(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
およそ８．０、１０．０、１０．２、１０．６、１１．９、１２．４、１２．７、１５．０、１６．１、１６．６、１９．５、２０．２、２０．６、２０．７、２１．９、２３．０、２３．９、及び２５．０度２θに特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、式（Ｉ）の本質的に溶媒及び溶媒和物を含まないアバカビルの結晶形態。
0005468553.tif 000007
【請求項２】
１６．２、１７．２、１７．３、２１．１、２１．４、２１．６、２２．４、２２．５、２４．２、２４．９、２５．５、２６．４、２６．８及び２７．２に特徴的ピークを更に含む、請求項１に記載のアバカビルの結晶形態。
【請求項３】
請求項１又は２に記載したアバカビルの結晶形態の調製方法において、
ａ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルコール、ジクロロメタン、アセトニトリル／水、及びその混合物から選択される溶媒系中の上記化合物の溶液からアバカビルを結晶化させる工程；
ｂ）先の工程において出現するアバカビル塩基の結晶形態を単離する工程；及び
ｃ）このようにして得られたアバカビルの結晶形態から溶媒を除去する工程
を含むことを特徴とする方法。
【請求項４】
溶媒系が、メタノール、エタノール、及びイソプロパノールからなる群から選択される（Ｃ１−Ｃ４）−アルコールである請求項３に記載の調製方法。
【請求項５】
アバカビルの（Ｃ１−Ｃ４）−アルコール溶液に貧溶媒として（Ｃ５−Ｃ８）−アルカンを加えることを更に含む請求項３又は４に記載の調製方法。
【請求項６】
アルカンがｎ−ペンタンである請求項５に記載の調製方法。
【請求項７】
請求項１又は２に記載の本質的に溶媒を含まない結晶形態への出発アバカビルの転化に必要な時間の間、２０−５０℃からなる温度でアセトニトリル中へアバカビルを分散させることを含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載のアバカビルの結晶形態の調製方法。
【請求項８】
アセトニトリル中へのアバカビルの分散が、３０−４０℃からなる温度で実施される請求項７に記載の調製方法。
【請求項９】
薬学的に許容可能な酸とのアバカビルの反応による、あるいはアバカビルの塩と有機又は無機塩との反応による、アバカビルの薬学的に許容可能な塩への転化を更に含む請求項
３から８の何れか一項に記載の調製方法。
【請求項１０】
請求項１又は２に記載の本質的に溶媒を含まないアバカビルの結晶形態を、適切な量の薬学的賦形剤又は担体と共に含有する医薬組成物。
【請求項１１】
ＨＩＶ感染の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための、請求項１又は２に記載の本質的に溶媒を含まないアバカビルの結晶形態の使用。
【請求項１２】
ＨＩＶ感染の治療及び／又は予防における使用のための、請求項１又は２に記載の本質的に溶媒を含まないアバカビルの結晶形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アバカビル塩基の結晶形態、その調製のための方法、治療的に活性な成分としてのその使用、及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アバカビルは、｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−シクロペンタ−２−エニル｝メタノール、ＣＡＳ番号１３６４７０−７８−５の国際一般名称（ＩＮＮ）である。アバカビル及びその治療的に許容可能な塩、特にヘミ硫酸塩は、ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２の強力な選択的阻害剤としてよく知られており、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の治療に使用することができる。
【０００３】
