(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
統合失調症を治療するために使用され、患者に抗精神病剤を長期放出する生分解性インプラントであって、
前記インプラントの質量に対して５０〜６０質量％の量で存在するポリマーと、
前記インプラントの質量に対して３５〜５０質量％の量で存在する抗精神病剤とを含む組成物を備え、
前記ポリマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）とポリグリコール酸（ＰＧＡ）とを含み、
前記ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が、８５：１５であり、
前記インプラントは、前記患者に投与されてから２０日から１９０日で前記患者における前記抗精神病剤の血清中濃度を最大値に到達させることができ、
前記抗精神病剤は、リスペリドンまたは９−ＯＨリスペリドンであることを特徴とするインプラント。
【請求項２】
請求項１に記載の生分解性インプラントであって、
前記抗精神病剤は、前記インプラントの質量に対して４０〜５０質量％の量で存在することを特徴とするインプラント。
【請求項３】
請求項１に記載の生分解性インプラントであって、
前記ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が、８５：１５であることを特徴とするインプラント。
【請求項４】
請求項１に記載の生分解性インプラントであって、
ディスク状或いは棒状を呈することを特徴とするインプラント。
【請求項５】
請求項４に記載の生分解性インプラントであって、
前記インプラントは、１から４ｍｍの直径と１０から４０ｍｍの長さとの一方または双方を備えた棒状を呈することを特徴とするインプラント。
【請求項６】
請求項１に記載の生分解性インプラントであって、
前記インプラント成分は、２．０〜７．４のｐＨで少なくとも６８日間、安定に保存できることを特徴とするインプラント。
【請求項７】
請求項１に記載の生分解性インプラントであって、
前記インプラントは、１〜４ｍｍ２／ｍｍ３の表面積／体積比を有することを特徴とするインプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療薬剤と、ポリ乳酸（ＰＬＡ）及び随意的にポリグリコール酸（ＰＧＡ）を含むポリマーとを含むインプラントを提供する。また、本発明は、対象における治療薬剤の治療レベルを維持する、治療薬剤を実質的に線形速度で放出する、並びに、本発明に係るインプラントを使用して統合失調症及び他の疾患を治療するための方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
服薬の不履行は、統合失調症の再発における最も決定的な要因である。そのため、対象の長期間の服薬継続を助ける治療方法が、実質的に臨床成果を向上させる。従来の統合失調症用の治療薬剤（例えば、リスペリドン）を投薬する方法は、前記薬剤の１ヶ月間又はそれ以下の期間の投与量しか提供しない。したがって、リスペリドン及び他の薬剤の治療レベルを提供する方法が当該技術分野で求められている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、治療薬剤と、ポリ乳酸（ＰＬＡ）及び随意的にポリグリコール酸（ＰＧＡ）を含むポリマーとを含むインプラントを提供する。また、本発明は、対象における治療薬剤の治療レベルを維持する、治療薬剤を実質的に線形速度で放出する、並びに、本発明に係るインプラントを使用して統合失調症及び他の疾患を治療するための方法を提供する。
【０００４】
ある実施形態では、本発明は、生分解性インプラントであって、（ａ）当該インプラントの質量に対して１０〜６０質量％の量で存在する治療薬剤と、（ｂ）当該インプラントの質量に対して４０〜９０質量％の量で存在し、乳酸（ＰＬＡ）及び随意的にリグリコール酸（ＰＧＡ）を含み、前記ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が５０：５０〜１００：０であるポリマーとを含むインプラントを提供する。
【０００５】
他の実施形態では、本発明は、対象における治療薬剤の治療レベルを少なくとも約１ヶ月維持するための方法であって、前記対象に、（ａ）前記個々のインプラントの質量に対して１０〜６０質量％の量で存在する治療薬剤と、（ｂ）前記個々のインプラントの質量に対して４０〜９０質量％の量で存在し、乳酸（ＰＬＡ）及び随意的にリグリコール酸（ＰＧＡ）を含み、前記ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が５０：５０〜１００：０であるポリマーを含み、その数が２つ以上である場合は、前記ＰＬＡ：ＰＧＡモル比が、実質的に互いに異ならない１つ以上の個々の生分解性インプラントから成る生分解性インプラントのセットを投与する投与ステップを含む方法を提供する。
【０００６】
他の実施形態では、本発明は、対象における治療薬剤の治療レベルを少なくとも約３ヶ月維持するための方法であって、（１）（ａ）インプラントの質量に対して１０〜６０質量％の量で存在する治療薬剤と、（ｂ）インプラントの質量に対して４０〜９０質量％の量で存在し、乳酸（ＰＬＡ）及び随意的にリグリコール酸（ＰＧＡ）を含み前記ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が５０：５０〜１００：０であるポリマーとを含有する生分解性インプラントの初期セットを、前記対象に投与する投与ステップと、（２）前記対象に、前記生分解性インプラントの初期セットの放出ピーク時点の近くで、前記生分解性インプラントの初期セットの前記個々の生分解性インプラントとＰＬＡ：ＰＧＡモル比が同等の追加的な個々の生分解性インプラントを含有する１つ以上の生分解性インプラントの維持セットを投与する投与ステップとを含む方法を提供する。前記初期セットの前記個々の生分解性インプラントは、その数が２つ以上である場合は、前記ＰＬＡ：ＰＧＡモル比が実質的に互いに異なり、そのことによって、対象における治療薬剤の治療レベルを少なくとも約３ヶ月維持する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明は、治療薬剤と、ポリ乳酸（ＰＬＡ）及び随意的にポリグリコール酸（ＰＧＡ）を含有するポリマーとを含むインプラントを提供する。また、本発明は、対象における治療薬剤の治療レベルを維持するための方法であって、前記治療薬剤を実質的に線形速度で放出することにより、統合失調症及び他の疾患を治療する方法を提供する。
【０００８】
ある実施形態では、本発明は、服薬不履行の可能性が高い疾患における薬剤服用順守を向上させるための、埋め込み型の長期間薬剤送達システムを提供する。前記送達システムは、ある実施形態では、埋め込み可能な棒状構造体内で治療薬剤を含み、服薬不履行の可能性が高い疾患を有する対象の薬剤服用順守を向上させる。
【０００９】
「埋め込み可能（implantable）」という用語は、様々な実施形態では、対象の例えば、皮下、筋肉内などに挿入可能な組成物を含む。さらなる実施形態では、埋め込み可能な組成物は、取り出し可能でもある。
【００１０】
「長期間」という用語は、様々な実施形態では、約３ヵ月以上の期間、約４ヵ月以上の期間、約５ヵ月以上の期間、約６ヵ月以上の期間、約７ヵ月以上の期間、約８ヵ月以上の期間、約９ヵ月以上の期間、約１０ヵ月以上の期間、約１１ヵ月以上の期間、約１年以上の期間、又はそれ以上の期間を含む。
【００１１】
「長期間送達システム」は、ある実施形態では、対象に一旦投与されると、目的の治療薬剤を、服薬不履行の可能性が高い疾患の治療に効果的な用量で、対象に徐々に送達するシステムを含む。前記薬剤は、他の実施形態では、３ヵ月以上の期間、約４ヵ月以上の期間、約５ヵ月以上の期間、約６ヵ月以上の期間、約７ヵ月以上の期間、約８ヵ月以上の期間、約９ヵ月以上の期間、約１０ヵ月以上の期間、約１１ヵ月以上の期間、約１年以上の期間、又はそれ以上の期間に渡って送達される。
【００１２】
「薬剤服用順守の向上」という表現は、ある実施形態では、服薬不履行の可能性が高い疾患の対象が、前記疾患を治療するために目的の治療薬剤を服用する回数の割合の向上を意味する。
【００１３】
「服薬不履行の可能性が高い疾患」という表現は、ある実施形態では、例えば、統合失調症、双極性障害、認知症、精神錯乱、衝動調節障害、精神病的な憂うつ、薬物中毒などの精神病性障害を含む。また、「服薬不履行の可能性が高い疾患」は、ある実施形態では、患者の服薬不履行率が高い疾患である。前記表現は、他の実施形態では、患者の判断や精神能力に影響を及ぼす疾患を含む。また、前記表現は、他の実施形態では、対象の服薬履行率が低い（例えば、様々な実施形態では、９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満である）疾患を含む。
【００１４】
「治療薬剤」という用語は、ある実施形態では、服薬不履行の可能性が高い疾患を治療するのに使用される薬剤を含む。他の実施形態では、前記治療薬剤は、低ｐＨ環境において溶解度の増加を示す。他の実施形態では、前記治療薬剤は、抗うつ剤である。他の実施形態では、前記治療薬剤は、抗不安剤である。他の実施形態では、前記治療薬剤は、抗精神病剤である。他の実施形態では、前記治療薬剤は、避妊剤ある。
【００１５】
「溶解度の増加」は、他の実施形態では、中性ｐＨでの、溶解度の少なくとも１０％以上の増加を意味する。他の実施形態では、前記表現は、中性ｐＨでの、溶解度の少なくとも２０％以上の増加を意味する。他の実施形態では、前記増加は少なくとも３０％である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも４０％である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも５０％である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも６０％である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも７０％である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも８０％である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも１００％（２倍）である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも３倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも４倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも５倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも６倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも８倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも３倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも１０倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも１５倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも２０倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも３０倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも４０倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも５０倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも７０倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも１００倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも１５０倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも２００倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも３００倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも５００倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも１０００倍である。他の実施形態では、前記増加は少なくとも１０００倍より大きい。他の実施形態では、前記薬剤は、中性ｐＨでは、無視できるほど低い溶解度を示す。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００１６】
「低ｐＨ環境」は、他の実施形態では、５．０未満のｐＨを意味する。他の実施形態では、前記表現は、４．５未満のｐＨを意味する。他の実施形態では、前記表現は、４．０未満のｐＨを意味する。他の実施形態では、前記表現は、３．５未満のｐＨを意味する。他の実施形態では、前記表現は、３．０未満のｐＨを意味する。他の実施形態では、前記表現は、２．５未満のｐＨを意味する。他の実施形態では、前記表現は、２．０未満のｐＨを意味する。他の実施形態では、前記表現は、５．０のｐＨを意味する。他の実施形態では、前記表現は、４．５のｐＨを意味する。他の実施形態では、前記表現は、４．０のｐＨを意味する。他の実施形態では、前記表現は、３．５のｐＨを意味する。他の実施形態では、前記表現は、３．０のｐＨを意味する。他の実施形態では、前記表現は、２．５のｐＨを意味する。他の実施形態では、前記表現は、２．０のｐＨを意味する。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００１７】
他の実施形態では、本発明は、生分解性インプラントであって、（ａ）当該インプラントの質量に対して１０〜６０質量％の量で存在する治療薬剤と、（ｂ）当該インプラントの質量に対して４０〜９０質量％の量で存在し、ＰＬＡ及び随意的にＰＧＡを含有し、前記ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が５０：５０〜１００：０であるポリマーとを含む生分解性インプラントを提供する。
【００１８】
他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物のインプラントは、滅菌インプラントである。他の実施形態では、前記インプラントは、滅菌する必要はない。他の実施形態では、前記インプラントは、実質的に無菌である。他の実施形態では、前記インプラントは滅菌されている。他の実施形態では、前記インプラントは無菌であるが、滅菌カバーを取り外して埋め込むまでの間に、微量の汚染物質が導入される場合がある。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００１９】
ここで使用される「生分解性」という用語は、ある実施形態では、生物学的環境で分解される材料を意味する。他の実施形態では、「生分解性」は、生物学的環境で有限の半減期を有する材料を意味する。他の実施形態では、「生分解性」は、生物学的環境で測定可能な半減期を有する材料を意味する。他の実施形態では、「生分解性」は、生命有機体の内部で分解される材料を意味する。他の実施形態では、「生分解性」は、生命有機体の内部で有限の半減期を有する材料を意味する。他の実施形態では、「生分解性」は、生命有機体の内部で測定可能な半減期を有する材料を意味する。他の実施形態では、「生分解性」は、「生体内分解性」と同意味である。
【００２０】
ある実施形態では、前記半減期は、１ヵ月以下である。他の実施形態では、前記半減期は、２ヵ月以下である。他の実施形態では、前記半減期は、３ヵ月以下である。他の実施形態では、前記半減期は、４ヵ月以下である。他の実施形態では、前記半減期は、５ヵ月以下である。他の実施形態では、前記半減期は、６ヵ月以下である。他の実施形態では、前記半減期は、８ヵ月以下である。他の実施形態では、前記半減期は、１０ヵ月以下である。他の実施形態では、前記半減期は、１年以下である。他の実施形態では、前記半減期は、１．５年以下である。他の実施形態では、前記半減期は、２年以下である。他の実施形態では、前記半減期は、３年以下である。他の実施形態では、前記半減期は、４年以下である。他の実施形態では、前記半減期は、５年以下である。他の実施形態では、前記半減期は、７年以下である。他の実施形態では、前記半減期は、１０年以下である。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００２１】
「ポリマー」は、ある実施形態では、個々の単位又はモノマーから成る高分子を意味する。他の実施形態では、前記ポリマーは、分岐ポリマーである。他の実施形態では、前記ポリマーは、線状ポリマーである。他の実施形態では、前記ポリマーは、架橋されたポリマーである。他の実施形態では、前記ポリマーは、当該技術分野で公知の他の種類のポリマーである。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００２２】
ＰＬＡポリマーはＰＬＡのモノマーのみを含むが、ＰＬＡ：ＰＧＡポリマーはＰＬＡ及びＰＧＡのモノマーを含む。ＰＬＡポリマー及びＰＬＡ：ＰＧＡポリマーの使用及び合成方法は、当該技術分野で公知であり、例えば「Macromol Biosci 5(1): 21-9, 2005(Fukushima K et al)」、「Macromol Biosci 15;4(3): 232-7, 2004(Saulnier B et al)」及び「J Colloid Interface Sci 27 1(2): 336-4 1, 2004(Park SJ et al)」に記載されている。各方法は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００２３】
ある実施形態では、本発明に係る方法及び組成物のインプラントは、棒状である。ここに記載されているように、本発明の結果は、リスペリドン及び他の薬剤の長期間の送達を提供するために、棒状のインプラント並びにディスク状のインプラントを使用できることを実証している。他の実施形態では、前記インプラントは、ディスク状である。他の実施形態では、前記インプラントは、円筒状である。他の実施形態では、前記インプラントは、シートである。他の実施形態では、前記インプラントは、生体組織（例えば、皮下組織）内に保持されるのに適切な任意の形状を有する。他の実施形態では、前記インプラントは、皮下腔内での構造的安定性に適切な任意の形状を有する。他の実施形態では、前記インプラントは、皮下腔内での耐性に適切な任意の形状を有する。他の実施形態では、前記インプラントは、当該技術分野で公知の任意の形状を有する。
【００２４】
「棒状」は、ある実施形態では、その断面が実質的に円形であり、その長さが前記断面の直径の少なくとも２倍である形状を意味する。他の実施形態では、前記断面の形状は、本発明の断面形状の他のいずれかである。他の実施形態では、前記長さは、少なくとも前記断面の直径と同程度である。他の実施形態では、前記長さは、前記断面の直径の１．１倍である。他の実施形態では、前記長さは、前記断面の直径の１．２倍である。他の実施形態では、前記長さは、前記断面の直径の１．３倍である。他の実施形態では、前記長さは、前記断面の直径の１．４倍である。他の実施形態では、前記長さは、前記断面の直径の１．５倍である。他の実施形態では、前記長さは、前記断面の直径の１．６倍である。他の実施形態では、前記長さは、前記断面の直径の１．７倍である。他の実施形態では、前記長さは、前記断面の直径の１．８倍である。他の実施形態では、前記長さは、前記断面の直径の１．９倍である。他の実施形態では、前記長さは、前記断面の直径の２．２倍である。他の実施形態では、前記長さは、前記断面の直径の２．５倍である。他の実施形態では、前記長さは、前記断面の直径の３倍である。他の実施形態では、前記長さは、前記断面の直径の４倍である。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００２５】
「ディスク状」は、ある実施形態では、実質的に円形で平らな形状を意味する。他の実施形態では、前記形状は、長円形、正方形、長方形などである。厚さは、ある実施形態では、円形、長円形などの直径未満である。他の実施形態では、前記厚さは、前記形状の直径の０．９倍未満である。他の実施形態では、前記厚さは、前記直径の０．８倍未満である。他の実施形態では、前記厚さは、前記直径の０．７倍未満である。他の実施形態では、前記厚さは、前記直径の０．６倍未満である。他の実施形態では、前記厚さは、前記直径の０．５倍未満である。他の実施形態では、前記厚さは、前記直径の０．４倍未満である。他の実施形態では、前記厚さは、前記直径の０．３倍未満である。他の実施形態では、前記厚さは、前記直径の０．２倍未満である。他の実施形態では、前記厚さは、前記直径の０．１倍未満である。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００２６】
ある実施形態では、ここに記載した棒状、ディスク状、円筒状は、実質的に円形の断面形状を有する。他の実施形態では、前記断面の形状は楕円形である。他の実施形態では、前記楕円形は、その周縁が円形である必要はない。他の実施形態では、前記断面形状は、図１６に示した形状のいずれかである。他の実施形態では、前記断面形状は、当該技術分野で公知の他の形状である。本発明では、インプラントからの薬剤の放出速度がインプラントの表面積に比例することが示されている。したがって、ある実施形態では、表面積を一定に保つことにより放出速度を変更することなく、所望の性質を付与するためにインプラントの形状を改変することができる。また、本発明では、インプラントからの薬剤の放出期間は、インプラントのＳＡ：Ｖの比に比例することが示されている。したがって、ある実施形態では、ＳＡ：Ｖの比を一定に保つことにより放出期間を変更することなく、所望の性質を付与するためにインプラントの形状を改変することができる。各形状は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００２７】
「実質的に円形」は、他の実施形態では、いずれの断面においても長径が短径の１５０％未満である円又は円様形状を意味する。他の実施形態では、いずれの断面においても長径は短径の１４５％未満である。他の実施形態では、前記割合は、１４０％である。他の実施形態では、前記割合は、１３５％である。他の実施形態では、前記割合は、１３０％である。他の実施形態では、前記割合は、１２５％である。他の実施形態では、前記割合は、１２０％である。他の実施形態では、前記割合は、１１５％である。他の実施形態では、前記割合は、１１０％である。他の実施形態では、前記割合は、１０５％である。
【００２８】
他の実施形態では、前記最長径は、前記最短径の１５０％以下である。他の実施形態では、前記最長径は、前記最短径の１４５％以下である。他の実施形態では、前記最長径は、前記最短径の１４０％以下である。他の実施形態では、前記最長径は、前記最短径の１３５％以下である。他の実施形態では、前記最長径は、前記最短径の１３０％以下である。他の実施形態では、前記最長径は、前記最短径の１２５％以下である。他の実施形態では、前記最長径は、前記最短径の１２０％以下である。他の実施形態では、前記最長径は、前記最短径の１１５％以下である。他の実施形態では、前記最長径は、前記最短径の１１０％以下である。他の実施形態では、前記最長径は、前記最短径の１０５％以下である。
【００２９】
他の実施形態では、最長径の最短径に対する比は、実質的に円形な形状と両立する他の比である。他の実施形態では、前記割合は、実質的に円形な形状と両立する他の割合である。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００３０】
他の実施形態では、前記断面積は、本発明の棒状、ディスク状及びシリンダー状のインプラントの長さに渡って実質的に一定である。他の実施形態では、前記断面積は一定ではない。他の実施形態では、前記断面寸法は、本発明に係る棒状、ディスク状、及びシリンダー状のインプラントの長さに渡って実質的に一定である。他の実施形態では、前記断面寸法は一定ではない。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００３１】
他の実施形態では、本発明に係るインプラントの断面形状は、長方形である。他の実施形態では、前記断面形状は正方形である。他の実施形態では、前記断面形状は、当該技術分野で公知の他の形状である。
【００３２】
他の実施形態では、インプラントは、一体型である。他の実施形態では、インプラントは、互いに融合させた複数個（１０個以下）の構成要素から成る。他の実施形態では、前記構成要素は、互いに連結している。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００３３】
上記した全体形状及び断面形状のそれぞれは、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００３４】
インプラントの挿入方法は、当該技術分野では公知である。ある実施形態では、インプラントは、「トロカール」と呼ばれる手術器具を使用した最小の侵襲性の処置により挿入される。他の実施形態では、前記インプラントは、ノルプラント（Townsend S "Insertion and removal of Norplant" Netw Fr 6: 8-9, 1991）に使用されるのと同様の処置又は器具セット（トロカール及び栓子）を使用して挿入される。他の実施形態では、棒状のインプラントは、挿入が容易である、及び挿入後の不快感がないという利点を有する（図１５）。他の実施形態では、棒状のインプラントは、インプラントの挿入に必要とする切開が小さいという利点を有する（例えば、様々な実施形態では、約２ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍ、６ｍｍ、又は７ｍｍである）。他の実施形態では、このインプラントは、外来患者に埋め込むことができるという利点を有する。前記切開部位は、他の実施形態では、一重縫合又はステリストリップ（steristrip）で閉じられる（図１５）。他の実施形態では、前記インプラントは、当該技術分野で公知の他の外科方法によって挿入される。各方法は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００３５】
他の実施形態では、本発明に係るインプラントは、患者が数週間ごとに注射を受ける必要がないので、患者の薬剤服用順守が増加するという利点を有する。他の実施形態では、前記インプラントは、患者の自律性が高まるという利点を有する。他の実施形態では、このインプラントは、投与部位における不快感がないという利点を有する。
【００３６】
他の実施形態では、本発明に係るインプラントは、送達期間中における体温下で安定するという利点を有する。
【００３７】
他の実施形態では、前記インプラントは、完全に浸食されるので、残留物質を取り出しする必要がないという利点を有する。ある実施形態では、前記侵食は、主に表面侵食である。他の実施形態では、前記侵食は、主にバルク侵食である。他の実施形態では、前記侵食は、相当量の表面侵食及びバルク侵食の組み合わせである。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００３８】
他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物のインプラントは、容易にその設置場所を特定し、必要に応じて取り出すために、繋留される（図２）。ここに記載されているように、この取り出し方法は、マウス及びラットにおいて成功裏に試験された。他の実施形態では、インプラントを触診した後に小さい切開を形成し、鉗子を使用してインプラントの残留物質を取り出す。
【００３９】
他の実施形態では、前記インプラントは、取り出し可能である。「取り出し可能」は、ある実施形態では、前記インプラントを外科的手段又は他の手段によって取り出せることを意味する。他の実施形態では、「取り出し可能」は、前記インプラントの残存物を取り出せることを意味する。他の実施形態では、「取り出し可能」は、前記インプラントの残存物の大部分を取り出せることを意味する。ある実施形態では、前記インプラントは、インプラント内の薬剤に対する有害反応が原因で取り出される。他の実施形態では、前記インプラントは、医師の決断によって取り出される。他の実施形態では、前記インプラントは、患者の決断によって取り出される。他の実施形態では、前記インプラントは、薬剤の過剰摂取が原因で取り出される。他の実施形態では、前記インプラントは、一連の治療の中止が望ましい他の理由によって取り出される。ここで説明するように（図１５）、本発明に係るインプラントは、取り出しが容易であり、薬剤送達期間を通じて凝集を維持している。他の実施形態では、前記インプラントは、薬剤送達期間を通じて取り出し可能である。他の実施形態では、前記インプラントは、検出可能な薬剤送達期間中を通じて取り出し可能である。他の実施形態では、前記インプラントは、薬剤送達期間を通じて容易に取り出し可能である。他の実施形態では、前記インプラントは、検出可能な薬剤送達期間を通じて容易に取り出し可能である。他の実施形態では、前記インプラントは、薬剤送達期間を通じて凝集している。他の実施形態では、前記インプラントは、検出可能な薬剤送達期間を通じて凝集している。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００４０】
「容易に取り出し可能」は、他の実施形態では、鉗子又は同様の器具を使用して、取り出せる能力を意味する。他の実施形態では、前記表現は、強い吸引力を用いずに取り出せる能力を意味する。他の実施形態では、前記表現は、周囲組織を取り出す必要がなく、取り出せる能力を意味する。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００４１】
他の実施形態では、本発明に係るインプラントは、ポリマーが構成要素モノマーに分解されるときに内部ｐＨ環境が低下するという利点を示す。他の実施形態では、前記した分解に伴うｐＨ低下は、中性ｐＨでは不溶性（そのため、前記インプラント内にロックされている）でありｐＨが低下すると溶解度が増加する薬剤及び活性物質の時間依存性放出を増大させる。他の実施形態では、前記インプラントにおいて、低ｐＨで薬剤の溶解度が増加したときに、薬剤放出が増大する。他の実施形態では、前記インプラントにおいて、酸性ｐＫａのときに、薬剤放出が増大する。他の実施形態では、前記時間依存性放出が増大すると、化合物の体循環への放出が増加する。
【００４２】
他の実施形態では、ｐＨ依存溶解度を有する前記薬剤は、ハロペリドールである。他の実施形態では、ｐＨ依存溶解度を有する前記薬剤は、リスペリドンである。他の実施形態では、ｐＨ依存溶解度を有する前記薬剤は、当該技術分野で公知の薬剤である。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００４３】
他の実施形態では、分解に伴いｐＨが低下すると、ポリマーの時間に対しての分解速度が増加する。他の実施形態では、前記した分解に伴うｐＨ低下は、結果的にポリマーの分解の自己触媒をもたらす。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００４４】
他の実施形態では、本発明に係るインプラントは、分解に伴いｐＨが低下するという利点を示す。この利点は、少量の投与形態（例えば、微小粒子）では観察されない。
【００４５】
他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物で使用されるポリマーは、ＰＬＡを含むが、ＰＧＡは含まない。他の実施形態では、前記ポリマーは、ＰＬＡとＰＧＡとを含む。他の実施形態では、前記ポリマーは、ＰＬＡのみから成る。他の実施形態では、前記ポリマーは、ＰＬＡとＰＧＡとから成る。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００４６】
