(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉまたは式ＩＩ
【化１】
0005579717.tif 000012
式中：
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、これは、任意に１つまたは２つ以上の置換基Ｚで置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立してＨ、Ｚ、アリール、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルアルキルであり、任意に、Ｒ１およびＲ２はまた、それらが結合したＷと共に、任意に１つまたは２つ以上の置換基Ｚで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立してＨまたはＺであり、任意に、Ｒ３およびＲ４はまた、それらが結合した炭素原子と共にＣ＝Ｏを形成してもよく、任意に、Ｒ３およびＲ４はまた、それらが結合した炭素原子と共に、任意に１つまたは２つ以上の置換基Ｚで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立してＨまたはＺであり、任意に、Ｒ５およびＲ６はまた、それらが結合した炭素原子と共に、任意に１つまたは２つ以上の置換基Ｚで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ７は、ＨまたはＺであり；
Ｒ４、Ｒ５は、任意に、それらが結合した炭素原子およびそれらの間の結合と共に、Ｃ１〜Ｃ７シクロアルキル環を形成してもよく、それは、任意に１つまたは２つ以上の置換基Ｚで置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７は、任意に、それらが結合した炭素原子およびそれらの間の結合と共に、Ｃ１〜Ｃ７シクロアルキル環を形成してもよく、それは、任意に１つまたは２つ以上の置換基Ｚで置換されていてもよく；
Ｗは、（Ｃ）ｎであり；
Ｘは、不在であるかまたは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙは、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、フェニルまたはヘテロアリールであり、それは、任意に、独立してＺ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルまたはＲ８Ｒ９ＮＣ１〜Ｃ４アルキルオキシで単置換、二置換または三置換されていてもよく；
Ｚは、ヒドロキシ、−ＳＨ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＳＦ５であり；
Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ４〜Ｃ７シクロアルキルであり；
ｎは、０または１であり；
ただしｎが０である場合には、Ｘは不在ではない；
による縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項２】
式ＩＩＩまたは式ＩＶ
【化２】
0005579717.tif 000013
式中：
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立してＨ、Ｚ、アリール、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルアルキルであり、任意に、Ｒ１およびＲ２はまた、それらが結合したＷと共に、任意に１つまたは２つ以上の置換基Ｚで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立してＨまたはＺであり、任意に、Ｒ３およびＲ４はまた、それらが結合した炭素原子と共にＣ＝Ｏを形成してもよく、任意に、Ｒ３およびＲ４はまた、それらが結合した炭素原子と共に、任意に１つまたは２つ以上の置換基Ｚで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立してＨまたはＺであり、任意に、Ｒ５およびＲ６はまた、それらが結合した炭素原子と共に、任意に１つまたは２つ以上の置換基Ｚで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ７は、ＨまたはＺであり；
Ｒ４、Ｒ５は、任意に、それらが結合した炭素原子およびそれらの間の結合と共に、Ｃ１〜Ｃ７シクロアルキル環を形成してもよく、それは、任意に１つまたは２つ以上の置換基Ｚで置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７は、任意に、それらが結合した炭素原子およびそれらの間の結合と共に、Ｃ１〜Ｃ７シクロアルキル環を形成してもよく、それは、任意に１つまたは２つ以上の置換基Ｚで置換されていてもよく；
Ｗは、（Ｃ）ｎであり；
Ｘは、不在であるかまたは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙは、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、フェニルまたはヘテロアリールであり、それは、任意に、独立してＺ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルまたはＲ８Ｒ９ＮＣ１〜Ｃ４アルキルオキシで単置換、二置換または三置換されていてもよく；
Ｚは、ヒドロキシ、−ＳＨ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＳＦ５であり；
Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ４〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ１０は、互いに独立してＨまたはＺから選択される、ピリド環上の１つ、２つまたは３つの置換基を表し；
Ｒ１１は、ＨまたはＺであり；
Ｒ１２は、ＨまたはＺであり；
ｎは、０または１であり；
ただしｎが０である場合には、Ｘは不在ではない；
による縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項３】
式ＩＩＩまたは式ＩＶ、ここで
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立してＨ、Ｚ、アリール、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルアルキルであり、任意に、Ｒ１およびＲ２はまた、それらが結合したＷと共に、任意に１つまたは２つ以上の置換基Ｚで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立してＨまたはＺであり；
Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立してＨまたはＺであり；
Ｒ７は、ＨまたはＺであり；
Ｗは、（Ｃ）ｎであり；
Ｘは、不在であるかまたは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙは、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、フェニルまたはヘテロアリールであり、それは、任意に、独立してＺ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルまたはＲ８Ｒ９ＮＣ１〜Ｃ４アルキルオキシで単置換、二置換または三置換されていてもよく；
Ｚは、ヒドロキシ、−ＳＨ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＳＦ５であり；
Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ４〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ１０は、互いに独立してＨまたはＺから選択される、ピリド環上の１つ、２つまたは３つの置換基を表し；
Ｒ１１は、ＨまたはＺであり；
Ｒ１２は、ＨまたはＺであり；
ｎは、０または１であり；
ただしｎが０である場合には、Ｘは不在ではない；
で表される、請求項２に記載の縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項４】
式ＩＩＩまたは式ＩＶ、ここで
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立してＨ、Ｚ、アリール、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルアルキルであり、任意に、Ｒ１およびＲ２はまた、それらが結合したＷと共に、任意に１つまたは２つ以上の置換基Ｚで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立してＨまたはＺであり；
Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立してＨまたはＺであり；
Ｒ７は、ＨまたはＺであり；
Ｗは、（Ｃ）ｎであり；
Ｘは、不在であり；
Ｙは、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、フェニルまたはヘテロアリールであり、それは、任意に、独立してＺ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルまたはＲ８Ｒ９ＮＣ１〜Ｃ４アルキルオキシで単置換、二置換または三置換されていてもよく；
Ｚは、ヒドロキシ、−ＳＨ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＳＦ５であり；
Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ４〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ１０は、互いに独立してＨまたはＺから選択される、ピリド環上の１つ、２つまたは３つの置換基を表し；
Ｒ１１は、ＨまたはＺであり；
Ｒ１２は、ＨまたはＺであり；
ｎは、１である；
で表される、請求項２に記載の縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項５】
式ＩＩＩまたは式ＩＶ、ここで
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立してＨ、Ｚ、アリール、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルアルキルであり、任意に、Ｒ１およびＲ２はまた、それらが結合したＷと共に、任意に１つまたは２つ以上の置換基Ｚで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立してＨまたはＺであり；
Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立してＨまたはＺであり；
Ｒ７は、ＨまたはＺであり；
Ｗは、（Ｃ）ｎであり；
Ｘは、不在であり；
Ｙは、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、フェニルまたはヘテロアリールであり、それは、任意に、独立してＺ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルまたはＲ８Ｒ９ＮＣ１〜Ｃ４アルキルオキシで単置換、二置換または三置換されていてもよく；
Ｚは、ヒドロキシ、−ＳＨ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＳＦ５であり；
Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ４〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ１０は、互いに独立してＨまたはＺから選択される、ピリド環上の１つ、２つまたは３つの置換基を表し；
Ｒ１１は、ＨまたはＺであり；
Ｒ１２は、Ｈであり；
ｎは、１である；
で表される、請求項２に記載の縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項６】
ａ）３−（３−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
ｂ）３−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
ｃ）３−（２−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
ｄ）（２，２−ジメチル−１−ｐ−トリル−シクロプロピル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−メタノン；
からなる群から選択された、縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体の調製方法であって、以下の段階：
ａ）式Ｖ
【化３】
0005579717.tif 000014
で表され、式中Ｒ１０およびＲ１１が請求項１〜６のいずれか一項において定義した通りであるアザインドールを、塩基性媒体中で、式ＶＩ
【化４】
0005579717.tif 000015
で表され、式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が請求項１〜６のいずれか一項において定義した通りであるケトンと反応させて、式ＶＩＩ
【化５】
0005579717.tif 000016
で表され、式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１が請求項１〜６のいずれか一項において定義した通りであるオレフィンを得る段階、
ｂ）段階ａ）の式ＶＩＩで表され、式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１が請求項１〜６のいずれか一項において定義した通りであるオレフィンをシクロプロパン化し、続いてＢｏｃ脱保護し、式ＶＩＩＩ
【化６】
0005579717.tif 000017
で表され、式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１が請求項１〜６のいずれか一項において定義した通りであるシクロプロパンピロリジノ−アザインドールを得る段階、
ｃ）段階ｂ）の式ＶＩＩＩで表され、式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１が請求項１〜６のいずれか一項において定義した通りであるシクロプロパンピロリジノ−アザインドールを、式ＩＸ
【化７】
0005579717.tif 000018
で表され、式中Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹが請求項１〜６のいずれか一項において定義した通りである活性化されたカルボン酸と反応させて、式ＸＩ
【化８】
0005579717.tif 000019
で表され、式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、ＸおよびＹが請求項１〜６のいずれか一項において定義した通りである化合物を得る段階
を含む、前記方法。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体の調製方法であって、以下の段階：
ａ）式Ｖ
【化９】
0005579717.tif 000020
で表され、式中Ｒ１０およびＲ１１が請求項１〜６のいずれか一項において定義した通りであるアザインドールを、塩基性媒体中で、式ＶＩ
【化１０】
0005579717.tif 000021
で表され、式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が請求項１〜６のいずれか一項において定義した通りであるケトンと反応させて、式ＸＩＩ
【化１１】
0005579717.tif 000022
で表され、式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１が請求項１〜６のいずれか一項において定義した通りであるオレフィンを得る段階、
ｂ）段階ａ）の式ＸＩＩで表され、式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１が請求項１〜６のいずれか一項において定義した通りであるオレフィンをシクロプロパン化し、続いてＢｏｃ脱保護し、式ＸＩＩＩ
【化１２】
0005579717.tif 000023
で表され、式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１が請求項１〜６のいずれか一項において定義した通りであるシクロプロパンピロリジノ−アザインドールを得る段階、
ｃ）段階ｂ）の式ＸＩＩＩで表され、式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１が請求項１〜６のいずれか一項において定義した通りであるシクロプロパンピロリジノ−アザインドールを、式ＩＸ
【化１３】
0005579717.tif 000024
で表され、式中Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹが請求項１〜６のいずれか一項において定義した通りである活性化されたカルボン酸と反応させて、式ＸＩＶ
【化１４】
0005579717.tif 000025
で表され、式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、ＸおよびＹが請求項１〜６のいずれか一項において定義した通りである化合物を得る段階
を含む、前記方法。
【請求項９】
さらに以下の段階：
ｄ）請求項１〜６のいずれか一項において定義した残基Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１および／またはＲ１２を他の残基Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１および／またはＲ１２に変換する段階、および／または
ｅ）段階ｃ）および／または段階ｄ）から得られた化合物を単離し、かつ／またはそれを酸もしくは塩基で処理して、その対応する塩を得る段階
を含む、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物を含む、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物を含む、医薬。
【請求項１２】
