(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
0005645961.tif 000198
［式中、
Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり、
Ｒ１が、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、かつ
Ｒ２が、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであるか、又は
Ｒ１及びＲ２が、一緒になってＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を形成するか、のいずれかであり、
Ｒ３は、Ｒ４によって置換された５員の複素環式の環であり、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル、イソキサゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−４−イル、１，３−オキサゾール−５−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、テトラゾール−２−イル又はテトラゾール−５−イルから選択され、その際、
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、プロピルオキシメチル、エトキシエチル、メチルスルファニルメチル、メチルスルファニルエチル、メチルスルファニルプロピル、エチルスルファニルメチル、プロピルスルファニルメチル又はエチルスルファニルエチルであり、
Ｒ５は、非置換のフェニル、Ｒ６によって置換されたフェニル又はＲ６とＲ７によって置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、かつ
Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであるか、又は
Ｒ６及びＲ７は、一緒になってＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を形成する］の化合物又は該化合物の立体異性体。
【請求項２】
式１で示され、その式中、
Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり、
Ｒ１が、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、かつ
Ｒ２が、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであるか、又は
Ｒ１及びＲ２が、一緒になってＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を形成するか、のいずれかであり、
Ｒ３は、Ｒ４によって置換された５員の複素環式の環であり、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル、イソキサゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−４−イル、１，３−オキサゾール−５−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、又はテトラゾール−５−イルから選択され、その際、
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、メチルスルファニルメチル、エチルスルファニルメチル、メチルスルファニルエチル、メトキシメチル、エトキシメチル又はメトキシエチルであり、かつ
Ｒ５は、非置換のフェニルである、請求項１に記載の化合物又は該化合物の立体異性体。
【請求項３】
式１で示され、その式中、
Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり、
Ｒ１が、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、かつ
Ｒ２が、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであるか、又は
Ｒ１及びＲ２が、一緒になってＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を形成するか、のいずれかであり、
Ｒ３は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、５−エチル−チオフェン−２−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル、３−メチル−チオフェン−２−イル、３−エチル−チオフェン−２−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル、１−エチル−ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、２−エチル−ピラゾール−４−イル、４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル、４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル、５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル、５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル、２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル、２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル、２−エチル−１，３−オキサゾール−４−イル、２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、２−エチル−１，３−オキサゾール−５−イル、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、４−エチル−１，３−オキサゾール−５−イル、３−メチル−イソキサゾール−５−イル、３−エチル−イソキサゾール−５−イル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、５−エチル−イソキサゾール−３−イル、４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル、２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、２−エチル−１，３−チアゾール−５−イル、３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メトキシプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−プロポキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メチルスルファニルメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エチルスルファニルメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メチルスルファニルプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−プロピルスルファニルメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メトキシメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−エトキシメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチルスルファニルメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−エチルスルファニルメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、２−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−エチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、１−メトキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−エトキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−エトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチルスルファニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−エチルスルファニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メチルスルファニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２−エチルスルファニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、
Ｒ５は、非置換のフェニル、Ｒ６によって置換されたフェニル又はＲ６とＲ７によって置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ６は、フッ素、メチル又はメトキシであり、かつ
Ｒ７は、フッ素、メチル又はメトキシである、請求項１に記載の化合物又は該化合物の立体異性体。
【請求項４】
式１で示され、その式中、
Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり、
Ｒ１が、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、かつ
Ｒ２が、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであるか、又は
Ｒ１及びＲ２が、一緒になってＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を形成するか、のいずれかであり、
Ｒ３は、１−メチル−ピラゾール−３−イル、１−エチル−ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、２−エチル−ピラゾール−４−イル、４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル、４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル、５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル、５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル、２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル、２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル、２−エチル−１，３−オキサゾール−４−イル、２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、２−エチル−１，３−オキサゾール−５−イル、３−メチル−イソキサゾール−５−イル、３−エチル−イソキサゾール−５−イル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、５−エチル−イソキサゾール−３−イル、４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル、２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、２−エチル−１，３−チアゾール−５−イル、３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メチルスルファニルメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エチルスルファニルメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メトキシメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−エトキシメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチルスルファニルメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−エチルスルファニルメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、２−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メトキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−エトキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−エトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチルスルファニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−エチルスルファニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メチルスルファニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２−エチルスルファニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、かつ
Ｒ５は、非置換のフェニルである、請求項１に記載の化合物又は該化合物の立体異性体。
【請求項５】
式１で示され、その式中、
Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり、
Ｒ１は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、５−エチル−チオフェン−２−イル、３−メチル−チオフェン−２−イル、１−エチル−ピラゾール−３−イル、２−エチル−ピラゾール−４−イル、４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル、５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル、２−エチル−１，３−オキサゾール−４−イル、２−エチル−１，３−オキサゾール−５−イル、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、３−エチル−イソキサゾール−５−イル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メトキシプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−プロポキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メチルスルファニルメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メトキシメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、２−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−エチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、１−メトキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、かつ
Ｒ５は、フェニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−メトキシ−４−フルオロフェニル、２−メトキシ−５−フルオロフェニル又は２，５−ジメトキシフェニルである、請求項１に記載の化合物又は該化合物の立体異性体。
【請求項６】
式１で示され、その式中、
Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり、
Ｒ１は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３は、１−エチル−ピラゾール−３−イル、２−エチル−ピラゾール−４−イル、４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル、５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル、２−エチル−１，３−オキサゾール−４−イル、２−エチル−１，３−オキサゾール−５−イル、３−エチル−イソキサゾール−５−イル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メチルスルファニルメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メトキシメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、２−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メトキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、かつ
Ｒ５は、非置換のフェニルである、請求項１に記載の化合物又は該化合物の立体異性体。
【請求項７】
式１で示され、その式中、
Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり、
Ｒ１は、エトキシであり、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３は、５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル、３−エチル−イソキサゾール−５−イル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メチルスルファニルメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メトキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、かつ
Ｒ５は、非置換のフェニルである、請求項１に記載の化合物又は該化合物の立体異性体。
【請求項８】
式１ｐ又は１ｍ
【化２】
0005645961.tif 000199
［式中、
ＡはＳ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり、
Ｒ１は、エトキシであり、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３は、２−エチル−２Ｈ−テトラゾール
−５−イルであり、
Ｒ５は、非置換のフェニルである］
の化合物、又は該化合物の立体異性体。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、
３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（５−メチル−１，２，４−オキサゾール−３−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（３−エチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−（１−｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−｛［５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−（１−｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−１−｛［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２，２−ジオキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−［１−（｛４−［（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−オキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−［１−（｛４−［（２Ｓ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−オキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−［１−（｛３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−［１−（｛３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（３−エチル−１，２，４−オキサゾール−５−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−｛［２−（メトキシメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、及び
３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−｛［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
からなる群から選択される化合物。
【請求項１０】
３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
３−［１−（｛３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
疾病の治療もしくは予防において使用するための、請求項１から９までのいずれか１項に記載の式１の化合物又はその立体異性体。
【請求項１３】
疾病の治療もしくは予防において使用するための、請求項１０に記載の式１の化合物。
【請求項１４】
疾病の治療もしくは予防において使用するための、請求項１１に記載の式１の化合物。
【請求項１５】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の少なくとも１種の式１の化合物又はその立体異性体を、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１０に記載の式１の化合物を、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１１に記載の式１の化合物を、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の式１の化合物又はその立体異性体を、急性もしくは慢性の気道疾患の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用。
【請求項１９】
請求項１０に記載の式１の化合物を、急性もしくは慢性の気道疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造において用いる使用。
【請求項２０】
請求項１１に記載の式１の化合物を、急性もしくは慢性の気道疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造において用いる使用。
【請求項２１】
請求項１８から２０までのいずれか１項に記載の使用であって、前記の急性もしくは慢性の気道疾患が、間質性肺疾患、肺線維症、嚢胞性線維症、気管支喘息、慢性気管支炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び肺高血圧症に関連するＣＯＰＤからなる群から選択される前記使用。
【請求項２２】
前記急性もしくは慢性の気道疾患が気管支喘息である、請求項１９又は２０に記載の使用。
【請求項２３】
前記急性もしくは慢性の気道疾患が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項１９又は２０に記載の使用。
【請求項２４】
３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと、コルチコステロイド、抗コリン作動薬、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、Ｈ１受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、５−リポキシゲナーゼインヒビター、エンドセリン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン、カルシウムチャンネル遮断剤、ベータブロッカー、４型ホスホジエステラーゼインヒビター、５型ホスホジエステラーゼインヒビター、免疫抑制剤、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、肺サーファクタント、抗生物質、グアニリルシクラーゼアクチベーター／刺激物質、テトラヒドロビオプテリン及びテトラヒドロビオプテリン誘導体、抗凝血薬、利尿薬、ピルフェニドン及びジギタリス配糖体からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤と、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤とを含む、固定組合せ物。
【請求項２５】
３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと、コルチコステロイド、抗コリン作動薬、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、Ｈ１受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、５−リポキシゲナーゼインヒビター、エンドセリン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン、カルシウムチャンネル遮断剤、ベータブロッカー、４型ホスホジエステラーゼインヒビター、５型ホスホジエステラーゼインヒビター、免疫抑制剤、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、肺サーファクタント、抗生物質、グアニリルシクラーゼアクチベーター／刺激物質、テトラヒドロビオプテリン及びテトラヒドロビオプテリン誘導体、抗凝血薬、利尿薬、ピルフェニドン及びジギタリス配糖体からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤と、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤とを含む、非固定組合せ物又はキット・オブ・パーツ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物の製造のための製薬産業で使用される、新規の３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン化合物に関する。
【０００２】
公知の背景技術
国際特許出願ＷＯ２００６０２７３４５号においては、３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン化合物は、４型ホスホジエステラーゼインヒビターとして記載されている。
【０００３】
発明の開示
目下、以下に非常に詳細に説明する３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン化合物が意想外かつ特に有利な特性を有することが判明した。
【０００４】
本発明は、式１
【化１】
0005645961.tif 000002
［式中、
Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり、
Ｒ１が、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、かつ
Ｒ２が、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであるか、又は
Ｒ１及びＲ２が、一緒になってＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を形成するか、のいずれかであり、
Ｒ３は、Ｒ４によって置換された５員の複素環式の環であり、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル、イソキサゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−４−イル、１，３−オキサゾール−５−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、テトラゾール−２−イル又はテトラゾール−５−イルから選択され、その際、
Ｒ４は、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、プロピルオキシメチル、エトキシエチル、メチルスルファニルメチル、メチルスルファニルエチル、メチルスルファニルプロピル、エチルスルファニルメチル、プロピルスルファニルメチル又はエチルスルファニルエチルであり、
Ｒ５は、非置換のフェニル、Ｒ６によって置換されたフェニル又はＲ６とＲ７によって置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、かつ
Ｒ７は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル又はＣ1〜Ｃ4−アルコキシであるか、又は
Ｒ６及びＲ７は、一緒になってＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を形成する］の化合物又は該化合物の立体異性体に関する。
【０００５】
Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基である。例は、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルである。
【０００６】
Ｃ1〜Ｃ2−アルキルは、１〜２個の炭素原子を有する直鎖状のアルキル基である。例は、エチル及びメチルである。
【０００７】
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシは、酸素原子の他に直鎖状又は分枝鎖状の１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を有する基である。本文中で挙げられる１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基は、例えばブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシ及びメトキシである。
【０００８】
Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシは、酸素原子の他に１〜２個の炭素原子を有する直鎖状のアルキル基を有する基である。例は、エトキシ及びメトキシである。
【０００９】
Ｃ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシは、例えばメチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−］基及びエチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−］基を表す。
【００１０】
完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシは、例えば２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基、ペルフルオロエトキシ基、１，２，２−トロフルオロエトキシ基、特に１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びジフルオロメトキシ基であり、そのうちジフルオロメトキシ基が好ましい。この関連での"大部分が"とは、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ基中の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。
【００１１】
完全にもしくは大部分がフッ素によって置換されているＣ1〜Ｃ2−アルコキシは、例えばペルフルオロエトキシ基、１，２，２−トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びジフルオロメトキシ基であり、そのうちジフルオロメトキシ基が好ましい。この関連での"大部分が"とは、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ基中の水素原子の半分より多くがフッ素原子により置換されていることを意味する。
【００１２】
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ又はシクロヘプチルオキシを表す。
【００１３】
Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシもしくはシクロペンチルオキシを表す。
【００１４】
Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ又はシクロヘプチルメトキシを表す。
【００１５】
Ｃ3〜Ｃ5−シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシもしくはシクロペンチルメトキシを表す。
【００１６】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表し、その際、フッ素、塩素又は臭素が好ましい。
【００１７】
Ｒ４によって置換される５員の複素環式の環Ｒ３において、置換基Ｒ４は、−Ｎ（Ｈ）−基を含む前記の５員の複素環式の環、例えばピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール及びテトラゾール−５−イルなどの環における−Ｎ（Ｈ）−基の水素原子に取って代わるものと理解されるべきである。Ｒ４によって置換される他の全ての５員の複素環式の環、例えばイソキサゾール、１，３−オキサゾール、１，３−チアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール及び１，３，４−チアジアゾールなどの環において、置換基Ｒ４は、環炭素原子に結合した水素原子に取って代わる。５員の複素環式の環Ｒ３の全ては、環炭素原子を介して分子の残基に結合される。これらの規則から唯一外れるのは、テトラゾール−２−イル環である。Ｒ３がテトラゾール−２−イルを表す場合には、テトラゾール−２−イル環は、環窒素原子を介して分子の残基に結合され、かつＲ４は、−Ｎ（Ｈ）−基の水素原子に取って代わらずに、−Ｃ（Ｈ）−基の水素原子に取って代わる。
【００１８】
Ｒ４によって置換された挙げられる例示的な５員の複素環式の環Ｒ３は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、５−エチル−チオフェン−２−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル、３−メチル−チオフェン−２−イル、３−エチル−チオフェン−２−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル、１−エチル−ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、２−エチル−ピラゾール−４−イル、４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル、４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル、５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル、５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル、２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル、２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル、２−エチル−１，３−オキサゾール−４−イル、２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、２−エチル−１，３−オキサゾール−５−イル、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、４−エチル−１，３−オキサゾール−５−イル、３−メチル−イソキサゾール−５−イル、３−エチル−イソキサゾール−５−イル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、５−エチル−イソキサゾール−３−イル、４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル、２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、２−エチル−１，３−チアゾール−５−イル、３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メトキシプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−プロポキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メチルスルファニルメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エチルスルファニルメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メチルスルファニルプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−プロピルスルファニルメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メトキシメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−エトキシメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチルスルファニルメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−エチルスルファニルメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、２−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−エチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、１−メトキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−エトキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−エトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチルスルファニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−エチルスルファニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メチルスルファニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２−エチルスルファニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、そのうち、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、５−エチル−チオフェン−２−イル、３−メチル−チオフェン−２−イル、１−エチル−ピラゾール−３−イル、２−エチル−ピラゾール−４−イル、４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル、５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル、２−エチル−１，３−オキサゾール−４−イル、２−エチル−１，３−オキサゾール−５−イル、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、３−エチル−イソキサゾール−５−イル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メトキシプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−プロポキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メチルスルファニルメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メトキシメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、２−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−エチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、１−メトキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルが好ましく、かつ５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル、３−エチル−イソキサゾール−５−イル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メチルスルファニルメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル又は１−メトキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルが特に好ましい。
【００１９】
Ｒ６によって又はＲ６とＲ７によって置換された挙げられる例示的なフェニル環は、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−メトキシ−４−フルオロフェニル、２−メトキシ−５−フルオロフェニル又は２，５−ジメトキシフェニルである。
【００２０】
３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン環系の６位にあるフェニル基にカルボニル基を介して結合された式１の化合物の部分は、該３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン環系への結合に対して、オルト位、メタ位又はパラ位のいずれかで結合することができる。メタ位又はパラ位への結合が好ましく、パラ位での結合が特に好ましい。
【００２１】
"又は該化合物の立体異性体"という文言の部分としての"立体異性体"は、式１の化合物においてＡがＳ（Ｏ）を表す場合に、２つの立体異性体が存在し、これらの２つの立体異性体の両者は、本発明の範囲内に含まれる（あるいは特定の請求項の範囲内に含まれる）。式１の化合物の４ａ位及び１０ｂ位のステレオジェン中心での絶対配置は固定であり、それは４ａ位でＲ配置であり、かつ１０ｂ位でＲ配置である。
【００２２】
好ましい一実施態様においては、本発明は、式１で示され、その式中、
Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり、
Ｒ１が、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、かつ
Ｒ２が、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであるか、又は
Ｒ１及びＲ２が、一緒になってＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を形成するか、のいずれかであり、
Ｒ３は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、５−エチル−チオフェン−２−イル、５−メチル−チオフェン−２−イル、３−メチル−チオフェン−２−イル、３−エチル−チオフェン−２−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル、１−エチル−ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、２−エチル−ピラゾール−４−イル、４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル、４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル、５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル、５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル、２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル、２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル、２−エチル−１，３−オキサゾール−４−イル、２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、２−エチル−１，３−オキサゾール−５−イル、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、４−エチル−１，３−オキサゾール−５−イル、３−メチル−イソキサゾール−５−イル、３−エチル−イソキサゾール−５−イル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、５−エチル−イソキサゾール−３−イル、４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル、２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、２−エチル−１，３−チアゾール−５−イル、３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メトキシプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−プロポキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メチルスルファニルメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エチルスルファニルメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メチルスルファニルプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−プロピルスルファニルメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メトキシメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−エトキシメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチルスルファニルメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−エチルスルファニルメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、２−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−エチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、１−メトキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−エトキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−エトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチルスルファニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−エチルスルファニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メチルスルファニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２−エチルスルファニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、
Ｒ５は、非置換のフェニル、Ｒ６によって置換されたフェニル又はＲ６とＲ７によって置換されたフェニルであり、その際、
Ｒ６は、フッ素、メチル又はメトキシであり、かつ
Ｒ７は、フッ素、メチル又はメトキシである、化合物又は該化合物の立体異性体に関する。
【００２３】
好ましいもう一つの実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、
Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり、
Ｒ１が、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、かつ
Ｒ２が、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであるか、又は
Ｒ１及びＲ２が、一緒になってＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を形成するか、のいずれかであり、
Ｒ３は、１−メチル−ピラゾール−３−イル、１−エチル−ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、２−エチル−ピラゾール−４−イル、４−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル、４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル、５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル、５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル、２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル、２−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル、２−エチル−１，３−オキサゾール−４−イル、２−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、２−エチル−１，３−オキサゾール−５−イル、３−メチル−イソキサゾール−５−イル、３−エチル−イソキサゾール−５−イル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、５−エチル−イソキサゾール−３−イル、４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−エチル−１，３−チアゾール−２−イル、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル、２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、２−エチル−１，３−チアゾール−５−イル、３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メチルスルファニルメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エチルスルファニルメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メトキシメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−エトキシメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチルスルファニルメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−エチルスルファニルメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、２−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メトキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−エトキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−エトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチルスルファニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−エチルスルファニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メチルスルファニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２−エチルスルファニルメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、かつ
Ｒ５は、非置換のフェニルである、化合物又は該化合物の立体異性体に関する。
【００２４】
好ましいもう一つの実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、
Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり、
Ｒ１は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３は、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、５−エチル−チオフェン−２−イル、３−メチル−チオフェン−２−イル、１−エチル−ピラゾール−３−イル、２−エチル−ピラゾール−４−イル、４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル、５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル、２−エチル−１，３−オキサゾール−４−イル、２−エチル−１，３−オキサゾール−５−イル、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、３−エチル−イソキサゾール−５−イル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メトキシプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−プロポキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メチルスルファニルメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メトキシメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、２−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−エチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、１−メトキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、かつ
Ｒ５は、フェニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−メトキシ−４−フルオロフェニル、２−メトキシ−５−フルオロフェニル又は２，５−ジメトキシフェニルである、化合物又は該化合物の立体異性体に関する。
【００２５】
好ましいもう一つの実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、
Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり、
Ｒ１は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３は、１−エチル−ピラゾール−３−イル、２−エチル−ピラゾール−４−イル、４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル、５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル、２−エチル−１，３−オキサゾール−４−イル、２−エチル−１，３−オキサゾール−５−イル、３−エチル−イソキサゾール−５−イル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メチルスルファニルメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メトキシメチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、２−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−エチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メトキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、かつ
