(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
0005628937.tif 000022
［式中、
【化２】
0005628937.tif 000023
は、
【化３】
0005628937.tif 000024
を表し；
Ｒ１は、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、又はメトキシを表し；
Ｒ２は、水素を表し；
Ｒ３は、水素、又はメチルを表し；
「ｎ」は、２を表す。］
、又はそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｎ−［２−メチル−５−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−メチル−５−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンタルトレート；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］アミン；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］アミンヒドロクロリド；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］アミンヒドロクロリド；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−メチル−５−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］アミンタルトレート；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−クロロ−５−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］アミンヒドロクロリド；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−クロロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］アミンヒドロクロリド；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］アミン；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］アミン；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−メチル−５−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］アミン；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−メトキシ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］アミン；
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−メトキシ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］アミン；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−クロロ−５−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］アミン；
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−メトキシ−５−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］アミン；及び
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−メトキシ−５−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］アミン；
並びにそれらの医薬的に許容される塩
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
好適な温度において、好適な溶媒の存在下で、好適な還元剤を用いた、式（ＩＩ）の化合物
【化４】
0005628937.tif 000025
［式中、全ての置換基は請求項１に定義された通りである］
と、ピペリジン−４−オン誘導体との還元的アミノ化
を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセス。
【請求項４】
治療的有効量の請求項１に記載の化合物と共に、医薬的に許容される担体、希釈剤、又は溶媒を含む、医薬組成物。
【請求項５】
アルツハイマー病、鬱病、認知記憶障害、総合失調症、又は軽度認知機能障害の治療のための、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
５−ＨＴ６受容体に関連する、又は５−ＨＴ６受容体により影響を受ける中枢神経系の疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）の５−ＨＴ6受容体リガンドとしての新規スルホン化合物、及びそれらの誘導体、プロドラッグ、互変異性体、ステレオアイソマー、多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、Ｎ−オキシド、医薬的に許容される塩、並びにそれらを含む組成物に関する。
【０００２】
【化１】
0005628937.tif 000002
【０００３】
本発明はまた、上記の前記新規化合物、及びそれらの誘導体、プロドラッグ、互変異性体、ステレオアイソマー、多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、Ｎ−オキシド、医薬的に許容される塩、並びにそれらを含む組成物の調製のためのプロセスに関する。
【０００４】
これらの化合物は、５−ＨＴ6受容体リガンドに関する様々な疾患の治療／予防に有用である。
【背景技術】
【０００５】
発明の背景
様々な中枢神経系障害、例えば、不安神経症、鬱病、運動障害等は、神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）又はセロトニンの妨害に関与すると考えられている。セロトニンは、中枢及び末梢神経系に局在し、精神障害、運動活性、摂食行動、性的活動、及び神経内分泌調節等を含む症状の多数の種類に影響を与えることが知られている。５−ＨＴ受容体サブタイプは、セロトニンの様々な効果を制御する。既知の５−ＨＴ受容体ファミリーは、５−ＨＴ1ファミリー（例えば、５−ＨＴ1A）、５−ＨＴ2ファミリー（例えば、５−ＨＴ2A及び５−ＨＴ2C）、５−ＨＴ3、５−ＨＴ4、５−ＨＴ5、５−ＨＴ6及び５−ＨＴ7サブタイプを含む。
【０００６】
５−ＨＴ6受容体サブタイプは、最初に１９９３年にラット組織から（Ｍｏｎｓｍａ，Ｆ．Ｊ．；Ｓｈｅｎ，Ｙ．；Ｗａｒｄ，Ｒ．Ｐ．；Ｈａｍｂｌｉｎ，Ｍ．Ｗ．，Ｓｉｂｌｅｙ，Ｄ．Ｒ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９３，４３，３２０−３２７）、続いてヒト組織から（Ｋｏｈｅｎ，Ｒ．；Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｍ．Ａ．；Ｋｈａｎ，Ｎ．；Ｄｒｕｃｋ，Ｔ．；Ｈｕｅｂｎｅｒ，Ｋ．；Ｓｉｂｌｅｙ，Ｄ．Ｒ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６，６６，４７−５６）クローン化された。受容体は、アデニル酸シクラーゼと積極的に結合するＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）である（Ｒｕａｔ，Ｍ．；Ｔｒａｉｆｆｏｒｔ，Ｅ．；Ａｒｒａｎｇ，Ｊ−Ｍ．；Ｔａｒｄｉｖｅｌ−Ｌａｃｏｍｂｅ，Ｌ．；Ｄｉａｚ，Ｌ．；Ｌｅｕｒｓ，Ｒ．；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｊ−Ｃ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９３，１９３，２６８−２７６）。当該受容体は、ラット及びヒトの双方において中枢神経系（ＣＮＳ）領域で専ら発見される。
【０００７】
ｍＲＮＡを用いたラットの脳における５−ＨＴ6受容体のインサイチュハイブリダイゼーション研究は、線条体、側座核、嗅結節、及び海馬体を含む５−ＨＴ突起の領域における主な局在を示す（Ｗａｒｄ，Ｒ．Ｐ．；Ｈａｍｂｌｉｎ，Ｍ．Ｗ．；Ｌａｃｈｏｗｉｃｚ，Ｊ．Ｅ．；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｂ．Ｊ．；Ｓｉｂｌｅｙ，Ｄ．Ｒ．；Ｄｏｒｓａ，Ｄ．Ｍ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９９５，６４，１１０５−１１１１）。５−ＨＴ6受容体ｍＲＮＡの高いレベルは、嗅結節、線条体、側座核、並びに歯状回並びに海馬のＣＡ１、ＣＡ２及びＣＡ３領域において観察される。５−ＨＴ6受容体ｍＲＮＡの低いレベルは、小脳の顆粒層、いくつかの間脳核、扁桃体、及び大脳皮質において見られた。ノーザンブロットは、末梢組織におけるその存在についてはほとんど証拠がなく、５−ＨＴ6受容体ｍＲＮＡが、専ら脳に存在するとみられることを明らかにしている。
【０００８】
著しい尽力は、精神医学、認知機能障害、運動機能及び制御、記憶、気分等における５−ＨＴ6受容体の可能性のある役割を理解するためになされている。５−ＨＴ6受容体に対する結合親和性を示す化合物は、５−ＨＴ6受容体の研究の補助として、及び中枢神経系障害の治療における可能性のある治療剤の双方として、熱心に探索されている、例えば、Ｒｅａｖｉｌｌ  Ｃ．ａｎｄ  Ｒｏｇｅｒｓ  Ｄ．Ｃ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（１）：１０４−１０９，Ｐｈａｒｍａ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｔｄ．を参照のこと。
【０００９】
５−ＨＴ6受容体アンタゴニストを用いた治療は、ラット最大電気痙攣ショック試験の発作閾値を増加させる［Ｓｔｅａｎ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ５−ＨＴ6  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−２７１０４６  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｍａｘｉｍａｌ  ｅｌｅｃｔｒｏｓｈｏｃｋ  ｓｅｉｚｕｒｅ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  ｔｅｓｔ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２７，１３１Ｐ；Ｒｏｕｔｌｅｄｇｅ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＳＢ−２７１０４６：ａ  ｐｏｔｅｎｔ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｏｒａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ５−ＨＴ6  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３０，１６０６-１６１２］。もっとも、これは、５−ＨＴ6受容体が発作閾値を制御し得ることを示し、この効果は、既知の抗痙攣薬のそれと同程度に顕著ではない。
【００１０】
５−ＨＴ6受容体リガンドの役割の我々の理解は、この受容体が主要な役割を果たしていると考えられる、学習及び記憶の欠陥並びに異常な摂食行動の二つの治療指標において最も進んでいる。５−ＨＴ6受容体の明確な役割は、例えば不安神経症などの他のＣＮＳ指標において未だ確立されていないが；もっとも、一つの５−ＨＴ6アゴニストは、現在フェーズＩ臨床試験に達しており、当該受容体の明確な役割は、未だなお確立されるべく、重要な研究の焦点で有る。直接的効果、及び入手可能な科学的研究からの指標に基づいて、ヒトにおける５−ＨＴ6受容体リガンドについての多数の潜在的な治療的用途が存在する。これらの研究は、受容体の局在、既知のインビボ活性とリガンドとの親和性を含み、様々な動物実験がこれまで行われた。好ましくは、５−ＨＴ6受容体のアンタゴニスト化合物は、治療剤として求められている。
【００１１】
５−ＨＴ6受容体機能の調節物質の一つの可能性のある治療的用途は、ヒト疾患、例えばアルツハイマー病における認識及び記憶の増大においてである。例えば、尾状核／被殻、海馬、側座核、及び大脳皮質を含む前脳などの構造において発見される受容体の高いレベルは、これらの領域が記憶において極めて重要な役割を果たすことが知られているので、記憶及び認識における受容体の役割を提案する（Ｇｅｒａｒｄ，Ｃ．；Ｍａｒｔｒｅｓ，Ｍ．Ｐ．；Ｌｅｆｅｖｒｅ，Ｋ．；Ｍｉｑｕｅｌ，Ｍ．Ｃ．；Ｖｅｒｇｅ，Ｄ．；Ｌａｎｆｕｍｅｙ，Ｒ．；Ｄｏｕｃｅｔ，Ｅ．；Ｈａｍｏｎ，Ｍ．；ＥＩ  Ｍｅｓｔｉｋａｗｙ，Ｓ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９７，７４６，２０７−２１９）。コリン作動性伝達を増大させるための既知の５−ＨＴ6受容体リガンドの能力はまた、潜在的な認識用途を支持する（Ｂｅｎｔｌｅｙ，Ｊ．Ｃ．；Ｂｏｕｒｓｓｏｎ，Ａ．；Ｂｏｅｓｓ，Ｆ．Ｇ．；Ｋｏｎｅ，Ｆ．Ｃ．；Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．；Ｐｅｔｉｔ，Ｎ．；Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ．Ｊ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９９，１２６（７），１５３７−１５４２）。
【００１２】
研究は、既知の５−ＨＴ6選択的アンタゴニストが、ノルアドレナリン、ドーパミン、又は５−ＨＴのレベルを上昇させることなく、前頭葉においてグルタミン酸、及び／又はアスパラギン酸レベルを著しく増加させることを発見している。特定の神経化学物質のこの選択的な上昇は、記憶及び認識において顕著であり、認識における５−ＨＴ6リガンドの役割を強く提案する（Ｄａｗｓｏｎ，Ｌ．Ａ．；Ｎｇｕｙｅｎ，Ｈ．Ｑ．；Ｌｉ，Ｐ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，１３０（１），２３−２６）。既知の選択的５−ＨＴ6アンタゴニストを用いた記憶及び学習の動物試験は、いくつかの好ましい効果を有する（Ｒｏｇｅｒｓ，Ｄ．Ｃ．；Ｈａｔｃｈｅｒ，Ｐ．Ｄ．；Ｈａｇａｎ，Ｊ．Ｊ．Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，２０００，２６，６８０）。
【００１３】
５−ＨＴ6リガンドについての関連する潜在的な治療的用途は、子供及び成人における注意欠陥障害（ＡＤＤ、注意欠陥多動性障害又はＡＤＨＤとしても知られる）の治療においてである。５−ＨＴ6アンタゴニストは、黒質線条体のドーパミン経路の活性を増大させるように見え、ＡＤＨＤは、尾状核において異常と関連しているので（Ｅｒｎｓｔ，Ｍ；Ｚａｍｅｔｋｉｎ，Ａ．Ｊ．；Ｍａｔｏｃｈｉｋ，Ｊ．Ｈ．；Ｊｏｎｓ，Ｐ．Ａ．；Ｃｏｈｅｎ，Ｒ．Ｍ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８，１８（１５），５９０１−５９０７）、５−ＨＴ6アンタゴニストは、注意欠陥障害を減衰させ得る。
【００１４】
現在、少数の完全に選択的なアゴニストは、入手可能である。ＷｙｅｔｈアゴニストＷＡＹ−１８１１８７は、現在、不安神経症を標的とするフェーズＩ試験中である［Ｃｏｌｅ，Ｄ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｏｒａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ５−ＨＴ6  ｒｅｃｅｐｏｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ，ＷＡＹ−１８１１８７．２３０ｔｈ  ＡＣＳ  Ｎａｔｌ．Ｍｅｅｔ．（Ａｕｇ  ２８−Ｓｅｐｔ  １，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ），Ａｂｓｔｒａｃｔ  ＭＥＤＩ  １７．］。
【００１５】
国際公開第０３／０６６０５６  Ａ１号は、５−ＨＴ6受容体の拮抗作用は、哺乳動物の中枢神経系の中でも神経細胞成長を促進し得ることを報告している。別の国際公開第０３／０６５０４６  Ａ２号は、ヒト５−ＨＴ6受容体の新規の変異体を開示し、５−ＨＴ6受容体が多数の他の障害と関連していることを提案している。
【００１６】
既知の治療的有用性又は既知の薬物に対する強力な構造的類似物との、様々なＣＮＳリガンドの親和性を試験する初期の研究は、総合失調症及び鬱病の治療における５−ＨＴ6リガンドの役割を提案する。例えば、クロザピン（効果的な臨床精神病薬）は、５−ＨＴ6受容体サブタイプに対して、高い親和性を有する。また、いくつかの臨床抗鬱薬は、受容体に対して高い親和性を有し、この部位においてアンタゴニストとして作用する（Ｂｒａｎｃｈｅｋ，Ｔ．Ａ．；Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ，Ｔ．Ｐ．，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２０００，４０，３１９−３３４）。
【００１７】
更に、最近のラットにおけるインビボ試験は、５−ＨＴ6調節物質が癲癇を含む運動障害の治療に有用であり得ることを示す（Ｓｔｅａｎ，Ｔ．；Ｒｏｕｔｌｅｄｇｅ，Ｃ．；Ｕｐｔｏｎ，Ｎ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９９，１２７  Ｐｒｏｃ．Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ−１３１Ｐ；ａｎｄ  Ｒｏｕｔｌｅｄｇｅ，Ｃ．；Ｂｒｏｍｉｄｇｅ，Ｓ．Ｍ．；Ｍｏｓｓ，Ｓ．Ｆ．；Ｐｒｉｃｅ，Ｇ．Ｗ．；Ｈｉｒｓｔ，Ｗ．；Ｎｅｗｍａｎ，Ｈ．；Ｒｉｌｅｙ，Ｇ．；Ｇａｇｅｒ，Ｔ．；Ｓｔｅａｎ，Ｔ．；Ｕｐｔｏｎ，Ｎ．；Ｃｌａｒｋｅ，Ｓ．Ｅ．；Ｂｒｏｗｎ，Ａ．Ｍ．；Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，３０（７），１６０６−１６１２）。
【００１８】
総合すれば、上述の研究は、５−ＨＴ6受容体調節物質、即ちリガンドである化合物が、記憶、認識及び学習における欠陥に関連する疾患、例えばアルツハイマー病及び注意欠陥障害の治療；人格障害、例えば総合失調症の治療；行動障害、例えば不安神経症、鬱病、及び強迫性障害の治療；動作又は運動障害、例えばパーキンソン病及び癲癇の治療；神経変性に関連する疾患、例えば脳卒中又は頭部外傷の治療；又はニコチン、アルコール及び他の乱用物質に対する中毒を含む薬物中毒からの離脱を含む治療指標に有用であり得ることを強く提案する。
【００１９】
かかる化合物はまた、特定の胃腸（ＧＩ）障害、例えば機能性腸障害の治療に有用であることが予期される。例えば、Ｒｏｔｈ，Ｂ．Ｌ．；ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９９４，２６８，ｐａｇｅｓ  １４０３−１４１２；Ｓｉｂｌｅｙ，Ｄ．Ｒ．；ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９３，４３，３２０−３２７を参照のこと。
【００２０】
更に、ラットにおいて食料摂取量を減少させる５−ＨＴ6アンタゴニスト及び５−ＨＴ6アンチセンスオリゴヌクレオチドの効果は報告されており、従って、肥満の治療における可能性がある。例えば、Ｂｅｎｔｌｅｙ，Ｊ．Ｃ．；Ｂｏｕｒｓｓｏｎ，Ａ．；Ｂｏｅｓｓ，Ｆ．Ｇ．；Ｋｏｎｅ，Ｆ．Ｃ．；Ｍａｒｓｄｅｎ，Ｃ．Ａ．；Ｐｅｔｉｔ，Ｎ．；Ｓｌｅｉｇｈｔ，Ａ．Ｊ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９９，１２６（７），１５３７−１５４２）；Ｗｏｏｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００１，４１：２１０−１２９，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００６）１−１１，Ｐｅｔｒｕｓ  Ｊｏｈａｎ  Ｐａｕｗｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ、及び国際公開第０２／０９８８７８号を参照のこと。
【００２１】