他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物のインプラントの薬剤搭載量は、３０〜６０％である。ここで説明する（実施例７）ように、本発明の結果は、生分解性インプラントの薬剤搭載量における特定の範囲の有効性を実証している。「薬剤搭載量（drug load）」は、ある実施形態では、インプラント内の薬剤の質量パーセントを意味する。他の実施形態では、「薬剤搭載量」は、前記薬剤の重量パーセントを意味する。他の実施形態では、例えば、前記治療薬剤及び前記ポリマー以外の他の物質が前記インプラント内に存在する場合は、薬剤搭載量は前記他の物質のことを考慮せずに計算される。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００４７】
他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、約４０〜５０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、１〜５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、２〜５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５〜１０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、１０〜１５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、１５〜２０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、２０〜２５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、２５〜３０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、３０〜３５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、３５〜４０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、４０〜４５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、４５〜５０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５０〜５５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５５〜６０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、６０〜６５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、６５〜７０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、７０〜７５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、７５〜８０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、８０〜８５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、８５〜９０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、９０〜９５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、９５〜９９％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５〜１５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、１０〜２０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、１５〜２５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、２０〜３０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、２５〜３５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、３０〜４０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、３５〜４５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、４５〜５５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５０〜６０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５５〜６５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、６０〜７０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、７０〜８０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、８０〜９０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、９０〜９９％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５〜２０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、１０〜２５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、１５〜３０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、２０〜３５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、２５〜４０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、３０〜４５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、３５〜５０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、４０〜５５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、４５〜６０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５０〜６５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５５〜７０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５〜２５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、１０〜３０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、１５〜３５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、２０〜４０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、２５〜４５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、３０〜５０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、３５〜５５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、４０〜６０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、４５〜６５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５０〜７０％である。
【００４８】
他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、２％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、３％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、６％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、８％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、１０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、１２％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、１４％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、１６％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、１８％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、２０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、２２％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、２４％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、２６％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、２８％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、３０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、３２％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、３４％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、３６％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、３８％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、４０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、４２％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、４４％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、４６％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、４８％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５２％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５４％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５６％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、５８％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、６０％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、６５％である。他の実施形態では、前記薬剤搭載量は、７０％である。各薬剤搭載量は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００４９】
本発明に係る方法及び組成物を説明するのに使用された数値範囲及び他の範囲は、境界値を包含することを理解されたい。前記範囲内の数値又は数値の組み合わせのそれぞれは、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００５０】
「治療薬剤」は、ある実施形態では、対象に投与したときに任意の種類の治療効果又は有益な効果を示す、任意の薬剤又は化合物である。他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物のインプラント内に含有されている前記治療薬剤は、リスペリドンである。他の実施形態では、前記治療薬剤は、９−ＯＨリスペリドンである。他の実施形態では、前記治療薬剤は、チオチキセンである。他の実施形態では、前記治療薬剤は、ハロペリドールである。他の実施形態では、前記治療薬剤は、ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）である。他の実施形態では、前記治療薬剤は、コルチコステロンである。他の実施形態では、前記治療薬剤は、イブプロフェンである。他の実施形態では、前記治療薬剤は、アスピリンである。他の実施形態では、前記治療薬剤は、ピモジド（pimozide）である。他の実施形態では、前記治療薬剤は、アリピプラゾール（aripiprazole）である。他の実施形態では、前記治療薬剤は、オランザピン（olanzapine）である。他の実施形態では、前記治療薬剤は、ドネペジル（donepezil）である。他の実施形態では、前記治療薬剤は、当該技術分野で公知の他の治療薬剤である。
【００５１】
ＰＬＡポリマー及びＰＬＡ：ＰＧＡポリマーは、ある実施形態では、前記ポリマーに組み込む前に、前記薬剤を化学的に改変する必要がないという利点を示す。前記薬剤は、ポリマーマトリックスに物理的に混入するだけでよい。したがって、様々な治療薬剤を組み込むことができる。
【００５２】
他の実施形態では、前記治療薬剤は、ドーパミン作用剤である。他の実施形態では、前記ドーパミン作用剤は、アゴニストである。他の実施形態では、前記ドーパミン作用剤は、アンタゴニストである。他の実施形態では、前記ドーパミン作用剤は、半アゴニストである。ある実施形態では、前記ドーパミン作用剤は、モノアミン再取り込み阻害剤である。ある実施形態では、前記ドーパミン作用剤は、モノアミン取り込み促進剤である。
【００５３】
別の実施形態では、前記治療薬剤は、次の薬剤の１つである、又は次の薬剤分類の１つに属するものである。降圧剤、抗うつ剤、抗不安剤、抗凝固剤、抗けいれん剤、血糖降下剤、充血除去剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、抗炎症剤、抗精神病剤、向知性剤、コレステロール降下剤、抗肥満剤、自己免疫疾患治療剤、性的不能治療剤、抗菌剤及び抗真菌剤、催眠剤、抗パーキンソン病剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗新生物剤、鎮静剤、栄養剤、βブロッカー、吐剤、抗吐剤、利尿剤、抗凝血剤、強心剤、アンドロゲン、コルチコイド、同化剤、成長ホルモン分泌促進剤、抗感染症剤、冠血管拡張剤、炭酸脱水酵素阻害剤、抗原虫剤、胃腸剤、セロトニン拮抗剤、麻酔剤、血糖降下剤、抗アルツハイマー病剤、抗潰瘍剤、抗血小板剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、及びホスホジエステラーゼ阻害剤。
【００５４】
別の実施形態では、前記治療薬剤は、次の薬剤の１つである。クロルプロパミド、フルコナゾール、アトルバスタチン・カルシウム、塩酸ヒドロキシジン、塩酸ドキセピン、ベシル酸アムロジピン、ピロキシカム、セリコキシブ、バルジコキシブ、カルベニシリンインダニルナトリウム、塩酸バカンピシリン、トロレアンドマイシン、及びドキシサイクリンハイクレート。
【００５５】
別の実施形態では、治療薬剤は、次の薬剤の１つである、又は次の薬剤分類の１つに属するものである。白金化合物（例えば、スピロプラチン、シスプラチン、及びカルボプラチン）、メトトレキサート、フルオロウラシル、アドリアマイシン、マイトマイシン、アンサミトシン、ブレオマイシン、シトシンアラビノシド、アラビノシルアデニン、メルカプトポリリシン、ビンクリスチン、ブスルファン、クロラムブシル、メルファラン（例えば、ＰＡＭ、Ｌ−ＰＡＭ又はフェニルアラニンマスタード）、メルカプトプリン、ミトタン、塩酸プロカルバジン・ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、パクリタキセル及び他のタキセン、ラパマイシン、マニュマイシンＡ、ＴＮＰ−４７０、プリカマイシン（ミトラマイシン）、アミノグルテチミド、エストラムスチンリン酸ナトリウム、フルタミド、酢酸ロイプロリド、酢酸メゲストロール、クエン酸タモキシフェン、テストラクトン、トリロスタン、アムサクリン（ｍ−ＡＭＳＡ）、アスパラギナーゼ（Ｌ−アスパラギナーゼ）エルウィニアアスパラギナーゼ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、テニポシド（ＶＭ−２６）、硫酸ビンブラスチン（ＶＬＢ）、硫酸ビンクリスチン、硫酸ブレオマイシン、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、及びダカルバジン；分裂抑制剤（例えば、エトポシド、コルヒチン、及びビンカアルカロイド）、放射性医薬品（例えば、放射性ヨウ素及びリン製剤）；ホルモン（例えば、プロゲスチン、エストロゲン及び抗エストロゲン）；駆虫剤、抗マラリア剤、及び抗結核剤；生物製剤（例えば、免疫血清、抗毒素及び抗毒血清）；狂犬病予防用薬剤；細菌ワクチン；ウイルス性ワクチン；呼吸器官用剤（例えば、キサンチン誘導体のテオフィリン及びアミノフィリン）；甲状腺疾患治療剤（例えば、ヨウ素製剤及び抗甲状腺剤）；キレート剤及び水銀利尿剤を含む心血管系疾患治療剤及び強心配糖体；グルカゴン；血液製剤（例えば、非経口鉄、ヘミン、ヘマトポルフィリン及びそれらの誘導体）；生物反応修飾物質（例えば、ムラミルジペプチド、ムラミルトリペプチド、微生物細胞壁構成成分、リンフォカイン（例えば、リポ多糖類やマクロファージ活性化因子などの細菌内毒素）、細菌のサブユニット（例えば、マイコバクテリウム属、コリネバクテリウム属）、合成ジペプチド・Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン）；抗真菌剤（例えば、ケトコナゾール、ナイスタチン、グリセオフルビン、フルシトシン（５−ｆｃ）、ミコナゾール、アンフォテリシンＢ、リシン、シクロスポリン、及びβラクタム系抗生物質（例えば、スルファゼシン））；ホルモン（例えば、成長ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、エストラジオール、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾン及びリン酸ベタメタゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾン二ナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルニソリド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシピオネート、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、テブト酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロン・アセトニド、トリアムシノロン二酢酸、トリアムシノロン・ヘキサアセトニド、酢酸フルドロコルチゾン、オキシトシン、バソプレシン、及びそれらの誘導体）；ビタミン（例えば、シアノコバラミン・ネイノイック・アシッド、レチノイド及び誘導体（例えば、パルミチン酸レチノール）、及びα−トコフェロール）；ペプチド（例えば、マンガンスーパーオキシドジスムターゼ）；酵素（例えば、アルカリホスファターゼ）；抗アレルギー剤（例えば、アメレキサノックス）；抗凝固剤（例えば、フェンプロクモン及びヘパリン）；循環器官用剤（例えば、プロプラノロール）；代謝増強剤（例えば、グルタチオン）；抗結核剤（例えば、パラアミノサリチル酸、イソニアジド、硫酸カプレオマイシン・サイクロセリン、塩酸エタンブトール・エチオナミド、ピラジンアミド、リファンピン、及び硫酸ストレプトマイシン）；抗ウイルス剤（例えば、アマンタジン・アジドチミジン（ＡＺＴ、ＤＤＩ、フォスカネット、又はジドブジン）、リバビリン及びビダラビン一水和物（アデニン・アラビノシド、ａｒａ−Ａ））；抗狭心症剤（例えば、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル、四硝酸エリトリトール、二硝酸イソソルビド、ニトログリセリン（三硝酸グリセリン）及び四硝酸ペンタエリスリトール）；抗凝血剤（例えば、フェンプロクモン、ヘパリン）；抗生物質（例えば、ダプソン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セフラジン・エリスロマイシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、アモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、ジクロキサシリン、シクラシリン、ピクロキサシリン、ヘタシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ及びペニシリンＶを含むペニシリン、チカルシリン・リファンピン及びテトラサイクリン）；抗炎症剤（例えば、ジフルニサル、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナメイト、メフェナム酸、ナプロキセン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、アスピリン及びサリチル酸塩）；抗原虫剤（例えば、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、メトロニダゾール、キニーネ及びアンチモン酸メグルミン）；抗リウマチ剤（例えば、ペニシラミン）；麻酔剤（例えば、パレゴリック）；鎮静剤（例えば、コデイン、ヘロイン、メタドン、モルヒネ及びアヘン）；強心配糖体（例えば、デスラノシド、ジギトキシン、ジゴキシン、ジギタリン及びジギタリス）；神経筋遮断薬（例えば、メシル酸アトラクリウム、ガラミントリエチオダイド、臭化ヘキサフルオレニウム、ヨウ化メトクリン、臭化パンクロニウム、塩化サクシニルコリン（塩化スキサメトニウム）、塩化ツボクラリン及び臭化ベクロニウム）；鎮静剤（睡眠剤）（例えば、アモバルビタール、アモバルビタール・ナトリウム、アプロバルビタール、ナトリウムブタバ���ビタール、抱水クロラール、エスクロルビノール、エチナメート、塩酸フルラゼパム、グルテチミド、塩酸メトトリメプラジン、メチプリロン、塩酸ミダゾラム、パラアルデヒド、ペントバルビタール、ペントバルビタールナトリウム、フェノバルビタールナトリウム、セコバルビタールナトリウム、タルブタール、テマゼパム及びトリアゾラム）；局所麻酔剤（例えば、塩酸ブピバカイン、塩酸クロロプロカイン、塩酸エチドカイン、塩酸リドカイン、塩酸メピバカイン、塩酸プロカイン及び塩酸テトラカイン）；全身麻酔剤（例えば、ドロペリドール、エトミデート、クエン酸フェンタニル・ドロペリドール合剤、塩酸ケタミン、メトヘキシタールナトリウム及びチオペンタールナトリウム）；及び放射性粒子又は放射性イオン（例えば、ストロンチウム、ヨウ化レニウム及びイットリウム）。
【００５６】
他の実施形態では、前記治療薬剤は、リスペリドンの代謝物である。他の実施形態では、前記治療薬剤は、上記の薬剤のうちの１つの代謝物である。ある実施形態では、前記代謝物は、活性代謝物である。
【００５７】
他の実施形態では、前記治療薬剤は、慢性的に使用される薬剤である。
【００５８】
他の実施形態では、前記治療薬剤は、強力な薬剤である。「強力な薬剤」は、ある実施形態では、治療効果を発揮するためには、血中濃度が低い必要がある薬剤を意味する。他の実施形態では、「強力な薬剤」は、治療効果を発揮するためには、組織中濃度が低い必要がある薬剤を意味する。他の実施形態では、「強力な薬剤」は、治療効果を発揮するためには、体中濃度が低い必要がある薬剤を意味する。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００５９】
ある実施形態では、強力な薬剤が治療効果を発揮するために必要な前記濃度は、０．０１ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、前記濃度は、０．０２ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、前記濃度は、０．０３ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、前記濃度は、０．０４ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、前記濃度は、０．０５ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、前記濃度は、０．０６ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、前記濃度は、０．０７ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、前記濃度は、０．０８ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、前記濃度は、０．０９ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、前記濃度は、０．１０ｍｇ／ｋｇである。他の実施形態では、前記濃度は、０．１２ｍｇ／ｋｇである。「強力な薬剤」の各定義は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００６０】
ある実施形態では、強力な薬剤が治療効果を発揮するために必要な前記濃度は、１ナノグラム（ｎｇ）／ｍｌである。他の実施形態では、前記濃度は、１．５ｎｇ／ｍｌである。他の実施形態では、前記濃度は、２ｎｇ／ｍｌである。他の実施形態では、前記濃度は、３ｎｇ／ｍｌである。他の実施形態では、前記濃度は、４ｎｇ／ｍｌである。他の実施形態では、前記濃度は、５ｎｇ／ｍｌである。他の実施形態では、前記濃度は、６ｎｇ／ｍｌである。他の実施形態では、前記濃度は、７ｎｇ／ｍｌである。他の実施形態では、前記濃度は、８ｎｇ／ｍｌである。他の実施形態では、前記濃度は、９ｎｇ／ｍｌである。他の実施形態では、前記濃度は、１０ｎｇ／ｍｌである。他の実施形態では、前記濃度は、１２ｎｇ／ｍｌである。他の実施形態では、前記濃度は、１５ｎｇ／ｍｌである。他の実施形態では、前記濃度は、２０ｎｇ／ｍｌである。「強力な薬剤」の各定義は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００６１】
各治療薬剤は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００６２】
他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物のインプラントは、治療薬剤の組み合わせを含有する。ある実施形態では、前記インプラントは、２つの治療薬剤を含有する。ある実施形態では、前記インプラントは、３つの治療薬剤を含有する。ある実施形態では、前記インプラントは、４つの治療薬剤を含有する。ある実施形態では、前記インプラントは、４つより多くの治療薬剤を含有する。他の実施形態では、前記インプラントは、上記の薬剤のうちの１つとさらなる別の薬剤との組み合わせを含む。他の実施形態では、前記インプラントは、上記した薬剤以外の、２つ以上の薬剤の組み合わせを含む。他の実施形態では、前記インプラントに含有された薬剤の組み合わせは、相乗効果を有する。他の実施形態では、前記インプラントに含有された薬剤の組み合わせは、相加効果を有する。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００６３】
上述したように、様々な薬剤をＰＬＡポリマー及びＰＬＡ：ＰＧＡポリマーに組み込むことができる。組み込む前に、薬剤（又は「活性成分」）は、当該技術分野で公知の方法によって作成される。活性成分を含有する薬学的組成物の作成としては、例えば、混合、造粒、又はタブレット形成プロセスが当該技術分野ではよく知られている。前記活性成分は、ある実施形態では、薬学的に許容されるかつ前記活性成分に適合する賦形剤と混合される。他の実施形態では、前記活性成分又は前記活性成分の生理学的に許容される誘導体（例えば、塩、エステル、Ｎ−オキシドなど）の１つは、この目的のために通常使用される添加物（例えば、担体、安定剤、不活性希釈剤など）と混合される。
【００６４】
活性成分は、他の実施形態では、中和された薬学的に許容される塩の形態で、前記組成物に組み入れられる。薬学的に許容される塩としては、無機酸（例えば、塩酸、リン酸）、又は有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸など）から作成される酸付加塩（ポリペプチド又は抗体分子の遊離アミノ基から作成される）が挙げられる。また、遊離カルボキシル基から形成される塩は、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化（第二）鉄など）及び有機塩基（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなど）から作成することができる。
【００６５】
上記の添加物、賦形剤、組成物、及び投与方法のそれぞれは、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００６６】
他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物のポリマーの前記ＰＬＡ：ＰＧＡモル比は、約７５：２５〜１００：０である。他の実施形態では、前記モル比は、８５：１５〜１００：０である。他の実施形態では、前記モル比は、５０：５０〜１００：０である。他の実施形態では、前記モル比は、５０：５０〜５５：４５である。他の実施形態では、前記モル比は、５５：１５〜６０：４０である。他の実施形態では、前記モル比は、６０：４０〜６５：３５である。他の実施形態では、前記モル比は、６５：３５〜７０：３０である。他の実施形態では、前記モル比は、７０：３０〜７５：２５である。他の実施形態では、前記モル比は、７５：２５〜８０：２０である。他の実施形態では、前記モル比は、８０：２０〜８５：１５である。他の実施形態では、前記モル比は、８５：１５〜９０：１０である。他の実施形態では、前記モル比は、９０：１０〜９５：５である。他の実施形態では、前記モル比は、９５：５〜１００：０である。他の実施形態では、前記モル比は、９６：４〜１００：０である。他の実施形態では、前記モル比は、９７：３〜１００：０である。他の実施形態では、前記モル比は、９８：２〜１００：０である。他の実施形態では、前記モル比は、９９：１〜１００：０である。他の実施形態では、前記モル比は、５０：５０〜６０：４０である。他の実施形態では、前記モル比は、５５：４５〜６５：３５である。他の実施形態では、前記モル比は、６０：４０〜７０：３０である。他の実施形態では、前記モル比は、６５：３５〜７５：２５である。他の実施形態では、前記モル比は、７０：３０〜８０：２０である。他の実施形態では、前記モル比は、７５：２５〜８５：１５である。他の実施形態では、前記モル比は、８０：２０〜９０：１０である。他の実施形態では、前記モル比は、８５：１５〜９５：５である。他の実施形態では、前記モル比は、９０：１０〜１００：０である。他の実施形態では、前記モル比は、５０：５０〜６５：３５である。他の実施形態では、前記モル比は、５５：４５〜７０：３０である。他の実施形態では、前記モル比は、６０：４０〜７５：２５である。他の実施形態では、前記モル比は、６５：３５〜８０：２０である。他の実施形態では、前記モル比は、７０：３０〜８５：１５である。他の実施形態では、前記モル比は、７５：２５〜９０：１０である。他の実施形態では、前記モル比は、８０：２０〜９５：５である。他の実施形態では、前記モル比は、８５：１５〜１００：０である。他の実施形態では、前記モル比は、５０：５０〜７０：３０である。他の実施形態では、前記モル比は、５５：４５〜７５：２５である。他の実施形態では、前記モル比は、６０：４０〜８０：２０である。他の実施形態では、前記モル比は、６５：３５〜８５：１５である。他の実施形態では、前記モル比は、７０：３０〜９０：１０である。他の実施形態では、前記モル比は、７５：２５〜９５：０５である。他の実施形態では、前記モル比は、８０：２０〜１００：０である。他の実施形態では、前記モル比は、５０：５０〜７５：２５である。他の実施形態では、前記モル比は、５５：４５〜８０：２０である。他の実施形態では、前記モル比は、６０：４０〜８５：１５である。他の実施形態では、前記モル比は、６５：３５〜９０：１０である。他の実施形態では、前記モル比は、７０：３０〜９５：５である。他の実施形態では、前記モル比は、７５：２５〜１００：０である。
