(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１
【化１】
0005450407.tif 000048
の化合物及びこれらの医薬上許される塩。
［式中、
ＡはC1-C3-アルキレンブリッジであり、前記要素（基）は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、R14-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、F3C-O-、HF2C-O-、FH2C-O-、(R13)2N-、(R13)2N-C1-3-アルキル-、及び(R13)2N-CO-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
R1はH-、HO-、メチル-、エチル-、F3C-、F3C-CH2-、H3C-O-、H3C-CH2-O-、H3C-C(O)-、(CH3)3C-O-C(O)- 及びHC(O)-からなる群GR1.1から選ばれ、
R2はH-、フッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、FH2C-O-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-S-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R14-O-、R14-O-C1-3-アルキル-、(R13)2N-、(R13)2N-CO-、R13-CO-(R13)N-、(R13)2N-CO-(R13)N-、R13-SO2-(R13)N-、(R13)2N-SO2- 及びR13-SO2-からなる群GR2.1から選ばれ、
前記群GR2.1の要素（基）は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、(R13)2N-、(R13)2N-C1-3-アルキル-、及び(R13)2N-CO-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
R3はH-、フッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、FH2C-O-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-S-、C2-C6-アルケニル、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R12-O-、R12-O-C1-3-アルキル-、R12-S-、R12-CO-、(R13)2N-、(R13)2N-CO-、R13-CO-(R13)N-、(R13)2N-CO-(R13)N-、R13-SO2-(R13)N-、(R13)2N-SO2- 及びR13-SO2-からなる群GR3.1から選ばれ、
前記群GR3.1の要素（基）は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、R14-O-、R14-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R13)2N-、(R13)2N-C1-3-アルキル-、及び(R13)2N-CO-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
R4はH-、フッ素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-C6-アルケニル、C1-6-アルキル-S-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R14-O-、及びR14-O-C1-3-アルキル-からなる群GR4.1から選ばれ、
前記群GR4.1の要素（基）は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、(R13)2N-、(R13)2N-C1-3-アルキル-、及び(R13)2N-CO-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
R5はR6R7N-CO-、R8-CO-(R9)N-、及びR10R11N-CO-(R9)N-からなる群GR5.1から選ばれ、
R6、R7、R8、R9、R10、R11はH-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-C6-アルケニル、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、及びR14-O-C1-3-アルキル-からなる群GR6/11.1から選ばれ、
R6とR7又はR10とR11がC1-6-アルキル基である場合、R5の同じ窒素原子に結合されたこれらの２個のC1-6-アルキル基は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、結合されて３〜７員複素環を一緒に形成してもよく、R6とR7又はR10とR11 C1-6-アルキル基及びR5の窒素原子により形成された複素環の-CH2-基の一つが-O-、-S-、N-H、-N(C3-6-シクロアルキル)-、-N(C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル)-又は-N(C1-4-アルキル)-により置換されていてもよく、かつ
R6とR7又はR10とR11 C1-6-アルキル基及びR5の窒素原子により形成された複素環を含む群GR6/11.1の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、アリール-、(R13)2N-、(R13)2N-C1-3-アルキル-、及び(R13)2N-CO-からなる群GR6/11.S1から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
群GR6/11.S1の上記アリールが必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
R12はF3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C3-6-アルケニル-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、及びヘテロアリール-C1-6-アルキル-からなる群GR12.1から選ばれ、
前記群GR12.1の要素（基）は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、R14-O-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、R14-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R13)2N-、(R13)2N-C1-3-アルキル-、及び(R13)2N-CO-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
R13はH-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール-、アリール-C1-3-アルキル-、複素環-、複素環-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール-、及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-からなる群GR13.1から選ばれ、
その同じ窒素原子に結合された２個のC1-6-アルキル基は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、結合されて３〜７員複素環を一緒に形成してもよく、形成された複素環の-CH2-基の一つは-O-、-S-、N-H、-N(C3-6-シクロアルキル)-、-N(C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル)-又は-N(C1-4-アルキル)-により置換されていてもよく、かつ
形成された複素環を含む前記群GR13.1の要素（基）は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
R14はH-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール-、アリール-C1-3-アルキル-、複素環-、複素環-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール-及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-からなる群GR14.1から選ばれ、
前記群GR14.1の要素（基）は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい］
【請求項２】
Ａが-CH2-、-CH2-CH2-、及び-CH2-CH2-CH2-からなる群GA.2から選ばれ、
前記群GA.2の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、FH2C-O-、H3C-O-C1-6-アルキル-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが-CH2-CH2-、及び-CH2-CH2-CH2-からなる群GA.3から選ばれ、
前記群GA.3の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、塩素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、FH2C-O-、H3C-、及びH3C-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R1がH-からなる群GR1.2から選ばれることを特徴とする、請求項１、２又は３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
R2がH-、フッ素、塩素、臭素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-S-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、及びR14-O-からなる群GR2.2から選ばれることを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項以上に記載の化合物。
【請求項６】
R3がフッ素、塩素、臭素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-S-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R12-O-、R12-O-C1-3-アルキル-、及びR12-CO-からなる群GR3.2から選ばれ、
前記群GR3.2の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-3-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、及び(R13)2N-CO-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項以上に記載の化合物。
【請求項７】
R4がH-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-3-アルキル-、及びR14-O-C1-3-アルキル-からなる群GR4.2から選ばれ、
前記群GR4.2の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から６のいずれか１項以上に記載の化合物。
【請求項８】
R5がR6R7N-CO-からなる群GR5.2から選ばれることを特徴とする、請求項１から７のいずれか１項以上に記載の化合物。
【請求項９】
R6、R7、R8、R9、R10、R11がH-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、及びR14-O-C1-3-アルキル-からなる群GR6/11.2から選ばれ、
R6とR7又はR10とR11がC1-6-アルキル基である場合、R5の同じ窒素原子に結合されたこれらの２個のC1-6-アルキル基は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、結合されて３〜７員複素環を一緒に形成してもよく、また
R6とR7又はR10とR11 C1-6-アルキル基及びR5の窒素原子により形成された複素環を含む群GR6/11.2の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、及びアリール-からなる群GR6/11.S2から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
群GR6/11.S2の上記アリールが必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、HO-C1-3-アルキル-、C1-3-アルキル-、及びC1-3-アルキル-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から８のいずれか１項以上に記載の化合物。
【請求項１０】
R6、R7がC1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、及びC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-からなる群GR6/7.3から選ばれ、
前記群GR6/7.3の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、HO-、NC-、C1-3-アルキル-、及びC1-3-アルキル-O-からなる群GR6/7.S3から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から９のいずれか１項以上に記載の化合物。
【請求項１１】
R6がC5-6-シクロアルキル-からなる群GR6.4から選ばれ、
前記群GR6.4の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、及びH3C -からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から１０のいずれか１項以上に記載の化合物。
【請求項１２】
R7がC1-4-アルキル-からなる群GR7.4から選ばれ、
前記群GR7.4の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、HO-、及びH3C-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から１１のいずれか１項以上に記載の化合物。
【請求項１３】
