(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
そのラセミ体の形にある、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物、又はその個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形にある、あるいはその塩基又は生理学的に許容される酸又はカチオンの塩の形にある、
一般式Ｉ
【化１】
0005645673.tif 000023
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係に、メチル又はＨを表し；
Ｒ３は、非置換のベンジル；非置換のフェニル；又は非置換のｎ−ブチルを表し；  
Ｒ４は、構造Ｌ
【化２】
0005645673.tif 000024
（式中、
Ｒ５、およびＲ６はＨを表し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係にＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを表す。）
を表す］
で表される置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体。
【請求項２】
次の群：
１．  ［１−フェニル−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメトキシメチル）シクロヘキシル］ジメチルアミン
２．  １−フェニル−４−（（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサンアミン
３．  ［１−ベンジル−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメトキシメチル）シクロヘキシル］ジメチルアミン
４．  １−ベンジル−４−（（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン
５．  ４−（（（１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン
６．  １−ベンジル−４−（（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン
７．  ４−（（（１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン
８．  １−ブチル−４−（（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン
のいずれかから選択される、請求項１に記載の、そのラセミ体の形にある、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、そのエナンチオマー又はそのジアステレオマーの混合物、又はその個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形にある、あるいはその塩基又は生理学的に許容される酸又はカチオンの塩の形にある置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体。
【請求項３】
請求項１または２に記載の置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体の製造方法において、
【化３】
0005645673.tif 000025
（式中、Ｒ１−Ｒ３およびＲ５−Ｒ１０は請求項１に定義した通りであり、ＭＣＮはシアン化物供給源である。）
ａ）ケタール保護された４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサノン２を、有機溶剤中で、無機塩基又は有機塩基又は他の塩基性有機金属化合物の存在下で、場合により相間移動触媒の存在下で、アルキル化剤
Ｒ５ＣＣＣＨ２Ｘ（式中、Ｘ＝Ｃｌ又はＢｒ、そしてＲ５は請求項１に定義した通りである。）
を用いて−１０〜１２０℃の温度で反応させ、引き続き一般式５の置換されたシクロヘキサノンへのケタール脱離を行い、
ｂ）一般式５の置換されたシクロヘキサノンを、水性媒体又は有機溶剤、あるいはこれら２つの媒体の混合物中で、無機酸の存在下で、シアン化物供給源の存在下で、アミン
ＨＮＲ１Ｒ２（式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１に定義した通りである。）
又はその塩酸塩
ＨＣｌ  ＨＮＲ１Ｒ２  （式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１に定義した通りである。）
と、２０〜６０℃の温度で反応させ、得られた中間体を有機溶剤中で、グリニャール試薬  ＭｇＸＲ３（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、そしてＲ３は請求項１に定義した通りである。）
と、−１０℃〜４０℃の温度で反応させて、一般式６の１−置換−４−アルキニルオキシメチル−シクロヘキシルアミン誘導体にし；
ｃ）一般式６の１−置換−４−アルキニルオキシメチル−シクロヘキシルアミン誘導体を有機溶剤中で、無機塩基の存在下で、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２又は［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリドの存在下で、場合により付加的配位子の存在下で、場合により、相間移動触媒の存在下で、６０℃〜１８０℃の温度で、マイクロ波の援助下で
【化４】
0005645673.tif 000026
（式中、Ｒ６−Ｒ１０は請求項１に定義した通りである。）
なる化合物と反応させて、一般式７の４−アミノシクロヘキサン誘導体とする、上記置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体の製造方法。
【請求項４】
前記工程ａ）で使用される有機溶剤が、エーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール又はジクロロメタンである、請求項３に記載の置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体の製造方法。
【請求項５】
前記工程ａ）で使用される無機塩基又は有機塩基が、カリウム−ｔｅｒｔ−ブタノラート、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、プロトンスポンジ又はブチルリチウムである、請求項３に記載の置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体の製造方法。
【請求項６】
前記工程ａ）で使用される、他の塩基性有機金属化合物が、グリニャール試薬である、請求項３に記載の置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体の製造方法。
【請求項７】
前記グリニャール試薬が、塩化エチルマグネシウム又は臭化エチルマグネシウムである、請求項６に記載の置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体の製造方法。
【請求項８】
前記工程ａ）またはｃ）で使用される相間移動触媒が、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド又はテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージドである、請求項３に記載の置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体の製造方法。
【請求項９】
前記工程ｂ）で使用される水性媒体又は有機溶剤が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジクロロメタン、又はこれらの２つの媒体の混合物である、請求項３に記載の置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体の製造方法。
【請求項１０】
前記工程ｂ）で使用される無機酸が、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌＯ４又はＨ３ＰＯ４である、請求項３に記載の置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体の製造方法。
【請求項１１】
前記工程ｂ）で使用されるシアン化物供給源が、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、トリメチルシリルシアニド、又はアセトンシアンヒドリンである、請求項３に記載の置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体の製造方法。
【請求項１２】
前記工程ｂ）で使用される有機溶剤が、ヘキサン、ペンタン、トルエン、エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン又はメチル−ｔ−ブチルエーテルである、請求項３に記載の置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体の製造方法。
【請求項１３】
前記工程ｃ）で使用される有機溶剤が、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコール−ジメチルエーテルである、請求項３に記載の置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体の製造方法。
【請求項１４】
前記工程ｃ）で使用される無機塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はリン酸カリウムである、請求項３に記載の置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体の製造方法。
【請求項１５】
前記工程ｃ）で使用される付加的配位子が、トリフェニル−、トリ−ｏ−トリル−、トリクロロヘキシル又はトリ−ｔ−ブチルホスフィンである、請求項３に記載の置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体の製造方法。
【請求項１６】
請求項１または２に記載の少なくとも１種の置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体及び場合により含まれる適当な添加剤及び／又は助剤及び／又は場合により他の有効物質を含有する医薬。
【請求項１７】
神経障害性痛の治療用医薬の製造への、請求項１または２に記載の置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体、その製造方法、前記化合物を含有する医薬及び置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体の医薬の製造への使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヘプタデカペプチドのノシセプチンはＯＲＬ１（オピオイド−レセプター様）レセプターの内因性リガンド（Meunier et al.著, Nature 377, 1995, p. 532-535）であり、このレセプターはオピオイドレセプターの種類に所属し、かつ脳及び脊髄の多くの部位中に見ることができ、ＯＲＬ１レセプターに対して高い親和性を有する。このＯＲＬ１レセプターは、μ、κ及びδオピオイドレセプターに対して相同性であり、ノシセプチン−ペプチドのアミノ酸配列は、公知のオピオイドペプチドのアミノ酸配列に対して高い類似性を有している。ノシセプチンにより誘導される、このレセプターの活性化は、Ｇｉ／ｏ−タンパク質とのカップリングを介してアデニレートシクラーゼの阻害を引き起こす（Meunier et al.著, Nature 377, 1995, p. 532-535）。
【０００３】
このノシセプチン−ペプチドは、多様な動物モデルにおいて脳内血管適用により前侵害受容的（pronociceptive）及び痛覚過敏的に活性化を示す（Reinscheid et al.著, Science 270, 1995, p. 792-794）。この所見は、ストレスにより誘導される無痛覚症の抑制としても説明することができる（Mogil et al.著, Neuroscience 75, 1996, p. 333-337）。この関連で、ノシセプチンの抗不安活性も検出することができた（Jenck et al.著, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858）。
【０００４】
他の側面では、多様な動物モデルにおいて、特に脊髄内投与の後に、ノシセプチンの抗侵害受容効果も示すことができた。ノシセプチンは、多様な痛みモデルにおいて、例えばマウスのテールフリックテストにおいて抗侵害受容作用を有する（King et al.著, Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116）。神経障害性痛についてのモデルの場合にも同様に、ノシセプチンの抗侵害受容作用を検出することができ、この作用は脊髄神経の軸索切断後にノシセプチンの有効性が増加するという意味で特に重要である。これは、この条件下で有効性が低下する典型的なオピオイドとは対照的である（Abdulla及びSmith著, J. Neurosci., 18, 1998, p. 9685-9694）。
【０００５】
このＯＲＬ１レセプターは、さらに他の生理学的プロセス及び病態生理学的プロセスの調節にも関与している。これには、特に学習及び記憶形成（Manabe et al.著, Nature, 394, 1997, p. 577-581）、聴力（Nishi et al.著, EMBO J., 16, 1997, p. 1858-1864）並びに多数の他のプロセスが属する。Calo et al.(Br.J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283)の概論において、この適応症又は生物学的現象に関する概要がなされており、その中ではこのＯＲＬ１レセプターは一定の役割があるか又は高い確率で一定の役割がありうるとされている。特に次のことを挙げることができる：鎮痛、摂食の刺激及び調節、μ−アゴニスト、例えばモルフィンに関する影響、禁断症状の治療、オピオイドの中毒能力の低下、不安除去、運動活力の調節、記憶障害、てんかん；神経伝達物質、特にグルタミン酸塩、セロトニン及びドーパミンの分配及びそれによる神経変性疾患の調節；心臓血管系の影響、勃起の誘発、利尿、抗ナトリウム利尿、電解質−収支、動脈血圧、脱水症、腸管の運動性（下痢）、気道弛緩作用、排尿反射（尿失禁）。さらに、食欲減退薬、鎮痛薬（オピオイドとの同時投与の場合も）又は向精神薬としてのアゴニスト及びアンタゴニストとの使用も議論される。
【０００６】
ＯＲＬ１レセプターと結合しかつこのレセプターを活性化するか又は阻害する化合物の適応可能性は相応して多岐にわたる。このほかに、痛み治療の範囲ではまさに、前記の適応症の他に、μ−レセプターのようなオピオイドレセプターも、このオピオイドレセプターの他のサブタイプ、つまりδ及びκも重要な役割を演じる。相応して、この化合物はこのオピオイドレセプターに関する作用も示す場合が有利である。
【０００７】
神経障害性痛をオピオイドにより治療する場合、このオピオイドは通常では、急性痛の治療のために必要な用量よりも高い用量で投与しなければならない。この患者にとっての欠点は、この患者が通常ではオピオイドに典型的なより強い副作用を受けることにある。従って、神経障害性痛の治療のために、できる限り少なく、急性痛の治療に必要な用量よりも少なくとも高くはない用量を投与する化合物を見出すことが有利である。
【０００８】
国際公開第２００４０４３９０２号パンフレットには、４−ヒドロキシメチル−１−アリール−シクロヘキシルアミン化合物が記載されている。確かに、特にインドール誘導体も述べられているが、この種の実施例はしかしながら開示されておらず、このインドール基と基本構造との結合の形式も詳細に説明されていない。Ｒ５はフェニル又は４−フルオロフェニルを表す４種の化合物についてレセプター結合データが記載され、２種の化合物についてテールフリック試験で、急性痛のモデルの有効性が記載されている。しかしながら、急性痛は、慢性痛又は神経障害性痛と比較して頻繁により良好に治療可能であるため、慢性痛及び神経障害性痛の治療のための新規医薬がとりわけ必要である。
【０００９】
更に、ｈＥＲＧイオンチャンネルに対して、Ｌ型カルシウムイオンチャンネル（フェニルアルキルアミン結合部位、ベンゾチアゼピン結合部位、ジヒドロピリジン結合部位）に対して、又はナトリウムチャンネルに対してＢＴＸアッセイ（バトラコトキシン）において場合により低い親和性を有する化合物が必要である、それというのもこれらは心臓血管の副作用の兆候であることを示すことができるためである。更に、水性媒体中でのこの溶解度は十分であるのが好ましい、それというのも特に生物学的利用能に関して不利な影響を及ぼしかねないためである。更に、この化合物の化学的安定性が十分であるのが好ましい。この化合物が十分なｐＨ安定性、ＵＶ安定性又は酸化安定性を示さない場合には、特に貯蔵安定性に関して、及び経口による生物学的利用能に関しても不利な影響を及ぼしかねない。例えば、作用期間が長すぎないために、良好なＰＫ／ＰＤ（薬物動態学／薬力学）プロフィールも望ましい。更に、代謝安定性も低すぎないことが好ましく、このことは高い生物学的利用能に作用することができる。医薬の吸収及び排泄に関与する輸送分子との相互作用が弱いか又は相互作用が存在しないことも、改善された生物学的利用能及び場合により低い医薬相互作用に関する示唆である。更に、医薬の分解及び排泄に関与する酵素との相互作用はできる限り低いことも好ましい、それというのもこの試験結果は、同様に、場合により医薬相互作用が低いか又はほとんどないことが期待されることを示唆しているためである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００４０４３９０２号パンフレット
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Meunier et al.著, Nature 377, 1995, p. 532-535
【非特許文献２】Reinscheid et al.著, Science 270, 1995, p. 792-794
【非特許文献３】Mogil et al.著, Neuroscience 75, 1996, p. 333-337
【非特許文献４】Jenck et al.著, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858
【非特許文献５】King et al.著, Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116
【非特許文献６】Abdulla及びSmith著, J. Neurosci., 18, 1998, p. 9685-9694
【非特許文献７】Manabe et al.著, Nature, 394, 1997, p. 577-581
【非特許文献８】Nishi et al.著, EMBO J., 16, 1997, p. 1858-1864
【非特許文献９】Calo et al.著, Br.J. Pharmacol., 129, 2000, 1261 - 1283
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の根底をなす課題は、製剤学的目的に適していてかつ先行技術の化合物と比べて利点を有する化合物を提供することである。前記化合物は、特に慢性痛及び神経障害性痛の治療のために適しているのが好ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
前記課題は、特許請求の範囲の課題によって解決される。
【００１４】
意外にも、一般式Ｉの置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体は、特に慢性痛及び神経障害性痛の治療のために良好に適していることが見出された。
【００１５】
本発明の課題は、一般式Ｉ
【化１】
0005645673.tif 000002
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係に、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル又はＨを表すか、又はＲ１及びＲ２はＮ原子を含めて環を形成し、一緒になって（ＣＨ２）３又は（ＣＨ２）４を表し；
Ｒ３は、場合により、Ｃ１〜Ｃ３−アルキル鎖を介して結合したアリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；又はＣ１〜Ｃ６−アルキル（これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ４は、インドール、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン又はピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表す］の、ラセミ体の形態；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態；塩基の形態及び／又は生理学的に許容される酸又はカチオンの塩の形態の置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体である。
【００１６】
「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ３−アルキル」の表現は、本発明の範囲内で、非環式の飽和又は不飽和の、１、２、３、４、５又は６個のＣ原子、もしくは１、２又は３個のＣ原子を有する炭化水素基を示し、前記基は分枝鎖又は直鎖の並びに非置換であるか又はモノ又はポリ置換されてもよく、つまり、Ｃ１〜Ｃ５−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ５−アルケニル及びＣ２〜Ｃ５−アルキニル、もしくはＣ１〜Ｃ３−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ３−アルケニル及びＣ２〜Ｃ３−アルキニルを包含する。この場合、アルケニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を有する。有利に、アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル；エチレニル（ビニル）、エチニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、プロピニル（−ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、１，１−ジメチルエチル、１，１−ジメチルプロピル、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキシル、ヘキセニル又はヘキシニルを有するグループから選択される。本発明の範囲内で、特にメチル及びエチルが有利である。
【００１７】
「シクロアルキル」の表現は、本発明の目的のために、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有する環式炭化水素を意味し、この場合、前記炭化水素は飽和又は不飽和（しかしながら芳香族ではない）であり、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されてもよい。有利に、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルを含むグループから選択される。本発明の範囲内で、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが特に有利である。
【００１８】
（ＣＨ２）３−６の概念は、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であると解釈される。
【００１９】
「アリール」の表現は、本発明の範囲内で、１４個までの環原子を有し、少なくとも１個の芳香環を有する炭素環式の環系を意味するが、前記環の１つにだけヘテロ原子を有しておらず、特に、フェニル、ナフチル及びフェナントレニルを意味する。前記アリール基は、他の飽和、（部分的に）不飽和であるか又は芳香族の環系と縮合されてもよい。それぞれのアリール基は、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されて存在してもよく、ここで、複数のアリール置換基は同じ又は異なることができ、かつそれぞれ前記アリールの任意でかつ可能な箇所にあることができる。フェニル基又はナフチル基が特に有利である。
【００２０】
「ヘテロアリール」の表現は、少なくとも１個、場合により２、３、４又は５個のヘテロ原子を有する５員、６員又は７員の、環式の芳香族基を表し、ここで、前記ヘテロ原子は、同じ又は異なり、かつ前記ヘテロ環は非置換であるか又はモノ又はポリ置換されてもよく；複素環が置換されている場合に、この複数の置換基は同じ又は異なり、かつヘテロアリールのそれぞれ任意でかつ可能な箇所に存在することができる。この複素環は、１４個までの環原子を有する二環式又は多環式の系の一部であることもできる。有利なヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄である。ヘテロアリール基は、ピロリル、インドリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル又はオキサジアゾリルを有するグループから選択されるのが有利であり、ここで、前記一般式Ｉの化合物との結合は、前記ヘテロアリール基のそれぞれ任意でかつ可能な環員を介して行われることができる。
【００２１】
置換基の定義との関係で、「アルキル」は、「アルキル」を詳細に説明しない場合には、「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」を意味する。
【００２２】
「アルキル」との関連で、「置換されている」との概念は、本発明の範囲内で、１個又は複数個の水素原子基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−ＯＨ、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）２、Ｎ（シクロアルキル）２、Ｎ（アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル−アリール、Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アルキル−ＯＨ、Ｓ−アルキル−ＳＨ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキル−ＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｓ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｓ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル、Ｃ（＝Ｓ）−シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ２−アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、ＳＯ−アルキル、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ（Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２＝Ｏ、＝Ｓ、により置き換えられていると解釈され、ここで、複数箇所置換されている基とは、異なる又は同じ原子が複数箇所、例えば２箇所又は３箇所置換されている基であると解釈され、例えばＣＦ３又は−ＣＨ２ＣＦ３の場合では同じＣ原子が３箇所であり、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合には異なる箇所で３箇所である。この多重置換は、同じ又は異なる置換基で行われてもよい。場合により、置換基はそれ自体置換されてもよく；−Ｏアルキルは、特に−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨを含む。本発明の範囲内で有利なのは、アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されている場合であり、有利にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されている場合である。さらに特に有利なのは、アルキルは、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＯＣ２Ｈ５で置換されている場合である。
【００２３】
「アリール」、「インドール」、「ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン」、「ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン」、「ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン」、「ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン」又は「ヘテロアリール」に関して、本発明の範囲内で、「モノ又はポリ置換されている」とは、環系の１つの又は場合により異なる原子の１個又は数個の水素原子が１箇所又は数箇所、例えば２箇所、３箇所、４箇所又は５箇所、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−アルキル−ＯＨ、Ｎ（アルキル）２、Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）２、Ｎ（シクロアルキル）２、Ｎ（アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、Ｓ−アルキル−アリール、Ｓ−アルキル−ヘテロアリール、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−アルキル−ＯＨ、Ｓ−アルキル−ＳＨ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アルキル−ＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）アリール、Ｃ（＝Ｓ）アリール、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｓ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｓ）−ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−シクロアルキル、Ｃ（＝Ｓ）−シクロアルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯ２−アルキル−アリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアリール、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−アリール）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル−ヘテロアリール）２、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）２、Ｓ（Ｏ）−アルキル、Ｓ（Ｏ）−アリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、Ｓｉ（アルキル）３、ＣＦ３；アルキル、シクロアルキル、アリール及び／又はヘテロアリールにより置換されていることと解釈される（ここで、置換基は場合によりそれ自体置換されてもよい）。この多重置換は、この場合同じ置換基又は異なる置換基で行われる。「アリール」、「インドール」、「ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン」、「ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン」、「ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン」、「ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン」又は「ヘテロアリール」が場合により架橋を介して結合したアリール又はヘテロアリールで置換されている場合、前記置換基は有利にそれ自体非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２によりモノ又はポリ置換されている。
【００２４】
本発明の範囲内で、「アリール」、「インドール」、「ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン」、「ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン」、「ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン」、「ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン」又は「ヘテロアリール」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｓｉ（エチル）３、Ｓｉ（メチル）２（ｔｅｒｔ−ブチル）、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２により置換されている場合が特に有利である。
【００２５】
塩の概念は、本発明による有効物質がイオンの形を採るか又は荷電されていてかつ対イオン（カチオン又はアニオン）と結合しているか、又は溶液中に存在する形態であると解釈される。これは前記有効物質と他の分子及びイオンとの錯体、特にイオン相互作用を介して錯形成されている錯体とも解釈される。特に、これには生理学的に許容される塩、特にカチオン又は塩基との生理学的に許容される塩及びアニオン又は酸との生理学的に許容される塩又は生理学的に許容される酸又は生理学的に許容されるカチオンと形成される塩であるとも解釈される（そしてこれは本発明の有利な実施態様でもある）。
【００２６】
アニオン又は酸との生理学的に許容される塩の概念は、本発明の範囲内で、本発明による化合物の少なくとも１種の塩であると解釈され、たいていは、例えば窒素原子がプロトン化され、カチオンとして、生理学的に特にヒト及び／又は哺乳動物に適用する場合に許容可能な少なくとも１種のアニオンとの塩であると解釈される。特にこれは、本発明の範囲内で、生理学的に許容される酸と形成される塩、つまり、それぞれの有効物質と、生理学的に、特にヒト及び／又は哺乳動物に適用する際に許容される無機酸もしくは有機酸との塩であると解釈される。特定の酸との生理学的に許容される塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−，３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α-リポ酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸及び／又はアスパラギン酸の塩である。特に有利なのは、塩酸塩、クエン酸塩及びヘミクエン酸塩である。
【００２７】
生理学的に許容される酸と形成される塩の概念とは、本発明の範囲内で、それぞれの有効物質と、生理学的に、特にヒト及び／又は哺乳動物に適用する際に許容される無機酸もしくは有機酸との塩であると解釈される。特に有利なのは、塩酸塩及びクエン酸塩である。生理学的に許容される酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−，３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α-リポ酸、アセチルグリシン、アセチルサリチル酸、馬尿酸及び／又はアスパラギン酸である。
【００２８】
カチオン又は塩基との生理学的に許容される塩の概念は、本発明の範囲内で、本発明による化合物の少なくとも１種の塩であると解釈され、たいていは（脱プロトンされた）酸のアニオンとしての、生理学的に特にヒト及び／又は哺乳動物に適用する場合に許容可能な少なくとも１種の、有利に無機のカチオンとの塩であると解釈される。特に有利なのは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、並びにアンモニウム塩、特に（一）又は（二）ナトリウム塩、（一）又は（二）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩である。
【００２９】
生理学的に許容されるカチオンと形成される塩の概念とは、本発明の範囲内で、アニオンとしてそれぞれの化合物の少なくとも１種と、生理学的に、特にヒト及び／又は哺乳動物に適用する際に許容される少なくとも１種の無機カチオンとの塩であると解釈される。特に有利なのは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、並びにアンモニウム塩、特に（一）又は（二）ナトリウム塩、（一）又は（二）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩である。
【００３０】
本発明の範囲内で、ラセミ体の形態；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態；塩基の形態及び／又は生理学的に許容される酸又はカチオンの塩の形態の、次の置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体が有利であり、ここで、
「置換されたアルキル」は、１個の水素基のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル又はベンジルによる置換を表し、
及び「置換されたアリール」、「置換されたインドール」、「置換されたピロロ［２，３−ｂ］ピリジン」、「置換されたピロロ［２，３−ｃ］ピリジン」、「置換されたピロロ［３，２−ｃ］ピリジン」、「置換されたピロロ［３，２−ｂ］ピリジン」又は「置換されたヘテロアリール」は、前記の環系の１つ又は複数の水素原子のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−モルホリン；Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジン；（Ｃ＝Ｏ）−ピロリジン；（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジン；ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＳＯ２−アルキル、Ｓｉ（アルキル）３ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、
【化２】
0005645673.tif 000003
Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジル、アルキルアリール、チエニル又はフリルによる１箇所又は数箇所の、例えば２箇所、３箇所又は４箇所の置換を表し、ここで、アリール置換基及びヘテロアリール置換基はそれ自体Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されていることができる。
【００３１】
本発明による置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体の有利な実施態様について、次のことが通用する。
【００３２】
Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係に、メチル又はＨを表すか又は基Ｒ１及びＲ２はＮ原子を含めて環を形成し、一緒になって（ＣＨ２）３又は（ＣＨ２）４を表す。
【００３３】
Ｒ１及びＲ２は、相互に無関係に、メチル又はＨを表し、有利にメチルを表す、置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体が更に特に有利である。
【００３４】
Ｒ３は、フェニル、ベンジル又はフェネチル（これらは非置換であるか又は環がモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（これは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；ピリジル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル又はベンズイミダゾリル（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表す、置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体も有利である。
【００３５】
Ｒ３は、フェニル、ベンジル、フェネチル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル又はベンジル、（非置換であるか又は１箇所又は数箇所Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２で置換されている）；エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、アリル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルシクロペンチル又はシクロヘキシルを表し、それぞれ非置換であるか又は１箇所又は数箇所ＯＨ、ＯＣＨ３又はＯＣ２Ｈ５で置換されている、一般式Ｉの、置換されたインドール誘導体が特に有利であり、
ここで、チエニル、ピリジル、チアゾリル、イミダゾリル、１，２，４−チアゾリル及びベンゾイミダゾリルは有利に非置換であり；
特に、
フェニルは非置換であるか又はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３で１箇所置換されていて；チエニル；又はｎ−ブチルは非置換であるか又はＯＣＨ３、ＯＨ又はＯＣ２Ｈ５、特にＯＣＨ３でモノ又はポリ置換されている。
【００３６】
Ｒ４は、それぞれ、非置換であるか又は１箇所又は数箇所Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｓｉ（エチル）３、Ｓｉ（メチル）２（ｔｅｒｔ−ブチル）、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２、特にＳｉ（エチル）３、Ｓｉ（メチル）２（ｔｅｒｔ−ブチル）、ＣＮ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３又はＣＨ３で置換されているインドール、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン又はピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを表す場合が有利である。
【００３７】
Ｒ４は、
【化３】
0005645673.tif 000004
［式中、
Ａは、Ｎ又はＣＲ７−１０を表し、Ａは、最大でも１個のＮを表し；
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｓｉ（エチル）３、Ｓｉ（メチル）２（ｔｅｒｔ−ブチル）、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２、特にＳｉ（エチル）３、Ｓｉ（メチル）２（ｔｅｒｔ−ブチル）、ＣＮ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３又はＣＨ３を表し、及び
Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＣＨ３を表す］を表す置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体も有利であり、
特に、
Ｒ４は、構造Ｌ、Ｍ又はＮを表し
【化４】
0005645673.tif 000005
ここで、基Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｓｉ（エチル）３、Ｓｉ（メチル）２（ｔｅｒｔ−ブチル）、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２、特にＳｉ（エチル）３、Ｓｉ（メチル）２（ｔｅｒｔ−ブチル）、ＣＮ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３又はＣＨ３を表し、及び
Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＣＨ３を表し、
ここで、Ｒ４は、一般式Ｌの部分構造を表すのが有利である。
【００３８】
本発明による４−アミノシクロヘキサン誘導体の場合に、Ｒ４はその１つのＣ原子を介して一般式Ｉに結合するのが有利である。
【化５】
0005645673.tif 000006
【００３９】
有利な実施態様の場合に、Ｒ４は、ピロール環のＣ２原子又はＣ３原子を介して、前記一般式Ｉと結合する。他の有利な実施態様の場合に、Ｒ４は、存在する限り、フェニル環又はピリジン環のＣ４原子、Ｃ５原子、Ｃ６原子又はＣ７原子を介して、前記一般式Ｉと結合する。
【００４０】
Ｒ４は、
【化６】
0005645673.tif 000007
を表す、置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体も有利であり、ここで、
Ａは、Ｎ又はＣＲ７−１０を表し、Ａは、最大でも１個のＮを表し；
Ｒ５’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｓｉ（エチル）３、Ｓｉ（メチル）２（ｔｅｒｔ−ブチル）、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、ＳＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２を表し、及び
Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＣＨ３を表し、
特にＯ２、Ｐ２、Ｑ２、Ｒ２又はＳ２の構造の１つを表す。
【化７】
0005645673.tif 000008
【００４１】
Ｒ４は、
【化８】
0005645673.tif 000009
を表す、置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体も有利であり、ここで、
Ａは、Ｎ又はＣＲ７−１０を表し、Ａは、最大でも１個のＮを表し；
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｓｉ（エチル）３、Ｓｉ（メチル）２（ｔｅｒｔ−ブチル）、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、ＳＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２を表し、及び
Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＣＨ３を表し、
特にＯ３、Ｐ３、Ｑ３、Ｒ３又はＳ３の構造の１つを表す。
【化９】
0005645673.tif 000010
【００４２】
Ｒ４は、
【化１０】
0005645673.tif 000011
を表す、置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体も有利であり、その際
Ａは、Ｎ又はＣＲ８−１０を表し、Ａは、最大でも１個のＮを表し；
Ｒ５、Ｒ５′、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｓｉ（エチル）３、Ｓｉ（メチル）２（ｔｅｒｔ−ブチル）、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、ＳＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２を表し、及び
Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＣＨ３を表し、
特にＯ４、Ｑ４、Ｒ４又はＳ４の構造の１つを表す。
【化１１】
0005645673.tif 000012
【００４３】
Ｒ４は、
【化１２】
0005645673.tif 000013
を表す、置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体も有利であり、ここで、
Ａは、Ｎ又はＣＲ７，９，１０を表し、Ａは、最大でも１個のＮを表し；
Ｒ５、Ｒ５′、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｓｉ（エチル）３、Ｓｉ（メチル）２（ｔｅｒｔ−ブチル）、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、ＳＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２を表し、及び
Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＣＨ３を表し、
特にＯ５、Ｐ５、Ｒ５又はＳ５の構造の１つを表す。
【化１３】
0005645673.tif 000014
【００４４】
Ｒ４は、
【化１４】
0005645673.tif 000015
を表す、置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体も有利であり、ここで、
Ａは、Ｎ又はＣＲ７，８，１０を表し、Ａは、最大でも１個のＮを表し；
Ｒ５、Ｒ５′、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１０は、相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｓｉ（エチル）３、Ｓｉ（メチル）２（ｔｅｒｔ−ブチル）、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、ＳＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２を表し、及び
Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＣＨ３を表し、
特にＯ６、Ｐ６、Ｑ６又はＳ６の構造の１つを表す。
【化１５】
0005645673.tif 000016
【００４５】
Ｒ４は、
【化１６】
0005645673.tif 000017
を表す、置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体も有利であり、ここで、
Ａは、Ｎ又はＣＲ７−９を表し、Ａは、最大でも１個のＮを表し；
