(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１１７】
0005579923.tif 000139
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）  Ｈ、
ii）  −Ｃ１−６−アルキル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
iii）  −Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル（ここで、Ｃ１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
iv）  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル（ここで、Ｃ１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
ｖ）  −Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル（ここで、Ｃ１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）；
vi）  シクロアルキル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）；
vii）  Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｉＲｉｉ（ここで、
ｑは、０又は１であり、
Ｒｉ及びＲｉｉは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はＲｉ及びＲｉｉは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する３〜７員ヘテロシクリルを形成し、そしてそのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
viii）  −（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ（ここで、
ｒは、１、２又は３であり、
Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はＲｉｉｉ及びＲｉｖは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する３〜７員ヘテロシクリルを形成し、そしてそのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）及び
ix）  −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｖＲｖｉ（ここで、
ｓは、１、２又は３であり、
Ｒｖ及びＲｖｉは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はＲｖ及びＲｖｉは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する３〜７員ヘテロシクリルを形成し、そしてそのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、ハロゲンであり；そして
Ｒ３は、６員ヘテロアリール環（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）である］
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、以下：
ｉ）  Ｈ、
ii）  −Ｃ１−６−アルキル（非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜２個の置換基で置換されている）、
iii）  −Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル（ここで、Ｃ１−６−アルキルは非置換である）、
iv）  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル（ここで、Ｃ１−６−アルキルは、非置換であるか、又は１〜２個のＯＨで置換されている）、
ｖ）  −Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル（ここで、Ｃ１−６−アルキルは、非置換である）；
vi）  非置換シクロアルキル、
vii）  Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｉＲｉｉ（ここで、ｑは、０であり、
Ｒｉ及びＲｉｉは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される）及び
viii）  −（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ（ここで、ｒは、２であり、
Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される）及び
ix）  −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｖＲｖｉ（ここで、ｓは、１であり、
Ｒｖ及びＲｖｉは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される）
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、以下：
ｉ）  Ｈ、
ii）  −Ｃ１−６−アルキル（非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜２個の置換基で置換されている）及び
iii）  非置換シクロアルキル
からなる群より選択される、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、２，２−ジフルオロエチル、２−メトキシ−エチル及びシクロブチルからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、クロロである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、以下：
ｉ）  ピリジニル（非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜２個の置換基で置換されている）、
ii）  ピラジニル（非置換であるか、又は１〜２個のＣ１−６−アルキルで置換されている）、
iii）  非置換ピリダジニル及び
iv）  ピリミジニル（非置換であるか、又は１〜２個のＣ１−６−アルキルで置換されている）
からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、
ｉ）  ピリジニル（非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜２個の置換基で置換されている）又は
ii）  非置換ピラジニル
である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル及びピラジン−２−イルからなる群より選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル及びピラジン−２−イルからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
以下：
trans−８−クロロ−１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
１−（trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル）エタノン、
１−（trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシエタノン、
１−（trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノンギ酸塩、
２−（trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
cis−８−クロロ−１−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
cis−８−クロロ−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−tert−ブチル８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート、
trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−（２−メトキシエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−（メチルスルホニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−スルホンアミド、
trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−メチルピラジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（４−ピラジン−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−ピラジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン二塩酸塩、
trans−８−クロロ−１−（４−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン二塩酸塩、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−５−シクロブチル−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−５−エチル−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−メチルピラジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピラジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリダジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−フルオロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−フルオロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−tert−ブチル８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート、
trans−tert−ブチル８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート、
trans−tert−ブチル８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート、
trans−tert−ブチル８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−メチルピラジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート、
trans−tert−ブチル８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート、
trans−tert−ブチル８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート及び
trans−tert−ブチル８−フルオロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート
からなる群より選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
以下：
trans−８−クロロ−１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−tert−ブチル８−クロロ−１−（−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート、
trans−８−クロロ−１−（−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−tert−ブチル８−クロロ−１−（−４−（４−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート、
trans−８−クロロ−１−（−４−（４−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（−４−（４−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−エチル−１−（−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−５−シクロブチル−１−（−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−５−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−（２−メトキシエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
２−（trans−８−クロロ−１−（−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン、
１−（trans−８−クロロ−１−（−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル）エタノン、
１−（trans−８−クロロ−１−（−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシエタノン、
１−（trans−８−クロロ−１−（−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン、
trans−８−クロロ−１−（−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−（メチルスルホニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−スルホンアミド、
trans−tert−ブチル８−フルオロ−１−（−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート、
trans−８−フルオロ−１−（−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−フルオロ−１−（−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
cis−tert−ブチル８−クロロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート、
cis−８−クロロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
cis−８−クロロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（４−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−tert−ブチル８−クロロ−１−（−４−（２−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート、
trans−８−クロロ−１−（−４−（２−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（−４−（２−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−tert−ブチル８−クロロ−１−（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート、
trans−８−クロロ−１−（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−tert−ブチル８−クロロ−１−（−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート、
trans−８−クロロ−１−（−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（４−ピラジン−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−ピラジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピラジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−tert−ブチル８−クロロ−１−（−４−（３−メチルピラジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート、
trans−８−クロロ−１−（−４−（３−メチルピラジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（−４−（３−メチルピラジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及び
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリダジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
以下：
trans−８−クロロ−１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン＊２ＨＣｌ、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン二塩酸塩、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−エチル−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−５−シクロブチル−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−５−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−（２−メトキシエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピラジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及び
trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
からなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
以下：
trans−８−クロロ−１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン＊２ＨＣｌ、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン二塩酸塩、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−エチル−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−５−シクロブチル−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−５−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−（２−メトキシエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン及び
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピラジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
からなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物の調製のための方法であって、
式II：
【化１１８】
0005579923.tif 000140
で示される化合物を式III：
【化１１９】
0005579923.tif 000141
で示される化合物と反応させて、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１で定義したとおりである］で示される化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項１５】
請求項１４記載の方法によって得た、式Ｉで示される化合物。
【請求項１６】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１７】
月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療における使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療に有用である、請求項１〜１３に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
バソプレシンは、主に視床下部の室傍核によって産生される９アミノ酸のペプチドである。末梢において、バソプレシンは、神経ホルモンとして作用し、そして血管収縮、グリコーゲン分解及び抗利尿を刺激する。
【０００２】
３つのバソプレシン受容体（全てクラスＩのＧタンパク質共役型受容体に属する）が公知である。Ｖ１ａ受容体は、脳、肝臓、血管平滑筋、肺、子宮及び精巣内で発現され、Ｖ１ｂ又はＶ３受容体は、脳及び下垂体内で発現され、Ｖ２受容体は、腎臓内で発現され、そこで水再吸収を調節し、そしてバソプレシンの抗利尿作用を仲介する（Robben, et al. (2006). Am J Physiol Renal Physiol. 291, F257-70, "Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus"）。したがって、Ｖ２受容体において活性を有する化合物は、血液恒常性に副作用を引き起こし得る。
【０００３】
オキシトシン受容体は、バソプレシン受容体ファミリーと関連しており、そして脳及び末梢において神経ホルモン、オキシトシンの作用を仲介する。オキシトシンは、中枢抗不安作用を有すると考えられている（Neumann (2008). J Neuroendocrinol. 20, 858-65, "Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviors in both females and males"）。したがって、中枢オキシトシン受容体アンタゴニズムは、不安惹起作用をもたらす恐れがあり、それは不所望の副作用とみなされている。
【０００４】
脳内で、バソプレシンは、神経モジュレーターとして作用し、そしてストレスの間、扁桃体内で上昇する（Ebner, et al. (2002). Eur J Neurosci. 15, 384-8., "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats"）。ストレスの多い生活上の出来事が、大うつ病及び不安症を誘起することがあり（Kendler, et al. (2003). Arch Gen Psychiatry. 60, 789-96, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety"）、そして両方とも、非常に高い同時罹患率を有し、不安症はしばしば大うつ病に先行する（Regier, et al. (1998). Br J Psychiatry Suppl. 24-8, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders"）ということは公知である。Ｖ１ａ受容体は、脳内で広範囲に発現され、そして特に、不安の調節において重要な役割を果たしている扁桃体、外側中隔及び海馬のような辺縁領域において発現される。実際、Ｖ１ａノックアウトマウスは、十字路迷路、開放場及び明暗箱内で、不安行動の減少を示す（Bielsky, et al. (2004). Neuropsychopharmacology. 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice"）。中隔内へのアンチセンスオリゴヌクレオチド注射を使用したＶ１ａ受容体の下方制御も、不安行動の減少を引き起こす（Landgraf, et al. (1995). Regul Pept. 59, 229-39., "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats"）。バソプレシン又はＶ１ａ受容体は、他の神経心理学的障害にも関与しており：最近になって、遺伝研究により、ヒトＶ１ａ受容体のプロモーターにおける配列多型と自閉症スペクトラム障害が関連付けられ（Yirmiya, et al. (2006). 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin 1a receptor (AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills"）、バソプレシンの鼻腔内投与が、ヒト男性において攻撃性に影響を及ぼすことが示され（Thompson, et al. (2004). Psychoneuroendocrinology. 29, 35-48, "The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication"）、そしてバソプレシンレベルが、統合失調症患者（Raskind, et al. (1987). Biol Psychiatry. 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients"）及び強迫性障害を患う患者（Altemus, et al. (1992). Arch Gen Psychiatry. 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder"）において上昇することが見出された。
【０００５】
Ｖ１ａ受容体はまた、孤束核において血圧及び心拍数を中枢的に調節することによって、脳内でのバソプレシンの心臓血管系作用を仲介している（Michelini and Morris (1999). Ann N Y Acad Sci. 897, 198-211, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise"）。末梢において、それは、血管平滑筋の収縮を誘導し、そしてＶ１ａ受容体の慢性阻害は、心筋梗塞ラットにおいて血行動態パラメーターを改善する（Van Kerckhoven, et al. (2002). Eur J Pharmacol. 449, 135-41, "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats"）。したがって、血液脳関門を通る改善された浸透力を有するＶ１ａアンタゴニストが、有益であると期待される。
【０００６】
バソプレシンＶ１ａ受容体アンタゴニストは、クリニックにおいて月経困難症を減少するのに有効であることが示された（Brouard, et al. (2000). Bjog. 107, 614-9, "Effect of SR49059, an orally active V1a vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhea"）。Ｖ１ａ受容体アンタゴニズムはまた、女性性機能不全の処置にも関与していた（Aughton, et al. (2008). Br J Pharmacol. doi:10.1038/bjp.2008.253, "Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro"）。最近の研究において、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストは、勃起不全及び早漏症の両方において治療的役割を有することが示唆された（Gupta, et al. (2008). Br J Pharmacol. 155, 118-26, "Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors"）。
【０００７】
発明の分野
本発明は、Ｖ１ａ受容体モジュレーターとして、そして特に、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとして作用するヘテロアリール−シクロヘキシル−テトラアザベンゾ［ｅ］アズレン、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００８】
発明の概要
本発明は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の病状において末梢的及び中枢的に作用するのに有用な式Ｉで示される化合物を提供する。
【０００９】
特に、本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005579923.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書に記載するとおりである］で示される化合物に関する。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は、Ｖ１ａ受容体モジュレーターとして、そして特にＶ１ａ受容体アンタゴニストとして作用する化合物を提供する。本発明のさらなる目的は、Ｖ１ａ受容体の選択的インヒビターを提供することであって、その選択性がゆえに、先に論じたような望まないオフターゲットの関連副作用を引き起こす可能性を低くすることができると期待される。
【００１１】
そのようなＶ１ａアンタゴニストは、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の病状において末梢的及び中枢的に作用する治療用物質として有用である。本発明に関する特定の適応症は、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の処置である。