メタボリックシンドローム、糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性、耐糖能の低下、高血糖、肥満および体重に関連する障害、脂質障害、緑内障、骨粗鬆症、糖質コルチコイド媒介性の神経機能に対する作用、神経変性疾患、免疫障害、高血圧、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、血管再狭窄、心血管疾患、膵炎、網膜症、神経障害および腎障害からなる群から選択される生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防において用いるための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物を含む医薬。
【請求項１３】
インスリン非依存性真性糖尿病の処置および／または予防において用いるための、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルおよび高ＬＤＬレベルからなる群から選択される脂質障害の処置および／または予防において用いるための、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１５】
認知障害、不安症および鬱病からなる群から選択される糖質コルチコイド媒介性の神経機能に対する作用の処置および／または予防において用いるための、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１６】
結核、ハンセン病および乾癬からなる群から選択される免疫障害の処置および／または予防において用いるための、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１７】
そのような医薬中に、少なくとも１種の追加の薬理学的に活性な物質を含む、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１８】
医薬を、少なくとも１種の追加の薬理学的に活性な物質での処置の前および／または間および／または後に適用する、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１９】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の治療有効量の少なくとも１種の縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
さらに、生理学的に許容し得る賦形剤、助剤、アジュバント、希釈剤、担体および／または請求項１〜６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体以外の追加の薬学的に活性な物質からなる群から選択される少なくとも１種の追加の化合物を含む、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
治療有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物または立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物および／または請求項１９もしくは２０に記載の少なくとも１種の医薬組成物、ならびに請求項１〜６のいずれか一項に記載の縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体、またはそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体以外の治療有効量の少なくとも１種のさらなる薬理学的に活性な物質を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、酵素１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ−１）の選択的阻害剤としての縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体、ならびにメタボリックシンドローム、糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、緑内障、骨粗鬆症、認知障害、不安症、鬱病、免疫障害、高血圧ならびに他の疾患および状態の処置および／または予防のためのそのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来技術
ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（ＨＳＤ）は、ステロイドホルモン類をそれらの不活性な代謝物に変換することによって、ステロイドホルモン受容体の占有率および活性化を調節する。最近の概説について、Nobel et al., Eur. J. Biochem. 2001, 268: 4113-4125を参照。
【０００３】
多数の群のＨＳＤが存在する。１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）は、活性な糖質コルチコイド（例えばコルチゾールおよびコルチコステロン）とそれらの不活性な形態（例えばコルチゾンおよび１１−デヒドロコルチコステロン）との相互変換を触媒する。アイソフォームである１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ１）は、肝臓、脂肪組織、脳、肺および他の糖質コルチコイド組織において広く発現され、一方アイソフォーム２（１１β−ＨＳＤ２）の発現は、鉱質コルチコイド受容体、例えば腎臓、腸および胎盤を発現する組織に限定される。次に、１１β−ＨＳＤ２の阻害は、重大な副作用、例えば高血圧と関連する。
【０００４】
過剰のコルチゾールは、糖尿病、肥満、脂質異常症、インスリン抵抗性および高血圧を含む多数の障害と関連する。１１β−ＨＳＤ１阻害剤の投与により、標的組織におけるコルチゾールおよび他の１１β−ヒドロキシステロイドのレベルが低下し、それにより過剰量のコルチゾールおよび他の１１β−ヒドロキシステロイドの効果が低下する。したがって、１１β−ＨＳＤ１は、糖質コルチコイド作用の低減によって寛解され得る多数の障害と関連する治療の潜在的な標的である。したがって、１１β−ＨＳＤ１の阻害を用いて、異常に高いレベルのコルチゾールおよび他の１１β−ヒドロキシステロイドによって媒介される疾患、例えば糖尿病、肥満、高血圧または異脂肪血症を予防、処置または制御することができる。脳における１１β−ＨＳＤ１活性の阻害もまた、例えばコルチゾールレベルを低下させるために、不安症、鬱病、認知障害または年齢に関連する認知機能障害を処置または低減するために有用であり得る(Seckl, et al., Endocrinology, 2001, 142:1371-1376)。
【０００５】
コルチゾールは、重要であり、十分認識されている抗炎症性ホルモンであり、それはまた、肝臓においてインスリンの作用に対するアンタゴニストとして作用し、それによりインスリン感受性が低下し、肝臓における増大した糖新生および上昇したグルコースのレベルがもたらされる。すでに耐糖能異常を有する患者は、異常に高いレベルのコルチゾールの存在下で２型糖尿病を発症する可能性がより高い(Long et al., J. Exp. Med. 1936, 63:465-490;Houssay, Endocrinology 1942, 30:884-892)。さらに、１１β−ＨＳＤ１が、局所的な糖質コルチコイドの効果および肝臓におけるグルコース産生の調節において重要な役割を果たすことが、十分実証されている(Jamieson et al., J. Endocrinol. 2000, 165:685-692)。Walker, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80:3155-3159において、非特異的１１β−ＨＳＤ１阻害剤であるカルベノキソロンの投与が、ヒトにおいて肝臓のインスリン感受性の改善をもたらすことが報告された。
【０００６】
さらに、糖尿病の処置における１１β−ＨＳＤ１の作用の仮定された機構は、マウスおよびラットにおいて行われた種々の実験によって支持されている。これらの研究により、肝臓のグルコース産生における２種の重要な酵素であるホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）およびグルコース−６−ホスファターゼ（Ｇ６Ｐａｓｅ）のｍＲＮＡレベルおよび活性が、１１β−ＨＳＤ１阻害剤の投与により低下したことが示された。さらに、血中グルコースレベルおよび肝臓のグルコース産生が、１１β−ＨＳＤ１ノックアウトマウスにおいて低下することが示された。また、このマウスノックアウトモデルを用いて集められた追加のデータにより、ＰＥＰＣＫおよびＧ６Ｐａｓｅの基底レベルが糖質コルチコイドに非依存的に調節されるため、１１β−ＨＳＤ１の阻害は低血糖症を引き起こさないことが確認された(Kotelevtsev et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94:14924-14929)。
【０００７】
したがって、１１β−ＨＳＤ１阻害剤の治療有効量の投与は、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ、２型真性糖尿病）の症状を処置、制御および寛解させることに有効であり、１１β−ＨＳＤ１阻害剤の治療有効量の習慣的な投与により、特にヒトにおいて糖尿病の発症が遅延するかまたは予防される。
高いレベルのコルチゾールの効果はまた、クッシング症候群を有する患者において観察され、それは血流中の高レベルのコルチゾールにより特徴づけられる代謝疾患である。クッシング症候群を有する患者は、しばしばＮＩＤＤＭを発症する。
【０００８】
過度のレベルのコルチゾールは、おそらく増大した肝臓糖新生により肥満と関連していた。腹部の肥満は、耐糖能障害、糖尿病、高インスリン血症、高トリグリセリド血症ならびにメタボリックシンドロームの他の要因、例えば高血圧、ＶＬＤＬの上昇およびＨＤＬの低下と緊密に関連する(Montague et al., Diabetes, 2000, 49:883-888)。肥満の対象において、脂肪組織における１１β−ＨＳＤ−１活性は顕著に増大し、体重と正の相関を有する。また、前脂肪細胞（間質細胞）における１１β−ＨＳＤ１の阻害により、脂肪細胞への分化の速度の低下がもたらされることが報告されている。これにより、大網脂肪蓄積の拡大の低下（場合によっては減少）がもたらされることが予測され、これにより中心性肥満の減少がもたらされ得る(Bujalska et al., Lancet 1997, 349:1210-1213)。
【０００９】
したがって、１１β−ＨＳＤ１阻害剤の有効量の投与は、肥満の処置または制御において有用である。１１β−ＨＳＤ１阻害剤での長期の処置はまた、特に患者が１１β−ＨＳＤ１阻害剤を食事の制御および運動と組み合わせて用いる場合には、肥満の発症を遅延させるかまたは予防することに有用である。
インスリン抵抗性を低下させ、血清グルコースを正常濃度に維持することにより、本発明の化合物はまた、メタボリックシンドローム、肥満、反応性低血糖および糖尿病性脂質異常症を含む２型糖尿病およびインスリン抵抗性に伴う状態の処置および予防において有用性を有する。
【００１０】
成熟脂肪細胞における１１β−ＨＳＤ１の阻害は、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１（ＰＡＩ１）の分泌を減弱することが予測され、これは、Halleux et al., J;Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84:4097-4105において報告されているように、非依存的な心臓血管危険因子である。さらに、糖質コルチコイド活性と特定の心臓血管危険因子との間に相関関係が存在することが示されている。これにより、糖質コルチコイド効果の低下が特定の心臓血管疾患の処置または予防において有益であることが示唆される(Walker et al., Hypertension 1998, 31:891-895；およびFraser et al., Hypertension 1999, 33:1364 1368)。
【００１１】
高血圧および脂質異常症が、アテローム性動脈硬化症の発症の原因となり、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害およびコルチゾールの量の減少は、高血圧を処置または制御するにあたり有益であるため、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤の治療有効量の投与はまた、アテローム性動脈硬化症を処置するか、発症を制御もしくは遅延させるか、または予防するにあたり特に有益であり得る。
【００１２】
１１β−ＨＳＤ１はまた、食欲制御のプロセスにおいて関与しており、したがって体重関連障害においてさらなる役割を果たすと考えられる。副腎摘除術が絶食の効果を減弱して、食物摂取および視床下部ニューロペプチドＹの発現を共に増加させることが知られている。これにより、糖質コルチコイドが食物摂取の増進において役割を果たすこと、および脳における１１β−ＨＳＤ１の阻害が満腹感を増加させ、したがって食物摂取の減少をもたらし得ることが示唆される(Woods et al., Science 1998, 280:1378-1383)。
【００１３】
１１β−ＨＳＤ１の調節と関連する他の可能な治療効果は、種々の膵臓栄養物(aliment)に関するものである。マウスの膵β細胞における１１β−ＨＳＤ１の阻害により、グルコースで刺激されたインスリン分泌が増加することが報告されている(Davani et al., J. Biol. Chem. 2000, 275:34841-34844)。このことは、糖質コルチコイドがインビボで膵臓インスリン放出の減少の原因であることが先に見出されたという先行発見に続く(Billaudel et al., Horm. Metab. Res. 1979, 11:555-560)。したがって、１１β−ＨＳＤ１の阻害により、糖尿病の処置において、肝臓および脂肪減少に対して予測される効果以外の、他の有益な効果が得られることが示唆される。
【００１４】
脳における過剰レベルのコルチゾールはまた、ニューロトキシンの増強を介してニューロンの損失または機能不全をもたらし得る。１１β−ＨＳＤ１阻害剤の有効量の投与は、加齢と関連する認知障害およびニューロン機能不全の低減、寛解、制御または予防をもたらす。認知障害は、加齢および脳における過剰レベルのコルチゾールと関連づけられている（J. R. Seckl and B. R. Walker, Endocrinology, 2001, 142:1371-1376およびこの中で引用されている参考文献を参照）。１１β−ＨＳＤ１はまた、脳における糖質コルチコイド活性を調節し、したがって神経毒性の原因となる(Rajan et al., Neuroscience 1996, 16:65-70;Seckl et al., Necroendocrinol. 2000, 18:49-99)。ストレスおよび／または糖質コルチコイドは、認識機能に影響を及ぼすことが知られており(de Quervain et al., Nature 1998, 394:787-790)、未公開の結果により、非特異的な１１β−ＨＳＤ１阻害剤で処置されたラットにおいて、有意な記憶の改善が示される。
【００１５】
これらの報告は、脳における糖質コルチコイドの公知の効果に加えて、脳における１１β−ＨＳＤ１の阻害が、不安症、鬱病および関連する状態に対する正の治療効果を有し得ることを示唆する(Tronche et al., Nature Genetics 1999, 23:99-103)。１１β−ＨＳＤ１は、海馬細胞において１１−デヒドロコルチコステロンをコルチコステロンに再活性化し、キナーゼ神経毒性を増強し、年齢に関連した学習障害をもたらし得る。したがって、１１β−ＨＳＤ１の選択的阻害剤は、加齢に伴う海馬の機能低下に対して保護すると考えられている(Yau et al., Proc.Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98:4716-4721)。したがって、ヒト脳における１１β−ＨＳＤ１の阻害は、ニューロンの機能に対する有害な糖質コルチコイドにより媒介された効果、例えば認知障害、鬱病および食欲増加に対して保護することが仮定されている。
【００１６】
さらに、糖質コルチコイドが免疫系を抑制するという一般的な認識に基づいて、１１β−ＨＳＤ１は、免疫調節において役割を果たすと考えられている。免疫系とＨＰＡ（視床下部−下垂体−副腎皮質）系との間に動的相互作用が存在すること(Rook, Baillier’s Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 13:576-581)、および糖質コルチコイドが細胞媒介性応答と体液性応答との間のバランスを補助することが知られている。
【００１７】
ストレスによって誘発され得る糖質コルチコイド活性の増大は、体液性応答と関連し、したがって１１β−ＨＳＤ１の阻害の結果、応答が細胞ベースの反応の方向に移動し得る。特定の疾患状態、例えば結核、ハンセン病および乾癬において、および過度のストレスの条件下においても、高い糖質コルチコイド活性により、実際には細胞ベースの応答が患者にとってより有益であり得る場合に、免疫応答が体液性応答に移動する。一方、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害および糖質コルチコイドレベルの付随する低下により、免疫応答が細胞ベースの応答の方向に移動する（D. Mason, Immunology Today, 1991, 12:57-60およびG.A.Vt. Rook, Baillier’s Clin. Endocrinol. Metab., 1999, 13:576-581）。したがって、１１β−ＨＳＤ１阻害の代替的な有用性は、免疫化(immunization)に関連する一時的な免疫応答を増強して、細胞ベースの応答が得られることを確実にすることである。
【００１８】
最近の報告は、糖質コルチコイド標的受容体およびＨＳＤのレベルが、緑内障に対する感受性と関連していることを示唆する(J. Stokes et al., Invest. Ophthalmol. 2000, 41:1629-1638)。さらに、１１β−ＨＳＤ１の阻害と眼内圧の低下との間の関連が、最近報告された(Walker et al., poster P3-698 at the Endocrine society meeting June 12-15, 1999, San Diego)。非特異的な１１β−ＨＳＤ１阻害剤であるカルベノキソロンの投与の結果、正常な患者において眼内圧が２０％低下することが示された。
【００１９】
眼において、１１β−ＨＳＤ１は、角膜上皮、角膜の非着色上皮（眼房水の産生の部位）、毛様体筋ならびに虹彩の括約筋および散大筋の基底細胞においてのみ発現される。対照的に、遠位のイソ酵素である１１−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ２型（「１１β−ＨＳＤ２」）は、非着色毛様体上皮および角膜内皮において高度に発現される。ドレナージの部位である線維柱帯網においては、ＨＳＤは見出されていない。したがって、１１β−ＨＳＤ１は、眼房水の産生において役割を果たすことが示唆され、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、緑内障の処置において眼内圧を低下させるにあたり有用である。