Ｒ５、Ｒ５′、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＮＨ２、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｓｉ（エチル）３、Ｓｉ（メチル）２（ｔｅｒｔ−ブチル）、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、ＳＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＯ２、ＳＨ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５又はＮ（ＣＨ３）２を表し、及び
Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３又はＣ（Ｏ）ＣＨ３を表し、
特にＯ７、Ｐ７、Ｑ７又はＲ７の構造の１つを表す。
【化１７】
0005645673.tif 000018
【００４６】
さらに特に、次のグループからなる、ラセミ体の形態；エナンチオマー、ジアステレオマー、エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形態；塩基の形態及び／又は生理学的に許容される酸又はカチオンの塩の形態の、置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体が有利である：
１  ［１−フェニル−４−（２−トリエチルシラニル−１Ｈ−インドール−３−イルメトキシメチル）シクロヘキシル］ジメチル−アミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
２  ［１−フェニル−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメトキシメチル）シクロヘキシル］ジメチルアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
３  １−フェニル−４−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
４  １−フェニル−４−（（（５−シアノ−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
５  １−フェニル−４−（（（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサンアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
６  １−フェニル−４−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
７  １−フェニル−４−（（（５−トリフルオロメチル−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
８  １−フェニル−４−（（（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサンアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
９  １−フェニル−４−（（（５−フルオロ−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
１０  １−フェニル−４−（（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサンアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
１１  １−フェニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
１２  ４−（（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）−１−フェニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
１３  １−フェニル−４−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
１４  １−フェニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
１５  ４−（（（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）−１−フェニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
１６  １−（３−（（（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）メトキシ）メチル）−５−フルオロ−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
１７  ４−（（（５−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
１８  １−フェニル−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニル）−１Ｈ−インドール−３−イルメトキシ−メチル］シクロヘキシルジメチルアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
１９  １−フェニル−４−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
２０  １−フェニル−４−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
２１  ４−（（（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
２２  ｛１−ベンジル−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニル）−１Ｈ−インドール−３−イルメトキシメチル］シクロヘキシル｝ジメチルアミン（場合により、より非極性のジアステレオマー）
２３  ［１−ベンジル−４−（２−トリエチルシラニル−１Ｈ−インドール−３−イルメトキシメチル）シクロヘキシル］ジメチルアミン（場合により、より非極性のジアステレオマー）
２４  ［１−ベンジル−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメトキシメチル）シクロヘキシル］ジメチルアミン（場合により、より非極性のジアステレオマー）
２５  １−ベンジル−４−（（（５−フルオロ−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（場合により、より非極性のジアステレオマー）
２６  １−ベンジル−４−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（場合により、より非極性のジアステレオマー）
２７  １−ベンジル−４−（（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（場合により、より非極性のジアステレオマー）
２８  １−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（場合により、より非極性のジアステレオマー）
２９  １−ベンジル−４−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（場合により、より非極性のジアステレオマー）
３０  ４−（（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）−１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（場合により、より非極性のジアステレオマー）
３１  １−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（場合により、より非極性のジアステレオマー）
３２  １−ベンジル−４−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（場合により、より非極性のジアステレオマー）
３３  ４−（（（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）−１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（場合により、より非極性のジアステレオマー）
３４  １−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（場合により、より極性のジアステレオマー）
３５  １−ベンジル−４−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（場合により、より極性のジアステレオマー）
３６  ４−（（（１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（場合により、より極性のジアステレオマー）
３７  １−ベンジル−４−（（（５−フルオロ−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（場合により、より極性のジアステレオマー）
３８  １−ベンジル−４−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（場合により、より極性のジアステレオマー）
３９  １−ベンジル−４−（（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（場合により、より極性のジアステレオマー）
４０  １−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン塩酸塩（場合により、より極性のジアステレオマー）
４１  ４−（（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）−１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（場合により、より極性のジアステレオマー）
４２  １−ベンジル−４−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（場合により、より極性のジアステレオマー）
４３  １−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（場合により、より非極性のジアステレオマー）
４４  ４−（（（１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（場合により、より非極性のジアステレオマー）
４５  １−ブチル−４−（（（５−フルオロ−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（場合により、より非極性のジアステレオマー）
４６  １−ブチル−４−（（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（場合により、より非極性のジアステレオマー）
４７  １−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（場合により、より非極性のジアステレオマー）
４８  ４−（（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）−１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（場合により、より非極性のジアステレオマー）
４９  １−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（場合により、より非極性のジアステレオマー）
５０  ４−（（（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）−１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（場合により、より非極性のジアステレオマー）
５１  １−ブチル−４−（（（５−フルオロ−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（場合により、より非極性のジアステレオマー）
５２  １−ブチル−Ｎ−メチル−４−（（（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（場合により、より非極性のジアステレオマー）
５３  １−ブチル−Ｎ−メチル−４−（（（２−（トリエチルシリル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（場合により、より非極性のジアステレオマー）
５４  １−ブチル−Ｎ−メチル−４−（（（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（場合により、より非極性のジアステレオマー）
５５  ４−（（（５−フルオロ−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサンアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
５６  ４−（（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサンアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
５７  ３−（（（４−（アゼチジン−１−イル）−４−フェニルシクロヘキシル）メトキシ）メチル）−５−フルオロ−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール（場合により、２種の可能なジアステレオマーの１つ）
５８  ３−（（（４−（アゼチジン−１−イル）−４−フェニルシクロヘキシル）メトキシ）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
６０  ４−（（（５−フルオロ−１−メチル−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
６１  ４−（（（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
６２  ４−（（（５−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
６３  １−（３−（（（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）メトキシ）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
６４  ４−（（（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
６５  ３−（（（４−（アゼチジン−１−イル）−４−フェニルシクロヘキシル）メトキシ）メチル）−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
６６  ３−（（（４−（アゼチジン−１−イル）−４−フェニルシクロヘキシル）メトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
６７  ４−（（（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
６８  Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−４−（（（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
６９  ４−（（（１Ｈ−インドール−５−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
７０  Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−４−（（（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
７１  ４−（（（１Ｈ−インドール−４−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
７２  Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−４−（（（２−（トリエチルシリル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
７３  Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−４−（（（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（場合により２種の可能なジアステレオマーの１つ）
【００４７】
前記本発明による物質は、特に神経障害性痛の治療のために適している。本発明による他の課題は、従って、少なくとも１種の本発明による置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体、並びに場合により適当な添加剤及び／又は助剤及び／又は場合により他の有効物質を含有する医薬である。
【００４８】
本発明による医薬は、少なくとも１種の本発明による置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体の他に、場合により適当な添加剤及び／又は助剤、並びに担持剤、充填剤、溶剤、希釈剤、着色剤及び／又は結合剤を含有し、かつ液状の医薬剤形として注射溶液、滴剤又は液剤の形態に、半固体の医薬剤形として顆粒剤、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、プラスター／スプレープラスター又はエアゾールの形態に加工することができる。この助剤等の選択並びにその使用されるべき量は従って、前記医薬が、経口、経口的、腸管外、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、点鼻、バッカル、直腸又は局所、例えば皮膚、粘膜又は目に対して適用されるかどうかに依存する。経口適用のために、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、滴剤、液剤及びシロップ剤の形態の調製物が適しており、腸管外、局所及び吸入適用のために、溶液、懸濁液、容易に再構築可能な乾燥調製物並びにスプレー剤が適している。場合により皮膚浸透を促進する薬剤の添加下で、デポー剤、溶解した形態又はプラスターの形態の本発明による置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体は、適当な経皮適用調製物である。経口又は経皮適用することができる調製剤形は、それぞれ本発明による置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体を遅延放出することができる。本発明による置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体は、腸管外の長時間デポー形状で、例えばインプラント又はインプラントされたポンプの形で適用することもできる。原則として、本発明による医薬に、当業者に公知の他の有効物質が添加されてもよい。
【００４９】
患者に投与すべき有効物質量は、患者の体重、適用種類、適応症及び疾患の重度に依存して変えられる。通常では、少なくとも１種の本発明による置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体０．００００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、有利に０．００１〜０．５ｍｇ／ｋｇが適用される。
【００５０】
この医薬の有利な形態の場合には、含まれる本発明による置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体は、純粋なジアステレオマー及び／又はエナンチオマーとして、ラセミ体として又はジアステレオマー及び／又はエナンチオマーの非等モル量の又は等モル量の混合物として存在する。
【００５１】
上記の化合物は、特に、神経障害性痛、殊に糖尿病の多発性神経障害痛又は帯状ヘルペス後の神経痛の際の痛み治療のために適している。相応して、本発明による置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体は、痛み、特に神経障害性痛又は慢性痛、殊に糖尿病の多発性神経障害痛又は帯状ヘルペス後の神経痛の際の痛みの治療用の医薬の製造のために使用することができる。
【００５２】
本発明の他の課題は、従って、痛み、特に神経障害性痛又は慢性痛、殊に糖尿病の多発性神経障害痛又は帯状ヘルペス後の神経痛の際の痛みの治療のための医薬の製造のための、本発明による置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体の使用である。
【００５３】
本発明の他の課題は、不安状態、ストレス及びストレスと関連する症候群、鬱病、てんかん、アルツハイマー病、老人性痴呆、一般的な認識機能障害、学習及び記憶障害（向精神薬として）、禁断症状、アルコール乱用及び／又はドラッグ乱用及び／又は薬物乱用、アルコール依存症及び／又はドラッグ依存症及び／又は薬物依存症、性的機能障害、心臓血管疾患、低血圧症、高血圧症、耳鳴り、掻痒、偏頭痛、難聴、腸の運動性の不足、摂食障害、拒食症、肥満症、運動器官障害、下痢、悪液質、尿失禁の治療のため、筋弛緩剤、鎮痙剤又は麻酔剤として、又はオピオイド系鎮痛剤又は麻酔剤を用いた治療の際の同時投与のため、利尿又は抗ナトリウム利尿、抗不安のため、運動活力の調節のため、神経伝達物質放出の調節のため及びそれに関連する神経変性疾患の治療のため、禁断症状の治療のため及び／又はオピオイドの中毒能力の低下のための医薬の製造のための、本発明による置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体の使用である。
【００５４】
ここで、前記の使用の１つにおいて、使用された置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体は、純粋なジアステレオマー及び／又はエナンチオマーとして、ラセミ体として又はジアステレオマー及び／又はエナンチオマーの非当モル量の又は当モル量の混合物として存在する場合が有利であることができる。
【００５５】
本発明の更なる課題は、特に、痛みの、特に神経障害性痛の治療を必要とするヒトを含まない哺乳動物又はヒトの前記された適応症の１つを、治療上有効な用量の本発明による置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体又は本発明による医薬を投与することによる治療方法である。
【００５６】
本発明の他の課題は、本発明による置換された４−アミノシクロヘキサン化合物の製造方法である。前記の反応において使用される薬品及び反応成分は市場で入手することができるか、又はそれぞれ当業者に公知の方法により製造することができる。
【００５７】
一般式Ｉの化合物の一般的製造方法
この方法Ｉ及びＩＩにおいてケタール保護された４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサノン２が使用され、このケタール保護された４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサノン２は、市場で入手可能な４−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル１から、ブレンステッド酸、例えばショウノウスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又は固体の酸、例えば酸性イオン交換樹脂の存在で、高沸点の有機溶剤中で、例えばベンゼン、トルエン又はキシレン中で、２０〜１３０℃の温度でエチレングリコールと反応させ、引き続き、還元剤、例えば水素化物、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素リチウム−トリ−（ｓｅｃ−ブチル）水素化ホウ素（Ｌ−セレクチド（L-Selectride）（登録商標））又は水素化リチウムアルミニウムと、場合によるルイス酸、例えばＺｎＣｌ２、Ｎｉ（ＯＡｃ）２又はＣｏＣｌ２の存在で、有機溶剤、例えばエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン又はメチル−ｔ−ブチルエーテル中で、０〜１００℃の温度で反応させることにより得ることができる。
【００５８】
方法Ｉ：
【化１８】
0005645673.tif 000019
【００５９】
ケタール保護された４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサノン２からの一般式３の置換されたシクロヘキサノンへの反応は、有機溶剤、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール又はジクロロメタン中で、無機塩基又は有機塩基、例えばカリウム−ｔｅｒｔ−ブタノラート、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、プロトンスポンジ、ブチルリチウム又は他の塩基性有機金属化合物、例えばグリニャール試薬、例えば塩化エチルマグネシウム又は臭化エチルマグネシウムの存在で、場合により相間移動触媒、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド又はテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージドの存在で、アルキル化剤
Ｒ４ＣＨ２Ｘ（式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）
を用いて−１０〜１２０℃の温度で行うことができる。最終的に、水性媒体又は有機溶剤、例えばテトラヒドロフラン、アセトン又はブタノン、前記の二つの媒体の混合物中で、無機酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌＯ４又はＨ３ＰＯ４又は有機酸、例えばトリフルオロメタン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ショウノウスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はピリジニウム−トシラートの存在で、場合によりＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２又はＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２の存在で、２０〜８０℃の温度でケタール脱離を行うことができる。
【００６０】
これとは別に、ケタール保護された４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサノン２からの一般式３の置換されたシクロヘキサノンへの反応は、有機溶剤、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール又はジクロロメタン中で、有機塩基例えば、ヒューニッヒ塩基、Ｎ−メチル−ピペリジン、ピリジン、トリエチルアミン又はＮ−メチル−モルホリンの存在で、及びスルホン酸クロリド、例えばｐ−トルエンスルホン酸クロリド、メタンスルホン酸クロリド又はトリフルオロメタンスルホン酸クロリドの存在で、２０〜８０℃の温度で行うことができる。この得られた中間体を、アルコール
Ｒ４ＣＨ２ＯＨ
の混合物と、有機溶剤、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール又はジクロロメタン中で、無機塩基又は有機塩基、例えばカリウム−ｔｅｒｔ−ブタノラート、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、プロトンスポンジ、ブチルリチウム又は他の塩基性有機金属化合物、例えばグリニャール試薬、例えば塩化エチルマグネシウム又は臭化エチルマグネシウムの存在で、場合により相間移動触媒、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド又はテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージドの存在で−１０〜１２０℃の温度で反応させることができる。最終的に、水性媒体又は有機溶剤、例えばテトラヒドロフラン、アセトン又はブタノン、前記の二つの媒体の混合物中で、無機酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ４又はＨ３ＰＯ４又は有機酸、例えばトリフルオロメタン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ショウノウスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はピリジニウム−トシラートの存在で、場合によりＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２又はＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２の存在で、２０〜８０℃の温度でケタール脱離を行うことができる。
【００６１】
一般式３の置換されたシクロヘキサノンの本発明による１−置換−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルアミン誘導体４への反応は、水性媒体又は有機溶剤、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジクロロメタン、又は前記の二つの媒体の混合物中で、無機酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌＯ４又はＨ３ＰＯ４、シアン化物供給源、例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、トリメチルシリルシアニド、アセトンシアンヒドリン、及びアミン
ＨＮＲ１Ｒ２
又はその塩酸塩
ＨＣｌ ＨＮＲ１Ｒ２
の存在で、２０〜６０℃の温度で行うことができる。引き続き、得られた中間体を有機溶剤、例えばヘキサン、ペンタン、トルエン、エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン又はメチル−ｔ−ブチルエーテル中で、グリニャール試薬
ＭｇＸＲ３（式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）
と、−１０℃〜４０℃の温度で反応させることができる。
【００６２】
方法ＩＩ：
【化１９】
0005645673.tif 000020
【００６３】
ケタール保護された４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサノン２の一般式５の置換されたシクロヘキサノンへの反応は、有機溶剤、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール又はジクロロメタン中で、無機塩基又は有機塩基、例えばカリウム−ｔｅｒｔ−ブタノラート、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、プロトンスポンジ、ブチルリチウム又は他の塩基性有機金属化合物、例えばグリニャール試薬、例えば塩化エチルマグネシウム又は臭化エチルマグネシウムの存在で、場合により相間移動触媒、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド又はテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージドの存在で、アルキル化剤
Ｒ５ＣＣＣＨ２Ｘ（式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）
を用いて−１０〜１２０℃の温度で行うことができる。最終的に、水性媒体又は有機溶剤、例えばテトラヒドロフラン、アセトン又はブタノン、前記の二つの媒体の混合物中で、無機酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌＯ４又はＨ３ＰＯ４又は有機酸、例えばトリフルオロメタン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ショウノウスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はピリジニウム−トシラートの存在で、場合によりＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２又はＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２の存在で、２０〜８０℃の温度でケタール脱離を行うことができる。
【００６４】
これとは別に、ケタール保護された４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサノン２の一般式５の置換されたシクロヘキサノンへの反応は、有機溶剤、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール又はジクロロメタン中で、無機塩基又は有機塩基、例えばカリウム−ｔｅｒｔ−ブタノラート、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、プロトンスポンジ、ブチルリチウム又は他の塩基性有機金属化合物、例えばグリニャール試薬、例えば塩化エチルマグネシウム又は臭化エチルマグネシウムの存在で、場合により相間移動触媒、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド又はテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージドの存在で、アルキル化剤
ＨＣＣＣＨ２Ｘ（式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ２ＣＨ３、ＯＳＯ２−ｐ−トルエン）
を用いて−１０〜１２０℃の温度で行うことができる。得られた中間体を、有機溶剤、例えばヘキサン、ペンタン、エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン又はメチル−ｔ−ブチルエーテル中で、塩基、例えばナトリウムアミド、リチウム−ジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、又は他の塩基性有機金属化合物、例えばグリニャール試薬、例えばエチルマグネシウムクロリド又はエチルマグネシウムブロミドの存在で、求電子試薬
Ｒ５Ｘ（式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）
と、−８０〜２０℃の温度で反応させることができる。
【００６５】
最終的に、水性媒体又は有機溶剤、例えばテトラヒドロフラン、アセトン又はブタノン、前記の二つの媒体の混合物中で、無機酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌＯ４又はＨ３ＰＯ４又は有機酸、例えばトリフルオロメタン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ショウノウスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はピリジニウム−トシラートの存在で、場合によりＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２又はＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２の存在で、２０〜８０℃の温度でケタール脱離を行うことができる。
【００６６】
一般式５の置換されたシクロヘキサノンの一般式６の１−置換−４−アルキニルオキシメチル−シクロヘキシルアミン誘導体への反応は、水性媒体又は有機溶剤、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はジクロロメタン、又は前記の二つの媒体の混合物中で、無機酸、例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌＯ４又はＨ３ＰＯ４、シアン化物供給源、例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化亜鉛、トリメチルシリルシアニド、アセトンシアンヒドリン、及びアミン
ＨＮＲ１Ｒ２
又はその塩酸塩
ＨＣｌ ＨＮＲ１Ｒ２
の存在で、２０〜６０℃の温度で行うことができる。引き続き、得られた中間体を有機溶剤、例えばヘキサン、ペンタン、トルエン、エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン又はメチル−ｔ−ブチルエーテル中で、グリニャール試薬
ＭｇＸＲ３（式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）
と、−１０℃〜４０℃の温度で反応させることができる。
【００６７】
一般式６の１−置換−４−アルキニルオキシメチル−シクロヘキシルアミン誘導体の、一般式７及び８の本発明による１−置換−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルアミン誘導体への反応は、有機溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコール−ジメチルエーテル中で、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はリン酸カリウムの存在で、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２又は［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ（登録商標））の存在で、場合により付加的配位子、例えばトリフェニル−、トリ−ｏ−トリル−、トリクロロヘキシル又はトリ−ｔ−ブチルホスフィンの存在で、場合により、相間移動触媒、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド又はテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージドの存在で、６０℃〜１８０℃の温度で、マイクロ波で支援しながら反応させることができる。前記生成物７及び８は、単独で又は混合物として得ることができ、かつ場合によりカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００６８】
【化２０】
0005645673.tif 000021
【００６９】
一般式７の１−置換−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルアミン誘導体の、一般式９の本発明による１−置換−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルアミン誘導体への反応は、有機溶剤、例えばヘキサン、ペンタン、エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はジクロロメタン中で、フッ化物供給源、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド、テトラメチルアンモニウムフルオリド、ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド又はＨＦ−ピリジンの存在で、場合により脱水性試薬、例えばモレキュラーシーブ４Ａの存在で、２０℃〜８０℃の温度で反応させることができる。
【００７０】
方法ＩＩＩ：
【化２１】
0005645673.tif 000022
【００７１】
ケタール保護された４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサノン２の一般式１０の置換されたシクロヘキサノンへの反応は、有機溶剤、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール又はジクロロメタン中で、無機塩基又は有機塩基、例えばカリウム−ｔｅｒｔ−ブタノラート、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、プロトンスポンジ、ブチルリチウム又は他の塩基性有機金属化合物、例えばグリニャール試薬、例えば塩化エチルマグネシウム又は臭化エチルマグネシウムの存在で、場合により相間移動触媒、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド又はテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージドの存在で、アルキル化剤
Ｒ４ＣＨ２Ｘ（式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）
を用いて−１０〜１２０℃の温度で行うことができる。
【００７２】
一般式１１の本発明による１−置換−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルアミン誘導体への更なる工程は、次に方法Ｉ及びＩＩと同様に行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】図１は末梢の単神経障害ラット、ＳＮＬ、ｖＦＨを示す。
【００７４】
次の実施例は本発明の説明のために用いられるものであるが、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００７５】
１．） 構成要素の合成
ニトリル構成要素１：４−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）プロプ−２−イニルオキシ）メチル）−１−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル（Ｎｉｔ−０１）
段階１：１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル
４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２７．６ｇ、１６２ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（３５．３ｇ、３１．７ｍｌ、５６９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（３６０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍｌ）中の溶液を、室温で２０時間撹拌した。引き続き、前記反応溶液をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）中に注ぎ込み、水、５％の炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液（それぞれ１５０ｍｌ）で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
【００７６】
収量：３３ｇ（９５％）、無色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 1.17 (t, 3H,J = 7.3 Hz); 1.41-1.69 (m, 6H); 1.77-1.82 (m, 1H); 2.28-2.40 (m, 2H); 3.84 (s, 4H); 4.04 (dd, 2H, J = 6.8, 14.6 Hz)。
【００７７】
段階２：（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イル）メタノール
水素化リチウムアルミニウム（３．５０ｇ、９３．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の懸濁液に、アルゴン下で６５℃で１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸エチルエステル（９．７２ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の溶液を滴下により添加し、引き続き３時間還流下で撹拌した。水（６ｍｌ）及び４Ｎ苛性ソーダ（１．５ｍｌ）を添加した後に沈殿物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。この濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
【００７８】
収量：６．５３ｇ（８４％）、無色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 1.03-1.18 (m, 2H); 1.30-1.18 (m, 3H); 1.59-1.70 (m, 4H); 3.21 (t, 2H, J = 6.0 Hz); 3.83 (s, 4H); 4.40 (t, 1H, J = 5.3 Hz).
13C-NMR (DMSO-d6): 26.4; 33.8; 38.7; 63.4; 63.5; 66.7; 108.3。
【００７９】
段階３：８−（（プロプ−２−イニルオキシ）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イル）メタノール（５．２４ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の０℃に冷却した溶液に、水素化ナトリウム（１．４０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の鉱油中の６０％の分散液を注ぎ、前記混合物を９０分間還流下で乾燥させた。引き続き前記反応溶液を０℃に冷却し、引き続きテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（２４１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びプロパングリコールブロミドのトルエン中の８０％の溶液（１０．８ｇ、８．１２ｍｌ、９１．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。この反応混合物をこの後に真空中で濃縮し、この残留物に水（１００ｍｌ）を添加し、ジクロロメタン（３×８０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（６．７５ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）により酢酸エチル／シクロヘキサン（１：９）を用いて精製した。
【００８０】
収量：４．３１ｇ（６７％）、油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 1.10-1.24 (m, 2H); 1.42 (dt, 2H, J = 12.6, 3.7 Hz); 1.49-1.60 (m, 1H); 1.65 (d, 4H, J = 10.1 Hz); 3.26 (d, 2H, J = 6.3 Hz); 3.39 (t, 1H, J = 2.3 Hz); 3.83 (s, 4H); 4.09 (d, 2H, J = 2.4 Hz)。
【００８１】
段階４：（３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメトキシ）プロプ−１−イニル）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
８−（（プロプ−２−イニルオキシ）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（４．３０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の溶液に、−７５℃でアルゴン下でｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン中の２．５Ｍ溶液（８．５ｍｌ、２１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。前記反応混合物を０℃に温め、この温度で１時間撹拌した。新たに−７５℃に冷却した後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３．１６ｇ、２１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の溶液を滴加した。この反応混合物を引き続き室温に加熱し、一晩中撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（３５ｍｌ）の添加後に、前記懸濁液をジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
【００８２】
収量：６．０８ｇ（９２％）、褐色がかった油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.09 (s, 6H); 0.91 (s, 9H); 1.10-1.22 (m, 2H); 1.35-1.47 (m, 2H); 1.50-1.60 (m, 1H); 1.64 (d, 4H, J = 10.6 Hz); 3.28 (d, 2H, J = 6.3 Hz); 3.83 (s, 4H); 4.13 (s, 2H)。
【００８３】
段階５：４−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）プロプ−２−イニルオキシ）メチル）シクロヘキサノン
（３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメトキシ）プロプ−１−イニル）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．５５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍｌ）中の溶液に１Ｎ塩酸（１５ｍｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。この反応混合物に、引き続き１Ｎ苛性ソーダ（１６ｍｌ）を添加し、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（１．３０ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）により酢酸エチル／シクロヘキサン（１：９）を用いて精製した。
【００８４】
収量：１．０１ｇ（７５％）、無色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.09 (s, 6H); 0.92 (s, 9H); 1.66-1.44 (m, 2H); 1.90-2.10 (m, 3H); 2.14-2.23 (m, 2H); 2.37 (dt, 2H, J = 13.9, 5.9 Hz); 3.37 (d, 2H, J = 6.3 Hz); 4.17 (s, 2H).
