(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
痛みを軽減するための、有効成分としてセレコキシブおよびイブプロフェンのみを含む組成物。
【請求項２】
セレコキシブが２５から２００ｍｇの範囲の量で存在し、イブプロフェンが５０から８００ｍｇの範囲の量で存在する請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
セレコキシブが１００から２００ｍｇの範囲の量で存在し、イブプロフェンが２００から４００ｍｇの範囲の量で存在する請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
セレコキシブが２００ｍｇの量で存在し、イブプロフェンが４００ｍｇの量で存在する請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は迅速な作用発現及び長時間持続の双方の効果を有する痛み及び／又は炎症を軽減するための組成物に関する。さらに特に、本発明は本質的にシクロオキシゲナーゼ２インヒビター（シクロオキシゲナーゼＩＩ、ＣＯＸ−２又はＣＯＸ  ＩＩインヒビターとも称する）からなる組成物並びにＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症剤）、アセトアミノフェン及びその混合物からなる群から選択される第２の鎮痛組成物に関する。本発明はまたかかる組成物を投与することによる痛み及び／又は炎症を軽減する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】  シクロオキシゲナーゼとしても知られているプロスタグランジンＧ／Ｈシンターゼの阻止により（ホルモンに誘起される子宮収縮及びあるタイプの癌の成長阻止に加えて）抗炎症、鎮痛及び解熱作用を呈する化合物が発見されている。最初、シクロオキシゲナーゼの１つの型のみが知られていた。これは、シクロオキシゲナーゼ１又はその構成酵素に相当し、元来ウシ精嚢中で確認されていた。この酵素はヒツジ、マウス及びヒトを含む種々の供給源からクローン化され、シークエンシングされ、特徴づけされた。プロスタグランジンはまた生理学的及び病理学的役割の双方を有することも解っている。シクロオキシゲナーゼ１はプロスタグランジンの内因性の基礎放出に寄与し、例えば胃腸の健全性及び腎血流の維持などの生理学的機能において重要である。非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）はシクロオキシゲナーゼ１酵素を阻止し、それにより抗炎症、鎮痛及び解熱特性を呈することが解っている。【０００３】  ＮＳＡＩＤは優れた抗炎症、鎮痛及び解熱特性を呈し、例えば作用発現時間がはやいなどのさらなる利点を有するが、ＮＳＡＩＤは胃腸毒性及び／又は腎性の副作用の可能性を有している。【０００４】  さらに最近、シクロオキシゲナーゼ２と称するシクロオキシゲナーゼの第２の誘導形態の遺伝子が、ニワトリ、ネズミ及びヒトを供給源にしてクローン化され、シークエンシングされ、特徴づけされている。シクロオキシゲナーゼ２と称するこの遺伝子はマイトジェン、エンドトキシン、ホルモン、サイトカイン及び成長因子などの多くの物質により迅速にかつ容易に誘導される。シクロオキシゲナーゼ１に対比して、シクロオキシゲナーゼ２は、通常炎症性物質、ホルモン、成長因子及びサイトカインなどの物質に応答して酵素を迅速に誘導するプロスタグランジンの病理学的効果に主に寄与する。従って、シクロオキシゲナーゼ２の選択的インヒビターは、ＮＳＡＩＤの使用によるシクロオキシゲナーゼ１の阻止により得られるものと同様の抗炎症、鎮痛及び解熱特性を有する。【０００５】  多くのシクロオキシゲナーゼ２インヒビターが知られている。例えばシクロオキシゲナーゼ２インヒビターは、米国特許第５３９３７９０号、第５４０９９４４号、第５４１８２５４号、第５４２０３４３号、第５４３６２６５号、第５４７４９９５号、第５４７６９４４号、第５４８６５３４号、第５５１０３６８号、第５５２１２１３号、第５５３６７５２号、第５５４７９７５号、第５５５０１４２号、第５５５２４２２号、第５５６５４８２号、第５５７６３３９号、第５５８０９８５号、第５５８５５０４号、第５５９３９９４号及び第５５９６００８号に開示されている（例えば、特許文献１〜２０を参照。）。【０００６】  シクロオキシゲナーゼ２インヒビターはＮＳＡＩＤと同様の抗炎症、鎮痛及び解熱作用を有するが、シクロオキシゲナーゼ２インヒビターはまたＮＳＡＩＤの使用により起こり得るメカニズムに基づいた副作用のいくつかを惹起することを低減する傾向を示す。特に、シクロオキシゲナーゼ２インヒビターは、胃腸毒性及び胃性の副作用の可能性の低減、出血時間に及ぼす影響の低減、及び恐らくアスピリン感応性喘息症の人における喘息発作を誘引する能��の低減を行うようである。【０００７】  しかし、シクロオキシゲナーゼ２インヒビターは副作用の低減に関連する潜在的な利点を有しているが、例えばＮＳＡＩＤ又はアセトアミノフェンなどのシクロオキシゲナーゼ１インヒビターと比較して一般的に作用が遅い。従って、無痛のためにそれらを使用する患者は、それらが、望ましい無痛が得られるまで満足できない長い作用発現時間を有することを認識することになる。【０００８】
