(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸を含む固形製剤を収容する包装体において、
該包装体は、ＰＴＰ包装体と、吸着剤と、外装材と、を備え、
前記ＰＴＰ包装体は、１錠あたり１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸を１００〜８００ｍｇ含有する水分０．０１〜１重量％の錠剤からなる前記固形製剤と、該固形製剤を収容する収容部が形成された容器用シートと、前記固形製剤を封止する通気性を有する蓋材シートと、を含有し、
前記吸着剤は、少なくとも、有効細孔径が４Å以上であるゼオライトを有し、
前記外装材は気密性素材からなり、前記吸着剤及び前記ＰＴＰ包装体を収容して密閉しており、
前記ゼオライトの量が、１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸の量に対して１〜４０重量％であって、
前記固形製剤の総量に対するＩＢＡ及びガバペンチンラクタムの総量が、３重量％以下であることを特徴とする安定な固形製剤の包装体。
【請求項２】
前記ＰＴＰ包装体は、前記蓋材シート側が前記外装材側に対向するように前記外装材内に配置され、
前記吸着剤は、対向する前記蓋材シートと前記外装材との間に配置されることを特徴とする請求項１に記載の固形製剤の包装体。
【請求項３】
前記吸着剤は、前記蓋材シートに接するように配置されていることを特徴とする請求項１に記載の固形製剤の包装体。
【請求項４】
前記ゼオライトの量が、１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸を３００ｍｇ含有する錠剤２８錠に対して０．０９〜５０ｇである請求項１に記載の固形製剤の包装体。
【請求項５】
前記ゼオライトの粒子径が、０．９〜５ｍｍである請求項１に記載の固形製剤の包装体。
【請求項６】
前記蓋材シートは、グラシン紙、又はアルミニウム、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデンを含む群から選択された素材に通気孔が形成されたシートからなることを特徴とする請求項１に記載の固形製剤の包装体。
【請求項７】
前記蓋材シートは、グラシン紙からなることを特徴とする請求項１に記載の固形製剤の包装体。
【請求項８】
前記吸着剤は、粉末又は粒状の前記ゼオライトが通気性を有する容器に収容されてなることを特徴とする請求項１に記載の固形製剤の包装体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸を含む固形製剤の包装体に関する。
【背景技術】
【０００２】
１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸は、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）誘導体であるガバペンチンのプロドラッグであって、経口的、あるいは哺乳類の結腸に直接のいずれかで投与されるとき、ガバペンチンとして高い生体内利用性を有し（特許文献１、非特許文献１、及び非特許文献２）、その製剤として、持続放出経口薬剤が知られている（例えば、特許文献３参照）。【０００３】
この１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸は、水の存在下で加水分解され、類縁物質、アセトアルデヒド、二酸化炭素が生成される。従って、１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸を含む固形製剤の保存中には、保存環境下における水分、或いは固形製剤中に含まれる水分により、この加水分解が進んで不快な臭いの発生、着色が起こり、袋等の軟包装の場合は、加水分解で発生するガスにより、包装材が膨張する等の不具合が生ずる場合がある。【０００４】
そこで、これらの不具合を防ぐため、１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸を含む固形製剤は、乾燥剤として公知のシリカゲル等と共にプラスチックボトル等に詰めて提供することが考えられる。この構成によれば、シリカゲル等の乾燥剤でボトル内の水分が低下し加水分解の進行が遅れて、不快な臭いの発生、着色の進行が遅れる。【０００５】
しかし、この固形製剤をプラスチックボトル等に詰めた場合、ボトルの開封までは乾燥剤により加水分解の進行を遅らせることができるが、薬局等で分包時にボトルを開封した際に固形製剤が空気中の水分に触れて加水分解が進み、分包後に着色、不快臭が起こる可能性があった。
また、１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸を含む固形製剤６６５ｍｇ錠２８錠をシリカゲル９gと共にアルミ袋に入れて５０℃で１週間保存した実験において、着色、不快臭が発生することが観察されている。従って、固形製剤の保存時の加水分解に伴う不快臭の発生と着色を効果的に防止可能な手段の開発が望まれていた。【０００６】