【００２０】
糖質コルチコイドはまた、骨格の発達および機能において必須の役割を果たすが、過剰に存在する場合にはそのような発達および機能に対して有害である。C. H. Kim et al., J. Endocrinol. 1999, 162:371 379において報告されているように、糖質コルチコイドによって誘導される骨減少は、部分的には骨芽細胞増殖およびコラーゲン合成の抑制に由来する。骨の小結節形成に対する糖質コルチコイドの有害な効果が、非特異的１１β−ＨＳＤ１阻害剤であるカルベノキソロンの投与により緩和され得ることが報告されている(C. G. Bellows et al., Bone 1998, 23:119-125)。さらなる報告は、１１β−ＨＳＤ１がおそらく破骨細胞における活性糖質コルチコイドのレベルの増加をもたらす原因であり、したがって、骨吸収を増大させることを示唆する(M. S. Cooper et al., Bone 2000, 27:375-381)。このデータは、１１β−ＨＳＤ１の阻害が、１または２以上の平行して作用し得る機構を介して、骨粗鬆症に対する有益な効果を有し得ることを示唆する。
【００２１】
１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、例えばWO 04/10629、WO 03/065983、WO 04/089896、WO 04/089380、WO 04/065351、WO 04/033427またはWO 04/041264から知られている。最近の概説について、M. Wamil and J.R.Seckl (Drug Discovery Today; June 2007, page 504-520)およびC.D.Boyle, T.J.Kowalski and L.Zhang (Annual reports in medicinal chemistry; 2006, 41, 127-140)を参照。しかし、縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体は、活性１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤として開示されていない。
【００２２】
US 4,088,652には、アシルアザビシクロヘキサンが記載されている。DE 27 40 562には、光学的に活性なアザビシクロヘキサンが記載されている。BE 893,707には、アザビシクロヘキサンが記載されている。US 4,435,419は、アザビシクロヘキサンを用いた鬱病の処置に関する。WO 2005/080382は、置換されたアザビシクロヘキサンの調製を対象とする。WO 2006/096810には、置換されたアザビシクロヘキサンの調製方法が開示されている。WO 2006/116157には、とりわけ糖尿病を処置するのに有用な複素環式化合物が開示されている。WO 2007/016155には、置換されたアザビシクロヘキサンが記載されている。
【００２３】
WO 2007/022933は、ドーパミンＤ３レセプターモジュレーターとしてのトリアゾール誘導体の調製に関する。WO 2007/022935は、置換されたアザビシクロヘキサンの調製を対象とする。WO 2007/022980には、アザビシクロヘキサン誘導体を身体表現性障害の処置において用いることが開示されている。WO 2008/013856には、置換されたアザビシクロヘキサンの調製方法が記載されている。WO 2008/055068は、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤としての三環式ヒドロキサム酸の調製に関する。WO 2008/074716は、セロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤としてのアザ二環式(azabicyclic)化合物を対象とする。しかし、これらの刊行物の開示には、本発明の縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体も、開示された化合物の１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤としての使用も包含されていない。
【００２４】
本出願におけるすべての参考文献の引用は、該参考文献が本出願に対する先行技術であるという承認ではない。
【発明の概要】
【００２５】
発明の説明
本発明は、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤として作用する新規な縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体を提供する目的を有する。
【００２６】
本発明の目的は、驚くべきことに、１つの観点において、式（Ｉ）または式（ＩＩ）
【化１】
0005579717.tif 000002
式中：
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、これは、任意に１つまたは２つ以上の置換基Ｚで置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立してＨ、Ｚ、アリール、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルアルキルであり、任意に、Ｒ１およびＲ２はまた、それらが結合したＷと共に、任意に１つまたは２つ以上の置換基Ｚで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４シクロアルキル環を形成してもよく；
【００２７】
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立してＨまたはＺであり、任意に、Ｒ３およびＲ４はまた、それらが結合した炭素原子と共にＣ＝Ｏを形成してもよく、任意に、Ｒ３およびＲ４はまた、それらが結合した炭素原子と共に、任意に１つまたは２つ以上の置換基Ｚで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立してＨまたはＺであり、任意に、Ｒ５およびＲ６はまた、それらが結合した炭素原子と共に、任意に１つまたは２つ以上の置換基Ｚで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４シクロアルキル環を形成してもよく；
【００２８】
Ｒ７は、ＨまたはＺであり；
Ｒ４、Ｒ５は、任意に、それらが結合した炭素原子およびそれらの間の結合と共に、Ｃ１〜Ｃ７シクロアルキル環を形成してもよく、それは、任意に１つまたは２つ以上の置換基Ｚで置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７は、任意に、それらが結合した炭素原子およびそれらの間の結合と共に、Ｃ１〜Ｃ７シクロアルキル環を形成してもよく、それは、任意に１つまたは２つ以上の置換基Ｚで置換されていてもよく；
【００２９】
Ｗは、（Ｃ）ｎであり；
Ｘは、不在であるかまたは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙは、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、フェニルまたはヘテロアリールであり、それは、任意に、独立してＺ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルまたはＲ８Ｒ９ＮＣ１〜Ｃ４アルキルオキシで単置換、二置換または三置換されていてもよく；
【００３０】
Ｚは、ヒドロキシ、−ＳＨ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＳＦ５であり；
Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ４〜Ｃ７シクロアルキルであり；
ｎは、０または１であり；
ただしｎが０である場合には、Ｘは不在ではない；
による縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物を提供することによって解決された。
【００３１】
好ましい態様において、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）
【化２】
0005579717.tif 000003
式中：
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立してＨ、Ｚ、アリール、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルアルキルであり、任意に、Ｒ１およびＲ２はまた、それらが結合したＷと共に、任意に１つまたは２つ以上の置換基Ｚで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４シクロアルキル環を形成してもよく；
【００３２】
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立してＨまたはＺであり、任意に、Ｒ３およびＲ４はまた、それらが結合した炭素原子と共にＣ＝Ｏを形成してもより、任意に、Ｒ３およびＲ４はまた、それらが結合した炭素原子と共に、任意に１つまたは２つ以上の置換基Ｚで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立してＨまたはＺであり、任意に、Ｒ５およびＲ６はまた、それらが結合した炭素原子と共に、任意に１つまたは２つ以上の置換基Ｚで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４シクロアルキル環を形成してもよく；
【００３３】
Ｒ７は、ＨまたはＺであり；
Ｒ４、Ｒ５は、任意に、それらが結合した炭素原子およびそれらの間の結合と共に、Ｃ１〜Ｃ７シクロアルキル環を形成してもよく、それは、任意に１つまたは２つ以上の置換基Ｚで置換されていてもよく；
Ｒ６、Ｒ７は、任意に、それらが結合した炭素原子およびそれらの間の結合と共に、Ｃ１〜Ｃ７シクロアルキル環を形成してもよく、それは、任意に１つまたは２つ以上の置換基Ｚで置換されていてもよく；
【００３４】
Ｗは、（Ｃ）ｎであり；
Ｘは、不在であるかまたは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｙは、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、フェニルまたはヘテロアリールであり、それは、任意に、独立してＺ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルまたはＲ８Ｒ９ＮＣ１〜Ｃ４アルキルオキシで単置換、二置換または三置換されていてもよく；
【００３５】
Ｚは、ヒドロキシ、−ＳＨ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＳＦ５であり；
Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ４〜Ｃ７シクロアルキルであり；
【００３６】
Ｒ１０は、互いに独立してＨまたはＺから選択される、ピリド環上の１つ、２つまたは３つの置換基を表し；
Ｒ１１は、ＨまたはＺであり；
Ｒ１２は、ＨまたはＺであり；
ｎは、０または１であり；
ただしｎが０である場合には、Ｘは不在ではない；
による縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体、すべての比率でのそれらの混合物を、提供する。
【００３７】
好ましい態様において、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）による縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体、ここで
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立してＨ、Ｚ、アリール、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルアルキルであり、任意に、Ｒ１およびＲ２はまた、それらが結合したＷと共に、任意に１つまたは２つ以上の置換基Ｚで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４シクロアルキル環を形成してもよい；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立してＨまたはＺである；
Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立してＨまたはＺである；
Ｒ７は、ＨまたはＺである；
【００３８】
Ｗは、（Ｃ）ｎである；
Ｘは、不在であるかまたは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−もしくは−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｙは、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、フェニルまたはヘテロアリールであり、それは、任意に、独立してＺ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルまたはＲ８Ｒ９ＮＣ１〜Ｃ４アルキルオキシで単置換、二置換または三置換されていてもよい；
【００３９】
Ｚは、ヒドロキシ、−ＳＨ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＳＦ５である；
Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ４〜Ｃ７シクロアルキルである；
Ｒ１０は、互いに独立してＨまたはＺから選択される、ピリド環上の１つ、２つまたは３つの置換基を表す；
Ｒ１１は、ＨまたはＺである；
Ｒ１２は、ＨまたはＺである；
ｎは、０または１である；
ただしｎが０である場合には、Ｘは不在ではない；
ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を、提供する
【００４０】
好ましい態様において、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）、ここで
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立してＨ、Ｚ、アリール、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルアルキルであり、任意に、Ｒ１およびＲ２はまた、それらが結合したＷと共に、任意に１つまたは２つ以上の置換基Ｚで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４シクロアルキル環を形成してもよい；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立してＨまたはＺである；
Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立してＨまたはＺである；
Ｒ７は、ＨまたはＺである；
【００４１】
Ｗは、（Ｃ）ｎである；
Ｘは、不在である；
Ｙは、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、フェニルまたはヘテロアリールであり、それは、任意に、独立してＺ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルまたはＲ８Ｒ９ＮＣ１〜Ｃ４アルキルオキシで単置換、二置換または三置換されていてもよい；
【００４２】
Ｚは、ヒドロキシ、−ＳＨ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＳＦ５である；
Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ４〜Ｃ７シクロアルキルである；
Ｒ１０は、互いに独立してＨまたはＺから選択される、ピリド環上の１つ、２つまたは３つの置換基を表す；
Ｒ１１は、ＨまたはＺである；
Ｒ１２は、ＨまたはＺである；
ｎは、１である；
で表される縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を、提供する。
【００４３】
好ましい態様において、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）、ここで
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立してＨ、Ｚ、アリール、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルアルキルであり、任意に、Ｒ１およびＲ２はまた、それらが結合したＷと共に、任意に１つまたは２つ以上の置換基Ｚで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４シクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ３、Ｒ４は、互いに独立してＨまたはＺであり；
Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立してＨまたはＺであり；
Ｒ７は、ＨまたはＺであり；
【００４４】
Ｗは、（Ｃ）ｎであり；
Ｘは、不在であり；
Ｙは、アルコキシアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール、フェニルまたはヘテロアリールであり、それは、任意に、独立してＺ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルまたはＲ８Ｒ９ＮＣ１〜Ｃ４アルキルオキシで単置換、二置換または三置換されていてもよく；
【００４５】
Ｚは、ヒドロキシ、−ＳＨ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ＮＲ８Ｒ９、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ＳＦ５であり；
Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ４〜Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ１０は、互いに独立してＨまたはＺから選択される、ピリド環上の１つ、２つまたは３つの置換基を表し；
Ｒ１１は、ＨまたはＺであり；
Ｒ１２は、Ｈであり；
ｎは、１である；
