(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005645104.tif 000013
（式中、Ｒは、水素原子又は直鎖若しくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン置換メチル基を表し、Ｙ１及びＹ２は、一方が水素原子を表すとき、他方は、水素原子、ヒドロキシメチル基又は直鎖若しくは分岐状の炭素数２〜７のアルコキシメチル基を表すか、又はＹ１とＹ２が一緒になって＝ＣＨ２基を表し、ｍは、０〜５の整数を表す）
で表わされるアラレマイシン（Ａｌａｒｅｍｙｃｉｎ）誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）で表わされる化合物が、下記式（Ｉａ）
【化２】
0005645104.tif 000014
（式中、Ｒ、Ｘ及びｍは、前記と同義である）
で表わされることを特徴とする請求項１記載のアラレマイシン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒが、水素原子であることを特徴とする請求項１又は２記載のアラレマイシン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
ｍが、０〜２の整数であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか記載のアラレマイシン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｘが、フッ素置換メチル基であることを特徴とする請求項１〜４のいずれか記載のアラレマイシン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
フッ素置換メチル基が、トリフルオロメチル基であることを特徴とする請求項５記載のアラレマイシン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか記載のアラレマイシン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するポルホビリノーゲン合成酵素（Ｐｏｒｐｈｏｂｉｌｉｎｏｇｅｎ Ｓｙｎｔｈａｓｅ：ＰＢＧＳ）の阻害剤。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか記載のアラレマイシン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポルホビリノーゲン合成酵素（Porphobilinogen Synthase：ＰＢＧＳ）の阻害活性を有する新規アラレマイシン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、既存の抗生物質に対して耐性を持った、例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ)、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＥＲ）、多剤耐性緑膿菌（ＭＤＲＰ）に代表される多剤耐性菌は、世界に蔓延しつつあり、院内感染など大きな問題となっている。それら多剤耐性菌に対して抗菌力を持った新しい抗菌剤の開発は常に望まれ続けている。
【０００３】
２００５年阿波らが、染色体分配が阻害された結果生じる無核細胞の放出を検出指標としたスクリーニング（非特許文献１）により、放線菌Streptomyces sp. A012304株が生育する培地から大腸菌に対して抗菌力を持つ新規な構造の抗生物質であり、下記の式（Ａ）：
【０００４】
【化１】
0005645104.tif 000002
【０００５】
により表される「アラレマイシン（Alaremycin）」を発見した（非特許文献２）。
【０００６】
アラレマイシンは、５−アミノレブリン酸（５−Aminolevulinic acid：５−ＡＬＡ）を基質としポルホビリノーゲン（Porphobilinogen：ＰＢＧ）を合成するポルフィリン・ヘム生合成系酵素であるＰＢＧＳの阻害剤として作用していることが証明された（非特許文献３）。ＰＢＧＳは補因子となる金属イオンの違いから二つのタイプに分類され、一方はヒトを始めとする動物細胞や多くの細菌類に分布するＺｎ２＋タイプで、他方は植物細胞と緑膿菌など一部の細菌類に分布するＭｇ２＋タイプである（非特許文献４、５、６）。
【０００７】
ＰＢＧＳが生物の生存に欠かせないポルフィリン及びその関連化合物の合成に関わっており、実際にＰＢＧＳ阻害剤であるアラレマイシンが大腸菌に対して抗菌力を持つこと、そしてヒトとはその構造に相違点があるＭｇ２＋タイプのＰＢＧＳを持つ緑膿菌が病院内で日和見感染する多剤耐性菌として問題になっている病原菌であること、これらより、抗菌剤という観点においてＭｇ２＋タイプのＰＢＧＳは有効なターゲット分子になり得ると考えられる。
【０００８】
しかしながら、Heinemann らの報告にて実施されている薬剤感受性試験においては、アラレマイシンによる P. aeruginosa ＰＢＧＳのＩＣ５０（５０％抑制濃度）は２．１ｍＭであり、抗菌剤として実際に使用するためには抗菌活性の増強が必要とされていた（非特許文献３）。
【０００９】
また、ヘムの生合成経路に関与する８つの酵素のどれかが遺伝的に障害するために途中中間代謝産物のポルフィリンあるいはその前駆体が異常蓄積することによって起こる一群の疾患群がポルフィリン症として知られている。臨床的には、消化器症状（腹痛、嘔吐、便秘等）や神経症状（運動麻痺や四肢知覚障害）といった症状が前面に出る急性ポルフィリン症と、皮膚症状（光線過敏症）を特徴とする皮膚型ポルフィリン症に大きく分類することができる。
【００１０】
この内、太陽光線が皮膚に照射されることによって発症する赤芽球性プロトポルフィリン症（ＥＰＰ）では、若くして肝不全により死に至ることもある。しかしながら、ポルフィリン症は、現在までに根本的な治療法が全くないのが現状であり、遺伝疾患であるという問題も含め患者並びにその家族の負担が非常に大きい。さらに、ポルフィリン症の診療を専門とする医療機関は殆どなく、この点でも患者が十分なフォローを受けているとは言えない現状がある。
【００１１】
下記式（Ｂ）で表わされるアラレマイシンの酸アミド化合物は、抗ガン抗生物質のプリモカルシン（Primocarcin）として知られている（非特許文献７）。また、下記式（Ｃ）で表わされるアラレマイシンのメチルエステル化合物が、ガン光線力学治療用の光増感剤として知られている（特許文献１）。
【００１２】
【化２】
0005645104.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】特開２００６−２８２５７７号公報
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ、１９９９、８１、９０９−９１３．
【非特許文献２】Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２００５、６９、１７２１−１７２５．
【非特許文献３】Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、２０１０、５４、２６７−２７２．
【非特許文献４】Ｊ．Ｂｉｏｅｎｅｒｇ．Ｂｉｏｍｅｍｂｒ．、１９９５、２７、１６９−１７９．
【非特許文献５】Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、１９９６、３２０、４０１−４１２．
【非特許文献６】Ｍｏｌ．Ｇｅｎ．Ｇｅｎｅｔ．、１９９８、２５７、４８５−４８９．
【非特許文献７】Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、Ｓｅｒ．Ａ、１５、７７−７９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の課題は、優れたＰＢＧＳ阻害活性を有する新規アラレマイシン誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、アラレマイシンのアセチル基のメチル基をハロゲン原子で置換したメチル基にすることにより、ＰＢＧＳ阻害効果の優れた化合物が得られることを見出し、本発明を完成するに到った。