【００６７】
他の実施形態では、前記モル比は、５０：５０である。他の実施形態では、前記モル比は、５２：４８である。他の実施形態では、前記モル比は、５４：４６である。
【００６８】
他の実施形態では、前記モル比は、５６：４４である。他の実施形態では、前記モル比は、５８：４２である。他の実施形態では、前記モル比は、６０：４０である。他の実施形態では、前記モル比は、６２：３８である。他の実施形態では、前記モル比は、６４：３６である。他の実施形態では、前記モル比は、６６：３４である。他の実施形態では、前記モル比は、６８：３２である。他の実施形態では、前記モル比は、７０：３０である。他の実施形態では、前記モル比は、７２：２８である。他の実施形態では、前記モル比は、７４：２６である。他の実施形態では、前記モル比は、７６：２４である。他の実施形態では、前記モル比は、７８：２２である。他の実施形態では、前記モル比は、８０：２０である。他の実施形態では、前記モル比は、８２：１８である。他の実施形態では、前記モル比は、８４：１６である。他の実施形態では、前記モル比は、８６：１４である。他の実施形態では、前記モル比は、８８：１２である。他の実施形態では、前記モル比は、９０：１０である。他の実施形態では、前記モル比は、９２：８である。他の実施形態では、前記モル比は、９４：６である。他の実施形態では、前記モル比は、９６：４である。他の実施形態では、前記モル比は、９７：３である。他の実施形態では、前記モル比は、９８：２である。他の実施形態では、前記モル比は、９９：１である。他の実施形態では、前記モル比は、１００：０（例えば、ＰＧＡが実質的に１％未満）である。
【００６９】
ここに説明するように（実施例５）、本発明の結果は、生分解性インプラントにおける特定のＰＬＡ：ＰＧＡ比の有効性を実証している。ある実施形態では、前記ＰＬＡ：ＰＧＡ比は、モル比である。他の実施形態では、前記ＰＬＡ：ＰＧＡの比は、質量比である。他の実施形態では、前記ＰＬＡ：ＰＧＡの比は、重量比である。他の実施形態では、前記ＰＬＡ：ＰＧＡの比は、容量比である。上記の各ＰＬＡ：ＰＧＡ比は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００７０】
他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物のポリマーは、クロロホルム中で約０．２〜０．９ｄｌ／ｇの固有粘度を示す。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．６〜０．８５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．２〜０．３ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．２５〜０．３５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．３〜０．４ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．３５〜０．４５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．４〜０．５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．４５〜０．５５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．５〜０．６ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．５５〜０．６５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．６〜０．７ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．６５〜０．７５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．７〜０．８ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．７５〜０．８５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．８〜０．９ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．８５〜０．９５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．２〜０．３５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．２５〜０．４０ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．３〜０．４５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．３５〜０．５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．４〜０．５５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．４５〜０．６ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．５〜０．６５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．５５〜０．７０ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．６〜０．７５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．６５〜０．８０ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．７〜０．８５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．７５〜０．９ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．８〜０．９５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．２〜０．４０ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．２５〜０．４５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．３〜０．５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．３５〜０．５５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．４〜０．６ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．４５〜０．６５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．５〜０．７ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．５５〜０．７５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．６〜０．８ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．６５〜０．８５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．７〜０．９ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．７５〜０．９５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．２〜０．４５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．２５〜０．５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．３〜０．５５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．３５〜０．６ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．４〜０．６５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．４５〜０．７ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．５〜０．７５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．５５〜０．８０ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．６〜０．８５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．６５〜０．９ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．７〜０．９５ｄｌ／ｇである。
【００７１】
他の実施形態では、前記固有粘度は、０．２ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．２５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．３ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．３５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．４ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．４５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．５５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．６ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．６５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．７ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．７５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．８ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．８５ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．９ｄｌ／ｇである。他の実施形態では、前記固有粘度は、０．９５ｄｌ／ｇである。
【００７２】
上記の各固有粘度は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００７３】
「固有粘度（inherent viscosity）」は、ある実施形態では、ポリマーが溶液中で前記溶液の粘度を高める能力の程度を意味する。他の実施形態では、ポリマーの分子量の増加に伴い増加する固有粘度（intrinsic viscosity）は、重合条件に依存し、ポリマーのＰＬＡ：ＰＧＡ比とは無関係に変化し得る。他の実施形態では、前記固有粘度（intrinsic viscosity）は、ゼロ濃度における特定の粘度／濃度比の極限値と定義される。したがって、粘度は、様々な濃度で測定した後に、ゼロ濃度に外挿される。他の実施形態では、「固有粘度（inherent viscosity）」は、「固有粘度（intrinsic viscosity）」と同義語である。「固有粘度」の各定義は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００７４】
固有粘度の測定方法は、当該技術分野では公知であり、例えば、「J Biomed Mater Res, A 68(1): 43-51（Meek MF et al., 2004）」及び「J Control Release 71(2):165-73（Deng X et al., 2001）」に記載されている。他の実施形態では、固有粘度は、本明細書の実施例１に記載した方法によって測定される。他の実施形態では、固有粘度は、クロロホルム中で測定される。他の実施形態では、固有粘度は、ヘキサフルオロイソプロパノール溶液中で測定される。他の実施形態では、固有粘度は、当該技術分野で公知の他の適切な溶媒中で測定される。他の実施形態では、前記溶媒はＦＤＡクラスＩＩＩ溶媒（低毒性であり、残留溶媒の除去の必要性が最小限に押えられる）である。各方法は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００７５】
他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物のインプラントは、約１〜３ｍｍ２／ｍｍ３の表面積／体積（ＳＡ：Ｖ）比を有する。他の実施形態では、前記比は、０．５〜１ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、０．７〜１．２ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、０．９〜１．４ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、１．１〜１．６ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、１．３〜１．８ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、１．５〜２ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、２〜２．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、２．５〜３ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、３〜３．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、３．５〜４ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、４〜４．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、４．５〜５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、５〜５．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、５．５〜６ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、０．５〜１．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、１〜２ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、１．５〜２．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、２〜３ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、２．５〜３．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、３〜４ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、３．５〜４．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、４〜５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、４．５〜５．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、５〜６ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、５．５〜６．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、６〜７ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、６．５〜７．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、７〜８ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、０．５〜２ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、１〜２．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、１．５〜３ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、２〜３．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、２．５〜４ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、３〜４．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、３．５〜５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、４〜５．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、４．５〜６ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、５〜６．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、５．５〜７ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、６〜７．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、６．５〜８ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、０．５〜２．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、１〜３ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、１．５〜３．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、２〜４ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、２．５〜４．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、３〜５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、３．５〜５．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、４〜６ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、４．５〜６．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、５〜７ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、５．５〜７．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、６〜８ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、０．５〜３．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、１〜４ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、１．５〜４．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、２〜５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、２．５〜５．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、３〜６ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、３．５〜６．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、４〜７ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、４．５〜７．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、６〜８ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、０．５〜４．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、１〜５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、１．５〜５．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、２〜６ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、２．５〜６．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、３〜７ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、３．５〜７．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、４〜８ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、４．５〜８．５ｍｍ２／ｍｍ３である。
【００７６】
他の実施形態では、前記比は、０．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、０．６ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、０．７ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、０．８ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、１．０ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、１．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、２ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、２．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、３ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、３．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、４ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、４．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、５．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、６ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、６．５ｍｍ２／ｍｍ３である。他の実施形態では、前記比は、７ｍｍ２／ｍｍ３である。上記の各ＳＡ：Ｖ比は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００７７】
ここに記載されているように（実施例６）、本発明の結果は、生分解性インプラントにおける特定範囲のＳＡ：Ｖ比の有効性を実証している。ＳＡ：Ｖ比の測定方法は、当該技術分野で公知である。ＳＡ：Ｖ比は、ある実施形態では、形状（例えば、規則正しい形状の場合）の測定から表面積及び体積を計算することにより求められる。他の実施形態では（不規則な形状の場合）、表面積は、ＢＥＴ（Brunauer, Emmett and Teller）装置を使用して計算される（J de Kanel and J W Morse, J Phys E: Sci Instrum 12: 272-273, 1979）。他の実施形態では、表面積は、当該技術分野で公知の他の方法によって測定される。他の実施形態では、体積は、水又は他の液体の変位によって測定される。他の実施形態では、体積は、当該技術分野で公知の他の方法によって測定される。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００７８】
他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物のインプラントは、約１〜５ｍｍの長さを有する。「長さ」は、ある実施形態では、インプラントの最長の寸法を意味する。他の実施形態では、「長さ」は、例えば、円筒形状のインプラントの場合は、ストレージ・エッジの寸法（straight-edge dimension）を意味する。例えば、「ストレージ・エッジの寸法」は、完全な直線である必要はなく、例えばわずかな曲線であってもよい。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００７９】
他の実施形態では、前記インプラントの長さは、１〜２ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、０．５〜１．０ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、１．５〜２ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、２〜２．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、２．５〜３ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、３〜３．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、３．５〜４ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、４〜４．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、４．５〜５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、５〜５．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、０．５〜１．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、１．５〜２．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、２〜３ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、２．５〜３．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、３〜４ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、３．５〜４．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、４〜５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、４．５〜５．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、５〜６ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、０．５〜２ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、１〜２．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、１．５〜３ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、２〜３．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、２．５〜４ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、３〜４．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、３．５〜５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、４〜５．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、４．５〜６ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、０．５〜２．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、１〜３ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、１．５〜３．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、２〜４ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、２．５〜４．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、３〜５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、３．５〜５．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、４〜６ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、４．５〜６．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、５〜７ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、０．５〜３．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、１〜４ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、２〜５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、３〜６ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、４〜７ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、５〜８ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、０．５〜４．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、１〜５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、２〜６ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、３〜７ｍｍである。