R8がC1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、及びC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-からなる群GR8.3から選ばれ、
前記群GR8.3の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、HO-、NC-、及びH3C-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から１２のいずれか１項以上に記載の化合物。
【請求項１４】
R9がH-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-からなる群GR9.3から選ばれ、
前記群GR9.3の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素からなる群GR9.S3から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から１３のいずれか１項以上に記載の化合物。
【請求項１５】
R12がF3C-、HF2C-、FH2C-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、及びヘテロアリール-C1-6-アルキル-からなる群GR12.2から選ばれ、
前記群GR12.2の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-3-アルキル-、C1-3-アルキル-、及びC1-3-アルキル-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から１４のいずれか１項以上に記載の化合物。
【請求項１６】
R13がH-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール-、アリール-C1-3-アルキル-、複素環-、複素環-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール-、及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-からなる群GR13.2から選ばれ、
その同じ窒素原子に結合された２個のC1-6-アルキル基は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、結合されて３〜７員複素環を一緒に形成してもよく、かつ
前記群GR13.2の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から１５のいずれか１項以上に記載の化合物。
【請求項１７】
R14がH-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール-、アリール-C1-3-アルキル-、複素環-、複素環-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール-及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-からなる群GR14.2から選ばれ、
前記群GR14.2の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-3-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよいことを特徴とする、請求項１から１６のいずれか１項以上に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか１項以上に記載の式Ｉの少なくとも一種の化合物及び医薬上許される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１から１７のいずれか１項以上に記載の式１の化合物を含む薬物。
【請求項２０】
β-セクレターゼにより媒介されるAPP（アミロイド前駆体タンパク質）の開裂の抑制が治療上有益である疾患及び／又は症状の治療又は予防のための薬物の調製のための請求項１から１７のいずれか１項以上に記載の一般式１の化合物の使用。
【請求項２１】
アルツハイマー病の治療又は予防のための薬物の調製のための請求項１から１７のいずれか１項以上に記載の式１の化合物の使用。
【請求項２２】
請求項１から１７のいずれか１項記載の式１の化合物、又はその医薬上許される塩に加えて、ベータ-セクレターゼインヒビター、ガンマ-セクレターゼインヒビター、アミロイド凝集インヒビター、直接又は間接に作用する神経保護物質、酸化防止剤、Coxインヒビター、Ａβ低下特性を付加的に、又は専ら有するNSAID、HMG-CoAレダクターゼインヒビター、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、NMDA受容体アンタゴニスト、AMPAアゴニスト、神経伝達物質の濃度又は放出を変調する物質、成長ホルモンの分泌を誘発する物質、CB-1受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト、抗生物質、PDE-IVインヒビター、PDE-IXインヒビター、GABAA逆アゴニスト、ニコチンアゴニスト、ヒスタミンH3アンタゴニスト、5HAT-4アゴニスト又は部分アゴニスト、5HT-6アンタゴニスト、a2-アドレノレセプターアンタゴニスト、ムスカリン様M1アゴニスト、ムスカリン様M2アンタゴニスト及び代謝調節型グルタメート受容体５陽性モジュレーターだけでなく、これらの２種又は３種の活性物質の組み合わせからなる群から選ばれた医薬活性化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２３】
β-セクレターゼの抑制により影響し得る疾患及び／又は症状の治療及び／又は予防のための薬物の製造のための、請求項１から１７のいずれか１項以上に記載の一般式１の化合物、又はこれらの医薬上許される塩、及びベータ-セクレターゼインヒビター、ガンマ-セクレターゼインヒビター、アミロイド凝集インヒビター、直接又は間接に作用する神経保護物質、酸化防止剤、Coxインヒビター、Ａβ低下特性を付加的に、又は専ら有するNSAID、HMG-CoAレダクターゼインヒビター、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、NMDA受容体アンタゴニスト、AMPAアゴニスト、神経伝達物質の濃度又は放出を変調する物質、成長ホルモンの分泌を誘発する物質、CB-1受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト、抗生物質、PDE-IVインヒビター、PDE-IXインヒビター、GABAA逆アゴニスト、ニコチンアゴニスト、ヒスタミンH3アンタゴニスト、5HAT-4アゴニスト又は部分アゴニスト、5HT-6アンタゴニスト、a2-アドレノレセプターアンタゴニスト、ムスカリン様M1アゴニスト、ムスカリン様M2アンタゴニスト及び代謝調節型グルタメート受容体５陽性モジュレーターからなる群から選ばれた一種以上の活性成分の組み合わせの使用。
【請求項２４】
β-セクレターゼの抑制により影響し得る疾患又は症状の治療及び／又は予防のための薬物の調製のための、ベータ-セクレターゼインヒビター、ガンマ-セクレターゼインヒビター、アミロイド凝集インヒビター、直接又は間接に作用する神経保護物質、酸化防止剤、Coxインヒビター、Ａβ低下特性を付加的に、又は専ら有するNSAID、HMG-CoAレダクターゼインヒビター、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、NMDA受容体アンタゴニスト、AMPAアゴニスト、神経伝達物質の濃度又は放出を変調する物質、成長ホルモンの分泌を誘発する物質、CB-1受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト、抗生物質、PDE-IVインヒビター、PDE-IXインヒビター、GABAA逆アゴニスト、ニコチンアゴニスト、ヒスタミンH3アンタゴニスト、5HAT-4アゴニスト又は部分アゴニスト、5HT-6アンタゴニスト、a2-アドレノレセプターアンタゴニスト、ムスカリン様M1アゴニスト、ムスカリン様M2アンタゴニスト及び代謝調節型グルタメート受容体５陽性モジュレーターからなる群から選ばれた一種以上の活性成分と組み合わせての、請求項１から１７のいずれか１項以上に記載の一般式１の化合物、又はその医薬上許される塩の使用。
【請求項２５】
β-セクレターゼの抑制により影響し得る疾患又は症状がアルツハイマー病であることを特徴とする、請求項２３又は２４記載の使用。
【請求項２６】
β-セクレターゼインヒビターを製造するための、請求項１から１７の１項以上に記載の少なくとも一種の化合物の使用。
【請求項２７】
β-セクレターゼ活性を抑制するための医薬組成物であって、請求項１から１７の１項以上に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は置換アミノ-キナゾリノン及びβ-セクレターゼインヒビターとしてのそれらの使用、それらを含む医薬組成物、並びに治療有効量のβ-セクレターゼを抑制する化合物の使用が、例えば、アルツハイマー病で、治療上の利益を示す疾患及び症状の治療及び／又は予防のための薬剤としてのそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
EP 652 009 A1は細胞培養及び生体内におけるβ-アミロイドペプチドの生成を抑制するアスパルテートプロテアーゼのインヒビターを記載している。
WO 00/69262 はβ-セクレターゼ及びADの治療のための潜在的な活性物質を見つけるためのアッセイにおけるその使用を開示している。
WO 01/00663 はメマプシン２（ヒトβ-セクレターゼ）だけでなく、組換え触媒活性酵素を開示している。メマプシン２のインヒビターの同定方法がまた記載されている。
WO 01/00665 はADの治療のためのメマプシン２のインヒビターを開示している。
WO 03/057721 はADの治療のための置換アミノカルボキサミドを開示している。
WO 05/004802 はADの治療のための置換ベンジル置換N-アルキル-フェニルカルボキサミドを開示している。
国際特許出願WO 06/024932、WO 06/017836 及びWO 06/017844 は置換アミノ-キナゾリン及びアルツハイマー病の治療のためのβ-セクレターゼインヒビターとしてのそれらの使用を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
現在、ADを予防、停止又は反転し得る有効な治療方法はない。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
驚くべきことに、本発明の化合物はAPPのβセクレターゼ媒介開裂を抑制し、弱塩基性であり、生理条件で部分的にのみプロトン化され、血液／脳バリヤーを越える（通過する）高い能力を示し、かつ種々のその他の生物学的標的に対し改良された選択性を示すことがわかった。
第一の態様において、本発明は一般式１の置換アミノ-キナゾリノン及びこれらの医薬上許される塩に関する。
【０００５】
【化１】
0005450407.tif 000002
【０００６】
式中、
ＡはC1-C3-アルキレンブリッジ、アリール-、ヘテロアリール-及び複素環-からなる群GA.1から選ばれ、
前記群GA.1の要素（基）は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、R14-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、F3C-O-、HF2C-O-、FH2C-O-、(R13)2N-、(R13)2N-C1-3-アルキル-、及び(R13)2N-CO-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
R1はH-、HO-、メチル-、エチル-、F3C-、F3C-CH2-、H3C-O-、H3C-CH2-O-、H3C-C(O)-、(CH3)3C-O-C(O)- 及びHC(O)-からなる群GR1.1から選ばれ、
R2はH-、フッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、FH2C-O-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-S-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R14-O-、R14-O-C1-3-アルキル-、(R13)2N-、(R13)2N-CO-、R13-CO-(R13)N-、(R13)2N-CO-(R13)N-、R13-SO2-(R13)N-、(R13)2N-SO2- 及びR13-SO2-からなる群GR2.1から選ばれ、
前記群GR2.1の要素（基）は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、(R13)2N-、(R13)2N-C1-3-アルキル-、及び(R13)2N-CO-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
【０００７】
R3はH-、フッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、FH2C-O-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-S-、C2-C6-アルケニル、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R12-O-、R12-O-C1-3-アルキル-、R12-S-、R12-CO-、(R13)2N-、(R13)2N-CO-、R13-CO-(R13)N-、(R13)2N-CO-(R13)N-、R13-SO2-(R13)N-、(R13)2N-SO2- 及びR13-SO2-からなる群GR3.1から選ばれ、
前記群GR3.1の要素（基）は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、R14-O-、R14-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R13)2N-、(R13)2N-C1-3-アルキル-、及び(R13)2N-CO-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
R4はH-、フッ素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-C6-アルケニル、C1-6-アルキル-S-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R14-O-、及びR14-O-C1-3-アルキル-からなる群GR4.1から選ばれ、
前記群GR4.1の要素（基）は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、(R13)2N-、(R13)2N-C1-3-アルキル-、及び(R13)2N-CO-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