で表される縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を、提供する。
【００４６】
好ましい態様において、ａ）３−（３−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
ｂ）３−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
ｃ）３−（２−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン；
ｄ）（２，２−ジメチル−１−ｐ−トリル−シクロプロピル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−メタノン；
からなる群から選択される上記の式および上記の好ましい態様による縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体ならびにそれらの生理学的に許容し得る塩、誘導体、プロドラッグ、溶媒和物および立体異性体であり、すべての比率でのそれらの混合物を、提供する。
【００４７】
本明細書中に開示した式および化合物ａ）〜ｄ）の好ましい小集団／態様を含む、上記の一般的に、または明確に開示した縮合ピロリジノ−シクロプロパン誘導体をすべて、以下で（本）発明の化合物と呼ぶ。
化合物、特に本発明による化合物を定義するために本明細書中で用いる命名法は、一般的に化学化合物および特に有機化合物についてのＩＵＰＡＣ組織の規則に基づく。
本発明の上記の化合物の説明のために示した用語は常に、明細書において、または特許請求の範囲において他に示さない限り以下の意味を有する：
【００４８】
用語「非置換」は、対応するラジカル、基または部分が置換基を有しないことを意味する。
用語「置換」は、対応するラジカル、基または部分が１つまたは２つ以上の置換基を有することを意味する。ラジカルが複数の置換基を有し、種々の置換基の選択が特定される場合には、当該置換基は、互いに独立して選択され、同一であることは必要ではない。
【００４９】
本発明の目的のための用語「アルキル」または「Ａ」、ならびに接頭辞「アルク」を有する他の基は、非環式の飽和の、または不飽和の炭化水素ラジカルをいい、それは、分枝状または直鎖状であり得、好ましくは１〜８個の炭素原子を有し、即ちＣ１〜Ｃ８アルカニル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルおよびＣ２〜Ｃ８アルキニルである。アルケニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を有する。アルキニルは、さらにまた少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有していてもよい。
【００５０】
好適なアルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−または３−メチル−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−イコサニル、ｎ−ドコシニル、エチレニル（ビニル）、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、オクタジエニル、オクタデセニル、オクタデカ−９−エニル、イコセニル、イコサ−１１−エニル、（Ｚ）−イコサ−１１−エニル、ドコシニル(docosnyl)、ドコサ−１３−エニル、（Ｚ）−ドコサ−１３−エニル、エチニル、プロピニル（−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルである。特に好ましくは、Ｃ１〜４アルキルである。Ｃ１〜４アルキルラジカルは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００５１】
本発明の目的のための用語「シクロアルキル」は、１〜３個の環を有し、３〜２０個、好ましくは３〜１２個、最も好ましくは３〜８個の炭素原子を含む、飽和の、および部分的に不飽和の非芳香族環状炭化水素基／ラジカルをいう。シクロアルキルラジカルはまた、二環式または多環式系の一部であり得、ここで、例えば、シクロアルキルラジカルは、本明細書中で定義されたようにアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルラジカルに、任意の可能なおよび所望の環部分（１または２以上）によって縮合している。一般式で表される化合物への結合は、シクロアルキルラジカルの任意の可能な環部分を介してもたらされることができる。好適なシクロアルキルラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルおよびシクロオクタジエニルである。特に好ましくは、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキルおよびＣ４〜Ｃ８シクロアルキルである。Ｃ４〜Ｃ８シクロアルキルラジカルは、例えばシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルである。
【００５２】
本発明の目的のための用語「ヘテロシクリル」は、炭素原子および同一であるかまたは異なる１個、２個、３個、４個または５個のヘテロ原子、特に窒素、酸素および／または硫黄を含む、３〜２０個、好ましくは５個または６〜１４個の環原子の単環式または多環式系をいう。環状系は、飽和、単不飽和または多不飽和であり得るが、芳香族ではない場合がある。少なくとも２つの環からなる環状系の場合において、環は縮合しているかまたはスピロもしくは他の方法で結合し得る。そのような「ヘテロシクリル」ラジカルは、任意の環部分を介して結合することができる。
【００５３】
用語「ヘテロシクリル」はまた、複素環が二環式または多環式の飽和の、部分的に不飽和の、および／または芳香族の系の一部である系を含み、例えばここで、複素環は、本明細書中で定義されるような「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基に、ヘテロシクリルラジカルの任意の所望のおよび可能な環部分を介して縮合している。一般式で表される化合物への結合は、ヘテロシクリルラジカルの任意の可能な環部分を介してもたらされることができる。好適な「ヘテロシクリル」ラジカルの例は、ピロリジニル、チアピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、オキサジアゾリル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、インドリニル、インドリニルメチル、イミダゾリジニル、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニルである。
【００５４】
本発明の目的のための用語「アリール」は、３〜１４個、好ましくは５〜１４個、より好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する単環式または多環式の芳香族炭化水素系をいう。用語「アリール」はまた、芳香族環が二環式または多環式の飽和の、部分的に不飽和の、および／または芳香族の系の一部である系を含み、例えばここで、芳香族環は、本明細書中で定義されるような「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基に、アリールラジカルの任意の所望のおよび可能な環部分を介して縮合している。一般式で表される化合物への結合は、アリールラジカルの任意の可能な環部分を介してもたらされることができる。好適な「アリール」ラジカルの例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびアントラセニル、しかし同様にインダニル、インデニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。最も好ましいアリールは、フェニルである。
【００５５】
本発明の目的のための用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個、適切な場合にはまた２個、３個、４個または５個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素および／または硫黄を含み、ここでヘテロ原子が同一であるかまたは異なる、３〜１５員環、好ましくは５〜１４員環、より好ましくは５員環、６員環または７員環の単環式または多環式の芳香族炭化水素ラジカルをいう。窒素原子の数は、好ましくは０、１、２または３であり、酸素および硫黄原子の数は、独立して０または１である。用語「ヘテロアリール」はまた、芳香族環が二環式または多環式の飽和の、部分的に不飽和のおよび／または芳香族の系の一部である系を含み、例えばここで、芳香族環は、本明細書中で定義されるように「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」または「ヘテロシクリル」基に、ヘテロアリールラジカルの任意の所望のおよび可能な環部分を介して縮合している。一般式で表される化合物への結合は、ヘテロアリールラジカルの任意の可能な環部分を介してもたらされることができる。
【００５６】
好適な「ヘテロアリール」の例は、アクリジニル、ベンズジオキシニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンジルフラニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリルである。
【００５７】
本発明の目的のために、用語「アルキル−シクロアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「アルキル−ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリルアルキル」、「アルキル−アリール」、「アリールアルキル」、「アルキル−ヘテロアリール」および「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが、各々、上記で定義した通りであり、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールラジカルが、一般式で表される化合物に、アルキルラジカル、好ましくはＣ１〜Ｃ８アルキルラジカル、より好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルラジカルを介して結合していることを意味する。
【００５８】
本発明の目的のための用語「アルキルオキシ」または「アルコキシ」は、酸素原子に結合した上記の定義によるアルキルラジカルをいう。一般式で表される化合物への結合は、酸素原子を介してである。例は、メトキシ、エトキシおよびｎ−プロピルオキシ、プロポキシ、イソプロポキシである。好ましくは、示した数の炭素原子を有する「Ｃ１〜Ｃ４アルキルオキシ」である。
【００５９】
本発明の目的のための用語「シクロアルキルオキシ」または「シクロアルコキシ」は、酸素原子に結合した上記の定義によるシクロアルキルラジカルをいう。一般式で表される化合物への結合は、酸素原子を介してである。例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシである。好ましくは、示した数の炭素原子を有する「Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキルオキシ」である。
【００６０】
本発明の目的のための用語「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素原子に結合した上記の定義によるヘテロシクリルラジカルをいう。一般式で表される化合物への結合は、酸素原子を介してである。例は、ピロリジニルオキシ、チアピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピペラジニルオキシである。
【００６１】
本発明の目的のための用語「アリールオキシ」は、酸素原子に結合した上記の定義によるアリールラジカルをいう。一般式で表される化合物への結合は、酸素原子を介してである。例は、フェニルオキシ、２−ナフチルオキシ、１−ナフチルオキシ、ビフェニルオキシ、インダニルオキシである。好ましくは、フェニルオキシである。
【００６２】
本発明の目的のための用語「ヘテロアリールオキシ」は、酸素原子に結合した上記の定義によるヘテロアリールラジカルをいう。一般式で表される化合物への結合は、酸素原子を介してである。例は、ピロリルオキシ、チエニルオキシ、フリルオキシ、イミダゾリルオキシ、チアゾリルオキシである。
【００６３】
本発明の目的のための用語「カルボニル」または「カルボニル部分」は、−Ｃ（Ｏ）−基をいう。
本発明の目的のための用語「アルキルカルボニル」は、「アルキル−Ｃ（Ｏ）−」基をいい、ここでアルキルは、本明細書中で定義した通りである。
本発明の目的のための用語「アルコキシカルボニル」または「アルキルオキシカルボニル」は、「アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−」基をいい、ここでアルキルは、本明細書中で定義した通りである。
【００６４】
本発明の目的のための用語「アルコキシアルキル」は、「アルキル−Ｏ−アルキル」基をいい、ここでアルキルは、本明細書中で定義した通りである。
本発明の目的のための用語「ハロアルキル」は、本明細書中で定義したように少なくとも１個のハロゲンを有する少なくとも１つの炭素原子置換基を含む、本明細書中で定義したアルキル基をいう。
【００６５】
本発明の目的のための用語「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「ハロゲン置換基」または「Ｈａｌ」は、１個または適切な場合には複数個のフッ素（Ｆ、フルオロ）、臭素（Ｂｒ、ブロモ）、塩素（Ｃｌ、クロロ）またはヨウ素（Ｉ、ヨード）原子をいう。名称「ジハロゲン」、「トリハロゲン」および「パーハロゲン」は、それぞれ２つ、３つおよび４つの置換基をいい、ここで各々の置換基を、独立してフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択することができる。「ハロゲン」は、好ましくはフッ素、塩素または臭素原子を意味する。ハロゲンがアルキル（ハロアルキル）またはアルコキシ基（例えばＣＦ３およびＣＦ３Ｏ）上で置換されている場合には、フッ素が最も好ましい。
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、ＯＨ基を意味する。
【００６６】
本発明の目的のための医薬組成物における用語「組成物」とは、活性成分（１種または２種以上）、および担体を構成する不活性成分（１種または２種以上）、ならびに任意の２種もしくは３種以上の成分の組み合わせ、錯化もしくは凝集から、あるいは１種もしくは２種以上の成分の解離から、あるいは他のタイプの反応または１種もしくは２種以上の成分の相互作用から直接的に、または間接的に生成する任意の生成物を含む生成物を包含することを意図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容し得る担体とを混合することによって製造されるすべての組成物を包含する。
【００６７】
用語、化合物「の投与」および化合物「を投与する」とは、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを、個人の必要に対して提供することを意味するものと理解するべきである。
【００６８】
本明細書中で用いる用語「有効量」は、例えば研究者または医師によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する、薬物または薬剤のすべての量をいう。さらに、用語「治療有効量」とは、そのような量を施与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害もしくは副作用の処置の改善された処置、治癒、予防もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行の速度の低下をもたらすすべての量を意味する。該用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量を包含する。
【００６９】
本発明の化合物のすべての立体異性体は、混合物において、または純粋な、もしくは実質的に純粋な形態において意図される。本発明の化合物は、炭素原子のすべてにおいて非対称中心を有することができる。したがって、それらは、それらのラセミ化合物の形態で、純粋な鏡像異性体および／またはジアステレオマーの形態で、またはこれらの鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物の形態で存在することができる。混合物は、任意の所望される混合比の立体異性体を有し得る。
【００７０】
したがって、例えば、１つまたは２つ以上のキラリティーの中心を有し、ラセミ化合物として、またはジアステレオマー混合物として存在する本発明の化合物を、それらの光学的に純粋な異性体、即ち鏡像異性体またはジアステレオマーに、自体公知の方法によって分別することができる。本発明の化合物の分離を、キラルな、またはキラルでない相におけるカラム分離によって、あるいは任意に光学的に活性な溶媒からの、または光学的に活性な酸もしくは塩基を用いた再結晶によって、あるいは光学的に活性な試薬、例えば光学的に活性なアルコールでの誘導体化およびその後のラジカルの除去によって行うことができる。
【００７１】
本発明の化合物は、「純粋な」ＥもしくはＺ異性体としてのそれらの二重結合異性体の形態で、またはこれらの二重結合異性体の混合物の形態で存在し得る。
可能な場合には、本発明の化合物は、互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体の形態であり得る。
【００７２】
同様に、本発明の化合物が、任意の所望のプロドラッグ、例えばエステル、炭酸塩、カルバミン酸塩、尿素、アミドまたはリン酸塩の形態であることが可能であり、この場合において、実際に生物学的に活性な形態は、代謝によってのみ放出される。インビボで変換されて生物活性剤（即ち本発明の化合物）を提供することができるすべての化合物は、本発明の範囲および精神内のプロドラッグである。
【００７３】
プロドラッグの種々の形態は、当該分野において十分知られており、例えば以下に記載されている：
(i) Wermuth CG et al., Chapter 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996;
(ii) Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985；および
(iii) Bundgaard H, Chapter 5: 131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991.
