(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0005645217.tif 000026
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ、ハロゲンまたはＣＮであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ４は、エトキシ、フッ素化エトキシまたはイソプロポキシであり；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣＮであり；
Ｒ７は、Ｃｌ、ＦまたはＣＮであり；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−フルオロアルキルであり；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｘ２およびＸ３は、ＮまたはＣＨであるが、但し、Ｘ２およびＸ３が同時にＮでないことを条件とし；
Ｘ４は、ＮまたはＣＨであり；
ａおよびｂは、互いに独立して、０、１または２であり；ならびに
ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、互いに独立して、１、２または３である。）
の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、メトキシまたはトリフルオロメトキシである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素またはメトキシである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、水素またはメトキシである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、メトキシである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、メトキシである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、水素、メチルまたはエチルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、メチルまたはエチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、エトキシであり、およびＲ５が、Ｈである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、およびＲ５が、Ｈである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６およびＲ７が、同時にＣＮでない、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ラジカルＲ６およびＲ７の少なくとも一方が、Ｆである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が、Ｆであり、およびＲ６が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＮである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７が、Ｆであり、およびＲ６が、ＣｌまたはＣＮである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ８およびＲ９が、メチルまたはエチルである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ２が、Ｎであり、およびＸ３が、ＣＨである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘ２が、ＣＨであり、およびＸ３が、Ｎである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｘ２が、ＣＨであり、およびＸ３が、ＣＨである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘ１が、Ｏである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ１が、ＮＨである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ４が、Ｎである、請求項１から２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
ａおよびｂが、０である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
式Ｉ．Ａ
【化２】
0005645217.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、請求項１から２３のいずれか一項において示した意味を有する。）
の、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、メトキシであり；
Ｒ２が、メトキシであり；
Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４が、エトキシであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、ＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７が、Ｆであり；
Ｘ１が、ＮＨであり；
Ｘ２が、Ｎであり；
Ｘ３が、ＣＨであり；および
Ｘ４が、Ｎである、
請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、メトキシであり；
Ｒ２が、メトキシであり；
Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４が、エトキシであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、ＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７が、Ｆであり；
Ｘ１が、ＮＨであり；
Ｘ２が、ＣＨであり；
Ｘ３が、Ｎであり；および
Ｘ４が、Ｎである、
請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、メトキシであり；
Ｒ２が、メトキシであり；
Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４が、エトキシであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、ＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７が、Ｆであり；
Ｘ１が、ＣＨ２であり；
Ｘ２が、Ｎであり；
Ｘ３が、ＣＨであり；および
Ｘ４が、Ｎである、
請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が、メトキシであり；
Ｒ２が、メトキシであり；
Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４が、エトキシであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、ＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７が、Ｆであり；
Ｘ１が、ＣＨ２であり；
Ｘ２が、ＣＨであり；
Ｘ３が、Ｎであり；および
Ｘ４が、Ｎである、
請求項２４に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１が、メトキシまたはＨであり；
Ｒ２が、メトキシであり；
Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４が、エトキシであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、ＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７が、Ｆであり；
Ｘ１が、Ｏであり；
Ｘ２が、Ｎであり；
Ｘ３が、ＣＨであり；および
Ｘ４が、Ｎである、
請求項２４に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１が、メトキシまたはＨであり；
Ｒ２が、メトキシであり；
Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４が、エトキシであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、ＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７が、Ｆであり；
Ｘ１が、Ｏであり；
Ｘ２が、ＣＨであり；
Ｘ３が、Ｎであり；および
Ｘ４が、Ｎである、
請求項２４に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１が、メトキシであり；
Ｒ２が、メトキシであり；
Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４が、エトキシであり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、ＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７が、Ｆであり；
Ｘ１が、ＮＨであり；
Ｘ２が、Ｎであり；
Ｘ３が、ＣＨであり；および
Ｘ４が、ＣＨである、
請求項２４に記載の化合物。
【請求項３２】
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
（＋）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
（−）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシフェニル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−シアノ−３−（２−エトキシフェニル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシフェニル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−シアノ−３−（２−エトキシフェニル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［１−フェニルスルホニル−５−シアノ−３−（２−エトキシフェニル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシフェニル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−シアノ−３−（２−エトキシフェニル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシフェニル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−シアノ−３−（２−エトキシフェニル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［１−フェニルスルホニル−５−シアノ−３−（２−エトキシフェニル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［１−フェニルスルホニル−５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［１−フェニルスルホニル−５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［１−フェニルスルホニル−５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［１−フェニルスルホニル−５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
１’−メチル［４，４’］ビピペリジニル−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
１’−エチル［４，４’］ビピペリジニル−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−クロロ−３−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−クロロ−３−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
１’−メチル［４，４’］ビピペリジニル−１−［５−クロロ−３−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［１−フェニルスルホニル−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［１−フェニルスルホニル−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［１−フェニルスルホニル−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド；
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル；
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル；
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸１−フェニルスルホニル−５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル；
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル；
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル；
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル；
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメトキシフェニル−スルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル；
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸１−フェニルスルホニル−５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル；
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸６−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル；
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸６−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル；
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸６−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメトキシフェニル−スルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル；
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸１−フェニルスルホニル−６−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル；
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸６−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル；
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル；
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル；
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル；
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル；
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸１−フェニルスルホニル−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル；および
（＋）−５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−｛２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
から選択される請求項１に記載の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項３３】
請求項１から３２のいずれか一項に記載の式Ｉの少なくとも１つの化合物および／またはこの少なくとも１つの医薬的に許容される塩および少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項３４】
バソプレッシン依存性疾患の治療および／または予防用の医薬品を製造するための、請求項１から３２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項３５】
糖尿病、インスリン抵抗性、夜尿症、失禁、および血液凝固障害が起こる疾病から選択される疾病の治療および／もしくは予防用のならびに／または排尿遅延用の医薬品を製造するための、請求項１から３２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項３６】
高血圧、肺性高血圧、心不全、心筋梗塞、冠スパズム、不安定狭心症、ＰＴＣＡ（経皮経管冠状動脈形成術）、心臓虚血、腎臓系の障害、浮腫、腎血管痙攣、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター症候群、胃腸管の障害、胃炎性血管痙攣、肝硬変、胃および腸潰瘍、嘔吐、化学療法中に起こる嘔吐、ならびに乗物酔いから選択される疾病の治療および／または予防用の医薬品を製造するための、請求項１から３２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項３７】
感情障害から選択される疾病の治療および／または予防用の医薬品を製造するための、請求項１から３２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項３８】
不安障害およびストレス依存性不安障害から選択される疾病の治療および／または予防用の医薬品を製造するための、請求項１から３２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項３９】
記憶障害およびアルツハイマー病から選択される疾病の治療および／または予防用の医薬品を製造するための、請求項１から３２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項４０】
精神病および精神病性障害から選択される疾病の治療および／または予防用の医薬品を製造するための、請求項１から３２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項４１】
クッシング症候群および他のストレス依存性疾患から選択される疾病の治療および／または予防用の医薬品を製造するための、請求項１から３２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項４２】
睡眠障害から選択される疾病の治療および／または予防用の医薬品を製造するための、請求項１から３２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項４３】
抑うつ性障害から選択される疾病の治療および／または予防用の医薬品を製造するための、請求項１から３２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項４４】
小児期発症気分障害の治療および／または予防のための、請求項４３に記載の使用。
【請求項４５】
血管運動性症状および／または体温調節機能不全の治療および／または予防用の医薬品を製造するための、請求項１から３２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項４６】
薬物もしくは薬剤依存症および／または他の要因によって媒介される依存症の；前記依存症を媒介する１つ以上の要因の中止によって引き起こされるストレスの；ならびに／または薬物もしくは薬剤依存症および／または他の要因によって媒介される依存症のストレス誘発再発の、治療および／または予防用の医薬品を製造するための、請求項１から３２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項４７】
統合失調症および精神病から選択される疾病の治療および／または予防用の医薬品を製造するための、請求項１から３２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはこれらの医薬的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規置換オキシンドール誘導体、これらを含む医薬組成物、およびバソプレッシン依存性疾患の治療のためのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
バソプレッシンは、器官および組織に対して様々な影響を及ぼす内因性ホルモンである。バソプレッシン系は、例えば心不全および高血圧などの様々な病的状態に関与すると推測される。現在、３つの受容体（Ｖ１ａ、Ｖ１ｂまたはＶ３およびＶ２）が公知であり、これらの受容体によってバソプレッシンはこの非常に多くの作用を媒介する。それ故、これらの受容体のアンタゴニストは、疾病治療のための可能性ある新規治療的アプローチとして研究され続けている（Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  １９９８，７（５），７２９−７４０）。
【０００３】
位置１にフェニルスルホニル基を有する新規置換オキシンドールを本明細書に記載する。１−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンは、バソプレッシン受容体のリガンドとして以前に記載されている。ＷＯ  ９３／１５０５１、ＷＯ  ９５／１８１０５、ＷＯ  ９８／２５９０１、ＷＯ  ０１／５５１３０、ＷＯ  ０１／５５１３４、ＷＯ  ０１／１６４６６８およびＷＯ  ０１／９８２９５にもオキシンドール構造の位置１にアリールスルホニル基を有する誘導体が記載されている。これらの化合物は、位置３における置換基のため、本質的に本発明の化合物とは異なる。
【０００４】
このようにして、ＷＯ  ９３／１５０５１およびＷＯ  ９８／２５９０１には、このオキシンドール構造の位置３が２つのアルキルラジカルによって置換されており、これら２つのアルキルラジカルが一緒にシクロアルキルラジカル（スピロ結合）を形成することもある、１−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンが、バソプレッシン受容体のリガンドとして記載されている。代わりのものとして、スピロ環は、酸素および窒素などのヘテロ原子を（場合により置換基とともに）含むことがある。
【０００５】
ＷＯ  ９５／１８１０５には、位置３に窒素原子を有する１−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンが、バソプレッシン受容体のリガンドとして記載されている。加えて、場合により置換されているアルキル、シクロアルキル、フェニルまたはベンジルラジカルから選択されるラジカルが、位置３に結合されている。
【０００６】
ＷＯ  ０３／００８４０７には、ピリジルピペラジンが尿素、カルバマートまたは２−オキソエチル基によってこのオキシンドールの位置３に連結されている、１−フェニルスルホニルオキシンドールが記載されている。
【０００７】
ＷＯ  ２００５／０３０７５５は、ピペリジルピペラジンまたはピペラジニルピペリジンが尿素、カルバマートまたは２−オキソエチル基によってこのオキシンドールの位置３に連結されている、１−フェニルスルホニルオキシンドールに関する。しかし、５，６−二置換オキシンドールは、具体的に記載されていない。
【０００８】
バソプレッシンＶ１ｂ受容体に対する結合親和性に加えて、例えば、下記のものなどのさらなる特性が、バソプレッシン依存性疾患の治療および／または予防に有利であり得る：