13C-NMR (DMSO-d6): -4.8; 16.0; 25.8; 28.8; 35.1; 39.6; 58.2; 73.0; 88.4; 103.5; 210.6。
【００８５】
段階６：４−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）プロプ−２−イニルオキシ）メチル）−１−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル
４Ｎ塩酸（４．９ｍｌ）とメタノール（２．９ｍｌ）との０℃に冷却した溶液に、４０％のジメチルアミン水溶液（１１．７ｍｌ、８８．９ｍｍｏｌ）及び引き続き４−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）プロプ−２−イニルオキシ）メチル）シクロヘキサノン（５．１９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）中の溶液を添加した。この混合物にシアン化カリウム（２．９０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５日間撹拌した。水（３０ｍｌ）の添加後に、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
【００８６】
収量：５．８２ｇ（９４％）、褐色がかった油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.088及び0.09 (2 s, 6H); 0.09及び0.92 (2 s, 9H); 1.05-1.21 (m, 2H); 1.26-1.57 (m, 3H); 1.63-1.83 (m, 2H); 2.20 (s, 2H); 2.24 (s, 6H); 3.27-3.32 (m, 2H); 4.13及び4.15 (2 s, 2H)。
この異性体比率は約２：３であった。
【００８７】
ニトリル構成要素２：１−（ジメチルアミノ）−４−（（３−（トリエチルシリル）プロプ−２−イニルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボニトリル（Ｎｉｔ−０２）
段階１：（３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメトキシ）プロプ−１−イニル）トリエチルシラン
８−（（プロプ−２−イニルオキシ）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（段階３、ニトリル構成要素１）（６．１ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の溶液に、−７５℃でｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン中の２．５Ｍ溶液を滴加により添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。引き続き、前記溶液を−７５℃に冷却し、クロロトリエチルシラン（４．５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の溶液を滴加により添加した。この混合物を室温で一晩中撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を滴加により添加し、ジエチルエーテル（３×７０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
【００８８】
収量：８．９２ｇ（９５％）、褐色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.57 (q, 6 H, J = 7.9 , 8.1 Hz); 0.95 (t, 9H, J = 7.8 Hz); 1.10-1.24 (m, 2H); 1.42 (dd, 2H, J = 9.3, 12.5 Hz); 1.52-1.60 (m, 1H); 1.64 (d, 4H, J = 10.6 Hz); 3.29 (d, 2H, J = 6.3 Hz); 3.83 (s, 4H); 4.13 (s, 2H)。
【００８９】
段階２：４−（（３−（トリエチルシリル）プロプ−２−イニルオキシ）メチル）シクロヘキサノン
（３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメトキシ）プロプ−１−イニル）トリエチルシラン（８．４０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）のアセトン（１６０ｍｌ）中の溶液に１Ｎ塩酸溶液（７０ｍｌ）を添加し、室温で６時間撹拌した。この反応混合物を引き続きジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（７．２４ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ、７．６×２０ｃｍ）によりシクロヘキサン／酢酸エチル（８．５：１．５）を用いて精製した。
【００９０】
収量：５．１０ｇ（６６％）、黄色がかった油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.58 (q, 6H, J = 7.9, 8.1 Hz); 0.96 (t, 9H, J = 7.8 Hz); 1.36 (dq, 2H, J = ca. 4, 13.0 Hz); 1.92-2.10 (m, 3H); 2.19 (br d, 2H, J= 14.4 Hz); 2.37 (dt, 2H, J = 5.8, 13.5 Hz); 3.38 (d, 2H, J = 6.3 Hz); 4.17 (s, 2H)。
【００９１】
段階３（方法１）：１−（ジメチルアミノ）−４−（（３−（トリエチルシリル）プロプ−２−イニルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボニトリル（Ｎｉｔ−０２）
４Ｎ塩酸（１０．８ｍｌ）とメタノール（１２ｍｌ）との０℃に冷却した溶液に、４０％のジメチルアミン水溶液（２６．４ｍｌ、１９２ｍｍｏｌ）及び引き続きメタノール（５０ｍｌ）中の４−（（３−（トリエチルシリル）プロプ−２−イニルオキシ）メチル）シクロヘキサノン（１２．１ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物にシアン化カリウム（６．８１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。水（２００ｍｌ）の添加後に、ジエチルエーテル（３×６０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
【００９２】
収量：１２．７ｇ（８８％）、黄色がかった油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.57及び0.78 (2 q, 6H, J = 7.8 Hz); 0.95及び0.96 (2 t, 9H, J = 7.8 Hz); 1.04-1.50 (m, 5H); 1.65-1.85 (m, 3H); 2.07 (br d, 1H, J = 13.6 Hz); 2.20及び2.24 (2 s, 6H); 3.29 (d, 1H, J = 6.4 Hz); 3.32 (d, 1H, J = 6.2 Hz); 4.13及び4.15 (2 s, 2H)。
【００９３】
段階３（方法２）：１−（ジメチルアミノ）−４−（（３−（トリエチルシリル）プロプ−２−イニルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボニトリル（Ｎｉｔ−０２）
４Ｎ塩酸（１．１ｍｌ）、メタノール（０．６ｍｌ）及び４０％のジメチルアミン水溶液（２．５ｍｌ、１９．２ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液を、４−（（３−（トリエチルシリル）プロプ−２−イニルオキシ）メチル）シクロヘキサノン（１．１２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物にシアン化カリウム（６２４ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５日間撹拌した。水（１０ｍｌ）の添加後に、ジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
【００９４】
収量：１．０４ｇ（７８％）、無色の油状物
【００９５】
ニトリル構成要素３：４−ブト−２−イルオキシメチル−１−ジメチルアミノシクロヘキサンカルボニトリル（Ｎｉｔ−０３）（ジアステレオマー混合物）
段階１：８−ブト−２−イルオキシメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イル）メタノール（段階２、ニトリル構成要素１）（８．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の溶液に、氷冷下で、水素化ナトリウムの鉱油（２．１ｇ、５５ｍｍｏｌ）中の６０％分散液を添加した。この混合物を１．５時間還流下で撹拌し、引き続き０℃に冷却し、１−ブロモブト−２−イン（１９．２ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の溶液を滴加により添加した。この混合物を室温で一晩中撹拌し、前記テトラヒドロフランを引き続き真空中で留去した。この残留物に水（１４０ｍｌ）を添加し、ジクロロメタン（４×４０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（１５．０ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ、２０×７．６ｃｍ）によりシクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いて精製した。
【００９６】
収量：４．４７ｇ（４０％）、黄色がかった油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 1.10-1.23 (m, 2 H); 1.36-1.47 (m, 2 H); 1.54 (m, 1H); 1.64 (d, 4H, J = 10.2 Hz); 1.81 (t, 3 H, J = 2.3 Hz); 3.24 (d, 2H, J = 6.4 Hz); 3.83 (s, 4H); 4.04 (q, 2H, J = 2.3 Hz)。
【００９７】
段階２：４−ブト−２−イニルオキシメチルシクロヘキサノン
８−ブト−２−イルオキシメチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（４．７５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍｌ）中の溶液に２Ｍ塩酸（５６ｍｌ）を添加し、室温で４８時間撹拌した。前記アセトンを引き続き真空中で留去し、残留物を４Ｍ苛性ソーダ液でアルカリ性に調節し、ジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
【００９８】
収量：３．５９ｇ（９４％）、黄色がかった油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 1.26-1.44 (m, 2H); 1.82 (t, 3H, J = 2.3 Hz); 1.90-2.02 (m, 3H); 2.14-2.24 (m, 2H); 2.37 (dt, 2H, J = 13.6, 5.9 Hz); 3.33 (d, 2H, J = 6.1 Hz); 4.08 (q, 2H, J = 2.3 Hz)。
【００９９】
段階３：４−ブト−２−イルオキシメチル−１−ジメチルアミノシクロヘキサンカルボニトリル（Ｎｉｔ−０３）（ジアステレオマー混合物）
４Ｍ塩酸（４．９６ｍｌ）とメタノール（５．３ｍｌ）との０℃に冷却した混合物に、４０％のジメチルアミン水溶液（１２．１２ｍｌ）を添加し、引き続き４−ブト−２−イニルオキシメチルシクロヘキサノン（３．５７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のメタノール（２３．６ｍｌ）中の溶液を添加した。この混合物に、続いてシアン化カリウム（３．１２ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。水（９０ｍｌ）の添加後に、ジエチルエーテル（３×３０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。ジアステレオマー混合物は約２：１の比率であった。
【０１００】
収量：４．１６ｇ（８９％）、黄色がかった油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 1.06-1.20 (m, 1.3H); 1.22-1.40 (m, 2H); 1.42-1.60 (m, 2.3H); 1.62-1.74 (m, 1H); 1.816及び1.823 (2 t, 3H, J = 2.4 Hz); 2.09 (m, 0.7H); 2.18-2.25 (m, 1.7H); 2.21及び2.24 (2s, 6H); 3.23 (d, 0.7H, J = 6.4 Hz); 3.27 (d, 1.3H, J = 6.4 Hz); 4.04 (q, 0.7H, J = 2.4 Hz); 4.06 (q, 1.3H, J = 2.4 Hz)。
【０１０１】
ニトリル構成要素４：１−（ジメチルアミノ）−４−（（４，４−ジメチルペント−２−イニルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボニトリル（Ｎｉｔ−０４）（ジアステレオマー混合物）
段階１：４，４−ジメチルペント−２−イン−１−オール
ｎ−ブチルリチウム（１９．５ｇ、１２２ｍｌ、３０４ｍｍｏｌ）のヘキサン中の２．５Ｍの溶液を０℃でアルゴン下で３，３−ジメチル−１−ブチン（２５．０ｇ、３０４ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１２５ｍｌ）中の溶液にゆっくりと滴加した。引き続き、無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）をこれに滴加し、この反応溶液を室温に温め、４５分の期間にわたりパラホルムアルデヒド（１１．５ｇ、３８３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、次いで４時間還流しながら撹拌し、その後室温で一晩中撹拌した。この反応混合物を水（１Ｌ）中に注ぎ込み、相を分離し、水相をジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和塩化アンモニウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液（それぞれ１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、生成物の低い沸点（常圧でＫｐ＝１４０℃、１７Ｔｏｒｒで６８〜６９℃）のために注意深く真空中で濃縮した。この生成物（３１．６ｇ）は極めて純粋で生じたため、更に直接反応させることができた。
【０１０２】
収量：３１．６ｇ（９３％）、黄色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 1.17 (s, 9H); 4.01 (d, 2H, J = 5.4 Hz); 5.00 (t, 1H, J = 5.6 Hz)。
【０１０３】
段階２：１−ブロモ−４，４−ジメチルペント−２−イン
トリフェニルホスフィンジブロミド（１０７ｇ、２５３ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（７５０ｍｌ）及びイミダゾール（１７．２ｇ、２５３ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、アルゴン下で４，４−ジメチルペント−２−イン−１−オール（２５．０ｇ、２２３ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１００ｍｌ）中の溶液を滴加した。引き続き、一晩中室温で撹拌した。生成物の低い沸点（２０ＴｏｒｒでＫｐ＝６０〜６４℃）のために室温で真空中で濃縮した。この残留物をペンタン（１Ｌ）で洗浄し、濾液を再び室温で真空中で濃縮した。この残留物はなおいくらかの固体を含有し、従って前記したようにペンタン（１００ｍｌ）でもう一回処理した。この生成物（１４．７ｇ）は極めて純粋で生じたため、更に直接反応させることができた。
【０１０４】
収量：１４．７ｇ（３８％）、明黄色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 1.18 (s, 9H); 4.19 (s, 2H)。
【０１０５】
段階３：８−（４，４−ジメチルペント−２−イルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の鉱油（１．０２ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）中の６０％の水素化ナトリウム懸濁液に、アルゴン洗浄下で（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イル）メタノール（３．６７ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の溶液を滴加し、これを引き続き還流下で９０分間乾燥させた。室温に冷却した後に、１−ブロモ−４，４−ジメチルペント−２−イン（１１．２ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の溶液をこれに滴加し、引き続き週末の間撹拌した。この反応溶液を真空中で濃縮し、水（１００ｍｌ）を添加し、懸濁液を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（１１．３ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ、２０×７．５ｃｍ）によりシクロヘキサン／酢酸エチル（９：１）を用いて精製した。
【０１０６】
収量：１．７０ｇ（３８％）、明黄色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 1.18 (s, 9H); 1.35-1.47 (m, 2H); 1.49-1.58 (m, 1H); 1.59-1.70 (m, 6H); 3.32 (s, 2H, J = 6.3 Hz); 3.83 (s, 4H); 4.02 (s, 2H)。
【０１０７】
段階４：４−（４，４−ジメチルペント−２−イルオキシメチル］シクロヘキサノン
８−（４，４−ジメチルペント−２−イルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１．７０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍｌ）中の溶液に１Ｎ塩酸（６ｍｌ）を添加し、室温で一晩中撹拌した。まだ出発材料が検出できたので（ＬＣ−ＭＳ）、更に２４時間撹拌した。この反応溶液をその後に１Ｎ苛性ソーダでｐＨ８に調節し、真空中で濃縮した。この残留物に水（２０ｍｌ）を添加し、引き続きジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗製生成物（１．４９ｇ）は１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより測定して約５％の８−（４，４−ジメチルペント−２−イルオキシメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを有していた。これは精製せずにさらに反応させた。
【０１０８】
収量：１．４９ｇ（１００％）、明黄色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 1.19 (s, 9H); 1.37-1.43 (m, 2H); 1.92-2.08 (m, 3H); 2.16-2.24 (m, 2H); 2.32-2.41 (m, 2H); 3.33 (d, 2H, J = 6.3 Hz); 4.08 (s, 2H).
LC-MS : m/z: [M+1]+ = 223.2, Rt 3.4 min。
【０１０９】
段階５：１−（ジメチルアミノ）−４−（（４，４−ジメチルペント−２−イニルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボニトリル（Ｎｉｔ−０４）（ジアステレオマー混合物）
４Ｎ塩酸（１．６８ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）及びメタノール（７ｍｌ）の氷冷した混合物に、まず４０％のジメチルアミン溶液（１．６４ｍｌ、２６．６ｍｍｏｌ）を、次いで４−（４，４−ジメチルペント−２−イルオキシメチル］シクロヘキサノン（１．４９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びシアン化カリウム（１．０５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた懸濁液を室温で６６時間撹拌した。この懸濁液に水（５０ｍｌ）を添加し、引き続きジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（１．５４ｇ）をさらに直接反応させた。ジアステレオマー混合物は２：１の比率であった。
【０１１０】
収量：１．５４ｇ（８３％）、明黄色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 1.18及び1.19 (2s, 9H); 1.24-2.12 (m, 8H); 2.16-2.20 (m, 1H); 2.21及び2.24 (2s, 6H); 3.23及び3.27 (2d, 2H, J = 6.3 Hz); 4.05及び4.06 (2s, 2H)。
【０１１１】
トリアゾール構成要素１
１−ジメチルアミノ−１−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−４−（３−トリエチルシラニルプロプ−２−イニルオキシメチル）シクロヘキサン（Ｔｒｉ−０１）
４−（（３−（トリエチルシリル）プロプ−２−イニルオキシ）メチル）シクロヘキサノン（２．００ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の溶液に、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液（４．４ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）、１，２，３−トリアゾール（５４０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（２．７０ｇ）を添加した。前記混合物を室温で一晩中撹拌し、引き続き濾過し、すぐに更に反応させた。
【０１１２】
収量：２．６７ｇ（１００％）
1H-NMR (DMSO-d6): 0.57 (q, 6H, J = 7.7 Hz); 0.95 (t, 9H, J = 7.8 Hz); 1.12-1.30 (m 1H); 1.55-1.82 (m, 4H); 1.90-2.25 (m, 4H); 2.47 (s, 6H); 3.27-3.41 (m, 2H); 4.15 (s, 2H); 6.87 (s, 1H); 7.84 (s, 1H)。
【０１１３】
アルキン構成要素１（方法１）：
１−フェニル−４−（（３−（トリエチルシラニル）プロプ−２−イニルオキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（Ａｉｎ−０１；２つのジアステレオマーの一方）
フェニルマグネシウムクロリド（１６．８ｍｌ、３３．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液に、アルゴン下で０℃で１−（ジメチルアミノ）−４−（（３−（トリエチルシリル）プロプ−２−イニルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボニトリル（Ｎｉｔ−０２）（４．５０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の溶液を滴下により添加し、引き続き室温で一晩中撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液及び水（それぞれ２０ｍｌ）の添加後に相分離し、水相をジエチルエーテル（３×３０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（５．００ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）により酢酸エチル／シクロヘキサン（１：９）で精製し、得られた混合画分（２．００ｇ）を新たにフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）によりクロロホルム／イソプロパノール（３００：１）で精製した。
【０１１４】
収量：２．６７ｇ（５２％）、無色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.58 (q, 6H, J = 7.8 Hz); 0.96 (t, 9H, J = 7.8 Hz); 1.25-1.65 (m, 7H); 1.91 (s, 6H); 2.57 (br d, 2H, J = 11.4 Hz); 3.35 (d, 2H, J = 6.1 Hz); 4.15 (s, 2H); 7.21-7.38 (m, 5H)。
両方の可能なジアステレオマーの一方だけを単離した。
【０１１５】
アルキン構成要素１（方法２）：
１−フェニル−４−（（３−（トリエチルシラニル）プロプ−２−イニルオキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（Ａｉｎ−０１；２つのジアステレオマーの一方）
フェニルマグネシウムクロリド（８．９ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液に、アルゴン下で０℃で１−ジメチルアミノ−１−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−４−（３−トリエチルシラニルプロプ−２−イニルオキシメチル）シクロヘキサン（Ｔｒｉ−０１）（２．６７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の溶液を滴下により添加し、引き続き室温で一晩中撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液及び水（それぞれ１０ｍｌ）の添加後に相分離し、水相をジエチルエーテル（３×３０ｍｌ）で抽出した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（２．６０ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）により酢酸エチル／シクロヘキサン（１：９）及び酢酸エチル／メタノール（１：９）を用いて精製した。
【０１１６】
収量：７７９ｍｇ（２８％）、油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.58 (q, 6H, J = 7.9 Hz); 0.96 (t, 9H, J = 7.9 Hz); 1.30-1.54 (m, 7H); 1.91 (s, 6H); 2.58 (br d, 2H, J = 11.3 Hz); 3.35 (d, 2H, J = 6.2 Hz); 4.15 (s, 2H); 7.20-7.40 (m, 5H)。
【０１１７】
アルキン構成要素２：
１−フェニル−４−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）プロプ−２−イニルオキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（Ａｉｎ−０２；２つのジアステレオマーの一方）
フェニルマグネシウムクロリド（２０．５ｍｌ、４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液に、アルゴン下で０℃で４−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）プロプ−２−イニルオキシ）メチル）−１−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル（Ｎｉｔ−０１）（５．５０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の溶液を滴下により添加し、引き続き室温で一晩中撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）の添加後に相分離し、この水相をジエチルエーテル（３×３０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（５．７３ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（２００ｇ、２０×５．７ｃｍ）により酢酸エチル／シクロヘキサン（１：９→１：２）を用いて精製した。
【０１１８】
収量：３．９８ｇ（６３％）、黄色がかった油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.10 (s, 6H); 0.93 (s, 9H); 1.30-1.65 (m, 7H); 1.92 (s, 6H); 2.57 (d, 2H, J = 12.4 Hz); 3.35 (d, 2H, J = 6.3 Hz); 4.15 (s, 2H); 7.29-7.36 (m, 5H).
13C-NMR (DMSO-d6): -4.8; 16.1; 24.4; 25.8; 32.0; 36.7, 37.4; 58.1; 58.5; 74.5; 88.2; 103.8; 126.1; 126.5; 127.2; 139.3。
【０１１９】
アルキン構成要素４及び７：
１−ベンジル−４−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）プロプ−２−イニルオキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（Ａｉｎ−０４；より非極性ジアステレオマー及びＡｉｎ−０７；より極性ジアステレオマー）
加熱したフラスコ中で、ベンジルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液（２２．８ｍｌ、４５．６ｍｍｏｌ）にアルゴン下でかつ冷却しながら４−（（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）プロプ−２−イニルオキシ）メチル）−１−（ジメチルアミノ）シクロヘキサンカルボニトリル（Ｎｉｔ−０１）（５．１０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の溶液を滴加した。この混合物を室温で２０時間撹拌し、その後で氷水冷却しながら２０％塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加し、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（６ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（３６０ｇ、２０×７．５ｃｍ）により酢酸エチル／シクロヘキサン（１：４→１：２→１：１）及び、その後メタノール／２５％アンモニア水（９：１）を用いて精製した。この極性ジアステレオ異性体は、新たにフラッシュクロマトグラフィー（９０ｇ、２０×４ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（４：１）を用いて精製した。
【０１２０】
Ａｉｎ−０４、より非極性ジアステレオ異性体
収量：２．２５ｇ（３７％）、無色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.05 (s, 6H); 0.88 (s, 9H); 0.90-1.01 (m, 2H); 1.16-1.34 (m, 5H); 1.78 (d, J = 13.0 Hz, 2H); 2.22 (s, 6H); 2.56 (s, 2H); 3.20 (d, J = 4.4 Hz, 2H); 4.06 (s, 2H);7.09-7.27 (m, 5H)。
【０１２１】
Ａｉｎ−０７、より極性ジアステレオマー
収量：１．５ｇ（２５％）、無色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.08 (s, 6H); 0.91 (s, 9H); 1.14-1.77 (m, 9H); 2.25 (s, 6H); 2.71 (br s, 2H); 3.25 (d, J = 6.5 Hz, 2H); 4.09 (s, 2H); 7.12-7.33 (m, 5H)。
【０１２２】
アルキン構成要素５及び６：
１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（３−（トリエチルシリル）プロプ−２−イニルオキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（Ａｉｎ−０５、より非極性ジアステレオマー及びＡｉｎ−０６、より極性ジアステレオマー）
ベンジルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液（２２．４ｍｌ、４４．８ｍｍｏｌ）に、アルゴン下で氷冷下で、１−（ジメチルアミノ）−４−（（３−（トリエチルシリル）プロプ−２−イニルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボニトリル（Ｎｉｔ−０２）（５．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の溶液を滴下により添加し、引き続き室温で２０時間撹拌した。引き続き、この反応混合物に氷水冷却しながら２０％の塩化アンモニウム溶液（２０ｍｌ）を添加した。この相を分離し、水相をジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（６．８ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（２５０ｇ、２３×５．５ｃｍ）により酢酸エチル／シクロヘキサン（１：４→１：１→１：０）を用いて、次いで酢酸エチル／メタノール（４：１）を用いて精製した。この極性ジアステレオ異性体は、新たにフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、９×４ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（４：１）を用いて精製した。
【０１２３】
Ａｉｎ−０５（より非極性ジアステレオマー）
収量：２．０８ｇ（３５％）、無色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.54 (q, J = 8.2, 7.9 Hz, 6H); 0.92 (t, J = 7.9 Hz, 9H); 0.92-1.01 (m, 2H); 1.17-1.34 (m, 5H); 1.78 (d, J = 12.9 Hz, 2H); 2.22 (s, 6H); 2.56 (s, 2H); 3.21 (d, J = 4.7 Hz, 2H); 4.07 (s, 2H); 7.09-7.27 (m, 5H)。
【０１２４】
Ａｉｎ−０６（より極性ジアステレオマー）
収量：１．７８ｇ（３０％）、無色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.56 (q, J = 7.8 Hz, 6H); 0.94 (t, J = 7.8 Hz, 9H); 1.16-1.35 (m, 4H); 1.40-1.53 (m, 2H); 1.55-1.73 (m, 3H); 2.21 (s, 6H); 2.68 (s, 2H); 3.25 (d, J = 6.4 Hz, 2H); 4.09 (s, 2H); 7.10-7.27 (m, 5H)。
【０１２５】
アルキン構成要素８：
１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（３−（トリエチルシリル）プロプ−２−イニルオキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（Ａｉｎ−０８、より非極性ジアステレオマー）
ｎ−ブチルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液（１８．７ｍｌ、３７．５ｍｍｏｌ）に、氷冷しながらＮｉｔ−０２（５．０２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の溶液を滴下により添加し、室温で一晩中撹拌した。この反応混合物を、引き続き氷冷しながら飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）を滴下により添加した。この相を分離し、水相をジエチルエーテル（３×３０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（５．２８ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（４２０ｇ、３０×７．６ｃｍ）によりシクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）→シクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）→酢酸エチル／メタノール（１：１）を用いて精製した。
【０１２６】
Ａｉｎ−０８、より非極性ジアステレオマー
収量：３．１４ｇ（５７％）、黄色がかった油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.57 (q, 6H, J= 7.9 Hz); 0.87 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 0.95 (t, 9H, J = 7.8 Hz); 1.10-1.56 (m, 13H); 1.66 (d, 2H, J = 11.8 Hz); 2.12 (s, 6H); 3.27 (d, 2H, J = 6.3 Hz); 4.12 (s, 2H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.7; 7.2; 13.9; 23.3; 23.9; 25.4; 26.3; 28.8; 30.6; 31.4; 35.8; 36.7; 37.1; 55.6; 58.1; 74.9; 87.2; 104.4。
【０１２７】
アルキン構成要素９：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（チオフェン−２−イル）−４−（（３−（トリエチルシリル）プロプ−２−イニルオキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（Ａｉｎ−０９；２つの可能なジアステレオマーの一方）
２−チエニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液（１５．８ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌ）に、０℃でアルゴン下でＮｉｔ−０２（２．１２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の溶液を滴下により添加し、室温で一晩中撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の添加後に相分離し、この水相をジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（２．４０ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（２００ｇ、２０×５．７ｃｍ）により酢酸エチル／シクロヘキサン（１：９）を用いて精製した。
【０１２８】
収量：１．３６ｇ（５５％）、褐色がかった油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.53-0.63 (m, 6H); 0.92-1.00 (m, 9H); 1.33-1.70 (m, 7H); 1.99 (s, 6H); 2.39 (br d, 2H, J = 11.9 Hz); 3.27-3.35 (m, 2H HDOシグナルにより重複); 4.15 (s, 2H); 6.91 (dd, 1H, J = 3.5, 1.0 Hz); 7.03 (dd, 1H, J = 5.1, 3.5 Hz); 7.39 (dd, 1H, J = 5.1, 0.9 Hz).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.7; 7.2; 24.2; 34.6; 36.6; 37.4; 58.1; 58.2; 74.4; 87.3; 104.3; 123.0; 123.8; 126.1; 145.0.