R5はR6R7N-CO-、R8-CO-(R9)N-、及びR10R11N-CO-(R9)N-からなる群GR5.1から選ばれ、
【０００８】
R6、R7、R8、R9、R10、R11はH-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-C6-アルケニル、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、及びR14-O-C1-3-アルキル-からなる群GR6/11.1から選ばれ、
R6 とR7 又はR10 とR11 がC1-6-アルキル基である場合、R5 の同じ窒素原子に結合されたこれらの２個のC1-6-アルキル基は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、結合されて３〜７員複素環を一緒に形成してもよく、R6 とR7 又はR10 とR11 C1-6-アルキル基及びR5 の窒素原子により形成された複素環の-CH2-基の一つが-O-、-S-、N-H、-N(C3-6-シクロアルキル)-、-N(C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル)-又は-N(C1-4-アルキル)-により置換されていてもよく、かつ
R6 とR7 又はR10 とR11 C1-6-アルキル基及びR5 の窒素原子により形成された複素環を含む群GR6/11.1の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、アリール-、(R13)2N-、(R13)2N-C1-3-アルキル-、及び(R13)2N-CO-からなる群GR6/11.S1から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
群GR6/11.S1 の上記アリールが必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
【０００９】
R12はF3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C3-6-アルケニル-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、及びヘテロアリール-C1-6-アルキル-からなる群GR12.1から選ばれ、
前記群GR12.1の要素（基）は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、R14-O-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、R14-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R13)2N-、(R13)2N-C1-3-アルキル-、及び(R13)2N-CO-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
R13はH-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール-、アリール-C1-3-アルキル-、複素環-、複素環-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール-、及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-からなる群GR13.1から選ばれ、
その同じ窒素原子に結合された２個のC1-6-アルキル基は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、結合されて３〜７員複素環を一緒に形成してもよく、形成された複素環の-CH2-基の一つは-O-、-S-、N-H、-N(C3-6-シクロアルキル)-、-N(C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル)-又は-N(C1-4-アルキル)-により置換されていてもよく、かつ
形成された複素環を含む前記群GR13.1の要素（基）は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
R14はH-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール-、アリール-C1-3-アルキル-、複素環-、複素環-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール-及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-からなる群GR14.1から選ばれ、
前記群GR14.1の要素（基）は必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の好ましい実施態様において、
Ａが-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、アリール-、及びヘテロアリール-からなる群GA.2から選ばれ、
前記群GA.2の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、FH2C-O-、H3C-O-C1-6-アルキル-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
本発明の別の好ましい実施態様において、
Ａが-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、フェニル-、及びピリジル-からなる群GA.3から選ばれ、
前記群GA.3の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、塩素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、FH2C-O-、H3C-、及びH3C-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００１１】
本発明の別の好ましい実施態様において、
Ａが-CH2-CH2-、及びフェニル-からなる群GA.4から選ばれ、
前記群GA.4の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００１２】
本発明の別の好ましい実施態様において、
Ａが-CH2-CH2-からなる群GA.5から選ばれ、
前記群GA.5の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００１３】
本発明の別の好ましい実施態様において、
R1がH-からなる群GR1.2から選ばれる。
本発明の別の好ましい実施態様において、
R2がH-、フッ素、塩素、臭素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-S-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、及びR14-O-からなる群GR2.2から選ばれる。
【００１４】
本発明の別の好ましい実施態様において、
R2がH-、フッ素、塩素、臭素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-4-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル-、及びC1-3-アルキル-Oからなる群GR2.3から選ばれる。
本発明の別の好ましい実施態様において、
R2がH-、及びフッ素、好ましくはH-からなる群GR2.4から選ばれる。
【００１５】
本発明の別の好ましい実施態様において、
R3がフッ素、塩素、臭素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-S-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R12-O-、R12-O-C1-3-アルキル-、及びR12-CO-からなる群GR3.2から選ばれ、前記群GR3.2の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-3-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、及び(R13)2N-CO-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００１６】
本発明の別の好ましい実施態様において、
R3がBr、フェニル、ヘテロアリール-、及びR12-O-からなる群GR3.3から選ばれ、
GR3.3の上記フェニル基、ヘテロアリール基、及びR12-O- 基が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-3-アルキル-、及びC1-3-アルキル-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００１７】
本発明の別の好ましい実施態様において、
R3がBr、フェニル、及びフェニル-O-からなる群GR3.4から選ばれ、
GR3.4の上記フェニル基、及びフェニル-O- 基が必要により互いに独立にフッ素、H3C-CH2-O- 及びH3C-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００１８】
本発明の別の好ましい実施態様において、
R3がBr、フェニル、及びフェニル-O-からなる群GR3.5から選ばれ、
GR3.5の上記フェニル基、及びフェニル-O- 基が必要により互いに独立に１個以上のH3C-CH2-O-により置換されていてもよい。
【００１９】
本発明の別の好ましい実施態様において、
R4がH-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-3-アルキル-、及びR14-O-C1-3-アルキル-からなる群GR4.2から選ばれ、
前記群GR4.2の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００２０】
本発明の別の好ましい実施態様において、
R4がH-、C1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール-、複素環-、複素環-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール-、及びC1-3-アルキル-O-C1-3-アルキル-からなる群GR4.3から選ばれ、
前記群GR4.3の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、塩素、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-3-アルキル-、及びC1-3-アルキル-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００２１】
本発明の別の好ましい実施態様において、
R4がH-、C1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、及びC3-6-シクロアルキル-C1-2-アルキル-からなる群GR4.4から選ばれ、
前記群GR4.4の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００２２】
本発明の別の好ましい実施態様において、
R4がC3-6-シクロアルキル-からなる群GR4.5から選ばれ、
前記群GR4.5の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００２３】
本発明の別の好ましい実施態様において、
R5がR6R7N-CO-からなる群GR5.2から選ばれる。
【００２４】
本発明の別の好ましい実施態様において、
R6、R7、R8、R9、R10、R11がH-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、及びR14-O-C1-3-アルキル-からなる群GR6/11.2から選ばれ、
R6 とR7 又はR10 とR11 がC1-6-アルキル基である場合、R5 の同じ窒素原子に結合されたこれらの２個のC1-6-アルキル基は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、結合されて３〜７員複素環を一緒に形成してもよく、また
R6 とR7 又はR10 とR11 C1-6-アルキル基及びR5 の窒素原子により形成された複素環を含む群GR6/11.2の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、及びアリール-からなる群GR6/11.S2から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよく、
群GR6/11.S2の上記アリールが必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、HO-C1-3-アルキル-、C1-3-アルキル-、及びC1-3-アルキル-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００２５】
本発明の別の好ましい実施態様において、
R6、R7がC1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、及びC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-からなる群GR6/7.3から選ばれ、
前記群GR6/7.3の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、HO-、NC-、C1-3-アルキル-、及びC1-3-アルキル-O-からなる群GR6/7.S3から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００２６】
本発明の別の好ましい実施態様において、
R6がC5-6-シクロアルキル-からなる群GR6.4から選ばれ、
前記群GR6.4の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、及びH3C -、好ましくはフッ素からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００２７】
本発明の別の好ましい実施態様において、
R7がC1-4-アルキル-からなる群GR7.4から選ばれ、
前記群GR7.4の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、HO-、及びH3C-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００２８】
本発明の別の好ましい実施態様において、
R7がメチル-からなる群GR7.5から選ばれ、
