(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0005613177.tif 000031
を有する化合物又はその治療薬として許容可能な塩
［式中、
Ａ１は、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、ベンゾチエン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル又はイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イルであり；
ここで、Ａ１は置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個もしくは５個の、Ｒ１、ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、（Ｏ）、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＦ３から独立して選択される置換基で置換されており；
Ｒ１はＲ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５であり；
Ｒ２はフェニルであり；
Ｒ３はヘテロアリールであり；
Ｒ４はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５は各々置換されていないか又はＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される置換基で置換されたアルキル又はアルケニルであり；
Ｒ７はＲ８、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１であり；
Ｒ８はフェニルであり；
Ｒ９はヘテロアリールであり；
Ｒ１０はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１１はアルキルであり；
Ｚ１がフェニレンであり；
Ｚ２がヘテロシクロアルキレンであり；
Ｚ１ＡおよびＺ２Ａは、共に不在であり；
Ｌ１が各々置換されていないか又はＲ３７Ｂで置換されたアルキレン又はアルケニレンであり；
Ｒ３７Ｂはフェニルであり；
Ｚ３がＲ３８又はＲ４０であり；
Ｒ３８はフェニルであり；
Ｒ４０はシクロアルキル又はシクロアルケニルであり；
ここで、Ｚ１により表されるフェニレンは置換されていないか又はＯＲ４１で置換されており；
Ｒ４１はＲ４２又はＲ４３であり；
Ｒ４２は縮合していないか又はヘテロアレーンと縮合したフェニルであり；
Ｒ４３は縮合していないか又はヘテロアレーンと縮合したヘテロアリールであり；
上記Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ３８、Ｒ４０、Ｒ４２およびＲ４３で表される各環状部分は独立して置換されていないか、あるいは１個以上の、Ｒ５７、ＯＲ５７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択される置換基で置換されており；
Ｒ５７はＲ５８又はＲ６１であり；
Ｒ５８はフェニルであり；
Ｒ６１はアルキルであり；
ここで、Ｒ５８により表されるフェニルは置換されていないか又は１個以上の、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから独立して選択される置換基で置換されている。]。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物又はその治療薬として許容可能な塩であって、前記化合物が、式ＩＩ
【化２】
0005613177.tif 000032
［式中、
Ｒ１０１は、Ｈ又はＯＲ４１である。］
を有するもの。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物又はその治療薬として許容可能な塩であって、前記化合物が、式ＩＩＩ
【化３】
0005613177.tif 000033
［式中、
Ｒ１０１は、Ｈ又はＯＲ４１である。］
を有するもの。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物又はその治療薬として許容可能な塩であって、前記化合物が、
４−［４−（シクロヘキシルメチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル］−Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝−４−［４−メトキシ−４−（３−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝−４−［４−（３，３−ジフェニルプロパ−２−エニル）ピペラジン−１−イル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛［２−（フェニルチオ）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］ベンズアミド；
Ｎ−［（４−｛アセチル［２−（フェニルチオ）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛メチル［２−（フェニルチオ）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝ベンズアミド；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝ベンズアミド；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］スルホニル｝−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（｛５−［（ベンゾイルアミノ）メチル］チエン−２−イル｝スルホニル）−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（モルホリン−４−イルスルホニル）ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−｛［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チエン−３−イル］スルホニル｝ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（チエン−２−イルスルホニル）ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛［（４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイル）アミノ］スルホニル｝−５−メチル−１，２−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル；
５−｛［（４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイル）アミノ］スルホニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−｛［５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール−４−イル］スルホニル｝ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−クロロ−３−メチルイソチアゾール−５−イル）スルホニル］ベンズアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（｛５−［（Ｅ）−２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビニル］チエン−２−イル｝スルホニル）ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−｛［１−（２−クロロエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルホニル｝ベンズアミド；
５−｛［（４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−（１−エチルプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−ニトロ−５−ピペリジン−１−イルチエン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（５−イソオキサゾール−５−イル−２−フリル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛４−ニトロ−５−［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミノ］チエン−２−イル｝スルホニル）ベンズアミド；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（５−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−４−ニトロチエン−２−イル）スルホニル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）ベンズアミド；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛５−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−４−ニトロチエン−２−イル｝スルホニル）ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝−４−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン］ピペリジン−１−イル｝ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチレン］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチレン］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−２−フェノキシベンズアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）スルホニル］−２−［（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ベンズアミド；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−［（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−Ｎ−［（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（５−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ）−２−｛［（５−｛［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾイル］スルファモイル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛２−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド；
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛２−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝スルホニル）ベンズアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（５−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；および
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛２−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）ベンズアミド；
から選択されるもの。
【請求項５】
化合物又はその治療薬として許容可能な塩であって、前記化合物が、
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛２−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド；および
Ｎ−｛［（５Ｚ）−５−（アセチルイミノ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルホニル｝−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド
から選択されるもの。
【請求項６】
膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頚癌、慢性リンパ球性白血病、結腸・直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞性悪性リンパ腫、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌又は脾臓癌の治療用医薬組成物であって、前記医薬組成物が、賦形剤と治療有効量の請求項１もしくは５の化合物又はその治療薬として許容可能な塩を含有する組成物。
【請求項７】
患者における膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頚癌、慢性リンパ球性白血病、結腸・直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞性悪性リンパ腫、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌又は脾臓癌の治療用医薬の製造のための、請求項１もしくは５に記載の化合物又はその治療薬として許容可能な塩の使用であって、前記医薬が、有効量の１種の他の治療剤又は２種以上の他の治療剤とともに、前記患者に投与されるものである、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明はＢｃｌ−２抗アポトーシス蛋白質の活性を阻害する化合物、前記化合物を含有する組成物及び疾病期間中に抗アポトーシスＢｃｌ−２蛋白質が発現される疾病の治療方法に係る。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
抗アポトーシスＢｃｌ−２蛋白質は多数の疾病に関係がある。従って、抗アポトーシスＢｃｌ−２蛋白質の活性を阻害する化合物が治療分野で必要とされている。
【０００３】
Ｂｃｌ−２蛋白質の過剰発現は各種癌及び免疫系疾患において化学療法耐性、臨床転帰、疾病進行、予後全般又はその組合せと相関している。
【０００４】
Ｂｃｌ−２蛋白質が膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸・直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞性悪性リンパ腫、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、脾臓癌等に関与していることは本願と同一名義のＰＣＴ  ＵＳ２００４／３６７７０（公開番号ＷＯ２００５／０４９５９３）及びＰＣＴ  ＵＳ２００４／３７９１１（公開番号ＷＯ２００５／０２４６３６）に記載されている。
【０００５】
Ｂｃｌ−２蛋白質が免疫及び自己免疫疾患に関与していることはＣｕｒｒｅｎｔ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ａｓｔｈｍａ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２００３，３，３７８−３８４；Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０００，１１０（３），５８４−９０；Ｂｌｏｏｄ  ２０００，９５（４），１２８３−９２；及びＮｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００４，３５１（１４），１４０９−１４１８に記載されている。Ｂｃｌ−２蛋白質が関節炎に関与していることは本願と同一名義の米国仮特許出願第６０／９８８，４７９号に開示されている。Ｂｃｌ−２蛋白質が骨髄移植拒絶反応に関与していることは本願と同一名義の米国特許出願第１１／９４１，１９６号に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００５／０４９５９３号
【特許文献２】国際公開第２００５／０２４６３６号
【特許文献３】米国仮特許出願第６０／９８８，４７９号
【特許文献４】米国特許出願第１１／９４１，１９６号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ａｓｔｈｍａ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２００３，３，３７８−３８４
【非特許文献２】Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０００，１１０（３），５８４−９０
【非特許文献３】Ｂｌｏｏｄ  ２０００，９５（４），１２８３−９２
【非特許文献４】Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００４，３５１（１４），１４０９−１４１８
【発明の概要】
【０００８】
従って、本発明の一実施形態は抗アポトーシスＢｃｌ−２蛋白質の阻害剤として有用な化合物又は治療薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、代謝物もしくはプロドラッグの塩に係り、前記化合物は式Ｉ
【０００９】
【化１】
0005613177.tif 000002
［式中、
Ａ１は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＡ１Ａと縮合したフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、２−ピリジニル、４−ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ａ１Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ａ１は置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個もしくは５個の独立して選択されるＲ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、（Ｏ）、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ１）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａで置換されており；
Ｒ１はＲ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５であり；
Ｒ１Ａはシクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルであり；
Ｒ２は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ２Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ３Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ４Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５は各々置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個の独立して選択されるＲ６、ＮＣ（Ｒ６Ａ）（Ｒ６Ｂ）、Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＲ１、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
Ｒ６は各々置換されていないか又はＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）もしくはＮ（ＣＨ３）２で置換されたＣ２−Ｃ５−スピロアルキルであり；
Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂは独立して選択されるアルキルであり、あるいは、それらが結合しているＮと一緒になり、Ｒ６Ｃを形成し；
Ｒ６Ｃは各々置換されていないか又はＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置換された１個のＣＨ２部分をもつアジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イルであり；
Ｒ７はＲ８、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１であり；
Ｒ８は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ８Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ８Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ９は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ９Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ９Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１０は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１０Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ１０Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１１は各々置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個の独立して選択されるＲ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＨ２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ１２、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
Ｒ１２はＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５又はＲ１６であり；
Ｒ１３は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１３Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ１３Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１４は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１４Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ１４Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１５は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１５Ａと縮合したシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；Ｒ１５Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１６はアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
Ｚ１はＲ２６又はＲ２７であり；
Ｚ２はＲ２８、Ｒ２９又はＲ３０であり；
Ｚ１Ａ及びＺ２Ａは同時に不在であるか、あるいは一緒になり、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２又はＺ１２Ａを形成し；
Ｚ１２ＡはＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳＯ２で置換された１又は２個のＣＨ２部分をもつＣ２−Ｃ６−アルキレンであり；
Ｌ１はＲ３７、ＯＲ３７、ＳＲ３７、Ｓ（Ｏ）Ｒ３７、ＳＯ２Ｒ３７、Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３７、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３７、ＮＨＲ３７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ３７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ３７、ＳＯ２ＮＨ、ＳＯ２ＮＨＲ３７、Ｃ（Ｎ）ＮＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ３７であり；
Ｒ２６は縮合していないか又はベンゼンもしくはヘテロアレーンもしくはＲ２６Ａと縮合したフェニレンであり；Ｒ２６Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２７は縮合していないか又はベンゼンもしくはヘテロアレーンもしくはＲ２７Ａと縮合したヘテロアリーレンであり；Ｒ２７Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２８は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２８Ａと縮合したフェニレンであり；Ｒ２８Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２９は縮合していないか又はベンゼンもしくはヘテロアレーンもしくはＲ２９Ａと縮合したヘテロアリーレンであり；Ｒ２９Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３０は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３０Ａと縮合したシクロアルキレン、シクロアルケニレン、ヘテロシクロアルキレン又はヘテロシクロアルケニレンであり；Ｒ３０Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３７は結合又はＲ３７Ａであり；
Ｒ３７Ａは各々置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個の独立して選択されるＲ３７Ｂ、ＯＲ３７Ｂ、ＳＲ３７Ｂ、Ｓ（Ｏ）Ｒ３７Ｂ、ＳＯ２Ｒ３７Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３７Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７Ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３７Ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３７Ｂ、ＮＨ２、ＮＨＲ３７Ｂ、Ｎ（Ｒ３７Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３７Ｂ、ＮＲ３７ＢＣ（Ｏ）Ｒ３７Ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３７Ｂ、ＮＲ３７ＢＳ（Ｏ）２Ｒ３７Ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３７Ｂ、ＮＲ３７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３７Ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３７Ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７Ｂ）２、ＮＲ３７ＢＣ（Ｏ）ＮＨＲ３７Ｂ、ＮＲ３７ＢＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７Ｂ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３７Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７Ｂ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ３７Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ３７Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７ＢＳＯ２Ｒ３７Ｂ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ３７Ｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３７Ｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ３７Ｂ、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ３７Ｂ）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキレン、アルケニレン又はアルキニレンであり；
Ｒ３７Ｂはアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；
Ｚ３はＲ３８、Ｒ３９又はＲ４０であり；
Ｒ３８は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３８Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ３８Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３９は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３９Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ３９Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４０は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４０Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ４０Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２６及びＲ２７により表される部分は１個以上のＲ４１、ＯＲ４１、ＳＲ４１、Ｓ（Ｏ）Ｒ４１、ＳＯ２Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４１、ＮＨ２、ＮＨＲ４１、Ｎ（Ｒ４１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４１、ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４１、ＮＲ４１Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４１、ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）２、ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１、ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１ＳＯ２Ｒ４１、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ４１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４１）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ４１、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ４１）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で、置換されていないか又は置換されており（即ちＺ１ＡとＺ２Ａが不在の場合）、あるいは更に置換されていないか又は更に置換されており（即ちＺ１ＡとＺ２Ａが存在する場合）；
Ｒ４１はＲ４２、Ｒ４３、Ｒ４４又はＲ４５であり；
Ｒ４２は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４２Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ４２Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４３は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４３Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ４３Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４４は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４４Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ４４Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４５は各々置換されていないか又は１個もしくは２個の独立して選択されるＲ４６、ＯＲ４６、ＳＲ４６、Ｓ（Ｏ）Ｒ４６、ＳＯ２Ｒ４６、Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４６、ＮＨ２、ＮＨＲ４６、Ｎ（Ｒ４６）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４６、ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４６、ＮＲ４６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４６、ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）ＯＲ４６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４６）２、ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４６、ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ４６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ４６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４６ＳＯ２Ｒ４６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ４６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４６）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ４６、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ４６）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
Ｒ４６はアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ４７、Ｒ４８又はＲ４９であり；
Ｒ４７は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４７Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ４７Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４８は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４８Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ４８Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４９は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４９Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ４９Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４７、Ｒ４８及びＲ４９により表される部分は独立して置換されていないか又は１個以上の独立して選択されるＲ５０、ＯＲ５０、ＳＲ５０、Ｓ（Ｏ）Ｒ５０、ＳＯ２Ｒ５０、Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５０、ＮＨ２、ＮＨＲ５０、Ｎ（Ｒ５０）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５０、ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５０、ＮＲ５０Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５０、ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５０、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）２、ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５０、ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５０、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０ＳＯ２Ｒ５０、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５０、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５０）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ５０、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ５０）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ５０はＲ５１、Ｒ５２、Ｒ５３又はＲ５４であり；
Ｒ５１は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５１Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ５１Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５２は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５２Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ５２Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５３は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５３Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ５３Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５４は各々置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個の独立して選択されるＲ５５、ＯＲ５５、ＳＲ５５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５５、ＳＯ２Ｒ５５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５５、ＮＨ２、ＮＨＲ５５、Ｎ（Ｒ５５）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５５、ＮＲ５５Ｃ（Ｏ）Ｒ５５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５５、ＮＲ５５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５５、ＮＲ５５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５５）２、ＮＲ５５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５５、ＮＲ５５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５５ＳＯ２Ｒ５５、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５５）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ５５、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ５５）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
Ｒ５５はアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；
上記各環状部分は独立して置換されていない又は更に置換されていないか、あるいは１個以上の独立して選択されるＲ５７、ＯＲ５７、ＳＲ５７、Ｓ（Ｏ）Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５７、Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５７、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５７、ＮＨ２、ＮＨＲ５７、Ｎ（Ｒ５７）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５７、ＮＲ５７Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５７、ＮＲ５７Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５７、ＮＲ５７Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５７）２、ＮＲ５７Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５７、ＮＲ５７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５７）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５７）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５７ＳＯ２Ｒ５７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５７）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ５７、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ５７）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されている又は更に置換されており；
Ｒ５７はＲ５８、Ｒ５９、Ｒ６０又はＲ６１であり；
Ｒ５８は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５８Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ５８Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５９は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５９Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ５９Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ６０は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ６０Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ６０Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ６１は各々置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個の独立して選択されるＲ６２、ＯＲ６２、ＳＲ６２、Ｓ（Ｏ）Ｒ６２、ＳＯ２Ｒ６２、Ｃ（Ｏ）Ｒ６２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６２、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６２、ＮＨ２、ＮＨＲ６２、Ｎ（Ｒ６２）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６２、ＮＲ６２Ｃ（Ｏ）Ｒ６２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６２、ＮＲ６２Ｓ（Ｏ）２Ｒ６２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６２、ＮＲ６２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）２、ＮＲ６２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６２、ＮＲ６２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ６２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６２ＳＯ２Ｒ６２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ６２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６２）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ６２、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ６２）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
Ｒ６２はＲ６３、Ｒ６４、Ｒ６５又はＲ６６であり；
Ｒ６３は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ６３Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ６３Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ６４は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ６４Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ６４Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ６５は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ６５Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ６５Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ６６は各々置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個の独立して選択されるＲ６７、ＯＲ６７、ＳＲ６７、Ｓ（Ｏ）Ｒ６７、ＳＯ２Ｒ６７、Ｃ（Ｏ）Ｒ６７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６７、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６７、ＮＨ２、ＮＨＲ６７、Ｎ（Ｒ６７）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６７、ＮＲ６７Ｃ（Ｏ）Ｒ６７、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６７、ＮＲ６７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６７、ＮＲ６７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６７、ＮＲ６７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６７）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６７）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ６７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６７ＳＯ２Ｒ６７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ６７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６７）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ６７、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ６７）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルケニルであり；
Ｒ６７はアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；
Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５及びＲ６７により表される部分は置換されていないか又は１個以上の独立して選択されるＲ６８、ＯＲ６８、ＳＲ６８、Ｓ（Ｏ）Ｒ６８、ＳＯ２Ｒ６８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６８、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６８、ＮＨ２、ＮＨＲ６８、Ｎ（Ｒ６８）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６８、ＮＲ６８Ｃ（Ｏ）Ｒ６８、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６８、ＮＲ６８Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６８、ＮＲ６８Ｃ（Ｏ）ＯＲ６８、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６８）２、ＮＲ６８Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６８、ＮＲ６８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６８、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ６８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６８ＳＯ２Ｒ６８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ６８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６８）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ６８、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ６８）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ６８はＲ６９、Ｒ７０、Ｒ７１又はＲ７２であり；
Ｒ６９は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ６９Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ６９Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ７０は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ７０Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ７０Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ７１は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ７１Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ７１Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ７２は各々置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個の独立して選択されるＲ７３、ＯＲ７３、ＳＲ７３、Ｓ（Ｏ）Ｒ７３、ＳＯ２Ｒ７３、Ｃ（Ｏ）Ｒ７３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７３、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７３、ＮＨ２、ＮＨＲ７３、Ｎ（Ｒ７３）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７３、ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）Ｒ７３、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７３、ＮＲ７３Ｓ（Ｏ）２Ｒ７３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７３、ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ７３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７３）２、ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７３、ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ７３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３ＳＯ２Ｒ７３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ７３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７３）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ７３、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ７３）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルケニルであり；
Ｒ７３はアルキル、アルケニル、アルケニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；
Ｒ６９、Ｒ７０及びＲ７１により表される部分は置換されていないか又は１個以上の独立して選択されるＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されている。］を有する。
【００１０】
式（Ｉ）の別の実施形態において、
Ａ１は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＡ１Ａと縮合したフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ａ１Ａはヘテロシクロアルケンであり；
Ａ１は置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個もしくは５個の独立して選択されるＲ１、ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、（Ｏ）、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３で置換されており；
Ｒ１はＲ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５であり；
Ｒ２はフェニルであり；
Ｒ３はヘテロアリールであり；
Ｒ４はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５は各々置換されていないか又はＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキル又はアルケニルであり；
Ｒ７はＲ８、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１であり；
Ｒ８はフェニルであり；
Ｒ９はヘテロアリールであり；
Ｒ１０はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１１はアルキルであり；
Ｚ１はＲ２６であり；
Ｚ２はＲ３０であり；
Ｌ１はＲ３７であり；
Ｒ２６はフェニレンであり；
Ｒ３０はヘテロシクロアルキレンであり；
Ｒ３７はＲ３７Ａであり；
Ｒ３７Ａは各々置換されていないか又はＲ３７Ｂで置換されたアルキレン又はアルケニレンであり；
Ｒ３７Ｂはフェニルであり；
Ｚ３はＲ３８又はＲ４０であり；
Ｒ３８はフェニルであり；
Ｒ４０はシクロアルキル又はシクロアルケニルであり；
Ｒ２６及びＲ２７により表される部分は置換されていないか又はＯＲ４１で置換されており；
Ｒ４１はＲ４２又はＲ４３であり；
Ｒ４２は縮合していないか又はヘテロアレーンと縮合したフェニルであり；
Ｒ４３は縮合していないか又はヘテロアレーンと縮合したヘテロアリールであり；
上記各環状部分は独立して置換されていない又は更に置換されていないか、あるいは１個以上の独立して選択されるＲ５７、ＯＲ５７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されている又は更に置換されており；
Ｒ５７はＲ５８又はＲ６１であり；
Ｒ５８はフェニルであり；
Ｒ６１はアルキルであり；
Ｒ５８により表される部分は置換されていないか又は１個以上の独立して選択されるＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されている。
【００１１】
本発明の別の実施形態は抗アポトーシスＢｃｌ−２蛋白質の阻害剤として有用な化合物又は治療薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、代謝物もしくはプロドラッグの塩に係り、前記化合物は式ＩＩ
【００１２】
【化２】
0005613177.tif 000003
［式中、
Ａ１は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＡ１Ａと縮合したフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、２−ピリジニル、４−ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ａ１Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ａ１は置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個もしくは５個の独立して選択されるＲ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、（Ｏ）、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ１）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａで置換されており；
Ｒ１はＲ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５であり；
Ｒ１Ａはシクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルであり；
Ｒ２は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ２Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ３Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ４Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５は各々置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個の独立して選択されるＲ６、ＮＣ（Ｒ６Ａ）（Ｒ６Ｂ）、Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＲ１、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
Ｒ６は各々置換されていないか又はＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）もしくはＮ（ＣＨ３）２で置換されたＣ２−Ｃ５−スピロアルキルであり；
Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂは独立して選択されるアルキルであり、あるいは、それらが結合しているＮと一緒になり、Ｒ６Ｃを形成し；
Ｒ６Ｃは各々置換されていないか又はＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置換された１個のＣＨ２部分をもつアジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イルであり；
Ｒ７はＲ８、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１であり；
Ｒ８は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ８Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ８Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ９は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ９Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ９Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１０は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１０Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ１０Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１１は各々置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個の独立して選択されるＲ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＨ２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ１２、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
Ｒ１２はＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５又はＲ１６であり；
Ｒ１３は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１３Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ１３Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１４は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１４Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ１４Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１５は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１５Ａと縮合したシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；Ｒ１５Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１６はアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
