(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
0005579432.tif 000254
［式中、
Ｒ１はフェニルであるか、または式：
【化２】
0005579432.tif 000255
（式中、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８は独立してＣまたはＮであり、Ｎ数は最大３個である）
で示される６員の単環状含窒素へテロアリールであり；Ｒ１には同一または異なる１から３個のＲが置換していてもよく、ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ＣＯＯＲａ、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＯＣＯＲａ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＲａ＝ＮＯＲｂ、ＮＲａＣＯＯＲｂ、ＯＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、ＳＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂおよびＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃからなる群より選択され、すべてがＲ’により置換されていてもよいか、またはＲはＣ１−Ｃ４フルオロ−アルキルであるか、またはＲはＲ１がフェニルである場合、フッ素であるか、またはＲはＲ１が含窒素へテロアリールである場合、ハロゲンである；
Ｒ２はフェニル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ４フルオロ−アルキル、Ｃ２−Ｃ４フルオロ−アルケニル、ＯＲａまたはＳＲａであり、すべてが１から３個の同一または異なるＲ’により置換されていてもよい；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは同一または異なって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、へテロアリールおよび脂肪族ヘテロ環からなる群より選択され、当該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員または６員の単環状ヘテロアリールまたは脂肪族ヘテロ環であり、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが結合する炭素原子および窒素原子により形成され得る；
Ｒ’はＲ２について上記定義したヘテロアリールおよび脂肪族へテロ環、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ”、ＣＯ２Ｒ”、ＣＯＲ”、ＣＯＮＲ”Ｒ”’、ＯＣＯＲ”、ＯＲ”、ＮＲ”Ｒ”’、ＮＲ”ＣＯＲ”’、ＮＲ”ＣＯＯＲ”’、ＯＣＯＮＲ”Ｒ”’、ＮＲ”ＣＯＮＲ”Ｒ”’、ＮＲ”ＳＯ２Ｒ”’、ＳＯ２Ｒ”、ＮＲ”ＳＯ２Ｒ”’、ハロゲンおよびＣＮからなる群より選択され、Ｒ”およびＲ”’は同一または異なって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、または一緒になってＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子をもつ４員から６員のヘテロ環を形成する；
ＹはＨである；
Ｚ１およびＺ３は同一または異なって、ハロゲンまたはＨである；
Ｚ２はフッ素である］
で示されるヒドロキシフェニル誘導体、または医薬的に許容されるその有機および無機塩（ここで、式（I）の誘導体が１つ以上のキラル中心をもつ場合のラセミ誘導体と各ユニークであるがラセミではない誘導体を含み、および式（I）の誘導体が不飽和炭素＝炭素二重結合をもつ場合のシス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）の異性体、および該誘導体のＮ−オキシド形状を含む）。
（ただし、
式（Ｉ）のヒドロキシフェニル誘導体は、
【化３】
0005579432.tif 000256
ではない）。
【請求項２】
Ｒ１が１から３個の窒素原子を有する６員の単環状へテロアリールであって、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニルからなる群より選択されるものである請求項１記載の誘導体。
【請求項３】
Ｒ１がフェニルである請求項１記載の誘導体。
【請求項４】
Ｒ１がフェニルであり、Ｒがフルオロである請求項３記載の誘導体。
【請求項５】
Ｒ１がＦ、ＣＯＲａ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、アルキニル、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＯＲｂおよびＣＲａ＝ＮＯＲｂからなる群より選択される１から３個の置換基により置換されている請求項１から４のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項６】
Ｚ１およびＺ３は、両方ともＨである請求項１から５のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項７】
Ｒ２はフェニル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ４フルオロ−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−フルオロ−アルケニル、ＯＲａまたはＳＲａである請求項１から６のいずれか１項に記載の誘導体。
【請求項８】
Ｒ１は、同一または異なる１から３個のＲによって置換されたフェニルであり、Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、ＣＯＯＲａ、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＯＣＯＲａ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＲａ＝ＮＯＲｂ、ＮＲａＣＯＯＲｂ、ＯＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、ＳＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂおよびＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃからなる群から選択されるか、または、Ｒはフルオロである；
Ｒ２は、フェニル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ４フルオロ−アルキル、Ｃ２−Ｃ４フルオロ−アルケニル、ＯＲａまたはＳＲａである；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、同一または異なって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、ヘテロアリールおよび脂肪族ヘテロ環からなる群から選択される；および
Ｚ１およびＺ３は両方ともＨである
請求項１記載の誘導体。
【請求項９】
請求項１記載の誘導体の製造法であって、
ａ）ＡＲ１と、式（II）：
【化４】
0005579432.tif 000257
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は請求項１に定義のとおりであり；Ｒ３がアルキル基を表し；Ａはハロゲンまたはニトロである］
で示されるフェノール誘導体とを塩基性条件下に反応させて、式（III）：
【化５】
0005579432.tif 000258
で示される誘導体とする工程；
ｂ）式（III）の誘導体とルイス酸とを反応させて、所望の式（I）で示される誘導体とする工程；
からなることを特徴とする製造法。
【請求項１０】
請求項１記載の誘導体の製造法であって、
ａ）式（II）の保護フェノール誘導体とＴosＣlとを反応させ、式（IV）：
【化６】
0005579432.tif 000259
で示される誘導体とする工程；
ｂ）式（IV）の誘導体とルイス酸とを反応させて、式（V）：
【化７】
0005579432.tif 000260
で示される誘導体とする工程；
ｃ）式（V）の誘導体を塩基性または酸性条件下に処理し、Ｒ４（Ｒ４はベンジル、ＢＯＭ、ＳＥＭ、ＭＯＭ、ＭＥＭ、ＴＢＤＭＳ、ＴＨＰおよび類似体からなる群より選択される保護基である）を導入して、式（VI）：
【化８】
0005579432.tif 000261
で示される誘導体とする工程；
ｄ）式（VI）の当該誘導体を塩基性条件下で反応させるか、またはアルコール中でＭｇと反応させて、Ｔos基を除去し、式（VII）：
【化９】
0005579432.tif 000262
で示される誘導体を得る工程；
ｅ）式（VII）の誘導体と請求項９に定義したＡＲ１とを反応させて、式（III’）：
【化１０】
0005579432.tif 000263
で示される産物を得る工程；
ｆ）該フェノール基を脱保護して、ＹがＨを表す所望の式（I）で示される誘導体を得る工程；
からなることを特徴とする製造法。
【請求項１１】
Ｚ２がフッ素でありかつＺ１およびＺ３がＨである請求項１記載の誘導体の製造法であって、
ａ）式（VIII）：
【化１１】
0005579432.tif 000264
で示されるブロモフェノールと請求項９に定義したＡＲ１とを塩基の存在下に反応させて、式（IX）：
【化１２】
0005579432.tif 000265
で示される化合物を得て、次いで、式（IX）の化合物とパラジウム触媒とを、塩基および式Ｒ２Ｂ（ただし、Ｒ２は上記定義のとおりであり、Ｂはボロン酸エステル残基である）で示されるボロン酸反応剤の存在下に、反応させ、式（X）：
【化１３】
0005579432.tif 000266
で示される誘導体を得る工程；
ｂ）あるいは、式（VIII）の化合物を、塩基および式Ｒ２Ｂで示されるボロン酸反応剤の存在下にパラジウム触媒と反応させる前に、ベンジル基で保護し、ベンジル化誘導体（XI）：
【化１４】
0005579432.tif 000267
を得て、これをパラジウム／炭素および水素により脱ベンジル化して、式（XII）：
【化１５】
0005579432.tif 000268
で示される遊離フェノール化合物を得て、この（XII）を請求項９の工程ａ）同様に、ＡＲ１と反応させて、式（X）の誘導体を生成させる工程；
ｃ）式（X）の化合物を請求項９の工程ｂ）に従って脱アルキル化し、式（I）で示される誘導体を生成させる工程；
からなることを特徴とする製造法。
【請求項１２】
式（III）、（VI）、（VII）、（X）または（I）の化合物が、式（XIII）：
【化１６】
0005579432.tif 000269
［式中、Ｒ２はビニルであり、Ｒ５は上記定義のようにＨ、Ｒ３またはＲ４である］
で示される化合物から、パラジウム／炭素による水素化反応により、対応するエチル化合物誘導体（XIV）：
【化１７】
0005579432.tif 000270
とし、さらに請求項１０または１１に従って脱保護し得るものである請求項９から１１のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項１３】
薬物として使用するための請求項１から８のいずれかに定義の式（I）で示される誘導体（ただし、式（Ｉ）のヒドロキシフェニル誘導体は、
【化２２】
0005579432.tif 000271
ではない）。
【請求項１４】
有効成分として、請求項１から８のいずれかに定義の式（I）で示される誘導体（ただし、式（Ｉ）のヒドロキシフェニル誘導体は、
【化２３】
0005579432.tif 000272
ではない）の治療有効量を、医薬的に許容される担体と組合わせて含有してなる医薬組成物。
【請求項１５】
経口、注射、非経口経路で患者に投与するように製剤化した請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
大腸菌、黄色ブドウ球菌、結核菌、ヘリコバクター・ピロリまたは熱帯マラリア原虫を含む微生物病原体によるヒトまたは動物の感染の治療のための医薬の製造における、請求項１から８のいずれかに定義の式（Ｉ）の誘導体または誘導体（Ｉ）；
【化２０】
0005579432.tif 000273
の使用。
【請求項１７】
微生物病原体によるヒトまたは動物の感染の治療における使用のための組成物であって、請求項１から８のいずれかに定義の式（Ｉ）で示される誘導体または下記式：
【化２１】
0005579432.tif 000274
で示される誘導体を含む組成物。
【請求項１８】
前記微生物病原体は、大腸菌、黄色ブドウ球菌、結核菌、ヘリコバクター・ピロリまたは熱帯マラリア原虫を含む、請求項１７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒドロキシフェニル誘導体およびその製造法に関する。また、本発明はその生物学的適用、取分け、抗菌剤および／または抗寄生虫剤としての適用に関する。
より詳しくは、本発明はトリクロサン（Triclosan）誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
トリクロサン（ＴＣＬ）、５−クロロ−２−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−フェノール（Ａ）は、３０年以上も、主として、健康管理環境の設定において、式（Ａ）で示される抗菌性洗浄製品の成分として使用されてきた広範囲スペクトルの生物致死剤である。
【０００３】
【化１】
0005579432.tif 000002
【０００４】
より最近では、トリクロサンが消耗品類、例えば、歯磨き剤、口腔洗浄剤、脱臭剤、化粧石鹸、およびローションなどの製品に幅広く使用されていることが分かった。このものはまた、子供の玩具、まな板、および肉製品の包装に使用するプラスチックフィルムにも取り込まれている。最近まで、疎水性小分子であるトリクロサンは、細菌の細胞壁に拡散して吸収されると考えられ、また細胞壁の非特異的分解が、トリクロサンの示す抗菌活性メカニズムによるものであると考えられていた。しかし、トリクロサンが脂肪酸生合成を阻害するということが始めて証明されたのは、トリクロサンに耐性の大腸菌株が単離されたときに由来し、その耐性は大腸菌トランスエノイル−アシル担体タンパク質還元酵素（ＥＮＲ）をコードするＦabＩ遺伝子に地図化された。細菌における脂肪酸生合成は、細胞膜を含む多くの脂肪含有成分の産生に必須である。細菌脂肪酸シンターゼシステム（ＦＡＳＩＩ）は、アシル担体タンパク質（ＡＣＰ）−会合基質と組合わさって作用する別々の単一機能性酵素を利用する。哺乳動物の脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳＩ）は、脂肪の生合成が単一の多機能性酵素−ＡＣＰ複合体によって仲介されるという点でＦＡＳＩＩと異なる。原核細胞と真核細胞の脂肪酸生合成における差異は、選択的ＦＡＳＩＩ阻害のための魅力的な好機を提供する。ＦabＩは、ＦＡＳＩＩの鎖延長過程の最終的律速段階を触媒するエノイル−ＡＣＰ還元酵素である。この反応は、ヒドリド源として補助因子ＮＡＤ（Ｐ）Ｈを用い、エノイル−ＡＣＰを対応するアシル−ＡＣＰに共役還元することからなる。
【０００５】
それ以降、広範な生化学的構造的な研究が、特異的大腸菌ＦabＩインヒビターとしてのトリクロサンを立証するために実施されている。２つのＥＮＲイソ型、ＦabＫおよびＦabＬが、グラム陽性細菌、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）および枯草菌（Bacillus subtilis）それぞれに発見されている。ＦabＫはトリクロサンに耐性であるが、一方、ＦabＬは逆にトリクロサンにより阻害される。トリクロサンはまた、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenzae）からのＦabＩ、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）からのＥＮＲ、ＩnhＡ、および熱帯マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、マラリア寄生虫からのＥＮＲを直接阻害する。
【０００６】
トリクロサンの細菌標的としてＦabＩが発見されて以来、構造的にＴＣＬに関係のないいくつかの特異的インヒビターが報告されており、その二三のものは抗菌活性を示す。
【０００７】
トリクロサンそれ自体のいくつかの類似体は、ＦabＩに対しトリクロサン様式の別個の化学−酵素研究で記載されている。取分け、数種の２−ヒドロキシジフェニルエーテルヘキサクロロフェンおよび２−ヒドロキシジフェニルメタン並びに５−アルキル化、−フッ素化または−ホルミル化誘導体について、抗菌活性が決定されている。他方、ＴＣＬによるＦabＩの強力な阻害の発見の前に、ＴＣＬのジクロロフェノール部分のある種の修飾もまた報告されている。例えば、広範囲スペクトルではあるが、非特異的抗菌および抗真菌誘導体が、フェニル環の代わりにピリジンを導入したものとして報告された。
【０００８】
微生物間の区別なしに広範囲スペクトルの生物致死作用を示すＴＣＬと対照的に、黄色ブドウ球菌または大腸菌などのＦabＩ酵素を担持する微生物のみを標的とする新規ＴＣＬ誘導体は、他の細菌種に対して抗菌作用または選択的抑制効果を持たない対象の選択的抗菌または抗寄生虫剤となろう。
【０００９】
本発明者らはトリクロサンの基本構造を有するヒドロキシフェニル誘導体の特異的置換が、驚くべきことに、当該病原菌、特に細菌または寄生虫に対して選択的な狭いスペクトル活性を示す誘導体に導くことを発見した。
【発明の開示】
【００１０】
従って、本発明の目的は、ＦabＩ、ＦabＬ、ＦabＫ、ＩnhＡなどのＦab酵素を担持する細菌の増殖を選択的に阻害する新規な置換ヒドロキシフェニル誘導体を提供することにある。
【００１１】
本発明の別の目的は、当該誘導体の合成方法を提供することにある。
さらに別の目的は、当該分子の生物学的性質の有利性を利用して、微生物感染を処置するために特に有用な手段、すなわち、医薬組成物および方法を提供することにある。
【００１２】
本発明のヒドロキシフェニル誘導体は式（Ａ）：
【００１３】
【化２】
0005579432.tif 000003
【００１４】
［式中、
Ｒ１はアリール、ヘテロ環、脂肪族へテロ環、シクロアルキル（すべてが１個または数個の環を有する）、アルキルであり；すべてが同一または異なる１個または数個のＲにより置換されているか、または置換されておらず；ＲはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、へテロ環、脂肪族ヘテロ環、フルオロ−アルキル、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＯＣＯＲａ、ＣＮ、ＯＲａ、アリールオキシ、ＮＲａＲｂ、ＣＲａ＝ＮＯＲｂ、ＮＲａ−アリール、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＣＯＯＲｂ、ＯＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、ＳＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、ＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃからなる群より選択される；
【００１５】
Ｒ２はアリール、アリールオキシ、ヘテロ環、脂肪族へテロ環、シクロアルキル（すべてが１個または数個の環を有する）、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、フルオロ−アルキル、フルオロ−アルケニル、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＲａＲｂ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＲａ、ＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＲａ＝ＮＯＲｂ、ＳＲａである；
すべてが上記定義の同一または異なる１個または数個のＲにより置換されているか、または置換されていない；
【００１６】
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは同一または異なって、Ｈであるか、またはＲに関して上記に定義したとおりである；
隣接する２つのＲ、または隣接する２つのＲａおよび／またはＲｂ、および／またはＲｃは一緒になって環を形成してもよい；
Ｘ＝ＯまたはＳ；
ＹはＣ(Ｏ)Ｒ、CO(O)R、Ｃ(Ｓ)Ｒ、Ｃ(Ｓ)ＯＲ、Ｃ(Ｏ)ＮＲａ、Ｒｂ、リン酸エステル、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ)２、ＣＨ２ＯＲ、または遊離のフェノール化合物を再生するプロドラッグとして作用し得る不安定な基を表す；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は同一または異なって、ハロゲンまたはＨである］
を有する化合物、および医薬的に許容される塩、有機および無機塩、並びに式（Ａ）の誘導体が１つ以上のキラル中心をもつ場合のラセミ誘導体と各ユニークであるがラセミではない誘導体、式（Ａ）の誘導体が不飽和炭素＝炭素二重結合をもつ場合のシス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）の両異性体、式（Ａ）の誘導体が互変異性体形状で存在し得る場合の互変異性体の両方の形状である；
【００１７】
ただし、式（Ａ）に関して、Ｒ２がＨであるか、またはＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ハロもしくはＣＯ２Ｈにより置換されているか、もしくは非置換のＣ１からＣ２６のアルキルであるか、またはＯＲ、ＳＲ、ＮＨＲ、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＳＯ２ＮＨＲである場合、ＲはＨまたはＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ハロもしくはＣＯ２Ｈにより置換されているか、もしくは非置換のＣ１からＣ２６のアルキルである；Ｙ＝Ｈ；Ｘ＝Ｏ；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３はＨである；そしてＲ１は式：
【００１８】
【化３】
0005579432.tif 000004
【００１９】
で示される基である；
Ｔ１およびＴ５が独立してＮまたはＣ−Ｒ（ＲはＨ、メチル、エチル、ハロである）である場合、
Ｔ２またはＴ４はＣＨまたはＮと異なるか；
または
Ｔ３はＮまたはＣ−Ｒと異なる（ただし、ＲはＨ、メチル、エチル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アミドであるか、またはハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アミドにより置換されたメチルもしくはエチル基を表す）；
【００２０】
Ｔ２およびＴ４が独立してＣＨまたはＮである場合、
Ｔ１またはＴ５はＮまたはＣ−Ｒ（ＲはＨ、Ｍｅ、エチル、ハロである）と異なるか；
または
Ｔ３はＮまたはＣ−Ｒと異なる（ただし、ＲはＨ、メチル、エチル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アミドであるか、またはハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アミドにより置換されたメチルもしくはエチル基を表す）；
【００２１】
Ｔ３がＮまたはＣ−Ｒ（ただし、ＲはＨ、メチル、エチル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アミドであるか、またはハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アミドにより置換されたメチルもしくはエチル基を表す）を表す場合、
Ｔ１またはＴ５はＮまたはＣ−Ｒ（ＲはＨ、Ｍｅ、エチル、ハロである）と異なるか；
または
Ｔ２またはＴ４はＣＨまたはＮと異なる。
【００２２】
Ｒ１がヘテロ環、より具体的にはピリジンである場合、本発明はまたＮ−オキシドの形状をも含む。
本明細書にて適用する「アルキル」は、置換基を有してもよいアルキル基を意味し、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルおよびオクチルである。
【００２３】
「アルコキシ」および「チオアルキル」は、置換もしくは未置換のアルキル基が置換するＯまたはＳ原子を意味する。
「アリールオキシ」、「チオアリール」、「ＮＨ−アリール」は、置換もしくは未置換のアリールまたはヘテロ環状基が置換するＯ、Ｓ、Ｎを意味する。
「アリール」（または「Ａｒ」）はＲにより置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを意味する。
「アルケニル」および「アルキニル」は置換されていてもよいＣ＝ＣまたはＣ≡Ｃ基を意味する。
「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃl、Ｂr、およびＩを意味する。
【００２４】
「脂肪族ヘテロ環」または「ヘテロ環」とは、窒素、酸素およびイオウの群から選択される１から３個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい５員もしくは６員の単環式環、または９員もしくは１０員の二環式環を意味し、これらは安定であり、かつ常套の化学合成により入手し得るものである。例示となるヘテロ環は、例えば、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、およびテトラ−およびペルヒドロ−キノリニルおよびイソキノリニル、ピラジニル、ピラジジニル、トリアジニル、プリン、インドリル、インダゾリル、ピリミジニル、ピリドニル、オキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルからなる群より選択される。
【００２５】
より詳しくは、本発明は式（I）：
【００２６】
【化４】
0005579432.tif 000005
【００２７】
［式中、
Ｒ１はフェニルであるか、または式：
【００２８】
【化５】
0005579432.tif 000006
【００２９】
（式中、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８は独立してＣまたはＮであり、Ｎ数は最大３個である）
で示される６員の単環状含窒素へテロアリールであり；Ｒ１には同一または異なる１から３個のＲが置換していてもよい（ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の単環状ヘテロアリールまたは脂肪族へテロ環、ＣＯＯＲａ、ＣＯＲａ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＯＣＯＲａ、ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＲａ＝ＮＯＲｂ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＲａＣＯＯＲｂ、ＯＣＯＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＮＲｂＲｃ、ＳＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＳＯ２ＲｂおよびＮＲａＣ（Ｓ）ＮＲｂＲｃからなる群より選択され、すべてがＲ’により置換されていてもよいか、またはＲはＣ１−Ｃ４フルオロ−アルキルであるか、またはＲはＲ１がフェニルである場合、フッ素であるか、またはＲはＲ１が含窒素へテロアリールである場合、ハロゲンである；
【００３０】
Ｒ２はフェニル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ１−Ｃ４フルオロ−アルキル、Ｃ２−Ｃ４フロロ−アルケニル、ＯＲａ、ＳＲａであり、すべてが１から３個の同一または異なるＲ’により置換されていてもよい；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは同一または異なって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、フェニル、Ｒ２について上記定義したようなへテロアリールおよび脂肪族ヘテロ環からなる群より選択され、当該ヘテロアリールおよびヘテロ環は、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが結合する炭素原子および窒素原子により形成され得る；
【００３１】
Ｒ’はＲ２について上記定義したヘテロアリールおよび脂肪族へテロ環、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ”、ＣＯ２Ｒ”、ＣＯＲ”、ＣＯＮＲ”Ｒ”’、ＯＣＯＲ”、ＯＲ”、ＮＲ”Ｒ”’、ＮＲ”ＣＯＲ”’、ＮＲ”ＣＯＯＲ”’、ＯＣＯＮＲ”Ｒ”’、ＮＲ”ＣＯＮＲ”Ｒ”’、ＮＲ”ＳＯ２Ｒ”’、ＳＯ２Ｒ”、ＮＲ”ＳＯ２Ｒ”’、ハロゲンおよびＣＮからなる群より選択され、Ｒ”およびＲ”’は同一または異なって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、または一緒になってＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子をもつ４員から６員のヘテロ環を形成する；
【００３２】
ＹはＨであるか、またはインビボで遊離のフェノール化合物を再生し得る不安定な化学基を表し、Ｃ(Ｏ)Ｒａ、Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲａ、Ｒｂ、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２およびＣＯＣＨＲａＮＲｂＲｃからなる群より選択される；
Ｚ１およびＺ３は同一または異なって、ハロゲンまたはＨである；
Ｚ２はフッ素またはＨである；
【００３３】
ただし、
Ｚ２がフッ素であり、他の定義のすべてが上記定義のとおりであるか、
または、Ｚ６が上記定義のＲにより置換された炭素原子であり、ＲがＨ、アルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＯＮＨ２またはフルオロアルキルと異なり、他の定義のすべてが上記定義のとおりであるか、
または、Ｚ４もしくはＺ５、またはＺ７もしくはＺ８がＮＲａＲｂもしくはＯＲａにより置換された炭素原子であり、ＯＲａがＨとは異なり、他の定義のすべてが上記定義のとおりであるか、
または、Ｚ５、またはＺ７が、Ｒにより置換された炭素原子であり、ＲがＨとは異なり、他の定義のすべてが上記定義のとおりであるか、
または、Ｒ２がＣ１−Ｃ８アルキル−ヘテロアリール基またはＣ１−Ｃ８アルキル−ＯＲａであり、他の定義のすべてが上記定義のとおりである］
で示されるヒドロキシフェニル誘導体、および医薬的に許容される有機および無機塩、並びに式（I）の誘導体が１つ以上のキラル中心をもつ場合のラセミ誘導体と各ユニークであるがラセミではない誘導体、および式（I）の誘導体が不飽和炭素＝炭素二重結合をもつ場合のシス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）の両異性体、および該誘導体のＮ−オキシド形状、に関する。
【００３４】
式（I）において：
本明細書にて適用する場合、「Ｃ１−Ｃ８アルキル」は、１から８個の炭素原子をもつ直鎖、分枝または環状の炭化水素基を意味し、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
【００３５】
本明細書にて適用する場合、「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」および「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」とは、少なくとも１個の二重結合または１個の三重結合を有する２から８個の炭素原子の直鎖、分枝または環状の炭化水素基を意味し、好ましくは、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロヘキセニル、エチニル、プロパルギル、ブチニルである。
【００３６】
「Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルおよびＣ２−Ｃ４アルケニル」とは、１から７個のフッ素原子が置換するＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ４アルケニル基を意味する。
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃl、Ｂr、およびＩを意味する。
【００３７】
本明細書にて適用する場合、「ヘテロアリール」および「脂肪族ヘテロ環」とは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１０員の芳香族または非芳香族の単環状もしくは二環状環を意味する。例示となるヘテロ環は、例えば、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、インドリニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピラゾリル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニル、およびテトラ−およびペルヒドロキノリニルおよびイソキノリニル、ピラジニル、ピラジジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、ピリミジニル、ピリドニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチエニル、キナゾリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フタリミジルからなる群より選択される。
【００３８】
「Ｃ１−Ｃ８アルキル−ヘテロアリール」とは、上記定義のような１つのヘテロアリール基が置換する上記定義のＣ１−Ｃ８アルキルを意味する。
「Ｃ１−Ｃ８アルキル−ＯＲａ」は、上記定義の１個のＯＲａ基（ＯＲａはＯＨとは異なる）が置換する上記定義のＣ１−Ｃ８アルキルを意味する。
【００３９】
第一群によると、本発明は特に、Ｒ１が上記定義の６員の単環状へテロアリール基である式（I）で示される誘導体に関する。好ましくは、含窒素ヘテロアリールは１から３個の窒素原子を有し、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンまたはトリアジンからなる群より選択される。
【００４０】
当該第一群の特に好適な誘導体において、Ｒ１は上記定義の置換されたヘテロアリール基である。
有益なものとして、該含窒素ヘテロアリール基には、Ｆ、ＣＯＲａ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、アルキニル、ＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＯＲｂおよびＣＲａ＝ＮＯＲｂからなる群より選択される１個から数個の置換基が置換する。
【００４１】
第二群によると、本発明は特に、Ｒ１がフェニル基である式（I）で示される誘導体に関する。
当該第二群の特に好適な誘導体には、Ｆ、ＣＯＲａ、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、アルキニル、ＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣＯＯＲｂおよびＣＲａ＝ＮＯＲｂからなる群より選択される１個から数個の置換基が置換する。
【００４２】
好適な実施態様において、当該第一および／または第二群の上記定義の誘導体においては、Ｚ２がフッ素である。フッ素原子は、有利には、Ｙ＝Ｈの場合、式（I）の化合物のＯＨ基のパラ位に位置し、インビトロまたはインビボでフェノール性化合物が対応するキノンに酸化されるのを防止する。
【００４３】
別の実施態様によると、Ｚ６は上記定義のＲが置換する炭素原子であり、ＲはＨ、アルキル、ハロゲン、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＯＮＨ２、またはフルオロアルキルとは異なり、また他の定義のすべてが式（I）に関して定義したとおりである。
【００４４】
さらに別の好適な実施態様によると、Ｚ４もしくはＺ５、またはＺ７もしくはＺ８がＮＲａＲｂもしくはＯＲａにより置換された炭素原子であり、ＯＲａがＯＨとは異なり、他の定義のすべてが式（I）に関して定義したとおりである。
【００４５】
さらなる実施態様において、Ｚ５またはＺ７はＲが置換する炭素原子である；ＲはＨとは異なり、他の定義のすべてが式（I）に関して定義したとおりである。
他の実施態様群によると、本発明は、Ｒ２がＣ１−Ｃ８アルキル−ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ８アルキル−ＯＲａ（ＯＲａはＯＨと異なる）である式（I）で示される誘導体に関する。
【００４６】
より好適な実施態様において、ＹはＨを表す。
本発明にはまた、ＹがＨと異なり、インビボで式（I）の遊離のフェノール化合物（ＹはＨである）を再生し得る不安定な化学基、例えば、Ｃ(Ｏ)Ｒａ、Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲａ、Ｒｂ、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、ＣＯＣＨＲａＮＲｂＲｃなどである。
【００４７】
上記定義の実施態様は、他の定義の実施態様のいずれか１つと組合わせて使用し得ることが理解し得よう。
本発明はまた上に定義した誘導体の製造法にも関する。
本発明の第一の実施態様において、当該製造方法は、
ａ）ＡＲ１と、式（II）：
【００４８】
【化６】
0005579432.tif 000007
【００４９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は上記定義のとおりであり；Ｒ３がアルキル基を表し；Ａは、当業者既知の塩基性条件下に、（II）のＯＨ基と反応し得るハロゲンまたはニトロなどの反応性基である］
で示されるフェノール誘導体とを塩基性条件下に反応させて、式（III）：
【００５０】
【化７】
0005579432.tif 000008
【００５１】
で示される誘導体とする工程；
ｂ）式（III）の保護フェノール誘導体と適当なルイス酸、例えば、ＢＢｒ３またはＢＣｌ３とを、所望の式（I）で示される誘導体を生成する条件下に反応させる工程；
からなることを特徴とする。
Ｒ２が官能基を表す場合、その誘導体を得るために、所望の機能をＲ３の除去前に導入する。
【００５２】
別法として、式（I）の誘導体は、有利には、式（II）の保護フェノールから、Ｒ３＝アルキルとは異なるＲ４基（この基は水素化、酸性条件またはフッ化物誘導体での処理による非限定的方法で容易に除去され、式（I）の化合物を生成することができる）を導入することにより得られる；該方法は、
ａ）式（II）の保護フェノール誘導体とＴosＣlとをある条件下に反応させて、式（IV）：
【００５３】
【化８】
0005579432.tif 000009
【００５４】
で示される誘導体を得る工程；
ｂ）式（IV）の誘導体と適当なルイス酸、例えば、ＢＢｒ３、ＢＣｌ３などとを、式（V）：
【００５５】
【化９】
0005579432.tif 000010
【００５６】
で示される誘導体を生成する適切な条件下に反応させる工程；
ｃ）式（V）の誘導体を塩基性または酸性条件下に処理し、Ｒ４（Ｒ４はベンジル、ＢＯＭ、ＳＥＭ、ＭＯＭ、ＭＥＭ、ＴＢＤＭＳ、ＴＨＰまたは類似体など、直鎖アルキルとは異なる保護基である）を導入して、式（VI）：
【００５７】
【化１０】
0005579432.tif 000011
【００５８】
で示される誘導体とする工程；
ｄ）式（VI）の当該誘導体を適切な条件下で反応させてトシル基を除去し、式（VII）：
【００５９】
【化１１】
0005579432.tif 000012
【００６０】
で示される誘導体を得る工程；
ｅ）このようにして得られた式（VII）の誘導体と上記で定義したＡＲ１とを反応させて、式（III′）：
【００６１】
【化１２】
0005579432.tif 000013
【００６２】
で示される化合物を得る工程；および
ｆ）該フェノール基を脱保護して、ＹがＨを表す所望の式（I）で示される誘導体を得る工程（ただし、Ｒ２は所望により、選択肢として式（VI）の誘導体から上記のように機能化する）；
からなることを特徴とする。
【００６３】
第二の実施態様によると、Ｚ２＝Ｆである式（I）で示される化合物は、以下の合成反応工程図１に従って得ることができる；該方法は、
ａ）式（VIII）のブロモフェノールを先ず上記定義のＡＲ１および塩基と反応させ、式（IX）の誘導体を生成させる；次いで、式（IX）の誘導体と、該基から選択されるそのリガンドをもつ適当なパラジウム触媒、限定されるものではないが、例えば、Ｐd(ＰＰh３)４またはＰd(ｄｐｐｆ)Ｃl２など、ＤＣＭ、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなどの適当な塩基、およびＲ２Ｂ（Ｒ２は上記定義のとおりであり、Ｂはホウ酸エステル残基である）と反応させ、式（X）の誘導体を得る：
【００６４】
【化１３】
0005579432.tif 000014
【００６５】
あるいは別法として、
ｂ）式（VIII）の化合物はベンジル基で保護し、次いで、上記定義の塩基および式Ｒ２Ｂのホウ酸反応体の存在下に、パラジウム触媒と反応させて、ベンジル化誘導体（XI）を生成させる；パラジウム／炭素と水素により脱ベンジル化して、遊離のフェノール化合物（XII）を生成させ、次いでこれを上記の工程に従って、ＡＲ１と反応させ、式（X）の誘導体を生成させる。
【００６６】
【化１４】
0005579432.tif 000015
【００６７】
ｃ）最終工程では、式（X）の化合物を反応工程図３に従って、三臭化ホウ素により脱アルキル化して、式（I）の誘導体を生成させる。
【００６８】
【化１５】
0005579432.tif 000016
【００６９】
第三の実施態様によると、本発明はまた、式（III）、（VI）、（VII）、（X）または（I）で示される化合物に相当する式（XIII）の化合物（式中、Ｒ２はビニルであり、Ｒ５は上記定義のＲ３またはＲ４またはＨである）をパラジウム／炭素により水素化還元（反応工程図４による）して、式（III）、（VI）、（VII）、（X）または（I）で示される化合物に相当するＲ２＝エチル化合物誘導体（XIV）とする方法からなる；この化合物はさらにＲ５＝Ｒ３またはＲ４である場合の上記方法に従い、脱保護し得る。
【００７０】
【化１６】
0005579432.tif 000017
【００７１】
第四の実施態様によると、本発明の式（I）で示される化合物の製造法は、有利には、Ｙ＝Ｈの式（I）の誘導体を当業者既知の方法により、ＹがＣ(Ｏ)Ｒａ、ＣＯ(Ｏ)Ｒａ、Ｃ(Ｏ)ＮＲａ、Ｒｂ、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２およびＣＯＣＨＲａＮＲｂＲｃである化合物に変換することからなる。
【００７２】
本明細書後記の実施例にて説明するように、上に開示した本発明のフェノール誘導体は価値ある生物学的性質を有する。
【００７３】
特に、それらは、病原菌に対しての活性のスクリーニングに使用する標準細菌株に対し、インビトロで選択的な活性スペクトルを有する抗菌剤として有用である。取分け、本発明の誘導体は、ＦabＩ、ＦabＬ、ＦabＫ、ＩnhＡなどのＦab酵素を担持する細菌に対し、高い活性を示す。特に、多剤耐性株を含む黄色ブドウ球菌、大腸菌、ヘリコバクター・ピロリ、およびＩnhＡなどの同族のＦab酵素を担持する結核菌などの細菌、または熱帯マラリア原虫などの他の生物に対して活性である。当該誘導体は取分け薬物の活性の本源として適切である。
【００７４】
従って、本発明はまた、医薬として使用する上記定義の式（I）で示されるフェノール誘導体を含有してなる組成物に関する。
本発明はまた、上記定義の式（I）で示されるフェノール誘導体と、医薬的に許容される担体とを組合わせて含有してなる医薬組成物に関する。
当該医薬組成物は、処置すべき患者にとって適切な用量で、経口、注射、非経口経路により投与するための剤形とする。
【００７５】
本発明の組成物は、簡便には単位投与形態で提供され得るものであり、薬学技術分野において周知の方法により調製し得る。単位投与形態を製造するために担体材料と組合わせ得る有効成分量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量である。
【００７６】
本発明化合物の適切な日用量は、治療効果を生じるために有効な最低用量である化合物の量である。一般に、患者にとっての本発明化合物の局所、静脈内および皮下投与量は、指定された効果について使用する場合、一日あたり、体重１ｋｇにつき約０.０００１から約１００ｍｇの範囲であり、１回の用量または１日に適当な間隔で分割投与する数回の用量とするが、選択肢としては単位投与形態で投与する。
【００７７】
当該組成物は、特に、大腸菌、ピロリ菌もしくは黄色ブドウ球菌もしくは結核菌などの微生物病原体および熱帯マラリア原虫などの寄生虫によるヒトまたは動物の感染症の処置に有用である。
【００７８】
当該組成物は他の薬物、例えば、抗生物質と組合わせて、多剤療法にも有用である。
本発明はまた、微生物感染の処置方法であって、それを必要とする患者に、上記定義の医薬組成物の有効量を投与することを特徴とする方法に関する。
【００７９】
本発明のその他の特徴および有益性は、本明細書の以下の実施例に示すが、図１および２を参照すると、これらは細菌増殖の致死的作用に対抗するマウスの防御作用を示す。
【００８０】
実施例化合物の合成：
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで記録し、化学シフトは内部基準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からダウンフィールドの１００万分の１（δ）で報告する。ＮＭＲデータの略号は以下のとおりである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｔ＝五重線、ｓｅ＝六重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｂｒ＝幅広い。Ｊは測定したＮＭＲ結合定数をヘルツで示す。ＣＤＣl３は重水素化クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサ重水素化ジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤはテトラ重水素化メタノールである。質量スペクトルはエレクトロスプレー（ＥＳＩ）または大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ）法により得られた。アナルテック・シリカゲルＧＦおよびＥ．メルク・シリカゲル６０Ｆ−２５４薄層プレートを薄層クロマトグラフィーに使用した。フラッシュ・クロマトグラフィーは、フラッシュマートパック・カートリッジ、不規則性シリカ４０−６０μｍまたは球状シリカ２０−４０μｍ上で実施した。
【００８１】
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーをいい、ＭＳは質量スペクトルをいい、ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーをいい、ＮＭＲは核磁気共鳴をいい、ＡＰＴは付着プロトンテストをいい、ＨＳＱＣは異種核単量子相関をいい、ＮＯＥＳＹは核オーバーハウザー強化スペクトル法をいう。
【００８２】
特定の試薬類および遊離基は、本明細書において以下のように略記する。ｔ−Ｂｕは三級ブチル基をいう；Ｂｏｃはｔ−ブチルオキシカルボニル基をいう；Ｐｈはフェニル基をいう；Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基をいう；Ｂｎはベンジル基をいう；Ｍｅはメチルをいう；Ｅｔはエチルをいう；Ａｃはアセチルをいう；Ｎｐｈは１−または２−ナフチルをいう；また、ｃＨｅｘはシクロヘキシルをいう。ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミドをいう；ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンをいう；ＥＤＣは１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド、塩酸塩をいう；ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールをいう；ＴＨＦはテトラヒドロフランをいう；ＤＩＥＡはジイソプロピルアミンをいう；ＤＥＡＤはアゾジカルボン酸ジエチルをいう；ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンをいう；ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルをいう；ＤＭＥはジメトキシエタンをいう；ＤＭＦはジメチルホルムアミドをいう；ＮＢＳはＮ−ブロモコハク酸イミドをいう；Ｐｄ／Ｃは炭素上のパラジウム触媒をいう；ＰＰＡはポリリン酸をいう；ＤＰＰＡはアジ化ジフェニルホスホリルをいう；ＢＯＰはヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチル−アミノ）ホスホニウムをいう；ＴＥＡはトリエチルアミンをいう；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸をいう；ＰＣＣはクロロクロム酸ピリジニウムをいう；ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウムをいう；Ｔｏｓはトシルをいい、ＴosＣｌは塩化トシルをいう；ＢＯＭはｐ−メトキシベンジルをいう；ＭＯＭはメトキシ−メチルをいう；ＭＥＭはメトキシ−エトキシメチルをいう；ＳＥＭはトリメチル−シリル−エトキシメチルをいう；ＴＨＰはテトラヒドロピラニルをいう；ＴＳＩはトリエチルシリルをいう；ＴＢＤＭＳはｔ−ブチル−ジメチル−シリルをいう；ＤＣＭはジクロロメタンをいう；ＣＡＮはアセトニトリルをいう；Ｐetエーテルは石油エーテルをいう。