【００１２】
Ｖ１ａ活性は、実験の項で説明するように検出することができる。
【００１３】
本記載に使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現するか組合せで出現するかに関わりなく適用される。
【００１４】
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１−６アルキル」は、単独又は他の基との組み合わせで、直鎖又は分岐鎖（単一又は複数の分岐を有する）である炭化水素基（ここで、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含有する）、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソ−ブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）等を表す。特定のアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。より特定なのは、メチル、エチル及びイソプロピルである。
【００１５】
用語「Ｃ１−６アルコキシ」は、単独又は他の基との組み合わせで、基−Ｏ−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、先に定義したとおりのＣ１−６アルキルである）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシ等を示す。特定のアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。最も特定なのは、メトキシである。
【００１６】
用語「６員ヘテロアリール環」は、単独又は他の基との組み合わせで、単一の６員環を有し、かつＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、単環式芳香族基を指す。特定の単一の６員ヘテロアリール環は、１又は２個のＮを有する。例は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル等を含む。特定の単一の６員環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルである。具体的な「６員ヘテロアリール環」は、炭素原子を介してシクロヘキシル部分に結合している。例は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−２−イル及びピリダジン−３−イルである。
【００１７】
用語「シクロアルキル」は、３〜８員炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを指す。特定なのは、３、４、５又は６員炭素環を有するシクロアルキル基である。具体的なのは、シクロブチルである。
【００１８】
用語「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ又はＳを含有し、Ｎ原子の数は、０、１、２又は３であり、そしてＯ及びＳ原子の数は、各々０、１又は２である、３〜７員複素環を指す。ヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリル、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル等を含む。
【００１９】
用語「シアノ」は、基−ＣＮを示す。
【００２０】
用語「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを示す。
【００２１】
用語「オキソ」は、基＝Ｏを示す。
【００２２】
用語「Ｂｏｃ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３を示す。
【００２３】
用語「Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル」は、−Ｓ（Ｏ）２−を介して結合している、本明細書に定義したとおりの「Ｃ１−６−アルキル」を指す。
【００２４】
用語「Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−を介して結合している、本明細書に定義したとおりの「Ｃ１−６−アルキル」を指す。
【００２５】
用語「Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を介して結合している、本明細書に定義したとおりの「Ｃ１−６−アルキル」を指す。
【００２６】
用語「ハロゲン」は、単独又は他の基との組み合わせで、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を示す。特定のハロゲンは、Ｆ及びＣｌである。具体的なのは、Ｃｌである。
【００２７】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６アルキル」は、単独又は他の基との組み合わせで、１又は複数のハロゲン、特にＦで置換されている、先に定義したとおりのＣ１−６アルキル基（即ち、フルオロ−Ｃ１−６アルキル）、例えば、以下の基：ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨＦ２等を指す。特定なのは、ＣＦ３である。
【００２８】
用語「ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル」は、単独又は他の基との組み合わせで、１又は複数のヒドロキシで置換されている、先に定義したとおりのＣ１−６アルキル基、例えば、以下の基：−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ等を指す。特定なのは、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００２９】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６アルコキシ」は、単独又は他の基との組み合わせで、本明細書に定義したとおりの１又は複数のハロゲン、特にＦで置換されている、先に定義したとおりのＣ１−６アルコキシ基（即ち、フルオロ−Ｃ１−６アルコキシ）、例えば、以下の基：ＣＦ３−ＣＨ２−Ｏ−を指す。
【００３０】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等のない、ヒト及び動物の組織と接触させての使用に適している塩を指す。無機及び有機酸との適切な塩の例は、非限定的に、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、硫酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等である。特定なのは、塩酸及びギ酸である。具体的な「薬学的に許容しうる塩」は、一塩酸塩、二塩酸塩及びギ酸塩である。
【００３１】
用語「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる助剤」は、処方の他の成分と適合性のある希釈剤又は賦形剤などの担体及び助剤を指す。
【００３２】
用語「医薬組成物」は、所定の量又は割合で特定の成分を含む製品、ならびに直接又は間接的に特定の成分を特定の量で混合することに由来する任意の製品を包含する。特にそれは、１種以上の活性成分、及び不活性成分を含む任意の担体を含む製品、ならびに直接又は間接的に、任意の２種以上の成分の混合、複合体形成もしくは凝集に由来するか、又は１種以上の成分の解離に由来するか、又は１種以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用に由来する、任意の製品を包含する。
【００３３】
用語「インヒビター」は、特定リガンドの特定受容体への結合と競合するか、その結合を減少させるか又は妨げるか、あるいは特定タンパク質の機能の阻害を減少させるか又は妨げる、化合物を示す。
【００３４】
用語「半最大阻害濃度」（ＩＣ５０）は、インビトロでの生物学的プロセスの５０％阻害を得るために必要とされる特定化合物の濃度を示す。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値に対数的に変換することができ（−ｌｏｇ ＩＣ５０）、ここで、より高い値は、指数関数的により高い力価を示す。ＩＣ５０値は、絶対値ではなく、実験条件、例えば、利用される濃度によって左右される。ＩＣ５０値は、Cheng-Prusoff式を使用して絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）。用語「阻害定数」（Ｋｉ）は、特定インヒビターの受容体への絶対結合親和性を示す。それは、競合結合アッセイを使用して測定され、そして特定インヒビターが、競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合に、５０％の受容体を占有するであろう濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値に対数的に変換することができ（−ｌｏｇ Ｋｉ）、ここで、より高い値は、指数関数的により高い力価を示す。
【００３５】
変形（変数）に言及するとき、用語「本明細書で定義したとおり」及び「本明細書に記載したとおり」は、その変形（変数）の広い定義、ならびに存在するのであれば、好ましい、より好ましい、及び最も好ましい定義を参照により組み込むものである。
【００３６】
化学反応に言及するとき、用語「処理すること」、「接触すること」及び「反応すること」は、２種以上の試薬を適切な条件下で加えるか又は混合して、指示された及び／又は所望の生成物を生成することを意味する。指示された及び／又は所望の生成物を生成する反応が必ずしも、最初に加えられた２つの試薬の混合に直接的に由来しなくてもよいこと、即ち、最終的に指示された及び／又は所望の生成物の形成につながる混合物中に生成された１つ以上の中間体が存在してよいことが認識されるべきである。
【００３７】
用語「芳香族」は、文献、特にIUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)に、定義されているとおりの芳香族性の従来の概念を示す。
【００３８】
用語「薬学的に許容しうる賦形剤」は、治療活性を有さず、かつ無毒である、任意の成分、例えば、医薬製品を処方する際に使用される、崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤又は滑沢剤を示す。
【００３９】
「治療有効量」は、疾患の症状を予防、緩和もしくは改善すること、又は処置を受けている被検者の生存期間を延長することに有効な量を意味する。
【００４０】
以下の表は、本文書内に使用される略語を列挙している。
【表１】
0005579923.tif 000003
0005579923.tif 000004
【００４１】
本発明はまた、医薬組成物、前述の化合物の使用方法、及び調製方法を提供する。
【００４２】
本発明は、その特定の実施態様を参照して記載されているが、種々の変更がなされ得、かつ同等物が、本発明の真の精神と範囲から逸脱することなく置換され得るということが当業者によって理解されるべきである。加えて、特定の状況、材料、物質の組成、方法、方法工程又は工程を、本発明の目的の精神及び範囲に適合するように、多くの修正がなされ得る。そのような修正の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。全ての別個の実施態様は組み合わされ得る。
【００４３】
式Ｉで示される化合物は、不斉炭素原子を含有することができる。したがって、本発明は、個々の立体異性体の各々及びその混合物、即ち、それらの個々の光学異性体及びその混合物を含む、式Ｉで示される化合物の全ての立体異性形態を含む。分子上の種々の置換基の性質に応じて、さらなる不斉中心が存在することができる。このような不斉中心の各々は、独立に２種の光学異性体を生み出すであろうし、そして混合物中の、及び純粋又は部分的に精製された化合物としての、存在しうる光学異性体及びジアステレオマーの全ては、本発明の範囲内に含まれるということが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのこのような異性体型を包含することが意味されている。これらジアステレオマーの独立した合成又はこれらのクロマトグラフ分離は、本明細書に開示された方法論の適切な修正によって当技術分野において知られているようにして達成され得る。これらの絶対立体化学は、必要ならば、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された、結晶質生成物又は結晶質中間体のＸ線結晶学により決定され得る。所望な場合、本化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離され得る。分離は、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマーとして純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて分別結晶法又はクロマトグラフィー法などの標準方法によって個々のジアステレオマーを分離するといった、当技術分野において周知の方法によって実施され得る。
【００４４】
これは、特に、式Ｉで示される化合物のヘテロアリール頭部基（ＨＧ）、即ち、
【化２】
0005579923.tif 000005
［式中、少なくとも炭素原子１及び４は、不斉炭素であり、そしてＲ３は、不斉炭素原子をさらに含むことができる］に当てはまる。本発明は、頭部基の全ての個々の立体異性体及びその混合物を含むということが理解されるべきである。
【００４５】
特に、これらの頭部基ＨＧは：
【化３】
0005579923.tif 000006
である。
【００４６】
本明細書に記載したとおりの本発明の全ての実施態様は、互いに組み合わされ得るということがさらに理解される。
【００４７】
詳細には、本発明は、式Ｉ：
【化４】
0005579923.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）  Ｈ、
ii）  −Ｃ１−６−アルキル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
iii）  −Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル（ここで、Ｃ１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
iv）  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル（ここで、Ｃ１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
ｖ）  −Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル（ここで、Ｃ１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）；
vi）  シクロアルキル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）；
vii）  Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｉＲｉｉ（ここで、
ｑは、０又は１であり、
Ｒｉ及びＲｉｉは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はＲｉ及びＲｉｉは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する３〜７員ヘテロシクリルを形成し、そしてそのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
viii）  −（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ（ここで、
ｒは、１、２又は３であり、
Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はＲｉｉｉ及びＲｉｖは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する３〜７員ヘテロシクリルを形成し、そしてそのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）及び
ix）  −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｖＲｖｉ（ここで、
ｓは、１、２又は３であり、
Ｒｖ及びＲｖｉは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択されるか、又はＲｖ及びＲｖｉは、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから個々に選択される１又は２個のヘテロ原子を含有する３〜７員ヘテロシクリルを形成し、そしてそのヘテロシクリルは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、ハロゲンであり；そして
Ｒ３は、６員ヘテロアリール環（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００４８】
本発明のある実施態様は、式Ｉａ：
【化５】
0005579923.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書に記載したのと同じである］で示される化合物を提供する。
【００４９】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、
ｉ）  Ｈ、
ii）  −Ｃ１−６−アルキル（非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜２個の置換基で置換されている）、
iii）  −Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル（ここで、Ｃ１−６−アルキルは、非置換である）、
iv）  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル（ここで、Ｃ１−６−アルキルは、非置換であるか、又は１〜２個のＯＨで置換されている）、
ｖ）  −Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル（ここで、Ｃ１−６−アルキルは、非置換である）；
vi）  非置換シクロアルキル、
vii）  Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｉＲｉｉ（ここで、ｑは、０であり、
Ｒｉ及びＲｉｉは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される）、
viii）  −（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ（ここで、ｒは、２であり、
Ｒｉｉｉ及びＲｉｖは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される）及び
ix）  −Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｖＲｖｉ（ここで、ｓは、１であり、
Ｒｖ及びＲｖｉは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される）
からなる群より選択される］で示される化合物を提供する。
【００５０】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、
ｉ）  Ｈ、
ii）  −Ｃ１−６−アルキル（非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜２個の置換基で置換されている）及び
iii）  非置換シクロアルキル
からなる群より選択される］で示される化合物を提供する。
【００５１】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、２，２−ジフルオロエチル、２−メトキシ−エチル及びシクロブチルからなる群より選択される］で示される化合物を提供する。
【００５２】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｂｏｃ、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロブチル、２，２−ジフルオロエチル、２−メトキシエチル、２−メチルアミノエチル、１−オキソ−エチル、１−オキソ−２−ヒドロキシ−エチル、１−オキソ−２−ジメチルアミノ−エチル、メチルスルホニル及びＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミジルからなる群より選択される］で示される化合物を提供する。
【００５３】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｂｏｃである］で示される化合物を提供する。
【００５４】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｈである］で示される化合物を提供する。
【００５５】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、−Ｃ１−６−アルキルである］で示される化合物を提供する。
【００５６】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、メチルである］で示される化合物を提供する。
【００５７】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、エチルである］で示される化合物を提供する。
【００５８】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、イソプロピルである］で示される化合物を提供する。
【００５９】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、シクロアルキルである］で示される化合物を提供する。
【００６０】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、シクロブチルである］で示される化合物を提供する。
【００６１】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、２個のハロゲンで置換されている−Ｃ１−６−アルキルである］で示される化合物を提供する。
【００６２】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、２，２−ジフルオロエチルである］で示される化合物を提供する。
【００６３】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｃ１−６−アルコキシで置換されている−Ｃ１−６−アルキルである］で示される化合物を提供する。
【００６４】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、２−メトキシエチルである］で示される化合物を提供する。
【００６５】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＲｉｉｉＲｉｖ（ここで、ｒは、２であり、そしてＲｉｉｉ及びＲｉｖは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される）である］で示される化合物を提供する。
【００６６】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、２−メチルアミノエチルである］で示される化合物を提供する。
【００６７】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル（ここで、Ｃ１−６−アルキルは、非置換であるか、又は１〜２個のＯＨで置換されている）である］で示される化合物を提供する。
【００６８】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、１−オキソ−エチルである］で示される化合物を提供する。
【００６９】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、１−オキソ−２−ヒドロキシ−エチルである］で示される化合物を提供する。
【００７０】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｓ−ＮＲｖＲｖｉ（ここで、ｓは、１であり、そしてＲｖ及びＲｖｉは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される）である］で示される化合物を提供する。
【００７１】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、１−オキソ−２−ジメチルアミノ−エチルである］で示される化合物を提供する。
【００７２】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキルである］で示される化合物を提供する。
【００７３】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、メチルスルホニルである］で示される化合物を提供する。
【００７４】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｉＲｉｉ（ここで、ｑは、０であり、そしてＲｉ及びＲｉｉは各々、Ｈ及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される）である］で示される化合物を提供する。
【００７５】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ１は、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミジルである］で示される化合物を提供する。
【００７６】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ２は、クロロである］で示される化合物を提供する。
【００７７】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ２は、フルオロである］で示される化合物を提供する。
【００７８】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ３は、
ｉ）  ピリジニル（非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜２個の置換基で置換されている）、
ii）  ピラジニル（非置換であるか、又は１〜２個のＣ１−６−アルキルで置換されている）、
iii）  非置換ピリダジニル及び
iv）  ピリミジニル（非置換であるか、又は１〜２個のＣ１−６−アルキルで置換されている）
からなる群より選択される］で示される化合物を提供する。
【００７９】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ３は、
ｉ）  ピリジニル（非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜２個の置換基で置換されている）又は
ii）  非置換ピラジニルである］
で示される化合物を提供する。
【００８０】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ３は、ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、３−クロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル及びピラジン−２−イルからなる群より選択される］で示される化合物を提供する。
【００８１】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ３は、ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル及びピラジン−２−イルからなる群より選択される］で示される化合物を提供する。
【００８２】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ３は、ピリジニル（非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜２個の置換基で置換されている）である］で示される化合物を提供する。
【００８３】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ３は、ピリジン−２−イルである］で示される化合物を提供する。
【００８４】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ３は、６−メチル−ピリジン−２−イルである］で示される化合物を提供する。
【００８５】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ３は、６−エチル−ピリジン−２−イルである］で示される化合物を提供する。
【００８６】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ３は、６−イソプロピル−ピリジン−２−イルである］で示される化合物を提供する。
【００８７】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ３は、６−メトキシ−ピリジン−２−イルである］で示される化合物を提供する。
【００８８】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ３は、３−クロロ−ピリジン−２−イルである］で示される化合物を提供する。
【００８９】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ３は、６−クロロ−ピリジン−２−イルである］で示される化合物を提供する。
【００９０】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ３は、６−フルオロ−ピリジン−２−イルである］で示される化合物を提供する。
【００９１】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ３は、５−フルオロ−ピリジン−２−イルである］で示される化合物を提供する。
