(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0005579862.tif 000097
の化合物又はこれらの医薬上許される塩。
［式中、
Z2、Z4、Z5及びZ6は夫々-C(RZ2)= 、-C(RZ4)= 、-C(RZ5)= 、-C(RZ6)=を表し、又は
Z2及びZ4は夫々-C(RZ2)= 及び-C(RZ4)= を表し、かつ
Z5又はZ6のいずれか一つ又は二つは-N= を表し、
Q3、Q4及びQ6は夫々-C(R3)= 、-C(R4)= 及び-C(R6)=を表し、
R1は水素又はC1-3 アルキル（これは必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）を表し、
R2はハロ、CN、-N(Ry1)Ry2 、- ORy10;
C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-8 シクロアルキル-C0-2 アルキル-、C3-8 ヘテロシクロアルキル-C0-2 アルキル- [その後者の五つの基は必要によりRアルキルから独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]を表し、
R3、R4及びR6は独立に水素、ハロ、-CN 、-N(Ry1)Ry2 、-ORy10; 
C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-8 シクロアルキル-C0-2 アルキル- 、C3-8 ヘテロシクロアルキル-C0-2 アルキル- [その後者の五つの基は必要によりRアルキルから独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]を表し、又は
R2、R3及びR4のいずれかの隣接の対（即ち、R2とR3又はR3とR4）はそれらが必ず結合されているQ3-含有環の必須炭素原子とともに、一緒に結合されて更なる５〜７員環（必要により１〜３個のヘテロ原子を含んでもよく、その環は１個又は２個の更なる不飽和を含んでもよく、また必要により１個以上のC1-3 アルキル及び／又は=O置換基により置換されていてもよい）を形成してもよく、
夫々のRZ2 、RZ4 及びRZ5 は独立に水素、ハロ、-N(Ry1)Ry2 、-ORy10 、
C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-8 シクロアルキル-C0-2 アルキル- 、C3-8 ヘテロシクロアルキル-C0-2 アルキル- [その後者の五つの基は必要によりRアルキルから独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]、
アリール-C0-2 アルキル- 又はヘテロアリール-C0-2 アルキル- [その後者の二つの芳香族基は必要によりRアリールから選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]を表し、
RZ6 は水素、ハロ、-N(Ry1)Ry2 、-OH 、-O-C1-6 アルキル、-O-C2-6 アルケニル、
-O-C3-6 アルキニル、-O-C3-8 シクロアルキル、-O-C4-8 ヘテロシクロアルキル、C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-8 シクロアルキル、C4-8 ヘテロシクロアルキル [その後者の10の基は必要によりフルオロ、-CN 、=O、-N(Ry1)Ry2、-ORy10、-N(Ry3)-C(O)-Ry4 、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6 、-C(O)ORy7 、-C(O)N(Ry8)Ry9 、-S(O)0-2-Ry11 、-S(O)2O-Ry12 、-S(O)2N(Ry13)Ry14 、-C(O)Ry15 、
C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-6 シクロアルキル、C4-6 ヘテロシクロアルキル (その後者の五つの基は必要によりRアルキルから独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい) 、アリール及びヘテロアリール (その後者の二つの芳香族基は必要によりRアリールから独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい)から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい] 、又はアリールもしくはヘテロアリール、O-アリール、O-ヘテロアリール、-N(Ry1)アリール、-N(Ry1)hetアリール (その後者の六つの芳香族基は必要によりRアリールから独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい)を表し、
ＡはC3-10 ヘテロシクロアルキル-C0-3 アルキル- 、C3-10 シクロアルキル-C0-3 アルキル- 、C1-12 アルキル、C3-12 アルケニル又はC3-12 アルキニル（その後者の五つの基は必要によりR8から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい）、又は
アリール-C0-3 アルキル- もしくはヘテロアリール-C0-3 アルキル- （その後者の二つの基は必要によりアリールフラグメント中でR9から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ra及びRbは独立に水素、C1-3 アルキル（これは必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）を表し、又は
Ra及びRbはそれらが結合されている炭素原子と一緒に、一緒に結合されて3-6 員シクロアルキレン環（メチレン基が-C(=O)-基に酸化されていてもよく、その環は必要により１個以上のC1-3 アルキル置換基又はフッ素原子により置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｗは-C(=O)-、-S(=O)- 又は-S(=O)2-を表し、
ＭはC1-9 アルキル、C2-9 アルケニル、C2-9 アルキニル、C3-10 シクロアルキル、 
C3-10 ヘテロシクロアルキル（これらの基の全てが必要によりフルオロ、=O、-ORy10 、-CN 、-N(Ry1)Ry2、アリール、ヘテロアリール [その後者の二つの芳香族基は必要によりRアリールから独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]、C1-7 アルキル、C2-7 アルキニル、C3-7 シクロアルキル-C0-2 アルキル-、C3-7 ヘテロシクロアルキル-C0-2 アルキル-  [その後者の四つの基は必要によりRアルキルから独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）、又は
アリール、ヘテロアリール（これらの基の両方が必要によりハロ、-ORy10、-CN 、-N(Ry1)Ry2、アリール、ヘテロアリール、O-フェニル、O-ベンジル [その後者の四つの芳香族基が必要によりRアリールから独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい] 、C1-7 アルキル、C2-7 アルキニル、C3-7 シクロアルキル-C0-2 アルキル、C3-7 ヘテロシクロアルキル-C0-2 アルキル[その後者の四つの基は必要によりRアルキルから独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]から独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
Rアルキルはフルオロ、-CN 、=O、-N(Ry1)Ry2、-OH 、-OC1-3 アルキル、C1-3 アルキル（その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）を表し、
Rアリールはハロ、CN、-N(Ry1)Ry2、OH、-OC1-3 アルキル、C1-3 アルキル（その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）を表し、
R7は水素又はC1-3 アルキル（これは必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）を表し、
R8はフルオロ、=O、-CN 、-N(Ry1)Ry2 、-N(Ry3)-C(O)-Ry4 、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6 、
-C(O)ORy7 、-C(O)N(Ry8)Ry9 、-ORy10 、-S(O)0-2-Ry11 、-S(O)2N(Ry13)Ry14 及び 
-C(O)Ry15;
C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-6 シクロアルキル-C0-2 アルキル- 、C3-6 ヘテロシクロアルキル-C0-2 アルキル- [その後者の五つの基は必要によりRアルキルから選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]、又は
アリールもしくはヘテロアリール [その後者の二つの基は必要によりハロ、-CN 、-ORy10、C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-6 シクロアルキル-C0-2 アルキル-、C3-6 ヘテロシクロアルキル-C0-2 アルキル-(その後者の五つの基は必要によりフルオロ及び-ORy10から独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい)から独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい] を表し、又は
いずれか二つのR8置換基は、非芳香族基の隣接原子に結合されている場合、又はR8 置換基が同じ炭素原子に結合されている場合に、これらのR8置換基が必ず結合されている非芳香族基の必須の１個以上の原子と一緒に、一緒に結合されて更なる3-8 員環（必要により更なる１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、またその更なる環は必要により１個又は２個の不飽和を含んでもよく、またこれは必要により１個以上のC1-3 アルキル及び／又は=O置換基により置換されていてもよい）を形成してもよく、
R9はハロ、-CN 、-N(Ry1)Ry2 、-N(Ry3)-C(O)-Ry4 、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6 、
-C(O)ORy7 、-C(O)N(Ry8)Ry9 、-ORy10 、-S(O)0-2-Ry11 、-S(O)2O-Ry12 、
-S(O)2N(Ry13)Ry14 及び-C(O)Ry15;
C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-6 シクロアルキル-C0-2 アルキル- 、C3-6 ヘテロシクロアルキル-C0-2 アルキル- [その後者の五つの基は必要によりフルオロ、=O、-CN 、-N(Ry1)Ry2 、-N(Ry3)-C(O)-Ry4 、-C(O)ORy7 、-C(O)N(Ry8)Ry9 、-ORy10 及び-C(O)Ry15から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]; 又はアリールもしくはヘテロアリール [その後者の二つの基は必要によりハロ、-CN 、C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-6 シクロアルキル-C0-2 アルキル-、C3-6 ヘテロシクロアルキル-C0-2 アルキル- (その後者の五つの基は必要によりフルオロ及び-ORy10から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい) 、-O-C1-7 アルキル、-O-C2-7 アルケニル、-O-C3-7 アルキニル、-O-C0-2 アルキル-C3-6 シクロアルキル、-O-C0-2 アルキル-C3-6 ヘテロシクロアルキル (その後者の五つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい)から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]を表し、又は
いずれか二つのR9置換基は、アリール基又はヘテロアリール基の隣接原子に結合されている場合に、その関連R9置換基が必ず結合されているアリール基の必須の原子と一緒に、一緒に結合されて更なる5-8 員環（必要により更なる１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、またその更なる環は必要により１個又は２個の不飽和を含んでもよく、またこれは必要により１個以上のC1-3 アルキル及び／又は=O置換基により置換されていてもよい）を形成してもよく、
夫々のRy4 、Ry6 、Ry11及びRy15は独立にC1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-6 シクロアルキル（その後者の四つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）を表し、
夫々のRy1 、Ry2 、Ry3 、Ry5 、Ry7 、Ry8 、Ry9 、Ry10、Ry12、Ry13及びRy14は独立に水素又はC1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C3-7 アルキニル、C4-6 シクロアルキル、C4-6 ヘテロシクロアルキル［その後者の五つの基は必要によりフルオロ、-C1-3 アルキル及び-OC1-3 アルキル（その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい］を表し、又は
いずれか二つの基は、同じ窒素原子に結合されている場合（即ち、Ry1 及びRy2）、それらが必ず結合されている窒素原子と一緒に、一緒に結合されて3-8 員環（必要により更なる１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、またその環は必要により１個又は２個の不飽和を含んでもよく、また必要により１個以上のC1-3 アルキル及び／又は=O置換基或いは１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）を形成してもよい］
【請求項２】
Z2、Z4及びZ6が夫々-C(RZ2)=、-C(RZ4)=及び-C(RZ6)=を表し、かつ
Z5が-N=を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R2がフルオロ、クロロ、ブロモ、CN、- O-C1-3 アルキル及びC1-3 アルキル [その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい] を表す、請求項１から２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項４】
R1及び／又はR7が水素を表す、請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
R3、R4及びR6が独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、CN、- O-C1-3 アルキル及びC1-3 アルキル [その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい] を表す、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
RZ2 、RZ4 及びRZ5 が独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、CN、- O-C1-3 アルキル及びC1-3 アルキル [その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい] を表す、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ra及びRbが独立に水素又はCH3 を表す、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ＭがC1-9 アルキル、C3-9 アルキニル、もしくは
下記の基から選ばれたC3-8 シクロアルキル
【化２】
0005579862.tif 000098
又は下記のC4-6 ヘテロシクロアルキル基（これらは全て炭素原子を介して相当するＷ基に結合されている）の一つ
【化３】
0005579862.tif 000099
（その後者のC1-9 アルキル基、C3-9 アルキニル基、C3-8 シクロアルキル又はC4-6 ヘテロシクロアルキル基は必要により
フルオロ、-ORy10、-CN 、-N(Ry1)Ry2、
フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル [その後者の六つの芳香族基はCN、ハロ、C1-3 アルキル、-OC1-3 アルキル (その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい)から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい],
C1-5 アルキル、C2-5 アルキニル、C3-5 シクロアルキル-C0-2 アルキル- 、C4-5 ヘテロシクロアルキル-C0-2 アルキル- [その後者の四つの基は必要によりフルオロ又はC1-3 アルキル（必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]
から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい）又は
下記の基から選ばれたアリール
【化４】
0005579862.tif 000100
或いは下記の基から選ばれたヘテロアリール
【化５】
0005579862.tif 000101
（その後者のアリール基又はヘテロアリール基は必要によりハロ、-ORy10、-CN 、-N(Ry1)Ry2 、フェニル、O-フェニル、O-ベンジル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル [その後者の八つの芳香族基は必要によりCN、ハロ、C1-3 アルキル、-OC1-3 アルキル (その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい)]; 又は
C1-5 アルキル、C3-5 シクロアルキル-C0-2 アルキル [その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい] から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい）
を表す、請求項１から７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
RZ6 がハロ、-N(Ry1)Ry2、-OH 、
-O-C1-4 アルキル、-O-C3-6 アルキニル、-O-C3-6 シクロアルキル、-O-C4-6 ヘテロシクロアルキル、C1-4 アルキル、C2-4 アルキニル、C3-6 シクロアルキル、C4-6 ヘテロシクロアルキル [その後者の八つの基は必要によりフルオロ、-CN 、=O、-NH(C1-3 アルキル) 、-N(C1-3 アルキル)2、-O-C1-3 アルキル、C1-3 アルキル、C3-5 シクロアルキル、C4-6 ヘテロシクロアルキル (その後者の六つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい) 、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル [その後者の六つの芳香族基は必要によりCN、ハロ、-O-C1-3 アルキル、C1-3 アルキル（その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい] から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]; 又は
フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、-O-フェニル、-O-ピリジル、-N(Ry1)フェニル、-N(Ry1)ピリジル、-N(Ry1)チエニル、-N(Ry1)チアゾリル、-N(Ry1)オキサゾリル、-N(Ry1)イソオキサゾリル [その後者の14の芳香族基は必要によりCN、ハロ、-O-C1-3 アルキル、C1-3 アルキル（その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]を表す、請求項１から８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
式Ia又はIb
【化６】
0005579862.tif 000102
の化合物である、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
［式中、
R2がフルオロ、クロロ、ブロモ、CN、-O-C1-3 アルキル及びC1-3 アルキル [その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい]を表し、
R3、R4及びR6が独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、CN、-O-C1-3 アルキル及びC1-3 アルキル [その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい]を表し、
RZ2 、RZ4 及びRZ5が独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、CN、-O-C1-3 アルキル及びC1-3 アルキル [その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい]を表し、
RZ6 がフルオロ、クロロ、ブロモ、-OH 、
C1-4 アルキル、C2-4 アルキニル、C3-6 シクロアルキル、-O-C1-4 アルキル、-O-C3-6 シクロアルキル、-O-オキセタン-3-イル、-O-テトラヒドロフラン-3-イル、-O-ピロリジン-3-イル、-NH(C1-3 アルキル) 、-N(C1-3 アルキル)2、ピペリジニル、ピロリジニル [その後者の12の基は必要によりフルオロ又はC1-3 アルキル（その後者アルキル基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]を表し、
Ｗが-C(=O)- 、 -(S=O)- 又は-S(=O)2-を表し、
ＭがC1-6 アルキル、C3-6 アルキニル、もしくは
下記の基から選ばれたC3-7 シクロアルキル
【化７】
0005579862.tif 000103
又は下記のC4-6 ヘテロシクロアルキル基（これらは全て相当するＷ基に炭素原子を介して結合されている）の一つ
【化８】
0005579862.tif 000104
（後者のC1-6 アルキル基、C3-6 アルキニル基、C3-7 シクロアルキル基又はC4-6 ヘテロシクロアルキル基は必要によりフルオロ、C1-3 アルキル（必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）、
-OH 、-O-C1-3 アルキル、-CN 、-NH2、-NH(C1-3 アルキル) 、-N(C1-3 アルキル)2、ピロリジニル、チアゾリル、フェニル（必要によりCN、ハロ、C1-3 アルキル、-OC1-3 アルキル (その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい)から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい）から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）、又は
フェニルもしくは下記の基から選ばれたヘテロアリール
【化９】
0005579862.tif 000105
（その後者のアリール基又はヘテロアリール基は必要によりハロ、-OH 、-O-C1-3 アルキル、-CN 、C1-3 アルキル（必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい）
を表し、
ＡがC3-7 シクロアルキル-C0-2 アルキル- 、C1-8 アルキルもしくはC3-6 アルキニル（その後者の三つの基は必要によりフルオロ、-CN 、=O、-OH 、-NH2、-NH(C1-3 アルキル) 、-N(C1-3 アルキル)2、-OC1-3 アルキル、C1-3 アルキル (その後者の四つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい) から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい）、又は
アリール-C0-3 アルキル- もしくはヘテロアリール-C0-3 アルキル-（その後者の二つの基中で、アリール基は必要によりハロ、-CN 、-OH 、-NH2、-NH(C1-3 アルキル) 、-N(C1-3 アルキル)2、-OC1-3 アルキル、C1-3 アルキル(その後者の四つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい)から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい）
を表す］
【請求項１１】
式Ic
【化１０】
0005579862.tif 000106
の化合物である、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物。
［式中、
R2がフルオロ、クロロ、ブロモ及びC1-3 アルキル（その後者のアルキル基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）を表し、
R6がフルオロ、クロロ、ブロモ及びC1-3 アルキル（その後者のアルキル基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）を表し、
RZ6 がフルオロ、クロロ、
C1-4 アルキル、-O-C1-4 アルキル、-O-C3-6 シクロアルキル、-O-オキセタン-3-イル、-O-テトラヒドロフラン-3-イル、-NH(C1-3 アルキル) 、-N(C1-3 アルキル)2、ピペリジニル、ピロリジニル [その後者の12の基は必要によりフルオロ又はC1-3 アルキル（その後者のアルキル基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]
を表し、
ＭがC1-6 アルキルもしくは
下記の基から選ばれたC3-7 シクロアルキル
【化１１】
0005579862.tif 000107
又は下記のC4-6 ヘテロシクロアルキル基（これらは全て炭素原子を介して相当するＷ基に結合されている）の一つ
【化１２】
0005579862.tif 000108
［その後者のC1-6 アルキル基、C3-7 シクロアルキル基又はC4-6 ヘテロシクロアルキル基は必要によりフルオロ、C1-3 アルキル（必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）、
-OH 、-O-C1-3 アルキル、-CN 、-NH2、-NH(C1-3 アルキル) 、-N(C1-3 アルキル)2、ピロリジニル、チアゾリル、フェニル（必要によりCN、ハロ、C1-3 アルキル、-OC1-3 アルキル (その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい)から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい）から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい］、又は
フェニルもしくは下記の基から選ばれたヘテロアリール
【化１３】
0005579862.tif 000109
（その後者のアリール基又はヘテロアリール基は必要によりハロ、-O-C1-3 アルキル、C1-3 アルキル（必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい）
を表し、
ＡがC3-7 シクロアルキル-C0-2 アルキル- 、C1-6 アルキルもしくは1-フェニル-プロピン-3-イル［その後者の三つの基は必要によりフルオロ、-OH 、-OC1-3 アルキル又はC1-3 アルキル (その後者の二つのアルキル基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい) から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい］、又は
フェニル-C0-1 アルキル- もしくは下記の基
【化１４】
0005579862.tif 000110
［その後者の七つの基中で、フェニル基及びヘテロアリール基は必要によりフルオロ、クロロ、ブロモ、-CN 、-OH 、-OC1-2 アルキル、C1-2 アルキル (その後者の二つのアルキル基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい)から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい］
を表す］
【請求項１２】
下記の構造を有する化合物である、請求項１から１１のいずれか１項記載の化合物。
【化１５】
0005579862.tif 000111
0005579862.tif 000112
0005579862.tif 000113
0005579862.tif 000114
0005579862.tif 000115
0005579862.tif 000116
0005579862.tif 000117
0005579862.tif 000118
0005579862.tif 000119
0005579862.tif 000120
0005579862.tif 000121
0005579862.tif 000122
0005579862.tif 000123
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
医薬上許されるアジュバント、希釈剤及び／又は担体と混合して請求項１から１２のいずれかに記載の少なくとも一種の化合物又はその医薬上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１５】
炎症性疾患、炎症性痛及び／又は侵害受容性痛の治療及び／又は予防用の請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はミクロソームプロスタグランジンE2シンターゼ-1 (mPGES-1)のインヒビターである、新規化合物、それらを含む医薬組成物、並びに炎症性疾患及び関連症状、例えば、炎症性／侵害受容性の痛みの治療及び／又は予防のための薬物としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
性質が炎症性である多くの急性及び慢性の疾患／障害があり、これらとして、リウマチ疾患、例えば、慢性関節リウマチ、骨関節炎、内臓系の疾患、例えば、炎症性腸症候群、自己免疫疾患、例えば、エリテマトーデス、喘息及びCOPDのような肺疾患が挙げられるが、これらに限定されない。非ステロイド抗炎症薬(NSAID) 及びシクロオキシゲナーゼ (COX)-2 インヒビターによる現在の治療は効力があるが、胃腸及び心血管の副作用について流行を示す。改良された副作用プロフィールを有する均等の効力を示す新しい治療選択肢についての高い要望がある。
mPGES インヒビターはこのような改良された副作用プロフィールを示し得る。何とならば、それらが下記のような一層特別な様式でPGE2の生成をブロックするからである。
NSAID 及びCOX-2 インヒビターはCOX 酵素の一方又は両方のイソ型の抑制により炎症及び痛みを軽減する。シクロオキシゲナーゼ(COX) 酵素は二つの形態で存在し、その一つは多くの細胞及び組織中で構成的に発現され (COX-1) 、また一つは殆どの細胞及び組織中で炎症反応中に炎症促進性刺激、例えば、サイトカインにより誘発される(COX-2) 。COX はアラキドン酸を不安定な中間体プロスタグランジンH2 (PGH2) に代謝する。PGH2 はPGE2、PGF2α 、PGD2、プロスタサイクリン及びトロンボキサンA2を含むその他のプロスタグランジンに更に代謝される。これらのアラキドン酸代謝産物は炎症促進作用を含む顕著な生理学的かつ病態生理学的活性を有することが知られている。特にPGE2は強力な炎症促進性媒介物質であることが知られており、また発熱、炎症及び痛みを誘発することが知られている。その結果、“NSAID”(非ステロイド坑炎症薬) 及び“coxib” (選択的COX-2インヒビター) を含む多くの薬物がPGE2の生成を抑制しようと考えて開発された。これらの薬物は主としてCOX-1 及び／又はCOX-2 の抑制により作用し、それによりPGE2の生成を減少する。
しかしながら、COX の抑制はそれがPGH2の下流の全ての代謝産物（これらの幾つかが有益な性質を有すると知られている）の生成の減少をもたらすという欠点を有する。それ故、これに鑑みて、COX の抑制により作用する薬物は不利な生物学的作用を生じると知られており、また疑われている。
例えば、NSAID によるCOX の非選択的抑制が胃腸副作用を生じ、血小板機能及び腎臓機能に影響し得る。coxib によるCOX-2 の選択的抑制でさえもが、このような胃腸副作用を軽減するが、心血管問題を生じると考えられる。
上記副作用を生じない炎症性疾患の別の治療はこうして臨床上実際に有益であろう。特に、炎症促進性媒介物質PGE2へのPGH2の変換を選択的に抑制することが好ましい薬物はその他の有益なアラキドン酸代謝産物の生成の相当する減少の不在下で炎症反応を減少すると予想し得る。それ故、このような抑制は上記された望ましくない副作用を軽減すると予想されるであろう。
PGH2 はプロスタグランジンＥシンターゼ(PGES)によりPGE2に変換し得る。２種のミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ(mPGES-1 及びmPGES-2)、及び一種のサイトゾルプロスタグランジンＥシンターゼ(cPGES) が記載されていた。mPGES-1 はCOX-2 に緊密に結合されると提案され、両方の酵素が、例えば、炎症中にアップレギュレートされる。こうして、mPGES-1 の作用を抑制し、それによりPGE2の生成を減少することができる薬剤がおそらく炎症並びに一層一般の急性及び慢性の痛み症状の治療に有益である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は式Ｉの化合物、又はその医薬上許される塩を提供する。
【化１】
0005579862.tif 000002
【０００４】
式中、
Z2、Z4、Z5及びZ6は夫々-C(RZ2)= 、-C(RZ4)= 、-C(RZ5)= 、-C(RZ6)=を表し、又は
Z2及びZ4は夫々-C(RZ2)= 及び-C(RZ4)= を表し、かつ
Z5又はZ6のいずれか一つ又は二つは-N= を表し、
Q3、Q4及びQ6は夫々-C(R3)= 、-C(R4)= 及び-C(R6)=を表し、
R1は水素又はC1-3 アルキル（これは必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）を表し、
R2はハロ、CN、-N(Ry1)Ry2 、- ORy10;
C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-8 シクロアルキル-C0-2 アルキル-、C3-8 ヘテロシクロアルキル-C0-2 アルキル- [その後者の五つの基は必要によりRアルキルから独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]を表し、
R3、R4及びR6は独立に水素、ハロ、-CN 、-N(Ry1)Ry2 、-ORy10; 
C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-8 シクロアルキル-C0-2 アルキル- 、C3-8 ヘテロシクロアルキル-C0-2 アルキル- [その後者の五つの基は必要によりRアルキルから独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]を表し、又は
R2、R3及びR4のいずれかの隣接の対（即ち、R2とR3又はR3とR4） はそれらが必ず結合されているQ3-含有環の必須炭素原子とともに、一緒に結合されて更なる５〜７員環（必要により１〜３個のヘテロ原子を含んでもよく、その環は１個又は２個の更なる不飽和を含んでもよく、また必要により１個以上のC1-3 アルキル及び／又は=O置換基により置換されていてもよい）を形成してもよく、
【０００５】
夫々のRZ2 、RZ4 及びRZ5 は独立に水素、ハロ、-N(Ry1)Ry2 、-ORy10 、
C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-8 シクロアルキル-C0-2 アルキル- 、C3-8 ヘテロシクロアルキル-C0-2 アルキル- [その後者の五つの基は必要によりRアルキルから独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]、
アリール-C0-2 アルキル- 又はヘテロアリール-C0-2 アルキル- [その後者の二つの芳香族基は必要によりRアリールから選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]を表し、
RZ6 は水素、ハロ、-N(Ry1)Ry2 、-OH 、-O-C1-6 アルキル、-O-C2-6 アルケニル、
-O-C3-6 アルキニル、-O-C3-8 シクロアルキル、-O-C4-8 ヘテロシクロアルキル、C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-8 シクロアルキル、C4-8 ヘテロシクロアルキル [その後者の10の基は必要によりフルオロ、-CN 、=O、-N(Ry1)Ry2、-ORy10、-N(Ry3)-C(O)-Ry4 、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6 、-C(O)ORy7 、-C(O)N(Ry8)Ry9 、-S(O)0-2-Ry11 、-S(O)2O-Ry12 、-S(O)2N(Ry13)Ry14 、-C(O)Ry15 、
C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-6 シクロアルキル、C4-6 ヘテロシクロアルキル (その後者の五つの基は必要によりRアルキルから独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい) 、アリール及びヘテロアリール (その後者の二つの芳香族基は必要によりRアリールから独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい)から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい] 、又は
アリールもしくはヘテロアリール、O-アリール、O-ヘテロアリール、-N(Ry1)アリール、-N(Ry1)hetアリール (その後者の六つの芳香族基は必要によりRアリールから独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい)を表し、
【０００６】
ＡはC3-10 ヘテロシクロアルキル-C0-3 アルキル- 、C3-10 シクロアルキル-C0-3 アルキル- 、C1-12 アルキル、C3-12 アルケニル又はC3-12 アルキニル（その後者の五つの基は必要によりR8から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい）、又は
アリール-C0-3 アルキル- もしくはヘテロアリール-C0-3 アルキル-（その後者の二つの基は必要によりアリールフラグメント中でR9から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ra及びRbは独立に水素、C1-3 アルキル（これは必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）を表し、又は
Ra及びRbはそれらが結合されている炭素原子と一緒に、一緒に結合されて3-6 員シクロアルキレン環（メチレン基が-C(=O)-基に酸化されていてもよく、その環は必要により１個以上のC1-3 アルキル置換基又はフッ素原子により置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｗは-C(=O)-、-S(=O)- 又は-S(=O)2-を表し、
ＭはC1-9 アルキル、C2-9 アルケニル、C2-9 アルキニル、C3-10 シクロアルキル、 