一方、低ｐＨ環境で変質し易い化合物を含む固形製剤をＰＴＰ等包装したものを、ゼオライトと一緒にアルミニウム製の袋に封入して、強塩基物質を使用せずにこの化合物の変質を抑える技術（特許文献３）や、ＰＴＰ包装されたカプセル剤と、乾燥剤とが封入され、フィルムにて密封包装されてなる固形製剤の包装体において、乾燥剤として合成ゼオライト、天然ゼオライトも使用可能であること（特許文献４）が、開示されている。【０００７】
【特許文献１】国際特許公開ＷＯ０２／１００３４７号公報
【特許文献２】特表２００８−５１８９７１号公報（段落０００３、０００４）
【特許文献３】特開２００３−１３７７７８（段落０００４〜０００６、０００８、００２０〜００２６）
【特許文献４】特許第３９０６４８５号公報（段落００１０、００４６）
【０００８】
【非特許文献１】J．ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．  ２００４，  ３１１：  ３１５−３２３
【非特許文献２】J．ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．  ２００４，  ３１１：  ３２４−３３３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、その目的は、１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸を含む固形製剤の保存中に進む加水分解により起こる不快な臭いの発生及び着色を防止可能で、かつ薬局等での取扱いが容易なＰＴＰ包装による固形製剤の包装体を提供することにある。
また、本発明の他の目的は、加水分解によって生成された新たな水分を除去することで、加水分解の進行を抑制し、固形製剤を安定に保つための固形製剤の包装体を提供することにある。【００１０】
なお、特許文献３は、ゼオライトにより、低ｐＨ環境で変質し易い化合物の変質を防止可能であることを開示し、特許文献４は、ゼオライトにより、密封包装された固形製剤の包装体内部の相対湿度を有効に調整できることを開示しているのみであって、保存中に進む加水分解により不快な臭いの発生、着色が起こるという１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸を含む固形製剤特有の問題点を解決する技術は知られていない。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
前記課題は、請求項１に係る固形製剤の包装体によれば、１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸を含む固形製剤を収容する包装体において、該包装体は、ＰＴＰ包装体と、吸着剤と、外装材と、を備え、前記ＰＴＰ包装体は、１錠あたり１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸を１００〜８００ｍｇ含有する水分０．０１〜１重量％の錠剤からなる前記固形製剤と、該固形製剤を収容する収容部が形成された容器用シートと、前記固形製剤を封止する通気性を有する蓋材シートと、を含有し、前記吸着剤は、少なくとも、有効細孔径が４Å以上であるゼオライトを有し、前記外装材は気密性素材からなり、前記吸着剤及び前記ＰＴＰ包装体を収容して密閉しており、前記ゼオライトの量が、１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸の量に対して１〜４０重量％であって、前記固形製剤の総量に対するＩＢＡ及びガバペンチンラクタムの総量が、３重量％以下である安定な固形製剤の包装体により解決される。
なお、ここで、密閉には、他の態様として、密封が含まれる。
【００１２】
また、前記ＰＴＰ包装体は、前記蓋材シートを介した通気性が確保されていれば特に制限されないが、例えば、前記蓋材シート側が前記外装材側に対向するように前記外装材内に配置され、前記吸着剤は、対向する前記蓋材シートと前記外装材との間に配置されるように構成すると好適である。【００１３】
また、前記吸着剤は、外装材内の水分、固形製剤中に含まれるガス、臭い、及び水分が吸着できるよう配置されていれば特に制限されないが、例えば、前記蓋材シートに接するように配置されていると好適である。【００１５】
また、前記ゼオライトが、１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸を３００ｍｇを含有する錠剤２８錠に対して０．０９〜５０ｇであると好適である。
さらに、前記ゼオライトの粒子径が、０．９〜５ｍｍであると好適である。【００１６】