前記参考文献は、参照によって本明細書中に組み込まれる。
【００７４】
さらに、化学物質が身体中で、適切な場合には−より明らかな形態でもいくつかの状況においては所望の生物学的影響を同様に惹起し得る代謝物に変換されることが、知られている。
任意の本発明の化合物から代謝によってインビボで変換された任意の生物学的に活性な化合物は、本発明の範囲および精神内の代謝物である。
【００７５】
本発明の化合物を、それらが十分に塩基性の基、例えば第二アミンまたは第三アミンを有する場合には、無機酸および有機酸とで塩に変換することができる。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好ましくは塩酸、臭化水素酸、ヨード酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、スルホ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ラセミ酸、リンゴ酸、エンボン酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、タウロコール酸、グルタル酸、ステアリン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸と、形成される。
【００７６】
生成する塩は、とりわけ、塩酸塩、塩化物、臭化水素酸塩、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、スルホ酢酸塩、トリフラート、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、エンボン酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルタル酸塩、ステアリン酸塩、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩である。本発明の化合物から生成する塩の化学量論比は、さらに１の整数倍であっても非整数倍であってもよい。
【００７７】
本発明の化合物を、それらが十分に酸性の基、例えばカルボキシ、スルホン酸、リン酸またはフェノール基を含む場合には、無機塩基および有機塩基でそれらの生理学的に耐容される塩に変換することができる。好適な無機塩基の例は、アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムであり、有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、デヒドロアビエチルアミン(dehydroabietylamine)、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレン−ジアミンおよびリジンがある。本発明の化合物から生成する塩の化学量論比は、さらに１の整数倍または非整数倍であることができる。
【００７８】
本発明の化合物が、例えば溶媒からの、または水溶液からの結晶化によって得ることができる、それらの溶媒和物および特に水和物の形態であることが、同様に可能である。さらに、１種、２種、３種または任意の数の溶媒和物または水分子が、本発明の化合物と組み合わされて、溶媒和物および水和物を生成することが、可能である。
用語「溶媒和物」によって、水和物、アルコラートまたは結晶化の他の溶媒和物が意味される。
【００７９】
化学物質が、多形相または変態と呼ばれる種々の秩序状態において存在する固体を生成することが知られている。多形物質の種々の変態は、それらの物理的特性において大幅に異なり得る。本発明の化合物は、種々の多形相において存在することができ、特定の変態は、さらに準安定であり得る。化合物のすべてのこれらの多形相は、本発明に属すると見なされるべきである。
【００８０】
本発明の化合物を、以下のスキーム１による一般的方法によって調製することができる。すべての調製の方法において、すべての出発物質は、知られているかまたは既知の出発物質から容易に調製され得る。
スキーム１
【化３】
0005579717.tif 000004
【００８１】
他の観点において、本発明の目的は、驚くべきことに、本発明の化合物の調製方法であって、以下の段階：
ａ）式Ｖで表され、式中Ｒ１０およびＲ１１が本明細書中で定義した通りであるアザインドールを、塩基性媒体中で、式ＶＩで表され、式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が本明細書中で定義した通りであるケトンと反応させて、式ＶＩＩで表され、式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１が本明細書中で定義した通りであるオレフィンを得る段階、
【００８２】
ｂ）段階ａ）の式ＶＩＩで表され、式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１が本明細書中で定義した通りであるオレフィンをシクロプロパン化し、続いてＢｏｃ脱保護し、式ＶＩＩＩで表され、式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１が本明細書中で定義した通りであるシクロプロパンピロリジノ−アザインドールを得る段階、
ｃ）段階ｂ）の式ＶＩＩＩで表され、式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１が本明細書中で定義した通りであるシクロプロパンピロリジノ−アザインドールを、式ＩＸで表され、式中Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹが本明細書中で定義した通りである活性化されたカルボン酸と反応させて、式ＸＩで表され、式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、ＸおよびＹが本明細書中で定義した通りである化合物を得る段階
を含む前記方法を提供することによって解決された。
【化４】
0005579717.tif 000005
【００８３】
他の観点において、本発明の目的は、驚くべきことに、本発明の化合物の調製方法であって、以下の段階：
ａ）式Ｖで表され、式中Ｒ１０およびＲ１１が本明細書中で定義した通りであるアザインドールを、塩基性媒体中で、式ＶＩで表され、式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７が本明細書中で定義した通りであるケトンと反応させて、式ＸＩＩで表され、式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１が本明細書中で定義した通りであるオレフィンを得る段階、
【００８４】
ｂ）段階ａ）の式ＸＩＩで表され、式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１が本明細書中で定義した通りであるオレフィンをシクロプロパン化し、続いてＢｏｃ脱保護し、式ＸＩＩＩで表され、式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１が本明細書中で定義した通りであるシクロプロパンピロリジノ−アザインドールを得る段階、
ｃ）段階ｂ）の式ＸＩＩＩで表され、式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１が本明細書中で定義した通りであるシクロプロパンピロリジノ−アザインドールを、式ＩＸで表され、式中Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹが本明細書中で定義した通りである活性化されたカルボン酸と反応させて、式ＸＩＶで表され、式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、ＸおよびＹが本明細書中で定義した通りである化合物を得る段階
を含む前記方法を提供することによって解決された。
【化５】
0005579717.tif 000006
【００８５】
好ましい態様において、本明細書中に開示した方法であって、さらに以下の段階：
ｄ）本明細書中で定義した残基Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１および／またはＲ１２を他の残基Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１および／またはＲ１２に、例えばアルキル基を導入することによって変換する段階、および／または
ｅ）段階ｃ）および／または段階ｄ）から得られた化合物を単離し、かつ／またはそれを酸もしくは塩基で処理して、その対応する塩を得る段階
を含む、前記方法を提供する。
【００８６】
すべての粗生成物を、それぞれメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油エーテルを含む溶媒混合物を用いる標準的なクロマトグラフィーに供した。
製造プロセスのさらに詳細な説明については、例および以下の好ましい条件の一般的な説明をも参照されたい。
本発明の化合物の生理学的に許容し得る塩をまた、酸または塩基との記載した反応によって得られた本発明の化合物を単離および／または処理することにより得ることができる。
【００８７】
本発明の化合物およびまたそれらの調製のための出発物質を、例において記載する方法によって、または文献（例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg Thieme Verlag, Stuttgart;Organic Reactions, John Wiley&Sons, Inc., New Yorkなどの標準的な著作物）に記載されるようなそれ自体公知の方法によって、正確には前述の反応に適する周知の反応条件の下で調製する。また、ここで、自体公知であるが本明細書中では一層詳細には述べない変法を用いることができる。
【００８８】
クレームされている方法のための出発物質をまた、所望により反応混合物からそれらを単離せず、代わりに直ちにそれらをさらに本発明の化合物に変換することにより、in situで生成してもよい。他方、該反応を段階的に行うことが可能である。
【００８９】
好ましくは、化合物の反応を、好ましくはそれぞれの反応条件下で不活性である好適な溶媒の存在下で行う。好適な溶媒の例は、炭化水素類、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム(diglyme)）；ケトン類、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ニトロ化合物類、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、あるいは上記の溶媒の混合物または水との混合物である。極性溶媒が一般的に好ましい。好適な極性溶媒の例は、塩素化炭化水素類、アルコール類、グリコールエーテル類、ニトリル類、アミド類およびスルホキシドまたはそれらの混合物である。より好ましくは、アミド類、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。
【００９０】
上記の通り、反応温度は、反応段階および用いる条件に依存して約−１００℃〜３００℃である。
反応時間は、一般的に、それぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件に依存して数分〜数日の範囲内である。好適な反応時間は、当該分野において公知の方法、例えば反応のモニタリングにより容易に決定可能である。上記で与えられる反応温度に基づいて、好適な反応時間は、一般的に１０分〜４８時間の範囲内にある。
【００９１】
本発明の化合物の塩基を、酸を用いて、例えば好ましくは不活性溶媒、例えばエタノール中での当量の塩基および酸の反応、続いて蒸発により、関連する酸付加塩に変換することができる。この反応のための好適な酸は、特に、生理学的に許容し得る塩を生じるものである。したがって、無機酸、例えば硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に脂肪族、脂環式、脂肪芳香族(araliphatic)、芳香族または複素環式の一塩基または多塩基のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンもしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、グルコース１−リン酸、ナフタレンモノ−および−ジスルホン酸またはラウリル硫酸を用いることが可能である。
【００９２】
生理学的に許容し得ない酸、例えばピクリン酸との塩を用いて、本発明の化合物を単離および／または精製することができる。
他方、本発明の化合物を、対応する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩に、または対応するアンモニウム塩に、塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて変換することができる。好適な塩は、さらに、置換アンモニウム塩、例えばジメチル、ジエチルおよびジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール、ジエタノールおよびジイソプロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシルおよびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに例えばアルギニンまたはリジンとの塩である。
【００９３】
所望により、本発明の化合物の遊離塩基を、他の酸性の基が分子中に存在しない限り、強塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムでの処理によって、それらの塩から遊離させることができる。本発明の化合物が遊離の酸基を有する場合には、塩形成を、塩基での処理によって同様に達成することができる。好適な塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物または第一アミン、第二アミンもしくは第三アミンの形態の有機塩基である。
【００９４】
本明細書中に記載した各反応段階に続いて、任意に１または２以上の精製操作(working up)の手順および／または単離の手順を行うことができる。好適なそのような手順は、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的な著作物から当該分野において公知である。そのような手順の例には、以下のものが含まれるがこれらに限定されない：溶媒の蒸発、蒸留、結晶化、分別結晶化、抽出の手順、洗浄の手順、温浸(digesting)の手順、濾過の手順、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーおよび乾燥の手順、特に真空および／または高温における乾燥の手順。
【００９５】
本発明の化合物は、驚くべきことに、１１−β−ＨＳＤ−１酵素の強度の、かつ／または選択的な阻害によって特徴づけられる。
それらの驚くほど強度の、かつ／または選択的な酵素阻害のために、本発明の化合物を、従来技術の他のより強力でないかまたは選択的でない阻害剤と比較して低い用量にて有利に投与することができ、同時に尚同等の、またはさらには優れた所望される生物学的効果を達成する。さらに、そのような用量の低減により、有利にはより少ない医薬的副作用がもたらされるか、またはさらには医薬的副作用はもたらされない場合がある。さらに、本発明の化合物の高い阻害選択性は、結果的に適用される用量とは無関係に単独で所望されない副作用の低減となり得る。
【００９６】
本発明の化合物は、１１−β−ＨＳＤ−１酵素の選択的な阻害剤である。したがって、本発明は、本発明の化合物の、コルチゾンのコルチゾールへの変換に関与する１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１のレダクターゼ活性を阻害するための使用に関する。
【００９７】
１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤である本発明の化合物は、一般的に約５００ｎＭより低い、および好ましくは約１００ｎＭより低い阻害定数ＩＣ５０を有する。一般的に、本発明の化合物のＩＣ５０比率１１−β−ＨＳＤ−２対１１−β−ＨＳＤ−１は、少なくとも約２またはそれ以上、および好ましくは約１０であるかまたはそれより大きい。尚より好ましくは、約２０またはそれより大きい１１−β−ＨＳＤ−２対１１−β−ＨＳＤ−１についてのＩＣ５０比率を有する化合物である。例えば、本発明の化合物は、理想的には約１０００ｎＭより大きい、および好ましくは５０００ｎＭより大きい１１−β−ＨＳＤ−２に対する阻害定数ＩＣ５０を示す。
【００９８】
本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することによる、哺乳類患者、特にヒトにおけるコルチゾールおよび／または他の副腎皮質ステロイドの過剰の、または制御されてない量によって発生し、媒介され、かつ／または伝播される、本明細書中に記載した生理学的および／または病態生理学的状態を処置、制御、寛解、防止し、発症を遅延させ、または発症する危険性を低減するための、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤の使用を含む。１１−β−ＨＳＤ−１酵素の阻害により、通常は不活性であるコルチゾンのコルチゾールへの変換が制限され、コルチゾールは、過剰量で存在する場合には本明細書中に記載した生理学的および病態生理学的状態の徴候を発生するかまたはそれに寄与し得る。
【００９９】
本発明の目的は、驚くべきことに、他の観点において１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤としての本発明の化合物の使用を提供することによって解決された。
