(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化６４】
0005450632.tif 000066
｛式中、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールからなる群より選択される環であり、この環は、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、ハロゲン及び低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２’及びＲ３’は一緒になってならびにＲ４’及びＲ５’は一緒になって、二重結合で置き換えられているか、又はＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は水素であり；
Ｒ６は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
ヘテロシクリル、及び
非置換ヘテロアリール、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ７は、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、及び
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１
からなる群より選択され；
Ｒ８は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル又は低級カルボキシルアルキルで置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル
非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル
からなる群より選択され；
Ｒ９は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、及び
低級フェニルアルキル［ここで、フェニルは、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている］
からなる群より選択され；
Ｒ１０は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、及び
低級フェニルアルキル［ここで、フェニルは、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている］
からなる群より選択され；
Ｒ１１は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル又は低級カルボキシルアルキルで置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル
非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル
からなる群より選択される｝
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がフェニル環であり、この環は置換されていないか又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニル、又はハロゲンで置換されているフェニルである、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素又はハロゲンから選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ２’及びＲ３’が一緒になってならびにＲ４’及びＲ５’が一緒になって、二重結合で置き換えられている、請求項１〜４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、
低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル、
テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択されるヘテロシクリル、及び
ピリジル
からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ６がシクロアルキルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ７が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８であり、Ｒ８が低級アルキル；シクロアルキル；低級シクロアルキルアルキル；ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル又は低級カルボキシルアルキルで置換されているシクロアルキル；ヘテロシクリル；非置換フェニル；ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ８が、シクロアルキル；ヒドロキシで置換されているシクロアルキル；非置換フェニル；ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項９記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ７が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であり、Ｒ９が低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル及び低級フェニルアルキル［ここで、フェニルは、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている］からなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ９が低級シクロアルキルアルキルである、請求項１１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ７が−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０であり、Ｒ１０が低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル及び低級フェニルアルキル［ここで、フェニルは、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている］からなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｒ１０が低級シクロアルキルアルキルである、請求項１３記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
Ｒ７が−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１であり、Ｒ１１が低級アルキル；シクロアルキル；低級シクロアルキルアルキル；ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル又は低級カルボキシルアルキルで置換されているシクロアルキル；ヘテロシクリル；非置換フェニル；ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
１，３−ジシクロヘキシル−１−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレア、
４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−安息香酸、
１−シクロヘキシル−３−（２−フルオロ−フェニル）−１−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレア、
１−ブチル−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア、
１−シクロヘキシル−３−（２，６−ジメチル−フェニル）−１−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレア、
１−ベンジル−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア、
３−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−安息香酸、
４−｛３−ベンジル−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−ウレイド｝−３−クロロ−安息香酸、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ウレア、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−ジシクロヘキシル−ウレア、
４−｛３−ブチル−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−ウレイド｝−３−クロロ−安息香酸、
４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−３−メチル−安息香酸、
３−クロロ−４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−安息香酸、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−１−フェニル−ウレア、
３−クロロ−４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−安息香酸、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−１−（２−メトキシ−エチル）−ウレア、
３−クロロ−４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−フェニル−ウレイド｝−安息香酸メチルエステル、
１−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア、
３−クロロ−４−［３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−（２−メトキシ−エチル）−ウレイド］−安息香酸、
（３−クロロ−４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−フェニル）−酢酸、
４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−３−メチル−安息香酸、
３−クロロ−４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−安息香酸、
｛４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−１−（３−エトキシ−フェニル）−ウレア、
３−（４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、
３−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−２−メチル−安息香酸、
１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア、
１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−１−（３−エトキシ−フェニル）−ウレア、
（４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル、
３−クロロ−４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロブチル−ウレイド｝−安息香酸、
２−（４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
３−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−４−メチル−安息香酸、
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｃ−ジシクロヘキシル−メタンスルホンアミド、
１−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（３−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア、
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−カルバミン酸シクロヘキシルエステル、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−ジシクロペンチル−ウレア、
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−フェニル−アセトアミド、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−ジシクロヘキシル−ウレア、
trans−１−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ウレア、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−１−ピリジン−３−イル−ウレア、
１−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（３−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア、
１−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア、
１，３−ジシクロヘキシル−１−（２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレア、
３−クロロ−４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−安息香酸、
からなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
ベンジル−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン又はシクロヘキシル−（２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミンから選択される、化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）還元剤及び酸の存在下で、式ＩＩ：
【化６５】
0005450632.tif 000067
（式中、Ｒ１〜Ｒ５’は、請求項１と同義である）
の化合物を、式ＩＩＩ：
【化６６】
0005450632.tif 000068
［式中、ＣＲｘＲｙ部分は、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、及び低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）からなる群より選択される基を意味する］
のケトン又はアルデヒドで還元的アミノ化して、式Ｉｃ：
【化６７】
0005450632.tif 000069
（式中、Ｒ１〜Ｒ５’は、上記と同義であり、Ｒ６は、−ＣＨＲｘＲｙ基（ここで、ＣＲｘＲｙ部分は、前記定義のとおりである）であり、Ｒ７は、水素である）
の化合物を得、
ｂ）式Ｉｃの化合物を式Ｉの化合物（式中、Ｒ７は、請求項１と同義の、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０及び−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１からなる群より選択される）に変換し、さらに所望ならば、
ｃ）得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換する
工程を含む方法。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＶ：
【化６８】
0005450632.tif 000070
（式中、Ｒ１〜Ｒ５’は、請求項１と同義である）
の化合物を、式Ｖ：
【化６９】
0005450632.tif 000071
（式中、Ｒ６は、請求項１と同義である）
のアミンで求核的芳香族置換して、式Ｉｃ：
【化７０】
0005450632.tif 000072
（式中、Ｒ１〜Ｒ６は、請求項１と同義である）
の化合物を得、
ｂ）式Ｉｃの化合物を式Ｉの化合物（式中、Ｒ７は、請求項１と同義の、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０及び−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１からなる群より選択される）に変換し、さらに所望ならば、
ｃ）得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換する
工程を含む方法。
【請求項２０】
請求項１〜１６のいずれか記載の式Ｉの化合物又は請求項１７記載の化合物、ならびに薬学的に許容される担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
【請求項２１】
治療活性物質として使用されるための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物又は請求項１７記載の化合物。
【請求項２２】
ＦＸＲモジュレーターにより影響を受ける疾患の治療又は予防のための治療活性物質として使用されるための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物又は請求項１７記載の化合物。
【請求項２３】
高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収の疾患、アテローム動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、インスリン非依存性糖尿病を含む糖尿病、メタボリック症候群、糖尿病性ニューロパシー、肥満症、コレステロール胆石症、肝臓の胆汁鬱滞／線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、胃腸癌を含む癌、骨粗鬆症、パーキンソン病及びアルツハイマー病の治療又は予防のための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物又は請求項１７記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２４】
ＦＸＲモジュレーターにより影響を受ける疾患の治療又は予防用の医薬を製造するための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物又は請求項１７記載の化合物の使用。
【請求項２５】
高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収の疾患、アテローム動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、インスリン非依存性糖尿病を含む糖尿病、メタボリック症候群、糖尿病性ニューロパシー、肥満症、コレステロール胆石症、肝臓の胆汁鬱滞／線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、胃腸癌を含む癌、骨粗鬆症、パーキンソン病及びアルツハイマー病の治療又は予防用の医薬を製造するための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物又は請求項１７記載の化合物の使用。
【請求項２６】
高レベルのＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、脂質異常症、インスリン非依存性糖尿病及びメタボリック症候群の予防又は治療用の医薬を製造するための、請求項２５記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−アミノ−インダゾール又は３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物及びそれらの医薬としての使用に関する。
【０００２】
特に、本発明は、式Ｉ：
【０００３】
【化１】
0005450632.tif 000002
【０００４】
｛式中、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールからなる群より選択される環であり、この環は、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、ハロゲン及び低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２’及びＲ３’は一緒になってならびにＲ４’及びＲ５’は一緒になって、二重結合で置き換えられているか、又はＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は水素であり；
Ｒ６は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
ヘテロシクリル、及び
非置換ヘテロアリール、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ７は、
水素、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、及び
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１
からなる群より選択され；
Ｒ８は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル又は低級カルボキシルアルキルで置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル
非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル
からなる群より選択され；
Ｒ９は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、及び
低級フェニルアルキル［ここで、フェニルは、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている］
からなる群より選択され；
Ｒ１０は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、及び
低級フェニルアルキル［ここで、フェニルは、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている］
からなる群より選択され；
Ｒ１１は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル又は低級カルボキシルアルキルで置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル
非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル
からなる群より選択される｝
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０００５】
この化合物は、ファルネソイド−Ｘ受容体の選択的モジュレーター、好ましくはファルネソイド−Ｘ受容体のアゴニストである。
【０００６】
ファルネソイド−Ｘ受容体（ＦＸＲ）は、転写因子の核内ホルモン受容体スーパーファミリーの一種である。ＦＸＲは、元々、ファルネソールにより活性化される受容体として同定され、続いての研究で胆汁酸受容体としてのＦＸＲの主な役割が明らかとなった［Makishima, M., Okamoto, A. Y., Repa, J. J., Tu, H., Learned, R. M., Luk, A., Hull, M. V., Lustig, K. D., Mangelsdorf, D. J. and Shan, B. (1999) Identification of a nuclear receptor for bile acids. Science 284, 1362-5］。ＦＸＲは、肝臓、腸、腎臓、及び副腎で発現される。４種のスプライスアイソフォームが、ヒトにおいてクローニングされている。
【０００７】
主な胆汁酸のうち、ケノデオキシコール酸が、最も強力なＦＸＲアゴニストである。胆汁酸又は合成リガンドをＦＸＲに結合させると、小ヘテロ二量体パートナー（ＳＨＰ）（非典型的な核内受容体ファミリーの一種で、ＬＲＨ−１及びＬＸＲαをはじめとする他の複数の核内ホルモン受容体に結合し、それらの転写機能を遮断する）の転写発現が誘導される［Lu, T. T., Makishima, M., Repa, J. J., Schoonjans, K., Kerr, T. A., Auwerx, J. and Mangelsdorf, D. J. (2000) Molecular basis for feedback regulation of bile acid synthesis by nuclear receptors. Mol. Cell 6, 507-15］。ＣＹＰ７Ａ１及びＣＹＰ８Ｂは、肝臓の胆汁酸合成に関与する酵素である。ＦＸＲは、ＳＨＰ経路の活性化を介してそれらの発現を抑制する。ＦＸＲは、胆汁酸塩排泄ポンプ（ＡＢＣＢ１１）及び多剤抵抗性関連蛋白質２（ＡＢＣＣ２）をはじめとする肝細胞内ＡＢＣファミリーのための胆汁酸排泄トランスポータの発現を直接誘導する［Kast, H. R., Goodwin, B. Tarr, P. T. Jones, S. A., Anisfeld, A. M., Stoltz, C. M., Tontonoz, P., Kliewer, S., Willson, T. M. and Edwards, P. A. (2002) Regulation of multidrug resistance-associated protein 2(ABCC2) by the nuclear receptors pregnane X receptor, farnesoid X-activated receptor, and constitutive androstane receptor. J. Biol. Chem. 277, 2908-15; Ananthanarayanan, M., Balasubramanian, N., Makishima, M., Mangelsdorf, D. J. and Suchy, F. J. (2001) Human bile salt export pump promoter is transactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor. J. Biol. Chem. 276, 28857-28865］。ＦＸＲノックアウトマウスは、胆汁酸誘発性肝毒性に対する抵抗性が損なわれており、合成ＦＸＲアゴニストは、胆汁うっ滞の動物モデルで肝臓保護性を示した［Liu, Y., Binz, J., Numerick, M. J., Dennis, S., Luo, G., Desai, B., MacKenzie, K. I., Mansfield, T. A., Kliewer, S. A., Goodwin, B. and Jones, S. A. (2003) Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonist GW4064 in rat models of intra- and extrahepatic cholestasis. J. Clin. Invest. 112, 1678-87; Sinal, C. J., Tohkin, M., Miyata, M., Ward, J. M., Lambert, G. and Gonzalez, F. J. (2000) Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid and lipid homeostasis. Cell 102, 731-44］。これらのデータは、ＦＸＲが、胆汁酸の細胞内合成及び取り込みの双方を抑制してその胆汁中排泄を刺激することにより、肝細胞を胆汁酸毒性から保護することを示している。
