(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１】
0005535204.tif 000159
で示される化合物または製薬的に許容し得る水和物、塩、またはプロドラッグ
[式中、
Ｌ−Ｒ1は、それぞれ７位および９位の２個の置換基であり、
Ｌはそれぞれ独立に不在であるかまたはＺ、−Ｃ1-3アルキレン、＞Ｃ＝Ｚ、−ＣＺ2−、−Ｃ（＝Ｚ）−Ｃ1-3アルキレン、−ＣＺ2−Ｃ1-3アルキレン、−Ｃ1-3アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）−、−Ｃ1-3アルキレン−ＣＺ2−からなる群から選択され、ここでＺはそれぞれ独立にＯ、Ｓ、およびＮＨから選択され；
Ｒ1はそれぞれ以下からなる群：
水素、Ｃ1-10アルキル（ここでアルキル鎖の炭素原子の１以上が場合により酸素原子に置き換わっていてもよい）、Ｃ1-10アルキルＮＲ3Ｒ4、ハロ、ＮＲ3Ｒ4、アルキルアリール、Ｓ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、ＳＯ2Ｃ1-10アルキル、およびＣ5-10シクロアルキル（ここでシクロアルキル環の炭素原子の１以上が１以上の酸素原子で置き換わっている）
から独立に選択され；
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ以下からなる群：
水素、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルＮＲ5Ｒ6、−（ＣＯ）（ＣＯ）ＮＲ5Ｒ6
から独立に選択されるか、または
Ｒ3およびＲ4は結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む５〜７員の複素環を形成し、ここでＳは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2の酸化状態であり、該複素環はハロ、Ｃ1-4アルキル、ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、ＮＲ5Ｒ6；Ｃ1-4アルキルＮＲ5Ｒ6から選択される１以上の置換基で炭素または窒素原子が置換されていてもよく、そしてさらに複素環の炭素原子の１つがカルボニル炭素であってよく；
Ｒ5およびＲ6はそれぞれＨおよびＣ1-4アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ5およびＲ6は結合している窒素と一緒になってＮ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む５〜７員の複素環を形成し、ここでＳは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2の酸化状態であり、該複素環はハロおよびＣ1-4アルキルから選択される１以上の置換基で炭素または窒素原子が置換されていてもよく；
Ｒ1がアルキルアリールであるとき、該アルキルアリール置換基のアリール基は、Ｃ1-10アルキル、−Ｏ−Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルＮＲ3Ｒ4、−Ｏ−Ｃ1-10アルキルＮＲ3Ｒ4、ハロ、ＮＲ3Ｒ4、アルキルアリール、−Ｏ−アルキルアリール、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｈ1は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の飽和、一部飽和または芳香族環であり；
Ｌ2−Ｒ7は０〜２個の置換基であって、
Ｌ2はそれぞれ独立に不在であるか、またはＺ、−Ｃ1-3アルキレン、＞Ｃ＝Ｚ、−ＣＺ2−、−Ｃ（＝Ｚ）−Ｃ1-3アルキレン、−ＣＺ2−Ｃ1-3アルキレン、−Ｃ1-3アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）−、−Ｃ1-3アルキレン−ＣＺ2−からなる群から選択され、ここでＺはそれぞれ独立にＯ、Ｓ、およびＮＨから選択され；
Ｒ7はそれぞれ以下からなる群：
水素、Ｃ1-10アルキル（ここでアルキル鎖の炭素原子の１以上が場合により酸素原子に置き換わっていてもよい）、Ｃ1-10アルキルＮＲ3Ｒ4、ハロ、ＮＲ3Ｒ4、アルキルアリール、Ｓ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、ＳＯ2Ｃ1-10アルキル、およびＣ5-10シクロアルキル（ここでシクロアルキル環の炭素原子の１またはそれ以上が１またはそれ以上の酸素原子で置き換わっていてもよい）
から独立に選択され；
ＸはＣＲ8Ｒ8’であって、
Ｒ8およびＲ8’はそれぞれＨおよびＣＨ3からなる群から独立に選択され；
Ｈ2はＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の飽和、一部飽和または芳香族環であり；
Ｌ3−Ｒ9は０〜３個の置換基であって、
Ｌ3はそれぞれ独立に不在であるかまたはＺ、−Ｃ1-3アルキレン、＞Ｃ＝Ｚ、−ＣＺ2−、−Ｃ（＝Ｚ）−Ｃ1-3アルキレン、−ＣＺ2−Ｃ1-3アルキレン、−Ｃ1-3アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）−、−Ｃ1-3アルキレン−ＣＺ2−からなる群から選択され、ここでＺはそれぞれ独立にＯ、Ｓ、およびＮＨから選択され；
Ｒ9は以下からなる群：
水素、Ｃ1-10アルキル（ここでアルキル鎖の炭素原子の１以上が場合により酸素原子に置き換わっていてもよい）、Ｃ1-10アルキルＮＲ3Ｒ4、ハロ、ＮＲ3Ｒ4、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、Ｓ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、ＳＯ2Ｃ1-10アルキル、およびＣ5-10シクロアルキル（ここでシクロアルキル環の炭素原子の１またはそれ以上が１またはそれ以上の酸素原子で置き換わっていてもよい）
から独立に選択され；
但し、Ｌ−Ｒ1、Ｌ2−Ｒ7、およびＬ3−Ｒ9の少なくとも１つはヘテロ原子を含む基であり、
該プロドラッグは、（ｉ）アミノ酸残基、または２またはそれ以上のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が式ＩＩの化合物のフリーのアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基に共有結合で結合した化合物、（ｉｉ）炭酸、カルバミン酸、アミドまたはアルキルエステルが、カルボニル基を介して式ＩＩの化合物のフリーのアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基に共有結合で結合した化合物、または（ｉｉｉ）リン−酸素結合を介して式ＩＩの化合物のフリーのヒドロキシルに結合した、式ＩＩの化合物のリン酸エステルである。］。
【請求項２】
Ｒ8およびＲ8’がそれぞれＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
少なくとも１つのＬＲ1がモルホリノである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｈ1が、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールからなる群から選択される５員の芳香族複素環である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｈ1が、イミダゾールおよびチアゾールからなる群から選択される、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｈ2がフェニルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ2−Ｒ7が不在である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｌ3−Ｒ9が少なくとも２個の置換基であり、１つ目のＬ3−Ｒ9はハロであって、２つ目のＬ3−Ｒ9において、Ｌ3は不在または＞Ｃ＝Ｏから選択され、Ｒ9はハロ、ＮＲ3Ｒ4およびＳＯ2ＮＲ3Ｒ4からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
少なくとも１つのＮＲ3Ｒ4が、モルホリノ、５員の環状スルホンアミドまたは６員の環状スルホンアミドである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
５員の環状スルホンアミドがイソチアゾリジンである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌ−Ｒ1が少なくとも２個の置換基であって、１つ目のＬ−Ｒ1はハロであり、２つ目のＬ−Ｒ1において、Ｌは不在または＞Ｃ＝Ｏから選択され、Ｒ1はハロ、ＮＲ3Ｒ4およびＳＯ2ＮＲ3Ｒ4からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
但書のヘテロ原子を含む基がＮＲ3Ｒ4およびＳＯ2ＮＲ3Ｒ4から選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
以下からなる群：
【表３】
0005535204.tif 000160
【表４】
0005535204.tif 000161
【表５】
0005535204.tif 000162
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
患者におけるウイルス感染の治療または予防において使用するための、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬的許容し得る水和物、塩またはプロドラッグ。
【請求項１５】
ウイルス感染がＨＩＶまたはＳＩＶ感染である、請求項１４記載の化合物またはその製薬的許容し得る水和物、塩またはプロドラッグ。
【請求項１６】
ＨＩＶまたはＳＩＶ感染が、他のインテグレース阻害剤に耐性のあるウイルス株を含んでなる、請求項１５記載の化合物またはその製薬的許容し得る水和物、塩またはプロドラッグ。
【請求項１７】
前記他のインテグレース阻害剤がラルテグラビルまたはエルビテグラビルである、請求項１６記載の化合物またはその製薬的許容し得る水和物、塩またはプロドラッグ。
【請求項１８】
ウイルス株が、Ｑ１４８Ｈ／Ｇ１４０Ｓ二重突然変異、Ｎ１５５Ｈ／Ｅ９２Ｑ二重突然変異、１２１Ｙ／Ｔ１２４Ｋ二重突然変異またはＱ１４８Ｋ／Ｇ１４０Ａ／Ｅ１３８Ａ三重突然変異を含むＨＩＶインテグレース酵素を含んでなる、請求項１５〜１７のいずれか記載の化合物またはその製薬的許容し得る水和物、塩またはプロドラッグ。
【請求項１９】
患者におけるウイルス感染の治療または予防のための医薬の製造における、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容し得る水和物、塩またはプロドラッグの使用。
【請求項２０】
ウイルス感染がＨＩＶまたはＳＩＶ感染である、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
ＨＩＶまたはＳＩＶ感染が、他のインテグレース阻害剤に耐性のあるウイルス株を含んでなる、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
前記他のインテグレース阻害剤がラルテグラビルまたはエルビテグラビルである、請求項２１記載の使用。
【請求項２３】
ウイルス株が、Ｑ１４８Ｈ／Ｇ１４０Ｓ二重突然変異、Ｎ１５５Ｈ／Ｅ９２Ｑ二重突然変異、１２１Ｙ／Ｔ１２４Ｋ二重突然変異またはＱ１４８Ｋ／Ｇ１４０Ａ／Ｅ１３８Ａ三重突然変異を含むＨＩＶインテグレース酵素を含んでなる、請求項２０〜２２のいずれか記載の使用。
【請求項２４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物および製薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項２５】
以下からなる群：
【表６】
0005535204.tif 000163
【表７】
0005535204.tif 000164
【表８】
0005535204.tif 000165
【表９】
0005535204.tif 000166
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
以下からなる群：
【表１０】
0005535204.tif 000167
から選択される、請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウイルス感染、特に公知のＨＩＶ阻害剤に耐性を示すＨＩＶ感染、の治療に有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
「ヒト免疫不全ウイルス」または「ＨＩＶ」と命名されたレトロウイルスは、免疫系を徐々に破壊する複雑な疾患の病原体である。この疾患は、後天性免疫不全症候群またはＡＩＤＳとして知られている。２００５年１２月の時点で、全世界で推定４０００万人がＨＩＶに感染しており、死者は毎年３００万人を超える。
【０００３】
レトロウイルス複製は、ウイルスゲノムのプロウイルスＤＮＡへの逆転写と、その宿主細胞ゲノムへの組み込みである。これらのステップはＨＩＶ複製に必要であり、ウイルスがコードする酵素、即ち逆転写酵素およびインテグレースがそれぞれ関与する。
【０００４】
ＨＩＶ感染は、ウイルス粒子が細胞表面受容体および共役受容体へ結合し、その結果ウイルス粒子が細胞と融合する経路をたどる。ウイルスの内容物が細胞質に放出され、ＨＩＶゲノムの逆転写が起こる。一連のステップを通じて、二本鎖プロウイルスＤＮＡコピーが産生される。プロウイルスＤＮＡは、インテグレースならびに他のウイルスタンパク質およびおそらくは細胞のタンパク質を含む、プレインテグレーション複合体（ＰＩＣ）として知られる複合体にて核に輸送される。一度核内に入ると、インテグレースの作用によってプロウイルスのＤＮＡは宿主細胞ゲノムへ組み込まれる。一度組み込まれると、ウイルスゲノムの転写および翻訳が起こり、その結果ウイルスタンパク質および新たなウイルスＲＮＡゲノムが産生される。これらのタンパク質およびゲノムは細胞表面に集合し、細胞型に依存して、おそらくは他の細胞内膜区画に集合する。集合した粒子は次いで細胞から出芽し、その間またはその後すぐに、ウイルスプロテアーゼの作用を通じて、この突起は成熟して感染性ＨＩＶ粒子になる。
【０００５】
プロウイルスゲノムの宿主細胞ゲノムへの組み込みは、インテグレースの作用を必要とするが、それは少なくとも３ステップ、おそらくは４ステップで実行される。第１のステップは、ウイルスゲノムの安定な核タンパク質複合体への構築であり、第２に、ゲノムの３'末端から２個のヌクレオチドをプロセシングしてフリーの３'ＯＨ残基を有する付着末端を生じ、第３に、これらの末端が宿主細胞ゲノムへトランスファーされる。最後のステップは、宿主ゲノムにおけるギャップ充填および挿入部位の修復である。インテグレースがこの最終ステップを行うのか、細胞の修復酵素によって行われるのかについては、いまだに明からにされていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在、ＨＩＶ感染は、逆転写酵素、プロテアーゼまたは細胞への侵入を標的とする数多くの市販の阻害剤で治療できる。これらの薬物、またはこれらの薬物の組合せでのＨＩＶ感染の治療は、ＡＩＤＳおよび類似の疾患についての効果的な治療であると知られている。現在の阻害剤の欠点としては、耐性の急出現および発生率の増加、ならびに多くの副作用が挙げられる。
【０００７】
野生型のウイルスインテグレース酵素におけるある特定の突然変異が、文献で公開された数多くの公知のインテグレーション阻害剤に耐性を付与することが知られている。特に、インテグレースにＱ１４８Ｈ／Ｇ１４０Ｓの二重変異およびインテグレースにＮ１５５Ｈ／Ｅ９２Ｑの二重変異を含むウイルス変異体は、アイセントレス（ラルテグラビル、ＭＫ ０５１８）では治療できないとされる一般的なウイルスのうちの２つである。Ｑ１４８Ｋ／Ｇ１４０Ａ／Ｅ１３８Ａの三重変異もまたラルテグラビルに対し耐性を示す。Kobayashi et al, Antiviral Research, received 17 April 2008, accepted 17 June 2008；and Vacca et al；Discovery of MK-2048 - subtle changes confer unique resistance properties to a series of tricyclic hydroxypyrroleインテグレースstrand transfer inhibitors；Abstract from the 4th IAS Conference on HIV Pathogenesis Treatment and Prevention；22-25 July 2007, Sydney, Australiaを参照。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
オーストラリア仮出願第２００６９０７２８３号、同第２００７９０２４７９号、同第２００７９０３４０１号、および同第２００７９０４１１４号、並びにこれら出願に基づいて優先権を主張する国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の明細書は、ＨＩＶインテグレース活性を阻害する広範なクラスの化合物を記載している。本発明によって、あるサブクラスの化合物が（他のクラスの化合物と比較して）、インテグレースにＱ１４８Ｈ／Ｇ１４０Ｓの二重変異およびインテグレースにＮ１５５Ｈ／Ｅ９２Ｑの二重変異を含むウイルス変異体に対して顕著な効果を有することが示された。このサブクラスの化合物はまた、Ｑ１４８Ｋ／Ｇ１４０Ａ／Ｅ１３８Ａ三重変異に対しても顕著な効果を示す。
【０００９】
第一の態様では、本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005535204.tif 000002
[式中、
Ａは、窒素を含む環に融合した６員の芳香族またはヘテロ芳香族部分であり；
Ｌ−Ｒ1は０〜３個の置換基であって：
Ｌはそれぞれ独立に不在であるかまたはＺ、−Ｃ1-3アルキレン、＞Ｃ＝Ｚ、−ＣＺ2、−Ｃ（＝Ｚ）−Ｃ1-3アルキレン、−ＣＺ2−Ｃ1-3アルキレン、−Ｃ1-3アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）、−Ｃ1-3アルキレン−ＣＺ2からなる群から選択され、ここでＺはそれぞれ独立にＯ、Ｓ、およびＮＨから選択され；
