(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてトラネキサム酸及びアスコルビン酸からなり、それらが製剤中に境界を介して存在してなることを特徴とする内服用の固形製剤。
【請求項２】
（ａ）有効成分としてトラネキサム酸からなる成分と、（ｂ）有効成分としてアスコルビン酸からなる成分と、が境界を介して含有することを特徴とする内服用の固形製剤。
【請求項３】
請求項２に記載の成分が顆粒である、請求項２に記載の固形製剤。
【請求項４】
（ａ）、（ｂ）のどちらか一方、又は、双方に、Ｌ−システイン及びピリドキシンを含有する請求項２又は３に記載の固形製剤。
【請求項５】
（ａ）、（ｂ）のどちらか一方、又は、双方に、Ｌ−システイン及びパントテン酸を含有する請求項２又は３に記載の固形製剤。
【請求項６】
（ａ）、（ｂ）のどちらか一方、又は、双方に、Ｌ−システイン、パントテン酸及びピリドキシンを含有する請求項２又は３に記載の固形製剤。
【請求項７】
ピリドキシンがピリドキシン塩酸塩である請求項４又は６に記載の内服用の固形製剤。
【請求項８】
パントテン酸がパントテン酸カルシウムである請求項５又は６に記載の内服用の固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トラネキサム酸とアスコルビン酸とが、互いに境界を介して存在することにより、製剤変色の生じにくい内服用の固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
トラネキサム酸は抗プラスミン剤として抗出血、抗アレルギー、抗炎症効果等を有し、医療用医薬品として汎用されており、ＯＴＣ医薬品にも配合されている。１９７９年に慢性蕁麻疹患者にトラネキサム酸を投与したところ、たまたま併発していた肝斑が消退したことが報告されたことを機に、肝斑治療にトラネキサム酸が処方されるようになってきた（以上、例えば、非特許文献１参照）。【０００３】
アスコルビン酸は、メラニン色素の産生を抑えるとともに、すでに蓄積されてしまったメラニン色素を分解する作用により、色素沈着を抑制することが古くから知られており、ＯＴＣ医薬品では、ビタミンＣ主薬製剤の承認効能に、しみ、そばかす、日やけ・かぶれによる色素沈着が認められている（非特許文献２参照）。【０００４】
また、トラネキサム酸とアスコルビン酸を含有する色素沈着症治療用製剤が開示され、トラネキサム酸単剤やアスコルビン酸単剤を投与した場合よりも色素沈着症の改善度が勝ることが報告されている（特許文献１参照）。【０００５】
さらに、トラネキサム酸、アスコルビン酸及びＬ−システインを含有する美白用組成物が本発明者らによって開示され、トラネキサム酸とアスコルビン酸の併用よりも一層色素沈着が抑制されることが判っている（特許文献２参照）。【０００６】
これまでに、トラネキサム酸とアスコルビン酸に配合変化があることは知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開平４−２４３８２５号公報
【特許文献２】特開２００４−２１７６５５号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ファルマシア Vol.44 No.5 2008 p.437-442
【非特許文献２】一般用医薬品製造（輸入）承認基準  じほう  ２００８年版
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者らは、特許文献１の実施例１で開示された、トラネキサム酸とアスコルビン酸を含む顆粒剤を実際に試作した際、経時保存（温度４０℃、相対湿度７５％の加速試験）にて次第に変色（赤変）する問題があることを見出した。【００１０】
したがって、本発明の課題は、トラネキサム酸とアスコルビン酸を含有する製剤において、変色等がなく安定性に優れた内服用の固形製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を解決すべく製剤の試行錯誤を重ねた結果、以下のような事実を見出し、本発明を完成させるに至った。
１．（ａ）トラネキサム酸を含有する顆粒と、（ｂ）アスコルビン酸を含有する顆粒とに分けて製剤を製造することにより製剤変色を抑制することができる。
２．更に、１．に記載の製剤に、「ピリドキシン」を含有させる場合には、