また、前記蓋材シートは、通気性が確保されていれば特に制限されないが、例えば、アルミニウム、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデンを含む群から選択された素材に通気孔が形成されたシート、他の態様としてグラシン紙からなるように構成すると好適である。
【００１７】
また、前記蓋材シートは、グラシン紙からなるように構成すると好適である。
【００１８】
さらに、前記吸着剤は、粉末又は粒状の前記ゼオライトが通気性を有する容器に収容されてなると好適である。
【発明の効果】
【００１９】
請求項１に係る発明によれば、気密性素材からなる外装材に、１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸を含む固形製剤が、ゼオライトからなる吸着剤と共に、収容して密閉されていることにより、外装材内の水分、及び固形製剤中に含まれる水分が吸着剤に吸着され、外装材内、及び固形製剤内の水分と、１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸との加水分解反応を抑制可能になると同時に、この加水分解反応によって生じるアルデヒド及び二酸化炭素を吸着可能となり、１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸を含む固形製剤の保存中の不快な臭いの発生、着色を防止することが可能となる。【００２０】
また、蓋材シートは通気性を有するため、ＰＴＰ包装体の外側に吸着剤を配置した状態で１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸を含む固形製剤をＰＴＰ包装可能となり、この固形製剤の保存中の不快な臭いの発生、着色を防止しながらも、薬局等での分包が不要なＰＴＰ包装体の形態で提供可能となる。
ゼオライトの有効細孔径が、４Å未満であると、分子量４４の二酸化炭素及びアセトアルデヒドを十分に吸着できないが、ゼオライトの有効細孔径は、４Å以上であるように構成しているので、水、二酸化炭素、アセトアルデヒドの吸着が可能となる。
ゼオライトの量が、１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸の量に対して１〜４０重量％であるので、ゼオライトを有する吸着剤によって、水，アルデヒド及び二酸化炭素を十分に吸着可能となる。
吸着剤として、潮解性がなく、かつ吸着力の高いゼオライトを用いているため、請求項３のように、吸着剤と蓋材シートとが接していても、吸着剤に吸着された水分等がＰＴＰ包装体内の固形製剤に影響を及ぼすことがない。
請求項５によれば、低相対湿度下での速い吸着が可能となる。
請求項６及び７によれば、ＰＴＰ包装体の外側に吸着剤を配置した状態で１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸を含む固形製剤をＰＴＰ包装可能となり、この固形製剤の保存中の不快な臭いの発生、着色を防止しながらも、薬局等での分包が不要なＰＴＰ包装体の形態で提供可能となる。
請求項８によれば、粉末又は粒状のゼオライトを用いているため、低相対湿度下での速い吸着が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本発明の実施形態に係る固形製剤の包装体を示す概略断面説明図である。
【符号の説明】
【００２２】
Ｐ  固形製剤の包装体
１  ＰＴＰ包装体
２  固形製剤
３  容器用シート
４  収容部
５  蓋材シート
６  吸着剤
６ａ  ゼオライト
７  外装材
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本明細書において、「安定」とは、例えば、熱、温度、及び湿度に対して安定であることを意味する。４０℃相対湿度７５％で６ヶ月後の１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸の類縁物質が、１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸の総量のうち、例えば、３重量％以下であると規定する。
本明細書において、「着色」とは、外観上、白色から白色以外の色を呈することを意味する。例えば、色差計で製造直後の固形製剤と、４０℃相対湿度７５％下で保存後の固形製剤との色差ΔＥを測定したとき、ΔＥ＞３である時、着色していると規定する。【００２４】
本実施形態の固形製剤の包装体Ｐは、ＰＴＰ包装された１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸を含む固形製剤２を、ゼオライト６ａからなる吸着剤６と一緒に、気密性素材からなる軟包装の外装材７に封入したものである。
固形製剤の包装体Ｐは、図１に示すように、ＰＴＰ包装体１と、ゼオライト６ａを含む吸着剤６と、吸着剤６及びＰＴＰ包装体１を収容して密閉する気密性素材からなる外装材７と、を備える。【００２５】
