(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表される６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリシン−５−イル酢酸コリン塩。
【化１】
0005628816.tif 000007
【請求項２】
請求項１の塩と、一以上の薬学的に許容し得る補助剤とを含んでいる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リコフェロンの塩基付加塩、それらの製造方法、そのような塩を含んでいる医薬製剤、およびそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
リコフェロンは、シクロオキシゲナーゼおよび５−リポオキシゲナーゼの有望な阻害剤のＩＮＮ名である。リコフェロンはリュウマチ病の処置、および例えばＤｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  １９９５，２０（１０）：１００７−１００９に見られるアレルギーに誘発された疾患の予防処置に適している。さらにリコフェロンは軟骨保護（ＷＯ−Ａ  ０３／０２０２６７）、胃保護（ＷＯ−Ａ  ０３／０９７０４１）および抗新生物性（ＷＯ−Ａ  ０８／０１２１１０）を持っている。
【０００３】
これら文献のどれもリコフェロンの塩を記載していない。単に、一般式
【化３】
0005628816.tif 000002
で表される環状ピロール化合物は塩基付加塩、例えば水酸化ナトリウムまたはカリウムのような無機塩基との塩、またはモノ−，ジ−またはトリエタノールアミン等のような有機塩基との塩を形成し得ることを述べている。
【０００４】
リコフェロンの溶解度およびそのためバイオアベイラビリティはむしろ低い。また、リコフェロンは数週間にわたって上昇温度で貯蔵される時分解を受ける。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、溶解度に関して改良されたリコフェロンの他の形を提供する目的に基づいている。さらなる目的は、安定性に関しても改良されたリコフェロンの形を提供することである。
【０００６】
今や驚くべきことに、これらの目的はリコフェロンのコリン塩、そして特にトロメタミン塩によって達成されることが発見された。
【０００７】
それ故本発明は、
（ｉ）式Ｉの６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸コリン塩；
【化１】
0005628816.tif 000003
および、
（ｉｉ）式ＩＩの６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸トロメタミン塩に関する。
【化２】
0005628816.tif 000004
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１Ａ】実施例１Ａにおいて製造したコリン塩の粉末Ｘ線回折図である。
【図１Ｂ】実施例１Ｂにおいて製造したコリン塩の粉末Ｘ線回折図である。
【図２】実施例１Ｂにおいて製造したコリン塩の赤外スペクトルである。
【図３】実施例２において製造したトロメタミン塩の粉末Ｘ線回折図である。
【図４】実施例２において製造したトロメタミン塩の赤外スペクトルである。
【図５Ａ】上昇温度において４週間貯蔵後のリコフェロン、リコフェロンコリン塩（実施例１Ｂにおいて製造）およびリコフェロントロメタミン塩（実施例２において製造）中の既知および未知不純物の合計量である。
【図５Ｂ】上昇温度において８週間貯蔵後のリコフェロン、リコフェロンコリン塩およびリコフェロントロメタミン塩中の既知および未知不純物の合計量である。
【詳細な説明】
【０００９】
本発明のコリン塩は、それらのＸ線回折図（粉末回折図）によって特徴付けることができる。一具体例によると、本発明はコリン塩の二つの結晶形ａ）およびｂ）に関し、それらのＸ線回折図は、モノクロマチックＣｕＫａｌ放射線とＶａｎｔａｃデテクターを用い、Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ  Ｄ８  Advance粉末Ｘ線回折計（Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ，カールスルーエ、ドイツ）で測定する時、以下の特徴的２θ（±０．２）値を持っている。
ａ）８．７，１２，３，１３．８，１４．２，１４．５，１５．５，１８．６，２１．５；または