ピリドキシンを含有する顆粒中に、Ｌ−システインを含有させることにより、製剤変色を抑制することができる。
３．更に、１．に記載の製剤に、「Ｌ−システイン」を含有させる場合には、
Ｌ−システインを含有する顆粒中に、パントテン酸を含有させることにより、製剤変色を抑制することができる。
４．更に、１．に記載の製剤に、「ピリドキシン及びパントテン酸」を配合させる場合には、
ピリドキシン及びパントテン酸を含有する顆粒中に、Ｌ−システインを含有させることにより、製剤変色を抑制することができる。【００１２】
すなわち、本発明は以下に示す発明である。
（１）
有効成分としてトラネキサム酸及びアスコルビン酸からなり、それらが製剤中に境界を介して存在してなることを特徴とする内服用の固形製剤。
（２）
（ａ）有効成分としてトラネキサム酸からなる成分と、（ｂ）有効成分としてアスコルビン酸からなる成分と、が境界を介して含有することを特徴とする内服用の固形製剤。
（３）
（２）に記載の成分が顆粒である、（２）に記載の固形製剤。
（４）
（ａ）、（ｂ）のどちらか一方、又は、双方に、Ｌ−システイン及びピリドキシンを含有する（２）又は（３）に記載の固形製剤。
（５）
（ａ）、（ｂ）のどちらか一方、又は、双方に、Ｌ−システイン及びパントテン酸を含有する（２）又は（３）に記載の固形製剤。
（６）
（ａ）、（ｂ）のどちらか一方、又は、双方に、Ｌ−システイン、パントテン酸及びピリドキシンを含有する（２）又は（３）に記載の固形製剤。
（７）
ピリドキシンがピリドキシン塩酸塩である（４）又は（６）に記載の内服用の固形製剤。
（８）
パントテン酸がパントテン酸カルシウムである（５）又は（６）に記載の内服用の固形製剤。
【発明の効果】
【００１３】
本発明は、トラネキサム酸とアスコルビン酸が配合されていても製剤変色が抑制された安定な内服用の固形製剤であることから有用である。更に、Ｌ−システイン、ピリドキシン又は／及びパントテン酸を含有させても、製剤変色が抑制された安定な内服用の固形製剤であることから有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の「ピリドキシン」とは、ピリドキシン及びその塩であるが、好適には、ピリドキシン塩酸塩である。
【００１５】
本発明の「パントテン酸」とは、パントテン酸及びその塩であるが、好適には、パントテン酸カルシウムである。
【００１６】
本発明の「固形製剤」は、第１５改正日本薬局方に記載されている、顆粒剤、丸剤、散剤、錠剤、カプセル剤等をいう。
本発明の内服用の固形製剤として、好適には、顆粒剤、散剤、カプセル剤又は錠剤である。
また、本発明の顆粒剤又は錠剤の好適な態様として、糖衣を施したもの又はフィルムコーティングを行ったものが挙げられる。すなわち、糖衣顆粒、フィルムコーティング顆粒、糖衣錠、フィルムコーティング錠等が挙げられる。
本発明の内服用の固形製剤が錠剤の場合、組成の異なる粉末又は顆粒を２層または３層以上に積み重ねて圧縮成型した多層錠も好ましい態様として挙げられる。
本発明の「互いに境界を介して存在する」とは、固形製剤中に複数の薬剤等が存在する場合に、それらの薬剤等が均一に混合して存在することなく、直接薬剤同士が反応することがなく、同一の固形製剤中に存在する状態をいう。例えば、それぞれの薬剤の間に結合剤や賦形剤等の薬剤と反応しない物質が存在したり、それぞれの薬剤が異なる顆粒中に存在する複数の顆粒として存在したりする固形製剤が挙げられる。
【００１７】
このように薬剤が「互いに境界を介して存在する」ことにより、複数の薬剤が同一の固形製剤中に存在しても、実質的に薬剤同士が接触しないので、固形製剤の変色を抑制することができる。
【００１８】
本発明の固形製剤の製造方法としては、例えば、
（１）（ａ）トラネキサム酸を含有する顆粒と、（ｂ）アスコルビン酸を含有する顆粒とをそれぞれ個別に製造する
（２）錠剤の場合は、各顆粒を混合した後、圧縮成型する
という工程を経る方法を挙げることができる。
【００１９】
本発明に使用されるトラネキサム酸、アスコルビン酸、パントテン酸カルシウム、ピリドキシン塩酸塩は第１５改正日本薬局方に収載されている。
また、Ｌ−システインは、医薬品添加物規格２００３に収載されている。
【００２０】
本発明の固形製剤として、トラネキサム酸、アスコルビン酸、Ｌ−システイン、ピリドキシン塩酸塩及びパントテン酸カルシウムを含有する場合には、その含有比は、トラネキサム酸１重量部あたり、それぞれアスコルビン酸、Ｌ−システイン、ピリドキシン塩酸塩及びパントテン酸カルシウムの含有比率が以下のようになる。
