(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
0005628902.tif 000190
（Ｉ）
ここで、ＨＥＴはＡ２９またはＡ３１を有する複素環であり、
0005628902.tif 000191
ここで、Ａ２９またはＡ３１は、式（Ｉ）中、＊の位置でＸ基に結合し、
Ｘは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、置換基はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、カルボキシ、アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、アルキルスルホニル、およびニトロからなる群より選択され、
Ｚはそれぞれが置換されていてもよいイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１、２−ｂ］ピリダジン−２−イル、またはイミダゾ［１、２−ｂ］ピリダジン−６−イルであり、置換基はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、カルボキシ、アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、アルキルスルホニル、およびニトロからなる群より選択され、
各Ｒ２は、独立して、フルオロ置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであるか、または結合している炭素と共に２つのＲ２基は３員のシクロアルキル環を形成する。
【請求項２】
ＨＥＴがＡ２９である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、
（ａ）環ヘテロ原子の総数が４個以下であり、かつ、環のヘテロ原子の１つより多くが酸素または硫黄ではないことを条件として、Ｃ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される５個の環原子を有する置換されていてもよい単環ヘテロアリール環であり、ここで置換基はＣ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、カルボキシ、アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、アルキルスルホニル、およびニトロからなる群より選択されるか、または
（ｂ）３個以下の環原子がＮであることを条件として、ＣおよびＮから選択される６個の環原子を有する単環ヘテロアリール環であり、ここで芳香環がＣ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、カルボキシ、アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、アルキルスルホニル、およびニトロからなる群より選択される最高で２つの置換基で独立して置換されていてもよい、
請求項１から３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
環ヘテロ原子の総数が４個以下であり、かつ、環のヘテロ原子の１つより多くが酸素または硫黄でないことを条件として、ＸがＣ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される５個の環原子を有する置換されていてもよい単環ヘテロアリール環であり、ここでヘテロアリール環が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、カルボキシ、アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、アルキルスルホニル、およびニトロからなる群より選択される最高で２つの置換基で独立して置換されていてもよい、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、置換されていてもよい１、２、３−トリアジニル、１、２、４−トリアジニル、１、３、５−トリアジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、１Ｈ−プロピル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１、２、３−トリアゾリル、１、２、４−トリアゾリル、１、２、３−オキサジアゾリル、１、２、４−オキサジアゾリル、１、２、５−オキサジアゾリル、１、３、４−オキサジアゾリル、１、２、３−チアジアゾリル、１、２、４−チアジアゾリル、１、２、５−チアジアゾリル、１、３、４−チアジアゾリル、テトラゾリル、１、２、３、４−オキサトリアゾリル、１、２、３、５−オキサトリアゾリル、１、２、３、４−チアトリアゾリル、および１、２、３、５−チアトリアゾリルからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
３個以下の環原子がＮであることを条件として、ＸがＣおよびＮから選択される６個の環原子を有する単環ヘテロアリール環であり、ここでヘテロアリール環が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、カルボキシ、アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、アルキルスルホニル、およびニトロからなる群より選択される最高で２つの置換基で独立して置換されていてもよい、請求項４記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、置換されていてもよい１、２、３−トリアジニル、１、２、４−トリアジニル、１、３、５−トリアジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノからなる群より選択される１つの置換基で置換されていてもよい４−ピリジニルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが置換されていてもよいフェニル基であり、置換基がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、カルボキシ、アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、アルキルスルホニル、およびニトロからなる群より選択される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノからなる群より独立して選択される最高３つまでの置換基で置換される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノからなる群より独立して選択された最高２つまでの置換基で置換されたイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−イルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｚが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノからなる群より独立して選択された最高２つまでの置換基で置換されたイミダゾ［１、２−ｂ］ピリダジン−２−イルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノからなる群より独立して選択された最高２つまでの置換基で置換されたイミダゾ［１、２−ｂ］ピリダジン−６−イルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚが置換されない、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
実施例１−３、７−１２、２８−３３、４９−５４、７０−７５、８８−９０、９４−９９、１２４−１２９、１４５−１５０、１６６−１７１、１８４−１８５、１９０−１９５、２１４−２１９、２３５−２４０、２５３−２５５、２５９−２６４、２８０−２８５、３０１−３０６、３２２−３２７、３４０−３４２、３４６−３５１、３６７−３７２、３８８−３９３、４０９−４１４、４２７−４２９、４３３−４３８、４５４−４５９、４７５−４８０、４９３−４９５、４９９−５０４、５２０−５２５、５４１−５４６、５６２−５６７、５８０−５８２、５８６−５９１、６０７−６１２、６２８−６３３、６４９−６５４、６６７−６６９、６７３−６７８、６９４−６９９、および７１５−７２０：
0005628902.tif 000192
0005628902.tif 000193
0005628902.tif 000194
0005628902.tif 000195
0005628902.tif 000196
0005628902.tif 000197
0005628902.tif 000198
0005628902.tif 000199
0005628902.tif 000200
0005628902.tif 000201
0005628902.tif 000202
0005628902.tif 000203
0005628902.tif 000204
0005628902.tif 000205
0005628902.tif 000206
0005628902.tif 000207
0005628902.tif 000208
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
４−（４−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルメトキシ）フェニル）−２，２−ジメチル−５−（ピリジン−４−イル）フラン−３（２Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
（ｉ）請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２０】
ＣＮＳ疾患を治療するための、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
摂食障害、肥満、強迫性賭博、性的障害、睡眠発作、睡眠障害、糖尿病、メタボリックシンドロ−ムを治療するため、または禁煙治療において使用するための、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２２】
肥満、統合失調症、統合失調感情障害、ハンチントン病、双極性障害、ジストニーの症状、および遅発性ジスキネジアを治療するための、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２３】
統合失調症および統合失調感情障害を治療するための、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ハンチントン病を治療するための、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２５】
肥満およびメタボリックシンドロ−ムを治療するための、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２６】
双極性障害を治療するための、請求項１９記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
環状ホスホジエステラーゼは、環状のヌクレオチドｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの加水分解を通してＧタンパク質共役受容体のシグナル伝達カスケードでセカンドメッセンジャーとしても使用する一リン酸ヌクレオチドのレベルを調節する細胞内酵素である。さらにニューロンではＰＤＥは、シナプス伝達およびホメオスタシスの調節に関わっているタンパク質をリン酸化する下流ｃＧＭＰおよびｃＡＭＰ依存性キナーゼの調節の役割をはたしている。今日までに、２１の遺伝子でコードされている１１の異なるＰＤＥファミリーが同定されている。ＰＤＥは可変Ｎ末端調節ドメインおよび高度に保存されたＣ末端触媒ドメインを含んでいるが、ＣＮＳを含めて、細胞および組織コンパートメントにおける基質特異性、発現および局在化において異なる。
【０００２】
新たなＰＤＥファミリーであるＰＤＥ１０の発見が１９９９年に３つのグループで同時に報告された（Soderling et al. "Isolation and characterization of a dual−substrate phosphodiesterase gene family: PDE10A" Proc. Natl Sci. 1999, 96, 7071−7076; Loughney et al. "Isolation and characterization of PDE10A, a novel human 3', 5'−cyclic nucleotide phosphodiesterase" Gene 1999, 234, 109−117; Fujishige et al. "Cloning and characterization of a novel human phosphodiesterase that hydrolyzes both cAMP and cGMP (PDE10A)" J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438−18445）。ヒトＰＤＥ１０配列は、ラットとマウスの変異株に対して高度に相同であり、アミノ酸同一性は全般的に９５％であり、９８％の同一性が触媒領域に保存されている。
【０００３】
ＰＤＥ１０は主に脳（尾状核および被殻）で発現し、基底核に入る主な入力の１つである線条体の中型有棘神経細胞に局在する。ＰＤＥ１０のこの局在化は、種々の精神病性および神経変性障害の病態で役割をはたすドーパミンおよびグルタミン酸作動性経路の両方の経路に影響すると臆測されている。
【０００４】
ＰＤＥ１０はｃＡＭＰ（Ｋｍ＝  ０．０５  ｕＭ）とｃＧＭＰ（Ｋｍ＝  ３ｕＭ）の両方を加水分解する（Soderling et al. "Isolation and Characterization of a dual−substrate phosphodiesterase gene family: PDE10." Proc. Natl Sci. USA 1999, 96(12), 7071−7076）。加えて、ＰＤＥ１０はｃＡＭＰのＶｍａｘと比べて５倍大きいｃＧＭＰを有し、これらのインビトロ動的データから、ＰＤＥ１０はインビボでｃＡＭＰ阻害ｃＧＭＰホスホジエステラーゼとして作用すると憶測されている（Soderling and Beavo "Regulation of cAMP and cGMP signaling: New phosphodiesterases and new functions," Curr. Opin. Cell Biol., 2000, 12, 174−179）。
【０００５】
ＰＤＥ１０はＮ末端でタンデムなＧＡＦドメインを含む５つのホスホジエステラーゼメンバーの１つである。ＰＤＥ（ＰＤＥ２、５、６、および１１）を含有する他のＧＡＦがｃＧＭＰを結合する一方で、最近のデータによると、ｃＡＭＰがＰＤＥ１０のＧＡＦドメインにしっかりと結合しているという事実によって差別化できる（Handa et al. "Crystal structure of the GAF−B domain from human phosphodiesterase 10A complexed with its ligand, cAMP" J. Biol. Chem. 2008, May 13th, ePub）。
【０００６】
ＰＤＥ１０阻害剤はパーキンソン病、統合失調症、ハンチントン病、妄想性障害、薬物性精神病、強迫性障害およびパニック障害を含めた種々の神経学的および精神的障害の治療用に開示されている（米国特許第２００３／００３２５７９号）。ラットでの試験（Kostowski et. al "Papaverine drug induced stereotypy and catalepsy and biogenic amines in the brain of the rat" Pharmacol. Biochem. Behav. 1976, 5, 15−17）は、選択的ＰＤＥ１０阻害薬であるパパベリンがアポモルフィン誘発常同症およびラット脳内ドーパミン量を減らし、かつ、ハロペリドール惹起カタレプシーを増やすことを示した。同様の傾向が既知で、販売されている抗精神病薬で認められるのでこの実験は抗精神病薬としてＰＤＥ１０阻害剤の使用を支持している。
【０００７】
抗精神病薬による薬物療法が統合失調症に対する現在行われている治療の中心である。パロペリドールに代表される従来または古典的抗精神病薬は１９５０年代の中ごろに導入され、統合失調症の治療で過去半世紀の間、実績を上げてきている。統合失調症の陽性の精神病症状に対して有効である一方で、陰性症状または疾患に関連する認知障害の緩和には効果がほとんどないことが示される。加えて、特異的なドーパミンＤ２受容体の相互作用により、パロペリドールなどの薬剤は、錐体外路系症状（ＥＰＳ）などのような過度の副作用がある。また、長期で古典的な抗精神病薬による治療では、遅発性ジスキネジアとして知られる有意で長期の異常な運動で特徴づけされる重篤な病態が発現する可能性が有る。
【０００８】
１９９９年代にはリスペリドン、オランザピンおよび最も効果的なクロザピンに代表される非定型抗精神病薬と呼ばれる数種類の新たな統合失調症用の薬剤が開発された。一般的に、これらの非定型抗精神病薬は統合失調症に関連する陽性および陰性症状の両方に対しての有効性で特徴づけられているが、認知障害に対しては効果が低いので永続的な認知障害が大きな公衆衛生上の関心として残ってしまう（Davis, J.M et al. "Dose response and dose equivalence of antipsychotics." Journal of Clinical Psychopharmacology, 2004, 24 (2), 192−208; Friedman, J.H. et al "Treatment of psychosis in Parkinson's disease: Safety considerations." Drug Safety, 2003, 26 (9), 643−659）。加えて、統合失調症用の陽性症状に効果的で陰性症状に対してもある程度効果的である一方で、非定型抗精神病薬は有意な副作用を生じる。例えば、最も臨床的効果のある抗精神病薬の1つであるクロザピンでは、観察された副作用による死亡患者の約１．５％が顆粒球減少症を表す。他の非定型抗精神病薬には臨床的有効性を低下させる代謝的副作用（２型糖尿病、有意な体重増加、および異脂肪血症）、性機能不全、鎮静、および心血管系疾患への副作用の可能性が含まれる有意な副作用がある。大規模で最近発表したＮＩＨ支援ＣＡＴＩＥ試験において（Lieberman et al "The Clinical Antipsychotic Trials Of Intervention Effectiveness (CATIE) Schizophrenia Trial: clinical comparison of subgroups with and without the metabolic syndrome." Schizophrenia Research, 2005, 80 (1), 9−43）、忍容性不良または不完全な有効性を含めた多くの要因が理由で、７４％の患者が抗精神病薬の投与を１８か月以内に中止した。従って、おそらくはＰＤＥ１０阻害剤の使用によって、より効果があり忍容性が良好な抗精神病薬に対する要望が依然として存する。
【発明の概要】
【０００９】
本開示はホスホジエステラーゼ１０の阻害剤である化合物に関する。さらに本開示はヒトを含めた哺乳類において、中枢神経（ＣＮＳ）疾患およびＣＮＳ機能に影響を与える他の疾患を含める治療での、該化合物のプロセス、医薬組成物、医薬調製物、および医薬用途に関する。また、本開示は認知障害または統合失調症の症状を含めるが、これに限定されるものではない神経系、神経変性および精神的障害の治療法に関する。
【００１０】
少なくとも１つのホスホジエステラーゼ１０阻害剤である式（Ｉ）の化合物を、本明細書に記載する。
0005628902.tif 000002
【００１１】
ここでＨＥＴは下記の式Ａ２９、Ａ３１およびＡ３９から選択された複素環である。
0005628902.tif 000003
さらにＸ基に最も左のラジカルが結合している。
Ｘは任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから選択される。
Ｚは任意に置換されたヘテロアリールである。
各Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択され、または２つのＲ２基は結合された炭素と共に３員のシクロアルキニル環を形成する。
【００１２】
一実施形態では、アルキル基は自身で、または他の基（例えば、アルキルアミノまたはアルコキシ）の一部で存在するかに関わらず、完全飽和状態である。
【００１３】
特定の実施形態では、置換基はさらに置換されない。
【００１４】
多様な実施形態では、任意に置換されると規定された基は、単一または独立して多数に任意に置換が可能である。
【００１５】
一実施形態では、ＨＥＴは式Ａ２９およびＡ３１から選択される。
【００１６】
別の実施態様では、ＨＥＴは式Ａ２９である。
【００１７】
別の実施態様では、ＨＥＴは式Ａ３１である。
【００１８】
一実施形態では、Ｘは、
ヘテロ原子総数の１つより多くが酸素または硫黄でなく、環ヘテロ原子の総数が４個以下であることを条件として、Ｃ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される５個の環原子を有する単環ヘテロアリールと、