ｂ）９．０，９．４，１２．５，１５．４，１６．２，１７．１，２０．０，２０．３，２１．６
【００１０】
特定の具体例によれば、本発明は図１Ａまたは図１Ｂに示すＸ線回折図を有するコリン塩に関する。
【００１１】
本発明のコリン塩は、それらの赤外スペクトルによっても特徴付けることができる。一具体例によれば、本発明は赤外スペクトルにおいて１５８０±０．５ｃｍ−１および１３５８±０．５ｃｍ−１にピークを有するコリン塩に関する。特定の具体例によれば、本発明は図２に示した赤外スペクトルを有するコリン塩に関する。
【００１２】
コリン塩は、リコフェロンを５０℃において無水エタノールに溶解し、６５℃へ加熱下溶解したリコフェロンへメタノール中のコリン溶液を加え、混合物が冷却するのを許容しながら溶媒の一部を蒸発し、ジエチルエーテルを加え、そして沈澱物を回収することによって製造することができる。
【００１３】
代ってコリン塩は、リコフェロンを７５℃において無水エタノールに溶解し、温度を７５℃に保ちながらコリンの水溶液を溶解したリコフェロンへ加え、還流下攪拌し、混合物が３５℃へ冷えるのを許容し、温度を３５℃に保ちながらジエチルエーテルの第１の部分を１５分間に加え、温度を３５℃に保ちながらジエチルエーテルの第２の部分を３０分間に加え、懸濁液を２時間で２３℃へ冷却し、この温度で約１５時間攪拌し、懸濁液を２時間で−１３℃へさらに冷却し、この温度で約２時間攪拌し、そして沈澱物を回収することによって製造することができる。
【００１４】
本発明のトロメタミン塩は、それらのＸ線回折図（粉末回折）によって特徴付けることができる。一具体例によれば、本発明はモノクロマチックＣｕＫａｌ放射線とＶａｎｔａｃデテクターを用い、Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ粉末Ｘ線回折計（Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ，カールスルーエ、ドイツ）で測定し、以下の特徴的２θ（±０．２）値を有する。８．５，９．１，９．８，１１．０，１２．８，１７．５，１７．９，２１．３，２２．０，２３．３，２４．０および３１．６
【００１５】
特定の具体例によれば、本発明は図３に示したＸ線回折図を有するトロメタミン塩に関する。
【００１６】
トロメタミン塩は、それらの赤外スペクトルによっても特徴付けることができる。一具体例によれば、本発明は赤外スペクトルにおいて１６５±０．５ｃｍ−１および１３７９±０．５ｃｍ−１にピークを有するトロメタミン塩に関する。特定の具体例によれば、本発明は図４に示した赤外スペクトルを有するトロメタミン塩に関する。
【００１７】
トロメタミン塩は、リコフェロンを無水エタノールに溶解し、４７℃において溶解したリコフェロンへトロメタミンを加え、この濃度で約１時間攪拌し、温度を４７℃に保ちながらジイソプロピルエーテルを加え、懸濁液を３時間で２７℃へ冷却し、この温度で約１時間攪拌し、懸濁液を１時間で−１３℃へさらに冷却し、この温度で約２時間攪拌し、そして沈澱物を回収することによって製造することができる。
【００１８】
本発明のトロメタミン塩は、遊離酸と比較する時改善された溶解度を示す。リコフェロントロメタミン塩は、上昇温度において数週間貯蔵する時、遊離酸およびコリン塩よりも一層安定である。
【００１９】
本発明のリコフェロン塩は、強力なシクロオキシゲナーゼおよび／またはリポオキシゲナーゼ阻害剤であることが証明されている。強い鎮痛効果と、酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）およびリポオキシゲナーゼに対する似た阻害効果（ＩＣ５０ＬＯ／ＩＣ５０ＣＯ＝約１）が注目される。それ故それらはアラキドン酸代謝の変化に関連した疾病の処置に使用することができる。特に、リュウマチ病およびアレルギーで誘発される病気の予防が挙げられる。本発明のリコフェロン塩はこのため効果的な抗炎症剤、鎮痛剤、解熱剤および抗アレルギー剤を代表し、そして抗気管支収縮活性を有し、そして血栓症およびアナフィラキシーおよび敗血症ショックの予防に、そして乾癬、じんま疹、アレルギー性および非アレルギー性急性および慢性発疹のような皮膚病の処置のために使用することができる。加えてそれらを高コレステロール血症の処置に使用することができる。
【００２０】