C3-10 ヘテロシクロアルキル（これらの基の全てが必要によりフルオロ、=O、-ORy10、-CN 、-N(Ry1)Ry2、アリール、ヘテロアリール [その後者の二つの芳香族基は必要によりRアリールから独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]、C1-7 アルキル、C2-7 アルキニル、C3-7 シクロアルキル-C0-2 アルキル-、C3-7 ヘテロシクロアルキル-C0-2 アルキル-  [その後者の四つの基は必要によりRアルキルから独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）、又は
アリール、ヘテロアリール（これらの基の両方が必要によりハロ、-ORy10、-CN 、-N(Ry1)Ry2、アリール、ヘテロアリール、O-フェニル、O-ベンジル [その後者の四つの芳香族基が必要によりRアリールから独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい] 、C1-7 アルキル、C2-7 アルキニル、C3-7 シクロアルキル-C0-2 アルキル、C3-7 ヘテロシクロアルキル-C0-2 アルキル[その後者の四つの基は必要によりRアルキルから独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]から独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
【０００７】
Rアルキルはフルオロ、-CN 、=O、-N(Ry1)Ry2、-OH 、-OC1-3 アルキル、C1-3 アルキル（その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）を表し、
Rアリールはハロ、CN、-N(Ry1)Ry2、OH、-OC1-3 アルキル、C1-3 アルキル（その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）を表し、
R7は水素又はC1-3 アルキル（これは必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）を表し、
R8はフルオロ、=O、-CN 、-N(Ry1)Ry2 、-N(Ry3)-C(O)-Ry4 、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6 、
-C(O)ORy7 、-C(O)N(Ry8)Ry9 、-ORy10 、-S(O)0-2-Ry11 、-S(O)2N(Ry13)Ry14 及び 
-C(O)Ry15;
C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-6 シクロアルキル-C0-2 アルキル- 、C3-6 ヘテロシクロアルキル-C0-2 アルキル- [その後者の五つの基は必要によりRアルキルから選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]、又は
アリールもしくはヘテロアリール [その後者の二つの基は必要によりハロ、-CN 、-ORy10、C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-6 シクロアルキル-C0-2 アルキル-、C3-6 ヘテロシクロアルキル-C0-2 アルキル-(その後者の五つの基は必要によりフルオロ及び-ORy10から独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい)から独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい] を表し、又は
いずれか二つのR8置換基は、非芳香族基の隣接原子に結合されている場合、又はR8 置換基が同じ炭素原子に結合されている場合に、これらのR8置換基が必ず結合されている非芳香族基の必須の１個以上の原子と一緒に、一緒に結合されて更なる3-8 員環（必要により更なる１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、またその更なる環は必要により１個又は２個の不飽和を含んでもよく、またこれは必要により１個以上のC1-3 アルキル及び／又は=O置換基により置換されていてもよい）を形成してもよく、
【０００８】
R9はハロ、-CN 、-N(Ry1)Ry2 、-N(Ry3)-C(O)-Ry4 、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6 、
-C(O)ORy7 、-C(O)N(Ry8)Ry9 、-ORy10 、-S(O)0-2-Ry11 、-S(O)2O-Ry12 、
-S(O)2N(Ry13)Ry14 及び-C(O)Ry15;
C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-6 シクロアルキル-C0-2 アルキル- 、C3-6 ヘテロシクロアルキル-C0-2 アルキル- [その後者の五つの基は必要によりフルオロ、=O、-CN 、-N(Ry1)Ry2 、-N(Ry3)-C(O)-Ry4 、-C(O)ORy7 、-C(O)N(Ry8)Ry9 、-ORy10 及び-C(O)Ry15から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]; 又は
アリールもしくはヘテロアリール [その後者の二つの基は必要によりハロ、-CN 、C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-6 シクロアルキル-C0-2 アルキル-、C3-6 ヘテロシクロアルキル-C0-2 アルキル- (その後者の五つの基は必要によりフルオロ及び-ORy10から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい) 、-O-C1-7 アルキル、-O-C2-7 アルケニル、-O-C3-7 アルキニル、-O-C0-2 アルキル-C3-6 シクロアルキル、-O-C0-2 アルキル-C3-6 ヘテロシクロアルキル (その後者の五つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい)から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]を表し、又は
いずれか二つのR9置換基は、アリール基又はヘテロアリール基の隣接原子に結合されている場合に、その関連R9置換基が必ず結合されているアリール基の必須の原子と一緒に、一緒に結合されて更なる5-8 員環（必要により更なる１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、またその更なる環は必要により１個又は２個の不飽和を含んでもよく、またこれは必要により１個以上のC1-3 アルキル及び／又は=O置換基により置換されていてもよい）を形成してもよく、
夫々のRy4 、Ry6 、Ry11及びRy15は独立にC1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-6 シクロアルキル（その後者の四つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）を表し、
夫々のRy1 、Ry2 、Ry3 、Ry5 、Ry7 、Ry8 、Ry9 、Ry10、Ry12、Ry13及びRy14は独立に水素又はC1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C3-7 アルキニル、C4-6 シクロアルキル、C4-6 ヘテロシクロアルキル［その後者の五つの基は必要によりフルオロ、-C1-3 アルキル及び-OC1-3 アルキル（その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい］を表し、又は
いずれか二つの基は、同じ窒素原子に結合されている場合（即ち、Ry1 及びRy2）、それらが必ず結合されている窒素原子と一緒に、一緒に結合されて3-8 員環（必要により更なる１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、またその環は必要により１個又は２個の不飽和を含んでもよく、また必要により１個以上のC1-3 アルキル及び／又は=O置換基或いは１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）を形成してもよい。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
一般の定義:
本明細書に特別に定義されていない用語は開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、本明細書に使用される下記の用語は、その逆に明記されない限り、示された意味を有し、また下記の通例に従われる。
以下に定義される基、又は部分中で、炭素原子の数がその基に先行してしばしば明記され、例えば、C1-6-アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、２個以上のサブグループを含む基について、最後に挙げられるサブグループは基結合位置であり、例えば、置換基“アリール-C1-3-アルキル- ”はC1-3-アルキル- 基に結合されているアリール基を意味し、その後者は置換基が結合されているコアー又は基に結合されている。
本発明の化合物が化学名の形態で、かつ式として示される場合には、不一致の場合、式が優先すべきである。
アステリスクが特定されるコアー分子に連結される結合を示すために下位の式中に示されてもよい。
【００１０】
立体化学／溶媒和物／水和物:
本明細書及び特許請求の範囲中に特別に示されない限り、所定の化学式又は名称は互変異性体並びに全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、鏡像体、ジアステレオマー、E/Z 異性体等）並びにこれらのラセミ体だけでなく、別々の鏡像体の異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又はこのような異性体及び鏡像体が存在する場合の以上の形態のいずれかの混合物だけでなく、これらの塩（医薬上許される塩を含む）及びこれらの溶媒和物、例えば、水和物（遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含む）を含むべきである。
【００１１】
塩:
“医薬上許される”という表現は本明細書中で、理にかなった医療判断内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症を生じないでヒト及び動物の組織と接触しての使用に好適であり、かつ妥当な利益／リスク比とつり合うこれらの化合物、物質、組成物、及び／又は投薬形態を表すのに使用される。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”は親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることにより変性される開示された化合物の誘導体を表す。医薬上許される塩の例として、塩基性残基、例えば、アミンの無機又は有機酸塩、酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、このような塩として、アンモニア、L-アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザシン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン (2,2’-イミノビス(エタノール)), ジエチルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、2-アミノエタノール、エチレンジアミン、N-エチル-グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン (2,2’,2”-ニトリロトリス(エタノール))、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、2.2-ジクロロ-酢酸、アジピン酸、アルギニン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、4-アセトアミド-安息香酸、(+)-ショウノウ酸、(+)-ショウノウ-10-スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、エチレンジアミノテトラ酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、D-グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、グルタミン酸、グルタンチン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、DL-乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リシン、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、DL-マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、(-)-L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸からの塩が挙げられる。更なる医薬上許される塩はアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からのカチオンで生成し得る (またPharmaceutical salts, Berge, S.M. ら, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと) 。
本発明の医薬上許される塩は塩基性又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学方法により合成し得る。一般に、このような塩はこれらの化合物の遊離酸又は塩基形態を水又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような有機希釈剤、又はこれらの混合物中で充分な量の適当な塩基又は酸と反応させることにより調製し得る。
上記酸以外の酸の塩（これらは、例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有益である）（例えば、トリフルオロ酢酸塩）がまた本発明の一部を構成する。
【００１２】
ハロゲン:
ハロゲンという用語は一般にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
アルキル:
“C1-n-アルキル”という用語（式中、ｎは２からｎまでの整数である）は、単独で、又は別の基と組み合わせて、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐又は線状炭化水素基を表す。例えば、C1-5-アルキルという用語は基H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)- を含む。
アルケニル:
“C2-n-アルケニル”という用語は前記基のこれらの炭素原子の少なくとも２個が二重結合により互いに結合されている場合に、少なくとも２個の炭素原子を有する“C1-n-アルキル”についての定義中に定義された基について使用される。アルケニル基は夫々の個々の二重結合のまわりのE (entgegen) 幾何異性体及びZ (zusammen) 幾何異性体として存在し得る。全てのこのような異性体及びこれらの混合物が本発明の範囲内に含まれる。アルケニル基の例として、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル等が挙げられる。
【００１３】
アルキニル:
“C2-n-アルキニル” という用語は前記基のこれらの炭素原子の少なくとも２個が三重結合により互いに結合されている場合に、少なくとも２個の炭素原子を有する“C1-n-アルキル”についての定義中に定義された基について使用される。
アルキニル基の例として、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル等が挙げられる。
シクロアルキル:
“C3-n-シクロアルキル”（式中、ｎは３〜ｎの整数である）という用語は、単独で、又は別の基と組み合わせて、３〜ｎ個のＣ原子を有する環状炭化水素基を表す。“シクロアルキル”という用語はまた炭素のみからなり、１〜４個の環を含む二環式、三環式又は四環式の環構造を含み、このような環はペンダント様式で一緒に結合されてもよく、又は縮合されてもよい。“シクロアルキル”という用語は更にスピロ系、及びブリッジされた系を含む。環状炭化水素基という用語はまたフェニル環に縮合されてもよい。
こうして、“シクロアルキル”という用語は適当な原子価が維持される限り夫々の形態がシクロアルキル環フラグメントのいずれかの原子に共有結合により結合されてもよいような基として示されない下記の例示の構造を含む。
【００１４】
【化２】
0005579862.tif 000003
【００１５】
ヘテロシクロアルキル: 
“C3-n-ヘテロシクロアルキル”（式中、ｎは３より大きい整数である）という用語は、単独で、又は別の基と組み合わせて、３〜ｎ個の環原子を有する環状非芳香族単環式、二環式、三環式又はスピロ環式基を表し、少なくとも１個の環原子が窒素、酸素又は硫黄から選ばれ、ｎは環原子の上限である。ヘテロシクロアルキル環構造中で、１個又は２個の炭素原子並びに窒素原子及び硫黄原子が相当する-C(=O) 基、N-オキサイド基、-S(=O)-基又はS(=O)2-基に酸化し得る。
更に、５個以上の環原子を有するヘテロシクロアルキル基は１個又は２個の二重結合を含んでもよく、例えば、C5-q ヘテロシクロアルケニル基（式中、ｑはその範囲の上限である）、例えば、3-ピロリニル基を形成してもよい。
加えて、芳香族又はヘテロ芳香族環系がヘテロシクロアルキル基に縮合し得る。
ヘテロシクロアルキル基の置換基は、適当な場合に、ヘテロ原子を含む環系中のいずれかの原子に配置されてもよい。
ヘテロシクロアルキル基の結合の位置は（適当な場合に）ヘテロ原子（例えば、窒素原子）を含み、また環系の一部として存在し得る縮合された非芳香族炭素環式環フラグメントの原子を含む非芳香族環系中のいずれかの原子を介してもよい。
こうして、“ヘテロシクロアルキル” という用語は適当な原子価が維持される限り夫々の形態がいずれかの原子に共有結合により結合されてもよいような基として示されない下記の例示の構造を含む。
【００１６】
【化３】
0005579862.tif 000004
【００１７】
【化４】
0005579862.tif 000005
【００１８】
【化５】
0005579862.tif 000006
【００１９】
アリール:
本明細書に使用される“アリール”という用語は、単独で、又は別の基と組み合わせて、６個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環式基（これは更に芳香族、飽和又は不飽和であってもよい第二又は第三の５員又は６員炭素環式基又は複素環基に縮合されてもよい）を表す。アリールとして、フェニル、インダニル、インデニル、フルオレニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
こうして、“アリール”という用語は適当な原子価が維持される限り夫々の形態が芳香族環のいずれかの原子に共有結合により結合されてもよいような基として示されない下記の例示の構造を含む。
【００２０】
【化６】
0005579862.tif 000007
【００２１】
ヘテロアリール: 
本明細書に使用される“ヘテロアリール”という用語は、単独で、又は別の基と組み合わせて、５個又は６個の原子を含む芳香族単環式基（少なくとも１個の環原子が窒素、酸素又は硫黄から選ばれる）を表す。この環系は更に第二及び第三の５〜７員炭素環式基又は複素環基（これは芳香族、飽和又は不飽和であってもよい）に縮合されて14個以下の環原子を有する二環式又は三環式環系を生成してもよい。“ヘテロアリール”という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。環系の窒素原子又は硫黄原子はまたN-オキサイド、-S(=O)- 又は-S(O)2-基に酸化されてもよい。
こうして、“ヘテロアリール”という用語は適当な原子価が維持される限り夫々の形態が単環式、二環式又は三環式芳香族環系のいずれかの原子に共有結合により結合されてもよいような基として示されない下記の例示の構造を含む（これはまた二環又は三環のベンゾ部分の炭素原子による結合を明らかに含む）。
【００２２】
【化７】
0005579862.tif 000008
【００２３】
【化８】
0005579862.tif 000009
【００２４】
ヘテロアリール基の置換基は、適当な場合には、ヘテロ原子を含む環系中のいずれかの原子に配置されてもよい。ヘテロアリール基の結合の位置は（適当な場合に）ヘテロ原子（例えば、窒素原子）を含む環系中のいずれかの原子、又は環系の一部として存在し得る縮合芳香族環の原子を介してであってもよい。
疑いを避けるために、式Ｉの化合物中の二つ以上の置換基の同一性が同じであってもよい場合には、夫々の置換基の実際の同一性は何ら相互依存性ではない。同様に、基が本明細書に特定された１個より多い置換基により置換されている場合には、これらの個々の置換基の同一性は相互依存性であると見なされるべきではない。例えば、Ａ基が二つのR9 置換基により置換されており、両方の場合に、R9が-N(Ry1)Ry2により置換されたC1-7 アルキルを表す場合、二つの-N(Ry1)Ry2基の同一性は相互依存性であると見なされるべきではなく、即ち、二つの-N(Ry1)Ry2部分は同じであってもよく、また異なっていてもよく、即ち、夫々の出現で、Ry1 及びRy2 はまた同じであってもよく、また異なっていてもよい。
当業者は本発明の主題である式Ｉの化合物が安定であるものを含むことを認めるであろう。即ち、本発明の化合物は、例えば、有益な純度への反応混合物からの単離に耐えるのに充分に丈夫であるものを含む。
一実施態様において、本発明は式Ｉの化合物、又はこれらの医薬上許される塩を提供する。
【００２５】
【化９】
0005579862.tif 000010
【００２６】
式中、
Z2、Z4、Z5及びZ6が夫々-C(RZ2)= 、-C(RZ4)= 、-C(RZ5)= 、-C(RZ6)=を表し、又は
Z2及びZ4が夫々-C(RZ2)= 及び-C(RZ4)= を表し、かつ
Z5又はZ6のいずれか一つ又は二つが-N= を表し、
Q3、Q4及びQ6が夫々-C(R3)= 、-C(R4)= 及び-C(R6)=を表し、
R1が水素又はC1-3 アルキル（これは必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）を表し、
R2がハロ、CN、-N(Ry1)Ry2 、- ORy10;
C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-8 シクロアルキル-C0-2 アルキル-、C3-8 ヘテロシクロアルキル-C0-2 アルキル- [その後者の五つの基は必要によりRアルキルから独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]を表し、
R3、R4及びR6が独立に水素、ハロ、-CN 、-N(Ry1)Ry2 、-ORy10; 
C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-8 シクロアルキル-C0-2 アルキル- 、C3-8 ヘテロシクロアルキル-C0-2 アルキル- [その後者の五つの基は必要によりRアルキルから独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]を表し、又は
R2、R3及びR4のいずれかの隣接の対（即ち、R2とR3又はR3とR4） はそれらが必ず結合されているQ3-含有環の必須炭素原子とともに、一緒に結合されて更なる５〜７員環（必要により１〜３個のヘテロ原子を含んでもよく、その環は１個又は２個の更なる不飽和を含んでもよく、またこれは必要により１個以上のC1-3 アルキル及び／又は=O置換基により置換されていてもよい）を形成してもよく、
【００２７】
夫々のRZ2 、RZ4 及びRZ5が独立に水素、ハロ、-N(Ry1)Ry2 、-ORy10 、
C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-8 シクロアルキル-C0-2 アルキル- 、C3-8 ヘテロシクロアルキル-C0-2 アルキル- [その後者の五つの基は必要によりRアルキルから独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]、
アリール-C0-2 アルキル- 又はヘテロアリール-C0-2 アルキル- [その後者の二つの芳香族基は必要によりRアリールから選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]を表し、
RZ6が水素、ハロ、-N(Ry1)Ry2 、-OH 、-O-C1-6 アルキル、-O-C2-6 アルケニル、
-O-C3-6 アルキニル、-O-C3-8 シクロアルキル、-O-C4-8 ヘテロシクロアルキル、C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-8 シクロアルキル、C4-8 ヘテロシクロアルキル [その後者の10個の基は必要によりフルオロ、-CN 、=O、-N(Ry1)Ry2、-ORy10、-N(Ry3)-C(O)-Ry4 、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6 、-C(O)ORy7 、-C(O)N(Ry8)Ry9 、-S(O)0-2-Ry11 、-S(O)2O-Ry12 、-S(O)2N(Ry13)Ry14 、-C(O)Ry15 、
C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-6 シクロアルキル、C4-6 ヘテロシクロアルキル (その後者の五つの基は必要によりRアルキルから選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい) 、アリール及びヘテロアリール (その後者の二つの芳香族基は必要によりRアリールから独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい)から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい] 、又は
アリールもしくはヘテロアリール、O-アリール、O-ヘテロアリール、-N(Ry1)アリール、-N(Ry1)hetアリール (その後者の六つの芳香族基はRアリールから独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい)を表し、
【００２８】
ＡがC3-10 ヘテロシクロアルキル-C0-3 アルキル- 、C3-10 シクロアルキル-C0-3 アルキル- 、C1-12 アルキル、C3-12 アルケニル又はC3-12 アルキニル（その後者の五つの基は必要によりR8から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい）、又は
アリール-C0-3 アルキル- もしくはヘテロアリール-C0-3 アルキル- （その後者の二つの基は必要によりアリールフラグメント中でR9から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
Ra及びRbが独立に水素、C1-3 アルキル（これは必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）を表し、又は
Ra及びRbはそれらが結合されている炭素原子と一緒に、一緒に結合されて3-6 員シクロアルキレン環（メチレン基が-C(=O)-基に酸化されていてもよく、その環は必要により１個以上のC1-3 アルキル置換基又はフッ素原子により置換されていてもよい）を形成してもよく、
Ｗが-C(=O)-、-S(=O)- 又は-S(=O)2-を表し、
ＭがC1-9 アルキル、C2-9 アルケニル、C2-9 アルキニル、C3-10 シクロアルキル、 
C3-10 ヘテロシクロアルキル（これらの基の全てが必要によりフルオロ、=O、-ORy10 、-CN 、-N(Ry1)Ry2、アリール、ヘテロアリール [その後者の二つの芳香族基は必要によりRアリールから独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]、C1-7 アルキル、C2-7 アルキニル、C3-7 シクロアルキル-C0-2 アルキル-、C3-7 ヘテロシクロアルキル-C0-2 アルキル-  [その後者の四つの基は必要によりRアルキルから独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）、又は
アリール、ヘテロアリール（これらの基の両方が必要によりハロ、-ORy10、-CN 、-N(Ry1)Ry2、アリール、ヘテロアリール、O-フェニル、O-ベンジル [その後者の四つの芳香族基が必要によりRアリールから独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい] 、C1-7 アルキル、C2-7 アルキニル、C3-7 シクロアルキル-C0-2 アルキル、C3-7 ヘテロシクロアルキル-C0-2 アルキル[その後者の四つの基は必要によりRアルキルから独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]から独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい）を表し、
【００２９】
Rアルキルがフルオロ、-CN 、=O、-N(Ry1)Ry2、-OH 、-OC1-3 アルキル、C1-3 アルキル（その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）を表し、
Rアリールがハロ、CN、-N(Ry1)Ry2、OH、-OC1-3 アルキル、C1-3 アルキル（その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）を表し、
R7が水素又はC1-3 アルキル（これは必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）を表し、
R8がフルオロ、=O、-CN 、-N(Ry1)Ry2 、-N(Ry3)-C(O)-Ry4 、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6 、
-C(O)ORy7 、-C(O)N(Ry8)Ry9 、-ORy10 、-S(O)0-2-Ry11 、-S(O)2N(Ry13)Ry14 及び
-C(O)Ry15;
C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-6 シクロアルキル-C0-2 アルキル- 、C3-6 ヘテロシクロアルキル-C0-2 アルキル- [その後者の五つの基は必要によりRアルキルから選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]、又は
アリールもしくはヘテロアリール [その後者の二つの基は必要によりハロ、-CN 、-ORy10、C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-6 シクロアルキル-C0-2 アルキル-、C3-6 ヘテロシクロアルキル-C0-2 アルキル-(その後者の五つの基は必要によりフルオロ及び-ORy10から独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい)から独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい] を表し、又は
いずれか二つのR8置換基は、非芳香族基の隣接原子に結合されている場合、又はR8 置換基が同じ炭素原子に結合されている場合に、これらのR8置換基が必ず結合されている非芳香族基の必須の１個以上の原子と一緒に、一緒に結合されて更なる3-8 員環（必要により更なる１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、またその更なる環は必要により１個又は２個の不飽和を含んでもよく、またこれは必要により１個以上のC1-3 アルキル及び／又は=O置換基により置換されていてもよい）を形成してもよく、
【００３０】
R9がハロ、-CN 、-N(Ry1)Ry2 、-N(Ry3)-C(O)-Ry4 、-N(Ry5)-S(O)2-Ry6 、
-C(O)ORy7 、-C(O)N(Ry8)Ry9 、-ORy10 、-S(O)0-2-Ry11 、-S(O)2O-Ry12 、
-S(O)2N(Ry13)Ry14 及び-C(O)Ry15;
C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-6 シクロアルキル-C0-2 アルキル- 、C3-6 ヘテロシクロアルキル-C0-2 アルキル- [その後者の五つの基は必要によりフルオロ、=O、-CN 、-N(Ry1)Ry2 、-N(Ry3)-C(O)-Ry4 、-C(O)ORy7 、-C(O)N(Ry8)Ry9 、-ORy10 及び-C(O)Ry15から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]; 又は
アリールもしくはヘテロアリール [その後者の二つの基は必要によりハロ、-CN 、C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-6 シクロアルキル-C0-2 アルキル-、C3-6 ヘテロシクロアルキル-C0-2 アルキル- (その後者の五つの基は必要によりフルオロ及び-ORy10から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい) 、-O-C1-7 アルキル、-O-C2-7 アルケニル、-O-C3-7 アルキニル、-O-C0-2 アルキル-C3-6 シクロアルキル、-O-C0-2 アルキル-C3-6 ヘテロシクロアルキル (その後者の五つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい)から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]を表し、又は
いずれか二つのR9置換基は、アリール基又はヘテロアリール基の隣接原子に結合されている場合に、その関連R9置換基が必ず結合されているアリール基の必須の原子と一緒に、一緒に結合されて更なる5-8 員環（必要により更なる１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、またその更なる環は必要により１個又は２個の不飽和を含んでもよく、またこれは必要により１個以上のC1-3 アルキル及び／又は=O置換基により置換されていてもよい）を形成してもよく、
夫々のRy4 、Ry6 、Ry11及びRy15が独立にC1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-6 シクロアルキル（その後者の四つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）を表し、
夫々のRy1 、Ry2 、Ry3 、Ry5 、Ry7 、Ry8 、Ry9 、Ry10、Ry12、Ry13及びRy14が独立に水素又はC1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C3-7 アルキニル、C4-6 シクロアルキル、C4-6 ヘテロシクロアルキル［その後者の五つの基は必要によりフルオロ及び-OC1-3 アルキルから選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい］を表し、又は
いずれか二つの基は、同じ窒素原子に結合されている場合（即ち、Ry1 及びRy2）、それらが必ず結合されている窒素原子と一緒に、一緒に結合されて3-8 員環（必要により更なる１個又は２個のヘテロ原子を含んでもよく、またその環は必要により１個又は２個の不飽和を含んでもよく、また必要により１個以上のC1-3 アルキル及び／又は=O置換基或いは１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）を形成してもよい。
【００３１】
一実施態様において、本発明は
Z2、Z4及びZ6が夫々-C(RZ2)=、-C(RZ4)= 及び-C(RZ6)= を表し、かつ
Z5が-N=を表す、上記式Ｉの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は
Z2、Z4及びZ5が夫々-C(RZ2)=、-C(RZ4)= 及び-C(RZ5)= を表し、かつ
Z6が-N=を表す、先の実施態様のいずれかに記載の式Ｉの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は
RZ6がハロ、-N(Ry1)Ry2 、-OH;
-O-C1-6 アルキル、-O-C3-6 アルキニル、-O-C3-8 シクロアルキル、-O-C4-8 ヘテロシクロアルキル、C1-7 アルキル、C2-7 アルキニル、C3-8 シクロアルキル、C4-8 ヘテロシクロアルキル [その後者の八つの基は必要によりフルオロ、-CN 、=O、-N(Ry1)Ry2 、-ORy10 、-N(Ry3)-C(O)-Ry4 、-C(O)N(Ry8)Ry9 、-C(O)Ry15 、C1-7 アルキル、C2-7 アルキニル、C3-6 シクロアルキル、C4-6 ヘテロシクロアルキル (その後者の四つの基は必要によりRアルキルから独立に選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい) 、アリール及びヘテロアリール (その後者の二つの芳香族基は必要によりRアリールから選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい)から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]; 又は
アリールもしくはヘテロアリール、O-アリール、O-ヘテロアリール、-N(Ry1)アリール、-N(Ry1)hetアリール (その後者の六つの芳香族基は必要によりRアリールから選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい)を表す、先の実施態様のいずれかに記載の式Ｉの化合物を提供する。
【００３２】
別の実施態様において、本発明は
R2がハロ、CN、-O-C1-6 アルキル及びC1-6 アルキル [その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい] を表す、先の実施態様のいずれかに記載の式Ｉの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は
R2がフルオロ、クロロ、ブロモ、CN 、- O-C1-3 アルキル及びC1-3 アルキル [その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい] を表す、先の実施態様のいずれかに記載の式Ｉの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は
R1及び／又はR7が水素を表す、先の実施態様のいずれかに記載の式Ｉの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は
R3、R4及びR6が独立に水素、ハロ、-CN 、-O-C1-6 アルキル及びC1-6 アルキル [その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい] を表す、先の実施態様のいずれかに記載の式Ｉの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は
R3、R4及びR6が独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、CN、-O-C1-3 アルキル及びC1-3 アルキル [その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい] を表す、先の実施態様のいずれかに記載の式Ｉの化合物を提供する。
【００３３】
別の実施態様において、本発明は
RZ2 、RZ4 及びRZ5 が独立に水素、ハロ、-CN 、-O-C1-6 アルキル及びC1-6 アルキル [その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい] を表す、先の実施態様のいずれかに記載の式Ｉの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は
RZ2 、RZ4 及びRZ5 が独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、CN、-O-C1-3 アルキル 及びC1-3 アルキル [その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい] を表す、先の実施態様のいずれかに記載の式Ｉの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は