環がＣ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、カルボキシ、アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、アルキルスルホニル、およびニトロから選択される最高で２つの基と任意に独立して置換されてもよく、３個以下の環原子がＮであることを条件として、ＣおよびＮから選択される６個の原子を有する単環芳香環と
から選択される。例としては、制限するものではないが、１Ｈ−プロピル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１、２、３−トリアゾリル、１、２、４−トリアゾリル、１、２、３−オキサジアゾリル、１、２、４−オキサジアゾリル、１、２、５−オキサジアゾリル、１、３、４−オキサジアゾリル、１、２、３−チアジアゾリル、１、２、４−チアジアゾリル、１、２、５−チアジアゾリル、１、３、４−チアジアゾリル、テトラゾリル、１、２、３、４−オキサトリアゾリル、１、２、３、５−オキサトリアゾリル、１、２、３、４−チアトリアゾリル、１、２、３、５−チアトリアゾリル、１、２、３−トリアジニル、１、２、４−トリアジニル、１、３、５−トリアジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルを含む。
【００１９】
さらに別の実施態様では、環がＣ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、カルボキシ、アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、アルキルスルホニル、およびニトロから選択される最高で２つの基と任意に独立して置換されてもよく、３個以下の環原子がＮであることを条件として、ＸはＣおよびＮから選択される６個の環原子を有する単環ヘテロアリールである。例としては、制限するものではないが、１、２、３−トリアジニル、１、２、４−トリアジニル、１、３、５−トリアジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルを含む。
【００２０】
さらに別の実施態様では、ヘテロ原子総数の１つより多くが酸素または硫黄でないことを条件として、かつ、環がＣ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、カルボキシ、アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、アルキルスルホニル、およびニトロから選択される最高で２つの基と任意に独立して置換されてもよく、環ヘテロ原子の総数が４個以下であることを条件として、ＸはＣ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される５個の環原子を有する単環ヘテロアリールである。例としては、制限するものではないが、１Ｈ−プロピル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１、２、３−トリアゾリル、１、２、４−トリアゾリル、１、２、３−オキサジアゾリル、１、２、４−オキサジアゾリル、１、２、５−オキサジアゾリル、１、３、４−オキサジアゾリル、１、２、３−チアジアゾリル、１、２、４−チアジアゾリル、１、２、５−チアジアゾリル、１、３、４−チアジアゾリル、テトラゾリル、１、２、３、４−オキサトリアゾリル、１、２、３、５−オキサトリアゾリル、１、２、３、４−チアトリアゾリル、１、２、３、５−チアトリアゾリルを含む。
【００２１】
さらに別の実施態様では、ＸはＣ１−Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノから選択される１つの基と任意に置換される４−ピリジニルである。
【００２２】
さらに別の実施態様では、Ｘは４−ピリジニルである。
【００２３】
別の実施態様では、Ｘは束縛されたフェニルから選択される。
【００２４】
さらに別の実施態様では、Ｘは３、４−二置換フェニル、４−置換フェニルおよび４−ピリジニルから選択される。
【００２５】
さらに別の実施態様では、Ｘは３、４−二置換フェニルおよび４−置換フェニルから選択される。
【００２６】
他の実施形態では、Ｘは４−ピリジニルおよび４−置換フェニルから選択される。
【００２７】
さらなる実施形態では、Ｘは４−置換フェニルである。
【００２８】
さらに別の実施態様では、Ｘは４−メトキシフェニルである。
【００２９】
他の実施形態では、Ｘは４−クロロフェニルである。
【００３０】
他の実施形態では、Ｘは４−シアノフェニルである。
【００３１】
一実施形態では、Ｚはヘテロアリールであるが、キノリニルでもピリジルでもない。
【００３２】
一実施形態では、Ｚはヘテロアリールであるが、キノリニルではない。
【００３３】
一実施形態では、Ｚはヘテロアリールであるが、ピリジルではない。
【００３４】
一実施形態では、Ｚはピリジン−２−イルではない。
【００３５】
一実施形態では、Ｚはピリジニルではない。
【００３６】
他の実施形態では、Ｚは、全てがＣ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、カルボキシ、アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、アルキルスルホニル、およびニトロから独立して選択される最高で２つの置換基で任意に置換されてもよいピリジン−２−イル、イミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１、２−ｂ］ピリダジン−２−イル、およびイミダゾ［１、２−ｂ］ピリダジン−６−イルから選択される。
【００３７】
さらに別の実施態様では、Ｚは、全てがＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノから独立して選択される最高で２つの置換基で任意に置換されてもよいイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１、２−ｂ］ピリダジン−２−イル、およびイミダゾ［１、２−ｂ］ピリダジン−６−イルから選択される。
【００３８】
さらに別の実施態様では、Ｚは、各置換基がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノから独立して選択されている３、５−二置換−ピリジン−２−イルである。
0005628902.tif 000004
【００３９】
さらに別の実施態様では、Ｚは、各置換基がＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノから独立して選択されている５−置換−ピリジン−２−イルである。
0005628902.tif 000005
【００４０】
他の実施形態では、Ｚは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノから独立して選択された最高２つまでの置換基で置換したイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−２−イルである。
【００４１】
他の実施形態では、Ｚは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノから独立して選択された最高２つまでの置換基で置換したイミダゾ［１、２−ｂ］ピリダジン−２−イルである。
【００４２】
他の実施形態では、Ｚは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノから独立して選択された最高２つまでの置換基で置換したイミダゾ［１、２−ｂ］ピリダジン−６−イルである。
【００４３】
さらに別の実施態様では、Ｚ置換基は置換されていなくてもよい。
【００４４】
一実施形態では、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００４５】
他の実施形態では、Ｒ２はメチルである。
【００４６】
他の実施形態では、２つのＲ２基は一緒になって３員のシクロアルキル環を形成する。
【００４７】
本開示の化合物は不斉炭素原子を含み、かつ、様々なエナンチオマー、ジアステレオマー、またはこれらの混合物の形をとってもよい。式（Ｉ）のエナンチオマー形態およびジアステレオマー形態の全ては本明細書で実施されている。
【００４８】
本開示の化合物は薬学的に許容される塩の形態でもよい。用語「薬学的に許容される」は無機および有機塩基および無機および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の塩基や酸を言う。無機塩基由来の塩はリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、カルシウムおよび亜鉛を含む。有機塩基由来の塩はアンモニア、１次、２次および３次アミン、ならびにアミノ酸を含む。無機酸由来の塩は硫酸、塩酸、リン酸、臭化水素酸を含む。有機酸由来の塩は酢酸、プロプリオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、アジピン酸およびクエン酸などのＣ１−６アルキルカルボン酸、ジカルボン酸およびトリカルボン酸、ならびにメタンスルホン酸などのアルキルスルホン酸、ならびにｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのアリルスルホン酸を含む。
【００４９】
本開示の化合物は溶媒和物の形態でもよい。このことは、式（Ｉ）の化合物が溶媒とエネルギ−的に有利な相互作用を有し、それが溶媒分子を結晶格子に取入れるかまたは複合体が固体または液状状態で溶媒分子により形成される様式で結晶化する場合に生じる。溶媒の例は水（水和物）、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、およびアセトンである。
【００５０】
本開示の化合物は多形体として知られている様々な結晶形態で存在する。多形は２つ以上の結晶相で存在できる物質の能力であり、結晶相は結晶格子において様々な分子の配列および立体構造を有する。
【００５１】
本開示の化合物は、同じ原子番号を有するが自然に多くみられる原子質量とは異なる原子質量の原子によって１つ以上の分子が置換えられた式（Ｉ）の同位体標識した化合物として存在する。同位体の例は、制限するものではないが、水素同位体（重水素、トリチウム）、炭素同位体（１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ）および窒素同位体（１３Ｎ、１５Ｎ）が含まれる。例えば、重水素（２Ｈ）などの重い同位体との置換は、好ましいと考えられるより大きな代謝安定性の結果が出るので臨床的に一定程度有利であり得、かつ哺乳類またはヒトにおけるより長いインビボ半減期または投与量の低減につながり得る。
【００５２】
また、式（Ｉ）で実施される化合物のプロドラッグは本開示の範囲内である。それ自体ほとんどないか無視してよい程度の薬理学的活性しか有し得ない式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体を、哺乳類またはヒトに投与した場合に、所望の生物活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換できる。
【００５３】
さらに、本開示の化合物およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、ならびに化合物の代謝物は、特定の摂食障害、肥満、強迫性賭博、性的障害、睡眠発作、睡眠障害、糖尿病、メタボリックシンドロ−ム、神経変性疾患およびＣＮＳ疾患／症状の治療ならびに禁煙治療に対して用いられる。
【００５４】
一実施形態では、本開示の化合物によるＣＮＳ疾患および症状の治療にはハンチントン病、統合失調症および統合失調感情障害、妄想性障害、薬物に誘発された精神病、パニックおよび強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、加齢関連認知低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、妄想型の人格障害、スキゾイド型の人格障害、アルコール、アンフェタミン、フェンシクリジン、オピオイド幻覚剤に誘発された精神病または他の薬物に誘発された精神病、ジスキネジアまたはドーパミン作動薬、ドーパミン投与に誘導されたジスキネジアを含有した舞踏病症状、パーキンソン病に関連した精神病、アルツハイマー病を含めた他の神経変性障害に関連した精神病症状、特発性のジストニアなどのジストニーの症状、薬物に誘発されたジストニア、捻転性ジストニー、遅発性ジスキネジア、大うつ病エピソードを含有した気分障害、脳卒中後うつ病、小うつ病性障害、月経前不快気分症、限定するものではないが多発梗塞性痴呆、ＡＩＤＳ関連認知症、および神経変性認知症を含有した認知症を含む。
【００５５】
他の実施形態では、本開示の化合物は、摂食障害、肥満、強迫性賭博、性的障害、睡眠発作、睡眠障害の治療、ならびに禁煙治療において用いられる。
【００５６】
さらに別の実施態様では、本開示の化合物は、肥満、統合失調症、統合失調感情障害、ハンチントン病、ジストニーの症状、および遅発性ジスキネジアの治療に用いられる。
【００５７】
他の実施形態では、本開示の化合物は、統合失調症、統合失調感情障害、ハンチントン病、および肥満の治療に用いられる。
【００５８】
他の実施形態では、開示の化合物は統合失調症および統合失調感情障害の治療に用いられる。
【００５９】
他の実施形態では、開示の化合物はハンチントン病および肥満の治療に用いられる。
【００６０】
他の実施形態では、開示の化合物は肥満およびメタボリックシンドロ−ムの治療に用いられる。
【００６１】
さらに、開示の化合物は、限定されるものではないが、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、パロペリドール、アリピプラゾール、セルチンドールおよびクエチアピンを含めて従来の抗精神病薬と併せて哺乳類およびヒトに用いてもよい。前述した従来の抗精神病薬の治療量以下の用量と式（Ｉ）の化合物と組み合せることで、副作用プロファイルの改善および投与必要条件の低下を含めた治療上の一定の利点をもたらす。
【００６２】
定義
アルキルは３つまでのフッ素原子で任意に置換することができる、さらに指定する場合は他の基を置換することができる直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和の脂肪族Ｃ１−Ｃ８炭化水素を意味する。二重あるいは三重の炭素−炭素結合の形態での不飽和は内部または末端であってもよく、二重結合の場合はシスおよびトランス異性体が含まれる。アルキル基の例は限定するものではないが、メチル、トリフルオロメチル、エチル、トリフルオロエチル、イソブチル、ネオペンチル、シスおよびトランス−２−ブテニル、イソブテニル、プロパルギルを含む。Ｃ１−Ｃ４アルキルは、合計で４つの炭素原子までに限定されたアルキルのサブセットである。
【００６３】
環または鎖中の原子数の粒径範囲を開示している各々の場合において、全てのサブセットを開示した。従って、Ｃｘ−Ｃｙは全てのサブセットを含み、例えば、Ｃ１−Ｃ４はＣ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３等を含む。
【００６４】
アシルは、アルキルが前記定義と同じである、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基である。アシル基の例はアセチルおよびプロプリオニルを含む。
【００６５】
アルコキシは、アルキルが前記定義と同じである、アルキル−Ｏ−基である。Ｃ１−Ｃ４アルコキシは、アルキルのサブセットが合計で４つの炭素原子までに限定されたアルキル−Ｏ−のサブセットである。アルコキシ基の例は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、トリフルオロエトキシおよびプロポキシを含む。
【００６６】
アルコキシアルキルは、アルキルが前記定義と同じである、アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−基である。アルコキシアルキル基の例はメトキシメチルおよびエトキシメチルを含む。
【００６７】
アルコキシアルキルオキシは、アルコキシおよびアルキルが前記定義と同じである、アルコキシ−アルキル−Ｏ−基である。アルコキシアルキルオキシ基の例は、メトキシメチルオキシ（ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−）およびメトキシエチルオキシ（ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）基を含む。
【００６８】
アルキルチオは、アルキルが前記定義と同じである、アルキル−Ｓ−基である。アルキルチオはＣ１−Ｃ４アルキルチオを含む。
【００６９】
アルキルスルホニルは、アルキルが前記定義と同じである、アルキル−ＳＯ２−である。アルキルスルホニルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルを含む。
【００７０】
アルキルアミノは、アルキルが前記定義と同じである、アルキル−ＮＨ−である。アルキルアミノはＣ１−Ｃ４アルキルアミノを含む。
【００７１】
ジアルキルアミノは、アルキルが前記定義と同じである、（アルキル）２−Ｎ−である。
【００７２】
アミドはＨ２ＮＣ（Ｏ）−である。
【００７３】
アルキルアミドはアルキルが前記定義と同じである、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【００７４】
ジアルキルアミドはアルキルが前記定義と同じである、（アルキル）２−ＮＣ（Ｏ）−である。
【００７５】
芳香族は、ヘテロアリールおよびアリールが前記定義と同じである、ヘテロアリールまたはアリールである。
【００７６】
アリールはフェニルまたはナフチル基である。アリール基は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、アルコキシアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＲａから選択された最高３つの基と任意に独立して置換されてもよい。ここでＲａおよびＲｂは、アルキル、アルコキシアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、これらは個々にハロゲン、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｔＢｕ、非置換シクロプロピル、非置換シクロブチル、ＣＮ，ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＯＭｅ、ＯＣＦ３からのみ選択される最高３つまでの基で任意におよび独立して置換され、これらは個々に炭素−炭素または炭素−窒素または炭素−酸素単結合を通して結合されるものであり、またはＲａおよびＲｂは、自身が結合されている原子と共に５−６員環を形成する。
【００７７】
アリールアルキルは、アリールおよびアルキルが前記定義と同じである、アリール−アルキル−基である。
【００７８】
アリールオキシは、アリールが前記定義と同じである、アリール−Ｏ−基である。
【００７９】
アリールアルコキシは、アリールが前記定義と同じである、アリール−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−基である。
【００８０】
カルボキシは、Ｒｃがアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ＣＦ３、およびアルコキシアルキルから独立してから選択され、アルキルが前記定義と同じである、ＣＯ２ＨまたはＣＯ２Ｒｃ基である。
【００８１】
シクロアルキルは、単一の二重結合を含み、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびオキソから選択される最高３つの基で任意に独立して置換されるＣ３−Ｃ７環状非芳香族の炭化水素である。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルまたはシクロヘキサノイルなどを含む。
【００８２】
シクロアルキルオキシは、シクロアルキルが前記定義と同じである、シクロアルキル−Ｏ−基である。例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシおよびシクロペンチルオキシを含む。Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシは、シクロアルキルが３−６炭素原子を含む、シクロアルキル−Ｏ−のサブセットである。
【００８３】
シクロアルキルアルキルは、シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−基である。例としては、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキシルエチレンを含む。
【００８４】
シクロアルキルアルコキシは、シクロアルキルおよびアルキルが前記定義と同じである、シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−基である。シクロアルキルアルコキシ基の例は、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルメトキシおよびシクロヘキシルメトキシを含む。
【００８５】
ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【００８６】