アバカビルの構造は式（Ｉ）に相当する：
0005468553.tif 000002
【０００４】
欧州特許出願公開第４３４４５０号には、アバカビルとその塩を含む９−置換−２−アミノプリン類、その調製方法、これら化合物を使用する医薬組成物が開示されている。
【０００５】
アバカビルの様々な調製方法が従来から知られている。そのある方法では、アバカビルは、適当なピリミジン化合物から出発し、それを糖類似体残基とカップリングさせた後、環化させてイミダゾール環を形成し、最後にプリン環の６位にシクロプロピルアミノ基を導入することによって得られる。
【０００６】
欧州特許出願公開第４３４４５０号の教示によれば、アバカビル塩基は、アセトニトリル（ＡＣＮ）を使用する倍散により又はクロマトグラフィーによって最終的に単離され、ついで対応する酸との反応によってアバカビルの塩に転化されうる。かかる単離方法（倍散及びクロマトグラフィー）は、工業的用途には適していないので、通常実験室規模に限定されている。更に、アセトニトリルを使用する倍散によるアバカビル塩基の単離はガム状固体（実施例７）を生じ、クロマトグラフィーによる単離（メタノール／酢酸エチルから溶離）は固体発泡体を生じる（実施例１９又は２８）。
【０００７】
他の文献もまた倍散又はクロマトグラフィーによるアバカビルの分離を記述しているが、常にガム状固体又は固体発泡体が得られており（国際公開第９９２１８６１号及び欧州特許出願公開第７４１７１０号を参照)、工業的規模で操業するのは困難である。
【０００８】
国際公開第９８５２９４９号はアセトンから単離されるアバカビルの調製を記述している。この文献によれば、アバカビル遊離塩基の製造は、溶媒を捕捉する非晶質固体を生じ、よって大規模な精製や、更なる精製手順を伴わない製剤化には適していない（国際公開第９８５２９４９号の第１頁を参照）。他の文献もまたアセトンからのアバカビルの獲得について記述している（Susan M. Daluge等, Nucleosides, nucleotides and nucleic acids 2000, vol. 19, pp. 297-327；国際公開第９９３９６９１号又は国際公開第２００８０３７７６０号を参照）。最後の文献には酢酸エチルからのアバカビルの調製もまた記載されている。これらの文献の幾つかでは、得られたアバカビルが固体であることは記載されているが、得られた化合物が非晶質であるか又はその格子中に溶媒を捕捉しているかという事実については何ら言及されていない。アセトンからのアバカビルの調製を再現すると、アバカビルのアセトン溶媒和物が得られることが示され、これは、溶媒を捕捉するという事実に関して国際公開第９８５２９４９号と一致している。国際公開第２００８０３７７６０号に記載されたような酢酸エチルからのアバカビルの結晶化では、自然に変化して数時間後に褐色のガムを生じるアバカビルの酢酸エチル溶媒和物が得られることが示された。
【０００９】
相当量の有機溶媒を含む医薬の製剤化は、その受容者への潜在的な溶媒毒性と溶媒の関数としての医薬の効力の変化のために受け入れることができない。
【００１０】
国際公開第９８５２９４９号には、アバカビルの塩、特に従来から知られているアバカビル塩基に関して改善された物理特性を示すヘミ硫酸塩の使用が提案されている。上記特性により工業的規模での塩の製造と、特に薬学的製剤の調製のためのその使用が可能になる。しかしながら、アバカビルの塩の調製は、塩を調製するという余分なプロセス工程を含み、化合物の製造コスト及び時間を増大させる。一般に、アバカビル遊離塩基は塩の調製のための前躯体化合物である。よって、塩の調製に使用される調製プロセスに応じて、アバカビル遊離塩基の単離工程がまた実施されなければならない。
【００１１】
よって、医薬製剤中で直接的に薬学的に活性な成分として使用するか、又は所望される場合は続いてその薬学的に許容可能な塩に転化するために、工業的規模での操業に適したアバカビル塩基の新たな固体形態を見出す必要性が尚も存在している。
【００１２】