Ra及びRbが独立に水素又はCH3 を表す、先の実施態様のいずれかに記載の式Ｉの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は
ＭがC1-9 アルキル、C3-9 アルキニル、もしくは
下記の基から選ばれたC3-8 シクロアルキル
【００３４】
【化１０】
0005579862.tif 000011
【００３５】
又は下記のC4-6 ヘテロシクロアルキル基（これらは全て炭素原子を介して相当するＷ基に結合されている）の一つ
【化１１】
0005579862.tif 000012
【００３６】
（その後者のC1-9 アルキル基、C3-9 アルキニル基、C3-8 シクロアルキル又はC4-6 ヘテロシクロアルキル基は必要により
フルオロ、-ORy10、-CN 、-N(Ry1)Ry2、
フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル [その後者の六つの芳香族基は必要によりCN、ハロ、C1-3 アルキル、-OC1-3 アルキル (その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい)から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい],
C1-5 アルキル、C2-5 アルキニル、C3-5 シクロアルキル-C0-2 アルキル- 、C4-5 ヘテロシクロアルキル-C0-2 アルキル- [その後者の四つの基は必要によりフルオロ又はC1-3 アルキル（必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]
から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい）又は
下記の基から選ばれたアリール
【００３７】
【化１２】
0005579862.tif 000013
【００３８】
或いは下記の基から選ばれたヘテロアリール
【化１３】
0005579862.tif 000014
【００３９】
（その後者のアリール基又はヘテロアリール基は必要によりハロ、-ORy10、-CN 、-N(Ry1)Ry2 、フェニル、O-フェニル、O-ベンジル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル [その後者の八つの芳香族基は必要によりCN、ハロ、C1-3 アルキル、-OC1-3 アルキル (その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい)]; 又は
C1-5 アルキル、C3-5 シクロアルキル-C0-2 アルキル [その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい] から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい）
を表す、先の実施態様のいずれかに記載の式Ｉの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は
RZ6 がハロ、-N(Ry1)Ry2、-OH 、
-O-C1-4 アルキル、-O-C3-6 アルキニル、-O-C3-6 シクロアルキル、-O-C4-6 ヘテロシクロアルキル、C1-4 アルキル、C2-4 アルキニル、C3-6 シクロアルキル、C4-6 ヘテロシクロアルキル [その後者の八つの基は必要によりフルオロ、-CN 、=O、-NH(C1-3 アルキル) 、-N(C1-3 アルキル)2、-O-C1-3 アルキル、C1-3 アルキル、C3-5 シクロアルキル、C4-6 ヘテロシクロアルキル (その後者の六つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい) 、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル [その後者の六つの芳香族基は必要によりCN、ハロ、-O-C1-3 アルキル、C1-3 アルキル（その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい] から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]; 又は
フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、-O-フェニル、-O-ピリジル、-N(Ry1)フェニル、-N(Ry1)ピリジル、-N(Ry1)チエニル、-N(Ry1)チアゾリル、-N(Ry1)オキサゾリル、-N(Ry1)イソオキサゾリル [その後者の14の芳香族基は必要によりCN、ハロ、-O-C1-3 アルキル、C1-3 アルキル（その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]を表す、先の実施態様のいずれかに記載の式Ｉの化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は式Ia又はIbの化合物を提供する。
【００４０】
【化１４】
0005579862.tif 000015
【００４１】
式中、
R2がフルオロ、クロロ、ブロモ、CN、-O-C1-3 アルキル及びC1-3 アルキル [その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい]を表し、
R3、R4及びR6が独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、CN、-O-C1-3 アルキル及びC1-3 アルキル [その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい]を表し、
RZ2 、RZ4 及びRZ5が独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、CN、-O-C1-3 アルキル及びC1-3 アルキル [その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい]を表し、
RZ6 がフルオロ、クロロ、ブロモ、-OH 、
C1-4 アルキル、C2-4 アルキニル、C3-6 シクロアルキル、-O-C1-4 アルキル、-O-C3-6 シクロアルキル、-O-オキセタン-3-イル、-O-テトラヒドロフラン-3-イル、-O-ピロリジン-3-イル、-NH(C1-3 アルキル) 、-N(C1-3 アルキル)2、ピペリジニル、ピロリジニル [その後者の12の基は必要によりフルオロ又はC1-3 アルキル（その後者アルキル基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]を表し、
Ｗが-C(=O)- 、 -(S=O)- 又は-S(=O)2-を表し、
ＭがC1-6 アルキル、C3-6 アルキニル、もしくは
下記の基から選ばれたC3-7 シクロアルキル
【００４２】
【化１５】
0005579862.tif 000016
【００４３】
又は下記のC4-6 ヘテロシクロアルキル基（これらは全て相当するＷ基に炭素原子を介して結合されている）の一つ
【化１６】
0005579862.tif 000017
【００４４】
（後者のC1-6 アルキル基、C3-6 アルキニル基、C3-7 シクロアルキル基又はC4-6 ヘテロシクロアルキル基は必要によりフルオロ、C1-3 アルキル（必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）、 
-OH 、-O-C1-3 アルキル、-CN 、-NH2、-NH(C1-3 アルキル) 、-N(C1-3 アルキル)2、ピロリジニル、チアゾリル、フェニル（必要によりCN、ハロ、C1-3 アルキル、-OC1-3 アルキル (その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい)から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい）から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい）、又は
フェニルもしくは下記の基から選ばれたヘテロアリール
【００４５】
【化１７】
0005579862.tif 000018
【００４６】
（その後者のアリール基又はヘテロアリール基は必要によりハロ、-OH 、-O-C1-3 アルキル、-CN 、C1-3 アルキル（必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい）
を表し、
ＡがC3-7 シクロアルキル-C0-2 アルキル- 、C1-8 アルキルもしくはC3-6 アルキニル（その後者の三つの基は必要によりフルオロ、-CN 、=O、-OH 、-NH2、-NH(C1-3 アルキル) 、-N(C1-3 アルキル)2、-OC1-3 アルキル、C1-3 アルキル (その後者の四つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい) から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい）、又は
アリール-C0-3 アルキル- もしくはヘテロアリール-C0-3 アルキル-（その後者の二つの基中で、アリール基は必要によりハロ、-CN 、-OH 、-NH2、-NH(C1-3 アルキル) 、-N(C1-3 アルキル)2、-OC1-3 アルキル、C1-3 アルキル(その後者の四つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい)から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい）
を表す。
別の実施態様において、本発明は式Ia又はIbの化合物を提供する。
【００４７】
【化１８】
0005579862.tif 000019
【００４８】
式中、
R2がフルオロ、クロロ、ブロモ、CN、- O-C1-3 アルキル及びC1-3 アルキル [その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい]を表し、
R3、R4及びR6が独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、CN、- O-C1-3 アルキル及びC1-3 アルキル [その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい]を表し、
RZ2 、RZ4 及びRZ5 が独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、CN、- O-C1-3 アルキル及びC1-3 アルキル [その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい]を表し、
RZ6 がフルオロ、クロロ、ブロモ、-OH 、
C1-4 アルキル、C2-4 アルキニル、C3-6 シクロアルキル、-O-C1-4 アルキル、-O-C3-6 シクロアルキル、-O-オキセタン-3-イル、-O-テトラヒドロフラン-3-イル、-O-ピロリジン-3-イル、-NH(C1-3 アルキル) 、-N(C1-3 アルキル)2、ピペリジニル、ピロリジニル [その後者の12の基は必要によりフルオロ又はC1-3 アルキルから選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]を表し、
Ｗが-C(=O)- 、-(S=O)- 又は-S(=O)2-を表し、
ＭがC1-6 アルキル、C3-6 アルキニル、もしくは
下記の基から選ばれたC3-7 シクロアルキル
【００４９】
【化１９】
0005579862.tif 000020
【００５０】
又は下記のC4-6 ヘテロシクロアルキル基（これらは全て炭素原子を介して相当するＷ基に結合されている）の一つ
【化２０】
0005579862.tif 000021
【００５１】
［その後者のC1-6 アルキル基、C3-6 アルキニル基、C3-7 シクロアルキル基又はC4-6 ヘテロシクロアルキル基は必要によりフルオロ、C1-3 アルキル（必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）、
-OH 、-O-C1-3 アルキル、-CN 、-NH2、-NH(C1-3 アルキル) 、-N(C1-3 アルキル)2、フェニル（必要によりCN、ハロ、C1-3 アルキル、-OC1-3 アルキル (その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい)から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい）から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい］、或いは
フェニルもしくは下記の基から選ばれたヘテロアリール
【００５２】
【化２１】
0005579862.tif 000022
【００５３】
（その後者のアリール基又はヘテロアリール基は必要によりハロ、-OH 、-O-C1-3 アルキル、-CN 、C1-3 アルキル（必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい）
を表し、
ＡがC3-7 シクロアルキル-C0-2 アルキル- 、C1-8 アルキルもしくはC3-6 アルキニル［その後者の三つの基は必要によりフルオロ、-CN 、=O、-OH 、-NH2、-NH(C1-3 アルキル) 、-N(C1-3 アルキル)2、-OC1-3 アルキル、C1-3 アルキル(その後者の四つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい) から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい］、又は
アリール-C0-3 アルキル- もしくはヘテロアリール-C0-3 アルキル- ［その後者の二つの基中で、アリール基は必要によりハロ、-CN 、-OH 、-NH2、-NH(C1-3 アルキル) 、-N(C1-3 アルキル)2、-OC1-3 アルキル、C1-3 アルキル(その後者の四つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい)から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい］
を表す。
別の実施態様において、本発明は式Icの化合物を提供する。
【００５４】
【化２２】
0005579862.tif 000023
【００５５】
式中、
R2がフルオロ、クロロ、ブロモ及びC1-3 アルキル（その後者のアルキル基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）を表し、
R6がフルオロ、クロロ、ブロモ及びC1-3 アルキル（その後者のアルキル基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）を表し、
RZ6 がフルオロ、クロロ、
C1-4 アルキル、-O-C1-4 アルキル、-O-C3-6 シクロアルキル、-O-オキセタン-3-イル、-O-テトラヒドロフラン-3-イル、-NH(C1-3 アルキル) 、-N(C1-3 アルキル)2、ピペリジニル、ピロリジニル [その後者の12の基は必要によりフルオロ又はC1-3 アルキル（その後者のアルキル基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい]
を表し、
ＭがC1-6 アルキルもしくは
下記の基から選ばれたC3-7 シクロアルキル
【００５６】
【化２３】
0005579862.tif 000024
【００５７】
又は下記のC4-6 ヘテロシクロアルキル基（これらは全て炭素原子を介して相当するＷ基に結合されている）の一つ
【化２４】
0005579862.tif 000025
【００５８】
［その後者のC1-6 アルキル基、C3-7 シクロアルキル基又はC4-6 ヘテロシクロアルキル基は必要によりフルオロ、C1-3 アルキル（必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）、
-OH 、-O-C1-3 アルキル、-CN 、-NH2、-NH(C1-3 アルキル) 、-N(C1-3 アルキル)2、ピロリジニル、チアゾリル、フェニル（必要によりCN、ハロ、C1-3 アルキル、-OC1-3 アルキル (その後者の二つの基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい)から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい）から選ばれた１個以上の基により置換されていてもよい］、又は
フェニルもしくは下記の基から選ばれたヘテロアリール
【００５９】
【化２５】
0005579862.tif 000026
【００６０】
（その後者のアリール基又はヘテロアリール基は必要によりハロ、-O-C1-3 アルキル、C1-3 アルキル（必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい）から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい）
を表し、
ＡがC3-7 シクロアルキル-C0-2 アルキル- 、C1-6 アルキルもしくは1-フェニル-プロピン-3-イル［その後者の三つの基は必要によりフルオロ、-OH 、-OC1-3 アルキル又はC1-3 アルキル (その後者の二つのアルキル基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい) から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい］、又は
フェニル-C0-1 アルキル- もしくは下記の基
【００６１】
【化２６】
0005579862.tif 000027
【００６２】
［その後者の七つの基中で、フェニル基及びヘテロアリール基は必要によりフルオロ、クロロ、ブロモ、-CN 、-OH 、-OC1-2 アルキル、C1-2 アルキル (その後者の二つのアルキル基は必要により１個以上のフッ素原子により置換されていてもよい)から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい］
を表す。
更なる実施態様において、本発明は化合物、即ち、以下に記載される実施例の化合物を提供する。
調製の方法
本発明の化合物は、例えば、以下に、また実験の節に記載されているような、当業者に公知である技術に従って調製し得る。本発明の更なる局面によれば、式Ｉの化合物の調製方法が提供され、その方法は、例えば、下記のスキームa-c に従って行ない得る。
スキーム a-c (L1, L2, L3 は全てOHもしくはCl又はOC1-2 アルキルを表すことができ、全てのその他の可変の基は第一の実施態様に定義されたとおりである)
【００６３】
【化２７】
0005579862.tif 000028
【００６４】
アシルビルディングブロックIII 、V 及びVII 中のL1、L2又はL3は夫々OHもしくはCl又は O-C1-2アルキルを表し、またII、IV及びVIは相当するアミンカップリングパートナーである。
L1、L2、L3がOHを表す場合、反応工程ａ、ｂ又はｃは好適なカップリング試薬、例えば、1,1’-カルボニルジイミダゾール、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N-ジイソプロピルカルボジイミド、1-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-3-エチルカルボジイミド (又はその塩、例えば、塩酸塩) 、N,N’-ジスクシンイミジルカーボネート、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス (ジメチルアミノ) ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリスピロリジノ -ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロカーボネート、1-シクロヘキシル-カルボジイミド-3-プロピルオキシメチルポリスチレン、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラ -メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、O-ペンタフルオロフェニル-N,N,N’,N’-テトラ -メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラ -メチルウロニウムテトラフルオロボレート、1-クロロ-N,N,2-トリメチル-プロペニルアミン、プロパンホスホン酸環状無水物又はこれらの混合物の存在下で室温付近又はそれ以上 (例えば、40-180℃まで) で、必要により好適な塩基 (例えば、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ [5.4.0]ウンデカ-7-エン、水酸化ナトリウム、N-エチルジイソプロピルアミン、N-(メチルポリスチレン)-4-(メチルアミノ)ピリジン、カリウムビス(トリメチルシリル)-アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムtert-ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン又はこれらの混合物) の存在下で、また適当な溶媒 (例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トリフルオロメチルベンゼン、ジオキサン、トリエチルアミン、水又はこれらの混合物)中で行なわれることが好ましく、又は別途、
化合物III 、V 、VII （L1 、L2 、L3 がOHを表す）が最初に必要により適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン、THF 、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン又はベンゼン）及び好適な触媒（例えば、DMF ）の存在下で好適な試薬（例えば、塩化オキサリル、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン、1-クロロ-N,N,2-トリメチル-プロペニルアミンなど、又はこれらの混合物）による処理により活性化されてもよく、活性化アシル基のin situ 生成をもたらし、次いでこれが通常の条件、例えば、上記された条件下で相当するアミンII、IV又はVIと反応させられてもよい。
【００６５】
また、III 、V 及びVII 中のL1、L2、L3がクロロを表す場合、当業者に知られている下記の反応条件が工程ａ、ｂ又はｃに使用し得る。その反応は室温付近又はそれ以上 (例えば、40-180℃まで)で、必要により好適な塩基 (例えば、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ [5.4.0]ウンデカ-7-エン、水酸化ナトリウム、N-エチルジイソプロピルアミン、N-(メチルポリスチレン)-4-(メチルアミノ)ピリジン、カリウムビス(トリメチルシリル)-アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムtert-ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン又はこれらの混合物) 及び適当な溶媒 (例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トリフルオロメチルベンゼン、ジオキサン、トリエチルアミン、水又はこれらの混合物)の存在下で行なわれてもよい。
また、III 、V 及びVII 中のL1、L2、L3がO-C1-2アルキルを表す場合、工程ａ、ｂ及びｃが、例えば、トリメチルアルミニウムの存在下で、必要により好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン）の存在下で不活性雰囲気下で行ない得る。
前駆体IIはスキーム d)に示された反応順序に従って調製でき、この場合、VIII中のL2a がOH又はクロロを表し、また化合物VIII及びIX中のPGアミノがアミノ保護基[例えば、tert.-ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基又はその他のアミノ保護基（これらは当業者に知られており、例えば、“有機合成における保護基”, 第３編, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)に記載されている）]を表す。
スキーム d (VIII中のL2a はOHもしくはクロロ又はOC1-2 アルキルを表し、また化合物VIII及びIX中のPGアミノはアミノ保護基を表し、その他の全ての基は請求項１に定義されたとおりである)
【００６６】
【化２８】
0005579862.tif 000029
【００６７】
工程ｄで、化合物IV及びVIIIが上記アミドカップリング条件下でカップリングされてIXを完成する。
工程ｅで、保護基が通常の条件に従って、例えば、酸性条件下（例えば、HCl 、H2SO4 、トリフルオロ酢酸 等を用いる） 、好適な触媒 (例えば、Pd／木炭、Pdブラック等) を用いる水添分解条件下、好適な塩基 (例えば、NaOH、Ba(OH)2 、ピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン等) を用いる塩基性条件下、もしくは好適な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、THF 、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン又はキシレン）中の熱条件下（例えば、150℃における）、又は “有機合成における保護基”, 第３編, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)に記載される条件下で除去される。
前駆体VIIa (L4 = OH) 又はVIIb (L5 = Cl)はスキームe)に示される反応順序に従って調製でき、この場合、Ｖ中のL2は先に定義されたとおりであり(例えば、OHもしくはクロロ又はOC1-2 アルキル) 、またエステルＸ及びXI中のRエステルO はエステルＸのアルコールフラグメントを表し、この場合、Rエステル がC1-6 アルキル- (例えば、CH3-基、CH3CH2-基、CH3CH2CH2- 基、(CH3)2CH- 基又は(CH3)3C-基) 、アリル基又はベンジル基を表すことが好ましい。
スキーム e (VIIa中のL4はOHを表し、VIIb中のL5はクロロを表し、かつRエステル はC1-6 アルキル基(例えば、CH3-基、CH3CH2-基、CH3CH2CH2- 基、(CH3)2CH- 基又は(CH3)3C-基) 、アリル基又はベンジル基を表すことが好ましく、L2はOH、Cl又はOC1-2 アルキルを表し、その他の全ての基は請求項１に定義されたとおりである)
【００６８】
【化２９】
0005579862.tif 000030
【００６９】
工程ｆで、化合物Ｘ及びＶが工程a-c について上記されたようにカップリングされてXIを完成する。
エステルXIが相当する酸VIIaに変換されるケン化工程ｇは、例えば、酸性条件下（例えば、HCl 、H2SO4 、トリフルオロ酢酸等を用いる）、好適な触媒 (例えば、Pd／木炭、Pdブラック等) を用いる水添分解条件下、又は好適な塩基 (例えば、LiOH、NaOH、KOH 、Ba(OH)2) を用いる塩基性条件下で行なわれて相当するカルボン酸VIIaを完成でき、これが前記カップリング試薬を使用する上記カップリング工程cで直接使用し得る。
また、カルボン酸が、例えば、好適な溶媒（例えば、DMF 、THF 、アセトニトリル等）中で、又は溶媒を用いないで、好ましくは０℃〜100℃の温度で塩化チオニル、塩化オキサリル又は1-クロロ-N,N,2-トリメチル-プロペニルアミンを使用することにより工程ｈで相当する酸クロリドVIIbに変換し得る。 
前駆体IVはスキームf)に示される反応順序に従って調製でき、この場合、XII中のL4はL2 について先に定義された好適な脱離基（例えば、OHもしくはCl又はO-C1-2 アルキル）である。
スキーム f (XII中のL4 は先に定義された好適な脱離基（例えば、OHもしくはCl又はO-C1-2 アルキル） であり、その他の全ての基は請求項１に定義されたとおりである)
【００７０】
【化３０】
0005579862.tif 000031
【００７１】
工程ｉで、化合物XII 及びVIが工程a-c について上記されたようにカップリングされてXIIIを完成する。
工程ｊにおけるXIII中のニトロ基の還元はH2/ラネーニッケル、H2/パラジウム／カーボン、Fe粉末/ NH4Cl水溶液、Fe/HCl 、Zn/HCl、Na2S2O4、SnCl2/HCl 、 Zn/HClもしくはNaBH4/CuClを用いて、又は文献、例えば、R. Larock著, Comprehensive Organic Transformations, VCH Verlagsgemeinschaft, Weinheim (1989)に記載された操作に従って行い得る。この工程に適した溶媒は、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン (THF) 、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド (DMF)、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、エタノール、メタノール、イソプロパノール又は上記溶媒の混合物である。
スキームｆ中の前駆体XII は市販されており、もしくは文献から知られており、又は実験部分に記載されたように調製でき、或いは当業者に知られている文献操作と同様にして調製し得る。
前駆体Ｖはスキームg)-i)に示される反応順序の一つに従って調製し得る。
例えば、L5がOHを表す前駆体Ｖ及びVaはスキームｇに従って調製でき、この場合、Rアシル は１個以上のフッ素原子により置換されていてもよいC1-6 アルキル基（好ましくはCF3基）を表す。
スキーム g (L5はOHを表すことが好ましく、Rアシル は１個以上のフッ素原子により置換されていてもよいC1-6 アルキル基（例えば、CF3基）を表し、その他の全ての基は請求項１に定義されたとおりである)
【００７２】
【化３１】
0005579862.tif 000032
【００７３】
工程ｋにおけるXXI とXXIIの反応は好ましくは室温で強酸性条件下で（例えば、濃H2SO4中で） 行なわれる。
工程ｌで、XXIII 中のアミノ官能基が通常の条件下で、例えば、適当な溶媒（例えば、THF 、メタノール又はエタノール）中の塩基性条件下で（例えば、NaOH、KOH 、KOtBuを用いて） 又は酸性条件下で（例えば、HCl 、H2SO4を用いて）室温で遊離される。
次いでアミンXXIVが工程ｍで工程ａ、ｂ又はｃについて上記された通常のアミドカップリング条件下でIII と直接カップリングされて化合物Vaを完成する。
また、アミンXXIVが工程ｎで最初に通常の反応、例えば、求核置換、還元アミン化又はPd触媒Buchwald-Hartwig型カップリング反応を使用して窒素の位置で誘導体化でき、その後に工程ｏで上記された条件下でV (L5 = OH) に変換し得る。
L5がOHを表す全てのカルボン酸誘導体XXIII 、XXIV、XXV 並びにVa及びｖが通常のエステル化方法を使用することにより相当するエステルに、又は既に上記された方法を使用することにより相当するアシルクロリドに変換し得る。
また、前駆体ｖはまたスキームｈに従って調製でき、この場合、L6はOH又はOC1-2 アルキルであることが好ましく、かつLG1 は通常の脱離基、好ましくは、クロロ、ブロモ、ヨード、CH3S(O)2-O- 基又はCF3S(O)2-O- 基である。
スキーム h (L6 はOH又はOC1-2 アルキルを表すことが好ましく、かつLG1 は通常の脱離基、好ましくは、クロロ、ブロモ、ヨード、CH3S(O)2-O- 基又はCF3S(O)2-O- 基であり、その他の全ての基は請求項１に定義されたとおりである)
【００７４】
【化３２】
0005579862.tif 000033
【００７５】
工程ｐで、アミノ基が室温付近又はそれ以上（例えば、40-180℃まで）で、必要により好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ [5.4.0]ウンデカ-7-エン、水酸化ナトリウム、N-エチルジイソプロピルアミン、N-(メチルポリスチレン)-4-(メチルアミノ)ピリジン、カリウムビス(トリメチルシリル)-アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムtert-ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジン又はこれらの混合物）の存在下で適当な溶媒 (例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トリフルオロメチルベンゼン、ジオキサン、トリエチルアミン、水又はこれらの混合物)中で好ましくは過剰のアミン R7-NH2との求核置換反応で導入される。
工程ｑで、アミン XXVII が既に上記された条件を使用してＶに変換される。
また、前駆体Ｖはまたスキームｈに従って調製でき、この場合、L6はOH又はOC1-2 アルキルであることが好ましく、かつLG1 は通常の脱離基、好ましくは、クロロ、ブロモ、ヨード、CH3S(O)2-O- 基もしくはCF3S(O)2-O- 基又は-OH である。
スキーム i (L6はOH又はOC1-2 アルキルを表すことが好ましく、かつLG1 は通常の脱離基、好ましくは、クロロ、ブロモ、ヨード、CH3S(O)2-O- 基もしくはCF3S(O)2-O- 基又は-OHであり、その他の全ての基は請求項１に定義されたとおりである)
【００７６】
【化３３】
0005579862.tif 000034
【００７７】
工程ｒで、LG1 が通常の脱離基である化合物XXX が好適な溶媒（例えば、DMSO、DMF 、アセトニトリル、トルエン等）中で好ましくは室温以下でアジド源 (例えば、NaN3) と慎重に反応させられ、又はLG1 が-OH である場合には、その反応がまた好適な溶媒 (例えば、DMSO、DMF 、アセトニトリル、トルエン等) 中で、好ましくは室温以下で、必要により好適な塩基 (例えば、1,8-ジアザビシクロ-[5,4,0]ウンデカ-7-エン)の存在下でジフェニルホスホリルアジドを用いて行なわれてもよい。
工程ｓで、アジドXXXIが通常の条件下で、例えば、THF のような好適な溶媒中でトリフェニルホスフィン／アンモニアを用いて、パラジウム／木炭もしくはPtO2のような好適な触媒による水素化により、又は文献、例えば、R. Larock著, Comprehensive Organic Transformations, VCH Verlagsgemeinschaft, Weinheim (1989)に記載された操作に従ってアミンXXXII に変換される。
次いで化合物XXXII が既に上記された変換により化合物Ｖに変換し得る。
上記スキーム中の前駆体III 及びVIは市販されており、もしくは文献から知られており、又は実験部分に記載されるように調製でき、或いは当業者により知られている文献操作と同様にして調製し得る。
【００７８】
先に、また以下に記載される方法において、中間体化合物の官能基は保護基により保護される必要があり得ることが当業者により認められるであろう。官能基の保護及び脱保護は上記スキーム中の反応の前又は後に起こってもよい。
保護基は当業者に公知である技術に従って、また以下に記載されるように除去されてもよい。例えば、本明細書に記載された保護された化合物／中間体が通常の脱保護技術を使用して保護されない化合物に化学的に変換されてもよい。
関係する化学の型が保護基の必要、及び型だけでなく、合成を達成する順序を決めるであろう。
保護基の使用が“有機化学における保護基”, J W F McOmieにより編集, Plenum Press (1973)、及び“有機合成における保護基”, 第３編, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999) に充分に記載されている。
上記スキーム中の全ての個々の工程、例えば、保護／脱保護工程、還元アミン化、アミド生成等の条件は専門家に公知であり、通常の文献、例えば、Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart に記載されており、また実験の節に更に詳しく例示される。
エステル化反応は必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、N,N-ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、もしくはこれらの混合物中で、又は特に有利には相当するアルコール中で、必要により酸、例えば、塩酸、又は脱水剤、例えば、イソブチルクロロホルメート、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、五酸化リン、N,N'-カルボニルジイミダゾール、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、四塩化炭素と組み合わされたトリフェニルホスフィン、又はこれらの組み合わせの存在下で、必要により4-ジメチルアミノピリジン及び／又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で行なわれてもよい。これらの反応は０〜150℃、好ましくは０〜80℃で行なわれる。
【００７９】
エステル生成はまたカルボキシ基を含む化合物を塩基の存在下で相当するアルキルハライドと反応させることにより行なわれてもよい。
その後のアルキル化は必要により塩化メチレン、N,N-ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、又はこれらの混合物中でアルキル化剤、例えば、相当するハライド又はスルホン酸エステル、例えば、ヨウ化メチル、臭化エチル、ジメチル硫酸、又は塩化ベンジルを用いて、必要により三級有機塩基又は無機塩基の存在下で０〜150℃、好ましくは０〜100℃の温度で行なわれてもよい。
芳香族下位構造への塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のその後の導入は芳香族化合物を夫々のハロゲン原子の適当な求電子試薬と反応させることにより行なわれてもよい。適した塩素求電子試薬及び臭素求電子試薬は、例えば、N-ハロスクシンイミド、HOCl、HOBr、tert-BuOCl、tert-BuOBr、塩素、臭素、ジブロモイソシアヌル酸、ピリジジニウムジクロロブロメート、ピリジニウムトリブロミド、又は塩化スルフリルであってもよく、これらは単独で使用されてもよく、又は酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、テトラフルオロホウ酸、トリフリン酸、硫酸、もしくは酢酸、又はルイス酸、例えば、ハロゲン化鉄(III) 、三フッ化ホウ素水和物、三フッ化ホウ素エーテラート、又はハロゲン化アルミニウムと組み合わせて使用されてもよい。更に有益な組み合わせはLiBr及び硝酸セリウムアンモニウム、KCl 又はKBr とオキソン（登録商標）、又はKBr 及び過ホウ酸ナトリウムであってもよい。適したヨウ素求電子試薬はヨウ素及び酸化剤、例えば、硝酸、三酸化硫黄、二酸化マンガン、HIO3、過酸化水素、過ヨウ素酸ナトリウム、ペルオキシ二硫酸、及びオキソン（登録商標）から生成されてもよい。更に適したヨウ素求電子試薬は、例えば、塩化ヨウ素、ジクロロヨウ素酸塩、及びN-ヨードスクシンイミドであってもよい。これらのヨウ素求電子試薬は必要により添加剤なしに使用されてもよく、又は酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、もしくは硫酸又はルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素水和物もしくは銅塩の存在下で使用されてもよい。ニトロ基が導入される場合、適当なニトロ求電子源は、例えば、硝酸、硝酸アセチル、硝酸セリウムアンモニウム、硝酸ナトリウム、N2O5、硝酸アルキル、及びテトラフルオロホウ酸ニトロニウムであってもよい。
【００８０】
