(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、又は個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び（又は）生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、一般式Ｉ
【化１】
0005405303.tif 000192
｛式中、
ｎは０，１，２又は３を示し、
ｍは１又は２を示し、
Ｒ１はアリール又はヘテロアリールを示し、
Ｒ２ａ−ｃ、Ｒ３及びＲ４はＨを示すか又は隣接の基Ｒ２ａ−ｃ、Ｒ３又はＲ４と共に５−又は６員環を形成し、この環は飽和又は不飽和であり、そしてモノ又はポリ置換されていよく、そして基Ｎ又はＯから選ばれたヘテロ原子を有することができる；
Ｒ５及びＲ６は一緒になって４−８員環を形成し、この環は飽和又は不飽和であってよいが、芳香族であることができず、この際この４−８員環は芳香族、飽和又は不飽和４−１０員環と縮合していてよく、そして４−８員環及び／又は縮合された４−１０員環は塩基性基によって置換されているか又はこれと縮合しており、そして別の塩基性基又はＣ１−６−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル、＝Ｏ、アラルキル又はアリールより成る群から選ばれた基によって置換されていてよいか、
又はＲ５及びＲ６は一緒になって４−８員環を形成し、この環はＮ又はＯより成る群から選ばれた更なるヘテロ原子を有し、そして塩基性又は非塩基性基によって置換されていてよく、更に塩基性又は非塩基性基置換基が別のヘテロ原子Ｎを介せずに４−８−員環と結合する場合、この別のヘテロ原子Ｎは付加的にＣ１−６−アルキル基、アリール−又はアラルキル−基によって置換されていてよい、
但し、その他に明記しない限り、上記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、アラルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか、モノ又はポリ置換されていてよく、そして基Ｃ３−８−シクロアルキルは置換されていないか又は１個以上の環成員がモノ置換されていてよい；
この際置換されたアリール−又はヘテロアリール基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＨアリール；Ｎ（アリール）２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）アリール、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３，
【化２】
0005405303.tif 000193
Ｃ１−６−アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジル、アルキルアリール、チエニル又はフリルによってモノ又はポリ置換されていてよく、
置換されたシクロアルキル基又はアルキル基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル又はベンジルによって置換され、
塩基性基が、少なくとも１個の窒素原子をヘテロ原子として有する、場合により融合されたヘテロ環を示し、この際このヘテロ環は場合により１個以上の環成員がＣ１−６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）（アリール）［式中、このアリール基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ又はＯＭｅモノ又はポリ置換されていてよい。］、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロシクリル−、又はＯＨによってモノ置換されていてよく；
Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＮＨＣ１−６−アルキル；Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２によって置換されたアリール基、５−７−員の、少なくとも１個のＮ−ヘテロ原子を有するヘテロシクリルによって置換されたアリール−又はヘテロアリール基；
この際すべての上記塩基性基が、架橋する−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨ［（−ＣＨ２）ｐ−］−基、−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）［−（ＣＨ２）ｐ−］−基、−Ｏ−［（ＣＨ２）ｐ−］−基、−Ｏ−［−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−］−基（式中、それぞれｐ＝１、２又は３）、又はＣ１−３−アルキル基を介して一般式Ｉで表わされる構造と結合することができ、そしてこの際架橋する−（ＣＨ２）ｐ−基又はＣ１−３−アルキル鎖が場合により＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、フェニル又はピリジニルによって置換され、そして残りの基それ自体がＣ１−６−アルキルによって置換されていてよい；
Ｃ１−６−アルキルＮ（Ｃ１−６−アルキル）２又はＣ１−６−アルキルＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）を示し、
そして塩基性基がＲ５及びＲ６から形成されたヘテロ環に縮合する場合、６−員の、飽和、不飽和又は芳香族、少なくとも１個のＮ−ヘテロ原子を有するヘテロ環を示し、
非塩基性基が−ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル（これは場合によりメトキシ又はＣ１−３−アルキルオキシによって置換されている。）；又はアリール、３−７−員の、少なくとも１個の酸素−又はイオウ原子を有するヘテロ環（これらはそれぞれ、置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている。）、又は置換されていないか又は１個以上の環成員がモノ置換されたＣ３−８−シクロアルキルを示し、この環成員は−Ｏ−、−Ｏ−［（ＣＨ２）ｑ−］−基、−Ｏ−［−（ＣＨ２）ｑ−Ｏ−］−基又は架橋するＣ１−３−アルキル基を介して一般式Ｉで表わされる構造と結合することができ、この場合−（ＣＨ２）ｑ−鎖又はアルキル鎖はそれぞれ＝Ｏによって置換されていてよく、ｑ＝１、２又は３であり；そしてこの際アリール、３−７−員のヘテロ環及びＣ３−８−シクロアルキルの置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、アラルキル、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３，
【化３】
0005405303.tif 000194
Ｃ１−６−アルキルから選ばれる。｝
で表わされる置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項２】
Ｒ１がフェニル、ナフチル、及びベンゾチオフェニルを示し、これらの基は置換されていないか、又はＣ１−３−アルキルオキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ置換されていないか又はモノ又はポリ置換されている。）によってモノ又はポリ置換されている、請求項１記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項３】
Ｒ１がフェニル又はナフチルを示し、メチル、メトキシ、ＣＦ３−、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＦによって、場合によりモノ又はポリ置換されている、請求項１記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項４】
Ｒ２ａ−ｃ、Ｒ３及びＲ４がＨを示すか又は隣接の基Ｒ２ａ−ｃ、Ｒ３又はＲ４と共に芳香族環を形成し、この環はメチル、メトキシ、ＣＦ３−、Ｃｌ、Ｂｒ及び／又はＦによって、場合によりモノ又はポリ置換されている、請求項１記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項５】
（ＣＲ２ａ−ｃ）ｎ−基において、ｎ＝１又は２を示す、請求項１記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項６】
ｍ＝１である、請求項１記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項７】
・一般式Ｉ中の基ＮＲ５Ｒ６が、式ａ１、ａ２又はａ３
【化４】
0005405303.tif 000195
｛式中、
ｋ＝０，１，２、又は３，
基ｗ、ｘ、ｙ及びｚのうちの最大２個が同時にＮであり、そして式ａ４で表わされる環状基中でｗ、ｘ、ｙ及びｚからなる基の少なくとも１個がＮである条件下で、ｗ、ｘ、ｙ及びｚは相互に無関係にＣＨ又はＮであり、そして
Ｂは下記の基：
−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８及びＲ９は相互に無関係にＨ又はＣ１−６−アルキルであることができる。）、及び
一般式ａａ１
【化５】
0005405303.tif 000196
［式中、ｂが０である場合、ａ及びｃは同時に１でないという条件下で、ａ、ｂ及びｃは相互に無関係に０又は１であることができる；
架橋するＣ１−３−アルキルは＝Ｏによってモノ置換されていてよく；
そしてＲ１０は４−１０−員の、芳香族、不飽和又は飽和の、単環状−又は多環状ヘテロシクリル基であり、この基は１、２、３又は４個のＮ−ヘテロ原子を有し、そして場合によりＯ及び／又はＳを更なるヘテロ原子として有することができ、そしてその際ヘテロシクリル基は置換されていないか、又は１個以上の環成員がモノ置換されているか、
あるいはＲ１０は少なくとも１個の−ＮＲ１１Ｒ１２−基又は５−又は６−員の、単環状Ｎ−含有芳香族、飽和又は不飽和、１又は２個のＮ−ヘテロ原子含有ヘテロ環によって置換されたアリール基であり、この際Ｒ１１及びＲ１２は相互に無関係にＨ又はＣ１−６−アルキルであり、そして上記アリール基は場合により更に別の置換基を有することができるか、
あるいは
Ｒ１０は一般式ａａ２
【化６】
0005405303.tif 000197
〔式中、
ｄは１、２、又は３であり、
Ｒ１３はＨ又はＣ１−３−アルキルであることができ、それぞれ鎖成員ｄに関係なくＲ１４はＨ、又は場合により置換されたフェニル、ナフチル又はピリジニルであってよく、この場合ｄによって定義されたアルキル鎖の範囲内で、Ｒ１４はたった一度だけＨでないことができ、そしてＲ１５は５−７−員の、飽和又は不飽和、場合により１個以上の環成員がモノ置換されたヘテロシクリル基であり、このヘテロシクリル基は１又は２個のＮ−ヘテロ原子を有し、そして更なるヘテロ原子としてＯ又はＳを有していてよい。〕；
で表わされる基である。］
で表わされる基より成る群から選ばれる塩基性基である。｝
で表わされる環状基を形成するか、
あるいは
ｂ）一般式Ｉ中の基ＮＲ５Ｒ６は、一般式ｂ１又はｂ２：
【化７】
0005405303.tif 000198
｛式中、
ｋ＝１又は２であり、
ｌ＝１、２、又は３であり、
ＺはＮＲ１７又はＯであってよく、そしてＲ１７はＨ又はＣ１−６−アルキルであり、
そしてＲ１６はＨ又は一般式ｂｂ１：
【化８】
0005405303.tif 000199
［式中、
ａ及びｃは相互に無関係に０又は１であり、
ｂ＝０、１、２、又は３、但しｂ＝０である場合、ａ及びｃは同時に１でなく、そしてこの際ｂによって定義されたアルキル鎖においてＣＨ２−鎖成員はＣ（＝Ｏ）によって置き換えられてよく、
Ｒ１８は置換されていない、モノ又はポリ置換されているアリール又はヘテロアリールより成る群から選ばれ、この際上記ヘテロアリールは少なくとも１個のＮ−ヘテロ原子を有し、そしてＯ及びＳを更なるヘテロ原子として有することができる；飽和又は不飽和５−７−員のヘテロ環を示し、この際ヘテロ環は、Ｎ、Ｏ及びＳより成る群から選ばれた、少なくとも１個のヘテロ原子を有し、そして場合によりモノ置換されていてよいか又は複数の環成員がモノ置換されていてよい；
Ｃ１−６−アルキル（この基は、場合によりモノ又はポリ置換されている。）；Ｃ３−８−シクロアルキル（この基は、場合によりモノ置換されているか又は複数の環成員がモノ置換されている。）；