ＰＴＰ包装体１は、固形製剤を収容する収容部４が形成された容器用シート３と、収容部４を蓋する蓋材シート５からなり、収容部４には、１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸を含む固形製剤２が収容されている。
容器用シート３は、固形製剤を包装可能なシートであれば特に限定されなく、通気性を有しても良い。容器用シート３として、例えば、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）シート、ポリプロピレン（ＰＰ）シート、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）シート、及びポリクロロトリフルオロエチレンシート等の公知のプラスチックシート、公知のアルミシート等が挙げられる。容器用シート３には、図１に示すように、固形製剤を収容する凹状の収容部４が複数設けられている。【００２６】
蓋材シート５は、例えば、透湿性を有する素材からなるシート、他の態様としては、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）シート、ポリプロピレン（ＰＰ）シート、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）シート、及びポリクロロトリフルオロエチレンシート等の公知のプラスチックシート、公知のアルミシート等であって微細な通気孔が設けられたものからなり、更なる態様として、グラシン紙が用いられる。【００２７】
固形製剤２は、錠剤からなる徐放性の経口薬剤であって、有効成分として、化学式（１）で表される１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸を含む。１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸は、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）誘導体であるガバペンチン（化学式（２））のプロドラッグである。【００２８】
【化１】
0005500164.tif 000002
【００２９】
【化２】
0005500164.tif 000003
【００３０】
１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸の持続放出経口薬剤は、薬理作用を有するガバペンチンが治療に有効だと知られている、又は今後そのことが発見されるいずれかの疾患又は障害に苦しむ患者に投与され得る。ガバペンチンが処方される症状、及びガバペンチンを含有する薬剤が有効である症状は、てんかん、うつ、不安、精神病、認知、統合失調症、失神発作、運動機能減少、頭蓋障害、神経変性障害、パニック、痛み｛特に、神経障害性の痛み（例えばヘルペス後神経痛）、筋肉痛、及び骨格痛｝、下肢静止不能症候群、ほてり、尿失禁、炎症性障害（すなわち関節症）、不眠症、胃腸障害、アルコール／コカイン中毒、エタノール離脱症候群、外陰病変、早漏、及びグルタミン酸作動性等である。【００３１】
当該薬剤は、上記疾患又は障害に対する予防措置としても、患者に投与され得る。それ故、当該薬剤は、てんかん、うつ、不安、精神病、失神発作、運動機能減少、頭蓋障害、神経変性障害、パニック、痛み（特に、神経障害性の痛み、及び筋肉痛、及び骨格痛）、炎症性障害（すなわち、関節症）、不眠症、胃腸障害、エタノール離脱症候群、早漏、及び外陰病変の傾向を有する患者へ、予防措置として投与され得る。【００３２】
従って、当該薬剤は、ある疾患又は障害の予防のために、同時に他の疾患又は障害を治療するために使用され得る（例えば、精神病の予防、胃腸障害の治療、神経障害性の痛みの予防、エタノール離脱症候群等の治療）。当該薬剤は、初期ウイルス性感染の間、抗ウイルス薬のような他の薬物との組み合わせにおいて使用され、神経病の障害の結果生じる事態を阻害又は低減し得る。【００３３】
ガバペンチンの経口投与のための好適な用量範囲は、通常、約１００ｍｇ／日〜約３６００ｍｇ／日であり、そして１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸あるいはそれらの医薬として許容される塩又は医薬として許容される溶媒和物は、ガバペンチンの等モル量を提供するように調節され得る。用量範囲は、当業者に知られる方法により容易に決定され得る。ある態様において、固形製剤中の１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸の量は約５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、ある態様において約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、及びある態様において、約３００ｍｇ〜約７００ｍｇの範囲となる。また、用法としては、１日あたり1回〜３回経口投与する。なお、投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されることが予想される。【００３４】