【００８０】
他の実施形態では、前記インプラントの長さは、０．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、０．６ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、０．７ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、０．８ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、０．９ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、１．０ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、１．２ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、１．４ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、１．６ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、１．８ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、２．０ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、２．２ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、２．４ｍｍである。
他の実施形態では、前記長さは、２．６ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、２．８ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、３．０ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、３．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、４ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、４．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、５．５ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、６ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、７ｍｍである。他の実施形態では、前記長さは、８ｍｍである。上記の各長さは、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００８１】
他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物のインプラントは、約２〜４ｍｍの直径を有する。「直径」は、ある実施形態では、前記インプラントの断面を横切る距離を意味する。他の実施形態では、例えばディスク状インプラントの場合は、前記断面を横切る前記距離は、上記の長さよりも長いことがある。他の実施形態では、例えば棒状インプラントの場合は、前記断面を横切る前記距離は、上記の長さよりも短い。他の実施形態では、前記断面は、円形である必要はなく、上述したように、楕円、正方形、長方形などであってもよい。したがって、他の実施形態では、前記直径は、断面における最長又は最短の直径の幾何平均である。他の実施形態では、前記直径は、断面における最長又は最短の直径の算術平均である。他の実施形態では、前記様々な直径における最長のものである。他の実施形態では、前記直径は、例えば正方形又は長方形の場合は、断面の対角を横切る距離である。他の実施形態では、前記直径は、例えば直径がインプラントの長さによって異なる場合は、最大の断面を横切る距離である。他の実施形態では、前記直径は、最大の断面を横切る平均距離である。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００８２】
他の実施形態では、前記直径は、約２〜４ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、０．５〜１ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、１〜１．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、１．５〜２ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、２〜２．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、２．５〜３ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、３〜３．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、３．５〜４ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、４〜４．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、４．５〜５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、５〜５．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、５．５〜６ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、０．５〜１．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、１〜２ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、１．５〜２．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、２〜３ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、２．５〜３．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、３〜４ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、３．５〜４．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、４〜５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、４．５〜５．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、５〜６ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、０．５〜２ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、１〜２．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、１．５〜３ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、２〜３．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、２．５〜４ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、３〜４．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、３．５〜５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、４〜５．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、４．５〜６ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、１〜３ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、１．５〜３．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、２〜４ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、２．５〜４．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、３〜５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、３．５〜５．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、４〜６ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、１〜４ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、２〜５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、３〜６ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、４〜７ｍｍである。
【００８３】
他の実施形態では、前記直径は、０．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、０．６ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、０．７ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、０．８ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、０．９ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、１．０ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、１．２ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、１．４ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、１．６ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、１．８ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、２．０ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、２．２ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、２．４ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、２．６ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、２．８ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、３．０ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、３．２ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、３．４ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、３．６ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、３．８ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、４．０ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、４．２ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、５．５ｍｍである。他の実施形態では、前記直径は、６ｍｍである。上記の各直径は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００８４】
他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物のインプラントは、約０．７５グラム（ｇ）以下の質量を有する。ここに記載されているように、本発明は、有効量のリスペリドンをヒトに６ヵ月間に渡って送達するためにインプラントを約０．７５ｇ以下で使用することの実現可能性を実証している（実施例１４）。他の実施形態では、本発明は、有効量のリスペリドンを１年間に渡って送達するためにインプラントを約１．５ｇ以下で使用することの実現可能性を実証している。他の実施形態では、前記インプラントは、約０．１グラム（ｇ）以下の質量を有する。他の実施形態では、前記質量は、０．２ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、０．３ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、０．４ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、０．５ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、０．６ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、０．７ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、０．８ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、０．９ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、１．０ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、１．１ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、１．２ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、１．３ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、１．４ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、１．５ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、１．６ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、１．７ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、１．８ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、１．９ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、２ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、２．２ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、２．４ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、２．６ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、２．８ｇ以下である。他の実施形態では、前記質量は、３ｇ以下である。
【００８５】
他の実施形態では、前記質量は、０．１ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．２ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．３ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．４ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．５ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．６ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．７ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．８ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．９ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．１ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．２ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．３ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．４ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．５ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．６ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．７ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．８ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．９ｇである。他の実施形態では、前記質量は、２ｇである。他の実施形態では、前記質量は、２．２ｇである。他の実施形態では、前記質量は、２．４ｇである。他の実施形態では、前記質量は、２．６ｇである。他の実施形態では、前記質量は、２．８ｇである。他の実施形態では、前記質量は、３ｇである。
【００８６】
他の実施形態では、前記質量は、約０．１〜０．３ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．２〜０．４ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．３〜０．５ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．４〜０．６ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．５〜０．７ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．６〜０．８ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．７〜０．９ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．８〜１．０ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．１〜０．４ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．２〜０．５ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．３〜０．６ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．４〜０．７ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．５〜０．８ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．６〜０．９ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．７〜１．０ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．１〜０．５ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．２〜０．６ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．３〜０．７ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．４〜０．８ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．５〜０．９ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．６〜１．０ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．８〜１．２ｇである。他の実施形態では、前記質量は、ｌ．０〜１．４ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．２〜１．６ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．４〜１．８ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．６〜２ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．８〜２．２ｇである。他の実施形態では、前記質量は、２〜２．４ｇである。他の実施形態では、前記質量は、２．５〜２．９ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．１〜０．６ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．２〜０．７ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．３〜０．８ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．４〜０．９ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．５〜１．０ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．６〜１．１ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．８〜１．３ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．０〜１．５ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．２〜１．７ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．４〜１．９ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．６〜２．１ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．８〜２．３ｇである。他の実施形態では、前記質量は、２〜２．５ｇである。他の実施形態では、前記質量は、２．５〜３ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．１〜０．８ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．２〜０．９ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．３〜１．１ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．５〜１．２ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．６〜１．３ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．８〜１．５ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．０〜１．７ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．２〜１．９ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．６〜２．１ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．８〜２．５ｇである。他の実施形態では、前記質量は、２〜２．７ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．１〜１．１ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．２〜１．２ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．３〜１．３ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．５〜１．５ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．６〜１．６ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．８〜１．８ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．０〜２ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．５〜２．５ｇである。他の実施形態では、前記質量は、２〜３ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．２〜１．７ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．３〜１．８ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．５〜２ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．８〜２．３ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．０〜２．５ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１．５〜３ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．２〜２．２ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．３〜２．３ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．５〜２．５ｇである。他の実施形態では、前記質量は、０．８〜２．８ｇである。他の実施形態では、前記質量は、１〜３ｇである。
【００８７】
上記の各質量は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００８８】
他の実施形態では、本発明に係る方法及び組成物のインプラントは、溶媒キャスト法を含む工程によって作成される。他の実施形態では、前記インプラントは、圧縮成形を含む工程によって作成される。他の実施形態では、前記インプラントは、溶融混合を含む工程によって作成される。他の実施形態では、前記インプラントは、界面活性剤の使用を必要としない溶融混合押出法（melt mix extrusion）を含む工程によって作成される。他の実施形態では、前記インプラントは、エマルジョンの使用を必要としない溶融混合押出法を含む工程によって作成される。他の実施形態では、前記インプラントは、界面活性剤又はエマルジョンの使用を必要としない溶融混合押出法を含む工程によって作成される。他の実施形態では、前記インプラントは、押出成形を含む工程によって作成される。ある実施形態では、前記押出成形は、高圧押出成形である。ある実施形態では、圧縮成形によって作成されたインプラントは、高密度を示す。他の実施形態では、圧縮成形によって作成されたインプラントは、向上した均一性を示す。他の実施形態では、様々な形状のインプラントを、圧縮成形によって作成することができる。他の実施形態では、押出成形によって作成されたインプラントの場合は、作成中の材料損失が少ない。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００８９】
他の実施形態では、本発明に係るインプラントは、乳化工程を利用する技術よりも、潜在的な薬剤搭載量が大きいという利点を示す。他の実施形態では、本発明に係るインプラントは、洗浄剤が不要な工程（例えば、溶媒キャスト法）を使用するために、潜在的な薬剤搭載量がより大きいという利点を示す。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００９０】
他の実施形態では、服薬不履行の可能性が高い疾患を有する対象を治療するための方法を提供する。この方法は、埋め込み可能な棒状構造体を備える長期間送達システム内に含有されている目的の治療薬剤を、対象に投与することを含む。
【００９１】
他の実施形態では、本発明は、服薬不履行の可能性が高い疾患を有する対象を治療する薬学的組成物を作成するための、本発明に係るインプラント又はインプラントのセットの使用を提供する。
【００９２】