潜在的な向知性薬及び抗肥満剤としての５−ＨＴ6受容体リガンドに対する、Ｈｏｌｅｎｚ，Ｊｏ’’ｒｇ  ｅｔ．ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，１１，７／８，Ａｐｒｉｌ  ２００６，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓによる概説は、５−ＨＴ6リガンドの進化上の詳細な考察を与える。それは、５−ＨＴ6受容体の封鎖及び活性化のいずれかの神経化学的及び電気生理学的効果を分析するために、疾病、例えば総合失調症、他のドーパミン関連障害、及び鬱病における５−ＨＴ6受容体の評価に用いられる、薬理学的ツール、及び前臨床候補を要約した。さらに、それらは、５−ＨＴ6受容体を特徴付けるために、及びその分布を調査するために、用いられている。
【００２２】
これまで、いくつかの臨床候補は、インドール型構造の部分を形成し、構造的に、内因性リガンド５−ＨＴに密接に関連する、例えばＧｌｅｎｎｏｎ，Ｒ．Ａ．ｅｔ．ａｌ．，２−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｔｒｙｐｔａｍｉｎｅｓ：ａｇｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｆｏｒ  ５−ＨＴ6  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３，１０１１-１０１８，２０００；Ｔｓａｉ，Ｙ．ｅｔ．ａｌ．，Ｎ１−（Ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｔｒｙｐｔａｍｉｎｅｓ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ５−ＨＴ6  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１０，２２９５-２２９９，２０００；Ｄｅｍｃｈｙｓｈｙｎ  Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，ＡＬＸ−１１６１：ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ５−ＨＴ6  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，３１ｓｔ  Ａｎｎｕ．Ｍｅｅｔ．Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（Ｎｏｖ  １０−１５），Ａｂｓｔｒａｃｔ  ２６６．６，２００１；Ｓｌａｓｓｉ，Ａ．ｅｔ．ａｌ．，Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  １−（ａｒｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）−３−（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）ｉｎｄｏｌｅｓ  ａｓ  ５−ＨＴ6  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，国際公開第２０００６３２０３号，２０００；Ｍａｔｔｓｓｏｎ，Ｃ．ｅｔ．ａｌ．，Ｎｏｖｅｌ，ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ２−ａｌｋｙｌ−３−（１，２，３，６−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅ  ａｓ  ５−ＨＴ6  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ，ＸＶＩＩｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２；Ｍａｔｔｓｓｏｎ，Ｃ．ｅｔ．ａｌ．，２−Ａｌｋｙｌ−３−（１，２，３，６−ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅｓ  ａｓ  ｎｏｖｅｌ  ５−ＨＴ6  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５，４２３０-４２３４，２００５］による化合物である。
【００２３】
構造の機能関係は、インドール様構造の欄において、及びＰｕｌｌａｇｕｒｌａらがアゴニスト及びアンタゴニストの異なる結合部位を主張する、受容体−モデリング研究において記載される［Ｐｕｌｌａｇｕｒｌａ，Ｍ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ｍｏｄｅｓ  ｏｆ  ａｇｏｎｉｓｔ  ａｎｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｔ  ｈｕｍａｎ  ５−ＨＴ6  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４，４５６９−４５７３］。報告されている多くのアンタゴニストは、一環式、二環式、及び三環式アリール−ピペラジン類の部分を形成する［Ｂｒｏｍｉｄｇｅ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ．ａｌ．，（１９９９）５−Ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ−（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−３−ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌｐｈｅｎｙｌ）−３−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ（ＳＢ−２７１０４６）：Ａ  ｐｏｔｅｎｔ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｏｒａｌｌｙ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  ５−ＨＴ6  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２，２０２-２０５；Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＳＢ−３９９８８５，ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ５−ＨＴ6 ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．３３rd  Ａｎｎｕｌ  Ｍｅｅｔ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．（Ｎｏｖ．８−１２，Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ），Ａｂｓｔｒａｃｔ  ５７６．７；Ｓｔａｄｌｅｒ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）５−ＨＴ6  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：Ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．３７th  ＩＵＰＡＣ  Ｃｏｎｇ．Ｂｅｒｌｉｎ，Ａｂｓｔｒａｃｔ  ＭＭ−７；Ｂｏｎｈａｕｓ，Ｄ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｒｏ−４３６８５５４，ａ  ｈｉｇｈ  ａｆｆｉｎｉｔｙ，ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，ＣＮＳ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ  ５−ＨＴ6  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．３２nd  Ａｎｎｕ．Ｍｅｅｔ．Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，Ａｂｓｔｒａｃｔ  ８８４．５．；Ｂｅａｒｄ，Ｃ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｉｎｄｏｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｗｉｔｈ  ５−ＨＴ6  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｆｆｉｎｉｔｙ．国際公開第２００２０９８８５７号］。
【００２４】
Ｒｏ  ６３−０５６３：Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ａｔ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ｒａｔ  ５−ＨＴ6  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２４，（５５６-５６２）。ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのフェーズＩＩアンタゴニスト候補である、アルツハイマー病に関連する認知機能障害の治療指標のためのＳＢ−７４２４５７［Ａｈｍｅｄ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｎｏｖｅｌ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．国際公開第２００３０８０５８０号］、及びＬｉｌｌｙの化合物であるＬＹ−４８３５１８［Ｆｉｌｌａ，Ｓ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎｄｏｌ−５−ｙｌ  ｅｓｔｅｒｓ  ａｓ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ５−ＨＴ6  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，国際公開第２００２０６０８７１号］。ＳＢ−２７１０４６（フェーズＩ臨床開発に入った第一の５−ＨＴ6受容体アンタゴニスト）は、中断されている（おそらく、血液脳関門の乏しい透過のため）。加えて、選択的５−ＨＴ6受容体アンタゴニストＳＢ−２７１０４６は、総合失調症の陽性又は陰性の症候のいずれかに関連する動物試験において不活性であった。［Ｐｏｕｚｅｔ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ５−ＨＴ6  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＳＢ−２７１０４６，ｉｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．７１，６３５-６４３］。
【００２５】
国際公開第２００７／０４６１１２号、国際公開第２００７／０２０６５３号、国際公開第２００７／１３８６１１号、国際公開第２００５／０６６１５７号、国際公開第２００４／１０８６７１号、国際公開第２００４／０４８３３１号、国際公開第２００４／０４８３３０号、及び国際公開第２００４／０４８３２８号（Ｓｕｖｅｎ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄに全て譲渡されている）は、関連する先行技術を記載する。更に、国際公開第９８／２７０８１号、国際公開第９９／０２５０２号、国際公開第９９／３７６２３号、国際公開第９９／４２４６５号、及び国際公開第０１／３２６４６号（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ  ＰＬＣに全て譲渡されている）は、５−ＨＴ6受容体アンタゴニストとして一連のアリールスルホンアミド及びスルホキシド化合物を開示し、様々なＣＮＳ障害の治療に有用であるとして請求されている。いくつかの５−ＨＴ6調節物質が開示されている一方で、５−ＨＴ6を調節するために有用である化合物の需要は続いている。５−ＨＴ6受容体の領域における我々の研究において、我々は、式（Ｉ）のスルホン化合物が大変高い５−ＨＴ6受容体親和性を示すことを発見した。それ故、この発明の目的は、５−ＨＴ6受容体により影響を受ける様々な中枢神経系障害又は障害の治療／予防において治療剤として有用である化合物を提供することである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２６】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）の新規５−ＨＴ6受容体リガンド化合物、及びそれらの誘導体、プロドラッグ、互変異性体、ステレオアイソマー、多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、Ｎ−オキシド、医薬的に許容される塩、並びにそれらを含む組成物に関する。
【００２７】
【化２】
0005628937.tif 000003
［式中、環
【００２８】
【化３】
0005628937.tif 000004
【００２９】
は、アリール又はヘテロアリールを表し（ただし、前記の環
【００３０】
【化４】
0005628937.tif 000005
【００３１】
とＳＯ2基との結合がスルホンアミド結合でない）；
【００３２】
Ｒ1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、チオ、ニトロ、シアノ、アミド、アミン、カルボキシ、ホルミル、グアニジン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルを表し；
【００３３】
Ｒ2は、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルを表し；
【００３４】
Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクリルを表し；
【００３５】
「ｎ」は、０〜３を表す。］
【００３６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療的有効量の使用、５−ＨＴ6受容体に関する様々な疾患の治療／予防における医薬の製造に関する。
【００３７】
特に、この発明の化合物は、様々な疾患、例えば、不安神経症、アルツハイマー病、鬱病、痙攣性疾患、強迫性障害、認知記憶障害、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）、人格障害、精神病、パラフレニー、精神病性鬱病、パーキンソン病、躁病、総合失調症、パニック障害、睡眠障害、薬物乱用症候群からの離脱、脳卒中、頭部外傷、軽度認知機能障害、神経変性疾患、及び肥満の治療に有用である。
【００３８】
別の態様では、本発明は、少なくとも一つの好適な担体、希釈剤、アジュバント、又は賦形剤を含む混合物中に、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物、及びそれらの誘導体、プロドラッグ、互変異性体、ステレオアイソマー、多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、Ｎ−オキシド並びにそれらの医薬的に許容される塩の治療的有効量を含む医薬組成物に関する。
【００３９】
別の態様では、本発明はまた、医療診断又は治療において使用のための放射性同位体標識された式（Ｉ）の化合物、及び５−ＨＴ6受容体に関連する様々な疾患の治療に有用な医薬を調製するための、放射性同位体標識された式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００４０】
別の態様では、本発明は、疾患及び症状の治療又は予防のための医薬の製造のための少なくとも一つの更なる活性成分と組み合わせにおける、本発明の化合物の使用に関する。
【００４１】
なお別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物、及び式（Ｉ）の化合物を用いるための方法に関する。
【００４２】
さらに別の態様では、本発明は、更に式（Ｉ）の化合物並びにそれらの誘導体、プロドラッグ、互変異性体、ステレオアイソマー、多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、Ｎ−オキシド、及び医薬的に許容される塩を調製するためのプロセス関する。
【００４３】
本発明の代表的な化合物は、特定された下記のもの、並びにそれらの誘導体、プロドラッグ、互変異性体、ステレオアイソマー、多形体、溶媒和物、水和物、代謝物、Ｎ−オキシド、及び医薬的に許容される塩を含む。本発明は、それらに限定されるものと解釈されるべきではない。
【００４４】
Ｎ−［２−メチル−５−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−メチル−５−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンタルトレート；
Ｎ−［５−（５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンヒドロクロリド；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］アミン；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］アミンヒドロクロリド；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］アミンヒドロクロリド；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−メチル−５−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］アミンタルトレート；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−クロロ−５−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］アミンヒドロクロリド；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−クロロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］アミンヒドロクロリド；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］アミン；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−メトキシ−５−（１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］アミン；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−メチル−５−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］アミン；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−メトキシ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］アミン；
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−メトキシ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］アミン；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−クロロ−５−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］アミン；
Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−メトキシ−５−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］アミン；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−メトキシ−５−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］アミン；
Ｎ−［５−（５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メチルフェニル］−Ｎ−（３−フルオロピペリジン−４−イル）アミンヒドロクロリド；
Ｎ−［５−（３−ブロモ−４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ−（３−フルオロピペリジン−４−イル）アミンヒドロクロリド；
Ｎ−［５−（３−クロロ−４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ−（３−フルオロピペリジン−４−イル）アミンヒドロクロリド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（３−フルオロピペリジン−４−イル）アミンヒドロクロリド；