１．）バソプレッシンＶ１ａ受容体と比較したバソプレッシンＶ１ｂ受容体に対する選択性、即ち、Ｖ１ａ受容体に対する結合親和性（Ｋｉ（Ｖ１ａ）（単位「ナノモル（ｎＭ）」で定量される。）とＶ１ｂ受容体に対する結合親和性（Ｋｉ（Ｖ１ｂ））（単位「ナノモル（ｎＭ）」で定量される。）の比率。比率Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）が大きいほど、大きいＶ１ｂ選択性を意味する；
２．）バソプレッシンＶ２受容体と比較したバソプレッシンＶ１ｂ受容体に対する選択性、即ち、Ｖ２受容体に対する結合親和性（Ｋｉ（Ｖ２）（単位「ナノモル（ｎＭ）」で定量される。）とＶ１ｂ受容体に対する結合親和性（Ｋｉ（Ｖ１ｂ））（単位「ナノモル（ｎＭ）」で定量される。）の比率。比率Ｋｉ（Ｖ２）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）が大きいほど、大きいＶ１ｂ選択性を意味する；
３．）オキシトシンＯＴ受容体と比較したバソプレッシンＶ１ｂ受容体に対する選択性、即ち、ＯＴ受容体に対する結合親和性（Ｋｉ（ＯＴ）（単位「ナノモル（ｎＭ）」で定量される。）とＶ１ｂ受容体に対する結合親和性（Ｋｉ（Ｖ１ｂ））（単位「ナノモル（ｎＭ）」で定量される。）の比率。比率Ｋｉ（ＯＴ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）が大きいほど、大きいＶ１ｂ選択性を意味する。
【０００９】
４．）例えば、様々な種（例えば、ラットまたはヒト）からの肝ミクロソームにおいて、インビトロで測定される半減期から判定される代謝安定性；
５．）シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素の阻害なしまたはほんの少しの阻害：シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）は、酵素活性を有するヘムタンパク質（オキシダーゼ）のスーパーファミリーの名である。これらは、哺乳類生物における異物、例えば薬物または生体異物の分解（代謝）にとって特に重要でもある。人体におけるＣＹＰのタイプおよびサブタイプの主要な代表は、ＣＹＰ  １Ａ２、ＣＹＰ  ２Ｃ９、ＣＹＰ  ２Ｄ６およびＣＹＰ  ３Ａ４である。ＣＹＰ  ３Ａ４阻害剤（例えば、グレープフルーツジュース、シメチジン、エリスロマイシン）を、この酵素システムによって分解される、従って、この酵素の同じ結合部位に対して競合する医薬物質と同時に使用すると、これらの分解は減速されることがあり、従って、投与された医薬物質の作用および副作用が望ましくなく増進されることがある；
６．）水への適する溶解度（単位：ｍｇ／ｍＬ）；
７．）適する薬物動態（血漿におけるまたは組織、例えば脳における本発明の化合物の濃度の時間経過）。薬物動態は、次のパラメーターによって記述することができる：半減期（単位：時）、分布容積（単位：Ｌ・ｋｇ−１）、血漿クリアランス（単位：Ｌ・時−１・ｋｇ−１）、ＡＵＣ（曲線下面積、濃度−時間曲線下面積、単位：ｎｇ・時・Ｌ−１）、経口バイオアベイラビリティー（経口投与後のＡＵＣと静脈内投与後のＡＵＣとの用量正規化比）、いわゆる脳−血漿比（脳組織におけるＡＵＣと血漿におけるＡＵＣとの比）；
８．）ｈＥＲＧチャネルの遮断無しまたはほんの少しの遮断：ｈＥＲＧチャネルを遮断する化合物は、ＱＴ間隔の延長を生じさせることがあり、従って、心調律の重篤障害（例えば、いわゆる「トルサード・ド・ポアンツ」）を招くことがある。ｈＥＲＧチャネルを遮断する化合物の可能性は、文献（Ｇ．Ｊ．Ｄｉａｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０（２００４），１８７−１９９）に記載されている放射標識ドフェチリドでの置換アッセイによって判定することができる。このドフェチリドアッセイにおけるＩＣ５０が小さいほど、強いｈＥＲＧ遮断の確率が高いことを意味する。加えて、ｈＥＲＧチャネルの遮断は、ｈＥＲＧチャネルがトランスフェクトされた細胞での電気生理学的実験によって、いわゆる全細胞パッチクランプ法によって、測定することができる（Ｇ．Ｊ．Ｄｉａｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０（２００４），１８７−１９９）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第９３／１５０５１号
【特許文献２】国際公開第９５／１８１０５号
【特許文献３】国際公開第９８／２５９０１号
【特許文献４】国際公開第０１／５５１３０号
【特許文献５】国際公開第０１／５５１３４号
【特許文献６】国際公開第０１／１６４６６８号
【特許文献７】国際公開第０１／９８２９５号
【特許文献８】国際公開第０３／００８４０７号
【特許文献９】国際公開第２００５／０３０７５５号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  １９９８，７（５），７２９−７４０
【非特許文献２】Ｇ．Ｊ．Ｄｉａｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０（２００４），１８７−１９９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
従って、本発明の目的は、様々なバソプレッシン依存性疾患の治療または予防のための化合物を提供することであった。これらの化合物は、高い活性および選択性、とりわけ、バソプレッシンＶ１ｂ受容体に関して高い親和性および選択性を有するように意図されていた。加えて、本発明の物質は、上述の利点１．）から８．）の１つ以上を有するように意図されている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
この目的は、式Ｉ：
【００１４】
【化１】
0005645217.tif 000002
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシ、ハロゲンまたはＣＮであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ４は、エトキシ、フッ素化エトキシまたはイソプロポキシであり；
Ｒ５は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は、Ｂｒ、Ｃｌ、ＦまたはＣＮであり；
Ｒ７は、Ｃｌ、ＦまたはＣＮであり；
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−フルオロアルキルであり；
Ｘ１は、Ｏ、ＮＨまたはＣＨ２であり；
Ｘ２およびＸ３は、ＮまたはＣＨであるが、但し、Ｘ２およびＸ３が同時にＮでないことを条件とし；
Ｘ４は、ＮまたはＣＨであり；
ａおよびｂは、互いに独立して、０、１または２であり；ならびに
ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、互いに独立して、１、２または３である。）
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩およびこれらのプロドラッグによって達成される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
従って、本発明は、式Ｉの化合物（以降、同様に「化合物Ｉ」）および化合物Ｉの医薬的に許容される塩および化合物Ｉのプロドラッグに関する。
【００１６】
生理的に許容される塩とも呼ばれる、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩は、本発明の化合物Ｉの（即ち、構造式Ｉに従う化合物Ｉの）遊離塩基と適する酸を反応させることによって、通常、得られる。適する酸の例は、「Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ」，１９６６，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，ｖｏｌ．１０，ｐｐ．２２４−２８５に列挙されている。これらの酸としては、例えば、塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸およびフマル酸が挙げられる。
【００１７】
用語「プロドラッグ」は、本発明の化合物Ｉにインビトロで代謝される化合物を意味する。プロドラッグの典型的な例は、Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｅｔｈ（ｅｄｉｔｉｏｒ）：Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９６，ｐａｇｅｓ  ６７１−７１５に記載されている。これらのプロドラッグとしては、例えば、ホスファート、カルバマート、アミノ酸、エステル、アミド、ペプチド、尿素などが挙げられる。この場合の適するプロドラッグは、例えば、外側の窒素含有環の外側の窒素原子が、この窒素原子がラジカルＲ３の位置でＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニル基により、例えば、アセチル、プロピオニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルもしくはｔ−ブチルカルボニル（ピバロイル）により、ベンゾイルにより、またはＣＯによって連結されているアミノ酸残基、例えばＣＯによって連結されているグリシン、アラニン、セリン、フェニルアラニンなどにより置換されることによって、アミド／ペプチド結合を形成している、化合物Ｉであり得る。さらなる適するプロドラッグは、この外側の窒素含有環の外側の窒素原子がラジカルＲ３の位置に式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＲａ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｂ（この式中、ＲａおよびＲｂは、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。）の基を有する、アルキルカルボニルオキシアルキルカルバマートである。このようなカルバマートは、例えば、Ｊ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｒ．Ｃａｒｇｉｌｌ，Ｓ．Ｒ．Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ，Ｈ．Ｓｃｈｗａｍ，Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．１９８８，３１（２），３１８−３２２に記載されている。その後、これらの基は、代謝条件下で除去され、結果として、Ｒ３がＨである式Ｉの化合物を生じ得る。
【００１８】
本発明に関連して、Ｃ１−Ｃ３−アルキルは、１から３個の炭素原子を有する線状または分岐アルキルラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００１９】
本発明に関連して、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１から４個の炭素原子を有する線状または分岐アルキルラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルである。
【００２０】
本発明に関連して、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルキルは、少なくとも１個の水素原子、例えば１、２、３、４または５個の水素原子がフッ素原子により置換されている、上記で定義したとおりの１から３個の炭素原子を有する線状または分岐アルキルラジカルである。これらの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−および２−フルオロエチル、１，１−、１，２−および２，２−ジフルオロエチル、１，１，２−、１，２，２および２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、１，２，２，２−テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、１−、２−および３−フルオロプロプ−１−イル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−および３，３−ジフルオロプロプ−１−イル、１，１，２−、１，２，２−、１，１，３−、２，２，３−、１，２，３−および３，３，３−トリフルオロプロプ−１−イル、１−および２−フルオロプロプ−２−イル、１，１−および１，３−ジフルオロプロプ−２−イル、１，１，１−トリフルオロプロプ−２−イルなどである。
【００２１】
本発明に関連して、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシは、酸素原子によって連結されておりおよび１から３個の炭素原子を有する、線状または分岐アルキルラジカルである。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシである。
【００２２】
本発明に関連して、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシは、少なくとも１つの水素原子、例えば１、２、３、４または５個の水素原子がフッ素原子によって置換されている、上記で定義したとおりの、酸素原子によって連結されておりおよび１から３個の炭素原子を有する線状または分岐アルキルラジカルである。これらの例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−および２−フルオロエトキシ、１，１−、１，２−および２，２−ジフルオロエトキシ、１，１，２−、１，２，２および２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、１，２，２，２−テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、１−、２−および３−フルオロプロプ−１−オキシ、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−および３，３−ジフルオロプロプ−１−オキシ、１，１，２−、１，２，２−、１，１，３−、２，２，３−、１，２，３−および３，３，３−トリフルオロプロプ−１−オキシ、１−および２−フルオロプロプ−２−オキシ、１，１−および１，３−ジフルオロプロプ−２−オキシ、１，１，１−トリフルオロプロプ−２−オキシなどである。
【００２３】
本発明に関連して、フッ素化エトキシは、水素原子１、２、３、４または５個がフッ素原子によって置換されているエトキシである。例は、１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、１，２−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、１，１，２−トリフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、１，２，２，２−テトラフルオロエトキシおよび１、１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシである。
【００２４】
本発明に関連して、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００２５】
式Ｉの本発明の化合物、これらの薬理学的に許容される塩、およびこれらのプロドラッグは、溶媒和物または水和物の形態で存在することもある。本発明に関連して、溶媒和物は、結晶格子に組み込まれた溶媒分子を含む、化合物Ｉのまたはこれらの医薬的に許容される塩のまたはこれらのプロドラッグの結晶形を意味する。溶媒分子は、好ましくは、化学量論比で組み込まれている。水和物は、溶媒和物の特別な形態であり、この場合の溶媒は、水である。
【００２６】
本発明の適するおよび好ましい特徴に関する、とりわけ化合物Ｉにおける可変項Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ａ、ｂ、ｍ、ｎ、ｏおよびｐに関する、しかし本発明のプロセスの特徴および本発明による使用の特徴にも関する以下で行う言説は、これら自体と、好ましくは互いの任意の可能な組み合わせとの両方にあてはまる。
【００２７】
化合物Ｉは、遊離塩基の形態で（即ち、構造式Ｉに従って）またはこれらの酸付加塩の形態で好ましくは提供される。
【００２８】
好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−フルオロアルコキシである。これに関連して、ラジカルＲ１およびＲ２の定義におけるＣ１−Ｃ３−アルコキシは、好ましくはエトキシまたはメトキシであり、とりわけメトキシである。Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルコキシは、好ましくはＣ１−Ｃ２−フルオロアルコキシであり、即ち、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−および２−フルオロエトキシ、１，１−、１，２−および２，２−ジフルオロエトキシ、１，１，２−、１，２，２および２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、１，２，２，２−テトラフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシであり、好ましくは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシであり、とりわけトリフルオロメトキシである。
【００２９】
好ましい実施形態において、Ｒ１は、水素、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり、特に好ましくは、水素、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり、さらに好ましくは水素またはメトキシであり、とりわけメトキシである。
【００３０】
好ましい実施形態において、Ｒ２は、水素またはメトキシであり、とりわけメトキシである。
【００３１】
特に好ましい実施形態において、ラジカルＲ１およびＲ２の少なくとも一方は、メトキシである。Ｒ１およびＲ２は、とりわけメトキシである。
【００３２】
好ましい実施形態において、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり、特に好ましくは、水素、メチルまたはエチルであり、特にメチルまたはエチルであり、とりわけメチルである。
【００３３】
好ましい実施形態において、Ｒ４は、エトキシであり、およびＲ５は、Ｈである。この場合、Ｘ４は、ＮまたはＣＨであり、好ましくはＮである。
【００３４】
代替的に好ましい実施形態において、Ｒ４は、エトキシであり、およびＲ５は、メチルである。この場合、Ｘ４は、好ましくはＮである。
【００３５】
代替的に好ましい実施形態において、Ｒ４は、イソプロポキシであり、およびＲ５は、Ｈである。この場合、Ｘ４は、好ましくはＮである。
【００３６】
代替的に好ましい実施形態において、Ｒ４は、フッ素化エトキシであり、好ましくは２，２−ジフルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシであり、特に好ましくは２，２−ジフルオロエトキシであり、およびＲ５は、Ｈである。この場合、Ｘ４は、ＮまたはＣＨであり、とりわけＣＨである。
【００３７】
Ｘ４は、特に好ましくはＮである。
【００３８】
Ｒ４は、特に好ましくはエトキシであり、およびＲ５は、Ｈである。この場合、Ｘ４は、ＮまたはＣＨであり、好ましくはＮである。
【００３９】
好ましい実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、同時にはＣＮでない。
【００４０】
ラジカルＲ６およびＲ７の少なくとも一方は、好ましくはフッ素である。特に好ましくは、この場合、Ｒ７は、フッ素であり、およびＲ６は、フッ素、塩素、臭素またはＣＮであり、好ましくはフッ素、塩素またはＣＮであり、特に好ましくはＣｌまたはＣＮである。
【００４１】
好ましい実施形態において、Ｒ８およびＲ９は、メチルまたはエチルである。
【００４２】
好ましい実施形態において、Ｘ１は、ＮＨである。
【００４３】
代替的に好ましい実施形態において、Ｘ１は、Ｏである。
【００４４】
代替的に好ましい実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ２である。
【００４５】
Ｘ１は、特に好ましくはＮＨまたはＯであり、とりわけＮＨである。
【００４６】
好ましい実施形態において、可変項Ｘ２、Ｘ３の一方は、Ｎであり、および他方は、ＣＨである。
【００４７】
この関連での特に好ましい実施形態において、Ｘ２は、Ｎであり、およびＸ３は、ＣＨである。
【００４８】
代替的に特に好ましい実施形態において、Ｘ２は、ＣＨであり、およびＸ３は、Ｎである。
【００４９】
代替的に好ましい実施形態において、可変項Ｘ２、Ｘ３は両方ともＣＨである。
【００５０】
好ましい実施形態において、ａおよびｂは、互いに独立して、０または１、とりわけ０である。
【００５１】
ａおよび／またはｂが０に等しい場合、ラジカルＲ８および／またはＲ９が、ｍ、ｎ、ｏまたはｐＣＨ２基のうちの１つに結合している（それぞれの場合、これらがこのＣＨ２基の１個の水素原子を置換している。）ことは自明である。
【００５２】
好ましい実施形態において、ｍ、ｎ、ｏおよびｐは、互いに独立して、１または２である。
【００５３】
従って、ｍおよびｎは、好ましくは１である、またはｍおよびｎは、２である、またはｍは１でありおよびｎは２である、またはｍは２でありおよびｎは１である。ｍおよびｎが２であることが、特に好ましい。
【００５４】
従って、ｏおよびｐは、好ましくは１である、またはｏおよびｐは、２である、またはｏは１でありおよびｐは２である、またはｏは２でありおよびｐは１である。ｏおよびｐが２であることが、特に好ましい。
【００５５】
特に好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉ．Ａ
【００５６】
【化２】
0005645217.tif 000003
の化合物に関し、この式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、前に示した一般的な意味、または特に、前に示した好ましい意味を有する。
【００５７】
本発明は、
Ｒ１が、水素、メトキシまたはトリフルオロメトキシ、好ましくは水素またはメトキシであり；
Ｒ２が、水素またはメトキシであり；
Ｒ３が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、好ましくは水素、メチルまたはエチル、特に好ましくはメチルまたはエチルであり；
Ｒ４が、エトキシであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、Ｃｌ、ＦまたはＣＮ、好ましくはＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７が、ＦまたはＣｌ、好ましくはＦであり；
Ｘ１が、ＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ３が、ＮまたはＣＨであり；および
Ｘ４が、Ｎであり；
Ｘ２およびＸ３が、同時にはＮでない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに、好ましくは、関する。
【００５８】
本発明は、代替的に、
Ｒ１が、水素、メトキシまたはトリフルオロメトキシ、好ましくは水素またはメトキシであり；
Ｒ２が、水素またはメトキシであり；
Ｒ３が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、好ましくは水素、メチルまたはエチル、特に好ましくはメチルまたはエチルであり；
Ｒ４が、２，２−ジフルオロエトキシまたはエトキシであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、Ｃｌ、ＦまたはＣＮ、好ましくはＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７が、ＦまたはＣｌ、好ましくはＦであり；
Ｘ１が、ＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ３が、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ４が、ＣＨであり；
Ｘ２およびＸ３が、同時にはＮでない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに、好ましくは関する。
【００５９】
本発明は、
Ｒ１が、水素またはメトキシであり；
Ｒ２が、水素またはメトキシであり；
Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４が、エトキシであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、Ｃｌ、ＦまたはＣＮ、好ましくはＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７が、ＦまたはＣｌ、好ましくはＦであり；
Ｘ１が、ＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ３が、ＮまたはＣＨであり；および