【００１７】
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）
【００１８】
【化３】
0005645104.tif 000004
【００１９】
（式中、Ｒは、水素原子又は直鎖若しくは分岐状の炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン置換メチル基を表し、Ｙ１及びＹ２は、一方が水素原子を表すとき、他方は、水素原子、ヒドロキシメチル基又は直鎖若しくは分岐状の炭素数２〜７のアルコキシメチル基を表すか、又はＹ１とＹ２が一緒になって＝ＣＨ２基を表し、ｍは、０〜５の整数を表す）
【００２０】
で表わされるアラレマイシン（Ａｌａｒｅｍｙｃｉｎ）誘導体又はその薬理学的に許容される塩に関する。
【００２１】
また、本発明は、
（２）式（Ｉ）で表わされる化合物が、下記式（Ｉａ）
【００２２】
【化４】
0005645104.tif 000005
【００２３】
（式中、Ｒ、Ｘ及びｍは、前記と同義である）
【００２４】
で表わされることを特徴とする上記（１）記載のアラレマイシン誘導体又はその薬理学的に許容される塩や、
（３）Ｒが、水素原子であることを特徴とする上記（２）記載のアラレマイシン誘導体又はその薬理学的に許容される塩や、
（４）ｍが、０〜２の整数であることを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれか記載のアラレマイシン誘導体又はその薬理学的に許容される塩や、
（５）Ｘが、フッ素置換メチル基であることを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれか記載のアラレマイシン誘導体又はその薬理学的に許容される塩や、
（６）フッ素置換メチル基が、トリフルオロメチル基であることを特徴とする上記（５）記載のアラレマイシン誘導体又はその薬理学的に許容される塩に関する。
【００２５】
また、本発明は、
（７）上記（１）〜（６）のいずれか記載のアラレマイシン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するポルホビリノーゲン合成酵素（Ｐｏｒｐｈｏｂｉｌｉｎｏｇｅｎ  Ｓｙｎｔｈａｓｅ：ＰＢＧＳ）の阻害剤に関する。
【００２６】
さらに、本発明は、
（８）上記（１）〜（６）のいずれか記載のアラレマイシン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗菌剤に関する。
【発明の効果】
【００２７】
本発明の新規アラレマイシン誘導体は、優れたＰＢＧＳ阻害活性を有しており、感染症の治療剤、特に多剤耐性菌に対する抗菌剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
以下に、化合物（Ｉ）における各基の定義の具体例を示すが、これらは本発明の好ましい例を示すものであって、勿論これらによって限定されるものではない。
【００２９】
低級アルキル基は、例えば、直鎖または分岐状の炭素数１〜６のアルキル、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【００３０】
ハロゲン置換メチル基の置換基としてのハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられ、置換基の数としては、同一または異なって、１〜３である。ハロゲン置換メチル基としては、メチル基の水素原子がハロゲン原子で置換された基であれば特に制限されないが、好ましくはフッ素原子で置換された基、例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルが例示され、特にトリフルオロメチル基が好ましい。
【００３１】
低級アルコキシメチル基のアルキル部分は、前記アルキル基と同義であり、例えば、直鎖または分岐状の炭素数２〜７のアルコキシメチル、具体的には、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、ペンチルオキシメチル、ヘキシルオキシメチル等が挙げられる。
【００３２】
式（Ｉ）で表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩等が挙げられ、薬理学的に許容される金属塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等の各アルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウム等の各アルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の各金属塩が、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の各塩が、薬理学的に許容される有機アミン塩としては、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、トルイジン等の各塩が挙げられる。
【００３３】
次に、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
【００３４】
製造法１．
Ｙ１及びＹ２が一緒になって二重結合である化合物（Ｉａ）、及びＹ１が水素原子を、Ｙ２がヒドロキシメチル又は低級アルコキシメチルである化合物（Ｉｂ）は、次の反応工程に従い製造することができる。
【００３５】
【化５】
0005645104.tif 000006
【００３６】
（式中、Ｑは、アミノ基の保護基を表し、Ｙ３は低級アルキル基を表し、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表し、Ｒ、Ｘ及びｍは、前記と同義である）
【００３７】
（工程ａ）
セリンメチルエステル化合物（ＩＩ）のアミノ基を常法により保護する。保護基としては、アミノ酸のアミノ基の保護基として用いられているものであれば何れでも使用できるが、以降の反応工程を考慮して、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基が好ましく用いられる。
【００３８】
（工程ｂ）
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）を常法によりアルキル化することにより得ることができる。
【００３９】
（工程ｃ）
アルデヒド化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩＩ）のメチルエステルを還元することにより得ることができる。還元剤としては、エステルをアルデヒドに還元する還元剤であれば特に制限されないが、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）が好ましく用いられる。
【００４０】
（工程ｄ）
化合物（ＶＩ）は、化合物（ＩＶ）とアクリル酸エステル化合物（Ｖ）とを、３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムブロミド等のチアゾール系触媒及びジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）等の塩基の存在下に反応することにより得ることができる。
【００４１】
（工程ｅ）
化合物（ＶＩＩ）は、化合物（ＶＩ）のアミノ基の保護基を常法により脱保護することにより得ることができる。例えば、ＱがＢｏｃ基である場合、化合物（ＶＩ）をトリフルオロ酢酸で処理することにより化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。
【００４２】
（工程ｆ）