【０００８】
胆汁酸の腸肝循環のプロセスは、血清中コレステロール恒常性の主要な調節要素でもある。胆汁酸は、肝臓でコレステロールから生合成された後、胆汁と共に小腸の管腔内に分泌されて、脂肪及び脂溶性ビタミンの消化及び吸収を助ける。異なる胆汁酸の比率により、胆汁酸プールの親水性及びそのコレステロールを可溶化する能力が決定される。ＦＸＲの活性化でプールの親水性が増大し、コレステロールの腸での可溶化が低下して、その吸収が効果的に遮断される。吸収が低下すれば、血漿中コレステロールレベルが低下すると予測される。事実、コレステロール吸収の直接の阻害剤、例えばエゼチミブは、血漿中コレステロールを低下させ、この仮説を裏づける幾つかの証拠を提供する。しかしエゼチミブは、有効性が限定的であり、それは、コレステロールの枯渇を補填しようとする細胞内コレステロール合成のフィードバック上方制御によるものと思われる。近年のデータでは、ＦＸＲが、ＳＨＰ及びＬＲＨ１を含む経路を介してＨＭＧＣｏＡリダクターゼの発現を直接抑制することにより、この作用に一部反発することが示されている［Datta, S., Wang, L., Moore, D. D. and Osborne, T. F. (2006) Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutary coenzyme A reductase promoter by nuclear receptors liver receptor homologue-1 and small heterodimer partner: a mechanism for differential regulation of cholesterol synthesis and uptake. J. Biol. Chem. 281, 807-12］。ＦＸＲは、ＳＨＰ及びＬＸＲαを含む別の経路でＳＲＥＢＰ１−ｃ発現を抑制することにより、トリグリセリドの肝合成も低下させる。つまりＦＸＲ活性を調節する化合物は、現行の治療よりも血漿中コレステロール及びトリグリセリド低下に対して優れた治療的有効性を示す可能性がある。
【０００９】
冠動脈疾患の患者のほとんどは、血漿中に高レベルのアテローム原性ＬＤＬ（atherogenic LDL）を有する。ＨＭＧＣｏＡリダクターゼ阻害剤（スタチン）は、ＬＤＬ−Ｃレベルの正常化に効果的であるが、心臓血管イベント（例えば、脳卒中及び心筋梗塞）のリスクを約３０％しか低下させない。アテローム原性ＬＤＬ及び他の脂質危険因子（例えば、高レベルの血漿中トリグリセリド及び低レベルのＨＤＬ−Ｃ）のさらなる低下をターゲットとする追加的治療法が求められている。
【００１０】
米国の２型糖尿病患者の高割合が、異常な濃度の血漿中リポ蛋白質を有する。総コレステロールが２４０mg/dlを超える割合は、糖尿病男性では３７％、糖尿病女性では４４％であり、ＬＤＬ−Ｃが１６０mg/dlを超える割合は、これらの母集団でそれぞれ３１％及び４４％である。糖尿病は、患者の血中グルコースレベルの制御能力が、インスリン応答性の部分的障害により低下する疾患である。II型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも呼ばれ、先進国の糖尿病症例全体の８０〜９０％を占める。Ｔ２Ｄでは、膵臓ランゲルハンス島はインスリンを産生するが、初期標的組織（筋肉、肝臓及び脂肪組織）がその作用に著しい抵抗性を生じている。身体は、より多くのインスリンを産生することによりそれを補填して、最終的に膵臓インスリン産生能が損傷される。つまりＴ２Ｄは、脂質異常症及びインスリン抵抗性に加え、高血圧、内皮機能障害及び炎症性アテローム硬化症（inflammatory atherosclerosis）を含む多疾患並存を伴う心臓血管−メタボリック症候群である。
【００１１】
脂質異常症及び糖尿病の第一選択処置は、低脂質及び低糖食、運動ならびに体重減量である。服薬順守は中等度であり、例えば、脂質調節剤（例えば、スタチン及びフィブラート）、血糖降下剤（例えば、スルホニル尿素及びメトホルミン）、又はＰＰＡＲγアゴニストのチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）類のインスリン感受性改善薬を用いて、発症する様々な代謝欠陥を処置することが必要となる。近年の研究により、ＦＸＲのモジュレーターが、現在では既存薬物の併用によってのみ達成されるＬＤＬ−Ｃ及びトリグリセリドレベル双方の優れた正常化を提供することにより高い治療能力を有しうることと、加えて、細胞コレステロール恒常性へのフィードバック作用を回避しうることの証拠が提供された。
【００１２】
本発明の新規な化合物は、非常に効率的にＦＸＲと結合して、それを選択的に調節するため、当該技術分野で公知の化合物より優れている。その結果、コレステロール吸収が低下し、ＬＤＬコレステロール及びトリグリセリドが減少して、炎症性アテローム硬化症が低減される。多面的な脂質異常症及びコレステロール恒常性の組み合わせに、ＦＸＲモジュレーターが働きかけるため、それらはこの技術分野で既知の化合物と比較して高い治療能力を有すると予測される。
【００１３】
他に断りがなければ、以下の定義は、本明細書の発明を記載するのに用いられた様々な用語の意味及び範囲を例示及び定義するために示される。
【００１４】
本明細書において、用語「低級」は、炭素原子１〜７個、好ましくは１〜４個からなる基を意味するのに用いられる。
【００１５】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、塩素及び臭素が、好ましい。
【００１６】
単独で、又は他の基と一緒に用いられる用語「アルキル」は、炭素原子が１〜２０個、好ましくは炭素原子が１〜１６個、より好ましくは炭素原子が１〜１０個の分枝鎖又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。用語「Ｃ１−１０−アルキル」は、炭素原子１〜１０個の分枝鎖又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、１，１，３，３−テトラメチルブチルなどを指す。下記の低級アルキル基も、好ましいアルキル基である。
【００１７】
単独で、又は他の基と一緒に用いられる用語「低級アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル」は、炭素原子が１〜７個の直鎖又は分枝鎖アルキル基、好ましくは炭素原子が１〜６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基、特に好ましくは炭素原子が１〜４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。直鎖又は分枝鎖Ｃ１−７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体のペンチル類、異性体のヘキシル類及び異性体のヘプチル類、好ましくはメチル及びエチル、最も好ましくはメチルである。
【００１８】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、炭素原子が３〜７個の飽和炭素環基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを指す。特に好ましいものは、シクロブチル及びシクロペンチルである。
【００１９】
用語「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルキルで置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を指す。好ましい例は、シクロプロピルメチルである。
【００２０】
用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’は、低級アルキルである）を指し、用語「低級アルキル」は、前記の意味を有する。低級アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシ、好ましくはメトキシ及びエトキシである。
【００２１】
用語「シクロアルキルオキシ」又は「Ｃ３−７−シクロアルキルオキシ」は、基Ｒ”−Ｏ−（ここで、Ｒ”は、シクロアルキルである）を指す。シクロアルキルオキシ基の例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ及びシクロヘプチルオキシである。
【００２２】
用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルコキシ基で置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を指す。アルコキシ基がさらにアルコキシ基で置換されている基も含まれる。好ましい低級アルコキシアルキル基は、１−メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル及び２−（２−メトキシエトキシ）−エチルである。
【００２３】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロで置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を指す。好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルであり、トリフルオロメチル又は２，２−ジフルオロエチルが特に好ましい。
【００２４】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロで置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を指す。好ましいハロゲン化低級アルコキシ基は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシであり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００２５】
用語「カルボキシル」は、基−ＣＯＯＨを意味する。
【００２６】
用語「低級アルコキシカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル」は、基−ＣＯ−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、前記の意味を有する）を指す。好ましい低級アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルである。
【００２７】
用語「低級アルコキシカルボニルアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の１個がＣ１−７−アルコキシカルボニルで置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を指す。好ましい低級アルコキシカルボニルアルキル基は、−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。
【００２８】
用語「低級アルコキシカルボニルアルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の１個がＣ１−７−アルコキシカルボニルで置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を指す。好ましい低級アルコキシカルボニルアルコキシ基は、ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−Ｃ（ＣＨ３）３）である。
【００２９】
用語「低級カルボキシルアルキル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がカルボキシル基で置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を指す。好ましい低級カルボキシルアルキル基は、カルボキシルメチル（−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）及びカルボキシルエチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）であり、カルボキシルメチルが特に好ましい。
【００３０】
用語「低級カルボキシルアルコキシ」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がカルボキシル基で置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を指す。好ましい低級カルボキシルアルコキシ基は、カルボキシルメトキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）である。
【００３１】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される原子を１、２又は３個含んでいてもよい芳香族５〜６員単環又は９〜１０員二環、例えば、フリル、ピリジル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、１，３−ジオキソイソインドリル、キノリニル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル及びキノキサリニルを指す。好ましいヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、ベンゾジオキソリル、チオフェニル、ピロリル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、インドリル、キノリニル、１，３−ジオキソイソインドリル、イミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノキサリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル及びフリルであり、ピリジルが最も好ましい。
【００３２】
用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される原子を１、２又は３個含んでいてもよい、５〜６員単環又は８〜１０員二環若しくは三環、例えば、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、２−オキソピペリジニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペラジン−２−オン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルを指す。好ましいヘテロシクリル基は、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルである。
【００３３】
用語「保護基」は、官能基、特にヒドロキシ基を一時的に保護するのに用いられる基を指す。保護基の例は、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、ｔ−ブチル−ジフェニルシリル及び（アミノ基の保護では）Ｂｏｃ及びベンジルオキシカルボニルである。
【００３４】
式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩を形成することができる。そのような薬学的に許容される塩の例は、式Ｉの化合物と、生理学的適合性のある鉱酸（例えば、塩酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸）、又は有機酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸）との酸付加塩である。用語「薬学的に許容される塩」は、そのような塩を指す。ＣＯＯＨ基が存在する式Ｉの化合物は、塩基との塩をさらに形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、及びアンモニウム塩、例えば、Ｎａ塩、Ｋ塩、Ｃａ塩及びトリメチルアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容される塩」は、そのような塩も指す。
【００３５】
詳細には本発明は、式Ｉ：
【００３６】
【化２】
0005450632.tif 000003
【００３７】
｛式中、
Ｒ１は、フェニル、ナフチル及びヘテロアリールからなる群より選択される環であり、この環は、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、ハロゲン及び低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２’及びＲ３’は一緒になってならびにＲ４’及びＲ５’は一緒になって、二重結合で置き換えられているか、又はＲ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’は水素であり；
Ｒ６は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシアルキル、
非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル、
低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）、
ヘテロシクリル、及び
非置換ヘテロアリール、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール
からなる群より選択され；
Ｒ７は、
水素、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０、及び
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１
からなる群より選択され；
Ｒ８は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル又は低級カルボキシルアルキルで置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル
非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル
からなる群より選択され；
Ｒ９は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、及び
低級フェニルアルキル［ここで、フェニルは、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている］
からなる群より選択され；
Ｒ１０は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、及び
低級フェニルアルキル［ここで、フェニルは、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている］
からなる群より選択され；
Ｒ１１は、
低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル
ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル又は低級カルボキシルアルキルで置換されているシクロアルキル、
ヘテロシクリル
非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル
からなる群より選択される｝
の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００３８】
式Ｉの化合物は、それぞれ好ましく、生理学的に許容されるその塩は、それぞれ好ましいが、式Ｉの化合物が、特に好ましい。
【００３９】
好ましいものは、さらに、Ｒ１がフェニル環であり、この環は置換されていないか又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている、本発明に係る式Ｉの化合物である。特に好ましいものは、Ｒ１が、フェニル又はハロゲンで置換されているフェニルである、本発明に係る式Ｉの化合物である。
【００４０】
さらに好ましい本発明に係る式Ｉの化合物は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素又はハロゲンから選択されるものである。特に好ましいものは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素である式Ｉの化合物である。さらに、Ｒ３がハロゲン、好ましくはフルオロであり、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が水素であるか、又はＲ４がハロゲン、好ましくはクロロであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５が水素である、式Ｉの化合物が特に好ましい。また、Ｒ３及びＲ４がハロゲン、好ましくはフルオロであり、Ｒ２及びＲ５が水素である、式Ｉの化合物が特に好ましい。
【００４１】
好ましいものは、Ｒ２’及びＲ３’が一緒になってならびにＲ４’及びＲ５’が一緒になって、二重結合で置き換えられている、本発明の式Ｉのさらなる化合物であり、これらが式Ｉａ：
【００４２】
【化３】
0005450632.tif 000004
【００４３】
（式中、Ｒ１〜Ｒ７は、本明細書中の前記と同義である）
を有する化合物であることを意味する。
【００４４】
本発明の式Ｉの好ましい化合物の他の群は、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５’が水素であるものであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が水素であるこれらの化合物が特に好ましく、式Ｉｂ：
【００４５】
【化４】
0005450632.tif 000005
【００４６】
（式中、Ｒ１、Ｒ６及びＲ７は、本明細書中の前記と同義である）
を有する化合物を意味する。
【００４７】
さらに、Ｒ６が、低級アルキル；シクロアルキル；低級アルコキシアルキル；非置換フェニル；又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル；低級フェニルアルキル；テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルから選択されるヘテロシクリル；及びピリジルからなる群より選択される、本発明に係る式Ｉの化合物が好ましい。
【００４８】
特に好ましいものは、Ｒ６がシクロアルキルである、式Ｉの化合物であり、Ｒ６がＣ４〜Ｃ６−シクロアルキルである、式Ｉのそれらの化合物がより好ましく、Ｒ６がシクロヘキシルである、式Ｉのそれらの化合物がもっとも好ましい。特に好ましいものは、さらに、Ｒ６が低級アルキルである、式Ｉの化合物であり、Ｒ６がＣ３〜Ｃ７−アルキルである、それらの化合物がより好ましく、Ｒ６がＣ４〜Ｃ６−アルキルである、それらの化合物が最も好ましい。
【００４９】
同じく特に好ましいものは、Ｒ６が、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物であり、Ｒ６が、非置換フェニル、又はハロゲン及び低級アルコキシから独立して選択される１又は２個の置換基で置換されているフェニルである、それらの化合物がより好ましい。
【００５０】
本発明の式Ｉのさらに好ましい化合物として、Ｒ６が、低級フェニルアルキル、好ましくはベンジル、又はヘテロアリール、好ましくはピリジルから選択される化合物が挙げられる。さらに、Ｒ６が、ヘテロシクリル、好ましくはテトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニルである、式Ｉの化合物が好ましい。
【００５１】
さらに、Ｒ７が水素である、本発明に係る式Ｉの化合物が好ましい。
【００５２】
同じく好ましいものは、Ｒ７が−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８であり、Ｒ８が低級アルキル；シクロアルキル；低級シクロアルキルアルキル；ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル又は低級カルボキシルアルキルで置換されているシクロアルキル；ヘテロシクリル；非置換フェニル；ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物である。この群の中で、Ｒ８が、シクロアルキル；ヒドロキシで置換されているシクロアルキル；非置換フェニル；ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物がより好ましく、Ｒ８が、シクロアルキル又はヒドロキシで置換されているシクロアルキルである式Ｉのそれらの化合物が最も好ましい。同じく好ましいものは、Ｒ８が、非置換フェニル、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ及び低級アルコキシカルボニルアルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、それらの化合物である。
【００５３】
本発明に係る式Ｉの好ましい化合物の他の群は、Ｒ７が−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９であり、Ｒ９が低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル及び低級フェニルアルキル［ここで、フェニルは、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている］からなる群より選択されるものである。より好ましくは、Ｒ９は、低級シクロアルキルアルキルである。
【００５４】
さらに好ましいものは、Ｒ７が−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０であり、Ｒ１０が低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル及び低級フェニルアルキル［ここで、フェニルは、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている］からなる群より選択される、本発明に係る式Ｉの化合物である。より好ましくは、Ｒ１０は、低級シクロアルキルアルキルである。
【００５５】
好ましいものは、また、Ｒ７が−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１であり、Ｒ１１が低級アルキル；シクロアルキル；低級シクロアルキルアルキル；ヒドロキシ、カルボキシル、テトラゾリル又は低級カルボキシルアルキルで置換されているシクロアルキル；ヘテロシクリル；非置換フェニル；ならびに低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、カルボキシル、テトラゾリル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアルキル、低級カルボキシルアルキル、低級カルボキシルアルコキシ、低級アルコキシカルボニルアルコキシ、シアノ及びシクロアルキルオキシ（ここで、シクロアルキル基は、カルボキシルで置換されている）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルからなる群より選択される、本発明に係る式Ｉの化合物である。より好ましくは、Ｒ１１は、シクロアルキル又はヒドロキシで置換されているシクロアルキルである。