Ｒ１０１により表される部分はＨ、Ｒ４１、ＯＲ４１、ＳＲ４１、Ｓ（Ｏ）Ｒ４１、ＳＯ２Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４１、ＮＨ２、ＮＨＲ４１、Ｎ（Ｒ４１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４１、ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４１、ＮＲ４１Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４１、ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）２、ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１、ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１ＳＯ２Ｒ４１、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ４１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４１）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ４１、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ４１）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ置換基であり；
Ｒ４１はＲ４２、Ｒ４３、Ｒ４４又はＲ４５であり；
Ｒ４２は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４２Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ４２Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４３は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４３Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ４３Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４４は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４４Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ４４Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４５は各々置換されていないか又は１個もしくは２個の独立して選択されるＲ４６、ＯＲ４６、ＳＲ４６、Ｓ（Ｏ）Ｒ４６、ＳＯ２Ｒ４６、Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４６、ＮＨ２、ＮＨＲ４６、Ｎ（Ｒ４６）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４６、ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４６、ＮＲ４６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４６、ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）ＯＲ４６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４６）２、ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４６、ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ４６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ４６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４６ＳＯ２Ｒ４６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ４６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４６）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ４６、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ４６）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
Ｒ４６はアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ４７、Ｒ４８又はＲ４９であり；
Ｒ４７は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４７Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ４７Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４８は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４８Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ４８Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４９は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４９Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ４９Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４７、Ｒ４８及びＲ４９により表される部分は独立して置換されていないか又は１個以上の独立して選択されるＲ５０、ＯＲ５０、ＳＲ５０、Ｓ（Ｏ）Ｒ５０、ＳＯ２Ｒ５０、Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５０、ＮＨ２、ＮＨＲ５０、Ｎ（Ｒ５０）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５０、ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５０、ＮＲ５０Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５０、ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５０、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）２、ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５０、ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５０、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０ＳＯ２Ｒ５０、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５０、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５０）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ５０、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ５０）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ５０はＲ５１、Ｒ５２、Ｒ５３又はＲ５４であり；
Ｒ５１は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５１Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ５１Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５２は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５２Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ５２Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５３は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５３Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ５３Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５４は各々置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個の独立して選択されるＲ５５、ＯＲ５５、ＳＲ５５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５５、ＳＯ２Ｒ５５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５５、ＮＨ２、ＮＨＲ５５、Ｎ（Ｒ５５）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５５、ＮＲ５５Ｃ（Ｏ）Ｒ５５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５５、ＮＲ５５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５５、ＮＲ５５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５５）２、ＮＲ５５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５５、ＮＲ５５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５５ＳＯ２Ｒ５５、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５５）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ５５、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ５５）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
Ｒ５５はアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；
上記各環状部分は独立して置換されていない又は更に置換されていないか、あるいは１個以上の独立して選択されるＲ５７、ＯＲ５７、ＳＲ５７、Ｓ（Ｏ）Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５７、Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５７、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５７、ＮＨ２、ＮＨＲ５７、Ｎ（Ｒ５７）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５７、ＮＲ５７Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５７、ＮＲ５７Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５７、ＮＲ５７Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５７）２、ＮＲ５７Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５７、ＮＲ５７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５７）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５７）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５７ＳＯ２Ｒ５７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５７）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ５７、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ５７）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されている又は更に置換されており；
Ｒ５７はＲ５８、Ｒ５９、Ｒ６０又はＲ６１であり；
Ｒ５８は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５８Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ５８Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５９は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５９Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ５９Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ６０は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ６０Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ６０Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ６１は各々置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個の独立して選択されるＲ６２、ＯＲ６２、ＳＲ６２、Ｓ（Ｏ）Ｒ６２、ＳＯ２Ｒ６２、Ｃ（Ｏ）Ｒ６２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６２、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６２、ＮＨ２、ＮＨＲ６２、Ｎ（Ｒ６２）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６２、ＮＲ６２Ｃ（Ｏ）Ｒ６２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６２、ＮＲ６２Ｓ（Ｏ）２Ｒ６２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６２、ＮＲ６２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）２、ＮＲ６２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６２、ＮＲ６２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ６２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６２ＳＯ２Ｒ６２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ６２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６２）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ６２、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ６２）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
Ｒ６２はＲ６３、Ｒ６４、Ｒ６５又はＲ６６であり；
Ｒ６３は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ６３Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ６３Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ６４は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ６４Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ６４Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ６５は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ６５Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ６５Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ６６は各々置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個の独立して選択されるＲ６７、ＯＲ６７、ＳＲ６７、Ｓ（Ｏ）Ｒ６７、ＳＯ２Ｒ６７、Ｃ（Ｏ）Ｒ６７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６７、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６７、ＮＨ２、ＮＨＲ６７、Ｎ（Ｒ６７）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６７、ＮＲ６７Ｃ（Ｏ）Ｒ６７、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６７、ＮＲ６７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６７、ＮＲ６７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６７、ＮＲ６７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６７）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６７）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ６７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６７ＳＯ２Ｒ６７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ６７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６７）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ６７、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ６７）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルケニルであり；
Ｒ６７はアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；
Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５及びＲ６７により表される部分は置換されていないか又は１個以上の独立して選択されるＲ６８、ＯＲ６８、ＳＲ６８、Ｓ（Ｏ）Ｒ６８、ＳＯ２Ｒ６８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６８、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６８、ＮＨ２、ＮＨＲ６８、Ｎ（Ｒ６８）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６８、ＮＲ６８Ｃ（Ｏ）Ｒ６８、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６８、ＮＲ６８Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６８、ＮＲ６８Ｃ（Ｏ）ＯＲ６８、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６８）２、ＮＲ６８Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６８、ＮＲ６８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６８、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ６８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６８ＳＯ２Ｒ６８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ６８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６８）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ６８、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ６８）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ６８はＲ６９、Ｒ７０、Ｒ７１又はＲ７２であり；
Ｒ６９は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ６９Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ６９Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ７０は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ７０Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ７０Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ７１は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ７１Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ７１Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ７２は各々置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個の独立して選択されるＲ７３、ＯＲ７３、ＳＲ７３、Ｓ（Ｏ）Ｒ７３、ＳＯ２Ｒ７３、Ｃ（Ｏ）Ｒ７３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７３、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７３、ＮＨ２、ＮＨＲ７３、Ｎ（Ｒ７３）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７３、ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）Ｒ７３、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７３、ＮＲ７３Ｓ（Ｏ）２Ｒ７３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７３、ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ７３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７３）２、ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７３、ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ７３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３ＳＯ２Ｒ７３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ７３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７３）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ７３、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ７３）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルケニルであり；
Ｒ７３はアルキル、アルケニル、アルケニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；
Ｒ６９、Ｒ７０及びＲ７１により表される部分は置換されていないか又は１個以上の独立して選択されるＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されている。］を有する。
【００１３】
本発明の別の実施形態は抗アポトーシスＢｃｌ−２蛋白質の阻害剤として有用な化合物又は治療薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、代謝物もしくはプロドラッグの塩に係り、前記化合物は式ＩＩＩ
【００１４】
【化３】
0005613177.tif 000004
［式中、
Ａ１は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＡ１Ａと縮合したフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、２−ピリジニル、４−ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ａ１Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ａ１は置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個もしくは５個の独立して選択されるＲ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、（Ｏ）、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ１）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａで置換されており；
Ｒ１はＲ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５であり；
Ｒ１Ａはシクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルであり；
Ｒ２は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ２Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ３Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ４Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５は各々置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個の独立して選択されるＲ６、ＮＣ（Ｒ６Ａ）（Ｒ６Ｂ）、Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＲ１、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
Ｒ６は各々置換されていないか又はＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）もしくはＮ（ＣＨ３）２で置換されたＣ２−Ｃ５−スピロアルキルであり；
Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂは独立して選択されるアルキルであり、あるいは、それらが結合しているＮと一緒になり、Ｒ６Ｃを形成し；
Ｒ６Ｃは各々置換されていないか又はＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置換された１個のＣＨ２部分をもつアジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イルであり；
Ｒ７はＲ８、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１であり；
Ｒ８は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ８Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ８Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ９は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ９Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ９Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１０は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１０Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ１０Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１１は各々置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個の独立して選択されるＲ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＨ２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ１２、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
Ｒ１２はＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５又はＲ１６であり；
Ｒ１３は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１３Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ１３Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１４は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１４Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ１４Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１５は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１５Ａと縮合したシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；Ｒ１５Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１６はアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
Ｒ１０１により表される部分はＨ、Ｒ４１、ＯＲ４１、ＳＲ４１、Ｓ（Ｏ）Ｒ４１、ＳＯ２Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４１、ＮＨ２、ＮＨＲ４１、Ｎ（Ｒ４１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４１、ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４１、ＮＲ４１Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４１、ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）２、ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１、ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１ＳＯ２Ｒ４１、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ４１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４１）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ４１、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ４１）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ置換基であり；
Ｒ４１はＲ４２、Ｒ４３、Ｒ４４又はＲ４５であり；
Ｒ４２は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４２Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ４２Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４３は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４３Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ４３Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４４は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４４Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ４４Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４５は各々置換されていないか又は１個もしくは２個の独立して選択されるＲ４６、ＯＲ４６、ＳＲ４６、Ｓ（Ｏ）Ｒ４６、ＳＯ２Ｒ４６、Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４６、ＮＨ２、ＮＨＲ４６、Ｎ（Ｒ４６）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４６、ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４６、ＮＲ４６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４６、ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）ＯＲ４６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４６）２、ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４６、ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ４６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ４６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４６ＳＯ２Ｒ４６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ４６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４６）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ４６、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ４６）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
Ｒ４６はアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ４７、Ｒ４８又はＲ４９であり；
Ｒ４７は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４７Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ４７Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４８は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４８Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ４８Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４９は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４９Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ４９Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４７、Ｒ４８及びＲ４９により表される部分は独立して置換されていないか又は１個以上の独立して選択されるＲ５０、ＯＲ５０、ＳＲ５０、Ｓ（Ｏ）Ｒ５０、ＳＯ２Ｒ５０、Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５０、ＮＨ２、ＮＨＲ５０、Ｎ（Ｒ５０）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５０、ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５０、ＮＲ５０Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５０、ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５０、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）２、ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５０、ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５０、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０ＳＯ２Ｒ５０、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５０、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５０）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ５０、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ５０）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ５０はＲ５１、Ｒ５２、Ｒ５３又はＲ５４であり；
Ｒ５１は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５１Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ５１Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５２は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５２Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ５２Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５３は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５３Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ５３Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５４は各々置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個の独立して選択されるＲ５５、ＯＲ５５、ＳＲ５５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５５、ＳＯ２Ｒ５５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５５、ＮＨ２、ＮＨＲ５５、Ｎ（Ｒ５５）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５５、ＮＲ５５Ｃ（Ｏ）Ｒ５５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５５、ＮＲ５５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５５、ＮＲ５５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５５）２、ＮＲ５５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５５、ＮＲ５５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５５ＳＯ２Ｒ５５、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５５）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ５５、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ５５）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
Ｒ５５はアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；
上記各環状部分は独立して置換されていない又は更に置換されていないか、あるいは１個以上の独立して選択されるＲ５７、ＯＲ５７、ＳＲ５７、Ｓ（Ｏ）Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５７、Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５７、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５７、ＮＨ２、ＮＨＲ５７、Ｎ（Ｒ５７）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５７、ＮＲ５７Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５７、ＮＲ５７Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５７、ＮＲ５７Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５７）２、ＮＲ５７Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５７、ＮＲ５７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５７）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５７）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５７ＳＯ２Ｒ５７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５７）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ５７、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ５７）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されている又は更に置換されており；
Ｒ５７はＲ５８、Ｒ５９、Ｒ６０又はＲ６１であり；
Ｒ５８は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５８Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ５８Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５９は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５９Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ５９Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ６０は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ６０Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ６０Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ６１は各々置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個の独立して選択されるＲ６２、ＯＲ６２、ＳＲ６２、Ｓ（Ｏ）Ｒ６２、ＳＯ２Ｒ６２、Ｃ（Ｏ）Ｒ６２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６２、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６２、ＮＨ２、ＮＨＲ６２、Ｎ（Ｒ６２）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６２、ＮＲ６２Ｃ（Ｏ）Ｒ６２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６２、ＮＲ６２Ｓ（Ｏ）２Ｒ６２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６２、ＮＲ６２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）２、ＮＲ６２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６２、ＮＲ６２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ６２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６２ＳＯ２Ｒ６２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ６２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６２）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ６２、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ６２）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
Ｒ６２はＲ６３、Ｒ６４、Ｒ６５又はＲ６６であり；
Ｒ６３は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ６３Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ６３Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ６４は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ６４Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ６４Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ６５は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ６５Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ６５Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ６６は各々置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個の独立して選択されるＲ６７、ＯＲ６７、ＳＲ６７、Ｓ（Ｏ）Ｒ６７、ＳＯ２Ｒ６７、Ｃ（Ｏ）Ｒ６７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６７、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６７、ＮＨ２、ＮＨＲ６７、Ｎ（Ｒ６７）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６７、ＮＲ６７Ｃ（Ｏ）Ｒ６７、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６７、ＮＲ６７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６７、ＮＲ６７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６７、ＮＲ６７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６７）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６７）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ６７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６７ＳＯ２Ｒ６７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ６７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６７）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ６７、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ６７）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルケニルであり；
Ｒ６７はアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；
Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５及びＲ６７により表される部分は置換されていないか又は１個以上の独立して選択されるＲ６８、ＯＲ６８、ＳＲ６８、Ｓ（Ｏ）Ｒ６８、ＳＯ２Ｒ６８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６８、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６８、ＮＨ２、ＮＨＲ６８、Ｎ（Ｒ６８）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６８、ＮＲ６８Ｃ（Ｏ）Ｒ６８、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６８、ＮＲ６８Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６８、ＮＲ６８Ｃ（Ｏ）ＯＲ６８、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６８）２、ＮＲ６８Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６８、ＮＲ６８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６８、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ６８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６８ＳＯ２Ｒ６８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ６８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６８）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ６８、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ６８）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ６８はＲ６９、Ｒ７０、Ｒ７１又はＲ７２であり；
Ｒ６９は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ６９Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ６９Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ７０は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ７０Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ７０Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ７１は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ７１Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ７１Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ７２は各々置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個の独立して選択されるＲ７３、ＯＲ７３、ＳＲ７３、Ｓ（Ｏ）Ｒ７３、ＳＯ２Ｒ７３、Ｃ（Ｏ）Ｒ７３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７３、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７３、ＮＨ２、ＮＨＲ７３、Ｎ（Ｒ７３）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７３、ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）Ｒ７３、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７３、ＮＲ７３Ｓ（Ｏ）２Ｒ７３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７３、ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ７３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７３）２、ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７３、ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ７３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３ＳＯ２Ｒ７３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ７３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７３）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ７３、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ７３）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルケニルであり；
Ｒ７３はアルキル、アルケニル、アルケニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；
Ｒ６９、Ｒ７０及びＲ７１により表される部分は置換されていないか又は１個以上の独立して選択されるＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されている。］を有する。
【００１５】
本発明の更に別の実施形態は、
４−［４−（シクロヘキシルメチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル］−Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝−４−［４−メトキシ−４−（３−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝−４−［４−（３，３−ジフェニルプロパ−２−エニル）ピペラジン−１−イル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛［２−（フェニルチオ）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］ベンズアミド；
Ｎ−［（４−｛アセチル［２−（フェニルチオ）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛メチル［２−（フェニルチオ）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝ベンズアミド；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝ベンズアミド；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［（５Ｚ）−５−（アセチルイミノ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルホニル｝−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］スルホニル｝−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（｛５−［（ベンゾイルアミノ）メチル］チエン−２−イル｝スルホニル）−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（モルホリン−４−イルスルホニル）ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−｛［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チエン−３−イル］スルホニル｝ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（チエン−２−イルスルホニル）ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛［（４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイル）アミノ］スルホニル｝−５−メチル−１，２−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル；
５−｛［（４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイル）アミノ］スルホニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−｛［５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール−４−イル］スルホニル｝ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−クロロ−３−メチルイソチアゾール−５−イル）スルホニル］ベンズアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（｛５−［（Ｅ）−２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビニル］チエン−２−イル｝スルホニル）ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−｛［１−（２−クロロエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルホニル｝ベンズアミド；
５−｛［（４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−（１−エチルプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−ニトロ−５−ピペリジン−１−イルチエン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（５−イソオキサゾール−５−イル−２−フリル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛４−ニトロ−５−［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミノ］チエン−２−イル｝スルホニル）ベンズアミド；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（５−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−４−ニトロチエン−２−イル）スルホニル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）ベンズアミド；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛５−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−４−ニトロチエン−２−イル｝スルホニル）ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝−４−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン］ピペリジン−１−イル｝ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチレン］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチレン］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−２−フェノキシベンズアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）スルホニル］−２−［（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ベンズアミド；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−［（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−Ｎ−［（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（５−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ）−２−｛［（５−｛［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾイル］スルファモイル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛２−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド；
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛２−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝スルホニル）ベンズアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（５−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛２−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）ベンズアミド
である式Ｉを有する化合物と；
治療薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩及び代謝物に係る。
【００１６】
別の実施形態は膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸・直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞性悪性リンパ腫、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌又は脾臓癌の治療用組成物に係り、前記組成物は賦形剤と治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含有する。