そしてｉ）ｃ＝１又はｉｉ）ｂ＝ｃ＝０及びａ＝１である場合を除いて、Ｒ１８は−ＣＮ、ＮＲ１９Ｒ２０より成る群から選ばれてもよく、式中、Ｒ１９及びＲ２０は相互に無関係にＨ又はＣ１−６−アルキルであってよいが、同時にＨを示さない。］
である。｝
のうちの１つで表わされる環状基である、
請求項１記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項８】
・  ＮＲ５Ｒ６−基によって形成された環状基が、次の群：
【化９】
0005405303.tif 000200
より成る群から選ばれ、
そして塩基性基が次の群：−Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）；一般式（ａａ１）で表わされる基［式中、Ｒ１０は次の群：
【化１０】
0005405303.tif 000201
（これらの基は置換されていないか、又は１個以上の環成員がモノ置換されていてよく、Ｃ１−６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒによってモノ置換されていてよい。）
より成る群から選ばれるか、
又はＲ１０は、
【化１１】
0005405303.tif 000202
であり、この基は置換されていないか、又はＣ１−６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−６−アルコキシ、又はフェニルによってモノ又はポリ置換されていてよい；
又は
Ｒ１０は−Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２によって置換されているフェニルを示すか、又は
ピロリジニル、イミダゾリジニル、ジヒドロイミダゾリルによって置換されたフェニルを示し、この際結合はフェニル及び置換基の環成員それぞれとで行われうる；
又は
Ｒ１０は一般式（ａａ２）で表わされる基（式中、ｄ＝１又は２であり、Ｒ１３はＨ又はメチルを示し、Ｒ１４はフェニル又はピリジニルを示し、そしてＲ１５はモルホリニル又は４−メチルピペラジニルを示す。）を示す。］
から選ばれるか
あるいは
・  ＮＲ５Ｒ６−基によって形成された環状基が次の群：
【化１２】
0005405303.tif 000203
｛式中、Ｒ１６は一般式ｂｂ１で表わされる基であり、そして式ｂｂ１（ｉ）中、ａ＝０、ｂ＝１、２又は３、そしてｃ＝０又は（ｉｉ）ａ＝０、ｂ＝１、２、又は３、そしてｃ＝０である；そしてＲ１８は次の群
【化１３】
0005405303.tif 000204
［これらの基は置換されていないか、又はＣ１−３−アルキル；Ｃ１−３−アルコキシ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；−ＣＮ；ＣＦ３；Ｎ（Ｃ１−３−アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１−３−アルキル）、アリール基がモノ又はポリ置換されていてよいＮ（Ｃ１−３−アルキル）（アリール）；ベンジル又は
【化１４】
0005405303.tif 000205
によってモノ又はポリ置換されていてよく、これらの置換基のすべては同様に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−３−アルキル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−メチルピペリジニル又はモルホリニルによってモノ又はポリ置換されていてよい。］
より成る群から選ばれるか、
又はＲ１８はヘテロシクリルであり、これは次の群：
【化１５】
0005405303.tif 000206
（これらのヘテロシクリル基は１個以上の環成員がモノ置換されていてよい。）
より成る群から選ばれるか、
又は
Ｒ１８はシクロペンチル、シクロヘキシル（これらの基は場合により１個以上の環成員がモノ置換されている。）、又はＣ１−３−アルキルである。｝
より成る群から選ばれる、
請求項７記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項９】
・  ＮＲ５Ｒ６−基によって形成された環状基が、
【化１６】
0005405303.tif 000207
であり、塩基性基Ｂが一般式（ａａ１）で表わされる基（式中、ｉ）ａ＝ｂ＝ｃ＝０、ｉｉ）ａ＝ｃ＝０、そしてｂ＝１、ｉｉｉ）ａ＝ｂ＝０、そしてｃ＝１又はｉｖ）ａ＝ｂ＝１、そしてｃ＝０である。）であるか、又は塩基性基Ｂが一般式（ａａ２）で表わされる基（式中、ｄ＝１又は２であり、そしてＲ１４はピリジニルであり、そしてＲ１５はモルホリニルである。）であるか、
又は
・  ＮＲ５Ｒ６−基によって形成された環状基
【化１７】
0005405303.tif 000208
であり、そしてＲ１６が一般式ｂｂ１で表わされる基（式中、ａ＝ｃ＝０、そしてｂ＝０、１又は２である。）であり、そしてＲ１８が、
【化１８】
0005405303.tif 000209
（式中、フェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒによってモノ置換されていてよい。）
から選ばれる、
請求項７記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項１０】
ｎが０、１、２又は３を示し、
ｍが１又は２を示し、
Ｒ１がアリール又はヘテロアリール（これらは置換されていないか、又はモノ又はポリ置換されている。）を示し、
Ｒ２ａ−ｃ、Ｒ３及びＲ４がＨを示すか、又は隣接の基Ｒ２ａ−ｃ、Ｒ３又はＲ４と共に５−又は６員環を形成し、この環は飽和又は不飽和であり、そしてモノ又はポリ置換されていよく、そして基Ｎ又はＯから選ばれたヘテロ原子を有することができ、
Ｒ５及びＲ６が一緒になって４−８員環を形成し、この環は飽和又は不飽和であってよいが、芳香族であることができない塩基性基によって置換されているか又は縮合しており、そして別の塩基性基又はＣ１−６−アルキル、Ｃ１−３−アルキルオキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル又は場合により置換されたフェニルより成る群から選ばれた基によって置換されていてよいか、
又は
Ｒ５及びＲ６が一緒になって４−８員環を形成し、この環はＮ又はＯより成る群から選ばれた更なるヘテロ原子を有し、そして塩基性又は非塩基性基によって置換されていてよい、
そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、又は個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び（又は）生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、請求項１記載の置換されたスルホンアミド誘導体。  
【請求項１１】
Ｒ５及びＲ６が一緒になって４−８員環を形成し、この環は飽和又は不飽和であってよいが、芳香族であることができない、そして塩基性基によって置換されていてよいか、
又は
Ｒ５及びＲ６が一緒になって４−８員環を形成し、この環はＮ又はＯより成る群から選ばれた、少なくとも１個の別のヘテロ原子を有し、そしてアリール［この基は置換されていないか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル（これらの基は置換されていないか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、Ｃ１−６−アルキルによってモノ又はポリ置換されている。）によってモノ又はポリ置換され、Ｃ１−３−アルキル鎖を介して一般式Ｉで表わされる構造と結合することができ、その場合そのアルキル鎖は＝Ｏによって置換されていてよい。］、Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−３−アルキルオキシより成る群から選ばれた塩基性基又は非塩基性基によって置換されていてよい、
この際すべての場合、塩基性基が次の群：
【化１９】
0005405303.tif 000210
（式中、
ｋが０、１又は２を示し、
ＬがＨ又はＣ１−６−アルキルを示し、
ＫがＣ１−６−アルキルを示し、
ＭがＣ１−６−アルキル又はＮ（ＣＨ３）２を示し、
Ｊが２−、３−又は４−ピリジル、フェニル、ピペリジル又はＣ１−６−アルキルを示す。）
で表わされる基から選ばれる、
請求項１０記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項１２】
基
【化２０】
0005405303.tif 000211
は、
【化２１】
0005405303.tif 000212
を示す、請求項１記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項１３】
スルホンアミド誘導体が次の群：
【表１】
0005405303.tif 000213
0005405303.tif 000214
0005405303.tif 000215
0005405303.tif 000216
0005405303.tif 000217
0005405303.tif 000218
0005405303.tif 000219
0005405303.tif 000220
0005405303.tif 000221
0005405303.tif 000222
0005405303.tif 000223
0005405303.tif 000224
0005405303.tif 000225
0005405303.tif 000226
0005405303.tif 000227
0005405303.tif 000228
0005405303.tif 000229
0005405303.tif 000230
0005405303.tif 000231
0005405303.tif 000232
0005405303.tif 000233
0005405303.tif 000234
より成る群から選ばれる、そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、又は個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び（又は）生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、請求項１記載の置換されたスルホンアミド誘導体。
【請求項１４】
請求項１記載の、一般式Ｉで表わされる置換されたスルホンアミド誘導体の製造にあたり、
【化２２】
0005405303.tif 000235
一般式Ｌで表わされるカルボン酸を、アミド形成で、第一又は第二アミンと、脱水剤、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム、酸化リンの存在下に、又はＨＯＡｔ又はＨＯＢｔ及び有機塩基の存在下に、有機溶剤中で反応させる、上記置換されたスルホンアミド誘導体の製造方法。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１つに記載の、一般式Ｉで表わされる置換されたスルホンアミド誘導体の少なくとも１種、場合により適する助剤及び／又は場合によりその他の有効物質を含有する医薬。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか１つに記載の、一般式Ｉで表わされる置換されたスルホンアミド誘導体の、痛みの治療用医薬の製造への使用。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか１つに記載の、一般式Ｉで表わされる置換されたスルホンアミド誘導体の、急性痛、内臓痛、又は慢性痛の治療用医薬の製造への使用。
【請求項１８】
