(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又は医薬として許容されるその塩
【化１】
0005516397.tif 000212
（Ａ１及びＡ２の各々は、独立に、Ｎ又はＣＲ２であり（但し、Ａ１及びＡ２の１つ以下がＮである。）；
Ａ３、Ａ４、Ａ５及びＡ６の各々は、独立に、Ｎ又はＣＲ３であり（但し、Ａ３、Ａ４、Ａ５及びＡ６の２つ以下がＮである。）；
Ｌ１は、−Ｏ−、−ＮＲ４−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−又は−ＣＲ４Ｒ４であり（各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＣＮ−又はＣ１−６アルキルである。）；
Ｌ２は−ＮＲ４−であり（Ｒ４はＨ、ＣＮ又はＣ１−６アルキルである。）
Ａ７及びＡ８の各々は、独立に、Ｎであり；
Ｄ’は炭素原子の５員又は６員環であり、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を任意に含み、ならびに前記環は、Ｒ１の置換基のｎ個で独立に、任意に置換されており；
各Ｒ１は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ９又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
各Ｒ２は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の各々は、独立に、Ｒ９であり；
あるいは、Ｒ６又はＲ８の何れかは、独立に、Ｒ７及びそれらが結合している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１から３個のヘテロ原子を任意に含む、完全に飽和の又は部分的若しくは完全に不飽和の炭素原子の５員又は６員環を形成し、並びに該環はＲ９の１から４個の置換基で独立に、任意に置換されており；
各Ｒ９は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ＳＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ４Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４（ＣＯＯＲ１０）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０又は完全に飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式又は６から１２員の二環式環系であり、前記環系は炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル及び前記環系の環の各々はＲ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換され；
Ｒ１０は、Ｈ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は完全に飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式又は６から１２員の二環式環系であり、前記環系は炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル及び前記環系の環の各々は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換され；並びに
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
但し、（１）Ｄ’がフェニル環であり、Ａ１がＣＨであり、及びＡ２がＣＲ２である場合には、Ｒ２はＣＮでなく、又は（２）Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＮであり、及びＬ１が−ＮＲ４である場合には、Ｄ’は、
【化２】
0005516397.tif 000213
（Ｘ及びＹの一方はＮであり、並びにＸ及びＹの他方は任意に置換された炭素原子である。）
ではない。）。
【請求項２】
Ｄ’が
【化３】
0005516397.tif 000214
（Ｘ１はＯ、Ｓ又はＮＲ１であり、Ｘ２はＣＲ１又はＮであり、並びにＲ１及びｎは請求項１で定義されているとおりである。）
である、請求項１の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項３】
Ｌ１が−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ４−であり、Ｌ２が−ＮＲ４−であり、及び各Ｒ４が独立に請求項１に定義されているとおりである、請求項１の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ６が完全に飽和の又は部分的若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式又は６員から１２員の二環式環系であり、前記環系は炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル及び前記環系の環の各々がＲ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換されており；並びに
Ｒ７及びＲ８が、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１から３個のヘテロ原子を任意に含む、完全に飽和の又は部分的若しくは完全に不飽和の炭素原子の５員又は６員環を形成し、及び該環がＲ９の１から４個の置換基で独立に、任意に置換されている、
請求項１の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項５】
Ａ３、Ａ４、Ａ５及びＡ６の少なくとも１つが独立にＮである、請求項１の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項６】
Ａ３、Ａ４、Ａ５及びＡ６の各々が独立にＣＨである、請求項１の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項７】
Ａ１及びＡ２の各々が、独立にＣＲ２であり；
Ｌ１が、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ４−であり；
Ｌ２が、−ＮＲ４−であり；及び
Ｒ６が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はピラニルであり、これらの各々が、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換されている、
請求項１の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項８】
式ＩＩを有する請求項１の化合物又は医薬として許容されるその塩
【化４】
0005516397.tif 000215
（Ａ２は、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ａ３、Ａ４、Ａ５及びＡ６の各々は、独立に、Ｎ又はＣＲ３であり（但し、Ａ３、Ａ４、Ａ５及びＡ６の２つ以下がＮである。）；
Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ４−であり；
Ｄ’は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を任意に含む、炭素原子の５員又は６員環であり、並びに該環はＲ１の置換基のｎ個で独立に、任意に置換されており；
各Ｒ１は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ９又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ４はＨ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、完全に飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式又は６から１２員の二環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル及び前記環系の環の各々はＲ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換され；
Ｒ７及びＲ８の各々は、独立に、Ｒ９であり；
あるいは、Ｒ７及びＲ８は、独立に、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１から３個のヘテロ原子を任意に含む、完全に飽和の又は部分的若しくは完全に不飽和の炭素原子の５員又は６員環を形成し、及び該環はＲ９の１から４個の置換基で独立に、任意に置換されており；
各Ｒ９は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ＳＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ４Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４（ＣＯＯＲ１０）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０又は完全に飽和の若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式若しくは６から１２員の二環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル及び前記環系の環の各々はＲ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換され；
Ｒ１０は、Ｈ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は完全に飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式又は６から１２員の二環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル及び前記環系の環の各々は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換され；並びに
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
但し、（１）Ａ２がＮであり、及びＬ１が−ＮＲ４−である場合には、Ｄ’は、
【化５】
0005516397.tif 000216
（Ｘ及びＹの一方はＮであり、並びにＸ及びＹの他方は任意に置換された炭素原子である。）。
ではない。）。
【請求項９】
Ｄ’が、
【化６】
0005516397.tif 000217
（ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ１であり、並びにＲ１及びｎは請求項８で定義されているとおりである。）
であり；及び
Ｌ１が、−Ｏ−又は−Ｓ−である、
請求項８の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ６が、完全に飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式又は６から１２員の二環式環系であり、前記環系は炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル及び前記環系の環の各々はＲ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換され；並びに
Ｒ７及びＲ８は、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１から３個のヘテロ原子を任意に含む、完全に飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の炭素原子の５員又は６員環を形成し、及び該環はＲ９の１から４個の置換基で独立に、任意に置換されている、
請求項９の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１１】
式ＩＩＩを有する請求項１の化合物又は医薬として許容されるその塩
【化７】
0005516397.tif 000218
（Ａ１及びＡ２の一方はＮであり、並びにＡ１及びＡ２の１つの他方はＣＲ２であり；
Ａ３、Ａ４、Ａ５及びＡ６の各々は、独立に、Ｎ又はＣＲ３であり（但し、Ａ３、Ａ４、Ａ５及びＡ６の２つ以下がＮである。）；
Ｌ１は、−Ｏ−、−ＮＲ４−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−又は−ＣＲ４Ｒ４であり（各Ｒ４は、独立に、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。）；
Ｌ２は−ＮＲ４−であり（Ｒ４はＨ又はＣ１−６アルキルである。）；
各Ｒ１は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ９又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ６は、Ｒ９であり；
各Ｒ９は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ＳＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ４Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４（ＣＯＯＲ１０）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０又は完全に飽和の若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式若しくは６から１２員の二環式環系であり、前記環系は炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル及び前記環系の環の各々はＲ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換され；
Ｒ１０は、Ｈ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は完全に飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式又は６から１２員の二環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル及び前記環系の環の各々は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換され；並びに
ｎは、０、１、２、３又は４である。）。
【請求項１２】
Ａ１がＣＲ２であり、及びＡ２がＮであり；
Ａ３、Ａ４、Ａ５及びＡ６の各々が、独立に、ＣＲ３であり；
Ｌ１が、−Ｏ−、−ＮＲ４−又は−Ｓ−であり；
Ｌ２が、−ＮＲ４−であり；
各Ｒ１が、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン又はイソプロピルアミンであり；
各Ｒ３が、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン又はイソプロピルアミンであり；
各Ｒ４が、独立に、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；及び
Ｒ６が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はピラニルであり、これらの各々が、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換されている、
請求項１１の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１３】
Ａ１がＣＲ２であり、及びＡ２がＮであり；
Ａ３、Ａ４、Ａ５及びＡ６の１つがＮであり、並びにＡ３、Ａ４、Ａ５及びＡ６の残りがそれぞれＣＲ３であり；
Ｌ１が、−Ｏ−、−ＮＲ４−又は−Ｓ−であり；
Ｌ２が、−ＮＲ４−であり；
各Ｒ１が、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン又はイソプロピルアミンであり；
各Ｒ３が、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン又はイソプロピルアミンであり；
各Ｒ４が、独立に、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；及び
Ｒ６が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はピラニルであり、これらの各々が、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換されている、
請求項１１の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−フタラジンアミン；
４−エチル−Ｎ−（６−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−３−ピリジニル）−６−フェニル−３−ピリダジンアミン；
４−（（４−（（４−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−フタラジニル）アミノ）フェニル）オキシ）−７−キノリンカルボニトリル；
Ｎ−（3−フルオロ−４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（（６，7−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル）オキシ）フェニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−２−ピリジニル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（７−（メチルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−フェニル−１−フタラジニル）−１，４−ベンゼンジアミン；
Ｎ−３−（メチルオキシ）−８−（（４−（（４−（４−メチルフェニル）−１−フタラジニル）メチル）フェニル）オキシ−１，５−ナフチリジン；
Ｎ−（６−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−３−ピリジニル）−４−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−フタラジンアミン；
４−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
４−（（４−（（４−（４−（メチルオキシ）フェニル−１−フタラジニル）アミノ）フェニル）オキシ）−７−キノリンカルボニトリル；
４−（1−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル）フェニル)−１−フタラジンアミン；
４−（（４−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル−１−フタラジニル）アミノ）フェニル）オキシ）−７−キノリンカルボニトリル；
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
４−（3−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
４−（3−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
４−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン。
Ｎ−（４−（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）フェニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミン；
４−（1−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
４−エチル−Ｎ−（4−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−６−（５−メチル−２−チエニル）−３−ピリダジンアミン；
４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（５−ピリミジニル)−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−アミン；
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン。
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−３−ピリジニル）−１−フタラジンアミン；
４−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
４−（６−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
４−（（４−（（４−（４−クロロフェニル）−１−フタラジニル）アミノ）フェニル）チオ）−７−キノリンカルボニトリル；
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン。
８−（（４−（（４−（４−（クロロフェニル）−１−フタラジニル）アミノ）フェニル）オキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）チオ）フェニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニル）−４−（４−メチルチオフェン−２−イル）フタラジン−１−アミン；
４−エチル−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニル）−６−フェニルピリダジン−３−アミン；
６−（４−クロロフェニル）−４−エチル−Ｎ−（６−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−アミン；
６−（４−クロロフェニル）−４−エチル−Ｎ−（６−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−（４−（（６−（メチルオキシ）−４−キノリニル）チオ）フェニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（（２−（３−メチル−１，２，４，−オキサジアゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）チオ）フェニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミン；及び
４−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）チオ）フェニル）−１−フタラジンアミン
から選択される化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１５】
医薬として許容される賦形剤及び請求項１から１４の何れかに記載の化合物の有効量を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
癌の治療用の医薬の製造のための、請求項１から１４の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
固形腫瘍のサイズを縮小させるための医薬の製造のための、請求項１から１４の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
膀胱、乳房、大腸、腎臓、肝臓、肺小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺及び皮膚の癌、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫から選択されるリンパ系の造血性腫瘍、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病から選択される骨髄系の造血性腫瘍、繊維肉腫及び横紋筋肉腫から選択される間葉起源の腫瘍、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及びシュワン細胞腫から選択される中枢及び末梢神経系の腫瘍、若しくは悪性黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉種、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌及びカポジ肉腫又はこれらの組み合わせから選択される固形腫瘍又は血液由来の腫瘍から選択される細胞増殖疾患の治療用医薬の製造のための、請求項１から１４の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１から１４の何れかに記載の化合物を調製する方法であって、
式Ｉの化合物を作製するために、式Ａの化合物
【化８】
0005516397.tif 000219
を式Ｂの化合物
【化９】
0005516397.tif 000220
（式Ａの化合物のＡ８及びＲ６−８並びに式Ｂの化合物のＡ１、Ａ２、Ｄ’、Ｌ１、Ｒ１、Ａ３−６及びｎは、請求項１に定義されているとおりである。）
と反応させる工程を含む、方法。
【請求項２０】
Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（３−フルオロ−４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−２−ピリジニル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（６−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−３−ピリジニル）−４−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−フタラジンアミン；
４−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−フタラジンアミン；
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
４−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）チオ）フェニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミン；及び
４−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）チオ）フェニル）−１−フタラジンアミン
から選択される化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２１】
４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミンである請求項２０の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２２】
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミンである請求項２０の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２３】
Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）チオ）フェニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミンである請求項２０の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２４】
医薬として許容される賦形剤及び請求項２０から２３の何れかに記載の化合物の有効量を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
膀胱、乳房、大腸、腎臓、肝臓、肺小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺及び皮膚の癌、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫から選択されるリンパ系の造血性腫瘍、急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病から選択される骨髄系の造血性腫瘍、繊維肉腫及び横紋筋肉腫から選択される間葉起源の腫瘍、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及びシュワン細胞腫から選択される中枢及び末梢神経系の腫瘍、若しくは悪性黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉種、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌及びカポジ肉腫又はこれらの組み合わせから選択される固形腫瘍又は血液由来の腫瘍から選択される細胞増殖疾患の治療用医薬の製造のための、請求項２０から２３の何れかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００７年４月５日に出願された米国仮出願６０／９２２，２０５号（参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。）の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、薬剤の分野に関し、より具体的には、オーロラキナーゼを調節するのに有用な化合物及び組成物、並びに細胞増殖を管理し、及び癌を治療するための使用及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌は、人類を冒す最も一般的な病気の１つであり、世界中で主要な死因となっている。ここ２０年にわたって、多くの異なる癌の１つ又はそれ以上に対する効果的な処置又は治療を見出す試みの中で、多くのグループが莫大な時間、努力及び金銭をつぎ込んできた。しかしながら、今日まで、利用可能な癌の治療及び療法のうち、何らかの大きな成功を収めているものは僅かである。
【０００４】
癌は、しばしば、制御されない細胞増殖によって特徴付けられる。細胞周期を通じて増殖の進行を調節する、細胞経路にとって必要な１つ又はそれ以上の遺伝子に対する損傷は、通例、細胞増殖の正常な制御の喪失を引き起こす。これらの遺伝子は、タンパク質のリン酸化など、細胞周期の進行及び細胞増殖をもたらす一連の現象に関与する様々なタンパク質をコードしている。細胞周期のカスケード、及び特にタンパク質のリン酸化において役割を果たす様々なキナーゼタンパク質が同定されている。
【０００５】
細胞周期、従って、細胞増殖において役割を果たことが見出されたタンパク質の１つのクラスは、タンパク質のオーロラキナーゼファミリーである。オーロラキナーゼは、細胞周期の有糸分裂期の間、タンパク質のリン酸化において重要な役割を果たすタンパク質のセリン／スレオニンキナーゼファミリーの酵素である。オーロラＡ、オーロラＢ及びオーロラＣ（それぞれ、一般的にオーロラ２、オーロラ１及びオーロラ３とも称される。）というオーロラキナーゼファミリーの３つの公知のメンバーが存在する。
【０００６】
各オーロラキナーゼのメンバーの哺乳動物細胞周期での具体的な機能が研究されてきた。オーロラ−Ａは、中間期の間、中心体に局在化されており、中心体の成熟にとって重要であり、紡錘糸の集合の間に分離を維持する。オーロラ−Ｂは、中期まで、細胞周期のＧ２期において動原体に局在化しており、後期後に中心体に移転する。オーロラ−Ｃは、減数分裂中にのみ機能すると考えられていたが、より最近になって、オーロラ−Ｂとより密接に関連することが見出され、有糸分裂において幾つかの重複する機能及び類似の局在化パターンを示す。各オーロラキナーゼは、高度に保存された触媒ドメイン及びサイズが変動する極めて短いＮ末端ドメインを含む共通の構造を共有しているようである。（Ｒ．  Ｇｉｅｔ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｐｒｉｇｅｎｔ，  Ｊ．  Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．，１１２：３５９１−３６０１（１９９９）を参照されたい。）。
【０００７】
オーロラキナーゼは、癌の治療に対する実行可能な標的であると思われる。オーロラキナーゼは、大腸、乳房、肺、膵臓、前立腺、膀胱、頭部、頚部、子宮頚部及び卵巣の癌など、癌の様々な種類において過剰発現されている。オーロラ−Ａ遺伝子は、乳房、大腸、卵巣、肝臓、胃及び膵臓癌の一部で見出されるアンプリコンの一部である。オーロラ−Ｂは、多くの主要な腫瘍の種類においても過剰発現されていることが見出されている。げっ歯類の繊維芽細胞中でのオーロラ−Ｂの過剰発現は形質転換を誘導し、オーロラ−Ｂが発癌性であることを示唆している。より最近になって、オーロラ−ＢのｍＲＮＡ発現が、ヒト乳癌での染色体の不安定性と関連付けられた。（Ｙ．  Ｍｉｙｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ，  ９２：３７０−３７３（２００１））。
【０００８】
さらに、複数のグループによって、オーロラキナーゼの１つ又はそれ以上の阻害が、複数の腫瘍細胞株において細胞増殖を阻害し、アポトーシスを誘発することが示された。特に、オーロラの阻害は、細胞周期を停止させ、アポトーシスを介して、プログラム化された細胞死を促進することが見出された。従って、オーロラキナーゼタンパク質の阻害剤を見出すことには大きな関心が存在する。
【０００９】
従って、オーロラキナーゼの阻害は、新しい抗癌剤の開発のための有望なアプローチと認められてきた。例えば、ＷＯ０４／０３９７７４はオーロラキナーゼの阻害を介して癌を治療するためのアザ−キナゾリノンを記載し、ＷＯ０４／０３７８１４はオーロラ−２キナーゼの阻害を介して癌を治療するためのインダゾリノンを記載し、ＷＯ０４／０１６６１２はオーロラキナーゼの阻害を介して癌を治療するための２，６，９−置換されたプリン誘導体を記載し、ＷＯ０４／０００８３３はオーロラによって媒介される疾病を治療するのに有用な三及び四置換されたピリミジン化合物を記載し、ＷＯ０４／０９２６０７はオーロラキナーゼのアゴニスト又はアンタゴニストとして化合物をスクリーニングし、設計し、評価するのに有用な結晶を記載し、米国特許第６，９１９，３３８号及びＷＯ０３／０５５４９１号は、それぞれ、オーロラ−２キナーゼの阻害剤として、置換されたキナゾリン誘導体を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際特許公報ＷＯ０４／０３９７７４号
【特許文献２】国際特許公報ＷＯ０４／０３７８１４号
【特許文献３】国際特許公報ＷＯ０４／０１６６１２号
【特許文献４】国際特許公報ＷＯ０４／０００８３３号
【特許文献５】国際特許公報ＷＯ０４／０９２６０７号
【特許文献６】米国特許第６，９１９，３３８号明細書
【特許文献７】国際特許公報ＷＯ０３／０５５４９１号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｒ．  Ｇｉｅｔ  ａｎｄ  Ｃ．  Ｐｒｉｇｅｎｔ，  Ｊ．  Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．，１１２、１９９９年、ｐｐ．３５９１−３６０１
【非特許文献２】Ｙ．Ｍｉｙｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔ．Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ，  ９２、２００１年、ｐｐ．３７０−３７３
【発明の概要】
【００１２】
発明の簡単な説明
本発明は、オーロラキナーゼ酵素の１つ又はそれ以上を調節するのに有用な、並びに癌を含むオーロラキナーゼによって媒介される症状及び／又は疾病を治療するのに有用な化合物の新規クラスを提供する。本発明の一実施形態において、化合物（医薬として許容されるその塩を含む。）は、式Ｉによって一般的に定義される。
【００１３】
【化１】
0005516397.tif 000002
（Ａ１−８、Ｄ’、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ６−８及びｎは、本明細書に定義されている。）
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、上記式Iと構造が類似する式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物を提供する。
【００１５】
本発明は、式ＩからＩＶの化合物を作製する方法及びこのような方法において有用な中間体も提供する。
【００１６】
本発明によって提供される化合物は、オーロラキナーゼ調節活性、特に、オーロラキナーゼ阻害活性を有する。この目的のために、本発明は、オーロラキナーゼによって媒介される疾病及び疾患（癌を含むが、これに限定されない。）の治療的、予防的、短期的又は長期的治療のための医薬組成物又は医薬の調製及び製造における、これらの化合物及び医薬として許容されるその塩の使用も提供する。従って、本発明の化合物は、抗癌薬の製造において有用である。例えば、一実施形態において、本発明は、医薬として許容される少なくとも１つの担体、佐剤又は希釈剤とともに、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物の治療的有効量を含む医薬組成物（本明細書では、医薬とも称される。）を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の一実施形態において、オーロラキナーゼ並びに癌及び炎症を含む関連疾患を治療するのに有用な化合物は、式Ｉ又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、医薬として許容される塩若しくはプロドラッグによって定義される。
【００１８】
【化２】
0005516397.tif 000003
（Ａ１及びＡ２の各々は、独立に、Ｎ又はＣＲ２であり（但し、Ａ１及びＡ２の１つ以下はＮである。）；
Ａ３、Ａ４、Ａ５及びＡ６の各々は、独立に、Ｎ又はＣＲ３であり（但し、Ａ３、Ａ４、Ａ５及びＡ６の２つ以下はＮである。）；
Ｌ１及びＬ２の各々は、独立に、−Ｏ−、−ＮＲ４−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−又は−ＣＲ４Ｒ４であり（各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＣＮ−又はＣ１−６アルキルである。）；
Ａ７及びＡ８の各々は、独立に、Ｎ又はＣＲ５である（但し、Ａ７及びＡ８の少なくとも１つはＮである。）；
Ｄ’は炭素原子の５員又は６員環であり、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を任意に含み、前記環は、Ｒ１の置換基のｎ個で独立に、任意に置換されており；
各Ｒ１は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９又は完全に飽和の又は部分的若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式、６員から１２員の二環式又は７員から１４員の三環式環系であり、前記環系は炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子、二環式の場合には１から６個のヘテロ原子又は三環式の場合には１から９個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル及び前記環系の環はＲ９の１から５個の置換基で独立に任意に置換され；
各Ｒ２は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の各々は、独立に、Ｒ９であり；
あるいは、Ｒ６又はＲ８の何れかは、独立に、Ｒ７及びそれらが結合している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１から３個のヘテロ原子を任意に含む、完全に飽和の又は部分的若しくは完全に不飽和の炭素原子の５員又は６員環を形成し、並びに該環はＲ９の１から４個の置換基で独立に、任意に置換されており；
Ｒ９は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ＳＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ４Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４（ＣＯＯＲ１０）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０又は完全に飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式又は６から１２員の二環式環系であり、前記環系は炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環はＲ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換され；
Ｒ１０は、Ｈ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は完全に飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式又は６から１２員の二環式環系であり、前記環系は炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換され；並びに
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
但し、（１）上式（Ｉ）中において、Ｄ’がフェニル環であり、Ａ１がＣＨであり、及びＡ２がＣＲ２である場合には、Ｒ２はＣＮでなく、又は（２）Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＮであり、及びＬ１が−ＮＲ４である場合には、Ｄ’は、
【００１９】
【化３】
0005516397.tif 000004
（Ｘ及びＹの一方はＮであり、並びにＸ及びＹの他方は任意に置換された炭素原子である。）
ではない。）
【００２０】
従って、上記実施形態は、キノリンＤ環化合物を含むが、本発明は、Ａ１又はＡ２の何れかが独立にＣＲ２である場合に、Ｒ２がシアノ基である式Ｉの化合物を包含しない。さらに、本発明は、Ｄ環が、Ａ１をＣＨとして有し及びＡ２をＮとして有するピリミジン環であるが、Ｄ’環が
【００２１】
【化４】
0005516397.tif 000005
（Ｘ及びＹの一方はＮであり、並びにＸ及びＹの他方は任意に置換された炭素原子である。）
である式Ｉの化合物を含まない。
【００２２】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ａ１がＮであり、及びＡ２がＣＲ２である化合物を含む。
【００２３】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ａ１がＣＲ２であり、及びＡ２がＮである化合物を含む。
【００２４】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ａ１及びＡ２の各々が独立にＣＲ２である化合物を含む。
【００２５】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ａ１及びＡ２の各々が独立にＣＲ２（Ｒ２はＨ又はハロゲンの何れかである。）である化合物を含む。
【００２６】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｄ’が炭素原子の５員環であり、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１から３個のへテロ原子を任意に含み、並びに前記環がＲ１の置換基のｎ個で独立に、任意に置換されている化合物を含む。
【００２７】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｄ’が炭素原子の６員環であり、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１から３個のへテロ原子を任意に含み、並びに前記環がＲ１の置換基のｎ個で独立に、任意に置換されている化合物を含む。
【００２８】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｄ’が
【００２９】
【化５】
0005516397.tif 000006
（Ｘ１はＯ、Ｓ又はＮＲ１、Ｘ２はＣＲ１又はＮであり、並びにＲ１及びｎは式Ｉにおいて定義されているとおりである。）
である化合物を含む。
【００３０】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｄ’が
【００３１】
【化６】
0005516397.tif 000007
（Ｘ１はＯ、Ｓ又はＮＲ１、Ｘ２はＣＲ１又はＮであり、並びにＲ１及びｎは式Ｉにおいて定義されているとおりである。）
である化合物を含む。
【００３２】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ａ３、Ａ４、Ａ５及びＡ６の各々がＣＲ３である化合物を含む。
【００３３】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ａ３、Ａ４、Ａ５及びＡ６の３つがＣＨであり、並びにＡ３、Ａ４、Ａ５及びＡ６の１つがＣＲ３である化合物を含む。
【００３４】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ａ３、Ａ４、Ａ５及びＡ６の各々がＣＨである化合物を含む。
【００３５】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ａ３がＮであり、並びにＡ４、Ａ５及びＡ６の各々がＣＲ３である化合物を含む。
【００３６】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ａ４がＮであり、並びにＡ３、Ａ５及びＡ６の各々がＣＲ３である化合物を含む。
【００３７】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ａ５がＮであり、並びにＡ３、Ａ４及びＡ６の各々がＣＲ３である化合物を含む。
【００３８】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ａ６がＮであり、並びにＡ３、Ａ４及びＡ４の各々がＣＲ３である化合物を含む。
【００３９】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ａ３及びＡ６の各々がＮであり、並びにＡ４及びＡ５の各々がＣＲ３である化合物を含む。
【００４０】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ａ４及びＡ５の各々がＮであり、並びにＡ３及びＡ６の各々がＣＲ３である化合物を含む。
【００４１】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ａ３及びＡ４の各々がＮであり、並びにＡ５及びＡ６の各々がＣＲ３である化合物を含む。
【００４２】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ａ７がＮであり、及びＡ８がＣＲ５である化合物を含む。
【００４３】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ａ８がＮであり、及びＡ７がＣＲ５である化合物を含む。
【００４４】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ａ７及びＡ８の各々がＮである化合物を含む。
【００４５】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｌ１が−Ｏ−である化合物を含む。
【００４６】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｌ１が−ＮＲ４−である化合物を含む。
【００４７】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｌ１が−ＮＨ−である化合物を含む。
【００４８】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｌ１が−Ｓ−である化合物を含む。
【００４９】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｌ１が−Ｃ（Ｏ）−である化合物を含む。
【００５０】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｌ１が−Ｓ（Ｏ）−である化合物を含む。
【００５１】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｌ１が−ＳＯ２−である化合物を含む。
【００５２】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｌ１が−ＣＲ４Ｒ４−である化合物を含む。
【００５３】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｌ１が−Ｏ−、−ＮＲ４−又は−Ｓ−である化合物を含む。
【００５４】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｌ１が−Ｏ−又は−Ｓ−である化合物を含む。
【００５５】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｌ２が−Ｏ−である化合物を含む。
【００５６】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｌ２が−ＮＲ４−である化合物を含む。
【００５７】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｌ２が−ＮＨ−である化合物を含む。
【００５８】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｌ２が−Ｓ−である化合物を含む。
【００５９】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｌ２が−Ｃ（Ｏ）−である化合物を含む。
【００６０】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｌ２が−Ｓ（Ｏ）−である化合物を含む。
【００６１】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｌ２が−ＳＯ２−である化合物を含む。
【００６２】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｌ２が−ＣＲ４Ｒ４−である化合物を含む。
【００６３】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｒ１がハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ９又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である化合物を含む。
【００６４】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｒ１がＣＯＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９又は−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９である化合物を含む。
【００６５】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｒ１が完全に飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式、６員から１２員の二環式又は７員から１４員の三環式環系であり、前記環系が、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子、二環式の場合には１から６個のヘテロ原子又は三環式の場合には１から９個のヘテロ原子を任意に含む炭素原子から形成され、前記へテロ原子がＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環がＲ９の１から５個の置換基で独立に任意に置換されている化合物を含む。
【００６６】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、各Ｒ２が、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である化合物を含む。
【００６７】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、各Ｒ２が、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン又はイソプロピルアミンである化合物を含む。
【００６８】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、各Ｒ２が、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ１−６−チオアルコキシル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である化合物を含む。
【００６９】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、各Ｒ３が、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である化合物を含む。
【００７０】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、各Ｒ３が、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ１−６−チオアルコキシル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である化合物を含む。
【００７１】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、各Ｒ３が、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン又はイソプロピルアミンである化合物を含む。
【００７２】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、各Ｒ４が、独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＣＮ又はＣ１−６アルキルである化合物を含む。
【００７３】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、各Ｒ４が、独立に、Ｈ、ＣＮ又はＣ１−６アルキルである化合物を含む。
【００７４】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、各Ｒ４が、独立に、Ｈ又はＣ１−６アルキルである化合物を含む。
【００７５】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｒ５が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９である化合物を含む。
【００７６】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｒ５が、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン又はイソプロピルアミンである化合物を含む。
【００７７】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｒ６が完全に飽和の又は部分的若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式又は６員から１２員の二環式環系であり、前記環系は炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環がＲ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換されている、化合物を含む。
【００７８】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｒ６がフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾチラゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はピラニルであり、これらの各々が、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換されている化合物を含む。