Ｒ1はそれぞれ以下からなる群：
水素、Ｃ1-10アルキル（ここでアルキル鎖の炭素原子の１以上が場合により酸素原子に置き換わっていてもよい）、Ｃ1-10アルキルＮＲ3Ｒ4、ハロ、ＮＲ3Ｒ4、アルキルアリール、Ｓ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、ＳＯ2Ｃ1-10アルキル、およびＣ5-10シクロアルキル（ここでシクロアルキル環の炭素原子の１以上が場合により１以上の酸素原子で置き換わっていてもよい）
から独立に選択され；
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ以下からなる群：
水素、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＯ）（ＣＯ）ＮＲ5Ｒ6
から独立に選択されるか、または
Ｒ3およびＲ4は結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む５〜７員の複素環を形成し、ここでＳは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2の酸化状態であり、該複素環はハロ、Ｃ1-4アルキル、ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、ＮＲ5Ｒ6；Ｃ1-4アルキルＮＲ5Ｒ6から選択される１以上の置換基で炭素または窒素原子が置換されていてもよく、そしてさらに複素環の炭素原子の１つがカルボニル炭素であってよく；
Ｒ5およびＲ6はそれぞれＨおよびＣ1-4アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ5およびＲ6は結合している窒素と一緒になってＮ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む５〜７員の複素環を形成し、ここでＳは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2の酸化状態であり、該複素環はハロおよびＣ1-4アルキルから選択される１以上の置換基で炭素または窒素原子が置換されていてもよく；
Ｒ1がアルキルアリールであるとき、該アルキルアリール置換基のアリール基は、Ｃ1-10アルキル、−ＯＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルＮＲＲ3Ｒ4、−ＯＣ1-10アルキルＮＲ3Ｒ4、ハロ、ＮＲ3Ｒ4、アルキルアリール、−Ｏ−アルキルアリール、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｈ1は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の飽和、一部飽和または芳香族環であり；
Ｌ2−Ｒ7は０〜２個の置換基であって、
Ｌ2はそれぞれ独立に不在であるか、またはＺ、−Ｃ1-3アルキレン、＞Ｃ＝Ｚ、−ＣＺ2、−Ｃ（＝Ｚ）−Ｃ1-3アルキレン、−ＣＺ2−Ｃ1-3アルキレン、−Ｃ1-3アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）、−Ｃ1-3アルキレン−ＣＺ2からなる群から選択され、ここでＺはそれぞれ独立にＯ、Ｓ、およびＮＨから選択され；
Ｒ7はそれぞれ以下からなる群：
水素、Ｃ1-10アルキル（ここでアルキル鎖の炭素原子の１以上が場合により酸素原子に置き換わっていてもよい）、Ｃ1-10アルキルＮＲ3Ｒ4、ハロ、ＮＲ3Ｒ4、アルキルアリール、Ｓ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、ＳＯ2Ｃ1-10アルキル、およびＣ5-10シクロアルキル（ここでシクロアルキル環の炭素原子の１またはそれ以上が１またはそれ以上の酸素原子で置き換わっていてもよい）
から独立に選択され；
ＸはＣＲ8Ｒ8’であって、
Ｒ8およびＲ8’はそれぞれＨおよびＣＨ3、好ましくはＨ、からなる群から独立に選択され；
Ｈ2はＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の飽和、一部飽和または芳香族環であり；
Ｌ3−Ｒ9は０〜３個の置換基であって、
Ｌ3はそれぞれ独立に不在であるかまたはＺ、−Ｃ1-3アルキレン、＞Ｃ＝Ｚ、−ＣＺ2、−Ｃ（＝Ｚ）−Ｃ1-3アルキレン、−ＣＺ2−Ｃ1-3アルキレン、−Ｃ1-3アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）、−Ｃ1-3アルキレン−ＣＺ2からなる群から選択され、ここでＺはそれぞれ独立にＯ、Ｓ、およびＮＨから選択され；
Ｒ9は以下からなる群：
水素、Ｃ1-10アルキル（ここでアルキル鎖の炭素原子の１以上が場合により酸素原子に置き換わっていてもよい）、Ｃ1-10アルキルＮＲ3Ｒ4、ハロ、ＮＲ3Ｒ4、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、Ｓ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、ＳＯ2Ｃ1-10アルキル、およびＣ5-10シクロアルキル（ここでシクロアルキル環の炭素原子の１またはそれ以上が１またはそれ以上の酸素原子で置き換わっていてもよい）
から独立に選択され；
但し、Ｌ−Ｒ1、Ｌ2−Ｒ7、およびＬ3−Ｒ9の少なくとも１つはヘテロ原子を含む基である］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る誘導体、塩またはプロドラッグを提供する。
【００１０】
第２の態様において、本発明は、有効量の式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容し得る誘導体、塩またはプロドラッグを患者に投与することを含んでなる、患者におけるウイルス感染の治療または予防方法を提供する。
【００１１】
第３の態様において、本発明は、患者におけるウイルス感染の治療または予防のための医薬の製造における、式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容し得る誘導体、塩またはプロドラッグの使用を提供する。
【００１２】
第４の態様において、本発明は、第１の態様の化合物および製薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
第一の態様では、本発明は、式Ｉ：
【化２】
0005535204.tif 000003
［式中、
Ａは、窒素を含む環に融合した６員の芳香族またはヘテロ芳香族部分であり；
Ｌ−Ｒ1は０〜３個の置換基であって：
Ｌはそれぞれ独立に不在であるかまたはＺ、−Ｃ1-3アルキレン、＞Ｃ＝Ｚ、−ＣＺ2、−Ｃ（＝Ｚ）−Ｃ1-3アルキレン、−ＣＺ2−Ｃ1-3アルキレン、−Ｃ1-3アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）、−Ｃ1-3アルキレン−ＣＺ2からなる群から選択され、ここでＺはそれぞれ独立にＯ、Ｓ、およびＮＨから選択され；
Ｒ1はそれぞれ以下からなる群：
水素、Ｃ1-10アルキル（ここでアルキル鎖の炭素原子の１以上が場合により酸素原子に置き換わっていてもよい）、Ｃ1-10アルキルＮＲ3Ｒ4、ハロ、ＮＲ3Ｒ4、アルキルアリール、Ｓ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、ＳＯ2Ｃ1-10アルキル、およびＣ5-10シクロアルキル（ここでシクロアルキル環の炭素原子の１以上が場合により１以上の酸素原子で置き換わっていてもよい）
から独立に選択され；
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ以下からなる群：
水素、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10ＮＲ5Ｒ6、−（ＣＯ）（ＣＯ）ＮＲ5Ｒ6
から独立に選択されるか、または
Ｒ3およびＲ4は結合している窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む５〜７員の複素環を形成し、ここでＳは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2の酸化状態であり、該複素環はハロ、Ｃ1-4アルキル、ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、ＮＲ5Ｒ6；Ｃ1-4アルキルＮＲ5Ｒ6から選択される１以上の置換基で炭素または窒素原子が置換されていてもよく、そしてさらに複素環の炭素原子の１つがカルボニル炭素であってよく；
Ｒ5およびＲ6はそれぞれＨおよびＣ1-4アルキルからなる群から選択されるか、またはＲ5およびＲ6は結合している窒素と一緒になってＮ、ＯまたはＳから選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を含む５〜７員の複素環を形成し、ここでＳは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）2の酸化状態であり、該複素環はハロおよびＣ1-4アルキルから選択される１以上の置換基で炭素または窒素原子が置換されていてもよく；
Ｒ1がアルキルアリールであるとき、該アルキルアリール置換基のアリール基は、Ｃ1-10アルキル、−ＯＣ1-10アルキル、Ｃ1-10アルキルＮＲＲ3Ｒ4、−ＯＣ1-10アルキルＮＲ3Ｒ4、ハロ、ＮＲ3Ｒ4、アルキルアリール、−Ｏ−アルキルアリール、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｈ1は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の飽和、一部飽和または芳香族環であり；
Ｌ2−Ｒ7は０〜２個の置換基であって、
Ｌ2はそれぞれ独立に不在であるか、またはＺ、−Ｃ1-3アルキレン、＞Ｃ＝Ｚ、−ＣＺ2、−Ｃ（＝Ｚ）−Ｃ1-3アルキレン、−ＣＺ2−Ｃ1-3アルキレン、−Ｃ1-3アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）、−Ｃ1-3アルキレン−ＣＺ2からなる群から選択され、ここでＺはそれぞれ独立にＯ、Ｓ、およびＮＨから選択され；
Ｒ7はそれぞれ以下からなる群：
水素、Ｃ1-10アルキル（ここでアルキル鎖の炭素原子の１以上が場合により酸素原子に置き換わっていてもよい）、Ｃ1-10アルキルＮＲ3Ｒ4、ハロ、ＮＲ3Ｒ4、アルキルアリール、Ｓ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、ＳＯ2Ｃ1-10アルキル、およびＣ5-10シクロアルキル（ここでシクロアルキル環の炭素原子の１またはそれ以上が１またはそれ以上の酸素原子で置き換わっていてもよい）
から独立に選択され；
ＸはＣＲ8Ｒ8’であって、
Ｒ8およびＲ8’はそれぞれＨおよびＣＨ3、好ましくはＨ、からなる群から独立に選択され；
Ｈ2はＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の飽和、一部飽和または芳香族環であり；
Ｌ3−Ｒ9は０〜３個の置換基であって、
Ｌ3はそれぞれ独立に不在であるかまたはＺ、−Ｃ1-3アルキレン、＞Ｃ＝Ｚ、−ＣＺ2、−Ｃ（＝Ｚ）−Ｃ1-3アルキレン、−ＣＺ2−Ｃ1-3アルキレン、−Ｃ1-3アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）、−Ｃ1-3アルキレン−ＣＺ2からなる群から選択され、ここでＺはそれぞれ独立にＯ、Ｓ、およびＮＨから選択され；
Ｒ9は以下からなる群：
水素、Ｃ1-10アルキル（ここでアルキル鎖の炭素原子の１以上が場合により酸素原子に置き換わっていてもよい）、Ｃ1-10アルキルＮＲ3Ｒ4、ハロ、ＮＲ3Ｒ4、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、Ｓ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ4、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、ＳＯ2Ｃ1-10アルキル、およびＣ5-10シクロアルキル（ここでシクロアルキル環の炭素原子の１またはそれ以上が１またはそれ以上の酸素原子で置き換わっていてもよい）
から独立に選択され；
但し、Ｌ−Ｒ1、Ｌ2−Ｒ7、およびＬ3−Ｒ9の少なくとも１つはヘテロ原子を含む基である］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る誘導体、塩またはプロドラッグを提供する。
【００１４】
好ましい形態では、式Ｉで示される化合物は式ＩＩ：
【化３】
0005535204.tif 000004
で示される化合物である。
【００１５】
好ましくは、ＬＲ1はモルホリノである。
【００１６】
好ましくは、Ｈ1は、チアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールからなる群から選択される５員の芳香族複素環である。
【００１７】
一実施形態では、Ｈ1はＮ−アルキルまたはＮ−アリールイミダゾール、Ｎ−アルキルまたはＮ−アリールトリアゾール、およびＮ−アルキルまたはＮ−アリールテトラゾールからなる群から選択される。
【００１８】
別の実施形態では、Ｈ1はイミダゾールおよびチアゾールからなる群から選択される。
【００１９】
好ましくは、Ｈ2はフェニルである。
【００２０】
好ましくは、Ｌ2−Ｒ7は不在である。
【００２１】
好ましくは、Ｌ3−Ｒ9は少なくとも２個の置換基であり、１つ目のＬ3−Ｒ9はハロであって、２つ目のＬ3−Ｒ9において、Ｌ3は不在または＞Ｃ＝Ｏから選択され、Ｒ9はハロ、ＮＲ3Ｒ4およびＳＯ2ＮＲ3Ｒ4からなる群から選択される。
【００２２】
好ましくは、ＮＲ3Ｒ4は、モルホリノ、５員の環状スルホンアミド（イソチアゾリジン等）または６員の環状スルホンアミドである。
【００２３】
好ましくは、Ｌ−Ｒ1は少なくとも２個の置換基であって、１つのＬ−Ｒ1はハロであり、２つ目のＬ−Ｒ1において、Ｌは不在または＞Ｃ＝Ｏから選択され、Ｒ1はハロ、ＮＲ3Ｒ4およびＳＯ2ＮＲ3Ｒ4からなる群から選択される。
【００２４】
一実施形態では、Ｌ−Ｒ1は、７位および９位の２個の置換基からなる。
【００２５】
一実施形態では、但書のヘテロ原子を含む基はＮＲ3Ｒ4およびＳＯ2ＮＲ3Ｒ4から選択される。
【００２６】
好ましくは、本化合物は、以下からなる群から選択される：
【表１】
0005535204.tif 000005
【表２】
0005535204.tif 000006
【表３】
0005535204.tif 000007
【表４】
0005535204.tif 000008
【表５】
0005535204.tif 000009
【００２７】
式（Ｉ）のさらに好ましい化合物は実施例に記載する。
【００２８】
本願明細書で用いられている「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）またはヨウ素（ヨード）を意味する。
【００２９】
本明細書において用いられる「アルキル」および「アルキレン」なる語は、単独またはＮＨ（アルキル）またはＮ（アルキル）2等の用語において、適宜１〜３、１〜６、または１〜１０個の炭素原子を有する、それぞれ１価および２価の直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。例えば、適当なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２，３−または４−メチルペンチル、２−エチルブチル、ｎ−ヘキシルまたは２−、３−、４−または５−メチルペンチルが挙げられるがこれに限定されない。
【００３０】
本願明細書で用いられる「アルケニル」なる語は、炭素原子間に１またはそれ以上の二重結合を有する直鎖状または分枝状炭化水素基を意味する。適当なアルケニル基としては、エテニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられるが、これに限定されない。
【００３１】
本願明細書で用いられる「シクロアルキル」なる語は、環状炭化水素基を意味する。適切なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含むが、これに限定されない。
【００３２】
本願明細書で用いられる「アリール」なる語は、Ｃ6-Ｃ10芳香族の炭化水素基、例えばフェニルまたはナフチルを意味する。
【００３３】
「アルキルアリール」なる語は、例えばベンジルを含む。
【００３４】
「ヘテロ環」なる語は、単独でまたは複合語で用いられる場合、単環式炭化水素基、多環式炭化水素基、縮合炭化水素基または共役炭化水素基、好ましくはＣ3-6炭化水素基を含み、１またはそれ以上の炭素原子（および適宜、それに結合した水素原子）がヘテロ原子に置き換わって非芳香族残基を形成している。原子間の結合は、飽和または不飽和であってよい。適当なヘテロ原子には、Ｏ、ＮおよびＳが挙げられる。２またはそれ以上の炭素原子が置き換わっている場合、これは２またはそれ以上の同一のヘテロ原子または異なるヘテロ原子による置換でよい。適当なヘテロ環基の例としては、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、キノリニル、イソキノリニル、チオモルホリノ、ジオキサニル、２,２’−ジメチル−［１,３］−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリルなどが挙げられる。
【００３５】
「ヘテロアリール」なる語は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１またはそれ以上のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロ芳香族環を含む。ヘテロアリール基の適当な例としては、フラニル、チオフェニル、テトラゾリル、１,２,３-トリアゾリル、１,２,４-トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チオアゾリル、チオジアゾリルなどが挙げられる。ヘテロ芳香族環は、５もしくは６員芳香族またはヘテロ芳香族環と縮合し、二環式芳香族環系、例えばベンゾフランを形成してもよい。
【００３６】