【特許文献１】米国特許第５３９３７９０号明細書
【特許文献２】米国特許第５４０９９４４号明細書
【特許文献３】米国特許第５４１８２５４号明細書
【特許文献４】米国特許第５４２０３４３号明細書
【特許文献５】米国特許第５４３６２６５号明細書
【特許文献６】米国特許第５４７４９９５号明細書
【特許文献７】米国特許第５４７６９４４号明細書
【特許文献８】米国特許第５４８６５３４号明細書
【特許文献９】米国特許第５５１０３６８号明細書
【特許文献１０】米国特許第５５２１２１３号明細書
【特許文献１１】米国特許第５５３６７５２号明細書
【特許文献１２】米国特許第５５４７９７５号明細書
【特許文献１３】米国特許第５５５０１４２号明細書
【特許文献１４】米国特許第５５５２４２２号明細書
【特許文献１５】米国特許第５５６５４８２号明細書
【特許文献１６】米国特許第５５７６３３９号明細書
【特許文献１７】米国特許第５５８０９８５号明細書
【特許文献１８】米国特許第５５８５５０４号明細書
【特許文献１９】米国特許第５５９３９９４号明細書
【特許文献２０】米国特許第５５９６００８号明細書
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】  本明細書で請求されている組成物は、単独で使用したシクロオキシゲナーゼ２インヒビターに比較してより迅速に作用発現する利点を提供する。請求されている組成物は、さらに投与されるシクロオキシゲナーゼ１インヒビターの量をさらに低減させ、それにより胃腸毒性の可能性を低減する。かかる組み合わせにすると、シクロオキシゲナーゼ１インヒビターの使用に伴う無痛の急速な作用発現という利点を失うことなく、さらに「１日１回投与」など作用持続時間が長くなる。本発明のさらなる利点として、請求されている組成物の組み合わせは、シクロオキシゲナーゼ１インヒビター（従って、請求されている組成物）の作用発現時間が単独使用されるいずれかの成分の作用発現時間に比較して短くなるという点で相乗的であることが解っている。換言すれば、シクロオキシゲナーゼ１インヒビター成分（例えばＮＳＡＩＤ）の作用発現がシクロオキシゲナーゼ２インヒビターの存在により予測できぬほど強化されている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】  本発明によれば、（ａ）少なくとも１つのシクロオキシゲナーゼ２インヒビター並びに（ｂ）ＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェン及びその混合物からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を必須としてなる痛み及び／又は炎症を軽減するための組成物が提供される。
【００１１】  さらに本発明によれば、（ａ）少なくとも１つのシクロオキシゲナーゼ２インヒビター並びに（ｂ）ＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェン及びその混合物からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を必須としてなる組成物を、痛みをあらわしている哺乳動物に投与することからなる痛み及び／又は炎症を軽減する方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】  従って、請求されている本発明の方法及び治療用組成物は全ての種類の痛みの治療に適用できる。本発明は、既存の痛みの軽減、及びそうでなくて切迫した痛みの原因となる事象から引き起こされる痛みの抑制及び阻止に適用できるので、「痛みの軽減」なる用語は、本明細書では「痛みの抑制」及び「痛みの阻止」なる表現を包含すると理解される。これまで痛みの軽減のために用いられているシクロオキシゲナーゼ２インヒビターのいずれも本発明で使用できる。
【００１３】  本発明の治療方法及び組成物において用いられるシクロオキシゲナーゼ１インヒビター及び／又はシクロオキシゲナーゼ２インヒビターに適用される「鎮痛を誘導する量」なる表現は、投与された場合に、有意な鎮痛作用を提供するその量を意味すると理解される。