【００５６】
本発明の特に好ましい式Ｉの化合物は、
１，３−ジシクロヘキシル−１−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレア、
４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−安息香酸、
１−シクロヘキシル−３−（２−フルオロ−フェニル）−１−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレア、
１−ブチル−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア、
１−シクロヘキシル−３−（２，６−ジメチル−フェニル）−１−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレア、
ベンジル−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン、
１−ベンジル−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア、
３−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−安息香酸、
４−｛３−ベンジル−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−ウレイド｝−３−クロロ−安息香酸、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ウレア、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−ジシクロヘキシル−ウレア、
４−｛３−ブチル−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−ウレイド｝−３−クロロ−安息香酸、
４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−３−メチル−安息香酸、
３−クロロ−４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−安息香酸、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−１−フェニル−ウレア、
３−クロロ−４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−安息香酸、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−１−（２−メトキシ−エチル）−ウレア、
３−クロロ−４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−フェニル−ウレイド｝−安息香酸メチルエステル、
１−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア、
３−クロロ−４−［３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−（２−メトキシ−エチル）−ウレイド］−安息香酸、
（３−クロロ−４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−フェニル）−酢酸、
４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−３−メチル−安息香酸、
３−クロロ−４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−安息香酸、
｛４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−１−（３−エトキシ−フェニル）−ウレア、
３−（４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、
３−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−２−メチル−安息香酸、
１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア、
１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−１−（３−エトキシ−フェニル）−ウレア、
（４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル、
３−クロロ−４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロブチル−ウレイド｝−安息香酸、
２−（４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸、
３−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−４−メチル−安息香酸、
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｃ−ジシクロヘキシル−メタンスルホンアミド、
１−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（３−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア、
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−カルバミン酸シクロヘキシルエステル、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−ジシクロペンチル−ウレア、
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−フェニル−アセトアミド、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−ジシクロヘキシル−ウレア、
trans−１−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ウレア、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−１−ピリジン−３−イル−ウレア、
１−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（３−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア、
１−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア、
シクロヘキシル−（２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン、
１，３−ジシクロヘキシル−１−（２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレア、
３−クロロ−４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−安息香酸、
及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
【００５７】
特に好ましい式Ｉの化合物は、
１−シクロヘキシル−３−（２−フルオロ−フェニル）−１−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレア、
１−ブチル−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア、
４−｛３−ベンジル−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−ウレイド｝−３−クロロ−安息香酸、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ウレア、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−ジシクロヘキシル−ウレア、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−１−フェニル−ウレア、
３−クロロ−４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−安息香酸、
１−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア、
（３−クロロ−４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−フェニル）−酢酸、
３−（４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸、
１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア、
１−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（３−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア、
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド、
［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−カルバミン酸シクロヘキシルエステル、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−ジシクロヘキシル−ウレア、
trans−１−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ウレア、
１，３−ジシクロヘキシル−１−（２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレア、
３−クロロ−４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−安息香酸、
及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択されるものである。
【００５８】
さらにより好ましい式Ｉの化合物は、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−ジシクロヘキシル−ウレア、
３−クロロ−４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−安息香酸、
１−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（３−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア、
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−ジシクロヘキシル−ウレア、
trans−１−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ウレア、
１，３−ジシクロヘキシル−１−（２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレア、
及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択されるものである
【００５９】
本発明は、また、上記の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）還元剤及び酸の存在下で、式ＩＩ：
【００６０】
【化５】
0005450632.tif 000006
【００６１】
（式中、Ｒ１〜Ｒ５’は、本明細書中前記と同義である）
の化合物を、式ＩＩＩ：
【００６２】
【化６】
0005450632.tif 000007
【００６３】
［式中、ＣＲｘＲｙは、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、及び低級フェニルアルキル（ここで、フェニルは、置換されていないか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）からなる群より選択されるＲ６に対応する］
のケトン又はアルデヒドで還元的アミノ化して、式Ｉｃ：
【００６４】
【化７】
0005450632.tif 000008
【００６５】
（式中、Ｒ１〜Ｒ６は、上記と同義であり、Ｒ７は、水素である）
の化合物を得、また所望ならば、
ｂ）式Ｉｃの化合物を式Ｉの化合物（式中、Ｒ７は、前記と同義の、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０及び−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１からなる群より選択される）に変換し、さらに所望ならば、
ｃ）得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換する
工程を含む方法に関する。
【００６６】
適切な還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウムであり、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムが好ましい。適切な酸は、例えば、酢酸、ホウ酸又はｐ−トルエンスルホン酸一水塩であり、酢酸が好ましい。反応は、例えばジクロロメタンのような適切な溶媒中、−２０℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度で行われる。
【００６７】
「式Ｉｃの化合物を式Ｉの化合物（式中、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０及び−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１からなる群より選択される）に変換し」は、工程ｃ、ｄ、ｅ又はｆ下に、下記のスキームＡに記載の反応の一つを用いること、すなわち、適切な条件下に、式Ｉｃの化合物を、式ＶＩのイソシアニド又は式ＶＩＩの酸塩化物又は式ＶＩＩＩの塩化スルホニル又は式ＩＸのクロロホルマートと反応させることを意味する。
【００６８】
本発明は、さらに、上記の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＶ：
【００６９】
【化８】
0005450632.tif 000009
【００７０】
（式中、Ｒ１〜Ｒ５’は、本明細書中前記と同義である）
の化合物を、式Ｖ：
【００７１】
【化９】
0005450632.tif 000010
【００７２】
（式中、Ｒ６は、本明細書中前記と同義である）
のアミンで求核的芳香族置換して、式Ｉｃ：
【００７３】
【化１０】
0005450632.tif 000011
【００７４】
（式中、Ｒ１〜Ｒ６は、本明細書中前記と同義である）
の化合物を得、また所望ならば、
ｂ）式Ｉｃの化合物を式Ｉの化合物（式中、Ｒ７は、本明細書中前記と同義の、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０及び−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１からなる群より選択される）に変換し、さらに所望ならば、
ｃ）得られた化合物を薬学的に許容される塩に変換する
工程を含む方法に関する。
【００７５】
求核的芳香族置換は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチル−２−ピロリドンのような適切な溶媒中、周囲温度〜溶媒の還流温度の範囲の温度で行われる。
【００７６】
より詳細には、式Ｉの化合物は、下記のスキームＡ及びＢに概括されている方法により、例中に記載の方法により、又は類似の方法により製造することができる。本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次的な又は集中的な合成経路で行い得る。その方法の以下の記述において使用される置換基及びインデックスは、別記されない限り本明細書中前記の意味を有する。出発物質は、市販されているか、文献中に記載されているか、又はこの技術分野で周知の方法により調製することができる。
【００７７】
式ＩＩの２−置換２Ｈ−インダゾール−３−イルアミン及び４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリルアミンは、文献に記載されており、当業者に周知の方法により、又はスキームＣ及びＤ若しくは実験の部に記載の方法により調製することができる。式ＩＩのアミンは、例えば、ジクロロメタンのような溶媒中、−２０℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、酢酸のような酸の存在下に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムのような還元剤を用いて、式ＩＩＩ（式中、基ＣＲｘＲｙは、フェニル又はヘテロアリール以外のＲ６基に対応する）のケトン又はアルデヒドとの還元的アミノ化により式Ｉｃの最終化合物に変換することができる（工程ａ）。
【００７８】
あるいは、式Ｉｃのアミンは、式ＩＶの２−置換３−クロロ−２Ｈ−インダゾール又は３−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾールから、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチル−２−ピロリドンのような溶媒中、周囲温度〜溶媒の沸騰温度の範囲の温度で、式Ｖのアミンとの求核的芳香族置換を経て合成することができる（工程ｂ）。式ＩＶの２−置換３−クロロ−２Ｈ−インダゾール及び３−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾールは、文献に記載されており、当業者に周知の方法により又はスキームＥ及びＦ若しくは実験の部に記載の方法により調製することができる。
【００７９】
【化１１】
0005450632.tif 000012
【００８０】
式Ｉｃの二級アミンは、例えば１，２−ジクロロエタン又はトルエンのような溶媒中、０℃〜溶媒の沸点の範囲の温度で、式ＶＩのイソシアニドで処理することにより、式Ｉｄの尿素に変換することができる（工程ｃ）。場合により、トリエチルアミンのような塩基を反応混合物に加えることができる。式ＶＩのイソシアニドは、市販されているか、文献中に記載されているか、又は当業者に周知の方法により、例えば、ジクロロメタンのような溶媒中、−２０℃〜溶媒の還流温度の範囲の温度で、トリホスゲンとトリエチルアミンで対応するアミンＲ８ＮＨ２（これは、市販されているか、文献中に記載されているか、又は当業者に周知の方法により調製することができる）を処理することにより調製することができる。あるいは、式Ｉｃのアミンは、ｉ）例えばトリホスゲンでの式Ｉｃのアミンの活性化及びｉｉ）アミンＲ８ＮＨ２との反応を経て、式Ｉｄの尿素に変換することができる。
【００８１】
式Ｉｃのアミンは、式ＶＩＩの酸塩化物のような活性化されたカルボン酸誘導体を用いて、又は当業者に公知の他の方法を適用することにより、さらに、式Ｉｅのアミドに変換することができる（工程ｄ）。アミド形成は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、０℃〜溶媒の沸点の間の温度、好ましくは周囲温度で、水素化ナトリウムのような塩基を用いて達成することができる。酸塩化物（ＶＩＩ）のような活性化されたカルボン酸誘導体は、市販されているか、文献中に記載されているか、又は当業者に周知の方法により、例えば、トルエン又はジクロロメタンのような溶媒中、好ましくは還流条件下で、対応するカルボン酸Ｒ９ＣＯＯＨと塩化チオニル又は塩化オキザリルから調製することができる。カルボン酸Ｒ９ＣＯＯＨは、市販されているか、文献中に記載されているか、又は当業者に周知の方法により調製することができる。
【００８２】
さらに、式Ｉｆのスルホンアミドは、例えば、式Ｉｃのインダゾール若しくは４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール及び式ＶＩＩＩの塩化スルホニルを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、好ましくは周囲温度で水素化ナトリウムのような塩基で処理することを経て、又は当業者に公知の他の適切な方法により、式Ｉｃの一級アミンから合成することができる（工程ｅ）。式ＶＩＩＩの塩化スルホニルは、市販されているか、文献中に記載されているか、又は当業者に周知の方法により調製することができる。
【００８３】
式Ｉｇのカーバマートは、例えば、式Ｉｃのインダゾール若しくは４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール及び式ＩＸのクロロホルマートから、水素化ナトリウムのような塩基及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒を用いて、好ましくは周囲温度で合成することができる（工程ｆ）。式ＩＸのクロロホルマートは、文献中に記載されているか、又は当業者に周知の方法により、例えば、ジエチルエーテルのような溶媒中、好ましくは−７８℃で、対応するアルコールＲ１１ＯＨをトリホスゲンで処理することにより調製することができる。アルコールＲ１１ＯＨは、市販されているか、文献中に記載されているか、又はこの技術分野で周知の方法により調製することができる。
【００８４】
式Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ又はＩｇのインダゾール又は４，５，６，７−テトラヒドロインダゾールは、カルボン酸エステルを含むことができ、これは、標準的な手法を用いて、例えば、テトラヒドロフラン／エタノール／水のような極性溶媒混合物中でＬｉＯＨ又はＮａＯＨのような水酸化アルカリで処理することにより、又はtert−ブチルエステルの場合には、ジオキサン中、塩酸で処理することにより対応する酸に加水分解することができる。場合により、式Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ又はＩｇのインダゾール又は４，５，６，７−テトラヒドロインダゾールは、シアノ基を含むことができ、これは、標準的手法を用いて、例えば、水又はジクロロメタンのような有機溶媒中、０℃〜溶媒の沸点の間の温度で、ルイス酸の存在下にアジ化ナトリウムで処理することにより、対応するテトラゾールに変換することができる。
【００８５】
出発原料、式ＩＩ〜ＩＸの化合物の一つが、一つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定ではないか、又は反応性である１個又は複数個の官能基を含む場合、その決定的に重要な工程の前に当技術分野において周知の方法を適用して、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、T. W. GreeneとP. G. M. Wuttsによる"Protective Groups in Organic Chemistry", 第２版, 1991, Wiley, N.Y.に記載のようなもの）を導入することができる。このような保護基は、文献に記載の標準的な方法を用いて、合成の後の段階で除去することができる。
【００８６】
式ＩＩ〜ＩＸの化合物がキラル中心を含む場合、式Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ又はＩｇのインダゾール又は４，５，６，７−テトラヒドロインダゾールは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、そしてこれを当技術分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋なアミンとの結晶化によりジアステレオマー塩を介して、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶離液のいずれかを用いる特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離により、それらの対掌体に分離することができる。
【００８７】
【化１２】
0005450632.tif 000013
【００８８】
あるいは、式Ｉｃの２Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（ここで、Ｒ２’及びＲ３’は一緒になってならびにＲ４’及びＲ５’は一緒になって、二重結合で置き換えられている）は、スキームＢに記載のように、又はG. H. Ahn, J. J. Lee, Y. M. Jun, B. M. Lee, B., H. Kim, Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 2472-2485に記載の手法と同様にして、式Ｘの２−ニトロベンズアルデヒドを出発して調製することができる。式Ｘの２−ニトロベンズアルデヒドは、まず、テトラヒドロフランのような溶媒中、好ましくは５０℃で、硫酸ナトリウムの存在下に、式ＸＩの一級アミンと反応させて対応するイミンとし、これを、引き続いて、インジウムとヨウ素の存在下に、式Ｉｈのインダゾールへ環化する（工程ａ）。式Ｘの２−ニトロベンズアルデヒド及び式ＸＩのアミンは、市販されているか、文献中に記載されているか、又は当業者に周知の方法により調製することができる。
【００８９】
出発原料、式Ｘ又はＸＩの化合物の一つが、一つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定ではないか、又は反応性である１個又は複数個の官能基を含む場合、その決定的に重要な工程の前に当技術分野において周知の方法を適用して、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、T. W. GreeneとP. G. M. Wuttsによる"Protective Groups in Organic Chemistry", 第２版, 1991, Wiley, N.Y.に記載されるようなもの）を導入することができる。このような保護基は、文献に記載の標準的な方法を用いて、合成の後の段階で除去することができる。
【００９０】
式Ｘ又はＸＩの化合物がキラル中心を含む場合、式Ｉｈの２Ｈ−インダゾールは、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、そしてこれを当技術分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、キラル吸着剤又はキラル溶離液のいずれかを用いる特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離により、それらの対掌体に分離することができる。
【００９１】
【化１３】
0005450632.tif 000014
【００９２】