【００１７】
別の実施形態は患者における膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸・直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞性悪性リンパ腫、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌又は脾臓癌の治療方法に係り、前記方法は治療有効量の式（Ｉ）の化合物を前記患者に投与する段階を含む。
【００１８】
別の実施形態は患者における膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸・直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞性悪性リンパ腫、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌又は脾臓癌の治療方法に係り、前記方法は治療有効量の式（Ｉ）の化合物と、治療有効量の１種の他の治療剤又は２種以上の他の治療剤を前記患者に投与する段階を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明の詳細な記述
本願に記載する可変部分は識別子（大文字と上付き英数字）により表し、具体的に例示する場合もある。
【００２０】
当然のことながら、全部分とその組合せに適正な原子価が維持され、２原子以上の一価部分は左から右に記載し、その左端で結合し、二価部分も左から右に記載する。
【００２１】
同様に当然のことながら、本願に記載する可変部分の特定実施形態は同一識別子をもつ別の特定実施形態と同一でも異なっていてもよい。
【００２２】
本願で使用する「アルケニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭素数２〜１０の直鎖又は分岐炭化水素鎖を意味する。「Ｃｘ−Ｃｙアルキル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭素原子数ｘ〜ｙの直鎖又は分岐炭化水素鎖を意味する。「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」なる用語は炭素原子数２〜４のアルケニル基を意味する。アルケニルの代表例としては、限定されないが、ブタ−２，３−ジエニル、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル及び３−デセニルが挙げられる。
【００２３】
「アルケニレン」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭素原子数２〜４の直鎖又は分岐鎖炭化水素から誘導される二価基を意味する。「Ｃｘ−Ｃｙアルキレン」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む炭素原子数ｘ〜ｙの直鎖又は分岐炭化水素鎖から誘導される二価基を意味する。アルケニレンの代表例としては、限定されないが、−ＣＨ＝ＣＨ−及び−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。
【００２４】
本願で使用する「アルキル」なる用語は炭素原子数１〜１０の直鎖又は分岐飽和炭化水素鎖を意味する。「Ｃｘ−Ｃｙアルキル」なる用語は炭素原子数ｘ〜ｙの直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ１０アルキル」とは炭素原子数２〜１０の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素を意味する。アルキルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシルが挙げられる。
【００２５】
「アルキレン」なる用語は炭素原子数１〜１０、例えば炭素原子数１〜４の直鎖又は分岐飽和炭化水素鎖から誘導される二価基を意味する。「Ｃｘ−Ｃｙアルキレン」なる用語は炭素原子数ｘ〜ｙの直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素から誘導される二価基を意味する。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルキレン」とは炭素原子数２〜６の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素を意味する。アルキレンの例としては、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。
【００２６】
本願で使用する「アルキニル」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む炭素原子数２〜１０の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する。「Ｃｘ−Ｃｙアルキニル」なる用語は炭素原子数ｘ〜ｙの直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例としては、限定されないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル及び１−ブチニルが挙げられる。
【００２７】
本願で使用する「アルキニレン」なる用語は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む炭素原子数２〜１０の直鎖又は分岐鎖炭化水素基から誘導される二価基を意味する。
【００２８】
本願で使用する「アリール」なる用語はフェニルを意味する。
【００２９】
本願で使用する「環状部分」なる用語はベンゼン、フェニル、フェニレン、シクロアルカン、シクロアルキル、シクロアルキレン、シクロアルケン、シクロアルケニル、シクロアルケニレン、シクロアルキン、シクロアルキニル、シクロアルキニレン、ヘテロアレーン、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルカン、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケン、ヘテロシクロアルケニル及びスピロアルキルを意味する。
【００３０】
本願で使用する「シクロアルキレン」又は「シクロアルキル」又は「シクロアルカン」なる用語は単環式又は架橋炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルキルはヘテロ原子と二重結合を含まない炭素原子数３〜８の炭素環系である。単環系の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。単環は各々環系の２個の非隣接炭素原子を結合する各々炭素原子数１、２又は３の１又は２個のアルキレン橋を含むことができる。このような架橋シクロアルキル環系の非限定的な例としては、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［４．２．１］ノナン、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレン又はノルアダマンタン）及びトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）が挙げられる。単環式及び架橋シクロアルキルは環系に含まれる置換可能な任意原子を介して親分子部分に結合することができる。
【００３１】
本願で使用する「シクロアルケニレン」又は「シクロアルケニル」又は「シクロアルケン」なる用語は単環式又は架橋炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルケニルは炭素原子数４、５、６、７又は８であり、ヘテロ原子を含まない。４員環系は１個の二重結合を含み、５員又は６員環系は１又は２個の二重結合を含み、７員又は８員環系は１、２又は３個の二重結合を含む。単環式シクロアルケニル基の代表例としては、限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルが挙げられる。単環式シクロアルケニル環は各々環系の２個の非隣接炭素原子を結合する各々炭素原子数１、２又は３の１又は２個のアルキレン橋を含むことができる。二環式シクロアルケニル基の代表例としては、限定されないが、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデン、オクタヒドロナフタレニル及び１，６−ジヒドロペンタレンが挙げられる。単環式及び二環式シクロアルケニルは環系に含まれる置換可能な任意原子を介して親分子部分に結合することができる。
【００３２】
本願で使用する「シクロアルキン」又は「シクロアルキニル」又は「シクロアルキニレン」なる用語は単環式又は架橋炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルキニルは炭素原子数８以上であり、ヘテロ原子を含まず、１個以上の三重結合を含む。単環式シクロアルキニル環は各々環系の２個の非隣接炭素原子を結合する各々炭素原子数１、２又は３の１又は２個のアルキレン橋を含むことができる。単環式及び架橋シクロアルキニルは環系に含まれる置換可能な任意原子を介して親分子部分に結合することができる。
【００３３】
本願で使用する「ヘテロアレーン」又は「ヘテロアリール」又は「ヘテロアリーレン」なる用語は少なくとも１個の炭素原子と、１個又は２個以上の独立して選択される窒素、酸素又は硫黄原子を含む５員又は６員芳香環を意味する。適正な原子価が維持される限り、本発明のヘテロアレーンは環内の隣接する任意原子を介して結合される。ヘテロアリールの代表例としては、限定されないが、フラニル（限定されないが、例えばフラン−２−イル）、イミダゾリル（限定されないが、例えば１Ｈ−イミダゾール−１−イル）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル（例えばピリジン−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル（限定されないが、例えばチエン−２−イル、チエン−３−イル）、トリアゾリル及びトリアジニルが挙げられる。
【００３４】
本願で使用する「ヘテロシクロアルカン」又は「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクロアルキレン」なる用語は独立してＯ、Ｎ及びＳから構成される群から選択される少なくとも１個のへテロ原子を含み、二重結合を含まない単環式又は架橋３員環、４員環、５員環、６員環、７員環又は８員環を意味する。単環式及び架橋ヘテロシクロアルカンは環内に含まれる置換可能な任意炭素原子又は置換可能な任意窒素原子を介して親分子部分に結合される。複素環の窒素又は硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい。ヘテロシクロアルカン基の代表例としては、限定されないが、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、オキセタニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、アゼチジン、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、ジチオラニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリジニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、トリチアニル及びトリチアニルが挙げられる。
【００３５】
本願で使用する「ヘテロシクロアルケン」又は「ヘテロシクロアルケニル」又は「ヘテロシクロアルケニレン」なる用語は独立してＯ、Ｎ及びＳから構成される群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子と、１個以上の二重結合を含む単環式又は架橋３員環、４員環、５員環、６員環、７員環又は８員環を意味する。単環式及び架橋ヘテロシクロアルケンは環内に含まれる置換可能な任意炭素原子又は置換可能な任意窒素原子を介して親分子部分に結合される。複素環の窒素又は硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよい。ヘテロシクロアルケン基の代表例としては、限定されないが、テトラヒドロオキソシニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピラニル、イミダゾリニル、イソチアゾリニル、オキサジアゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピロリニル、チアジアゾリニル、チアゾリニル、ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル及びチオピラニルが挙げられる。
【００３６】
本願で使用する「フェニレン」なる用語はフェニルから水素原子を除去することにより形成される二価基を意味する。
【００３７】
本願で使用する「スピロアルキル」なる用語は両端が同一炭素原子と結合したアルキレンを意味し、例えばＣ２−スピロアルキル、Ｃ３−スピロアルキル、Ｃ４−スピロアルキル、Ｃ５−スピロアルキル、Ｃ６−スピロアルキル、Ｃ７−スピロアルキル、Ｃ８−スピロアルキル、Ｃ９−スピロアルキル等が挙げられる。
【００３８】
本願で使用する「スピロヘテロアルキル」なる用語は１又は２個のＣＨ２部分が独立して選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２又はＮＨで置換され、１又は２個のＣＨ部分が置換されていないか又はＮで置換されたスピロアルキルを意味する。
【００３９】
本願で使用する「スピロヘテロアルケニル」なる用語は１又は２個のＣＨ２部分が独立して選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２又はＮＨで置換され、１又は２個のＣＨ部分が置換されていないか又はＮで置換されたスピロアルケニルを意味し、更に、１又は２個のＣＨ２部分が置換されていないか又は独立して選択されるＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置換され、１又は２個のＣＨ部分がＮで置換されたスピロアルケニルも意味する。
【００４０】
本願で使用する「スピロシクロ」なる用語はそれらが結合している炭素原子と一緒になり、シクロアルカン、ヘテロシクロアルカン、シクロアルケン又はヘテロシクロアルケン環を形成する同一炭素原子上の２個の置換基を意味する。
【００４１】
本願で使用する「Ｃ２−Ｃ５−スピロアルキル」なる用語はＣ２−スピロアルキル、Ｃ３−スピロアルキル、Ｃ４−スピロアルキル及びＣ５−スピロアルキルを意味する。
【００４２】
本願で使用する「Ｃ２−スピロアルキル」なる用語は両端が同一ＣＨ２部分の水素原子に置換するエタ−１，２−イレンを意味する。
【００４３】
本願で使用する「Ｃ３−スピロアルキル」なる用語は両端が同一ＣＨ２部分の水素原子に置換するプロパ−１，３−イレンを意味する。
【００４４】
本願で使用する「Ｃ４−スピロアルキル」なる用語は両端が同一ＣＨ２部分の水素原子に置換するブタ−１，４−イレンを意味する。
【００４５】
本願で使用する「Ｃ５−スピロアルキル」なる用語は両端が同一ＣＨ２部分の水素原子に置換するペンタ−１，５−イレンを意味する。
【００４６】
本願で使用する「Ｃ６−スピロアルキル，」なる用語は両端が同一ＣＨ２部分の水素原子に置換するヘキサ−１，６−イレンを意味する。
【００４７】
本願で使用する「ＮＨ保護基」なる用語はトリクロロエタ−キシカルボニル、トリブロモエタ−キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、パラニトロベンジルカルボニル、オルトブロモベンジルオキシカルボニル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、パラメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、２−ニトロフェニルチオ、メタンスルホニル、パラトルエンスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデン、２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレン、３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレン、シクロヘキシリデン、２−エタ−キシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エタ−キシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデン、３，３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデン、ジフェニルホスホリル、ジベンジルホスホリル、５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル及びトリフェニルシリルを意味する。
【００４８】
本願で使用する「Ｃ（Ｏ）ＯＨ保護基」なる用語はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ナフチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、パラニトロベンジル、パラメトキシベンジル、ビス（パラメトキシフェニル）メチル、アセチルメチル、ベンゾイルメチル、パラニトロベンゾイルメチル、パラブロモベンゾイルメチル、パラメタンスルホニルベンゾイルメチル、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、フタルイミドメチル、スクシンイミドメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシメチル、メトキシエタ−キシメチル、２−（トリメチルシリル）エタ−キシメチル、ベンジルオキシメチル、メチルチオメチル、２−メチルチオエチル、フェニルチオメチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルを意味する。
【００４９】
本願で使用する「ＯＨ又はＳＨ保護基」なる用語はベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エタ−キシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエタ−キシカルボニル、２，２，２−トリブロモエタ−キシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エタ−キシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エタ−キシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エタ−キシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エタ−キシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、ベンジル（フェニルメチル）、パラメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエタ−キシメチル、２，２，２−トリクロロエタ−キシメチル、２−（トリメチルシリル）エタ−キシメチル、１−エタ−キシエチル、メタンスルホニル、パラトルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルを意味する。
【００５０】
化合物
本発明の化合物には幾何異性体が存在する場合がある。本発明の化合物はＥ又はＺ配置で炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含む場合があり、ここで、「Ｅ」なる用語はカーン・インゴルド・プレローグ順位則により決定される炭素−炭素又は炭素−窒素二重結合の両側の高順位置換基を意味し、「Ｚ」なる用語は炭素−炭素又は炭素−窒素二重結合の同一側の高順位置換基を意味する。本発明の化合物は「Ｅ」及び「Ｚ」異性体の混合物として存在する場合もある。シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルの周囲の置換基はシス又はトランス配置にあると言う。更に、本発明はアダマンタン環系の周囲の置換基を除去することにより得られる各種異性体とその混合物を包含する。アダマンタン環系内の１個の環の周囲の２個の置換基はＺ又はＥ相対配置にあると言う。例えば、Ｃ．Ｄ．Ｊｏｎｅｓ，Ｍ．Ｋａｓｅｌｊ，Ｒ．Ｎ．Ｓａｌｖａｔｏｒｅ，Ｗ．Ｊ．ｌｅ  Ｎｏｂｌｅ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，２７５８−２７６０及びＥ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．参照。
【００５１】
本発明の化合物はＲ又はＳ配置に不斉置換炭素原子を含む場合があり、ここで、「Ｒ」及び「Ｓ」なる用語はＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）４５，１３−１０に定義されている通りである。Ｒ及びＳ配置が等量の不斉置換炭素原子をもつ化合物はこれらの炭素原子においてラセミである。一方の配置が他方よりも多い原子は過剰に存在する配置、好ましくは約８５％〜９０％、より好ましくは約９５％〜９９％、更により好ましくは約９９％を上回る過剰に存在する配置を割り当てられる。従って、本発明はラセミ混合物、相対及び絶対立体異性体、並びに相対立体異性体と絶対立体異性体の混合物を含む。
【００５２】
ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＨ又はＳＨ部分を含む本発明の化合物はプロドラッグ形成部分を結合している場合がある。プロドラッグ形成部分は代謝プロセスにより除去され、遊離ヒドロキシル、アミノ又はカルボン酸をもつ化合物をインビボ放出する。プロドラッグは溶解度及び／又は疎水性、胃腸管吸収性、生体利用性、組織浸透性並びにクリアランス速度等の化合物の薬物動態特性の調節に有用である。
【００５３】
同位体添加ないし標識化合物
本発明の化合物は天然に最も多量に存在する原子質量ないし質量数と異なる原子質量ないし質量数をもつ１個以上の原子を含む同位体標識ないし添加形態で存在することができる。同位体は放射性同位体でも非放射性同位体でもよい。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素等の原子の異性体としては、限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉが挙げられる。これら及び／又は他の原子の他の異性体を含有する化合物も本発明の範囲内に含まれる。
【００５４】
別の実施形態において、同位体標識化合物は重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）又は１４Ｃ同位体を含有する。本発明の同位体標識化合物は当業者に周知の一般方法により製造することができる。このような同位体標識化合物は非標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用する以外は本願に開示する実施例及びスキームに開示する手順を実施することにより簡便に製造することができる。必要に応じて、通常の原子をその同位体に交換するように化合物を同位体標識試薬で処理してもよく、例えば、Ｄ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏ等の重水素酸の作用により水素を重水素に交換することができる。上記に加え、例えばＬｉｚｏｎｄｏ，Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ，２１（１１），１１１６（１９９６）；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，３９（３），６７３（１９９６）；Ｍａｌｌｅｓｈａｍ，Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ，５（７），９６３（２００３）；ＰＣＴ公開第ＷＯ１９９７０１０２２３号、ＷＯ２００５０９９３５３号、ＷＯ１９９５００７２７１号、ＷＯ２００６００８７５４号；米国特許第７５３８１８９号；７５３４８１４号；７５３１６８５号；７５２８１３１号；７５２１４２１号；７５１４０６８号；７５１１０１３号；並びに米国特許出願公開第２００９０１３７４５７号；２００９０１３１４８５号；２００９０１３１３６３号；２００９０１１８２３８号；２００９０１１１８４０号；２００９０１０５３３８号；２００９０１０５３０７号；２００９０１０５１４７号；２００９００９３４２２号；２００９００８８４１６号；及び２００９００８２４７１号に該当手順及び中間体が開示されており、これらの方法を本願に援用する。
【００５５】
本発明の同位体標識化合物は結合アッセイにおいてＢｃｌ−２阻害剤の有効性を試験するための標準として使用することができる。同位体含有化合物は非同位体標識親化合物の作用メカニズムと代謝経路の評価により化合物のインビボ代謝結末を調査するために医薬研究で使用されている（Ｂｌａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４，３，３６７−３９１（１９７５））。患者に投与されるインビボ活性化合物又は親化合物から産生される代謝物は毒性又は発癌性であることが明らかであるため、このような代謝試験は安全で有効な治療薬の設計に重要である（Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．１４，ｐｐ．２−３６，Ａｃａｄｅｍｉｃ  ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８５；Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．，３６（１０）：９２７−９３２（１９９５）；Ｋｕｓｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７７，７９−８８（１９９９））。
【００５６】
更に、重水素化された薬剤等の非放射性同位体を含有する薬剤は「ヘビードラッグ」と呼ばれ、Ｂｃｌ−２活性に関連する疾病及び病態の治療に使用することができる。上記化合物中に存在する同位体の量をその天然存在量よりも増加させることを濃縮と言う。濃縮量の例としては、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６〜約１００モル％が挙げられる。通常の原子の約１５％までを重い同位体に交換することが実施されており、齧歯類やイヌを含む哺乳動物で数日間から数週間維持されており、最小の悪影響しか認められていない（Ｃｚａｊｋａ  Ｄ  Ｍ  ａｎｄ  Ｆｉｎｋｅｌ  Ａ  Ｊ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９６０  ８４：７７０；Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｊ  Ｆ，Ａｎｎ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  １９６０  ８４：７３６；Ｃｚａｋｊａ  Ｄ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６１  ２０１：３５７）。ヒト体液中の１５％〜２３％を重水素に急性交換しても毒性を生じないことが判明した（Ｂｌａｇｏｊｅｖｉｃ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ“Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ＆  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐｌａｎｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ”，Ｚａｍｅｎｈｏｆ  Ｒ，Ｓｏｌａｒｅｓ  Ｇ  ａｎｄ  Ｈａｒｌｉｎｇ  Ｏ  Ｅｄｓ．１９９４．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｍａｄｉｓｏｎ  Ｗｉｓ．ｐｐ．１２５−１３４；Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．２３：２５１（１９９７））。
【００５７】
薬剤を安定な同位体で標識すると、ｐＫａや脂質溶解度等のその物理化学的性質を変化させることができる。同位体置換がリガンド−受容体相互作用に関与する領域に影響を与える場合には、これらの効果及び変化は薬剤分子の薬理応答に影響を与えることができる。安定な同位体で標識した分子の物理的性質は標識していない分子と異なる場合もあるが、重い同位体の質量増加により、重い同位体と別の原子との結合が軽い同位体とその原子との同一結合よりも強くなるという重要な点を除き、化学的及び生物学的性質は同一である。従って、代謝又は酵素変換部位に同位体を導入すると、前記反応は遅くなり、薬物動態プロファイル又は効力は非同位体化合物に比較して変化する可能性がある。
【００５８】
アミド、エステル及びプロドラッグ
プロドラッグは確認された所定の望ましくない物理的又は生物学的性質を改善するように設計された活性薬剤の誘導体である。このような物理的性質は通常では溶解度（過度に高いか又は不十分な脂質又は水溶解度）又は相関する安定性であり、問題となる生物学的性質としては過度に迅速な代謝又は不良な生体利用性が挙げられ、それ自体物理化学的性質と相関し得る。
【００５９】
プロドラッグは通常、ａ）活性薬剤のエステル、ヘミエステル、炭酸エステル、硝酸エステル、アミド、ヒドロキサム酸、カルバミン酸塩、イミン、マンニッヒ塩基、リン酸塩、リン酸エステル及びエナミンの形成、ｂ）アゾ、グリコシド、ペプチド及びエーテル官能基による薬剤の官能基化、ｃ）薬剤のアミナール、ヘミアミナール、ポリマー、塩、錯塩、ホスホロアミド、アセタール、ヘミアセタール及びケタール形態の使用により製造される。例えば、その開示内容全体を本願に援用するＡｎｄｒｅｊｕｓ  Ｋｏｒｏｌｋｏｖａｓ著，“Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８８），ｐｐ．９７−１１８参照。
【００６０】
エステルは当業者に公知の一般方法により、ヒドロキシル基又はカルボキシ基を含有する式（Ｉ）の基質から製造することができる。これらの化合物の典型的な反応は例えばヘテロ原子の１個を別の原子で置換える置換である：
【００６１】
【化４】
0005613177.tif 000005
アミドは同様にアミノ基又はカルボキシ基を含有する式（Ｉ）の基質から製造することができる。エステルは更にアミン又はアンモニアと反応し、アミドを形成することができる。
【００６２】
【化５】
0005613177.tif 000006
式（Ｉ）の化合物からアミドを製造する別の方法はカルボン酸とアミンを一緒に加熱する方法である。
【００６３】
【化６】
0005613177.tif 000007
上記スキーム２及び３において、Ｒ及びＲ’は独立して式（Ｉ）の基質、アルキル又は水素である。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物においてＡ１、Ｌ１、Ｚ１Ａ、Ｚ２Ａ、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３の適切な基は独立して選択される。記載する本発明の実施形態を組合せてもよい。このような組合せは予期され、本発明の範囲に含まれる。例えば、Ａ１、Ｌ１、Ｚ１Ａ、Ｚ２Ａ、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３のいずれかの実施形態をＡ１、Ｌ１、Ｚ１Ａ、Ｚ２Ａ、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３の他のいずれかについて記載した実施形態と組合せることが考えられる。
【００６５】
本発明の一実施形態は抗アポトーシスＢｃｌ−２蛋白質の阻害剤として有用な化合物又は治療薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、代謝物もしくはプロドラッグの塩に係り、前記化合物は式（Ｉ）
【００６６】
【化７】
0005613177.tif 000008
［式中、
Ａ１は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＡ１Ａと縮合したフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、２−ピリジニル、４−ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ａ１Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ａ１は置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個もしくは５個の独立して選択されるＲ１、ＯＲ１、ＳＲ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ１、ＳＯ２Ｒ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１）２、ＮＨＳ（Ｏ）Ｒ１、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１、Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１、（Ｏ）、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ３、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ１、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ１）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２もしくはＣ（Ｏ）ＯＲ１Ａで置換されており；
Ｒ１はＲ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５であり；
Ｒ１Ａはシクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルであり；
Ｒ２は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ２Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ３Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ４Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５は各々置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個の独立して選択されるＲ６、ＮＣ（Ｒ６Ａ）（Ｒ６Ｂ）、Ｒ７、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｓ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＨＳＯ２Ｒ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＲ１、ＯＨ、（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
Ｒ６は各々置換されていないか又はＯＨ、（Ｏ）、Ｎ３、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）もしくはＮ（ＣＨ３）２で置換されたＣ２−Ｃ５−スピロアルキルであり；
Ｒ６Ａ及びＲ６Ｂは独立して選択されるアルキルであり、あるいは、それらが結合しているＮと一緒になり、Ｒ６Ｃを形成し；
Ｒ６Ｃは各々置換されていないか又はＯ、Ｃ（Ｏ）、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２もしくはＮＨで置換された１個のＣＨ２部分をもつアジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はピペリジン−１−イルであり；
Ｒ７はＲ８、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１であり；
Ｒ８は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ８Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ８Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ９は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ９Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ９Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１０は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１０Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ１０Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１１は各々置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個の独立して選択されるＲ１２、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＯ２Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＨ２、ＮＨＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ１２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ１２、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ１２）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
Ｒ１２はＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５又はＲ１６であり；
Ｒ１３は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１３Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ１３Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１４は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１４Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ１４Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１５は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ１５Ａと縮合したシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；Ｒ１５Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ１６はアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
Ｚ１はＲ２６又はＲ２７であり；
Ｚ２はＲ２８、Ｒ２９又はＲ３０であり；
Ｚ１Ａ及びＺ２Ａは同時に不在であるか、あるいは一緒になり、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２又はＺ１２Ａを形成し；
Ｚ１２ＡはＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳＯ２で置換された１又は２個のＣＨ２部分をもつＣ２−Ｃ６−アルキレンであり；
Ｌ１はＲ３７、ＯＲ３７、ＳＲ３７、Ｓ（Ｏ）Ｒ３７、ＳＯ２Ｒ３７、Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３７、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３７、ＮＨＲ３７、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ３７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ３７、ＳＯ２ＮＨ、ＳＯ２ＮＨＲ３７、Ｃ（Ｎ）ＮＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ３７であり；
Ｒ２６は縮合していないか又はベンゼンもしくはヘテロアレーンもしくはＲ２６Ａと縮合したフェニレンであり；Ｒ２６Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２７は縮合していないか又はベンゼンもしくはヘテロアレーンもしくはＲ２７Ａと縮合したヘテロアリーレンであり；Ｒ２７Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２８は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ２８Ａと縮合したフェニレンであり；Ｒ２８Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２９は縮合していないか又はベンゼンもしくはヘテロアレーンもしくはＲ２９Ａと縮合したヘテロアリーレンであり；Ｒ２９Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３０は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３０Ａと縮合したシクロアルキレン、シクロアルケニレン、ヘテロシクロアルキレン又はヘテロシクロアルケニレンであり；Ｒ３０Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３７は結合又はＲ３７Ａであり；
Ｒ３７Ａは各々置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個の独立して選択されるＲ３７Ｂ、ＯＲ３７Ｂ、ＳＲ３７Ｂ、Ｓ（Ｏ）Ｒ３７Ｂ、ＳＯ２Ｒ３７Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３７Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７Ｂ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ３７Ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３７Ｂ、ＮＨ２、ＮＨＲ３７Ｂ、Ｎ（Ｒ３７Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３７Ｂ、ＮＲ３７ＢＣ（Ｏ）Ｒ３７Ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ３７Ｂ、ＮＲ３７ＢＳ（Ｏ）２Ｒ３７Ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３７Ｂ、ＮＲ３７ＢＣ（Ｏ）ＯＲ３７Ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３７Ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７Ｂ）２、ＮＲ３７ＢＣ（Ｏ）ＮＨＲ３７Ｂ、ＮＲ３７ＢＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７Ｂ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３７Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３７Ｂ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ３７Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ３７Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７ＢＳＯ２Ｒ３７Ｂ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ３７Ｂ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３７Ｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ３７Ｂ、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ３７Ｂ）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキレン、アルケニレン又はアルキニレンであり；
Ｒ３７Ｂはアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；
Ｚ３はＲ３８、Ｒ３９又はＲ４０であり；
Ｒ３８は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３８Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ３８Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ３９は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ３９Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ３９Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４０は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４０Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ４０Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ２６及びＲ２７により表される部分は１個以上のＲ４１、ＯＲ４１、ＳＲ４１、Ｓ（Ｏ）Ｒ４１、ＳＯ２Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４１、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４１、ＮＨ２、ＮＨＲ４１、Ｎ（Ｒ４１）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４１、ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）Ｒ４１、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４１、ＮＲ４１Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４１、ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）ＯＲ４１、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）２、ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１、ＮＲ４１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ４１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４１ＳＯ２Ｒ４１、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ４１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４１）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ４１、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ４１）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で、置換されていないか又は置換されており（即ちＺ１ＡとＺ２Ａが不在の場合）、あるいは更に置換されていないか又は更に置換されており（即ちＺ１ＡとＺ２Ａが存在する場合）；
Ｒ４１はＲ４２、Ｒ４３、Ｒ４４又はＲ４５であり；
Ｒ４２は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４２Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ４２Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４３は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４３Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ４３Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４４は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４４Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ４４Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４５は各々置換されていないか又は１個もしくは２個の独立して選択されるＲ４６、ＯＲ４６、ＳＲ４６、Ｓ（Ｏ）Ｒ４６、ＳＯ２Ｒ４６、Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４６、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４６、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４６、ＮＨ２、ＮＨＲ４６、Ｎ（Ｒ４６）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４６、ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ４６、ＮＲ４６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４６、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４６、ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）ＯＲ４６、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４６、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４６）２、ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４６、ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４６、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４６）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ４６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ４６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４６ＳＯ２Ｒ４６、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ４６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４６）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ４６、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ４６）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
Ｒ４６はアルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒ４７、Ｒ４８又はＲ４９であり；
Ｒ４７は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４７Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ４７Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４８は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４８Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ４８Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４９は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ４９Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ４９Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４７、Ｒ４８及びＲ４９により表される部分は独立して置換されていないか又は１個以上の独立して選択されるＲ５０、ＯＲ５０、ＳＲ５０、Ｓ（Ｏ）Ｒ５０、ＳＯ２Ｒ５０、Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５０、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５０、ＮＨ２、ＮＨＲ５０、Ｎ（Ｒ５０）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５０、ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｒ５０、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５０、ＮＲ５０Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５０、ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）ＯＲ５０、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５０、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）２、ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５０、ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５０、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５０）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５０、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５０ＳＯ２Ｒ５０、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５０、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５０）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ５０、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ５０）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ５０はＲ５１、Ｒ５２、Ｒ５３又はＲ５４であり；
Ｒ５１は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５１Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ５１Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５２は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５２Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ５２Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５３は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５３Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ５３Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５４は各々置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個の独立して選択されるＲ５５、ＯＲ５５、ＳＲ５５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５５、ＳＯ２Ｒ５５、Ｃ（Ｏ）Ｒ５５、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５５、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５５、ＮＨ２、ＮＨＲ５５、Ｎ（Ｒ５５）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５５、ＮＲ５５Ｃ（Ｏ）Ｒ５５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５５、ＮＲ５５Ｓ（Ｏ）２Ｒ５５、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５５、ＮＲ５５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５５、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５５）２、ＮＲ５５Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５５、ＮＲ５５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５５）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５５ＳＯ２Ｒ５５、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５５）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ５５、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ５５）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
Ｒ５５はアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；
上記各環状部分は独立して置換されていない又は更に置換されていないか、あるいは１個以上の独立して選択されるＲ５７、ＯＲ５７、ＳＲ５７、Ｓ（Ｏ）Ｒ５７、ＳＯ２Ｒ５７、Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５７、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５７、ＮＨ２、ＮＨＲ５７、Ｎ（Ｒ５７）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５７、ＮＲ５７Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５７、ＮＲ５７Ｓ（Ｏ）２Ｒ５７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５７、ＮＲ５７Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５７）２、ＮＲ５７Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５７、ＮＲ５７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５７）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ５７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５７）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ５７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５７ＳＯ２Ｒ５７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ５７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５７）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ５７、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ５７）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されている又は更に置換されており；
Ｒ５７はＲ５８、Ｒ５９、Ｒ６０又はＲ６１であり；
Ｒ５８は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５８Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ５８Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ５９は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ５９Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ５９Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ６０は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ６０Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ６０Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ６１は各々置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個の独立して選択されるＲ６２、ＯＲ６２、ＳＲ６２、Ｓ（Ｏ）Ｒ６２、ＳＯ２Ｒ６２、Ｃ（Ｏ）Ｒ６２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６２、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６２、ＮＨ２、ＮＨＲ６２、Ｎ（Ｒ６２）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６２、ＮＲ６２Ｃ（Ｏ）Ｒ６２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６２、ＮＲ６２Ｓ（Ｏ）２Ｒ６２、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６２、ＮＲ６２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）２、ＮＲ６２Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６２、ＮＲ６２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ６２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６２ＳＯ２Ｒ６２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ６２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６２）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ６２、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ６２）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルキニルであり；
Ｒ６２はＲ６３、Ｒ６４、Ｒ６５又はＲ６６であり；
