有する医薬。
【請求項１６】
セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤である、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１７】
下部尿路症状、肥満、および/または臓器脱の予防または治療薬である、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１８】
下部尿路症状、肥満および/または臓器脱の予防または治療薬を製造するための、請求項１〜１１および１３〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有し、下部尿路症状、肥満および／または臓器脱などの予防または治療剤等として有用なピラジノオキサゼピン誘導体に関する。
【０００２】
（発明の背景）
セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体は、生体内伝達物質セロトニンの受容体の一つであり、主に中枢神経系に分布し、生体内の多くの生理機能を制御している。代表的な例として食欲の制御があり、中枢セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体を刺激すると摂食行動が低下して体重が減少することがげっ歯類の研究で明らかにされている。また、ヒトにおいてもセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤を投与すると、食欲が抑制されて体重が減少することが報告されている（非特許文献１参照）。その他、中枢セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体刺激は、うつ関連行動を抑制することがセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤を用いたラット試験で示されている（非特許文献２参照）ほか、不安など多くの中枢神経疾患にも有効であると報告されている（非特許文献３参照）。セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体は、仙髄における副交感神経核および運動神経細胞体にも高発現部位があり、末梢神経機能を制御していると考えられている（非特許文献４参照）。ラットにセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤を投与すると、陰茎勃起が誘発される（非特許文献５参照）ほか、尿道抵抗が高まることが報告されており（特許文献１参照）、これらの作用はいずれも仙髄セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体を刺激した作用であるとされている。セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤には多くの臨床応用が考えられ、特に、抗肥満薬、抗うつ薬、抗不安薬、男性勃起不全治療薬および腹圧性尿失禁治療薬などとして期待される。
また、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤は、骨盤底筋群の脆弱化により臓器が正常位置から脱出することが原因で起こる疾患、例えば、臓器脱（例えば、骨盤臓器脱、性器脱、子宮脱、膀胱脱、直腸脱、尿道脱、尿道過可動、小腸瘤、直腸瘤、膀胱瘤、会陰体損傷、骨盤底ヘルニア等）の予防または治療薬として有用である(例えば特許文献２参照)。
骨盤臓器脱とは、膣前壁、膣後壁、子宮、子宮摘出後の膣断端または膀胱が下垂して膣出口部より突出する疾患を指し、更に、直腸脱とは、同じく直腸が下垂して肛門部より突出する症状を特徴とする。また、膀胱瘤および小腸瘤とは、それぞれ膀胱または小腸が下垂して膣出口部より突出する疾患を指す（例えば、非特許文献６および非特許文献７参照）。これら下垂は、いきみ、あるいは重い荷物を持つ等により腹圧が一過性に上昇した時により顕著になる。これらの疾患は、女性に多く、出産、加齢、肥満が危険因子として知られており、膀胱を含めた骨盤内臓器などを支持する骨盤底筋群、筋膜および臓器周囲の結合組織が弱体化することがその一因とされている。骨盤底筋群は、ハンモック状に骨盤に附着する骨格筋であり、常時、収縮をある程度維持し、骨盤内の臓器を下から支える役割を果たしている。骨盤臓器脱、直腸脱、膀胱瘤および小腸瘤では、この骨盤底筋群が弱体化することにより臓器重量を支えきれずに骨盤内臓器および直腸が下垂するとされ（例えば、非特許文献６および非特許文献７参照）、特に腹圧が上昇した場合には高まった圧に対抗できず、突出がより顕著になると考えられる。一方、腹圧が上昇した際には膀胱が圧迫され、膀胱−脊髄−骨盤底筋群および尿道を経由する反射により骨盤底筋群および尿道括約筋が収縮して尿道内圧を高め、尿失禁を防ぐことが報告されている（例えば、非特許文献８参照）。同様に、腹圧上昇時には、反射性に骨盤底筋群が収縮し、尿失禁のみならず膀胱、小腸を含む骨盤内臓器の下垂も防ぐ（例えば、特許文献２参照）。この反射経路または骨盤底筋群に障害があると、骨盤底筋群の十分な収縮が得られず、膀胱、小腸を含む骨盤内臓器の支持が不十分になる。臓器脱は、骨盤底筋群の収縮力が不十分であるために、骨盤底臓器（尿道、膀胱、子宮、小腸、直腸など）などが膣出口部や直腸出口部から外部に突出する疾患である。臓器脱には、突出する臓器の種類によって、直腸脱、子宮脱、尿道脱、膀胱瘤および小腸瘤等の形態がある。
セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有する縮合複素環化合物は公知である（例えば、特許文献３および４参照）。また、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体に結合する化合物が腹圧性尿失禁等の治療に有用であることも公知である（例えば、特許文献５〜９参照）。
また、ベンゾジアゼピン系、ピリドオキサゼピン系等の縮合複素環化合物も公知である（例えば、特許文献１０および１１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第０４／０９６１９６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０７／１３２８４１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／０４０４５７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０８／１０８４４５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／０８３８６３号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０３／０９７６３６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０４／０００８２９号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０４／０００８３０号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０２／００８１７８号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０４／０６７００８号パンフレット
【特許文献１１】特開２００６−０５６８８１号
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ、２００６年、第１５巻、ｐ．２５７−２６６
【非特許文献２】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９８年、第２８６巻、ｐ．９１３−９２４
【非特許文献３】Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ、２００２年、第７１巻、ｐ．５３３−５５４
【非特許文献４】Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９年、第９２巻、ｐ．１５２３−１５３７
【非特許文献５】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００４年、第４８３巻、ｐ．３７−４３
【非特許文献６】Ｌａｎｃｅｔ、２００７年、第３６９巻、ｐ．１０２７−３８
【非特許文献７】Ｅｕｒｏｐｉａｎ  Ｕｒｏｌｏｇｙ、２００７年、第５１巻、ｐ．８８４−８８６
【非特許文献８】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２００４年、第２８７巻、ｐ．Ｆ４３４−４４１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有し、下部尿路症状、肥満および／または臓器脱等の予防または治療剤等として有用であり、かつ、受容体選択性、薬効、作用時間、特異性、低毒性等の点で優れた性質を有する化合物の開発が望まれている。
【０００６】
本発明は、公知化合物（前記の化合物を含む）とは化学構造が異なる、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用等を有するピラジノオキサゼピン誘導体、および当該ピラジノオキサゼピン誘導体を含む下部尿路症状、肥満および／または臓器脱等の疾患の予防または治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、以下の式（Ｉ０）で表される化合物またはその塩が、優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有することを見出し、さらなる研究により、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、
［１］式（Ｉ０）
【０００９】
【化１】
0005579203.tif 000002
【００１０】
［式中、
Ｒ１’は、
（１）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいモルホリニル基、
（２）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、
（３）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基、
（４）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいピロリル基、
（５）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、
（６）（ａ）Ｃ３−６シクロアルキル基およびフェニル基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、並びに
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、
（７）Ｃ１−６アルキルスルファニル基、
（８）Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（９）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（１０）Ｃ３−６シクロアルケニル基
を示し；
Ｒ２’は、水素原子、またはＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し；
Ｒ３’は、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物またはその塩［以下、化合物（Ｉ０）と称する場合がある。］；
［２］Ｒ１’が、
（１）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいモルホリニル基、
（２）Ｃ１−６アルキル基で置換されたピペリジル基、
（３）Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されたピロリジニル基、
（４）Ｃ１−６アルキル基で置換されたピロリル基、
（５）Ｃ１−６アルキル基で置換されたイミダゾリル基、
（６）（ａ）Ｃ３−６シクロアルキル基およびフェニル基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、並びに
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、
（７）Ｃ１−６アルキルスルファニル基、
（８）Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（９）Ｃ３−６シクロアルキル基、または、
（１０）Ｃ３−６シクロアルケニル基
である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［３］式（Ｉ）
【００１１】
【化２】
0005579203.tif 000003
【００１２】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいモルホリノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基またはＣ３−６シクロアルケニル基を示し；
Ｒ２は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物またはその塩［以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある。］；
［４］Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいモルホリノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ３−６シクロアルキル基である、上記［３］記載の化合物またはその塩；
［５］Ｒ１が、メチル基およびエチル基から選択される置換基で置換されていてもよいモルホリノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）アミノ基、イソプロポキシ基またはシクロプロピル基であり；かつ
Ｒ２が、水素原子またはメチル基である、上記［３］記載の化合物またはその塩；
［６］３−（１−メチルエトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩；
［７］３-（３−メチルモルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩；
［８］６−メチル−３−(モルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩；
［９］６−メチル−３−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩；
［１０］Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル)−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩；
［１１］３−（３−エチルモルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩；
［１２］３−シクロプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩；
［１３］３−（２−メチルピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩；
［１４］３−（２−メチルピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩；
［１５］上記［１］〜［１４］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩のプロドラッグ；
［１６］上記［１］〜［１４］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグを含有する医薬；
［１７］セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤である、上記［１６］記載の医薬；
［１８］下部尿路症状、肥満、および/または臓器脱の予防または治療薬である、上記［１６］記載の医薬；
［１９］哺乳動物に対して、上記［１］〜［１４］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における下部尿路症状、肥満、および/または臓器脱の予防または治療方法；
［２０］下部尿路症状、肥満および/または臓器脱の予防または治療薬を製造するための、上記［１］〜［１４］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグの使用；
等に関する。
【発明の効果】
【００１３】
化合物（Ｉ０）またはそのプロドラッグは、優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有するため、総てのセロトニン５−ＨＴ２Ｃ関連疾患、例えば、下部尿路症状、肥満および／または臓器脱等の安全な予防または治療薬として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、式（Ｉ０）中の各記号の定義について詳述する。
【００１５】
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基等を意味する。
【００１６】
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−エチルプロピルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１，１−ジメチルブチルオキシ基、２，２−ジメチルブチルオキシ基、３，３−ジメチルブチルオキシ基、２−エチルブチルオキシ基等を意味する。
【００１７】
本明細書中の「Ｃ３−６シクロアルキル基」は、特に断りのない限り、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等を意味する。
【００１８】
Ｒ１’で示される「Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいモルホリニル基」の「モルホリニル基」は、上記「Ｃ１−６アルキル基」から選択される任意の数の置換基で置換されていてもよい。該「Ｃ１−６アルキル基」の数は、置換可能な限り制限はなく、好ましくは１〜３個（より好ましくは１または２個、特に好ましくは１個）である。該「Ｃ１−６アルキル基」が２個以上存在する場合、それらは互いに同一でも異なっていてもよい。
該「Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいモルホリニル基」としては、１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいモルホリニル基が好ましく、１または２個（好ましくは１個）のＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）で置換されていてもよいモルホリニル基（好ましくは、モルホリノ基）がより好ましく、モルホリノ基、メチルモルホリノ基（好ましくは、３−メチルモルホリノ基）、エチルモルホリノ基（好ましくは、３−エチルモルホリノ基）がさらに好ましい。
別の態様において、該「Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいモルホリニル基」としては、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいモルホリノ基が好ましい。
【００１９】
Ｒ１’で示される「Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいピペリジル基」の「ピペリジル基」は、上記「Ｃ１−６アルキル基」から選択される任意の数の置換基で置換されていてもよい。該「Ｃ１−６アルキル基」の数は、置換可能な限り制限はなく、好ましくは１〜３個（より好ましくは１または２個、特に好ましくは１個）である。該「Ｃ１−６アルキル基」が２個以上存在する場合、それらは互いに同一でも異なっていてもよい。
該「Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいピペリジル基」としては、１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピペリジル基が好ましく、１または２個（好ましくは１個）のＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよいピペリジル基（好ましくは、ピペリジノ基）がより好ましく、メチルピペリジノ（好ましくは、２−メチルピペリジノ）がさらに好ましい。
別の態様において、該「Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいピペリジル基」としては、Ｃ１−６アルキル基で置換されたピペリジル基が好ましく、１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルキル基で置換されたピペリジル基がより好ましく、１または２個（好ましくは１個）のＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されたピペリジル基（好ましくは、ピペリジノ基）がさらに好ましい。
【００２０】
Ｒ１’で示される「Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基」の「ピロリジニル基」は、「Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」から選択される任意の数の置換基で置換されていてもよい。ここで、「Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」とは、上記「Ｃ１−６アルコキシ基」から選択される任意の数（好ましくは、１〜３個、より好ましくは１または２個、さらに好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい上記「Ｃ１−６アルキル基」をいう。該「Ｃ１−６アルコキシ基」が２個以上存在する場合、それらは互いに同一でも異なっていてもよい。
該「ピロリジニル基」が有していてもよい「Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の数は、置換可能な限り制限はなく、好ましくは１〜３個（より好ましくは１または２個、特に好ましくは１個）である。該「Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」が２個以上存在する場合、それらは互いに同一でも異なっていてもよい。
該「Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基」としては、１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の「１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」で置換されていてもよいピロリジニル基が好ましく、１または２個（好ましくは１個）の「１または２個（好ましくは１個）のＣ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）」で置換されていてもよいピロリジニル基（好ましくは、１−ピロリジニル基）がより好ましく、メチルピロリジニル（好ましくは、２−メチルピロリジン−１−イル）、（メトキシメチル）ピロリジニル（好ましくは、２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）がさらに好ましい。
別の態様において、該「Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基」としては、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されたピロリジニル基が好ましく、１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の「１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」で置換されたピロリジニル基がより好ましく、１または２個（好ましくは１個）の「１または２個（好ましくは１個）のＣ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）」で置換されたピロリジニル基（好ましくは、１−ピロリジニル基）がさらに好ましい。
【００２１】
Ｒ１’で示される「Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいピロリル基」の「ピロリル基」は、上記「Ｃ１−６アルキル基」から選択される任意の数の置換基で置換されていてもよい。該「Ｃ１−６アルキル基」の数は、置換可能な限り制限はなく、好ましくは１〜３個（より好ましくは１または２個）である。該「Ｃ１−６アルキル基」が２個以上存在する場合、それらは互いに同一でも異なっていてもよい。
該「Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいピロリル基」としては、１〜３個（好ましくは１または２個）のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピロリル基が好ましく、１または２個のＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよいピロリル基（好ましくは、１−ピロリル基）がより好ましく、ジメチルピロリル（好ましくは、２，５−ジメチルピロール−１−イル）がさらに好ましい。
別の態様において、該「Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいピロリル基」としては、Ｃ１−６アルキル基で置換されたピロリル基が好ましく、１〜３個（好ましくは１または２個）のＣ１−６アルキル基で置換されたピロリル基がより好ましく、１または２個のＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されたピロリル基（好ましくは、１−ピロリル基）がさらに好ましい。
【００２２】
Ｒ１’で示される「Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいイミダゾリル基」の「イミダゾリル基」は、上記「Ｃ１−６アルキル基」から選択される任意の数の置換基で置換されていてもよい。該「Ｃ１−６アルキル基」の数は、置換可能な限り制限はなく、好ましくは１〜３個（より好ましくは１または２個、特に好ましくは１個）である。該「Ｃ１−６アルキル基」が２個以上存在する場合、それらは互いに同一でも異なっていてもよい。
該「Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいイミダゾリル基」としては、１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいイミダゾリル基が好ましく、１または２個（好ましくは１個）のＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよいイミダゾリル基（好ましくは、１−イミダゾリル基）がより好ましく、メチルイミダゾリル（好ましくは、２−メチルイミダゾール−１−イル）がさらに好ましい。
別の態様において、該「Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいイミダゾリル基」としては、Ｃ１−６アルキル基で置換されたイミダゾリル基が好ましく、１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルキル基で置換されたイミダゾリル基がより好ましく、１または２個（好ましくは１個）のＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されたイミダゾリル基（好ましくは、１−イミダゾリル基）がさらに好ましい。
【００２３】
Ｒ１’で示される
「（ａ）Ｃ３−６シクロアルキル基およびフェニル基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、並びに
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基」の「アミノ基」は、（ａ）上記「Ｃ３−６シクロアルキル基」およびフェニル基から選択される任意の数（好ましくは、１〜３個、より好ましくは１または２個、さらに好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい上記「Ｃ１−６アルキル基」、並びに（ｂ）上記「Ｃ３−６シクロアルキル基」から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよい。該置換基が２個存在する場合、それらは互いに同一でも異なっていてもよい。
該「（ａ）Ｃ３−６シクロアルキル基およびフェニル基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、並びに
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基」としては、
（ａ）Ｃ３−６シクロアルキル基およびフェニル基から選択される１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、並びに
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基が好ましく、
（ａ）Ｃ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル基）およびフェニル基から選択される１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基）、並びに
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロブチル基）
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基がより好ましく、
アミノ基、Ｎ−（１−メチルエチル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）アミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）アミノ基、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ基、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノ基がさらに好ましい。
別の態様において、該「（ａ）Ｃ３−６シクロアルキル基およびフェニル基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、並びに
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基」としては、「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」が好ましい。
【００２４】
Ｒ１’で示される「Ｃ１−６アルキルスルファニル基」としては、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基、プロピルスルファニル基、イソプロピルスルファニル基、ブチルスルファニル基、イソブチルスルファニル基、ｓｅｃ−ブチルスルファニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル基、ペンチルスルファニル基、イソペンチルスルファニル基、ネオペンチルスルファニル基、１−エチルプロピルスルファニル基、ヘキシルスルファニル基、イソヘキシルスルファニル基、１，１−ジメチルブチルスルファニル基、２，２−ジメチルブチルスルファニル基、３，３−ジメチルブチルスルファニル基、２−エチルブチルスルファニル基等が挙げられる。
該「Ｃ１−６アルキルスルファニル基」としては、Ｃ１−４アルキルスルファニル基が好ましく、イソプロピルスルファニル基がより好ましい。
【００２５】
Ｒ１’で示される「Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、上記「Ｃ３−６シクロアルキル基」から選択される任意の数の置換基で置換されていてもよい。該「Ｃ３−６シクロアルキル基」の数は、置換可能な限り制限はなく、好ましくは１〜３個（より好ましくは１または２個、特に好ましくは１個）である。該「Ｃ３−６シクロアルキル基」が２個以上存在する場合、それらは互いに同一でも異なっていてもよい。
該「Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、１〜３個（より好ましくは１または２個、特に好ましくは１個）のＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基が好ましく、１または２個（好ましくは１個）のＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル基）で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（好ましくは、エトキシ基、イソプロポキシ基）がより好ましく、シクロプロピルエトキシ基（好ましくは、１−シクロプロピルエトキシ基）、イソプロポキシ基がさらに好ましい。
【００２６】
Ｒ１’で示される「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基が好ましい。
【００２７】
Ｒ１’で示される「Ｃ３−６シクロアルケニル基」としては、シクロプロペニル基（例、１−シクロプロペン−１−イル基、２−シクロプロペン−１−イル基）、シクロブテニル基（例、１−シクロブテン−１−イル基、２−シクロブテン−１−イル基）、シクロペンテニル基（例、１−シクロペンテン−１−イル基、２−シクロペンテン−１−イル基、３−シクロペンテン−１−イル基）、シクロへキセニル基（例、１−シクロヘキセン−１−イル基、２−シクロヘキセン−１−イル基、３−シクロヘキセン−１−イル基）等が挙げられる。
該「Ｃ３−６シクロアルケニル基」としては、シクロペンテニル基が好ましく、１−シクロペンテン−１−イル基がより好ましい。
【００２８】
Ｒ１’は好ましくは、
（１）１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいモルホリニル基、
（２）１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、
（３）１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の「１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」で置換されていてもよいピロリジニル基、
（４）１〜３個（好ましくは１または２個）のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピロリル基、
（５）１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、
（６）（ａ）Ｃ３−６シクロアルキル基およびフェニル基から選択される１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、並びに
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、
（７）Ｃ１−６アルキルスルファニル基、
（８）１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（９）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（１０）Ｃ３−６シクロアルケニル基であり、
より好ましくは、
（１）１または２個（好ましくは１個）のＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）で置換されていてもよいモルホリニル基（好ましくは、モルホリノ基）、
（２）１または２個（好ましくは１個）のＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよいピペリジル基（好ましくは、ピペリジノ基）、
（３）１または２個（好ましくは１個）の「１または２個（好ましくは１個）のＣ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）」で置換されていてもよいピロリジニル基（好ましくは、１−ピロリジニル基）、
（４）１または２個のＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよいピロリル基（好ましくは、１−ピロリル基）、
（５）１または２個（好ましくは１個）のＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよいイミダゾリル基（好ましくは、１−イミダゾリル基）、
（６）（ａ）Ｃ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル基）およびフェニル基から選択される１または２個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基）、並びに
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロブチル基）
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、
（７）Ｃ１−４アルキルスルファニル基、
（８）１または２個（好ましくは１個）のＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル基）で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（好ましくは、エトキシ基、イソプロポキシ基）、
（９）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（１０）Ｃ３−６シクロアルケニル基であり、
さらに好ましくは、
（１）モルホリノ基、メチルモルホリノ基（好ましくは、３−メチルモルホリノ基）、もしくはエチルモルホリノ基（好ましくは、３−エチルモルホリノ基）、
（２）メチルピペリジノ（好ましくは、２−メチルピペリジノ）、
（３）メチルピロリジニル（好ましくは、２−メチルピロリジン−１−イル）、もしくは（メトキシメチル）ピロリジニル（好ましくは、２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）、
（４）ジメチルピロリル（好ましくは、２，５−ジメチルピロール−１−イル）、
（５）メチルイミダゾリル（好ましくは、２−メチルイミダゾール−１−イル）、
（６）アミノ基、Ｎ−（１−メチルエチル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）アミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）アミノ基、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ基、もしくはＮ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノ基、
（７）イソプロピルスルファニル基、
（８）シクロプロピルエトキシ基（好ましくは、１−シクロプロピルエトキシ基）、もしくはイソプロポキシ基、
（９）シクロプロピル基、もしくはシクロペンチル基、または
（１０）シクロペンテニル基（好ましくは、１−シクロペンテン−１−イル基）である。
【００２９】
別の態様として、Ｒ１’は、好ましくは、
（１）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいモルホリニル基、
（２）Ｃ１−６アルキル基で置換されたピペリジル基、
（３）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されたピロリジニル基、
（４）Ｃ１−６アルキル基で置換されたピロリル基、
（５）Ｃ１−６アルキル基で置換されたイミダゾリル基、
（６）（ａ）Ｃ３−６シクロアルキル基およびフェニル基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、並びに
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、
（７）Ｃ１−６アルキルスルファニル基、
（８）Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（９）Ｃ３−６シクロアルキル基、または、
（１０）Ｃ３−６シクロアルケニル基であり、
より好ましくは、
（１）１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいモルホリニル基、
（２）１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルキル基で置換されたピペリジル基、
（３）１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の「１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」で置換されたピロリジニル基、
（４）１〜３個（好ましくは１または２個）のＣ１−６アルキル基で置換されたピロリル基、
（５）１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルキル基で置換されたイミダゾリル基、
（６）（ａ）Ｃ３−６シクロアルキル基およびフェニル基から選択される１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、並びに
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、
（７）Ｃ１−６アルキルスルファニル基、
（８）１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（９）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（１０）Ｃ３−６シクロアルケニル基であり、
より好ましくは、
（１）１または２個（好ましくは１個）のＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）で置換されていてもよいモルホリニル基、
（２）１または２個（好ましくは１個）のＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されたピペリジル基（好ましくは、ピペリジノ基）、
（３）１または２個（好ましくは１個）の「１または２個（好ましくは１個）のＣ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）」で置換されたピロリジニル基（好ましくは、１−ピロリジニル基）、
（４）１または２個のＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されたピロリル基（好ましくは、１−ピロリル基）、
（５）１または２個（好ましくは１個）のＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されたイミダゾリル基（好ましくは、１−イミダゾリル基）、
（６）（ａ）Ｃ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル基）およびフェニル基から選択される１または２個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基）、並びに
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロブチル基）
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、
（７）Ｃ１−４アルキルスルファニル基、
（８）１または２個（好ましくは１個）のＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル基）で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（好ましくは、エトキシ基、イソプロポキシ基）、
（９）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（１０）Ｃ３−６シクロアルケニル基である。
【００３０】