用語「阻害すること、阻害および／または遅延」は、本発明の目的のために以下のようをいうことを意図する：「部分的に、または完全に阻害すること、阻害および／または遅延」。この場合において、そのような阻害すること、阻害および／または遅延を、通常の計測、測定方法によって計測し、測定することは、平均的な当業者の専門知識内である。したがって、部分的に阻害すること、阻害および／または遅延を、例えば完全に阻害すること、阻害および／または遅延と関連させて計測し、測定することができる。
【０１００】
本発明の目的は、驚くべきことに、他の観点において本発明の少なくとも１種の化合物を含む医薬を提供することによって解決された。
本発明の目的は、驚くべきことに、他の観点において、高いコルチゾールレベルによって発生し、媒介され、かつ／または伝播される生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防において用いるための本発明の少なくとも１種の化合物を含む医薬を提供することによって解決された。前述の状態を処置および／または予防するための医薬を調製するための対応する使用を、包含することを意図する。
【０１０１】
本発明の目的は、驚くべきことに、他の観点において、メタボリックシンドローム、糖尿病、特に非インスリン依存性真性糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性、低い耐糖能、高血糖、肥満および体重関連の障害、脂質障害、例えば脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベルまたは高ＬＤＬレベル、緑内障、骨粗鬆症、ニューロン機能に対する糖質コルチコイドによって媒介される影響、例えば認識障害、不安症または鬱病、神経変性疾患、免疫不全、例えば結核、ハンセン病または乾癬、高血圧、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、血管再狭窄、心血管疾患、膵炎、網膜症、神経障害および腎症からなる群から選択される生理学的および／または病態生理学的状態の処置および／または予防において用いるための、本発明の少なくとも１種の化合物を含む医薬を提供することによって解決された。前述の状態を処置および／または予防するための医薬を調製するための対応する使用を、包含することを意図する。
【０１０２】
本発明の他の観点において：高血糖、耐糖能の低下、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、メタボリックシンドローム、高血圧ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および障害からなる群から選択される状態を、そのような処置を必要とする哺乳類患者において処置する方法を開示し、それは、患者に、少なくとも１種の本発明の化合物を、上記状態を処置するのに有効な量で投与することを含む。
【０１０３】
本発明の他の観点において、高血糖、耐糖能の低下、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、メタボリックシンドローム、高血圧ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および障害からなる群から選択される状態の発症を、そのような処置を必要とする哺乳類患者において遅延させる方法を開示し、それは、患者に、少なくとも１種の本発明の化合物を、上記状態の発症を遅延させるのに有効な量で投与することを含む。
【０１０４】
本発明の他の観点において、そのような処置が必要な哺乳類患者における、高血糖、低い耐糖能、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、メタボリックシンドローム、高血圧ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および障害からなる群から選択される状態が発症する危険性を低減する方法であって、本発明の少なくとも１種の化合物を患者に、前記状態が発症する危険性を低減するのに有効な量で投与することを含む、前記方法を開示する。
【０１０５】
本発明の化合物を、本発明の化合物または他の物質が有用性を有する疾患または状態の処置、予防、抑制または寛解において、１種または２種以上の他の活性物質（成分、薬物）と組み合わせて用いてもよい。典型的には、薬物の組み合わせは、いずれかの薬物単独より安全もしくは有効であるか、または該組み合わせは、個々の薬物の相加的特性に基づいて予測されるよりも安全もしくは有効である。そのような他の薬物（１種または２種以上）を、本発明の化合物と同時にまたは連続して、一般的に用いられる経路および量で投与することができる。本発明の化合物を１種または２種以上の他の薬物と同時に用いる場合には、そのような他の薬物（１種または２種以上）および本発明の化合物を含む併用製品が好ましい。しかし、併用療法はまた、本発明の化合物および１種または２種以上の他の薬物を異なる重複するスケジュールで投与する治療を含む。他の活性成分と組み合わせて用いる場合には、本発明の化合物または他の活性成分または両方を、各々を単独で用いる場合より低い用量で有効に用いることができることを企図する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種または２種以上の他の活性成分を含むものを包含する。
【０１０６】
本発明の化合物と組み合わせて、別個に投与されるかまたは同一の医薬組成物中で投与することができる他の活性物質の例は、以下のものを含むがこれらに限定されない：ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばグリタゾン類（例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン(englitazone)、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）などおよびＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、例えばＫＲＰ−２９７を含む他のＰＰＡＲリガンド、ならびにＰＰＡＲαアゴニスト、例えばゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベザフィブラート、ならびにビグアナイド類、例えばメトホルミンおよびフェンホルミンを含む、インスリン感作剤；インスリンまたはインスリン模倣薬；スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進物質、例えばトルブタミド、グリピジド、メグリチニド(meglitinide)および関連物質；α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えばWO 98/04528、WO 99/01423、WO 00/39088およびWO 00/69810に開示されているもの；
【０１０７】
ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体、およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えばWO 00/42026およびWO 00/59887に開示されているもの；ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬、例えばWO 00/58360に開示されているもの、およびＧＩＰ受容体アゴニスト；ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、およびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト、例えばWO 01/23420に開示されているもの；コレステロール低下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン(itavastatin)、ロスバスタチンおよび他の記載されているもの）、胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体類）、ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれらの塩、コレステロール吸収の阻害剤、例えばエゼチミブおよびベータ−シトステロール、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアバシミブ(avasimibe)、および抗酸化剤、例えばプロブコール；ＰＰＡＲδアゴニスト、例えばWO97/28149に開示されているもの；
【０１０８】
抗肥満化合物、例えばフェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１またはＹ５アンタゴニスト類、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト類およびアンタゴニスト類、アドレナリン性受容体アゴニスト類、メラノコルチン受容体アゴニスト類、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト類、グレリンアンタゴニスト類、およびメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト類；回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；糖質コルチコイド以外の炎症状態において用いるために意図される薬剤、例えばアスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、アザルフィジンおよび選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤；タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；アンギオテンシン系またはレニン系に対して作用するものを含む降圧剤、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、またはレニン阻害剤、例えば、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン；ならびにコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤。
【０１０９】
上記の組み合わせは、構造式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物と、１種または２種以上の他の活性化合物とを含む。非限定的例は、本発明の化合物と、ビグアナイド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲアゴニスト、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰ−ＩＶ阻害剤および抗肥満化合物から選択される２種または３種以上の活性化合物との組み合わせを含む。
【０１１０】
本発明の化合物と併用することができる抗肥満化合物は、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ１またはＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ  １受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニストおよびメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストを含む。構造式Ｉで表される化合物と併用することができる抗肥満化合物の概説のために、S. Chaki et al., "Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity," Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001) and D. Spanswick and K. Lee, "Emerging antiobesity drugs," Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217- 237 (2003)を参照。
【０１１１】
本発明の化合物と併用することができる神経ペプチドＹ５アンタゴニストは、US 6,335,345およびWO 01/14376に開示されているもの；ならびにＧＷ５９８８４Ａ；ＧＷ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；およびＣＯＰ−７１６８３Ａとして識別されている特定の化合物を含む。
【０１１２】
式Ｉで表される化合物と併用することができるカンナビノイドＣＢ  １受容体アンタゴニストは、WO 03/007887；US 5,624,941に開示されているもの、例えばリモナバン；WO 02/076949に開示されているもの、例えばＳＬＶ−３１９；US 6,028,084；WO 98/41519；WO 00/10968；WO 99/02499；US 5,532,237；およびUS 5,292,736に開示されているものを含む。
【０１１３】
本発明の化合物と併用することができるメラノコルチン受容体アゴニストは、WO 03/009847；WO 02/068388；WO 99/64002；WO 00/74679；WO 01/70708；およびWO 01/70337に開示されているもの；ならびにJ.D. Speake et al., "Recent advances in the development of melanocortin-4 receptor agonists, Expert Opin. Ther. Patents, 12: 1631-1638 (2002) に開示されているものを含む。
【０１１４】
本発明の他の観点において、高血糖、耐糖能の低下、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、メタボリックシンドローム、高血圧、ならびにインスリン抵抗性が構成要素である他の状態および障害からなる群から選択される状態を、そのような処置を必要とする哺乳類患者において処置する方法を開示し、これは、本発明の少なくとも１種の化合物および以下からなる群から選択される少なくとも１種の化合物の有効量を患者に投与することを含む：ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲαアゴニストおよびＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストならびにビグアナイド類からなる群から選択されるインスリン感作剤；
【０１１５】
インスリンおよびインスリン模倣薬；スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進物質；α−グルコシダーゼ阻害剤；グルカゴン受容体アンタゴニスト；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬およびＧＩＰ受容体アゴニスト；ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬およびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、捕捉剤、ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、コレステロール吸収の阻害剤、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに抗酸化剤からなる群から選択されるコレステロール低下剤；ＰＰＡＲδアゴニスト；抗肥満化合物；回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；糖質コルチコイドを除く抗炎症剤；タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
【０１１６】
ならびにアンギオテンシン系またはレニン系に対して作用するものを含む降圧剤、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはレニン阻害剤、例えばカプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン；前記化合物を、前記状態を処置するために有効な量で患者に投与する。構造式Ｉで表される化合物と併用することができるジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤は、以下に開示されているものを含む：WO 03/004498、WO 03/004496；EP 1 258 476；WO 02/083128；WO 02/062764；WO 03/00025；WO 03/002530；WO 03/002531；WO 03/002553；WO 03/002593；WO 03/000180；およびWO 03/000181。具体的なＤＰ−ＩＶ阻害剤化合物には、イソロイシンチアゾリジド(thiazolidide)；ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８；Ｐ３２／９８；およびＬＡＦ  ２３７が含まれる。
【０１１７】
本発明の他の観点において、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質異常症からなる群から選択される状態を、そのような処置を必要とする哺乳類患者において処置する方法を開示し、それは、本発明の少なくとも１種の化合物の治療有効量およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を患者に投与することを含む。
【０１１８】