他の実施形態では、本発明は、対象内での薬剤の治療レベルを少なくとも約１ヵ月間維持するための方法であって、１つ以上の個々の生分解性インプラントから成る生分解性インプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。前記生分解性インプラントは、（ａ）インプラントの質量に対して１０〜６０質量％の量で存在する治療薬剤と、（ｂ）インプラントの質量に対して４０〜９０質量％の量で存在し、ＰＬＡ及び随意的にＰＧＡを含み、かつＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が５０：５０〜１００：０であるポリマーとを有し、前記生分解性インプラントが２つ以上の場合は、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比は実質的に互いに異ならない。
【００９３】
他の実施形態では、本発明は、対象内での薬剤の治療レベルを少なくとも約２ヵ月間維持するための方法であって、１つ以上の個々の生分解性インプラントから成る生分解性インプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。前記生分解性インプラントは、（ａ）インプラントの質量に対して１０〜６０質量％の量で存在する治療薬剤と、（ｂ）インプラントの質量に対して４０〜９０質量％の量で存在し、ＰＬＡ及び随意的にＰＧＡを含み、かつＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が５０：５０〜１００：０であるポリマーとを有し、前記生分解性インプラントが２つ以上の場合は、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比は実質的に互いに異ならない。
【００９４】
他の実施形態では、本発明は、対象内での薬剤の治療レベルを少なくとも約３ヵ月間維持するための方法であって、１つ以上の個々の生分解性インプラントから成る生分解性インプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。前記生分解性インプラントは、（ａ）インプラントの質量に対して１０〜６０質量％の量で存在する治療薬剤と、（ｂ）インプラントの質量に対して４０〜９０質量％の量で存在し、ＰＬＡ及び随意的にＰＧＡを含み、かつＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が５０：５０〜１００：０であるポリマーとを有し、前記生分解性インプラントが２つ以上の場合は、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比は実質的に互いに異ならない。
【００９５】
他の実施形態では、本発明は、対象内での薬剤の治療レベルを少なくとも約４ヵ月間維持するための方法であって、１つ以上の個々の生分解性インプラントから成る生分解性インプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。前記生分解性インプラントは、（ａ）インプラントの質量に対して１０〜６０質量％の量で存在する治療薬剤と、（ｂ）インプラントの質量に対して４０〜９０質量％の量で存在し、ＰＬＡ及び随意的にＰＧＡを含み、かつＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が５０：５０〜１００：０であるポリマーとを有し、前記生分解性インプラントが２つ以上の場合は、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比は実質的に互いに異ならない。
【００９６】
他の実施形態では、本発明は、対象内での薬剤の治療レベルを約４ヵ月間以上維持するための方法であって、１つ以上の個々の生分解性インプラントから成る生分解性インプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。前記生分解性インプラントは、（ａ）インプラントの質量に対して１０〜６０質量％の量で存在する治療薬剤と、（ｂ）インプラントの質量に対して４０〜９０質量％の量で存在し、ＰＬＡ及び随意的にＰＧＡを含み、かつＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が５０：５０〜１００：０であるポリマーとを有し、前記生分解性インプラントが２つ以上の場合は、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比は実質的に互いに異ならない。
【００９７】
他の実施形態では、本発明は、対象内での薬剤の治療レベルを上記の期間の１つの期間の間維持する薬学的組成物の作成のための、本発明に係るインプラント又はインプラントのセットの使用を提供する。
【００９８】
他の実施形態では、前記個々のインプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比に加えて、他のパラメータ（例えば、薬剤搭載量、質量、ＳＡ：Ｖ比、長さ、直径、又はポリマーの固有粘度）についても互いに同等である。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比については同等であるが、他のパラメータについては同等ではない。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比に加えて、前記他のパラメータの２つについても同等である。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比に加えて、前記他のパラメータの３つについても同等である。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比に加えて、前記他のパラメータの４つについても同等である。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比に加えて、前記他のパラメータの５つについても同等である。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比に加えて、前記他のパラメータの全てについても同等である各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【００９９】
他の実施形態では、前記個々のインプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡの比の代わりに、薬剤搭載量について互いに同等である。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡの比の代わりに、質量について互いに同等である。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡの比の代わりに、ＳＡ：Ｖ比について互いに同等である。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡの比の代わりに、長さについて互いに同等である。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡの比の代わりに、直径について互いに同等である。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡの比の代わりに、固有粘度について互いに同等である。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、前記パラメータの２つについて互いに同等である。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、前記パラメータの３つについて互いに同等である。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、前記パラメータの４つについて互いに同等である。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、前記パラメータの全てについて互いに同等である。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０１００】
他の実施形態では、ＰＬＡ：ＰＧＡの比は、前記個々のインプラントの間では実質的に不変である（例えば、前記個々のインプラントのそれぞれは、ＰＬＡ：ＰＧＡの比が異なる部分で構成されていない）。他の実施形態では、このことは、前記個々のインプラントの薬剤搭載量についても当てはまる。他の実施形態では、このことは、前記個々のインプラントの質量についても当てはまる。他の実施形態では、このことは、前記個々のインプラントのＳＡ：Ｖについても当てはまる。他の実施形態では、このことは、前記個々のインプラントの長さについても当てはまる。他の実施形態では、このことは、前記個々のインプラントの直径についても当てはまる。他の実施形態では、このことは、前記個々のインプラントのポリマーの固有粘度についても当てはまる。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０１０１】
ここに記載されているように、本発明は、治療薬剤レベルの長期間に渡る維持を、単一ポリマーのシステム（例えば、同一のインプラントのセット）によって達成できることを実証する。さらに、ウサギにおける単一ポリマーのインプラントは（図３Ｂ）、個々のポリマーによって血清中薬剤濃度がほぼ対称パターンとなることが実証された。さらに、図３Ｂに示すように、相関係数（Ｒ２）が０．８６のデータのトレンドラインは、約６ヵ月後に最大放出値を示した。
【０１０２】
他の実施形態では、本発明は、対象内での薬剤の治療レベルを少なくとも約３ヵ月間維持するための方法であって、（１）１つ以上の個々の生分解性インプラントから成る初期セットを前記対象に投与するステップと、（２）前記初期セットの放出ピーク時点の近くで、１つ以上の個々の生分解性インプラントから成る維持セットを前記対象に投与する投与ステップとを含む方法を提供する。前記初期セットの生分解性インプラントは、（ａ）インプラントの質量に対して１０〜６０質量％の量で存在する治療薬剤と、（ｂ）インプラントの質量に対して４０〜９０質量％の量で存在し、ＰＬＡ及び随意的にＰＧＡを含み、かつＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が５０：５０〜１００：０であるポリマーとを有する。前記維持セットの生分解性インプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡモル比が前記初期セットの前記個々の生分解性インプラントと同一である追加的な個々の生分解性インプラントから成る。この方法では、前記初期セットの個々の生分解性インプラントが２つ以上の場合は、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比は実質的に互いに異ならない。
【０１０３】
他の実施形態では、本発明は、対象内での薬剤の治療レベルを少なくとも約１年間維持するための方法であって、（１）１つ以上の個々の生分解性インプラントから成る初期セットを前記対象に投与するステップと、（２）前記初期セットの放出ピーク時点の近くで、１つ以上の個々の生分解性インプラントから成る維持セットを前記対象に投与する投与ステップとを含む方法を提供する。前記初期セットの生分解性インプラントは、（ａ）インプラントの質量に対して１０〜６０質量％の量で存在する治療薬剤と、（ｂ）インプラントの質量に対して４０〜９０質量％の量で存在し、ＰＬＡ及び随意的にＰＧＡを含み、かつＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が５０：５０〜１００：０であるポリマーとを有する。前記維持セットの生分解性インプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡモル比が前記初期セットの前記個々の生分解性インプラントと同一である追加的な個々の生分解性インプラントから成る。この方法では、前記初期セットの個々の生分解性インプラントが２つ以上の場合は、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比は実質的に互いに異ならない。
【０１０４】
「放出ピーク時点」は、他の実施形態では、放出が最大になる時点である。他の実施形態では、この用語は、インプラント投与前の実験に基づいた、ヒトの対象における放出ピーク時点の平均を意味する。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０１０５】
放出ピーク時点の「近くで」は、他の実施形態では、放出ピーク時点の１週間以内を意味する。他の実施形態では、この用語は、放出ピーク時点の１０日以内を意味する。他の実施形態では、この用語は、放出ピーク時点の２週間以内を意味する。他の実施形態では、この用語は、放出ピーク時点の３週間以内を意味する。他の実施形態では、この用語は、放出ピーク時点の４週間以内を意味する。他の実施形態では、この用語は、放出ピーク時点の５週間以内を意味する。他の実施形態では、この用語は、放出ピーク時点の６週間以内を意味する。他の実施形態では、この用語は、放出ピーク時点の２ヵ月以内を意味する。
【０１０６】
他の実施形態では、この用語は、放出率が最大レベルから１０％以内の時点での投与を意味する。他の実施形態では、この用語は、放出率が最大レベルから５％以内の時点での投与を意味する。他の実施形態では、この用語は、放出率が最大レベルから１５％以内の時点での投与を意味する。他の実施形態では、この用語は、放出率が最大レベルから２０％以内の時点での投与を意味する。他の実施形態では、この用語は、放出率が最大レベルから２５％以内の時点での投与を意味する。他の実施形態では、この用語は、放出率が最大レベルから３０％以内の時点での投与を意味する。他の実施形態では、この用語は、放出率が最大レベルから３５％以内の時点での投与を意味する。他の実施形態では、この用語は、放出率が最大レベルから４０％以内の時点での投与を意味する。他の実施形態では、この用語は、放出率が最大レベルから５０％以内の時点での投与を意味する。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０１０７】
他の実施形態では、本発明は、対象内での薬剤の治療レベルを長期間に渡って維持するための方法であって、（１）１つ以上の個々の生分解性インプラントから成る初期セットを前記対象に投与するステップと、（２）前記初期セットの放出ピーク時点の近くで、１つ以上の個々の生分解性インプラントから成る維持セットを前記対象に投与する投与ステップとを含む方法を提供する。前記初期セットの生分解性インプラントは、（ａ）インプラントの質量に対して１０〜６０質量％の量で存在する治療薬剤と、（ｂ）インプラントの質量に対して４０〜９０質量％の量で存在し、ＰＬＡ及び随意的にＰＧＡを含み、かつＰＬＡ：ＰＧＡのモル比が５０：５０〜１００：０であるポリマーとを有する。前記維持セットの生分解性インプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡモル比が前記初期セットの前記個々の生分解性インプラントと同一である追加的な個々の生分解性インプラントから成る。この方法では、前記初期セットの個々の生分解性インプラントが２つ以上の場合は、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比は実質的に互いに異ならない。
【０１０８】
「長期間」は、他の実施形態では、少なくとも６ヵ月の期間を意味する。他の実施形態では、この用語は、少なくとも４ヵ月の期間を意味する。他の実施形態では、この用語は、少なくとも５ヵ月の期間を意味する。他の実施形態では、この用語は、少なくとも７ヵ月の期間を意味する。他の実施形態では、この用語は、少なくとも８ヵ月の期間を意味する。他の実施形態では、この用語は、少なくとも９ヵ月の期間を意味する。他の実施形態では、この用語は、少なくとも１０ヵ月の期間を意味する。他の実施形態では、この用語は、少なくとも１２ヵ月の期間を意味する。他の実施形態では、この用語は、少なくとも１４ヵ月の期間を意味する。他の実施形態では、この用語は、少なくとも１６ヵ月の期間を意味する。他の実施形態では、この用語は、少なくとも１８ヵ月の期間を意味する。他の実施形態では、この用語は、少なくとも２１ヵ月の期間を意味する。他の実施形態では、この用語は、少なくとも２４ヵ月の期間を意味する。他の実施形態では、この用語は、２４ヵ月以上の期間を意味する。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０１０９】
他の実施形態では、前記維持セットの個々の生分解性インプラントが２つ以上の場合は、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比は実質的に互いに異ならない。他の実施形態では、前記初期セット及び前記維持セットの個々の生分解性インプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比について実質的に各セット内又はセット間で異ならない。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０１１０】
他の実施形態では、ステップ（ｂ）は、前記対象内の前記薬剤レベルを所望の期間に維持するために、必要に応じて繰り返される。
【０１１１】
他の実施形態では、前記維持セットは、前回投与のインプラントのセットからの薬剤放出の低下が始まる時点の近くで投与される。
【０１１２】
他の実施形態では、本発明は、対象内での薬剤の治療レベルを上記の期間の１つの期間の間維持する薬学的組成物を作成するための、（ａ）本発明に係る生分解性インプラントの初期セット、及び（ｂ）本発明に係る生分解性インプラントの維持セットの使用を提供する。
【０１１３】
ある実施形態では、前記維持セットは、６ヵ月に１回投与される。他の実施形態では、前記維持セットは、約５ヵ月の期間の後に投与される。他の実施形態では、前記期間は、約４ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約３ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約２ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約６週間である。他の実施形態では、前記期間は、約１ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約７ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約８ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約９ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約１０ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約１１ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約１２ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約１４ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約１６ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約１８ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約２０ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約２２ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約２４ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約３０ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、約３６ヵ月である。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０１１４】
他の実施形態では、前記維持セットの前記個々のインプラントは、前記初期セットの前記個々のインプラントと、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比に加えて、他のパラメータ（例えば、薬剤搭載量、質量、ＳＡ：Ｖ比、長さ、直径、又はポリマーの固有粘度）についても互いに同等である。他の実施形態では、前記維持セットの前記個々のインプラントは、前記初期セットの前記個々のインプラントと、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比の代わりに、前記パラメータの１つについて同等である。他の実施形態では、前記維持セットの前記個々のインプラントは、前記初期セットの前記個々のインプラントと、ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比については同等であるが、他のパラメータについては同等ではない。他の実施形態では、前記維持セットの前記個々のインプラントは、前記初期セットの前記個々のインプラントと、ＰＬＡ：ＰＧＡの比に加えて、前記他のパラメータの２つについて同等である。他の実施形態では、前記維持セットの前記個々のインプラントは、前記初期セットの前記個々のインプラントと、ＰＬＡ：ＰＧＡの比に加えて、前記他のパラメータの３つについて同等である。他の実施形態では、前記維持セットの前記個々のインプラントは、前記初期セットの前記個々のインプラントと、ＰＬＡ：ＰＧＡの比に加えて、前記他のパラメータの４つについて同等である。他の実施形態では、前記維持セットの前記個々のインプラントは、前記初期セットの前記個々のインプラントと、ＰＬＡ：ＰＧＡの比に加えて、前記他のパラメータの５つについて同等である。他の実施形態では、前記維持セットの前記個々のインプラントは、前記初期セットの前記個々のインプラントと、ＰＬＡ：ＰＧＡの比に加えて、前記他のパラメータの全てについて同等である。他の実施形態では、前記維持セットの前記個々のインプラントは、前記初期セットの前記個々のインプラントと、前記他のパラメータの２つについて同等であるが、ＰＬＡ：ＰＧＡの比にについては同等ではない。他の実施形態では、前記維持セットの前記個々のインプラントは、前記初期セットの前記個々のインプラントと、前記他のパラメータの３つについて同等であるが、ＰＬＡ：ＰＧＡの比にについては同等ではない。他の実施形態では、前記維持セットの前記個々のインプラントは、前記初期セットの前記個々のインプラントと、前記他のパラメータの４つについて同等であるが、ＰＬＡ：ＰＧＡの比にについては同等ではない。他の実施形態では、前記維持セットの前記個々のインプラントは、前記初期セットの前記個々のインプラントと、前記他のパラメータの５つについて同等であるが、ＰＬＡ：ＰＧＡの比にについては同等ではない。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０１１５】
他の実施形態では、前記維持セットの前記個々のインプラントは、前記初期セットの前記個々のインプラントにおいて上述した特性のいずれかを有する。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０１１６】
本発明で実証されたように、単一ポリマー・セットからの放出特性がほぼ対称であることにより、薬剤送達を無期限に持続させるために、ほぼ６ヵ月毎にインプラントの埋め込みを重ね合わせながら行うことが可能となる（図１３Ｂ）。ある実施形態では、この方法により、あるセットからの放出の着実な減少を、それに続くセットからの放出の緩やかな開始によって相殺することができる。
【０１１７】
他の実施形態では、本発明に係る方法によって、薬剤の治療レベルが維持される期間は、１ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、１．５ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、２ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、２．５ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、３ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、３．５ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、４ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、５ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、６ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、７ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、８ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、９ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、１０ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、１１ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、１２ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、１３ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、１４ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、１５ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、１６ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、１７ヵ月である。他の実施形態では、前記期間は、１８ヵ月である。
【０１１８】
他の実施形態では、前記期間は、前記生分解性インプラントの初期セットの投与ステップの１ヵ月後に始まる。他の実施形態では、前記期間は、前記初期投与の１週間後に始まる。他の実施形態では、前記期間は、前記初期投与の２週間後に始まる。他の実施形態では、前記期間は、前記初期投与の３週間後に始まる。他の実施形態では、前記期間は、前記初期投与の５週間後に始まる。他の実施形態では、前記期間は、前記初期投与の６週間後に始まる。他の実施形態では、前記期間は、前記初期投与の２ヵ月後に始まる。他の実施形態では、前記期間は、前記初期投与の２．５ヵ月後に始まる。他の実施形態では、前記期間は、前記初期投与の３ヵ月後に始まる。
【０１１９】
上記の各期間は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０１２０】
他の実施形態では、本発明に係る方法は、１つ以上の異なる生分解性インプラントのスターターセットを対象に投与するステップをさらに含む。前記スターターセットのインプラントは、オリジナルセットのインプラントに対して、ＰＬＡ：ＰＧＡモル比が異なり、初期セットのインプラントよりも早く、薬剤放出の定常レベルに到達する。他の実施形態では、スターターセットのインプラントは、オリジナルセットのインプラントに対して、薬剤搭載量が異なる。他の実施形態では、スターターセットのインプラントは、オリジナルセットのインプラントに対して、ＳＡ：Ｖの比が異なる。他の実施形態では、スターターセットのインプラントは、オリジナルセットのインプラントに対して、質量が異なる。他の実施形態では、スターターセットのインプラントは、オリジナルセットのインプラントに対して、長さが異なる。他の実施形態では、スターターセットのインプラントは、オリジナルセットのインプラントに対して、直径が異なる。他の実施形態では、スターターセットのインプラントは、オリジナルセットのインプラントに対して、ポリマーの固有粘度が異なる。他の実施形態では、スターターセットのインプラントは、オリジナルセットのインプラントに対して、前記特性の２つが異なる。他の実施形態では、スターターセットのインプラントは、オリジナルセットのインプラントに対して、前記特性の３つが異なる。他の実施形態では、スターターセットのインプラントは、オリジナルセットのインプラントに対して、前記特性の４つが異なる。他の実施形態では、スターターセットのインプラントは、オリジナルセットのインプラントに対して、前記特性の全てが異なる。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０１２１】
他の実施形態では、スターターセットのインプラントは、ＰＬＡ：ＰＧＡ比、薬剤搭載量、長さ、直径、ＳＡ：Ｖ比、及び固有粘度が、実質的に互いに異ならない。他の実施形態では、スターターセットのインプラントは、前記パラメータの１つについて実質的に互いに異なる。他の実施形態では、スターターセットのインプラントは、前記パラメータの１つ以上について実質的に互いに異なる。他の実施形態では、スターターセットのインプラントは、互いに異なる放出特性を有する。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０１２２】
他の実施形態では、スターターセットのインプラントは、初期セットの個々のインプラントにおいて上記した特性のいずれかを有する。各特性は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０１２３】
他の実施形態では、インプラントの初期セットと、同一のインプラントの維持セットとを含む本発明に係る方法では、スターターセットのインプラントは、初期セットのインプラントと共に投与される。「と共に」は、ある実施形態では、１つ以上のインプラントの他のセットと同日に投与することを意味する。他の実施形態では、「と共に」は、単一の操作又は工程の間に投与することを意味する。他の実施形態では、「と共に」は、インプラントの他のセットの投与から１日以内に投与することを意味する。他の実施形態では、「と共に」は、インプラントの他のセットの投与から２日以内に投与することを意味する。他の実施形態では、「と共に」は、インプラントの他のセットの投与から３日以内に投与することを意味する。他の実施形態では、「と共に」は、インプラントの他のセットの投与から４日以内に投与することを意味する。他の実施形態では、「と共に」は、インプラントの他のセットの投与から１週間以内に投与することを意味する。他の実施形態では、「と共に」は、インプラントの他のセットの投与から２週間以内に投与することを意味する。他の実施形態では、「と共に」は、インプラントの他のセットの投与から３週間以内に投与することを意味する。他の実施形態では、「と共に」は、インプラントの他のセットの投与から１ヵ月以内に投与することを意味する。の実施形態では、「と共に」は、インプラントの他のセットの投与から２ヵ月以内に投与することを意味する。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０１２４】
他の実施形態では、ここに記載されているように（実施例１６）、スターターセットのインプラントによって、薬剤の治療レベルにより早く到達することが可能となる。他の実施形態では、維持セットのインプラントの投与時には存在しない薬剤レベルをスターターセットのインプラントが補うので、スターターセットのインプラントが存在のおかげで、初期セットのインプラントに必要なインプラントの数は少なくなる（維持セットのインプラントに対して）。
【０１２５】
本発明では、単一ポリマーの放出特性を複合ポリマーの放出特性と比較することによって、スターターセットのより急速な放出を可能にする能力を示した。複合ポリマーについて、初期の時点で、より高い血中レベルが観察された（図１及び３Ａ）。
【０１２６】
他の実施形態では、スターターセットのインプラントを初期インプラントと共に投与する代わりに、治療レベルにより早く到達させるために、インプラントの数をより多くする（維持セットのインプラントに対して）。