２−置換２Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（６）（スキームＡ中の式ＩＩの化合物に対応する）は、スキームＣに記載のように、２−ヨード−フェニルアミン（２）から出発して調製することができる。場合により、出発原料として、２−ヨード−フェニルアミン（２）の代わりに、対応する２−ブロモ−フェニルアミンを使用することができる。２−ブロモ又は２−ヨード−フェニルアミン（２）は、市販されているか、文献中に記載されているか、又は当業者に周知の方法により合成することができる。２−ブロモ又は２−ヨード−フェニルアミン（２）のニトロソ化合物（３）での処理は、２−ブロモ又は２−ヨード−ジアゼン（４）を与える（工程ａ）。好ましくは、これらの反応は、周囲温度〜溶媒の沸点の間で、酢酸のような溶媒中で行われる。ニトロソ化合物（３）は、市販されているか、文献中に記載されているか、又は当業者に周知の方法により、例えば、メタノール及び水酸化カリウム水溶液中で対応するアミノ化合物（これは、市販されているか、又は当業者に周知の方法により合成することができる。）を過酸化水素と酸化モリブデン（ＶＩ）で酸化することを経て合成することができる。２−ブロモ又は２−ヨード−ジアゼン（４）は、例えば、１−プロパノールのような溶媒中で、好ましくは還流条件下に、シアン化銅（Ｉ）で処理することを経て、２−シアノ−ジアゼン（５）に変換することができる（工程ｂ）。典型的には、エタノールのような溶媒中、好ましくは還流条件下に、塩化第一スズのような試薬を用いる、２−シアノ−ジアゼン（５）の環化は、２−置換２Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（６）をもたらす（工程ｃ）。
【００９３】
出発原料、式（２）又は（３）の化合物の一つが、一つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定ではないか、又は反応性である１個又は複数個の官能基を含む場合、その決定的に重要な工程の前に当技術分野において周知の方法を適用して、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、T. W. GreeneとP. G. M. Wuttsによる"Protective Groups in Organic Chemistry", 第２版, 1991, Wiley, N.Y.に記載されるようなもの）を導入することができる。このような保護基は、文献に記載の標準的な方法を用いて、合成の後の段階で除去することができる。
【００９４】
化合物（２）又は（３）がキラル中心を含む場合、２−置換２Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（６）は、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、そしてこれを当技術分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、キラル吸着剤又はキラル溶離液のいずれかを用いる特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離により、それらの対掌体に分離することができる。
【００９５】
【化１４】
0005450632.tif 000015
【００９６】
２−置換４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾリルアミン（９）（スキームＡ中の式ＩＩの化合物に対応する）は、スキームＤに記載のように、適切に置換されたシアノケトン（７）及びアリールヒドラジン（８）又は塩、例えば、アリールヒドラジン（８）の塩酸塩から調製することができる（工程ａ）。好ましくは、これらの反応は、エタノールなどのような溶媒中、使用溶媒の還流温度で行われる。シアノケトン（７）及びアリールヒドラジン（８）又はその対応する塩は、市販されているか、文献中に記載されているか、又は当業者に周知の方法により合成することができる。
【００９７】
出発原料、式（７）又は（８）の化合物の一つが、縮合反応の反応条件下で安定ではないか、又は反応性である１個又は複数個の官能基を含む場合、その決定的に重要な工程の前に当技術分野において周知の方法を適用して、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、T. W. GreeneとP. G. M. Wuttsによる"Protective Groups in Organic Chemistry", 第２版, 1991, Wiley, N.Y.に記載されるようなもの）を導入することができる。このような保護基は、文献に記載の標準的な方法を用いて、合成の後の段階で除去することができる。
【００９８】
化合物（７）又は（８）がキラル中心を含む場合、２−置換４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾーリルアミン（９）は、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、そしてこれを当技術分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、キラル吸着剤又はキラル溶離液のいずれかを用いる特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離により、それらの対掌体に分離することができる。
【００９９】
【化１５】
0005450632.tif 000016
【０１００】
２−置換３−クロロ−２Ｈ−インダゾール（１４）（スキームＡ中の式ＩＶの化合物に対応する）は、スキームＥに記載のように、２−アミノ−安息香酸（１０）から出発して調製することができる。２−アミノ−安息香酸（１０）は、市販されているか、文献中に記載されているか、又は当業者に周知の方法により合成することができる。アミン（１０）の２−アジド−安息香酸（１１）への変換は、例えば、好ましくは、−１０℃〜周囲温度の間で、アジ化ナトリウムの水溶液で処理することを経て達成することができる（工程ａ）。酸（１１）は、適切な活性化の後、文献に記載の標準的な方法を用いて、アミン（１２）と縮合させアミド（１３）へとすることができる（工程ｂ）。アミン（１２）は、市販されているか、文献中に記載されているか、又は当業者に周知の方法により調製することができる。酸（１１）がカルボン酸塩化物、臭化物又はカルボン酸無水物として活性化されているときには、反応は、ジクロロメタンのような溶媒中で、場合によりトリエチルアミン、エチル−ジイソプロピル−アミン又はＮ−エチルモルホリンのような塩基の存在下に、０℃〜周囲温度の間の温度で行うことができる。カルボン酸塩化物は、当業者に周知の方法により調製することができる（例えば、ｉ．カルボン酸、ＣＨ２Ｃｌ２、（ＣｌＣＯ）２、ＤＭＦ、周囲温度；又はｉｉ．カルボン酸、塩化チオニル、還流）。あるいは、カルボン酸（１１）は、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はジオキサンのような溶媒中、好ましくは、０℃〜周囲温度の間の温度で、場合により４−ジメチルアミノ−ピリジン又はＨＯＢｒ（１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール）の存在下に、エチル−ジイソプロピル−アミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基の存在下に、例えば、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド−塩酸塩、ＴＢＴＵ（テトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム）又はＢＯＰ（ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム）を用いて、その場で活性化し、アミド（１３）に変換することができる。２−アジド−アミド（１３）は、例えば、塩化チオニル中でそれらを煮沸することにより、２−置換３−クロロ−２Ｈ−インダゾール（１４）に環化することができる（工程Ｃ）。
【０１０１】
出発原料、式（１０）又は（１２）の化合物の一つが、一つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定ではないか、又は反応性である１個又は複数個の官能基を含む場合、その決定的に重要な工程の前に当技術分野において周知の方法を適用して、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、T. W. GreeneとP. G. M. Wuttsによる"Protective Groups in Organic Chemistry", 第２版, 1991, Wiley, N.Y.に記載されるようなもの）を導入することができる。このような保護基は、文献に記載の標準的な方法を用いて、合成の後の段階で除去することができる。
【０１０２】
化合物（１０）又は（１２）がキラル中心を含む場合、２−置換３−クロロ−２Ｈ−インダゾール（１４）は、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、そしてこれを当技術分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、キラル吸着剤又はキラル溶離液のいずれかを用いる特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離により、それらの対掌体に分離することができる。
【０１０３】
【化１６】
0005450632.tif 000017
【０１０４】
２−置換３−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール（１７）（スキームＡ中の式ＩＶの化合物に対応する）は、スキームＦに記載のように、シクロヘキサノン−２−カルボン酸エステル（１５）（Ｒは、例えば、Ｃ１−７−アルキルである）から出発して調製することができる。シクロヘキサノン−２−カルボン酸エステル（１５）は、市販されているか、文献中に記載されているか、又は当業者に周知の方法により合成することができる。ケトエステル（１５）とアリールヒドラジン（８）又は塩、例えば、アリールヒドラジン（８）の塩酸塩との縮合は、２−置換１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−インダゾール−３−オン（１６）を与える（工程ａ）。好ましくは、このような縮合は、トルエンなどのような溶媒中、使用溶媒の還流温度で行われる。アリールヒドラジン（８）又は対応するアリールヒドラジン塩は、市販されているか、文献中に記載されているか、又は当業者に周知の方法により合成することができる。１，２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−インダゾール−３−オン（１６）は、例えば、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチル−アニリンの存在下に、好ましくは還流条件下に、オキシ塩化リンで処理することにより、２−置換３−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール（１７）に変換することができる（工程ｂ）。
【０１０５】
出発原料、式（１５）又は（８）の化合物の一つが、一つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定ではないか、又は反応性である１個又は複数個の官能基を含む場合、その決定的に重要な工程の前に当技術分野において周知の方法を適用して、適切な保護基（ＰＧ）（例えば、T. W. GreeneとP. G. M. Wuttsによる"Protective Groups in Organic Chemistry", 第２版, 1991, Wiley, N.Y.に記載されるようなもの）を導入することができる。このような保護基は、文献に記載の標準的な方法を用いて、合成の後の段階で除去することができる。
【０１０６】
化合物（１５）又は（８）がキラル中心を含む場合、２−置換３−クロロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール（１７）は、ジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、そしてこれを当技術分野において周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣ又は結晶化により分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、キラル吸着剤若しくはキラル溶離液のいずれかを用いる特異的クロマトグラフィー法による対掌体の分離により、それらの対掌体に分離することができる。
【０１０７】
上記のとおり、本発明の新規な化合物は、ＦＸＲに結合し、かつこれを選択的に活性化することが見出された。したがって、これらは、ＦＸＲモジュレーターにより影響される疾患及び病態の治療又は予防に使用することができる。好ましくは、ＦＸＲモジュレーターはＦＸＲアゴニストである。
【０１０８】
「ＦＸＲモジュレーターにより影響される疾患」として、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に、高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収の疾患、アテローム動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、糖尿病性ニューロパシー、肥満症、コレステロール胆石症、肝臓の胆汁鬱滞／線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、癌、特に胃腸癌、骨粗鬆症、パーキンソン病及びアルツハイマー病が挙げられる。ＦＸＲモジュレーターにより影響される疾患（及び病態）の好適なものは、高レベルのＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、脂質異常症、コレステロール胆石症、癌、インスリン非依存性糖尿病及びメタボリック症候群の予防又は治療である。ＦＸＲモジュレーターにより影響される疾患（及び病態）の特に好適なものは、高ＬＤＬ−コレステロール、高レベルのトリグリセリド及び脂質異常症である。
【０１０９】
したがって、本発明は、上記と同義の化合物、ならびに薬学的に許容される担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物にも関する。
【０１１０】
本発明は、同様に、治療活性物質として、特に、ＦＸＲモジュレーターにより影響を受ける疾患の治療又は予防のための治療活性物質として、特に、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に、高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収の疾患、アテローム動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、糖尿病性ニューロパシー、肥満症、コレステロール胆石症、肝臓の胆汁鬱滞／線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、癌、特に胃腸癌、骨粗鬆症、パーキンソン病及びアルツハイマー病の治療又は予防のための治療活性物質として使用される、上記の化合物を包含する。
【０１１１】
別の好ましい実施態様において、本発明は、ＦＸＲモジュレーターにより影響を受ける疾患の治療又は予防的処置のための、特に、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に、高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収の疾患、アテローム動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、糖尿病性ニューロパシー、肥満症、コレステロール胆石症、肝臓の胆汁鬱滞／線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、癌、特に胃腸癌、骨粗鬆症、パーキンソン病及びアルツハイマー病の治療又は予防的処置の方法であって、上記の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
【０１１２】
本発明は、ＦＸＲモジュレーターにより影響を受ける疾患の治療又は予防的処置のための、特に、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に、高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収の疾患、アテローム動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、糖尿病性ニューロパシー、肥満症、コレステロール胆石症、肝臓の胆汁鬱滞／線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、癌、特に胃腸癌、骨粗鬆症、パーキンソン病及びアルツハイマー病の治療又は予防的処置のための、上記の化合物の使用をも包含する。
【０１１３】
本発明は、ＦＸＲモジュレーターにより影響を受ける疾患の治療又は予防的処置用の、特に、脂質及びコレステロールレベルの上昇、特に、高ＬＤＬ−コレステロール、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、脂質異常症、コレステロール吸収の疾患、アテローム動脈硬化症、末梢閉塞性疾患、虚血性脳卒中、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病、メタボリック症候群、糖尿病性ニューロパシー、肥満症、コレステロール胆石症、肝臓の胆汁鬱滞／線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、乾癬、癌、特に胃腸癌、骨粗鬆症、パーキンソン病及びアルツハイマー病の治療又は予防的処置用の医薬を製造するための、上記の化合物の使用にも関する。そのような医薬は、上記のような化合物を含む。
【０１１４】
同じく、本明細書で考慮されるものは、以下のもの：
コレステロール生合成阻害剤（ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ニスバスタチン及びリバスタチン）；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤（例えば、テルビナフィン）；血漿ＨＤＬ上昇剤（例えば、ＣＥＴＰ阻害剤、例えばアナセトラピブ、Ｒ１６５８）；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト（例えば、チアゾリジンジオン類、例えばロシグリタゾン、トログリタゾン、及びピオグリタゾン）；ＰＰＡＲアルファアゴニスト（例えば、クロフィブレート、フェノフィブレート及びゲンフィブロジル）；ＰＰＡＲ二重アルファ／ガンマアゴニスト（例えば、ムラグリタザール、アレグリタザール、ペリグリタザール）；胆汁酸封鎖剤（例えば、アニオン交換樹脂、又は四級アミン類（例えば、コレスチラミン又はコレスチポール））；胆汁酸輸送阻害剤（ＢＡＴｉ）；ニコチン酸、ナイアシンアミド；コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ）；アシル−補酵素Ａ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤（例えば、アバシミブ）；選択的エストロゲン受容体モジュレーター（例えば、ラロキシフェン又はタモキシフェン）；ＬＸＲアルファ又はベータアゴニスト、アンタゴニスト又は部分アゴニスト（例えば、２２（Ｒ）−ヒドロキシコレステロール、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール、Ｔ０９０１３１７又はＧＷ３９６５）；ミクロソームトリグリセリド移動タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤、抗糖尿病剤、例えばインスリン及びインスリン類縁体（例えば、ＬｙｓＰｒｏインスリン、インスリンを含む吸入製剤；スルホニルウレア及び類縁体（例えば、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリメピリド、グリブリド、グリベンクラミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、グリピジド）、ビグアニド類（例えば、メトホルミン又はメトホルミン塩酸塩、フェノホルミン、ブホルミン）アルファ２−アンタゴニスト及びイミダゾリン類（例えば、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン）、チアゾリジンジオン類（例えば、ピオグリタゾン塩酸塩、ロシグリタゾンマレイン酸塩、シグリタゾン、トログリタゾン又はバラグリタゾン）、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ミグリトール、アカルボース、エパルレスタット、又はボグリボース）、メグリチニド類（例えば、レパグリニド又はナテグリニド）、ＤＰＰ−４阻害剤（例えば、シタグリプチンリン酸塩、サクサグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン又はデナグリプチン）、インクレチン類（例えば、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト（例えば、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（商標））、ＮＮ２２１１（リラグルチド）、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド及びその類縁体、ＧＬＰ−１（７−３７）及びその類縁体、ＡＶＥ−００１０（ＺＰ−１０）、Ｒ１５８３（タスポグルチド），ＧＳＫ−７１６１５５（アルビグルチド、ＧＳＫ／Human Genome Sciences）、ＢＲＸ−０５８５（Pfizer/Biorexis）及びＣＪＣ−１１３４−ＰＣ（エクセンジン−４：ＰＣ−ＤＡＣ（商標）及びグルコース依存性インスリノトロピックペプチド（ＧＩＰ））；アミリンアゴニスト（例えば、プラムリンチド、ＡＣ−１３７）；インスリン分泌促進薬（例えば、リノグリリド、ネタグリニド、レパグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物又はメグリチニド）；ＳＧＬＴ−２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン（BMS）、セルグリフロジン（Kissei）、ＡＶＥ２２６８（Sanofi-Aventis）；例えばＷＯ００／５８２９３Ａ１に開示されている化合物のようなグルコキナーゼ活性化剤；抗肥満剤、例えば神経成長因子アゴニスト（例えば、アクソカイン）、成長ホルモンアゴニスト（例えば、ＡＯＤ−９６０４），アドレナリン作動性取り込み阻害剤（例えば、ＧＷ−３２０６５９）、５−ＨＴ（セロトニン）再取り込み／輸送体阻害剤（例えば、プロザック）、５−ＨＴ／ＮＡ（セロトニン／ノルアドレナリン）再取り込み阻害剤（例えば、シブトラミン）、ＤＡ（ドパミン）再取り込み阻害剤（例えば、ブプロプリオン）、５−ＨＴ、ＮＡ及びＤＡ再取り込みブロッカー、ステロイド性植物抽出物（例えば、ｐ５７）、ＮＰＹ１又は５（神経ペプチドＹ Ｙ１又はＹ５）アンタゴニスト、ＮＰＹ２（神経ペプチドＹ Ｙ２）アゴニスト、ＭＣ４（メラノコルチン４）アゴニスト、ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、ＧＨＳＲ１ａ（成長ホルモン分泌促進薬受容体）アンタゴニスト／逆アゴニスト、グレリン抗体、ＭＣＨ１Ｒ（メラミン濃縮ホルモン１Ｒ）アンタゴニスト（例えば、ＳＮＡＰ７９４１）、ＭＣＨ２Ｒ（メラミン濃縮ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト、Ｈ３（ヒスタミン受容体３）逆アゴニスト又はアンタゴニスト、Ｈ１（ヒスタミン１受容体）アゴニスト、ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、ＡＣＣ−２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−１）阻害剤、β３（ベータアドレナリン作動性受容体３）アゴニスト、ＤＧＡＴ−２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤、ＤＧＡＴ−１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、２又は３活性化剤、レプチン又はレプチン誘導体、オピオイドアンタゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＢＲＳ３アゴニスト、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチドー１）アゴニスト、ＩＬ−６アゴニスト、ａ−ＭＳＨアゴニスト、ＡｇＲＰアンタゴニスト、ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、５−ＨＴ１Ｂアゴニスト、ＰＯＭＣアンタゴニスト、ＣＮＴＦ（毛様体神経向性因子又はＣＮＴＦ誘導体）、ＮＮ２２１１、トピラマート、グルココルチコイドアンタゴニスト、エクセンジン−４アゴニスト、５−ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト（例えば、ロルカセリン）、ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、脂肪酸輸送体阻害剤、ジカルボキシレート輸送体阻害剤、グルコース輸送体阻害剤、ＣＢ−１（カンナビノイド−１受容体）逆アゴニスト又はアンタゴニスト（例えば、ＳＲ１４１７１６）、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）；シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤（例えば、ロフェコキシブ及びセレコキシブ）；トロンビン阻害剤（例えば、ヘパリン、アルガトロバン、メラガトラン、ダビガトラン）；血小板凝集阻害剤（例えば、グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト又はアスピリン）；ビタミンＢ６及びその薬学的に許容される塩；ビタミンＢ１２；葉酸又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；抗酸化性ビタミン、例えばＣ及びＥならびにベータカロテン；ベータブロッカー（例えば、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えばロサルタン、イルベサルタン又はバルサルタン；アンチオテンシン変換酵素阻害剤、例えばエナラプリル及びカプトプリル；カルシウムチャンネルブロッカー、例えばニフェジピン及びジルチアザム；エンドセリアン（endothelian）アンタゴニスト；アスピリン；ＡＴＰ−結合カセット輸送体−Ａ１遺伝子発現を増進する、ＬＸＲリガンド以外の薬剤；ならびにビスホスホナート化合物（例えば、アレンドロナートナトリウム）
からなる群より選択される１個若しくは複数個の化合物を組み合わせる、本明細書で提供される１個若しくは複数個の式Ｉの化合物若しくは組成物又はそれらの薬学的に許容される誘導体を使用する併用療法である。
【０１１５】