【００７９】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｒ７及びＲ８の各々が、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ＳＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ４Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である化合物を含む。
【００８０】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｒ７及びＲ８の各々が、独立に、完全に飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式又は６から１２員の二環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子がＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環がＲ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換されている化合物を含む。
【００８１】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｒ８が、Ｒ７及びこれらが結合している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１から３個のヘテロ原子を任意に含む、完全に飽和の又は部分的若しくは完全に不飽和の炭素原子の５員又は６員環を形成し、並びに該環はＲ９の１から４個の置換基で独立に、任意に置換されている化合物を含む。
【００８２】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｒ８が、Ｒ７及びこれらが結合している炭素原子と一緒に、フェニル、シクロヘキシル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジル及びシクロペニル（ｃｙｃｌｏｐｅｎｙｌ）から選択される環を形成し、該環がＲ９の１から４個の置換基で独立に、任意に置換されている化合物を含む。
【００８３】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｒ８が、Ｒ７及びこれらが結合している炭素原子と一緒に、フェニル、ピリジル及びピリミジルから選択される環を形成し、該環がＲ９の１から４個の置換基で独立に、任意に置換されている化合物を含む。
【００８４】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｒ８が、Ｒ７及びこれらが結合している炭素原子と一緒に、Ｒ９の１から４個の置換基で独立に、任意に置換されているフェニル環を形成する化合物を含む。
【００８５】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｒ６が完全に飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式又は６から１２員の二環式環系であり、前記環系が炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子がＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環がＲ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換されており；並びに
Ｒ７及びＲ８が、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１から３個のヘテロ原子を任意に含む、完全に飽和の又は部分的若しくは完全に不飽和の炭素原子の５員又は６員環を形成し、及び該環がＲ９の１から４個の置換基で独立に、任意に置換されている化合物を含む。
【００８６】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、Ｒ６が完全に飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式又は６から１２員の二環式環系であり、前記環系が炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子がＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環がＲ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換されており；並びに
Ｒ７及びＲ８が、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１から３個のヘテロ原子を任意に含むフェニル環を形成し、及び該環がＲ９の１から４個の置換基で独立に、任意に置換されている化合物を含む。
【００８７】
別の実施形態において、式Ｉは、上記又は下記実施形態の何れかと組み合わされた、
Ａ１及びＡ２の各々が、独立にＣＲ２であり；
Ｌ１が、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ４−であり；
Ｌ２が、−ＮＲ４−であり；及び
Ｒ６が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はピラニルであり、これらの各々が、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換されている、
化合物を含む。
【００８８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、医薬として許容される塩若しくはプロドラッグを含む。
【００８９】
【化７】
0005516397.tif 000008
（Ａ２は、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ａ３、Ａ４、Ａ５及びＡ６の各々は、独立に、Ｎ又はＣＲ３であり（但し、Ａ３、Ａ４、Ａ５及びＡ６の２つ以下はＮである。）；
Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ４−であり；
Ｄ’は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を任意に含む、炭素原子の５員又は６員環であり、並びに該環はＲ１の置換基のｎ個で独立に、任意に置換されており；
各Ｒ１は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９又は完全に飽和の又は部分的若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式、６員から１２員の二環式又は７員から１４員の三環式環系であり、前記環系は、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子、二環式の場合には１から６個のヘテロ原子又は三環式の場合には１から９個のヘテロ原子を任意に含む炭素原子から形成され、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル及び前記環系の環はＲ９の１から５個の置換基で独立に任意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
各Ｒ４は、独立に、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、完全に飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式又は６から１２員の二環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環はＲ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換され；
Ｒ７及びＲ８の各々は、独立に、Ｒ９であり；
あるいは、Ｒ７及びＲ８は、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１から３個のヘテロ原子を任意に含む、完全に飽和の又は部分的若しくは完全に不飽和の炭素原子の５員又は６員環であり、及び該環はＲ９の１から４個の置換基で独立に、任意に置換されており；
各Ｒ９は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ＳＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ４Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４（ＣＯＯＲ１０）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０又は完全に飽和の若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式若しくは６から１２員の二環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環はＲ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換され；
Ｒ１０は、Ｈ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は完全に飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式又は６から１２員の二環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換され；並びに
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
但し、（１）Ａ２がＮであり、及びＬ１が−ＮＲ４−である場合には、Ｄ’は、
【００９０】
【化８】
0005516397.tif 000009
（Ｘ及びＹの一方はＮであり、並びにＸ及びＹの他方は任意に置換された炭素原子である。）
ではない。）
【００９１】
別の実施形態において、式ＩＩは、上記又は以下の実施形態の何れかと組み合わされた、Ｄ’が、
【００９２】
【化９】
0005516397.tif 000010
（ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ１であり、並びにＲ１及びｎは直前の実施形態中で定義されているとおりである。）
であり；及び
Ｌ１が、−Ｏ−又は−Ｓ−である、化合物を含む。
【００９３】
別の実施形態において、式ＩＩは、Ｒ６が、上記又は下記の実施形態と組み合わされた、完全に飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式又は６から１２員の二環式環系であり、前記環系は炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環はＲ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換され；並びに
Ｒ７及びＲ８は、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１から３個のヘテロ原子を任意に含む、完全に飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の炭素原子の５員又は６員環であり、及び該環はＲ９の１から４個の置換基で独立に、任意に置換されている化合物を含む。
【００９４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩ−Ａの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、医薬として許容される塩若しくはプロドラッグを含む。
【００９５】
【化１０】
0005516397.tif 000011
（Ａ２は、Ｎ又はＣＲ２であり；
Ａ３及びＡ６の各々は、独立に、Ｎ又はＣＲ３であり（但し、Ａ３及びＡ６の１つ以下はＮである。）；
Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ４−であり；
Ｄ’は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を任意に含む、炭素原子の５員又は６員環であり、並びに該環はＲ１の置換基のｎ個で独立に、任意に置換されており；
各Ｒ１は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９又は完全に飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式、６員から１２員の二環式又は７員から１４員の三環式環系であり、前記環系は、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子、二環式の場合には１から６個のヘテロ原子又は三環式の場合には１から９個のヘテロ原子を任意に含む炭素原子から形成され、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル及び前記環系の環はＲ９の１から５個の置換基で独立に任意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ１−６−チオアルコキシル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−５−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アルキルアミノ−、Ｃ１−６−アルコキシル、Ｃ１−６−チオアルコキシル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ６は、Ｒ９であり；
各Ｒ９は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ＳＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ４Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４（ＣＯＯＲ１０）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０又は完全に飽和の若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式若しくは６から１２員の二環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環はＲ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換され；
Ｒ１０は、Ｈ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は完全に飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式又は６から１２員の二環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換され；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；及び
ｏは、０、１、２、３又は４である。）
【００９６】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩＩの化合物又は立体異性体、互変異性体、溶媒和物、医薬として許容される塩若しくはプロドラッグを含む。
【００９７】
【化１１】
0005516397.tif 000012
（Ａ１及びＡ２の一方はＮであり、並びにＡ１及びＡ２の１つの他方はＣＲ２であり；
Ａ３、Ａ４、Ａ５及びＡ６の各々は、独立に、Ｎ又はＣＲ３であり（但し、Ａ３、Ａ４、Ａ５及びＡ６の２つ以下はＮである。）；
Ｌ１及びＬ２の各々は、独立に、−Ｏ−、−ＮＲ４−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−又は−ＣＲ４Ｒ４であり（各Ｒ４は、独立に、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。）；
各Ｒ１は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９又は完全に飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式、６員から１２員の二環式又は７員から１４員の三環式環系であり、前記環系は、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子、二環式の場合には１から６個のヘテロ原子又は三環式の場合には１から９個のヘテロ原子を任意に含む炭素原子から形成され、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環はＲ９の１から５個の置換基で独立に任意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ６は、Ｒ９であり； 
各Ｒ９は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ＳＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ４Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４（ＣＯＯＲ１０）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０又は完全に飽和の若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式若しくは６から１２員の二環式環系であり、前記環系は炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環はＲ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換され；
Ｒ１０は、Ｈ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は完全に飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式又は６から１２員の二環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換され；
ｎは、０、１、２、３又は４である。）
【００９８】
別の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わされて、
Ａ１がＣＲ２であり、及びＡ２がＮであり；
Ａ３、Ａ４、Ａ５及びＡ６の各々が、独立に、ＣＲ３であり；
Ｌ１が、−Ｏ−、−ＮＲ４−又は−Ｓ−であり；
Ｌ２が、−ＮＲ４−であり；
各Ｒ１が、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ９、−ＮＨ（ＣＯＯＲ９）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９又はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はピラニルから選択される環であり、前記環はＲ９の１から５個の置換基で独立に任意に置換され；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン又はイソプロピルアミンであり；
各Ｒ３が、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン又はイソプロピルアミンであり；
各Ｒ４が、独立に、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；及び
Ｒ６が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はピラニルであり、これらの各々が、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換されている化合物を含む。
【００９９】
別の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
Ａ１がＣＲ２であり、及びＡ２がＮであり；
Ａ３、Ａ４、Ａ５及びＡ６の１つがＮであり、並びにＡ３、Ａ４、Ａ５及びＡ６の残りがそれぞれＣＲ３であり；
Ｌ１が、−Ｏ−、−ＮＲ４−又は−Ｓ−であり；
Ｌ２が、−ＮＲ４−であり；
各Ｒ１が、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ９、−ＮＨ（ＣＯＯＲ９）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９又はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はピラニルから選択される環であり、前記環はＲ９の１から５個の置換基で独立に任意に置換され；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン又はイソプロピルアミンであり；
各Ｒ３が、独立に、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン又はイソプロピルアミンであり；
各Ｒ４が、独立に、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；及び
Ｒ６が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はピラニルであり、これらの各々が、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換されている化合物を含む。
【０１００】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩＩ−Ａの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、医薬として許容される塩又はプロドラッグが含まれる。
【０１０１】
【化１２】
0005516397.tif 000013
（Ａ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ａ３は、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｌ１は、−Ｏ−、−ＮＲ４−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−又は−ＣＲ４Ｒ４−（各Ｒ４は、独立に、Ｈ又はＣ１−６アルキルである。）であり；
各Ｒ１は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９又は完全に飽和の又は部分的若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式、６員から１２員の二環式又は７員から１４員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子、二環式の場合には１から６個のヘテロ原子又は三環式の場合には１から９個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル及び前記環系の環はＲ９の１から５個の置換基で独立に任意に置換され；
各Ｒ２は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ＳＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ４Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４（ＣＯＯＲ１０）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０又は完全に飽和の若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式若しくは６から１２員の二環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環はＲ９の１から５個の置換基で独立に、任意に置換され；
各Ｒ９は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ＳＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ４Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４（ＣＯＯＲ１０）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０又は完全に飽和の若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式若しくは６から１２員の二環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環はＲ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換され；
Ｒ１０は、Ｈ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は完全に飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式又は６から１２員の二環式環系であり、前記環系は炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換され；並びに
ｎは、０、１、２、３又は４である。）
【０１０２】
さらに別の実施形態において、本発明は、式ＩＶによって一般的に定義される化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、医薬として許容される塩又はプロドラッグである。
【０１０３】
【化１３】
0005516397.tif 000014
（Ａ４及びＡ５の各々は、独立に、Ｎ又はＣＲ３であり；
Ｌ１は、−Ｏ−、−ＮＲ４−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−又は−ＣＲ４Ｒ４−（各Ｒ４は、独立に、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシル、ＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＣＮ又はＣ１−６アルキルである。）であり；
Ｄは、完全に飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の８から１２員の二環式環系であり、前記環系は炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、及び前記環はＲ１の置換基のｎ個で独立に、任意に置換されており；
各Ｒ１は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、−ＳＲ９、−ＯＲ９、−ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＯＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９又は完全に飽和の又は部分的若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式、６員から１２員の二環式又は７員から１４員の三環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子、二環式の場合には１から６個のヘテロ原子又は三環式の場合には１から９個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環はＲ９の１から５個の置換基で独立に任意に置換され；
各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０−アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ６は、Ｒ９であり；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ＳＲ１０、ＯＲ１０、ＮＲ４Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４（ＣＯＯＲ１０）、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ１０又は完全に飽和の若しくは部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式若しくは６から１２員の二環式環系であり、前記環系は炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環はＲ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換され；
Ｒ１０は、Ｈ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は完全に飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式又は６から１２員の二環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環は、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換され；並びに
ｎは、０、１、２、３又は４であり；並びに
ｏは、０、１、２、３又は４である。）
【０１０４】
別の実施形態において、式ＩＶの化合物は、上記又は以下の実施形態の何れかと組み合わされた、Ａ４及びＡ５の各々が、独立に、ＣＲ３である化合物を含む。
【０１０５】
別の実施形態において、式ＩＶの化合物は、Ｒ６が上記又は下記の実施形態と組み合わされた、完全に飽和の又は部分的に若しくは完全に不飽和の３員から８員の単環式又は６から１２員の二環式環系であり、前記環系は、炭素原子から形成され、単環式の場合には１から３個のヘテロ原子又は二環式の場合には１から６個のヘテロ原子を任意に含み、前記へテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルの各々及び前記環系の環はＲ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に、任意に置換されている化合物を含む。
【０１０６】
別の実施形態において、上記又は下記実施形態と組み合わせて、式ＩＶの化合物は、Ｒ６がフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、アザインドヂル、２，３−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はピラニルであり、これらの各々が、Ｒ１０、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキルアミノ、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−ベンジル又はフェニルの１から５個の置換基で独立に任意に置換されている化合物を含む。
【０１０７】
別の実施形態において、式ＩＶの化合物は、上記又は下記の実施形態と組み合わせて、環ＤがＯ、Ｎ及びＳから選択される１から３個のヘテロ原子を任意に含む炭素原子の８員、９員又は１０員の縮合二環式環であり、並びに環がＲ１の置換基のｎ個で独立に、任意に置換されている環である化合物を含む。
【０１０８】
式Ｉの化合物に関して本明細書中で上記され及び定義されている様々な元素、化学的部分又はＲ若しくはＬ基に対する多くの異なる実施形態も、当業者によって理解されるように、適宜、式ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ，ＩＩＩ−Ａ及びＩＶの化合物に対して当てはまり、本明細書に含まれる。
【０１０９】
さらに別の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ及びＩＶは、典型的な化合物及び誘導体、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体及び医薬として許容されるこれらの塩形態、これらに関連する中間体を含み、これらの例は、本明細書中の実施例に記載されている。例えば、別の実施形態において、本発明は、以下から選択される以下の化合物及び医薬として許容されるこれらの塩形態を提供する。
【０１１０】
’Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミン；
’Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−フタラジンアミン；
’４−エチル−Ｎ−（６−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−３−ピリジニル）−６−フェニル−３−ピリダジンアミン；
’４−（（４−（（４−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−フタラジニル）アミノ）フェニル）オキシ）−７−キノリンカルボニトリル；
’Ｎ−（3−フルオロ−４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミン；
’Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミン；
’Ｎ−（４−（（６，7−ビス（メチルオキシ）−４−キナゾリニル）オキシ）フェニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミン；
’Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（４−メチル−２−ピリジニル）−１−フタラジンアミン；
’Ｎ−（７−（メチルオキシ）−１，６−ナフチリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−フェニル−１−フタラジニル）−１，４−ベンゼンジアミン；
’Ｎ−３−（メチルオキシ）−８−（（４−（（４−（４−メチルフェニル）−１−フタラジニル）メチル）フェニル）オキシ−１，５−ナフチリジン；
’Ｎ−（６−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−３−ピリジニル）−４−（６−メチル−２−ピリジニル）−１−フタラジンアミン；
’４−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
’４−（（４−（（４−（４−（メチルオキシ）フェニル−１−フタラジニル）アミノ）フェニル）オキシ）−７−キノリンカルボニトリル；
’４−（1−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
’Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（４−トリフルオロメチル）フェニル)−１−フタラジンアミン；
’４−（（４−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル−１−フタラジニル）アミノ）フェニル）オキシ）−７−キノリンカルボニトリル；及び
’４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン。
【０１１１】
別の実施形態において、本発明は、以下から選択される以下の化合物及び医薬として許容されるその塩形態を提供する。
【０１１２】
’４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
’４−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
’４−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
’４−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
’４−（3−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
’４−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
’４−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン。
【０１１３】
’Ｎ−（４−（（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）フェニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミン；
’４−（1−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−−１−フタラジンアミン；
’４−エチル−Ｎ−（4−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−６−（５−メチル−２−チエニル）−３−ピリダジンアミン；及び
’４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−−１−フタラジンアミン。
【０１１４】
別の実施形態において、本発明は、以下から選択される以下の化合物及び医薬として許容されるその塩形態を提供する。
【０１１５】
’Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（５−ピリミジニル)−１−フタラジンアミン；
’Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−フェニルチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−アミン； 
’４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン。
【０１１６】
’４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）−３−ピリジニル）−１−フタラジンアミン；
’４−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
’４−（６−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１−フタラジンアミン；
’４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−−１−フタラジンアミン；
’４−（（４−（（４−（４−クロロフェニル）−１−フタラジニル）アミノ）フェニル）チオ）−７−キノリンカルボニトリル；
’４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）フェニル）−−１−フタラジンアミン。
【０１１７】
’８−（（４−（（４−（４−（クロロフェニル）−１−フタラジニル）アミノ）フェニル）オキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリル；
’Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）チオ）フェニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミン；
Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニル）−４−（４−チオフェン−２−イル）フタラジン−１−アミン；
４−エチル−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニル）−６−フェニルピリダジン−３−アミン；
６−（４−クロロフェニル）−４−エチル−Ｎ−（６−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−アミン；
６−（４−クロロフェニル）−４−エチル−Ｎ−（６−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）ピリダジン−３−アミン；
’Ｎ−（４−（（６−（メチルオキシ）−４−キノリニル）チオ）フェニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミン；
’Ｎ−（４−（（２−（３−メチル−１，２，４，−オキサジアゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）チオ）フェニル）−４−フェニル−１−フタラジンアミン；及び
’４−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（（７−（メチルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イル）チオ）フェニル）−１−フタラジンアミン。
【０１１８】
定義
以下の定義は、本明細書中に記載されている本発明の範囲を理解する上でさらなる補助を与えるはずである。
【０１１９】
本明細書において使用される場合、「癌」又は「癌性」という用語は、制御されない細胞増殖によって典型的に特徴付けられる哺乳動物中の生理的状態を表し、又は記載する。癌の例には、癌腫、リンパ腫、肉腫、芽腫及び白血病が含まれるが、これらに限定されない。このような癌のより具体的な例には、扁平上皮細胞癌、肺癌、膵臓癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝臓癌、乳癌、大腸癌並びに頭部及頚部癌が含まれる。本明細書において使用される「癌」という用語は、疾病のいかなる１つの特定の形態にも限定されないが、本発明の方法は、哺乳動物中においてオーロラキナーゼの制御されないレベルを伴うことが見出されている癌に対して特に有効であると思われる。
【０１２０】
本明細書において使用される「治療する」、「治療している」及び「治療」という用語は、治癒的療法、予防的療法及び防止的療法などの（これらに限定されない。）治療法を表す。予防的治療は、疾患全体の発症を防止すること、又は個体中の疾患の前臨床的に明白な段階の発症を遅延させることの何れかから一般に構成される。
【０１２１】
本明細書において使用される「哺乳動物」という用語は、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ及びネコを含む、哺乳動物として分類されるあらゆる哺乳動物を表す。本発明の一実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【０１２２】
「医薬として許容される誘導体」は、オーロラキナーゼを阻害する能力によって特徴付けられる、あらゆる塩（「医薬として許容される塩」とも称される。）、本発明の化合物のホスファート又はエステルなどのあらゆるプロドラッグ、又は患者に投与した際に、本発明の化合物を（直接又は間接に）与えることができるあらゆる他の化合物又はこれらの代謝物又は残留物を表す。
【０１２３】
「治療的に有効な」という用語は、別の治療法に通例伴う有害な副作用を回避しながら、各剤のみの治療にわたって、疾患の重度及び発症の頻度の改善という最終目標を達成する各剤の量を定量することを意図する。
【０１２４】
「環」及び「環系」という用語は、典型的には、原子の表記された数を含む２以上の環が一緒に縮合している１つ又はそれ以上の環を表し、前記原子は炭素であり、又は表記されている場合には、窒素、酸素若しくは硫黄などのヘテロ原子である。環自体及びその上の全ての置換基は、安定な化合物の形成を可能とするあらゆる原子に付着され得る。「非芳香」環又は環系という用語は、二環式又は三環式の環系中の少なくとも１つの（但し、必ずしも全てではない。）環が完全には不飽和ではないという事実を表す。
【０１２５】
「脱離基」は、求核試薬によって置換可能な基を一般に表す。このような脱離基は、本分野において公知である。脱離基の例には、ハロゲン化物（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホナート（例えば、メシラート、トシラート）、スルフィド（例えば、ＳＣＨ３）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどが含まれるが、これらに限定されない。求核試薬は、脱離基の付着点において分子を攻撃することができ、脱離基の脱離を引き起こす種である。求核試薬は、本分野において公知である。求核基の例には、アミン、チオール、アルコール、グリニャール試薬、陰イオン性の種（例えば、アルコキシド、アミド、カルバニオン）などが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２６】
単独で、又は「ハロアルキル」及び「アルキルアミノ」のような他の用語内で使用される場合、「アルキル」という用語は、炭素原子のαからβ個を好ましく有する直鎖又は分岐の基を含む。例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキルは、１から１０個の炭素原子を含むアルキルである。このような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが含まれる。本明細書において、アルキル基は、表記されている場合、さまざまな置換基で任意に置換され得ることが想定される。
【０１２７】
単独又は組み合わせでの、「アルケニル」という用語には、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、及び２つ又はそれ以上の炭素原子を有する直鎖又は分岐の基が含まれる。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び４−メチルブテニルが含まれるが、これらに限定されない。当業者によって理解されるように、「アルケニル」という用語には、「シス」及び「トランス」配向性、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向性を有する基が含まれる。本明細書において、アルケニル基は、表記されている場合、さまざまな置換基で任意に置換され得ることが想定される。
【０１２８】
単独又は組み合わせでの、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、及び２つ又はそれ以上の炭素原子を有する直鎖又は分岐の基を表す。アルキニル基の例には、エチニル、プロピニル（プロバルギル）、ブチニルなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書において、アルキニル基は、表記されている場合、さまざまな置換基で任意に置換され得ることが想定される。
【０１２９】
「ハロ」は、単独で又は組み合わせで、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【０１３０】
「ハロアルキル」という用語は、単独で又は組み合わせで、アルキル炭素原子の何れかの１つ又はそれ以上が上記定義のハロで置換されている基を含む。例えば、この用語は、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びペルハロアルキルなどのポリハロアルキル基を含む。モノハロアルキル基は、例えば、基内にヨウ素、臭素、塩素又はフッ素原子の何れかを有し得る。ジハロ及びポリハロアルキル基は、同じハロ原子の２つ若しくはそれ以上又は異なるハロ基の組み合わせを有し得る。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが含まれる。本明細書において使用される「ペルフルオロアルキル」とは、全ての水素原子がフルオロ原子で置換されたアルキル基を表す。例には、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルが含まれる。
【０１３１】
「アルコキシ」という用語は、単独で又は組み合わせで、炭素原子のαからβ個のアルキル部分をそれぞれ有する直鎖又は分岐のオキシ含有基を含む。例えば、Ｃ１−１０アルコキシ基は、直鎖又は分岐の様式で配置された、酸素原子に付着された１から１０個の炭素原子を有するアルコキシドを表す。このような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。アルコキシ基は、フルオロ、クロロ又はブロモなどの１つ又はそれ以上のハロ原子でさらに置換されて、「ハロアルコキシ」基を与え得る。このような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロプロポキシが含まれる。
【０１３２】
本明細書において使用される「部分的に又は完全に飽和」という用語は、原子−原子二重結合若しくは三重結合（完全飽和）を有さず、又は当業者に理解されるように、構造的部分が環状である場合には、環は完全不飽和（非芳香族）でないように配置されている１つ若しくはそれ以上の原子−原子二重結合若しくは三重結合を有する直鎖、分岐又は環状の部分を表す。
【０１３３】
本明細書において使用される「完全に不飽和」という用語は、当業者によって理解されるように、構造の性質が芳香族であるように配置された二重結合又は三重結合を有する部分を表す。
【０１３４】
「アリール」という用語は、単独で又は組み合わせで、１、２個又は３個の環を含有する炭素環式芳香族部分を意味し、このような環は、縮合された様式で一緒に結合され得る。従って、「アリール」という用語には、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、アントラセニル及びインダニルなどの芳香族基が含まれる。前記「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ及び低級アルキルアミノなどの１又はそれ以上の置換基を有し得る。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。本明細書において使用されるアリールは、完全に不飽和の環を示唆する。
【０１３５】
「複素環」又は「複素環式の基」という用語は、単独で又は組み合わせで、飽和の、部分的に飽和の及び部分的に不飽和のヘテロ原子含有環基を包含し、ヘテロ原子は窒素、硫黄及び酸素から選択され得る。この用語は、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−又は−Ｓ−Ｓ−部分を含有する環を含まない。前記「複素環」は、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ及び低級アルキルアミノなどの１つ又はそれ以上の置換基を有し得る。
【０１３６】
飽和複素環基の例には、１から４個の窒素原子を含有する３員から６員の飽和複素単環式基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル］；１から２個の酸素原子及び１から３個の窒素原子を含有する３員から６員の飽和複素単環式基［例えば、モルホリニル］；１から２個の硫黄原子及び１から３個の窒素原子を含有する３員から６員の飽和複素単環式基［例えば、チアゾリジニル］が含まれる。部分飽和の（又は部分不飽和の）ヘテロシクリル基の例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルが含まれる。
【０１３７】
「ヘテロアリール」基という用語は、単独で又は組み合わされて、完全に不飽和のヘテロ原子含有環基を包含し、ヘテロ原子は窒素、硫黄及び酸素から選択され得る。ヘテロアリール基の例には、１から４個の窒素原子を含有する５員から６員の不飽和複素単環式基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］；酸素原子を含有する５員から６員の不飽和複素単環式基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリルなど；硫黄原子を含有する５員から６員の不飽和複素単環式基、例えば、２−チエニル、３−チエニルなど；１から２個の酸素原子及び１から３個の窒素原子を含有する５員から６員の不飽和複素単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１から２個の硫黄原子及び１から３個の窒素原子を含有する５員から６員の不飽和複素単環式基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］が含まれる。
【０１３８】
「複素環」及び「ヘテロアリール」という用語には、アリール基と融合／縮合されている基、すなわち、１から５個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環又はヘテロアリール基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；１から２個の酸素原子及び１から３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；１から２個の硫黄原子及び１から３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；並びに１から２個の酸素又は硫黄原子を含有する飽和、部分不飽和及び不飽和の縮合複素環基「例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル及びジヒドロベンゾフリル」も含まれる。複素環基の例には、５から１０員の縮合又は非縮合基が含まれる。ヘテロアリール基のさらなる例には、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル及びピラジニルが含まれる。ヘテロアリールの別の例は、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニル及びピラジニル基など、硫黄、窒素及び酸素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する５員又は６員のヘテロアリールである。
【０１３９】
非窒素含有ヘテロアリールの例には、ピラニル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４０】
部分飽和及び完全飽和ヘテロシクリルの具体例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ−［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４１】
「スルホニル」という用語は、単独で又はアルキルスルホニルのように他の用語に連結されて使用されるかどうかを問わず、それぞれ、二価の基−ＳＯ２−を表す。
【０１４２】
「カルボニル」という用語は、単独で又は「アミノカルボニル」のように他の用語とともに使用されるかどうかを問わず、−（Ｃ＝Ｏ）−を表す。
【０１４３】
「アルキルチオ」又は「チオアルキル」という用語は、二価の硫黄原子に結合された１から１０個の炭素原子の直鎖又は分岐のアルキル基を含有する基を表す。「アルキルチオ」の例は、メチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）である。
【０１４４】
「アミノアルキル」及び「ジアミノアルキル」という用語には、それぞれ、アミノ基が、１個のアルキル基で及び２個のアルキル基で独立に置換された、それぞれ「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」が含まれる。アルキルアミノ基の例には、窒素原子に結合された１から６個の炭素原子のアルキル基を１つ又は２つ有する「低級アルキルアミノ基」が含まれる。適切なアルキルアミノ基は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどのモノアルキルアミノ又はジアルキルアミノであり得る。
【０１４５】
「Ｃ１−１０アルキル−アミノ−」という用語は、Ｎ−メチルアミノなど、１つ又は２つのアルキル基で置換されたアミノ基を表す。アルキルアミノ基は、基のアルキル部分上でさらに置換され得る。
【０１４６】
「アリール−アルキル−アミノ−」又は「アラルキルアミノ」という用語は、ベンジル−アミノなど、１つ又は２つのアリールで置換されたアルキル基で置換されたアミノ基を表す。アラルキル−アミノ基は、基のアリール又はアルキル部分上でさらに置換され得る。
【０１４７】
「ヘテロシクリル−アルキル−アミノ−」という用語は、ピペリジル−メチル−アミノなど、１つ又は２つのヘテロシクリルで置換されたアルキル基で置換されたアミノ基を表す。ヘテロシクリル−アルキル−アミノ基は、基の複素環又はアルキル部分上でさらに置換され得る。
【０１４８】
「ヘテロアリール−アルキル−アミノ−」又は「ヘテロアラルキルアミノ」という用語は、ピリミジル−メチル−アミノなど、１つ又は２つのヘテロリールで置換されたアルキル基で置換されたアミノ基を表す。ヘテロアラルキル−アミノ基は、基のヘテロアリール又はアルキル部分上でさらに置換され得る。
【０１４９】
「アリールアミノ」という用語は、Ｎ−フェニルアミノなど、１つ又は２つのアリール基で置換されたアミノ基を表す。アリールアミノ基は、基のアリール環部分上でさらに置換され得る。
【０１５０】
「ヘテロアリールアミノ」という用語は、Ｎ−チエニルアミノなど、１つ又は２つのヘテロアリール基で置換されたアミノ基を表す。「ヘテロアリールアミノ」基は、基のヘテロアリール環部分上でさらに置換され得る。
【０１５１】