また別の態様として、Ｒ１’は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいモルホリノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６シクロアルキル基またはＣ３−６シクロアルケニル基である。
【００３１】
Ｒ２’で示される「Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、上記「Ｃ１−６アルコキシ基」から選択される任意の数の置換基で置換されていてもよい。該「Ｃ１−６アルコキシ基」の数は、置換可能な限り制限はなく、好ましくは１〜３個（より好ましくは１または２個、特に好ましくは１個）である。該「Ｃ１−６アルコキシ基」が２個以上存在する場合、それらは互いに同一でも異なっていてもよい。
該「Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が好ましく、１または２個（好ましくは１個）のＣ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）がより好ましく、メチル基、メトキシメチル基がさらに好ましい。
【００３２】
Ｒ２’は、好ましくは、水素原子、または１〜３個（好ましくは１もしくは２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、または１もしくは２個（好ましくは１個）のＣ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）であり、さらに好ましくは、水素原子、メチル基、メトキシメチル基である。
【００３３】
別の態様として、Ｒ２’は、好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基である。
【００３４】
Ｒ３’は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子）またはＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）であり、より好ましくは水素原子である。
【００３５】
化合物（Ｉ０）としては、
Ｒ１’が、
（１）１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいモルホリニル基、
（２）１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピペリジル基、
（３）１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の「１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」で置換されていてもよいピロリジニル基、
（４）１〜３個（好ましくは１または２個）のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピロリル基、
（５）１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、
（６）（ａ）Ｃ３−６シクロアルキル基およびフェニル基から選択される１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、並びに
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、
（７）Ｃ１−６アルキルスルファニル基、
（８）１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（９）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（１０）Ｃ３−６シクロアルケニル基
｛好ましくは、
（１）１または２個（好ましくは１個）のＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）で置換されていてもよいモルホリニル基（好ましくは、モルホリノ基）、
（２）１または２個（好ましくは１個）のＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよいピペリジル基（好ましくは、ピペリジノ基）、
（３）１または２個（好ましくは１個）の「１または２個（好ましくは１個）のＣ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）」で置換されていてもよいピロリジニル基（好ましくは、１−ピロリジニル基）、
（４）１または２個のＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよいピロリル基（好ましくは、１−ピロリル基）、
（５）１または２個（好ましくは１個）のＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよいイミダゾリル基（好ましくは、１−イミダゾリル基）、
（６）（ａ）Ｃ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル基）およびフェニル基から選択される１または２個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基）、並びに
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロブチル基）
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、
（７）Ｃ１−４アルキルスルファニル基、
（８）１または２個（好ましくは１個）のＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル基）で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（好ましくは、エトキシ基、イソプロポキシ基）、
（９）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（１０）Ｃ３−６シクロアルケニル基
［より好ましくは、
（１）モルホリノ基、メチルモルホリノ基（好ましくは、３−メチルモルホリノ基）、もしくはエチルモルホリノ基（好ましくは、３−エチルモルホリノ基）、
（２）メチルピペリジノ（好ましくは、２−メチルピペリジノ）、
（３）メチルピロリジニル（好ましくは、２−メチルピロリジン−１−イル）、もしくは（メトキシメチル）ピロリジニル（好ましくは、２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）、
（４）ジメチルピロリル（好ましくは、２，５−ジメチルピロール−１−イル）、
（５）メチルイミダゾリル（好ましくは、２−メチルイミダゾール−１−イル）、
（６）アミノ基、Ｎ−（１−メチルエチル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）アミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）アミノ基、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（フェニルメチル）アミノ基、もしくはＮ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノ基、
（７）イソプロピルスルファニル基、
（８）シクロプロピルエトキシ基（好ましくは、１−シクロプロピルエトキシ基）、もしくはイソプロポキシ基、
（９）シクロプロピル基、もしくはシクロペンチル基、または
（１０）シクロペンテニル基（好ましくは、１−シクロペンテン−１−イル基）］｝であり、
Ｒ２’が、水素原子、または１〜３個（好ましくは１もしくは２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基｛好ましくは、水素原子、または１もしくは２個（好ましくは１個）のＣ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）［より好ましくは、水素原子、メチル基、メトキシメチル基］｝であり、
Ｒ３’が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基［好ましくは、水素原子、ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子）またはＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）］である化合物、またはその塩が好ましい。
【００３６】
別の態様において、化合物（Ｉ０）としては、
Ｒ１’が、
（１）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいモルホリニル基、
（２）Ｃ１−６アルキル基で置換されたピペリジル基、
（３）Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されたピロリジニル基、
（４）Ｃ１−６アルキル基で置換されたピロリル基、
（５）Ｃ１−６アルキル基で置換されたイミダゾリル基、
（６）（ａ）Ｃ３−６シクロアルキル基およびフェニル基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、並びに
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、
（７）Ｃ１−６アルキルスルファニル基、
（８）Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（９）Ｃ３−６シクロアルキル基、または、
（１０）Ｃ３−６シクロアルケニル基
｛好ましくは、
（１）１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいモルホリニル基、
（２）１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルキル基で置換されたピペリジル基、
（３）１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の「１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」で置換されたピロリジニル基、
（４）１〜３個（好ましくは１または２個）のＣ１−６アルキル基で置換されたピロリル基、
（５）１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルキル基で置換されたイミダゾリル基、
（６）（ａ）Ｃ３−６シクロアルキル基およびフェニル基から選択される１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、並びに
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、
（７）Ｃ１−６アルキルスルファニル基、
（８）１〜３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）のＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（９）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（１０）Ｃ３−６シクロアルケニル基
［より好ましくは、
（１）１または２個（好ましくは１個）のＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）で置換されていてもよいモルホリニル基、
（２）１または２個（好ましくは１個）のＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されたピペリジル基（好ましくは、ピペリジノ基）、
（３）１または２個（好ましくは１個）の「１または２個（好ましくは１個）のＣ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）」で置換されたピロリジニル基（好ましくは、１−ピロリジニル基）、
（４）１または２個のＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されたピロリル基（好ましくは、１−ピロリル基）、
（５）１または２個（好ましくは１個）のＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されたイミダゾリル基（好ましくは、１−イミダゾリル基）、
（６）（ａ）Ｃ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル基）およびフェニル基から選択される１または２個（好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基）、並びに
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロブチル基）
から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、
（７）Ｃ１−４アルキルスルファニル基、
（８）１または２個（好ましくは１個）のＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル基）で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ基（好ましくは、エトキシ基、イソプロポキシ基）、
（９）Ｃ３−６シクロアルキル基、または
（１０）Ｃ３−６シクロアルケニル基］｝であり、
Ｒ２’が、水素原子、または１〜３個（好ましくは１もしくは２個、より好ましくは１個）のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基｛好ましくは、水素原子、または１もしくは２個（好ましくは１個）のＣ１−４アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）［より好ましくは、水素原子、メチル基、メトキシメチル基］｝であり、
Ｒ３’が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基［好ましくは、水素原子、ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子、臭素原子）またはＣ１−４アルキル基（好ましくは、メチル基）］である化合物、またはその塩が好ましい。
【００３７】
化合物（Ｉ０）としては、下記の実施例１〜３５に記載の化合物またはその塩が好ましく、特に、
３−（１−メチルエトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩（実施例２）、
３−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（好ましくは、３−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン）またはその塩（実施例５）、
６−メチル−３−（モルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４]オキサゼピン（好ましくは、（６Ｓ）−６−メチル−３−（モルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン）またはその塩（実施例６）、
６−メチル−３−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（好ましくは、（６Ｓ）−６−メチル−３−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン）またはその塩（実施例７）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩（実施例８）、
３−（３−エチルモルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（好ましくは、３−［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン）またはその塩（実施例９）、
３−シクロプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩（実施例１０）、
３−（２−メチルピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩（実施例１２）、および
３−（２−メチルピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩（実施例１３）
が好ましい。
【００３８】
また別の態様において、化合物（Ｉ０）としては、化合物（Ｉ）が好ましい。
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
【００３９】
Ｒ１で示される「Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいモルホリノ基」の「モルホリノ基」は、上記「Ｃ１−６アルキル基」から選択される任意の数の置換基で置換されていてもよい。該「Ｃ１−６アルキル基」の数は、置換可能な限り制限はなく、好ましくは１〜３個（より好ましくは１または２個、特に好ましくは１個）である。該「Ｃ１−６アルキル基」が２個以上存在する場合、それらは互いに同一でも異なっていてもよい。
該「Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいモルホリノ基」としては、メチル基およびエチル基から選択される置換基で置換されていてもよいモルホリノ基が好ましく、モルホリノ基、メチルモルホリノ基（例、３−メチルモルホリノ基）、エチルモルホリノ基（例、３−エチルモルホリノ基）がより好ましい。
【００４０】
Ｒ１で示される「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」としては、上記「Ｃ１−６アルキル基」から選択される置換基でジ置換されたアミノ基が挙げられる。２つの「Ｃ１−６アルキル基」は、同一でも異なっていてもよい。
該「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」としては、同一または異なったＣ１−３アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基）でジ置換されたアミノ基が好ましく、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）アミノ基がより好ましい。
【００４１】
Ｒ１で示される「Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」の「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、好ましくは、エトキシ基、イソプロポキシ基等である。
該「Ｃ１−６アルコキシ基」は、上記「Ｃ３−６シクロアルキル基」から選択される任意の数の置換基で置換されていてもよい。該「Ｃ３−６シクロアルキル基」の数は、置換可能な限り制限はなく、好ましくは１〜３個（より好ましくは１または２個、特に好ましくは１個）である。該「Ｃ３−６シクロアルキル基」が２個以上存在する場合、それらは互いに同一でも異なっていてもよい。
【００４２】
Ｒ１で示される「Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、それぞれシクロプロピル基で置換されていてもよい、エトキシ基、イソプロポキシ基が好ましく、１−シクロプロピルエトキシ基、イソプロポキシ基がより好ましい。
【００４３】
Ｒ１で示される「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基が好ましい。
【００４４】
Ｒ１で示される「Ｃ３−６シクロアルケニル基」としては、シクロプロペニル基（例、１−シクロプロペン−１−イル基、２−シクロプロペン−１−イル基）、シクロブテニル基（例、１−シクロブテン−１−イル基、２−シクロブテン−１−イル基）、シクロペンテニル基（例、１−シクロペンテン−１−イル基、２−シクロペンテン−１−イル基、３−シクロペンテン−１−イル基）、シクロへキセニル基（例、１−シクロヘキセン−１−イル基、２−シクロヘキセン−１−イル基、３−シクロヘキセン−１−イル基）等が挙げられる。シクロペンテニル基が好ましく、１−シクロペンテン−１−イル基がより好ましい。
【００４５】
Ｒ１は、好ましくは、メチル基およびエチル基から選択される置換基で置換されていてもよいモルホリノ基；Ｃ１−３アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基）から選択される置換基でジ置換されたアミノ基；それぞれシクロプロピル基で置換されていてもよい、エトキシ基、イソプロポキシ基；シクロプロピル基；シクロペンチル基；シクロペンテニル基である。
Ｒ１は、より好ましくは、モルホリノ基、メチルモルホリノ基（好ましくは、３−メチルモルホリノ基）、エチルモルホリノ基（好ましくは、３−エチルモルホリノ基）、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）アミノ基、１−シクロプロピルエトキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基（好ましくは、１−シクロペンテン−１−イル基）である。
【００４６】
別の態様として、Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいモルホリノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ３−６シクロアルキル基である。
Ｒ１は、より好ましくは、メチル基およびエチル基から選択される置換基で置換されていてもよいモルホリノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）アミノ基、イソプロポキシ基またはシクロプロピル基である。
【００４７】
Ｒ２で示される「Ｃ１−６アルキル基」としては、メチル基が好ましい。
【００４８】
Ｒ２は、好ましくは、水素原子、メチル基である。
【００４９】
化合物（Ｉ）としては、
Ｒ１が、メチル基およびエチル基から選択される置換基で置換されていてもよいモルホリノ基；Ｃ１−３アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基）から選択される置換基でジ置換されたアミノ基；それぞれシクロプロピル基で置換されていてもよい、エトキシ基、イソプロポキシ基；シクロプロピル基；シクロペンチル基；シクロペンテニル基［好ましくは、モルホリノ基、メチルモルホリノ基（好ましくは、３−メチルモルホリノ基）、エチルモルホリノ基（好ましくは、３−エチルモルホリノ基）、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）アミノ基、１−シクロプロピルエトキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基（好ましくは、１−シクロペンテン−１−イル）］であり；かつ
Ｒ２が、水素原子またはメチル基である化合物、またはその塩が好ましい。
【００５０】
別の態様として、化合物（Ｉ）としては、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいモルホリノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ３−６シクロアルキル基［好ましくは、メチル基およびエチル基から選択される置換基で置換されていてもよいモルホリノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）アミノ基、イソプロポキシ基またはシクロプロピル基］であり；かつ
Ｒ２が、水素原子またはメチル基である化合物、またはその塩が好ましい。
【００５１】
化合物（Ｉ）としては、下記の実施例１〜１１に記載の化合物またはその塩が好ましく、特に、
３−（１−メチルエトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩（実施例２）、
３−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（好ましくは、３−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン）またはその塩（実施例５）、
６−メチル−３−（モルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４]オキサゼピン（好ましくは、（６Ｓ）−６−メチル−３−（モルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン）またはその塩（実施例６）、
６−メチル−３−（３−メチルモルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（好ましくは、（６Ｓ）−６−メチル−３−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン）またはその塩（実施例７）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミンまたはその塩（実施例８）、
３−（３−エチルモルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（好ましくは、３−［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン）またはその塩（実施例９）、および
３−シクロプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩（実施例１０）
が好ましい。
【００５２】
化合物（Ｉ０）および（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
化合物（Ｉ０）および（Ｉ）は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれでもよい。
同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ０）および（Ｉ）に包含される。
また、化合物（Ｉ０）および（Ｉ）の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も化合物（Ｉ０）および（Ｉ）に包含される。
【００５３】
以下に、本発明の化合物（Ｉ０）および（Ｉ）の製造法を説明する。
なお、以下の各製造法において、原料化合物および製造中間体は、塩として用いてもよく、このような塩としては、例えば、前述の化合物（Ｉ０）および（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。
また、各製造法で得られる製造中間体は、反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離、精製して用いてもよい。
また、各式の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることもできる。
【００５４】
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば下記Ａ法、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法、あるいはこれらに準ずる方法を用いて製造することができる。
【００５５】
化合物（Ｉ）中、Ｒ１がＣ３−６シクロアルキル基またはＣ３−６シクロアルケニル基である式（Ｉａ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉａ）と称する場合があり、他の式においても同様である。）は、例えば以下に示すＡ法、またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔Ａ法〕
【００５６】
【化３】
0005579203.tif 000004
【００５７】
〔式中、Ｐｇは保護基を示し；Ｒ１ａはＣ３−６シクロアルキル基またはＣ３−６シクロアルケニル基を示し；Ｒ１ｂはＣ３−６シクロアルキル基またはＣ３−６シクロアルケニル基を示し；Ｒ２は上記と同意義を示す。〕
Ｐｇで示される「保護基」としては、一般にペプチド合成等に使用されるアミノ基の保護基であって、以下に説明する各工程における反応の進行に悪影響を及ぼさない基（例、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基）等が挙げられ、好ましくはベンジル基である。
工程１
本工程では、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを還元的アミノ化反応に付すことにより、化合物（ＩＶ）を製造する。
本反応は、自体公知の方法［例、第４版実験化学講座、１４巻、３７０頁に記載の方法など］により行うことができるが、通常、還元剤の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。化合物（ＩＩ）は自体公知の方法［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９１年、４１２巻（３号）、３０１頁に記載の方法］またはそれに準ずる方法で製造することができる。化合物（ＩＩＩ）は自体公知の方法［Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９９４年、２４巻（１０号）、１４１５頁に記載の方法］、またはそれに準ずる方法で製造することができる。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常約１モル〜約１０モル、好ましくは約１モル〜約５モルである。
【００５８】
還元剤としては、例えば、アルミニウム試薬（例、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）、アラン（ＡｌＨ３）等）、ホウ素試薬（例、ボラン（ＢＨ３）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）等）等が挙げられる。なかでも水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好適である。
還元剤の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常約１モル〜約１０モル、好ましくは約１モル〜約５モルである。
【００５９】
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等）、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、カルボン酸（例、酢酸、トリフルオロ酢酸等）等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００６０】
反応温度は、通常約−８０℃〜約２００℃、好ましくは約−８０℃〜約１００℃である。
反応時間は、通常約０．１時間〜約１００時間、好ましくは約０．５時間〜約２４時間である。
こうして得られる化合物（ＩＶ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＩＶ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
【００６１】
工程２
本工程では、化合物（ＩＶ）を分子内閉環反応に付すことにより、化合物（Ｖ）を製造する。本反応は、自体公知の方法により行うことができるが、通常、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
【００６２】
塩基としては、例えば、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、無機塩基（例、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等）、有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリダジン、４−ジメチルアミノピリジン等）、アルカリ金属ジシラジド（例、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等）等が挙げられ、なかでも、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが好適である。
塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（ＩＶ）１モルに対して、通常約０．１モル〜約１０モル、好ましくは約０．１モル〜約５モルである。
【００６３】
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００６４】
反応温度は、通常約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−２０℃〜約１００℃である。
反応時間は、化合物（ＩＶ）の種類、反応温度等によって異なり、通常約０．１時間〜約１００時間、好ましくは約０．５時間〜約２４時間である。
こうして得られる化合物（Ｖ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【００６５】
工程３
本工程では、化合物（Ｖ）を、式：Ｒ１ａ−Ｂ（ＯＨ）２〔式中、Ｒ１ａは上記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩（以下、Ｒ１ａ−Ｂ（ＯＨ）２と略記する場合がある）とカップリング反応させることにより、化合物（ＶＩ）を製造する。
本反応は、自体公知の方法［例、ケミカル  レビューズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、１９９５年、９５巻、２４５７頁に記載の方法等］に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
Ｒ１ａ−Ｂ（ＯＨ）２の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常約１モル〜約１０モル、好ましくは約１モル〜約５モルである。
【００６６】
遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等）、ニッケル触媒（例、塩化ニッケル等）等が用いられ、必要に応じて、リガンド（例、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロプロピルホスフィン等）を添加したり、金属酸化物（例、酸化銅、酸化銀等）等を共触媒として用いても良い。
遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常約０．０００１モル〜約１モル、好ましくは約０．０１モル〜約０．５モル、リガンドの使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常約０．０００１モル〜約４モル、好ましくは約０．０１モル〜約２モル、共触媒の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常約０．０００１モル〜約４モル、好ましくは約０．０１モル〜約２モルである。
【００６７】
塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属塩；ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類等が好適である。
塩基の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常約０．１モル〜約１０モル、好ましくは約１モル〜約５モルである。
【００６８】
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００６９】
反応温度は、通常約−１０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１５０℃である。
反応時間は、通常約０．５時間〜約４８時間、好ましくは約０．５時間〜約１６時間である。
こうして得られる化合物（ＶＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＶＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
【００７０】
工程４
本工程では、化合物（ＶＩ）の保護基を除去して化合物（Ｉａ）を得る。
本工程での保護基の除去は、保護基の除去方法として自体公知の反応あるいはそれに準ずる反応により行うことができる。
例えば、Ｐｇがベンジル基の場合、該保護基の除去は、接触水素添加反応により行うことができる。接触水素添加反応は、通常、水素雰囲気中、触媒存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。なお、Ｒ１ａがＣ３−６シクロアルケニル基の場合には、接触水素添加反応により、Ｃ３−６シクロアルキル基に還元される。
【００７１】
触媒としては、例えば、パラジウム類（例、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化パラジウム等）、ニッケル類（例、展開ニッケル触媒等）、白金類（例、酸化白金、白金炭素等）、ロジウム類（例、ロジウム炭素等）などが挙げられる。
触媒の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常約０．００１〜約１モル、好ましくは約０．０１〜約０．５モルである。
【００７２】
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等）、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、カルボン酸類（例、酢酸等）、水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００７３】
反応が行われる水素圧は、通常約１〜約５０気圧、好ましくは約１〜約１０気圧である。
反応温度は、通常約０℃〜約１５０℃、好ましくは約２０℃〜約１００℃である。
反応時間は、通常約５分間〜約７２時間、好ましくは約０．５時間〜約４０時間である。
【００７４】
こうして得られる化合物（Ｉａ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【００７５】
化合物（Ｉ）中、Ｒ１がＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基である化合物（Ｉｂ）は、例えば以下に示すＢ法、またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔Ｂ法〕
【００７６】
【化４】
0005579203.tif 000005
【００７７】
〔式中、Ｒ１ｃはＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。〕
工程１
本工程では、上述のＡ法工程１および２で得られた化合物（Ｖ）を式：Ｒ１ｃＯＨ〔式中、Ｒ１ｃは上記と同意義を示す。〕で表される化合物（以下、Ｒ１ｃＯＨと略記する場合がある）による置換反応に付し、化合物（ＶＩＩ）へ変換する。
本工程は、自体公知の方法［例、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、１１９巻、３３９５頁に記載の方法など］に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
Ｒ１ｃＯＨの使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常約１モル〜約１０モル、好ましくは約１モル〜約５モルである。
【００７８】
遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等）などが用いられ、必要に応じてリガンド（例、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなど）を添加してもよい。
遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常約０．０００１〜約１モル、好ましくは約０．０１〜約０．５モル、リガンドの使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常約０．０００１〜約４モル、好ましくは約０．０１〜約０．２モルである。
【００７９】
塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等）などが挙げられる。なかでも、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが好適である。
塩基の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常約０．１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
【００８０】
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００８１】
反応温度は、通常約−１０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１５０℃である。
反応時間は、通常約０．５〜約４８時間、好ましくは約０．５〜約１６時間である。
【００８２】
こうして得られる化合物（ＶＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＶＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
【００８３】
工程２
本工程では、化合物（ＶＩＩ）の保護基を除去して化合物（Ｉｂ）を得る。本工程は、上述のＡ法工程４と同様の方法により行うことができる。
こうして得られる化合物（Ｉｂ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【００８４】
化合物（Ｉ）中、Ｒ１がＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいモルホリノ基、またはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基である化合物（Ｉｃ）は、例えば以下に示すＣ法、またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔Ｃ法〕
【００８５】
【化５】
0005579203.tif 000006
【００８６】
〔式中、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、同一または異なって、それぞれＣ１−６アルキル基を示すか、あるいは、Ｒ１ｄとＲ１ｅは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいモルホリノ基を形成してもよく；その他の記号は前記と同意義を示す。〕
工程１
本工程では、上述のＡ法工程１および２で得られた化合物（Ｖ）を式：Ｒ１ｄＲ１ｅＮＨ〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩（以下、Ｒ１ｄＲ１ｅＮＨと略記する場合がある）と反応させることにより、化合物（ＶＩＩＩ）を製造する。本反応は、自体公知の方法［例、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００３年、１２５巻、６６５３頁あるいはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、６５巻、１１７４頁等に記載の方法］に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
Ｒ１ｄＲ１ｅＮＨの使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常約１モル〜約１００モル、好ましくは約１モル〜約３モルである。
【００８７】
遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等）、ニッケル触媒（例、塩化ニッケル等）等が挙げられ、必要に応じて、リガンド（例、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ  ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）を添加してもよい。