【００９２】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ３は、４−クロロ−ピリジン−２−イルである］で示される化合物を提供する。
【００９３】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ３は、３−フルオロ−ピリジン−２−イルである］で示される化合物を提供する。
【００９４】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ３は、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルである］で示される化合物を提供する。
【００９５】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ３は、ピリジン−３−イルである］で示される化合物を提供する。
【００９６】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ３は、２−クロロ−ピリジン−３−イルである］で示される化合物を提供する。
【００９７】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ３は、ピラジニル（非置換であるか、又は１〜２個のＣ１−６−アルキルで置換されている）である］で示される化合物を提供する。
【００９８】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ３は、ピラジン−２−イルである］で示される化合物を提供する。
【００９９】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ３は、６−メチル−ピラジン−２−イルである］で示される化合物を提供する。
【０１００】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ３は、−メチル−ピラジン−２−イルである］で示される化合物を提供する。
【０１０１】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ３は、３，６−ジメチル−ピラジン−２−イルである］で示される化合物を提供する。
【０１０２】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ３は、ピリダジニルである］で示される化合物を提供する。
【０１０３】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ３は、ピリダジン−３−イルである］で示される化合物を提供する。
【０１０４】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ３は、ピリミジニル（非置換であるか、又は１〜２個のＣ１−６−アルキルで置換されている）である］で示される化合物を提供する。
【０１０５】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ３は、ピリミジン−２−イルである］で示される化合物を提供する。
【０１０６】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ３は、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルである］で示される化合物を提供する。
【０１０７】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ３は、２−メチル−ピリミジン−４−イルである］で示される化合物を提供する。
【０１０８】
本発明のある実施態様は、式Ｉ［式中、Ｒ３は、ピリジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、６−エチル−ピリジン−２−イル、６−イソプロピル−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−クロロ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル、２−メチル−ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イル、６−メチル−ピラジン−２−イル、３−メチル−ピラジン−２−イル、３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル及びピリダジン−３−イルからなる群より選択される］で示される化合物を提供する。
【０１０９】
本発明による化合物の例は、実験の部及び以下の表に示されている。
【表２】
0005579923.tif 000009
0005579923.tif 000010
0005579923.tif 000011
0005579923.tif 000012
0005579923.tif 000013
0005579923.tif 000014
0005579923.tif 000015
0005579923.tif 000016
0005579923.tif 000017
0005579923.tif 000018
0005579923.tif 000019
【０１１０】
本発明の具体的な化合物は、実施例に示されている。本発明のある実施態様は、以下：
trans−８−クロロ−１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
１−（trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル）エタノン、
１−（trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシエタノン、
１−（trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノンギ酸塩、
２−（trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
cis−８−クロロ−１−（（１Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
cis−８−クロロ−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−tert−ブチル８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート、
trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−（２−メトキシエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−（メチルスルホニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−スルホンアミド、
trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−メチルピラジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（４−ピラジン−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−ピラジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン二塩酸塩、
trans−８−クロロ−１−（４−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン二塩酸塩、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−５−シクロブチル−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−５−エチル−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−メチルピラジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピラジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリダジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−フルオロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−フルオロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−tert−ブチル８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート、
trans−tert−ブチル８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート、
trans−tert−ブチル８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート、
trans−tert−ブチル８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−メチルピラジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート、
trans−tert−ブチル８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート、
trans−tert−ブチル８−クロロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート、及び
trans−tert−ブチル８−フルオロ−１−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０１１１】
本発明のある実施態様は、以下：
trans−８−クロロ−１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−tert−ブチル８−クロロ−１−（−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート、
trans−８−クロロ−１−（−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（−４−（６−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−tert−ブチル８−クロロ−１−（−４−（４−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート、
trans−８−クロロ−１−（−４−（４−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（−４−（４−クロロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−エチル−１−（−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−５−シクロブチル−１−（−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−５−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−（２−メトキシエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
２−（trans−８−クロロ−１−（−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルエタンアミン、
１−（trans−８−クロロ−１−（−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル）エタノン、
１−（trans−８−クロロ−１−（−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシエタノン、
１−（trans−８−クロロ−１−（−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン、
trans−８−クロロ−１−（−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−（メチルスルホニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−スルホンアミド、
trans−tert−ブチル８−フルオロ−１−（−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート、
trans−８−フルオロ−１−（−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−フルオロ−１−（−４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
cis−tert−ブチル８−クロロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート、
cis−８−クロロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
cis−８−クロロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（４−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−tert−ブチル８−クロロ−１−（−４−（２−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート、
trans−８−クロロ−１−（−４−（２−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（−４−（２−クロロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−tert−ブチル８−クロロ−１−（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート、
trans−８−クロロ−１−（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（４−（２−フルオロピリジン−３−イル）シクロヘキシル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−８−クロロ−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
cis−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−tert−ブチル８−クロロ−１−（−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート、
trans−８−クロロ−１−（−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（−４−（２−メチルピリミジン−４−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（４−ピラジン−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−（４−ピラジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピラジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−tert−ブチル８−クロロ−１−（−４−（３−メチルピラジン−２−イル）シクロヘキシル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシラート、
trans−８−クロロ−１−（−４−（３−メチルピラジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（−４−（３−メチルピラジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及び
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリダジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０１１２】
本発明のある実施態様は、以下：
trans−８−クロロ−１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン＊２ＨＣｌ、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン二塩酸塩、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−エチル−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−５−シクロブチル−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−５−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−（２−メトキシエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピラジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及び
trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
からなる群より選択される化合物に関する。
【０１１３】
本発明のある実施態様は、以下：
trans−８−クロロ−１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン＊２ＨＣｌ、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン二塩酸塩、
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
trans−８−クロロ−５−エチル−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−イソプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−５−シクロブチル−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−５−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
trans−８−クロロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキシル）−５−（２−メトキシエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン及び
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピラジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
からなる群より選択される化合物に関する。
【０１１４】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの方法によって得ることができる、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物である。
【０１１５】
本発明のある実施態様は、本明細書に記載したとおりの方法によって得るときはいつでも、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物である。
【０１１６】
本発明のある実施態様は、治療活性物質としての使用のための、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物である。
【０１１７】
本発明のある実施態様は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療における使用のための、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物である。
【０１１８】
本発明のある実施態様は、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物を含む医薬組成物である。
【０１１９】
本発明のある実施態様は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療に有用である、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物を含む医薬組成物である。
【０１２０】
本発明のある実施態様は、医薬の製造のための、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物の使用である。
【０１２１】
本発明のある実施態様は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療に有用である医薬の製造のための、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物の使用である。
【０１２２】
本発明のある実施態様は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療のための、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物の使用である。
【０１２３】
本発明のある実施態様は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の治療的及び／又は予防的処置のための方法であり、この方法は、実施態様のいずれかで定義したとおりの化合物をヒト又は動物に投与することを含む。
【０１２４】
ある実施態様において、本発明の式Ｉで示される化合物は、式II：
【化６】
0005579923.tif 000020
で示される化合物を式III：
【化７】
0005579923.tif 000021
で示される化合物と反応させて、式Ｉ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉのために上記で定義したとおりである］で示される化合物を得る工程を含む方法に従って、製造することができる。
【０１２５】
この方法は、以下の一般スキーム及び手順Ａ〜Ｇを用いてより詳細に記載される。
【０１２６】
【化８】
0005579923.tif 000022
【０１２７】
式Ｉで示される化合物は、式IIで示されるヒドラジドと式IIIで示されるチオラクタムとの熱縮合によって調製することができる。式IIで示される化合物の合成は、下記の一般スキームＤ〜Ｇで概説される。式IIIで示される化合物は、下記に記載されるような一般スキームＣに記載される手順に従って調製することができる。一般スキームＡは、下記で一般手順Ｘを用いてさらに例示される。
【０１２８】
【化９】
0005579923.tif 000023
【０１２９】
Ｈとは異なるＲ１を有する式Ｉで示される化合物は、当技術分野において公知の方法に従って、式Ｉ−２で示される化合物（Ｒ１がＨである、式Ｉで示される化合物）から調製することができ、例えば、式Ｉ−２で示される化合物を、無機塩基（例えば、炭酸塩）又は有機塩基（例えば、第三級アミン）、及び市販のものであるか、又は当技術分野において周知の方法及び出発物質に従って容易に調製されるかのいずれかである、求電子反応体Ｒ１−ＬＧ（ここで、ＬＧは、ハロゲン又はスルホニルのような脱離基である）で処理することによって、調製することができる。代替的に、式Ｉで示される化合物は、式Ｉ−２で示される化合物を、ケトン又はアルデヒド、及びホウ化水素誘導体（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）のような適切な還元剤で、順次処理することによる還元的アルキル化を介して得ることができる。代替的に、式Ｉ［式中、Ｒ１は、アシル基である］で示される化合物は、式Ｉ−２で示されるアミンをカルボン酸とカップリングさせることによって製造することができる。当技術分野において公知の通常試薬及びプロトコルを使用して、アミドカップリングを実施することができる。式Ｉ−２で示される化合物は、当技術分野において公知の方法を使用して、式Ｉで示される化合物の置換基Ｒ１の切断によって得ることができる。式Ｉ−２で示される化合物は、式Ｉ−１で示される化合物（Ｒ１がtert−ブトキシカルボニルである、式Ｉで示される化合物）を、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフラン中のメタンスルホン酸又はメタノール中の塩酸のような、適切な溶媒中の酸で処理することによって、塩として、又は塩基性水溶液処理後に遊離塩基として、好都合に得られる。一般スキームＢは、下記で一般手順XI及びXIIを用いてさらに例示される。
【０１３０】
【化１０】
0005579923.tif 000024
【０１３１】
式III−１で示されるチオラクタム（Ｒ１がtert−ブトキシカルボニルである、式IIIで示される化合物）は、以下のようにして得ることができる：式ａで示される２−ニトロベンジルアルコールの式ｂで示されるベンジルクロリド（benylic chloride）への変換は、有機第三級アミン塩基の存在下、塩化チオニルなどの塩素化試薬によって影響を受けることができる。有機第三級アミン塩基の存在下でグリシンエチルエステル塩酸塩を用いた式ｂで示される化合物のアルキル化、及び二炭酸ジ−tert−ブチル及び触媒量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを使用した得られた式ｃで示される化合物のＮ−保護により、式ｄで示される化合物を得る。そのニトロ基を、臭化亜鉛などのハロゲン化亜鉛で前処理しておいたパラジウム又は白金担持炭上での水素化によって選択的に還元して、式ｅで示されるアニリン中間体を得ることができる。式ｆで示されるラクタムへの環化は、式ｅで示される化合物を、テトラヒドロフラン中、適切な塩基（例えば、カリウムtert−ブトキシド）で処理することによって達成される。式III−１で示されるチオラクタムは、式ｆで示される化合物を、昇温で、ローソン試薬又は五硫化リンで処理することによって得られる。
【０１３２】
【化１１】
0005579923.tif 000025
【０１３３】
式Ｖで示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体は、鈴木反応の条件下、式IVで示される４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル及びヘテロアリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸エステル又はヘテロアリールトリフルオロホウ酸塩から、適切な有機溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はトルエン）中、触媒量の、酢酸パラジウム（II）及びトリフェニルホスフィンの１：２混合物又は酢酸パラジウム（II）及びビスホスフィン配位子の１：１混合物又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、かつ無希釈か又は水溶液として使用される塩基（例えば、リン酸塩又は炭酸塩のアルカリ金属塩）の存在下で、室温〜還流の間の反応温度で、調製することができる。代替的に、式Ｖで示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体は、根岸反応の条件下、式IVで示される４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル及びヘテロアリールハロゲン化亜鉛から、適切な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、及びＰｄ（ＰＰｈ）３、室温〜還流の間の反応温度で、調製することができる。代替的に、式Ｖで示される化合物は、塩基（例えば、炭酸カリウム）及び適切なパラジウム触媒（例えば、（１，３−ジイソプロピルイミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（II）クロリドの存在下で、適切な溶媒（例えば、アルコール）中、還流で、式VIIで示されるトリフルオロホウ酸カリウム塩をハロゲン化ヘテロアリールＲ３−Ｘとカップリングさせることによって、調製することができる。式VIIで示されるトリフルオロホウ酸カリウム塩は、アセトン及び水の混合物中、室温で、式VIで示される（ＲＳ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステルを二フッ化水素カリウムで処理することによって調製することができる。式VIで示される化合物は、適切な塩基（例えば、酢酸カリウム）及び適切なパラジウム触媒（例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン及びジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物の１：１混合物）の存在下、適切な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中、９０℃で、式IVで示される化合物をビス（ピナコラト）ジボロンとカップリングさせることによって、得ることができる。式Ｖで示される化合物は、代替的に、鈴木反応の条件下、式ＶＩで示される化合物及びハロゲン化ヘテロアリールＲ３−Ｘから、適切な有機溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はトルエン）中、触媒量の、酢酸パラジウム（II）及びトリフェニルホスフィンの１：２混合物又は酢酸パラジウム（II）及びビスホスフィン配位子の１：１混合物又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、かつ無希釈か又は水溶液として使用される塩基（例えば、リン酸塩又は炭酸塩のアルカリ金属塩）の存在下で、室温〜���流の間の反応温度で、調製することができる。一般スキームＤは、下記で一般手順Ｉ〜IIIを用いてさらに例示される。
【０１３４】
【化１２】
0005579923.tif 000026
【０１３５】