【０１２７】
他の実施形態では、インプラントの初期セットを投与するステップは可逆的である。他の実施形態では、インプラントのスターターセットを投与するステップは可逆的である。ある実施形態では、「可逆的」は、外科的手段又は他の手段によってインプラント・セットの残存物を取り出せる能力を意味する。ある実施形態では、「可逆的」は、１つ以上のインプラントの残存物を取り出せることを意味する。他の実施形態では、「可逆的」は、インプラント・セットの残存物の大部分を取り出せることを意味する。他の実施形態では、「可逆的」は、１つ以上のインプラントの残存物の大部分を取り出せることを意味する。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０１２８】
他の実施形態では、本発明に係る方法の対象は、ヒトである。他の実施形態では、前記対象は、霊長類である。他の実施形態では、前記対象は、哺乳動物である。他の実施形態では、前記対象は、齧歯動物である。他の実施形態では、前記対象は、実験動物である。他の実施形態では、前記対象は、家畜である。他の実施形態では、前記対象は、雄である。他の実施形態では、前記対象は、雌である。他の実施形態では、前記対象は、当該技術分野で公知の他の対象である。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０１２９】
他の実施形態では、上記のいずれかのセットの個々のインプラントは、本発明に係るインプラントのいずれかの長さを有する。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、本発明に係るインプラントのいずれかの長さの組み合わせを有する。
【０１３０】
他の実施形態では、上記のいずれかのセットの個々のインプラントを投与するステップは、可逆的である。他の実施形態では、上記のいずれかのセットを投与するステップは、可逆的である。他の実施形態では、「可逆的」は、上記した意味の１つを意味する。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０１３１】
他の実施形態では、上記のいずれかのセットの個々のインプラントは、本発明に係るインプラントのいずれかの直径を有する。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、本発明に係るインプラントのいずれかの直径の組み合わせを有する。
【０１３２】
他の実施形態では、上記のいずれかのセットの前記個々のインプラントは、本発明に係るインプラントの任意のＳＡ：Ｖ比を有する。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、本発明に係るインプラントのいずれかのＳＡ：Ｖの組み合わせを有する。
【０１３３】
他の実施形態では、上記のいずれかのセットの個々のインプラントは、本発明に係るインプラントの任意の質量を有する。他の実施形態では、前記個々のインプラントは、本発明に係るインプラントのいずれかの質量の組み合わせを有する。
【０１３４】
他の実施形態では、上記のいずれかのセットの個々のインプラントは、単一の構造体（例えば、棒状構造体、束状構造体など）に組み合わせされる。他の実施形態では、前記構造体は、本発明に係るインプラントのいずれかの長さを有する。他の実施形態では、前記構造体は、本発明に係るインプラントのいずれかの直径を有する。他の実施形態では、前記構造体は、本発明に係るインプラントのいずれかのＳＡ：Ｖ比を有する。他の実施形態では、前記構造体は、本発明に係るインプラントのいずれかの質量を有する。他の実施形態では、前記構造体は、埋め込む構造体の数を減少させることを可能にする。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０１３５】
他の実施形態では、上記のいずれかのセットの前記個々の生分解性インプラントは、本発明に係るインプラントいずれかの特性を有する。各特性は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０１３６】
他の実施形態では、本発明に係る方法は、インプラントの放出速度が十分に高くなるまでに治療薬剤レベルに到達させるかつ前記治療レベルを維持するために、治療薬剤をインプラントの初期セットと共に異なる経路で投与するステップをさらに含む。他の実施形態では、同様な治療効果を有する異なる薬剤を、インプラントの初期セットと共に投与する。当該技術分野で公知の任意の経路を使用し得る。各経路は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０１３７】
他の実施形態では、本発明は、治療薬剤を対象の生体組織内に、数ヵ月間に渡って、実質的に線形速度で放出する方法であって、本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１３８】
他の実施形態では、本発明は、チオチキセンを対象の生体組織内に、数ヵ月間に渡って、実質的に線形速度で放出する方法であって、チオチキセンを含有する本発明に係るインプラントを対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１３９】
他の実施形態では、本発明は、ハロペリドールを対象の生体組織内に、数ヵ月間に渡って、実質的に線形速度で放出する方法であって、ハロペリドールを含有する本発明に係るインプラントを対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１４０】
他の実施形態では、本発明は、ＨＣＴＺを対象の生体組織内に、数ヵ月間に渡って、実質的に線形速度で放出する方法であって、ＨＣＴＺを含有する本発明に係るインプラントを対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１４１】
他の実施形態では、本発明は、イブプロフェンを対象の生体組織内に、数ヵ月間に渡って、実質的に線形速度で放出する方法であって、イブプロフェンを含有する本発明に係るインプラントを投与するステップを含む方法を提供する。
【０１４２】
他の実施形態では、本発明は、アスピリンを対象の生体組織内に、数ヵ月間に渡って、実質的に線形速度で放出する方法であって、アスピリンを含有する本発明に係るインプラントを対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１４３】
他の実施形態では、本発明は、コルチコステロンを対象の生体組織内に、数ヵ月間に渡って、実質的に線形速度で放出する方法であって、コルチコステロンを含有する本発明に係るインプラントを対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１４４】
「数ヵ月間」は、様々な実施形態では、本発明のいずれかの期間を意味する。各期間は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０１４５】
他の実施形態では、本発明は、治療薬剤を対象の生体組織内に、数週間に渡って、実質的に線形速度で放出する方法であって、本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１４６】
前記治療薬剤は、様々な実施形態では、本発明のいずれかの治療薬剤である。各薬剤は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０１４７】
ある実施形態では、本発明に係る方法及び組成物における実質的に線形な速度は、定常状態の放出相における前記インプラントの放出速度である。「定常状態」は、ある実施形態では、インプラントが実質的に線形な放出速度を示す期間を意味する（実施例１０に例示されている）。
【０１４８】
ある実施形態では、実質的な線形速度は、０．１ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、０．２ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、０．３ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、０．４ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、０．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、０．６ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、０．８ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、１ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、１．２ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、１．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、１．８ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、２．０ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、２．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、３ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、３．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、４ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、６ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、７ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、８ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、１０ｍｇ／日である。各速度は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０１４９】
他の実施形態では、前記速度は、約０．１〜０．３ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．２〜０．４ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．３〜０．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．４〜０．６ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．５〜０．７ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．６〜０．８ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．７〜０．９ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．８〜１．０ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．１〜０．４ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．２〜０．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．３〜０．６ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．４〜０．７ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．５〜０．８ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．６〜０．９ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．８〜１．１ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約１．０〜１．３ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約１．５〜１．８ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．１〜０．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．２〜０．６ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．３〜０．７ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．４〜０．８ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．５〜０．９ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．６〜１．０ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．８〜１．２ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約１．０〜１．４ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約１．５〜１．９ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約２〜２．４ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．１〜０．６ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．２〜０．７ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．３〜０．８ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．５〜１．０ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．６〜１．１ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．８〜１．３ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約１．０〜１．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約１．５〜２ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約２〜２．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約２．５〜３ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約３〜３．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約３．５〜４ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約４〜４．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．３〜１．３ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．５〜１．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．８〜１．８ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約１．０〜２ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約１．５〜２．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約２〜３ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約２．５〜３．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約３〜４ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約３．５〜４．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約４〜５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．５〜２ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約１．０〜２．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約１．５〜３ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約２〜３．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約２．５〜４ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約３〜４．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約３．５〜５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約０．５〜２．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約１〜３ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約１．５〜３．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約２〜４ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約２．５〜４．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約３〜５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約１〜４ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約１．５〜４．５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約２〜５ｍｇ／日である。他の実施形態では、前記速度は、約３〜６ｍｇ／日である。
【０１５０】
上記の各速度は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０１５１】
他の実施形態では、本発明は、リスペリドンを対象の生体組織内に、少なくとも１ヵ月間、実質的に線形速度で放出する方法であって、リスペリドンを含有する本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１５２】
他の実施形態では、本発明は、リスペリドンを対象の生体組織内に、少なくとも２ヵ月間、実質的に線形速度で放出する方法であって、リスペリドンを含有する本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１５３】
他の実施形態では、本発明は、リスペリドンを対象の生体組織内に、少なくとも３ヵ月間、実質的に線形速度で放出する方法であって、リスペリドンを含有する本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１５４】
他の実施形態では、本発明は、リスペリドンを対象の生体組織内に、少なくとも４ヵ月間、実質的に線形速度で放出する方法であって、リスペリドンを含有する本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１５５】
他の実施形態では、本発明は、リスペリドンを対象の生体組織内に、少なくとも５ヵ月間、実質的に線形速度で放出する方法であって、リスペリドンを含有する本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１５６】
他の実施形態では、本発明は、リスペリドンを対象の生体組織内に、少なくとも６ヵ月間、実質的に線形速度で放出する方法であって、リスペリドンを含有する本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１５７】
他の実施形態では、本発明は、リスペリドンを対象の生体組織内に、少なくとも７ヵ月間、実質的に線形速度で放出する方法であって、リスペリドンを含有する本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１５８】
他の実施形態では、本発明は、リスペリドンを対象の生体組織内に、少なくとも８ヵ月間、実質的に線形速度で放出する方法であって、リスペリドンを含有する本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１５９】
他の実施形態では、本発明は、リスペリドンを対象の生体組織内に、少なくとも９ヵ月間、実質的に線形速度で放出する方法であって、リスペリドンを含有する本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１６０】
他の実施形態では、本発明は、リスペリドンを対象の生体組織内に、少なくとも１０ヵ月間、実質的に線形速度で放出する方法であって、リスペリドンを含有する本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１６１】
他の実施形態では、本発明は、リスペリドンを対象の生体組織内に、少なくとも１１ヵ月間、実質的に線形速度で放出する方法であって、リスペリドンを含有する本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１６２】
他の実施形態では、本発明は、リスペリドンを対象の生体組織内に、少なくとも１２ヵ月間、実質的に線形速度で放出する方法であって、リスペリドンを含有する本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１６３】
他の実施形態では、本発明は、リスペリドンを対象の生体組織内に、少なくとも１４ヵ月間、実質的に線形速度で放出する方法であって、リスペリドンを含有する本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１６４】
他の実施形態では、本発明は、リスペリドンを対象の生体組織内に、少なくとも１６ヵ月間、実質的に線形速度で放出する方法であって、リスペリドンを含有する本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１６５】
他の実施形態では、本発明は、リスペリドンを対象の生体組織内に、少なくとも１８ヵ月間、実質的に線形速度で放出する方法であって、リスペリドンを含有する本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを前記対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１６６】
他の実施形態では、本発明は、ヒトの統合失調症を治療する方法であって、本発明に係るインプラント又はインプラントのセットをヒトに投与するステップを含む方法を提供する。
【０１６７】
ある実施形態では、前記統合失調症は、緊張型統合失調症である。他の実施形態では、前記統合失調症は、妄想型統合失調症である。他の実施形態では、前記統合失調症は、解体型統合失調症である。他の実施形態では、前記統合失調症は、鑑別不能型統合失調症である。他の実施形態では、前記統合失調症は、残遺型統合失調症である。他の実施形態では、前記統合失調症は、陰性又は欠損型統合失調症である。他の実施形態では、前記統合失調症は、精神病である。他の実施形態では、前記統合失調症は、当該技術分野で公知の他の種類の統合失調症である。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０１６８】
ここに記載されているように、本発明に係る方法は、リスペリドンの長期間送達及び統合失調症の治療において効果的であった（実施例８及び９）。インビボでのリスペリドンの血清中濃度は、放出期間の大部分において目標範囲の２〜１５ｎｇ／ｍｌ（Foster RH and Goa KL (1998) Pharmacoeconomics 14: 97-133）以内であった（図１及び３）。
【０１６９】
他の実施形態では、本発明は、ヒトの双極性障害を治療する方法であって、本発明に係るインプラント又はインプラントのセットをヒトに投与するステップを含む方法を提供する。
【０１７０】
他の実施形態では、本発明は、ヒトの認知症を治療する方法であって、本発明に係るインプラント又はインプラントのセットをヒトに投与するステップを含む方法を提供する。
【０１７１】
他の実施形態では、本発明は、ヒトの精神錯乱を治療する方法であって、本発明に係るインプラント又はインプラントのセットをヒトに投与するステップを含む方法を提供する。
【０１７２】
他の実施形態では、本発明は、ヒトの動揺を治療する方法であって、本発明に係るインプラント又はインプラントのセットをヒトに投与するステップを含む方法を提供する。
【０１７３】
他の実施形態では、本発明は、ヒトの衝動調節障害を治療する方法であって、本発明に係るインプラント又はインプラントのセットをヒトに投与するステップを含む方法を提供する。
【０１７４】
他の実施形態では、本発明は、ヒトの精神病的な憂うつを治療する方法であって、本発明に係るインプラント又はインプラントのセットをヒトに投与するステップを含む方法を提供する。
【０１７５】
他の実施形態では、本発明は、ヒトの統合失調症を治療する方法であって、対象内の薬剤の治療レベルを維持する上記の方法の１つを行うことを含む方法を提供する。
【０１７６】
他の実施形態では、本発明は、ヒトの双極性障害を治療する方法であって、対象内の薬剤の治療レベルを維持する上記の方法の１つを行うことを含む方法を提供する。
【０１７７】
他の実施形態では、本発明は、ヒトの認知症を治療する方法であって、対象内の薬剤の治療レベルを維持する上記の方法の１つを行うことを含む方法を提供する。
【０１７８】
他の実施形態では、本発明は、ヒトの精神錯乱を治療する方法であって、対象内の薬剤の治療レベルを維持する上記の方法の１つを行うことを含む方法を提供する。
【０１７９】
他の実施形態では、本発明は、ヒトの動揺を治療する方法であって、対象内の薬剤の治療レベルを維持する上記の方法の１つを行うことを含む方法を提供する。
【０１８０】
他の実施形態では、本発明は、ヒトの衝動調節障害を治療する方法であって、対象内の薬剤の治療レベルを維持する上記の方法の１つを行うことを含む方法を提供する。
【０１８１】
他の実施形態では、本発明は、ヒトの精神病的な憂うつを治療する方法であって、対象内の薬剤の治療レベルを維持する上記の方法の１つを行うことを含む方法を提供する。
【０１８２】
他の実施形態では、本発明は、統合失調症を治療する薬学的組成物の作成のための本発明に係るインプラント又はインプラントのセットの使用を提供する。他の実施形態では、本発明は、統合失調症を治療するための本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを含む組成物を提供する。
【０１８３】
他の実施形態では、本発明は、双極性障害を治療する薬学的組成物の作成のための本発明に係るインプラント又はインプラントのセットの使用を提供する。他の実施形態では、本発明は、双極性障害を治療するための本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを含む組成物を提供する。
【０１８４】
他の実施形態では、本発明は、認知症を治療する薬学的組成物の作成のための本発明に係るインプラント又はインプラントのセットの使用を提供する。他の実施形態では、本発明は、認知症を治療するための本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを含む組成物を提供する。
【０１８５】
他の実施形態では、本発明は、精神錯乱を治療する薬学的組成物の作成のための本発明に係るインプラント又はインプラントのセットの使用を提供する。他の実施形態では、本発明は、精神錯乱を治療するための本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを含む組成物を提供する。
【０１８６】
他の実施形態では、本発明は、動揺を治療する薬学的組成物の作成のための本発明に係るインプラント又はインプラントのセットの使用を提供する。他の実施形態では、本発明は、動揺を治療するための本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを含む組成物を提供する。
【０１８７】
他の実施形態では、本発明は、衝動調節障害を治療する薬学的組成物の作成のための本発明に係るインプラント又はインプラントのセットの使用を提供する。他の実施形態では、本発明は、衝動調節障害を治療するための本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを含む組成物を提供する。
【０１８８】
他の実施形態では、本発明は、精神病的な憂うつを治療する薬学的組成物の作成のための本発明に係るインプラント又はインプラントのセットの使用を提供する。他の実施形態では、本発明は、精神病的な憂うつを治療するための本発明に係るインプラント又はインプラントのセットを含む組成物を提供する。
【０１８９】
上記のいずれかの疾患に対して、本発明によって提供される治療の期間は、本発明の期間のいずれかであり得る。各期間は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０１９０】
「治療」は、ある実施形態では、治療的介入を意味する。他の実施形態では、この用語は、予防的介入を意味する。他の実施形態では、この用語は、疾患又は障害の症状の改善を意味する。他の実施形態では、この用語は、治療の対象となっている疾患又は障害によって二次的に発生する症状、疾患又は障害の改善を意味する。他の実施形態では、「治療」は、疾患の進行を遅延させることを意味する。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０１９１】
上記の疾患の重症度を診断及び評価する方法は、当該技術分野では公知であり、例えば、米国精神医学会（Washington D.C.）出版の「Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM)」に記載されている。各方法は、本発明の異なる実施形態に相当する。他の実施形態では、統合失調症又は上記の他の疾患は、リスペリドン治療の有効性の評価方法において上記した方法によって診断される。
【０１９２】
動物及びヒトにおけるリスペリドン治療の有効性を評価する方法は、当該技術分野では公知である。動物の場合は、リスペリドン治療の有効性は、例えば、ＰＰＩ（後述する）、自発運動、ロータロッド、及びカタレプシー評価によって評価され得る。自発運動は、ある実施形態では、「ホームケージ（home cage）」活動モニターシステム（MedAssociates, St. Albans, VT）によって測定される。このシステムでは、標準的で清潔なホームケージが、フォトビーム・フレーム内に置かれる。このフレームでは、互いに１．２５インチ離れた８ビームのアレイ上に２つのレベルのセンサーが配置している。コンピュータ検出システムが、移動パラメータ（ambulations parameter）のために、フォトビームの遮断をモニターする。動物がケージ内で動くことによるフォトビームの遮断数によって全移動が求められる。データはパーソナルコンピュータの医用ソフトウェアに記録され、例えば、各活動モニター期間あたり、５分間隔で合計で３０分間モニターされる。ラットは、通常は、最初のアンフェタミンの投与前に、装置及びタスクに数日間慣らされる。