ヘテロアリールは、テトラゾール、１、２、３、４−オキサトリアゾール、１、２、３、５−オキサトリアゾール、単環性または二環性の芳香族環系、またはいずれの単一環においても３個以下の環原子がＣ以外であるという条件でＣ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される５から１０個の環原子を有する芳香族環での複素二環系である。ヘテロアリール基の例は、限定するものではないが、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１、２、４−オキサジアゾリル、１、３、４−オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１、２、３−トリアゾリル、１、３、４−トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インダゾリル、ベンゾチアジアゾール、ベンゾオキサジアゾリルおよびベンズイミダゾリルを含む。ヘテロアリール基は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、アルコキシアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＲａから選択される最高で３つの置換基で任意に独立して置換されてもよい。ここでＲａおよびＲｂは、アルキル、アルコキシアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、これらは個々にハロゲン、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｔＢｕ、非置換シクロプロピル、非置換シクロブチル、ＣＮ，ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＯＭｅ、ＯＣＦ３からのみ選択される最高３つまでの基で任意におよび独立して置換され、これらは個々に炭素−炭素または炭素−窒素または炭素−酸素単結合を通して結合されるものであり、またはＲａおよびＲｂは、自身が結合されている原子と共に５−６員環を形成する。
【００８７】
ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリールおよびアルキルが前記定義と同じである、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−基である。ヘテロアリールアルキル基の例は４−ピリジニルメチルおよび４−ピリジニルエチルを含む。
【００８８】
ヘテロアリールオキシは、ヘテロアリールが前記定義と同じである、ヘテロアリール−Ｏ基である。
【００８９】
ヘテロアリールアルコキシは、ヘテロアリールおよびアルコキシが前記定義と同じである、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−基である。ヘテロアリールアルキル基の例は４−ピリジニルメチルおよび４−ピリジニルエトキシを含む。
【００９０】
複素二環系は、いずれの単一環においても３個以下の環原子が炭素以外であるという条件で、かつ、環の少なくとも１つが芳香族であるという条件で、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される８から１０の原子を有する環系であり、該二環はアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ニトロ、アルキルスルホニルおよびシアノから独立して選択される最高で３つの置換基で任意に独立して置換されてもよい。８−１０員複素二環系の例は限定するものではないが、１、５−ナフチリジル、１、２、３、４−テトラヒドロ−１、５−ナフチリジル１、６−ナフチリジル、１、２、３、４−テトラヒドロ−１、６−ナフチリジル１、７−ナフチリジル、１、２、３、４−テトラヒドロ−１、７−ナフチリジル１、８−ナフチリジル、１、２、３、４−テトラヒドロ−１、８−ナフチリジル、２、６−ナフチリジル、２、７−ナフチリジル、シンノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリニル、フタラジル、キナゾリニル、１、２、３、４−テトラヒドロキナゾリニル、キノリル、テトラヒドロクイノリニル、キノキサリル、テトラヒドロキノキサリニル、ベンゾ［ｄ］［１、２、３］トリアジル、ベンゾ［ｅ］［１、２、４］トリアジル、ピリド［２、３−ｂ］ピラジル、ピリド［２、３−ｃ］ピリダジル、ピリド［２、３−ｄ］ピリミジル、ピリド［３、２−ｂ］ピラジル、ピリド［３、２−ｃ］ピリダジル、ピリド［３、２−ｄ］ピリミジル、ピリド［３、４−ｂ］ピラジル、ピリド［３、４−ｃ］ピリダジル、ピリド［３、４−ｄ］ピリミジル、ピリド［４、３−ｂ］ピラジル、ピリド［４、３−ｃ］ピリダジル、ピリド［４、３−ｄ］ピリミジル、キナゾリニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１、２、３］トリアゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾイル、１Ｈ−インダゾイル、１Ｈ−インドイル、２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１、２、３］トリアゾリル、２Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｂ］ピリジニル、２Ｈ−ピラゾロ［４、３−ｂ］ピリジニル、［１、２、３］トリアゾロ［１、５−ａ］ピリジニル、［１、２、４］トリアゾロ［１、５−ａ］ピリジニル、［１、２、４］トリアゾロ［４、３−ａ］ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チェニル、ベンゾ［ｃ］［１、２、５］オキサジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１、２、５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾイル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾイル、ベンゾフリル、イミダゾ［１、２−ａ］ピラジル、イミダゾ［１、２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１、２−ａ］ピリミジル、イミダゾ［１、２−ｂ］ピリダジル、イミダゾ［１、２−ｃ］ピリミジル、イミダゾ［１、５−ａ］ピラジル、イミダゾ［１、５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１、５−ａ］ピリミジル、イミダゾ［１、５−ｂ］ピリダジル、イミダゾ［１、５−ｃ］ピリミジル、インドリジル、ピラゾロ［１、５−ａ］ピラジル、ピラゾロ［１、５−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジル、ピラゾロ［１、５−ｂ］ピリダジン、ピラゾロ［１、５−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１、２−ａ］ピラジン、ピロロ［１、２−ａ］ピリミジル、ピロロ［１、２−ｂ］ピリダジル、ピロロ［１、２−ｃ］ピリミジル、１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３、４−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４、３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４、３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２、３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３、２−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３、２−ｃ］ピリジニル、２Ｈ−インダゾイル、３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｂ］ピリジニル、３Ｈ−イミダゾ［４、５−ｃ］ピリジニル、ベンゾ［ｃ］イソチアジル、ベンゾ［ｃ］イソオキサジル、フロ［２、３−ｂ］ピリジニル、フロ［２、３−ｃ］ピリジニル、フロ［３、２−ｂ］ピリジニル、フロ［３、２−ｃ］ピリジニル、イソチアゾロ［４、５−ｂ］ピリジニル、イソチアゾロ［４、５−ｃ］ピリジニル、イソチアゾロ［５、４−ｂ］ピリジニル、イソチアゾロ［５、４−ｃ］ピリジニル、イソオキサゾロ［４、５−ｂ］ピリジニル、イソオキサゾロ［４、５−ｃ］ピリジニル、イソオキサゾロ［５、４−ｂ］ピリジニル、イソオキサゾロ［５、４−ｃ］ピリジニル、オキサゾロ［４、５−ｂ］ピリジニル、オキサゾロ［４、５−ｃ］ピリジニル、オキサゾロ［５、４−ｂ］ピリジニル、オキサゾロ［５、４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［４、５−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４、５−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［５、４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［５、４−ｃ］ピリジニル、チエノ［２、３−ｂ］ピリジニル、チエノ［２、３−ｃ］ピリジニル、チエノ［３、２−ｂ］ピリジニルおよびチエノ［３、２−ｃ］ピリジニルを含む。
【００９１】
ヘテロシクロアルキルは、いずれの単一環においても２個以下の環原子がＣ以外であるという条件で、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される５から１０個の環原子を含む非芳香族、単環または二環飽和または部分的に不飽和環系である。ヘテロシクロアルキル基が窒素原子を含む場合、窒素は、アルキル、アシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２基で置換してもよい。ヘテロシクロアルキル基は、ヒドロキシ、アルキルおよびアルコキシ基で任意に独立して置換してもよく、最高で２個までのオキソ基を含んでもよい。ヘテロシクロアルキル基は、炭素または窒素還原子のいずれかを経由して残りの分子に結合してもよい。ヘテロシクロアルキル基の例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、ピロリジニル、ピロリドニル、スクシンイミジル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニル、モルホリン−３−オン、チオモルホリニル、チオモルホリン−３−オン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、３−チア−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンおよび３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニルを含む。
【００９２】
ヘテロシクロアルキルアルキルは、ヘテロシクロアルキルが前記定義と同じである、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−基である。
【００９３】
ヘテロシクロアルキルオキシは、ヘテロシクロアルキルが前記定義と同じである、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−基である。
【００９４】
ヘテロシクロアルキルアルコキシは、ヘテロシクロアルキルが前記定義と同じである、ヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−基である。
【００９５】
オキソは−Ｃ（Ｏ）−基である。
【００９６】
フェニルは、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、アルコキシアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨ２、−ＮＨＲａ、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＲａからから選択される最高で３つの基で任意に独立して置換されてもよいベンゼン環である。ここでＲａおよびＲｂは、アルキル、アルコキシアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、これらは個々にハロゲン、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｔＢｕ、非置換シクロプロピル、非置換シクロブチル、ＣＮ，ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＯＭｅ、ＯＣＦ３からのみ選択される最高３つまでの基で任意におよび独立して置換され、これらは個々に炭素−炭素または炭素−窒素または炭素−酸素単結合を通して結合されるものであり、またはＲａおよびＲｂは、自身が結合されている原子と共に５−６員環を形成する。
【００９７】
束縛されたフェニルはハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシ、アルコキシアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、−ＣＯＲａからから選択される最高で３つの基で任意に独立して置換されてもよいベンゼン環である。ここでＲａおよびＲｂはアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択されるが、これらは個々にハロゲン、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｔＢｕ、非置換シクロプロピル、非置換シクロブチル、ＣＮ，ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＯＭｅ、ＯＣＦ３からのみ選択される最高３つまでの基で任意におよび独立して置換され、さらにこれら個々に炭素−炭素または炭素−窒素または炭素−酸素単結合を通して結合されるものであり、または自身が結合されている原子と共にＲａおよびＲｂは５−６員環を形成する。
[本発明1001]
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩：
0005628902.tif 000006
（Ｉ）
ここで、ＨＥＴはＡ29およびＡ31から選択され、
0005628902.tif 000007
ここで、式（Ｉ）のＸ基に最も左のラジカルが結合しており、
Ｘは任意に置換されたアリールおよび任意に置換されたヘテロアリールから選択され、置換基はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＦ3、カルボキシ、アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、アルキルスルホニル、およびニトロから選択され、および
Ｚはそれぞれが任意で置換することができるピリジン−2−イル、イミダゾ［1、2−ａ］ピリジン−2−イル、イミダゾ［1、2−ｂ］ピリダジン−2−イル、およびイミダゾ［1、2−ｂ］ピリダジン−6−イルから選択され、置換基はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＦ3、カルボキシ、アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、アルキルスルホニル、およびニトロから選択され、
各Ｒ2は任意にフルオロ置換Ｃ1−Ｃ4アルキルから独立して選択されるか、または結合している炭素と共に2つのＲ2基は3員のシクロアルキル環を形成する。
[本発明1002]
ＨＥＴがＡ29である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
ＨＥＴがＡ31である、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
Ｘが任意に置換されたヘテロアリールである、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
Ｘが任意に置換されたアリールである、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
化合物が4−（4−（（3、5−ジメチルピリジン−2−イル）メトキシ）フェニル）−2、2−ジメチル−5−（ピリジン−4−イル）フラン−3（2Ｈ）−オン、4−（4−（（3、5−ジメチルピリジン−2−イル）メトキシ）フェニル）−5−（4−メトキシフェニル）−2、2−ジメチルフラン−3（2Ｈ）−オン、4−（3−（4−（（3、5−ジメチルピリジン−2−イル）メトキシ）フェニル）−5、5−ジメチル−4−オキソ−4、5−ジヒドロフラン−2−イル）ベンゾニトリル、2、2−ジメチル−4−（4−（（5−メチルピリジン−2−イル）メトキシ）フェニル）−5−（ピリジン−4−イル）フラン−3（2Ｈ）−オン、5−（4−メトキシフェニル）−2、2−ジメチル−4−（4−（（5−メチルピリジン−2−イル）メトキシ）フェニル）フラン−3（2Ｈ）−オン、または4−（5、5−ジメチル−3−（4（（5−メチルピリジン−2−イル）メトキシ）フェニル）−4−オキソ−4、5−ジヒドロフラン−2−イル）ベンゾニトリルではない、本発明1001の化合物。
[本発明1007]
Ｘが以下から選択される、
（ａ）環ヘテロ原子の総数が4個以下であり、かつ、環のヘテロ原子の1つより多くが酸素または硫黄ではないことを条件として、Ｃ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される5個の環原子を有する任意に置換される単環ヘテロアリール環であり、ここで置換基はＣ1−Ｃ4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＦ3、カルボキシ、アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、アルキルスルホニル、およびニトロから選択される、および
（ｂ）3個以下の環原子がＮであることを条件として、ＣおよびＮから選択される6個の環原子を有する単環ヘテロアリール環であり、ここで芳香環がＣ1−Ｃ4アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＦ3、カルボキシ、アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、アルキルスルホニル、およびニトロから選択される最高で2つの置換基と任意に独立して置換される、
本発明1001から1004のいずれかの化合物。
[本発明1008]
環ヘテロ原子の総数が4個以下であり、かつ、環のヘテロ原子の1つより多くが酸素または硫黄でないことを条件として、ＸがＣ、Ｏ、ＳおよびＮから選択される5個の環原子を有する任意に置換される単環ヘテロアリール環であり、ここでヘテロアリール環が、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＦ3、カルボキシ、アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、アルキルスルホニル、およびニトロから選択される最高で2つの置換基と任意で独立して置換される、本発明1007の化合物。
[本発明1009]
Ｘが、任意に置換された1、2、3−トリアジニル、1、2、4−トリアジニル、1、3、5−トリアジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、1Ｈ−プロピル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、1、2、3−トリアゾリル、1、2、4−トリアゾリル、1、2、3−オキサジアゾリル、1、2、4−オキサジアゾリル、1、2、5−オキサジアゾリル、1、3、4−オキサジアゾリル、1、2、3−チアジアゾリル、1、2、4−チアジアゾリル、1、2、5−チアジアゾリル、1、3、4−チアジアゾリル、テトラゾリル、1、2、3、4−オキサトリアゾリル、1、2、3、5−オキサトリアゾリル、1、2、3、4−チアトリアゾリル、および1、2、3、5−チアトリアゾリルから選択される、本発明1008の化合物。
[本発明1010]
3個以下の環原子がＮであることを条件として、ＸがＣおよびＮから選択される6個の環原子を有する単環ヘテロアリール環であり、ここでヘテロアリール環が、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＦ3、カルボキシ、アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、アルキルスルホニル、およびニトロから選択される最高で2つの置換基と任意で独立して置換される、本発明1007の化合物。
[本発明1011]
Ｘが、任意に置換される1、2、3−トリアジニル、1、2、4−トリアジニル、1、3、5−トリアジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択される、本発明1010の化合物。
[本発明1012]
Ｘが、Ｃ1−Ｃ4アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメチル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＦ3、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノから選択される1つの基と任意に置換される4−ピリジニルである、本発明1011の化合物。
[本発明1013]