Ｒ５は、非置換のフェニルである、化合物又は該化合物の立体異性体に関する。
【００２６】
好ましいもう一つの実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、
Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり、
Ｒ１は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３は、３−メトキシプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル又は２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、
Ｒ５は、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−メトキシ−４−フルオロフェニル、２−メトキシ−５−フルオロフェニル又は２，５−ジメトキシフェニルである、化合物又は該化合物の立体異性体に関する。
【００２７】
好ましいもう一つの実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、
Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり、
Ｒ１は、メトキシ又はエトキシであり、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３は、３−メトキシプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、５−エチル−チオフェン−２−イル、３−メチル−チオフェン−２−イル、４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル、５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、３−プロポキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル又は５−エチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イルであり、かつ
Ｒ５は、非置換のフェニルである、化合物又は該化合物の立体異性体に関する。
【００２８】
好ましいもう一つの実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、
Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり、
Ｒ１は、エトキシであり、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３は、２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル又は３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、
Ｒ５は、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−フルオロフェニル、２−メトキシ−４−フルオロフェニル又は２−メトキシ−５−フルオロフェニルである、化合物又は該化合物の立体異性体に関する。
【００２９】
好ましいもう一つの実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、
Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり、
Ｒ１は、エトキシであり、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３は、５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル、３−エチル−イソキサゾール−５−イル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−メチルスルファニルメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メトキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、
Ｒ５は、非置換のフェニルである、化合物又は該化合物の立体異性体に関する。
【００３０】
好ましいもう一つの実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、
Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2であり、
Ｒ１は、エトキシであり、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３は、５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル、３−エチル−イソキサゾール−５−イル、５−メチル−イソキサゾール−３−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メトキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル又は２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、
Ｒ５は、非置換のフェニルである、化合物又は該化合物の立体異性体に関する。
【００３１】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐ又は１ｍ
【化２】
0005645961.tif 000003
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、前記定義の通りである］の化合物又は該化合物の立体異性体に関する。
【００３２】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐ又は１ｍで示され、その式中、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＡ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記定義の通りである、化合物又は該化合物の立体異性体に関する。
【００３３】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐで示され、その式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物又は該化合物の立体異性体に関する。
【００３４】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐで示され、その式中、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＡ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記定義の通りである、化合物又は該化合物の立体異性体に関する。
【００３５】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｍで示され、その式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物又は該化合物の立体異性体に関する。
【００３６】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｍで示され、その式中、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＡ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記定義の通りである、化合物又は該化合物の立体異性体に関する。
【００３７】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ａは、Ｓであり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００３８】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ａは、Ｓであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ３は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００３９】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐ又は１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓであり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００４０】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐ又は１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ３は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００４１】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐで示され、その式中、Ａは、Ｓであり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００４２】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐで示され、その式中、Ａは、Ｓであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ３は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００４３】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓであり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００４４】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ３は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００４５】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ａは、Ｓであり、Ｒ１は、エトキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、かつＲ３及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００４６】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ａは、Ｓであり、Ｒ１は、エトキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ３は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００４７】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐ又は１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓであり、Ｒ１は、エトキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、かつＲ３及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００４８】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐ又は１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓであり、Ｒ１は、エトキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ３は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００４９】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐで示され、その式中、Ａは、Ｓであり、Ｒ１は、エトキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、かつＲ３及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００５０】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐで示され、その式中、Ａは、Ｓであり、Ｒ１は、エトキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ３は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００５１】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓであり、Ｒ１は、エトキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、かつＲ３及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００５２】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓであり、Ｒ１は、エトキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ３は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００５３】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【００５４】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）であり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ３は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【００５５】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐ又は１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【００５６】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐ又は１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）であり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ３は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【００５７】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐで示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【００５８】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐで示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）であり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ３は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【００５９】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【００６０】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）であり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ３は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【００６１】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）であり、Ｒ１は、エトキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、かつＲ３及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【００６２】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）であり、Ｒ１は、エトキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ３は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【００６３】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐ又は１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）であり、Ｒ１は、エトキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、かつＲ３及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【００６４】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐ又は１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）であり、Ｒ１は、エトキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ３は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【００６５】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐで示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）であり、Ｒ１は、エトキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、かつＲ３及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【００６６】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐで示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）であり、Ｒ１は、エトキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ３は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【００６７】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）であり、Ｒ１は、エトキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、かつＲ３及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【００６８】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）であり、Ｒ１は、エトキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ３は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【００６９】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００７０】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ３は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００７１】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐ又は１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００７２】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐ又は１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ３は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００７３】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐで示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ３は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００７４】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐで示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ３は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００７５】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、かつＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００７６】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ３は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００７７】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、Ｒ１は、エトキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、かつＲ３及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００７８】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、Ｒ１は、エトキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ３は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００７９】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐ又は１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、Ｒ１は、エトキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、かつＲ３及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００８０】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐ又は１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、Ｒ１は、エトキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ３は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００８１】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐで示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、Ｒ１は、エトキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、かつＲ３及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００８２】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐで示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、Ｒ１は、エトキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ３は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００８３】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、Ｒ１は、エトキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、かつＲ３及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００８４】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）2であり、Ｒ１は、エトキシであり、Ｒ２は、メトキシであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ３は、前記定義の通りである、化合物に関する。
【００８５】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【００８６】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１及びＲ２は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【００８７】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐもしくは１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【００８８】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐもしくは１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１及びＲ２は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【００８９】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐで示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【００９０】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐで示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１及びＲ２は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【００９１】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【００９２】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１及びＲ２は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【００９３】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【００９４】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イルであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１及びＲ２は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【００９５】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐもしくは１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【００９６】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐもしくは１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イルであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１及びＲ２は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【００９７】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐで示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【００９８】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐで示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イルであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１及びＲ２は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【００９９】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【０１００】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イルであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１及びＲ２は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【０１０１】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【０１０２】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１及びＲ２は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【０１０３】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐもしくは１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【０１０４】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐもしくは１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１及びＲ２は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【０１０５】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐで示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【０１０６】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐで示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１及びＲ２は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【０１０７】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【０１０８】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１及びＲ２は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【０１０９】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【０１１０】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１及びＲ２は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【０１１１】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐもしくは１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【０１１２】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐもしくは１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１及びＲ２は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【０１１３】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐで示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【０１１４】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐで示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１及びＲ２は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【０１１５】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【０１１６】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１及びＲ２は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【０１１７】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【０１１８】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１で示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１及びＲ２は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【０１１９】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐもしくは１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【０１２０】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐもしくは１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１及びＲ２は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【０１２１】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐで示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【０１２２】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｐで示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１及びＲ２は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【０１２３】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、かつＲ１、Ｒ２及びＲ５は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【０１２４】
好ましい更なる一実施態様において、本発明は、式１ｍで示され、その式中、Ａは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）2であり、Ｒ３は、３−メトキシメチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、Ｒ５は、非置換のフェニルであり、かつＲ１及びＲ２は、前記定義の通りである、化合物又はその立体異性体に関する。
【０１２５】
式１の化合物は、チオフェナントリジン環系の４ａ位及び１０ｂ位に不斉中心を含む。もう一つの不斉中心は、ＡがＳ（Ｏ）を表す場合に、チオフェナントリジン環系の２位に生じうる。４ａ位及び１０ｂ位の不斉中心における絶対配置は固定であり、それは４ａ位でＲ配置であり、かつ１０ｂ位でＲ配置である（カーン・インゴールド・プレログ則による"Ｒ"及び"Ｓ"命名法）。
【０１２６】
従って、ＡがＳ又はＳ（Ｏ）2を表す場合には、たった１つの立体異性体しか存在しない。この立体異性体の不斉中心４ａ及び１０ｂでの絶対配置は、４ａ位においてはＲであり、かつ１０ｂ位においてはＲである。
【０１２７】
ＡがＳ（Ｏ）を表す場合には、２つの立体異性体が存在する。不斉中心２、４ａ及び１０ｂでの絶対配置は、（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）又は（２Ｓ，４ａＲ，１０ｂＲ）であってよい。チオフェナントリジン環系における番号付けについては、以下の式１*を参照のこと。
【０１２８】
【化３】
0005645961.tif 000004
【０１２９】
本発明は、更に、上述の純粋な立体異性体並びに上述の立体異性体の混合物を、比率とは無関係に含む。
【０１３０】
本発明による化合物は、反応スキーム１〜９に従って製造できる。
【０１３１】
反応スキーム１に示されるように、式１で示され、その式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上述の意味を有し、かつＲ５は、非置換のフェニルである化合物は、式２で示され、その式中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、上述の意味を有する安息香酸化合物と、式３で示され、その式中、Ｒ３は、上述の意味を有し、かつＲ５は、非置換のフェニルである第二級アミンとを、標準的なアミド結合カップリング法を使用して、例えばカップリング剤を使用して又は酸無水物もしくはエステルなどの活性化酸化合物を使用してカップリングさせることによって製造できる。好適なアミド結合カップリング法の概要は、例えばＣ．Ａ．Ｇ．Ｎ．Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉ，Ｖ．Ｆａｌｑｕｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６０（２００５），１０８２７−１０８５２に見出すことができる。
【０１３２】
式２の安息香酸化合物の製造を、反応スキーム６で以下に記載する。
【０１３３】
式３で示され、その式中、Ｒ３は、上述の意味を有し、かつＲ５は、非置換のフェニルである第二級アミンは、式４で示される相応のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル保護された化合物から、ｔ−ブチルオキシカルボニル基の除去のための標準的な条件を使用して、例えば塩化水素又はトリフルオロ酢酸を好適な溶剤、例えばジオキシ又はジクロロメタン中で使用して、必要であればカチオン捕捉剤、例えばアニソール又はチオフェノールの存在下で製造できる。ｔ−ブチルオキシカルボニル基の除去のための追加の代替的な反応条件は、例えばＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９に見出すことができる。
【０１３４】
式４で示され、その式中、Ｒ３は、上述の意味を有し、かつＲ５は、非置換のフェニルである、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル保護された化合物は、ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実験部  −  実施例Ｂ５０）と、式５で示され、その式中、Ｒ３は、上述の意味を有し、かつＬＧは、好適な離脱基、例えばハロゲン化物、好ましくは塩素もしくは臭素又はメシル基もしくはトシル基を表す化合物とを反応させることによって製造することができる。前記反応は、好適な溶剤、例えばジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミンもしくはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、好ましくは高められた温度で、好ましくは１００℃で行われる。
【０１３５】
ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造は、反応スキーム３に記載され、同様に本願の実験部に記載されている。
【０１３６】
式５の化合物は、市販されているか、又は当該技術分野で公知の手順に従ってもしくはそれと同様にして製造することができる。式５の化合物の製造に関する追加の情報は、本願の実験部で提供される。
【０１３７】
式４で示され、その式中、Ｒ３は、Ｒ４によって置換されたテトラゾール−５−イル環であり、Ｒ４は、上述の意味を有し、かつＲ５は、非置換のフェニルである、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル保護された化合物の製造のための一つの代替法は、反応スキーム２に示されている。反応スキーム２によれば、複素環式の基Ｒ３は、反応スキーム１で示されるように式５の化合物との反応を介して導入されずに、多段階法で構築される。第一段階で、ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実験部  −  実施例Ｂ５０）を、クロロアセトニトリルと、好適な溶剤、例えばクロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンの存在下で、好ましくは高められた温度で、好ましくは１００℃で反応させることで、ｔ−ブチル ４−［１−（シアノメチル）−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートが得られる（実験部  −  実施例Ｂ１４ａ）。ｔ−ブチル ４−［１−（シアノメチル）−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートのシアノ基を、相応のテトラゾール部（ｔ−ブチル ４−［２，４−ジオキソ−６−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔ−ブチル ４−［２，４−ジオキソ−６−フェニル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート；実験部  −  実施例１４ｂ）に変換することは、アジ化ナトリウムを用いてトリエチルアンモニウムクロリドの存在下で好適な溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶剤中で高められた温度で、好ましくは１００℃で変換することによって達成できる。後続の反応段階において、互変異性化合物であるｔ−ブチル ４−［２，４−ジオキソ−６−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔ−ブチル ４−［２，４−ジオキソ−６−フェニル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを、式６で示され、その式中、Ｒ４は、上述の意味を有し、かつＬＧは、好適な離脱基、例えばハロゲン化物、好ましくは塩素もしくは臭素又はメシル基もしくはトシル基などの基を表す化合物を用いて、塩基、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウムもしくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、好適な溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチ��ホルムアミド又はジメチルスルホキシドなどの溶剤中で、高められた温度で、好ましくは４０℃でアルキル化することで、ｔ−ブチル ４−｛１−［（２−（Ｒ４）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート及び４−｛１−［（１−（Ｒ４）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートが得られる。
【０１３８】
化合物Ｂ５０の製造方法は、反応スキーム３に示されている。第一段階において、メチル ３−アミノ−５−フェニルチオフェン−２−カルボキシレートを、トリホスフェンと、引き続きｔ−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートと、好適な溶剤、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドなどの溶剤中で、低い温度で、好ましくは０℃で反応させる。生ずるｔ−ブチル ４−（｛［２−（メトキシカルボニル）−５−フェニル−３−チエニル］カルバモイル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（実験部  −  実施例Ｂ５１）を、ナトリウムメトキシドで、好適な溶剤、例えばメタノールなどの溶剤中で、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンの存在下で、高められた温度で、好ましくは６５℃で処理することで、ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートが得られる（実験部  −  実施例Ｂ５０）。
【０１３９】
反応スキーム４において、式１で示され、その式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上述の意味を有し、かつＲ５は、非置換のフェニルである化合物の製造の一つの代替経路が記載されている。更に、スキーム４に記載される製造経路は、式１で示され、その式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上述の意味を有し、かつＲ５は、Ｒ６によって置換されたフェニル又はＲ６とＲ７によって置換されたフェニルである化合物の製造のために特に適している。
【０１４０】
反応スキーム４によれば、式１で示され、その式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上述の意味を有する化合物は、式２で示され、その式中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、上述の意味を有する安息香酸化合物と、式３で示され、その式中、Ｒ３は、上述の意味を有し、かつＲ５は、非置換のフェニルもしくはＲ６によって置換されたフェニルもしくはＲ６とＲ７によって置換されたフェニルのいずれかである第二級アミンとを、任意のアミド結合カップリング法を使用して、例えばカップリング剤を使用して又は酸無水物もしくはエステルなどの活性化酸化合物を使用してカップリングさせることによって製造できる。
【０１４１】
式２の安息香酸化合物の製造を、反応スキーム６で以下に記載する。
【０１４２】
式３で示される第二級アミンは、式４で示される相応のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル保護された化合物から、ｔ−ブチルオキシカルボニル基の除去のための標準的な条件を使用して、例えば塩化水素又はトリフルオロ酢酸を好適な溶剤、例えばジオキシ又はジクロロメタン中で使用して、必要であればカチオン捕捉剤、例えばアニソール又はチオフェノールの存在下で製造できる。
【０１４３】
式４で示され、その式中、Ｒ３及びＲ５は、上述の意味を有する、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル保護された化合物は、例えばパラジウム触媒によるカップリング反応を使用することによって製造することができる：
式８で示され、その式中、Ｒ３は、上述の意味を有する化合物は、式７で示され、その式中、Ｒ５は、上述の意味を有し、かつＲは、水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルであるかもしくは２つのＲ基は一緒になってメチル基によって場合により更に置換されたアルキレン架橋（例えばピナコールエステルを形成する）を形成してよいフェニルボロン酸もしくはフェニルボロン酸エステルと、不活性溶剤、例えば１，２−ジメトキシエタン又は１，４−ジオキサンなどの溶剤中で、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウムもしくはリン酸カリウムなどの塩基の水溶液の存在下で、かつパラジウム触媒、例えばジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウムの存在下で、６０℃〜１６０℃の範囲の温度で、好ましくは約１５０℃で、かつ付加的にマイクロ波での照射下で反応される。
【０１４４】
式８で示されるＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル保護された化合物は、反応スキーム１に記載されるように、ｔ−ブチル ４−（６−ブロモ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実験部  −  実施例Ｂ５３）と、式５で示され、その式中、Ｒ３は、上述の意味を有し、かつＬＧは、好適な離脱基、例えばハロゲン化物、好ましくは塩素もしくは臭素又はメシル基もしくはトシル基を表す化合物とを反応させることによって製造することができる。前記反応は、好適な溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミンもしくはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、好ましくは高められた温度で、好ましくは１００℃で行われる。
【０１４５】
反応スキーム４においては、式４の化合物の製造のための更なる代替法は、明示的には示されていない。この代替法もまた、化合物Ｂ５３をもって開始するが、Ｒ３−ＣＨ2−基とＲ５基の導入の順序は、反応スキーム４に対して逆転される。この代替法に適した反応条件は、実験部で化合物Ｂ６３及びＢ６２の製造の記載において説明されている。
【０１４６】
反応スキーム５において、化合物Ｂ５３の合成が記載されている。中間体の３−アミノ−５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物Ｂ５４ｂ）は、文献（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １７（２００７）２５３５−２５３９）に記載の手順に従って、メチル ３−アミノチオフェン−２−カルボキシレートをトリフルオロ酢酸無水物を用いてメチル ３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレートに変換し、引き続きｎ−ブチルリチウム及び１，２−ジブロモエタンを使用してリチウム化／臭素化のシーケンスを行うことで、メチル ５−ブロモ−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］チオフェン−２−カルボキシレートを得て、それを塩基性条件下で炭酸カリウムを使用して加水分解して、３−アミノ−５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物Ｂ５４ｂ）を得ることで得られる。
【０１４７】
化合物Ｂ５３の合成は、反応スキーム３に既に記載されるのと同様にして達成される：
化合物Ｂ５４ｂは、トリホスゲンと、引き続きｔ−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートと、好適な溶剤、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中で低い温度で、好ましくは０℃で反応させる。生ずるｔ−ブチル ４−（｛［５−ブロモ−２−（メトキシカルボニル）チオフェン−３−イル］カルバモイル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（実験部  −  実施例Ｂ５４ａ）を、ナトリウムメトキシドで、好適な溶剤、例えばメタノールなどの溶剤中で、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンの存在下で、高められた温度で、好ましくは６５℃で処理することで、ｔ−ブチル ４−（６−ブロモ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートが得られる（実験部  −  実施例Ｂ５３）。
【０１４８】
反応スキーム１：
【化４】
0005645961.tif 000005
【０１４９】
反応スキーム２：
【化５】
0005645961.tif 000006
【０１５０】
反応スキーム３：
【化６】
0005645961.tif 000007
【０１５１】
反応スキーム４：
【化７】
0005645961.tif 000008
【０１５２】
反応スキーム５：
【化８】
0005645961.tif 000009
【０１５３】
反応スキーム６において、式２で示され、その式中、Ａは、Ｓであり、かつＲ１及びＲ２は、上述の意味を有する酸化合物の製造が示されている。
【０１５４】
式１５で示され、その式中、Ｒ１及びＲ２は、上述の意味を有するテトラヒドロチオピラノン誘導体を、（１Ｒ）−１−（Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ置換された又は非置換の）アリールエタンアミン、例えば好ましくは（１Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エタンアミン又は（１Ｒ）−１−フェニルエタンアミンで変換することは、当業者に公知の縮合反応にとって標準的な手順に従って、好ましくは好適な触媒、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、水を分離しつつ、好適な溶剤、例えばｎ−ヘキサン、ベンゼン又はトルエンなどの溶剤中で、高められた温度で、好ましくは使用される溶剤の沸点で行われる。
【０１５５】
式１４ａ／１４ｂで示され、その式中、Ｒ１及びＲ２は、上述の意味を有する、得られたイミン／エナミンの水素化は、当業者に公知の標準的な方法に従って、例えば炭素上白金触媒の存在下で、好適な溶剤、例えばメタノール、エタノール、ＴＨＦもしくは１，４−ジオキサンなどの溶剤を使用して、約１００ミリバールの水素圧下でかつ高められた温度で、好ましくは４０〜８０℃で行われる。
【０１５６】
選択的に、式１４ａ／１４ｂで示され、その式中、Ｒ１及びＲ２は、上述の意味を有する、得られたイミン／エナミンの水素化は、アルカリ金属ホウ水素化物、アルカリ金属シアンホウ水素化物、アルカリ金属トリアセトキシホウ水素化物又はアルカリ金属アシルオキシホウ水素化物などの水素転移剤の存在下で、ジクロロメタン、トルエン又はＴＨＦを溶剤として使用して、好ましくは室温で行われる。アルカリ金属アシルオキシホウ水素化物は、例えばＮａＢＨ4及び様々なカルボン酸（例えば２−メチル−ヘキサン酸）から、当業者に公知の方法に従って、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３７（１９９６），３９７７−３９８０に記載されるようにして製造される。
【０１５７】
（１Ｒ）−１−（Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ置換された又は非置換の）アリールエチル基の、式１３の化合物からの水素化による分離は、また当業者に公知の標準的な方法に従って、好ましくは１〜１．２当量の濃塩酸と炭素上パラジウム触媒の存在下に、アルコール、例えばメタノール又はエタノールを溶剤として用いて、約０．１〜１０バール、好ましくは０．１〜１バールの水素圧下で、かつ高められた温度、好ましくは４０〜６０℃の温度で行われる。
【０１５８】
選択的に、（１Ｒ）−１−（Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ置換された又は非置換の）アリールエチル基の分離は、酸性条件下で、ストレートのトリフルオロ酢酸又はストレートのギ酸を使用して、高められた温度で、好ましくは５０〜１００℃の温度で行われる。
【０１５９】
式１２で示され、その式中、Ｒ１及びＲ２は、上述の意味を有する、生ずる化合物は、式１１で示され、その式中、Ｘは、好適な離脱基、例えばハロゲン化物、好ましくは塩素もしくは臭素である化合物と反応される。このベンゾイル化は、例えばアインホルン法（Ｅｉｎｈｏｒｎ ｐｒｏｃｅｓｓ）、ショッテン−バウマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ）の変法又はＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ，１９７１，１８０５−１８０８に記載されるように実施される。
【０１６０】
式１０の化合物の縮合環化は、当業者に公知のようにして、例えばＢｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ（例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５６，４２８０−４２８２）に従って又はＢｉｓｃｈｌｅｒ−Ｎａｐｉｅｒａｌｓｋｉ変法（例えばＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（２００３），Ｎｏ．１２，２７０７−２７１５）に従って、好適な縮合剤、例えばポリリン酸、五塩化リン、三塩化リン、五酸化リン、塩化チオニル又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物及び４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、好適な不活性溶剤、例えば塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン又は環状炭化水素、例えばトルエン又はキシレン中で又は別の不活性溶剤、例えばアセトニトリル中で、有利には高められた温度で、特に使用される溶剤の沸点で実施される。