以下の試験は、式Ｉの化合物の活性を測定するために実施した。結合アッセイの背景情報は、Nichols J Sら、"Development of scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-acitivated receptor gamma ligand binding domain",(1998) Anal. Biochem. 257:112-119に見出すことができる。
【０１１６】
細菌及び哺乳類発現ベクターを、ヒトＦＸＲ（ａａ１９３〜４７３）のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に融合したグルタチオン−ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）及びＧａｌ４ ＤＮＡ結合ドメイン（ＧＡＬ）蛋白質を産生するように構築した。これを実行するために、ＦＸＲ ＬＢＤをコード化する配列の一部をポリメラーゼ鎖反応（ＰＣＲ）により完全長クローンから増幅し、その後、プラスミドベクターにサブクローニングした。最終的なクローンを、ＤＮＡ配列解析により確認した。
【０１１７】
ＧＳＴ−ＬＢＤ融合蛋白質の誘導、発現、及びこれに続く精製は、標準的方法によりE.Coli菌株BL21（pLysS）細胞で実施した（Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press、Ausubel ら編）。
【０１１８】
放射性リガンド結合アッセイ
ＦＸＲリガンド結合ドメインへの試験物質の結合は、放射性リガンド置換アッセイで評価した。このアッセイは、５０mM Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１０mM ＮａＣｌ、５mM ＭｇＣｌ２よりなる緩衝液中で実行した。９６ウェルプレートの各反応ウェルについて、４０nMのＧＳＴ−ＦＸＲ ＬＢＤ融合タンパク質を、振盪することにより５０μlの最終容量で、１０μgグルタチオン・ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Pharmacia Amersham）に結合させた。放射性リガンド（例えば、４０nM）の２，Ｎ−ジシクロヘキシル−２−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−アセトアミド）を加え、反応物を試験化合物の存在下に室温で３０分間インキュベーションしてから、シンチレーション近接計数を行った。全ての結合アッセイは、９６ウェルプレート中で実行し、結合リガンドの量は、オプチプレート（OptiPlates）（Packard）を用いるパッカード・トップカウント（Packard TopCount）で測定した。用量応答曲線は、６×１０−９Ｍ〜２．５×１０−５Ｍの濃度の範囲内で遂行した。
【０１１９】
ルシフェラーゼ転写レポータ遺伝子アッセイ
９５％Ｏ２／５％ＣＯ２雰囲気で３７℃の１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地中で、ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ２１ ＡＴＣＣ ＣＣＬ１０）を増殖させた。細胞を１０５個／ウェルの密度で６ウェルプレートに播種し、その後、ｐＦＡ−ＦＸＲ−ＬＢＤ又は発現プラスミド＋レポータプラスミドをトランスフェクトした。Fugene6試薬（Roche Molecular Biochemicals）を用い、提示されたプロトコルに従って、トランスフェクションを実施した。トランスフェクションの６時間後に、トリプシン処理により細胞を回収し、１０４個／ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種した。２４時間細胞を付着させた後に培地を除去して、試験物質又は対照リガンドを含むフェノールレッド不含培地（最終的なＤＭＳＯ濃度：０．１％）１００μlと交換した。細胞を物質と共に２４時間インキュベーションした後、上清５０μlを廃棄し、その後、Lusiferase Constant-Light Reagent（Roche Molecular Biochemicals）５０μlを添加して細胞を溶解し、ルシフェラーゼ反応を開始させた。ルシフェラーゼ活性の指標であるルミネセンスを、パッカード・トップカウントで検出した。試験物質の存在下での転写活性を、その物質の非存在下でインキュベーションした細胞のそれと比較して、ルミネセンスの倍率変化として表した。XLfitプログラム（ID Business Solutions Ltd. 英国）を用いて、ＥＣ５０値を算出した。
【０１２０】
式Ｉで示される化合物は、上記アッセイの少なくとも一方（ＥＣ５０又はＩＣ５０）において、好ましくは０．５nM〜１０μM、より好ましくは０．５nM〜１００nMの活性を有する。
【０１２１】
例えば、本発明の式Ｉの化合物は、上記の結合アッセイにおいて、以下のＩＣ５０値を示した。
【０１２２】
【表１】
0005450632.tif 000018
【０１２３】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤若しくは懸濁剤又は注入用液剤の剤形で、或いは局所的に、例としては軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
【０１２４】
医薬製剤の製造は、記載された式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容されうる塩（場合により他の治療上有用な物質との組み合わせによる）を、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
【０１２５】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質もある。即ち、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪並びに半固体及び液体ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、活性成分の性質によっては、担体が必要とされない）。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射液に適した担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適した担体物質は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適した担体物質は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
【０１２６】
通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、粘稠度改善剤、香味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、可溶化剤、着色料及びマスキング剤並びに酸化防止剤は、製剤補助剤として考慮される。
【０１２７】
式Ｉの化合物の用量は、制御されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、並びに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜約１０００mg、特に約１〜約３００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、単回又は複数回の一日投与量、例えば、１〜３の投与単位で投与することができる。
【０１２８】
医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
【０１２９】
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
【０１３０】
実施例
略語：
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン、ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル、ｄ＝日、ＤＭＦ＝  Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド、ｅｑ．＝当量、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ｈ＝時間、ＨＣｌ＝塩酸、ｉＰｒＯＡｃ＝イソプロイルアセタート、ＭｅＯＨ＝メタノール、ｍｉｎ＝分、ＮａＨ＝水素化ナトリウム、ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、ｑｕａｎｔ．＝定量、ＴＢＭＥ＝tert−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１３１】
実施例１
１，３−ジシクロヘキシル−１−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレア
【０１３２】
【化１７】
0005450632.tif 000019
【０１３３】
１．１  シクロヘキシル−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン
ＣＨ２Ｃｌ２（４３ml）中の２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（８００mg、４mmol；Shirtcliff, Laura D.; Rivers, Jazmin; Haley, Michael M, Journal of Organic Chemistry (2006), 71(17), 6619-6622）の溶液に、シクロヘキサノン（１．９７ml、１９mmol；［１０８−９４−１］）、酢酸（０．２２ml、４mmol）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．４３ｇ、１１mmol）を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。反応混合物を還流条件下で１２時間加熱し、氷水／ＮａＨＣＯ３水溶液  １／１に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後溶媒を減圧下で除去し、得られた褐色の油状物をＭｅＯＨ（２０ml）に溶解し、還流条件下で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、褐色の油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物（２０６mg、０．７mmol；１８％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９２．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３４】
１．２  １，３−ジシクロヘキシル−１−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレア
イソシアン酸シクロヘキシル（１３μl、０．１mmol；［３１７３−５３−３］）を、トルエン（０．４ml）中のシクロヘキシル−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン（３０mg、０．１mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。溶液を還流条件下で１２時間加熱し、イソシアン酸シクロヘキシル（７μl、６０μmol；［３１７３−５３−３］）を加え、更に６時間加熱し続けた。溶媒を減圧下で除去し、褐色の油状物を得て、これを分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、標記化合物（１１mg、２６μmol；２７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１７．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３５】
実施例２
４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−安息香酸
【０１３６】
【化１８】
0005450632.tif 000020
【０１３７】
２．１  ４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−安息香酸エチルエステル
実施例１．２に記載した手順と同様にして、シクロヘキシル−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン（実施例１．１）をトルエン中の４−イソシアナト−安息香酸エチルエステル（［３０８０６−８３−８］）と反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３８】
２．２  ４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−安息香酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  ２／１（１５０μl）中の４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−安息香酸エチルエステル（１０mg、２１μmol）の溶液に、１Ｎ 水酸化リチウム水溶液（１２０μl、１２０μmol）を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、氷水／１Ｎ ＨＣｌ水溶液  １／１に注ぎ、ｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、溶媒を減圧下で除去し、標記化合物（１０mg、２２umol；定量）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５５．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１３９】
実施例３
１−シクロヘキシル−３−（２−フルオロ−フェニル）−１−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレア
【０１４０】
【化１９】
0005450632.tif 000021
【０１４１】
実施例１．２に記載した手順と同様にして、シクロヘキシル−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン（実施例１．１）を、トルエン中の１−フルオロ−２−イソシアナト−ベンゼン（［１６７４４−９８−２］）と還流条件下で４８時間反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２９．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４２】
実施例４
１−ブチル−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア
【０１４３】
【化２０】
0005450632.tif 000022
【０１４４】
４．１  ブチル−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミン
３−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール（３０mg、１３７umol；Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9）及び密閉管中のＮ−メチル２−ピロリドン（０．４ml）中のｎ−ブチルアミン（２３０μl、２．３mmol）の溶液を、１７５℃に４８時間加熱した。反応混合物を氷水／ブライン  １／１に注ぎ、ｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン  １／１で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、溶媒を減圧下で除去し、褐色の油状物を得て、分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物（１１mg、３７umol；３２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４５】
４．２  １−ブチル−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア
実施例１．２に記載した手順と同様にして、ブチル−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミンをイソシアン酸シクロヘキシル（［３１７３−５３−３］）と反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４６】
実施例５
１−シクロヘキシル−３−（２，６−ジメチル−フェニル）−１−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレア
【０１４７】
【化２１】
0005450632.tif 000023
【０１４８】
実施例１．２に記載した手順と同様にして、シクロヘキシル−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン（実施例１．１）を、トルエン中の２−イソシアナト−１，３−ジメチル−ベンゼン（［２８５５６−８１−２］）と還流条件下で７２時間反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４９】
実施例６
ベンジル−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン
【０１５０】
【化２２】
0005450632.tif 000024
【０１５１】
６．１  （２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−［１−フェニル−メチリデン］−アミン
ＣＨ２Ｃｌ２（１６ml）中の２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（３００mg、１．４mmol；Shirtcliff, Laura D.; Rivers, Jazmin; Haley, Michael M, Journal of Organic Chemistry (2006), 71(17), 6619-6622）の溶液に、ベンズアルデヒド（７３０μl、７．２mmol；［１００−５２−７］）、酢酸（２２０ul、４．３mmol）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９１２mg、４．３mmol）を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。反応混合物を還流条件下で６４時間加熱し、氷水／ＮａＨＣＯ３水溶液  １／１に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、溶媒を減圧下で除去し、得られた黄色の油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物（４７０mg、１．５mmol；定量）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５２】
６．２  ベンジル−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン
水素化ホウ素ナトリウム（２４５mg、６．４６mmol）を、エタノール（１３ml）中の（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−［１−フェニル−メチリデン］−アミン（４８０mg、１．６１mmol）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、氷水／ＮａＨＣＯ３水溶液  １／１に注いで、ｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、溶媒を減圧下で除去し、得られた黄色の油状物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物（３１４mg、１．０５mmol；６５％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５３】
実施例７
１−ベンジル−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア
【０１５４】
【化２３】
0005450632.tif 000025
【０１５５】
７．１  ベンジル−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミン
実施例４．１に記載した手順と同様にして、３−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール（Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9）を、密閉管中のＮ−メチル２−ピロリドン中のベンジルアミンと１７５℃で４８時間反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５６】
７．２  １−ベンジル−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア
実施例１．２に記載した手順と同様にして、ベンジル−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミンを、トルエン中のイソシアン酸シクロヘキシル（［３１７３−５３−３］）と還流条件下で４８時間反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５９．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１５７】
実施例８
３−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−安息香酸
【０１５８】
【化２４】
0005450632.tif 000026
【０１５９】
８．１  ３−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステル
実施例１．２で記載した手順と同様にして、シクロヘキシル−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン（実施例１．１）を、トルエン中の３−イソシアナト−安息香酸エチルエステル（［４１２２１−４７−０］）と還流条件下で７２時間反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６０】
８．２  ３−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−安息香酸
実施例２．２に記載した手順と同様にして、３−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステルを、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １／１中の１Ｎ  水酸化リチウム水溶液で周囲温度にて５時間処理し、標記化合物を黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６１】
実施例９
４−｛３−ベンジル−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−ウレイド｝−３−クロロ−安息香酸
【０１６２】
【化２５】
0005450632.tif 000027
【０１６３】
９．１  ３−クロロ−４−イソシアナト−安息香酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ml）中のトリホスゲン（５９mg、２００μmol）の氷冷溶液に、４−アミノ−３−クロロ−安息香酸メチルエステル（１００mg、５４０μmol；［８４２２８−４４−４］）及びＣＨ２Ｃｌ２（０．５ml）中のＥｔ３Ｎ（１５０μl、１．１mmol）の溶液を、アルゴン雰囲気下、加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで粉砕し、固体を濾別し、濾液を減圧下で蒸発乾固し、標記化合物（１１１mg、５２０μmol；９７％）を褐色の固体として得て、これを次の工程で更に精製しないで使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２８．９［Ｍ＋ＮＨ４＋］。
【０１６４】
９．２  ４−｛３−ベンジル−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−ウレイド｝−３−クロロ−安息香酸メチルエステル
実施例１．２に記載した手順と同様にして、ベンジル−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミン（実施例７．１）を、トルエン中の３−クロロ−４−イソシアナト−安息香酸メチルエステルと還流条件下で７２時間反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４７．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６５】
９．３  ４−｛３−ベンジル−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−ウレイド｝−３−クロロ−安息香酸
実施例２．２に記載した手順と同様にして、４−｛３−ベンジル−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−ウレイド｝−３−クロロ−安息香酸メチルエステルを、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １／１中の１Ｎ  水酸化リチウム水溶液で周囲温度にて３日間処理し、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３０．０［Ｍ−Ｈ−］。
【０１６６】
実施例１０
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ウレア
【０１６７】
【化２６】
0005450632.tif 000028
【０１６８】
１０．１  ［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
実施例４．１に記載した手順と同様にして、３−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール（Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9）を、Ｎ−メチル２−ピロリドン中のテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン（［３８０４１−１９−９］）と密閉管中で１７５℃にて４８時間反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６９】
１０．２  １−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ウレア
実施例１．２に記載した手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミンを、トルエン中のイソシアン酸シクロヘキシル（［３１７３−５３−３］）と還流条件下で５日間反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７０】