式VIIIで示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体は、通常、室温で、触媒量のパラジウムもしくは白金担持炭又は酸化白金（IV）の存在下、水素ガスの雰囲気下（１bar）、適切な溶媒（例えば、酢酸エチル又はアルコール）中、式Ｖで示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エニルカルボン酸エステル中間体の還元によって、cis及びtrans異性体の混合物として得られる。式Ｖ及びVIIIで示される化合物（その残基Ｒ３は、フッ素以外の１個以上のハライド置換基で置換されている）は、これらの反応条件下、部分的又は完全に脱ハロゲン化を受けてもよい。脱ハロゲン化反応の結果として形成された酸は、塩基（例えば、トリアルキルアミン）を反応混合物に加えることによって中和してもよい。ハロゲン化亜鉛でのパラジウム又は白金触媒の前処理は、場合によっては、式Ｖ及びVIIIで示される化合物（その残基Ｒ３は、フッ素以外の１個以上のハライド置換基で置換されている）の脱ハロゲン化を防ぐか又は減ずることもある。式VIIIで示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体のcis／trans混合物は、場合によっては、通常方法、例えば、シリカゲルカラムもしくは高性能クロマトグラフィー又は結晶化によって、純粋な、式VIII−ａで示されるcis−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体及び式VIII−ｂで示されるtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体に分離することができ、それらは、標準条件、例えば、室温で、水酸化ナトリウム水溶液及びエーテル溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）の混合物中での撹拌下、純粋な、式IX−ａで示されるcis−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体及び式IX−ｂで示されるtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体にけん化することができる。代替的に、式IX−ｂで示されるtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体は、適切な塩基、例えば、アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムもしくはカリウムメチラート又はエチラート）を使用して、適切な溶媒（例えば、メタノール、エタノール又はトルエン）中、還流で、式VIIIで示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体のcis／trans混合物のcis異性体をエピマー化し、続いて標準条件、例えば、室温で、水酸化ナトリウム水溶液及びエーテル溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）の混合物中での撹拌下、粗反応混合物（これは、式IX−ｂで示されるtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体及び式VIII−ｂで示されるtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体の混合物からなり得る）をけん化することによって、得ることができる。エピマー化反応が、溶媒としてアルコール中で行われた場合、粗反応混合物は、代替的に、濃硫酸を加えることによって酸性化し、そして加熱還流して、式VIII−ｂで示されるtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体を得ることができる。一般スキームＥは、下記で一般手順IV〜VIIを用いてさらに例示される。
【０１３６】
【化１３】
0005579923.tif 000027
【０１３７】
式VIII−１で示される化合物（Ｒ３が、２−クロロ−ピリジン−３−イル基である、式VIIIで示される化合物）は、式VIII−２で示される化合物（Ｒ３が、２−アミノ−ピリジン−３−イル基である、式VIIIで示される化合物）から、濃塩酸及び亜硝酸ナトリウムの混合物、及び塩化銅（Ｉ）で順次処理することによって、調製することができる。７０％ ＨＦ−ピリジン及び亜硝酸ナトリウムでの処理によって、式VIII−２で示される化合物は、式VIII−３で示される化合物（Ｒ３が、２−フルオロ−ピリジン−３−イル基である、式VIIIで示される化合物）に変換することができ、かつ、式VIII−４で示される化合物（Ｒ３が、６−アミノ−ピリジン−２−イル基である、式VIIIで示される化合物）は、式VIII−５で示される化合物（Ｒ３が、６−フルオロ−ピリジン−２−イル基である、式VIIIで示される化合物）に変換することができる。式VIII−７で示される化合物（Ｒ３が、６−クロロ−ピリジン−２−イル基である、式VIIIで示される化合物）は、式VIII−６で示される化合物（Ｒ３が、６−メトキシ−ピリジン−２−イル基である、式VIIIで示される化合物）から、１２０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、オキシ塩化リンでの処理によって、合成することができる。
【０１３８】
【化１４】
0005579923.tif 000028
【０１３９】
式VIIIで示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体は、ヒドラジン水和物と共に加熱することによって、式IIで示されるヒドラジドに変換することができる。代替的に、式VIIIで示されるエステルは、水酸化ナトリウム又はカリウム水溶液及びエーテル溶媒（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）の二相混合物を使用して、式IXで示されるカルボン酸に加水分解することができる。式IIで示されるヒドラジドは、例えば、クロロギ酸エチル、塩化チオニル、塩化オキサリル又はペプチドカップリング試薬を用いて、式IXで示される酸中間体を活性化し、そして続いてヒドラジンとカップリングさせることによって、得ることができる。一般スキームＧは、下記で一般手順VII〜IXを用いてさらに例示される。
【０１４０】
酸との対応する薬学的に許容しうる塩は、当業者に公知の標準方法によって、例えば、式Ｉで示される化合物を適切な溶媒（例えば、ジオキサン又はＴＨＦなど）に溶解し、そして適切な量の対応する酸を加えることによって、得ることができる。生成物は通常、濾過によるか、又はクロマトグラフィーによって、単離することができる。式Ｉで示される化合物の、塩基との薬学的に許容しうる塩への変換は、そのような化合物をそのような塩基で処理することによって実施することができる。そのような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩［例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍは、金属又はアンモニウムカチオンであり、そしてｎは、水酸化物アニオンの数である）など）］を、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液に加え、そして溶媒を蒸発又は凍結乾燥によって除去することによる。
【０１４１】
それらの調製が本実施例に記載されない場合、式Ｉで示される化合物ならびに全ての中間体生成物は、同様の方法によるか、又は本明細書に記載の方法によって調製することができる。出発物質は、市販されているか、当技術分野において公知であるか、又は当技術分野において公知の方法によるか、もしくはそれと同様にして調製することができる。
【０１４２】
本発明における式Ｉで示される化合物が、官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物に変換して戻ることができる誘導体を提供することができる、ということが理解されるだろう。
【０１４３】
薬理学的試験
本発明の化合物は、Ｖ１ａ活性を示す。それらは、Ｖ１ａ受容体の選択的インヒビターであり、したがって、望まないオフターゲットの関連副作用を引き起こす可能性が低いことが見込まれる。Ｖ１ａ活性は、以下で記載するように検出することができる。
【０１４４】
ヒトＶ１ａ受容体を、ヒト肝臓全ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲ法によってクローン化した。コード配列を、配列決定して増幅配列の同一性を確認した後、発現ベクターにサブクローン化した。ヒトＶ１ａ受容体に対する本発明からの化合物の親和性を実証するため、結合試験を実施した。発現ベクターを一過性にトランスフェクトし、そして、２０Ｌ発酵槽内で成長させたＨＥＫ２９３細胞から以下のプロトコルを用いて細胞膜を調製した。
【０１４５】
細胞 ５０ｇを、新たに調製した氷冷溶解緩衝液（ｐＨ＝７．４に調整した、５０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＥＤＴＡ、１０mM 二塩化マグネシウム＋プロテアーゼインヒビターのcomplete cocktail（Roche Diagnostics）） ３０mLに再懸濁する。Polytronで１分間均質化し、そして氷上で２×２分間、８０％強度で超音波処理する（Vibrate solicitor）。この調製物を、４℃で２０分間、５００ｇで遠心分離し、ペレットを廃棄し、そして上澄みを４℃で１時間、４３０００ｇで（１９０００ｒｐｍ）遠心分離する。ペレットを、溶解緩衝液 １２．５mL＋２０％ショ糖 １２．５mLに再懸濁し、そしてPolytronを使用して１〜２分間均質化する。タンパク質濃度を、Bradford法によって決定し、そしてアリコートを、使用まで−８０℃で保管する。結合試験のため、ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Habersham（登録商標）） ６０mgを、混合しながら、結合緩衝液（５０mM トリス、１２０mM 塩化ナトリウム、５mM 塩化カリウム、２mM 二塩化カルシウム、１０mM 二塩化マグネシウム）中、膜のアリコートと１５分間混合する。次に、ビーズ／膜混合物 ５０μLを、９６ウェルプレートの各ウェルに加え、続いて４nM ３Ｈ−バソプレシン（American Radiolabeled Chemicals） ５０μLを加える。全結合測定のために、結合緩衝液 １００μLを、それぞれのウェルに加え、非特異的結合のために８．４mM 冷バソプレシン １００μLを、そして化合物試験のために２％ジメチルスルホキシド中の各化合物の階段希釈 １００μLを、加える。プレートを、室温で１時間インキュベートし、１分間１０００ｇで遠心分離し、そしてPackard Top-Count上でカウントする。非特異的結合カウントを、各ウェルから引き、そしてデータを、１００％に設定した最大特異的結合に対して正規化する。ＩＣ５０を計算するために、曲線を、非線形回帰モデルを使用して当てはめ（XLfit）、そしてＫｉを、Cheng-Prussoff式を使用して計算する。
【０１４６】
以下の代表的データは、本発明による化合物のヒトＶ１ａ受容体に対するアンタゴニスト活性を示す。
【表３】
0005579923.tif 000029
【０１４７】
医薬組成物
式Ｉで示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかしながら、投与は、直腸内に、例えば坐剤の剤形で、又は非経口的に、例えば注射液剤の剤形で行うこともできる。
【０１４８】
式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のために使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【０１４９】
液剤及びシロップ剤の製造のために適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。注射液剤のための適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。坐剤のための適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【０１５０】
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、他の治療上有益な物質もさらに含有することができる。
【０１５１】
投与量は、広い範囲内で変えることができ、そして当然、各々の特定症例における個別の要求に適合させなければならない。一般的に、経口投与の場合、式Ｉで示される化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるはずだが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【０１５２】
本発明による組成物の例は、非限定的に、下記のものである：
【０１５３】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
【表４】
0005579923.tif 000030
【０１５４】
製造手順
１．  成分１、２、３及び４を混合し、そして精製水で顆粒化する。
２．  顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．  顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．  成分５を加え、そして３分間混合し；適切な成形機で圧縮する。
【０１５５】
実施例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【表５】
0005579923.tif 000031
【０１５６】
製造手順
１．  成分１、２及び３を適切なミキサー内で３０分間混合する。
２．  成分４及び５を加え、そして３分間混合する。
３．  適切なカプセルに充填する。
【０１５７】
式Ｉで示される化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサー内で、そして次に微粉砕機内で混合する。混合物をミキサーに戻し、それにタルク（及びステアリン酸マグネシウム）を加え、そして十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１５８】
実施例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する：
【表６】
0005579923.tif 000032
【０１５９】
【表７】
0005579923.tif 000033
【０１６０】
製造手順
式Ｉで示される化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
【０１６１】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
【表８】
0005579923.tif 000034
【０１６２】
製造手順
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器内で融解し、十分に混合し、そして４５℃に冷却する。その後、それに微粉砕した式Ｉで示される化合物を加え、そしてそれが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し；次に坐剤を成形型から取り外し、そしてパラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【０１６３】
実施例Ｄ
以下の組成の注射液剤を製造する：
【表９】
0005579923.tif 000035
【０１６４】
製造手順
式Ｉで示される化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、そして滅菌する。
【０１６５】
実施例Ｅ
以下の組成のサッシェ剤を製造する：
【表１０】
0005579923.tif 000036
【０１６６】
製造手順
式Ｉで示される化合物を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。
【０１６７】
実施例
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単に本発明のそれの代表的なものとして見なされるべきである。
【０１６８】
式IVで示される中間体
（ＲＳ）−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化１５】
0005579923.tif 000037
テトラヒドロフラン（５８０mL）中の４−シクロヘキサノンカルボン酸エチル（２５．０ｇ、１４７mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１M溶液（１５４mL、１５４mmol）を−７８℃で加えた。１時間撹拌し、続いてテトラヒドロフラン（８０mL）中のＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５５．１ｇ、１５４mmol）の溶液を加えた。添加が完了した３０分後、冷却浴を取り外し、そしてこの反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。この混合物を、１M 硫酸水素ナトリウム水溶液（１５４mL、１５４mmol）でクエンチした。溶媒を、回転蒸発（４０℃の水浴）によって除去した。残留物を、tert−ブチルメチルエーテル（５００mL）と０．５M 水酸化ナトリウム水溶液（４００mL）で分液した。有機層を、０．５M 水酸化ナトリウム水溶液の２つの４００mL部分、飽和塩化アンモニウム溶液の１つの２００mL部分、及びブラインの１つの１００mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（４１．８ｇ、９４．２％）を黄色の油状物として得て、これを、更に精製しないで続く工程で使用した。MS m/e: 273 ([M-C2H5]-)。
【０１６９】
式（VI）で示される中間体
（ＲＳ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化１６】
0005579923.tif 000038
１，４−ジオキサン（３０mL）中の（ＲＳ）−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル（３．０ｇ、９．９２mmol）、酢酸カリウム（２．９２ｇ、２９．８mmol）及びビス（ピナコラト）ジボロン（３．７８ｇ、１４．９mmol）の混合物を、アルゴンでパージした。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１７ｇ、０．３０mmol）及びジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）ジクロロメタン付加物（０．２２ｇ、０．３０mmol）を加え、続いて９０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（２００mL）と水（１５０mL）で分液した。層を分離した。有機層を、ブラインの１つの部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（１．９５ｇ、７０％）を明黄色の油状物として得た。MS m/e: 281 ([M+H]+)。
【０１７０】
式（ＶＩＩ）で示される中間体
（ＲＳ）−（４−（エトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エニル）トリフルオロホウ酸カリウム
【化１７】
0005579923.tif 000039
アセトン（９mL）及び水（３mL）中の（ＲＳ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル（０．３７ｇ、１．３２mmol）の溶液に、二フッ化水素カリウム（０．４１ｇ、５．２８mmol）を加えた。室温で４時間撹拌し、続いて溶媒混合物を蒸発させた。残留物を温アセトニトリル（２０mL）中でトリチュレートした。固形物を濾過により除去した。濾液を濃縮乾固して、標記化合物（０．３５ｇ、定量）を白色の固体として得て、これを、次の工程で更に精製しないで使用した。
【０１７１】
式（Ｖ）で示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体
一般手順（Ｉ）：
乾燥テトラヒドロフラン中の（ＲＳ）−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル（１当量）、ハロゲン化ヘテロアリール亜鉛（１〜１．２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）の混合物（０．３M）を、還流で１４〜２０時間撹拌する。室温に冷却した後、この反応混合物を、有機溶媒（例えば、tert−ブチルメチルエーテル又は酢酸エチル）と水で分液する。層を分離する。水層を、有機溶媒の２又は３つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式（Ｖ）で示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体を得る。
【０１７２】
一般手順（II）：
１，２−ジメトキシエタン及び２M 炭酸ナトリウム水溶液の４：１混合物中の（ＲＳ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル（１当量）及びハロゲン化ヘテロアリール（１．３当量）の混合物（０．３M）を、アルゴンでパージする。トリフェニルホスフィン（０．１当量）及び酢酸パラジウム（II）（０．０５当量）を順次加えた後、この混合物を、８０℃で２０時間撹拌する。室温に冷却した後、この反応混合物を、有機溶媒（例えば、tert−ブチルメチルエーテル又は酢酸エチル）と水で分液する。層を分離する。水層を、有機溶媒の２又は３つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式（Ｖ）で示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体を得る。
【０１７３】
一般手順（III）：
アルコール（例えば、エタノール又はメタノール）中の（ＲＳ）−（４−（エトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エニル）トリフルオロホウ酸カリウム（１当量）、ハロゲン化ヘテロアリール（１．２当量）及び炭酸カリウム（３当量）の混合物（０．２M）に、（１，３−ジイソプロピルイミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（II）クロリド（０．０２当量）を加える。この混合物を、還流で１〜２０時間撹拌する。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させる。残留物を、有機溶媒（例えば、tert−ブチルメチルエーテル又は酢酸エチル）中でトリチュレートする。沈殿物を、濾過により除去する。濾液を濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式（Ｖ）で示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体を得る。
【０１７４】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル１
（ＲＳ）−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化１８】
0005579923.tif 000040
標記化合物を、一般手順（Ｉ）に従って、２−ピリジル亜鉛ブロミドから収率６３％で無色の油状物として得た。MS m/e: 232 ([M+H]+)
【０１７５】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル２
（ＲＳ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化１９】
0005579923.tif 000041
標記化合物を、一般手順（Ｉ）に従って、２−メチル−６−ピリジル亜鉛ブロミドから収率５６％で無色の液体として得た。MS m/e: 246 ([M+H]+)
【０１７６】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル３
（ＲＳ）−４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化２０】
0005579923.tif 000042
標記化合物を、一般手順（Ｉ）に従って、２−エチル−６−ピリジル亜鉛クロリドから収率３５％で黄色の油状物として得た。MS m/e: 260 ([M+H]+)
【０１７７】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル４
（ＲＳ）−４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化２１】
0005579923.tif 000043
標記化合物を、一般手順（Ｉ）に従って、２−イソプロピル−６−ピリジル亜鉛クロリドから収率５５％で黄色の液体として得た。MS m/e: 274 ([M+H]+)
【０１７８】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル５
（ＲＳ）−４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化２２】
0005579923.tif 000044
標記化合物を、一般手順（III）に従って、２−ブロモ−６−メトキシピリジンから収率８６％で明黄色の液体として得た。MS m/e: 262 ([M+H]+)
【０１７９】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル６
（ＲＳ）−４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化２３】
0005579923.tif 000045
標記化合物を、一般手順（III）に従って、２−ブロモ−６−アミノピリジンから収率８６％で明黄色の液体として得た。MS m/e: 247 ([M+H]+)
【０１８０】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル７
（ＲＳ）−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化２４】
0005579923.tif 000046
標記化合物を、一般手順（III）に従って、２−ブロモ−５−フルオロピリジンから収率８６％で無色の油状物として得た。MS m/e: 250 ([M+H]+)
【０１８１】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル８
（ＲＳ）−４−（４−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化２５】
0005579923.tif 000047
標記化合物を、一般手順（III）に従って、２−クロロ−４−アミノピリジンから収率４０％で明黄色の油状物として得た。MS m/e: 247 ([M+H]+)
【０１８２】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル９
（ＲＳ）−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化２６】
0005579923.tif 000048
標記化合物を、一般手順（III）に従って、２−ブロモ−３−フルオロピリジンから収率８９％で無色の油状物として得た。MS m/e: 250 ([M+H]+)
【０１８３】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル１０
（ＲＳ）−４−ピリジン−３−イル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化２７】
0005579923.tif 000049
標記化合物を、一般手順（III）に従って、３−ブロモピリジンから収率８２％で無色の油状物として得た。MS m/e: 232 ([M+H]+)
【０１８４】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル１１
（ＲＳ）−４−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化２８】
0005579923.tif 000050
標記化合物を、一般手順（III）に従って、２−アミノ−３−ブロモピリジンから収率６０％で無色の油状物として得た。MS m/e: 247 ([M+H]+)
【０１８５】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル１２
（ＲＳ）−４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化２９】
0005579923.tif 000051
標記化合物を、一般手順（II）に従って、３−ブロモピリミジンから収率４７％で明黄色の油状物として得た。MS m/e: 233 ([M+H]+)
【０１８６】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル１３
（ＲＳ）−４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化３０】
0005579923.tif 000052
標記化合物を、一般手順（III）に従って、２−クロロ−４，６−ジメチル−ピリミジンから収率６５％で白色の固体として得た。MS m/e: 261 ([M+H]+)
【０１８７】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル１４
（ＲＳ）−４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化３１】
0005579923.tif 000053
標記化合物を、一般手順（III）に従って、４−クロロ−２−メチルピリミジンから収率５２％で無色の油状物として得た。MS m/e: 247 ([M+H]+)
【０１８８】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル１５
（ＲＳ）−４−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化３２】
0005579923.tif 000054
標記化合物を、一般手順（III）に従って、２，３−ジクロロピラジンから収率５２％で無色の油状物として得た。MS m/e: 267 ([M+H]+)
【０１８９】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル１６