遷移金属触媒の使用量は、その種類により異なるが、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常約０．０００１モル〜約１モル、好ましくは約０．０１モル〜約０．５モル、リガンドの使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常約０．０００１モル〜約４モル、好ましくは約０．０１モル〜約０．２モルである。
【００８８】
塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属塩；ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類等が好適である。
塩基の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常約０．１モル〜約１０モル、好ましくは約１モル〜約５モルである。
【００８９】
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【００９０】
反応温度は、通常約−１０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１５０℃である。
反応時間は、通常約０．５時間〜約４８時間、好ましくは約０．５時間〜約１６時間である。
【００９１】
こうして得られる化合物（ＶＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＶＩＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
【００９２】
工程２
本工程では、化合物（ＶＩＩＩ）の保護基を除去して化合物（Ｉｃ）を得る。本工程は、上述のＡ法工程４と同様の方法により行うことができる。
こうして得られる化合物（Ｉｃ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【００９３】
化合物（Ｉ）は、例えば以下に示すＤ法、またはこれに準ずる方法により製造することができる。
〔Ｄ法〕
【００９４】
【化６】
0005579203.tif 000007
【００９５】
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
本法では、化合物（ＩＸ）の保護基を除去して化合物（Ｉ）を得る。
本法での保護基の除去は、保護基の除去方法として自体公知の反応あるいはそれに準ずる反応により行うことができる。
【００９６】
Ｐｇがベンジル基の場合、該保護基を除去する方法としては、酸ハロゲン化物などで処理する方法が挙げられる。酸ハロゲン化物としては、例えば、クロロギ酸１−クロロエチル、クロロギ酸２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエチル、クロロギ酸β−トリメチルシリルエチルなどが用いられ、なかでもクロロギ酸１−クロロエチルが好適に用いられる。Ｒ１がＣ３−６シクロアルケニル基の場合、当該方法により、シクロアルケニルを還元することなく、脱保護することができる。
【００９７】
クロロギ酸１−クロロエチルを用いる場合、その使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対して、通常約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約２モルである。該反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常約−８０℃〜約１５０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。
反応時間は、通常約５分間〜約７２時間、好ましくは約０．５時間〜約２０時間である。
【００９８】
クロロギ酸１−クロロエチルを用いる場合、化合物（ＩＸ）とクロロギ酸１−クロロエチルを反応させた後、アルコール類（例えば、メタノール、エタノールなど）、水溶液（例えば、水酸化ナトリウム水溶液など）または水で処理することにより化合物（Ｉ）を得ることができる。
反応温度は、通常約０℃〜約１５０℃、好ましくは約５℃〜約１００℃である。
反応時間は、通常約５分間〜約２４時間、好ましくは約０．５時間〜約５時間である。
こうして得られる化合物（Ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【００９９】
Ｃ法における化合物（ＶＩＩＩ）は、下記Ｅ法、あるいはこれに準ずる方法を用いても製造することができる。
〔Ｅ法〕
【０１００】
【化７】
0005579203.tif 000008
【０１０１】
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
工程１
本工程では、化合物（Ｘ）をＲ１ｄＲ１ｅＮＨと反応させることにより、化合物（ＸＩ）を製造する。本反応は、通常、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
Ｒ１ｄＲ１ｅＮＨの使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対して、通常約１モル〜約１００モル、好ましくは約１モル〜約３モルである。
【０１０２】
塩基としては、例えば、アルカリ金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、無機塩基（例、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等）、有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリダジン、４−ジメチルアミノピリジン等）等が挙げられ、なかでも炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩が好適である。
塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（Ｘ）１モルに対して、通常約０．１モル〜約１０モル、好ましくは約０．１モル〜約５モルである。
【０１０３】
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０１０４】
反応温度は、通常約−５０℃〜約３００℃、好ましくは約０℃〜約２００℃である。
反応時間は、化合物（Ｘ）の種類、反応温度等によって異なり、通常約０．１時間〜約１００時間、好ましくは約０．５時間〜約３６時間である。
【０１０５】
こうして得られる化合物（ＸＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
【０１０６】
工程２
本工程では、化合物（ＸＩ）をホルミル化反応に付すことにより、化合物（ＸＩＩ）を製造する。
本反応は、自体公知の方法［例、第４版実験化学講座、２１巻、１１０頁に記載の方法など］により行うことができ、通常、ホルムアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド等）と、ハロゲン化試剤（例えば、塩化ホスホリル、ホスゲン、塩化オキサリル、塩化チオニル、トリフェニルホスフィン臭素錯体等）等から調製できるＶｉｌｓｍｅｉｅｒ錯体を用い、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
【０１０７】
ホルムアミドの使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（ＸＩ）１モルに対して、通常約１モル〜約１００モル、好ましくは約１モル〜約１０モルである。あるいは、ホルムアミドを溶媒として使用してもよい。
ハロゲン化試剤の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（ＸＩ）１モルに対して、通常約１モル〜約１０モル、好ましくは約１モル〜約５モルである。
【０１０８】
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、ホルムアミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド等）等が挙げられる。
【０１０９】
Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ錯体の調製において、反応温度は、通常約−５０℃〜約５０℃、好ましくは約−２０℃〜約１０℃である。
反応時間は、通常約０．１時間〜約１０時間、好ましくは約０．２時間〜約１時間である。
【０１１０】
Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ錯体と化合物（ＸＩ）との反応において、反応温度は、通常約−５０℃〜約３００℃、好ましくは約０℃〜約２００℃である。
反応時間は、化合物（ＸＩ）の種類、反応温度等によって異なり、通常約０．１時間〜約１００時間、好ましくは約０．５時間〜約３６時間である。
【０１１１】
こうして得られる化合物（ＸＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
【０１１２】
工程３
本工程では、化合物（ＸＩＩ）から化合物（ＸＩＩＩ）を製造する。本反応は、前述のＡ法工程１、または、それに準じた方法で行うことができる。
こうして得られる化合物（ＸＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＩＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
【０１１３】
工程４
本工程では、化合物（ＸＩＩＩ）から化合物（ＶＩＩＩ）を製造する。本反応は、前述のＡ法工程２、または、それに準じた方法で行うことができる。
こうして得られる化合物（ＶＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＶＩＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
【０１１４】
以下に、本発明の化合物（Ｉ０）の製造法を説明する。
本発明の化合物（Ｉ０）は、例えば下記Ｆ法、Ｇ法、Ｈ法、Ｉ法、Ｊ法、Ｋ法、Ｌ法、Ｍ法、Ｎ法あるいはこれらに準ずる方法を用いて製造することができる。各製造法により得られる化合物（Ｉ０ａ）、（Ｉ０ｂ）、（Ｉ０ｃ）、（Ｉ０ｄ）、（Ｉ０ｅ）、（Ｉ０ｆ）、（Ｉ０ｇ）、（Ｉ０ｈ）、（Ｉ０ｉ）、（Ｉ０ｊ）および（Ｉ０ｋ）は、化合物（Ｉ０）に包含される。
【０１１５】
〔Ｆ法〕
【０１１６】
【化８】
0005579203.tif 000009
【０１１７】
〔式中、Ｒ１fおよびＲ１gは、同一または異なって、それぞれ（ａ）Ｃ３−６シクロアルキル基およびフェニル基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基を示すか、あるいは、Ｒ１fとＲ１gは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいモルホリニル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいピペリジル基、またはＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピロリジニル基を形成し；その他の記号は前記と同意義を示す。〕
【０１１８】
工程１
本工程では、化合物（Ｘ）を式：Ｒ１fＲ１gＮＨで表される化合物またはその塩（以下、Ｒ１fＲ１gＮＨと略記する場合がある）と反応させることにより、化合物（ＸＩＶ）を製造する。本反応は、通常、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
Ｒ１fＲ１gＮＨは、市販品を使用してもよく、あるいは自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することもできる。
Ｒ１fＲ１gＮＨの使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対して、通常約０．５モル〜約１００モル、好ましくは約１モル〜約１０モルである。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、無機塩基（例、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等）、有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリダジン、４−ジメチルアミノピリジン等）等が挙げられ、なかでも炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩が好適である。
塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（Ｘ）１モルに対して、通常約０．１モル〜約１０モル、好ましくは約０．１モル〜約５モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常約−５０℃〜約３００℃、好ましくは約０℃〜約２００℃である。
反応時間は、Ｒ１fＲ１gＮＨの種類、反応温度等によって異なり、通常約０．１時間〜約１００時間、好ましくは約０．５時間〜約３６時間である。
こうして得られる化合物（ＸＩＶ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＩＶ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
【０１１９】
工程２
本工程では、化合物（ＸＩＶ）をホルミル化反応に付すことにより、化合物（ＸＶ）を製造する。
本反応は、自体公知の方法［例、第４版実験化学講座、２１巻、１１０頁に記載の方法など］により行うことができ、通常、ホルムアミド（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド等）と、ハロゲン化試剤（例えば、塩化ホスホリル、ホスゲン、塩化オキサリル、塩化チオニル、トリフェニルホスフィン臭素錯体等）等から調製できるＶｉｌｓｍｅｉｅｒ錯体を用い、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
ホルムアミドの使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（ＸＩＶ）１モルに対して、通常約０．５モル〜約１００モル、好ましくは約１モル〜約１０モルである。あるいは、ホルムアミドを溶媒として使用してもよい。
ハロゲン化試剤の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（ＸＩＶ）１モルに対して、通常約０．５モル〜約１０モル、好ましくは約１モル〜約５モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、ホルムアミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド等）等が挙げられる。
Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ錯体の調製において、反応温度は、通常約−５０℃〜約５０℃、好ましくは約−２０℃〜約１０℃である。
反応時間は、通常約０．１時間〜約１０時間、好ましくは約０．２時間〜約１時間である。
Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ錯体と化合物（ＸＩＶ）との反応において、反応温度は、通常約−５０℃〜約３００℃、好ましくは約０℃〜約２００℃である。
反応時間は、化合物（ＸＩＶ）の種類、反応温度等によって異なり、通常約０．１時間〜約１００時間、好ましくは約０．５時間〜約３６時間である。
こうして得られる化合物（ＸＶ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＶ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
【０１２０】
工程３
本工程では、化合物（ＸＶ）と化合物（ＸＶＩ）から化合物（ＸＶＩＩ）を製造する。本反応は、前述のＡ法工程１、または、それに準じた方法で行うことができる。
こうして得られる化合物（ＸＶＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＶＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
【０１２１】
工程４
本工程では、化合物（ＸＶＩＩ）から化合物（ＸＶＩＩＩ）を製造する。本反応は、前述のＡ法工程２、または、それに準じた方法で行うことができる。
こうして得られる化合物（ＸＶＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＶＩＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
【０１２２】
工程５
本工程では、化合物（ＸＶＩＩＩ）の保護基を除去して化合物（Ｉ０ａ）を得る。本工程は、上述のＡ法工程４と同様の方法により行うことができる。
こうして得られる化合物（Ｉ０ａ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１２３】
〔Ｇ法〕
【０１２４】
【化９】
0005579203.tif 000010
【０１２５】
〔式中、Ｒ１hは、（ａ）Ｃ３−６シクロアルキル基およびフェニル基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基を示し；Ｒ１ｉは、Ｃ１−６アルキル基を示し；Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子を示し；その他の記号は前記と同意義を示す。〕
【０１２６】
工程１
本工程では、化合物（Ｘ）を式：Ｒ１ｈＮＨ２で表される化合物またはその塩と反応させることにより、化合物（ＸＩＸ）を製造する。本工程は上述Ｆ法工程１、または、それに準じた方法で行うことができる。
こうして得られる化合物（ＸＩＸ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＩＸ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
【０１２７】
工程２
本工程では、化合物（ＸＩＸ）をアルキル化反応に付し、化合物（ＸＸ）を製造する。アルキル化反応は、常法に従い、塩基および式：Ｒ１ｉ−Ｘで表されるアルキルハライド（以下、Ｒ１ｉ−Ｘと略記する）の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、無機塩基（例、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等）、有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリダジン、４−ジメチルアミノピリジン等）、有機リチウム試剤（例、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム等）、アルカリ金属ジシラジド（例、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等）等が挙げられる。
Ｒ１ｉ−Ｘは、市販品を使用してもよく、あるいは自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することもできる。
塩基およびＲ１ｉ−Ｘの使用量は、それぞれ化合物（ＸＩＸ）１モルに対して、約０．５〜約２０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル類；クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；トルエンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、ヘキサン等などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常約−７８℃〜約２５０℃、好ましくは−７８℃〜１２０℃である。反応時間は、通常、約０．５〜約２４時間である。
こうして得られる化合物（ＸＸ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
【０１２８】
工程３
本工程では、化合物（ＸＸ）をホルミル化に付すことにより、化合物（ＸＸＩ）を製造する。本工程は前述のＦ法工程２、または、それに準じた方法で行うことができる。こうして得られる化合物（ＸＸＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
【０１２９】
工程４
本工程では、化合物（ＸＸＩ）と化合物（ＸＶＩ）とを還元的アミノ化反応に付すことにより、化合物（ＸＸＩＩ）を製造する。本工程は前述のＡ法工程１、または、それに準じた方法で行うことができる。こうして得られる化合物（ＸＸＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
【０１３０】
工程５
本工程では、化合物（ＸＸＩＩ）から化合物（ＸＸＩＩＩ）を製造する。本工程は、前述のＡ法工程２、または、それに準じた方法で行うことができる。こうして得られる化合物（ＸＸＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＩＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
【０１３１】
工程６
本工程では、化合物（ＸＸＩＩＩ）の保護基を除去して化合物（Ｉ０ｂ）を得る。本工程は、上述のＡ法工程４に準じて行うことができる。
こうして得られる化合物（Ｉ０ｂ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１３２】
〔Ｈ法〕
【０１３３】
【化１０】
0005579203.tif 000011
【０１３４】
〔式中、Ｒ１ｊは、Ｃ１−６アルキル基を示し；Ｐｇ’は保護基を示し；その他の記号は前記と同意義を示す。〕
Ｐｇ’で示される「保護基」としては、一般にペプチド合成等に使用されるアミノ基の保護基であって、以下に説明する各工程における反応の進行に悪影響を及ぼさない基（例、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基）等が挙げられ、好ましくはベンジル基である。
【０１３５】
工程１
本工程では、化合物（Ｘ）を式：Ｒ１ｊＰｇＮＨで表される化合物またはその塩と反応させることにより、化合物（ＸＸＩＶ）を製造する。本工程は上述のＦ法工程１と同様の方法により行うことができる。
こうして得られる化合物（ＸＸＩＶ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１３６】
工程２
本工程では、化合物（ＸＸＩＶ）をホルミル化反応に付すことにより、化合物（ＸＸＶ）を製造する。本工程は上述のＦ法工程２と同様の方法により行うことができる。
こうして得られる化合物（ＸＸＶ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１３７】
工程３
本工程では、化合物（ＸＸＶ）と化合物（ＸＶＩ）から化合物（ＸＸＶＩ）を製造する。本反応は、前述のＡ法工程１、または、それに準じた方法で行うことができる。
こうして得られる化合物（ＸＸＶＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１３８】
工程４
本工程では、化合物（ＸＸＶＩ）から化合物（ＸＸＶＩＩ）を製造する。本反応は、前述のＡ法工程２、または、それに準じた方法で行うことができる。
こうして得られる化合物（ＸＸＶＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１３９】
工程５
本工程では、化合物（ＸＸＶＩＩ）の保護基（Ｐｇ）を除去した後、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を導入し化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を得る。本工程では、上述のＡ法工程４と同様の方法により、保護基（Ｐｇ）を除去した後、公知の方法でｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の導入を行うことができる。
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化反応は、常法に従い、ジ炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用い、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物(ＸＸＶＩＩ)１モルに対して、約０．５モル〜約２０モル、好ましくは、約１モル〜約５モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル類；クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常約−５０℃〜約２５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃である。反応時間は、通常、約０．５〜約２４時間である。
こうして得られる化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１４０】
工程６
本工程では、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）の保護基（Ｐｇ’）を除去して化合物（ＸＸＩＸ）を得る。本工程は、上述のＡ法工程４と同様の方法により行うことができる。
こうして得られる化合物（ＸＸＩＸ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１４１】
工程７
本工程では、化合物（ＸＸＩＸ）をアルキル化反応に付し、化合物（ＸＸＸ）へと変換する。本工程は、上述のＧ法工程２と同様の方法により行うことができる。
こうして得られる化合物（ＸＸＸ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１４２】
工程８
本工程では、化合物（ＸＸＸ）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去して、化合物（Ｉ０ｃ）を製造する。本反応は、自体公知の方法により行うことができるが、通常、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で酸を作用させることにより行われる。
酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化水素等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（ＸＸＸ）１モルに対して、約０．５〜約２００モル、好ましくは、約１〜約１００モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（例、メタノール等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム等）、芳香族炭化水素類（例、トルエン等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常約−５０℃〜約２５０℃、好ましくは約０℃〜約１２０℃である。反応時間は、通常、約０．５〜約２４時間である。
こうして得られる化合物（Ｉ０ｃ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１４３】
〔Ｉ法〕
【０１４４】
【化１１】
0005579203.tif 000012
【０１４５】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
工程１
本工程では、化合物（ＸＸＩＸ）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去して化合物（Ｉ０ｄ）を得る。本工程は、上述のＨ法工程８と同様の方法により行うことができる。
こうして得られる化合物（Ｉ０ｄ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１４６】
〔Ｊ法〕
【０１４７】
【化１２】
0005579203.tif 000013
【０１４８】
〔式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を示し；その他の記号は前記と同意義を示す。〕
【０１４９】
工程１
本工程では、化合物（ＩＩ）と化合物（ＸＶＩ）から化合物（ＸＸＸＩ）を製造する。本反応は、前述のＡ法工程１、または、それに準じた方法で行うことができる。
こうして得られる化合物（ＸＸＸＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１５０】
工程２
本工程では、化合物（ＸＸＸＩ）から化合物（ＸＸＸＩＩ）を製造する。本反応は、前述のＡ法工程２、または、それに準じた方法で行うことができる。
こうして得られる化合物（ＸＸＸＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１５１】
工程３
本工程では、化合物（ＸＸＸＩＩ）をアンモニア等価体と反応させた後に、酸またはフッ素試剤を作用させることにより、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を製造する。
本反応は、自体公知の方法［例、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００１年、３巻、３４１７頁等に記載の方法］に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で化合物（ＸＸＸＩＩ）をアンモニア等価体と反応させた後に、酸またはフッ素試剤を作用させることにより、実施できる。
アンモニア等価体としては、例えば、ベンゾフェノンイミン、アミノトリフェニルシラン、アルカリ金属ジシラジド（例、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等）等が挙げられる。
アンモニア等価体の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＩ）１モルに対して、通常約０．５〜約２０モル、好ましくは、約１〜約５モルである。
遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等）、ニッケル触媒（例、塩化ニッケル等）等が挙げられ、必要に応じて、リガンド（例、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン等）を添加してもよい。
遷移金属触媒の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（ＸＸＸＩＩ）１モルに対して、通常約０．０００１モル〜約１モル、好ましくは約０．０１モル〜約０．５モル、リガンドの使用量は、化合物（ＸＸＸＩＩ）１モルに対して、通常約０．０００１モル〜約４モル、好ましくは約０．０１モル〜約０．２モルである。
塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属塩；ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類等が好適である。
塩基の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＩ）１モルに対して、通常約０．１モル〜約１０モル、好ましくは約１モル〜約５モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常約−１０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１５０℃である。
反応時間は、通常約０．５時間〜約４８時間、好ましくは約０．５時間〜約１６時間である。
アンモニア等価体との反応後、反応混合物に酸またはフッ素試剤を反応させることにより化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を得ることができる。
酸としては、塩酸、リン酸、硫酸などの鉱酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸などの有機酸が挙げられる。なかでも塩酸が好適である。
酸の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＩ）１モルに対し、約０．１モル〜約１００モル、好ましくは約１モル〜約５０モルである。
アンモニア等価体としてアルカリ金属ジシラジド（例、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等）を用いた場合、フッ素試剤（例、テトラブチルアンモニウムフルオリド、ピリジン−フッ化水素錯体、リチウムテトラフルオロボラート）を用いてもよい。中でもテトラブチルアンモニウムフルオリドが好適である。
フッ素試剤の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＩ）１モルに対し、約０．５モル〜約１００モル、好ましくは約１〜約１０モルである。
反応温度は、通常約−１０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１５０℃である。
反応時間は、通常約０．５時間〜約４８時間、好ましくは約０．５時間〜約１６時間である。
こうして得られる化合物（ＸＸＸＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
【０１５２】
工程４
本工程では、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）の保護基を除去して、化合物（Ｉ０ｅ）を得る。本工程は、上述のＡ法工程４と同様の方法により行うことができる。
こうして得られる化合物（Ｉ０ｅ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１５３】
工程５
本工程では、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を、ジケトン体（ＸＬＩ）と反応させて化合物（ＸＸＸＩＶ）を製造する。必要に応じて、酸（例えば、塩酸、リン酸、硫酸などの鉱酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸などの有機酸）を化合物（ＸＸＸＩＩＩ）１モルに対し、約０．１モル〜約１０モル、好ましくは約０．５モル〜約１０モル添加してもよい。
ジケトン体（ＸＬＩ）の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）１モルに対し、約０．５モル〜約２０モル、好ましくは約１モル〜約１０モルである。
本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒中で行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；ギ酸、酢酸、プロパン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類など、もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが、通常約１０分間〜約１００時間、好ましくは約３０分間〜約５０時間である。
反応温度は、通常約−２０℃〜約１５０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃である。
こうして得られる化合物（ＸＸＸＩＶ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１５４】
工程６
本工程では、化合物（ＸＸＸＩＶ）の保護基を除去して、化合物（Ｉ０ｆ）を得る。本工程は、上述のＡ法工程４と同様の方法により行うことができる。
こうして得られる化合物（Ｉ０ｆ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１５５】
〔Ｋ法〕
【０１５６】
【化１３】
0005579203.tif 000014
【０１５７】
〔式中、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル基を示し；その他の記号は前記と同意義を示す。〕
【０１５８】
工程１
本工程では、化合物（ＸＸＸＶ）を化合物（ＸＸＸＶＩ）と反応させることにより、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）を製造する。
本反応は、塩基の存在下、必要に応じて銅塩存在下で、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物（ＸＸＸＶＩ）の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（ＸＸＸＶ）１モルに対して、通常約０．５モル〜約５０モル、好ましくは約１モル〜約１０モルである。
塩基としては、例えば、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、無機塩基（例、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等）、有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリダジン、４−ジメチルアミノピリジン等）、アルカリ金属ジシラジド（例、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等）等が挙げられ、なかでも、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩などが好適である。
塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（ＸＸＸＶ）１モルに対して、通常約０．１モル〜約１０モル、好ましくは約０．１モル〜約５モルである。
銅塩としては、例えば、ハロゲン化銅類（例、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅等）、酸化銅、硫酸銅、酢酸銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅等が挙げられ、なかでも、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅等のハロゲン化銅が好適である。
銅塩の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（ＸＸＸＶ）１モルに対して、通常約０．０１モル〜約５０モル、好ましくは約０．１モル〜約１０モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常約−５０℃〜約３００℃、好ましくは約−２０℃〜約１５０℃である。
反応時間は、化合物（ＸＸＸＶ）の種類、反応温度等によって異なり、通常約０．１時間〜約１００時間、好ましくは約０．５時間〜約２４時間である。
こうして得られる化合物（ＸＸＸＶＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１５９】
工程２
本工程では、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）の保護基を除去して化合物（Ｉ０ｇ）を得る。本工程は、上述のＡ法工程４と同様の方法により行うことができる。
こうして得られる化合物（Ｉ０ｇ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１６０】
〔Ｌ法〕
【０１６１】
【化１４】
0005579203.tif 000015
【０１６２】
〔式中、Ｒ３ａは、ハロゲン原子を示し；Ｒ３ｂは、Ｃ１−６アルキル基を示し；その他の記号は前記と同意義を示す。〕
【０１６３】
工程１
本工程では、化合物（ＸＶＩＩＩ）をハロゲン化して化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）を得る。
本反応は、ハロゲン試剤（例えば塩素、臭素、ヨウ素）、Ｎ−ハロゲン化スクシンイミド（例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド）を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
ハロゲン試剤またはハロゲン化スクシンイミドの使用量は、化合物（ＸＶＩＩＩ）１モルに対して、通常約０．５モル〜１０モル、好ましくは約１モル〜約３モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、有機酸類（例、蟻酸、酢酸、プロピオン酸）等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−５０℃〜約３００℃、好ましくは約０℃〜約２００℃の範囲であり、反応時間は、化合物（ＸＶＩＩＩ）の種類、反応温度等によって異なり、通常、約０．１時間〜約１００時間、好ましくは約０．５時間〜約３６時間である。
こうして得られる化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１６４】
工程２
本工程では、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）の保護基を除去して化合物（Ｉ０ｈ）を得る。本工程は、上述のＤ法と同様の方法により行うことができる。
こうして得られる化合物（Ｉ０ｈ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１６５】
工程３
本工程では、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）を、式：Ｒ３ｂ−Ｂ（ＯＲ）２で表される化合物（以下、Ｒ３ｂ−Ｂ（ＯＲ）２と略記する）とカップリング反応させることにより、化合物（ＸＸＸＩＸ）を製造する。
本反応は、自体公知の方法［例、ケミカル  レビューズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、１９９５年、９５巻、２４５７頁に記載の方法等］に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
Ｒ３ｂ−Ｂ（ＯＲ）２の使用量は、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）１モルに対して、通常約０．５モル〜約１０モル、好ましくは約１モル〜約５モルである。
遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等）、ニッケル触媒（例、塩化ニッケル等）等が用いられ、必要に応じて、リガンド（例、トリフェニルホスフィン、トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン、トリ（シクロプロピル）ホスフィン等）を添加したり、金属酸化物（例、酸化銅、酸化銀等）等を共触媒として用いても良い。
遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）１モルに対して、通常約０．０００１モル〜約１モル、好ましくは約０．０１モル〜約０．５モル、リガンドの使用量は、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）１モルに対して、通常約０．０００１モル〜約４モル、好ましくは約０．０１モル〜約２モル、共触媒の使用量は、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）１モルに対して、通常約０．０００１モル〜約４モル、好ましくは約０．０１モル〜約２モルである。
塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属塩；ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類等が好適である。
塩基の使用量は、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）１モルに対して、通常約０．１モル〜約１０モル、好ましくは約１モル〜約５モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常約−１０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１５０℃である。
反応時間は、通常約０．５時間〜約４８時間、好ましくは約０．５時間〜約１６時間である。
こうして得られる化合物（ＸＸＸＩＸ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１６６】
工程４
本工程では、化合物（ＸＸＸIＸ）の保護基を除去して化合物（Ｉ０ｉ）を得る。本工程は、上述のＨ法工程８と同様の方法により行うことができる。