Ｘ４が、Ｎであり；
Ｘ２およびＸ３が、同時にはＮでない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに、特に好ましくは関する。
【００６０】
本発明は、代替的に、
Ｒ１が、水素またはメトキシであり；
Ｒ２が、水素またはメトキシであり；
Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４が、２，２−ジフルオロエトキシまたはエトキシであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、Ｃｌ、ＦまたはＣＮ、好ましくはＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７が、ＦまたはＣｌ、好ましくはＦであり；
Ｘ１が、ＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ３が、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ４が、ＣＨであり；
Ｘ２およびＸ３が、同時にはＮでない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに、特に好ましくは関する。
【００６１】
本発明は、
Ｒ１が、メトキシまたはＨであり；
Ｒ２が、メトキシであり；
Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４が、エトキシであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、Ｃｌ、ＦまたはＣＮ、好ましくはＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７が、Ｆであり；
Ｘ１が、ＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ３が、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ４が、Ｎであり；
Ｘ２およびＸ３が、同時にはＮでない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに、さらに好ましくは関する。
【００６２】
本発明は、代替的に、
Ｒ１が、メトキシまたはＨであり；
Ｒ２が、メトキシであり；
Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４が、エトキシであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、Ｃｌ、ＦまたはＣＮ、好ましくはＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７が、Ｆであり；
Ｘ１が、ＮＨ、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｘ２が、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ３が、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ４が、ＣＨであり；
Ｘ２およびＸ３が、同時にはＮでない、
式Ｉ．Ａの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに、さらに好ましくは関する。
【００６３】
本発明は、
Ｒ１が、メトキシであり；
Ｒ２が、メトキシであり；
Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４が、エトキシであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、ＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７が、Ｆであり；
Ｘ１が、ＮＨであり；
Ｘ２が、Ｎであり；
Ｘ３が、ＣＨであり；
Ｘ４が、Ｎである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに、さらにいっそう好ましくは関する。
【００６４】
本発明は、代替的に、
Ｒ１が、メトキシであり；
Ｒ２が、メトキシであり；
Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４が、エトキシであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、ＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７が、Ｆであり；
Ｘ１が、ＮＨであり；
Ｘ２が、ＣＨであり；
Ｘ３が、Ｎであり；
Ｘ４が、Ｎである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに、さらにいっそう好ましくは関する。
【００６５】
本発明は、代替的に、
Ｒ１が、メトキシであり；
Ｒ２が、メトキシであり；
Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４が、エトキシであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、ＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７が、Ｆであり；
Ｘ１が、ＣＨ２であり；
Ｘ２が、Ｎであり；
Ｘ３が、ＣＨであり；
Ｘ４が、Ｎである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに、さらにいっそう好ましくは関する。
【００６６】
本発明は、代替的に、
Ｒ１が、メトキシであり；
Ｒ２が、メトキシであり；
Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４が、エトキシであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、ＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７が、Ｆであり；
Ｘ１が、ＣＨ２であり；
Ｘ２が、ＣＨであり；
Ｘ３が、Ｎであり；
Ｘ４が、Ｎである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに、さらにいっそう好ましくは関する。
【００６７】
本発明は、代替的に、
Ｒ１が、メトキシまたは水素であり；
Ｒ２が、メトキシであり；
Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４が、エトキシであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、ＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７が、Ｆであり；
Ｘ１が、Ｏであり；
Ｘ２が、Ｎであり；
Ｘ３が、ＣＨであり；
Ｘ４が、Ｎである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに、さらにいっそう好ましくは関する。
【００６８】
本発明は、代替的に、
Ｒ１が、メトキシまたは水素であり；
Ｒ２が、メトキシであり；
Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４が、エトキシであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、ＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７が、Ｆであり；
Ｘ１が、Ｏであり；
Ｘ２が、ＣＨであり；
Ｘ３が、Ｎであり；
Ｘ４が、Ｎである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに、さらにいっそう好ましくは関する。
【００６９】
本発明は、代替的に、
Ｒ１が、メトキシまたは水素であり；
Ｒ２が、メトキシであり；
Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４が、エトキシであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、ＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７が、Ｆであり；
Ｘ１が、ＮＨであり；
Ｘ２が、Ｎであり；
Ｘ３が、ＣＨであり；
Ｘ４が、ＣＨである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに、さらにいっそう好ましくは関する。
【００７０】
本発明は、代替的に、
Ｒ１が、メトキシまたは水素であり；
Ｒ２が、メトキシであり；
Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４が、エトキシであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、ＣｌまたはＣＮであり；
Ｒ７が、Ｆであり；
Ｘ１が、ＮＨであり；
Ｘ２が、ＣＨであり；
Ｘ３が、Ｎであり；
Ｘ４が、ＣＨである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに、さらにいっそう好ましくは関する。
【００７１】
本発明は、
Ｒ１が、メトキシであり；
Ｒ２が、メトキシであり；
Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４が、エトキシであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、Ｃｌであり；
Ｒ７が、Ｆであり；
Ｘ１が、ＮＨであり；
Ｘ２が、Ｎであり；
Ｘ３が、ＣＨであり；
Ｘ４が、Ｎである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグに、特に、関する。
【００７２】
本発明は、
Ｒ１が、メトキシであり；
Ｒ２が、メトキシであり；
Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４が、エトキシであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、Ｃｌであり；
Ｒ７が、Ｆであり；
Ｘ１が、ＮＨであり；
Ｘ２が、ＣＨであり；
Ｘ３が、Ｎであり；
Ｘ４が、Ｎである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグにも、特に、関する。
【００７３】
本発明は、
Ｒ１が、メトキシであり；
Ｒ２が、メトキシであり；
Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４が、エトキシであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、Ｃｌであり；
Ｒ７が、Ｆであり；
Ｘ１が、ＣＨ２であり；
Ｘ２が、Ｎであり；
Ｘ３が、ＣＨであり；
Ｘ４が、Ｎである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグにも、特に、関する。
【００７４】
本発明は、
Ｒ１が、メトキシであり；
Ｒ２が、メトキシであり；
Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４が、エトキシであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、Ｃｌであり；
Ｒ７が、Ｆであり；
Ｘ１が、ＣＨ２であり；
Ｘ２が、ＣＨであり；
Ｘ３が、Ｎであり；
Ｘ４が、Ｎである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグにも、特に、関する。
【００７５】
本発明は、
Ｒ１が、メトキシであり；
Ｒ２が、メトキシであり；
Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４が、エトキシであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、ＣＮであり；
Ｒ７が、Ｆであり；
Ｘ１が、ＮＨであり；
Ｘ２が、Ｎであり；
Ｘ３が、ＣＨであり；
Ｘ４が、Ｎである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグにも、特に、関する。
【００７６】
本発明は、
Ｒ１が、メトキシであり；
Ｒ２が、メトキシであり；
Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４が、エトキシであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、ＣＮであり；
Ｒ７が、Ｆであり；
Ｘ１が、ＮＨであり；
Ｘ２が、ＣＨであり；
Ｘ３が、Ｎであり；
Ｘ４が、Ｎである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグにも、特に、関する。
【００７７】
本発明は、
Ｒ１が、メトキシまたは水素であり；
Ｒ２が、メトキシであり；
Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４が、エトキシであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、ＣＮであり；
Ｒ７が、Ｆであり；
Ｘ１が、Ｏであり；
Ｘ２が、Ｎであり；
Ｘ３が、ＣＨであり；
Ｘ４が、Ｎである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグにも、特に、関する。
【００７８】
本発明は、
Ｒ１が、メトキシまたは水素であり；
Ｒ２が、メトキシであり；
Ｒ３が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４が、エトキシであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、ＣＮであり；
Ｒ７が、Ｆであり；
Ｘ１が、Ｏであり；
Ｘ２が、ＣＨであり；
Ｘ３が、Ｎであり；
Ｘ４が、Ｎである；
式Ｉ．Ａの化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグにも、特に、関する。
【００７９】
本発明の好ましい実施形態の例は、ラジカルＸ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれの場合、下記の表１の各行において述べる意味を呈する、式Ｉ．１からＩ．６０の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。
【００８０】
【化３】
0005645217.tif 000004
0005645217.tif 000005
0005645217.tif 000006
0005645217.tif 000007
0005645217.tif 000008
0005645217.tif 000009
0005645217.tif 000010
0005645217.tif 000011
0005645217.tif 000012
0005645217.tif 000013
0005645217.tif 000014
0005645217.tif 000015
0005645217.tif 000016
【００８１】
【表１】
0005645217.tif 000017
0005645217.tif 000018
0005645217.tif 000019
0005645217.tif 000020
【００８２】
上記で述べた化合物Ｉ．１からＩ．６０の中で好ましい化合物は、ラジカルＸ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれの場合、表１の各行において述べた意味を呈する、式Ｉ．１、Ｉ．２、Ｉ．５、Ｉ．６、Ｉ．７、Ｉ．１０、Ｉ．１１、Ｉ．１２、Ｉ．１５、Ｉ．１６、Ｉ．１７、Ｉ．２０、Ｉ．２１、Ｉ．２２、Ｉ．２５、Ｉ．２６、Ｉ．２７、Ｉ．３０、Ｉ．３１、Ｉ．３２、Ｉ．３５、Ｉ．３６、Ｉ．３７、Ｉ．４０、Ｉ．４１、Ｉ．４２、Ｉ．４５、Ｉ．４６、Ｉ．４７、Ｉ．５０、Ｉ．５１、Ｉ．５２、Ｉ．５５、Ｉ．５６、Ｉ．５７およびＩ．６０のものである。またこれらの中で好ましい化合物は、ラジカルＸ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれの場合、表１の各行において述べた意味を呈する、式Ｉ．１、Ｉ．２、Ｉ．６、Ｉ．７、Ｉ．１１、Ｉ．１２、Ｉ．１６、Ｉ．１７、Ｉ．２１、Ｉ．２２、Ｉ．２６、Ｉ．２７、Ｉ．３１、Ｉ．３２、Ｉ．３６、Ｉ．３７、Ｉ．４１、Ｉ．４２、Ｉ．４６、Ｉ．４７、Ｉ．５１、Ｉ．５２、Ｉ．５６およびＩ．５７のものである。これらの中でさらに好ましい化合物は、ラジカルＸ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれの場合、表１の各行において述べた意味を呈する、式Ｉ．１、Ｉ．２、Ｉ．６、Ｉ．７、Ｉ．１１、Ｉ．１２、Ｉ．１６、Ｉ．１７、Ｉ．２１、Ｉ．２２、Ｉ．２６およびＩ．２７のものである。これらの中で特に好ましい化合物は、ラジカルＸ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれの場合、表１の各行において述べた意味を呈する、式Ｉ．１、Ｉ．２、Ｉ．６、Ｉ．７、Ｉ．１１およびＩ．１２のものである。これらの中で非常に特に好ましい化合物は、ラジカルＸ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれの場合、表１の各行において述べた意味を呈する、式Ｉ．１およびＩ．２のものである。
【００８３】
本発明の化合物Ｉは、２−オキシンドール環の位置３にキラル中心を有する。従って、本発明の化合物は、エナンチオマーの１：１混合物（ラセミ体）の形態である場合があり、または２つのエナンチオマーのうちの一方、直線偏光の振動平面を左に回転させる（即ち、マイナス回転）エナンチオマー（以後、（−）エナンチオマー）もしくは直線偏光の振動平面を右に回転させる（即ち、プラス回転）エナンチオマー（以後、（＋）エナンチオマー）のいずれか、が濃縮されている、エナンチオマーの非ラセミ混合物の形態である場合があり、または実質的にエナンチオピュアな化合物、即ち、実質的にエナンチオピュアな（−）エナンチオマーまたは（＋）エナンチオマーの形態である場合がある。本発明の化合物は、単一の不斉中心を有し、軸性／面性キラリティーを有さないので、非ラセミ混合物は、ＲまたはＳいずれかのエナンチオマーが優勢であるエナンチオマーの混合物と定義することもできる。従って、実質的にエナンチオピュアな化合物は、実質的にエナンチオピュアなＲエナンチオマーまたは実質的にエナンチオピュアなＳエナンチオマーと定義することもできる。
【００８４】
本発明に関連して、「実質的にエナンチオピュアな化合物」は、少なくとも８０％ｅｅ、好ましくは少なくとも８５％ｅｅ、さらに好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、さらにいっそう好ましくは少なくとも９５％ｅｅおよび特に少なくとも９８％ｅｅのエナンチオマー過剰（ｅｅ；％ｅｅ＝（Ｒ−Ｓ）／（Ｒ＋Ｓ）ｘ１００または（Ｓ−Ｒ）／（Ｓ＋Ｒ）ｘ１００）を有する化合物を意味する。
【００８５】
本発明の１つの実施形態において、本発明の化合物は、実質的にエナンチオピュアな化合物の形態である。特に好ましい化合物は、少なくとも８５％ｅｅ、さらに好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、さらにいっそう好ましくは少なくとも９５％ｅｅおよび特に少なくとも９８％ｅｅのエナンチオマー過剰を有する。
【００８６】
従って、本発明は、純粋なエナンチオマーと、これらの混合物、例えばラセミ体にもだが一方のエナンチオマーが濃縮された形態で存在する混合物との両方に関する。本発明は、化合物Ｉの純粋なエナンチオマーの医薬的に許容される塩およびプロドラッグ、ならびに化合物Ｉの医薬的に許容される塩およびプロドラッグの形態のエナンチオマーのラセミおよび非ラセミ混合物にも関する。
【００８７】
本発明に関連して偏光の回転の方向に関して行う言説は、溶媒としてクロロホルム中で、またはクロロホルム含有溶媒混合物中で、特にクロロホルム中で、判定したときの符号［（＋）または（−）］に、好ましくは関する。
【００８８】
本発明のオキシンドール誘導体を調製するための合成経路の例を下記で説明する。
【００８９】
本発明の化合物は、類似の化合物の合成についてのＷＯ  ２００５／０３０７５５およびＷＯ  ２００６／００５６０９に記載されている方法を用いることによって調製することができ、この調製の概略を例として合成スキーム１から３に描く。これらの合成スキームにおける可変項は、式Ｉと同じ意味を有する。
【００９０】
３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オンＩＶは、イサチンＩＩの３−ケト基へのメタル化ベンゼンまたは複素環ＩＩＩの付加によって得ることができる。例えば、対応するグリニャール試薬（Ｍｇ）またはオルガニルリチウム化合物などの、メタル化ベンゼンまたは複素環は、ハロゲンまたは炭化水素化合物から任意の従来的方法で得ることができる。方法の例は、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，ｖｏｌ．１３，１−２，ｃｈａｐｔｅｒ  ｏｎ  Ｍｇ  ａｎｄ  Ｌｉ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓの中にある。イサチンＩＩは、市販されており、または文献（Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ａ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７５，１８，２−５８；Ｊ．Ｂｒａｚｉｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２，２７３−３２４，２００１）に記載されている方法と類似に調製した。
【００９１】
６員芳香族環中に、例えば位置５または６に、即ちラジカルＲ６またはＲ７の位置に、ヨウ素を含む３−ヒドロキシオキシンドールは、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、ＫＣＮまたはＺｎ（ＣＮ）２とＰｄ（０）触媒を用いて、適切な場合には塩基、例えばＫ２ＣＯ３もしくは他の炭酸塩またはアミンも添加して、高温で、類似シアン含有３−ヒドロキシオキシンドールＩＶに転化させることができる。使用することができるＰｄ（０）塩は、例えば、トリス（オルトトリル）ホスフィンなどのホスフィンの添加によってインサイチューでＰｄＣｌ２またはＰｄＯＡｃ２から調製される遷移金属錯体である。例えば触媒テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などの市販パラジウム錯体および／またはホスフィン配位子の添加もまた利用することができる。
【００９２】
３−ヒドロキシオキシンドールＩＶは、脱離基ＬＧ’を位置３に有する化合物Ｖに転化させることができ、この場合の脱離基ＬＧ’は、例えば塩素またはブロミドなどの従来の脱離基である。例えばＬＧ’＝塩素の中間体Ｖは、アルコールＩＶを、例えばピリジンなどの塩基の存在下、例えばジクロロメタンなどの適する溶媒中、塩化チオニルで処理することによって調製することができる。
【００９３】
その後、化合物Ｖを、例えばアンモニアなどのアミンと、置換反応で反応させて、アミンＶＩを得ることができる。その後、化合物ＶＩを、例えばＤＭＦ中のカリウムｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの強塩基での脱保護後、塩化スルホニルＶＩＩでの処理によってスルホニル化生成物ＶＩＩＩに転化させることができる。利用する塩化スルホニルＶＩＩは、購入することができ、または公知のプロセス（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０，１１４９（１９９７））によって調製することができる。
【００９４】
尿素基を位置３に有する一般式Ｉの本発明の化合物は、ＷＯ  ２００５／０３０７５５およびＷＯ  ２００６／００５６０９に記載されているならびに合成スキーム１に示すように、二段プロセスで調製することができる：先ず、化合物ＶＩＩＩを、例えばピリジンなどの塩基の存在下で、クロロギ酸フェニルと反応させて対応するカルバミン酸フェニルＩＸを得る。
【００９５】
適切な場合には高温でおよび例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの補助塩基を添加する、アミンＸとのその後の反応によって、尿素架橋を有する一般式（Ｉ）（Ｘ１＝ＮＨ）の本発明の化合物を得る。アミンＸは、購入することができ、または文献から公知の方法によって調製することができる。Ｒ３＝Ｈの本発明の化合物Ｉは、適切なＢｏｃ保護アミン（Ｒ３＝Ｂｏｃ）を使用することよって調製することができる。その後、このＢｏｃ保護基を、例えばジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸での処理によって、除去することができる。
【００９６】
【化４】
0005645217.tif 000021
【００９７】