更に、薬学的に活性な成分の異なった固体形態は異なった特性を有する場合があり、製造方法とまた薬理学においてもある種の利点をもたらす。よって、新しい固体形態の発見は、ある形態が一タイプの製剤により適し、他の形態は他の異なった製剤に適するので、製造方法の効率の明らかな改善及び／又は活性成分の薬学的製剤の特性の改善に寄与しうる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】欧州特許出願公開第４３４４５０号
【特許文献２】国際公開第９９２１８６１号
【特許文献３】欧州特許出願公開第７４１７１０号
【特許文献４】国際公開第９８５２９４９号
【特許文献５】国際公開第９９３９６９１号
【特許文献６】国際公開第２００８０３７７６０号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Susan M. Daluge等, Nucleosides, nucleotides and nucleic acids 2000, vol. 19, pp. 297-327
【発明の概要】
【００１５】
本発明者等は、改善された物理特性を有し、よって先に述べた課題の幾つかを解消する本質的に溶媒を含まないアバカビル結晶形態を見出した。我々の知る限りでは、これは、本質的に溶媒を含まないアバカビル塩基の最初の結晶形態である。 特に、本発明者等は、本質的に溶媒を含まず、安定で、取り扱いが容易な形態Ｉと命名した結晶形態と、再現性のあるその調製方法を見出した。この新規な形態は溶媒を捕捉しない。溶媒を捕捉するアバカビルの固体形態、特にアセトン又は酢酸エチルを含む形態は、従来から知られているが、アバカビルの対応する固体形態中に存在するアセトン又は酢酸エチルのその量は薬学でのその使用には許容され得ない。また、比較例１において例証されるように、アバカビルの酢酸エチル溶媒和物は室温では安定していない。
【００１６】
更に、ガム状固体又は固体発泡体である欧州特許出願公開第４３４４５０号、国際公開第９９２１８６１号、及び欧州特許出願公開第７４１７１０号に記載のアバカビルと比較して、本質的に溶媒を含まないアバカビル結晶形態の改善された物理特性は、改善された加工特性をもたらし、医薬製剤の調製において使用するのに適した化合物を提供する。
【００１７】
従って、溶媒を捕捉せず、結晶化する能力を持ち、容易に濾過されるアバカビルの新規な結晶形態、その調製方法、治療的に活性な薬剤としてのその使用及びそれを含有する薬学的組成物を提供することは当該技術に対する有意な貢献である。
【００１８】
疑義を避けるために、ここで使用される場合、アバカビル、アバカビル塩基、又はアバカビル遊離塩基なる用語は、以下の式（Ｉ）の化合物｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−アミノ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−シクロペンタ−２−エニル｝メタノールを区別なく指すために使用する。
【００１９】
よって、本発明の一態様によれば、式（Ｉ）の本質的に溶媒を含まないアバカビルの結晶形態が提供される。
0005468553.tif 000003
【００２０】
およそ８．０、１０．０、１０．２、１０．６、１１．９、１２．４、１２．７、１５．０、１６．１、１６．６、１９．５、２０．２、２０．６、２０．７、２１．９、２３．０、２３．９、及び２５．０度２θに特徴的ピークを含む粉末Ｘ線回折図（粉末Ｘ線回折像）を有することを特徴とする式（Ｉ）の溶媒を本質的に含まないアバカビルの結晶形態がまた提供される。この新規な結晶形態は形態Ｉを命名する。
【００２１】
本発明の他の態様は、上に定義したアバカビルの結晶形態Ｉの調製方法において、ａ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルコール、ジクロロメタン、アセトニトリル／水、及びその混合物から選択される溶媒系中の上記化合物の溶液からアバカビルを結晶化させる工程；ｂ）先の工程において出現するアバカビル塩基の結晶形態を単離する工程；及びｃ）このようにして得られたアバカビルの結晶形態から溶媒を除去する工程を含むことを特徴とする方法に関する。あるいは、本発明のアバカビルの結晶形態Ｉは、３０−４０℃の温度で本発明の結晶形態Ｉへのアバカビルの転化に必要な期間、アセトニトリル中へアバカビルを分散させることを含む調製プロセスによって得ることができる。一般に、それは少なくとも３０分分散される。