（ＲＳ）−４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化３３】
0005579923.tif 000055
標記化合物を、一般手順（III）に従って、２−クロロ−６−メチルピラジンから収率７３％で黄色の油状物として得た。MS m/e: 247 ([M+H]+)
【０１９０】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル１７
（ＲＳ）−４−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化３４】
0005579923.tif 000056
標記化合物を、一般手順（III）に従って、２−クロロ−３−メチルピラジンから収率４１％で明黄色の油状物として得た。MS m/e: 247 ([M+H]+)
【０１９１】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル１８
（ＲＳ）−４−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化３５】
0005579923.tif 000057
標記化合物を、一般手順（III）に従って、２−クロロ−３，６−ジメチルピラジンから収率７６％で黄色の油状物として得た。MS m/e: 261 ([M+H]+)
【０１９２】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル１９
（ＲＳ）−４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化３６】
0005579923.tif 000058
標記化合物を、一般手順（III）に従って、３，６−ジクロロピリダジンから収率６４％で明褐色の固体として得た。
MS m/e: 267 ([M+H]+)
【０１９３】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル２０
（ＲＳ）−４−（３−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化３７】
0005579923.tif 000059
標記化合物を、一般手順（III）に従って、３−アミノ−２−クロロピリジンから収率６５％で明黄色の固体として得た。MS m/e: 247 ([M+H]+)
【０１９４】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル２１
（ＲＳ）−４−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化３８】
0005579923.tif 000060
標記化合物を、一般手順（III）に従って、２−ブロモ−３，５−ジフルオロピリジンから収率６１％で無色の油状物として得た。MS m/e: 268 ([M+H]+)
【０１９５】
式（ＶＩＩＩ）で示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体
一般手順（IV）：酸化白金（IV）触媒による水素化
酢酸エチル中の式Ｖで示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体の溶液（０．１M）を、アルゴンでパージする。酸化白金（IV）（０．３当量）を加え、続いてそのフラスコを水素で満たす。この反応混合物を、水素の雰囲気下（１bar）、室温で１〜１６時間撹拌する。触媒を、Decalite（登録商標）上での濾過により除去する。濾液を濃縮乾固して、式VIIIで示される粗４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体のcis／trans混合物を得て、これを通常、次の工程で更に精製しないで使用することができる。
【０１９６】
一般手順（Ｖ）：パラジウム担持炭触媒による水素化
有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はトルエン）中の式Ｖで示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体及び任意による塩基（例えば、トリエチルアミン）（１当量）の溶液（０．１M）を、アルゴンでパージする。１０％パラジウム担持活性炭（０．０５当量）を加え、続いてこのフラスコを水素で満たす。この反応混合物を、水素の雰囲気下（１bar）、室温で２０〜７２時間撹拌する。触媒を、Decalite（登録商標）上での濾過により除去する。濾液を、水の１つの部分で洗浄する。水層を、酢酸エチルの１又は２つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固して、式VIIIで示される粗４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体のcis／trans混合物を得て、これを通常、次の工程で更に精製しないで使用する。
【０１９７】
一般手順（VI）：エピマー化
エタノール中の式VIIIで示されるcis／trans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体及びナトリウムエチラート（３〜６当量）の混合物を、２０〜７２時間加熱還流する。これらの反応条件下で、式VIII−ｂで示される得られたtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体の、式IX−ｂで示されるtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体への部分的なけん化が起こり得る。式IX−ｂで示されるこのようなtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体は、この混合物の０〜５℃への冷却、濃硫酸（７〜９当量）の添加、及び混合物の１〜２時間の加熱還流を順次行うことによって、式VIII−ｂで示されるtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体へ再変換することができる。室温に冷却した後、この反応混合物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル）と２M 炭酸ナトリウム水溶液で分液する。層を分離する。水層を、有機溶媒の２又は３つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式VIII−ｂで示されるtrans−４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体を得る。
【０１９８】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体１
cis／trans−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化３９】
0005579923.tif 000061
標記化合物を、一般手順（IV）に従って、（ＲＳ）−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから定量的収率で無色の油状物として得た。MS m/e: 234 ([M+H]+)
【０１９９】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体２
trans−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化４０】
0005579923.tif 000062
標記化合物を、一般手順（VI）に従って、cis／trans−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率８６％で明褐色の油状物として得た。MS m/e: 234 ([M+H]+)
【０２００】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体３
cis／trans−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化４１】
0005579923.tif 000063
標記化合物を、一般手順（IV）に従って、（（ＲＳ）−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから収率９８％で無色の液体として得た。MS m/e: 248 ([M+H]+)
【０２０１】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体４
trans−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化４２】
0005579923.tif 000064
標記化合物を、一般手順（VI）に従って、cis／trans−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから定量的収率で明黄色の液体として得た。MS m/e: 248 ([M+H]+)
【０２０２】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体５
cis／trans−４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化４３】
0005579923.tif 000065
標記化合物を、一般手順（IV）に従って、（（ＲＳ）−４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから収率９７％で無色の液体として得た。MS m/e: 262 ([M+H]+)
【０２０３】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体６
trans−４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化４４】
0005579923.tif 000066
標記化合物を、一般手順（VI）に従って、cis／trans−４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率５９％で無色の油状物として得た。
MS m/e: 262 ([M+H]+)
【０２０４】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体７
cis／trans−４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２：１）
【化４５】
0005579923.tif 000067
標記化合物を、一般手順（IV）に従って、（（ＲＳ）−４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから収率９７％で無色の液体として得た。MS m/e: 276 ([M+H]+)
【０２０５】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体８
trans−４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化４６】
0005579923.tif 000068
標記化合物を、一般手順（VI）に従って、cis／trans−４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率６１％で黄色の油状物として得た。MS m/e: 276 ([M+H]+)
【０２０６】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体９
cis／trans−４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化４７】
0005579923.tif 000069
標記化合物を、一般手順（Ｖ）に従って、（ＲＳ）−４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから収率９５％で無色の液体として得た。MS m/e: 264 ([M+H]+)
【０２０７】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体１０
trans−４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化４８】
0005579923.tif 000070
標記化合物を、一般手順（VI）に従って、cis／trans−４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから定量的収率で明褐色の油状物として得た。MS m/e: 264 ([M+H]+)
【０２０８】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体１１
trans−４−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化４９】
0005579923.tif 000071
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１mL）中のtrans−４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（０．５５ｇ、２．１mmol）の溶液に、オキシ塩化リン（０．９６mL、１０mmol）を室温で加えた。９０℃で２時間撹拌し、続いて１２０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、この反応混合物を、砕氷上に注ぎ、１０分間撹拌し、そして酢酸エチルの３つの１００mL部分で抽出した。合わせた有機層を、水の２つの５０mL部分及びブラインの１つの５０mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．２０ｇ、３６％）を明黄色の油状物として得た。MS m/e: 268 ([M+H]+)
【０２０９】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体１２
cis／trans−４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２：１）
【化５０】
0005579923.tif 000072
標記化合物を、一般手順（Ｖ）に従って、（ＲＳ）−４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから収率９５％で無色の液体として得た。MS m/e: 249 ([M+H]+)
【０２１０】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体１３
trans−４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化５１】
0005579923.tif 000073
標記化合物を、一般手順（VI）に従って、cis／trans−４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率７４％で明黄色の固体として得た。MS m/e: 248 ([M+H]+)
【０２１１】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体１４
trans−４−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化５２】
0005579923.tif 000074
バッチ１：ピリジン中の７０％フッ化水素（０．４７mL、１８mmol）中の、trans−４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（０．０５０ｇ、０．２０mmol）の溶液に、固体亜硝酸ナトリウム（０．０１５ｇ、０．２２mmol）を０〜５℃で加えた。２０分後、冷却浴を取り外し、そしてこの反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、氷−水混合物（５０mL）とtert−ブチルメチルエーテル（５０mL）で分液した。有機層を回収した。水層を、tert−ブチルメチルエーテルの２つの５０mL部分で抽出した。合わせた有機層を、２M 水酸化ナトリウム水溶液の１つの３０mL部分、及びブラインの１つの３０mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固して標記の粗化合物（０．０８ｇ）を得た。
【０２１２】
バッチ２：ピリジン中の７０％フッ化水素（２．４mL、９２mmol）中の、trans−４−（６−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（０．２５ｇ、１．０mmol）の溶液に、固体亜硝酸ナトリウム（０．０７６ｇ、１．１mmol）を０〜５℃で加えた。２０分後、冷却浴を取り外し、そしてこの反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、氷−水混合物（１００mL）とtert−ブチルメチルエーテル（１００mL）で分液した。有機層を回収した。水層を、tert−ブチルメチルエーテルの２つの１００mL部分で抽出した。合わせた有機層を、２M 水酸化ナトリウム水溶液の１つの３０mL部分、ブラインの１つの３０mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固して、標記の粗化合物（０．１４５ｇ）を得た。バッチを合わせ、そして溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．１６ｇ、５１％）を無色の油状物として得た。MS m/e: 252 ([M+H]+)
【０２１３】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体１５
cis／trans−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化５３】
0005579923.tif 000075
標記化合物を、一般手順（Ｖ）に従って、（ＲＳ）−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから収率９７％で無色の液体として得た。MS m/e: 252 ([M+H]+)
【０２１４】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体１６
trans−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化５４】
0005579923.tif 000076
標記化合物を、一般手順（VI）に従って、cis／trans−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから定量的収率で黄色の液体として得た。MS m/e: 252 ([M+H]+)
【０２１５】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体１７
cis／trans−４−（４−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３：１）
【化５５】
0005579923.tif 000077
標記化合物を、一般手順（Ｖ）に従って、（ＲＳ）−４−（４−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから収率９１％で明黄色の油状物として得た。MS m/e: 249 ([M+H]+)
【０２１６】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体１８
cis／trans−４−（４−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１：９）
【化５６】
0005579923.tif 000078
標記化合物を、一般手順（VI）に従って、cis／trans−４−（４−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３：１）から収率９２％で黄色の油状物として得た。MS m/e: 249 ([M+H]+)
【０２１７】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体１９
cis／trans−４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１：６）
【化５７】
0005579923.tif 000079
濃塩酸（１１．０mL、１２８mmol）中のcis／trans−４−（４−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１：９）（０．６３８ｇ、２．５７mmol）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（４．４３ｇ、６４．２mmol）を少量ずつ０〜５℃で加えた。この反応混合物を、室温に温まるにまかせた。塩化銅（Ｉ）（１０．７ｇ、１０８mmol）を一度に加えた。２時間撹拌し、続いて０〜５℃で３２％水酸化ナトリウム溶液（９．５２mL、１０３mmol）でクエンチした。反応混合物を、ジクロロメタン（５０mL）と水（２０mL）で分液した。層を分離した。水層を、ジクロロメタンの２つの１００mL部分で抽出した。合わせた有機層を、水の１つの２５mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．１８６ｇ、２７％）を無色の油状物として得た。
【０２１８】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体２０
cis／trans−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化５８】
0005579923.tif 000080
標記化合物を、一般手順（Ｖ）に従って、（ＲＳ）−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから収率９７％で無色の液体として得た。MS m/e: 252 ([M+H]+)
【０２１９】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体２１
trans−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化５９】
0005579923.tif 000081
標記化合物を、一般手順（VI）に従って、cis／trans−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから定量的収率で無色の油状物として得た。MS m/e: 252 ([M+H]+)
【０２２０】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体２２
cis／trans−４−ピリジン−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（７：３）
【化６０】
0005579923.tif 000082
標記化合物を、一般手順（Ｖ）に従って、（ＲＳ）−４−ピリジン−３−イル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから収率８９％で無色の油状物として得た。MS m/e: 234 ([M+H]+)
【０２２１】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体２３
trans−４−ピリジン−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化６１】
0005579923.tif 000083
標記化合物を、一般手順（VI）に従って、cis／trans−４−ピリジン−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから定量的収率で、非晶質で明褐色の固体として得た。MS m/e: 234 ([M+H]+)
【０２２２】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体２４
cis／trans−４−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化６２】
0005579923.tif 000084
標記化合物を、一般手順（Ｖ）に従って、（ＲＳ）−４−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから定量的収率で無色の油状物として得た。MS m/e: 249 ([M+H]+)
【０２２３】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体２５
trans−４−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化６３】
0005579923.tif 000085
標記化合物を、一般手順（VI）に従って、cis／trans−４−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率８２％で明黄色の固体として得た。MS m/e: 249 ([M+H]+)
【０２２４】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体２６
trans−４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化６４】
0005579923.tif 000086
濃塩酸（３．７mL、４３mmol）中のtrans−４−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（０．２１ｇ、０．８６mmol）の溶液に、固体亜硝酸ナトリウム（１．４９ｇ、２１．５mmol）を０〜５℃で加えた。冷却浴を取り外し、そして塩化銅（Ｉ）（３．５８ｇ、３６．２mmol）を室温で加えた。２時間撹拌した後、この混合物を、水（５０mL）と酢酸エチル（５０mL）で分液した。有機層を回収した。水層を、酢酸エチルの２つの５０mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．０９３ｇ、４４％）を黄色の油状物として得た。MS m/e: 268 ([M+H]+)
【０２２５】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体２７
trans−４−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化６５】
0005579923.tif 000087
ピリジン中の７０％フッ化水素（２．４mL、９２mmol）中の、trans−４−（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（０．２５ｇ、１．０mmol）の溶液に、固体亜硝酸ナトリウム（０．０７６ｇ、１．１mmol）を０〜５℃で加えた。３０分後、冷却浴を取り外し、そしてこの反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、氷−水混合物（５０mL）とtert−ブチルメチルエーテル（５０mL）で分液した。有機層を回収した。水層を、tert−ブチルメチルエーテルの１つの１００mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．１１ｇ、４４％）を明黄色の油状物として得た。MS m/e: 252 ([M+H]+)
【０２２６】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体２８
cis／trans−４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（７：３）
【化６６】
0005579923.tif 000088
標記化合物を、一般手順（Ｖ）に従って、（ＲＳ）−４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから収率７８％で明褐色の油状物として得た。MS m/e: 235 ([M+H]+)
【０２２７】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体２９
cis／trans−４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（４：１）
【化６７】
0005579923.tif 000089
標記化合物を、一般手順（Ｖ）に従って、（ＲＳ）−４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから収率９７％で黄色の油状物として得た。MS m/e: 263 ([M+H]+)
【０２２８】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体３０
trans−４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化６８】
0005579923.tif 000090
標記化合物を、一般手順（VI）に従って、cis／trans−４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率７１％で黄色の油状物として得た。MS m/e: 263 ([M+H]+)
【０２２９】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体３１
cis／trans−４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２：１）
【化６９】
0005579923.tif 000091
標記化合物を、一般手順（Ｖ）に従って、（ＲＳ）−４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから収率９８％で無色の液体として得た。
MS m/e: 249 ([M+H]+)
【０２３０】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体３２
trans−４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化７０】
0005579923.tif 000092
標記化合物を、一般手順（VI）に従って、cis／trans−４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから定量的収率で褐色の油状物として得た。MS m/e: 249 ([M+H]+)
【０２３１】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体３３