好適には、０．０１〜１０重量部、０．０１〜１０重量部、０．００１〜１重量部及び０．００１〜１重量部であり、より好適には、０．１〜２重量部、０．１〜２重量部、０．００１〜０．５重量部及び０．０１〜０．５重量部である。
【実施例】
【００２１】
本発明をより詳細に説明するため、以下に実施例および比較例を記載する。
１．試験用顆粒及び錠剤の製造
（比較例１) 
流動層造粒機にトラネキサム酸９６．２ｇ、アスコルビン酸３８．５ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し顆粒剤を得た。【００２２】
該顆粒にタルクを混合し一部を試験用顆粒として用いた。残りの顆粒は結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムと混合後、打錠して錠剤を得た。
（比較例２) 
流動層造粒機にトラネキサム酸９６．２ｇ、アスコルビン酸３８．５ｇ、Ｌ−システイン３０．８ｇ、ピリドキシン塩酸塩０．８ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し顆粒剤を得た。【００２３】
該顆粒にタルクを混合し一部を試験用の顆粒として用いた。残りの顆粒は結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムと混合後、打錠して錠剤を得た。
（比較例３）
流動層造粒機にトラネキサム酸７５０ｍｇ、アスコルビン酸３００ｍｇ、Ｌ−システイン２４０ｍｇ、パントテン酸カルシウム３７ｍｇ、ピリドキシン塩酸塩６ｍｇおよび結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し顆粒を得た。【００２４】
該顆粒にタルクを混合し一部を試験用顆粒として用いた。残りの顆粒は結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムと混合後、打錠して錠剤を得た。
（比較例４) 
流動層造粒機にトラネキサム酸９６．２ｇ、アスコルビン酸３８．５ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し顆粒１を得た。また、Ｌ−システイン３０．８ｇ、パントテン酸カルシウム４．７ｇ、ピリドキシン塩酸塩０．８ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し顆粒２を得た。【００２５】
該顆粒にタルクを混合し一部を試験用顆粒として用いた。残りの顆粒は結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムと混合後、打錠して錠剤を得た。
（比較例５）
流動層造粒機にトラネキサム酸９６．２ｇ、Ｌ−システイン３０．８ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し顆粒ａとした。また、アスコルビン酸３８．５ｇ、パントテン酸カルシウム４．７ｇ、ピリドキシン塩酸塩０．８ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し顆粒ｂを得た。【００２６】
該顆粒にタルクを混合し一部を試験用顆粒として用いた。残りの顆粒は結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムと混合後、打錠して錠剤を得た。
（比較例６）
流動層造粒機にトラネキサム酸９６．２ｇ、ピリドキシン塩酸塩０．８ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し顆粒ａを得た。また、アスコルビン酸３８．５ｇ、Ｌ−システイン３０．８ｇ、パントテン酸カルシウム４．７ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し顆粒ｂを得た。【００２７】
該顆粒にタルクを混合し一部を試験用顆粒として用いた。残りの顆粒は結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムと混合後、打錠して錠剤を得た。
（比較例７）