これらの試薬の幾つかは添加剤なしで使用されてもよいが、それらの幾つかは酸、例えば、硫酸もしくはトリフリン酸、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、ルイス酸、例えば、イッテルビウムトリフレート又は酢酸鉄、P2O5、或いは塩基と組み合わせて一層良好に使用される。SO3H基は芳香族化合物を、例えば、濃硫酸、SO3 、ClSO3H、又はインジウムトリフレートと組み合わされたClSO2NMe2 と反応させることにより導入されてもよい。芳香族化合物をClSO3Hと反応させると相当するクロロスルホニル化誘導体を生じ、これはスルホン酸に加水分解し得る。芳香族部分のアシル化はアシル求電子試薬（これは夫々のアシルハライド、例えば、クロリド、又はアシル酸無水物及びルイス酸、例えば、アルミニウムハライド、ジエチルアルミニウムハライド、インジウムハライド、鉄(III) ハライド、スズ(IV)ハライド、三フッ化ホウ素、チタン(IV)ハライド、又はブレンステッド酸、例えば、硫酸又はトリフリン酸から生成されてもよい）を使用して行なわれる。ホルミル基は所謂ビルスマイヤー条件又はビルスマイヤー-ハック条件：ホスゲンと組み合わされたジアルキルホルムアミド、塩化チオニル、POCl3、又は塩化オキサリルを使用して導入されることが好ましい。記載された求電子置換に好ましい溶媒は使用される求電子試薬に応じて異なってもよい。以下に、幾つかの更に一般に適用し得るものが挙げられる：塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、エーテル、1,4-ジオキサン、フッ素化炭化水素、ヘキサン、キノリン、及びアセトニトリル。好ましく適用される温度は０℃から180℃までの範囲である。
【００８１】
その後の芳香族アミノ基の置換は亜硝酸もしくはニトロソニウム源又は均等物、例えば、酸と組み合わされた亜硝酸塩、例えば、亜硝酸ナトリウムと塩酸、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム、又は亜硝酸アルキル、例えば、亜硝酸tert-ブチル又は亜硝酸イソ-アミルを使用してアミノ基のジアゾ化により開始される。ジアゾ化は必要により塩化メチレン、1,2-ジクロロエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、水、酢酸エチル、アルコール、エーテル、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、又はこれらの混合物中で-10℃〜100℃の温度で行なわれてもよい（アミノ基のジアゾ化は、例えば、Angew. Chem. Int. Ed. 1976, 15, 251 に詳述されている） 。夫々、シアン化銅、塩化物、又は臭化物を使用するシアノ基、塩素原子、又は臭素原子によるジアゾ基のその後の置換は、サンドマイヤー反応として知られている（例えば、March’s Advanced Organic Chemistry, Michael B. Smith 及びJerry March, John Wiley & Sons Inc., 6. Ed., New Jersey, 2007 並びにその中に引用された文献を参照のこと）。その反応は必要により上記溶媒の一種又は混合物中で-10℃〜120℃で行なわれてもよい。フッ素原子によるジアゾ基の置換はテトラフルオロホウ酸塩又はテトラフルオロホウ酸を用いて20〜160℃に加熱して達成されてもよい。その反応はシーマン反応として知られている。ヨウ素は、好ましくは水又は水性溶媒混合物を０〜120℃の温度で使用して、ヨウ化物塩、例えば、ヨウ化ナトリウムによるジアゾ化合物の処理により導入されてもよい。ジアゾ基が水又は水性溶媒混合物を０〜180℃の温度で使用してヒドロキシで置換される。その反応は更なる添加剤なしに通常作用するが、銅酸化物又は強酸の添加が有利であるかもしれない。メルカプト又はアルキルメルカプトは０〜120℃の温度でそれらの相当する二硫化物塩又はジアルキルジスルフィドを経由して導入されてもよく、使用される硫黄種に応じて、不活性溶媒又は水性溶媒系が好ましいかもしれない（例えば、Synth. Commun. 2001, 31, 1857 及びその中に引用された文献を参照のこと）。
【００８２】
アリール基による芳香族アミノ基のその後の置換は上記のように得られる相当するジアゾ化合物を経由して達成されてもよい。アリール求核試薬、好ましくはアリールボロン酸、ボロン酸エステル、トリフルオロホウ酸塩、亜鉛ハライド、又はスタナンとの反応は、パラジウム、ニッケル、ロジウム、銅、又は鉄、好ましくはパラジウムから誘導された遷移金属種の存在下で行なわれる。活性触媒は遷移金属とリガンド、例えば、ホスフィン、ホスファイト、イミダゾールカルベン、イミダゾリジンカルベン、ジベンジリデンアセトン、アリル、もしくはニトリルの錯体、遷移金属の元素形態、例えば、パラジウム／カーボンもしくはナノ粒子、又は塩、例えば、塩化物、臭化物、酢酸塩、もしくはトリフルオロ酢酸塩であってもよい。ジアゾ化合物は必要により水、N-メチルピロリジノン、N,N-ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アルコール、エーテル、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、又はこれらの混合物中で10〜180℃、好ましくは20〜140℃の温度でそのテトラフルオロホウ酸塩として使用されることが好ましい。
【００８３】
アミノ、アリール、アルケニル、アルキニル、又はアルキル残基による芳香族クロロ、ブロモ、もしくはヨード原子、又は芳香族トリフルオロメチルスルホニルオキシ、メシルオキシ、もしくはトシルオキシ基のその後の置換はパラジウム、ニッケル、銅、又は鉄から誘導された遷移金属種により媒介されることが好ましい。活性触媒は遷移金属とリガンド、例えば、ホスフィン、例えば、トリ-tert-ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、2-(置換フェニル)フェニル-ジシクロヘキシルホスフィン、2-(置換フェニル)フェニル-ジ-tert-ブチルホスフィン、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、もしくはトリフリル-ホスフィン、ホスファイト、1,3-二置換イミダゾールカルベン、1,3-二置換イミダゾリジンカルベン、ジベンジリデンアセトン、アリル、もしくはニトリルの錯体、遷移金属の元素形態、例えば、パラジウム／カーボン又は鉄もしくはパラジウムのナノ粒子、或いは塩、例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、酢酸塩、トリフレート、又はトリフルオロ酢酸塩であってもよい。その置換反応はトリフルオロホウ酸塩、ボロン酸、又はボロン酸エステル (スズキ反応又はスズキ型反応) 、亜鉛ハライド (ネギシ反応又はネギシ型反応) 、スタナン(スチル反応又はスチル型反応) 、シラン(ヒヤマ反応又はヒヤマ型反応) 、導入されるアリール、アルケニル、又はアルキル残基のマグネシウムハライド（クマダ反応又はクマダ型反応）を用いて行なわれることが好ましい。
【００８４】
末端アルキンはそのまま使用され、又はその亜鉛アセチリド誘導体として使用されることが好ましい。求電子反応パートナー及び求核反応パートナーの性質に応じて、添加剤、例えば、ハライド塩、例えば、塩化リチウム、フッ化カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、水酸化物源、例えば、水酸化カリウム又は炭酸カリウム、銀塩、例えば、銀酸化物又はトリフレート、及び／又は銅塩、例えば、銅塩化物又は銅チオフェン-2-カルボキシレートが有利又は更には必須であるかもしれない。銅ヨウ化物が末端アルキンとのカップリング（ソノガシラ反応）に好ましい添加剤である。カップリング反応はベンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、アルコール、水、又はこれらの混合物中で行なわれることが好ましいが、求核試薬に応じて、それらの幾つかがそれ程又は全く適さない。好ましい温度は-10℃から180℃までの範囲である。
アミノメチル基を得るためのシアノ基のその後の還元は遷移金属種の存在下の水素又は水素化物を用いて行なわれることが好ましい。適した遷移金属はパラジウム、ニッケル、白金、ロジウム、又はルテニウム、例えば、パラジウム／木炭、水酸化パラジウム、白金酸化物、又はラネーニッケルから誘導されてもよく、これらは溶媒、例えば、酢酸エチル、アルコール、例えば、メタノールもしくはエタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、又はN-メチルピロリジノン中で１〜10バールの水素圧力及び０〜160℃の温度で使用されてもよい。添加剤、例えば、酸、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、又は酢酸が遷移金属触媒による還元に有益であるかもしれない。好ましい水素化物源の中に、例えば、ホウ水素化物、例えば、ホウ水素化ナトリウム、トリ-sec-ブチルホウ水素化カリウム、ボラン、又はトリエチルホウ水素化リチウム、及びアラナート、例えば、水素化リチウムアルミニウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムがある。これらの試薬の幾つかが塩化ニッケル又は塩化コバルトと組み合わせてホウ水素化ナトリウムとして最良に使用される。これらの試薬は、例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ベンゼン、又はトルエン中で使用されてもよく、幾つかがまたアルコール溶液又は水溶液と適合性である。好ましい反応温度は-80℃から160℃まで、更に好ましくは-40℃から80℃までの範囲である。
【００８５】
ターシャリーヒドロキシ基へのカルボン酸エステルのその後の変換はテトラヒドロフラン、エーテル、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサン、又はこれらの混合物中で、-80℃〜80℃の温度で２当量以上の炭素求核試薬、例えば、アルキル、アリル、アルケニル、アリール、又はアルキニルリチウム、マグネシウム、又はセリウム化合物を用いて行なわれることが好ましい。
本発明の化合物はまた以下の実施例に記載された方法（これらはこの目的のために文献から当業者に知られている方法と組み合わされてもよい）を使用して有利に得られる。
式Ｉの化合物は通常の技術を使用してそれらの反応混合物から単離されてもよい。
生物学的アッセイ
【００８６】
アッセイ A: mPGES-1 酵素アッセイ
使用されたアッセイの基本は異なる化合物によるPGH2からのミクロソームプロスタグランジンE2 シンターゼ-1 (mPGES-1) 依存性プロスタグランジン(PG) E2 生成の抑制を測定することである。こうして、PGE2の生成がシグナルとして使用され、このシグナルの低下がmPGES-1 の抑制として解される。mPGES-1 の抑制を測定するための同様のアッセイが既に文献[1, 2]に記載されていた。
使用された試薬のリスト:
・グルタチオン (シグマ, G-4251)
・Rosetta E coli 発現株中の凍結培養
・培養液中のアンピリシリン (Amp) 最終濃度50μg/mLを有するLB増殖培地
・クロロアンフェニコール原液34mg/mL (クロロ) 培養液中の最終濃度34μg/mL
・500mL-1リットル培養液のための無菌増殖フラスコ
・0.1 M KPi 緩衝液pH 7.4 
・9.25% HCl
・PGH2 (0.25 mM) 
・Fe (II) Cl2 四水和物, 99% (シグマ, 220229)
・化合物を含む384-ウェルプレート
・96-ウェルプレート, ポリプロピレン (サーモファスト96スカーテッド VWR)
・384-ウェルプレートポリプロピレンPCR プレート(グレイナー785201)
・グレイナー384-ウェルプレート pp (In vitro カタログ番号781280)
・96-ウェルプレートのための接着性シーリングフィルム (シグマ-アルドリッチ)
・アルミニウムホイル (PCR ホイル, ラボラからの310-0030-127-471)
・PBS (ギブコ14040)
・プロスタグランジンE2 アッセイ (シスバイオ,カタログ番号62P2APEC)
・バイオメクFXロボット (ベックマン・コウルター)
・バイオメクNXロボット (ベックマン・コウルター)
・マルチドロップ; ミクロ又はコンビ (ThermoLabsystems)
・プレートリーダー: サファイアー2 (テカン)
【００８７】
組換えヒトmPGES-1 を発現するRosetta E.coli バクテリアからのミクロソームが以下に記載されるように誘導し得る。
Amp 及びクロロを含むLB 5mLに凍結培養液からのバクテリアを接種する。37℃で200rpmで一夜インキュベートする。その後、Amp 及びクロロを含むLB 500-800 mL に培養液5 mL を接種し、0.6-0.8 のOD640 まで増殖させる。培養液を誘発の前に+4℃に冷却する。培養物を400μMの最終濃度でIPTGで誘発する。一夜にわたって200rpmで振とうしながらタンパク質を室温18-23 ℃で発現する。
下記の工程を翌日に行ない得る。
1.細胞を250mL の遠心分離フラスコ中で15分間にわたって7000rpmで回転させる。
2.培養液250mL からのペレットを均質化緩衝液12.5 mL に溶解する。
3.細胞を35％の増幅で4x10秒で音波処理により崩壊させる。
4. MgCl2 2.5mL (100mM)及びDNase 12.5μL (0.8mg/mL) を添加し、氷の上で30分間インキュベートする。
5.バクテリアデブリを7000rpm で15分間回転させ、上澄みを貯蔵する。
6.上澄み中のタンパク質を含む膜を１時間にわたって超遠心分離45000 x g により分離する。
7.上澄みを捨て、ペレットを20mM KPi 緩衝液に溶解し、酵素をアリコートにし、アリコートを-80℃で貯蔵する。
夫々の実験を行なう前に、酵素のアリコートを解凍し、次いでそれを2.5mM GSHを含む0.1 M KPi pH 7.4 緩衝液に溶解し得る。続いてこの酵素溶液50 μLを室温で384-ウェルプレートに分配し、その後にDMSOに溶解されたインヒビター0.5 μL を夫々のウェルに添加し、室温で25分間インキュベートする。続いて、適当な溶媒に溶解されたPGH2 2 μLを夫々のウェルに添加し、室温で１分後にFeCl2 を含む酸性にされた停止溶液を添加する。全容積4 μLをセパレートプレートに移し、PGE2の定量の前に二つの別々の工程で750 倍に希釈する。
【００８８】
生成されたPGE2の量を定量するために、PGE2 の均一時間分解蛍光(HTRF)検出がCisBio から市販されているキットの使用により実質的に製造業者のプロトコルに従って行ない得る。簡単に言えば、希釈されたサンプル10 μL を白色の384-ウェルプレートに移し、下記の工程を室温で逐次様式で、又は示されるように行ない得る。
・製造業者により供給された再生緩衝液5 μLを陰性対照(NC)ウェルに添加する。
・プレートを接着性シーリングフィルムで覆う。
・今、プレートを1200 rpmで１分間遠心分離し得る。
・NCサンプルをシーリングフィルムで覆う。
・d2標識PGE2 (d2-PGE2) 250μL を製造業者により供給された再生緩衝液4750 μL 中で希釈し得る。
・Eu3+-クリプテート250μL を製造業者により供給された再生緩衝液4750μL 中で希釈し得る。
・今、d2-PGE2 5 μL を、マルチドロップを使用することにより、列１〜24に添加し得る。その後に、シーリングフィルムをNCウェルから除去する。
・今、Eu3+-クリプテート標識坑PGE2 5μL を、マルチドロップを使用することにより、列１〜24に添加し得る。
・今、プレートをシーリングフィルムで覆い得る。
・今、プレートを1200 rpmで１分間遠心分離し、４℃で一夜置くことができる。
一夜のインキュベーション後に、蛍光を適当なミクロプレートリーダーの使用により測定する。Eu3+-クリプテート及びd2-PGE2の蛍光を下記の励起波長及び発光波長を使用して測定する：夫々、ユーロピウムクリプテート: maxex = 307 nm, λmaxem = 620 nm 及びd2: λmaxex = 620 nm, λmaxem = 665 nm) 。特定のHTRFの程度を665 nmにおける発光強さ対620 nmにおける発光強さの比として測定する。合成PGE2を使用する標準曲線を使用して未知のサンプル中のPGE2の量を定量する。抑制の程度を、未知のサンプル中の生成されたPGE2の量を対照サンプル中の生成されたPGE2の量により割ることにより抑制％として計算し得る。
【００８９】
アッセイ B: mPGES-1 酵素アッセイ (改良)
このアッセイの目的はmPGES-1 酵素についての試験化合物のアフィニティーを測定することである。
組換えヒトmPGES-1 47μl (約0.5 μgのタンパク質/ウェル) を含むGSH 含有緩衝液中のミクロソーム懸濁液 (2.5 ミリモル/L 還元L-グルタチオン、0.1モル/L リン酸塩緩衝液pH 7.4中に溶解) を384-ウェルプレート中に分配し、その後に一種以上の試験化合物1 μl を添加し、室温で25分間インキュベートする。その酵素反応を無水ダイグライムに溶解されたPGH2 (最終濃度2 μM) 2ul の添加により開始する。60秒後に、その反応をFeCl2 を含む停止溶液 (10μL 0.074モル/l FeCl2)の添加により終結する。サンプルをPBS (食塩加リン酸緩衝液) 中で1:25に希釈する。希釈されたサンプル10μl を384-ウェル低容積プレートに移す。生成されたPGE2の量を定量するために、PGE2 の均一時間分解蛍光(HTRF)検出をCisBio から市販されているキットを使用して製造業者の推奨に従って行なった。このHTRFに基づくアッセイが詳しく記載されていた (Goedken ら著, J Biomol Screen, 2008, 13(7), 619-625を参照のこと) 。簡単に言えば、希釈されたサンプルをPGE2-d2 コンジュゲート5μl 及び坑PGE2 クリプテートコンジュゲート5μlと混合する。一夜のプレートのインキュベーション期間後に、蛍光を適当なミクロプレートリーダーの使用により測定する。
ユーロピウムクリプテート (maxex = 307 nm, maxem = 620 nm) 及びd2-PGE2 (maxex = 620 nm, maxem = 665 nm) の蛍光を測定する。
特定のHTRFの程度を320 nmの励起パルスで665 nmにおける発光強さ対620 nmにおける発光強さの比として測定する。定量プレートはまたHTRF比の値からのPGE2 濃度の計算のための較正曲線としての異なる濃度のPGE2 を含むウェルを含む。
全てのmPGES 酵素アッセイから、バックグラウンドを引き、IC50 を通常のソフトウェアで非線形回帰で計算する。
【００９０】
参考文献:
1. Riendeau, D., R. Aspiotis, D. Ethier, Y. Gareau, E. Grimm, J. Guay, S. Guiral, H. Juteau, J. Mancini, N. Methot, J. Rubin, 及びR. Friesen著,“MK-886 から誘導された誘導ミクロソームプロスタグランジンE2シンターゼ (mPGES-1) のインヒビター”. Bioorg Med Chem Lett, 2005. 15(14): p. 3352-3355.
2. Cote, B., L. Boulet, C. Brideau, D. Claveau, D. Ethier, R. Frenette, M. Gagnon, A. Giroux, J. Guay, S. Guiral, J. Mancini, E. Martins, F. Masse, N. Methot, D. Riendeau, J. Rubin, D. Xu, H. Yu, Y. Ducharme, 及びR. Friesen著,“強力な、選択的、かつ経口活性のmPGES-1 インヒビターとしての置換フェナントレンイミダゾール” Bioorg Med Chem Lett, 2007. 17(24): p. 6816-6820.
試験結果:
表１は上記HTRFアッセイで選ばれた実施例について測定されたmPGES-1 抑制効果 (IC50) を示す。これらのデータは所定の化合物実施例についての成功裏のmPGES-1 抑制を反映する。
表１  生物学的アッセイA (化合物 1-41、54、55、62、73) 又は生物学的アッセイ B (全てのその他の化合物) における本発明の化合物のmPGES-1 抑制効果 (IC50 値：単位nM)
【００９１】
【表１】
0005579862.tif 000035
【００９２】
表1. (続き)
【表２】
0005579862.tif 000036
【００９３】
表1. (続き)
【表３】
0005579862.tif 000037
【００９４】
治療の方法
本発明はプロスタグランジンＥシンターゼの抑制、特にミクロソームプロスタグランジンE2シンターゼ-1 (mPGES-1)の抑制が治療上有益である疾患及び／又は症状の予防及び／又は治療（炎症性疾患及び／又は関連症状の治療及び／又は予防を含むが、これらに限定されない）に有益である式Ｉの化合物に関する。
“炎症”という用語はあらゆる炎症性疾患、障害又は症状それ自体、それと関連する炎症性成分を有するあらゆる症状、及び／又は症候としての炎症（とりわけ、急性、慢性、潰瘍性、特異性、アレルギー性及び壊死性の炎症、並びに当業者に知られているその他の形態の炎症を含む）により特徴づけられるあらゆる症状を含むと理解されるであろう。こうして、その用語はまた、本発明の目的のために、炎症性痛み、一般の痛み及び／又は発熱を含む。
症状がそれと関連する炎症性成分、又は症候としての炎症により特徴づけられる症状を有する場合、当業者は本発明の化合物が炎症性症候及び／又はその症状と関連する炎症の治療に有益であり得ることを認めるであろう。
本発明の化合物はまた被験者の骨損傷の減少におけるような、炎症のメカニズムに関連されない効果を有し得る。このような症状として、骨多孔症、骨関節炎、パジェット病及び／又は歯周病が挙げられる。
【００９５】
本発明の更なる局面は薬物としての式Ｉの化合物に関する。
本発明の別の局面はmPGES-1 の抑制が治療上有益である疾患及び／又は症状の治療及び／又は予防のための式Ｉの化合物の使用である。
本発明の更なる局面は炎症性疾患及び／又は関連症状の治療及び／又は予防のための式Ｉの化合物の使用である。
また、本発明は下記の疾患及び症状の治療及び／又は予防のための式Ｉの化合物の使用に関する。
1.リウマチ疾患もしくは自己免疫疾患又は骨格筋疾患：例えば、軟組織リウマチ、慢性関節リウマチ、リウマチ性多発筋痛、反応性関節炎、腱滑膜炎、痛風又は代謝性関節炎を含むリウマチ疾患の全ての形態、滑液のう炎、腱炎、若年性関節炎、例えば、脊椎炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節症のような脊椎関節症；サルコイドーシス、線維筋痛症、筋炎、多発性筋炎、骨関節炎、外傷性関節炎、あらゆる起源の膠原症、例えば、全身性エリテマトーデス、硬皮症、皮膚筋炎、スチル病、シェーグレン症候群、フェルティ症候群；リウマチ熱及びリウマチ性心臓疾患、脈管炎、結節性多発動脈炎、ベーチェット症候群、大細胞関節炎、ウェジナー肉芽腫、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病のような血管の疾患；乾癬性関節炎、菌類関節炎（特に上記症状のいずれかと関連する痛みを含む）；
2.頭痛、例えば、前兆を伴ない、また伴なわない片頭痛、緊張型頭痛、群発性頭痛及び異なる起源を有する頭痛；
3.複合局所痛症候群型Ｉ及びIIのような交感神経維持痛；
【００９６】
4.神経痛、例えば、下部背中痛、腰痛、脚痛、非ヘルペス神経痛、後ヘルペス神経痛、糖尿病性神経障害、神経損傷誘発痛、後天性免疫不全症候群(AIDS)関連神経痛、頭部トラウマ、毒素及び化学療法が生じた神経損傷、四肢切断後遺痛、多発性硬化症、神経根ひきぬき損傷、痛みのあるトラウマ性単発神経障害、痛みのある多発神経障害、視床痛症候群、後卒中痛、中枢神経損傷、後手術痛、毛根トンネル症候群、三叉神経痛、後乳房切除症候群、後開胸症候群、断端痛、反復運動痛、神経痛関連痛覚過敏及び異痛、アルコール中毒及びその他の薬物誘発痛；
5.腫瘍、例えば、骨腫瘍、リンパ性白血病；ホジキン病、悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；充実性悪性腫瘍；拡張性転移により誘発され、又はそれらと関連する癌の痛み；
6.内臓障害、例えば、慢性骨盤痛、膵臓炎、胃潰瘍、間質性膀胱炎、膀胱炎、腎仙痛、アンギーナ、月経困難、月経、婦人科の痛み、刺激性腸疾患(IBS) 、炎症性腸疾患、クローン病及び潰瘍性大腸炎、腎炎、前立腺炎、外陰部痛、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸部痛、心筋虚血；
7.インフルエンザ及びウイルス／バクテリア感染症、例えば、普通の風邪、アレルギー性鼻炎（季節性及び多年性）、咽頭炎、扁桃炎、歯肉炎、喉頭炎、副鼻腔炎、及び血管運動鼻炎、発熱、枯草熱、甲状腺炎、耳炎、歯痛、術前及び術後の症状のような歯の症状、三叉神経痛、ブドウ膜炎；紅彩炎、アレルギー性角膜炎、結膜炎、眼瞼炎、視神経炎、脈絡膜炎、緑内障及び交感性眼炎だけでなく、これらの痛みのような耳、鼻、口及び喉の炎症関連疾患；
【００９７】
8.神経疾患、例えば、脳浮腫及び血管浮腫、例えば、パーキンソン病及びアルツハイマー病のような脳痴呆、老人性痴呆；多発性硬化症、癲癇、薬物耐性癲癇、卒中、重症筋無力症、脳脊髄炎、髄膜炎のような脳及び髄膜の感染症（HIV を含む）だけでなく、精神分裂症、妄想障害、自閉症、感情障害及びチック障害；
9.塵肺症（アルミニウム沈着症を含む）、炭粉症、石綿症、石肺症、ダチョウ塵肺症、シデローシス、ケイ粉症、たばこ症及び綿肺症のような作業関連疾患；
10, 肺疾患、例えば、アレルギー性喘息（アトピー性又は非アトピー性）だけでなく、運動誘発気管支収縮、職業性喘息、喘息のウイルス又はバクテリアによる悪化、その他の非アレルギー性喘息及び“幼児喘鳴症候群” を含む喘息、肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸困難症候群、気管支炎、肺炎、成人呼吸困難症候群(ARDS)、ハト愛好者疾患、農夫肺；
11. 皮膚疾患、例えば、乾癬及び湿疹、皮膚炎、日焼け、火傷だけでなく、捻挫及び挫傷並びに組織トラウマ；
12. 心臓移植動脈硬化を含む動脈硬化、結節性汎動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェギナー肉芽腫症、大細胞動脈炎、再潅流障害及び結節性紅斑、血栓症（例えば、深部静脈血栓症、腎臓、肝臓、門静脈の血栓症）；冠動脈疾患、動脈瘤、血管拒絶、心筋梗塞、塞栓症、卒中、静脈血栓症を含む血栓症、不安定アンギーナを含むアンギーナ、冠状プラク炎症、クラミジア誘発炎症を含むバクテリア誘発炎症、ウイルス誘発炎症、並びに外科手術、例えば、冠動脈バイパス手術を含む血管移植、血管形成、ステント配置、動脈内膜切除を含む再血管形成手術、又は動脈、静脈及び毛細血管を伴なうその他の観血的手術と関連する炎症、動脈再狭窄のような炎症と関連する血管及び心臓の疾患；
13. 糖尿病と関連する症候、例えば、糖尿病性血管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、後毛細血管耐性又はインスリン炎と関連する糖尿病の症候（例えば、高血糖、利尿、タンパク尿及び増大された亜硝酸塩並びにカリクレイン尿排泄）；
【００９８】
14. 癌、例えば、結腸直腸癌、脳の癌、骨癌、上皮細胞由来腫瘍（上皮癌腫）、例えば、基底細胞癌腫、腺癌、胃腸の癌、例えば、唇の癌、口の癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、例えば、扁平細胞癌及び基底細胞癌、前立腺癌、腎臓細胞癌、及び生体中の上皮細胞を冒すその他の既知の癌；胃腸の癌、バーレット食道癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌及び皮膚癌のような腫瘍；家族性腺腫様ポリープ症(FAP) を含む腺腫様ポリープ症を含む両性及び悪性の腫瘍及び腫瘍形成（FAP のリスクのある患者でポリープを形成することを同様に予防すること）
15. 癲癇、敗血症性ショック（例えば、坑血液量減少症薬及び／又は坑低血圧薬として）、敗血症、骨多孔症、良性前立腺過形成及び高反応性膀胱、腎炎、かゆみ、白斑、呼吸器、尿生殖器、胃腸又は血管の領域における内臓運動の乱れ、傷、アレルギー性皮膚反応、混合血管及び非血管症候群、バクテリア感染又はトラウマと関連する敗血症性ショック、中枢神経系損傷、組織損傷及び熟語の発熱、かゆみと関連する症候群のような種々のその他の病状及び症状。
痛み、特に先にリストされた疾患又は症状のいずれか一つと関連する痛みの治療及び／又は予防のための式Ｉの化合物の使用が本発明によれば好ましい。
本発明の別の局面は上記疾患及び症状の治療及び／又は予防のための方法であり、その方法はヒトへの有効量の式Ｉの化合物の投与を含む。
用量
毎日適用可能な式Ｉの化合物の用量範囲は通常0.01mgから5000mgまで、好ましくは1mgから2000mgまで、更に好ましくは5mgから500mgまで、最も好ましくは10mgから250mgまでである。夫々の用量単位は都合良くは2mgから500mgまで、好ましくは5mgから250mgまでを含んでもよい。
治療用量の実際の医薬有効量は勿論、当業者により知られている因子、例えば、患者の年齢及び体重、投与の経路及び疾患の重度に依存するであろう。いずれの場合にも、その組み合わせは医薬有効量が患者の特有の症状に基づいて送出されることを可能にする用量及び様式で投与されるであろう。
【００９９】
医薬製剤
その式の化合物を投与するのに適した製剤は当業者に明らかであり、例えば、錠剤、ピル、カプセル、座薬、ロゼンジ、トローチ、溶液、シロップ、エリキシル剤、サッシェ、注射液、吸入剤及び粉末等を含む。一種以上の医薬活性化合物の含量は全体としての組成物の１質量％から99質量％まで、好ましくは10質量％から90質量％まで、更に好ましくは20質量％から70質量％までの範囲であるべきである。
好適な錠剤は、例えば、式Ｉの一種以上の化合物を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、表面活性剤、バインダー及び／又は滑剤と混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層からなってもよい。本発明の更なる局面は医薬上許されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合して式Ｉの化合物を含む医薬製剤である。
組み合わせ治療薬
本発明の化合物は本発明の焦点である治療の指示のいずれかの治療と関連して当業界で使用されることが知られているその他の治療選択肢と組み合わされる。
このような治療の中で、本発明の治療との組み合わせに好適と考えられる選択肢は以下のとおりである。
- COX-2 インヒビターを含む非ステロイド坑炎症薬 (NSAID);
- オピエート受容体アゴニスト;
- カンナビオノイドアゴニスト又はエンドカンナビノイド経路のインヒビター;
- ナトリウムチャンネルブロッカー;
- N-型カルシウムチャンネルブロッカー;
- セロトニン作用モジュレーター及びノルアドレナリン作用モジュレーター;
- コルチコステロイド;
- ヒスタミン H1 受容体アンタゴニスト;
- ヒスタミン H2 受容体アンタゴニスト;
- プロトンポンプインヒビター;
- ロイコトリエンアンタゴニスト及び5-リポキシゲナーゼインヒビター;
- 局所麻酔薬;
【０１００】
- VR1 アゴニスト及びアンタゴニスト;
- ニコチンアセチルコリン受容体アゴニスト;
- P2X3受容体アンタゴニスト;
- NGF アゴニスト及びアンタゴニスト又は坑NGF 抗体;
- NK1 及びNK2 アンタゴニスト;
- ブラジキニンB1アンタゴニスト;
- CCR2 アンタゴニスト;
- iNOSもしくはnNOS又はeNOSインヒビター
- NMDAアンタゴニスト;
- カリウムチャンネルモジュレーター;
- GABAモジュレーター;
- セロトニン作用モジュレーター及びノルアドレナリン作用モジュレーター;
- 坑片頭痛薬;
-神経痛薬、例えば、プレガバリン又はデュロキセチン
前記リストは限定の特徴を有しないと考えられる。
【０１０１】
以下に、このような治療選択肢の代表例が示される
・COX-2 インヒビターを含む非ステロイド坑炎症薬 (NSAID): プロピオン酸誘導体 (アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンフフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン) 、酢酸誘導体 (インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンクロフェナック、フェンクロジック酸、フェンチアザック、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナック、スリンダック、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラック)、フェナム酸誘導体（メクロフェナム酸、メフェナム酸、及びトルフェナム酸）、ビフェニル-カルボン酸誘導体、オキシカム（イソキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカン）、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）及びピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）、及びコキシブ（セレコキシブ、バレコキシブ、ロフェコキシブ及びエトリコキシブ）等；
・アサイクロバー、テノバー、プレコナリル、ペラミバー、ポコサノール等のような坑ウイルス薬；
・ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、ゲルダナマイシン、ドリペネム、セファレキシン、セファクロル、セフタジシン、セフェピム、エリスロマイシン、バンコマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、バシトラシン、エノキサシン、マフェニド、ドキシサイクリン、クロラムフェニコール等のような抗生物質薬；
・オピエート受容体アゴニスト: モリヒネ、プロポキシフェン（ダルボン）、トラマドール、ブプレノルフィン等；
・グルココルチコステロイド、例えば、ベータメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニソロン、プレドニソロン、プレドニゾン、トリアムシノロン及びデフラザコルト；免疫抑制薬、免疫調節薬、又は細胞増殖静止薬（ヒドロキシクロルキン、D-ペニシラミン、スルファサリジン、オーラノフィン、金メルカプトプリン、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノラートモフェチル、シクロスポリン、レフルノミド、メトトレキセート、アザチオプリン、シクロホスファミド及びグラチラマーアセテート及びノバントロンを含むが、これらに限定されない）、フィンゴリモド(FTY720)、ミノサイクリン及びサリドマイド等；
【０１０２】
・坑TNF 抗体又はTNF-受容体アンタゴニスト、例えば、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ(D2E7)、CDP 571 、及びRo 45-2081 (レネルセプト) （これらに限定されない）、又は標的に対して誘導される生物学的物質、例えば、CD-4、CTLA-4、LFA-1 、IL-6、ICAM-1、C5及びナタリズマブ（これらに限定されない）等；
・IL-1 受容体アンタゴニスト、例えば、キネレット（これに限定されない）；
・ナトリウムチャンネルブロッカー: カルバマゼピン、メキシレチン、ラモトリジン、テクチン、ラコサミド等
・N-型カルシウムチャンネルブロッカー: ジコノチド等
・セロトニン作用モジュレーター及びノルアドレナリン作用モジュレーター: パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラム;
・ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト: ブロモフトニラミント、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メスジジャジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン及びレボセチリジン等; 
【０１０３】
・ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト: シメチジン、ファモチジン及びラニチジン等;
・プロトンポンプインヒビター: オメプラゾール、パントプラゾール及びエソメプラゾール等;
・ロイコトリエンアンタゴニスト及び5-リポキシゲナーゼインヒビター: ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト及びジロイトン等;
・局所麻酔薬、例えば、アンブロキソール、リドカイン等；
・レチガビンのようなカリウムチャンネルモジュレーター;
・GABAモジュレーター: ラコサミド、プレガバリン、ガバペンチン等;
・坑片頭痛薬: スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、テルセゲパント等;
・NGF 抗体、例えば、RI-724等。
組み合わせ治療はまた痛みの治療のための新しい成分、例えば、P2X3 アンタゴニスト、VR1 アンタゴニスト、NK1 及びNK2 アンタゴニスト、NMDAアンタゴニスト、mGluR アンタゴニスト等を用いて可能である。
化合物の組み合わせは相乗効果の組み合わせであることが好ましい。例えば、Chou及びTalalay著, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984) に記載されているような相乗効果は、組み合わせて投与される時の化合物の効果が単一薬剤として単独で投与される時の化合物の累積的効果よりも大きい場合に生じる。一般に、相乗効果は化合物の最適以下の濃度で最も明らかに実証される。相乗効果は一層低い細胞傷害、増大された薬理学的効果、又は個々の成分と較べての組み合わせの幾つかのその他の有益な効果に関してであってもよい。
【実施例】
【０１０４】
実験部分
一般式Ｉの化合物についての実施例の調製
特にことわらない限り、以下に記載される実施例の化合物の一種以上の互変異性体形態はin situ で調製されてもよく、かつ／又は単離されてもよい。以下に記載される実施例の化合物の全ての互変異性体形態が開示されると考えられるべきである。
本発明が以下の実施例により説明され、その中で下記の略号が使用し得る。
略号:
aq.     水溶液
Boc     tert-ブトキシカルボニル
tBu     tert-ブチル
BSTFA   N,O-ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド
conc.   濃
DCC     N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM     ジクロロメタン
DIPEA   N-エチル-ジイソプロピルアミン
DMSO    ジメチルスルホキシド
DMF     N,N-ジメチルホルムアミド
DMAP    4-ジメチルアミノピリジン
EDC     3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチル-カルボジイミド
Et      エチル
EtOH    エタノール
EtOAc   酢酸エチル
satd.   飽和
h       時間
HATU    O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム -ヘキサフルオロホスフェート
HBTU    O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート
HPLC    高速液体クロマトグラフィー
HOAc    酢酸
i. vac. 真空
KOtBu   カリウムtert. ブチレート
【０１０５】
MeOH    メタノール
MeCN    アセトニトリル
M       モル / L
min     分
MS      質量分析法
Pd/C    パラジウム／カーボン
PE      石油エーテル
Piv-Cl  塩化ピバロイル
PPA     プロパンホスホン酸環状酸無水物
prep.   分取
quant.  定量的
Ra-Ni   ラネーニッケル
Rf      保持係数
Rt      保持時間（分）
rt      室温
TBME    tert.-ブチル-メチル-エーテル
TBTU    O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA     トリエチルアミン
TFA     トリフルオロ酢酸
THF     テトラヒドロフラン
tert.   ターシャリー
TLC     薄層クロマトグラフィー
【０１０６】
分析方法
TLC データを下記のTLC プレートを使用することにより得た。
a)実験部分で“シリカゲル”と略記されるシリカゲルプレート60 F254 メルクNo 1.05714.0001
b)逆相プレート：実験部分で“RP-8”と略記されるRP-8 F 254s メルクNo: 1.15684.0001
c)実験部分で“Alox”と略記される酸化アルミニウムプレート60 F254 メルク1.05713.0001
示されたRf値をチャンバー飽和しないで測定した。
フラッシュクロマトグラフィー精製をミリポアからのシリカゲル (MATREXTM, 35〜70 μm)又はAlox (E. メルク, ダルムスタット, 標準化酸化アルミニウム90, 63〜200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050).