【０１９３】
他の実施形態では、リスペリドン治療の有効性を評価するために、ロータロッドが使用される。ある実施形態では、運動機能を測定するために、ロータロッド・トレッドミルを加速する装置（Stoelting Co., Wood Dale, IL）が使用される。ラットは、装置に順応させるために、静止したロータロッドに置かれる。速度を、その後、２から２０ｒｐｍまで、除々に増加させる。平衡及び姿勢を維持する際の最大スコアを固定する（例えば５分間、Lelas S, Wong H et al, J Pharmacol Exp Ther 309: 293-302, 2004）。このテストは、前記期間が経過したとき、又は、動物がロッドから落ちたときに終了する。
【０１９４】
他の実施形態では、リスペリドン治療の有効性を評価するために、カタレプシー評価が使用される。カタレプシーは、リスペリドン・インプラントによる運動効果を評価するために、動物（例えば、ラット）において検査される。ラットをその前脚がケージ側面と対向するように位置させ、通常の姿勢を取り戻すのに要する時間が記録される。４本の足の全てをケージの底面につける通常の姿勢を取り戻すのに要する時間が増加した場合は、リスペリドンによって二次的に運動障害が発生したことを示す。
【０１９５】
他の実施形態では、リスペリドン治療の有効性を評価するために、聴性驚愕反応が使用される。聴性驚愕反応は、大きな音刺激後の、定量化可能の反射性運動である。プレパルス抑制（Prepulse inhibition：ＰＰＩ）は、より低い程度の感覚刺激が予め与えられることによって、驚愕反応が低下したときに生じる（Hoffman HS, Searle JL (1965) J Comp Physiol Psychol 60:53-58）。ＰＰＩは、アポモルヒネ（ＡＰＯ）やアンフェタミン（ＡＭＰＨ）などのドーパミン（ＤＡ）アゴニストを投与することによって、弱めることができる（Mansbach RS, Geyer MA (1989). Neuropsychopharmacol 2: 299-308; Swerdlow NR et al, (1991). J Pharmacol Exp Ther 256: 530-536; Swerdlow NR et al, Neuropsychopharmacol 18: 50-56）。したがって、ＤＡ受容体アゴニストによるＰＰＩの弱化は、統合失調症で見られる感覚入力プロセスの障害を試験するための、効果的な動物モデルである。
【０１９６】
聴性誘発電位を記録する方法は、当該技術分野では公知である。ある実施形態では、聴性誘発電位は、三極の電極集合体の定位埋め込みによって記録することができる。他の実施形態では、前記集合体は、聴性誘発電位を麻酔をかけない状態で記録するために使用される。これらの方法は、当該技術分野で公知であり、例えば、「Connolly et al., 2003; Connolly et al. , 2004; Maxwell et aL, 2004; Siegel et al., 2005」に記載されている。
【０１９７】
動物におけるリスペリドンの有効性を評価する他の方法としては、行動観察がある。これは、当該技術分野で公知であり、例えば、「Brockington A et al., Cocaine cross-sensitization to dopamine uptake inhibitors: unique effects of GBR12909. Pharmacol Biochem Behav 53: 911-918, 1996」に記載されている。例えば、下記の行動が観察され、その行動が５分間に存在するか否かのスコアが付けられる。静寂状態、嗅ぐ動作、舐める動作、齧る動作、毛づくろい、移動（４本の脚で）、立ち上がり（両方の前脚をケージの底面から離す）、ヘッドダウン（動物の立姿勢、鼻が水平位よりも下にある状態で５秒間以上歩く又は走る）、体を揺らす動作（動物の頭又は体が３秒間以上に律動的に揺れる動き）、旋回（連続的な円で５秒間以上歩く又は走る）。
【０１９８】
他の実施形態では、リスペリドン治療の有効性は、脳試料（皮質、海馬、線条体、及び／又は小脳）におけるドーパミンＤ２及び／又はセロトニン５ＨＴ１Ａ／２Ａ／２Ｃ受容体の発現を定量化することによって評価される。リスペリドンは、ドーパミンＤ２受容体の発現を増加させ、セロトニン５ＨＴ１Ａ／２Ａ／２Ｃ受容体の発現を減少させる。セロトニン受容体のウェスタンブロットには、ポリクローナル抗体であるＡＢ５４０６（Chemicon, Temecula, CA）、ＰＣ１７６Ｌ（Calbiochem, CA）、又はＡＢ５６５５（Chemicon）を使用することができる。Ｄ２受容体のウェスタンブロットには、ポリクローナル抗体であるＷＲ−３５２６（Research and Diagnostic Antibodies, Berkeley, CA）を使用することができる。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０１９９】
ヒトにおけるリスペリドンの有効性を評価する方法は、例えば、「Heresco-Levy U et al., Biol Psychiatry 2005 57(6): 577- 85」、「Moller HJ et al., Tnt Clin Psychophannacol. 2005 20(3): 121-30」、及び「Hirschfeld RM et al., Am J Psychiatry. 2004 161(6): 1057-65」に記載されている。他の実施形態では、リスペリドン投与の理由である障害の程度でヒトにおけるリスペリドンの有効性を評価する方法では、ＤＳＭ−ＩＶが使用される。動物におけるリスペリドンの有効性を評価する上記の各方法は、ヒトに使用され得る。逆もまた同様である。
【０２００】
リスペリドンの有効性を評価する上記の方法のそれぞれは、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０２０１】
他の実施形態では、本発明は、薬剤搭載量が約２０〜３０質量％の治療薬剤と、７０〜８０質量％のポリマーとを含むインプラントを提供する。前記ポリマーは、ＰＬＡ及び随意的にＰＧＡを含み、ＰＬＡ：ＰＧＡの質量比は８０：２０〜１００：０である。前記インプラントは、下記の式によって決定される半径Ｒ０を有する
0005405825.tif 000002
但し、「ｅｒｆ（ｘ）」は、
0005405825.tif 000003
である。
ｄＭｄ／ｄｔは、時間ｔにおける、治療薬剤の定常状態における望ましい放出速度である。Ｄはマトリックス内への水の拡散係数であり、ｋは反応速度であり、Ｃｗは時間ｔにおけるインプラント内の水の濃度である。ｋは下記の式によって決定される。
0005405825.tif 000004
ただし、Ｓは治療薬剤の水中での溶解度であり、ｋは０．０５〜０．３３の間の定数である。
【０２０２】
ある実施形態では、上記のインプラントに含まれる治療薬剤は、リスペリドンである。他の実施形態では、前記治療薬剤はハロペリドールであり、Ｄは１．７×１０−１０であり、ｋは０．０７である（実施例１０）。他の実施形態では、前記治療薬剤はチオチキセンであり、Ｄは９×１０−１０であり、ｋは０．０６である。他の実施形態では、前記治療薬剤はＨＣＴＺであり、Ｄは２．１×１０−６であり、ｋは０．２６である。他の実施形態では、前記治療薬剤はコルチコステロンであり、Ｄは２．５×１０−７であり、ｋは０．３３である。他の実施形態では、前記治療薬剤はイブプロフェンであり、Ｄは７．０×１０−６であり、ｋは０．１６である。他の実施形態では、前記治療薬剤はアスピリンであり、Ｄは８．０×１０−２であり、ｋは０．０６である。他の実施形態では、前記治療薬は、当該技術分野で公知の他の薬剤である。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０２０３】
他の実施形態では、分解反応速度係数のｋは、薬剤の溶解度とＯＨ基の存在との組み合わせとして与えられる薬剤特性に依存する（実施例１１）。水溶解度が同じ薬剤については、ポリマーの加水分解速度はＯＨ基の密度と共に増加する。一方、ＯＨ基の密度が同じ薬剤では、ｋは溶解度の増加と共に減少する。他の実施形態では、実施例１０に記載したように、ｋは実験的に決定されている。
【０２０４】
他の実施形態では、前記薬剤の存在は、ポリマーの分解速度に作用する。ある実施形態では、前記薬剤は、ポリマーマトリックス内への水の拡散に影響を与えることによって、ポリマーの分解速度に作用する。他の実施形態では、前記薬剤は、分解反応の速度に影響を与えることによって、ポリマーの分解速度に作用する。他の実施形態では、前記薬剤は、上記のメカニズムの組み合わせによって、ポリマーの分解速度に作用する。各可能な形態は、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０２０５】
他の実施形態では、本発明は、本発明の方程式（例えば、方程式４、５ａ、又は５ｂ）を使用することによって、治療薬剤の目的の放出速度を達成するインプラントを設計する方法を提供する。
【０２０６】
他の実施形態では、本発明は、本発明の方程式（例えば、実施例１２の方程式８、９、又は１０）を使用することによって、治療薬剤の目的の血中濃度を達成するインプラントを設計する方法を提供する。
【０２０７】
他の実施形態では、本発明は、時間ｔにおける薬剤放出速度ｄＭｄ／ｄｔを達成する方法であって、本発明の方程式（例えば、方程式４、５ａ、又は５ｂ）を使用して半径が決定されたインプラントを投与するステップを含む方法を提供する。
【０２０８】
他の実施形態では、本発明は、時間ｔにおける血清中濃度ｘを達成する方法であって、本発明の方程式（例えば、方程式８、９、又は１０）を使用して半径が決定されたインプラントを投与するステップを含む方法を提供する。
【０２０９】
本発明に係る方法のいずれも、本発明に係るインプラントのいずれかを使用し得る。本発明に係る方法と本発明に係るインプラントとの組み合わせのそれぞれは、本発明の異なる実施形態に相当する。
【０２１０】
他の実施形態では、本発明は、本発明に係る方法の実施に使用される試薬を含有するキットを提供する。他の実施形態では、本発明は、本発明に係るインプラントを含むキットを提供する。
【実施例】
【０２１１】
≪実施例１：サルにおけるＰＬＧＡインプラントからのハロペリドールの長期放出≫
【０２１２】
＜材料及び実験方法＞
【０２１３】
対象
【０２１４】
２匹のサル（カニクイザル、Rangos Research Facility）のそれぞれにＰＬＧＡ（ポリ（ｄ，１−乳酸グリコール酸））コポリマーを含むインプラントを投与した。実験サルに投与したこのインプラントは、４０質量％のハロペリドールと下記の表２に記載されている６０質量％のＰＬＧＡポリマーの内の１つとを含んでいた。対照のサルに投与したインプラントは、表２に記載されているＰＬＧＡポリマーを１００％含んでいた。ＰＬＧＡポリマーは、Medisorb（登録商標）Alkermes、（Cincinnati, OH）から調達した。ハロペリドールは、その血清中濃度が２〜１０ｎｇ／ｍｌになるように、１２ヶ月間における投与量を平均して１ｍｇ／ｋｇ／日になるようにした。
【０２１５】
表２．第１の実験に使用されたインプラントにおける、ポリ乳酸：ポリグリコール酸（ＰＬＡ：ＰＧＡ）のモル比及びＰＬＧＡポリマーの固有粘度。表中の固有粘度は、クロロホルム中のｄｌ／ｇの単位で表示されており、２５サイズのCannon-Fenskeガラス毛細管粘度計を使用して３０℃、０．５ｄｌ／ｇで測定した。
0005405825.tif 000005
【０２１６】
インプラントの製造
【０２１７】
ポリマー及びハロペリドール（Sigma, St. Louis, MO）を６０／４０の質量比で混合し、それに対してアセトン（Fisher Scientific, Pittsburgh, PA）で溶媒キャスト法を行った。形成された膜を、直径が２０ｍｍ、平均厚さが１．２２±０．０ｍｍ、質量が４９３±２ｍｇ、密度が１．２８±０．０ｇ／ｃｃのディスク状のインプラントに圧縮成形した。
【０２１８】
薬物動態の測定：
【０２１９】
毎月２回、血液を採取した。血液を遠心分離し、分析するときまでに血清を−８０℃で凍結した。各時点に各動物におけるリスペリドン及び９−ＯＨリスペリドンの血清中濃度を２回測定した。遠心分離で試料を分離し、高圧液体クロマトグラフィー（high-pressure liquid chromatography（ＨＰＬＣ））における紫外線（ＵＶ）検出でハロペリドールのレベルを測定した（図１）。対照動物に対して行った分析では、薬剤のレベルはゼロであった。
【０２２０】
≪結果≫
【０２２１】
全ての実施例では、インプラントは良好な耐容性を示し、皮膚において副作用が観察されることはなかった。図１に示されているように、ハロペリドールの放出を４４３日間測定した。最初の２２４日間では、平均血清中濃度は、１つの例外（４０日目における２７．１ｎｇ／ｍｌ）を除き、１０．５±１．５ｎｇ／ｍｌであった。次の１７６日間では、ハロペリドールの血清中レベルは、より低い４．０±０．４ｎｇ／ｍｌの平均濃度に維持された。最後の４５日間では、このレベルはさらに減少した（平均血清中濃度は、１．２±０．３ｎｇ／ｍｌ）。
【０２２２】
したがって、生分解性のインプラントを使用することによって、サルにおいてハロペリドールの放出を１４ヶ月間維持することができた。
【０２２３】
≪実施例２：ウサギにおけるＰＬＧＡインプラントからのハロペリドールの長期放出≫
【０２２４】
＜材料及び実験方法＞
【０２２５】
実験設計
【０２２６】
２つのインプラント・システムについて調べた。第１のシステムは５個の異なるポリマーのインプラント（実施例１と同様）を含み、第２のシステムは単一ポリマーを有する５個のインプラントを含んでいた。単一ポリマーのモデルを使用する目的は、１年間に放出を維持すると同時に最初の放出レベルの上昇を低減するためである。
【０２２７】
対象
【０２２８】
体重が４．０〜５．７ｋｇのウサギ（１２羽（Covance, Denver, PA））を使用した。単一ポリマー（１００％ＰＬＡ）と４０％のハロペリドールとを含むインプラントを、全薬剤投与量が４１８±７ｍｇ／ｋｇになるように５羽のウサギに投与した。それによって、予想送達期間である３６５日間における１日当たりに投与される薬剤量は１．１３±０．０２ｍｇ／ｋｇ／日であった。他の５羽のウサギには、組み合わされたポリマーのシステム（７５：２５、８５：１５、９０：１０（ＩＶ：高）、９０：１０（ＩＶ：低）、及び１００：０のＰＬＧＡ）を含むインプラントを投与した。この群の平均投与量は４７３±４ｍｇ／ｋｇであり、予想放出期間は３６５日であり、１日当たりの平均投与量は１．２９±０．０３ｍｇ／ｋｇ／日であった。対照として２匹のウサギに薬剤を含まないインプラントを投与した。１つの対照ウサギには、単一ポリマーの条件を模倣するために、１００％のＰＬＡインプラントを投与した。他方の対照には、組み合わされたポリマー・システムを反映するために、７５：２５、８５：１５、９０：１０（ＩＶ：高）、９０：１０（ＩＶ：低）、及び１００：０のＰＬＧＡから成るインプラントを施した。
【０２２９】
インプラントの製造
【０２３０】
インプラントは、実施例１に記載されている手法を使用して作成した。この
場合、平均質量は５３６±２ｍｇであり、密度は１．２４±０．００ｇ／ｃｃであった。検視の際のインプラント部位の特定を容易にするために、インプラントをその部位に連結した。
【０２３１】
薬物動態の評価
【０２３２】
固相抽出（Solid phase extraction：ＳＰＥ）は、Waters 20-postion SPE真空マニホールド及びWaters Oasis MCX SPEカートリッジ（３ｍｌ／６０μｇカートリッジ）を使用して行った。メタノール及び水でカートリッジをコンディショニングし、２％のリン酸を含む試料をロードし、５％のメタノールを含む０．１Ｎの塩酸でカートリッジを洗浄し、次に１００％のアセトニトリルで洗浄した。その後、５％のＮＨ４ＯＨ（１００％のアセトニトリルに溶かした状態で）で溶出した。窒素下で試料を乾燥させ、１００μｌの移動相に再溶解し、ボルテックスした後、５分間遠心分離した。７５μｌの再溶解した試料を自動サンプラーにロードした。５０μｌが注入された。ＨＰＬＣは、Waters XTerra RP 18 のカラム（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）を使用して行った。流速は１．０ｍｌ／分であり、流出時間は３０分であった。移動相及び試料の緩衝液は、５５％のＨ２Ｏ、３５％のアセトニトリル、及び１０％の１００ｍＭの重炭酸アンモニウムで構成されており、そのｐＨは１０であった。ピークは、波長２８０ｎｍで検出された。リスペリドン及び９−ＯＨリスペリドンの標準溶液は、正常なラット血清で作成し（１．２５〜５０ｎｇ／ｍｌの範囲で）、抽出し、それぞれの化合物の標準曲線及び保持時間を得るためにそれぞれの流出に使用した。リスペリドン及び９−ＯＨリスペリドンの保持時間は、それぞれ８．６及び５．９分であった。
【０２３３】
組織病理学
【０２３４】
中間病理分析のために９ヵ月後に５羽のウサギを屠殺し、残りの７羽のウサギは、その４ヵ月後に屠殺した。インプラントを投与した全てのウサギにおいて、インプラントの残存物が元の場所に連結していたことが確認された（図２）。
【０２３５】
インプラントを取り出す際、残存インプラントは移植後の２８２日目には平均して元の大きさの１７％であり、移植後の４２３日目には元の大きさの５％であった。ＨＰＬＣ／紫外分光法及びＮＭＲ分光法により、残存インプラントでハロペリドール及びＰＬＧＡの分解産物の存在が確認された。残存インプラントの薬剤含量に関してＨＰＬＣ分析を行ったところ、２８２日目に取り出されたインプラントのリスペリドンは平均して１０重量％残存し、４２３日目に取り出されたインプラントのリスペリドンは平均して９重量％残存していることが示された。ＮＭＲは、Varian Unity Inova 300 Mhz機器にて２５℃で行い、スペクトルは、Vnmr 6. lbソフトウェア（Varian, Inc., Palo Alto, CA）を使用して分析した（図２Ｃ）。ＰＬＡ（(Alkermes 100DL、ＩＶ：高）及びハロペリドールの対照試料をＤＭＳＯ及びクロロホルム（ＣＤＣｌ３）に溶解した状態で分析し、各化合物の関心のあるピークを特定した（図２のＤ及びＥ）。ウサギからインプラントを取り出し、最初ＤＭＳＯ−ｄ６に溶解し、ろ過で残存物を除去し、クロロホルムに溶解した。ハロペリドールの予想される全てのピークがＤＭＳＯで見られた。５．２〜５．４ｐｐｍにおける小さなピークはＰＬＡの−ＣＨのピークを示し、ポリマーの低濃度領域ではＰＬＡのＣＨ３ピークがハロペリドールのピークによって不明瞭になっていたと考えられる。ＣＤＣ１３の試料は、８．１及び７．４ｐｐｍにおいてハロペリドールに特徴的なピークを示したが、ＤＭＳＯの試料よりも強度が低かった（おそらく、ハロペリドールの大部分がＤＭＳＯに抽出されたため）。クロロホルム分画は、０．９、１．２、３．９、及び４．５においてＰＬＡの分解産物である乳酸に相当するピークを示した。
【０２３６】
インプラントはカプセル形成を引き起こさず、それによって、簡単に除去された。ＨＰＬＣ／紫外分光法及びＮＭＲ分光法により、残存インプラントにおいてハロペリドール及びＰＬＧＡの分解産物が確認された。組織学的分析により、ウサギの全ての器官系が正常であることが示された。
【０２３７】
≪結果≫
【０２３８】
同様な実験をウサギに対して行った。この場合、異なるポリマーから成る５個のインプラント（実施例１と同様）を、単一ポリマーから成る５個のインプラントと比較した。複合ポリマー・システムを投与したウサギは、３６０日間に４．０±０．６ｎｇ／ｍｌのレベルのハロペリドールを有していた。高濃度のハロペリドールが確認される初期の期間は、最初の１９８日間であった（平均血清中濃度は６．１±０．７ｎｇ／ｍｌ）（図３Ａ）。ハロペリドールのレベルは、３２０日目までには平均して１．１±０．３ｎｇ／ｍｌまでに除々に減少し、３６０日目には検出可能以下のレベルにまで低下した。単一ポリマー・システムを投与したウサギは、より対称的な放出特性を示し、平均血清中濃度は、２．５±０．４ｎｇ／ｍｌであり、複合ポリマー・システムで観察された結果と同様に３６０日目には検出可能以下のレベルにまで低下した（図３Ｂ）。
【０２３９】
したがって、ウサギから得られた結果は、サルの分析結果を確証するものであり、生分解性のインプラントを使用すると、１２ヶ月間のハロペリドール放出を達成できることを示す。また、これらの結果は、単一ポリマー・システムを使用すると、場合によっては、複合ポリマー・システムを使用するときよりもより対称的な放出特性が達成されることを示す。
【０２４０】
≪実施例３：放出速度に対するインプラントの形状の効果≫
【０２４１】
＜材料及び実験方法＞
【０２４２】
４０％のハロペリドールと６０％のＰＬＧＡ（５０：５０）とを含むインプラントを溶媒キャスティング法で作成した。この物質をディスク状に圧縮形成した、又は高圧ピストン押出機（DACA Instruments, Goleta, CA）を使用して棒状になるように１００℃でゆっくりと押出した。出来上がった棒状又はディスク状のインプラントは、同じ重量を有していた。これらの形状のインプラントの表面積の容量に対する比（ＳＡ：Ｖ）に関して、ディスク状（半径：３ｍｍ、厚さ：１．６ｍｍ）のものは１．９２であり、棒状（半径：１．８ｍｍ、長さ：４．５）のものは１．５６であった。
【０２４３】
放出特性を確認するために、これらのインプラントを５００ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（phosphate buffered saline：ＰＢＳ）（ｐＨ７．０、３７℃、４０ｒｐｍ）に入れ、暗下に置いた。
【０２４４】
≪結果≫
【０２４５】
ハロペリドールの放出に対するインプラントの形状（棒状及びディスク状）の効果を調べた。２つの形状に関する放出特性は、ほぼ同じであった（図４）。したがって、対象において治療レベルの薬剤を長期で送達及び維持するために、棒状のインプラントを使用することができる。
【０２４６】
≪実施例４：生理溶液におけるリスペリドンの安定性≫
【０２４７】
生理溶液におけるリスペリドンの長期安定性を評価するために、１０ｍｇのリスペリドンを１００μｌのアセトニトリルに溶解し、次に１，０００ｍｌのＰＢＳ（０．９％のＮａＣｌ、０．０１ＭのＮａＯＨ、０．０１ＭのＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．０）に溶解し、１０，０００ナノグラムｎｇ／ｍｌの最終溶液を作成した。この溶液を遮光性の琥珀色のビンに入れ、３７℃で１分間４０の回転数で振った。１週間に３回、試料を１ｍｌ取り出し、その薬剤濃度を紫外分光法（Amersham Biosciences, Buckinghamshire, UK）で測定した。薬剤の濃度はわずかにしか変化しなかった（３４３日間に１．４％、１日当たり０．００４％に相当する、トレンドライン：ｙ＝−０．０００４ｘ＋９．７７７）。紫外分光光度法及びＨＰＬＣを使用してこの分析を再び行った（図５）。ＨＰＬＣと紫外分光光度法との間に０．９９の相関係数が確認された。これは、紫外分光光度法がリスペリドンの濃度をインビトロで分析する正確な方法であることを示す。
【０２４８】
したがって、リスペリドンは、生理溶液では長期にわたって安定することが判明した。
【０２４９】
≪実施例５：リスペリドンの放出に対するＰＬＡ：ＰＧＡ比の効果≫
【０２５０】
インビトロでのリスペリドンの放出に対するＰＬＡ：ＰＧＡ比の効果を評価するために、５０：５０、６５：３５、及び７５：２５のＰＬＧＡ含有の異なるポリマーからのリスペリドンの放出を評価した。実施例１にしたがってインプラントを作成した。この場合、リスペリドン（RBI, Flanders, NJ）は２０％であり、ＰＬＧＡ（Alkermes）は８０％であった。各種類のインプラントの３つの複製物を、５００ｍｌのＰＢＳが入った別々の遮光性ビンに入れ、３７℃、４０ｒｐｍで振った。毎週３回、各ビンから１ｍｌのアリコートを採取し、紫外分光光度法で分析した。尚、紫外分光光度法の後は、容量を一定に保つために１ｍｌの緩衝液を入れた。７５：２５のポリマーが、最も遅い放出を示した（図６Ａ）。
【０２５１】
別の調査では、複数のマウスの間でポリマーの効果の一貫性を評価した。８匹のマウスに２０％のリスペリドン薬剤を含む７５：２５のＰＬＡ：ＰＧＡのインプラントを投与し、４２日後にリスペリドン及び９−ＯＨリスペリドンの血清中濃度を測定した。表１に結果を示す。そこでは、放出速度（ｍｇ／ｋｇ／日）（インプラントにあるリスペリドンの重量／マウスの体重／放出の推定日数（１２０）を計算することで求めた）も示す。
【０２５２】
表１．上の８匹のマウスにリスペリドンを含有するインプラントを投与した。下の５匹のマウスには、リスペリドンを含有しない対照インプラントを投与した。
0005405825.tif 000006
【０２５３】
≪実施例６：リスペリドンの放出にへの、表面積の容量に対する比の効果≫
【０２５４】
＜材料及び実験方法＞
【０２５５】
この調査では、各条件に４つの棒状インプラントを使用した。この棒状のインプラントにおける表面積の容量に対する比（ＳＡ：Ｖ）は２．７５及び６．１７であり、両方とも３０％のリスペリドン薬剤と７５：２５のＰＬＧＡとを含んでいた。これらの棒状インプラントを、ＰＢＳ含有の異なるビンに入れ、３７℃、４０ｒｐｍで振った。毎週３回、０．３ｍｌの試料を採取し、ＨＰＬＣ及び紫外分光光度法（Bio-teck Instruments, Winoo ski, VT）で分析した。
【０２５６】
≪結果≫
【０２５７】
リスペリドンの放出に対するＳＡ：Ｖ比の効果を評価するために、同じ構成物で構成されるが、ＳＡ：Ｖ比が異なる棒状インプラントからのリスペリドンの放出を測定した。ＳＡ：Ｖ比が異なる２つの棒状インプラントの放出パターンは、放出後の４４日間では異なっていた。半径がより小さな棒状インプラント（ＳＡ：Ｖ比はより大きい）の方が、より速い放出を示した（図６Ｂ）。したがって、直径がより大きな棒状インプラント（ＳＡ：Ｖ比はより小さい）は、直径がより小さな棒状インプラントよりもさらに長期の薬剤送達を示す。
【０２５８】
これらの結果は、生分解性インプラントからの放出がＳＡ：Ｖ比と関数関係（下記の方程式（８）によって示される）にあることを示すことによって、それによって、実施例３の結果をさらに確証するものである。したがって、生分解性のインプラントからの長期の薬剤放出を可能にするために、棒状並びにディスク状を利用することができる。
【０２５９】
≪実施例７：インプラントにおけるリスペリドンの最適な量の決定≫
【０２６０】
インプラントにおけるリスペリドンの最適な濃度を決定するために、単一ポリマー（８５：１５ＰＬＧＡ）と、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、又は６０重量％のリスペリドンとを組み合わせてインプラントを作成した（図７）。それぞれのインプラントの質量は約５０ｍｇであるので、それぞれ、５、１０、１５、２０、２５、及び３０ｍｇの薬剤を含むことになる。１０％及び６０％の薬剤を含んできたインプラントの薬剤の大部分が最初の３０日間以内に放出されたのに対し、２０％、３０％、４０％、及び５０％の薬剤を含むインプラントは、リスペリドンをより遅く放出した。また、５０％の薬剤を含むインプラントは、リスペリドンをさらに遅く放出した。最も線形的な放出パターンは、４０％及び５０％のリスペリドンで達成され、それらの曲線は分析期間中には同様であった。
【０２６１】
≪実施例８：リスペリドンのインプラントは、インプラント投与の１４及び２１日後にＰＰＩ及びＰ２０を増加させ、アンフェタミン誘導のＮ−４０誘発電位減少を阻害する。≫
【０２６２】
＜材料及び実験方法＞
【０２６３】
リスペリドンを含むインプラントを投与したところ、４２日後には、リスペリドンの血清中濃度は７．３±０．６８ｎｇ／ｍｌ（平均値±標準誤差）となり、９−ＯＨリスペリドンの血清中濃度は８．１±０．９５となった。脳におけるリスペリドン及び９−ＯＨリスペリドンの濃度は、それぞれ６．２±１．４５及び４．６±０．５２ｎｇであった。ディスク状のインプラント（ＳＡ：Ｖ比は２．３４）は、８５：１５のＰＬＧＡ（ＩＶは０．６６〜０．８０）及び２０％のリスペリドン薬剤で作成した。麻酔無しで聴性誘発反応を記録するための３極電極集合体（PlasticsOne Inc., Roanoke, VA）を定位でマウス（Ｃ５７／ＢＬ／６Ｊ）にインプラントする（Connolly et al., 2003; Connolly et al., 2004; Maxwell et al., 2004; Siegel et al., 2005）前に、マウスにリスペリドンを含むインプラント又はポリマーのみを投与した（それぞれ８匹）。聴性驚愕反応の驚愕及びプレパルス抑制（ＰＰＩ）の検査は、「Gould TJ et al., Sensorimotor gating deficits in transgenic mice expressing a constitutively active form of Gs alpha. Neuropsychopharmacol 29: 494-501」に記載の方法にしたがってインプラント投与後の１４日目及び２１日目の間に行った。誘発電位の記録は、電極の設置の２８日後に行った。薬剤に対する暴露試験の記録は、２ｍｇ／ｋｇのアンフェタミンの注入（腹腔内）の６分後に始め、アンフェタミン投与前の記録と比較した。Micro 1401ハードウェア及びSpikeS（CED, Cambridge, England）ソフトウェアで刺激を引き起こし、ケージの上部に連結しているスピーカで送信した。一連の５０回のホワイトノイズ（継続時間：それぞれ１０ミリ秒、合計で５００ミリ秒）のクリックを行った。各ホワイトノイズの間の間隔は９秒間であり、それらの大きさはバックグラウンドの７０ｄｂに対して８５ｄｂであった。波形を、１〜５００Ｈｚの間でフィルターし、刺激開始に基準線を補正し、動きアーチファクトに関する個々のスイープを、二乗平均平方根振幅の２倍の基準（criteria of two times the root mean squared amplitude）に基づいて除去した。平均波は、刺激の５０ミリ秒前から刺激終了の２００ミリ秒後まで形成された。刺激開始前にマウスを１５分間Faradayケージ順応させた。
【０２６４】
＜結果＞
【０２６５】
マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）には、リスペリドン（ｎ＝８）又はポリマーを含むインプラントのみを投与し、インプラントした３極電極集合体で聴性誘発反応を麻酔無しで記録した。リスペリドンによって、驚愕の度合いが変化することはなかったが（図８Ａ）、対照と比較してＰＰＩが増加した（図８Ｂ）。また、リスペリドンのインプラントによって、対照のマウスと比較してＰ２０（ヒトＰ５０の類似体）が増加し（図９Ａ）、アンフェタミン誘発のＮ４０（ヒトＮ１００の類似体）の減少が低下した（図９Ｂ）。Ｐ５０及びＮ１００における異常は、聴覚反応の発生及び調節に関連する神経構造の異常を反映するものであり、統合失調症における一般的な神経学的障害の情報を提供するものである（Adler LE, Olincy A et al, Schizophr Bull 24: 189-202, 1998; Freedman R, Adler LB et al, Harv Rev Psychiatry 2: 179-192, 1994）。
【０２６６】
≪実施例９：リスペリドン・インプラントを投与すると、ＰＰＩ及びＰ２０が増加し、アンフェタミン誘導のＮ４０誘発電位の減少が阻害される。≫
【０２６７】
驚愕反応、ＰＰＩ、Ｐ２０、及びＮ４０に対する実施例８のリスペリドン・インプラントの効果を評価するための実験を行った。この場合、リスペリドン・インプラントを投与した動物では、これらの全てのパラメータに関して大きな効果が観察された。これらの効果は、実施例５乃至７の放出速度の増大及びその後の薬剤の血清中濃度の増加と一致するものであった。
【０２６８】
≪実施例１０：加水分解型の生分解性インプラントの放出速度は、薬剤の溶解度及びインプラントの分解速度を基に求めることができる。≫