カルバマート基を位置３に有する一般式Ｉ（Ｘ１＝Ｏ）の本発明の化合物は、ＷＯ  ２００６／００５６０９に記載されているおよび合成スキーム２に示すように、調製することができる：先ず、３−ヒドロキシ化合物ＩＶをクロロギ酸フェニルと反応させて、炭酸フェニル誘導体ＸＩａおよび／またはＸＩｂを得る。過剰なアミンＸを用いてカルバメート誘導体ＸＩＩを得、その後、これを通常の条件下（例えばＤＭＦなどの適する溶媒中の、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドなどの強塩基での脱保護、続いて、塩化スルホニルＶＩＩでの処理）で、カルバマート架橋を有する本発明の化合物Ｉに転化させることができる。
【００９８】
【化５】
0005645217.tif 000022
【００９９】
２−オキシエチル基を位置３に有する一般式Ｉ（Ｘ１＝ＣＨ２）の本発明の化合物は、合成スキーム３に示すように調製することができる。酢酸基の導入は、ＷＯ  ２００６／００５６０９に記載されているように４段階の順序（１．マロン酸ジメチルのナトリウム塩によるＶにおける脱離基ＬＧ’の置換、２．第一のエステル基の加水分解、３．熱による脱カルボキシル化、４．第二のエステル基の加水分解）で行うことができる。例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＢＯＰ（ヘキサフルオロリン酸１−ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム）などの溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、例えばＥＤＣ（塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）およびＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）などのペプチド化学では公知の標準的なカップリング試薬を使用して、アミン側鎖Ｘをカルボン酸ＸＶにカップリングさせることができる。スルホニル化は、例えば水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドなどの強塩基とのカップリング生成物ＸＶＩの脱保護、および例えばＤＭＦなどの溶媒中の塩化スルホニルＶＩＩでのその後の処理によって行うことができ、アミド架橋を有する本発明の化合物Ｉをもたらす。
【０１００】
【化６】
0005645217.tif 000023
【０１０１】
本発明のさらなる態様は、上記で詳述したような一般式Ｉの少なくとも１つの化合物および／またはこの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグと医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。適する担体は、とりわけ、組成物の形態に依存し、原則的に当業者に公知である。一部の適する担体は、以下にて説明する。
【０１０２】
本発明のさらなる態様は、バソプレッシン依存性疾患の治療および／または予防用の医薬品を製造するための、式Ｉの化合物のおよび／またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【０１０３】
バソプレッシン依存性疾患は、疾病の進行が少なくとも一部はバソプレッシンに依存するもの、即ち、直接または間接的に病的状態に寄与し得る高いバソプレッシンレベルを示す疾病である。言い換えると、バソプレッシン依存性疾患は、バソプレッシン受容体を調節することによる、例えばバソプレッシン受容体リガンド（アゴニスト、アンタゴニスト、部分アンタゴニスト／アゴニスト、逆アゴニストなど）の投与による、影響を受け得るものである。
【０１０４】
好ましい実施形態において、本発明は、糖尿病、インスリン抵抗性、夜尿症、失禁、および血液凝固障害が起こる疾病から選択される疾病の治療および／もしくは予防用のならびに／または排尿遅延用の医薬品を製造するための、式Ｉの本発明の化合物のまたはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。用語「糖尿病」は、糖尿病のすべてのタイプ、とりわけ真性糖尿病（Ｉ型およびとりわけＩＩ型）、腎性糖尿病および特に尿崩症を意味する。前記糖尿病のタイプは、好ましくは、（インスリン抵抗性を伴う）ＩＩ型の真性糖尿病、または尿崩症である。
【０１０５】
さらに好ましい実施形態において、本発明は、高血圧、肺性高血圧、心不全、心筋梗塞、冠スパズム、不安定狭心症、ＰＴＣＡ（経皮経管冠状動脈形成術）、心臓虚血、腎臓系の障害、浮腫、腎血管痙攣、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター症候群、胃腸管の障害、胃炎性血管痙攣、肝硬変、胃および腸潰瘍、嘔吐、化学療法中に起こる嘔吐、ならびに乗物酔いから選択される疾病の治療および／または予防用の医薬品を製造するための、式Ｉの本発明の化合物のまたはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【０１０６】
式Ｉの本発明の化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または本発明の医薬組成物は、中枢神経的原因またはＨＰＡ軸（視床下部−下垂体−副腎軸）の変質を有する様々なバソプレッシン依存性愁訴の治療のためにも、例えば、抑うつ性障害および双極性障害などの感情障害のためにも使用することができる。これらとしては、例えば、気分変調障害、恐怖症、外傷後ストレス障害、一般不安障害、パニック障害、季節性うつ病および睡眠障害が挙げられる。
【０１０７】
式Ｉの本発明の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ、または本発明の医薬組成物は、例えば全般性不安障害、恐怖症、外傷後不安障害、パニック不安障害、強迫性不安障害、急性ストレス依存性不安障害および社会恐怖などの、不安障害およびストレス依存性不安障害の治療にも利用することができる。
【０１０８】
本発明の化合物は、さらに、記憶障害、アルツハイマー病、精神病、精神病性障害、睡眠障害および／またはクッシング症候群、ならびにすべてのストレス依存性疾患の治療にも利用することができる。
【０１０９】
従って、本発明のさらに好ましい実施形態は、感情障害の治療用の医薬品を製造するための、式Ｉの本発明の化合物のまたはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【０１１０】
さらに好ましい実施形態において、本発明は、不安障害および／またはストレス依存性不安障害の治療用の医薬品を製造するための、式Ｉの本発明の化合物のまたはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【０１１１】
さらに好ましい実施形態において、本発明は、記憶障害および／またはアルツハイマー病の治療用の医薬品を製造するための、式Ｉの本発明の化合物のまたはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【０１１２】
さらに好ましい実施形態において、本発明は、精神病および／または精神病性障害の治療用の医薬品を製造するための、式Ｉの本発明の化合物のまたはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【０１１３】
さらに好ましい実施形態において、本発明は、クッシング症候群または他のストレス依存性疾患の治療用の医薬品を製造するための、式Ｉの本発明の化合物のまたはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【０１１４】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、睡眠障害の治療用の医薬品を製造するための、式Ｉの本発明の化合物のまたはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【０１１５】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、抑うつ性障害の治療用の医薬品を製造するための、式Ｉの本発明の化合物のまたはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。抑うつ性障害の特別な形態が、いわゆる小児期発症気分障害、即ち、小児期にこれらの発症を有する憂うつ気分である。
【０１１６】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、例えばのぼせ症状などの、血管運動性症状および／または体温調節機能不全の治療用の医薬品を製造するための、式Ｉの本発明の化合物のまたはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【０１１７】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、薬物もしくは薬剤依存症および／または他の要因によって媒介される依存症の治療および／または予防用の、前記依存症を媒介する１つ以上の要因の中止によって引き起こされるストレスの治療および／または予防用の、ならびに／または薬物もしくは薬剤依存症および／または他の要因によって媒介される依存症のストレス誘発再発の治療および／または予防用の医薬品を製造するための、式Ｉの本発明の化合物のまたはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【０１１８】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、統合失調症および／または精神病の治療および／または予防用の医薬品を製造するための、式Ｉの本発明の化合物のまたはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用に関する。
【０１１９】
本発明のさらなる態様は、式Ｉの本発明の少なくとも１つの化合物のまたはこの少なくとも１つの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの、または本発明の医薬組成物の有効量を患者に投与する、バソプレッシン依存性疾患の治療および／または予防方法に関する。
【０１２０】
バソプレッシン依存性疾患の定義に関しては、上記の言説を参照する。
【０１２１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の方法は、糖尿病、インスリン抵抗性、夜尿症、失禁、および血液凝固障害が起こる疾病から選択される疾患の治療および／もしくは予防にならびに／または排尿の遅延に役立つ。糖尿病の定義に関しては、上記の言説を参照する。
【０１２２】
さらに好ましい実施形態において、本発明の方法は、高血圧、肺性高血圧、心不全、心筋梗塞、冠スパズム、不安定狭心症、ＰＴＣＡ（経皮経管冠状動脈形成術）、心臓虚血、腎臓系の障害、浮腫、腎血管痙攣、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター症候群、胃腸管の障害、胃炎性血管痙攣、肝硬変、胃および腸潰瘍、嘔吐、化学療法中に起こる嘔吐、ならびに乗物酔いから選択される疾患の治療および／または予防に役立つ。
【０１２３】
さらに好ましい実施形態において、本発明の方法は、感情障害の治療および／または予防に役立つ。
【０１２４】
さらに好ましい実施形態において、本発明の方法は、不安障害および／またはストレス依存性不安障害の治療および／または予防に役立つ。
【０１２５】
さらに好ましい実施形態において、本発明の方法は、記憶障害および／またはアルツハイマー病の治療および／または予防に役立つ。
【０１２６】
さらに好ましい実施形態において、本発明の方法は、精神病および／または精神病性障害の治療および／または予防に役立つ。
【０１２７】
さらに好ましい実施形態において、本発明の方法は、クッシング症候群の治療および／または予防に役立つ。
【０１２８】
さらに好ましい実施形態において、本発明の方法は、患者における睡眠障害の治療および／または予防に役立つ。
【０１２９】
さらに好ましい実施形態において、本発明の方法は、抑うつ性障害の治療および／または予防に役立つ。抑うつ性障害の症例に関しては、小児期発症気分障害、即ち小児期にこれらの発症を有する憂うつ気分にも特に触れておく。
【０１３０】
さらに好ましい実施形態において、本発明の方法は、例えばのぼせ症状などの、血管運動性症状および／または体温調節機能不全の治療および／または予防に役立つ。
【０１３１】
さらに好ましい実施形態において、本発明の方法は、薬物もしくは薬剤依存症および／または他の要因によって媒介される依存症の治療および／または予防に、依存症を媒介する１つ以上の要因の中止によって引き起こされるストレスの治療および／または予防に、ならびに／または薬物もしくは薬剤依存症および／または他の要因によって媒介される依存症のストレス誘発再発の治療および／または予防に役立つ。
【０１３２】
さらに好ましい実施形態において、本発明の方法は、統合失調症および／または精神病の治療および／または予防に役立つ。
【０１３３】
本発明の方法で予防的にまたは治療的に処置する患者は、好ましくは哺乳動物、例えば、ヒトまたは非ヒト哺乳動物または非ヒトトランスジェニック哺乳動物である。とりわけ、これはヒトである。
【０１３４】
当業者は、実施する際および／またはこれ自体が公知のプロセス段階の類似の実施の際に本発明の技術的教示の知識を用いて、上記で詳述した一般式Ｉの化合物、これらの医薬的に許容される塩およびプロドラッグを調製することができる。
【０１３５】
化合物Ｉまたはこれらのプロドラッグおよび／またはこれらの医薬的に許容される塩は、近縁のバソプレッシン／オキシトシン受容体サブタイプ（例えば、バソプレッシンＶ１ａ、バソプレッシンＶ２および／またはオキシトシン）の少なくとも１つと比べてバソプレッシン１ｂ受容体サブタイプに対する選択性を有することで区別される。
【０１３６】
代替的に、または好ましくは加えて、化合物Ｉまたはこれらのプロドラッグおよび／またはこれらの医薬的に許容される塩は、改善された代謝安定性を有することで区別される。
【０１３７】
化合物の代謝安定性は、例えば、この化合物の溶液を特定の種（例えば、ラット、イヌまたはヒト）からの肝ミクロソームと共に温置すること、およびこれらの条件下でこの化合物の半減期を判定することによって、測定することができる（ＲＳ  Ｏｂａｃｈ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｄｅｖｅｌ．２００１，４，３６−４４）。これに関しては、より長い実測半減期から、この化合物の代謝安定性が改善されると推断することができる。ヒト肝ミクロソームの存在下での安定性は、それによりヒト肝臓における化合物の代謝分解の予測が可能になるので、特に興味深い。従って、（肝ミクロソーム試験で測定して）代謝安定性増加を伴う化合物は、肝臓においておそらくよりゆっくりと分解される。肝臓における代謝分解が遅いほど、高いおよび／または長く続く体内化合物（活性レベル）濃度をもたらすことができるので、本発明の排泄半減期は増される。増大されたおよび／またはより長く続く活性レベルは、様々なバソプレッシン依存性疾患の治療または予防の際、より良好な化合物活性をもたらすことができる。加えて、改善された代謝安定性は、化合物が腸での吸収後の肝臓での代謝分解（いわゆる初回通過効果）をあまり受けないので、経口投与後のバイオアベイラビリティー増加をもたらすことができる。経口バイオアベイラビリティー増加は、化合物濃度（活性レベル）増加のため、経口投与後、より良好な化合物活性をもたらすことができる。
【０１３８】
代替的に、または好ましくは加えて、化合物Ｉまたはこれらのプロドラッグおよび／またはこれらの医薬的に許容される塩は、患者、または治療における使用についての予測的言明を可能にする妥当な動物モデルにおいて、先行技術から公知のオキシンドール化合物と比較して改善された薬理活性を有することで区別される。
【０１３９】
本発明の化合物は、様々な経路による投与後、有効である。可能な例は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、気管内、鼻腔内、経皮、経膣、直腸内、舌下または経口投与であり、および投与は、多くの場合、静脈内、筋肉内または特に経口投与である。
【０１４０】
本発明は、本発明の化合物Ｉの、この医薬的に許容される塩のまたはプロドラッグの有効用量と適する製薬用担体（薬物担体）とを含む医薬組成物にも関する。
【０１４１】
これらの薬物担体は、医薬形態および所望の投与方式に従って選択され、ならびに原則的に当業者に公知である。
【０１４２】
式Ｉの本発明の化合物または場合によりこれらの化合物の適する塩は、経口、舌下、口腔内、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮、経膣または直腸内投与用の医薬組成物を製造するために使用することができ、および従来の製薬用担体と混合した単一投与形態で、上記の疾患または疾病の予防または治療のために、動物またはヒトに投与することができる。
【０１４３】
適する投与形態（用量単位）としては、経口投与用の形態、例えば、経口摂取用の錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および溶液または懸濁液、舌下、口腔内、気管内または鼻腔内投与用の形態、エーロゾル、インプラント、皮下、筋肉内または静脈内投与形態ならびに直腸内投与形態が挙げられる。
【０１４４】
本発明の化合物は、局所投与用のクリーム、軟膏またはローションに使用することができる。
【０１４５】
所望の予防または治療効果を達成するために、活性成分の用量は、体重のｋｇあたり、１日につき、０．０１ｍｇと５０ｍｇの間で変動し得る。
【０１４６】
それぞれの単位用量は、製薬用担体と併用で活性成分０．０５から５０００ｍｇ、好ましくは１から１０００ｍｇを含み得る。この単位用量は、０．５から２５０００ｍｇ、好ましくは１から５０００ｍｇの日用量を投与するように、１日１回から５回投与することができる。
【０１４７】
固体組成物を錠剤の形態で調製する場合、活性成分を固体製薬用担体、例えばゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化ケイ素などと混合する。
【０１４８】
錠剤は、持続または遅延活性を示すように、および活性成分の所定量を持続的に放出するように、スクロース、セルロース誘導体もしくは別の適する物質でコーティングするまたは別様に処理することができる。
【０１４９】
ゼラチンカプセルの形態の製剤は、活性成分を増量剤と混合することおよび得られた混合物をソフトまたはハードゼラチンカプセルに含めることによって得られる。
【０１５０】
シロップもしくはエリキシルの形態の製剤または滴剤の形態で投与するための製剤は、活性成分を、好ましくはカロリーゼロである甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、着香料および適する着色物質と共に含有することがある。
【０１５１】
水分散性粉末または顆粒は、分散剤、湿潤剤または懸濁化剤、例えばポリビニルピロリドン、および甘味料またはマスキングフレーバーと混合した活性成分を含むことがある。
【０１５２】
直腸内または経膣投与は、直腸温度で溶融する結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールを用いて調製される坐剤を使用することによって達成される。非経口投与は、医薬的に許容される分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを含む、水性懸濁液、等張食塩溶液または滅菌注射用溶液を使用することによって果たされる。
【０１５３】
適する場合には１つ以上の担体または添加剤と共に、活性成分を、マイクロカプセルまたは中心体として調合することもできる。
【０１５４】
本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、上記に示した疾患または疾病の治療に有益であり得る他の活性成分を含むことがある。
【０１５５】
従って、本発明は、多数の活性成分が共に存在し、これらの活性成分のうちの少なくとも１つが本発明の化合物Ｉ、この塩またはプロドラッグである、医薬組成物にさらに関する。
【０１５６】
本発明を下記で実施例によってさらに詳細に説明するが、これらの実施例は、限定的であると解釈すべきでない。
【０１５７】
本発明の化合物は、様々な合成経路によって調製することができる。言及した、例えば合成スキーム１、２および３にしかるべく記載した方法を、合成経路１、２もしくは３または類似の方法に排他的に限定されることなく所与の実施例を単なる例として用いてさらに詳細に説明する。
【０１５８】
実験セクション
使用する略語：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸１−ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ｐ：擬似（例えば、ｐｔ  擬似三重線）
ｂ：広幅（例えば、ｂｓ  広幅一重線）
ｓ：一重線
ｄ：二重線
ｔ：三重線
ｍ：多重線
ｄｄ：二重線の二重線
ｄｔ：三重線の二重線
ｔｔ：三重線の三重線
【０１５９】
Ｉ．中間化合物の調製
５，６−ジフルオロイサチンは、例えば、供給業者ＡＳＹＭＣＨＥＭ、ＢＵＴＴ  ＰＡＲＫ、ＴＩＭＥＣＨＥＭおよびＵＫＲＯＲＧＳＹＮ−ＢＢから市販されている。
５−ブロモ−６−フルオロイサチンは、例えば、供給業者ＢＵＴＴ  ＰＡＲＫおよびＵＫＲＯＲＧＳＹＮ−ＢＢから市販されている。
５−クロロ−６−フルオロイサチンは、例えば、供給業者ＵＫＲＯＲＧＳＹＮ−ＢＢから市販されている。
５−フルオロ−６−クロロイサチンは、例えば、供給業者ＢＵＴＴ  ＰＡＲＫから市販されている。
【０１６０】
ａ）式ＩＶの３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ａ．１  ５−ブロモ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
イサチンのナトリウム塩の形成：水素化ナトリウム（鉱物油中６０％）２．４６ｇ（５１．２ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ  ２５０ｍＬ中の５−ブロモ−６−フルオロイサチン  １２．５ｇ（５１．２ｍｍｏｌ）に少しずつ添加し、この混合物を０℃で１時間攪拌した。
【０１６１】
グリニャール試薬の形成：臭化エチルマグネシウム（６１．５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液６１．５ｍＬ）を、１５℃と２２℃の間で温度を維持しながら、ＴＨＦ  ２５０ｍＬ中の２−エトキシ−３−ヨードピリジン（１２．７６ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）の溶液に１滴ずつ添加した。その後、この混合物を室温で１５分間攪拌した。
【０１６２】
グリニャール付加：グリニャール試薬の溶液を、イサチンのナトリウム塩の氷冷溶液にポンプで送り、その後、この反応混合物を室温で３時間攪拌した。この混合物を１０％塩化アンモニウム溶液に注入し、酢酸エチルで３回抽出した。併せた有機相を水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。一晩、室温で放置した後に形成された結晶質沈殿を吸引しながら濾別し、酢酸エチルで洗浄した。表題化合物１０．０ｇを固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３６７．００／３６９．００［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６３】
ａ．２  ５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
イサチンＩＩとして５−クロロ−６−フルオロイサチンを使用して、実施例ａ．１と類似に表題化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：３２３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１６４】
ａ．３  ５−クロロ−３−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
イサチンＩＩとして５−クロロ−６−フルオロイサチンおよび（グリニャール試薬を形成するために）２，２−ジフルオロエトキシヨードベンゼンを使用して、実施例ａ．１と類似に表題化合物を調製した。
【０１６５】
ａ．４  ５−クロロ−３−（２−エトキシフェニル）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
イサチンＩＩとして５−クロロ−６−フルオロイサチンおよび（グリニャール試薬を形成するために）エトキシヨードベンゼンを使用して、実施例ａ．１と類似に表題化合物を調製した。
【０１６６】