Ｒ６３は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ６３Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ６３Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ６４は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ６４Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ６４Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ６５は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ６５Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ６５Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ６６は各々置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個の独立して選択されるＲ６７、ＯＲ６７、ＳＲ６７、Ｓ（Ｏ）Ｒ６７、ＳＯ２Ｒ６７、Ｃ（Ｏ）Ｒ６７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６７、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６７、ＮＨ２、ＮＨＲ６７、Ｎ（Ｒ６７）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６７、ＮＲ６７Ｃ（Ｏ）Ｒ６７、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６７、ＮＲ６７Ｓ（Ｏ）２Ｒ６７、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６７、ＮＲ６７Ｃ（Ｏ）ＯＲ６７、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６７、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６７、ＮＲ６７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６７）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６７）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ６７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６７ＳＯ２Ｒ６７、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ６７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６７）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ６７、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ６７）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルケニルであり；
Ｒ６７はアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；
Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５及びＲ６７により表される部分は置換されていないか又は１個以上の独立して選択されるＲ６８、ＯＲ６８、ＳＲ６８、Ｓ（Ｏ）Ｒ６８、ＳＯ２Ｒ６８、Ｃ（Ｏ）Ｒ６８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６８、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６８、ＮＨ２、ＮＨＲ６８、Ｎ（Ｒ６８）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６８、ＮＲ６８Ｃ（Ｏ）Ｒ６８、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ６８、ＮＲ６８Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ６８、ＮＲ６８Ｃ（Ｏ）ＯＲ６８、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ６８、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６８）２、ＮＲ６８Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６８、ＮＲ６８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６８、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６８）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ６８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ６８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６８ＳＯ２Ｒ６８、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ６８、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６８）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ６８、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ６８）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されており；
Ｒ６８はＲ６９、Ｒ７０、Ｒ７１又はＲ７２であり；
Ｒ６９は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ６９Ａと縮合したフェニルであり；Ｒ６９Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ７０は縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ７０Ａと縮合したヘテロアリールであり；Ｒ７０Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ７１は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＲ７１Ａと縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ｒ７１Ａはシクロアルカン、シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はヘテロシクロアルケンであり；
Ｒ７２は各々置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個の独立して選択されるＲ７３、ＯＲ７３、ＳＲ７３、Ｓ（Ｏ）Ｒ７３、ＳＯ２Ｒ７３、Ｃ（Ｏ）Ｒ７３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７３、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７３、ＮＨ２、ＮＨＲ７３、Ｎ（Ｒ７３）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７３、ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）Ｒ７３、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７３、ＮＲ７３Ｓ（Ｏ）２Ｒ７３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７３、ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ７３、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ７３、ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７３）２、ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７３、ＮＲ７３Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＲ７３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ７３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３ＳＯ２Ｒ７３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ７３、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７３）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、Ｃ（Ｎ）ＮＨＲ７３、Ｃ（Ｎ）Ｎ（Ｒ７３）２、ＣＮＯＨ、ＣＮＯＣＨ３、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキル、アルケニル又はアルケニルであり；
Ｒ７３はアルキル、アルケニル、アルケニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；
Ｒ６９、Ｒ７０及びＲ７１により表される部分は置換されていないか又は１個以上の独立して選択されるＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、ＳＯ２ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｎ）ＮＨ２、ＯＨ、（Ｏ）、ＣＮ、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されている。］を有する。
【００６７】
式（Ｉ）の別の実施形態において、
Ａ１は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＡ１Ａと縮合したフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ａ１Ａはヘテロシクロアルケンであり；
Ａ１は置換されていないか又は１個もしくは２個もしくは３個もしくは４個もしくは５個の独立して選択されるＲ１、ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、（Ｏ）、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３で置換されており；
Ｒ１はＲ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５であり；
Ｒ２はフェニルであり；
Ｒ３はヘテロアリールであり；
Ｒ４はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５は各々置換されていないか又はＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されたアルキル又はアルケニルであり；
Ｒ７はＲ８、Ｒ９、Ｒ１０又はＲ１１であり；
Ｒ８はフェニルであり；
Ｒ９はヘテロアリールであり；
Ｒ１０はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１１はアルキルであり；
Ｚ１はＲ２６であり；
Ｚ２はＲ３０であり；
Ｌ１はＲ３７であり；
Ｒ２６はフェニレンであり；
Ｒ３０はヘテロシクロアルキレンであり；
Ｒ３７はＲ３７Ａであり；
Ｒ３７Ａは各々置換されていないか又はＲ３７Ｂで置換されたアルキレン又はアルケニレンであり；
Ｒ３７Ｂはフェニルであり；
Ｚ３はＲ３８又はＲ４０であり；
Ｒ３８はフェニルであり；
Ｒ４０はシクロアルキル又はシクロアルケニルであり；
Ｒ２６及びＲ２７により表される部分は置換されていないか又はＯＲ４１で置換されており；
Ｒ４１はＲ４２又はＲ４３であり；
Ｒ４２は縮合していないか又はヘテロアレーンと縮合したフェニルであり；
Ｒ４３は縮合していないか又はヘテロアレーンと縮合したヘテロアリールであり；
上記各環状部分は独立して置換されていない又は更に置換されていないか、あるいは１個以上の独立して選択されるＲ５７、ＯＲ５７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されている又は更に置換されており；
Ｒ５７はＲ５８又はＲ６１であり；
Ｒ５８はフェニルであり；
Ｒ６１はアルキルであり；
Ｒ５８により表される部分は置換されていないか又は１個以上の独立して選択されるＦ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ置換基で置換されている。
【００６８】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ａ１は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＡ１Ａと縮合したフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ａ１Ａはヘテロシクロアルケンである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はフリルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はイミダゾリルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はイソチアゾリルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はイソオキサゾリルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はピラゾリルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はピロリルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はチアゾリルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はチアジアゾリルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はチエニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はトリアゾリルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はヘテロシクロアルキルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はヘテロシクロアルケニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はピペリジニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はモルホリニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はベンゾチエン−２−イルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はベンゾチアゾール−２−イルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はベンゾチアゾール−２−イルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１は［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はテトラヒドロチエン−３−イルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１は［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イルである。
【００６９】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ａ１は置換されていない。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１は１個又は２個又は３個又は４個又は５個の独立して選択されるＲ１、ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、（Ｏ）、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＦ３で置換されている。式（Ｉ）の一実施形態において、Ａ１は置換されていない。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１で置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１及びＮＯ２で置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１で置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１で置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はＮ（Ｒ１）２で置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はＣ（Ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１及びＲ１で置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１及びＲ１で置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１で置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１は２個の独立して選択されるＲ１で置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はＣｌで置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はＣＦ３で置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はＦで置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１は３個の独立して選択されるＲ１及びＣ（Ｏ）ＯＲ１で置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＣ（Ｏ）ＯＲ１で置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＣｌで置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＢｒで置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１は３個の独立して選択されるＲ１で置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はＣ（Ｏ）ＮＨＲ１で置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１は２個の独立して選択されるＲ１及びＣｌで置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＮＯ２で置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１及びＮＯ２で置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１は（Ｏ）で置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ１はＯＲ１で置換されている。
【００７０】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ１はフェニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ１はピラゾリルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ１はモルホリニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ１はイソオキサゾリルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ１はピペリジニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ１は置換されていないアルキルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ１は１個以上のＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７又はＣｌで置換されたアルキルである。
【００７１】
式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ７はフェニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ７はメチルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ７はイソプロピルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ７はピロリニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ７はモルホリニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ７はテトラヒドロピラニルである。
【００７２】
更に別の実施形態は、
４−［４−（シクロヘキシルメチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル］−Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝−４−［４−メトキシ−４−（３−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝−４−［４−（３，３−ジフェニルプロパ−２−エニル）ピペラジン−１−イル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛［２−（フェニルチオ）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］ベンズアミド；
Ｎ−［（４−｛アセチル［２−（フェニルチオ）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛メチル［２−（フェニルチオ）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝ベンズアミド；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝ベンズアミド；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［（５Ｚ）−５−（アセチルイミノ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルホニル｝−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］スルホニル｝−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（｛５−［（ベンゾイルアミノ）メチル］チエン−２−イル｝スルホニル）−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（モルホリン−４−イルスルホニル）ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−｛［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チエン−３−イル］スルホニル｝ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（チエン−２−イルスルホニル）ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛［（４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイル）アミノ］スルホニル｝−５−メチル−１，２−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル；
５−｛［（４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイル）アミノ］スルホニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−｛［５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール−４−イル］スルホニル｝ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−クロロ−３−メチルイソチアゾール−５−イル）スルホニル］ベンズアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（｛５−［（Ｅ）−２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビニル］チエン−２−イル｝スルホニル）ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−｛［１−（２−クロロエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルホニル｝ベンズアミド；
５−｛［（４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−（１−エチルプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−ニトロ−５−ピペリジン−１−イルチエン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（５−イソオキサゾール−５−イル−２−フリル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛４−ニトロ−５−［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミノ］チエン−２−イル｝スルホニル）ベンズアミド；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（５−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−４−ニトロチエン−２−イル）スルホニル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）ベンズアミド；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛５−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−４−ニトロチエン−２−イル｝スルホニル）ベンズアミド；
Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝−４−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン］ピペリジン−１−イル｝ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチレン］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチレン］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−２−フェノキシベンズアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）スルホニル］−２−［（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ベンズアミド；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−［（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−Ｎ−［（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（５−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ）−２−｛［（５−｛［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾイル］スルファモイル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛２−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド；
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛２−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝スルホニル）ベンズアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（５−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛２−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）ベンズアミド
である式Ｉを有する化合物と；
治療薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩及び代謝物に係る。
【００７３】
本発明の別の実施形態は抗アポトーシスＢｃｌ−２蛋白質の阻害剤として有用な化合物又は治療薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、代謝物もしくはプロドラッグの塩に係り、前記化合物は式（ＩＩ）
【００７４】
【化８】
0005613177.tif 000009
［式中、Ｒ１０１はＨであるか又はＲ２６上の置換基について記載した通りであり、Ａ１は式（Ｉ）に記載した通りである。］を有する。
【００７５】
式（ＩＩ）の一実施形態において、Ａ１は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＡ１Ａと縮合したフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ａ１Ａはヘテロシクロアルケンである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はフリルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はイミダゾリルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はイソチアゾリルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はイソオキサゾリルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はピラゾリルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はピロリルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はチアゾリルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はチアジアゾリルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はチエニルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はトリアゾリルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はヘテロシクロアルケニルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はピペリジニルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はモルホリニルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はベンゾチエン−２−イルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はベンゾチアゾール−２−イルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はベンゾチアゾール−２−イルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はテトラヒドロチエン−３−イルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イルである。
【００７６】
式（ＩＩ）の一実施形態において、Ａ１は置換されていない。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は１個又は２個又は３個又は４個又は５個の独立して選択されるＲ１、ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、（Ｏ）、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＦ３で置換されている。式（ＩＩ）の一実施形態において、Ａ１は置換されていない。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１で置換されている。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１及びＮＯ２で置換されている。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１で置換されている。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１で置換されている。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮ（Ｒ１）２で置換されている。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＣ（Ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１及びＲ１で置換されている。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１及びＲ１で置換されている。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１で置換されている。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は２個の独立して選択されるＲ１で置換されている。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＣｌで置換されている。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＣＦ３で置換されている。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＦで置換されている。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は３個の独立して選択されるＲ１及びＣ（Ｏ）ＯＲ１で置換されている。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＣ（Ｏ）ＯＲ１で置換されている。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＣｌで置換されている。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＢｒで置換されている。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は３個の独立して選択されるＲ１で置換されている。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＣ（Ｏ）ＮＨＲ１で置換されている。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は２個の独立して選択されるＲ１及びＣｌで置換されている。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＮＯ２で置換されている。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１及びＮＯ２で置換されている。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は（Ｏ）で置換されている。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＯＲ１で置換されている。
【００７７】
式（ＩＩ）の一実施形態において、Ｒ１はフェニルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はピラゾリルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はモルホリニルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はイソオキサゾリルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はピペリジニルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１は置換されていないアルキルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１は１個以上のＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７又はＣｌで置換されたアルキルである。
【００７８】
式（ＩＩ）の一実施形態において、Ｒ７はフェニルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ７はメチルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ７はイソプロピルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ７はピロリニルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ７はモルホリニルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ７はテトラヒドロピラニルである。
【００７９】
更に別の実施形態は、
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛［２−（フェニルチオ）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］ベンズアミド；
Ｎ−［（４−｛アセチル［２−（フェニルチオ）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛メチル［２−（フェニルチオ）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［（５Ｚ）−５−（アセチルイミノ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルホニル｝−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−｛［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］スルホニル｝−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
Ｎ−（｛５−［（ベンゾイルアミノ）メチル］チエン−２−イル｝スルホニル）−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（モルホリン−４−イルスルホニル）ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−｛［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チエン−３−イル］スルホニル｝ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド；
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（チエン−２−イルスルホニル）ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛［（４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイル）アミノ］スルホニル｝−５−メチル−１，２−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル；
５−｛［（４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイル）アミノ］スルホニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−｛［５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール−４−イル］スルホニル｝ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−クロロ−３−メチルイソチアゾール−５−イル）スルホニル］ベンズアミド；
Ｎ−［（５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（｛５−［（Ｅ）−２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビニル］チエン−２−イル｝スルホニル）ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−｛［１−（２−クロロエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルホニル｝ベンズアミド；
５−｛［（４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−（１−エチルプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−ニトロ−５−ピペリジン−１−イルチエン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（５−イソオキサゾール−５−イル−２−フリル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−２−フェノキシベンズアミド
である式ＩＩを有する化合物と；
治療薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩及び代謝物に係る。
【００８０】
本発明の別の実施形態は抗アポトーシスＢｃｌ−２蛋白質の阻害剤として有用な化合物又は治療薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、代謝物もしくはプロドラッグの塩に係り、前記化合物は式（ＩＩＩ）
【００８１】
【化９】
0005613177.tif 000010
［式中、Ｒ１０１はＨであるか又はＲ２６上の置換基について記載した通りであり、Ａ１は式（Ｉ）に記載した通りである。］を有する。
【００８２】
式（ＩＩＩ）の一実施形態において、Ａ１は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＡ１Ａと縮合したフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ａ１Ａはヘテロシクロアルケンである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はフリルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はイミダゾリルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はイソチアゾリルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はイソオキサゾリルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はピラゾリルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はピロリルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はチアゾリルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はチアジアゾリルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はチエニルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はトリアゾリルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はヘテロシクロアルキルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はヘテロシクロアルケニルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はピペリジニルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はモルホリニルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はベンゾチエン−２−イルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はベンゾチアゾール−２−イルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はベンゾチアゾール−２−イルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はテトラヒドロチエン−３−イルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イルである。
【００８３】
式（ＩＩＩ）の一実施形態において、Ａ１は置換されていない。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は１個又は２個又は３個又は４個又は５個の独立して選択されるＲ１、ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、（Ｏ）、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＦ３で置換されている。式（ＩＩＩ）の一実施形態において、Ａ１は置換されていない。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１で置換されている。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１及びＮＯ２で置換されている。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１で置換されている。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１で置換されている。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮ（Ｒ１）２で置換されている。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＣ（Ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１及びＲ１で置換されている。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１及びＲ１で置換されている。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１で置換されている。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は２個の独立して選択されるＲ１で置換されている。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＣｌで置換されている。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＣＦ３で置換されている。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＦで置換されている。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は３個の独立して選択されるＲ１及びＣ（Ｏ）ＯＲ１で置換されている。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＣ（Ｏ）ＯＲ１で置換されている。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＣｌで置換されている。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＢｒで置換されている。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は３個の独立して選択されるＲ１で置換されている。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＣ（Ｏ）ＮＨＲ１で置換されている。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は２個の独立して選択されるＲ１及びＣｌで置換されている。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＮＯ２で置換されている。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１及びＮＯ２で置換されている。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は（Ｏ）で置換されている。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＯＲ１で置換されている。
【００８４】
式（ＩＩＩ）の一実施形態において、Ｒ１はフェニルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はピラゾリルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はモルホリニルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はイソオキサゾリルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はピペリジニルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１は置換されていないアルキルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１は１個以上のＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７又はＣｌで置換されたアルキルである。
【００８５】
式（ＩＩＩ）の一実施形態において、Ｒ７はフェニルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ７はメチルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ７はイソプロピルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ７はピロリニルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ７はモルホリニルである。式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ７はテトラヒドロピラニルである。
【００８６】
更に別の実施形態は、
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝ベンズアミド；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛４−ニトロ−５−［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミノ］チエン−２−イル｝スルホニル）ベンズアミド；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（５−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−４−ニトロチエン−２−イル）スルホニル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）ベンズアミド；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛５−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−４−ニトロチエン−２−イル｝スルホニル）ベンズアミド；
２−（３−クロロフェノキシ）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）スルホニル］−２−［（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ベンズアミド；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−［（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−Ｎ−［（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（５−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
（２Ｓ）−２−｛［（５−｛［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾイル］スルファモイル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛２−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド；
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛２−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝スルホニル）ベンズアミド；
（２Ｓ）−２−｛［（５−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛２−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）ベンズアミド
である式ＩＩＩを有する化合物と；
治療薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩及び代謝物に係る。
【００８７】
本発明の別の実施形態は抗アポトーシスＢｃｌ−２蛋白質の阻害剤として有用な化合物又は治療薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、代謝物もしくはプロドラッグの塩に係り、前記化合物は式（ＩＶ）
【００８８】
【化１０】
0005613177.tif 000011
［式中、１個のＲ１０２はインドールとの結合点であり、その他はＨであるか又はＲ４２上の置換基について記載した通りであり、Ａ１及びＺ３は式（Ｉ）に記載した通りである。］を有する。
【００８９】
式（ＩＶ）の一実施形態において、Ａ１は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＡ１Ａと縮合したフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ａ１Ａはヘテロシクロアルケンである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はフリルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はイミダゾリルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はイソチアゾリルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はイソオキサゾリルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はピラゾリルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はピロリルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はチアゾリルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はチアジアゾリルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はチエニルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はトリアゾリルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はヘテロシクロアルキルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はヘテロシクロアルケニルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はピペリジニルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はモルホリニルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はベンゾチエン−２−イルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はベンゾチアゾール−２−イルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はベンゾチアゾール−２−イルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１は［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はテトラヒドロチエン−３−イルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１は［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イルである。
【００９０】
式（ＩＶ）の一実施形態において、Ａ１は置換されていない。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１は１個又は２個又は３個又は４個又は５個の独立して選択されるＲ１、ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、（Ｏ）、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＦ３で置換されている。式（ＩＶ）の一実施形態において、Ａ１は置換されていない。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１で置換されている。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１及びＮＯ２で置換されている。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１で置換されている。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１で置換されている。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はＮ（Ｒ１）２で置換されている。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はＣ（Ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１及びＲ１で置換されている。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１及びＲ１で置換されている。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１で置換されている。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１は２個の独立して選択されるＲ１で置換されている。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はＣｌで置換されている。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はＣＦ３で置換されている。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はＦで置換されている。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１は３個の独立して選択されるＲ１及びＣ（Ｏ）ＯＲ１で置換されている。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＣ（Ｏ）ＯＲ１で置換されている。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＣｌで置換されている。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＢｒで置換されている。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１は３個の独立して選択されるＲ１で置換されている。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はＣ（Ｏ）ＮＨＲ１で置換されている。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１は２個の独立して選択されるＲ１及びＣｌで置換されている。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＮＯ２で置換されている。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１及びＮＯ２で置換されている。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１は（Ｏ）で置換されている。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ａ１はＯＲ１で置換されている。
【００９１】
式（ＩＶ）の一実施形態において、Ｒ１はフェニルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｒ１はピラゾリルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｒ１はモルホリニルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｒ１はイソオキサゾリルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｒ１はピペリジニルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｒ１は置換されていないアルキルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｒ１は１個以上のＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７又はＣｌで置換されたアルキルである。
【００９２】
式（ＩＶ）の一実施形態において、Ｒ７はフェニルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｒ７はメチルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｒ７はイソプロピルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｒ７はピロリニルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｒ７はモルホリニルである。式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｒ７はテトラヒドロピラニルである。
【００９３】
本発明の別の実施形態は抗アポトーシスＢｃｌ−２蛋白質の阻害剤として有用な化合物又は治療薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、代謝物もしくはプロドラッグの塩に係り、前記化合物は式（Ｖ）
【００９４】
【化１１】
0005613177.tif 000012
［式中、１個のＲ１０２はインダゾールとの結合点であり、その他はＨであるか又はＲ４２上の置換基について記載した通りであり、Ａ１及びＺ３は式（Ｉ）に記載した通りである。］を有する。
【００９５】