【００２２】
本発明の他の態様は、上述の本質的に溶媒を含まないアバカビルの結晶形態の治療的有効量を活性成分として、適切な薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と共に含有する医薬組成物に関する。
【００２３】
最後に、本発明の他の態様は、ＨＩＶ感染の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための、上述した本質的に溶媒を含まないアバカビルの結晶形態の使用に関する。この態様はまたＨＩＶ感染の治療及び／又は予防に使用するための上述の本質的に溶媒を含まないアバカビルの結晶形態として表すこともできる。
【００２４】
本発明はまたＨＩＶ感染に罹っているか又は罹りやすいヒトを含む哺乳動物の治療及び／又は予防方法であって、上記患者に、本発明の本質的に溶媒を含まないアバカビルの結晶形態の治療的有効量を、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と共に投与することを含む方法にも関する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】本質的に溶媒を含まない本発明のアバカビルの結晶形態Ｉの粉末Ｘ線回折図（ＰＸＲＤ）パターンを示す。
【図２】本質的に溶媒を含まない本発明のアバカビルの結晶形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を示す。
【図３】単位胞中の独立の分子の標識スキームと共にアバカビル形態Ｉのオルテップ−プロット（５０％）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
特定の実施態様では、本質的に溶媒を含まないアバカビルの新規結晶形態は、表１及び図１に示される、２θ度単位である２θ（°）及びオングストロームでのｄ値であるｄ（Å）で表されるピークパターンを粉末Ｘ線回折図において示すことを特徴とする形態Ｉである。
0005468553.tif 000004
【００２７】
ＰＸＲＤはＣｕＫα１線（λ＝１．５４０６０Å）を照射して以下に開示された回折装置を使用して得る。固体の粉末回折パターンを獲得するために、ポリアセテート製の２つのホイルを使用して標準試料ホルダーでおよそ２０ｍｇの非操作試料を調製した。粉末回折パターンは、透過幾何学のＣｕＫα１線を使用するＤ８アドバンスシリーズ２θ／θ粉末回折システムで獲得した。該システムは、ＶＡＮＴＥＣ−１単一光子計数ＰＳＤ、ゲルマニウムモノクロメータ、９０位置オートチェンジャーサンプルステージ、固定発散スリット及びラジアルソーラー(soller)を備えている。使用されるプログラム：データ収集についてＤＩＦＦＲＡＣプラスＸＲＤコマンダーＶ２．５．１、評価についてＥＶＡ Ｖ．１２．０。
【００２８】
アバカビルのこの新規な結晶形態Ｉは、単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）によって得られる単結晶格子の次のデータを示す：
結晶系  単斜晶系
空間群  Ｐ２１
単位格子寸法：
ａ＝９．１９７５（５）Å          α＝９０°
ｂ＝１３．７０３３（７）Å        β＝１０９．０９６（３）°
ｃ＝１１．６０１８（５）Å        γ＝９０°
体積＝  １３８１．７８（１２Å３）
密度＝  １．３７６Ｍｇ／ｍ３
【００２９】
基本格子中に存在する２つの独立分子の配置の表示を図３に示す。
【００３０】