【０２６９】
＜材料及び実験方法＞
【０２７０】
薬剤
【０２７１】
次の６個の薬剤について調べた。
（１）チオチキセン：Ｎ，Ｎ−ジメチル−９−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピリデン］チオキサンテン−２−スルホンアミド
（２）ハロペリドール：４−［４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドリキシー１−ピペリジル］−１−（４−フルオフェニル）−ブタン−１−オン
（３）ヒドロクロロチアジド（Hydrochlorothiazide：ＨＣＴＺ）：９−クロロー５，５−ジオキソ−５λ６−チアー２，４−ジアザビシクロ［４．４．０］デカ−６，８，１０−トリエン−８−スルホンアミド
（４）コルチコステロン：１１−ヒドロキシ−１７−（２−ヒドロキシアセチル）−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロシクロペンタフェナントレン−３−オン
（５）イブプロフェン：２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパン酸
（６）アスピリン：２−アセチルオキシ安息香酸
【０２７２】
これらの薬剤の特性を表３に示す。全ての薬剤は、Sigma-Aldrich, Inc.から調達した。
【０２７３】
表３．この実施形態で使用された薬剤の特性
0005405825.tif 000007
＊下記のように１４日後に測定した。
＊＊ｋは１／日の単位であり、Ｄは無次元値である。図１１に示されているように、図１０にプロッティングされたデータを方程式（４）に当てはめることによって得られた。
【０２７４】
紫外線（ＵＶ）スキャン
【０２７５】
薬剤を、インビトロで予想される溶解度にしたがってｐＨ７．４のＰＢＳに溶解した。２００〜４００ｎｍの範囲内の薬剤溶液の吸光度をスキャンした（対照として、食塩水を含むキュベットを使用した）。それぞれの薬剤に関するＵＶ吸収パターンを生成し、最大値が発生した波長を次のインビトロの分析に使用した。ランバート・ベアの法則で吸光度を濃度に変換できるように、ＰＢＳに溶解しているそれぞれの薬剤に関する標準曲線を作成した。
【０２７６】
ポリマー／薬剤ペレットの作成
【０２７７】
溶媒キャスト法から４００ｍｇの５０：５０のＰＬＧＡ及び１００ｍｇの薬剤から２０質量％の薬剤を有する膜を作成した。ポリマー及び薬剤を４５ミリリットル（ｍＬ）のアセトン（Fisher Scientific, Inc.）に溶解し、ボルテックスし、蒸発皿に流し、真空下（３インチＨｇ）４０℃で少量の気流を当てて乾燥させた。７日後にオーブンから前記皿を取り出した。蒸発後の残留物はポリマー及び薬剤の混合薄膜であり、その外観は均質であった。溶媒が完全除去されたことを確認するためにこの薄膜を丁寧に計量し、Teflon（登録商標）でコーティングされたペレットプレスを使用して、１ｍｍの厚さ及び１．２ｍｍの直径を有するディスク型のペレットに圧縮した（２５キロポンド（ｋｌｂ）及び６０℃で）。ペレットを丁寧に計量し、その密度を求めた。薬剤が０％である陰性対照も、同様な方法で５００ｍｇのポリマー（薬剤を使用せずに）から作成した。
【０２７８】
水における薬剤の溶解度
【０２７９】
０．５〜２００ｍｇの質量の薬剤を、質量が大きくなる順に１０〜５０ｍＬの蒸留水を有する蓋の付いたガラス・ジャー（Wheaton, Inc.）に入れ、１４日間２１℃で穏やかに混合した。定期間隔で１ｍＬのアリコートを採取して紫外分光法で最大飽和濃度を測定した。
【０２８０】
インビトロでの薬剤放出の分析
【０２８１】
互いに均質な４つのペレットから成るセットのそれぞれに関して分析を３重に行った。５００ｍＬのＰＢＳ溶液を有する蓋の付いた琥珀ガラスのジャー（Wheaton, Inc.）にそれぞれのペレットを加え、３７℃暗下で穏やかに振った。定期間隔でそれぞれの溶液から１ｍＬのアリコートを採取して紫外分光法で分析した。また、実験期間中の生理食塩水における各薬剤の安定性を評価するために、ＰＢＳ及び１０ｍｇの薬剤を含む（２０％の薬剤を含有する５０ｍｇのペレットの予想される最大放出量に相当する）陽性対照のジャーも使用した。
【０２８２】
６つの薬剤のＰＬＧＡマトリックスからの放出を調べた。図１０には、ペレットから放出された薬剤の量（ｆ）が時間（ｔ）の関数としてプロットされている。長期には全ての薬剤が放出され、ｆ＝約１であった。放出された薬剤（Δｆ）及び時間（Δｔ）の間の線形関係からも明らかなように、この完全放出前の領域では、放出速度はかなり一定であった。
【０２８３】
これらの結果は、単一型の生分解性のポリマーによって線形パターンの薬剤放出を達成できることを示すものである。
【０２８４】
上記の薬剤放出の測定から他の２つの特徴が明らかになった。第１の特徴として、一部の薬剤（例えば、チオチキセン）が実験開始と共に放出されるのに対して、他の薬剤（例えば、ハロペリドール）は放出誘導期間（測定可能な量の薬剤放出が確認されない期間）を示した。また、定常放出（一定のΔｆ／Δｔ）では、それぞれの異なる薬剤は異なる放出速度を示した。したがって、定常状態における放出速度及び薬剤が放出された全期間の両方で違いが確認された。目視で観察すると、それぞれ異なる薬剤を含有するペレットが異なる速度で溶解し、異なる期間（ＵＶ分光法でｆ＝約１になるまでの期間）の後には肉眼で見えなくなることがわかる。したがって、ポリマーからの薬剤の放出速度は、２つのグローバル・パラメータで特徴付けることができる。それらは、遅延期間（すなわち、定常状態の放出速度に達するまでの期間）及び定常状態における放出速度である。
【０２８５】
上記のマトリックスのそれぞれには同じポリマーが使用された。したがって、マトリックスの遅延期間及び定常状態における放出速度の相違は、マトリックスの薬剤成分によるものである。薬剤マトリックスの放出速度における相違は、ポリマーマトリックス内の薬剤の分散及び溶出速度、及び／又はポリマーの分解速度の相違による可能性がある。ペレットが異なる速度で消失することからわかるように、この実験で使用されたマトリックスのポリマーの分解速度は互いに異なる。したがって、薬剤は重合体の分解速度に影響する。
【０２８６】
組み込まれた薬剤のポリマー分解に対する効果を理解するために、本発明のデータに基づいて下記の分解プロセスのモデルを作成した。ポリマーマトリックスでの薬剤の移動度（拡散）は、ポリマーの分解速度と比較して無視できるほどかなり小さいと思われる。したがって、薬剤放出は主にポリマーの分解を介して生じる。ポリマーＰＬＧＡの乳酸及びグリコール酸への分解は水との反応を介して次のように起きる。
（Ｃ３Ｈ４Ｏ２）ｘ（Ｃ２Ｈ２Ｏ２）ｙ＋２Ｈ２Ｏ→ＣＨ３ＣＨＯＨＣＯＯＨ＋ＨＣＨＯＨＣＯＯＨ
したがって、分解速度は、水分子の存在に依存する。水がペレットの中に拡散できないシステムでは、表面侵食が起きる。水のポリマーへの拡散性が高いシステムでは、バルク侵食が起きる。
【０２８７】
分解反応はポリマー及び水の間の一次反応であると思われる。したがって、２つの物質の局所濃度に比例する。しかしながら、ポリマーがペレットの大部分を構成するので、その濃度はあらゆる領域で固定されている。したがって、分解反応は、水の局所濃度に比例する（拡散率の関数）。ポリマーペレットへの水の拡散係数をＤと定義すると、水に関する拡散／反応の方程式は下記の（１）となる。
0005405825.tif 000008
但し、反応速度であるｋ（ポリマーの局所濃度を含む）は一定である。適切な境界条件では、粒子の境界における水の濃度は溶液値ｃｗ０によって調節され、最初（ｔ＝０において）は、粒子における水の濃度は０である。
【０２８８】
方程式（１）は、Ｄが０に近いシステムにおいて、水がポリマー粒子へ拡散することがなく、ペレット内のｃｗが０であり、全ての反応がポリマー／溶液の接触面で起きることを示す。反応速度と比較して拡散速度が大きいシステムでは、水は浸透し、バルク浸食で粒子全体を分解する。水の濃度プロファイルは、ペレットが半無限溶媒であると仮定することで求めることができる。拡散距離がペレットの大きさに比べて小さい最初の段階及び定常段階では、この仮定は適切である。
【０２８９】
ポリマー／溶液の接触面からの距離をｘと定義すると、次の式が成り立つことが判明した。
0005405825.tif 000009
任意の位置（ｘ）で水と反応し、分解したポリマーの量は、下記の式（３．ａ）のように時間の積分で求めることができる。
0005405825.tif 000010
但し、ｄＭｐ（ｘ，ｔ）は、ｘ点におけるポリマーペレットの質量の変化である。したがって、分解したポリマーの全質量は下記の式（３．ｂ）で表される。
0005405825.tif 000011
また、放出された薬剤の量Ｍｄ（薬剤の拡散を無視して）は式（４）で表される。
0005405825.tif 000012
但し、φは粒子中の薬剤の重量分率である。最初、ｔが小さいとき、Ｍｄは下記の式（５．ａ）で表される。
0005405825.tif 000013
一方のその後の時点での放出速度は下記の式（５．ｂ）で表される。
0005405825.tif 000014
【０２９０】
したがって、最初、放出された薬剤の量は時間の３／２乗にしたがって増加するが、その際の放出速度（傾き）は水の拡散係数Ｄのみに依存する。時間が経つにつれ、時間に対する薬剤の放出量は線形になる。このとき、システムは「定常状態」に達し、その際の分解速度及び放出される薬剤の量は時間に対して一定となる。したがって、放出速度は、拡散定数と反応定数との間の比によって変化する。
【０２９１】
方程式（４）によって表されるモデルは、図１０に示されている６つの薬剤に関する薬剤放出データと合致する（ハロペリドール及びアスピリンのカーブは、図１１に示す）。検査した薬剤が様々なので（ハロペリドール及びアスピリンは非常に異なる）、これは注目すべき結果である。後期で見られる値の逸脱は、ペレットの大きさが有限であることから生じた。
【０２９２】
したがって、生分解性のマトリックスからの薬剤の放出速度は、Ｄ及びｋの２つのパラメータのみを含むモデルで求めることができる。
【０２９３】
≪実施例１１：放出の方程式におけるパラメータＤ及びＫは、薬剤の溶解度及びヒドロキシル基の密度から求めることができる。≫
【０２９４】
全ての薬剤に関して分解反応の係数であるパラメータｋが１桁以内しか変化しなかった（０．０５〜０．３３）のに対して、拡散係数であるＤが８桁変化したことが確認された（表２）。
【０２９５】
固体のポリマー媒体における分子の拡散定数は、Ｄ０ｅ  ｓｕｐ［−δε］で表される。但し、Ｄ０は比例係数、εは活性化エネルギー又は相互作用エネルギー、δはとりわけシステムの温度に依存する熱力学定数である。この場合、ポリマー・マトリックス及び温度は同じなので、全てのポリマー／薬剤ペレットに関してＤ０及びδは同じである。しかしながら、活性化エネルギーεは、拡散因子とマトリックスとの間の特定の相互作用に影響されやすく、したがって、薬剤の種類及びその搭載量（質量分率）によって異なる。また、水での薬剤（理想混合物と仮定して）の溶解度も、εで表すことができる。溶解度Ｓは、Ｓ０ｅ−ｓｕｐ［−δε］に等しい。但し、Ｓ０は比例係数であり、σは熱力学定数である。Ｄ及びＳの関係を組み合わせると、下記の関係が導かれる。
0005405825.tif 000015
この場合、かっこ内の数式はシステムの定数である。
【０２９６】
図１２に示されているように、溶解度のデータを方程式（６）に当てはめた。溶解度へのＤの依存性は、指数法則で表され、その際の係数は約５．３である。
【０２９７】
結論として、２０％の薬剤を含有するＰＬＧＡインプラントの定常状態における薬剤放出速度を予想するのに方程式（４）で表されるモデルを使用することができる。Ｄは溶解度の５．３乗に比例し、ｋは約０．０５〜０．３３の範囲内の数字である。
【０２９８】
≪実施例１２：ＰＬＧＡポリマーインプラントの薬剤放出の測定、並びに時間及びインプラントの特性に応じた血清中薬剤濃度≫
【０２９９】
実施例１０〜１１が分解及び放出速度に対する薬剤／ポリマー／水の相互作用の効果を調べることに焦点を当てたものであるので、元のモデルに無限に大きいインプラントが使用された。本実施例は、インビボでの薬剤の時間依存の濃度を説明するものである。そこで、（１）インプラントの有限サイズ及び（２）薬剤吸収及びクリアランス（代謝速度）を考慮するために、前モデルを改変した。インプラントからの薬剤の放出速度は、インプラントの表面積（ＳＡ）に比例する。インプラントの質量の変化に関して補正すると、インプラントのＳＡであるＡを下記の方程式（７）で表すことができる。但し、Ｒ（ｔ）は時間ｔにおけるインプラントの半径、Ｒ０は最初の半径、Ｄはマトリックスへの水の拡散の係数、ｋは反応速度、Ｃｗは水の濃度である。
0005405825.tif 000016
【０３００】
したがって、方程式（８）にしたがって単位時間当たりの薬剤の放出速度を測定することができる。
0005405825.tif 000017
但し、「ｅｒｆ（ｘ）」は
0005405825.tif 000018
である。
【０３０１】
リスペリドンの代謝速度は、血液中のこの薬剤の指数関数的な減衰として表すことができる。その場合、特有の減衰速度τは薬剤及び代謝速度によって異なる。したがって、薬剤の有効濃度に関して、方程式（９）で示す複雑な関数が得られる。この関数は非対称となる可能性があり、非対称の度合いは、所定の薬剤に特有の代謝時間であるτの値によって決まる。τの値が高いと、代謝速度が小さいことになるので、関数はより対称的となる。τの値が低いと、代謝が速くなり、ピークがｔ＝０に接近するので、関数はさらに非対称になる。
0005405825.tif 000019
【０３０２】
時間の関数としての薬剤の濃度は、複雑な関数である。誤差関数は、ｅｒｆ（ｘ）〜１−ｅ−７ｘ／４として近似することができ、薬剤濃度に関する方程式（１０）が得られる。ａ１はインプラント中の全薬剤含量に等しい定数であり、変数ａ２は代謝速度に等しい定数であり、変数ａ３はインプラントからの薬剤の拡散を示すものであり、変数ａ４はポリマーの分解を示し、全放出時間に影響するものである。本発明者らは、ウサギのハロペリドールのデータを当てはめることで、係数τ＝約０．０２７であることを引き出した。これは、ウサギにおけるハロペリドールの血清中半減期が約１３０分であることを示し、文献「Wurzburger RJ, Miller RL et al, J Pharmacol Exp Ther 217: 757-763」で公開されたデータと一致する。この方程式は、０．８７の相関係数（Ｒ２）でウサギのインビボのデータに適合する。
0005405825.tif 000020
【０３０３】
≪実施例１３：ＰＬＧＡポリマーのインプラントからの薬剤放出に対するポリマーの組成及び固有粘度の効果の評価≫
【０３０４】
ＰＬＧＡポリマーのインプラントからの薬剤放出に対するポリマーの組成及び固有粘度の効果を評価するために、実施例１〜７に記載されているようにポリマーの構成物及び固有粘度を変えた。
【０３０５】
≪実施例１４：ヒトの対象に投与するリスペリドン・インプラントのスケールアップ≫
【０３０６】
リスペリドンの代謝は生物の種類によって異なる。ウサギ及びサルは、ヒトと同じ血漿中濃度のリスペリドンを得るためには、ヒトの約１５〜３０倍の投与量を必要とする（Bacopoulos NG, Redmond DE, et al, J Pharmacoll Exp Ther 212: 1-5; Jibiki I, Kubota T, et al., Jpn J Psychiatry Neurol 47: 627-629; Klintenberg R, Gunne L, Andren PB (2002) Mov Disord 17: 360-365）。したがって、上記の動物実験に使用された絶対投与量は、体重の違いに関わらず、ヒトに必要な薬剤量に近似する。リスペリドンをデボー製剤としてヒトに投与する際に約１ｍｇ／ｋｇ／月（一般的には、約１．８ｍｇ／日）の投与量が必要となるので、６００ｍｇのリスペリドンを含有するインプラント・システムを５０ｋｇの患者に投与すると、この患者は１年分の治療を受けることになる。したがって、動物実験で使用されるインプラントの設計では、リスペリドンを１年間投与するために４０％のリスペリドンを含有するインプラントが１．５グラム必要となる。１．２ｇ／ｃｃの密度及び３．６ｍｍの直径を有する棒状のインプラントを使用する場合は、このインプラントの長さは約６．５ｃｍである必要がある。
【０３０７】
下記のパラメータ内のリスペリドン・インプラントをヒトに投与する。
薬剤の搭載量は約３０〜６０％
ＰＬＡ：ＰＧＡのモル比は約５０：５０〜１００：０
形状は棒状
ＳＡ：Ｖの比は約１．５〜２
【０３０８】
例えば、３〜５ｍｍの長さ及び２〜３．６ｍｍの直径を有する棒状のインプラントは、目的のＳＡ：Ｖを示す。１つ以上のインプラントを投与すると、実施例２で見られるように、リスペリドンのレベルは約６ヶ月目にピークに達し、インプラント投与後の２〜８ヶ月間に治療レベルが達成される（図１３Ａ）。
【０３０９】
≪実施例１５：リスペリドン・インプラントのサイクル投与により、長期にわたって治療レベルのリスペリドンを実現することができる。≫
【０３１０】
約６ヶ月ごとに新しいセットのインプラントを導入することによって、実施例１４に記載の対称的な放出特性を利用して長期に治療レベルの薬剤を提供することができる。例えば、長さが３．２ｃｍであり、１００％のＰＬＡを有する２つの棒状のインプラントを６ヶ月ごとに投与する。図１３Ｃに示されているように、後に投与されたインプラントのセットによる薬剤レベルは、前に投与されたインプラントのセットによる薬剤レベルが減少する速度と同じ速度で増加する。
【０３１１】
≪実施例１６：最初のインプラント投与の際に、薬剤をより速く放出するポリマーを使用することで初期の薬剤レベルを高めることができる。≫
【０３１２】
単一ポリマーのシステムにおける欠点は、最初のインプラント投与後に治療レベルに達するまでに時間がかかるということである。したがって、最初のインプラント投与の際に、より速く薬剤濃度を上げる別のインプラントを使用する。表４に記載されている１つ以上のインプラントが使用される。表４に記載されている速放出型のインプラントの放出速度及びその結果生じる血清中濃度は、方程式８〜１０のａ１及びａ４のパラメータ（薬剤含量（全投与量）及びポリマーの分解（ＰＬＧＡ比及び固有粘度）に関連する）を変えることで求めることができる。
【０３１３】
表４．最初のインプラント投与の際に使用される別のポリマーインプラント。インプラントは、４０〜６０％のリスペリドンを含み、０．１５ｍｇ／日の送達量を示す。各棒状インプラントは、３．６ｍｍの直径及び１立方センチメートル当たり１．２グラム（ｇ／ｃｃ）の密度を有し、約１２５ｍｇ／ｃｍである。
0005405825.tif 000021
【０３１４】
例えば、図１４Ａでは、約４、８、１６、及び１２週間の半減期、並びにそれぞれ約４、８、及び２４週間の放出期間を示す４つの速放出型インプラントからの放出パターンが示されている。例えば、最初の６ヶ月間の半分に必要な薬剤を含むインプラントのセットは、平均の長さが０．８であり、それぞれ５０：５０、６５：３５、７５：２５、及び８５：１５のＰＬＧＡから成る４つインプラントを含む。このセットを、残りの半分の薬剤を提供する遅放出型のインプラントと組み合わせて投与する。インプラントのこの組み合わせを最初に投与するとき、インプラント投与後の数日以内に薬剤が治療レベルに達し、遅放出型のインプラントを６ヶ月間隔で投与することによって無限にこのレベルを維持することができる（図１４）。
【０３１５】
≪実施例１７：滅菌及び生分解性のＰＬＧＡ−リスペリドンのインプラントは、リスペリドンを長期に放出する。≫
【０３１６】
滅菌リスペリドン・インプラントのインビトロでの放出特性を見た。図１７に示されているように、０〜５８日間にインプラントから薬剤が放出され、その後、薬剤が放出されることはなかった。したがって、滅菌ＰＬＧＡ−リスペリドン・インプラントは、本発明の方法に適切な放出特性を提供する。
【０３１７】
滅菌インプラント及び非滅菌インプラントの特性をさらに調べるために、実施例５に示されている方法を使用してマウスに滅菌又は非滅菌ＰＬＧＡ−リスペリドン・インプラントを投与した。１４、２７、５６、又は８３日後にインプラントを取り出し、マウスを屠殺し、血清中のリスペリドンの濃度を測定した。５６日以内に屠殺された最初の３つの群では、血清中リスペリドン濃度は、１４日目には７〜１０ｎｇ／ｍｌであり、２７及び５６日目には１５〜２０ｎｇ／ｍｌまでに増加した。８３日目にインプラントを取り除いたとき、血清中に検出可能な薬剤が確認されなかった（図１８）。これは、インビトロにおける放出パターン（上記の実施例）及びリスペリドンの残存量に関する結果（下記の実施例）と一致する。
【０３１８】
要約すると、滅菌及び非滅菌インプラントは、５６日間に薬剤を送達し、８３日目までに完全に分解することなく、取り出し可能な状態を維持していた。したがって、滅菌及び非滅菌インプラントの間には著しい差は見られなかった。よって、上記の実施例で示されたインプラントの全ての特性は、滅菌及び非滅菌インプラントに当てはまるものである。
【０３１９】
≪実施例１８：取り出した後のインプラントの残存量≫
【０３２０】
前の実施例において、マウスからインプラントを取り出した際にリスペリドンの残存量を測定した。図１９に示されているように、インプラントに搭載されている薬剤のパーセンテージは初期値である３０％から時間と共に減少した（すなわち、ポリマーの分解速度よりも速い速度で薬剤が放出された）。したがって、インプラントは、薬剤が放出された期間をかなり過ぎた後も完全に分解することがなく、取り出し可能な状態を維持していた。これは、本発明に係るインプラントを、薬剤放出期間の所望の時点で取り出すことができることを意味する。しかしながら、本発明に係るインプラントは生分解性であるために、取り出す必要はない。
【０３２１】
≪実施例１９：インビトロにおける低ｐＨでのリスペリドンの安定性≫
【０３２２】
低ｐＨの環境がリスペリドンに影響を与えるか否かを確認するために、リスペリドンを４．４〜７．４のｐＨで１７２日間保存したところ、完全に安定していたことが判明した（図２０）。リスペリドンを２．０及び３．０のｐＨで６８日間保存しても、同様な結果が観察された。したがって、リスペリドンは中性のｐＨ及び低ｐＨでは安定する。
【図面の簡単な説明】
【０３２３】
【図１】霊長類にハロペリドールのインプラントを施し、長期（４４３日）にわたってハロペリドールを検出する様子を示すである。
【図２Ａ−Ｂ】（Ａ）手術する際のウサギにおけるインプラントの設置を示す写真である。連結されているインプラント（白い矢印）が示されている。撮影しやすくするために大きく切開した。（Ｂ）２つの止血鉗子の間の連結位置で分解したインプラント（黒の矢印）を示す解剖写真である。インプラントを取り出した際に線維症は観察されなかった。両方の写真のスケール・バーは２０ｍｍである。
【図２Ｃ】ＤＭＳＯ−ｄ６におけるＰＬＡ及び４０％（ｗ／ｗ）のハロペリドールの混合物の１ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。差し込み図はハロペリドール及びＰＬＡの化学構造を示すものである。
【図２Ｄ】ＤＭＳＯ−ｄ６におけるウサギの試料。ピークは、対照スペクトルで見られたハロペリドールのピークと一致する。
【図２Ｅ】クロロホルムにおけるウサギの試料。０．９、１．２、３．９、及び４．５におけるピークは、ＰＬＡの分解産物である乳酸に対応する。
【図３Ａ】ウサギにおけるポリマーインプラント（複合ポリマー・システム）から放出されたハロペリドールの血清中濃度を示す図である。５羽のウサギに関する平均値±標準誤差が表示されている。データはトレンドラインと共に示されている。
【図３Ｂ】ビットにおけるポリマーインプラント（単一ポリマー・システム）から放出されたハロペリドールの血清中濃度を示す図である。５羽のウサギに関する平均値±標準誤差が表示されている。データはトレンドラインと共に示されている。
【図４】ディスク状及び棒状のインプラントによるインビトロでの濃度の蓄積を示す図である。各点は、ディスク状又は棒状のインプラントに関して３回行われた分析のデータの平均値を表す。
【図５Ａ】生理水溶液におけるリスペリドンの安定性を示す図である。リスペリドンの残量対時間のグラフである。ｙ切片は、１０．２３ｍｇ（ＨＰＬＣで得られた値）及び１０．２３ｍｇ（紫外分光法で得られた値）を示すものである。同様に、ＨＰＬＣで得られた切片の傾きは０．０１であり、紫外分光法で得られた切片の傾きは０．００である。
【図５Ｂ】Ａにおける陽性対照の値、並びに表面積の体積に対する比に関する分析（図６Ｂ）における試料の値をＨＰＬＣ及び紫外分光法で分析し、比較した。これらの方法における相関係数は０．９９（１８２試料）である。これは、紫外分光法がインビトロの水溶液における薬剤レベルを測定する正確な方法であることを示す。
【図６Ａ】Ａポリマーの構成の影響を示す図である。２０％のリスペリドンと５０：５０、６５：３５、又は７５：２５のＰＬＧＡとを含むインプラントからの放出で蓄積するリスペリドンの量を示す。データは、蓄積量／全放出量で表されている。各点は、３つのインプラントに関する平均値±標準誤差（ＳＥＭ）を表す。全放出は、それぞれ、約４０、８０、１２０日目に起きた。
【図６Ｂ】ＳＡの体積に対する比の影響を示す図である。２８〜４４日目の間で、より小さな半径を有する（したがって、ＳＡ：Ｖの比がより大きい）棒状インプラント（丸印）がより大きな半径を有する棒状インプラント（三角印）よりも高い蓄積濃度を示すことから分かるように、インビトロでは、より小さな半径を有する棒状インプラントは、より大きな半径を有する棒状インプラントよりも速く薬剤を放出する。点は、４つの棒状インプラントから得られた平均値±標準誤差を表す。データは、ＨＰＬＣ及び紫外分光法で分析され、図５と同様に同じ結果を示した。
【図７Ａ】８５：１５のＰＬＧＡと、１０、２０、３０、４０、５０、又は６０重量％のリスペリドンとを含むインプラントからのインビトロでの放出によるリスペリドンの蓄積を示す図である。この図では、インビトロ水溶液におけるリスペリドンの蓄積質量（平均値±標準誤差）を示す。
【図７Ｂ】明確にするために、４０％のリスペリドンを含むインプラントの放出パターンのみを示す図である。パターンをさらに明らかにするために、０．９９の相関係数を有するトレンドラインも示されている。
【図７Ｃ】薬剤の搭載量に応じた放出パターンの比較を容易にするために、３０、４０、５０、及び６０％のリスペリドンを含むインプラントからの累積放出量を、全薬剤量に対するパーセンテージで示す図である。各種類のインプラント平均値も示されている。これらの４つのインプラントのそれぞれに関するトレンドラインの相関係数（Ｒ２）は０．９９であった。見やすくするために、１０％及び２０％の薬剤を含むインプラントに関する曲線を省略した。
【図７Ｄ】さらに明確にするために、４０％の薬剤を含むインプラントに関する曲線のみが示されている。
【図８Ａ】リスペリドンが驚愕の程度を増加させないことを示す図である。リスペリドン・インプラント投与の１４及び２１日後には、驚愕の程度に関して差がほとんど見られない。
【図８Ｂ】リスペリドンがＰＰＩを増加させることを示す図である。リスペリドン・インプラント投与の１４及び２１日後には、リスペリドン・インプラントによってＰＰＩが増加する（ｐ＝０．０５２）。
【図９Ａ】リスペリドンが、Ｃ５７ＢＬ／６ＪのマウスにおいてＰ２０を増加させる（ｐ＝０．０３）ことを示す図である。
【図９Ｂ】リスペリドンが、Ｃ５７ＢＬ／６ＪのマウスにおいてアンフェタミンによるＮ４０の減少を低下させる（ｐ＝０．０２）ことを示す図である。
【図１０】時間に応じた薬剤の放出量（全量に対する）を異なる薬剤に関して示した図である。全ての放出パターンがＳ字型であったが、初期放出の領域における放出速度、一定の放出領域（Δｆ／Δｔが一定の領域）における傾き、及び全放出（ｆ＝１）にかかった期間はかなり異なっていた。
【図１１】ハロペリドール（Ａ）及びイブプロフェン（Ｂ）のデータを、方程式４に当てはめる（パラメータＤ及びｋを使用して）際に得られるグラフを示す図である。（Ａ）ｋは約０．１（１／日）であり、Ｄは０．０４５である。（Ｂ）ｋは約０．１６４（１／日）であり、Ｄは０．０５１である。
【図１２】１４日後の水における薬剤の最大溶解度（ｍｇ／ｍＬ）と、ポリマー／薬剤の複合体への水の拡散の係数であるＤとの関係を示す図である（図１０のデータを方程式４に当てはめることで計算した）Ｄは、溶解度の５．３乗に比例する。
【図１３Ａ】１つ以上の単一ポリマーのインプラントから放出される薬剤の血清中濃度のパターンを示す図である。
【図１３Ｂ】４つの単一ポリマーインプラントのシステムを投与する際の複数の放出パターンを示す図である。尚、インプラントは６ヶ月ごとに投与される。矢印はインプラントの投与を示す。
【図１３Ｃ】個々のインプラントからの薬剤の放出（点線）が重複することによって生じる全血清中薬剤濃度が実線で示されている。薬剤レベルは多少変動するが、任意のインプラントによって薬剤の濃度のピークが発生する時点付近で他のインプラントを投与する限り、目的の薬剤濃度は維持される。矢印はインプラントの投与を示す。
【図１４Ａ】４つの速放出型のインプラントのセットによって発生する血清中薬剤濃度を示す図である。
【図１４Ｂ】５つのポリマー・システムによって発生する血清中薬剤濃度を示す図である。これらのポリマー・システムでは、４つの速分解型のポリマー・システム（スターターセット）が、維持セットとして６ヶ月ごとにインプラントされる長期間持続型のポリマーの１つと組み合わされる。全薬剤濃度は実線で示されており、個々のポリマーからの放出パターンは点線で示されている。約１週間で目的の薬剤レベルに達することができ、その後、薬剤レベルは多少変動する。
【図１５】棒状のインプラントの挿入及び取り出しを示す写真である。（Ａ）４ｍｍの穴を介した１ｃｍの棒状インプラントの挿入を示す写真である。（Ｂ）トロカールを使用して４ｍｍの穴を通じて１ｃｍのインプラントを挿入する様子を示す写真である。（Ｃ）一重縫合で閉じた後のインプラント部位を示す写真である。（Ｄ）１０分後のマウス（ケージの中）の様子を示す写真である。尚、マウスには苦痛の兆候が見られなかった。（Ｅ）インプラント投与の２週間後のマウスを示す写真である。インプラント部位は完全に治癒し、苦痛又は有害性が確認されなかった。（Ｆ）インプラントの取り出しが可能であるかどうかを確認するために、インプラント投与の２又は４週間後に、サブセットのマウスからインプラントを取り出した。（Ｇ）各時点でインプラントを容易に取り出すことができ、インプラントが付着する、又は傷が形成されることはなかった。矢印は、取り出されたインプラントを示す。（Ｈ）インプラントを除去した１０分後のマウスのケージ内での様子を示す写真である。その後、これらのグループのマウスを屠殺し、血清中リスペリドン及び９−ＯＨのレベルを測定した。無菌のリスペリドン・インプラントによる血清中リスペリドンのレベルは、インプラント投与の２週間後には７．３であり、４週間後には１２．８であった。
【図１６】本発明の代表的な棒状、ディスク状、及びシリンダー状のインプラント（これらのリストは制限するものではない）の断面形状を示す図である
【図１７】インプラントによるインビトロのリスペリドン濃度。値は平均値±標準誤差として示されており、ｎ＝４である。
【図１８】マウスにおける、各時点での滅菌インプラント（Ｓ）及び未滅菌インプラント（Ｕ）の放出パターンを示す図である。
【図１９】マウスから取り出されたインプラントにおけるリスペリドンの含量（インプラントの質量に対するパーセンテージとして表されている）。
【図２０Ａ】ｐＨ７．４、６．４、５．４、及び４．４の水溶液におけるリスペリドンの安定性を示す図である。全ての試料は安定していた。尚、検査の７７日間には、薬剤の質量は、極わずかにしか変化しなかった（ｐＨ７．４に関しては０．０６％、ｐＨ６．４に関しては０．０４％、ｐＨ５．４に関しては０．１０％、ｐＨ４．４に関しては０．００％）。（
【図２０Ｂ】ｐＨ２．０〜７．４におけるリスペリドンの安定性を示す図である。
【図１】
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【図２Ａ−Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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