式（Ｖ）の一実施形態において、Ａ１は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＡ１Ａと縮合したフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ａ１Ａはヘテロシクロアルケンである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はフリルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はイミダゾリルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はイソチアゾリルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はイソオキサゾリルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はピラゾリルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はピロリルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はチアゾリルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はチアジアゾリルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はチエニルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はトリアゾリルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はヘテロシクロアルキルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はヘテロシクロアルケニルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はピペリジニルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はモルホリニルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はベンゾチエン−２−イルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はベンゾチアゾール−２−イルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はベンゾチアゾール−２−イルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１は［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はテトラヒドロチエン−３−イルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１は［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イルである。
【００９６】
式（Ｖ）の一実施形態において、Ａ１は置換されていない。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１は１個又は２個又は３個又は４個又は５個の独立して選択されるＲ１、ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、（Ｏ）、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＦ３で置換されている。式（Ｖ）の一実施形態において、Ａ１は置換されていない。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１で置換されている。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１及びＮＯ２で置換されている。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１で置換されている。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１で置換されている。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はＮ（Ｒ１）２で置換されている。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はＣ（Ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１及びＲ１で置換されている。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１及びＲ１で置換されている。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１で置換されている。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１は２個の独立して選択されるＲ１で置換されている。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はＣｌで置換されている。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はＣＦ３で置換されている。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はＦで置換されている。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１は３個の独立して選択されるＲ１及びＣ（Ｏ）ＯＲ１で置換されている。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＣ（Ｏ）ＯＲ１で置換されている。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＣｌで置換されている。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＢｒで置換されている。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１は３個の独立して選択されるＲ１で置換されている。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はＣ（Ｏ）ＮＨＲ１で置換されている。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１は２個の独立して選択されるＲ１及びＣｌで置換されている。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＮＯ２で置換されている。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１及びＮＯ２で置換されている。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１は（Ｏ）で置換されている。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ａ１はＯＲ１で置換されている。
【００９７】
式（Ｖ）の一実施形態において、Ｒ１はフェニルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｒ１はピラゾリルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｒ１はモルホリニルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｒ１はイソオキサゾリルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｒ１はピペリジニルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｒ１は置換されていないアルキルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｒ１は１個以上のＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７又はＣｌで置換されたアルキルである。
【００９８】
式（Ｖ）の一実施形態において、Ｒ７はフェニルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｒ７はメチルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｒ７はイソプロピルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｒ７はピロリニルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｒ７はモルホリニルである。式（Ｖ）の別の実施形態において、Ｒ７はテトラヒドロピラニルである。
【００９９】
更に別の実施形態は、
（２Ｓ）−２−｛［（５−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛２−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）ベンズアミド
である式Ｖを有する化合物と；
治療薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩及び代謝物に係る。
【０１００】
本発明の別の実施形態は抗アポトーシスＢｃｌ−２蛋白質の阻害剤として有用な化合物又は治療薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、代謝物もしくはプロドラッグの塩に係り、前記化合物は式（ＶＩ）
【０１０１】
【化１２】
0005613177.tif 000013
［式中、１個のＲ１０２はベンゾイミダゾールとの結合点であり、その他はＨであるか又はＲ４２上の置換基について記載した通りであり、Ａ１及びＺ３は式（Ｉ）に記載した通りである。］を有する。
【０１０２】
式（ＶＩ）の一実施形態において、Ａ１は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＡ１Ａと縮合したフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ａ１Ａはヘテロシクロアルケンである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はフリルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はイミダゾリルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はイソチアゾリルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はイソオキサゾリルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はピラゾリルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はピロリルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はチアゾリルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はチアジアゾリルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はチエニルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はトリアゾリルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はヘテロシクロアルキルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はヘテロシクロアルケニルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はピペリジニルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はモルホリニルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はベンゾチエン−２−イルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はベンゾチアゾール−２−イルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はベンゾチアゾール−２−イルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１は［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はテトラヒドロチエン−３−イルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１は［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イルである。
【０１０３】
式（ＶＩ）の一実施形態において、Ａ１は置換されていない。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１は１個又は２個又は３個又は４個又は５個の独立して選択されるＲ１、ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、（Ｏ）、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＦ３で置換されている。式（ＶＩ）の一実施形態において、Ａ１は置換されていない。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１で置換されている。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１及びＮＯ２で置換されている。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１で置換されている。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１で置換されている。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮ（Ｒ１）２で置換されている。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＣ（Ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１及びＲ１で置換されている。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１及びＲ１で置換されている。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１で置換されている。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１は２個の独立して選択されるＲ１で置換されている。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＣｌで置換されている。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＣＦ３で置換されている。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＦで置換されている。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１は３個の独立して選択されるＲ１及びＣ（Ｏ）ＯＲ１で置換されている。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＣ（Ｏ）ＯＲ１で置換されている。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＣｌで置換されている。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＢｒで置換されている。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１は３個の独立して選択されるＲ１で置換されている。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＣ（Ｏ）ＮＨＲ１で置換されている。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１は２個の独立して選択されるＲ１及びＣｌで置換されている。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＮＯ２で置換されている。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１及びＮＯ２で置換されている。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１は（Ｏ）で置換されている。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＯＲ１で置換されている。
【０１０４】
式（ＶＩ）の一実施形態において、Ｒ１はフェニルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はピラゾリルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はモルホリニルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はイソオキサゾリルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はピペリジニルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｒ１は置換されていないアルキルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｒ１は１個以上のＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７又はＣｌで置換されたアルキルである。
【０１０５】
式（ＶＩ）の一実施形態において、Ｒ７はフェニルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｒ７はメチルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｒ７はイソプロピルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｒ７はピロリニルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｒ７はモルホリニルである。式（ＶＩ）の別の実施形態において、Ｒ７はテトラヒドロピラニルである。
【０１０６】
更に別の実施形態は、
（２Ｓ）−２−｛［（５−｛［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾイル］スルファモイル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛２−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝スルホニル）ベンズアミド
である式ＶＩを有する化合物と；
治療薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩及び代謝物に係る。
【０１０７】
本発明の別の実施形態は抗アポトーシスＢｃｌ−２蛋白質の阻害剤として有用な化合物又は治療薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、代謝物もしくはプロドラッグの塩に係り、前記化合物は式（ＶＩＩ）
【０１０８】
【化１３】
0005613177.tif 000014
［式中、１個のＲ１０２はピリジンとの結合点であり、その他はＨであるか又はＲ４２上の置換基について記載した通りであり、Ａ１及びＺ３は式（Ｉ）に記載した通りである。］を有する。
【０１０９】
式（ＶＩＩ）の一実施形態において、Ａ１は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＡ１Ａと縮合したフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ａ１Ａはヘテロシクロアルケンである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はフリルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はイミダゾリルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はイソチアゾリルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はイソオキサゾリルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はピラゾリルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はピロリルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はチアゾリルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はチアジアゾリルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はチエニルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はトリアゾリルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はヘテロシクロアルキルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はヘテロシクロアルケニルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はピペリジニルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はモルホリニルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はベンゾチエン−２−イルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はベンゾチアゾール−２−イルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はベンゾチアゾール−２−イルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はテトラヒドロチエン−３−イルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イルである。
【０１１０】
式（ＶＩＩ）の一実施形態において、Ａ１は置換されていない。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は１個又は２個又は３個又は４個又は５個の独立して選択されるＲ１、ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、（Ｏ）、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＦ３で置換されている。式（ＶＩＩ）の一実施形態において、Ａ１は置換されていない。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１で置換されている。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１及びＮＯ２で置換されている。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１で置換されている。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１で置換されている。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮ（Ｒ１）２で置換されている。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＣ（Ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１及びＲ１で置換されている。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１及びＲ１で置換されている。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１で置換されている。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は２個の独立して選択されるＲ１で置換されている。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＣｌで置換されている。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＣＦ３で置換されている。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＦで置換されている。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は３個の独立して選択されるＲ１及びＣ（Ｏ）ＯＲ１で置換されている。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＣ（Ｏ）ＯＲ１で置換されている。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＣｌで置換されている。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＢｒで置換されている。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は３個の独立して選択されるＲ１で置換されている。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＣ（Ｏ）ＮＨＲ１で置換されている。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は２個の独立して選択されるＲ１及びＣｌで置換されている。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＮＯ２で置換されている。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１及びＮＯ２で置換されている。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は（Ｏ）で置換されている。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＯＲ１で置換されている。
【０１１１】
式（ＶＩＩ）の一実施形態において、Ｒ１はフェニルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はピラゾリルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はモルホリニルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はイソオキサゾリルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はピペリジニルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１は置換されていないアルキルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１は１個以上のＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７又はＣｌで置換されたアルキルである。
【０１１２】
式（ＶＩＩ）の一実施形態において、Ｒ７はフェニルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ７はメチルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ７はイソプロピルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ７はピロリニルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ７はモルホリニルである。式（ＶＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ７はテトラヒドロピラニルである。
【０１１３】
本発明の別の実施形態は抗アポトーシスＢｃｌ−２蛋白質の阻害剤として有用な化合物又は治療薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、代謝物もしくはプロドラッグの塩に係り、前記化合物は式（ＶＩＩＩ）
【０１１４】
【化１４】
0005613177.tif 000015
［式中、各Ｒ１０２は独立してＨであるか又はＲ４２上の置換基について記載した通りであり、Ａ１及びＺ３は式（Ｉ）に記載した通りである。］を有する。
【０１１５】
式（ＶＩＩＩ）の一実施形態において、Ａ１は各々縮合していないか又はベンゼン、ヘテロアレーンもしくはＡ１Ａと縮合したフリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルであり；Ａ１Ａはヘテロシクロアルケンである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はフリルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はイミダゾリルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はイソチアゾリルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はイソオキサゾリルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はピラゾリルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はピロリルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はチアゾリルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はチアジアゾリルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はチエニルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はトリアゾリルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はヘテロシクロアルキルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はヘテロシクロアルケニルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はピペリジニルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はモルホリニルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はベンゾチエン−２−イルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はベンゾチアゾール−２−イルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はベンゾチアゾール−２−イルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はテトラヒドロチエン−３−イルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イルである。
【０１１６】
式（ＶＩＩＩ）の一実施形態において、Ａ１は置換されていない。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は１個又は２個又は３個又は４個又は５個の独立して選択されるＲ１、ＯＲ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、ＮＨＲ１、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１、（Ｏ）、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＦ３で置換されている。式（ＶＩＩＩ）の一実施形態において、Ａ１は置換されていない。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１で置換されている。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１及びＮＯ２で置換されている。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１で置換されている。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１で置換されている。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮ（Ｒ１）２で置換されている。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＣ（Ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１及びＲ１で置換されている。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１及びＲ１で置換されている。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１で置換されている。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は２個の独立して選択されるＲ１で置換されている。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＣｌで置換されている。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＣＦ３で置換されている。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＦで置換されている。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は３個の独立して選択されるＲ１及びＣ（Ｏ）ＯＲ１で置換されている。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＣ（Ｏ）ＯＲ１で置換されている。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＣｌで置換されている。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＢｒで置換されている。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は３個の独立して選択されるＲ１で置換されている。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＣ（Ｏ）ＮＨＲ１で置換されている。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は２個の独立して選択されるＲ１及びＣｌで置換されている。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＲ１及びＮＯ２で置換されている。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＮＨＲ１及びＮＯ２で置換されている。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１は（Ｏ）で置換されている。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ａ１はＯＲ１で置換されている。
【０１１７】
式（ＶＩＩＩ）の一実施形態において、Ｒ１はフェニルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はピラゾリルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はモルホリニルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はイソオキサゾリルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１はピペリジニルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１は置換されていないアルキルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ１は１個以上のＲ７、ＳＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７又はＣｌで置換されたアルキルである。
【０１１８】
式（ＶＩＩＩ）の一実施形態において、Ｒ７はフェニルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ７はメチルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ７はイソプロピルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ７はピロリニルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ７はモルホリニルである。式（ＶＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ７はテトラヒドロピラニルである。
【０１１９】
更に別の実施形態は、
（２Ｓ）−２−｛［（５−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛２−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
である式ＶＩＩＩを有する化合物と；
治療薬として許容可能なその塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩及び代謝物に係る。
【０１２０】
医薬組成物、併用療法、治療方法及び投与
別の実施形態は式（Ｉ）を有する化合物と賦形剤を含有する医薬組成物を含む。
【０１２１】
更に別の実施形態は哺乳動物における癌の治療方法であって、治療薬として許容可能な量の式（Ｉ）を有する化合物を前記哺乳動物に投与する段階を含む方法を含む。
【０１２２】
更に別の実施形態は哺乳動物における自己免疫疾患の治療方法であって、治療薬として許容可能な量の式（Ｉ）を有する化合物を前記哺乳動物に投与する段階を含む方法を含む。
【０１２３】
更に別の実施形態は疾病期間中に抗アポトーシスＢｃｌ−２蛋白質が発現される疾病の治療用組成物に係り、前記組成物は賦形剤と治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物を含有する。
【０１２４】
更に別の実施形態は患者において疾病期間中に抗アポトーシスＢｃｌ−２蛋白質が発現される疾病の治療方法に係り、前記方法は治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物を前記患者に投与する段階を含む。
【０１２５】
更に別の実施形態は膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸・直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞性悪性リンパ腫、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌又は脾臓癌の治療用組成物に係り、前記組成物は賦形剤と治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物を含有する。
【０１２６】
更に別の実施形態は患者における膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸・直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞性悪性リンパ腫、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌又は脾臓癌の治療方法に係り、前記方法は治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物を前記患者に投与する段階を含む。
【０１２７】
更に別の実施形態は疾病期間中に抗アポトーシスＢｃｌ−２蛋白質が発現される疾病の治療用組成物に係り、前記組成物は賦形剤と、治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物と、治療有効量の１種の他の治療剤又は２種以上の他の治療剤を含有する。
【０１２８】
更に別の実施形態は患者において疾病期間中に抗アポトーシスＢｃｌ−２蛋白質が発現される疾病の治療方法に係り、前記方法は治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物と、治療有効量の１種の他の治療剤又は２種以上の他の治療剤を前記患者に投与する段階を含む。
【０１２９】
更に別の実施形態は膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸・直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞性悪性リンパ腫、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌又は脾臓癌の治療用組成物に係り、前記組成物は賦形剤と、治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物と、治療有効量の１種の他の治療剤又は２種以上の他の治療剤を含有する。
【０１３０】
更に別の実施形態は患者における膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸・直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞性悪性リンパ腫、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、前立腺癌、小細胞肺癌又は脾臓癌の治療方法に係り、前記方法は治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物と、治療有効量の１種の他の治療剤又は２種以上の他の治療剤を前記患者に投与する段階を含む。
【０１３１】
インビトロ又はインビボ代謝プロセスで産生される式（Ｉ）を有する化合物の代謝物も抗アポトーシスＢｃｌ−２蛋白質に関連する疾病の治療に有用であると思われる。
【０１３２】
インビトロ又はインビボ代謝され、式（Ｉ）を有する化合物を形成することができる所定の前駆体化合物も抗アポトーシスＢｃｌ−２蛋白質の発現に関連する疾病の治療に有用であると思われる。
【０１３３】
式（Ｉ）を有する化合物は酸付加塩、塩基付加塩又は両性イオンとして存在する場合がある。化合物の塩は化合物の単離中又は精製後に製造される。化合物の酸付加塩は化合物と酸の反応から誘導される塩である。例えば、化合物の酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルタミン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、パラトルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩とそのプロドラッグが本発明に含まれると考えられる。化合物の塩基付加塩は化合物とリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム等のカチオンの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩の反応から誘導される塩である。
【０１３４】
式（Ｉ）を有する化合物は、例えば口腔、眼内、経口、浸透圧ポンプ、非経口（筋肉内、腹腔内、大槽内、静脈内、皮下）、直腸、局所、経皮又膣投与することができる。
【０１３５】
式（Ｉ）を有する化合物の治療有効量は治療レシピエント、治療する疾患とその重篤度、化合物を含有する組成物、投与時期、投与経路、治療期間、化合物力価、そのクリアランス速度及び別の薬剤の併用投与の有無により異なる。単回投与又は分割投与で患者に毎日投与する組成物を製造するために使用される式（Ｉ）を有する本発明の化合物の量は体重１ｋｇ当たり約０．０３〜約２００ｍｇである。単回投与用組成物はこれらの量又はその約数の組合せを含有する。
【０１３６】
式（Ｉ）を有する化合物は賦形剤の存在下又は不在下で投与することができる。賦形剤としては、例えば、吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、着香剤、保湿剤、滑沢剤、香料、防腐剤、噴射剤、離型剤、滅菌剤、甘味剤、溶解補助剤、湿潤剤及びその混合物等のカプセル化用材料又は添加剤が挙げられる。
【０１３７】
固体剤形で経口投与する式（Ｉ）を有する化合物を含有する組成物の製造用賦形剤としては、例えば、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、カルボマー、ひまし油、セルロース、酢酸セルロース、カカオバター、コーンスターチ、コーン油、綿実油、クロスポビドン、ジグリセリド、エタ−ノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、落花生油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパ−ノール、等張食塩水、ラクトース、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マンニトール、モノグリセリド、オリーブ油、ピーナツ油、リン酸カリウム塩、ジャガイモ澱粉、ポビドン、プロピレングリコール、リンゲル液、サフラワー油、ゴマ油、カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸ナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムソルビトール、大豆油、ステアリン酸、フマル酸ステアリル、スクロース、界面活性剤、タルク、トラガカントガム、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、水及びその混合物が挙げられる。液体剤形で眼内又は経口投与する式（Ｉ）を有する本発明の化合物を含有する組成物の製造用賦形剤としては、例えば、１，３−ブチレングリコール、ひまし油、コーン油、綿実油、エタ−ノール、ソルビタンの脂肪酸エステル、胚芽油、落花生油、グリセロール、イソプロパ−ノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ゴマ油、水及びその混合物が挙げられる。浸透圧ポンプで投与する式（Ｉ）を有する本発明の化合物を含有する組成物の製造用賦形剤としては、例えば、クロロフルオロハイドロカーボン、エタ−ノール、水及びその混合物が挙げられる。非経口投与する式（Ｉ）を有する本発明の化合物を含有する組成物の製造用賦形剤としては、例えば、１，３−ブタンジオール、ひまし油、コーン油、綿実油、デキストロース、胚芽油、落花生油、リポソーム、オレイン酸、オリーブ油、ピーナツ油、リンゲル液、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．ないし等張塩化ナトリウム溶液、水及びその混合物が挙げられる。直腸又は膣投与する式（Ｉ）を有する本発明の化合物を含有する組成物の製造用賦形剤としては、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、ロウ及びその混合物か挙げられる。
【０１３８】
式（Ｉ）を有する化合物はアルキル化剤、血管新生阻害剤、抗体、抗代謝薬、抗有糸分裂薬、抗増殖薬、抗ウイルス薬、オーロラキナーゼ阻害剤、他のアポトーシス促進剤（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ及びＢｆｌ−１）阻害剤、細胞死受容体経路のアクチベーター、Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害剤、ＢｉＴＥ（二重特異性Ｔ細胞動員）抗体、抗体薬剤コンジュゲート、生体応答調節剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、ＤＶＤ、白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＥｒｂＢ２）受容体阻害剤、増殖因子阻害剤、熱ショック蛋白質（ＨＳＰ）９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン療法薬、免疫療法薬、アポトーシス蛋白質の阻害剤（ＩＡＰ）の阻害剤、インターカレート抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、Ｊａｋ２阻害剤、ラパマイシン阻害剤の哺乳動物ターゲット、マイクロＲＮＡ、マイトジェン活性化細胞外シグナル制御キナーゼ阻害剤、多価結合性蛋白質、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金系化学療法薬、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、プロテオソーム阻害剤、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド／デルトイド、植物アルカロイド、低分子阻害リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤等、及びこれらの薬剤の１種以上の組合せと併用した場合に有用であると予想される。
【０１３９】
ＢｉＴＥ抗体は同時に２つの細胞と結合することによりＴ細胞に癌細胞を攻撃させる二重特異性抗体である。こうしてＴ細胞は標的癌細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例としては、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ２０１）、ブリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ１０３）等が挙げられる。理論に限定するものではないが、Ｔ細胞が標的癌細胞のアポトーシスを誘発するメカニズムの１つはパーフォリンとグランザイムＢを含む細胞溶解性顆粒成分のエキソサイトーシスによる。この点で、Ｂｃｌ−２はパーフォリンとグランザイムＢの両方によるアポトーシスの誘導を低下させることが分かっている。これらのデータは、癌細胞を標的とした場合にＢｃｌ−２の阻害がＴ細胞により誘発される細胞毒性作用を強化し得ることを示唆している（Ｖ．Ｒ．Ｓｕｔｔｏｎ，Ｄ．Ｌ．Ｖａｕｘ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｔｒａｐａｎｉ，Ｊ．ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９９７，１５８（１２），５７８３）。
【０１４０】
ＳｉＲＮＡは内在ＲＮＡ塩基又は化学的に修飾されたヌクレオチドをもつ分子である。修飾は細胞活性を損なわず、高い安定性及び／又は高い細胞力価を付与する。化学修飾の例としては、ホスホロチオエタ−基、２’−デオキシヌクレオチド、２’−ＯＣＨ３含有リボヌクレオチド、２’−Ｆ−リボヌクレオチド、２’−メトキシエチルリボヌクレオチド、その組合せ等が挙げられる。ｓｉＲＮＡは種々の長さ（例えば１０〜２００ｂｐ）と構造（例えばヘアピン、１本／２本鎖、バルジ、ニック／ギャップ、ミスマッチ）をとることができ、活性遺伝子サイレンシングを生じるように細胞内でプロセシングされる。２本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は各鎖のヌクレオチド数が同一（平滑末端）でもよいし、不斉末端（オーバーハング）でもよい。１〜２ヌクレオチドのオーバーハングがセンス及び／又はアンチセンス鎖上に存在してもよいし、所定鎖の５’末端及び／又は３’末端に存在してもよい。例えば、Ｍｃｌ−１を標的とするｓｉＲＮＡは複数の腫瘍細胞株でＡＢＴ−２６３（即ちＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド）又はＡＢＴ−７３７（即ちＮ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）の活性を増すことが分かっている（Ｔｓｅ  ｅｔ．ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００８，６８（９），３４２１とその引用文献）。
【０１４１】
多価結合性蛋白質は２個以上の抗原結合部位を含む結合性蛋白質である。多価結合性蛋白質は３個以上の抗原結合部位をもつように作製され、一般に天然に存在しない抗体である。「多重特異性結合性蛋白質」なる用語は２個以上の関連又は非関連ターゲットと結合することが可能な結合性蛋白質を意味する。二重可変領域（ＤＶＤ）結合性蛋白質は２個以上の抗原結合部位を含む四価以上の結合性蛋白質である。このようなＤＶＤは単一特異性（即ち１個の抗原と結合可能）でもよいし、多重特異性（即ち２個以上の抗原と結合可能）でもよい。２本の重鎖ＤＶＤポリペプチドと２本の軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合性蛋白質をＤＶＤＩｇと言う。ＤＶＤＩｇの半分ずつは重鎖ＤＶＤポリペプチドと、軽鎖ＤＶＤポリペプチドと、２個の抗原結合部位を含む。各結合部位は重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含み、抗原結合部位当たり合計６個のＣＤＲが抗原結合に関与する。多重特異性ＤＶＤとしては、ＤＬＬ４とＶＥＧＦ又はＣ−ｍｅｔとＥＦＧＲ又はＥｒｂＢ３とＥＧＦＲに結合するＤＶＤ結合性蛋白質が挙げられる。
【０１４２】
アルキル化剤としては、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、ＣＬＯＲＥＴＡＺＩＮＥ（登録商標）（ラロムスチン，ＶＮＰ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イフォスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マフォスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、窒素マスタードＮ−オキシド、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）（ベンダムスチン）、トレオスルファン、ロフォスファミド等が挙げられる。
【０１４３】
血管新生阻害剤としては、内皮細胞特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、インスリン増殖因子２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、トロンボスポンジンアナログ、血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤等が挙げられる。
【０１４４】
抗代謝薬としては、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）（ペメトレキセド二ナトリウム，ＬＹ２３１５１４，ＭＴＡ）、５−アザシチジン、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）（カペシタビン）、カルモフール、ＬＥＵＳＴＡＴ（登録商標）（クラドリビン）、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エチニルシチジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル単剤又はロイコボリンとの併用、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシ尿素、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキサート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスファート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ラルチトレキセド、リバビリン、トリアピン、トリメトレキサート、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ−１、ビダラビン、ＵＦＴ等が挙げられる。
【０１４５】
抗ウイルス薬としては、リトナビル、ヒドロキシクロロキン等が挙げられる。
【０１４６】
オーロラキナーゼ阻害剤としては、ＡＢＴ−３４８、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０、オーロラＡ特異的キナーゼ阻害剤、オーロラＢ特異的キナーゼ阻害剤及び汎オーロラキナーゼ阻害剤等が挙げられる。
【０１４７】
Ｂｃｌ−２蛋白質阻害剤としては、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）（Ｇ３１３９ないしオブリメルセン（Ｂｃｌ−２標的アンチセンスオリゴヌクレオチド））、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）（ＡＢＴ−７３７）、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−２６３）、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）等が挙げられる。
【０１４８】
Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害剤としては、ＤＡＳＡＴＩＮＩＢ（登録商標）（ＢＭＳ−３５４８２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマチニブ）等が挙げられる。
【０１４９】
ＣＤＫ阻害剤としては、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９等が挙げられる。
【０１５０】
ＣＯＸ−２阻害剤としては、ＡＢＴ−９６３、ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標）（エタ−リコキシブ）、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、ＤＥＲＡＭＡＸＸ（登録商標）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル−１Ｈ−ピロール）、ＭＫ−６６３（エタ−リコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、ＶＩＯＸＸ（登録商標）（ロフェコキシブ）等が挙げられる。
【０１５１】
ＥＧＦＲ阻害剤としては、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲイムノリポソーム、ＥＧＦワクチン、ＥＭＤ−７２００、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブないしＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合蛋白質、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）等が挙げられる。
【０１５２】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤としては、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラツズマブ）、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）（２Ｃ４、ペルツズマブ）、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（ロナファルニブ）、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳ  ＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体、ｍＡＢ  ＡＲ−２０９、ｍＡＢ  ２Ｂ−１等が挙げられる。
【０１５３】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としては、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロン酸等が挙げられる。
【０１５４】
ＨＳＰ−９０阻害剤としては、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、１７−ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、ＭＹＣＯＧＲＡＢ（登録商標）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組換え抗体）、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣ１、ＰＵ−３、ラディシコール、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０、ＶＥＲ４９００９等が挙げられる。
【０１５５】
アポトーシス蛋白質の阻害剤の阻害剤としては、ＨＧＳ１０２９、ＧＤＣ−０１４５、ＧＤＣ−０１５２、ＬＣＬ−１６１、ＬＢＷ−２４２等が挙げられる。
【０１５６】
抗体薬剤コンジュゲートとしては、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＦ、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ、抗ＣＤ２２−ＭＣＣ−ＤＭ１、ＣＲ−０１１−ｖｃＭＭＡＥ、ＰＳＭＡ−ＡＤＣ、ＭＥＤＩ−５４７、ＳＧＮ−１９Ａ、ＳＧＮ−３５、ＳＧＮ−７５等が挙げられる。
【０１５７】
細胞死受容体経路のアクチベーターとしては、ＴＲＡＩＬ、ＴＲＡＩＬ又は細胞死受容体（例えばＤＲ４及びＤＲ５）を標的とする抗体又は他の物質（例えばＡｐｏｍａｂ）、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５（レキサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２及びトラスツズマブが挙げられる。
【０１５８】
キネシン阻害剤としては、Ｅｇ５阻害剤（例えばＡＺＤ４８７７、ＡＲＲＹ−５２０）、ＣＥＮＰＥ阻害剤（例えばＧＳＫ９２３２９５Ａ）等が挙げられる。
【０１５９】
ＪＡＫ−２阻害剤としては、ＣＥＰ−７０１（レスタウルチニブ）、ＸＬ０１９及びＩＮＣＢ０８４２４等が挙げられる。
【０１６０】
ＭＥＫ阻害剤としては、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９等が挙げられる。
【０１６１】
ｍＴＯＲ阻害剤としては、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＴＰ競合性ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤（例えばＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０、Ｔｏｒｉｎ  １）等が挙げられる。
【０１６２】
非ステロイド性抗炎症薬としては、ＡＭＩＧＥＳＩＣ（登録商標）（サルサレート）、ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標）（ジフルニサル）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）（イブプロフェン）、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）（ケトプロフェン）、ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標）（ナブメトン）、ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標）（ピロキシカム）、イブプロフェンクリーム、ＡＬＥＶＥ（登録商標）（ナプロキセン）及びＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）（ナプロキセン）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標）（ジクロフェナク）、ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標）（インドメタシン）、ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標）（スリンダク）、ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標）（トルメチン）、ＬＯＤＩＮＥ（登録商標）（エタ−ドラク）、ＴＯＲＡＤＯＬ（登録商標）（ケトロラク）、ＤＡＹＰＲＯ（登録商標）（オキサプロジン）等が挙げられる。
【０１６３】
ＰＤＧＦＲ阻害剤としては、Ｃ−４５１、ＣＰ−６７３、ＣＰ−８６８５９６等が挙げられる。
【０１６４】
白金系化学療法薬としては、シスプラチン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）（オキサリプラチン）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）（カルボプラチン）、サトラプラチン、ピコプラチン等が挙げられる。
【０１６５】
ポロ様キナーゼ阻害剤としては、ＢＩ−２５３６等が挙げられる。
【０１６６】
ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤としては、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＸＬ−１４７、ＣＡＬ−１２０、ＯＮＣ−２１、ＡＥＺＳ−１２７、ＥＴＰ−４５６５８、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９４１、ＢＧＴ２２６、ＢＥＺ２３５、ＸＬ７６５等が挙げられる。
【０１６７】
トロンボスポンジンアナログとしては、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８、ＴＳＰ−１等が挙げられる。
【０１６８】
ＶＥＧＦＲ阻害剤としては、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標）（血管新生を阻害するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ．）及びＣｈｉｒｏｎ，（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ））、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７，６３２、ＩＭ−８６２、ＭＡＣＵＧＥＮ（ペガプタニブ）、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）（ソラフェニブ，ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７，ＺＫ−２２２５８４）、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（スニチニブ，ＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）（バンデタニブ，ＺＤ−６４７４）、ＧＡ１０１、オファツムマブ、ＡＢＴ−８０６（ｍＡｂ−８０６）、ＥｒｂＢ３特異抗体、ＢＳＧ２特異抗体、ＤＬＬ４特異抗体及びＣ−ｍｅｔ特異抗体等が挙げられる。
【０１６９】
抗生物質としては、インターカレート抗生物質であるアクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、ＣＡＥＬＹＸ（登録商標）ないしＭＹＯＣＥＴ（登録商標）（リポソームドキソルビシン）、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、ＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）（イダルビシン）、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、ＶＡＬＳＴＡＲ（登録商標）（バルルビシン）、ジノスタチン等が挙げられる。
【０１７０】
トポイソメラーゼ阻害剤としては、アクラルビシン、９−アミノカンプトテシン、アモナフィド、アンサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）（塩酸イリノテカン）、カンプトテシン、ＣＡＲＤＩＯＸＡＮＥ（登録商標）（デクスラゾキサン）、ジフロモテカン、エドテカリン、ＥＬＬＥＮＣＥ（登録商標）ないしＰＨＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標）（エピルビシン）、エタ−ポシド、エクサテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ギマテカン、ルルトテカン、ミトキサントロン、オラテシン、ピラルビシン、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカン等が挙げられる。
【０１７１】
抗体としては、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０特異抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＵＭＡＸ−ＣＤ４（登録商標）（ザノリムマブ）、ＩＧＦ１Ｒ特異抗体、リンツズマブ、ＰＡＮＯＲＥＸ（登録商標）（エドレコロマブ）、ＲＥＮＣＡＲＥＸ（登録商標）（ＷＸ  Ｇ２５０）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（レツズキシマブ）、チシリムマブ、トラスツズマブ、Ｉ型及びＩＩ型ＣＤ２０抗体等が挙げられる。
【０１７２】
ホルモン療法薬としては、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エクセメスタン）、アルゾキシフェン、ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）（ビカルタミド）、ＣＥＴＲＯＴＩＤＥ（登録商標）（セトロレリクス）、デガレリクス、デスロレリン、ＤＥＳＯＰＡＮ（登録商標）（トリロスタン）、デキサメタゾン、ＤＲＯＧＥＮＩＬ（登録商標）（フルタミド）、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）（ラロキシフェン）、ＡＦＥＭＡ（登録商標）（ファドロゾール）、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェン）、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）（フルベストラント）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール）、フォルメスタン、グルココルチコイド、ＨＥＣＴＯＲＯＬ（登録商標）（ドキセルカルシフェロール）、ＲＥＮＡＧＥＬ（登録商標）（炭酸セベラマー）、ラソフォキシフェン、酢酸ロイプロリド、ＭＥＧＡＣＥ（登録商標）（メゲストロール）、ＭＩＦＥＰＲＥＸ（登録商標）（ミフェプリストン）、ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ（登録商標）（ニルタミド）、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）（クエン酸タモキシフェン）、ＰＬＥＮＡＸＩＳ（登録商標）（アバレリクス）、プレドニゾン、ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）（フィナステリド）、トリロスタン、ＳＵＰＲＥＦＡＣＴ（登録商標）（ブセレリン）、ＴＲＥＬＳＴＡＲ（登録商標）（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ））、ＶＡＮＴＡＳ（登録商標）（ヒストレリンインプラント）、ＶＥＴＯＲＹＬ（登録商標）（トリロスタンないしモドラスタン）、ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）（フォスレリン、ゴセレリン）等が挙げられる。
【０１７３】
デルトイド及びレチノイドとしては、セオカルシトール（ＥＢ１０８９，ＣＢ１０９３）、レキサカルシトール（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド、ＰＡＮＲＥＴＩＮ（登録商標）（アリトレチノイン）、ＡＴＲＡＧＥＮ（登録商標）（リポソームトレチノイン）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＬＧＤ−１５５０等が挙げられる。
【０１７４】
ＰＡＲＰ阻害剤としては、ＡＢＴ−８８８（ベリパリブ）、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１等が挙げられる。
【０１７５】
植物アルカノイドとしては、限定されないが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン等が挙げられる。
【０１７６】
プロテオソーム阻害剤としては、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１等が挙げられる。
【０１７７】
免疫療法薬の例としては、インターフェロン及び他の免疫強化剤が挙げられる。インターフェロンとしては、インターフェロンα、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ１ａ、ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（登録商標）（インターフェロンγ１ｂ）又はインターフェロンγ−ｎ１、その組合せ等が挙げられる。他の免疫療法薬としては、ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ（登録商標）（ＩＦＮα）、ＢＡＭ−００２（酸化型グルタチオン）、ＢＥＲＯＭＵＮ（登録商標）（タソネルミン）、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（トシツモマブ）、ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）、デカルバジン、デニロイキン、エプラツズマブ、ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球αインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗ＣＴＬＡ−４）、メラノーマワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）（シプロイセル−Ｔ）、サルグラモスチム、シゾフィラン、テセロイキン、ＴＨＥＲＡＣＹＳ（登録商標）（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）、ウベニメクス、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）（免疫治療薬，Ｌｏｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（丸山ワクチン（ＳＳＭ））、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシド（ＴＣＤＯ））、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）（アルデスロイキン）、ＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）（サイマルファシン）、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）等が挙げられる。
【０１７８】
生体応答調節剤は生体の防御メカニズムないし生体応答（例えば生存、増殖又は抗腫瘍活性をもたせるための組織細胞の分化）を調節する物質であり、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ウベニメクス等が挙げられる。
【０１７９】
ピリミジンアナログとしては、シタラビン（ａｒａ  ＣないしアラビノシドＣ）、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロクスウリジン、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標）（ラルチトレキセド）、ＴＲＯＸＡＴＹＬ（登録商標）（トリアセチルウリジントロキサシタビン）等が挙げられる。
【０１８０】
プリンアナログとしては、ＬＡＮＶＩＳ（登録商標）（チオグアニン）及びＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ（登録商標）（メルカプトプリン）が挙げられる。
【０１８１】
抗有糸分裂薬としては、バタブリン、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ＢＭＳ２４７５５０）、パクリタキセル、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）、ＰＮＵ１００９４０（１０９８８１）、パツピロン、ＸＲＰ−９８８１（ラロタキセル）、ビンフルニン、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）等が挙げられる。
【０１８２】
ユビキチンリガーゼ阻害剤としては、ヌトリン等のＭＤＭ２阻害剤、ＭＬＮ４９２４等のＮＥＤＤ８阻害剤が挙げられる。
【０１８３】
本発明の化合物は放射線治療の効力を増強する放射線増感剤として使用することもできる。放射線治療の例としては、外部照射治療、遠隔照射治療、近接照射治療、及び密封線源、非密封線源放射線治療等が挙げられる。
【０１８４】
更に、式（Ｉ）を有する化合物はＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤）、ＡＤＶＥＸＩＮ（登録商標）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチン）、ＡＬＴＯＣＯＲ（登録商標）ないしＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）（ロバスタチン）、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）（ポリＩ：ポリＣ１２Ｕ，合成ＲＮＡ）、ＡＰＴＯＳＹＮ（登録商標）（エクシスリンド）、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロン酸）、アルグラビン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（１−メチル−３，１７−ジオンアンドロスタ−１，４−ジエン）、ＡＶＡＧＥ（登録商標）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレタスタチン誘導体）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、カヘクチンないしカヘキシン（腫瘍壊死因子）、カンバクシン（ワクチン）、ＣＥＡＶＡＣ（登録商標）（癌ワクチン）、ＣＥＬＥＵＫ（登録商標）（セルモロイキン）、ＣＥＰＬＥＮＥ（登録商標）（ヒスタミン二塩酸塩）、ＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）（ヒトパピローマウイルスワクチン）、ＣＨＯＰ（登録商標）（Ｃ：ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）（シクロホスファミド）；Ｈ：ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ヒドロキシドキソルビシン）；Ｏ：ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；Ｐ：プレドニゾン）、ＣＹＰＡＴ（登録商標）（酢酸シプロテロン）、コンブレスタチンＡ４Ｐ、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（Ｈｉｓ−Ａｌａリンカーを介してヒト上皮成長因子と融合したジフテリア毒素の触媒及び転座領域）ないしＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（登録商標）（ジフテリア毒素）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、エニルウラシル、ＥＶＩＺＯＮ（登録商標）（乳酸スクアラミン）、ＤＩＭＥＲＩＣＩＮＥ（登録商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、ジスコデルモリド、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、エンザスタウリン、ＥＰＯ９０６（エピシロンＢ）、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）（四価ヒトパピローマウイルス（タイプ６，１１，１６，１８）組換えワクチン）、ＧＡＳＴＲＩＭＭＵＮＥ（登録商標）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、ＧＭＫ（ガングリオシドコンジュゲートワクチン）、ＧＶＡＸ（登録商標）（前立腺癌ワクチン）、ハロフジノン、ヒステレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキン・ベスドトクス）、ＩＬ−１３−シュードモナス外毒素、インターフェロンα、インターフェロンγ、ＪＵＮＯＶＡＮ（登録商標）ないしＭＥＰＡＣＴ（登録商標）（ミファムルチド）、ロナファルニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸、ミルテフォシン（ヘキサデシルホスホコリン）、ＮＥＯＶＡＳＴＡＴ（登録商標）（ＡＥ−９４１）、ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ（登録商標）（グルクロン酸トリメトレキセート）、ＮＩＰＥＮＴ（登録商標）（ペントスタチン）、ＯＮＣＯＮＡＳＥ（登録商標）（リボヌクレアーゼ酵素）、ＯＮＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）（メラノーマワクチン治療薬）、ＯＮＣＯＶＡＸ（登録商標）（ＩＬ−２ワクチン）、ＯＲＡＴＨＥＣＩＮ（登録商標）（ルビテカン）、Ｏ��ＩＤＥＭ（登録商標）（抗体細胞薬）、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）ＭＡｂ（マウスモノクローナル抗体）、パクリタキセル、ＰＡＮＤＩＭＥＸ（登録商標）（２０（Ｓ）プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）及び２０（Ｓ）プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含有する朝鮮人参に由来するアグリコンサポニン）、パニツムマブ、ＰＡＮＶＡＣ（登録商標）−ＶＦ（治験癌ワクチン）、ペグアスパラガーゼ、ペグインターフェロンＡ、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタット、ＲＥＭＯＶＡＢ（登録商標）（カツマキソマブ）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドミド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラール）、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）ＬＡ（ランレオチド）、ＳＯＲＩＡＴＡＮＥ（登録商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｅｓ）、タラボスタット（ＰＴ１００）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＴＡＸＯＰＲＥＸＩＮ（登録商標）（ＤＨＡ−パクリタキセル）、ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）（カンホスファミド、ＴＬＫ２８６）、テミリフェン、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）（テモゾロミド）、テスミリフェン、サリドマイド、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）、ｔｈｙｍｉｔａｑ（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−（４−ピリジルチオ）キナゾリン二塩酸塩）、ＴＮＦＥＲＡＤＥ（登録商標）（腫瘍壊死因子αの遺伝子を組込んだアデノベクター：ＤＮＡキャリヤー）、ＴＲＡＣＬＥＥＲ（登録商標）ないしＺＡＶＥＳＣＡ（登録商標）（ボセンタン）、トレチノイン（レチンＡ）、テトランドリン、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標）（三酸化ヒ素）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）、ウクライン（大型セランジン植物に由来するアルカノイドの誘導体）、ビタキシン（抗ανβ３抗体）、ＸＣＹＴＲＩＮ（登録商標）（モテキサフィンガドリニウム）、ＸＩＮＬＡＹ（登録商標）（アトラセンタン）、ＸＹＯＴＡＸ（登録商標）（パクリタキセル・ポリグルメクス）、ＹＯＮＤＥＬＩＳ（登録商標）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６、ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）（デクスラゾキサン）、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）（ゾレンドロン酸）、ゾルビシン等の他の化学療法剤と併用してもよい。
【０１８５】
データ
時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用して抗アポトーシスＢｃｌ−２蛋白質の結合剤及び阻害剤としての式（Ｉ）を有する化合物の有用性の測定を実施した。Ｔｂ抗ＧＳＴ抗体はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（カタログ番号ＰＶ４２１６）から購入した。
【０１８６】
プローブ合成
特に指定しない限り、全試薬は業者から入手した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及びピペリジンを含むペプチド合成試薬はＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．（ＡＢＩ），Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ又はＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡから入手した。プレロード９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノ酸カートリッジ（Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ｔＢｕ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ，Ｆｍｏｒ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ，Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ）はＡＢＩ又はＡｎａｓｐｅｃ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡから入手した。ペプチド合成用樹脂（Ｆｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂）及びＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨはＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡから入手した。単一異性体６−カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（６−ＦＡＭ−ＮＨＳ）はＡｎａｓｐｅｃから入手した。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）はＯａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｗｅｓｔ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣから入手した。チオアニソール、フェノール、トリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）、３，６−ジオキサ−１，８−オクタンジチオール（ＤＯＤＴ）及びイソプロパ−ノールはＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩから入手した。マトリックス支援レーザー脱離イオン化質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＭＳ）はＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｖｏｙａｇｅｒ  ＤＥ−ＰＲＯ  ＭＳで記録した。エレクトロスプレー質量スペクトル（ＥＳＩ−ＭＳ）はＦｉｎｎｉｇａｎ  ＳＳＱ７０００（Ｆｉｎｎｉｇａｎ  Ｃｏｒｐ．，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）で正負両イオンモードで記録した。
【０１８７】
固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）の一般手順
２５０μｍｏｌスケールＦａｓｔｍｏｃ（登録商標）カップリングサイクルを使用し、ＡＢＩ４３３Ａペプチド合成器で容器当たり最大２５０μｍｏｌプレロードＷａｎｇ樹脂を使用してペプチドを合成した。フルオロフォアの結合位置には１ｍｍｏｌ  Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨをカートリッジに配置し、それ以外は１ｍｍｏｌ標準Ｆｍｏｃ−アミノ酸を充填したプレロードカートリッジを導電率フィードバックモニター下に使用した。Ｎ末端アセチル化は標準カップリング条件下にカートリッジ内で１ｍｍｏｌ酢酸を使用することにより実施した。
【０１８８】
リジンからの４−メチルトリチル（Ｍｔｔ）の除去
合成器からの樹脂をジクロロメタンで３回洗浄し、湿潤状態に維持した。９５：４：１ジクロロメタン：トリイソプロピルシラン：トリフルオロ酢酸１５０ｍＬを樹脂ベッドに３０分間流した。混液は濃黄色になった後、淡黄色になった。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬをベッドに１５分間流した。次に樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで３回洗浄し、濾過した。ニンヒドリン試験は第１級アミンに対して強いシグナルを示した。
【０１８９】
６−カルボキシフルオレセイン−ＮＨＳ（６−ＦＡＭ−ＮＨＳ）による樹脂標識
樹脂を１％  ＤＩＥＡ／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、６−ＦＡＭ−ＮＨＳ  ２当量で処理し、周囲温度で一晩撹拌ないし振盪した。完了したら、樹脂を排出させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで３回、（１×ＤＣＭ及び１×メタノール）で３回洗浄し、乾燥し、ニンヒドリン試験によると陰性のオレンジ色の樹脂を得た。
【０１９０】
樹脂固定化ペプチドの開裂及び脱保護の一般手順
８０％  ＴＦＡ、５％水、５％チオアニソール、５％フェノール、２．５％  ＴＩＳ及び２．５％  ＥＤＴから構成される開裂カクテル（１ｍＬ／０．１ｇ樹脂）中、周囲温度で３時間振盪することによりペプチドを樹脂から開裂した。濾過とＴＦＡで２回リンスすることにより樹脂を除去した。ＴＦＡを濾液から蒸発させ、生成物をエーテル（１０ｍＬ／０．１ｇ樹脂）で沈殿させ、遠心により回収し、エーテル（１０ｍＬ／０．１ｇ樹脂）で２回洗浄し、乾燥し、粗製ペプチドを得た。
【０１９１】
ペプチド精製の一般手順
Ｕｎｉｐｏｉｎｔ（登録商標）分析ソフトウェア（Ｇｉｌｓｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，ＷＩ）をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムで動作させ、細孔寸法１００ÅのＤｅｌｔａ−Ｐａｋ（登録商標）Ｃ１８  １５μｍ粒子を充填した２５×１００ｍｍセグメント２個を入れたラジアル圧縮カラムで以下の勾配法の１種を使用して溶出下に粗製ペプチドを精製した。１回注入当たり粗製ペプチド溶液（９０％  ＤＭＳＯ／水中１０ｍｇ／ｍＬ）１〜２ｍｌを精製した。各ランからの生成物を含むピークをプールし、凍結乾燥した。全分取ランはバッファーＡ：０．１％  ＴＦＡ水溶液及びバッファーＢ：アセトニトリルを溶離液として２０ｍＬ／ｍｉｎで実施した。
【０１９２】
分析用ＨＰＬＣの一般手順
Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １２００シリーズシステムにダイオードアレー検出器とＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １０４６Ａ蛍光検出器を接続し、ＨＰＬＣ  ３Ｄ  ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアバージョンＡ．０３．０４（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ．Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）を動作させ、出発条件で７分間プレ平衡後に細孔寸法１２０ÅのＯＤＳ−ＡＱ  ５μｍ粒子を充填した４．６×２５０ｍｍ  ＹＭＣカラムで以下の勾配法の１種を使用して溶出下に分析用ＨＰＬＣを実施した。溶離液はバッファーＡ：０．１％  ＴＦＡ水溶液及びバッファーＢ：アセトニトリルとした。全勾配の流速は１ｍＬ／ｍｉｎとした。
【０１９３】
Ｆ−Ｂａｋ：ペプチドプローブアセチル−（配列番号１）ＧＱＶＧＲＱＬＡＩＩＧＤＫ（６−ＦＡＭ）−（配列番号２）ＩＮＲ−ＮＨ２
一般ペプチド合成手順を使用してＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂を延長し、保護された樹脂固定化ペプチド（１．０２０ｇ）を得た。上記のようにＭｔｔ基を除去し、６−ＦＡＭ−ＮＨＳで標識し、開裂及び脱保護し、オレンジ色固体として粗生成物を得た（０．３７ｇ）。この生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。主ピークに含まれるフラクションを分析用ＲＰ−ＨＰＬＣにより試験し、純フラクションを単離し、凍結乾燥し、主ピークから黄色い固体として標記化合物（０．０８０２ｇ）を得た；ＭＡＬＤＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１３７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１９４】
ペプチドプローブＦ−Ｂａｋ：アセチル−（配列番号１）ＧＱＶＧＲＱＬＡＩＩＧＤＫ（６−ＦＡＭ）−（配列番号２）ＩＮＲ−ＮＨ２の代替合成法
フルオレセイン（６−ＦＡＭ）標識リジンには１ｍｍｏｌ  Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（４−メチルトリチル）をカートリッジに添加し、それ以外はプレロード１ｍｍｏｌアミノ酸カートリッジを使用し、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ４３３Ａ自動ペプチド合成器でＦａｓｔｍｏｃ（登録商標）カップリングサイクルを実施し、０．２５ｍｍｏｌ  Ｆｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）上に保護ペプチドをアセンブリした。１ｍｍｏｌ酢酸をカートリッジに添加し、上記のようにカップリングさせることによりＮ末端アセチル基を導入した。９５：４：１  ＤＣＭ：ＴＩＳ：ＴＦＡ（ｖ／ｖ／ｖ）の溶液を樹脂に１５分間流した後、ジメチルホルムアミドを流してクエンチすることにより、４−メチルトリチル基の選択的除去を行った。単一異性体６−カルボキシフルオレセイン−ＮＨＳを１％  ＤＩＥＡ／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でリジン側鎖と反応させ、ニンヒドリン試験により反応の完了を確認した。ペプチドを樹脂から開裂させ、８０：５：５：５：２．５：２．５  ＴＦＡ／水／フェノール／チオアニソール／トリイソプロピルシラン：３，６−ジオキサ−１，８−オクタンジチオール（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）で処理することにより側鎖を脱保護し、粗製ペプチドをジエチルエーテルで沈殿させることにより回収した。粗製ペプチドを逆相高性能液体クロマトグラフィーにより精製し、その純度と種類を分析用逆相高性能液体クロマトグラフィーとマトリックス支援レーザー脱離質量分析法により確認した（ｍ／ｚ＝２１３７．１（（Ｍ＋Ｈ）＋））。
【０１９５】
時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイ
５０μＭ（２×出発濃度；１０％  ＤＭＳＯ）から出発して代表的化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で系列希釈し、１０μＬを３８４ウェルプレートに移した。次に、蛋白質／プローブ／抗体混液１０μＬを表１に示す最終濃度で各ウェルに加エタ−。次にサンプルをシェーカーで１分間混合し、更に３時間室温でインキュベートした。アッセイ毎にプローブ／抗体及び蛋白質／プローブ／抗体を夫々陰性及び陽性対照として各アッセイプレートに加エタ−。３４０／３５ｎｍ励起フィルターと５２０／５２５（Ｆ−Ｂａｋペプチド）及び４９５／５１０ｎｍ（Ｔｂ標識抗ヒスチジン抗体）発光フィルターを使用してＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で蛍光を測定した。下表２に示す阻害定数（Ｋｉ）はワンの式を使用して求めた（Ｗａｎｇ  Ｚ．−Ｘ．Ａｎ  Ｅｘａｃｔ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｆｏｒ  Ｄｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｏｆ  Ｔｗｏ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｌｉｇａｎｄｓ  Ｔｏ  Ａ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ．ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．１９９５，３６０：１１１−４）。
【０１９６】
【表１】
0005613177.tif 000016
【０１９７】
【表２】
0005613177.tif 000017
0005613177.tif 000018
阻害定数（Ｋｉ）は酵素−阻害剤複合体又は蛋白質／小分子複合体の解離定数であり、小分子はある蛋白質が別の蛋白質と結合するのを阻害している。従って、Ｋｉ値が大きいと結合親和性が低く、Ｋｉ値が小さいと、結合親和性が高い。
【０１９８】
表２のデータはＢｃｌ−２蛋白質に対するＢａｋ  ＢＨ３ペプチドプローブの阻害に関する阻害定数を示し、本発明の化合物は抗アポトーシスＢｃｌ−２蛋白質に対して高い親和性をもつことが明らかである。従って、前記化合物は疾病期間中に抗アポトーシスＢｃｌ−２蛋白質が発現される疾病の治療に有用であると予想される。
【０１９９】
式Ｉを有する化合物はＢｃｌ−２と結合するので、例えば、抗アポトーシスＢｃｌ−ＸＬ、Ｂｃｌ−ｗ、Ｍｃｌ−１及びＢｆｌ−１／Ａ１蛋白質等のＢｃｌ−２に対して密接な構造相同性をもつ抗アポトーシス蛋白質との結合剤としても有用であると予想される。
【０２００】
Ｂｃｌ−２蛋白質が膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、結腸・直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞性悪性リンパ腫、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫，前立腺癌  脾臓癌等に関与していることは本願と同一名義のＰＣＴ  ＵＳ２００４／３６７７０（公開番号ＷＯ２００５／０４９５９３）及びＰＣＴ  ＵＳ２００４／３７９１１（公開番号ＷＯ２００５／０２４６３６）に記載されている。
【０２０１】
Ｂｃｌ−２蛋白質が免疫及び自己免疫疾患に関与していることはＣｕｒｒｅｎｔ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ａｓｔｈｍａ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２００３，３，３７８−３８４；Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０００，１１０（３），５８４−９０；Ｂｌｏｏｄ  ２０００，９５（４），１２８３−９２；及びＮｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００４，３５１（１４），１４０９−１４１８に記載されている。
【０２０２】
Ｂｃｌ−２蛋白質が関節炎に関与していることは本願と同一名義の米国仮特許出願第６０／９８８，４７９号に開示されている。
【０２０３】
Ｂｃｌ−２蛋白質が骨髄移植拒絶反応に関与していることは本願と同一名義の米国特許出願第１１／９４１，１９６号に開示されている。
【０２０４】
Ｂｃｌ−２蛋白質の過剰発現は各種癌及び免疫系疾患において化学療法耐性、臨床転帰、疾病進行、予後全般又はその組合せと相関している。癌としては、限定されないが、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性及び前骨髄性）、急性ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌（エストロゲン受容体陽性乳癌を含む）、気管支原性癌、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸・直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、増殖異常変化（異形成及び化生）、胎児癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、胃癌、胚細胞性精巣癌、妊娠性絨毛性疾患、神経膠芽腫、頭頸部癌、重鎖病、血管芽腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌（小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む）、リンパ管内皮細胞肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚及び子宮の悪性及び過増殖疾患、Ｔ細胞又はＢ細胞性悪性リンパ腫、白血病、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、乏突起膠細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵癌、乳頭腺癌、乳頭癌、末梢Ｔ細胞リンパ腫、松果体腫、真性多血症、前立腺癌（ホルモン非感受性（耐性）前立腺癌を含む）、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、セミノーマ、皮膚癌、小細胞肺癌、充実性腫瘍（癌及び肉腫）、胃癌、扁平上皮細胞癌、滑膜腫、汗腺癌、精巣癌（胚細胞性精巣癌を含む）、甲状腺癌、ワルデンストローム型マクログロブリン血症、精巣癌、子宮癌、ウィルムス腫瘍等の血液及び充実性腫瘍型が挙げられる。
【０２０５】
式（Ｉ）を有する化合物は、胎児横紋筋肉腫、小児急性リンパ芽球性白血病、小児急性骨髄性白血病、小児胞巣状横紋筋肉腫、小児退形成性上衣腫、小児退形成性大細胞型リンパ腫、小児退形成性髄芽腫、中枢神経系の小児非定型奇形腫／ラブドイド腫瘍、小児二重表現型急性白血病、小児バーキットリンパ腫、ユーイング腫瘍ファミリーの小児癌（例えば未分化神経外胚葉性腫瘍）、小児びまん性退形成性ウィルムス腫瘍、小児予後良好組織型ウィルムス腫瘍、小児神経膠芽腫、小児髄芽腫、小児神経芽細胞腫、小児神経芽細胞腫由来骨髄球腫症、小児プレＢ細胞癌（例えば白血病）、小児骨肉腫、小児腎横紋筋肉腫様腫瘍、小児横紋筋肉腫及び小児Ｔ細胞癌（例えばリンパ腫及び皮膚癌）等の小児癌又は新生物に由来するＢｃｌ−２蛋白質を発現する細胞の増殖を阻害することも予想される。
【０２０６】
自己免疫疾患としては、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、自己免疫性リンパ増殖症候群、溶血性貧血、炎症性疾患及び血小板減少症、臓器移植に伴う急性又は慢性免疫疾患、アジソン病、アレルギー疾患、脱毛症、円形脱毛症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節炎（変形性関節症、若年性慢性関節炎、敗血症性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎及び反応性関節炎を含む）、自己免疫性水疱症、無βリポ蛋白血症、後天性免疫不全症関連疾患、臓器移植に伴う急性免疫疾患、後天性先端チアノーゼ、急性及び慢性寄生虫又は感染プロセス、急性膵炎、急性腎不全、急性リウマチ熱、急性横断性脊髄炎、腺癌、心房異所性拍動、成人（急性）呼吸切迫症候群、エイズ痴呆合併症、アルコール性肝硬変、アルコール性肝傷害、アルコール性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー及び喘息、同種移植片拒絶反応、α１抗トリプシン欠乏症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、強直性脊椎炎関連肺疾患、前角細胞変性、抗体による細胞傷害、抗リン脂質抗体症候群、抗受容体過敏反応、大動脈及び末梢動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈瘻、関節症、無力症、喘息、運動失調、アトピー性アレルギー、心房細動（持続性又は発作性）、心房粗動、房室ブロック、萎縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（旧称自己免疫性又はルポイド肝炎）、自己免疫性低血糖症、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、Ｂ細胞リンパ腫、骨移植拒絶反応、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶反応、閉塞性細気管支炎、脚ブロック、火傷、悪液質、心不整脈、心臓性失神症候群、心臓腫瘍、心筋症、心肺バイパス炎症応答、軟骨移植拒絶反応、小脳皮質変性、小脳障害、無秩序型又は多源性心房頻拍、化学療法関連障害、クラミジア、胆汁鬱滞症、慢性アルコール依存症、慢性活動性肝炎、慢性疲労症候群、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、慢性好酸球性肺炎、慢性炎症疾患、慢性皮膚粘膜カンジダ症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性サリチル酸中毒、分類不能型結腸直腸免疫不全症（分類不能型低ガンマグロブリン血症）、結膜炎、結合組織病関連間質性肺疾患、接触皮膚炎、クームス陽性溶血性貧血、肺性心、クロイツェルフェルト・ヤコブ病、特発性自己免疫性肝炎、特発性線維化性肺胞炎、培養陰性敗血症、嚢胞性線維症、サイトカイン療法関連障害、クローン病、拳闘家痴呆、脱髄疾患、デング出血熱、皮膚炎、強皮症、皮膚疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎関連肺疾患、糖尿病、糖尿病性動脈硬化症、真性糖尿病、びまん性レビー小体病、拡張型心筋症、拡張型鬱血性心筋症、円板状エリテマトーデス、基底核障害、播種性血管内凝固症候群、中高年ダウン症候群、薬剤性間質性肺疾患、薬剤性肝炎、ＣＮＳドーパミン受容体を遮断する薬剤により誘発される薬剤誘発性運動障害、薬剤過敏症、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌障害、腸病性滑膜炎、喉頭蓋炎、エプスタイン・バールウイルス感染症、肢端紅痛症、錐体外路及び小脳障害、家族性血球貪食リンパ組織球症、胎児胸腺移植拒絶反応、フリードライヒ失調症、機能性��梢動脈疾患、女性不妊症、線維症、線維性肺疾患、真菌性敗血症、ガス壊疽、胃潰瘍、巨細胞性動脈炎、糸球体腎炎、糸球体腎症、グッドパスチャー症候群、甲状腺腫性自己免疫性甲状腺機能低下症（橋本病）、通風性関節炎、任意臓器又は組織の移植拒絶反応、移植片対宿主病、グラム陰性菌敗血症、グラム陽性菌敗血症、細胞内生物による肉芽腫、Ｂ群連鎖球菌（ＧＢＳ）感染症、グレーブス病、ヘモジデリン沈着症関連肺疾患、毛様細胞白血病，毛様細胞白血病、ハレルフォルデン・スパッツ病、橋本甲状腺炎、花粉症、心臓移植拒絶反応、ヘモクロマトーシス、悪性血液疾患（白血病及びリンパ腫）、溶血性貧血、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病、出血、シェーンライン・ヘノッホ紫斑病、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ感染症／ＨＩＶ神経障害、ホジキン病、甲状腺機能低下症、ハンチントン舞踏病、多動性運動障害、過敏反応、過敏性肺炎、甲状腺機能亢進症、運動低下障害、視床下部−下垂体−副腎軸評価、特発性アジソン病、特発性白血球減少症、特発性肺線維症、特発性血小板減少症、特異体質性肝疾患、小児脊髄性筋萎縮症、感染症、動脈炎症、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、間質性肺炎、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、虚血再潅流傷害、虚血性脳卒中、若年性悪性貧血、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、川崎病、腎移植拒絶反応、レジオネラ症、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系傷害、線状ＩｇＡ疾患、脂肪性浮腫、肝移植拒絶反応、ライム病、リンパ水腫、リンパ球浸潤性肺疾患、マラリア、特発性男性不妊症ないしＮＯＳ、悪性組織球症、悪性メラノーマ、髄膜炎、髄膜炎菌症、腎臓の顕微鏡的血管炎、偏頭痛、ミトコンドリア多系統疾患、混合性結合組織病、混合性結合組織病関連肺疾患、モノクローナル免疫グロブリン症、多発性骨髄腫、多系統変性症（Ｍｅｎｃｅｌ  Ｄｅｊｅｒｉｎｅ−Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｈｉ−Ｄｒａｇｅｒ及びＭａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ）、筋痛性脳炎／ロイヤルフリー病、重症筋無力症、腎臓の顕微鏡的血管炎、トリ型結核菌イントラセルラーレ菌感染症、ヒト型結核菌感染症、骨髄異形成症候群、心筋梗塞、心筋虚血障害、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、ネフローゼ症候群、神経変性疾患、Ｉ型神経原性筋委縮症、好中球減少時の発熱、非アルコール性脂肪肝炎、腹部大動脈とその分枝の閉塞、閉塞性動脈障害、臓器移植拒絶反応、精巣炎／副睾丸炎、精巣炎／精管切除再吻合術、臓器腫大、変形性関節症、骨粗鬆症、卵巣不全、膵臓移植拒絶反応、寄生虫症、副甲状腺移植拒絶反応、パーキンソン病、骨盤内炎症性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢アテローム性動脈硬化症、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、水晶体起因性ブドウ膜炎、ニューモシスチス・カリニ肺炎、肺炎、ＰＯＥＭＳ症候群（多発ニューロパシー、臓器腫大、内分泌障害、モノクローナル免疫グロブリン症及び皮膚変化症候群）、潅流後症候群、心肺バイパス術後症候群、ＭＩ心膜切開後症候群、感染後間質性肺疾患、早発卵巣不全、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性肝炎、原発性粘液水腫、原発性肺高血圧症、原発性硬化性胆管炎、原発性血管���、進行性核上性麻痺、乾癬、１型乾癬、２型乾癬、乾癬性関節症、結合組織病続発性肺高血圧症、結節性多発性動脈炎の肺症状、炎症後間質性肺疾患、放射線線維症、放射線療法、レイノー現象及びレイノー病、レイノー病、レフサム病、規則的なＱＲＳ幅の狭い頻拍、ライター病、腎疾患ＮＯＳ、腎血管性高血圧症、再潅流障害、拘束型心筋症、関節リウマチ関連間質性肺疾患、リウマチ性脊椎炎、サルコイドーシス、シュミット症候群、強皮症、老人性舞踏病、レビー小体型老人性痴呆症、敗血症症候群、敗血症ショック、血清反応陰性関節症、ショック、鎌状赤血球貧血、ショーグレン症候群関連肺疾患、ショーグレン症候群、皮膚同種移植片拒絶反応、皮膚変化症候群、小腸移植拒絶反応、精子自己免疫、多発性硬化症（全サブタイプ）、脊髄性運動失調症、脊髄小脳変性症、脊椎関節症、散発性脊椎関節症、散発性Ｉ型多腺性内分泌不全症、ＩＩ型多腺性内分泌不全症、スティル病、連鎖球菌性筋炎、脳卒中、小脳の構造傷害、亜急性硬化性汎脳炎、交感性眼炎、失神、心臓血管系梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性若年性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス関連肺疾患、全身性硬化症、全身性硬化症関連間質性肺疾患、Ｔ細胞ないしＦＡＢ  ＡＬＬ、高安動脈炎、毛細血管拡張症、Ｔｈ２型及びＴｈ１型疾患、閉塞性血栓性血管炎、血小板減少症、甲状腺炎、中毒症、毒素性ショック症候群、移植、外傷／出血、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、黒色表皮症を伴うＢ型インスリン抵抗性、ＩＩＩ型過敏反応、ＩＶ型過敏反応、潰瘍性大腸炎性関節症、潰瘍性大腸炎、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、蕁麻疹、ブドウ膜炎、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、血管炎性びまん性肺疾患、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、白斑急性肝疾患、ウイルス及び真菌感染症、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、任意臓器又は組織の異種移植片拒絶反応、エルシニア及びサルモネラ関連関節症等が挙げられる。
【０２０７】
スキーム及び実験
以下の略語は指定通りの意味である。ＡＤＤＰは１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンを意味し；ＡＤ−ミックス−βは（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ、Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、Ｋ２ＣＯ３及びＫ２ＳＯ４の混合物を意味し；９−ＢＢＮは９−ボラビシクロ（３．３．１）ノナンを意味し；Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し；（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬはヒドロキニジン１，４−フタラジンジイルジエチルエーテルを意味し；ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを意味し；ＤＩＢＡＬは水素化ジイソブチルアルミニウムを意味し；ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミンを意味し；ＤＭＡＰはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを意味し；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；ｄｍｐｅは１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタ−ンを意味し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味し；ｄｐｐｂは１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンを意味し；ｄｐｐｅは１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタ−ンを意味し；ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを意味し；ｄｐｐｍは１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）メタンを意味し；ＥＤＡＣ−ＨＣｌは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し；Ｆｍｏｃはフルオレニルメトキシカルボニルを意味し；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを意味し；ＨＭＰＡはヘキサメチルホスホロアミダイトを意味し；ＩＰＡはイソプロピルアルコールを意味し；ＭＰ−ＢＨ３はマクロ多孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノ水素化ホウ素を意味し；ＴＥＡはトリエチルアミンを意味し；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し；ＮＣＳはＮ−クロロスクシンイミドを意味し；ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンを意味し；ＮＭＰはＮ−メチルピロリジンを意味し；ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンを意味する。
【０２０８】
以下、本発明の手順と概念的側面の最も有用で理解し易い説明と考えられるものを提供するためにスキームを記載する。本発明の化合物は本願に例示するような合成化学法により製造することができる。当然のことながら、必要に応じて各方法における工程の順序を変えてもよく、具体的に記載したもの以外の試薬、溶媒及び反応条件を使用してもよく、攻撃を受け易い部分を保護及び脱保護してもよい。
【０２０９】
【化１５】
0005613177.tif 000019
式（４）の化合物はスキーム１に示すように製造することができ、スキーム８に示すように使用し、本発明の化合物の代表例である式Ｉの化合物を製造することができる。限定されないが、エーテルやテトラヒドロフラン等の溶媒中、Ｚ３Ｌ１ＭｇＸ１（式中、Ｘ１はハロゲン化物である）を使用し、Ｒがアルキルである式（１）の化合物を式（２）の化合物に変換することができる。ＮａＨやＲ５７Ｘ２（式中、Ｘ２はハロゲン化物であり、Ｒ５７は本願に記載する通りである）等の強塩基を使用し、式（２）の化合物から式（３）の化合物を製造することができる。式（３）の化合物をＮａＯＨ又はＬｉＯＨ水溶液で処理すると、式（４）の化合物が得られる。
【０２１０】
【化１６】
0005613177.tif 000020
スキーム２に示すように、式（５）の化合物を式（６）の化合物及び還元剤と反応させると、式（７）の化合物が得られる。還元剤の例としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ポリマー担持シアノ水素化ホウ素等が挙げられる。反応は一般に、限定されないが、メタノール、テトラヒドロフラン及びジクロロメタン又はその混合物等の溶媒中で実施される。スキーム１に示すように式（７）の化合物から式（８）の化合物を製造することができ、スキーム８に示すように使用して式Ｉの化合物を製造することができる。
【０２１１】
【化１７】
0005613177.tif 000021
式（９）の化合物をＸがハロゲン化物又はトリフラートである式（１０）の化合物と塩基と反応させると、式（１１）の化合物が得られる。反応に有用な塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。文献から容易に利用可能な当業者に公知の鈴木カップリング条件を使用し、式（１１）の化合物と式（１２）の化合物からＹがＺ３上の置換基について本願に記載する通りである式（１３）の化合物を製造することができる。スキーム１に示すように式（１３）の化合物から式（１４）の化合物を製造することができ、スキーム８に示すように使用して式Ｉの化合物を製造することができる。
【０２１２】
【化１８】
0005613177.tif 000022
スキーム４に示すように、Ｒがアルキルであり、Ｒ３８が本願に記載する通りである式（１７）の化合物は文献から容易に利用可能な当業者に公知の鈴木カップリング条件を使用して式（１５）の化合物と式（１６）の化合物から製造することができる。限定されないが、ジエチルエーテルやＴＨＦ等の溶媒中、ＬｉＡｌＨ４等の還元剤を使用し、式（１７）の化合物を式（１８）の化合物に還元することができる。文献から容易に利用可能な当業者に公知のデスマーチンペルヨージナン又はスワーン酸化条件を使用し、式（１８）の化合物から式（１９）の化合物を製造することができる。式（１９）の化合物を式（５）の化合物及び還元剤と反応させると、式（２０）の化合物が得られる。還元剤の例としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ポリマー担持シアノ水素化ホウ素等が挙げられる。反応は一般に、限定されないが、メタノール、テトラヒドロフラン、１，２−ジクロロエタ−ン及びジクロロメタン又はその混合物等の溶媒中で実施される。スキーム１に示すように式（２０）の化合物から式（２１）の化合物を製造することができ、スキーム８に示すように使用して式Ｉの化合物を製造することができる。
【０２１３】
【化１９】
0005613177.tif 000023
スキーム５に示すように、Ｘ１がＣｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣＦ３ＳＯ３−である式（２２）の化合物を第１の塩基の存在下又は不在下で式Ｒ４１−ＯＨの化合物及び触媒と反応させることにより、Ｒがアルキルである式（２２）の化合物を式（２３）の化合物に変換することができる。触媒の例としては、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）トルエン錯体、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びＰｄ２（ｄｂａ）３が挙げられる。第１塩基の例としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４及びその混合物が挙げられる。
【０２１４】
Ｘ１がＣｌ、Ｆ又はＮＯ２である場合には、式（２２）の化合物を第１塩基の存在下で式Ｒ４１−ＯＨの化合物と反応させることにより式（２３）の化合物に変換することもできる。第１塩基の例としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４及びその混合物が挙げられる。
【０２１５】
【化２０】
0005613177.tif 000024
式（１８）の化合物を塩化メシル及び、限定されないが、トリエチルアミン等の塩基と反応させた後にＮ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジンと反応させると、式（２４）の化合物が得られる。式（２４）の化合物をトリエチルシラン及びトリフルオロ酢酸と反応させることにより式（２５）の化合物を製造することができる。限定されないが、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、式（２５）の化合物を式（２６）の化合物及びＨＫ２ＰＯ４と反応させると、式（２７）の化合物が得られる。スキーム１に示すように式（２７）の化合物から式（２８）の化合物を製造することができ、スキーム８に示すように使用して式Ｉの化合物を製造することができる。
【０２１６】
【化２１】
0005613177.tif 000025
スキーム７に示すように、式（１）の化合物を式（２９）の適切なトリフェニルホスホニウムブロミド及び、限定されないが、水素化ナトリウムやｎ−ブチルリチウム等の塩基と反応させると、式（３０）の化合物が得られる。反応は一般に、ＴＨＦやＤＭＳＯ等の溶媒中で実施される。スキーム１に示すように式（３０）の化合物から式（３１）の化合物を製造することができ、スキーム８に示すように使用して式Ｉの化合物を製造することができる。
【０２１７】
【化２２】
0005613177.tif 000026
スキーム８に示すように、本願に記載するように製造することができる式（３２）の化合物をアンモニアと反応させることにより、式（３３）の化合物に変換することができる。式（３３）の化合物を第１塩基の存在下又は不在下で式（４）、（８）、（１４）、（２１）、（２８）、（３１）又は（３７）の化合物及びカップリング剤と反応させることにより式（Ｉ）の化合物に変換することができる。カップリング剤の例としては、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩、１，１’−カルボニルジイミダゾール及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートが挙げられる。第１塩基の例としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン及びその混合物が挙げられる。
【０２１８】
【化２３】
0005613177.tif 000027
スキーム１に示すように製造した式（３３）の化合物も式（３４）の化合物及び第１塩基と反応させることにより式（Ｉ）の化合物に変換することができる。第１塩基の例としては、限定されないが、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン及びその混合物が挙げられる。
【０２１９】
【化２４】
0005613177.tif 000028
スキーム１０に示すように、Ｌが結合、アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２，ＮＨ等である式（３５）の化合物を式（３６）の化合物と反応させると、式（３７）の化合物が得られる。反応は一般に、限定されないが、ジメチルスルホキシド等の溶媒中で高温にて実施され、限定されないが、リン酸カリウム，炭酸カリウム等の塩基を使用することが必要な場合もある。スキーム１に示すように式（３７）の化合物から式（３８）の化合物を製造することができ、スキーム８に示すように使用して式Ｉの化合物を製造することができる。
【０２２０】
【化２５】
0005613177.tif 000029
ＹがＺ３上の置換基について本願に記載する通りである式（３９）の化合物は、文献から容易に利用可能な当業者に公知の鈴木カップリング条件を使用し、Ｘがハロゲン化物又はトリフラートである式（３９Ａ）の化合物とＹ−Ｂ（ＯＨ）２から製造することができる。式（３９）の化合物をピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と反応させると、式（４０）の化合物が得られる。反応は一般に、限定されないが、塩化メチレン等の溶媒中で実施される。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、式（４０）の化合物をＲ５７Ｘ（式中、Ｘはハロゲン化物である）及びＮａＨと反応させることにより式（４１）の化合物を製造することができ、得られた生成物をジクロロメタン中、トリエチルシランとトリフルオロ酢酸で処理することができる。式（４１）の化合物はＬ１−Ｚ３が式（４１）に示す通りであるスキーム１０に示すように使用することができる。
【０２２１】
【化２６】
0005613177.tif 000030
スキーム１２に示すように、Ｒ５７がアルキルである置換ピペラジン−２−オンをジクロロメタン中で式（６）の化合物及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と反応させると、式（４２）の化合物が得られる。限定されないが、テトラヒドロフラン等の溶媒中、限定されないが、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を使用して式（４２）の化合物を式（４３）の化合物に還元することができる。式（４３）の化合物はＬ１−Ｚ３が式（４３）に示す通りであるスキーム１０に示すように使用することができる。
【実施例】
【０２２２】
以下、本発明の手順と概念的側面の最も有用で理解し易い説明と考えられるものを提供するために実施例を記載する。例示する化合物はＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０６（０５  Ｊｕｎｅ  ２００１，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｏｎｔａｒｉｏ）又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｖｅｒ．９．０．５（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）を使用して命名した。中間体はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｖｅｒ．９．０．５（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）を使用して命名した。
【０２２３】
（実施例１）
４−［４−（シクロヘキシルメチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル］−Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝ベンズアミド
（実施例１Ａ）
４−（ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシ−４−オキソブタン−２−イルカルバミン酸（Ｒ）−ベンジル
３−（Ｓ）−（（カルボベンジルオキシ）アミノ）−γ−ブチロラクトン（ＭｃＧａｒｖｅｙ，ＧＪ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｊ．Ｍ．；Ｈｉｎｅｒ，Ｒ．Ｎ．；Ｍａｔｓｕｂａｒａ，Ｙ．；Ｏｈ，Ｔ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８６，１０８，４９４３−４９５２に記載の手順に従って製造，７．７２ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をジメチルアミンガスで飽和させ、室温で１６時間撹拌し、濃縮した。ヘキサン中５０％アセトンを溶離液として残渣をシリカゲルプラグで濾過し、目的生成物を得た。
【０２２４】
（実施例１Ｂ）
４−（ジメチルアミノ）−４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルカルバミン酸（Ｒ）−ベンジル
実施例１Ａ（８．４５ｇ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液をトリブチルホスフィン（９．７６ｍＬ）とジフェニルジスルフィド（７．３０ｇ）で処理し、８０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン中０→５０％酢酸エチルの勾配溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た。