実施例１１
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−ジシクロヘキシル−ウレア
【０１７１】
【化２７】
0005450632.tif 000029
【０１７２】
１１．１  ［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−アミン
実施例４．１に記載した手順と同様にして、３−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール（Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9）を、Ｎ−メチル２−ピロリドン中のシクロヘキシルアミン（［１０８−９１−８］）と１７５℃にて密閉管中で４８時間反応させ、標記化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７３】
１１．２  １−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−ジシクロヘキシル−ウレア
実施例１．２に記載した手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−アミンを、トルエン中のイソシアン酸シクロヘキシル（［３１７３−５３−３］）と還流条件下で２４時間反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７４】
実施例１２
４−｛３−ブチル−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−ウレイド｝−３−クロロ−安息香酸
【０１７５】
【化２８】
0005450632.tif 000030
【０１７６】
１２．１  ４−｛３−ブチル−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−ウレイド｝−３−クロロ−安息香酸メチルエステル
実施例１．２に記載した手順と同様にして、ブチル−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミン（実施例４．１）を、トルエン中の３−クロロ−４−イソシアナト−安息香酸メチルエステル（実施例９．１）と還流条件下で５日間反応させ、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１０．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１７７】
１２．２  ４−｛３−ブチル−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−ウレイド｝−３−クロロ−安息香酸
実施例２．２に記載した手順と同様にして、４−｛３−ブチル−３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−ウレイド｝−３−クロロ−安息香酸メチルエステルを、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １／１中の１Ｎ  水酸化リチウム水溶液で周囲温度にて１４時間処理し、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９６．１［Ｍ−Ｈ−］。
【０１７８】
実施例１３
４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−３−メチル−安息香酸
【０１７９】
【化２９】
0005450632.tif 000031
【０１８０】
１３．１  ３−メチル−４−イソシアナト−安息香酸メチルエステル
実施例９．１に記載した手順と同様にして、４−アミノ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（［１８５９５−１４−７］）を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＥｔ３Ｎの存在下、トリホスゲンと還流条件下で１４時間反応させ、標記化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９１．１［Ｍ＋］。
【０１８１】
１３．２  ４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−３−メチル−安息香酸メチルエステル
実施例１．２に記載した手順と同様にして、シクロヘキシル−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン（実施例１．１）を、トルエン中の３−メチル−４−イソシアナト−安息香酸メチルエステルと還流条件下で４日間反応させ、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８３．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８２】
１３．３  ４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−３−メチル−安息香酸
実施例２．２に記載した手順と同様にして、４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−３−メチル−安息香酸メチルエステルを、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １／１中の１Ｎ  水酸化リチウム水溶液で周囲温度にて１４時間処理し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６９．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８３】
実施例１４
３−クロロ−４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−安息香酸
【０１８４】
【化３０】
0005450632.tif 000032
【０１８５】
１４．１  ３−クロロ−４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステル
実施例１．２に記載した手順と同様にして、シクロヘキシル−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン（実施例１．１）を、トルエン中の３−クロロ−４−イソシアナト−安息香酸メチルエステル（実施例９．１）と還流条件下で４日間反応させ、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０３．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８６】
１４．２  ３−クロロ−４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−安息香酸
実施例２．２に記載した手順と同様にして、３−クロロ−４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステルを、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １／１中の１Ｎ  水酸化リチウム水溶液で周囲温度にて６時間処理し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１８７】
実施例１５
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−１−フェニル−ウレア
【０１８８】
【化３１】
0005450632.tif 000033
【０１８９】
１５．１  ［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−フェニル−アミン
実施例４．１に記載した手順と同様にして、３−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール（Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9）を、Ｎ−メチル２−ピロリドン中のフェニルアミン（［６２−５３−３］）と密閉管中で１７５℃にて４８時間反応させ、標記化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９０】
１５．２  １−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−１−フェニル−ウレア
実施例１．２に記載した手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−フェニル−アミンを、トルエン中のイソシアン酸シクロヘキシル（［３１７３−５３−３］）と還流条件下で５日間反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９１】
実施例１６
３−クロロ−４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−安息香酸
【０１９２】
【化３２】
0005450632.tif 000034
【０１９３】
１６．１  （４−クロロ−フェニル）−（４，５−ジフルオロ−２−ヨード−フェニル）−ジアゼン
１−クロロ−４−ニトロソ−ベンゼン（９．１ｇ、６４mmol；［９３２−９８−９］）を、酢酸（４３０ml）中の４，５−ジフルオロ−２−ヨード−フェニルアミン（１０．９ｇ、４３mmol；［８４７６８５−０１−２］）の溶液に加えた。反応混合物を還流状態下で１４時間加熱した。氷水（１L）及びＥｔＯＡｃ（１L）を加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン）により精製して、標記化合物（４．３４ｇ、１１mmol；２７％）を橙色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７．９［Ｍ＋］。
【０１９４】
１６．２  ２−（４−クロロ−フェニルアゾ）−４，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル
銅（Ｉ）シアン化物（９．７６ｇ、１０９mmol）を、アルゴン雰囲気下、１−プロパノール（９５ml）中の（４−クロロ−フェニル）−（４，５−ジフルオロ−２−ヨード−フェニル）−ジアゼン（５．８９ｇ、１６mmol）の溶液に加えた。反応混合物を還流条件下で１４時間加熱し、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン  １／１（７０ml）で希釈した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発乾固し、標記化合物（３．３ｇ、１２mmol；７７％）を褐色の固体として得て、これを次の工程で更に精製しないで使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７８．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９５】
１６．３  ２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミン
スズ（ＩＩ）クロリド（１１．４ｇ、６０mmol）を、アルゴン雰囲気下、エタノール（９１ml）中の２−（４−クロロ−フェニルアゾ）−４，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル（３．３ｇ、１２mmol）の溶液に加えた。懸濁液を還流条件下で１６時間加熱し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／ＥｔＯＡｃ  １／１に取り、層を分離し、別々にｄｉｃａｌｉｔｅで濾過した。水層の濾液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせ、氷水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、標記化合物（３．２ｇ、１１mmol；９５％）を明褐色の固体として得て、これを次の工程で更に精製しないで使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８０．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９６】
１６．４  ［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−アミン
実施例１．１に記載した手順と同様にして、２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミンとシクロヘキサノン（［１０８−９４−１］）の混合物を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドとＣＨ２Ｃｌ２中の酢酸の存在下で、還流条件下で９６時間反応させ、標記化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６２．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９７】
１６．５  ３−クロロ−４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−安息香酸メチルエステル
実施例１．２に記載した手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−アミンを、１，２−ジクロロエタン中の３−クロロ−４−イソシアナト−安息香酸メチルエステル（実施例９．１）と、Ｅｔ３Ｎ（１．４当量）の存在下、還流条件下で４日間反応させ、標記化合物を明褐色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７３．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９８】
１６．６  ３−クロロ−４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−安息香酸
実施例２．２に記載した手順と同様にして、３−クロロ−４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−安息香酸メチルエステルを、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １／１中の１Ｎ  水酸化リチウム水溶液で６０℃にて２４時間処理し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１９９】
実施例１７
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−１−（２−メトキシ−エチル）−ウレア
【０２００】
【化３３】
0005450632.tif 000035
【０２０１】
１７．１  ［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン
実施例４．１に記載した手順と同様にして、３−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール（Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9）を、Ｎ−メチル２−ピロリドン中の２−メトキシ−エチルアミン（［１０９−８５−３］）と密閉管中で１７５℃にて４８時間反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０２】
１７．２  １−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−１−（２−メトキシ−エチル）−ウレア
実施例１．２に記載した手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−（２−メトキシ−エチル）−アミンを、トルエン中のイソシアン酸シクロヘキシル（［３１７３−５３−３］）と還流条件下で３日間反応させ、標記化合物を褐色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２７．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０３】
実施例１８
３−クロロ−４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−フェニル−ウレイド｝−安息香酸メチルエステル
【０２０４】
【化３４】
0005450632.tif 000036
【０２０５】
実施例１．２に記載した手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−フェニル−アミン（実施例１５．１）を、トルエン中の３−クロロ−４−イソシアナト−安息香酸メチルエステル（実施例９．１）と還流条件下で７日間反応させ、標記化合物を黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３０．７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０６】
実施例１９
１−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア
【０２０７】
【化３５】
0005450632.tif 000037
【０２０８】
１９．１  （３−クロロ−フェニル）−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミン
実施例４．１に記載した手順と同様にして、３−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール（Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9）を、Ｎ−メチル２−ピロリドン中の３−クロロ−フェニルアミン（［１０８−４２−９］）と密閉管中で１７５℃にて４８時間反応させ、標記化合物をオフホワイトの結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２０９】
１９．２  １−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア
実施例１．２に記載した手順と同様にして、（３−クロロ−フェニル）−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミンを、トルエン中のイソシアン酸シクロヘキシル（［３１７３−５３−３］）と還流条件下で３日間反応させ、標記化合物を黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１０】
実施例２０
３−クロロ−４−［３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−（２−メトキシ−エチル）−ウレイド］−安息香酸
【０２１１】
【化３６】
0005450632.tif 000038
【０２１２】
２０．１  ３−クロロ−４−［３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−（２−メトキシ−エチル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステル
実施例１．２に記載した手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−（２−メトキシ−エチル）−アミン（実施例１７．１）を、トルエン中の３−クロロ−４−イソシアナト−安息香酸メチルエステル（実施例９．１）と還流条件下で７日間反応させ、標記化合物を黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１３．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１３】
２０．２  ３−クロロ−４−［３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−（２−メトキシ−エチル）−ウレイド］−安息香酸
実施例２．２に記載した手順と同様にして、３−クロロ−４−［３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−（２−メトキシ−エチル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステルを、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １／１中の１Ｎ  水酸化リチウム水溶液で周囲温度にて１４時間処理し、標記化合物黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９７．１［Ｍ−Ｈ−］。
【０２１４】
実施例２１
（３−クロロ−４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−フェニル）−酢酸
【０２１５】
【化３７】
0005450632.tif 000039
【０２１６】
２１．１  （４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−酢酸エチルエステル
Ｎ−クロロスクシンイミド（３９１mg、２．９３mmol）を、アルゴン雰囲気下、アセトニトリル（１０ml）中の（４−アミノ−フェニル）−酢酸エチルエステル（５００mg、２．７９mmol；［５４３８−７０−０］）の溶液を加えた。反応混合物を５０℃に１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をｉＰｒＯＡｃ／ブライン  １／１に取った。層を分離し、水層をｉＰｒＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物（４８１mg、２．２５mmol；８１％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１７】
２１．２  （３−クロロ−４−イソシアナト−フェニル）−酢酸エチルエステル
実施例９．１に記載した手順と同様にして、（４−アミノ−３−クロロ−フェニル）−酢酸エチルエステルを、ＣＨ２Ｃｌ２中のＥｔ３Ｎの存在下、トリホスゲンと還流条件下で４８時間反応させ、標記化合物を褐色の固体として得て、これを次の工程で更に精製しないで使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５７．０［Ｍ＋ＮＨ４＋］。
【０２１８】
２１．３  （３−クロロ−４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−フェニル）−酢酸エチルエステル
実施例１．２に記載した手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−アミン（実施例１１．１）を、Ｅｔ３Ｎ（１．４当量）の存在下、１，２−ジクロロエタン中の（３−クロロ−４−イソシアナト−フェニル）−酢酸エチルエステルと還流条件下で２日間反応させ、標記化合物を褐色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２１９】
２１．４  （３−クロロ−４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−フェニル）−酢酸
実施例２．２に記載した手順と同様にして、（３−クロロ−４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−フェニル）−酢酸エチルエステルを、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １／１中の１Ｎ  水酸化リチウム水溶液で周囲温度にて１４時間処理し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３６．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２０】
実施例２２
４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−３−メチル−安息香酸
【０２２１】
【化３８】
0005450632.tif 000040
【０２２２】
２２．１  ４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−３−メチル−安息香酸メチルエステル
実施例１．２に記載した手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−アミン（実施例１１．１）を、Ｅｔ３Ｎ（１．４当量）の存在下、１，２−ジクロロエタン中の３−メチル−４−イソシアナト−安息香酸メチルエステル（実施例１４．１）と還流条件下で２日間反応させ、標記化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２３】
２２．２  ４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−３−メチル−安息香酸
実施例２．２に記載した手順と同様にして、４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−３−メチル−安息香酸メチルエステルを、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １／１中の１Ｎ  水酸化リチウム水溶液で周囲温度にて１４時間処理し、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０３．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２４】
実施例２３
３−クロロ−４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−安息香酸
【０２２５】
【化３９】
0005450632.tif 000041
【０２２６】
２３．１  ３−クロロ−４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−安息香酸メチルエステル
実施例１．２に記載した手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−アミン（実施例１１．１）を、１，２−ジクロロエタン中の３−クロロ−４−イソシアナト−安息香酸メチルエステル（実施例９．１）と、Ｅｔ３Ｎ（１．４当量）の存在下、還流条件下で２日間反応させ、標記化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２２７】
２３．２  ３−クロロ−４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−安息香酸
実施例  ２．２に記載した手順と同様にして、３−クロロ−４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−安息香酸メチルエステルを、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １／１中の１Ｎ  水酸化リチウム水溶液で周囲温度にて１４時間処理し、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２１．０［Ｍ−Ｈ−］。
【０２２８】
実施例２４