特に記載しない限り、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基はそれぞれ、場合により、１またはそれ以上のＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ6アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ3アルキルＯＨ、アルキルアリール、ＯＨ、ＯＣ1−Ｃ3アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2Ｃ1-Ｃ3アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1-Ｃ3アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ1-Ｃ3アルキル）2、トリフルオロメチル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-Ｃ3アルキル）またはＮ（Ｃ1-Ｃ3アルキル）2で置換されてよい。例えば、場合により、置換されたアリール基は４−メチルフェニルまたは４−ヒドロキシフェニル基であってよく、場合により、置換されたアルキル基は２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメチル、またはジフルオロメチルであってよい。随意的なアルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール置換基は、場合により、置換されていてもよい。
【００３７】
随意的な置換基の例としては、適当な窒素保護基が挙げられる（"Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora Greene and Peter Wuts, third edition, Wiley Interscience, 1999参照）。
【００３８】
式Ｉの化合物の塩は、好ましくは製薬的に許容しうる塩であるが、製薬的に許容し得ない塩も、これらは製薬的に許容しうる塩の製造において中間体として有用であるので、本発明の範囲内であることは理解されよう。
【００３９】
「製薬的に許容しうる誘導体」なる語は、いずれかの製薬的に許容しうる塩、水和物もしくはプロドラッグ、または患者への投与の際に、（直接的にもしくは間接的に）式Ｉの化合物もしくは抗菌的活性代謝物もしくはその残部を生じることができる他の化合物を含んでよい。
【００４０】
適当な製薬的に許容しうる塩は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸などの製薬的に許容しうる無機酸の塩、または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸などの製薬的に許容しうる有機酸の塩が挙げられるが、これに限定されない。
【００４１】
塩基性塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウムなどの製薬的に許容しうるカチオンで形成される塩、トリエチルアミンから形成される塩などのアルキルアンモニウム、エタノールアミンで形成される塩などのアルコキシアンモニウム、およびエチレンジアミン、コリンまたはアルギニン、リシンもしくはヒスチジンなどのアミノ酸から形成される塩が挙げられるが、これに限定されない。製薬的に許容しうる塩の型についての一般的情報およびその形成は当業者に周知であり、"Handbook of Pharmaceutical salts" P.H.Stahl, C.G.Wermuth, 1st edition, 2002, Wiley-VCHなどの一般的教科書に記載されている。
【００４２】
塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物のような低級ハロゲン化アルキル；ジメチル硫酸およびジエチル硫酸のようなジアルキル硫酸などの試薬で４級化されてもよい。
【００４３】
ヒドロキシル基は、酢酸および２,２-ジメチルプロピオン酸などの低級アルキルカルボン酸を含む基でエステル化されていてもよく、またはメチルスルホン酸などのアルキルスルホン酸を含む基でスルホン化されていてもよい（例えば実施例１５.１０の化合物参照）。
【００４４】
本発明はさらに、式Ｉの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物を包含する。本発明はさらに、式Ｉの化合物のプロドラッグを投与することによる患者のウイルス感染を治療または予防する方法も含む。遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基またはカルボキシル基を有する式Ｉの化合物は、プロドラッグに変換できる。
【００４５】
プロドラッグとしては、Ｎ−アミノ酸残基、または２またはそれ以上の（例えば、２、３もしくは４）アミノ酸残基のポリペプチド鎖が式Ｉの化合物のフリーのアミノ基、ヒドロキシ基およびカルボン酸基に共有結合で結合した化合物を含む。アミノ酸残基は、通常３文字表記によって指定される２０種の天然アミノ酸を含むが、４-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３-メチルヒスチジン、ノルブリン、βアラニン、γアミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含む。プロドラッグは、炭酸、カルバミン酸、アミドおよびアルキルエステルが、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を通じて上記式Ｉの置換基に共有結合した化合物も含む。プロドラッグは、またリン−酸素結合を通じて式Ｉの化合物のフリーのヒドロキシルに結合した、式Ｉの化合物のリン酸誘導体（酸、酸の塩、またはエステルなど）も含む。
【００４６】
式Ｉの化合物は不斉中心を有してよく、それゆえ２以上の立体異性体として存在し得ることも認識できるであろう。したがって本発明は、１またはそれ以上の不斉中心での非常に純粋な、例えば約９５％ｅｅもしくは９７％ｅｅなどの約９０％ｅｅを超える、または９９％ｅｅを超える異性体の化合物、並びにそのラセミ混合物を含む混合物に関する。そのような異性体は、例えばキラル中間体を用いる不斉合成によって、またはキラル分割によって調製することができる。
【００４７】
第２の態様において、本発明は、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬的に許容し得る誘導体、塩またはプロドラッグを患者に投与することを含んでなる、患者におけるウイルス感染の治療または予防方法を提供する。
【００４８】
第３の態様において、本発明は、患者におけるウイルス感染の治療または予防のための医薬の製造における、式Ｉで示される化合物またはその製薬的に許容し得る誘導体、塩またはプロドラッグの使用を提供する。
【００４９】
好ましくは、第２および第３の態様のウイルス感染はＨＩＶまたはＳＩＶ感染である。
【００５０】
より好ましくは、ＨＩＶまたはＳＩＶ感染には、アイセントラス（ラルテグラビル、ＭＫ−０１５８）またはエルビテグラビル等の他のインテグレース阻害剤に耐性のあるウイルス株が含まれる。さらにより好ましくは、このウイルス株は、Ｑ１４８Ｈ／Ｇ１４０Ｓ二重突然変異、Ｎ１５５Ｈ／Ｅ９２Ｑ二重突然変異、１２１Ｙ／Ｔ１２４Ｋ二重突然変異またはＱ１４８Ｋ／Ｇ１４０Ａ／Ｅ１３８Ａ三重突然変異を含むＨＩＶインテグレース酵素を含んでなる。
【００５１】
本発明の第２および第３の態様の好ましい形態において、式（Ｉ）の化合物はラルテグラビルと共投与（co-administered）する。式（Ｉ）の化合物はラルテグラビルと同時に投与してもよいし、あるいは式（Ｉ）の化合物をラルテグラビル投与の前または後に投与してもよいが、当業者が理解するように、それらは同一の治療過程に用いられる。
【００５２】
第４の態様において、本発明は、第１の態様の化合物および製薬的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００５３】
本発明の組成物は、以下に記載する他の治療薬を含んでいてもよく、医薬製剤の技術分野で周知の技術などに従い、例えば、慣用の固体もしくは液体ビークルまたは希釈剤、並びに望ましい投与様式に適当なタイプの製薬添加物（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香料など）を用いることによって製剤化することができる。
【００５４】
本発明の化合物は、任意の適当な方法によって投与することができ、例えば、非経口（皮下、静脈内、筋肉内または嚢内注射等）または注射もしくは輸注（例えば、無菌注射用水溶液もしくは非水溶液または懸濁液として）により投与することができる。
【００５５】
医薬製剤には、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所投与（頬側投与および舌下投与を含む）、膣内投与もしくは非経口投与（筋肉内投与、皮下投与および静脈内投与を含む）のための製剤、または吸入もしくはガス注入による投与に適当な形態での製剤が含まれる。したがって本発明の化合物は、慣用のアジュバント、担体または希釈剤と共に、医薬組成物およびその単位用量の形態にすることができ、そのような形態では、錠剤もしくは充填カプセル剤などの固体として、もしくは溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル剤もしくは同じものが充填されたカプセル剤としての液体としての、経口使用のための形態、直腸投与のための坐剤の形態；または非経口（皮下を含む）使用のための無菌注射剤の形態で使用される。
【００５６】
ヒトなどの霊長類に加え、他のさまざまな哺乳類も本発明の方法に従って治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ科動物、ヒツジ科動物、ウマ科動物、イヌ科動物、ネコ科動物、げっ歯類もしくはネズミ科動物の各種属を含む哺乳類も治療されうるが、これらに限定されない。本方法は鳥類（例えば、ニワトリ）などの他の種にも実施することができる。
【００５７】
上記の方法で治療される対象には、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ科動物、ヒツジ科動物、ウマ科動物、イヌ科動物、ネコ科動物、げっ歯類もしくはネズミ科動物の各種属を含む哺乳類が含まれ、好ましくは男性または女性のヒトであるが、これらに限定されない。
【００５８】
「有効量」なる語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって検討される、組織、系、動物もしくはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する組成物の量を意味する。
【００５９】
ウイルス感染、特にＨＩＶ感染治療の当業者であれば理解できるであろうが、「治療」なる語はウイルス感染が完治することを必ずしも意味するものではない。「治療」なる語には、治療を受けている患者におけるウイルス量のなんらかの減少および/または複製の阻害が含まれる。
【００６０】
本願明細書で用いられる「組成物」なる語は、特定の量の特定の成分を含有する製品、並びに、その特定の量の特定の成分の組合せから直接的にまたは間接的に得られる任意の製品を意図する。「製薬的に許容しうる」なる語は、担体、希釈剤または賦形剤が他の製剤の成分と適合し、服用者にとって有害であってはならないことを意味する。
【００６１】
化合物「の投与」および/または化合物「を投与する」なる語は、本発明の化合物を、治療を必要とする人に提供することを意味するものと理解される。
【００６２】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、単位投与形態で都合よく提供することができ、薬学の技術分野で周知の任意の方法によって調製される。すべての方法には、有効成分を１またはそれ以上の副成分を構成する担体と混合するステップが含まれる。一般に、医薬組成物は、有効成分を液体担体もしくは微粉化した固体担体またはその両方と一様におよび密接に混合した後、要すれば、生成物を望ましい剤形へ成形することによって調製される。医薬組成物において、活性な目的化合物は、疾患の経過または状態に望ましい効果をもたらすのに十分な量で含まれる。本明細書で用いられる「組成」なる語には、特定の量の特定の成分を含む製品、並びに特定の量の特定の成分の組合せから直接的にまたは間接的に得られる任意の製品が含まれることを意図する。
【００６３】
医薬組成物は、無菌注射用水溶液または油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、上記の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用い、公知の技術に従って製剤化することができる。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口で許容しうる希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば１,３-ブタンジオール中の溶液であってよい。許容しうるビークルおよび溶媒で使用し得るのは、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の固定油は、慣用の方法で溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に用いられる。
【００６４】
本発明の医薬組成物および方法には、上記の病理学的状態の治療に通常適用される他の治療的に有効な化合物がさらに含まれていてもよい。組合せ治療における使用のための適当な薬剤の選択は、慣用の薬学の原則に従い、当業者が行うことができる。治療薬剤の組合せによって、上記のさまざまな疾患の治療または予防に相乗的に作用しうる。この手法を用いれば、それぞれの薬剤はより低用量で治療効果を達成すること可能であり、潜在的な有害な副作用を減少させることができる。
【００６５】
他の治療薬を本発明の化合物と組合せて使用する場合、例えば、Physician Desk Reference（PDR）に記載されている量、または当業者よって決定された量で用いることができる。
【００６６】
ＨＩＶ阻害またはＨＩＶインテグレース酵素阻害を必要とする疾患の治療または予防において、適当な用量のレベルは、一般に、１日当たり患者の体重１ｋｇにつき約０.０１〜５００ｍｇであり、単回投与または複数回投与にて投与される。好ましくは、この用量のレベルは１日当たり約０.１〜約２５０ｍｇ/ｋｇであり；より好ましくは１日当たり約０.５〜約１００ｍｇ/ｋｇである。適当な用量レベルは１日当たり約０.０１〜２５０ｍｇ/ｋｇ、１日当たり約０.０５〜１００ｍｇ/ｋｇ、または１日当たり約０.１〜５０ｍｇ/ｋｇである。この範囲内で、用量は１日当たり０.０５〜０.５、０.５〜５または５〜５０ｍｇ/ｋｇである。
経口投与のために、組成物は、好ましくは１.０〜１０００ミリグラムの有効成分、特にこれは治療される患者の病状によって調整し、１.０、５.０、１０.０、１５.０、２０.０、２５.０、５０.０、７５.０、１００.０、１５０.０、２００.０、２５０.０、３００.０、４００.０、５００.０、６００.０、７５０.０、８００.０、９００.０、および１０００.０ミリグラム、の有効成分を含む錠剤の形態にて提供される。化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回または２回の投与レジメで投与することができる。
【００６７】
但し、具体的な患者に対する具体的な用量のレベルと投与頻度は変更することができ、用いる具体的な化合物の活性、その化合物の代謝的安定性および作用期間、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の様式と時間、排出率、薬物の組合せ、具体的な病状の重症度、ならびに治療を受けている宿主を含むさまざまな因子に依存することは、理解できよう。
【００６８】
本発明の本質をより明確に理解するために、その好ましい形態を以下の非限定的な実施例を参照することにより記載する。
【００６９】
１．合成経路
１．１  コア形成：
【化４】
0005535204.tif 000010
国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０（Ａｖｅｘａ）
アミノ化合物は、スキーム１に示すようにフマル酸誘導体または適当なフマル酸の類縁体（例えばアセチル基がトシルもしくはメシルなどの他の適当な脱離基によって置きかわっている）と反応させることができる。反応は、メタノール、ＤＭＥ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、クロロホルム、ＴＨＦまたはジオキサンなどの適当な溶媒中で行うことができる。反応は、加熱またはマイクロ波照射下で行う（例えばB. R. Roberts & C. R. Strauss, Acc. Chem. Res. 2005, 38, 653-661, "Toward Rapid, ‘Green' Predictable Microwave-assisted Synthesis"参照）。反応は、触媒量の酸または塩基の不存在下または存在下で行うことができる。
【００７０】
１．２  一般的スキーム：アゾール形成
１．２．１  Ｈ１＝１，３−オキサゾール、１，３−チアゾール、およびイミダゾール：
【化５】
0005535204.tif 000011
１．国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０（Ａｖｅｘａ）
２．Editor R.R. Gupta, Microwave-Assisted Synthesis of Heterocycles, Springer Berlin / Heidelberg. ISSN: 1861-9282（Print) 1861-9290（Online), 2006
【００７１】
【化６】
0005535204.tif 000012
Editor R.R. Gupta, Microwave-Assisted Synthesis of Heterocycles, Springer Berlin / Heidelberg. ISSN: 1861-9282（Print) 1861-9290（Online), 2006
【００７２】
【化７】
0005535204.tif 000013
1. Wawzonek, O., In；Heterocyclic Compound, John WileyandSons, New York, 1975.
2. Tetrahedron Letters, 1994, 35(16), 2473-2476
3. Bioorg. Med. Chem. Chem. Lett. 2003, 13(24), 4467-72.
【００７３】
【化８】
0005535204.tif 000014
Tetrahedron. 2001, 57（20), 4323-4336.