LC-MS: (方法: ASCA-7MIN-80GRAD.M): m/z: [M+H]+ = 392.3, Rt 3.5 min。
【０１２９】
アルキン構成要素１０：
１−（１−フェニル−４−（（３−（トリエチルシリル）プロプ−２−イニルオキシ）メチル）シクロヘキシル）アゼチジン（Ａｉｎ−１０；２つの可能なジアステレオマーの一方）
段階１：１−（アゼチジン−１−イル）−４−（（３−（トリエチルシリル）プロプ−２−イニルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボニトリル
４Ｎ塩酸（２ｍｌ）とメタノール（１ｍｌ）との０℃に冷却した混合物に、アゼチジン（２．１８ｇ、２．５８ｍｌ、３８．３ｍｍｏｌ）及び引き続き４−（（３−（トリエチルシリル）プロプ−２−イニルオキシ）メチル）シクロヘキサノン（２．２４ｇ、８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）中の溶液を添加した。この混合物に、シアン化カリウム（１．２４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）中の溶液を添加し、その後室温で３時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を反応混合物に添加した後に、ジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
【０１３０】
収量：２．５２ｇ（９１％）、黄色がかった油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.54-0.61 (m, 6H); 0.96 (t, 9H, J = 7.8 Hz); 1.05-1.85 (m, 9H); 1.92-2.02 (m, 2H); 3.15-3.23 (m, 4H); 3.27-3.33 (m, 2H); 4.13及び4.15 (2 s, 2H)。
これはジアステレオ異性体混合物である。
【０１３１】
段階２：１−（１−フェニル−４−（（３−（トリエチルシリル）プロプ−２−イニルオキシ）メチル）シクロヘキシル）アゼチジン（Ａｉｎ−１０；２つの可能なジアステレオマーの一方）
フェニルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液（９ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）に、アルゴン下で０℃で１−（アゼチジン−１−イル）−４−（（３−（トリエチルシリル）プロプ−２−イニルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボニトリル（２．５２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の溶液を滴下により添加し、引き続き室温で一晩中撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の添加後に相分離し、この水相をジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（２．７２ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）により酢酸エチル／シクロヘキサン（１：９）を用いて精製した。
【０１３２】
収量：１．７６ｇ（６１％）、黄色がかった油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.53-0.63 (m, 6H); 0.92-1.00 (m, 9H); 1.25-1.35 (m, 2H); 1.45-1.53 (m, 5H); 1.61 (quin, 2H, J = 7.1 Hz); 2.19 (br d, 2H, J = 13.0 Hz); 2.83 (t, 4H, J = 6.8 Hz); 3.34-3.40 (m, 2H); 4.16 (s, 2H); 7.22-7.42 (m, 5H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.7; 7.2; 15.6; 24.7; 28.8; 30.3; 35.1; 36.4; 45.8; 57.2; 58.2; 72.9; 74.4; 87.3; 104.3; 126.3; 126.6; 127.4; 140.1.
LC-MS: (方法: ASCA-7MIN-80Grad.M): m/z: [M+H]+ = 398.3, Rt 3.5 min。
１つのジアステレオ異性体だけを得ることができた。この粗製生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、主に１つのジアステレオ異性体だけが生じていることを示した。
【０１３３】
アルキン構成要素１２：
４−（（ブト−２−イニルオキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン（Ａｉｎ−１２、２つの可能なジアステレオマーの一方）
フェニルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液（２６．６ｍｌ、５３．３ｍｍｏｌ）に、氷冷しながら４−ブト−２−イルオキシメチル−１−ジメチルアミノシクロヘキサンカルボニトリル（Ｎｉｔ−０３）（４．１６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の溶液を滴下により添加し、室温で一晩中撹拌した。この混合物を、引き続き氷冷しながら飽和塩化アンモニウム溶液及び水（それぞれ１５ｍｌ）を滴下により添加した。このテトラヒドロフランを真空中で留去し、残留物をジエチルエーテル（３×４０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（３．５３ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（３７０ｇ、２０×７．６ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いて精製した。一方のジアステレオ異性体だけが単離された。
【０１３４】
収量：２．４７ｇ（４８％）、黄色がかった油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 1.30-1.64 (m, 7H); 1.83 (t, 3H, J = 2.3 Hz); 1.92 (s, 6H); 2.58 (br d, 2H, J = 12.5 Hz), 3.29 (d, 2H, J = 6.3 Hz); 4.06 (q, 2H, J = 2.3 Hz); 7.23 (m, 1H); 7.29-7.37 (m, 4H)。
【０１３５】
アルキン構成要素１３：
４−（（４，４−ジメチルペント−２−イニルオキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン（Ａｉｎ−１３、２つの可能なジアステレオマーの一方）
フェニルマグネシウムクロリド（１．９２ｇ、７．０ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中の氷冷した２Ｍ溶液に、アルゴン下でゆっくりと、１−（ジメチルアミノ）−４−（（４，４−ジメチルペント−２−イニルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボニトリル（Ｎｉｔ−０４）（１．５４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の溶液を滴下し、引き続き室温で一晩中撹拌した。この反応溶液に引き続き飽和塩化アンモニウム溶液及び水（それぞれ２０ｍｌ）を添加し、相分離し、水相をジエチルエーテル（３×３０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗製生成物１．６１ｇが沈殿し、これをフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）によりジクロロメタン／メタノール（９５：５）で精製した。
【０１３６】
収量：９４２ｍｇ（５１％）、無色の油状物、これはゆっくりと結晶した。
1H-NMR (DMSO-d6): 1.20 (s, 9H); 1.27-1.64 (m, 7H); 1.92 (s, 6H); 2.54-2.59 (m, 2H); 3.29 (d, 2H, J = 6.1 Hz); 4.07 (s, 2H); 7.20-7.27 (m, 1H); 7.29-7.37 (m, 4H)。
一方のジアステレオ異性体だけが単離された。この粗製生成物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、可能な第２の異性体が高くても５％存在することを示した。
【０１３７】
ヨードアニリン構成要素１：
２−ヨードアニリン（Ｉａｎ−０１）
Cas Nｏ．：６１５−４３−０；現在この合成物は例えばアルドリッチ（Aldrich）から市場で入手できる。
【０１３８】
ヨードアニリン構成要素２：
４−アミノ−３−ヨードベンゾニトリル（Ｉａｎ−０２）
Cas Nｏ．：３３３４８−３４−４；現在この合成物は例えばアルドリッチ（Aldrich）から市場で入手できる。
【０１３９】
ヨードアニリン構成要素３：
４−アミノ−３−ヨードベンゾトリフルオリド（Ｉａｎ−０３）
Cas Nｏ．：１６３４４４−１７−５；現在この合成物は例えばＡＢＣＲから市場で入手できる。
【０１４０】
ヨードアニリン構成要素４：
４−フルオロ−２−ヨードアニリン（Ｉａｎ−０４）
Cas Nｏ．：６１２７２−７６−２；現在この合成物は例えばＡＢＣＲから市場で入手できる。
【０１４１】
ヨードアニリン構成要素５：
２−アミノ−３−ヨードピリジン（Ｉａｎ−０５）
Cas Nｏ．：１０４８３０−０６−０；現在この合成物は例えばＡＢＣＲから市場で入手できる。
【０１４２】
ヨードアニリン構成要素６：
４−アミノ−３−ヨードピリジン（Ｉａｎ−０６）
Cas Nｏ．：８８５１１−２７−７；現在この合成物は例えばＡＢＣＲから市場で入手できる。
【０１４３】
ヨードアニリン構成要素８：
Ｎ−（４−フルオロ−２−ヨードフェニル）アセトアミド（Ｉａｎ−０８）
４−フルオロ−２−ヨードアニリン（Ｉａｎ−０４）（５．９３ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．５ｍｌ）の無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の溶液に、０℃で塩化アセチル（２．５５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液を添加した。前記混合物を０℃で１時間、引き続き室温で一晩中撹拌し、その後、２５％の炭酸カリウム溶液でアルカリ性に調節した。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物（７．０１ｇ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）に収容し、濾過した。この濾液を真空中で濃縮した。
【０１４４】
収量：６．６０ｇ（９５％）、白色の固体
融点：１４２〜１４４℃
1H-NMR (DMSO-d6): 2.03 (s, 3H); 7.25 (dt, 1H, J = 8.6, 2.9 Hz); 7.37 (dd, 1H, J = 8.8. 5.7 Hz); 7.75 (dd, 1H, J = 8.2, 2.9 Hz); 9.46 (s, 1H)。
【０１４５】
ヨードアニリン構成要素９：
Ｎ−（４−フルオロ−２−ヨードフェニル）メタンスルホンアミド（Ｉａｎ−０９）
４−フルオロ−２−ヨードアニリン（Ｉａｎ−０４）（２．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（１２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（２５ｍｌ）中の溶液に、室温でメタンスルホニルクロリド（１．３７ｇ、０．９４ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、引き続き１２時間還流しながら撹拌した。この室温に冷却した混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、５％塩酸（３×２０ｍｌ）及び水（３×２０ｍｌ）で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。前記残留物に繰り返しトルエンを添加し、それぞれ真空中で濃縮した。この粗製生成物（２．９１ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、３．７×２０ｃｍ）によりシクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用いて精製した。
【０１４６】
収量：２．２５ｇ（７１％）、ベージュ色の固体
融点：９０〜９２℃
1H-NMR (DMSO-d6): 3.03 (s, 3H); 7.29 (m, 1H); 7.41 (dd, 1H, J = 5.5, 8.8 Hz); 7.80 (dd, 1H, J = 2.9, 8.2 Hz); 9.33 (s, 1H)。
【０１４７】
ヨードアニリン構成要素１１：
４−フルオロ−２−ヨード−Ｎ−メチルアニリン（Ｉａｎ−１１）
４−フルオロ−２−ヨードアニリン（Ｉａｎ−０４）（５．９３ｇ、２５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の溶液に、−７８℃でメチルリチウムのテトラヒドロフラン中の１．６Ｍ溶液（１５ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。この混合物に−７８℃でジメチルスルファート（４．７５ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を添加し、この温度で１０分間撹拌し、引き続き室温で２時間撹拌した。この反応混合物に、その後、水（１５ｍｌ）を滴下により添加し、テトラヒドロフランを真空中で留去した。この残留物を１Ｍ塩酸で酸性に調節し、ジエチルエーテル（２×３０ｍｌ）で抽出した。引き続き、この水相を２５％炭酸カリウム溶液でアルカリ性に調節し、ジエチルエーテル（３×４０ｍｌ）で抽出した。両方の抽出からの有機相を硫酸ナトリウムでそれぞれ乾燥し、真空中で濃縮した。塩基性の抽出から得られた粗製生成物（１．３７ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、４．１×２０ｃｍ）によりシアノヘキサン及び引き続きシクロヘキサン／酢酸エチル（９５：５）で精製した。
【０１４８】
収量：９４３ｍｇ、黄色の油状物
目標化合物を含有する生成物混合物が生じた。
【０１４９】
この酸性の抽出から得られた粗製生成物（２．７８ｇ）を、同様にフラッシュクロマトグラフィー（２００ｇ、５．６×２０ｃｍ）によりシクロヘキサンを用いて精製した。
【０１５０】
収量：１．１０ｇ（１７％）、黄色の油状物、前記油状物は８８％が表題化合物からなり、１２％が相応するジメチル誘導体からなる。
1H-NMR (DMSO-d6): 2.62 (s, 0.84H); 2.71 (d, 3H, J = 4.9 Hz); 4.87 (q, 1H, J = 4.9 Hz); 6.48 (dd, 1H, J = 5.0, 9.0 Hz); 7.10 (m, 1H); 7.22 (m, 0.24 Hz); 7.51 (dd, 1H, J = 2.9, 8.1 Hz); 7.68 (m, 0.12H)。
【０１５１】
ヨードアニリン構成要素１２：
４−トリフルオロメトキシ−２−ヨードアニリン（Ｉａｎ−１２）
Cas Nｏ．：８４５８６６−７９−７；現在この合成物は例えばＡＢＣＲから市場で入手できる。
【０１５２】
実施例１：
［１−フェニル−４−（２−トリエチルシラニル−１Ｈ−インドール−３−イルメトキシメチル）シクロヘキシル］ジメチル−アミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
Ａｉｎ−０１（５６０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、２−ヨードアニリン（Ｉａｎ−０１）（３８１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ、１９７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（７６８ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の混合物を１００℃で１８時間撹拌した。この溶剤を真空中で除去し、残留物を水とジエチルエーテルと（それぞれ５０ｍｌ）に分配した。水相を、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水及びチオ硫酸ナトリウム溶液（それぞれ３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（１．００ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）により酢酸エチル／シクロヘキサン（１：３）で精製した。
【０１５３】
収量：２５９ｍｇ（３７％）、褐色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.86-0.99 (m, 15H); 1.27-1.57 (m, 7H); 1.88 (s, 6H); 2.53-2.60 (m, 2H); 3.33-3.36 (m, 2H); 4.62 (s, 2H); 6.99 (ddd, 1H, J = 7.9, 1.1, 1.0 Hz); 7.08 (ddd, 1H, J = 8.1, 1,2, 1.0 Hz); 7.18-7.25 (m, 1H); 7.28-7.34 (m, 4H); 7.40 (dt, 1H, J = 8.1, 0.9 Hz); 7.58 (d, 1H, J = 7.3 Hz); 10.67 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.2; 7.3; 24.5; 32.1; 37.1; 37.4; 58.5; 64.5; 74.8; 111.3; 118.5; 121.3; 121.4; 126.1; 126.5; 127.2; 128.5; 133.3; 138.6; 139.4。
【０１５４】
実施例２：
［１−フェニル−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメトキシメチル）シクロヘキシル］ジメチルアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド一水和物（１５２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の懸濁液に、活性化されたモレキュラーシーブ４Å（２．００ｇ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、この懸濁液に実施例１（１４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（７ｍｌ）中の溶液を添加し、この混合物を１時間還流下で撹拌した。その後にこの反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（９５：５）で精製した。
【０１５５】
収量：３４ｍｇ（３１％）、油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 1.48-1.78 (m, 7H); 2.03 (s, 6H); 2.47 (br s, 2H); 3.45 (d, 2H, J = 6.7 Hz); 4.74 (s, 2H); 7.10-7.40 (m, 9H); 7.74 (d, 1H, J = 7.7 Hz); 8.17 (br s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 24.2; 30.1; 34.8; 37.5; 55.1; 65.0; 72.6; 111.2; 113.3; 113.9; 119.3; 119.6; 122.1; 124.2; 126.9; 127.2; 127.7; 128.1; 136.5。
【０１５６】
実施例３：
１−フェニル−４−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
Ａｉｎ−０２（３５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−ヨードベンゾニトリル（Ｉａｎ−０２）（２６８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ、１２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４７７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の混合物を１００℃で２４時間撹拌した。引き続き、この反応混合物を真空中で濃縮し、残留物にトルエンを繰り返し添加し、その都度濃縮した。この残留物を水とジエチルエーテルと（それぞれ１０ｍｌ）に分配した。この水相をジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水及びチオ硫酸ナトリウム溶液（それぞれ２０ｍｌ）で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（４００ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（３８ｇ、２０×２．５ｃｍ）により酢酸エチル／シクロヘキサン（１：２）を用いて精製した。
【０１５７】
収量：１４７ｍｇ（３２％）、黄色がかった固体
融点：７２〜７５℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.41 (s, 6H); 0.89 (s, 9H); 1.28-1.38 (m, 2H); 1.41-1.65 (m, 5H); 1.90 (s, 6H); 2.56 (d, 2H, J = 13.3 Hz); 3.38 (d, 2H, J = 6.4 Hz); 4.65 (s, 2H); 7.19-7.33 (m, 5H); 7.44 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.56 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 8.10 (s, 1H); 11.24 (s, 1H).
1H-NMR (CDCl3): 0.43 (s, 6H); 0.95 (s, 9H); 150-1.80 (m, 7H); 2.03 (s, 6H); 2.50-2.56 (m, 2H); 3.48 (d, 2H, J = 6.6 Hz); 4.72 (s, 2H); 7.22-7.38 (m, 5H); 7.41 (d, 2H, J = 1.0 Hz); 8.13 (s, 1H); 8.29 (s, 1H).
13C-NMR (CDCl3): -5.2; 17.4; 24.9; 26.4; 26.9; 32.3; 37.1; 37.8; 59.4; 65.3; 76.0; 102.7; 111.6; 120.9; 123.6; 125.3; 125.6; 126.3; 126.9; 127.3; 128.7; 136.8; 140.0。
【０１５８】
実施例４：
１−フェニル−４−（（（５−シアノ−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
Ａｉｎ−０１（３８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−ヨードベンゾニトリル（Ｉａｎ−０２）（２９３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ、１３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の混合物を１００℃で１８時間撹拌した。この溶剤をその後で真空中で除去し、残留物を水及びジエチルエーテル（それぞれ３０ｍｌ）に分配した。水相を、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水及びチオ硫酸ナトリウム溶液（それぞれ３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（５００ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１８ｇ、２０×２．０ｃｍ）により酢酸エチル／クロロヘキサン（１：３）を用いて精製した。
【０１５９】
収量：３２８ｍｇ（６５％）、無色の固体
融点：４８〜５２℃
1H-NMR (CDCl3): 0.89-0.97 (m, 6H); 1.00-1.06 (m, 9H); 1.47-1.80 (m, 7H); 2.02 (s, 6H); 2.49-2.56 (m, 2H); 3.47 (d, 2H, J = 6.7 Hz); 4.72 (s, 2H); 7.22-7.38 (m, 5H); 7.41 (d, 2H, J = 1.0 Hz); 8.11 (s, 1H); 8.31 (s, 1H).
13C-NMR (CDCl3): 3.7; 7.3; 24.9; 26.9; 32.3; 37.1; 37.8; 59.4; 65.1; 75.8; 102.6; 111.6; 120.9; 123.4; 125.2; 125.4; 126.3; 126.9; 127.3; 128.7; 136.6; 139.5; 140.0。
【０１６０】
実施例５：
１−フェニル−４−（（（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド一水和物（２１８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の懸濁液に、活性化されたモレキュラーシーブ４Å（２．００ｇ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、この懸濁液に実施例４（２１８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の溶液を添加し、この混合物を１時間還流下で撹拌した。その後にこの反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５ｇ、１５×０．９ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（９５：５）で精製した。
【０１６１】
収量：９８ｍｇ（５９％）、油状物
1H-NMR (CDCl3): 1.50-1.67 (m, 6H); 1.70-1.80 (br s, 1H); 2.02 (s, 6H); 2.42-2.51 (m, 2H); 3.45 (d, 2H, J = 6.7 Hz); 4.70 (s, 2H); 7.20-7.43 (m, 8H); 8.08 (s, 1H); 9.01 (s, 1H).
13C-NMR (CDCl3): 24.7; 32.0; 36.8; 37.7; 59.6; 64.8; 75.2; 102.7; 112.0; 114.5; 120.8; 124.8; 125.1; 125.2; 125.5; 126.4; 126.9; 127.4; 130.2; 138.2; 139.0。
【０１６２】
実施例６：
１−フェニル−４−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
Ａｉｎ−０２（３８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−ヨードベンゾトリフルオリド（Ｉａｎ−０３）（３４４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ、１３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の混合物を１００℃で２４時間撹拌した。引き続きこの溶剤を真空中で除去し、残留物を水及びジエチルエーテル（それぞれ１０ｍｌ）に分配した。この水相をジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水及びチオ硫酸ナトリウム溶液（それぞれ２０ｍｌ）で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、この粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３８ｇ、２０×２．５ｃｍ）により酢酸エチル／シクロヘキサン（１：４）で精製した。
【０１６３】
収量：３２６ｍｇ（６０％）
融点：４８〜５０℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.41 (s, 6H); 0.90 (s, 9H); 1.28-1.66 (m, 7H); 1.89 (s, 6H); 2.55 (d, 2H, J = 13.0 Hz); 3.37 (d, 2H, J = 6.2 Hz); 4.68 (s, 2H); 7.18-7.24 (m, 1H); 7.28-7.35 (m, 4H); 7.39 (dd, 1H, J = 8.5, 1.3 Hz); 7.58 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.97 (s, 1H); 11.10 (s, 1H).
13C-NMR (CDCl3): -5-2; 17.7; 24.9; 26.4; 32.3; 37.1; 37.8; 59.4; 65.5; 75.7; 110.9; 117.7 (q, J = 4.6 Hz); 119.3 (q, J = 3.6 Hz); 121.9; 122.2; 123.8; 126.3; 126.9; 127.3; 128.3; 136.0; 119.5, 139.7。
【０１６４】
実施例７：
１−フェニル−４−（（（５−トリフルオロメチル−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
Ａｉｎ−０１（３８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−ヨードベンゾトリフルオリド（Ｉａｎ−０３）（３４４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ、１３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の混合物を１００℃で１８時間撹拌した。この溶剤を真空中で除去し、残留物を水及びジエチルエーテル（それぞれ３０ｍｌ）に分配した。水相を、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水及びチオ硫酸ナトリウム溶液（それぞれ３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（６００ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により酢酸エチル／シクロヘキサン（１：９）を用いて精製した。
【０１６５】
収量：３２９ｍｇ（６０％）、油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.85-0.98 (m, 15H); 1.25-1.67 (m, 7H); 1.88 (s, 6H); 2.57 (br s, 2H); 3.34 (br d, 2H, J = 6.2 Hz); 4.68 (s, 2H); 7.19-7.41 (m, 6H); 7.58 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.97 (s, 1H); 11.10 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.1; 7.2; 24.5; 26.3; 28.9; 32.0; 37.0; 37.4; 58.5; 64.4; 74.5; 112.0; 116.4; 117.7; 119.2; 119.6; 122.6; 124.3; 126.1; 126.5; 127.2; 127.6; 136.1; 139.3; 140.1。
【０１６６】
実施例８：
１−フェニル−４−（（（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド一水和物（２３７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の懸濁液に、活性化されたモレキュラーシーブ４Å（２．００ｇ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、この懸濁液に実施例７（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の溶液を添加し、この混合物を１時間還流下で撹拌した。その後にこの反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（９５：５）で精製した。
【０１６７】
収量：７０ｍｇ（３５％）、油状物
1H-NMR (CDCl3): 1.50-1.80 (m, 7H); 2.02 (s, 6H); 2.40-2.50 (m, 2H); 3.47 (d, 2H, J = 6.8 Hz); 4.74 (s, 2H); 7.13-7.45 (m, 8H); 8.05 (s, 1H); 8.69 (s, 1H).
13C-NMR (CDCl3): 24.7; 32.0; 36.8; 37.7; 59.7; 64.8; 65.0; 74.9; 111.4; 114.6; 117.3; 117.4; 118.9; 122.1 (q, J = 32 Hz); 124.0; 125.0; 126.4; 126.5; 126.7; 127.0; 127.4; 129.7; 137.8; 139.0。
【０１６８】
実施例９：
１−フェニル−４−（（（５−フルオロ−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
Ａｉｎ−０１（４８５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−ヨードアニリン（Ｉａｎ−０４）（３５７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ、１７１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６６８ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の混合物を１００℃で１８時間撹拌した。この溶剤を真空中で除去し、残留物を水及びジエチルエーテル（それぞれ５０ｍｌ）に分配した。水相を、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水及びチオ硫酸ナトリウム溶液（それぞれ３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（６００ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により酢酸エチル／シクロヘキサン（１：９）を用いて精製した。
【０１６９】
収量：２８５ｍｇ（４６％）、油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.84-0.99 (m, 15H); 1.27-1.65 (m, 7H); 1.89 (s, 6H); 2.56 (d, 2H, J = 12.6 Hz); 3.30-3.35 (2H, HDO信号のもとで); 4.59 (s, 2H); 6.93 (dt, 1H, J = 9.2, 2.5 Hz); 7.18-7.41 (m, 7H); 10.77 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.1; 7.2; 24.5; 26.3; 28.9; 32.0; 37.0; 37.4; 58.5; 64.4; 74.8; 102.9 (d, J = 23 Hz); 109.6 (d, J = 26 Hz); 112.2 (d, J = 11 Hz); 121.5 (d, J = 5 Hz); 126.1; 126.5; 127.2; 128.7 (d, J = 10 Hz); 135.3; 135.8; 139.4; 156.7 (d, J = 232 Hz)。
【０１７０】
実施例１０：
１−フェニル−４−（（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド一水和物（２３７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の懸濁液に、活性化されたモレキュラーシーブ４Å（２．００ｇ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、この懸濁液に実施例９（２３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の溶液を添加し、この混合物を１時間還流下で撹拌した。その後にこの反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（９５：５）で精製した。
【０１７１】
収量：９１ｍｇ（６６％）、油状物
1H-NMR (CDCl3): 1.42-1.80 (m, 7H); 2.03 (s, 6H); 2.47 (br d, 2H, J = 6.9 Hz); 3.44 (d, 2H, J = 6.7 Hz); 4.67 (s, 2H); 6.95 (dt, 1H, J = 9.0, 2.4 Hz); 7.21-7.40 (m, 8H); 8.27 (s, 1H).
13C-NMR (CDCl3): 24.7; 32.0; 36.9; 37.8; 65.1; 74.9; 104.4 (d, J = 23 Hz); 110.6 (d, J = 26 Hz); 111.6 (d, J = 10 Hz); 114.0; 125.3; 126.5; 127.0; 127.5; 127.7 (d, J = 10 Hz); 133.0; 157.9 (d, J = 235 Hz)。
【０１７２】
実施例１１：
１−フェニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
Ａｉｎ−０１（３８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−ヨードピリジン（Ｉａｎ−０５）（２６４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ、１３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の混合物を１００℃で１８時間撹拌した。この溶剤を引き続き真空中で除去し、残留物を水及びジエチルエーテル（それぞれ３０ｍｌ）に分配した。水相を、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水及びチオ硫酸ナトリウム溶液（それぞれ３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（５６０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１８ｇ、２０×２．０ｃｍ）により酢酸エチル／クロロヘキサン（１：２）を用いて精製した。
【０１７３】
収量：２２５ｍｇ（４７％）、油状物
1H-NMR (CDCl3): 0.88-0.96 (m, 15H); 1.45-1.78 (m, 7H); 2.02 (s, 6H); 2.49-2.56 (m, 2H); 3.45 (d, 2H, J = 6.5 Hz); 4.72 (s, 2H); 7.05-7.09 (m, 1H); 7.22-7.37 (m, 5H); 8.03-8.06 (m,1H); 8.27-8.31 (m, 1H); 8.68 (br s, 1H).
13C-NMR (CDCl3): 3.8; 7.4; 24.9; 26.9; 32.3; 37.2; 37.8; 59.4; 65.6; 75.5; 115.8; 121.0; 121.3; 126.3; 126.9; 127.3; 127.8; 134.3; 139.6; 143.8; 150.6。
【０１７４】
実施例１２：
４−（（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）−１−フェニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド一水和物（１９１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の懸濁液に、活性化されたモレキュラーシーブ４Å（２．００ｇ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、この懸濁液に実施例１１（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の溶液を添加し、１時間還流下で撹拌した。その後にこの反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５ｇ、１５×０．９ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（９：１）で精製した。
【０１７５】
収量：３６ｍｇ（２７％）、油状物
1H-NMR (CDCl3): 1.45-1.70 (m, 8H); 2.02 (s, 6H); 2.45-2.60 (m, 1H); 3.44 (d, 2H, J = 6.6 Hz); 4.72 (s, 2H); 7.12 (dd, 1H, J = 7.8, 4.8 Hz); 7.21-7.39 (m, 6H); 8.07 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz); 8.34 (dd, 1H, J = 4.8, 1.5 Hz); 10.49 (s, 1H).