【０１６１】
最後に、式９で示され、その式中、Ｒ１及びＲ２は、上述の意味を有する化合物を、好適な塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、好適な溶剤、例えば水、水−メタノール、水−ジオキサン又は水−２−プロパノール中で鹸化することで、式２で示される相応の酸化合物が得られる。
【０１６２】
反応スキーム７及び８において、式２で示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2を表し、かつＲ１及びＲ２は、上述の意味を有する化合物の製造が示されている。
【０１６３】
反応スキーム７は、式９で示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2を表し、かつＲ１及びＲ２は、上述の意味を有する化合物が、式２で示され、その式中、Ａは、Ｓを表す相応の化合物と、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸とを、好適な溶剤、例えばジクロロメタン中で、低い温度で、好ましくは−５０℃〜０℃の温度で反応させることによって得ることができることを示している。ジアステレオマーのスルホキシドの分離及びスルホンの分離は、好適な溶出剤系を使用して、例えばメチル ４−［（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−オキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾエート、メチル ４−［（２Ｓ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−オキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾエート及びメチル ４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２，２−ジオキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾエートの場合においては、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ｎ−ヘキサン、１９／１／６〜１９／１／０（ｖ／ｖ／ｖ）を使用して、フラッシュクロマトグラフィーによって達成される。
【０１６４】
最後に、式９で示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）2を表し、かつＲ１及びＲ２は、上述の意味を有する化合物は、エステル基の鹸化によって変換されて、式２の相応の化合物となり、それは、好適な塩基、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨの存在下で、溶剤、例えば１，４−ジオキサン、２−プロパノール又はテトラヒドロフラン中で、好ましくは室温で達成される。
【０１６５】
式２で示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）2を表し、かつＲ１及びＲ２は、上述の意味を有する化合物については、より好ましい製造方法を、反応スキーム８に示している。この場合に、式１０で示され、その式中、Ａは、Ｓを表し、かつＲ１及びＲ２は、上述の意味を有する化合物を、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸と、好適な溶剤、例えばジクロロメタン中で、低い温度で、好ましくは０℃（氷浴）で反応させることで、式１６で示され、その式中、Ａは、Ｓ（Ｏ）2を表す相応の化合物が得られる。後続の反応段階（縮合環化→式９で示される相応の化合物及び鹸化→式２で示される相応の化合物）は、反応スキーム６と類似の反応段階に記載されるようにして行われる。
【０１６６】
反応スキーム９は、式１５で示され、その式中、Ｒ１及びＲ２は、上述の意味を有するテトラヒドロチオピラノン誘導体の製造を示している。
【０１６７】
式１７で示される３−（３−アルコキシ−４−アルコキシ−フェニル）−１−（Ｃ1〜Ｃ4−アルキル）−ピペリジン−４−オンを、式１５で示されるテトラヒドロチオピラノンへと変換させることは、ピペリジン−４−オン環の窒素原子を第四級化することにより、好適なアルキル化剤、例えばメチルヨージド、エチルヨージド、トリフルオロメタンスルホン酸メチルエステル又はトリフルオロメタンスルホン酸エチルエステルなどのアルキル化剤と、好適な溶剤、例えばトルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、好ましくは４−メチル−ペンタン−２−オンなどの溶剤中で、低い温度で、好ましくは０℃〜２０℃の温度で反応させることによって開始される。第二の反応段階において、第四級の窒素原子は、硫黄原子によって、Ｎａ2Ｓもしくはその水和物の一つ、例えば九水和物などと、硫化水素ナトリウムもしくはその水和物の一つの存在下で、好ましくは一水和物の存在下で、水／トルエン、水／ジエチルエーテル、水／ジクロロメタン中で又は好ましくは水／４−メチル−ペンタン−２−オン溶剤系中で還流温度において反応させることを通じて置き換えられる。
【０１６８】
本発明の更なる一態様は、式１５で示され、
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであり、かつ
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7−シクロアルキルメトキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたＣ1〜Ｃ4−アルコキシであるか、もしくは
Ｒ１及びＲ２は、一緒になってＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を形成する、化合物の、又は好ましくは
Ｒ１は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであり、かつ
Ｒ２は、Ｃ1〜Ｃ2−アルコキシ又はフッ素によって大部分がもしくは完全に置換されたＣ1〜Ｃ2−アルコキシであるか、もしくは
Ｒ１及びＲ２は、一緒になってＣ1〜Ｃ2−アルキレンジオキシ基を形成する、化合物の、又はより好ましくは
Ｒ１は、エトキシであり、かつ
Ｒ２は、メトキシである、化合物の製造方法である
式１５で示され、その式中、Ｒ１及びＲ２は、上述の意味を有する化合物の製造方法は、
（ａ）式１７
【化９】
0005645961.tif 000010
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上述の意味を有し、かつＲは、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、好ましくはメチルである］で示される化合物の窒素環原子を、アルキル化試薬、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸メチルエステルとの反応によって第四級化することと、
（ｂ）第四級環窒素原子を、硫黄原子によって、Ｎａ2Ｓ又はＮａ2Ｓの水和物の一つとの、硫化水素ナトリウム又は硫化水素ナトリウムの水和物の一つの存在下で反応させることを通じて置き換えることと
を特徴とする。
【０１６９】
式１５の化合物の製造の一つの代替法は、国際特許出願ＷＯ２００６０２７３４５に記載されている。
【０１７０】
式１７の化合物は、ＵＳ３８９９４９４に記載のようにして又はそれに類似のようにして製造することができる。
【０１７１】
反応スキーム１から理解できるように、式２で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡは、上述の意味を有する化合物は、主要な中間物質である。前記中間物質は、式１の化合物中に、３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン構造を導入することを可能にする。式２で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡは、上述の意味を有する化合物は、一般形でＷＯ２００６０２７３４５号に開示されているが、かかる式２の化合物の特定の例はＷＯ２００６０２７３４５号には開示されていない。従って、式２で示され、その式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡは、上述の意味を有する化合物の特定の例及び式１で示され、その式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上述の意味を有する化合物の製造のための前記化合物の使用は、本発明のもう一つの態様である。
【０１７２】
この関連で挙げることができる式２の化合物の例は：
４−［（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−オキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸；
４−［（２Ｓ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−オキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸；
４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２，２−ジオキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸；
３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸；又は
４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸
である。
【０１７３】
反応スキーム６：
【化１０】
0005645961.tif 000011
【０１７４】
反応スキーム７：
【化１１】
0005645961.tif 000012
【０１７５】
反応スキーム８：
【化１２】
0005645961.tif 000013
【０１７６】
反応スキーム９：
【化１３】
0005645961.tif 000014
【０１７７】
当業者には、多数の反応中心が出発化合物又は中間体化合物に存在する場合には、１つ以上の反応中心を反応が所望の反応中心だけで行われるように保護基で封鎖する必要があることもあることは知られている。実績のある多くの保護基の使用についての詳細な記載は、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ&Ｓｏｎｓ，１９９９，３ｒｄＥｄ又はＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００に見受けられる。
【０１７８】
本発明による化合物は、自体公知の方法で、例えば真空中で溶剤を留去し、そして得られた残留物を適当な溶剤から再結晶させるか、又は慣用の精製法の１つ、例えば適当な担体材料上でのカラムクロマトグラフィーを実施することによって単離及び精製される。
【０１７９】
当業者によって認識されるように、本発明は、本願に記載される特定の実施態様に制限されないが、特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨及び範囲内にある全ての変更を含む。
【０１８０】
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、それを制限するものではない。本発明による更なる化合物のうちその製造が明示的に記載されていないものは、同様に製造することができる。
【０１８１】
実施例に挙げられる化合物は、本発明の好ましい実施態様を表す。
【０１８２】
実施例
以下の略語を使用する：
ＴＯＴＵ：Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；ＣＯＭＵ：（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；ＥＤＣｌ：１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル；ＡＣＮ：アセトニトリル；ＤＩＰ：ジイソプロピルエーテル；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ｍ−ＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＲＴ：室温；ｈ：時間；ｍｉｎ：分；ｃａｌｃ．：計算値；（ｖ／ｖ）：（容量／容量）；（ｖ／ｖ／ｖ）：（容量／容量／容量）；ｗ／ｗ：質量／質量；Ｒｆ：先端比（ｒａｔｉｏ ｏｆ ｆｒｏｎｔｓ）；ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化；ＭＳ：質量分析法；ＨＲＭＳ：高解像度質量分析法；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー；Ｍ．ｐ．：融点
特に記載がない限り、化合物の精製は、フラッシュカラムクロマトグラフィー、分取ＴＬＣ及び分取ＨＰＬＣによって達成される。ＨＰＬＣ精製は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８（７５×３０ｍｍ）又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ６−Ｐｈｅｎｙｌ（７５×３０ｍｍ）又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８ Ａｘｉａ（７５×３０ｍｍ）のカラムを使用し、二成分グラジエント（溶剤Ａ：水、溶剤Ｂ：アセトニトリル）を使用し、流速４０ｍｌ／分を使用し、バッファーとしてギ酸又はギ酸とギ酸アンモニウムとからなるバッファー系を使用し、かつ２４０ｎｍでのＵＶ検出を使用して実施する。
【０１８３】
全ての質量スペクトルは、ＥＳＩ技術を使用して得られる。例１〜５９のＨＲＭＳデータは、ＭＨ+として報告する。
【０１８４】
最終生成物
化学名は、ソフトウェアＡＣＤ／ＮＡＭＥ Ｌｉｂｒａｒｙ ＤＬＬ：ＮＡＭＩＰＬＩＢ．ｄｌｌ；バージョン：１１．１．０．２２３７９を使用して生成させた。
【０１８５】
１．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１５９ｍｇ；化合物Ｃ１０）、１−［（５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（１９１．５ｍｇ；化合物Ｂ２６）及びＨＢＴＵ（１６７ｍｇ）をＤＣＭ（３ｍｌ）中に入れた懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間にわたり撹拌する。１時間後に、追加量の４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（４０ｍｇ）を添加し、その混合物を１５分にわたり撹拌して反応を完了させる。引き続き、溶剤を除去し、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９７．５／２．５（ｖ／ｖ）］によって、その後に分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０１８６】
0005645961.tif 000015
【０１８７】
２．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（５−メチル−１，２，４−オキサゾール−３−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−６−フェニル−３−ピペリジン−４−イルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（２００ｍｇ；化合物Ｂ２７）、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１８８ｍｇ；化合物Ｃ１０）及びＨＢＴＵ（１９６ｍｇ）をＤＣＭ（７．５ｍｌ）中に入れた懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．３３ｍｌ）を添加する。該反応混合物を室温で１４時間撹拌する。追加のＤＣＭ（１０ｍｌ）及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍｌ）を添加し、その混合物を相分離器を使用して濾過する。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１／０〜１／１（ｖ／ｖ）］によって精製し、引き続き分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０１８８】
0005645961.tif 000016
【０１８９】
３．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（３−エチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−［（３−エチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（２００ｍｇ；化合物Ｂ２８）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１６８ｍｇ；化合物Ｃ１０）及びＨＢＴＵ（１９１ｍｇ）と、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中で、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍｌ）の存在下で、例２に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３／１〜０／１（ｖ／ｖ）］及び分取ＨＰＬＣによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
【０１９０】
0005645961.tif 000017
【０１９１】
４．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−［（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（２００ｍｇ；化合物Ｂ２９）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１６８ｍｇ；化合物Ｃ１０）及びＨＢＴＵ（１９１ｍｇ）と、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中で、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍｌ）の存在下で、例２に記載される手順に従って反応させることで、２回のフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３／２〜０／１及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１／０〜１／１（ｖ／ｖ）］による精製の後に表題化合物が固体として得られる。
【０１９２】
0005645961.tif 000018
【０１９３】
５．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−［（４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（２００ｍｇ；化合物Ｂ３０）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１６８ｍｇ；化合物Ｃ１０）及びＨＢＴＵ（１９１ｍｇ）と、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中で、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍｌ）の存在下で、例２に記載される手順に従って反応させることで、２回のフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３／１〜０／１及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１／０〜１／１（ｖ／ｖ）］による精製の後に表題化合物が固体として得られる。
【０１９４】
0005645961.tif 000019
【０１９５】
６．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（２５０ｍｇ；化合物Ｂ３１）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（２３８ｍｇ；化合物Ｃ１０）及びＨＢＴＵ（２４６ｍｇ）と、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中で、ＤＩＰＥＡ（０．３８ｍｌ）の存在下で、例２に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１／０〜３／２（ｖ／ｖ）］及び分取ＨＰＬＣによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
【０１９６】
0005645961.tif 000020
【０１９７】
７．  ３−（１−｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（９９．４ｍｇ；化合物Ｃ１０）、１−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−６−フェニル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（１０９ｍｇ；化合物Ｂ５２）及びＨＯＢＴ（３８ｍｇ）をＤＣＭ（２．５ｍｌ）中に入れた混合物に、ＥＤＣｌ（４８．９ｍｇ）を添加する。その混合物を室温で２．５時間撹拌する。ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を添加し、その混合物を１Ｍの塩酸水溶液（５ｍｌ）で抽出する（３回）。合した水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で洗浄し、引き続き合した有機相を水（５ｍｌ）で洗浄し（３回）、その後に重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）で洗浄する（３回）。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮させ、そして生じた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン＝０／１００〜２０／８０（ｖ／ｖ）］によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０１９８】
0005645961.tif 000021
【０１９９】
８．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−｛［５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−｛［５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（２５０ｍｇ；化合物Ｂ３３）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（２２３ｍｇ；化合物Ｃ１０）及びＨＢＴＵ（２３２ｍｇ）と、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中で、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍｌ）の存在下で、例２に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１／０〜３／２（ｖ／ｖ）］及び分取ＨＰＬＣによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
【０２００】
0005645961.tif 000022
【０２０１】
９．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
表題化合物は、例１について記載されたのと同様にして、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１６７ｍｇ；化合物Ｃ１０）、１−［（２−エチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（２００ｍｇ；化合物Ｂ３４）、ＨＢＴＵ（１７５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍｌ）及びＤＣＭ（３ｍｌ）を使用して製造する。フラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出液：ＥｔＯＡｃ／メタノール、９７．５／２．５（ｖ／ｖ）］による精製と、その後の分取ＨＰＬＣによる精製によって、表題化合物は固体として得られる。
【０２０２】
0005645961.tif 000023
【０２０３】
１０．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
表題化合物は、例１について記載されたのと同様にして、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１５９ｍｇ；化合物Ｃ１０）、１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（１９０ｍｇ；化合物Ｂ３５）、ＨＢＴＵ（１６７ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ）及びＤＣＭ（３ｍｌ）を使用して製造する。粗生成物を、続けて３回にわたりフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル、溶出液：ＥｔＯＡｃ）にかけることによって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０２０４】
0005645961.tif 000024
【０２０５】
１１．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−（｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（２０２．４ｍｇ；化合物Ｂ３６）、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１５９ｍｇ；化合物Ｃ１０）及びＨＢＴＵ（１６７ｍｇ）をＤＣＭ（８ｍｌ）中に入れた懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２０７ｍｇ）を添加する。その反応混合物を、室温で３時間にわたり撹拌する。追加の４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（８０ｍｇ；化合物Ｃ１０）及びＨＢＴＵ（８４ｍｇ）を添加して、反応を完了させる。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５ｍｌ）を添加し、その混合物をＤＣＭ（２５ｍｌ）で抽出する。相分離を行い、水相を更なるＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出する。有機相を合し、相分離器を使用して濾過する。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００（ｖ／ｖ）］によって２回精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０２０６】
0005645961.tif 000025
【０２０７】
１２．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
表題化合物は、例１について記載されたのと同様にして（しかしながら、撹拌を室温で１２時間にわたり行う）、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１５９ｍｇ；化合物Ｃ１０）、１−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（１９０ｍｇ；化合物Ｂ３７）、ＨＢＴＵ（１６７ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２０７ｍｇ）及びＤＣＭ（１０ｍｌ）を使用して製造する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００（ｖ／ｖ）］によって３回精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０２０８】
0005645961.tif 000026
【０２０９】
１３．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
表題化合物は、例１について記載されたのと同様にして、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１５９ｍｇ；化合物Ｃ１０）、１−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（１９０ｍｇ；化合物Ｂ３８）、ＨＢＴＵ（１６７ｍｇ）（追加の７６ｍｇのＨＢＴＵを９０分後に添加する）、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ）及びＤＣＭ（３ｍｌ）を使用して製造する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル、溶出液：ＥｔＯＡｃ）により精製し、引き続き分取薄層クロマトグラフィー［溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／トリエチルアミン、９５／５／０．５（ｖ／ｖ／ｖ）］により精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０２１０】
0005645961.tif 000027
【０２１１】
１４．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１６０ｍｇ；化合物Ｃ１０）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶かしたものに、ＨＢＴＵ（１６７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．２１ｍｌ）を添加し、その反応混合物を室温で３０分にわたり撹拌する。引き続き、１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１７５ｍｇ；化合物Ｂ３９）を添加し、その反応混合物を室温で２４時間にわたり撹拌する。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液及び塩化ナトリウムの飽和溶液での抽出の後に、有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させる。濾過の後に、溶剤を減圧下で除去することで、粗製の表題生成物が得られる。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ＥｔＯＡｃ）による精製の後に、表題化合物が固体として得られる。
【０２１２】
0005645961.tif 000028
【０２１３】
１５．  ３−（１−｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾイル｝ピペリジン−４−イル）−１−｛［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−｛［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−６−フェニル−３−ピペリジン−４−イルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（１４８ｍｇ；化合物Ｂ４０）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１２０ｍｇ；化合物Ｃ１０）及びＨＢＴＵ（１２６ｍｇ）と、ＤＣＭ（８ｍｌ）中で、ＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ）の存在下で、例２に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／１．５〜０／１（ｖ／ｖ）］による精製の後に表題化合物が固体として得られる。
【０２１４】
0005645961.tif 000029
【０２１５】
１６．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
表題化合物は、例１１について記載されたのと同様にして、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１５９ｍｇ；化合物Ｃ１０）、１−［（２−エチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（１９０ｍｇ；化合物Ｂ４１）、ＨＢＴＵ（１６７ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２０７ｍｇ）及びＤＣＭ（８ｍｌ）を使用して製造する。３時間後に、追加のＨＢＴＵ（９１ｍｇ）及び４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（２０ｍｇ；化合物Ｃ１０）を添加し、その混合物を室温で２２時間にわたり撹拌する。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２．５ｍｌ）を添加し、その混合物をＤＣＭで２回（２×５ｍｌ）抽出する。合した有機層を相分離器に適用し、溶剤を真空下で除去する。生ずる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００（ｖ／ｖ）］によって３回精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０２１６】
0005645961.tif 000030
【０２１７】
１７．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ；化合物Ｂ４２）、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（２５３ｍｇ；化合物Ｃ１０）、ＥＤＣｌ（１２２ｍｇ）及びＨＯＢＴ水和物（８６ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に入れた懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ）を添加する。４５分後に、追加の４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１２６ｍｇ；化合物Ｃ１０）を添加し、その反応混合物を室温で１４時間にわたり撹拌する。水と硫酸水素カリウム水溶液（１０％ｗ／ｗ）を添加し、その混合物をＤＣＭで抽出する。合した有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして減圧下に濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１／０〜１／１（ｖ／ｖ）］によって精製し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０２１８】
0005645961.tif 000031
【０２１９】
１８．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオントリフルオロ酢酸塩（２５０ｍｇ；化合物Ｂ４３）、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１８１ｍｇ；化合物Ｃ１０）、ＥＤＣｌ（８７ｍｇ）及びＨＯＢＴ水和物（６１ｍｇ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）中に入れた懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍｌ）を添加する。室温で１４時間後に、追加のＥＤＣｌ（８７ｍｇ）及びＨＯＢＴ水和物（６１ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で更に３日にわたり撹拌する。硫酸水素カリウム水溶液（１０％ｗ／ｗ）を添加し、その混合物を相分離器を用いて濾過する。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１／０〜１／１（ｖ／ｖ）］によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０２２０】
0005645961.tif 000032
【０２２１】
１９．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２，２−ジオキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
表題化合物は、例１について記載されたのと同様にして（しかしながら、撹拌を室温で１２時間にわたり行う）、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２，２−ジオキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（３３０ｍｇ；化合物Ｃ４）、１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（３６５ｍｇ；化合物Ｂ３９の塩酸塩）、ＨＢＴＵ（３２２ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．６５ｍｌ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）を使用して製造する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１９／１（ｖ／ｖ）］によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０２２２】
0005645961.tif 000033
【０２２３】
２０．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１９９ｍｇ；化合物Ｃ１０）、ＴＯＴＵ（２１３ｍｇ）及びＨＯＡＴ（１０２ｍｇ）をＤＩＰＥＡ（２５９ｍｇ）中に溶かした溶液を、室温で５０分にわたり撹拌する。引き続き、１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオントリフルオロ酢酸塩（２７６ｍｇ；化合物Ｂ４４）を添加し、その反応混合物を室温で更に６０分にわたり撹拌する。溶剤を減圧下で除去し、生じた残留物にＤＣＭ（１５ｍｌ）及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３ｍｌ）を添加する。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出する。合した有機相を相分離器に適用し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去することで、粗製の表題化合物が得られる。残留物をまず、フラッシュクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００（ｖ／ｖ）］によって精製する。分取ＴＬＣ［２０×２０ｃｍのＴＬＣプレート、厚さ０．５ｍｍ、溶出液：ＥｔＯＡｃ／トリエチルアミン、９７／３（ｖ／ｖ）］を適用する第二の精製工程の後に、表題化合物が固体として得られる。
【０２２４】
0005645961.tif 000034
【０２２５】
２１．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−［（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオントリフルオロ酢酸塩（３００ｍｇ；化合物Ｂ４５）、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（２１７ｍｇ；化合物Ｃ１０）、ＥＤＣｌ（１０４ｍｇ）及びＨＯＢＴ水和物（７４ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に入れた懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍｌ）を添加する。室温で１４時間後に、水と硫酸水素カリウム水溶液（１０％ｗ／ｗ）を添加し、その混合物をＤＣＭで抽出する。合した有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、そして減圧下に濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１／０〜１／１（ｖ／ｖ）］によって２回精製し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０２２６】
0005645961.tif 000035
【０２２７】
２２．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−［（３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオントリフルオロ酢酸塩（２５０ｍｇ；化合物Ｂ４６）、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１７５ｍｇ；化合物Ｃ１０）、ＥＤＣｌ（８４ｍｇ）及びＨＯＢＴ水和物（６０ｍｇ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）中に入れた懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ）を添加する。室温で１４時間後に、追加のＥＤＣｌ（８４ｍｇ）及びＨＯＢＴ水和物（６０ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で更に３日にわたり撹拌する。硫酸水素カリウム水溶液（１０％ｗ／ｗ）を添加し、その混合物を相分離器を用いて濾過する。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１７／３〜１／１（ｖ／ｖ）］によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０２２８】
0005645961.tif 000036
【０２２９】
２３．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオントリフルオロ酢酸塩（２５０ｍｇ；化合物Ｂ４７）、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１８０ｍｇ；化合物Ｃ１０）、ＥＤＣｌ（１７４ｍｇ）及びＨＯＢＴ水和物（１２３ｍｇ）をＤＣＭ（１２ｍｌ）中に入れた懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍｌ）を添加する。室温で１．５時間後に、追加の４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１００ｍｇ；化合物Ｃ１０）を添加し、その反応混合物を室温で更に５時間にわたり撹拌する。硫酸水素カリウム水溶液（１０％ｗ／ｗ）を添加し、その混合物を相分離器を用いて濾過する。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０２３０】
0005645961.tif 000037
【０２３１】
２４．  ３−［１−（｛４−［（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−オキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン又は３−［１−（｛４−［（２Ｓ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−オキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの一方
酸ジアステレオマー１（それは、４−［（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−オキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸又は４−［（２Ｓ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−オキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸のいずれかである；２４９ｍｇ；化合物Ｃ２）及びＨＢＴＵ（２４０ｍｇ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）中に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍｌ）を添加し、その溶液を室温で２４時間にわたり撹拌する。この溶液に、１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２６０ｍｇ；化合物Ｂ３９）を添加し、その反応混合物を室温で更に１２時間にわたり撹拌する。溶剤を減圧下で除去し、生じる残留物をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解させ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出液：ＤＣＭ／トリエチルアミン、１９／１（ｖ／ｖ）］に適用することで、表題化合物が固体として得られる。
【０２３２】
0005645961.tif 000038
【０２３３】
２５．  ３−［１−（｛４−［（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−オキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン又は３−［１−（｛４−［（２Ｓ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−オキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの一方
例１４について記載された手順と同様にして、酸ジアステレオマー２（それは、４−［（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−オキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸又は４−［（２Ｓ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−オキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸のいずれかである；２４９ｍｇ；化合物Ｃ３）を、ＨＢＴＵ（２４０ｍｇ）、１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２６０ｍｇ；化合物Ｂ３９）及びＤＩＰＥＡ（０．３１ｍｌ）とＤＣＭ（３０ｍｌ）中で反応させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出液：ＤＣＭ／トリエチルアミン、１９／１（ｖ／ｖ）］による精製の後に、表題化合物が固体として得られる。
【０２３４】
0005645961.tif 000039
【０２３５】
２６．  ３−［１−（｛３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
例１４について記載された手順と同様にして、３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１２０ｍｇ；化合物Ｃ８）を、ＨＢＴＵ（１２０ｍｇ）、１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１３２ｍｇ；化合物Ｂ３９）及びＤＩＰＥＡ（０．１６ｍｌ）と、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中で反応させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ＥｔＯＡｃ）による精製の後に、表題化合物が固体として得られる。
【０２３６】
0005645961.tif 000040
【０２３７】
２７．  ３−［１−（｛３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（３−エチル−１，２，４−オキサゾール−５−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
表題化合物は、例１について記載されたのと同様にして、３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１５９ｍｇ；化合物Ｃ８）、１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−フェニル−３−ピペリジン−４−イルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（１９０ｍｇ；化合物Ｂ３２）、ＨＢＴＵ（１６７ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ）及びＤＣＭ（３ｍｌ）を使用して製造する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／メタノール、９８／２〜９５／５（ｖ／ｖ））によって、次いで分取ＴＬＣ［シリカゲル、溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／トリエチルアミン、９２．５／５／２．５（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０２３８】
0005645961.tif 000041
【０２３９】
２８．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−｛［２−（メトキシメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（２５１ｍｇ；化合物Ｃ１０）、ＴＯＴＵ（２７０ｍｇ）、ＨＯＡＴ（１２９ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（３２７ｍｇ）をＤＣＭ（８ｍｌ）中に入れた混合物を、室温で１時間にわたり撹拌する。この溶液に、１−｛［２−（メトキシメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオントリフルオロ酢酸塩（３５９ｍｇ；化合物Ｂ２５）を添加し、その反応混合物を室温で更に３時間にわたり撹拌する。追加の４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１２５ｍｇ；化合物Ｃ１０）、ＴＯＴＵ（２０７ｍｇ）及びＨＯＡＴ（８６ｍｇ）を添加して、反応を完了に導く。室温で１時間にわたり撹拌した後で、反応を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）と重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍｌ）を添加することによってクエンチする。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（５ｍｌ）で抽出する。合した有機相を相分離器に適用し、溶剤を真空下で除去する。生ずる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００（ｖ／ｖ）］によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０２４０】
0005645961.tif 000042
【０２４１】
２９．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−｛［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
表題化合物を、例２８について記載されるのと同様にして、１−｛［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオントリフルオロ酢酸塩（化合物Ｂ４８）（２３５ｍｇ）、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１６５ｍｇ；化合物Ｃ１０）、ＴＯＴＵ（１７７ｍｇ）、ＨＯＡＴ（８５ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２１４ｍｇ）をＤＣＭ（８ｍｌ）中で使用して製造する。室温で４．５時間にわたり撹拌した後で、追加の４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（８２．５ｍｇ；化合物Ｃ１０）、ＴＯＴＵ（１７７ｍｇ）及びＨＯＡＴ（８５ｍｇ）を添加する。フラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００（ｖ／ｖ）］によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０２４２】
0005645961.tif 000043
【０２４３】
３０．  ６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（９４ｍｇ；化合物Ｂ７７）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（７２ｍｇ；化合物Ｃ１０）及びＨＢＴＵ（１５１ｍｇ）と、ＤＣＭ／ＤＭＦ（１５ｍｌ／１ｍｌ）中で、ＤＩＰＥＡ（１８８ｍｇ）の存在下で、例２に記載される手順に従って反応させることで、２回のフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、１００／０／０〜６５／３０／５〜３０／６０／１０〜０／９０／１０（ｖ／ｖ）］による精製の後に表題化合物が得られる。
【０２４４】
0005645961.tif 000044
【０２４５】
３１．  ６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［１−（｛３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（９４ｍｇ；化合物Ｂ７７）を、３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（７２ｍｇ；化合物Ｃ８）及びＨＢＴＵ（１５１ｍｇ）と、ＤＣＭ／ＤＭＦ（１４ｍｌ／１ｍｌ）中で、ＤＩＰＥＡ（１８８ｍｇ）の存在下で、例２に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、１００／０／０〜５０／４０／１０〜３０／６０／１０〜０／９０／１０（ｖ／ｖ）］及び分取ＨＰＬＣによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
【０２４６】
0005645961.tif 000045
【０２４７】
３２．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（１９１ｍｇ；化合物Ｂ７８）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１４５ｍｇ；化合物Ｃ１０）及びＨＢＴＵ（３０４ｍｇ）と、ＤＣＭ／ＤＭＦ（１４ｍｌ／１ｍｌ）中で、ＤＩＰＥＡ（３７７ｍｇ）の存在下で、例２に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、１００／０／０〜６５／３０／５〜３０／６０／１０〜０／９０／１０（ｖ／ｖ）］及び分取ＨＰＬＣによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
【０２４８】
0005645961.tif 000046
【０２４９】
３３．  ３−［１−（｛３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（１９１ｍｇ；化合物Ｂ７８）を、３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１４５ｍｇ；化合物Ｃ８）及びＨＢＴＵ（３０４ｍｇ）と、ＤＣＭ／ＤＭＦ（１４ｍｌ／１ｍｌ）中で、ＤＩＰＥＡ（３７７ｍｇ）の存在下で、例２に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、１００／０／０〜５０／４０／１０〜３０／６０／１０〜０／９０／１０（ｖ／ｖ）］及び分取ＨＰＬＣによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
【０２５０】
0005645961.tif 000047
【０２５１】
３４．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（１９０ｍｇ；化合物Ｂ７９）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１４５ｍｇ；化合物Ｃ１０）及びＨＢＴＵ（３０４ｍｇ）と、ＤＣＭ／ＤＭＦ（１５ｍｌ／２ｍｌ）中で、ＤＩＰＥＡ（３７７ｍｇ）の存在下で、例２に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、１００／０／０〜５０／４０／１０〜３０／６０／１０〜０／９０／１０（ｖ／ｖ）］及び２回の分取ＴＬＣ［２０×２０ｃｍのＴＬＣプレート、厚さ０．５ｍｍ、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／メタノール／トリエチルアミン、９１／５／４（ｖ／ｖ／ｖ）］による精製の後に表題化合物が固体として得られる。