【実施例】
【００８３】
実施例１：
２−[（３−アミノ−６−クロロピリジン−２−イル）オキシ]−５−プロピルフェノール
ａ）２−クロロ−６−(２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ)ピリジン−３−アミン（Ａ）および６−クロロ−２−(２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミン（Ｂ）
【００８４】
【化１７】
0005579432.tif 000018
【００８５】
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（２.４ｍｍｏｌ；３３１ｍｇ）の懸濁液に、アルゴン下、２−メトキシ−４−プロピルフェノール（１ｍｍｏｌ；０.１６ｍｌ）を加え、次いで、２,６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１ｍｍｏｌ；１７６ｍｇ）を加えた。この反応混合物を４８時間４０℃で攪拌した。
ＮａＯＨ（０.１Ｎ；３ｍＬ）で反応停止させた後、混合物を酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。併合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮し、黄色固体（４８０ｍｇ；１.４９ｍｍｏｌ；７４％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。この固形物（２４０ｍｇ；０.７５ｍｍｏｌ）をアルゴン下にＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした。パラジウム／活性炭素（５０ｍｇ）を加え、次いで、水素を２回反応液に流し、一夜攪拌放置した。次いで、反応混合物をセライト上で濾過し、次いで、酢酸エチル（３×５ｍＬ）ですすぎ、位置異性体の混合物を得た。分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン）で精製した後、位置異性体を淡黄色油として単離した（Ａ：４０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ；Ｂ：３０ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ；合計収率：３２％）。
【００８６】
Ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；６．７６（ｍ，２Ｈ）；６，５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，）；１．６５（ｓｅ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；６．７９（ｍ，３Ｈ）；２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，）；１．６７（ｓｅ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；０，９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ｂ）２−［（３−アミノ−６−クロロピリジン−２−イル）オキシ］−５−プロピルフェノール
【００８７】
【化１８】
0005579432.tif 000019
【００８８】
アルゴン下、−７８℃に冷却したジクロロメタン（２ｍＬ）中、６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミン（０.１ｍｍｏｌ；３０ｍｇ）の溶液に、ＢＢr３（０.５ｍｍｏｌ；０.５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を−２０℃まで徐々に昇温させながら５時間攪拌した。−２０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４ｍＬ）により反応液を加水分解し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。併合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、さらに精製することなく所望の産物を淡褐色固体として得た（２７ｍｇ；０.１ｍｍｏｌ；９７％）。
【００８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８，２Ｈｚ）；６．８９（ｍ，２Ｈ）；６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；２．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，）；１，６４（ｓｅ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
【００９０】
実施例２
２−［（５−アミノ−６−クロロピリジン−２−イル）オキシ］−５−プロピルフェノール
【００９１】
【化１９】
0005579432.tif 000020
【００９２】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを２−クロロ−６−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミン（０.１４ｍｍｏｌ；４０ｍｇ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（３０ｍｇ；０.１１ｍｍｏｌ；７７％）を精製することなしに淡褐色固体として調製した。
【００９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；２．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，），１．６３（ｓｅ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【００９４】
実施例３
５−エチル−２−[（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ]フェノール
ａ）２−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−６−フルオロピリジン
【００９５】
【化２０】
0005579432.tif 000021
【００９６】
無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中、ＮａＨ（１.２ｍｍｏｌ；５０ｍｇ）の懸濁液に、アルゴン下、４−エチル−２−メトキシフェノール（１ｍｍｏｌ；１５２.２ｍｇ）を加え、次いで２,６−ジフルオロピリジン（１ｍｍｏｌ；０.１ｍｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で一夜攪拌した。ＮａＯＨ（０.１Ｎ；３ｍＬ）にて反応停止させた後、混合物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。併合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、標題化合物を淡黄色油として得た（２５０ｍｇ；１ｍｍｏｌ；１００％）；これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｂ）５−エチル−２−[（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ]フェノール
【００９７】
【化２１】
0005579432.tif 000022
【００９８】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを２−(４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−６−フルオロピリジン（２５０ｍｇ；１ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配ジクロロメタン／メタノール）により精製して、白色固体（８０ｍｇ；３４％）として調製した。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ１＝７．９Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ）；７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；６．７５（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ）；６．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ）；２．６２（ｑ，２Ｈ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ）；１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０１００】
別法として、実施例３の化合物は、以下の手順に従って、４−エチル−２−メトキシフェノールの代わりに２−ベンジルオキシ−４−エチル−フェノールから出発して合成し得る：
ｃ）４−エチル−２−ヒドロキシフェニル−４−メチルベンゼンスルホン酸エステル
【０１０１】
【化２２】
0005579432.tif 000023
【０１０２】
ａ′）アセトニトリル（２０ｍＬ）中、２−メトキシ−４−エチルフェノール（２６.３ｍｍｏｌ；４.０ｇ）、ＮaＩ（５.２５ｍｍｏｌ；７８８ｍｇ）、およびＫ２ＣＯ３（２８.９ｍｍｏｌ；３.９８ｇ）からなる溶液に、アルゴン下、塩化トシル（２７.６ｍｍｏｌ；５.２４ｇ）を加えた。反応混合物を７０℃で３０時間攪拌し、次いで、ＮａＯＨ（０.１Ｎ；５０ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。併合した有機相を飽和ＮaＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、次いで水（５０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗製物をシクロへキサン（１０ｍＬ）中で再結晶し、褐色油（５.５３ｇ；１８.１ｍｍｏｌ；６８％）を得て、工程ｂ′でさらに精製することなく行った。
【０１０３】
ｂ′）ジクロロメタン（１５ｍＬ）中、トルエン−４−スルホン酸４−エチル−２−メトキシフェニルエステル（１６.３ｍｍｏｌ）５ｇの溶液をアルゴン下に−７８℃に冷却し、これにＢＢr３（３５ｍｍｏｌ；３５ｍＬ）を滴下した。反応混合物は徐々に−２０℃まで昇温させながら６時間攪拌した。−７８℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）により加水分解し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。併合した有機相を飽和ＮaＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、減圧濃縮し、シリカゲル上で精製（ジクロロメタン／シクロへキサン；勾配）した後、標題化合物（１.９７ｇ；４１％）を無色油として得た。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；６．８４（ｓ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；５．８６（ｓｌ，１Ｈ）；２．５６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．４６（ｓ，３Ｈ）；１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ｄ）２−(ベンジルオキシ)−４−エチルフェニル−４−メチルベンゼンスルホン酸エステル
【０１０５】
【化２３】
0005579432.tif 000024
【０１０６】
アセトン（１０ｍＬ）中、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル−４−メチルベンゼンスルホン酸エステル（５ｍｍｏｌ；１.４６ｇ）の溶液に、アルゴン下、Ｋ２ＣＯ３（６ｍｍｏｌ；０.８３ｇ）、ＮaＩ（１ｍｍｏｌ；０.１５ｇ）、および臭化ベンジル（５.５ｍｍｏｌ；０.６５ｍＬ）を加えた。反応液を４０℃で５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ液（１０ｍＬ）で加水分解し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。併合した有機相を飽和ＮaＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製し（ジクロロメタン／シクロへキサン；勾配）標題化合物を澄明油（１.６８ｇ；４.３９ｍｍｏｌ；８７％）として得た。
【０１０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．３４（ｍ，５Ｈ）；７．１１（ｍ，３Ｈ）；６．７４（ｍ，２Ｈ）；４．８７（ｓ，２Ｈ）；２．５９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．３７（ｓ，３Ｈ）；１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ｅ）２−ベンジルオキシ−４−エチル−フェノール
【０１０８】
【化２４】
0005579432.tif 000025
【０１０９】
メタノール（２ｍＬ）中、２−(ベンジルオキシ)−４−エチルフェニル−４−メチルベンゼンスルホン酸エステル  メチルベンゼンスルホン酸エステル（０.２６ｍｍｏｌ；１００ｍｇ）の溶液に、アルゴン下、マグネシウム（２.６１ｍｍｏｌ；０.６３ｇ）を加えた。反応液を室温で一夜攪拌した。反応混合物を１Ｎ−ＨＣｌ（３ｍＬ）で加水分解し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。併合した有機相を飽和ＮaＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／シクロへキサン；９／１）により精製し、標題化合物を黄色油（４８ｍｇ；０.２１ｍｍｏｌ；８０％）として得た。
【０１１０】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４３（ｍ，５Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．８２（ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；５．５５（ｓ，１Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；２．６１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ｆ）２−[２−(ベンジルオキシ)−４−エチルフェノキシ]−６−フルオロピリジン
【０１１１】
【化２５】
0005579432.tif 000026
【０１１２】
無水アセトニトリル（２ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（０.２５ｍｍｏｌ；３５ｍｇ）の懸濁液に、アルゴン下、２−ベンジルオキシ−４−エチル−フェノール（４８ｍｇ；０.２１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、２,６−ジフルオロピリジン（１００μＬ；１.１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一夜攪拌した。アルゴン下で濃縮し、ＮＨ４Ｃｌ（０.１Ｎ；３ｍＬ）で洗い、その混合物を酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。併合した有機相をＮaＨＣＯ３で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮、分取用ＴＬＣ（シクロへキサン／酢酸エチル；９／１）により精製して標題化合物を淡い油（２８.５ｍｇ；４２％）として得た。
【０１１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．２７（ｍ，３Ｈ）；７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；６．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ）；５．０６（ｓ，２Ｈ）；２．６６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ｇ）５−エチル−２−[（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ]フェノール  
【０１１４】
【化２６】
0005579432.tif 000027
【０１１５】
２−［２−（ベンジルオキシ）−４−エチルフェノキシ］−６−フルオロピリジン（２８ｍｇ；０.０９ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）にアルゴン下で溶かした。パラジウム／炭素（４ｍｇ；０.０２ｍｍｏｌ）を加え、その反応液に水素を２回流し、次いで室温で一夜攪拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、次いで、メタノール（３×３ｍＬ）ですすいだ。濃縮して標題化合物を白色固体（２５ｍｇ；９８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１１６】
実施例４
２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−５−｛２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝フェノール
ａ）２−フルオロ−６−（４−｛２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝−２−メトキシフェノキシ）ピリジン
【０１１７】
【化２７】
0005579432.tif 000028
【０１１８】
ＫＯＨ（２ｍｍｏｌ；１１２ｍｇ）と無水ＤＭＦ（１ｍＬ）からなる懸濁液に、アルゴン下、４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシフェノール（１ｍｍｏｌ；１６８ｍｇ）を加え、次いで、２,６−ジフルオロピリジン（１ｍｍｏｌ；０.１ｍｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で２０時間攪拌した。ＮａＯＨ（０.１Ｎ；３ｍＬ）で反応を停止させ、その混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。併合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥、減圧下に濃縮し、シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィー（勾配シクロへキサン／ジクロロメタン）で精製して澄明な油（５０ｍｇ；０.１４ｍｍｏｌ；２８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−５−｛２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］エチル｝フェノール
【０１１９】
【化２８】
0005579432.tif 000029
【０１２０】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを２−フルオロ−６−(４−(２−[（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ]エチル)−２−メトキシフェノキシ）ピリジン（５０ｍｇ；０.１４ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール；９／１）により精製して、標題化合物（２０ｍｇ；３０％）を白色固体として調製した。
【０１２１】
ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｅ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ１＝７．９Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ）；７．６２（ｑ，１Ｈ，Ｊ１＝８．３Ｈｚ，Ｊ２＝７．９９）；７．０２（ｍ，２Ｈ）；６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ）；６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，）；６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．７Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ）；６．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．１Ｈｚ）；６．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．７Ｈｚ，Ｊ２＝２．１Ｈｚ）；６．０９（ｓ，１Ｈ）；４．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
【０１２２】
実施例５
２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−５−プロピルフェノール
ａ）２−フルオロ−６−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン
【０１２３】
【化２９】
0005579432.tif 000030
【０１２４】
４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシフェノールを２−メトキシ−４−プロピルフェノール（２.１ｍｍｏｌ；０.３４ｍＬ）に置き換えた以外は、実施例４（ａ）の手順に従い、標題化合物（４４９ｍｇ；８６％）をシリカゲル・クロマトグラフィー（勾配シクロへキサン／ジクロロメタン）により精製して、白色固体として調製した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−５−プロピルフェノール
【０１２５】
【化３０】
0005579432.tif 000031
【０１２６】
アルゴン下、ジクロロメタン（１.５ｍＬ）中、２−フルオロ−６−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン（１.７ｍｍｏｌ；４４９ｍｇ）の溶液を−７８℃に冷却し、これにＢＢr３（１７ｍｍｏｌ；１Ｍ／ＣＨ２Ｃｌ２；１７ｍＬ）を加えた。反応混合物は徐々に室温まで加温しながら一夜攪拌した。−２０℃にて、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）により反応液を加水分解し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出した。併合した有機相をＭgＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（勾配シクロへキサン／ジクロロメタン）に付し、所望の産物を白色固体（１６０ｍｇ；０.６５ｍｍｏｌ；３８％）として得た。
【０１２７】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；６．７６（ｔａ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８Ｈｚ，Ｊ２＝２，４Ｈｚ）；２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．６７（ｓ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
【０１２８】
別法として、実施例５の化合物は、実施例３の工程ｆ）およびｇ）と同じプロトコールを用いて、２−メトキシ−４−プロピルフェノールの代わりに２−(ベンジルオキシ)−４−プロピルフェノールから出発して合成し得る：
２−(ベンジルオキシ)−４−プロピルフェノールの合成：
ａ）４−メチルベンゼンスルホン酸２−メトキシ−４−プロピルフェニル
【０１２９】
【化３１】
0005579432.tif 000032
【０１３０】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中、２−メトキシ−４−プロピルフェノール（１０.０ｍｍｏｌ；１.６ｍＬ）、ＮａＩ（１.０ｍｍｏｌ；１５０ｍｇ）、およびＫ２ＣＯ３（１１.０ｍｍｏｌ；１.５２ｇ）からなる溶液に、アルゴン下、塩化トシル（１０.５ｍｍｏｌ；２.０ｇ）を加えた。反応混合物を７０℃で３６時間攪拌し、次いで、ＮａＯＨ（０.１Ｎ；３ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。併合した有機相を飽和ＮaＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗製物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（勾配シクロへキサン／ジクロロメタン）に付して所望の化合物を澄明な油（２.１３ｇ；６.６ｍｍｏｌ；６６％）として得た。
【０１３１】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３２１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．７０（ｍ，２Ｈ）；３．５７（ｓ，３Ｈ）；２．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；２．４６（ｓ，３Ｈ）；１，６３（ｓｅ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ｂ）４−メチルベンゼンスルホン酸２−ヒドロキシ−４−プロピルフェニル
【０１３２】
【化３２】
0005579432.tif 000033
【０１３３】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを４−メチルベンゼンスルホン酸２−メトキシ−４−プロピルフェニル（６４ｍｇ；０.２ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（４０ｍｇ；６５％）をシリカゲル・クロマトグラフィー（勾配シクロへキサン／ジクロロメタン）により精製して、澄明な油として調製した。
【０１３４】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３０５（Ｍ−Ｈ）−
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；６．１１（ｓ，１Ｈ）；２．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）；１．６３（ｓｅ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ｃ）４−メチルベンゼンスルホン酸２−（ベンジルオキシ）−４−プロピルフェニル
【０１３５】
【化３３】
0005579432.tif 000034
【０１３６】
アセトン（０.２ｍＬ）中、４−メチルベンゼンスルホン酸２−ヒドロキシ−４−プロピルフェニル（０.１１ｍｍｏｌ；３３ｍｇ）の溶液に、アルゴン下、Ｋ２ＣＯ３（０.１３ｍｍｏｌ；１８ｍｇ）、ＮａＩ（０.０２ｍｍｏｌ；３ｍｇ）、および臭化ベンジル（０.１２ｍｍｏｌ；０.０１５ｍＬ）を加えた。反応液を４０℃で５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）で加水分解し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。併合した有機相を飽和ＮaＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥、濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン）で精製し、標題化合物を澄明な油（２８ｍｇ；０.０７ｍｍｏｌ；６４％）として得た。
【０１３７】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．３４（ｍ，５Ｈ）；７．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；６．７４（ｓ，２Ｈ）；４．８８（ｓ，２Ｈ）；２．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．３９（ｓ，３Ｈ）；１．６１（ｓｅ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ｄ）２−（ベンジルオキシ）−４−プロピルフェノール
【０１３８】
【化３４】
0005579432.tif 000035
【０１３９】
エタノール（０.２ｍＬ）と水（０.１ｍＬ）の混合物中、４−メチルベンゼンスルホン酸２−（ベンジルオキシ）−４−プロピルフェニル（０.０７ｍｍｏｌ；２８ｍｇ）の溶液に、アルゴン下、ＫＯＨ（０.０９ｍｍｏｌ；５ｍｇ）を加えた。反応液を１時間還流し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）で加水分解し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。併合した有機相を飽和ＮaＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（シクロへキサン／ジクロロメタン）により精製し、標題化合物を澄明な油（１６ｍｇ；０.０６ｍｍｏｌ；８６％）として得た。
【０１４０】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２４３（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４１（ｍ，５Ｈ）；６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．７９（ｓ，１Ｈ）；６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；５．５１（ｓ，１Ｈ）；５．１１（ｓ，２Ｈ）；２．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．６１（ｓｅ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【０１４１】
実施例６
２−［（６−クロロピリジン−２−イル）オキシ］−５−プロピルフェノール
ａ）２−クロロ−６−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン
【０１４２】
【化３５】
0005579432.tif 000036
【０１４３】
２,６−ジフルオロピリジンを２,６−ジクロロピリジン（２９６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例５（ａ）の手順に従い、標題化合物（４５０ｍｇ；８１％）をシリカゲル・クロマトグラフィー（勾配シクロへキサン／酢酸エチル）による精製を経て、澄明な油として調製した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）２−［（６−クロロピリジン−２−イル）オキシ］−５−プロピルフェノール
【０１４４】
【化３６】
0005579432.tif 000037
【０１４５】
２−フルオロ−６−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジンを２−クロロ−６−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン（４５０ｍｇ、１.６２ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例５（ｂ）の手順に従い、標題化合物（１４８ｍｇ；３５％）をシリカゲル・クロマトグラフィー（勾配シクロへキサン／酢酸エチル）による精製を経て、白色固体として調製した。
【０１４６】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；６．７８（ｓ，１Ｈ）；６．６９（ｍ，２Ｈ）；２．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１．６５（ｓｅ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
【０１４７】
実施例７
２−［（６−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−５−プロピルフェノール
ａ）６−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−２−アミン
【０１４８】
【化３７】
0005579432.tif 000038
【０１４９】
２,６−ジフルオロピリジンを２−アミノ−６−ブロモピリジン（１７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例５（ａ）の手順に従い、標題化合物（１２５ｍｇ；４８％）をシリカゲル・クロマトグラフィー（勾配シクロへキサン／ジクロロメタン）による精製を経て、澄明な油として調製した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）２−［（６−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−５−プロピルフェノール
【０１５０】
【化３８】
0005579432.tif 000039
【０１５１】
２−フルオロ−６−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジンを６−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−２−アミン（１２５ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例５（ｂ）の手順に従い、標題化合物（５ｍｇ；４％）を分取用ＴＬＣ（シクロへキサン／ジクロロメタン）による精製を経て、澄明な油として調製した。
【０１５２】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；６．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；４．４５（ｂｒ，２Ｈ）；２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．６６（ｓｅ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【０１５３】
実施例８
４−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−３−ヒドロキシベンズアルデヒド
ａ）４−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−３−メトキシベンズアルデヒド
【０１５４】
【化３９】
0005579432.tif 000040
【０１５５】
４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシフェノールを４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（３０４ｍｇ；２ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例４（ａ）の手順に従い、標題化合物（２２０ｍｇ；４４％）をシリカゲル・クロマトグラフィー（勾配シクロへキサン／酢酸エチル）による精製を経て、白色固体として調製した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）４−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−３−ヒドロキシベンズアルデヒド
【０１５６】
【化４０】
0005579432.tif 000041
【０１５７】
２−フルオロ−６−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジンを４−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−３−メトキシベンズアルデヒド（２２０ｍｇ、０.８９ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例５（ｂ）の手順に従い、標題化合物（１０ｍｇ；７％）を分取用ＴＬＣ（シクロへキサン／酢酸エチル）による精製を経て、白色固体として調製した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．９５（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｑ，１Ｈ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ）；７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ）；７．２９（ｄａ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；６．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ）．
【０１５８】
実施例９
２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−５−メチルフェノール
ａ）２−フルオロ−６−（２−メトキシ−４−メチルフェノキシ）ピリジン
【０１５９】
【化４１】
0005579432.tif 000042
【０１６０】
４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシフェノールを２−メトキシ−４−メチルフェノール（０.２５ｍＬ；２ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例４（ａ）の手順に従い、標題化合物（４５７ｍｇ；９７％）をシリカゲル・クロマトグラフィー（勾配シクロへキサン／ジクロロメタン）による精製を経て、白色固体として調製した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−５−メチルフェノール
【０１６１】
【化４２】
0005579432.tif 000043
【０１６２】
２−フルオロ−６−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジンを２−フルオロ−６−（２−メトキシ−４−メチルフェノキシ）ピリジン（４５７ｍｇ、１.９３ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例５（ｂ）の手順に従い、標題化合物（７１ｍｇ；１６％）をジエチルエーテルでの洗浄後に、白色固体として調製した。
【０１６３】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２２０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ）；６．７９（ｍ，２Ｈ）；６．６３（ｍ，３Ｈ）；２．２８（ｓ，３Ｈ）．
【０１６４】
実施例１０
４−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−４’−メチルビフェニル−３−オール
ａ）２−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−６−フルオロピリジン
【０１６５】
【化４３】
0005579432.tif 000044
【０１６６】
４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシフェノールを２−メトキシ−４−クロロフェノール（０.２４ｍＬ；２ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例４（ａ）の手順に従い、標題化合物（４２３ｍｇ；８４％）をシリカゲル・クロマトグラフィー（勾配シクロへキサン／ジクロロメタン）による精製を経て、白色固体として調製した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２５４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）２−フルオロ−６−［（３−メトキシ−４’−メチルビフェニル−４−イル）オキシ］ピリジン
【０１６７】
【化４４】
0005579432.tif 000045
【０１６８】
脱気ＤＭＥ／水混合物（１.５／０.５ｍＬ）中、２−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−６−フルオロピリジン（０.５３ｍｍｏｌ；１３５ｍｇ）および４−メチルフェニルホウ酸（０.９４ｍｍｏｌ；１２７ｍｇ）からなる溶液に、アルゴン下、Ｋ２ＣＯ３（２.０ｍｍｏｌ；２７６ｍｇ）を加え、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.０７ｍｍｏｌ；４７ｍｇ）を加えた。反応液を１０５℃で４８時間攪拌した。濃縮後、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（勾配シクロへキサン／ジクロロメタン）により精製して、所望の産物を残りの出発原料と共に得た（１６０ｍｇ；０.５３ｍｍｏｌ；１００％最大）。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３１０（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ）４−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−４’−メチルビフェニル−３−オール
【０１６９】
【化４５】
0005579432.tif 000046
【０１７０】
２−フルオロ−６−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジンを２−フルオロ−６−[（３−メトキシ−４′−メチル−１,１′−ビフェニル−４−イル）オキシ]ピリジン（１６０ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例５（ｂ）の手順に従い、標題化合物（３７ｍｇ；２４％）を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン）による精製を経て、白色固体として調製した。
【０１７１】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．１７（ｍ，２Ｈ）；６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．２Ｈｚ）；６．３３（ｓｂ，１Ｈ）；２．４２（ｓ，３Ｈ）．
【０１７２】
実施例１１
２−｛［５−（４−ブロモブト−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−５−プロピルフェノール
ａ）４−［６−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−イル］ブト−３−イン−１−オール
【０１７３】
【化４６】
0005579432.tif 000047
【０１７４】
脱気ＤＭＥ（１ｍＬ）中、５−ブロモ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン（０.１９ｍｍｏｌ；６０ｍｇ）の溶液に、アルゴン下、３−ブチン−１−オール（０.４７ｍｍｏｌ；３３ｍｇ）、Ｐｄ／Ｃ（０.０２ｍｍｏｌ；４２ｍｇ）、ＣｕＩ（０.０４ｍｍｏｌ；７.６ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０.４７ｍｍｏｌ；６４ｍｇ）、およびトリフェニルホスフィン（０.０８ｍｍｏｌ；２１ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で一夜攪拌し、次いで、セライト上で濾過し、エーテル（３ｍＬ）、次いで酢酸エチル（３ｍＬ）で洗った。併合した有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）で洗い、ＭgＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル）により精製し、所望の化合物を澄明な油（２５ｍｇ；０.０８ｍｍｏｌ；４２％）として得た。
【０１７５】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ）；７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；６．８２（ｍ，３Ｈ）；３．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；２．０７（ｓｂ，１Ｈ）；１．６９（ｓｅ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ｂ）２−｛［５−（４−ブロモブト−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−５−プロピルフェノール
【０１７６】
【化４７】
0005579432.tif 000048
【０１７７】
２−フルオロ−６−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジンを４−[６−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−イル]ブト−３−イン−１−オール（２５ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例５（ｂ）の手順に従い、標題化合物（６ｍｇ；２１％）を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン）による精製を経て、澄明な油として調製した。
【０１７８】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２４（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．９３（ｍ，２Ｈ）；６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；３．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１．６６（ｓｅ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
【０１７９】
実施例１２
２−｛［５−（４−ヒドロキシブト−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル］オキシ｝−５−プロピルフェノール
【０１８０】
【化４８】
0005579432.tif 000049
【０１８１】
標題化合物（１ｍｇ；４％）は、実施例１１（ｂ）から、分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン）により精製して、白色固体として単離した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．２５（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．９３（ｍ，２Ｈ）；６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；３．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；２．５６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；１．６６（ｓｅ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