【００１４】  本発明の実施において用いることができる特定のシクロオキシゲナーゼ２インヒビターは、少なくとも１２時間の作用持続時間を有する化合物である。これらには、セレコキシブ、ロフェコキシブ、メロキシカム及びニメスリドなどが含まれる。特に、好ましいのは、セレコキシブ及びロフェコキシブである。
【００１５】  セレコキシブは４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドであり、現在Ｇ．Ｄ．サール・アンド・カンパニーにより製造されている。これは商品名セレブレックス（登録商標）のもとに市販されている。ロフェコキシブは４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノンであり、現在メルク・アンド・カンパニー・インコーポレーティッドにより製造されている。これは商品名ビオックス（登録商標）のもとに市販されている。メロキシカムは４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２−Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド−１，１−ジオキサイドである。その製造は米国特許第４２３３２９９号に開示されており、その内容は参照により本明細書に組み入れる。これは商品名モビック（登録商標）のもとに米国で市販が承認されている。ニメスリドはＮ−（４−ニトロ−２−フェノキシフェニル）メタンスルホンアミドである。その製造は米国特許第３８４０５９７号に開示されており、その内容は参照により本明細書に組み入れる。
【００１６】  シクロオキシゲナーゼ１インヒビター成分に関しては、痛みを軽減するために使用されるＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェン又はその混合物のいずれも使用できる。本発明の組成物及び方法において使用するためのＮＳＡＩＤを下記のカテゴリーから選択することができる。
（１）プロピオン酸誘導体、
（２）酢酸誘導体、
（３）フェナム酸誘導体、
（４）ビフェニルカルボン酸誘導体、及び
（５）オキシカム類。
【００１７】  本発明で使用するプロピオン酸誘導体には、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン及びブクロキシ酸などがふくまれるが、これらに限定されるものではない。本明細書で定義されるプロピオン酸誘導体は、典型的には直接又はカルボニル官能基を介して環系に、好ましくは芳香環系に結合した、遊離の−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯＨ又は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ基（医薬上許容される塩の形態、例えば−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯ-Ｎａ+基又は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ-Ｎａ+基であってもよい）を有する誘導体である。同様の鎮痛及び抗炎症特性を有する構造的に関連するプロピオン酸誘導体もまたこの群に包含されるとしてよい。本発明で好ましいプロピオン酸群のメンバーにはイブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びフェンブフェンなどが含まれる。プロピオン酸誘導体には米国特許第４８５１４４４号に開示されるＳ＋イブプロフェンのような単離された異性体が含まれ、該特許の内容は参照によりここに組み入れる。また医薬上許容されるその塩、例えばナプロキセンナトリウムもまた本発明の実施に含まれる。
【００１８】  本発明で使用する酢酸誘導体には、インドメタシン、トルメチン、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセトミタシン、フェンチアザック、クリダナク及びオクスピナクなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。本明細書で定義される酢酸誘導体は、典型的には直接環系に、好ましくは芳香又はヘテロ芳香環系に結合した、遊離の−ＣＨ2ＣＯＯＨ基（医薬上許容される塩の形態、例えば−ＣＨ2ＣＯＯ-Ｎａ+基であってもよい）を有する誘導体である。同様の鎮痛及び抗炎症特性を有する構造的に関連する酢酸誘導体もまたこの群に包含されるものである。