ａ．５  ３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０１６７】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１６１ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１８ｍＬ中の実施例ａ．１からの５−ブロモ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン  １．７ｇ（４．６３ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛５４４ｍｇ（４．６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波装置において１５０℃で１時間攪拌した。この反応溶液を、水３００ｍＬでの希釈、酢酸エチルでの抽出（３ｘ）および塩化ナトリウム飽和溶液での洗浄（１ｘ）によって処理した。併せた有機相を硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル  １．６７ｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３１３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｔ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｔ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；６．８０（ｓ，１Ｈ）；３．７５（ｍ，２Ｈ）；０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【０１６８】
ＩＩ．式Ｉの化合物の調製
ＩＩ．１  Ｘ１がＮＨである式Ｉの化合物（実施例１から３７）
【０１６９】
（実施例１）
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
【０１７０】
１．１  ３−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
ピリジン０．４７ｍＬ（５．８１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３０ｍＬ中の３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル  １．３ｇ（４．１５ｍｍｏｌ）に添加した。この反応混合物を０℃に冷却した後、塩化チオニル０．４２ｍＬ（５．８１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、その後、氷水に注入した。１５分間攪拌した後、有機相を分離した。水性相をジクロロメタンで数回抽出した。併せた有機相を硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、溶媒を真空下で濾過した。３−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル  １．１３ｇを固体として得、これをさらに精製せずに次の段階で用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ：３３２．００［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７１】
１．２  ３−アミノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
７Ｎのアンモニアメタノール溶液  ２．４ｍＬ（１７．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、ジクロロメタン２０ｍＬ中の３−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル  １．１３ｇ（３．４１ｍｍｏｌ）の冷却溶液に１滴ずつ添加し、その後、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物をＮａＣｌ飽和溶液と混合し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。併せた有機相を硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残留物をジエチルエーテル２０ｍＬと混合した。５分間攪拌した後、白色固体が沈殿し、これを濾別し、真空オーブンで乾燥させた。表題化合物８００ｍｇを白色の固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３１３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７２】
１．３  ３−アミノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物）８０ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、氷浴内で冷却しながら、無水ジメチルホルムアミド１５ｍＬ中の３−アミノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル  ３５０ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加した。この混合物を０℃で１０分間攪拌し、その後、塩化２，４−ジメトキシ−フェニルスルホニル  ３９８ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１５分間攪拌した。この反応混合物を氷水に注入し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジ、酢酸エチル中０から３％メタノールの移動相勾配）によって精製した。表題化合物２３６ｍｇを白色の固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：５１３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；６．７５（ｍ，２Ｈ）；４．００（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．４０（ｍ，２Ｈ）；０．８５（ｔ，３Ｈ）。
【０１７３】
１．４  ［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルバミン酸フェニル
クロロギ酸フェニル６１μＬ（０．４９ｍｍｏｌ）を、ピリジン４ｍＬ中の３−アミノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル  ２２６ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に、１滴ずつゆっくりと添加した。５分後、溶媒を蒸発させた。残留物を水２０ｍＬと混合し、ジエチルエーテルで抽出した（２ｘ）。有機相を水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジ、酢酸エチル中０から５％メタノールの移動相勾配）によって精製した。表題化合物２００ｍｇを得た。
【０１７４】
ＥＳＩ−ＭＳ：６３３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７５】
１．５  ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルバミン酸フェニル  ５０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）と、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン  ２６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）と、乾燥ＴＨＦ  ５ｍＬとの混合物を室温で２時間攪拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジ、ジクロロメタン中０から２０％メタノールの移動相勾配）によって精製した。表題化合物２７ｍｇを白色の固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：７２２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．７０（ｍ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．５０（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｍ，４Ｈ）；２．１５（ｍ，４Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．１０（ｔ，３Ｈ）。
【０１７６】
式Ｉの化合物のラセミ体分割
式Ｉのラセミ化合物は、例えば、分取キラルカラム、例えばＣｈｉｒａｃｅｌ  ＯＤでの分離によって、分割することができる。
【０１７７】
回転は、溶媒としてのクロロホルム中、２２℃で、および１ｍｇ／ｍＬの試験物質濃度で、５８９ｎｍの波長で判定した。
【０１７８】
（実施例１Ａおよび実施例１Ｂ）
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミドのラセミ体分割
実施例１からの４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミドを、溶離剤として比率１４：６：１でヘプタン：エタノール：ｔ−ブタノールを用いてキラル分取カラム（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、流量４５ｍＬ／分）で分離した。プラス回転（クロロホルム中で判定した回転）を伴うエナンチオマー（実施例１Ａ）およびマイナス回転（クロロホルム中で判定した回転）を伴うエナンチオマー（実施例１Ｂ）を得た。
【０１７９】
（実施例１Ａ）
（＋）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
α（ＣＨＣｌ３）：プラス回転
ＥＳＩ−ＭＳ：７２２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８０】
（実施例１Ｂ）
（−）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
α（ＣＨＣｌ３）：マイナス回転
ＥＳＩ−ＭＳ：７２２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８１】
（実施例２から３７）
実施例２から３７による式Ｉの化合物は、適切なイサチンＩＩ、塩化スルホニルＶＩＩおよびアミンＸを使用して、実施例１と類似に調製した。
【０１８２】
Ｘ１がＮＨである本発明の化合物Ｉは、結晶化によって、および／または分取ＨＰＬＣ（ＲＰ、溶離剤アセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡまたは０．１％酢酸）によって、精製することもできる。その後、適切な場合にはトリフルオロ酢酸塩、ビス（トリフルオロ酢酸）塩または酢酸塩として、化合物Ｉを得る。
【０１８３】
（実施例２）
４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ：７３６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８４】
（実施例３）
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ：７２２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．８０（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．７０（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；３．５０（ｓ，３Ｈ）；２．６５（ｍ，２Ｈ）；２．４５−２．２５（ｍ，９Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）；１．１５（ｍ，５Ｈ）。
【０１８５】
（実施例４）
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ：７３６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８６】
（実施例５）
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
５．１  ３−アミノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
この表題化合物は、３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オンＩＶとして３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、および塩化スルホニルＶＩＩとして塩化４−メトキシフェニルスルホニルを使用して、実施例１．１から１．３と類似に調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４８３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，２Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，２Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｍ，１Ｈ）；３．０５（ｍ，２Ｈ）；０．５５（ｔ，３Ｈ）。
【０１８７】
５．２  ［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルバミン酸フェニル
実施例１．４と類似に調製を行った。
ＥＳＩ−ＭＳ：６０３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８８】
５．３  ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
実施例１．５と類似に調製を行った。
ＥＳＩ−ＭＳ：６９２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．００（ｄ，２Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｄ，２Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．４５（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｍ，４Ｈ）；２．１５（ｍ，４Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．１５（ｍ，２Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【０１８９】
（実施例６）
４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ：７０６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９０】
（実施例７）
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ：６９２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，２Ｈ）；８．００（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，２Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．８０（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｍ，２Ｈ）；２．１５（ｍ，４Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【０１９１】
（実施例８）
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ：７０６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９２】
（実施例９）
トリフルオロ酢酸塩としての４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシフェニル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ：７２１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１０．３５（ｂｓ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，１Ｈ）；７．００（ｍ，２Ｈ）；６．７０（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｍ，４Ｈ）；３．６５−３．４０（ｍ，９Ｈ）；３．３０−２．９５（ｍ，７Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；２．３０（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ）。
【０１９３】
（実施例１０）
トリフルオロ酢酸塩としての４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−シアノ−３−（２−エトキシフェニル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ：６９１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＤ）：δ［ｐｐｍ］８．０５（ｄ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，２Ｈ）；７．０５（ｔ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｍ，２Ｈ）；３．６０（ｍ，４Ｈ）；３．４５（ｍ，１Ｈ）；３．２５（ｍ，４Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｓ，３Ｈ）；２．４０（ｍ，２Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ）。
【０１９４】
（実施例１１）
４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシフェニル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；６．７０（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｍ，４Ｈ）；３．５０（ｂｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；３．００（ｍ，２Ｈ）；２．４５（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｍ，４Ｈ）；２．２０（ｍ，１Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｍ，２Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【０１９５】
（実施例１２）
トリフルオロ酢酸塩としての４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−シアノ−３−（２−エトキシフェニル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ：７０５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１０．０５（ｂｓ，１Ｈ）；８．０５（ｍ，３Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｔ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，２Ｈ）；７．００（ｔ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；３．９５−２．９０（ｍ，２０Ｈ）；２．３０（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ）；１．１０（ｔ，３Ｈ）。
【０１９６】
（実施例１３）
トリフルオロ酢酸塩としての４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［１−フェニルスルホニル−５−シアノ−３−（２−エトキシフェニル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１０．１０（ｂｓ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，２Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｍ，４Ｈ）；７．３５（ｔ，１Ｈ）；７．０５（ｔ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；３．９５−３．７５（ｍ，３Ｈ）；３．６５（ｍ，３Ｈ）；３．４５−２．９０（ｍ，１１Ｈ）；２．３０（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ）；１．１０（ｔ，３Ｈ）。
【０１９７】
（実施例１４）
トリフルオロ酢酸塩としての４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシフェニル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ：７２１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＤ）：δ［ｐｐｍ］８．００（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｔ，１Ｈ）；６．６５（ｄ，１Ｈ）；６．６０（ｓ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｍ，４Ｈ）；３．５５（ｍ，６Ｈ）；３．３５（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｓ，３Ｈ）；２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｔ，３Ｈ）。
【０１９８】
（実施例１５）
トリフルオロ酢酸塩としての４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−シアノ−３−（２−エトキシフェニル）−６−フルオロ−−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ：６９１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．００（ｄ，２Ｈ）；７．７５（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｔ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，２Ｈ）；７．００（ｔ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；３．９５−３．８０（ｍ，７Ｈ）；３．５５−３．０５（ｍ，８Ｈ）；２．８５（ｍ，４Ｈ）；２．６０（ｍ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｍ，２Ｈ）；１．１０（ｔ，３Ｈ）。
【０１９９】
（実施例１６）
トリフルオロ酢酸塩としての４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシフェニル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ：７３５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，３Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；６．７０（ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．９５−３．８５（ｍ，６Ｈ）；３．５５−２．９５（ｍ，１４Ｈ）；２．６５（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｍ，２Ｈ）；１．２０（ｍ，６Ｈ）。
【０２００】
（実施例１７）
トリフルオロ酢酸塩としての４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−シアノ−３−（２−エトキシフェニル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ：７０５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．００（ｄ，２Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｔ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，２Ｈ）；７．００（ｔ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；３．９５−３．８０（ｍ，７Ｈ）；３．７０−３．１５（ｍ，１１Ｈ）；２．６５（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．３５（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ）；１．１０（ｔ，３Ｈ）。