測定された結晶は、偏光を用いるＺｅｉｓｓ実体顕微鏡を使用して選択し、操作のための保護オイルとしてパーフルオロエーテル中に浸漬して不活性条件下で調製した。結晶構造の決定は、ＡＰＰＥＸ２ ４Ｋ ＣＣＤ面積検出器、ＭｏＫα線のＦＲ５９１回転陽極、モノクロメータとしてＭｏｎｔｅｌミラー及びＫｒｙｏｆｌｅｘ低温デバイス（Ｔ＝１００Ｋ）を備えたＢｒｕｋｅｒ−Ｎｏｎｉｕｓ回折装置を使用して実施した。フルスフィアーデータ収集オメガ及びファイスキャン。使用したプログラム：データ収集Ａｐｅｘ２ Ｖ．１．０−２２（Bruker-Nonius 2004）、データ整理Ｓａｉｎｔ＋Ｖｅｒｓｉｏｎ６．２２（Bruker-Nonius 2001）及び吸収修正ＳＡＤＡＢＳ Ｖ．２．１０（２００３）。結晶構造解は、ＳＨＥＬＸＴＬバージョン６．１０（Sheldrick, Universtitat Gottingen (Germany), 2000）で実行される直接法を使用して達成し、ＸＰプログラムを使用して可視化した。ついで、欠損した原子を差フーリエ合成から見出し、原子リストに加えた。全ての測定した強度を使用したＦＯ２に対する最小二乗法による精密化を、プログラムＳＨＥＬＸＴＬバージョン６．１０（Sheldrick, Universtitat Gottingen (Germany), 2000）を使用して実施した。異方性置換パラメータを含む全ての非水素原子を精密化した。
これらのデータは、新しい結晶形態がその結晶構造に溶媒を含んでおらず、よってそれが溶媒和物ではないことを裏付けている。
【００３１】
単結晶データからの理想的な粉末回折パターンの計算は、図１に示したものと一致していた。
よって、この形態は本質的に溶媒を含んでおらず、溶媒和を含まない。「本質的に溶媒を含まない」なる表現は、それが、溶媒の存在について関係する医薬仕様に準拠していることであることと理解される。溶媒を含まないということは、溶媒が生成物の結晶構造の一部を形成していないことが理解され、溶媒を溶媒和するということは、溶媒が生成物の結晶構造中に導入されることが理解される。
【００３２】
アバカビルの結晶形態Ｉは、およそ１５７℃に融解ピークを示すＤＳＣによってまた特徴付けられる（図２参照）。
ＤＳＣ分析はＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ８２２ｅで記録した。１−２ｍｇの試料を計量して、ピンホールを有する蓋部を持つ４０ｍＬのアルミニウム坩堝に入れ、窒素（５０ｍＬ／分）下で、１０℃／分の加熱速度で３０から２５０℃まで加熱した。データ収集と評価はソフトウェアＳＴＡＲｅを用いて行った。
【００３３】
上述のように、本発明のアバカビルの結晶形態Ｉは、ａ）（Ｃ１−Ｃ４）−アルコール、ジクロロメタン、アセトニトリル／水、及びその混合物から選択される溶媒系中の上記化合物の溶液からアバカビルを結晶化させる工程；ｂ）先の工程において出現するアバカビル塩基の結晶形態を単離する工程；及びｃ）このようにして得られたアバカビルの結晶形態から溶媒を除去する工程を含む方法によって調製することができる。
好ましい実施態様では、溶媒系は（Ｃ１−Ｃ４）−アルコールである。（Ｃ１−Ｃ４）−アルコールの例は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、及びイソブタノールを含む。好ましくは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコールは、メタノール、エタノール、及びイソプロパノールから選択される。
【００３４】
他の好ましい実施態様では、調製プロセスは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコール中のアバカビル溶液に貧溶媒を添加することを更に含む。好ましくは、貧溶媒は、（Ｃ５−Ｃ８）−アルカン、例えばシクロヘキサン、ヘプタン、ペンタン及びヘキサンである。より好ましい実施態様では、ｎ−ペンタンが（Ｃ１−Ｃ４）−アルコール中のアバカビル溶液に加えられる。
一般に、出発のアバカビルは、用いられる溶媒の沸点又は沸点に近い温度で溶解される。ついで、熱い溶液がゆっくりと冷却され、場合によっては貧溶媒を添加することができ、溶解したアバカビルを結晶化させ、得られた懸濁液は、撹拌しながら特定の時間、一般には一晩、その温度に維持される。得られた懸濁液は容易に撹拌される。
上清溶液からの生成物の分離は、濾過のような一般的な方法によって行うことができる。よって、固形物フィルターが直ぐに調製を容易にする。
【００３５】