Ｎ−［５−（５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メチルフェニル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アミンヒドロクロリド；
Ｎ−［５−（５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メチルフェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンヒドロクロリド；
Ｎ−［５−（５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ−（３−フルオロピペリジン−４−イル）アミンヒドロクロリド；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−２−メチルフェニル）−Ｎ−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［５−（５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−２−メチルフェニル）−Ｎ−（３−フルオロピペリジン−４−イル）アミンヒドロクロリド；
Ｎ−［５−（５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ−（３−フルオロピペリジン−４−イル）アミンヒドロクロリド；
Ｎ−［５−（５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アミンヒドロクロリド；
Ｎ−［５−（３−ブロモ−４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンタルトレート；
Ｎ−［５−（５−フルオロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンタルトレート；
Ｎ−［５−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンタルトレート；
Ｎ−［５−（５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンタルトレート；
Ｎ−［５−（３−クロロ−４−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンタルトレート；
Ｎ−（５−ベンゼンスルホニル−２−メチルフェニル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−メチル−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−メチル−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−メトキシ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−クロロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−メチル−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−メトキシ−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−クロロ−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−トリフルオロメチル−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［３−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−メチル−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−クロロ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−フルオロ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−トリフルオロメチル−５−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−ブロモ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−ブロモ−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−ブロモ−５−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−ブロモ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−ブロモ−５−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−ブロモ−５−（１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［３−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−メチル−５−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−メトキシ−５−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−クロロ−５−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−エトキシ−５−（１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−エトキシ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−エトキシ−５−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−エトキシ−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−トリフルオロメチル−３−（１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−トリフルオロメチル−５−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−トリフルオロメチル−５−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−トリフルオロメチル−５−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−トリフルオロメトキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−トリフルオロメトキシ−５−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−トリフルオロメトキシ−５−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−トリフルオロメトキシ−５−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−トリフルオロメトキシ−５−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−トリフルオロメトキシ−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−トリフルオロメトキシ−５−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メチル−２−（キノリン−３−スルホニル）−４−ピリジンアミン；
Ｎ−［２−メトキシ−５−（６−メトキシキノリン−３−スルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−［５−（７−メトキシキノリン−３−スルホニル）−２−メチルフェニル］アミン；
Ｎ−［５−（７−メトキシイソキノリン−３−スルホニル）−２−メチルフェニル］−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）アミン；
Ｎ−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−２−メチル−５−（６−メチルキノリン−３−スルホニル）−３−ピリジンアミン；
Ｎ−［２−メトキシ−５−（６−メチルキノリン−３−スルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルアゼパン−４−イル）アミン；
Ｎ−［５−（７−クロロキノリン−３−スルホニル）−２−メチルフェニル］−Ｎ−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［２−メトキシ−５−（ピリジン−３−スルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−［５−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−スルホニル）−２−メチルフェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−メトキシ−２−（ピリジン−３−スルホニル）−４−ピリジンアミン；
Ｎ−（３−フルオロ−１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−メトキシ−５−（ピリジン−２−スルホニル）フェニル］アミン；
Ｎ−（１，３−ジメチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−フルオロ−５−（６−シアノインドール−３−スルホニル）フェニル］アミン；
Ｎ−（１−シクロペンチルメチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−ブロモ−５−（６−シアノインドール−３−スルホニル）フェニル］アミン；
Ｎ−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［３−ブロモ−５−（５，６−ジメトキシインドール−３−スルホニル）−２−フルオロフェニル］アミン；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−エチル−５−（６−シアノインドール−３−スルホニル）フェニル］アミン、及び
Ｎ−（３−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−［２−エチル−５−（６−シアノインドール−３−スルホニル）フェニル］アミン。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
発明の詳細な説明
他に記載のない限り、本明細書及び特許請求の範囲において用いられる下記の用語は、下記に与えられる意味を有する。
【００４６】
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【００４７】
用語「アルキル」とは、１〜８個の炭素原子を含み、未飽和を含まない、炭素及び水素原子のみを含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルを意味し、それは、一重結合により他の分子と結合している。典型的な「アルキル」基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル等が挙げられる。
【００４８】
用語「アルケニル」とは、炭素−炭素二重結合を含み、２〜１０個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素を意味する。典型的な「アルケニル」基としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等が挙げられる。
【００４９】
用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、２〜１０個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味する。典型的な「アルキニル」基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。
【００５０】
用語「アルコキシ」とは、他の分子と酸素結合を介して結合するアルキル基を意味する。典型的な「アルコキシ」基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ等が挙げられる。
【００５１】
用語「シクロアルキル」とは、３〜１２個の炭素原子の非芳香族の一又は複数環系を意味する。典型的な「シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等が挙げられる。
【００５２】
用語「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基と直接結合したシクロアルキル基を意味する。典型的な「シクロアルキルアルキル」基としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル等が挙げられる。
【００５３】
用語「シクロアルコキシ」とは、３〜１２個の炭素原子の非芳香族の一又は複数環系を意味する。典型的な「シクロアルコキシ」基としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００５４】
用語「ハロアルキル」とは、１〜３個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルキルラジカルを意味し、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル等が挙げられる。
【００５５】
用語「ハロアルコキシ」とは、１〜３個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルコキシラジカルを意味し、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ等が挙げられる。
【００５６】
用語「アリール」とは、一環式又は二環式芳香族環系を意味し、それは置換されても置換されていなくてもよく、任意で、置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル又はハロアルコキシからなる群から選択されてもよい。
【００５７】
用語「ヘテロアリール」とは、環の一部として、炭素に加えて、例えば、硫黄、酸素、又は窒素原子を含む環構造を含む有機化合物を意味する。これらの更なる原子は、環において複数回繰り返されてもよい。これらの環は、単純な芳香族環、又は非芳香族環でもよく、ピリジン、ピリミジン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、キノリン、テトラヒドロキノリン等を含み、それは置換されても置換されていなくてもよく、任意で、置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、又はハロアルコキシからなる群から選択されてもよい。
【００５８】
用語「ヘテロシクリル」とは、３〜８員環を有する、一環式又は縮合二環式の化合物を意味し、その環構造は、１〜３個のヘテロ原子を含み、それは、置換されても置換されていなくてもよく、任意で、置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、又はハロアルコキシからなる群から選択されてもよい。
【００５９】
用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキル基と直接結合したヘテロシクリル環ラジカルを意味する。
【００６０】
用語「ステレオアイソマー」とは、空間におけるそれらの配向においてのみ異なる個別の分子の全ての異性体についての一般的な用語である。それは、鏡像異性体（エナンチオマー）、幾何学（シス−トランス）異性体、及び互いの鏡像異性体ではない複数のキラル中心を含む化合物の異性体（ジアステレオマー）を含む。
【００６１】
用語「プロドラッグ」とは、インビボ生理的条件下（例えば、酵素的酸化、還元、及び／又は加水分解）で、酵素、胃酸等の作用により、本明細書で記述される化合物に、直接的又は間接的のいずれかで、変換することが可能な化合物を指すために用いられる。
【００６２】
用語「溶媒和物」とは、本発明の化合物と溶媒分子との分子錯体を指すために用いられる。溶媒和物の例としては、本発明の化合物と、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、又はそれらの混合物との組み合わせが挙げられるがこれに限定されない。
【００６３】
用語「水和物」とは、前記溶媒が水である場合に用いられ得る。本発明において、一の溶媒分子が、本発明の化合物の一分子と結合し得る、例えば一水和物であることが、特に意図される。更に、本発明において、複数の溶媒分子が、本発明の化合物の一分子と結合し得る、例えば二水和物であることは、特に熟考される。加えて、本発明において、一未満の溶媒分子が、本発明の化合物の一分子と結合し得る、例えば半水和物であることは、特に熟考される。更に、本発明の溶媒和物は、化合物の非水和物形態の生物学的有効性を保持した本発明の化合物の溶媒和物として熟考される。
【００６４】
用語「互変異性体」とは、平衡において化合物の容易に相互転換可能な異性体形態を含む。エノール−ケト互変異性体は一つの例である。
【００６５】
用語「多形体」とは、化学的に同一の構造を有する化合物の結晶学的に異なる形態を含む。
【００６６】
用語「代謝物」とは、代謝により産生された物質を意味する。
【００６７】
用語「誘導体」とは、例えば、酸化、水素化、アルキル化、エステル化、ハロゲン化等により、一又は複数の官能基を変換する単純な化学的プロセスにより、式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの互変異性体、ステレオアイソマー、多形体、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、及びそれらの医薬的に許容される塩から得られる化合物を意味する。
【００６８】
用語「総合失調症（ｓｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）」とは、総合失調症（ｓｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）、総合失調症（ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉｆｏｒｍ）、及び統合失調性感情障害（ｓｃｈｉｚｏａｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を意味する。
【００６９】
用語「精神病」とは、妄想、顕著な幻覚、解体した会話、又は解体した若しくは緊張病性行動を意味する。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ，ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．を参照のこと。
【００７０】
用語「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、全ての意味、例えば、予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）、及び緩和（ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ）を包含する。
【００７１】
用語「医薬的に許容される塩」とは、物質又は組成物が、化学的に及び／又は毒物学的に、製剤を含む他の成分、及びそれを用いて治療される哺乳動物と適合しなければならないことを指す。
【００７２】
語句「治療的有効量」とは、「（ｉ）本明細書に記述される特定の疾患、症状、又は障害を治療又は予防する、（ｉｉ）特定の疾患、症状、又は障害の一つ又は複数の症候を減衰させる、改善する、又は取り除く、（ｉｉｉ）特定の疾患、症状、又は障害の一つ又は複数の症候の発症を防ぐ又は遅らせる、本発明の化合物の量」として定義される。
【００７３】
市販の試薬は、更なる精製をすることなく用いられた。室温は、２５〜３０℃を意味する。ＩＲは、ＫＢｒを用いて固体状態において行われた。他に記載の無い限り、全ての質量スペクトルは、ＥＳＩ条件を用いて行われた。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ上で４００ＭＨｚにおいて記録された。重水素化クロロホルム（９９．８％Ｄ）は、溶媒として用いられた。ＴＭＳは内部参照標準として用いられた。化学シフト値は、１００万分の１（δ）の値で表される。以下の略記は、ＮＭＲシグナルの多重度について用いられた：ｓ＝一重線、ｂｓ＝ブロード一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉ＝五重線、ｈ＝六重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ｔｔ＝三重線の三重線、ｍ＝多重線。クロマトグラフィーは、１００〜２００メッシュシリカゲルを用いて行われ、窒素圧力条件下で行われるカラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）を意味する。