前記群GR7.5の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、HO-、及びH3C-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００２９】
本発明の別の好ましい実施態様において、
R8がC1-6-アルキル-、C3-6-シクロアルキル-、及びC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキル-からなる群GR8.3から選ばれ、
前記群GR8.3の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、HO-、NC-、及びH3C-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００３０】
本発明の別の好ましい実施態様において、
R8がC3-6-アルキル-、及びC5-6-シクロアルキル-からなる群GR8.4から選ばれ、
前記群GR8.4の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、及びH3C-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００３１】
本発明の別の好ましい実施態様において、
R9がH-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-からなる群GR9.3から選ばれ、
前記群GR9.3の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素からなる群GR9.S3から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００３２】
本発明の別の好ましい実施態様において、
R9がH-からなる群GR9.4から選ばれる。
【００３３】
本発明の別の好ましい実施態様において、
R12がF3C-、HF2C-、FH2C-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール-、アリール-C1-6-アルキル-、複素環-、複素環-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-、及びヘテロアリール-C1-6-アルキル-からなる群GR12.2から選ばれ、
前記群GR12.2の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-3-アルキル-、C1-3-アルキル-、及びC1-3-アルキル-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００３４】
本発明の別の好ましい実施態様において、
R12がC1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール-、複素環-、及びヘテロアリール-からなる群GR12.3から選ばれ、
前記群GR12.3の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-3-アルキル-、及びC1-3-アルキル-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００３５】
本発明の別の好ましい実施態様において、
R12がフェニル-、及びヘテロアリール-からなる群GR12.4から選ばれ、
前記群G12.4の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-3-アルキル-、及びC1-3-アルキル-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００３６】
本発明の別の好ましい実施態様において、
R13がH-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール-、アリール-C1-3-アルキル-、複素環-、複素環-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール-、及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-からなる群GR13.2から選ばれ、
その同じ窒素原子に結合された２個のC1-6-アルキル基は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、結合されて３〜７員複素環を一緒に形成してもよく、かつ
前記群GR13.2の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００３７】
本発明の別の好ましい実施態様において、
R13がH-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル- 及びC3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-からなる群GR13.3から選ばれ、
その同じ窒素原子に結合された２個のC1-6-アルキル基は、それらが結合されている窒素原子と一緒に、結合されて３〜７員複素環を一緒に形成してもよく、かつ
前記群GR13.3の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００３８】
本発明の別の好ましい実施態様において、
R13がH-、C1-6-アルキル-からなる群GR13.4から選ばれ、
前記群GR13.4の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００３９】
本発明の別の好ましい実施態様において、
R14がH-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール-、アリール-C1-3-アルキル-、複素環-、複素環-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール-及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-からなる群GR14.2から選ばれ、
前記群GR14.2の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-3-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００４０】
本発明の別の好ましい実施態様において、
R14がH-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-からなる群GR14.3から選ばれ、前記群GR14.3の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、C1-3-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
【００４１】
本発明の別の好ましい実施態様において、
R14がC1-6-アルキル-からなる群GR14.4から選ばれ、前記群GR14.4の要素（基）が必要により互いに独立にフッ素からなる群から選ばれた１個以上の置換基により置換されていてもよい。
Ａ及びR1 〜R14 についての先の定義のいずれか及び夫々が互いと組み合わされてもよい。
下記の表は式１の化合物の更なる実施態様1.a〜16.f（それらの医薬上許される塩を含む）を表す。
本発明の特に好ましい化合物は式1Aの化合物及びそれらの医薬上許される塩である。
【００４２】
【化２】
0005450407.tif 000003
【００４３】
式中、R2、R3、R4、R7、R12、R13 及びR14 は先に示された意味を有する。
式1A（式中、R2、R3、R4、R7 及びR12は、下記の表１中のように定義される）のこのような化合物及びこれらの医薬上許される塩が更に好ましい。
【００４４】
【表１】
0005450407.tif 000004
【００４５】
【表２】
0005450407.tif 000005
【００４６】
【表３】
0005450407.tif 000006
【００４７】
また、本発明の特に好ましい化合物は式1Bの化合物及びこれらの医薬上許される塩である。
【００４８】
【化３】
0005450407.tif 000007
【００４９】
式中、R2、R3、R6、R7、R12、R13 及びR14 は先に示された意味を有する。
式1B（式中、R2、R3、R6、R7 及びR12は、下記の表２中のように定義される）のこのような化合物及びこれらの医薬上許される塩が更に好ましい。
【００５０】
【表４】
0005450407.tif 000008
【００５１】
【表５】
0005450407.tif 000009
【００５２】
また、本発明の特に好ましい化合物は式1Cの化合物及びこれらの医薬上許される塩である。
【００５３】
【化４】
0005450407.tif 000010
【００５４】
式中、R2、R3、R7、R12、R13 及びR14 は先に示された意味を有する。
式1c（式中、R2、R3、R7及びR12は表３中のように定義される）のこのような化合物及びこれらの医薬上許される塩が更に好ましい。
【００５５】
【表６】
0005450407.tif 000011
【００５６】
また、本発明の特に好ましい化合物は式1Dの化合物及びこれらの医薬上許される塩である。
【００５７】
【化５】
0005450407.tif 000012
【００５８】
式中、R2、R3、R4、R8、R12、R13 及びR14 は先に示された意味を有する。
式1D（式中、R2、R3、R4、R8及びR12は表４中のように定義される）のこのような化合物及びこれらの医薬上許される塩が更に好ましい。
【００５９】
【表７】
0005450407.tif 000013
【００６０】
【表８】
0005450407.tif 000014
【００６１】
また、本発明の特に好ましい化合物は式1Eの化合物及びこれらの医薬上許される塩である。
【００６２】
【化６】
0005450407.tif 000015
【００６３】
式中、R2、R6、R7、R12、R13 及びR14 は先に示された意味を有する。
式1E（式中、R2、R6、R7及びR12は下記の表５中のように定義される）のこのような化合物及びこれらの医薬上許される塩が更に好ましい。
【００６４】
【表９】
0005450407.tif 000016
【００６５】
また、本発明の特に好ましい化合物は式1Fの化合物及びこれらの医薬上許される塩である。
【００６６】
【化７】
0005450407.tif 000017
【００６７】
式中、R2、R4、R7、R12、R13及びR14は先に示された意味を有する。
式1F（式中、R2、R4及びR7並びにR12は下記の表６中のように定義される）のこのような化合物及びこれらの医薬上許される塩が更に好ましい。
【００６８】
【表１０】
0005450407.tif 000018
【００６９】
また、本発明の特に好ましい化合物は式1Gの化合物及びこれらの医薬上許される塩である。
【００７０】
【化８】
0005450407.tif 000019
【００７１】
式中、R2、R7、R12、R13及びR14は先に示された意味を有する。
式1G（式中、R2、R7及びR12は下記の表７中のように定義される）のこのような化合物及びこれらの医薬上許される塩が更に好ましい。
【００７２】
【表１１】
0005450407.tif 000020
【００７３】
また、本発明の特に好ましい化合物は式1Hの化合物及びこれらの医薬上許される塩である。
【００７４】
【化９】
0005450407.tif 000021
【００７５】
式中、R2、R4、R8、R12、R13及びR14は先に示された意味を有する。
式1H（式中、R2、R4、R8、R12、R13及びR14は下記の表８中のように定義される）のこのような化合物及びこれらの医薬上許される塩が更に好ましい。
【００７６】
【表１２】
0005450407.tif 000022
【００７７】
また、本発明の特に好ましい化合物は式1Iの化合物及びこれらの医薬上許される塩である。
【００７８】
【化１０】
0005450407.tif 000023
【００７９】
式中、R2、R3、R12、R13及びR14は先に示された意味を有する。
R2がH-であり、
R3がBr、フェニル、及びフェニル-O-からなる群GR3.5から選ばれ、上記フェニル基が必要により１個以上のH3C-CH2-O-により置換されていてもよい、式1Iのこのような化合物及びこれらの医薬上許される塩が最も好ましい。
【００８０】
本明細書に記載された化合物は非対称中心を有してもよい。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は光学活性形態又はラセミ形態で単離されてもよい。光学活性形態を、例えば、ラセミ形態の分割又は光学活性出発物質からの合成により調製する方法は当業界で公知である。オレフィン等の多くの幾何異性体がまた本明細書に記載された化合物中に存在でき、全てのこのような安定な異性体が本発明において意図されている。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物又は分離された異性体形態として単離されてもよい。特別な立体化学又は異性体形態が明示されない限り、全てのキラル形態、ジアステレオマー形態、ラセミ形態及び構造の全ての幾何異性体形態が意図される。
【００８１】
使用された用語及び定義
本明細書で特に定義されない用語は開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、本明細書に使用されるように、その逆に明記されない限り、下記の用語は示された意味を有し、また下記の通例に従われる。以下に定義される基、又は部分において、炭素原子の数がその基に先行してしばしば明記され、例えば、-C1-6 アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、２個以上のサブグループを含む基について、最後に名を挙げられる基は基結合位置であり、例えば、“チオアルキル”は式HS-Alk-の１価の基を意味する。以下に特に明記されない限り、制御原子価及び通常の安定な原子価という用語の通常の定義が全ての式及び基において推定され、もたらされる。
【００８２】
一般に、特別な立体化学又は異性体形態が化合物名又は構造中に明示されない限り、全ての互変異性体形態及び異性体形態並びに混合物（個々の幾何異性体もしくは光学異性体又は異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物を問わない）が意図される。
本明細書に使用される“置換”という用語は、指定された原子のいずれかの１個以上の水素が示された群からの選択で置換されていることを意味し、但し、指定された原子の通常の原子価が超えられないこと、及びその置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。
【００８３】
“必要により置換されていてもよい”という用語は本発明の範囲内で必要により低分子の基により置換されていてもよい、上記基を意味する。化学的に有意と見なされる低分子の基の例は1-200の原子からなる基である。このような基は化合物の薬理学的効力に負の効果を有しないことが好ましい。例えば、これらの基は