残りの溶媒は、場合によっては真空下での、乾燥によって生成物から除去されうる。生成物はその結晶構造中に溶媒を閉塞しないので、また容易に乾燥される。
よって、本発明のアバカビルの結晶形態Ｉの物理的性質は調製プロセス全体を通じての操作を容易にする。更に、該プロセスは再現性があり、着実であり、よって容易に工業化できる。
【００３６】
アバカビルの結晶形態Ｉは、高収率で、９９％を越える高純度で得られる。同様に、それは高い光学的純度、つまり９９％以上の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）で得られる。
あるいは、アバカビルの結晶形態Ｉは、転換が完了するのに必要な時間の間、２０−５０℃からなる温度でのアセトニトリル中へのアバカビルの分散を含む調製プロセスによって得ることができる。一般に、それは少なくとも３０分分散される。好ましい実施態様では、アセトニトリル中へのアバカビルの分散は、３０−４０℃からなる温度で実施される。
【００３７】
本質的に溶媒を含まない本発明の新規結晶形態は、当該分野で知られている方法、例えば適切な溶媒中の対応する薬学的に許容可能な酸との反応により、あるいはアバカビルの塩と無機又は有機塩との間のイオン交換によって、薬学的に許容可能な塩に転換することができる。好ましくは、薬学的に許容可能な塩はヘミ硫酸塩である。
上記プロセスを実施するために最も適した条件は、当該分野の当業者によって考慮されるパラメータ、例えば出発材料の濃度、温度等に応じて変わる。これらは常套的な試験によって本明細書に記載した実施例の教唆を参酌して上記当業者によって容易に決定することができる。
【００３８】
本発明の医薬組成物は、溶媒を本質的に含まないアバカビルの結晶形態の治療的有効量を、適切な薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と共に含む。本発明の化合物は、通常は、標準的な薬学的実務に従って製剤化されうる。
本発明の溶媒を本質的に含まないアバカビルの結晶形態はＨＩＶ感染の治療及び／又は予防に有用である。
【００３９】
明細書及び特許請求の範囲において、「含む」なる語句及び該語句の変形語は、他の技術的な特徴、添加剤、成分又は工程を排除することを意図していない。当業者にとって、本発明の他の目的、利点及び特徴は、部分的には明細書を調べることにより、部分的には本発明の実施によって推論されうる。次の実施例は例示手段として提供するもので、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００４０】
実施例１：メタノールを溶媒として用いたアバカビル塩基の結晶形態Ｉの調製
アバカビル（１．００ｇ，約１７％のジクロロメタンを含む）を還流下でメタノール（２．２ｍＬ）に溶解させた。溶液をゆっくりと−５℃まで冷却し、得られた懸濁液を、穏やかに撹拌しながらその温度に一晩保った。混合物を濾過し、４０℃で減圧下（７−１０ｍｂａｒ）で４時間乾燥させて、白色固形物（０．５５ｇ，６６％収率，＜５０００ｐｐｍのメタノール）を得た。ＰＸＲＤ分析により図１に示す回折図形が得られた。
【００４１】
実施例２：エタノールを溶媒として用いたアバカビル塩基の結晶形態Ｉの調製
アバカビル（１．００ｇ，約１７％のジクロロメタンを含む）を還流下でエタノール（３．５ｍＬ）に溶解させた。溶液をゆっくりと−５℃まで冷却し、得られた懸濁液を、穏やかに撹拌しながらその温度に一晩保った。混合物を濾過し、４０℃で減圧下（７−１０ｍｂａｒ）で４時間乾燥させて、白色固形物（０．６３ｇ，７６％収率，＜５０００ｐｐｍのエタノール）を得た。ＰＸＲＤ分析により図１に示す回折図形が得られた。 
【００４２】
実施例３：イソプロパノールを溶媒として用いたアバカビル塩基の結晶形態Ｉの調製
アバカビル（１．００ｇ，約１７％のジクロロメタンを含む）を還流下でイソプロパノール（５．５ｍＬ）に溶解させた。溶液をゆっくりと−５℃まで冷却し、得られた懸濁液を、穏やかに撹拌しながらその温度に一晩保った。混合物を濾過し、４０℃で減圧下（７−１０ｍｂａｒ）で４時間乾燥させて、白色固形物（０．６７ｇ，８１％収率，＜５０００ｐｐｍのイソプロパノール）を得た。ＰＸＲＤ分析により図１に示す回折図形が得られた。