13C-NMR (CDCl3): 24.8; 32.1; 37.0; 37.8; 45.3; 59.6; 65.3; 75.0; 112.2; 115.5; 115.8; 119.9; 124.0; 126.4; 126.9; 127.4; 127.7; 128.0; 128.2; 129.1; 139.4; 143.0; 143.1; 149.2。
【０１７６】
実施例１３：
１−フェニル−４−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
Ａｉｎ−０２（３８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−ヨードピリジン（Ｉａｎ−０６）（２６４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ、１３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。引き続きこの溶剤を真空中で除去し、残留物を水及びジエチルエーテル（それぞれ１０ｍｌ）に分配した。この水相をジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水及びチオ硫酸ナトリウム溶液（それぞれ２０ｍｌ）で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（６００ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（３８ｇ、２０×２．５ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（１：４）を用いて精製した。
【０１７７】
収量：１８５ｍｇ（３９％）、無色の固体
融点：９５〜１００℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.41 (s, 6H); 1.17 (s, 9H); 1.30-1.57 (m, 6H); 1.57-1.66 (br s, 1H); 1.92 (s, 6H); 2.56 (d, 2H, J = 12.9 Hz); 3.38 (d, 2H, J = 6.3 Hz); 4.68 (s, 2H); 7.20-7.26 (br s, 1H); 7.31-7.38 (m, 5H); 8.15 (d, 1H, J = 5.7 Hz); 8.90 (s, 1H), 11.08 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): -5.2; 16.9; 24.4; 26.3; 31.8; 36.8; 37.4; 64.6; 75.0; 106.5; 11.8; 125.3; 126.2; 126.6; 127.2; 135.1; 140.0; 141.7; 142.2。
【０１７８】
実施例１４：
１−フェニル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
Ａｉｎ−０１（３８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−ヨードピリジン（Ｉａｎ−０６）（２６４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ、１３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。この溶剤を引き続き真空中で除去し、残留物を水及びジエチルエーテル（それぞれ３０ｍｌ）に分配した。水相を、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水及びチオ硫酸ナトリウム溶液（それぞれ３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（５６０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（４：１）を用いて精製した。
【０１７９】
収量：２６２ｍｇ（５５％）、油状物
1H-NMR (CDCl3): 0.87-1.06 (m, 15H); 1.50-1.80 (m, 8H); 2.04 (s, 6H); 2.46-2.57 (m, 2H); 3.48 (d, 2H, J = 6.7 Hz); 4.77 (s, 2H); 7.21-7.38 (m, 5H); 8.28 (d, 1H, J = 5.8 Hz); 8.46 (s, 1H); 9.07 (s, 1H).
13C-NMR (CDCl3): 3.7; 7.3; 14.2; 24.8; 31.9; 36.8; 37.8; 65.3; 75.4; 106.1; 122.9; 125.8; 126.5; 127.0; 127.4; 135.1; 141.0; 142.1; 143.1。
【０１８０】
実施例１５：
４−（（（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）−１−フェニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド一水和物（１５７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の懸濁液に、活性化されたモレキュラーシーブ４Å（１．２０ｇ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、この懸濁液に実施例１４（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の溶液を添加し、この混合物を１時間還流下で撹拌した。その後にこの反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５ｇ、１５×０．９ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（４：１）で精製した。
【０１８１】
収量：７８ｍｇ（７０％）、油状物
1H-NMR (CDCl3): 1.50-1.68 (m, 6H); 1.73 (br s, 1H); 1.99 (s, 6H); 2.40-2.50 (m, 2H); 3.47 (d, 2H, J = 7.0 Hz); 4.75 (s, 2H); 7.17-7.37 (m, 7H); 8.3 (d, 1H, J = 5.9 Hz); 9.07 (d, 1H, J = 1.2 Hz); 10.0 (br s, 1H).
13C-NMR (CDCl3): 24.7; 32.0; 36.9; 37.7; 59.6; 64.9; 75.1; 106.7; 113.6; 124.1; 124.5; 126.4; 126.9; 127.4; 139.2; 140.5; 140.7; 142.6。
【０１８２】
実施例１６：
１−（３−（（（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）メトキシ）メチル）−５−フルオロ−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
Ａｉｎ−０１（５７８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ、２０４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−フルオロ−２−ヨードフェニル）アセトアミド（Ｉａｎ−８）（５２１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（７９３ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、油ポンプで３０分間排気した。引き続き、シュレンク器具を介して、予めアルゴンで１時間パージした無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）を添加した。この反応混合物を、その後で１００℃で１８時間撹拌し、引き続き真空中で濃縮した。この残留物にトルエンを繰り返し添加して、その都度真空で濃縮し、次いで水及び酢酸エチル（それぞれ２０ｍｌ）に分配した。この相を分離し、水相を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（１．１７ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×３．７ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いて精製した。この得られた物質混合物を、新たにフラッシュクロマトグラフィー（８５ｇ、２０×３．４ｃｍ）によりシクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）で精製した。
【０１８３】
収量：３６５ｍｇ（４５％）、黄色がかった固体
融点：９０〜９２℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.84-0.99 (m, 15H); 1.20-1.70 (m, 7H); 1.89 (s, 6H); 2.57 (br d, 2H, J = 13.0 Hz); 2.84 (s, 3H); 3.37 (d, 2H, J = 6.1 Hz); 4.60 (s, 2H); 7.16-7.40 (m, 6H); 7.48 (dd,1H, J = 2.6, 9.1 Hz); 7.83 (dd, 1H, J = 4.2, 9.2 Hz).
13C-NMR (DMSO-d6): 5.1; 7.9; 24.4; 26.1; 31.9; 36.9; 37.4; 58.5; 63.4; 75.2; 105.1 (d, J = 23 Hz); 112.3 (d, J = 25 Hz); 115.6 (d, J = 9 Hz); 126.1; 126.5; 127.2; 130.9; 133.1; 133.4 (d, J = 9 Hz); 138.4; 139.3; 158.3 (d, J = 238 Hz); 170.2。
【０１８４】
実施例１７：
４−（（（５−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
Ａｉｎ−０１（５７８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ、２０４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−フルオロ−２−ヨードフェニル）メタンスルホンアミド（Ｉａｎ−９）（５９０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（７９３ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、油ポンプで３０分間排気した。引き続き、シュレンク器具を介して、予めアルゴンで１時間パージした無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）を添加した。この反応混合物を、その後で１００℃で１８時間撹拌し、引き続き真空中で濃縮した。この残留物にトルエンを繰り返し添加して、その都度真空で濃縮し、次いで水及び酢酸エチル（それぞれ２０ｍｌ）に分配した。この相を分離し、水相を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（１．０６ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１１０ｇ、２０×３．７ｃｍ）によりシクロヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用い、引き続きシクロヘキサン／酢酸エチル（２：１）で精製した。
【０１８５】
収量：５０４ｍｇ（５８％）、褐色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.86-1.06 (m, 15H); 1.10-1.70 (m, 7H); 1.89 (s, 6H); 2.56 (br d, 2H, J = 12.4 Hz); 3.09 (s, 3H); 3.40 (d, 2H, J = 6.1 Hz); 4.61 (s, 2H); 7.20-7.34 (m, 6H); 7.53 (dd, 1H, J = 2.5, 9.1 Hz); 7.90 (dd, 1H, J = 4.4, 9.1 Hz).
13C-NMR (DMSO-d6): 4.4; 7.5; 24.4; 26.2; 31.9; 36.8; 37.4; 58.5; 63.5; 75.3; 105.5 (d, J = 24 Hz); 113.4 (d, J = 26 Hz); 115.7 (d, J = 10 Hz); 122.5; 126.1; 126.5; 127.1; 132.9 (d, J = 10 Hz); 133.6; 135.1; 139.1; 139.3; 159.1 (d, J = 239 Hz)。
【０１８６】
実施例１８：
１−フェニル−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニル）−１Ｈ−インドール−３−イルメトキシメチル］シクロヘキシルジメチルアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
Ａｉｎ−０２（９６５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、２−ヨードアニリン（Ｉａｎ−０１）（６５５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）−アセタート（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（６５５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．３２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の混合物を１００℃で１８時間撹拌した。引き続きこの溶剤を真空中で除去し、残留物を水及びジエチルエーテル（それぞれ５０ｍｌ）に分配した。この水相をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水及び チオ硫酸ナトリウム溶液（それぞれ３０ｍｌ）で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（２４７ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）により酢酸エチル／シクロヘキサン（１：２）で精製した。
【０１８７】
収量：９３０ｍｇ（７８％）、褐色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.39 (s, 6H); 0.89 (s, 9H); 1.25-1.60 (m, 7H); 1.89 (s, 6H); 2.56 (d, 2H, J = 12.2 Hz); 3.34 (s, 2H); 4.62 (s, 2H); 6.96-7.02 (m,1H); 7.09 (dt, 1H, J = 6.9, 1.0 Hz); 7.17-7.26 (m, 2H); 7.27-7.38 (m, 3H); 7.41 (d, 1H, J = 8.1 Hz); 7.59 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 10.7 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): -5.0; 17.0; 24.5; 26.3; 26.4; 32.1; 37.4; 58.5; 64.8; 75.0; 111.2; 118.5; 118.7; 121.5; 121.6; 126.1; 126.5; 127.2; 128.5; 133.6; 138.6。
【０１８８】
実施例１９：
１−フェニル−４−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
Ａｉｎ−０２（３８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−ヨードアニリン（Ｉａｎ−０４）（２８４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ、１３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の混合物を１００℃で２４時間撹拌した。引き続きこの溶剤を真空中で除去し、残留物を水及びジエチルエーテル（それぞれ１０ｍｌ）に分配した。この水相をジエチルエーテル（１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水及びチオ硫酸ナトリウム溶液（それぞれ２０ｍｌ）で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（５００ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（３８ｇ、２０×２．５ｃｍ）により酢酸エチル／シクロヘキサン（１：２）を用いて精製した。
【０１８９】
収量：３７０ｍｇ（７５％）、褐色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.39 (s, 6H); 0.89 (s, 9H); 1.30-1.60 (m, 7H); 1.92 (s, 6H); 2.57 (d, 2H, J = 12.8 Hz); 3.35 (d, 2H, J = 6.1 Hz); 4.59 (s, 2H); 6.94 (dt, 1H, J = 9.1, 2.5 Hz); 7.19-7.40 (m, 7H); 10.77 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): -5.1; 16.9; 24.5; 26.3; 32.0; 37.1; 37.4; 58.5; 64.7; 75.0; 103.0 (d, 1C, J = 23 Hz); 109.7 (d, J = 26 Hz); 112.1 (d, J = 10 Hz); 121.7 (d, J = 5 Hz); 126.1; 126.5; 127.2; 128.7 (d, J = 10 Hz); 135.3; 136.1; 139.4; 156.7 (d, J = 232 Hz)。
【０１９０】
実施例２０：
１−フェニル−４−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
Ａｉｎ−０２（３８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−ヨードピリジン（Ｉａｎ−０５）（２６４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ、１３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の混合物を１００℃で２４時間撹拌した。引き続きこの溶剤を真空中で除去し、残留物を水及びジエチルエーテル（それぞれ１０ｍｌ）に分配した。この水相をジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水及びチオ硫酸ナトリウム溶液（それぞれ２０ｍｌ）で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（５３５ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（３８ｇ、２０×２．５ｃｍ）により酢酸エチル／シクロヘキサン（１：２）、酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いて精製した。
【０１９１】
収量：１９０ｍｇ（４０％）、褐色がかった固体
融点：７３〜７８℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.41 (s, 6H); 0.89 (s, 9H); 1.28-1.63 (m, 7H); 1.90 (s, 6H); 2.56 (d, 2H, J = 12.6 Hz); 3.35 (d, 2H, J = 6.2 Hz); 4.62 (s, 2H); 7.05 (dd, 1H, J = 7.8, 4.6 Hz); 7.19-7.24 (m, 1H); 7.28-7.35 (m, 4H); 7.99 (dd, 1H, J = 7.8, 1.0 Hz); 8.24 (dd, 1H, J = 4.6, 1.5 Hz); 11.31 (s, 1H).
13C-NMR (CDCl3): -5.1; 17.4; 24.8; 26.4; 32.2; 37.1; 37.8; 65.8; 75.5; 115.8; 116.2; 121.1; 121.4; 126.9; 127.4; 127.9; 134.5; 143.9; 150.6。
【０１９２】
実施例２１：
４−（（（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
Ａｉｎ−１２（５７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−ヨードアニリン（Ｉａｎ−０４）（５９２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）−アセタート（９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（５６４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２０３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を油ポンプで３０分間排気した。引き続き、シュレンク器具を介して、予めアルゴンで１時間パージした無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）を添加した。この混合物を引き続き１００℃で１８時間撹拌した。その後、この反応混合物を真空中で濃縮した。この残留物にトルエンを繰り返し添加して、その都度真空で濃縮し、引き続き水及び酢酸エチル（それぞれ２０ｍｌ）に分配した。この相を分離し、水相を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（１．０６ｇ）をＭＰＬＣ［２３０ｇ、４６×３．６ｃｍ、LiChroprep Si60（１５〜２５μｍ）］により酢酸エチル／メタノール（９：１）で精製した。
【０１９３】
収量：３１９ｍｇ（４０％）、褐色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 1.25-1.70 (m, 7H); 1.90 (s, 6H); 2.21 (s, 3H); 2.56 (br d, 2H, J = 11.9 Hz); 3.30 (d, 2H, J = 6.3 Hz); 4.55 (s, 2H); 6.88 (ddd, 1H, J = 9.5, 8.9, 2.6 Hz); 7.16-7.36 (m, 3H); 7.51-7.68 (m, 4H); 10.93 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 8.2; 24.4; 32.0; 36.9; 37.4; 58.5; 63.3; 74.8; 102.8 (d, J = 23 Hz); 108.1; 109.0 (d, J = 26 Hz); 111.8 (d, J = 10 Hz); 126.1; 126.5; 127.2; 128.6 (d, J = 12 Hz); 131.4; 131.9; 132.1; 132.2; 133.2; 133.9; 139.3; 156.5 (d, J = 231 Hz)。
【０１９４】
実施例２２：
｛１−ベンジル−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニル）−１Ｈ−インドール−３−イルメトキシメチル］シクロヘキシル｝ジメチルアミン（より非極性ジアステレオマー）
シュレンク器具を備えた加熱されたフラスコ中で、Ａｉｎ−０４（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−ヨードアニリン（Ｉａｎ−０１）（２６３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及び［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−ジクロリド（ＰＥＰＰＳＩ、１３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、アルゴンでパージし、引き続きＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）を添加した。この反応混合物を、１００℃で２０時間撹拌し、引き続き真空中で濃縮した。この残留物にトルエンを２回添加し、それぞれ再び乾燥するまで濃縮し、その後にジエチルエーテル（３０ｍｌ）を添加した。この混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で洗浄した。生じた沈殿物を濾別した。この有機相を、塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（５４０ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィー（３０ｇ、２２×２．５ｃｍ）によりクロロホルム／メタノール（９：１）を用いて、その後新たにフラッシュクロマトグラフィー（３９ｇ、２２×２．５ｃｍ）によりメタノールを用いて精製した。
【０１９５】
収量：２４０ｍｇ（４９％）、黄色がかった固体
融点：５３〜５６℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.35 (s, 6H); 0.86 (s, 9H); 0.88-0.99 (m, 1H); 1.09-1.40 (m, 6H); 1.77 (d, J = 13.5 Hz, 2H); 2.20 (s, 6H); 2.55 (s, 2H); 3.17-3.22 (m, 2H); 4.54 (s, 2H); 6.95 (t, J = 7.4 Hz, 1H); 7.02-7.29 (m, 6H); 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 10.64 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): -5.1; 17.0; 23.9; 26.4; 31.5; 36.2; 36.5; 37.5; 57.1; 64.7; 75.3; 111.2; 118.5; 118.7; 121.5; 125.4; 127.6; 128.4; 130.5; 133.6; 138.6; 139.1。
【０１９６】
実施例２３：
［１−ベンジル−４−（２−トリエチルシラニル−１Ｈ−インドール−３−イルメトキシメチル）シクロヘキシル］ジメチルアミン（より非極性ジアステレオマー）
シュレンク器具を備えたフラスコ中で、１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（３−（トリエチルシリル）プロプ−２−イニルオキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（Ａｉｎ−０５、より非極性ジアステレオマー）（５２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、２−ヨードアニリン（３４２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６８９ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）及び［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−ジクロリド（ＰＥＰＰＳＩ、１３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、アルゴンでパージし、引き続きＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）を添加した。この反応混合物を、１２０℃で２０時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。この残留物にトルエンを２回添加し、それぞれ再び乾燥するまで濃縮し、その後に酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加した。この混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。この沈殿物を濾別した。この有機層を、塩化ナトリウム溶液及び水（それぞれ１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（６１７ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、１７×３．６ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（９：１→４：１）を用いて精製した。
【０１９７】
収量：２３９ｍｇ（３８％）、褐色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.80-0.95 (m, 17H); 1.13-1.37 (m, 5H); 1.77 (d, J = 13.1 Hz, 2H); 2.19 (s, 6H); 2.55 (s, 2H); 3.18 (d, J = 5.0 Hz, 2H); 4.55 (s, 2H); 6.92-7.26 (m, 7H); 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 10.62 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.1; 7.2; 23.9; 31.5; 36.2; 36.5; 37.4; 57.1; 64.4; 75.1; 11.3; 118.5; 121.3; 121.4; 125.4; 127.6; 128.5; 130.6; 133.3; 138.6; 139.1。
【０１９８】
実施例２４：
［１−ベンジル−４−（１Ｈ−インドール−３−イルメトキシメチル）シクロヘキシル］ジメチルアミン（より非極性ジアステレオマー）
ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド一水和物（２０２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び活性化されたモレキュラーシーブ４Å（７００ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。引き続き、この混合物に実施例２３（１７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の溶液を添加し、２．５時間還流下で加熱した。この反応混合物を濾過し、濾過残分をテトラヒドロフランで洗浄し、この濾液を真空中で濃縮し、残留物（１７２ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、１７×３．６ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（４：１）で精製した。
【０１９９】
収量：８２ｍｇ（６１％）、褐色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.86-1.03 (m, 2H); 1.11-1.38 (m, 5H); 1.77 (d, J = 12.8 Hz, 2H); 2.20 (s, 6H); 2.55 (s, 2H); 3.15 (s, 2H); 4.53 (s, 2H); 6.97 (ddd, J = 8.0, 7.0及び1.1 Hz, 1H); 7.34 (td, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H); 7.02-7.29 (m, 7H); 7.50-7.55 (m, 1H); 10.95 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 23.8; 31.5; 36.2; 36.5; 37.2; 48.5; 57.1; 64.3; 74.7; 111.3; 112.0; 118.5; 118.7; 121.0; 124.5, 125.4; 127.0; 127.6 (2C); 130.6 (2C); 136.3; 139.1。
【０２００】
実施例２５：
１−ベンジル−４−（（（５−フルオロ−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（より非極性ジアステレオマー）
シュレンク器具を備えたフラスコ中で、Ａｉｎ−０５（４８６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−ヨードアニリン（Ｉａｎ−０４、２８４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６３６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−ジクロリド（ＰＥＰＰＳＩ、１２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、アルゴンでパージし、引き続きＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で２０時間撹拌し、その後で真空中で濃縮した。この残留物にトルエンを添加し、乾燥するまで濃縮し、その後にジエチルエーテル（３０ｍｌ）を添加した。この懸濁液を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液、塩化ナトリウム溶液及び水（それぞれ１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（６６０ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィー（５０ｇ、１２×４ｃｍ）によりメタノールを用いて、その後新たにフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ、１２×４ｃｍ）によりクロロホルム／メタノール（９：１）を用いて精製した。
【０２０１】
収量：３８８ｍｇ（６３％）、ベージュ色の固体
融点は測定できなかった。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.77-1.00 (m, 15H); 1.12-1.39 (m, 7H); 1.77 (d, J = 12.7 Hz, 2H); 2.19 (s, 6H); 2.54 (s, 2H); 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 2H); 4.51 (s, 2H); 6.91 (dt, J = 9.1及び2.5 Hz, 1H); 7.06-7.40 (m, 7H); 10.75 (s, 1H).不純物約１５％についてのシグナルがまだ含まれ、この場合、相応するモノメチルアミノ誘導体又はモノメチルアミノ誘導体又はジメチルアミノ誘導体の塩酸塩である。
13C-NMR (DMSO-d6): 3.1; 7.2; 22.2; 23.8; 29.1; 31.5; 36.2; 36.5; 37.3; 57.1; 64.3; 73.6; 75.0; 102.8 (d, J = 22 Hz); 109.6 (d, J = 27 Hz); 112.2 (d, J = 10 Hz); 121.4; 125.4; 127.6; 128.2; 128.6; 128.7; 130.5; 135.3; 135.8; 139.1; 156.7 (d, J = 231 Hz)。
【０２０２】
実施例２６：
１−ベンジル−４−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（より非極性ジアステレオマー）
シュレンク器具を備えた加熱されたフラスコ中で、Ａｉｎ−０４（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−ヨードアニリン（Ｉａｎ−０４、２８４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及び［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−ジクロリド（ＰＥＰＰＳＩ、１３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、アルゴンでパージし、引き続きＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で２０時間撹拌し、引き続き真空中で濃縮した。この残留物にトルエンを３回添加し、それぞれ再び乾燥するまで濃縮し、その後にジエチルエーテル（３０ｍｌ）を添加した。この混合物を水（１０ｍｌ）で洗浄し、生じた沈殿物を濾別した。この有機相を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）、塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（５９０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、２３×２．５ｃｍ）によりメタノールを用いて、新たなフラッシュクロマトグラフィー（１８ｇ、１８×２ｃｍ）によりクロロホルム／メタノール（９５：５）を用いて、及びもう一回のフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ、１３×２．５ｃｍ）により酢酸エチル／シクロヘキサン（１：２）を用いて精製した。
【０２０３】
収量：２８９ｍｇ（５７％）、黄色がかった固体
融点：５８〜６２℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.35 (s, 6H); 0.85 (s, 9H); 0.87-1.00 (m, 2H); 1.13-1.35 (m, 5H); 1.77 (d, J = 13.1 Hz, 2H); 2.20 (s, 6H); 2.55 (s, 2H); 3.19 (d, J = 5.4 Hz, 2H); 4.51 (s, 2H); 6.92 (dt, J = 9.1 Hz, 1H); 7.07-7.27 (m, 6H); 7.36 (dd, J = 8.8 Hz, 1H); 10.74 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): -5.2; 16.9; 23.9; 26.3; 31.5; 36.2; 36.5; 37.4; 57.1; 64.6; 75.2; 103.0 (d, J = 23 Hz); 109.7 (d, J = 27 Hz); 112.1 (d, J = 11 Hz); 121.6 (d, J = 5 Hz); 125.4; 127.6; 128.6; 130.5; 135.3; 136.0; 139.1; 156.7 (d, J = 232 Hz)。
【０２０４】
実施例２７：
１−ベンジル−４−（（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（より非極性ジアステレオマー）
ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド一水和物（２９２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び活性化されたモレキュラーシーブ４Å（約１ｇ）の無水テトラヒドロフラン（７ｍｌ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。引き続き、この混合物に実施例２５（２６３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の溶液を添加し、２．５時間還流下で加熱した。この反応混合物を濾過し、濾過残分をテトラヒドロフランで洗浄し、この濾液を真空中で濃縮し、残留物（２５７ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ、１６×２．５ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（４：１）で精製した。
【０２０５】
収量：１１２ｍｇ（５４％）、ベージュ色の固体
融点：４２〜４５℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.87-1.02 (m, 2H); 1.12-1.38 (m, 5H); 1.77 (d, J = 13.1 Hz, 2H); 2.20 (s, 6H); 2.55 (s, 2H); 3.14 (d, J = 4.2 Hz, 2H); 4.50 (s, 2H); 6.86-6.96 (m, 2H); 7.08-7.37 (m, 7H); 11.06 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 23.8; 31.5; 36.2; 36.5; 37.2; 57.1; 64.1; 74.7; 103.2 (d, J = 24 Hz); 109.1(d, J = 27 Hz); 112.3 (d, J = 11 Hz); 125.4; 126.5; 127.3; 127.6; 130.6; 132.9; 139.1; 156.7 (d, J = 231 Hz)。
【０２０６】
実施例２８：
１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（より非極性ジアステレオマー）
シュレンク器具を備えたフラスコ中で、Ａｉｎ−０５（５７０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−ヨードピリジン（３４６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７５８ｍｇ、７．１５ｍｍｏｌ）及び［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−ジクロリド（ＰＥＰＰＳＩ、１４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、アルゴンでパージし、引き続きＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）を添加した。この反応混合物を１１０℃で２０時間撹拌し、その後で真空中で濃縮した。この残留物にトルエンを添加し、乾燥するまで濃縮し、その後にジエチルエーテル（４０ｍｌ）を添加した。この溶液を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液、塩化ナトリウム溶液及び水（それぞれ２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（５０８ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇ、２０×２．２ｃｍ）によりクロロホルム／メタノール（９５：５）を用いて精製した。
【０２０７】
収量：３７４ｍｇ（５３％）、クリーム色の固体
融点：１２４〜１２７℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.82-1.00 (m, 17H); 1.15-1.35 (m, 5H); 1.76 (d, J = 13.2 Hz, 2H); 2.19 (s, 6H); 2.54 (s, 2H); 3.17 (d, J = 4.5 Hz, 2H); 4.54 (s, 2H); 7.01 (dd, J = 7.85及び4.6 Hz, 1H); 7.07-7.27 (m, 5H); 7.93 (dd, J = 7.9及び1.4 Hz, 1H); 8.21 (dd, J = 4.6及び1.6 Hz, 1H); 11.27 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 2.9 (3C); 7.1 (3C); 23.8 (2C); 31.4 (2C), 36.2; 36.5 (2C); 37.3; 57.1; 64.2; 75.0; 115.0; 120.4; 125.4; 126.7; 127.6 (2C); 130.6 (2C); 134.4; 139.1; 143.0; 150.7。
【０２０８】
実施例２９：
１−ベンジル−４−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（より非極性ジアステレオマー）
シュレンク器具を備えた加熱されたフラスコ中で、Ａｉｎ−０４（１７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−ヨードピリジン（１１６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２３２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ、（４５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、アルゴンでパージし、引き続きＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で２０時間撹拌し、引き続き真空中で濃縮した。この残留物にトルエンを添加し、新たに乾燥するまで濃縮し、その後にジエチルエーテル（３０ｍｌ）を添加した。この混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、生じた沈殿物を濾別し、この有機相を塩化ナトリウム溶液及び水（それぞれ１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（４３０ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィー（９０ｇ、２０×４ｃｍ）によりメタノールを用いて、新たにフラッシュクロマトグラフィー（３０ｇ、１８×２．５ｃｍ）によりクロロホルム／メタノール（９：１）を用いて精製した。
【０２０９】
収量：２０２ｍｇ（９３％）、黄色がかった固体
融点：５１〜５６℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.37 (s, 6H); 0.85 (s, 9H); 0.90-1.02 (m, 2H); 1.11-1.43 (m, 5H); 1.76 (br d, J = 13.4 Hz, 2H); 2.19 (s, 6H); 2.54 (s, 2H); 3.20 (m, 2H); 4.54 (s, 2H); 7.01 (dd, J =4.63及び7.85 Hz, 1H); 7.06-7.28 (m, 5H); 7.92 (dd, J =1.50及び7.85 Hz, 1H); 8.21 (dd, J =1.59及び4.63 Hz, 1H); 11.30 (s, 1H).この不純物により生じるシグナルは０．０５；０．８７；２．２０及び４．０６ｐｐｍにある。
13C-NMR (DMSO-d6): -5.0; 17.0; 23.7; 25.7; 26.4; 29.1; 31.5; 36.2; 36.5;37.4; 57.7; 58.0; 64.6; 75.0; 75.3; 1145.0; 120.3; 125.5; 126.9; 127.6; 130.5; 134.5; 139.1; 143.1; 150.7。
【０２１０】
実施例３０：
４−（（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）−１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（より非極性ジアステレオマー）
ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド一水和物（２３６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び活性化されたモレキュラーシーブ４Å（約１ｇ）の無水テトラヒドロフラン（７ｍｌ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。引き続き、この混合物に実施例２８（２０５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の溶液を添加し、２時間還流下で加熱した。この反応混合物を濾過し、濾過残分をテトラヒドロフランで洗浄し、この濾液を真空中で濃縮し、残留物（２２９ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ、２１×２．０ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（９：１）で精製した。
【０２１１】
収量：７０ｍｇ（４５％）、白色の固体
融点：３９〜４３℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.86-1.01 (m, 2H); 1.14-1.38 (m, 5H); 1.77 (d, J = 13.1 Hz, 2H); 2.20 (s, 6H); 2.55 (s, 2H); 3.15 (d, J = 4.6 Hz, 2H); 4.52 (s, 2H); 7.03 (dd, J = 7.8及び4.6 Hz, 1H); 7.08-7.26 (m, 5H); 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.91 (dd, J = 7.8及び1.3 Hz, 1H); 8.19 (dd, J = 4.6及び1.5 Hz, 1H); 11.47 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 23.8 (2C); 31.4 (2C); 36.2; 36.5 (2C); 37.1; 57.1; 64.3; 74.7; 110.9; 115.2; 119.1; 124.8; 125.4; 126.9; 127.6 (2C); 130.5 (2C); 139.1, 142.6; 148.7。
【０２１２】
実施例３１：
１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（より非極性ジアステレオマー）
シュレンク器具を備えたフラスコ中で、Ａｉｎ−０５（４３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−ヨードピリジン（２８５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５７２ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）及び［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−ジクロリド（ＰＥＰＰＳＩ、１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、アルゴンでパージし、引き続きＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で２０時間撹拌し、その後で真空中で濃縮した。この残留物にトルエンを添加し、乾燥するまで濃縮し、その後にジエチルエーテル（１５ｍｌ）及び酢酸エチル（１５ｍｌ）を添加した。この溶液を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液、塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（５８１ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、２３×２．２ｃｍ）によりクロロホルム／メタノール（９：１）を用いて精製した。
【０２１３】
収量：３１０ｍｇ（５８％）、褐色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.83-0.96 (m, 15H); 1.13-1.40 (m, 7H); 1.80 (d, J = 13.3 Hz, 2H); 2.25 (s, 6H); 2.58 (s, 2H); 3.21 (d, J = 4.0 Hz, 2H); 4.61 (s, 2H); 7.09-7.28 (m, 5H); 7.34-7.37 (m, 1H); 8.13 (d, J = 5.7 Hz, 1H); 8.84 (s, 1H); 11.08 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.0 (3C); 7.2 (3C); 23.7 (2C); 31.2 (2C), 36.2; 36.5 (2C); 37.2; 64.1; 75.1; 106.6; 121.7; 125.3; 125.6; 127.6 (2C); 130.6 (2C); 135.0; 138.7; 139.7; 141.8。
【０２１４】
実施例３２：
１−ベンジル−４−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（より非極性ジアステレオマー）
シュレンク器具を備えたフラスコ中で、Ａｉｎ−０４（より非極性ジアステレオ異性体）（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−ヨードピリジン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及び［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ、６８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、アルゴンでパージし、引き続きＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で２０時間撹拌し、その後で真空中で濃縮した。この残留物にトルエンを２回添加し、それぞれ再び乾燥するまで濃縮し、その後にジエチルエーテル（２０ｍｌ）を添加した。この混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、生じた沈殿物を濾別した。この有機層を、塩化ナトリウム溶液及び水（それぞれ１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（５２０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（３０ｇ、２０×２．５ｃｍ）によりクロロホルム／メタノール（９：１→０：１）を用いて精製した。
【０２１５】
収量：１７９ｍｇ（８０％）、黄色がかった固体
融点：１３９〜１４４℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.37 (s, 6H); 0.85 (s, 9H); 0.93-1.13 (m, 2H); 1.15-1.48 (m, 5H); 1.81-1.94 (m, 2H), 2.37 (br s, 6H), 2.67 (s, 2H), 3.25 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.12-7.31 (m, 5H), 7.41 (dd, J = 5.8 , 1.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 11.28 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): -5.1; 16.9; 23.3; 26.3 (3C); 30,7; 36.5; 36.7; 38.9; 64.4; 75.0; 106.9; 122.2; 125.1; 125.9; 127.7 (2C);130.7 (2C); 136.0; 138.7; 141.2; 142.0。
【０２１６】
実施例３３：
４−（（（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）−１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（より非極性ジアステレオマー）
ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド一水和物（２７５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及び活性化されたモレキュラーシーブ４Å（約１ｇ）の無水テトラヒドロフラン（８ｍｌ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。引き続き、この混合物に実施例３１（２４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の溶液を添加し、２時間還流下で加熱した。この反応混合物を濾過し、濾過残分をテトラヒドロフランで洗浄し、この濾液を真空中で濃縮し、残留物（２００ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、１９×１．８ｃｍ）によりメタノールで精製した。
【０２１７】
収量：２５ｍｇ（１４％）
融点は測定できなかった。
1H-NMR (CDCl3): 1.03-1.19 (m, 2H); 1.25-1.50 (m, 5H); 1.79 (d, J = 12.7 Hz, 2H); 2.29 (s, 6H); 2.60 (s, 2H); 3.29-3.32 (m, 2H); 4.65 (s, 2H); 7.06-7.28 (m, 8H); 8.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H); 8.97 (s, 1H).