【０２２５】
（実施例１Ｃ）
（Ｒ）−３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（フェニルチオ）ブタンアミド
実施例１Ｂ（１０．６０ｇ）を３０％  ＨＢｒ／酢酸５０ｍＬに懸濁した懸濁液を室温で一晩撹拌した。得られた均一反応混合物を濃縮し、水（２００ｍＬ）と５％  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×）で洗浄した。水相を固体Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ〜８〜９に調整し、ジクロロメタン（５×）で抽出した。有機相を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、目的生成物を得た。
【０２２６】
（実施例１Ｄ）
（Ｒ）−Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−４−（フェニルチオ）ブタン−１，３−ジアミン
実施例１Ｃ（８．６８ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液をＢＨ３−ジメチルスルフィド（１８．２ｍＬ）で室温にて処理し、一晩撹拌し、メタノール（２０ｍＬ）でゆっくりと処理した後、２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、一晩撹拌し、濃縮した。ジクロロメタン中５％  ７Ｎ  ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨを溶離液として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た。
【０２２７】
（実施例１Ｅ）
（Ｒ）−５−（４−（ジメチルアミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−４−ニトロチオフェン−２−スルホンアミド
２−クロロ−３−ニトロチオフェン−５−スルホンアミド（２．１８ｇ）と、実施例１Ｄ（１．１４ｇ）と、トリエチルアミン（１ｇ）をジオキサン（３０ｍＬ）中で９０℃にて２４時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨ２ＰＯ４溶液とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を酢酸エチルからトリチュレーションした。
【０２２８】
（実施例１Ｆ）
４−（４−（シクロヘキシルメチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）安息香酸エチル
シクロヘキシルメチルマグネシウムブロミドの溶液（２Ｍ  ＴＨＦ溶液１．９０ｍＬ）を−７８℃にて４−（４−オキソ−１−ピペラジニル）安息香酸エチル（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８１，６０６−６０８に記載の手順に従って製造，０．３０ｇ）で処理し、室温まで一晩昇温した。反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。２０％酢酸エチルを溶離液として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た。
【０２２９】
（実施例１Ｇ）
４−（４−（シクロヘキシルメチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）安息香酸エチル
実施例１Ｆ（３８０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をＮａＨ（９６ｍｇ，６０％鉱油分散液）で処理し、５０℃まで２時間加熱し、ヘキサメチルホスホルアミド（１ｍＬ）、次いでＭｅＩ（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を一晩還流し、０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＳＯ４水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。得られた２相混合物を分離し、水相をエーテルで２回抽出し、有機層を合わせて水とブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、混合物を減圧濃縮し、ヘキサン中１５％酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０２３０】
（実施例１Ｈ）
４−（４−（シクロヘキシルメチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル）安息香酸
実施例１Ｇ（３００ｍｇ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、一晩撹拌し、ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３×）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過した。濾液を濃縮し、目的生成物を得た。
【０２３１】
（実施例１Ｉ）
４−［４−（シクロヘキシルメチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル］−Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝ベンズアミド
実施例１Ｅ（６０ｍｇ）と、実施例１Ｈ（６５ｍｇ）と、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩（６５ｍｇ）と、４−ジメチルアミノピリジン（２２ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中で２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ヘキサン中５０→１００％酢酸エチル後に１／１０／８９トリエチルアミン／メタノール／酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーに付した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，２Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｍ，６Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ）。
【０２３２】
（実施例２）
Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝−４−［４−メトキシ−４−（３−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド
（実施例２Ａ）
４−（４−ヒドロキシ−４−（３−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル）安息香酸エチル
本実施例は実施例１Ｆにおいてシクロヘキシルメチルマグネシウムブロミドの代わりに３−メチルベンジルマグネシウムクロリドを使用することにより製造した。
【０２３３】
（実施例２Ｂ）
４−（４−メトキシ−４−（３−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル）安息香酸エチル
本実施例は実施例１Ｇにおいて実施例１Ｆの代わりに実施例２Ａを使用することにより製造した。
【０２３４】
（実施例２Ｃ）
４−（４−メトキシ−４−（３−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル）安息香酸
本実施例は実施例１Ｈにおいて実施例１Ｇの代わりに実施例２Ｂを使用することにより製造した。
【０２３５】
（実施例２Ｄ）
Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝−４−［４−メトキシ−４−（３−メチルベンジル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド
本実施例は実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈの代わりに実施例２Ｃを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，６Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０２３６】
（実施例３）
Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝−４−［４−（３，３−ジフェニルプロパ−２−エニル）ピペラジン−１−イル］ベンズアミド
（実施例３Ａ）
４−（４−（３，３−ジフェニルアリル）ピペラジン−１−イル）安息香酸エチル
４−ピペラジン−１−イル安息香酸エチル（１．３６ｇ）と３，３−ジフェニルアクリルアルデヒド（１．５６ｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）に懸濁した懸濁液をポリマー担持シアノ水素化ホウ素（２．４７ｍｍｏｌ／ｇ，６ｇ）で処理し、室温で２４時間振盪し、濾過した。樹脂を１：１ジクロロメタン／メタノール（１０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を合わせて濃縮した。１０％→５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を溶離液として濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た。
【０２３７】
（実施例３Ｂ）
４−（４−（３，３−ジフェニルアリル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
本実施例は実施例１Ｈにおいて実施例１Ｇの代わりに実施例３Ａを使用することにより製造した。
【０２３８】
（実施例３Ｃ）
Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝−４−［４−（３，３−ジフェニルプロパ−２−エニル）ピペラジン−１−イル］ベンズアミド
本実施例は実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈの代わりに実施例３Ｂを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），６．２２（ｔ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ）。
【０２３９】
（実施例４）
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛［２−（フェニルチオ）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］ベンズアミド
（実施例４Ａ）
４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸エチル
ピペラジン（１２９．２ｇ，１．５ｍｏｌ）と、４−フルオロ安息香酸エチル（８４ｇ，０．５ｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１０３．６５ｇ，０．７５ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）懸濁液をＮ２下に１２０℃で６時間撹拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、水（８００ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌した。目的生成物を濾取し、それ以上精製せずに次段階に供した。
【０２４０】
（実施例４Ｂ）
４−（４−（２−ブロモベンジル）ピペラジン−１−イル）安息香酸エチル
実施例４Ａ（２３．４３ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）と、２−ブロモベンジルブロミド（２６．２４ｇ，１０５．０ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（２０．９４ｍＬ，１２０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。得られた沈殿を濾取して目的生成物を得、それ以上精製せずに使用した。
【０２４１】
（実施例４Ｃ）
４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸エチル
実施例４Ｂ（１３．８３ｇ，３４．３ｍｍｏｌ）と、４−クロロフェニルボロン酸（７．０４ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．４８１ｇ，０．６８６ｍｍｏｌ，２ｍｏｌ％）と、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２２．５ｍＬ，４５．０ｍｍｏｌ）のジメトキシエタ−ン／Ｈ２Ｏ／エタ−ノール（７：３：２，２００ｍＬ）懸濁液を９０℃に４．５時間加熱し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。層分離し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。５％→４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を溶離液として残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た。
【０２４２】
（実施例４Ｄ）
４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
実施例４Ｃ（１３．０ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・１水和物（３．７８ｇ，９０．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に懸濁した懸濁液を９５℃に１６時間加熱し、濃縮乾涸し、水（６００ｍＬ）で処理し、８０℃まで加熱し、濾過した。濾液を１Ｍ  ＨＣｌ（９０ｍＬ）で処理し、得られた沈殿を濾取し、乾燥し、目的生成物を得た。
【０２４３】
（実施例４Ｅ）
４−オキソピペリジン−１−イルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
イソシアン酸クロロスルホニル（１．０４４ｇ，７．３５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加え、混合物を０℃まで冷却した。ｔｅｒｔ−ブタノール（５４４ｍｇ，７．３５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を加え、溶液を０℃で３０分間撹拌した。４−ピペリドン塩酸塩（１．００ｇ，７．３５３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．１ｍＬ，２２．０５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を仕込んで０℃まで冷却しておいた別のフラスコにこの溶液を加エタ−。添加後、溶液を室温まで昇温し、２時間撹拌した。次に混合物をジクロロメタンと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。水層をジクロロメタンで３回抽出し、有機抽出層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濃縮し、ジクロロメタン中０％酢酸エチル→ジクロロメタン中２０％酢酸エチルを使用してシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２４４】
（実施例４Ｆ）
４−オキソピペリジン−１−スルホンアミド
実施例４Ｅ（５００ｍｇ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）で処理し、室温で３時間撹拌した。溶液を濃縮し、０％アセトニトリル（ジクロロメタン）→４０％アセトニトリル（ジクロロメタン）を使用してシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２４５】
（実施例４Ｇ）
４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（４−オキソピペリジン−１−イルスルホニル）ベンズアミド
本実施例は、実施例１Ｉにおいて実施例１Ｅの代わりに実施例４Ｆを使用し、実施例１Ｈの代わりに実施例４Ｄを使用することにより製造した。
【０２４６】
（実施例４Ｈ）
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛［２−（フェニルチオ）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］ベンズアミド
実施例４Ｇ（１００ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）と、２−（フェニルチオ）エタ−ンアミン（３０ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５６ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）と、酢酸（１１μＬ，０．１９４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタ−ン（２ｍＬ）に加え、室温で６時間混合した。溶媒を減圧除去し、残渣を水で処理した。沈殿を濾過し、乾燥し、トリエチルアミン２滴を加エタ−ジメチルスルホキシド／メタノールに溶解し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）５ｕｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）で分取ＨＰＬＣにより精製した。アセトニトリル（Ａ）と０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を流速５０ｍＬ／分で使用した（０〜０．５分１０％Ａ，０．５〜７．０分１０→９５％Ａの直線勾配，７．０〜１０．０分９５％Ａ，１０．０〜１２．０分９５→１０％Ａの直線勾配）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５３（ｂｓ，１Ｈ），８．９２（ｂｓ，２Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｂｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，７Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｂｓ，２Ｈ），３．７４（ｄ，４Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，６Ｈ），３．０８（ｂｓ，４Ｈ），２．８７（ｔ，４Ｈ），２．０４（ｄ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０２４７】
（実施例５）
Ｎ−［（４−｛アセチル［２−（フェニルチオ）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド
実施例４Ｈ（３０ｍｇ，０．０４２６ｍｍｏｌ）と、無水酢酸（４．３ｍｇ，０．０４２６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（１８μＬ，０．１２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、ジメチルスルホキシド／メタノールに溶解し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）５ｕｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）で分取ＨＰＬＣにより精製した。アセトニトリル（Ａ）と０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を流速５０ｍＬ／分で使用した（０〜０．５分１０％Ａ，０．５〜７．０分１０→９５％Ａの直線勾配，７．０〜１０．０分９５％Ａ，１０．０〜１２．０分９５→１０％Ａの直線勾配）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５０（ｂｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｂｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，４Ｈ），７．４０（ｔ，４Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄｔ，１Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），４．２６（ｂｓ，２Ｈ），３．９６（ｔ，１Ｈ），３．７５（ｄ，４Ｈ），３．２８（ｄｔ，４Ｈ），３．１０−２．８５（ｍ，８Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），１．７５−１．５６（ｍ，４Ｈ）。
【０２４８】
（実施例６）
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−｛メチル［２−（フェニルチオ）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）スルホニル］ベンズアミド
実施例４Ｈ（３０ｍｇ，０．０４２６ｍｍｏｌ）と、ホルムアルデヒド（３７％水溶液，１０μＬ，０．１２８ｍｍｏｌ）と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４ｍｇ，０．０６３９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．８ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）に加エタ−。溶媒を減圧除去し、ジメチルスルホキシド／メタノールに溶解し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）５ｕｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）で分取ＨＰＬＣにより精製した。アセトニトリル（Ａ）と０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（Ｂ）の勾配を流速５０ｍＬ／分で使用した（０〜０．５分１０％Ａ，０．５〜７．０分１０→９５％Ａの直線勾配，７．０〜１０．０分９５％Ａ，１０．０〜１２．０分９５→１０％Ａの直線勾配）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３２（ｂｓ，１Ｈ），９．８４（ｂｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｂｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，４Ｈ），７．１２（ｄ，４Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），６．６９（ｄ，２Ｈ），３．９８（ｂｓ，２Ｈ），３．５６（ｄ，２Ｈ），３．３３−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．０９−２．９１（ｍ，７Ｈ），２．６８（ｔ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，２Ｈ），１．３８（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２４９】
（実施例７）
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝ベンズアミド
（実施例７Ａ）
４−オキソ−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルカルバミン酸（Ｒ）−ベンジル
実施例１Ｂ（３．７５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）とビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムクロリドヒドリド（３．８５ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を仕込んだ１００ｍＬ三口丸底フラスコにアルゴン下でシリンジにより無水ＴＨＦ  ５０ｍＬを加エタ−（系内の空気を真空・アルゴン置換により３回置換した）。混合物を室温で２０分間撹拌すると、撹拌している間に透明溶液になった。ＴＬＣは反応が完了したことを示したので混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルパッドにロードし、ヘキサン／酢酸エチル（１：１，３００ｍＬ）でフラッシュした。濃縮し、標記化合物を得た。
【０２５０】
（実施例７Ｂ）
４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルカルバミン酸（Ｒ）−ベンジル
実施例７Ａ（２．８７ｇ，８．７１ｍｍｏｌ）を仕込んだ２５０ｍＬ丸底フラスコに１，２−ジクロロエタ−ン５０ｍＬと、メチルイソプロピルアミン（１．９２ｇ，２６．２５ｍｍｏｌ）と、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を加エタ−。混合物をＮ２下に室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、標記化合物を得た。
【０２５１】
（実施例７Ｃ）
（Ｒ）−Ｎ１−イソプロピル−Ｎ１−メチル−４−（フェニルチオ）ブタン−１，３−ジアミン
実施例７Ｂ（０．５６ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルヨージド（４００μＬ）を加エタ−。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をメタノールでクエンチし、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、１．５％  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で２回洗浄した。水層を合わせて固体ＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。抽出層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、標記化合物を得た。
【０２５２】
（実施例７Ｄ）
（Ｒ）−５−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）−１−（フェニルチオ）ブタン−２−イルアミノ）−４−ニトロチオフェン−２−スルホンアミド
実施例７Ｃ（０．４３ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を仕込んだ２０ｍＬバイアルに２−クロロ−３−ニトロチオフェン−５−スルホンアミド（０．４０９ｇ，１．６９ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（５ｍＬ）を加エタ−後、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ，５．７４ｍｍｏｌ）を加エタ−。混合物を６０℃で一晩撹拌し、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルカラムにロードし、酢酸エチル／ジクロロメタン（ＮＨ３で飽和）で溶出させ、標記化合物を得た。
【０２５３】
（実施例７Ｅ）
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝ベンズアミド
標記化合物は夫々実施例１Ｅ及び実施例１Ｈの代わりに実施例７Ｄ及び実施例４Ｄを使用した以外は実施例１Ｉと同様に製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．９８（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｍ，６Ｈ），７．１６（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，５Ｈ），３．２１（ｍ，７Ｈ），２．６４（ｔ，３Ｈ），２．５２（ｄ，６Ｈ），１．１９（ｄ，４Ｈ）。
【０２５４】
（実施例８）
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝ベンズアミド
（実施例８Ａ）
２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチル
ＮａＨ（０．９８３ｇ，鉱油中６０％，ヘキサンで３回洗浄）のエーテル（５０ｍｌ）懸濁液に冷却（０℃）撹拌下に２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（３．２ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）を加エタ−。混合物を０℃で３０分間撹拌後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（４．２ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を加エタ−。次に混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、５％  ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それ以上精製せずに使用した。
【０２５５】
（実施例８Ｂ）
２−（４−クロロフェニル）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチル
実施例８Ａ（２．８８ｇ，１０ｍｍｏｌ）と、４−クロロフェニルボロン酸（１．８８ｇ，１２ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５７８ｇ，０．５ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍｌ）とエタ−ノール（１０ｍｌ）に溶解した溶液に２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（１０ｍＬ）を加エタ−。混合物を一晩還流下に撹拌した。混合物をエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発後、残渣をカラムにロードし、ヘキサン中３％酢酸エチルで溶出させ、標記化合物を得た。
【０２５６】
（実施例８Ｃ）
（２−（４−クロロフェニル）シクロヘキサ−１−エニル）メタノール
実施例８Ｂ（１．６ｇ，６．３８ｍｍｏｌ）のエーテル（２０ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ４（１．２ｇ，３２ｍｍｏｌ）を加エタ−。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を５％  ＨＣｌで注意深く酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。蒸発後、粗生成物をカラムにロードし、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出させ、標記化合物を得た。
【０２５７】
（実施例８Ｄ）
２−（４−クロロフェニル）シクロヘキサ−１−エンカルボアルデヒド
塩化オキサリル（１．１ｇ，８．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に−７８℃にてジメチルスルホキシド（６．１２ｍＬ，８６ｍｍｏｌ）を加エタ−。混合物を−７８℃で３０分間撹拌後、実施例８Ｃ（１．２ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を加エタ−。混合物を−７８℃で２時間撹拌後、トリエチルアミン（１０ｍＬ）を加エタ−。混合物を一晩撹拌し、室温まで昇温した。混合物をエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、カラム精製（ヘキサン中５％酢酸エチル）し、標記化合物を得た。
【０２５８】
（実施例８Ｅ）
４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）シクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸エチル
実施例８Ｄ（１００ｍｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）と実施例４Ａ（１７７ｍｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタ−ン（１０ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５４ｍｇ，０．７２６ｍｍｏｌ）を加エタ−。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、２％  ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をカラムにロードし、ヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出させ、標記化合物を得た。
【０２５９】
（実施例８Ｆ）
４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）シクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
実施例８Ｅ（２５４ｍｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）に溶解した溶液に水酸化リチウム・１水和物（１２６ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加エタ−。混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物を５％  ＨＣｌで中和し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。ブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、標記化合物を得た。
【０２６０】
（実施例８Ｇ）
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝ベンズアミド
標記化合物は夫々実施例１Ｅ及び実施例１Ｈの代わりに実施例７Ｄ及び実施例８Ｆを使用した以外は実施例１Ｉと同様に製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．９７（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｍ，７Ｈ），２．８７（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｔ，３Ｈ），２．５１（ｄ，６Ｈ），２．２４（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｍ，３Ｈ），１．１８（ｍ，６Ｈ）。
【０２６１】
（実施例９）
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝ベンズアミド
（実施例９Ａ）
５，５−ジメチル−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル
ヘキサンで洗浄したＮａＨ（０．７２ｇ，６０％，１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）懸濁液に４，４−ジメチルシクロヘキサノン（２．０ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加エタ−。懸濁液を室温で３０分間撹拌した。次に炭酸ジメチル（６．３１ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。混合物を４時間加熱還流した。混合物を５％  ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、粗生成物をカラムにロードし、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶出させ、標記化合物を得た。
【０２６２】
（実施例９Ｂ）
５，５−ジメチル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチル
標記化合物は２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルの代わりに実施例９Ａを使用した以外は実施例８Ａと同様に製造した。
【０２６３】
（実施例９Ｃ）
２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチル
標記化合物は実施例８Ａの代わりに実施例９Ｂを使用した以外は実施例８Ｂと同様に製造した。
【０２６４】
（実施例９Ｄ）
（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メタノール
標記化合物は実施例８Ｂの代わりに実施例９Ｃを使用した以外は実施例８Ｃと同様に製造した。
【０２６５】
（実施例９Ｅ）
２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボアルデヒド
標記化合物は実施例８Ｃの代わりに実施例９Ｄを使用した以外は実施例８Ｄと同様に製造した。
【０２６６】
（実施例９Ｆ）
４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸エチル
標記化合物は実施例８Ｄの代わりに実施例９Ｅを使用した以外は実施例８Ｅと同様に製造した。
【０２６７】
（実施例９Ｇ）
４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
標記化合物は実施例８Ｅの代わりに実施例９Ｆを使用した以外は実施例８Ｆと同様に製造した。
【０２６８】
（実施例９Ｈ）
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝ベンズアミド
標記化合物は夫々実施例１Ｅ及び実施例１Ｈの代わりに実施例７Ｄ及び実施例９Ｇを使用した以外は実施例１Ｉと同様に製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．９６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，６Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，８Ｈ），３．１９（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｍ，５Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｍ，６Ｈ），１．００（ｓ，６Ｈ）。
【０２６９】
（実施例１０）
Ｎ−｛［（５Ｚ）−５−（アセチルイミノ）−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルホニル｝−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド
本実施例は実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈの代わりに実施例４Ｄを使用し、実施例１Ｅの代わりに（Ｚ）−Ｎ−（３−メチル−５−スルファモイル−１，３，４−チアジアゾール−２（３Ｈ）−イリデン）アセトアミドを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７４（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｓ，６Ｈ）。
【０２７０】
（実施例１１）
Ｎ−｛［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］スルホニル｝−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド
（実施例１１Ａ）
Ｎ−（４−メチル−５−スルファモイルチアゾール−２−イル）アセトアミド
２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−スルホニルクロリド（０．５０ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、濃ＮＨ４ＯＨ（０．７ｍＬ）を加エタ−。３時間後に、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、ＣＨＣｌ３／メタノールで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過及び濃縮して生成物を得、実施例１１Ｂで使用した。
【０２７１】
（実施例１１Ｂ）
Ｎ−｛［２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル］スルホニル｝−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド
本実施例は、２０→１００％  ＣＨ３ＣＮ対０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配を溶離液としてＣ１８カラム，２５０×５０ｍｍ，１０μを使用して分取ＨＰＬＣにより精製を行った以外は、実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈの代わりに実施例４Ｄを使用し、実施例１Ｅの代わりに実施例１１Ａを使用することにより製造し、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６０（ｓ，１Ｈ），１２．３０（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６０（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４０−２．８０（ｅｎｖｅｌｏｐｅ，８Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。
【０２７２】
（実施例１２）
Ｎ−（｛５−［（ベンゾイルアミノ）メチル］チエン−２−イル｝スルホニル）−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド
（実施例１２Ａ）
Ｎ−（（５−スルファモイルチオフェン−２−イル）メチル）ベンズアミド
本実施例は実施例１１Ａにおいて２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−スルホニルクロリドの代わりに５−（ベンズアミドメチル）チオフェン−２−スルホニルクロリドを使用することにより製造した。
【０２７３】
（実施例１２Ｂ）
Ｎ−（｛５−［（ベンゾイルアミノ）メチル］チエン−２−イル｝スルホニル）−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド
本実施例は実施例１１Ｂと同様に精製を行った以外は、実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈの代わりに実施例４Ｄを使用し、実施例１Ｅの代わりに実施例１２Ａを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２０（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６０（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２６（ｔ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｍ，７Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，２Ｈ），４．６４（ｄ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４０−２．８０（ｅｎｖｅｌｏｐｅ，８Ｈ）。
【０２７４】
（実施例１３）
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）スルホニル］ベンズアミド
本実施例は実施例１１Ｂと同様に精製を行った以外は、実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈの代わりに実施例４Ｄを使用し、実施例１Ｅの代わりに６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−スルホンアミドを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４０−２．８０（ｅｎｖｅｌｏｐｅ，８Ｈ）。
【０２７５】
（実施例１４）
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（モルホリン−４−イルスルホニル）ベンズアミド
本実施例は実施例１１Ｂと同様に精製を行った以外は、実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈの代わりに実施例４Ｄを使用し、実施例１Ｅの代わりにモルホリン−４−スルホンアミドを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６０（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４０−２．８０（ｅｎｖｅｌｏｐｅ，８Ｈ），３．２５（ｍ，４Ｈ）。
【０２７６】
（実施例１５）
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル］ベンズアミド
本実施例は実施例１１Ｂと同様に精製を行った以外は、実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈの代わりに実施例４Ｄを使用し、実施例１Ｅの代わりに２，４−ジメチルチアゾール−５−スルホンアミドを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４０（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６０（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４０−２．８０（ｅｎｖｅｌｏｐｅ，８Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。
【０２７７】
（実施例１６）
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−｛［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チエン−３−イル］スルホニル｝ベンズアミド
（実施例１６Ａ）
４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−スルホンアミド
本実施例は実施例１１Ａにおいて２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−スルホニルクロリドの代わりに４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−スルホニルクロリドを使用することにより製造した。
【０２７８】
（実施例１６Ｂ）
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−｛［４−フェニル−５−（トリフルオロメチル）チエン−３−イル］スルホニル｝ベンズアミド
本実施例は実施例１１Ｂと同様に精製を行った以外は、実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈの代わりに実施例４Ｄを使用し、実施例１Ｅの代わりに実施例１６Ａを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８５（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６０（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４０−２．８０（ｅｎｖｅｌｏｐｅ，８Ｈ）。
【０２７９】
（実施例１７）
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド
（実施例１７Ａ）
５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド
本実施例は実施例１１Ａにおいて２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−スルホニルクロリドの代わりに５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルクロリドを使用することにより製造した。
【０２８０】
（実施例１７Ｂ）
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（５−フルオロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド
本実施例は実施例１１Ｂと同様に精製を行った以外は、実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈの代わりに実施例４Ｄを使用し、実施例１Ｅの代わりに実施例１７Ａを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６０（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６０（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ）７．８０（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４０−２．８０（ｅｎｖｅｌｏｐｅ，８Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）。
【０２８１】
（実施例１８）
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド
（実施例１８Ａ）
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミド
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−スルホンアミドはＲｏｂｌｉｎ，Ｊｒ，Ｒ．Ｏ．；Ｃｌａｐｐ，Ｊ．Ｗ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５０，７２，４８９０−４８９２に記載されているように製造した。
【０２８２】
（実施例１８Ｂ）
Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド
本実施例は実施例１１Ｂと同様に精製を行った以外は、実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈの代わりに実施例４Ｄを使用し、実施例１Ｅの代わりに実施例１８Ａを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，６Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０２８３】
（実施例１９）
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（チエン−２−イルスルホニル）ベンズアミド
本実施例は実施例１１Ｂと同様に精製を行った以外は、実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈの代わりに実施例４Ｄを使用し、実施例１Ｅの代わりにチオフェン−２−スルホンアミドを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０２８４】
（実施例２０）
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド
（実施例２０Ａ）
５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−スルホンアミド
本実施例は実施例１１Ａにおいて２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−スルホニルクロリドの代わりに５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−スルホニルクロリドを使用することにより製造した。
【０２８５】
（実施例２０Ｂ）
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド
本実施例は実施例１１Ｂと同様に精製を行った以外は、実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈの代わりに実施例４Ｄを使用し、実施例１Ｅの代わりに実施例２０Ａを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４０−２．８０（ｅｎｖｅｌｏｐｅ，８Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０２８６】
（実施例２１）
４−｛［（４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイル）アミノ］スルホニル｝−５−メチル−１，２−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
（実施例２１Ａ）
５−メチル−１，２−ジフェニル−４−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
本実施例は実施例１１Ａにおいて２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−スルホニルクロリドの代わりに５−（クロロスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルを使用することにより製造した。
【０２８７】
（実施例２１Ｂ）
４−｛［（４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイル）アミノ］スルホニル｝−５−メチル−１，２−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル
本実施例は実施例１１Ｂと同様に精製を行った以外は、実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈの代わりに実施例４Ｄを使用し、実施例１Ｅの代わりに実施例２１Ａを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６０（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５３（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｍ，６Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．００（ｑ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４０−２．８０（ｅｎｖｅｌｏｐｅ，８Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｔ，３Ｈ）。
【０２８８】
（実施例２２）
５−｛［（４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイル）アミノ］スルホニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
（実施例２２Ａ）
１−メチル−５−スルファモイル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
本実施例は実施例１１Ａにおいて２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−スルホニルクロリドの代わりに５−（クロロスルホニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルを使用することにより製造した。
【０２８９】
（実施例２２Ｂ）
５−｛［（４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイル）アミノ］スルホニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
本実施例は実施例１１Ｂと同様に精製を行った以外は、実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈの代わりに実施例４Ｄを使用し、実施例１Ｅの代わりに実施例２２Ａを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６０（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４０−２．８０（ｅｎｖｅｌｏｐｅ，８Ｈ）。
【０２９０】
（実施例２３）
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−｛［５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール−４−イル］スルホニル｝ベンズアミド
（実施例２３Ａ）
５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール−４−スルホンアミド
本実施例は実施例１１Ａにおいて２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−スルホニルクロリドの代わりに５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソオキサゾール−４−スルホニルクロリドを使用することにより製造した。
【０２９１】
（実施例２３Ｂ）
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−｛［５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソオキサゾール−４−イル］スルホニル｝ベンズアミド
本実施例は実施例１１Ｂと同様に精製を行った以外は、実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈの代わりに実施例４Ｄを使用し、実施例１Ｅの代わりに実施例２３Ａを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６０（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４０−２．８０（ｅｎｖｅｌｏｐｅ，８Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０２９２】
（実施例２４）
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−クロロ−３−メチルイソチアゾール−５−イル）スルホニル］ベンズアミド
本実施例は、実施例１Ｉにおいて実施例１Ｅの代わりに４−クロロ−３−メチルイソチアゾール−５−スルホンアミドを使用し、実施例１Ｈの代わりに実施例４Ｄを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３６（ｓ，３Ｈ），２．８７−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．９０（ｍ，４Ｈ），４．３３−４．５０（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．７２−７．８４（ｍ，３Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０２９３】
（実施例２５）
Ｎ−［（５−ブロモ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンズアミド
本実施例は実施例１１Ｂと同様に精製を行った以外は、実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈの代わりに実施例４Ｄを使用し、実施例１Ｅの代わりに５−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミドを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６０（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．６０（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４０−２．８０（ｅｎｖｅｌｏｐｅ，８Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）。
【０２９４】
（実施例２６）
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−（｛５−［（Ｅ）−２−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビニル］チエン−２−イル｝スルホニル）ベンズアミド
本実施例は実施例１Ｉにおいて実施例１Ｅの代わりに５−（２−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルビニル）チオフェン−２−スルホンアミドを使用し、実施例１Ｈの代わりに実施例４Ｄを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．７３−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．００−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．７３−４．０３（ｍ，４Ｈ），４．２３−４．４９（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．７１−７．８３（ｍ，５Ｈ），７．８３−７．９２（ｍ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ）。
【０２９５】
（実施例２７）
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−｛［１−（２−クロロエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］スルホニル｝ベンズアミド
本実施例は、実施例１Ｉにおいて実施例１Ｅの代わりに１−（２−クロロエチル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドを使用し、実施例１Ｈの代わりに実施例４Ｄを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０２−２．０９（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．７７−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．８１−４．００（ｍ，６Ｈ），４．２８−４．４５（ｍ，４Ｈ），６．８６−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．７１−７．８２（ｍ，３Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），１２．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０２９６】
（実施例２８）
５−｛［（４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイル）アミノ］スルホニル｝−Ｎ−（１−エチルプロピル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド
本実施例は、実施例１Ｉにおいて実施例１Ｅの代わりに５−（１−エチルプロピルカルバモイル）［１，３，４］チアジアゾール−２−スルホンアミドを使用し、実施例１Ｈの代わりに実施例４Ｄを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８０（ｔ，６Ｈ），１．３６−１．７１（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．８４−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．９２（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．４６（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．６９−７．８９（ｍ，３Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），１２．５９−１２．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０２９７】
（実施例２９）
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルホニル］ベンズアミド
本実施例は、実施例１Ｉにおいて実施例１Ｅの代わりに５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドを使用し、実施例１Ｈの代わりに実施例４Ｄを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３６（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８４−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．５６（ｍ，２Ｈ），６．８６−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．７１−７．８８（ｍ，３Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０２９８】