【００１９】  本発明で使用するフェナム酸誘導体には、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸などが含まれるが、これらに限定されるものではない。同様の鎮痛及び抗炎症特性を有する構造的に関連するフェナム酸誘導体もまたこの群に包含されるものである。本明細書で定義されるフェナム酸誘導体は、分岐基としての−ＣＯＯＨ基又はその医薬上許容される塩、例えば−ＣＯＯ-Ｎａ+基を含有できる。
【００２０】  本発明で使用するビフェニルカルボン酸誘導体には、フルフェニサル及びジフルニサルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。同様の鎮痛及び／又は抗炎症特性を有する構造的に関連するビフェニルカルボン酸誘導体もまたこの群に包含されるものである。本明細書で定義されるフェナム酸誘導体は、分岐基としての−ＣＯＯＨ基又はその医薬上許容される塩、例えば−ＣＯＯ-Ｎａ+基を含有できる。
【００２１】  本発明で使用するオキシカム類には、ピロキシカム、スドキシカム、テノキシカム及びイソキシカムなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。同様の鎮痛及び／又は抗炎症特性を有する構造的に関連するオキシカム誘導体もまたこの群に包含されるものである。
アセトアミノフェンは４’−ヒドロキシアセトアニリドである。これは商品名タイレノール（登録商標）のもとでマックナイルによるものを含め、広く市販されている。
特に、好ましいのは、イブプロフェン、Ｓ＋イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン及びアセトアミノフェンである。
【００２２】  投与量レベルに関しては、シクロオキシゲナーゼ２インヒビターは無痛誘導量及び／又は痛み軽減量で存在しなければならない。好ましいシクロオキシゲナーゼ２インヒビターのうち、セレコキシブは、請求されている組成物内に約２５から約２００ｍｇの範囲の量で存在してよい。好ましくは、これは約１００から約２００ｍｇの範囲の量で存在する。ロフェコキシブは、請求されている組成物内に約１２．５から約５０ｍｇの範囲の量で存在してよい。好ましくは、これは約２５から約５０ｍｇの範囲の量で存在する。ニメスリドは、請求されている組成物内に約５０から約３００ｍｇの範囲の量で存在してよい。好ましくは、これは約１００から約２００ｍｇの範囲の量で存在する。最も好ましくは、約２００ｍｇの量で存在する。メロキシカムは、請求されている組成物に約３から約１５ｍｇの量で存在してよい。好ましくは、これは約１０から約１５ｍｇの範囲の量で存在する。最も好ましくは、約１５ｍｇの量で存在する。
【００２３】  請求されている組成物のシクロオキシゲナーゼ１成分の投与レベルに関しては、これもまた無痛誘導量又は痛み軽減量で存在しなければならない。前記で好ましいと記載されたものを含めて、本発明の実施において有用なシクロオキシゲナーゼ１インヒビターのうち、イブプロフェンは、請求されている組成物内に約５０から約４００ｍｇの範囲の量で存在してよい。好ましくは、これは約２００から約４００ｍｇの範囲の量で存在する。最も好ましくは、約４００ｍｇの量で存在する。ケトプロフェンは、請求されている組成物内に約６．５から約２５ｍｇの範囲の量で存在してよい。好ましくは、これは約１２．５から約２５ｍｇの範囲の量で存在する。最も好ましくは、約２５ｍｇの量で存在する。フルルビプロフェンは請求されている組成物内に約１２．５から約５０ｍｇの範囲の量で存在してよい。好ましくは、これは約２５から約５０ｍｇの範囲の量で存在する。最も好ましくは、約５０ｍｇの量で存在する。フェノプロフェンは請求されている組成物内に約５０から約１００ｍｇの範囲の量で存在してよい。好ましくは、これは約１００から約２００ｍｇの範囲の量で存在する。最も好ましくは、約２００ｍｇの量で存在する。エトドラクは、請求されている組成物内に約１００から約４００ｍｇの範囲の量で存在してよい。好ましくは、これは約２００から約４００ｍｇの範囲の量で存在する。最も好ましくは、約４００ｍｇの量で存在する。ナプロキセンナトリウムは、請求されている組成物内に約１１０から約４４０ｍｇの範囲の量で存在してよい。好ましくは、これは約２００から約４４０ｍｇの範囲の量で存在する。最も好ましくは、約２２０ｍｇの量で存在する。オキサプロジンは、請求されている組成物内に約１００から約１２００ｍｇの範囲の量で存在してよい。好ましくは、これは約３００から約９００ｍｇの範囲の量で存在する。最も好ましくは、約６００ｍｇの量で存在する。ピロキシカムは、請求されている組成物内に約２．５から約４０ｍｇの範囲の量で存在してよい。好ましくは、これは約１０から約４０ｍｇの範囲の量で存在する。最も好ましくは、約２０ｍｇの量で存在する。ジクロフェナクは、請求されている組成物内に約１２．５から約７５ｍｇの範囲の量で存在してよい。好ましくは、これは約２５から約７５ｍｇの範囲の量で存在する。最も好ましくは、約５０ｍｇの量で存在する。