【０２０１】
（実施例１８）
トリフルオロ酢酸塩としての４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［１−フェニルスルホニル−５−シアノ−３−（２−エトキシフェニル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．１０（ｄ，２Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｍ，４Ｈ）；７．３５（ｔ，１Ｈ）；７．００（ｔ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｍ，２Ｈ）；３．７０−３．１５（ｍ，１１Ｈ）；２．６５（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．３５（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ）；１．１０（ｔ，３Ｈ）。
【０２０２】
（実施例１９）
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
１９．１  ３−アミノ−５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
３−アミノ−５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オンは、３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オンＩＶとして５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、および塩化スルホニルＶＩＩとして塩化２，４−ジメトキシフェニルスルホニルを使用して、実施例１．１から１．３と類似に調製した。５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オンは、実施例ａ．１と類似に調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：５２２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０３】
１９．２  ［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルバミン酸フェニル
実施例１．４と類似に表題化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：６４２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０４】
１９．３  ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
実施例１．５と類似に表題化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：７３１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０５】
（実施例２０）
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［１−フェニルスルホニル−５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
２０．１  ３−アミノ−１−フェニルスルホニル−５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オンＩＶとして５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、および塩化スルホニルＶＩＩとして塩化フェニルスルホニルを使用して、実施例１．１から１．３と類似に表題化合物を調製した。５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オンは、実施例ａ．１と類似に調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：４６２．００［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０６】
２０．２  ［１−フェニルスルホニル−５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルバミン酸フェニル
実施例１．４と類似に表題化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：５８２．００［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０７】
２０．３  ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［１−フェニルスルホニル−５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
実施例１．５と類似に表題化合物を調製した。
ＥＳＩ−ＭＳ：６７１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０８】
（実施例２１）
４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）；６．７０（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．５０（ｓ，３Ｈ）；３．２５（ｍ，４Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｍ，６Ｈ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．３５（ｍ，２Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ）；０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【０２０９】
（実施例２２）
４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［１−フェニルスルホニル−５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ：６８５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１０】
（実施例２３）
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ：７３１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１１】
（実施例２４）
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［１−フェニルスルホニル−５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ：６７１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，２Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．８０−７．６０（ｍ，５Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；４．１５（ｍ，１Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．５０−２．２５（ｍ，９Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．１５（ｍ，２Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【０２１２】
（実施例２５）
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［１−フェニルスルホニル−５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ：６８５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１３】
（実施例２６）
１’−メチル［４，４’］ビピペリジニル−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ：
【０２１４】
（実施例２７）
１’−エチル［４，４’］ビピペリジニル−１−［５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ：７４４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１５】
（実施例２８）
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［５−クロロ−３−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ：７６６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．００（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｔ，１Ｈ）；６．８０（ｍ，２Ｈ）；６．４５（ｔ，Ｊ＝７０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５５（ｍ，１Ｈ）；４．４０（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．５５（ｍ，４Ｈ）；２．４０（ｍ，５Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０２１６】
（実施例２９）
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［５−クロロ−３−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ：７６６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｔ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；６．７０（ｍ，１Ｈ）；６．３５（ｔ，Ｊ＝７０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４５（ｍ，１Ｈ）；４．３０（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．７５（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｍ，４Ｈ）；２．１５（ｍ，４Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【０２１７】
（実施例３０）
１’−メチル［４，４’］ビピペリジニル−１−［５−クロロ−３−［２−（２，２−ジフルオロエトキシ）フェニル］−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ：７６５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｔ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；６．７０（ｓ，１Ｈ）；６．３５（ｔ，Ｊ＝７０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４５（ｍ，１Ｈ）；４．３０（ｍ，１Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｍ，２Ｈ）；３．４５（ｓ，３Ｈ）；２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．５５（ｍ，２Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，４Ｈ）；１．１５（ｍ，３Ｈ），０．９５（ｍ，３Ｈ）。
【０２１８】
（実施例３１）
トリフルオロ酢酸塩としての４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ：７１５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．０５（ｍ，２Ｈ）；７．８５（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｔ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，２Ｈ）；６．７５（ｍ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）；６．４０（ｓ，１Ｈ）；４．５５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．７５−３．５０（ｍ，１０Ｈ）；３．１０（ｍ，４Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｍ，４Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｔ，３Ｈ）。
【０２１９】
（実施例３２）
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［１−フェニルスルホニル−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ：６５５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．１０（ｍ，３Ｈ）；７．８０（ｍ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｔ，１Ｈ）；６．８０（ｍ，１Ｈ）；６．７０（ｓ，１Ｈ）；４．５５（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．４５（ｍ，４Ｈ）；２．２５（ｍ，４Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｔ，３Ｈ）。
【０２２０】
（実施例３３）
４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ：７２９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，２Ｈ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，１Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ）；６．６５（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．５０（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，４Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｍ，６Ｈ）；２．１５（ｍ，１Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．３５（ｍ，２Ｈ）；１．１０（ｔ，３Ｈ）；０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【０２２１】
（実施例３４）
４−（１−エチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−［１−フェニルスルホニル−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ：６９９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２２】
（実施例３５）
トリフルオロ酢酸塩としての４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ：７１５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．０５（ｍ，２Ｈ）；７．８０（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｔ，１Ｈ）；７．００（ｍ，２Ｈ）；６．７５（ｍ，１Ｈ）；６．６０（ｄ，１Ｈ）；６．４０（ｓ，１Ｈ）；４．５０（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．６０（ｍ，８Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．２５（ｍ，１Ｈ）；３．３５（ｓ，３Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；２．００（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｔ，３Ｈ）。
【０２２３】
（実施例３６）
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［１−フェニルスルホニル−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ：６５５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．１０（ｍ，３Ｈ）；７．８０（ｍ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｔ，１Ｈ）；６．８０（ｍ，１Ｈ）；６．７０（ｓ，１Ｈ）；４．５５（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．６０−２．４０（ｍ，８Ｈ）；２．３５（ｍ，１Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｔ，３Ｈ）；１．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０２２４】
（実施例３７）
トリフルオロ酢酸塩としての４−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−［１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］カルボキサミド
ＥＳＩ−ＭＳ：７２９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，１Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）；６．７０（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．５５−２．８５（ｍ，１４Ｈ）；２．６５（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｍ，２Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ）。
【０２２５】
ＩＩ．２  Ｘ１がＯである式Ｉの化合物（実施例３８から５５）
【０２２６】
（実施例３８）
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
３８．１  ５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−３−フェノキシカルボニルオキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−カルボン酸フェニル
クロロギ酸フェニル３３０μＬ（２．６２ｍｍｏｌ）を、ピリジン８ｍＬ中の３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（実施例ａ．２からの母液）３４２ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ；純度６０％）の０℃に冷却した溶液に、１滴ずつゆっくりと添加し、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機相を水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジ、ジクロロメタン中０から５％メタノールの移動相勾配）によって精製した。表題化合物２９１ｍｇを得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：５５４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２７】
３８．２  ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−３−フェノキシカルボニルオキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−カルボン酸フェニル  ２９１ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）と、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン  ２８９ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）と、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６ｍＬとの混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノールと共に攪拌した。沈殿した固体を濾別し、真空乾燥オーブンで乾燥させた。表題化合物１５８ｍｇを白色の固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：５２３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２２８】
３８．３  ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
水素化ナトリウム（鉱物油中５０％分散物）９．２ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、氷浴内で冷却しながら、無水ジメチルホルムアミド  ２ｍＬ中の４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル  ５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を０℃で１０分間攪拌し、その後、塩化２，４−ジメトキシフェニルスルホニル  ２９ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間、攪拌を継続した。この反応混合物を氷水に注入し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジ、ジクロロメタン中０から２０％メタノールの移動相勾配）によって精製した。表題化合物３４ｍｇを白色の固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：７２３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，２Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；６．７０（ｍ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．０５（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．４５（ｍ，２Ｈ）；２．３０（ｍ，２Ｈ）；２．１５（ｍ，４Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）；１．０５（ｔ，３Ｈ）。
【０２２９】
（実施例３９から５５）
実施例３９から５５による、Ｘ１がＯである式Ｉの化合物は、式ＩＶの適切な３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、塩化スルホニルＶＩＩおよびアミンＸを使用して、実施例３８と類似に調製した。
【０２３０】
（実施例３９）
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
ＥＳＩ−ＭＳ：６９３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，２Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．００（ｍ，３Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．０５（ｍ，１Ｈ）；２．９５（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．４０（ｍ，２Ｈ）；２．３０（ｍ，４Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０２３１】