１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸は、次の化学式（３）、（４）のように、水の存在下で加水分解され、それぞれ１ｍｏｌの水と１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸から、それぞれ１ｍｏｌのアセトアルデヒドと二酸化炭素が発生する。【００３５】
【化３】
0005500164.tif 000004
【００３６】
【化４】
0005500164.tif 000005
【００３７】
固形製剤２が外装材７内に密閉されている場合、外装材７内に水が存在する限り、１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸は、化学式（３）、（４）の反応により分解され、アセトアルデヒドと二酸化炭素が発生する。このとき、化学式（３）の反応で使われた１ｍｏｌの水と同量の水が化学式（４）の反応で生成されるため、化学式（４）で生成された水が、新たな加水分解反応を進行させる。
固形製剤２は、有効成分である１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸のほか、添加剤として放出速度制御高分子、賦形剤、希釈剤、流動化剤、滑沢剤、増粘抑制剤、界面活性剤、緩衝液、染料、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、増粘剤、崩壊剤、及び着色剤を含む。添加剤は１種または２種以上組み合わせて適宜適量添加することができる。【００３８】
放出速度制御高分子は、グリセリルモノステアレート、グリセリルベヘネート、グリセリルパルミトステアレート、ラウロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド、又は上述のいずれかの組み合わせの如きグリセリルエステルである。ある態様において、当該放出速度改良ポリマーは、グリセリルベヘネートである。他の脂肪、及び／又はワックス放出速度改良ポリマーは、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、パルミトイルアルコール、ｏｕｒｉｃｕｒｙワックス、硬化植物油、カンデリラワックス、エスパルトワックス、ステアリン酸、パラフィンワックス、蜜ろう、グリコワックス、キャスターワックス、及びカルナバワックスを含む。【００３９】
賦形剤は、でんぷん、糖、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、滑石、塩化ナトリウム、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを含む。
希釈剤は、薬剤を圧縮のため実用的な大きさとするために添加され得、容積を増大し得る。有用な希釈剤の例は、第２リン酸カルシウム、第２リン酸カルシウムジハイドライド、硫酸カルシウム、第２リン酸カルシウム、第３リン酸カルシウム、乳糖、微晶性セルロ−スを含むセルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥でんぷん、アルファでんぷん、圧縮性の糖、マンニトール、及び上述のいずれかの組み合わせを含む。ある態様において、単一の希釈剤は、第２リン酸カルシウム、及び微晶性セルロ−スから選択される。当該希釈剤が第２リン酸カルシウムである態様において、薬剤は、約３０重量％〜約５０重量％、及びある態様においては約３５重量％〜約４５重量％の範囲である希釈剤の量を含み得る。当該希釈剤が微晶性セルロースである態様において、薬剤は、約５重量％〜約２０重量％、及びある態様においては約１０重量％〜約１６重量％の範囲である希釈剤の量を含むことが出来る。【００４０】
流動化剤は、本発明の薬剤中に含まれ、製造、膜形成、及び／又は乾燥の間、付着効果を低減する。有用な流動化剤の例は、滑石、ステアリン酸マグネシウム、グリセリルモノステアレート、コロイド状シリコンジオキシド、沈降シリコンジオキシド、上述のいずれかの組み合わせである。ある態様において、流動化剤は、コロイド状シリコンジオキシドである。薬剤は、約２重量％未満の流動化剤、ある態様において、約１重量％未満の流動化剤を含むことが出来る。【００４１】