Ｙ１が水素原子を、Ｙ２が低級アルコキシメチルである本発明化合物（Ｉｂ）は、化合物（ＶＩＩ）に酸ハロゲン化合物（ＶＩＩＩ）をトリエチルアミン等の塩基存在下に反応することにより得ることができる。
【００４３】
また、Ｙ２がヒドロキシメチル（Ｙ３＝Ｈ）である化合物（Ｉｂ）を所望の場合は、上記で得られるＹ２が低級アルコキシメチルである化合物（Ｉｂ）を加水分解することにより得ることができる。例えば、Ｙ２がｔｅｒｔ−ブトキシメチル（Ｙ３＝ｔ−Ｂｕ）である化合物（Ｉｂ）をトリフルオロ酢酸で処理することによりＹ２がヒドロキシメチルである化合物（Ｉｂ）を得ることができる。
【００４４】
（工程ｇ）
Ｙ１及びＹ２が一緒になって二重結合である本発明化合物（Ｉａ）は、上記で得られるＹ１が水素原子を、Ｙ２がヒドロキシメチル（Ｙ３＝Ｈ）である化合物（Ｉｂ）を脱アルコール反応に付すことにより得ることができる。例えば、Ｙ３＝Ｈである化合物（Ｉｂ）に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）等のＢｏｃ化剤及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等の塩基の存在下に反応し、続いて１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）等の塩基で処理することにより得ることができる。
【００４５】
また、化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）で、Ｒが水素原子である化合物を所望の場合は、Ｒが低級アルキル基であるエステル化合物（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を、常法により加水分解することにより得ることができる。
【００４６】
製造法２．
化合物（Ｉａ）において、ｍが０である化合物は、次の反応工程に従い製造することもできる。
【００４７】
【化６】
0005645104.tif 000007
【００４８】
（式中、Ｒ及びＸは、前記と同義である）
【００４９】
（工程ｈ）
ｍが０である化合物（Ｉａ）は、文献（Ｓｙｎｌｅｔｔ、２００６、３、４８１−４８３）記載の方法に準じ、アジド化合物（ＩＸ）に過レニウム酸ナトリウム（ＮａＲｅＯ４）及びトリフルオロメタンスルホン酸（ＣＦ３ＳＯ３Ｈ）を触媒として、酸無水物化合物（Ｘ）を反応させることにより得ることができる。
【００５０】
製造法３．
Ｙ１及びＹ２が共に水素原子である化合物（Ｉｃ）は、次の反応工程に従い製造することができる。
【００５１】
【化７】
0005645104.tif 000008
【００５２】
（式中、Ｒ、Ｘ、Ｑ、Ｈａｌ及びｍは、前記と同義である）
【００５３】
（工程ｉ〜ｌ）
Ｙ１及びＹ２が共に水素原子である本発明化合物（Ｉｃ）は、アミノ基を保護したグリシンメチルエステル（ＸＩ）から工程ｃ〜ｆの方法に準じて得ることができる。
【００５４】
上記工程ａ〜ｌの各工程における反応は、適当な反応に不活性な溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、ピリジン、キノリン等の塩基性溶媒及び水もしくはこれらの混合溶媒中、−７８℃〜用いた溶媒の沸点の間の温度で、５分〜４８時間反応させることにより得ることができる。
【００５５】
上記各製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および脱離方法等を用いることにより目的化合物を得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法によっても行うことができ、化合物（Ｉ）の中には、これを合成中間体としてさらに別の誘導体（Ｉ）へ導くことができるものもある。
【００５６】
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【００５７】
化合物（Ｉ）の中には、光学異性体等の異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
【００５８】
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
【００５９】
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
【００６０】
上記製造法によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を表１〜表３に示す。
【００６１】
【表１】
0005645104.tif 000009
【００６２】
【表２】
0005645104.tif 000010
【００６３】
【表３】
0005645104.tif 000011
【００６４】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、ＰＢＧＳ阻害活性を有しており、抗菌剤として有用であり、ＰＢＧＳ阻害剤として使用できる化合物（Ｉ）としては、化合物（Ｉ）であれば特に制限されないが、化合物（Ｉａ）や化合物（Ｉｃ）であることが好ましく、化合物（Ｉａ）であることがより好ましく、化合物（Ｉａ−２）や、（Ｉａ−４）や、（Ｉａ−５）であることが特に好ましい。また、化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉａ）の合成中間体としても有用である。
【００６５】
化合物（Ｉ）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤とすることが望ましく、該医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくは二種以上の担体と混合し、製剤学の常法により製造することができる。
【００６６】
投与経路としては、経口投与または吸入投与、静脈内投与などの非経口投与が挙げられる。
【００６７】
投与形態としては、錠剤、注射剤などが挙げられ、錠剤は、例えば乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、界面活性剤、グリセリン等の、各種添加剤を混合し、常法に従い製造すればよく、吸入剤は、例えば乳糖等を添加し、常法に従い製造すればよい。注射剤は、水、生理食塩水、植物油、可溶化剤、保存剤等を添加し、常法に従い製造すればよい。
【００６８】
化合物（Ｉ）またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常成人一人当たり、０．００１ｍｇ〜５ｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１ｇ、より好ましくは１〜５００ｍｇを、一日一回ないし数回に分けて投与する。
【００６９】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
【実施例１】
【００７０】
４−オキソ−５−（トリフルオロアセチルアミノ）−５−ヘキセン酸メチル（化合物Ｉａ−１）
５−アジド−４−オキソヘキサン酸メチル（９３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び過レニウム酸ナトリウム（２ｍｇ、７．５μｍｏｌ）の無水トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）及び四塩化炭素（１．０ｍｌ）溶液を攪拌しながらトリフルオロメタンスルホン酸（１．８μｌ、２０μｍｏｌ）を添加し、混合液を攪拌しながら１２時間加熱還流した。次いで、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（Ｉａ−１）を７５ｍｇ（収率６０％）得た。
【００７１】
1H NMR (CDCl3) δ 2.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 6.10 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H).