HPLC/MS データを方法MC-1〜MC-9及びＡについて下記の条件下で得た。
クォータナリー・ポンプ、ギルソンG215オートサンプラー、アギレント6140四極子LC/MS 及びHPダイオードアレイ検出器を備えたアギレント1100
ダイオードアレイ検出は210-550 nmの波長範囲で行なった。
質量分析検出の範囲: m/z 120 〜m/z 1000
下記の溶媒を移動相として使用した。
E1: 0.15% ギ酸を含む水
E2: アセトニトリル
E4: メタノール
E5: 0.1%トリフルオロ酢酸を含む水
E6: 0.032% NH4OHを含む水
【０１０７】
方法 MC-1 
溶離剤勾配:
時間（分）%E1 %E2 流量(mL/分)
0.0       95   5  1.6
1.00      10  90  1.6
2.50      10  90  1.6
2.75      95 5 1.6
静止相: ゾルバックス・ステーブルボンド C18, 1.8μm, 3,0x30mm
方法 MC-2
溶離剤勾配:
時間（分）%E1 %E4 流量(mL/分)
0.0       95   5  1.6
4.50      10  90  1.6
5.00      10  90  1.6
5.50      90  10  1.6
静止相: : Xbridge C18, 3,5μm, 4,6x75mm
方法 MC-3
溶離剤勾配:
時間（分）%E1 %E2 流量(mL/分)
0.0       95   5  1.6
2.00      10  90  1.6
5.00      10  90  1.6
5.50      90  10  1.6
静止相: ゾルバックス・ステーブルボンド C18, 3.5μm, 4,6x75mm
【０１０８】
方法 MC-4 
溶離剤勾配:
時間（分）%E1 %E2 流量(mL/分)
0.0       95   5  1.6
2.25      10  90  1.6
2.50      10  90  1.6
2.75      95   5  1.6
静止相: ゾルバックス・ステーブルボンド C18, 1.8μm, 3,0x30mm
方法 MC-5
溶離剤勾配:
時間（分）%E1 %E2 流量(mL/分)
0.0       95   5  1.6
2.00      50  50  1.6
2.25      10  90  1.6
2.50      10  90  1.6
2.75      95   5  1.6
静止相: ゾルバックス・ステーブルボンド C18, 1.8μm, 3,0x30mm
方法 MC-6
溶離剤勾配 MC-4 と同様:
静止相: : Xbridge C18, 2,5μm, 3,0x30mm
【０１０９】
方法 MC-7
溶離剤勾配:
時間（分）%E1 %E2 流量(mL/分)
0.0       95   5  1.6
4.50      10  90  1.6
5.00      10  90  1.6
5.50      90  10  1.6
静止相: ゾルバックス・ステーブルボンド C18, 3.5μm, 4,6x75mm
方法 MC-8
溶離剤勾配:
時間（分）%E1 %E2 流量(mL/分)
0.0       95   5  1.6
4.00      50  50  1.6
4.50      10  90  1.6
5.00      10  90  1.6
5.50      90  10  1.6
静止相: YMC-パック ODS-AQ; 3 μm, 4,6x75mm
方法 MC-9
溶離剤勾配:
時間（分）%E6 %E4 流量(mL/分)
0.0       95   5  1.3
2.00      50  50  1.3
2.2       10  90  1.3
2.5       10  90  1.3
2.55       0 100  1.3
3.1        0 100  1.3
静止相: Xbridge C18; 2,5μm; 3,0 x 30 mm; 40℃
【０１１０】
方法 A
溶離剤勾配: 
時間（分）%E1 %E4 流量(mL/分)
0.0       95   5  30
4.00      10  90  30
10.00     10  90  30
11.00     90  10  30
静止相: ゾルバックス・ステーブルボンド C18, 5 μm, 30x100mm
また、下記の方法を使用した（CCと略記）:
HP1100 HPLC + DAD (波長範囲: 210nm〜500nm) 、及びギルソン215 オートサンプラー
RP-HPLC MS 分析をウォーターズZQ2000 質量分析装置で行なった。ダイオードアレイ検出は210-500 nm の波長範囲で行なった(質量分析検出の範囲: m/z 120 〜m/z 820)。
方法 CC-1:
溶離剤勾配
時間（分）%E5 %E4 流量(mL/分)
0.0       95   5  1.5
1.3        0 100  1.5
2.5        0 100  1.5
2.6       95   5  1.5
静止相: ウォーターズ・サンファイアー C18, 3.5μm, 4.6x50mm, 40℃
【０１１１】
方法 CC-2:
溶離剤勾配 
時間（分）%E5 %E2 流量(mL/分)
0.0       95   5  1.5
2.0        0 100  1.5
2.5        0 100  1.5
2.6       95   5  1.5
静止相: ウォーターズ・サンファイアー C18, 3.5μm, 4.6x50mm, 40℃
方法 CC-3:
溶離剤勾配 
時間（分）%E5 %E4 流量(mL/分)
0.0       95   5  1.5
1.5        0 100  1.5
3.0        0 100  1.5
3.7       95   5  1.5
静止相: ウォーターズ・サンファイアー C18, 3.5μm, 4.6x50mm, 40℃
方法 CC-4:
溶離剤勾配
時間（分）%E5 %E4 流量(mL/分)
0.0       80  20  2
1.7        0 100  2
2.5        0 100  2
2.6       80  20  2
静止相: ウォーターズ・サンファイアー C18, 3.5μm, 4.6x50mm, 60℃
方法 CC-5:
溶離剤勾配
時間（分）%E6 %E4 流量(mL/分)
0.0       95   5  1.5
2.0        5  95  1.5
静止相: XBridge C18, 3.5μm, 4.6x50mm, 40℃
【０１１２】
方法 CC-6:
溶離剤勾配
時間（分）%E5 %E4 流量(mL/分)
0.0       95   5  1.5
1.3        0 100  1.5
3.0        0 100  1.5
3.4       95   5  1.5
静止相: ウォーターズ・サンファイアー C18, 3.5μm, 4.6x50mm, 40℃
方法 CC-7:
溶離剤勾配
時間（分）%E6 %E4 流量(mL/分)
0.0       95   5  1.0
2.0        0 100  1.0
2.5        0 100  1.0
2.6       95   5  1.0
静止相: XBridge C18, 1.7μm, 2.1x50mm, 60℃
方法 CC-8:
溶離剤勾配
時間（分）%E5 %E2 流量(mL/分)
0.0       95   5  1.5
2.0        5  95  1.5
静止相: XBridge C18, 3.5μm, 4.6x50mm, 40℃
【０１１３】
方法 CC-9:
溶離剤勾配
時間（分）%E1 %E4 流量(mL/分)
0.0       95   5  1.5
2.0        5  95  1.5
静止相: XBridge C18, 3.5μm, 4.6x50mm, 40℃
方法 CC-10:
溶離剤勾配
時間（分）%E6 %E4 流量(mL/分)
0.0       80  20  2.0
1.7        0 100  2.0
2.5        0 100  2.0
2.6       20  20  2.0
静止相: XBridge C18, 3.5μm, 4.6x50mm, 60℃
実施例 1
N-(4-クロロ-3-メチルアミノカルボニル-フェニル)-2-メチル-5-[(1-メチルシクロヘキシルカルボニルアミノ)メチル]-ベンズアミド
【０１１４】
【化３４】
0005579862.tif 000038
【０１１５】
(a) 2-メチル-5-(トリフルオロメチルカルボニルアミノ-メチル)安息香酸
N-(ヒドロキシメチル)トリフルオロアセトアミド (300 ミリモル; 42.9 g) を2-メチル安息香酸 (300 ミリモル; 40.8 g) と濃H2SO4 (750 mL)の混合物に添加した。その混合物を室温で一夜撹拌し、氷水に注いだ。沈澱を濾過により集め、乾燥させ、トルエン/ブタン-2-オン(7:1)から再結晶して所望の生成物を得た。収量: 31 g (40%). MS [M-H]- = 260.
(b) 5-(アミノメチル)-2-メチル安息香酸塩酸塩
2-メチル-5-(トリフルオロメチルカルボニルアミノ-メチル)安息香酸 (15 ミリモル; 4.00 g) 、1 M NaOH (36 mL)及びTHF (40 mL) の混合物を室温で３時間撹拌した。4M HCl 水溶液(5 mL)を添加した。減圧で濃縮してサブタイトルの化合物をNaClとの混合物として得、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
(c) 2-メチル-5-[(1-メチルシクロヘキシルカルボニルアミノ)メチル]安息香酸
TBTU (15 ミリモル; 4.9 g)を室温で1-メチルシクロヘキシルカルボン酸 (15 ミリモル; 2.2 g) 、TEA (9.6 mL) 及びDMF (130 mL) の混合物に添加した。10分後、5-アミノメチル-2-メチル安息香酸の混合物 (NaClとの粗混合物6.3 g 、上記工程 (b) を参照のこと) を添加した。室温で３時間後、その反応混合物を濃縮し、水を添加し、生成した沈澱を水洗し、乾燥させ、分取HPLCにより精製した。収量: 3.6 g (83%). MS [M+H]+ = 290; TLC: Rf = 0.49 (シリカゲル, DCM:EtOH 9:1).
(d) 2-メチル-5-[(1-メチルシクロヘキシルカルボニルアミノ)メチル]ベンゾイルクロリド
2-メチル-5-[(1-メチルシクロヘキシルカルボニルアミノ)メチル]安息香酸 (0.250 g , 0.864 ミリモル) 、塩化チオニル0.16 mL、DCM 15 mL 及びDMF 10 μL の混合物を２時間にわたって加熱、還流し、濃縮した。その粗酸クロリドを更に精製しない得使用した。
(e) N-(4-クロロ-3-メトキシカルボニル-フェニル)-2-メチル-5-[(1-メチルシクロヘキシルカルボニルアミノ)メチル]-ベンズアミド
THF 5 mL中の2-メチル-5-[(1-メチルシクロヘキシルカルボニルアミノ)メチル]ベンゾイルクロリド (0.266 g, 0.864 ミリモル) の混合物をTHF 10 mL 中のメチル 5-アミノ-2-クロロ-ベンゾエート (0.160 g, 0.864 ミリモル) 及びTEA 0.42 mLに添加した。その混合物を一夜撹拌し、濃縮した。EtOAc をその残渣に添加し、有機相を水及び2 M HCl 水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。その粗混合物をMPLCにより精製した。収量: 0.21 g (53%). MS [M+H]+ = 457 (Cl 同位元素パターン); TLC: Rf = 0.44 (シリカゲル, DCM:EtOH 19:1).
【０１１６】
(f) N-(4-クロロ-3-ヒドロキシカルボニル-フェニル)-2-メチル-5-[(1-メチルシクロヘキシルカルボニルアミノ)メチル]-ベンズアミド
MeOH 10 mL中の2-N-(4-クロロ-3-メトキシカルボニル-フェニル)-2-メチル-5-[(1-メチルシクロヘキシルカルボニルアミノ)メチル]-ベンズアミド (0.190 g , 0.416 ミリモル) 及び4 M NaOH 0.42 mLの混合物を室温で８時間そして50℃で16時間撹拌した。その粗混合物を濃縮し、水で希釈し、6 M HCl 水溶液で酸性にした。沈澱を濾過し、乾燥させた。収量: 0.170 g (92%). MS [M+H]+ = 443 (Cl 同位元素パターン), TLC: Rf = 0.18 (RP-8, MeOH:5%- NaCl水溶液6:4).
(g) N-(4-クロロ-3-メチルアミノカルボニル-フェニル)-2-メチル-5-[(1-メチルシクロヘキシルカルボニルアミノ)メチル]-ベンズアミド
TBTU (0.373 ミリモル; 0.120 g)及びTEA (0.118 mL) をN-(4-クロロ-3-ヒドロキシカルボニル-フェニル)-2-メチル-5-[(1-メチルシクロヘキシルカルボニルアミノ)メチル]-ベンズアミド (0.339 ミリモル; 0.150 g) 及びTHF 10 mLの混合物に添加した。その混合物を15分間撹拌し、次いでメチルアミン溶液 (THF中2 M) 0.423 mLを添加し、それを一夜撹拌した。その混合物を濃縮し、THF で希釈し、酸化アルミニウムのパッドにより濾過し、濃縮して標題化合物を完成した。
収量: 36 mg (23%). 
C25H30ClN3O3 (455.97)
質量スペクトル:  [M+H]+   = 456 (Cl-同位元素パターン) 
HPLC: Rt = 1.38 分 (方法 MC-1).
実施例 2: N-[4-フルオロ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5- (tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
【０１１７】
【化３５】
0005579862.tif 000039
【０１１８】
(a) 2-クロロ-5-(トリフルオロメチルカルボニルアミノ-メチル)安息香酸
N-(ヒドロキシメチル)トリフルオロアセトアミド (70 ミリモル; 10.0 g) を2-クロロ安息香酸 (70 ミリモル; 10.9 g)及び濃H2SO4 (120 mL) の混合物に添加した。その混合物を室温で一夜撹拌し、氷水に注ぎ、２時間撹拌した。沈澱を濾過により集め、乾燥させ、トルエン/ブタン-2-オン(7:1) から再結晶してサブタイトルの化合物を得た。収量: 9.6 g (49%). MS [M-H]- = 280 (Cl 同位元素パターン), TLC: Rf = 0.57 (RP-8, MeOH:5%- NaCl-水溶液6:4).
(b) 5-(アミノメチル)-2-クロロ-安息香酸塩酸塩
2-クロロ-5-(トリフルオロメチルカルボニルアミノ-メチル)安息香酸 (7.8 ミリモル; 2.20 g) 、及び1 M HCl 水溶液 (50 mL)の混合物を50℃で一夜そして70℃で６時間撹拌した。追加の濃HCl (5 mL)を添加し、それを70℃で更に16時間撹拌した。その混合物を濃縮し、白色の結晶性沈澱を集めた。
収量: 1.72 g (99%). MS [M-H]- = 186 (Cl 同位元素パターン), TLC: Rf = 0.79 (RP-8, MeOH:5%- NaCl水溶液 6:4)..
(c) 2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-安息香酸
5-(アミノメチル)-2-メチル安息香酸塩酸塩 (3.2 g, 14 ミリモル) 、BSTFA (2.26 mL, 14 ミリモル) 及びTHF 50 mL の混合物を１時間にわたって加熱、還流し、０℃に冷却した。TEA 10 mL、続いてTHF 50 mL 中のPiv-Cl 1.77 mL (14 ミリモル) を添加した。その混合物を室温で一夜撹拌し、真空で濃縮し、水で希釈し、氷酢酸22 mL で酸性にした。30分後、それをDCM で３回抽出し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮し、MPLCにより精製した。収量: 2.57 g (66%). MS [M+H]+ = 270 (Cl-同位元素パターン); HPLC: Rt = 4.09 分 (方法 MC-2).
【０１１９】
(d) N-(4-ブロモフェニル)-2-フルオロ-5-ニトロ-安息香酸アミド
DCM 20 mL中の2-フルオロ-5-ニトロ-ベンゾイルクロリド (1.1 g, 5.4 ミリモル) の混合物をDCM 20 mL 中の4-ブロモアニリン (929 mg, 5.4 ミリモル) 、TEA 0.905 mLに滴下して添加した。その混合物を６日間撹拌し、飽和NaHCO3-溶液及び2 M HCl 水溶液で連続して洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過し、真空で濃縮した後、サブタイトルの化合物を得た。収量: 1.57 g (86%). MS [M+H]+ = 339 (Br-同位元素パターン); TLC: Rf = 0.96 (シリカゲル, DCM:EtOH 9:1).
(e) N-(4-ブロモフェニル)-2-フルオロ-5-アミノ-安息香酸アミド
THF 100 mL中のN-(4-ブロモフェニル)-2-フルオロ-5-ニトロ-安息香酸アミド (1.57 g, 4.6 ミリモル) 及びラネーニッケル500 mgの混合物を水素の雰囲気（３バール）下で20時間撹拌した。濾過し、真空で濃縮した後、サブタイトルの化合物を得た。収量: 1.46 g (定量的). MS [M+H]+ = 309 (Br-同位元素パターン); TLC: Rf = 0.68 (シリカゲル, DCM:EtOH 9:1).
(f) N-[4-フルオロ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5- (tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
PPA (0.142 mL 、DMF 中の50% 溶液)をN-(4-ブロモフェニル)-2-フルオロ-5-アミノ-安息香酸アミド (57 mg, 0.19 ミリモル) 、2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-安息香酸 (50 mg, 0.19 ミリモル) 、TEA 64 μL 及びTHF 10 mL の混合物に滴下して添加した。その反応液を一夜還流し、追加のPPA (0.14 mL)を添加し、それを更に4.5 時間還流した。粗反応混合物を真空で濃縮した。EtOAc を添加し、有機相を2 M HCl水溶液、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、HPLC (方法 A) により精製して標題化合物を完成した。
収量: 24 mg (23%). 
C26H24BrClFN3O3 (560.84)
質量スペクトル:  [M+H]+   = 560 (Br/Cl-同位元素パターン) 
TLC: Rf = 0.49 (シリカゲル, DCM:EtOH 9:1).
実施例 3
N-[4-クロロ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5- (tert-ブチルカルボニルアミノ)-メチル-ベンズアミド
【０１２０】
【化３６】
0005579862.tif 000040
【０１２１】
TBTU (108 mg, 0.338 ミリモル) 、TEA (0.128 mL) 、2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-安息香酸 (83 mg, 0.31 ミリモル) 及びTHF 5 mL の混合物を室温で15分間撹拌した。次いでN-(4-ブロモフェニル)-2-クロロ-5-アミノ-安息香酸アミド (100 mg, 0.31 ミリモル、2d/2e と同様にして調製した) を添加し、それを室温で３時間そして還流で更に３時間撹拌した。その混合物を真空で濃縮し、EtOAc を添加し、有機相を1M NaOH、水、2M HCl-水溶液、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗混合物を真空で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/EtOAc 60/40 -> 55/45) により精製して標題化合物を完成した。
収量: 80 mg (45%). 
C26H24BrCl2N3O3 (577.30)
質量スペクトル:  [M+H]+   = 576 (Br/ Cl2-同位元素パターン) 
TLC: Rf = 0.4 (シリカゲル, DCM:EtOH 19:1).
HPLC: Rt = 1.52 分 (方法 MC-1).
実施例 4
N-[4-メトキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)-メチル-ベンズアミド
【０１２２】
【化３７】
0005579862.tif 000041
【０１２３】
(a) N-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシ-5-ニトロ-安息香酸アミド
2-メトキシ-5-ニトロ-安息香酸 (2.00 g, 10.1 ミリモル) 、HATU (3.86 g, 10.1 ミリモル) 、TEA (4.23 mL) 及びTHF 100 mLの混合物を30分間撹拌した。次いで4-ブロモアニリン (1.75 g, 10.1 ミリモル) を添加し、その混合物を３日間撹拌し、濃縮した。粗物質をEtOAc に溶解し、有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。
沈澱を集め、再度EtOAc に溶解し、水及び飽和NaHCO3で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してサブタイトルの化合物を完成した。収量: 930 mg (26%). MS [M+H]+ = 351 (Br-同位元素パターン); TLC: Rf = 0.94 (シリカゲル, DCM:EtOH 9:1).
(b) N-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシ-5-アミノ-安息香酸アミド
THF 40 mL中のN-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシ-5-ニトロ-安息香酸アミド (930 mg, 2.6 ミリモル) 及びラネーニッケル140 mgの混合物を水素の雰囲気（３バール）下で20時間撹拌した。濾過し、真空で濃縮した後、サブタイトルの化合物を得た。収量: 890 mg （定量的）. MS [M+H]+ = 321 (Br-同位元素パターン); TLC: Rf = 0.60 (シリカゲル, DCM:EtOH 9:1).
(c) N-[4-メトキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
DMF 0.25 mL 中のTBTU (40 mg, 0.125 ミリモル) を2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-安息香酸 (34 mg, 0.125 ミリモル) に添加し、続いてTEA 50 μLを添加し、その混合物を５分間撹拌した。次いでDMF 0.25 mL 中のN-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシ-5-アミノ-安息香酸アミドを添加し、それを一夜撹拌した。粗混合物を酸化アルミニウムにより濾過し、固相をDMF/MeOH 9:1 1 mL で４回洗浄した。合わせた有機相を真空で濃縮し、アセトニトリル/HCOOHに溶解し、濾過し、凍結乾燥により乾燥させて標題化合物を完成した。
収量: 54 mg (75%). 
C27H27BrClN3O4 (572.88)
質量スペクトル:  [M+H]+   = 572 (Br/ Cl-同位元素パターン) 
HPLC: Rt = 3.35 分 (方法 MC-3).
実施例 5
N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-[トランス-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)アミノ]カルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
【０１２４】
【化３８】
0005579862.tif 000042
【０１２５】
(a) エチル 2-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-5-ニトロ-ベンゾエート
THF 10 mL 中の2,2-ジフルオロエタノール (0.178 mL, 2.82 ミリモル) 及びKOtBu (0.319 g, 2.70 ミリモル) の混合物を５分間撹拌し、次いでエチル 2-フルオロ-5-ニトロベンゾエート(0.500 g, 2.35 ミリモル) を添加し、それを室温で一夜撹拌した。追加の2,2-ジフルオロエタノール60 μL及びKOtBu 110 mgを添加し、それを２時間撹拌した。その混合物をH2O で希釈し、真空で濃縮し、EtOAc で２回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮してサブタイトルの化合物を完成した。収量: 0.52 g (81%); TLC: Rf = 0.85 (シリカゲル, DCM:EtOH 99:1).
(b) エチル 5-アミノ-2-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-ベンゾエート
MeOH 30 mL中のエチル 2-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-5-ニトロ-ベンゾエート (600 mg, 2.18 ミリモル) 及び10% Pd/C 80 mg の混合物を水素の雰囲気（３バール）下で6.5時間撹拌した。濾過し、真空で濃縮した後、サブタイトルの化合物を得た。収量: 500 mg, (94%). MS [M+H]+ = 246; TLC: Rf = 0.2 (シリカゲル, DCM:EtOH 99:1).
(c) N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-エトキシカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
実施例4cと同様にしてTHF中で2-エチル-5-アミノ-2-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-ベンゾエート及び2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-安息香酸とTBTU及びTEA から調製した。収量: (定量的). MS [M+H]+ = 497 (Cl 同位元素パターン); TLC: Rf = 0.35 (シリカゲル, DCM:EtOH 19:1).
【０１２６】
(d) N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-ヒドロキシカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
EtOH 5.0 mL 中のN-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-エトキシカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド (0.470 mg, 0.946 ミリモル) 及び2M NaOH 1.4 mL の混合物を室温で３時間撹拌し、真空で濃縮した。水を添加し、それを2 M HClで酸性にした。得られる沈澱を濾過し、水洗し、乾燥させた。収量: (86%). MS [M+H]+ = 469 (Cl 同位元素パターン); TLC: Rf = 0.25 (シリカゲル, DCM:EtOH 9:1).
(e) N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-[トランス-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)アミノ]カルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
実施例4cと同様にしてTHF 中でN-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-ヒドロキシカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド及びトランス-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシルアミンとTBTU及びTEA から調製した。
収量: 70 mg (定量的). 
C29H33ClF5N3O4 (618.035)
質量スペクトル:  [M+H]+ = 618 (Cl-同位元素パターン) 
TLC: Rf = 0.7 (シリカゲル, DCM:EtOH 9:1)
HPLC: Rt = 1.48 分 (方法 MC-1).