滑沢剤、及び増粘抑制剤は、加工に役立つために本発明の薬剤中に含まれ得る。有用な滑沢剤、及び／又は増粘抑制剤の例は、ステアリン酸カルシウム、グリセリルベヘネート、グリセリルモノステアレート、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、ソジウムステアリルフマレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、滑石、硬化植物油、ステアリン酸亜鉛、及び上述のいずれかの組み合わせである。ある態様において、当該滑沢剤は、グリセリルモノステアレートである。ある態様において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。薬剤は、約１重量％〜約１３重量％の、ある態様において、約４重量％〜約１０重量％の範囲の滑沢剤、及び／又は増粘抑制剤を含むことが出来る。【００４２】
本発明の薬剤において有用な界面活性剤の例は、医薬として許容される、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性｛両親媒性（ａｍｐｈｉｐｈａｔｉｃ）／両親媒性（ａｍｐｈｉｐｈｉｌｉｃ）｝界面活性剤、非イオン性界面活性剤、ポリエチレングリコールエステル又はエーテル、及び上述のいずれかの組み合わせを含む。好適な医薬として許容されるアニオン性界面活性剤は、１価アルキルカルボキシレート、アシルラクチレート、アルキルエーテルカルボキシレート、Ｎ−アシルサルコシネート、多価アルキルカルボネート、Ｎ−アシルグルタメート、脂肪酸−ポリペプチド凝縮物、硫酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム及びドデシル硫酸ナトリウムの如きアルキルスルフェイト、エトキシル化アルキルスルフェイト、ドキュセートナトリウム及びジオクチルソジウムスクシネートの如きエステル結合スルホネート、アルファオレフィンスルホネート、又はリン酸化エトキシル化アルコールを含む。
本実施形態の固形製剤２は、成形された錠剤からなるが、カプセル剤であってもよい。【００４３】
吸着剤６は、ゼオライト６ａを通気性素材からなる袋に収容したものからなる。本実施形態では、有効細孔径が４Å、粒子径が４〜２０メッシュ（約０．９〜５ｍｍ）の球状品の合成ゼオライトを用いるが、これに限定されるものではなく、天然ゼオライト、人工ゼオライトを用いてもよい。吸着剤６として、シート状のゼオライトを用いてもよい。
天然ゼオライトは、化学成分としては、ＳｉＯ２、Ａｌ２Ｏ３、アルカリ金属、アルカリ土類金属、さらにＨ２Ｏを含有し、立体網目状構造を備える一群の鉱物の総称で、沸石とも呼ばれる。いずれも、表面には分子レベルの大きさの開孔を多数有し、それにより、優れた吸着作用を備える。さらに、イオン交換性を備える。このため、重金属や放射性物質などの有害物質を吸着することができる。さらに、水分を吸着して保持する保水機能を備える。また、アルカリ性環境に置かれた場合は、その中性化を促進することができる。
また、大きさは、産出された状態から粉砕することにより、適宜の大きさとすることができる。
人工ゼオライトは、シリカとアルミナが約８割を占める石炭灰を苛性ソーダなどとともに高温、高圧で化学処理することにより、作られる。【００４４】
合成ゼオライト、人工ゼオライトは、工業的な方法により、種々の物質から天然ゼオライトに性質が類似した物質を形成したものである。そのため、吸着性や、イオン交換性などが向上されている。また、天然ゼオライトとは異なり、球状、円柱状などの規則的な形状を有する粒状体として製造されるので、粉砕するなどの手間が不要となる。【００４５】
本実施形態では、１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸を含有する固形製剤の安定性が保持できるゼオライトであれば特に制限されないが、例えば、有効細孔径が４Å以上のものが挙げられる。
有効細孔径を４Å以上に限定したのは、有効細孔径が４Å未満であると、外装材７内の水分は吸着できるものの、化学式（３）によって発生する二酸化炭素及びアセトアルデヒドを吸着できないため、外装材７内に微量残存する水分の存在下で発生する微量の二酸化炭素及びアセトアルデヒドを除去できないからである。【００４６】
ゼオライト６ａの使用量は、１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸を含有する固形製剤の安定性が保持できる量であれば特に制限されないが、例えば、容積が２００ｍＬの外装材７に、１錠あたり３００ｍｇの１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸を含む固形製剤２が２８錠収容されている場合、ゼオライト６ａが０．０９〜５０ｇ、他の態様として、０．０９〜１５ｇ、更なる態様として、０．０９〜３ｇ、更に他の態様として、０．０９〜２ｇ用いられる。また、１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸１００ｍｇの量に対するゼオライト６ａは、例えば、０．００１〜０．６ｇ、他の態様として、０．００１〜０．２０ｇ、更なる態様として、０．００１〜０．０５ｇ、更に他の態様として０.００１〜０．０２ｇ用いられる。更に、１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸の量に対するゼオライトの割合として、例えば、１〜６００重量％、他の態様として、１〜２００重量％、更なる態様として１〜４０重量％、更に他の態様として１〜２５重量％用いられる。