Ｘが任意に置換することが可能な任意に置換されるフェニル基であり、置換基がＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＦ3、カルボキシ、アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、アルキルスルホニル、およびニトロから選択される、本発明1005の化合物。
[本発明1014]
フェニル基が少なくとも、任意に置換可能である4位で置換され、置換基がＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＦ3、カルボキシ、アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、アルキルスルホニル、およびニトロから選択される、本発明1013の化合物。
[本発明1015]
Ｚが、それぞれ任意に置換が可能であるイミダゾ［1、2−ａ］ピリジン−2−イル、イミダゾ［1、2−ｂ］ピリダジン−2−イル、およびイミダゾ［1、2−ｂ］ピリダジン−6−イルから選択され、置換基がＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＦ3、カルボキシ、アルコキシアルキル、Ｃ1−Ｃ4シクロアルキルアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、チオアルキル、ハロゲン、シアノ、アルキルスルホニル、およびニトロから選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1016]
Ｚが、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノから独立して選択される最高3つまでの置換基と置換される、本発明1001の化合物。
[本発明1017]
Ｚが
0005628902.tif 000008
であり、ここで、Ｒ'とＲ''が、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノから独立して選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1018]
Ｚが
0005628902.tif 000009
であり、ここで、Ｒ'とＲ''が、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノから独立して選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1019]
Ｚが、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノから独立して選択された最高2つまでの置換基で置換したイミダゾ［1、2−ａ］ピリジン−2−イルである、本発明1015の化合物。
[本発明1020]
Ｚが、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノから独立して選択された最高2つまでの置換基で置換したイミダゾ［1、2−ｂ］ピリダジン−2−イルである、本発明1015の化合物。
[本発明1021]
Ｚが、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルオキシ、ハロゲン、アルキルスルホニルおよびシアノから独立して選択された最高2つまでの置換基で置換したイミダゾ［1、2−ｂ］ピリダジン−6−イルである、本発明1015の化合物。
[本発明1022]
Ｚがピリジン−2−イルではない、本発明1001の化合物。
[本発明1023]
Ｚが置換されない、本発明1001〜1019のいずれかの化合物。
[本発明1024]
Ｒ2がＣ1−Ｃ4アルキルである、本発明1001の化合物。
[本発明1025]
結合している炭素と共に2つのＲ2基が3員のシクロアルキル環を形成する、本発明1001の化合物。
[本発明1026]
置換基がＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＦ3、カルボキシ、シアノ、アミノおよびハロゲンから独立して選択される、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1027]
実施例1−732のいずれかから選択される、本発明1001の化合物およびその薬学的に許容される塩。
[本発明1028]
本発明1001〜1027のいずれかの化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
[本発明1029]
本発明1028の医薬組成物の治療有効量をヒトに投与する段階を含む、ＣＮＳ疾患を治療するための方法。
[本発明1030]
本発明1028の医薬組成物の治療有効量をヒトに投与する段階を含む、摂食障害、肥満、強迫性賭博、性的障害、睡眠発作、睡眠障害、糖尿病、メタボリックシンドロ−ムを治療するため、または禁煙治療において使用するための方法。
[本発明1031]
本発明1028の医薬組成物の治療有効量をヒトに投与する段階を含む、肥満、統合失調症、統合失調感情障害、ハンチントン病、双極性障害、ジストニーの症状、および遅発性ジスキネジアを治療するための方法。
[本発明1032]
本発明1028の医薬組成物の治療有効量をヒトに投与する段階を含む、統合失調症、統合失調感情障害を治療するための方法。
[本発明1033]
本発明1028の医薬組成物の治療有効量をヒトに投与する段階を含む、ハンチントン病を治療するための方法。
[本発明1034]
本発明1028の医薬組成物の治療有効量をヒトに投与する段階を含む、肥満およびメタボリックシンドロ−ムを治療するための方法。
[本発明1035]
本発明1028の医薬組成物の治療有効量をヒトに投与する段階を含む、双極性障害を治療するための方法。
【００９８】
下記の実施例と調製で用いられている略語は以下である。
Ａｃはアシル（Ｍｅ−Ｃ（Ｏ）−）である。
ＡｃＮはアセトニトリルである。
ＢＩＮＡＰは２、２'−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１、１'−ビナフチルである。
Ｂｎはベンジルである。
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）は珪藻土である。
ＤＢＵは１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである。
ＤＣＣはＮ．Ｎ'，ジシクロヘキシルカルボジイミドである。
ＤＣＭはジクロロメタンである。
ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンである。
ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンである。
ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンである。
ＤＭＦはジメチルホルムアミドである。
ＤＭＰはデス−マーチンペルヨージナンである。
ＤＭＳＯはジメチルスルフォキシドである。
Ｄｐｐｆは１，４'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである。
ＥＤＣは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩である。
Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンである。
ｇはグラムである。
ｈは時間である。
ｈｒは時間である。
ＨＡＴＵは２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファートである。
ＨＭＤＳはヘキサメチルジシラザンである。
ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーである。
ＨＲＭＳは高分解能質量分析法である。
ｉ．ｖ．は静脈内である。
ＫＨＭＤＳはヘキサメチルジシラザンカリウムである。
ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドである。
ｍはマルチプレットである。
ｍ−はメタである。
ＭＥＭはメトキシエトキシメチルである。
ＭｅＯＨはメチルアルコールまたはメタノールである。
分は分である。
ｍｍｏｌはミリモルである。
ｍｍｏｌｅはミリモルである。
Ｍｓはメシラートである。
ＭＳは質量分析計である。
ＭＷは分子量である。
ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドである。
ＮＩＳはＮ−ヨードスクシンイミドである。
ＮＭＲは核磁気共鳴である。
ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンである。
ＮＭＰはＮ−メチル−２−ピロリドンである。
ｏはオルソである。
ｏ／ｎは一晩である。
ｐはパラである。
ＰＣＣはクロロクロム酸ピリジニウムである。
ＰＥＰＰＳＩは１、３−ビス（２、６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリン）（３−クロロピリジニル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドである。
ＰｈＮＴｆ２は１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミドである。
ＰＯＰｄは二水素ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィナイト−ｋｐ）パラダート（２−）である。
ｐ．ｓ．ｉ．は重量ポンド毎平方インチである。
ＰＰＡはポリリン酸である。
ＰＰＡＡは１−プロパンホスホン酸環状無水物である。
ＰＴＳＡはｐ−トルエンスルホン酸である。
ＰｙＢＯＰ（登録商標）はベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートである。
ＲＴ（またはｒｔ）は室温（約２０から２５℃）である。
ｓはシングレットである。
ｓａｔ．は飽和である。
ｔはトリプレットである。
ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオリドである。
ＴＥＡはトリエチルアミンである。
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸である。
ＴＨＦはテトラヒドロフランである。
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。
ＴＭＳはトリメチルシリルである。
Ｔｆはトリフレートである。
Ｔｏｆ−ＭＳは飛行時間質量分析計である。
Ｔｓはトシレ−トである。
ｖ／ｖは容積／容積である。
ｗｔ／ｖは重量／容積である。
【発明を実施するための形態】
【００９９】
詳細な説明
式（Ｉ）の１、２二置換複素環化合物は、確立された有機合成の手法を用いて当事者により有機合成の市販されている出発物質から、多段階の有機合成経路から調製してもよい。市販されていないフェニル酢酸は、当事者に周知の手法より市販されている有機合成の出発物質から作製が可能である。そのような手法は、ジアゾメタンを用いたウルフ転位を経由した対応するアリル酸からの合成を含む。
【０１００】
一般的には、ＨＥＴはＡ２９およびＡ３１である本開示の化合物を下記のスキーム１から８に示したように調整してもよい。
【０１０１】
一般的には、一般式ＬＩＶを有してＨＥＴがＡ２９であり、Ｘ＝フェニルまたはヘテロアリール（それぞれ任意に置換）である式（Ｉ）についての本開示の化合物を、スキーム１で示したように調整してもよい。
スキーム１：
0005628902.tif 000010
【０１０２】
別法では、さらに一般的には、一般式ＬＩＶを有してＨＥＴがＡ２９であり、Ｘ＝フェニルまたはヘテロアリール（それぞれ任意に置換）である式（Ｉ）についての本開示の化合物を、スキーム２で示したように調整してもよい。
スキーム２：
0005628902.tif 000011
【０１０３】
または、式ＬＸＩＩＩの中間化合物を、スキーム３に示したように合成してもよい。
スキーム３：
0005628902.tif 000012
【０１０４】
一般的には、一般式ＬＸＸＩＶを有して以前に記載したようにＨＥＴがＡ３１であり、Ｘ＝フェニルまたはヘテロアリール（それぞれ任意に置換）である式（Ｉ）についての本開示の化合物を、スキーム４で示したように調整してもよい。
スキーム４：
0005628902.tif 000013
【０１０５】
Ｚがイミダゾ[１、２−ａ]ピリド−２−イルに対応する複素環塩素中間体（Ｚ−ＣＨ２−Ｃｌ）の一般的な合成をスキーム５に示した。
スキーム５：
0005628902.tif 000014
【０１０６】
Ｚがイミダゾ［１、２−ｂ］ピリダジン−６−イルに対応する複素環塩素中間体（Ｚ−ＣＨ２−Ｃｌ）の一般的な合成をスキーム６に示した。
スキーム６：
0005628902.tif 000015
【０１０７】
Ｚがイミダゾ［１、２−ｂ］ピリダジン−２−イルに対応する複素環塩素中間体（Ｚ−ＣＨ２−Ｃｌ）の一般的な合成をスキーム７に示した。
スキーム７：
0005628902.tif 000016
【０１０８】
Ｚが５−置換−ピリジン−２−イルか３、５−二置換−ピリジン−２−イルのいずれかに対応する複素環塩素中間体（Ｚ−ＣＨ２−Ｃｌ）の一般的な合成をスキーム８に示した。
スキーム８：
0005628902.tif 000017
【０１０９】
上述の工程に含まれない反応基は、当業者に周知の標準的な手順（T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley−Interscience）によって、反応中は標準的な保護基で保護され、その後除去することができる。現在好まれる保護基はヒドロキシル部分にはメチル、ベンジル、ＭＥＭ、酢酸およびテトラヒドロピラニル、アミノ部分にはＢＯＣ、Ｃｂｚ、トリフルオロアセトアミドおよびベンジル、カルボン酸部分にはメチル、エチル、ターシャリー−ブチルおよびベンジルエステルを含む。さらにある化学反応の順番を変更することができることを当事者は認識するであろう。また、様々な化学工程で代わりとなる試薬および条件が存在することを当事者は留意する。
【０１１０】
実験手順
対応するカルボン酸からＮ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミドの合成は当事者に公知である。代表的な手順を以下に記載し、ここにおいて以下から選択される。
0005628902.tif 000018
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のカルボン酸（１当量、３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．５当量、４．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メトキシメチルアミン（１．５当量、４．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３当量、９ｍｍｏｌ）を、室温で窒素雰囲気下で添加した。次に反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水性層をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濾過および蒸発させることにより対応するＮ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミドを得た。
【０１１１】
ＨＰＬＣ条件
条件Ａ：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ−１８  （５０ｘ２．１ｍｍ、１．７μ，）
カラム温度：２５℃
移動相Ａ／Ｂ：アセトニトリル（０．０２５％ＴＦＡ）および水
流量：０．５０ｍＬ／分
【０１１２】
４−（５、５−ジメチル−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル
0005628902.tif 000019
室温でのＴＨＦ中のＮａＨ（０．９ｇ）の懸濁液に、３−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブタノン（１ｇ）およびエチルメチル４−シアノ安息香酸（１．５８ｇ）を添加した。得られた混合物を一晩還流し、１２Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）でクエンチした。有機相が明瞭になるまでＭｇＳＯ４（過剰）を添加した。固体をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（５、５−ジメチル−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．６３ｇ）を得た。
【０１１３】
４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オンの合成
４−メトキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
0005628902.tif 000020
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４−メトキシ安息香酸（１０．０ｇ、６５．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（１８．９０ｇ、９８．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０．０ｇ、６５．７０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メトキシメチルアミン（１３．０ｇ、１３１．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３４．３ｍＬ、１９７．２０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水性層をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２ｘ１００ｍＬ）とブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濾過および蒸発させることにより粗生成物を得た。粗生成物をヘキサンおよびシリカゲル（２３０−４００メッシュ）中の２０％酢酸エチルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、無色液体のＮ、４−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１１．０ｇ、８６％）を得る。
【０１１４】
４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチルペント−２−イン−１−オン
0005628902.tif 000021
乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２−メチルブタ−３−イン−２−オル（２．１５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の撹拌液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２４．０ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液）を、マイナス２０℃で不活性雰囲気の下で１０分間滴下した。マイナス２０℃で３０分間撹拌後、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ、４−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加し、撹拌をマイナス２０℃でさらに３時間継続した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して無色の液体の４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチルペント−２−イン−１−オン（２．２５ｇ、８１％）を得た。
【０１１５】
５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン
0005628902.tif 000022
４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−４−メチルペント−２−イン−１−オン（１０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）にメタノール性アンモニア（５０ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、５０％酢酸水溶液を添加した。得られた混合物を還流温度で４時間加熱した。飽和アンモニウムクロリド溶液でｐＨを８に調整し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を水とブラインの溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ヘプタンで洗浄し、て白色固体の５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（８．６ｇ、８６％）を得た。
0005628902.tif 000023
【０１１６】
４−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン
0005628902.tif 000024
ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中の５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（５．５ｇ、０．０２５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（６．７３３ｇ、０．０３８ｍｏｌ）を室温で滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサンおよびシリカゲル（２３０−４００メッシュ）中の２５％酢酸エチルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、固体の４−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（４．６ｇ、６５％）を得た。
【０１１７】
４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン
0005628902.tif 000025
トルエン（２５ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の４−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（２ｇ、６．７ｍｏｌ）、２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン（２．４３ｇ、０．００６７ｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１１ｇ、０．０３４ｍｏｌ）を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１ｇ、０．００１３ｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加し、混合物を再度脱気した。反応物を３時間加熱還流し、反応混合物をセライト（登録商標）パットで濾過し、ろ液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をヘキサンおよびシリカゲル（２３０−４００メッシュ）、Ｒｆ＝０．３０中の３０％酢酸エチルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、固体の４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（２．３ｇ、７３％）を得た。
0005628902.tif 000026
【０１１８】
４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン
0005628902.tif 000027
炭素上の５％パラジウム（７．０ｇ）をメタノール（２５ｍＬ）中の４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（１９ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で窒素雰囲気下で添加した。窒素雰囲気を水素雰囲気に変更した。反応混合物を、水素雰囲気下で室温で４時間撹拌した（反応をＴＬＣでモニターした）。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パットを通して濾過し、メタノールで洗浄し、減圧濃縮して、得られた残渣をヘプタンでスラリー化した。固体を濾過し真空下で乾燥させ、薄黄色の４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（１４．０ｇ、９５％）を得た。
0005628902.tif 000028
HPLC: (98.8%, Eclipse XDB− C18, 150 X 4.6 mm, 5um. 移動相: 水中の0.1 % TFA. (A).ACN (B), 流量: 1.5ml/分).
【０１１９】
５−（４−ヒドロキシフェニル）−２、２−ジメチル−４−（ピリジン−４−イル）フラン−３（２Ｈ）−オンの合成
トリメチル（２−メチルブタ−３−イン−２−イルオキシ）シラン
0005628902.tif 000029
ＨＭＤＳ（４２．３ｇ、０．２６１ｍｏｌ）中の２−メチルブタ−３−イン−２−オル（２０ｇ、０．２３ｍｏｌ）に、ＬｉＣｌＯ４（３８．０３ｇ、０．３５ｍｏｌ）を室温で添加した。次に反応混合物をさらに３０分間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈した後にエ−テル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせたエ−テル層を水（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯで乾燥させ濾過した。エ−テルを８０℃で留去し、オイルのトリメチル（２−メチルブタ−３−イン−２−イルオキシ）シラン（２５ｇ）を得た。
【０１２０】
４−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−４−（トリメチルシリルオキシ）ペント−２−イン−１−オン
0005628902.tif 000030
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の予めマイナス７８℃に冷却したトリメチル（２−メチルブタ−３−イン−２−イルオキシ）シラン（５．０ｇ、０．０３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２３．８２ｍＬ、０．０３ｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン）を不活性雰囲気下で１０分間滴下した。反応物をマイナス７８℃で３０分間撹拌して、次に乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（６．３４ｇ、０．０３ｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加し、撹拌をマイナス７８℃でさらに４０分間継続した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、最後に減圧濃縮して残渣を得た。ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、オイルの４−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−４−（トリメチルシリルオキシ）ペント−２−イン−１−オン（２．２ｇ、２７％）を得た。
【０１２１】
４−ヒドロキシ−４−メチル−１−（ピリジン−４−イル）ペント−２−イン−１−オン
0005628902.tif 000031
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−メチル−１−（ピリジン−４−イル）−４−（トリメチルシリルオキシ）ペント−２−イン−１−オン（０．５ｇ、１．９１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＴＳＡ（０．４７ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａHＳＯ３溶液と水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に、減圧濃縮してオイルの４−ヒドロキシ−４−メチル−１−（ピリジン−４−イル）ペント−２−イン−１−オン（０．３５ｇ、９６％）を得た。
【０１２２】
２、２−ジメチル−５−（ピリジン−４−イル）フラン−３（２Ｈ）−オン
0005628902.tif 000032
エタノール（１５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−４−メチル−１−（ピリジン−４−イル）ペント−２−イン−１−オン（１．４９ｇ、０．００７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のジエチルアミン（０．５１１ｇ、０．００７ｍｏｌ）を室温で滴下した。次に、混合物をさらに４０分間撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させて、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、２、２−ジメチル−５−（ピリジン−４−イル）フラン−３（２Ｈ）−オン（１．４ｇ）を得た。
【０１２３】
４−ブロモ−２、２−ジメチル−５−（ピリジン−４−イル）フラン−３（２Ｈ）−オン
0005628902.tif 000033
ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中の２、２−ジメチル−５−（ピリジン−４−イル）フラン−３（２Ｈ）−オン（０．８１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１．３ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。次に、反応混合物を２時間撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、固体の４−ブロモ−２、２−ジメチル−５−（ピリジン−４−イル）フラン−３（２Ｈ）−オン（０．２５ｇ、２１％）を得た。
【０１２４】
４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２、２−ジメチル−５−（ピリジン−４−イル）フラン−３（２Ｈ）−オン
0005628902.tif 000034
トルエン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２、２−ジメチル−５−（ピリジン−４−イル）フラン−３（２Ｈ）−オン（１０．０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）、２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン（１３．８ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３６．２７ｇ、１１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を脱気した。ジクロロ［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（２．７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気の下で添加し、再度脱気した。次に、反応物を３時間還流し、ＴＬＣでモニターした。出発物質を完全に消費させて、反応混合物を酢酸エチルを用いてセライト（登録商標）ベッドを通して濾過した。次に、有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を２３０−４００メッシュシリカゲルの上でｎ−ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、明るいオレンジ色の固体である４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２、２−ジメチル−５−（ピリジン−４−イル）フラン−３（２Ｈ）−オン（８．３ｇ、６０．２％）を得た。
0005628902.tif 000035
HPLC: (97.5%, カラム: Eclipse XDB− C18, 150 X 4.6 mm, 5um. 移動相: 水中の0.1 % TFA . (A).ACN (B), 流量: 1.5ml/分).
【０１２５】
５−（４−ヒドロキシフェニル）−２、２−ジメチル−４−（ピリジン−４−イル）フラン−３（２Ｈ）−オン
0005628902.tif 000036
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の５−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２、２−ジメチル−４−（ピリジン−４−イル）フラン−３（２Ｈ）−オン（６２０ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気の下で室温で添加した。反応混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。次に、反応混合物をセライト（登録商標）パットで濾過し、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、固体の５−（４−ヒドロキシフェニル）−２、２−ジメチル−４−（ピリジン−４−イル）フラン−３（２Ｈ）−オン（２８０ｍｇ、６０％）を得た。
【０１２６】
４−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−５、５−ジメチル−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリルの合成
４−シアノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
0005628902.tif 000037
ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の４−シアノ安息香酸（５．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１９．４０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メトキシ、Ｎ−メチルアミン（４．９０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４．３０ｍＬ、１０２．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で添加した。次に、反応混合物を室温で３時間撹拌し、水で希釈し、水性層をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（６０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色いオイルの４−シアノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（６．２ｇ、９６％）を得た。
【０１２７】
４−（４−メチル−４−（トリメチルシリルオキシ）ペント−２−イノイル）ベンゾニトリル
0005628902.tif 000038
乾燥ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のトリメチル（２−メチルブタ−３−イン−２−イルオキシ）シラン（３．３ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）のマイナス７８℃の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４．１ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン）を、不活性雰囲気の下で１０分間滴下した。反応混合物をマイナス７８℃で３０分間撹拌し、次に、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−シアノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２．０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌をマイナス７８℃でさらに１時間継続した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た。ヘキサン中の１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製し、黄色のオイルの４−（４−メチル−４−（トリメチルシリルオキシ）ペント−２−イノイル）ベンゾニトリル（３．８ｇ、６８％）を得た。
【０１２８】
４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペント−２−イノイル）ベンゾニトリル
0005628902.tif 000039
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−（４−メチル−４−（トリメチルシリルオキシ）ペント−２−イノイル）ベンゾニトリル（１．７ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＴＳＡ（１．７０ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａHＳＯ３溶液と水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に減圧濃縮し、黄色いオイルの４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペント−２−イノイル）ベンゾニトリル（１．２０ｇ）を得た。
【０１２９】
４−（５、５−ジメチル−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル
0005628902.tif 000040
エタノール（１２ｍＬ）中の粗４−（４−ヒドロキシ−４−メチルペント−２−イノイル）ベンゾニトリル（１．２ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のジエチルアミン（０．５８ｍＬ、５．６０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下する。次に、反応混合物をさらに１時間撹拌する。エタノールを除去し、次に、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈する。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、淡い緑色の半固体の粗４−（５、５−ジメチル−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル（１．２ｇ）を得たが、これを更に精製することなく次の工程へ進めた。
【０１３０】
４−（３−ブロモ−５、５−ジメチル−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル
0005628902.tif 000041
ＣＨＣｌ３（１２ｍＬ）中の４−（５、５−ジメチル−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル（１．２ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１．１ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。次に反応混合物を３時間撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次に、減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体の４−（３−ブロモ−５、５−ジメチル−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．５０ｇ、３１％）を得た。
【０１３１】
４−（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５、５−ジメチル−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル
0005628902.tif 000042
トルエン（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−５、５−ジメチル−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル（２９．０ｇ、１０７．４ｍｍｏｌ）、２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン（３４．７ｇ、１１８．８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１０４．７ｇ、３２２．２ｍｍｏｌ）の溶液を脱気した。ジクロロ［１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（８．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気の下で添加し、溶液を再度脱気した。次に、反応物を３時間還流し、ＴＬＣで完了についてモニターした。出発物質を完全に消費させて、反応混合物を、酢酸エチルで洗浄したセライト（登録商標）ベッドを通して濾過した。次に、有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を２３０−４００メッシュシリカゲル（Ｒｆ＝０．３）の上で、ｎ−ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、固体の４−（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５、５−ジメチル−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル（３１．５ｇ、７４．２５％）を得た。
0005628902.tif 000043
HPLC: (99.5%,  Eclipse XDB− C18, 150 X 4.6 mm, 5um. 移動相: 水中の0.1 % TFA. (A).ACN (B), 流量: 1.5ml/分).