【００４３】
実施例４：イソプロパノールを溶媒として用いたアバカビル塩基の結晶形態Ｉの再結晶化
アバカビル（６．７１ｇ）の結晶形態を還流下でイソプロパノール（３０ｍＬ）に溶解させた。溶液をゆっくりと−５℃まで冷却し、得られた懸濁液を、穏やかに撹拌しながらその温度に一晩保った。混合物を濾過し、４０℃で減圧下（７−１０ｍｂａｒ）で４時間乾燥させて、白色固形物（６．０５ｇ，９０％収率，＜５０００ｐｐｍのイソプロパノール）を得た。ＰＸＲＤ分析により図１に示す回折図形が得られた。
【００４４】
実施例５：ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中でのアバカビル塩基の結晶形態Ｉの調製
一般手順：  アバカビル（４００−５００ｍｇ，約１７％のジクロロメタンを含む）を、６０℃で最少量のＡＣＮ・水混合物（表２）に溶解させた。得られた溶液を室温（ＲＴ）まで冷却し、結晶を濾過によって集め、４０℃で減圧下（５−１０ｍｂａｒ）で４時間乾燥させた。
【００４５】
結晶化条件を表２にまとめる。
0005468553.tif 000005
上記の全実験において、アバカビル塩基の結晶形態Ｉが得られた。残留溶媒量は１Ｈ−ＮＭＲにより定量した。得られた結晶形態は本質的に溶媒を含んでいなかった。
【００４６】
実施例６：貧溶媒添加での結晶化によるアバカビル塩基の結晶形態Ｉの調製
一般手順：  アバカビル（２００−５００ｍｇ，約１７％のジクロロメタンを含む）を、３５℃で最少量の溶媒に溶解させた。ついで、結晶化が観察されるまで、ｎ−ペンタンを溶液に加え、得られた懸濁液を室温まで冷却し、固形物を濾過し、４０℃で減圧下（５−１０ｍｂａｒ）で４時間乾燥させた。
【００４７】
結晶化条件を表３にまとめる。
0005468553.tif 000006
上記の双方の実験において、アバカビルの結晶形態Ｉが得られた。残留溶媒量は１Ｈ−ＮＭＲにより定量した。得られた結晶形態は本質的に溶媒を含んでいなかった。
【００４８】
実施例７：アセトニトリル中での分散によるアバカビル塩基の結晶形態Ｉの調製
アバカビル（２００−５００ｍｇ，約１７％のジクロロメタンを含む）を、３５℃で１１ｍＬのアセトニトリルに分散させた。得られた懸濁液を少なくとも３０分間上記温度に維持し、ついで分散液を室温まで冷却し、固形物を濾過し、４０℃で減圧下（５−１０ｍｂａｒ）で４時間乾燥させた。アバカビル塩基の結晶形態Ｉが得られた。溶媒量は１Ｈ−ＮＭＲにより定量した。残留溶媒：０．２％。得られた結晶形態は本質的に溶媒を含んでいなかった。
【００４９】
比較例１：酢酸エチル中におけるアバカビルの結晶化
アバカビル（１．５ｇ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）中で加熱して還流し、得られた溶液を０／５℃まで冷却した。得られたスラリーを濾過し、得られた固形物を、一定の重量になるまで４０℃で減圧下で乾燥させた。約１６％の酢酸エチルを含む白色固形物として１．２ｇ（６７％収率）のアバカビル溶媒和物が得られた。ＰＸＲＤ分析により図１に示すものとは異なる回折図形が得られた。溶媒量は１Ｈ−ＮＭＲにより定量した。数時間後、この固形物は自然に変化して褐色ガム状物が得られた。これは、得られた化合物が固体として不安定であることを意味している。
【００５０】
比較例２：アセトン中のアバカビルの結晶化（国際公開第９９３９６９１号の実施例４の再現）
アバカビル（２．５４ｇ）のエタノール溶液を減圧下で蒸留によって濃縮して乾固させた。アセトン（１２０ｍＬ）を加え、混合物を再濃縮して約１１ｍＬの液体容積を得た。得られた懸濁液を０／５℃に冷却し、固形物を濾過し、一定の重量になるまで室温で真空下で乾燥させ、約９．４％のアセトンを含む２．４０ｇのアバカビル溶媒和物（８６％収率）を得た。ＰＸＲＤ分析により図１に示すものとは異なる回折図形が得られた。溶媒量は１Ｈ−ＮＭＲにより定量した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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