19F NMR(CDCl3) δ 85.58 (s, 3F). 
13C NMR (CDCl3) δ 27.7, 30.5, 51.9, 112.5, 115.2 (q, J = 288.6 Hz), 136.3, 155.2 (q, J = 37.9 Hz), 172.4, 193.8.
【実施例２】
【００７２】
４−オキソ−５−（トリフルオロアセチルアミノ）−５−ヘキセン酸（化合物Ｉａ−２）
実施例１で得られる化合物（Ｉａ−１）（６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍｌ）及び水（１．０ｍｌ）の溶液を攪拌しながら、１Ｎ 水酸化リチウム（０．６ｍｌ）を０℃で添加した。０℃で１時間攪拌した後、反応混合液を１０％酒石酸でｐＨ＝３に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層は合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（Ｉａ−２）を３０ｍｇ（収率５０％）得た。
【００７３】
1H NMR (CDCl3) δ 2.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.09 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H). 
19F NMR (CDCl3) δ 85.58 (s, 3F).
13C NMR (CDCl3) δ 27.6, 30.2, 112.6, 115.2 (q, J = 288.7 Hz), 136.2, 155.2 (q, J = 37.9 Hz), 177.6, 193.5.
【実施例３】
【００７４】
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソ−５−［（３，３，３−トリフルオロ−１−オキソプロピル）アミノ］ヘキサン酸メチル（化合物Ｉｂ−１）
【００７５】
（１）２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル（ＩＩＩ−１：Ｑ＝Ｂｏｃ、Ｙ３＝Ｈ）
セリンメチルエステル塩酸塩（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．１ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を攪拌しながら、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．５ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。混合溶液を０℃で３０分間攪拌した後、さらに室温で３時間攪拌した。反応溶液を減圧下に濃縮し、酢酸エチルと１Ｍ ＫＨＳＯ４水溶液に分配した。有機層を分離し、１Ｍ ＫＨＳＯ４水溶液、飽和重層水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、減圧下に溶媒留去し、標記化合物（ＩＩＩ−１）２．０ｇ（収率９２％）を得た。
【００７６】
1H NMR (CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 3.05 (br s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.86-3.91 (m, 1H), 3.94-3.99 (m, 1H), 4.38 (br s, 1H), 5.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 28.2, 52.3, 55.7, 63.2, 80.2, 155.6, 171.2.
【００７７】
（２）３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸メチル（ＩＩＩ−２：Ｑ＝Ｂｏｃ、Ｙ３＝ｔＢｕ）
上記（１）で得られる化合物（ＩＩＩ−１）（１３．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びＭｇ（ＣｌＯ４）２（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液を攪拌しながら、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３０．３ｍｌ、１３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合溶液を室温で１２時間攪拌した。反応溶液を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（ＩＩＩ−２）を８．６ｇ（収率５２％）得た。
【００７８】
1H NMR (CDCl3) δ 1.13 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 3.56 (dd, J = 9.0, 3.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.79 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 4.39 (ddd, J = 8.1, 3.2, 3.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 27.2, 28.3, 52.0, 54.3, 62.1, 73.2, 79.7, 155.5, 171.3.
【００７９】
（３）３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパナール（ＩＶ−１：Ｑ＝Ｂｏｃ、Ｙ３＝ｔＢｕ）
上記（２）で得られる化合物（ＩＩＩ−２）（８．１ｇ、２９ｍｍｏｌ）の無水トルエン（４０ｍｌ）溶液を攪拌しながら、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍトルエン溶液；３８ｍｌ、３８ｍｍｏｌ）を−７８℃で徐々に添加した。反応液を−７８℃で２時間攪拌した後、過剰のＤＩＢＡＬ−Ｈを３Ｎ 塩酸水溶液（２０ｍｌ）で処理し、反応停止した。次いで、反応液をろ過し、ろ液の有機層を飽和重層水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（ＩＶ−１）を６．４ｇ（収率８９％）得た。
【００８０】
1H NMR (CDCl3) δ 1.15 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 3.60 (dd, J = 9.3, 3.9 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 4.25 (ddd, J = 7.0, 3.9, 3.1 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.62 (s, 1H). 13C NMR (CDCl3) δ 27.1, 28.2, 60.1, 73.5, 79.9, 155.6, 199.7.