こうして得られる化合物（Ｉ０ｉ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１６７】
〔Ｍ法〕
【０１６８】
【化１５】
0005579203.tif 000016
【０１６９】
〔式中、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル基を示し；その他の記号は前記と同意義を示す。〕
【０１７０】
工程１
本工程では、化合物（ＸＸＸＩＩ）にＲ６−ＳＨで表される化合物（以下、Ｒ６−ＳＨと略記する）を作用させ、スルファニル化反応に付すことにより、化合物（ＸＬ）を製造する。本反応は、自体公知の方法により行うことができるが、通常、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
Ｒ６−ＳＨの使用量は、化合物（ＸＸＸＩＩ）１モルに対して、通常約０．５モル〜約１００モルであり、好ましくは約１モル〜約３モルである。
塩基としては、例えば、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、無機塩基（例、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルコキシド等）、有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ピリダジン、４−ジメチルアミノピリジン等）等が挙げられ、なかでも水素化ナトリウム等の金属水素化物が好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（ＸＸＸＩＩ）１モルに対して、通常約０．１モル〜約１０モルであり、好ましくは約１モル〜約５モルである。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−５０℃〜約３００℃、好ましくは約０℃〜約２００℃である。
反応時間は、Ｒ６−ＳＨの種類、反応温度等によって異なり、通常、約０．１時間〜約１００時間、好ましくは約０．５時間〜約３６時間である。
こうして得られる化合物（ＸＬ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クラマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１７１】
工程２
本工程では、化合物（ＸＬ）の保護基を除去して化合物（Ｉ０ｊ）を得る。本工程は、上述のＤ法と同様の方法により行うことができる。
こうして得られる化合物（Ｉ０ｊ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１７２】
〔Ｎ法〕
【０１７３】
【化１６】
0005579203.tif 000017
【０１７４】
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
【０１７５】
工程１
本工程では、化合物（ＸＸＸＩＩ）を式：Ｒ１ｊＮＨ２で表される化合物またはその塩と反応させることにより、化合物（ＸＬＩＩ）を製造する工程である。本工程は上述のＣ法工程１、または、それに準じた方法で行うことができる。
こうして得られる化合物（ＸＬＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１７６】
工程２
本工程では、化合物（ＸＬＩＩ）を式：Ｒ１ｉ−Ｘで表される化合物と反応させることにより、化合物（ＸＬＩＩＩ）を製造する工程である。本工程は上述のＧ法工程２、または、それに準じた方法で行うことができる。
こうして得られる化合物（ＸＬＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１７７】
工程３
本工程では、化合物（ＸＬＩＩＩ）の保護基を除去して化合物（Ｉ０ｋ）を得る工程である。本工程は、上述のＡ法工程４と同様の方法により行うことができる。
こうして得られる化合物（Ｉ0ｋ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
【０１７８】
化合物（Ｉ０）および化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離、精製することができる。化合物（Ｉ０）または化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
【０１７９】
化合物（Ｉ０）および化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を含有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ０）および化合物（Ｉ）に包含される。また、コンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体もその混合物も化合物（Ｉ０）および化合物（Ｉ）に含まれる。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ０）および化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ０）および化合物（Ｉ）に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いるか、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
【０１８０】
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等）とで塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
【０１８１】
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（東ソー社製）、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル化学工業社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ  ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
【０１８２】
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を、光学活性な試薬との化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例、分別再結晶法、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ０）または化合物（Ｉ）が分子内に水酸基または１級もしくは２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ０）または化合物（Ｉ）がカルボキシル基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたは光学活性アルコールとを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解または塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
【０１８３】
化合物（Ｉ０）および化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ０）および化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ０）および化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ０）または化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
【０１８４】
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１〜１：１００（容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）等が挙げられる。
【０１８５】
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ０）または化合物（Ｉ）を２０〜１２０℃の温度下で、適当な溶媒（例、メタノール、エタノール等のアルコール類、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例、０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃）に冷却する方法等が挙げられる。その際、窒素ガス等を気流させ、溶媒を蒸発させてもよい。
このようにして得られる本発明の化合物（Ｉ０）および化合物（Ｉ）の結晶は、例えばろ過等によって単離することができる。
得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。
上記の製造法で得られる化合物（Ｉ０）および化合物（Ｉ）の結晶（以下、「本発明の結晶」と略記する）は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現等）にも優れ、医薬として極めて有用である。
【０１８６】
本明細書中、融点は、例えば微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
化合物（Ｉ０）および化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性、安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
【０１８７】
化合物（Ｉ０）および化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ０）または化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ０）または化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ０）または化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ０）または化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
【０１８８】
化合物（Ｉ０）および化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ０）および化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物［例、化合物（Ｉ０）および化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等］；化合物（Ｉ０）および化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ０）および化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ０）および化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物［例、化合物（Ｉ０）および化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等］等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ０）または化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ０）および化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ０）または化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【０１８９】
化合物（Ｉ０）および化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、本明細書において、「本発明の化合物」と略記する場合がある）は優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有する。
さらに、本発明の化合物は、優れた経口吸収性を有し、毒性が低く、かつ安全であることから、医薬として有用である。
【０１９０】
従って、本発明の化合物は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対する総てのセロトニン５−ＨＴ２Ｃ関連疾患、例えば、以下（１）〜(１９)に記載の疾患の改善、予防または治療薬として有用である。
（1）下部尿路症状：
［例えば、過活動膀胱、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎、蓄尿症状（例、昼間頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、尿失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、持続性尿失禁、その他の尿失禁、膀胱知覚亢進、膀胱知覚低下及び膀胱知覚の欠如等）、排尿症状（例、尿勢低下、尿線分割、尿線散乱、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿、終末滴下等）、排尿後症状（例、残尿感、排尿後尿滴下等）、性交に伴う症状（例、性交痛、膣乾燥、尿失禁等）、骨盤臓器脱に伴う症状（例、異物感、腰痛等）、生殖器痛・下部尿路痛（例、膀胱痛、尿道痛、外陰部痛、膣痛、陰嚢痛、会陰痛、骨盤痛等）、生殖器・尿路痛症候群（例、膀胱痛症候群、尿道痛症候群、外陰痛症候群、膣症候群、陰嚢痛症候群、会陰痛症候群、骨盤痛症候群等）、下部尿路機能障害を示唆する症状症候群（例、過活動膀胱症候群、膀胱出口部閉塞を示唆する下部尿路症状等）、多尿、尿路結石（例、尿管結石、尿道結石）］；
（2）代謝性疾患：
［例えば、糖尿病（例、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性神経障害等）、耐糖能異常、肥満［例、悪性肥満細胞症(malignant mastocytosis)、外因性肥満(exogenous obesity)、過インシュリン性肥満症(hyperinsulinar obesity)、過血漿性肥満(hyperplasmic obesity)、下垂体性肥満(hypophyseal adiposity)、減血漿性肥満症(hypoplasmic obesity)、甲状腺機能低下肥満症(hypothyroid obesity)、視床下部性肥満(hypothalamic obesity)、症候性肥満症(symptomatic obesity)、小児肥満(infantile obesity)、上半身肥満(upper body obesity)、食事性肥満症(alimentary obesity)、性機能低下性肥満(hypogonadal obesity)、全身性肥満細胞症(systemic mastocytosis)、単純性肥満(simple obesity)、中心性肥満(central obesity)）、前立腺肥大症、性的機能不全］；
（3）中枢神経疾患：
［例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ALS）、ハンチントン舞踏病、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症等）、精神疾患（例、統合失調症（精神分裂病）、うつ病、躁病、不安神経症、脅迫神経症、恐慌性障害、てんかん、アルコール依存症、薬物依存症、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、自閉症、失神、耽溺、性欲低下等）、中枢および末梢神経障害（例、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常、むち打ち症等）、記憶障害（例、老年期痴呆、健忘症、脳血管痴呆等）、脳血管障害（例、脳出血、脳梗塞等及びその後遺症・合併症、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳血液関門の障害等）、脳血管障害の再発および後遺症（例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害等）、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循環・腎循環自動調節能の障害または異常、睡眠障害］；
（4）性機能不全疾患：
［例えば、男性勃起不全、射精障害、女性性機能不全］；
（5）消化器疾患：
［例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例、ヘリコバクター・ピロリ等）に起因する異常（例、胃炎、胃潰瘍等）、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、消化性潰瘍、時局性回腸炎、大食、便秘、下痢、腹鳴等］；
（6）炎症性もしくはアレルギー性疾患：
［例えば、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、気管支炎、喀痰、網膜症、手術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽頭炎、膀胱炎、髄膜炎、炎症性眼疾患］；
（7）骨・関節疾患：
［例えば、関節リウマチ（例、慢性関節リウマチ）、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨粗鬆症、細胞等の異常増殖、骨折、再骨折、骨軟化症、骨減少症、骨ページェット病、硬直性脊髄炎、変形性膝関節炎及びそれらの類似疾患における関節組織の破壊］；
（8）呼吸器疾患：
［例えば、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓、肺サルコイドーシス、肺結核、間質性肺炎、珪肺、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、咳］；
（9）感染症：
［例えば、HIV感染症、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症、性感染症、カリニ肺炎、ヘリコバクターピロリ感染症、全身性真菌感染症、結核、侵襲性ブドウ状球菌感染症、急性ウイルス脳炎、急性バクテリア髄膜炎、エイズ脳症、敗血症、セプシス、重症セプシス、敗血症性ショック、内毒素性ショック、トキシンショック症候群］；
（10）癌：
［例えば、原発性、転移性または再発性の、乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、大腸癌（例、結腸癌、直腸癌、肛門癌）、食道癌、十二指腸癌、頭頚部癌（例、舌癌、咽頭癌、喉頭癌）、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮癌（例、子宮体癌、子宮頸癌）、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、子宮筋腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、癌性の中皮腫瘍、白血病等の腫瘍、ホジキン病］；
（11）循環器疾患：
［例えば、急性冠動脈症候群（例、急性心筋梗塞、不安定狭心症等）、末梢動脈閉塞症、レイノー病、バージャー病、冠動脈インターベンション（例、経皮的冠動脈形成術（PTCA）、方向性冠動脈アテレクトミー（DCA）、ステント留置等）後の再狭窄、冠動脈バイパス手術後の再狭窄、その他の末梢動脈におけるインターベンション（例、血管形成術、アテレクトミー、ステント留置等）又はバイパス手術後の再狭窄、虚血性心疾患（例、心筋梗塞、狭心症等）、心筋炎、間歇性跛行、ラクネ梗塞、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症等）、心不全（例、急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全）、不整脈、動脈硬化巣の進展、血栓症、高血圧症、高血圧性耳鳴り、低血圧症］；
（12）疼痛：
［例えば、頭痛、偏頭痛、神経痛、膀胱痛を含む骨盤内臓痛］；
（13）自己免疫疾患：
［例えば、膠原病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ベーチェット病］；
（14）肝疾患：
［例えば、慢性を含む肝炎、肝硬変、間質性肝疾患］；
（15）膵疾患：
［例えば、慢性を含む膵炎］；
（16）腎疾患：
［例えば、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害、糖尿病性腎症］；
（17）内分泌疾患：
［例えば、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞腫、原発性アルドステロン症等］；
（18）婦人科疾患：
［例えば、臓器脱（例えば、骨盤臓器脱、性器脱、膀胱脱、直腸脱、尿道脱、尿道過可動、小腸瘤、直腸瘤、膀胱瘤、会陰体損傷、骨盤底ヘルニア等）、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、月経前期症候群等］；
（19）その他の疾患：
［例えば、
(a)移植片拒絶反応（例えば、移植後の拒絶反応、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植片対宿主疾患）、
(b)血液・血球成分の性状異常（例えば、血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘度上昇、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群（DIC）、多発性骨髄症）、
(c）皮膚疾患（例えば、ケロイド、血管腫、乾癬、掻痒）、
(d）眼疾患（例えば、緑内障、高眼圧症）、
(e）耳鼻咽喉疾患（例えば、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害）、
(f）環境・職業性因子による疾患（例えば、放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病）、
(g）運動失調、硬直、振せん、運動障害、無動症、
(h）慢性疲労症候群、
(i）乳児突然死症候群、
(j）吃逆（しゃっくり）、
(k）動悸、眩暈、胸やけ等を起こす疾患。
【０１９１】
本発明の化合物は、特に、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤、下部尿路症状の改善、予防または治療薬、肥満の予防または治療薬、臓器脱の予防または治療薬として有用である。下部尿路症状が対象疾患である場合、本発明の化合物は、特に腹圧性尿失禁の改善、予防または治療薬として有用である。
【０１９２】
本発明の化合物を含有する医薬（以下、「本発明の医薬」と略記する）は、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等のいずれの形態の製剤であってもよい。
【０１９３】
本発明の医薬は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化等の慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局方製剤総則の各項等を参照できる。また本発明の製剤は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。
【０１９４】
本発明の医薬において、本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％程度である。
【０１９５】
本発明の医薬は、本発明の化合物を、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤（例、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルク等）、希釈剤（例、注射用水、生理食塩水等）、必要に応じて添加剤（例、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤等）等と常法により混合し、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。本発明の医薬は局所投与製剤に成形して関節疾患の患部に直接投与することもできる。この場合は、注射剤とするのが好ましい。
【０１９６】
例えば、注射剤とするには、本発明の化合物を分散剤（例、Ｔｗｅｅｎ８０、ＨＣＯ−６０等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例、炭酸カルシウム等）、ｐＨ調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）等と共に水性懸濁剤とすることにより、実用的な注射用製剤が得られる。また、本発明の化合物を、ゴマ油、コーン油等の植物油若しくはこれにレシチン等のリン脂質を混合したもの、又は中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）と共に分散して油性懸濁剤とすることにより、実際に使用できる注射剤とすることができる。
【０１９７】
本発明の化合物は、他の薬剤と共に用いることもできる。
本発明の化合物と配合又は併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば、以下のようなものが用いられる。
（１）他の腹圧性尿失禁治療薬
アドレナリンα１受容体アゴニスト（例、塩酸エフェドリン、塩酸ミドドリン）、アドレナリンβ２受容体アゴニスト（例、クレンブテロール（Ｃｌｅｎｂｕｔｅｒｏｌ））、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリンおよびセロトニン再取り込み阻害薬（例、デュロキセチン）、３環性抗うつ薬（例、塩酸イミプラミン）、抗コリン薬又は平滑筋刺激薬（例、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン、塩酸セリメベリン）、女性ホルモン薬（例、結合型エストロゲン（プレマリン）、エストリオール）等。
【０１９８】
（２）糖尿病治療剤
インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメント又は誘導体（例、ＩＮＳ−１等）等〕、インスリン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン又はそのマレイン酸塩、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＧＩ−２６２５７０、ＫＲＰ−２９７、ＦＫ−６１４、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）、或いはその他のインスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニド又はそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１、ナテグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等。
【０１９９】
（３）糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド等）等。
【０２００】
（４）抗高脂血剤
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン又はそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤、トリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）等。
【０２０１】
（５）降圧剤
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン  シレキセチル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等。
【０２０２】
（６）抗肥満剤
中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等。
【０２０３】
（７）利尿剤
キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。
【０２０４】
（８）化学療法剤
アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等。なかでも、フルツロン、ネオフルツロンのような５−フルオロウラシル誘導体が好ましい。
【０２０５】
（９）免疫療法剤
微生物又は細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等。なかでも、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２が好ましい。
【０２０６】
（１０）動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている治療剤
プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善薬（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体。
【０２０７】
（１１）消炎剤
ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）等。
【０２０８】
（１２）その他
例えば、糖化阻害剤（例、ＡＬＴ−７１１等）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、プロサプチド（prosaptide）等）、中枢神経系作用薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピン等の抗うつ薬）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、インドールアミン取り込み阻害薬（例、フロキセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬（例、チアガビン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ドーパミン受容体拮抗薬（例、ハロペリドール）、セロトニン受容体作動薬（例、クエン酸タンドスピロン、スマトリプタン（sumatriptan））、セロトニン受容体拮抗薬（例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロトニン取り込み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、睡眠導入剤（例、トリアゾラム、ゾルピデム）、抗コリン剤、α１受容体遮断薬（例、タムスロシン、シロドシン、ナフトピジル）、筋弛緩薬（例、バクロフェン）、カリウムチャンネル開口薬（例、ニコランジル）、カルシウムチャンネル遮断薬（例、ニフェジピン）、アルツハイマー病予防・治療薬（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ−ドーパ）、多発性硬化症予防・治療薬（例、インターフェロンβ−１ａ）、ヒスタミンＨ１受容体阻害薬（例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬（例、ランソプラゾール、オメプラゾール）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾール）、ＮＫ−２受容体アンタゴニスト（例、ピペリジン誘導体（ＧＲ１５９８９７、ＧＲ１４９８６１、ＳＲ４８９６８（サレデュータント（saredutant））、ＳＲ１４４１９０、ＹＭ３５３７５、ＹＭ３８３３６、ＺＤ７９４４、Ｌ−７４３９８６、ＭＤＬ１０５２１２Ａ、ＺＤ６０２１、ＭＤＬ１０５１７２Ａ、ＳＣＨ２０５５２８、ＳＣＨ６２３７３、Ｒ−１１３２８１等）、ペルヒドロイソインドール誘導体（例、ＲＰＲ−１０６１４５等）、キノリン誘導体（例、ＳＢ−４１４２４０等）、ピロロピリミジン誘導体（例、ＺＭ−２５３２７０等）、プソイドペプチド誘導体（例、ＭＥＮ１１４２０（ネパデュタント（nepadetant））、ＳＣＨ２１７０４８、Ｌ−６５９８７７、ＰＤ−１４７７１４（ＣＡＭ−２２９１）、ＭＥＮ１０３７６、Ｓ１６４７４等）、その他（ＧＲ１００６７９、ＤＮＫ３３３、ＧＲ９４８００、ＵＫ−２２４６７１、ＭＥＮ１０３７６、ＭＥＮ１０６２７）、又はそれらの塩等）、ＨＩＶ感染症治療薬（例、サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラピン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（例、サルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロミラスト���等。
【０２０９】
抗コリン剤としては、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シクロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンゼピン、臭化イプラトピウム、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンゼピン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジン等）等が用いられ、なかでも、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジン等）が好適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン等）等も使用することができる。
【０２１０】
ノルアドレナリン再取り込み阻害薬としては、例えば、ベタニジン（Ｂｅｔａｎｉｄｉｎｅ）、テソフェンシン（Ｔｅｓｏｆｅｎｓｉｎｅ）、トロダスケミン（Ｔｒｏｄｕｓｑｕｅｍｉｎｅ）、ＰＳＮ−６０２等が用いられる。また、ノルアドレナリンおよびセロトニン再取り込み阻害薬としては、例えば、デュロキセチン、ベンラファキシン（Ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）等が用いられる。
【０２１１】
本発明の化合物と併用薬物の併用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【０２１２】
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、以下の様式：
（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例、本発明の化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）
が挙げられる。
【０２１３】
本発明の化合物と併用薬物とを併用する際の医薬（以下、「本発明の併用剤」と略記する）において、本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜約１００重量％、好ましくは約０．１〜約５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜約２０重量％である。
【０２１４】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜約１００重量％、好ましくは約０．１〜約５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜約２０重量％である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜約９９．９９重量％、好ましくは約１０〜約９０重量％程度である。
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
投与量は本発明の化合物または薬学上許容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、腹圧性尿失禁、肥満および／または骨盤臓器脱の成人患者に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００５〜５０ｍｇ、好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２〜４ｍｇを１〜３回程度に分割投与できる。
【０２１５】
本発明の併用剤が徐放性製剤である場合の投与量は、本発明の化合物の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、ウシ、ブタ等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１〜約１００ｍｇの本発明の化合物が投与製剤から放出されるようにすればよい。
【０２１６】
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１回、あるいは１日２〜４回に分けて投与する。
【０２１７】
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明の化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与経路により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与し得る。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に併用薬物を投与し得る。
【０２１８】
本発明の医薬は低毒性であり、安全に使用することができる。特に以下に示す実施例化合物は、経口投与されたときの吸収性において優れているので、経口用製剤のために有利に使用できる。
【実施例】
【０２１９】
以下に、参考例、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーは、ＭＯＲＩＴＥＸ社製Ｐｕｒｉｆ−８もしくはＰｕｒｉｆ−α２を用い、ＵＶ検出器による観察下に行った。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、ＭＯＲＩＴＥＸ社Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋを用いた。室温とあるのは通常約１０℃〜３０℃の温度を意味する。
実施例、参考例における略号の意味は以下の通りである。
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析スペクトル
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
ｍ／ｚ：分子イオンピーク
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
Ｈｚ：ヘルツ
Ｊ：カップリング定数
ｍ：マルチプレット
ｑ：クワルテット
ｔ：トリプレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｓ：シングレット
ｂｒ：ブロード
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｄｑ：ダブルクワルテット
ｔｄ：トリプルダブレット
ｂｒｓ：ブロードシングレット
Ａｃ：アセチル基
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
Ｎ：規定濃度
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＸＰｈｏｓ：ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
１０％Ｐｄ／Ｃ：１０％パラジウム／炭素
２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ：２０％水酸化パラジウム／炭素
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
【０２２０】
実施例、参考例におけるＬＣ−ＭＳは以下の条件により測定した。
ＬＣ−ＭＳによる分析
測定機器：ウォーターズ社  ＬＣ−ＭＳシステム
ＨＰＬＣ：アジレント社  ＨＰ１１００
ＭＳ：マイクロマス社  ＺＱ
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ＵＧ１２０、Ｓ−３μｍ、１．５×３５ｍｍ（資生堂）
溶媒：Ａ液；０．０５％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２．７５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２．７６分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、３．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
注入量：２μＬ、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
ＭＳ条件
イオン化法：ＥＳＩ
【０２２１】
実施例、参考例における分取ＨＰＬＣによる精製は以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−５μｍ、５０×２０ｍｍ（ＹＭＣ）
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、５．２０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、６．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
流速：２５ｍＬ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
【０２２２】
下記実施例における高極性分取ＨＰＬＣ精製は以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、５０×２０ｍｍ（ＹＭＣ）
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）、１．００分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）、５．２０分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０）、５．４０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）、６．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）
流速：２０ｍＬ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
【０２２３】
実施例における粉末Ｘ線結晶回折は以下の条件により行った。
測定機器：理学電気（株）ＲＩＮＴ  Ｕｌｔｉｍａ＋  ２１００型
線源：Ｃｕ−Ｋα線（λ＝１．５４１８Å）
管電圧：４０ｋＶ
管電流：５０ｍＡ
走査速度：６°／ｍｉｎ
回折角（２θ）：２〜３５°
【０２２４】
参考例１
２−｛ベンジル［（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝エタノール
３，５−ジクロロピラジン−２−カルバルデヒド（１．１９４ｇ）、Ｎ−ベンジルエタノールアミン（１．０２ｇ）および酢酸（２．０ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．８７ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水を塩基性になるまで加えた。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：５→２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、標題化合物（１．４７ｇ，７０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．７７−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），７．１７−７．３６（ｍ，５Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２５】
参考例２
８−ベンジル−３−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