・必要によりヘテロ原子により中断されていてもよく、必要により環、ヘテロ原子又はその他の普通の官能基により置換されていてもよい、直鎖又は分岐炭素鎖
・炭素原子そして必要によりヘテロ原子からなる芳香族又は非芳香族環系（これらは順に官能基により置換されていてもよい）
・炭素原子そして必要によりヘテロ原子からなる幾つかの芳香族又は非芳香族環系（これらは必要によりヘテロ原子により中断されていてもよく、必要によりヘテロ原子又はその他の普通の官能基により置換されていてもよい、１個以上の炭素鎖により結合されてもよい）
を含んでもよい。
【００８４】
“医薬上許される”という用語は、ゾンデ医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症を生じないでヒト及び動物の組織と接触する使用に適し、妥当な利益／リスク比とつり合っている化合物、物質、組成物、及び／又は投薬形態を表すのに本明細書中で使用される。
【００８５】
本明細書に使用される“医薬上許される塩”はその親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることにより変性される開示された化合物の誘導体を表す。医薬上許される塩の例として、塩基性残基、例えば、アミンの無機又は有機の酸塩、酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。医薬上許される塩として、例えば、無毒性の無機酸又は有機酸から生成された親化合物の通常の無毒性の塩又は四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような通常の無毒性塩として、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等から誘導されたもの、及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸等から調製された塩が挙げられる（また、Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと）。本発明の化合物は酸基だけでなく、塩基性基の両方を有してもよいので、これらの化合物はそれ故また内部塩として存在してもよい。
【００８６】
本発明の医薬上許される塩は塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学方法により合成し得る。一般に、このような塩はこれらの化合物の遊離酸形態又は塩基形態を水もしくは有機溶媒、又はその二つの混合物中で化学量論量の適当な塩基又は酸と反応させることにより調製し得る。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストがRemingto に見られ、これらはこのようなプロドラッグが哺乳類対象に投与される時に本発明の活性親ドラッグを生体内で放出する。本発明のプロドラッグは変性物がルーチン操作又は生体内で親化合物に開裂されるような方法でその化合物中に存在する官能基を変性することにより調製される。プロドラッグとして、ヒドロキシ基、アミノ基、又はスルフヒドリル基がいずれかの基（本発明のプロドラッグが哺乳類対象に投与される時に、それが開裂して夫々、遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基、又は遊離スルフヒドリル基を生成する）に結合されている本発明の化合物が挙げられる。プロドラッグの例として、本発明の化合物中のアルコール官能基及びアミン官能基のアセテート誘導体、ホルメート誘導体及びベンゾエート誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
ハロゲンという用語はＦ、Cl、Br及びＩの中から選ばれた原子を表わす。
【００８７】
C1-n-アルキル（式中、ｎは１から10までの値を有してもよい）という用語は、１〜ｎ個のＣ原子を有する飽和、分岐又は非分岐炭化水素基を表わす。このような基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソ-ヘキシル等が挙げられる。
C2-n-アルケニル（式中、ｎは３から６までの値を有する）という用語は、２〜ｎ個のＣ原子及びＣ＝Ｃ二重結合を有する分岐又は非分岐炭化水素基を表わす。このような基の例として、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソ-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル等が挙げられる。
C2-n-アルキニル（式中、ｎは３から６までの値を有する）という用語は、２〜ｎ個のＣ原子及びC≡C三重結合を有する分岐又は非分岐炭化水素基を表わす。このような基の例として、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル等が挙げられる。
【００８８】
C1-n-アルコキシ又はC1-n-アルキルオキシという用語はC1-n-アルキル-O基（式中、C1-n-アルキルは先に定義されたとおりである）を表わす。このような基の例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソ-ペントキシ、ネオ-ペントキシ、tert-ペントキシ、n-ヘキソキシ、イソ-ヘキソキシ等が挙げられる。
C3-n-シクロアルキルという用語は３〜ｎ個のＣ原子を有する飽和単環式基を表わす。このような基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
C3-n-シクロアルキルオキシという用語はC3-n-シクロアルキル-O基（式中、C3-n-シクロアルキルは先に定義されたとおりである）を表わす。このような基の例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ等が挙げられる。
C3-n-シクロアルキル-C1-n-アルコキシという用語はC3-n-シクロアルキル基（C3-n-シクロアルキルは先に定義されたとおりであり、またこれはC1-n-アルコキシの炭素原子によりC1-n-アルコキシ基に結合されている）を表わす。このような基の例として、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルエチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、シクロヘキシルエチルオキシ等が挙げられる。
C3-n-シクロアルケニルという用語はC3-n-シクロアルキル基（これは先に定義されたとおりであり、更に少なくとも一つのC=C二重結合を有するが、その性質が芳香族ではない）を表わす。
【００８９】
この出願に使用される複素環という用語はＮ、Ｏ及び／又はＳから選ばれた、１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含む飽和５員、６員もしくは７員環系又は5-12員二環式環系、例えば、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、チオモルホリニル基、オキサチアニル基、ジチアニル基、ジオキサニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、オキサチオラニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリニル基、テトラヒドロチエニル基、オキサゾリジニル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジニル基、ホモモルホリニル基、ホモチオモルホリニル基、アゼチジニル基、1,3-ジアザシクロヘキサニル基又はピラゾリジニル基を表わす。
【００９０】
この出願に使用されるアリールという用語はフェニル基、ビフェニル基、インダニル基、インデニル基、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基又はナフチル基を表わす。
この出願に使用されるヘテロアリールという用語は少なくとも１個のＣ原子に加えてＮ、Ｏ及び／又はＳから選ばれた１個以上のヘテロ原子を含む複素環式、単環式又は二環式芳香族環系を表わし、ヘテロアリールという用語はまた部分水素化複素環式、芳香族環系を含む。このような基の例はピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル-N-オキサイド基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリル基、1,2,4-オキサジアゾイル基、1,3,4-オキサジアゾイル基、1,2,5-オキサジアゾイル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、1,2,4-チアジアゾリル基、1,3,4-チアジアゾリル基、1,2,5-チアジアゾリル基、ピラゾリル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、テトラゾリル基、ピリジル基、インドリル基、イソインドイル基、インドリジニル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾ〔1,2-a〕ピリジニル基、ピロロピリミジニル基、プリニル基、ピリドピリミジニル基、プテリジニル基、ピリミドピリミジニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、シノリニル基、フタラジニル基、イソベンゾフラニル基、イソベンゾチエニル基、チエノ〔3,2-b〕チオフェニル基、チエノ〔3,2-b〕ピロリル基、チエノ〔2,3-d〕イミダゾリル基、ナフチリジニル基、インダゾリル基、ピロロピリジニル基、オキサゾロピリジニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、1,3-ベンゾジオキソリル基、2,3-ジヒドロベンゾフラニル基、1,3-ジヒドロイソベンゾフラニル基、2,3-ジヒドロベンゾ〔1,4〕ジオキシニル基、3,4-ジヒドロベンゾ〔1,4〕オキサジニル基、ベンゾ〔1,4〕オキサジニル基、2,3-ジヒドロインドリル基、2,3-ジヒドロイソインドリル基、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル基、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル基、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾイミダゾリル基、2-オキソ-2,3-ジヒドロインドリル基、ピラゾロ〔1,5-a〕ピリジニル基、ピラゾロ〔1,5-a〕ピリミジニル基、クロマニル基、クロメニル基、クロモニル基、イソクロメニル基、イソクロマニル基、ジヒドロキノリン-4-オンイル基、ジヒドロキノリン-2-オンイル基、キノリン-4-オンイル基、イソキノリン-2-オンイル基、イミダゾ〔1,2-a〕ピラジニル基、1-オキソインダニル基、ベンゾオキサゾール-2-オンイル基、イミダゾ〔4,5-d〕チアゾリル基又は6,7-ジヒドロピロリジニル基である。
【００９１】
好ましいヘテロアリール基はフラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、インドリル、ベンゾフラニル、1,3-ベンゾジオキソリル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル及び2,3-ジヒドロベンゾ〔1,4〕ジオキシニルである。
ピラゾールという定義は異性体1H-ピラゾール、3H-ピラゾール及び4H-ピラゾールを含む。ピラゾリルは1H-ピラゾリルを表わすことが好ましい。
イミダゾールという定義は異性体1H-イミダゾール、2H-イミダゾール及び4H-イミダゾールを含む。イミダゾリルの好ましい定義は1H-イミダゾリルである。
トリアゾールという定義は異性体1H-〔1,2,4〕-トリアゾール、3H-〔1,2,4〕-トリアゾール及び4H-〔1,2,4〕-トリアゾールだけでなく、1H-〔1,2,3〕-トリアゾール、2H-〔1,2,3〕-トリアゾール及び4H-〔1,2,3〕-トリアゾールを含む。それ故、トリアゾリルという定義は1H-〔1,2,4〕-トリアゾール-1-、-3-及び-5-イル、3H-〔1,2,4〕-トリアゾール-3-及び-5-イル、4H-〔1,2,4〕-トリアゾール-3-、-4-及び-5-イル、1H-〔1,2,3〕-トリアゾール-1-、-4-及び-5-イル、2H-〔1,2,3〕-トリアゾール-2-、-4-及び-5-イルだけでなく、4H-〔1,2,3〕-トリアゾール-4-及び-5-イルを含む。
テトラゾールという定義は異性体1H-テトラゾール、2H-テトラゾール及び5H-テトラゾールを含む。それ故、テトラゾリルという定義は1H-テトラゾール-1-及び-5-イル、2H-テトラゾール-2-及び-5-イル並びに5H-テトラゾール-5-イルを含む。
インドールという定義は異性体1H-インドール及び3H-インドールを含む。インドリルという用語は1H-インドール-1-イルを表わすことが好ましい。
イソインドールという用語は異性体1H-イソインドール及び2H-イソインドールを含む。
一般に、上記複素環基又はヘテロ芳香族基の一つへの結合はＣ原子又は必要によりＮ原子を介して行なわれてもよい。
基
【００９２】
【化１１】
0005450407.tif 000024
【００９３】
中で、置換基R2の結合がフェニル基の中心に向かって示されている使用される記載のスタイルは、特にことわらない限り、その置換基R2がＨ原子を有するフェニル基のあらゆる自由な位置に結合されてもよいことを表わす。
前記基及び置換基は記載された様式でフッ素により一置換又は多置換されていてもよい。好ましいフッ素化アルキル基はフルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルである。好ましいフッ素化アルコキシ基はフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシである。好ましいフッ素化アルキルスルフィニル基及びアルキルスルホニル基はトリフルオロメチルスルフィニル及びトリフルオロメチルスルホニルである。
【００９４】
本件出願の化合物はβ-セクレターゼにより媒介されるAPP（アミロイド前駆体タンパク質）の開裂の抑制が治療上有益である疾患及び／又は症状の予防及び／又は治療のための薬物を製造するのに有益である。
アルツハイマー病(AD)及びAPPの異常なプロセシング又はＡベータペプチドの凝集と関連するその他の疾患だけでなく、β-セクレターゼの抑制により治療又は予防し得る疾患、特にADの予防及び／又は治療のための薬物の製造が好ましい。
例えば、MCI（“軽度の認知障害”）、トリソミー21（ダウン症候群）、脳アミロイド脈管障害、変性痴呆、アミロイドーシスによる遺伝性脳出血、ダッチタイプ（HCHWA-D）、レービー体によるアルツハイマー痴呆、トラウマ、卒中、膵臓炎、封入体筋炎(IBM)、及びその他の末梢アミロイドーシス、糖尿病並びに動脈硬化、最も好ましくはADの予防及び／又は治療のための薬物の製造が更に好ましい。