【０１８２】
実施例１３
２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−５−イソブチルフェノール
ａ）２−（４−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）−６−フルオロピリジン
【０１８３】
【化４９】
0005579432.tif 000050
【０１８４】
４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシフェノールを２−メトキシ−４−ブロモフェノール（４０６ｍｇ；２ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例４（ａ）の手順に従い、標題化合物（５４０ｍｇ；９０％）をシリカゲル・クロマトグラフィー（勾配シクロへキサン／ジクロロメタン）による精製を経て、澄明な油として調製した。
【０１８５】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２９９（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．１６（ｍ，２Ｈ）；７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）．
ｂ）２−フルオロ−６−（４−イソブチル−２−メトキシフェノキシ）ピリジン
【０１８６】
【化５０】
0005579432.tif 000051
【０１８７】
無水脱気ジオキサン（２ｍＬ）中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０.０２５ｍｍｏｌ；１７ｍｇ）の懸濁液に、アルゴン下、遮光下、２−（４−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）−６−フルオロピリジン（０.５１ｍｍｏｌ；１５１ｍｇ）を加え、次いで、臭化イソブチル亜鉛（１.０ｍｍｏｌ；２.０ｍＬ）を加えた。反応液を１０５℃に２４時間加熱した。次いで、この混合物を水（３ｍＬ）で加水分解し、酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。併合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。次いで、粗製物を分取用クロマトグラフィー（シクロへキサン／ジクロロメタン）により精製し、所望の産物（２８ｍｇ；０.１０ｍｍｏｌ；２０％）を澄明な油として得た。
【０１８８】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；６．７８（ｍ，２Ｈ）；６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．９０（ｓｅ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；０．９６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
ｃ）２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−５−イソブチルフェノール
【０１８９】
【化５１】
0005579432.tif 000052
【０１９０】
２−フルオロ−６−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジンを２−フルオロ−６−（４−イソブチル−２−メトキシフェノキシ）ピリジン（２５ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例５（ｂ）の手順に従い、標題化合物（１８ｍｇ；６９％）を精製することなしに、澄明な油として調製した。
【０１９１】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；２．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．８８（ｓｅ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；０．９４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【０１９２】
実施例１４
２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−５−（ヒドロキシメチル）フェノール
ａ）｛４−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝メタノール
【０１９３】
【化５２】
0005579432.tif 000053
【０１９４】
４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシフェノールを４−(ヒドロキシメチル)−２−メトキシフェノール（３０８ｍｇ；２ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例４（ａ）の手順に従い、標題化合物（２００ｍｇ；４０％）をシリカゲル・クロマトグラフィー（勾配シクロへキサン／酢酸エチル）による精製を経て、澄明な油として調製した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−５−（ヒドロキシメチル）フェノール
【０１９５】
【化５３】
0005579432.tif 000054
【０１９６】
２−フルオロ−６−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジンを｛４−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝メタノール（１０４ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例５（ｂ）の手順に従い、標題化合物（９８ｍｇ；９８％）をジエチルエーテルでの洗浄後に、白色固体として調製した。
【０１９７】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．１１（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；４．４６（ｓ，２Ｈ）．
【０１９８】
実施例１５
酢酸４−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−３−ヒドロキシベンジル
【０１９９】
【化５４】
0005579432.tif 000055
【０２００】
無水ＤＭＦ（０.８ｍＬ）中、２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−５−（ヒドロキシメチル）フェノール（０.４２ｍｍｏｌ；１０４ｍｇ）の溶液に、アルゴン下、Ｋ２ＣＯ３（０.５ｍｍｏｌ；６８ｍｇ）、ＤＭＡＰ（０.０８ｍｍｏｌ；１２ｍｇ）、および無水酢酸（０.４１ｍｍｏｌ；０.０４ｍＬ）を加えた。反応液を室温で一夜攪拌した。酢酸エチル（４ｍＬ）で希釈した後、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（３×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン）により精製して、標題化合物（３ｍｇ；０.０１ｍｍｏｌ；３％）を澄明油として得た。
【０２０１】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．５６（ｍ，３Ｈ）；６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ）；５．１６（ｓ，２Ｈ）；２．１７（ｓ，３Ｈ）．
【０２０２】
実施例１６
２−（４−メトキシフェノキシ）−５−プロピルフェノール
ａ）２−メトキシ−１−（４−メトキシフェノキシ）−４−プロピルベンゼン
【０２０３】
【化５５】
0005579432.tif 000056
【０２０４】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中、２−メトキシ−４−プロピルフェノール（０.６２５ｍｍｏｌ；１００μｌ）、酢酸銅（II）（０.６２５ｍｍｏｌ；１１４ｍｇ）、４−メトキシフェニルホウ酸（１.２５ｍｍｏｌ；１９０ｍｇ）、トリエチルアミン（３.１２ｍｍｏｌ；０.４３ｍｌ）、一部破砕したモレキュラーシーブ４Åからなる混合物を室温空気中、２４時間攪拌した。残渣をセライト上クロロホルムで濾過する。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗う。乾燥（ＭｇＳＯ４）、濃縮、シリカゲル上の分取用ＴＬＣ（酢酸エチル／シクロへキサン；２０／８０）で精製した後、標題化合物（７０ｍｇ；０.２６ｍｍｏｌ；４１％）を無色油として収集する。
【０２０５】
ＭＳ（ＥＳ）２７３［Ｍ＋１］＋ａｎｄ２９５［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；６．８２（ｓ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；１．６７（ｓｅ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ｂ）２−(４−メトキシフェノキシ)−５−プロピルフェノール
【０２０６】
【化５６】
0005579432.tif 000057
【０２０７】
２−フルオロ−６−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジンを２−メトキシ−１−(４−メトキシフェノキシ)−４−プロピルベンゼン（０.１８ｍｍｏｌ；５０ｍｇ）に置き換え、三臭化ホウ素４当量（０.７３５ｍｍｏｌ；７３５μｌ）を加えたこと以外は、実施例５（ｂ）の手順に従い調製し、標題化合物をシリカゲル上の分取ＴＬＣ（酢酸エチル／シクロへキサン；２０／８０）による精製後に、３２％の収率（０.０６ｍｍｏｌ；１５ｍｇ）で取得した。
【０２０８】
ＭＳ（ＥＳ）２５７［Ｍ−１］−
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；６．８７（ｓ，１Ｈ）；６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；５．５７（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；２．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１．６４（ｓｅ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＮＯＥがδ３.８２および６.８９ｐｐｍ間に観察される。
【０２０９】
実施例１７
Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−４−プロピルフェノキシ）フェニル］アセトアミド
ａ）Ｎ−［３−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）フェニル］アセトアミド
【０２１０】
【化５７】
0005579432.tif 000058
【０２１１】
４−メトキシフェニルホウ酸を３−アセトアミドフェニルホウ酸（１.２５ｍｍｏｌ；２２４ｍｇ）に置き換えた以外は、実施例１６（ａ）の手順に従い、標題化合物（０.０６ｍｍｏｌ；１８ｍｇ）をシリカゲル上の分取用ＴＬＣ（酢酸エチル／シクロへキサン；７０／３０）による精製を経て１０％の収率で調製した。
【０２１２】
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２８−７．１６（ｍ，３Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．８３（ｓ，１Ｈ）；６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）；１．６８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ｂ）Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−４−プロピルフェノキシ）フェニル］アセトアミド
【０２１３】
【化５８】
0005579432.tif 000059
【０２１４】
２−フルオロ−６−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジンをＮ−［３−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）フェニル］アセトアミド（０.０６ｍｍｏｌ；１７ｍｇ）に置き換えた以外は、実施例５（ｂ）の手順に従い、標題化合物（０.０３ｍｍｏｌ；９ｍｇ）をシリカゲル上の分取用ＴＬＣ（酢酸エチル／シクロへキサン；７０／３０）により精製して、５６％収率で調製した。
【０２１５】
ＭＳ（ＥＳ）  ２８６［Ｍ＋１］＋及び３０８［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＮＭＲ１Ｈ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９．９０（ｓ，１Ｈ）；９．３７（ｓ，１Ｈ）；７．２８−７．１９（ｍ，３Ｈ）；６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；６．７９（ｓ，１Ｈ）；；６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；２．００（ｓ，３Ｈ）；１．５９（ｓｅ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【０２１６】
実施例１８
２−｛［６−（ブチルアミノ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−５−エチルフェノール
ａ）Ｎ−ブチル−６−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−アミン
【０２１７】
【化５９】
0005579432.tif 000060
【０２１８】
アルゴン下、２−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−６−フルオロピリジン（９４ｍｇ；０.３２ｍｍｏｌ）にブチルアミン（０.５ｍＬ）を加えた。反応液を８０℃に１８時間加熱した。この混合物を減圧濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で反応停止した後、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物を淡褐色油として得、これをさらに精製することなく使用した（８７ｍｇ；０.２９ｍｍｏｌ；８９％）。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）２−｛［６−（ブチルアミノ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−５−エチルフェノール
【０２１９】
【化６０】
0005579432.tif 000061
【０２２０】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンをＮ−ブチル−６−(４−エチル−２−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−アミン（８７ｍｇ；０.２９ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（３６ｍｇ；４３％）を分取用ＴＬＣ（シクロへキサン／酢酸エチル；８／２）による精製を経て、淡褐色油として入手した。
【０２２１】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；６．９１（ｓ，１Ｈ）；６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；６．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；４．５６（ｓｌ，１Ｈ）；３．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．６１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．５５（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．３９（ｓｅ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【０２２２】
実施例１９
２−［（６−エトキシピリジン−２−イル）オキシ］−５−エチルフェノール
ａ）２−エトキシ−６−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）ピリジン
【０２２３】
【化６１】
0005579432.tif 000062
【０２２４】
エタノール（２ｍＬ）中、ナトリウム（５５ｍｇ；２.３９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、２−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−６−フルオロピリジン（８２ｍｇ；０.３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃に１６時間、次いで９０℃に２６時間加熱した。この混合物を減圧下に濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で反応停止させた後、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、所望の産物を淡褐色油（８２ｍｇ；０.３０ｍｍｏｌ；９０％）として得た；これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）２−［（６−エトキシピリジン−２−イル）オキシ］−５−エチルフェノール
【０２２５】
【化６２】
0005579432.tif 000063
【０２２６】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを２−エトキシ−６−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）ピリジン（８２ｍｇ；０.３０ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（３１ｍｇ；３７％）を分取用ＴＬＣ（シクロへキサン／酢酸エチル；８／２）による精製を経て、淡褐色油として入手した。
【０２２７】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１．９Ｈｚ，Ｊ２＝８．２Ｈｚ）；６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；４．２２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．６１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
【０２２８】
実施例２０
２−［４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５−エチルフェノール
ａ）４−エチル−２−メトキシ−１−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼン
【０２２９】
【化６３】
0005579432.tif 000064
【０２３０】
無水アセトニトリル（１ｍＬ）中、Ｋ２ＣＯ３（２ｍｍｏｌ；２７６ｍｇ）の懸濁液に、アルゴン下、２−メトキシ−４−エチルフェノール（０.２８５ｍＬ；２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４１８ｍｇ；２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一夜攪拌した。アルゴン下で濃縮し、ＮａＯＨ（０.１Ｎ；３ｍＬ）で洗い、その混合物を酢酸エチル（２×３ｍＬ）で抽出した。併合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して標題化合物（６５１ｍｇ；９５％）を淡褐色油として得た；これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｂ）４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
【０２３１】
【化６４】
0005579432.tif 000065
【０２３２】
４−エチル−２−メトキシ−１−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼン（１.９０ｍｍｏｌ；６５１ｍｇ）をアルゴン下に無水ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶かした。パラジウム／炭素（０.０９５ｍｍｏｌ；２０ｍｇ）を加え、反応液に２回水素を流し、一夜攪拌放置した。反応混合物をセライト上で濾過し、メタノール（３×１０ｍＬ）ですすいだ。濃縮して淡褐色油（５７９ｍｇ；９８％）を得た；さらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｃ）２−［４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５−エチルフェノール
【０２３３】
【化６５】
0005579432.tif 000066
【０２３４】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを４−(４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−(トリフルオロメチル)アニリン（５４ｍｇ；０.１７０ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（２４ｍｇ；４７％）を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール；９８／２）による精製を経て、淡褐色固体として調製した。
【０２３５】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；６．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２．２Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ）；６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．６４（ｄ，１Ｈ，８．０Ｈｚ）；２．５９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．２２（ｔ，３Ｈ，７．６Ｈｚ）．
【０２３６】
実施例２１
２−［（２−アミノピリジン−３−イル）オキシ］−５−エチルフェノール
ａ１）３−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−２−ニトロピリジン
【０２３７】
【化６６】
0005579432.tif 000067
【０２３８】
４−エチル−２−メトキシ−１−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンを３−ブロモ−２−ニトロピリジン（２ｍｍｏｌ；４０６ｍｇ）に置き換えた以外は、実施例２０（ａ）の手順に従い、標題化合物（７３ｍｇ；１３％）をシリカゲル上のクロマトグラフィー（勾配シクロへキサン／酢酸エチル）を経て調製した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３９】
別法として、３−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−２−ニトロピリジンは、以下の手法に従って合成することができる：
ａ２）３−フルオロ−２−ニトロピリジン
【０２４０】
【化６７】
0005579432.tif 000068
【０２４１】
乾燥エタノール（２０ｍｌ）中、３−アミノ−２−ニトロピリジン（２.５ｇ；１７.９７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０ｍｌのテトラフルオロホウ酸（４８％／水）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、亜硝酸イソアミル（２.６ｇ；２２.４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、０℃で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、得られた固形物をジエチルエーテルで洗った。濾取固形物を予め加熱した（１５０ｍＬ）トルエンに攪拌しながら加え、反応混合物を２４時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に取り込み、水、次いで食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、粗製の３−フルオロ−２−ニトロピリジンを得た。このものは、１０％酢酸エチル／石油エーテルを溶出液とするシリカゲルのカラムで精製して、標題化合物１ｇ（３９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．４５（ｄ，Ｊ＝４．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７４（ｍ，１Ｈ）
ａ３）３−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−２−ニトロピリジン
【０２４２】
【化６８】
0005579432.tif 000069
【０２４３】
乾燥アセトニトリル（２０ｍｌ）中、３−フルオロ−２−ニトロピリジン（１.６ｇ、０.０１１２６ｍｏｌ）の攪拌溶液に、乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）中の４−エチル−２−メトキシフェノール（１.７１ｇ、１１.３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、水酸化カリウム（０.６９６ｇ、１２.４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、２時間維持した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（２００ｍｌ）に取り込んだ。有機層を水、次いで、食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して２.６ｇの粗製産物を得た；カラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、標題化合物１.７５ｇ（５６％）を得た。
ｂ）３−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−アミン
【０２４４】
【化６９】
0005579432.tif 000070
【０２４５】
メタノール（３０ｍｌ）中、３−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−２−ニトロピリジン（１.３ｇ、４.７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、無水塩化第二鉄（６６ｍｇ）および活性化炭素（６６ｍｇ）を加えた。得られる混合物を加熱還流し、ヒドラジン水和物（８０％）（２ｍＬ；３９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を還流条件下で５時間攪拌し、セライトで濾過した。減圧下に濾液を濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）に取り込んだ。有機相を水、次いで食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、標題化合物１.１１ｇ（１００％収率）を得た。
ｃ）２−［（２−アミノピリジン−３−イル）オキシ］−５−エチルフェノール
【０２４６】
【化７０】
0005579432.tif 000071
【０２４７】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを３−(４−エチル−２−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−アミン（６３ｍｇ；０.２６ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（１３ｍｇ；２２％）を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール；９／１）により２回精製し、淡褐色油として入手した。
【０２４８】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．６１（ｍ，１Ｈ）；６．８４（ｍ，３Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．５５（ｍ，１Ｈ）；２．６０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【０２４９】
実施例２２
Ｎ−［５−（２−ヒドロキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド
ａ）５−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）−２−ニトロピリジン
【０２５０】
【化７１】
0005579432.tif 000072
【０２５１】
１−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを５−ブロモ−２−ニトロピリジン（４０６ｍｇ；２ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例２０（ａ）の手順に従い、標題化合物（２２０ｍｇ；３８％）をシリカゲル上のクロマトグラフィー（勾配シクロへキサン／ジクロロメタン）を経て、５−ブロモ−２−(２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ)ピリジン（２３８ｍｇ；３７％）と共に調製した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）５−(２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ)ピリジン−２−アミン
【０２５２】
【化７２】
0005579432.tif 000073
【０２５３】
４−エチル−２−メトキシ−１−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンを５−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）−２−ニトロピリジン（１４４ｍｇ；０.５ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例２０（ｂ）の手順に従い、標題化合物（１３０ｍｇ；１００％）を精製せずに白色固体として調製した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ）２−［（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ］−５−プロピルフェノール
【０２５４】
【化７３】
0005579432.tif 000074
【０２５５】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを５−(２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ)ピリジン−２−アミン（１３０ｍｇ；０.５０ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（１１２ｍｇ；９２％）を、ジエチルエーテルでの洗浄後に白色固体として調製した。
【０２５６】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２４５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９２（ｓ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；６．６８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）；６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；１．６６（ｓｅ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【０２５７】
実施例２３
Ｎ−［５−（２−ヒドロキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド
ａ）メタンスルホン酸２−（｛６−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝オキシ）−５−プロピルフェニル
【０２５８】
【化７４】
0005579432.tif 000075
【０２５９】
無水ジクロロメタン（０.５ｍＬ）中、２−［（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ］−５−プロピルフェノール（０.１２ｍｍｏｌ；３０ｍｇ）の溶液を−４０℃に冷やし、これに、アルゴン下、ピリジン（０.１３ｍｍｏｌ；０.０１ｍＬ）およびＭｓＣｌ（０.１２ｍｍｏｌ；０.０１ｍＬ）を加えた。反応混合物は漸進的に室温まで昇温させながら一夜攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）で反応停止させた後、酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出し、併合した有機相を水（３ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。粗製物を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル）により精製して、標題化合物（３７ｍｇ；０.０９ｍｍｏｌ；７７％）を白色固体として得た。
【０２６０】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．１６（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）；７．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；３．３５（ｓ，３Ｈ）；３．２８（ｓ，３Ｈ）；２．６３（ｍ，２Ｈ）；１．６７（ｍ，２Ｈ）；０．９５（ｍ，３Ｈ）．
ｂ）Ｎ−［５−（２−ヒドロキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド
【０２６１】
【化７５】
0005579432.tif 000076
【０２６２】
水（０.５ｍＬ）中、メタンスルホン酸２−（｛６−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝オキシ）−５−プロピルフェニル（０.０９ｍｍｏｌ；３０ｍｇ）の溶液に、アルゴン下、ＫＯＨ（０.２６ｍｍｏｌ；１５ｍｇ）を加えた。反応混合物を４時間還流した。ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）で反応停止させた後、酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出し、併合した有機相を水（３ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥、減圧濃縮して、標題化合物（３７ｍｇ；０.０９ｍｍｏｌ；７７％）を白色固体として得た。
【０２６３】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）；７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；３．２４（ｓ，３Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；２．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．６４（ｓｅ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；０．９５（ｔ，３，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
【０２６４】
実施例２４
２−［（６−エトキシピリジン−３−イル）オキシ］−５−プロピルフェノール
ａ）５−（２−ヒドロキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−２−オール
【０２６５】
【化７６】
0005579432.tif 000077
【０２６６】
アルゴン下、Ｈ２ＳＯ４（３５％；０.２ｍＬ）中、２−［（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ］−５−プロピルフェノール（０.２０ｍｍｏｌ；５０ｍｇ）の溶液を０℃に冷やし、これに、水（０.２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０.２６ｍｍｏｌ；１８ｍｇ）をゆっくり加えた。３０分後に、水（１ｍＬ）中のＣｕＳＯ４（３ｍｍｏｌ；４７７ｍｇ）を加え、次いでＣｕ２Ｏ（０.１８ｍｍｏｌ；２６ｍｇ）を加えた。３０分後に、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。併合した有機相を水（３ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。分析サンプルは分取用ＴＬＣで入手し、標題化合物（５ｍｇ；０.０２ｍｍｏｌ；約２０％）を白色固体として得た。
【０２６７】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．２Ｈｚ）；７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）；６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；６．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．１Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ）；６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）；２．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１．６０（ｓｅ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
ｂ）５−(２−エトキシ−４−プロピルフェノキシ)−１−エチルピリジン−２(１Ｈ)−オン
【０２６８】
【化７７】
0005579432.tif 000078
【０２６９】
無水ＤＭＦ（０.５ｍＬ）中、５−（２−ヒドロキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−２−オール（０.０８ｍｍｏｌ；２０ｍｇ）の溶液をアルゴン下０℃に冷却し、これにＬiＯＨ(０.０９ｍｍｏｌ；２ｍｇ)を加え、次いでＥｔＢｒ（０.０９ｍｍｏｌ；０.００７ｍＬ）を加えた。この混合物を一夜で室温まで昇温させ、反応液をＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。併合した有機相を水（３ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮して、標題化合物（１４ｍｇ；０.０５ｍｍｏｌ；５８％）を褐色油として得た；これをそのまま使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ）２−［（６−エトキシピリジン−３−イル）オキシ］−５−プロピルフェノール
【０２７０】
【化７８】
0005579432.tif 000079
【０２７１】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを５−(２−エトキシ−４−プロピルフェノキシ)−１−エチルピリジン−２(１Ｈ)−オン（１４ｍｇ；０.０５ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（７ｍｇ；５１％）を、分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル）による精製を経て、白色固体として調製した。
【０２７２】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；７．１０（ｓ，１Ｈ）；６．８６（ｓ，１Ｈ）；６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）；３．９５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；２．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；１．６２（ｓｅ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【０２７３】
実施例２５
２−［（４,６−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］−５−プロピルフェノール（２５Ａ）および２−［（２,６−ジフルオロピリジン−４−イル）オキシ］−５−プロピルフェノール（２５Ｂ）
ａ）２,４−ジフルオロ−６−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジンおよび２,６−ジフルオロ−４−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン
【０２７４】
【化７９】
0005579432.tif 000080
【０２７５】
２,６−ジフルオロピリジンを２,４,６−トリフルオロピリジン（０.３２ｍＬ；２ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例５（ａ）の手順に従い、標題化合物（２６５ｍｇ；４７％）をシリカゲル・クロマトグラフィー（勾配シクロへキサン／ジクロロメタン）による精製を経て、澄明な油として調製した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）２−［（４,６−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］−５−プロピルフェノール（２５Ａ）および２−［（２,６−ジフルオロピリジン−４−イル）オキシ］−５−プロピルフェノール（２５Ｂ）
【０２７６】
【化８０】
0005579432.tif 000081
【０２７７】
２−フルオロ−６−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジンを２,４−ジフルオロ−６−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジンおよび２,６−ジフルオロ−４−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン（６７ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例５（ｂ）の手順に従い、標題化合物Ａ（１１ｍｇ；１７％）を白色固体として、また標題化合物Ｂ（２２ｍｇ；３５％）を澄明な油として、分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル）による精製を経由して調製した。
【０２７８】
Ａ：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；５．７２（ｂｒ，１Ｈ）；２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１．６７（ｓｅ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【０２７９】
Ｂ：ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋
ＮＭＲ１Ｈ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；６．３６（ｓ，２Ｈ）；５．３７（ｂｒ，１Ｈ）；２．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；１．６８（ｓｅ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
【０２８０】
実施例２６
２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−５−（２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェノール
ａ）２,２,２−トリフルオロ−１−｛４−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝エタノール
【０２８１】
【化８１】
0005579432.tif 000082
【０２８２】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中、４−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−３−メトキシベンズアルデヒド（３００ｍｇ；１.２ｍｍｏｌ）とトリフルオロメチルトリメチルシラン（２２８μｌ；１.４６ｍｍｏｌ）との溶液に、アルゴン下、０℃にて、ＴＢＡＦ／ＴＨＦのモル濃度溶液（１０μｌ；０.０１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、ＨＣｌの１モル溶液（２.５ｍｌ；２.５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をさらに２時間攪拌し、水とジエチルエーテルを加えた。水相をさらに抽出した（２×酢酸エチル）。併合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮して、標題化合物（３３３ｍｇ；１.０５ｍｍｏｌ；８８％）を白色固体として得た。
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ）；７．１７−７．０９（ｍ，１Ｈ）；６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；５．１０（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）．
ｂ）２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−５−（２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェノール
【０２８４】
【化８２】
0005579432.tif 000083
【０２８５】
２−フルオロ−６−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジンを２,２,２−トリフルオロ−１−｛４−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝エタノール（０.１５ｍｍｏｌ；５０ｍｇ）に置き換え、３.５当量の三臭化ホウ素（０.４７ｍｍｏｌ；４７０μｌ）を加えたこと以外は、実施例５（ｂ）の手順に従い、標題化合物（０.１３ｍｍｏｌ；３８ｍｇ）をシリカゲル上の分取用ＴＬＣ（酢酸エチル／シクロへキサン；４０／６０）による精製後に８４％の収率で得た。
【０２８６】
ＭＳ（ＥＳ）３０４［Ｍ＋１］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：９．７９（ｓ，１Ｈ）；７．９７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；５．１１（ｑｔ，１Ｈ）．
【０２８７】
実施例２７
２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−５−（２,２,２−トリフルオロエチル）フェノール
ａ）４−メチルベンゼンスルホン酸２,２,２−トリフルオロ−１−｛４−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝エチル
【０２８８】
【化８３】
0005579432.tif 000084
【０２８９】