【００８１】
（４）６−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソヘキサン酸メチル（ＶＩ−１：Ｒ＝Ｍｅ、Ｑ＝Ｂｏｃ、Ｙ３＝ｔＢｕ）
上記（３）で得られる化合物（ＩＶ−１）（０．４９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（ＭＳ−４Ａ）（２．０ｇ）、３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムブロミド（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びアクリル酸メチル（Ｖ−１）（０．３６ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を攪拌しながら、ＤＢＵ（０．３０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を添加した。反応混合液を５０℃で１０時間攪拌した後、さらに化合物（Ｖ−１）（０．１８ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１０時間攪拌した。反応液をエーテルで希釈し、セライトバッド（Ｃｅｌｉｔｅ−ｐａｄ）を通してろ過した。ろ液は、１Ｎ塩酸、飽和重層水、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（ＶＩ−１）を０．３２ｇ（収率４８％）得た。
【００８２】
1H NMR (CDCl3) δ 1.14 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 2.57 (ddd, J = 17.2, 7.0, 7.0 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 17.2, 7.0, 7.0 Hz, 1H), 2.84 (ddd, J = 18.3, 7.0, 7.0 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 18.3, 7.0, 7.0 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.81 (dd, J= 9.0, 3.4 Hz, 1H), 4.31 (ddd, J = 7.6, 4.2, 3.4 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
【００８３】
（５）５−アミノ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソヘキサン酸メチル・トリフルオロ酢酸（ＶＩＩ−１：Ｒ＝Ｍｅ、Ｙ３＝ｔＢｕ）
上記（４）で得られる化合物（ＶＩ−１）（０．２４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を攪拌しながら、トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を０℃で添加し、反応液を０℃で２時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（ＶＩＩ−１）を０．２０ｇ（収率８０％）得た。
【００８４】
1H NMR (CDCl3) δ 1.17 (s, 9H), 2.65 (ddd, J = 17.6, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 17.6, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 2.82 (ddd, J = 18.3, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J = 18.3, 6.8, 6.8 Hz, 1H),  3.68 (s, 3H), 3.90 (dd, J = 10.3, 3.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 10.3, 3.4 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 3.4, 3.4 Hz, 1H), 7.20-9.20 (br s, 3H).
19F NMR (CDCl3) δ 85.81 (s, 3F).
【００８５】
（６）６−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソ−５−［（３，３，３−トリフルオロ−１−オキソプロピル）アミノ］ヘキサン酸メチル（化合物Ｉｂ−１）
３，３，３−トリフルオロプロピオン酸（４６μｌ、０．５２ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２ｍｌ）溶液を攪拌しながら、塩化オキサリル（４７μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３滴）を０℃で添加し、反応液を室温で３時間攪拌した。反応混合液を、上記（５）で得られる化合物（ＶＩＩ−１）（０．１４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２８ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（３ｍｌ）溶液に、攪拌しながら０℃で添加し、反応液を室温で一昼夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（Ｉｂ−１）を７８ｍｇ（収率５８％）得た。
【００８６】
1H NMR (CDCl3) δ 1.14 (s, 9H), 2.59 (ddd, J = 17.2, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 17.2, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 2.84 (ddd, J = 18.3, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 2.89 (ddd, J = 18.3, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 3.14 (q, J = 10.5 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 9.5, 3.9 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.88 (dd, J = 9.5, 3.2 Hz, 1H), 4.69 (ddd, J = 6.8, 3.4, 3.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H).
19F NMR (CDCl3) δ 98.73 (t, J = 10.5 Hz, 3F). 
13C NMR (CDCl3) δ 27.1, 27.6, 34.4, 41.6 (q, J = 29.9 Hz), 51.7, 59.2, 61.1, 73.6, 123.9 (q, J = 276.9 Hz), 162.2, 172.6, 204.7.
【実施例４】
【００８７】
６−ヒドロキシ−４−オキソ−５−［（３，３，３−トリフルオロ−１−オキソプロピル）アミノ］ヘキサン酸メチル（化合物Ｉｂ−２）
実施例３で得られる化合物（Ｉｂ−１）（６８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．０ｍｌ）溶液を攪拌しながら、トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）を０℃で添加し、反応液を室温で３時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（Ｉｂ−２）を３６ｍｇ（収率６３％）得た。
【００８８】
1H NMR (CDCl3) δ 2.64-2.71 (m, 2H), 2.79-2.86 (m, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 3.18 (q, J = 10.5 Hz, 2H), 3.25 (br s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.88 (dd, J = 12.0, 3.7 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 12.0, 2.9 Hz, 1H), 4.69 (ddd, J = 6.1, 3.7, 2.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.1 Hz, 1H). 
19F NMR (CDCl3) δ 98.77 (t, J = 10.5 Hz, 3F). 
13C NMR (CDCl3) δ 27.7, 34.0, 41.3 (q, J = 29.3 Hz), 52.1, 61.0, 62.3, 123.8 (q, J = 276.9 Hz), 162.8, 173.8, 205.6.
【実施例５】
【００８９】
４−オキソ−５−［（３，３，３−トリフルオロ−１−オキソプロピル）アミノ］−５−ヘキセン酸メチル（化合物Ｉａ−３）
実施例４で得られる化合物（Ｉｂ−２）（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．２ｍｇ、０．１８μｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１．０ｍｌ）溶液を攪拌しながら、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２８μｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で一昼夜攪拌した。反応液をエーテルで希釈し、１Ｍ ＫＨＳＯ４水溶液、飽和重層水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、減圧下に溶媒留去し、標記化合物（Ｉａ−３）２６ｍｇ（収率８３％）を得た。
【００９０】
1H NMR (CDCl3) δ 2.69 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.19 (q, J = 10.5 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 5.94 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.27 (br s, 1H). 
19F NMR (CDCl3) δ 98.76 (t, J = 10.5 Hz, 3F).