「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環式基を含む。シクロアルキル基の例には、シクロペンチル、シクロプロピル及びシクロヘキシルを含む化合物など、Ｃ３−Ｃ６環が含まれる。
【０１５２】
「シクロアルケニル」という用語は、「シクロアルキルジエニル」化合物を含む、１つ又はそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素環式基を含む。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプタジエニルを含む（これらに限定されない。）化合物など、Ｃ３−Ｃ６環を含む。
【０１５３】
「含む」という用語は、表記成分を含むが、他の要素を除外しないオープンエンドであることを意味する。
【０１５４】
「式Ｉ」、「式ＩＩ」、「式ＩＩＩ」及び「式ＩＶ」という用語は、あらゆる亜式を含む。
【０１５５】
本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物を調製するための方法を含む。
【０１５６】
式ＩからＩＶの化合物のファミリーには、医薬として許容されるそれらの塩も含まれる。「医薬として許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成するために、及び遊離の酸若しくは遊離の塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩を含む。医薬として許容される限り、塩の性質は重要でない。医薬として許容される適切な、式ＩからＩＶの化合物の酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製され得る。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸であるが、これらに限定されない。適切な有機酸の例には、有機酸の脂肪族、環状脂肪族、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸クラスが含まれるが、これらに限定されるものではなく、これらの例には、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（パモ）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモン（ｐａｌｍｏｉｃ）酸、ペクチン酸、ペル過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、メシル酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルゲン（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５７】
式ＩからＩＶの化合物の医薬として許容される適切な塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作製された塩などの金属塩又は一級、二級及び三級アミン、及びカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン（ａｉｓｔｉｄｉｎｅ）、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの環状アミンを含む置換されたアミンなどの有機塩基から作製された塩が含まれるが、これらに限定されない。本明細書において想定される塩の全ては、例えば、適切な酸又は塩基を、式ＩからＩＶの化合物と反応させることによって、対応する化合物から、慣用の手段によって調製され得る。塩基性基及び酸性基が同じ分子中に存在する場合、式ＩからＩＶの化合物は内部塩も形成し得る。
【０１５８】
一般的な合成の手順
本発明の化合物は、スキーム１から８の以下の手順に従って合成することが可能であり、さらなる特記がなされている場合を除き、置換基は式Ｉ−ＩＶに対して定義されているとおりである。下記の合成方法は例示的なものにすぎず、本発明の化合物は、当業者に理解されるように、代替的な経路によって合成され得る。
【０１５９】
本明細書を通じて使用される以下の略号一覧は、以下のものを表す。
【０１６０】
ＡＣＮ、ＡｃＣＮ、ＭｅＣＮ  −アセトニトリル
ＢＳＡ  −ウシ血清アルブミン
Ｃｓ２ＣＯ３  −炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３  −クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ  −ジクロロメタン、塩化メチレン
ＤＩＢＡＬ  −水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ、（ｉＰｒ２Ｎｅｔ）  −ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ  −ジメトキシエタン
ＤＭＦ  −ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ  −４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ  −ジメチルスルホキシド
ｄｐｐａ  −アジ化ジフェニルホスホリル
ＥＤＣ  −１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ２Ｏ  −ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  −酢酸エチル
ＦＢＳ  −ウシ胎児血清
Ｇ、ｇｍ  −グラム
ｈ、ｈｒ  −時間
ＨＢｒ  −臭化水素酸
ＨＣｌ  −塩酸
ＨＯＢｔ  −１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
Ｈ２  −水素
Ｈ２Ｏ  −水
Ｈ２Ｏ２  −過酸化水素
ＨＡＴＵ  −Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＰＬＣ  −高圧液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ，ＩｐＯＨ  −イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３  −炭酸カリウム
ＭＣＰＢＡ  −ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｇＳＯ４  −硫酸マグネシウム
ＭｅＯＨ  −メタノール
Ｎ２  −窒素
ＮａＨＣＯ３  −炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ  −水酸化ナトリウム
ＮａＨ  −水素化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  −硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ  −塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ  −水酸化アンモニウム
Ｐ（ｔ−ｂｕ）３  −トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン
ＰＢＳ  −リン酸塩緩衝剤食塩水
Ｐｄ／Ｃ  −パラジウム担持炭素
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  −パラジウム（０）トリフェニルホスフィンテトラキス
Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２  −パラジウムジ−シアノフェニルジクロリド
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  −酢酸パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  −トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＰｙＢｏｐ  −ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＲＴ、ｒｔ  −室温
ＲＢＦ、ｒｂｆ  −丸底フラスコ
ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ  −２，２’−ビス（ジフェニルホスフィン）−１，１’−ビナフチル
ＴＢＴＵ  −Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ  −トリエチルアミン
ＴＦＡ  −トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  −テトラヒドロフラン
【０１６１】
【化１４】
0005516397.tif 000015
【０１６２】
式ＩからＩＶの化合物５（Ｌ１がＯであり、及びＬ２がＮＨである。）は、スキーム１に一般的に記載されている方法に従って調製することができる。図示されているように、ハロゲン化アリール１（図示されているハロゲン化物は塩化物であり、Ｄ’は任意に置換された５員又は６員の芳香環であり得る。）の化合物２による、塩基によって補助された求核置換は、一般に、アミノ中間体３を与えるはずである。出発化合物１は市販されており、又は実施例に記載されている方法又は本分野で公知の技術を用いて調製され得る。アルコール２は、適切な条件下で、一般に十分に求核性であり、化合物１の塩化物を置換する。化合物２は、当業者によって理解されるように、チオール、一級若しくは二級アミン又は化合物３への転化を実施するための求核性炭素種（これらの全てが図示されているわけではない。）でもあり得る。化合物２上のアミン基は、当業者によって理解されるように、必要に応じて保護され得、又は保護されないまま放置され得る。化合物３を与えるための適切な塩基には、炭酸セシウム（ＣＳ２ＣＯ３）、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３などのカーボナート塩基が含まれるが、これらに限定されず、一般に、その特性は、出発材料の溶解度、極性及び本分野において容易に理解される他の因子に依存する。アミン３は、保護されている場合、一般に、最初に脱保護され得、次いで、任意に置換された、クロロピリジン、クロロピリダジン（Ａ８がＮである。）、クロロフタラジン（Ｒ７及びＲ８が両者でフェニル環を形成する。）などと、塩基性条件（方法Ｂ４）、酸性条件（方法Ｂ１（ＴＦＡ）又は方法Ｂ２（ｐＴｓＯＨ及びＨＣｌ）及び加熱された条件（方法Ｂ３）などの（これらに限定されない。）適切な条件下で、適切な溶媒又は溶媒の組み合わせ中において反応させて、式Ｉの化合物５を与える。化合物は、本明細書中に記載されている式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶを有する化合物でもあり得ることを理解すべきである。このような反応の代表的な例が、以下にさらに記載されている。
【０１６３】
化合物を５を調製するための戦略は、スキーム１に例示されているように、２つの主要な連結結合（すなわち、Ｌ１及びＬ２の両者の接続）を構築及び／又は破壊することによって、一般にアプローチされ得る。従って、化合物７（化合物５と同様であるが、本明細書中の式ＩＶのように、Ｒ７及びＲ８がフェニル環を形成する。）は、あるいは、以下のスキーム２に示されている方法に従って調製され得る。
【０１６４】
【化１５】
0005516397.tif 000016
【０１６５】
式ＩからＩＶの化合物７（Ｌ１がＯであり、及びＬ２がＮＨである。）は、スキーム２に一般的に記載されている方法に従って調製することができる。図示されているように、ハロゲン化アリール４（図示されているハロゲン化物は、塩化物である。）の化合物２による求核置換反応は、一般に、ヒドロキシ中間体６を与えるはずである。このような反応は、任意に酸の存在下で実施され得、化合物６を与える。出発材料は、上記スキーム１又は本明細書中の実施例に記載されている（方法Ｃ１−Ｃ７）条件などの適切な条件下でアルコール７と反応させることができ、化合物７を与える。スキーム１において言及されているように、化合物２は、当業者によって理解されるように、チオール、一級若しくは二級アミン又は化合物７への転化を実施するための求核性炭素種（これらの全てが図示されているわけではない。）でもあり得る。化合物２がチオールである場合には、反応は、酸性又は塩基性条件の必要なしに達成され得、当業者によって理解されるとおり、室温でも達成され得る。このような反応の代表的な例が、以下にさらに記載されている。適切な転化反応は当業者に公知であり、「Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９２）」（その開示全体が、参照によって、本明細書に組み込まれる。）中に一般的に記載されている。
【０１６６】
【化１６】
0005516397.tif 000017
【０１６７】
化合物１０は、化合物８（Ｌ１は、本明細書中に定義されているとおりである。）を、各反応に適した条件下で、Ｓｕｚｕｋｉ（方法Ａ１）、Ｓｔｉｌｌｅ（方法Ａ２）又はＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ（方法Ａ３）型の反応で、試薬９の何れかで処理することによって作製することができる。このような反応は、Ｒ６が芳香族基である場合に良好に機能する。各反応方法は本分野において公知であり、当業者によって一般に理解される。このような反応の例は、本明細書中において、以下でさらに詳しく記載されている。さらに、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応のための方法は、「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００３，４２，５９９３−５９９６」に見出し得る。エーテル結合されたＲ６基は、照射などの適切な光条件下で、炭酸セシウム（方法Ａ４）などの塩基を用いて、クロロ−フタラジン８上に取り付けることもでき、化合物１０を与える。
アミン連結されたＲ６基も、ピペリジンなどの適切なアミンの存在下で、熱（方法Ａ５）を用いてフタラジン８上に与えることができ、化合物１０を提供する。
【０１６８】
スキーム３の方法は、所望のＲ６基を化合物１０の合成の最終工程とすることができる。当業者によって理解されるように、化合物１０を与えるための適切な反応法及び／又は条件下で妨害又は反応しない基に、本方法におけるＲ１、Ｒ７及びＲ８を限定するように注意を払わなければならない。
【０１６９】
【化１７】
0005516397.tif 000018
【０１７０】
化合物１３は、ブロモ置換された化合物１１と求核試薬又は他の適切な基で適切に置換された所望のＲ１基との間での化合物１３を調製するための単一の反応によって調製され得る。このような転化は、当業者によって理解されるように、異なる様々な方法を用いて達成され得る。例えば、所望のアミノ−Ｒ１基は、適切なパラジウム種及び適切なＲ１−ハロゲン化物、Ｒ１−アミン又は他の所望のＲ１−試薬の存在下で、適切な条件下において、臭化物１１を処理することによって、Ｄ’環上の適切な位置に取り付けることが可能である。例えば、トルエン中、炭酸又は重炭酸ナトリウム又はカリウムなどの穏やかな塩基の存在下で、Ｐｄ（Ｏ）によって媒介されるアリールボロナートとのカップリングの使用を含む改変されたＳｕｚｕｋｉ条件も化合物１３を与え得る。化合物１３は、本分野において公知であるように、対応するスタンナン又は亜鉛酸塩を使用することも可能である。あるいは、当業者によって理解されるように、慣用の方法を用いて、所望のＲ１基をＤ’環上に取り付け得る（図示せず）。
【０１７１】
本明細書の下記に記載されている実施例は、式Ｉ−ＩＶの所望の化合物、中間体及び様々な出発材料及び／又はこれらの構築ブロックを合成する典型的な方法に相当する。これらの方法は単なる代表的な例であり、他の慣用的な、高知の又は開発された別の方法も使用し得ることを理解すべきである。典型的な化合物は例示を目的とするものに過ぎず、いかなる意味においても、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでないことも理解すべきである。
【実施例】
【０１７２】
分析方法
別段の記載がなければ、全てのＨＰＬＣ分析は、３０℃で、約１．５０ｍＬ／分の流速で実行され、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＺｏｒｂａｘＳＢ−Ｃ８（５μ）逆相カラム（４．６×１５０ｍｍ；  Ｐａｒｔ  ｎｏ．  ８８３９７５−９０６）を用いるＡｇｉｌｅｎｔ  Ｍｏｅｄｌ１１００上で実施した。移動相は、５％から１００％ＡｃＣＮへの１１分のグラジエントを用いる、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）及び溶媒Ｂ（ＡｃＣＮ／０．１％  ＴＦＡ）を使用した。グラジエントの後には、５％ＡｃＣＮへの２分の復帰、及び約２．５分の再平衡化（流し）が続いた。
【０１７３】
ＬＣ−ＭＳ法：
Ａｇｉｌｅｎｔ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＸＤＢ−Ｃ８（３．５μ）逆相カラム（４．６×７５ｍｍ）を有するＡｇｉｌｅｎｔモデル−１１００ＬＣ−ＭＳＤシステム上で、３０℃で走行させた。流速は一定であり、約０．７５ｍＬ／分から約１．０ｍＬ／分の範囲であった。
【０１７４】
移動相は、９分の期間で、１０％から９０％溶媒Ｂへのグラジエントのために、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＯＡｃ）及び溶媒Ｂ（ＡｃＣＮ／０．１％ＨＯＡｃ）の混合物を使用した。グラジエントの後には、１０％Ｂへの０．５分間の復帰、２．５分の１０％溶媒Ｂのカラムの再平衡化（フラッシェ）が続いた。
【０１７５】
調製用ＨＰＬＣ法：
その旨の記載がある場合、目的の化合物は、４０ｍＬ／分で、３０×５０ｍｍカラムを用いるＧｉｌｓｏｎワークステーションを使用して、逆相ＨＰＬＣを介して精製された。移動相は、５％から９５％％溶媒Ｂへの１５分のグラジエントを用いる、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）及び溶媒Ｂ（ＡｃＣＮ／０．１％  ＴＦＡ）の混合物を使用した。グラジエントの後には、１０％ＡｃＣＮへの２分の復帰が続く。
【０１７６】
プロトンＮＭＲスペクトル：
別段の記載がない限り、全ての１ＨＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒシリーズ３００ＭＨｚ装置又はＢｒｕｋｅｒシリーズ４００ＭＨｚ装置で行った。このように特性決定された場合、観察された全てのプロトンは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）又は表記適切な溶媒中の他の内部標準からの１００万分の１（ｐｐｍ）のダウンフィールドとして報告される。
【０１７７】
（実施例１）
【０１７８】
【化１８】
0005516397.tif 000019
【０１７９】
３−ブロモ−８−クロロー１，５−ナフチリジンの合成
工程１：ジエチル２−（（５−ブロモピリジン−３−イルアミノ）メチレン）マロナート
５−ブロモピリジン−３−アミン（６０．０ｇ、３４７ｍｍｏｌ）を含有する５００ｍＬの丸底フラスコに、ジエチル２−（エトキシメチレン）マロナート（７１．０ｍＬ、３５４ｍｍｏｌ）及びトルエン１２１ｍＬを添加した。反応混合物を３時間還流加熱した。反応混合物を室温まで一晩冷却し、生じた沈殿をろ過によって集め、乾燥させて、白色の結晶固体として所望の生成物を得た。
【０１８０】
工程２：エチル７−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシラート
還流濃縮装置が取り付けられた丸底フラスコ中で、ジエチル２−（（５−ブロモピリジン−３−イルアミノ）メチレン）マロナート（１ｇ、３ｍｍｏｌ）及び１−フェノキシベンゼン（１０ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ３ＣＮを添加した。生じた固体をろ過し、乾燥させて、薄茶色の固体として所望の生成物を得た。
【０１８１】
工程３：７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸
還流濃縮装置が取り付けられた丸底フラスコ中で、エチル７−ブロモ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキシラート（１ｇ、３ｍｍｏｌ）及び２．５ＭＮａＯＨ（１０ｍＬ）を１時間還流した。熱い不均一な混合物を沸騰水で希釈し、この時点で、褐色の沈殿が溶解した。木炭を溶液に添加し、これを２分間かき混ぜ、次いで、混合物をろ過した。氷酢酸をろ液に添加し、白色の沈殿が形成し始めた（ｐＨを４に調整）。冷却したら、沈殿をろ別し、水で洗浄し、乾燥させて、白色の固体として所望の生成物を得た。
【０１８２】
工程４：７−ブロモ−１，５−ナフチリジン−４−オール
還流濃縮装置が取り付けられた丸底フラスコ中で、１０分間にわたって、撹拌された還流しているキノリン（５０ｍＬ）へ、７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（１ｇ、４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、生じた混合物を１時間還流した。混合物を冷却し、アセトンで希釈した。沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、灰色−茶色の粉末０．８ｇを得た。氷酢酸を加えたＮａＯＨ水から生成物を再沈殿させて、白色固体を得た。
【０１８３】
工程５：３−ブロモ−８−クロロ−１，５−ナフチリジン
７−ブロモ−１，５−ナフチリジン−４−オール（７．０ｇ）及び塩化ホスホリル（２００ｍＬ）を、還流濃縮装置が取り付けられた丸底フラスコ中で５時間還流した。減圧下で、過剰なＰＯＣｌ３を留去し、残留物を氷上に注いだ。アンモニア水で、この冷たい混合物を注意深く中和し、これは発熱反応を引き起こした。生じた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。生成物をｎ−ヘプタンから再結晶して、３−ブロモ−８−クロロ−１，５−ナフチリジンの白い針状物を得た。
【０１８４】
（実施例２）
【０１８５】
【化１９】
0005516397.tif 000020
【０１８６】
７−メトキシ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−４−オンの合成
工程１：４−アミノ−３−ブロモ−２−クロロピリジン
氷酢酸（５００ｍＬ）中に、４−アミノ−２−クロロピリジン（５０ｇ、３８８ｍｍｏｌ）を溶解した。室温で少しずつ、この溶液にＮＢＳ（７５ｇ、４２６ｍｍｏｌ）を添加した（発熱性を調節するために、水槽冷却を与えた。）。室温で１時間、反応混合物を撹拌し、この時点で、反応が完了したことが明らかとなった（ＴＬＣによってモニターした。）。減圧下で溶媒を除去した後、エタノールとともに共沸蒸留した。酢酸エチルヘキサン混合物を用いて溶出するシリカゲル（２３０から４００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。
【０１８７】
工程２：４−アミノ−３−ブロモ−２−メトキシピリジン
ガードチューブ及び隔壁を備えた二股丸底フラスコ中にメタノール（３５０ｍＬ）を加え、０℃まで冷却した。ナトリウム金属（２３ｇ）をゆっくり少しずつ添加した。全てのナトリウム金属が溶解した後、４−アミノ−３−ブロモ−２−クロロピリジン（２３ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を添加し、圧力容器中において、１８０℃で５から６時間、溶液を加熱した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、濃ＨＣｌの添加によって、ｐＨ８になるように調整した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル中に懸濁した。溶解していない不純物をろ過によって除去し、減圧下でろ液を濃縮して、純粋な生成物を得た。
【０１８８】
工程３：５−［（３−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−４−イルアミノ）メチレン］−２，２，−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン
還流濃縮装置が取り付けられた二股丸底フラスコに、メルドラムの酸（１５．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（１４３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。４−アミノ−３−ブロモ−２−メトキシピリジン（２２ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃でさらに４時間、加熱を継続した。反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサンで希釈し、ろ過して、黄色固体として生成物を得た。
【０１８９】
工程４：８−ブロモ−７−メトキシー１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−４−オン
空気濃縮装置が取り付けられた二股丸底フラスコに、５−［（３−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−４−イルアミノ）−メチレン］−２，２，−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（２３ｇ、６４ｍｍｏｌ）及びジフェニルエーテル（２３０ｍＬ）を加えた。窒素雰囲気下において、２５０℃で３０分間、反応混合物を加熱し、その後、室温まで冷却し、ヘキサンで希釈し、ろ過して、黒っぽい固体を得た。ヘキサン中で、粗生成物を３０分間還流し、ろ過して、茶色の固体として、８−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−４−オンを得た。
【０１９０】
工程５：７−メトキシ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−４−オン
無水メタノール（２４０ｍＬ）中に、８−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−４−オン（１２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を溶解し、１０％乾燥Ｐｄ／Ｃ（２．４ｇ）を注意深く少しずつ添加した。この後、ギ酸アンモニウム（２４ｇ）を少しずつ添加し、これは発熱反応を引き起こした。反応混合物を１時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通してろ過し、熱いＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮し、酢酸エチル−メタノールを用いて溶出するシリカゲル（２３０から４００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。
【０１９１】
工程６：４−クロロ−７−メトキシ−［１，６］ナフチリジン
ＣａＣｌ２ガードチューブが装着された二股丸底フラスコに、７−メトキシ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−４−オン（２８ｇ、１５９ｍｍｏｌ）及びＰＯＣＩ３（２８０  ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、固体の炭酸ナトリウムで、８になるようにｐＨを注意深く調整した（高度に発熱性の反応）。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチルヘキサン混合物を用いて溶出するシリカゲル（２３０から４００メッシュ）上でのカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。
【０１９２】
（実施例３）
【０１９３】
【化２０】
0005516397.tif 000021
【０１９４】
８−クロロ−３−メトキシ−１，５−ナフチリジンの合成
工程１：３−ブロモ−５−メトキシピリジン
冷却しながら、ナトリウム（１２ｇ）をメタノール（１５０ｍＬ）中に溶解し、減圧下で過剰のＭｅＯＨを除去して、ＮａＯＭｅを得、これをトルエン（２×１００ｍＬ）と共沸させた。ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中の３，５−ジブロモピリジン（１００ｇ）の溶液をナトリウムメトキシドに添加し、９０℃で２時間、混合物を撹拌した。室温まで冷却した後、ＮａＯＨ水溶液（３Ｍ、３００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。塩水でエーテル層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ８５：１５）によって、得られた粗生成物を精製して、純粋な生成物３−ブロモ−５−メトキシピリジンを得た。
【０１９５】
工程２：３−アミノ−５−メトキシピリジン
３−ブロモ−５−メトキシピリジン（１５ｇ）を圧力容器に添加し、ＣｕＳＯ４（３．９ｇ）及び２５％アンモニア水（１５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１３５℃で４時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、ＮａＯＨ水溶液で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。揮発性物質を蒸発させた後、３−アミノ−５−メトキシピリジンを黄色固体として得た。
【０１９６】
工程３：５−［（５−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン
還流濃縮装置が取り付けられた二股丸底フラスコに、メルドラムの酸（１４．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００から１０５℃で２時間加熱した。反応混合物に５−アミノ−３−メトキシピリジン（１２．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で、さらに４時間、加熱を継続した。反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサンで希釈し、ろ過して、淡黄色固体として生成物を得た。
【０１９７】
工程４：−メトキシ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−４−オン
空気濃縮装置が取り付けられた二股丸底フラスコに、５−［（５−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（１８ｇ）及びジフェニルエーテル（１８０ｍＬ）を加えた。Ｎ２雰囲気下において、２４０から２５０℃で５分間、反応混合物を加熱し、その後、室温まで冷却し、ヘキサンで希釈し、ろ過して、黒っぽい固体を得た。ヘキサン中で３０分間、粗生成物を還流し、ろ過して、茶色の固体として生成物を得た。
【０１９８】
工程５：８−クロロ−３−メトキシ−［１，５］ナフチリジン
（ＣａＣｌ２ガードチューブで保護された）空気濃縮装置が取り付けられた二股丸底フラスコに、７−メトキシ−１Ｈ−［１，５］ナフチリジン−４−オン（１３ｇ）及びＰＯＣｌ３（６５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１２時間還流させた。真空中でＰＯＣｌ３を除去し、トルエンとともに２回共沸させた。ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を添加し、５０から６０℃で１５から２０分間、反応混合物を撹拌した。容器を傾けて上清を取り出すことによって、ＥｔＯＡｃを分離除去した。有機層を合わせ、濃縮した。得られた粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥させ、濃縮した。生じた固体をヘキサン中に懸濁し、１５分間撹拌し、ろ過し、真空下で乾燥させた。
【０１９９】
（実施例４）
【０２００】
【化２１】
0005516397.tif 000022
【０２０１】
８−クロロ−２−メトキシ−１，５−ナフチリジンの合成
工程１：５−（（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
メルドラムの酸（３４．８ｇ、０．２４２ｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（２８５ｍＬ、２．０５ｍｏｌ）の混合物を、１０５℃まで２時間加熱した。この溶液に、６−メトキシピリジン−３−アミン（３０ｇ、０．２４２ｍｏｌ）を添加し、同じ温度で一晩、撹拌を継続した。混合物を室温まで冷却し、ヘキサンで希釈した。沈殿した固体をろ過し、ヘキサンで洗浄して、５−（（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを淡黄色固体として得た。
【０２０２】
工程２：６−メトキシー１，５−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
ジフェニルエーテル（１２７５ｍＬ）中の５−（（６−メトキシピリジン−３−イルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（５１．３ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下で２０分間、２５０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサンで希釈した。次いで、ヘキサンを用いてガム状の固体を倍散して、薄茶色の固体として６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
【０２０３】
工程３：８−クロロ−２−メトキシ−１，５−ナフチリジン
この中間体６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１５．０ｇ、０．０８５ｍｏｌ）に、窒素雰囲気下において、室温で、ＰＯＣｌ３（３００ｍＬ）を滴加した。絶えず撹拌しながら、反応混合物を１１０℃まで加熱した。１２時間後、混合物を真空中で濃縮し、トルエンとともに共沸した（２×１００ｍＬ）。氷水（１００ｍＬ）中に残留物を溶解し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液を用いて、溶液のｐＨを７に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空中で濃縮した。
【０２０４】
（実施例５）
【０２０５】
【化２２】
0005516397.tif 000023
【０２０６】
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
工程１：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ＷＯ２００３０８２２８９Ａ１に記載されている手順に従って、表題の化合物を調製した。酢酸エチル（８４６ｍＬ、８４．６ｍｍｏｌ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．０ｇ、８４．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。この冷溶液に、１．５時間の期間にわたって、ＥｔＯＡｃ５３ｍＬ中のｍＣＰＢＡ（１０３ｍｍｏｌ、２３．１ｇ、７７％純粋）の溶液を添加した。反応の途中、濃厚な混合物の撹拌を容易にするために、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬを反応に添加した。さらなるＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）によって、残存するｍＣＰＢＡを反応混合物中に洗浄した。固体が溶液から沈殿し、生じた混合物を室温まで加温し、ＨＰＬＣによって判断したときに最初のアザインドールが消費されるまで、この温度で撹拌した。室温で３時間後、反応が完了した。再び、反応混合物を０℃まで冷却した。ｍ−クロロ安息香酸塩としてＮ−オキシドを集めるために、生じたスラリーをろ過した。さらなるＥｔＯＡｃで固体を洗浄し、真空下で乾燥させた。生成物、ｍＣＢＡの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１−オキシド塩が淡黄色の固体として得られた。
【０２０７】
Ｎ−オキシドを解離させるために、水性塩基でｍＣＢＡ塩を処理した。スラリーのｐＨを９．５から１０．５の間に上昇させるために、炭酸カリウム３０重量％（１１．０ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）を含有する水溶液の十分量で、１５℃にて、脱イオン水１４９ｍＬ中のＮ−オキシドｍＣＢＡ塩（３５．５．ｇ、２６５ｍｍｏｌ）のスラリーを処理した。１５℃から室温の間に、温度を２時間維持しながら、さらなる水（７４ｍＬ）を混合物に添加した。スラリーを０℃まで５時間冷却し、次いで、沈殿を回収するためにろ過した。沈殿を水で洗浄し、乾燥させて、白色のＮ−オキシド生成物１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１−オキシドを得た。１ＨＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２０８】
工程２：４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ＷＯ０３／０８２２８９Ａ１に記載されている手順に従って、表題の化合物を調製した。ＤＭＦ（３６．０ｍＬ、４７０ｍｍｏｌ）中のアザインドールＮ−オキシド（６．８２ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃まで加熱した。反応温度を６５から７５℃に維持する速度で、塩化メタンスルホニル（１１．０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を加熱された溶液に添加した。ＲＰＬＣによって、反応が完了したと判断されるまで、生じた混合物を６８から７７℃で加熱した。総反応時間は、４時間であった。反応を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で反応を停止させた。混合物を５℃まで冷却した。溶液のｐＨを７まで上昇させるために、１０ＮＮａＯＨ溶液を添加した。生じたスラリーを室温まで加温し、１時間撹拌し、次いで、ろ過して生成物を集めた。さらなる水で生成物を洗浄し、真空下で乾燥させた。さび色の固体４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを集めた。１ＨＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１２．０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２０９】
（実施例６）
【０２１０】
【化２３】
0005516397.tif 000024
【０２１１】
４−ブロモ−６，７−ジメトキシシンノリンの合成
工程１：６，７−ジメトキシシンノリン−４−オール
室温で、濃ＨＣｌ（２０００ｍＬ、２０ｍｏｌ）中に、１−（２−アミノ−４，５−ジメトキシフェニル）エタノン（１０５ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を溶解した。次いで、溶液を０から４℃まで冷却し、４５分間にわたって、水（２００ｍＬ）中の溶液として、亜硝酸ナトリウム（３７．５ｇ、０．５４３ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０から４℃で１時間撹拌し、その間、反応混合物はこげ茶色に変化し、均一になった。次いで、６０から７０℃まで、反応混合物を４時間加熱し、黄色固体が形成された。反応混合物を１０℃まで冷却した後、固体をろ過によって集めた。水１５００ｍＬ中に、湿潤した固体を懸濁し、４ＮＮａＯＨでｐＨを１２になるように調整して、茶色の溶液を得た後、濃塩酸（７８ｍＬ）を用いて、ｐＨを７になるように調整した。灰白色の固体として、６，７−ジメトキシシンノリン−４−オールが沈殿し、これをろ過し、水で洗浄し（３×３００ｍＬ）、真空中で一晩、５０℃で乾燥させた。
【０２１２】
工程２：４−ブロモ−６，７−ジメトキシシンノリン
オキシ臭化リン（１２５ｇ、０．４３６ｍｏｌ）を、クロロホルム（５５０ｍＬ、６．９ｍｏｌ）中の６，７−ジメトキシシンノリン−４−オール（６５ｇ、０．３２ｍｏｌ）の懸濁液に添加した。６５℃で１８時間、反応混合物を撹拌した。細かい黄色固体の形成が観察された。砕かれた氷（２００ｇ）上に反応混合物を注ぎ、酢酸ナトリウム（２８５ｇ）及び飽和ＮａＨＣＯ３で、６から７になるようにｐＨを調整した。有機層を分離し、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で水性層を抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、淡褐色の油を得た。ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びヘキサン（２５０ｍＬ）を添加し、生じた固体をろ過して、灰白色の固体として、４−ブロモ−６，７−ジメトキシシンノリンを得た。
【０２１３】
（実施例７）
【０２１４】
【化２４】
0005516397.tif 000025
【０２１５】
７−クロロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中の、リチウム７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（２．１２５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２０滴）の混合物に、二塩化オキサリル（１．３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で２．５時間撹拌した後、濃縮して黄色の固体を得た。得られた未精製の酸塩化物及び（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシアセトアミジン（１．４ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、キシレン／ピリジン（６／１、３５ｍＬ）中で１時間、１４０℃で加熱した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、その後、水で、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｐｅ１２０ｇカラム、ヘキサン中の０から５０％ＥｔＯＡｃを用いたグラジエント溶出）を介して、粗生成物を精製して、白色固体として、７−クロロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジンを得た。
【０２１６】
（実施例８）
【０２１７】
【化２５】
0005516397.tif 000026
【０２１８】
（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）（モルホリノ）メタノンの合成
ＤＭＦ１滴を加えたＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に、［リチウム７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（１００ｍｇ、４５５μｍｏｌ）を溶解し、塩化オキサリル（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、濃縮し、高い真空下で乾燥した。次いで、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２３８μＬ、１３６６μｍｏｌ）との混合物に、モルホリン（６０μＬ、６８３μｍｏｌ）を添加し、混合物を２０時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、０から１００％への９０／１０／１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中水酸化アンモニウムを用いて精製して、（７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）（モルホリノ）メタノンを得た。
【０２１９】
（実施例９）
【０２２０】
【化２６】
0005516397.tif 000027
【０２２１】
７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
窒素下で、２５０ｍＬフラスコにリチウム７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（３．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を加えた。ＤＭＦ（触媒）（０．１００ｍＬ）及び二塩化オキサリル（１．４９ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を３時間撹拌し、真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中に、茶色の固体を再溶解し、反応混合物にアンモニア（気体）（０．２３３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を５分間穏やかに通気した。次いで、フラスコに蓋をし、閉鎖された雰囲気下にて、室温で一晩撹拌した。茶色の懸濁液を真空中で濃縮し、（出発材料を溶解するために）生じた固体を水の中に採取し、ろ過によって集めて、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ８Ｈ５ＣｌＮ２５ＯＳに対する計算値：２１２．６６。
【０２２２】
（実施例１０）
【０２２３】
【化２７】
0005516397.tif 000028
【０２２４】
４−クロロ−６，８−ジフルオロ−キノリンの合成
工程１：５−［（３，５−ジフルオロフェニルアミノ）−メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキサン−４，６−ジオン
還流濃縮装置が取り付けられたオーブン乾燥された二股丸底フラスコ及び不活性雰囲気中において、メルドラムの酸（３０ｇ、０．２０８ｍｏｌｅ）をオルトギ酸トリエチル（１８５ｇ、１．２５ｍｏｌｅ）中に溶解し、１００℃で、窒素下にて１時間、反応混合物を還流した。出発材料の完全な消費後すぐに（ｔｌｃ）、３，５−ジフルオロアニリン（２６．８ｇ、０．２０８ｍｏｌ）を添加し、加熱を４時間継続した。反応の完了後（ｔｌｃ）、反応混合物を室温にし、黄色固体が沈殿したときに、ヘキサン（３００ｍＬ）で希釈した。固体をろ過し、ヘキサンで完全に洗浄し、乾燥させて生成物を得た。
【０２２５】
工程２：４−ヒドロキシ−６，８−ジフルオロ−キノリン
（５−［（３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−メチレン］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（５２ｇ、０．１８３７ｍｏｌ）をジフェニルエーテル中に溶解し、２００℃で２０分間還流した。出発材料の完全な消費後直ちに（ｔｌｃ）、反応混合物を冷却し、ヘキサンによって希釈した。得られた固体をろ過し、ヘキサンの十分量で洗浄して、生成物を得た。質量：１８２．０９（Ｍ＋１）。
【０２２６】
工程３：４−クロロ−６，８−ジフルオロキノリン
（４−ヒドロキシ−６，８−ジフルオロ−キノリン、２９．１ｇ、０．１６０ｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１８３ｍＬ）中に溶解し、還流しながら１２時間加熱した。出発材料の完全な消費後直ちに（ｔｌｃ）、内容物を室温にし、減圧下で、過剰のＰＯＣｌ３を除去した。未精製の塊をトルエンとともに共沸させ、酢酸エチルで生成物を希釈し、炭酸水素ナトリウムで有機物質を洗浄し、減圧下で溶媒を除去した。０から２％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン中、１００から２００メッシュサイズのシリカで、カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製した。質量：１９９．９９．０９（Ｍ＋１）。
【０２２７】
（実施例１１）
【０２２８】
【化２８】
0005516397.tif 000029
【０２２９】
「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｑｕｉｎｏｘａｚｏｌｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｖａｎｉｌｌｏｉｄ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｐａｉｎ」という表題のＰＣＴ特許公開ＷＯ２００５０４７２７９号に記載されている手順に従って、表題化合物を調製した。
【０２３０】
実施例（１２−ａ）（方法Ａ４）
【０２３１】
【化２９】
0005516397.tif 000030
【０２３２】
４−イソプロポキシ−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミン
密封された５ｍＬチューブ中において、ｉＰｒＯＨ（０．５００ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニル）フタラジン−１−アミン（０．１００ｇ、０．２２４ｍｏｌ）を溶解した。炭酸セシウム（０．１１０ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）をこれに添加し、マイクロ波中、１４０℃で３０分間、混合物を照射した。ＬＣ／ＭＳによって反応の完了が決定された時点で、濃縮した。０から１００％ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９０：１０）／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いたＩｓｃｏシリカゲルクロマトグラフィー後に、逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ、１５分にわたって、１０から９０％への水中ＴＦＡ／アセトニトリル）を用いて、混合物濃縮物を精製した。ＤＣＭ中に、生成物を含有する画分を抽出し、１×炭酸ナトリウム、１×Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フリット付き漏斗を通してろ過し、濃縮して、淡黄色の固体として４−イソプロポキシ−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニル）フタラジン−１−アミンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．０；Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値＝４６９．６。
【０２３３】
実施例（１２−ｂ）（方法Ａ５）
【０２３４】
【化３０】
0005516397.tif 000031
【０２３５】
Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニル）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）フタラジン−１−アミン
密封された１５ｍＬの圧力チューブに、ＤＭＳＯ０．３ｍＬ中の、４−クロロ−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニル）フタラジン−１−アミン（１２０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）及び４−メトキシピペリジン（６２０ｍｇ、５．３８２ｍｍｏｌ）を溶解した。１００℃で予め加熱された油槽中に、密封されたチューブを配置し、１６時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ２ｍＬで希釈し、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを用いて溶液を精製した。所望の生成物を含有する画分を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、ＤＣＭ１０ｍＬ（３×）で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で有機物を乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、黄色固体として、Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニル）−４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）フタラジン−１−アミンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５。
【０２３６】
（実施例１３）
【０２３７】
【化３１】
0005516397.tif 000032
【０２３８】
ＷＯ００／０５０４０５、出願番号ＷＯ２０００−ＧＢ５７９号に記載された方法によって、表題化合物４−クロロ−７−メトキシキノリン−６−カルボキサミドを調製した。
【０２３９】
（実施例１４）
【０２４０】
【化３２】
0005516397.tif 000033
【０２４１】
「Ｒａｇａｎ，  Ｊ．Ａ．；  Ｒａｇｇｏｎ，  Ｊ．  Ｗ．；  Ｈｉｌｌ，  Ｐ．Ｄ．；  Ｊｏｎｅｓ，  Ｂ．Ｐ．；  ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ，  Ｒ．  Ｅ．；  Ｍｕｎｃｈｈｏｆ，  Ｍ．  Ｊ．；  Ｍａｒｘ，  Ｍ．Ａ．；  Ｃａｓａｖａｎｔ，  Ｊ．  Ｍ．；  Ｃｏｏｐｅｒ，  Ｂ．Ａ．；  Ｄｏｔｙ，  Ｊ．Ｌ．；  Ｌｕ，  Ｙ．  Ｏｒｇ．  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．  Ｄｅｖ．  ２００３，  ７，  ６７６−６８３」及びその中に引用されている関連の参考文献中に記載されている方法によって、表題化合物７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジンを調製した。
【０２４２】
（実施例１５）
【０２４３】
【化３３】
0005516397.tif 000034
【０２４４】
「Ｒａｇａｎ，  Ｊ．Ａ．；  Ｒａｇｇｏｎ，  Ｊ．  Ｗ．；  Ｈｉｌｌ，  Ｐ．Ｄ．；  Ｊｏｎｅｓ，  Ｂ．Ｐ．；  ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ，  Ｒ．  Ｅ．；  Ｍｕｎｃｈｈｏｆ，  Ｍ．  Ｊ．；  Ｍａｒｘ，  Ｍ．Ａ．；  Ｃａｓａｖａｎｔ，  Ｊ．  Ｍ．；  Ｃｏｏｐｅｒ，  Ｂ．Ａ．；  Ｄｏｔｙ，  Ｊ．Ｌ．；  Ｌｕ，  Ｙ．  Ｏｒｇ．  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．  Ｄｅｖ．  ２００３，  ７，  ６７６−６８３」に記載されている方法によって、表題化合物７−クロロ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジンを調製した。
【０２４５】
（実施例１６）
【０２４６】
【化３４】
0005516397.tif 000035
【０２４７】
４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミンの合成
５つの２０ｍＬマイクロ波バイアルの各々に、ＤＭＦ６．０ｍＬ中の、４−アミノフェノール（０．７００ｍｇ、３３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウムの３当量を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した。８−クロロ−３−メトキシ−１，５−ナフチリジン（１ｇ、２６ｍｍｏｌ）の添加後、反応容器に蓋をし、マイクロ波中にて、１５０℃で１５分間照射し、この時、ＬＣＭＳによって反応の完了を測定した。混合物を室温まで冷却し、５つの容器から得た材料を合わせた。水の添加により、濃い茶色の固体が砕けた。固体をろ過し、水で洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥させ、茶色の固体として４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミンを得た。
【０２４８】