ジクロロメタン（４ｍＬ）中、２,２,２−トリフルオロ−１−｛４−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝エタノール（０.５２ｍｍｏｌ；１６５ｍｇ）、塩化トシル（０.５７ｍｍｏｌ；１０９ｍｇ）およびＤＭＡＰ（０.０１ｍｍｏｌ；１.５ｍｇ）からなる溶液に、アルゴン下、０℃でＴＥＡ（１.０４ｍｍｏｌ；１４５μｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、食塩水（２×）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮して、シリカゲル上分取用ＴＬＣ（酢酸エチル／シクロへキサン；３０／７０）により精製して、標題化合物（１０１ｍｇ；０.２１ｍｍｏｌ；４１％）を得た。
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）；６．８６（ｓ，１Ｈ）；６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；５．６９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）．
ｂ）２−フルオロ−６−［２−メトキシ−４−（２,２,２−トリフルオロエチル）フェノキシ］ピリジン
【０２９１】
【化８４】
0005579432.tif 000085
【０２９２】
エタノール（３ｍｌ）中、４−メチルベンゼンスルホン酸２,２,２−トリフルオロ−１−｛４−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝エチル（０.２ｍｍｏｌ；９６ｍｇ）からなり、触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％湿潤；０.０１４ｍｍｏｌ；３０ｍｇ）を含む溶液を、２.５気圧の水素下、室温で１６時間攪拌した。シリカゲル上分取用ＴＬＣ（酢酸エチル／シクロへキサン；３０／７０）により精製して、標題化合物（４８ｍｇ；０.１６ｍｍｏｌ；８０％）を得た。
【０２９３】
ＭＳ（ＥＳ）３０２［Ｍ＋１］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．９６−６．９０（ｍ，２Ｈ）；６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．４０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）．
ｃ）２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−５−（２,２,２−トリフルオロエチル）フェノール
【０２９４】
【化８５】
0005579432.tif 000086
【０２９５】
２−フルオロ−６−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジンを２−フルオロ−６−[２−メトキシ−４−(２,２,２−トリフルオロエチル)フェノキシ]ピリジン（０.１４ｍｍｏｌ；４３ｍｇ）に置き換え、３.５当量の三臭化ホウ素（０.５ｍｍｏｌ；５００μｌ）を加えたこと以外は、実施例５（ｂ）の手順に従い、標題化合物（０.１１ｍｍｏｌ；３０ｍｇ）をシリカゲル上の分取用ＴＬＣ（酢酸エチル／シクロへキサン；３０／７０）による精製後に７５％の収率で得た。
【０２９６】
ＭＳ（ＥＳ）２８８［Ｍ＋１］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；６．８９−６．８２（ｍ，２Ｈ）；６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；６．０２（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）；３．３６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）．
【０２９７】
実施例２８
２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−５−（トリフルオロビニル）フェノール
ａ）２−フルオロ−６−［２−メトキシ−４−（１,２,２,２−テトラフルオロエチル）フェノキシ］ピリジン
【０２９８】
【化８６】
0005579432.tif 000087
【０２９９】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中、２,２,２−トリフルオロ−１−｛４−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝エタノール（０.２２ｍｍｏｌ；７０ｍｇ）の溶液に、アルゴン下、−７８℃で、ＤＡＳＴ（０.２２ｍｍｏｌ；２９μｌ）を滴下した。反応混合物を２時間で室温に戻し、食塩水（３ｍｌ）で反応停止させた。水相を集め、重炭酸ナトリウムで中和し、クロロホルムで２回抽出した。有機相を併合し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮してシリカゲル上の分取用ＴＬＣ（酢酸エチル／シクロへキサン；３０／７０）で精製し、標題化合物（２５ｍｇ；０.０８ｍｍｏｌ；３７％）を得た。
【０３００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．１０（ｍ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；５．６２（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝３７．８及び６．２Ｈｚ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）．
ｂ）２−フルオロ−６−［２−メトキシ−４−（トリフルオロビニル）フェノキシ］ピリジン
【０３０１】
【化８７】
0005579432.tif 000088
【０３０２】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中、２−フルオロ−６−［２−メトキシ−４−（１,２,２,２−テトラフルオロエチル）フェノキシ］ピリジン（０.０７８ｍｍｏｌ；２５ｍｇ）の溶液に、アルゴン下、０℃で、１モルＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（０.０９４ｍｍｏｌ；９４μｌ）を滴下した。反応混合物を１６時間で室温に戻した。濃縮し、シリカゲル上分取用ＴＬＣ（酢酸エチル／シクロヘキサン；３０／７０）により精製して、標題化合物（１０ｍｇ；０.０３３ｍｍｏｌ；４３％）を得た。
【０３０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）；７．１１（ｓ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）．
ｃ）２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−５−（トリフルオロビニル）フェノール
【０３０４】
【化８８】
0005579432.tif 000089
【０３０５】
２−フルオロ−６−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジンを２−フルオロ−６−[２−メトキシ−４−(トリフルオロビニル)フェノキシ]ピリジン（０.０３３ｍｍｏｌ；１０ｍｇ）に置き換え、３.５当量の三臭化ホウ素（０.１１７ｍｍｏｌ；１１７μｌ）を加えたこと以外は、実施例５（ｂ）の手順に従い、標題化合物（０.０２１ｍｍｏｌ；６ｍｇ）をシリカゲル上の分取用ＴＬＣ（酢酸エチル／シクロへキサン；３０／７０）による精製後に６４％の収率で得た。
【０３０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）；６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）；６．００（ｓ  ｂｒ，１Ｈ）．
【０３０７】
実施例２９
１−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］エタノン
ａ）１−［４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］エタノン
【０３０８】
【化８９】
0005579432.tif 000090
【０３０９】
２,６−ジヒドロピリジンを１−（３,４−ジフルオロフェニル）エタノン（０.７７ｍｍｏｌ；０.９７ｍｌ）に置き換えた以外は、実施例４（ａ）の手順に従い、標題化合物（２４４ｍｇ；定量的）を淡褐色油として単離し、精製せずに使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２８９（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）１−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］エタノン
【０３１０】
【化９０】
0005579432.tif 000091
【０３１１】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを１−［４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］エタノン（２４４ｍｇ；０.７０ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物の分析用サンプル（１１ｍｇ；５％）を分取用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル；７／３）により精製して、淡褐色油として調製した。
【０３１２】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝１１．６Ｈｚ）；７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；６．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；５．５９（ｓｌ，１Ｈ）；２．６２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）；１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
【０３１３】
実施例３０
（１Ｅ）−１−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］エタノン−Ｏ−メチルオキシム
【０３１４】
【化９１】
0005579432.tif 000092
【０３１５】
エタノール（１ｍＬ）中、１−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］エタノン（４６ｍｇ；０.１７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１４ｍｇ；０.１７ｍｍｏｌ）および０.０５ｍＬのトリエチルアミンを加えた。反応液を室温で一夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、分取用ＴＬＣにより精製して、所望の産物（１４.５ｍｇ；０.０４８ｍｍｏｌ；２８％）を淡褐色油として得た。
【０３１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１．９Ｈｚ，Ｊ２＝１２．０Ｈｚ）；７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．２Ｈｚ）；５．５４（ｓ，１Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；２．６０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．１９（ｓ，３Ｈ）；１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０３１７】
実施例３１
２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェノール
ａ）２−［４−（クロロメチル）−２−メトキシフェノキシ］−６−フルオロピリジン
【０３１８】
【化９２】
0005579432.tif 000093
【０３１９】
ジクロロメタン（６ｍＬ）中、｛４−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝メタノール（３６７ｍｇ；１.４７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、−４０℃の冷却下にピリジン（１３１μＬ；１.６２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、塩化メタンスルホニル（１１５μＬ；１.４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は徐々に室温に戻しながら６時間攪拌した。混合物を−４０℃に冷却し、ピリジン（５０μＬ；０.６２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（４０μＬ；０.５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は徐々に室温に戻しながら一夜攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で加水分解し、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。併合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。標題化合物（１８５ｍｇ；４７％）は、シリカゲル上の精製（シクロへキサン／酢酸エチル；９５／５）後に、軽油として得た。
【０３２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；７．０４（ｓ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ）；４．６０（ｓ，２Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）．
ｂ）２−フルオロ−６−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メトキシフェノキシ］ピリジン
【０３２１】
【化９３】
0005579432.tif 000094
【０３２２】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、イミダゾール（１８ｍｇ；０.２７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１２ｍｇ；０.３０ｍｍｏｌ）からなる溶液に、アルゴン下、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−［４−（クロロメチル）−２−メトキシフェノキシ］−６−フルオロピリジン（６５ｍｇ；０.２４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を一夜攪拌し、４０℃とした。濃縮後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）で加水分解し、ＡｃＯＥｔ（２×１ｍＬ）で抽出した。併合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、標題化合物（６８ｍｇ；９３％）を得た。
ｃ）２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェノール
【０３２３】
【化９４】
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【０３２４】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを２−フルオロ−６−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メトキシフェノキシ］ピリジン（６８ｍｇ；０.２３ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（１６ｍｇ；２４％）を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール；９／１）により精製して、白色固体として入手した。
【０３２５】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２８６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．９３（ｍ，２Ｈ）；７．２８（ｓｌ，１Ｈ）；７．１２（ｍ，２Ｈ）；６．８４（ｍ，３Ｈ）；６．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ）；５．２７（ｓ，２Ｈ）.
【０３２６】
実施例３２
２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−５−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル）フェノール
ａ）２−フルオロ−６−［２−メトキシ−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル）フェノキシ］ピリジン
【０３２７】
【化９５】
0005579432.tif 000096
【０３２８】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、トリアゾール（１８ｍｇ；０.２６７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１０ｍｇ；０.２５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−［４−（クロロメチル）−２−メトキシフェノキシ］−６−フルオロピリジン（６５ｍｇ；０.２４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を４０℃で一夜攪拌した。濃縮後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）で加水分解し、ＡｃＯＥｔ（２×１ｍＬ）で抽出した。併合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物（７２ｍｇ；定量的）を得た。
ｂ）２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−５−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル）フェノール
【０３２９】
【化９６】
0005579432.tif 000097
【０３３０】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを２−フルオロ−６−［２−メトキシ−４−（１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イルメチル）フェノキシ］ピリジン（７１ｍｇ；０.２４ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（３７ｍｇ；５４％）をシリカゲル上の分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール；９／１）による精製を経て調製した。
【０３３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．７５（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｓ，１Ｈ）；７．７４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．１Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ）；６．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．０Ｈｚ）；６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．２Ｈｚ）；５．３２（ｓ，２Ｈ）．
【０３３２】
実施例３３
酢酸５−エチル−２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル
【０３３３】
【化９７】
0005579432.tif 000098
【０３３４】
ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、５−エチル−２−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−フェノール（２０ｍｇ；０.０９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、０℃の冷却下に、トリエチルアミン（３６μＬ；０.２６ｍｍｏｌ）および酢酸（１０μＬ；０.１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は徐々に室温に昇温しながら、一夜攪拌した。反応液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。併合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥、減圧濃縮し、中性アルミナゲル上精製（シクロへキサン／酢酸エチル；９／１）して標題化合物（８ｍｇ；３４％）を澄明な油として得た。
【０３３５】
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）：７．７３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．１１（ｍ，２Ｈ）；６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ）；２．６７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．１１（ｓ，３Ｈ）；１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０３３６】
実施例３４
２−（２−アミノフェノキシ）−５−エチルフェノール  
ａ）４−エチル−２−メトキシ−１−（２−ニトロフェノキシ）ベンゼン
【０３３７】
【化９８】
0005579432.tif 000099
【０３３８】
３−フルオロ−２−ニトロピリジンを２−フルオロニトロベンゼン（０.７２ｍｍｏｌ；１０２ｍｇ）に置き換えた以外は、実施例２１（ａ３）の手順に従い、標題化合物（２０５ｍｇ）を定量的収率で調製し、さらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）２−(４−エチル−２−メトキシフェノキシ)アニリン
【０３３９】
【化９９】
0005579432.tif 000100
【０３４０】
４−エチル−２−メトキシ−１−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンを４−エチル−２−メトキシ−１−（２−ニトロフェノキシ）ベンゼン（０.６６ｍｍｏｌ；１８０ｍｇ）に、ＴＨＦをエタノールに置き換えた以外は、実施例２０（ｂ）の手順に従い、標題化合物（１８１ｍｇ）を定量的に調製し、さらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ）２−（２−アミノフェノキシ）−５−エチルフェノール
【０３４１】
【化１００】
0005579432.tif 000101
【０３４２】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを２−(４−エチル−２−メトキシフェノキシ)アニリン（５０ｍｇ；０.２１ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（０.０９ｍｍｏｌ；２０ｍｇ）をシリカゲル上の分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール；４０／６０）による精製を経て、４２％の収率で調製した。
【０３４３】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；６．８９−６．８５（ｍ，２Ｈ）；６．８２−６．７９（ｍ，２Ｈ）；６．７６−６．７２（ｍ，１Ｈ）６．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．１Ｈｚ；Ｊ２＝１．８Ｈｚ）；２．５８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０３４４】
実施例３６
２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−５−（メトキシメチル）フェノール
ａ）５−（クロロメチル）−２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］フェノール
【０３４５】
【化１０１】
0005579432.tif 000102
【０３４６】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを２−[４−(クロロメチル)−２−メトキシフェノキシ]−６−フルオロピリジン（２０５ｍｇ；０.７７ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（１８５ｍｇ；９５％）をさらに精製することなく、淡褐色固体として調製した。
【０３４７】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２５４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．１１（ｍ，２Ｈ）；６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ）；６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．１Ｈｚ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）．
ｂ）２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−５−（メトキシメチル）フェノール
【０３４８】
【化１０２】
0005579432.tif 000103
【０３４９】
メタノール（１ｍＬ）中、５−（クロロメチル）−２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］フェノール（５０ｍｇ；０.２０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、ナトリウムメトキシド（３.９４ｍｍｏｌ；２２ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（０.０７ｍｍｏｌ；１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を一夜室温で攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で加水分解し、酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出し、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。併合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、標題化合物（４９ｍｇ；１００％）をさらに精製することなく淡黄色油として調製した。
【０３５０】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．０７（ｍ，２Ｈ）；６．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．１Ｈｚ，Ｊ２＝１．３Ｈｚ）；６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．１Ｈｚ）；４．４２（ｓ，２Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ）．
【０３５１】
実施例３７
５−エチル−２−｛２−フルオロ−４−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］フェノキシ｝フェノール
ａ）４−エチル−１−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メトキシベンゼン
【０３５２】
【化１０３】
0005579432.tif 000104
【０３５３】
１−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを３,４−ジフルオロニトロベンゼン（３１８ｍｇ；２.０ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例２０（ａ）の手順に従い、標題化合物（５５１ｍｇ；９５％）を黄色固体として調製し、これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｂ）４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロアニリンおよび４−｛［４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］アミノ｝ブタン−１−オール
【０３５４】
【化１０４】
0005579432.tif 000105
【０３５５】
４−エチル−２−メトキシ−１−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンを４−エチル−１−(２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メトキシベンゼン（５５１ｍｇ；１.８９ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例２０（ｂ）の手順に従い、シリカゲル上の精製（勾配シクロヘキサン／酢酸エチル）を経て２種の化合物を得た。
【０３５６】
４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロアニリン（２０２ｍｇ；４０％）
ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２６２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
４−｛［４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］アミノ｝ブタン−１−オール（３０ｍｇ；５％）
ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３３４  （Ｍ＋Ｈ）＋．
ｃ）５−エチル−２−｛２−フルオロ−４−［（４−ヒドロキシブチル）アミノ］フェノキシ｝フェノール
【０３５７】
【化１０５】
0005579432.tif 000106
【０３５８】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを４−｛［４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］アミノ｝ブタン−１−オール（３０ｍｇ；０.００９ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（２４ｍｇ；８３％）は分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール；９５／５）による精製を経て、淡褐色固体として調製した。
【０３５９】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．９０（ｍ，２Ｈ）；６．６０（ｍ，２Ｈ）；６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）；６．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；３．７１（ｍ，２Ｈ）；３．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；２．５６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．７０（ｓｌ，４Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０３６０】
実施例３８
２−｛３−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−フルオロフェノキシ］プロピル｝−イソインドール−１,３−ジオン
ａ）４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロフェノール
【０３６１】
【化１０６】
0005579432.tif 000107
【０３６２】
Ｈ２ＳＯ４（３５％）中、４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロアニリン（２１５ｍｇ；０.８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ２（６９ｍｇ；１ｍｍｏｌ）／水（１ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この混合物を０℃で３０分間攪拌した。水６ｍＬ中、硫酸銅（II）（１.８５ｇ；１１.６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次いで、酸化銅（I）（９９ｍｇ；０.６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４５分間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（６ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨで加水分解した。この混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。併合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。標題化合物（８５ｍｇ；０.０３２ｍｍｏｌ；３９％）は、分取用ＴＬＣ（シクロへキサン／酢酸エチル；７／３）による精製を経て、油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２８５（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｂ）２−｛３−［４−（４−エチル−２−メトキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−フェノキシ］プロピル｝イソインドール−１,３−ジオン
【０３６３】
【化１０７】
0005579432.tif 000108
【０３６４】
乾燥アセトン（３ｍＬ）中、４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロフェノール（０.３２ｍｍｏｌ；８５ｍｇ）の溶液に、アルゴン下、水酸化カリウム（０.３９ｍｍｏｌ；５４ｍｇ）、ＮａＩ（０.０６５ｍｍｏｌ；１０ｍｇ）およびＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（０.４０ｍｍｏｌ；１０７ｍｇ）を加えた。反応液を５０℃で３日間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で加水分解し、酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。併合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。標題化合物（７５ｍｇ；０.１７ｍｍｏｌ；５１％）は、分取用ＴＬＣ（シクロへキサン／酢酸エチル；７／３）による精製を経て、油として得た。
【０３６５】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２８５（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ；Ｊ２＝３．０Ｈｚ）；７．７１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝５．２Ｈｚ；Ｊ２＝２．９Ｈｚ）；６．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；６．６７（ｓ，２Ｈ）；６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１２．１Ｈｚ；Ｊ２＝２．５Ｈｚ）；６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；３．９１−３．８７（ｍ，５Ｈ）；２．６１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．２０−２．１６（ｍ，２Ｈ）；１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ｃ）２−｛３−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−フェノキシ］プロピル｝イソインドール−１,３−ジオン
【０３６６】
【化１０８】
0005579432.tif 000109
【０３６７】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを２−｛３−［４−（４−エチル−２−メトキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−フェノキシ］プロピル｝イソインドール−１,３−ジオン（６４ｍｇ；０.１４ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（０.１２ｍｍｏｌ；５２ｍｇ）をシリカゲル上の分取用ＴＬＣ（酢酸エチル／シクロへキサン；３０／７０）による精製を経て、８３％の収率で淡褐色固体として調製した。
【０３６８】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝５．４Ｈｚ；Ｊ２＝３．１Ｈｚ）；７．７１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝５．４Ｈｚ；Ｊ２＝３．０Ｈｚ）；６．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；６．８６（ｓ，１Ｈ）；６．６３−６．６０（ｍ，２Ｈ）；６．５４−６．５０（ｍ，１Ｈ）；３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；２．５６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．１７（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０３６９】
実施例３９
２−［４−（３−アミノプロポキシ）−２−フルオロフェノキシ］−５−エチルフェノール
【０３７０】
【化１０９】
0005579432.tif 000110
【０３７１】
メタノール（２ｍＬ）中、２−｛３−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−フェノキシ］プロピル｝イソインドール−１,３−ジオン（０.０９６ｍｍｏｌ；４２ｍｇ）の溶液に、アルゴン下、ヒドラジン一水和物（０.２１ｍｍｏｌ；１０μＬ）を加えた。反応液を１時間３０分加熱還流した。０℃に冷却した後、混合物を１Ｎ−ＨＣｌで加水分解し、濾過した。濾液を０.１Ｎ−ＮａＯＨ（ｐＨ＝１１）で塩基性とし、クロロホルム（３×５ｍＬ）で抽出した。併合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。標題化合物（１３ｍｇ；０.０４ｍｍｏｌ；４４％）は分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ；９０／１０／１）による精製を経て、黄色油として得た。
【０３７２】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；６．８５（ｓ，１Ｈ）；６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１２．１Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ）；６．６３−６．５６（ｍ，３Ｈ）；３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；３．８６（ｓｌ，２Ｈ）；２．９６（ｓｌ，２Ｈ）；２．５６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．９７（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０３７３】
実施例４０
［１−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−フェニル］−エチ−（Ｅ）−イリデンアミノオキシ］酢酸エチルエステル
【０３７４】
【化１１０】
0005579432.tif 000111
【０３７５】
Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を（アミノオキシ）酢酸塩酸塩（０.２１ｍｍｏｌ；２３ｍｇ）に置き換えた以外は、実施例３０の手順に従い、標題化合物（４３ｍｇ；６５％）を分取用TLC（酢酸エチル／シクロへキサン／酢酸；４０／６０／１）による精製を経て単離した。
【０３７６】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３７６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１２．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ）；７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ）；４．７２（ｓ，２Ｈ）；４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；２．６０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．２７（ｓ，３Ｈ）；１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０３７７】
実施例４１
［（｛（１Ｅ）−１−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］エチリデン｝アミノ）オキシ］酢酸
【０３７８】
【化１１１】
0005579432.tif 000112
【０３７９】
標題化合物（１１ｍｇ；１８％）は、実施例４０から白色固体として、分取用ＴＬＣ（酢酸エチル／シクロへキサン酢酸；４０／６０／１）による精製を経て、単離した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＭｅＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）；７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；６．８３−６．８０（ｍ，２Ｈ）；６．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ）；４．８６（ｓｌ，２Ｈ）；２．５９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）；１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０３８０】
実施例４２
３−モルホリン−４−イルプロパン−１−スルホン酸［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］アミド
ａ）３−クロロ−Ｎ−［４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］プロパン−１−スルホンアミド
【０３８１】
【化１１２】
0005579432.tif 000113
【０３８２】
乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）中、４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロアニリン（０.３８ｍｍｏｌ；１００ｍｇ）の溶液に、アルゴン下、０℃で、ピリジン（０.４６ｍｍｏｌ；３７μＬ）および塩化３−クロロプロパンスルホニル（０.４６ｍｍｏｌ；５６μＬ）を加えた。反応液を一夜室温で攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）で加水分解し、ジクロロメタン（３×１ｍＬ）で抽出した。併合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。標題化合物（２００ｍｇ；０.３８ｍｍｏｌ；定量的）を褐色油として得た；これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）３−モルホリン−４−イルプロパン−１−スルホン酸［４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］アミド
【０３８３】
【化１１３】
0005579432.tif 000114
【０３８４】
乾燥アセトニトリル（２ｍＬ）中、３−クロロ−Ｎ−［４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］プロパン−１−スルホンアミド（０.３８ｍｍｏｌ；１５３ｍｇ）の溶液に、アルゴン下、モルホリン（１.１ｍｍｏｌ；１００μＬ）を加えた。反応液を一夜５０℃に加熱した。室温に冷やした後、混合物を水５ｍＬで加水分解し、ジクロロメタン（３×２ｍＬ）で抽出した。併合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、シリカゲル上分取用ＴＬＣ（酢酸エチル／シクロヘキサン；４０／６０）による精製を経て、標題化合物（６２ｍｇ；３６％）を得た。
【０３８５】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１２．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．１Ｈｚ）；６．８４−６．７２（ｍ，５Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．６９（ｍ，４Ｈ）；３．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；２．６４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．５１−２．４７（ｍ，６Ｈ）；２．０４（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ｃ）３−モルホリン−４−イルプロパン−１−スルホン酸［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］アミド
【０３８６】
【化１１４】
0005579432.tif 000115
【０３８７】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを３−モルホリン−４−イルプロパン−１−スルホン酸［４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］アミド(０.１１ｍｍｏｌ；５０ｍｇ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（０.０７ｍｍｏｌ；２９ｍｇ）を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール；９５／５）による精製を経て、６０％の収率で調製した。
【０３８８】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１１．７Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ）；６．９５−６．８８（ｍ，３Ｈ）；６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ）；３．７１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）；３．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．６１−２．５３（ｍ，８Ｈ）；２．０６（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０３８９】
実施例４３