13C-NMR (CDCl3):24.2; 31.8; 37.0; 37.5; 58.4; 64.7; 76.0; 106.7; 113.9; 124.0; 124.4; 125.7; 127.7; 130.8; 139.1; 140.4; 140.5; 142.4。
【０２１８】
実施例３４：
１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（より極性ジアステレオマー）
シュレンク器具を備えたフラスコ中で、Ａｉｎ−０６（６５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、２−ヨードアニリン（３８５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８４８ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）及び［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−ジクロリド（ＰＥＰＰＳＩ、１６３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、アルゴンでパージし、引き続きＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で１８時間撹拌し、その後で真空中で濃縮した。この残留物にトルエンを添加し、乾燥するまで濃縮し、その後にジエチルエーテル（４０ｍｌ）を添加した。この溶液を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液、その後、塩化ナトリウム溶液及び水（それぞれ２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（９６０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（９０ｇ、２０×４ｃｍ）によりクロロホルム／メタノール（９５：５）を用いて精製した。
【０２１９】
収量：３８０ｍｇ（４８％）、褐色の固体
融点は測定できなかった。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.77-1.00 (m, 15H); 1.21-1.77 (m, 9H); 2.40 (br s, 6H); 3.23 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 4.56 (s, 2H); 6.97 (ddd, J = 7.9; 7.9及び1.0 Hz, 1H); 7.08 (ddd, J = 8.1; 8.1及び1.2 Hz, 1H); 7.13-7.36 (m, 5H); 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 10.7 (s, 1H).メチレン基はＨＤＯシグナルにより重複されている。
13C-NMR (DMSO-d6): 3.1; 7.2; 24.3 (br); 25.8; 29.8; 34.8 (br); 36.1; 36.3; 37.2; 64.5; 72.6 (br); 73.5; 11.3; 118.4; 118.5; 121.23; 121.34; 127.0 (br); 128.4; 130.4; 130.5; 133.3; 138.6。
【０２２０】
実施例３５：
１−ベンジル−４−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（より極性ジアステレオマー）
シュレンク器具を備えたフラスコ中で、Ａｉｎ−０７（５４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、２−ヨードアニリン（３５５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７１５ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）及び［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−ジクロリド（ＰＥＰＰＳＩ、１３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、アルゴンでパージし、引き続きＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で２２時間撹拌し、その後で真空中で濃縮した。この残留物にトルエンを添加し、それぞれ再び乾燥するまで濃縮し、その後にジエチルエーテル（２０ｍｌ）を添加した。この混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。生じた沈殿物を濾別した。この有機相を、塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（５９０ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィー（３０ｇ、２０×２．５ｃｍ）によりメタノールを用いて、その後で新たにフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、１４×４ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いて精製した。
【０２２１】
収量：２４０ｍｇ（３６％）、クリーム色がかった固体
融点：４６〜４８℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.35 (s, 6H); 0.87 (s, 9H); 1.11-1.75 (m, 9H); 2.24 (br s, 6H); 2.67 (s, 2H); 3.23 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 4.53 (s, 2H); 6.91-7.02 (m, 1H); 7.03-7.12 (m, 1H); 7.31-7.12 (m, 5H); 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 10.67 (s, 1H)。
【０２２２】
実施例３６：
４−（（（１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（より極性ジアステレオマー）
ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド一水和物（３１５ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及び活性化されたモレキュラーシーブ４Å（約１．２ｇ）の無水テトラヒドロフラン（８ｍｌ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。引き続き、この混合物に実施例３４（２７５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の溶液を添加し、２時間還流下で加熱した。この反応混合物を、更に活性化されたモレキュラーシーブ４Å（３００ｍｇ）を添加し、更に還流下で１．５時間加熱した。この反応混合物を濾過し、濾過残分をテトラヒドロフランで洗浄し、この濾液を真空中で濃縮し、残留物（２６０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ、２２×２．０ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（４：１）で精製した。
【０２２３】
収量：８１ｍｇ（３８％）、黄色がかった固体
融点：４４〜５０℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.18-1.79 (m, 9H); 2.28 (s, 6H); 2.74 (br s, 2H); 3.21 (d, J = 6.4 Hz, 2H); 4.54 (s, 2H); 6.95-7.13 (m, 2H); 7.13-7.40 (m, 7H); 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 10.99 (s, 1H).部分的に二重のシグナル塩が観察され、この場合、この不純物は相応するモノメチルアミノ誘導体又はモノメチルアミノ誘導体もしくはジメチルアミノ誘導体の塩酸塩であることができる。
13C-NMR (DMSO-d6): 24.0 (br); 28.4 (br); 30.0; 34.8; 356.; 36.3; 37.2; 64.4; 72.4; 73.2; 11.4; 11.9; 118.6.; 121.1; 124.5, 125.9 (br); 126.9; 127.7 (br); 130.5; 130.6; 136.3。
【０２２４】
実施例３７：
１−ベンジル−４−（（（５−フルオロ−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（より極性ジアステレオマー）
シュレンク器具を備えたフラスコ中で、Ａｉｎ−０６（５５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−ヨードアニリン（３６０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７３１ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）及び［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−ジクロリド（ＰＥＰＰＳＩ、１４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、アルゴンでパージし、引き続きＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）を添加した。この反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌し、その後で真空中で濃縮した。この残留物にトルエンを添加し、乾燥するまで濃縮し、その後にジエチルエーテル（５０ｍｌ）を添加した。この溶液を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（６８２ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（８４ｇ、１９×４ｃｍ）によりクロロホルム／メタノール（９５：５）を用いて精製した。
【０２２５】
収量：４３２ｍｇ（６１％）、油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.78-0.99 (m, 15H);1.18-1.53 (m, 5H); 1-54-1.75 (m, 4H); 2.24 (s, 6H); 2.67 (s, 2H); 3.19 (d, J = 6.3 Hz, 2H); 4.50 (s, 2H); 6.88-6.98 (m, 1H); 7.10-7.35 (m, 5H); 7.35-7.42 (m, 2H); 10.75 (s, 1H).部分的に二重のシグナル塩が観察され、この場合、この不純物は相応するモノメチルアミノ誘導体又はモノメチルアミノ誘導体もしくはジメチルアミノ誘導体の塩酸塩であることができる。
13C-NMR (DMSO-d6): 3.1, 7.2; 23.6; 24.4; 28.0; 34.4; 35.7; 36.3; 37.1; 64.3; 72.3; 73.6; 102.8 (d, J = 23 Hz); 109.6 (d, J = 26 Hz); 112.1 (d, J = 10 Hz); 121.3 (d, J = 5 Hz); 125.5; 127.5; 128.4; 128.5; 130.4; 135.3; 135.8; 156.7 (d, J = 232 Hz)。
【０２２６】
実施例３８：
１−ベンジル−４−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（より極性ジアステレオマー）
シュレンク器具を備えた加熱されたフラスコ中で、Ａｉｎ−０７（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−ヨードアニリン（２８４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及び［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−ジクロリド（ＰＥＰＰＳＩ、１３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、アルゴンでパージし、引き続きＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）を添加した。この反応混合物を、１００℃で２０時間撹拌し、引き続き真空中で濃縮した。この残留物にトルエンを添加し、新たに乾燥するまで濃縮し、その後にジエチルエーテル（４０ｍｌ）を添加した。この混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。生じた沈殿物を濾別した。この有機相を、塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（４６０ｍｇ）を、フラッシュクロマトグラフィー（３９ｇ、２２×２．５ｃｍ）により、その後新たにフラッシュクロマトグラフィー（３０ｇ、１８×２．５ｃｍ）によりメタノールを用いて精製した。
【０２２７】
収量：２８９ｍｇ（５３％）、黄色がかった固体
融点：５０〜５５℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.34 (s, 6H); 0.86 (s, 9H); 1.16-1.52 (m, 6H); 1.56-1.75 (m, 3H); 2.22 (s, 6H); 2.65 (s, 2H); 3.14-3.27 (m, 2H); 4.49 (s, 2H); 6.93 (dt, J = 9.2 Hz, 1H); 7.10-7.26 (m, 6H); 7.39 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 1H); 10.77 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): -5.2; 16.9; 23.5; 26.3; 28.0; 34.3; 35.8; 37.1; 57.7; 64.6; 72.5; 102.9 (d, J = 23 Hz); 109.7 (d, J = 26 Hz); 112.1 (d, J = 10 Hz); 121.5 (d, J = 5 Hz); 125.5; 127.5; 128.6; 130.4; 135.3; 136.0; 139.0; 156.7 (d, J = 232 Hz)。
【０２２８】
実施例３９：
１−ベンジル−４−（（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（より極性ジアステレオマー）
ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド一水和物（２７６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及び活性化されたモレキュラールシーブ４Å（約１ｇ）の無水テトラヒドロフラン（７ｍｌ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。引き続き、この混合物に実施例３７（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の溶液を添加し、２時間還流下で加熱した。この反応混合物を濾過し、濾過残分をテトラヒドロフランで洗浄し、この濾液を真空中で濃縮し、残留物（２００ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ、２１×２．０ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（９：１）で精製した。
【０２２９】
収量：４８ｍｇ（２５％）、黄色がかった油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 1.20-1-52 (m, 5H); 1.52-1.73 (m, 4H); 2.23 (s, 6H); 2.68 (s, 2H); 3.19 (d, J = 6.3 Hz, 2H); 4.50 (s, 2H); 6.89-6.97 (m, 1H); 7.11-7.40 (m, 8H); 11.09 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 23.8; 28.2; 34.6; 35.8; 37.2; 57.7; 64.2; 72.2; 103.2 (d, J = 23 Hz); 109.2 (d, J = 26 Hz); 112.2 (d, J = 4 Hz); 112.2 (d, J = 10 Hz); 125.5; 126.5; 127.2; 127.5; 130.4; 133.0; 139.0; 156.7 (d, J = 231 Hz)。
【０２３０】
実施例４０：
１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン塩酸塩（より極性ジアステレオマー）
シュレンク器具を備えたフラスコ中で、Ａｉｎ−０６（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−ヨードピリジン（３０２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６６２ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）及び［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−ジクロリド（ＰＥＰＰＳＩ、１２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、アルゴンでパージし、引き続きＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）を添加した。この反応混合物を１１０℃で２０時間撹拌し、その後で真空中で濃縮した。この残留物にトルエンを添加し、乾燥するまで濃縮し、その後に酢酸エチル（４０ｍｌ）を添加した。この混合物を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液、塩化ナトリウム溶液及び水（それぞれ２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（６６５ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２３×４ｃｍ）によりクロロホルム／メタノール（９：１）を用いて精製した。
【０２３１】
収量：５９０ｍｇ（８８％）、ベージュ色の固体
融点：６２〜６７℃
1H-NMR (DMSO-d6): 0.82-1.01 (m, 15H); 1.18-1.44 (m, 4H); 1.49-1.84 (m, 5H); 2.56 (s, 6H); 3.08 (s, 2H); 3.24 (s, 2H); 4.58 (s, 2H); 7.02-7.08 (m, 1H); 7.17- 7.41 (m, 5H); 7.90-8.00 (m, 1H); 8.22-8.26 (m, 1H); 9.83 (br s, 1H); 11.31 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.0 (3C); 7.2 (3C); 24.5 (2C); 29.9 (2C); 43.5; 35.4; 37.3 (2C); 64.3; 66.6; 73.2; 115.0; 120.2; 120.3; 126.6; 127.1; 128.5; 130.5; 134.5; 135.5; 143.1; 150.7。
【０２３２】
実施例４１：
４−（（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）−１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（より極性ジアステレオマー）
ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド一水和物（４６６ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及び活性化されたモレキュラールシーブ４Å（約１ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。引き続き、この混合物に実施例４０（４４０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の溶液を添加し、２．５時間還流下で加熱した。この反応混合物を濾過し、濾過残分をテトラヒドロフランで洗浄し、この濾液を真空中で濃縮し、残留物（２７０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇ、１８×２．５ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（４：１）で精製した。
【０２３３】
収量：７６ｍｇ（２４％）、黄色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 1.19-1.74 (m, 9H); 2.23 (br s, 6H); 2.66 (s, 2H); 3.19 (d, J = 6.23 Hz, 2H); 4.54 (s, 2H); 7.05 (dd, J = 7.8及び4.6 Hz, 1H); 7.08-7.31 (m, 5H); 7.38-7.40 (m, 1H); 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 8.22 (dd, J = 4.6及び1.5 Hz, 1H); 11.49 (s, 1H)。
【０２３４】
実施例４２：
１−ベンジル−４−（（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（より極性ジアステレオマー）
シュレンク器具を備えたフラスコ中で、Ａｉｎ−０７（４８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−ヨードピリジン（３１７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６３６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）及び［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−ジクロリド（ＰＥＰＰＳＩ、１２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を排気し、アルゴンでパージし、引き続きＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で３時間、及び１３０℃で２２時間撹拌し、引き続き真空中で濃縮した。この残留物にトルエンを２回添加し、それぞれ再び乾燥するまで濃縮し、その後にジエチルエーテル（２０ｍｌ）を添加した。この混合物を１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。生じた沈殿物を濾別した。この有機相を、塩化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（５３０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（４５ｇ、１５×４ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（９：１→４：１）を用いて精製した。
【０２３５】
収量：２５３ｍｇ（４３％）
融点は測定できなかった。
1H-NMR (DMSO-d6): 0.37 (s, 6H); 0.86 (s, 9H); 1.20-1.75 (m, 9H); 2.28 (s, 6H); 2.74 (s, 2H); 3.25 (d, J = 6.3 Hz, 2H); 4.60 (s, 2H); 7.11-7.30 (m, 5H); 7.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H); 11.11(s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): -5.1; 17.0; 23.7; 26.3; 28.4; 34.5; 35.5; 37.1; 59.7; 64.5; 72.8; 106.5; 121.7; 125.2; 125.8; 127.7; 130.4; 135,2; 138.2; 140.0; 141.8; 142.0。
【０２３６】
実施例４３：
１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（より非極性ジアステレオマー）
シュレンク器具を備えたフラスコ中で、Ａｉｎ−０８（３６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−ヨードアニリン（２６１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−３−（クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩＴＭ、１３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５２９ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間排気した。その後で、アルゴン流下で、予めアルゴンで１時間飽和させたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）を添加した。この懸濁液を１００℃で一晩中撹拌し、引き続き真空中で濃縮した。この残留物にトルエン（３×３０ｍｌ）を繰り返し添加して、その都度真空で濃縮し、水（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）中に収容した。この相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（６１７ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（７０ｇ、２０×３．６ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いて精製した。
【０２３７】
収量：２５６ｍｇ（５６％）、褐色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.81-1.00 (m, 18H); 1.08-1.90 (m, 15H), 2.10 (s, 4H); 2.62 (s, 2H); 3.25 (s, 2H); 4.57及び4.62 (s, 2H); 6.98 (t, 1H, J = 7.4 Hz); 7.08 (t, 1H, J = 7.4 Hz); 7.40 (d, 1H, J = 8.1 Hz); 7.56 (d, 1H, J = 7.7 Hz); 8.76 (s, 0.3H); 10.69 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.1; 3.7; 7.2; 22.7; 23.3; 24.1; 24.9; 25.4; 26.2; 28.1; 30.6; 31.5; 35.0; 36.6; 37.5; 55.6; 64.4; 66.5; 73.3; 75.1; 111.2; 118.4; 121.3; 128.5; 133.3; 138.6。
【０２３８】
実施例４４：
４−（（（１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（より非極性ジアステレオマー）
ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド一水和物（３２３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及び活性化されたモレキュラールシーブ４Å（２ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の懸濁液を室温で１時間撹拌した。引き続きこの混合物に実施例４３（２７３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の溶液を添加し、この混合物を１．５時間還流下で撹拌した。この混合物をその後濾過し、この濾過残分をテトラヒドロフラン（２×３５ｍｌ）で洗浄した。この濾液を真空中で濃縮し、この粗製生成物（２４６ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（３０ｇ、２０×２．７ｃｍ）により酢酸エチル／シクロヘキサン（９：１）を用いて精製した。
【０２３９】
収量：１３７ｍｇ（６７％）、黄色がかった油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.87 (t, 3H, J = 7.0 Hz); 1.10-1.75 (m, 15H); 2.10 (br s, 6H); 3.22 (d, 2H, J = 5.9 Hz); 4.58 (s, 2H); 6.99 (dt, 1H, J = 7.0, 1.1 Hz); 7.08 (dt, 1H, J = 7.0, 1.2 Hz); 7.30 (d, 1H, J = 2.4 Hz); 7.36 (td, J = 8.0, 0.9 Hz); 7.56 (br d, 1H, J = 7.2 Hz); 11.01 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 14.0; 23.3; 24.1; 26.3; 30.6; 31.5; 36.7; 37.5; 55.7; 64.4; 74.1; 111.4; 112.0; 118.6; 118.7; 121.1; 124.6; 127.0; 136.3。
【０２４０】
実施例４５：
１−ブチル−４−（（（５−フルオロ−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（より非極性ジアステレオマー）
シュレンク器具を備えたフラスコ中で、Ａｉｎ−０８（５４８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−ヨードアニリン（４２６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−３−（クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド）（ＰＥＰＰＳＩＴＭ、２０４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（７９３ｍｇ、７．４８ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間排気した。引き続き、アルゴン流下で、予めアルゴンで１時間飽和させたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）を添加した。この懸濁液を１２０℃で一晩中撹拌し、その後、真空中で濃縮した。この残留物にトルエン（３×３０ｍｌ）を繰り返し添加して、その都度真空で濃縮し、水（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）中に収容した。この相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（９３２ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、３．６×２５ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いて精製した。純粋な生成物が単離できなかったため、相応する混合画分（４７２ｍｇ）をＭＰＬＣ［１３０ｇ、LiChroprep Si60（１５〜２５μｍ）４６×２．６ｃｍ］により酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いて精製した。
【０２４１】
収量：３４３ｍｇ（４８％）、褐色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.82-0.98 (m, 18 H); 1.05-1.55 (m, 13H); 1.65 (d, 2H, J = 8.6 Hz); 2.10 (s, 6H); 3.24 (d, 2H, J = 6.2 Hz); 4.55 (s, 2H); 6.92 (dt, 1H, J = 9.1, 2.5 Hz); 7.26 (dd, 1H, J = 2.5及び10.0 Hz); 7.37 (dd, 1H, J = 4.6及び8.8 Hz); 10.76 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.0; 7.2; 13.9; 23.3; 24.0; 26.3; 30.6; 31.5; 36.6; 37.5; 55.6; 64.3; 75.1; 102.8 (d, J = 22 Hz); 110 (d, J = 26 Hz); 112.2; 121.5; 128.6 (d, J = 10 Hz); 135.3; 135.8; 156.7 (d, J = 232 Hz)。
【０２４２】
実施例４６：
１−ブチル−４−（（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（より非極性ジアステレオマー）
ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド一水和物（３３４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及び活性化されたモレキュラールシーブ４Å（２ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の懸濁液を室温で１時間撹拌した。引き続きこの混合物に実施例４５（２８３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の溶液を添加し、この懸濁液を２時間還流下で撹拌した。この混合物をその後濾過し、この濾過残分をテトラヒドロフラン（２×３５ｍｌ）で洗浄した。この濾液を真空中で濃縮し、この粗製生成物（２４６ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（３０ｇ、２０×２．５ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いて精製した。
【０２４３】
収量：１４８ｍｇ（６８％）、黄色がかった油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.87 (t, 3H, J = 6.8 Hz); 1.00-1.60 (m, 15H); 2.09 (br s, 5H); 2.62 (br s, 1H); 3.21 (d, 2H, J = 5.7 Hz); 4.55 (s, 2H); 6.92 (dt, 1H, J = 9.3及び2.6 Hz); 7.26 (dd, 1H, J = 10.0及び2.6 Hz); 7.32-7.40 (m, 2H); 7.90 (br s, 0.2H, Me2N+H-シグナル); 11.09及び11.17 (2 s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 14.0; 23.3; 24.1; 26.3; 30.7; 31.5; 36.7; 37.4; 55.7; 64.2; 74.7; 103.2 (d, J = 24 Hz); 109.2 (d, J = 27 Hz); 112.3 (d, J = 9 Hz); 127.2 (d, J = 10 Hz); 133.0; 156.7 (d, J = 231 Hz)。
【０２４４】
実施例４７：
１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（より非極性ジアステレオマー）
シュレンク器具を備えたフラスコ中で、Ａｉｎ−０８（５４８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−ヨードピリジン（３９３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−３−（クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド）（ＰＥＰＰＳＩＴＭ、２０４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（７９４ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間排気した。引き続き、アルゴン流下で、予めアルゴンで１時間飽和させたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）を添加した。この懸濁液を１２０℃で一晩中撹拌し、その後、真空中で濃縮した。この残留物にトルエン（３×３０ｍｌ）を繰り返し添加して、その都度真空で濃縮し、水（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）中に収容した。この相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（９６６ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×３．６ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いて精製した。
【０２４５】
収量：４７５ｍｇ（７０％）、黄色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.82-0.94 (m, 18H); 1.20-1.56 (m, 13H); 1.65 (br d, 2H, J = 8.5 Hz); 2.09 (s, 6 H); 3.24 (d, 2H, J = 6.0 Hz); 4.58 (s, 2H); 7.04 (dd, 1H, J = 4.6及び7.8 Hz); 7.96 (dd, 1H, J = 1.4及び7.8 Hz); 8.22 (dd, 1H, J = 1.5及び4.6 Hz); 11.28 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.0; 7.2; 14.0; 23.3; 24.1; 26.3; 26.5; 30.7; 31.5; 36.6; 37.5; 55.6; 60.0; 64.3; 75.1; 115.0; 120.4; 126.7; 134.4; 143.0; 150.7。
【０２４６】
実施例４８：
４−（（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）−１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（より非極性ジアステレオマー）
ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド一水和物（４６８ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及び活性化されたモレキュラールシーブ４Å（２ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の懸濁液を室温で１時間撹拌した。引き続きこの混合物に実施例４７（３９６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の溶液を添加し、この懸濁液を２時間還流下で撹拌した。この混合物をその後濾過し、この濾過残分をテトラヒドロフラン（２×３５ｍｌ）で洗浄した。この濾液を真空中で濃縮し、この粗製生成物（３９８ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、２０×２．５ｃｍ）によりメタノールを用いて精製した。
【０２４７】
収量：１７８ｍｇ（６０％）、無色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.86 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 1.06-1.54 (m, 13H); 1.64 (br d, 2H, J = 11.6 Hz); 2.09 (s, 6H); 3.21 (d, 2H, J = 6.3 Hz); 4.57 (s, 2H); 7.05 (dd, 1H, J = 4.7及び7.8 Hz); 7.40 (d, 1H, 2.4 Hz); 7.95 (dd, 1H, 1.4及び7.8 Hz); 8.20 (dd, 1H, J = 1.4及び4.7 Hz); 11.49 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 13.9; 23.3; 23.8; 24.0; 26.3; 30.7; 31.5; 36.6;37.4; 54.8; 55.7; 64.4; 74.8; 111.0; 115.2; 119.1; 124.9; 126.9; 142.6; 148.7。
【０２４８】
実施例４９：
１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（より非極性ジアステレオマー）
シュレンク器具を備えたフラスコ中で、Ａｉｎ−０８（５４８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−ヨードピリジン（３９１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−３−（クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−塩化物）（ＰＥＰＰＳＩＴＭ、２０４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（７９４ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間排気した。引き続き、アルゴン流下で、予めアルゴンで１時間飽和させたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）を添加した。この懸濁液を１２０℃で一晩中撹拌し、その後、真空中で濃縮した。この残留物にトルエン（３×３０ｍｌ）を繰り返し添加して、その都度真空で濃縮し、次いで水（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）中に収容した。この相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（９４０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×３．６ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（１：１）を用いて精製した。