２−｛ベンジル［（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝エタノール（３．４２５ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に氷冷下でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４８ｇ）を加え、氷冷下で１時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：５→２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、標題化合物（２．５９ｇ，８６％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．００−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，５Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２６】
参考例３
（２Ｓ）−１−｛ベンジル［（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝プロパン−２−オール
３，５−ジクロロピラジン−２−カルバルデヒド（３．０ｇ）、（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）プロパン−２−オール（３．３６ｇ）および酢酸（４．９ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．１８ｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水を塩基性になるまで加えた。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：５→２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、標題化合物（３．４８ｇ，６３％）を淡黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２７】
参考例４
（６Ｓ）−８−ベンジル−３−クロロ−６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
（２Ｓ）−１−｛ベンジル［（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝プロパン−２−オール（３．４８ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に氷冷下で水素化ナトリウム（５１３ｍｇ）を加え、氷冷下で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：５→２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、標題化合物（１．６０ｇ，５２％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，３Ｈ），２．８６−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．５２（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．４６（ｍ，５Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２８】
参考例５
８−ベンジル−３−シクロプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
８−ベンジル−３−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（４９３ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（２８０ｍｇ）、酢酸パラジウム（２０ｍｇ）、トリシクロプロピルホスフィン（５１ｍｇ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６６３ｍｇ）のトルエン（８ｍＬ）懸濁液をアルゴン雰囲気下、１００℃で２時間加熱撹拌した。反応混合液に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：５→２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、標題化合物（７９．９ｍｇ，１６％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２９】
参考例６
８−ベンジル−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
８−ベンジル−３−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（５５９ｍｇ）、シクロペンタ−１−エン−１−イルボロン酸（２７３ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１８ｍｇ）および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下、１００℃で２時間加熱撹拌した。反応混合液に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：５→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、標題化合物（４２４ｍｇ，６８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．０５（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），２．５０−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．３９（ｍ，２Ｈ），６．６１−６．７８（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．４７（ｍ，５Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３０】
参考例７
８−ベンジル−３−（１−メチルエトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
イソプロパノール（８３μＬ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に室温で水素化ナトリウム（８７ｍｇ）を加え、１５分間撹拌した。８−ベンジル−３−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（２９７ｍｇ）およびＢＩＮＡＰ（３０ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を反応液に加え、アルゴンガスで置換した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより標題化合物（１３７ｍｇ，４２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ），２．９１−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．３５（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３００（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３１】
参考例８
８−ベンジル−３−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエトキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
（１Ｒ）−１−シクロプロピルエタノール（１３０ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１２０ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１５分間撹拌した。８−ベンジル−３−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（４１５ｍｇ）、ＢＩＮＡＰ（４１ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ）およびトルエン（３ｍＬ）の混合物を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。反応溶液に水を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（３２９ｍｇ，６７％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．２５−０．３５（ｍ，１Ｈ），０．３６−０．４８（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．６０（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ），２．９１−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄｑ，Ｊ＝８．５２，６．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３２】
参考例９
８−ベンジル−３−（モルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
８−ベンジル−３−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（３２２ｍｇ）、モルホリン（０．１３ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ）、ＸＰｈｏｓ（４５ｍｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８２ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）懸濁液をアルゴン雰囲気下、１００℃で３時間加熱撹拌した。反応混合液に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：１６→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、標題化合物（２５９ｍｇ，６８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．９７−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．３２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３３】
参考例１０
８−ベンジル−３−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
８−ベンジル−３−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（２０８ｍｇ）、（３Ｒ）−３−メチルモルホリン（１１５ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１ｍｇ）、ＸＰｈｏｓ（４４ｍｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４５ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）懸濁液をアルゴン雰囲気下、１００℃で３時間加熱撹拌した。反応混合液に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：９→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、標題化合物（１２６ｍｇ，６０％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），２．９７−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔｄ，Ｊ＝１２．４９，３．７９Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔｄ，Ｊ＝１１．７４，３．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．３６，３．７９Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．３４（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３４】
参考例１１
（６Ｓ）−８−ベンジル−６−メチル−３−（モルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
（６Ｓ）−８−ベンジル−３−クロロ−６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（３０１ｍｇ）、モルホリン（０．１１ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ）、ＸＰｈｏｓ（４０ｍｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５０ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）懸濁液をアルゴン雰囲気下、１００℃で２時間加熱撹拌した。反応混合液に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：９→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、標題化合物（７０ｍｇ，２０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３７（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，３Ｈ），２．７７−３．００（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．７８−３．８９（ｍ，５Ｈ），３．９６−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．４２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３５】
参考例１２
（６Ｓ）−８−ベンジル−６−メチル−３−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
（６Ｓ）−８−ベンジル−３−クロロ−６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（３１３ｍｇ）、（３Ｒ）−３−メチルモルホリン（１６４ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ）、ＸＰｈｏｓ（６２ｍｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０８ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）懸濁液をアルゴン雰囲気下、１００℃で３時間加熱撹拌した。反応混合液に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：９→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、標題化合物（２３３ｍｇ，６１％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），２．７８−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔｄ，Ｊ＝１２．４３，３．７７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔｄ，Ｊ＝１１．６８，３．０１Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１４．６９Ｈｚ，２Ｈ），３．９３−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．４０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３６】
参考例１３
８−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン
８−ベンジル−３−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（４９８ｍｇ）、Ｎ−メチルプロパン−２−アミン（０．２９ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ）、ＸＰｈｏｓ（１０４ｍｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３４８ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）懸濁液をアルゴン雰囲気下、１００℃で３時間加熱撹拌した。反応混合液に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：９→５０％酢酸エチル／ヘキサン）、さらに、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物（７９ｍｇ，１４％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１８（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．９５−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３７】
参考例１４
８−ベンジル−３−［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
８−ベンジル−３−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（３０８ｍｇ）、（３Ｒ）−３−エチルモルホリン（１９３ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１ｍｇ）、ＸＰｈｏｓ（６４ｍｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１６ｍｇ）のトルエン（６ｍＬ）懸濁液をアルゴン雰囲気下、１００℃で２時間加熱撹拌した。反応混合液に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：５→３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、標題化合物（１３２ｍｇ，３３％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄｔ，Ｊ＝４．５２，２．２６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔｄ，Ｊ＝１２．７２，３．９６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．８７−４．０２（ｍ，６Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．９０，３．０１Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３８】
参考例１５
３−クロロ−５−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ピラジン−２−カルバルデヒド
（工程１）
２，６−ジクロロピラジン（１０ｇ）、Ｎ−メチルプロパン−２−アミン（１０．５ｍＬ）、炭酸カリウム（１３．９ｇ）およびＤＭＡ（４０ｍＬ）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。水（８０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。これを精製せず、次の反応に用いた。
（工程２）
塩化ホスホリル（１２．３ｍＬ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）に０℃で滴下した。混合物を１５分間撹拌した後、工程１で得られた残渣のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を８０℃で５時間撹拌した後、０℃において水（１００ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：１０→３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（１１．９ｇ，２段階８３％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，６Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），４．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３９】
参考例１６
２−［ベンジル（｛３−クロロ−５−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］エタノール
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２．８ｇ）を、３−クロロ−５−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ピラジン−２−カルバルデヒド（８．６ｇ）、Ｎ−ベンジルエタノールアミン（７．３ｇ）および酢酸（６．９ｍＬ）のアセトニトリル（８６ｍＬ）溶液に加え、室温で５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび２Ｍ炭酸カリウム水溶液（８６ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：１０→３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（１５．１ｇ，定量的）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，６Ｈ），２．６９−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．５９−４．７８（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４０】
参考例１７
８−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．８ｇ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液に、２−［ベンジル（｛３−クロロ−５−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］エタノール（１５．１ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、１．５時間撹拌した。水（１５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（１１ｇ，８７％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，６Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．９９−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４１】
参考例１８
３−クロロ−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピラジン−２−カルバルデヒド
（工程１）
２，６−ジクロロピラジン（４０ｇ）、（３Ｒ）−３−メチルモルホリン ｐ−トシル酸塩（９１ｇ）、炭酸カリウム（１１２ｇ）およびＤＭＳＯ（３００ｍＬ）の混合物を８０℃で終夜撹拌した。酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。これを精製せず、次の反応に用いた。
（工程２）
塩化ホスホリル（６４ｍＬ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）に−１０〜０℃で滴下した。混合物を１０分間撹拌した後、工程１で得られた残渣のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を６０℃で終夜撹拌した後、０℃において水（３００ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（２６．７ｇ，２段階４１％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４１（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），３．３１−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｔｄ，Ｊ＝１１．９６，２．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６８，３．７７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．０６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．５５（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）．
【０２４２】
参考例１９
２−［ベンジル（｛３−クロロ−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］エタノール
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３７ｇ）を、３−クロロ−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピラジン−２−カルバルデヒド（１．０４ｇ）、Ｎ−ベンジルエタノールアミン（０．７８ｇ）および酢酸（０．７４ｍＬ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に加え、室温で終夜撹拌した。飽和重曹水を塩基性になるまで反応液に加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：５→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（１．６５ｇ，定量的）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６９−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．９２（ｍ，７Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．２７（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４３】
参考例２０
８−ベンジル−３−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
２−［ベンジル（｛３−クロロ−５−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］エタノール（１．６５ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５９ｇ）を０℃で加えて、１時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：５→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（１．３２ｇ，８９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９８−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．８６（ｍ，５Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．３４（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４４】
参考例２１
２−クロロ−６−（２−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン
２，６−ジクロロピラジン（１．４９ｇ）、２−メチルピペリジン（１．７６ｍＬ）、炭酸カリウム（２．０７ｇ）およびＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で２２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：５→２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（１．８５ｇ，８７％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．８７（ｍ，５Ｈ），２．９８（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６７（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４５】
参考例２２
３−クロロ−５−（２−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルバルデヒド
塩化ホスホリル（１．６２ｍＬ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に０℃で滴下した。混合物を１５分間撹拌した後、２−クロロ−６−（２−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン（１．８５ｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した後、０℃において水（５ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）により精製し標題化合物（１．１８ｇ，５７％）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．９２（ｍ，５Ｈ），３．１３（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４６】
参考例２３
２−（ベンジル｛［３−クロロ−５−（２−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５６ｇ）を、３−クロロ−５−（２−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−カルバルデヒド（１．１８ｇ）、Ｎ−ベンジルエタノールアミン（０．８３ｇ）および酢酸（０．８４ｍＬ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液に加え、室温で２１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を塩基性になるまで反応液に加えた後、酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（１．６３ｇ，８９％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．８３（ｍ，７Ｈ），２．７１−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），４．４９−４．５９（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４７】
参考例２４
８−ベンジル−３−（２−メチルピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６５ｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、２−（ベンジル｛［３−クロロ−５−（２−メチルピペリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール（１．６３ｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：５→３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（１．２７ｇ，７８％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４３−１．８４（ｍ，６Ｈ），２．８８−３．０３（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．０４−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．６５（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４８】
参考例２５
３−クロロ−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピラジン−２−カルバルデヒド
（工程１）
２，６−ジクロロピラジン（１．１２ｇ）、２−メチルピロリジン（１．１４ｍＬ）、炭酸カリウム（１．５５ｇ）およびＤＭＡ（７．５ｍＬ）の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。これを精製せず、次の反応に用いた。
（工程２）
塩化ホスホリル（１．３９ｍＬ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）に０℃で滴下した。混合物を１５分間撹拌した後、工程１で得られた残渣のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を５０℃で２０時間撹拌した後、０℃において水（５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：１０→３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（１．４９ｇ，２段階８８％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１２（ｂｒｓ，４Ｈ），３．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋． 
【０２４９】
参考例２６
２−（ベンジル｛［３−クロロ−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０９ｇ）を、３−クロロ−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピラジン−２−カルバルデヒド（１．４９ｇ）、Ｎ−ベンジルエタノールアミン（１．１９ｇ）および酢酸（１．１３ｍＬ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液に加え、室温で１６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を塩基性になるまで反応液に加えた後、酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：２０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（１．８２ｇ，７６％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，３Ｈ），１．７４（ｄｔ，Ｊ＝５．０２，２．６０Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−２．１７（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．７７（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６３（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５０】
参考例２７
８−ベンジル−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６８ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、２−（ベンジル｛［３−クロロ−５−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピラジン−２−イル］メチル｝アミノ）エタノール（１．８２ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、１．５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：１０→３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（１．３８ｇ，８５％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．７３（ｄｔ，Ｊ＝４．７１，２．５４Ｈｚ，１Ｈ），１．９１−２．１７（ｍ，３Ｈ），２．９７−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．２４（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５１】
参考例２８
６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）ピラジン−２−アミン
２，６−ジクロロピラジン（１．４９ｇ）、Ｎ−メチルブタン−２−アミン（１．３１ｍＬ）、炭酸カリウム（２．０７ｇ）およびＤＭＡ（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で４０時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：５→２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（１．４３ｇ，７２％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），１．４９−１．６６（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），４．４４−４．５８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２００（Ｍ）＋．
【０２５２】
参考例２９
３−クロロ−５−［メチル（１−メチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−カルバルデヒド
塩化ホスホリル（１．３３ｍＬ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に０℃で滴下した。混合物を１５分間撹拌した後、６−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）ピラジン−２−アミン（１．４３ｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を８０℃で１８時間撹拌した後、０℃において水（５ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（１．４３ｇ，８８％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，３Ｈ），１．１５−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．７０（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５３】
参考例３０
２−［ベンジル（｛３−クロロ−５−［メチル（１−メチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］エタノール
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ）を、３−クロロ−５−［メチル（１−メチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−カルバルデヒド（１．４３ｇ）、Ｎ−ベンジルエタノールアミン（１．１４ｇ）および酢酸（１．０８ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に加え、室温で５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を塩基性になるまで反応液に加えた後、酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：２０→８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（２．０７ｇ，９１％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．６５（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝４．９２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓｘｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５４】
参考例３１
８−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７７ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、２−［ベンジル（｛３−クロロ−５−［メチル（１−メチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］エタノール（２．０７ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、２．５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：２０→８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（１．４４ｇ，７７％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８０−０．８９（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．６２（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．９７−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５９（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５５】
参考例３２
６−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピラジン−２−アミン
２，６−ジクロロピラジン（２．９９ｇ）、１−シクロプロピルメタンアミン（２．１４ｇ）、炭酸カリウム（４．１４ｇ）およびＤＭＡ（２０ｍＬ）の混合物を８０℃で２３時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。これを精製せず、次の反応に用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５６】
参考例３３
６−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン
６−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ピラジン−２−アミン（０．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（３．０６ｍＬ、１．６Ｍヘキサン溶液）を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で５分間撹拌した後、ヨードメタン（１．０２ｍＬ）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、さらに０℃で１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：５→１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（０．４６ｇ，７０％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．２５−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．５１−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．９３−１．１１（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５７】
参考例３４
３−クロロ−５−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］ピラジン−２−カルバルデヒド
塩化ホスホリル（０．４３ｍＬ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に０℃で滴下した。混合物を１５分間撹拌した後、６−クロロ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン（０．４６ｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した後、０℃において水（５ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：５→２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（０．３７ｇ，７１％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．３４（ｑ，Ｊ＝４．９２Ｈｚ，２Ｈ），０．５５−０．６８（ｍ，２Ｈ），１．０１−１．１６（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝４．５４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５８】
参考例３５
２−［ベンジル（｛３−クロロ−５−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］エタノール
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５１ｇ）を、３−クロロ−５−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］ピラジン−２−カルバルデヒド（０．３７ｇ）、Ｎ−ベンジルエタノールアミン（０．２９ｇ）および酢酸（０．２８ｍＬ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に加え、室温で２４時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を塩基性になるまで反応液に加えた後、酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：２０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（０．５ｇ，８６％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．２７（ｑ，Ｊ＝４．９２Ｈｚ，２Ｈ），０．４９−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．９６−１．１２（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．９２Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），７．１７−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５９】
参考例３６
８−ベンジル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン
２−［ベンジル（｛３−クロロ−５−［（シクロプロピルメチル）（メチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］エタノール（０．５０ｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１９ｇ）を０℃で加え、２．５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：１０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（０．３６ｇ，７９％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．２６（ｑ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，２Ｈ），０．４４−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．１３（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．２４（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６０】
参考例３７
６−クロロ−Ｎ−シクロブチルピラジン−２−アミン
２，６−ジクロロピラジン（４．４７ｇ）、シクロブタンアミン（３．８ｍＬ）および炭酸カリウム（６．２０ｇ）のＤＭＡ（３０ｍＬ）溶液を８０℃で１４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：５→１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（４．４２ｇ，８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７０−１．９９（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．５３（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６１】
参考例３８
６−クロロ−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン
６−クロロ−Ｎ−シクロブチルピラジン−２−アミン（５３５ｍｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液にアルゴン気流下−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、２．４ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル（５４２μＬ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：５→３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（４９２ｍｇ，８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６７−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．３５（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），４．５８−４．７３（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  １９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６２】
参考例３９
３−クロロ−５−［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン−２−カルバルデヒド
塩化ホスホリル（４．３ｍＬ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に０℃で滴下し、２０分間撹拌した。この反応混合物に、６−クロロ−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルピラジン−２−アミン（４．６１ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を加え、５０℃で１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え２時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ヘキサン−ジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（３．４６ｇ，６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７３−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．４２（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），４．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６３】
参考例４０
２−［ベンジル（｛３−クロロ−５−［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］エタノール
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７１ｇ）を、３−クロロ−５−［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン−２−カルバルデヒド（０．５０ｇ）、Ｎ−ベンジルエタノールアミン（０．４０ｇ）および酢酸（０．３８ｍＬ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液に加え、室温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を塩基性になるまで反応液に加えた後、酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：１０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（０．７４ｇ，９２％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６６−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．７７（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．５５−４．７１（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６４】
参考例４１
８−ベンジル−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン
２−［ベンジル（｛３−クロロ−５−［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］エタノール（０．７４ｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２８ｇ）を０℃で加え、２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：１０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（０．４８ｇ，７１％）を淡黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６５】
参考例４２
Ｎ−ベンジル−６−クロロ−Ｎ−（１−メチルエチル）ピラジン−２−アミン
２，６−ジクロロピラジン（７．４５ｇ）、Ｎ−ベンジルプロパン−２−アミン（１２．５ｍＬ）、炭酸カリウム（１０．４ｇ）およびＤＭＡ（５０ｍＬ）の混合物を８０℃で１５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：２→１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（１．５５ｇ，１２％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋． 
【０２６６】
参考例４３
５−［ベンジル（１−メチルエチル）アミノ］−３−クロロピラジン−２−カルバルデヒド
塩化ホスホリル（５．６ｍＬ）を、ＤＭＦ（１２ｍＬ）に０℃で滴下した。混合物を１５分間撹拌した後、Ｎ−ベンジル−６−クロロ−Ｎ−（１−メチルエチル）ピラジン−２−アミン（３．４０ｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を１００℃で１３時間撹拌した後、０℃において水（５０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：５→２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（２．４２ｇ，７０％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．９４−５．２６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９０（Ｍ＋H）＋． 
【０２６７】
参考例４４
２−［ベンジル（｛５−［ベンジル（１−メチルエチル）アミノ］−３−クロロピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］エタノール
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．６５ｇ）を、５−［ベンジル（１−メチルエチル）アミノ］−３−クロロピラジン−２−カルバルデヒド（２．４２ｇ）、Ｎ−ベンジルエタノールアミン（１．４２ｇ）および酢酸（１．４３ｍＬ）のアセトニトリル（１４ｍＬ）溶液に加え、室温で１６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を塩基性になるまで反応液に加えた後、酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：２０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（３．３２ｇ，９４％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１７−１．２４（ｍ，６Ｈ），２．６９−２．７７（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．８０−４．９９（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．３９（ｍ，１０Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６８】
参考例４５
Ｎ，８−ベンジル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン
２−［ベンジル（｛５−［ベンジル（１−メチルエチル）アミノ］−３−クロロピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］エタノール（３．３２ｇ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０５ｇ）を０℃で加え、２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：１０→３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（２．５５ｇ，８４％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ），２．９６−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｄｔ，Ｊ＝１３．２８，６．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，１０Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６９】
参考例４６
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン
Ｎ，８−ベンジル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン（２．５５ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下５０℃で２時間撹拌した。さらに２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下５０℃で４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、標題化合物（１．９５ｇ，定量的）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７０】
参考例４７
３−［（１−メチルエチル）アミノ］−６，７−ジヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｂｏｃ２Ｏ（１．５６ｇ）を、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン（１．１５ｇ）およびトリエチルアミン（１．１０ｍＬ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液に加え、室温で１６時間撹拌した。１Ｎ塩酸で反応液を中和し、テトラヒドロフランで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、無色粉末を得た。このメタノール（２０ｍＬ）溶液に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下５０℃で３時間撹拌した。さらに２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下５０℃で１７時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、標題化合物（１．２４ｇ，７９％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），３．７９−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．９１−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７１】
参考例４８
３−［（Ｄ３）メチル−（１−メチルエチル）アミノ］−６，７−ジヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−［（１−メチルエチル）アミノ］−６，７−ジヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．３７ｍＬ、１．６Ｍヘキサン溶液）を０℃で滴下した。混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ヨウ化メチル−Ｄ３（９０μＬ）を滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、さらに室温で３時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：２０→２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（６６ｍｇ，４２％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），３．７９−３．８６（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．８０（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７２】
参考例４９
３−［エチル（１−メチルエチル）アミノ］−６，７−ジヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−［（１−メチルエチル）アミノ］−６，７−ジヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジド（１．０６ｍＬ、０．５Ｍトルエン溶液）を０℃で滴下した。混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ヨードエタン（１０５μＬ）を滴下した。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、さらに室温で終夜撹拌した。水（５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：１０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（１０ｍｇ，７％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１２−１．２８（ｍ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，２Ｈ），４．２６−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．７４（ｄｔ，Ｊ＝１３．５６，６．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７３】
参考例５０
３−クロロ−５−［メチル（プロピル）アミノ］ピラジン−２−カルバルデヒド
２，６−ジクロロピラジン（４．４７ｇ）、Ｎ−メチルプロパン−１−アミン（４．６ｍＬ）および炭酸カリウム（６．２０ｇ）のＤＭＡ（３０ｍＬ）溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して粗生成物を得た。塩化ホスホリル（５．５ｍＬ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に０℃で滴下し、３０分間撹拌した。この反応混合物に、得られた粗生成物のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、５０℃で１４時間撹拌した。反応混合物に水を加え１時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物（４．７６ｇ，７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６３−１．７９（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．６９（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７４】
参考例５１
２−［ベンジル（｛３−クロロ−５−［メチル（プロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］エタノール
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．７４ｇ）を、３−クロロ−５−［メチル（プロピル）アミノ］ピラジン−２−カルバルデヒド（０．５０ｇ）、Ｎ−ベンジルエタノールアミン（０．４２ｇ）および酢酸（０．４０ｍＬ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液に加え、室温で６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を塩基性になるまで反応液に加えた後、酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：１０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（０．７５ｇ，９１％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ），２．７１−２．７７（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）． 
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７５】
参考例５２
８−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン
２−［ベンジル（｛３−クロロ−５−［メチル（プロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］エタノール（０．７５ｇ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２９ｇ）を０℃で加え、６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（５０ｍｇ，８％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，３Ｈ），１．６１−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０９（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．２５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７６】
参考例５３
８−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン
８−ベンジル−３−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（２１３ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１９ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１ｍｇ）およびリチウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．１６ｍＬ）をアルゴン気流下、室温で加えた。反応混合物を６０〜７０℃で１．５時間撹拌した。室温に戻した後、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。飽和重曹水を加えて水層を塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：２０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（９７ｍｇ，４９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．９３−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．００−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７７】
参考例５４
８−ベンジル−３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
８−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン（１００ｍｇ）、２，５−ヘキサンジオン（５０μＬ）、酢酸（１６４μＬ）およびトルエン（３ｍＬ）の混合物を８０℃で２４時間撹拌した。室温において酢酸エチルで希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（６０ｍｇ，４６％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．１７（ｓ，６Ｈ），３．０５−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．２９−４．３６（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７８】
参考例５５
８−ベンジル−３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
８−ベンジル−３−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（１００ｍｇ）、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４２ｍｇ）、ヨウ化銅（１４ｍｇ）および炭酸セシウム（２３６ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標題化合物（１８ｍｇ，１５％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６３（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．４３（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．４０（ｍ，６Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７９】
参考例５６
８−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン
８−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン（５００ｍｇ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（２５７ｍｇ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物を室温で１６時間および５０℃で２４時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、標題化合物（４３７ｍｇ，７９％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．９３−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，５Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８０】
参考例５７
８−ベンジル−２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン
８−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン（５００ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３４２ｍｇ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物を室温で１６時間および５０℃で２４時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、標題化合物（１２２ｍｇ，２０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１３−１．２４（ｍ，６Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．９３−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．４４（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，５Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８１】
参考例５８
３−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］−６，７−ジヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
８−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン（２．０ｇ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ）およびメタノール（２０ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下で濃縮した。Ｂｏｃ２Ｏ（２．１ｇ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：３→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、標題化合物（２．２ｇ，定量的）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．９２（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．８１（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８２】
参考例５９
２−ブロモ−３−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］−６，７−ジヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］−６，７−ジヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６０８ｍｇ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：３→３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、標題化合物（９１５ｍｇ，７４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．９２（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．４１（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８３】
参考例６０
２−メチル−３−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］−６，７−ジヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ブロモ−３−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］−６，７−ジヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ）、メチルボロン酸（１１９ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ）、リン酸３カリウム（４２３ｍｇ）およびＤＭＥ（３ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、９０℃で１６時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：３→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、標題化合物（１０９ｍｇ，６５％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．９５（ｍ，３Ｈ），４．２５−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８４】
参考例６１
８−ベンジル−３−［（１−メチルエチル）スルファニル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
８−ベンジル−３−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（３００ｍｇ）、イソプロピルチオール（０．１２１ｍＬ）および炭酸カリウム（４５１ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液を１００℃で１６時間加熱撹拌した。反応混合液に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：３→４０％酢酸エチル／ヘキサン）、さらに、分取ＨＰＬＣで精製することにより、標題化合物（１１１ｍｇ，３２％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（ｄ，Ｊ=６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．９８-３．１２（ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ，２Ｈ），３．９３−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），４．２１−４．３２(ｍ,２Ｈ)，７．２８-７．４３(ｍ,５Ｈ)，８．０７(ｓ,１Ｈ)．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８５】
参考例６２
（２Ｒ）−１−［ベンジル（｛３−クロロ−５−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−３−メトキシプロパン−２−オール
３−クロロ−５−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ピラジン−２−カルバルデヒド（３２１ｍｇ）、（２Ｒ）−１−（ベンジルアミノ）−３−メトキシプロパン−２−オール（３５１ｍｇ）および酢酸（２５８μＬ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４７７ｍｇ）を加え、室温で５．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（３７０ｍｇ，７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．５４−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．４０（ｍ，５Ｈ），３．６０−３．９８（ｍ，５Ｈ），４．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６１−４．７６（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８６】
参考例６３
（６Ｒ）−８−ベンジル−６−（メトキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン
（２Ｒ）−１−［ベンジル（｛３−クロロ−５−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−３−メトキシプロパン−２−オール（３６３ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２４ｍｇ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（２７０ｍｇ，８２％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．８７（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．８７（４Ｈ，ｍ），３．９１−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．３７（１Ｈ，ｍ，Ｊ＝９．３，５．４，５．４，２．１Ｈｚ），４．６９−４．８４（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ）．
【０２８７】
参考例６４
（２Ｒ）−１−［ベンジル（｛３−クロロ−５−［メチル（１−メチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−３−メトキシプロパン−２−オール
３−クロロ−５−［メチル（１−メチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−カルバルデヒド（３４２ｍｇ）、（２Ｒ）−１−（ベンジルアミノ）−３−メトキシプロパン−２−オール（３５１ｍｇ）および酢酸（２５８μＬ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４７７ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（３８９ｍｇ，６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４８−１．６９（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．４０（ｍ，５Ｈ），３．６１−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．９７（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．５２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８８】
参考例６５
（６Ｒ）−８−ベンジル−６−（メトキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン
（２Ｒ）−１−［ベンジル（｛３−クロロ−５−［メチル（１−メチルプロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−３−メトキシプロパン−２−オール（３８５ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２６ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：２０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（３００ｍｇ，８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．７８−０．９１（ｍ，３Ｈ），１．０８−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．５９（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．５９（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８９】
参考例６６
（２Ｒ）−１−［ベンジル（｛３−クロロ−５−［メチル（プロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−３−メトキシプロパン−２−オール
３−クロロ−５−［メチル（プロピル）アミノ］ピラジン−２−カルバルデヒド（４２７ｍｇ）、（２Ｒ）−１−（ベンジルアミノ）−３−メトキシプロパン−２−オール（４６９ｍｇ）および酢酸（３４３μＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６３６ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：５→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（５７９ｍｇ，７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５３−１．７１（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．３８（ｍ，５Ｈ），３．３９−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．９６（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９０】
参考例６７
（６Ｒ）−８−ベンジル−６−（メトキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン
（２Ｒ）−１−［ベンジル（｛３−クロロ−５−［メチル（プロピル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−３−メトキシプロパン−２−オール（５７４ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９７ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：１０→３３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（４６８ｍｇ，９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．９１−４．００（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９１】
参考例６８
２−クロロ−６−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン
２，６−ジクロロピラジン（１．１８ｇ）、２−（メトキシメチル）ピロリジン（１．０ｇ）および炭酸カリウム（１．６４ｇ）のＤＭＡ（１５ｍＬ）溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：５→１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（１．４５ｇ，８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９３−２．１９（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．４５（ｍ，５Ｈ），３．４８−３．６１（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．２９（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９２】
参考例６９
３−クロロ−５−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−カルバルデヒド
塩化ホスホリル（１．２ｍＬ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に０℃で滴下し、２０分間撹拌した。この反応混合物に、２−クロロ−６−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン（１．４５ｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を加え、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、２時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：５→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（１．０４ｇ，６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９４−２．３３（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．８２（ｍ，４Ｈ），４．２３−４．６０（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９３】
参考例７０
（２Ｒ）−１−［ベンジル（｛３−クロロ−５−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−３−メトキシプロパン−２−オール
３−クロロ−５−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−カルバルデヒド（５１１ｍｇ）、（２Ｒ）−１−（ベンジルアミノ）−３−メトキシプロパン−２−オール（４６９ｍｇ）および酢酸（３４３μＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６３６ｍｇ）を加え、室温で１４．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（５８３ｍｇ，６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９１−２．１７（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．４３（ｍ，１０Ｈ），３．４６−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．９６（ｍ，３Ｈ），４．１３−４．３４（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９４】
参考例７１
（６Ｒ）−８−ベンジル−６−（メトキシメチル）−３−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
（２Ｒ）−１−［ベンジル（｛３−クロロ−５−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−３−メトキシプロパン−２−オール（５７８ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７９ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（４６７ｍｇ，８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９３−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．８８−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．４３（ｍ，８Ｈ），３．４７−４．０１（ｍ，８Ｈ），４．１６−４．３５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９５】
参考例７２
（２Ｒ）−１−［ベンジル（｛３−クロロ−５−［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−３−メトキシプロパン−２−オール
３−クロロ−５−［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン−２−カルバルデヒド（４５１ｍｇ）、（２Ｒ）−１−（ベンジルアミノ）−３−メトキシプロパン−２−オール（４６９ｍｇ）および酢酸（３４３μＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（６３６ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（６７４ｍｇ，８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６５−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．３９（ｍ，５Ｈ），３．５９−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９６（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５４−４．６９（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９６】
参考例７３
（６Ｒ）−８−ベンジル−Ｎ−シクロブチル−６−（メトキシメチル）−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン
（２Ｒ）−１−［ベンジル（｛３−クロロ−５−［シクロブチル（メチル）アミノ］ピラジン−２−イル｝メチル）アミノ］−３−メトキシプロパン−２−オール（６７０ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２３ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：１０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物（５３０ｍｇ，８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６１−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．８８−３．１０（ｍ，５Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．９１−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９７】
実施例１
３−シクロペンチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
【０２９８】
【化１７】
0005579203.tif 000018
【０２９９】
８−ベンジル−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（２９０ｍｇ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）およびメタノール（３ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、５０℃で４時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた油状物のメタノール（２ｍＬ）溶液に１Ｎ塩酸（０．７５ｍＬ）を加え、減圧下で濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（エタノール−ジイソプロピルエーテル）で精製することにより標題化合物（１６５ｍｇ，６８％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４４−１．８６（ｍ，６Ｈ），１．８７−２．１３（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．６４（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．６３（ｍ，４Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｂｒｓ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３００】
実施例２
３−（１−メチルエトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
【０３０１】
【化１８】
0005579203.tif 000019
【０３０２】
８−ベンジル−３−（１−メチルエトキシ）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（１３７ｍｇ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた油状物のメタノール（１ｍＬ）溶液に１Ｎ塩酸（０．４２ｍＬ）を加え、減圧下で濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（エタノール−ジイソプロピルエーテル）で精製することにより標題化合物（８３．７ｍｇ，７４％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，６Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝４．５７，２．５２Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄｔ，Ｊ＝４．５２，２．４５Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｂｒｓ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０３】
実施例３
３−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエトキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
【０３０４】
【化１９】
0005579203.tif 000020
【０３０５】
８−ベンジル−３−［（１Ｒ）−１−シクロプロピルエトキシ］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（３２．９ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）溶液にクロロギ酸１−クロロエチル（０．１１ｍＬ）を加え、９０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、濃縮した。得られた残渣にメタノール（３ｍＬ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた油状物のメタノール（１ｍＬ）溶液に１Ｎ塩酸（０．４５ｍＬ）を加え、減圧下で濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（エタノール−ジイソプロピルエーテル）で精製することにより標題化合物（８．６ｍｇ，３％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．３５（ｄ，２Ｈ），０．４２−０．６０（ｍ，２Ｈ），１．０１−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，３Ｈ），３．４５−３．６４（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．６７（ｍ，５Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｂｒｓ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０６】
実施例４
３−（モルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
【０３０７】
【化２０】
0005579203.tif 000021
【０３０８】
８−ベンジル−３−（モルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（２５９ｍｇ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３００ｍｇ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）することにより標題化合物（５４．１ｍｇ，２９％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．１１−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．８８（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．３４（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ）
【０３０９】
実施例５
３−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
【０３１０】
【化２１】
0005579203.tif 000022
【０３１１】
８−ベンジル−３−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（１２４ｍｇ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６０ｍｇ）およびメタノール（３ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた油状物のメタノール（１ｍＬ）溶液に１Ｎ塩酸（０．２８ｍＬ）を加え、減圧下で濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（エタノール−ジイソプロピルエーテル）で精製することにより標題化合物（６２．６ｍｇ，６０％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１５（ｄ，３Ｈ），３．１２（ｔｄ，Ｊ＝１２．７２，３．９６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｄｔ，Ｊ＝４．４３，２．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），９．５９（ｂｒｓ，２Ｈ）
【０３１２】
８−ベンジル−３−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（７３３ｍｇ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３００ｍｇ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた油状物のメタノール（３ｍＬ）溶液に１Ｎ塩酸（１．８ｍＬ）を加え、減圧下で濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（エタノール−ジイソプロピルエーテル）で精製することにより標題化合物の結晶（４１８ｍｇ，６８％）を得た。
粉末Ｘ線結晶回折：２θ（°）＝５．１４、９．７６、１０．３６、１２．２４、１５．６２、１６．１４、１６．９６、１８．９８、２０．６６、２０．９０、２２．６８、２３．７４、２４．８６
【０３１３】
実施例６
（６Ｓ）−６−メチル−３−（モルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン
【０３１４】
【化２２】
0005579203.tif 000023
【０３１５】
（６Ｓ）−８−ベンジル−６−メチル−３−（モルホリン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（７０ｍｇ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（７０ｍｇ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；２０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）することにより標題化合物（１１．１ｍｇ，２１％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（ｄ，３Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１４．２０，９．６６Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．９０−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．３３（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１６】
実施例７
（６Ｓ）−６−メチル−３−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
【０３１７】
【化２３】
0005579203.tif 000024
【０３１８】
（６Ｓ）−８−ベンジル−６−メチル−３−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（２３３ｍｇ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ）およびメタノール（４ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた油状物のメタノール（２ｍＬ）溶液に１Ｎ塩酸（０．４２ｍＬ）を加え、減圧下で濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（エタノール−ジイソプロピルエーテル）で精製することにより標題化合物（９４．７ｍｇ，４８％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），３．１３（ｔｄ，Ｊ＝１２．６２，３．７７Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７７−４．０２（ｍ，３Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１５．０７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１４．６９Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．６５（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），９．７９（ｂｒｓ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１９】
実施例８
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン  塩酸塩
【０３２０】
【化２４】
0005579203.tif 000025
【０３２１】
８−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン（７９ｍｇ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（８０ｍｇ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた油状物のメタノール（２ｍＬ）溶液に１Ｎ塩酸（０．１９ｍＬ）を加え、減圧下で濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（エタノール−ジイソプロピルエーテル）で精製することにより標題化合物（３７．３ｍｇ，５７％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１２（ｄ，６Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄｔ，Ｊ＝４．５２，２．２６Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄｔ，Ｊ＝４．５２，２．２６Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｂｒｓ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
標題化合物（３００ｍｇ）をメタノール（約６ｍＬ）に溶解し、ろ過した。ろ液を５℃で撹拌しながら、窒素気流下溶媒を蒸発させ、析出した結晶をろ取することにより、標題化合物の結晶（２８０ｍｇ）を得た。
粉末Ｘ線結晶回折：２θ（°）＝８．１０、１０．２６、１２．９０、１６．２８、１６．７０、１９．９８、２３．０２、２４．１４、２４．６０、２６．０４
【０３２２】
実施例９
３−［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
【０３２３】
【化２５】
0005579203.tif 000026
【０３２４】
８−ベンジル−３−［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（１３０ｍｇ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（８０ｍｇ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた油状物のメタノール（１ｍＬ）溶液に１Ｎ塩酸（０．２７ｍＬ）を加え、減圧下で濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（エタノール−ジイソプロピルエーテル）で精製することにより標題化合物（６６．７ｍｇ，６０％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８４（ｔ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．８６（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔｄ，Ｊ＝１２．７２，３．９６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．７５−４．０２（ｍ，３Ｈ），４．０５−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝４．１４Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｂｒｓ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２５】
実施例１０
３−シクロプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
【０３２６】
【化２６】
0005579203.tif 000027
【０３２７】
８−ベンジル−３−シクロプロピル−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（７９．９ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）溶液にクロロギ酸１−クロロエチル（０．０３３ｍＬ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、濃縮した。得られた残渣にメタノール（３ｍＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた油状物のメタノール（１ｍＬ）溶液に０．１Ｎ塩酸（０．６ｍＬ）を加え、減圧下で濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（エタノール−ジイソプロピルエーテル）で精製することにより標題化合物（１０．２ｍｇ，１６％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８１−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．２６（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｔ，Ｊ＝４．４３，２．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．２９−４．６１（ｍ，４Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｂｒｓ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  １９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２８】
実施例１１
３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
【０３２９】
【化２７】
0005579203.tif 000028
【０３３０】
８−ベンジル−３−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（９９ｍｇ）のトルエン（１ｍＬ）溶液にクロロギ酸１−クロロエチル（０．０３８ｍＬ）を加え、９０℃で４時間撹拌した。さらにクロロギ酸１−クロロエチル（０．０３８ｍＬ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、濃縮した。得られた残渣にメタノール（１ｍＬ）を加え、６０℃で０．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた油状物のメタノール（１ｍＬ）溶液に１Ｎ塩酸（０．１８ｍＬ）を加え、減圧下で濃縮した。得られた粗結晶を再結晶（エタノール−ジイソプロピルエーテル）で精製することにより標題化合物（４１．１ｍｇ，５０％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９８（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝４．７１，２．５４Ｈｚ，２Ｈ），４．３６−４．６１（ｍ，４Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｂｒｓ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３１】
実施例１２
３−（２−メチルピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
【０３３２】
【化２８】
0005579203.tif 000029
【０３３３】
８−ベンジル−３−（２−メチルピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（０．６５ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１３ｇ）を加え、水素雰囲気下５０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（６２８μＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、得られた結晶を再結晶（メタノール−酢酸エチル）により精製し、標題化合物（０．４０ｇ，７３％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５０−１．８０（ｍ，５Ｈ），２．８５−３．００（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５５（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｄｔ，Ｊ＝４．５，２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３４】
実施例１３
３−（２−メチルピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
【０３３５】
【化２９】
0005579203.tif 000030
【０３３６】
８−ベンジル−３−（２−メチルピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（０．５１ｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０８ｇ）を加え、水素雰囲気下５０℃で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（４３０μＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、得られた結晶を再結晶（メタノール−酢酸エチル）により精製し、標題化合物（０．３０ｇ，７１％）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１０−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．１２（ｍ，３Ｈ），３．２３−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５７（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．３１−４．４５（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２３５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３７】
実施例１４
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン  塩酸塩
【０３３８】
【化３０】
0005579203.tif 000031
【０３３９】
８−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン（０．６４ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１３ｇ）を加え、水素雰囲気下５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５４０μＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、得られた結晶を再結晶（メタノール−酢酸エチル）により精製し、標題化合物（０．４４ｇ，８２％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７６（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｔｑ，Ｊ＝１３．６８，６．７８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．３０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３３−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．５４（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４０】
実施例１５
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１ＲまたはＳ）−１−メチルプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン  塩酸塩
【０３４１】
【化３１】
0005579203.tif 000032
【０３４２】
（工程１）
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン  塩酸塩（０．３８ｇ）のテトラヒドロフラン−酢酸エチル（１：１、２０ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８．３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。得られた粗生成物をダイセル化学工業（株）製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ  ＪＧ０００１、５０ｍｍＩＤ×５００ｍｍＬ（溶媒：８０％エタノール／ヘキサン）により光学分割し、保持時間１２．１分の化合物Ａ（１４７ｍｇ，＞９９．９％ｅｅ）と保持時間１５分の化合物Ｂ（１４６ｍｇ，９９．８％ｅｅ）をそれぞれ無色油状物として得た。
（工程２）
上記工程１で得られた化合物Ａ（１４７ｍｇ，＞９９．９％ｅｅ）の酢酸エチル（６ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１７０μＬ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、得られた結晶を再結晶（メタノール−酢酸エチル）により精製し、標題化合物（０．１１ｇ，６５％）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７６（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｄｑ，Ｊ＝１３．７０，６．９９Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄｔ，Ｊ＝４．６２，２．４０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｄｔ，Ｊ＝４．３３，２．３５Ｈｚ，２Ｈ），４．４１−４．５４（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４３】
実施例１６
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１ＲまたはＳ）−１−メチルプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン  塩酸塩
【０３４４】
【化３２】
0005579203.tif 000033
【０３４５】
実施例１５の工程１で得られた化合物Ｂ（１４６ｍｇ，９９．８％ｅｅ）の酢酸エチル（６ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１７０μＬ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、得られた結晶を再結晶（メタノール−酢酸エチル）により精製し、標題化合物（０．１０ｇ，６５％）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．６２（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄｔ，Ｊ＝４．３３，２．３５Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄｔ，Ｊ＝４．５２，２．２６Ｈｚ，２Ｈ），４．４１−４．５４（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４６】
実施例１７
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン  塩酸塩
【０３４７】
【化３３】
0005579203.tif 000034
【０３４８】
８−ベンジル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン（０．３６ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（７０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下５０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（３００μＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、得られた結晶を再結晶（メタノール−酢酸エチル）により精製し標題化合物（１９７ｍｇ、６７％）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．２３−０．３２（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．９４−１．０８（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｄｔ，Ｊ＝４．７３，２．１８Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｄｔ，４．５４，２．２７Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２３５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４９】
実施例１８
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン  塩酸塩
【０３５０】
【化３４】
0005579203.tif 000035
【０３５１】
８−ベンジル−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン（０．４８ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（９０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下５０℃で３時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（４００μＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、得られた結晶を再結晶（メタノール−酢酸エチル）により精製し標題化合物（２５７ｍｇ，６５％）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５６−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．２４（ｍ，４Ｈ），２．９６−３．０３（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｄｔ，Ｊ＝４．５４，２．２７Ｈｚ，２Ｈ），４．２５−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄｔ，Ｊ＝４．５４，２．２７Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２３５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５２】
実施例１９
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン  塩酸塩
【０３５３】
【化３５】
0005579203.tif 000036
【０３５４】
Ｎ，８−ベンジル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン（２．５５ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下５０℃で２時間撹拌した。さらに２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下５０℃で４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、無色油状物（１．９５ｇ）を得た。この油状物の５３ｍｇを酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（４９μＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、得られた結晶を再結晶（エタノール−ジイソプロピルエーテル）により精製し標題化合物（４７ｍｇ，７９％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，６Ｈ），３．４７（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３５−４．４１（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５５】
実施例２０
Ｎ−（Ｄ３）メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン  塩酸塩
【０３５６】
【化３６】
0005579203.tif 000037
【０３５７】
３−［（Ｄ３）メチル−（１−メチルエチル）アミノ］−６，７−ジヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６ｍｇ）の酢酸エチル（０．５ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．５ｍＬ）を加え、１．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を塩基性になるまで反応液に加えた後、酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物のメタノール（１ｍＬ）溶液に１．０Ｎ塩酸（１５６μＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた結晶を再結晶（メタノール−酢酸エチル）により精製し標題化合物（６ｍｇ，６１％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１２（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ），３．４８（ｄｔ，Ｊ＝４．８０，２．３１Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｄｔ，Ｊ＝４．５２，２．２６Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５８】
実施例２１
Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン  塩酸塩
【０３５９】
【化３７】
0005579203.tif 000038
【０３６０】