２−［４−（１,１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−２−フルオロ−フェノキシ］−５−エチル−フェノール
ａ）２−［４−（４−エチル−２−メトキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−フェニル］−イソチアゾリジン  １,１−ジオキシド
【０３９０】
【化１１５】
0005579432.tif 000116
【０３９１】
標題化合物（４４ｍｇ；３１％）は、実施例４２（ｂ）から白色固体として、シリカゲル上の分取用ＴＬＣ（酢酸エチル／シクロへキサン；４０／６０）による精製を経て、単離した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３８８（Ｍ＋Ｎａ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１２．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ）；６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；６．８７−６．８０（ｍ，３Ｈ）；６．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．１Ｈｚ，Ｊ２＝１．３Ｈｚ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；２．６３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．５１（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ｂ）２−［４−（１,１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル）−２−フルオロ−フェノキシ］−５−エチル−フェノール
【０３９２】
【化１１６】
0005579432.tif 000117
【０３９３】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを２−［４−（４−エチル−２−メトキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−フェニル］−イソチアゾリジン  １,１−ジオキシド(０.１０ｍｍｏｌ；３８ｍｇ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（０.０８ｍｍｏｌ；２８ｍｇ）をシリカゲル上の分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール；９５／５）による精製を経て、７６％の収率で調製した。
【０３９４】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１２．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ）；７．０３−６．９６（ｍ，２Ｈ）；６．８８（ｓｌ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ）；３．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；２．６１−２．５０（ｍ，４Ｈ）；１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０３９５】
実施例４４
［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］カルバミン酸エチル
ａ）［４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］カルバミン酸エチル
【０３９６】
【化１１７】
0005579432.tif 000118
【０３９７】
飽和ＮａＨＣＯ３／ＴＨＦ（１／１）（１ｍＬ）中の４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロアニリン（０.１９ｍｍｏｌ；５０ｍｇ）に、０℃で、クロロギ酸エチル（０.３８ｍｍｏｌ；４１ｍｇ）を加えた。反応液を室温で一夜攪拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４ｍＬ）で加水分解し、ジクロロメタン（３×２ｍＬ）で抽出した。併合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲル上の分取用ＴＬＣ（酢酸エチル／シクロヘキサン；７０／３０）により精製して、標題化合物（３６ｍｇ；５６％）を褐色油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］カルバミン酸エチル
【０３９８】
【化１１８】
0005579432.tif 000119
【０３９９】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを［４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］カルバミン酸エチル(０.１１ｍｍｏｌ；３５ｍｇ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（０.０７ｍｍｏｌ；２３ｍｇ）を、分取用ＴＬＣ（酢酸エチル／シクロヘキサン；７０／３０）による精製を経て、６９％の収率で調製した。
【０４００】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３２０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）；６．９９−６．９６（ｍ，２Ｈ）；６．８８（ｓｌ，１Ｈ）；６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ）；４．２３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；２．５８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０４０１】
実施例４５
５−エチル−２−［４−（エチルアミノ）−２−フルオロフェノキシ］フェノール
ａ）Ｎ−エチル−４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロアニリン
【０４０２】
【化１１９】
0005579432.tif 000120
【０４０３】
４−エチル−２−メトキシ−１−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンを４−エチル−１−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メトキシベンゼン（１.１６ｇ；４.０ｍｍｏｌ）に、またテトラヒドロフランをエタノール（１６ｍＬ）に置き換えた以外は、実施例２０（ｂ）の手順に従い、シリカゲル上の精製（勾配シクロヘキサン／ジクロロメタン）により２種の化合物を得た。
【０４０４】
４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロアニリン（４６６ｍｇ；４５％）
ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２６２  （Ｍ＋Ｈ）＋
Ｎ−エチル−４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロアニリン（４６１ｍｇ；４０％）
ＭＳ  （ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２９０  （Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）５−エチル−２−［４−（エチルアミノ）−２−フルオロフェノキシ］フェノール
【０４０５】
【化１２０】
0005579432.tif 000121
【０４０６】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンをＮ−エチル−４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロアニリン（４６１ｍｇ；１.５９ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（２７０ｍｇ；６２％）を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（勾配ジクロロメタン／酢酸エチル）による精製を経て、淡褐色固体として調製した。
【０４０７】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；６．８７（ｓ，１Ｈ）；６．６２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；６．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１２．７Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ）；６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；３．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．５９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０４０８】
実施例４６
５−エチル−２−［２−（メチルアミノ）フェノキシ］フェノール
ａ）Ｎ−［２−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）フェニル］ホルムアミド
【０４０９】
【化１２１】
0005579432.tif 000122
【０４１０】
アルゴン下、無水酢酸（０.５３ｍｍｏｌ；５１μＬ）に、０℃で、ギ酸（０.６６ｍｍｏｌ；２５μＬ）を加えた。反応液を６０℃で２時間攪拌した。０℃に冷却した後、この混合物を乾燥ＴＨＦ１ｍＬで希釈し、次いで、２−(４−エチル−２−メトキシフェノキシ)アニリン（０.２１ｍｍｏｌ；５０ｍｇ）と乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）との溶液を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。この混合物を減圧下に濃縮し、標題化合物（７２ｍｇ；定量的）を褐色油として得た；これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｂ）２−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−メチルアニリン
【０４１１】
【化１２２】
0005579432.tif 000123
【０４１２】
乾燥ＴＨＦ中、Ｎ−［２−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）フェニル］ホルムアミド（０.２１ｍｍｏｌ；７２ｍｇ）の溶液に、アルゴン下、０℃で、ボラン・ジメチルスルフィド複合体（０.５１ｍｍｏｌ；４９μＬ）を加えた。反応液を３時間３０分還流下に攪拌した。０℃に冷却した後、混合物を乾燥メタノール１ｍＬで希釈し、１時間攪拌した。ＨＣｌ（４Ｍ／ジオキサン）を０℃で加えてｐＨ２とし、次いで、混合物を１時間還流した。室温に冷却した後、反応液をメタノール５ｍＬで希釈し、減圧濃縮した。粗製物を１Ｎ−ＮａＯＨ（５ｍＬ）で処理してｐＨ１２とし、酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出した。併合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して標題化合物（６６ｍｇ；定量的）を赤色油として得た；これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｃ）５−エチル−２−［２−（メチルアミノ）フェノキシ］フェノール
【０４１３】
【化１２３】
0005579432.tif 000124
【０４１４】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを２−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−メチルアニリン(０.２６ｍｍｏｌ；６６ｍｇ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（０.１３ｍｍｏｌ；３１ｍｇ）を、分取用ＴＬＣ（酢酸エチル／シクロヘキサン；７０／３０）による精製を経て、５０％の収率で調製した。
【０４１５】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；６．８１−６．７６（ｍ，３Ｈ）；６．６９−６．６４（ｍ，２Ｈ）；２．８９（ｓ，３Ｈ）；２．６０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０４１６】
実施例４７
５−エチル−２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノール
ａ）４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）フェニル  メチル  スルホン
【０４１７】
【化１２４】
0005579432.tif 000125
【０４１８】
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３.０ｍｍｏｌ；５４３ｍｇ）、４−（メタンスルホニル）ベンゼンホウ酸（４.０ｍｍｏｌ；８００ｍｇ）および活性化モレキュラーシーブ（８００ｍｇ）の懸濁液に、空気中、２−メトキシ−４−エチルフェノール（２.０ｍｍｏｌ；０.２８ｍＬ）、無水トリエチルアミン（１０ｍｍｏｌ；１.４ｍＬ）、および無水ピリジン（１０ｍｍｏｌ；０.８ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２日間攪拌した。粗製物をシリカゲルで濾過し、酢酸エチルで洗い、濃縮した。次いで、残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配シクロヘキサン／ジクロロメタン）により精製して、標題化合物（６１７ｍｇ；２.０ｍｍｏｌ；定量的）を澄明な油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）５−エチル−２−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノール
【０４１９】
【化１２５】
0005579432.tif 000126
【０４２０】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）フェニル  メチル  スルホン(１３０ｍｇ；０.４２ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（９４ｍｇ；７６％）を、分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン）による精製を経て、白色固体として調製した。
【０４２１】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；３．０７（ｓ，３Ｈ）；２．６６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０４２２】
実施例４８
５−エチル−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−フェノキシ］フェノール
ａ）２−（ベンジルオキシ）−４−エチル−１−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ベンゼン
【０４２３】
【化１２６】
0005579432.tif 000127
【０４２４】
１−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを３,４−ジフルオロニトロベンゼン（３０.５ｇ；１９２ｍｍｏｌ）に、また２−メトキシ−４−エチルフェノールを２−（ベンジルオキシ）−４−エチルフェノール（３３.６ｇ；１４７ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例２０（ａ）の手順に従い、標題化合物（５８.１ｇ；１００％）を褐色油として調製し、これをさらに精製することなく使用した。
ｂ）４−［２−（ベンジルオキシ）−４−エチルフェノキシ］−３−フルオロアニリン
【０４２５】
【化１２７】
0005579432.tif 000128
【０４２６】
エーテル（８６ｍＬ）中、２−（ベンジルオキシ）−４−エチル−１−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ベンゼン（２５ｇ；６８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下に０℃に冷却し、これに二塩化スズ（１５３ｇ；８０１ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（５０ｍＬ；２ｍｏｌ）の懸濁液を加えた。混合物を一夜で室温まで加温し、次いで、１０％ＮａＯＨ溶液を滴下した。得られる混合物を酢酸エチル（５×４００ｍＬ）で抽出した。併合した有機相を水（４００ｍＬ）および食塩水で洗い、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル（酢酸エチル／シクロへキサン；１：９）上で精製し、標題化合物（１５.８ｇ；６８.８％）を淡褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ）３−［４−（２−ベンジルオキシ−４−エチル−フェノキシ）−３−フルオロ−フェニルアミノ］プロパン−１−オール
【０４２７】
【化１２８】
0005579432.tif 000129
【０４２８】
マイクロ波用バイアル中、４−［２−（ベンジルオキシ）−４−エチルフェノキシ］−３−フルオロアニリン（５００ｍｇ、１.４８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１.２３ｇ、８.９ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−プロパノール（４１０ｍｇ、２.９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）に取り込み、１８０℃で２時間マイクロ波照射した。反応混合物をセライト上で濾過し、残渣を酢酸エチルでよく洗った。併合した有機フラクションを濾液と共に水、食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた粗製物を、１００ｍｇおよび２００ｍｇのバッチから得た当初の粗製産物と組み合わせ、一緒にして４０％酢酸エチル／石油エーテルによるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、純品としての標題化合物４００ｍｇ（４２.６％）を得た。
ｄ）５−エチル−２−［２−フルオロ−４−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−フェノキシ］フェノール
【０４２９】
【化１２９】
0005579432.tif 000130
【０４３０】
窒素下、３−［４−（２−ベンジルオキシ−４−エチル−フェノキシ）−３−フルオロ−フェニルアミノ］プロパン−１−オール（４００ｍｇ；１.０１ｍｍｏｌ）を無水エタノール１５ｍｌに取り込んだ。これにＰd(ＯＨ)２（２０％；５０ｍｇ）を加え、次いで、ギ酸アンモニウム（２００ｍｇ；３.１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃に加熱し、ＴＬＣでモニターした。出発原料が完全に消費された後（２０分）、加熱をやめ、混合物を室温に冷却した。反応混合物をセライトで濾過し、残渣をメタノールで洗った。併合した濾液を濃縮し、ＨＰＬＣで７０％を示す粗製化合物３００ｍｇを得た。粗製物を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ１８シンメトリー（３００×１９ｍｍ）、７μ、移動相Ａ：２０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル）により精製して、標題化合物１４０ｍｇ（４５.３％）を得た。
【０４３１】
実施例４９
５−エチル−２−（４−｛［（Ｅ）−ピロリジン−２−イリデンメチル］スルホニル｝フェノキシ）フェノール
ａ）（２Ｅ）−２−（｛［４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）フェニル］スルホニル｝メチレン）ピロリジン
【０４３２】
【化１３０】
0005579432.tif 000131
【０４３３】
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中、４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）フェニル  メチル  スルホン（０.４４ｍｍｏｌ；１３６ｍｇ）の溶液を、アルゴン下に０℃に冷却し、これに、ｓＢｕＬｉ（１.２Ｍ／シクロへキサン；０.８９ｍｍｏｌ；０.７４ｍＬ）を加えた。３０分間攪拌した後、１−ＢＯＣ−２−ピロリドン（０.４４ｍｍｏｌ；０.０８ｍＬ）と無水ＴＨＦ（１ｍＬ）との溶液をゆっくり加えた。反応液を３０分間０℃で攪拌し、次いで一夜でゆっくりと室温にもどした。混合物を水と飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチル（２×３ｍＬ）で抽出し、淡黄色油（１６４ｍｇ）を得た；これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）５−エチル−２−（４−｛［（Ｅ）−ピロリジン−２−イリデンメチル］スルホニル｝フェノキシ）フェノール
【０４３４】
【化１３１】
0005579432.tif 000132
【０４３５】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを（２Ｅ）−２−（｛［４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）フェニル］スルホニル｝メチレン）ピロリジン(１６４ｍｇ；０.４４ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（３４ｍｇ；０.０９ｍｍｏｌ；２２％）を、分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル）による精製を経て、澄明な油として調製した。
【０４３６】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３７８（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；４．６６（ｓ，１Ｈ）；３．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；２．７９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；２．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．９５（ｑｕ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０４３７】
実施例５０
２−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）−５−エチルフェノール
ａ）４−エチル−１−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メトキシベンゼンおよび４−エチル−１−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）−２−メトキシベンゼン
【０４３８】
【化１３２】
0005579432.tif 000133
【０４３９】
１−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１,３−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（１１０μＬ；１ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例２０（ａ）の手順に従い、標題化合物（２５３ｍｇ；８７％）を、分取用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル；９／１）による精製を経て、黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｂ）４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−２−フルオロアニリンおよび２−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−４−フルオロアニリン
【０４４０】
【化１３３】
0005579432.tif 000134
【０４４１】
エタノール（５ｍＬ）中、４−エチル−１−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メトキシベンゼンおよび４−エチル−１−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）−２−メトキシベンゼン（１００.５ｍｇ、０.６９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ（II）二水和物（７９４ｍｇ、３.４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間３０分加熱還流した。反応混合物を水、固形炭酸水素ナトリウムおよびＮａＯＨ溶液（１Ｎ）で洗った。混合物を酢酸エチルで抽出した。併合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮して、分取用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル；７／３）で精製した後、淡褐色油（５１ｍｇ；２８％）として標題産物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｃ）２−（２−アミノ−５−フルオロフェノキシ）−５−エチルフェノール
【０４４２】
【化１３４】
0005579432.tif 000135
【０４４３】
２−フルオロ−６−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジンを４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−２−フルオロアニリンおよび２−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−４−フルオロアニリンの混合物（５０.９ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例５（ｂ）の手順に従い、標題化合物（８.９ｍｇ；１９％）を、分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル；９／１）による精製を経て、入手した。
【０４４４】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．９０−６．８７（ｍ，２Ｈ）；６．８０−６．６７（ｍ，３Ｈ）；６．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２．８Ｈｚ；Ｊ２＝９．６Ｈｚ）；２．６２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０４４５】
実施例５１
Ｎ−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド
ａ）Ｎ−［４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド
【０４４６】
【化１３５】
0005579432.tif 000136
【０４４７】
塩化３−クロロプロパンスルホニルを塩化トリフルオロエタンスルホニル（０.４６ｍｍｏｌ；８４ｍｇ）に置き換えたこと以外は、実施例４２（ａ）の手順に従い、標題化合物（１７７ｍｇ；定量的収率）を褐色油として調製した；これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）Ｎ−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド
【０４４８】
【化１３６】
0005579432.tif 000137
【０４４９】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンをＮ−［４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド(０.３８ｍｍｏｌ；１５６ｍｇ)に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（０.２０ｍｍｏｌ；８０ｍｇ）を、分取用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル；７／３）による精製を経て、５３％の収率で調製した。
【０４５０】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１１．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ）；７．１１（ｓｌ，１Ｈ）；７．０１−６．９３（ｍ，２Ｈ）；６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ）；３．８３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；２．６０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０４５１】
実施例５２
Ｎ−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］シクロプロパンスルホンアミド
ａ）Ｎ−［４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］シクロプロパンスルホンアミド
【０４５２】
【化１３７】
0005579432.tif 000138
【０４５３】
塩化３−クロロプロパンスルホニルを塩化シクロプロパンスルホニル（０.４６ｍｍｏｌ；４７μＬ）に置き換えたこと以外は、実施例４２（ａ）の手順に従い、標題化合物（１７０ｍｇ；定量的収率）を褐色油として調製した；これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）Ｎ−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］シクロプロパンスルホンアミド
【０４５４】
【化１３８】
0005579432.tif 000139
【０４５５】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンをＮ−［４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］シクロプロパンスルホンアミド(０.３８ｍｍｏｌ；１４０ｍｇ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（０.３６ｍｍｏｌ；１２６ｍｇ）を、分取用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル；７／３）による精製を経て、９４％の収率で調製した。
【０４５６】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）；６．９７（ｍ，２Ｈ）；６．８７（ｍ，２Ｈ）；６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ）；２．５９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．５１（ｍ，１Ｈ）；１．２４−１．１７（ｍ，５Ｈ）；１．０３−０．９８（ｍ；２Ｈ）
【０４５７】
実施例５３
５−エチル−２−｛４−［（３−ヒドロキシブチル）スルホニル］フェノキシ｝フェノール
ａ）４−｛［４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）フェニル］スルホニル｝ブタン−２−オール
【０４５８】
【化１３９】
0005579432.tif 000140
【０４５９】
１−ＢＯＣ−２−ピロリジノンをプロピレンオキシド（０.２ｍＬ；２.８ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例４９（ａ）の手順に従い、標題化合物（２００ｍｇ；０.５６ｍｍｏｌ；１００％）を黄色油として調製した；これを精製することなく使用した。
ｂ）５−エチル−２−｛４−［（３−ヒドロキシブチル）スルホニル］フェノキシ｝フェノール
【０４６０】
【化１４０】
0005579432.tif 000141
【０４６１】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを４−｛［４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）フェニル］スルホニル｝ブタン−２−オール(２００ｍｇ；０.５６ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（１１ｍｇ；０.０３ｍｍｏｌ；６％）を、分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル）による精製を経て、澄明な油として調製した。
【０４６２】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；６．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）；６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；５．６（ｓｌ，１Ｈ）；３．９０（ｍ，１Ｈ）；３．２１（ｍ，２Ｈ）；２．６３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．９１（ｍ，１Ｈ）；１．７４（ｍ，１Ｈ）；１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
【０４６３】
実施例５４
２−（２−アミノ−５−メチルフェノキシ）−５−エチルフェノール
ａ）４−エチル−２−メトキシ−１−（５−メチル−２−ニトロフェノキシ）ベンゼン
【０４６４】
【化１４１】
0005579432.tif 000142
【０４６５】
１−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを２−フルオロ−４−ニトロトルエン（１５７ｍｇ；１ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例２０（ａ）の手順に従い、標題化合物（２５８ｍｇ；９０％）を、分取用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル；７／３）による精製を経て、黄色油として調製した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｂ）４−エチル−２−メトキシ−１−[（３−メチル−５−アミノ）フェノキシ]ベンゼン
【０４６６】
【化１４２】
0005579432.tif 000143
【０４６７】
４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−２−フルオロアニリンおよび２−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−４−フルオロアニリンを４−エチル−２−メトキシ−１−（５−メチル−２−ニトロフェノキシ）ベンゼン（２５７ｍｇ：０.９０ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例５０（ｂ）の手順に従い、標題化合物（１６７ｍｇ；７２％）を、分取用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル；７／３）による精製を経て、褐色油として調製した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｃ）２−（２−アミノ−５−メチルフェノキシ）−５−エチルフェノール
【０４６８】
【化１４３】
0005579432.tif 000144
【０４６９】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを２−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−４−メチルアニリン（６６.４ｍｇ；０.２６ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（４.９ｍｇ；８％）を、分取用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル；７／３）による精製を経て、褐色固体として調製した。
【０４７０】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．６８（ｓ，１Ｈ）；６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）；２．６１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）；１．２４（ｔ，３Ｈ，１．２４Ｈｚ）．
【０４７１】
実施例５５
２−（２−フルオロピリジン−３−イルオキシ）−５−プロピルフェノール
ａ）３−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）−２−ニトロピリジン
【０４７２】
【化１４４】
0005579432.tif 000145
【０４７３】
４−エチル−２−メトキシフェノールを２−メトキシ−４−プロピルフェノール（１.９３ｇ；１１.６１ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例２１（ａ３）の手順に従い、標題化合物（２.６ｇ）を、シリカゲル上の精製（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル；１５：８５）を経て、淡黄色液体として８６％の収率で調製した。
【０４７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．１６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８−６．８３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．７（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ２８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）３−(２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ)−２−アミノピリジン
【０４７５】
【化１４５】
0005579432.tif 000146
【０４７６】
メタノール（１５ｍｌ）中、３−（４−プロピル−２−メトキシフェノキシ）−２−ニトロピリジン（１.１ｇ、３.８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、無水塩化第二鉄（５５ｍｇ、５重量％）および活性炭（５５ｍｇ、５重量％)を加えた。得られる混合物を加熱還流し、ヒドラジン一水和物（５７０ｍｇ、１１.４５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液は還流条件下に一夜攪拌し、次いで、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）に取り込んだ。有機層を水洗し、次いで食塩水で洗って、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカカラムに通し（溶出液；酢酸エチル／石油エーテル；１：３）、標題化合物９００ｍｇ（９１.３％）を淡黄色固体として得た。
【０４７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：７．７４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｂｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ２５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ）２−(２−アミノピリジン−３−イルオキシ)−５−プロピルフェノール
【０４７８】
【化１４６】
0005579432.tif 000147
【０４７９】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを３−(２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ)ピリジン−２−アミン（０.９ｇ；３.４８ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（０.５２ｇ；６１％）を得た。
【０４８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：９．４（ｓ，Ｄ２Ｏ  置換可能，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．６１（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｂｓ，Ｄ２Ｏ  置換可能，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．５２（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ２４４．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４８１】
実施例５６
Ｎ−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−フェニル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
ａ）１−［４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］ピロリジン−２,５−ジオン
【０４８２】
【化１４７】
0005579432.tif 000148
【０４８３】
２−（４−アミノフェノキシ）−５−エチル−４−フルオロフェノール（７８５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）に、トルエン（１.５ｍＬ）および無水コハク酸（３６０.３ｍｇ、３.６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液はアルゴン下に３日間、１１０℃で攪拌放置し、次いで濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および１Ｍ−ＫＯＨ溶液で洗い、ジクロロメタンで抽出した。併合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮してシリカゲル上精製（ジクロロメタン）し、標題化合物（６２４.３ｍｇ；６１％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）Ｎ−［４−（４−エチル−２−メトキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−フェニル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【０４８４】
【化１４８】
0005579432.tif 000149
【０４８５】
１−［４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］ピロリジン−２,５−ジオン（４０.４ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル（１２０μＬ）およびモルホリン（２０μＬ、０.２４ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン下、反応混合物を３０℃に３日間攪拌し、次いで濃縮し、酢酸エチルに溶かし、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗い、酢酸エチルで抽出した。併合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール；９／１）により精製して、標題産物（４５.１ｍｇ；８７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ）Ｎ−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−フェニル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド
【０４８６】
【化１４９】
0005579432.tif 000150
【０４８７】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンをＮ−［４−（４−エチル−２−メトキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−フェニル］−４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチルアミド（４５ｍｇ；０.１０ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール；９５／５）により精製して、白色固体（２９ｍｇ；６９％）として調製した。
【０４８８】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝１２．４Ｈｚ）；７．１０−７．０７（ｍ，１Ｈ）；６．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ），３．７３−３．６６（ｍ，８Ｈ），２．７６−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
【０４８９】
実施例５７
２−フルオロ−６−［（３−フルオロ−４−エチル−６−ヒドロキシ）フェノキシ）］ピリジン
ａ）２−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−６−フルオロピリジン
【０４９０】
【化１５０】
0005579432.tif 000151
【０４９１】
２−メトキシ−４−プロピルフェノールを４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェノール（４４１ｍｇ；２ｍｍｏｌ）に、また１−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを２,６−ジフルオロピリジン（０.１８ｍＬ；２ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例２０（ａ）の手順に従い、標題化合物（２４６ｍｇ；３９％）を、シリカゲル上での精製（シクロヘキサン／酢酸エチル；９５／５）を経て、黄色油として調製した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｂ）２−フルオロ−６−(５−フルオロ−２−メトキシ−４−ビニルフェノキシ)ピリジン
【０４９２】
【化１５１】
0005579432.tif 000152
【０４９３】
２−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−６−フルオロピリジン（２２７ｍｇ、０.７１ｍｍｏｌ）に、［１,１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）とジクロロメタンとの複合体（５８.９ｍｇ、０.０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５９７ｍｇ、４.２６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に、アセトニトリル（４ｍＬ）、水（１.３ｍＬ）およびビニルホウ酸ピナコールエステル（１８０μＬ、１.０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液にアルゴンを流し、６０℃で３日間攪拌放置した。次いで、反応混合物をセライト上で濾過し、ジクロロメタンですすぎ、濃縮した。分取用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル；７０／３０）により精製して、標題産物（１６６ｍｇ；８９％）を橙色油として単離した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｃ）２−フルオロ−６−［（３−フルオロ−４−エチル−６−メトキシ）フェノキシ）］ピリジン