【０２４９】
収量：４２８ｍｇ（６２％）、黄色がかった油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.84-0.95 (m, 18H); 1.10-1.60 (m, 13H); 1.69 (br d, 2H, J = 5.6 Hz); 2.20 (s, 6H); 3.29 (d, 2H, J = 6.2 Hz); 4.65 (s, 2H); 7.35 (d, 1H, J = 5.6 Hz); 8.14 (d, 1H, J = 5.6 Hz); 8.86 (s, 1H); 11.07 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.1; 7.2; 13.9; 23.2; 23.7; 26.1; 30.6; 36.6; 37.0; 64.2; 74.9; 106.6; 121.6; 125.3; 134.8; 140.0; 141.8; 142.0。
【０２５０】
実施例５０：
４−（（（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）−１−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンアミン（より非極性ジアステレオマー）
ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド一水和物（４３１ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及び活性化されたモレキュラールシーブ４Å（２ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の懸濁液を室温で１時間撹拌した。引き続きこの混合物に実施例４９（３４９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の溶液を添加し、この懸濁液を２時間還流下で撹拌した。この混合物をその後濾過し、この濾過残分をテトラヒドロフラン（２×３５ｍｌ）で洗浄した。この濾液を真空中で濃縮し、この粗製生成物（３１３ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（３２ｇ、２０×２．５ｃｍ）によりメタノールを用いて精製した。
【０２５１】
収量：１６０ｍｇ（６１％）、無色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.87 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 1.20-1.60 (m, 13 Hz); 1.66 (br d, 2H, J = 10.5 Hz); 2.14 (s, 6H); 3.24 (d, 2H, J = 6.3 Hz); 4.63 (s, 2H); 7.34 (d, 1H, J = 5.6 Hz); 7.38 (s, 1H); 8.16 (d, 1H, J = 5.6 Hz); 8.84 (s, 1H) 11.37 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 14.0; 23.3; 23.9; 26.2; 30.6; 31.2; 36.7; 37.2; 64.1; 74.7; 106.8; 112.1; 123.8; 125.3; 127.1; 128.6; 139.7; 140.1; 142.0。
【０２５２】
実施例５１：
１−ブチル−４−（（（５−フルオロ−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（より非極性ジアステレオマー）
シュレンク器具を備えたフラスコ中で、Ａｉｎ−０８（５４８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−ヨードアニリン（４２６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−３−（クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド）（ＰＥＰＰＳＩＴＭ、２０４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（７９３ｍｇ、７．４８ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間排気した。引き続き、アルゴン流下で、予めアルゴンで１時間飽和させたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）を添加した。この懸濁液を１２０℃で一晩中撹拌し、その後、真空中で濃縮した。この残留物にトルエン（３×３０ｍｌ）を繰り返し添加して、その都度真空で濃縮し、水（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）中に収容した。この相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（９３２ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、３．６×２５ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いて精製した。純粋な生成物が単離できなかったため、相応する混合画分（４７２ｍｇ）をＭＰＬＣ［１３０ｇ、LiChroprep Si60（１５〜２５μｍ）４６×２．６ｃｍ］により酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いて精製した。
【０２５３】
収量：７０ｍｇ（１０％）、褐色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.83-0.97 (m, 18H); 1.03-1.29 (m,14H); 1.56 (d, 2H,J = 12.5 Hz); 2.06 (s, 3H); 3.24 (d, 2H, J = 6.2 Hz); 4.55 (s, 2H); 6.92 (dt, 1H, J = 2.5及び9.1 Hz); 7.25 (dd, 1H, J = 2.4及び10.0 Hz); 7.38 (dd, 1H, J = 4.6及び8.8 Hz); 10.74 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.1; 7.2; 14.0; 22.8; 24.1; 24.2; 26.8; 33.1; 37.4; 53.0; 64.4; 74.9; 102.8 (d, J = 23 Hz); 109.6 (d, J = 26 Hz) 112.1 (d, J = 10 Hz); 121.4; 128.7; 135.5; 135.8; 156.7 (d, J = 231Hz)。
【０２５４】
実施例５２：
１−ブチル−Ｎ−メチル−４−（（（２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（より非極性ジアステレオマー）
シュレンク器具を備えたフラスコ中で、Ａｉｎ−０８（ＷＷ３１８Ａ−より非極性ジアステレオ異性体）（３６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−ヨードアニリン（２６１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−３−（クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩＴＭ、１３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５２９ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間排気した。その後で、アルゴン流下で、予めアルゴンで１時間飽和させたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）を添加した。この懸濁液を１２０℃で一晩中撹拌し、引き続き真空中で濃縮した。この残留物にトルエン（３×３０ｍｌ）を繰り返し添加して、その都度真空で濃縮し、水（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）中に収容した。この相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（３７８ｍｇ）をＭＰＬＣ［１３０ｇ、LiChroprep Si60（１５〜２５μｍ）、４６×２．６ｃｍ］により酢酸エチル／メタノール（９：１）で精製した。
【０２５５】
収量：５２ｍｇ（７％）
1H-NMR (DMSO-d6): 0.82-0.99 (m, 18H); 1.00-1.50 (m, 14H); 1.56 (br d, 2H, J = 12.5 Hz); 2.06 (s, 3H); 3.25 (d, 2H, J = 6.1 Hz); 4.59 (s, 2H); 6.97 (t, 1H, J = 7.4 Hz); 7.07 (t, 1H, J = 7.4 Hz); 7.40 (d, 1H, J = 8.1 Hz); 7.55 (d, 1H, J = 7.9 Hz); 10.63 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.2; 7.3; 14.0; 22.8; 24.1; 24.2; 26.8; 28.9; 33.1; 37.4; 37.6; 53.0; 64.4; 74.9; 111.3; 118.5; 118.4; 121.3; 121.4; 128.5; 133.3; 138.7。
【０２５６】
実施例５３：
１−ブチル−Ｎ−メチル−４−（（（２−（トリエチルシリル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（より非極性ジアステレオマー）
シュレンク器具を備えたフラスコ中で、Ａｉｎ−０８（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−ヨードベンゾトリフルオリド（３７２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−３−（クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩＴＭ、１４８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５７９ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間排気した。引き続き、アルゴン流下で、予めアルゴンで１時間飽和させたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）を添加した。この懸濁液を１２０℃で一晩中撹拌し、その後、真空中で濃縮した。この残留物にトルエン（３×３０ｍｌ）を繰り返し添加して、その都度真空で濃縮し、水（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）中に収容した。この相を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、真空中で濃縮し、この粗製生成物（７０９ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２５×３．６ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（９：１）で精製した。
【０２５７】
収量：１７７ｍｇ（３０％）、黄色がかった油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.82-1.00 (m, 18H); 1.12-1.52 (m, 14H); 1.71 (br d, 2H, J = 11.5 Hz); 2.27 (s, 3H); 3.30 (d, 2H, J = 6.5 Hz, HDO信号により重複); 4.66 (s, 2H); 7.37 (dd, 1H, J = 1.6及び8.6 Hz); 7.58 (d, 1H, J = 8.6 Hz); 7.92 (s, 1H); 11.12 (s, 1H)。
【０２５８】
実施例５４：
１−ブチル−Ｎ−メチル−４−（（（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（より非極性ジアステレオマー）
ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド一水和物（１７６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及び活性化されたモレキュラールシーブ４Å（２ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の懸濁液を室温で１時間撹拌した。引き続きこの混合物に実施例５３（１６３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の溶液を添加し、この懸濁液を２時間還流下で撹拌した。この混合物を濾過し、この濾過残分をテトラヒドロフラン（２×３５ｍｌ）で洗浄した。この濾液を真空中で濃縮し、この粗製生成物（８６ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、２０×１．１ｃｍ）によりメタノールを用いて精製した。
【０２５９】
収量：７６ｍｇ（６０％）、黄色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.83 (t, 3H, J = 7.0 Hz); 1.00 (dt, 2H, J = 13.1及び3.5 Hz); 1.08-1.45 (m, 11H); 1.50 (br d, 2H, J = 12.6 Hz); 1.99 (s, 3H); 3.20 (d, 2H, J = 6.2 Hz); 4.60 (s, 2H); 7.35 (dd, 1H, J = 1.6及び8.6 Hz); 7.47 (d, 1H, J = 1.7 Hz); 7.53 (d, 1H, J = 8.6 Hz); 7.89 (s, 1H); 11.39 (s, 1H).１Ｈは同定することができなかった。
13C-NMR (DMSO-d6): 14.0; 22.9; 23.3; 24.24; 24.28; 26.3; 27.0; 31.5; 33.6; 36.5; 37.5; 38.0; 37.7 (d, J = 46.8 Hz); 52.2; 64.1; 74.7; 112.2; 113.3; 116.4; 117.5; 119.5 (q, J = 31 Hz); 124.2; 126.2; 126.7; 126.9; 137.9。
【０２６０】
実施例５５：
４−（（（５−フルオロ−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
Ａｉｎ−０９（７９５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−ヨードアニリン（５６７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ、２７３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水及び酸素不含のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の脱ガスした混合物を１００℃で１８時間撹拌した。この溶剤を引き続き真空中で除去し、残留物を水及びジエチルエーテル（それぞれ２０ｍｌ）に分配した。この相を分離し、水相をジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、水及び１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（それぞれ２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（１．３０ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）により酢酸エチル／シクロヘキサン（１：９）を用いて精製した。
【０２６１】
収量：５５２ｍｇ（５５％）、褐色がかった油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.82-0.98 (m, 15H); 1.30-1.70 (m, 7H); 1.96 (s, 6H); 2.37 (br d, 2H); 3.25-3.33 (m, 2H); 4.58 (s, 2H); 6.88-7.04 (m, 3H); 7.23-7.31 (m, 1H); 7.35-7.41 (m, 2H); 10.77 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.1; 7.2; 24.4; 34.6; 37.1; 37.4; 58.2; 64.4; 74.7; 102.8 (d, J = 23 Hz); 109.6 (d, J = 27 Hz); 112.1 (d, J = 10 Hz); 121.5; 123.0; 123.8; 126.0; 128.7 (d, J = 10 Hz); 135.3; 135.9; 145.0; 156.7 (d, J = 231 Hz)。
【０２６２】
実施例５６：
４−（（（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（チオフェン−２−イル）シクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド一水和物（３３８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の懸濁液に、活性化されたモレキュラーシーブ４Å（２．００ｇ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、この懸濁液に実施例５５（３２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の溶液を添加し、２時間還流下で撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾過残分をテトラヒドロフランで洗浄し、この濾液を真空中で濃縮し、残留物（３２０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１８ｇ、２０×２．０ｃｍ）により酢酸エチル／シクロヘキサン（２：１）で精製した。
【０２６３】
収量：１２６ｍｇ（５１％）、黄色がかった油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 1.30-1.70 (m, 7H); 1.97 (s, 6H); 2.38 (br d, 2H, J = 11.1 Hz); 3.26 (d, 2H, J = 6.3 Hz); 4.57 (s, 2H); 6.88-6.97 (m, 2H); 7.02 (dd, 1H, J = 5.1, 3.5 Hz); 7.28 (dd, 1H, J = 9.9, 2.6 Hz); 7.33-7.41 (m, 3H); 11.09 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 24.4; 34.6; 37.0; 37.4; 58.3; 64.2; 74.3; 103.3 (d, J = 23 Hz); 109.2 (d, J = 26 Hz); 112.3 (d, J = 5 Hz); 112.4, 123,0; 123.8; 126.0; 126.6; 127.3 (d, J = 10 Hz); 132.9; 145.1; 156.7 (d, J = 231 Hz)。
【０２６４】
実施例５７：
３−（（（４−（アゼチジン−１−イル）−４−フェニルシクロヘキシル）メトキシ）メチル）−５−フルオロ−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール（２つの可能なジアステレオマーの一方）
Ａｉｎ−１０（７９５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−ヨードアニリン（５６７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ、２７３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の混合物を１００℃で１８時間撹拌した。この溶剤を引き続き真空中で除去し、残留物を水及びジエチルエーテル（それぞれ２０ｍｌ）に分配した。この水相をジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出し、この有機相を水及び１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（それぞれ２０ｍｌ）で洗浄した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（１．３０ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）により酢酸エチル／シクロヘキサン（１：９）を用いて精製した。
【０２６５】
収量：７０７ｍｇ（７０％）、褐色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.85-0.99 (m, 15H); 1.20-1.34 (m, 2H); 1.43-1.54 (m, 5H); 1.55-1.64 (m, 2H); 2.18 (d, 2H, J = 13.0 Hz); 2.82 (t, 4H, J = 6.8 Hz); 3.32-3.35 (m, 2H); 4.59 (s, 2H); 6.93 (dt, 1H, J = 9.2, 2.5 Hz); 7.23-7.41 (m, 7H); 10.77 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.1; 7.2; 15.5; 24.9; 26.3; 28.9; 30.4; 36.8; 45.8; 57.2; 64.4; 74.7; 102.8 (d, J = 22 Hz); 109.6 (d, J = 22 Hz); 112.2 (d, J = 10 Hz); 121.5 (d, J = 5 Hz); 126.3; 126.6; 127.4; 128.7 (d, J = 10 Hz); 135.3; 135.9; 140.2; 156.8 (d, J = 232 Hz)。
【０２６６】
実施例５８：
３−（（（４−（アゼチジン−１−イル）−４−フェニルシクロヘキシル）メトキシ）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（２つの可能なジアステレオマーの一方）
ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド一水和物（１４８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の懸濁液に、活性化されたモレキュラーシーブ（２．００ｇ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、この懸濁液に実施例５７（１４２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の溶液を添加し、１時間還流下で撹拌した。この反応混合物を、引き続き濾過し、この濾過残留物をテトラヒドロフランで洗浄し、この濾液を真空中で濃縮した。この残留物（７３ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いて精製した。
【０２６７】
収量：３８ｇ（３４％）、黄色がかった油状物
1H-NMR (CDCl3): 1.48-1.78 (m, 9H); 2.09-2.16 (m, 2H); 3.01 (br s, 4H); 3.46 (d, 2H, J = 6.4 Hz); 4.67 (s, 2H); 6.94 (dt, 1H, J = 9.1, 2.5 Hz); 7.19 (d, 1H, J = 2.5 Hz); 7.23-7.43 (m, 7H); 8.42 (s, 1H).
13C-NMR (CDCl3): 16.1; 24.8; 30.0; 36.3; 46.6; 58.9; 65.1; 74.5; 104.2; 104.3 (d, J = 24 Hz); 110.5 (d, J = 27 Hz); 111.7 (d, J = 10 Hz); 113.8 (d, J = 5 Hz); 125.4; 126.8; 127.2; 127.7; 133.0; 139.4; 157.9 (d, J = 235 Hz)。
【０２６８】
実施例６０：
４−（（（５−フルオロ−１−メチル−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
Ａｉｎ−０１（５７８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ、２０４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−ヨード−Ｎ−メチルアニリン（Ｉａｎ−１１）（５９４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（７９３ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、油ポンプで３０分間排気した。引き続き、シュレンク器具を介して、予めアルゴンで１時間パージした無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）を添加した。この反応混合物を、その後で１００℃で１８時間撹拌し、引き続き真空中で濃縮した。この残留物にトルエンを繰り返し添加して、その都度真空で濃縮し、次いで水及び酢酸エチル（それぞれ２０ｍｌ）に分配した。この相を分離し、水相を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（９６５ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×３．７ｃｍ）によりジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いて精製した。
【０２６９】
収量：１５６ｍｇ（２１％）、褐色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.86-1.04 (m, 14H); 1.20-1.70 (m, 9H); 1.88 (br s, 6H); 2.55 (br d, 1H, J = 12.0 Hz); 3.34 (d, 2H, HDO-シグナルにより重複); 3.82 (s, 3H); 4.57 (s, 2H); 7.02 (dt, 1H, J = 2.5, 9.2 Hz); 7.23 (br d, 1H, J = 4.4 Hz); 7.26-7.40 (m, 5H); 7.45 (dd, 1H, J = 4.4, 8.9 Hz).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.6; 7.2; 24.4; 32.0; 33.2; 37.1; 37.3; 54.7; 58.4; 63.4; 74.5; 102.9 (d, J = 23 Hz); 109.9 (d, J = 25 Hz); 110.6 (d, J = 10 Hz); 122.6; 126.0; 126.4; 127.2; 128.6 (d, J = 10 Hz); 136.0; 137.8; 139.4; 157.0 (d, J = 231 Hz)。
【０２７０】
実施例６１：
４−（（（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド一水和物（２５１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びモレキュラールシーブ４Å（２．０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の懸濁液を室温で１時間撹拌した。引き続き、この懸濁液に実施例６０（２２０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の溶液を添加した。この混合物を７５℃で６時間、引き続き室温で一晩中撹拌した。この懸濁液を濾過し、この濾過残留物をテトラヒドロフラン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、この濾液を真空中で濃縮した。この粗製生成物（２３６ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１８ｇ、２０×１．６ｃｍ）によりジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いて精製した。
【０２７１】
収量：１０４ｍｇ（６１％）、黄色がかった油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 1.26-1.70 (m, 7H); 1.90 (s, 6H); 2.55 (br d, 2H, J = 11.6 Hz); 3.29 (d, 2H, J = 6.4 Hz); 3.76 (s, 3H); 4.56 (s, 2H); 7.00 (dt, 1H, J = 2.6, 9.2 Hz); 7.22 (m, 1H); 7.28-7.36 (m, 5H); 7.38 (s, 1H); 7.42 (dd, 1H, J = 4.4, 8.9 Hz).
13C-NMR (DMSO-d6): 24.5; 32.0; 32.5; 36.8; 37.3; 58.6; 64.0; 74.2; 103.6 (d, J = 23 Hz); 109.3 (d, J = 26 Hz); 110.7 (d, J = 10 Hz); 111.2; 111.4; 126.0; 126.4; 127.1; 127.5; 127.6; 130.6; 133.4; 139.4; 156.8 (d, J = 231 Hz)。
【０２７２】
実施例６２：
４−（（（５−フルオロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド一水和物（７６０ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）及びモレキュラールシーブ４Å（４．０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の懸濁液を室温で１時間撹拌した。引き続き、この懸濁液に実施例１７（７６０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の溶液を添加した。この混合物を４０℃で１時間、引き続き室温で一晩中撹拌した。この懸濁液を濾過し、この濾過残留物をテトラヒドロフラン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、この濾液を真空中で濃縮した。この粗製生成物（７８０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（８５ｇ、３．６×２０ｃｍ）によりシクロヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いて精製した。
【０２７３】
収量：４０９ｍｇ（６７％）、黄色がかった油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 1.22-1.70 (m, 7H); 1.89 (s, 6H); 2.58 (d, 2H, J = 12.4 Hz); 3.35 (d, 2H, J = 6.3 Hz); 3.44 (s, 3H); 4.62 (s, 2H); 7.18-7.27 (m, 2H); 7.28-7.40 (m, 4H); 7.47 (dd, 1H, J = 2.5, 9.2 Hz); 7.65 (s, 1H); 7.84 (dd, 1H, J = 4.5, 9.1 Hz).
13C-NMR (DMSO-d6): 24.4; 32.0; 36.8; 37.3; 58.4; 63.6; 75.0; 105.6 (d, J = 24 Hz); 112.5 (d, J = 26 Hz); 114.4 (d, J = 9 Hz); 118.6; 118.7; 126.0; 126.4; 126.5; 127.2; 130.5 (d, J = 10 Hz); 131.1; 139.4; 158.6 (d, J = 237 Hz)。
【０２７４】
実施例６３：
１−（３−（（（４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキシル）メトキシ）メチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド一水和物（１０８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びモレキュラールシーブ４Å（２．０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の懸濁液を室温で１時間撹拌した。引き続き、この懸濁液に実施例１６（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の溶液を添加した。この混合物を４０℃で４時間、引き続き室温で一晩中撹拌した。この懸濁液を濾過し、この濾過残留物をテトラヒドロフラン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、この濾液を真空中で濃縮した。この粗製生成物（１１０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１８ｇ、１８×１．６ｃｍ）によりジクロロメタン／メタノール（９５：５）を用いて精製した。
【０２７５】
収量：３７ｍｇ（４７％）、黄色がかった油状物
1H-NMR (CDCl3): 1.45-1.82 (m, 7H); 2.04 (s, 6H); 2.45-2.58 (m, 2H); 2.62 (s, 3H); 3.47 (d, 2H, J = 6.7 Hz); (d, 2H, J = 0.8 Hz); 7.08 (dt, 1H, J = 2.6, 9.1 Hz); 7.22-7.40 (m, 6H); 7.43 (s, 1H); 8.44 (dd, 1H, J = 4.7, 9.1 Hz).
13C-NMR (CDCl3): 23.5; 24.7; 29.7; 32.0; 36.8; 37.6; 58.3; 60.2; 64.7; 75.5; 105.4 (d, J = 24 Hz); 113.0 (d, J = 25 Hz); 117.7 (d, J = 9 Hz); 119.8; 124.9; 126.4; 126.9; 127.3; 130.7 (d, J = 10 Hz); 132.4; 159.7 (d, J = 241 Hz); 168.1。
【０２７６】
実施例６４：
４−（（（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
Ａｉｎ−１３（，（５２２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−ヨードアニリン（Ｉａｎ−０４）（４５３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−３−クロロピリジル−パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ、１０９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（８４８ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間排気した（油ポンプ）。引き続きアルゴンでパージし、シュレンク器具を介して無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ、予めアルゴンで１時間パージした）をシリンジで添加した。この反応混合物を１００℃で１８時間撹拌し、その際、前記溶液は暗褐色に呈色した。この反応溶液を引き続き真空中で濃縮し、残留物を数回トルエン（３×３０ｍｌ）中に収容し、それぞれ再び濃縮し、水及び酢酸エチル（それぞれ５０ｍｌ）に分配し、相を分離した。この水相を、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機相を１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液（それぞれ５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（９４８ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（３８ｇ、２０×２．５ｃｍ）によりクロロホルム／メタノール（９５：５）を用いて精製した。
【０２７７】
収量：４２１ｍｇ（６０％）
融点：５１〜５３℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.19-1.68 (m, 7H); 1.44 (s, 9H); 1.89 (s, 6H); 2.54-2.64 (m, 2H); 3.29-3.31 (m, 2H); 4.64 (s, 2H); 6.84 (dt, 1H, J = 2.5, 9.6 Hz); 7.23 (dd, 2H, J = 2.5, 10.2 Hz); 7.27 (d, 1H, J = 4.7 Hz); 7.29-7.37 (m, 4H); 10.79 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 24.5; 30.3; 32.1; 33.2; 37.0; 37.4; 58.5; 63.2; 74.5; 102.2 (d, 1C, J = 23 Hz); 106.6; 108.1 (d, 1C, J = 26 Hz); 111.6 (d, 1C, J = 10 Hz); 126.1; 126.5; 127.2; 129.8 (d, 1C, J = 10 Hz); 130.7; 139.4; 147.5; 156.9 (d, 1C, J = 231 Hz).他のＣシグナルは同定することができなかった。
【０２７８】
実施例６５：
３−（（（４−（アゼチジン−１−イル）−４−フェニルシクロヘキシル）メトキシ）メチル）−２−（トリエチルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
Ａｉｎ−１０（４７３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−ヨードピリジン（Ｉａｎ−０５）（Ｉａｎ−０（３０８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ、１６２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（６３０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）の酸素不含で無水のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の混合物を１００℃で１８時間撹拌した。この溶剤を引き続き真空中で除去し、残留物を水及びジエチルエーテル（それぞれ２０ｍｌ）に分配した。この水相をジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）で抽出し、この有機相を水及び１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（それぞれ２０ｍｌ）で洗浄した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（７００ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１８ｇ、２０×２．０ｃｍ）により酢酸エチル／クロロヘキサン（１：２）を用いて精製した。
【０２７９】
収量：３４６ｍｇ（５９％）、黄色がかった油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.90-0.97 (m, 15H); 1.20-1.32 (m, 2H); 1.42-1.54 (m, 5H); 1.59 (quin, 2H, J = 6.8 Hz); 2.17 (d, 2H, J = 13.1 Hz); 2.81 (t, 4H, J = 6.8 Hz); 3.33 (d, 2H, J = 5.1 Hz); 4.62 (s, 2H); 7.05 (dd, 1H; J = 7.8, 4.6 Hz); 7.22-7.31 (m, 3H); 7.34-7.40 (m, 2H); 7.99 (dd, 1H, J = 7.8, 1.3 Hz); 8.23 (dd, 1H, J = 4.6, 1.6 Hz); 11.28 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.0; 7.2; 15.5; 24.9; 26.3; 30.4; 36.8; 45.8; 57.2; 64.4; 74.8; 115.0; 120.4; 126.2; 126.6; 126.7; 127.4; 134.4; 140.2; 143.0; 150.7。
【０２８０】
実施例６６：
３−（（（４−（アゼチジン−１−イル）−４−フェニルシクロヘキシル）メトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド一水和物（２３２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の懸濁液に、活性化されたモレキュラーシーブ４Å（２．００ｇ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、この懸濁液に実施例６５（２２４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の溶液を添加し、２時間還流下で撹拌した。この反応混合物を、引き続き濾過し、この濾過残留物をテトラヒドロフランで洗浄し、この濾液を真空中で濃縮した。この残留物（２２０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、２０×１．５ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（９：２）を用いて精製した。
【０２８１】
収量：５９ｍｇ（３５％）
1H-NMR (CDCl3): 1.40-1.75 (m, 9H); 2.12-2.20 (m, 2H); 2.96 (br s, 4H); 3.44 (d, 2H, J = 6.3 Hz); 4.72 (s, 2H); 7.12 (dd, 1H, J = 7.8, 4.8 Hz); 7.24-7.43 (m, 6H); 8.07 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz); 8.34 (dd, 1H, J = 4.7, 1.5 Hz); 10.32 (s, 1H).