実施例 6
N-[2-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-ピリジン-5-イル]-2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
【０１２７】
【化３９】
0005579862.tif 000043
【０１２８】
(a) 2-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-5-ニトロ-ニコチン酸
実施例5aと同様にしてTHF 中で2-クロロ-5-ニトロニコチン酸及び2,2-ジフルオロ-エタノールとKOtBu から調製した。収量: (25%). MS [M-H]- = 247; TLC: Rf = 0.13 (シリカゲル, DCM:EtOH 9:1).
(b) 2-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-5-ニトロ-ニコチン酸クロリド
2-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-5-ニトロ-ニコチン酸 (310 mg, 1.25 ミリモル) 、塩化チオニル2.0 mL 、DCM 5.0 mL 及び１滴のDMF の混合物を４時間還流し、真空で濃縮した。相当する酸クロリドを更に精製しないで次の工程で直接使用した。
(c) N-(4-ブロモフェニル)-2-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-5-ニトロニコチン酸アミド
DCM 5 mL中の酸クロリド (工程6bで得られた) をDCM 5 mL中の4-ブロモアニリン (214 mg, 1.25 ミリモル) 及びTEA 0.21 mLの混合物に滴下して添加し、それを室温で一夜撹拌した。得られる沈澱を濾過し、DCM で２回洗浄し、乾燥させてサブタイトルの化合物を完成した。収量: 350 mg, (70%). MS [M+H]+ = 402 (Br-同位元素パターン); TLC: Rf = 0.97 (シリカゲル, DCM:EtOH 9:1).
(d) N-(4-ブロモフェニル)-2-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-5-アミノ-ニコチン酸アミド
実施例4bと同様にしてTHF 中でN-(4-ブロモフェニル)-2-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-5-ニトロニコチン酸アミド及びラネーニッケルから調製した。収量: (定量的). MS [M+H]+ = 372 (Br-同位元素パターン); TLC: Rf = 0.60 (シリカゲル, DCM:EtOH 9:1).
(e) N-[2-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-ピリジン-5-イル]-2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
実施例2fと同様にしてTHF 中でN-(4-ブロモフェニル)-2-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-5-アミノ-ニコチン酸アミド及び2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-安息香酸とPPA 及びTEA から調製した。HPLC (方法 A)により精製した。
収量: 26 mg (23%). 
C27H26BrClF2N4O4 (623.873)
質量スペクトル:  [M+H]+ = 623 (Br/Cl-同位元素パターン) 
TLC: Rf = 0.39 (シリカゲル, DCM:EtOH 9:1)
実施例 7
N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(4-フルオロ-3-クロロ-フェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
【０１２９】
【化４０】
0005579862.tif 000044
【０１３０】
HATU (43 mg, 0.11 ミリモル) をTHF 5.0 mL中のN-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-ヒドロキシカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド (50.0 mg, 0.107 ミリモル) に添加し、続いてTEA 52 μLを添加し、その混合物を15分間撹拌した。次いで3-クロロ-4-フルオロアニリン (15.5 mg, 0.107 ミリモル) を添加し、それを室温で４時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、EtOAc を添加し、有機相を飽和NaHCO3水溶液、水及び飽和NaCl溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して標題化合物を得た。
収量: 50 mg (79%). 
C28H26Cl2 F3N3O4 (596.424)
質量スペクトル:  [M+H]+   = 596 (Cl2-同位元素パターン) 
HPLC: Rt = 1.57 分 (方法 MC-1). TLC: Rf = 0.25 (シリカゲル, DCM:EtOH 19:1).
実施例 8
N-[4-メトキシ-3-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
【０１３１】
【化４１】
0005579862.tif 000045
【０１３２】
1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミン (23 μL) をTHF 2.0 mL中のN-[4-メトキシ-3-ヒドロキシカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド (60.0 mg, 0.143 ミリモル；工程5c及び5dと同様にしてエチル 5-アミノ-2-メトキシベンゾエートから調製された)の混合物に添加し、それを２時間撹拌し、追加の1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミン80 μLを添加し、それを更に２時間撹拌した。次いでTEA (0.100 mL) 及び2-アミノ-4-トリフルオロメチル-ピリジン (23.2 mg, 0.143 ミリモル) を添加し、それを一夜撹拌した。その反応混合物を濃縮し、分取HPLC (方法 A)により精製して標題化合物を完成した。
収量: 45 mg (56%). 
C27H26ClF3N4O4 (562.968); 質量スペクトル:  [M+H]+   = 563 (Cl-同位元素パターン)
TLC: Rf = 0.58 (シリカゲル, DCM:EtOH 9:1).
実施例 9
N-[4-メトキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノメチル-ベンズアミド
【０１３３】
【化４２】
0005579862.tif 000046
【０１３４】
(a) 5-(tert.ブトキシカルボニルアミノ)メチル-2-クロロ安息香酸
０℃で、0.2 N NaOH (144 mL) をTHF 50 mL 中の5-(アミノメチル)-2-クロロ-安息香酸 (14.4 ミリモル) 3.2 g の混合物に添加し、それを15分間撹拌した。次いでBoc2O 3.14 g (14.4 ミリモル) をTHF 50 mL 中で添加し、それを０℃で30分間撹拌し、室温で一夜撹拌した。その混合物を真空で濃縮し、それを０℃で飽和KHSO4 溶液 (pH 3-4) で酸性にし、１時間撹拌した。沈澱を濾過し、乾燥させてサブタイトルの化合物を完成した。収量: 2.69 g, (65%). MS [M-H]- = 284 (Cl-同位元素パターン).
(b) N-[4-メトキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5- (tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
実施例4cと同様にしてN-(4-ブロモフェニル)-2-メトキシ-5-アミノ-安息香酸アミド及び5-(tert.ブトキシカルボニルアミノ)メチル-2-クロロ安息香酸とTBTU及びTEA から調製した。収量: (85%). MS [M+H]+ = 588 (Br/Cl-同位元素パターン); TLC: Rf = 0.60 (シリカゲル, DCM:EtOH 9:1).
(c) N-[4-メトキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-アミノメチル-ベンズアミド
N-[4-メトキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5- (tert.ブトキシカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド 2.66 g (4.51 ミリモル) 、4M HCl （ジオキサン中） 25 mL及びジオキサン50 mL の混合物を室温で２時間そして50℃で60分間撹拌し、真空で濃縮してサブタイトルの化合物を完成した。収量: (定量的). MS [M+H]+ = 488 (Br/Cl-同位元素パターン).
【０１３５】
(d) N-[4-メトキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノメチル-ベンズアミド
DMF 中の3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチル-プロピオン酸 (0.13 ミリモル) の0.13 M 溶液 1.0 mL にDMF 中のN-[4-メトキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノ-カルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-アミノメチル-ベンズアミド (0.10 ミリモル) の0.1 M 溶液1.0 mL 及びトリエチルアミン (70 μL, 0.50 ミリモル) を添加した。次いでDMF 中のTBTU (0.115 ミリモル) の0.115 M 溶液1.0 mL を添加し、その混合物を一夜撹拌した。その反応混合物を分取HPLCにより直接精製して標題化合物を完成した。
C27H24BrCl F3N3O4 (626.9); MS:  [M+H]+  = 626 (Br/Cl パターン) 
HPLC: Rt = 1.98 分 (方法 CC-1).
実施例 10
N-[4-クロロ-3-シクロプロピルアミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(5-クロロ-チエン-2-イル)カルボニルアミノメチル-ベンズアミド
【０１３６】
【化４３】
0005579862.tif 000047
【０１３７】
アセトニトリル中の5-アミノ-2-クロロ-N-シクロプロピル-ベンズアミド (0.10 ミリモル) の0.05 M 溶液2.0 mL にピリジン (20 μL, 0.25 ミリモル) 次いでアセトニトリル中の2-クロロ-5-(5-クロロ-チエン-2-イル)カルボニルアミノメチル-ベンゾイルクロリド (0.10 ミリモル；工程1c及び1dと同様にして5-(アミノメチル)-2-クロロ-安息香酸から調製された) の0.05 M 溶液1.0 mL を添加した。その反応混合物を60℃で一夜撹拌し、蒸留水200 μLで希釈し、Alox Bで濾過した。Alox Bパッドを9:1 DMF/MeOH-溶液2.0 mL で３回洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮した。残渣をDMF 2.0 mLに溶解し、分取HPLCにより精製した。
C23H18Cl3N3O3S (522.8)
質量スペクトル:  [M+H]+  = 522/524/526 (Cl3 パターン) 
HPLC: Rt = 1.94 分 (方法 CC-1).
実施例 36
N-[4-メトキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-シクロプロピルスルホニルアミノメチル-ベンズアミド
【０１３８】
【化４４】
0005579862.tif 000048
【０１３９】
N-[4-メトキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-アミノメチル-ベンズアミド 52.5 mg (0.10 ミリモル) 、シクロプロピルスルホン酸クロリド16.8 mg (0.12 ミリモル) 、ピリジン1.0 mL及びアセトニトリル4.0 mLの混合物を一夜撹拌し、濃縮し、DMF 3 mLに溶解し、分取HPLCにより精製した。
C25H23BrCl N3O5S (592.89)
質量スペクトル:  [M+H]+  = 592 (Br/Cl パターン) 
HPLC: Rt = 2.25 分 (方法 CC-3).
実施例 37
N-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
【０１４０】
【化４５】
0005579862.tif 000049
【０１４１】
(a) 2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-5-ニトロ-安息香酸
2-クロロ-5-ニトロ 安息香酸10.0 g (50 ミリモル) 及び4-メチル-ピペリジン13 mL の混合物を２時間還流し、1 N HCl 水溶液100 mL を添加し、それをDCM 100 mL で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル, 溶離剤: DCM:MeOH 100:1) により精製してサブタイトルの化合物を完成した。MS [M+H]+ = 265.
(b) N-(4-ブロモフェニル)-2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-5-ニトロ-安息香酸アミド
実施例８と同様にしてTHF 中で2-(4-メチル)ピペリジン-1-イル-5-ニトロ-安息香酸及び4-ブロモアニリンと1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミン及びTEA から調製した。収量: (定量的). MS [M+H]+ = 418 (Br-同位元素パターン); TLC: Rf = 0.9 (シリカゲル, DCM:EtOH 19:1).
(c) N-(4-ブロモフェニル)-2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-5-アミノ-安息香酸アミド
実施例4bと同様にしてTHF 中でN-(4-ブロモフェニル)-2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-5-ニトロ-安息香酸アミド及びラネーニッケルから調製した。収量: (定量的). MS [M+H]+ = 388 (Br-同位元素パターン); Rt = 1.36 分 (方法 MC-1).
(d) N-[4-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
実施例4cと同様にしてTHF 中でN-(4-ブロモフェニル)-2-(4-メチル-ピペリジン-1-イル)-5-アミノ-安息香酸アミド及び2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-安息香酸とTBTU及びTEA から調製した。クロマトグラフィー (シリカゲル, 溶離剤 PE:EtOAc 6:4)により精製した。
収量: 120 mg (46%). 
C32H36BrClN4O3 (640.01)
質量スペクトル:  [M+H]+ = 639 (Br/Cl-同位元素パターン) 
TLC: Rf = 0.45 (シリカゲル, 溶離剤 DCM:EtOH 19:1)
HPLC: Rt = 1.79 分 (方法 MC-1).
実施例 38
N-[4-(シクロプロピルメチルオキシ)-3-[トランス-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)アミノ]カルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
【０１４２】
【化４６】
0005579862.tif 000050
【０１４３】
(a) 2-フルオロ-N-[トランス-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-5-ニトロ-安息香酸アミド
実施例2dと同様にしてDCM 中で2-フルオロ-5-ニトロ-安息香酸クロリド及びトランス-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシルアミンとTEA から調製した。収量: (89%). MS [M+H]+ = 335; TLC: Rf = 0.85 (シリカゲル, DCM:EtOH 19:1).
(b) 2-(シクロプロピルメチルオキシ)-N-[トランス-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-5-ニトロ-安息香酸アミド
DMF 2.0 mL中のシクロプロピル-メタノール 24 μL (0.299 ミリモル) 及びNaH (16 mg, 鉱油中の50% 分散液) の混合物を30分間撹拌し、次いで2-フルオロ-N-[トランス-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-5-ニトロ-安息香酸アミド (0.100 mg, 0.299 ミリモル) を添加し、それを更に1.5 時間撹拌した。水を慎重に添加し、水相をEtOAc で３回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮してサブタイトルの粗化合物を得、これを更に精製しないで使用した。収量: (定量的). MS [M+H]+ = 387; HPLC: Rt = 1.57 分 (方法 MC-1).
(c) 2-(シクロプロピルメチルオキシ)-N-[トランス-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-5-アミノ-安息香酸アミド
実施例2eと同様にしてMeOH中で2-(シクロプロピルメチルオキシ)-N-[トランス-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-5-ニトロ-安息香酸アミドとPd/C から調製した。収率: (81%). MS [M+H]+ = 357; TLC: Rf = 0.25 (シリカゲル, DCM:EtOH 19:1).
【０１４４】
(d) N-[4-(シクロプロピルメチルオキシ)-3-[トランス-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)アミノ]カルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
実施例７と同様にして2-(シクロプロピルメチルオキシ)-N-[トランス-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-5-アミノ-安息香酸アミド及び2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-安息香酸とHATU及びTEA から調製した。クロマトグラフィー (シリカゲル, 溶離剤 DCM:MeOH 98:2) により精製した。
収量: 100 mg (89%). C31H37ClF3N3O4 (608.10) 
MS: [M+H]+ = 608 (Cl-同位元素パターン); 
TLC: Rf = 0.35 (シリカゲル, 溶離剤 DCM:EtOH 19:1); HPLC: Rt = 1.57 分 (方法 MC-1).
実施例 42
N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-トリフルオロメチル-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
【０１４５】
【化４７】
0005579862.tif 000051
【０１４６】
(a) 2-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-5-ニトロ-安息香酸
2,2-ジフルオロエタノール (0,376 mL; 5,94 ミリモル) をTHF (15 mL) に溶解し、KOtBu (0,702 g; 5,94 ミリモル) を添加し、それを５分間撹拌した。2-フルオロ-5-ニトロ-安息香酸 (1.0 g; 5.4 ミリモル) を添加し、追加のKOtBu (0.5 g 及び0.2 g) を２時間後そして５時間後に添加した。追加の2-フルオロ-5-ニトロ-安息香酸 (50μL) を添加し、それを一夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を水で希釈し、2M HCl-水溶液で酸性にし、EtOAc で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。
収量: 1,2 g (95%); MS [M-H]- = 246; TLC: (シリカゲル; DCM/EtOH 9/1) Rf = 0.4
(b)  N-(4-ブロモ-フェニル)-2-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-5-ニトロ-ベンズアミド
2-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-5-ニトロ-安息香酸 (1,06g; 4.29 ミリモル) をTHF (20 mL) に溶解し、HATU (1,712g; 4,5 ミリモル) 及びTEA (1.788 mL; 12.8 ミリモル) を添加し、それを室温で10分間撹拌した。4-ブロモアニリン (0.738 g; 4.29 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。次いで5% NaHCO3水溶液を添加し、沈澱を濾過により集め、水洗し、真空で乾燥させた。
収量: 1.5 g (87%); MS [M+H]+  =401/3 (Br-同位元素パターン); TLC: (シリカゲル; DCM/EtOH 98/2) Rf= 0.7 
(c)   5-アミノ-N-(4-ブロモ-フェニル)-2-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-ベンズアミド
実施例4bと同様にしてTHF 中でN-(4-ブロモ-フェニル)-2-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-5-ニトロ-ベンズアミド及びラネーニッケル/H2 から調製した。
MS: (2M+H)+ = 741; TLC (シリカゲル; DCM/EtOH 98/2) Rf= 0.2
【０１４７】
(d)  5-フルオロ-2-トリフルオロメチル-安息香酸エチルエステル
EtOH中の5-フルオロ-2-トリフルオロメチル-安息香酸 (3.0 g; 10 ミリモル) 及びHCl 25 mL の混合物を一夜にわたって加熱、還流した。その混合物を室温に冷却し、真空で蒸発させた。
収量: 2.47g (73%); MS [M+H]+ = 236; TLC (RP8; MeOH: 5%NaCl-Lsg 6/4) Rf= 0.16
(e)  5-シアノ-2-トリフルオロメチル-安息香酸エチルエステル
KCN (1.09 g; 16.7 ミリモル) を5-フルオロ-2-トリフルオロメチル-安息香酸エチルエステル (2.47 g; 10.46 ミリモル) 及びDMSO 20 mL の混合物に添加した。その混合物を60℃-100℃に温め、１週間撹拌した。その混合物を水で希釈し、EtOAc で２回抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。残渣を分取HPLCにより精製した。
収量: 530 mg (21%); MS: [M+H]+  = 243; TLC (シリカゲル; DCM/EtOH 9:1) Rf= 0.9
(f)  5-アミノメチル-2-トリフルオロメチル-安息香酸エチルエステル
MeOH中のNH3 20 mL 中の5-シアノ-2-トリフルオロメチル-安息香酸エチルエステル (250 mg; 1.03 ミリモル) 及びラネーニッケル100 mgの混合物を水素の雰囲気（３バール）下で17時間撹拌した。濾過し、真空で濃縮した後、サブタイトルの化合物を得た。収量: 250mg (98%); MS: [M+H]+ = 248; TLC (シリカゲル; DCM/EtOH 9/1) Rf =0.28.
(g)  5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-2-トリフルオロメチル-安息香酸エチルエステル
Piv-Cl (0.137 mL; 1.11 ミリモル) を5-アミノメチル-2-トリフルオロメチル-安息香酸エチルエステル (250 mg; 1.01 ミリモル) 、THF 10 mL 及びTEA (10 mL; 71.8 ミリモル) の混合物に添加し、それを一夜撹拌した。真空で濃縮した後、残渣を水で希釈し、EtOAc で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。
収量: 310mg (93%); MS [M+H]+  =332; TLC (シリカゲル; DCM/EtOH 9/1) Rf = 0.72
【０１４８】
(h)  5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-2-トリフルオロメチル-安息香酸
5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-2-トリフルオロメチル-安息香酸エチルエステル (310 mg; 0.94 ミリモル) 、EtOH 5 mL 及び1 M NaOH 水溶液 (1.87 mL, 1.87 ミリモル) を一夜撹拌した。追加の4 M NaOH (0.5 mL, 2 ミリモル) を添加し、それを２時間撹拌した。その混合物を真空で濃縮し、残渣を水で希釈し、4 M HCl 水溶液で酸性にし、２時間撹拌し、次いで濾過し、水洗した。得られる沈澱を濾過し、乾燥させた (55℃)。
収量: 210mg (74%); MS: [M+H]+  = 304; TLC (RP8; MeOH/ 5%NaCl 6/4) Rf: 0.49
(i)  N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-トリフルオロメチル-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
THF 2 mL中の5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-2-トリフルオロメチル-安息香酸 (50 mg; 0.13 ミリモル) 、HATU (53.8 mg, 0.14 ミリモル) 及びTEA (0.066 mL 0.47 ミリモル) の混合物を室温で15分間撹拌した。5-アミノ-N-(4-ブロモ-フェニル)-2-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-ベンズアミド (40.8 mg; 0.13 ミリモル) を添加し、それを一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取HPLCにより精製した。
収量: 60 mg (68%)
C29H27BrF5N3O4(656.44); MS: [M+H]+ = 656 (Br-同位元素パターン); 
TLC (シリカゲル, DCM/EtOH 9/1) Rf= 0.68. 
実施例 43
N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-6-フルオロ-2-クロロ-3- (トリフルオロメチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
【０１４９】
【化４８】
0005579862.tif 000052
【０１５０】
(a)  2-クロロ-6-フルオロ-3-(トリフルオロメチルカルボニルアミノ)メチル-安息香酸
N-(ヒドロキシメチル)トリフルオロアセトアミド (0.82 g; 5.73 ミリモル) を氷浴冷却下で濃H2SO410 mL 及び2-クロロ-6-フルオロ安息香酸 (1 g; 5.73 ミリモル) の混合物に添加し、室温で一夜撹拌した。その混合物を氷に注ぎ、DCM を添加し、得られる沈澱を濾過し、DCM 及び水で洗浄し、乾燥させた。残渣をHPLCにより精製した。
収量: 400 mg (23%; 純度: 95%) MS: [M-H]- = 298
(b)  N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-6-フルオロ-2-クロロ-3-(トリフルオロメチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
THF (2 mL) 中の2-クロロ-6-フルオロ-3-(トリフルオロメチルカルボニルアミノ)メチル-安息香酸 (40.3 mg; 0.13 ミリモル) 、HATU (53.8 mg; 0.14 ミリモル) 及びTEA (0.066mL, 0.47ミリモル) の混合物を室温で15分間撹拌した。5-アミノ-N-(4-ブロモ-フェニル)-2-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-ベンズアミド (50 mg; 0.13 ミリモル) を添加し、それを２日間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取HPLCにより精製した。
収量: 55 mg (63%) C25H17BrClF6 (652.77);
MS: [M+H]+: 652 (Br/Cl-同位元素パターン); TLC (シリカゲル; DCM/EtOH 9/1) Rf: 0.63; 
実施例 44
N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-6-フルオロ-2-クロロ-3- (tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
【０１５１】
【化４９】
0005579862.tif 000053
【０１５２】
(a)  3-アミノメチル-2-クロロ-6-フルオロ安息香酸
6M HCl 水溶液10 mL 中の2-クロロ-6-フルオロ-3-(トリフルオロメチルカルボニルアミノ)メチル-安息香酸 (350 mg; 1.17ミリモル) の混合物を室温で２日間撹拌した。その混合物を80℃に温め、一夜撹拌した。溶媒を除去してサブタイトルの化合物を完成した。
収量: 270 mg (96%); MS: [M+H]+ = 204; TLC (RP8; MeOH/5%NaCl-Lsg 6/4) Rf: 0.88
(b)  2-クロロ-3-(tert-ブチルカルボニルアミノ-メチル)-6-フルオロ-安息香酸
BSTFA (0.18 mL; 1.15 ミリモル) をTHF 8 mL中の3-アミノメチル-2-クロロ-6-フルオロ安息香酸 (270 mg; 1.12 ミリモル, HCl-塩) の混合物に添加し、それを20分間にわたって還流して撹拌し、次いで氷浴中で冷却した。THF 2 mL中のTEA (0.783 mL; 5.62 ミリモル) 及びPiv-Cl (142 μL; 1.16 ミリモル) を添加し、それを一夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を水及びHOAc 10 mLで希釈し、DCM で３回抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。
収量: 330 mg (102%); MS: [M+H]+ = 288
(c)  N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-6-フルオロ-2-クロロ-3-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
43b と同様にしてTHF 中で2-クロロ-3-(tert-ブチルカルボニルアミノ-メチル)-6-フルオロ-安息香酸及び5-アミノ-N-(4-ブロモ-フェニル)-2-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-ベンズアミドとHATU及びTEA から調製した。
収量: 48 mg (56%); C28H26BrClF3N3O4 (640.88) 
MS: [M+H]+ = 640 (Br/Cl 同位元素パターン); TLC (シリカゲル DCM/EtOH 9/1) Rf: 0.68
実施例 45
N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-6-クロロ-2-フルオロ-3-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
【０１５３】
【化５０】
0005579862.tif 000054
【０１５４】
(a) 6-クロロ-3-ジブロモメチル-2-フルオロ-安息香酸エチルエステル
CCl4 55 mL 中の6-クロロ-2-フルオロ-3-メチル-安息香酸エチルエステル (5 g; 23.1 ミリモル) 、2,2-アゾビス(イソブチロニトリル) (84 mg; 0.51 ミリモル) 、N-ブロモスクシンイミド (9,04 g; 50.8 ミリモル) の混合物を照射 (300W UV-ランプ) 下で1.5 時間にわたって還流して撹拌した。沈澱を濾過し、真空で濃縮してサブタイトルの化合物を完成した。
収量: 定量的; MS: [M+H]+ = 373; HPLC: Rt= 2,37 分 (方法 MC-6)
(b)  6-クロロ-2-フルオロ-3-ホルミル-安息香酸エチルエステル
6-クロロ-3-ジブロモメチル-2-フルオロ-安息香酸エチルエステル (9 g; 24 ミリモル) 及びHCOOH (60 mL)の混合物を一夜にわたって還流して撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAc で抽出し、Na2SO4で乾燥させた。
収量: 4.04 g (73%); MS: [M+H]+  = 231; HPLC: Rt = 1.95 分 (方法 MC-6)
(c)  6-クロロ-2-フルオロ-3-(ヒドロキシイミノ-メチル)-安息香酸エチルエステル
MeOH (60 mL) 中の6-クロロ-2-フルオロ-3-ホルミル-安息香酸エチルエステル (4.04 g; 17.52 ミリモル) 、ヒドロキシルアミン (50%水溶液, 4.29 mL; 70 ミリモル) の混合物を55℃で1.5 時間撹拌した。その混合物を真空で濃縮し、EtOAc で希釈し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮してサブタイトルの化合物を完成した。
収量: 4.21 g (98%); HPLC: Rt = 1.9 分 (方法 MC-6); MS: [M+H]+  = 246
【０１５５】
(d)  3-アミノメチル-6-クロロ-2-フルオロ-安息香酸エチルエステル
6-クロロ-2-フルオロ-3-(ヒドロキシイミノ-メチル)-安息香酸エチルエステル (4.21 g; 17.14 ミリモル) 、MeOH (200 mL) 、EtOH中の10 M HCl (51.42 mL; 514.2 ミリモル) 及びZn (4.483 g; 68.56 ミリモル) の混合物を2.5 時間還流した。追加のZn (2.24 g; 34.25 ミリモル) を添加し、それを１時間還流し、室温で一夜撹拌した。その混合物を真空で濃縮し、飽和NaHCO3-溶液及びEtOAc で希釈した。その混合物を濾過し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。
収量: 定量的; MS: [M+H]+  = 232; HPLC: Rt= 1.23 分 (方法 MC-6)
(e)  2-フルオロ-3-(tert-ブチルカルボニルアミノ-メチル)-6-クロロ-安息香酸エチルエステル
THF (3 mL) 中の3-アミノメチル-6-クロロ-2-フルオロ-安息香酸エチルエステル (70 mg; 0.3 ミリモル) 、TEA (0.105 mL; 0.76 ミリモル) の混合物をTHF (1 mL) 中のPiv-Cl (38.3 μL; 0.31 ミリモル) の混合物に滴下して添加し、それを室温で1.5 時間撹拌した。その混合物を真空で濃縮し、半飽和NaCl水溶液で希釈し、EtOAc で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。
収量: 70 mg (73%); MS: [M+H]+  = 316 (Cl2 同位元素パターン); HPLC: Rt = 2.02 分 (方法 MC-6)
【０１５６】
(f)  2-フルオロ-3-(tert-ブチルカルボニルアミノ-メチル)-6-クロロ-安息香酸
1 M NaOH 水溶液 (0.44 mL; 0.44 ミリモル) 及びEtOH (2 mL) 中の2-フルオロ-3-(tert-ブチルカルボニルアミノ-メチル)-6-クロロ-安息香酸エチルエステル (70 mg; 0.22 ミリモル) の混合物を室温で一夜撹拌した。追加の1 M NaOH 水溶液 (0.88 mL; 0.88 ミリモル) を添加し、それを60℃で２時間撹拌した。その混合物を真空で濃縮し、水で希釈し、4 M HCl水溶液で酸性にし、DCM で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空で蒸発させた。
収量: 定量的; MS: [M+H]+  = 288 (Cl2 同位元素パターン); HPLC: Rt = 1.44 分 (方法 MC-6)
(g)  N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-6-クロロ-2-フルオロ-3-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
43b と同様にしてTHF (2 mL)中で2-フルオロ-3-(tert-ブチルカルボニルアミノ-メチル)-6-クロロ安息香酸 (41 mg; 0.13 ミリモル) 、5-アミノ-N-(4-ブロモ-フェニル)-2-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-ベンズアミド (50 mg; 0.13 ミリモル) 、HATU (54 mg; 0.14 ミリモル) 、TEA (0.066 mL; 0.47ミリモル) から調製した。
収量: 4.8 mg (6%) C28H26BrClF3N3O4 (640,88)
MS: [M+H]+  = 640 (Br/Cl 同位元素パターン); HPLC: Rt = 5.19 分 (方法 MC-7)
実施例 46: N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(4-フルオロ-3-クロロ-フェニル)アミノカルボニル-フェニル]-6-クロロ-2-フルオロ-3-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
【０１５７】
【化５１】
0005579862.tif 000055
【０１５８】
(a)  N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-5-ニトロ-ベンズアミド
42b と同様にしてTHF (20 mL) 中で2-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-5-ニトロ安息香酸 (0.8 g; 3.24 ミリモル) 、3-クロロ-4-フルオロアニリン (471 mg; 3.24 ミリモル) 、HATU (1.292 g; 3,4 ミリモル) 、TEA (1.35 mL; 9.71 ミリモル) から調製した。
収量: 定量的; MS: [M+H]+  = 375 (Cl 同位元素パターン); HPLC: Rt = 2.27 分 (方法 MC-6)
(b)  N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-5-アミノ-ベンズアミド
4bと同様にしてTHF (10 mL) 中でN-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-5-ニトロ-ベンズアミド (0.67 g; 1.79 ミリモル) 、ラネーニッケル/H2 (70 mg; 3バール) から調製した。
収量: 590 mg (96%); MS: [M+H]+  = 345 (Cl 同位元素パターン); HPLC: Rt = 1.8 分 (方法 MC-6)
(c)  N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(4-フルオロ-3-クロロ-フェニル)アミノカルボニル-フェニル]-6-クロロ-2-フルオロ-3-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
43b と同様にしてTHF (1 mL)中で2-フルオロ-3-(tert-ブチルカルボニルアミノ-メチル)-6-クロロ-安息香酸 (74 mg; 0.26 ミリモル) 及びN-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-5-アミノ-ベンズアミド (88 mg; 0.26 ミリモル) とHATU (195 mg; 0.51 ミリモル) 及びDIPEA (0.202 mL; 1.16 ミリモル) から調製した。
収量: 21 mg (13%). C28H25Cl4F4N3O4 (614.41) 
MS:  [M+H]+ = 614; HPLC: Rt = 2.32 分 (方法 MC-6).