あるいは、以下の方法によって、表題化合物を調製し得る。窒素を吹き付けた密封された圧力容器中において、ＤＭＦ（０．０３０Ｌ）中の４−アミノフェノール（０．６１７ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を溶解した。炭酸セシウム（３．６８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌した。８−クロロ−３−メトキシ−１，５−ナフチリジン（１．００ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃まで加熱し、１７時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。粗製物質をメタノールで倍散し、ろ過し、メタノール、続いて水で洗浄し、風乾して４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミンを茶色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２６８．１；Ｃ１５Ｈ５Ｎ３Ｏ２に対する計算値２６７．３。
【０２４９】
（実施例１７）
【０２５０】
【化３５】
0005516397.tif 000036
【０２５１】
４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）ベンゼンアミンの合成
丸底フラスコに４−アミノチオフェノール（１６１ｍｇ、１．２８５ｍｍｏｌ）、８−クロロ−３−メトキシ−１，５−ナフチリジン（２５０ｍｇ、１．２８５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ５．２ｍＬを加え、混合物を室温で４５分間撹拌した。オレンジ色の不均一な混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＮａＨＣＯ３で洗浄した。ＥｔＯＡｃでさらに２回、水性部分を抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＤＭＦを除去するために、未精製油をトルエンから２回抽出し、生じた固体を高真空下で乾燥させて、褐色の固体として４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）ベンゼンアミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３ＯＳに対する計算値：２８３．３５。
【０２５２】
（実施例１８）
【０２５３】
【化３６】
0005516397.tif 000037
【０２５４】
４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フタラジン−１−イルアミノ）フェノールの合成
４−アミノフェノール（４２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フタラジン（１００ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２９μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、密封されたチューブ中の２−ブタノール（３ｍＬ）中にて、９０℃で一晩加熱した。翌日、ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示す。反応を冷却し、ＤＣＭで希釈した。水性炭酸水素ナトリウムを添加し、有機層を集めた。１ＮＨＣｌで水層を中和し、ＤＣＭで生成物を抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、固体の茶色の物質として、４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フタラジン−１−イルアミノ）フェノールを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３３６．２。Ｃ９Ｈ２１Ｎ５Ｏに対する計算値：３３５．４。
【０２５５】
（実施例１９）
【０２５６】
【化３７】
0005516397.tif 000038
【０２５７】
４−（４−（４−メトキシフェニル）フタラジン−１−イルアミノ）フェノール塩酸塩の合成
４−アミノフェノール（３４０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）フタラジン（８３７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びｓｅｃ−ブタノール（１２ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を再密封可能なチューブ中に合わせて、１００℃になるように一晩加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニターし、完了した時点で、オレンジ色の反応を冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。生じた沈殿をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、固体を真空中で乾燥させて、４−（４−（４−メトキシフェニル）フタラジン−１−イルアミノ）フェノール塩酸塩（１．１７ｇ、１００％収率）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３４４．０。Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏに対する計算値：３４３．１３。
【０２５８】
（実施例２０）
【０２５９】
【化３８】
0005516397.tif 000039
【０２６０】
５−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）ピリジン−２−オールの合成
工程１：６−メトキシピリジン−３−アミン（１５５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４−フェニルフタラジン（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び２−ブタノール（４ｍＬ）を丸底フラスコに加えた。容器を密封し、混合物を９０℃で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示す。反応を室温まで冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（１から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンを褐色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３２９．１。Ｃ２０Ｈ１６Ｎ４Ｏに対する計算値：３２８．４。
【０２６１】
工程２：２５丸底フラスコ中に、Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−フェニルフタラジン−１−アミン（２９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、臭化水素酸（２．４ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）及び酢酸（２．５ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）を加え、空気に対して開放された還流濃縮装置を取り付け、撹拌しながら、丸底フラスコを１３０℃まで２時間加熱した。反応を室温まで冷却し、６ＮＮａＯＨで混合物を中和すると、黄色の固体が砕けた。黄色固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥するために３０℃の真空オーブン中に配置し、淡黄色固体として、５−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）ピリジン−２−オールを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３１５．２。Ｃ１９Ｈ１４Ｎ４Ｏに対する計算値：３１４．３。
【０２６２】
（実施例２１）
【０２６３】
【化３９】
0005516397.tif 000040
【０２６４】
１−クロロ−４−（４−メチルチオフェン−２−イル）フタラジンの合成
１，４−ジクロロフタラジン（１．４０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、４−メチルチオフェン−２イルボロン酸（９９９ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（７２１ｍｇ、９８５μｍｏｌ）を密封されたチューブ中に添加した。チューブにアルゴンを吹き付けた。次いで、炭酸ナトリウム（水中、２．０Ｍ）（７．７４ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（３５．２ｍｌ、７．０３ｍｍｏｌ）を加えた。チューブを密封し、室温で５分間撹拌し、予め加熱された１１０℃の油槽中に配置した。１時間後、ＬＣ−ＭＳは産物及び副産物（二重結合）及びＳＭジクロロフタラジンを示した。反応を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃの補助を得て、ｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、濃縮し、カラム上に搭載した。上部のスポットを除去するために、Ｈｅｘを使用し、次いで、８０：２０のＨｅｘ：ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製して、生成物を集めた。生成物１−クロロ−４−（４−メチルチオフェン−２−イル）フタラジンを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳは、生成物に、ＳＭジクロロフタラジン及びビスカップリング副産物の少量がきょう雑していることを示した。ＭＳｍ／ｚ＝２６１［Ｍ＋１］＋。Ｃ１３Ｈ９ＣｌＮ２Ｓに対する計算値：：２６０．１２。
【０２６５】
（実施例２２）
【０２６６】
【化４０】
0005516397.tif 000041
【０２６７】
１−クロロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フタラジンの合成
工程１：２−（ジメチルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン
以下の論文に記載されている方法に従って、表題化合物を調製した。（ａ）  Ｄｅｎｉａｕ，  Ｅ．；  Ｅｎｄｅｒｓ．Ｄ．；  Ｃｏｕｔｕｒｅ，  Ａ．；  Ｇｒａｎｄｃｌａｕｄｏｎ，  Ｐ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２００３，  １４，  ２２５３。（ｂ）  Ｓａｉｔｏ，  Ｙ．；  Ｓａｋａｍｏｔｏ，  Ｔ．；  Ｋｉｋｕｇａｗａ，  Ｙ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００１，  ２２１。（ｃ）  Ｄｅｎｉａｕ，  Ｅ．；  Ｅｎｄｅｒｓ，  Ｄ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００，  ４１，  ２３４７。丸底フラスコ中のトルエン（７５ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）中の、イソベンゾフラン−１，３−ジオン（５．００ｇ、３４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルヒドラジン（２．９ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．３２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置及び濃縮装置を丸底フラスコに取り付けた。混合物を還流した。４時間後、ＬＣＭＳは主生成物を示した。反応を室温まで冷却した。トルエンを減圧下で除去し、ＣＨ２ＣＩ２中に粗製物を溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、水及び塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で有機物質を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。淡黄色固体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲは、主生成物、２−（ジメチルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオンを示した。Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ２に対する質量の計算値：［Ｍ］＋＝１９０。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９１。
【０２６８】
工程２：２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（６−メチルピリジン−２−イル）イソインドリン−１−オン
乾燥した丸底フラスコ中に、２−ブロモ−６−メチルピリジン（６６μＬ、５８１μｍｏｌ）及びＴＨＦ（１２１１μＬ、５８１μｍｏｌ）を添加した。反応にアルゴンを吹き付け、−７８℃まで冷却した。注射器を介して、ＢｕＬｉ（２４４μＬ、６１０μｍｏｌ）を添加した。３０分後、−７８℃の冷たい槽中に２分間予め沈めたＴＨＦ２ｍＬ中の２−（ジメチルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（１６６ｍｇ、８７２μｍｏｌ）の溶液中に、陰イオンを挿管した（出発材料は、低温で溶液から沈殿した。）。−７８℃で１５分後、温度を−３０℃まで加温した。１時間後、ＬＣＭＳは、１．５３５分で主生成物を示した。飽和ＮＨ４Ｃｌで、反応をゆっくり停止させた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色の油を得た。８５：１５ＣＨ２Ｃｌ２：（９０：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）を用いて、生成物を精製した。粘性の黄色の油が得られた。１ＨＮＭＲは、主生成物、２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（６−メチルピリジン−２−イル）イソインドリン−１−オンを示した。Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３Ｏ２に対する質量の計算値：［Ｍ］＋＝２８３。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４。
【０２６９】
工程３：４−（６−メチルピリジン−２−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン
「Ｓａｉｔｏ，  Ｙ．；  Ｓａｋａｍｏｔｏ，  Ｔ．；  Ｋｉｋｕｇａｗａ，  Ｙ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００１，  ２，  ２２１」に記載されている方法に従って、表題化合物を調製した。還流濃縮装置が取り付けられた丸底フラスコ中に、２−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−（６−メチルピリジン−２−イル）イソインドリン−１−オン（３．１８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１１．０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（５．３０ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）を添加した。濃縮装置の上部に窒素風船を取り付けた。反応を一晩還流した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応を室温まで冷却した。灰白色の固体が、溶液から沈殿した。水を添加し、混合物を０℃まで冷却した。水の補助を得て固体をろ別し、真空下で乾燥させた。白い固体が得られた。固体のＬＣＭＳは、生成物４−（６−メチルピリジン−２−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オンを示した。Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｏに対する質量の計算値：［Ｍ］＋＝２３７。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８。
【０２７０】
工程４：１−クロロ−４−（６−メチルピリジン−２−イル）フタラジン
撹拌棒及び還流濃縮装置がセットされた乾燥した丸底フラスコに、４−（６−メチルピリジン−２−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン（７８０ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１０．７ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を加えた。これを還流下で１８時間撹拌した。トルエンの補助で、過剰のＰＯＣｌ３を真空下で除去した。残留物を０℃まで冷却し、ｐＨ＝９まで、冷６ＮＮａＯＨで塩基性にした。混合物を冷たく保って加水分解を抑制するために、時々、氷を添加した。撹拌、揺動及び音波処理によって、最終的に、塩基性ｐＨで固体材料が得られた。固体をろ過し、水の十分量で洗浄し、真空下で乾燥させて白色固体を得た。Ｃ１４Ｈ１０ＣｌＮ３に対する質量の計算値：［Ｍ］＋＝２５５。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６。
【０２７１】
（実施例２３）
【０２７２】
【化４１】
0005516397.tif 000042
【０２７３】
１−クロロ−４−（オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フタラジンの合成
再密封可能な圧力瓶に、１，４−ジクロロフタラジン（１２５８ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、デカヒドロイソキノリン（５８８μＬ、３．９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５４６ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２０ｍＬ、０．２Ｍ）を加えた。８０℃で１６時間、反応を撹拌し、次いで、室温まで冷却し、ＤＭＳＯ５ｍＬで希釈した。ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣ（１０％から９０％へのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）によって溶液を精製して、１−クロロ−４−（オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フタラジンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３０２．１。Ｃ１１Ｈ２０ＣｌＮ３に対する計算値：：３０１．８。
【０２７４】
（実施例２４）
【０２７５】
【化４２】
0005516397.tif 000043
【０２７６】
３−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−４−エチルピリダジンの合成
工程１：４−（３−クロロフェニル）−２−エチル−２−ヒドロキシ−４−オキソ酪酸
２−オキソ酪酸（２．５０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）及び水３．２ｍＬを丸底フラスコに加え、混合物を０℃まで冷却した。２０％ＫＯＨ水をゆっくり添加することによって、酸を中和した。３’−クロロアセトフェノン（３．７９ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を添加した後、ＭｅＯＨ中のＫＯＨの１．３Ｍ溶液（２．２０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で４８時間、反応混合物を撹拌した。濃Ｈ２ＳＯ４を滴加することによって、混合物をｐＨ２にした。ＭｅＯＨを真空中で除去し、水２５ｍＬを添加した。Ｃｅｌｉｔｅを通して、不均一な混合物をろ過し、ろ過ケーキを水及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液の層を分離し、さらなるＣＨ２Ｃｌ２で水性部分を抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、約２５ｍＬの容量まで濃縮した。混合物が雲状になるまでヘキサンを添加し、静置すると、白色の結晶固体が形成された。容器を傾けて母液を除去し、固体をヘキサンで洗浄し、乾燥させて、白色結晶固体として、４−（３−クロロフェニル）−２−エチル−２−ヒドロキシ−４−オキソ酪酸を得た。ＭＳｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＯ４に対する計算値：２５６．６９。
【０２７７】
工程２：６−（３−クロロフェニル）−４−エチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４−（３−クロロフェニル）−２−エチル−２−ヒドロキシ−４−オキソ酪酸（２．７８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（０．５１０ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）およびｎ−ＢｕＯＨ１１ｍＬを丸底フラスコに加えた。還流濃縮装置が取り付けられたディーン・スターク装置を取り付け、窒素下にて、１３０℃で１５時間、混合物を加熱した。冷却すると、沈殿が形成され、これをろ過し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥した。６−（３−クロロフェニル）−４−エチルピリダジン−３（２Ｈ）−オンを白色固体として単離した。ＭＳｍ／ｚ＝２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏに対する計算値：２３４．６８。
【０２７８】
工程３：３−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−４−エチルピリダジン
６−（３−クロロフェニル）−４−エチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．５０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（６．０ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加えた。ヒューニッヒ塩基（１．２ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を混合物に滴加した（僅かに発熱性）。フラスコに還流濃縮装置及び窒素導入口を取り付け、１１０℃で３時間、混合物を加熱した。冷却して、反応混合物を氷上に注いだ。氷を徐々に添加することによって、混合物を冷たく保ちながら、ｐＨ９まで、６ＮＮａＯＨを滴加した。固体をろ過し、水で洗浄し、桃色の固体として、３−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−４−エチルピリダジンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２５３［Ｍ］＋。Ｃ１２Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２に対する計算値：２５３．１３。
【０２７９】
（実施例２５）
【０２８０】
【化４３】
0005516397.tif 000044
【０２８１】
４−（１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）ベンゼンアミンの合成
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８８ｍｇ、１６３μｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（１７６ｍｇ、３２５１μｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（７−ブロモ−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）ベンゼンアミン（５４０ｍｇ、１６２５μｍｏｌ）の溶液を添加した。再密封可能なチューブにアルゴンを吹き付け、混合物を１００℃まで１．５時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。１から１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ｗ／１％ＮＨ４ＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、４−（１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）ベンゼンアミンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝２５４［Ｍ］＋。Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３Ｓに対する計算値：２５３．３２。
【０２８２】
（実施例２６）
【０２８３】
【化４４】
0005516397.tif 000045
【０２８４】
４−（４−ブロモイソキノリン−１−イルアミノ）フェノール塩酸塩の合成
密封されたチューブ中のｓｅｃ−ブタノール（１５ｍＬ）中で、４−アミノフェノール（２２５ｍｇ、２０６２μｍｏｌ）及び４−ブロモ−１−クロロイソキノリン（５００ｍｇ、２０６２μｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間加熱した。ＴＦＡ（４７７μＬ、６１８６μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、４−（４−ブロモイソキノリン−１−イルアミノ）フェノール塩酸塩への転化を示した。暗赤色の反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルを添加した。生じた沈殿をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、固体を真空中で乾燥させて、４−（４−ブロモイソキノリン−１−イルアミノフェノール塩酸塩を紫色の固体として得た。
【０２８５】
（実施例２７）
【０２８６】
【化４５】
0005516397.tif 000046
【０２８７】
４−（４−フェニルイソキノリン−１−イルアミノ）フェノールの合成
トルエン（１０４８０μＬ、１８３４μｍｏｌ）及びエタノール（２６２０μＬ、１８３４μｍｏｌ）中の、４−（４−ブロモイソキノリン−１−イルアミノ）フェノール（５７８ｍｇ、１８３４μｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３３５ｍｇ、２７５１μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１２ｍｇ、１８３μｍｏｌ）の溶液に、水中の炭酸ナトリウム（６２８１μＬ、１２５６３μｍｏｌ）（２Ｍ）を添加した。反応混合物を１００℃まで一晩加熱した。ＬＣＭＳによって反応の進行をモニターし、４−（４−フェニルイソキノリン−１−イルアミノ）フェノールへの転化を示した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ０から５０％）によって生成物を精製して、４−（４−フェニルイソキノリン−１−イルアミノ）フェノールを得た。
【０２８８】
（実施例２８）
Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−（クロロ）フタラジン−１−アミンの合成
１５０ｍＬの圧力チューブ中に、ｔＢｕＯＨ（７５ｍＬ）中の４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（６．１ｇ、２３ｍｍｏｌ）を溶解した。この溶液に、１，４−ジクロロフタラジン（１０．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、予め加熱された１００℃の油槽中に混合物を配置した。２０分後に、濃厚な粘土がチューブの底に形成された。チューブの底の固体に対するＬＣＭＳは、出発材料の微量を伴い、主として所望の生成物であることを示した。この固体材料を溶解し、熱い９０／１０／１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム）を用いて、フラスコに移し、乾燥状態になるまで蒸発させた。ＣＨ２ＣＩ２中に未精製物を溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濃縮した。次いで、約３０／７０ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中に混合物を溶解し、シリカを添加し、乾燥状態になるまで混合物を濃縮した。０から１００％への９０／１０／１（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム）を用いて、シリカが予め吸収されたこの材料を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ実測値：［Ｍ＋Ｈ］＝４３０．０。Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ２に対する計算値：４２９．９。
【０２８９】
（実施例２９）（方法Ａ１）
３−（４−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ）フタラジン−１−イル）ベンゾニトリルの合成
窒素が吹き付けられた密封チューブ中に、１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）を添加し、チューブに窒素を５分間吹き付け、密封した。３−シアノフェニルボロン酸（０．０５６ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミン（０．１５０ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）及び２．０Ｍ炭酸ナトリウム（０．３４９ｍＬ、０．６９８ｍｍｏｌ）をチューブに添加した後、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム・ジクロリド（０．０１３ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。チューブに窒素を吹き付け、密封し、混合物を１００℃まで１７時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。０から１００％へのＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９０：１０）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって粗製物質を精製した。粗製物質をメタノールで希釈することによって、残りの不純物を除去し、淡黄色の固体を沈殿させ、これをろ過し、風乾して、３−（４−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ）フタラジン−１−イル）ベンゾニトリルを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９７．０；Ｃ３０Ｈ２０Ｎ６Ｏ２に対する計算値４９６．５。
【０２９０】
（実施例３０）（方法Ａ２）
Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フタラジン−１−アミンの合成
窒素が吹き付けられた密封チューブ中に、１，４−ジオキサン（１．３５ｍＬ）を添加し、溶液に窒素を５分間吹き付けた後、密封した。１−メチル−２−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール（０．３１１ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミン（０．１２０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）をチューブに添加し、次いで、窒素を吹き付け、密封した。このチューブに、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム・ジクロリド（０．１０２ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を添加し、チューブに窒素を吹き付け、密封し、反応を１７時間撹拌しながら、１００℃まで加熱した。反応を室温まで冷却し、濃縮した。逆相クロマトグラフィーを用いて濃縮物を精製し、生成物画分を濃縮し、ＤＣＭ中に抽出し、炭酸ナトリウムで１回及び水で１回洗浄し、この時点で、表題化合物が沈殿した。固体をろ過し、水で洗浄し、風乾して、Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フタラジン−１−アミン（０．０３９ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４７６．０；Ｃ２７Ｈ２１Ｎ７Ｏ２に対する計算値４７５．５。
【０２９１】
（実施例３１）（方法Ａ３）
４−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミンの合成
アルゴンが吹き付けられた再密封可能な圧力瓶に、４−クロロ−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミン（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）クロリド（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチル−１−ブチン（８６μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ（２．８ｍＬ、０．１Ｍ）を加えた。混合物に、ＴＥＡ（０．７８５ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、混合物を９０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ上でろ過した。減圧下でろ液を濃縮して、茶色の残留物を得、２０分にわたって、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣ（５から６５％Ｈ２Ｏ中（ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ＴＦＡ）によってこれを精製した。生成物含有画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機性部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、純粋な４−（３，３−ジメチルブト−１−イニル）−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミンを得た。ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ４７６．１  Ｃ２９Ｈ２５Ｎ５Ｏ２に対する計算値：４７５．５．
実施例３２（方法Ｂ１）
【０２９２】
【化４６】
0005516397.tif 000047
【０２９３】
４−（アゼパン−１−イル）−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミンの合成
パイレックス（登録商標）（登録商標）の反応チューブに、４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（１２８ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、１−（アゼパン−１−イル）−４−クロロフタラジン（１２５ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．０２９ｍＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）及び２−ＢｕＯＨ２．４ｍＬを加えた。チューブを密封し、反応混合物を１００℃で１．５時間加熱した。冷却して、ＥｔＯＡｃを添加し、生じた沈殿をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を９０／１０／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ中に溶解し、９０／１０／１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ、１５分にわたって５から９５％ＡＣＮ）によって、この物質をさらに精製して、４−（アゼパン−１−イル）−Ｎ−（４−（７−メトキシー１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミンを褐色の固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２９Ｈ２８Ｎ６Ｏ２に対する計算値４９２．５７。
【０２９４】
（実施例３３）（方法Ｂ２）
Ｎ−（４−（１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニル）−４−（４−クロロフェニル）フタラジン−１−アミンの合成
１−クロロ−４−（４−クロロフェニル）フタラジン（３０ｍｇ、１０９μｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０ｍｇ、５５μｍｏｌ）及び４−（１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）ベンゼンアミン（３３ｍｇ、１３１μｍｏｌ）を密封されたチューブ中のｔ−ブタノール中で合わせ、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中のシリカゲルクロマトグラフィー（０から１００％への９０／１０／１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって粗製物質を精製した。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０から１００％へのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によってさらに精製して、Ｎ−（４−（１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニル）−４−（４−クロロフェニル）フタラジン−１−アミンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９２；Ｃ２８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｓに対する計算値４９１．９９。
【０２９５】
（実施例３４）（方法Ｂ３）
４−（４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミンの合成
窒素が吹き付けられた密封チューブ中において、１−クロロ−４−（４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）フタラジン（０．０４０ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１．００ｍＬ）中に溶解した。４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（０．０３９ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を添加し、チューブ中の反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、０から１００％へのＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９０：１０）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって粗製物質を精製した。生成物含有画分を濃縮して、４−（４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミンを淡黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０６．０；Ｃ２９Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値５０５．６。
【０２９６】
（実施例３５）（方法Ｂ４）
４−エチル−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニル）−６−ｐ−トリルピリダジン−３−アミンの合成
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）ベンゼンアミン（１２２ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９９ｍｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（３５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−エチル−６−ｐ−トリルピリダジン（１００ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）をパイレックス（登録商標）（登録商標）の反応チューブに加えた。反応チューブに窒素を吹き付けた。トルエン１．３ｍＬを添加し、チューブを密封した。１００℃で３時間、反応混合物を加熱した。冷却した時点で、５％ｉＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃで混合物を希釈し、水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で有機部分を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９０／１０／１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）及び逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ、１５分にわたって１０−９５％ＣＨ３ＣＮ）によって粗製物質を精製して、４−エチル−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）−６−ｐ−トリルピリダジン−３−アミンを淡黄色の固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝−４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２８Ｈ２５Ｎ５ＯＳに対する計算値：４７９．６０。
【０２９７】
（実施例３６）（方法Ｂ５）
【０２９８】
【化４７】
0005516397.tif 000048
【０２９９】
Ｎ５−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−Ｎ２−（４−フェニルフタラジン−１−イル）ピリミジン−２，５−ジアミンの合成
Ｎ５−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）ピリミジン−２，５−ジアミン（９０ｍｇ、３３５μｍｏｌ）、１−クロロ−４−フェニルフタラジン（９７ｍｇ、４０３μｍｏｌ）、ＴＨＦ（１６７７μＬ、３３５μｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（１００６μＬ、１００６μｍｏｌ）を圧力チューブ中に添加した。混合物を１０分間室温で撹拌した。赤い溶液が形成された。予め加熱された１００℃の油槽中にチューブを配置した。１時間後、ＬＣＭＳはＳＭの生成物への完全な転化を示した。反応を室温まで冷却した。反応混合物からの生成物の沈殿を誘導するためにヘキサンを添加した。ヘキサンの補助を得て、生じた赤い固体をろ過した。ＬＣＭＳは、固体が生成物であることを確認した。６０：４０のＣＨ２Ｃｌ２：（９０：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって、生成物を精製した。黄色固体が得られた。ＬＣＭＳは生成物を確認した。ＨＰＬＣは９６％純粋であることを示した。１ＨＮＭＲは回転異性体を示した。注：この化合物は、室温でＤＭＳＯ中に僅かに溶解した。Ｃ２７Ｈ２０Ｎ８Ｏに対する質量の計算値：［Ｍ］＋＝４７２。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３。
【０３００】
（実施例３７）（方法Ｃ１）
【０３０１】
【化４８】
0005516397.tif 000049
【０３０２】
Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−（４−メトキシフェニル）フタラジン−１−アミンの合成
ＤＭＦ１．８ｍＬ中の、４−（４−（４−メトキシフェニル）フタラジン−１−イルアミノ）フェノール及び炭酸セシウム（３４２ｍｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）の３当量を５ｍＬのマイクロ波チューブに加えた。混合物を１０分間室温で撹拌した。８−クロロ−３−メトキシ−１，５−ナフチリジン（８８ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の添加後、容器に蓋をし、マイクロ波中にて、１５０℃で１５分間照射し、この時、ＬＣ／ＭＳによって反応の完了が決定された。混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。固体をろ過し、水で洗浄した。固体をメタノールで倍散し、ろ過して、残存する不純物を除去し、さらなるメタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、薄いオレンジ色の固体として、Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−（４−メトキシフェニル）フタラジン−１−アミンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０２；Ｃ３０Ｈ２５Ｎ５Ｏ３に対する計算値５０１．５４。
【０３０３】
（実施例３８）（方法Ｃ２）
【０３０４】
【化４９】
0005516397.tif 000050
【０３０５】
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミンの合成
窒素を吹き付けた密封チューブ中において、ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中に８−クロロ−３−メトキシ−１，５−ナフチリジン（０．０５５３ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を溶解した。４−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）フタラジン−１−イルアミノ）フェノール（０．１００ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．１７６ｇ、０．５４１ｍｏｌ）を添加し、チューブ中の混合物を９０℃で１７時間撹拌した。室温まで冷却した時点で、混合物を真空中で濃縮し、０から１００％のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９０：１０）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体として、４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５２８．１；Ｃ３３Ｈ２９Ｎ５Ｏ２に対する計算値５２７．６。
【０３０６】
（実施例３９）（方法Ｃ３）
【０３０７】
【化５０】
0005516397.tif 000051
【０３０８】
Ｎ−（４−（３−フルオロ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フタラジン−１−アミンの合成
ラセミの２−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（８４ｍｇ、２１０μｍｏｌ）、４−クロロ−３−フルオロ−７−メトキシキノリン（６７ｍｇ、３１５μｍｏｌ）、４−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フタラジン−１−イルアミノ）フェノール（８０ｍｇ、２１０μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３７ｍｇ、４２０μｍｏｌ）及びＰｄ２ｄｂａ３（９６  ｍｇ、１０５  μｍｏｌ）を再密封可能なチューブの中で合わせ、チューブに窒素を吹き付けた。トルエン（１０４９μＬ、２１０μｍｏｌ）を添加し、チューブを密封し、１００℃まで一晩加熱した。ＬＣＭＳによる分析は、生成物への不完全な転化を示した。反応混合物を水及びＤＣＭで希釈し、水層を分離し、まずＤＣＭで、続いて、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。黒っぽい残留物をＤＣＭ及びヘキサン中に採取し、沈殿が形成した。固体をろ過し、調製用ＨＰＬＣによって精製した。未精製反応混合物を最小限のＤＭＳＯ及びメタノール中に採取し、Ｇｉｌｓｏｎ上で精製した（２０分にわたって、Ｈ２Ｏ中１５から８５％（ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ＴＦＡ）。きれいな生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、褐色の固体としてＮ−（４−（３−フルオロ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フタラジン−１−アミンを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（９０：１０  ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）によって、さらなる精製を行った。Ｎ−（４−（３−フルオロ−７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）フタラジン−１−アミンが褐色の固体として得られた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５５７．０。Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏに対する計算値：５５６．１５。
【０３０９】
（実施例４０）（方法Ｃ４）
【０３１０】
【化５１】
0005516397.tif 000052
【０３１１】
Ｎ１−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−Ｎ４−（４−フェニルフタラジン−１−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンの合成
２０ｍＬの密封されたチューブ中に、ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の８−クロロ−３−メトキシ−１，５−ナフチリジン（７０ｍｇ、３６０μｍｏｌ）を溶解した。これに、Ｎ１−（４−フェニルフタラジン−１−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン（１２４ｍｇ、３９６μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１７時間撹拌した。室温まで冷却して、混合物をＤＭＦ中に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィーを用いて精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、生じた未精製物をＤＣＭ中に抽出し、１×炭酸ナトリウム、１×Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、フリット付き漏斗を通してろ過し、濃縮して、淡黄色の固体としてＮ１−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−Ｎ４−（４−フェニルフタラジン−１−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４７１．０；Ｃ２９Ｈ２２Ｎ６Ｏに対する計算値４７０．５。
【０３１２】
（実施例４１）（方法Ｃ５）
Ｎ−（６−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンの合成
パイレックス（登録商標）の反応チューブに、８−クロロ−３−メトキシ−１，５−ナフチリジン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、５−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）ピリジン−２−オール（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（２ｍＬ）を添加した。チューブを密封し、１３０℃まで反応混合物を加熱した。３．５時間後、ＬＣＭＳによって分取試料を分析し、所望の精製物が主ピークであることが決定された。反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣによって精製した（２０分にわたって、Ｈ２Ｏ中５から６５％（ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ＴＦＡ））。精製物含有画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって塩基性とし、ＤＣＭで抽出した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー９０／１０／１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨによってさらに精製された物質を与えた。これによって、Ｎ−（６−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンが純粋な物質として得られた。１．４８分にＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４７３．０。Ｃ２８Ｈ２０Ｎ６Ｏ２に対する計算値：４７２．５。
【０３１３】
（実施例４２）（方法Ｄ１ａ）
【０３１４】
【化５２】
0005516397.tif 000053
【０３１５】
Ｎ−（４−（７−モルホリノキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンの合成
「ＡＩｉ，  Ｍ．  Ｈ．；  Ｂｕｃｈｗａｌｄ，  Ｓ．  Ｌ．  Ｊ  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，  ６６，  ２５６０」に記載されている方法に従って、表題化合物が調製された。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１ｍｇ、２３μｍｏｌ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（１８ｍｇ、４６μｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１０ｍｇ、１１４１μｍｏｌ）を、撹拌棒を備えたスクリューキャップ付きのチューブ中に添加した。チューブにアルゴンを吹き付けた。Ｎ−（４−（７−ブロモキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミン（２３７ｍｇ、４５６μｍｏｌ）を前記吹き付けたチューブに添加し、続いてモルホリン（１５９μＬ、１８２５μｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２０７４μＬ、４５６μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（１０３７μＬ、４５６μｍｏｌ）を添加した。チューブを密封し、油槽中で１時間、１００℃まで加熱した。反応を室温まで冷却し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３の２２ｍｇ、ＤａｖｅＰｈｏｓ２０ｍｇ及びＮａＯｔ−Ｂｕ８０ｍｇを添加した。チューブを再度密封し、１００℃の予め加熱された油槽中に配置した。さらに３．５時間後、ＬＣＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６として、１．４３４分に主生成物を示した。ＣＨ２Ｃｌ２の補助を得て、ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して混合物を通過させた。ろ液を濃縮した。７０：３０で溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製して、上部スポットを得た後、６０：４０ＣＨ２Ｃｌ２：（９０：１０：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で洗浄して、生成物を集めた。生成物含有画分を濃縮した。黄色固体が得られ、真空オーブン中で乾燥した。酸性Ｇｉｌｓｏｎワークステーション上でのＲＰＬＣによって、黄色固体をさらに精製した。ＣＨ２Ｃｌ２で生成物含有画分を希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。黄色固体が得られた。ＨＰＬＣは１００％純粋であることを示した。ＬＣＭＳは生成物を確認した。Ｃ３３Ｈ２７Ｎ５Ｏ２に対する質量の計算値：［Ｍ］＋＝５２５。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６。