【０１３２】
４−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−５、５−ジメチル−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル
0005628902.tif 000044
三臭化ほう素（３．４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中の４−（３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５、５−ジメチル−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル（２．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、混合物を１時間撹拌した（反応をＴＬＣでモニターした）。出発物質を完全に消費させて、混合物を冷却水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体の４−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−５、５−ジメチル−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル（１．８ｇ、９３．２％）を得た。
0005628902.tif 000045
【０１３３】
２，３，５−トリメチルピリジン１−オキシド
0005628902.tif 000046
３−クロロ過安息香酸（１０ｇ、１６４．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中の２，３，５−トリメチルピリジン（１０ｇ、８２．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、混合物を室温で８時間撹拌した（反応はＴＬＣでモニターした）。反応物を重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、室温で１時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、暗褐色の固体の２，３，５−トリメチルピリジン１−オキシド（６．５ｇ、５８．０％）を得た。
0005628902.tif 000047
【０１３４】
２−（クロロメチル）−３，５−ジメチルピリジン
0005628902.tif 000048
トシルクロリド（１２．５ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の２，３，５−トリメチルピリジン１−オキシド（６．０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．６ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を加熱還流させ、還流を４時間維持した（反応をＴＬＣでモニターした）。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン中の１０％酢酸エチルおよびシリカゲル（２３０−４００メッシュ）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、褐色の濃厚なシロップの２−（クロロメチル）−３，５−ジメチルピリジン（４．５ｇ、６６．１％）を得た。
0005628902.tif 000049
【０１３５】
４−（４−（（３、５−ジメチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン
0005628902.tif 000050
４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（３．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（１２．６ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０００ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下で室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、２−（クロロメチル）−３，５−ジメチルピリジン（２．２５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間加熱した（反応をＴＬＣでモニターした）。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン中の１５％酢酸エチルおよびシリカゲル（２３０−４００メッシュ）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体の４−（４−（（３、５−ジメチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（３．２ｇ、６５．３％）を得た。
0005628902.tif 000051
HPLC (96.3%, 状態Ａ).
【０１３６】
４−（４−（（３、５−ジメチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン  メタンスルホナート
0005628902.tif 000052
メタンスルホン酸（４４５．０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびジエチルエ−テル（１５０ｍＬ）中の４−（４−（（３、５−ジメチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（２．０１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、固体を濾過で除去した。固体をジエチルエ−テル中の２０％ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させ、白色の固体の４−（４−（（３、５−ジメチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン  メタンスルホナート（２．１ｇ、８７％）を得た。
0005628902.tif 000053
HPLC: (98.9%, 状態Ａ).
【０１３７】
２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
0005628902.tif 000054
１、３−ジクロロアセトン（２２．９ｇ、１８０．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２００ｍｌ）中の２−アミノピリジン（１０ｇ、１０６．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１４時間加熱還流した（反応をＴＬＣでモニターした）。反応が終了次第、揮発物を減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液でｐＨを７．５に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン中の１２％酢酸エチルおよびシリカゲル（２３０−４００メッシュ）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の固体の２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（８．０ｇ、４７．９％）を得た。
0005628902.tif 000055
【０１３８】
４−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン
0005628902.tif 000056
４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（２．５ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（１０．５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物に、室温で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で３０分環撹拌し、２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２．４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間加熱した（反応をＴＬＣでモニターした）。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン中の２０％酢酸エチルおよびシリカゲル（２３０−４００メッシュ）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体の４−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（２．８ｇ、７７．７％）を得た。
0005628902.tif 000057
HPLC: (97.3%, 状態Ａ).
【０１３９】
４−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン  メタンスルホナート
0005628902.tif 000058
メタンスルホン酸（５３１ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）およびジエチルエ−テル（１５０ｍＬ）中の４−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（２．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温でさらに４時間撹拌した。固体をろ過によって収集し、ジエチルエ−テル中の２０％ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色の固体の４−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン  メタンスルホナート（２．４ｇ、８２．７％）を得た。
0005628902.tif 000059
HPLC: (98.8%, 状態Ａ）．
【０１４０】
６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
0005628902.tif 000060
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタ−ル（３６．５ｇ、２１６ｍｍｏｌ）を、ａｑ．ｃＨＢｒ（７．２ｍｌ）の溶液に添加し、次にこれを３０分間加熱還流した。次に、混合物を０℃まで冷却して、エタノール（２３６ｍｌ）、重炭酸ナトリウム（８．０９ｇ、９５ｍｍｏｌ）および６−クロロピリダジン−３−アミン（４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃まで３時間加熱し（反応をＴＬＣでモニターした）、次に、室温まで冷却した。混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン中の１５％酢酸エチルおよびシリカゲル（２３０−４００メッシュ）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体の６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４．０ｇ、８５．２％）を得た。
0005628902.tif 000061
【０１４１】
メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート
0005628902.tif 000062
６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）を、スチ−ルボンベ中のメタノール（７５ｍｌ）およびアセトニトリル（７５ｍｌ）の溶液に、室温で窒素通気下で添加した。次に、トリエチルアミン（４．０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびビスアセトニトリルパラジウムジクロリド（０．８５４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を１００℃まで加熱し、これを約１０時間維持した（反応をＴＬＣでモニターした）。反応混合物を、酢酸エチルで洗浄したセライト（登録商標）ベッドを通して濾過した。有機物を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン中の１０％酢酸エチルおよびシリカゲル（２３０−４００メッシュ）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体のメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート（２．５ｇ、４３％）を得た。
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【０１４２】
イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルメタノール
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ナトリウムボロハイドライド（１．１ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３５ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍｌ）中のメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−カルボキシレート（２．４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し（反応をＴＬＣでモニターした）、混合物を減圧濃縮した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、白色の固体のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルメタノール（１．６ｇ、８１％）を得た。
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【０１４３】
６−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
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塩化チオニル（１０ｍｌ）を、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルメタノール（１．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）に、窒素雰囲気下で２０℃で室温で添加した。反応混合物を３時間撹拌還流し（反応をＴＬＣでモニターした）、揮発物を減圧下で除去した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン中の１５％酢酸エチルおよびシリカゲル（２３０−４００メッシュ）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体の６−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．２ｇ、６９％）を得た。
0005628902.tif 000067
【０１４４】
４−（４−（イミダゾ[1,2−ｂ]ピリダジン−６−イルメトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン
0005628902.tif 000068
４−（4−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（３．７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）の混合物に、室温で窒素雰囲気下で添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、6−(クロロメチル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン（０．９６ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で４時間加熱した（反応をＴＬＣでモニターした）。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン中の３０％酢酸エチルおよびシリカゲル（２３０−４００メッシュ）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体の４−（４−（イミダゾ[1,2−ｂ]ピリダジン−６−イルメトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（０．８ｇ、４７％）を得た。
0005628902.tif 000069
HPLC: (95.8%, 状態Ａ).
【０１４５】
４−（４−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルメトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン  メタンスルホナート
0005628902.tif 000070
メタンスルホン酸（５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）およびジエチルエ−テル（２０ｍＬ）中の化合物４−（４−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルメトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、混合物を濾過し、固体をジエチルエ−テル中の２０％ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させ、オフホワイトの固体の４−（４−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルメトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン  メタンスルホナート（２４０ｍｇ、８０．０％）を得た。
0005628902.tif 000071
HPLC: (98.3%, 状態Ａ).
【０１４６】
６−クロロ−２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
0005628902.tif 000072
１、３−ジクロロアセトン（２１．４ｇ、１６８．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２００ｍｌ）中の６−クロロピリダジン−３−アミン（１０ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１４時間加熱還流した（反応をＴＬＣでモニターした）。揮発物を減圧下で除去し、反応混合物を水で希釈した。重炭酸ナトリウム溶液でｐＨを〜７．５に調整し、次に、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン中の１４％酢酸エチルおよびシリカゲル（２３０−４００メッシュ）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、白色の固体の６−クロロ−２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（６．０ｇ、６４．１％）を得た。
0005628902.tif 000073
【０１４７】
４−（４−（（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン
0005628902.tif 000074
４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（８３８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に、室温で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌し、６−クロロ−２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１９６ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間加熱した（反応をＴＬＣでモニターした）。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。有機残渣をｎ−ヘキサン中の３０％酢酸エチルおよびシリカゲル（２３０−４００メッシュ）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体の４−（４−（（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（１８０ｍｇ、６３．０％）を得た。
0005628902.tif 000075
HPLC: (96.7%, 状態Ａ).
【０１４８】
４−（４−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルメトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン
0005628902.tif 000076
水酸化パラジウム（３６ｍｇ）を、メタノール（２５ｍｌ）中の４−（４−（（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（１８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（２８ｍｇ、０．３７）の溶液に、室温で窒素雰囲気下で添加した。窒素雰囲気を水素と交換し、室温で２時間撹拌した（反応をＴＬＣでモニターした）。化合物をメタノールを用いて洗浄してセライト（登録商標）ベッドを通して濾過した。ろ液を減圧下で濃縮し、白色の固体の４−（４−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルメトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、９６．７％）を得た。
0005628902.tif 000077
HPLC: (97.4%, 状態Ａ). 
【０１４９】
４−（４−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルメトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン  メタンスルホナート
0005628902.tif 000078
メタンスルホン酸（３４．８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍｌ）およびジエチルエ−テル（１５ｍＬ）中の化合物４−（４−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルメトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、混合物を濾過し、固体をジエチルエ−テル中の２０％ＤＣＭで洗浄した。固体を真空下で乾燥させ、白色の固体の４−（４−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルメトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン  メタンスルホナート（１１０ｍｇ、５６％）を得た。
0005628902.tif 000079
HPLC: (98.5%, 状態Ａ). 
【０１５０】
４−（３−（４−（（３、５−ジメチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−５、５−ジメチル−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル
0005628902.tif 000080
４−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−５、５−ジメチル−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、炭酸（６．３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物に、室温で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、２−（クロロメチル）−３，５−ジメチルピリジン（１．１４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間加熱した（反応をＴＬＣでモニターした）。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン中の２２％酢酸エチルおよびシリカゲル（２３０−４００メッシュ）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色い固体の４−（３−（４−（（３、５−ジメチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−５、５−ジメチル−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）（０．７０ｇ、３５％）を得た。
0005628902.tif 000081
HPLC: (96.3%, 状態Ａ).
【０１５１】
４−（３−（４−（（３、５−ジメチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−５、５−ジメチル−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル  メタンスルホナート
0005628902.tif 000082
メタンスルホン酸（１５８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．５ｍｌ）およびジエチルエ−テル（１５ｍＬ）中の化合物４−（３−（４−（（３、５−ジメチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−５、５−ジメチル−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）（７００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、混合物を濾過し、固体をジエチルエ−テル中の２０％ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させ、白色の固体の４−（３−（４−（（３、５−ジメチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−５、５−ジメチル−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル  メタンスルホナート（２．１ｇ、７５％）を得た。
0005628902.tif 000083
HPLC: (97.1%, 状態Ａ). 
【０１５２】
４−（３−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−５、５−ジメチル−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル
0005628902.tif 000084
４−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−５、５−ジメチル−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル（３．１５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（１３．４ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物に、室温で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で４時間加熱した（反応をＴＬＣでモニターした）。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン中の２０％酢酸エチルおよびシリカゲル（２３０−４００メッシュ）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体の４−（３−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−５、５−ジメチル−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル（２．７ｇ、６０％）を得た。
0005628902.tif 000085
HPLC: (97.3%, 状態Ａ). 
【０１５３】
４−（３−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−５、５−ジメチル−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル  メタンスルホナート
0005628902.tif 000086
メタンスルホン酸（３０９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）およびジエチルエ−テル（３０ｍＬ）中の化合物４−（３−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−５、５−ジメチル−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル（１．４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濾過し、固体をジメチルエ−テル中の２０％ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させ、白色の固体の４−（３−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−５、５−ジメチル−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル  メタンスルホナート（１．１ｇ、６４％）を得た。
0005628902.tif 000087
HPLC: (98.5%, 状態Ａ). 
【０１５４】
３−クロロ−２−（クロロメチル）イミダゾ［１、２−ａ］ピリジン
0005628902.tif 000088
Ｎ−クロロサクシニミド（３２９ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の２−（クロロメチル）イミダゾ［１、２−ａ］ピリジン（４５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で窒素雰囲気下で添加した。撹拌を２時間継続し（反応をＴＬＣでモニターした）、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水とブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン中の１０％酢酸エチルおよびシリカゲル（２３０−４００メッシュ）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体の３−クロロ−２−（クロロメチル）イミダゾ［１、２−ａ］ピリジン（４００ｍｇ、７６％）を得た。
0005628902.tif 000089
HPLC: (98.3%, 状態Ａ).
【０１５５】
４−（４−（（３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン
0005628902.tif 000090
４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（８４３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物に、室温で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、３−クロロ−２−（クロロメチル）イミダゾ［１、２−ａ］ピリジン（１８３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間加熱し（反応をＴＬＣでモニターした）、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン中の１８％酢酸エチルおよびシリカゲル（２３０−４００メッシュ）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体の４−（４−（（３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、８１％）を得た。
0005628902.tif 000091
HPLC: (97.2%, 状態Ａ).
【０１５６】
４−（４−（（３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン  メタンスルホナート
0005628902.tif 000092
メタンスルホン酸（５０．５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．５ｍｌ）およびジメチルエ−テル（２５ｍＬ）中の４−（４−（（３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、化合物を濾過し、ジメチルエ−テル中の２０％ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させ、白色の固体の４−（４−（（３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン  メタンスルホナート（２６０ｍｇ、８６％）を得た。
0005628902.tif 000093
HPLC: (98.8%, 状態Ａ).