３−［エチル（１−メチルエチル）アミノ］−６，７−ジヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｍｇ）の酢酸エチル（０．１ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．５ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を塩基性になるまで反応液に加えた後、酢酸エチルで抽出した。水層を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に１．０Ｎ塩酸（３３μＬ）を加え、５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた結晶を再結晶（エタノール−ジイソプロピルエーテル）により精製し標題化合物（１０ｍｇ，１００％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０６−１．２２（ｍ，９Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．５４（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄｔ，Ｊ＝１３．２８，６．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６１】
実施例２２
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン  塩酸塩
【０３６２】
【化３８】
0005579203.tif 000039
【０３６３】
８−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン（５０ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（４４μＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、得られた結晶を再結晶（メタノール−酢酸エチル）により精製し、標題化合物（２７ｍｇ，６５％）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｄｑ，Ｊ＝１４．１８，６．８３Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，４Ｈ），４．２２−４．４４（ｍ，４Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６４】
実施例２３
Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン  塩酸塩
【０３６５】
【化３９】
0005579203.tif 000040
【０３６６】
３−［（１−メチルエチル）アミノ］−６，７−ジヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２ｍｇ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチル−ＴＨＦ混合溶液（１：１）で抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールに溶解し、イオン交換樹脂（Ａｒｇｏｎａｕｔ社、ＳＰＥカラム  ＭＰ−ＴｓＯＨ）（溶出液：２Ｍアンモニア／メタノール）を用いて精製し、得られた残渣に１Ｎ塩酸（０．１８４ｍＬ）を加え、エタノール−ジエチルエーテル−ジイソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物（２７ｍｇ，４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），３．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７９−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），４．３１−４．３８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｂｒｓ，２Ｈ）．
【０３６７】
実施例２４
６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン
【０３６８】
【化４０】
0005579203.tif 000041
【０３６９】
８−ベンジル−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン（８７ｍｇ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５０ｍｇ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合物を、水素雰囲気下、５０℃で１時間撹拌した。不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を再結晶（エタノール−ヘキサン）で精製することにより標題化合物（１９．７ｍｇ，３５％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．０８−３．４３（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝９．４２Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ）．
【０３７０】
実施例２５
３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
【０３７１】
【化４１】
0005579203.tif 000042
【０３７２】
８−ベンジル−３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（６０ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物の酢酸エチル（４ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５０μＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物をろ過し標題化合物（２８ｍｇ，５６％）を褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．１１（ｓ，６Ｈ），３．３０−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．７３（ｍ，４Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７３】
実施例２６
３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
【０３７４】
【化４２】
0005579203.tif 000043
【０３７５】
８−ベンジル−３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（１８ｍｇ）のメタノール（２．５ｍＬ）溶液に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下５０℃で５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物のメタノール（０．３ｍＬ）溶液に０．１Ｎ塩酸（４１０μＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた結晶を再結晶（メタノール−酢酸エチル）により精製し標題化合物（６ｍｇ、６１％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．５９（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．６２−４．７０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｂｒｓ，２Ｈ）．
【０３７６】
実施例２７
２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン  塩酸塩
【０３７７】
【化４３】
0005579203.tif 000044
【０３７８】
８−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン（２００ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）溶液にクロロギ酸１−クロロエチル（０．０７５ｍＬ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、濃縮した。得られた残渣にメタノール（３ｍＬ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、濃縮した。得られた残渣を再結晶（メタノール−ジイソプロピルエーテル）で精製することにより標題化合物（１０２ｍｇ，６０％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，６Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．６１（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．４０（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｄｔ，Ｊ＝４．５４，２．２７Ｈｚ，２Ｈ），９．６３（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７９】
実施例２８
２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン  塩酸塩
【０３８０】
【化４４】
0005579203.tif 000045
【０３８１】
８−ベンジル−２−ブロモ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン（１２２ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）溶液にクロロギ酸１−クロロエチル（０．０４０ｍＬ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、濃縮した。得られた残渣にメタノール（２ｍＬ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、濃縮した。得られた残渣を再結晶（メタノール−ジイソプロピルエーテル）で精製することにより標題化合物（５９ｍｇ，５６％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），４．２２−４．３８（ｍ，３Ｈ），４．４２−４．５０（ｍ，２Ｈ），９．６１（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８２】
実施例２９
Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン  塩酸塩
【０３８３】
【化４５】
0005579203.tif 000046
【０３８４】
２−メチル−３−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］−６，７−ジヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８（９Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０９ｍｇ）および２Ｎ塩化水素−酢酸エチル（４ｍＬ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。液性が塩基性になるまで１Ｎ水酸化ナトリウムを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣にメタノール（５ｍＬ）および１Ｎ塩酸（０．３２５ｍＬ）を加えた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を再結晶（エタノール−ジイソプロピルエーテル）で精製することにより標題化合物（６７ｍｇ，７６％）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，６Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９９（ｄｔ，Ｊ＝１３．１６，６．４８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．４１（ｍ，４Ｈ），９．６６（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８５】
実施例３０
３−［（１−メチルエチル）スルファニル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
【０３８６】
【化４６】
0005579203.tif 000047
【０３８７】
８−ベンジル−３−［（１−メチルエチル）スルファニル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（１１１ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）溶液にクロロギ酸１−クロロエチル（０．０４２ｍＬ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；３→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた油状物にメタノール（３ｍＬ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、濃縮した。得られた残渣を再結晶（エタノール−ジイソプロピルエーテル）で精製することにより標題化合物（１９．２ｍｇ，２１％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），３．５０−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．４９−４．５７（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８８】
実施例３１
（６Ｒ）−６−（メトキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン  塩酸塩
【０３８９】
【化４７】
0005579203.tif 000048
【０３９０】
（６Ｒ）−８−ベンジル−６−（メトキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン（２６１ｍｇ）のメタノール（７ｍＬ）溶液に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下５０℃で７時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（２００μＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（１３６ｍｇ，６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．６Ｈｚ，６Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．７０（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．７５（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９１】
実施例３２
（６Ｒ）−６−（メトキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン  塩酸塩
【０３９２】
【化４８】
0005579203.tif 000049
【０３９３】
（６Ｒ）−８−ベンジル−６−（メトキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン（２９７ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下５０℃で４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（２２０μＬ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（１４１ｍｇ，５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６９−０．８１（ｍ，３Ｈ），１．０４−１．１４（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．６３（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．４６−３．６９（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．６３（ｍ，３Ｈ），７．８０−７．９５（ｍ，１Ｈ），９．６４（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９４】
実施例３３
（６Ｒ）−６−（メトキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン  塩酸塩
【０３９５】
【化４９】
0005579203.tif 000050
【０３９６】
（６Ｒ）−８−ベンジル−６−（メトキシメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン（４６５ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下５０℃で３時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（３５９μＬ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（２２３ｍｇ，５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４７−１．６３（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．６９（ｍ，９Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．６２（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｂｒｓ，２Ｈ）．
【０３９７】
実施例３４
（６Ｒ）−６−（メトキシメチル）−３−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン  塩酸塩
【０３９８】
【化５０】
0005579203.tif 000051
【０３９９】
（６Ｒ）−８−ベンジル−６−（メトキシメチル）−３−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン（３２９ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下５０℃で３時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（２２７μＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（１５５ｍｇ，５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８５−２．０８（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．４５（ｍ，１０Ｈ），３．４５−３．６９（ｍ，４Ｈ），４．１２−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．６１（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４００】
実施例３５
（６Ｒ）−Ｎ−シクロブチル−６−（メトキシメチル）−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン  塩酸塩
【０４０１】
【化５１】
0005579203.tif 000052
【０４０２】
（６Ｒ）−８−ベンジル−Ｎ−シクロブチル−６−（メトキシメチル）−Ｎ−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３−アミン（３９０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下５０℃で６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（２９１μＬ）を加え、５．５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄して標題化合物（２０６ｍｇ，６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５８−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．２７（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．４２（ｍ，８Ｈ），３．４６−３．６８（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．８０（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｂｒｓ，２Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０３】
製剤例１
（１）実施例１の化合物                          １０ｍｇ
（２）乳糖                                      ６０ｍｇ
（３）コーンスターチ                            ３５ｍｇ
（４）ヒドロキシプロピルメチルセルロース          ３ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                    ２ｍｇ
実施例１で得られた化合物１０ｍｇ、乳糖６０ｍｇおよびコーンスターチ３５ｍｇの混合物を、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液０．０３ｍＬ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして３ｍｇ）を用いて顆粒化した後、４０℃で乾燥し、篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２ｍｇと混合し、圧縮する。得られる素錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
【０４０４】
製剤例２
（１）実施例１の化合物                    １０ｍｇ
（２）乳糖                                ７０ｍｇ
（３）コーンスターチ                      ５０ｍｇ
（４）可溶性デンプン                        ７ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム              ３ｍｇ
実施例１で得られた化合物１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム３ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍＬ（可溶性デンプンとして７ｍｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０ｍｇおよびコーンスターチ５０ｍｇと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【０４０５】
参考製剤例１
（１）ロフェコキシブ（rofecoxib）             ５．０ｍｇ
（２）食塩                                  ２０．０ｍｇ
（３）蒸留水                    全量を２．０ｍＬとする量
ロフェコキシブ５．０ｍｇおよび食塩２０．０ｍｇを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２．０ｍＬとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２ｍＬのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し、注射用溶液を得る。
【０４０６】
参考製剤例２
（１）ロフェコキシブ                            ５０ｍｇ
（２）ラクトース                                ３４ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉                      １０．６ｍｇ
（４）トウモロコシ澱粉（のり状）                  ５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                ０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム      ２０ｍｇ
計                １２０ｍｇ
常法に従い上記（１）〜（６）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得る。
【０４０７】
製剤例３
製剤例１または２で製造された製剤と、参考製剤例１または２で製造された製剤とを組み合わせる。
【０４０８】
試験例１
本発明の化合物のセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト活性は下記の方法による細胞内カルシウム濃度変化によって評価した。５−ＨＴ２Ｃは転写後、２番目の細胞内ループにＲＮＡエディッティングを受けて、３個のアミノ酸に違いが生じ、１４個の受容体アイソフォームができる。このアイソフォームのＶＳＶ型を安定に発現する５−ＨＴ２Ｃ安定発現ＣＨＯ細胞をユーロスクリーン社から購入し、１％透析牛血清および４００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を含むＵｌｔｒａＣＨＯ（バイオウィッティッカー社）培地で培養した。この細胞を３８４穴黒色透明底プレート（ＰＥ  バイオシステムズ社）に５０００細胞／ウェルで播種し、ＣＯ２インキュベーターで２４時間培養した後、Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｋｉｔ−Ｆｌｕｏ３（同仁化学研究所）を用いて、５−ＨＴ２Ｃ受容体を介した細胞内カルシウム濃度変化の評価を行った。２．５ｍＭ  プロベネシド、０．０４％プルロニックＦ−１２７および２．５μｇ  Ｆｌｕｏ−３  ＡＭ（カルシウム指示蛍光色素）を含むカルシウムキット・バッファーを調製し、Ｆｌｕｏ−３  ローディング液として用いた（同仁化学研究所  カルシウムキット添付品）。このローディング液を３７℃に保温後、細胞播種プレートのウェル内の培地を除き、各ウェルに４０μＬずつ添加し、３７℃で１時間反応させ、Ｆｌｕｏ−３  ＡＭを細胞内へ取り込ませた後、洗浄を行った。
本発明の化合物はカルシウムキット・バッファーで希釈し、３８４穴プレート（レンプ社）の各ウェルに４０μＬずつ分注して、試験化合物のプレートとした。蛍光測定画像解析プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、モレキュラー  デバイス社）に、細胞播種プレートおよび試験化合物のプレートをセットし、細胞内カルシウム濃度変化を測定した。Ｆｌｕｏ−３の蛍光強度上昇は受容体を介した細胞内カルシウム濃度上昇に一致する。細胞内蛍光強度変化の測定は、ＦＬＩＰＲのＣＣＤカメラで１秒毎に取得し、化合物添加前に５秒間測定後、ＦＬＩＰＲ内の自動分注機を用いて、希釈した本発明の化合物の溶液を細胞播種プレートの各ウェルに２０μＬずつ添加した。
アゴニスト活性は、化合物添加後の最大の蛍光強度から添加前の蛍光強度を減じた蛍光変化量で評価した。結果を表１に示す。試験化合物の活性は５−ＨＴによる最大反応に対する比率（％）で表した。
【０４０９】
【表１】
0005579203.tif 000053
【０４１０】
試験例２
本発明の化合物の経口吸収性は、以下のように経口投与後の生物学的利用能により評価することができる。
本発明の化合物をＩＧＳラットに静脈内および経口投与する。ラットから経時的に採血し、ラット血漿サンプルを調製する。析計（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を用いて血漿中濃度を測定し、それぞれの濃度曲線下面積の比から経口投与の生物学的利用能を算出する。
【０４１１】
試験例３
本発明の化合物の光毒性は、以下に示す方法、あるいはＯＥＣＤ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：４３２  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ３Ｔ３  ＮＲＵ  ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｔｅｓｔ  （Ａｐｒｉｌ  １３、２００４）に記載の方法またはこれに準ずる方法により、光照射、非照射間での細胞の生存率を測定することで評価する。
マウス胎児由来細胞株ＢＡＬＢ／３Ｔ３  ｃｌｏｎｅ  Ａ３１細胞を１０％仔牛血清含有ＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ）培地を用いて３８４ウェルプレートに２．５×１０３細胞／ウェルで播種し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベータ内で１日間培養する。培養液を除去し、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）緩衝液を含むＥＢＳＳ（Ｅａｒｌｅ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）に溶解した本発明の化合物を加え、３７℃、５％ＣＯ２インキュベータ内で１時間培養後、太陽光照射装置（ＳＸＬ−２５００Ｖ２形、Ｓｅｒｉｃ）を用いた光照射処理を行い、対照として非照射処理群を用意する。化合物を除去し、１０％仔牛血清含有ＤＭＥＭ培地を加えて、３７℃、５％ＣＯ２インキュベータ内で１日間培養する。細胞内のＡＴＰ含量をＡＴＰＬｉｔｅＴＭ−Ｍ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて定量し、非照射群と照射群との生存率を比較する。
【０４１２】
試験例４
本発明の化合物の光毒性は、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、（ＣＤＥＲ）のＧｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：ｐｈｏｔｏｓａｆｅｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ；Ｍａｙ  ２００３．Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ（ＭＤ）．に準拠して、以下に示す方法、あるいは引用文献（例えば、（１）Ｆｏｒｂｅｓ，Ｐ．Ｄ．，Ｕｒｂａｃｈ，Ｆ．  ａｎｄ  Ｄａｖｉｅｓ，Ｒ．Ｅ．（１９７７）．Ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ｒａｗ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ．Ｆｄ．Ｃｏｓｍｅｔ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，Ｖｏｌ．１５，ｐｐ．５５−６０、（２）Ｓａｍｂｕｃｏ，Ｃ．Ｐ．  ａｎｄ  Ｆｏｒｂｅｓ，Ｐ．Ｄ．（１９８４）．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｋｉｎ  ｏｆ  Ｈａｉｒｌｅｓｓ  Ｍｉｃｅ．Ｆｄ．Ｃｈｅｍ．Ｔｏｘｉｃ．，Ｖｏｌ．２２，ｎｏ．３，ｐｐ．２３３−２３６等）に示される方法により、光照射時の皮膚反応の有無を判定することで測定する。
２０００ｍｇ／ｋｇを最高用量として、本発明の化合物をメチルセルロース溶液に懸濁させた投与液を、体重１０〜３０ｇの雌性へアレスマウス（Ｈｏｓ：ＨＲ−１、約８週齢）に経口投与する。投与後、抱水クロラール水溶液（６０ｍｇ／ｍＬ、約０．１５ｍＬ／匹）を腹腔内投与して麻酔し、マウスを腹臥位で固定して直径約１．３ｃｍの穴の開いたアルミ箔で全身を覆う。本発明の化合物のＴｍａｘに相当する時間から、直径約１．３ｃｍの穴を通し背部中央に太陽光照射システム（ＳＸＬ−５００９Ｖ１形、Ｓｅｒｉｃ）により発生させた０．５  ＭＥＤ（最小紅斑量）に相当する紫外線を０．５時間照射する。照射３日後までマウスの照射部位の皮膚反応の有無を観察し、本発明の化合物の光毒性を判定する。判定には、陰性対照として、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液経口投与群の、また陽性対照としてロメフロキサシン一塩酸塩の１００ｍｇ／ｋｇ経口投与群のそれぞれの皮膚反応観察結果を用いる。
【０４１３】
試験例５
本発明の化合物の腹圧性尿失禁に対する効果は、以下のように、化合物投与前後での漏出時圧を比較することにより測定することができる。
体重１８０〜３５０ｇのＳＤ系雌性ラットをウレタン（和光純薬）で麻酔し、排尿反射を消失させる目的で脊髄をＴ８〜９レベルで切断する。なお、手術中は必要に応じてハロセン（武田薬品工業）麻酔を追加する。ラットを仰臥位で固定し、カテーテル（ＰＥ−１００；Ｃｌａｙ  Ａｄａｍｓ）を膀胱内に２本留置する。一本のカテーテルは、エバンスブルー色素（Ｍｅｒｃｋ）で着色させた生理食塩水で満たし、三方活栓を介してインフュージョンポンプ（ＫＤ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に固定した５０ｍＬシリンジ（テルモ）を連結する。もう一本のカテーテルは圧トランスデューサー（ＤＸ−１００；日本光電）に接続し、トランスデューサーの信号をアンプ（血圧用増幅ユニットＡＰ−６４１Ｇ；日本光電）、データ解析装置（ＢＩＯＰＡＣ；ＭＰ１００）を介してコンピュータへ送り、ハードディスク上に記録する。また、データはソフトウェア（ＢＩＯＰＡＣ；ＡｃｑＫｎｏｗｌｅｄｇｅ）を用いてコンピュータ上で解析する。インフュージョンポンプを用いて膀胱内に生理食塩水を時速３６０ｍｌの速度で注入し、尿道口からの尿失禁が観察された瞬間にインフュージョンを停止し、三方活栓を開くことにより膀胱内の溶液を排出させる。インフュージョンを行った際の最大膀胱内圧を漏出時圧とし、安定するまで繰り返し測定し、最後３回の平均値をデータとする。本発明の化合物をＤＭＡ／ＰＥＧ４００（１：１）に溶解し、０．５ｍＬ／ｋｇの割合で静脈内投与して、その前後で漏出時圧を比較する。
【０４１４】
試験例５ａ
本発明の化合物の腹圧性尿失禁に対する効果を、以下のように、本発明化合物の投与前後での漏出時圧を比較することにより測定した。
体重２００〜２７０ｇのＳＤ系雌性ラットをウレタン（和光純薬）で麻酔し、排尿反射を消失させる目的で脊髄をＴ８〜９レベルで切断した。手術中はイソフルラン麻酔を必要に応じて追加した。ラットを仰臥位で固定し、カテーテル（ＰＥ−１００；Ｃｌａｙ  Ａｄａｍｓ）を膀胱内に２本留置した。一本のカテーテルは、エバンスブルー色素（Ｍｅｒｃｋ）で着色させた生理食塩水で満たし、三方活栓を介してインフュージョンポンプ（ＫＤ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に固定した５０ｍｌシリンジ（テルモ）を連結した。もう一本のカテーテルは圧トランスデューサー（ＤＸ−１００；日本光電）に接続し、トランスデューサーの信号をアンプ（血圧用増幅ユニットＡＰ−６４１Ｇ；日本光電）、データ解析装置（ＢＩＯＰＡＣ；ＭＰ１００）を介してコンピュータへ送り、ハードディスク上に記録した。また、データはソフトウェア（ＢＩＯＰＡＣ；ＡｃｑＫｎｏｗｌｅｄｇｅ）を用いてコンピュータ上で解析した。
ラットにＤＭＡ／ＰＥＧ４００（１：１）溶液を０．５ｍＬ／ｋｇの割合で静脈内投与した。１０分後から、インフュージョンポンプを用いて膀胱内に生理食塩水を時速３６０ｍｌの速度で注入し、尿道口からの尿失禁が観察された瞬間にインフュージョンを停止し、三方活栓を開くことにより膀胱内の溶液を排出させた。インフュージョンを行った際の最大膀胱内圧を漏出時圧とし、安定するまで繰り返し測定し、最後３回の平均値をデータとした。実施例５および８の化合物をＤＭＡ／ＰＥＧ４００（１：１）に溶解し、０．５ｍＬ／ｋｇの割合で静脈内投与して、その前後で漏出時圧を比較した。統計計算にはＷｉｌｌｉａｍｓ検定を用いた。結果を表２および３に示す。
【０４１５】
【表２】
0005579203.tif 000054
【０４１６】
【表３】
0005579203.tif 000055
【０４１７】
試験例６
本発明の化合物の肥満に対する効果は、以下のように算出する摂餌量を指標に測定することができる。
雄性Ｆ３４４ラット（日本クレア）は５週齢で入荷後、脂質含有量４５ｋｃａｌ％の固形高脂肪食（Ｄ１２４５１，リサーチダイエット）で群飼育して、十分肥満になった状態（４０〜６０週齢）で単飼にし、脂質含有量４５ｋｃａｌ％の粉末高脂肪食（Ｄ１２４５１Ｍ，リサーチダイエット）を餌瓶に入れて与える。投与前日の体重および摂餌量（１８：００〜８：００）を指標に群分けを行う。本発明の化合物を０．５％メチルセルロース溶液に溶解し、２ｍＬ／ｋｇの用量で１８：００に強制経口投与する。対照群には０．５％メチルセルロース溶液を投与する。薬物の投与後、予め秤量した餌瓶を飼育ケージに投入する。投与３、１４、２４時間後に餌瓶を秤量し、摂餌量を算出する（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｔｅｓｔあるいはｔ−ｔｅｓｔ）。
【０４１８】
試験例６ａ
本発明化合物の肥満に対する効果を、以下のように算出する摂餌量を指標に測定した。
雄性Ｆ３４４ラット（日本クレア）は５週齢で入荷後、脂質含有量４５ｋｃａｌ％の固形高脂肪食（Ｄ１２４５１，リサーチダイエット）で群飼育して、十分肥満になった状態（４０〜６０週齢）で単飼にし、脂質含有量４５ｋｃａｌ％の粉末高脂肪食（Ｄ１２４５１Ｍ，リサーチダイエット）を餌瓶に入れて与えた。投与前日の体重および摂餌量（１８：００〜８：００）を指標に群分けを行った。実施例５の化合物を０．５％メチルセルロース溶液に０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、２ｍＬ／ｋｇの用量で１８：００に強制経口投与した。対照群には０．５％メチルセルロース溶液を投与した。投与後、予め秤量した餌瓶を飼育ケージに投入した。投与２４時間後に餌瓶を秤量し、摂餌量を算出した。実施例５の化合物は対照群に対して、２１．８％の摂餌量を抑制した。
【０４１９】
試験例６ｂ
本発明化合物の肥満に対する効果を、高脂肪食負荷のラットを用いて体重および摂餌量に対する効果により測定した。
７週齢より４２ｋｃａｌ％脂質の高脂肪食（Ｄ１２４５１，リサーチダイエット）にて飼育した３８〜６０週齢の雄性Ｆ３４４ラット（ＤＩＯ−Ｆ３４４ラット）を用いた。手術前日の体重をもとに群分けを行った。実施例８の化合物を生理食塩水に溶解し、浸透圧ポンプ（Ａｌｚｅｔ浸透圧ポンプ２ＭＬ２型）に充填し、イソフルラン麻酔下にてラットの皮下に埋め込んだ。手術終了時に体重を測定し、術後１４日後の時点で再び体重測定した。また、餌の残量を測定し、１４日間の摂餌量を測定した。統計計算はＷｉｌｌｉａｍｓ検定を用いた。結果を表４に示す。
【０４２０】
【表４】
0005579203.tif 000056
【０４２１】
試験例７
本発明の化合物の臓器脱に対する効果は、以下のように、膀胱内圧上昇により誘導される骨盤底筋群（腸骨尾骨筋、恥骨尾骨筋等）による尿道閉鎖反応の、化合物投与による増強を調べることにより測定することができる。
体重２００〜３１０ｇのＳＤ系雌性ラットをウレタン（和光純薬）で麻酔し、排尿反射を消失させる目的で脊髄をＴ８〜９レベルで切断する。なお、手術中は必要に応じてハロセン（武田薬品工業）麻酔を追加する。開腹後、縫合糸を用いて膀胱頚部を結さつし、その後、下腹神経および陰部神経を両側切断する。カテーテル（ＰＥ−９０、Ｃｌａｙ  Ａｄａｍｓ）を膀胱内に留置し、この膀胱カテーテルの他方の端を、三方活栓を介して圧トランスデューサー及び生理食塩水の貯水槽（６０ｍｌシリンジ）に接続する。マイクロチップ・トランスデューサー・カテーテル（ＳＰＲ−５２４，Ｍｉｌｌａｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を尿道口より膀胱に向かって挿入し、カテーテル表面に記載した目盛りを用いて、トランスデューサー部分が尿道口から１０．０〜１５．０ｍｍの尿道部位に位置するように調整する。
マイクロチップ・トランスデューサーで測定される尿道内の局所的圧変化（以後、便宜上尿道内圧と表記）をアンプ（血圧用増幅ユニットＡＰ−６４１Ｇ；日本光電）、データ解析装置（ＭＰ−１００；ｂｉｏｐａｃｋ；５００Ｈｚでサンプリング）を介してコンピュータへ送り、ハードディスク上に記録する。生理食塩水の貯水槽の位置を５０ｃｍ高めることで膀胱内圧を急激に５０ｃｍＨ２Ｏに３０秒間上昇させ、尿道内圧の変化を観察する。膀胱内圧上昇に誘発される尿道の反応を３回測定し、最後の２回の平均値を薬物投与前の値とする。評価項目は反射性尿道閉鎖反応とし、記録された値を５００ポイントでスムージング処理することにより１秒間あたりの平均尿道内圧を算出した後、膀胱内圧上昇時の最大値から膀胱内圧を上昇させる直前の値を差し引き、尿道閉鎖反応とする。薬物投与前の値を測定した後、本発明の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ポリエチレングリコール４００（１：１）に溶解し、０．５ｍＬ／ｋｇの割合で静脈内投与し、その１０分後に尿道閉鎖反応を再び評価する。
【０４２２】
試験例７ａ
本発明の化合物の臓器脱に対する効果を、以下のように、膀胱内圧上昇により誘導される骨盤底筋群（腸骨尾骨筋、恥骨尾骨筋等）による尿道閉鎖反応の、本発明化合物投与による増強を調べることにより測定した。
化合物の膀胱内圧上昇に誘発される尿道閉鎖反応の増強作用は、下腹神経および陰部神経を両側切断した雌性脊髄離断ラットを用いて測定した。
体重２４６〜２９８ｇのＳＤ系雌性ラットをウレタンで麻酔し、排尿反射を消失させる目的で脊髄をＴ８〜９レベルで切断した。なお、手術中は必要に応じてイソフルラン麻酔を追加した。開腹後、縫合糸を用いて膀胱頚部を結さつし、その後、下腹神経および陰部神経を両側切断した。カテーテルを膀胱内に留置し、この膀胱カテーテルの他方の端を、三方活栓を介して圧トランスデューサー及び生理食塩水の貯水槽（６０ｍｌシリンジ）に接続した。マイクロチップ・トランスデューサー・カテーテル（ＳＰＲ−５２４，Ｍｉｌｌａｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を尿道口より膀胱に向かって挿入し、カテーテル表面に記載した目盛りを用いて、トランスデューサー部分が尿道口から１０．０〜１５．０ｍｍの尿道部位に位置するように調整した。マイクロチップ・トランスデューサーで測定される尿道内の局所的圧変化（以後、便宜上尿道内圧と表記）をアンプ、データ取り込み装置を介してコンピュータへ送り、ハードディスク上に記録した。
生理食塩水の貯水槽の位置を５０ｃｍ高めることで膀胱内圧を急激に５０ｃｍＨ２Ｏに３０秒間上昇させ、尿道内圧の変化を観察した。膀胱内圧上昇に誘発される尿道の反応を繰り返し測定し、安定した後、最後の２回の平均値を薬物投与前の値とした。評価項目は反射性尿道閉鎖反応とし、膀胱内圧上昇時の平均尿道内圧を算出した後に膀胱内圧を上昇させる直前の値を差し引き、尿道閉鎖反応とした。
薬物投与前の値を測定した後、実施例５または８の化合物を生理食塩水に溶解し、１．０ｍＬ／ｋｇの割合で静脈内投与し、その１０分後に尿道閉鎖反応を再び評価した。本発明の化合物投与群および生理食塩水投与群の、尿道閉鎖反応における薬物投与前値に対する変化率を表５に示す。
【０４２３】
【表５】
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【産業上の利用可能性】
【０４２４】
本発明の化合物は、優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有するため、総てのセロトニン５−ＨＴ２Ｃ関連疾患、例えば、下部尿路症状、肥満および／または臓器脱の予防または治療薬等として有用である。
【０４２５】
本出願は、日本で出願された特願２００９−１４２６７３を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。