Org. Lett. 2003, 5(16), 2785-88;
Synthesis. 1976, 696-697
【００７４】
【化９】
0005535204.tif 000015
【００７５】
１．２．２  Ｈ１＝１，３，４−オキサジアゾールおよび１，３，４−オキサチアゾール：
国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０（Ａｖｅｘａ）
【化１０】
0005535204.tif 000016
【００７６】
１．２．３  Ｈ１＝１，２，４−オキサジアゾール
【化１１】
0005535204.tif 000017
国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０（Ａｖｅｘａ）
【００７７】
【化１２】
0005535204.tif 000018
国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０（Ａｖｅｘａ）
【００７８】
１．３  包括的スキーム：ケトアミンの調製
【化１３】
0005535204.tif 000019
Tetrahedron, 1994, 50（21), 6287-6298 and Chem. Pharm. Bull. 1984, 32（7), 2536-2543
例：
Ｒ＝３−Ｆ、４−Ｃｌ；３−Ｃｌ、４−Ｆ  国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０
Ｒ＝４−Ｆ；２，４−Ｃｌ2  国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０
Ｒ＝４−Ｃｌ：公知  Chem. Pharm. Bull. 1984, 32（7), 2536-2543
Ｒ＝２−ＮＯ2  公知  Tetrahedron 1994, 50(21) 6287-6298
【００７９】
【化１４】
0005535204.tif 000020
US20040229909；"Antiviral agent", Shionogi
【００８０】
【化１５】
0005535204.tif 000021
Journal of Organic Chemistry（2003), 68(7), 2798-2802.（クロロケトンからケトアジド)
【００８１】
【化１６】
0005535204.tif 000022
【００８２】
【化１７】
0005535204.tif 000023
J. Org. Chem. 1991, 56(24), 6933-6937
【００８３】
【化１８】
0005535204.tif 000024
J. Org. Chem. 1991, 56(24), 6933-6937
【００８４】
１．４  包括的スキーム：誘導体化
【化１９】
0005535204.tif 000025
【００８５】
【化２０】
0005535204.tif 000026
【００８６】
【化２１】
0005535204.tif 000027
【００８７】
【化２２】
0005535204.tif 000028
【００８８】
【化２３】
0005535204.tif 000029
【００８９】
【化２４】
0005535204.tif 000030
【００９０】
【化２５】
0005535204.tif 000031
【００９１】
【化２６】
0005535204.tif 000032
【００９２】
２  合成例
方法
ＨＰＬＣ条件
ＨＰＬＣ測定はすべてVarian ProStar System またはWaters 2690 Alliance Systemにより行った。
方法１
カラム：
Waters Exterra C18カラム（品番186000410）、３０℃、流速０.４ｍＬ/分、スペクトルを２５４ｎＭで測定
緩衝液：
緩衝液Ａ：１００％水、緩衝液Ｂ：１００％アセトニトリル、緩衝液Ｃ：２％ＴＦＡ水溶液
勾配：（直線勾配曲線６）
0005535204.tif 000033
【００９３】
方法２
カラム：
Merck C18 Chromolithカラム（品番1.02129.0001）、３０℃、流速４ｍＬ/分、スペクトルを２５４ｎＭで測定
緩衝液：
緩衝液Ａ：１００％水、緩衝液Ｂ：１００％アセトニトリル、緩衝液Ｃ：２％ＴＦＡ水溶液
勾配：（直線勾配曲線６）
0005535204.tif 000034
【００９４】
方法３
カラム：
Merck C18 Chromolithカラム（品番1.02129.0001）、３０℃、流速４ｍＬ/分、スペクトルを２５４ｎＭで測定
緩衝液：
緩衝液Ａ：１００％水、緩衝液Ｂ：１００％アセトニトリル、緩衝液Ｃ：２％ＴＦＡ水溶液
勾配：（直線勾配曲線６）
0005535204.tif 000035
【００９５】
方法４
カラム：
Merck C18 Chromolitｈカラム（品番1.02129.0001）、３０℃、流速４ｍＬ/分、スペクトルを２５４ｎＭで測定
緩衝液：
緩衝液Ａ：１００％水、緩衝液Ｂ：１００％アセトニトリル、緩衝液Ｃ：２％ＴＦＡ水溶液
勾配：（直線勾配曲線６）
0005535204.tif 000036
【００９６】
方法５
カラム：
Phenomenex Gemini C18カラム（品番344382-3）、３０℃、流速０.４ｍＬ/分、スペクトルを２５４ｎＭで測定
緩衝液：
緩衝液Ａ：１００％水、緩衝液Ｂ：１００％アセトニトリル、緩衝液Ｃ：２％ＴＦＡ水溶液
勾配：（直線勾配曲線６）
0005535204.tif 000037
【００９７】
方法６
カラム：
Phenomenex Gemini C18カラム（品番344382-3）、３０℃、流速０.４ｍＬ/分、スペクトルを２５４ｎＭで測定
緩衝液：
緩衝液Ａ：１００％水、緩衝液Ｂ：１００％アセトニトリル、緩衝液Ｃ：２％ＴＦＡ水溶液
勾配：（直線勾配曲線６）
0005535204.tif 000038
【００９８】
方法７
カラム：
Waters Symmetry（登録商標）C18カラム（品番WAT045905）、２５℃、流速１ｍＬ/分、スペクトルを２５４ｎＭで測定
緩衝液：
緩衝液Ａ：１００％アセトニトリル、緩衝液Ｂ：０.１％ＴＦＡ水溶液
勾配：（直線勾配曲線６）
0005535204.tif 000039
【００９９】
方法８
カラム：
Waters Symmetry（登録商標）C18カラム（品番WAT045905）、２５℃、流速１ｍＬ/分、スペクトルを２５４ｎＭで測定
緩衝液：
緩衝液Ａ：１００％アセトニトリル、緩衝液Ｂ：０.１％ＴＦＡ水溶液
勾配：（直線勾配曲線６）
0005535204.tif 000040
【実施例】
【０１００】
実施例１：３−ベンジルオキシ−９−ブロモ−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸の製造
【化２７】
0005535204.tif 000041
標題の化合物は、例えば、国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０（Ａｖｅｘａ）の実施例８．１に記載の方法に従って製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）：δ  ３．２２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、δ  ３．７６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、δ  ５．１５（ｓ，２Ｈ）、δ  ７．３４−７．４８（ｍ，５Ｈ）、δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、δ  ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ-）  ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ−１）．
【０１０１】
実施例２：３−ベンジルオキシ−９−ブロモ−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピル］−アミドの製造
【化２８】
0005535204.tif 000042
実施例１の生成物（２７０ｍｇ，０．５８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、１−アミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−２−オン塩酸塩（２４０ｍｇ，１．１７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１４０ｍｇ，０．７３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４０ｍｇ，２．３７６ｍｍｏｌ）を順次室温にて加えた。混合物を一晩攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた抽出物を水で洗浄し、飽和ブライン、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝１００／１）して標題の化合物を得た（１９０ｍｇ，収率５７％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ３．２０−３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．７４−３．８２（ｍ，４Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．２、８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．４７−７．５４（ｍ，２Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ６０９（ｍ［Ｂｒ79］＋１）、６１１（ｍ［Ｂｒ81］＋１）
【０１０２】
実施例３：３−ベンジルオキシ−９−ブロモ−２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−オキサゾール−２−イル］−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化２９】
0005535204.tif 000043
実施例２の生成物（１４０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＮ−アセトニトリル（２ｍＬ）の溶液に、四塩化炭素（２１３ｍｇ，１．３８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１７ｍｇ，１．１５８４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３０２ｍｇ，１．１５１ｍｍｏｌ）を室温にて順次に加えた。混合物を３時間攪拌した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝１５０／１）して標題の化合物を得た（２５ｍｇ，収率２０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ３．２１−３．２９（ｍ，４Ｈ）、３．７５−３．８１（ｍ，４Ｈ）、４．１４（ｓ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、７．１３−７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．２８−７．４５（ｍ，７Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ５９１（ｍ［Ｂｒ79］＋１）、５９３（ｍ［Ｂｒ81］＋１）
【０１０３】
実施例４：２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−オキサゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−９−ヨード−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化３０】
0005535204.tif 000044
実施例３の生成物（２５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）のＮ−アセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、ヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）（０．０５ｍｌ，０．３３８ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。混合物を室温にて８時間攪拌した後、メタノール（０．１ｍｌ）を添加して反応をクエンチした。次いで、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3の飽和溶液を黄色の固体が沈殿するまで滴加した。得られた固体を濾過によって集め、酢酸エチルで洗浄して標題の化合物を得た（１３ｍｇ，収率６０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ３．１４−３．２１（ｍ，４Ｈ）、３．７１−３．８０（ｍ，４Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．５、８．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１０．６０−１０．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ５４９（Ｍ＋１）
【０１０４】
実施例５：３−ベンジルオキシ−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピル］−アミドの製造
【化３１】
0005535204.tif 000045
３−ベンジルオキシ−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（ＡＵ２００７００１９８０）を出発物質として用い、実施例２と同様にして製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ３．２４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．３、８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５−７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．４８−７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２−８．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０１０５】
実施例６：３−ベンジルオキシ−２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−オキサゾール−２−イル］−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化３２】
0005535204.tif 000046
実施例５の生成物を出発物質として用い、実施例３と同様にして製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ３．２５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、６．９４−７．０５（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．３、８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５−７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．４０−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．８、２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ５１３（Ｍ＋１）
【０１０６】
実施例７：２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−オキサゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化３３】
0005535204.tif 000047
実施例６の生成物を用いて実施例４と同様にして製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ３．１６−３．２９（ｍ，４Ｈ）、３．８５−３．９３（ｍ，４Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（？Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．８、１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、１１．０３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ４２３（Ｍ＋１）．
【０１０７】
実施例８：３−ベンジルオキシ−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸［３−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピル］−アミドの製造
【化３４】
0005535204.tif 000048
３−ベンジルオキシ−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸および１−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−２−オンハイドロクロライド（ＡＵ２００７００１９８０）を出発物質として用い、実施例２と同様にして製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ３．２０−３．２７（ｍ，４Ｈ）、３．７５−３．８４（ｍ，４Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、７．１９−７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０−７．４１（ｍ，５Ｈ）、７．４８−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．６、９．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ-）  ｍ／ｚ  ５４５（Ｍ−１）
【０１０８】
実施例９：３−ベンジルオキシ−２−［５−（４−クロロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化３５】
0005535204.tif 000049
実施例８の生成物（０．２３ｍｍｏｌ）およびLawensson's試薬（１２０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）と混合し、１２時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより標題の化合物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ３．１７−３．２７（ｍ，４Ｈ）、３．７４−３．８５（ｍ，４Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、７．３０−７．４５（ｍ，７Ｈ）、７．４９−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．７、９．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ５４５（Ｍ＋１）
【０１０９】
実施例１０：２−［５−（４−クロロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化３６】
0005535204.tif 000050
実施例９の生成物を用い、実施例４と同様にして製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ３．１４−３．２３（ｍ，４Ｈ）、３．７４−３．８２（ｍ，４Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、７．３５−７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．６、９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１１．１８−１１．３２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ-）  ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ−１）
【０１１０】
実施例１１：３−ベンジルオキシ−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸アミドの製造
【化３７】
0005535204.tif 000051
標題の化合物は例えばＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０（Ａｖｅｘａの特許）の実施例８．１に記載の方法に従って製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ３．２２−３．２７（ｍ，４Ｈ）、３．７８−３．８３（ｍ，４Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、７．３３−７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．２、１．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．６、１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０１−８．２０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋２３）．
【０１１１】
実施例１２：３−ベンジルオキシ−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボチオ酸アミドの製造
【化３８】
0005535204.tif 000052
実施例１１の生成物（５０ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）およびLawesson's試薬（３２ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）と混合した。混合物を８０〜９０℃に２時間加熱した。次いで、これを室温に冷却し、溶媒を減圧下で留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ＝２０：１）に付し、標題の生成物を得た（１２ｍｇ，収率２４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ３．２１−３．２６（ｍ，４Ｈ）、３．７８−３．８１（ｍ，４Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、７．３０−７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．６、２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．８３（ｓ，１Ｈ）、１０．２５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ-）  ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ−１）
【０１１２】
実施例１３：３−ベンジルオキシ−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メトキシメチルアミドの製造
【化３９】
0005535204.tif 000053
１．Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライド（２６ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（３０μＬ、０．２６５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を次のステップのため冷却保存した。
２．３−ベンジルオキシ−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（実施例５の生成物、１００ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（１１ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（３０μＬ、０．２６５ｍｍｏｌ）を加え、温度を−１２℃に上昇させた。エチルクロロホルメート、さらに２分後ジメチルヒドロキシルアミンの溶液を加えた。反応物を室温へ加温し、１時間攪拌した。その後、混合物を０．２Ｍ  ＨＣｌを添加することによりクエンチした。層を分離し、有機層を０．２Ｍ  ＨＣｌ、０．５Ｍ  ＮａＯＨ（２ｘ）およびブラインで順次に洗浄した。次いで、乾燥および濃縮した。生成物を黄色の固体として単離し（１１２ｍｇ，１００収率％）、さらに精製することなく使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：８．３９（１Ｈ、ｓ、Ａｒ−ＣＨ）、７．７０−７．５１（４Ｈ、ｍ、Ａｒ−ＣＨ）、７．４０−７．３１（３Ｈ、ｍ、Ａｒ−ＣＨ）、５．３０（２Ｈ、ｓ、ＣＨ2Ａｒ）、３．９１（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＣＨ2ＯＣＨ2）、３．６１（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3）、３．３７（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3Ｎ）、３．２５（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＣＨ2ＮＣＨ2）．
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１１３】
実施例１４：３−ベンジルオキシ−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルバルデヒド
【化４０】
0005535204.tif 000054
３−ベンジルオキシ−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（実施例１４の生成物、１１２ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＬＡＨ（１４ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を攪拌しながら−４５℃にて加えた。反応物を室温に加温し、２日間攪拌した。その後、水を添加して反応をクエンチし、残留物をセライトで濾過し、エーテルで洗浄した。集めた有機層を１Ｍ  ＨＣｌで抽出した。水層を飽和炭酸水素塩水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を水とブラインで洗浄した後、乾燥し濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して生成物（２５ｍｇ，２６収率％）を黄色の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１０．３（１Ｈ、ｓ、ＣＨＯ）、８．３２（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ）、７．７５（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ）、７．５８（１Ｈ、ｄｄ，Ｊ＝９．９、２．７Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ）、７．４５−７．４２（２Ｈ、ｍ、Ａｒ−ＣＨ）、７．３８−７．３４（３Ｈ、ｍ、Ａｒ−ＣＨ）、５．５０（２Ｈ、ｓ、ＣＨ2Ａｒ）、３．９２（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＣＨ2ＯＣＨ2）、３．２７（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ，ＣＨ2ＮＣＨ2）．
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６  ［Ｍ＋Ｈ］+
【０１１４】
実施例１５：３−ベンジルオキシ−７−モルホリン−４−イルメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸ヒドラジドの製造
【化４１】
0005535204.tif 000055
３−ベンジルオキシ−７−モルホリン−４−イルメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（ＡＵ２００７００１９８０）（１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に、ヒドラジン水和物（１．４４ｇ、８５％含量、２４．４ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。混合物を１時間攪拌した。
溶媒の大部分を減圧下でエバポレートした後、１５ｍＬの水を加えた。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、および抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮・乾固して標題の生成物を得た（８０７ｍｇ，８０．７％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ２．４３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．５７−３．６３（ｍ，６Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、７．３０−７．５４（ｍ，５Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、δ  ８．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．１、２．１Ｈｚ，１Ｈ）、δ  ９．６３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ-）  ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ−１）
【０１１５】
実施例１６：３−ベンジルオキシ−７−モルホリン−４−イルメチル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセチル］−ヒドラジド
【化４２】
0005535204.tif 000056
テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の、実施例１５の生成物（８０７ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（４１８ｍｇ，３．９５ｍｍｏｌ）の混合物に、４−フルオロフェニルアセチルクロリド（３７４ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を一晩室温にて攪拌した。次いで、水（２５ｍｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。得られた固体を濾過によって集め、水およびＰＥで順次洗浄し、乾燥して標題の生成物を得た（６９７ｍｇ，６４．８％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ２．４３（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．５５−３．６３（ｍ，８Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、７．１２−７．２０（ｍ，２Ｈ）、δ  ７．２９−７．４１（ｍ，５Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．５Ｈｚ，２Ｈ）、δ  ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、δ  ７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、δ  ８．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．８、０．９Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４４（ｓ，Ｈ）、１０．５２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ-）  ｍ／ｚ  ５４４（Ｍ−１）