【０３１６】
（実施例４３）（方法Ｄ１ｂ）
【０３１７】
【化５３】
0005516397.tif 000054
【０３１８】
Ｎ−（４−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）キノリン−６−イル）アセトアミドの合成。
【０３１９】
「Ｇａｒｎｉｅｒ，  Ｅ．；  Ａｎｄｏｕｘ，  Ｊ．；  Ｐａｓｑｕｉｎｅｔ，  Ｅ．；  Ｓｕｚｅｎｅｔ，  Ｆ．；  Ｐｏｕｌｌａｉｎ，  Ｄ．；  Ｌｅｂｒｅｔ，  Ｂ．；  Ｇｕｉｌｌａｕｍｅｔ，  Ｇ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４，  ６９，  ７８０９」に記載されている方法に従って、表題化合物を調製した。キサントホス（２２ｍｇ、３９μｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（９６３μＬ、１９３μｍｏｌ）を密封されたチューブ中に添加した。チューブにアルゴンを吹き付け、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、１９μｍｏｌ）を添加し、アルゴン下で１０分間、混合物を撹拌した。別個の密封されたチューブ中に、Ｎ−（４−（６−ブロモキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミン（１００ｍｇ、１９３μｍｏｌ）、アセトアミド（５７ｍｇ、９６３μｍｏｌ）、炭酸カリウム（７９８ｍｇ、５７７６μｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（９６３μｌ、１９３μｍｏｌ）を添加した。次いで、注射器を介して、第一のチューブから得られたＰｄ（ＯＡｃ）２／キサントホス溶液を第二のチューブへ添加した。ハロゲン化物が消失するまで、アルゴン雰囲気下で、激しく撹拌しながら、生じた混合物を１１０℃まで加熱した。１６時間後、ＬＣＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８として、１．３２４に生成物を示した。反応を室温まで冷却し、水で反応停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機部分を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酸性Ｇｉｌｓｏｎワークステーション上でのＲＰＬＣによって、生成物を精製した。Ｎ−（４−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）キノリン−６−イル）アセトアミドを得た。Ｃ３１Ｈ２３Ｎ５Ｏ２に対する質量の計算値：［Ｍ］＋＝４９７。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８。
【０３２０】
（実施例４４）（方法Ｄ２）
【０３２１】
【化５４】
0005516397.tif 000055
【０３２２】
８−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリルの合成。
【０３２３】
パイレックス（登録商標）の反応チューブに、Ｎ−（４−（７−ブロモ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミン（２００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、ＺｎＣＮ２（５４．５ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）及びパラジウムテトラキス（２２．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、窒素を吹き付けた。ＤＭＦ１．２ｍＬを添加し、チューブに数分間窒素を吹き付け、次いで、密封した。８５℃で４時間、反応混合物を加熱した。冷却した時点で、混合物を水の中に注ぎ、固体をろ過し、水で洗浄した。ＭｅＯＨ及びＤＭＳＯの混合物中に粗製物質を溶解して、逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ、１５分にわたって１０から９５％ＡＣＮ）によって精製し、淡黄色の固体として８−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）−１，５−ナフチリジン−３−カルボニトリルドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２９Ｈ１８Ｎ６Ｏに対する計算値：４６６．４９。
【０３２４】
（実施例４５）（方法Ｄ３）
【０３２５】
【化５５】
0005516397.tif 000056
【０３２６】
Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンの合成
アルゴン雰囲気下で、Ｎ−（４−（６−ブロモキノリン−４−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミン（１１０ｍｇ、２１２μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液）（４２４μｌ、８４７μｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１０５９μｌ、２１２μｍｏｌ）を密封された容器に加えた。５分間撹拌した後、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７５ｍｇ、３６０μｍｏｌ）及び１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム・ジクロリド（１５ｍｇ、２１μｍｏｌ）を添加し、チューブを密封し、１００℃まで加熱した。２時間後、ＬＣＭＳは主生成物を示した。ＣＨ２Ｃｌ２で生成物を抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。酸性Ｇｉｌｓｏｎワークステーション上でのＲＰＬＣによって、粗製残留物を精製した。ＣＨ２Ｃｌ２で生成物含有画分を希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。黄色固体が得られた。Ｎ−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミン。Ｃ３３Ｈ２４Ｎ６Ｏに対する質量の計算値：［Ｍ］＋＝５２０。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１。
【０３２７】
（実施例４６）
【０３２８】
【化５６】
0005516397.tif 000057
【０３２９】
７−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
５ｍＬのマイクロ波チューブに、ｔｅｒｔ−ブタノール２．０ｍＬ中の、７−（４−アミノフェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（８５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−４−フェニルフタラジン（６０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加えた。容器に蓋をし、１４０℃で１５分間、マイクロ波中で照射した。ＬＣＭＳによる粗製混合物の分取試料の分析は、出発材料の残存及び所望の生成物への約２０％の転化を示した。１５０℃でさらに２０分間照射し、この時点で、ＬＣＭＳ分析によって、反応の完了が推定された。室温まで冷却し、メタノールで反応混合物を希釈した。固体をろ過し、さらなるメタノールで洗浄し、真空中で濃縮して、７−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４９０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２８Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値：４８９．５５。
【０３３０】
（実施例４７）
【０３３１】
【化５７】
0005516397.tif 000058
【０３３２】
４−（４−（４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）フタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）キノリン−７−カルボキサミドの合成
無水の濃硫酸（３ｍＬ）中の４−（４−（４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）フタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）キノリン−７−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）を密封されたチューブに加えた。チューブを密封し、８０℃で１時間、予め加熱された油槽中に配置し、この時点で、ＬＣＭＳによって、反応の完了が決定された。反応を室温まで冷却し、氷槽中の飽和炭酸水素ナトリウムに滴加した。２ＮＮａＯＨを用いて、７のｐＨになるように混合物を中和し、酢酸エチル（３×）で中和した。硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＤＣＭ中の９０：１０：１（ＤＣＭ：メタノール：水酸化アンモニウム）の遅いグラジエントを使用するゲルクロマトグラフィーを介して、粗製物を精製した。所望の物質を含有する画分をプールし、真空中で濃縮して、褐色の固体として、４−（４−（４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）フタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）キノリン−７−カルボキサミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ３１Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３に対する計算値：５３１．５４。
【０３３３】
（実施例４８）
【０３３４】
【化５８】
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【０３３５】
４−（４−（４−エチル−６−フェニルピリダジン−３−イルアミノ）フェノキシ）キノリン−７−カルボキサミドの合成
マイクロ波反応容器に、４−クロロキノリン−７−カルボニトリル（９７．１ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、４−（４−エチル−６−フェニルピリダジン−３−イルアミノ）フェノール（１５０ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２５２ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ２．６ｍＬを加えた。容器を密封し、マイクロ波装置中にて、１５０℃で１５分間、反応混合物を照射した。冷却した時点で、混合物を水の中に注ぎ、生じた固体をろ過し、水で洗浄した。９０／１０／１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ中に未精製の固体を溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（２５分にわたる５から１００％への９０／１０／１：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、褐色の固体として、４−（４−（４−エチル−６−フェニルピリダジン−３−イルアミノ）フェノキシ）キノリン−７−カルボキサミドを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２に対する計算値：４６１．５２。
【０３３６】
（実施例４９）
【０３３７】
【化５９】
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【０３３８】
３−クロロ−４−イソプロピル−６−フェニルピリダジンの合成
３−クロロ−エチル−６−フェニルピリダジン（２５０ｍｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ５．７ｍＬを丸底フラスコに加え、窒素下で、混合物を−７８℃まで冷却した。ジイソプロピルアミドリチウム（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン（０．６８６ｍＬ、１．３７２ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍ溶液）を添加し、−７８℃で５分間、続いて室温で１時間、混合物を撹拌した。混合物を再度−７８℃まで冷却し、使用前に塩基性のアルミナのプラグを通されたヨウ化メチル（１９５ｍｇ、１．３７２ｍｍｏｌ）を滴加した。この温度で５分間、続いて、室温で０．５時間、反応を撹拌した。水で反応を停止させた後、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、層を分離した。さらなるＣＨ２Ｃｌ２で水性部分を抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、粗製物質を精製して、無色の油として３−クロロ−４−イソプロピル−６−フェニルピリダジンを得、これは静置すると結晶化した。ＭＳｍ／ｚ＝２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ２に対する計算値：２３２．７１。
【０３３９】
（実施例５０）
【０３４０】
【化６０】
0005516397.tif 000061
【０３４１】
Ｎ１−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−Ｎ１−メチル−Ｎ４−（４−フェニルフタラジン−１−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンの合成
工程１：７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−１，５−ナフチリジン−４−アミン
再密封可能な圧力容器に、ｎ−メチル−４−ニトロアニリン（０．９１１ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（１．８１ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）、８−クロロ−３−メトキシ−１，５−ナフチリジン（１．００ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）及びｎ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）を添加した。容器を密封し、１００℃まで加熱した。４時間後、混合物を室温まで冷却し、１ＮＮａＯＨで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で有機画分を乾燥し、真空中で濃縮し、５０から１００％のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）１，５−ナフチリジン−４−アミンを黄色の固体として得た。１．５１分でＭＨ＋＝３１１．２。
【０３４２】
工程２：Ｎ１−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−Ｎ１−メチルベンゼンー１，４−ジアミン
室温のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の７−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）−１，５−ナフチリジン−４−アミン（０．２３３ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１０％パラジウム炭素（０．０７９９ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。混合物を水素の雰囲気（風船）に曝露した。４時間後、ｃｅｌｉｔｅ上で混合物をろ過し、真空中で濃縮した。さらなる精製なしに、未精製の黄色発泡Ｎ１−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−Ｎ１−メチルベンゼンー１，４−ジアミンを以降で使用した。１．２１分でＭＨ＋＝２８１．２。
【０３４３】
工程３：Ｎ１−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−Ｎ１−メチル−Ｎ４−（４−フェニルフタラジン−１−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン
Ｎ１−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−Ｎ１−メチルベンゼンー１，４−ジアミン（０．０６１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−４−フェニルフタラジン（０．０５２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４８時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、１％ＮＨ４ＯＨを含有する１から１０％のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、黄色の固体としてＮ１−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イル）−Ｎ１−メチル−Ｎ４−（４−フェニルフタラジン−１−イル）ベンゼンー１，４−ジアミンを得た。
【０３４４】
（実施例５１）
【０３４５】
【化６１】
0005516397.tif 000062
【０３４６】
４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミンの合成
室温のＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の４−（７−ブロモ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（０．１５０ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の１０％パラジウム炭素の懸濁液（０．０５０５ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水素の雰囲気（風船）に供して、一晩撹拌した。１８時間後、ｃｅｌｉｔｅ上で混合物をろ過し、真空中で濃縮した。生じた褐色の発泡、未精製の４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミンは、さらなる精製なしに、以降使用した。０．４９分でＭＨ＋＝２４２．２。
【０３４７】
（実施例５２）
Ｎ−（４−（１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンの合成
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９ｍｇ、０．００７９μｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（９ｍｇ、０．１６ｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（４−（７−ブロモ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミン（０．０４１ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。アルゴンを吹き付けた再密封可能なチューブ中で、混合物を１００℃まで加熱した。３時間後、真空中で溶媒を除去し、１％ＮＨ４ＯＨを含有する１から１０％のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、褐色の固体としてＮ−（４−（１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンを得た。１．５１分でＭＨ＋＝４４２．１。
【０３４８】
（実施例５３）
【０３４９】
【化６２】
0005516397.tif 000063
【０３５０】
Ｎ−（４−（（７−メトキシキノリン−４−イル）メチル）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンの合成
工程１：７−メトキシ−４−（フェニルチオ）キノリン
Ｎ２下にある再密封可能なチューブに、４−クロロ−７−メトキシキノリン（１．００ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、チオフェノール（０．５２８ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．５２ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（５ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で２時間加熱した。０から１０％のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、未精製反応混合物を直接精製して、灰白色の固体として７−メトキシ−４−（フェニルチオ）キノリンを得た。ＭＨ＋＝２６８．０。
【０３５１】
工程２：７−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）キノリン
−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の７−メトキシ−４−（フェニルチオ）キノリン（１．３８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（７７％）（１．２５ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温までゆっくり加温した（３時間）。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いで、ＮａＨＣＯ３（飽和）で中和した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。０から１０％のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、未精製混合物を精製して、灰白色の発泡として７−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）キノリン（１．３７ｇ、９４％の収率）を得た。ＭＨ＋＝２８４．０。
【０３５２】
工程３：（７−メトキシキノリン−４−イル）（４−ニトロフェニル）メタノール
−７８℃のＴＨＦ（６ｍＬ）中の７−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）キノリン（０．２３２ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ）（０．８１９ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、溶液を室温まで１５分間加温した。次いで、溶液を−７８℃まで冷却し、４−ニトロベンゾアルデヒド（０．３７１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。５分後、溶液を室温まで加温した。室温で１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水及び塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機画分を乾燥させ、真空中で濃縮した。２０から１００％のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、黄色の残留物を精製して、白色固体として（７−メトキシキノリン−４−イル）（４−ニトロフェニル）メタノールを得た。１．４４分でＭＨ＋＝３１１．２。
【０３５３】
工程４：（（７−メトキシキノリン−４−イル）メチル）ベンゼンアミン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、（７−メトキシキノリン−４−イル）（４−ニトロフェニル）メタノール（０．１８７ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）及び塩化スズ（ＩＩ）二水和物（０．８２３ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃まで加熱した。１時間後、塩化スズ（ＩＩ）二水和物のさらなる５当量を添加した。３時間後、混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水層が塩基性になるまで、飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。生じた懸濁液をろ過し、ＥｔＯＡｃで固体を洗浄した。有機画分を水及び塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した後、未精製の黄色固体４−（（７−メトキシキノリン−４−イル）メチル）ベンゼンアミンをさらに精製せずに以降で使用した。０．９９分でＭＨ＋＝２６５．１。
【０３５４】
工程５：Ｎ−（４−（（７−メトキシキノリン−４イル）メチル）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミン
ｔＢｕＯＨ（２．５ｍＬ）中の、１−クロロ−４−フェニルフタラジン（０．０８２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び４−（（７−メトキシキノリン−４−イル）メチル）ベンゼンアミン（０．０９０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、再密封可能なチューブ中で１０５℃まで加熱した。３時間後、混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機画分を乾燥し、真空中で濃縮し、５０から１００％のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−（４−（（７−メトキシキノリン−４イル）メチル）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンを淡黄色の固体として得た。１．４７分でＭＨ＋＝４６９．２。
【０３５５】
（実施例５４）
【０３５６】
【化６３】
0005516397.tif 000064
【０３５７】
Ｎ−（５−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンの合成
工程１．Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フェニルフタラジン−１−アミン
窒素が吹き付けられた７５ｍＬの密封されたチューブ中で、ｔＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中の、２，４−ジメトキシベンジルアミン塩酸塩（２．５４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．０６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を溶解した。１−クロロ−４−フェニルフタラジン（２．０ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１７時間、チューブを撹拌した。チューブを室温まで冷却し、混合物を真空中で濃縮した。ＤＣＭ中に粗製物質を溶解し、溶液をろ過して炭酸セシウムを除去した。０から１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用するシリカゲルクロマトグラフィーを行い、濃縮して、オレンジ色の油としてＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３７２；Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ２に対する計算値３７１．４。
【０３５８】
工程２．４−フェニルフタラジン−１−アミン
１５０ｍＬの密封されたチューブ中において、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フェニルフタラジン−１−アミン（３．００ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を酢酸（４０ｍＬ）中に溶解した。臭化水素酸（４８％水性）（２．６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で３時間、チューブを撹拌した。溶液を室温まで冷却し、水の中にゆっくり注ぎ、これにより、桃色の固体が崩壊した。固体をろ過し、水で濯いだ。生成物を含有するろ液を飽和炭酸ナトリウム中にゆっくり注いだ。ＤＣＭで水相を抽出し、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フリット付きの漏斗を通じてろ過し、濃縮して、淡黄色の固体として４−フェニルフタラジン−１−アミンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２２２；Ｃ１４Ｈ１１Ｎ３に対する計算値２２１．３。
【０３５９】
工程３．Ｎ−（５−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニルフタラジン−１−アミン
窒素が吹き付けられた密封チューブ中に、トルエン（１．５ｍＬ）を添加し、溶媒に窒素を５分間吹き付け、チューブを密封した。８−（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）−３−メトキシ−１，５−ナフチリジン（０．１００ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、４−フェニルフタラジン−１−アミン（０．０８０ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７２ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）をチューブに添加し、チューブに再び窒素を吹き付け、密封した。ｔＢｕＸ−ｐｈｏｓ（０．０１３ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ｏ）（０．００７ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物に窒素を吹き付け、密封し、１００℃までチューブを加熱し、２４時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、シリカゲルのパッドを通してろ過し、１００％のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９０：１０）／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濃縮した。逆相クロマトグラフィーを用いて、粗製物を精製し、濃縮された生成物画分をＤＣＭ中に抽出し、炭酸ナトリウムで１回、Ｈ２Ｏで１回、有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フリット付きの漏斗を通して溶液をろ過し、ろ液を濃縮して、淡黄色の固体としてＮ−（５−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４７３；Ｃ２８Ｈ２０Ｎ６Ｏ２に対する計算値４７２．５。
【０３６０】
（実施例５５）
【０３６１】
【化６４】
0005516397.tif 000065
【０３６２】
４−（４−エチニルフェニル）−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミンの合成
工程１．Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−（４−（２−（トリエチルシリル）エチニル）フェニル）フタラジン−１−アミン
アルゴンを吹き付けた密封された圧力容器中に、４−（４−クロロフェニル−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミン（０．１２０ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２０１ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（０．０１７ｇ、０．０３５６ｍｍｏｌ）、ジクロロパラジウムビスアセトニトリル（０．００３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（０．５０ｍＬ）を添加した。出発材料はアセトニトリル中に溶解しなかったので、１，４−ジオキサン０．５ｍＬを添加した。反応にアルゴンを吹き付け、次いで、（トリエチルシリル）アセチレン（０．０５５ｍＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）を添加し、再度容器にアルゴンを吹き付け、密封し、９０℃まで加熱した。反応を１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完了。反応を室温まで冷却し、シリカゲルのパッドを通し、１００％のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９０：１０）／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、有機物を濃縮した。０から１００％へのＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９０：１０）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗製物質を精製した。生成物画分を濃縮して、淡黄色の固体としてＮ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル−４−（４−（２−（トリエチルシリル）エチニル）フェニル）フタラジン−１−アミンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝６１０．２；Ｃ３７Ｈ３５Ｎ５Ｏ２Ｓｉに対する計算値６０９．８。
【０３６３】
工程２．４−（４−エチニルフェニル）−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミン
窒素を吹き付けた密封されたチューブ中において、ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中にＮ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−（４−（２−（トリエチルシリル）エチニル）フェニル）フタラジン−１−アミン（０．１００ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を溶解した。炭酸カリウム（０．０６８ｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）を添加し、２０℃で２４時間、反応を撹拌し、次いで、濃縮した。粗製物をＤＣＭ中に抽出し、水で１回、塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フリット付き漏斗を通してろ過し、濃縮した。０から１００％のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９０：１０）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、生じた粗製物質を精製した。生成物画分を濃縮して、４−（４−エチニルフェニル）−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミンを淡黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９６；Ｃ３１Ｈ２１Ｎ５Ｏ２に対する計算値４９５．５。
【０３６４】
（実施例５６）
【０３６５】
【化６５】
0005516397.tif 000066
【０３６６】
６−（４−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニルアミノ）フタラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタノールの合成
（６−（４−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニルアミノ）フタラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタノールアセタート（４５ｍｇ、７８μｍｏｌ）を、スクリューキャップ付きのチューブ中のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３：１：１）０．５ｍＬ中に鹸化した。水酸化リチウム水和物（２６ｍｇ、６２０μｍｏｌ）を添加した。室温で１時間後、ＬＣＭＳは、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２として、１．２３７分に主生成物を示した。ＣＨ２Ｃｌ２で生成物を抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。４０：６０のＣＨ２Ｃｌ２：（９０：１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって、生成物を精製した。黄色のガラスが得られ、真空オーブン中で一晩乾燥した。黄色固体が得られた。ＬＣＭＳによって、生成物６−（４−（４−（６，７−ジメトキシキノリン−４−イルオキシ）フェニルアミノ）フタラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタノールが確認された。Ｃ３１Ｈ２５Ｎ５Ｏ４に対する質量の計算値：［Ｍ］＋＝５３１。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２。
【０３６７】
（実施例５７）
【０３６８】
【化６６】
0005516397.tif 000067
【０３６９】
Ｎ５−（７−メトキシキノリン−４−イル）ピリミジン−２，５−ジアミンの合成
工程１：Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）ベンゾアミド
スクリューキャップ付きの試験管中に、ブタン−２−オール（２６２３μＬ、１３１２μｍｏｌ）中の、８−クロロ−３−メトキシ−１，５−ナフチリジン（２８１ｍｇ、１４４３μｍｏｌ）、Ｎ−（５−アミノピリミジン−２−イル）ベンゾアミド（２８１ｍｇ、１３１２μｍｏｌ）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（４９４ｍｇ、１９６８μｍｏｌ）を溶解し、次いで、１００℃で加熱した。反応は、１分で黒色に変化した。１時間後、ＬＣＭＳに従って、反応混合物は生成物へ完全に転化したことを示した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。エマルジョンが形成されたが、最終的に、２つの層は分離した。ＣＨ２Ｃｌ２で水相を３回抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させ、褐色の固体を与えた。ヘキサンで固体を倍散し、ろ過し、真空下で乾燥させた。茶色の固体を集めた。ＬＣＭＳは、生成物Ｎ−（５−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）ベンゾアミドの存在を確認した。Ｃ２０Ｈ１６Ｎ６Ｏ２に対する質量の計算値：［Ｍ］＋＝３７２。実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３。
【０３７０】
工程２：Ｎ５−（７−メトキシキノリン−４−イル）ピリミジン−２，５−ジアミン
２５ｍＬの密封されたチューブ中において、ＭｅＯＨ６ｍＬ中にＮ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）ベンゾアミド（４００ｍｇ、１０７７μｍｏｌ）を添加した後、ＨＣｌ（濃）２ｍＬを添加した。反応を８０℃で加熱した。１．５時間後、ＬＣＭＳに基づいて、反応混合物は、所望の生成物への完全な転化を示した。０．８分での［Ｍ＋Ｈ］＋＋１＝２６９−プロトン化された形態。反応を０℃まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬを添加し、混合物を６ＮＮａＯＨで中和した。水層中の溶液から、固体が沈殿した。減圧下で、混合物全体を濃縮した。水の補助を得て固体をろ別して、粘着性の固体を得た。ＭｅＯＨの補助を得て、固体をフラスコ中に移した。減圧下で溶媒を蒸発させて、Ｎ５−（７−メトキシキノリン−４−イル）ピリミジン−２，５−ジアミンを灰色の固体として得た。
【０３７１】
（実施例５８）
【０３７２】
【化６７】
0005516397.tif 000068
【０３７３】
４−（４−ニトロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
アセトン（２５ｍＬ）中の、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（０．５００ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．５６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の混合物に、１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（０．９５９ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流加熱し、一晩撹拌した。１６時間後、混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮し、１００％ヘキサンから３０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗製残留物を精製して、オレンジ色の油として、４−（４−ニトロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを得た。ＭＳ実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．１。
【０３７４】
（実施例５９）
【０３７５】
【化６８】
0005516397.tif 000069
【０３７６】
４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）メチル）ベンゼンアミンの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、４−（４−ニトロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（０．４３２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１．８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃まで加熱した。３時間後に、混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に残留物を採取した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をろ過した。ろ液を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、２０から１００％のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）メチル）ベンゼンアミンをオレンジ色の油として得た。ＭＳ実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．１。
【０３７７】
（実施例６０）
【０３７８】
【化６９】
0005516397.tif 000070
【０３７９】
７−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）キノリンの合成
−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の７−メトキシ−４−（フェニルチオ）キノリン（１．３８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（７７％）（１．２５ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をゆっくり室温まで加温した（約１時間）。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ１００：０から９０：１０を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、未精製混合物を精製して、灰白色の固体として７−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）キノリンを得た。ＭＳ実測値：Ｍ＋Ｈ＋＝２８４．０。
【０３８０】
（実施例６１）
【０３８１】
【化７０】
0005516397.tif 000071
【０３８２】
（７−メトキシキノリン−４−イル）（４−ニトロフェニル）メタノールの合成
−７８℃のＴＨＦ（６ｍＬ）中の７−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）キノリン（０．２３２ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ）（０．８１９ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、溶液を室温まで１５分間加温した。溶液を−７８℃まで冷却し、４−ニトロベンズアルデヒド（０．３７１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、溶液を室温まで加温した。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水及び塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機画分を乾燥させ、真空中で濃縮した。２０から１００％のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、黄色の残留物を精製して、白色固体として（７−メトキシキノリン−４−イル）（４−ニトロフェニル）メタノールを得た。ＭＳ実測値：Ｍ＋Ｈ＋＝３１１．２。
【０３８３】
（実施例６２）
【０３８４】
【化７１】
0005516397.tif 000072
【０３８５】
４−（（７−メトキシキノリン−４−イル）メチル）ベンゼンアミンの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、（７−メトキシキノリン−４−イル）（４−ニトロフェニル）メタノール（０．１８７ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）及び塩化スズ（ＩＩ）二水和物（０．８２３ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃まで加熱した。１時間後、塩化スズ（ＩＩ）二水和物のさらなる５当量を添加した。３時間後、混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水層が塩基性になるまで、飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。生じた懸濁液をろ過し、ＥｔＯＡｃで固体を洗浄した。有機画分を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。真空中で濃縮した後、未精製の黄色固体４−（（７−メトキシキノリン−４−イル）メチル）ベンゼンアミンをさらに精製せずに以降で使用した。ＭＳ実測値：Ｍ＋Ｈ＋＝２６５．１。
【０３８６】
（実施例６３）
【０３８７】
【化７２】
0005516397.tif 000073
【０３８８】
７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリルの合成
ＷＯ０１／９４３５３号に記載されている手順に従って、４−クロロ−７−メトキシキノリン−６−カルボキサミドを調製した。
【０３８９】
（実施例６４）
【０３９０】
【化７３】
0005516397.tif 000074
【０３９１】
２，２−ジメチル−５−（（ピリジン−４−イルアミノ）メチレン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンの合成
還流濃縮装置が搭載された乾燥した二股丸底フラスコ及び不活性雰囲気中において、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２．３３ｇ、１６ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（１６ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）中に溶解し、１００℃で、窒素下において、１．５時間、混合物を撹拌した。出発材料の完全な消費後すぐに（ｔｌｃ）、ピリジン−４−アミン（１．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を４．５時間継続した。反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサン（５０ｍＬ）中に注いだ。固体をろ別し、ヘキサンで洗浄して、２，２−ジメチル−５−（（ピリジン−４−イルアミノ）メチレン−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンをオレンジ色の固体として得た。
【０３９２】
（実施例６５）
【０３９３】
【化７４】
0005516397.tif 000075
【０３９４】
１，６−ナフチリジン−４−オールの合成
ジフェニルエーテル中の２，２−ジメチル−５−（（ピリジン−４−イルアミノ）メチレン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．１４９ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の溶液を２００℃で２０分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。ヘキサンを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。固体をろ別し、ヘキサンで洗浄して、薄茶色の固体として１，６−ナフチリジン−４−オールを得た。
【０３９５】
（実施例６６）
【０３９６】
【化７５】
0005516397.tif 000076
【０３９７】
４−クロロ−１，６−ナフチリジンの合成
１，６−ナフチリジン−４−オール（０．５３０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（４．０６ｍＬ、４３．５ｍｍｏｌ）中に溶解し、１４時間還流加熱した。過剰のＰＯＣＩ３を減圧下で除去し、混合物をトルエンと共沸させた。気体が発生しなくなるまで、生じたゴムを飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇカラム、０から９０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭでグラジエント溶出）を介して粗製生成物を精製して、白色固体として４−クロロ−１，６−ナフチリジンを得た。
【０３９８】
（実施例６７）
【０３９９】
【化７６】
0005516397.tif 000077
【０４００】
４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）アニリンの合成
実施例１７に記載されている手順を用いて、４−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）アニリンを調製した。ＭＳｍ／ｚ＝２５９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１０Ｎ２Ｓ２に対する計算値：２５８．３６。
【０４０１】
（実施例６８）
【０４０２】
【化７７】
0005516397.tif 000078
【０４０３】
７−（４−アミノフェニルチオ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリルの合成
実施例１７に記載されている手順を用いて、７−（４−アミノフェニルチオ）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−を調製した。ＭＳｍ／ｚ＝２８４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１４Ｈ９Ｎ３Ｓ２に対する計算値：２８３．３７。
【０４０４】
（実施例６９）
【０４０５】
【化７８】
0005516397.tif 000079
【０４０６】
４−クロロ−５，７−ジメトキシキノリンの合成
工程１：５−（（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
還流濃縮装置が搭載された乾燥した二股丸底フラスコ及び不活性雰囲気中において、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（５．３ｇ、３７ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（３７ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）中に溶解し、１００℃で、窒素下において、１．５時間、混合物を撹拌した。３，５−ジメトキシベンゼンアミン（５．６ｇ、３７ｍｍｏｌ）を添加し、４．５時間加熱を継続した。反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサン（５０ｍＬ）中に注いだ。固体をろ別し、ヘキサンで洗浄して、５−（（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを淡黄色の固体として得た。ＭＳ実測値ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］＋。３０８．１  Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ６に対する計算値：３０７．３。
【０４０７】
工程２：５，７−ジメトキシキノリン−４−オール
ジフェニルエーテル中の５−（（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（９．２３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を２００℃で２０分間加熱し、次いで、室温まで冷却した。ヘキサンを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去して、薄茶色の固体として５，７−ジメトキシキノリン−４−オールを得て、さらなる精製なしに次の工程のために使用した。ＭＳ実測値ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］＋。２０６．２  Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ３に対する計算値：２０５．２。
【０４０８】
工程３：４−クロロ−５，７−ジメトキシキノリン