実施例 47
N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2,6-ジクロロ-3-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノメチル-ベンズアミド
【０１５９】
【化５２】
0005579862.tif 000056
【０１６０】
(a)  3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-2,6-ジクロロ-安息香酸
工程 i): 2,6-ジクロロ安息香酸 (4 g; 20.94 ミリモル) 、濃H2SO4 (50 mL) 及びN-(ヒドロキシメチル)トリフルオロアセトアミド (2.996 g; 20.94 ミリモル) を室温で一夜撹拌した。その混合物を砕いた氷500 mL 及びH2O 200 mLで希釈し、沈澱を濾過し、乾燥させて粗3-(トリフルオロメチルカルボニルアミノ-メチル)-2,6-ジクロロ-安息香酸を得た。
工程 ii): 粗3-(トリフルオロメチルカルボニルアミノ-メチル)-2,6-ジクロロ-安息香酸 （先に調製された）、MeOH 200 mL、 H2O 100 mL 及び4 M NaOH 水溶液40 mL の混合物を室温で４時間撹拌した。次いでそれを4 M HCl 水溶液25 mL で酸性にし、真空で濃縮し、残渣をMeOH 50 mLで希釈した。沈澱を濾過し、乾燥させて粗3-アミノメチル-2,6-ジクロロ-安息香酸を得た。
工程 iii): 粗3-アミノメチル-2,6-ジクロロ-安息香酸、ジオキサン100 mL、H2O 10 mL 、TEA 10 mL及びジ-tert-ブチルジカーボネート (4.57 g; 20.9 ミリモル) の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取HPLC (溶離剤: H2O+1% NH4OH/MeOH)により精製した。
収量: 1.7 g (25%). 
MS: [M-BOC+H]+ = 220 (Cl2 同位元素パターン); HPLC: Rt = 2.15 分 (方法 CC-6).
(b)  N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2,6-ジクロロ-3-(アミノメチル)-ベンズアミド
DMF 15 mL 中の3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-2,6-ジクロロ-安息香酸 (250 mg; 0.78ミリモル) 、HATU (326 mg; 0.86 ミリモル) 、DIPEA (500 μL; 2.91 ミリモル) 、5-アミノ-N-(4-ブロモ-フェニル)-2-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-ベンズアミド (290 mg; 0.78 ミリモル) の混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、ジオキサン10 mL及びジオキサン中の4 M HCl 15 mL を添加し、それを室温で30分間撹拌した。溶媒を除去し、DMF 10 mL 及びH2O 5 mLを添加し、粗混合物を分取HPLCにより精製した。
収量: 280 mg (63%); 
MS: [M+H]+  = 574 (Br; Cl2 同位元素パターン); HPLC: Rt: 1,91 分 (方法 CC-4)
(c)  N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2,6-ジクロロ-3-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノメチル-ベンズアミド
DMF 中の3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチル-プロピオン酸 (91 mg; 0.59 ミリモル) 、TEA (343 μl; 2.44 ミリモル) 、TBTU (172 mg; 0.54 ミリモル) の混合物を室温で20分間撹拌した。N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2,6-ジクロロ-3-(メチルアミノ)ベンズアミド (280 mg; 0.49 ミリモル) を添加し、それを室温で30分間撹拌した。その混合物を濃縮し、分取HPLC (溶離剤: H2O+1% NH4OH/MeOH)により直接精製した。
収量: 15 mg (4%); C28H23BrCl2F5N3O4 (711.3); MS: [M+H]+ = 710 (Br, Cl2 同位元素パターン); 
HPLC: Rt: 2.34 分 (方法 CC-4)
実施例 48:
N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-[トランス-(4-トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノ]カルボニルフェニル]-2,6-ジクロロ-3-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
【０１６１】
【化５３】
0005579862.tif 000057
【０１６２】
(a)  2-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-5-ニトロ-N-トランス-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-ベンズアミド
THF (50 mL) 中の2-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-5-ニトロ-安息香酸 (1.214 g; 4.91 ミリモル) 、TBTU (1.656 g; 5.16 ミリモル) 、TEA (2.389 mL; 17.1 ミリモル) の混合物を室温で15分間撹拌した。トランス-4-トリフルオロメチルシクロヘキシルアミン (1.00 g; 4.91 ミリモル) を添加し、それを室温で３日間撹拌した。その混合物をEtOAc で抽出し、有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。その粗物質を分取HPLCにより精製してサブタイトルの化合物を得た。
収量: 1.5 g (77%); MS: [M+H]+  = 397; HPLC: Rt= 2.19 分 (方法 MC-6)
(b)  5-アミノ-2-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-N-トランス-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-ベンズアミド
4bと同様にしてMeOH (30 mL) 中で2-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-5-ニトロ-N-トランス-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-ベンズアミド (0.8 g; 2.02 ミリモル) 、10% Pd/C (80 mg)、H2 (3 バール) から調製した。
収量: 720 mg (97%) MS: [M+H]+ = 367; HPLC: Rt = 2.31 分 (方法 MC-2)
【０１６３】
(c)  3-アミノメチル-2,6-ジクロロ-安息香酸
N-(ヒドロキシメチル)トリフルオロアセトアミド (11.23 g; 78.5 ミリモル) を濃H2SO4 (180 mL) 中の2,6-ジクロロ安息香酸 (15 g; 78.5 ミリモル) の混合物に添加し、それを室温で一夜撹拌した。その混合物を砕いた氷/H2O 1,8 Lに注ぎ、沈澱を濾過し、乾燥させた。その粗物質をMeOH 150 mL 及び2 M NaOH 水溶液80 mLで希釈し、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をH2O で希釈し、DCM で２回抽出した。水層を4 M HCl 水溶液70 mLで酸性にし、DCM で洗浄し、濃縮した。残渣をEtOH 400 mLで希釈し、濾過し、真空で濃縮してサブタイトルの化合物を得た。
収量: 13.82 g (69%); MS: [M+H]+ = 220; HPLC: Rt = 1.77 分 (方法 CC-4)
(d)  2,6-ジクロロ-3-(tert-ブチルカルボニルアミノ-メチル)-安息香酸
Piv-Cl (2.9 mL; 23,55 ミリモル) をMeCN 100 mL 及びピリジン (5 mL; 61.95 ミリモル) 中の3-アミノメチル-2,6-ジクロロ-安息香酸塩酸塩 (5 g; 19.5 ミリモル) の混合物に添加し、それを室温で３日間撹拌した。その混合物を濃縮し、H2O で希釈し、4 M HCl 水溶液で酸性にした。沈澱を濾過し、H2O で洗浄し、乾燥させた。
収量: 5.64 g (95%); MS: (M+H)+ = 304; HPLC: Rt = 1.79 分 (方法 CC-4) 
(e)  N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-[トランス-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)アミノ]カルボニル-フェニル]-2,6-ジクロロ-3-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
43b と同様にしてTHF (1 mL)中で2,6-ジクロロ-3-(tert-ブチルカルボニルアミノ-メチル)-安息香酸 (67 mg; 0.22 ミリモル) 及び5-アミノ-2-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-N-トランス-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-ベンズアミド (121 mg; 0.33 ミリモル) とHATU (168 mg; 0.44 ミリモル) 及びDIPEA (0.173 mL; 0.99 ミリモル) から調製した。
収量: 59 mg (41%). C29H32Cl2F5N3O4 (652.48) 
MS:  [M+H]+ = 652 (Cl2 同位元素パターン); HPLC: Rt = 2.93 分 (方法 MC-3).
実施例 49
N-[4-フルオロ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2,6-ジフルオロ-3-
(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
【０１６４】
【化５４】
0005579862.tif 000058
【０１６５】
(a)  2,6-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチルカルボニルアミノ)メチル-安息香酸
43a と同様にして濃H2SO4中で2,6-ジフルオロ安息香酸及びN-(ヒドロキシメチル)トリフルオロ-アセトアミドを用いて調製した。
収量: 1.24 g (75%); MS: [M-H]- = 282; HPLC: Rt = 1.30 分 (方法 MC-6)
(b)  3-アミノメチル-2,6-ジフルオロ安息香酸
44a と同様にして6 M HCl 水溶液中で2,6-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチルカルボニルアミノ)メチル-安息香酸を用いて調製した。
収量: 960 mg (98%); MS: [M+H]+ = 188; HPLC: Rt = 0.149 分 (方法 MC-6)
(c)  2,6-ジフルオロ-3-(tert-ブチルカルボニルアミノ-メチル)-安息香酸
44b と同様にしてTHF 中で3-アミノメチル-2,6-ジフルオロ安息香酸、Piv-Cl 、BSTFA 及びTEA を用いて調製した。収量: 1.2 g (77%); MS: [M+H]+ = 272; HPLC: Rt = 1,38 分 (方法 MC-6)
(d)  N-[4-フルオロ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2,6-ジフルオロ-3- (tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
44c と同様にしてTHF (1 mL)中で2,6-ジフルオロ-3-tert-ブチルカルボニルアミノ-メチル)-安息香酸 (60 mg; 0.22 ミリモル) 及びN-(4-ブロモフェニル)-2-フルオロ-5-アミノ-安息香酸アミド (103 mg; 0.33 ミリモル) とHATU (168 mg; 0.44 ミリモル) 及びDIPEA (0.173 mL; 1 ミリモル) を用いて調製した。
収量: 80 mg (64%) C26H23BrF3N3O3 (562.38)
MS: [M+H]+ = 562; HPLC: Rt = 2.23 分 (方法 MC-6)
実施例 51/52
N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-6-クロロ-2-メチル-3- (tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド (実施例51)
N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-6-メチル-3- (tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド (実施例52)
【０１６６】
【化５５】
0005579862.tif 000059
【０１６７】
(a)  2-クロロ-6-メチル-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチルカルボニルアミノ)メチル-安息香酸 / 2-メチル-6-クロロ-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチルカルボニルアミノ)メチル-安息香酸
43a と同様にして濃H2SO4 (10 mL) 中で2-クロロ-6-メチル安息香酸 (1 g; 5.86 ミリモル) 及びN-(ヒドロキシメチル)トリフルオロアセトアミド (0.839 g; 5.86 ミリモル) を用いて調製した。
収量: 330 mg; (19%;位置異性体の混合物); MS: [M-H]- = 294; HPLC: Rt = 4.55 分 (方法 MC-8)
(b)  3-アミノメチル-2-クロロ-6-メチル安息香酸 / 3-アミノメチル-2-メチル-6-クロロ安息香酸
44a と同様にして6 M HCl 水溶液中で2-クロロ-6-メチル-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチルカルボニル-アミノ)メチル-安息香酸 / 2-メチル-6-クロロ-ジフルオロ-3-(トリフルオロメチルカルボニルアミノ)-メチル-安息香酸 (5.62 g 19 ミリモル) を用いて調製した。収量: 4.37 g; (97%;位置異性体の混合物); MS: [M-H]- = 198; HPLC: Rt = 0.189 分 (方法 MC-6)
【０１６８】
(c)  2-クロロ-6-メチル-3-(tert-ブチルカルボニルアミノ-メチル)-安息香酸 / 2-メチル-6-クロロ-3-(tert-ブチルカルボニルアミノ-メチル)-安息香酸
44b と同様にしてTHF 150 mL中で3-アミノメチル-2-クロロ-6-メチル安息香酸 / 3-アミノメチル-2-メチル-6-クロロ安息香酸 (4.37 g; 18.5 ミリモル) 、Piv-Cl (2.346 mL; 19 ミリモル) 、BSTFA (2.956 mL; 18.8 ミリモル) 及びTEA (12.88 mL; 95.55 ミリモル) を用いて調製した。
収量: 4.73 g; (90%;位置異性体の混合物); MS: [M+H]+ = 284; HPLC: Rt = 1.53 分 (方法 MC-6)
(d)  N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-6-クロロ-2-メチル-3-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド (実施例51)
N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-6-メチル-3- (tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド (実施例52)
THF 中の2-クロロ-6-メチル-3-(tert-ブチルカルボニルアミノ-メチル)-安息香酸 / 2-メチル-6-クロロ-3-(tert-ブチルカルボニルアミノ-メチル)-安息香酸 (115 mg; 0.4 ミリモル) 、HATU (161 mg; 0.42 ミリモル) 、TEA (0.197 mL; 1.41 ミリモル) の混合物を室温で15分間撹拌した。5-アミノ-N-(4-ブロモ-フェニル)-2-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-ベンズアミドを添加し、それを室温で２日間そして還流して９日間撹拌した。粗混合物を最初にMPLC (210 mL SiO2; 溶離剤: PE/EtOAc 100/0 -> 25/75) により精製し、位置異性体を分取キラルHPLC (ダイセルIC; 250 mm x 4,6mm; 4 mL/分; 10 分; 30% MeOH と数滴の (CH3)2NH)で分離した。
実施例 51: 収量: 58 mg (23%); C29H29BrClF2N3O4 (636.91) 
MS: [M+H]+ = 636; TLC (シリカゲル; PE/EtOAc 3/7); Rf = 0.61 
実施例 52: 収量: 90 mg (34%); C29H29BrClF2N3O4 (636.91) 
MS: [M+H]+ = 636; TLC (シリカゲル; PE/EtOAc 3/7); Rf = 0.50 
実施例 53
N-[4-(2-メトキシ)エトキシ-3-(トランス-4-トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニルアミノメチル-ベンズアミド
【０１６９】
【化５６】
0005579862.tif 000060
【０１７０】
(a)  5-アミノ-2-[2-(メトキシ)エトキシ]-安息香酸エチルエステル
工程 i) 2-フルオロ-5-ニトロ-安息香酸エチルエステル (1 g; 4.69 ミリモル) をDMF (10 mL) 中の2-(メトキシ)エタノール (370 μL; 4.69 ミリモル) 、KOtBu (0.578 g; 5.16 ミリモル) の混合物に添加し、室温で一夜撹拌した。その混合物を水で希釈し、EtOAc で抽出し、Na2SO4 で乾燥させ、真空で濃縮した。
工程 ii)残渣をMeOH 10 mL、THF 10 mL 及びPd/C (80 mg)と混合し、３時間にわたって水素化した（３バール）。その混合物を濾過し、真空で濃縮し、分取HPLCにより精製した。収量: 200 mg (18%); MS: [M+H]+ = 240; HPLC: Rt = 2.40 分 (方法 CC-5).
(b)  5-[5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-2-クロロ-ベンゾイルアミノ]-2-[2-(メトキシ)エトキシ]-安息香酸
1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミン (166 μL; 1.25 ミリモル) をMeCN (10 mL) 中の5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル-2-クロロ安息香酸 (263 mg; 0.92 ミリモル) の混合物に添加し、室温で15分間撹拌した。ピリジン (198 μL; 2.51 ミリモル) 及び5-アミノ-2-(2-メトキシ-エトキシ)-安息香酸エチルエステル (200 mg; 0.84 ミリモル) を添加し、それを室温で一夜撹拌した。その混合物をAlox Bのパッドにより濾過し、DMF/MeOH 9/1 で洗浄し、真空で濃縮した。残渣をMeOH 15 mL及び2 M NaOH 水溶液15 mLと混合し、室温で３日間撹拌した。濃縮後、残渣を4M HCl 水溶液10 mL で希釈し、EtOAc で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をジオキサン50 mL 、H2O 5 mL 及びジ-tert-ブチルジカーボネート (200 mg) と混合し、室温で２時間撹拌し、濃縮した。収量: 380 mg (95%); MS: [M+H]+ = 479 (Cl 同位元素パターン); HPLC: Rt = 2.01 分 (方法 CC-4)
【０１７１】
(c)  N-[4-[2-(メトキシ)エトキシ]-3-(トランス-4-トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-アミノメチル-フェニル
工程 i)実施例８と同様にしてMeCN 5 mL中で5-[5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-2-クロロ-ベンゾイルアミノ]-2-(2-メトキシ-エトキシ)-安息香酸 (190 mg; 0.4 ミリモル) 、トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシルアミン塩酸塩 (89 mg; 0.44 ミリモル) 、1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミン (79 μL; 0.6 ミリモル) 、ピリジン (94 μL; 1.19 ミリモル) を用いて調製した。 
工程 ii)上記生成物をジオキサン5 mL 及びジオキサン中の4 M HCl 5 mL と混合し、室温で１時間撹拌した。その混合物を濃縮し、分取HPLCにより精製した。
収量: 74 mg (35%); MS: [M+H]+ = 528; HPLC Rt = 1.83 分 (方法 CC-4)
(d)  N-[4-(2-メトキシ)エトキシ-3-(トランス-4-トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]カルボニルアミノメチル-ベンズアミド
47c と同様にしてDMF 3 mL 中でN-[4-(2-メトキシ)エトキシ-3-(トランス-4-トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-アミノメチル-フェニル (25 mg; 0.05 ミリモル) 、1-トリフルオロメチルシクロプロパン-1-カルボン酸 (9 mg; 0.06 ミリモル) 、TBTU (17 mg; 0.05 ミリモル) 、TEA (20 μL; 0.14 ミリモル) を用いて調製した。
収量: 16 mg (50%); C30H32ClF6N3O5 (664.04) 
MS: [M+H]+ = 664 (Cl 同位元素パターン); HPLC: Rt = 2.69 分 (方法 CC-5) 
実施例 54
N-[3,4-ジフルオロ-5-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニル-アミノ)メチル-ベンズアミド
【０１７２】
【化５７】
0005579862.tif 000061
【０１７３】
(a)  5-{2-クロロ-5-[(tertブチルカルボニルアミノ)-メチル]-ベンゾイルアミノ}-2,3-ジフルオロ-安息香酸
実施例８と同様にしてTHF 20 mL 中で5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル-2-クロロ安息香酸 (0.2 g; 0.75 ミリモル) 、1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミン (0.124 mL; 0.9 ミリモル) 、5-アミノ-2,3-ジフルオロ安息香酸 (0.13 g; 0.75 ミリモル) 及びTEA (0.261 mL; 0.88 ミリモル) を用いて調製した。収量: 290 mg (91%); MS: [M+H]+ 425; HPLC: Rt = 1.29 分 (方法MC-1)
(b)  N-[3,4-ジフルオロ-5-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5- (tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
実施例2fと同様にして5-{2-クロロ-5-[(tertブチルカルボニルアミノ)-メチル]-ベンゾイルアミノ}-2,3-ジフルオロ-安息香酸 (0.29 g; 0.68 ミリモル) 、4-ブロモアニリン (0.117 g; 0.68 ミリモル) 、PPA (0.523 mL; 0.89 ミリモル; DMF 中50% 溶液) 及びTEA (0.237 mL; 1.71 ミリモル) を用いて調製した。
収量: 40 mg (10%) C26H23BrClF2N3O3 (578.83) 
MS: [M+H]+ = 578 (Br,Cl 同位元素パターン); TLC (シリカゲル; DCM/EtOH 95/5) Rf = 0.31 
実施例 55
N-[4-メチル-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニル-アミノ)メチル-ベンズアミド
【０１７４】
【化５８】
0005579862.tif 000062
【０１７５】
(a)  N-(4-ブロモ-フェニル)-2-メチル-5-ニトロ-ベンズアミド
実施例８と同様にしてTHF 中で2-メチル-5-ニトロ安息香酸 (0.1 g; 0.55 ミリモル) 、4-ブロモアニリン (95 mg; 0.55 ミリモル) 、1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミン (88 μL; 0.66 ミリモル) 、TEA (0.192 mL; 1.38 ミリモル) を用いて調製した。収量: 0.18 g (97%); 
MS ([M+H]+ = 335 (Br 同位元素パターン); TLC (シリカゲル; DCM/EtOH 95/5) Rf = 0.75
(b)  5-アミノ-N-(4-ブロモ-フェニル)-2-メチル-ベンズアミド
実施例2eと同様にしてN-(4-ブロモ-フェニル)-2-メチル-5-ニトロ-ベンズアミド (0.18 g; 0,54 ミリモル) 及びラネーニッケル (20 mg) 、３バールのH2を用いて調製した。収量: 0.14g (85%) MS: [M+H]+ = 305; HPLC Rt = 1.2 分 (方法 MC-1); TLC (シリカゲル; DCM/EtOH 95/5) Rf = 0.3
(c)  N-[4-メチル-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
実施例７と同様にしてTEA (77 μL; 0.56 ミリモル) 及びTHF 5 mL中で5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-2-クロロ安息香酸 (50 mg; 0.19 ミリモル) 、5-アミノ-N-(4-ブロモ-フェニル)-2-メチル-ベンズアミド (57 mg; 0.19 ミリモル) 、HATU (78 mg; 0.2 ミリモル) を用いて調製した。
収量: 40 mg (39%) C27H27BrClN3O3 (556.88); MS: [M+H]+ = 556 (Cl 同位元素パターン); HPLC: Rt = 1.5 分 (方法 MC-1); TLC (シリカゲル; DCM/EtOH 95/5) Rf = 0.3.