【０２５２】
0005645961.tif 000048
【０２５３】
３５．  ３−［１−（｛３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（１９０ｍｇ；化合物Ｂ７９）を、３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１４５ｍｇ；化合物Ｃ８）及びＨＢＴＵ（３０４ｍｇ）と、ＤＣＭ／ＤＭＦ（１５ｍｌ／２ｍｌ）中で、ＤＩＰＥＡ（３７７ｍｇ）の存在下で、例２に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、１００／０／０〜５０／４０／１０〜３０／６０／１０〜０／９０／１０（ｖ／ｖ）］及び分取ＨＰＬＣによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
【０２５４】
0005645961.tif 000049
【０２５５】
３６．  ６−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（１３７ｍｇ；化合物Ｂ８０）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１４５ｍｇ；化合物Ｃ１０）及びＨＢＴＵ（１０２ｍｇ）と、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中で、ＤＩＰＥＡ（２６４ｍｇ）の存在下で、例２に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、１００／０／０〜５０／４０／１０〜３０／６０／１０〜０／９０／１０（ｖ／ｖ）］及び分取ＨＰＬＣによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
【０２５６】
0005645961.tif 000050
【０２５７】
３７．  ６−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−［１−（｛３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（１３７ｍｇ；化合物Ｂ８０）を、３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１０２ｍｇ；化合物Ｃ８）及びＨＢＴＵ（２１３ｍｇ）と、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中で、ＤＩＰＥＡ（２６４ｍｇ）の存在下で、例２に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、１００／０／０〜５０／４０／１０〜３０／６０／１０〜０／９０／１０（ｖ／ｖ）］及び分取ＨＰＬＣによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
【０２５８】
0005645961.tif 000051
【０２５９】
３８．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−（２−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（１５４ｍｇ；化合物Ｂ８１）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１２４ｍｇ；化合物Ｃ１０）及びＨＢＴＵ（２６１ｍｇ）と、ＤＣＭ／ＤＭＦ（１５ｍｌ／１ｍｌ）中で、ＤＩＰＥＡ（３２４ｍｇ）の存在下で、例２に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、１００／０／０〜５０／４０／１０〜３０／６０／１０〜０／９０／１０（ｖ／ｖ）］及び分取ＨＰＬＣによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
【０２６０】
0005645961.tif 000052
【０２６１】
３９．  １−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（１５４ｍｇ；化合物Ｂ８１）を、３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１２４ｍｇ；化合物Ｃ８）及びＨＢＴＵ（２６１ｍｇ）と、ＤＣＭ／ＤＭＦ（１５ｍｌ／１ｍｌ）中で、ＤＩＰＥＡ（３２４ｍｇ）の存在下で、例２に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、１００／０／０〜５０／４０／１０〜３０／６０／１０〜０／９０／１０（ｖ／ｖ）］及び分取ＨＰＬＣによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
【０２６２】
0005645961.tif 000053
【０２６３】
４０．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（１０８ｍｇ；化合物Ｂ８２）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（８８ｍｇ；化合物Ｃ１０）及びＨＢＴＵ（１８３ｍｇ）と、ＤＣＭ／ＤＭＦ（１８ｍｌ／１ｍｌ）中で、ＤＩＰＥＡ（２２７ｍｇ）の存在下で、例２に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、６０／４０〜４０／６０（ｖ／ｖ）］及び分取ＴＬＣ［２０×２０ｃｍのＴＬＣプレート、厚さ０．５ｍｍ、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／メタノール／トリエチルアミン、９１／５／４（ｖ／ｖ／ｖ）］による精製の後に表題化合物が固体として得られる。
【０２６４】
0005645961.tif 000054
【０２６５】
４１．  ３−［１−（｛３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（１０８ｍｇ；化合物Ｂ８２）を、３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（８８ｍｇ；化合物Ｃ８）及びＨＢＴＵ（１８３ｍｇ）と、ＤＣＭ／ＤＭＦ（１０ｍｌ／１ｍｌ）中で、ＤＩＰＥＡ（２２７ｍｇ）の存在下で、例２に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、１００／０／０〜５０／４０／１０〜３０／６０／１０〜０／９０／１０（ｖ／ｖ）］による精製の後に表題化合物が固体として得られる。
【０２６６】
0005645961.tif 000055
【０２６７】
４２．  ６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（４０ｍｇ；化合物Ｂ８３）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（３１ｍｇ；化合物Ｃ１０）及びＨＢＴＵ（３３ｍｇ）と、ＤＣＭ／ＤＭＦ（１５ｍｌ／１ｍｌ）中で、ＤＩＰＥＡ（４１ｍｇ）の存在下で、例２に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、１００／０／０〜６５／３０／５〜３０／６０／１０〜０／９０／１０（ｖ／ｖ）］及び分取ＴＬＣ［２０×２０ｃｍのＴＬＣプレート、厚さ０．５ｍｍ、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／メタノール／トリエチルアミン、９１／５／４（ｖ／ｖ／ｖ）］による精製の後に表題化合物が固体として得られる。
【０２６８】
0005645961.tif 000056
【０２６９】
４３．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（２５０ｍｇ；化合物Ｂ８５）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（２０５ｍｇ；化合物Ｃ１０）及びＨＢＴＵ（２１５ｍｇ）と、ＤＣＭ（７ｍｌ）中で、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍｌ）の存在下で、例２に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１／０〜１／１（ｖ／ｖ）］及び分取ＨＰＬＣによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
【０２７０】
0005645961.tif 000057
【０２７１】
４４．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−｛［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−｛［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（４１５ｍｇ；化合物Ｂ８４）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（３８３ｍｇ；化合物Ｃ１０）及びＨＢＴＵ（３２２ｍｇ）と、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中で、ＤＩＰＥＡ（４９８ｍｇ）の存在下で、例２に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００（ｖ／ｖ）］及び分取ＨＰＬＣによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
【０２７２】
0005645961.tif 000058
【０２７３】
４５．  ３−［１−（｛３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−｛［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−｛［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（４１５ｍｇ；化合物Ｂ８４）を、３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（４０８ｍｇ；化合物Ｃ８）及びＨＢＴＵ（３２２ｍｇ）と、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中で、ＤＩＰＥＡ（４９８ｍｇ）の存在下で、例２に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００（ｖ／ｖ）］及び分取ＨＰＬＣによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
【０２７４】
0005645961.tif 000059
【０２７５】
４６．  ６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（２３２ｍｇ；化合物Ｂ８６）及び４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１９１ｍｇ；化合物Ｃ１０）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中に溶かした溶液に、ＨＯＢｔ（７４ｍｇ）及びＥＤＣｌ（９２ｍｇ）を添加し、その反応混合物を、室温で４８時間にわたり撹拌する。追加の１当量のＥＤＣｌ（９２ｍｇ）を添加して、反応を完了させる。その反応混合物を、ＤＣＭ／Ｈ2Ｏ／塩化ナトリウム飽和溶液（１５０ｍｌ／１００ｍｌ／３５ｍｌ）で３回抽出する。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。濾過して全ての揮発物を蒸発させた後に、生成する残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＤＣＭ／エタノール、１００／０〜９５／５（ｖ／ｖ）］及び分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０２７６】
0005645961.tif 000060
【０２７７】
４７．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（３１０ｍｇ；化合物Ｂ８７）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（２１６ｍｇ；化合物Ｃ１０）及びＨＯＢｔ（８３ｍｇ）及びＥＤＣｌ（１０４ｍｇ）と、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中で、例４６に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＤＣＭ／メタノール、１００／０〜９０／１０（ｖ／ｖ）］及び分取ＨＰＬＣによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
【０２７８】
0005645961.tif 000061
【０２７９】
４８．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−（２−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（２７２ｍｇ；化合物Ｂ８８）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（２３７ｍｇ；化合物Ｃ１０）及びＨＢＴＵ（２４９ｍｇ）と、ＤＣＭ（７ｍｌ）中で、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍｌ）の存在下で、例２に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１／０〜１／１（ｖ／ｖ）］及び分取ＨＰＬＣによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
【０２８０】
0005645961.tif 000062
【０２８１】
４９．  ６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（２２８ｍｇ；化合物Ｂ８９）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１９１ｍｇ；化合物Ｃ１０）及びＨＯＢｔ（７４ｍｇ）及びＥＤＣｌ（９２ｍｇ）と、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中で、例４６に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＤＣＭ／メタノール、１００／０〜９５／５（ｖ／ｖ）］及び分取ＨＰＬＣによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
【０２８２】
0005645961.tif 000063
【０２８３】
５０．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−｛［３−（３−メトキシプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−｛［３−（３−メトキシプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（２１０ｍｇ；化合物Ｂ９０）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１５９ｍｇ；化合物Ｃ１０）及びＨＢＴＵ（１６７ｍｇ）と、ＤＣＭ（３．５ｍｌ）中で、ＤＩＰＥＡ（２０７ｍｇ）の存在下で、例２に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ］による精製の後に表題化合物が固体として得られる。
【０２８４】
0005645961.tif 000064
【０２８５】
５１．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−６−フェニル−１−（｛［３−（プロポキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１５９ｍｇ；化合物Ｃ１０）、ＴＯＴＵ（１３１ｍｇ）、ＨＯＡＴ（５４ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．２１ｍｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）中に溶かした溶液を、室温で０．５時間にわたり撹拌する。引き続き、６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）−１−｛［３−（プロポキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオントリフルオロ酢酸塩（２３８ｍｇ；化合物Ｂ９１）を添加し、その反応混合物を室温で１時間にわたり撹拌する。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｍｌ）を添加し、その混合物を相分離器を使用して濾過する。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９７／３（ｖ／ｖ）］によって精製し、引き続き分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０２８６】
0005645961.tif 000065
【０２８７】
５２．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（２４９ｍｇ；化合物Ｂ９２）、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（２１０ｍｇ；化合物Ｃ１０）及びＨＡＴＵ（２６７ｍｇ）をＤＣＭ（７．０ｍｌ）中に入れた懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ）を添加する。該反応混合物を室温で１４時間撹拌する。重硫酸カリウム水溶液（１０％ｗ／ｗ、１０ｍｌ）を添加し、その混合物をＤＣＭで抽出する。相分離器を使用して濾過した後に、有機層を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０２８８】
0005645961.tif 000066
【０２８９】
５３．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（２５１ｍｇ；化合物Ｂ９３）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（２１８ｍｇ；化合物Ｃ１０）及びＨＡＴＵ（２７１ｍｇ）と、ＤＣＭ（７ｍｌ）中で、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍｌ）の存在下で、例５２に記載される手順に従って反応させることで、分取ＨＰＬＣによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
【０２９０】
0005645961.tif 000067
【０２９１】
５４．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−［（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（２５３ｍｇ；化合物Ｂ９４）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（２０７ｍｇ；化合物Ｃ１０）及びＨＡＴＵ（２５７ｍｇ）と、ＤＣＭ（７ｍｌ）中で、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍｌ）の存在下で、例５２に記載される手順に従って反応させることで、分取ＨＰＬＣによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
【０２９２】
0005645961.tif 000068
【０２９３】
５５．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（５−エチルチオフェン−２−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−［（５−エチルチオフェン−２−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（１９８ｍｇ；化合物Ｂ９５）、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１５９ｍｇ；化合物Ｃ１０）及びＨＢＴＵ（１６７ｍｇ）をＤＣＭ（４．０ｍｌ）中に入れた懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ）を添加する。該反応混合物を室温で１時間撹拌する。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｍｌ）を添加し、その混合物を相分離器を使用して濾過する。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出液：ＥｔＯＡｃ］によって２回精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０２９４】
0005645961.tif 000069
【０２９５】
５６．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（３−メチルチオフェン−２−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−［（３−メチルチオフェン−２−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（１９１ｍｇ；化合物Ｂ９６）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１５９ｍｇ；化合物Ｃ１０）及びＨＢＴＵ（１６７ｍｇ）と、ＤＣＭ（４ｍｌ）中で、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ）の存在下で、例５２に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製の後に表題化合物が固体として得られる。
【０２９６】
0005645961.tif 000070
【０２９７】
５７．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（５−エチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−［（５−エチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（１７０ｍｇ；化合物Ｂ９７）、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１４３ｍｇ；化合物Ｃ１０）及びＣＯＭＵ（１６７ｍｇ）をＤＣＭ（３．０ｍｌ）中に入れた懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍｌ）を添加する。該反応混合物を室温で１時間撹拌する。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｍｌ）を添加し、その混合物を相分離器を使用して濾過する。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出液：ＥｔＯＡｃ］及び分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０２９８】
0005645961.tif 000071
【０２９９】
５８．  １−［（５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−［（５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（１．６３ｇ；化合物Ｂ９８）を、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（１．３９ｇ；化合物Ｃ１０）及びＨＢＴＵ（１．４８ｇ）と、ＤＣＭ（４０ｍｌ）中で、ＤＩＰＥＡ（２．３８ｍｌ）の存在下で、例５５に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、９０／１０（ｖ／ｖ）］による精製の後に表題化合物が固体として得られる。
【０３００】
0005645961.tif 000072
【０３０１】
５９．  ３−［１−（｛４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−フェニルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩（１９０ｍｇ；化合物Ｂ３９）、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（２２０ｍｇ；化合物Ｃ１６）及びＨＢＴＵ（１６７ｍｇ）をＤＣＭ（４．０ｍｌ）中に入れた懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ）を添加する。該反応混合物を室温で１時間撹拌する。重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｍｌ）を添加し、その混合物を相分離器を使用して濾過する。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出液：ＥｔＯＡｃ］によって、引き続き分取ＨＰＬＣ及び分取ＴＬＣ［２０×２０ｃｍのＴＬＣプレート、厚さ０．５ｍｍ、溶出液：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／トリエチルアミン、９１／５／４（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０３０２】
0005645961.tif 000073
【０３０３】
中間物質及び出発化合物
一般的手順１（ＧＰ１）：  化合物Ｂ５０のアルキル化
ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｂ５０）をＤＭＦ中に溶かした溶液に、炭酸カリウム及び化合物Ｄ１〜Ｄ２１、Ｄ２５、Ｄ２７〜Ｄ２９、Ｄ３１及びＤ３２の１つを添加する。該混合物を１００℃で撹拌する（出発物質の完全な転化は、通常は、２〜４時間以内に達成される）。特に記載がない限り、反応の後処理及び表題化合物の単離は、後処理手順１（ＷＵ１）又は後処理手順２（ＷＵ２）のいずれかを使用して達成できる。
【０３０４】
後処理手順１（ＷＵ１）：  反応混合物を氷冷水中に注ぐ。生成する沈殿物を濾別し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させることで、式４の化合物が得られ、それは、特に記載がない限り、更なる精製を行わずに後続の合成段階で使用することができる。
【０３０５】
ＷＵ２：  全ての揮発性物質を真空中で除去し、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで、式４の化合物が得られる。
【０３０６】
Ｂ１．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ；化合物Ｂ５０）をＤＭＦ中に溶かした溶液に、炭酸カリウム（５２０ｍｇ）及び２−（クロロメチル）−５−エチル−１，３−オキサゾール（２７０ｍｇ；化合物Ｄ１）を添加する。１００℃で１時間にわたり撹拌した後に、更なる２−（クロロメチル）−５−エチル−１，３−オキサゾール（２００ｍｇ；化合物Ｄ１）及び炭酸カリウム（４００ｍｇ）を反応混合物に添加する。該混合物を１００℃で更に３０分間にわたって撹拌する。次いで、全ての揮発性物質を真空中で除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３／２（ｖ／ｖ）］によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０３０７】
0005645961.tif 000074
【０３０８】
Ｂ２．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ＧＰ１に従って、ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ；化合物Ｂ５０）を、３−（クロロメチル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール（６２ｍｇ；化合物Ｄ２）と、炭酸カリウム（６５ｍｇ）の存在下で、ＤＭＦ（５ｍｌ）中で反応させる。ＷＵ１を使用して、表題化合物が固体として得られる。
【０３０９】
0005645961.tif 000075
【０３１０】
Ｂ３．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（３−エチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ＧＰ１に従って、ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ；化合物Ｂ５０）を、５−（クロロメチル）−３−エチルイソキサゾール（２５５ｍｇ；化合物Ｄ３）と、炭酸カリウム（２４２ｍｇ）の存在下で、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で反応させる。ＷＵ１を使用して、表題化合物が固体として得られる。
【０３１１】
0005645961.tif 000076
【０３１２】
Ｂ４．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ＧＰ１に従って、ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ；化合物Ｂ５０）を、２−（クロロメチル）−５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール（２５７ｍｇ；化合物Ｄ４）と、炭酸カリウム（２４２ｍｇ）の存在下で、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で反応させる。ＷＵ１を使用して、表題化合物が固体として得られる。
【０３１３】
0005645961.tif 000077
【０３１４】
Ｂ５．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ＧＰ１に従って、ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ；化合物Ｂ５０）を、２−（クロロメチル）−４−エチル−１，３−オキサゾール（２５５ｍｇ；化合物Ｄ５）と、炭酸カリウム（２４２ｍｇ）の存在下で、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で反応させる。ＷＵ１を使用して、表題化合物が固体として得られる。
【０３１５】
0005645961.tif 000078
【０３１６】
Ｂ６．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ＧＰ１に従って、ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ；化合物Ｂ５０）を、３−（クロロメチル）−５−メチルイソキサゾール（２３１ｍｇ；化合物Ｄ６）と、炭酸カリウム（２４２ｍｇ）の存在下で、ＤＭＦ（７ｍｌ）中で反応させる。ＷＵ１を使用して、表題化合物が固体として得られる。
【０３１７】
0005645961.tif 000079
【０３１８】
Ｂ７．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ＧＰ１に従って、ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．７０ｇ；化合物Ｂ５０）を、５−（クロロメチル）−３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール（２．６４ｇ；化合物Ｄ７）と、炭酸カリウム（２．４９ｇ）の存在下で、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中で反応させる。ＷＵ１を使用して、固体が得られ、それをＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）から６５℃で再結晶化させることで、表題化合物が得られる。
【０３１９】
0005645961.tif 000080
【０３２０】
Ｂ８．  ｔ−ブチル ４−［１−｛［５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ＧＰ１に従って、ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ；化合物Ｂ５０）を、２−（クロロメチル）−５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール（２８５ｍｇ；化合物Ｄ８）と、炭酸カリウム（２４２ｍｇ）の存在下で、ＤＭＦ（７ｍｌ）中で反応させる。ＷＵ１を使用して、表題化合物が固体として得られる。
【０３２１】
0005645961.tif 000081
【０３２２】
Ｂ９．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（２−エチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ＧＰ１に従って、ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ；化合物Ｂ５０）を、５−（クロロメチル）−２−エチル−１，３−オキサゾール（６０ｍｇ；化合物Ｄ９）と、炭酸カリウム（１１１ｍｇ）の存在下で、ＤＭＦ（５ｍｌ）中で反応させる。ＷＵ２を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／２（ｖ／ｖ）］の後に、表題化合物が固体として得られる。
【０３２３】
0005645961.tif 000082
【０３２４】
Ｂ１０．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ＧＰ１に従って、ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８５５ｍｇ；化合物Ｂ５０）を、４−（クロロメチル）−２−メチル−１，３−チアゾール（２９５ｍｇ；化合物Ｄ１０）と、炭酸カリウム（２７６ｍｇ）の存在下で、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中で反応させる。ＷＵ１を使用して、表題化合物が固体として得られる。
【０３２５】
0005645961.tif 000083
【０３２６】
Ｂ１１．  ｔ−ブチル ４−［１−（｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＧＰ１に従って、ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ；化合物Ｂ５０）を、５−（クロロメチル）−３−［（メチルスルファニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール（４１０ｍｇ；化合物Ｄ１１）と、炭酸カリウム（３２０ｍｇ）の存在下で、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中で反応させる。該反応混合物を１００℃で１時間にわたり撹拌する。氷冷水を添加し、その混合物をＤＣＭで４回抽出する。合した有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、真空中で濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／０〜１／１（ｖ／ｖ）］によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０３２７】
0005645961.tif 000084
【０３２８】
Ｂ１２．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ＧＰ１に従って、ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８５５ｍｇ；化合物Ｂ５０）を、２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール（３６６ｍｇ；化合物Ｄ１２）と、炭酸カリウム（５５４ｍｇ）の存在下で、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で反応させる。ＷＵ１を使用して、表題化合物が固体として得られる。
【０３２９】
0005645961.tif 000085
【０３３０】
Ｂ１３．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ＧＰ１に従って、ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８５５ｍｇ；化合物Ｂ５０）を、２−（クロロメチル）−４−メチル−１，３−チアゾール（３６８ｍｇ；化合物Ｄ１３）と、炭酸カリウム（２７６ｍｇ）の存在下で、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中で反応させる。ＷＵ１を使用して、固体が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０３３１】
0005645961.tif 000086
【０３３２】
Ｂ１４．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
Ｂ１５．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
工程１：
ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ；化合物Ｂ５０）及びクロロアセトニトリル（８８３ｍｇ）をＤＭＦ（４５ｍｌ）中に溶かした溶液に、炭酸カリウム（１．６２ｇ）を添加する。該混合物を１００℃で１時間にわたり撹拌し、次いで氷冷水中に注ぐ。生成する沈殿物を濾別し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させることで、ｔ−ブチル ４−［１−（シアノメチル）−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｂ１４ａ）が固体として得られ、それは更なる精製をせずに後続工程で使用される。
【０３３３】
工程２：
ｔ−ブチル ４−［１−（シアノメチル）−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．８ｇ；化合物Ｂ１４ａ）をＤＭＦ（１２０ｍｌ）中に溶かした溶液に、塩化アンモニウム（１．８６ｇ）及びアジ化ナトリウム（２．４１ｇ）を添加する。該混合物を１２５℃で１時間にわたり撹拌する。溶剤を減圧下で除去し、残留物をジオキサン中に取り、還流下で加熱する。全ての残りの固体を濾別し、そして濾液を真空中で濃縮することで、ｔ−ブチル ４−［２，４−ジオキソ−６−フェニル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔ−ブチル ４−［２，４−ジオキソ−６−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｂ１４ｂ）の２種の互変異性体の混合物が固体として得られ、それは更なる精製をせずに後続工程に使用される。
【０３３４】
工程３：
ｔ−ブチル ４−［２，４−ジオキソ−６−フェニル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート及びｔ−ブチル ４−［２，４−ジオキソ−６−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２５５ｍｇ；化合物Ｂ１４ｂ）の互変異性混合物をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶かした溶液に窒素雰囲気下で、水素化リチウム（５．０ｍｇ）を添加する。室温で１０分後に、ブロモエタン（１６３ｍｇ）を添加する。該混合物を４０℃で１．５時間にわたり撹拌し、次いで全ての揮発性物質を真空中で除去する。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／トリエチルアミン、１６／３／１〜５／４／１（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製することで、２種の分離された異性体であるｔ−ブチル ４−｛１−［（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｂ１５）及びｔ−ブチル ４−｛１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｂ１４）が固体として得られる。
【０３３５】
ｔ−ブチル ４−｛１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｂ１４）：
0005645961.tif 000087
【０３３６】
ｔ−ブチル ４−｛１−［（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｂ１５）：
0005645961.tif 000088
【０３３７】
Ｂ１６．  ｔ−ブチル ４−［１−｛［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ＧＰ１に従って、ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．４１ｇ；化合物Ｂ５０）を、５−（クロロメチル）−３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール（２．４４ｇ；化合物Ｄ１４）と、炭酸カリウム（２．０７ｇ）の存在下で、ＤＭＦ（４５ｍｌ）中で反応させる。ＷＵ１を使用して、固体が得られ、それを６５℃でＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）中に溶解させる。溶剤を真空中で４０℃で除去して容量４０ｍｌとする。この溶液に２０ｍｌのジエチルエーテルを室温で添加し、生成する懸濁液を濾別し、濾過ケークを少量のＥｔＯＡｃ及びジエチルエーテルで洗浄する。その固体を真空中で６０℃で１時間にわたり乾燥させることで、表題化合物が得られる。
【０３３８】
0005645961.tif 000089
【０３３９】
Ｂ１７．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（２−エチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ＧＰ１に従って、ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５９０ｍｇ；化合物Ｂ５０）を、４−（クロロメチル）−２−エチル−１，３−オキサゾール（２００ｍｇ；化合物Ｄ１５）と、炭酸カリウム（１９０ｍｇ）の存在下で、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中で反応させる。ＷＵ２を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３／２（ｖ／ｖ）］の後に、表題化合物が固体として得られる。
【０３４０】
0005645961.tif 000090
【０３４１】
Ｂ１８．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ＧＰ１に従って、ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２９ｇ；化合物Ｂ５０）を、４−（クロロメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール（４３４ｍｇ；化合物Ｄ１６）と、炭酸カリウム（８３２ｍｇ）の存在下で、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中で反応させる。ＷＵ２を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３／２（ｖ／ｖ）］の後に、表題化合物が固体として得られる。
【０３４２】
0005645961.tif 000091
【０３４３】
Ｂ１９．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ＧＰ１に従って、ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９６９ｍｇ；化合物Ｂ５０）を、３−（クロロメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール（４５４ｍｇ）と、炭酸カリウム（６３０ｍｇ；化合物Ｄ１７）の存在下で、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中で反応させる。ＷＵ２を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１５／１（ｖ／ｖ）］の後に、表題化合物が固体として得られる。
【０３４４】
0005645961.tif 000092
【０３４５】
Ｂ２０．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ＧＰ１に従って、ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６２７ｍｇ；化合物Ｂ５０）を、５−（クロロメチル）−２−メチル−１，３−チアゾール（２７３ｍｇ；化合物Ｄ１８）と、炭酸カリウム（４０５ｍｇ）の存在下で、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で反応させる。ＷＵ２を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／１（ｖ／ｖ）］の後に、表題化合物が固体として得られる。
【０３４６】
0005645961.tif 000093
【０３４７】
Ｂ２１．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ＧＰ１に従って、ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．２０ｇ；化合物Ｂ５０）を、４−（クロロメチル）−２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（７４８ｍｇ；化合物Ｄ１９）と、炭酸カリウム（１．４２ｇ）の存在下で、ＤＭＦ（３９ｍｌ）中で反応させる。ＷＵ２を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３／１〜１／１（ｖ／ｖ）］の後に、表題化合物が固体として得られる。
【０３４８】
0005645961.tif 000094
【０３４９】
Ｂ２２．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ＧＰ１に従って、ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５６３ｍｇ；化合物Ｂ５０）を、５−（クロロメチル）−３−エチル−１，２，４−チアジアゾール（２２６ｍｇ；化合物Ｄ２０）と、炭酸カリウム（３６４ｍｇ）の存在下で、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で反応させる。３時間と、更に１００℃で６時間の後に、追加の５−（クロロメチル）−３−エチル−１，２，４−チアジアゾール（２１４ｍｇ及び１０７ｍｇ；化合物Ｄ２０）をＤＭＦ（それぞれ５ｍｌ）中に入れたものを添加し、その混合物を１００℃で更に５時間にわたり撹拌する。ＷＵ２を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３／１（ｖ／ｖ）］の後に、表題化合物が固体として得られる。
【０３５０】
0005645961.tif 000095
【０３５１】
Ｂ２３．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ＧＰ１に従って、ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．８８ｇ；化合物Ｂ５０）を、４−（クロロメチル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（８２７ｍｇ；化合物Ｄ２１）と、炭酸カリウム（１．２２ｇ）の存在下で、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中で反応させる。ＷＵ２を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／１（ｖ／ｖ）］の後に、表題化合物が固体として得られる。
【０３５２】
0005645961.tif 000096
【０３５３】
Ｂ２４．  ｔ−ブチル ４−［１−｛［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
Ｂ２５．  ｔ−ブチル ４−［１−｛［２−（メトキシメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
水素化ナトリウム（２０６ｍｇ、鉱油中６０％分散液）をシールしたチューブ中で７ｍｌの無水ＴＨＦ中に入れて撹拌した懸濁液に、ｔ−ブチル ４−［２，４−ジオキソ−６−フェニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート及び４−［２，４−ジオキソ−６−フェニル−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（１．７４ｇ；化合物１４ｂ）の互変異性混合物を無水ＴＨＦ（７ｍｌ）及び無水ＤＭＦ（７ｍｌ）中に０℃で溶かした溶液を添加する。４０℃で４０分間にわたり撹拌した後に、クロロメチルメチルエーテル（４５２ｍｇ）を無水ＤＭＦ（３．５ｍｌ）中に溶かしたものを添加する。該反応混合物を５０℃で３時間にわたり、そして室温で１６時間にわたり撹拌する。該反応を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によりクエンチし、そしてジエチルエーテルで抽出（２回）する。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶剤を減圧下で除去する。生成する残留物を、フラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出液：シクロヘキサン／ジエチルエーテル、１／１（ｖ／ｖ）］によって精製することで、個別の表題化合物が固体として得られる。
【０３５４】
ｔ−ブチル ４−［１−｛［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
0005645961.tif 000097
【０３５５】
ｔ−ブチル ４−［１−｛［２−（メトキシメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
0005645961.tif 000098
【０３５６】
Ｂ２６．  １−［（５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
ｔ−ブチル ４−｛１−［（５−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（５３０ｍｇ；化合物Ｂ１）を、塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（１０ｍｌ、６．８Ｍ）中に溶解させる。該溶液を、室温で０．５時間にわたり撹拌する。生成する沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０３５７】
0005645961.tif 000099
【０３５８】
Ｂ２７．  １−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−６−フェニル−３−ピペリジン−４−イルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
ｔ−ブチル ４−｛１−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２．８６ｇ；化合物Ｂ２）をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶かした溶液に、塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（１０ｍｌ、４．０Ｍ）を添加する。該反応混合物を、室温で１日間にわたり撹拌する。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０３５９】
0005645961.tif 000100
【０３６０】
Ｂ２８．  １−［（３−エチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
ｔ−ブチル ４−｛１−［（３−エチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（８２０ｍｇ；化合物Ｂ３）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶かした溶液に、塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（３ｍｌ、４．０Ｍ）を添加する。該反応混合物を、室温で１日間にわたり撹拌する。ジエチルエーテルを添加し、そして生成する沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０３６１】
0005645961.tif 000101
【０３６２】
Ｂ２９．  １−［（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
ｔ−ブチル ４−｛１−［（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ；化合物Ｂ４）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶かした溶液を、塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（３ｍｌ、４．０Ｍ）と、例Ｂ２８に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０３６３】
0005645961.tif 000102
【０３６４】
Ｂ３０．  １−［（４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
ｔ−ブチル ４−｛１−［（４−エチル−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（７８０ｍｇ；化合物Ｂ５）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶かした溶液を、塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（３ｍｌ、４．０Ｍ）と、例Ｂ２８に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０３６５】
0005645961.tif 000103
【０３６６】
Ｂ３１．  １−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
ｔ−ブチル ４−｛１−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（８４１ｍｇ；化合物Ｂ６）をＤＣＭ（１５ｍｌ）中に溶かした溶液を、塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（１．５ｍｌ、４．０Ｍ）と、例Ｂ２８に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０３６７】
0005645961.tif 000104
【０３６８】
Ｂ３２．  １−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−フェニル−３−ピペリジン−４−イルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
ｔ−ブチル ４−｛１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１２．４６ｇ；化合物Ｂ７）をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に溶かした溶液を、塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（１５ｍｌ、４．０Ｍ）と、例Ｂ２８に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０３６９】
0005645961.tif 000105
【０３７０】
Ｂ３３．  １−｛［５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
ｔ−ブチル ４−｛１−｛［５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（８７２ｍｇ；化合物Ｂ８）をＤＣＭ（１５ｍｌ）中に溶かした溶液を、塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（１．５ｍｌ、４．０Ｍ）と、例Ｂ２８に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０３７１】
0005645961.tif 000106
【０３７２】
Ｂ３４．  １−［（２−エチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
ｔ−ブチル ４−｛１−［（２−エチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ；化合物Ｂ９）を、塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（５ｍｌ、６．８Ｍ）中に溶解させる。該溶液を、室温で０．５時間にわたり撹拌する。生成する沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０３７３】