cis／trans−４−ピラジン−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化７１】
0005579923.tif 000093
標記化合物を、一般手順（Ｖ）に従って、（ＲＳ）−４−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル及び添加剤としてのトリエチルアミン（１当量）から収率７２％で無色の液体として得た。MS m/e: 235 ([M+H]+)
【０２３２】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体３４
trans−４−ピラジン−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化７２】
0005579923.tif 000094
標記化合物を、一般手順（VI）に従って、cis／trans−４−ピラジン−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから定量的収率で黄色の油状物として得た。MS m/e: 235 ([M+H]+)
【０２３３】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体３５
cis／trans−４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化７３】
0005579923.tif 000095
標記化合物を、一般手順（Ｖ）に従って、（ＲＳ）−４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから定量的収率で明黄色の油状物として得た。MS m/e: 249 ([M+H]+)
【０２３４】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体３６
trans−４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化７４】
0005579923.tif 000096
標記化合物を、一般手順（VI）に従って、cis／trans−４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率６６％で黄色の油状物として得た。MS m/e: 249 ([M+H]+)
【０２３５】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体３７
cis／trans−４−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２：１）
【化７５】
0005579923.tif 000097
標記化合物を、一般手順（Ｖ）に従って、（ＲＳ）−４−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから収率８８％で黄色の油状物として得た。MS m/e: 249 ([M+H]+)
【０２３６】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体３８
trans−４−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化７６】
0005579923.tif 000098
標記化合物を、一般手順（VI）に従って、cis／trans−４−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率５６％で黄色の油状物として得た。MS m/e: 249 ([M+H]+)
【０２３７】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体３９
cis／trans−４−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２：１）
【化７７】
0005579923.tif 000099
標記化合物を、一般手順（Ｖ）に従って、（ＲＳ）−４−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから収率９０％で黄色の液体として得た。MS m/e: 263 ([M+H]+)
【０２３８】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体４０
trans−４−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化７８】
0005579923.tif 000100
標記化合物を、一般手順（VI）に従って、cis／trans−４−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率８９％で黄色の油状物として得た。MS m/e: 263 ([M+H]+)
【０２３９】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体４１
cis／trans−４−ピリダジン−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
【化７９】
0005579923.tif 000101
標記化合物を、一般手順（Ｖ）に従って、（ＲＳ）−４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル及び添加剤としてのトリエチルアミン（１当量）から収率９０％で黄色の液体として得た。MS m/e: 235 ([M+H]+)
【０２４０】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体４２
cis／trans−４−（３−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３：１）
【化８０】
0005579923.tif 000102
標記化合物を、一般手順（Ｖ）に従って、（ＲＳ）−４−（３−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから定量的収率で明黄色の粘性油状物として得た。MS m/e: 249 ([M+H]+)
【０２４１】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体４３
cis／trans−４−（３−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１：１１）
【化８１】
0005579923.tif 000103
標記化合物を、一般手順（VI）に従って、cis／trans−４−（３−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（３：１）から収率４６％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 249 ([M+H]+)
【０２４２】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体４４
cis／trans−４−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２：１）
【化８２】
0005579923.tif 000104
標記化合物を、一般手順（Ｖ）に従って、（ＲＳ）−４−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから収率９９％で明黄色の油状物として得た。MS m/e: 270 ([M+H]+)
【０２４３】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体４５
trans−４−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１：９）
【化８３】
0005579923.tif 000105
標記化合物を、一般手順（VI）に従って、cis／trans−４−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（２：１）から収率２５％で明黄色の油状物として得た。MS m/e: 270 ([M+H]+)
【０２４４】
式（IX）で示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体
一般手順（VII）：けん化
１，４−ジオキサン中の式VIIで示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステルの溶液（０．１M）及び２M 水酸化ナトリウム水溶液（１０当量）を、室温で２０時間撹拌する。この反応混合物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル）と水で分液する。有機層を、０．５M 水酸化ナトリウム水溶液の１又は２つの部分で抽出する。水層を、２M 塩化水素水溶液を加えることによって酸性化し、そして有機溶媒の２又は３つの部分で抽出する。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固して、式ＩＸで示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸を得て、これを通常、次の工程で更に精製しないで使用することができる。
【０２４５】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸１
trans−４−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸
【化８４】
0005579923.tif 000106
標記化合物を、一般手順（VII）に従って、trans−４−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率９８％で白色の固体として得た。MS m/e: 238 ([M-H]-)
【０２４６】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸２
trans−４−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸
【化８５】
0005579923.tif 000107
標記化合物を、一般手順（VII）に従って、trans−４−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 222 ([M-H]-)
【０２４７】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸３
cis／trans−４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸
【化８６】
0005579923.tif 000108
標記化合物を、一般手順（VII）に従って、cis／trans−４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１：６）から収率７８％で白色の固体として得た。MS m/e: 238 ([M-H]-)
【０２４８】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸４
trans−４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸
【化８７】
0005579923.tif 000109
標記化合物を、一般手順（VII）に従って、trans−４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率９７％で白色の固体として得た。MS m/e: 238 ([M-H]-)
【０２４９】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸５
trans−４−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸
【化８８】
0005579923.tif 000110
標記化合物を、一般手順（VII）に従って、trans−４−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率９７％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 222 ([M-H]-)
【０２５０】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸６
cis／trans−４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸（２：１）
【化８９】
0005579923.tif 000111
標記化合物を、一般手順（VII）に従って、cis／trans−４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率７０％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 205 ([M-H]-)
【０２５１】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸７
cis／trans−４−ピリダジン−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸（３：２）
【化９０】
0005579923.tif 000112
標記化合物を、一般手順（VII）に従って、cis／trans−４−ピリダジン−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから定量的収率で褐色の固体として得た。MS m/e: 205 ([M-H]-)
【０２５２】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸８
trans−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸
【化９１】
0005579923.tif 000113
濃塩酸（３７％；２０mL）中のcis／trans−４−（３−アミノ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１：１１）（０．５７０ｇ、２．３０mmol）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（０．２９２ｇ、４．２３mmol）を少量ずつ０〜５℃で加えた。２０分間撹拌し、続いて塩化銅（Ｉ）（０．４９３ｇ、４．８３mmol）を一度に加えた。１０分後、この反応混合物を、６５℃（油浴温度）に加熱した。温度を、６５℃で２０時間維持した。反応混合物を、０〜５℃に冷却し、そして水酸化ナトリウム水溶液（３２％；２０mL）を加えることによってｐＨ４に調整した。緑色の水層を、酢酸エチルの３つの７５mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたＳｉＯ２上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（０．４２４ｇ、７７％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 240 ([M+H]+)
【０２５３】
４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸９
trans−４−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸
【化９２】
0005579923.tif 000114
標記化合物を、一般手順（VII）に従って、cis／trans−４−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（１：９）から定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 240 ([M-H]-)
【０２５４】
式（II）で示されるヒドラジド中間体
一般手順（VIII）：酸からのヒドラジド形成
テトラヒドロフラン中の式（IX）で示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸中間体（１当量）及びトリエチルアミン（１．０５当量）の溶液（０．２M）に、クロロギ酸エチル（１．０５当量）を０℃で加える。この反応混合物を、０℃で１時間撹拌する。アンモニウム塩を、濾過により除去する。濾液を、メタノール中のヒドラジン水和物（２当量）の冷溶液（０．２M）に加える。反応混合物を、室温で２〜１６時間撹拌する。溶媒を、減圧下で蒸発させ、そして残留物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン）と水で分液する。有機層を分離する。水層を、有機溶媒の２又は３つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、式（II）で示されるヒドラジド中間体を得て、これを通常、次の工程で更に精製しないで使用する。
【０２５５】
一般手順（IX）：エステルからのヒドラジド形成
ｎ−ブタノール中の式（VIII）で示される４−ヘテロアリール−シクロヘキサンカルボン酸エステル中間体（１当量）及びヒドラジン水和物（２〜６当量）の混合物（０．２〜１M）を、１６〜７２時間加熱還流する。室温に冷却した後、この反応混合物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン）と水で分液する。層を分離し、そして水層を、有機溶媒の２つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、式（II）で示されるヒドラジド中間体を得て、これを通常、次の工程で更に精製しないで使用する。
【０２５６】
ヒドラジド１
trans−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化９３】
0005579923.tif 000115
標記化合物を、一般手順（IX）に従って、trans−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率８４％で白色の固体として得た。MS m/e: 220 ([M+H]+)
【０２５７】
ヒドラジド２
trans−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化９４】
0005579923.tif 000116
標記化合物を、一般手順（IX）に従って、trans−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率４４％で白色の固体として得た。MS m/e: 234 ([M+H]+)
【０２５８】
ヒドラジド３
trans−４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化９５】
0005579923.tif 000117
標記化合物を、一般手順（IX）に従って、trans−４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率６６％で白色の固体として得た。MS m/e: 248 ([M+H]+)
【０２５９】
ヒドラジド４
trans−４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化９６】
0005579923.tif 000118
標記化合物を、一般手順（IX）に従って、trans−４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率９８％で黄色の固体として得た。MS m/e: 262 ([M+H]+)
【０２６０】
ヒドラジド５
trans−４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化９７】
0005579923.tif 000119
標記化合物を、一般手順（IX）に従って、trans−４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率８１％で白色の固体として得た。MS m/e: 250 ([M+H]+)
【０２６１】
ヒドラジド６
trans−４−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化９８】
0005579923.tif 000120
標記化合物を、一般手順（VIII）に従って、trans−４−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸から収率８４％で白色の固体として得た。MS m/e: 254 ([M+H]+)
【０２６２】
ヒドラジド７
trans−４−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化９９】
0005579923.tif 000121
標記化合物を、一般手順（VIII）に従って、trans−４−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸から収率９２％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 238 ([M+H]+)
【０２６３】
ヒドラジド８
trans−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１００】
0005579923.tif 000122
標記化合物を、一般手順（IX）に従って、trans−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率６９％で白色の固体として得た。MS m/e: 238 ([M+H]+)
【０２６４】
ヒドラジド９
cis／trans−４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１０１】
0005579923.tif 000123
標記化合物を、一般手順（VIII）に従って、cis／trans−４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸から収率７４％で白色の固体として得た。MS m/e: 254 ([M+H]+)
【０２６５】
ヒドラジド１０
trans−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１０２】
0005579923.tif 000124
標記化合物を、一般手順（IX）に従って、trans−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 238 ([M+H]+)
【０２６６】
ヒドラジド１１
cis／trans−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（７．８：１）
【化１０３】
0005579923.tif 000125
標記化合物を、一般手順（IX）に従って、cis／trans−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率９１％で白色の固体として得た。MS m/e: 238 ([M+H]+)
【０２６７】
ヒドラジド１２
trans−４−ピリジン−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１０４】
0005579923.tif 000126
標記化合物を、一般手順（IX）に従って、trans−４−ピリジン−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率５３％で明黄色の固体として得た。MS m/e: 220 ([M+H]+)
【０２６８】
ヒドラジド１３
trans−４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１０５】
0005579923.tif 000127
標記化合物を、一般手順（VIII）に従って、trans−４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸から収率９７％で白色の固体として得た。MS m/e: 254 ([M+H]+)
【０２６９】
ヒドラジド１４
trans−４−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１０６】
0005579923.tif 000128
標記化合物を、一般手順（VIII）に従って、trans−４−（２−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸から収率８２％で白色の固体として得た。MS m/e: 238 ([M+H]+)
【０２７０】
ヒドラジド１５
cis／trans−４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１０７】
0005579923.tif 000129
標記化合物を、一般手順（VIII）に従って、cis／trans−４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸から収率８１％で白色の固体として得た。MS m/e: 221 ([M+H]+)
【０２７１】
ヒドラジド１６
trans−４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１０８】
0005579923.tif 000130
標記化合物を、一般手順（IX）に従って、trans−４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率８７％で白色の固体として得た。MS m/e: 249 ([M+H]+)
【０２７２】
ヒドラジド１７
trans−４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１０９】
0005579923.tif 000131
標記化合物を、一般手順（IX）に従って、trans−４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率５８％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 235 ([M+H]+)
【０２７３】
ヒドラジド１８
trans−４−（ピラジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１１０】
0005579923.tif 000132
標記化合物を、一般手順（IX）に従って、trans−４−（ピラジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから定量的収率で黄色の固体として得た。
【０２７４】
ヒドラジド１９
trans−４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１１１】
0005579923.tif 000133
標記化合物を、一般手順（IX）に従って、trans−４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率８２％で白色の固体として得た。MS m/e: 235 ([M+H]+)
【０２７５】
ヒドラジド２０
trans−４−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１１２】
0005579923.tif 000134
標記化合物を、一般手順（IX）に従って、trans−４−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率７３％で白色の固体として得た。MS m/e: 235 ([M+H]+)
【０２７６】
ヒドラジド２１
trans−４−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１１３】
0005579923.tif 000135
標記化合物を、一般手順（IX）に従って、trans−４−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルから収率９０％で白色の固体として得た。MS m/e: 249 ([M+H]+)
【０２７７】
ヒドラジド２２
cis／trans−４−ピリダジン−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１１４】
0005579923.tif 000136
標記化合物を、一般手順（VIII）に従って、cis／trans−４−ピリダジン−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸から定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 221 ([M+H]+)
【０２７８】
ヒドラジド２３
trans−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１１５】
0005579923.tif 000137
標記化合物を、一般手順（VIII）に従って、trans−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸から収率９７％で白色の固体として得た。MS m/e: 254 ([M+H]+)
【０２７９】
ヒドラジド２４
trans−４−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
【化１１６】
0005579923.tif 000138
標記化合物を、一般手順（VIII）に従って、trans−４−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸から収率６７％で白色の固体として得た。MS m/e: 256 ([M+H]+)
【０２８０】
式IIIで示されるチオラクタム中間体
７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
ａ）  ４−クロロ−２−クロロメチル−１−ニトロ−ベンゼン
ジクロロメタン（８４０mL）中の５−クロロ−２−ニトロベンジルアルコール（８０ｇ、０．４２mol）及びトリエチルアミン（６４mL、０．４６mol）の溶液に、塩化チオニル（３４mL、０．４６mol）を３０分間滴下し、その間、内部温度を、水浴を用いて冷却することによって３２℃未満に保った。この反応混合物を、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、温tert−ブチルメチルエーテル（９７０mL）でトリチュレートした。アンモニウム塩を、濾過により除去し、そして濾液を、真空下で濃縮して、標記化合物（８５ｇ、９９％）を褐色の油状物として得て、これを次の工程で精製しないで使用した。MS m/e: 205 (M+).