本発明のリコフェロン塩は、単一の治療活性成分として、または他の治療活性成分との混合物として投与することができる。それらはそのままで投与することができるが、しかしそれらは一般に薬剤組成物として、すなわち活性成分と一以上の薬学的に許容し得る補助剤、特に担体、希釈剤および／または添加剤との混合物として投与される。化合物または組成物は、例えば経腸的に、例えば経口または経直腸的に、または非経口的、例えば皮下、静脈内または筋肉内的に投与することができるが、しかし経口投与形で投与することが好ましい。
【００２１】
薬剤組成物および薬剤的担体または希釈剤の性格は所望の投与モードに依存する。経口組成物は、例えば錠剤またはカプセルの形であることができ、そして結合剤（例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガントまたはポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば乳糖、糖、メイズデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたは二酸化ケイ素）、崩壊剤（例えばデンプン）、または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような慣用の補助剤を含むことができる。経口液剤は、水性または油性の懸濁液、溶液、エマルション、シロップ、エリキサーまたはスプレー等の形であることができ、または水もしくは他の適当な担体で再構築するための乾燥粉末の形でよい。そのような液剤は慣用の添加剤、例えば懸濁剤、矯味剤、希釈剤、または乳化剤を含んでもよい。慣用の薬剤担体との溶液または懸濁液を非経口投与に使用することができる。
【００２２】
本発明のリコフェロン塩は、非経口投与用のリコフェロンの溶液の調製に特に適している。例えば、塩は投与前に適当な溶剤に溶解される粉末として提供しても良い。適当な溶剤は良く知られており、例えば１０％エタノール添加０．９％食塩水を含む。加えて、溶液は非経口処方に普通に用いられる補助剤、例えば糖アルコール糖をさらに含むことができる。
【００２３】
リコフェロンでの処置は、通常薬学的プラクティスに従って処方されたリコフェロンの有効量を処置すべき個体、好ましくは哺乳類と、特にヒトへ投与することによって行われる。そのような処置が指示されるかどうか、およびそれらが行われる形は個々のケースに依存し、そして徴候、症状および／または存在する機能不全と、そして特定の徴候、症状および／または機能不全の発展と、そしてさらなる要因を考慮に入れた医学的評価（診断）に従う。
【００２４】
通常処置は、約１０ｍｇないし約２０００ｍｇ、そして特に１０ｍｇないし約１０００ｍｇの１日当りの投与量が処置すべき個体へ供給されるように、場合により他の活性成分もしくは活性成分含有製品と一所にまたは交代に、単一または複数日投与によって行われる。
【００２５】
以下の実施例は本発明を限定なしで例証する。
【００２６】
Ｘ線粉末回折像はＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ  Ｄ８  ＡｄｖａｎｃｅＸ線回折計（Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ，カールスルーエ  ドイツ）上に記録された。サンプルホルダーは測定の間その表面に平行な平面において２０ｒｐｍに回転された。測定条件は以下のとおりである。放射線：ＣｕＫａ，電源４０ｋＶ／４ｍＡ，分岐スリット０．６ｍｍ，抗散乱スリット５．５９ｍｍ，デテクタースリット１０．２８ｍｍ，スタート角２°，終了角５５°，ステップ０．０１６°２Ｔ，粗データはプログラムＥＶＡ（Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ，カールスルーエ、ドイツ）を用いて評価された。
【００２７】
赤外スペクトルは、直接測定のためのスマートエンジュレンスＤｉａｍｏｎｄ  ＡＴＲユニットを備えたＴｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ａｖａｔａｒ  ３３０  ＦＲ−ＩＲ上で記録された（測定モード：範囲４０００．０−５００．０ｃｍ−１，検出限界（絶対値）０．０７５，感度５０）。
【００２８】
〔実施例１〕
Ａ．６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸コリン塩の製造
リコフェロン０．２５ｍｏｌ（９４．９７ｇ）を５０℃においてエタノール１０５０ｍｌに溶かした。メタノール中のコリン４５％溶液７４．０２ｍｌ（コリン０．２６２５ｍｏｌに相当）を加え、そして混合物を６５℃へ加熱し、この温度に３０分間保った。その後油浴を除去し、溶媒約９５０ｍｌを蒸発して除去した。ジエチルエーテル５００ｍｌを加え、白色沈澱を濾過し、ジエチルエーテル２００ｍｌで洗い、真空中３０℃で乾燥した。