【０１１６】
実施例１７：３−ベンジルオキシ−２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−［１，３，４］オキサゾール−２−イル］−７−モルホリン−４−イルメチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化４３】
0005535204.tif 000057
実施例１６の生成物（２５０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（３５４ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１６ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）中で混合した。この混合物にトリフェニルホスフィン（３０２ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温にておよび一晩攪拌した。次いで、水（５０ｍｌ）を加え混合物をジクロロメタンで３回抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、ＰＥ−酢酸エチル（１：４  ｖ／ｖ）を溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーに付して標題の生成物を得た（１９５ｍｇ，８０．７％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ２．４５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．５７−３．６５（ｍ，６Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．４５（ｍ，７Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ-）  ｍ／ｚ  ５２６（Ｍ−１）
【０１１７】
実施例１８：２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−［１，３，４］オキサゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−７−モルホリン−４−イルメチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化４４】
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実施例１７の生成物（３４ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍｌ）溶液に、ＴＭＳＩ（０．０８ｍｌ，０．５１６ｍｍｏｌ）をＮ2の存在下、室温にて滴加した後、室温にて２時間攪拌した。メタノール（５ｍｌ）を添加して反応をクエンチした。次いで、混合物を水（１５ｍｌ）に注ぎ、０．５Ｎ  水酸化ナトリウム溶液を滴加してｐＨ８〜９に調節した。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。集めた抽出液を、亜硫酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残留物をＤＣＭ／ＰＥの混合溶媒から再結晶して標題の生成物を得た（１８ｍｇ，６３．８％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ２．４３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．５４−３．６２（ｍ，６Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、７．１６−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．５９−７．６８（ｍ，２Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、１０．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ-）  ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ−１）
ＨＰＬＣ：９８．２％
【０１１８】
実施例１９：３−ベンジルオキシ−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボニトリルの製造
【化４５】
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実施例１１の生成物（３２ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）溶液に、シアヌル酸クロリド（１６．０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。混合物を２時間攪拌した後、水（１０ｍL）に注いだ。得られた固体を濾過により集め、減圧乾燥して標題の生成物を得た（２７ｍｇ，収率８８．４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．１６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．７、９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．１、８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１−７．３３（ｍ，３Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋１）
【０１１９】
実施例２０：３−ベンジルオキシ−Ｎ−ヒドロキシ−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミジンの製造
【化４６】
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実施例１０の生成物（１．１０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液にＮＨ2ＯＨ．ＨＣｌ（１．０７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3（１．２８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の飽和水溶液を加えた後、混合物を還流温度にて４時間加熱した。室温に冷却した後、固体を濾過により集め、エタノールで洗浄し、乾燥して標題の生成物を得た（１．１１ｇ、収率９２．０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ９．８６（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．５、９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．７、８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ，３Ｈ）、５．７７（ｓ，２Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）．
【０１２０】
実施例２１：３−ベンジルオキシ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アセトキシ］−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシアミジンの製造
【化４７】
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実施例２０の生成物（２００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルアセチルクロリド（０．０７３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。この溶液にＴＥＡ（０．１４ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃にて滴加した。混合物を室温にて一晩攪拌した後、水（３０ｍL）に注いだ。粗製物を濾過により得た。ＣＨ2Ｃｌ2／ＰＥから再結晶して標題の生成物を得た（２６１ｍｇ，収率９７．０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．５、９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．６、８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２−６．９２（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、３．８１−３．７５（ｍ，６Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）
【０１２１】
実施例２２：３−ベンジルオキシ−２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−［１，２，４］オキサゾール−３−イル］−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化４８】
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実施例２１の生成物（２６１ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液を２時間加熱還流した。室温に冷却した後、この固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して標題の生成物を得た（１９０ｍｇ，収率７５．３％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．２２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．９、９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．５、８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７−７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）
【０１２２】
実施例２３：２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−［１，２，４］オキサゾール−３−イル］−３−ヒドロキシ−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化４９】
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実施例２２の生成物（４０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液にＦｅＣｌ3（３８ｍｇ，０．２３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて３０分間攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌ（８ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。集めた抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨから再結晶して標題の生成物を得た（１０ｍｇ，収率３０．３％）．
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  １０．１３（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．３、９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．６、８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）、３．１９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ４２４（Ｍ＋１）
ＨＰＬＣ  ９８．１％
【０１２３】
実施例２４：３−ベンジルオキシ−２−［５−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−［１，２，４］オキサゾール−３−イル］−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化５０】
0005535204.tif 000064
実施例２０の生成物および３，４−ジクロロフェニル塩化アセチルを用い、実施例２１の手順に従って製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．８、９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７−７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．９、８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．２５（ｍ，５Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ-）  ｍ／ｚ  ５６２（Ｍ−１）
【０１２４】
実施例２５：２−［５−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−［１，２，４］オキサゾール−３−イル］−３−ヒドロキシ−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化５１】
0005535204.tif 000065
実施例２４の生成物を出発物質として用い実施例２３と同様にして製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．１５−８．２３（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．２０−７．３０（１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．８６−３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．１５−３．３２（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋１）
ＨＰＬＣ  ９６．４％
【０１２５】
実施例２６：（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルの製造
【化５２】
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無水エタノール（４０ｍＬ）中の４−クロロ−３−フルオロ臭化ベンジル（１０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）の煮沸溶液に、水（６ｍｌ）中のシアン酸カリウム（２．９ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を１．５時間還流した後、大部分のエタノールを減圧留去し、冷却した残留物を水に注いだ。溶液をエーテルで３回抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮・乾固して標題の生成物を得た（７．８ｇ、収率９３％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  ４．０９（ｓ，２Ｈ）、７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝０．８、２．０、８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．０、１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ-）  ｍ／ｚ  １６８（Ｍ−１）
【０１２６】
実施例２７：（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−酢酸の製造
【化５３】
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実施例２６の生成物（７．８ｇ、０．０４６  ｍｏｌ）、水（７．５ｍＬ）、濃硫酸（７．５ｍｌ）および酢酸（７．５ｍｌ）の混合物を２時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を氷水に注いだ。得られた固体を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄して標題の生成物を得た（６．８ｇ、７９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  ３．６４（ｓ，２Ｈ）、７．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝０．６、２．１、８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．１、１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ-）  ｍ／ｚ  １８７（Ｍ−１）
【０１２７】
実施例２８：（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−塩化アセチルの製造
【化５４】
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実施例２８の生成物（４．９ｇ、２６ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（５０ｍＬ）の混合物を３時間還流した。次いで、塩化チオニルを減圧下で留去した。残留物を減圧下で再蒸留して粗製の標題のアシルクロリドを得、これをそのまま次の反応ステップに用いた（３．２ｇ、収率６０％）。
【０１２８】
実施例２９：５−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
【化５５】
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カリウムtert−ブトキシド（３．５ｇ、３１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にイソシアノ酢酸エチル（３．５ｇ、３１．２５ｍｍｏｌ）を５℃にて滴加した。
４５分間攪拌した後、実施例２８の生成物（３．２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、混合物を一晩室温にて攪拌した。反応混合物を濾過し、集めた抽出物を水で洗浄し、ろ液を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）して標題の化合物を得た（２．５ｇ、収率６７．７％）
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  １．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝０．６、２．１、８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．０、１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋２３）
【０１２９】
実施例３０：１−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−プロパン−２−オン塩酸塩の製造
【化５６】
0005535204.tif 000070
実施例２９の生成物（２．５ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）と塩酸（６ｍｏｌ／ｌ、３０ｍＬ）の混合物を約３時間還流した後、室温に冷却した。固体を濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して標題の生成物を得た（１．７ｇ、８１％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  ３．９６（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．９、８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝１．９、１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５−８．４２（ｂｒｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ２０２（Ｍ＋１）
【０１３０】
実施例３１：５−フルオロ−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化５７】
0005535204.tif 000071
ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホニルクロリド（２．１ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）およびメタノール（１８ｍＬ）中の２Ｍジメチルアミンの混合物を室温にて０．５時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して粗製物を白色の固体と無色の油状物の混合物として得た。この粗製物をカラム（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡc）により精製して標題の化合物を無色の油状物として得た（３．０９ｇ、収率９９％）。
【０１３１】
実施例３２：２−ブロモメチル−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化５８】
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実施例３１の生成物（３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンアミド（２．８ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて５分間攪拌した後、ＡＩＢＮ（３００ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に５時間加熱した（９５％変換）。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を黄色の固体として得た。粗製物をカラム（ヘキサン中１０〜２０％酢酸エチル）により精製して標題の生成物を得た（収率５０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ２９６、２９８  Ｂｒ  ［Ｍ＋Ｈ+］
【０１３２】
実施例３３：２−シアノメチル−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化５９】
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ＤＭＦ：Ｈ2Ｏ（３ｍＬ：２ｍＬ）およびシアン化ナトリウム（３６２ｍｇ，７．４ｍｍｏｌ）の混合物中の実施例３２の生成物（純度約９０％、７２９ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて一晩攪拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（１２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍL）で抽出した。抽出液を集め飽和ＮａＣｌ（２×３０ｍＬ）および水（２×３０ｍL）で洗浄した。有機層を分離し、無水MgＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して標題の生成物を無色の油状物として得た（５０３ｍｇ，収率８５％）。
1Ｈ ＮＭＲ  ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ：δ  ２．８６（ｓ，６Ｈ、−Ｎ（ＣＨ3）2）、４．１９（ｓ，２Ｈ、−ＣＨ2Ｃ≡Ｎ）、７．３５（ｍ，１Ｈ、ＡｒＨ）、７．６９（ｍ，２Ｈ、ＡｒＨ）．
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ２４３  ［Ｍ＋Ｈ+］、２６５  ［Ｍ＋Ｎａ+］
【０１３３】
実施例３４：（２−ジメチルスルファモイル−４−フルオロ−フェニル）−酢酸の製造
【化６０】
0005535204.tif 000074
ジオキサン（１４ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ中の実施例３３の生成物（３００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃にて２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して標題の化合物を黄色の油状物として得、さらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ２６１  ［Ｍ+］
【０１３４】
実施例３５：１−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−２−オンの製造
【化６１】
0005535204.tif 000075
１．４−フルオロフェニルアセチルクロリド（１４．０７ｍｍｏｌ、２．４３ｇ）のジエチルエーテル（１５ｍＬ）冷却溶液（０℃）に新たに蒸留したジアゾメタンのジエチルエーテル（１６ｍｍｏｌ）冷却溶液を新たに加え、０℃にて１５分および室温にて１５分攪拌した。ジアゾケトンの得られた混合物を精製することなく次のステップに用いた（マススペクトルにより確認済）。
２．上記ジアゾケトン溶液（ジエチルエーテル中）の３分の１を−３０℃に冷却し、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン（３ｍＬ）溶液を加え、−３０℃にて０．５時間、次いで室温にて０．５ｈ攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を黄色みがかった油状物として得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン中１５〜２０％ＥｔＯＡｃ）して標題の化合物を得た。
Ｒf＝０．０１６（２００ｍｇ，収率１９％）
1Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ：δ  ３．８８（ｓ，２Ｈ、−ＣＨ2Ｃｌ）、４．１１（ｓ，２Ｈ、−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ））、７．０４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ、ＡｒＨ）、７．２０（ｔ，ｄｄ＝４．８、８．８Ｈｚ，２Ｈ、ＡｒＨ）．
【０１３５】
実施例３６：２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオンの製造
【化６２】
0005535204.tif 000076
実施例３５の生成物（８５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で、フタルアミドのカリウム塩（９６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし濾過した。ピンク色がかった固体を水で洗浄して標題の化合物を白色の生成物として得た（７９ｍｇ，収率６２％）。
1Ｈ ＮＭＲ  ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ：δ  ３．８２（ｓ，２Ｈ、−ＣＨ2Ｎ−）、４．５１（ｓ，２Ｈ、−ＣＨ2（Ｃ＝Ｏ））、７．０４（ｍ，２Ｈ、ＡｒＨＦ）、７．２３（ｍ，２Ｈ、ＡｒＨＦ）、７．７４（ｍ，２Ｈ、ＡｒＨ）、７．８６（ｍ，２Ｈ、ＡｒＨ）．
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ２９８  ［Ｍ＋Ｈ+］
【０１３６】
実施例３７：２−［５−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−［１，３，４］オキサゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
本実施例は国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例９．６に対応する。
【化６３】
0005535204.tif 000077
国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例２．３で製造した出発物質を用いて、国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例９．１〜９．４の手順に従い、２−［５−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−［１，３，４］オキサゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−７−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ３．１８−３．２４（ｍ，４Ｈ）、３．７５−３．８３（ｍ，４Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．９、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４１（ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬ−Ｃmethod-7  ９４．１％／１７．２分
【０１３７】
実施例３８：２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−［１，３，４］オキサゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
本実施例は、国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例９．７に対応する。
【化６４】
0005535204.tif 000078
国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例２．３で製造した出発物質を用い、国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例９．１〜９．４の手順に従い、２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−［１，３，４］オキサゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−７−メチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ３．２０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８、５．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．８、２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３９（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ-）  ｍ／ｚ  ４２２（Ｍ−１）