【００７４】
本発明の化合物は、互いに、又は他の治療剤、又は上に列挙される症状を治療する又は予防するために用いられる手法と組み合わせて用いられ得る。かかる薬剤及び手法としては、ベータ−セクレターゼ阻害剤；ガンマ−セクレターゼ阻害剤；アミロイド凝集阻害剤（例えば、Ａｌｚｈｅｍｅｄ）；直接的又は間接的に作用する神経保護化合物；抗酸化剤、例えばビタミンＥ及びギンコライド；抗炎症剤、例えばＣｏｘ−阻害剤又はＮＳＡＩＤ；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）；アセチルコリン・エステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル、リバスティグミン、タクリン、ガランタミン；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）；ＡＭＰＡアゴニスト；神経伝達物質の放出又は濃度を調節する化合物（例えば、ＮＳ−２３３０）；成長ホルモンの放出を誘発する化合物（例えば、イブタモレンメシラート及びカプロモレリン）；ＣＢｌ受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト；ミノサイクリン又はリファンピシンのような抗生物質（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｋａ）；ＰＤＥ−ＩＶ及びＰＤＥ−ＩＸ阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；ニコチン酸アゴニスト；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５−ＨＴ4アゴニスト、又は部分アゴニスト；５−ＨＴ6アンタゴニスト；α２−アドレノ受容体アンタゴニスト；ムスカリン性Ｍｌアゴニスト；ムスカリン性Ｍ２アンタゴニスト；代謝調節型グルタミン酸−受容体５正の調節物質；及び本発明の化合物の有効性及び／又は安全性が増加する、又は副作用が減少する、かかる方法において、受容体又は酵素を調節する化合物が挙げられる。
【００７５】
一又は複数の本発明の化合物と、Ａｌｚｈｅｍｅｄ、ビタミンＥ、ギンコライド、ドネペジル、リバスティグミン、タクリン、ガランタミン、メマンチン、ＮＳ−２３３０、イブタモレンメシラート、カプロモレリン、ミノサイクリン、及びリファンピシンを含む群から選択される一又は複数のさらなる活性成分を含むかかる組み合わせは、好ましい。
【００７６】
本発明の組み合わせによれば、本発明の化合物及び上述の組み合わせのパートナーは、別々に（例えば、部分のキット）、又は一つの医薬組成物（例えば、カプセル又は錠剤）において一緒に投与されても良い。加えて、本発明の組み合わせの一つの要素の投与は、組み合わせの他の要素の投与の前、同時、又は後でもよい。本発明の化合物及び一又は複数のさらなる活性成分が分離した製剤で存在している場合、これらの分離した製剤は、同時に又は連続して投与されてもよい。
【００７７】
上述の疾患及び症状の治療又は予防のために、本発明の化合物は、免疫学的手法、例えば、Ａベータペプチド又はそれらの誘導体での免疫付与、又は抗−Ａベータペプチド抗体の投与と組み合わせて用いられ得る。
【００７８】
従って、本発明は、疾患及び症状の治療又は予防のための医薬の製造のための、少なくとも一つの更なる活性成分との組み合わせにおける、本発明の化合物の使用に関する。
【００７９】
多くの放射性同位体は容易に入手可能で有り、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、ヨウ素、フッ素、臭素、及び塩素の同位体を含む。例えば：2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、18Ｆ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、82Ｂｒ、及び36Ｃｌ。
【００８０】
一般式（Ｉ）の化合物は、有機化学において既知の標準的な技術を用いることにより、放射性同位体標識され得る。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、出発物質の一つにおける、又は式（Ｉ）の化合物の合成に用いられる中間体における置換基として、放射性同位体で放射性同位体標識された。例えば、Ａｒｔｈｕｒ  Ｍｕｒｒｙ  ＩＩＩ，Ｄ．Ｌｌｏｙｄ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｗｉｔｈ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ，ｖｏｌ．Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．（１９５８）、及びＭｅｌｖｉｎ  Ｃａｌｖｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｓｏｔｏｐｉｃ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，Ｎ．Ｙ．（１９４９）を参照のこと。
【００８１】
放射性同位体標識された化合物の合成は、放射性同位体標識されたプローブ化合物のカスタム合成に特化する放射性同位体供給者、例えばＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ；Ｃａｍｂｒｉｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ａｎｄｏｖｅｒ，ＭＡ；Ｗｉｚａｒｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｅｓｔ  Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ，ＣＡ；ＣｈｅｍＳｙｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｅｘｅｎａ，ＫＳ；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．＆  Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯにより、好都合に行なわれ得る。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物の放射性同位体標識されたアナログは、５−ＨＴ6受容体リガンドが関与すると考えられる様々な疾患の分野において、５−ＨＴ6受容体リガンドの役割を評価するための臨床試験に用いられ得る。
【００８３】
式（Ｉ）の放射性同位体標識された化合物は、医学療法及び診断のための造影剤及びバイオマーカーとして有用である。かかる放射性同位体標識された化合物は、５−ＨＴ6の機能及び活性を研究するための薬理学的ツールとしても有用である。例えば、同位体的に標識された化合物は、特にＳＰＥＣＴ（単光子放射形断層撮影）及びＰＥＴ（陽電子放射形断層撮影）において有用である。
【００８４】
医薬組成物
治療において式（Ｉ）の化合物を使用するために、それらは通常、標準的な薬務に従って、医薬組成物に製剤化される。
【００８５】
本発明の医薬組成物は、一又は複数の医薬的に許容される担体を用いて従来の方法で製剤化されてもよい。従って、本発明の活性化合物は、経口、頬、経鼻、非経口（例えば、静脈、筋肉内、又は皮下）又は直腸投与用に、又は吸入剤（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）又は吸入剤（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎｓ）による投与に好適な形態に製剤化されてもよい。
【００８６】
経口投与のために、医薬組成物は、医薬的に許容される賦形剤、例えば、結合剤（例えば、アルファー化トロウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、又はリン酸カルシウム）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ポテトデンプン、又はデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）とともに従来の手段により調製される、例えば錠剤又はカプセルの形態を取ってもよい。錠剤は、当該技術分野においてよく知られている方法によりコートされてもよい。経口投与のための液体調製物は、例えば溶液、シロップ、又は懸濁液の形態を取ってもよく、又はそれらは、使用の前に水又は他の好適なビヒクルで構成するのための乾燥製品として提供されてもよい。かかる液体調製物は、医薬的に許容される添加物、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、又は水素付加された食用脂）；乳化剤（例えば、レクチン、又はアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、又はエチルアルコール）及び保存剤（例えば、メチル又はプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸又はソルビン酸）とともに従来の手段により調製されてもよい。
【００８７】
頬投与のために、組成物は、従来方法で製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態を取ってもよい。
【００８８】
本発明の活性化合物は、従来のカテーテル技術、又は点滴を用いること含む、注射による非経口投与のために製剤化されてもよい。注射のための製剤は、単一投与形態、例えば添加された保存剤と共に、アンプル剤、又は複数用量容器で提供されてもよい。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルジョンのようなかかる形態を取ってもよく、製剤化剤、例えば懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤を含んでもよい。あるいは、活性成分は、使用の前に、好適なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水で再構成するための粉末形態でもよい。
【００８９】
本発明の活性化合物はまた、直腸用組成物、例えばココアバター又は他のグリセリドなどの従来の座薬基剤を含む、例えば座薬又は停留浣腸に製剤化されてもよい。
【００９０】
経鼻投与又は吸入による投与のために、本発明の活性化合物は、加圧型容器、若しくは噴霧器からの、又は吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）若しくは吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒｓ）を用いたカプセルからのエアロゾルスプレーの形態で、好都合に送達される。加圧型エアロゾルの場合によれば、好適な高圧ガス、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は好適なガス、並びに用量単位は、決められた量を送達するためのバルブを提供することにより決定されてもよい。加圧型容器又は噴霧器のための医薬は、カプセルとしてである一方で、活性化合物の溶液又は懸濁液を含んでもよく；それは好ましくは、粉末の形態であるべきである。吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）又は吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒｓ）で使用のためのカプセル及びカートリッジ（例えばゼラチンから作られる）は、本発明の化合物とラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基材の粉末混合物を含んで製剤化されてもよい。
【００９１】
平均的なヒト成人において、上述の症状（例えば、偏頭痛）の治療のためのエアロゾル製剤は、好ましくは、それぞれの決められた用量、又はエアロゾルの「一噴き」が、２０μｇ〜１０００μｇの本発明の化合物を含むように、用意される。エアロゾルでの合計の１日の用量は、１００μｇ〜１０ｍｇの範囲内である。投与は、１日に何回か、例えば各回に１、２又は３用量を与える、例えば２，３，４又は８回である。
【００９２】
上述の一般式（Ｉ）の化合物又はそれらの誘導体の有効量は、従来の医薬的に許容される助剤、担体及び添加剤と共に、医薬を製造するために用いられ得る。
【００９３】
かかる療法は、複数の選択：例えば、単一用量形態で同時に二つの適合する化合物を投与すること、若しくは分離した用量で個別に各化合物を投与すること；又は必要があれば、薬理学の既知の原則に従って、有益な効果を最大限にする、若しくは薬物の潜在的な副作用を最小限にするために、一定間隔若しくは別々に投与することを含む。
【００９４】
活性化合物の用量は、要因、例えば投与経路、患者の年齢及び体重、治療を受ける疾患の性質及び重症度、並びに同様の要因に応じて変更し得る。従って、一般式（Ｉ）の化合物の薬理学的有効量に対する本明細書での任意の言及は、前述の要因を言及する。上述の症状を治療するための、平均的なヒト成人に対する、経口、非経口、経鼻、又は頬投与のための、この発明の活性化合物の提案されている用量は、単位用量あたり、０．１〜２００ｍｇの活性成分であり、それは例えば、１日１〜４回投与され得る。
【００９５】
調製の方法
式（Ｉ）の化合物は、下記に示されるようなスキーム−Ｉにより調製され得る。ここで、重要な中間体（ＩＩ）は、文献において知られている様々な方法により合成される。
【００９６】
この発明のプロセスは、好適な温度で、好適な溶媒の存在下で、好適な還元剤を用いた、式（ＩＩ）の化合物
【００９７】
【化５】
0005628937.tif 000006
【００９８】
とピペリジン−４−オン誘導体の還元的アミノ化を含み、式（Ｉ）の化合物（全ての置換は、先に記述されている）を得る。
【００９９】
上述の反応は、好ましくは、溶媒、例えばエタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等又はそれらの混合物中で、好ましくは酢酸及び１，２−ジクロロエタンを用いることにより、行なわれる。反応は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等、及びそれらの混合物の還元剤を用いることにより、好ましくは硫酸ナトリウム及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いることにより行なわれる。反応温度は、溶媒の選択に基づき、１０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜３０℃の温度の範囲に及んでもよい。反応の持続は、２〜６時間、好ましくは、３〜５時間に及んでもよい。
【０１００】
式（ＩＩ）の重要な中間体は、調製１及び２に記載されるように合成される。式（ＩＩ）のこの重要な中間体は、市販され得、それらは、既知のプロセスを用いることにより調製され得る。
【０１０１】
本発明の調製の上述の方法により得られる化合物は、既知の反応、例えば、酸化、還元、保護、脱保護、転位反応、ハロゲン化、ヒドロキシ化、アルキル化、アルキルチオ化、脱メチル化、Ｏ−アルキル化、Ｏ−アシル化、Ｎ−アルキル化、Ｎ−アルケニル化、Ｎ−アシル化、Ｎ−シアン化、Ｎ−スルホニル化、遷移金属を用いたカップリング反応等を用いた更なる化学修飾により、この発明の別の化合物に変換され得る。
【０１０２】
必要であれば、任意の一又は複数の以下のプロセス、
ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換すること；
ｉｉ）任意の保護基を除去すること；又は
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを形成すること、
は行なわれ得る。
【０１０３】
プロセス（ｉ）は、従来の相互変換手順、例えばエピマー化、酸化、還元、アルキル化、ハロゲン化、ヒドロキシ化、及び求核又は求電子置換、及びエステル加水分解又はアミド結合形成を用いて行なわれてもよい。
【０１０４】
プロセス（ｉｉ）によれば、保護基の例及びそれらの除去手法は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）に見ることができる。好適なアミン保護基の例としては、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、アセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、又はｔ−ブトキシカルボニル）、及びアリールアルキル（例えば、ベンジル）が挙げられ、それは、必要に応じて、加水分解により（例えば、酸、例えば塩酸又はトリフルオロ酢酸を用いて）、又は還元的に（例えば、ベンジル基の水素化分解、又は酢酸中亜鉛を用いた２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）、除去され得る。他の好適なアミン保護基の例としては、トリフルオロアセチル基（それは、塩基触媒加水分解により除去されてもよい）、又はベンジル基が結合した固相樹脂、例えば２，６−ジメトキシベンジル基（エルマン・リンカー（Ｅｌｌｍａｎ  ｌｉｎｋｅｒ））が結合したメリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）樹脂（それは、酸触媒、例えばトリフルオロ酢酸を用いて加水分解により除去されてもよい）が挙げられる。
【０１０５】
プロセス（ｉｉｉ）によれば、医薬的に許容される塩は、詳細に先に記述されたように、適切な酸又は酸誘導体との反応により、従来通りに調製されてもよい。
【０１０６】
式（Ｉ）の特定の化合物は、立体異性の形態（例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー）で存在することが可能であり、本発明はこれらの立体異性の形態のそれぞれ、及びラセミ体を含むそれらの混合物にまで及ぶ。様々な立体異性の形態は、通常の方法により互いに分離され得、任意の所定の異性体は、立体選択的合成又は及び不斉合成により得られ得る。本発明はまた、互変異性体の形態及びそれらの混合物にまで及ぶ。
【０１０７】
一般に、ステレオアイソマーは、本質的に知られている方法において光学的に活性な異性体に分離され得るラセミ体として一般的に得られる。不斉炭素原子を有する一般式（Ｉ）の化合物の場合、本発明は、Ｄ体、Ｌ体、及びＤＬ混合物に関し、多数の不斉炭素原子を含む一般式（Ｉ）の化合物の場合、ジアステレオマー形態に関し、本発明は、これらの立体的に異性の形態のそれぞれ、及びラセミ体を含むそれらの混合物に及ぶ。一つの不斉炭素原子を有し、一般にラセミ体として得られるこれらの一般式（Ｉ）の化合物は、通常の方法により、互いに分離され得、任意の所定の異性体は、立体選択的合成又は不斉合成により得られ得る。しかしながら、それはまた、開始から光学的に活性な化合物である対応する光学的に活性なエナンチオマー又はジアステレオマー化合物を用いること、その結果、最終化合物として得ることはまた、可能である。
【０１０８】
一般式（Ｉ）の化合物のステレオアイソマーは、下記に示す一又は複数の方法により調製され得る：
ｉ）１又は複数の試薬は、それらの光学的に活性な形態で用いられてもよい。
ｉｉ）光学的に純粋な触媒、又はキラルリガンドは、金属触媒と共に、還元プロセスに用いられてもよい。金属触媒は、ロジウム、ルテニウム、インジウム等でもよい。キラルリガンドは、好ましくは、キラルホスフィンでもよい（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｅ．Ｂａｌｄｗｉｎ  Ｅｄ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｓｅｒｉｅｓ，１４，３１１−３１６）。
ｉｉｉ）ステレオアイソマーの混合物は、従来の方法、例えば、キラル酸、又はキラルアミン、又はキラルアミノアルコール、キラルアミノ酸でジアステレオマー塩を形成することにより溶解され得る。ジアステレオマーの得られる混合物は、誘導体を加水分解することにより光学的に活性な生成物を単離する更なるステップが続く、分別晶出、クロマトグラフィー等の方法により、その後分離され得る（Ｊａｃｑｕｅｓ  ｅｔ．ａｌ．，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ”，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９８１）。
ｉｖ）ステレオアイソマーの混合物は、従来の方法、例えば微生物分解、キラル酸又はキラル塩基で形成されるジアステレオマー塩を溶解することにより、溶解されてもよい。
【０１０９】