実施例 56
N-[4-(トランス-4-トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノ-3-[トランス-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)アミノ]カルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
【０１７６】
【化５９】
0005579862.tif 000063
【０１７７】
(a)   2-フルオロ-5-ニトロ-N-トランス-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-ベンズアミド
実施例2dと同様にしてDCM とTEA 中で2-フルオロ-5-ニトロベンゾイルクロリド (0.55 g; 2.7 ミリモル) 及びトランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシルアミン x HCl (0.55 g; 2.7 ミリモル) を用いて調製した。収量: 0.8 g (89%) MS [M+H]+ = 335; HPLC: Rt = 1.42 分 (方法 MC-1); TLC: (シリカゲル; DCM/EtOH 95/5) Rf = 0.85
(b)  5-ニトロ-N-トランス-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-2-トランス-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシルアミノ)-ベンズアミド
MeCN (1 mL) 中の2-フルオロ-5-ニトロ-N-トランス-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-ベンズアミド (50 mg; 0.15ミリモル) 、トランス-4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシルアミン x HCl (31 mg; 0.15 ミリモル) 、DIPEA (77 μL; 0.45 ミリモル) の混合物を3.5 時間にわたって還流して撹拌した。追加のDIPEA 150 μL を添加し、それを更に２時間にわたって還流して撹拌した。その混合物を水で希釈し、EtOAc で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。
収量: 65 mg (90%) MS [M+H]+ = 482 HPLC: Rt = 1.82 分 (方法 MC-1)
(c)  5-アミノ-N-トランス-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-2-トランス-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシルアミノ)-ベンズアミド
実施例42c と同様にしてMeOH 10 mL 中で5-ニトロ-N-トランス-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-2-トランス-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシルアミノ)-ベンズアミド (65 mg; 0,14 ミリモル) 、10% Pd/C / H2 (10 mg; 3 バール) から調製した。収量: 45 mg (74%); MS: [M+H]+ = 452; HPLC: Rt = 1.43 分 (方法 MC-1); TLC (シリカゲル; DCM/EtOH 98/2) Rf = 0.2
【０１７８】
(d)  N-[4-(トランス-4-トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノ-3-[トランス-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)アミノ]カルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
実施例７と同様にしてTEA (42 μL; 0,3 ミリモル) 及びTHF (2 mL)中で5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-2-クロロ安息香酸 (27 mg; 0.1 ミリモル) 、5-アミノ-N-トランス-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-2-トランス-(4-トリフルオロメチル-シクロヘキシルアミノ)-ベンズアミド (45 mg; 0.1 ミリモル) 、HATU (42 mg; 0.11 ミリモル) を用いて調製した。分取HPLCで精製した (方法 A)。
収量: 50 mg (71%) C34H41ClF6N4O3 (703,16) 
MS: [M+H]+ = 703; HPLC: Rt = 1,69 分 (方法 MC-1); TLC (シリカゲル; 
DCM/EtOH 95/5) Rf = 0,5
実施例57
N-[4-(4-フルオロ-ピペリジン-1-イル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-フルオロ-6-クロロ-3-[(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ]メチル-ベンズアミド
【０１７９】
【化６０】
0005579862.tif 000064
【０１８０】
(a)  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(4-フルオロ-ピペリジン-1-イル)-5-ニトロ-ベンズアミド
実施例７と同様にしてTEA (1.679 mL; 12 ミリモル) 及びTHF 30 mL 中で2-(4-フルオロ-ピペリジニル)-5-ニトロ安息香酸 (1.08 g; 4.03 ミリモル) 、3-クロロ-4-フルオロ-アニリン (0.586 g; 4.03 ミリモル) 、HATU (1.607 g; 4.23 ミリモル) を用いて調製した。
収量: 1,89 g (83%) MS: [M+H]+ = 396 (Cl 同位元素パターン); HPLC: Rt = 2.33 分 (方法 MC-6)
(b)  N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(4-フルオロ-ピペリジン-1-イル)-5-アミノ-ベンズアミド
実施例4bと同様にしてTHF 50 mL 中でN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(4-フルオロ-ピペリジン-1-イル)-5-ニトロ-ベンズアミド (1.89 g; 3.34 ミリモル) 、ラネーニッケル/ H2 (230 mg / 3 バール) を用いて調製した。
収量: 定量的 MS: MS: [M+H]+ = 366 (Cl 同位元素パターン); HPLC: Rt = 1.91 分 (方法 MC-6)
(c)  2-フルオロ-6-クロロ-3-[(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ]メチル-安息香酸エチルエステル
実施例4cと同様にして3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチル-プロピオン酸 (651 mg; 4.17 ミリモル) 、2-フルオロ-6-クロロ-安息香酸エチルエステル (920 mg; 3.97 ミリモル) 、TBTU (1.339 g; 4.17 ミリモル) 及びTEA (1.382 mL; 9.93 ミリモル) を用いて調製した。
収量: 1.02 g (69%);  MS: [M+H]+ = 370 (Cl 同位元素パターン); HPLC: Rt = 2.15 分 (方法 MC-6)
【０１８１】
(d)  2-フルオロ-6-クロロ-3-[(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ]メチル安息香酸
実施例45f と同様にして1 M NaOH 水溶液とEtOH 25 mL 中で2-フルオロ-6-クロロ-3-[(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ]メチル-安息香酸エチルエステル (1.02 g; 2.76 ミリモル) を用いて調製した。溶媒を蒸発させ、4 M HCl 水溶液で希釈し、DCM で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮してサブタイトルの化合物を得た。
収量: 690 mg (73%); MS: [M+H]+ = 342 (Cl 同位元素パターン); HPLC: Rt = 1.67 分 (方法 MC-6)
(e)  N-[4-(4-フルオロ-ピペリジン-1-イル)-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-フルオロ-6-クロロ-3-[(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ]メチル-ベンズアミド
実施例７と同様にしてDIPEA (0.126 mL; 0.72 ミリモル) 及びTHF 1 mL中で2-フルオロ-6-クロロ-3-[(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ]メチル安息香酸 (55 mg; 0.16 ミリモル) 、5 N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-(4-フルオロ-ピペリジン-1-イル)-5-アミノ-ベンズアミド (59 mg; 0.16 ミリモル) 、HATU (67 mg; 0.18 ミリモル) を用いて調製した。その混合物を分取HPLC (方法 A)により精製した。
収量: 54 mg (49%); C31H28Cl2F6N4O3 (689.47);  
MS: [M+H]+ = 689 (Cl2 同位元素パターン); HPLC: Rt = 3.2 分 (方法 MC-3)
実施例58
N-[4-(4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-3-(トランス-4-トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
【０１８２】
【化６１】
0005579862.tif 000065
【０１８３】
(a)  5-ニトロ-2-(4-トリフルオロメチル-ピペリン-1-イル)-N-(トランス-4-トリフルオロメチルシクロヘキシル)-ベンズアミド
実施例38b と同様にしてDMF 2 mL中で4-(トリフルオロメチル)ピペリジン (32 mg; 0.21 ミリモル) 及びNaH (11 mg; 0.23 ミリモル; 鉱油中の50% 分散液) 、2-フルオロ-5-ニトロ-N-(トランス-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-ベンズアミド (70 mg; 0.21 ミリモル) を用いて調製した。
収量: 80 mg (82%);  MS: [M+H]+ = 468; HPLC: Rt = 1.56 分 (方法 MC-1)
(b)  5-アミノ-2-(4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-N-(トランス-4-トリフルオロメチルシクロヘキシル)-ベンズアミド
実施例42c と同様にしてMeOH 10 mL 中で5-ニトロ-2-(4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-N-(トランス-4-トリフルオロメチルシクロヘキシル)ベンズアミド (80 mg; 0.17 ミリモル) 及びPd/C 10% / H2 (20 mg; 3.5kg/cm2(50 psi)) を用いて調製した。
収量: 60 mg (80%); MS: [M+H]+ = 438; HPLC: Rt = 1.37 分 (方法 MC-1)
【０１８４】
(c)  N-[4-(4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-3-(トランス-4-トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
実施例７と同様にしてTEA (57 μL; 0.41 ミリモル) 及びTHF 5 mL中で5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-2-クロロ安息香酸 (37 mg; 0.14 ミリモル) 、5-アミノ-2-(4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-N-(トランス-4-トリフルオロメチルシクロヘキシル)ベンズアミド (60 mg; 0.14 ミリモル) 、HATU (57 mg; 0.15 ミリモル) を用いて調製した。クロマトグラフィー (シリカゲル (80 mL), 溶離剤PE/EtOAc 60/40 -> 50/50)により精製した。
収量: 60 mg (64%); C33H39ClF6N4O3 (689.13); MS: [M+H]+ = 689; HPLC: Rt = 1.63 分 (方法 MC-1)
実施例59
N-[4-(4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-3-(シクロプロピルメチル)アミノカルボニル-フェニル]-2,6-ジクロロ-3-[(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ]メチル-ベンズアミド
【０１８５】
【化６２】
0005579862.tif 000066
【０１８６】
(a)  5-ニトロ-2-フルオロ-N-シクロプロピルメチル-ベンズアミド
実施例2dと同様にしてTEA (5.66 mL; 40.5 ミリモル) 及びDCM 200 mL中で5-ニトロ-2-フルオロ-安息香酸クロリド (5.498 g; 27 ミリモル) 、シクロプロパンメチルアミン (2.34 mL; 27 ミリモル) を用いて調製した。
収量: 6.33 g (98%); MS: [M+H]+ = 239; HPLC: Rt = 1.67 分 (方法 MC-6)
(b)  5-ニトロ-2-(4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-N-シクロプロピルメチルベンズアミド
実施例56b と同様にしてDIPEA (0.898 mL; 5.25 ミリモル) 及びMeCN 5 mL中で5-ニトロ-2-フルオロ-N-シクロプロピルメチルベンズアミド (250 mg; 1.05 ミリモル) 、4-(トリフルオロメチル)ピペリジン塩酸塩 (219 mg; 1.15 ミリモル) を用いて調製した。
収量: 370 mg (95%); MS: [M+H]+ = 372; HPLC: Rt = 2.17 分 (方法 MC-6)
(c)  5-アミノ-2-(4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-N-シクロプロピルメチルベンズアミド
実施例42c と同様にしてTHF 60 mL中で5-ニトロ-2-(4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-N-シクロプロピルメチルベンズアミド (370 mg; 1 ミリモル) 及びPd/C 10% / H2 (60 mg / 3バール) を用いて調製した。
収量: 定量的; MS: [M+H]+ = 342; HPLC: Rt = 1.68 分 (方法 MC-6)
【０１８７】
(d)  2,6-ジクロロ-3-[(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ]メチル-安息香酸
実施例８と同様にしてMeCN 10 mL中で2,6-ジクロロ-3-アミノメチル-安息香酸 x HCl (0.257 g; 1 ミリモル) 、1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミン (0.2 mL; 1.51 ミリモル) 、3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチル-プロピオン酸 (0.19 g; 1.22 ミリモル) 及びピリジン (0,4 mL; 4.96 ミリモル) を用いて調製した。収量: 117 mg (33%); MS: [M+H]+ 358 (Cl2 同位元素パターン); HPLC: Rt = 1.97 分 (方法 CC-4)
(e)  N-[4-(4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-3-(シクロプロピル-メチル)アミノカルボニル-フェニル]-2,6-ジクロロ-3-[(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ]メチル-ベンズアミド
2,6-ジクロロ-3-[(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ]メチル-安息香酸 (67 mg; 0.17 ミリモル) 及び塩化チオニルの混合物を２時間にわたって還流して撹拌した。その混合物を濃縮し、MeCN 2 mLで希釈し、MeCN 1 mL 及びDIPEA (83 μL; 0.48 ミリモル) 中で5-アミノ-2-(4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-N-シクロプロピルメチルベンズアミド (55 mg; 0.16 ミリモル) と混合した。一夜撹拌した後、その混合物を真空で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル, 溶離剤 DCM + 0-15%MeOH +NH3 [9/1]) により精製した。
収量: 20 mg (18%); C30H32Cl2F6N4O3 (681.5); 
MS: [M+H]+ = 681 (Cl2 同位元素パターン); HPLC: Rt = 2.32 分 (方法 CC-4)
実施例 60
N-[4-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
【０１８８】
【化６３】
0005579862.tif 000067
【０１８９】
(a)  N-(4-ブロモ-フェニル)-2-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-5-ニトロ-ベンズアミド
実施例56b と同様にしてDIPEA (0.252 mL; 1.47 ミリモル) 及びMeCN 1 mL 中でN-(4-ブロモ-フェニル)-2-フルオロ-5-ニトロ-ベンズアミド (0.1 g; 0.29 ミリモル) 、3,3-ジフルオロ-アゼチジン x HCl (42 mg; 0.32 ミリモル) を用いて調製した。
収量: 60 mg (49%); MS: [M+H]+ = 410 (Br 同位元素パターン); HPLC: Rt = 1.51 分 (方法 MC-1)
(b)  5-アミノ-N-(4-ブロモ-フェニル)-2-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)ベンズアミド
実施例4bと同様にしてTHF 15 mL 中でN-(4-ブロモ-フェニル)-2-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-5-ニトロ-ベンズアミド (60 mg; 0.15 ミリモル) とラネーニッケル/ H2 (10 mg / 3.5kg/cm2(50 psi)) を用いて調製した。
収量: 56 mg (100%); MS: [M+H]+ = 382 (Br 同位元素パターン); HPLC: Rt = 1.29 分 (方法 MC-1)
(c)   N-[4-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
実施例７と同様にしてTEA (60 μL; 0.43 ミリモル) とTHF 2 mL中で5-(tert.ブチルカルボニルアミノ)メチル-2-クロロ安息香酸 (39 mg; 0.14 ミリモル) 、5-アミノ-N-(4-ブロモ-フェニル)-2-(3,3-ジフルオロ-アゼチジン-1-イル)ベンズアミド (55 mg; 0.14 ミリモル) 、HATU (60 mg; 0,16 ミリモル) を用いて調製した。その混合物をクロマトグラフィー (シリカゲル (80 mL); DCM/EtOH 98/2-> 97/3) により精製した。
収量: 70 mg (77%); C29H28BrClF2N4O3 (633.91) 
MS: [M+H]+ = 633 (Br; Cl 同位元素パターン); HPLC: Rt = 1.52 分 (方法 MC-1)
TLC Rf = 0.35 (シリカゲル; DCM/EtOH 95/5)
実施例 62
N-[4-(ジメチルアミノ)-3-(トランス-4-トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
【０１９０】
【化６４】
0005579862.tif 000068
【０１９１】
(a)  2-ジメチルアミノ-5-ニトロ-N-(トランス-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-ベンズアミド
40% ジメチルアミン水溶液 (2 mL; 15.8 ミリモル) 中の2-フルオロ-5-ニトロ-N-(トランス-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-ベンズアミド (50 mg; 0.15 ミリモル) の混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物をTHF で希釈し、濃縮した。その粗物質をH2O で希釈し、EtOAc で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。
収量: 50 mg (93%); MS: [M+H]+ = 360; HPLC: Rt = 1.41 分 (方法 MC-1)
(b)  5-アミノ-2-ジメチルアミノ-N-(トランス-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-ベンズアミド
実施例4bと同様にしてMeOH 10 mL 中で2-ジメチルアミノ-5-ニトロ-N-(トランス-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-ベンズアミド (50 mg; 0.14 ミリモル) とPd/C / H2 (15 mg / 3.5kg/cm2(50 psi))を用いて調製した。
収量: 定量的; MS: [M+H]+ = 330; HPLC: Rt = 1.14 分 (方法 MC-1)
(c)  N-[4-(ジメチルアミノ)-3-(トランス-4-トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
実施例７と同様にしてTEA (64 μL; 0.46 ミリモル) 及びTHF 2 mL中で5-(tert.ブチルカルボニルアミノ)メチル-2-クロロ安息香酸 (41 mg; 0.15 ミリモル) 、5-アミノ-2-ジメチルアミノ-N-(トランス-4-トリフルオロメチル-シクロヘキシル)-ベンズアミド  (50 mg; 0.15 ミリモル) 、HATU (64 mg; 0.17 ミリモル) を用いて調製し、クロマトグラフィー (シリカゲル (80 mL); PE/EtOAc 55/45 -> 47/53) により精製した。
収量: 20 mg (23%); C29H36ClF3N4O3 (581.07) 
MS: [M+H]+ = 581 (Cl 同位元素パターン); HPLC: Rt = 1.37 分 (方法 MC-1);
TLC (シリカゲル; DCM/EtOH 95/5) Rf = 0.25
実施例 65
N-[4-(2-メトキシ)エトキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル)カルボニルアミノメチル-ベンズアミド
【０１９２】
【化６５】
0005579862.tif 000069
【０１９３】
(a)   N-[4-メトキシエトキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-アミノメチル-ベンズアミド
実施例53c と同様にしてMeCN 5 mL 及びジオキサン中の4 M HCl 中で5-[5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-2-クロロ-ベンゾイルアミノ]-2-(2-メトキシ-エトキシ)-安息香酸 (190 mg; 0.4 ミリモル) 、1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミン (79 μL; 0.6 ミリモル) 、4-ブロモアニリン (75 mg; 0.44 ミリモル) 、ピリジン (94 μL; 1.19 ミリモル) を用いて調製した。
収量: : 160 mg (76%); MS: [M+H]+ = 532; HPLC: Rt = 1.93 分 (方法 CC-4)
(b)  N-[4-メトキシエトキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(2,2,2-トリフルオロ-1-メチル-エチル)カルボニルアミノメチル-ベンズアミド
実施例53d と同様にしてTEA (25 μL; 0.18 ミリモル) 及びDMF 3 mL中で3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピオン酸 (10 mg; 0.07 ミリモル) 、N-[4-メトキシエトキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-アミノメチル-ベンズアミド (32 mg; 0.06 ミリモル) 、TBTU (21 mg; 0.07 ミリモル) を用いて調製した。
収量: 15.5 mg (39%); C28H26BrClF3N3O5 (656.88) ;
MS: [M+H]+ = 656 (Br; Cl 同位元素パターン); HPLC: Rt = 2.73 分 (方法 CC-5)
実施例66
N-[4-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(tert-ブチル-カルボニルアミノメチル)-ベンズアミド
【０１９４】
【化６６】
0005579862.tif 000070
【０１９５】
(a)  5-アミノ-2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-安息香酸エチルエステル
実施例53a と同様にしてDMF 中で2-フルオロ-5-ニトロ-安息香酸エチルエステル (1 g; 4.69 ミリモル) 、テトラヒドロフラン-3-オール (379 μL; 4.69 ミリモル) 、KOtBu (578 mg; 5.16 ミリモル) を用い、そして工程 ii)についてMeOH 10 mL 、THF 5 mL 及びPd/C (40 mg)、H2 (3 バール) を用いて調製した。
収量: 250 mg (21%); MS: [M+H]+ = 252; HPLC Rt = 2.38 分 (方法 CC-5)
(b)  5-[5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-2-クロロ-ベンゾイルアミノ]-2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-安息香酸
実施例53b と同様にしてMeCN 10 mL 中で5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-2-クロロ-安息香酸 (284 mg; 0.99 ミリモル) 、1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミン (197 μL; 1.49 ミリモル) 、5-アミノ-2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-安息香酸 (250 mg; 0.99 ミリモル) 、ピリジン (236 μL; 2.98 ミリモル) を用い、続いてNaOHでケン化して調製した。
収量: 220 mg (45%); MS: [M+H]+ = 391; HPLC Rt = 1.97 分 (方法 CC-4)
【０１９６】
(c)  N-[4-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-アミノメチル-フェニル
53c と同様にしてMeCN 5 mL 中で5-[5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-2-クロロ-ベンゾイルアミノ]-2-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-安息香酸 (120 mg; 0.24 ミリモル) 、4-ブロモアニリン (47 mg; 0.28 ミリモル) 、1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミン (50 μL; 0.38 ミリモル) 、ピリジン (60 μL; 0.75 ミリモル) を用い、続いてジオキサン中の4 M HCl でBOC-脱保護して調製した。
収量: 83 mg (62%);  MS: [M+H]+ = 544 (Br; Cl 同位元素パターン); HPLC Rt = 1.88 分 (方法 CC-4)
(d)  N-[4-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-(tert-ブチル-カルボニルアミノメチル)-ベンズアミド
実施例53d と同様にしてTEA (22 μL; 0.15 ミリモル) 及びDMF 3 mL 中でN-[4-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-アミノメチル-フェニル (28 mg; 0.05 ミリモル) 、2,2-ジメチルプロピオン酸 (5.3 mg; 0.05 ミリモル) 、TBTU (18 mg; 0.06 ミリモル) を用いて調製した。
収量: 13 mg (40%); C30H31BrClN3O5 (628.94); 
MS: [M+H]+ = 656 (Br; Cl 同位元素パターン); HPLC: Rt = 2.73 分 (方法 CC-5).
実施例73
N-[2-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-ピリジン-5-イル]-2-クロロ-5-[(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ]メチル-ベンズアミド
【０１９７】
【化６７】
0005579862.tif 000071
【０１９８】
(a)  5-アミノメチル-2-クロロ-安息香酸エチルエステル
実施例42d と同様にしてEtOH中のHCl 20 mL中で5-アミノメチル-2-クロロ安息香酸 (2 g; 9.01 ミリモル) を用いて調製した。収量: 2,38 g (90%); MS: [M+H]+ = 214 (Cl 同位元素パターン); HPLC: Rt = 1.20 分 (方法 MC-6)
(b)  2-クロロ-5-[(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ]メチル-安息香酸エチルエステル
実施例８と同様にしてTEA (3.673 mL; 26,39 ミリモル) 及びTHF 90 mL 中で5-アミノメチル-2-クロロ-安息香酸エチルエステル (2.2 g; 8.8 ミリモル) 、3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオン酸 (1.442 g; 9.24 ミリモル) 、TBTU (2.965 g; 9.24 ミリモル) を用いて調製した。
収量: 2,06 g (67%); MS: [M+H]+ = 352 (Cl 同位元素パターン); HPLC: Rt = 2,11 分 (方法 MC-6)
【０１９９】
(c)  2-クロロ-5-[(2,2,2-トリフルオロ-2,2-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ]メチル-安息香酸
実施例42h と同様にして1 M NaOH水溶液 (23.5 mL; 23.4 ミリモル) 及びEtOH 50 mL 中で2-クロロ-5-[(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ]メチル-安息香酸エチルエステル (2.06 g; 5.86 ミリモル) を用いて調製した。収量: 880 mg (46%); MS: [M+H]+ = 324 (Cl 同位元素パターン); HPLC: Rt = 1.11 分 (方法 MC-9)
(d)  N-[2-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-ピリジン-5-イル]-2-クロロ-5-[(2,2,2-トリフルオロメチル-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ]メチル-ベンズアミド
実施例2fと同様にしてTHF 10 mL 中で2-クロロ-5-[(2,2,2-トリフルオロ-2,2-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ-メチル]-安息香酸 (50 mg; 0.15 ミリモル) 、N-(4-ブロモフェニル)-2-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-5-アミノ-ニコチン酸アミド (66 mg; 0.18 ミリモル) 、PPA (118 μL; 0.2 ミリモル; DMF 中50%) 、TEA (54 μL; 0.39 ミリモル) を用いて調製した。
収量: 28 mg (27%); C27H23BrClF5N4O4 (677.84) 
MS: [M+H]+ = 677 (Br; Cl 同位元素パターン); TLC (シリカゲル; DCM/EtOH 9/1) Rf = 0.74
実施例75
N-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)アミノカルボニル-ピリジン-5-イル]-2,6-ジクロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
【０２００】
【化６８】
0005579862.tif 000072
【０２０１】
(a)  N-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-2-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-5-ニトロ-ニコチンアミド
実施例6cと同様にしてDCM 5 mL中で2-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-5-ニトロ-ニコチン酸クロリド (6bと同様にして調製された) (179 mg; 0.67 ミリモル) 、3-クロロ-5-フルオロアニリン (98 mg; 0.67 ミリモル) 及びTEA (112 μL; 0.81 ミリモル) を用いて調製した。収量: 230 mg (91%); MS: [M+H]+ = 376 (Cl 同位元素パターン); HPLC: Rt = 2.35 分 (方法 MC-6)
(b)  5-アミノ-N-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-2-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-ニコチンアミド
実施例6dと同様にして8 mL中でN-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-2-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-5-ニトロ-ニコチンアミド (230 mg; 0.61 ミリモル) 、ラネーニッケル/ H2 (50 mg; 3 バール) を用いて調製した。収量: 定量的;  MS: [M+H]+ = 346 (Cl 同位元素パターン); HPLC: Rt = 2.1 分 (方法 MC-6)
(c)  N-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)アミノカルボニル-ピリジン-5-イル]-2,6-ジクロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
実施例７と同様にしてTHF 1 mL中で2,6-ジクロロ-3-(tert-ブチルカルボニルアミノ-メチル)-安息香酸 (100 mg; 0.33 ミリモル) 、5-アミノ-N-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-2-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-ニコチンアミド (114 mg; 0.33 ミリモル) 、HATU (250 mg; 0.66 ミリモル) 及びDIPEA (0.258 mL; 1.48 ミリモル) を用いて調製した。
収量: 22 mg (8%); C27H24Cl3F3N4O4 (631.86) ;
MS: [M+H]+ = 631 (Cl 同位元素パターン); HPLC: Rt= 2.44 分 (方法 MC-6)
実施例77
N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(4-フルオロ-3-クロロ-フェニル)アミノカルボニル-フェニル]-6-クロロ-2-フルオロ-3-[(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ]メチル-ベンズアミド
【０２０２】
【化６９】
0005579862.tif 000073
【０２０３】
(a)  2-フルオロ-6-クロロ-3-[(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ]メチル-安息香酸エチルエステル
実施例9bと同様にしてTHF 40 mL 中で3-アミノメチル-6-クロロ-2-フルオロ-安息香酸エチルエステル (920 mg; 3.97 ミリモル) 、3,3,3-トリフルオロ-2,2-ジメチルプロピオン酸 (651 mg; 4.17 ミリモル) 、TBTU (1.339 g; 4.17 ミリモル) 及びTEA (1.382 mL; 4.17 ミリモル) を用いて調製した。
収量: 1.02 g ( 69%); MS: [M+H]+ = 370 (Cl 同位元素パターン); HPLC: Rt = 2.15 分 (方法 MC-6)
(b)  2-フルオロ-6-クロロ-3-[(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ]メチル-安息香酸
実施例42h と同様にしてEtOH 25 mL 中の1 M NaOH水溶液(5.517 mL; 5.52 ミリモル) 中で2-フルオロ-6-クロロ-3-[(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ]メチル-安息香酸エチルエステル (1.02 g; 2.76 ミリモル) を用いて調製した。
収量: 690 mg (73%); MS: [M+H]+ = 342 (Cl 同位元素パターン); HPLC: Rt = 1.67 分 (方法 MC-6)
(c)  N-[ N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(4-フルオロ-3-クロロ-フェニル)アミノカルボニル-フェニル]-6-クロロ-2-フルオロ-3-[(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ]メチル-ベンズアミド
実施例43b と同様にしてTHF 1 mL 中で2-フルオロ-6-クロロ-3-[(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ]メチル-安息香酸 (55 mg; 0.16 ミリモル) 、N-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-2-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-5-アミノ-ベンズアミド (56 mg; 0.16 ミリモル) 、HATU (67 mg; 0.18 ミリモル) 及びDIPEA (126 μL; 0.72 ミリモル) を用いて調製した。
収量: 45 mg (42%); C28H22Cl2F7N3O4 (668.39); 
MS: [M+H]+ = 668 (Cl2 同位元素パターン); HPLC: Rt= 2.38 分 (方法 MC-6)
実施例82
N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(トランス-4-トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-[(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ]メチル-ベンズアミド
【０２０４】
【化７０】
0005579862.tif 000074
【０２０５】
(a)  N-[4-(2,2-ジフルオロ-エチル)オキシ-3-ヒドロキシカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-[(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ]メチル-ベンズアミド
工程 i) 1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミン (3.35 mL; 25.4 ミリモル) をMeCN 100 mL 中の2-クロロ-5-[(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ]メチル-安息香酸 (5.47 g; 16.9 ミリモル) の混合物に添加し、それを室温で10分間撹拌した。ピリジン (4.68 mL; 59.1 ミリモル) 及び2-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-5-アミノカルボン酸エチルエステル x HCl (4.76 g; 16.9 ミリモル) を添加し、それを室温で一夜撹拌し、その混合物を濃縮した。
工程 ii)残渣をMeOH 50 mL及び2 M NaOH水溶液50 mL と混合し、室温で３日間撹拌し、濃縮し、残渣を4M HCl水溶液で酸性にし、濾過し、乾燥させた。その粗物質をクロマトグラフィー(シリカゲル; 溶離剤: DCM + 15-70% MeOH/NH4OH = 9/1) により精製した。収量: 8.3 g (94%); MS: [M+H]+ = 523 (Cl 同位元素パターン); HPLC: Rt = 2.05 分 (方法 CC-6)
(b)  N N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(トランス-4-トリフルオロメチルシクロヘキシル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-[(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ]メチル-ベンズアミド
1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミン (19.8 μL; 0.15 ミリモル) をMeCN 1,5 mL中のN-[4-(2,2-ジフルオロ-エチル)オキシ-3-ヒドロキシカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-[(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ]メチル-ベンズアミド (52 mg; 0.1 ミリモル) の混合物に添加し、それを室温で20分間撹拌した。MeCN 1.5 mL中のトランス-4-トリフルオロメチルシクロヘキシルアミン x HCl (20.4 mg; 0.1 ミリモル) 及びピリジン (24 μL; 0.3 ミリモル) の混合物を添加し、それを室温で一夜撹拌した。その混合物をDMF/H2O 19/1 の混合物2 mLで希釈し、分取HPLCにより精製した。
収量: 18.9 mg (28%); C29H30ClF8N3O4 (672.01)
MS: [M+H]+ = 672; HPLC: Rt = 1.69 (方法 CC-7)
実施例145 
N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(4-フルオロ-3-クロロフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2,6-ジクロロ-3-[(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ]メチル-ベンズアミド
【０２０６】
【化７１】
0005579862.tif 000075
【０２０７】
(a)  5-アミノ-2-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-安息香酸 tert-ブチルエステル
工程 i) SOCl2 50 mL 中の5-ニトロ-2-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-安息香酸 (5 g; 20.2 ミリモル) の混合物を２時間にわたって還流して撹拌し、濃縮した。
工程 ii) 残渣をTHF 100 mLで希釈し、氷で冷却しながらTHF 100 mL中のNaOtBu (2.916 g; 30.35 ミリモル) の混合物に滴下し、それを室温で３時間撹拌した。濃縮後、残渣をDCM 100 mL で希釈し、水洗し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。
工程 iii) その粗物質をMeOH 100 mL、THF 100 mL及びPd/C (200 mg) と混合し、一夜にわたって水素化し (4 バール) 、濾過し、濃縮した。収量: 520 mg (94%); [M-tBu]+ = 217; HPLC: Rt = 1.54 分 (方法 CC-4)
(b)  N-4-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-3-ヒドロキシカルボニル-フェニル-2,6-クロロ-3-[(2,2,2- トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ]メチル-ベンズアミド
工程 i)実施例6bと同様にしてSOCl2 100 mL中で2,6-ジクロロ-3-[(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ]メチル-安息香酸 (2.293 g; 5.76 ミリモル) を用いて調製した。
工程 ii)その酸クロリドをMeCN 100 mLと混合し、MeCN 100 mL 中の5-アミノ-2-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-安息香酸 tert-ブチルエステル (1.5 g; 5.49 ミリモル) 、DIPEA (2.833 mL; 16.47 ミリモル) の混合物に滴下し、それを室温で３時間撹拌し、濃縮した。 
工程 iii) 残渣をDCM 100 mL 、H2O 5 mL及びTFA 100 mLで希釈し、室温で３日間撹拌し、濃縮し、分取HPLCにより精製した。
収量: 1.68g (55%); [M+H]+ = 557 HPLC; Rt = 1.92 分 (方法 CC-9)
(c)  N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(4-フルオロ-3-クロロフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2,6-ジクロロ-3-[(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ]メチル-ベンズアミド
実施例82b と同様にしてMeCN 2 mL中の1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミン (25 μL; 0.19 ミリモル) 、N-4-(2,2-ジフルオロ-エトキシ)-3-ヒドロキシカルボニル-フェニル-2,6-クロロ-3-[(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジメチル-エチル)カルボニルアミノ]メチル-ベンズアミド (56 mg; 0.1 ミリモル) 及びMeCN 1 mL 中の3-クロロ-4-フルオロアニリン (14.5 mg; 0.1 ミリモル) 、DIPEA (51.6 μL; 0.3 ミリモル) を用いて調製した。収量: 30,2 mg (44%); C28H22Cl3F6N3O4 (684.84)
MS: [M+H]+ = 684; HPLC: Rt = 2.01 分 (方法 CC-4)
実施例 160
N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-[(2-メチル-1-メトキシ-エチル)カルボニルアミノ]メチル-ベンズアミド
【０２０８】
【化７２】
0005579862.tif 000076
【０２０９】
(a)  N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-アミノメチル-ベンズアミド
工程 i)実施例53c と同様にしてMeCN 20 mL 中で5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-2-クロロ-安息香酸 (1.8 g; 6.3 ミリモル) 、1-クロロ-N,N,2-トリメチルプロペニルアミン (1.25 mL; 9.45 ミリモル) 、5-アミノ-N-ブロモフェニル-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-ベンズアミド (2.33 g; 6.3 ミリモル) 、ピリジン (1.49 mL; 18.9 ミリモル) を用いて調製した。
工程 ii)残渣をジオキサン50 mL 及びジオキサン中の4 M HCl 50 mLと混合し、室温で３時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣を水100 mL及び25% NH3 水溶液10 mLと混合し、沈澱を濾過し、乾燥させた。
収量: 3,2 g (94%) MS: [M+H]+ = 538; HPLC Rt = 1.96 分 (方法 CC-6)
(b)  N-[4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2-クロロ-5-[(2-メチル-1-メトキシ-エチル)カルボニルアミノ]メチル-ベンズアミド
DMF 1 mL中のN-4-(2,2-ジフルオロエチル)オキシ-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-2-クロロ-5-アミノメチル-ベンズアミド (54 mg; 0.1 ミリモル) をDMF 1 mL中の2-メトキシ-2-メチル-プロピオン酸 (13.2 mg; 0.1 ミリモル) 、TEA (35 μL; 0.25 ミリモル) 及びTBTU (32 mg; 0.1 ミリモル) の混合物に添加し、それを室温で一夜撹拌した。その混合物を分取HPLCにより精製した。
収量:  23 mg (36%) C29H29BrClF2N3O5 (638.9);
MS: [M+H]+ = 638 HPLC: Rt = 1.67 分 (方法 CC-7)
実施例177
N-[4-(4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-3-(4-ブロモフェニル)アミノカルボニル-フェニル]-2,6-ジクロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル-ベンズアミド
【０２１０】
【化７３】
0005579862.tif 000077
【０２１１】
2,6-ジクロロ-5-(tert-ブチルカルボニルアミノ)メチル 安息香酸 (30.4 mg; 0.1 ミリモル) 及びSOCl2 2 mL の混合物を２時間にわたって還流して撹拌し、濃縮した。残渣をMeCN 2 mL で希釈し、MeCN 1 mL中の5-アミノ-N-(4-ブロモ-フェニル)-2-(4-トリフルオロメチル-ピペリジン-1-イル)-ベンズアミド (21 mg; 0.1 ミリモル) 及びDIPEA (50 μL; 0.29 ミリモル) の混合物に添加し、それを60℃で一夜撹拌した。その混合物をDMF 2 mL で希釈し、分取HPLCにより精製した。
収量:  2.2 mg (3 %); C32H32BrCl2F3N4O3 (728.4);
MS: [M+H]+ = 727; HPLC: Rt = 2.16 分 (方法 CC-4)
下記の実施例を上記方法と同様にして調製した。
【０２１２】
【化７４−１】
0005579862.tif 000078
【０２１３】
【化７４−２】
0005579862.tif 000079
【０２１４】
【化７４−３】
0005579862.tif 000080
【０２１５】
【化７４−４】
0005579862.tif 000081
【０２１６】
【化７４−５】
0005579862.tif 000082
【０２１７】
【化７４−６】
0005579862.tif 000083
【０２１８】
【化７４−７】
0005579862.tif 000084
【０２１９】
【化７４−８】
0005579862.tif 000085
【０２２０】
【化７４−９】
0005579862.tif 000086
【０２２１】
【化７４−１０】
0005579862.tif 000087
【０２２２】
【化７４−１１】
0005579862.tif 000088
【０２２３】
【化７４−１２】
0005579862.tif 000089
【０２２４】
【化７４−１３】
0005579862.tif 000090
【０２２５】
【化７４−１４】
0005579862.tif 000091
【０２２６】
【化７４−１５】
0005579862.tif 000092
【０２２７】
【化７４−１６】
0005579862.tif 000093
【０２２８】
【化７４−１７】
0005579862.tif 000094
【０２２９】
【化７４−１８】
0005579862.tif 000095
【０２３０】
【化７４−１９】
0005579862.tif 000096
【０２３１】
* MS = 質量スペクトル  これらの質量スペクトル中で、高い相対的強さを有する唯一のm/z-ピークを挙げる。質量スペクトルデータが示される全ての化合物につき、同位元素パターンは所定の化合物中に存在する元素の自然の出現と一致する。