トルエン中の、粗製５，７−ジメトキシキノリン−４−オール（５．３６ｇ、２６ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒの塩基（９．１ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（２９ｍＬ、３１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５時間還流した。過剰のＰＯＣＩ３を減圧下で除去し、トルエンと共沸させた。気体が発生しなくなるまで、生じたゴムを飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を合わせ、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  １２０ｇカラム、０から５０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭでグラジエント溶出）を介して粗製生成物を精製して、黄色固体として４−クロロ−５，７−ジメトキシキノリンを得た。ＭＳ実測値ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］＋。２２４．２  Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮに対する計算値：２２３．７。
【０４０９】
（実施例７０）
【０４１０】
【化７９】
0005516397.tif 000080
【０４１１】
７−クロロ−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
工程１：２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン
密封された圧力フラスコに、２−ブロモピリジン−３−オール（１０．０ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（１５．９ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．０９ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２．０２ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及びジオキサン７．５ｍＬを加えた。エチニルトリメチルシラン（１５．９ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４０．０ｍＬ、２８７ｍｍｏｌ）を添加し、容器に窒素を流し、５０℃で１８時間、反応を撹拌した。反応を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出０から４０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を介して精製し、茶色の油として、２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンを得た。ＭＳ実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２．３。
【０４１２】
工程２：２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンＮ−オキシド
２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（１４．６８ｇ、７６．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ８０ｍＬ中に溶解し、０℃まで冷却した。ｍ−ＣＰＢＡ（３３１．ｇ、１９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ１６０ｍＬ中に溶解し、反応容器へゆっくり添加した。完全に添加した時点で、反応を室温まで加温し、３時間撹拌した。反応をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄した。カーボナートスカベンジャービーズ３０ｇ（約３０ｍｍｏｌ）を有機層に添加し、溶液を３０分間撹拌した。反応をろ過し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出０から１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）を介して、この物質を精製して、高真空下で固化する薄茶色の油として、２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンＮ−オキシドを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２０８．２。
【０４１３】
工程３：７−クロロ−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン
密封されたフラスコ中のＰＯＣｌ３（４７．３ｍＬ、５０７ｍｍｏｌ）中に、２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンＮ−オキシド（１０．５１ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）を溶解し、１００℃で１時間加熱した。反応を室温まで冷却し、ビーカー中に注ぎ、最小限のＤＣＭで洗浄し、塩水槽中で冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を極めてゆっくり添加し、次いで、溶液が約ｐＨ＝８になるまで、固体の炭酸水素ナトリウムを少しずつ添加した。溶液をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出、５から４０％へのＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を介して、この物質を精製して、淡黄色の油として、７−クロロ−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２６．２。
【０４１４】
（実施例７１）
【０４１５】
【化８０】
0005516397.tif 000081
【０４１６】
７−クロロ−２−（シクロプロピル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
工程１：７−クロロ−２−ヨードフルオロ［３，２−ｂ］ピリジン
７−クロロ−２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン０．２５０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（２．４９ｇ、１１．ｍｍｏｌ）をＡＣＮ３ｍＬ中に溶解し、５分間撹拌した。フッ化カリウム（０．０７０８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を５０℃で１時間撹拌した。反応を濃縮し、酢酸エチル中に再溶解し、飽和チオ硫酸ナトリウム、水及び塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出、０から１００％へのＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を介して、粗製物質を精製して、白色の固体として、７−クロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０．２。
【０４１７】
工程２：７−クロロ−２−シクロプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジン
トルエン３ｍＬ及び水１ｍＬ中に、７−クロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．１３０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．０８０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．０２６ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を溶解した。リン酸カリウム（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ｐＤＯＡｃ２（０．０１０ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応にアルゴンを流し、１００℃で４８時間、反応を撹拌した。反応を室温まで冷却し、ＤＣＭと水の間に分配した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出、０から５０％へのＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を介して、粗製物質を精製して、オレンジ色の固体として、７−クロロ−２−シクロプロピルフロ［３，２−ｂ］ピリジンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４．４。
【０４１８】
（実施例７２）
【０４１９】
【化８１】
0005516397.tif 000082
【０４２０】
７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリルの合成
密封されたチューブ中において、７−クロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン（．２００ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（０．０９３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０１４ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍＬ中に溶解した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０４１ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、管に窒素を流し、管中の反応を１００℃で一晩撹拌した。反応を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出、０から５０％へのＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を介して、粗製物質を精製して、白色の固体として、７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニトリルを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７９．４。
【０４２１】
（実施例７３）
【０４２２】
【化８２】
0005516397.tif 000083
【０４２３】
７−クロロ−２−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
オーブンで乾燥させた丸底フラスコ中において、ＴＨＦ３ｍＬ中に７−クロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン（。２００ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を溶解した。ｎＢｕＬｉ（０．４３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応を１時間撹拌した。一方、バイアルをＭｅｌで満たし、室温まで加温した。硫酸マグネシウムを添加し、混合物を５分間撹拌し、別の容器中にろ過した。この容器から直ちに、Ｍｅｌ（０．１１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を反応に添加し、これを−７８℃で３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止し、室温まで加温した。ＤＣＭを添加し、層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出、０から５０％へのＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を介して、物質を精製して、薄茶色の油として、７−クロロ−２−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８．３。
【０４２４】
表Ｉ中に開示されている実施例は、本発明のさらなる代表的な例である。これらの例は表Ｉ中に示されている方法によって作製され、本明細書中の方法Ａ１−３、Ｂ１−５、Ｃ１−５並びにＤ１ａ、Ｄ１ｂ、Ｄ２及びＤ３と全般的に相関する。ＭＳデータは、実施例に対して実測されたＭ＋ｔＴイオンの値である。表Ｉ中に例示されている化合物の大半に対して、生物学的データが提供されている。本明細書中に提示されているように、化合物例３９、１７４、２３０、２４８、２８２、３１１、３１８、３２３、３３３、３４０から３４１、３４７、３６０及び３６９に対するデータは、試料の乏しい溶解性又は他のあり得る溶液関連の問題のために、完全には正確でない場合があり得、計算された活性の低下をもたらし得ることを、当業者は理解すべきである。これらの実施例は、本明細書中に記録されているより高い活性を示すはずであると考えられる。
【０４２５】
【表１】
0005516397.tif 000084
0005516397.tif 000085
0005516397.tif 000086
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【０４２６】
（実施例３７１）
【０４２７】
【化８３】
0005516397.tif 000134
【０４２８】
４−クロロ−５，７−ジメトキシキノリンの合成
工程１：５−（（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
還流濃縮装置が搭載された乾燥した二股丸底フラスコ及び不活性雰囲気中において、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（５．３ｇ、３７ｍｍｏｌ）をオルトギ酸トリエチル（３７ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）を溶解し、１００℃で、窒素下において、１．５時間、混合物を撹拌した。３，５−ジメトキシベンゼンアミン（５．６ｇ、３７ｍｍｏｌ）を添加し、４．５時間加熱を継続した。反応混合物を室温まで冷却し、ヘキサン（５０ｍＬ）中に注いだ。固体をろ過し、ヘキサンで洗浄して、５−（（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを淡黄色固体として得た。ＭＳ：実測値ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］＋。３０８．１  Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ６に対する計算値：３０７．３。
【０４２９】
工程２：５，７−ジメトキシキノリン−４−オール
ジフェニルエーテル中の５−（（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（９．２３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を２００℃で２０分間加熱した。．  これを室温まで冷却した。ヘキサンを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去して、薄茶色の固体として５．７，７−ジメトキシキノリン−４−オールを得て、さらなる精製なしに次の工程で使用した。ＭＳ：実測値ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］＋。２０６．２  Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ３に対する計算値：２０５．２。
【０４３０】
工程３：４−クロロ−５，７−ジメトキシキノリン
トルエン中の、粗製５，７−ジメトキシキノリン−４−オール（５．３６ｇ、２６ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒの塩基（９．１ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（２９ｍＬ、３１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応を５時間還流した。過剰のＰＯＣＩ３を減圧下で除去し、混合物をトルエンと共沸させた。気体が発生しなくなるまで、生じたゴムを飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を合わせ、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  １２０  ｇカラム、０から５０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭでグラジエント溶出）を介して粗製生成物を精製して、黄色固体として４−クロロ−５，７−ジメトキシキノリンを得た。ＭＳ：実測値ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］＋。２２．４  Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮに対する計算値：２２３．７．
【０４３１】
（実施例３７２）
【０４３２】
【化８４】
0005516397.tif 000135
【０４３３】
４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリンの合成
工程１：２，２−ジメチル−５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）メチレン）−１，３−ジオキサン−４．６−ジオンの合成
４８ｍＬの密封された管中において、オルトギ酸（５．６ｍＬ）中のトリメチル２，２，−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（０，８１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を溶解した。混合物を１００℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物に、４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（０．７６ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で３時間、撹拌した。反応を室温まで冷却し、ヘキサンで希釈し、ろ過し、ろ過された固体を風乾して、淡黄色の固体として、２，２−ジメチル−５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）メチレン）−１，３−ジオキサン−４．６−ジオンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３３２．０；Ｃ４Ｈ１２Ｆ３ＮＯ５に対する計算値３３１．２。
【０４３４】
工程２：６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン
還流濃縮装置が取り付けられた５０ｍＬの丸底フラスコ中においで、Ｐｈ２Ｏ（８．６２ｍＬ、０．３５Ｍ）中の２，２−ジメチル−５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）メチレン）−１，３−ジオキサン−４．６−ジオン（１．００ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を溶解した。加熱マントル中で、混合物を２５０℃まで加熱した。約１８０℃で、反応は、淡黄色及び均一からオレンジ色に、次いで、濃い茶色に変化して、まずゆっくり、次いで、より激しく気泡を発生し始めた。反応の内部温度は２３０℃まで上昇したが、加熱は１８０℃で止まった。撹拌を継続しながら、２５０℃で５分間加熱し、反応を室温まで冷却し、ヘキサンで希釈し、沈殿をろ過して、未精製の茶色の固体として、６−（トリフルオロメトキシ）キノリンー４（１Ｈ）−オンを得た。
ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２３０．１；Ｃ１０Ｈ６Ｆ３ＮＯ２に対する計算値２２９．２。
【０４３５】
工程３：４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリン
２５ｍＬの丸底フラスコ中において、ＰＯＣｌ３（３．０５  ｍＬ）中に６−（トリフルオロメトキシ）キノリン−４（１Ｈ）−オン（０．５０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を得た。還流濃縮装置を取り付け、１３０℃で３時間、反応混合物を撹拌した。反応は濃い茶色に変化し、均一になった。反応を室温まで冷却し、撹拌しながら、ゆっくり氷槽中に注いだ。濃いゴムが得られ、６ＮＮａＯＨでこれを塩基性にして、濃い茶色の溶液を得た。溶液を酢酸エチル中に抽出し、水で１回、ＮａＣｌで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フリット付き漏斗を通してろ過し、濃縮した。０から１００％のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９０：１０）／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒グラジエントで溶出するＩｓｃｏシリカゲルクロマトグラフィーシステムを用いて、粗製物質を精製した。生成物画分を濃縮して、オレンジ色の油として、４−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）キノリンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２４８．０；Ｃ１０Ｈ５ＣｌＦ３ＮＯに対する計算値２４７．６。
【０４３６】
（実施例３７３）
【０４３７】
【化８５】
0005516397.tif 000136
【０４３８】
７−クロロ−２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（０．７１ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌して、黄色の懸濁液を得た。注射器を介して、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のヨードメタン（０．２２ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を−７８℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。水で反応を停止させて、室温まで加温した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して褐色の固体を得た。カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４０ｇカラム、１０から５０％の酢酸エチル−ヘキサンでのグラジエント溶出）を精製して、７−クロロ−２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジンを白色固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１８４．１；Ｃ８Ｈ６ＣｌＮ５に対する計算値１８３．７。
【０４３９】
（実施例３７４）
【０４４０】
【化８６】
0005516397.tif 000137
【０４４１】
４−クロロ−６−メトキシキナゾリンの合成
室温で、メトキシエタノール（４０ｍＬ）中の２−アミノ−５−メトキシ安息香酸（２．０ｇ、１１９．６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、酢酸ホルムアミジン（１２．５ｇ、１１９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃（油槽中）で約１７時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した。反応を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を濃縮物に添加し、沈殿した固体を（水で濯いで）ろ過して、６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを灰白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１７７．１。計算値
工程２：４−クロロ−６−メトキシキナゾリン
耐圧瓶に６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１７．５ｍＬ、１８７．３ｍｍｏｌ）を加えた。１０５℃で１８時間、生じた混合物を加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、激しく撹拌しながら氷スラリー上に注いだ。６ＮＮａＯＨで溶液を素早く中和し、ＤＣＭで生成物を抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、褐色の固体として４−クロロ−６−メトキシキナゾリンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１９４．９；Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ２Ｏに対する計算値１９４．６。
【０４４２】
（実施例３７５）
【０４４３】
【化８７】
0005516397.tif 000138
【０４４４】
４−クロロキノリン−６−カルボニトリルの合成
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２００ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、４−クロロ−６−ヨードキノリン（１．００ｇ、３４５４μｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４０６ｍｇ、３４５４μｍｏｌ）及びＤＭＦをパイレックス（登録商標）の反応チューブに加えた。チューブにアルゴンを吹き付け、密封し、均一な混合物を５０℃まで１７時間撹拌した。混合物を水の中に注ぎ、生じた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー、０から５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭによって粗製物質を精製して、白色の固体として４−クロロキノリン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１８９。
【０４４５】
（実施例３７６）
【０４４６】
【化８８】
0005516397.tif 000139
【０４４７】
６−クロロ−２，３−ジメトキシ−１，５−ナフチリジンの合成
工程１：２，３−ジメトキシシンノリン−５−ニトロピリジン
窒素下で、丸底フラスコにメタノールを加えた。切断直後のナトリウム（９１ｍｇ、３９７７μｍｏｌ）を添加し、ナトリウムが溶解するまで、窒素下にて、室温で混合物を撹拌した。２−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロピリジン（５００ｍｇ、２６５２μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下において、室温で撹拌した。１５分後、混合物は不均一で、濃厚になり、０．５時間の時点で採取した試料のＧＣ／ＭＳ分析は、所望の生成物への完全な転化を示した。混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、層を分離した。さらなるＤＣＭで水性部分を抽出し、合わせた有機物を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて、シリカのプラグに未精製の固体を通した。ろ液を濃縮して、淡黄色の固体として２，３−ジメトキシ−５−ニトロピリジンを濃縮した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１８５。
【０４４８】
工程２：２，３−ジメトキシ−５−ニトロピリジン
ステンレス鋼のボンベに、２，３−ジメトキシ−５−ニトロピリジン（４３０ｍｇ、２３３５μｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２４ｍｇ、１１６８μｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ４．７ｍＬを加えた。容器を密封し、２ａｔｍの圧力で水素を充填する前に、水素を１回吹き付けた。５０℃で３時間、反応混合物を加熱した。冷却した時点で、ＥｔＯＡｃで濯いだＣｅｌｉｔｅのパッドを通して混合物をろ過した。５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて、シリカのプラグにろ液を濃縮した。ろ液を濃縮して、桃色の油として５，６−ジメトキシピリジン−３−アミンを得て、これは静置すると結晶化した。ＧＣ／ＭＳは、正確な質量が［Ｍ＋Ｈ］＝１５５であることを確認した。
【０４４９】
工程３：（Ｅ）−５−（（５，６−ジメトキシピリジン−３−イルアミノ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
丸底フラスコに、２−メトキシアセトアルデヒドジメチルアセタール（２０７６μＬ、２０７６μｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２９９ｍｇ、２０７６μｍｏｌ）を加えた。フラスコに還流濃縮装置を取り付け、１００℃で２時間、混合物を加熱した。５，６−ジメトキシピリジン−３−アミン（３２０ｍｇ、２０７６μｍｏｌ）を添加し、１分以内に、固体が溶液から沈殿した。不均一な混合物を１００℃で１０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、固体をろ過し、ヘキサンで洗浄した。（Ｅ）−５−（（５，６−ジメトキシピリジン−３−イルイミノ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンを黄色／オレンジ色の固体として単離した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３０９。
【０４５０】
工程４：６，７−ジメトキシー１，５−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン
（Ｅ）−５−（（５，６−ジメトキシピリジン−３−イルイミノ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（４５０ｍｇ、１４６０μｍｏｌ）及びジフェニルエーテル４．２ｍＬを丸底フラスコに加えた。還流濃縮装置を取り付け、溶液を２００℃で０．５時間加熱した。冷却したら、ヘキサンを添加し、固体をろ過し、ヘキサンで洗浄した。６，７−ジメトキシ−１，５−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オンを褐色の固体として単離した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２０７。
【０４５１】
工程５：８−クロロ−２，３−ジメトキシ−１，５−ナフチリジン
６，７−ジメトキシ−１，５−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（１．８０ｇ、８７２９μｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（８１３７μＬ、８７２９５μｍｏｌ）をパイレックス（登録商標）の反応管に加えた。管を密封し、混合物を１１０℃で２時間加熱した。冷却したら、混合物を氷上に注ぎ、６ＮＮａＯＨの滴加により、ｐＨ１０とした。ＥｔＯＡｃで水性部分を３回抽出した。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。固体をヘキサン中に倍散し、ろ過し、乾燥させて、白色固体として、８−クロロ−２，３−ジメトキシ−１，５−ナフチリジンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２２５。
【０４５２】
（実施例３７７）
【０４５３】
【化８９】
0005516397.tif 000140
【０４５４】
４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ベンゼンアミン
工程１：１−（２−メトキシエチル）−７−（４−ニトロフェニルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
密封された容器に水酸化カリウム（０．１２４ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（５ｍＬ）を加えた。７−（４−ニトロフェニルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（。１５０ｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を４５分間撹拌した。１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．１０４ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、系にアルゴンを流し、反応を室温で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発材料が残存していることを示していたので、１当量のブロモエーテルを添加し、さらに２時間反応を撹拌した。水で反応を希釈し、ＤＣＭで４回及び酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出０から５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）を介して、この物質を精製して、高真空下で固化するオレンジ色の油として、１−（２−メトキシエチル）−７−（４−ニトロフェニルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３３０．１。
【０４５５】
工程２：４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ベンゼンアミン
密封された容器に、１−（２−メトキシエチル）−７−（４−ニトロフェニルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（．１４７ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）及びメタノール（５ｍＬ）を加えた。塩化スズ（ＩＩ）二水和物（０．５０４ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を５０℃で３時間撹拌した。反応を濃縮し、ＤＣＭ中に溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液でこの溶液を洗浄し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出０から１０％のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）を介して、この物質を精製して、高真空下で固化するオレンジ色の油として、４−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ベンゼナミンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００．１。
【０４５６】
（実施例３７８）
【０４５７】
【化９０】
0005516397.tif 000141
【０４５８】
２−（３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）フェニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
工程１：４−ブロモ−１，２−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンゼン
水酸化カリウム（４．４５ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中に溶解し、５分間撹拌した。４−ブロモベンゼン−１，２−ジオール（３．００ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を４５分間撹拌した。１−ブロモ−２−メトキシエタン（５．９７ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間、反応を撹拌した。反応を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（グラジエント溶出０から５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）を介してこの物質を精製して、透明な油として、４−ブロモ−１，２−ビス（２−メトキシエトキシ）ベンゼンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．１。
【０４５９】
（実施例３７９）
【０４６０】
【化９１】
0005516397.tif 000142
【０４６１】
２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−８−（４−ニトロフェニルチオ）−１，５−ナフチリジン及び１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−８−（４−ニトロフェニルチオ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
８−（４−ニトロフェニルチオ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（。０９９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０９１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５ｍＬ）中に溶解し、５分間撹拌した。１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を６０℃で一晩撹拌した。反応を室温まで冷却し、ろ過し、濃縮し、酢酸エチル中に溶解し、飽和炭酸水素溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、濃い茶色の油として、２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−８−（４−ニトロフェニルチオ）−１，５−ナフチリジン及び１−（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）−８−（４−ニトロフェニルチオ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．２。
【０４６２】
（実施例３８０）
【０４６３】
【化９２】
0005516397.tif 000143
【０４６４】
４−アミノフェニル（７−メトキシキノリン−４−イル）メタノンの合成
工程１：７−メトキシ−４−（フェニルチオ）キノリン
Ｎ２下にある再密封可能なチューブに、４−クロロ−７−メトキシキノリン（（１．００ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、チオフェノール（０．５２８ｍｌ、５．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．５２ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（５ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃で２時間加熱した。０から１０％のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、未精製反応混合物を直接精製して、灰白色の固体として７−メトキシ−４−（フェニルチオ）キノリンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．０。工程２：７−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）キノリン
−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の７−メトキシ−４−（フェニルチオ）キノリン（１．３８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）に、ｍＣＰＢＡ（７７％）（１．２５ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温までゆっくり加温した（３時間）。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で中和した。水相をＤＣＭで３回抽出し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。０から１０％のＣＨ２Ｃｌ２ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、未精製混合物を精製して、灰白色の発泡として７−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）キノリンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４．０。
【０４６５】
工程３：（７−メトキシキノリン−４−イル）（４−ニトロフェニル）メタノール
−７８℃のＴＨＦ（６ｍＬ）中の７−メトキシ−４−（フェニルスルフィニル）キノリン（０．２３２ｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ）（０．８１９ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、溶液を室温まで１５分間加温した。次いで、溶液を−７８℃まで冷却し、４−ニトロベンゾアルデヒド（０．３７１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。５分後、溶液を室温まで加温した。室温で１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水及び塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機画分を乾燥させ、真空中で濃縮した。２０から１００％のヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、黄色の残留物を精製して、白色固体として（７−メトキシキノリン−４−イル）（４−ニトロフェニル）メタノールを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．２。
【０４６６】
工程４：（７−メトキシキノリン−４−イル）（４−ニトロフェニル）メタノン
ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の、（７−メトキシキノリン−４−イル）（４−ニトロフェニル）メタノール（２２０ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）及び二酸化マンガン（２７４ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃まで加熱した。３時間後、混合物を室温まで冷却し、シリカのプラグ上でろ過して、（７−メトキシキノリン−４−イル）（４−ニトロフェニル）メタノンを黄色の固体として、以降、さらなる精製なしに使用した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．１。
【０４６７】
工程５：（４−アミノフェニル）（７−メトキシキノリン−４−イル）メタノン
室温のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の（７−メトキシキノリン−４−イル）（４−ニトロフェニル）メタノン（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び炭素上のパラジウム、１０％（５７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を水素の雰囲気（風船）に曝露した。２時間後、未精製のＬＣＭＳは、対応するアルコールの微量を伴い、（４−アミノフェニル）（７−メトキシキノリン−４−イル）へ完全に転化したことを示した。ｃｅｌｉｔｅのプラグを通して、この物質をろ過し、真空中で濃縮し、さらなる精製を行わずに、その後使用した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．１。
【０４６８】
（実施例３８１）
【０４６９】
【化９３】
0005516397.tif 000144
【０４７０】
（４−アミノフェニル）（７−メトキシキノリン−４−イル）メタノールの合成
室温のＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の、（７−メトキシキノリン−４−イル）（４−ニトロフェニル）メタノン（９６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素、１０％（９９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を水素の雰囲気（風船）に曝露した。８時間後に、未精製ＬＣＭＳは、対応するケトアニリンの微量を伴い、（４−アミノフェニル）（７−メトキシキノリン−４−イル）へ完全に転化したことを示した。ｃｅｌｉｔｅのプラグを通して、この物質をろ過し、真空中で濃縮し、白色の発泡として、（４−アミノフェニル）（７−メトキシキノリン−４−イル）メタノールを得て、さらなる精製を行わずに、その後使用した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋  ＝  ２８１．１。
【０４７１】
（実施例３８２）
【０４７２】
【化９４】
0005516397.tif 000145
【０４７３】
４−（１−（７−メトキシキノリン−４−イル）エチルベンゼンアミンの合成
工程１：７−メトキシ−４−（１−（４−ニトロフェニル）ビニル）キノリンの合成
−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（０．５４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ−ブチルリチウム、ヘキサン中２．５Ｍ（０．８０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（７−メトキシキノリン−４−イル）（４−ニトロフェニル）メタノン（０．１７７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。
１０分後、混合物を室温まで加温した。飽和ＮＨ４ＣＩ水溶液で反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び塩水で．洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機画分を乾燥させた後、溶媒を真空中で除去し、シリカゲルクロマトグラフィーｕｓｉｎｇ  ４０から１００％のヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、黄色の発泡として、７−メトキシ−４−（１−（４−ニトロフェニル）ビニル）キノリンを得た。
【０４７４】
ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＋＝３０７．１。
【０４７５】
工程２：４−（１−（７−メトキシキノリン−４−イル）エチル）ベンゼンアミン
室温のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の、７−メトキシキノリン−４−（１−（４−ニトロフェニル）ビニル）キノリン（０．１４６ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素、１０％（０．１５２ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を水素の雰囲気（風船）に曝露した。３時間後に、
未精製ＬＣＭＳは、対応するケトアニリンの微量を伴い、（４−アミノフェニル）（７−メトキシキノリン−４−イル）へ完全に転化したことを示した。ｃｅｌｉｔｅのプラグを通して、この物質をろ過し、真空中で濃縮し、白色の発泡として、（４−アミノフェニル）（７−メトキシキノリン−４−イル）メタノールを得て、さらなる精製を行わずに、その後使用した。
Ａｆｔｅｒ  ３  ｈｒｓ，  ｃｅｌｉｔｅを通して混合物をろ過し、真空中で濃縮して、白色の発泡として、４−（１−（７−メトキシキノリン−４−イル）エチル）ベンゼンアミンを得た。ＭＨ＋＝２７９．１。
【０４７６】
（実施例３８３）
【０４７７】
【化９５】
0005516397.tif 000146
【０４７８】
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
工程１：イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
還流濃縮装置が取り付けられた丸底に、ピラジン−２−アミン（１０００ｍｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアルデヒド（約５０重量％）（２．０３ｍｌ、３１．５５ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２３ｍＬ）を加え、一晩、還流加熱した。翌日、ＬＣ／ＭＳは、完了を示した。混合物を濃縮し、シリカのプラグを通過させて（使用した溶媒：１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、灰白色の固体として、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１２０．１；  Ｃ６Ｈ５Ｎ３に対する計算値：１１９．１．
Ｓｔｅｐ  ２：５．６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン
耐圧瓶の中に  イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（２５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１０％）（５５．８  ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を配置し、窒素で、０．５ＭＨＣｌ／ＥｔＯＨ中に懸濁した。４５ｐｓｉのＨ２下で、１６時間、混合物を撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、完了を示した。翌日、ｃｅｌｉｔｅのケーキに反応混合物を通過させた。減圧下でろ液を濃縮して、褐色の固体を得た。さらなる精製なしに、これを直接使用した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝１２４．２；  Ｃ６Ｈ９Ｎ３に対する計算値：１２３．２。
【０４７９】
（実施例３８４）
【０４８０】
【化９６】
0005516397.tif 000147
【０４８１】
（７Ｒ）−７−フルオロ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンの合成
工程１：（２Ｓ．４Ｒ）−及び（２Ｒ，  ４Ｒ）４−フルオロピロリジン−２−メチルエステル
丸底フラスコに、（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（３００  ｍｇ、２２５４  μｍｏｌ）及びＭｅＯＨ２２ｍＬを加えた。不均一な混合物を窒素下で０℃まで冷却し、塩化チオニル（１８１μｌＬ、２４７９μｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温までゆっくり加温し、６５℃で一晩、撹拌を継続した。高真空下で混合物を濃縮して、（２Ｓ、４Ｒ）及び（２Ｒ、４Ｒ）のジアステレオマーの混合物として、メチル  ４−フルオロピロリジン−２−カルボキシラート塩酸塩を得て、１Ｈ及び１３ＣＮＭＲによって確認した。
【０４８２】
工程２：（２Ｓ，４Ｒ），（２Ｒ，４Ｒ）−メチル１−（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシラート
パイレックス（登録商標）の反応管に、（２Ｓ、４Ｒ）及び（２Ｒ、４Ｒ）のジアステレオマーの混合物として、メチル  ４−フルオロピロリジン−２−カルボキシラート  塩酸塩（３５０ｍｇ、１９０６μｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（３０９ｍｇ、２２８７μｍｏｌ）、２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）酢酸（５６７ｍｇ、１９０６μｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９９６μＬ、５７１９μｍｏｌ）及びＤＭＦ７．６ｍＬを加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（１０１２ｍｇ、２２８７μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機部分をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、次いで、トルエンから２回濃縮してＤＭＦを除去した。ＤＣＭから５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへのシリカゲルクロマトグラフィーによって粗製油を精製して、蝋状の固体として、（２Ｓ，４Ｒ），（２Ｒ，４Ｒ）−メチル１−（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシラートを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４２７。
【０４８３】
工程３：（７Ｒ）−７−フルオロ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン
シンチレーション容器に、（２Ｓ，４Ｒ），（２Ｒ，４Ｒ）−メチル１−（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アセチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシラート（８１５ｍｇ、１９１１μｍｏｌ）、ＭｅＯＨ１９ｍＬ及びピペリジン（９４６μＬ、９５５６μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭＥＯＨ中に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（５０から１００％へのＤＣＭ中９０・１０・１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。（７Ｒ）−７−フルオロ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオンを白色固体として単離し、１Ｈ−ＮＭＲによって確認した。
【０４８４】
工程４：（７Ｒ）−７−フルオロ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
圧力瓶に、（７Ｒ）−７−フルオロ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン（２００ｍｇ、１１６２μｍｏｌ）及びＴＨＦ４．６ｍＬを加え、瓶に窒素を吹き付け、０℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウム（２３２３μＬ、２３２３μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで加温し、次いで、還流しながら４時間加熱した。反応を０℃まで冷却し、水１ｍＬを注意深く添加した後、６ＮＮａＯＨ１ｍＬを添加した。混合物を１５分間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、１Ｈ−ＮＭＲ及びＧＣ／ＭＳ：「Ｍ＋Ｈ」＝１４５によって分析した。
【０４８５】
（実施例３８５）
【０４８６】
【化９７】
0005516397.tif 000148
【０４８７】