【実施例６】
【００９１】
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソ−５−［（３，３，３−トリフルオロ−１−オキソプロピル）アミノ］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｉｂ−３）
【００９２】
（１）６−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩ−２：Ｒ＝Ｙ３＝ｔＢｕ、Ｑ＝Ｂｏｃ）
実施例３（３）で得られる化合物（ＩＶ−１）（４．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＭＳ−４Ａ（２０ｇ）、３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムブロミド（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｖ−２）（５．８ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を攪拌しながら、ＤＢＵ（３．０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を添加した。反応混合液を５０℃で１０時間攪拌した後、さらに化合物（Ｖ−２）（２．９ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１０時間攪拌した。反応液をエーテルで希釈し、セライトバッド（Ｃｅｌｉｔｅ−ｐａｄ）を通してろ過した。ろ液は、１Ｎ塩酸、飽和重層水、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（ＶＩ−２）を３．０ｇ（収率４１％）得た。
【００９３】
1H NMR (CDCl3) δ 1.14 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 2.48 (ddd, J = 17.0, 7.1, 7.1 Hz, 1H), 2.54 (ddd, J = 17.0, 7.1, 7.1 Hz, 1H), 2.78 (ddd, J= 18.3, 7.1, 7.1 Hz, 1H), 2.84 (ddd, J= 18.3, 7.1, 7.1 Hz, 1H), 3.56 (dd, J= 9.2, 4.1 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 9.2, 3.4 Hz, 1H), 4.31 (ddd, J = 7.6, 4.1, 3.4 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 27.2, 28.0, 28.2, 29.1, 35.0, 60.0, 61.8, 73.3, 79.6, 80.4, 155.4, 171.7, 206.8.
【００９４】
（２）５−アミノ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル・トリフルオロ酢酸（ＶＩＩ−２：Ｒ＝Ｙ３＝ｔＢｕ）
上記（１）で得られる化合物（ＶＩ−２）から、実施例３（５）記載の方法に準じて、標記化合物（ＶＩＩ−２）を収率６７％で得た。
【００９５】
1H NMR (CDCl3) δ 1.17 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 2.57 (dd, J = 6.8, 6.6 Hz, 2H), 2.78 (dt, J = 18.3, 6.6 Hz, 1H), 2.84 (dt, J = 18.3, 6.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 3.4, 1H), 7.20-9.20 (br s, 3H). 
19F NMR (CDCl3) δ 86.02 (s, 3F). 
13C NMR (CDCl3) δ 26.9, 27.9, 28.9, 33.6, 58.9, 59.3, 74.5, 81.0, 171.3, 202.4.
【００９６】
（３）６−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソ−５−［（３，３，３−トリフルオロ−１−オキソプロピル）アミノ］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｉｂ−３）
上記（２）で得られる化合物（ＶＩＩ−２）から、実施例３（６）記載の方法に準じて、標記化合物（Ｉｂ−３）を収率６５％で得た。
【００９７】
1H NMR (CDCl3) δ 1.14 (s, 9H), 1.43 (s, 9H) 2.50 (dt, J = 17.2, 6.6 Hz, 1H), 2.59 (dt, J = 17.2, 6.8 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 6.8, 6.6 Hz, 2H), 3.13 (qd, J = 10.5, 1.1 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 9.5, 3.9 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 9.5, 3.2 Hz, 1H), 4.68 (ddd, J = 6.6, 3.9, 3.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 6.6 Hz, 1H). 
19F NMR (CDCl3) δ 98.71 (t, J = 10.5 Hz, 3F). 
13C NMR (CDCl3) δ 27.1, 27.9, 29.1, 34.6, 41.6 (q, J = 29.9 Hz), 59.2, 61.0, 73.6, 80.7, 123.9 (q, J = 276.9 Hz), 162.1 (q, J = 3.2 Hz), 171.4, 204.8.
【実施例７】
【００９８】
６−ヒドロキシ−４−オキソ−５−［（３，３，３−トリフルオロ−１−オキソプロピル）アミノ］ヘキサン酸（化合物Ｉｂ−４）
実施例６で得られる化合物（Ｉｂ−３）（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）に溶解し、水３滴を添加した。反応液を室温で３時間攪拌した後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（Ｉｂ−４）を３１ｍｇ（収率９１％）得た。
【００９９】
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.40 (dd, J = 6.8, 6.6 Hz, 2H), 2.72 (dt, J = 18.5, 6.6 Hz, 1H), 2.78 (dt, J = 18.5, 6.8 Hz, 1H), 3.41 (qd, J = 11.3, 4.6 Hz, 2H), 3.60 (ddd, J = 11.2, 4.9, 4.6 Hz, 1H), 3.78 (ddd, J = 11.2, 5.4, 4.9 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 7.6, 4.9, 4.6 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 5.4, 4.9 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 12.15 (br s, 1H). 
19F NMR (DMSO-d6) δ 101.23 (t, J = 11.3 Hz, 3F). 
13C NMR (CD3OD) δ 26.8, 34.0, 39.1 (q, J = 29.3 Hz), 60.3, 60.5, 123.9 (q, J = 275.8 Hz), 163.9 (q, J = 3.7 Hz), 174.7, 205.6.
【実施例８】
【０１００】
４−オキソ−５−［（３，３，３−トリフルオロ−１−オキソプロピル）アミノ］−５−ヘキセン酸（化合物Ｉａ−４）
実施例７で得られる化合物（Ｉｂ−４）（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．３ｍｇ、１１μｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１．１ｍｌ）溶液を攪拌しながら、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２５μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で一昼夜攪拌した。次いで、ＴＭＧ（４．１μｌ、３３μｍｏｌ）の無水アセトニトリル（０．１ｍｌ）溶液を添加し、反応液を室温で２日間反応した。反応液を酢酸エチルで希釈し、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４水溶液、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、減圧下に溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（Ｉａ−４）１２ｍｇ（収率４３％）を得た。
【０１０１】
1H NMR (CDCl3) δ 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20 (q, J = 10.3 Hz, 2H), 5.94 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H). 
19F NMR (CDCl3) δ 98.74 (t, J = 10.3 Hz, 3F). 
13C NMR (CDCl3) δ 27.5, 30.3, 42.6 (q, J = 29.9 Hz), 110.9, 123.6 (q, J = 276.9 Hz), 137.2, 161.1 (q, J = 3.8 Hz), 176.5, 194.3.