請求項１〜１３のいずれか１つに記載の、一般式Ｉで表わされる置換されたスルホンアミド誘導体の偏頭痛、糖尿病、呼吸器系疾患、炎症性腸疾患、神経系疾患、皮膚炎症、リウマチ性疾患、敗血性ショック、再かん流症候群、肥満の治療用医薬又は血管形成阻害薬の製造への使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたスルホンアミド誘導体、その製造方法、この化合物を含有する医薬及び置換されたスルホンアミド誘導体の医薬の製造への使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブラジキニン 2 受容体 (B2R) の構成的発現に反して、ブラジキニン 1 受容体 (B1R) はほとんどの組織でまったく発現しないか又はほんの弱くしか発現しない。にもかかわらずB1Rの発現は種々の細胞で誘発される。たとえば 炎症反応の過程で、B1R の急速かつ著しい誘発が神経細胞、しかしまた体皮細胞、たとえば線維芽細胞、内皮細胞、顆粒球、 マクロファェージ及びリンパ球で行われる。したがって、炎症反応の過程でしたがってB2Rから B1Rドミナンス（ Dominanz）への変更が関与する細胞に生じる。サイトカインインターロイキン-1 (IL-1)及び腫瘍壊死因子アルファ (TNFα) が、かなりこの B1R上流調節（Heraufregulation）に関与する(非特許文献１：Passos et al. J. Immunol. 2004, 172, 1839-1847)。特異的リガンドでの活性化後、B1R-発現細胞は引き続きそれ自体、炎症を促進するサイトカイン、たとえばIL-6 及び IL-8を分泌することができる(非特許文献２：Hayashi et al., Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458)。このことが、別の炎症細胞、たとえば好中性顆粒球の内側移動（Einwanderung）を引き起こす (非特許文献３：Pesquero et al., PNAS 2000, 97, 8140-8145)。このメカニズムを介して、ブラジキニン-B1R-システムは疾患の慢性化に寄与することができる。これは多数の動物実験による研究によって実証されている (非特許文献４：概説；Leeb-Lundberg et al., Pharmacol Rev. 2005, 57, 27-77 及び非特許文献５：Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126)。 ヒトにおいても、B1Rの増加した発現はそれ自体、たとえば炎症性腸疾患を患う患者の罹患組織中の腸細胞及びマクロファージに現れるか(非特許文献６：Stadnicki et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005, 289, G361-366) 又は多発性硬化症を患う患者のT リンパ球に現れるか(非特許文献７：Pratet al., Neurology. 1999;53,2087-2092) あるいはブラジキニン-B2R-B1R システムの活性化は黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）による感染の過程でそれ自体現れる(非特許文献８：Bengtson et al., Blood 2006, 108, 2055-2063)。黄色ブドウ球菌による感染は、敗血症性ショックを導く皮膚の表面の感染のような臨床症候群の原因となる。
【０００３】
記載された病態生理学的関係に基づけば、急性及び特に慢性的炎症性疾患でのB1R アンタゴニストの使用に多大な治療可能性がある。これに、気道疾患(気管支ぜんそく、 アレルギー、 COPD/慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症等)、炎症性腸疾患 (潰瘍性大腸炎、CD/クローン病等)、神経系疾患 (多発性硬化症、神経変性等)、皮膚炎症 (アトピー性皮膚炎、乾癬、細菌感染等)及び 粘膜 (ベーチェット病、腎盂炎、前立腺炎等)、リウマチ性疾患 (関節リウマチ、変形性関節症等)、敗血症性ショック及び再かん流症候群(心筋梗塞後、卒中)が含まれる。
【０００４】
さらに、ブラジキニン(受容体)-システムは血管形成の調節にも関与し(癌及び眼の黄斑変性の場合血管形成阻害剤としの可能性)、そして B1R-ノックアウトマウスは特に高い脂肪食による肥満の誘発から守られる(非特許文献９：Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126)。 したがって、B1R-アンタゴニストは肥満の治療にも適する。
【０００５】
B1R-アンタゴニストは特に痛み、特に炎症性痛及び神経障害性痛の治療 (非特許文献１０：Calixto et al., Br. J. Pharmacol 2004, 1-16)、この際特に糖尿病性神経障害の治療(非特許文献１１：Gabra et al., Biol. Chem. 2006, 387, 127-143)に適する。さらに片頭痛の治療に適する。
【０００６】
しかし、B1R-モジュレータの開発に際して、ヒト-B1R-受容体とラット-B1R-受容体は 、ヒト受容体に良好なB1R-モジュレータである多くの化合物が、ラット-受容体に対して親和性をほんの僅かしか示さないか又はまったく示さないほどに著しく異なるということが問題となる。これは動物薬理研究をさらに困難にする。というのは多くの研究が通常ラットで実施されるからである。しかし有効性がラット-受容体に全くないならば、作用も副作用もラットで調べられないはずである。これはすでに、ヒト B1-受容体を持ったトランスジェニック動物が動物薬理研究のために生み出されていることに結びつく(非特許文献１２：Hess et al., Biol Chem. 2006; 387(2):195-201)。しかしトランスジェニック動物を用いる実験は、未処理動物（unveranderten Tieren）用いる実験に比べて高価である。しかし医薬の開発において、 ラットでの長期毒性検査はまさに標準的試験に含まれてけれども、受容体で活性がない場合意味がないので、このような化合物の開発は安全性検査のための重要な確立された機器がない。したがって新規のB1R-モジュレータが必要である。この際、ラット-受容体及びヒト受容体に結合するB1R-モジュレータが特に望まれる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Passos et al. J. Immunol. 2004, 172, 1839-1847
【非特許文献２】Hayashi et al., Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458
【非特許文献３】Pesquero et al., PNAS 2000, 97, 8140-8145
【非特許文献４】概説；Leeb-Lundberg et al., Pharmacol Rev. 2005, 57, 27-77
【非特許文献５】Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126
【非特許文献６】Stadnicki et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005, 289, G361-366
【非特許文献７】Pratet al., Neurology. 1999;53,2087-2092
【非特許文献８】Bengtson et al., Blood 2006, 108, 2055-2063
【非特許文献９】Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126
【非特許文献１０】Calixto et al., Br. J. Pharmacol 2004, 1-16
【非特許文献１１】Gabra et al., Biol. Chem. 2006, 387, 127-143
【非特許文献１２】Hess et al., Biol Chem. 2006; 387(2):195-201
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本発明の課題は、特に医薬中の、好ましくは少なくとも部分的にB1R-受容体によって媒介される障害又は疾患の治療用医薬中の薬理学的有効物質として適する、新規化合物を提供することにある。 
【０００９】
この課題は、本発明の置換されたスルホンアミド誘導体によって解決される。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の対象は、そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、 又は 個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び（又は） 生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、一般式I
【００１１】
【化１】
0005405303.tif 000002
{式中、
n は0、1、2 又は 3を示し、
m は 1 又は 2を示し、
R1 は アリール 又は ヘテロアリールを示し、
R2a-c、R3 及び R4 は H を示すか又は隣接の基 R2a-c、R3 又は R4 と共に５−又は６員環を形成し、この環は飽和又は不飽和であり、そしてモノ又はポリ置換されていよく、 そして基N 又は Oから選ばれたヘテロ原子を有することができる； 
R5 及び R6 は一緒になって4-8員環を形成し、この環は飽和又は不飽和であってよいが、芳香族であることができず、この際この4-8員環は芳香族、飽和又は不飽和4-10員環と縮合していてよく、そして4-8員環 及び／又は 縮合された4-10員環は塩基性基によって置換されているか又はこれと縮合しており、 そして別の塩基性基 又はC1-6-アルキル、C1-3-アルキルオキシ、C3-8-シクロアルキル、=O、アラルキル 又は アリールより成る群から選ばれた基によって置換されていてよいか、
又は R5 及び R6 は一緒になって4-8員環を形成し、この環はN 又は Oより成る群から選ばれた更なるヘテロ原子を有し、 そして塩基性又は非塩基性基によって置換されていてよく、更に塩基性又は非塩基性基置換基が別のヘテロ原子N を介せずに4-8-員環と結合する場合、、この別のヘテロ原子Nは 付加的にC1-6- アルキル基、アリール- 又は アラルキル-基によって置換されていてよいか、
又は 
R5 はH、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、アリール又はアラルキルを示し、そして 
R6 はアリール 又は C3-8-シクロアルキル; 又はC1-3-アルキル鎖を介して結合したアリール基 又は C3-8-シクロアルキルを示し、この際アリール基及び C3-8-シクロアルキル環は5-10-員の、 場合により１種以上のヘテロ原子を含む、 飽和又は不飽和の環と縮合していてよく、そしてアリール- 又は C3-8-シクロアルキル環は それぞれ塩基性基によって置換されているか 又は 場合により 塩基性基との置換は架橋する C1-3-アルキル鎖で行われるか、 
又は R5 はH、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、アリール又はアラルキルを示し、 そして R6 はC4-8-ヘテロシクリル; 又はC1-4-アルキル鎖を介して結合したC4-8-ヘテロシクリル基を示し、この際このヘテロシクリル環は１又は２個の環成員が塩基性又は非塩基性基によって置換されていてよいか、
又は R5 及び R6 は相互に無関係に H、アラルキル 又は 分枝状又は非分枝状、場合によりモノ又はポリ置換された C1-10-アルキル基を示し、この基は１〜３個の窒素原子を有し、この場合 R5 及びR6 は一緒にHを示さないか、
又は
R5 はH、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル、アラルキル又はアリールを示し、そして  
R6 は場合により C1-4-アルキル基を介して結合した塩基性ヘテロアリール基（この基はモノ又はポリ置換されていてよい。）を示し、この際C1-4-アルキル鎖は塩基性基によって置換されていてよい;
但しその他に明記しない限り、上記基の C1-6-アルキル、C1-3-アルコキシ、アラルキル、アリール 及びヘテロアリールは置換されていないか、モノ又はポリ置換されていてよく、 そして基 C3-8-シクロアルキルは置換されていないか又は １個以上の環成員がモノ置換されていてよい。｝
で表わされる置換されたスルホンアミド誘導体である。
【００１２】
用語“C1-3-アルキル”、“C1-6-アルキル”及び“C1-10-アルキル”は本発明の範囲において １〜３個のＣ−原子 又は１〜６個のＣ−原子又は１〜１０個のＣ−原子を有する非環状の飽和又は 不飽和炭化水素基を含み、これらは分枝状- 又は 直鎖状であり、そして 置換されていないか 又は モノ又はポリ置換されていてよい。すなわちC1-3-アルカニル、C2-3-アルケニル及び C2-3-アルキニル又はC1-6-アルカニル、C2-6-アルケニル及びC2-6-アルキニル又はC1-10-アルカニル、C2-10-アルケニル及び C2-10-アルキニルである。その際、アルケニルは少なくとも１個のＣ−Ｃ−二重結合及び アルキニルは少なくとも１個のＣ−Ｃ−三重結合を有する。メチル、エチル、 n-プロピル、 2-プロピル、 n-ブチル、 イソブチル、sec.-ブチル、 tert.-ブチル、 n-ペンチル、 イソ-ペンチル、 ネオ-ペンチル、ヘキシル、 ヘプタニル、オクタニル、ノナニル、デシル、エチレニル (ビニル)、 エチニル、 プロペニル (-CH2CH=CH2、-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、 プロピニル (-CH-C≡CH、 -C≡C-CH3)、 ブテニル、 ブチニル、 ペンテニル、 ペンチニル、  ヘキセニル及びヘキシニルを含む群から選ばれるのが好ましい。メチル、エチル、n-プロピル 及びイソ-プロピルが特に好ましい。