さらに特に、本発明の他の観点において、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質異常症からなる群から選択される状態を、そのような処置を必要とする哺乳類患者において処置する方法を開示し、ここでＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチンである。
【０１１９】
さらにより特に、本発明の他の観点において、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＡＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質異常症からなる群から選択される状態を、そのような処置を必要とする哺乳類患者において処置する方法を開示し、ここでＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチンおよびロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである。
【０１２０】
本発明の他の観点において、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質異常症からなる群から選択される状態、ならびにそのような状態の続発症を発症する危険性を低下させる方法を開示し、それは、本発明の少なくとも１種の化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療有効量を、そのような処置を必要とする哺乳類患者に投与することを含む。
【０１２１】
本発明の他の観点において、そのような処置を必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるかまたはそれが発症する危険性を低下させるための方法を開示し、それは、本発明の化合物およびＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効量を前記患者に投与することを含む。
さらに特に、そのような処置を必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるかまたはそれが発症する危険性を低下させるための方法を開示し、ここでＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチンである。
【０１２２】
さらにより特に、そのような処置を必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるかまたはそれが発症する危険性を低下させるための方法を開示し、ここでＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は：ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチンおよびロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである。
さらにより特に、そのような処置を必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるかまたはそれが発症する危険性を低下させるための方法を開示し、ここでスタチンは、シンバスタチンである。
【０１２３】
本発明の他の観点において、そのような処置を必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるかまたはそれが発症する危険性を低下させるための方法を開示し、ここでＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はスタチンであり、この方法は、コレステロール吸収阻害剤を投与することをさらに含む。
さらに特に、本発明の他の観点において、そのような処置を必要とするヒト患者においてアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるかまたはそれが発症する危険性を低下させるための方法を開示し、ここでＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はスタチンであり、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブである。
【０１２４】
本発明の他の観点において、上記の観点および態様による医薬を提供し、ここでそのような医薬中に、少なくとも１種の追加の薬理学的に活性な物質（薬物、成分）を含む。
好ましい態様において、該少なくとも１種の薬理学的に活性な物質は、本明細書中に記載した物質である。
【０１２５】
本発明の他の観点において、上記の観点および態様による医薬を提供し、ここで当該医薬を、少なくとも１種の追加の薬理学的に活性な物質での処置の前および／または間および／または後に適用する。
好ましい態様において、該少なくとも１種の薬理学的に活性な物質は、本明細書中に記載した物質である。
【０１２６】
本発明の他の観点において、少なくとも１種の本発明の化合物の治療有効量を含む医薬組成物を提供する。
好ましい態様において、医薬組成物は、生理学的に許容し得る賦形剤、助剤、アジュバント、希釈剤、担体および／または本発明の化合物以外の追加の薬学的に活性な物質からなる群から選択される少なくとも１種の追加の化合物を含む。
【０１２７】
本発明の他の観点において、医薬組成物を開示し、それは、本発明の少なくとも１種の化合物、以下のもの：ＤＰ−ＩＶ阻害剤；ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストおよびビグアナイド類からなる群から選択されるインスリンＩ感作剤；インスリンおよびインスリン模倣薬；スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進物質；ｏｃ−グルコシダーゼ阻害剤；グルカゴン受容体アンタゴニスト；ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト；ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣薬およびＧＩＰ受容体アゴニスト；ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬およびＰＡＣＡＰ受容体３アゴニスト；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、捕捉剤、ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびそれらの塩、コレステロール吸収の阻害剤、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤および抗酸化剤からなる群から選択されるコレステロール低下剤；ＰＰＡＲδアゴニスト；抗肥満化合物；回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；糖質コルチコイド以外の抗炎症剤；タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；ならびにアンギオテンシン系またはレニン系に対して作用するものを含む降圧剤、例えばアンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはレニン阻害剤、例えばカプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリル、ラマプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、シレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン；コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤からなる群から選択される化合物；ならびに薬学的に許容し得る担体を含む。
【０１２８】
本発明のさらなる態様は、前記医薬組成物の製造方法であって、本発明の１種または２種以上の化合物、ならびに固体、液体または半液体の賦形剤、助剤、アジュバント、希釈剤、担体および本発明の化合物以外の医薬活性剤からなる群から選択される１種または２種以上の化合物を、好適な投与形態に変換することを特徴とする、前記方法である。
【０１２９】
本発明の他の観点において、治療有効量の本明細書中に記載した本発明の少なくとも１種の化合物および／または少なくとも１種の医薬組成物、ならびに治療有効量の少なくとも１種の本発明の化合物以外の追加の薬理学的に活性な物質を含むキットを、提供する。
【０１３０】
本発明の医薬組成物を、それらの意図される目的を達成する任意の手段により投与することができる。例えば、投与は、経口、非経口、局所的、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、鼻腔内、関節内、脊髄内、経気管、経眼、皮下、腹腔内、経皮的、または頬側経路によるものであってもよい。代替的に、または同時に、投与は経口経路によるものであってもよい。投与される投与量は、レシピエントの年齢、健康および体重、存在する場合には併用する処置の種類、処置の頻度、ならびに所望の効果の性質に依存する。非経口投与が好ましい。経口投与が特に好ましい。
【０１３１】
好適な投与形態には、以下のものが含まれるがこれらに限定されない。カプセル剤、錠剤、ペレット、糖衣錠、半流動物、散剤、顆粒、坐剤、軟膏、クリーム、ローション、吸入剤、注射、パップ剤(cataplasm)、ゲル、テープ剤、点眼剤、溶液、シロップ、エアロゾル、懸濁液、乳液。それらを、例えば以下に記載するように、当該分野において公知の方法により製造することができる。
【０１３２】
錠剤：活性成分（１種または２種以上）と助剤とを混合し、この混合物を錠剤に圧縮し（直接圧縮法）、任意に圧縮前に混合物の一部を顆粒化する。
カプセル剤：活性成分（１種または２種以上）と助剤とを混合して、流動性を有する粉末を得、任意に粉末を顆粒化し、粉末／顆粒を開放したカプセル中に充填し、カプセルをキャップする。
【０１３３】
半流動物（軟膏、ゲル、クリーム）：活性成分（１種または２種以上）を水性または脂質の担体中に溶解／分散する；その後、水相／脂肪相と相補的な脂肪相／水相とを混合し、均質化する（クリームのみ）。
坐剤（直腸および膣用）：活性成分（１種または２種以上）を、熱により液化させた担体材料（直腸：担体材料は通常ワックスである；膣用：担体は通常ゲル化剤の加熱した溶液である）中に溶解／分散し、前記混合物を坐剤型中に流し入れ(cast)、焼鈍し、型から坐剤を取り出す。
エアロゾル：活性剤（１種または２種以上）を噴霧剤中に分散／溶解し、前記混合物をアトマイザー中に詰める。
【０１３４】
一般的に、医薬組成物および／または医薬製剤を製造するための非化学的経路は、１種または２種以上の本発明の化合物を、そのような処置を必要とする患者に投与するのに適する投与形態に変換する、当該分野において公知の好適な機械的手段における加工工程を含む。通常、本発明による１種または２種以上の化合物のそのような投与形態への変換は、担体、賦形剤、助剤および本発明の化合物以外の医薬活性成分からなる群から選択される１種または２種以上の化合物の添加を含む。好適な加工工程には、以下のものが含まれるがこれらに限定されない：それぞれの活性および非活性成分の配合、製粉、混合、顆粒化、溶解、分散、均質化、成型および／または圧縮。前記加工工程を行うための機械的手段は、例えばUllmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry、第５版から、当該分野において公知である。このことに関して、活性成分は、好ましくは少なくとも１種の本発明による化合物、および有益な薬学的特性を示す本発明による化合物以外の１種または２種以上のさらなる化合物、好ましくは本明細書中に開示した本発明の化合物以外の当該医薬活性剤である。
【０１３５】
経口での使用に特に適するのは、錠剤、ピル、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒、シロップ、ジュースまたはドロップであり、直腸での使用に適するのは坐剤であり、非経口での使用に適するのは溶液、好ましくは油ベースの溶液または水溶液、さらに懸濁液、乳液または移植片であり、局所的使用に適するのは、軟膏、クリームまたは散剤である。また、本発明の化合物を凍結乾燥してもよく、得られた凍結乾燥物を、例えば注射製剤を調製するために用いる。示した製剤は、滅菌されていてもよく、かつ／または助剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝化物質、染料、フレーバーおよび／または複数種のさらなる活性成分、例えば１種または２種以上のビタミン類を含んでいてもよい。
【０１３６】
好適な賦形剤は、有機または無機物質であり、それは、経腸（例えば経口）、非経口または局所的投与に適し、本発明の化合物と反応せず、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセロール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトールまたはデンプン（トウモロコシデンプン、コムギデンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプン）、セルロース調製物および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはワセリンである。
【０１３７】
所望により、崩壊剤、例えば前述のデンプンおよびまたカルボキシメチル−デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天もしくはアルギン酸またはその塩、例えばアルキン酸ナトリウムを加えてもよい。助剤には、限定されずに以下のものが含まれる：流動調節剤および潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコール。糖衣錠のコアは、好適なコーティングを備え、それは、所望により胃液に対して耐性である。この目的のために、濃縮糖類溶液を用いてもよく、それは、任意にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ウルシ溶液および好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含んでいてもよい。胃液に対して耐性のコーティングを製造するために、または長期の作用の利点をもたらす投与形態を提供するために、錠剤、糖衣錠またはピルは、内部投与成分(inner dosage component)および外部投与成分(outer dosage component)を含むことができ、後者は、前者を覆うエンベロープの形態である。
【０１３８】
２種の成分を、腸溶層により分離することができ、それは、胃内での分解に耐える作用を奏し、内部成分が完全な状態で十二指腸中に通過するかまたは放出を遅延させることを可能にする。種々の材料を、そのような腸溶層またはコーティングのために用いることができ、多数のポリマー酸およびポリマー酸と、シェラック、アセチルアルコール、好適なセルロース調製物、例えばフタル酸アセチルセルロース、酢酸セルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶液などの材料との混合物が含まれるそのような材料を用いる。例えば識別のため、または活性化合物の用量の組み合わせを特徴づけるために、着色料または顔料を錠剤または糖衣錠のコーティングに加えてもよい。
【０１３９】
好適な担体物質は、有機または無機物質であり、それは、経腸（例えば経口）または非経口投与または局所適用に適し、新規な化合物と反応せず、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトースまたはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。特に、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ、懸濁液、ドロップまたは坐剤を、経腸投与のために用い、溶液、好ましくは油性溶液または水溶液、さらには懸濁液、エマルジョンまたは移植片を、非経口投与のために用い、軟膏、クリームまたは散剤を、局所的適用のために用いる。また、本発明の化合物を凍結乾燥することができ、得られた凍結乾燥物を、例えば注射製剤を製造するために用いることができる。
【０１４０】
示した処方物は、滅菌されていてもよく、かつ／または賦形剤、例えば潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝化物質、着色料、香味料および／または芳香剤を含むことができる。これらはまた、所望により１種または２種以上のさらなる活性成分、例えば１種または２種以上のビタミン類を含むことができる。
【０１４１】
経口で用いることができる他の医薬製剤には、ゼラチン製の押し込み式(push-fit)カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトール製の軟性の密封カプセルが含まれる。押し込み式カプセルは、活性成分を顆粒の形態で含むことができ、それを充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプンおよび／または潤滑剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、および任意に安定剤と混合してもよい。軟性のカプセルにおいて、活性化合物は、好ましくは好適な液体、例えば油脂または液体パラフィン中に溶解または懸濁されている。さらに、安定剤を加えてもよい。
【０１４２】