【実施例９】
【０１０２】
６−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−４−オキソ−５−［（４，４，４−トリフルオロ−１−オキソブチル）アミノ］ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｉｂ−５）
４，４，４−トリフルオロ酪酸（０．１３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（３ｍｌ）溶液を攪拌しながら、塩化オキサリル（８５μｌ、１．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３滴）を０℃で添加し、反応液を室温で３時間攪拌した。反応混合液を、実施例６（２）で得られる化合物（ＶＩＩ−２）（０．２８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５０ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、攪拌しながら０℃で添加し、反応液を室温で一昼夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（Ｉｂ−５）を０．１８ｇ（収率６３％）得た。
【０１０３】
1H NMR (CDCl3) δ 1.14 (s, 9H), 1.44 (s, 9H) 2.45-2.54 (m, 5H), 2.58 (dt, J = 17.1, 7.1 Hz, 1H), 2.80 (ddd, J = 7.1, 7.1, 1.0 Hz, 2H), 3.59 (dd, J = 9.4, 4.1 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 9.4, 3.3 Hz, 1H), 4.66 (ddd, J = 6.8, 4.1, 3.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H). 
19F NMR (CDCl3) δ 94.94 (t, J = 10.0 Hz, 3F). 
13C NMR (CDCl3) δ 27.2, 28.0, 28.6 (q, J = 3.2 Hz), 29.1, 29.5 (q, J = 29.9 Hz), 34.8, 59.0, 61.3, 73.5, 80.6, 126.7 (q, J = 275.8 Hz), 169.3, 171.5, 205.4.
【実施例１０】
【０１０４】
６−ヒドロキシ−４−オキソ−５−［（４，４，４−トリフルオロ−１−オキソブチル）アミノ］ヘキサン酸（化合物Ｉｂ−６）
実施例９で得られる化合物（Ｉｂ−５）から、実施例７記載の方法に準じて、標記化合物（Ｉｂ−６）を収率８８％で得た。
【０１０５】
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.38 (dd, J = 6.8, 6.6 Hz, 2H), 2.45-2.50 (m, 4H), 2.70 (dt, J = 18.7, 6.6 Hz, 1H), 2.76 (dt, J = 18.7, 6.8 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 10.7, 4.2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.7, 5.0 Hz, 1H), 4.10 (br s, 1H), 4.36 (ddd, J = 7.3, 5.0, 4.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 12.14 (br s, 1H). 
19F NMR (DMSO-d6) δ 97.41 (t, J = 10.7 Hz, 3F). 
13C NMR (CD3OD) δ 26.7, 27.1 (q, J = 3.2 Hz), 28.5 (q, J = 29.9 Hz), 34.0, 60.4, 126.5 (q, J = 275.3 Hz), 171.0, 174.4, 206.1.
【実施例１１】
【０１０６】
４−オキソ−５−［（４，４，４−トリフルオロ−１−オキソブチル）アミノ］−５−ヘキセン酸（化合物Ｉａ−５）
実施例１０で得られる化合物（Ｉｂ−６）（６１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．６ｍｇ、２１μｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２．１ｍｌ）溶液を攪拌しながら、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４８μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で一昼夜攪拌した。次いで、ＴＭＧ（７．９μｌ、６３μｍｏｌ）の無水アセトニトリル（０．２ｍｌ）溶液を添加し、反応液を室温で２４時間反応した。反応液を酢酸エチルで希釈し、０．３Ｍ ＫＨＳＯ４水溶液、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、減圧下に溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（Ｉａ−５）２９ｍｇ（収率５２％）を得た。
【０１０７】
1H NMR (CDCl3) δ 2.47-2.62 (m, 4H), 2.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.88 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H). 
19F NMR (CDCl3) δ 94.98 (t, J = 10.0 Hz, 3F). 
13C NMR (CDCl3) δ 27.7, 29.1 (q, J = 29.9 Hz), 29.7 (q, J = 3.2 Hz), 30.3, 110.0, 126.5 (q, J = 275.8 Hz), 137.5, 168.5, 177.3, 194.6.
【実施例１２】
【０１０８】
４−オキソ−５−［（３，３，３−トリフルオロ−１−オキソプロピル）アミノ］ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｉｃ−１）
【０１０９】
（１）２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エタナール（ＸＩＩ−１：Ｑ＝Ｂｏｃ）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノグリシンメチルエステル（ＸＩ−１：Ｑ＝Ｂｏｃ）を用い、実施例３（３）記載の方法に準じて、標記化合物（ＸＩＩ−１）を収率８２％で得た。
【０１１０】
1H NMR (CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 4.08 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.20 (br s 1H), 9.66 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 28.2, 51.3, 80.1, 155.5, 196.9.
【０１１１】
（２）５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ＸＩＩＩ−１：Ｒ＝ｔＢｕ；Ｑ＝Ｂｏｃ）
上記（１）で得られる化合物（ＸＩＩ−１）（０．４２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＭＳ−４Ａ（２．６ｇ）、３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウムブロミド（０．２０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｖ−２）（０．７６ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を攪拌しながら、ＤＢＵ（０．２４ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を添加した。反応混合液を１０時間還流しながら攪拌した後、さらに化合物（Ｖ−２）（０．３８ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、１０時間還流しながら攪拌した。反応液をエーテルで希釈し、セライトバッド（Ｃｅｌｉｔｅ−ｐａｄ）を通してろ過した。ろ液は、１Ｎ塩酸、飽和重層水、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（ＸＩＩＩ−１）を０．２６ｇ（収率３５％）得た。
【０１１２】
1H NMR (CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 2.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 4.9, 2H), 5.22 (br s, 1H). 