0005645961.tif 000107
【０３７４】
Ｂ３５．  １−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
ｔ−ブチル ４−｛１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ；化合物Ｂ１０）を、塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（１２ｍｌ、４．０Ｍ）中に入れた懸濁液を、室温で２．５時間にわたり撹拌する。該懸濁液を濾過し、そして濾過ケークを１，４−ジオキサンで洗浄することで、表題化合物が固体として得られる。
【０３７５】
0005645961.tif 000108
【０３７６】
Ｂ３６．  １−（｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
ｔ−ブチル ４［１−（｛３−［（メチルスルファニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝メチル）−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（７１５ｍｇ；化合物Ｂ１１）をＤＣＭ（１５ｍｌ）中に溶かした溶液を、塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（３ｍｌ、４．０Ｍ）と、例Ｂ２８に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０３７７】
0005645961.tif 000109
【０３７８】
Ｂ３７．  １−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
ｔ−ブチル ４−｛１−［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（９８０ｍｇ；化合物Ｂ１２）をＤＣＭ（５ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中に溶かした溶液を、塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（２．３ｍｌ、４．０Ｍ）と、室温で撹拌しながら反応させる。１時間後及び２．５時間後に、追加量の塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（４．６ｍｌ及び２．３ｍｌ）を添加し、その反応混合物を更に１０分にわたり撹拌する。全ての揮発物を減圧下で除去し、生成する残留物をジエチルエーテルで処理する。減圧下で溶剤を除去することで、表題化合物が固体として得られる。
【０３７９】
0005645961.tif 000110
【０３８０】
Ｂ３８．  １−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
ｔ−ブチル ４−｛１−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ；化合物Ｂ１３）を、塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（７ｍｌ、４．０Ｍ）中に入れた懸濁液を、室温で２．５時間にわたり撹拌する。該懸濁液を濾過し、そして濾過ケークを１，４−ジオキサンで洗浄することで、表題化合物が固体として得られる。
【０３８１】
0005645961.tif 000111
【０３８２】
Ｂ３９．  １−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ｔ−ブチル ４−｛１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１２．９ｇ；化合物Ｂ１４）を、塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（３９．３ｍｌ、４．０Ｍ）中に溶解させる。該溶液を、室温で１時間にわたり撹拌する。表題化合物の塩酸塩は、全ての揮発性物質を真空中で除去することによって得ることができる。表題化合物は、水（５０ｍｌ）を添加し、そしてｐＨを、５．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ１３に調整することによって得られる。容量を減圧下で約５０ｍｌにまで減少させ、ＤＣＭで抽出（４回）する。合した有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過の後に、溶剤を減圧下で除去することで、表題化合物が固体として得られる。
【０３８３】
0005645961.tif 000112
【０３８４】
Ｂ４０．  １−｛［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−６−フェニル−３−ピペリジン−４−イルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
ｔ−ブチル ４−｛１−｛［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（６．６１ｇ；化合物Ｂ１６）をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶かした溶液を、塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（７．５ｍｌ、４．０Ｍ）と、例Ｂ２８に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０３８５】
0005645961.tif 000113
【０３８６】
Ｂ４１．  １−［（２−エチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
ｔ−ブチル ４−｛１−［（２−エチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（６５０ｍｇ；化合物Ｂ１７）を、塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（１０ｍｌ、６．８Ｍ）中に溶解させる。該溶液を、室温で０．５時間にわたり撹拌する。生成する沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０３８７】
0005645961.tif 000114
【０３８８】
Ｂ４２．  １−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
ｔ−ブチル ４−｛１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（７６３ｍｇ；化合物Ｂ１８）を、塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（１０ｍｌ、４．０Ｍ）中に溶解させる。該溶液を、室温で１時間にわたり撹拌する。生成する沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥させることで、粗製の表題化合物が得られる。不純物を除去するために、遊離塩基をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ＭｅＯＨ）に入れる。表題化合物の精製された遊離塩基を、ジエチルエーテル中に取り、その溶液をクロロトリメチルシランで処理する。生成する沈殿物を濾別し、そして乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０３８９】
0005645961.tif 000115
【０３９０】
Ｂ４３．  １−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオントリフルオロ酢酸塩
ｔ−ブチル ４−｛１−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（６６５ｍｇ；化合物Ｂ１９）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を添加する。その反応混合物を、室温で３時間にわたり撹拌する。全ての揮発性物質を真空中で除去し、そして残留物をジエチルエーテル中に取る。生成する懸濁液を室温で撹拌し、次いで全ての固体を濾別し、そして真空中で乾燥させる。その手順を２回繰り返すことで、表題化合物が固体として得られる。
【０３９１】
0005645961.tif 000116
【０３９２】
Ｂ４４．  １−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオントリフルオロ酢酸塩
ｔ−ブチル ４−｛１−［（２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（７１５ｍｇ；化合物Ｂ２０）をＤＣＭ（１５ｍｌ）中に溶かした溶液を、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）と、例Ｂ４３に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０３９３】
0005645961.tif 000117
【０３９４】
Ｂ４５．  １−［（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオントリフルオロ酢酸塩
ｔ−ブチル ４−｛１−［（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２．１０ｇ；化合物Ｂ２１）をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶かした溶液を、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）と、例Ｂ４３に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０３９５】
0005645961.tif 000118
【０３９６】
Ｂ４６．  １−［（３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオントリフルオロ酢酸塩
ｔ−ブチル ４−｛１−［（３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（３２１ｍｇ；化合物Ｂ２２）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶かした溶液を、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）と、例Ｂ４３に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０３９７】
0005645961.tif 000119
【０３９８】
Ｂ４７．  １−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオントリフルオロ酢酸塩
ｔ−ブチル ４−｛１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２７ｇ；化合物Ｂ２３）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶かした溶液を、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）と、例Ｂ４３に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０３９９】
0005645961.tif 000120
【０４００】
Ｂ４８．  １−｛［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオントリフルオロ酢酸塩
表題化合物を、例Ｂ４９について記載されるのと同様にして、ｔ−ブチル ４−［１−｛［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１９６ｍｇ；化合物Ｂ２４）及びトリフルオロ酢酸（４０９ｐｌ）をＤＣＭ（１．２ｍｌ）中で使用して製造する。表題化合物が固体として得られる。
【０４０１】
0005645961.tif 000121
【０４０２】
Ｂ４９．  １−｛［２−（メトキシメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオントリフルオロ酢酸塩
ｔ−ブチル ４−［１−｛［２−（メトキシメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ；化合物Ｂ２４）をＤＣＭ（１．６９ｍｌ）中に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５６ｍｌ）を０℃でゆっくりと添加する。該反応混合物を０℃で１０分間にわたり、そして室温で５０分間にわたり撹拌する。全ての揮発物を真空中で除去することで、表題化合物が固体として得られ、それを、更なる精製をすることなく後続工程のために使用する。
【０４０３】
0005645961.tif 000122
【０４０４】
Ｂ５０．  ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル ４−（｛［２−（メトキシカルボニル）−５−フェニル−３−チエニル］カルバモイル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ；化合物Ｂ５１）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に溶かした溶液に、ナトリウムメトキシド（３００ｍｇ）を３つに分けて室温で添加する。該反応混合物を３日間にわたり還流させ、次いで室温に至らしめる。氷冷水（３０ｍｌ）を添加し、そしてｐＨをクエン酸の添加により４へと調整する。生成する懸濁液を室温で２時間にわたり撹拌し、次いで沈殿物を濾別し、水で洗浄し、そして真空中で５０℃で乾燥させる。粗製の表題化合物を、ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中に取り、そして３時間にわたり還流させる。熱した懸濁液を濾過し、そして濾過ケークを熱したＭｅＯＨで３回洗浄し、そして真空中で４５℃で乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０４０５】
0005645961.tif 000123
【０４０６】
Ｂ５１．  ｔ−ブチル ４−（｛［２−（メトキシカルボニル）−５−フェニル−３−チエニル］カルバモイル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
トリホスゲン（４２１ｍｇ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶かした溶液に、窒素雰囲気下で０℃で、３−アミノ−５−フェニルチオフェン−２−カルボキシレート（１．００ｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶かした溶液を２時間以内で添加する。該混合物を０℃で１時間にわたり、そして室温で更に１４時間にわたり撹拌する。生成する懸濁液を０℃に冷却し、そしてｔ−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（８６７ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶かした溶液を滴加する。０℃で１５分後に、ＤＩＰＥＡ（１．７５ｍｌ）をゆっくりと添加する。該反応混合物を０℃で１５分間にわたり、そして室温で２．５時間にわたり撹拌し、次いで塩化ナトリウム水溶液（５％ｗ／ｗ、それぞれ２０ｍｌで３回）で洗浄し、そしてブライン（２０ｍｌ）で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させる。全ての揮発性物質を真空中で除去することで、表題化合物が固体として得られる。
【０４０７】
0005645961.tif 000124
【０４０８】
Ｂ５２．  １−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルメチル）−６−フェニル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン
ｔ−ブチル ４−｛１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２．７９ｇ；化合物Ｂ７）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶かした溶液を、塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（１５ｍｌ、４．０Ｍ）と、室温で１２時間にわたり反応させる。引き続き、水を添加し（５０ｍｌ）、そしてｐＨを、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ）の添加によりｐＨ１４に調整する。該混合物をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出し、そして合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過し、溶剤を蒸発した後に、残留物が得られ、それをＤＣＭから再結晶化させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０４０９】
Ｂ５３．  ｔ−ブチル ４−（６−ブロモ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル ４−（｛［５−ブロモ−２−（メトキシカルボニル）チオフェン−３−イル］カルバモイル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３７．６ｇ；化合物Ｂ５４ａ）を無水ＭｅＯＨ（２０５ｍｌ）中に溶かした溶液に、アルゴン雰囲気下で、ナトリウムメトキシド（６．１６ｇ）を室温で添加する。該反応混合物を３時間にわたり還流させ、室温に冷却させ、次いでクエン酸（２１．９ｇ）を氷冷水（９６１ｍｌ）中に溶かした溶液中に注ぐ。沈殿した固体を濾別し、氷冷水で洗浄し、そして真空中で乾燥させる。残留物をＭｅＯＨ（２０５ｍｌ）中に取り、生成する懸濁液を１時間にわたり還流させる。室温で冷却した後に、全ての固体を濾別し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして真空中で乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０４１０】
0005645961.tif 000125
【０４１１】
Ｂ５４ａ．  ｔ−ブチル ４−（｛［５−ブロモ−２−（メトキシカルボニル）チオフェン−３−イル］カルバモイル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
トリホスゲン（８．２２ｇ）を無水ＴＨＦ（３４５ｍｌ）中にアルゴン雰囲気下で溶解させる。該溶液を０℃に冷却し、そしてメチル ３−アミノ−５−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート（１９．８ｇ）を無水ＴＨＦ（１７３ｍｌ）中に溶かした溶液を、１０℃未満に温度を保ちつつ滴加する。該混合物を室温で１４時間にわたり撹拌する。該反応混合物を再び０℃に冷却し、そしてｔ−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１７．０ｇ）を無水ＴＨＦ（１７３ｍｌ）中に溶かした溶液を、１０℃未満に温度を保ちつつ１５分以内で添加する。０℃で１５分と、室温で更に３時間後に、水（４９５ｍｌ）及び塩化ナトリウム飽和水溶液（１２４ｍｌ）を添加する。有機層を分離し、そして水層をＴＨＦで３回（それぞれ１２４ｍｌ）抽出する。合した有機層を塩化ナトリウムの半濃縮された水溶液で３回（それぞれ２５０ｍｌ）、そして塩化ナトリウム飽和水溶液（２５０ｍｌ）で１回洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、全ての揮発性物質を真空中で除去することで、表題化合物が固体として得られ、それを更なる精製をせずに使用する。
【０４１２】
Ｂ５４ｂ．  メチル ３−アミノ−５−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート
表題化合物は、市販のメチル ３−アミノチオフェン−２−カルボキシレートから出発して、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１７，（２００７）２５３５−２５３９に記載されるようにして製造できる。
【０４１３】
Ｂ５５．  ｔ−ブチル ４−［６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル ４−｛６−ブロモ−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２０３ｍｇ、Ｂ１０１）、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルボロン酸（６９ｍｇ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（３７ｍｇ）及び炭酸セシウム水溶液（０．３７５ｍｌ、２．０Ｍ）を、マイクロ波チューブ中に入れ、ＤＭＥ（１０ｍｌ）を添加する。該反応溶液をシールし、その混合物を１５０℃で撹拌しつつ４５分にわたりマイクロ波照射に晒す。水を添加し、ＤＣＭで抽出した後に、合した有機層を、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、そして相分離器を使用して濾過した後で有機層を濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜５０／５０〜３０／７０（ｖ／ｖ）］によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０４１４】
0005645961.tif 000126
【０４１５】
Ｂ５６．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル ４−｛６−ブロモ−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（４０５ｍｇ；化合物Ｂ１０１）、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（１４０ｍｇ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（５５ｍｇ）及び重炭酸セシウム水溶液（０．５６３ｍｌ、２．０Ｍ）をＤＭＥ（１０ｍｌ）中で、例Ｂ５５に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜５０／５０〜３０／７０（ｖ／ｖ）］によって精製した後に、表題化合物が固体として得られる。
【０４１６】
0005645961.tif 000127
【０４１７】
Ｂ５７．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル ４−｛６−ブロモ−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（８１１ｍｇ；化合物Ｂ１０１）、（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（２８０ｍｇ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（１１０ｍｇ）及び炭酸セシウム水溶液（１．１２５ｍｌ、２．０Ｍ）をＤＭＥ（１０ｍｌ）中で、例Ｂ５５に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜５０／５０〜３０／７０（ｖ／ｖ）］によって精製した後に、表題化合物が固体として得られる。
【０４１８】
0005645961.tif 000128
【０４１９】
Ｂ５８．  ｔ−ブチル ４−［６−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル ４−｛６−ブロモ−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２０３ｍｇ；化合物Ｂ１０１）、（２，５−ジメトキシフェニル）ボロン酸（１００ｍｇ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（３７ｍｇ）及び炭酸セシウム水溶液（０．３７５ｍｌ、２．０Ｍ）をＤＭＥ（１０ｍｌ）中で、例Ｂ５５に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜５０／５０〜３０／７０（ｖ／ｖ）］によって精製した後に、表題化合物が固体として得られる。
【０４２０】
0005645961.tif 000129
【０４２１】
Ｂ５９．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−（２−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル ４−｛６−ブロモ−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（４０５ｍｇ；化合物Ｂ１０１）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（１１６ｍｇ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（５５ｍｇ）及び炭酸セシウム水溶液（０．５６３ｍｌ、２．０Ｍ）をＤＭＥ（１０ｍｌ）中で、例Ｂ５５に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜５０／５０〜３０／７０（ｖ／ｖ）］によって２回精製した後に、表題化合物が固体として得られる。
【０４２２】
0005645961.tif 000130
【０４２３】
Ｂ６０．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル ４−｛６−ブロモ−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（４０５ｍｇ；化合物Ｂ１０１）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（１０５ｍｇ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（２８ｍｇ）及び炭酸セシウム水溶液（０．５６３ｍｌ、２．０Ｍ）をＤＭＥ（１０ｍｌ）中で、例Ｂ５５に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜５０／５０〜３０／７０（ｖ／ｖ）及びアミノ相シリカゲル溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜５０／５０〜３０／７０（ｖ／ｖ）］によって２回精製した後に、表題化合物が固体として得られる。
【０４２４】
0005645961.tif 000131
【０４２５】
Ｂ６１．  ｔ−ブチル ４−［６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル ４−｛６−ブロモ−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（４０５ｍｇ；化合物Ｂ１０１）、（２，３−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１１８ｍｇ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（２８ｍｇ）及び炭酸セシウム水溶液（０．５６３ｍｌ、２．０Ｍ）をＤＭＥ（１０ｍｌ）中で、例Ｂ５５に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜５０／５０〜３０／７０（ｖ／ｖ）及びアミノ相シリカゲル溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜５０／５０〜３０／７０（ｖ／ｖ）］によって２回精製した後に、表題化合物が固体として得られる。
【０４２６】
0005645961.tif 000132
【０４２７】
Ｂ６２．  ｔ−ブチル ４−［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−｛［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル ４−［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、化合物Ｂ６３）及び５−（クロロメチル）−３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール（３４２ｍｇ）を無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶かした溶液に、炭酸カリウム（２９１ｍｇ）を添加する。該混合物を１００℃で２時間にわたり撹拌し、引き続き氷冷水中に注ぐ。５分間撹拌した後に、生成する沈殿物を濾別し、そして真空中で乾燥させる。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜５０／５０（ｖ／ｖ）］によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０４２８】
0005645961.tif 000133
【０４２９】
Ｂ６３．  ｔ−ブチル ４−［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル ４−（６−ブロモ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．００ｇ、化合物Ｂ５３）、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（１．３０ｇ）及びジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（２５７ｍｇ）を、炭酸セシウム水溶液（５．２３ｍｌ、２．０Ｍ）の存在下で、ＤＭＥ（１２ｍｌ）中で、例Ｂ５５に記載される手順に従って反応させる。該反応混合物を氷冷水中に注ぎ、その混合物をＤＣＭで抽出する。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、そして相分離器を使用して濾過する。全ての揮発性物質を真空中で除去することで、表題化合物が固体として得られる。
【０４３０】
0005645961.tif 000134
【０４３１】
Ｂ６４．  ｔ−ブチル ４−［６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル ４−｛６−ブロモ−１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（４０５ｍｇ；化合物Ｂ９９）、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルボロン酸（３６８ｍｇ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（１３７ｍｇ）及び炭酸セシウム水溶液（１．３９ｍｌ、２．０Ｍ）をジオキサン（１８ｍｌ）中で、例Ｂ５５に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８０／２０〜５０／５０（ｖ／ｖ）］によって精製した後に、表題化合物が固体として得られる。
【０４３２】
0005645961.tif 000135
【０４３３】
Ｂ６５．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル ４−｛６−ブロモ−１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ；化合物Ｂ９９）、２−（４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２４６ｍｇ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（６８ｍｇ）及び炭酸セシウム水溶液（０．６９４ｍｌ、２．０Ｍ）をジオキサン（１８ｍｌ）中で、例Ｂ５５に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、１００／０〜７０／３０（ｖ／ｖ）］によって精製した後に、表題化合物が固体として得られる。
【０４３４】
0005645961.tif 000136
【０４３５】
Ｂ６６．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−（２−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル ４−｛６−ブロモ−１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、Ｂ９９）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（６５ｍｇ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（１７ｍｇ）及び炭酸セシウム水溶液（０．３５ｍｌ、２．０Ｍ）を、マイクロ波チューブ中に入れ、ＤＭＥ（８ｍｌ）を添加する。該反応溶液をシールし、その混合物を１５０℃で撹拌しつつ２０分にわたりマイクロ波照射に晒す。該混合物を、室温に冷却させ、追加の（２−フルオロフェニル）ボロン酸（１９ｍｇ）及びジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（９ｍｇ）を添加する。該混合物を再び１５０℃で撹拌しつつ２０分間にわたりマイクロ波に晒し、次いで室温に冷却させる。水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した後に、合した有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。全ての揮発性物質を真空中で除去し、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３／１（ｖ／ｖ）］によって精製することで、ｔ−ブチル ４−｛１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−（２−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートが固体として得られる。
【０４３６】
0005645961.tif 000137
【０４３７】
Ｂ６７．  ｔ−ブチル ４−［６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル ４−｛６−ブロモ−１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（５４０ｍｇ；化合物Ｂ９９）、（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１５８ｍｇ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（３７ｍｇ）及び炭酸セシウム水溶液（４８９ｍｇ、２．０Ｍ）をＤＭＥ（１０ｍｌ）中で、例Ｂ５５に記載される手順に従って反応させることで、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７０／３０〜５０／５０〜３０／７０（ｖ／ｖ）］によって精製した後に、表題化合物が固体として得られる。
【０４３８】
0005645961.tif 000138
【０４３９】
Ｂ６８．  ｔ−ブチル ４−［１−｛［３−（３−メトキシプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
［３−（３−メトキシプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メタノール（４５０ｍｇ、化合物Ｄ２３）を無水ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶かした溶液に、テトラブロモメタン（１．００ｇ）及びトリフェニルホスファン（７９０ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で１５分間にわたり撹拌する。この溶液を、ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、化合物Ｂ５０）及び炭酸カリウム（６４０ｍｇ）をＤＭＦ中に入れて撹拌した懸濁液に添加する。該混合物を６５℃で３時間にわたり撹拌し、引き続き全ての揮発性物質を真空中で除去する。残留物をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１／１、（ｖ／ｖ））中に取り、全ての不溶性の成分を濾別する。濾液を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／１（ｖ／ｖ）］によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０４４０】
0005645961.tif 000139
【０４４１】
Ｂ６９．  ｔ−ブチル ４−［２，４−ジオキソ−６−フェニル−１−｛［３−（プロポキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
［３−（プロポキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メタノール（２５０ｍｇ、化合物Ｄ２２）及びＣＢｒ4（６２０ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶かした溶液に、トリフェニルホスフィン（４９０ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で１５分間にわたり撹拌する。この溶液を、ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、化合物Ｂ５０）及び炭酸カリウム（３２３ｍｇ）をＤＭＦ中に入れて撹拌した懸濁液に添加し、その反応混合物を６５℃で３時間にわたり撹拌する。次いで、溶剤を真空下で除去し、生成する残留物をＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１：１）で処理し、そして懸濁液を濾過する。濾液を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、１：１）によって精製し、そして生成物フラクションをジエチルエーテルで洗浄することで、表題化合物が固体として得られる。
【０４４２】
0005645961.tif 000140
【０４４３】
Ｂ７０．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
工程１：
（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール（４８９ｍｇ、化合物Ｄ２４）を無水ＤＣＭ（０．６ｍｌ）中に溶かした溶液に、テトラブロモメタン（１．８７ｇ）及びトリフェニルホスファン（１．４８ｇ）を添加する。該混合物を室温で１時間にわたり撹拌することで、３−（ブロモメチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールが得られる。該反応混合物を工程２で直接使用する。
【０４４４】
工程２：
工程１からの溶液に、ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ；化合物Ｂ５０）、無水ＤＭＦ（１５０ｍｌ）及び炭酸カリウム（１．２３ｇ）を添加する。該混合物を５０℃で４時間にわたり撹拌し、引き続き氷冷水中に注ぐ。５分間撹拌した後に、生成する沈殿物を濾別し、そして真空中で乾燥させる。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り、濾別し、そして真空中で乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０４４５】
0005645961.tif 000141
【０４４６】
Ｂ７１．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１６ｇ；化合物Ｂ５０）及び２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（５００ｍｇ、化合物Ｄ３１）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中に溶かした溶液に、炭酸カリウム（７５３ｍｇ）を添加する。該混合物を５０℃で３時間にわたり撹拌し、引き続き氷冷水中に注ぐ。５分間撹拌した後に、生成する沈殿物を濾別し、そして真空中で乾燥させる。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り、濾別し、そして真空中で乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０４４７】
0005645961.tif 000142
【０４４８】
Ｂ７２．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メタノール（４８９ｍｇ、化合物Ｄ２６）を無水ＤＣＭ（０．６ｍｌ）中に溶かした溶液に、テトラブロモメタン（１．８７ｇ）及びトリフェニルホスファン（１．４８ｇ）を添加し、その混合物を室温で１時間にわたり撹拌する。引き続き、該反応混合物を、マイクロ波バイアルに移し、ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ；化合物Ｂ５０）、無水ＤＭＦ（１５０ｍｌ）及び炭酸カリウム（１．２３ｇ）を添加する。該混合物を５０℃で４時間にわたり撹拌し、引き続き氷冷水中に注ぐ。５分間にわたり撹拌した後で、生成する沈殿物を濾別し、ＥｔＯＡｃ中に取り、そして−７８℃で真空中で乾燥させる。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り、そして真空中で更に３回乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０４４９】
0005645961.tif 000143
【０４５０】
Ｂ７３．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（５−エチルチオフェン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２０ｇ；化合物Ｂ５０）及び２−（クロロメチル）−５−エチルチオフェン（４８０ｍｇ、化合物Ｄ２７）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中に溶かした溶液に、炭酸カリウム（７７８ｍｇ）を添加する。該混合物を１００℃で１時間にわたり撹拌し、引き続き氷冷水中に注ぐ。５分間撹拌した後に、生成する沈殿物を濾別し、そして真空中で乾燥させる。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、５／１（ｖ／ｖ）］によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０４５１】
0005645961.tif 000144
【０４５２】
Ｂ７４．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（３−メチルチオフェン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物Ｂ７１について記載された手順に従って、ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０９ｇ、化合物Ｂ５０）を、２−（クロロメチル）−３−メチルチオフェン（４１０ｍｇ、化合物Ｄ２８）と、炭酸カリウム（７７８ｍｇ）の存在下で、無水ＤＭＦ（１４ｍｌ）中で１００℃で１時間にわたり反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０４５３】
0005645961.tif 000145
【０４５４】
Ｂ７５．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（５−エチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
５−エチル−２−｛［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］メチル｝−２Ｈ−テトラゾール（１．５３ｇ；化合物Ｄ３０）をＤＣＭ中に溶かした溶液に、ｎ−Ｂｕ4ＮＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液５．３４ｍｌ）を添加し、そして室温で３０分にわたり撹拌する。反応が完了した後に（ＴＬＣモニタリング、溶出系：ＥｔＯＡｃ／ｃ−ヘキサン、１／６（ｖ／ｖ））、ＣＢｒ4（２．１３ｇ）及びＰＰｈ3（１．６８ｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３０分にわたり撹拌する。該反応混合物を、ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９１３ｍｇ；化合物Ｂ５０）及び炭酸カリウム（１．３３ｇ）をＤＭＦ中に入れた混合物に添加し、合した反応混合物を８０℃で１２時間にわたり撹拌する。全ての揮発物を減圧下で蒸発させ、生成する残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、１／６（ｖ／ｖ））によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０４５５】
0005645961.tif 000146
【０４５６】
Ｂ７６．  ｔ−ブチル ４−｛１−［（５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル ４−（２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５６５ｇ；化合物Ｂ５０）及び２−ｔ−ブチル−５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール（１０５０ｍｇ、化合物Ｄ２９）を無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に溶かした溶液に、炭酸カリウム（８２９ｍｇ）を添加する。該混合物を１００℃で３時間にわたり撹拌し、引き続き氷冷水中に注ぐ。５分間にわたり撹拌した後で、生成する沈殿物を濾別し、そして真空中で乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０４５７】
0005645961.tif 000147
【０４５８】
Ｂ７７．  ６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
ｔ−ブチル ４−［６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２３９ｍｇ；化合物Ｂ５０）を１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中に溶かした溶液に、塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（１．０２８ｍｌ、４．０Ｍ）を添加する。該反応混合物を、室温で３日間にわたり撹拌する。全ての揮発物を蒸発させ、そして残留物をＤＣＭで処理し、そして溶剤を減圧下で除去した後に、表題化合物が固体として得られる。
【０４５９】
0005645961.tif 000148
【０４６０】
Ｂ７８．  １−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
ｔ−ブチル ４−｛１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（４３２ｍｇ；化合物Ｂ５６）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中に溶かした溶液に、塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（１．８４５ｍｌ、４．０Ｍ）を添加する。該反応混合物を、室温で３日間にわたり撹拌する。全ての揮発物を蒸発させ、残留物をＤＣＭで処理し、そして溶剤を減圧下で除去した後に、表題化合物が固体として得られる。
【０４６１】
0005645961.tif 000149
【０４６２】
Ｂ７９．  １−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
ｔ−ブチル ４−｛１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（４３５ｍｇ；化合物Ｂ５７）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中に溶かした溶液に、塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（１．８５８ｍｌ、４．０Ｍ）を添加する。該反応混合物を、室温で３日間にわたり撹拌する。反応を完了させるために、追加量の塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（０．９ｍｌ、４．０Ｍ）を添加し、その混合物を６０℃で１時間にわたり撹拌する。引き続き、全ての揮発物を蒸発させ、そして残留物をＤＣＭで処理し、そして溶剤を減圧下で除去した後に、表題化合物が固体として得られる。
【０４６３】
0005645961.tif 000150
【０４６４】
Ｂ８０．  ６−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
ｔ−ブチル ４−［６−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３３１ｍｇ、化合物Ｂ５８）及び塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（１．４ｍｌ＋０．９ｍｌ、４．０Ｍ）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中で例Ｂ７９に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が得られる。
【０４６５】
0005645961.tif 000151
【０４６６】
Ｂ８１．  １−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
ｔ−ブチル ４−｛１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−（２−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３６４ｍｇ、化合物Ｂ５９）及び塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（１．６ｍｌ、４．０Ｍ）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中で例Ｂ７８に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が得られる。
【０４６７】
0005645961.tif 000152
【０４６８】
Ｂ８２．  １−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
ｔ−ブチル ４−｛１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２９２ｍｇ、化合物Ｂ６０）及び塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（１．３ｍｌ、４．０Ｍ）を１，４−ジオキサン（８ｍｌ）中で例Ｂ７８に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が得られる。
【０４６９】
0005645961.tif 000153
【０４７０】
Ｂ８３．  ６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
ｔ−ブチル ４−［６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４４ｍｇ、化合物Ｂ６１）及び塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（０．２ｍｌ＋０．９ｍｌ、４．０Ｍ）を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中で例Ｂ７９に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が得られる。
【０４７１】
0005645961.tif 000154
【０４７２】
Ｂ８４．  ６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−｛［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
ｔ−ブチル ４−［６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−｛［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（８９０ｍｇ；化合物Ｂ６２）を１，４−ジオキサン（１３ｍｌ）中に溶かした溶液に、塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（７．４ｍｌ、４．０Ｍ）を添加する。該反応混合物を室温で２．５時間にわたり撹拌する。全ての揮発物を蒸発させ、そして残留物をＤＣＭで処理し、そして溶剤を減圧下で除去した後に、表題化合物が固体として得られる。
【０４７３】
0005645961.tif 000155
【０４７４】
Ｂ８５．  １−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
工程１
ｔ−ブチル ４−｛６−ブロモ−１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、化合物Ｂ９９）、（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（４０９ｍｇ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（１３７ｍｇ）及び炭酸セシウム水溶液（１．４ｍｌ、２．０Ｍ）を、マイクロ波チューブ中に入れ、ＤＭＥ（１５ｍｌ）を添加する。
【０４７５】
該反応溶液をシールし、その混合物を１５０℃で撹拌しつつ４０分にわたりマイクロ波照射に晒す。該混合物を室温に冷却させ、次いでシリカのプラグを介して濾過する（溶出液：ＤＣＭ）。全ての揮発性物質を除去した後に、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、１／０〜４／１（ｖ／ｖ）］によって精製することで、ｔ−ブチル ４−｛１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートが固体として得られ、それを工程２のために使用する。
【０４７６】
工程２
工程１からのｔ−ブチル ４−｛１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（７１９ｍｇ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）中に溶かした溶液を、塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（４．３ｍｌ、４．０Ｍ）と、例Ｂ２８に記載される手順に従って反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０４７７】
0005645961.tif 000156
【０４７８】
Ｂ８６．  ６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
ｔ−ブチル ４−［６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３．７５ｇ；化合物Ｂ６４）を１，４−ジオキサン（１３０ｍｌ）中に溶かした溶液に、塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（３１ｍｌ、４．０Ｍ）を添加する。該反応混合物を室温で１２時間にわたり撹拌する。反応を完了させるために、追加量の塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（５．０ｍｌ、４．０Ｍ）を添加し、その混合物を室温で２０時間にわたり撹拌する。引き続き、該懸濁液を濾過することで、表題化合物が固体として得られる。
【０４７９】
0005645961.tif 000157
【０４８０】
Ｂ８７．  １−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
ｔ−ブチル ４−｛１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−（４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（３６０ｍｇ；化合物Ｂ６５）を１，４−ジオキサン（１３ｍｌ）中に溶かした溶液に、塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（３ｍｌ、４．０Ｍ）を添加し、その反応混合物を、室温で４８時間にわたり撹拌する。引き続き、該懸濁液を濾過することで、表題化合物が固体として得られる。
【０４８１】
0005645961.tif 000158
【０４８２】
Ｂ８８．  １−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
工程１