用いられ得るキラル酸は、酒石酸、マンデル酸、乳酸、カンファースルホン酸、アミノ酸等でもよい。用いられ得るキラル塩基は、キナ・アルカロイド、ブルシン、又は塩基性アミノ酸、例えばリジン、アルギニン等でもよい。幾何異性を含む一般式（Ｉ）の化合物の場合によれば、本発明は、これらの幾何異性体のすべてに関する。
【０１１０】
好適な医薬的に許容される塩は、当業者に明らかであり、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９に記載される物、例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、又はリン酸、及び有機酸、例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルイル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、又はナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩を含む。本発明は、その範囲の内に、全ての可能性のある化学量論的及び非化学量論的形態を含む。
【０１１１】
この発明の部分を形成する医薬的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物を１〜６価の塩基、例えば水素化ナトリウム、ナトリウム・メトキシド、ナトリウム・エトキシド、水酸化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カルシウム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化マグネシウム、塩化マグネシウム等で処理することにより、調製されてもよい。溶媒、例えば水、アセトン、エーテル、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、イソプロピルエーテル、又はそれらの混合物は、用いられてもよい。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物は、結晶又は非結晶形態で調製されてもよく、結晶である場合、任意で、例えば水和物として、溶媒和されてもよい。この発明は、その範囲内に、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）、及び溶媒（例えば、水）の可変量を含む化合物を含む。
【０１１３】
この発明の部分を形成する一般式（Ｉ）の様々な多形体は、様々な条件下で、式（Ｉ）の化合物の結晶化により調製されてもよい。例えば、再結晶化のために、一般的に用いられる様々な溶媒、又はそれらの混合物；様々な温度における結晶化；結晶化の間、非常に急速〜非常に穏やかな冷却に及ぶ冷却の様々なモードを用いる。多形体はまた、加熱又は溶解後、化合物の穏やかな又は急速な冷却により、得られてもよい。多形体の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定法、粉末Ｘ線回折又はかかる他の技術により、測定されてもよい。
【０１１４】
この発明の部分を形成する式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される溶媒和物は、例えば溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、溶媒の混合物、例えば、アセトン−水、ジオキサン−水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−水等、好ましくは、水に式（Ｉ）の化合物を溶解すること、及び様々な結晶化技術を用いることにより再結晶化させることなどの従来の方法により、調製されてもよい。
【０１１５】
本願のプロドラッグは、既知のプロセスを用いることにより、式（Ｉ）の化合物から調製されてもよい。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５）；Ｗｉｈｎａｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．１９８６，１４，３７５−８２；Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｉｎ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ，１９８５，２４７−６７に記述されており、そのそれぞれは、その全体における参照により本明細書に援用される。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物の互変異性体は、既知のプロセスを用いることにより、調製され得る。好適な互変異性体の調製のための手順は、例えば、Ｓｍｉｔｈ  ＭＢ，Ｍａｒｃｈ  Ｊ（２００１）．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（５ｔｈ  ｅｄ．）Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ．ｐｐ．１２１８-１２２３、及びＫａｔｒｉｔｚｋｙ  ＡＲ，Ｅｌｇｕｅｒｏ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．（１９７６）．Ｔｈｅ  Ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓに記載されている。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドは、既知のプロセスを用いることにより、調製され得る。好適なＮ−オキシドの調製のための手順は、記載されている（Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）。
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物の水和物は、既知のプロセスを用いることにより調製され得る。
【０１１９】
幾何異性を含む一般式（Ｉ）の化合物の場合によれば、本発明は、これらの全ての幾何異性体に関する。
【実施例】
【０１２０】
実施例
本発明の新規化合物は、適切な材料を用いて以下の手順に従って調製され、以下の特定の実施例によりさらに例示される。本発明の最も好ましい化合物は、これらの実施例に特に明記されるものの一部又は全てである。これらの化合物は、しかしながら、本発明として考えられる種類のみを形成するとして解釈されず、化合物の任意の組み合わせ、又はそれらの部分は、それ自体で種類を形成してもよい。以下の実施例は、本発明の化合物の調製についての詳細を更に説明する。当業者は、以下の調製手順の条件及びプロセスの既知のバリエーションがこれらの化合物を調製するために用いられ得ることを容易に理解する。
【０１２１】
調製１：Ｎ−［２メチル−５−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンの調製
ステップ（ｉ）：４−メチル−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリドの調製
５００ｍＬの四ツ口丸底フラスコにクロロスルホン酸（１２８ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）は入れられた。その後、２−ニトロトルエン（６５ｍＬ、０．５４７ｍｍｏｌ）は２５℃で２５分間、撹拌下で液滴添加された。反応物は、８５℃で３時間加熱された。反応物は、氷水中で急冷され、酢酸エチル（４ｘ２５０ｍＬ）で抽出され、合わされた有機層は、ブライン溶液で洗浄され（１ｘ１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、溶媒は減圧下で除去され、シロップ状の生成物を得た。収量：１０９．５グラム。
【０１２２】
ＩＲスペクトル（ｃｍ-1）：１３８１，１１８１；
【０１２３】
1H-NMR (δ ppm): 2.76 (3H, s), 7.66 - 7.68 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.14 - 8.17 (1H, dd, J = 8.20, 2.0 Hz), 8.63 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０１２４】
ステップ（ｉｉ）：４，４’−ジメチル−３，３’−ジニトロジフェニルジスルフィドの調製
４−メチル−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（上述のステップにより得られる）は、５００ｍＬの四ツ口丸底フラスコに入れられた（５０グラム、０．２１２ｍｍｏｌ）。ヨウ化水素酸（８９ｍＬ、０．６３６ｍｍｏｌ）は２５℃で滴下漏斗を通して３０分間に亘り加えられた。反応物は、１１０℃で３時間加熱された。その後、反応物は室温まで冷却され、氷水中で急冷された。亜硫酸ナトリウムは、十分な撹拌下で少しずつ加えられた。分離された固体は、ブフナー漏斗上で濾過され、ジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解された。水層は除去され、有機層はブライン溶液で洗浄され（２ｘ５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒は、真空下でロータベーパー（ｒｏｔａｖａｐｏｕｒ）上で蒸発させた。収量：２２．８グラム。
【０１２５】
融解範囲：８０．１−８２．５℃
【０１２６】
ＩＲスペクトル（ｃｍ-1）：１３３９，８７９；
【０１２７】
1H-NMR (δ ppm): 2.57 (3H, s), 7.30 - 7.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 - 7.61 (1H, dd, J = 8.0, 1.9 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０１２８】
ステップ（ｉｉｉ）：６−クロロ−３−（４−メチル−３−ニトロフェニルスルファニル）−１Ｈ−インドールの調製
水素化ナトリウム（９５０．４ｍｇ、１９．８ｍｍｏｌ）は、乾燥した１００ｍｌの三ツ口丸底フラスコに入れられ、ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）は添加された。ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶解された６−クロロインドール（２グラム、１３ｍｍｏｌ）の溶液は、２５℃、窒素雰囲気下で、５〜１０分、上記のフラスコに添加された。反応物は、２５℃で１時間撹拌され、その後、ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解された４，４’−ジメチル−３，３’−ジニトロジフェニルジスルフィド（上述のステップにより得られる）は、滴下漏斗を通して、５〜７℃で３０分間添加された。反応は、添加の間、発熱した。その後、反応物は、室温（２５℃）で一晩撹拌された。反応混合物は、氷水中で急冷され、酢酸エチルで生成物は抽出された（４ｘ２００ｍＬ）。合わされた有機層は、ブライン溶液（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、溶媒は減圧下で除去され、原体を得た。それは更に、カラムクロマトグラフィーにより精製され、３．５グラムの生成物を得た（溶離液はｎ−ヘキサン中５％酢酸エチル）。
【０１２９】
融解範囲：１５１．２−１５３．０℃；
【０１３０】
ＩＲ（ｃｍ-1）：３３５９，１３３３；
【０１３１】
1H-NMR (δ ppm): 2.48 (3H,s), 7.11 - 7.18 (3H, m), 7.43 - 7.46 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 - 7.47 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.52 - 7.53 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.63 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.51 (1H, bs); 
【０１３２】
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３１７．１［Ｍ−Ｈ+］。
【０１３３】
ステップ（ｉｖ）：６−クロロ−３−（４−メチル−３−ニトロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドールの調製
１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコにｍ−クロロペルオキシ安息香酸（６．５グラム、３７．６８ｍｍｏｌ）、続いてジクロロメタン（１５．０ｍＬ）は入れられた。３０ｍＬのジクロロメタンに溶解された６−クロロ−３−（４−メチル−３−ニトロフェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール（上述のステップにより得られる）（３．０グラム、９．４ｍｍｏｌ）の溶液は、滴下漏斗を通してフラスコに２０〜２５分間添加された。反応物は、２５℃で一晩撹拌された。その後、反応物は、２００ｍＬのジクロロメタンで希釈され、冷却（５〜１０℃）下で飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和された。有機層は分離された。水層は、ジクロロメタンで抽出された（３ｘ１００ｍＬ）。合わされた有機層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、溶媒は減圧下で除去され、表題生成物を得た。収量：２．８５グラム。
【０１３４】
融解範囲：１３９．６−１４５．０℃；
【０１３５】
ＩＲ（ｃｍ-1）：３２９５，１３１６，１３４１；
【０１３６】
1H-NMR (δ ppm): 2.62 (3H, s), 7.45 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.58 - 7.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 - 7.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 - 7.95 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.98 - 8.00 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.11 - 8.14 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.55 - 8.56 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.95 (1H, bs); 
【０１３７】
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３４９．２［Ｍ−Ｈ+］。
【０１３８】
ステップ（ｖ）：５−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）−２−メチルフェニルアミンの調製
【０１３９】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、鉄粉末（１．５６グラム、２７．９ｍｍｏｌ）、１０ｍＬの脱イオン水は添加され、９０〜９５℃まで加熱された。この温度で、４ｍＬの濃縮塩酸は液滴添加された。反応物は、さらに９０〜９５℃で１時間加熱された。その後、反応物は、６０℃まで冷却され、無水エタノール（２５ｍＬ）は添加された。１０ｍＬ無水エタノール中の６−クロロ−３−（４−メチル−３−ニトロベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール（上述のステップにより得られる）（２．８グラム、７．９ｍｍｏｌ）の溶液は、１５分間に亘りロットずつ添加された。反応物は、８０℃で３時間還流された。反応物は２５℃まで冷却され、酢酸エチル（２００ｍＬ）は添加され、５分間撹拌された。反応物は、その後、ブフナー漏斗を通して濾過され、酢酸エチルで洗浄された（３ｘ５０ｍＬ）。水層は濾液から分離され、有機層はブライン溶液で洗浄され（１ｘ５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、溶媒は濃縮され、油状物を得た。原体は、更にカラムクロマトグラフィーにより精製され、表題生成物を得た（溶出液は７０％酢酸エチル及び３０％ｎ−ヘキサン）。収量：１．４７グラム。
【０１４０】
ＩＲ（ｃｍ-1）：３３９２，３００５，１３０１；
【０１４１】
1H-NMR (δ ppm): 2.01 (3H, s), 5.32 (2H, bs), 6.97 - 7.00 (1H, d, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.03 - 7.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.19 - 7.22 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.52 - 7.53 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.69 - 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.08 - 8.09 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.25 (1H, bs); 
【０１４２】
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３１９．４［Ｍ−Ｈ+］。
【０１４３】
調製２：Ｎ−［５−（５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン
ステップ（ｉ）：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミドの調製
５００ｍｌの四ツ口丸底フラスコ中に、ｏ−アニシジン（３７グラム、３００．８ｍｍｏｌ）は入れられた。ジクロロメタン（２００ｍＬ）は添加され、内容物は０℃まで冷却された。その後、ピリジン（２６．２ｍＬ、３３０．８ｍｍｏｌ）は０℃で１５分、撹拌下で液滴添加された。反応物は、１５分間撹拌され、トリフルオロ酢酸無水物（６９．５グラム、３３０．８ｍｍｏｌ）は１５分に亘り液滴添加された。反応物は室温で１時間撹拌された。反応物は氷水中で急冷され、酢酸エチルで抽出され（４ｘ２５０ｍＬ）、合わされた有機層はブライン溶液で洗浄され（１ｘ１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、溶媒は減圧下で除去され、原体を得た。それは更にカラムクロマトグラフィーにより精製され、生成物を得た（溶出液は、ｎ−ヘキサン中５％酢酸エチル）。収量：２０グラム。
【０１４４】
1H-NMR (δ ppm): 3.93 (3H, s), 6.93 - 6.95 (1H, d, J = 8.14 Hz), 7.01 - 7.04 (1H, t, J = 7.71 Hz), 7.16 - 7.20 (1H, t, J = 8.07 Hz), 8.3 - 8.33 (1H, dd, J = 8.06, 1.16 Hz), 8.57 (1H, bs);
【０１４５】
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：２１８．１［Ｍ−Ｈ+］。
【０１４６】
ステップ（ｉｉ）：４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ベンゼンスルホニルクロリドの調製
５００ｍＬの四ツ口丸底フラスコ中にクロロスルホン酸（３３ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ）は入れられた。その後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセトアミド（２０グラム、９１．３ｍｍｏｌ）は、０℃で４５分、撹拌下で液滴添加された。反応物は室温まで達することが許容され、さらに２時間撹拌された。反応物は氷水中で急冷され、酢酸エチルで抽出され（４ｘ２００ｍＬ）、合わされた有機層はブライン溶液で洗浄され（１ｘ５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、溶媒は減圧下で除去され、シロップ状生成物を得た。収量：１７．５グラム。
【０１４７】
1H-NMR (δ ppm): 4.09 (3H, s), 7.10 - 7.13 (1H, d, J = 8.83 Hz), 7.90 - 7.93 (1H, dd, J = 8.82, 2.36 Hz), 8.60 (1H, s), 9.06 - 9.07  (1H, d, J = 2.32 Hz).