７，７−ジフルオロ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
工程１（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
パイレックス（登録商標）の反応管に、（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（７５０ｍｇ、３０８３μｍｏｌ）及びＤＣＭ１２．３ｍＬを加え、窒素下で０℃まで冷却した。ＤＡＳＴ（１０１８μＬ、７７０８μｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温まで加温した。飽和ＮａＨＣＯ３の添加によって、３時間後に反応を停止させた５分後に、層を分離し、ＤＣＭで水性部分を抽出し、合わせた有機物質を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０から５０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）によって、粗製油を精製して、黄色の油として、（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシラートを得た。ＧＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝２６６によって、質量を確認した。
【０４８８】
工程２：粗製（Ｓ）−メチル−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキシラートＴＦＡ塩
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（６７５ｍｇ、２５４５μｍｏｌ）、ＤＣＭ１０．２ｍＬ及びトリフルオロ酢酸（９８０μＬ、１２７２４μｍｏｌ）を丸底フラスコに加えた。混合物を室温で撹拌した。６時間後、ＴＬＣ（５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、ＫＭｎＯ４染色）が完全な転化を示した。混合物を濃縮し、未精製の（Ｓ）−メチル−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキシラートＴＦＡ塩をそのまま使用した。
【０４８９】
工程３：（Ｒ）−メチル１−（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アセチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキシラート
Ｆｍｏｃグリシン（７５６ｍｇ、２５４３  μｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（４１２ｍｇ、３０５２  μｍｏｌ），（Ｓ）−メチル−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキシラートＴＦＡ塩（７１０ｍｇ、２５４３  μｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（２２２１μｌ，  １２７１７μｍｏｌ）及びＤＭＦ１０．２ｍＬを丸底フラスコに加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（１３５０ｍｇ、３０５２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から５％へのＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって粗製油を精製して、（Ｒ）−メチル１−（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アセチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキシラートを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＝４４５。
【０４９０】
工程４：（Ｓ）−７，７−ジフルオロ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラジン−１，４−ジオン
（Ｒ）−メチル１−（２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アセチル）−４，４−ジフルオロピロリジン−２−カルボキシラート（１．１０ｇ、２４７５μｍｏｌ）及びＭｅＯＨ２５ｍＬを丸底フラスコに加えた。ピペリジン（１２２５μＬ、１２３７５μｍｏｌ）を添加し、室温で一晩、混合物を撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（９０／１０ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中のＤＣＭ）によって精製して、白色の固体として、（Ｓ）−７，７−ジフルオロ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラジン−１，４−ジオンを得た。ＧＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１９１。
【０４９１】
工程５：７，７−ジフルオロ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
（Ｓ）−７，７−ジフルオロ−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｂ］ピラジン−１，４−ジオン（３５０ｍｇ、１８４１μｍｏｌ）及びＴＨＦを窒素下で圧力瓶に加え、溶液を窒素下で０℃まで冷却した。水素化リチウムアルミニウム（３６８１μＬ、３６８１μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで加温した後、３時間、還流しながら加熱した。水２ｍＬ、その後、６ＮＮａＯＨ２ｍＬを注意深く添加した。１０分間撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅを通して混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮した。ＧＣ／ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１６３。
【０４９２】
（実施例３８６）
【０４９３】
【化９８】
0005516397.tif 000149
【０４９４】
４−（４−フェニルナフタレン−１−イルアミノ）フェノールの合成
工程１：４−フェニルナフタレン−１−アミン
４−ブロモナフタレン−１−アミン（５００ｍｇ、２２５１μｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３５７ｍｇ、２９２７μｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９１．９ｍｇ、１１３μｍｏｌ）、２．０Ｍ炭酸ナトリウム（２２５１μＬ、４５０３μｍｏｌ）及びジオキサン９．０ｍＬを丸底フラスコに加えた。管を密封し、混合物を８５℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物を主要成分として示した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機部分を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭから２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）粗製物質を精製して、４−フェニルナフタレン−１−アミンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２２０。
【０４９５】
工程２：Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミン
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３９ｍｇ、２４９０μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８１．４ｍｇ、８８．９μｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（１４６  ｍｇ、３５６  μｍｏｌ）、１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（３３ｍｇ、１７７９μｍｏｌ）、４−フェニルナフタレン−１−アミン（３９０ｍｇ、１７７９μｍｏｌ）及びジオキサンをパイレックス（登録商標）の反応管に加えた。管を密封し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物への完全な転化を示した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機部分を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。５０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘを使用して、シリカゲルのプラグを通して粗製物質を通過させ、ろ液を濃縮して所望の生成物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３２６。
【０４９６】
工程３：４−（４−フェニルナフタレン−１−イルアミノ）フェノール
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−フェニルナフタレン−１−アミン（６００ｍｇ、１８４４μｍｏｌ）及び１：１のＨＢｒ（１００μＬ、１８４４μｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（１０６μＬ、１８４４μｍｏｌ）６ｍＬを丸底フラスコに加えた。フラスコに還流濃縮装置を取り付け、混合物を１４０℃で加熱した。１時間後、ＬＣＭＳは所望の生成物への約５０％の転化を示した。加熱をさらに５時間継続した。冷却した時点で、６ＮＮａＯＨの添加によって、混合物を中性のｐＨとし、ＤＣＭで抽出した。有機部分を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって粗製物質を精製して、４−（４−フェニルナフタレン−１−イルアミノ）フェノールを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝３１２。
【０４９７】
（実施例３８７）
【０４９８】
【化９９】
0005516397.tif 000150
【０４９９】
Ｎ−（４−（７−（ジフルオロメトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンの合成
工程１：８−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェニルチオ）−１，５−ナフチリジン−３−オール
Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミン（４０ｍｇ、８２μｍｏｌ）、ＨＢｒ（８９１μＬ、１６４０８μｍｏｌ）及び酢酸（９３９μＬ、１６４０８μｍｏｌ）を反応容器に加えた。容器を密封し、反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。冷却すると、ＬＣ／ＭＳ分析は、Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミン（４０ｍｇ、８２μｍｏｌ）に対応する質量イオンピークを示した。炭酸水素ナトリウムの氷冷された水溶液中に反応混合物を注いだ。ＤＣＭを用いて生成物の抽出を試みた。しかしながら、生成物はＤＣＭ中には不溶性であるように見受けられ、水性層と有機層の両方に存在するので、全ての液体を真空中で除去した。生じた白色固体を水の中に採取し、ろ過した。ろ液を水で数回洗浄し、生じた黄色固体をＬＣＭＳによって分析した。ＬＳＭＣは、きれいな８−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェニルチオ）−１，５−ナフチリジン−３−オールを示した。以降では、粗製物質を使用した。
【０５００】
工程２：Ｎ−（４−（７−（ジフルオロメトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミン
再密封可能な管中において、炭酸セシウム（３９  ｍｇ、１１８  μｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（３０ｍｇ、１９４  μｍｏｌ）及び８−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェニルチオ）−１，５−ナフチリジン−３−オール（４０ｍｇ、８４  μｍｏｌ）の混合物へ、ＤＭＦ（３３８  μ、８４  μｍｏｌ）及び（６８  μＬ、８４  μｍｏｌ）を添加した。管を密封し、１００℃まで約１．５時間加熱し、次いで、ＬＣＭＳによって反応の進行をチェックした。Ｎ−（４−（７−（ジフルオロメトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンへの転化は少なかったので、反応混合物をさらに２０時間、１００℃まで加熱し、ＬＣＭＳによって再度チェックした。ＬＣＭＳ分析は、Ｎ−（４−（７−（ジフルオロメトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンに対応する質量ピークを主要なピークとして示した。反応混合物を水で希釈した。薄い褐色の沈殿が形成され、０．４５μＭの膜フィルターを通してろ過した。沈殿を最小限のＤＭＳＯ及びメタノール中に採取し、調製用ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ；（２０分にわたって、Ｈ２Ｏ中１５から８５％（ＣＨ３ＣＮ中の０．１％ＴＦＡ）によって精製した。きれいな画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、次いで、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、乾燥状態になるまで真空中で濃縮して、白色固体として純粋なＮ−（４−（７−（ジフルオロメトキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンを得た。
【０５０１】
（実施例３８８）
【０５０２】
【化１００】
0005516397.tif 000151
【０５０３】
４−（４−（４−（４−クロロフェニル）フタラジン−１−イルアミノ）フェニルチオ）キノリン−６−オールの合成
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６−メトキシキノリン−４−イルチオ）フェニル）フタラジン−１−アミン（０．３２５ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５．７１ｍＬ、９９．８ｍｍｏｌ）及びＨＢｒ（５．４２ｍＬ、９９．８ｍｍｏｌ）をフラスコに加えた。混合物を８５℃で２時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、飽和ｎａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、固体を沈殿させた。固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、淡黄色固体として、４−（４−（４−（４−クロロフェニル）フタラジン−１−イルアミノ）フェニルチオ）キノリン−６−オールを得た。ＭＳ：実測値ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］＋。５０８．０  Ｃ２９Ｈ１９ＣｌＮ４ＯＳに対する計算値：５０７．０。
【０５０４】
（実施例３８９）
【０５０５】
【化１０１】
0005516397.tif 000152
【０５０６】
４−（４−エチニルフェニル）−Ｎ−（４−（６−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミンの合成
ＤＭＦ中の、４−（４−（４−（４−クロロフェニル）フタラジン−１−イルアミノ）フェニルチオ）キノリン−６−オール（０．０５４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０５９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（０．０５７ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を８０℃で１時間撹拌した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｐｅ４０ｇカラム、０から６０％の（ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）でのグラジエント溶出）を介して粗製生成物を精製して、淡黄色の固体として、４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）キノリン−４−イルチオ）フェニル）フタラジン−１−アミンを得た。ＭＳ：実測値ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］＋。６１０．０．０  Ｃ３４Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ３Ｓに対する計算値：６０９．１。
【０５０７】
（実施例３９０）
【０５０８】
【化１０２】
0005516397.tif 000153
【０５０９】
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６−（２−メチルスルホニル）エトキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミンの合成
０℃のＴＨＦ中の４−（４−（４−（４−クロロｆネイル）フタラジン−１−イルアミノ）フェニルチオ）キノリン−６−オール（０．０６２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．０１８ｇ，  ０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間、混合物を撹拌した。１−クロロ−２−（メチルスルホニル）エタン（０．０３５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＮａＩの微量を添加した。混合物を撹拌し、室温まで１５時間加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｐｅ４０ｇカラム、０から５０％への（９０：１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ−ＤＣＭ）でのグラジエント溶出）を介して粗製生成物を精製して、淡黄色の固体として、４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６−（２−（２−メチルスルホニル）エトキシ）キノリン−４−イルチオ）フェニル）フタラジン−１−アミンを得た。ＭＳ：実測値ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］＋。６１４．０  Ｃ３２Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ２に対する計算値：６１３．１。
【０５１０】
（実施例３９１）
【０５１１】
【化１０３】
0005516397.tif 000154
【０５１２】
４−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）フェニル）フタラジン−１−アミンの合成
再密封可能なチューブに、１−クロロ−４−（５−クロロピリジン−２−イル）フタラジン（０．０９５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４−（２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ベンゼンアミン（．０９０ｇ，  ０．２９ｍｍｏｌ）及び２−ブタノール（３．０ｍＬ）を加えた。系にアルゴンを流し、チューブを密封した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、当初のアニリンと加水分解されたフタラジンを示したので、クロロフタラジン９０ｍｇを添加し、１００℃で１時間、反応を撹拌した。反応を濃縮し、ＴＨＦ中に再度溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、１．０Ｍ）（０．２９ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応を濃縮し、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣ（グラジエント溶出１０から９０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）を介して精製した。ＤＣＭと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間にきれいな画分を分配し、層を分離した。水性の層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、黄色の固体として、４−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）フェニル）フタラジン−１−アミンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．１。
【０５１３】
（実施例３９２）
【０５１４】
【化１０４】
0005516397.tif 000155
【０５１５】
７−メトキシ−４−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）キノリン−６−カルボニトリルの合成
７−メトキシ−４−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）キノリン−６−カルボキサミド（１２５ｍｇ、２４３μｍｏｌ）及び塩化チオニル（１０ｍＬ、２４３４１μｍｏｌ）を合わせ、８０℃まで３時間加熱した。次いで、真空下で塩化チオニルを除去した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウムで混合物を塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＤＣＭ中の９０／１０／１（ＤＣＭ／メタノール／水酸化アンモニウム）の０から７０％へのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーを介して、生成物を精製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６。
【０５１６】
（実施例３９３）
【０５１７】
【化１０５】
0005516397.tif 000156
【０５１８】
Ｎ−（４−（６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キノリン−４−イルオキシ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンの合成
６−メトキシー４−（４−（４−フェニルフタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）キノリン−７−オール（４５ｍｇ、９２μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３３ｍｇ、１０２μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に合わせ、５分間撹拌した。１−ブロモ−２−メトキシエタン（９，６μＬ、２０４μｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間、混合物を撹拌した。次いで、真空下で一晩、ＤＭＦを除去した。ヘキサン中の０から１００％への酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗製物質を精製して、表題生成物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５。
【０５１９】
（実施例３９４）
【０５２０】
【化１０６】
0005516397.tif 000157
【０５２１】
４−（４−クロロ−３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル））−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミンの合成
工程１：（２−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）エチル（メチルスルファン）
５−ブロモ−２−クロロフェノール（５００ｍｇ、２４１０μｍｏｌ）及び（２−クロロエチル）（メチル）スルファン（２６２μＬ、２６５１μｍｏｌ）を、ＤＭＦ中で炭酸セシウム（９４２ｍｇ、２８９２μｍｏｌ）と合わせ、１００℃まで２時間加熱した。次いで、混合物をろ過し、逆相クロマトグラフィーを用いて精製した。この精製された物質を次の工程に用いた。
【０５２２】
工程２：２−（４−クロロ−３−（２−（メチルチオ）エトキシ）フェニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，２，３−ジオキソボロラン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７９ｍｇ、３１３μｍｏｌ）、（２−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）エチル）（メチル）スルファン（８０ｍｇ、２８４μｍｏｌ）、酢酸カリウム（８４ｍｇ、８５２μｍｏｌ）及びＰｄ（ＤＰＰＦ）をジオキサン中で合わせ、１００℃で４時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、濃縮し、０から４０％のヘキサン中酢酸エチルを使用してシリカ上で精製した。ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３５１。
【０５２３】
工程３：４−（４−クロロ−３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル））−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミン
４−（４−クロロ−３−（２−（メチルチオ）エトキシフェニル）−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミン（１５０ｍｇ、２５２μｍｏｌ）及びオキソン（４６４ｍｇ、７５５μｍｏｌ）を３：１のＭｅＯＨ／水（２０ｍｌ）中で合わせ、３時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮してメタノールを除去し、次いで、ＤＣＭで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。次いで、０から１００％へのＤＣＭ中９０・１０・１を使用するクロマトグライーによって、その後、逆相クロマトグラフィーによって、粗製物質を精製して、表題か化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８。
【０５２４】
（実施例３９５）
【０５２５】
【化１０７】
0005516397.tif 000158
【０５２６】
Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−（３−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルフェニル）フタラジン−１−アミンの合成
５−（４−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ）フタラジン−１−イル−２−メチルフェノール（１２０ｍｇ、２３９μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２３４ｍｇ、７１８μｍｏｌ）をＤＭＦ中で合わせ、５分間撹拌した。１−ブロモ−２−メトキシエタン（６６．５ｍｇ、４７９μｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。次いで、混合物をろ過し、逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０。
【０５２７】
（実施例３９６）
【０５２８】
【化１０８】
0005516397.tif 000159
【０５２９】
４−（４−（４−（７−メトキシー１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニルアミノ）フタラジン−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
工程１：１−メチル−４−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
４−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）（１１０ｍｇ、４６８μｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（１２６μＬ、６０８μｍｏｌ）及びＰｄ触媒をトルエンに添加し、１００℃まで２時間加熱した。混合物を濃縮し、酢酸エチル中の０から３０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、混合物を精製した。
【０５３０】
工程２：４−（４−（４−（７−メトキシー１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニルアミノ）フタラジン−１−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
４−クロロ−Ｎ−（４−（７−メトキシー１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニル）フタラジン−１−アミン（１４８ｇｍ、３３１μｍｏｌ）、１−メチル−４−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（９０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）及びＰｄ触媒をトルエンに添加し、１００℃まで２時間加熱した。混合物を濃縮し、酢酸エチル中の０から３０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９。
【０５３１】
（実施例３９７）
【０５３２】
【化１０９】
0005516397.tif 000160
【０５３３】
５−メトキシ−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）フタラジン−３−アミンの合成
パイレックス（登録商標）の反応管に、リン酸カリウム（８８ｍｇ、４１５  μｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１６ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２２ｍｇ、３８ｍｍｏｌ）、４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）ベンゼンアミン（９２ｍｇ、３４６μｍｏｌ）、３−クロロ−５−メトキシピリダジン（５０ｍｇ、３４６μｍｏｌ）及びトルエン（１ｍＬ）を加えた。チューブにアルゴンを吹き付け、密封し、混合物を１００℃まで４時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への完全な転化を示した。次いで、混合物を濃縮し、ＤＣＭ中の０から６０％（（９０／１０／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水酸化アンモニウム）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６。
【０５３４】
（実施例３９８）
【０５３５】
【化１１０】
0005516397.tif 000161
【０５３６】
４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）フェニル）フタラジン−１−アミンの合成
マイクロ波バイアルに、３−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸（０．０５８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−（４−（２−（トリメチルシリル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）フェニル）フタラジン−１−アミン（．０９０ｇ，  ０．１９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（Ｈ２Ｏ中、２．０Ｍ）（０．３８ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、トルエン（１．５ｍＬ）及び水（．２ｍＬ）中に溶解した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０１１ｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）を添加し、２００℃で３０分間、反応をマイクロ波処理した。水とＤＣＭの間に反応を分配した。層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。物質をＴＨＦ２ｍＬ中に再度溶解し、ＴＢＡＦ（０．２３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応を濃縮し、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣ（１０から９０％のＡＣＮ：Ｈ２Ｏ）を介して精製した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液とＤＣＭの間にきれいな画分を分配し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、淡黄色の固体として、４−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（４−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）フェニル）フタラジン−１−アミンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４７９．１。
【０５３７】
（実施例３９９）
【０５３８】
【化１１１】
0005516397.tif 000162
【０５３９】
Ｎ−（４−（６−アミノキノリン−４−イルチオ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンの合成
ＤＭＦ１ｍＬ中のＮ−（４−（６−ニトロキノリン−４−イルチオ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミン（２２８ｍｇ、４５５μｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（４３１ｍｇ、２２７３μｍｏｌ）及び水１１５μＬを添加した。音波処理の１５分後、反応を室温で撹拌した。２日後、ベンゼンとの共沸的に、真空下で水を除去した。ＤＣＭを懸濁液に添加した。黄色の固体が溶液から沈殿し、ＤＣＭでろ別した。ろ液を濃縮し、酸性Ｇｉｌｓｏｎカラム系上でのＲＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。生成物をＤＣＭで抽出した。塩水で有機物を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。６０：４０ＤＣＭ：（９０：１０：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）を使用するカラムクロマトグラフィーを実行することによって、生成物をさらに精製した。黄色の固体、Ｎ−（４−（６−アミノキノリン−４−イルチオ）フェニル）−４−フェニルフタラジン−１−アミンが得られた。
【０５４０】
（実施例４００）
【０５４１】
【化１１２】
0005516397.tif 000163
【０５４２】
８−（４−（（４−（４−クロロフェニル）フタラジン−１−イル）（メチル）アミノ）フェノキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
工程１：８−（４−（（４−（４−クロロフェニル）フタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
４８ｍＬの密封された圧力容器中に、４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミン（０．２８０ｇ、０．０５３３ｍｍｏｌ）、ＨＢｒ（６．０１ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）及び酢酸（６．３４ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加した。８５℃で１時間、混合物を撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって反応をモニターし、完了が認められた。反応混合物を室温まで冷却し、６ＮＮａＯＨで注意深く塩基性にした。淡黄色の固体が砕け、これをろ過し、水で漱ぎ、真空オーブン中で乾燥させて、８−（４−（（４−（４−クロロフェニル）フタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。さらなる精製なしに、生成物を使用した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９２．１；Ｃ２８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２に対する計算値４９１．９。
【０５４３】
工程２：８−（４−（（４−（４−クロロフェニル）フタラジン−１−イル）（メチル）アミノ）フェノキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
２０ｍＬの密封されたチューブ中においで、８−（４−（（４−（４−クロロフェニル）フタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２５ｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．２ｍＬ）中に溶解し、混合物を０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（鉱物油中６０％（０．０４５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ））を添加し、０℃で１時間、混合物を撹拌した。ヨードメタン（０．０７０ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃まで加温し、３時間撹拌した。生成物の混合物がＬＣ／ＭＳによって明らかとなった。混合物を室温まで冷却し、水で反応を停止し、酢酸エチル中に抽出し、水で１回、ＮａＣｌで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フリット付き漏斗を通してろ過し、ろ液を濃縮した。逆相クロマトグラフィーによって、未精製の濃縮物を精製した。生成物を含有する画分をＤＣＭ中に抽出し、炭酸ナトリウムで１回、Ｈ２Ｏで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ３で乾燥させ、フリット付きの漏斗を通してろ過し、ろ液を濃縮して、２つのメチル化された生成物を含有する淡黄色の固体を得た。メタノール中に固体を懸濁し、ろ過し、メタノールで漱ぎ、風乾させて、８−（４−（（４−（４−クロロフェニル）フタラジン−１−イル）（メチル）アミノ）フェノキシ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０６．０；Ｃ２９Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２に対する計算値５０５．９。
【０５４４】
（実施例４０１）
【０５４５】
【化１１３】
0005516397.tif 000164
【０５４６】
Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−（１−３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フタラジン−１−アミンの合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（７−メトキシー１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニルアミノ）フタラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボキシラート
２０ｍＬの密封チューブ中に、１，４−ジオキサン（１．０８ｍＬ）を添加し、溶媒に窒素を５分間吹き付け、チューブを密封した。  ４−クロロ−Ｎ−（４−（７−メチル−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニル）フタラジン−１−アミン（０．１５０ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチルー１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（０．１２５ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液）（０．３３６ｍＬ、０．６７３ｍｍｏｌ）をチューブに添加した。混合物に窒素を吹き付け、密封し、次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１２ｇ，  ０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に再度窒素を吹き付け、密封し、３時間撹拌しながら、１００℃まで加熱した。反応を室温まで冷却し、濃縮した。０から１００％へのＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（９０：１０）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、Ｉｓｃｏシリカゲルクロマトグラフィーによって未精製材料を精製した。生成物を含有する画分を濃縮して、淡黄色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（７−メトキシー１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニルアミノ）フタラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボキシラートＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５９３．０；Ｃ３３Ｈ３２Ｎ６Ｏ３Ｓに対する計算値５９２．７。
【０５４７】
工程２：Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニル−４−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フタラジン−１−アミン
２０ｍＬの密封されたチューブ中において、ＤＣＭ（１．００ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（７−メトキシー１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニルアミノ）フタラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボキシラートを溶解した。混合物にＴＦＡ（０．１３０ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した後、室温まで冷却し、濃縮した。０から１００％へのＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、Ｉｓｃｏシリカゲルクロマトグラフィー上で粗製物質を精製した。生成物画分を濃縮して、淡黄色の固体としてＮ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニル−４−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フタラジン−１−アミンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９３．０；Ｃ２８Ｈ２４Ｎ６Ｏ２に対する計算値４９２．６。
【０５４８】
（実施例４０２）
【０５４９】
【化１１４】
0005516397.tif 000165
【０５５０】
４−メトキシ−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニル）フタラジン−１−アミン
１００ｍＬの丸底フラスコ中において、ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシドの溶液に、４−クロロ−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニル）フタラジン−１−アミン（１５８ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を添加した。水濃縮装置を取り付けて、混合物を還流加熱した。溶液を１６時間撹拌した。白い固体が沈殿した。混合物を０℃まで冷却し、過剰のメトキシド、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、生じた固体をろ過し、水で洗浄した。０．１％ＴＦＡを加えた水中のＡＣＮの１５から７０％グラジエントで溶出するＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣによって、未精製の固体を精製した。生成物画分を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、塩化メチレン（３×）１５ｍＬで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で有機物を乾燥させ、ろ過し、真空中でろ液を濃縮して、灰白色の固体として、４−メトキシ−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニル）フタラジン−１−アミンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４４２。
【０５５１】
（実施例４０３）
【０５５２】
【化１１５】
0005516397.tif 000166
【０５５３】
Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニル）−４−（２−（ピペリジン−２−イル）エトキシ）フタラジン−１−アミンの合成
水素化ナトリウム（１１ｍｇ、４４９μｍｏｌ）、２−（ピペリジン−２−イル）エタノール（５８ｍｇ、４４９μｍｏｌ）及びベンゼン（２２４３μ、４４９μｍｏｌ）を隔壁で蓋された密封可能なチューブ中にて合わせ、４０℃まで３０分間加熱した。４−クロロ−Ｎ（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニル）フタラジン−１−アミン（２００ｍｇ、４４９μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１８時間撹拌させた。混合物を真空中で濃縮し、塩化メチレンと水の間に粗製物質を分配した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ＤＣＭ中の９０：１０：１（ＤＣＭ；ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）の２０から１００％ＩＳＣＯ、１２ｇＲｅｄｉＳｐｅカラムを介して、粗製物質を精製した。生成物画分を合わせ、真空中で濃縮してＮ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニル）−４−（２−（ピペリジン−２−イル）エトキシ）フタラジン−１−アミンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５３９。
【０５５４】
（実施例４０４）
【０５５５】
【化１１６】
0005516397.tif 000167
【０５５６】
４−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニルアミノ）フタラジン−１−カルボニトリル
密封された１５ｍＬ圧力チューブ中において、ＤＭＳＯ０．８ｍＬ中の４−クロロ−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニル）フタラジン−１−アミン（１５０ｍｇ、４９０μｍｏｌ）を溶解した。シアン化ナトリウム（７２ｍｇ、１４６９μｍｏｌ）を添加し、反応に蓋をし、１３０℃で３時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、０．１％ＴＦＡを加えた水中のＡＣＮの１２から７５％へのグラジエントで溶出するＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣを介して精製した。
飽和炭酸水素ナトリウムで生成物画分を塩基性にし、ＤＣＭ中に抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上でＤＣＭ層を乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、４−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニルアミノ）フタラジン−１−カルボニトリルを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４３７。
【０５５７】
（実施例４０５）
【０５５８】
【化１１７】
0005516397.tif 000168
【０５５９】
８−（４−（４−（５−クロロピリジン−２−イル）フタラジン−１−イルアミノ）フェニルチオ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
小さな反応容器中に、４−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（６−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミン（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ＨＢｒ（１．０４ｍＬ、１９．１２ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．１ｍＬ、１９．１２ｍｍｏｌ）を加えた。８５℃で２時間、混合物を撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応の完了を示した。炭酸水素ナトリウム水溶液氷槽上に反応混合物を注ぎ、ＤＣＭで生成物を抽出した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、黄色の固体として、８−（４−（４−（５−クロロピリジン−２−イル）フタラジン−１−イルアミノ）フェニルチオ）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０９．１；Ｃ２７Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ２に対する計算値５０９。
【０５６０】
（実施例４０６）
【０５６１】
【化１１８】
0005516397.tif 000169
【０５６２】
８−（４−（（４−（４−クロロフェニル）フタラジン−１−イルアミノ）フェニルチオ）−３−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
１：１のＨＢんＡｃＯＨ２ｍＬとともに、４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（６，７−ジメトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニル）フタラジン−１−アミン（４０ｍｇ、７２μｍｏｌ）をパイレックス（登録商標）の反応チューブに添加した。管を密封し、混合物を８５℃で１．５時間加熱した。冷却した時点で、混合物を水で希釈し、６ＮＮａＯＨの滴加により、塩基性ｐＨとした。固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（１０から５０％へのＤＣＭ中の９０１０・１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって粗製物質を精製して、淡黄色の固体として、８−（４−（（４−（４−クロロフェニル）フタラジン−１−イルアミノ）フェニルチオ）−３−メトキシ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］  ＝  ５３９．
（実施例４０７）
【０５６３】
【化１１９】
0005516397.tif 000170
【０５６４】
５−（４−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ）フタラジン−１−イル）チオフェン−３−イル）メタノールの合成
シンチレーションバイアルに、５−（４−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ）フタラジン−１−イル）チオフェン−３−イル）メチルアセタート（１３７ｍｇ、２４９μｍｏｌ）、３：１：１のＴＦＨ：ＭｅＯＨ：水１０ｍＬ及び水酸化リチウム（４７．８ｍｇ、１９９４μｍｏｌ）を加えた。均一な混合物を２時間室温で撹拌した。混合物に水を添加し、沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。逆相クロマトグラフィー、Ｇｉｌｓｏｎ、１０から９０％の水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮによって未精製の固体を精製して、５−（４−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ）フタラジン−１−イル）チオフェン−３−イル）メタノールを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５０８。
【０５６５】
（実施例４０８）
【０５６６】
【化１２０】
0005516397.tif 000171
【０５６７】
４−（４−（フルオロメチル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）フタラジン−１−アミンの合成
丸底フラスコに、（５−（４−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ）フタラジン−１−イル）チオフェン−３−イル）メチルアセタート（７１ｍｇ、１４０μｍｏｌ）及びＤＣＭ２．８ｍＬを加え、窒素下で０℃まで混合物を冷却した。（ジエチルアミノ）トリフルオロ硫黄（５５μＬ、４２０μｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、室温まで加温した。さらに０．５時間後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物を１０分間撹拌した。固体をろ過し、シリカゲルクロマトグラフィー（９０／１０／１のＤＣＭ中ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／  ＮＨ４ＬｉＯＨ）、続いて、逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ、１０から９０％の水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ）によって粗製物質を精製して、表題の化合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５１０。
【０５６８】
（実施例４０９）
【０５６９】
【化１２１】
0005516397.tif 000172
【０５７０】
８−（４−（４−（４−クロロフェニル）フタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）−１，５−ナフチリジン−３−オールの合成
工程１：８−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−オール