ｔ−ブチル ４−｛６−ブロモ−１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、Ｂ９９）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（３３７ｍｇ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（１３７ｍｇ）及び炭酸セシウム水溶液（１．４ｍｌ、２．０Ｍ）を、マイクロ波チューブ中に入れ、ＤＭＥ（１５ｍｌ）を添加する。該反応溶液をシールし、その混合物を１５０℃で撹拌しつつ４０分にわたりマイクロ波照射に晒す。該混合物を室温に冷却させ、追加の（２−フルオロフェニル）ボロン酸（５２ｍｇ）を添加し、そして該溶液を１５０℃で更に４０分間にわたってマイクロ波照射にさらす。該混合物を室温に冷却させ、次いでシリカのプラグを介して濾過する（溶出液：ＤＣＭ）。全ての揮発性物質を除去した後に、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／０〜２／３（ｖ／ｖ）］によって精製することで、ｔ−ブチル ４−｛１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−（２−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレートが得られ、それをトルエンから結晶化させ、工程２のために直接使用する。
【０４８３】
工程２
工程１からのｔ−ブチル ４−｛１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−６−（２−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（３３３ｍｇ）をＤＣＭ（８ｍｌ）中に溶かした溶液に、塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（２．５ｍｌ、４．０Ｍ）を添加する。該反応混合物を室温で１２時間にわたり撹拌する。沈殿物を濾別し、真空中で４０℃で乾燥させることで、表題化合物が得られ、それを分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０４８４】
0005645961.tif 000159
【０４８５】
Ｂ８９．  ６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
ｔ−ブチル ４−［６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、化合物Ｂ６７）を１，４−ジオキサン（７ｍｌ）中に溶かした溶液に、塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（１．７ｍｌ、４．０Ｍ）を添加する。該反応混合物を５０℃で３時間にわたり、引き続き室温で１２時間にわたり撹拌する。反応を完了させるために、追加量の塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（０．９ｍｌ、４．０Ｍ）を添加し、その反応混合物を６５℃で１時間にわたり撹拌する。その後、全ての揮発物を減圧下で除去することで、表題化合物が固体として得られる。
【０４８６】
0005645961.tif 000160
【０４８７】
Ｂ９０．  １−｛［３−（３−メトキシプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
ｔ−ブチル ４−［１−｛［３−（３−メトキシプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（７８０ｍｇ；化合物Ｂ６８）を、塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（２０ｍｌ、６．８Ｍ）中に溶解させる。該反応混合物を室温で３０分間にわたり撹拌する。次いで、ジエチルエーテルを添加し、そして生成する沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０４８８】
0005645961.tif 000161
【０４８９】
Ｂ９１．  ６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）−１−｛［３−（プロポキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオントリフルオロ酢酸塩
ｔ−ブチル ４−［２，４−ジオキソ−６−フェニル−１−｛［３−（プロポキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、化合物Ｂ６９）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を添加する。室温で１時間後に、全ての揮発性物質を真空中で除去する。残留物をジエチルエーテル中にトリ、生成する沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０４９０】
0005645961.tif 000162
【０４９１】
Ｂ９２．  １−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
ｔ−ブチル ４−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（９４４ｍｇ、化合物Ｂ７０）を１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中に溶かした溶液に、塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（５．０ｍｌ、６．８Ｍ）を添加する。その反応混合物を、室温で１７時間にわたり撹拌する。生成する沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０４９２】
0005645961.tif 000163
【０４９３】
Ｂ９３．  １−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
化合物Ｂ９２について記載される手順に従って、ｔ−ブチル ４−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、化合物Ｂ７１）及び塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（５．０ｍｌ、６．８Ｍ）を、１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中で反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０４９４】
0005645961.tif 000164
【０４９５】
Ｂ９４．  １−［（４−エチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
化合物Ｂ９２について記載される手順に従って、ｔ−ブチル ４−｛１−［（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（７０１ｍｇ、化合物Ｂ７２）及び塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（５．０ｍｌ、６．８Ｍ）を、１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中で反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０４９６】
0005645961.tif 000165
【０４９７】
Ｂ９５．  １−［（５−エチルチオフェン−２−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
化合物Ｂ９２について記載される手順に従って、ｔ−ブチル ４−｛１−［（５−エチルチオフェン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１８ｇ、化合物Ｂ７３）及び塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（８．０ｍｌ、６．８Ｍ）を、１，４−ジオキサン（３５ｍｌ）中で反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０４９８】
0005645961.tif 000166
【０４９９】
Ｂ９６．  １−［（３−メチルチオフェン−２−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
化合物Ｂ９２について記載される手順に従って、ｔ−ブチル ４−｛１−［（３−メチルチオフェン−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（８２５ｍｇ、化合物Ｂ７４）及び塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（５．０ｍｌ、６．８Ｍ）を、１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中で反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０５００】
0005645961.tif 000167
【０５０１】
Ｂ９７．  １−［（５−エチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
化合物Ｂ９０について記載される手順に従って、ｔ−ブチル ４−｛１−［（５−エチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２９０ｍｇ、化合物Ｂ７５）を、塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（５．０ｍｌ、６．８Ｍ）と反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０５０２】
0005645961.tif 000168
【０５０３】
Ｂ９８．  １−［（５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−６−フェニル−３−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩
ｔ−ブチル ４−｛１−［（５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（４．０９ｇ、化合物Ｂ７６）を１，４−ジオキサン（２１ｍｌ）中に溶かした溶液に、塩化水素を１，４−ジオキサン中に溶かした溶液（９．０ｍｌ、４．０Ｍ）を添加する。反応フラスコを超音波浴中で室温で１５分間にわたり置き、その後に反応混合物を室温で３時間にわたり撹拌する。全ての揮発物を減圧下で除去し、生成する残留物をＤＣＭで２回処理する。ＤＣＭを減圧下で蒸発させた後に、表題化合物が固体として得られる。
【０５０４】
0005645961.tif 000169
【０５０５】
Ｂ９９．  ｔ−ブチル ４−｛６−ブロモ−１−［（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル ４−（６−ブロモ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、化合物Ｂ５３）及び炭酸カリウム（１．６０ｇ）を、無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中に懸濁させ、そして５−（クロロメチル）−３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール（１．７０ｇ、化合物Ｄ７）を添加する。該反応混合物を１００℃で２時間にわたり撹拌し、次いで氷冷水（２５０ｍｌ）中に注ぐ。生成する沈殿物を濾別し、そして真空中で乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０５０６】
0005645961.tif 000170
【０５０７】
Ｂ１００．  ｔ−ブチル ４−［６−ブロモ−１−｛［３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物Ｂ９９について記載した手順に従って、ｔ−ブチル ４−（６−ブロモ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．００ｇ；化合物Ｂ５３）を、５−（クロロメチル）−３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール（３．７８ｇ、Ｄ１４）と、炭酸カリウム（３．２１ｇ）の存在下で、ＤＭＦ（９３ｍｌ）中で反応させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０５０８】
0005645961.tif 000171
【０５０９】
Ｂ１０１．  ｔ−ブチル ４−｛６−ブロモ−１−［（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル ４−（６−ブロモ−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、化合物Ｂ５３）を無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶かした溶液に、５−（クロロメチル）−２−エチル−２Ｈ−テトラゾール（５．６２ｇ、化合物Ｄ３２）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１１．６ｍｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）及びヨウ化ナトリウム（３４８ｍｇ）をゆっくりと添加する。該反応混合物を４５℃で４８時間にわたり撹拌する。その後に、全ての揮発物を減圧下で除去し、そして残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で処理する。有機層を分離し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、１／１（ｖ／ｖ）］による精製の後に、表題化合物が固体として得られる。
【０５１０】
0005645961.tif 000172
【０５１１】
Ｃ１．  メチル ４−［（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−オキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾエート、メチル ４−［（２Ｓ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−オキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾエート及びメチル ４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２，２−ジオキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾエート
メチル ４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾエート（１６ｇ；化合物Ｃ９）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）中に溶かした溶液を、−５０℃（ドライアイス／アセトン浴）で撹拌する。ｍ−ＣＰＢＡ（１７．４ｇ）をＤＣＭ中に溶解させ、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過の後に、追加のＤＣＭを該溶液に撹拌しつつ最終容量が２００ｍｌに達するまで添加する。１２０ｍｌのこの溶液を、出発溶液へと−５０℃未満（ドライアイス／アセトン浴）で窒素雰囲気下で出発物質が消えるまでゆっくりと添加する。引き続き、該反応溶液を、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液（１０％ｗ／ｗ、１００ｍｌ）及び炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１００ｍｌ）の混合物中に注ぐ。該混合物を室温で２時間にわたり撹拌する。有機相を抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして窒素雰囲気下で濾過する。溶剤を真空中で蒸発させることで、粘性の油状物が得られ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ｎ−ヘキサン、１９／１／６〜１９／１／０（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製することで、３種の別個の化合物、つまりメチル ４−［（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−オキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾエート、メチル ４−［（２Ｓ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−オキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾエート及びメチル ４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２，２−ジオキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾエートが得られる。
【０５１２】
0005645961.tif 000173
【０５１３】
硫黄での絶対配置（ジアステレオマー１及び２からの）は、割り当てられていない。従って、ジアステレオマー１がメチル ４−［（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−オキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾエート又はメチル ４−［（２Ｓ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−オキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾエートのいずれであるか決めることができず、同じことはジアステレオマー２にも言える。
【０５１４】
メチル ４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２，２−ジオキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾエート（Ｒｆ：０．８１；Ｅｔ2Ｏ／ＭｅＯＨ、１９／１（ｖ／ｖ））；融点１７８℃
0005645961.tif 000174
【０５１５】
Ｃ２．  ４−［（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−オキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸又は４−［（２Ｓ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−オキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸の１つ（酸ジアステレオマー１）
ジアステレオマー１（９．３ｇ；Ｃ１）を１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ；窒素流により脱ガス）中に溶かした溶液に、水酸化ナトリウム（２０ｍｌ、２．０Ｍ）の水溶液を添加し、その溶液を室温で１８時間にわたり撹拌する。塩化水素の溶液（２０ｍｌ、２．０Ｍ）を、ｐＨが６に達するまで滴加する。溶剤を真空中で除去し、生成する残留物をＤＣＭ（２５０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２０ｍｌ）で処理する。生成する懸濁液を濾過し、濾液を蒸発乾涸させ、残留物をＤＩＰ（１００ｍｌ）で処理し、そして生成する懸濁液を室温で２４時間にわたり窒素雰囲気下で撹拌する。該懸濁液を濾過し、濾過ケークをＤＩＰで洗浄し、そして６５℃で真空中で乾燥させることで、表題化合物が混合物として得られる。
【０５１６】
0005645961.tif 000175
【０５１７】
Ｃ３．  ４−［（２Ｒ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−オキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸又は４−［（２Ｓ，４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２−オキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸の１つ（ＢＹＫ４６３３２４）（酸ジアステレオマー２）
表題化合物を、例Ｃ２について記載したのと同様にして、ジアステレオマー２（５．０ｇ；Ｃ１から）、１０ｍｌの２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液、１０ｍｌの２Ｍの塩化水素の溶液及び２００ｍｌの１，４−ジオキサンを使用して製造する。
【０５１８】
0005645961.tif 000176
【０５１９】
Ｃ４．  メチル ４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］カルバモイル｝ベンゾエート
ｍ−ＣＰＢＡ（４０．１ｇ）をＤＣＭ（３５０ｍｌ）中に溶かした溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液をＤＣＭで再充填することで、５００ｍｌの最終容量とする。４２０ｍｌのこの溶液を、メチル ４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］カルバモイル｝ベンゾエート（２３．３ｇ；化合物Ｃ１２）をＤＣＭ（２００ｍｌ）中に溶かした溶液に０℃で全ての出発物質が消えるまでゆっくりと添加する（７時間）。該反応溶液を、３０％のＮａ2ＳＯ3水溶液（２５０ｍｌ）及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）の混合物の添加によってクエンチし、そして室温で１２時間にわたり撹拌する。有機相を分離し、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２００ｍｌ）で２回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させることで、固体残留物が得られる。残留物を、３００ｍｌのＤＩＰで処理し、その懸濁液を０℃に冷却する（氷浴）。濾過し、６０℃で真空中で乾燥させた後に、表題化合物が固体として得られる。
【０５２０】
0005645961.tif 000177
【０５２１】
Ｃ５．  メチル ４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２，２−ジオキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾエート
メチル ４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］カルバモイル｝ベンゾエート（２２．８ｇ；化合物Ｃ４）及びＫ2ＣＯ3（６．８２ｇ）を無水ＡＣＮ（２００ｍｌ）中に入れて撹拌した混合物に、ＰＯＣｌ3（１３．６ｍｌ）を０℃（氷浴）で添加する。該懸濁液を１時間以内で室温に至らしめ、引き続き６時間にわたり８５℃で還流させる。その後に、該混合物を室温で１２時間にわたり窒素雰囲気下で撹拌する。該混合物を、水（５００ｍｌ）でクエンチし、０．４ＭのＮａＯＨの添加によってｐＨ７に調整する。ＡＣＮを留去し、残りの懸濁液にＤＣＭ（５００ｍｌ）を添加する。ｐＨ値を、水酸化ナトリウム水溶液（０．４Ｍ）及び重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によって８．１にまで調整し、その混合物を室温で１２時間にわたり撹拌する。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３００ｍｌ）で抽出する。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発乾涸させる。生成する残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出系：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／トリエチルアミン、１１／８／１（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製することで、粗製の固体が得られる。残留物をＤＩＰ（４００ｍｌ）で処理し、そして還流温度で３時間にわたり撹拌する。懸濁液を氷浴で０℃に冷却し、そして濾別する。濾過ケークをＤＩＰで洗浄し、そして７０℃で真空中で乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０５２２】
0005645961.tif 000178
【０５２３】
Ｃ６．  ４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２，２−ジオキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸
メチル ４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−２，２−ジオキシド−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾエート（３８０ｍｇ；化合物Ｃ５）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中に溶かした溶液を、２Ｍの水酸化ナトリウムの水溶液（１ｍｌ）で処理し、その反応溶液を、４５℃〜５０℃で約２０時間にわたり撹拌する。該溶液を室温に至らしめ、その後に塩化水素の２Ｍの水溶液（１ｍｌ）を添加する。該混合物を室温で２０分にわたり撹拌し、濾過し、そして濾液を真空中で蒸発乾涸させる。引き続き、残留物をＤＣＭ（３０ｍｌ）で処理し、そして生成する懸濁液を濾過する。溶剤を真空中で除去することで、表題化合物が固体として得られる。
【０５２４】
0005645961.tif 000179
【０５２５】
Ｃ７．  メチル ３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾエート
メチル ３−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］カルバモイル｝ベンゾエート（２．５８ｇ；化合物Ｃ１１）及び２−クロロピリジン（０．６８ｍｌ）をトルエン（６０ｍｌ）中に溶かした溶液に、ＰＯＣｌ3（１．６５ｍｌ）をトルエン（６ｍｌ）中に溶かした溶液をゆっくりと添加する。該反応混合物を１００℃で１２時間にわたり撹拌する。該反応混合物を室温に至らしめ、次いで水をゆっくり添加（１５ｍｌ）することによってクエンチする。追加の水（３０ｍｌ）を添加し、そしてｐＨを、水酸化ナトリウムの５Ｍ水溶液の添加により約９にまで調整する。有機相を分離し、水相をトルエン（３０ｍｌ）で抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶剤を真空中で除去する。生成する残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３／１〜１／１（ｖ／ｖ）］によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０５２６】
0005645961.tif 000180
【０５２７】
Ｃ８．  ３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸
メチル ３−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾエート（０．５ｇ；化合物Ｃ７）を１，４−ジオキサン（８ｍｌ）中に溶かした溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウムの水溶液（１．３ｍｌ）を添加し、その反応溶液を、室温で１２時間にわたり撹拌する。塩化水素の水溶液（１．３ｍｌ、２．０）を撹拌しながら添加する。該反応混合物を真空中で蒸発乾涸させ、生成する残留物を、更なる精製をせずに後続工程に使用する。
【０５２８】
0005645961.tif 000181
【０５２９】
Ｃ９．  メチル ４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾエート
メチル ４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］カルバモイル｝ベンゾエート（２０．５ｇ；化合物Ｃ１２）及び炭酸カリウム（６．６ｇ）をＡＣＮ（４００ｍｌ）中に入れた懸濁液に、ＰＯＣｌ3（１３．２ｍｌ）をＣＡＮ（５０ｍｌ）中に溶かした溶液を０℃でゆっくりと添加する。引き続き、該混合物を還流下で１７時間にわたり加熱する。該反応を、水（３００ｍｌ）を室温で添加することによってクエンチし、そしてｐＨ値を、４０％の水酸化ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ７．６に調整する。アセトニトリルを真空中で除去し、そしてジエチルエーテルを該懸濁液に添加する。ｐＨを、更に４０％の水酸化ナトリウム水溶液及び炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加することによってｐＨ８．６に調整する。抽出後に、有機相を分離し、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過し、溶剤を蒸発することで、固体が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出グラジエント：ｎ−ヘキサン／イソプロピルアセテート、１９／１〜１２／８（ｖ／ｖ））によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０５３０】
0005645961.tif 000182
【０５３１】
Ｃ１０．  ４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸
メチル ４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾエート（５．０ｇ；化合物Ｃ９）を１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）中に溶かした溶液に、２．０Ｍの水酸化ナトリウムの水溶液（１８．３ｍｌ）を添加し、その反応混合物を、室温で１．５時間にわたり撹拌する。その後に、塩化水素水溶液（１．８３ｍｌ、２．０Ｍ）を添加し、そして全ての揮発物を真空下で除去することで、表題化合物が塩化ナトリウムの部分と一緒に得られる。
【０５３２】
0005645961.tif 000183
【０５３３】
Ｃ１１．  メチル ３−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］カルバモイル｝ベンゾエート
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン塩酸塩（１．８２ｇ；化合物Ｃ１３）、３−（メトキシカルボニル）安息香酸（１．０８ｇ）及びＨＢＴＵ（２．５０ｇ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に入れた懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（４．２ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間にわたり撹拌する。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍｌ）を添加し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。濾過後に、溶剤を真空中で除去し、生成する残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０５３４】
0005645961.tif 000184
【０５３５】
Ｃ１２．  メチル ４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］カルバモイル｝ベンゾエート
４−（メトキシカルボニル）安息香酸（１１．３５ｇ）をＤＣＭ（３００ｍｌ）中に入れた懸濁液に、５滴のＤＭＦを添加し、その反応混合物を室温で窒素雰囲気下で２０分にわたり撹拌する。この懸濁液に、塩化オキサリル（５．６７ｍｌ）をＤＣＭ（６０ｍｌ）中に溶解して、０℃（氷浴）でゆっくりと添加する。氷浴を取り除き、該混合物を室温で４時間にわたり撹拌する。ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）を該反応混合物に添加し、そして揮発物を減圧下で同時に蒸発させる（３回）。最後に、全ての揮発物を真空下で除去することで、油状物が得られ、それをＤＣＭ（２００ｍｌ）中に溶解させ、そして（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン塩酸塩（１８．２３ｇ；化合物Ｃ１３）及びＤＩＰＥＡ（４１．１ｍｌ）をＤＣＭ（２００ｍｌ）中に溶かした溶液に０℃で窒素雰囲気下で滴加する。室温で１２時間にわたり撹拌した後に、その反応を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加することによってクエンチする。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発乾涸させる。生成する残留物を、ＤＩＰ（３００ｍｌ）中に懸濁させ、そして還流下で３．５時間にわたり加熱する。該懸濁液を室温で２日間にわたり撹拌し、引き続き０℃（氷浴）に冷却する。該懸濁液を濾過し、濾過ケークを少量のＤＩＰで洗浄し、そして６０℃で真空中で１２時間にわたり乾燥させることで、表題化合物が固体として得られる。
【０５３６】
0005645961.tif 000185
【０５３７】
Ｃ１３．  （３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン塩酸塩
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン塩酸塩（１．０ｇ；化合物Ｃ１４）及びトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の混合物を、還流温度で３０分にわたり撹拌して、暗赤色の溶液が得られる。室温に冷却し、溶液を蒸発させ、暗色の粘性の残留物を、ジエチルエーテル（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）の混合物中に溶解させ、そして該溶液のｐＨ値は、数滴の４０％の水酸化ナトリウム水溶液の添加によって１０まで高まる。該混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機相をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で洗浄し、次いでクエン酸の２０％水溶液で２回抽出する。回収した酸水溶液の約２．４というｐＨを、４０％のＮａＯＨ溶液の添加によって１０にまで高め、塩基性混合物をジエチルエーテルで抽出する。有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで蒸発させることで、油状の残留物が得られる。これを２−プロパノール（１０ｍｌ）中に溶解させ、そして撹拌された溶液に、塩化水素の２−プロパノール（１ｍｌ）中の５〜６Ｍの溶液を室温で滴加し、自発的な結晶化を誘発させる。該スラリーを、約半分の容量にまで濃縮し、室温で１５時間にわたり撹拌する。結晶を濾別し、２−プロパノール（２ｍｌ）で洗浄し、真空中で４０℃で乾燥させることで、表題化合物が得られる。融点２３３℃（分解）
0005645961.tif 000186
【０５３８】
Ｃ１４．  （３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン塩酸塩
３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン（０．６７ｇ；化合物Ｃ１５）及び（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エタンアミンを室温で１２．５ｍｌのＤＣＭ中に溶解させる。約２０℃の温度を保って、酢酸（０．３ｇ）を該溶液に滴加し、引き続きナトリウム−トリアセトキシホウ水素化物（０．８４ｇ）を添加し、その混合物を室温で１５時間にわたり撹拌する。約１１ｍｌの溶剤を蒸発させた後に、残留物をジエチルエーテル（８ｍｌ）で、そして２０％のクエン酸水溶液で（それぞれ２．５ｍｌで３回）抽出する。回収された酸水溶液をジエチルエーテル（それぞれ２ｍｌ）で洗浄し、そしてｐＨを、４０％の水酸化ナトリウム水溶液の添加によって、約２．４から６．０にまで高める。次いで、該溶液をジエチルエーテルで抽出（それぞれ４ｍｌで３回）し、回収した有機相を、水（それぞれ２ｍｌ）で２回洗浄し、濾過し、そして真空中で濃縮乾涸させることで、固体残留物が得られる。これを２−プロパノール（１２ｍｌ）中で約６０℃で溶解させ、そして塩化水素の濃水溶液（０．３２ｍｌ）を添加する。約６０℃で温度を保って、溶液を約１時間にわたり撹拌し、一方で、ゆっくりとした結晶化が生ずる。次いで該懸濁液を還流温度まで約１時間にわたり加熱し、次いで室温にゆっくりと冷却し、そして更に１５時間にわたり撹拌する。該懸濁液を濾別し、そして固体の濾過残留物を２−プロパノール（１ｍｌ）で洗浄することで、結晶性の物質が得られる。
【０５３９】
これを２−プロパノール（１１ｍｌ）中に懸濁させ、その懸濁液を還流温度にまで加熱し、そして水（１．６ｍｌ）を添加することで、澄明な溶液が得られる。これを連続的な撹拌下で約７０℃にまでゆっくりと冷却し、自発的な結晶化を誘発させる。７０℃での約１時間にわたる更なる撹拌の後に、該懸濁液を室温にまでゆっくりと冷却し、そして更に１５時間にわたり撹拌する。結晶を濾別し、２−プロパノール（１ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で約５０℃で２４時間にわたり乾燥させることで、表題化合物が得られる。融点２１４〜２１４．５℃（分解）
0005645961.tif 000187
【０５４０】
Ｃ１５．  ３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オン
３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−ピペリジン−４−オン（０．８８ｇ）を８．５ｍｌの４−メチル−ペンタン−２−オン中に入れた懸濁液であって、約２℃にまで冷却された懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチルエステル（０．６ｇ）を約９分以内で滴加する。室温で２０分間撹拌した後に、硫化水素ナトリウム一水和物（０．８２ｇ）及び硫化ナトリウム九水和物（０．９８ｇ）を８．５ｍｌの水中に溶かした合した溶液を添加し、そして撹拌した反応混合物を次いで４時間にわたり還流温度にまで加熱する。室温に冷却して、撹拌を停止させ、そして形成する有機層を分離する。水相を、それぞれ２ｍｌのＥｔＯＡｃで３回洗浄する。回収した有機相をそれぞれ３ｍｌの水で２回洗浄し、濾過し、そして真空中で濃縮することで、固体残留物が得られる。これを２−プロパノール（４ｍｌ）中で懸濁し、その懸濁液を還流温度にまで加熱することで、澄明な溶液が得られる。連続的に撹拌された溶液を室温にまでゆっくりと冷却することで、こうして自発的な結晶化を誘発する。室温で１５時間にわたり撹拌した後に、該懸濁液を約２℃で２時間にわたり更に撹拌し、次いで結晶を濾別し、２−プロパノール（１ｍｌ）で洗浄し、そして真空中で約６０℃で２４時間にわたり乾燥させることで、表題化合物が得られる。融点１０８．５〜１０９．５℃
0005645961.tif 000188
【０５４１】
Ｃ１６．  ４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸
４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸は、４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］安息香酸（化合物Ｃ１０）について記載した手順と同様にして製造することができる。
【０５４２】
0005645961.tif 000189
【０５４３】
Ｃ１７．  メチル ４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾエート
メチル ４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−８，９−ジメトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾエートは、メチル ４−［（４ａＲ，１０ｂＲ）−９−エトキシ−８−メトキシ−３，４，４ａ，１０ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−チオピラノ［４，３−ｃ］イソキノリン−６−イル］ベンゾエート（化合物Ｃ９）について記載した手順と同様にして製造することができる。
【０５４４】
0005645961.tif 000190
【０５４５】
Ｃ１８．  メチル ４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］カルバモイル｝ベンゾエート
メチル ４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］カルバモイル｝ベンゾエートは、メチル ３−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル］カルバモイル｝ベンゾエート（化合物Ｃ１１）について記載される手順と同様にして製造することができる。
【０５４６】
0005645961.tif 000191
【０５４７】
Ｃ１９．  （３Ｒ，４Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン塩酸塩
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン塩酸塩は、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン塩酸塩（化合物Ｃ１３）について記載される手順と同様にして製造することができる。融点：２６９．５℃
0005645961.tif 000192
【０５４８】
Ｃ２０．  （３Ｒ，４Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン塩酸塩
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン塩酸塩は、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−アミン塩酸塩（化合物Ｃ１４）について記載される手順と同様にして製造することができる。融点：２０４．５〜２０５．０℃
0005645961.tif 000193
【０５４９】
Ｃ２１．  ３−（３，４−ジメトキシフェニル）テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン
３−（３，４−ジメトキシフェニル）テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オンは、３−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−テトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン（化合物Ｃ１５）について記載される手順と同様にして又はＵＳ２００８０１０３１６８号に記載される方法と同様にして製造することができる。
【０５５０】
0005645961.tif 000194
【０５５１】
Ｃ２２．  ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−４−オン
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−４−オンは、国際特許出願ＷＯ９８５５４８１号における３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−メチルピペリジン−４−オンの合成について記載される手順と同様にして又はＤＥ４２１７４０１号に記載されるようにして製造することができる。
【０５５２】
Ｄ１．  ２−（クロロメチル）−５−エチル−１，３−オキサゾール
２−（クロロメチル）−５−エチル−１，３−オキサゾールは、ＥＰ１８１３６０３号（ＥＰ１８１３６０３号；例１３）において２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−オキサゾールについて記載される手順と同様にして製造することができる。
【０５５３】
Ｄ２．  ３−（クロロメチル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール
３−（クロロメチル）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾールは、市販の化合物である。
【０５５４】
Ｄ３．  ５−（クロロメチル）−３−エチルイソキサゾール
３−（クロロメチル）−３−エチルイソキサゾールは、市販の化合物である。
【０５５５】
Ｄ４．  ２−（クロロメチル）−５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール
２−（クロロメチル）−５−エチル−１，３，４−オキサジアゾールは、市販の化合物である。
【０５５６】
Ｄ５．  ２−（クロロメチル）−４−エチル−１，３−オキサゾール
２−（クロロメチル）−４−エチル−１，３−オキサゾールは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４５（２００２），３９０５−３９２７に記載されるようにして製造することができる。
【０５５７】
Ｄ６．  ３−（クロロメチル）−５−メチルイソキサゾール
３−クロロメチル−５−メチルイソキサゾールは、市販の化合物である。
【０５５８】
Ｄ７．  ５−（クロロメチル）−３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール
５−（クロロメチル）−３−エチル−１，２，４−オキサジアゾールは、市販の化合物である。
【０５５９】
Ｄ８．  ２−（クロロメチル）−５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール
２−（クロロメチル）−５−（メトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾールは、２−（クロロメチル）−５−（エトキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾールと同様にして、ＤＥ２０４７４６５号でＭｉｌｄｅｎｂｅｒｇｅｒ他によって記載されるようにして製造することができる。
【０５６０】
Ｄ９．  ５−（クロロメチル）−２−エチル−１，３−オキサゾール
５−クロロメチル−２−エチル−１，３−オキサゾールは、５−ブロモメチル−２−エチル−１，３−オキサゾールから、炭酸ナトリウム溶液での処理による相応のアルコールへの加水分解と、塩化チオニルでの処理によるそのアルコールの塩素化とによって合成することができる。５−ブロモメチル−２−エチル−１，３−オキサゾールは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９８２，４４６１−４４６５に記載される手順と同様にして製造することができる。
【０５６１】
Ｄ１０．  ４−（クロロメチル）−２−メチル−１，３−チアゾール
４−（クロロメチル）−２−メチル−１，３−チアゾールは、市販の化合物である。
【０５６２】
Ｄ１１．  ５−（クロロメチル）−３−［（メチルスルファニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾール
５−（クロロメチル）−３−［（メチルスルファニル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾールは、市販の化合物である。
【０５６３】
Ｄ１２．  ２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール
２−（クロロメチル）−５−メチル−１，３−チアゾールは、市販の化合物である。
【０５６４】
Ｄ１３．  ２−（クロロメチル）−４−メチル−１，３−チアゾール
２−（クロロメチル）−４−メチル−１，３−チアゾールは、市販の化合物である。
【０５６５】
Ｄ１４．  ５−（クロロメチル）−３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール
５−（クロロメチル）−３−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾールは、市販の化合物である。
【０５６６】
Ｄ１５．  ４−（クロロメチル）−２−エチル−１，３−オキサゾール
４−（クロロメチル）−２−エチル−１，３−オキサゾールは、ＥＰ０１７７３５３号（参考例１）において４−（クロロメチル）−２−プロピル−１，３−オキサゾールの合成について記載される手順と同様にして製造することができる。
【０５６７】
Ｄ１６．  ４−（クロロメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール
４−クロロメチル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールは、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールから、塩化チオニルでの処理によって標準条件下で製造することができる。（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールは、市販の化合物である。
【０５６８】
Ｄ１７．  ３−（クロロメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール
３−クロロメチル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールは、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールから、塩化チオニルでの処理によって標準条件下で製造することができる。（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールは、市販の化合物である。
【０５６９】
Ｄ１８．  ５−（クロロメチル）−２−メチル−１，３−チアゾール
５−（クロロメチル）−２−メチル−１，３−チアゾールは、市販のエチル ２−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレートから、水素化リチウムアルミニウムでの処理と、引き続いての生成するアルコールの塩化チオニルでの標準条件下での処理とによって製造することができる。
【０５７０】
Ｄ１９．  ４−（クロロメチル）−２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
４−（クロロメチル）−２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールは、メチル ２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレートから２段階で、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１３（２００５），３６３−３８６に記載される手順と同様にして製造することができる。メチル ２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレートの合成は、ＷＯ９８／５０３８５号Ａ１（例９７、工程ａ）に記載されている。
【０５７１】
Ｄ２０．  ５−（クロロメチル）−３−エチル−１，２，４−チアジアゾール
５−（クロロメチル）−３−エチル−１，２，４−チアジアゾールは、（３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）メタノールから、塩化チオニルを用いたＤＣＭ中での転化によって合成することができる。（３−エチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）メタノールは、（３−イソプロピル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）メタノールと同様にして、ＥＰ１２２７０８４号Ａ１（例１３、工程Ａ及びＢ）に記載されるようにして製造することができる。
【０５７２】
Ｄ２１．  ４−（クロロメチル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
４−（クロロメチル）−１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールは、（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノールから、塩化チオニルを用いたＤＣＭ中での転化によって合成することができる。（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノールは、ＷＯ９８／５０３８５号Ａ１（例９８、工程ａ）に記載されるようにして製造することができる。
【０５７３】
Ｄ２２．  ［３−（プロポキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メタノール
工程１：  （１Ｚ）−Ｎ′−ヒドロキシ−２−プロポキシエタンイミドアミド
プロポキシアセトニトリル（３．０３ｇ）及びヒドロキシルアミン（２．０１ｇ、水中５０質量％）の混合物を、１００℃で２時間にわたり撹拌する。室温でＤＣＭを添加し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮することで、表題化合物が油状物として得られる。
【０５７４】
工程２：  メチル ３−（プロポキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート
（１Ｚ）−Ｎ′−ヒドロキシ−２−プロポキシエタンイミドアミド（３．１ｇ）を無水ＴＨＦ中に溶かした溶液にＡｒ雰囲気下で、ＣａＨ2（１．０９ｇ）及びモレキュラーシーブ（４Å）を添加する。該混合物を１０分間にわたり撹拌し、引き続きメチルクロロ（オキソ）アセテート（３．１６ｇ）を添加し、その反応混合物を還流条件下で３時間にわたり撹拌する。該混合物をセライトを通じて濾過し、そして濾液を真空中で蒸発乾涸させる。生成する残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３／２（ｖ／ｖ）］によって精製することで、表題化合物が油状物として得られる。
【０５７５】
工程３：  ［３−（プロポキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メタノール
メチル ３−（プロポキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート（２．０５ｇ）をＭｅＯＨ中に溶かした溶液に、ナトリウムホウ水素化物（３８６ｍｇ）を−１０℃で添加し、その混合物をこの温度で１５分にわたり撹拌する。該反応混合物を、氷でクエンチし、２０分間にわたり撹拌し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出する。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下に濃縮する。生成する残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製することで、表題化合物が固体として得られる。
【０５７６】
Ｄ２３．  ［３−（３−メトキシプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メタノール
工程１：  （１Ｚ）−Ｎ′−ヒドロキシ−４−メトキシブタンイミドアミド
例Ｄ２８について記載される手順と同様にして、４−メトキシブタンニトリル（３．１ｇ）及びヒドロキシルアミン（２．０７ｇ、水中５０質量％）により表題化合物が固体として得られる。
【０５７７】
工程２：  メチル ３−（３−メトキシプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート
例Ｄ２７について記載される手順と同様にして、（１Ｚ）−Ｎ′−ヒドロキシ−４−メトキシブタンイミドアミド（１．２９ｇ）、ＣａＨ2（４５２ｍｇ）及びメチル クロロ（オキソ）アセテート（１．３２ｇ）により、表題化合物が油状物として得られる。
【０５７８】
工程３：  ［３−（３−メトキシプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メタノール
例Ｄ２６について記載されるのと同様にして、メチル ３−（３−オキシプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート（９９０ｍｇ）及びナトリウムホウ水素化物（３８６ｍｇ）をＭｅＯＨ中で、表題化合物が油状物として得られる。
【０５７９】
Ｄ２４．  （１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール
（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノールは、市販の化合物である。
【０５８０】
Ｄ２５．  ２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール
２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールは、市販の化合物である。
【０５８１】
Ｄ２６．  （４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メタノール
（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メタノールは、市販の化合物である。
【０５８２】
Ｄ２７．  ２−（クロロメチル）−５−エチルチオフェン
２−（クロロメチル）−５−エチルチオフェンは、市販の５−エチルチオフェン−２−カルバルデヒドから、水素化リチウムアルミニウムでの処理と、生成するアルコールの塩化チオニルでの標準条件下での処理とによって製造することができる。
【０５８３】
Ｄ２８．  ２−（クロロメチル）−３−メチルチオフェン
２−（クロロメチル）−３−メチルチオフェンは、市販の３−メチルチオフェン−２−カルボン酸から、水素化リチウムアルミニウムでの処理と、生成するアルコールの塩化チオニルでの標準条件下での処理とによって製造することができる。