（実施例３０）
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−ニトロ−５−ピペリジン−１−イルチエン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド
（実施例３０Ａ）
４−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）チオフェン−２−スルホンアミド
本実施例は実施例１Ｅにおいて実施例１Ｄの代わりにピペリジンを使用することにより製造した。
【０２９９】
（実施例３０Ｂ）
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（４−ニトロ−５−ピペリジン−１−イルチエン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド
本実施例は実施例１１Ｂと同様に精製を行った以外は、実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈの代わりに実施例４Ｄを使用し、実施例１Ｅの代わりに実施例３０Ａを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）。
【０３００】
（実施例３１）
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（５−イソオキサゾール−５−イル−２−フリル）スルホニル］ベンズアミド
（実施例３１Ａ）
５−（イソオキサゾール−５−イル）フラン−２−スルホンアミド
本実施例は実施例１１Ａにおいて２−アセトアミド−４−メチルチアゾール−５−スルホニルクロリドの代わりに５−（イソオキサゾール−５−イル）フラン−２−スルホニルクロリドを使用することにより製造した。
【０３０１】
（実施例３１Ｂ）
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（５−イソオキサゾール−５−イル−２−フリル）スルホニル］ベンズアミド
本実施例は実施例１１Ｂと同様に精製を行った以外は、実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈの代わりに実施例４Ｄを使用し、実施例１Ｅの代わりに実施例３１Ａを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０（ｖ  ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），４．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．４０−２．８０（ｅｎｖｅｌｏｐｅ，８Ｈ）。
【０３０２】
（実施例３２）
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルホニル］ベンズアミド
本実施例は実施例１１Ｂと同様に精製を行った以外は、実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈの代わりに実施例４Ｄを使用し、実施例１Ｅの代わりに３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミドを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０３０３】
（実施例３３）
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛４−ニトロ−５−［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミノ］チエン−２−イル｝スルホニル）ベンズアミド
（実施例３３Ａ）
２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−４−フルオロ安息香酸エチル
２，４−ジフルオロ安息香酸エチル（１２．７５ｇ）と、Ｋ３ＰＯ４（１４．５４ｇ）と、５−ヒドロキシインドール（９．１２ｇ）をジグリム（１２５ｍＬ）中で１１０℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、エーテルに注いだ。溶液を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で３回洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥した。次に溶液を濃縮し、粗生成物をヘキサンに注ぎ、撹拌し、濾過し、生成物を得た。
【０３０４】
（実施例３３Ｂ）
４，４−ジメチル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチル
ヘキサンで洗浄したＮａＨ（１７ｇ）のジクロロメタン（７００ｍＬ）懸濁液に５，５−ジメチル−２−メトキシカルボニルシクロヘキサノン（３８．５ｇ）を０℃にて滴下した。３０分間撹拌後、混合物を−７８℃まで冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（４０ｍＬ）を加エタ−。反応混合物を室温まで昇温し、２４時間撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、生成物を得た。
【０３０５】
（実施例３３Ｃ）
２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチル
実施例３３Ｂ（６２．１５ｇ）と、４−クロロフェニルボロン酸（３２．２４ｇ）と、ＣｓＦ（６４ｇ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｇ）を２：１ジメトキシエタ−ン／メタノール（６００ｍＬ）中で７０℃まで２４時間加熱した。混合物を濃縮した。エーテル（４×２００ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。エーテル溶液を合わせて濃縮し、生成物を得た。
【０３０６】
（実施例３３Ｄ）
（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メタノール
ＬｉＢＨ４（１３ｇ）と、実施例３３Ｃ（５３．８ｇ）と、エーテル（４００ｍＬ）の混合物にメタノール（２５ｍＬ）をシリンジでゆっくりと加エタ−。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を氷冷下に１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。混合物を水で希釈し、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出層を乾燥し、濃縮した。０→３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
【０３０７】
（実施例３３Ｅ）
４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
塩化メシル（３．１１ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中、実施例３３Ｄ（１０．０ｇ）とＴＥＡ（１２．２ｍＬ）に０℃にてシリンジで加え、混合物を１分間撹拌した。Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（８．１７ｇ）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。懸濁液をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。１０→２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
【０３０８】
（実施例３３Ｆ）
１−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン
実施例３３Ｅ（２．０ｇ）とトリエチルシラン（０．３ｍＬ）をトリフルオロ酢酸４０ｍＬ中で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、Ｎａ２ＣＯ３溶液に溶解し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。
【０３０９】
（実施例３３Ｇ）
２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸エチル
実施例３３Ａ（２２５ｍｇ）と、実施例３３Ｆ（２４０ｍｇ）と、ＨＫ２ＰＯ４（１３１ｍｇ）をジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中で１３５℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、３回水洗し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
【０３１０】
（実施例３３Ｈ）
２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
本実施例は実施例１Ｈにおいて実施例１Ｇの代わりに実施例３３Ｇを使用することにより製造した。
【０３１１】
（実施例３３Ｉ）
４−ニトロ−５−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピルアミノ）チオフェン−２−スルホンアミド
本実施例は実施例１Ｅにおいて実施例１Ｄの代わりに１−（３−アミノプロピル）ピロリジンを使用することにより製造した。
【０３１２】
（実施例３３Ｊ）
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛４−ニトロ−５−［（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミノ］チエン−２−イル｝スルホニル）ベンズアミド
本実施例は、実施例１Ｉにおいて実施例１Ｅの代わりに実施例３３Ｉを使用し、実施例１Ｈの代わりに実施例３３Ｈを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１２（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｂｓ，１Ｈ），９．２８（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），６．３７（ｔ，１Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｔ，２Ｈ），２．００（ｍ，８Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｔ，２Ｈ），０．９３（ｓ，６Ｈ）。
【０３１３】
（実施例３４）
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（５−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−４−ニトロチエン−２−イル）スルホニル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）ベンズアミド
（実施例３４Ａ）
５−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−４−ニトロチオフェン−２−スルホンアミド
本実施例は実施例１Ｅにおいて実施例１Ｄの代わりに３−（ジメチルアミノ）−１−プロピルアミンを使用することにより製造した。
【０３１４】
（実施例３４Ｂ）
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（５−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−４−ニトロチエン−２−イル）スルホニル］−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）ベンズアミド
本実施例は、実施例１Ｉにおいて実施例１Ｅの代わりに実施例３４Ａを使用し、実施例１Ｈの代わりに実施例３３Ｈを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｂｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），６．３１（ｔ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），２．９４（ｍ，６Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｍ，６Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，８Ｈ），１．９４（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｔ，２Ｈ），０．９１（ｓ，６Ｈ）。
【０３１５】
（実施例３５）
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛５−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−４−ニトロチエン−２−イル｝スルホニル）ベンズアミド
（実施例３５Ａ）
５−（３−モルホリノプロピルアミノ）−４−ニトロチオフェン−２−スルホンアミド
本実施例は実施例１Ｅにおいて実施例１Ｄの代わりに３−（４−モルホリノ）−１−プロピルアミンを使用することにより製造した。
【０３１６】
（実施例３５Ｂ）
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−Ｎ−（｛５−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］−４−ニトロチエン−２−イル｝スルホニル）ベンズアミド
本実施例は、実施例１Ｉにおいて実施例１Ｅの代わりに実施例３５Ａを使用し、実施例１Ｈの代わりに実施例３３Ｈを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０４（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｂｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ），６．３４（ｔ，１Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｔ，４Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，４Ｈ），２．７８（ｂｓ，２Ｈ），２．５４（ｍ，６Ｈ），２．２５（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｔ，２Ｈ），１．９５（ｓ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，２Ｈ），０．９１（ｓ，６Ｈ）。
【０３１７】
（実施例３６）
Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝−４−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン］ピペリジン−１−イル｝ベンズアミド
（実施例３６Ａ）
４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）ピペリジン−１−イル）安息香酸エチル
２−（トリフルオロメチル）ベンジルトリフェニルホスホニウムブロミド（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ  １９９５，１８，２２９３−２３０８に記載の手順に従って製造）（０．７３７ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液をｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液７２４μＬ）で０℃にて処理し、４−（４−オキソ−１−ピペリジニル）安息香酸エチル（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８１，６０６−６０８に記載の手順に従って製造，０．３２ｇ）で処理し、室温まで一晩徐々に昇温した。反応混合物を酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中１０％酢酸エチルを溶離液として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た。
【０３１８】
（実施例３６Ｂ）
４−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン）ピペリジン−１−イル）安息香酸
本実施例は実施例１Ｈにおいて実施例１Ｇの代わりに実施例３６Ａを使用することにより製造した。
【０３１９】
（実施例３６Ｃ）
Ｎ−｛［５−（｛（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル｝アミノ）−４−ニトロチエン−２−イル］スルホニル｝−４−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン］ピペリジン−１−イル｝ベンズアミド
本実施例は実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈの代わりに実施例３６Ｂを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．５０（ｍ，５Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，６Ｈ），２．６４（ｓ，６Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０３２０】
（実施例３７）
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチレン］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）スルホニル］ベンズアミド
（実施例３７Ａ）
（４’−クロロビフェニル−２−イル）メタノール
２−ヨードベンジルタルコール（１１．０ｇ）と、４−クロロフェニルベンゼンボロン酸（８．５ｇ）と、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８００ｍｇ）をＮａ２ＣＯ３（２Ｍ溶液，９４ｍＬ）とジオキサン（３００ｍＬ）に加エタ−混合物を８０℃まで２４時間加熱した。混合物を冷却し、層分離し、有機層を濃縮した。ヘキサン中２０％酢酸エチルを溶離液として得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た。
【０３２１】
（実施例３７Ｂ）
２−（ブルロメチル）−４’−クロロビフェニル
実施例３７Ａ（７．９ｇ）とＬｉＢｒ（３．４５ｇ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に加エタ−混合物に０℃にてＰＢｒ３（３．７７ｍＬ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、混合物をエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。エーテル層を３回水洗し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、標記化合物を得た。
【０３２２】
（実施例３７Ｃ）
［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］（トリフェニル）ホスホニウムブロミド
実施例３７Ｂ（８．０５ｇ）とトリフェニルホスフィン（７．５ｇ）をキシレン（１００ｍＬ）に加エタ−混合物を１１０℃まで１時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、固形分をトルエンで洗浄し、減圧乾燥し、標記化合物を得た。
【０３２３】
（実施例３７Ｄ）
４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）安息香酸エチル
４−フルオロ安息香酸エチル（３６．１６ｇ，２１５ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３５．４０ｇ，２４７ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（２９．７２ｇ，２１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５００ｍＬ）に加え、１００℃まで１６時間加熱した。溶液を冷却し、濾過し、２Ｍ  ＨＣｌに加え、（ヘキサン中）５０％酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮し、（ヘキサン中）２０％酢酸エチル→（ヘキサン中）３０％酢酸エチルを使用してシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３２４】
（実施例３７Ｅ）
４−（４−オキソピペリジン−１−イル）安息香酸エチル
実施例３７Ｄ（１６．２３ｇ，５５．７１ｍｍｏｌ）をトルエン（８５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ（８５ｍＬ）を加エタ−。溶液を９５℃に３時間加熱し、冷却した。（ヘキサン中）５０％酢酸エチルを加え、相分離した。有機相を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、生成物をそれ以上精製せずに使用した。
【０３２５】
（実施例３７Ｆ）
４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−イル）安息香酸エチル
水素化ナトリウム（鉱油中６０％，１．６１７ｇ，４０．４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２６５ｍＬ）に加え、８０℃に３０分間加熱した。実施例３７Ｃを加エタ−後、溶液を８０℃に加熱し続けながら実施例３７Ｅを加エタ−。８０℃の加熱を４５分間続けた。溶液を冷却し、水に加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。エーテル抽出層を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮し、（ヘキサン中）１０％酢酸エチル→（ヘキサン中）２０％酢酸エチルを使用してシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３２６】
（実施例３７Ｇ）
４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチレン）ピペリジン−１−イル）安息香酸
本実施例は実施例４Ｄにおいて実施例４Ｃの代わりに実施例３７Ｆを使用することにより製造した。
【０３２７】
（実施例３７Ｈ）
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチレン］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）スルホニル］ベンズアミド
本実施例は、実施例１Ｉにおいて実施例１Ｅの代わりにテトラヒドロチオフェン−３−スルホンアミド１，１−ジオキシドを使用し、実施例１Ｈの代わりに実施例３７Ｇを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７９（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄｔ，２Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｍ，６Ｈ）。
【０３２８】
（実施例３８）
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチレン］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド
本実施例は、実施例１Ｉにおいて実施例１Ｅの代わりに５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミドを使用し、実施例１Ｈの代わりに実施例３７Ｇを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｔ，２Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，４Ｈ）。
【０３２９】
（実施例３９）
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−２−フェノキシベンズアミド
（実施例３９Ａ）
４−フルオロ−２−フェノキシ安息香酸エチル
本実施例は実施例３３Ａにおいて５−ヒドロキシインドールの代わりにフェノールを使用することにより製造した。
【０３３０】
（実施例３９Ｂ）
４’−クロロビフェニル−２−カルボアルデヒド
２−ブロモベンズアルデヒド（２５．０５ｍＬ，４０．０ｇ，２１６ｍｍｏｌ）をトルエン（５５０ｍＬ）に加え、脱気し、窒素フラッシュした。４−クロロフェニルボロン酸（４３．９ｇ，２８１ｍｍｏｌ）と、脱気した２Ｍ炭酸ナトリウム（７５７ｍＬ，１５１３ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．００ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）を加エタ−。混合物を２．５時間還流し、冷却し、相分離した。有機層を２Ｍ炭酸ナトリウムで抽出し、水層をエチルエーテルで逆抽出した。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濃縮し、（ヘキサン中）３％酢酸エチル→（ヘキサン中）１０％酢酸エチルを使用してシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３３１】
（実施例３９Ｃ）
４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
本実施例は実施例７Ｂにおいて実施例７Ａの代わりに実施例３９Ｂを使用し、メチルイソプロピルアミンの代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジンを使用することにより製造した。
【０３３２】
（実施例３９Ｄ）
１−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペラジン
本実施例は実施例３３Ｆにおいて実施例３３Ｅの代わりに実施例３９Ｃを使用することにより製造した。
【０３３３】
（実施例３９Ｅ）
４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−フェノキシ安息香酸エチル
本実施例は実施例３３Ｇにおいて実施例３３Ａの代わりに実施例３９Ａを使用し、実施例３３Ｆの代わりに実施例３９Ｄを使用することにより製造した。
【０３３４】
（実施例３９Ｆ）
４−（４−（（４’−クロロビフェニル−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−フェノキシ安息香酸
本実施例は実施例１Ｈにおいて実施例１Ｇの代わりに実施例３９Ｅを使用することにより製造した。
【０３３５】
（実施例３９Ｇ）
４−｛４−［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ−［（５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）スルホニル］−２−フェノキシベンズアミド
本実施例は、実施例１Ｉにおいて実施例１Ｅの代わりに５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミドを使用し、実施例１Ｈの代わりに実施例３９Ｆを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．３４（ｍ，９Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｂｓ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｂｓ，４Ｈ）。
【０３３６】
（実施例４０）
２−（３−クロロフェノキシ）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド
（実施例４０Ａ）
２−（３−クロロフェノキシ）−４−フルオロ安息香酸エチル
２，４−ジフルオロ安息香酸エチル（６．０ｇ）と、Ｋ３ＰＯ４（７．５ｇ）と、３−クロロフェノール（４．１ｇ）をジグリム（２５ｍＬ）中で１１０℃にて２４時間撹拌した。混合物を冷却し、エーテルに注いだ。溶液を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で３回洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥した。次に溶液を濃縮した。１０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
【０３３７】
（実施例４０Ｂ）
４，４−ジメチル−２−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチル
ヘキサンで洗浄したＮａＨ（１７ｇ）のジクロロメタン（７００ｍＬ）懸濁液に５，５−ジメチル−２−メトキシカルボニルシクロヘキサノン（３８．５ｇ）を０℃にて滴下した。３０分間撹拌後、混合物を−７８℃まで冷却し、無水トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ）を加エタ−。混合物を室温まで昇温し、２４時間撹拌した。抽出層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。
【０３３８】
（実施例４０Ｃ）
２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボン酸メチル
実施例４０Ｂ（６２．１５ｇ）と、４−クロロフェニルボロン酸（３２．２４ｇ）と、ＣｓＦ（６４ｇ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｇ）を２：１ジメトキシエタ−ン／メタノール（６００ｍＬ）中で７０℃まで２４時間加熱した。混合物を濃縮した。エーテルを加え、混合物を濾過し、濃縮した。
【０３３９】
（実施例４０Ｄ）
（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メタノール
ＬｉＢＨ４（１３ｇ）と、実施例４０Ｃ（５３．８ｇ）と、エーテル（４００ｍＬ）の混合物にメタノール（２５ｍＬ）をシリンジでゆっくりと加エタ−。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を氷冷下に１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。混合物を水で希釈し、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出層を乾燥し、濃縮した。０→３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
【０３４０】
（実施例４０Ｅ）
４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中、実施例４０Ｄ（２９．３ｇ）及びトリエチルアミン（３０ｍＬ）に０℃にて塩化メシル（７．５ｍＬ）をシリンジで加え、混合物を１分間撹拌した。Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（２５ｇ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。懸濁液をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。１０→２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
【０３４１】
（実施例４０Ｆ）
１−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン
実施例４０Ｅ（３．０ｇ）とトリエチルシラン（１ｍＬ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）中で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、エーテルに溶解し、再び濃縮した。
【０３４２】
（実施例４０Ｇ）
２−（３−クロロフェノキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸エチル
実施例４０Ａ（１．２ｇ）と、実施例４０Ｆ（１．４ｇ）と、ＨＫ２ＰＯ４（０．９ｇ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中で１３０℃にて２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、３回水洗し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
【０３４３】
（実施例４０Ｈ）
２−（３−クロロフェノキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
実施例４０Ｇ（４００ｍｇ）を５：１ジオキサン／２Ｍ  ＬｉＯＨ  １２ｍＬ中で９０℃にて７時間撹拌した。溶液を冷却し、濃縮した。水を加え、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを４に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。
【０３４４】
（実施例４０Ｉ）
５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−スルホンアミド
５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−スルホニルクロリド（２．９ｇ，ＥＰ１４２１５２（Ａ２，Ａ３）の方法により製造）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、濃縮し、ＮＨ４ＯＨ（４．０ｍＬ）を加エタ−。反応混合物を冷温で１０分間撹拌後、室温で３０分間撹拌した。上清をデカントし、固形分を水とＣＨＣｌ３／イソプロピルアルコール（３／１）に分配した。水層をＣＨＣｌ３／イソプロピルアルコール（３／１）で更に２回抽出した。有機層を合わせて乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。
【０３４５】
（実施例４０Ｊ）
２−（３−クロロフェノキシ）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド
実施例４０Ｈ（１７０ｍｇ）と、実施例４０Ｉ（６８ｍｇ）と、１−エチル−３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１３ｍｇ）と、４−ジメチルアミノピリジン（７２ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中で２４時間撹拌した。濃縮し、混合物をＤＭＳＯ／メタノールに再溶解後、２０→１００％  ＣＨ３ＣＮ対０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配を溶離液としてＣ１８カラム，２５０×５０ｍｍ，１０μを使用して分取ＨＰＬＣにより精製を行った。得られた塩をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３に分配することにより中和した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８２（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．１９（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．９８（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｔ，２Ｈ），０．９３（ｓ，６Ｈ）。
【０３４６】
（実施例４１）
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）スルホニル］−２−［（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ベンズアミド
（実施例４１Ａ）
４−フルオロ−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）安息香酸エチル
本実施例は実施例４０Ａにおいて３−クロロフェノールの代わりに６−フルオロ−５−ヒドロキシインドール（ＷＯ０２／１２２２７の方法により製造）を使用することにより製造した。
【０３４７】
（実施例４１Ｂ）
４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）安息香酸エチル
本実施例は実施例４０Ｇにおいて実施例４０Ａの代わりに実施例４１Ａを使用することにより製造した。
【０３４８】
（実施例４１Ｃ）
４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）安息香酸
本実施例は実施例４０Ｈにおいて実施例４０Ｇの代わりに実施例４１Ｂを使用することにより製造した。
【０３４９】
（実施例４１Ｄ）
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）スルホニル］−２−［（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］ベンズアミド
本実施例は実施例４０Ｊにおいて実施例４０Ｈの代わりに実施例４１Ｃを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，３Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．１７（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．９５（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｔ，２Ｈ），０．９３（ｓ，６Ｈ）。
【０３５０】
（実施例４２）
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−［（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−Ｎ−［（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド
（実施例４２Ａ）
２−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−４−フルオロ安息香酸エチル
本実施例は実施例４０Ａにおいて３−クロロフェノールの代わりに６，７−ジフルオロ−５−ヒドロキシインドール（ＷＯ０２／１２２２７の方法により製造）を使用することにより製造した。
【０３５１】
（実施例４２Ｂ）
４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）安息香酸エチル
本実施例は実施例４０Ｇにおいて実施例４０Ａの代わりに実施例４２Ａを使用することにより製造した。
【０３５２】
（実施例４２Ｃ）
４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）安息香酸
本実施例は実施例４０Ｈにおいて実施例４０Ｇの代わりに実施例４２Ｂを使用することにより製造した。
【０３５３】
（実施例４２Ｄ）
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−［（６，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ］−Ｎ−［（５，７−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）スルホニル］ベンズアミド
本実施例は実施例４０Ｊにおいて実施例４０Ｈの代わりに実施例４２Ｃを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．７１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．１７（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），１．９５（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｔ，２Ｈ），０．９３（ｓ，６Ｈ）。
【０３５４】
（実施例４３）
（２Ｓ）−２−｛［（５−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（実施例４３Ａ）
５−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５．４ｇ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に加エタ−混合物に１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン（８６ｍＬ）溶液を加え、１０分後に，ＴＰＳ−Ｃｌ（トリイソプロピルクロロシラン）（１８．２ｍＬ）を加エタ−。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、得られた溶液を２回水洗した。抽出層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。１０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
【０３５５】
（実施例４３Ｂ）
１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール
実施例４３Ａ（２４．３ｇ）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に加エタ−混合物に−７８℃で２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（３０．３ｍＬ）を加エタ−。２分後に、ホウ酸トリメチル（１１．５ｍＬ）を加え、混合物を１時間かけて室温まで昇温した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、抽出層を合わせてブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物を０℃のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（６９ｍＬ）を加エタ−後、３０％  Ｈ２Ｏ２水溶液（８．４３ｍＬ）を加え、溶液を１時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｇ）を加え、濃ＨＣｌと固体ＮａＨ２ＰＯ４でｐＨを４〜５に調整した。溶液を酢酸エチルで２回抽出し、抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。５→２５％酢酸エチル／ヘキサンを使用して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
【０３５６】
（実施例４３Ｃ）
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−フルオロ安息香酸メチル
実施例４３Ｂ（８．５ｇ）と、２，４−ジフルオロ安息香酸メチル（７．０５ｇ）と、Ｋ３ＰＯ４（９．３２ｇ）をジグリム（４０ｍＬ）に加エタ−混合物を１１５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、エーテル（６００ｍＬ）で希釈し、２回水洗し、ブラインで洗浄し、濃縮した。２→５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
【０３５７】
（実施例４３Ｄ）
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
実施例４３Ｃ（１．５５ｇ）と、実施例３３Ｆ（２．４２ｇ）と、ＨＫ２ＰＯ４（１．４２ｇ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に加エタ−混合物を１３５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、エーテル（４００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨで３回洗浄し、ブラインで洗浄し、濃縮した。１０→５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
【０３５８】
（実施例４３Ｅ）
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
ジオキサン（１０ｍＬ）と１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ）中で実施例４３Ｄ（２００ｍｇ）を５０℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＮａＨ２ＰＯ４溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出層を合わせてブラインで洗浄し、濃縮し、純生成物を得た。
【０３５９】
（実施例４３Ｆ）
２−クロロ−４−メチルチアゾール−５−スルホンアミド
２−クロロ−４−メチルチアゾール−５−スルホニルクロリド（１．０ｇ）のイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却した。次に水酸化アンモニウム（２．８９ｍｌ）をゆっくりと加エタ−。得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）と混合し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。６０％酢酸エチル−ヘキサンを溶離液として粗生成物をシリカゲルカラムで精製した。
【０３６０】
（実施例４３Ｇ）
２−（（４−メチル−５−スルファモイルチアゾール−２−イルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１２３ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液，９４ｍｇ）を加エタ−。混合物を室温で３０分間撹拌後、実施例４３Ｆ（１００ｍｇ）を加エタ−。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。ヘキサン中６０％酢酸エチルを溶離液として粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、標記化合物を得た。
【０３６１】
（実施例４３Ｈ）
（２Ｓ）−２−｛［（５−｛［４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
本実施例は実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈの代わりに実施例４３Ｅを使用し、実施例１Ｅの代わりに実施例４３Ｇを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ピリジン−ｄ５）δ１３．００（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），４．５２−４．４５（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｄｔ，１Ｈ），３．０７（ｍ，４Ｈ），２．９８−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｔ，２Ｈ），０．９４（ｓ，６Ｈ）。
【０３６２】
（実施例４４）
（２Ｓ）−２−｛［（５−｛［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾイル］スルファモイル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（実施例４４Ａ）
４−フルオロ−２−（３−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）安息香酸メチル
４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（６５ｍｌ）溶液にカリウムｔ−ブトキシド（１．９７９ｇ）を少量ずつ加エタ−。得られた溶液を周囲温度で３０分間撹拌し、１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（２．３３８ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を滴下した。１時間後に、反応混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、ブライン（７５ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン（７５ｍｌ）で２回抽出した。粗生成物を濃縮により単離し、ヘキサン中１０、２０、５０％酢酸エチルのステップ勾配を溶離液としてシリカゲルで精製した。
【０３６３】
（実施例４４Ｂ）
２−（３−（ビス（４−メトキシフェニル）メチルアミノ）−２−ニトロフェノキシ）−４−フルオロ安息香酸メチル
実施例４４Ａ（３．８２ｇ）とビス（４−メトキシフェニル）メタンアミン（４．５１ｇ）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（６５．ｍｌ）溶液にＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパ−ン−２−アミン（４．３０ｍｌ）を加え、混合物を１００℃に２４時間加熱した。粗生成物を濃縮により単離し、ヘキサン中１０、２５、６５％酢酸エチルのステップ勾配を溶離液としてシリカゲルで精製した。
【０３６４】
（実施例４４Ｃ）
２−（２−アミノ−３−（ビス（４−メトキシフェニル）メチルアミノ）フェノキシ）−４−フルオロ安息香酸メチル
ステンレス鋼ボトルに入れた実施例４４Ｂ（２．７６ｇ）のテトラヒドロフラン（１２５ｍｌ）溶液にニッケル触媒（２．７６ｇ）を加エタ−。混合物を１時間３０ｐｓｉ水素下に周囲温度で撹拌した。混合物をナイロンメンブレンで濾過して触媒を除去し、溶媒を蒸発させ、標記化合物（２．５４ｇ）を得た。
【０３６５】
（実施例４４Ｄ）
２−（１−（ビス（４−メトキシフェニル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルオキシ）−４−フルオロ安息香酸メチル
実施例４４Ｃ（１．２５ｇ）のオルトギ酸トリエチル（３０ｍｌ）溶液に濃塩酸（０．７５ｍｌ）を加エタ−。混合物を１８時間撹拌し、５０％飽和炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）をゆっくりと加えることによりクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。粗生成物を濃縮により単離し、ヘキサン中２５、５０、７０％酢酸エチルのステップ勾配を溶離液としてシリカゲルで精製した。
【０３６６】
（実施例４４Ｅ）
２−（１−（ビス（４−メトキシフェニル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルオキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
実施例４４Ｄ（５００ｍｇ）とピペラジン（４２０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（９ｍｌ）溶液を１００℃に３時間加熱した。粗生成物を濃縮により単離し、水性ワークアップ後、塩化メチレン中５、１０％メタノールのステップ勾配を溶離液としてシリカゲルで精製した。
【０３６７】
（実施例４４Ｆ）
２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エンカルボアルデヒド
本実施例は実施例８Ｄにおいて実施例８Ｃの代わりに実施例３３Ｄを使用することにより製造した。
【０３６８】
（実施例４４Ｇ）
２−（１−（ビス（４−メトキシフェニル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸メチル
実施例４４Ｅ（４３０ｍｇ）と実施例４４Ｆ（２５９ｍｇ）のジクロロメタン（１３ｍｌ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２３ｍｇ）を少量ずつ加エタ−。４２時間撹拌後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）でゆっくりとクエンチし、塩化メチレン（２×７０ｍｌ）で抽出した。粗生成物を濃縮により単離し、塩化メチレン中０、２、１０％メタノールのステップ勾配を溶離液としてシリカゲルで精製した。
【０３６９】
（実施例４４Ｈ）
２−（１−（ビス（４−メトキシフェニル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
実施例４４Ｇ（５４５ｍｇ）をメタノール（７．５０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（７．５０ｍｌ）の混液に溶解した溶液に水酸化ナトリウム（２６９ｍｇ）の水（３．０ｍｌ）溶液を加エタ−。反応混合物を５０℃に１８時間加熱し、濃縮した。残渣を水（１００ｍｌ）と混合し、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨを約７に調整し、混合物を塩化メチレン中１０％メタノールで抽出した（１０×５０ｍｌ）。
【０３７０】
（実施例４４Ｉ）
８−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−１１Ｈ−ベンゾ［ｂ］イミダゾ［１，５，４−ｅｆ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−１１−オン
実施例４４Ｇ（４．５ｇ）の無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液を氷浴で冷却し、触媒Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加エタ−。次いで二塩化オキサリル（１．２３１ｍｌ）の無水塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を滴下した。氷浴を除去し、反応混合物を１時間撹拌した。氷（約１５０ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）の添加により反応混合物をクエンチした。混合物を更に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）と塩化メチレン（２００ｍｌ）で希釈した。有機層の濃縮により粗生成物を単離し、塩化メチレン中０、１０、２５、１００％酢酸エチルのステップ勾配を溶離液として残渣をシリカゲルで精製した。
【０３７１】
（実施例４４Ｊ）
（２Ｓ）−２−｛［（５−｛［２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）ベンゾイル］スルファモイル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）オキシ］メチル｝モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４３Ｇ（３５ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（１９．９５μｌ）を加エタ−。混合物を室温で３０分間撹拌した。実施例４４Ｉ（４９．２ｍｇ）を加え、溶液を一晩室温で撹拌した。溶液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド−メタノールに再溶解し、緩衝液として１０ｍＭ酢酸アンモニウムを加エタ−水−アセトニトリルを移動相としてＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣ４０００分取システム，Ｃ１８カラム）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ピリジン−ｄ５）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．５２−４．４５（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｄｔ，１Ｈ），３．０４（ｍ，４Ｈ），２．９８−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｔ，２Ｈ），０．９４（ｓ，６Ｈ）。
【０３７２】
（実施例４５）
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛２−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
（実施例４５Ａ）
２−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−４−メチルチアゾール−５−スルホンアミド
本実施例は実施例４３Ｇにおいて２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを使用することにより製造した。
【０３７３】
（実施例４５Ｂ）
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛２−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド
本実施例は実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈの代わりに実施例４３Ｅを使用し、実施例１Ｅの代わりに実施例４５Ａを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ピリジン−ｄ５）δ１３．０１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，２Ｈ），３．８３−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｔ，２Ｈ），０．９４（ｓ，６Ｈ）。
【０３７４】
（実施例４６）
２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛２−［（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル｝スルホニル）ベンズアミド
本実施例は実施例４４Ｊにおいて実施例４３Ｇの代わりに実施例４５Ａを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ピリジン−ｄ５）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，２Ｈ），３．８４−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｓ，２Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｔ，２Ｈ），０．９４（ｓ，６Ｈ）。
【０３７５】
（実施例４７）
２−（（５−（Ｎ−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−４−メチルチアゾール−２−イルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
（実施例４７Ａ）
４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び４−ヒドロキシ−２Ｈ−インダゾール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ヒドロキシインダゾール（３．９４ｇ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に加え、氷浴を使用して混合物を０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液，１．２３ｇ）を加え、混合物を０℃で５分間撹拌した。溶液を室温まで昇温し、更に２０分間撹拌した。氷浴を使用して溶液を再び０℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（４．６５ｇ）を加エタ−。溶液を室温まで昇温し、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に減量し、残渣をシリカゲルパッド上で減圧濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶液を合わせて濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（２００ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．０６ｇ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．３５９ｇ）と混合した。溶液を室温で３時間撹拌し、溶媒を減圧除去した。残渣にテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）とテトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，８２ｍＬ）を加エタ−。室温で４日間撹拌後、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液とブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をシリカゲルで濾過し、溶媒を減圧除去し、標記化合物を得た。
【０３７６】
（実施例４７Ｂ）
４−フルオロ−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）安息香酸メチルエステル
実施例４７Ａ（５．５６ｇ）のジグリム（２００ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，３０．８ｍＬ）を加エタ−。溶液を室温で１５分間撹拌した。２，４−ジフルオロ安息香酸メチルを加え、溶液を１１５℃で１６時間撹拌した。溶液を冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２２．６ｍＬ）を加エタ−。溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。３０％酢酸エチル（ヘキサン）→４０％酢酸エチル（ヘキサン）を使用して残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３７７】
（実施例４７Ｃ）
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）−４−ピペラジン−１−イル安息香酸メチルエステル
本実施例は実施例４４Ｅにおいて実施例４４Ｄの代わりに実施例４７Ｂを使用することにより製造した。
【０３７８】
（実施例４７Ｄ）
４−｛４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニルメチル］ピペラジン−１−イル｝−２−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）安息香酸メチルエステル
本実施例は実施例４４Ｇにおいて実施例４４Ｅの代わりに実施例４７Ｃを使用することにより製造した。
【０３７９】
（実施例４７Ｅ）
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）安息香酸
本実施例は実施例４４Ｈにおいて実施例４４Ｇの代わりに実施例４７Ｄを使用することにより製造した。
【０３８０】
（実施例４７Ｆ）
２−（（５−（Ｎ−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）スルファモイル）−４−メチルチアゾール−２−イルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
本実施例は、実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈの代わりに実施例４７Ｅを使用し、実施例１Ｅの代わりに実施例４３Ｇを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ピリジン−ｄ５）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），６．８８−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），４．５２−４．４５（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｄｔ，１Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），２．９８−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｔ，２Ｈ），０．９４（ｓ，６Ｈ）。
【０３８１】
（実施例４８）
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イルオキシ）−４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エニル）メチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２−（（４−フルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−４−メチルチアゾール−５−イルスルホニル）ベンズアミド
本実施例は、実施例１Ｉにおいて実施例１Ｈの代わりに実施例４７Ｅを使用し、実施例１Ｅの代わりに実施例４５Ａを使用することにより製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ピリジン−ｄ５）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），６．８８−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，２Ｈ），３．８４−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７０（ｄｔ，２Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｔ，２Ｈ），０．９６（ｓ，６Ｈ）。