【００２４】  アセトアミノフェンがシクロオキシゲナーゼ１インヒビターとして組成物中で使用される場合、これは、請求されている組成物内に約２００から約１０００ｍｇの範囲の量で存在してよい。好ましくは、これは約５００から約１０００ｍｇの範囲の量で存在する。最も好ましくは、約１０００ｍｇの量で存在する。
【００２５】  シクロオキシゲナーゼ２インヒビター及びシクロオキシゲナーゼ１インヒビターは単一の錠剤又はその他の投与単位で投与される必要はないが、その両方が同時に有効なレベルで患者に存在しなければならない。請求されている組成物の成分を別個に投与することは本発明の範囲内であるが、便宜的に単一の治療用組成物としてそれらが同時投与されるのが好ましい。例えば経口投与、直腸投与、鼻腔内投与、舌下投与、局所的な投与、又は静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射もしくは皮下注射による投与の全ての様式が考えられる。適切であるなら、処方は便宜的に別個の投与単位で提示されてもよく、薬学の分野でよく知られているいずれかの方法により調製できる。
【００２６】  請求されている組成物は、通常１つ又はそれ以上の医薬上許容される成分を用いて公知のかつ確立されている実施法に従って処方される。従って、組成物は、液体、粉末、懸濁液又はエリキシルとして処方される。経口使用のための処方は、錠剤、リキゲル（Ｒ．Ｐ．シェーラーの商標）、又はその中で薬理学的に活性な成分が、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性な固体希釈剤と混合されている硬カプセル、又は薬理学的に活性な成分が水もしくは、例えばプロピレングリコール、ＰＥＧ及びエタノールなどの混和性溶媒、又は、例えばピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油性の媒体と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供される。
【００２７】  口腔内の局所投与用には、医薬用組成物はバッカルもしくは舌下錠、ドロップの形態をとるか又は従来の方法で処方され得る。
【００２８】  表皮に局所投与するためには、本発明の化合物をクリーム、ゲル、軟膏、スプレイもしくはローションとして、又は経皮貼り薬として処方される。かかる組成物は、例えば水性又は油性基材と共に、適当な増粘剤、ゲル化剤、乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤及び／又は着色剤を添加して処方される。
【００２９】  本発明の化合物を注射、好都合なのは静脈内注射、筋肉内注射又は皮下注射による、例えばボーラス注射又は連続静脈内注入による非経口投与用に処方される。注射用の処方薬は、保存剤を添加して単位投与形態、例えばアンプルで、又は多回投与用容器で提供される。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又は乳濁液のような形態をとることができ、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの調剤用物質を含有してもよい。または、活性成分は、粉末形態にすることができ、使用前に適当なビヒクル、例えば発熱物質のない滅菌された水で使用形態にする。
【００３０】  本発明の化合物は、例えばココアバター又はその他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐薬又は停留浣腸などの直腸用組成物に処方することもできる。
【００３１】  水性懸濁液は医薬上許容される、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムなどの懸濁剤；天然に存在する、例えばレシチンなどのホスファチド、又は、例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどのアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、又は、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、又は、例えばポリオキシエチレンソルビトールオレイン酸モノエステルなどのエチレンオキシド及び脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、又は、例えばポリオキシエチレンソルビタンオレイン酸モノエステルなどのエチレンオキシド及び脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物などの分散剤又は湿潤剤などの賦形剤を含むことできる。