ＨＰＬ−Ｃmethod-7  ９４．１％／１４．７分
【０１３８】
実施例３９：２−［５−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
本実施例は、国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例１０．４に対応する。
【化６５】
0005535204.tif 000079
国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例２．３で製造した出発物質を用い、国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例１０．１〜１０．２に記載の手順に従い、２−［５−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ３．１５−３．２５（ｍ，４Ｈ）、３．７０−３．８５（ｍ，４Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１０．５０−１１．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ-）  ｍ／ｚ  ４８８（Ｍ−１）
ＨＰＬ−Ｃmethod-7  ９７．６％／１９．３分
【０１３９】
実施例４０：２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
本実施例は、国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例１０．５に対応する。
【化６６】
0005535204.tif 000080
国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例２．３で製造した出発物質を用い、国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例９．１〜９．４に記載の手順に従い、２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ３．２０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．８０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ-）  ｍ／ｚ  ４３８（Ｍ−１）
ＨＰＬ−Ｃmethod-7  ９４．１％／１４．２分
【０１４０】
実施例４１：２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
本実施例は、国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例１３．５に対応する。
【化６７】
0005535204.tif 000081
国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例２．３および実施例１２．７に記載した物質を用い、国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例１３．１〜１３．２の記載に従って、２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ３．１４−３．２１（ｍ，４Ｈ）、３．７４−３．８１（ｍ，４Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，５．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１１．２５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋Ｎａ+）
ＨＰＬ−Ｃmethod-7  ８６．３％／１９．６分
【０１４１】
実施例４２：２−［５−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
本実施例は、国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例１３．６に対応する。
【化６８】
0005535204.tif 000082
国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例２．３および実施例１２．８に記載した物質を用い、国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例１３．１〜１３．２に記載の手順に従い、２−［５−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ３．１４−３．２１（ｍ，４Ｈ）、３．７４−３．８２（ｍ，４Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、８．０１−８．０６（ｍ，１Ｈ）、１１．１８−１１．２８（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ-）  ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ−１）
ＨＰＬ−Ｃmethod-7  ９７．１％／１９．７分
【０１４２】
実施例４３：２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−７−モルホリン−４−イルメチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化６９】
0005535204.tif 000083
本実施例は国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例１３．７に対応する。
ステップ１：
国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例２．１の生成物（３．６６ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３．５２ｇ）およびイミダゾール（２．６６ｇ）をジクロロメタン／ＤＭＦ（３０ｍＬ／１０ｍＬ）に添加し、混合物を室温にて２時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ４：１）に付し、所望の化合物（５．０２ｇ，９２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ０．３２（ｓ，６Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．１、１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６８（ｂｓ、１Ｈ）．
【０１４３】
ステップ２：
四塩化炭素（８０ｍＬ）中のステップ１の生成物（５ｇ，１４ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．１ｇ）およびｔ−ブチルペルオキシド（０．３４８ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を５時間還流した後、室温に冷却した。この溶液をジクロロメタン（２００ｍＬ）とともに蒸留し、水で洗浄し、乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ８：１）に付して所望の化合物（３．０ｇ，４８％）を黄色の固体として得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ０．２６（ｓ，６Ｈ）、０．９４（ｓ，９Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．３、２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）
【０１４４】
ステップ３：
ステップ２の生成物（１．１ｇ，２．６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（６７２ｍｇ，７．７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノールの混合溶媒（１：１、２０ｍL）に溶解した。この溶液を室温にて４時間攪拌した後、減圧下で部分的に濃縮し、ジクロロメタン（４０ｍＬ）とともに蒸留し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過して減圧下でエバポレートした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  １：１）により精製して所望の生成物（１．０３ｇ，９２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ０．２６（ｓ，６Ｈ）、０．９３（ｓ，９Ｈ）、２．４３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．５３−３．６２（ｍ，６Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．１、０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．２、１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．８、０．６Ｈｚ，１Ｈ）
【０１４５】
ステップ４：
ステップ４の生成物（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を氷酢酸／水／テトラヒドロフランの混合溶媒（１：１：３、５ｍＬ）に加え、混合物を一晩室温にて攪拌した。水（１０ｍＬ）を加えた後、固体の炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨを約７に調整した。混合物をジクロロメタンで２回抽出し、集めた有機層を洗浄、乾燥し、減圧下で濃縮して所望の化合物（６５ｍｇ，８８％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  ２．４２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．５３−３．６３（ｍ，６Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．４、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２−８．６７（ｍ，１Ｈ）、１０．２４（ｓ，１Ｈ）
【０１４６】
ステップ５〜９：
国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例８．１（溶媒としてＤＭＦを用いて７０℃で反応を行うことを除いて）、国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例８．２、実施例１２．２、実施例１３．１および実施例１２．４に記載の手順に従い、２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−７−モルホリン−４−イルメチル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ２．４０（ｍ，４Ｈ、Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）、３．５３（ｓ，２Ｈ、Ａｒ−ＣＨ2−Ｎ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ、Ｎ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）、４．３０（ｓ，２Ｈ、ＣＨ2−チアゾール）、７．１７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ、ＡｒＨ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，５．４Ｈｚ，２Ｈ、ＡｒＨ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ、Ｈ９）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．９、２，４Ｈｚ，１Ｈ、Ｈ８）、７．９５（ｓ，１Ｈ、ＣＨ（チアゾール））、８．６６（ｍ，１Ｈ、Ｈ６）、１１．３３（ｓ，１Ｈ、ＯＨ）．
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ４５３（Ｍ＋１）
【０１４７】
【化７０】
0005535204.tif 000084
【０１４８】
実施例４４
トリフルオロ−アセテート２−（３−ベンジルオキシ−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−５−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム
【化７１】
0005535204.tif 000085
３−ベンジルオキシ−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピル］−アミド（実施例５）（２２５ｍｇ）を酢酸（１０ｍｌ）およびｐ−キシレン（３５ｍｌ）に溶解した。酢酸アンモニウム（４ｇ）を加え、水を除去するためＤｅａｒ−Ｓｔａｒｋレシーバーを用いて反応混合物を還流下で攪拌した。４時間後にすべての溶媒を減圧下で留去し、残留物を逆相調製用ＨＰＬＣで精製して黄色の固体を得た。１０３ｍｇ（ｔＦＡ塩）、３８．８％．
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+５１２
ＬＣ：Ｒｆ：１．８９分；純度９５．８％。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）：δ：８．１４（１Ｈ、ｄ）、７．６３（２Ｈ、ｍ）、７．２８（２Ｈ、ｍ）、７．２４（２Ｈ、ｍ）、７．１５（２Ｈ、ｍ）、７．０（２Ｈ、ｍ）、６．９１（１Ｈ、ｓ）、６．５０（ｂｒ）、５．５２（２Ｈ、ｓ）、３．９３（６Ｈ、ｍ）；３．２６（４Ｈ、ｍ）．
【０１４９】
実施例４５
５−（４−フルオロ−ベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムクロリド
【化７２】
0005535204.tif 000086
３−ベンジルオキシ−２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（９１ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、ＴＭＳＢｒ（０．６ｍｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温にて攪拌した。揮発性溶媒をすべて留去し、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）から蒸発させた。残留物を逆相調製用ＨＰＬＣで精製した。得られたＴＦＡ塩をアセトニトリル（１０ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌの飽和エーテル溶液（５ｍｌ）を加えた。すべての溶媒を減圧下で留去し、この操作をさらに２回繰り返した。残留物をアセトニトリル−水混合物から凍結乾燥して標題の生成物を褐色の固体として得た。
５１ｍｇ，７６．５％
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+４２２
ＬＣ：Ｒｆ：２．３６分；純度９６．１９％．
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：９．６０（１Ｈ、ｂｒ）、８．０５（１Ｈ、ｓ）、７．８５（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝９．６４Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ、ｓ）、７．３９（２Ｈ、ｄｄ；Ｊ＝８．５４、５．８６Ｈｚ）；７．１５（２Ｈ、ｄｄ；Ｊ＝９．０９、８．６２Ｈｚ）；４．１３（２Ｈ、ｂｒ）、３．７８（４Ｈ、ｂｒ）、３．２０（４Ｈ、ｂｒ）
【０１５０】
【化７３】
0005535204.tif 000087
【０１５１】
実施例４６  トリフルオロ−アセテート２−（３−ベンジルオキシ−９−ブロモ−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−５−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム
【化７４】
0005535204.tif 000088
２３５ｍｇの３−ベンジルオキシ−９−ブロモ−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−］ピリミジン−２−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピル］−アミド（実施例２）を出発物質として用い、実施例２０８の手順に従って標題の生成物を得た。収率１６．６％（４５．５ｍｇ）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+５９０／５９２
ＬＣ：Ｒｆ：１．９３分；純度９５％
【０１５２】
実施例４７：２−（９−ブロモ−３−ヒドロキシ−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−５−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムクロリド
【化７５】
0005535204.tif 000089
出発物質として４５ｍｇのトリフルオロ−アセテート２−（３−ベンジルオキシ−９−ブロモ−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−５−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イウムを用い、実施例２０９の手順に従って、標題の生成物を得た。収率３３．６％（１４ｍｇ）。
ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+５００／５０２
ＬＣ：Ｒｆ：２．７６分；純度９６．５２％．
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：８．３８（１Ｈ、ｂｒ）、８．０４（１Ｈ、ｓ）、７．３８（３Ｈ、ｍ、ｂｒ）、７．１５（２Ｈ、ｄｄ，Ｊ＝８．５９、８．６９Ｈｚ）、４．１２（２Ｈ、ｓ）、３．７６（４Ｈ、ｂｒ）、３．２０（４Ｈ、ｂｒ）
【０１５３】
実施例４８：３−ベンジル−９−（１−ブトキシ−ビニル）−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化７６】
0005535204.tif 000090
３−ベンジル−９−ヨード−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルビニルエーテル（９６１ｍｇ，９．５９ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄＰＰＰ）（２４ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡc）2（１１ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中で混合した。混合物を窒素雰囲気下、８０℃にて一晩加熱した後、水を加え、次いで、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、集めた抽出物を水で洗浄し、減圧下でエバポレートした。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物（５４０ｍｇ，収率５４％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．７４（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．７３−３．９０（ｍ，９Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、７．３０−７．４８（ｍ，５Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ５１６（Ｍ＋２３）
【０１５４】
実施例４９：９−アセチル-３−ベンジル−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化７７】
0005535204.tif 000091
実施例２１２の生成物（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、希塩酸（２Ｎ、１．６ｍＬ）の混合物を室温にて５時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して標題の化合物を得た。（７９ｍｇ，収率８９％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  ２．９０（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．８４−３．９６（ｍ，７Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、７．３０−７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．４６−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ４６０（Ｍ＋２３）
【０１５５】
実施例５０：９−アセチル-３−ベンジルオキシ−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１、２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸
【化７８】
0005535204.tif 000092
実施例４９の生成物を用い、国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０（Ａｖｅｘａ）の実施例８．２に記載手順に従って標題の化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  ２．７１（ｓ，３Ｈ）、３．２１−３．３１（ｍ，４Ｈ）、３．７３−３．８６（ｍ，４Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、７．２９−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．４５−７．５６（ｍ，２Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ４４６（Ｍ＋２３）
【０１５６】
実施例５１：９−アセチル-３−ベンジルオキシ−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボチオ酸Ｓ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１−ホルミル−エチル］エステルの製造
【化７９】
0005535204.tif 000093
実施例５０の生成物を用い、同時継続の国際特許出願（出願日２００９年７月２日：Ａｖｅｘａ Ｌｔｄ;発明の名称「イミダゾピリミジノンおよびその使用」）の実施例３６および３９に従って製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ６２８（ｍ＋３９）、６４４（ｍ＋５５）
【０１５７】
実施例５２：９−アセチル-３−ベンジルオキシ−２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化８０】
0005535204.tif 000094
実施例５１の生成物を用い、同時継続の国際特許出願（出願日２００９年７月２日：Ａｖｅｘａ Ｌｔｄ;発明の名称「イミダゾピリミジノンおよびその使用」）の実施例３６および３９に従って製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  ２．８１（ｓ，３Ｈ）、３．２０−３．２７（ｍ，４Ｈ）、３．７４−３．８４（ｍ，４Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８−７．４２（ｍ，５Ｈ）、７．５１−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ５９３（Ｍ＋２３）
【０１５８】
実施例５３：９−アセチル-２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−７−モルホリン−４−イル−ピリド  ［１、２−ａ］  ピリミジン−４−オンの製造
【化８１】
0005535204.tif 000095
実施例５２の生成物を無水トリフルオロ酢酸に溶解し、すべての出発物質が消費されるまで７０℃に加熱した。揮発性物質を減圧下で留去し、残留物を調製用ＨＰＬＣで精製して標題の生成物を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  ２．７７（ｓ，３Ｈ）、３．１２−３．２４（ｍ，４Ｈ）、３．７０−３．８４（ｍ，４Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２−７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．８８−８．０３（ｍ，２Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、１１．２９（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ５０３（Ｍ＋２３）
【０１５９】
実施例５４：３−ベンジルオキシ−９−ブロモ−２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【化８２】
0005535204.tif 000096
実施例１の生成物を用い、同時継続の国際特許出願（出願日２００９年７月２日：Ａｖｅｘａ Ｌｔｄ;発明の名称「イミダゾピリミジノンおよびその使用」）の実施例３６、３９および４０に従って本化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ−Ｃ3）  ３．２０７−３．２４（ｍ，４Ｈ）、３．８９−３．９２（ｍ，４Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．５２−５４（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ６０７／６０９（Ｍ＋１）
【０１６０】
実施例５５：３−ベンジルオキシ−２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−９−（３−イソプロピル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化８３】
0005535204.tif 000097
３−ベンジルオキシ−９−ブロモ−２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（実施例２１８の生成物、１１０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、１−イソプロピル−イミダゾリジン−２−オン（３０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（５８．５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（５ｍL）中で混合した。混合物をＮ2雰囲気下、９０℃にて４時間加熱した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、集めた抽出物を水で洗浄し、減圧下でエバポレートした。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物（９５ｍｇ，収率８１％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  １．１３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６  Ｈ）、３．１７−３．２９（ｍ，４Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０−３．９２（ｍ，４Ｈ）、４．０６−４．２５（ｍ，３Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２−７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．４５−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ６７７（Ｍ＋２３）
【０１６１】
実施例５６：２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−９−（３−イソプロピル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化８４】
0005535204.tif 000098
実施例５５の生成物を用い実施例５３の手順に従った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  １．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６  Ｈ）、３．０８−３．２１（ｍ，４Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８−３．８２（ｍ，４Ｈ）、３．９４−４．０８（ｍ，３Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．８、８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１１．１７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ-）  ｍ／ｚ  ５６３（Ｍ−１）
【０１６２】
実施例５７：３−ベンジルオキシ−９−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
【化８５】
0005535204.tif 000099
３−ベンジルオキシ−９−ブロモ−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（１ｇ，２．１ｍｍｏｌ）１−メチルイミダゾリジン−２−オン（３００ｍｇ，３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１００ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（８００ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（２５ｍL）中で混合した。混合物をＮ2雰囲気下、１００℃にて４時間加熱し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を集め、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、集めた抽出物を水で洗浄し、減圧下でエバポレートした。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物（０．７ｇ，収率６７％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）  δ  ２．９３（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｍ，４Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２−３．９２（ｍ，７Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、７．２９−７．５６（ｍ，５Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）
【０１６３】
実施例５８：３−ベンジルオキシ−９−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸［３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピル］−アミドの製造