【００１３】
用語“シクロアルキル” 又は“C3-8-シクロアルキル”は、本発明の目的に対して３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有する環状炭化水素を示し、 この際炭化水素は飽和又は不飽和 （しかし芳香族でない）であり、置換されていないか 又は １個以上の環成員がモノ置換されていてよい。C3-8-シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルより成る群から選ばれるのが好ましい。 
【００１４】
用語“ヘテロシクリル”は本願発明の範囲において単環状- 又は多環状有機基を意味し、この基中にN、O 及び Sより成る群から選ばれた、 少なくとも１個の 環 ヘテロ原子 又は 2、3、4 又は 5 個の同一又は 異なるヘテロ原子を有する。各ヘテロシクリル基は、置換されていないか、又は １個以上の環成員がモノ置換されて存在する。飽和及び不飽和ヘテロシクリルとは、特に、N、O 及び Sより成る群から選ばれた、少なくとも１個のヘテロ原子を有する単環状5- 又は 6-員化合物を意味し、この際 これらの化合物と同様に少なくとも１個の ヘテロ原子を有することができる、別の5- 又は 6-員、飽和、不飽和 又は芳香族の環は縮合していてよい。たとえば上記単環状 5- 又は 6-員化合物のベンゾ- 又は ピリジノ-縮合同族体である。 好ましくは飽和又は不飽和ヘテロシクリル基は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリニル、 モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、インドリニル、イソインドリニル、
又は
【００１５】
【化２】
0005405303.tif 000003
より成る群から選ばれる。
【００１６】
その他に明記しない限り、ヘテロシクリル基による置換は、ヘテロシクリル基のそれぞれの任意の位置を介して行うことができる。
【００１７】
用語“アリール”は  本発明の範囲内において 芳香族 炭化水素、特に フェニル類及びナフチル類を示す。アリール基 は別の飽和、 (一部) 不飽和 又は 芳香族環系と縮合していていてもよい。各アリール基は置換されていないか、又は モノ又はポリ置換されて存在し、この際アリール置換は同一か又は異なっていてよく、そしてそれぞれ任意の、そして可能な、アリールの位置にあることができる。アリールはフェニル、 1-ナフチル、2-ナフチル（これらの基はそれぞれ置換されていないか、又はモノ又はポリ置換されてたいてよい。）を含む群から選ばれるのが好ましい。 
【００１８】
用語“ヘテロアリール”は “芳香族ヘテロシクリル”と同一であり、そして少なくとも1個、場合によりまた2、3、4 又は 5 個のヘテロ原子を有する5-、6- 又は 7-員の環状芳香族基を示し、この場合そのへテロ原子は 同一か又は異なり、そしてこのヘテロ環は置換されていないか、又はモノ又はポリ置換されていてよい。ヘテロ環が置換されている場合、置換基は同一か又は異なり、ヘテロアリールのそれぞれ任意の及び可能な位置にあることができる。このヘテロ環は二- 又は 多環状系の一部であってもよく、この場合全体で7-員よりも大きくてもよく、好ましくは 14-員までであることができる。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素及びイオウである。ヘテロアリール基は、ピロリル、インドリル、フリル (フラニル)、ベンゾフラニル、チエニル (チオフェニル)、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル 又は オキサジアゾリルを含む選ばれるのが好ましい。この際、一般式Iで表わされる化合物との結合は、ヘテロアリール基の各々の任意の、及び可能な環成員で行うことができる。特に好ましくはピリジルである。
【００１９】
用語“C1-3-アルキルを介して結合したアリール 又は ヘテロアリール”は、本願発明の目的に対して、 C1-3-アルキル 及びアリール 又はヘテロアリールが上記に定義された通りの意味を有し、そしてアリール- 又はヘテロアリール-基 がC1-3-アルキル-基を介して一般式Iで表わされる化合物と結合することを意味する。本発明の範囲内において 、 フェニル、 ベンジル及びフェネチルが特に好ましい。
【００２０】
用語“アラルキル”は、アリール基によって置換されたアルキル基を示す。 好ましくはアラルキル基はベンジル、フェニルエチル及び フェニルプロピルより成る群から選ばれる。
【００２１】
“アルキル”及び“シクロアルキル”に関連して、概念“置換された”とは、 本発明の範囲内において、水素基がF、Cl、Br、I、-CN、NH2、NH-C1-6-アルキル、NH-C1-6-アルキル-OH、C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、N(C1-6-アルキル-OH)2、NO2、SH、S-C1-6-アルキル、S-ベンジル、O-C1-6-アルキル、OH、O-C1-6-アルキル-OH、=O、O-ベンジル、C(=O)C1-6-アルキル、CO2H、CO2-C1-6-アルキル 又は ベンジルによって置換されていることを意味し、この際ポリ置換された基とは、異なる又は同一の原子で、たとえばジ又はトリ置換されている基を意味し、たとえばCF3 又は -CH2CF3の場合のように、同一Ｃ−原子でトリ置換された基を、又はたとえば -CH(OH)-CH=CH-CHCl2の場合のように、異なる位置でトリ置換されている基を示す。ポリ置換は、同一又は異なる置換基で行われてよい。 
【００２２】
“飽和又は不飽和ヘテロシクリル”に関連して、概念“置換された”とは、 本発明の範囲内において、１個以上の環成員の水素基がF、Cl、Br、I、-CN、NH2、NH-C1-6-アルキル、NH-C1-6-アルキル-OH、C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、N(C1-6-アルキル-OH)2、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、NO2、SH、S-C1-6-アルキル、S-ベンジル、O-C1-6-アルキル、OH、O-C1-6-アルキル-OH、=O、O-ベンジル、C(=O)C1-6-アルキル、CO2H、CO2-C1-6-アルキル 又は ベンジルによって置換されていることを示す。特に N-ヘテロ原子と結合する水素をC1-6-アルキル-基によって置換することができる。
【００２３】
“アリール” 及び“ヘテロアリール” 又は“芳香族ヘテロシクリル”に関して、本発明の範囲において“モノ又はポリ置換された”とは、環系の１個以上の水素原子がF、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-C1-6-アルキル、NH- C1-6-アルキル-OH、N(C1-6アルキル)2、N(C1-6-アルキル-OH)2、NHアリール; N(アリール)2、N(C1-6-アルキル)アリール、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル NO2、SH、S-C1-6-アルキル、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6アルキル-OH、C(=O)C1-6-アルキル、NHSO2C1-6-アルキル、NHCOC1-6-アルキル、CO2H、CH2SO2-フェニル、CO2-C1-6-アルキル、OCF3、CF3、
【００２４】
【化３】
0005405303.tif 000004
C1-6-アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジル、アルキルアリール、特に ベンジル、 チエニル 又は フリルによって、１種類の又は場合により種々の原子でモノ又はポリ、たとえばジ−、トリ−又はテトラ−置換されていることを意味する（この場合、置換基は場合によりそれ自体が置換されていてよい）。その際ポリ置換は、同一の置換基又は異なる置換基 によって行われる。その際“アリール” 及び“ヘテロアリール”に関して、好ましい置換基は-F、-Cl、CF3、CH3 又は OCH3である。
【００２５】
本発明の範囲内で、式中、使用される記号
【００２６】
【化４】
0005405303.tif 000005
は、対応する基がそれぞれ、上位の一般構造と結合することを表わす。 この記号は、特定の位置での具体的な結合を示すことなく、環状又は多環状、たとえば芳香族又は融合された芳香族基に配置される。したがってこれは、環状又は多環状基のすべての位置での結合を包含しなけれなばならないことを意味する。 
【００２７】
生理学的に許容し得る酸と共に形成される塩なる概念は本発明の範囲において、 それぞれの有効物質と無機酸又は有機酸との塩を意味し、これは生理学的に−−特にヒト及び／又は哺乳類に使用した場合−−−許容し得ることを意味する。その塩酸塩が特に好ましい。生理学的に許容し得る酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、クエン酸、グルタミン酸、1,1-ジオキソ-1,2-ジヒドロ1l6-ベンゾ[d]イソチアゾール-3-オン （サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、5-オキソ-プロリン、ヘキサン-1-スルホン酸、ニコチン酸、 2-、3- 又は 4-アミノ安息香酸、2,4,6-トリメチル-安息香酸、 α−リポン酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸及び／又は又はアスパラギン酸である。クエン酸及び塩酸が特に好ましい。
【００２８】
本発明の範囲内において 、塩基性基とはプロトンの吸収下に反応することができる基を意味する。特に それは、少なくとも１個の、プロトン化しうる窒素を有する基を意味する。 
【００２９】
塩基性基は、特に 少なくとも１個の窒素原子をヘテロ原子として有する、 場合により 融合されたヘテロ環を示すことができる。この場合、このヘテロ環は場合により１個以上の環成員がC1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、ヘテロシクリル-、OH、F、Cl、Br、J、-CN、NH2、NH(C1-6-アルキル)、N(C1-6-アルキル)2、-NH(アリール)、-N(C1-3-アルキル)(アリール)[式中、このアミノ基に結合するアリール基はF、Cl、Br、CF3、CN、OH 又は OMe によってモノ又はポリ置換されていてよい。]によってモノ置換されていてよい。このような塩基性基として挙げられるヘテロ環の例は、ピペリジン、ピロリジン、アゼパン、アゼチジン、アゾカン、ピラジン、ピリジン、イミダゾール、イミダゾリジン、1,2,4-トリアゾール、ジアゼパン、ピリミジン、イミダゾリン、ピペラジン、モルホリン、キナゾリン 又はキノキサリンである。本発明の範囲のその他の塩基性基は、N(C1-6-アルキル)2、NHC1-6-アルキル； N(C1-6-アルキル)2 によって置換されたアリール基、特に フェニル 又は ナフチル、5-7-員の、少なくとも１個のN-ヘテロ原子を有する ヘテロシクリル、特に ピロリンジル、ピペリンジニル、4-メチルピペリジニル 又は モルホリニル、置換されたアリール- 又はヘテロアリール基、特に フェニル、ナフチル、ピリジニルである。 すべての上記塩基性基は、架橋する -O-、-NH-、 -NH[(-CH2)p-]-基、-N(C1-3-アルキル)[-(CH2)p-]-基、-O-[(CH2)p -]-基、-O-[ -(CH2)p -O-]-基（式中、それぞれ p = 1、2 又は 3）、又は C1-3-アルキル基 を介して一般式Iで表わされる構造と結合することができる。架橋する鎖は末端のO- 又は N-原子を有し、したがってこれが塩基性基と 又は 塩基性基が結合しうる構造と結合することができる。架橋する-(CH2)p-基又は  C1-3-アルキル鎖は、場合により、=O, F, Cl, Br, J, -CN, フェニル 又は ピリジニル によって置換されていてよい。本発明の範囲内の塩基性基のその他の例は、C1-6-アルキルN(C1-6-アルキル)2 又は C1-6-アルキルNH(C1-6-アルキル)である。塩基性基が  R5 及びR6 から形成されたヘテロ環と縮合する場合、これは6-員の、飽和、不飽和又は芳香族, 少なくとも１個の N-ヘテロ原子を有する ヘテロ環 を示し、 好ましくは ピリジン 又は チアゾールを示す。