｛４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸
【０２２９】
【化４０】
0005450632.tif 000042
【０２３０】
２４．１  （３−フルオロ−４−イソシアナト−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
実施例９．１に記載した手順と同様にして、（４−アミノ−３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル塩酸塩（Kori, Masakuni; Miki, Takashi; Nishimoto, Tomoyuki; Tozawa, Ryuichi. PCT Int. Appl. (2001), WO 2001098282 A1）を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＥｔ３Ｎ（３．５当量）の存在下、トリホスゲンと還流条件下で１４時間反応させ、標記化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４３．１［Ｍ＋ＮＨ４＋］。
【０２３１】
２４．２  ｛４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル
実施例１．２に記載した手順と同様にして、シクロヘキシル−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン（実施例１．１）を、１，２−ジクロロエタン中の（３−フルオロ−４−イソシアナト−フェノキシ）−酢酸メチルエステルと、Ｅｔ３Ｎ（１．４当量）の存在下、還流条件下で２日間反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１６．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３２】
２４．３  ｛４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸
実施例２．２に記載した手順と同様にして、｛４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−３−フルオロ−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルを、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １／１中の１Ｎ  水酸化リチウム水溶液で６０℃にて１時間処理し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０１．０［Ｍ−Ｈ−］。
【０２３３】
実施例２５
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−１−（３−エトキシ−フェニル）−ウレア
【０２３４】
【化４１】
0005450632.tif 000043
【０２３５】
２５．１  ［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−（３−エトキシ−フェニル）−アミン
実施例４．１に記載した手順と同様にして、３−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール（Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9）を、Ｎ−メチル２−ピロリドン中の３−エトキシ−フェニルアミン（［６２１−３３−０］）と密閉管中で１７５℃にて４日間反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３６】
２５．２  １−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−１−（３−エトキシ−フェニル）−ウレア
実施例１．２に記載の手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−（３−エトキシ−フェニル）−アミンを、Ｅｔ３Ｎ（３当量）の存在下、１，２−ジクロロエタン中のイソシアン酸シクロヘキシル（［３１７３−５３−３］）と還流条件下で３日間反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ；ｍ／ｅ＝４８９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２３７】
実施例２６
３−（４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸
【０２３８】
【化４２】
0005450632.tif 000044
【０２３９】
２６．１  （Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−アクリル酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（１０ml）中の（tert−ブトキシカルボニルメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．６ｇ、３．９mmol；［３５０００−３７−４］）の懸濁液に、カリウムtert−ブトキシド（０．４４ｇ、３．９mmol）を加えた。１５分間撹拌した後、３−フルオロ−４−ニトロベンズアルデヒド（０．６０ｇ、３．５mmol；［１６０５３８−５１−２］）を加えた。１．５時間後、懸濁液を水に注ぎ、相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ｎ−ヘプタン：tert−ブチルメチルエーテル（１００：０〜８０：２０）の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（８０４mg、３．０１mmol；８６％）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９４．０［Ｍ−Ｃ４Ｈ９Ｏ＋］。
【０２４０】
２６．２  ３−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル
酢酸エチル（１０ml）中の（Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−アクリル酸  tert−ブチルエステル（８０４mg、３．０１mmol）の溶液を、１０％  パラジウム担持炭により１．５ｂａｒで３０分間水素化した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を蒸発させ、高真空下で乾燥させ、生成物を明褐色の固体（７１３mg、３mmol；９９％）として得た。この物質は次の工程のために十分純粋だった。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４０．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４１】
２６．３  ３−（３−フルオロ−４−イソシアナト−フェニル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル
実施例９．１に記載した手順と同様にして、３−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸tert−ブチルエステルを、ＣＨ２Ｃｌ２中のＥｔ３Ｎの存在下、トリホスゲンと還流条件下で２０時間反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得て、これを次の工程で更に精製しないで使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６５．１［Ｍ＋］。
【０２４２】
２６．４  ３−（４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル
実施例１．２に記載した手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−アミン（実施例９．１）を、Ｅｔ３Ｎの存在下、１，２−ジクロロエタン中の３−（３−フルオロ−４−イソシアナト−フェニル）−プロピオン酸tert−ブチルエステルと還流条件下で３日間反応させ、標記化合物を褐色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４３】
２６．５  ３−（４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸
３−（４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−３−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（２０mg、３４μmol）を、アルゴン雰囲気下、ジオキサン（１９０μl）中の４Ｍ  ＨＣｌの溶液に溶解した。溶液を周囲温度で１４時間撹拌し、氷水／１Ｎ  水溶液  １／１に注ぎ、ＴＢＭＥで２回抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。抽出物を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（２mg、３．７μmol；１２％）を黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４４】
実施例２７
３−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−２−メチル−安息香酸
【０２４５】
【化４３】
0005450632.tif 000045
【０２４６】
２７．１  ３−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−２−メチル−安息香酸メチルエステル
実施例１．２に記載した手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−アミン（実施例９．１）を、Ｅｔ３Ｎ（１．４当量）の存在下、１，２−ジクロロエタン中の３−イソシアナト−２−メチル−安息香酸メチルエステル（［４８０４３９−２８−９］）と還流条件下で３日間反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４７】
２７．２  ３−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−２−メチル−安息香酸
実施例２．２に記載した手順と同様にして、３−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−２−メチル−安息香酸メチルエステルを、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １／１中の１Ｎ  水酸化リチウム水溶液で周囲温度にて１４時間処理し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０３．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２４８】
実施例２８
１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア
【０２４９】
【化４４】
0005450632.tif 000046
【０２５０】
２８．１  （３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミン
実施例４．１に記載した手順と同様にして、３−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール（Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9）を、Ｎ−メチル２−ピロリドン中の３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミン（［８５７０９１−３０−６］）と密閉管中で１７５℃にて３日間反応させ、標記化合物を灰色の結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５１】
２８．２  １−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア
実施例１．２に記載した手順と同様にして、（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミンを、Ｅｔ３Ｎ（３当量）の存在下、１，２−ジクロロエタン中のイソシアン酸シクロヘキシル（［３１７３−５３−３］）と還流条件下で４日間反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９６．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５２】
実施例２９
１−［５−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−１−（３−エトキシ−フェニル）−ウレア
【０２５３】
【化４５】
0005450632.tif 000047
【０２５４】
２９．１  ３，５−ジクロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール及び３−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール
塩化チオニル（２１３ml）中の２−アジド−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−ベンズアミド（２９．７ｇ、１０９mmol； Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H. Synthesis (1979), (4), 308-9）の溶液を、アルゴン雰囲気下、加熱還流条件下で８時間加熱した。塩化チオニルを減圧下で除去した。残留物を、氷水／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液  １／１に取り、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液  １／１、氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を結晶化（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン）により精製し、３，５−ジクロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール（副産物）と３−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール（主要生成物）の混合物（２０．４ｇ）、これを次の工程で更に精製しないで使用した。
３，５−ジクロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール：ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．０［Ｍ＋］。
３−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール：ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２．０［Ｍ＋］。
【０２５５】
２９．２  ［５−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−（３−エトキシ−フェニル）−アミン
実施例４．１に記載した手順と同様にして、３，５−ジクロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール及び３−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾールの混合物を、Ｎ−メチル２−ピロリドン中の３−エトキシ−フェニルアミン（［６２１−３３−０］）と密閉管中で１７５℃にて４日間反応させ、標記化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５６】
２９．３  １−［５−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−１−（３−エトキシ−フェニル）−ウレア
実施例１．２に記載した手順と同様にして、［５−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−（３−エトキシ−フェニル）−アミンを、Ｅｔ３Ｎ（３当量）の存在下、１，２−ジクロロエタン中のイソシアン酸シクロヘキシル（［３１７３−５３−３］）と、還流条件下で４日間反応させ、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２５７】
実施例３０
（４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−３−フルオロ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
【０２５８】
【化４６】
0005450632.tif 000048
【０２５９】
実施例１．２に記載した手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−アミン（実施例９．１）を、Ｅｔ３Ｎ（２．２当量）の存在下、１，２−ジクロロエタン中の（３−フルオロ−４−イソシアナト−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（実施例２４．１）と還流条件下で３日間反応させ、標記化合物を褐色のガム状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６０】
実施例３１
３−クロロ−４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロブチル−ウレイド｝−安息香酸
【０２６１】
【化４７】
0005450632.tif 000049
【０２６２】
３１．１  ［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロブチル−アミン
実施例４．１に記載した手順と同様にして、３−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール（Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9）を、Ｎ−メチル２−ピロリドン中のシクロブチルアミン（［２５１６−３４−９］）と、密閉管中で１７５℃にて３日間反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９８．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６３】
３１．２  ３−クロロ−４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロブチル−ウレイド｝−安息香酸メチルエステル
実施例１．２に記載した手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロブチル−アミンを、１，２−ジクロロエタン中の３−クロロ−４−イソシアナト−安息香酸メチルエステル（実施例９．１）と、Ｅｔ３Ｎ（３当量）の存在下、還流条件下で３日間反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０９．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６４】
３１．３  ３−クロロ−４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロブチル−ウレイド｝−安息香酸
実施例２．２に記載した手順と同様にして、３−クロロ−４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロブチル−ウレイド｝−安息香酸メチルエステルを、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １／１中の１Ｎ  水酸化リチウム水溶液で周囲温度にて１４時間処理し、標記化合物を黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６５】
実施例３２
２−（４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸
【０２６６】
【化４８】
0005450632.tif 000050
【０２６７】
３２．１  ２−（３−フルオロ−４−イソシアナト−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
実施例９．１に記載した手順と同様にして、２−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（Chung, Jae-Uk; Kim, Su Yeon; Lim, Ju-Ok; Choi, Hyun-Kyung; Kang, Sang-Uk; Yoon, Hae-Seok; Ryu, HyungChul; Kang, Dong Wook; Lee, Jeewoo; Kang, Bomi; Choi, Sun; Toth, Attila; Pearce, Larry V.; Pavlyukovets, Vladimir A.; Lundberg, Daniel J.; Blumberg, Peter M. Bioorganic & Medicinal Chemistry (2007), 15(18), 6043-6053）を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＥｔ３Ｎの存在下、トリホスゲンと還流条件下で１６時間反応させ、標記化合物を褐色の油状物として得て、これを次の工程で更に精製しないで使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５５．４［Ｍ＋ＮＨ４＋］。
【０２６８】
３２．２  ２−（４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
実施例１．２に記載した手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−アミン（実施例９．１）を、Ｅｔ３Ｎの存在下、１，２−ジクロロエタン中の２−（３−フルオロ−４−イソシアナト−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルと還流条件下で３日間反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６３．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２６９】
３２．３  ２−（４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸
実施例２．２に記載した手順と同様にして、２−（４−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸メチルエステルを、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １／１中の１Ｎ  水酸化リチウム水溶液で周囲温度にて１４時間処理し、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７０】
実施例３３
３−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−４−メチル−安息香酸
【０２７１】
【化４９】
0005450632.tif 000051
【０２７２】
３３．１  ３−イソシアナト−４−メチル−安息香酸メチルエステル
実施例９．１に記載した手順と同様にして、３−アミノ−４−メチル−安息香酸メチルエステル（［１８５９５−１８−１］）を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＥｔ３Ｎの存在下、トリホスゲンと還流条件下で１６時間反応させ、標記化合物を褐色の固体として得て、これを次の工程で更に精製しないで使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９１［Ｍ＋］。
【０２７３】
３３．２  ３−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−４−メチル−安息香酸メチルエステル
実施例１．２に記載した手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−アミン（実施例９．１）を、Ｅｔ３Ｎ（２．２当量）の存在下、１，２−ジクロロエタン中の３−イソシアナト−４−メチル−安息香酸メチルエステルと還流条件下で３日間反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７４】
３３．３  ３−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−４−メチル−安息香酸
実施例２．２に記載した手順と同様にして、３−｛３−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレイド｝−４−メチル−安息香酸メチルエステルを、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １／１中の１Ｎ  水酸化リチウム水溶液で周囲温度にて１４時間処理し、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７５】
実施例３４
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｃ−ジシクロヘキシル−メタンスルホンアミド
【０２７６】
【化５０】
0005450632.tif 000052
【０２７７】
ＤＭＦ（３ml）中のＮａＨ（６mg、１６１μmol）の氷冷懸濁液に、アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（１ml）中の［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−アミン（５０mg、１５３μmol；実施例１１．１）の溶液を１０分以内で加えた。懸濁液を０℃で１時間撹拌した。ＤＭＦ（１ml）中のシクロヘキシル−メタンスルホニルクロリド（３３mg、１６８μmol；［４３５２−３０−１］）の溶液を５分以内で加えた。反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、氷水／ブライン  １／１に注ぎ、ｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物（２１mg、４３μmol；２８％）を無色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２７８】
実施例３５
１−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（３−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア
【０２７９】
【化５１】
0005450632.tif 000053
【０２８０】