収量９７．９ｇ（＝８１％）、化学的純度（ＨＰＬＣ）：９９．７％（含水量２．２％）
このコリン塩のＸ線回折図は図１Ａに示されている。
【００２９】
Ｂ．６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸コリン塩の製造
リコフェロン（２．４５ｋｇ）をエタノール（６．６Ｌ）中にスラリー化した。このスラリーを７５℃へ加熱し、温度を７５℃を保って５０％コリン水溶液（１．６５ｋｇ）を導入し、ラインをエタノール（３．２Ｌ）で洗った。生成した溶液を３０分間還流下（７７℃）に攪拌し、０．３μｍカートリッジフィルターで濾過し、フィルターを温エタノール（２．５Ｌ）で洗った。溶液を３５℃へ冷却し、温度を３５℃に保ってジエチルエーテル（３０．９Ｌ）を３０分間で加えた。懸濁液を２時間で２３℃へ冷却し、この温度で約１５時間攪拌し、さらに１時間で−１３℃へ冷却し、この温度で２時間攪拌した。生成物を遠心分離し、ケーキを冷ジエチルエーテル（７．７Ｌ）で洗った。湿ったケーキを約３０℃で７２時間乾燥した。
収量２．７ｋｇ（＝８７％）、化学的純度(ＨＰＬＣ)９９．８４％(含水量３．５％)
このコリン塩のＸ線回折図および赤外スペクトルをそれぞれ図１Ｂおよび図２に示す。
【００３０】
〔実施例２〕
６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸トロメタミン塩の製造
リコフェロン（２．２５ｋｇ）をエタノール（５９．２Ｌ）中にスラリー化した。このスラリーを溶解するまで４７℃へ加熱した。温度を４７℃に保ってトリメタミン（０．７９ｋｇ）を導入し、生成するスラリーを４７℃で１時間攪拌した。温度を４７℃に保ってジイソプロピルエーテル（１４．８Ｌ）を１５分間に加えた。懸濁液を３時間で２７℃へ冷却し、この温度で約１時間攪拌し、さらに１時間で−１３℃へ冷却し、この温度で２時間攪拌した。生成物を遠心分離し、ケーキを冷ジイソプロピルエーテル（７．１Ｌ）で洗った。湿ったケーキは約８０℃で１５時間乾燥した。
収量２．７３ｋｇ（＝９２％）、化学的純度（ＨＰＬＣ）＞９９．９％（含水量０．１％）
トロメタミン塩のＸ線回折図および赤外スペクトルをそれぞれ図３および図４に示す。
【００３１】
〔実施例３〕
６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸コリン塩を含む薬剤組成物
以下の成分を含んでいる錠剤を慣用の方法で製造した。
リコフェロンコリン塩                １２７．２ｍｇ
（リコフェロン遊離酸１００ｍｇに相当）
カルボキシメチルセルロースＮａ塩      ２０ｍｇ
微結晶セルロース                      ９０ｍｇ
Ｓｅｐｉｓｔａｂ                    １１６ｍｇ
コリドン                              １６ｍｇ
タルク                                  ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ３ｍｇ
【００３２】
以下の成分を含んでいる錠剤を慣用の方法で製造した。
リコフェロンコリン塩                  ６３．６ｍｇ
（リコフェロン遊離酸５０ｍｇに相当）
コリドンＶＡ６４                      ８ｍｇ
Ｐｈａｒｍａｂｕｒｓｔ              １２０ｍｇ
コリドンＣＬ                          ２５ｍｇ
マンニトール                        ２９０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ５ｍｇ
【００３３】
〔実施例４〕
６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸トロメタミン塩を含む薬剤組成物
以下の成分を含んでいる錠剤を慣用の方法で製造した。
リコフェロントロメタミン塩          １３１．９ｍｇ
（リコフェロン遊離酸１００ｍｇに相当）
カルボキシメチルセルコースＮａ塩      ２０ｍｇ
微結晶セルロース                      ８８ｍｇ
Ｓｅｐｉｔａｂ                      １００ｍｇ
コリドン                              １６ｍｇ