【００３０】
特に、塩基性基とは、ピリジル-、ピロリル-、イミダゾリル-、ピリミジニル- 又は ピペラジニル基も意味し、これらはそれぞれ C1-3-アルキル鎖を介して結合することができる。
【００３１】
塩基性基のその他の例は下記の構造を有する基である:
【００３２】
【化５】
0005405303.tif 000006
｛式中、 
k は 0、1 又は 2を示し、
L は H 又は C1-6-アルキルを示し、
K は C1-6-アルキルを示し、
M は C1-6-アルキル 又は N(CH3)2を示し、
J は 2-、3- 又は 4-ピリジル, フェニル, ピペリジル 又は C1-6-アルキルを示す。｝
【００３３】
塩基性基のその他の例及び／又は 好ましい実施態様は、好ましい本発明の物質の下記記載から明らかである。
【００３４】
非塩基性基とは、塩基性性質を有しない基を意味する。特に これらはプロトン化しうる窒素を有しない基を意味する。このような非塩基性基の例は、-CN, C1-6-アルキル（これらは、場合によりメトキシ 又は C1-3-アルキルオキシによって置換されている。）; 又は アリール, ヘテロアリール, 3-7-員の, 少なくとも１個の 酸素- 又は イオウ原子 を有する ヘテロ環, 特に テトラヒドロピラン 又は チオフェン（これらは、それぞれ 置換されていないか、又は モノ又はポリ置換されている）である。 その他の例は、置換されていないか又は １個以上の環成員がモノ置換された C3-8-シクロアルキルである: 上記非塩基性基は、 -O-、 -O-[(CH2)q-]- 又は -[(CH2)q-]-O-基、 -O-[ -(CH2)q-O-]-基 又は 架橋する C1-3-アルキル基を介して一般式Iで表わされる構造と結合することができ、この場合 -(CH2)q-鎖 又はアルキル鎖は それぞれ =Oによって置換されていてよく、そしてq = 1, 2 又は 3 である。非塩基性基 アリール, ヘテロアリール, 3-7-員のヘテロ環 及びC3-8-シクロアルキルの置換基は、好ましくは、F, Cl, Br, I, CN, NO2, アラルキル, SH, S-C1-6-アルキル, OH, O-C1-6-アルキル, O-C1-6アルキル-OH, C(=O)C1-6-アルキル, CO2H, CH2SO2-フェニル, CO2-C1-6-アルキル, OCF3, CF3, 
【００３５】
【化６】
0005405303.tif 000007
C1-6-アルキルから選ばれる。
【００３６】
アリール, ヘテロアリール, C3-8-シクロアルキル（これらは、それぞれ 置換されていないか、又は 上述したように置換されている。）より成る群から選ばれた基が好ましい。 これらは C1-3-アルキル鎖を介して一般式Iで表わされる構造と結合することができ、 この際その アルキル鎖は =Oによって置換されていてよい。更に、 C1-6-アルキル（これは、場合によりメトキシによって置換されている。）; C1-3-アルキルオキシが好ましい。
【００３７】
本発明の好ましい実施態様において、 R6 に関連するC4-8-ヘテロシクリル は、飽和又は不飽和, 4-8-員の環状基（この基は1, 2, 3, 4 又は 5個の同一又は異なるヘテロ原子を環系中にを有することができる。）を示し、この際ヘテロ原子は好ましくは基N、O及びSから選ばれ、そしてこの際 式Iで表わされる一般基本構造とヘテロシクリル基の結合及びそれぞれ任意の環成員での塩基性又は非塩基性基の、場合により存在する置換が存在することができる。この場合C4-8-ヘテロシクリル基は、ピペリジニル, 2,6-ジメチルピペリジニル, ピペラジニル, モルホリニル, ピロリジニル, テトラヒドロピラニル, 及びテトラヒドロフラニルより成る群から選ばれるのが好ましい。
【００３８】
本発明のその他の好ましい実施態様において、R6 に関連する塩基性ヘテロアリール基は、 5-10員の、縮合された又は縮合されていないヘテロ原子含有基を示し、この基はヘテロ原子として少なくとも１個の窒素原子を有し、そしてこの場合式Iで表わされる一般基本構造とヘテロアリール基の結合又は架橋するC1-4-アルキル基とヘテロアリール基の結合  及びヘテロアリールのそれぞれ任意の環成員で、場合により存在する置換が存在することができる。塩基性ヘテロアリールがピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル 及びキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニルであるのが好ましい。
【００３９】
本発明のその他の好ましい実施態様において、R6 に関連して、アリール基と縮合した 5-10員の、 芳香族又は不飽和、場合により １種以上のヘテロ原子を有する環は、次の群から選ばれる環を示す:
【００４０】
【化７】
0005405303.tif 000008
（式中、 R7 はH 又は C1-6-アルキルを示す。）
本発明のその他の好ましい実施態様において、R6 に関連して、C3-8-シクロアルキル環と縮合した 5-10員の、飽和又は不飽和、場合により １種以上のヘテロ原子を有する環は次の群:
フェニル、ピリジニル、シクロペンタン、シクロヘキサン 又はシクロヘプタン,
から選ばれる。
【００４１】
本発明のその他の好ましい実施態様において、R5 及びR6 によって形成された4-8員の環と縮合する、芳香族、不飽和又は飽和の 4-10員環は、C4-10-シクロアルカン、C4-10-シクロアルケン 又は C6-10-芳香族化合物及び 6-員のヘテロ芳香族化合物より成る群から選ばれる。
【００４２】
本発明の範囲内において、置換されたスルホンアミド誘導体は、 一般式I｛式中、R1 が フェニル 又は ベンゾチオフェニル、特にフェニルを示し、これらは置換されていないか、又は C1-3-アルキルオキシ、C1-6-アルキル、Cl、F、I、CF3、OCF3、OH、SH、アリール 又は ヘテロアリール（これらは、それぞれ 置換されていないか、又は モノ又はポリ置換されている。）によってモノ又はポリ置換されている。｝であるのが好ましい。
【００４３】
本発明の好ましい実施態様において、 本発明の置換されたスルホンアミド誘導体中、 R1 がフェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾチアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル及びジベンゾチオフェニル、好ましくはフェニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、チオフェニル、ピリジニル、イミダゾチアゾリル、及びジベンゾフラニル、特に好ましくは フェニル、ナフチル、及びベンゾチオフェニルを示し、この際これらの基のすべては置換されていないか、又は好ましくは C1-3-アルキルオキシ、C1-6-アルキル、Br、Cl、F、I、CF3、OCF3、OH、SH、アリール 又は ヘテロアリール（これらは、 それぞれ 置換されていないか、又は モノ又はポリ置換されている。）によってモノ又はポリ置換されていてよい。
【００４４】
本発明の置換されたスルホンアミド誘導体の別の好ましい実施態様において、 R1 は フェニル 又は ナフチル、特に フェニルを示し、これらの基は、場合によりメチル、メトキシ、CF3-、Cl、Br、及び／又は Fによって モノ又はポリ置換されている。
【００４５】
更に、置換されたスルホンアミド誘導体（式中、 R1 はフェニルを示し、この基は4-位がアリール 又は ヘテロアリール によって、そして 2、3、5 及び／又は 6-位がメチル、メトキシ、Cl 又は Fによって、好ましくは 2- 及び6-位が置メチルによって置換されている。）が特に好ましい。
【００４６】
置換されたスルホンアミド誘導体（式中、R1 は、2,6-ジメチル-4-メトキシフェニル、2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルフェニル、2,6-ジメチル-4-ブロモフェニル、2,6-ジクロロ-4-ブロモフェニル、2,4,6-トリクロロフェニル、2,4,-ジクロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2,3-ジクロロフェニル を示す。）がまさに特に好ましい。
【００４７】
一般式Iで表わされる置換されたスルホンアミド誘導体（式中、n は2を示し、R4 及びR2b はH を示し、そして R3 及び R2a は一緒になって６員の芳香族環を形成するか、
又は
n は1を示し、 R2a はH を示し、そしてR4 及び R3 は一緒になって６員の芳香族環を形成する。）も好ましい。
【００４８】
本発明の置換されたスルホンアミド誘導体の別の好ましい実施態様において、R2a-c、 R3 及び R4 は Hを示すか、 又は隣接の基 R2a-c、R3 又は R4 と共に芳香族環、好ましくはベンゼン基 ------------この基は、好ましくはメチル、メトキシ、CF3-、Cl、Br 及び／又は Fによって、場合により モノ又はポリ置換されている--------を形成する。 特に好ましくは 置換されたスルホンアミド誘導体（式中、R2a-c、R3 及びR4 は H を示す。）である。
【００４９】
置換されたスルホンアミド誘導体の別の本発明の実施態様において、(CR2a-c)n-基中、n は 1 又は 2、好ましくは 2を示す。
【００５０】
置換されたスルホンアミド誘導体の別の好ましい実施態様において、 一般式I中に m = 1である。
【００５１】
本発明の別の好ましい実施態様において : 
・  一般式I 中の基 NR5R6 は式a1、a2、a3、又はa4,
【００５２】
【化８】
0005405303.tif 000009
｛式中、
k = 0,1,2、又は 3、好ましくは 1 又は 2であり、そして
基w、x、y 及びzのうちのせいぜい２個が同時に N であり、そして式a4で表わされる環状基中でw、x、y 及び zからなる基の少なくとも１個の基が N である条件下で、w、x、y 及びz は相互に無関係に CH 又は Nである。｝
で表わされる環状基を形成する。式a1、a2、及びa3 中、w、x、y、及び z がすべて CHであるか 又は  w、x、y、及び z うちの１個がN、 そしてすべてがCHであるのが好ましい。
【００５３】
式 a1、a2 及び a3 中、Bは 塩基性基 であり、 好ましくは 次の群:
-NR8R9（式中、 R8 及び R9 は相互に無関係に H 又は C1-6-アルキルであることができる。）、及び 
一般式 aa1 
【００５４】
【化９】
0005405303.tif 000010
で表わされる基より成る群から選ばれる。
【００５５】
上記基 aa1 中、b が 0である場合、 a及び cは同時に1でない という条件下で、a、b 及び c は相互に無関係に 0 又は 1であることができる;  そして
架橋する C1-3-アルキルは =Oによってモノ置換されていてよい。
【００５６】
R10 は4-10-員の、芳香族、不飽和 又は 飽和の、単環状-又は多環状ヘテロシクリル基であり、この基は1、2、3 又は 4個の N-ヘテロ原子を有し、そして 場合により O 及び／又は Sを更なるヘテロ原子として有することができ、 そしてその際ヘテロシクリル基 は置換されていないか、又は １個以上の環成員が モノ置換されている。 更に、 R10は少なくとも１個の -NR11R12-基 又は5- 又は 6-員の、単環状 N-含有芳香族、飽和 又は 不飽和、1 又は 2個の N-ヘテロ原子含有ヘテロ環によって置換されたアリール基であり、この際 R11 及び R12 は相互に無関係に H 又は C1-6-アルキル であり、そして上記アリール基は場合により 更に別の置換基を有することができる。
【００５７】
更に、R10 は一般式 aa2 
【００５８】
【化１０】
0005405303.tif 000011