耐圧バイアルに、８−クロロ−３−メトキシ−１，５−ナフチリジン（１２０ｍｍｇ、６１６６μｍｏｌ）、三臭化ホウ素（６４１２μＬ、６７８２５μｍｏｌ）及びジクロロエタン（１０２７７μＬ、６１６６μｍｏｌ）を加えた。容器を密封し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで注意深く希釈し、固体をろ過した。４０から７０％（９０：１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ中）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗製物質を精製して、８−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−オールを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝１８１。
【０５７１】
工程２：３−（ベンジルオキシ）−８−１，５−ナフチリジン（２２０ｍｇ、８１３μｍｏｌ）
パイレックス（登録商標）の反応チューブに、８−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−オール（１６５ｍｇ、９１４μｍｏｌ）、炭酸カリウム（６３１ｍｇ、４５６８μｍｏｌ）、１−（クロロメチル）ベンゼン（３７６μＬ、４５６８μｍｏｌ）及びＤＭＦ３．７ｍＬを加えた。管を密封し、混合物を６５℃で３時間加熱した。反応をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機部分を乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から２５％のＤＣＭ中ＥｔＯＡｃによって粗製物質を精製して、白色の固体として生成物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝２７１。
【０５７２】
工程３：Ｎ−（４−（７−（ベンジルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−（４−クロロフェニル）フタラジン−１−アミン
パイレックス（登録商標）反応チューブに、４−（４−（４−クロロフェニル）フタラジン−１−イルアミノ）フェノール塩酸塩（３４４ｍｇ、８９４μｍｏｌ）、３−（ベンジルオキシ）−８−クロロ−１，５−ナフチリジン（２２０ｍｇ、８１３μｍｏｌ）、炭酸セシウム（６６２ｍｇ、２０３２μｍｏｌ）及びＤＭＳＯ４．１ｍＬを加えた。管を密封し、混合物を１００℃で４時間加熱した。水を添加し、生じた沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー（９０／１０／１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、ＤＣＭ中）によって粗製物質を精製して、Ｎ−（４−（７−（ベンジルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−（４−クロロフェニル）フタラジン−１−アミンを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝５８３。
【０５７３】
工程４：８−（４−（４−（４−クロロフェニル）フタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）−１，５−ナフチリジン−３−オール
Ｎ−（４−（７−（ベンジルオキシ）−１，５−ナフチリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−（４−クロロフェニル）フタラジン−１−アミン（４００ｍｇ、６８７μｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（７３．１ｍｇ、６８７μｍｏｌ）及びＭｅＯＨ３．４ｍＬを丸底フラスコに加えた。フラスコに水素を充填した風船を取り付け、混合物を一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通してろ過した。ろ液を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ、１０から９０％の０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ、水中）によって、粗製物質を１５分にわたって精製して、淡黄色の固体として、８−（４−（４−（４−クロロフェニル）フタラジン−１−イルアミノ）フェノキシ）−１，５−ナフチリジン−３−オールを得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＝４９２。
【０５７４】
（実施例４１０）
【０５７５】
【化１２２】
0005516397.tif 000173
【０５７６】
４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルスルフィニル）フェニル）フタラジン−１−アミンの合成
−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）及びＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中の４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルチオ）フェニル）フタラジン−１−アミン（２９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ、７７％（１４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。１時間後に、混合物を０℃までゆっくり加温し、さらに１５分間撹拌した。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ４及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機画分を乾燥させた後、真空中で溶媒を除去し、１００％のＣＨ２Ｃｌ２からＮＨ４ＯＨを加えた８％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、淡黄色の固体として、４−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（７−メトキシ−１，５−ナフチリジン−４−イルスルフィニル）フェニル）フタラジン−１−アミン（１８ｍｇ、６０％収率）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．１。
【０５７７】
表２中に開示されている実施例は、本発明のさらなる代表的な例である。これらの例は表Ｉ中に示されている方法によって作製され、本明細書中の実施例１２−Ａ、１２−Ｂ及び２９−４５の方法Ａ１−５、Ｂ１−５、Ｃ１−５並びにＤ１ａ、Ｄ１ｂ、Ｄ２及びＤ３と全般的に相関する。ＭＳデータは、実施例に対して実測されたＭ＋Ｈ＋イオンの値である。表２中に例示されている化合物の大半に対して、生物学的データが提供されている。特定の実施例に対してデータが存在しない場合、そのデータは入手不能であったことが、当業者に理解されるべきである。また、ある種の実施例に対するデータは、おそらくは試料の溶解度が乏しいため、又は他の考えられる溶液関連の問題のために完全に正確でなく、計算上の活性の減少を引き起こし得る。これらの実施例は、本明細書中に記録されているより高い活性を示し得ると考えられる。
【０５７８】
【表２】
0005516397.tif 000174
0005516397.tif 000175
0005516397.tif 000176
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0005516397.tif 000209
【０５７９】
さらに、本発明は、式ＩからＩＶの化合物を作製するための方法を提供する。例えば、一実施形態において、式１の化合物を作製する方法が提供され、この方法は、式Ｉの化合物を作製するために、式Ａの化合物
【０５８０】
【化１２３】
0005516397.tif 000210
を式Ｂの化合物
【０５８１】
【化１２４】
0005516397.tif 000211
（式Ａの化合物のＡ８及びＲ６−８並びに式Ｂの化合物のＡ１、Ａ２、Ｄ’、Ｌ１、Ｒ１、Ａ３−６及びｎは、本明細書中に定義されているとおりである。）
と反応させる工程を含む。この方法は、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物を作製するためにも使用し得る。
【０５８２】
上記実施例は式ＩからＩＶの化合物を合成するための方法を提供するが、このような化合物を調製するために他の方法を使用し得る。本明細書中に記載されている手順において、工程は別の順序で実施することができ、必要であれば、さらなる保護／脱保護工程を前置又は後置し得る。
【０５８３】
保護基の使用を伴う方法を使用し得る。特に、本発明の化合物を調製する際に、１つ又はそれ以上の官能基（例えば、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基）が保護され、又は保護されることが必要であれば、それらは特異的な反応又は化学的な転化に関与しないことが予定されているので、様々な公知の慣用の保護基を使用し得る。例えば、複数の反応中心、キラル中心並びに反応試薬及び／又は条件に対して感受性を示す可能性を秘めた他の部位を有する、ペプチド、核酸、これらの誘導体及び糖など、天然及び合成化合物の合成において典型的に使用される保護基を使用し得る。
【０５８４】
保護基は、前駆体中に既に存在し得、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解及び類似の反応など、望ましくない二次反応に対して、関与する官能基を保護すべきである。容易に、すなわち、望ましくない副次的反応なしに除去（典型的には、加溶媒分解、還元、光分解又は生理的条件に類似した条件下での酵素活性などの除去の他の方法によって達成される。）されることが保護基の特徴である。保護基は、最終産物中に存在すべきでないことも理解すべきである。当業者は、何れの保護基が本明細書に記載されている反応に適切であるかを知悉し、又は容易に確定することができる。
【０５８５】
保護基による官能基の保護、保護基そのもの及び保護基の除去反応（一般に、「脱保護」と称される。）は、例えば、「Ｊ．Ｆ．Ｗ．  ＭｃＯｍｉｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９７３），  ｉｎ  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１），  ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ３，  Ｅ．  Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ  ｅｄｉｔｏｒｓ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１），  ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），  Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｖｏｌｕｍｅ  １５／１，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９７４），  ｉｎ  Ｈ．−Ｄ．  Ｊａｋｕｂｋｅ  ａｎｄ  ｈ．．  Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，  Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，  Ｐｅｐｔｉｄｅ，  Ｐｒｏｔｅｉｎｅ（Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ），  Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，  ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ（１９８２），  ａｎｄ  ｉｎ  Ｊｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，  Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｕｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ），  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９７４）」などの標準的な参考文献中に記載されている。
【０５８６】
前記手順は、不活性溶媒、塩基（例えば、ＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３など）などのさらなる試薬、触媒及び上記のものの塩形態など、適切な反応条件をさらに使用し得る。中間体は、精製して若しくは精製せずに、単離され又は原位置で続行され得る。精製方法は本分野において公知であり、例えば、結晶化、クロマトグラフィー（液相及び気相など）、抽出、蒸留、倍散、逆相ＨＰＬＣなどが含まれ、これらの多くは上記実施例において使用された。温度、時間、圧力及び雰囲気（不活性気体、周囲）などの反応条件は本分野において公知であり、適宜、反応に対して調整し得る。
【０５８７】
本明細書に記載されている全ての合成操作は、溶媒又は希釈剤の不存在下又は（通常）存在下で実施することが可能である。当業者によって理解されるように、溶媒は、使用される出発材料及び他の試薬に関して不活性であるべきであり、使用される出発材料及び他の試薬を溶解すべきである。溶媒は、触媒、濃縮剤又は中和剤、例えば、イオン交換体、典型的には、例えば、Ｈ＋形態の陽イオン交換体の不存在下又は存在下で、部分的に又は完全に、反応物質を可溶化することが可能であるべきである。反応の進行若しくは速度を許容し、及び／又は反応の進行若しくは速度に影響を与える溶媒の能力は、一般に、溶媒の種類及び特性、温度、圧力、アルゴン又は窒素下での不活性雰囲気などの大気条件及び濃度、並びに反応物そのものなどの反応条件に依存する。
【０５８８】
本発明の化合物を合成するために反応を実施するのに適した溶媒には、水；エステル（低級アルキル−低級アルカノアート、例えば、ＥｔＯＡｃを含む。）；脂肪族エーテル、例えば、Ｅｔ２Ｏ及びエチレングリコールジメチルエーテル又は環状エーテル、例えば、ＴＨＦなどのエーテル；ベンゼン、トルエン及びキシレンなどの液体芳香族炭化水素；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１−プロパノール、ＩＰＯＨ、ｎ−及びｔ−ブタノールなどのアルコール；ＣＨ３ＣＮなどのニトリル；ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３及びＣＣｌ４などのハロゲン化された炭化水素；ＤＭＦなどの酸アミド；ＤＭＳＯなどのスルホキシド；複素環式窒素塩基、例えば、ピリジンなどの塩基；低級アルカンカルボン酸、例えば、ＡｃＯＨなどのカルボン酸；ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ２ＳＯ４などの無機酸；低級アルカン酸無水物、例えば、無水酢酸などのカルボン酸無水物；シクロヘキサン、ヘキサン、ペンタン、イソペンタンなどの環状、直鎖又は分岐炭化水素、及び純粋に有機溶媒の組み合わせ又は水を含有する溶媒の組み合わせ、例えば、水溶液など、これらの溶媒の混合物が含まれるが、これらに限定されない。これらの溶媒及び溶媒混合物は、反応の「実行（ｗｏｒｋｉｎｇ−ｕｐ）」において、並びに反応の処理において、及び／又はクロマトグラフィーなど、反応産物の単離においても使用され得る。
【０５８９】
本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物の塩形態をさらに含む。塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、慣用の様式で、又は当業者に公知の様式で調製され得る。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、酸での処理、又は適切な陰イオン交換試薬での処理によって取得され得る。２つの酸分子を有する塩（例えば、二ハロゲン化物）も、化合物当り１つの酸分子を有する塩（例えば、一ハロゲン化物）へと転化され得る。これは、融解するまで加熱することによって、又は、例えば、固体として、高真空下、高温、例えば、５０℃から１７０℃で加熱することによって行われ得、化合物の１分子当り酸の１分子が追い出される。
【０５９０】
酸塩は、通常、例えば、適切な塩基性因子で、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩又はアルカリ金属水酸化物、典型的には、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムで塩を処理することによって、遊離塩基化合物へ転化することができる。適切な酸及び塩基付加塩は、本明細書中の定義の部にさらに記載されている。
【０５９１】
本発明は、さらに、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物のプロドラッグを包含する。例えば、ホスファート基は、アルコール基若しくはアミン基のプロドラッグ誘導体であり得、又はエステルはカルボン酸官能基のプロドラッグであり得る。化合物のインビボにおける生物学的利用性及び／又は他の薬物速度論的特性又は薬物動態学的特性を改善するために、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの所望の化合物中へ、ホスファート基を取り込ませ得る。
【０５９２】
本発明は、さらに、最終的に所望される化合物を取得する前に、記載されている合成手順から生成された構造などの「中間」化合物（単離されているかどうかを問わない。）を包含する。一過性の出発材料から工程を実施することによって得られる構造、何れかの段階で記載されている方法から分岐することによって得られる構造及び反応条件下で出発材料を形成する構造は全て、本発明において、「中間体」に含まれる。さらに、反応性誘導体又は塩の形態の出発材料を使用することによって作製された構造又は本発明に係る方法を用いて取得可能な化合物によって作製された構造及び本発明の化合物をインサイチュで加工することによって得られる構造も、本発明の範囲に属する。
【０５９３】
本発明の出発材料は、公知であり、市販されており、又は本分野において公知である方法を類推して、若しくは本分野において公知である方法に従って合成することが可能である。多くの出発材料が、公知の方法に従って調製され得、特に、実施例に記載されている方法を用いて調製することが可能である。出発材料を合成する際には、必要な場合、官能基は、適切な保護基で保護され得る。保護基、それらの導入及び除去は、上記されている。
【０５９４】
本発明の化合物は、一般に、１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体の形態及びそのラセミ又は非ラセミ混合物の形態で存在することができる。光学異性体は、例えば、ジアステレオ異性体塩の形成によって、光学活性な酸又は塩基を用いた処理によって、慣用の工程に従って、ラセミ混合物を分割することによって取得することが可能である。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸であり、次いで、結晶化によってジアステレオ異性体の混合物が分離され、続いてこれらの塩から光学活性な塩基が遊離する。別の光学異性体の分離法は、鏡像異性体の分離を最大にするように最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムを使用するものである。さらに別の利用可能な方法は、活性化された形態の光学的に純粋な酸又は光学的に純粋なイソシアナートなどのキラル試薬と、本発明の化合物を反応させることによって、共有ジアステレオ異性体分子を合成する。合成されたジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化又は昇華などの慣用手段によって分離し、次いで、鏡像異性体的に純粋な化合物を与えるために加水分解することができる。本発明の光学的に活性な化合物は、同様に、光学的に活性な出発材料を使用することによって取得することができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル又は塩の形態であり得る。
【０５９５】
本発明の化合物は、複数の互変異性形態でも表され得る。本発明は、本明細書中に記載されている全ての互変異性形態を明示的に含む。
【０５９６】
化合物は、シス若しくはトランス又はＥ若しくはＺ二重結合異性体形態でも生じ得る。このような化合物のこのような全ての異性体形態が、本発明に明示的に含まれる。本明細書に記載されている化合物の全ての結晶形態が、本発明に明示的に含まれる。
【０５９７】
環部分（例えば、フェニル、チエニルなど）上の置換基は、特定の原子に結合させることができ、これにより、これらは、その原子に固定されることが予定され、又は、環部分（例えば、フェニル、チエニルなど）上の置換基は、特定の原子へ結合しないように描くことができ、これにより、これらは、Ｈ（水素）以外の原子によって未だ置換されていないあらゆる利用可能な原子に結合されることが予定される。
【０５９８】
上記されており、本明細書中に記載されている阻害剤化合物を合成する上で有用な合成的化学的転化及び保護基の方法（保護及び脱保護）は本分野において公知であり、例えば、「Ｒ．  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；  Ｌ．  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．  Ｆｉｅｓｅｒ，  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；  Ａ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ａ．  Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）；  Ｍ．  Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，  Ａ．  Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，  Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ（１９８４）；  Ｊ．  Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ，  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｌｕｍｉｎｏ−ａｎｄ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，（１９９７）；  ａｎｄ  Ｌ．  Ｐａｑｕｅｔｔｅ，  ｅｄｉｔｏｒ，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）」中に記載されているものが含まれる。
【０５９９】
本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を強化するために、適切な官能性を付加することによって修飾され得る。このような修飾は、本分野において公知であり、所定の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）内への生物学的透過を増加させ、経口使用可能性を増加させ、注射による投与を可能にするために溶解度を増加させ、代謝を変化させ、及び排出速度を変化させる修飾が含まれる。例として、細胞壁などの疎水性の膜を通じた化合物の通過を増強させるために、本発明の化合物は、疎水性の基又は「脂状の」部分を取り込むように修飾され得る。
【０６００】
生物学的評価
本発明の化合物（式ＩからＩＩＩ）の薬理学的特性は、構造的な変化とともに変動するが、一般に、式ＩからＩＩＩの化合物によって保持される活性は、インビトロ及びインビボの両方で示され得る。以下に例示されている薬理学的アッセイは、本発明の化合物を用いて実施された。要約すれば、本発明の代表的な化合物は、２５μＭ未満の用量で、選択的に又は非選択的に、オーロラキナーゼの活性を阻害することが見出された。この活性は、本明細書中に記載されている癌を含む細胞増殖性疾患の予防及び治療における化合物の有用性を示す。
【０６０１】
オーロラキナーゼＨＴＲＦアッセイ
オーロラＡ−ＴＰＸ２−均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）キナーゼアッセイ
ビオチン化されたペプチドＰＬＫをリン酸化するＡＴＰの存在下でオーロラ−Ａを用いて、オーロラ−ＡＨＴＲＦアッセイを開始する。反応を約１２０分間温置する。反応を停止するために、検出試薬を添加する。これらの薬剤は、酵素を希釈し、ＥＤＴＡの存在によって金属をキレートすることによって反応を停止させる。添加後、検出試薬を平衡化させるために、アッセイを一晩温置する。
【０６０２】
オーロラＡＨＴＲＦアッセイは、約４１μＬの最終容量に対して、１００％ＤＭＳＯ中の化合物１μＬ、ＡＴＰ２０μＬ及びビオチン化されたＰＬＫ及びオーロラＡ−ＴＰＸ２ＫＤＧＳＴ２０μＬを含む。ＰＬＫの最終濃度は約１μＭである。ＡＴＰの最終濃度は、約１μＭ（Ｋｍ（ａｐｐ）＝１μＭ＋／−０．１）であり、オーロラＡの最終濃度は約５ｎｍである。緩衝液の条件は、以下のとおりである：６０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７．５、２５ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭＭｇＣｌ、２ｍＭＤＴＴ、０．０５％ＢＳＡ。
【０６０３】
検出試薬１６０μＬで、アッセイをクエンチし、停止させる。検出試薬は以下のとおりである。５０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１００ｍＭＮａＣｌ、３ｍＭＥＤＴＡ、０．０５％ＢＳＡ、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０から作製された緩衝液。読み取りの前に、０．０００５ｍｇ／ｍＬのアッセイ中最終濃度のストレプトアビジン・アロフィコシアニン（ＳＡ−ＡＰＣ）及び０．０２ｎＭの最終濃度のユーロピウム化された抗ホスホＰＬＫ抗体（Ｅｕ−抗ＰＬＫ）をこれに添加する。
【０６０４】
アッセイプレートは、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ又はＲｕｂｙＳｔａｒ中の何れかで読み取る。ｅｕ抗ＰＬＫは３２０ｎｍで励起し、６１５ｎｍで発光して、ＳＡ−ＡＰＣを励起し、次いで、６５５ｎｍで発光する。６１５ｎｍでの遊離のＥｕ−抗ＰＬＫに対する６５５ｎｍでのＳＡ−ＡＰ（ペプチドのリン酸化のためにＥｕ−抗ＰＬＫに近接することによって励起される。）の比は、基質のリン酸化を与える。
【０６０５】
本明細書中に記載されている実施例の多くが検査され、活性化合物であることが見出された。表Ｉは、以下の活性指標を用いて解釈され得る関連する生物データを含んでいる。選択された実施例２９−４５及び７４−３７０は、オーロラキナーゼＡＨＴＲＦアッセイ中で、以下のように平均活性を示した。
「＋」は、２．５μＭ−５００ｎＭの範囲の活性（ＩＣ５０）を表す。
「＋＋」は、５００−１００ｎＭの範囲の活性（ＩＣ５０）を表す。
「＋＋＋」は、１００ｎＭ未満の活性（ＩＣ５０）を表す。
【０６０６】
オーロラＢ−均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）キナーゼアッセイ
ビオチン化されたペプチドヒストンＨ３をリン酸化するＡＴＰの存在下でオーロラ−Ｂを用いて、オーロラ−ＢＨＴＲＦアッセイを開始する。反応を約９０分間温置する。酵素を希釈し、ＥＤＴＡの存在のために金属をキレートすることによって反応を停止させる検出試薬の添加によって、反応を消光する。添加後、検出試薬を平衡化させるために、アッセイを約６０分間温置する。
【０６０７】
オーロラＢＨＴＲＦアッセイは、４１μＬの最終容積に対して、１００％ＤＭＳＯ中の化合物１μＬ、ＡＴＰ及びビオチン化されたＨ３２０μＬ及びオーロラＢ−ＦＬＨｉｓ２０μＬを含む。ヒストンＨ３の最終濃度は０．１μＭである。ＡＴＰの最終濃度は、２３μＭ（Ｋｍ（ａｐｐ）＝２３μＭ＋／−２．６）であり、オーロラＡの最終濃度は４００ｐＭである。
緩衝液の条件は、以下のとおりである。５０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７．５、５ｍＭＮａＣｌ、０．５ｍＭＭｇＣｌ、０．５ｍＭＭｎＣｌ、２ｍＭＤＴＴ、０．０５％ＢＳＡ。
【０６０８】
検出試薬１６０μＬで、アッセイをクエンチし、停止させる。検出試薬は以下のとおりである。５０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１００ｍＭＮａＣｌ、３ｍＭＥＤＴＡ、０．０５％ＢＳＡ、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０から作製された緩衝液。読み取りの前に、０．００１ｍｇ／ｍＬのアッセイ中最終濃度のストレプトアビジン・アロフィコシアニン（ＳＡ−ＡＰＣ）及び０．０６４ｎＭの最終濃度のユーロピウム化された抗ホスホヒストンＨ３抗体（Ｅｕ−抗Ｈ３）をこれに添加する。
【０６０９】
アッセイプレートは、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ又はＲｕｂｙＳｔａｒ中の何れかで読み取る。ｅｕ抗ＨｉｓＨ３は３２０ｎｍで励起し、６１５ｎｍで発光して、ＳＡ−ＡＰＣを励起し、次いで、６５５ｎｍで発光する。６１５ｎｍでの遊離のＥｕ−抗ＨｉｓＨ３に対する６５５ｎｍでのＳＡ−ＡＰ（ペプチドのリン酸化のためにＥｕ−抗ＨｉｓＨ３に近接することによって励起される。）の比は、基質のリン酸化を与える。
【０６１０】
本明細書中に記載されている実施例の多くが検査され、活性化合物であることが見出された。表Ｉは、以下の活性指標を用いて解釈され得る関連する生物データを含んでいる。選択された実施例２９−４５及び７４−３７０は、オーロラキナーゼＢＨＴＲＦアッセイ中で、以下のように平均活性を示した。
「＋」は、２．５μＭ−５００ｎＭの範囲の活性（ＩＣ５０）を表す。
「＋＋」は、５００−１００ｎＭの範囲の活性（ＩＣ５０）を表す。
「＋＋＋」は、１００ｎＭ未満の活性（ＩＣ５０）を表す。
【０６１１】
オーロラキナーゼ細胞ベースアッセイ
Ｈｅｌａ細胞２４時間倍数性プロトコール
このアッセイの目的は、細胞分裂の失敗を通じて、選択された個別の化合物が細胞中にデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）含量（倍数性）を誘発する能力を評価することである。細胞周期分析は、ある細胞のＤＮＡ含量の状態（倍数性）を評価するための迅速で、効率的な方法である。培地（ＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）１００μＬ中の（ＨｅＬａ細胞（１×１０４のＨｅＬａ細胞／ウェル）を９６ウェルプレート（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｖｉｅｗ）中に播種し、２４時間３７℃で培養し、５％ＣＯ２雰囲気中に維持された。翌日、阻害剤化合物（１０ｐｔ．０．００２４−１．２５μｍｏｌ／Ｌの範囲の用量）で細胞を２４時間処理した。化合物をＤＭＳＯ中に系列希釈した（０．２５％最終濃度）。核染色に備えて、細胞を固定し（３．７％ホルムアルデヒド及び１％グルタルアルデヒド）、透過処理した（１％ＢＳＡ及び０．２％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を加えた１×ＰＢＳ）。０．５μｇ／ｍＬのＨｏｅｃｈｅｓｔ３３３４２核染色（１０ｍｇ／ｍｌの原液、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＣＡ、カタログ番号Ｈ３５７０）を用いて、暗所で、室温にて４５分間、ウェルプレートを染色した。吸引によって核染色を除去し、洗浄緩衝液で細胞を洗浄した。ＣｅｌｌＣｙｃｌｅバイオアプリケーションを用いて、細胞のＤＮＡ倍数性データを獲得するために、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ａｒｒａｙ  Ｓｃａｎ  Ｖｔｉプレートリーダーを使用した。ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ５．１ｃａソフトウェアの補助を得て、「有効細胞数／ウェル」、「４Ｎ細胞の％」及び「＞４Ｎ細胞の％」のそれぞれの数を計算し、ＸＬＦいｔソフトウェアを用いて用量曲線を作製した。ＸＬＦｉｔを用いて、最終ＥＣ５０ＩＰ及びＥＣ５０透過値（ｔｒａｎｓｉｔ  ｖａｌｕｅ）並びに最大及び最小を各曲線に対して計算した。
【０６１２】
アッセイが行われた化合物のうち、本明細書中の表中に提供されているように、２４時間細胞倍数性含量アッセイにおいて、多数の化合物が活性を示した。選択された実施例は、以下のように、ＤＮＡ倍数性アッセイにおいて平均活性を示した。
「＋」は、２．５μＭ−５００ｎＭの範囲の活性（ＥＣ５０）を表す。
「＋＋」は、５００−１００ｎＭの範囲の活性（ＥＣ５０）を表す。
「＋＋＋」は、１００ｎＭ未満の活性（ＥＣ５０）を表す。
【０６１３】
ＨＣＴ１１６異種移植モデル
ＨＣＴ１１６異種移植（ヒト大腸癌モデル）中で、本発明の化合物を評価した。オーロラ阻害に応答して、細胞中で倍数性の顕著な増加を示したインビトロデータに基づいて、腫瘍モデル中で式Ｉ−ＩＶの化合物を評価するために、ＨＣＴ１１６細胞を選択した。雌ＨＳＤ（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）無胸腺ヌードマウス中の皮下異種移植として、これらの細胞を増殖させた。０日目に、ｍａｔｒｉｇｅｌ中の２×１０６細胞をマウスの皮下に植え付けた。週当り連続２日（断続的スケジュール、２日処理−５日非処理など）又は週７日間（連続的スケジュール）、選択された週数に対して、表記の用量の本発明の化合物での経口処理を１０日目に開始した。例えば、ある研究では、１５、７．５及び３．７５ｍｇ／ｋｇで４週間（４回の投薬サイクル）、週当たり２日処理、次いで５日日処理という断続的な投薬の枠組みで、選択された化合物試料を１日２回動物に投薬した。研究を通じて腫瘍増殖の阻害及び体重を測定し、ビヒクル対照群と比較した。体重を維持するために、研究を通じて、栄養補助食品を毎日全てのグループに与えた。最終好中球数をこの研究の終わりに計測した。ＡＮＯＶＡの後、ＳｔａｔＶｉｅｗソフトウェアｖ５．０．１を用いるＳｃｈｅｆｆｅ後知恵検定によって測定を行った。
【０６１４】
材料
組織培養；腫瘍細胞の植え付けのために、合計７．６８×１０８個のＨＣＴ１１６腫瘍細胞を含有する１０のフラスコを採取した。無血清ＭｃＣｏｙｓ５Ａ培地＋５０％ｍａｔｒｉｇｅｌ中、約２×１０７細胞／ｍＬの濃度になるように、ＨＣＴ１１６細胞を再懸濁した。細胞の生存性は、約９９．３％であると測定された。
【０６１５】
動物：約１４週齢の雌無胸腺ヌードマウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ）を実験のために使用した。１２時間の明暗周期で、環境制御された部屋の中で（温度２３±２℃、相対湿度５０±２０％）、無菌飼育下のフィルターで蓋されたケージ当り５匹のマウスを飼育した。動物には、市販のげっ歯類用の餌を与え、フィルターで精製された水道水を随意に与えた。食事のカルシウム及びリン含量は、それぞれ、１．２％及び１．０％であった。研究の少なくとも１週前に植え込まれたマイクロチップ（Ｂｉｏｍｅｄｉｃ  Ｄａｔａ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｉｎｃ−Ｓｅａｆｏｒｄ，  ＤＥ）によって、マウスを個体ごとに同定した。第０日目に、マウスのわき腹の皮下に、２×１０６の細胞（１００μＬ）を植えつけた。９日目に、腫瘍を有するマウスを測定し、５つのグループ（ｎ＝１０）に無作為に割り振った。１０日目に、様々な化合物用量でのマウスの処理を開始した。研究の投薬期の長さは、一般に４週であった。投薬期間の間、マウスの腫瘍容積をデジタルカリパスで測定し、週に２回体重を測定した。腫瘍容積は以下のようにして計算した。腫瘍容積（ｍｍ３）＝［（Ｗ２×Ｌ）／２］（幅（Ｗ）は２回の測定のうち小さい方として定義され、長さ（Ｌ）は２回の測定のうち大きい方として定義される。）以下の実施例が、１１６ＨＣＴ腫瘍異種移植モデルでの腫瘍増殖の阻害を示した。１６０（３．７５ｍｇ／ｋｇ、１日２回、２日投薬スケジュールで−８６％阻害）；１６５（２．５ｍｇ／ｋｇ、１日２回、２日投薬スケジュールで−６３％阻害）及び２−７（５．０ｍｇ／ｋｇ、２日投薬スケジュールＱＤで、−６７％阻害）。
【０６１６】
適応症
本発明の化合物は、オーロラキナーゼ調節活性、特に、阻害活性を有する。本発明の一実施形態において、式ＩからＩＶの化合物の化合物の有効量を対象に投与することを含む、対象中のオーロラキナーゼ酵素を調節する方法が提供される。従って、本発明の化合物は、調節されない細胞増殖及び異常な細胞周期制御を含む細胞増殖疾患を治療するために使用し得る。化合物は、非腫瘍含有及び転移性組織など（これらに限定されない。）の正常な組織中での細胞の過剰増殖に関連する疾患を治療するためにも有用である。例えば、１つの使用は、化学療法によって誘導された脱毛から毛包を保護することであり得る。
【０６１７】
さらに、本発明の化合物は、癌及び他のオーロラキナーゼ媒介性の疾病又は疾患の予防又は治療に有用であるが、これらに限定されるものではない。例えば、本発明の化合物は、膀胱、乳房、大腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む。）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺及び皮膚（扁平上皮細胞癌を含む。）の癌を含む（これらに限定されない。）癌腫；リンパ系の造血性腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫）；骨髄系の造血性腫瘍（急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病）；間葉起源の腫瘍（繊維肉腫及び横紋菌肉腫、及び他の肉腫、例えば、軟組織及び骨）；中枢及び末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及びシュワン細胞腫など）；並びに他の腫瘍（悪性黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉種、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌及びカポジ肉腫）など、様々な固形及び血液由来の腫瘍の治療に有用である。
【０６１８】
本発明の化合物は、固形腫瘍、肉腫（特に、ユーイング肉腫及び骨肉腫）、網膜芽腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫瘍、造血性悪性腫瘍（白血病及びリンパ腫を含む。）、腫瘍によって誘導された肋膜又は心臓周囲の浸出物及び悪性の腹水の治療においても有用である。
【０６１９】
本発明の化合物は血小板を増加させ、巨核球の成熟速度を増加させ得るので、化学療法によって誘導された血小板減少症状を治療するためにも使用され得る。
【０６２０】
化合物は、角膜移植拒絶、眼の新血管新生、網膜の新血管新生（傷害又は感染後の新血管新生を含む。）、糖尿病性網膜症、水晶体後方繊維増殖症；網膜虚血；硝子体出血などの眼科的症状；胃潰瘍などの潰瘍性疾患；幼児性血管腫、咽頭鼻部の血管繊維腫及び骨の虚血壊死を含む血管腫などの病的であるが、悪性でない症状；並びに子宮内膜症などの雌性生殖系の疾患の治療のためにも有用である。化合物は、浮腫及び血管透過性亢進の症状の治療にも有用である。
【０６２１】
本発明の化合物は、外傷、放射線照射、子宮内膜症、卵巣過刺激症候群、全身性狼瘡、サルコイドーシス、滑膜炎、クローン病、鎌形赤血球貧血症、ライム病、類天疱瘡、ページェット病、過粘稠度症候群、オスラー・ウェーバー・レンヂュ病（Ｏｓｌｅｒ−Ｗｅｂｅｒ−Ｒｅｎｄｕ  ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患、喘息及び炎症性リウマチ又はリウマチ疾患後に、単純ヘルペス、帯状疱疹、ＡＩＤＳ、カポジ肉腫、原虫感染及びトキソプラズマ症発作などのウイルス感染症において望ましくない血管新生、浮腫又は間質沈着が起こる症状の治療においても有用である。化合物は、皮下脂肪の低下及び肥満の治療において
本発明の化合物は、網膜症及び黄斑変性の他に、眼及び黄斑浮腫、眼の新生血管疾患、強膜炎、放射性角膜切除術、ブドウ膜炎、ガラス体炎（ｖｉｔｒｉｔｉｓ）、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー後の合併症、緑内障、結膜炎、スタルガルト病及びイールズ病などの眼の症状の治療においても有用である。
【０６２２】
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、動脈硬化、血管閉塞及び頸動脈閉塞性疾患などの心血管症状の治療においても有用である。
【０６２３】
血管新生に影響を及ぼすキナーゼを調節する能力に基づいて、本発明の化合物は、増殖性疾患の治療及び療法においても有用である。特に、これらの化合物は、様々な炎症性リウマチ疾患、特に、関節リウマチ、若年性関節炎又は乾癬関節症を含む慢性多発性関節炎；腫瘍随伴症候群若しくは腫瘍誘発性炎症性疾患、混濁物質の浸出、全身性紅斑性狼瘡、多発性筋炎症、筋炎、全身性強皮症又は混合型膠原繊維症などの膠原繊維症；感染後関節炎（身体の罹患部分に若しくは罹患部分中に、生きた病原生物を認めることができない。）強直性脊椎炎などの血清陰性脊椎関節炎；血管炎、サルコイドーシス若しくは関節症;又はこれらのさらなるあらゆる組み合わせなどの炎症性リウマチ又はリウマチ性、特に運動器官における兆候の治療のために使用することができる。
【０６２４】
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血管腫、心筋血管新生、冠状動脈及び脳の側副、虚血性四肢血管新生、創傷治癒、消化性潰瘍、ヘリコバクター関連疾患、骨折、猫ひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障及び糖尿病性網膜症又は黄斑変性などの網膜症のような病状に対する活性因子としても使用することができる。さらに、固形腫瘍、悪性腹水、造血性の癌及び甲状腺過形成（特に、グレーブス病）及び嚢胞（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン・レーベンタール症候群）に特徴的な卵巣間質の血管過剰増生など）のような疾病は、増殖及び／又は転移のために血管細胞の増殖を必要とするので、これらの化合物の幾つかは、このような疾病に対する活性因子として使用することができる。
【０６２５】
本発明の化合物は、やけど、慢性肺疾患、発作、ポリープ、アナフィラキシー、慢性及びアレルギー性炎症、卵巣過剰刺激症候群、脳腫瘍関連脳浮腫、高地、外傷又は低酸素によって誘導された脳又は肺の浮腫、眼及び黄斑の浮腫、腹水、血管の透過性亢進、浸出、滲出、タンパク質の溢出又は浮腫が疾病の兆候である他の疾病に対する活性因子としても使用することができる。化合物は、タンパク質の溢出がフィブリン及び細胞外マトリックスの沈着をもたらし、間質の増殖を促進する疾患（例えば、繊維症、肝硬変及び毛根管症候群）を治療する上でも有用である。
【０６２６】
ヒトの治療に有用であるだけでなく、これらの化合物は、哺乳動物、げっ歯類などを含むペット、外来動物（ｅｘｏｔｉｃ  ａｎｉｍａｌ）及び家畜の獣医学的治療にも有用である。例えば、ウマ、イヌ及びネコなどの動物が、本発明によって提供される化合物で治療され得る。
【０６２７】
製剤
同じく本発明に含まれるのは、医薬として許容される１つ又はそれ以上の無毒の賦形剤及び／又は担体、希釈剤及び／又は佐剤（本明細書では、「賦形剤」物質と総称される。）とともに、並びに所望であれば、他の活性成分とともに、式ＩからＩＩＩの活性化合物を含む医薬組成物（医薬とも称される。）のクラスである。本発明の医薬的に活性な化合物は、ヒト及び他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を作製するための慣用的な薬学の方法に従って加工され得る。
【０６２８】
本発明の化合物は、あらゆる適切な経路によって、好ましくは、このような経路に対して適合された医薬組成物の形態で、及び所期の治療に対して有効な用量で対象に投与され得る。本発明の化合物及び組成物は、例えば、経口、粘膜、局所、直腸、吸入スプレーなどの経肺的に、又は血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内及び注入技術など、非経口的に、医薬として許容される慣用の担体、佐剤及びビヒクルなどの賦形剤を含有する投薬単位製剤で投与され得る。
【０６２９】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液又は液体の形態であり得る。医薬組成物は、好ましくは、活性成分の特定量を含有する投薬単位の形態で作製される。このような投薬単位の例は、錠剤又はカプセルである。例えば、これらは、約１から２０００ｍｇ、典型的には約１から５００ｍｇまでの活性成分の量を含有し得る。ヒト又はその他の哺乳動物に対する適切な一日用量は、患者の症状及びその他の因子に応じて、幅広く変動し得るが、同じく、定型的な方法及び慣行を用いて決定することが可能である。
【０６３０】
投与される化合物の量、並びに本発明の化合物及び／又は組成物を用いた、病状を治療するための投薬治療計画は、対象の年齢、体重、性別及び医学的症状、疾病の種類、症状の重度、投与の経路及び頻度並びに使用される具体的な化合物など、様々な要因に依存する。従って、投薬計画は幅広く変動し得るが、標準的な方法を用いて、定常的に決定することが可能である。約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ、有利には、約０．０１と約５０ｍｇ／ｋｇの間、より有利には、約０．０１と約３０ｍｇ／ｋｇ体重の間の一日用量が適切であり得る。一日用量は、１日当り１から４回の投薬で投与することができる。
【０６３１】
治療目的の場合、本発明の活性化合物は、通常、表記投与経路に適した１つ又はそれ以上の「賦形剤」と組み合わされる。投薬をベースとして投与される場合には、最終製剤を形成するために、化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及び／又はポリビニルアルコールとともに混合され得る。例えば、活性化合物及び賦形剤は、便利な投与のために、一般に認められた公知の方法によって、錠剤化され又はカプセル化され得る。適切な製剤の例には、丸薬、錠剤、軟及び硬殻ゲルカプセル、トローチ、経口溶解可能な形態及びこれらの遅延放出又は持続放出製剤が含まれるが、これらに限定されない。特に、カプセル又は錠剤製剤は、活性化合物との分散物として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの１つ又はそれ以上の徐放剤を含有し得る。
【０６３２】
乾癬及び他の皮膚症状の場合には、罹患部へ１日２回から４回、本発明の化合物の局所調製物を適用することが好ましい場合があり得る。
【０６３３】
局所投与に適した製剤には、皮膚を通じての浸透に適した液体又は半液体調製物（例えば、リニメント剤、ローション、軟膏、クリーム、ペースト、懸濁液など）及び眼、耳又は鼻への投与に適した液滴が含まれる。本発明の化合物の活性成分の適切な局所用量は、１日１ないし４回、好ましくは１又は２回投与される０．１ｍｇないし１５０ｍｇである。局所投与の場合、活性成分は、製剤の０．００１％ないし１０％（ｗ／ｗ）、例えば１重量ないし２重量％を含み得るが、最大、製剤の１０％ｗ／ｗを含んでもよく、好ましくは５％ｗ／ｗ以下、より好ましくは０．１％ないし１％を含み得る。
【０６３４】
軟膏中で製剤化される場合には、活性成分は、パラフィン軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤の何れかとともに使用され得る。あるいは、活性成分は、水中油クリーム基剤中に製剤化され得る。所望であれば、クリームベースの水相には、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物などの多価アルコールの少なくとも３０％ｗ／ｗが含まれ得る。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部を通じて活性成分の吸収又は浸透を亢進させる化合物を含み得る。このような皮膚浸透亢進剤の例には、ＤＭＳＯ及び関連類縁体が含まれる。
【０６３５】
本発明の化合物は、経皮装置によっても投与されることが可能である。好ましくは、経皮投与は、貯蔵器及び多孔性膜の種類又は固体マトリクスの種類の何れかのパッチを使用して達成される。何れの場合も、活性因子が貯蔵器又はマイクロカプセルから膜を通じて、レシピエントの皮膚又は粘膜と接触している活性因子透過性接着剤へと継続的に送達される。活性因子が皮膚を通じて吸収される場合には、活性因子の調節された所定の流量がレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合には、被包薬は、膜としても機能し得る。
【０６３６】
本発明の乳剤の油相は、公知の様式で公知の成分から構成され得る。前記相は単に乳化剤を含み得るが、少なくとも１つの乳化剤と脂肪若しくは油との又は脂肪及び油の両者との混合物を含み得る。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤とともに包含される。また、前記乳化剤は、油及び脂肪の両者を包含することが好ましい。一緒に、安定化剤を有し又は有さない乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを作製し、前記ワックスは油及び脂肪とともに、クリーム製剤の油性の分散相を形成するいわゆる乳化軟膏ベースを構成する。本発明の製剤における使用に適した乳化剤及び乳剤安定化剤には、単独で又はワックス若しくは本分野で周知の他の材料とともに、例えば、トゥイーン６０、スパン８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリルが含まれる。
【０６３７】
医薬乳剤製剤に使用され得る多くの油中での活性化合物の溶解性は極めて低いので、製剤に適した油又は脂肪の選択は、望ましい化粧品特性を達成することを基礎としている。従って、チューブ又は他の容器からの漏出を回避するために、クリームは、好ましくは、適切な稠度を有する、脂肪分が多くない、非染色性の洗い流し可能な製品であるべきである。ジイソアジピン酸塩、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルなどの直鎖若しくは分岐鎖の一塩基性若しくは二塩基性アルキルエステル又は分岐鎖エステルの混和物が使用され得る。これらは、必要とされる特性に応じて、単独で又は組み合わせで使用され得る。あるいは、白色軟質パラフィン及び／又は流動パラフィン又は他の鉱油などの高融点脂質が使用できる。
【０６３８】
眼への局所投与に適した製剤には、活性成分が適切な賦形剤、特に前記活性成分のための水性溶媒中に溶解又は懸濁される点眼薬も含まれる。活性成分は好ましくは、０．５ないし２０％、有利には０．５ないし１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度でこのような製剤中に存在する。
【０６３９】
非経口投与のための製剤は、水性又は非水性等張性滅菌注射溶液又は懸濁液の形態であり得る。これらの溶液又は懸濁液は、経口投与用の製剤中で使用するために挙げられている賦形剤、担体若しくは希釈剤の１つ若しくはそれ以上を使用して、又は他の適切な分散剤若しくは湿潤剤及び懸濁剤を使用することによって、滅菌粉末又は顆粒から調製され得る。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム及び／又は多様な緩衝液中に溶解され得る。他の佐剤及び投与の様式は、薬学の分野において、広く周知である。また、活性成分は、生理的食塩水、デキストロース若しくは水を含む適切な担体を有する組成物として、又はシクロデキストリン（すなわち、カプチゾール（Ｃａｐｔｉｓｏｌ））、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）若しくはミセル可溶化（すなわち、トゥイーン８０）を有する組成物として、注射によっても投与され得る。
【０６４０】
注射可能な無菌調製物は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の注射可能な無菌溶液又は懸濁液でもあり得る。使用され得る許容される媒体及び溶媒としては、水、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁培地として、慣用的に使用される。この目的のため、全ての無刺激性の不揮発性油が使用され得、合成モノグリセリド又はジグリセリドが含まれる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸によって、注射可能物の調製における使用が見出される。
【０６４１】
経肺投与の場合、医薬組成物は、エアロゾルの形態で又は乾燥粉末エアロゾルを包含する吸入剤とともに投与され得る。
【０６４２】
薬物の直腸投与のための坐薬は、通常温度では固体であるが、直腸温では液体であり、従って直腸中で融解して薬物を放出するココアバター及びポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。
【０６４３】
医薬組成物は、滅菌などの慣用の医薬的操作へ供され得、及び／又は保存料、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液等の慣用の佐剤を含有し得る。錠剤及び丸薬は、さらに、腸溶コーティングとともに調製されることが可能である。このような組成物は、湿潤剤、甘味料、香料及び芳香剤などの佐剤も含み得る。
【０６４４】
組み合わせ
本発明の化合物は、唯一の活性な薬剤として投薬又は投与することが可能であるが、１つ又はそれ以上の本発明の化合物と組み合わせて又はその他の因子と一緒に使用することも可能である。組み合わせとして投与される場合、治療剤は、同時に、若しくは異なる時点で順次に投与される別個の組成物として調合することが可能であり、又は治療剤は、単一の組成物として与えることが可能である。
【０６４５】
本発明の化合物及び別の薬剤の使用を定義する上での「同時療法」（又は「組み合わせ療法」）という用語は、薬物の組み合わせの有益な効果を与える治療計画において、順次に、各薬剤を投与することを含むものとし、及びこれらの活性剤の固定された比を有する単一のカプセル中又は各薬剤に対する複数の別個のカプセル中のように、実質的に同時にこれらの薬剤を同時投与することも含むものとする。
【０６４６】
具体的には、本発明の化合物の投与は、放射線療法又は新生物若しくは細胞毒性剤などとともに、癌の予防又は治療において、当業者に公知のさらなる療法と組み合わされ得る。
【０６４７】
固定された用量として調合される場合には、このような組み合わせ産物は、一般に認められた投薬量範囲内で本発明の化合物を使用する。また、式ＩからＩＩＩの化合物は、組み合わせ製剤が不適切である場合には、公知の抗癌又は細胞毒性剤とともに、順次に投与され得る。本発明は、投与の順序において限定されるものではなく、本発明の化合物は、公知の抗癌又は細胞毒性剤の投与前、投与と同時又は投与後の何れにおいても投与され得る。
【０６４８】
商業的使用、臨床的評価及び前臨床開発において利用可能な多数の抗新生物剤が存在し、組み合わせ薬物化学療法による新生物の治療のために選択される。このような抗新生物剤は、幾つかの主要なカテゴリー、、すなわち、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤及び分類不能な薬剤のカテゴリーに属する。
【０６４９】
あるいは、本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ｐ３８阻害剤及びＣＤＫ阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、メタロマトリックスプロテアーゼ阻害剤（ＭＭＰ）、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ及びエトリコキシブを含むＣＯＸ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ＳＯＤ模倣物質又はαｖβ３阻害剤を含む他のキナーゼ阻害剤などの、他の抗新生物剤との同時療法においても使用され得る。
【０６５０】
先の記述は、本発明の例示に過ぎず、本発明を、開示された化合物に限定することを意図するものではない。当業者に自明の変形及び変更は、添付の特許請求の範囲で定義されている本発明の範囲及び性質に属することが意図されている。挙げられている全ての参考文献、特許、出願及び公報は、参照により、本明細書中に記載されているのと同様に、その全体が本明細書中に組み込まれる。