（実施例４０）
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸１−フェニルスルホニル−５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
ＥＳＩ−ＭＳ：６６３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，２Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；３．００（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，１Ｈ）；２．６５（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｍ，３Ｈ）；２．３５（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【０２３２】
（実施例４１）
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
４１．１  ５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−３−フェノキシカルボニルオキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−カルボン酸フェニル
ＥＳＩ−ＭＳ：５６３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３３】
４１．２  ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
ＥＳＩ−ＭＳ：
【０２３４】
４１．３  ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
ＥＳＩ−ＭＳ：７３２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨ３ＯＤ）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，２Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｔ，１Ｈ）；６．６５（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｍ，５Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．４５（ｍ，２Ｈ）；２．３０（ｍ，４Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０２３５】
（実施例４２）
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
ＥＳＩ−ＭＳ：７０２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｍ，２Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，４Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．６５−２．３５（ｍ，４Ｈ）；２．２５（ｍ，４Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ）。
【０２３６】
（実施例４３）
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
ＥＳＩ−ＭＳ：７０２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，２Ｈ）；７．９０（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｔ，１Ｈ）；７．０５（ｔ，１Ｈ）；７．００（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；４．３０（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．６０−２．２０（ｍ，８Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｍ，３Ｈ）。
【０２３７】
（実施例４４）
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメトキシフェニル−スルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
ＥＳＩ−ＭＳ：７８６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．２０（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，２Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；６．８５（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．２０−２．８５（ｍ，４Ｈ）；２．６０−２．３５（ｍ，４Ｈ）；２．３５（ｍ，４Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ）。
【０２３８】
（実施例４５）
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸１−フェニルスルホニル−５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
ＥＳＩ−ＭＳ：６７２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，２Ｈ）；７．８０（ｍ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，３Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；４．１０（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；３．００（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；２．６５（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｍ，３Ｈ）；２．３０（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【０２３９】
（実施例４６）
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸６−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
４６．１  ６−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−３−フェノキシカルボニルオキシ−２，３−ジヒドロインドール−１−カルボン酸フェニル
ＥＳＩ−ＭＳ：５６３．５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４０】
４６．２  ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸６−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
ＥＳＩ−ＭＳ：５３２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４１】
４６．３  ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸６−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
ＥＳＩ−ＭＳ：７３２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．１０（ｍ，２Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；６．４０（ｓ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．６０−２．３５（ｍ，４Ｈ）；２．２５（ｍ，４Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ）。
【０２４２】
（実施例４７）
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸６−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
ＥＳＩ−ＭＳ：７０２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｍ，３Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，３Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．６５−２．３５（ｍ，４Ｈ）；２．２５（ｍ，４Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ）。
【０２４３】
（実施例４８）
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸６−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメトキシフェニル−スルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
ＥＳＩ−ＭＳ：７８６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｄ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，２Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，３Ｈ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．５５（ｍ，２Ｈ）；２．４０（ｍ，２Ｈ）；２．２５（ｍ，４Ｈ）；２．００（ｍ，２Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０２４４】
（実施例４９）
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸１−フェニルスルホニル−６−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
ＥＳＩ−ＭＳ：６７２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，３Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｔ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．００（ｍ，４Ｈ）；２．６０−２．２５（ｍ，８Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ）。
【０２４５】
（実施例５０）
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸６−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
ＥＳＩ−ＭＳ：７０２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，３Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｔ，１Ｈ）；７．０５（ｔ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；６．８０（ｄ，１Ｈ）；４．３０（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．６０−２．２０（ｍ，８Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｍ，３Ｈ）。
【０２４６】
（実施例５１）
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
５１．１  ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
ＥＳＩ−ＭＳ：５１６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４７】
５１．２  ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
ＥＳＩ−ＭＳ：７１６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｍ，２Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．８５（ｔ，１Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ）；６．４０（ｓ，１Ｈ）；４．３０（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．６５−２．３５（ｍ，４Ｈ）；２．２５（ｍ，４Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｍ，３Ｈ）。
【０２４８】
（実施例５２）
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
ＥＳＩ−ＭＳ：６８６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，２Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．８５（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，３Ｈ）；６．８０（ｔ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．２０−３．００（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．６５−２．３５（ｍ，４Ｈ）；２．２５（ｍ，４Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｍ，３Ｈ）。
【０２４９】
（実施例５３）
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
ＥＳＩ−ＭＳ：６８６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，２Ｈ）；７．９５（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｔ，１Ｈ）；７．０５（ｔ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；６．８５（ｔ，１Ｈ）；４．３０（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．６５−２．２０（ｍ，８Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｍ，３Ｈ）。
【０２５０】
（実施例５４）
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−１−（４−メトキシ−２−トリフルオロメトキシフェニルスルホニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
ＥＳＩ−ＭＳ：７７０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．２５（ｄ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）；７．９０（ｍ，２Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．８５（ｍ，３Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．２０−２．９０（ｍ，４Ｈ）；２．６５−２．３５（ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｍ，４Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．２５（ｍ，３Ｈ）。
【０２５１】
（実施例５５）
４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸１−フェニルスルホニル−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル
ＥＳＩ−ＭＳ：６５６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］８．１５（ｍ，３Ｈ）；７．９０（ｍ，１Ｈ）；７．８５（ｍ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；６．９５（ｍ，１Ｈ）；６．８０（ｔ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．１０−２．９５（ｍ，４Ｈ）；２．５５（ｍ，１Ｈ）；２．５０（ｍ，１Ｈ）；２．３５（ｍ，２Ｈ）；２．３０（ｍ，４Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．２０（ｔ，３Ｈ）。
【０２５２】
ＩＩ．３  Ｘ１がＣＨ２である式Ｉの化合物
【０２５３】
（実施例５６）
トリフルオロ酢酸塩としての（＋）−５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−｛２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
５６．１  ２−［５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］マロン酸ジメチル
マロン酸ジメチル７．２６ｍＬ（６３．５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１５０ｍＬ中の水素化ナトリウム２．３１１ｇ（５７．８ｍｍｏｌ、６０％  ｗ／ｗ）の１０℃に冷却した懸濁液に、１滴ずつゆっくりと添加した。その後、この反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、３，５−ジクロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オンを使用して、実施例１．１と類似に調製したもの）を未希釈で少しずつ添加した。その後、この反応混合物をさらに１５分間、室温で攪拌した。薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル  １：１）によって、反応の進行を監視した。この混合物を、冷１Ｎ  ＨＣｌに入れて攪拌およびジクロロメタンの添加によって処理した。相を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出した（１ｘ）。併せた有機相を最初に水で（１ｘ）、次に塩化ナトリウム飽和溶液で（１ｘ）洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、真空下で溶媒を除去した。残留物を少量のジクロロメタンに再び、ある程度、溶解し、ペンタンを添加した。幾つかの結晶画分を得た。全体で、表題化合物３．２３ｇを白色の固体としておよび１．６２ｇをベージュ色の固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：４３７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５４】
５６．２  ［５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸メチル
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液  ５０ｍＬを、エタノール５ｍＬ中の２−［５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］マロン酸ジメチル  ４．８５ｇ（１１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を室温で１時間攪拌した。この後、ＴＬＣ検定（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル  １：１）によって、前駆体はもはや検出できなかった。この反応混合物を氷冷１Ｎ塩酸に入れて攪拌し、ジクロロメタンと混合した。相を分離し、水性相をジクロロメタンで１回抽出した。併せた有機相を最初に水で（１ｘ）、次に塩化ナトリウム飽和溶液で（１ｘ）洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、真空下で溶媒を除去した。得られた固体、２−［５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］マロン酸モノメチル（４．５８ｇ）を４０℃の真空乾燥オーブンで乾燥させた。
ＥＳＩ−ＭＳ：４２３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５５】
得られた２−［５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］マロン酸モノメチル（４．５８ｇ）を窒素ブランケットのもと、１つ口フラスコ中で１５０℃に加熱した。この間に、ＣＯ２ガスが放出され、［５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸メチルが形成された。この反応混合物を室温に冷却し、この物質をメタノールと混合した。形成した結晶を一晩、５℃の冷蔵庫内で保管した。吸引しながら固体を濾別し、少量のメタノールで洗浄した。表題化合物３．２８６ｇ（８．６８ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色の固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３７９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５６】
５６．３  ５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸
最初に水５ｍＬ、次に５０％強度水酸化ナトリウム溶液  ２．３ｍＬを、エタノール７０ｍＬ中の［５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸メチル  ３．２８ｇ（８．６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を室温で５時間攪拌した。ＴＬＣ検定（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール  ９：１）によると、反応は完了した。この反応混合物を、ロータリーエバポレーターでの濃縮、および１Ｎ塩酸でのｐＨ１−２への調整によって処理した。この白色の懸濁液を冷蔵庫内で４時間保管し、沈殿した固体を濾別し、得られた固体を４０℃の真空乾燥オーブンで乾燥させた。表題化合物３．１２ｇ（８．５５ｍｍｏｌ、理論収率９９％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：３６５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５７】
エナンチオマーの分離
（＋）−シンコニジン（ＣＨＣｌ３中での回転：＋２１８°）２．５１８ｇ（８．５５ｍｍｏｌ）を、メタノール３０ｍＬ中の［５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸  ３．１２ｇ（８．５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を６４℃で３０分間攪拌し、その後、ゆっくりと冷却した。沈殿した固体を４０℃以下で濾別し、温かいメタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、その後、４０℃の真空乾燥オーブンで乾燥させた（２８８ｍｇ）。さらなる結晶化画分を室温で濾別し、温かいメタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、その後、４０℃の真空乾燥オーブンで乾燥させた（１．２４ｇ）。この反応溶液を同じ時間、冷蔵庫内で保管し、その後、沈殿した固体を温かいメタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、４０℃の真空乾燥オーブンで乾燥させた（１７５ｍｇ）。この母液を５０ｍＬに濃縮した後、沈殿した固体を再び濾別し、温かいメタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、その後、４０℃の真空乾燥オーブンで乾燥させた（３５５ｍｇ）。