〔式中、
d は1、2、又は 3であり、
R13は H 又は C1-3-アルキルであることができ、それぞれ鎖成員d に関係なくR14 はH、又は場合により 置換された アリール- 又は N-ヘテロアリール基、好ましくは フェニル、ナフチル 又は ピリジニルであってよく、この場合d によって定義されたアルキル鎖の範囲内で、R14はたった一度だけHでないことができ、そして R15は5-7-員の、 飽和 又は 不飽和、場合により１個以上の環成員がモノ置換されたヘテロシクリル基であり、このヘテロシクリル基は 1 又は 2個の N-ヘテロ原子を有し、そして更なるヘテロ原子として O 又は Sを有していてよく、好ましくは モルホリニル、ピペリジニル 又は 4-メチルピペラジニルである。〕
で表わされる基である。
【００５９】
本発明の好ましい実施態様において、NR5R6-基によって形成された環状基は次の群：
【００６０】
【化１１】
0005405303.tif 000012
より成る群から選ばれ、特に好ましくは 4-位が塩基性基Bによって置換されたピペリジンであり、
そして塩基性基が 次の群: -N(C1-6-アルキル)、好ましくは -N(CH3)2; 一般式 (aa1)で表わされる基[式中、 R10は次の群: 
【００６１】
【化１２】
0005405303.tif 000013
（これらの基は 置換されていないか、又は １個以上の環成員がモノ置換されていてよく、好ましくはC1-6-アルキル、特にメチル 又は エチル、F、Cl、又は Brによってモノ置換されていてよい。） 
より成る群から選ばれるか、
又は R10は、
【００６２】
【化１３】
0005405303.tif 000014
であり、この基は置換されていないか、又は好ましくは C1-6-アルキル、特にメチル 又は エチル、F、Cl、Br、C1-6-アルコキシ、特にメトキシ、又は フェニルによってモノ又はポリ置換されていてよい; 
又は 
R10 は-N(C1-3-アルキル)2、好ましくは ジメチルアミノ 又は ジエチルアミノによって置換されているフェニルを示すか、又は 
ピロリジニル、イミダゾリジニル、ジヒドロイミダゾリルによって置換されたフェニルを示し、この際結合はフェニル及び置換基の環成員それぞれと行われうる；
又は 
R10 は一般式(aa2)で表わされる基（式中、 d = 1 又は 2 であり、R13 はH 又は メチルを示し、R14はフェニル 又はピリジニルを示し、そしてR15 はモルホリニル 又は 4-メチルピペラジニルを示す。）を示す。]
から選ばれる。
【００６３】
別の本発明の実施態様において、NR5R6-基によって形成された環状基は 
【００６４】
【化１４】
0005405303.tif 000015
であり、塩基性基 Bが 一般式 (aa1)で表わされる基（式中、 i) a = b = c = 0、ii) a = c = 0 、そして b = 1、iii) a = b = 0 、そして c = 1 又は iv) a = b = 1、そして c = 0である。）であるか、 又は塩基性基 Bが  一般式 (aa2)で表わされる基（式中、 d =1 又は 2、好ましくは、2であり、そしてR14 はピリジニル、好ましくは 3-ピリジニルであり、そしてR15 はモルホリニル である。）である
本発明の別の好ましい実施態様において、
b) 一般式I中の基 NR5R6 は、 一般式b1 又は b2:
【００６５】
【化１５】
0005405303.tif 000016
｛式中、
k = 1 又は 2、好ましくは 2であり、
l = 1、2、又は 3、好ましくは 2であり、
Z はNR17 又は O であってよく、そして R17 はH 又は C1-6-アルキル であり、
そして R16 はH 又は 一般式 bb1 :
【００６６】
【化１６】
0005405303.tif 000017
[式中、
a 及び cは相互に無関係に 0 又は 1であり、
b = 0、1、2、又は 3、但しb = 0 である場合、a 及び cは同時に1でなく、そしてこの際b によって定義されたアルキル鎖においてCH2-鎖成員は C(=O)によって置き換えられてよく、
R18 は置換されていない、モノ又はポリ置換されているアリール 又は ヘテロアリールより成る群から選ばれ、この際上記ヘテロアリールは少なくとも１個のN-ヘテロ原子、好ましくは 1、2 又は 3個のN-ヘテロ原子を有し、そしてO 及びSを更なるヘテロ原子として有することができる; 飽和又は不飽和 5-7-員のヘテロ環を示し、 この際ヘテロ環は、N,O 及び Sより成る群から選ばれた、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは 1 又は 2個の N-ヘテロ原子を有し、そして場合により モノ置換されていてよいか又は 複数の環成員がモノ置換されていてよい; 
C1-6-アルキル（この基は、場合により モノ又はポリ置換されている。）; C3-8-シクロアルキル（この基は、 場合によりモノ置換されているか又は 複数の環成員がモノ置換されている。）; 
そして  i) c = 1 又は ii) b = c = 0 及び a = 1 である場合を除いて、 R18 は-CN、NR19R20より成る群から選ばれてもよく、 式中、 R19及びR20 は相互に無関係に H 又は C1-6-アルキルであってよいが、同時にHを示さない。]
である。｝
のうちの１つで表わされる環状基である。
【００６７】
本発明の好ましい実施態様において、NR5R6-基によって形成された環状基が次の群：
【００６８】
【化１７】
0005405303.tif 000018
｛式中、 R16は一般式 bb1 で表わされる基であり、そして式 bb1 (i)中、 a = 0、b = 1、2 又は 3 、そして c = 0 又は (ii) a = 0、b = 1、2、又は 3 、そして c = 0 である; そして R18 は次の群
【００６９】
【化１８】
0005405303.tif 000019
[これらの基は置換されていないか、又はモノ又はポリ置換されていてよく、 好ましくはC1-3-アルキル、特に メチル 及び／又は エチル; C1-3-アルコキシ、特に メトキシ; F、Cl、Br、I; -CN; CF3; N(C1-3-アルキル)2、NH(C1-3-アルキル)、N(C1-3-アルキル)(アリール)、特に N(C1-3-アルキル)(フェニル 又は フェネチル) --------- このフェニル 又は フェネチルはモノ又はポリ置換されていてよい----------; ベンジル 又は
【００７０】
【化１９】
0005405303.tif 000020
によってモノ又はポリ置換されていてよく、そしてこれらの置換基のすべては同様にモノ又はポリ置換されていてよく、好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３、Ｃ１−３−アルキル；ピロリジニル、ピペリジニル、４−メチルピペリジニル又はモルホリニルによってモノ又はポリ置換されていてよい。］
より成る群から選ばれる。
【００７１】
更に、 R18 はヘテロシクリルであることができ、これは次の群:
【００７２】
【化２０】
0005405303.tif 000021
（これらのヘテロシクリル基は１個以上の環成員がモノ置換されていてよい。）
より成る群から選ばれる。
【００７３】
あるいは、 R18 はシクロペンチル、シクロヘキシル（これらの基は、場合により １個以上の環成員が モノ置換されている。）、又は C1-3-アルキル（こらの基は、場合により モノ又はポリ置換されている。）であることができる。
【００７４】
本発明の別の好ましい実施態様において、NR5R6-基によって形成された環状基
【化２１】
0005405303.tif 000022
であり、そして R16が一般式 bb1 で表わされる基（式中、 a = c = 0、そしてb = 0、1 又は 2 である。）であり、そして R18 が、
【００７５】
【化２２】
0005405303.tif 000023
（式中、フェニル基は置換されていてよく、好ましくは F、Cl、又は Br、特に Fによって、 好ましくは 4-位がモノ置換されていてよい。）
から選ばれる。
【００７６】
本発明の化合物の別の好ましい実施態様において: 
c) 一般式I からの基NR5R6 中で、
R5 はH 及び C1-6-アルキル（この基は、場合により モノ又はポリ置換されている。）より成る群から選ばれ、そして 
R6 は、一般式 c1 及び c2
【００７７】
【化２３】
0005405303.tif 000024
｛式中、
a = 0、1、又は 2 ;
b = 0、1、2、又は 3;
R21 は 置換されていないか又は 置換された アリール基、 好ましくは フェニル、又は ナフチルであり、この２つの基は置換されているか 又は置換されていない；
R22 及び R23 は相互に無関係に -H 又は C1-6-アルキル であるか又は 
少なくとも１個のN-ヘテロ原子と一緒になった-NR22R23-基を有する5-、6-、又は 7-員の 飽和 又は 不飽和 ヘテロ環であり、この環は場合によりモノ置換されていてよいか 又は 複数の環成員がモノ置換されていてよい。｝
及び一般式  c2
【００７８】
【化２４】
0005405303.tif 000025
｛式中、
a = 0、1、2 又は 3;
b = 0 又は 1、但し b = 0の場合、 c = 0である;
c = 0、1、2、又は 3
Yはアリール 又は ヘテロアリール、好ましくは場合により置換された、 N-ヘテロ原子含有5- 又は 6-員のヘテロアリール; C3-8-シクロアルキル、好ましくは C5-6-シクロアルキルを示し、そして
Z は飽和、不飽和又は芳香族、場合により置換されたヘテロシクリル基であり、 この基は少なくとも１個のN-ヘテロ原子を有し、そして更なるヘテロ原子としてO 及び／又は Sを有することができる；又は
Z は NR24R25-基[式中、R24 及び R25 は相互に無関係に H、C1-6-アルキル 又は -C(=O)-(CH2)d-NR26R27 （ 式中、d = 1 又は 2、R26 及び R27 は相互に無関係に H 又は C1-6-アルキル、又は -NR26R27 は 5- 、6- 又は 7-員の、好ましくは 飽和、ヘテロ環を形成する。）である。]を示す。｝
で表わされる基から選ばれる。
【００７９】
本発明の物質の別の好ましい実施態様において、 一般式I からの基 NR5R6 において、 
R5 はH 及びメチル、エチル、プロピル及びイソプロピル（これらの基は場合により モノ又はポリ置換されている。）より成る群から選ばれ。
R6 は一般式 c1で表わされる基であり、 その式中、
R21 はフェニル- 又は ナフチル基であり、これらの基はモノ又はポリ置換されていてよく、そして好ましくは 置換されていないか、又はF、Cl、Br、I、CN、C1-3-アルキル（好ましくは メチル 又は エチルである。）によって置換されていてよく、 
R22 及び R23 は相互に無関係に メチル、エチル 又は プロピル 又は イソプロピル を示すか、又は NR22R23-基は一緒になって下記の群：
【００８０】
【化２５】
0005405303.tif 000026
より成る群から選ばれたN-ヘテロ環を示し、上記式中、上記N-ヘテロ環は置換されていないか、又は １個以上の環成員がモノ置換されていてよいか、
あるいは 
R6 が一般式 c2 で表わされる基であり、その式中、
Y はフェニル、ナフチル、ベンゾオキサジアゾール、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は シクロペンチル であり、これらのすべては場合により１個以上の環成員が モノ置換され、 そして
Z が次の群:
N(C1-3-アルキル)2; 
【００８１】
【化２６】
0005405303.tif 000027
[式中、上記基は１個以上の環成員がモノ置換されていてよく、 そして R30、R31 及び R40 はH、メチル、エチル、プロピル、又は イソプロピル（これらは場合により モノ又はポリ置換されている。）であることができる。]   
から選ばれるか
又は Z が次の群:
【００８２】
【化２７】
0005405303.tif 000028
[式中、 R32、R33 及び R34 はH、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル（これらは場合により モノ又はポリ置換されている。）及びN-ヘテロ環（これは場合により １個以上の環成員がモノ置換されていてよい。）から選ばれる。]