流動層造粒機にトラネキサム酸９６．２ｇ、パントテン酸カルシウム４．７ｇ、ピリドキシン塩酸塩０．８ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し顆粒ａを得た。また、Ｌ−システイン３０．８ｇ、アスコルビン酸３８．５ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し顆粒ｂを得た。【００２８】
該顆粒にタルクを混合し一部を試験用顆粒として用いた。残りの顆粒は結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムと混合後、打錠して錠剤を得た。
（比較例８）
流動層造粒機にトラネキサム酸９６．２ｇ、Ｌ−システイン３０．８ｇ、パントテン酸カルシウム４．７ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し顆粒ａを得た。また、アスコルビン酸３８．５ｇ、ピリドキシン塩酸塩０．８ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し顆粒ｂを得た。【００２９】
該顆粒にタルクを混合し一部を試験用顆粒として用いた。残りの顆粒は結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムと混合後、打錠して錠剤を得た。
（実施例１) 
流動層造粒機にトラネキサム酸９６．２ｇと結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し顆粒ａを得た。また、アスコルビン酸３８．５ｇと結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し顆粒ｂを得た。【００３０】
該顆粒にタルクを混合し一部を試験用顆粒として用いた。残りの顆粒は結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムと混合後、打錠して錠剤を得た。
（実施例２）
流動層造粒機にトラネキサム酸９６．２ｇと結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し顆粒ａを得た。また、アスコルビン酸３８．５ｇ、Ｌ−システイン３０．８ｇ、ピリドキシン塩酸塩０．８ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し顆粒ｂを得た。【００３１】
該顆粒にタルクを混合し一部を試験用顆粒として用いた。残りの顆粒は結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムと混合後、打錠して錠剤を得た。
（実施例３）
流動層造粒機にトラネキサム酸９６．２ｇと結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し顆粒ａを得た。また、アスコルビン酸３８．５ｇ、Ｌ−システイン３０．８ｇ、パントテン酸カルシウム４．７ｇ、ピリドキシン塩酸塩０．８ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し顆粒ｂを得た。【００３２】
該顆粒にタルクを混合し一部を試験用顆粒として用いた。残りの顆粒は結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムと混合後、打錠して錠剤を得た。
（実施例４）
流動層造粒機にトラネキサム酸２４０３．８ｇ、Ｌ−システイン７６９．２ｇ、パントテン酸カルシウム１１８．６ｇ、ピリドキシン塩酸塩１９．２ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し顆粒ａとした。また、アスコルビン酸９６１．５ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し顆粒ｂとした。【００３３】
該顆粒にタルクを混合し一部を試験用顆粒として用いた。残りの顆粒は結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムと混合後、打錠して錠剤を得た。
（実施例５) 
流動層造粒機にトラネキサム酸２４０３．８ｇ、パントテン酸カルシウム１１８．６ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し顆粒ａとした。また、アスコルビン酸９６１．５ｇ、Ｌ−システイン７６９．２ｇ、ピリドキシン塩酸塩１９．２ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し顆粒ｂとした。【００３４】