固形製剤２に含まれる水分は、例えば製剤中約０．０１〜１重量％である。
ゼオライト６ａを収容する通気性素材からなる容器としては、例えば、不織布からなる袋を用いる。【００４７】
吸着剤６及びＰＴＰ包装体１を収容する外装材７は、水蒸気等の気体の流出入を防ぐことのできる性質を有する密封可能なフィルム状材料から形成される。外装材７を構成するフィルムとしては、例えば高密度ポリエチレンフィルム、ポリ塩化ビニリデンフィルム、高密度ポリエチレンラミネート紙、ポリ塩化ビニリデンラミネート紙、ポリクロロトリフルオロエチレンフィルム、及びポリプロピレンフィルム等、並びにフィルム上にバリア層を積層させたフィルムが挙げられ、他の態様として、アルミフィルムである。
外装材７の袋の形態としては、ピロー包装が好ましい。また、ピロー包装した一辺に、端辺を切り取って開封した後その開口部を開封自在に封止する公知のプラスチックファスナーを形成してもよい。【００４８】
外装材の容積としては、ＰＴＰ包装体、及び吸着剤が配置され、密閉できれば特に制限されないが、例えば、１０〜１０００ｍＬ、他の態様として、１０〜３００ｍＬが挙げられる。【００４９】
ＰＴＰ包装体１、吸着剤６は、図１に示すように外装材７内に配置される。
本実施形態のＰＴＰ包装体１は、７錠の固形製剤２が２列に配置され、合計１４錠が収納されている。外装材７には、図１に示すようにＰＴＰ包装体１が、容器用シート３側を内側にして蓋材シート５側が外装材７と対向するように、２枚収納されている。２枚のＰＴＰ包装体１は、一方のＰＴＰ包装体１の収容部４が、他方のＰＴＰ包装体１の収容部４以外の凹んだ面に対向するよう、互い違いになるように配置され、２枚のＰＴＰ包装体１を重ねたものの厚みが最小になるようにされている。これにより、外装材７の容積を小さくし、ひいては、外装材７に含まれる水の量を減らすことが可能となる。【００５０】
図１に示すように、一方のＰＴＰ包装体１の蓋材シート５と外装材７との間には、蓋材シート５と接するように、吸着剤６が配置されている。これにより、吸着剤６が、蓋材シート５を蓋するフィルターの役割を果たし、又は、蓋材シート５に近いところに吸着剤６が存在し、固形製剤２が含む水分を、即時に除去可能となる。
吸着剤６は、外装材内で臭い、及び水分が吸着できるように配置されていればよく、図１のように、一方の蓋材シート５と外装材７との間だけでなく、２箇所の蓋材シート５と外装材７との間に、合計２つの吸着剤６が配置されていてもよい。
【実施例】
【００５１】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（製剤例）
特表２００８−５１８９７１号明細書に記載された方法に準じて、１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸（３００ｍｇ）を含む６５５ｍｇの錠剤からなる固形製剤２を製造した。【００５２】
１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸（有効成分）、リン酸水素カルシウム（希釈剤）、グリセリン脂肪酸エステル（放出制御高分子）、タルク（流動化剤）、軽質無水ケイ酸（流動化剤）、ラウリル硫酸ナトリウム（界面活性剤）、ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）を混合して圧縮し、総重量６５５．０ｍｇの錠剤を得た。
錠剤１錠あたりの組成は、１-｛[(α-イソブタノイルオキシエトキシ)カルボニル]アミノメチル｝-１-シクロヘキサン酢酸３００ｍｇ、リン酸水素カルシウム２５９．１ｍｇ、グリセリン脂肪酸エステル３０．０５ｍｇ、タルク４０．０ｍｇ、軽質無水ケイ酸２．７ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム１２．０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１１．１５ｍｇであった。【００５３】
（実施例１〜５）
上記製剤例で得られた固形製剤２の２８錠を、ＰＶＣからなる容器用シート３とグラシン紙（王子特殊紙）からなる蓋材シート５を用いてＰＴＰ包装し、ＰＴＰ包装体１を得た。有効細孔径が４Å、粒子径が約０．９〜５ｍｍの球状品の合成ゼオライト（東ソー社製ゼオラムＡ−４）１ｇを不織布からなる袋に入れた吸着剤６と、ＰＴＰ包装体１とを、２２℃相対湿度５５％下で、容量２００ｍＬのアルミピローで密閉包装し、実施例１の固形製剤の包装体Ｐを得た。【００５４】
合成ゼオライト量を３ｇとしたことを除いては、実施例１と同様の手順により、実施例２の固形製剤の包装体Ｐを得た。