より成る群から選ばれるか、
又は ZがNR24R25-基（式中、 R24 及びR25 は相互に無関係にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである。）であるか
又は Zが -C(=O)-(CH2)d-NR26R27-基[ 式中、 dは 1 又は 2 であり、そして NR26R27 は一緒になって、 
【００８３】
【化２８】
0005405303.tif 000029
[式中、上記基の環成員は１個以上の環成員がモノ置換されていてよく、そしてR35 及び R36 はメチル、エチル、プロピル、又は イソプロピル（これは場合により モノ又はポリ置換されている。）であることができる。]
から選ばれるヘテロ環である。
【００８４】
本発明の別の好ましい実施態様において、一般式I からの基NR5R6中、R5  はH、メチル、エチル、プロピル 及びイソプロピル、好ましくは メチルより成る群から選ばれ、そして R6 は一般式 c2 （式中、 a = 1 又は 2、b = 1 、そして c = 0 である。）で表わされる基であり、 Y はフェニル 又は シクロヘキシル であり、そしてZは ピロリジニル又はジヒドロイミダゾリル である。 
【００８５】
本発明の化合物の別の好ましい実施態様において、 
d) 一般式Iからの基NR5R6  中、
R5 は、H、C1-6-アルキル（これは場合により モノ又はポリ置換されている。）、及び C3-8-シクロアルキル（場合により１個以上の環成員がモノ置換されている。）より成る群から選ばれる。
R6 は、一般式 d1
【００８６】
【化２９】
0005405303.tif 000030
｛式中、
a = 0、1、2、3 又は 4;
b = 0 又は 1、但し b = 0の場合、 c = 0である;
c = 0、1、2 又は 3;
J は少なくとも１個の N-ヘテロ原子を有する、好ましくは 飽和 又は 不飽和 4-7-員のヘテロ環であり、 この環は場合により １個以上の環成員がモノ置換されていてよく、そして
K はH 又は場合により 置換された アリール- 又はヘテロアリール基である。}
で表わされる基から選ばれる
【００８７】
本発明の化合物の別の好ましい実施態様において、
一般式Iからの基NR5R6中、
R5 がH 及びメチル、エチル、プロピル及びイソプロピル（これらの基は場合により モノ又はポリ置換されている。）より成る群から選ばれ、そして 
R6 が一般式 d1 
[式中、 J は次の群:
【００８８】
【化３０】
0005405303.tif 000031
から選ばれ、そして
K はH、フェニル、ナフチル、ピリジニル（これらの基すべては場合により モノ又はポリ置換されている。）より成る群から選ばれる。]
で表わされる基である。
【００８９】
本発明の化合物の別の好ましい実施態様において、
e) 一般式I からの基NR5R6 中、
R5 及びR6 は相互に無関係にH; C1-6-アルキル; アラルキル; 及び -(CH2)r-NR28R29（式中、 r = 1-6、そして R28 及びR29 は相互に無関係にH 及び C1-3-アルキルより成る群から選ばれる。）より成る群から選ばれる。
【００９０】
本発明の化合物の別の好ましい実施態様において、
一般式I からの基NR5R6中、
R5 が、 H、C1-3-アルキル、 -(CH2)r-NR28R29 （式中、r = 1-3、そして R28 及びR29 はC1-3-アルキルであることができる。）、そして
R6 は-(CH2)r-NR28R29（式中、 r = 1-3 、そして R28 及び R29 はC1-3-アルキル であることができる。）であるか、又は
R6 は N(C1-3-アルキル)(アリール)-基（式中、アリール基は置換されていてよく、そして アリールは 好ましくはフェニル 又は ナフチルを示す。）によって置換された C1-3-アルキル基である。
【００９１】
本発明の化合物の別の好ましい実施態様において、
f) 一般式I からの基NR5R6 中、
R5 はH、C1-6-アルキル、アリール及び アラルキルより成る群から選ばれ、そして
R6 はタイプ -(C1-4-アルキル)s-X （式中、 s = 0 又は 1、そして  X は少なくとも１個のN-ヘテロ原子を有するヘテロアリール基（これは場合により モノ又はポリ置換されている。）で表わされる基であり、そして C1-4-アルキル基においてH-原子は5- 又は 6-員の、飽和、少なくとも１個の N-ヘテロ原子を有するヘテロシクリル基（これはNと共に更に O 及び／又は Sをヘテロ原子として有することができる。）によって置換されていてよい。
【００９２】
本発明の化合物の別の好ましい実施態様において、
一般式Iからの基 NR5R6中、
R5 はH、メチル、エチル、プロピル 、イソプロピル、フェニル 又は ベンジルであり、 そして
R6 はタイプ (C1-3-アルキル)s-X で表わされる基であって、この式中、s = 0 又は 1、  C1-3-アルキル基はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル 又は モルホリニル基によって置換されていてよく、そしてXは 次の群:
【００９３】
【化３１】
0005405303.tif 000032
[式中、 R41、R42 及び R43 は H、メチル、エチル、プロピル及び イソプロピル（これあらは場合により モノ又はポリ置換されている。）及び N-ヘテロアリール （これは場合により モノ又はポリ置換されている。）から選ばれることができる。] 
より成る群から選ばれる。
【００９４】
本発明の化合物の別の好ましい実施態様において、
そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、 又は 個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び（又は） 生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、一般式Iで表わされる化合物{式中、
n が0、1、2 又は 3を示し、
m が1 又は 2を示し、
R1 がアリール 又は ヘテロアリール（これらは置換されていないか、又は モノ又はポリ置換されている。）を示し、
R2a-c、R3 及び R4 が H を示すか、又は 隣接の基 R2a-c、R3 又は R4 と共に５−又は６員環を形成し、この環は飽和又は不飽和であり、そしてモノ又はポリ置換されていよく、 そして基N 又は Oから選ばれたヘテロ原子を有することができ、 
R5 及び R6 が一緒になって4-8員環を形成し、この環は飽和又は不飽和であってよいが、芳香族であることができない塩基性基によって置換されているか又は縮合しており、 そして 別の塩基性基 又は C1-6-アルキル、C1-3-アルキルオキシ、C3-8-シクロアルキル 又は 場合により 置換されたフェニルより成る群から選ばれた基によって置換されていてよいか、
又は 
R5 及び R6 が一緒になって4-8員環を形成し、この環はN 又は Oより成る群から選ばれた更なるヘテロ原子を有し、 そして塩基性又は非塩基性基によって置換されていてよいか、
又は
R5 がH 又は C1-5-アルキル を示し、 そして R6 がアリール 又は C3-8-シクロアルキル; 又はC1-3-アルキル鎖を介して結合したアリール基 を示し、この際 アリール- 又は C3-8-シクロアルキル環は それぞれ塩基性基によって置換されているか、又は場合により 塩基性置換が架橋する C1-3-アルキル鎖で行われるか、
又は
R5 がH 又は C1-5-アルキル を示し、そしてR6 がC4-8-ヘテロシクリル; 又はC1-3-アルキル鎖を介して結合した C4-8-ヘテロシクリル基を示し、この場合ヘテロシクリル-環は塩基性基又は非塩基性基によって置換されているか、
又は 
R5 及びR6 が相互に無関係にH 又は 分枝状又は非分枝状 C1-10-アルキル基を示し、このアルキル基は１〜３個の窒素原子を有し、その場合 R5 及び R6 は一緒にHを示さない。｝
である。
【００９５】
但し、好ましくは:
置換されたアリール-又はヘテロアリール基が F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-C1-6-アルキル、NH- C1-6-アルキル-OH、N(C1-6Alkイル)2、N(C1-6-アルキル-OH)2、NO2、SH、S-C1-6-アルキル、OH、O-C1-6-アルキル、O-C1-6アルキル-OH、C(=O)C1-6-アルキル、CO2H、CH2SO2-フェニル、CO2-C1-6-アルキル、OCF3、CF3、
【００９６】
【化３２】
0005405303.tif 000033
Ｃ１−６−アルキル、フェノキシ、フェニル、ピリジル、チエニル又はフリルによってモノ又はポリ置換されていてよく、
置換されたシクロアルキル基又はアルキル基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル又はベンジルによって置換され、
塩基性基が、好ましくはピペリジン、ピロリジン、アゼパン、アゼチジン、アゾカン、ピリジン、イミダゾール、イミダゾリジン、１，２，４−トリアゾール、ジアゼパン、ピリミジン、イミダゾリン、ピペラジン、Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、ＮＨＣ１−６−アルキル；Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２によって置換されたアリール基を示し、この際これらの基すべてがＣ１−３−アルキル基を介して一般式Ｉで表わされる構造と結合することができ、上記Ｃ１−３−アルキル鎖が場合により＝Ｏによって置換され、そして残りの基それ自体がＣ１−６−アルキルによって置換されていてよく、Ｃ１−６−アルキルＮ（Ｃ１−６−アルキル）２又はＣ１−６−アルキルＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）を示し、
そして非塩基性基が、好ましくはアリール、ヘテロアリール（これらの基は、それぞれ置換されていないか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１−６−アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、
【００９７】
【化３３】
0005405303.tif 000034
C1-6-アルキル----------  これらの基は C1-3-アルキル鎖を介して一般式Iで表わされる構造と結合することができ、 その際上記アルキル鎖 は =Oによって置換されていてよい-----------によってモノ又はポリ置換されている。）; C1-6-アルキル(この基は、 場合によりメトキシ 又は C1-3-アルキルオキシによって置換されている。); 又は C3-8-シクロアルキルを示す。
【００９８】
更に好ましくは、 本発明の範囲内において、一般式Iで表わされる 置換されたスルホンアミド誘導体
｛式中、R5 及びR6 は一緒になって4-8員環を形成し、この環は飽和又は不飽和であってよいが、芳香族であることができない、そして次の群： 
【００９９】
【化３４】
0005405303.tif 000035
（式中、
k は 0、1 又は 2を示し、
L は H 又は C1-6-アルキルを示し、
K は C1-6-アルキルを示し、
M は C1-6-アルキル 又は N(CH3)2を示し、
Jは 2-、3- 又は 4-ピリジル、フェニル、ピペリジル 又は C1-6-アルキルを示す。）
より成る群から選ばれた塩基性基によって置換されている。｝
である。
【０１００】
特に好ましくは、 置換されたスルホンアミド誘導体
｛式中、次の基 
【０１０１】
【化３５】
0005405303.tif 000036
がピペリジン、ピロリジン 又は アゼパン（これらの基は場合により  C1-3-アルキル を介して結合したピペリジン、ピロリジン、アゼパン、ピペラジン 又は ジアゼパンによって置換されているか、又は置換されていないか、又は メチル又はエチルによってモノ置換されている。）を示し、ただし その結合は、２個のN-原子の間でなく、２個のC-原子又は １個の C-原子と１個のN-原子の間で行われ、
特に
次の群 
【０１０２】
【化３６】
0005405303.tif 000037
から選ばれる基を示す。｝
である。
【０１０３】
一般式Iで表わされる置換されたスルホンアミド誘導体
｛式中、 R5 及び R6 は一緒になって4-8員環を形成し、この環はN 又は Oより成る群から選ばれた更なるヘテロ原子を有し、そして次の群：