該顆粒にタルクを混合し一部を試験用顆粒として用いた。残りの顆粒は結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムと混合後、打錠して錠剤を得た。
２．試験方法
実施例１−５及び比較例１−８の顆粒、並びに、当該顆粒を用いて打錠した錠剤につき、５０℃で４日放置（比較例３のみ成り行き室温で２週間）し、冷蔵庫保存品を対照として各顆粒および錠剤の変色を目視により観察した。なお、目視での評価は以下の基準を用いた。
（評価の基準）
Ａ：変色なし
Ｂ：わずかな変色
Ｃ：変色あり
Ｄ：著しい変色
３．試験結果
表１の結果より、トラネキサム酸とアスコルビン酸とを境界を介して分離させなかった場合には、製剤に変色が発現することが判った。一方、トラネキサム酸とアスコルビン酸とを境界を介して分離させた場合には、製剤の変色は著しく抑制されることが判明した。【００３５】
表２−３の結果より、トラネキサム酸とアスコルビン酸とを境界を介して分離させた場合に、更にピリドキシンを含有させる場合には、変色が生じ得る。
このような場合でも、（ａ）トラネキサム酸を含有する顆粒に、ピリドキシンとともにＬ−システインを含有させることにより変色が著しく抑制できること、又は、（ｂ）アスコルビン酸を含有する顆粒に、ピリドキシンとともにＬ−システインを含有させることにより変色が著しく抑制できること、がわかった。【００３６】
また、（ａ）トラネキサム酸を含有する顆粒、及び、（ｂ）アスコルビン酸を含有する顆粒の双方に、ピリドキシンとともにＬ−システインを含有させることによっても変色が著しく抑制できる。
表４の結果より、トラネキサム酸とアスコルビン酸とを境界を介して分離させた場合に、更に、Ｌ−システインを含有させた場合には、変色が生じ得る。
このような場合でも、（ａ）トラネキサム酸を含有する顆粒に、Ｌ−システインとともにパントテン酸を含有させることにより変色が著しく抑制できること、又は、（ｂ）アスコルビン酸を含有する顆粒に、Ｌ−システインとともにパントテン酸を含有させることにより変色が著しく抑制できること、がわかった。
表５の結果より、トラネキサム酸とアスコルビン酸とを境界を介して分離させた場合に、更に、ピリドキシンとパントテン酸を同一顆粒中に存在させた場合にも、変色を生じることが判った。
このような場合でも、（ａ）トラネキサム酸を含有する顆粒に、ピリドキシンとパントテン酸とともにＬ−システインを含有させることにより変色が著しく抑制できること、又は、（ｂ）アスコルビン酸を含有する顆粒に、ピリドキシンとパントテン酸とともにＬ−システインを含有させることにより変色が著しく抑制できること、がわかった。
以上、表２−５の結果をまとめると、トラネキサム酸とアスコルビン酸とを境界を介して分離させた場合に、更に、薬剤を含有させた場合の変色を抑制するためには、以下のようにすればよいことがわかった。
（１）更に、ピリドキシンを含有させる場合には、同一成分中に、Ｌ−システインとともに含有させること。
（２）更に、Ｌ−システインを含有させる場合には、同一成分中に、パントテン酸とともに含有させること。
（３）更に、ピリドキシンとパントテン酸を含有させる場合には、同一成分中に、Ｌ−システインを含有させること。
【００３７】
（表１）
0005579066.tif 000002
【００３８】
表１中、塩酸ピリドキシンは、ピリドキシン塩酸塩を示し、パントテン酸Ｃａは、パントテン酸カルシウムを示す。【００３９】
（表２）
0005579066.tif 000003
【００４０】
表２中、塩酸ピリドキシンは、ピリドキシン塩酸塩を示し、パントテン酸Ｃａは、パントテン酸カルシウムを示す。【００４１】
（表３）
0005579066.tif 000004
【００４２】
表３中、塩酸ピリドキシンは、ピリドキシン塩酸塩を示し、パントテン酸Ｃａは、パントテン酸カルシウムを示す。
（表４）
0005579066.tif 000005
【００４３】
表４中、塩酸ピリドキシンは、ピリドキシン塩酸塩を示し、パントテン酸Ｃａは、パントテン酸カルシウムを示す。
（表５）
0005579066.tif 000006
【００４４】
表５中、塩酸ピリドキシンは、ピリドキシン塩酸塩を示し、パントテン酸Ｃａは、パントテン酸カルシウムを示す。