また、固形製剤２を３０錠、合成ゼオライト量を２ｇとし、アルミピローの代わりにプラスチックファスナー付きのアルミピローとしたことを除いては、実施例１と同様の手順により、実施例３の固形製剤の包装体Ｐを得た。
更に、吸着剤６として、合成ゼオライト（東ソー社製ゼオラムＡ−４）１ｇを不織布からなる袋に入れたものの代わりに、シート状のゼオライト（ＰＥＴコート品、品川化成）１．５ｇを用いたことを除いては、実施例１と同様の手順により、実施例４の固形製剤の包装体Ｐを得た。また、固形製剤２を３０錠としたことを除いては、実施例１と同様の手順により、実施例５の固形製剤の包装体Ｐを得た。【００５５】
（比較例１〜３）
上記製剤例で得られた固形製剤２の１４錠を、ＰＶＣからなる容器用シート３とグラシン紙からなる蓋材シート５を用いてＰＴＰ包装し、比較例１のＰＴＰ包装体１を得た。
上記製剤例で得られた固形製剤２の３０錠を、ＰＶＣからなる容器用シート３とグラシン紙からなる蓋材シート５を用いてＰＴＰ包装し、ＰＴＰ包装体１を得た。有効細孔径が４Å、粒子径が約０．９〜５ｍｍ）の球状品の合成ゼオライト（東ソー社製ゼオラムＡ−４）２ｇを不織布からなる袋に入れた吸着剤６と、ＰＴＰ包装体１とを、２２℃相対湿度５５％下で、容量２００ｍＬのアルミピローに入れ、開放した状態として、比較例２の固形製剤の包装体Ｐを得た。【００５６】
上記製剤例で得られた固形製剤２の２８錠を、ＰＰからなる容器用シート３とアルミからなる蓋材シート５を用いてＰＴＰ包装し、ＰＴＰ包装体１を得た。有効細孔径が４Å、粒子径が約０．９〜５ｍｍ）の球状品の合成ゼオライト（東ソー社製ゼオラムＡ−４）５ｇを不織布からなる袋に入れた吸着剤６と、ＰＴＰ包装体１とを、２２℃相対湿度５５％下で、容量２００ｍＬのアルミピローで密閉包装し、比較例３の固形製剤の包装体Ｐを得た。【００５７】
実施例１〜５、比較例１〜３で得られた固形製剤の包装体Ｐ又はＰＴＰ包装体１をサンプルとして、以下の各試験を行った。
（試験例１）
実施例１〜５、比較例１〜３の各サンプルを未保存サンプル、各サンプルを４０℃相対湿度７５％下で保存したものを保存後サンプルとした。各包装体に包装されていた固形製剤２を取り出して、色差計（ＣＭ−３５００ｄ，コニカミノルタ製）により、未保存サンプルと保存後サンプルとの色差ΔＥを測定，或いは目視にて外観を評価した。着色評価では、色差Δ＞３であるものを、着色していると評価した。【００５８】
（試験例２）
実施例１〜４、比較例１〜３の各サンプルを４０℃相対湿度７５％下で３か月（実施例１、２、及び４）、５週間（実施例３）、又は１週間（比較例１乃至３）保存した後、ＰＴＰ包装体１を開封した直後の臭いを、健常人による官能試験により評価する臭い評価を行った。臭い評価は、臭いを感じたときを「有」感じないときを「無」とした。
（試験例３）
実施例１〜５、比較例１〜３の各サンプルを４０℃相対湿度７５％下で６か月保存した後、各包装体に包装されていた固形製剤２を取り出し、固形製剤２の総量中の類縁物質（ＩＢＡ、ガバペンチンラクタム）総量をＨＰＬＣ法により定量し、安定性試験を行った。固形製剤２の総量中の類縁物質総量の基準値は３重量％と定めており、３重量％を超えるものは、基準範囲外として安定性不良と判断する。
（結果）
試験例１〜３の結果を表１に示す。【００５９】
【表１】
0005500164.tif 000006
【００６０】
試験例１の結果について、表１の結果に示すとおり、実施例１〜５は５週間又は３か月保存後においても着色していなかったが、比較例１、２では、１週間保存後で着色していた。この結果より、アルミピローで密閉包装されていないものでは、許容できない程度の着色が発生するが、実施例１〜５のＰＴＰ包装体１をゼオライト６ａを含む吸着剤６と共にアルミピローで密閉包装することにより、着色が効果的に防止されることがわかった。
試験例２の結果について、実施例１〜４では、ＰＴＰ包装体１の開封直後の臭いはなかったが、比較例１〜３はＰＴＰ包装体１の開封直後の臭いが発生していた。この結果より、実施例１〜４の固形製剤の包装体Ｐによれば、臭いの発生が効果的に防止されることがわかった。
試験例３の結果について、固形製剤２の安定性を示す薬物総量中の類縁物質総量の比率が、実施例１では、基準範囲内の２．２重量％で、実施例５では、基準範囲内の１．７８重量％であり、十分な安定性があったが、比較例３では、基準範囲を超える１０．５３重量％であって、必要な安定性が得られなかった。この結果より、ＰＴＰ包装体１を通気性を有しない素材のみで構成した場合、十分な有効成分の安定性が得られず、加水分解が許容不能なほど進むが、ＰＴＰ包装体１の蓋材シート５をグラシン紙で構成することにより、有効成分の安定性を改善でき、加水分解の進行を効果的に抑制できることがわかった。【００６１】
また、実施例１の固形製剤の包装体１によれば、３か月保存後の着色、３か月保存後の臭い、６か月保存後の固形製剤２の有効成分の安定性の面においていずれも基準を満たすことがわかった。
【図１】
0005500164.tif 000007