本発明のその他の特徴及び利点が以下の更に詳細な実施例（これらは、例として、本発明の原理を説明する）から明らかになるであろう。
【００９５】
調製
本発明の化合物は当業者に知られている出発化合物から一般に知られている合成の方法を使用して得られてもよい（例えば、Houben Weyl-Methods of Organic Chemistry, E22巻, Synthesis of Peptides and Peptidomimetics, M. Goodman, A. Felix, L. Moroder, C. Toniolo編集, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New Yorkを参照のこと）。本発明の化合物の構造を知る当業者は更に情報がなくても既知の出発物質からそれらを合成することができるであろう。こうして、これらの化合物は以下に記載される調製の方法により得られてもよい。
【００９６】
スキームＡはアミン１（これらは式１の化合物の合成のための中間体である）の調製を例示する。
好適な塩基、好ましくは水素化ナトリウムを使用して既知のBoc-保護アミノ-アルデヒド又はアミノ-アルデヒド（これらは文献操作に従って、又は文献操作と同様にして得られる）をウィッティッヒ反応又はウィッティッヒ-ホーナー-エモンズ反応により延長する。得られたエステルを接触水素化し、続いてケン化する。得られる酸を通常のカップリング条件下で、例えば、TBTU又はEDC（1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド）を使用してR6,R7を有するアミンとカップリングする。この後に、N-保護基を除去し、例えば、Boc-保護基を酸性条件下で開裂して、アミン１を得る。
【００９７】
【化１２】
0005450407.tif 000025
【００９８】
スキームＡ
スキームＢはイソチオシアネート１（これらは式１の化合物の合成のための中間体である）の調製を例示する。既知のフッ素化ニトロ-安息香酸エステル又はフッ素化ニトロ-安息香酸エステル（これは文献操作に従って、又は文献操作と同様にして得られる）を好適な塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下でフェノールで置換する。この後に、その窒素基を、例えば、接触水素化によりアミンに還元する。水素化に対して不安定であるその他の官能基がそのニトロ化合物中に存在する場合、そのニトロ基を別法、例えば、塩化スズ(II)（塩化第一スズ）の使用により還元する。次いで得られるアミンをチオホスゲンと反応させてイソチオシアネート１を得る。
【００９９】
【化１３】
0005450407.tif 000026
【０１００】
スキームＢ
スキームＣはアミン２（これらは式１の化合物の合成のための中間体である）の調製を例示する。既知のアミノメチル-安息香酸又は既知のアミノメチル-安息香酸（これらは文献操作に従って、又は文献操作と同様にして得られる）を通常のカップリング条件下で、例えば、TBTU又はEDC（1-エチル-3-[3-ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド）を使用してR6,R7を有するアミンとカップリングする。この後に、N-保護基を除去し、例えば、Boc-保護基を酸性条件下で開裂して、アミン２を得る。
【０１０１】
【化１４】
0005450407.tif 000027
【０１０２】
スキームＣ
スキームＤは式１の化合物の調製を例示する。イソチオシアネート１を好適な塩基、好ましくはカリウム-tert-ブチレートの存在下でアミン１又はアミン２と反応させる。得られるチオキソ-キナゾリノンを硫黄の位置で酸化し、アンモニアと反応させて式１の化合物を得る。
【０１０３】
【化１５】
0005450407.tif 000028
【０１０４】
スキームＤ
スキームＥは式１の化合物の調製を例示する。アミン１（スキームＡ）を好適な塩基の存在下でチオホスゲンと反応させて相当するイソチオシアネート２を得る。カルバミン酸tert-ブチルエステルを好適な塩基、好ましくはカリウム-tert-ブチレートの存在下で添加して、中間体N-Boc-チオ尿素１を得る。1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸(EDC*HCl) を使用してそれをアントラニル酸エステルと反応させて式１の化合物を直接に得、又はBoc-基が反応条件下で除去されない場合には、好適な酸、好ましくはトリフルオロ酢酸(TFA)を使用する別々の脱保護工程後にその化合物を得る。
【０１０５】
【化１６】
0005450407.tif 000029
【０１０６】
スキームＥ
当業者により認められるように、本発明の多くの改良及び変化が上記教示に鑑みて可能である。それ故、特許請求の範囲内で、本発明が本明細書に明記された以外に実施し得ることが理解されるべきである。
【実施例】
【０１０７】
実施例の記載において、下記の略号を使用する。
DIPEA      N-エチル-ジイソプロピルアミン
DMF        ジメチルホルムアミド
dba        1,5-ジフェニル-ペンタ-1,4-ジエン-3-オン
EDC*HCl    1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
ESI-MS     電子噴霧イオン化質量分析法
h          時間
HPLC       高性能液体クロマトグラフィー
HPLC-MS    質量検出を備えた高性能液体クロマトグラフィー
min        分
MPLC       中間圧力液体クロマトグラフィー
RT         保持時間
TBTU       O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TFA        トリフルオロ酢酸
THF        テトラヒドロフラン
−*はR-基の結合部位を表す。
HPLC ミクロソーブ 1s -データを下記の条件下で得た:
【０１０８】
【表１３】
0005450407.tif 000030
【０１０９】
実施例１：
【０１１０】
【化１７】
0005450407.tif 000031
【０１１１】
a) 1-aの調製:
【０１１２】
【化１８】
0005450407.tif 000032
【０１１３】
(S)-[1-シクロヘキシル-3-(シクロヘキシル-メチル-カルバモイル)-プロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (WO 2006/017836) 2.12g（7.44ミリモル）をTHFに溶解し、DIPEA 1.78ml及びTBTU2.93g（7.44ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で10分間撹拌する。N-メチル-(シクロヘキシル)-アミン 1.07ml（8.18ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で14時間撹拌する。その混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、その溶液を炭酸水素ナトリウムの20％溶液で４回、1N塩酸で１回そして水で１回洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製する(溶離剤: シクロヘキサン: 酢酸エチル = 70:30)。
RT (ミクロソーブ 1s) = 1.80 分
ESI-MS (M+H)+ = 381
b) 1-bの調製:
【０１１４】
【化１９】
0005450407.tif 000033
【０１１５】
1-a 1.29g（3.38ミリモル）をジオキサン7mlに溶解し、ジオキサン中のHClの4M溶液3.38mlで処理する。その混合物を周囲温度で２時間撹拌し、濃縮する。生成物を水酸化ナトリウム／メタノールに溶解し、濃縮する。残渣をジエチルエーテルですり砕き、フィルタープレートで集める。
RT (ミクロソーブ 1s) = 1.32 分
ESI-MS (M+H)+ = 281
c) 1-cの調製:
【０１１６】
【化２０】
0005450407.tif 000034
【０１１７】
5-フルオロ-2-ニトロ-安息香酸7.0g（38ミリモル）をメタノール30mlに溶解し、塩化チオニル10mlを徐々に添加する。その溶液を10時間にわたって加熱、還流する。その混合物を濃縮し、メタノールとともに数回蒸発させる。黄色の油7.1gを得る。
RT (ミクロソーブ 1s) = 1.31 分
ESI-MS (M+H)+ = 200, (M+NH4)+ = 217
d) 1-dの調製:
【０１１８】
【化２１】
0005450407.tif 000035
【０１１９】
DMF30ml中の1-c 7.11g（35.7ミリモル）、フェノール 3.70g(39.3ミリモル) 及び炭酸カリウム4.93g（35.7ミリモル）を１時間にわたって120℃に加熱する。この後に、その反応液を加熱しないで14時間撹拌する。その混合物を濃縮する。水を残渣に添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮し、生成物をシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製する(MPLC,溶離剤: ジクロロメタン)。
収量: 8.59 g
RT (ミクロソーブ 1s) = 1.64 分
ESI (M+NH4)+ = 291
e) 1-eの調製:
【０１２０】
【化２２】
0005450407.tif 000036
【０１２１】
化合物1-d 550mg（2.01ミリモル）をメタノール10mlに溶解し、パラジウム／活性炭（10％）100mgを使用して周囲温度で３バールで６時間水素化する。触媒を除去し、その溶液をシリカゲルで濾過し、濃縮して生成物を明黄色の樹脂として得る。
RT (ミクロソーブ 1s) = 1.59 分
ESI-MS (M+H)+ = 244
f) 1-fの調製:
【０１２２】
【化２３】
0005450407.tif 000037
【０１２３】
1-e 565mg（2.31ミリモル）をジクロロメタン7.5mlに溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加する。氷浴で冷却しながら、チオホスゲン531mg（4.62ミリモル）を添加する。その混合物を20分間撹拌し、周囲温度に温め、37℃で14時間撹拌する。その混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で処理し、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を乾燥させ、濃縮する。明褐色の油650mgを得、これを次の工程で直接使用した。
RT (ミクロソーブ 1s) = 1.89 分
ESI-MS (M+H)+ = 286
g) 1-gの調製:
【０１２４】
【化２４】
0005450407.tif 000038
【０１２５】
1-f 230mg（0.81ミリモル）及び1-b 240mg（0.86ミリモル）をDMF5mlに添加し、80℃で14時間撹拌する。この後に、カリウム-tert-ブチレート45mg（0.40ミリモル）を添加し、その反応液を80℃で６時間撹拌する。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンに溶解し、0.5M塩酸で３回洗浄し、有機相を乾燥させ、濃縮する。黄色の樹脂を得、これを下記の反応にそのまま使用した。
RT (ミクロソーブ 1s) = 2.16 分
ESI-MS (M+H)+ = 534
h) 1-hの調製:
【０１２６】
【化２５】
0005450407.tif 000039
【０１２７】
イソプロピルアルコール10ml中の1-g 250mg（0.47ミリモル）の溶液に、水中のアンモニアの32％溶液3mlを添加する。この後に、水中のtert-ブチルヒドロペルオキシドの70％溶液0.76ml（12.3ミリモル）を添加する。その反応液を周囲温度で14時間撹拌する。上記アンモニア溶液更に1mlを添加する。その混合物を更に処理しないで分取HPLC (ギルソン; ミクロソーブ C18 ダイナマックス圧縮モジュール, 8 μm の材料, 21.4 x 250 mm) で精製し、凍結乾燥する。白色の固体20.6mgを得る。それを1M塩酸中で懸濁させ、ジクロロメタンで３回抽出する。この後に、有機相を乾燥させ、濃縮する。生成物を無色の樹脂として得る。
ESI-MS (M+H)+ = 517
RT (ミクロソーブ 1s) = 1.89 分
実施例２
【０１２８】
【化２６】
0005450407.tif 000040
【０１２９】
a) 2-aの調製:
【０１３０】
【化２７】
0005450407.tif 000041
【０１３１】
4-アミノ-4,N-ジシクロヘキシル-N-メチル-ブチルアミド (WO 2006/017836) 2.20g（5.58ミリモル）をジクロロメタン15mlに溶解し、飽和NaHCO3 水溶液9.0mlを添加する。その反応混合物を氷浴で冷却し、チオホスゲン480μl（6.30ミリモル）を添加し、その混合物を０℃で20分間撹拌し、次いで室温に温め、２時間撹拌する。飽和NaHCO3  水溶液を添加し、その混合物をジクロロメタンで数回抽出する。有機層をMgSO4, で乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させる。
収量: 1.80 g
RT (ミクロソーブ 1s) = 2.08 分
ESI-MS (M+H)+ = 323
b) 2-bの調製
【０１３２】
【化２８】
0005450407.tif 000042
【０１３３】
2-a 1.80g（5.58ミリモル）及びカルバミン酸 tert-ブチルエステル720mg（6.15ミリモル）を無水DMFに溶解し、カリウムtert.-ブチレート1.00g（8.47ミリモル）を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌する。その反応混合物を減圧で濃縮し、残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13% TFA,溶離剤 B: アセトニトリル)により精製する。
収量: 1.20 g
RT (ミクロソーブ 1s) = 2.01 分
ESI-MS (M+H)+ = 440
c) 2-cの調製
【０１３４】
【化２９】
0005450407.tif 000043
【０１３５】
アルゴン雰囲気下で、2-アミノ-5-ヨード-安息香酸メチルエステル200mg（0.72ミリモル）をトルエン4.0mlに溶解し、2-エトキシ-フェニルボロン酸156mg（0.94ミリモル）、水0.5ml中のリン酸三カリウム475mg（2.17ミリモル）の溶液、Pd2(dba)3 53mg（0.06ミリモル）、及びN-フェニル-2-ジ-tert.-ブチルホスフィノピロール28mg（0.10ミリモル）を添加する。その反応混合物を100℃に加熱し、一夜撹拌する。室温に冷却した後、その反応混合物をセライトにより濾過し、濾液を減圧で蒸発させる。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13% TFA,溶離剤 B: アセトニトリル)により精製する。生成物をジクロロメタンに溶解し、Na2CO3の飽和水溶液で抽出する。有機層を乾燥させ、減圧で蒸発させる。