13C NMR (CDCl3) δ 27.9, 28.2, 29.0, 34.4, 50.2, 79.7, 80.8, 155.5, 171.4, 204.2.
【０１１３】
（３）５−アミノ−４−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル・トリフルオロ酢酸塩（化合物ＸＩＶ−１：Ｒ＝ｔＢｕ）
上記（２）で得られる化合物（ＸＩＩＩ−１）（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２２ｍｌ）を０℃で添加し、０℃で２時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（ＸＩＶ−１）を０．１０ｇ（収率６３％）得た。
【０１１４】
1H NMR (CD3OD) δ 1.43 (s, 9H), 2.58 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H). 
19F NMR (CD3OD) δ 88.38 (s, 3F). 
13C NMR (CD3OD) δ 26.4, 28.0, 33.5, 46.3, 80.2, 171.5, 201.2.
【０１１５】
（４）４−オキソ−５−［（３，３，３−トリフルオロ−１−オキソプロピル）アミノ］ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｉｃ−１）
上記（３）で得られる化合物（ＸＩＶ−１）から、実施例３（６）記載の方法に準じて、標記化合物（Ｉｃ−１）を収率７４％で得た。
【０１１６】
1H NMR (CDCl3) δ 1.43 (s, 9H) 2.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.14 (q, J = 10.5 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.64 (br s, 1H). 
19F NMR (CDCl3) δ 98.69 (t, J = 10.5 Hz, 3F). 
13C NMR (CDCl3) δ 27.9, 29.0, 34.7, 41.3 (q, J = 29.9 Hz), 49.3, 81.0, 123.8 (q, J = 276.9 Hz), 162.4 (q, J = 3.7 Hz), 171.3, 203.2.
【実施例１３】
【０１１７】
４−オキソ−５−［（３，３，３−トリフルオロ−１−オキソプロピル）アミノ］ペンタン酸（化合物Ｉｃ−２）
実施例１２で得られる化合物（Ｉｃ−１）から、実施例７記載の方法に準じて、標記化合物（Ｉｃ−２）を収率８８％で得た。
【０１１８】
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.34 (q, J = 10.7 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.55 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 12.19 (br s, 1H). 
19F NMR (DMSO-d6) δ 101.09 (t, J = 10.7 Hz, 3F). 
13C NMR (CD3OD) δ 26.7, 33.4, 39.2 (q, J = 29.4 Hz), 48.0, 123.9 (q, J = 276.4 Hz), 164.0 (q, J = 3.7 Hz), 174.2, 203.8.
【実施例１４】
【０１１９】
（ＰＢＧＳ阻害活性）
ＰＢＧの合成酵素（ＰＢＧＳ）の活性は、Ｍｉｃｈｅｌらの方法（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００３、２、４８−６２）を参考にして、ＰＢＧＳが生成するＰＢＧを、発色する化合物に変換することでＰＢＧの生成量を定量し、ＰＢＧＳの活性として評価した。
【０１２０】
５０ｍＭ ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル−エタンスルホン酸ナトリウム塩（ＨＥＰＥＳ−Ｎａ）緩衝液（ｐＨ８．０）０．５ｍｌ中に、ＰＢＧＳ（ＨｅｍＢタンパク質）４μｇと、５ｍＭ塩化マグネシウムをあらかじめ加え、室温で１０分間静置した。次に、基質となる５−ＡＬＡを２．５μｍｏｌ加え、３７℃で１５分間反応させた。反応後、５０μｌの５０％トリクロロ酢酸溶液を加えて反応を停止し、氷上で１５分間静置した。４℃で１５，０００ｒｐｍ×１０ｍｉｎの遠心を行い、上澄みを０．５ｍｌ回収し、０．５ｍｌエーリッヒ試薬（６Ｎ ＨＣｌで調整した２％ｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド（ＤＭＡＢ）溶液）を加えた。室温で１５分間置いた後、発色を５５５ｎｍの吸光度で測定した。
【０１２１】
試験化合物のＩＣ５０は、基質を添加する前の反応液に５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ−Ｎａ緩衝液（ｐＨ８．０）もしくはＤＭＳＯで調整した試験化合物を加え、ＰＢＧＳの活性を測定し、試験化合物を添加していない条件を１００％の活性として、５０％阻害される濃度を阻害曲線から算出した。
結果を表４に示す。
【０１２２】
【表４】
0005645104.tif 000012
【０１２３】
［製剤例１］
化合物（Ｉａ−２）１０ｍｇ、乳糖７０ｍｇ、デンプン１５ｍｇ、ポリビニルアルコール４ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｍｇ（計１００ｍｇ）からなる組成を用い、常法により、錠剤を調製する。
【０１２４】
［製剤例２］
常法により、化合物（Ｉａ−５）７０ｍｇ、精製大豆油５０ｍｇ、卵黄レシチン１０ｍｇおよびグリセリン２５ｍｇからなる組成に、全容量１００ｍＬとなるよう注射用蒸留水を添加し、バイアルに充填後、加熱滅菌して注射剤を調製する。
【産業上の利用可能性】
【０１２５】
本発明の新規アラレマイシン誘導体は、優れたＰＢＧＳ阻害活性を有しており、感染症の治療剤として使用することができる。特に、アラレマイシンが５−ＡＬＡを基質としＰＢＧを合成するＰＢＧＳの阻害剤として抗菌活性を持つ事が知られており、病院内で日和見感染する多剤耐性緑膿菌がＭｇ２＋タイプのＰＢＧＳを持つことから、Ｍｇ２＋タイプのＰＢＧＳの阻害に有効であるアラレマイシンの構造を改変して抗菌活性を高めた本発明化合物（Ｉ）は、効果の高い抗菌剤としての利用が期待される。