【０１４８】
ステップ（ｉｉｉ）：Ｎ−［５−（５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メトキシフェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
還流凝縮器、Ｎ2吸気口、温度計ソケット、及び中に磁石バーを備えた５００ｍｌの三ツ口丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中４−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）ベンゼンスルホニルクロリド（１７グラム、５３．５ｍｍｏｌ）は添加された。上記の反応物の溶液を撹拌するために、塩化アルミニウム（７．８６グラム、５８．８９ｍｍｏｌ）及び４−ブロモアニソール（２０グラム、１０７ｍｍｏｌ）はゆっくりと添加された。その後、反応物は還流温度下で２０時間撹拌された。反応物は、氷水中で急冷され、２Ｎ塩酸（５０ｍＬ）でｐＨが約４になるまで酸性化され、生成物は酢酸エチルで抽出された（３ｘ２００ｍＬ）。合わされた有機層は、ブライン溶液で洗浄され（１ｘ５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、溶媒は減圧下で除去され、原体を得た。それはカラムクロマトグラフィーによりさらに精製され、表題生成物を得た（溶出液は、ｎ−ヘキサン中１５％酢酸エチル）。収量：１８．４グラム。
【０１４９】
1H-NMR (δ ppm): 3.89 (3H, s), 4.02 (3H, s), 6.80 - 6.83 (1H, d, J = 8.81Hz), 7.01 - 7.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 - 7.63 (1H, dd, J = 2.46, 8.78 Hz), 7.83 - 7.86 (1H, dd, J = 8.72, 2.2 Hz), 8.23 - 8.24 (1H, d, J = 2.45 Hz), 8.50 (1H, bs), 9.00 - 9.01 (1H, d, J = 2.16 Hz);
【０１５０】
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４６８．０［Ｍ＋Ｈ+］。
【０１５１】
ステップ（ｉｖ）：５−（５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メトキシアニリンの調製
還流凝縮器、更なるファンネル、温度計ソケット、及び中に磁石バーを備えた５００ｍｌの三ツ口丸底フラスコに、メタノール（２００ｍＬ）中Ｎ−［５−（５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メトキシフェニル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１８．０グラム、３８．５４ｍｍｏｌ）は添加された。フラスコの内容物は、５℃まで冷却され、６Ｎ水酸化ナトリウム（３．１グラムが１２．４ｍＬに溶解された）溶液（３．１グラム、７７ｍｍｏｌ）は、３０分間に亘り、５℃でゆっくりと添加された。反応物は、室温に戻され、反応物は７０℃で３時間還流された。反応物は、室温まで冷却され、メタノールは真空下で蒸発され、得られた残余物は水（５０ｍｌ）で処理され、反応物は酢酸エチルで抽出された（３ｘ１００ｍＬ）。合わされた有機層は、ブライン溶液で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥された。溶媒は減圧下で除去され、原体を得、それは更にメタノール／ｎ−ヘキサンからの再結晶により精製され、表題生成物を得た。収量：２．８５グラム。
【０１５２】
1H-NMR (δ ppm): 3.78 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.96 (2H, bs), 6.78 - 6.83 (2H, m), 7.21 - 7.22 (1H, d, J = 2.26 Hz), 7.37 - 7.40 (1H, dd, J = 8.44 2.2 Hz), 7.57 - 7.60 (1H, dd, J = 8.57, 2.5 Hz), 8.21 - 8.22 (1H, d, J = 2.46 Hz);
【０１５３】
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３７１．２，３７３．２［Ｍ＋Ｈ+］。
【０１５４】
ステップ（ｖ）：Ｎ−［５−（５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンの調製
５−（５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メトキシアニリン（２グラム、５．３５ｍｍｏｌ）、続いて１−メチル−４−ピペリドン（５５０ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、硫酸ナトリウム（１．４グラム、９．７３ｍｍｏｌ）、及び酢酸（４０ｍＬ）は、窒素雰囲気下で１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに添加された。反応物は室温（２７℃）で４時間撹拌された。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．０８グラム、１４．６０ｍｍｏｌ）は、５分、２０〜２５℃で反応物に添加された。この反応物は、さらに２時間室温で撹拌された。反応物はその後、１００ｍｌの水中で急冷され、冷却下（１０℃）で、５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９まで塩基性化され、生成物は酢酸エチルで抽出された（３ｘ１００ｍＬ）。合わされた有機層は、飽和ブライン溶液で洗浄され（２ｘ５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、真空下で濃縮され、油状物を得た。原体は、更に酢酸エチル及びメタノールを溶出液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製され、表題生成物を得た。収量：１．５６グラム。
【０１５５】
ＩＲ（ｃｍ-1）：３４１３，１４１１，１２９６及び１１３９；
【０１５６】
1H - NMR (δ ppm): 1.47 - 1.53 (2H, m), 2.03 - 2.06 (2H, m), 2.14 - 2.19 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.80 - 2.82 (2H, m); 3.32 - 3.35 (1H, bs), 3.78 (3H, s), 3.86 (3H, s); 4.26 - 4.28 (1H, d, J = 8.03 Hz), 6.76 - 6.80 (2H, m), 7.10 - 7.11 (1H, d, J = 1.97 Hz), 7.24 - 7.27 (1H, m), 7.56 - 7.59 (1H, dd, J = 8.78, 2.45 Hz), 8.21 - 8.22 (1H, d, 2.46 Hz);
【０１５７】
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４６９．０，４７１．３［Ｍ＋Ｈ+］。
【０１５８】
実施例１：Ｎ−［２−メチル−５−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンの調製
５−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）−２−メチルフェニルアミン［調製１、ステップ（ｖ）から得られる］（６００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、続いて１−メチル−４−ピペリドン（４２３ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、硫酸ナトリウム（２．６グラム、１８．７ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１２ｍＬ）は、１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに添加された。反応物は室温（３０℃）で４時間撹拌された。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．１８グラム、５．６１ｍｍｏｌ）は、２０〜２５℃で５分間、反応物に添加された。この反応混合物は、さらに一晩室温で撹拌された。反応混合物はその後、１００ｍｌの水中で急冷され、冷却下（１０℃）で、５０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９まで塩基性化され、生成物は酢酸エチル（４ｘ５０ｍＬ）で抽出された。合わされた有機層は、飽和ブライン溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄され、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、濾過され、真空下で濃縮され、油状物を得た。原体は、更に酢酸エチル及びメタノールを溶出液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製され、０．３１グラムの表題生成物を得た。
【０１５９】
融解範囲：１７０．３−１７５．０℃；
【０１６０】
ＩＲ（ｃｍ-1）：３４１３，１４１１，１２９６，１１３９；
【０１６１】
1H - NMR (δ ppm): 1.45 - 1.48 (2H, m); 1.75 - 1.77 (2H, m); 2.02 (3H, s); 2.10 - 2.13 (2H, m); 2.23 (3H, s); 2.77 - 2.79 (2H, d); 3.26 (1H, m); 4.85 - 4.87 (1H, d, J = 7.6 Hz); 6.95 (1H, s); 7.02 - 7.04 (1H, dd, J = 7.7 Hz); 7.08 - 7.10 (1H, d, J = 7.7 Hz); 7.19 - 7.22 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz); 7.53 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.74 - 7.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.14 (1H, s), 12.26 (1H, bs);
【０１６２】
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４１８．４［Ｍ＋Ｈ+］。
【０１６３】
実施例２：Ｎ−［２−メチル−５−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン酒石酸塩の調製
Ｎ−［２−メチル−５−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）フェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン（実施例１から得られる）（３６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）は、５０ｍｌの丸底フラスコ中で、メタノール（１０ｍｌ）に溶解された。メタノール（５ｍｌ）中に溶解されたＬ（＋）−酒石酸（１２５．６ｍｇ）は、２５℃撹拌下で液滴添加された。反応物はさらに２５℃で１時間撹拌された。溶媒は減圧下で除去され、３７３ｍｇの酒石酸塩を得た。
【０１６４】
融解範囲：１５５．０−１５９．０℃；
【０１６５】
ＩＲ（ｃｍ-1）：３３９５，１７２４，１５９８，１１３８，１２９７；
【０１６６】
1H-NMR (δ ppm): 1.40 - 1.45 (2H, m), 1.84 - 1.87 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.65 - 2.75 (2H, m), 3.08 - 3.11 (3H, m), 3.15 (3H, s), 4.03 (2H, s), 4.97 - 4.99 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.02 - 7.05 (2H, m), 7.10 - 7.12 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.20 - 7.23 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.53 - 7.54 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.76 - 7.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.13 (1H, s), 12.32 (1H, bs); 
【０１６７】
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４１８．２［Ｍ＋Ｈ+］。
【０１６８】
実施例３：Ｎ−［５−（５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン塩酸塩の調製
Ｎ−［５−（５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン［調製２、ステップ（ｖ）から得られる］（１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）は、２５ｍｌ丸底フラスコ中で、メタノール（５ｍｌ）に溶解された。ＩＰＡ：ＨＣｌ（０．１ｍＬ、１８．２３ｗ／ｗ）は、２５℃で、撹拌下で液滴添加された。反応物はさらに１時間、２５℃で撹拌された。溶媒は減圧下で除去され、得られた生成物は、ジエチルエーテルで洗浄され（２ｘ５ｍＬ）、エーテル層は移され、固体は減圧下で乾燥され、８０ｍｇの塩酸塩を得た。
【０１６９】