【０２８１】
ｂ）  （５−クロロ−２−ニトロ−ベンジルアミノ）−酢酸エチルエステル
エタノール（１０００mL）中の４−クロロ−２−クロロメチル−１−ニトロ−ベンゼン（８５ｇ、０．４１mol）、グリシンエチルエステル塩酸塩（７０ｇ、０．５０mol）及びトリエチルアミン（１２１．４mL、０．８６６５mol）の混合物を、８時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、温tert−ブチルメチルエーテル中でトリチュレートした。アンモニウム塩を、濾過により除去し、そして濾液を、真空下で濃縮して、標記化合物（１１１ｇ、９９％）を無定形の褐色の固体として得て、これを次の工程で精製しないで使用した。MS m/e: 273 (M+H+).
【０２８２】
ｃ）  ［tert−ブトキシカルボニル−（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−酢酸エチルエステル
ジクロロメタン（１２００mL）中の（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジルアミノ）−酢酸エチルエステル（１１０ｇ、０．４０３mol）、二炭酸ジ−tert−ブチル（１８０ｇ、０．８０７mol）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．５１ｇ、０．０２０２mol）の溶液を、０℃で２時間、そしてさらに室温で１６時間、撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７６．４ｇ、５１％）を明黄色の粘性油状物として得た。MS m/e: 373 (M+H+).
【０２８３】
ｄ）  ［（２−アミノ−５−クロロ−ベンジル）−tert−ブトキシカルボニル−アミノ］−酢酸エチルエステル
酢酸エチル（１２００mL）中の［tert−ブトキシカルボニル−（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（６９．０ｇ、０．１８６mol）の溶液に、臭化亜鉛（８．５ｇ、０．０３７mol）を加えた。この反応混合物を、アルゴンで１５分間パージした。パラジウム触媒（活性炭上１０％、７．９ｇ、０．００７４mol）を加えた後、この混合物を、水素ガス およそ１３Ｌが消費されるまで、およそ４８時間の間、周囲圧力で水素化した。触媒を、濾過により除去し、そして濾液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブライン各々２つの部分で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（６０．６ｇ、９５．５％）を黄色のロウ状の固体として得た。MS m/e: 343 (M+H+).
【０２８４】
ｅ）  ７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（６００mL）中の［（２−アミノ−５−クロロ−ベンジル）−tert−ブトキシカルボニル−アミノ］−酢酸エチルエステル（６０ｇ、０．１８mol）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（２２ｇ、０．１９mol）を少量ずつ、氷−水バッチ上での冷却下、５℃で加えた。添加を完了した後、冷却浴を取り外し、そして反応混合物を、室温で３時間撹拌し、続いて水（４００mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２８０mL）及び酢酸エチル（８００mL）を加えた。１０分後、沈殿物を、濾過により回収した。層を、濾液から分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、予め濾過により回収しておいた沈殿物と合わせ、そして熱酢酸エチルから結晶化して、標記化合物（４６ｇ、８８％）を白色の固体として得た。MS m/e: 295 (M-H+).
【０２８５】
ｆ）  ７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（１１００mL）中の７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（４１．１ｇ、０．１３９mol）及び２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（３１．５ｇ、０．０７６３mol）の混合物を、３時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、tert−ブチルメチルエーテル中でトリチュレートした。沈殿物を、濾過により除去し、そして濾液を濃縮乾固した。残留物を、熱エタノールから結晶化して、標記化合物（３７．５ｇ、８６．４％）を明黄色の固体として得た。MS m/e: 311 (M-H+)。
【０２８６】
７−フルオロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成のために先に記載した手順に従って、工程ａ）において５−クロロ−２−ニトロベンジルアルコールの代わりに５−フルオロ−２−ニトロベンジルアルコールを使用して、同等の収率で明黄色の固体として得た。MS m/e: 297 (M-H+).
【０２８７】
一般手順（Ｘ）：ヒドラジド及びチオラクタムのトリアゾールへの縮合
ｎ−ブタノール中の式IIで示されるヒドラジド（１〜１．５当量）及び式IIIで示されるチオラクタム（１当量）の混合物（０．１〜０．２M）を、１６〜７２時間加熱還流する。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式Ｉで示される化合物を得る。式III−１で示されるチオラクタム（Ｒ１がtert−ブトキシカルボニルである、式IIIで示される化合物）を使用するとき、式Ｉ−１で示される得られたトリアゾール生成物のＮ−tert−ブトキシカルボニル基を、部分的又は完全に、熱的に切断させることができ、そして式Ｉ−２で示される第二級アミンを、それに加えてか、又は単独の生成物として得る。
【０２８８】
一般手順（ＸＩ−ａ）：Ｎ−tert−ブトキシカルボニル（Ｎ−ＢＯＣ）基の切断
１．２５M メタノール性又は１．５M エタノール性塩化水素溶液（１０〜２０当量 ＨＣｌ）中の、式Ｉ−１で示されるＮ−ＢＯＣ誘導体（１当量）の溶液を、５０℃で１５〜６０分間加熱する。室温に冷却した後、この反応混合物を、真空下で濃縮して、式Ｉ−２で示される第二級アミンを塩酸塩として得る。任意に、この塩酸塩を１M 水酸化ナトリウム水溶液と有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン）で分液することによって、遊離塩基を得ることができる。層を分離し、そして水層を、有機溶媒の２つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、式Ｉ−２で示される化合物の遊離塩基を得る。
【０２８９】
一般手順（XI−ｂ）：Ｎ−tert−ブトキシカルボニル（Ｎ−ＢＯＣ）基の切断
ジクロロメタン中の一般式Ｉ−１で示されるＮ−ＢＯＣ誘導体（１当量）及びトリフルオロ酢酸（１０〜２０当量）の溶液を、室温で６〜２４時間撹拌する。この反応混合物を、１M 水酸化ナトリウム水溶液と有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン）で分液する。層を分離し、そして水層を、有機溶媒の２つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、式Ｉ−２で示される化合物の遊離塩基を得る。
【０２９０】
一般手順（XII）：還元的Ｎアルキル化
メタノール中の、遊離塩基としてか又は塩酸塩としての式Ｉ−２で示される化合物（１当量、０．１〜０．２M）、トリエチルアミン（式Ｉ−２で示される化合物の塩酸塩を使用する場合、１当量）及びアルデヒド又はケトン（８当量）の混合物を、２〜６時間加熱還流する。０℃に冷却した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２〜３当量）を加える。この反応混合物を、室温で３〜１６時間撹拌し、そして１M 水酸化ナトリウム水溶液でクエンチする。水層を、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより、式Ｉで示されるＮアルキル化合物を得る。
【０２９１】
一般手順（XIII）：還元的Ｎメチル化
ジクロロメタン中の、遊離塩基としての式Ｉ−２で示される化合物（１当量、０．１〜０．２M）、酢酸ナトリウム（１．１当量）、酢酸（１．１当量）及びホルムアルデヒド水溶液（３６％、１．４当量）の混合物を、０．５〜２時間撹拌する。０℃に冷却した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６当量）を加える。この反応混合物を、室温で２〜１６時間撹拌し、そして１M 水酸化ナトリウム水溶液でクエンチする。水層を、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより、式Ｉ−３で示されるＮ−メチル化合物を得る。
【０２９２】
実施例１
trans−８−クロロ−１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、収率７２％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 480 ([M+H]+)
【０２９３】
実施例２
trans−８−クロロ−１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン二塩酸塩
標記化合物を、一般手順（XI−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 380 ([M+H]+)
【０２９４】
実施例３
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XII）に従って、trans−８−クロロ−１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン二塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率４６％で白色の固体として得た。MS m/e: 394 ([M+H]+)
【０２９５】
実施例４
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、収率７７％でオフホワイトの固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 494 ([M+H]+)
【０２９６】
実施例５
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XI−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 394 ([M+H]+)
【０２９７】
実施例６
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XII）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率５９％で白色の固体として得た。MS m/e: 408 ([M+H]+)
【０２９８】
実施例７
trans−８−クロロ−１−［４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、収率４８％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 508 ([M+H]+)
【０２９９】
実施例８
trans−８−クロロ−１−［４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XI−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率８３％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 408 ([M+H]+)
【０３００】
実施例９
trans−８−クロロ−１−［４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XII）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率６７％で白色の固体として得た。MS m/e: 422 ([M+H]+)
【０３０１】
実施例１０
trans−８−クロロ−１−［４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、収率５５％で明黄色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 522 ([M+H]+)
【０３０２】
実施例１１
trans−８−クロロ−１−［４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順（XI−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で明黄色の固体として得た。MS m/e: 422 ([M+H]+)
【０３０３】
実施例１２
trans−８−クロロ−１−［４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XII）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（６−イソプロピル−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率５０％で白色の固体として得た。MS m/e: 436 ([M+H]+)
【０３０４】
実施例１３
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、収率４０％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 510 ([M+H]+)
【０３０５】
実施例１４
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XI−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率５３％で白色の固体として得た。MS m/e: 410 ([M+H]+)
【０３０６】
実施例１５
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XII）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率４８％で白色の固体として得た。MS m/e: 424 ([M+H]+)
【０３０７】
実施例１６
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、収率６６％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 514.5 ([M+H]+)
【０３０８】
実施例１７
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XI−ｂ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 414 ([M+H]+)
【０３０９】
実施例１８
trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XII）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率４１％で白色の固体として得た。MS m/e: 428 ([M+H]+)
【０３１０】
実施例１９
trans−８−クロロ−１−［４−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、収率６９％でオフホワイトの固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル。
MS m/e: 498 ([M+H]+)
【０３１１】
実施例２０
trans−８−クロロ−１−［４−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XI−ｂ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾアズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 398 ([M+H]+)
【０３１２】
実施例２１
trans−８−クロロ−１−［４−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XII）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（６−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率６３％で白色の固体として得た。MS m/e: 412 ([M+H]+)
【０３１３】
実施例２２
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、収率５７％で明黄色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル。
MS m/e: 498 ([M+H]+)
【０３１４】
実施例２３
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン二塩酸塩
標記化合物を、一般手順（XI−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 398 ([M+H]+)
【０３１５】
実施例２４
trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XII）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン二塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率９１％で白色の固体として得た。MS m/e: 412 ([M+H]+)
【０３１６】
実施例２５
trans−８−クロロ−１−［４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、収率５％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：cis／trans−４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 514 ([M+H]+)
【０３１７】
実施例２６
trans−８−クロロ−１−［４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XI−ｂ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率８７％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 414 ([M+H]+)
【０３１８】
実施例２７
trans−８−クロロ−１−［４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XII）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（４−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率３５％で白色の固体として得た。MS m/e: 428 ([M+H]+)
【０３１９】
実施例２８
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、収率６４％で明褐色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル。
MS m/e: 498 ([M+H]+)
【０３２０】
実施例２９
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XI−ｂ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率９９％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 398 ([M+H]+)
【０３２１】
実施例３０
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XII）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率４６％で白色の固体として得た。MS m/e: 412 ([M+H]+)
【０３２２】
実施例３１
trans−８−クロロ−５−エチル−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XII）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びアセトアルデヒドから収率１８％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 426 ([M+H]+)
【０３２３】
実施例３２
trans−８−クロロ−５−イソプロピル−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
１，２−ジクロロエタン（１．３mL）中のtrans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（５０．０mg、０．１２６mmol）、アセトン（０．０１９mL、０．２５１mmol）及び酢酸（０．０１４mL、０．２５mmol）の溶液を室温で５時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５８．６mg、０．２７６mmol）を加えた。さらに２０時間撹拌し、続いてメタノール（１mL）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０４４mL、０．２５mmol）でクエンチした。この反応混合物を、３０分間撹拌し、そして真空下で濃縮した。溶離剤として水（０．０５％ギ酸）／メタノールを用いた分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより、標記化合物（４０mg、７２％）を白色の固体として得た。MS m/e: 440 ([M+H]+)
【０３２４】
実施例３３
trans−８−クロロ−５−シクロブチル−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XII）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びシクロブタノンから収率３６％で明黄色の固体として得た。MS m/e: 452 ([M+H]+)
【０３２５】
実施例３４
trans−８−クロロ−５−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
アセトニトリル（０．６mL）中のtrans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（５０．０mg、０．１２６mmol）、炭酸セシウム（８１．９mg、０．２５１mmol）及び２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（５３．８mg、０．２５１mmol）の混合物を、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を、水−ブライン混合物（１：１）（２mL）と酢酸エチル（５mL）で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの２つの５mL部分で抽出した。合わせた有機層を、真空下で濃縮した。溶離剤として水（０．０５％ギ酸）／メタノールを用いた分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより、標記化合物（２４mg、３７％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 462 ([M+H]+)
【０３２６】
実施例３５
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−（２−メトキシ−エチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
アセトニトリル（０．６mL）中のtrans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（５０．０mg、０．１２６mmol）、炭酸セシウム（８１．９mg、０．２５１mmol）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０２４mL、０．２５mmol）の混合物を、７０℃で２０時間加熱した。この反応混合物を、水−ブライン混合物（１：１）（２mL）と酢酸エチル（５mL）で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの２つの５mL部分で抽出した。合わせた有機層を、真空下で濃縮した。溶離剤として水（０．０５％ギ酸）／メタノールを用いた分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより、標記化合物（１３mg、２３％）を明黄色の固体として得た。MS m/e: 456 ([M+H]+)
【０３２７】
実施例３６
trans−（２−｛８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−エチル）−メチル−アミン
アセトニトリル（１．３mL）中のtrans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（５０．０mg、０．１２６mmol）、炭酸セシウム（２４６mg、０．７５４mmol）及び２−メチルアミノエチルクロリド塩酸塩（６５．４mg、０．５０３mmol）の混合物を、７０℃で２０時間加熱した。炭酸セシウム（２４６mg、０．７５４mmol）及び２−メチルアミノエチルクロリド塩酸塩（６５．４mg、０．５０３mmol）のさらなる部分を加えた後、混合物を、７０℃でさらに２０時間加熱した。この反応混合物を、１M 水酸化ナトリウム水溶液（２mL）と酢酸エチル（５mL）で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの２つの５mL部分で抽出した。合わせた有機層を、真空下で濃縮した。溶離剤として水（０．０５％ギ酸）／メタノールを用いた分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより、標記化合物をギ酸塩として得た。この塩を、酢酸エチル（１５mL）と１M 水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの２つの１５mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（１４mg、２５％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 455 ([M+H]+)