【０４９４】
【化１５２】
0005579432.tif 000153
【０４９５】
４−エチル−２−メトキシ−１−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンを２−フルオロ−６−[(３−フルオロ−４−ビニル−６−メトキシ)フェノキシ]ピリジン（１６６ｍｇ；０.６３ｍｍｏｌ）に、またテトラヒドロフランをエタノール（２ｍＬ）に置き換えた以外は、実施例２０（ｂ）の手順に従い、分取用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル；８０／２０）により精製して、標題産物（１４５.４ｍｇ；８７％）を単離した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｄ）２−フルオロ−６−［（３−フルオロ−４−エチル−６−ヒドロキシ）フェノキシ）］ピリジン
【０４９６】
【化１５３】
0005579432.tif 000154
【０４９７】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを２−フルオロ−６−［（３−フルオロ−４−エチル−６−メトキシ）フェノキシ）］ピリジン（１４５ｍｇ；０.５５ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物を分取用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル；７／３）により精製して、油（１２０.５ｍｇ；８７％）として調製した。
【０４９８】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）；６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；２．６５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
【０４９９】
実施例５８
２−（４−｛［２−（１,３−ジオキソラン−２−イル）エチル］スルホニル｝フェノキシ）−５−エチルフェノール
ａ）２−｛２−［４−（４−エチル−２−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］エチル｝−［１,３］ジオキソラン
【０５００】
【化１５４】
0005579432.tif 000155
【０５０１】
１−ＢＯＣ−２−ピロリジノンを２−ブロモメチル−１,３−ジオキソラン（０.０５ｍＬ；０.４７ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例４９（ａ）の手順に従い、標題化合物（１５２ｍｇ；０.３９ｍｍｏｌ；１００％）を黄色油として調製した；これを精製せずに使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）２−（４−｛［２−（１,３−ジオキソラン−２−イル）エチル］スルホニル｝フェノキシ）−５−エチルフェノール
【０５０２】
【化１５５】
0005579432.tif 000156
【０５０３】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを２−｛２−［４−（４−エチル−２−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］エチル｝−［１,３］ジオキソラン（１５２ｍｇ；０.３９ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル）により精製して、澄明な油（３ｍｇ；０.０２ｍｍｏｌ；２％）として調製した。
【０５０４】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；４．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；３．９４（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｍ，２Ｈ）；３．２３（ｍ，２Ｈ）；２．６６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０５０５】
実施例５９
（５Ｒ）−３−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−５−（ヒドロキシメチル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン
ａ）［４−（２−ベンジルオキシ−４−エチル−フェノキシ）−３−フルオロ−フェニル］カルバミン酸ベンジルエステル
【０５０６】
【化１５６】
0005579432.tif 000157
【０５０７】
４−(４−エチル−２−メトキシフェノキシ)−３−フルオロアニリンを４−[２−（ベンジルオキシ）−４−エチル−フェノキシ]−３−フルオロアニリン（２００ｍｇ；０.５９ｍｍｏｌ）に、またクロロギ酸エチルをクロロギ酸ベンジル（１５０μＬ；０.７３ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例４４（ａ）の手順に従い、標題化合物（３００ｍｇ；定量的）を褐色固体として得た；これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ４９４（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｂ）（５Ｒ）−３−［４−（２−ベンジルオキシ−４−エチル−フェノキシ）−３−フルオロ−フェニル］−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン
【０５０８】
【化１５７】
0005579432.tif 000158
【０５０９】
アルゴン下、−７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ中、［４−（２−ベンジルオキシ−４−エチル−フェノキシ）−３−フルオロ−フェニル］カルバミン酸ベンジルエステル（０.３１ｍｍｏｌ；１４５ｍｇ）の溶液に、２.３Ｍ−ｎ−ブチルリチウム／ＴＨＦ（０.４６ｍｍｏｌ；２００μＬ）を加えた。反応混合物を１０分間攪拌し、酪酸（Ｒ）−グリシジルエステル（０.３４ｍｍｏｌ；４８μＬ）を加えた。ゆっくりと室温にもどしながら、反応液を一夜攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで処理し、酢酸エチルで抽出した。併合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。分取用ＴＬＣ（溶出液：ジクロロメタン／メタノール；９５／５）により精製して、標題化合物（７０ｍｇ；５２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ）（５Ｒ）−３−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−５−（ヒドロキシルメチル）−１,３−オキサゾリジン−２−オン
【０５１０】
【化１５８】
0005579432.tif 000159
【０５１１】
４−エチル−２−メトキシ−１−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンを（５Ｒ）−３−［４−（２−ベンジルオキシ−４−エチル−フェノキシ）−３−フルオロ−フェニル］−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン（０.１６ｍｍｏｌ；７０ｍｇ）に置き換えた以外は、実施例２０（ｂ）の手順に従い、分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール；９／１）により精製して、標題産物（０.１２ｍｍｏｌ；４１ｍｇ；７３％）を白色固体として得た。
【０５１２】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１２．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ）；７．１０−７．０７（ｍ，１Ｈ）；６．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；６．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．３Ｈｚ，Ｊ２＝１．７Ｈｚ）；４．７４（ｍ，１Ｈ）；４．０２−３．９６（ｍ，３Ｈ）；３．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１２．７Ｈｚ，Ｊ２＝３．７Ｈｚ）；２．５８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０５１３】
実施例６０
５−アミノメチル−３−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］オキサゾリジン−２−オン
ａ）３−［４−（２−ベンジルオキシ−４−エチルフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン
【０５１４】
【化１５９】
0005579432.tif 000160
【０５１５】
酪酸（Ｒ）−グリシジルエステルを酪酸（Ｒ，Ｓ）−グリシジルエステル（０.４３ｍｍｏｌ：６０μＬ）に置き換えた以外は、実施例５９（ｂ）の手順に従い、標題化合物（２４０ｍｇ；定量的）を調製した；これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ４３８（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｂ）メタンスルホン酸３−［４−（２−ベンジルオキシ−４−エチルフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル
【０５１６】
【化１６０】
0005579432.tif 000161
【０５１７】
乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）とトリエチルアミン（０.１６ｍｌ；１.１ｍｍｏｌ）中、３−［４−（２−ベンジルオキシ−４−エチルフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−オン（２４０ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃の冷却下、塩化メタンスルホニル（０.０６ｍｌ、０.７６ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（０.５ｍｌ）の溶液を滴下した。反応液は一夜で室温にもどした。反応混合物を水２０ｍｌで希釈し、ジクロロメタン２０ｍｌを加えて、層分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、併合したジクロロメタンフラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られる粗製の残渣を、溶出液として２０％酢酸エチル／石油エーテルを使用するシリカゲル上のカラムで精製して、標題化合物（１２０ｍｇ；４２.８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ）５−アジドメチル−３−［４−（２−ベンジルオキシ−４−エチルフェノキシ）−３−フルオロフェニル］オキサゾリジン−２−オン
【０５１８】
【化１６１】
0005579432.tif 000162
【０５１９】
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中、メタンスルホン酸３−［４−（２−ベンジルオキシ−４−エチルフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル（１２０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下に、アジ化ナトリウム（５７ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で一夜攪拌した。反応混合物を水１５ｍｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。併合した有機相を水、飽和食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して標題化合物１００ｍｇを得た；このものはそのまま次工程にて使用した。
ｄ）５−アミノメチル−３−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］オキサゾリジン−２−オン
【０５２０】
【化１６２】
0005579432.tif 000163
【０５２１】
窒素下、酢酸エチル（１５ｍｌ）中、５−アジドメチル−３−［４−（２−ベンジルオキシ−４−エチルフェノキシ）−３−フルオロフェニル］オキサゾリジン−２−オン（１００ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（１０％Ｐｄ／Ｃ；１０ｍｇ）を加え、その混合物を水素下に室温で一夜攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、残渣を酢酸エチルで十分に洗った。併合した濾液を濃縮し、得られた粗製の化合物を、溶出液として５％メタノール／クロロホルム混合物を用いるシリカゲル上でカラム精製し、還元生成物、５−アミノメチル−３−［４−（２−ベンジルオキシ−４−エチルフェノキシ）−３−フルオロフェニル］オキサゾリジン−２−オン７０ｍｇ（７４.４％）を得た。この７０ｍｇの脱ベンジル化はメタノールを溶媒として用いる反応を繰り返すことにより達成され、標題化合物３０ｍｇ（５４.１％）を得た。
【０５２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ），δ（ｐｐｍ）：７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１２，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２３】
実施例６１
Ｎ−｛３−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝アセトアミド
【０５２４】
【化１６３】
0005579432.tif 000164
【０５２５】
乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）中、５−アミノメチル−３−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］オキサゾリジン−２−オン（１０ｍｇ、０.０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃の冷却下、ジクロロメタン（０.２ｍｌ）に溶かした無水酢酸（３ｍｇ、０.０２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にもどし、ＴＬＣ上反応が完結するまで、５分間攪拌した。反応混合物を水３ｍｌで希釈し、層分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、併合した有機フラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮した。得られる粗製の残渣を分取用ＨＰＬＣ（カラムＣ１８シンメトリー（３００×１９ｍｍ）、７μ；移動相Ａ：２０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル）にて精製し、標題化合物（６ｍｇ；５５.２％）を得た。
【０５２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：７．５８（ｄ，Ｊ＝１２．４，１Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），６．７１−６．６４（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｂｓ，１Ｈ），４．７９（ｂｓ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６２（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５２７】
実施例６２
２−（４−アミノフェノキシ）−５−エチル−４−フルオロフェノール
ａ）４−［（３−フルオロ−４−ブロモ−６−メトキシ）フェノキシ）］ニトロベンゼン
【０５２８】
【化１６４】
0005579432.tif 000165
【０５２９】
１−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを４−フルオロニトロベンゼン（２１０μＬ；２ｍｍｏｌ）に、また２−メトキシ−４−エチルフェノールを４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェノール（４４４ｍｇ；２ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例２０（ａ）の手順に従い、標題化合物（５２７ｍｇ；７７％）を、シリカゲル上での精製（シクロヘキサン／酢酸エチル；９５／５）を経て、淡黄色固体として調製した。
ｂ）４−［（３−フルオロ−４−ビニル−６−メトキシ）フェノキシ）］ニトロベンゼン
【０５３０】
【化１６５】
0005579432.tif 000166
【０５３１】
２−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−６−フルオロピリジンを４−［（３−フルオロ−４−ブロモ−６−メトキシ）フェノキシ）］ニトロベンゼン（２００.３ｍｇ；０.５８ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例５７（ｂ）の手順に従い、標題産物を分取用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル；７０／３０）による精製を経て、橙色油（１２９.７ｍｇ；７７％）として単離した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｃ）４−（４−エチル−５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）アニリン
【０５３２】
【化１６６】
0005579432.tif 000167
【０５３３】
４−エチル−２−メトキシ−１−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンを４−［（３−フルオロ−４−ビニル−６−メトキシ）フェノキシ）］ニトロベンゼン（１２９ｍｇ；０.４４ｍｍｏｌ）に、またテトラヒドロフランをエタノール（３ｍＬ）に置き換えた以外は、実施例２０（ｂ）の手順に従い、分取用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル；７０／３０）により精製して、標題産物（４５ｍｇ；３９％）を油として単離した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２６２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｄ）２−（４−アミノフェノキシ）−５−エチル−４−フルオロフェノール
【０５３４】
【化１６７】
0005579432.tif 000168
【０５３５】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを４−（４−エチル−５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）アニリン（４４ｍｇ；０.１７ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（７.９ｍｇ；１９％）を分取用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル；７／３）による精製を経て、褐色粉末として調製した。
【０５３６】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）；２．６０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０５３７】
実施例６３
２−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−５−［２−（３−チエニル）エチル］フェノール
ａ）４−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メトキシベンゼン
【０５３８】
【化１６８】
0005579432.tif 000169
【０５３９】
４−エチル−２−メトキシフェノールを４−ブロモグアイアコール（２.５１ｍｍｏｌ；５１０ｍｇ）に、また３−フルオロ−２−ニトロピリジンを３,４−ジフルオロニトロベンゼン（２.７６ｍｍｏｌ；３０５μＬ）に置き換えた以外は、実施例２１（ａ３）の手順に従い、標題化合物（８５５ｍｇ）を澄明な油として定量的収率で調製し、さらに精製することなく使用した。
ｂ）４−(４−ブロモ−２−メトキシフェノキシ)−３−フルオロアニリン
【０５４０】
【化１６９】
0005579432.tif 000170
【０５４１】
４−エチル−１−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メトキシベンゼンおよび４−エチル−１−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）−２−メトキシベンゼンを４−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メトキシベンゼン（１.８８ｍｍｏｌ；６４４ｍｇ）に置き換えた以外は、実施例５０（ｂ）の手順に従い、標題化合物（８７％；５１２ｍｇ）を赤色油として調製した；これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３１２，３１４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ）２−(４−アミノ−２−フルオロフェノキシ)−５−ブロモフェノール
【０５４２】
【化１７０】
0005579432.tif 000171
【０５４３】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを４−(４−ブロモ−２−メトキシフェノキシ)−３−フルオロアニリン（１.６４ｍｍｏｌ；５１２ｍｇ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、所望の化合物（３５０ｍｇ）を暗色固体として７２％の収率で調製した；これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２９７，２９９（Ｍ＋Ｈ＋）
ｄ）Ｏ，Ｎ，Ｎ−トリＢｏｃ−２−(４−アミノ−２−フルオロフェノキシ)−５−ブロモフェノール
【０５４４】
【化１７１】
0005579432.tif 000172
【０５４５】
アルゴン下、乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）中、２−(４−アミノ−２−フルオロフェノキシ)−５−ブロモフェノール（０.６２ｍｍｏｌ；１８５ｍｇ）の溶液に、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（２.０１ｍｍｏｌ；３５０μＬ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２.０１ｍｍｏｌ、４３９ｍｇ）を加えた。反応液は徐々に室温にもどしながら攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで処理し、ジクロロメタンで抽出した。併合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮して、褐色油（定量的；３６３ｍｇ）を得た；これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ６２０，６２２（Ｍ＋Ｎａ＋）
ｅ）Ｏ，Ｎ−ジＢｏｃ−２−(４−アミノ−２−フルオロフェノキシ)−５−（３−チエニルエチニル）フェノール
【０５４６】
【化１７２】
0005579432.tif 000173
【０５４７】
５−ブロモ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジンをＯ，Ｎ，Ｎ−トリＢｏｃ−２−(４−アミノ−２−フルオロフェノキシ)−５−ブロモフェノール（０.６２ｍｍｏｌ；３６３ｍｇ）に、また３−ブチン−１−オールを３−エチニルチオフェン（１.５５ｍｍｏｌ；１５３μＬ）に置き換えた以外は、実施例１１（ａ）の手順に従い、標題化合物（６０％；１９５ｍｇ）を、シリカゲル上での精製（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）を経て、黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ５４８（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｆ）Ｏ，Ｎ−ジＢｏｃ−２−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−５−［２−（３−チエニル）エチル］フェノールおよびＯ，Ｎ−ジＢｏｃ−２−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−５−［（Ｅ）−２−（３−チエニル）ビニル］フェノール
【０５４８】
【化１７３】
0005579432.tif 000174
【０５４９】
４−エチル−２−メトキシ−１−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンをＯ，Ｎ−ジＢｏｃ−２−(４−アミノ−２−フルオロフェノキシ)−５−（３−チエニルエチニル）フェノール（０.３７ｍｍｏｌ；１９５ｍｇ）に、またＴＨＦをエタノールに置き換えた以外は、実施例２０（ｂ）の手順に従い、標題化合物の混合物（１６７ｍｇ；≒８０％）を黄色油として得た；これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ５５０，５５２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｇ）２−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−５−［２−（３−チエニル）エチル］フェノールおよび２−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−５−［（Ｅ）−２−（３−チエニル）ビニル］フェノール
【０５５０】
【化１７４】
0005579432.tif 000175
【０５５１】
アルゴン下、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＯ，Ｎ−ジＢｏｃ−２−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−５−［２−（３−チエニル）エチル］フェノールおよびＯ，Ｎ−ジＢｏｃ−２−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−５−［（Ｅ）−２−（３−チエニル）ビニル］フェノールの混合物（０.３１ｍｍｏｌ；１６２ｍｇ）に、０℃の冷却下、ＴＦＡ（１３ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を加えた。反応液は徐々に室温にもどしながら一夜攪拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、酢酸エチルで抽出した。併合した有機層を乾燥し、減圧下に濃縮し、分取用ＴＬＣにより精製して、標題混合物（４４ｍｇ；≒４３％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３２８，３３０（Ｍ＋Ｈ）＋
ｈ）２−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−５−［２−（３−チエニル）エチル］フェノール
【０５５２】
【化１７５】
0005579432.tif 000176
【０５５３】
４−エチル−２−メトキシ−１−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンを２−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−５−［２−（３−チエニル）エチル］フェノールおよび２−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−５−［（Ｅ）−２−（３−チエニル）ビニル］フェノールの混合物（０.１３ｍｍｏｌ；４４ｍｇ）に、またＴＨＦをエタノールに置き換えた以外は、実施例２０（ｂ）の手順に従い、標題化合物（０.０２ｍｍｏｌ；６ｍｇ）を分取用ＴＬＣ（シクロへキサン／酢酸エチル；７／３）により精製して褐色油として得た。
【０５５４】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＭｅＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝４．９Ｈｚ，Ｊ２＝３．０Ｈｚ）；６．９８（ｍ，１Ｈ）；６．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝４．９Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ）；６．７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）；６．５７−６．５２（ｍ，３Ｈ）；６．４６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．６Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ，Ｊ３＝１．２Ｈｚ）；２．９１−２．８７（ｍ，２Ｈ）；２．８２−２．７８（ｍ，２Ｈ）．
【０５５５】
実施例６４
５−エチル−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノール
ａ）４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル  メチル  スルホン
【０５５６】
【化１７６】
0005579432.tif 000177
【０５５７】
１−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを１,２−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（３１０ｍｇ；１.６ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例２０（ａ）の手順に従い、標題化合物（５８１ｍｇ；１００％）を淡褐色固体として調製した；これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｂ）５−エチル−２−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェノール
【０５５８】
【化１７７】
0005579432.tif 000178
【０５５９】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを４−(４−エチル−２−メトキシフェノキシ)−３−フルオロフェニル  メチル  スルホン（６３ｍｇ；０.１９ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（３８ｍｇ；０.１２％）を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル）により精製して澄明な油として調製した。
【０５６０】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９．７Ｈｚ，Ｊ２＝２．１Ｈｚ）；７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．９４（ｓ，１Ｈ）；６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ；Ｊ２＝２．０Ｈｚ）；５．６５（ｓｌ，１Ｈ）；３．０７（ｓ，３Ｈ）；２．６４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０５６１】
実施例６５
４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
ａ）塩化４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロベンゼンスルホニル
【０５６２】
【化１７８】
0005579432.tif 000179
【０５６３】
アルゴン下、アセトニトリル（８ｍＬ）、ＡｃＯＨ（０.８ｍＬ）および濃ＨＣｌ（０.５ｍＬ）中の４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロアニリン（１.０ｍｍｏｌ；２６１ｍｇ）の溶液に、０℃、暗所にて、ＮａＮＯ２（１.５ｍｍｏｌ；１０３ｍｇ）をゆっくりと加えた。３０分間攪拌した後、この溶液を、０℃に冷やしたＨ２ＳＯ３（５０ｍｍｏｌ；４ｍＬ）およびＮａＣｌ（１０ｍｍｏｌ；５８０ｍｇ）の溶液にゆっくり加えた。ＣｕＣｌ２（２ｍｍｏｌ；２６８ｍｇ）をゆっくりと加えた。反応液をゆっくりと室温にもどしながら３時間攪拌し、次いで、３０分間５０℃に加熱した。０℃に冷やした混合物を濃ＮＨ３でゆっくり加水分解し、ジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。併合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮して、褐色油（３４４ｍｇ；１.０ｍｍｏｌ；定量的）を得た；そのまま次の反応に使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３４１（Ｍ−Ｃｌ＋ＭｅＯＨ）
ｂ）４−(４−エチル−２−メトキシフェノキシ)−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０５６４】
【化１７９】
0005579432.tif 000180
【０５６５】
アルゴン下、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、塩化４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロベンゼンスルホニル（１.０ｍｍｏｌ；３４４ｍｇ）の溶液に、０℃で濃ＮＨ３（５.０ｍｍｏｌ；０.２８ｍＬ）をゆっくり加えた。反応液をゆっくりと室温にもどしながら一夜攪拌した。酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、その混合物を１Ｎ−ＨＣｌおよび飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル勾配）により精製し、標題化合物（１０８ｍｇ；０.３３ｍｍｏｌ；３３％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３２６（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ）４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０５６６】
【化１８０】
0005579432.tif 000181
【０５６７】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを４−(４−エチル−２−メトキシフェノキシ)−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（１０８ｍｇ；０.３３ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（１８ｍｇ；０.０６ｍｍｏｌ；１８％）を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル）により精製して白色固体として得た。
【０５６８】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＭｅＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１０．５Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ）；７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．９０−６．８６（ｍ，２Ｈ）；６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；２．６６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０５６９】
実施例６６
５−エチル−２−｛２−フルオロ−４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］フェノキシ｝フェノール
ａ）４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アニリン
【０５７０】
【化１８１】
0005579432.tif 000182
【０５７１】
４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロアニリン（２６１.２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に、メタノール（４ｍＬ）およびニコチンアルデヒド（１２０μＬ、１.２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をアルゴン下に３０℃で１７時間攪拌した。反応混合物にＮａＢＨ４（３８ｍｇ；１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０℃で４時間アルゴン下に攪拌した。得られる混合物を減圧下に濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗い、ジクロロメタンで抽出した。併合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥、減圧濃縮し、分取用ＴＬＣ（シクロへキサン／酢酸エチル；７／３）により精製して標題産物（１６０.５ｍｇ；４６％）を黄色油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）５−エチル−２−｛２−フルオロ−４−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］フェノキシ｝フェノール
【０５７２】
【化１８２】
0005579432.tif 000183
【０５７３】
２−フルオロ−６−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジンを４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アニリン（６３.５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例５（ｂ）の手順に従い、標題産物（９.５ｍｇ；１２％）を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール；９／１）により精製して褐色固体として得た。
【０５７４】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．６５（ｓ，１Ｈ）；８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）；７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；６．８７（ｓ，１Ｈ）；６．６２（ｍ，２Ｈ）；６．４５（ｄｄ；１Ｈ；Ｊ１＝１２．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ）；６．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１２Ｈｚ，Ｊ２＝４Ｈｚ）；４．３６（ｓ，２Ｈ）；２．５８（ｑ，２Ｈ，７．６Ｈｚ）；１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０５７５】
実施例６７
４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
ａ）４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
【０５７６】
【化１８３】
0005579432.tif 000184
【０５７７】
ＮＨ３を２−メトキシエチルアミン（０.３３ｍＬ；３.８ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例６５（ｂ）の手順に従い、標題化合物（１１８ｍｇ；０.３０ｍｍｏｌ；３２％）をクロマトグラフィー（シクロへキサン／ジクロロメタン勾配）による精製を経て、黄色油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３８４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
【０５７８】
【化１８４】
0005579432.tif 000185
【０５７９】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（１１６ｍｇ；０.３０ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（４５ｍｇ；０.１３ｍｍｏｌ；４２％）を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル）による精製を経て澄明な油として得た。
【０５８０】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３５６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１０．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ）；７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；６．９４−６．８７（ｍ，３Ｈ）；６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；５．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）；３．０５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；２．６１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０５８１】
実施例６８
５−エチル−２−｛２−フルオロ−４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］フェノキシ｝フェノール
ａ）４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アニリン
【０５８２】
【化１８５】
0005579432.tif 000186
【０５８３】
ニコチンアルデヒドを１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサアルデヒド（１１９ｍｇ；１.２ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例６６（ａ）の手順に従い、標題化合物（２８８.２ｍｇ；８５％）を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール；９／１）による精製を経て、淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）５−エチル−２−｛２−フルオロ−４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アミノ］フェノキシ｝フェノール
【０５８４】
【化１８６】
0005579432.tif 000187
【０５８５】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）アニリン（２８８ｍｇ；０.８４ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（７２.３ｍｇ；２６％）を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール；９／１）による精製を経て褐色油として得た。
【０５８６】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．０４（ｓ，２Ｈ）；６．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；６．６１−６．５１（ｍ，３Ｈ）；６．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ）；４．４１（ｓ，２Ｈ）；２．５８（ｑ，２Ｈ，７．６Ｈｚ）；１．２４（ｔ，３Ｈ，７．６Ｈｚ）．
【０５８７】
実施例６９
Ｎ−｛［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］スルホニル｝アセトアミド
ａ）Ｎ−｛［４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］スルホニル｝アセトアミド
【０５８８】
【化１８７】
0005579432.tif 000188
【０５８９】
アルゴン下、無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中、４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（０.２８ｍｍｏｌ；９０ｍｇ）の溶液に、ＥＤＡＣ（０.３６ｍｍｏｌ；６９ｍｇ）、ＤＭＡＰ（０.３１ｍｍｏｌ；３８ｍｇ）および酢酸（０.３６ｍｍｏｌ；０.０２ｍＬ）を加えた。反応液を室温で一夜攪拌した。ジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈した混合物を１Ｎ−ＨＣｌ（３ｍＬ）で洗った。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して所望の化合物黄色（９０ｍｇ；０.２５ｍｍｏｌ；８９％）を得た；これをそのまま次の反応で使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）Ｎ−｛［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］スルホニル｝アセトアミド
【０５９０】
【化１８８】
0005579432.tif 000189
【０５９１】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンをＮ−｛［４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］スルホニル｝アセトアミド（９０ｍｇ；０.２５ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（４６ｍｇ；０.１３ｍｍｏｌ；５２％）を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル）による精製を経て澄明な油として得た。
【０５９２】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ）；７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；６．９６−６．８６（ｍ，３Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；２．６２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．０６（ｓ，３Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０５９３】
実施例７０
Ｎ−｛２−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］−エチル｝アセトアミド
ａ）Ｎ−｛２−［４−（４−エチル−２−メトキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］エチル｝アセトアミド
【０５９４】