ＩＲ（ｃｍ-1）：３３９５，１７２４，１５９８，１２９７及び１１３８；
【０１７０】
1H-NMR (δ ppm): 1.73 - 1.82 (2H, m), 2.1 - 2.20 (1H, m), 2.25 - 2.28 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.16 - 3.35 (2H, m), 3.57 - 3.60  (2H, m), 3.66 - 3.72 (1H, bs), 3.80 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.01 - 7.07 (2H, m), 7.21 - 7.22 (1H, d, J = 1.51 Hz), 7.36 - 7.39 (1H, m),  7.71 - 7.74 (1H, dd, J = 8.79, 2.40 Hz), 8.10 - 8.11 (1H, d, 2.26 Hz);
【０１７１】
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４６９．０，４７１．０［Ｍ＋Ｈ+］。
【０１７２】
実施例４〜３４：
実施例４〜３５の化合物は、いくつかの重大ではないバリエーションを含む、実施例１〜３に記述されるような手順に従って、調製された。
【０１７３】
【表１】
0005628937.tif 000007
【表２】
0005628937.tif 000008
【表３】
0005628937.tif 000009
【表４】
0005628937.tif 000010
【表５】
0005628937.tif 000011
【表６】
0005628937.tif 000012
【表７】
0005628937.tif 000013
【表８】
0005628937.tif 000014
【０１７４】
実施例３６〜９３：
当業者は、上述の手順に従って、実施例３６〜９３の化合物を調製し得る。
【表９】
0005628937.tif 000015
【表１０】
0005628937.tif 000016
【表１１】
0005628937.tif 000017
【０１７５】
生物学的アッセイ
実施例９４：５−ＨＴ6受容体に対するＫb値の測定：
組み換えヒト５−ＨＴ6受容体を発現する安定的なＣＨＯ細胞株、及びｐＣＲＥ−Ｌｕｃレポーターシステムは、細胞ベースアッセイに用いられた。アッセイは、化合物とＧＰＣＲとの結合を測定するための、非−放射性型手法を提供する。この特定のアッセイでは、受容体の活性化又は阻害により調節される細胞内環状ＡＭＰのレベルが、測定される。組み換え細胞は、ｃＡＭＰ応答要素の制御下で、ルシフェラーゼレポーター遺伝子を抱く。
【０１７６】
上記の細胞は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＨａｍｓ  Ｆ１２培地中で、９６ウェル透明底白色プレートにおいて、培養された。化合物及び／又はアゴニストの添加の前に、細胞は一晩血清飢餓された。試験化合物の濃度の増加は、１％の透析されたＦＢＳを含むＨａｍｓ  Ｆ１２培地中１０μＭのセロトニンと一緒に細胞に添加された。インキュベーションは、ＣＯ2インキュベーター中で、３７℃で４時間続けられた。培地は除去され、細胞はリン酸緩衝生理食塩水で洗浄された。細胞は溶解され、ルシフェラーゼ活性は、ルミノメーターで測定された。発光単位は、Ｇｒａｐｈｐａｄソフトウェアを用いて化合物の濃度に対してプロットされた。化合物のＥＣ50値は、ルシフェラーゼ活性を５０％まで減少させるのに要求される濃度として定義された。Ｋb値は、アッセイに用いられるアゴニストの濃度を供給することにより計算され、そのＥＣ50値は、同一のソフトウェアで計算された。
【０１７７】
【表１２】
0005628937.tif 000018
【０１７８】
文献参照：Ｒｕｔｈ，Ｋ．，Ｌｕｃｙ，Ａ．Ｆ．，Ｄｏｒｉｓ，Ｅ．Ａ．Ｈ．，Ｃｈｒｉｓ  Ｒ．Ｇ．，Ｍａｒｋ  Ｗ．Ｈ．（２００１）．Ｃｌｏｎｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ  ５−ＨＴ6  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｈｉｒｄ  ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｌｏｏｐ．Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，９０，１１０−１１７．Ｇｏｎｚａｌｏ，Ｒ．，Ｅｌｉｓａｂｅｔｈ，Ｓ．，Ｍａｒｔａ，Ｐ．，Ｐｉｌａｒ，Ｐ．，Ｘａｖｉｅｒ．Ｃ．，Ｊｏ¨  ｒｇ，Ｈ．，Ｈｅｌｍｕｔ，Ｂ．，Ｐｅｔｒｕｓ，Ｊ．Ｐ．（２００６）．Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ５−ＨＴ6  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ５−ＨＴ6  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃＡＭＰ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４８，１１３３−１１４３．
【０１７９】
実施例９５：ヒト５−ＨＴ6受容体に対する結合アッセイ
化合物は、以下の手順に従って、試験され得る。
材料及び方法：
受容体起源：ＨＥＫ２９３細胞で発現されるヒト組み換え体
放射性リガンド：［3Ｈ］ＬＳＤ（６０−８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
最終リガンド濃度−［１．５ｎＭ］
非特異的決定因子：メチオテピンメシラート−［０．１μＭ］
参照化合物：メチオテピンメシラート
ポジティブ対照：メチオテピンメシラート
インキュベーション条件：反応は、１０μＭ  ＭｇＣｌ2、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡを含む５０μＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中で、３７℃で６０分間行なわれた。反応は、ガラス繊維フィルター上での迅速な真空濾過により、終了された。フィルター上に捕捉された放射能は、測定され、試験化合物（単数又は複数）と、クローンされたセロトニン５−ＨＴ6結合部位との任意の相互作用を解明するために、対照値と比較された。
文献参照：Ｍｏｎｓｍａ  Ｆ．Ｊ．Ｊｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｏｖｅｌ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｗｉｔｈ  Ｈｉｇｈ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｆｏｒ  Ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ  Ｐｓｙｃｈｏｔｒｏｐｉｃ  Ｄｒｕｇｓ．Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（４３）：３２０−３２７（１９９３）．
【０１８０】
実施例９６：５−ＨＴ6機能性アッセイ環状ＡＭＰ
ヒト５−ＨＴ6受容体における化合物のアンタゴニスト特性は、安定的に導入されたＨＥＫ２９３細胞におけるｃＡＭＰ集積に関するそれらの効果を試験することにより決定される。アゴニストとヒト５−ＨＴ6受容体との結合は、アデニリルシクラーゼ活性の増加を導く。アゴニストである化合物はｃＡＭＰ生産の増加を示し、アンタゴニストである化合物はアゴニスト効果を遮断する。
【０１８１】
ヒト５−ＨＴ6受容体はクローンされ、ＨＥＫ２９３細胞において安定的に発現される。これらの細胞は、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）及び５００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で、６ウェルプレートにプレートされ、ＣＯ2インキュベーター中で、３７℃でインキュベートされた。細胞は、実験の開始前に約７０％のコンフルエンスまで培養された。実験の当日に、培養培地は除去され、細胞は、血清フリー培地（ＳＦＭ）で洗浄された。２ｍｌのＳＦＭ＋ＩＢＭＸ培地は添加され、３７℃で１０分間インキュベートされた。培地は除去され、様々な化合物、及び１μＭセロトニン（アンタゴニストとして）を含む新鮮なＳＦＭ＋ＩＢＭＸ培地は、適切なウェルに添加され、３０分間インキュベートされた。インキュベーション後、培地は除去され、細胞は１ｍｌのＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で一回洗浄された。各ウェルは、１ｍｌの冷却された９５％エタノールと５μＭ  ＥＤＴＡ（２：１）で、４℃で１時間処理された。細胞はかき集められ、エッペンドルフチューブに移された。チューブは４℃で５分間遠心分離され、上清は４℃でアッセイされるまで、保存された。
【０１８２】
ｃＡＭＰ含有量は、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｔｒａｋ  ｃＡＭＰ  ＥＩＡ  ｋｉｔ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＲＰＮ  ２２５）を用いたＥＩＡ（酵素−免疫アッセイ）により測定された。用いられる手順は、キットに記載の通りである。手短に言えば、ｃＡＭＰは、抗−ｃＡＭＰ抗体上の結合部位についての、未標識ｃＡＭＰと一定量のペルオキシダーゼ標識されたｃＡＭＰ間の競合により測定される。抗体は、二次抗体で予めコートされたポリスチレンマイクロタイターウェル上に固定化される。反応は、４℃で２時間、抗血清（１００ｍＬ）で予めインキュベートされたサンプル（１００μＬ）に、５０μＬのペルオキシダーゼ標識されたｃＡＭＰを添加することにより開始される。４℃で１時間、インキュベーション後、未結合のリガンドは、単純な洗浄手順により分離される。その後酵素基質であるトリメチルベンジジン（１）は添加され、６０分間室温でインキュベートされる。反応は、１００ｍＬの１．０Ｍ硫酸の添加により停止され、得られる色は、４５０ｎｍにおいて３０分間マイクロタイタープレート分光光度計により読み取られる。
【０１８３】
機能的なアデニリルシクラーゼアッセイによれば、この発明のいくつかの化合物は、他のセロトニン受容体、例えば５−ＨＴ1A及び５−ＨＴ7を含む多数の他の受容体に亘り、優れた選択性を有する競合的アンタゴニストであることが見出される。
【０１８４】
実施例９７：齧歯動物薬物動態試験
ＮＩＮ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，Ｈｙｄｅｒａｂａｄ，Ｉｎｄｉａ）から得られた雄性ウィスターラット（２３０〜２８０グラム）は、実験動物として用いられた。３〜５匹の動物が、各ケージで飼われた。動物は、一晩断食され、１２時間の明／暗サイクルが維持された。３匹のラットは、０日及び２日に、経口及び静脈で、ＮＣＥ（１０ｍｇ／Ｋｇ）を投与された。
【０１８５】
各時点において、血液は、頸静脈から回収された。血漿は、分析まで−２０℃で凍結保存された。血漿中のＮＣＥ化合物の濃度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて測定された。予定時点（Ｓｃｈｅｄｕｌｅ  ｔｉｍｅ  ｐｏｉｎｔｓ）：プレ用量（ｐｒｅ  ｄｏｓｅ）０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、１０、１２及び２４時間（投与後（ｎ＝３））。ＮＣＥ化合物は、固相抽出技術を用いたバリデーション済みのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により、血漿において定量化された。ＮＣＥ化合物は、血漿中２〜２０００ｎｇ／ｍＬの校正範囲において定量化された。試験サンプルは、バッチ中の校正サンプルを用いて分析され、品質管理サンプルは、バッチに散在した。
【０１８６】
薬物動態パラメーターＣmax、Ｔmax、ＡＵＣt、Ｔ1/2及び生物学的利用能は、ソフトウェアＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン５．１を用いて非コンパートメントモデルにより計算された。
【０１８７】
【表１３】
0005628937.tif 000019
【０１８８】
実施例９８：齧歯動物の脳透過性試験
ＮＩＮ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，Ｈｙｄｅｒａｂａｄ，Ｉｎｄｉａ）から得られた雄性ウィスターラット（２３０〜２８０グラム）は、実験動物として用いられた。３匹の動物が、各ケージで飼われた。動物は、実験を通して自由に水及び食事が与えられ、１２時間の明／暗サイクルが維持された。
【０１８９】
脳透過性は、ラットの定常状態において測定された。投与の前日、雄性ウィスターラット（２２５〜２５０グラム）は、頸動脈及び大腿静脈カテーテルの外科的留置のため、ハロタンで麻酔された。手術後、ラットは、点滴構成物と接続された個別のラット点滴ケージ（Ｉｎｓｔｅｃｈ  Ｓｏｌｏｍｏｎ；  Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，ＰＡ．ＵＳＡ）で飼われ、食物及び水への自由なアクセスが許容された。
【０１９０】
ＮＣＥ化合物は、水に溶解され、１．０ｍｇ遊離塩基／ｋｇ／ｈの標的投与速度で、６〜１０時間に亘り一定の点滴速度（５ｍＬ／ｋｇ／ｈｒ）で投与された。血液サンプルは、定常状態の血液濃度を確認するために、点滴の後半の間取り出され、脳及び血液は回収され、見積もられた。動物は血漿及び脳組織を回収するために屠殺され、ホモジナイズされた。血漿及び脳は分析まで−２０℃で凍結保存された。血漿及び脳中のＮＣＥ化合物の濃度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて測定された。
【０１９１】