水性懸濁液はまた、１つ又はそれ以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１つ又はそれ以上の着色剤、１つ又はそれ以上の着香剤及び１つ又はそれ以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリン又はシクラミン酸ナトリウムもしくはカルシウムをも含有できる。
【００３２】  以下の実施例は請求されている本発明の種々の実施形態を示す。しかし、これらがその範囲を限定すると解釈すべきではない。
【実施例】
【００３３】  実施例１
酢酸刺激ライジングテストの修正したものを行った。（Ｐｏｒｒｅｃａ，Ｆ．、Ｈ．Ｉ．Ｍｏｓｂｅｒｇ、Ｊ．Ｒ．Ｏｍｎａａｓ、Ｔ．Ｆ．Ｂｕｒｋｓ及びＡ．Ｃｏｗａｎ、「マウスライジングテストにおける選択的オピオイドアゴニストの脊柱上及び脊柱の効能」（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２４０：８９０−８９４（１９８７））に開示されている）。記載のマウスライジングモデルは、一般に鎮痛効果及び薬物の組み合わせの相乗効果の可能性を試験するために用いられる。【００３４】  体重２５から３０ｇの雄スイスマウスをエース・ラボラトリーズより入手した。これらを個別の方形観察箱に各々入れて、少なくとも１時間、馴化させた。１％トゥイーン８０／水のプラシーボビヒクルを調製した。【００３５】  ８から１０匹のマウスの群の各々に被験薬又はプラシーボビヒクルを（０．２５ｍｌ／２５ｇ体重の量で）胃管を通して経口投与した。プラシーボビヒクルを投与されたこれらのマウスは対照群を構成する。２０、３０、４０又は６０分後、各マウスに非経口的に０．６％酢酸溶液（０．２５ｍｌ／２５ｇ体重）を注射した。【００３６】  さらに５分後、各々の動物で表される腹部のよじり（ｗｒｉｔｈｅ）の回数を１０分間計数した。次いで、かかる１０分のテスト期間で、各動物で表されるよじりの回数を対照群（ビヒクル）により示される平均回数に正規化した。よじりの阻止％は下記で表した。
｛（対照群の平均よじり回数）−（個々のマウスによるよじり回数）｝×１００／（対照群の平均よじり回数）【００３７】  結果
イブプロフェン（シグマ・ケミカルから入手）及びセレコキシブ（Ｇ．Ｄ．サール・アンド・カンパニーにより製造、２００ｍｇカプセルで商標セレブレックス（登録商標）のもとに市販）の抗侵害受容用量反応性曲線を作成するために各々＋３０分で予備試験を実施した。結果を下記の表１に示す。イブプロフェンでは、２９．０７ｍｇ／ｋｇ（１７．５７から４０．５８）（９５％信頼限界）の経口Ａ50値が得られた。セレコキシブについては、対応する値は＞８０ｍｇ／ｋｇであった。【００３８】
【表１】
0005579958.tif 000002
【００３９】  組み合わせた化合物の投与の効果を研究するために、マウスの１群（ｎ＝８〜１０）にイブプロフェン２９ｍｇ／ｋｇを投与し、続いて即座に本質的に不活性な用量のセレコキシブ（２０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。マウスの第２群（ｎ＝８から１０）にイブプロフェン２９ｍｇ／ｋｇを投与し、続いて即座にプラシーボビヒクルを投与した。投与後＋２０、＋４０又は＋６０分において、動物に０．６％酢酸（０．２５ｍｌ／２５ｇ体重）をｉ．ｐ．（腹腔内）注射し、ライジングテストを実施した。得られたデータを表２に示す。【００４０】
【表２】
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【００４１】  表１及び２のデータから本質的に不活性な用量でも、セレコキシブの存在は、より早い作用発現及び作用の持続時間によりイブプロフェンを強化した。【００４２】  実施例２
下記の処方を有する錠剤を一般的な錠剤製造工程に従って製造した。【００４３】
【表３】
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【００４４】
【表４】
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【００４５】
【表５】
0005579958.tif 000006
【００４６】
【表６】
0005579958.tif 000007