【化８６】
0005535204.tif 000100
実施例２２１の生成物を用い、実施例１および２に従った。
Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ２．７８（ｓ，３Ｈ）、３．１５−３．２６（ｂｒ、４Ｈ）、３．４１−３．５２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２−３．８３（ｍ，４Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、４．０５−４．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２−４．３０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、７．１６−７．６０（ｍ，８Ｈ）、７．６９−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．９４−８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１−８．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４−８．７３（ｍ，１Ｈ）
【０１６４】
実施例５９：３−ベンジルオキシ−２−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−９−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化８７】
0005535204.tif 000101
実施例５８の生成物を用い実施例９に従った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ２．９３（ｓ，３Ｈ）、３．１８−３．２９（ｂｒ、４Ｈ）、３．５５−３．６７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０−３．９３（ｂｒ、４Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、４．３７−４．４９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、７．０４−７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．８１−７．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ-）  ｍ／ｚ  ６５９（Ｍ−１）
【０１６５】
実施例６０：２−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−９−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化８８】
0005535204.tif 000102
３−ベンジルオキシ−２−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−９−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）溶液を３時間還流した。次いで、トリフルオロ酢酸を減圧下で留去し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加えた。得られた沈殿を沈殿を濾過によって集め、ＭｅＯＨで洗浄して標題の化合物（４０ｍｇ，９３％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ２．８０（ｓ，３Ｈ）、３．０８−３．２２（ｂｒ、４Ｈ）、３．４５−３．６０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８−３．８５（ｂｒ、４Ｈ）、３．９８−４．１３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、７．３０−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．５６−７．６６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ５７１（Ｍ＋１）
【０１６６】
実施例６１：３−ヨード−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミンの製造
【化８９】
0005535204.tif 000103
５−ニトロピリジン−２−アミン（１４ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１６．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ＫＩＯ3（１０．７ｇ，５ｍｍｏｌ）を希硫酸（２Ｎ、２００ｍL）に溶解した。混合物を８０℃にて一晩攪拌した後、ＮａＯＨ溶液（５Ｎ、８０ｍＬ）を加えてｐＨを約１０に調整した。得られた固体を濾過によって集め、水およびエタノールで順次洗浄した後、減圧下で乾燥して標題の化合物を得た（２５ｇ，収率９４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ６．８０−８．４０（ｂｒｓ，２Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ-）  ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ−１）
【０１６７】
実施例６２：３−ヨード−ピリジン−２，５−ジアミン
【化９０】
0005535204.tif 000104
実施例２２５の生成物（５．３ｇ，２０ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（２２．６ｇ，１００ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍL）中で混合した。混合物を１０時間還流した後、混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。抽出液を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物（２．５ｇ，収率５０％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ４．５４（ｓ，２Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ２３６（Ｍ＋１）
【０１６８】
実施例６３：３−ヨード−Ｎ5，Ｎ5−ジメチルピリジン−２，５−ジアミンの製造
【化９１】
0005535204.tif 000105
パラホルムアルデヒド（１ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に懸濁し、２時間還流した後、室温に冷却した。次いで、３−ヨードピリジン−２，５−ジアミン（２ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を上記混合物に加えた後、ＮａＣＮＢＨ3（４．７ｇ，７６ｍｍｏｌ）を少量加えた。ＴＬＣプレートが反応が完了したことを示したら、大部分の溶媒を減圧下で留去した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物（０．８ｇ，収率３５％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ２．７２（ｓ，６  Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋１）
【０１６９】
実施例６４：３−アセトキシ−７−ジメチルアミノ−９−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
【化９２】
0005535204.tif 000106
実施例２２７の生成物（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、ＤＡＦ（４００ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍL）中で混合した。混合物を８０℃にて８時間攪拌した後、溶媒を留去し、ピリジン（５ｍＬ）中の無水酢酸（４００ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間還流した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を得た（２０ｍｇ，収率１２％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ２．３１（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｓ，６Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋２３）
【０１７０】
実施例６５：メチル７−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−９−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシレートの製造
【化９３】
0005535204.tif 000107
実施例２２８の生成物（１５ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液にＫ2ＣＯ3（３０ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５時間還流した後、ジクロロメタンおよび水で抽出した。有機層を濃縮・乾固して標題の生成物を得た（１２ｍｇ，収率８０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ２．９７（ｓ，６Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．１８（ｓ，１Ｈ）
【０１７１】
実施例６６：３−ベンジルオキシ−７−ジメチルアミノ−９−ヨード−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１、２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
【化９４】
0005535204.tif 000108
実施例６５の生成物を用い、国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０（Ａｖｅｘａ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）の実施例８．１〜８．２に記載の方法に従って標題の化合物を製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ３．０２（ｓ，６Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、７．２８−７．４８（ｍ，５Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）
【０１７２】
実施例６７：３−ベンジルオキシ−７−ジメチルアミノ−９−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
【化９５】
0005535204.tif 000109
実施例６６の生成物を用い、実施例５７に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ２．５０（ｓ，３Ｈ？  ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ＤＭＳＯ？）  ３．０４（ｓ，６Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．９４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、７．３２−７．５０（ｍ，５Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋２３）
【０１７３】
実施例６８：３−ベンジルオキシ−７−ジメチルアミノ−９−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピル］−アミドの製造
【化９６】
0005535204.tif 000110
実施例６７の生成物を用い、実施例１および２に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ２．７７（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，６Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝５．８、９．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ６０９（Ｍ＋２３）
【０１７４】
実施例６９：３−ベンジルオキシ−７−ジメチルアミノ−２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−９−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化９７】
0005535204.tif 000111
実施例６８の生成物を用い、実施例９の記載に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ２．７８（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｓ，６Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７−７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．５３−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．８４−７．９６（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋２３）
【０１７５】
実施例７０：７−ジメチルアミノ−２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−９−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化９８】
0005535204.tif 000112
実施例６９の生成物を用い、実施例５３の記載に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｓ，６Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．１、８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、１１．０５（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ-）  ｍ／ｚ  ４９３（Ｍ−１）
【０１７６】
実施例７１：３−ベンジルオキシ−７−ジメチルアミノ−２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−９−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化９９】
0005535204.tif 000113
実施例６８の生成物を用い、実施例４４の記載に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ２．９３（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，６Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ５６８（Ｍ＋１）
【０１７７】
実施例７２：２−（７−（ジメチルアミノ）−３−ヒドロキシ−９−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムクロリドの製造
【化１００】
0005535204.tif 000114
２−（５−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−（ベンジルオキシ）−７−（ジメチルアミノ）−９−ヨード−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン（５０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）溶液を３時間還流した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。上記の溶液にＨＣｌ溶液（３７％）を滴加した。得られた固体を濾過により集め、酢酸エチルで洗浄して標題の化合物を得た（３０ｍｇ，６０％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｓ，６Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、
４．０６−４．１９（ｍ，４Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．９、８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ４７８（Ｍ−Ｃｌ-）
【０１７８】
実施例７３：３−ベンジルオキシ−９−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸アミドの製造
【化１０１】
0005535204.tif 000115
３−ベンジルオキシ−９−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例２２１、１ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）をアンモニア水（２８％、５０ｍＬ）と混合し、混合物を４０℃にて一晩加熱した。沈殿物を濾過により集め、減圧下で乾燥して標題の化合物を得た（６００ｍｇ，６２％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ２．７８（ｓ，３Ｈ）、３．１６−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２−３．８１（ｍ，４Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、７．３０−７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．５０−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）
【０１７９】
実施例７４：３−ベンジルオキシ−９−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボチオ酸アミドの製造
【化１０２】
0005535204.tif 000116
実施例７３の生成物（２３９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１５ｍＬ）溶液にＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（２４０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間還流した。溶媒を減圧下で留去した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、減圧下で乾燥して標題の化合物を得（１５０ｍｇ，６０％）、これをそのまま次のステップに使用した。
【０１８０】
実施例７５：３−ベンジルオキシ−９−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステルの製造
【化１０３】
0005535204.tif 000117
実施例７４の生成物（２５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（６５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１４０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃にて１．５時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下でエバポレートして標題の生成物を得た（１９０ｍｇ，７４％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２−３．９１（ｍ，４Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、７．２８−７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．４３−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ５０９（Ｍ＋１）、５３１（Ｍ＋２３）
【０１８１】
実施例７６：３−ベンジルオキシ−２−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−９−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化１０４】
0005535204.tif 000118
実施例７５の生成物（１２０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の酢酸（４ｍＬ）溶液に１−アミノ−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−オン塩酸塩（７１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に１．５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して標題の化合物（１００ｍｇ，６５％）を得、これを次のステップにそのまま使用した。
【０１８２】
実施例７７：５−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−９−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムクロリドの製造
【化１０５】
0005535204.tif 000119
実施例７６の生成物（８０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）溶液を３時間還流した後、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した後、ＨＣｌ溶液（３７％）を滴加した。沈殿を濾過により集め、酢酸エチルで洗浄して標題の化合物を得た（４０ｍｇ，５６％）。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．１０−３．１９（ｍ，４Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０−３．７８（ｍ，４Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、７．３２−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ-）  ｍ／ｚ  ５８８（Ｍ−１）
【０１８３】
実施例７８：３−ベンジルオキシ−２−［５−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−９−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化１０６】
0005535204.tif 000120
実施例７５の生成物および１−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−オンハイドロクロライドを用い、実施例７６の手順に従い行った。標題の生成物を次のステップにそのまま用いた。
【０１８４】
実施例７９：５−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−９−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムクロリド
【化１０７】
0005535204.tif 000121
実施例７８の生成物を用い、実施例７７の手順に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ２．８３（ｓ，３Ｈ）、３．１０−３．２２（ｍ，４Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１−３．８２（ｍ，４Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、７．３３−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｓ，１Ｈ）、７．４７−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ-）  ｍ／ｚ  ５７２（Ｍ−１）
【０１８５】
実施例８０：３−ベンジルオキシ−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−９−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
【化１０８】
0005535204.tif 000122
ピロリジン−２−オンを用いて実施例５７に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ２．１６−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）、３．９０（ｓ，７Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、７．２９−７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．４７−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ５０１（Ｍ＋２３）
【０１８６】
実施例８１：３−ベンジルオキシ−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−９−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピル］−アミドの製造
【化１０９】
0005535204.tif 000123
実施例７０の生成物を用い、実施例１および２に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ２．２７−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８−３．３１（ｍ，４Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）  ３．９１（ｍ，４Ｈ）、４．１０−４．２１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５−７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．５３−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．７６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２−８．３５（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ-）  ｍ／ｚ  ６１２（Ｍ−１）
【０１８７】
実施例８２：３−ベンジルオキシ−２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−７−モルホリン−４−イル−９−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化１１０】
0005535204.tif 000124
実施例８１の生成物を用い、実施例７６に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ２．２０−２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．８０−４．０２（ｍ，６Ｈ）、４．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１−７．４９（ｍ，８Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ５９５（Ｍ＋１）、６１７（Ｍ＋２３）
【０１８８】
実施例８３：５−（４−フルオロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−７−モルホリノ−４−オキソ−９−（２−オキソピロリジン−１−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムクロリドの製造
【化１１１】
0005535204.tif 000125
実施例８２の生成物を用い、実施例７７に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ２．１０−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２−３．２４（ｍ，４Ｈ）、３．７０−３．８３（ｍ，４Ｈ）、３．９４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ−Ｃｌ-）
【０１８９】
実施例８４：３−ベンジルオキシ−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−９−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
【化１１２】
0005535204.tif 000126
オキサゾリジン−２−オンを用い、実施例５７に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ３．１９−３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．９０（ｍ，７Ｈ）、４．５４（ｍ，４Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、７．２９−７．５５（ｍ，５Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ４８１（Ｍ＋１）、５０３（Ｍ＋２３）
【０１９０】
実施例８５：３−ベンジルオキシ−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−９−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピル］−アミドの製造
【化１１３】
0005535204.tif 000127
実施例８４の生成物を用い、実施例１および２に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ３．１７−３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．８２−３．９４（ｍ，４Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４−７．３９（ｍ，５Ｈ）、７．５０−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７−８．３６（ｂｒ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ-）  ｍ／ｚ  ６１４（Ｍ−１）
【０１９１】
実施例８６：３−ベンジルオキシ−２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−７−モルホリン−４−イル−９−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化１１４】
0005535204.tif 000128