ＮＣＥ化合物は、血漿及び脳のホモジネートにおいて、固相抽出技術を用いたバリデーション済みのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により、定量化された。ＮＣＥ化合物は、血漿及び脳ホモジネートにおいて１〜５００ｎｇ／ｍＬの校正範囲において定量化された。試験サンプルは、バッチ中の校正サンプルを用いて分析され、品質管理サンプルは、バッチに散在した。脳−血液比の程度は、計算された（Ｃb／Ｃp）。
【０１９２】
実施例９９：神経伝達物質の可能性のある調節についての齧歯動物の脳微小透析試験
Ｎ．Ｉ．Ｎ．（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，Ｈｙｄｅｒａｂａｄ，Ｉｎｄｉａ）から得られた雄性ウィスターラット（２３０〜２８０グラム）は実験動物として用いられた。
【０１９３】
群配分  群１：ビヒクル（水；５ｍＬ／ｋｇ；ｐ．ｏ．）、群２：ＮＣＥ（３ｍｇ／ｋｇ；ｐ．ｏ．）、群３：ＮＣＥ（１０ｍｇ／ｋｇ；ｐ．ｏ．）
【０１９４】
外科的手順：ラットは、クロラール水和物で麻酔され、定位固定フレームに置かれた。ガイドカニューレ（ＣＭＡ／１２）は、Ｐａｘｉｎｏｓ  ａｎｄ  Ｗａｔｓｏｎ（１９８６）のアトラス（ａｔｌａｓ）に従って、ブレグマ（ｂｒｅｇｒａｍｓａ）からＡＰ：−５．２ｍｍ、ＭＬ：＋５．０ｍｍ、脳表面からＤＶ：−３．８ｍｍに置かれた。動物が麻酔されている間、微小透析プローブ（ＣＭＡ／１２、４ｍｍ、ＰＣ）は、ガイドカニューレを通して挿入され、場所に固定された。手術後、４８〜７２時間の回復期間は、動物を試験に供する前に、持続された。
【０１９５】
試験の前日に、動物は順化のためにホームケージに移され、埋め込まれたプローブは、マイクロ注入ポンプ（ＰｉｃｏＰｌｕｓ，Ｈａｒｗａｒｄ）により設定された０．２μＬ／分の速度で、以下：１．３μＭ  ＣａＣｌ2（Ｓｉｇｒａｍａｓａ）、１．０μＭ  ＭｇＣｌ2（Ｓｉｇｒａｍａｓａ）、３．０μＭ  ＫＣｌ（Ｓｉｇｒａｍａｓａ）、１４７．０μＭ  ＮａＣｌ（Ｓｉｇｒａｍａｓａ）、１．０μＭ  Ｎａ2ＨＰＯ4・７Ｈ2Ｏ、及び０．２μＭ  ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、及び０．３μＭ臭化ネオスチグミン（ｎｅｏｓｔｉｇｒａｍｓｉｎ  ｂｒｏｍｉｄｅ）（Ｓｉｇｒａｍａｓａ）（ｐＨ〜７．２）からなる修飾されたリンガー溶液で、一晩灌流された。実験の当日、灌流速度は、１．２μＬ／分に変更され、３時間安定化された。安定化期間の後、４つの基底は、投与の前に２０分間隔で回収された。透析液サンプルは、冷蔵されたフラクションコレクターＣＭＡ／１７０を用いて、ガラスバイアルに回収された。
【０１９６】
ビヒクル又はＮＣＥ（３ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇ）は、４つのフラクションが回収された後に、強制飼養により投与された。灌流液は、投与後、６時間まで回収された。
【０１９７】
透析液サンプル中のアセチルコリン濃度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ４０００，ＭＤＳ  ＳＣＩＥＸ）法により測定された。アセチルコリンは、透析液において０．２５０〜８．００４ｎｇ／ｍＬの校正範囲で定量化される。
【０１９８】
微小透析実験の終了後、動物は屠殺され、それらの脳は取り出され、１０％ホルマリン溶液中で保存された。各脳は、低温保持装置（Ｌｅｉｃａ）上で５０μにスライスされ、染色され、顕微鏡により検査され、プローブ留置を確認した。不正確なプローブ配置を含む動物からのデータは、廃棄された。
【０１９９】
微小透析データは、薬物投与前の４つのサンプルの平均絶対値（ｆＭ／１０μＬ）として定義される、ベースラインの百分率変化（平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）として表された。
【０２００】
ＮＣＥ（３及び１０ｍｇ／ｋｇ）及びビヒクル処理の効果は、一元配置ＡＮＯＶＡ、続いてダネットの多重比較検定により、統計学的に評価された。全ての統計的測定において、ｐ＜０．０５は、有意であると考えられた。Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍプログラムは、データを統計学的に評価した。
【０２０１】
実施例１００：食糧摂取量測定
Ｎ．Ｉ．Ｎ．（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，Ｈｙｄｅｒａｂａｄ，Ｉｎｄｉａ）から得られた雄性ウィスターラット（１２０〜１４０ｇｍ）が用いられた。栄養の十分なラットにおける、食糧摂取量に関する一般式（Ｉ）の化合物の長期的効果は、従って、以下の様に測定された。
【０２０２】
ラットは、２８日間、単一のホームケージで飼われた。この期間の間、ラットは、式（１）の化合物を含む組成物、又は前記化合物を含まない対応する組成物（ビヒクル）（対照群）を用いて、１日１回、経口的又は腹腔内的のいずれかで投与され、ラットは、食料及び水が自由に提供された。
【０２０３】
０、１、７、１４、２１、及び２８日目に、ラットは予め量られた食料の量と共に置かれた。食料摂取量及び体重増加は、定期的に測定された。また、食料摂取方法は、文献において開示される（Ｋａｓｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４１４，２００１，２１５−２２４、及びＴｕｒｎｂａｌｌ  ｅｔ．ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，ｖｏｌ  ５１，Ａｕｇｕｓｔ，２００２、及びいくつかの組織内変更）。記載のそれぞれの部分は、参照として本明細書に援用され、それらは開示の部分を形成する。
【０２０４】
いくつかの代表的な化合物は、１０ｍｇ／Ｋｇ若しくは３０ｍｇ／Ｋｇ又はその双方のいずれかの用量において上述の方法で行なわれる場合、食料摂取量の統計学的に有意な減少を示した。
【０２０５】
実施例１０１：物体認識課題モデル
この発明の化合物の認識を増大させる特性は、動物認識のモデル：物体認識課題モデルを用いて推測された。
【０２０６】
Ｎ．Ｉ．Ｎ．（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，Ｈｙｄｅｒａｂａｄ，Ｉｎｄｉａ）から得られた雄性ウィスターラット（２３０〜２８０グラム）は、実験動物として用いられた。４匹の動物は、各ケージで飼われた。動物は、１日前に２０％食料欠乏が続けられ、実験を通して自由に水が与えられ、１２時間の明／暗サイクルが維持された。また、ラットは、任意の物体の非存在下で、個別の活動領域に１時間慣らされた。
【０２０７】
熟知（ｆａｍｉｌｉａｒ）（Ｔ１）及び選択トライアル（Ｔ２）の１時間前に、１２匹のラットの一群は、経口でビヒクル（１ｍＬ／Ｋｇ）を投与され、動物の別のセットは、経口又はｉ．ｐ．のいずれかで式（Ｉ）の化合物を投与された。
【０２０８】
実験は、アクリルで作られた５０ｘ５０ｘ５０ｃｍのオープンフィールド中で行なわれた。熟知化フェーズである（Ｔ１）において、ラットは、黄色のマスキングテープのみ（ａ１及びａ２）で覆われた二つの同一の物体（プラスチックボトル、高さ１２．５ｃｍｘ直径５．５ｃｍ）が二つの隣接する角に壁から１０ｃｍに置かれている、オープンフィールドに個別に３分間置かれた。長期記憶試験のための（Ｔ１）トライアルの２４時間後、同じラットは、それらがＴ１トライアルに置かれたような同一の活動領域に置かれた。選択フェーズ（Ｔ２）ラットは、一つの熟知した物体（ａ３）及び一つの新規な物体（ｂ）（飴色のグラスボトル、高さ１２．５ｃｍ及び直径５．５ｃｍ）の存在下で、オープンフィールドを３分間探索させた。熟知した物体は、同様の質感、色、及びサイズを示した。Ｔ１及びＲ２トライアルの間、それぞれの物体の探索（臭いを嗅ぐこと、舐めること、噛むこと、又は物体と１ｃｍ未満の距離で鼻を向けながら鼻毛を動かすこととして定義される）ストップウォッチにより別々に記録された。物体の上に座ることは、探索活動とは見なされないが、それはめったに観察されなかった。
【０２０９】
Ｔ１は、熟知した物体（ａ１＋ａ２）を探索するのに費やされた全時間である。
【０２１０】
Ｔ２は、熟知した物体及び新規の物体（ａ３＋ｂ）を探索するのに費やされた全時間である。
【０２１１】
物体認識試験は、Ｅｎｎａｃｅｕｒ，Ａ．，Ｄｅｌａｃｏｕｒ，Ｊ．，１９８８，Ａ  ｎｅｗ  ｏｎｅ−ｔｒｉａｌ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ−Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ｄａｔａ，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，３１，４７−５９の記載に従って、行なわれた。
【０２１２】
いくつかの代表的な化合物は、増加した新規の物体認識、即ち；新規の物体に伴う増加した探索時間、及び高い識別指数を示すポジティブな効果を示した。
【０２１３】
【表１４】
0005628937.tif 000020
【０２１４】
実施例１０２：水迷路
水迷路装置は、水（２４±２℃）で満たされ、動物を撮影するための広角ビデオカメラの下に配置された、黒い風防ガラス（ＴＳＥ  ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で構成される円形プール（直径１．８ｍ、高さ０．６ｍ）からなる。水表面の１ｃｍ下に横たわる１０ｃｍ2の風防ガラスプラットフォームは、４つの仮想の四分円の１つの中央に置かれ、それは、全てのラットについて一定に残される。迷路及びプラットフォームの構築に用いられた黒い風防ガラスは、逃避行動を導く迷路内の手がかりを提供しなかった。対照的に、訓練室は、逃避学習のために必要な空間地図の形成を助けるためのいくつかの強力な迷路外の視覚的手がかりを提供した。自動化追跡システム［Ｖｉｄｅｏｍｏｔ  ２（５．５１），ＴＳＥ  ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ］は用いられた。このプログラムは、道程、泳ぐ速度、及び進入の回数、及び水迷路の各四分円に費やされた泳ぐ時間の持続を測定したデジタルカメラ及びイメージ収集ボードを介して得られたビデオイメージを分析する。
【０２１５】
【表１５】
0005628937.tif 000021
【０２１６】
実施例１０３：５−ＨＴ6アンタゴニストによる噛むこと／欠伸をすること／伸びをすることの誘発
２００〜２５０グラムの体重の雄性ウィスターラットは用いられた。ラットは、ビヒクル注射物が与えられ、個別の透明なチャンバーに試験日前の２日間、毎日１時間、置かれ、それらを観察チャンバー及び試験手順に慣らした。試験当日、ラットは、薬物投与直後、観察チャンバーに置かれ、薬物又はビヒクル注射後、６０〜９０分、欠伸をする、伸びをする、及び噛む行動について連続的に観察された。薬物投与の６０分前、フィゾスチグミン（Ｐｈｙｓｏｓｔｉｇｒａｍｓｉｎｅ）０．１ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｐは、全ての動物に投与された。３０分の観察期間の間、欠伸、伸び、及び目的のない咀嚼運動の平均数は記録された。
【０２１７】
参考文献：（Ａ）Ｋｉｎｇ  Ｍ．Ｖ．，Ｓｌｅｉｇｈｔ  Ａ．，Ｊ．，Ｗｏｏｌｌｅｙ  Ｍ．Ｌ．，ａｎｄ  ｅｔ．ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００４，４７，１９５−２０４．（Ｂ）Ｂｅｎｔｅｙ  Ｊ．Ｃ．，Ｂｏｕｒｓｏｎ  Ａ．，Ｂｏｅｓｓ  Ｆ．Ｇ．，Ｆｏｎｅ  Ｋ．Ｃ．Ｆ．，Ｍａｒｓｄｅｎ  Ｃ．Ａ．，Ｐｅｔｉｔ  Ｎ．，Ｓｌｅｉｇｈｔ  Ａ．Ｊ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９９，１２６（７），１５３７−１５４２）．
【０２１８】
実施例１０４：受動的回避
動物は、単一トライアル、ステップスルー、及び明−暗受動的回避パラダイム（ｐａｒａｄｉｇｒａｍｓ）で訓練された。訓練装置は、確立されたデザインで構築される長さ３００ｍｍ、幅２６０ｍｍ、及び高さ２７０ｍｍのチャンバーからなった。正面及び上部は透明であり、実験者は装置内の動物の行動を観察することが可能である。チャンバーは、チャンバーの正面近くに配置された幅５０ｍｍ及び高さ７５ｍｍの小さい開口を有する中央のシャッターにより分離されている、二つの区画に分割されている。小さい方の区画は、幅９ｍｍを区画し、低電圧（６Ｖ）照明光源を含む。大きい方の区画は、幅２１０ｍｍを区画し、照らされなかった。この暗い区画の床は、直径５ｍｍ及び１２．５ｍｍ間隔である１６の水平のステンレススチールバーのグリッドからなった。定電流源は、グリッド床に０．７５ｍＡを供給し、それは１６本のバーに亘り、０．５秒毎にスクランブルされた。ラットの対照群について４０〜６０マイクロオームの抵抗範囲は計算され、装置はそれに応じて校正された。動物の抵抗を検出する電子回路は、抵抗の変化に合わせた電圧の自動変化により、正確な電流送達を確実にした。
【０２１９】
実験手順：
これは、前述のように行なわれた。２００〜２３０グラムの体重の大人雄性ウィスターラットが用いられた。動物は、実験の１時間前に研究室に運ばれた。訓練の前日、動物は装置の明るい区画の後ろに向けておかれた。タイマーは、動物がチャンバーの前面に顔を完全に向けた時に開始された。暗いチャンバーに入る待ち時間は記録され（通常＜２０秒）、暗い区画に完全に入ると、３秒間の０．７５ｍＡの回避不可能なフットショックは、動物に与えられる。動物は、その後それらのホームケージに戻される。各訓練セッションの間、チャンバーの双方の区画は清掃され、任意の混同させる嗅覚的手がかりを除去した。この抑制刺激の思い起こしは、動物が明るいチャンバーに戻し、暗いチャンバーに入るそれらの待ち時間を記録することにより、訓練後２４時間、７２時間、及び７日に評価され、３００秒の基準時間は用いられた。
【０２２０】
参考文献：（Ａ）Ｃａｌｌａｈａｎ  Ｐ．Ｍ．，Ｒｏｗｅ  Ｎ．Ｂ．，Ｔｅｈｉｍ  Ａ．，Ａｂｓｔ．７７６．１９．２００４，Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００４．（Ｂ）Ｆｏｘ  Ｇ．Ｂ．，Ｃｏｎｎｅｌｌ  Ａ．Ｗ．Ｕ．，Ｍｕｒｐｈｙ  Ｋ．Ｊ．，Ｒｅｇａｎ  Ｃ．Ｍ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，６５，６，２７９６−２７９９．