【０５８４】
Ｄ２９．  ２−ｔ−ブチル−５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール
２−ｔ−ブチル−５−（クロロメチル）−１，３，４−オキサジアゾールは、市販の化合物である。
【０５８５】
Ｄ３０．  ５−エチル−２−｛［（トリプロパン−２−イルシリル）オキシ］メチル｝−２Ｈ−テトラゾール
市販の５−エチル−１Ｈ−テトラゾール（２．１１ｇ）及び炭酸カリウム（２．９８ｇ）を無水ＤＭＦ中に溶かした溶液に、トリ（イソプロピルシロキシ）メチルクロリド（５．０ｍｌ）を添加し、その溶液を室温で２０分にわたり撹拌する。溶剤を減圧下で除去し、生成する残留物をクロロホルム及び水で処理する。抽出後に、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、そして溶剤を減圧下で除去する。生成する残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：メチル−ｔ−ブチルエーテル／シクロヘキサン、１／６（ｖ／ｖ）］によって精製することで、表題生成物が油状物として得られる。
【０５８６】
Ｄ３１．  ２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩は、市販の化合物である。
【０５８７】
Ｄ３２．  ５−（クロロメチル）−２−エチル−２Ｈ−テトラゾール
５−（クロロメチル）−２−エチル−２Ｈ−テトラゾールは、Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ １９７５，８８７−８９６に記載されるようにして製造することができる。
【０５８８】
産業上利用性
医薬用途
本発明による式１の化合物及び式１の化合物の立体異性体は、以下に、本発明の化合物と呼称する。特に、本発明の化合物は、製剤学的に認容性である。
【０５８９】
本発明の化合物は、４型／５型のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４／５）インヒビターとして、商業的利用を可能にする有用な薬理学的特性を有する。
【０５９０】
ＰＤＥ４インヒビターは、様々な疾病及び疾患の治療又は予防に有用であると考えられている。これらは一方で気管支治療薬（拡張拡張を原因とするが、その呼吸数又は呼吸力の増大作用をも原因とする気道障害の治療のため）として、そしてその血管拡張作用のため勃起不全の解除のために適しているが、他方では、特に疾患、特に例えば気道、皮膚、腸管、眼、ＣＮＳ及び関節の炎症状態の治療のために適当であると考えられており、これらはメディエーター、例えばヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性因子）、アラキドン酸代謝物、例えばロイコトリエン及びプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、α−インターフェロン、β−インターフェロン及びγ−インターフェロン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）又は酸素フリーラジカル及びプロテアーゼによって媒介される。
【０５９１】
特に、ＰＤＥ４インヒビターは、以下の様々な疾病及び疾患、例えば：急性及び慢性の気道疾患、例えば、それらに制限されないが、慢性気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、肺気腫、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）及び間質性肺疾患、例えば肺線維症；肺高血圧症；上部気道（咽頭、鼻）領域及び隣接領域（副鼻腔、目）でのアレルギー性及び／又は慢性の免疫不全性反応に基づく疾患、例えば、それらに制限されないが、アレルギー性鼻炎／アレルギー性副鼻腔炎、慢性鼻炎／慢性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎及びまた鼻ポリープ；眼性炎症性疾患、例えば、それらに制限されないが、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、網膜血管炎、加齢黄斑変性、糖尿病性腎症並びに慢性結膜炎及びアレルギー性結膜炎；皮膚病、特に増殖性、炎症性及びアレルギー性の皮膚病、例えば、それらに制限されないが、乾癬（尋常性）、中毒性湿疹及びアレルギー接触性湿疹、アトピー性皮膚炎（湿疹）、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器領域の痒み症、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、ろ胞性及び広範囲の膿皮症、内因性及び外因性座瘡、酒土性座瘡及び他の増殖性、炎症性及びアレルギー性の皮膚疾患；ＴＮＦ及びロイコトリエン類の過剰放出に基づく疾患、例えばリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎及び他の関節炎状態などの関節炎型の疾患；線維疾患、例えば、それらに制限されないが、嚢胞性線維症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、腎性全身性線維症、過形成性瘢痕又は毒性肝疾患；ウイルス性、アルコール性もしくは薬物誘発型の急性劇症肝炎、脂肪肝（アルコール性及び非アルコール性の脂肪性肝炎）；免疫系の疾患、例えば、それらに制限されないが、ＡＩＤＳ、多発性硬化症、移植片対宿主反応、移植拒否反応；カヘキシー、癌カヘキシー、ＡＩＤＳカヘキシー；ショック症状、例えば、それらに制限されないが、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシックショック症候群及びＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）；胃腸領域における疾患、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎；ＰＤＥインヒビターによって治療することができる心臓疾患、例えば心不全；ＰＤＥインヒビターの組織弛緩作用により治療することができる疾患、例えば、勃起機能不全、腎臓結石又は腫瘍崩壊性作用（早期産の処置のため）に関連する腎臓及び尿管の疝痛；腎炎、例えば糸球体腎炎、糖尿病性腎炎及び尿路感染症；尿崩症、真性糖尿病（Ｉ型及び特にＩＩ型）；癌（特にリンパ球系白血病及び骨髄性白血病）；骨粗鬆症；脳代謝阻害と関連する症状、例えば、それらに制限されないが、脳老化、老人性痴呆（アルツハイマー病）、パーキンソン病もしくは多発梗塞性痴呆に関連する記憶障害並びにまた中枢神経系の疾患、例えば、それらに制限されないが、鬱病、不安状態、脊髄損傷、精神分裂病もしくは動脈硬化性痴呆などの治療もしくは予防に有用であると考えられる。
【０５９２】
ＰＤＥ５インヒビターは、非常に様々な生理学的及び病態生理学的な機構に関与している種々の細胞、例えば制限されないが、平滑筋細胞、線維芽細胞、筋線維芽細胞及び血小板の生理学的及び病態生理学的な機能に影響を及ぼすことができると考えられる。ＰＤＥ５インヒビターは、脈管系の弛緩に作用し、こうして血流を増大させ、肺中で血液の灌流と換気との間の空間的な均衡を改善（"リマッチング"効果）し、これによりいわゆる低いＶ／Ｑ面積［高い灌流（Ｑ）であるが、全くないか又は減少した換気（Ｖ）を有する肺内の面積］及び高いＶ／Ｑ面積［低い灌流であるが、高い換気を有する肺内の面積］の量を減少させ、神経形成を誘発し、血小板機能、例えば凝集、接着及びメディエーター放出を阻害し、こうして抗炎症効果を有することができると考えられる。
【０５９３】
特に、ＰＤＥ５インヒビターは、以下の様々な疾病及び疾患、例えば男性及び女性の性的機能不全、例えばこれらに制限されないが、男性勃起機能不全、早発射精、ペーロニー病；急性及び慢性の気道疾患、例えばこれらに制限されないが、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、気管支炎、肺気腫、肺血管リモデリング、間質性肺疾患、例えば突発性肺線維症（ＩＰＦ）、喘息、嚢胞性線維症、気管支拡張症、閉鎖性気管支梢炎、結合組織疾患、サルコイドーシス、脊柱後側弯症、塵肺症、筋萎縮性側索硬化症、胸郭形成術、外因性アレルギー性肺胞炎；肺高血圧症；炎症性疾患、例えばこれらに制限されないが、血管炎、急性呼吸窮迫症候群、腎炎、メサンギウム糸球体腎炎、慢性炎症性腸疾患、播種性血管内炎症、アレルギー性脈管炎、皮膚病（例えば、これらに制限されないが、乾癬、中毒性湿疹及びアレルギー接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器領域の痒み症、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、ろ胞性及び広範囲の膿皮症、内因性及び外因性座瘡、酒土性座瘡）、関節炎型の疾患（例えば、これらに制限されないが、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症）、免疫系の障害［例えば、これらに制限されないが、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）、多発性硬化症］、移植片対宿主反応、移植拒否反応、ショック症状［例えば、これらに制限されないが、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシックショック症候群及びＡＲＤＳ（成人呼吸窮迫症候群）］、胃腸炎症（例えば、これらに制限されないが、クローン病及び潰瘍性大腸炎）；アレルギー性及び／又は慢性の免疫不全性反応に基づく疾患（例えば、これらに制限されないが、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、慢性鼻炎、慢性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、鼻ポリープ）；疼痛、例えばこれらに制限されないが、炎症痛；右心不全、右心肥大（肺性心）、高血圧、高コレステリン血症、高トリグリセリド血症；虚血性疾病、例えばこれらに制限されないが、真性糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型）、卒中発作、冠状動脈疾病、狭心症（これらに制限されないが、血管攣縮性狭心症）、末梢動脈疾病、脳血管閉塞症、睡眠無呼吸、黄斑虚血、動脈閉塞及び静脈閉塞、鬱血性心不全；眼性炎症性疾患、例えば、それらに制限されないが、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、網膜血管炎、加齢黄斑変性、糖尿病性腎症並びに慢性結膜炎及びアレルギー性結膜炎；糖尿病性胃不全麻痺及び胃不全麻痺の症状を有する疾病；血小板機能を抑制することが望ましい疾病もしくは状態、例えばこれらに制限されないが、肺高血圧症におけるステント移植後（例えばこれらに制限されないが、冠状動脈ステント移植）、バイパス手術後、血栓性疾病、血管形成手術後の狭窄症、冠状動脈疾病、梗塞（例えば、これらに制限されないが、心筋梗塞）、不安定狭心症、卒中発作及び動脈及び静脈の閉塞疾病（例えばこれらに制限されないが、間欠性跛）；脳血管反応性及び／又は神経血管カップリングの障害もしくは機能不全を有する疾病もしくは状態、例えばこれらに制限されないが、動脈硬化性痴呆、多発梗塞性痴呆、脳老化；神経損傷もしくは劣化を基礎とする疾病、例えばこれらに制限されないが、卒中発作、脊髄損傷、脳損傷、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、アミロイドーシス、プリオン病及び神経障害；末梢動脈疾病、慢性腎不全、慢性心不全、敗血症、老人性痴呆（アルツハイマー病）、クロイツフェルト・ヤコブ病、敗血症性脳障害、動脈硬化性脳障害、糖尿病関連脳障害、中毒性脳障害、血管性痴呆及び神経性痴呆、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症及び子癇前症；門脈圧亢進症、肝硬変、中毒性肝損傷（例えばこれらに制限されないが、アルコール誘発性肝損傷）、肝炎、門脈の血栓、バッド・キアリー症候群、肝血管の奇形、肝血管の圧迫（例えばこれらに制限されないが、腫瘍によるもの）、動静脈フィステル、肥大脾臓と関連した疾病、住血吸虫症（ビルハルツ住血吸虫症）、サルコイドーシス及び他の肉芽腫性疾病、原発性胆汁性肝硬変、骨髄増殖性疾患（例えばこれらに制限されないが、慢性骨髄性白血病、骨髄線維症）、リンパ系疾患、膠原病（例えばこれらに制限されないが、全身性エリテマトーデス、強皮症）、オジエ病（先天性動静脈奇形、とりわけ肝臓における）、結節性再生性過形成、三尖弁閉鎖不全症、狭窄性心嚢炎、静脈閉塞病（ＶＯＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；線維疾患、例えば、それらに制限されないが、嚢胞性線維症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、腎性全身性線維症、過形成性瘢痕又は毒性肝疾患；良性前立腺肥大；胎児成長制限を伴う妊娠における不十分な子宮胎盤血流；不十分な脳力、例えばこれらに制限されないが、言語技能、注意力、集中力、演繹思考、中枢聴覚プロセス、認知、学習、覚醒、不安及び応答性；過活動膀胱；ＬＵＴＳ＝下部尿路症候群；レイノー症候群／現象などの治療もしくは予防において有用であると考えられる。
【０５９４】
これに関して、用語"肺高血圧症"は、特に、
−  肺動脈高血圧、例えば原発性肺高血圧症（例えば突発性もしくは家族性）並びに、例えば制限されないが膠原血管病、先天性の全身ないし肺シャント、門脈圧亢進症、ヒト免疫不全ウイルス感染、薬物もしくは毒物（例えば制限されないが食欲不振誘発物）、新生児の持続性肺高血圧症に関連する肺動脈高血圧症；
−  制限されないが、例えば左心房もしくは左心室心疾患、左側弁心疾患、中央肺静脈の外因性圧迫（例えば硬化性縦隔炎、腫瘍に関連する腺症）、肺静脈閉塞症による肺静脈高血圧；
−  呼吸器系の疾患もしくは低酸素血症、例えば制限されないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患、睡眠障害性呼吸、肺胞性低換気疾患、高標高への慢性的な暴露、新生児肺疾患、肺胞毛細血管異形成と関連した肺高血圧症；
−  慢性血栓病又は塞栓病、例えば近位の肺動脈の塞栓性の閉塞及び遠位の肺動脈の閉塞、例えば肺塞栓症（血栓、腫瘍、卵子、寄生虫もしくは異物による）、インサイチュー血栓症及び鎌状赤血球病、特に慢性血栓塞栓性肺高血圧（ＣＴＥＰＨ）；
−  肺脈管系に直接作用する疾患、例えば炎症性疾患（例えば制限されないが、住血吸虫症、サルコイドーシス）及び肺毛細管血管腫症によって引き起こされる肺高血圧症
を含む。
【０５９５】
４型のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）及び５型のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ５）のインヒビターである本発明の化合物が、実質的な疾病の本質の治療において、これらの２種の酵素の一方のみを阻害する化合物よりも効力が高い潜在性を有することは注目すべきである。それというのも、ＰＤＥ４及びＰＤＥ５の阻害は、例えば肺線維症などの一疾病内で生ずる多様かつ異なる病態生理学を取り扱うからである。
【０５９６】
肺線維症に関しては、ＴＧＦ−ｅを阻害する４型ホスホジエステラーゼのインヒビターが、線維症進行の際だった特徴である肺線維芽細胞を筋線維芽細胞に変化することを誘発した（Ｄｕｎｋｅｒｎ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５７２（１）：１２−２２、２００７）ことが記載されている。前記著者らは、肺線維芽細胞からのマトリックスメタロプロテイナーゼ産生を阻害すること（Ｍａｒｔｉｎ−Ｃｈｏｕｌｙ ＣＡ他、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．７５（７）：８２３−４０，２００４）、そして肺線維症の重要な病態生理学的様相であるこれらの細胞の走化性を抑制すること（Ｋｏｈｙａｍａ Ｔ他、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２６（６）：６９４−７０１，２００２）を記載している。更に、選択的な４型ホスホジエステラーゼインヒビターであるロフルミラストは、マウスにおけるブレオマイシン誘発型の肺線維症でインビボで線維症進行を阻害することも示されている（Ｃｏｒｔｉｊｏ Ｊ他、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１５６（３）：５３４−４４，２００９）。
【０５９７】
他方で、肺線維症に関して、選択的ＰＤＥ５インヒビターであるシルデナフィルによるＰＤＥ５の阻害がブレオマイシン誘発型肺線維症及び肺高血圧症をＲＯＳ産生とＲｈｏＡ／Ｒｈｏキナーゼ活性化の阻害を通じて弱めることが示されており（Ｈｅｍｎｅｓ ＡＲ，Ｚａｉｍａｎ Ａ，Ｃｈａｍｐｉｏｎ ＨＣ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００８ Ｊａｎ；２９４（１）：Ｌ２４−３３．Ｅｐｕｂ ２００７ Ｏｃｔ ２６）、かつヒトの非盲検臨床試験において、肺の血行力学（血管抵抗と換気／潅流マッチング）を改善し、肺線維症を有する患者において運動耐性を高めることが示されている（Ｇｈｏｆｒａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３６０，８９５−９００，２００２；Ｃｏｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ １３１，８９７−８９９，２００７）。
【０５９８】
従って、本発明は、更に、疾病、特に４型及び５型ホスホジエステラーゼの阻害によって緩和される疾病、特に前記例示した疾病の治療もしくは予防における使用のための本発明の化合物に関する。
【０５９９】
好ましくは、本発明は、以下の疾患：急性及び慢性の気道疾患、例えば間質性肺疾患、例えば肺線維症、嚢胞性線維症、気管支喘息、慢性気管支炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性鼻炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び肺高血圧症に関連するＣＯＰＤ；肺高血圧症、特に血栓塞栓性肺高血圧症；皮膚病、例えば乾癬及びアトピー性皮膚炎（湿疹）；眼性疾患、例えばブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、網膜血管炎、加齢黄斑変性、糖尿病性腎症及び慢性結膜炎及びアレルギー性結膜炎；リウマチ様関節炎；並びに胃腸領域における炎症、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎の治療もしくは予防において使用するための本発明の化合物に関する。
【０６００】
また、本発明は、本発明の化合物を、４型及び５型ホスホジエステラーゼを阻害する医薬組成物、特に４型及び５型ホスホジエステラーゼの阻害によって緩和される疾病の治療もしくは予防のための医薬組成物、好ましくは上記例示の疾病の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
【０６０１】
特に、本発明は、本発明の化合物を、急性もしくは慢性の気道疾患、例えばそれらに制限されないが、間質性肺疾患、肺線維症、嚢胞性線維症、気管支喘息、慢性気管支炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は肺高血圧症に関連するＣＯＰＤの治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
【０６０２】
本発明は、また、本発明の化合物を、肺高血圧症又は血栓塞栓性肺高血圧症の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
【０６０３】
本発明は、また、本発明の化合物を、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性喘息の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
【０６０４】
更に、本発明は、本発明の化合物を、皮膚病、例えば、それらに制限されないが、感染もしくはアトピー性皮膚炎（湿疹）の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
【０６０５】
更に、本発明は、本発明の化合物を、眼性疾患、例えば、それらに制限されないが、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、網膜血管炎、加齢黄斑変性、糖尿病性腎症又は慢性もしくはアレルギー性結膜炎の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
【０６０６】
本発明は、同様に、本発明の化合物を、リウマチ様関節炎の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
【０６０７】
加えて、本発明は、本発明の化合物を、胃腸領域における炎症、例えば、それらに制限されないが、クローン病もしくは潰瘍性大腸炎の治療もしくは予防のための医薬組成物の製造において用いる使用に関する。
【０６０８】
本発明の特に好ましい一実施態様においては、前記の使用において、本発明の化合物は、本発明による実施例の化合物である。
【０６０９】
本発明は、更に、疾病の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０６１０】
特に、本発明は、前記の疾病の１つを治療もしくは予防するための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０６１１】
殊に、本発明は、４型及び５型ホスホジエステラーゼの阻害によって緩和される疾病を治療もしくは予防するための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０６１２】
好ましくは、本発明は、急性もしくは慢性の気道疾患、例えば、それらに制限されないが、間質性肺疾患、肺線維症、嚢胞性線維症、気管支喘息、慢性気管支炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び肺高血圧症に関連するＣＯＰＤの治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０６１３】
本発明は、また、肺高血圧症又は血栓塞栓性肺高血圧症の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０６１４】
本発明は、また、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性喘息の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０６１５】
更に、本発明は、好ましくは、皮膚病、例えば、それらに制限されないが、乾癬もしくはアトピー性皮膚炎（湿疹）の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０６１６】
更に、本発明は、好ましくは、眼の疾患、例えば、それらに制限されないが、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、網膜血管炎、加齢黄斑変性、糖尿病性腎症又は慢性もしくはアレルギー性結膜炎の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０６１７】
本発明は、同様に、リウマチ様関節炎の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０６１８】
加えて、本発明は、好ましくは、胃腸領域における病気、例えば、それらに制限されないが、クローン病もしくは潰瘍性大腸炎の治療もしくは予防のための方法において、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
【０６１９】
前記方法において、患者は、好ましくは、哺乳動物、より好ましくはヒトである。更に、前記方法において、少なくとも１種の本発明の化合物を使用することができる。好ましくは、１もしくは２種の本発明の化合物が使用され、より好ましくは、１種の本発明の化合物が使用される。
【０６２０】
本発明の特に好ましい一実施態様において、前記の疾患の１つの治療もしくは予防のための前記方法は、それを必要とする患者に、治療学的に有効な量の本発明による実施例の化合物を投与することを含む。
【０６２１】
医薬組成物
本発明は、更に、少なくとも１種の本発明の化合物と一緒に、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む医薬組成物に関する。
【０６２２】
好ましくは、該医薬組成物は、１もしくは２種の本発明の化合物を含む。より好ましくは、該医薬組成物は、１種の本発明の化合物を含む。
【０６２３】
特に好ましい本発明の一実施態様において、該医薬組成物は、本発明による実施例の１つの化合物と一緒に、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０６２４】
本発明は、更に、本発明による医薬組成物であって、４型及び５型ホスホジエステラーゼを阻害する、特に４型及び５型ホスホジエステラーゼの阻害によって緩和される疾病の治療もしくは予防のための（において使用するための）、特に前記例示の疾病の治療もしくは予防のための医薬組成物に関する。
【０６２５】
好ましくは、本発明は、特に以下の疾患：間質性肺疾患、例えば肺線維症、嚢胞性線維症、気管支喘息、慢性気管支炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性鼻炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び肺高血圧症に関連するＣＯＰＤ；肺高血圧症、特に血栓塞栓性肺高血圧症；皮膚病、例えば乾癬及びアトピー性皮膚炎（湿疹）；眼性疾患、例えばブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、網膜血管炎、加齢黄斑変性、糖尿病性腎症及び慢性結膜炎及びアレルギー性結膜炎；リウマチ様関節炎；並びに胃腸領域における炎症、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎の１種以上の治療もしくは予防のための（において使用するための）、前記定義による本発明による医薬組成物を含む。
【０６２６】
本発明の化合物は、経口投与してよいが、経口投与は現在では好ましい投与経路であると考えられていない。この理由は、このデータに縛られるべきことを意図するものではないが、ポリエチレングリコール４００（１．３％）及びヒプロメロース（４％）を用いて水性懸濁液で製剤化した場合に、体重１ｋｇ当たり本発明の化合物を約１０マイクロモル／ｋｇの投与濃度でラットに本発明の化合物を経口投与した後に低い前身曝露が予備試験において示されると思われるからである。
【０６２７】
本発明の化合物あるいは本発明の化合物を含有する医薬組成物は、従って好ましくは、例えば外用局所投与（すなわち皮膚を介して／経皮的に又は眼を介して）、腸管外投与（例えば静脈内、皮下、動脈内、腹腔内、間接内又は筋内）、吸入投与又は鼻内投与によって投与してよい。該化合物は、また、直腸経路を介して、例えば坐剤又はフォームの形で投与してもよい。
【０６２８】
従って、医薬組成物は、外用局所投与（すなわち皮膚を介して／経皮的に又は眼を介して）、腸管外投与（例えば静脈内、皮下、動脈内、腹腔内、間接内又は筋内）、吸入投与又は鼻内投与のために適していてよい（例えばそのために適合することができる）。該医薬組成物は、好ましくは、吸入投与に適している。吸入投与は、例えばエーロゾル又は乾燥粉末組成物による肺への局所投与を含む。
【０６２９】
吸入可能な鼻内の医薬組成物
吸入用製剤は、有利にはラクトースを含有する粉末組成物と、例えば加圧包装から好適な噴射剤、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素又は他の好適なガスを用いて送達される水溶液又は水性懸濁液又はエーロゾルとして配合されてよい噴霧組成物とを含む。
【０６３０】
慣用のクロロフルオロカーボンと比較して最小限のオゾン枯渇効果を有すると考えられる噴射剤の種類及びかかる噴射剤系を用いた幾つかの医学的エーロゾル製剤は、例えばＥＰ０３７２７７７号、ＷＯ９１／０４０１１号、ＷＯ９１／１１１７３号、ＷＯ９１／１１４９５号、ＷＯ９１／１４４２２号、ＷＯ９３／１１７４３号及びＥＰ０５５３２９８号に開示されている。これらの用途は、全て、医薬品の投与のために加圧式エーロゾルを製造することと関連しており、そして新規の噴射剤のクラスの使用と関連する問題、特に製造される医薬品製剤に付随する安定性の問題を克服すると考えられる。その用途には、例えば１種以上の賦形剤、例えば極性の補助溶剤又は湿潤剤（例えばエタノールのようなアルコール）、アルカン、ジメチルエーテル、界面活性剤（例えば、フッ素化及び非フッ素化の界面活性剤、カルボン酸、例えばオレイン酸、ポリエトキシレートなど）又は増量剤、例えば糖類（例えばＷＯ０２／３０３９４号を参照）及び治療学的にかつ予防学的に有効でない濃度で含まれるビヒクル、例えばクロモグリク酸及び／又はネドクロミル（ＷＯ００／０７５６７号を参照）の添加が推奨される。エーロゾル投与形は、また、ポンプアトマイザの形態を採ることもできる。
【０６３１】
懸濁液エーロゾルのためには、本発明の化合物は、エーロゾル製剤の投与後に本発明の化合物の事実上全てが肺に吸入しうるように微細化され、従って本発明の化合物は１００μｍ未満の平均粒度、所望には２０μｍ未満の平均粒度、有利には１〜１０μｍの範囲の平均粒度を有する（Ｄ５０値、例えばレーザ回折を用いて測定したもの）。
【０６３２】
乾燥粉末の吸入可能な組成物：吸入投与に適した（例えば吸入投与に適合された）医薬組成物のためには、該医薬組成物は、例えば乾燥粉末吸入可能組成物であってよい。該乾燥粉末は、本発明の微細化された化合物を、場合により微細化された製剤学的に認容性の担体（好ましくは存在し、かつ乾燥粉末吸入組成物中の担体として公知の１種以上の材料であってよい）、例えば糖類、例えば単糖類、二糖類、多糖類及び糖アルコール、例えばアラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン又はマンニトールと一緒に含む。特に有利な担体はラクトース、特に一水和物の形のラクトースである。
【０６３３】
乾燥粉末はゼラチン又はプラスチックのカプセル中、又はブリスター中で、乾燥粉末吸入装置中で使用するために、有利には本発明の化合物と一緒に、各カプセル中の粉末の全質量を５ｍｇ〜５０ｍｇにする量で担体を含有する剤形であってよい。選択的に、乾燥粉末は多用量乾燥粉末吸入装置のレザボア中に含まれていてよい。カプセル及びカートリッジ又は、例えばゼラチン、又は例えば積層アルミ箔のブリスターは吸入器又は注入器で使用するために、本発明の化合物と好適な粉末基材、例えばラクトース又はデンプン、有利にはラクトースの粉末混合物を含めて配合してよい。この態様では、本発明の化合物は好適には、乾燥粉末製剤の投与後に本発明の化合物の事実上全てが肺に吸入しうるように微細化され、従って本発明の化合物は１００μｍ未満の粒度、所望には２０μｍの粒度、有利には１〜１０μｍの粒度を有する（Ｄ５０値、例えばレーザ回折を用いて測定したもの）。固体担体は、存在するのであれば、一般に、３００μｍ、有利には２００μｍの最大粒径を有し、適切には、４０〜１００μｍ、有利には５０〜７５μｍの平均粒径を有する。本発明の化合物の粒度及び、乾燥粉末組成物中に存在するのであれば固体担体の粒度は、慣用の方法によって、例えば、気流粉砕機、ボールミル又は振動粉砕機中での粉砕、微量沈降、噴霧乾燥、凍結乾燥又は超臨界媒体からの再結晶によって所望の程度にまで下げることがでる。
【０６３４】
本発明の組成物の吸入形は微粉砕粒子形であるが、一方で吸入装置は、例えば乾燥粉末の単位用量を含有するカプセル又はブリスターから乾燥粉末を搬送するよう適合された乾燥粉末吸入装置又は多用量乾燥粉末吸入装置であってよい。かかる乾燥粉末吸入装置はこの分野で知られている。挙げられる例は、Ｃｙｃｌｏｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｎｏｖｏｌｉｚｅｒ（登録商標）、Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｊｅｔｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｃｌｉｃｋｈａｌｅｒ（登録商標）又はＥＰ０５０５３２１号、ＥＰ４０７０２８号、ＥＰ６５０４１０号、ＥＰ６９１８６５号又はＥＰ７２５７２５号に開示される乾燥粉末吸入装置（Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ（登録商標））である。
【０６３５】
噴霧化による吸入用の製剤は水性ビヒクルと一緒に、酸又はアルカリ、緩衝塩、等張性調整剤又は抗生物質のような薬剤を添加して配合することができる。これらは濾過又はオートクレーブ中での加熱によって滅菌することができる。この種の投与のために好適な技術はこの分野で知られている。例としてはＭｙｓｔｉｃ（登録商標）技術が挙げられる（例えばＵＳ６３９７８３８号、ＵＳ６４５４１９３号及びＵＳ６３０２３３１号を参照）。
【０６３６】
有利な単位投与製剤は、有効成分の以下のような製剤学的に有効な用量又はその適切な小部分を含有する製剤である。このように、加圧式定量エーロゾルによる送達用に設計された製剤の場合に、エーロゾルの１回の動作で治療学的有効量の半分が送達されれば、治療学的に有効な用量を送達するのに２回の動作が必要である。
【０６３７】
乾燥粉末吸入可能組成物においては、本発明の化合物は、例えば該組成物の質量に対して、約０．１％〜約７０％（例えば約１〜約５０％、例えば約５％〜約４０％、例えば約２０〜約３０％）で存在してよい。
【０６３８】
経鼻投与の場合に、例えば小滴形で適用されるスプレー剤及び液剤が好ましい製剤である。鼻内スプレー又は点鼻液は、水性又は非水性のビヒクルを用いて、増粘剤、緩衝塩又はｐＨ調整用の酸又はアルカリ、等張性調整剤、保存剤又は酸化防止剤のような剤を添加するか又は添加せずに配合することができる。
【０６３９】
外用局所投与のために適した医薬組成物
"外用局所"投与とは、体外部（すなわち、例えば肺又は口腔を除くが、口唇又は目は含む）への局所投与を意味する。外用局所投与（例えば皮膚を通じて／経皮で）は、例えば皮膚病、例えばアトピー性皮膚炎又は乾癬などの皮膚炎による皮膚の患部又は該皮膚炎を受けやすい皮膚の部分に対するものであってよい。
【０６４０】
外用局所投与（すなわち皮膚を通じて／経皮で）の場合に、好適な医薬製剤は、例えば軟膏剤、クリーム剤（通常、水中油又は油中水の医薬組成物、通常はエマルジョン剤）、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、粉剤、液剤、エマルジョン剤、懸濁液剤、油剤、スプレー剤及びパッチ剤（例えば、制限されないが、経皮治療系）である。
【０６４１】
外用局所医薬組成物、例えば軟膏剤又は水中油もしくは油中水組成物においては、本発明の化合物は、適切には、組成物の質量に対して、０．０５〜１０％、好ましくは０．１〜５質量％、より好ましくは０．１〜３％、なおもより好ましくは０．５〜約２．５％で存在する（質量／質量）。
【０６４２】
外用局所投与（例えば眼を介して）は、眼性疾患、例えばブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、網膜血管炎、加齢黄斑変性、糖尿病性腎症及び慢性結膜炎及びアレルギー性結膜炎などを患った又はそれにかかりやすい眼に対するものであってよい。
【０６４３】
眼用の医薬製剤と関連して挙げられる例は、眼浴又は眼用ローション、眼用インサート、眼用軟膏、眼用スプレー、目薬、眼内適用のための調剤［例えば硝子体内適用、眼内注入］及び瞼軟膏である。
【０６４４】
経口又は非経口の投与のための医薬組成物
非経口の投与様式、例えば静脈内、皮下又は筋内の投与のためには、有利には液剤（例えば、制限されないが、滅菌溶液、等張溶液）が使用される。これらは、有利には、注射又は点滴の技術によって投与される。
【０６４５】
非経口（例えば静脈内、皮下又は筋内）の投与のために適した医薬組成物は、本発明の化合物を滅菌の非経口的に認容性の担体（例えば滅菌水）又は非経口的に認容性の油中に入れた溶液又は懸濁液を含んでよい。選択的に、該溶液は、凍結乾燥させてよい。非経口投与のために適した凍結乾燥された医薬組成物は、使用において、場合により、好適な溶剤、例えば滅菌水又は滅菌の非経口的に認容性の水溶液を用いて、投与直前に再構成してよい。
【０６４６】
経口投与は、上記のように好ましくない。しかしながら、経口投与のための医薬組成物は、液体又は固体であってよい；例えば、シロップ剤、懸濁液剤又はエマルジョン剤であってよい；同様に、例えば錠剤、被覆錠剤（糖衣錠）、丸剤、カシェ剤、カプセル剤（カプレット剤）又は顆粒の形であってもよい。
【０６４７】
液体製剤は、場合により、本発明の化合物を、製剤学的に認容性の液体担体、例えば水性溶剤、例えば水、エタノールもしくはグリセリン又は非水性溶剤、例えばポリエチレングリコールもしくは油中に入れた懸濁液又は溶液からなってよい。該製剤は、更に、懸濁剤、保存剤、フレーバー剤及び／又は着色剤を含んでよい。
【０６４８】
錠剤である経口投与のための医薬組成物は、好ましくはないものの、錠剤製剤の製造に適した１種以上の製剤学的に認容性の助剤（例えば担体及び／又は付形剤）を含んでよい。該担体は、例えばラクトース、セルロース又はマンニトールであってよく、又はそれらを含んでよい。該錠剤は、加えて又は変わりに、１種以上の製剤学的に認容性の賦形剤、例えば結合剤、滑剤及び／又は錠剤崩壊剤を含有してよい。
【０６４９】
経口又は非経口の投与のための本発明による医薬組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、該組成物の質量に対して、０．１〜９９．９質量％、より好ましくは５〜９５質量％、特に２０〜８０質量％の全量で含有する（質量／質量）。
【０６５０】
一般に、製剤学的に認容性の付形剤として、医薬組成物の製造に適していることが知られる任意の助剤を使用することができる。その例は、これらに制限されないが、溶剤、賦形剤、分散剤、乳化剤、溶解剤、ゲル形成剤、軟膏基剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、担体、充填剤、結合剤、増粘剤、錯形成剤、崩壊剤、緩衝剤、透過促進剤、ポリマー、滑沢剤、被覆剤、噴射剤、浸透圧調整剤、界面活性剤、着色剤、フレーバー、甘味料及び色素を含む。特に、所望の配合及び所望の投与様式に適した型の助剤が使用される。
【０６５１】
該医薬組成物／製剤は、当業者に公知のようにして、例えば溶解、混合、造粒、糖剤製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、閉じ込め又は凍結乾燥の方法によって製造することができる。
【０６５２】
投与量
一般に、本発明による医薬組成物は、本発明の化合物の用量が４型ホスホジエステラーゼインヒビターに慣用の範囲であるように投与することができる。
【０６５３】
本発明の製剤学的に認容性の化合物は、好ましくは、遊離の化合物（＝該化合物の非溶媒和、非水和、非塩の形態）として計算されて、例えば０．０１ｍｇ〜２５０ｍｇ／日、好ましくは０．０５ｍｇ〜１００ｍｇ／日、より好ましくは０．０５ｍｇ〜１０ｍｇ／日の経口もしくは非経口の用量の本発明の化合物の、又は０．００１ｍｇ〜３０ｍｇ／日、好ましくは０．０１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、より好ましくは０．１ｍｇ〜４ｍｇ／日の鼻内もしくは吸入用量の本発明の化合物の、日用量（成人患者について）で投与される。
【０６５４】
これに関して、用量は、使用される特定の化合物、治療される種、治療される被験体の年齢、体重、全体的な健康、投与の様式及び時間、排泄速度、治療されるべき疾病の重度及び薬剤の組み合わせに依存することを留意すべきである。
【０６５５】
本発明の医薬組成物は、１日当たり単一投与で又は複数のサブドーズで、例えば１日あたり２〜４回投与で投与することができる。該医薬組成物の単一投与単位は、吸入投与の場合には、例えば０．００１ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜７．５ｍｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜４ｍｇの本発明の化合物を含有してよい。一日あたりの単独投与での医薬組成物の投与が好ましい。
【０６５６】
組合せ物
治療されるべきもしくは予防されるべき特定の疾病によっては、その疾病を治療もしくは予防するのに通常投与される付加的な治療剤を、場合により本発明の化合物と一緒に同時投与してよい。
【０６５７】
好ましい一実施態様においては、本発明の少なくとも１種の化合物は、コルチコステロイド、抗コリン作動薬、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、Ｈ１受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、５−リポキシゲナーゼインヒビター、エンドセリン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン、カルシウムチャンネル遮断剤、ベータブロッカー、４型ホスホジエステラーゼインヒビター、５型ホスホジエステラーゼインヒビター、免疫抑制剤、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、肺サーファクタント、抗生物質、グアニリルシクラーゼアクチベーター／刺激物質、テトラヒドロビオプテリン及びテトラヒドロビオプテリン誘導体、抗凝血薬、利尿薬、ピルフェニドン及びジギタリス配糖体からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤と一緒に同時投与される。
【０６５８】
これに関して、"治療剤"は、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト類、Ｈ１受容体アンタゴニスト類、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト類、５−リポキシゲナーゼインヒビター類、エンドセリン受容体アンタゴニスト類、プロスタサイクリン類、カルシウムチャンネル遮断剤類、ベータブロッカー類、４型ホスホジエステラーゼインヒビター類、５型ホスホジエステラーゼインヒビター類、免疫抑制剤類、ビタミンＤ類似体類、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター類、肺サーファクタント類、抗生物質類、グアニリルシクラーゼアクチベーター／刺激物質類、テトラヒドロビオプテリン類及びテトラヒドロビオプテリン誘導体類、抗凝血薬類、利尿薬類、ピルフェニドン類及びジギタリス配糖体類を、遊離化合物、その製剤学的に認容性の塩、それらの製剤学的に認容性の誘導体（例えばこれらに制限されないが、エステル誘導体、Ｎ−オキシドなど）、それらの溶媒和物（水和物）並びに前記化合物、塩、誘導体及び溶媒和物の立体異性体の形で含む。
【０６５９】
本発明の少なくとも１種の化合物と、コルチコステロイド、抗コリン作動薬、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、Ｈ１受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、５−リポキシゲナーゼインヒビター、エンドセリン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン、カルシウムチャンネル遮断剤、ベータブロッカー、４型ホスホジエステラーゼインヒビター、５型ホスホジエステラーゼインヒビター、免疫抑制剤、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、肺サーファクタント、抗生物質、グアニリルシクラーゼアクチベーター／刺激物質、テトラヒドロビオプテリン及びテトラヒドロビオプテリン誘導体、抗凝血薬、利尿薬、ピルフェニドン及びジギタリス配糖体からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤ととの同時投与は、固定組合せ物、非固定組合せ物又はキット・オブ・パーツの形で行うことができる。
【０６６０】
"固定組合せ物"は、本発明の化合物及び同時投与することが意図された治療剤が１つの投与単位もしくは単独体で存在する組合せ物として定義される。
【０６６１】
固定組合せ物の一例は、本発明の化合物及び治療剤が同時投与のために混合されて存在する医薬組成物である。固定組合せ物のもう一つの例は、本発明の化合物及び治療化合物が混合されずに１つの投与単位中に存在する医薬組成物である。
【０６６２】
"非固定組合せ物"もしくは"キット・オブ・パーツ"は、本発明の化合物及び治療剤が１つより多くの投与単位中に存在する組合せ物として定義される。非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツにおいては、本発明の化合物及び治療剤は、別々の製剤として提供される。それらは、包装されて、個別の組合せ物パッケージの部分として、組合せ療法において同時に、連続的にもしくは個別に使用するために一緒に存在してよい。本発明の化合物及び治療剤の同時の又は連続的な投与は好ましい。本発明の化合物及び治療剤の連続的もしくは個別の投与の場合に、本発明の化合物は、治療剤の前もしくは後に投与することができる。
【０６６３】
連続的な投与は、本発明の化合物と治療剤の間又はその反対の間の短時間の期間（例えば、一方の錠剤を、他方の錠剤の後に、飲み込むのに必要な時間）を含む。
【０６６４】
個別の投与は、本発明の化合物と治療剤の投与の間により長時間の期間を含む。本発明の好ましい一実施態様において、本発明の化合物は投与されるが、一方で、治療剤（又はその逆）は、依然として治療される患者に治療作用を有する。
【０６６５】
本発明の特に好ましい一実施態様において、本発明の少なくとも１種の化合物と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト類、Ｈ１受容体アンタゴニスト類、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト類、５−リポキシゲナーゼインヒビター類、エンドセリン受容体アンタゴニスト類、プロスタサイクリン類、カルシウムチャンネル遮断剤類、ベータブロッカー類、４型ホスホジエステラーゼインヒビター類、５型ホスホジエステラーゼインヒビター類、免疫抑制剤類、ビタミンＤ類似体類、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター類、肺サーファクタント類、抗生物質類、グアニリルシクラーゼアクチベーター／刺激物質類、テトラヒドロビオプテリン及びテトラヒドロビオプテリン誘導体類、抗凝血薬類、利尿薬類、ピルフェニドン類及びジギタリス配糖体類からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤との同時投与は、本発明の化合物あるいは追加の治療剤が単独で投与される場合に達成されるであろう治療効果の合計より高い治療効果をもたらす。
【０６６６】
非固定組合せ物又はキット・オブ・パーツの本発明の化合物及び治療剤の製剤化の種類は同一であってよい、すなわち本発明の化合物と治療剤は、例えば吸入投与に適した粉末として、溶液として又は懸濁液として製剤化される、又は前記の製剤化の種類は異なってよい、すなわち異なる投与形に適合され、例えば本発明の化合物は、吸入投与に適した粉末、溶液又は懸濁液として製剤化され、かつ治療剤は、経口投与のための錠剤又はカプセル剤として製剤化される。
【０６６７】
従って、本発明は、更に、本発明の少なくとも１種の化合物と、コルチコステロイド、抗コリン作動薬、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、Ｈ１受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、５−リポキシゲナーゼインヒビター、エンドセリン受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン、カルシウムチャンネル遮断剤、ベータブロッカー、４型ホスホジエステラーゼインヒビター、５型ホスホジエステラーゼインヒビター、免疫抑制剤、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、肺サーファクタント、抗生物質、グアニリルシクラーゼアクチベーター／刺激物質、テトラヒドロビオプテリン及びテトラヒドロビオプテリン誘導体、抗凝血薬、利尿薬、ピルフェニドン及びジギタリス配糖体からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤と、少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤とを含む医薬組成物であって、固定組合せ物、非固定組合せ物又はキット・オブ・パーツのいずれかとして提供される医薬組成物に関する。
【０６６８】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、ｅ2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様においては、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びサルブタモール、
本発明の化合物及びミルベテロール、
本発明の化合物及びインダカテロール、
本発明の化合物及びカルモテロール、
本発明の化合物及びサルメテロール、
本発明の化合物及びホルモテロール、
本発明の化合物及びビランテロール、又は
本発明の化合物及びオロダテロール、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０６６９】
好ましい一実施態様において、サルブタモールの製剤学的に認容性の塩は、サルブタモール硫酸塩である。好ましい一実施態様において、ミルベテロールの製剤学的に認容性の塩は、ミルベテロール塩酸塩である。好ましい一実施態様において、カルモテロールの製剤学的に認容性の塩は、カルモテロール塩酸塩である。好ましい一実施態様において、サルメテロールの製剤学的に認容性の塩は、サルメテロールキシナホエートである。もう一つの好ましい実施態様においては、ホルモテロールの製剤学的に認容性の塩は、ホルモテロールヘミフマレート一水和物である。もう一つの好ましい実施態様において、ホルモテロールの立体異性体は、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールである。もう一つの好ましい実施態様において、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールの製剤学的に認容性の塩は、Ｒ，Ｒ−ホルモテロール Ｌ−酒石酸塩である。好ましい一実施態様において、ビランテロールの製剤学的に認容性の塩は、ビランテロールトリフェナンテートである。もう一つの好ましい実施態様においては、ビランテロールの製剤学的に認容性の塩は、ビランテロール ｄ−フェニルシンナメートである。好ましい一実施態様においては、オロダテロールの製剤学的に認容性の塩は、オロダテロール塩酸塩である。
【０６７０】
好ましくは、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニストは、長期作用型β2−アドレナリン作動性受容体アゴニストである；特に好ましくは、この関連では、１２〜２４時間にわたる治療効果を有するβ2−アドレナリン作動性受容体アゴニストである。更に、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニストは、好ましくは、吸入投与のために、一日一回の投与のために、かつ同時の吸入投与のために好ましい。
【０６７１】
好ましくは、本発明の化合物とβ2−アドレナリン作動性受容体アゴニストを含む組合せ物は、気管支喘息及びＣＯＰＤの治療又は予防のためのものである。
【０６７２】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、コルチコステロイド及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様においては、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びブデソニド、
本発明の化合物及びフルチカゾン、
本発明の化合物及びベクロメタゾン、
本発明の化合物及びモメタゾン、
本発明の化合物及びトリアムシノロンアセトニド、又は
本発明の化合物及びシクレソニド、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０６７３】
好ましい一実施態様において、フルチカゾンの製剤学的に認容性の誘導体は、フルチカゾン−１７−プロピオネートである。もう一つの好ましい実施態様において、フルチカゾンの製剤学的に認容性の誘導体は、フルチカゾン−１７−フロエートである。もう一つの好ましい実施態様において、ベクロメタゾンの製剤学的に認容性の誘導体は、ベクロメタゾン １７，２１−ジプロピオネートエステルである。好ましい一実施態様において、モメタゾンの製剤学的に認容性の誘導体は、モメタゾンフロエートである。
【０６７４】
本発明の化合物とコルチコステロイドを含む組合せ物は、好ましくは、気管支喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎又は皮膚病、例えばアトピー性皮膚炎などの皮膚炎の治療及び予防のためのものである。好ましくは、コルチコステロイドは、外用局所投与、経鼻投与又は吸入投与のために使用される；重度の場合には、コルチコステロイドは、経口で使用してもよい。
【０６７５】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、抗コリン作動薬及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０６７６】
特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物及びチオトロピウムブロミド、又は
本発明の化合物及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物及びダロトロピウムブロミド、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０６７７】
好ましい一実施態様においては、グリコピロニウムブロミドの立体異性体は、（Ｒ，Ｒ）−グリコピロニウムブロミドである。好ましい一実施態様においては、チオトロピウムブロミドは、その一水和物の形で使用される。
【０６７８】
好ましくは、抗コリン作動薬は、吸入投与のためのものである。本発明の化合物と抗コリン作動薬を含む組合せ物は、ＣＯＰＤの治療又は予防のためのものである。
【０６７９】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、Ｈ１受容体アンタゴニスト及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様においては、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びアゼラスチン、
本発明の化合物及びオロパタジン、
本発明の化合物及びロラタジン、
本発明の化合物及びデスロラタジン、又は
本発明の化合物及びセチリジン、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０６８０】
好ましい一実施態様において、アゼラスチンの製剤学的に認容性の塩は、アゼラスチン塩酸塩である。好ましい一実施態様において、オラパタジンの製剤学的に認容性の塩は、オラパタジン塩酸塩である。好ましい一実施態様において、セチリジンの製剤学的に認容性の塩は、セチリジン二塩酸塩である。好ましい一実施態様において、セチリジンの立体異性体は、レボセチリジンである。好ましいもう一つの実施態様において、レボセチリジンの製剤学的に認容性の塩は、レボセチリジン二塩酸塩である。
【０６８１】
本発明の化合物とＨ１受容体アゴニストを含む組合せ物は、好ましくはアレルギー性鼻炎の治療又は予防のためのものである。
【０６８２】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びモンテルカスト、
本発明の化合物及びプランルカスト、又は
本発明の化合物及びザフィルルカスト、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０６８３】
好ましい一実施態様において、モンテルカストの製剤学的に認容性の塩は、モンテルカストナトリウムである。好ましい一実施態様においては、プランルカストは、その一水和物の形で使用される。
【０６８４】
本発明の化合物とロイコトリエン受容体アンタゴニストを含む組合せ物は、好ましくは気管支喘息の治療又は予防のためのものである。
【０６８５】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、５−リポキシゲナーゼインヒビター及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様においては、前記の固定組合せ物、非固定組合せ物又はキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びジロートン、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０６８６】
本発明の化合物と５−リポキシゲナーゼインヒビターを含む組合せ物は、好ましくは気管支喘息の治療又は予防のためのものである。
【０６８７】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、エンドセリン受容体アンタゴニスト及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びボセンタン、
本発明の化合物及びアンブリセンタン、
本発明の化合物及びアトラセンタン、
本発明の化合物及びダルセンタン、
本発明の化合物及びクラゾセンタン、又は
本発明の化合物及びアボセンタン、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０６８８】