【０３２８】
実施例３７
trans−１−｛８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−エタノン
ジクロロメタン（０．６mL）中のtrans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（５０．０mg、０．１２６mmol）及びトリエチルアミン（０．０３５mL、０．２５mmol）の溶液に、塩化アセチル（０．１８mL、０．２５１mmol）を室温で加えた。２０時間撹拌し、続いて水−ブライン混合物（１：１）（２mL）と酢酸エチル（５mL）で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの２つの５mL部分で抽出した。合わせた有機層を、真空下で濃縮した。溶離剤として水（０．０５％ギ酸）／メタノールを用いた分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより、標記化合物（７mg、１２％）をオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 440 ([M+H]+)
【０３２９】
実施例３８
trans−１−｛８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−２−ヒドロキシ−エタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０mL）中のグリコール酸（１１．５mg、０．１５１mmol）及びＨＡＴＵ（５７．３mg、０．１５１mmol）の溶液を、室温で５分間撹拌した。trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（５０．０mg、０．１２６mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０５３mL、０．３０mmol）を順次加えた。この反応混合物を、１時間撹拌した。溶離剤として水（０．０５％ギ酸）／メタノールを用いた分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより、標記化合物（４１mg、７１％）を白色の固体として得た。MS m/e: 456 ([M+H]+)
【０３３０】
実施例３９
trans−１−｛８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−イル｝−２−ジメチルアミノ−エタノンギ酸塩
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０mL）中のＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（１１．５mg、０．１５１mmol）及びＨＡＴＵ（５７．３mg、０．１５１mmol）の溶液を、室温で５分間撹拌した。trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（５０．０mg、０．１２６mmol）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０５３mL、０．３０mmol）を順次加えた。この反応混合物を、１時間撹拌した。溶離剤として水（０．０５％ギ酸）／メタノールを用いた分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより、標記化合物（５１mg、７７％）を白色の固体として得た。MS m/e: 483 ([M+H]+)
【０３３１】
実施例４０
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メタンスルホニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
ジクロロメタン（０．６mL）中のtrans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（５０．０mg、０．１２６mmol）及びトリエチルアミン（０．０３５mL、０．２５mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．２０mL、０．２５mmol）を室温で加えた。２０時間撹拌し、続いて水−ブライン混合物（１：１）（２mL）と酢酸エチル（５mL）で分液した。層を分離した。水層を、酢酸エチルの２つの５mL部分で抽出した。合わせた有機層を、真空下で濃縮した。溶離剤として水（０．０５％ギ酸）／メタノールを用いた分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより、標記化合物（４６mg、７７％）を白色の固体として得た。MS m/e: 476 ([M+H]+)
【０３３２】
実施例４１
trans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−スルホン酸ジメチルアミド
ジクロロメタン（０．６mL）中のtrans−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（５０．０mg、０．１２６mmol）及びトリエチルアミン（０．０３５mL、０．２５１mmol）の溶液に、ジメチルスルファモイルクロリド（０．２７mL、０．２５１mmol）を室温で加えた。２０時間撹拌し、続いてメタノール（０．５mL）でクエンチした。この混合物を、真空下で濃縮した。溶離剤として水（０．０５％ギ酸）／メタノールを用いた分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより、標記化合物（３９mg、６１％）を白色の固体として得た。MS m/e: 505 ([M+H]+)
【０３３３】
実施例４２
trans−８−フルオロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、収率６０％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−フルオロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 482 ([M+H]+)
【０３３４】
実施例４３
trans−８−フルオロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XI−ｂ）に従って、trans−８−フルオロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率７６％で白色の固体として得た。MS m/e: 398 ([M+H]+)
【０３３５】
実施例４４
trans−８−フルオロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XII）に従って、trans−８−フルオロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率４６％で白色の固体として得た。MS m/e: 396 ([M+H]+)
【０３３６】
実施例４５
cis−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、収率５１％でオフホワイトの固体として得た。
ヒドラジド：cis／trans−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（７．８：１）
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 498 ([M+H]+)
【０３３７】
実施例４６
cis−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XI−ｂ）に従って、cis−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率７８％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 398 ([M+H]+)
【０３３８】
実施例４７
cis−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XII）に従って、cis−８−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率８８％で白色の固体として得た。MS m/e: 412 ([M+H]+)
【０３３９】
実施例４８
trans−８−クロロ−１−（４−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、収率８１％で明黄色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−ピリジン−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 480 ([M+H]+)
【０３４０】
実施例４９
trans−８−クロロ−１−（４−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XI−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−（４−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率９４％で明黄色の固体として得た。MS m/e: 380 ([M+H]+)
【０３４１】
実施例５０
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XII）に従って、trans−８−クロロ−１−（４−ピリジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率８８％で白色の固体として得た。MS m/e: 394 ([M+H]+)
【０３４２】
実施例５１
trans−８−クロロ−１−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、収率８４％で明黄色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 514 ([M+H]+)
【０３４３】
実施例５２
trans−８−クロロ−１−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XI−ｂ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率９８％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 414 ([M+H]+)
【０３４４】
実施例５３
trans−８−クロロ−１−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XII）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率５０％で白色の固体として得た。MS m/e: 428 ([M+H]+)
【０３４５】
実施例５４
trans−８−クロロ−１−［４−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、収率６５％で黄色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 498 ([M+H]+)
【０３４６】
実施例５５
trans−８−クロロ−１−［４−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XI−ｂ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で黄色の固体として得た。MS m/e: 398 ([M+H]+)
【０３４７】
実施例５６
trans−８−クロロ−１−［４−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XII）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率５３％で白色の固体として得た。MS m/e: 412 ([M+H]+)
【０３４８】
実施例５７
trans−８−クロロ−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
及び
実施例５８
cis−８−クロロ−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
trans−８−クロロ−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル及びcis−８−クロロ−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを、一般手順（Ｘ）に従って、クロマトグラフィー分離後、得た。
ヒドラジド：cis／trans−４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
trans−８−クロロ−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを、収率１９％で白色の固体として得た。MS m/e: 481 ([M+H]+)
cis−８−クロロ−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを、収率３６％で白色の固体として得た。MS m/e: 481 ([M+H]+)
【０３４９】
実施例５９
trans−８−クロロ−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XI−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 381 ([M+H]+)
【０３５０】
実施例６０
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XII）に従って、trans−８−クロロ−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率７７％で白色の固体として得た。MS m/e: 395 ([M+H]+)
【０３５１】
実施例６１
cis−８−クロロ−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XI−ａ）に従って、cis−８−クロロ−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率９５％で白色の固体として得た。MS m/e: 381 ([M+H]+)
【０３５２】
実施例６２
cis−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XII）に従って、cis−８−クロロ−１−（４−ピリミジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率２１％で白色の固体として得た。MS m/e: 395 ([M+H]+)
【０３５３】
実施例６３
trans−８−クロロ−１−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、収率７０％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 509 ([M+H]+)
【０３５４】
実施例６４
trans−８−クロロ−１−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順（XI−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 409 ([M+H]+)
【０３５５】
実施例６５
trans−８−クロロ−１−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XII）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率６２％で白色の固体として得た。MS m/e: 423 ([M+H]+)
【０３５６】
実施例６６
trans−８−クロロ−１−［４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、収率６１％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 495 ([M+H]+)
【０３５７】
実施例６７
trans−８−クロロ−１−［４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XI−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 395 ([M+H]+)
【０３５８】
実施例６８
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XII）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率８３％で白色の固体として得た。MS m/e: 409 ([M+H]+)
【０３５９】
実施例６９
trans−８−クロロ−１−（４−ピラジン−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、収率４１％で明褐色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（ピラジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 481 ([M+H]+)
【０３６０】
実施例７０
trans−８−クロロ−１−（４−ピラジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XI−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−（４−ピラジン−２−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率８３％で黄色の固体として得た。MS m/e: 381 ([M+H]+)
【０３６１】
実施例７１
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピラジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XII）に従って、trans−８−クロロ−１−（４−ピラジン−２−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率５９％で白色の固体として得た。MS m/e: 395 ([M+H]+)
【０３６２】
実施例７２
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、収率７３％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 495 ([M+H]+)
【０３６３】
実施例７３
trans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XI−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 395 ([M+H]+)
【０３６４】
実施例７４
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XII）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率７６％で白色の固体として得た。MS m/e: 409 ([M+H]+)
【０３６５】
実施例７５
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、収率５０％で明黄色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 495 ([M+H]+)
【０３６６】
実施例７６
trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XI−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で黄色の固体として得た。MS m/e: 395 ([M+H]+)
【０３６７】
実施例７７
trans−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XII）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率５９％で白色の固体として得た。MS m/e: 409 ([M+H]+)
【０３６８】
実施例７８
trans−８−クロロ−１−［４−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、収率７２％で明黄色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 509 ([M+H]+)
【０３６９】
実施例７９
trans−８−クロロ−１−［４−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順（XI−ａ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で明黄色の固体として得た。MS m/e: 409 ([M+H]+)
【０３７０】
実施例８０
trans−８−クロロ−１−［４−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XII）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率２４％で白色の固体として得た。MS m/e: 423 ([M+H]+)
【０３７１】
実施例８１
trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリダジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
ａ）  cis／trans−８−クロロ−１−（４−ピリダジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、収率５９％でオフホワイトの固体として得た。
ヒドラジド：cis／trans−４−ピリダジン−３−イル−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 481 ([M+H]+)
【０３７２】
ｂ）  cis／trans−８−クロロ−１−（４−ピリダジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順（XI−ａ）に従って、cis／trans−８−クロロ−１−（４−ピリダジン−３−イル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で明黄色の固体として得た。MS m/e: 381 ([M+H]+)
【０３７３】
ｃ）  trans−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ピリダジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XII）に従って、cis／trans−８−クロロ−１−（４−ピリダジン−３−イル−シクロヘキシル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率１５％で明黄色の固体として得た。MS m/e: 395 ([M+H]+)
【０３７４】
実施例８２
trans−８−クロロ−１−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、収率７０％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 514 ([M+H]+)
【０３７５】
実施例８３
trans−８−クロロ−１−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XI−ｂ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率９９％で白色の固体として得た。MS m/e: 414 ([M+H]+)
【０３７６】
実施例８４
trans−８−クロロ−１−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XIII）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（３−クロロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンから収率８３％で白色の固体として得た。MS m/e: 428 ([M+H]+)
【０３７７】
実施例８５
trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（Ｘ）に従って、収率７６％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：trans−４−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 516 ([M+H]+)
【０３７８】
実施例８６
trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XI−ｂ）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 416 ([M+H]+)
【０３７９】
実施例８７
trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（XIII）に従って、trans−８−クロロ−１−［４−（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキシル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンから収率７２％で白色の固体として得た。MS m/e: 430 ([M+H]+)