収量: 40 mg
RT (ミクロソーブ 1s) = 1.72 分
ESI-MS (M+H)+ = 272
d) 2-dの調製
【０１３６】
【化３０】
0005450407.tif 000044
【０１３７】
2-b 66mg(0.15ミリモル)及び2-c 40mg（0.15ミリモル）をDMFに溶解する。モレキュラーシーブ(4A) を添加する。その懸濁液を濾過し、EDC*HCl 90mg（0.46ミリモル）を濾液に添加し、その反応混合物を窒素雰囲気下で３週間撹拌する。カリウムtert.-ブチレート68mg（0.61ミリモル）を添加し、その反応混合物を80℃に一夜加熱する。その反応混合物をTFAで酸性にし、分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13% TFA,溶離剤 B: アセトニトリル)により精製する。
収量: 20 mg
RT (ミクロソーブ 1s) = 2.41 分
ESI-MS (M+H)+ = 645
e) 2-eの調製
【０１３８】
【化３１】
0005450407.tif 000045
【０１３９】
2-d 20mg（0.15ミリモル）をジクロロメタン10mlに溶解し、TFA（水中95％）10mlを添加する。その反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を減圧で除去する。残渣をアセトニトリル/水 1:1 に溶解し、凍結乾燥する。
収量: 17 mg
RT (ミクロソーブ 1s) = 2.02 分
ESI-MS (M+H)+ = 545
実施例３
【０１４０】
【化３２】
0005450407.tif 000046
【０１４１】
2-b 240mg（0.55ミリモル）及び2-アミノ-5-ブロモ-安息香酸メチルエステル140mg（0.61ミリモル）をDMF2mlに溶解する。モレキュラーシーブ(4A)を添加する。その懸濁液を濾過し、EDC*HCl 160mg（0.83ミリモル）を濾液に添加し、その反応混合物を室温で２日間撹拌する。その反応混合物を60℃に加熱し、一夜撹拌する。その反応混合物を減圧で蒸発させ、分取HPLC (ギルソン; ウォーターズXブリッジ Prep C18, 5 μm材料,100 g, 30 x 100 mm,溶離剤 A: 水 + 4.5 % NH4OH,溶離剤 B: アセトニトリル)により精製する。
収量: 12 mg
RT (ミクロソーブ 1s) = 1.96 分
ESI-MS (M+H)+ = 503/505 (Br)
【０１４２】
生物学的実施例
本発明の化合物はアミノ酸Met595とAsp596（そのナンバリングはAPP695イソ型に関する）の間のAPPタンパク質のタンパク質分解又はその他のAPPイソ型、例えば、APP751及びAPP770又は相当する部位（これはまたβ-セクレターゼ開裂部位と称される）で突然変異されたAPPのタンパク質分解を抑制する。それ故、β-セクレターゼの抑制はβ-アミロイドペプチド（Ａβ）の減少された生成をもたらすべきである。
β-セクレターゼの活性は異なる検出技術に基づくアッセイで研究し得る。試験セットアップにおいて、β-セクレターゼの触媒活性形態を好適な緩衝液中で潜在的基質とともにインキュベートする。基質濃度の低下又は生成物濃度の増大が種々の技術を使用して使用される基質の関数として監視し得る：HPLS-MS分析、蛍光アッセイ、蛍光消光アッセイ、ルミネセンスアッセイが種々の可能性の非代表的選択である。化合物の有効性が実証し得るアッセイシステムが、例えば、米国特許第5,942,400号及び同第5,744,346号に、また以下に記載される。オールタナチブアッセイフォーマットは既知のβ-セクレターゼリガンドを試験物質で置換することを含む（米国特許第2003/0125257号）。
基質として、APPタンパク質もしくはその部分又はβ-セクレターゼにより加水分解し得るあらゆるアミノ酸配列が使用されてもよい。このような配列の選択が、例えば、Tomasselliらの2003年のJ. Neurochem 84: 1006に見られる。この種のペプチド配列はタンパク質分解を間接的に検出することを可能にする好適な色素にカップリングされてもよい。
【０１４３】
使用される酵素源は全β-セクレターゼ酵素もしくは触媒活性を有する変異体又は触媒活性ドメインを依然として含むβ-セクレターゼのまさにその部分であってもよい。β-セクレターゼの種々の形態が知られており、入手でき、相当する試験セットアップで酵素源として使用し得る。これは天然酵素だけでなく、組換え酵素又は合成酵素を含む。ヒトβ-セクレターゼが名称ベータ部位APP開裂酵素(BACE)、Asp2及びメマプシン２により知られており、例えば、米国特許第5,744,346号並びに特許出願WO 98/22597、WO 00/03819、WO 01/23533、及びWO 00/17369だけでなく、科学文献（Hussainら, 1999, Mol. Cell. Neurosci. 14:419-427; Vassarら, 1999, Science 286:735-741; Yanら, 1999, Nature 402:533-537; Sinhaら, 1999, Nature 40:537-540;及びLinら, 2000, PNAS USA 97:1456-1460）に記載されている。酵素の合成形態がまた記載されていた（WO 98/22597及びWO 00/17369）。β-セクレターゼは、例えば、ヒト脳組織から抽出され、精製されてもよく、又は哺乳類細胞培養物、昆虫細胞培養物、酵母又は細菌中で組換え生成されてもよい。
【０１４４】
物質のIC50値を計算するために、異なる量の物質をアッセイでβ-セクレターゼとともにインキュベートする。化合物のIC50値は試験化合物を含まない混合物と較べて、検出されるシグナルの50％の減少が測定される物質の濃度と定義される。これらの条件下で、それらのIC50値が50μＭ未満、好ましくは10μＭ未満、特に好ましくは１μＭ未満である場合に、物質がβ-セクレターゼを抑制すると評価される。
詳しくは、β-セクレターゼ活性を検出するためのアッセイは以下のとおりであってもよい。坑Myc抗体の認識配列及びポリ-ヒスチジンに融合されたBACE（アミノ酸1-454）のエクトドメインをOptiMEM（登録商標）（インビトロゲン）中でHEK293/APP/BACEect.細胞により一夜分泌させる。この細胞培養上澄みの10μlのアリコートを酵素源として使用する。その酵素はOptiMEM（登録商標）中で４℃又は-20℃で３ヶ月以上の貯蔵にわたって安定である。使用される基質はアミノ酸配列SEVNLDAEFKを有するペプチドであり、これにCy3蛍光体（アメーシャム）がＮ末端連結され、Cy5Q蛍光体（アメーシャム）がＣ末端連結されている。基質を1mg/mlの濃度でDMSOに溶解し、１μＭの濃度で実験に使用する。その試験混合物はまた20mM NaOAc、pH4.4及び最大１％のDMSOを含む。その試験を200μlの全容積で30分間にわたって30℃で96ウェルプレート中で行なう。基質の開裂をフルオリメーター中で動的に記録する（ex: 530nm、em: 590nm）。基質を添加することによりそのアッセイを開始する。
酵素を含まない混合物（即ち、陰性対照）又はインヒビターを含まない混合物（即ち、陽性対照）を対照として夫々のプレートに入れる。
実施例にリストされた化合物は、前記試験を使用して測定して、15μＭ未満のIC50値を有する。
【０１４５】
抑制％の測定
陽性対照（マイナス陰性対照＝バックグラウンド）の活性を100％と定め、試験化合物の存在下の活性をこれらの100％に対し表す。このセッティング内で、100％より上の抑制がそのアッセイ内の陽性対照の変化の性質のために可能であったかもしれないが、この場合には報告抑制％を100％に調節した。
以下において、抑制％データは本発明の化合物がβ-セクレターゼを抑制するのに適しており、こうして有益な薬理学的性質を与えることを説明するであろう。これらの実施例は限定であることを意味しない。
【０１４６】
【表１４】
0005450407.tif 000047
【０１４７】
*化合物の溶解性のために、一層高い抑制を観察し得なかった。
IC50の測定
IC50は陽性対照マイナス陰性対照を100と定めてグラフパッドプリズム又はその他の適したソフトウェアで計算し得る。IC50の計算のために、試験化合物（基質）の希釈液を上記プロトコルに従って選び、試験すべきである。
β-セクレターゼの活性はまた細胞系中で研究し得る。APPはβ-セクレターゼの基質であり、Ａβはβ-セクレターゼによるAPPのプロセシングが起こった後に細胞により分泌されるので、β-セクレターゼ活性を検出するための細胞試験系は特定期間にわたって生成されたＡβの量の検出に基づいている。
【０１４８】
好適な細胞の選択はヒト胚腎臓繊維芽細胞293（HEK293）、チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)、ヒトH4神経膠腫細胞、ヒトU373MG星状細胞腫グリア芽細胞腫細胞、マウス神経芽細胞腫N2a細胞を含むが、これらに限定されず、これらはAPP又はAPPの突然変異形態、例えば、スウェーデンもしくはロンドン又はインディアナ突然変異を安定に、又は一時的に発現する。細胞のトランスフェクションは、例えば、ヒトAPPからのcDNAを発現ベクター、例えば、pcDNA3（インビトロゲン）にクローニングし、それを製造業者の指示に従ってトランスフェクション試薬、例えば、リポフェクタミン（インビトロゲン）とともに細胞に加えることにより行なわれる。
【０１４９】
Ａβの分泌はまた好適に感受性のＡβ検出アッセイ、例えば、ELISA又はHTRFにより遺伝子修飾を用いないで細胞から測定し得る。これに使用し得る細胞は種々のその他の細胞以外に、例えば、ヒトIMR32神経芽細胞腫細胞であってもよい。
Ａβの分泌はまたAPPトランスジェニックマウス、例えば、Hsiaoら, 1996 Science 274:99-102のそれら中の胎児もしくは幼児の脳、又はその他の生物、例えば、モルモットもしくはラットから得られた細胞中で研究し得る。これらの条件下で、それらのIC50値が50μＭ未満、好ましくは10μＭ未満、特に好ましくは１μＭ未満である場合に、物質がβ-セクレターゼを抑制すると評価される。
【０１５０】
細胞アッセイを行なうのに使用される方法の例が以下に記載される。APP（イソ型751）を安定に発現するU373-MG細胞が培地、例えば、DMEM＋グルコース、ピルビン酸ナトリウム、グルタミン及び10％のFCS中で37℃でスチーム飽和雰囲気（５％のCO2を含む）中で培養される。物質のβ-セクレターゼ抑制活性を研究するために、細胞が50μＭ〜50pMの異なる濃度の化合物とともに12-24時間にわたってインキュベートされる。物質がDMSOに溶解され、DMSO濃度が0.5％を超えないように培地中でアッセイのために希釈される。この期間中のＡβの生成がミクロタイタ・プレートに結合される捕捉抗体としての抗体6E10（セネンテク）及びSGY3160（C. Eckman, Mayo Clinic, Jacksonville, Florida, USA）並びに検出抗体としてのアルカリ性ホスファターゼに結合された、Ａβ40及びＡβ42特異性抗体（ナノツールズ、ドイツ）を使用するELISAを使用して測定される。ミクロタイタ・プレートへのタンパク質の非特異的結合はＡβ含有培養上澄みの添加の前にブロック・エース（セロテク）でブロックすることにより阻止される。細胞上澄みに含まれるＡβの量がアルカリ性ホスファターゼCSPD/サファイアII（アプライド・バイオシステムズ）の基質を製造業者の指示に従って添加することにより定量される。細胞の活力度に関する試験化合物の可能な非特異的効果が60分の期間にわたってこれをアラマーブルー（レサズリン）還元により測定することにより除外される。
無毒性物質の効力が未処理細胞との比較により分泌されるＡβの量の50％減少を生じる濃度を計算することにより測定される。
【０１５１】
加えて、種々の動物モデルがβ-セクレターゼ活性及び／又はAPPプロセシング及びＡβの放出を研究するのに使用し得る。こうして、例えば、APP及び／又はβ-セクレターゼを発現するトランスジェニック動物が本発明の化合物の抑制活性を試験するのに使用される。相当するトランスジェニック動物が、例えば、米国特許第5,877,399号、同第5,612,486号、同第5,387,742号、同第5,720,936号、同第5,850,003号、同第5,877,015号及び同第5,811,633号、並びにGamesら, 1995, Nature 373:523に記載されている。AD病の特徴の幾つかを示す動物モデルを使用することが好ましい。本発明のβ-セクレターゼインヒビターの添加及びその後の動物の病気の研究が化合物によるβ-セクレターゼ抑制を実証するための別法である。化合物はそれらが医薬上有効な形態及び量でそれらの活性の部位に達することができるような方法で投与される。
以下の実施例は本発明を説明することを目的とし、本発明をそれらに限定するものではない。
【０１５２】
治療の方法
本発明は一般式１の化合物に関するものであり、これらはβ-セクレターゼにより媒介されるAPP（アミロイド前駆体タンパク質）の開裂の抑制が治療上有益である疾患及び／又は症状（ADが挙げられるが、これに限定されない）の予防及び／又は治療に有益であるとここに示される。
それ故、本発明は薬物としての一般式１の化合物に関する。
【０１５３】
更に、本発明はβ-セクレターゼにより媒介されるAPP（アミロイド前駆体タンパク質）の開裂の抑制が治療上有益である疾患及び／又は症状の治療又は予防のための薬物の調製のための一般式１の化合物の使用に関する。
更に、本発明はアルツハイマー病、MCI（“軽度の認知障害”）、トリソミー21（ダウン症候群）、脳アミロイド脈管障害、変性痴呆、アミロイドーシスによる遺伝性脳出血、ダッチタイプ（HCHWA-D）、レービー体によるアルツハイマー痴呆、トラウマ、卒中、膵臓炎、封入体筋炎(IBM)、及びその他の末梢アミロイドーシス、糖尿病並びに動脈硬化の治療又は予防のための薬物の調製のための一般式１の化合物の使用に関する。
更に、本発明はアルツハイマー病の治療又は予防のための薬物の調製のための一般式１の化合物の使用に関することが好ましい。
【０１５４】
本発明の更なる態様において、本発明は上記疾患及び症状の治療又は予防の方法に関するものであり、その方法は対象への有効量の一般式１の化合物の投与を含む。
ヒトの如き霊長類に加えて、種々のその他の哺乳類が本発明の方法に従って治療し得る。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット又はその他のウシ種、ヒツジ種、ウマ種、イヌ種、ネコ種、ゲッ歯類種もしくはマウス種を含むが、これらに限定されない哺乳類が治療し得る。しかしながら、その方法はまた鳥類種の如きその他の種で実施し得る。上記方法で治療される対象は雄又は雌の哺乳類であり、それらではβ-セクレターゼにより媒介されるAPP（アミロイド前駆体タンパク質）の開裂の抑制が所望される。
【０１５５】