本発明の新規な組成物を経口で投与するために包含させることができる液体形態には、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性の懸濁液、および食用油、例えば綿実油、胡麻油、ココナッツ油またはピーナッツ油で風味付けされたエマルジョン、ならびにエリキシル剤および同様の薬学的ビヒクルが含まれる。水性懸濁液に適する分散剤または懸濁剤には、合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アラビアゴム、アルギン酸、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンが含まれる。
【０１４３】
非経口投与に適する処方物には、水溶性形態にある活性化合物の水溶液、例えば水溶性の塩およびアルカリ性溶液が含まれる。さらに、適切な油性注射用懸濁液としての活性化合物の懸濁液を投与してもよい。好適な親油性溶媒またはビヒクルには、油脂、例えば胡麻油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドもしくはポリエチレングリコール−４００（該化合物はＰＥＧ−４００に可溶である）が含まれる。
【０１４４】
水性の注射用懸濁液は、懸濁液の粘性を高める物質を含んでいてもよく、これには、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランが含まれ、任意に該懸濁液はまた、安定剤を含んでいてもよい。
吸入用スプレー剤として投与するために、活性成分が噴霧用ガスまたは噴霧用ガス混合物（例えばＣＯ２もしくはクロロフルオロカーボン）に溶解または懸濁されているスプレーを用いることが可能である。活性成分を、ここで微粒子化した形態において有利に用い、この場合において、１種または２種以上のさらなる生理学的に許容し得る溶媒、例えばエタノールが存在してもよい。吸入用溶液を、慣用の吸入器の補助により投与することができる。
【０１４５】
直腸で用いることができる可能な医薬製剤には、例えば、活性化合物の１種または２種以上と坐剤用基剤との組み合わせからなる坐剤が含まれる。好適な坐剤用基剤は、例えば天然もしくは合成のトリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。さらに、活性化合物と基剤との組み合わせからなるゼラチンの直腸用カプセルを用いることも可能である。可能な基剤の材料には、例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素が含まれる。
【０１４６】
医薬において用いるために、本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態にある。しかし、他の塩は、本発明による化合物またはそれらの薬学的に許容し得る塩の製造において有用であり得る。本発明の化合物の好適な薬学的に許容し得る塩には、酸付加塩が含まれ、それを、例えば、本発明の化合物の溶液と、薬学的に許容し得る酸、例えば塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸の溶液とを混合することにより形成することができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合には、その好適な薬学的に許容し得る塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩；および好適な有機塩基と共に生成する塩、例えば第四級アンモニウム塩が含まれ得る。
【０１４７】
医薬製剤を、ヒトにおける医薬および獣医薬として用いることができる。本明細書中で用いる用語「有効量」とは、例えば研究者または医師によって求められている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する、薬物または薬剤の量を意味する。さらに、用語「治療有効量」とは、そのような量を施与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害もしくは副作用の処置の改善された処置、治癒、予防もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行の速度の低下をもたらすすべての量を意味する。該用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量を包含する。１種または２種以上の本発明による化合物の前記治療有効量は、当業者に公知であるか、または当該分野において公知の標準的な方法により容易に決定することができる。
【０１４８】
本発明の化合物および追加の活性物質を、一般的に市販の製剤と同様にして投与する。通常、治療的に有効である好適な用量は、用量単位あたり０．０００５ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは０．００５ｍｇ〜５００ｍｇ、特に０．５ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内にある。日用量は、好ましくは約０．００１ｍｇ／体重１ｋｇ〜１０ｍｇ／体重１ｋｇである。
【０１４９】
当業者は、用量レベルが、特定の化合物、症状の重篤度および副作用に対する対象の感受性の関数として変化し得ることを容易に理解する。特定の化合物の一部は、他のものより強力である。所与の化合物についての好ましい投与量は、当業者によって多様な手段により容易に決定可能である。好ましい手段は、所与の化合物の生理学的効力を測定することである。
【０１５０】
本発明の目的について、すべての哺乳類種を包含すると見なす。好ましい態様において、そのような哺乳動物は、「霊長類、ヒト、齧歯動物、ウマ科動物、ウシ属動物、イヌ科動物、ネコ科動物、家畜、畜牛、家畜類、ペット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、ポニー、ロバ、ケッテイ、ラバ、ノウサギ、ウサギ、ネコ、イヌ、テンジクネズミ、ハムスター、ラット、マウス」からなる群から選択される。より好ましくは、そのような哺乳動物は、ヒトである。動物モデルは、実験的調査のために関心が持たれており、ヒト疾患を処置するためのモデルを提供する。
【０１５１】
しかし、個々の患者のための具体的な用量は、多数の要因に依存し、例えば用いる特定の化合物の効力、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、摂食の種類、投与の時間および経路、排出速度、投与の種類および投与されるべき投与形態、医薬の組み合わせならびに治療が関係する特定の障害の重篤度に依存する。個々の患者のための具体的な治療有効用量を、例えば治療的処置を助言するかまたは行う医師または内科医により、常習的な実験により容易に決定することができる。
【０１５２】
多くの障害の場合において、対象となる化合物での処置に対する特定の細胞の感受性を、インビトロ試験により決定することができる。典型的には、活性剤が関連する反応を示すことができるために十分な期間、通常約１時間〜１週間にわたり、細胞の培養物を、対象となる化合物と多様な濃度にて組み合わせる。インビトロ試験のために、生検試料からの培養細胞を用いてもよい。
さらなる詳細な説明がなくとも、当業者は、上記の説明を最も広い範囲で用いることができると推測する。したがって、好ましい態様は、単に説明的な開示としてみなされるべきであり、絶対にいかなる方法によっても限定的ではない。
【０１５３】
本明細書中、すべての温度を℃で示す。以下の例において、「慣用の精製操作」とは、所要に応じて溶媒を除去し、水を所要に応じて加え、ｐＨを、所要に応じて最終生成物の構成に依存して２〜１０に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、所望により水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣおよび／または結晶化により精製することを意味する。精製した化合物を、所望により凍結乾燥する。
質量分析（ＭＳ）：      ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５４】
略語および頭字語のリスト：
ＡｃＯＨ：酢酸、ａｎｈ：無水物、ａｔｍ：気圧、ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール、ｃｏｎｃ：濃縮、ｄ：日、ｄｅｃ：分解、ＤＭＡＣ：ＮＮ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＰＵ：１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（ＩＨ）−ピリミジノン、ＤＭＦ：ＮＮ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド、ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノール（１００％）、Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン、ｈ：時間、ＭｅＯＨ：メタノール、ｐｅｔ．ｅｔｈｅｒ：石油エーテル（沸騰範囲３０〜６０℃）、ｔｅｍｐ．：温度、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＦＡ：トリフルオロＡｃＯＨ、Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル。
【０１５５】
すべての引用文献の内容を、それらの全体において参照によって本明細書中に導入する。しかし、本発明を、それに限定されずに以下の例によってさらに詳細に説明する。
【０１５６】
例
例１−本発明の化合物の合成
本発明の化合物を、以下のスキーム１および以下の作業例の手順によって調製することができる。すべての調製方法において、すべての出発物質は、知られているかまたは既知の出発物質から容易に調製され得る。
【０１５７】
スキーム１
【化６】
0005579717.tif 000007
【０１５８】
化合物１−  ３−（３−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
段階１：縮合
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
７−アザインドール（２．６ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）に溶解した溶液に、ＫＯＨ（１２．３５ｇ）を加え、混合物を７５℃に加熱した。メタノール中のＮ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−オン（２０．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を滴加し、添加の完了に続いて、混合物を、７５℃にて一晩撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮し、残留物を水中に吸収させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１ｇ）を得た。
【０１５９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 11.85 (s, 1H), 8.3 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 1.5-1.3 (m, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート
ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６０】
段階２：シクロプロパン化
ｔｅｒｔ−ブチル１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃にて窒素雰囲気下で、ジエチル亜鉛（６．１３ｍＬ、ヘキサンに溶解した１Ｍ溶液、６．１ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（０．７９ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温に加温し、室温にて一晩撹拌した。次に、混合物を氷浴で冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応停止した。混合物をＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下において濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル中で粉末にし、得られた沈殿物を濾過し、次にカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１００ｍｇ）。
【０１６１】
ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 11.4 (s, 1H), 8.4 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.4 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 9H), 1.3-1.1 (m, 2H). 
【０１６２】
段階３：脱保護
３−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン塩酸塩
ジオキサン（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、１ｍＬのＨＣｌをジオキサンに溶解した４Ｍ溶液を加えた。反応混合物を室温にて１２ｈ撹拌し、濃縮して乾燥させて、表題化合物を鈍黄色固体（６０ｍｇ）として得、それを、以降の段階において直ちに用いた。
【０１６３】
段階４：アシル化
３−（３−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
３−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン塩酸塩（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍｌ）および数滴のＤＭＦに溶解し、０℃に冷却した。次に、ＨＯＢｔ（３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（１０６μＬ）および１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸（４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温にて一晩撹拌した。揮発性物質を真空において除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７：３）によって精製して、表題化合物を黄色固体（４４ｍｇ）として得た。
【０１６４】
ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 9.8 (s, 1H), 8.2 (m, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.3-6.9 (m, 6H), 4.2 (dd, 1H), 3.8 (dd, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.5-1.1 (m, 6H).
【０１６５】
以下の化合物を、化合物１について記載したのと同様の方法で製造した：
化合物２−  ３−（２−｛［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化７】
0005579717.tif 000008
ｍ／ｚ＝３７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６６】
化合物３−  （２，２−ジメチル−１−ｐ−トリル−シクロプロピル）−［５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−メタノン
【化８】
0005579717.tif 000009
ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６７】
化合物４−  ３−（２−｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化９】
0005579717.tif 000010
ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６８】
例２−  １１−β−ＨＳＤ−１酵素の阻害アッセイ
ヒト組換え型１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１−β−ＨＳＤ−１）酵素を、大腸菌中で発現させた。ラットおよびマウス肝ミクロソーム画分を、TEBUから購入した。
【０１６９】
１１−β−ＨＳＤ−１酵素アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレート中で、３０ｍＭのHepes緩衝液、ｐＨ７，４を１ｍＭのＥＤＴＡ、基質混合物コルチゾン／ＮＡＤＰＨ（２００ｎＭ／２００μＭ）、Ｇ−６−Ｐ（１ｍＭ）および阻害剤と共に連続的希釈中に含む１００μｌの合計容積において行った。反応を、ラットおよびマウス肝臓からのミクロソーム画分（２，５ｇ）として大腸菌からの１０μｌの１１−β−ＨＳＤ−１（３μｇ）を加えることによって開始した。混合に続いて、プレートを、３７℃にて１５０分間振盪した。反応を、１０μｌの酸−１８ベータグリチルレチン停止溶液で終了した。１１−β−ＨＳＤ−１調製物中のコルチゾールレベルの決定を、ＨＴＲＦ（Cis bio internationalからのＨＴＲＦコルチゾールアッセイ）によってモニタリングした。
【０１７０】
活性を、対照の％または酵素活性の５０％を阻害するための濃度（ＩＣ５０）で表す（表１）。
【０１７１】
表１
【表１】
0005579717.tif 000011