13C-NMR (CDCl3): 16.1; 25.0; 30.4; 36.8; 46.5; 65.1; 65.3; 75.0; 112.3; 115.8; 119.9; 124.0; 126.5; 127.1; 127.6; 128.0; 128.2; 143.0; 149.2。
【０２８２】
実施例６７：
４−（（（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
Ａｉｎ−１３（３４７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−ヨードピリジン（Ｉａｎ−０５）（２８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ、７２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（５６２ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間排気した（油ポンプ）。引き続きアルゴンでパージし、シュレンク器具を介して無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ、予めアルゴンで１時間パージした）をシリンジで添加した。この反応混合物を１００℃で１８時間撹拌し、その際、これは暗褐色に呈色した。この反応溶液を引き続き真空中で濃縮し、残留物を数回トルエン（３×３０ｍｌ）中に収容し、それぞれ再び濃縮し、水及び酢酸エチル（それぞれ５０ｍｌ）に分配し、相を分離した。この水相を、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、この合わせた有機相を１Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液（それぞれ５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（５８１ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（３８ｇ、２０×２．５ｃｍ）によりクロロホルム／メタノール（９５：５）を用いて精製した。
【０２８３】
収率：７７ｍｇ（１７％）
融点：６７〜７０℃
1H-NMR (DMSO-d6): 1.21-1.44 (m, 6H); 1.46 (s, 9H); 1.48-1.55 (m, 1H); 1.56-1.65 (m, 1H); 1.89 (br s, 6H); 2.52-2.60 (m, 1H); 3.31-3.33 (m, 2H); 4.67 (s, 2H); 7.02 (dd, 1H, J = 4.7, 7.8 Hz); 7.22 (sehr br s, 1H), 7.31 (sehr br s, 4H); 7.90 (dd, 1H, J = 1.5, 7.8 Hz); 8.14 (dd, 1H, J = 1.5, 4.7 Hz); 11.30 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 24.5; 30.2; 32.0; 33.5; 37.0; 37.4; 58.5; 62.9; 74.5; 79.1; 104.8; 115.1; 121.6; 125.4; 126.1; 126.5; 127.2; 141.6; 146.2; 147.2。
【０２８４】
実施例６８：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−４−（（（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
段階１：１−ベンゼンスルホニル−５−メチル−１Ｈ−インドール
５−メチルインドール（５．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）の溶液に、３０分以内に０℃で水素化ナトリウムの鉱油（１．５５ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の６０％分散液を添加した。この生じた懸濁液を室温で１時間撹拌し、引き続きベンゼンスルホニルクロリド（６．８９ｇ、５．０ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、室温で一晩中撹拌した。この反応混合物に、引き続き５％の炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を添加し、ジエチルエーテル（３×８０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（１０．４ｇ）をフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル／シクロヘキサン（１：９）を用いて精製した。
【０２８５】
収量：９．１ｇ（８８％）、明褐色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 2.34 (s, 3H); 6.76 (dd, 1H, J =0.8, 3.7 Hz); 7.13-7.18 (m, 1H); 7.37 (m, 1H); 7.53-7.71 (m, 3H); 7.74 (d, 1H, J = 3.7 Hz); 7.81 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.91-7.96 (m, 2H)。
【０２８６】
段階２：１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモメチル−１Ｈ−インドール
１−ベンゼンスルホニル−５−メチル−１Ｈ−インドール（７．７７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）のテトラクロロメタン（２３０ｍＬ）中の溶液を、還流でアゾイソブチロニトリル（５０ｍｇ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（６．１０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を添加し、更に５時間還流で加熱した。生じた沈殿物を濾別し、この濾液を真空中で濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５７０ｇ、３５×６．８ｃｍ）により酢酸エチル／シクロヘキサン（１：９）を用いて精製した。
【０２８７】
収量：３．２９ｇ（３３％）、白色の個体
1H-NMR (DMSO-d6): 4.79 (s, 2H); 6.85 (dd, 1H, J = 0.7, 3.7 Hz); 7.42 (dd, 1H, J = 1.8, 8.6 Hz); 7.56-7.62 (m, 2H); 7.67-7.72 (m, 2H); 7.85 (d, 1H, J = 3.7 Hz); 7.89-7.95 (m, 1H); 7.97-8.00 (m, 2H)。
【０２８８】
段階３：１−ベンゼンスルホニル−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イルメトキシメチル）−１Ｈ−インドール
１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモメチル−１Ｈ−インドール１．７０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イル）メタノール（１．２５ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチル−１，８−ナフタリンジアミン（１．０４ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）及び銅（ＩＩ）−アセチルアセトナート（６４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のｐ−キシレン（２０ｍＬ）中の混合物を１４０℃で２１時間撹拌した。引き続き、この溶剤を真空中で除去し、この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２３０ｇ、２７×５．２ｃｍ）により酢酸エチル／シクロヘキサン（１：４）で精製した。
【０２８９】
収量：４３０ｍｇ（２０％）、黄色の粘性の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 1.09-1.22 (m, 2H); 1.36-1.46 (m, 2H); 1.52-1.71 (m, 5H); 3.25 (d, 2H, J = 6.40 Hz); 3.82 (s, 4H); 4.48 (s, 2H); 6.84 (dd, 1H, J = 0.8, 3.7 Hz); 7.29 (dd, 1H, J = 1.6, 8.6 Hz); 7.52-7.54 (m, 1H); 7.55-7.61 (m, 2H); 7.65-7.71 (m, 1H); 7.79 (d, 1H, J = 3.7 Hz); 7.89-7.93 (m, 1H); 7.94-7.99 (m, 2H)。
【０２９０】
段階４：４−［１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシメチル）シクロヘキサノン
１−ベンゼンスルホニル−５−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イルメトキシメチル−１Ｈ−インドール（２１２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の溶液に２Ｎ塩酸（５００μＬ）を添加し、６０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を引き続き炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ８に調節した。このテトラヒドロフランを真空中で留去し、この水溶液をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機相を、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（１７０ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１８ｇ、２０×２ｃｍ）により酢酸エチル／クロロヘキサン（１：２）を用いて精製した。
【０２９１】
収量：１２０ｍｇ（６３％）、褐色がかった油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 1.27-1.44 (m, 2H); 1.90-2.10 (m, 3H); 2.11-2.23 (m, 2H); 2.29-2.43 (m, 2H); 3.35 (d, 2H, J = 6.4 Hz); 4.52 (s, 2H); 6.84 (dd, 1H, J = 0.7, 3.7 Hz); 7.30 (dd, 1H, J = 8.6 Hz); 7.53-7.62 (m, 3H); 7.65-7.72 (m, 1H); 7.81 (d, 1H, J = 1.5, 3.7 Hz); 7.88-8.00 (m, 3H)。
【０２９２】
段階５：４−［１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシメチル）−１−ジメチルアミノシクロヘキサンカルボニトリル
４Ｎ塩酸（２１０μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）とメタノール（０．５ｍＬ）との０℃に冷却した溶液に４０％のジメチルアミン水溶液（４２０μＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を、引き続き４−［１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシメチル）シクロヘキサノン（３３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）の溶液を添加した。この混合物にシアン化カリウム（１３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間撹拌した。水（５ｍＬ）の添加後に、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
【０２９３】
収量：３１５ｍｇ（８４％）、褐色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 1.00-2.11 (m, 9H); 2.19及び2.23 (2s, 6H); 3.19-3.31 (m, 2H); 4.46-4.53 (m, 2H); 6.83-6.86 (m, 1H); 7.26-7.33 (m, 1H); 7.51-7.78 (m, 4H); 7.79-7.82 (m, 1H); 7.88-8.00 (m, 3H).
このジアステレオ異性体比は約２：３であった。
【０２９４】
段階６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−４−（（（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
フェニルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）中の氷冷した２Ｍ溶液に、アルゴン下で４−［１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イルメトキシメチル）−１−ジメチルアミノシクロヘキサンカルボニトリル（３１５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の溶液を滴加し、引き続き室温で３日間撹拌した。その後でこの反応混合物に２０％の塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）を添加した。この相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機相を、塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（４３２ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（３７ｇ、２１×２．５ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いて精製した。
【０２９５】
収量：８９ｍｇ（２５％）、黄色の油状物
1H-NMR (CDCl3): 1.44-1.77 (m, 7H); 2.01 (s, 6H); 2.48 -2.57 (m, 2H); 3.41 (d, 2H, J = 6.6 Hz); 4.56 (s, 2H); 6.65 (dd, 1H, J = 0.7, 3.7 Hz); 7.21-7.58 (m, 11H); 7.85-7.89 (m, 2H); 7.97 (d, 1H, J = 8.5 Hz)。
一方のジアステレオ異性体だけが単離された。
【０２９６】
実施例６９：
４−（（（１Ｈ−インドール−５−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−４−（（（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中の溶液に２Ｎ苛性ソーダ液（１ｍＬ）を添加し、還流下で６．５時間撹拌した。引き続きメタノールを真空中で留去し、この水性残留物を酢酸でｐＨ約６〜７に調節し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物のジクロロメタン／メタノールの溶液を、水性アンモニアで塩基性に調節し、真空中で濃縮し、乾燥させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、１７×１．５ｃｍ）によりジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いて精製した。
【０２９７】
収量：３５ｍｇ（９６％）、黄色の油状物
1H-NMR (CDCl3): 0.81-0.93 (m, 2H); 1.26 (s, 3H); 1.65-1.83 (m, 2H); 2.09 (br s, 6H); 2.46-2.57 (m, 2H); 3.36-3.49 (m, 2H); 4.63 (s, 2H); 6.52-6.55 (m, 1H); 7.19-7.42 (m, 8H); 7.61-7.63 (m, 1H); 8.26 (s, 1H)。
【０２９８】
実施例７０：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−４−（（（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
段階１：１−ベンゼンスルホニル−４−メチル−１Ｈ−インドール
４−メチルインドール（４．８０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液に、粉末化された水酸化ナトリウム（２．９３ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロゲンスルファート（２０ｍｇ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、この混合物に０℃で２０分以内にベンゼンスルホニルクロリド（７．１１ｇ、５．２ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）を滴下により添加（激しい反応）し、その後で室温で一晩中撹拌した。この反応混合物に水及びジクロロメタン（それぞれ５０ｍＬ）を添加した。この有機相を分離し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
【０２９９】
収量：４．８６ｇ（４９％）、明黄色の固体
1H-NMR (DMSO-d6): 2.42 (s, 3H); 6.89 (d, 1H, J = 3.4 Hz); 7.05 (d, 1H, J = 7.3 Hz); 7.23 (t, 1H, J = 7.9 Hz); 7.57 (t, 2H, J = 7.7 Hz); 7.67 (t, 1H, J = 7.3 Hz); 7.76 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.8 (d, 1H J = 3.67 Hz); 7.96 (d, 2H, J = 7.8 Hz)。
【０３００】
段階２：１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモメチル−１Ｈ−インドール
１−ベンゼンスルホニル−４−メチル−１Ｈ−インドール（３．９０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１２０ｍＬ）中の溶液を、還流でアゾイソブチロニトリル（５０ｍｇ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（３．１０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を添加し、更に４時間還流で加熱した。生じた沈殿物を濾別し、濾液を真空中で濃縮し、残留物（５．８ｇ）をフラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル／シクロヘキサン（１：９）を用いて精製した。
【０３０１】
収量：４．２０ｇ（８３％）、白色の個体
1H-NMR (DMSO-d6): 4.95 (s, 2H); 7.05 (dd, 1H, J =0.8, 3.7 Hz); 7.30-7.35 (m, 2H); 7.55-7.66 (m, 3H); 7.89-8.04 (m, 4H)。
【０３０２】
段階３：１−ベンゼンスルホニル−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イルメトキシメチル）−１Ｈ−インドール
１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモメチル−１Ｈ−インドール（４．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イル）メタノール（２．９０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン（１．４７ｇ、１．９ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）及び銅（ＩＩ）−アセチルアセトナート（１４９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のｐ−キシレン（７０ｍＬ）中の混合物をテフロン圧力容器で１４０℃で２４時間撹拌した。この溶剤を、引き続き真空中で除去した。この残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に収容し、この溶液を０．０５Ｎ塩酸及び水（それぞれ５０ｍＬ）で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この粗製生成物（５．８ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（４００ｇ、２１×７．０ｃｍ）により酢酸エチル／シクロヘキサン（１：４）を用いて精製した。
【０３０３】
収量：９１２ｍｇ（１８％）、白色のワックス状の固体
1H-NMR (DMSO-d6): 1.10-1.20 (m, 2H); 1.35-1.45 (m, 2H); 1.57-1.67 (m, 5H); 3.26 (d, 2H, J = 6.3 Hz); 3.82 (s, 4H); 4.64 (s, 2H); 6.89 (dd, 1H, J = 0.8, 3.7 Hz); 7.19-7.22 (m, 1H); 7.29-7.34 (m, 1H); 7.56-7.61 (m, 2H); 7.66-7.71 (m, 1H); 7.82 (d, 1H, J = 3.7 Hz); 7.88 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 7.95-7.99 (m, 2H)。
【０３０４】
段階４：４−［１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルメトキシメチル）シクロヘキサノン
１−ベンゼンスルホニル−４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシ−８−イルメトキシメチル）−１Ｈ−インドール（９２０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の溶液に２Ｎ塩酸（５ｍＬ）を添加し、７０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を引き続き炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ８に調節した。この相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
【０３０５】
収量：７７６ｍｇ（９２％）、黄色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 1.23-1.40 (m, 2H); 1.87-2.08 (m, 3H); 2.09-2.20 (m, 2H); 2.34 (dt, 2H, J = 5.9, 13.7 Hz); 3.35 (d, 2H, J = 6.4 Hz); 4.68 (s, 2H); 6.91 (dd, 1H, J = 0.8, 3.72 Hz); 7.20-7.25 (m, 1H); 7.29-7.36 (m, 1H); 7.54-7.72 (m, 3H); 7.84 (d, 1H,J = 3.72 Hz); 7.89 (d, 1H, J = 8.2 Hz,); 7.95-8.01 (m, 2H)。
【０３０６】
段階５：４−［１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルメトキシメチル）−１−ジメチルアミノシクロヘキサンカルボニトリル
０℃に冷却した４０％ジメチルアミン水溶液（１．１ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）及びメタノール（０．３ｍＬ）に４Ｎ塩酸の溶液（０．８７ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）、引き続きシアン化カリウム（２２７ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、次いで４−［１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルメトキシメチル）シクロヘキサノン（５７８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のメタノール／テトラヒドロフラン（２ｍＬ／１ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を一晩中室温で撹拌した。水（３ｍＬ）の添加後に、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。
【０３０７】
収量：６３０ｍｇ（９６％）、黄色の粘性の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 1.01-1.37(m, 4H); 1.39-1.83 (m, 3H); 1.97-2.11及び2.11-2.21 (2 m, 2H); 2.18及び2.23 (2 s, 6H); 3.25 (d, 0.33H, J = 6.5 Hz); 3.28 (d, 1.67H, J = 6.3 Hz); 4.64及び4.66 (2 s, 2H); 6.88-6.92 (m, 1H); 7.18-7.24 (m, 1H); 7.28 -7.35 (m, 1H); 7.55-7.63 (m, 2H); 7.65-7.72 (m, 1H); 7.83 (d, 1H, J = 3.7 Hz); 7.88 (d, 1H, J = 8.25 Hz); 7.95-8.01 (m, 2H)。
このジアステレオ異性体比は約１：５であった。
【０３０８】
段階６：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−４−（（（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
フェニルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン（２．８ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）中の氷冷した２Ｍ溶液に、アルゴン下で４−［１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イルメトキシメチル）−１−ジメチルアミノシクロヘキサンカルボニトリル（６３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の溶液を滴加し、引き続き室温で一晩中間撹拌した。その後でこの反応混合物に２０％の塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）を添加した。この相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機相を、塩化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（５５４ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（３０ｇ、１８×２．５ｃｍ）によって最初は酢酸エチルで、次いでもう一度（２０ｇ、２２×２．０ｃｍ）によって酢酸エチル／シクロヘキサン（２：１）を用いて精製した。
【０３０９】
収量：２９６ｍｇ（４２％）、無色の油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 1.26-1.46 (m, 4H); 1.45-1.56 (m, 2H); 1.54-1.68 (m, 1H); 1.89 (s, 6H); 2.51-2.58 (m, 2H); 3.30-3.32 (m, 2H); 4.66 (s, 2H); 6.93 (dd, 1H, J = 0.8, 3.7 Hz); 7.20-7.25 (m, 2H); 7.27-7.36 (m, 5H); 7.54-7.61 (m, 2H); 7.65-7.70 (m, 1H); 7.84 (d, 1H, J = 3.7 Hz); 7.89 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 7.96-8.00 (m, 2H).
13C-NMR (DMSO-d6): 24.4 (2C); 32.0 (2C); 36.9; 37.4 (2C); 58.5; 70.1; 75.3; 108.0; 112.3; 122.4; 124.5; 126.1; 126.5 (2C); 126.6 (2C); 126.7; 127.2 (2C); 129.1; 129.8 (2C); 131.7; 134.1; 134.5; 137.0; 139.4。
これは均一なジアステレオ異性体である。
【０３１０】
実施例７１：
４−（（（１Ｈ−インドール−４−イル）メトキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニルシクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−４−（（（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（２３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に２Ｎ苛性ソーダ液（２ｍＬ）を添加し、還流下で４．５時間撹拌した。この反応混合物を引き続き２Ｎ塩酸でｐＨ約５〜６に調節し、メタノールを真空中で留去した。この水溶液を、炭酸水素ナトリウムでｐＨ約８〜９に調節し、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物（１５９ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇ、１６×１．５ｃｍ）によりジクロロメタン／メタノール（９：１）を用いて精製した。
【０３１１】
収量：８７ｍｇ（５２％）、無色の油状物
1H-NMR (CDCl3): 1.48-1.84 (m, 7H); 2.05 (s, 6H); 2.46-2.56 (m, 2H); 3.48 (d, 2H, J = 6.8 Hz); 4.85 (s, 2H); 6.68-6.71 (m, 1H); 7.10-7.14 (m, 1H); 7.15-7.18 (m, 1H); 7.19-7.22 (m, 1H); 7.30-7.39 (m, 6H); 8.34 (br s, 1H).
1C-NMR (CDCl3): 24.7; 32.0 (極めてbr); 37.0 (極めてbr); 37.8; 59.7 (極めてbr); 71.9; 75.3 (極めてbr); 101.2; 110.6; 119.1; 121.7; 124.0; 126.4; 126.7; 127.0; 127.5; 128.4; 130.5; 135.9.
LC-MS (方法7): m/z: [M+H]+ = 363.3, Rt 2.9 min。
【０３１２】
実施例７２：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−４−（（（２−（トリエチルシリル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
Ａｉｎ−１（１．１０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシ−２−ヨードアニリン（Ｉａｎ−１２）（１．１３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、［１，３−ビス−（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］−（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）−クロリド（ＰＥＰＰＳＩ、３８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．４８ｇ、１４ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の混合物を１００℃で１８時間撹拌した。この溶剤を真空中で除去し、残留物を水及びジエチルエーテル（それぞれ６０ｍＬ）に分配した。この水相を、ジメチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機相を、水及びチオ硫酸ナトリウム溶液（それぞれ３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この粗製生成物（２．７０ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）により酢酸エチル／シクロヘキサン（１：６）を用いて精製した。
【０３１３】
収量：１．３３ｇ（８５％）、褐色がかった油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 0.86-0.99 (m, 15H); 1.28-1.65 (m, 9H); 1.87 (s, 6H); 2.51-2.58 (m, 2H); 4.63 (s, 2H); 7.06 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 7.18-7.24 (m, 1H); 7.27-7.37 (m, 4H), 7.47 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 7.52 (s, 1H); 10.92 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 3.1; 7.2; 24.5; 32.0; 37.0; 37.4, 58.5; 64.4; 74.7; 110.8; 112.3; 115.1; 120.4 (q, J = 254 Hz); 121.9; 126.1; 126.5; 127.2; 128.4; 136.2; 137.1; 139.4; 141.5.
m/z: [M+H]+ = 561.4。
【０３１４】
実施例７３：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェニル−４−（（（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メトキシ）メチル）シクロヘキサンアミン（２つの可能なジアステレオマーの一方）
ベンジルトリメチルアンモニウムフルオリド一水和物（９６６ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の懸濁液に、活性化されたモレキュラーシーブ４Å（４．００ｇ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、この懸濁液に実施例７２（１．０８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の溶液を添加し、１時間還流下で撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、残留物（１．１３ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（１００ｇ、２０×４．０ｃｍ）により酢酸エチル／メタノール（９５：５）で精製した。
【０３１５】
収量：５４６ｍｇ（６４％）、黄色がかった油状物
1H-NMR (DMSO-d6): 1.28-1.64 (m, 7H); 1.89 (s, 6H); 2.54 (br d, 2H, J = 14.3 Hz); 3.29 (br d, 2H, J = 6.3 Hz); 4.62 (s, 2H); 7.04-7.09 (m, 1H); 7.19-7.25 (m, 1H); 7.27-7.36 (m, 4H); 7.44-7.53 (m, 3H), 11.25 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6): 24.5; 32.0; 37.0; 37.4; 58.5; 64.2; 74.3; 111.0; 112.5; 112.8; 114.7; 120.4 (q, J = 254 Hz); 126.1; 126.5; 126.9; 127.0; 127.2; 134.8; 139.4; 141.6 (br).
m/z: [M+H]+ = 447.3。
【０３１６】
本発明による化合物の有効性の調査：
ＯＲＬ１−結合の測定
一般式Ｉのシクロヘキサン誘導体を、組換体ＣＨＯ−ＯＲＬ１細胞の膜での３Ｈ−ノシセプチン／オルファニンＦＱを用いてレセプター結合アッセイで試験した。この測定はアルダチ他（Ardati et al.（Mol. Pharmacol., 51, 1997, p. 816-824））により提案された方法により実施した。３Ｈ−ノシセプチン／オルファニンＦＱの濃度はこの試験の場合０．５ｎＭであった。この結合アッセイは、それぞれＨｅｐｅｓ  ５０ｍＭ中のバッチ２００μｌあたりそれぞれ膜タンパク質２０μｇ、ｐＨ７．４、ＭｇＣｌ２  １０ｍＭ及びＥＤＴＡ  １ｍＭを用いて実施した。ＯＲＬ１レセプターとの結合は、それぞれＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Amersham-Pharmacia, Freiburg）１ｍｇを使用しながら、室温でこのバッチを１時間インキュベーションし、引き続きシンチレーションカウンターTrilux (Wallac, Finnland)で測定することにより決定した。
【０３１７】
μ−結合の測定
ヒトμ−オピエートレセプターに対するレセプター親和性を、微量滴定プレート中で同質のバッチで測定した。このために、それぞれ試験すべき置換されている４−アミノシクロヘキサン誘導体の一連の希釈物を、ヒトμ−オピエートレセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１−細胞のレセプター膜調製物（インキュベーションバッチ２５０μｌあたりタンパク質１５〜４０μｇ）（NEN社のＲＢ−ＨＯＭ−レセプター膜調製物、Zaventem、ベルギー国）と一緒に、放射性リガンド［３Ｈ］−ナロキソン（NET719, NEN社, Zaventem、ベルギー国）１ｎｍｏｌ／ｌ並びにＷＧＡ−ＳＰＡビーズ（Amersham/Pharmacia社のWheat germ agglutinin SPA Beads、Freiburg、ドイツ国）１ｍｇの存在で、２５０μｌの全容量で室温で９０分間インキュベーションした。インキュベーション緩衝液として、アジ化ナトリウム０．０５質量％及びウシ血清アルブミン０．０６質量％を補充したトリス−ＨＣｌ  ５０ｍｍｏｌ／ｌを使用した。非特異的結合の測定のために、さらにナロキソン２５μｍｏｌ／ｌを添加した。９０分間のインキュベーション時間の完了後に、微量滴定プレートを２０分間１０００ｇで遠心分離し、β−カウンター（Microbeta-Trilux、PerkinElmer Wallac社、Freiburg、ドイツ国）中で放射能を測定した。１μｍｏｌ／ｌの試験物質の濃度での放射性リガンドのヒトμ−オピエートレセプターに対する結合からの排除率が測定され、特異的結合の阻害率（％阻害）として表した。部分的に、一般式Ｉの試験すべき化合物の多様な濃度による排除率から出発して、放射性リガンドの５０％の排除率が生じるＩＣ５０阻害濃度を計算した。Cheng-Prusoffの関係を用いて計算することにより、試験物質についてのＫｉ値が得られる。
【０３１８】
この本発明による化合物は、ＯＲＬ１レセプター及び／又はμ−レセプターに結合する。
【０３１９】
チュングモデル（Chung-Modell）：脊椎神経結紮による単神経障害性痛
動物：市場の飼育業者（Janvier, Genest St. Isle, フランス国）からのオスのスプラーグドリーラット（Sprague Dawley Ratten）（１４０〜１６０ｇ）を１２：１２時間の明暗リズムのもとに保持した。これらの動物は餌及び水道水を自由に与えられた。前記の動物の供給及び手術の間に、１週間の休止期間を設けた。これらの動物は、手術後に４〜５週間の期間にわたり数回試験され、その際、少なくとも１週間の休止期間を設けた。
【０３２０】
モデルの記載：ペントバルビタール麻酔（Narcoren(登録商標)、６０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｐ．、Merial GmbH, Hallbergmoos, ドイツ国）のもとで、脊柱傍の筋肉部分及びＬ５腰部の脊椎骨の左側の脊髄プロセスの一部を除去することにより、左側のＬ５、Ｌ６脊髄神経を露出させた。この脊髄神経Ｌ５及びＬ６を注意深く離し、固定結紮具で結紮した（NC-silk black,USP 5/0, metric 1, Braun Melsungen AG, Melsungen, ドイツ国）（Kim and Chung 1992）。結紮後に、筋肉及び隣接する組織を縫合し、この傷を金属クリップで閉じた。
【０３２１】
一週間の回復期間の後に、前記の動物を機械的アロディニアの測定のために針金の床部を備えたケージ内に置いた。同側及び対側の後ろ脚に関して、電気的なフォン・フレイ（von Frey）フィラメント（Somedic AB, Malmoe、スウェーデン国）を用いて逃避閾値をそれぞれ測定した。各測定時点で、５回の連続する刺激の中央値を測定した。前記の動物を、試験物質溶液又は付形剤溶液の適用後の異なる時間の前後の３０分間試験した。これらのデータを、最大可能作用率（％ＭＰＥ）として、単独の動物（＝０％ＭＰＥ）投与前試験及び独立したＳｈａｍ対照グループ（＝１００％ＭＰＥ）の試験値から決定した。これとは別に、逃避閾値をグラムで示した。
【０３２２】
統計的評価：ＥＤ５０値及び９５％信頼範囲を、片対数の回帰分析により最大作用の時点で決定した。これらのデータは、繰り返し測定及びボンフェローニ（Bonferroni）によるポストホック（ｐｏｓｔ ｈｏｃ）分析を用いた分散分析により分析した。このグループサイズは通常ではｎ＝１０であった。
【０３２３】
対照：Kim,S.H.及びChung,J.M.著, An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain, 50 (1992) 355-363.
実施例１０のチュングモデル（Chung-Modell）での試験は、前記化合物が第一に同側（つまり神経障害性痛）で作用することを示した。それに対して、損傷されていない対側では、極めて低くかつ統計学的に有意ではない効果が観察されただけであった。前記試験は、動物中で前記化合物が神経障害性痛の場合に極めて良好な有効性を有することを示した、それというのも、アロディニア（約５５グラムから２５グラムへの逃避閾値の低下に見ることができる）の状態はほぼ完全に治まったためである（４０グラムを越える逃避閾値の上昇に見ることができる）。対側の効果の欠損は、前記化合物が試験した用量自体で、抗侵害受容性の効果、つまり一般的な痛みを抑制する効果を有していないことを示す。このことから、前記化合物は、直接鎮痛性に作用することなく、神経障害性の症状におけるアロディニアの病理学的状態を解消することを推測することができる。このことは、神経障害性痛の治療のために、急性痛の治療のために必要な量よりもより少量を投与することができることを意味する。
【０３２４】
本発明による置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体の腸管外溶液
本発明による置換された４−アミノシクロヘキサン誘導体（この場合実施例３）３８ｇを、注射用の水１Ｌ中に室温で溶解させ、引き続き注射用の無水グルコースの添加により等張条件を調節した。
【図１】
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