３５．１  （３−クロロ−フェニル）−［２−（３−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミン
３−クロロアニリン（１２．４ml、１１８mmol；［１０８−４２−９］）及びＮａ２ＳＯ４（３．３６ｇ、２４mmol）を、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１２ml）中の４−フルオロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（１ｇ、６mmol；［２９２３−９６−８］）の溶液を加えた。懸濁液を５０℃で１６時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４を除去し、インジウム（２．０４ｇ、１８mmol）及びヨウ素（１．２ｇ、５mmol）を加え、反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液／ｉＰｒＯＡｃ  １／１に注いだ。水層をｉＰｒＯＡｃで更に１回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を結晶化（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、標記化合物（６７２mg、１．８mmol；３１％）を白色の粉末として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８１】
３５．２  １−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（３−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア
実施例１．２に記載した手順と同様にして、（３−クロロ−フェニル）−［２−（３−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミンを、Ｅｔ３Ｎ（３当量）の存在下、１，２−ジクロロエタン中のイソシアン酸シクロヘキシル（［３１７３−５３−３］）と還流条件下で３日間反応させ、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８２】
実施例３６
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−２，Ｎ−ジシクロヘキシル−アセトアミド
【０２８３】
【化５２】
0005450632.tif 000054
【０２８４】
ＤＭＦ（５ml）中のＮａＨ（１３mg、３４０μmol）の氷冷懸濁液に、アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（１ml）中の［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−アミン（１００mg、３１０μmol；実施例１１．１）の溶液を１０分以内で加えた。懸濁液を０℃で１時間撹拌した。ＤＭＦ（１ml）中のシクロヘキシル−アセチルクロリド（５０μl、３４０μmol；［２３８６０−３５−７］）の溶液を、５分以内で加えた。反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、氷水／ブライン  １／１に注ぎ、ｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物（８mg、２０μmol；６％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５０．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８５】
実施例３７
［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−カルバミン酸シクロヘキシルエステル
【０２８６】
【化５３】
0005450632.tif 000055
【０２８７】
ＤＭＦ（３ml）中のＮａＨ（６mg、１６０umol）の氷冷懸濁液に、アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（１ml）中の［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−アミン（５０mg、１５３μmol；実施例１１．１）の溶液を１０分以内で加えた。懸濁液を周囲温度で１時間撹拌した。ＤＭＦ（１ml）中のシクロヘキシルクロロホルマート（３３mg、２０３μmol；［１３２４８−５４−９］）の溶液を５分以内で加えた。反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、氷水／ブライン  １／１に注ぎ、ｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、標記化合物（３mg、７μmol；３％）褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５２．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２８８】
実施例３８
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−ジシクロペンチル−ウレア
【０２８９】
【化５４】
0005450632.tif 000056
【０２９０】
ＤＭＦ（２．５ml）中のＮａＨ（６mg、１６０umol）の氷冷懸濁液に、アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（１ml）中の［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−アミン（５０mg、１５３umol；実施例１１．１）の溶液を１０分以内で加えた。懸濁液を０℃で１時間撹拌した。ＤＭＦ（０．５ml）中のイソシアナト−シクロペンタン（３４mg、３０６umol；［４７４７−７１−１］）の溶液を５分以内で加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、氷水／１Ｎ  ＨＣｌ水溶液／ブライン  １／１／１に注いで、ｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物（２０mg、４７umol；２１％）を黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９１】
実施例３９
Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−２−フェニル−アセトアミド
【０２９２】
【化５５】
0005450632.tif 000057
【０２９３】
ＤＭＦ（３ml）中のＮａＨ（１３mg、３２０umol）の氷冷懸濁液に、アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（１ml）中の［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−アミン（１００mg、３１０μmol；実施例１１．１）の溶液を１０分以内で加えた。懸濁液を０℃で１時間撹拌した。ＤＭＦ（１ml）中のフェニル−アセチルクロリド（４０μl、３４０μmol；［１０３−８０−０］）の溶液を５分以内で加えた。反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌し、氷水／ブライン  １／１に注いで、ｉＰｒＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ｉＰｒＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物（１０mg、２３μmol；７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９４】
実施例４０
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−ジシクロヘキシル−ウレア
【０２９５】
【化５６】
0005450632.tif 000058
【０２９６】
４０．１  ２−アジド−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド
塩化チオニル（２７．３ml）中の２−アジド−４−フルオロ−安息香酸（３．０１ｇ、１７mmol； Barral, Karine; Moorhouse, Adam D.; Moses, John E. Organic Letters (2007), 9(9), 1809-1811）を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で溶解した。反応混合物を８０℃に１．５時間加熱し、減圧下で乾燥させ、２−アジド−４−フルオロ−ベンゾイルクロリドを橙色の油状物として得た。２−アジド−４−フルオロ−ベンゾイルクロリドを、アルゴン雰囲気下、ＣＨ２Ｃｌ２（２３ml）に周囲温度で溶解した。４−クロロ−フェニルアミン（２．１２ｇ、１７mmol；［１０６−４７−８］）を加え、反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ８に調整するまで加え、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で更に２回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、褐色の固体を得て、これをヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２から結晶化し、標記化合物（３．０８ｇ、１１mmol；６４％）をオフホワイトの結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９７】
４０．２  ３−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール
２−アジド−Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−４−フルオロ−ベンズアミド（２．７ｇ、１mmol）を、アルゴン雰囲気下、塩化チオニル（１８．２ml）に周囲温度で溶解した。反応混合物を還流条件下で１４時間加熱し、減圧下で乾燥させた。残留物を氷水／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液  １／１及びＣＨ２Ｃｌ２に取った。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で更にもう１回抽出した。合わせた抽出物を氷水／ブライン  １／１で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、標記化合物（２．４７ｇ、８．８mmol；９５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８０．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９８】
４０．３  ［２−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−アミン
実施例４．１に記載した手順と同様にして、３−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾールを、Ｎ−メチル２−ピロリドン中のシクロヘキシルアミン（［１０８−９１−８］）と、密閉管中で１５０℃にて７２時間反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０２９９】
４０．４  １−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−１，３−ジシクロヘキシル−ウレア
実施例１．２に記載した手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−シクロヘキシル−アミンを、トルエン中のイソシアン酸シクロヘキシル（［３１７３−５３−３］）と還流条件下で５日間反応させ、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６９．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３００】
実施例４１
trans−１−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ウレア
【０３０１】
【化５７】
0005450632.tif 000059
【０３０２】
４１．１  trans−３−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−１−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−ウレア
実施例１．２に記載した手順と同様にして、（３−クロロ−フェニル）−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミン（実施例１９．１）を、１，２−ジクロロエタン中のtrans−tert−ブチル−（４−イソシアナト−シクロへキシルオキシ）−ジメチル−シラン（Dermatakis, Apostolos; Kabat, Marek Michal; Luk, Kin-Chun; Rossman, Pamela Loreen; So, Sung-Sau. PCT Int. Appl. (2004), WO 2004041822 A1）と、Ｅｔ３Ｎ（３当量）の存在下、還流条件下で６日間反応させ、標記化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３０３】
４１．２  trans−１−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ウレア
フッ化水素酸（４８％、２００μl、１６μmol）を、ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２  １／１（４００μl）中のtrans−３−［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−１−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−ウレア（１０mg、１６μmol）の溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ml）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、標記化合物（２mg、４μmol；２５％）を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９５．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３０４】
実施例４２
１−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−１−ピリジン−３−イル−ウレア
【０３０５】
【化５８】
0005450632.tif 000060
【０３０６】
４２．１  ［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピリジン−３−イル−アミン
実施例４．１に記載した手順と同様にして、３−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール（Ardakani, Manouchehr; Smalley, Robert K.; Smith, Richard H., Synthesis (1979), (4), 308-9）を、Ｎ−メチル２−ピロリドン中の３−アミノピリジン（［４６２−０８−８］）と密閉管中で１７５℃にて４日間反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３０７】
４２．２  １−［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−１−ピリジン−３−イル−ウレア
実施例１．２に記載した手順と同様にして、［２−（４−クロロ−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−ピリジン−３−イル−アミンを、Ｅｔ３Ｎ（３当量）の存在下、１，２−ジクロロエタン中のイソシアン酸シクロヘキシル（［３１７３−５３−３］）と還流条件下で３日間反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４６．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３０８】
実施例４３
１−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（３−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア
【０３０９】
【化５９】
0005450632.tif 000061
【０３１０】
４３．１  （３−クロロ−フェニル）−［２−（３−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミン
実施例３５．１に記載した手順と同様にして、３−クロロアニリンを、Ｎａ２ＳＯ４、インジウム及びヨウ素の存在下、４，５−ジフルオロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド（Daubie, Christophe; Legrand, Jean Jacques; Pemberton, Clive. Eur. Pat. Appl. (1993), EP 538 100 A1）と反応させ、標記化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．０［Ｍ−Ｈ−］。
【０３１１】
４３．２  １−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（３−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア
実施例１．２に記載した手順と同様にして、１，２−ジクロロエタン中の（３−クロロ−フェニル）−［２−（３−クロロ−フェニル）−５，６−ジフルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミンを、Ｅｔ３Ｎ（３当量）の存在下、イソシアン酸シクロヘキシル（［３１７３−５３−３］）と還流条件下で３日間反応させ、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１５．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３１２】
実施例４４
１−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア
【０３１３】
【化６０】
0005450632.tif 000062
【０３１４】
４４．１  （３−クロロ−フェニル）−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミン
実施例４．１に記載した手順と同様にして、３−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール（実施例４０．２）を、Ｎ−メチル２−ピロリドン中の３−クロロ−フェニルアミン（［１０８−４２−９］）と密閉管中で１７５℃にて７２時間反応させ、標記化合物を無色の結晶として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３１５】
４４．２  １−（３−クロロ−フェニル）−１−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−シクロヘキシル−ウレア
実施例１．２に記載した手順と同様にして、Ｅｔ３Ｎ（３当量）の存在下、（３−クロロ−フェニル）−［２−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミンを１，２−ジクロロエタン中のイソシアン酸シクロヘキシル（［３１７３−５３−３］）と還流条件下で４日間反応させ、標記化合物を黄色の泡状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３１６】
実施例４５
シクロヘキシル−（２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン
【０３１７】
【化６１】
0005450632.tif 000063
【０３１８】
実施例１．１に記載した手順と同様にして、２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（Andrew, Herbert F.; Buckley, Donald. (1963), GB 926327）とシクロヘキサノン（［１０８−９４−１］）の混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２中の酢酸の存在下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドと還流条件下で５時間反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９６．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３１９】
実施例４６
１，３−ジシクロヘキシル−１−（２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレア
【０３２０】
【化６２】
0005450632.tif 000064
【０３２１】
実施例１．２に記載した手順と同様にして、シクロヘキシル−（２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン（実施例４５）を、イソシアン酸シクロヘキシル（［３１７３−５３−３］）と反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３２２】
実施例４７
３−クロロ−４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−安息香酸
【０３２３】
【化６３】
0005450632.tif 000065
【０３２４】
４７．１  ３−クロロ−４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステル
実施例１．２に記載した手順と同様にして、シクロヘキシル−（２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミン（実施例４５）を、トリエチルアミンの存在下、１，２−ジクロロエタン中の３−クロロ−４−イソシアナト−安息香酸メチルエステル（実施例９．１）と還流条件下で１２０時間反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３２５】
４７．２  ３−クロロ−４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−安息香酸
実施例２．２に記載した手順と同様にして、３−クロロ−４−［３−シクロヘキシル−３−（２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステルを、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １／１中の１Ｎ  水酸化リチウム水溶液で、周囲温度にて１時間処理し、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０３２６】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンＫ３０                      １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００        ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０３２７】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０３２８】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０３２９】
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
【０３３０】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                    ３．０mg
ポリエチレングリコール４００      １５０．０mg
酢酸                        ｐＨ５．０を得るのに適切な量
注射用水                    全量を１．０mlにするのに適切な量
【０３３１】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸を加えることによりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０３３２】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分硬化植物油                        ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル内容物の重量                １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ  ８３                      ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
黄酸化鉄                                １．１mg
【０３３３】
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、当該技術で使用される通常の手順に従って処理する。
【０３３４】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを、常法により製造することができる：
式（Ｉ）の化合物                                      ５０．０mg
乳糖、微細粉末                                    １０１５．０mg
微晶質セルロース（ＡＶＩＣＥＬ  ＰＨ  １０２）    １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム                  １４．０mg
ポリビニルピロリドンＫ  ３０                          １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                              １０．０mg
好味添加剤                                              １．０mg
【０３３５】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び調味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。