【０１５７】
メチル５−メチルピコリン酸
0005628902.tif 000094
２−クロロ−５−メチルピリジン（１０ｇ、７８ｍｍｏｌ）を、スチ−ルボンベ中のメタノール（７５ｍｌ）およびアセトニトリル（７５ｍｌ）の溶液に、室温で窒素雰囲気下で添加し、その後、トリエチルアミン（１１．８ｇ、１１７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびビスアセトニトリルパラジウムジクロリド（０．４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に加熱し、この温度を一晩維持した（反応をＴＬＣでモニターした）。反応混合物をセライト（登録商標）ベッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水とブラインで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、ｎ−ヘキサン中の１０％酢酸エチルおよびシリカゲル（２３０−４００メッシュ）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体のメチル５−メチルピコリン酸（６．５ｇ、５５％）を得た。
0005628902.tif 000095
【０１５８】
（５−メチルピリジン−２−イル）メタノール
0005628902.tif 000096
ナトリウムボロハイドライド（４．５ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）およびメタノール（６ｍｌ）中のメチル５−メチルピコリン酸（６．０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した（反応をＴＬＣでモニターした）。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。有機層を真空下で濃縮し、オフホワイトの固体の（５−メチルピリジン−２−イル）メタノール（３．５ｇ、７２．９％）を得た。
0005628902.tif 000097
【０１５９】
２−（クロロメチル）−５−メチルピリジン
0005628902.tif 000098
塩化チオニル（３０ｍｌ）を、（５−メチルピリジン−２−イル）メタノール（３．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）に、２０℃で窒素化雰囲気下で添加した。反応混合物を３時間撹拌還流した（反応をＴＬＣでモニターした）。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン中の６％酢酸エチルおよびシリカゲル（２３０−４００メッシュ）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体の２−（クロロメチル）−５−メチルピリジン（２．５ｇ、７３％）を得た。
0005628902.tif 000099
【０１６０】
５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチル−４−（４−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）フラン−３（２Ｈ）−オン
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４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（１０．５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物に、室温で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、２−（クロロメチル）−５−メチルピリジン（１．３６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に４時間加熱した（反応をＴＬＣでモニターした）。反応混合物を冷却させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン中の２０％酢酸エチルおよびシリカゲル（２３０−４００メッシュ）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体の５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチル−４−（４−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）フラン−３（２Ｈ）−オン（２．０ｇ、７６．９％）を得た。
0005628902.tif 000101
HPLC: (97.5%, 状態Ａ).
【０１６１】
５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチル−４−（４−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）フラン−３（２Ｈ）−オン  メタンスルホナート
0005628902.tif 000102
メタンスルホン酸（４６２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）およびジエチルエ−テル（５０ｍＬ）中の５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチル−４−（４−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）フラン−３（２Ｈ）−オン（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、固体をろ過によって収集し、ジエチルエ−テル中の２０％ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色の固体の５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチル−４−（４−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）フラン−３（２Ｈ）−オン  メタンスルホナート（２．０ｇ、９０．９％）を得た。
0005628902.tif 000103
HPLC: (99.3%, 状態Ａ). 
【０１６２】
４−（５、５−ジメチル−３−（４−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル
0005628902.tif 000104
４−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−５、５−ジメチル−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（１．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物に、室温で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、２−（クロロメチル）−５−メチルピリジン（３０６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に４時間加熱した（反応をＴＬＣでモニターした）。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン中の２５％酢酸エチルおよびシリカゲル（２３０−４００メッシュ）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体の４−（５、５−ジメチル−３−（４−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル（１６０ｍｇ、３０．１％）を得た。
0005628902.tif 000105
HPLC: (97.3%, 状態Ａ).
【０１６３】
４−（５、５−ジメチル−３−（４−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル  メタンスルホナート
0005628902.tif 000106
メタンスルホン酸（３６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）およびジエチルエ−テル（５０ｍＬ）中の４−（５、５−ジメチル−３−（４−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、固体をろ過によって収集し、ジエチルエ−テル中の２０％ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色の固体の４−（５、５−ジメチル−３−（４−（（５−メチルピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−４−オキソ−４、５−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾニトリル  メタンスルホナート（１２０ｍｇ、６７．０％）を得た。
0005628902.tif 000107
HPLC: (98.3%, 状態Ａ).
【０１６４】
メチル２−オキソブタン酸
0005628902.tif 000108
トリメチルシリルクロリド（１．０６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を、２，２−ジメトキシプロパン（９０ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）中の２−オキソブタン酸（１０．０ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し（反応をＴＬＣでモニターした）、混合物を減圧下で濃縮し、褐色の液体の粗メチル２−オキソブタン酸（８．０ｇ）を得た。
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【０１６５】
メチル３−ブロモ−２−オキソブタン酸
0005628902.tif 000110
臭化銅（３０．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１５０ｍｌ）およびクロロホルム（１００ｍｌ）中のメチル−２−オキソブタン酸（８．０ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を１８時間撹拌還流した（反応をＴＬＣでモニターした）。混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮して、無色の液体の粗メチル３−ブロモ−２−オキソブタン酸（６．５ｇ）を得た。
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【０１６６】
メチル３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート
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メチル３−ブロモ−２−オキソブタン酸（６．５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍｌ）中の２−アミノピリジン（４．０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を１４時間加熱還流した（反応をＴＬＣでモニターした）。混合物を減圧濃縮し、残渣を水で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液でｐＨを７．５に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン中の８％酢酸エチルおよびシリカゲル（２３０−４００メッシュ）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の固体のメチル３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（２．０ｇ、２５．１％）を得た。
0005628902.tif 000113
【０１６７】
（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール
0005628902.tif 000114
ナトリウムボロハイドライド（１．５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍｌ）中のメチル３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシラート（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し（反応をＴＬＣでモニターした）、混合物を減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体の（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール（０．８ｇ、４７．０５％）を得た。
0005628902.tif 000115
【０１６８】
２−（クロロメチル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
0005628902.tif 000116
塩化チオニル（１０ｍｌ）を、（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メタノール（０．８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）に、２０℃で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を３時間撹拌還流した（反応をＴＬＣでモニターした）。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン中の６％酢酸エチルおよびシリカゲル（２３０−４００メッシュ）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体の２−（クロロメチル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４００ｍｇ、４５．４％）を得た。
0005628902.tif 000117
【０１６９】
５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチル−４−（４−（（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）フラン−３（２Ｈ）−オン
0005628902.tif 000118
４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（０．５２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物に、室温で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、２−（クロロメチル）−３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（８７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間加熱した（反応をＴＬＣでモニターした）。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン中の２０％酢酸エチルおよびシリカゲル（２３０−４００メッシュ）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体の５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチル−４−（４−（（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）フラン−３（２Ｈ）−オン（２．８ｇ、７７％）を得た。
0005628902.tif 000119
HPLC: (96.3%, 状態Ａ).
【０１７０】
２−（クロロメチル）−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
0005628902.tif 000120
１、３−ジクロロアセトン（１７．６ｇ、１３８．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２００ｍｌ）中の６−メチルピリジン−２−アミン（１０ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１４時間加熱還流した（反応をＴＬＣでモニターした）。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液でｐＨを７．５に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン中の１０％酢酸エチルおよびシリカゲル（２３０−４００メッシュ）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の固体の２−（クロロメチル）−５−メチルイミダゾール［１，２−ａ］ピリジン（７．０ｇ、７０．７％）を得た。
0005628902.tif 000121
【０１７１】
５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチル−４−（４−（（５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）フラン−３（２Ｈ）−オン
0005628902.tif 000122
４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（１．０５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物に、室温で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、２−（クロロメチル）−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間加熱し（反応をＴＬＣでモニターした）、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン中の１５％酢酸エチルおよびシリカゲル（２３０−４００メッシュ）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、薄黄色の固体の５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチル−４−（４−（（５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）フラン−３（２Ｈ）−オン（２８０ｍｇ、７７．７％）を得た。
0005628902.tif 000123
HPLC: (97.3%, 状態Ａ).
【０１７２】
５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチル−４−（４−（（５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）フラン−３（２Ｈ）−オン  メタンスルホナート
0005628902.tif 000124
メタンスルホン酸（５３．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．５ｍｌ）およびジエチルエ−テル（５０ｍＬ）中の５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチル−４−（４−（（５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）フラン−３（２Ｈ）−オン（２５０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、室温で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、固体をろ過によって収集し、ジエチルエ−テル中の２０％ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色の固体の５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチル−４−（４−（（５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）フラン−３（２Ｈ）−オン  メタンスルホナート（２４０ｍｇ、８２．７％）を得た。
0005628902.tif 000125
HPLC: (98.4%, 状態Ａ).
【０１７３】
６−クロロ−２−（クロロメチル）イミダゾ［１、２−ａ］ピリジン
0005628902.tif 000126
１、３−ジクロロアセトン（７．４ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍｌ）中の５−クロロピリジン−２−アミン（５．０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１４時間加熱還流した（反応をＴＬＣでモニターした）。ＴＬＣによる判断で反応が終了次第、混合物を減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液でｐＨを７．５に調節した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン中の１０％酢酸エチルおよびシリカゲル（２３０−４００メッシュ）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色の固体の６−クロロ−２−（クロロメチル）イミダゾ［１、２−ａ］ピリジン（１．５ｇ、３０％）を得た。
0005628902.tif 000127
【０１７４】
４−（４−（（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン
0005628902.tif 000128
４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（１．０５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物に、室温で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、６−クロロ−２−（クロロメチル）イミダゾ［１、２−ａ］ピリジン（２０１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に４時間加熱した（反応をＴＬＣでモニターした）。ＴＬＣによる判断で反応が終了次第、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン中の２０％酢酸エチルおよびシリカゲル（２３０−４００メッシュ）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、白色の固体の４−（４−（（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（１８０ｍｇ、３９．３％）を得た。
0005628902.tif 000129
HPLC: (98.0%, 状態Ａ).
【０１７５】
４−（４−（（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン  メタンスルホナート
0005628902.tif 000130
メタンスルホン酸（５３．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．５ｍｌ）およびジメチルエ−テル（５０ｍＬ）中の化合物４−（４−（（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン（２５０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、固体をろ過によって収集し、ジエチルエ−テル中の２０％ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色の固体の４−（４−（（６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−２、２−ジメチルフラン−３（２Ｈ）−オン  メタンスルホナート（２４０ｍｇ、８２％）を得た。