１日当り適用し得る一般式１の化合物の用量範囲は通常0.1〜1000mg、好ましくは２〜500mg、更に好ましくは５〜250mg、最も好ましくは10〜100mgである。投薬単位（例えば、錠剤）は好ましくは２〜250mg、特に好ましくは10〜100mgの本発明の化合物を含む。
医薬製剤は好ましくは１日１回、２回、３回又は４回、特に好ましくは1-2開、最も好ましくは１回投与される。
実際の医薬有効量又は治療用量は勿論当業者により知られている因子、例えば、患者の年齢及び体重、投与の経路並びに疾患の重度に依存するであろう。
【０１５６】
別の態様において、本発明はβ-セクレターゼの活性を変調する化合物についてのスクリーニングアッセイの準備及び履行における一般式１の化合物の使用に関する。更に、本発明の化合物は、例えば、競合的抑制により、又はその既知の活性を未知の活性を有する化合物と比較するためのアッセイにおける基準として、β-セクレターゼへのその他の化合物の結合部位を証明又は測定するのに有益である。新しいアッセイ又はプロトコルを開発する場合、本発明の化合物はそれらの有効性を試験するのに使用し得る。
詳しくは、このような化合物は、例えば、上記疾患にかかわる医薬研究における使用のための商用キット中で提供し得る。本発明の化合物はまたβ-セクレターゼの推定の特異性インヒビターの評価に有益である。
【０１５７】
組み合わせ
一般式１の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は本発明の式１のその他の活性物質と組み合わされてもよい。一般式１の化合物はまた必要によりその他の薬理学的活性物質と組み合わされてもよい。これらとして、例えば、ベータ-セクレターゼインヒビター；ガンマ-セクレターゼインヒビター；アミロイド凝集インヒビター、例えば、アルツヘメド；直接又は間接に作用する神経保護物質；酸化防止剤、例えば、ビタミンＥ又はギンコリド；坑炎症性物質、例えば、Coxインヒビター、Ａβ低下特性を付加的に、又は専ら有するNSAID；HMG-CoAレダクターゼインヒビター（スタチン）；アセチルコリンエステラーゼインヒビター、例えば、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン；NMDA受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン；AMPAアゴニスト；神経伝達物質の濃度又は放出を変調する物質；成長ホルモンの分泌を誘発する物質、例えば、イブタモレンメシレート及びカプロモレリン；CB-1受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト；抗生物質、例えば、ミノサイクリン又はリファムピシン；PDE-IVインヒビター及びPDE-IXインヒビター、GABAA逆アゴニスト、ニコチンアゴニスト、ヒスタミンH3アンタゴニスト、5HAT-4アゴニスト又は部分アゴニスト、5HT-6アンタゴニスト、a2-アドレノレセプターアンタゴニスト、ムスカリン様M1アゴニスト、ムスカリン様M2アンタゴニスト、代謝調節型グルタメート受容体５陽性モジュレーター、並びに本発明の化合物の効力及び／又は安全性が増大され、かつ／又は望ましくない副作用が軽減されるような様式で受容体又は酵素を変調するその他の物質が挙げられる。
【０１５８】
更に、本発明は本発明の化合物及び／又は相当する塩から選ばれる、一種以上、好ましくは一種の活性物質だけでなく、必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、アルツヘメド、ビタミンＥ、ギンコリド、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン、メマンチン、イブタモレンメシレート、カプロモレリン、ミノサイクリン及び／又はリファムピシンの中から選ばれた一種以上、好ましくは一種の活性物質を含む医薬組成物に関する。
本発明の化合物はまた上記疾患及び症状の治療のために免疫療法、例えば、Ａベータもしくはその部分による活性免疫化又はヒト化坑Ａベータ抗体による受動免疫化と組み合わせて使用されてもよい。
【０１５９】
本発明の組み合わせは一つかつ同じ投薬形態、即ち、組み合わせ製剤の形態で同時に提供されてもよく、例えば、２種の成分が一つの錠剤、例えば、前記錠剤の異なる層に混入されてもよい。その組み合わせはまた自由な組み合わせの形態で別々に提供されてもよく、即ち、本発明の化合物が一種の投薬形態で提供され、一種以上の上記組み合わせパートナーが別の投薬形態で提供される。これらの二種の投薬形態は等しい投薬形態、例えば、二種の錠剤の同時投与であってもよく、一つが治療有効量の本発明の化合物を含み、また一つが治療有効量の上記組み合わせパートナーを含む。また、所望により、異なる投与形態を組み合わせることが可能である。好適な投与形態のあらゆる型が提供されてもよい。
別の活性物質と組み合わせての、本発明の化合物、又はその生理学上許される塩は同時に、又はずらされた時間、特に近くの時間に一緒に使用されてもよい。同時に投与される場合、２種の活性物質が患者に一緒に与えられ、ずらされた時間に投与される場合、２種の活性物質が12時間以下、特に６時間以下の期間内に連続して患者に与えられる。
投薬形態又は投与形態は限定されず、本発明の枠内であらゆる好適な投薬形態が使用し得る。例示として、投薬形態は固体製剤、例えば、パッチ、錠剤、カプセル、ピル、ペレット、糖剤、粉末、トローチ、座薬、液体製剤、例えば、溶液、懸濁液、エマルション、ドロップ、シロップ、エリキシル剤、又はガス製剤、例えば、エアロゾル、スプレー等から選ばれてもよい。
【０１６０】
投薬形態は投薬単位で有利に製剤化され、夫々の投薬単位が単一用量の存在する夫々の活性成分を供給するのに適している。
投与経路及び投薬形態に応じて、成分がそれに従って選ばれる。
上記組み合わせパートナーに関する用量は通常推奨される最低用量の1/5〜通常推奨される用量の1/1までであることが適当である。
【０１６１】
投薬形態は患者に毎日１回、２回、３回、又は４回投与される。本発明の化合物は毎日３回以下、更に好ましくは１回又は２回投与されることが好ましい。
それ故、別の態様において、本発明はβ-セクレターゼの抑制により影響し得る疾患及び／又は症状の治療及び／又は予防のための薬物の製造のための、一般式１の化合物、又はこれらの医薬上許される塩と、組み合わせパートナーとして上記された一種以上、好ましくは一種の活性成分の組み合わせの使用に関する。
別の態様において、本発明は組み合わせパートナーとして上記された一種以上、好ましくは一種の活性成分と組み合わせての、β-セクレターゼの抑制により影響し得る疾患又は症状の治療及び／又は予防のための薬物の製造のための、一般式１の化合物、又はこれらの医薬上許される塩の使用に関する。
【０１６２】
医薬形態
式１の化合物は治療有効量で哺乳類に投与される。“治療有効量”は、単独で、又は付加的な治療薬と組み合わせて哺乳類に投与された時に、β-セクレターゼの活性が関係する、疾患、又はこの疾患の進行を予防又は改善するのに有効である式１の化合物の量を意味する。
【０１６３】
本発明の化合物は経口経路、非経口経路（静脈内、筋肉内等）、鼻内経路、舌下経路、吸入経路、鞘内経路、局所経路又は直腸経路により投与し得る。式１の化合物を投与するのに適した製剤として、例えば、パッチ、錠剤、カプセル、ピル、ペレット、糖剤、粉末、トローチ、座薬、液体製剤、例えば、溶液、懸濁液、エマルション、ドロップ、シロップ、エリキシル剤、又はガス製剤、例えば、エアロゾル、スプレー等が挙げられる。一種以上の医薬活性化合物の含量は全体としての組成物の0.05質量％から90質量％まで、好ましくは0.1質量％から50質量％までの範囲であるべきである。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
従って、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製し得る。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
【０１６４】
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
【０１６５】
溶液は通常の方法で、例えば、必要により乳化剤及び／又は分散剤を使用して、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩の添加により調製され、例えば、水が希釈剤として使用される場合、有機溶媒が必要により可溶化剤又は溶解助剤として使用されてもよく、溶液が注射バイアルもしくはアンプル又は注入びんに移されてもよい。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。
好適な座薬は、例えば、この目的のために用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
【０１６６】
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能価又は多官能価アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
【０１６７】
経口使用のために、錠剤が、明記された担体に加えて、種々の付加的な物質、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを明らかに含んでもよい。滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクがまた錠剤を製造するのに使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と組み合わされてもよい。
本発明の化合物の用量は投与の方法及び治療されている病気に当然に高度に依存する。吸入により投与される場合、式１の化合物はμg範囲の用量でさえも高い効力を特徴とする。式１の化合物はまたμg範囲より上で有効に使用し得る。用量はその時には例えば、グラム範囲であってもよい。
別の態様において、本発明は上記医薬製剤そのものに関するものであり、これらの製剤はそれらが式１の化合物を含むことを特徴とする。
下記の製剤の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定するものではない。
医薬製剤の実施例
製剤の幾つかの実施例が今記載され、“活性物質”という用語は本発明の一種以上の化合物（その塩を含む）を表わす。一種以上のその他の活性物質との前記組み合わせの一つの場合、“活性物質”という用語はまた付加的な活性物質を含む。
【０１６８】
実施例Ａ
活性物質100mgを含む錠剤
組成：
１個の錠剤は下記の成分を含む。
活性物質                              100.0mg
ラクトース                             80.0mg
トウモロコシ澱粉                       34.0mg
ポリビニルピロリドン                    4.0mg
ステアリン酸マグネシウム                2.0mg
220.0mg
調製の方法
活性物質、ラクトース及び澱粉を一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で一様に湿らせる。湿った組成物を篩分け（2.0mmのメッシュサイズ）、ラック型乾燥機中で50℃で乾燥させた後、それを再度篩分け（1.5mmのメッシュサイズ）、滑剤を添加する。完成した混合物を圧縮して錠剤を形成する。
錠剤の重量：220mg
直径：      10mm、両面で刻まれ、一面でノッチを付けられた２層(biplanar)
【０１６９】
実施例Ｂ
活性物質150mgを含む錠剤
組成：
１個の錠剤は下記の成分を含む。
活性物質                              150.0mg
粉末ラクトース                         89.0mg
トウモロコシ澱粉                       40.0mg
コロイドシリカ                         10.0mg
ポリビニルピロリドン                   10.0mg
ステアリン酸マグネシウム                1.0mg
300.0mg
【０１７０】
調製
ラクトース、トウモロコシ澱粉及びシリカと混合された活性物質を20％のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、1.5mmのメッシュサイズを有する篩に通す。45℃で乾燥された、顆粒を再度同篩に通し、明記された量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤をその混合物から圧縮する。
錠剤の重量：300mg
ダイ：      10mm、平ら
【０１７１】
実施例Ｃ
活性物質150mgを含む硬質ゼラチンカプセル
１個のカプセルは下記の成分を含む。
活性物質                             150.0mg
トウモロコシ澱粉（乾燥）            約80.0mg
ラクトース（粉末）                  約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム               3.0mg
約320.0mg
【０１７２】
調製
活性物質を賦形剤と混合し、0.75mmのメッシュサイズを有する篩に通し、好適な装置を使用して均一に混合する。完成した混合物をサイズ１硬質ゼラチンカプセルに詰める。
カプセル充填量：約320mg
カプセルシェル：サイズ１硬質ゼラチンカプセル
【０１７３】
実施例Ｄ
活性物質150mgを含む座薬
１個の座薬は下記の成分を含む。
活性物質                                        150.0mg
ポリエチレングリコール1500                     550.0mg
ポリエチレングリコール6000                     460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート    840.0mg
2,000.0mg
【０１７４】
調製
座薬塊を融解した後、活性物質をその中に均一に分布させ、融解物を冷却金型に注入する。
【０１７５】
実施例Ｅ
活性物質10mgを含むアンプル
組成
活性物質                    10.0mg
0.01N塩酸                  充分な量
２回蒸留水                  2.0ml添加
【０１７６】
調製
活性物質を必要な量の0.01N HClに溶解し、食塩で等張にし、無菌濾過し、2mlのアンプルに移す。
【０１７７】
実施例Ｆ
活性物質50mgを含むアンプル
組成
活性物質                    50.0mg
0.01N塩酸                  充分な量
２回蒸留水                  10.0ml添加
【０１７８】
調製
活性物質を必要な量の0.01N HClに溶解し、食塩で等張にし、無菌濾過し、10mlのアンプルに移す。