【化１８９】
0005579432.tif 000190
【０５９５】
アルゴン下、Ｎ−アセチルエチレンジアミン（１.１ｍｍｏｌ；０.１０ｍＬ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の塩化４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロベンゼンスルホニル（０.９４ｍｍｏｌ；３２５ｍｇ）およびＴＥＡ（２.８ｍｍｏｌ；０.４０ｍＬ）からなる溶液に、０℃でゆっくりと加えた。反応液を室温にもどしながら一夜攪拌した。濃縮した混合物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア勾配）により精製して、標題化合物（１４２ｍｇ；０.３５ｍｍｏｌ；３７％）を黄色油として得た；これをそのまま次の反応で使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）Ｎ−｛２−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］エチル｝アセトアミド
【０５９６】
【化１９０】
0005579432.tif 000191
【０５９７】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンをＮ−｛２−［４−（４−エチル−２−メトキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ］エチル｝アセトアミド（１４２ｍｇ；０.３５ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（４４ｍｇ；０.１１ｍｍｏｌ；３２％）を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール）による精製を経て澄明な油として得た。
【０５９８】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１０．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ）；７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；６．９１−６．８８（ｍ，２Ｈ）；６．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．７４−６．６８（ｍ，２Ｈ）；６．１０（ｂｒ，１Ｈ）；３．２３（ｂｒ，２Ｈ）；２．９８（ｂｒ，２Ｈ）；２．５９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．８８（ｓ，３Ｈ）；１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０５９９】
実施例７１
４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド
ａ）塩化４−［２−（ベンジルオキシ）−４−エチルフェノキシ］−３−フルオロベンゼンスルホニル
【０６００】
【化１９１】
0005579432.tif 000192
【０６０１】
４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロアニリンを４−［２−（ベンジルオキシ）−４−エチルフェノキシ］−３−フルオロアニリン（１.３ｇ；３.８ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例６５（ａ）の手順に従い、標題化合物（１.５１ｇ；３.６ｍｍｏｌ；９５％）を褐色油として得た；これを精製することなく次の反応にて使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ４１７（Ｍ−Ｃｌ＋ＭｅＯＨ）＋
ｂ）４−（２−ベンジルオキシ−４−エチル−フェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド
【０６０２】
【化１９２】
0005579432.tif 000193
【０６０３】
塩化４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロベンゼンスルホニルを塩化４−［２−（ベンジルオキシ）−４−エチルフェノキシ］−３−フルオロベンゼンスルホニルに、またＮＨ３をプロピルアミン（１.７ｍｍｏｌ：０.１４ｍＬ）に置き換えた以外は、実施例６５（ｂ）の手順に従い、標題化合物（１４０ｍｇ；０.３２ｍｍｏｌ；４１％）を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン）による精製を経て、褐色油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ）４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド
【０６０４】
【化１９３】
0005579432.tif 000194
【０６０５】
４−エチル−２−メトキシ−１−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンを４−（２−ベンジルオキシ−４−エチル−フェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド（１４０ｍｇ；０.３２ｍｍｏｌ）に、またテトラヒドロフランをエタノール（３ｍＬ）に置き換えた以外は、実施例２０（ｂ）の手順に従い、標題化合物（７０ｍｇ；６２％）を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン）による精製を経て、澄明な油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１０．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．１Ｈｚ）；７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）；６．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；５．８４（ｂｒ，１Ｈ）；４．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；２．９２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；２．６３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．５１（ｓｅ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
【０６０６】
実施例７２
Ｎ−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−４−ヒドロキシブタンアミド
ａ）Ｎ−［４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−４−ヒドロキシブタンアミド
【０６０７】
【化１９４】
0005579432.tif 000195
【０６０８】
１−［４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］ピロリジン−２,５−ジオン（１６９.８ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）にメタノール（２ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴン下に室温で１時間３０分攪拌した。この反応にアセトニトリル（２ｍＬ）およびＮａＢＨ４（１９０.７ｍｇ、４.９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１７時間攪拌した。次いで、濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で洗い、ジクロロメタンで抽出した。併合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮して、標題産物（１６９.５ｍｇ；１００％）を白色固体として得た；これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６０９】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンをＮ−［４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−４−ヒドロキシブタンアミド（４７.９ｍｇ；０.１４ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（１６.５ｍｇ；３５％）を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール；９／１）による精製を経て無色油として調製した。
【０６１０】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３３４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１２．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ）；７．１９（ｍ，１Ｈ）；６．８８（ｍ，２Ｈ）；６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ）；３．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；２．６２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９６（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．２７（ｔ，３Ｈ，７．６Ｈｚ）．
【０６１１】
実施例７３
４−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−フェノキシ］酪酸エチルエステル
ａ）１−｛４−［２−（ベンジルオキシ）−４−エチルフェノキシ］−３−フルオロフェニル｝エタノン
【０６１２】
【化１９５】
0005579432.tif 000196
【０６１３】
４−エチル−２−メトキシフェノールを２−（ベンジルオキシ）−４−エチルフェノール（１.３ｇ；５.７ｍｍｏｌ）に、また３−フルオロ−２−ニトロピリジンを１−（３,４−ジフルオロフェニル）エタノン（０.９８ｇ；６.２７ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例２１（ａ３）の手順に従い、標題化合物（２ｇ）を９６％の収率で澄明な油として調製した；これをさらに精製することなく使用した。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）酢酸４−［２−（ベンジルオキシ）−４−エチルフェノキシ］−３−フルオロフェニル
【０６１４】
【化１９６】
0005579432.tif 000197
【０６１５】
乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）中、１−｛４−［２−（ベンジルオキシ）−４−エチルフェノキシ］−３−フルオロフェニル｝エタノン（３ｇ、８.２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＴＳＡ（０.０４７ｇ、０.２４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を氷浴中で冷却し、ｍＣＰＢＡ（５０％／Ｈ２Ｏ）（２.８４ｇ、８.２４ｍｍｏｌ）を分割添加した。得られる混合物を室温で３日間攪拌し、次いで３５〜４０℃で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル；ＥｔＯＡｃ）により精製した。得られる固形物を石油エーテルに溶かし、濾過、次いで濃縮し、標題化合物（１.６ｇ；５１％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３７９．２（Ｍ−Ｈ）−
ｃ）４−［２−（ベンジルオキシ）−４−エチルフェノキシ］−３−フルオロフェノール
【０６１６】
【化１９７】
0005579432.tif 000198
【０６１７】
ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（３５ｍｌ：３５ｍｌ）中、酢酸４−［２−（ベンジルオキシ）−４−エチルフェノキシ］−３−フルオロフェニル（１.６ｇ、４.２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（０.８３ｇ、１４.８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４.５時間６５℃に加熱し、減圧下に濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ×２）で抽出した。併合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル；ＥｔＯＡｃ；９５：５）により精製し、標題化合物（６３０ｍｇ；４４％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３３６．９（Ｍ−Ｈ）−
ｄ）４−［４−（２−ベンジルオキシ−４−エチル−フェノキシ）−３−フルオロ−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０６１８】
【化１９８】
0005579432.tif 000199
【０６１９】
アルゴン下、乾燥アセトン（２ｍＬ）中、４−［２−（ベンジルオキシ）−４−エチルフェノキシ］−３−フルオロフェノール（０.３０ｍｍｏｌ；１００ｍｇ）の溶液に、炭酸カリウム（０.３５ｍｍｏｌ；４９ｍｇ）、ＮａＩ（０.０６ｍｍｏｌ；９ｍｇ）およびブロモ酪酸エチル（０.３５ｍｍｏｌ；５１μＬ）を加えた。反応液を６０℃で１４時間攪拌した。水（１００μＬ）と水酸化テトラブチルアンモニウム（０.０３ｍｍｏｌ；８ｍｇ）を加え、その混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で加水分解し、酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。併合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。標題化合物（１００ｍｇ；０.２２ｍｍｏｌ；７５％）は分取用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル；７／３）による精製を経て、黄色油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ４７５（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｅ）４−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−フェノキシ］酪酸エチルエステル
【０６２０】
【化１９９】
0005579432.tif 000200
【０６２１】
３−［４−（２−ベンジルオキシ−４−エチル−フェノキシ）−３−フルオロ−フェニルアミノ］プロパン−１−オールを４−［４−（２−ベンジルオキシ−４−エチル−フェノキシ）−３−フルオロ−フェノキシ］酪酸エチルエステル（０.２２ｍｍｏｌ；１００ｍｇ）に置き換えた以外は、実施例４８（ｄ）の手順に従い、標題化合物（５８ｍｇ；７２％）を分取用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル；７／３）による精製を経て澄明な油として調製した。
【０６２２】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；６．８７（ｓ，１Ｈ）；６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１２．１Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ）；６．６４−６．５９（ｍ，３Ｈ）；４．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；２．５７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；２．１１（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０６２３】
実施例７４
４−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−フェノキシ］酪酸
【０６２４】
【化２００】
0005579432.tif 000201
【０６２５】
ＴＨＦ／水混合物（１／１；１ｍＬ）中、４−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−フェノキシ］酪酸エチルエステル（０.１６ｍｍｏｌ；５８ｍｇ）の溶液に、水酸化リチウム（０.６４ｍｍｏｌ；１５ｍｇ）を加えた。反応液を６０℃で１時間加熱した。０℃に冷却した後、反応液を濃ＨＣｌで処理し、酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出した。併合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。標題化合物（０.１６ｍｍｏｌ；５４ｍｇ；定量的）は澄明な油として得た；精製せずに使用した。
【０６２６】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ）；６．８７（ｓ，１Ｈ）；６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１２．１Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ）；６．６４−６．５９（ｍ，３Ｈ）；３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；２．６１−２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．１３（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０６２７】
実施例７５
４−（４−エチル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）ベンゼンスルホンアミド
ａ）４−（２−ベンジルオキシ−４−エチル−フェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）ベンゼンスルホンアミド
【０６２８】
【化２０１】
0005579432.tif 000202
【０６２９】
Ｎ−アセチルエチレンジアミンを２−（２−アミノエチル）ピリジン（１.５ｍｍｏｌ；０.１８ｍＬ）に置き換えた以外は、実施例７０（ａ）の手順に従い、標題化合物（１５０ｍｇ；０.３０ｍｍｏｌ；２４％）をクロマトグラフィー（勾配ジクロロメタン／酢酸エチル）による精製を経て黄色油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）４−（４−エチル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）ベンゼンスルホンアミド
【０６３０】
【化２０２】
0005579432.tif 000203
【０６３１】
４−エチル−２−メトキシ−１−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンを４−（２−ベンジルオキシ−４−エチル−フェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−ピリジン−２−イル−エチル）ベンゼンスルホンアミド（１５０ｍｇ；０.３０ｍｍｏｌ）に、またテトラヒドロフランをエタノール（３ｍＬ）に置き換えた以外は、実施例２０（ｂ）の手順に従い、標題化合物（７０ｍｇ；６２％）を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル）による精製を経て、澄明な油として得た。
【０６３２】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ４１７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；７．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）；７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）；７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ）；６．９１−６．８５（ｍ，３Ｈ）；６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．１４（ｂｒ，１Ｈ）；３．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；２．６２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【０６３３】
実施例７６
４−（４−エチル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）ベンゼンスルホンアミド
ａ）４−（２−ベンジルオキシ−４−エチル−フェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）ベンゼンスルホンアミド
【０６３４】
【化２０３】
0005579432.tif 000204
【０６３５】
Ｎ−アセチルエチレンジアミンを１−（３−アミノプロピル）イミダゾール（１.５ｍｍｏｌ；０.１８ｍＬ）に置き換えた以外は、実施例７０（ａ）の手順に従い、標題化合物（１６０ｍｇ；０.３１ｍｍｏｌ；２５％）を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール）による精製を経て褐色油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）４−（４−エチル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）ベンゼンスルホンアミド
【０６３６】
【化２０４】
0005579432.tif 000205
【０６３７】
４−エチル−２−メトキシ−１−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンを４−（２−ベンジルオキシ−４−エチル−フェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル−プロピル）ベンゼンスルホンアミド（１６０ｍｇ；０.３１ｍｍｏｌ）に、またテトラヒドロフランをエタノール（３ｍＬ）に置き換えた以外は、実施例２０（ｂ）の手順に従い、標題化合物（５５ｍｇ；４２％）を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン）による精製を経て、澄明な油として得た。
【０６３８】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１０．０Ｈｚ）；７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．２３（ｓ，１Ｈ）；６．９６−６．９２（ｍ，３Ｈ）；６．８３−６．８０（ｍ，２Ｈ）；６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；２．６１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．９４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【０６３９】
実施例７７
５−エチル−２−（２−フルオロ−４−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］フェノキシ）フェノール
ａ）４（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アニリン
【０６４０】
【化２０５】
0005579432.tif 000206
【０６４１】
ニコチンアルデヒドを４（５）−イミダゾールカルボキサアルデヒド（１１５.２７ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例６６（ａ）の手順に従い、標題化合物（３００ｍｇ；８８％）を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール；９５／５＋１％ＮＨ４＋））による精製を経て、無色油として調製した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）５−エチル−２−（２−フルオロ−４−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アミノ］フェノキシ）フェノール
【０６４２】
【化２０６】
0005579432.tif 000207
【０６４３】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを４（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）アニリン（３００ｍｇ；０.８７ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（１０１ｍｇ；３５％）を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール；９５／５＋１％ＮＨ４＋）による精製とジエチルエーテルでの洗浄を経て白色固体として調製した。
【０６４４】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．６２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．５１−６．５０（ｍ，３Ｈ），６．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．８Ｈｚ），４．２０（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【０６４５】
実施例７８
２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−５−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェノール
ａ）３−｛４−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝プロパン−２−イン−１−オール
【０６４６】
【化２０７】
0005579432.tif 000208
【０６４７】
５−ブロモ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジンを２−（４−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）−６−フルオロピリジン（０.９８ｍｍｏｌ；３００ｍｇ）に、また３−ブチン−１−オールをプロパルギルアルコール（２.５０ｍｍｏｌ；１５０μＬ）に置き換えた以外は、実施例１１（ａ）の手順に従い、標題化合物（７１％；１９１ｍｇ）をシリカゲル上での精製（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）を経て、黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）３−｛４−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝プロパン−２−イン−オール
【０６４８】
【化２０８】
0005579432.tif 000209
【０６４９】
４−エチル−２−メトキシ−１−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンを３−｛４−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝プロパン−２−イン−１−オール（０.３３ｍｍｏｌ；９０ｍｇ）に、またＴＨＦを無水エタノールに置き換えた以外は、実施例２０（ｂ）の手順に従い、標題化合物（定量的；１０２ｍｇ）を黄色油として得て、さらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ）２−［４−（３−クロロプロピル）−２−メトキシフェノキシ］−６−フルオロピリジン
【０６５０】
【化２０９】
0005579432.tif 000210
【０６５１】
アルゴン下、乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中、３−｛４−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−３−メトキシフェニル｝プロパン−２−イン−オール（０.３７ｍｍｏｌ；１０２ｍｇ）の溶液に、−４０℃の冷却下、トリエチルアミン（０.４１ｍｍｏｌ；５６μＬ）を加え、次いで、塩化メタンスルホニル（０.３９ｍｍｏｌ；３０μＬ）を加えた。反応混合物を徐々に室温にもどしながら６時間攪拌した。反応液を飽和のＮＨ４Ｃｌで加水分解し、酢酸エチルで抽出した。併合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。標題化合物（１８５ｍｇ；４７％）は分取用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル；７／３）による精製を経て、軽油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ）２−フルオロ−６−｛２−メトキシ−４−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェノキシ｝ピリジン
【０６５２】
【化２１０】
0005579432.tif 000211
【０６５３】
アルゴン下、ＴＨＦ／ＤＭＦ混合物（３４０μＬ／１７０μＬ）中、２−［４−（３−クロロプロピル）−２−メトキシフェノキシ］−６−フルオロピリジン（０.１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩ（０.１４ｍｍｏｌ；２１ｍｇ）を加えた。この混合物を５０℃で３０分間攪拌し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０.２８ｍｍｏｌ、３６ｍｇ）および１，２，４−トリアゾール（０.２８ｍｍｏｌ；１９ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で一夜攪拌した。濃縮した後、反応液を飽和のＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）で加水分解し、酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出した。併合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。標題化合物（１５ｍｇ；３３％）は分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール；９／１）による精製を経て、黄色油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋
ｅ）２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−５−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェノール
【０６５４】
【化２１１】
0005579432.tif 000212
【０６５５】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを２−フルオロ−６−｛２−メトキシ−４−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］フェノキシ｝ピリジン（０.０５ｍｍｏｌ；１５ｍｇ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、所望の化合物（６ｍｇ）を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール；９／１）による精製を経て、４１％の収率で白色固体として調製した。
【０６５６】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３１５（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＲＭＮ（ＭｅＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．４８（ｓ，１Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；６．７３−６．６９（ｍ，２Ｈ）；６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．２Ｈｚ）；４．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．２２（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０６５７】
実施例７９
Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ１−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］プロパン−１，３−ジアミン
ａ）Ｎ１−［４−（２−ベンジルオキシ−４−エチルフェノキシ）−３−フルオロフェニル］プロパン−１，３−ジアミン
【０６５８】
【化２１２】
0005579432.tif 000213
【０６５９】
エタノール２５ｍｌ中の４−（２−ベンジルオキシ−４−エチルフェノキシ）−３−フルオロアニリン（５００ｍｇ、１.４８ｍｍｏｌ）に、３−ブロモプロピルフタルイミド（４４０ｍｇ、１.６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２日間還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩溶液で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた粗製物は、１５％酢酸エチル／石油エーテルを溶出液とするシリカゲルカラムに通した。得られた混合物のＬＣＭＳは、結合した産物が５３％の塊であることを示した。これをエタノール２５ｍｌに取り込み、ヒドラジン水和物７ｍｌを加えて、一夜還流した。減圧下にエタノールを除去し、残渣に２０％ＫＯＨ溶液（２０ｍｌ）を加えた。次いで、水性フラクションをジクロロメタンで抽出し、併合したジクロロメタンフラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られる粗製産物は５％メタノール／ジクロロメタンを溶出液とするカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ１−［４−（２−ベンジルオキシ−４−エチルフェノキシ）−３−フルオロフェニル］プロパン−１，３−ジアミン１１０ｍｇ（２工程で１８.８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３９５．９（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ１−［４−（２−ベンジルオキシ−４−エチルフェノキシ）−３−フルオロフェニル］プロパン−１，３−ジアミン
【０６６０】
【化２１３】
0005579432.tif 000214
【０６６１】
乾燥ジクロロメタン５ｍｌおよびトリエチルアミン０.０８ｍｌ（０.５７ｍｍｏｌ）中のＮ１−［４−（２−ベンジルオキシ−４−エチルフェノキシ）−３−フルオロフェニル］プロパン−１，３−ジアミン（９０ｍｇ；０.２３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃の冷却下、ジクロロメタン０.５ｍｌに溶かした塩化メシル（２６ｍｇ；０.２３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応はＴＬＣ上５分後に完結したので、停止させた。反応混合物を水で希釈し、層分離した。水層はジクロロメタンで抽出し、併合したジクロロメタンフラクションを水で洗い無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた粗製の残渣を先の２０ｍｇバッチから得られた粗製物と併合し、２％メタノール／ジクロロメタンを溶出液とするシリカゲルカラム上精製して、標題化合物９０ｍｇ（６８.３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ）Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ１−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］プロパン−１，３−ジアミン
【０６６２】
【化２１４】
0005579432.tif 000215
【０６６３】
４−エチル−２−メトキシ−１−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンをＮ−メタンスルホニル−Ｎ１−［４−（２−ベンジルオキシ−４−エチルフェノキシ）−３−フルオロフェニル］プロパン−１，３−ジアミン（９０ｍｇ；０.１９ｍｍｏｌ）に、またテトラヒドロフランをメタノール（１５ｍＬ）に置き換えた以外は、実施例２０（ｂ）の手順に従い、標題化合物（５０ｍｇ；６８％）をシリカゲル上の精製（ジクロロメタン／酢酸エチル；８／２）を経て、褐色液体として得た。
【０６６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：６．９３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．６６−６．５７（ｍ，３Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｂｓ，１Ｈ），３．３−３．２８（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６６５】
実施例８０
Ｎ−アセチル−Ｎ１−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］プロパン−１，３−ジアミン
ａ）Ｎ−アセチル−Ｎ１−［４−（２−ベンジルオキシ−４−エチルフェノキシ）−３−フルオロフェニル］プロパン−１，３−ジアミン
【０６６６】
【化２１５】
0005579432.tif 000216
【０６６７】
乾燥ジクロロメタン１０ｍｌ中、Ｎ１−［４−（２−ベンジルオキシ−４−エチルフェノキシ）−３−フルオロフェニル］プロパン−１，３−ジアミン（６０ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃の冷却下、ジクロロメタン０.５ｍｌに加えた無水酢酸（２０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温にもどし、ＴＬＣ上、反応が完結するまで、１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、層分離した。水層はジクロロメタンで抽出し、併合したジクロロメタンフラクションを無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた粗製の残渣を、２％メタノール／ジクロロメタンを溶出液とするシリカゲルカラム上精製して、標題化合物５０ｍｇ（７５.４％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）Ｎ−アセチル−Ｎ１−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］プロパン−１，３−ジアミン
【０６６８】
【化２１６】
0005579432.tif 000217
【０６６９】
４−エチル−２−メトキシ−１−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンをＮ−アセチル−Ｎ１−［４−（２−ベンジルオキシ−４−エチルフェノキシ）−３−フルオロフェニル］プロパン−１，３−ジアミン（７０ｍｇ；０.１６ｍｍｏｌ）に、またテトラヒドロフランをメタノール（１５ｍＬ）に置き換えた以外は、実施例２０（ｂ）の手順に従い、標題化合物（５０ｍｇ；９１％）をシリカゲル上の精製（ジクロロメタン／酢酸エチル；５／５）を経て、褐色液体として得た。
【０６７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：６．９３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．５８（ｍ，２Ｈ），６．４６−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｂｓ，２Ｈ），３．４２−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．４ＨＺ，２Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｑｔ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６７１】
実施例８１
５−エチル−２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）フェノキシ］フェノール
ａ）３−［４−（２−ベンジルオキシ−４−エチルフェノキシ）−３−フルオロフェニル］オキサゾリジン−２−オン
【０６７２】
【化２１７】
0005579432.tif 000218
【０６７３】
窒素気流下、５ｍｌのテトラヒドロフラン中の［４−（２−ベンジルオキシ−４−エチルフェノキシ）−３−フルオロフェニル］カルバミン酸ベンジルエステル（５００ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。この溶液に、２.８Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（０.０７５ｇ、１.１６ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で１時間攪拌した。次いで、濃縮したエチレンオキシド（０.５ｍｌ、９.９ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下し、ゆっくりと室温にもどした。反応液を室温で一夜攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止した。水相をジクロロメタンで抽出し、併合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた粗製物は２５％酢酸エチル／石油エーテルを溶出液とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物３５０ｍｇ（８１％）を褐色油として得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）Ｎ−［４−（２−ベンジルオキシ−４−エチルフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−２−アミノエタノール
【０６７４】
【化２１８】
0005579432.tif 000219
【０６７５】
メタノール５ｍｌ中、３−［４−（２−ベンジルオキシ−４−エチルフェノキシ）−３−フルオロフェニル］オキサゾリジン−２−オン（３５０ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）の溶液に、５ｍｌの水に溶かした水酸化バリウム（２４５ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃に加温し、一夜攪拌した（反応はＴＬＣによると完了していた）。反応混合物を減圧下に濃縮してメタノールを除去し、水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。併合した有機フラクションを食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮して、標題化合物３００ｍｇ（９１.５７％）を褐色油として得た；これをそのまま次工程で使用した。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ）５−エチル−２−［２−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）フェノキシ］フェノール
【０６７６】
【化２１９】
0005579432.tif 000220
【０６７７】
４−エチル−２−メトキシ−１−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンをＮ−［４−（２−ベンジルオキシ−４−エチルフェノキシ）−３−フルオロフェニル］−２−アミノエタノール（３５０ｍｇ；０.９２ｍｍｏｌ）に、またテトラヒドロフランをメタノール（２５ｍＬ）に置き換えた以外は、実施例２０（ｂ）の手順に従い、標題化合物（２１０ｍｇ；７８％）をシリカゲル上の精製（酢酸エチルと石油エーテル；５／５）を経て、黄色固体として得た。
【０６７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：６．９４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．５８（ｍ，２Ｈ），６．５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ２９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０６７９】
実施例８２
５−エチル−２−［２−フルオロ−４−（プロピルアミノ）フェノキシ］フェノール
ａ）４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−プロピルアニリン
【０６８０】
【化２２０】
0005579432.tif 000221
【０６８１】
ニコチンアルデヒドをプロパンアルデヒド（２８μｌ、０.４５ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例６６（ａ）の手順に従い、標題化合物（２０ｍｇ；１８％）を分取用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル；８０／２０）による精製を経て、無色油として調製した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３０４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）５−エチル−２−［２−フルオロ−４−（プロピルアミノ）フェノキシ］フェノール
【０６８２】
【化２２１】
0005579432.tif 000222
【０６８３】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロ−Ｎ−プロピルアニリン（２０ｍｇ、０.０６６ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（９.４ｍｇ；５３％）を分取用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル；８０／２０）による精製を経て、白色固体として調製した。
【０６８４】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．７０−６．５６（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．７２（ｓｅ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）
【０６８５】
実施例８３
２−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−５−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェノール
ａ）４−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メトキシベンゼン
【０６８６】
【化２２２】
0005579432.tif 000223
【０６８７】
４−エチル−２−メトキシフェノールを４−ブロモグアイアコール（２.５１ｍｍｏｌ；５１０ｍｇ）に、また３−フルオロ−２−ニトロピリジンを３,４−ジフルオロニトロベンゼン（２.７６ｍｍｏｌ；３０５μＬ）に置き換えた以外は、実施例２１（ａ３）の手順に従い、標題化合物を定量的収量（８５５ｍｇ）で澄明な油として調製した；これをさらに精製することなく使用した。