0005628902.tif 000131
HPLC: (99.3%, 状態Ａ).
【実施例】
【０１７６】
表
以下の表において、特定の実施例がＲ２について複数の例を含む場合、表内のコンマで分離される（例えば、Ｍｅ、ＭｅまたはＥｔ、Ｍｅなど）。Ｒ２の欄が１つの値の「・・基・・」、例えば「・・シクロプロピル・・」を含む場合、両方のＲ２を併せることでスピロ環になる。
【０１７７】
さらなる様態では、本開示の化合物は式（Ｉ）から作られた下記の表中に示した明確な例で実施できる。
【０１７８】
0005628902.tif 000132
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【０１７９】
用法および用量
本開示は、式（Ｉ）の化合物、誘導体またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、担体、もしくは希釈剤の治療有効量を含有し、精神障害を有する対象を治療する医薬組成物を含む。
医薬組成物は、限定されないが、固体投与剤形または液体投与剤形、経口剤形、非経口投与剤形、点鼻剤形、座薬、ロゼンジ、トローチ、口腔内、制御放出剤形、制御放出する剤形、即放性剤形、点滴液、懸濁剤、およびこれらの組み合せを含む多様な剤形で投与される。用法は制御放出剤形の経口剤形であってもよい。経口投与剤形はタブレットまたはカプレットであってもよい。例えば、化合物は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、気道（エアロゾル）、直腸、膣および局所（口腔内および舌下を含む）投与を含有する経口または非経口経路によって投与してもよい。一実施形態では、該化合物または該化合物を含有する医薬組成物は、シャントを経由した継続的な注入で、脳などの所望の箇所へ送達される。
【０１８０】
他の実施形態では、化合物を静脈内（ＩＶ）投与などの非経口の方法で投与することができる。投与のための剤形は薬学的に許容される担体に溶解した式（Ｉ）の化合物の溶液を一般的に含む。使用することが可能な許容されるビヒクルおよび溶媒は、水およびリンゲル液、等張塩化ナトリウムである。加えて、滅菌された固定油を溶媒または懸濁媒質として従来どおり使用することができる。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含有する、いずれの銘柄の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の製造に用いられる。これらの溶液は滅菌されており一般的に不適切なものは含まれていない。これらの製剤は従来の周知である滅菌技術で滅菌することもできる。これらの製剤は生理学的状態に近似するために必要な薬学的に許容される補助物質、例えばｐＨ調整剤および緩衝剤、毒性調整剤、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム等を含んでもよい。これらの製剤における式（Ｉ）の化合物の濃度には大きな幅があるが、主に選択された投与の特定の態様および患者のニーズに適合した液体の容積、粘度、および体重などに基づいて選択される。ＩＶ投与については、本発明の医薬組成物は滅菌注射用調製品、例えば滅菌された注射用の水性または油性の懸濁液あってよい。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いながら当該分野で知られるとおり製剤化してよい。また、滅菌注射用調製品は、非毒性の非経口許容性の希釈剤または溶媒中の滅菌された注射用の溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオールの溶液であってよい。
【０１８１】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を対象の中枢神経系、例えば、対象の脳脊髄液に導入することにより投与することができる。投与のための剤形は薬学的に許容される担体に溶解した式（Ｉ）の化合物の溶液を一般的に含む。ある局面では、式（Ｉ）の化合物をクモ膜下腔内、例えば、脳室、腰部、または大槽に導入する。別の局面では、式（Ｉ）の化合物を眼内に導入することで、網膜神経節細胞に接触させる。
【０１８２】
薬学的に許容される製剤は、水性ビヒクルで懸濁し、従来の皮下組織針経由または注入ポンプの使用で導入することが容易である。導入前に好ましくは、ガンマ線の照射または電子線による滅菌処理で製剤を滅菌することができる。
【０１８３】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を、対象のクモ膜下腔内に投与する。本明細書においては、用語「クモ膜下投与」は、対象の脳脊髄液へ直接、骨孔または大槽または腰椎穿刺等によっておこなう側脳室注射を包含する技術で、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を送達することを含むことが意図されている（Lazorthes et al. Advances in Drug Delivery Systems and Applications in Neurosurgery, 143−192 and Omaya et al., Cancer Drug Delivery, 1: 169−179に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる）。用語「腰椎部」は第３および第4腰椎（腰部）の間の領域を含むことが意図されている。用語「大槽」は後頭部の頭蓋骨が終わり、脊髄が開始する領域を含むことが意図されている。用語「脳室」は脊髄中心管と連続する脳の空洞を含むことが意図されている。式（Ｉ）の化合物を上述の部位に投与することは、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物の直接注入、または注入ポンプを使用することで実現できる。注射については、薬学的組成物を水溶液において、好ましくはハンクス液、リンガー液のような生理学的に適合性のある緩衝液において製剤化してもよい。加えて、薬学的組成物を固体の形態で製剤化し、使用直前に再溶解または懸濁してもよい。また、凍結乾燥形態も含まれる。例えば、注入は医薬組成物をボーラス注射または持続注入（例えば、注入ポンプを用いて）する形態でもよい。
【０１８４】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を対象の脳への側脳室注入により投与する。例えば、対象の頭蓋骨に開けられた骨孔を通して注入をすることができる。別の実施様態では、カプセル化された治療物質を対象の脳室へ外科的に挿入されたシャントを通して投与する。例えば、より大きな側脳室に注入を行うことができるが、第３および第４のより小さい脳室への注入も行うことができる。
【０１８５】
さらに他の実施形態では、医薬組成物を、対象の大槽、または腰部への注入によって投与する。
【０１８６】
経口投与であれば、一般的に患者による摂取に適するタブレット、ピル、糖衣錠、ロゼンジ、もしくはカプセルの単位投与形態で、粉剤もしくは顆粒として、または水溶液、懸濁剤、液体、ゲル、シロップ、スラリー等で化合物を提供する。経口で使用するための錠剤は、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味剤、芳香剤、着色剤および防腐剤などの薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含んでもよい。適切な不活性希釈剤には、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウムならびにラクトースが含まれるのに対して、コーンスターチおよびアルギン酸は適切な崩壊剤である。結合剤にはデンプンおよびゼラチンが含まれ得るのに対して、存在する場合、潤滑剤は、一般にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。所望であれば、胃腸管中での吸収を遅延させるために、錠剤をモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの材料で被覆してもよい。
【０１８７】
式（Ｉ）の化合物を固体の賦形剤と混合し、生成した混合物を任意にすり潰し、必要に応じて適切な追加の化合物を加えた後に顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって、経口使用のための製剤を得ることができる。先に記載したものに加えて、適した賦形剤は、以下を含むがそれらに限定されない糖質またはタンパク質フィラーである：乳糖、ショ糖、マンニトールまたはソルビトールを含む糖；トウモロコシ、コムギ、コメ、ジャガイモまたはその他の植物からのデンプン；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース；アラビアゴムおよびトラガカントゴムを含むゴム；ならびにゼラチンおよびコラーゲンのようなタンパク質。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩などの崩壊剤または可溶化剤を添加してもよい。
【０１８８】
経口で使用するためのカプセルには、活性成分が固体希釈剤と混合されている硬質ゼラチンカプセル剤と、活性成分が水または落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブオイルなどの油と混合されている軟質ゼラチンカプセルとが含まれる。
糖衣錠コアは適切なコーティング剤と共に供給される。この目的で、濃縮糖溶液を使用してもよく、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を任意に含んでもよい。染料または色素を識別のために、または活性化合物の異なる組み合せを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティング剤へ添加してもよい。
【０１８９】
経粘膜投与（例えば、頬、腸、鼻、眼など）の場合、通過すべきバリアに適した浸透剤が配合中で使用される。一般に、このような浸透剤は当技術分野において既知である。
【０１９０】
直腸投与するための製剤は、例えばカカオバターまたはサリチル酸を含有する適切な基剤を用いた座薬として提供してもよい。膣内投与に適する製剤は、活性成分の外に当該分野で適切なものとして知られている担体を含有するペサリー剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状物またはスプレー製剤として提供してよい。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内での使用に関しては、化合物は一般に、適切なｐＨおよび等張性になるように緩衝化された無菌水溶液または懸濁液中に与えられる。適切な水性ビヒクルには、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウムが含まれる。水性懸濁液には、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびトラガカントゴムなどの懸濁剤並びにレシチンなどの湿潤剤が含まれてもよい。水性懸濁液のための適切な防腐剤には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｎ−プロピルが含まれる。
【０１９１】
薬剤の直腸投与のために坐剤を適当な非刺激性の賦形剤と薬剤を混合することで調製でき、この賦形剤は常温では固体であり直腸温度では液体であるので直腸で溶けて薬剤を放出する。このような物質としては、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
【０１９２】
化合物は局所経路により経皮的に送達され、アプリケータ−スティック、溶液、懸濁剤、乳剤、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、ペイント、パウダー、またはエアロゾルとして製剤化できる。
【０１９３】
また、化合物を水溶剤またはリポゾーム剤として提供しても良い。水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物に式（Ｉ）の化合物を含めることができる。そのような賦形剤には、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアガムのような沈殿防止剤、ならびに分散剤または湿潤剤、例えば天然に存在するホスファチド（例えばレシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビトールモノオレート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート）などを含む。また、水性懸濁物はエチルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエートまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエートなどの１種以上の保存料、１種以上の着色剤、１種以上の矯味矯臭剤、および、スクロース、アスパルテームまたはサッカリンなどの１種以上の甘味料も含むことができる。製剤はオスモル濃度に合わせて調整できる。
【０１９４】
油脂懸濁液は式（Ｉ）の化合物を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツ油中に、または流動パラフィンなどの鉱物油、またはこれらの混合液中に懸濁することにより製剤化することができる。経口用懸濁液は濃厚化剤、例えば蜜蝋、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含んでもよい。グリセロール、ソルビトールまたはサクロースなどの甘味剤を添加することにより服用し易い経口用調製品を提供できる。これらの製剤はアスコルビン酸のような抗酸化剤を添加することにより保存することができる。注射可能な油性ビヒクルの例としては、Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93−102, 1997を参照。また、医薬製剤としては水中油型乳濁液の形であってもよい。油相は、上記のように植物油または鉱物油、またはこれらの混合物でもよい。適切な乳化剤はアカシアゴムやトラガカントゴムなどの天然のゴム、大豆レシチンなどの天然のリン脂質、ソルビタン・モノオレエートなどの脂肪酸と無水ヘキシトールの配合に由来するエステルまたは部分エステル、そのような部分エステルのポリオキシエチレン・ソルビタン・モノオレエートなどのエチレンオキシドとの縮合物を含む。また、乳化剤はシロップ剤またはエリキシル剤の製剤のように、甘味剤および芳香剤を含んでもよい。そのような製剤は緩和剤、防腐剤、または着色剤を含んでもよい
【０１９５】
化合物は、すでに記載した剤形の他に、デポー剤としても製剤化することができる。このような長期間作用が持続する製剤は、植え込みまたは経皮的送達（例えば、皮下もしくは筋肉内）、筋肉注射または経皮パッチによって投与してもよい。従って、例えば、上記化合物を好適な高分子材料もしくは疎水性材料と共に（例えば、許容される油中の乳濁液として）、またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性誘導体（例えば難溶性塩）として製剤化してもよい。
【０１９６】
さらに、医薬組成物は適切な固体またはゲルの相キャリアまたは賦形剤を含んでもよい。そのようなキャリアまたは賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９７】
吸入による投与の場合、化合物は適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用して加圧パックまたはネブライザからのエアゾールスプレーの形態で供給される。加圧エアゾル剤の場合、投与単位は計量された量を送達するための弁を備えることにより決定することができる。例えば、吸入器または散布器で用いるゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、ラクトースまたはデンプン等の好適な粉末基剤と化合物との混合粉末を含有させて製剤化してもよい。
【０１９８】
一般的に、適切な用量は０．０１から１００ｍｇ／ｋｇレシピエント体重／日の範囲、好ましくは、０．１から１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。好ましくは、所望の用量は１日１回提供されるが、一日を通じて適切な間隔で別々に投与される２、３、４、５、６またはそれより多くのサブ用量として投与してもよい。
【０１９９】
化合物は単独の活性物質として、または神経疾患の治療に有益であると知られている他の治療との組み合せで投与することができる。いかなる場合においても、投与する医師は処置される障害の１つ以上の症状（標準的な臨床症状スケールまたは評価で測定した運動または認知機能）の観察を基礎として薬物投与の用量とタイミングを調節して予防的または治療的な治療法を提供できる。
【０２００】
製剤および投与の技術に関する詳細は化学文献および特許文献に詳しく記載されている。例えば、the latest edition of Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton Pa.を参照。許容されるキャリアに医薬組成物が製剤化されたら、適切な容器に収めて、適応症での治療用とラベルを付すことができる。式（Ｉ）の化合物の投与の場合、そのようなラベルは用量、頻度および投与法等に関する指示を含む。
【０２０１】
生物学上の実施例
インビボ法
対象：雄ＤＢＡ／２Ｎマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，  ２０−２５ｇ）を使用したプレパレス阻害（ＰＰＩ）を除いた、雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ；  ２０−２５  ｇ）をすべてのアッセイで使用した。全ての試験では、動物を１２時間の明暗周期でケージ当たり５匹の収容として、食事と水は自由に与えた。
【０２０２】
条件付け回避反応：試験を、市販されている回避箱（Ｋｉｎｄｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｐｏｗａｙ  ＣＡ）で行った。箱はアーチ道で分離されている２つの区画に分かれている。各区画にはフットショックと天井照明を与える装置が備えられた電子グリット床が付いている。トレーニングは光（条件刺激）とその後のショック（無条件刺激）の反復する組み合せから成っている。各試験では、５秒間光が提供され、その後に０．５ｍＡショックが与えられ、これはマウスが別の区画に移るか、または１０秒たてば止まる設定である。試行間間隔を２０秒に設定した。各トレーニングおよび試験セッションは、３０回の試験後の４分間の順化期間を設定するように成っている。回避（光放出の間にマウスが別の側に渡る）、逸脱（ショック放出の間にマウスが別の側に渡る）、および失敗（試験期間の間マウスは渡ることが無い）の数をコンピュータで記録した。試験の対象とするマウスは、２回続けた試験セッションで少なくとも８０％の回避の基準に達しなければならない。
【０２０３】
ＰＰＩ：マウスを試験区画に一匹ずつ入れる（ＳｔａｒｔｌｅＭｏｎｉｔｏｒ，  Ｋｉｎｄｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｐｏｗａｙ  ＣＡ）。動物には試験区画に慣れる５分間の順応期間を与え、背景ノイズレベルを６５デシベル（ｄＢ）に設定し、試験セッション中は継続した。順応させた後は、４回続けた試験で４０ミリ秒間１２０ｄＢを放出したがこの試験はデータ解析には含めなかった。次に、マウスを無作為にパルスのみ（１２０ｄＢ、４０ミリ秒）、刺激無し、および２０ミリ秒間の６７、６９、または７４ｄＢ、その後１００ミリ秒間の時間をおいて４０ミリ秒間の１２０ｄＢを放出する３つの異なるプレパレス＋パルス試験からなる５つの異なるタイプを受けさせた。各動物は各条件について１２回の試験で合計６０回の試験を受けさせて、１５秒の平均試行間隔を取った。パーセントＰＰＩを次の式で計算した。（１−（プレパレス＋パルスに対する驚愕反応）／パルスのみに対する驚愕反応））ｘ１００。
【０２０４】
ＭＫ−８０１誘発による活動亢進：３０分間の試験室への順応後、３０分間の順化期間の間マウスを試験ケージに個別に入れた。試験ケージへの順化の後で、ベースラインの活動を６０分間記録した。次に、短い間マウスを取り出して試験化合物を投与し、すぐに試験ケージに戻した。試験開始の５分前にマウスを再度短い時間取り出してＭＫ−８０１（０．３ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．０．９％生理食塩水）を投与し、すぐに試験ケージに戻し、活動レベルを１時間記録した。活動レベルはセンチメートル単位で移動した距離を測定した（Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎ  ｔｒａｃｋｉｎｇ  ｓｏｆｔｗａｒｅ，  Ｎｏｌｄｕｓ  Ｉｎｃ．  Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ，  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）。
【０２０５】
カタレプシー：顔を上に向けさせ６０℃の角度に設置した金網スクリーンにマウスを置き、動きまたはスタンスの変更の遅延を記録した。１つの試験当たり３０秒のカットオフを採用して測定時点あたり３つの試験を動物に行った。
【０２０６】
データ解析：治療の全般的な違いを評価するために一元配置または二元配置の分散分析を使用したが、一元配置分散分析ではチューキーポストホック法またはスチューデントｔ−検定を使用し、二元配置分散分析にはボンフェローニの検定を使用して、治療群間の違いを評価した。統計学的有意性の基準はｐ＜０．０５とした。
【０２０７】
インビトロ法
ｈＰＤＥ１０Ａ１酵素活性：５０μｌの連続希釈したヒトＰＤＥ１０Ａ１酵素を、５０μｌの［３Ｈ］−ｃＡＭＰと共に（３７℃で）２０分間インキュベートした。Ｇｒｅｉｎｅｒ  ９６ディープウエル１ｍｌマスターブロックで反応を実施した。酵素を２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ７．４で希釈し、［３Ｈ］−ｃＡＭＰを１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ７．４で希釈した。ＰＤＥ酵素の変性（７０℃）で反応を中止し、その後、２５μｌ蛇毒ヌクレオチダーゼの添加（３７℃で）と１０分間のインキュベートとにより、［３Ｈ］−５'−ＡＭＰを［３Ｈ］−アデノシンに変換した。２００μｌのＤｏｗｅｘ樹脂を添加することで、中性のアデノシンを帯電ｃＡＭＰまたはＡＭＰから分離した。サンプルを２０分間振とうし、２，５００ｒ．ｐ．ｍ．で３分間遠心分離した。５０μｌの上清を取り出し、白色プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ９６−ｗｅｌｌ  Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ）上の２００μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０に添加し、３０分間振とうした後で、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒで計測した。
【０２０８】
ｈＰＤＥ１０Ａ１酵素阻害：阻害プロファイルを確認するために、１１μｌの連続希釈阻害剤を、５０μｌの［３Ｈ］−ｃＡＭＰおよび５０μｌの希釈したヒトＰＤＥ１０Ａ１に添加し、アッセイを酵素活性アッセイ法と同じように実施した。データをＰｒｉｓｍ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  （ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｉｎｃ）で解析した。本開示の代表的な化合物を下の表に示した。「Ａ」の値の化合物はＩＣ５０の値が１０ｎＭ未満かそれに等しい。「Ｂ」の値の化合物はＩＣ５０の値が１０ｎＭより大きいか５０ｎＭ未満である。
0005628902.tif 000189