タルク                                  ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ３ｍｇ
【００３４】
以下の成分を含んでいる錠剤を慣用の方法で製造した。
ＭＬ３０００コリン塩                  ６５．９５ｍｇ
（リコフェロン遊離酸５０ｍｇに相当）
コリドンＶＡ６４                        ８ｍｇ
Ｐｈａｍａｂｕｒｓｔ                １２０ｍｇ
コリドンＣＬ                          ２５ｍｇ
マンニトール                        ２９０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ５ｍｇ
【００３５】
〔実施例５〕
６−（４−クロロフェニル）−２．２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸と比較した、６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸コリン塩および６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸トロメタミン塩の溶解度
【００３６】
５．１  ２−ピロリドン中の溶解度
リコフェロン（遊離酸）および対応する塩（実施例１Ａおよび２）の約５００ｍｇを２−ピロリドン１ｍｌに懸濁し、３０分間混合した。温度は２５℃に保った。遠心後上清中のリコフェロンの濃度をＨＰＬＣとＵＶ検出によって決定した。結果を表１に要約する。
【００３７】
【表１】
0005628816.tif 000005
【００３８】
５．２  促進状態をシミュレートした腸液（ＦａＳＳＩＦ）中の溶解度
ＦａＳＳＩＦは、文献（例えばＭａｒｑｕｅｓ  Ｍ．Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｍａｙ  ２００４）に従って調製した。ブランクＦａＳＳＩＦは水５Ｌ中にＮａＯＨペレット１．７４ｇと、Ｎａ２ＨＰＯ４・Ｈ２Ｏ１９．７７ｇと、そしてＮａＣｌ３０．９３ｇを溶解することによって調製した。ｐＨ値は１Ｎ  ＮａＯＨを用いて６．５に調節した。使用可能ＦａＳＳＩＦは、ブランクＦａＳＳＩＦ５００ｍｌ中にタウロコール酸ナトリウム３．３ｇを溶解することによって調製した。次に、ジクロロメタン中レシチン１００ｍｇ／ｍｌの溶液１１．８ｍｌを加え、その後溶媒ジクロロメタンを真空下４０℃で除去した。その後透明溶液を目盛つき２Ｌフラスコへ移し、ブランクＦａＳＳＩＦで容積とした。
【００３９】
溶解度研究はリコフェロン（遊離酸）、リコフェロントロメタミン塩（実施例２）、およびリコフェロンコリン塩（実施例１Ａ）について実施された。テスト品をビーカーに入れ、ＦａＳＳＩＦとマグネチック攪拌棒を加え、混合物をマグネチックスターラーを用いて攪拌した。１５分後サンプルを採取し、濾過し、透明な濾液をＨＰＬＣにより分析し、リコフェロンの濃度を決定した。
【００４０】
溶解試験は、ＦａＳＳＩＦ１００ｍｌとＦａＳＳＩＦ３０ｍｌ中で実施された。低い容積は薬物と腸液容積の間の生理的比率をシミュレートするために選択された。
【００４１】
【表２】
0005628816.tif 000006
【００４２】
〔実施例６〕
６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸と比較した、６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸コリン塩および６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル酢酸トロメタミン塩の安定性
原料（ａ）リコフェロン、（ｂ）リコフェロンコリン塩（実施例１Ａ）、および（ｃ）リコフェロントロメタミン塩（実施例２）を４０、５０、６０および７０℃において開放容器中で、また４０℃および７５％相対湿度において貯蔵した。サンプルを４週および８週の貯蔵期間後分析した。５種の既知不純物と未知不純物の定量のため確認された方法が使用された。結果は図５Ａおよび５Ｂに示されている。
【図１Ａ】
0005628816.tif 000008
【図１Ｂ】
0005628816.tif 000009
【図２】
0005628816.tif 000010
【図３】
0005628816.tif 000011
【図４】
0005628816.tif 000012
【図５Ａ】
0005628816.tif 000013
【図５Ｂ】
0005628816.tif 000014