ｂ）２−｛［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］エチニル｝ピリジン
【０６８８】
【化２２３】
0005579432.tif 000224
【０６８９】
５−ブロモ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジンを４−ブロモ−１−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−メトキシベンゼン（０.２９ｍｍｏｌ；１００ｍｇ）に、また３−ブチン−１−オールを２−エチニルピリジン（０.７３ｍｍｏｌ；７３μＬ）に置き換えた以外は、実施例１１（ａ）の手順に従い、標題化合物（８１％；８７ｍｇ）を分取用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル；７／３）による精製を経て、黄色固体として調製した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ）３−フルオロ−４−［２−メトキシ−４−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェノキシ］アニリン
【０６９０】
【化２２４】
0005579432.tif 000225
【０６９１】
４−エチル−２−メトキシ−１−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンを２−｛［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］エチニル｝ピリジン（０.２３ｍｍｏｌ；８４ｍｇ）に、またＴＨＦをエタノールに置き換えた以外は、実施例２０（ｂ）の手順に従い、標題化合物（６８％；５３ｍｇ）を分取用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル；６／４）による精製を経て、澄明な油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ）２−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−５−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェノール
【０６９２】
【化２２５】
0005579432.tif 000226
【０６９３】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを３−フルオロ−４−［２−メトキシ−４−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェノキシ］アニリン（０.１６ｍｍｏｌ；５３ｍｇ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（４５ｍｇ；１５％）を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア；９５／５／１）による精製を経て、澄明な油として調製した。
【０６９４】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＭｅＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）；７．７８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ１＝７．７Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ）；７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ）；６．７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；６．７１（ｓ，１Ｈ）；６．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１２．７Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ）；６．５１（ｓ，２Ｈ）；６．４７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ，Ｊ３＝１．２Ｈｚ）；３．０８−３．０４（ｍ，２Ｈ）；２．９３−２．８７（ｍ，２Ｈ）
【０６９５】
実施例８４
２−（２−アミノピリジン−３−イルオキシ）−５−エチル−４−フルオロフェノール
ａ）３−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−２−ニトロピリジン
【０６９６】
【化２２６】
0005579432.tif 000227
【０６９７】
４−エチル−２−メトキシフェノールを４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェノール（１.５ｇ；５.７ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例２１（ａ３）の手順に従い、標題化合物をシリカゲル上の精製（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル；１／９）を経て、淡黄色固体（１.８５ｇ；９５％収率）として調製した。
【０６９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．４８Ｈｚ，Ｊ＝１．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝４．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３４３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）３−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ビニルフェノキシ）−２−ニトロピリジン
【０６９９】
【化２２７】
0005579432.tif 000228
【０７００】
２−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−６−フルオロピリジンを３−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−２−ニトロピリジン（１.７ｇ；４.９ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例５７（ｂ）の手順に従い、標題化合物をシリカゲル上の精製（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン；１５／８５）を経て、淡黄色固体（１.１ｇ；７６％収率）として得た。
【０７０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ２９０．９（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ）３−（４−エチル−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−２−アミノピリジン
【０７０２】
【化２２８】
0005579432.tif 000229
【０７０３】
４−エチル−２−メトキシ−１−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンを３−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ビニルフェノキシ）−２−ニトロピリジン（３.７ｍｍｏｌ；１.１ｇ）に、またＴＨＦをメタノールに置き換えた以外は、実施例２０（ｂ）の手順に従い、標題化合物（８００ｍｇ；８０.５％）を白色固体として得た；このものはさらに精製することなく使用した。
【０７０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：７．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．６．６（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｂｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ  置換可能），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ）２−（２−アミノピリジン−３−イルオキシ）−５−エチル−４−フルオロフェノール
【０７０５】
【化２２９】
0005579432.tif 000230
【０７０６】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを３−（４−エチル−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−２−アミノピリジン（４００ｍｇ；１.５３ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（３２５ｍｇ）を、ヘキサン洗浄を経て、白色固体として、８６％の収率で調製した。
【０７０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：７．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．６４（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｂｓ，２Ｈ，Ｄ２Ｏ  置換可能），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ２４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７０８】
実施例８５
２−（４−アセチル−２−フルオロフェノキシ）−５−エチルフェニルアミノアセテート塩酸塩
ａ）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酢酸２−（４−アセチル−２−フルオロ−フェノキシ）−５−エチル−フェニルエステル
【０７０９】
【化２３０】
0005579432.tif 000231
【０７１０】
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中、１−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］エタノン（０.３７ｍｍｏｌ；１００ｍｇ）の溶液に、０℃の冷却下、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン（０.３７ｍｍｏｌ；６４ｍｇ）、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（０.３７ｍｍｏｌ；１９０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１.０９ｍｍｏｌ；１５３μＬ）を加えた。反応液は０℃で３時間、室温で一夜攪拌した。この混合物を濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌで処理し、ジクロロメタンで抽出した。併合した有機相を水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。分取用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル；７／３）による精製を経て、標題化合物（９１ｍｇ；５８％）を澄明な油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ４５４（Ｍ＋Ｎａ）＋
ｂ）２−（４−アセチル−２−フルオロフェノキシ）−５−エチルフェニルアミノアセテート塩酸塩
【０７１１】
【化２３１】
0005579432.tif 000232
【０７１２】
０℃に冷却した乾燥ジオキサン（１ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酢酸２−（４−アセチル−２−フルオロ−フェノキシ）−５−エチル−フェニルエステル（０.２１ｍｍｏｌ；９１ｍｇ）の溶液に、４Ｍ−ＨＣｌ／ジオキサン（０.８４ｍｍｏｌ；２１１μＬ）を加えた。反応液を室温で一夜攪拌した。沈殿が形成された。この混合物を０℃に冷却し、濾過、固形物をジエチルエーテルで洗った。この白色固体を減圧下に乾燥し、標題化合物（８％；７ｍｇ）を得た。
【０７１３】
１Ｈ  ＲＭＮ（ＭｅＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１１．５Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ）；７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；７．２３−７．２０（ｍ，２Ｈ）；７．０６−７．０２（ｍ，２Ｈ）；４．０６（ｓ，２Ｈ）；２．７０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．５７（ｓ，３Ｈ）；１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０７１４】
実施例８６
１−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］−４−ヒドロキシブタン−１−オン
ａ）４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【０７１５】
【化２３２】
0005579432.tif 000233
【０７１６】
アルゴン下、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１.５１ｍｍｏｌ；１４７ｍｇ）の溶液に、２.５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（３.０２ｍｍｏｌ；１.２１ｍＬ）を−７８℃で加えた。この混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、塩化４−フルオロベンゾイル（１.２６ｍｍｏｌ；１５０μＬ）を加えた。反応液を室温で一夜攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌで処理し、酢酸エチルで抽出した。併合した有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮して、標題化合物（６６％；１７３ｍｇ）を黄色油として得た；このものをさらに精製することなく使用した。
【０７１７】
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７８（ｍ，２Ｈ）；７．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；３．５６（ｓ，３Ｈ）；３．３８（ｓ，３Ｈ）．
ｂ）３−（１，３−ジオキサン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン
【０７１８】
【化２３３】
0005579432.tif 000234
【０７１９】
アルゴン下、−７８℃で、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（０.９４ｍｍｏｌ；１７３ｍｇ）の溶液に、臭化（１，３−ジオキサン−２−イルエチル）マグネシウム／ＴＨＦの０.５Ｍ溶液（１.０４ｍｍｏｌ；２.１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。混合物を−７８℃に冷却し、臭化（１，３−ジオキサン−２−イルエチル）マグネシウム／ＴＨＦの０.５Ｍ溶液（２.００ｍｍｏｌ；４ｍＬ）を再度加えた。反応液を室温で一夜攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。標題化合物は定量的収率で調製した；これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ）１−［４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）フェニル］−３−（１，３−ジオキサン−２−イル）−１−フェニルプロパン−１−オン
【０７２０】
【化２３４】
0005579432.tif 000235
【０７２１】
３−フルオロ−２−ニトロピリジンを３−（１，３−ジオキサン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（０.９４ｍｍｏｌ；４０１ｍｇ）に置き換えた以外は、実施例２１（ａ３）の手順に従い、標題化合物（４２％；１４９ｍｇ）を分取用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル；８／２）による精製を経て、黄色油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ）３−（１，３−ジオキサン−２−イル）−１−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］プロパン−１−オンおよび４−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］−４−オキソブタナール
【０７２２】
【化２３５】
0005579432.tif 000236
【０７２３】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを１−［４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）フェニル］−３−（１，３−ジオキサン−２−イル）−１−フェニルプロパン−１−オン（０.２５ｍｍｏｌ；９１ｍｇ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、さらに分取用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル；７／３）による精製を経て、以下の化合物を得た：
【０７２４】
・３−（１，３−ジオキサン−２−イル）−１−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］プロパン−１−オン（１１ｍｇ：１３％）、白色固体として
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）；６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ）；５．４６（ｓｌ，１Ｈ）；４．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）；４．０９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝１０．７Ｈｚ，Ｊ２＝４．９Ｈｚ）；３．７６（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ１＝１２．１Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ）；３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．６３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；２．０６−２．０１（ｍ，３Ｈ）；１．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）；１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０７２５】
・４−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］−４−オキソブタナール（１２.５ｍｇ；１７％）、澄明な油として。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２９９（Ｍ＋Ｈ＋）
ｅ）１−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］−４−ヒドロキシブタン−１−オン
【０７２６】
【化２３６】
0005579432.tif 000237
【０７２７】
アルゴン下、−７８℃で、ＮａＢＨ４（０.０５２ｍｍｏｌ；２ｍｇ）および乾燥メタノール（０.５ｍＬ）からなる懸濁液に、４−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］−４−オキソブタナール（０.０４０ｍｍｏｌ；１２ｍｇ）を加えた。反応液は−５℃まで徐々に昇温させながら５時間攪拌し、酢酸で処理した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。併合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。分取用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル；５／５）による精製を経て、標題化合物（７.６ｍｇ；６３％）を澄明な油として得た。
【０７２８】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３０１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．８９（ｄ，１Ｈ，１．９Ｈｚ）；６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．１Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ）；４．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；３．６９（ｓｅ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；２．６１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．８５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１．６８（ｓｅ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
【０７２９】
実施例８７
５−エチル−４−フルオロ−２−（２−フルオロピリジン−３−イルオキシ）フェノール  ａ）５−エチル−４−フルオロ−２−（２−フルオロピリジン−３−イルオキシ）フェノール
【０７３０】
【化２３７】
0005579432.tif 000238
【０７３１】
氷酢酸（２.５ｍｌ）中、２−（２−アミノピリジン−３−イルオキシ）−５−エチル−４−フルオロフェノール（４５ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０.３６ｍｌのテトラフルオロホウ酸（４８％／水）を加えた。反応混合物を０℃に冷やし、亜硝酸ナトリウム（１８ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、ＴＬＣ上反応が完結するまで１.５時間０℃で攪拌した。反応混合物に氷と重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を停止させ、１０分間攪拌した後、その水溶液を酢酸エチルで抽出した。併合した酢酸エチルフラクションを飽和重炭酸ナトリウム溶液、水で、次いで食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下濃縮し、粗製化合物を得た。粗製物質は石油エーテル／酢酸エチル（９：１）を溶出液とするシリカゲルカラムで精製し、さらに０.１％ＴＦＡ／水とアセトニトリルを溶媒とする分取用ＨＰＬＣにより精製して、５−エチル−４−フルオロ−２−（２−フルオロピリジン−３−イルオキシ）フェノール８ｍｇ（１７.６％）を白色固体として得た。
【０７３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．０１−８．９８（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏ  置換可能），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ２５２（Ｍ＋Ｈ）
【０７３３】
別法として、標題化合物は実施例８４工程ｃ）の３−（４−エチル−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−２−アミノピリジンから、以下の工程に従って合成することができる。
ｂ）３−（４−エチル−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−２−フルオロピリジン
【０７３４】
【化２３８】
0005579432.tif 000239
【０７３５】
氷酢酸（１０ｍｌ）中、３−（４−エチル−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−２−アミノピリジン（１.５ｇ、５.７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１２ｍｌのテトラフルオロホウ酸（４８％／水）を加えた。反応混合物を０℃に冷やし、亜硝酸ナトリウム（５９０ｍｇ、８.５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、ＴＬＣ上反応が完結するまで４５分間０℃で攪拌した。２種の化合物の形成がＴＬＣ上で観察された。この間に、無色の反応混合物が淡黄色に変わり、次いで深黄色に変わった。反応混合物に氷と重炭酸ナトリウム溶液を加えて反応を停止させ、その水溶液を酢酸エチルで抽出した。併合した酢酸エチルフラクションを水で、次いで食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下濃縮し、粗製産物を得た。粗製物質は石油エーテル／酢酸エチル（９：１）を溶出液とするシリカゲルカラムで精製し、第一のフラクションを得た；このものは６１０ｍｇ（４０.３９％）の標題化合物３−（４−エチル−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−２−フルオロピリジンを無色液体として生じた。次いで、カラムを１００％酢酸エチルで溶出し、第二のフラクションを得た；このものは６２０ｍｇ（４１.３％）の３−（４−エチル−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）ピリジン−２−オールを生じた。
【０７３６】
３−（４−エチル−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−２−フルオロピリジン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：７．９０−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．６８Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ２６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７３７】
３−（４−エチル−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）ピリジン−２−オール
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：７．１５（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ２６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ）５−エチル−４−フルオロ−２−（２−フルオロピリジン−３−イルオキシ）フェノール
【０７３８】
【化２３９】
0005579432.tif 000240
【０７３９】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを３−（４−エチル−５−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−２−フルオロピリジン（６１０ｍｇ；２.３ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（４７０ｍｇ）を、ヘキサンでの洗浄を経て、８１％の収率で白色固体として調製した。
【０７４０】
実施例８８
Ｎ−エチル−４−（４−エチル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
ａ）４−（２−ベンジルオキシ−４−エチル−フェノキシ）−Ｎ−エチル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０７４１】
【化２４０】
0005579432.tif 000241
【０７４２】
Ｎ−アセチルエチレンジアミンをエチルアミンＨＣｌ（８.４ｍｍｏｌ；７００ｍｇ）に置き換えた以外は、実施例７０（ａ）の手順に従い、標題化合物（４０２ｍｇ；０.９４ｍｍｏｌ；２５％）を、シリカゲル上の精製（勾配シクロヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチル）を経て、黄色油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）Ｎ−エチル−４−（４−エチル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−フルオロベンゼンスルホンアミド
【０７４３】
【化２４１】
0005579432.tif 000242
【０７４４】
４−エチル−２−メトキシ−１−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ベンゼンを４−（２−ベンジルオキシ−４−エチル−フェノキシ）−Ｎ−エチル−３−フルオロベンゼンスルホンアミド（４０２ｍｇ；０.９４ｍｍｏｌ）に、またテトラヒドロフランをエタノール（４ｍＬ）に置き換えた以外は、実施例２０（ｂ）の手順に従い、標題化合物（１４０ｍｇ；４４％）を分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン）による精製を経て、澄明な油として得た。
【０７４５】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）；７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．０３（ｂｒ，１Ｈ）；５．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）；３．００（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；２．６２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【０７４６】
実施例８９
５−［（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］フェノール
ａ）［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）メタノール
【０７４７】
【化２４２】
0005579432.tif 000243
【０７４８】
アルゴン下、−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中、３−フルオロピリジン（２.３ｍｍｏｌ；２２０ｍｇ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２.３ｍｍｏｌ；１ｍＬ）を加えた。反応液を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、バニリン−ＯＴＢＳ（２.３ｍｍｏｌ；６００ｍｇ）とＴＨＦ（１ｍＬ）からなる溶液を加えた。反応液は一夜で室温にもどした。飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）で加水分解し、その混合物をジクロロメタン（３ｍＬ）と酢酸エチル（２×３ｍＬ）で抽出した。併合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して淡褐色固体を得た。ジエチルエーテル中で加熱し、次いで、濾過して標題化合物（１２５ｍｇ；０.３４ｍｍｏｌ；１５％）を白色固体として得た；これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３６４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−２−メトキシフェノール
【０７４９】
【化２４３】
0005579432.tif 000244
【０７５０】
Ｐｄ／Ｃ（０.０２ｍｍｏｌ；４０ｍｇ）を［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）メタノール（０.１９ｍｍｏｌ；７０ｍｇ）、メタノール（２ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（０.５ｍＬ）からなる溶液に加えた。この混合物に水素を２回流し込み、反応液を３５℃で一夜攪拌した。混合物をセライト上で濾過し、メタノールで洗った。濃縮後、水（３ｍＬ）を加え、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ８とした。水相を酢酸エチル（２×３ｍＬ）で抽出した。併合した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して標題化合物（３２ｍｇ；０.１４ｍｍｏｌ；７１％）を白色固体として得た；これをそのまま使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ）２−フルオロ−６−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝ピリジン
【０７５１】
【化２４４】
0005579432.tif 000245
【０７５２】
４−エチル−２−メトキシフェノールを４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−２−メトキシフェノール（６０ｍｇ；０.２６ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例２１（ａ３）の手順に従い、標題化合物（８５ｍｇ；１００％）を褐色油として調製した；これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ）５−［（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−２−［（６−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］フェノール
【０７５３】
【化２４５】
0005579432.tif 000246
【０７５４】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを２−フルオロ−６−｛４−［（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−２−メトキシフェノキシ｝ピリジン（８５ｍｇ；０.２６ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（２３ｍｇ；２８％）を、分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル）による精製を経て、澄明な油として調製した。
【０７５５】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３７（ｓ，１Ｈ）；８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）；７．７６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；６．７９−６．７５（ｍ，２Ｈ）；６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．１Ｈｚ）；３．９８（ｓ，２Ｈ）．
【０７５６】
実施例９０
３−（４−エチル−５−フルオロ−２−ヒドロキシフェノキシ）ピリジン−２−オール
【０７５７】
【化２４６】
0005579432.tif 000247
【０７５８】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを３−（４−エチル−５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）ピリジン−２−オール（５０ｍｇ；０.１９ｍｍｏｌ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、標題化合物（２５ｍｇ；５３％）を、ヘキサンで２回、およびジエチルエーテルでの洗浄を経て白色固体（ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ  ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋）として調製した。
【０７５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ），δ（ｐｐｍ）：７．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｔ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，１Ｈ），２．６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０７６０】
実施例９１
２−アミノ−Ｎ−［４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］エタンスルホンアミド
ａ）２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）エタンスルホン酸［４−（４−エチル−２−メトキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−フェニル］アミド
【０７６１】
【化２４７】
0005579432.tif 000248
【０７６２】
塩化３−クロロプロパンスルホニルを塩化２−フタルイミドエタンスルホニル（０.４６ｍｍｏｌ；１２５ｍｇ）に置き換えた以外は、実施例４２（ａ）の手順に従い、分取用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル；６／４）による精製を経て、標題化合物（７７％；１４７ｍｇ）を白色ガムとして得た。
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）エタンスルホン酸［４−（４−エチル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−フェニル］アミド
【０７６３】
【化２４８】
0005579432.tif 000249
【０７６４】
６−クロロ−２−（２−メトキシ−４−プロピルフェノキシ）ピリジン−３−アミンを２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）エタンスルホン酸［４−（４−エチル−２−メトキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−フェニル］アミド（０.３０ｍｍｏｌ；１４７ｍｇ）に置き換えた以外は、実施例１（ｂ）の手順に従い、分取用ＴＬＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル；７／３）による精製を経て、標題化合物（７９ｍｇ）を５５％の収率で調製した。
【０７６５】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ４８５（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ  ＲＭＮ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝５．５Ｈｚ，Ｊ２＝３．１Ｈｚ）；７．７５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝５．４Ｈｚ，Ｊ２＝３．０Ｈｚ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１１．５Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ）；７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；６．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ）；６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．３Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ）；５．８２（ｓｌ，１Ｈ）；４．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；２．５９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ｃ）２−アミノ−Ｎ−［４−（４−エチル−２−メトキシフェノキシ）−３−フルオロフェニル］エタンスルホンアミド
【０７６６】
【化２４９】
0005579432.tif 000250
【０７６７】
２−｛３−［４−（４−エチル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−フェノキシ］プロピル｝イソインドール−１,３−ジオンを２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）エタンスルホン酸［４−（４−エチル−２−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−フルオロ−フェニル］アミド（０.１３ｍｍｏｌ；６４ｍｇ）に置き換えた以外は、実施例３９の手順に従い、分取用ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール／アンモニア；９０／１０／１）による精製を経て、標題化合物（２０％：１０ｍｇ）を黄色油として得た。
【０７６８】
ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ３５５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＲＭＮ（ＭｅＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１２．３Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ）；６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；６．８４−６．７９（ｍ，２Ｈ）；６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；６．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．９Ｈｚ）；３．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；２．５７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０７６９】
ＦabＩ
本発明化合物は細菌ＦabＩ酵素の有用なインヒビターである。
化合物のＦabＩ酵素阻害活性は、アッセイ法に基づく蛍光を用いるＩＣ５０測定法により、インビトロで測定する。
大腸菌からのタンパク質ＦabＩは、原核細胞発現ベクター中で遺伝子をクローニングした後、標準的な組換えタンパク質発現方法を用いて調製し、精製した。
ＦabＩ酵素の生化学的活性は、以下の方法を用いて評価した。
【０７７０】
アッセイバッファー「ＡＢ」は、５０ｍＭヘペスｐＨ７.５、１００μＭジチオスレイトール、０.００６％トリトン−Ｘ１００を含有する。黒色ポリスチレン・コースター・プレートに、以下の成分を加えて、最終容量５５μＬとする：１.５μＬのＤＭＳＯ、またはＤＭＳＯに溶解したインヒビター、およびＡＢ中のＦabＩ／ＮＡＤＨ／ＮＡＤ＋混合物５３.５μＬ。室温で６０分間前培養した後、５μＬのクロトニル−ＣｏＡを最終容量６０μＬまで加えて反応を開始させる。この反応混合物は、４０ｎＭ−ＦabＩ（大腸菌からの自家製、Ｃ−末端６−Ｈisタグ標識）、２０μＭ−ＮＡＤＨ（バイオケミカ）、１０μＭ−ＮＡＤ＋（バイオケミカ）、５０μＭクロトニル−ＣｏＡ（バイオケミカ）および規定濃度の化合物から構成される。ＮＡＤＨの蛍光強度（ｌｅｘ＝３６０ｎｍ、ｌｅｍ＝５２０ｎｍ）は、クロトニル−ＣｏＡの添加直後、およびその２時間後に、フルオスター・オプチマ（Fluostar Optima）(BMG)により測定する。酵素活性はシグナル低下に比例し、そこから阻害率を誘導する。ＩＣ５０測定のためには、６から１０種の異なる濃度で阻害を試験し、関連阻害を、ＸＬＦＩＴ（ＩＤＢＳ）を用いて、古典的ラングミュア平衡モデルに適合させる。
【０７７１】
【表１】
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【０７７２】
抗菌活性
本発明化合物は、病原菌に対する活性をスクリーニングするために使用する標準的菌株に対して、インビトロで選択的活性スペクトルを有する有用な抗菌剤である。取分け、本発明化合物は、多剤耐性株を含む黄色ブドウ球菌および大腸菌に対して活性を示す。活性は最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）として提示し、μｇ／ｍｌで表す。
【０７７３】
全細胞抗菌活性は、マイクロタイタープレート中、液体マイクロ希釈法により測定した。該化合物は０.０６から６４ｍｃｇ／ｍＬの範囲の４倍段階希釈で試験した。試験菌は以下の実験室株から選択した：黄色ブドウ球菌ＣＩＰ７６．２５、黄色ブドウ球菌ＢＡＡ３９ＭＤＲ、黄色ブドウ球菌ＮＥＭ１４１５７ＰｅｎｉＲ、黄色ブドウ球菌ＣＩＰ５４．１４６、大腸菌ＣＩＰ７６．２４。細菌はトリプシンソイ（ＴＳ）またはミューラー−ヒントン（ＭＨ）ブロス中で試験し、接種量を１０４から１０６ＵＦＣ／ｍＬとし、３７℃で２０時間インキュベートした。
【０７７４】
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、可視細菌増殖が観察されなくなる化合物の最低濃度（６００ｎＭでの吸光度の９０％阻害）として測定した。
【０７７５】
【表２】
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【０７７６】
【表３】
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【０７７７】
化合物のインビボ抗菌活性
黄色ブドウ球菌により感染させた実験モデルを用いて、ＦabＩインヒビターの抗菌活性を評価した。
簡単に説明すると、インビボの検討は、５〜６週令のメスＢＡＬＢ／ｃ＠Ｒｊマウスを用いて以下のように実施した。１群６匹を各条件について使用する。
【０７７８】
黄色ブドウ球菌の病原性株ＣＩＰ５４.１４６は、トリプシンソイ（ＴＳ）ブロス培養により対数期まで増殖させる。細菌培養物は希釈して、１．１０８ＵＦＣ／ｍｌの細菌懸濁液を得る。次いで、この懸濁液２００μｌを各マウスの腹腔内に注射により投与する；この感染用量はＬＤ９０（９０％致死量）として測定されたものである。接種数はこの懸濁液の１０倍希釈液をＴＨ寒天プレート上に塗布することにより、接種直後に測定した。
【０７７９】
評価すべき化合物は、１５％シクロデキストリン含有水溶液に溶解希釈し、この溶液２００μｌを各マウスに、感染直後に皮下注射する。
感染後４８時間、マウスをモニターし、感染後１８時間および２４時間目に生存率を記録する。陰性対照群には１５％シクロデキストリン溶液のみを投与し、陽性対照としては１０ｍｇ／ｋｇのバンコマイシンを用いる。
【０７８０】
動物実験はすべて研究所内のガイドラインに従って実施した。化合物の活性は生存動物の率にもとづき、所定用量での作用により測定する。
図１および２に示すように、式の化合物誘導により得られた結果は、細菌増殖の致死的作用に対しマウスを防御することのできるものである。
【０７８１】
医薬組成物の例
注射用製剤は、実施例８７の化合物５００ｍｇ、および注射用溶液１０から５０ｍｌを調製するために十分な量の水性無菌添加剤を含有するように調製した。
錠剤は、
−実施例２１の化合物３００ｍｇ
−１ｇの錠剤とするために十分な量の添加剤（添加剤の詳細：デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム）。
【図面の簡単な説明】
【０７８２】
【図１】実施例２１の分子５０ｍｇ／ｋｇによる処置（４回の実験の平均結果）を示す。
【図２】実施例４８の分子１００ｍｇ／ｋｇによる処置（４回の実験の平均結果）を示す。
【図１】
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【図２】
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