【０２５８】
酢酸エチルと水の１：１混合物に４つの結晶化画分をそれぞれ溶解し、濃ＨＣｌでｐＨ１−０に調整した。１５分間攪拌した後、相を分離した。水性相を酢酸エチルで抽出した。併せた有機相を最初に水で（１ｘ）、次に塩化ナトリウム飽和溶液で（１ｘ）洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、真空下で溶媒を除去した。
【０２５９】
第１の結晶化画分：１７５ｍｇ（ＣＨＣｌ３中での回転：＋７０°）
第２の結晶化画分：７４９ｍｇ（ＣＨＣｌ３中での回転：＋６５°）
第３の結晶化画分：１０９ｍｇ（ＣＨＣｌ３中での回転：＋７４°）
第４の結晶化画分：２０８ｍｇ（ＣＨＣｌ３中での回転：＋７２°）
ＥＳＩ−ＭＳ：３６５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６０】
５６．４  ５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−｛２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＢＯＰ  ２００ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン  １．０７ｍｇ（６．１７ｍｍｏｌ）、およびその後、１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン  ７９ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２ｍＬ中の［５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸  １５０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。２モルのＮａＯＨ  ６ｍＬをこの反応溶液に添加し、室温で１５分間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈した。相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した（１ｘ）。併せた有機相を水（１ｘ）および塩化ナトリウム飽和溶液（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、真空下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐカートリッジ、ジクロロメタン中２から５０％メタノールの移動相勾配）によって精製した。表題化合物１８１ｍｇを白色の固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ：５３０．５０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６１】
５６．５  （＋）−５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−｛２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
水素化ナトリウム１６．３ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ、６０％  ｗ／ｗ）および１０分後に塩化２，４−ジメトキシフェニルスルホニル  ９６ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド２ｍＬ中の５−クロロ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−３−｛２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１，３−ジヒドロインドール−２−オン  １８０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に添加した。この反応混合物を放置して室温に温め、さらに５０分間攪拌した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール  １５：５）によって追跡した。水および酢酸エチルをこの反応混合物に添加した。その後、二相を分離し、水性相を、もう１度、酢酸エチルで抽出した（１ｘ）。併せた有機相を水（１ｘ）および塩化ナトリウム飽和溶液（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ、溶離剤アセトニトリル／水、０．０１％ＴＦＡ）によって精製した。表題化合物１１６ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ、４６％、純度９９％）を白色の固体として得た。
回転α（ＣＨＣｌ３）：プラス回転
ＥＳＩ−ＭＳ：７３０．５５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ［ｐｐｍ］１０．２０（ｂｓ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；７．９５（ｍ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｔ，１Ｈ）；６．６５（ｍ，２Ｈ）；４．１０（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｍ，４Ｈ）；３．００（ｍ，５Ｈ）；２．８０（ｓ，３Ｈ）；２．５０（ｓ，２Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．００（ｔ，３Ｈ）。
【０２６２】
ＩＩＩ．生物活性の定量
１．バソプレッシンＶ１ｂ受容体結合アッセイ：
物質：
試験物質をＤＭＳＯに１０−２Ｍの濃度で溶解し、５ｘ１０−４Ｍから５ｘ１０−９Ｍにさらに希釈した。これらの系列ＤＭＳＯ予備希釈物をアッセイ用緩衝液で１：１０希釈した。この物質濃度をこのアッセイ混合物（この混合物中、２％のＤＭＳＯ）中でさらに１：５希釈した。
【０２６３】
膜調製：
ヒトバソプレッシンＶ１ｂ受容体を安定して発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞（クローン３Ｈ２）を回収し、２ｘ１０秒間の中時間設定でＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを使用して５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｍｉｎｉ  ＃  １８３６１７０）の存在下で均質化し、その後、１時間、４００００ｘｇで遠心分離した。この膜ペレットを記載したように再び均質化および遠心分離し、その後、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に溶解し、均質化し、液体窒素中、−１９０℃で凍結させたアリコートで保管した。
【０２６４】
結合アッセイ：
結合アッセイは、Ｔａｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｔａｈａｒａ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２５，１４６３−１４７０（１９９８））のものに基づく方法によって行った。
【０２６５】
温置用緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４であった。
【０２６６】
アッセイ混合物（２５０μＬ）中で、ヒトＶ１ｂ受容体を安定して発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞（細胞系  ｈＶ１ｂ＿３Ｈ２＿ＣＨＯ）からの膜（温置用緩衝液中、５０μｇ／ｍＬ  タンパク質）を、温置用緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中の１．５ｎＭ  ３Ｈ−ＡＶＰ（８−Ａｒｇ−バソプレッシン、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＃１８４７９）と共に温置した（全結合）、または加えて試験物質の濃度を漸増させて温置した（置換実験）。１Ｍ  ＡＶＰ（Ｂａｃｈｅｍ  ＃  Ｈ１７８０）を用いて、非特異的結合を定量した。すべての定量は、三重定量として行った。温置（室温で６０分）後、遊離した放射リガンドをＷａｔｈｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターマットによる真空濾過（Ｓｋａｔｒｏｎセルハーベスター  ７０００）によって濾別し、濾液をシンチレーションバイアルに移した。液体シンチレーション測定は、モデル２０００または２２００ＣＡ  Ｔｒｉｃａｒｂ計器（Ｐａｃｋａｒｄ）において行った。標準クエンチ系列を利用して、測定したｃｐｍのｄｐｍへの変換を行った。
【０２６７】
分析：
ＳＡＳでの非線形回帰によって結合パラメーターを計算した。このプログラムのアルゴリズムをＬＩＧＡＮＤ分析プログラム（Ｍｕｎｓｏｎ  ＰＪ  ａｎｄ  Ｒｏｄｂａｒｄ  Ｄ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７，２２０−２３９（１９８０））と類似に動作させた。組換えヒトＶ１ｂ受容体についての３Ｈ−ＡＶＰのＫｄは、０．４ｎＭであり、これを用いてＫｉを決定した。
【０２６８】
２．バソプレッシンＶ１ａ受容体結合アッセイ：
物質：
試験物質をＤＭＳＯに１０−２Ｍの濃度で溶解した。これらのＤＭＳＯ溶液のさらなる希釈を温置用緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中で行った。
【０２６９】
膜調製：
ヒトバソプレッシンＶ１ａ受容体を安定して発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞（クローン５）を回収し、２ｘ１０秒間の中時間設定でＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを使用して５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｍｉｎｉ  ＃  １８３６１７０）の存在下で均質化し、その後、１時間、４００００ｘｇで遠心分離した。この膜ペレットを記載したように再び均質化および遠心分離し、その後、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に溶解し、均質化し、液体窒素中、−１９０℃で凍結させたアリコートで保管した。
【０２７０】
結合アッセイ：
結合アッセイは、Ｔａｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｔａｈａｒａ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２５，１４６３−１４７０（１９９８））のものに基づく方法によって行った。
【０２７１】
温置用緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４であった。
【０２７２】
アッセイ混合物（２５０μＬ）中で、ヒトＶ１ａ受容体を安定して発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞（細胞系  ｈＶ１ａ＿５＿ＣＨＯ）からの膜（温置用緩衝液中、２０μｇ／ｍＬ  タンパク質）を、温置用緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中の０．０４ｎＭ  １２５Ｉ−ＡＶＰ（８−Ａｒｇ−バソプレッシン、ＮＥＸ  １２８）と共に温置した（全結合）、または加えて試験物質の濃度を漸増させて温置した（置換実験）。１μＭ  ＡＶＰ（Ｂａｃｈｅｍ  ＃  Ｈ１７８０）を用いて、非特異的結合を定量した。三重定量を行った。
【０２７３】
温置（室温で６０分）後、遊離した放射リガンドをＷａｔｈｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターマットによる真空濾過（Ｓｋａｔｒｏｎセルハーベスター  ７０００）によって濾別し、濾液をシンチレーションバイアルに移した。
【０２７４】
液体シンチレーション測定は、モデル２０００または２２００ＣＡ  Ｔｒｉｃａｒｂ計器（Ｐａｃｋａｒｄ）において行った。標準クエンチ系列を利用して、測定したｃｐｍのｄｐｍへの変換を行った。
【０２７５】
分析：
ＳＡＳでの非線形回帰によって結合パラメーターを計算した。このプログラムのアルゴリズムをＬＩＧＡＮＤ分析プログラム（Ｍｕｎｓｏｎ  ＰＪ  ａｎｄ  Ｒｏｄｂａｒｄ  Ｄ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７，２２０−２３９（１９８０））と類似に動作させた。組換えｈＶ１ａ受容体についての１２５Ｉ−ＡＶＰのＫｄを飽和実験で決定した。１．３３ｎＭのＫｄを用いてＫｉを決定した。
【０２７６】
３．バソプレッシンＶ２受容体結合アッセイ：
物質：
試験物質をＤＭＳＯに１０−２Ｍの濃度で溶解した。これらのＤＭＳＯ溶液のさらなる希釈を温置用緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中で行った。
【０２７７】
膜調製：
ヒトバソプレッシンＶ２受容体を安定して発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞（クローン２３）を回収し、２ｘ１０秒間の中時間設定でＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを使用して５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｍｉｎｉ  ＃  １８３６１７０）の存在下で均質化し、その後、１時間、４００００ｘｇで遠心分離した。この膜ペレットを記載したように再び均質化および遠心分離し、その後、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に溶解し、均質化し、液体窒素中、−１９０℃で凍結させたアリコートで保管した。
【０２７８】
結合アッセイ：
結合アッセイは、Ｔａｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｔａｈａｒａ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２５，１４６３−１４７０（１９９８））のものに基づく方法によって行った。
【０２７９】
温置用緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４であった。
【０２８０】
アッセイ混合物（２５０μＬ）中で、ヒトＶ２受容体を安定して発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞（細胞系  ｈＶ２＿２３＿ＣＨＯ）からの膜（温置用緩衝液中、５０μｇ／ｍＬ  タンパク質）を、温置用緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中の１−２ｎＭ  ３Ｈ−ＡＶＰ（８−Ａｒｇ−バソプレッシン、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＃１８４７９）と共に温置した（全結合）、または加えて試験物質の濃度を漸増させて温置した（置換実験）。１μＭ  ＡＶＰ（Ｂａｃｈｅｍ  ＃  Ｈ１７８０）を用いて、非特異的結合を定量した。三重定量を行った。
【０２８１】
温置（室温で６０分）後、遊離した放射リガンドをＷａｔｈｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターマットによる真空濾過（Ｓｋａｔｒｏｎセルハーベスター  ７０００）によって濾別し、濾液をシンチレーションバイアルに移した。
【０２８２】
液体シンチレーション測定は、モデル２０００または２２００ＣＡ  Ｔｒｉｃａｒｂ計器（Ｐａｃｋａｒｄ）において行った。標準クエンチ系列を利用して、測定したｃｐｍのｄｐｍへの変換を行った。
【０２８３】
分析：
ＳＡＳでの非線形回帰によって結合パラメーターを計算した。このプログラムのアルゴリズムをＬＩＧＡＮＤ分析プログラム（Ｍｕｎｓｏｎ  ＰＪ  ａｎｄ  Ｒｏｄｂａｒｄ  Ｄ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７，２２０−２３９（１９８０））と類似に動作させた。組換えｈＶ２受容体についての３Ｈ−ＡＶＰのＫｄは、２．４ｎＭであり、これを用いてＫｉを決定した。
【０２８４】
４．オキシトシン受容体結合アッセイ
物質：
物質をＤＭＳＯに１０−２Ｍの濃度で溶解し、温置用緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で希釈した。
【０２８５】
細胞調製：
組換えヒトオキシトシン受容体を一過的に発現している集密ＨＥＫ−２９３細胞を室温で５分間、７５０ｘｇで遠心分離した。残留物を、氷冷した溶解用緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０％グリセロール、ｐＨ７．４およびＲｏｃｈｅ完全プロテアーゼ阻害剤）に溶解し、４℃で２０分間、浸透圧ショックを受けさせた。その後、これらの溶解した細胞を４℃で２０分間、７５０ｘｇで遠心分離し、残留物を温置用緩衝液に溶解し、１０７細胞／ｍＬのアリコートを調製した。これらのアリコートを、使用するまで−８０℃で冷凍しておいた。
【０２８６】
結合アッセイ：
実験の日に細胞を解凍し、温置用緩衝液で希釈し、Ｍｕｌｔｉｐｅｔｔｅ  Ｃｏｍｂｉｔｉｐ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ、Ｈａｍｂｕｒｇ）を使用して均質化した。０．２５０ｍＬの反応混合物は、試験物質（阻害プロット）または温置用緩衝液のみ（全結合）が存在する状態での２から５ｘ１０４組換え細胞、３−４ｎＭ  ３Ｈ−オキシトシン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＮＥＴ  ８５８）から成った。１０−６Ｍ  オキシトシン（Ｂａｃｈｅｍ  ＡＧ、Ｈ２５１０）を用いて、非特異的結合を定量した。三重定量を設定した。Ｓｋａｔｒｏｎセルハーベスター  ７０００を利用してＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターを用いて真空下で濾過することによって、結合した放射リガンドと遊離した放射リガンドを分離した。Ｔｒｉｃａｒｂ  Ｂｅｔａ  ｃｏｕｎｔｅｒ、モデル２０００または２２００ＣＡ（Ｐａｃｋａｒｄ）での液体シンチレーション測定により、結合した放射リガンドを定量した。
【０２８７】
分析：
ＭｕｎｓｏｎおよびＲｏｄｂａｒｄのＬＩＧＡＮＤプログラム（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８０；１０７：２２０−２３９）と類似に、非線形回帰分析（ＳＡＳ）によって結合パラメーターを計算した。組換えｈＯＴ受容体についての３Ｈ−オキシトシンのＫｄは、７．６ｎＭであり、これを用いてＫｉを決定した。
【０２８８】
５．ミクロソーム半減期の決定：
本発明の化合物の代謝安定性は、次のアッセイで判定した。
【０２８９】
試験物質を、次のように、０．５μＭ濃度で温置した：
０．５μＭの試験物質を、マイクロタイタープレートにおいてｐＨ７．４のリン酸カリウム緩衝液中の異なる種から（ラット、ヒトまたは他の種から）の肝ミクロソーム（ミクロソームタンパク質０．２５ｍｇ／ｍＬ）と共に３７℃で５分間、予備温置する。ＮＡＤＰＨ（１ｍｇ／ｍＬ）を添加することによって、反応を開始させる。０、５、１０、１５、２０および３０分後、５０μＬアリコートを除去し、同量のアセトニトリルで反応を直ちに停止させて冷却する。分析するまでこれらのサンプルを冷凍しておく。非分解試験物質の残存濃度をＭＳＭＳによって定量する。試験物質のシグナル／単位時間プロットの勾配から半減期（Ｔ１／２）を決定する（一次反応速度論を仮定して、時間に伴う化合物濃度の増加から試験物質の半減期を計算することができる。）。ミクロソームクリアランス（ｍＣｌ）は、ｍＣｌ＝ｌｎ２／Ｔ１／２／（ｍｇ／ｍＬでのミクロソームタンパク質の含量）ｘ１０００［ｍＬ／分／ｍｇ］から計算する（参考文献：Ｄｉ，Ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｕｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，２００３，４５３−４６２；Ｏｂａｃｈ，ＤＭＤ，１９９９  ｖｏｌ  ２７．Ｎ  １１，１３５０−１３５９から変形）。
【０２９０】
６．シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）阻害のインビトロ判定方法
２Ｃ９および３Ａ４についての発光基質
０．４ｍｇ／ｍＬ  ヒト肝ミクロソームを、ｐＨ７．４の０．０５Ｍリン酸カリウム緩衝液中、３７℃で１０分間、調査すべき試験物質（０から２０μＭ）、ＣＹＰ特異的基質と共に予備温置する。ＣＹＰ  ２Ｃ９についてのＣｙｐ特異的基質は、ルシフェリンＨであり、およびＣＹＰ  ３Ａ４についてのＣｙｐ特異的基質は、ルシフェリンＢＥである。ＮＡＤＰＨを添加することによって、反応を開始させる。３０分間、室温で温置した後、ルシフェリン検出試薬を添加し、結果として生ずる発光シグナルを測定する（参考文献：Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  Ｐ４５０−ＧＬＯＴＭ  Ａｓｓａｙｓから変形）。
【０２９１】
ミダゾラムＣＹＰ  ３Ａ４時間依存性阻害
このアッセイは、２部から成る。先ず、試験物質を肝ミクロソーム（とＮＡＤＰＨ）と共に予備温置する＝予備温置、その後、基質の添加；第二部では、基質と試験物質を同時に添加する＝共温置。
【０２９２】
予備温置：
０．０５ｍｇ／ｍＬのミクロソームタンパク質（ヒト肝ミクロソーム）を５０ｍＭ  リン酸カリウム緩衝液中の０から１０μＭ（または５０μＭ）試験化合物と共に５分間、予備温置する。ＮＡＤＰＨを用いて反応を開始させる。３０分後、４μＭのミダゾラム（最終濃度）を添加し、１０分間、温置を継続する。１０分後、反応溶液７５μＬを除去し、アセトニトリル溶液１５０μＬで停止させる。
【０２９３】
共温置：
０．０５ｍｇ／ｍＬ  マイクロソームタンパク質（ヒト肝ミクロソーム）を、５０ｍＭ  リン酸カリウム緩衝液中の４μＭ  ミダゾラム（最終濃度）および０から１０μＭ（または５０μＭ）試験物質と共に５分間、予備温置する。ＮＡＤＰＨを用いて反応を開始させる。１０分後、７５μＬの反応溶液を除去し、１５０μＬのアセトニトリル溶液で停止させる。ＭＳＭＳ分析まで、これらのサンプルを冷凍しておく（参考文献：Ｏｂｄａｃｈ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌ  ３１６，１，３３６−３４８，２００６；Ｗａｌｓｋｙ，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ｖｏｌ  ３２，６，６４７−６６０，２００４から変形）。
【０２９４】
７．水への溶解度（単位：ｍｇ／ｍＬ）を決定するための方法
本発明の化合物の水への溶解度は、例えば、（ＡＳＴＭ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ：Ｅ  １１４８−０２，Ｓｔａｎｄａｒｄ  ｔｅｓｔ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ，Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｖｏｌｕｍｅ  １１．０５．に明記されているような）いわゆる振盪フラスコ法によって決定することができる。これは、特定のｐＨを有する緩衝溶液（例えば、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液）に過剰な固体化合物を入れること、および結果として生じた混合物を、平衡になるまで（典型的には２４または４８時間、時には７日までも）振盪または攪拌することを必要とする。その後、溶解していない固体を濾過または遠心分離によって除去し、溶解した化合物の濃度を適切な較正プロットによりＵＶ分光法または高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定する。
【０２９５】
８．結果
受容体結合調査の結果を受容体結合定数［Ｋｉ（Ｖ１ｂ）］または選択性［Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）］として表す。代謝安定性の調査結果をミクロソームクリアランス（ｍＣｌ）として示す。
【０２９６】
本発明の化合物は、これらのアッセイにおいてＶ１ｂ受容体に対して非常に高い親和性を示す（最大で１００ｎＭ、または最大で１０ｎＭ、多くの場合、＜１ｎＭ）。本化合物は、Ｖ１ａおよびオキシトシン（ＯＴ）受容体と比べて高い選択性、ならびにミクロソームクリアランスとして測定される良好な代謝安定性も示す。
【０２９７】
結果を表２に列挙する。化合物の番号は、合成実施例を指す。
【０２９８】
【表２】
0005645217.tif 000024
0005645217.tif 000025