実施例８５の生成物を用い、実施例７６に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ３．１８−３．３３（ｍ，４Ｈ）、３．８２−３．９９（ｍ，６Ｈ）、４．６３−４．８０（ｍ，４Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、６．８４−７．０４（ｍ，３Ｈ）、７．０９−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ５９７（Ｍ＋１）
【０１９２】
実施例８７：５−（４−フルオロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−７−モルホリノ−４−オキソ−９−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムクロリドの製造
【化１１５】
0005535204.tif 000129
実施例８６の生成物を用い、実施例７７に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ３．０９−３．２７（ｍ，４Ｈ）、３．６８−３．８６（ｍ，４Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．２、５．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．９８−８．０７（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ５０７（Ｍ−Ｃｌ-）
【０１９３】
実施例８８：３−ベンジルオキシ−９−（５−メチル−１，１−ジオキソ−１ｌ６−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
【化１１６】
0005535204.tif 000130
２−メチル−［１，２，５］チアジアゾリジン１，１−ジオキシドを用い、実施例５７に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ２．７５（ｓ，３Ｈ）、３．１８−３．２８（ｍ，４Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３−３．８７（ｍ，７Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、７．３１−７．４９（ｍ，５Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ５３０（Ｍ＋１）
【０１９４】
実施例８９：３−ベンジルオキシ−９−（５−メチル−１，１−ジオキソ−１ｌ６−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピル］−アミドの製造
【化１１７】
0005535204.tif 000131
実施例８８の生成物を用い、実施例１および２に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ２．８６（ｓ，３Ｈ）、３．１８−３．３０（ｍ，６Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１−３．９６（ｍ，６Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、６．９３−７．３１（ｍ，１０Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）
【０１９５】
実施例９０：３−ベンジルオキシ−２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−９−（５−メチル−１，１−ジオキソ−１ｌ６−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化１１８】
0005535204.tif 000132
実施例８９の生成物を用い、実施例７６に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）  δ  ２．８４（ｓ，３Ｈ）、３．１１−３．２９（ｍ，４Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３−３．９６（ｍ，４Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、６．９０−７．４０（ｍ，９Ｈ）、７．５５−７．７０（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ６４６（Ｍ＋１）
【０１９６】
実施例９１：４−（４−フルオロ−ベンジル）−２−［３−ヒドロキシ−９−（５−メチル−１，１−ジオキソ−１ｌ６−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムクロリドの製造
【化１１９】
0005535204.tif 000133
実施例９０の生成物を用い、実施例７７に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ  ２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．１０−３．２３（ｍ，４Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１−３．８４（ｍ，４Ｈ）、４．０４−４．１９（ｍ，４Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ５５６（Ｍ−Ｃｌ-）
【０１９７】
実施例９２：３−ベンジルオキシ−９−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
【化１２０】
0005535204.tif 000134
Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドを用い、実施例５７に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ３．１６−３．２９（ｍ，７Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、３．８３−３．９５（ｍ，７Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、７．３０−７．５７（ｍ，５Ｈ）、７．７２−７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６−８．３４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）
【０１９８】
実施例９３：３−ベンジルオキシ−９−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピル］−アミドの製造
【化１２１】
0005535204.tif 000135
実施例９２の生成物を用い、実施例１および２に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ３．１７−３．３２（ｍ，７Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．８２−３．９４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）、４．２６−４．３４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、７．００−７．１１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５−７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．４９−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．７１−７．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３−８．２９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４−８．４４（ｍ，１Ｈ）
【０１９９】
実施例９４：Ｎ−｛３−ベンジルオキシ−２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル｝−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドの製造
【化１２２】
0005535204.tif 000136
実施例９３の生成物を用い、実施例７６に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣl3）  δ  ３．１６−３．２９（ｍ，４Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．８２−３．９６（ｍ，６Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、６．９０−７．２０（ｍ，５Ｈ）、７．３２−７．５０（ｍ，５Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ６１９（Ｍ＋１）、６４１（Ｍ＋２３）
【０２００】
実施例９５：５−（４−フルオロベンジル）−２−（３−ヒドロキシ−９−（Ｎ−メチルメチル  スルホンアミド）−７−モルホリノ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムクロリドの製造
【化１２３】
0005535204.tif 000137
実施例９４の生成物を用い、実施例７７に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ３．１１−３．２７（ｍ，７Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．７０−３．８４（ｍ，４Ｈ）、４．１４（ｓ，２Ｈ）、７．１１−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ５２９（Ｍ−Ｃｌ-）
【０２０１】
実施例９６：３−ベンジルオキシ−２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−７−モルホリン−４−イル−９−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化１２４】
0005535204.tif 000138
実施例８１の生成物を用い、実施例９に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８−３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．８０−４．００（ｍ，６Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、６．８４−７．４２（ｍ，１０Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ６１２（Ｍ＋１）、６３４（Ｍ＋２３）
【０２０２】
実施例９７：２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−７−モルホリン−４−イル−９−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化１２５】
0005535204.tif 000139
実施例９６の生成物を用い、実施例６０に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ２．１２−２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．６０（ｍ，２Ｈ）、３．１２−３．２６（ｍ，４Ｈ）、３．７０−３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．９０−４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、７．０８−７．５１（ｍ，５Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ５２２（Ｍ＋１）
【０２０３】
実施例９８：３−ベンジルオキシ−２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−９−（５−メチル−１，１−ジオキソ−１ｌ６−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化１２６】
0005535204.tif 000140
実施例８９の生成物を用い、実施例９に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ２．７６（ｓ，３Ｈ）、３．１２−３．２６（ｍ，４Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２−３．８５（ｍ，４Ｈ）、４．２１−４．３５（ｍ，４Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７−７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．５１−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．８８−７．９６（ｍ，２Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ６６３（Ｍ＋１）
【０２０４】
実施例９９：２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−９−（５−メチル−１，１−ジオキソ−１ｌ６−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化１２７】
0005535204.tif 000141
実施例９８の生成物を用い、実施例６０に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ２．７５（ｓ，３Ｈ）、３．１１−３．２２（ｍ，４Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２−３．８４（ｍ，４Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．５、８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１１．４６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ-）  ｍ／ｚ  ５７１（Ｍ−１）
【０２０５】
実施例１００：３−ベンジルオキシ−２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−９−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化１２８】
0005535204.tif 000142
実施例５７の生成物を用い、実施例１、２および９に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ２．９３（ｓ，３Ｈ）、３．１８−３．２９（ｍ，４Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０−３．９３（ｍ，４Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、７．０３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１２−７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ６２７（Ｍ＋１）、６４９（Ｍ＋２３）
【０２０６】
実施例１０１：２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−９−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化１２９】
0005535204.tif 000143
実施例１００の生成物を用い、実施例５３に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ２．９４（ｓ，３Ｈ）、３．１５−３．２７（ｍ，４Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０−３．９３（ｍ，４Ｈ）、４．１７−４．３１（ｍ，４Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ５３７（Ｍ＋１）、５５９（Ｍ＋２３）
【０２０７】
実施例１０２：３−ベンジルオキシ−２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−７−モルホリン−４−イル−９−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化１３０】
0005535204.tif 000144
実施例８５の生成物を用い、実施例９に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ３．２３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、４．６３（ｍ，４Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５−７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．４７−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ６１４（Ｍ＋１）、６３６（Ｍ＋２３）
【０２０８】
実施例１０３：２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−７−モルホリン−４−イル−９−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化１３１】
0005535204.tif 000145
実施例１０２の生成物を用い、実施例５３に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ３．２０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１９−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ５２４（Ｍ＋１）、５４６（Ｍ＋２３）
【０２０９】
実施例１０４：３−ベンジルオキシ−９−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化１３２】
0005535204.tif 000146
イソチアゾリジン１，１−ジオキシドを用い、実施例５７、１、２および９に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ２．４８−２．６４（ｍ，２Ｈ？  重複？）、３．１７−３．２７（ｍ，４Ｈ）、３．６７−３．８４（ｍ，６Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．７０（ｍ，５Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ６４８（Ｍ＋１）
【０２１０】
実施例１０５：９−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−２−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−３−ヒドロキシ−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化１３３】
0005535204.tif 000147
実施例１０４の生成物を用い、実施例５３に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ２．５４−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．９７−３．０８（ｍ，４Ｈ）、３．６９−３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．８３−４．０２（ｍ，４Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、７．０７−７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．９、８．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ-）  ｍ／ｚ  ５５６（Ｍ−１）
【０２１１】
実施例１０６：３−ベンジルオキシ−９−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピル］−アミドの製造
【化１３４】
0005535204.tif 000148
イソチアゾリジン１，１−ジオキシドを用い、実施例５７、１および２に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ２．６３−２．７７（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．２８（ｍ，４Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．８３−３．９４（ｍ，４Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ７００（Ｍ＋１）
【０２１２】
実施例１０７：２−［５−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−９−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル酢酸エステルの製造
【化１３５】
0005535204.tif 000149
本発明の実施例１０６の生成物を用い、本発明の実施例９および同時継続の国際特許出願（出願日２００９年７月２日：Ａｖｅｘａ Ｌｔｄ;発明の名称「イミダゾピリミジノンおよびその使用」）の実施例１７１に従って製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ  ２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．５７−２．７２（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、４．１２−４．３０（ｍ，４Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．２、８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ+）  ｍ／ｚ  ６５０（Ｍ＋１）
【０２１３】
実施例１０８：２−［５−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−９−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−７−モルホリン−４−イル−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンの製造
【化１３６】
0005535204.tif 000150
本発明の実施例１０７の生成物を用い、同時継続の国際特許出願（出願日２００９年７月２日：Ａｖｅｘａ Ｌｔｄ;発明の名称「イミダゾピリミジノンおよびその使用」）の実施例１７２に従って製造した。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ２．５４−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．９８−３．０８（ｍ，４Ｈ）、３．６８−３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．８３−４．００（ｍ，４Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ-）  ｍ／ｚ  ６０６（Ｍ−１）
【０２１４】
実施例１０９：５−（４−フルオロ−ベンジル）−２−［３−ヒドロキシ−９−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−７−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イウム；クロリド
【化１３７】
0005535204.tif 000151
実施例５７の生成物を用い、実施例１、２、４４および４５に従い行った。
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ：７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｍ，４Ｈ）、３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ-）  ｍ／ｚ  ５２０（Ｍ＋１）
【０２１５】
３  生物学的実施例
実施例３．１
野生型および変異型インテグレースおよびＨＩＶ−ｓに対する選択された実施例の活性
PhenoScreenアッセイ
Monogram BioscienceのPhenoScreenアッセイは、インテグレース阻害剤を様々なＨＩＶ変異体に対する活性について評価することが可能である。このアッセイでは、２つのＤＮＡ構築物から作製したウイルスを用いる。１つは、ＨＩＶ  ＬＴＲ、ｇａｇおよびｐｏｌ領域、並びにウイルスエンベロープ遺伝子の代りにルシフェラーゼレポーター遺伝子を含み、もう１つのＤＮＡ構築物は、偽ビリオンに必要な両種指向性マウス白血病ウイルス（Ａ−ＭＬＶ）エンベロープ遺伝子を含んでおり、これにより標的細胞への侵入が可能である。これら構築物を用いて２９３Ｔ等のプロデューサーセルラインにトランスフェクションすることにより作製したウイルスは、１ラウンドのみの感染が可能である。インテグレーションイベントの成功は、感染４８時間後のルシフェラーゼ発現のレベルに正比例する。
インテグレース阻害剤をスクリーニングするために本発明者によって選択されたウイルスの変異は、文献に記載された数多くの公知のインテグレース阻害剤に対する耐性を付与することが知られているウイルスインテグレース酵素内の突然変異からなる。具体的には、ウイルス変異体は、インテグレースにＱ１４８Ｈ／Ｇ１４０Ｓ二重突然変異およびインテグレースにＮ１５５Ｈ／Ｅ９２Ｑ二重突然変異を含み、この２つは、より一般的なウイルスのなかでアイセントレス（ラルテグラビル、ＭＫ−０５１８）による治療ができない患者にみられるとされるものである。
【０２１６】
IN-Screenアッセイ
PhenoScreenアッセイと同様、IN-Screenアッセイは、感染５８時間後のレポーター遺伝子発現レベルに基づいている。但し、Monogram Bioscieで開発されたPhenoScreenアッセイとは対照的である。
【０２１７】
変異酵素：
ＨＩＶインテグレースは、ＨＩＶ−１ ｇａｇおよびｐｏｌ配列の大部分を含むシャトルベクター（ｐＧＥＭ）内で部位特異的変異誘発を用いて変異させ、文献に記載のインテグレース阻害剤に対し耐性を付与することが知られているインテグレース配列を作成した。これらは、Q148Kなどの変異を含むが、これに限定されない。次いでインテグレースコード領域をＰＣＲにかけ、細菌発現ベクターにクローン化した。目的変異の特異的導入を、配列解析によって確認した。タンパク質を発現させ、精製し、ストランドトランスファーアッセイに用いた。
【０２１８】
ストランドトランスファーアッセイ（酵素アッセイ）：
文献に記載された（オベンデン（Ovenden）ら、Phytochemistry. 2004 Dec；65（24）：3255-9.）のと同様の鎖移行アッセイ法を用いる。簡潔に言えば、野生型または薬剤耐性変異型の酵素４００ｎｇを試験する化合物と混合し、３０ｎＭ基質ＤＮＡとインキュベートする。基質ＤＮＡは３'末端プロセシングを受けるＨＩＶ ＤＮＡ末端を模倣するように設計し、ジゴキシゲニン（ＤＩＧ；５'-ＡＣＴＧＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＴＣＣＡＣＡＣＴＧＡＣＴＡＡＡＡＧＧＧＴＣ-ＤＩＧ-３'）またはビオチン（５'-Ｂｉｏ-ＧＡＣＣＣＴＴＴＴＡＧＴＣＡＧＴＧＴＧＧＡＡＡＡＴＣＴＣＴＡＧＣＡ-３'）でタグを付けた、アニールしたＵ５ ＬＴＲ配列オリゴヌクレオチドからなり、各基質が、向かい合う鎖上にＤＩＧタグまたはＢｉｏタグのいずれか一方を有するようにする。反応は３７℃で１時間行う。ストランドトランスファー活性の結果として産生する生成物は、ストレプトアビジンプレートに結合し、抗ＤＩＧアルカリホスファターゼ複合体およびｐ−ニトロフェニルホスフェート基質を用いて検出される。
【０２１９】
【表６】
0005535204.tif 000152
【表７】
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本発明の化合物は、本発明でない「アミド」アナログと比較して、変異型ＨＩＶインテグレースに対し優れた活性プロファイルを有する。
【０２２０】
実施例３．２
レポーターウイルス：
１ラウンドで感染が可能なレンチウイルス由来のレポーターウイルスを用いた感染性試験を化合物の活性（Ｅ−Ｃ50）を測定するために使用した。感染のためのウイルスを作製するために用いたＤＮＡは、エンベロープを除去した全長ＨＩＶ−１ゲノムとした。さらに、レポーター遺伝子（Photinus pyralis由来の蛍ルシフェラーゼ）をＨＩＶバックボーンのｎｅｆ領域にクローニングして、アッセイの読み取りを容易にした。ウイルスは、水疱性口内炎ウイルス糖タンパク（ＶＳＶ−Ｇ）発現プラスミド一緒にレンチウイルス由来ＤＮＡバックボーンを２９３Ｔ細胞へリポソームトランスフェクションすることにより作製した。ＶＳＶ−Ｇ偽ビリオンを含む培地上清をトランスフェクションの６４時間後に回収し、遠心により細胞デブリを除去することにより清澄化し、使用するまで−７０℃で凍結した。
【０２２１】
変異インテグレースウイルス：
ＨＩＶインテグレースをＨＩＶ−１  ｇａｇおよびｐｏｌ配列の大部分を含むシャトルベクター（ｐＧＥＭ）内で突然変異導入し、文献に記載のインテグレース阻害剤に対し耐性を付与することが知られている配列を作製した。これらには、Ｑ１４８Ｈ／Ｇ１４０Ｓ（表中＃ＱＨＧＳ）、Ｎ１５５Ｈ／Ｅ９２Ｑ（表中＃ＮＨＥＱ）、Ｆ１２１Ｙ／Ｔ１２４Ｋ（表中ＦＹＴＫ）、Ｙ１４３Ｒ（表中＃Ｙ１４３Ｒ）および三重変異Ｑ１４８Ｋ／Ｇ１４０Ａ／Ｅ１３８Ａ（表中＃ＱＫＧＡＥＡ）等の突然変異が含まれるがこれに限定されない。シャトルベクター内の変異導入したインテグレースコード領域の配列をベリファイした後、レポーターウイルスＤＮＡバックボーンの野生型（ＷＴ）コード配列と交換した。
【０２２２】
試験方法：
化合物を添加する１６時間前に、２９３Ｔ細胞をCellView９６−ウェルセルカルチャープレート（Invitrogen）に播種した（各ウェルにつき１２０００細胞）。ウイルス添加する前に、３７℃にて４時間、化合物を細胞とプレインキュベーションした後、感染から４８時間後に取扱説明書に従いBright-Glo（商標）試薬（Promega）を用いてアッセイしたときに約１００００ルシフェラーゼ発光単位（Luciferase light unit）（Victor Wallace luminometerで測定）を発生するよう、十分なウイルスを添加した。
【０２２３】
【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【０２２４】
本願明細書を通じて、"comprise"なる語、または"comprises"もしくは"comprising"などの変化形は、記載した元素、整数もしくはステップ、または元素、整数もしくはステップの群を含むが、他の元素、整数もしくはステップ、または元素、整数もしくはステップの群を排除しないことを意味すると理解されるであろう。
【０２２５】
本願明細書で言及したすべての刊行物は、参照することにより本願明細書に組み込まれる。本明細書に記載した、文書、作用、物質、装置、物品に関する議論はいずれも、単に、本発明の事情を説明することを目的として記載される。これらの事項のいずれかまたは全てが、本願の各請求項の優先日前にオーストラリアまたはそれ以外の場所で存在していたとされる、先行技術の基礎の一部を形成する、または本発明に関連する技術分野における共通の一般常識であったということを認めるものではない。
【０２２６】
広く記載した本発明の精神または範囲から逸脱することなく、具体的な実施形態に示した本発明の様々な変形および/または修飾が可能であることは当業者に認識されよう。従って、本実施形態はあらゆる点で実例を示すものであって限定ではないと解すべきものである。