もう一つの好ましい実施態様においては、ボセンタンは、その一水和物の形で使用される。好ましい一実施態様においては、クラゾセンタンの製剤学的に認容性の塩は、クラゾセンタンの二ナトリウム塩である。もう一つの好ましい実施態様においては、アトラセンタンの製剤学的に認容性の塩は、アトラセンタン塩酸塩又はアトラセンタンのナトリウム塩である。もう一つの好ましい実施態様においては、アトラセンタンのＲ−エナンチオマーが使用される。もう一つの好ましい実施態様においては、ダルセンタンのＳ−エナンチオマーが使用される。
【０６８９】
本発明の化合物とエンドセリン受容体アンタゴニストを含む組合せ物は、好ましくは、肺高血圧及びＣＯＰＤの治療又は予防のためのものである。
【０６９０】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、プロスタサイクリン及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に選択的な一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びイロプロスト、
本発明の化合物及びエポプロステノール、又は
本発明の化合物及びトリプロスチニル、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０６９１】
本発明の化合物とプロスタサイクリンを含む組合せ物は、肺高血圧症の治療又は予防のために好ましい。
【０６９２】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、カルシウムチャンネル遮断剤及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に選択的な一実施態様においては、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びアムロジピン、
本発明の化合物及びニフェジピン、
本発明の化合物及びジルチアゼム、
本発明の化合物及びベラパミル、又は
本発明の化合物及びフェロジピン、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０６９３】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、ベータブロッカー及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様においては、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物とビソプロロール、
本発明の化合物とネビボロール、
本発明の化合物とメトプロロール、
本発明の化合物とカルベジロール、
本発明の化合物とアテノロール、又は
本発明の化合物とナドロール
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０６９４】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、４型ホスホジエステラーゼインヒビター及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物又はキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物とロフルミラスト、
本発明の化合物とロフルミラストＮ−オキシド、
本発明の化合物とアプレミラスト、又は
本発明の化合物とオグレミラスト、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０６９５】
本発明の化合物と追加のＰＤＥ４インヒビターを含む組合せ物は、好ましくは、肺高血圧及びＣＯＰＤの治療又は予防のためのものである。
【０６９６】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、５型ホスホジエステラーゼインヒビター及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様においては、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びシルデナフィル、
本発明の化合物及びバルデナフィル、
本発明の化合物及びタダラフィル、
本発明の化合物及びウデナフィル、又は
本発明の化合物及びアバナフィル、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０６９７】
もう一つの好ましい実施態様において、シルデナフィルの製剤学的に認容性の塩は、シルデナフィルヘミシトレート、シルデナフィルシトレート及びシルデナフィルメシレートであり；特に好ましくは、シルデナフィルのクエン酸塩である。もう一つの好ましい実施態様において、バルデナフィルの製剤学的に認容性の塩は、バルデナフィル塩酸塩もしくはバルデナフィル二塩酸塩である。好ましいもう一つの実施態様において、アバナフィルの製剤学的に認容性の塩は、アバナフィルベシレートである。
【０６９８】
本発明の化合物と追加のＰＤＥ５インヒビターを含む組合せ物は、好ましくは、肺高血圧及びＣＯＰＤの治療又は予防のためのものである。
【０６９９】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、グアニルシクラーゼアクチベーター／刺激物質及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様においては、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本願主題の化合物及びＢＡＹ６３−２５２１（リオシグアト）、
本願主題の化合物及びアタシグアト、又は
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０７００】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、テトラヒドロビオプテリン又はテトラヒドロビオプテリン誘導体及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様においては、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物と（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン、
本発明の化合物と（６Ｒ，Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン、
本発明の化合物と１′，２′−ジアセチル−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン、
本発明の化合物とセピアプテリン、
本発明の化合物と６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロプテリン、
本発明の化合物と６−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロプテリン、又は
本発明の化合物と６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロプテリン、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０７０１】
好ましい一実施態様においては、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリンの製剤学的に認容性の誘導体は、（６Ｒ）−Ｌ−エリスロ−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン二塩酸塩である。
【０７０２】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びロバスタチン、
本発明の化合物及びプラバスタチン、
本発明の化合物及びシムバスタチン、
本発明の化合物及びアトルバスタチン、
本発明の化合物及びフルバスタチン、
本発明の化合物及びロスバスタチン、
本発明の化合物及びピタバスタチン、
本発明の化合物及びベルバスタチン、
本発明の化合物及びダルバスタチン、又は
本発明の化合物及びグレンバスタチン、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０７０３】
好ましい一実施態様においては、プラバスタチンの製剤学的に認容性の塩は、プラバスタチンのカリウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩及びヘミカルシウム塩である。プラバスタチンの特に好ましい製剤学的に認容性の塩は、プラバスタチンのナトリウム塩である。好ましい一実施態様においては、シムバスタチンの製剤学的に認容性の塩は、シムバスタチンのナトリウム塩である。好ましい一実施態様においては、アトルバスタチンの製剤学的に認容性の塩は、アトルバスタチンのカリウム塩、ナトリウム塩及びヘミカルシウム塩である。アトルバスタチンの特に好ましい製剤学的に認容性の塩は、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩である。アトルバスタチンの水和物のための一例としては、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩の三水和物及びセスキ水和物を挙げることができる。好ましい一実施態様においては、フルバスタチンの製剤学的に認容性の塩は、フルバスタチンのナトリウム塩である。好ましい一実施態様においては、ロスバスタチンの製剤学的に認容性の塩は、ロスバスタチンのカリウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、ヘミマグネシウム塩及びヘミカルシウム塩である。ロスバスタチンの特に好ましい製剤学的に認容性の塩は、ロスバスタチンのヘミカルシウム塩である。ロスバスタチンのもう一つの特に好ましい製剤学的に認容性の塩は、ロスバスタチンのナトリウム塩である。好ましい一実施態様においては、ピタバスタチンの製剤学的に認容性の塩は、ピタバスタチンのカリウム塩、ナトリウム塩及びヘミカルシウム塩である。ピタバスタチンの特に好ましい製剤学的に認容性の塩は、ピタバスタチンのヘミカルシウム塩である。
【０７０４】
本発明の化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを含む組合せ物は、好ましくは、ＣＯＰＤの治療又は予防のためのものである。
【０７０５】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、肺サーファクタント及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物とルスプルチド、
本発明の化合物とポラクタントアルファ、
本発明の化合物とシナプルチド、
本発明の化合物とベラクタント、
本発明の化合物とボバクタント、
本発明の化合物とコルホスセリルパルミテート、
本発明の化合物とサーファクタントＴＡ、又は
本発明の化合物とカルファクタント、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の塩を含む。
【０７０６】
本発明の化合物と肺サーファクタントを含む組合せ物は、好ましくは気管支喘息又はＣＯＰＤの治療又は予防のためのものである。
【０７０７】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、抗生物質及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様においては、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びアモキシシリン、
本発明の化合物及びアンピシリン、
本発明の化合物及びレボフロキサシン、
本発明の化合物及びクラリスロマイシン、
本発明の化合物及びシプロフロキサシン、
本発明の化合物及びテリスロマイシン、又は
本発明の化合物及びアジスロマイシン、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０７０８】
好ましいもう一つの実施態様においては、アモキシシリンは、その三水和物の形で使用される。もう一つの好ましい実施態様においては、アンピシリンは、その三水和物の形で使用される。もう一つの好ましい実施態様において、アンピシリンの製剤学的に認容性の塩は、アンピシリンナトリウムである。もう一つの好ましい実施態様においては、レボフロキサシンは、そのヘミ水和物の形で使用される。もう一つの好ましい実施態様において、シプロフロキサシンの製剤学的に認容性の塩は、シプロフロキサシン塩酸塩一水和物である。もう一つの好ましい実施態様においては、アジスロマイシンは、その一水和物の形で使用される。
【０７０９】
本発明の化合物と抗生物質を含む組合せ物は、好ましくは、気管支喘息及びＣＯＰＤと関連した増悪の治療又は予防のためのものである。
【０７１０】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、抗凝血薬及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様においては、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物とクロピドグレル、
本発明の化合物とエノキサパリン、
本発明の化合物とシロスタゾール、
本発明の化合物とナドロパリン、
本発明の化合物とワルファリン、又は
本発明の化合物とアブシキシマブ
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０７１１】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、利尿薬及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物又はキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物とフロセミド、
本発明の化合物とブメタニド、又は
本発明の化合物とトルセミド、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０７１２】
本発明の化合物と利尿薬を含む組合せ物は、嚢胞性線維症の治療及び予防のために好ましい。
【０７１３】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、ピルフェニドン及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様においては、前記の固定組合せ物、非固定組合せ物又はキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びピルフェニドン、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０７１４】
本発明の化合物とピルフェニドンを含む組合せ物は、肺線維症の治療及び予防のために好ましい。
【０７１５】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、ジギタリス配糖体及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様においては、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びジゴキシン、又は
本発明の化合物及びジギトキシン、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０７１６】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、コルチコステロイド、ｅ2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物、ブデソニド及びサルブタモール、
本発明の化合物、ブデソニド及びミルベテロール、
本発明の化合物、ブデソニド及びインダカテロール、
本発明の化合物、ブデソニド及びカルモテロール、
本発明の化合物、ブデソニド及びサルメテロール、
本発明の化合物、ブデソニド及びホルモテロール、
本発明の化合物、ブデソニド及びビランテロール、
本発明の化合物、ブデソニド及びオロダテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びサルブタモール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びミルベテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びインダカテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びカルモテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びサルメテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びホルモテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びビランテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン及びオロダテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びサルブタモール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びミルベテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びインダカテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びカルモテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びサルメテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びホルモテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びビランテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びオロダテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びサルブタモール、
本発明の化合物、モメタゾン及びミルベテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びインダカテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びカルモテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びサルメテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びホルモテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びビランテロール、
本発明の化合物、モメタゾン及びオロダテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びサルブタモール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びミルベテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びインダカテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びカルモテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びサルメテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びホルモテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロン及びビランテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロン及びオロダテロール、
本発明の化合物、シクレソニド及びサルブタモール、
本発明の化合物、シクレソニド及びミルベテロール、
本発明の化合物、シクレソニド及びインダカテロール、
本発明の化合物、シクレソニド及びカルモテロール、
本発明の化合物、シクレソニド及びサルメテロール、
本発明の化合物、シクレソニド及びホルモテロール、
本発明の化合物、シクレソニド及びビランテロール、又は
本発明の化合物、シクレソニド及びオロダテロール、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０７１７】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、ｅ2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、抗コリン作動薬及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物、サルブタモール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、サルブタモール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、サルブタモール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、サルブタモール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、サルブタモール及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ミルベテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、ミルベテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、ミルベテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ミルベテロール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ミルベテロール及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、サルメテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、サルメテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、サルメテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、サルメテロール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、サルメテロール及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ホルモテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、ホルモテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、ホルモテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ホルモテロール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ホルモテロール及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、インダカテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、インダカテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、インダカテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、インダカテロール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、インダカテロール及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、カルモテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、カルモテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、カルモテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、カルモテロール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、カルモテロール及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ビランテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、ビランテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、ビランテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ビランテロール及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ビランテロール及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、オロダテロール及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、オロダテロール及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、オロダテロール及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、オロダテロール及びイプラトロピウムブロミド、又は
本発明の化合物、オロダテロール及びダロトロピウムブロミド、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０７１８】
好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、コルチコステロイド、抗コリン作動薬及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物、ブデソニド及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、ブデソニド及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、ブデソニド及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ブデソニド及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ブデソニド及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、フルチカゾン及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、フルチカゾン及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、フルチカゾン及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、フルチカゾン及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、フルチカゾン及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、ベクロメタゾン及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、モメタゾン及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、モメタゾン及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、モメタゾン及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、モメタゾン及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、モメタゾン及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びイプラトロピウムブロミド、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド及びダロトロピウムブロミド、
本発明の化合物、シクレソニド及びグリコピロニウムブロミド、
本発明の化合物、シクレソニド及びアクリジニウムブロミド、
本発明の化合物、シクレソニド及びチオトロピウムブロミド、
本発明の化合物、シクレソニド及びイプラトロピウムブロミド、又は
本発明の化合物、シクレソニド及びダロトロピウムブロミド、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０７１９】
前記の三重の組合せ物は、好ましくは、気管支喘息又はＣＯＰＤの治療又は予防において使用してよい。
【０７２０】
特に外用局所投与のための（例えばアトピー性皮膚炎又は乾癬に対する）例示組合せ物は、本発明の化合物及び免疫抑制剤、例えばカルシニューリンインヒビター、例えばピメクロリムス又はタクロリムスを含んでよい。
【０７２１】
従って、もう一つの好ましい実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の化合物又はその製剤学的に認容性の塩である）、免疫抑制剤及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びピメクロリムス、
本発明の化合物及びタクロリムス、
本発明の化合物及びメトトレキセート、
本発明の化合物及びアスコマイシン、又は
本発明の化合物及びシクロスポリンＡ、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０７２２】
外用局所投与可能な免疫抑制剤は、外用局所組成物において、本発明の化合物とは別個に投与でき又は投与可能であるか（非固定組合せ物又はキット・オブ・パーツ）、又は該免疫抑制剤は、本発明の化合物と一緒に組み合わされた外用局所投与可能な組成物中で含まれていてよい（固定組合せ物）。好ましい一実施態様において、外用局所投与可能な組成物は、ピメクロリムスを約１％（質量／質量）濃度で含有するクリームである。もう一つの好ましい実施態様においては、外用局所投与可能な組成物は、タクロリムスを約０．０３％〜約０．１％（質量／質量）濃度で含有する軟膏である。
【０７２３】
外用局所投与のための他の組合せ物、特にアトピー性皮膚炎及び乾癬の治療又は予防のための他の組合せ物は、本発明の化合物及びコルチコステロイドを含んでよい。上述のコルチコステロイド組合せ物の他に、以下のコルチコステロイド組合せ物も有用であってよい。
【０７２４】
もう一つの好ましい実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の化合物又はその製剤学的に認容性の塩である）、コルチコステロイド及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びプレドニゾロン、
本発明の化合物及びデキサメタゾン、
本発明の化合物及びベタメタゾン、又は
本発明の化合物及びヒドロコルチゾン、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０７２５】
もう一つの好ましい実施態様においては、上述のコルチコステロイド類は、エステルの形で、例えばプレドニゾロンバレレートアセテート、ヒドロコルチゾンブチレート、ヒドロコルチゾンアセテート、デキサメタゾンバレレート、デキサメタゾンプロピオネート、デキサメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾンブチレートプロピオネート又はプレドニゾロンバレレートアセテートの形で使用される。
【０７２６】
外用局所用の組合せ物、特に乾癬の治療用の更なる組合せ物は、本発明の化合物及びビタミンＤ類似体を含んでよい。
【０７２７】
従って、もう一つの好ましい実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に本発明の化合物は、本発明の実施例の化合物又はその製剤学的に認容性の塩である）、ビタミンＤ類似体及び少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。特に好ましい一実施態様において、上述の固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツは、
本発明の化合物及びカルシトリオール、
本発明の化合物及びカルシポトリオール、又は
本発明の化合物及びタカルシトール、
並びに少なくとも１種の製剤学的に認容性の助剤を含む。
【０７２８】
前記組合せ物の両者の（又は全ての）組み合わせ相手が両者とも（又は全てが）吸入投与に適している場合に、本発明の好ましい一実施態様は、吸入装置の組合せ物の使用による両方の（又は全ての）組み合わせ相手の同時の吸入投与である。かかる組み合わせ吸入装置は、同時の吸入投与のための組み合わせ医薬組成物であって、特定の組合せの両方の（又は全ての）個々の化合物を含む組成物を含んでよい。
【０７２９】
選択的には、該組み合わせ吸入装置は、特定の組合せ物の個々の化合物が同時に投与可能であるが、別個に（又は三重組合せ物については完全にもしくは部分的に別個に）、例えば個別の医薬組成物において貯蔵されるようになっていてよい。
【０７３０】
少なくとも１種の本発明の化合物と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト類、Ｈ１受容体アンタゴニスト類、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト類、５−リポキシゲナーゼインヒビター類、エンドセリン受容体アンタゴニスト類、プロスタサイクリン類、カルシウムチャンネル遮断剤類、ベータブロッカー類、４型ホスホジエステラーゼインヒビター類、５型ホスホジエステラーゼインヒビター類、免疫抑制剤類、ビタミンＤ類似体類、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター類、肺サーファクタント類、抗生物質類、グアニリルシクラーゼアクチベーター／刺激物質類、テトラヒドロビオプテリン及びテトラヒドロビオプテリン誘導体類、抗凝血薬類、利尿薬類、ピルフェニドン及びジギタリス配糖体類からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤とを含む非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツの場合に、本発明の化合物及び治療剤は、同じ経路によって投与でき、例えば制限されないが、吸入（又は外用局所的に）投与でき、又は異なる経路によって投与でき、例えば制限されないが、本発明の化合物を、吸入によって投与し、かつ治療剤を経口で投与することができる。
【０７３１】
少なくとも１種の本発明の化合物と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト類、Ｈ１受容体アンタゴニスト類、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト類、５−リポキシゲナーゼインヒビター類、エンドセリン受容体アンタゴニスト類、プロスタサイクリン類、カルシウムチャンネル遮断剤類、ベータブロッカー類、４型ホスホジエステラーゼインヒビター類、５型ホスホジエステラーゼインヒビター類、免疫抑制剤類、ビタミンＤ類似体類、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター類、肺サーファクタント類、抗生物質類、グアニリルシクラーゼアクチベーター／刺激物質類、テトラヒドロビオプテリン及びテトラヒドロビオプテリン誘導体類、抗凝血薬類、利尿薬類、ピルフェニドン及びジギタリス配糖体類からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤とを、固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツの形で同時投与する場合に、本発明の化合物の用量並びに治療剤の用量は、単独療法に慣用の範囲であり、その際、恐らくは、個々の作用であって、互いに良い影響を及ぼしかつ強化する作用のため、本発明の化合物と治療剤との同時投与の場合にそれぞれの用量を低下させることができる。
【０７３２】
少なくとも１種の本発明の化合物と、コルチコステロイド類、抗コリン作動薬類、β2−アドレナリン作動性受容体アゴニスト類、Ｈ１受容体アンタゴニスト類、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト類、５−リポキシゲナーゼインヒビター類、エンドセリン受容体アンタゴニスト類、プロスタサイクリン類、カルシウムチャンネル遮断剤類、ベータブロッカー類、４型ホスホジエステラーゼインヒビター類、５型ホスホジエステラーゼインヒビター類、免疫抑制剤類、ビタミンＤ類似体類、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター類、肺サーファクタント類、抗生物質類、グアニリルシクラーゼアクチベーター／刺激物質類、テトラヒドロビオプテリン及びテトラヒドロビオプテリン誘導体類、抗凝血薬類、利尿薬類、ピルフェニドン及びジギタリス配糖体類からなる群から選択される少なくとも１種の治療剤とを、固定組合せ物、非固定組合せ物もしくはキット・オブ・パーツの形で同時投与する場合に、それぞれの医薬組成物／製剤の単一投与単位は、使用される治療剤、治療される疾患及び選択される投与経路に応じて、経口又は非経口投与の場合に、０．０１ｍｇ〜２５０ｍｇ、好ましくは０．０５ｍｇ〜１００ｍｇ、より好ましくは０．０５ｍｇ〜１０ｍｇの本発明の化合物、又は鼻内又は吸入投与の場合に、０．００１ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜７．５ｍｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜４ｍｇの本発明の化合物と、０．０１ｍｇ〜４０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜２０００ｍｇ、より好ましくは０．５ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの治療剤とを含有してよい。好ましくは、少なくとも１種の本発明の化合物及び少なくとも１種の治療剤は、前記医薬組成物／製剤中に、１０００：１〜１：１０００の質量比で、より好ましくは１００：１〜１：１００の質量比で、更により好ましくは２５：１〜１：２５の質量比で存在する。
【０７３３】
生物学的調査
ＰＤＥ４活性の阻害の測定方法
ＰＤＥ４Ｂ１（ＧＢ番号Ｌ２０９６６）はＭ．Ｃｏｎｔｉ教授（スタンフォード大学、米国）の寄贈である。元のプラスミド（ｐＣＭＶ５）からプライマーＲｂ１８（５′−ＣＡＧＡＣＡＴＣＣＴＡＡＧＡＧＧＧＧＡＴ−３′）及びＲｂ１０（５′−ＡＧＡＧＧＧＧＧＡＴＴＡＴＧＴＡＴＣＣＡＣ−３′）を用いるＰＣＲを介して増幅させ、そしてｐＣＲ−Ｂａｃベクター（インビトロジェン、フローニンゲン、ＮＬ）中にクローニングした。
【０７３４】
組み換えバキュウロウイルスをＳＦ９昆虫細胞で相同組み換えによって作成した。発現プラスミドを標準的プロトコール（ファーミンジェン、ハンブルク）を使用してＢａｃｕｌｏ−Ｇｏｌｄ ＤＮＡ（ファーミンジェン、ハンブルク）と一緒に同時トランスフェクションさせた。野生型のウイルス不含の組み換えウイルス上清をプラークアッセイ法を用いて選択した。次いで、高力価のウイルス上清を３回増幅することによって製造した。ＰＤＥ４Ｂ１を、無血清培地Ｉｎｓｅｃｔ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｓｆ９−Ｓ２（ＰＡＡ，Ｐａｓｃｈｉｎｇ，オーストリア）中で、１〜１０の間のＭＯＩ（感染多重度）で２×１０6細胞／ｍｌを感染させることによってＳＦ２１細胞中で発現させた。該細胞を２８℃で４８〜７２時間培養し、次いでこれらの細胞を１０００ｇ及び４℃で５〜１０分間かけてペレット化した。
【０７３５】
ＳＦ２１昆虫細胞を約１０7細胞／ｍｌの濃度で氷冷（４℃）均質化バッファー（２０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．２、以下のものを含有する：１４０ｍＭのＮａＣｌ、３．８ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ2、１０ｍＭのｅ−メルカプトエタノール、２ｍＭのベンズアミジン、０．４ｍＭのＰｅｆａｂｌｏｃｋ、１０ｐＭのロイペプチン、１０ｐＭのペプスタチンＡ、５ｐＭのトリプシンインヒビター）中で再懸濁させ、そして超音波により破砕させた。均質物を次いで１０００×ｇで１０分間遠心分離し、そして上清を引き続きの使用まで−８０℃で貯蔵した（以下参照）。タンパク質含量をブラッドフォード法（ＢｉｏＲａｄ、ミュンヘン）によってスタンダードとしてＢＳＡを用いて測定した。
【０７３６】
ＰＤＥＢ１活性は、９６ウェルのプラットフォーム中でＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）ケイ酸イットリウムビーズ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社製のＲＰＮＱ１０５０）を使用して測定した。第一段階では、ＰＤＥ活性は、どちらの［3Ｈ］ｃＡＭＰ（基質）も［3Ｈ］５′ＡＭＰへと加水分解をもたらす。第二段階では、基質と産物は、ＳＰＡケイ酸イットリウムビーズの添加後に区別される。まさに、硫酸亜鉛の存在下では、鎖状の［3Ｈ］５′ＡＭＰは該ビーズに結合する一方で、環状の［3Ｈ］ｃＡＭＰは結合しない。結合した［3Ｈ］５′ＡＭＰの近接により、その際、トリチウムからビーズ内のシンチラントへの放射が可能となり、こうして測定可能なシグナルが生じ、その一方で、未結合の、従って離れた［3Ｈ］ｃＡＭＰはこのシグナルを生じない。試験容量は１００ｐｌであり、これは２０ｍＭのＴｒｉｓバッファー（ｐＨ７．４）、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、５ｍＭのＭｇ2+、０．５ｐＭのｃＡＭＰ（約５００００ｃｐｍの［3Ｈ］ｃＡＭＰを含む）、１ｐｌのそれぞれのＤＭＳＯ中物質希釈物及び効率的な組み換えＰＤＥ（１０００ ｇ上清、上記参照）を含有し、１０〜２０％のｃＡＭＰが前記の試験条件下に変換されることを保証した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度（１％ｖ／ｖ）は実質的に調査されるＰＤＥの活性に影響を及ぼさない。３７℃で５分間プレインキュベートした後に、基質（ｃＡＭＰ）を添加することによって反応を開始させ、そしてアッセイ物を更に１５分間インキュベートし、次いでＳＰＡビーズ（５０ｐｌ）を添加することによって反応を停止させた。製造元の説明に従って、ＳＰＡビーズを事前に水中に再懸濁させるが、次いで水中で１：３（ｖ／ｖ）に希釈し、希釈された溶液も３ｍＭのＩＢＭＸを含有し、それによりＰＤＥ活性の完全な停止を保証した。該ビーズが沈殿した後に（＞３０分）、ＭＴＰの分析を市販のルミネッセンス検出装置において行う。化合物のＰＤＥ４Ｂ１活性の阻害についての相応のＩＣ50値を濃度−作用曲線から非線形回帰によって測定する。
【０７３７】
以下の化合物について、８未満の、８〜９の、及び９を上回るＰＤＥ４Ｂ１阻害値［−ｌｏｇＩＣ50（モル／ｌ）として測定］が測定された。化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０７３８】
【表１】
0005645961.tif 000195
【０７３９】
ＰＤＥ５活性の阻害の測定方法
ヒトＰＤＥ５のための起源として、血小板を使用する。その目的のために、１５０ｍｌのヒトドナーからの鮮血であってクエン酸塩［最終濃度０．３％（ｗ／ｖ）］で血液凝固阻止されたものを、２００ｇで１０分間遠心分離して、いわゆる多血小板血漿（ＰＲＰ）が上清として得られる。１／１０容量のＡＣＤ溶液（８５ｍＭのＮａ3クエン酸塩、１１１ｍＭのＤ−グルコース、７１ｍＭのクエン酸、ｐＨ４．４）を、ＰＲＰの９／１０容量に添加する。遠心分離（１４００ｇ、１０分）後に、細胞ペレットを、３ｍｌの均質化バッファー（ＮａＣｌ  １４０ｍＭ、ＫＣｌ  ３．８ｍＭ、ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）  １ｍＭ、ＭｇＣｌ2  １ｍＭ、トリス塩酸  ２０ｍＭ、ベータメルカプトエタノール  １ｍＭ、ｐＨ８．２）とプロテアーゼインヒビターとの混合物中に再懸濁させて、０．５ｍＭのＰｅｆａｂｌｏｃｋ（Ｒｏｃｈｅ）、１０μＭのロイペプチン、５μＭのトリプシンインヒビター、２ｍＭのベンザミジン及び１０μＭのペプスタチンＡの最終濃度にする。該懸濁液を超音波処理し、その後に１００００ｇで１５分間遠心分離する。得られた上清（血小板溶解物）を酵素試験のために使用する。
【０７４０】
ＰＤＥ５活性は、９６ウェルのプラットフォーム中でＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）ケイ酸イットリウムビーズ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社製のＲＰＮＱ１０５０）を使用して測定した。第一段階では、ＰＤＥ活性は、どちらの［3Ｈ］ｃＧＭＰ（基質）も［3Ｈ］５′ＧＭＰへと加水分解をもたらす。第二段階では、基質と産物は、ＳＰＡケイ酸イットリウムビーズの添加後に区別される。まさに、硫酸亜鉛の存在下では、鎖状の［3Ｈ］５′ＧＭＰは該ビーズに結合する一方で、環状の［3Ｈ］ｃＧＭＰは結合しない。結合した［3Ｈ］５′ＧＭＰの近接により、その際、トリチウムからビーズ内のシンチラントへの放射が可能となり、こうして測定可能なシグナルが生じ、その一方で、未結合の、従って離れた［3Ｈ］ｃＧＭＰはこのシグナルを生じない。試験容量は１００ｐｌであり、これは２０ｍＭのＴｒｉｓバッファー（ｐＨ７．４）、０．１ｍｇのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）／ｍｌ、５ｍＭのＭｇ2+、１μＭのモタピゾン（ＰＤＥ３インヒビター）、１０ｎＭのＰＤＥ２インヒビターである２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（２−フェニルエチル）プロピル］−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン、０．５ｐＭのｃＧＭＰ（環状グアノシン一リン酸）（約５００００ｃｐｍのトレーサーとしての［3Ｈ］ｃＧＭＰを含む）、１ｐＭのそれぞれのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中化合物希釈物及び十分なＰＤＥ５含有血小板溶解物（１００００ ｇ上清、前記参照）を含有し、１０〜２０％のｃＧＭＰが前記の試験条件下に変換されることを保証した。アッセイにおけるＤＭＳＯの最終濃度（１％ｖ／ｖ）は実質的に調査されるＰＤＥの活性に影響を及ぼさない。３７℃で５分間プレインキュベートした後に、基質（ｃＧＭＰ）を添加することによって反応を開始させ、そしてアッセイ物を更に１５分間インキュベートし、次いでＳＰＡビーズ（５０μｌ）を添加することによって反応を停止させた。製造元の説明に従って、ＳＰＡビーズを事前に水中に再懸濁させるが、次いで水中で１：３（ｖ／ｖ）に希釈し、希釈された溶液も３ｍＭの８−メトキシメチル−３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含有し、それによりＰＤＥ活性の完全な停止を保証する。該ビーズが沈殿した後に（＞３０分）、ＭＴＰの分析を市販のルミネッセンス検出装置において行う。化合物のＰＤＥ活性の阻害についての相応のＩＣ50値を濃度−作用曲線から非線形回帰によって測定する。
【０７４１】
以下の化合物について、７未満の、７〜８の、及び８を上回るＰＤＥ５Ａ阻害値［−ｌｏｇＩＣ50（モル／ｌ）として測定］が測定された。化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０７４２】
【表２】
0005645961.tif 000196
【０７４３】
インビボアッセイ：  ラットにおけるＬＰＳ誘発型肺炎モデル（方法Ａ）
導入部
エーロゾル化されたリポ多糖（ＬＰＳ）へとラットを晒すと、肺には主に好中球炎症が引き起こされ、それは気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）によって評価することができる。ＬＰＳ誘発型肺炎モデルは丈夫であり、即時免疫応答を調節する試験化合物の評価のために通常使用される。ホスホジエステラーゼ４インヒビターを、気管内乾燥粉末吸入によってラットにおける鼻内ＬＰＳ誘発の２時間前に投与する。ホスホジエステラーゼインヒビターの抗炎症活性は、気管支肺胞洗浄液中の全肺内の白血球と好中球との計数に基づき、ＬＰＳに晒した１６時間後に評価される。
【０７４４】
材料と方法
動物
体重２４０〜３００ｇの雄のスプラグ・ダウレイラットを使用する。それらのラットは、試験１週間前に引き渡され、水と食物に自由に到達できるようにした。
【０７４５】
気管内乾燥粉末吸入
化合物配合
試験化合物を結晶で微細化された状態において、吸入のためにラクトースと配合して１０ｍｇ／ｋｇとする（Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ（登録商標）ＳＶ００３、ＤＭＶ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，オランダ）。Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ（登録商標）及び試験化合物を、１２ｍｌのチューブに移し、１０分間配合する。希釈列を、このストック配合物から調製する。
【０７４６】
化合物吸入技術
Ａｂｂｏｃａｔｈ（登録商標）Ｔのカテーテル（１８Ｇ×５１ｍｍ）と、一方向停止コックと、５ｍｌのシリンジとからなる装置を、試験化合物吸入のために使用する。重さを量った試験化合物配合物を、停止コック中に直接的に充填する。ラットの挿管は、目視で案内し、短時間のハロタン麻酔をして行う。
【０７４７】
化合物投与
配合された材料の投与された用量は、１０ｍｇ／ｋｇである。前記装置中の予想される材料損失は２５％なので、使用される重さを量った用量は１２．５ｍｇ／ｋｇである。試験一日前に、ラットの体重を文書化し、平均体重を使用して、ラット１匹あたりの投与された配合物用量を計算する。ＬＰＳ誘発された対照動物と誘発されていない対照動物に、プラセボとして薬剤不含のＲｅｓｐｉｔｏｓｅ（登録商標）を与えた。試験化合物配合物及びＲｅｓｐｉｔｏｓｅを、ＬＰＳ誘発の２時間前に投与する。
【０７４８】
ＬＰＳ誘発
意識のある拘束された動物を鼻内曝露システム（ＣＲ ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ ＳＡ、Ｔａｎｎａｙ、スイス）に接続し、３０分にわたりＬＰＳエーロゾルに晒す。ＬＰＳ含有エーロゾルを、圧縮空気駆動型の投薬ネブライザ装置（ＯＣＴＵＲＮＯ Ｍｅｄｉｚｉｎｔｅｃｈｎｉｋ ＧｍｂＨ，ドイツ）を使用して発生させる。ＬＰＳ溶液（Ｅ．コリ、血清型０５５Ｂ５、Ａｒｔ．＃Ｌ２８８０、Ｌｏｔ＃１１４Ｋ４１０３、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；０．１５ｍｇ／ｍｌ、０．１％のヒドロキシルアミン／ＰＢＳ中で希釈）を、シリンジポンプ（２０ｍｌ／ｈ）によってネブライザ装置へと送達する。そのエーロゾルは分散され、圧縮空気の混合によって曝露塔に輸送される。全てのラットは、ネガティブコントロールを除いて、ＬＰＳに晒される。
【０７４９】
気管支肺胞洗浄
ＬＰＳ誘発の１６時間後に、動物をトラパナール（チオペンタール、３５０ｍｇ／ラット、２ｍｌ／ラット、腹腔内投与）で屠殺し、最終体重を量り、そしてＢＡＬを行う。ＢＡＬのために、気管を露出させ、カニューレ挿入をし、引き続き、４ｍｌのＰＢＳバッファーでインサイチューで穏やかに肺洗浄を３回行う。
【０７５０】
全細胞数及び細胞百分率数
ＢＡＬＦ中の全体の白血球及び好中球の数の測定は、自動化された白血球識別システム（ＸＴ−２０００ｉＶ、Ｓｙｓｍｅｘ，Ｎｏｒｄｅｒｓｔｅｄｔ、ドイツ）で行う。
【０７５１】
データ分析
ＬＰＳ誘発された全細胞及び肺内への好中球の流入の抑制は、％でもって、対照群に対する各処理群の細胞数の平均を用いて計算される：
統計的分析は、一次細胞数データで、一元ＡＮＯＶＡとダネットの多重比較事後試験を使用して、ポジティブコントロールに対して行う。グラブス検定を使用して異常値を検出する。
【０７５２】
方法Ａを用いて試験された化合物についての例示的結果（化合物の数は実施例の数に相当する）：
化合物１４、２６及び２４又は２５の一方は、１ｍｇ／ｋｇの投与量で、プラセボ群と比較して、全細胞数の２５〜５０％の範囲で低減を示し、あるいは好中球の２５〜４３％の範囲で低減を示した。
【０７５３】
インビボアッセイ：  ラットにおけるＬＰＳ誘発型肺炎モデル（方法Ｂ）
導入部
エーロゾル化されたリポ多糖（ＬＰＳ）へとラットを晒すと、肺には主に好中球炎症が引き起こされ、それは気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）によって評価することができる。ＬＰＳ誘発型肺炎モデルは丈夫であり、即時免疫応答を調節する試験化合物の評価のために通常使用される。選択的ホスホジエステラーゼ４インヒビターを、気管内吸入によってラットにおける鼻内ＬＰＳ誘発の１時間前に投与する。選択的ホスホジエステラーゼインヒビターの抗炎症活性は、気管支肺胞洗浄液中の全肺内の白血球と好中球との計数に基づき、ＬＰＳに晒した４時間後に評価される。
【０７５４】
材料と方法
動物
体重２５０〜３００ｇの雄のスプラグ・ダウレイラットを使用する。それらのラットは、試験１週間前に引き渡され、水と食物に自由に到達できるようにした。
【０７５５】
気管内化合物点滴
化合物調製
試験化合物を結晶で微細化された状態において、気管内点滴のために、０．９％ＮａＣｌ（生理食塩水）（Ｂｒａｕｎ，Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ，ドイツ）に０．０２％のＴｗｅｅｎ２０（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｃｈｎｅｌｌｄｏｒｆ，ドイツ）を補ったものに懸濁させる。試験化合物の懸濁液を、超音波浴中で処理して、凝集物に剪断力をかけ、均質な懸濁液を得る。目標とする用量を、そのストック懸濁液からの希釈列によって調製する。そのストック懸濁液は、各実験において最も高い用量の投与のために調製される。
【０７５６】
化合物点滴技術
化合物の懸濁液を気管内投与する。挿管は、目視で案内し、短時間のイソフルラン麻酔をして行う。次いで懸濁液を肺に点滴する。化合物の懸濁液を液体点滴によって投与する。従って、気管に、平滑カニューレ（サイズ１４Ｇ、Ｄｉｓｐｏｍｅｄ，ゲルンハウゼン，ドイツ）を含んだカテーテルからなるデバイスを挿管する。該カテーテルの長さは、気管分岐部の破損を避けるように調節される。化合物の懸濁液と空気とで満たした１ｍｌのシリンジを、挿管デバイスにＬｕｅｒ Ｌｏｃｋアダプターを介して連結させ、そしてシリンジの全内容物を、肺に直接投与する。
【０７５７】
化合物投与
化合物懸濁液の投与容量は、０．５〜１ｍｌ／ｋｇである。ＬＰＳ誘発された対照動物と誘発されていない対照動物に、プラセボとして薬剤不含のＮａＣｌ／Ｔｗｅｅｎ２０溶液を与えた。試験化合物及びプラセボは、ＬＰＳ誘発の１時間前に投与される。
【０７５８】
ＬＰＳ誘発
意識のある拘束された動物を鼻内曝露システム（ＣＲ ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ ＳＡ、Ｔａｎｎａｙ、スイス）に接続し、３０分にわたりＬＰＳエーロゾルに晒す。ＬＰＳ含有エーロゾルを、圧縮空気駆動型の投薬ネブライザ装置（Ｐａｒｉ ＬＣ Ｓｐｒｉｎｔ Ｓｔａｒ，Ｐａｒｉ ＧｍｂＨ、Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ，ドイツ）を使用して発生させる。ＬＰＳ溶液（Ｅ．コリ、血清型０５５Ｂ５、Ａｒｔ．＃Ｌ２８８０、Ｌｏｔ＃Ｌ０４８Ｋ４１２６、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＰＢＳ中で３ｍｇ／ｍｌ希釈）を、３０分前に調製する。そのエーロゾルは分散され、６００ｌ／ｈのシースエア流によって曝露塔に輸送される。全てのラットは、ネガティブコントロールを除いて、ＬＰＳに晒される。
【０７５９】
気管支肺胞洗浄
ＬＰＳ誘発の４時間後に、動物をイソフルランによって麻酔し、頸椎脱臼によって屠殺する。ＢＡＬを行う。ＢＡＬのために、気管を露出させ、カニューレ挿入をし、引き続き、５ｍｌのＰＢＳバッファーに０．５％のウシ血清アルブミン（Ｓｅｒｖａ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，ドイツ）を補ったものでインサイチューで穏やかに肺洗浄を２回行う。
【０７６０】
全細胞数及び細胞百分率数
ＢＡＬＦ中の全体の白血球及び好中球の数の測定は、自動化された白血球識別システム（ＸＴ−２０００ｉＶ、Ｓｙｓｍｅｘ，Ｎｏｒｄｅｒｓｔｅｄｔ、ドイツ）で行う。
【０７６１】
データ分析
ベースライン補正を、各サンプルについて以下の式に従って行う：
【数１】
0005645961.tif 000197
【０７６２】
ベースライン補正された細胞数値＝細胞数−中央値（ネガティブコントロール群）
全ての更なる計算は、ベースライン補正された値で行われる。
【０７６３】
ＬＰＳ誘発された全細胞及び肺内への好中球の流入に対する化合物の効果は、％でもって、対照群に対する各処理群の細胞数の中央値を用いて以下の式に従って計算される：
効果（％）＝（Ｙ−Ｋ）／Ｋ*１００
式中の定義：
Ｙ＝化合物処理されたベースライン補正された細胞数値の中央値
Ｋ＝プラセボ処理されたベースライン補正された細胞数値の中央値
統計的分析は、一次細胞数データで、一元ＡＮＯＶＡとダネットの多重比較事後試験を使用して、ポジティブコントロールに対して行う。グラブス検定を使用して統計的異常値を検出する。
【０７６４】
方法Ｂを用いて試験された化合物についての例示的結果（化合物の数は実施例の数に相当する）：
化合物１４及び５８は、１ｍｇ／ｋｇの投与量で、プラセボ群と比較して、全細胞数の２９〜６７％の範囲で低減を示し、あるいは好中球の２９〜５５％の範囲で低減を示した。