【０１０４】
【化３７】
0005405303.tif 000038
（式中、 
k は 0、1 又は 2を示し、
L は H 又は C1-6-アルキルを示し、
K は C1-6-アルキルを示し、
M は C1-6-アルキル 又は N(CH3)2を示し、
J は 2-、3- 又は 4-ピリジル、フェニル、ピペリジル 又は C1-6-アルキルを示す。）
から選ばれる塩基性基、
又はアリール、ヘテロアリール（これらの基は  それぞれ、置換されていないか、又は F、Cl、Br、I、CF3、OCH3、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル---------これらの基は F、Cl、Br、I、CF3、OCH3、C1-6-アルキル 置換されていないか、又は モノ置換されている-----------モノ又はポリ置換され、C1-3-アルキル鎖を介して一般式Iで表わされる構造と結合することができ、 この際上記アルキル鎖は =Oによって置換されていてよい。）; C1-6-アルキル 又は C1-3-アルキルオキシから選ばれる非塩基性基 によって置換されていてよい。｝
もの好ましい。
【０１０５】
特に好ましくは、置換されたスルホンアミド誘導体
｛式中、下記基 
【０１０６】
【化３８】
0005405303.tif 000039
がピペラジン 又は ジアゼパン------------こらの基は場合により C1-3-アルキルを介して結合したフェニル（この基は置換されていないか、又は
【０１０７】
【化３９】
0005405303.tif 000040
メチル、メトキシ、F、Cl、Br、CF3 又は CN; (CH2)2OCH3によってモノ又はポリ置換されている。）によって置換されている; 場合により C1-3-アルキルを介して結合したシクロヘキシル 又はシクロペンチル; ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン（これらの基は、置換されていないか、又はメチル 又は エチルによってモノ置換され、それぞれ C1-3-アルキル基を介して結合した。）によって置換されている------------; 又は ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン（これらの基は置換されていないか、又はメチル 又は エチルによって モノ置換され、ただしその結合は、２個のN-原子の間でなく、２個のC-原子又は １個の C-原子と１個のN-原子の間で行われる； 又は  (CH2)aN(CH3)2（式中、 a = 2、3）によって置換されている。）を示し、
特に 次の群 
【０１０８】
【化４０】
0005405303.tif 000041
から選ばれる基を示す。｝
である。
【０１０９】
更に好ましくは、一般式Iで表わされる置換されたスルホンアミド誘導体
｛式中、R5 はH を示し、 そして R6 はアリール 又は C3-8-シクロアルキル; 又は C1-3-アルキル鎖を介して結合したアリール基 を示し、この際上記 アリール- 又は C3-8-シクロアルキル環は それぞれ、次の群： 
【０１１０】
【化４１】
0005405303.tif 000042
｛式中、
k は 0、1 又は 2を示し、
L は H 又は C1-6-アルキルを示し、
K は C1-6-アルキルを示し、
M は C1-6-アルキル 又は N(CH3)2を示し、
J は 2-、3- 又は 4-ピリジル、フェニル、ピペリジル 又は C1-6-アルキルを示す。）
から選ばれる、少なくとも１個の塩基性基によって置換されている。｝
である。
【０１１１】
特に好ましくは、一般式I で表わされる置換されたスルホンアミド誘導体
｛式中、R5 はH 又は CH3を示し、そしてR6 はベンジル 又は フェネチル （これらの基はピロリジン、ピペラジン、モルホリン 又は ピペリジンによって置換され、 これらの基それ自体が置換されていないか、又はメチル 又は エチル モノ置換され、そして場合により  C1-3-アルキル鎖を介して結合し、また上記ベンジル- 又は フェネチル-基 は場合により 別の塩基性基によって置換されている。）を示し、 
特に R6 は
【０１１２】
【化４２】
0005405303.tif 000043
を示す。｝
である。
【０１１３】
置換されたスルホンアミド誘導体
｛式中、R5 はH 又は C1-5-アルキル を示し、 そして R6 はC4-8-ヘテロシクリル（この場合上記 ヘテロシクリル-基は C-原子を介して 一般式I で表わされる構造と結合する。）; 又は C1-3-アルキル鎖を介して結合した C4-8-ヘテロシクリル基を示し、この際ヘテロシクリル-環は、次の群： 
【０１１４】
【化４３】
0005405303.tif 000044
（式中、 
k は 0、1 又は 2を示し、
L は H 又は C1-6-アルキルを示し、
K は C1-6-アルキルを示し、
M は C1-6-アルキル 又は N(CH3)2を示し、
J は 2-、3- 又は 4-ピリジル、フェニル、ピペリジル 又は C1-6-アルキルを示す。）
から選ばれる塩基性基、
又は 基 アリール、ヘテロアリール---------これらの基は、 それぞれ 置換されていないか、又は F、Cl、Br、I、CF3、OCH3、C1-6-アルキル、C3-8-シクロアルキル（これらの基は置換されていないか、又はF、Cl、Br、I、CF3、OCH3、C1-6-アルキルによって モノ又はポリ置換されている。）によってモノ又はポリ置換され、これらの基は C1-3-アルキル鎖を介して一般式Iで表わされる構造と結合することができ、 上記アルキル鎖 は =Oによって置換されていてよい----------; C1-6-アルキル 又は C1-3-アルキルオキシから選ばれる非塩基性基 によって置換されている。｝
も好ましい。  
【０１１５】
特に好ましくは、置換されたスルホンアミド誘導体｛式中、R5 はH、メチル 又は エチル を示し、そして R6 はピペリジン、ピロリジン、アゼパン; C1-3-アルキル鎖 を介して結合したピペリジン、ピロリジン、アゼパン、ジアゼパン 又は ピペラジン（これらの基は、それぞれC1-3-アルキル鎖を介して結合したフェニル、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン 又は ピペリジン------これらの基は 置換されていないか、又はメチル 又は エチルによってモノ置換されている--------によって置換されている。）を示す。｝である。
【０１１６】
まさに 特に好ましくは、置換されたスルホンアミド誘導体
｛式中、基
【０１１７】
【化４４】
0005405303.tif 000045
が
【０１１８】
【化４５】
0005405303.tif 000046
を示す。｝
である。
【０１１９】
まさに特に好ましくは、次の群：
【０１２０】
【表１】
0005405303.tif 000047
0005405303.tif 000048
0005405303.tif 000049
0005405303.tif 000050
0005405303.tif 000051
0005405303.tif 000052
0005405303.tif 000053
0005405303.tif 000054
0005405303.tif 000055
0005405303.tif 000056
0005405303.tif 000057
0005405303.tif 000058
0005405303.tif 000059
0005405303.tif 000060
0005405303.tif 000061
0005405303.tif 000062
0005405303.tif 000063
0005405303.tif 000064
0005405303.tif 000065
0005405303.tif 000066
0005405303.tif 000067
0005405303.tif 000068
0005405303.tif 000069
0005405303.tif 000070
0005405303.tif 000071
0005405303.tif 000072
0005405303.tif 000073
0005405303.tif 000074
0005405303.tif 000075
0005405303.tif 000076
0005405303.tif 000077
0005405303.tif 000078
0005405303.tif 000079
から選ばれる、そのラセミ化合物、その対掌体、そのジアステレオマー、その対掌体又はジアステレオマーの混合物、 又は 個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び（又は） 生理学的に許容し得る酸の塩の形にある、置換されたスルホンアミド誘導体である。
【０１２１】
本発明の物質の個々の実施形態の上記使用番号は下記の本発明の詳細な説明で、特に実施例の開示において用いられる。
【０１２２】
本発明の化合物は、ヒト B1R-受容体 又は ラットの B1R-受容体へのアンタゴニスト作用を示す。  本発明の好ましい実施態様で、本発明の物質はヒト B1R- 受容体 及びラットのB1R-受容体でアンタゴニスト作用を示す。
【０１２３】
FLIPR-アッセイにおいて、ヒト B1R-受容体 の及び／又は ラットのB1R-受容体の10 μMの濃度で、少なくとも 15%、25%、50%、70%、80% 又は 90% の阻害を示す化合物が特に好ましい。ヒト B1R-受容体 及びラットのB1R-受容体の少なくとも70%、特に 80% 及び 特に 好ましくは 90% の阻害を示す化合物が まさに特に好ましい。
【０１２４】
更に、ヒトＶＲ１−遺伝子がトランスフェクトされたＣＨＯ  Ｋ１細胞を用いるＦＬＩＰＲアッセイにおいて、２０００ｎＭより低い、好ましくは１０００ｎＭより低い、 特に好ましくは３００ｎＭより低い、まさに特に好ましくは１００ｎＭより低い、 更により好ましくは７５ｎＭより低い、更に好ましくは５０ｎＭより低い、最も好ましくは１０ｎＭより低い濃度で、１００ｎＭ の濃度で存在するカプサイシンの５０％置換を生じさせる、一般式Ａ 及びＩで表わされる本発明の化合物 が好ましい。
【０１２５】
物質のアゴニスト又はアンタゴニスト作用は、種ヒト及びラットのブラジキニン受容体 1 (B1R)で 異所性発現細胞系(CHO K1 細胞)を用いて及びＣａ2+-感受性染料(Fluo-4) を用いて蛍光イメージングプレートリーダー（Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR)）中で定量化することができる。「% 活性化」の記載はLys-Des-Arg9-ブラジキニン (0,5 nM)、又は Des-Arg9-ブラジキニン (100 nM)の添加後のＣａ2+-シグナルに対するものである。アンタゴニストはアゴニスト添加後のＣａ2+-流入抑制を生じさせる。最大で達成されうる阻害に比較して「％阻害」を記載する。
【０１２６】
本発明の物質 は、たとえば種々の疾患に関連して適切な B1Rに作用するので、この物質は医薬中の医薬有効物質として適する。したがって本発明の対象は、置換されたスルホンアミド誘導体の少なくとも１種、並びに場合により適する添加物及び／又は助剤及び／又は場合によりその他の有効物質を含有する医薬である。 
【０１２７】
本発明の医薬は、少なくとも１種の本発明の置換されたスルホンアミド誘導体と共に、 場合により 適当な添加剤及び／又は助剤、たとえば担体材料、増量剤、溶剤、希釈剤、着色料及び／又は結合剤を含み、そして注射溶液、滴剤又は液剤の形にある液状医薬形として、顆粒、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、硬膏剤/スプレー又はエアゾールの形にある半固形医薬形として投与することができる。助剤の選択及びその使用される量は、その医薬が経口、パーオーラル（peroral）、腸管外、静脈内、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、バッカル、直腸又は局所に、たとえば皮膚の、粘膜の及び眼の感染媒体に投与されねばならないかどうかに依存する。経口投与に、たとえば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、ペレット、滴剤、液剤及びシロップの形の製剤、非経口、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成可能な乾燥調製物並びにスプレーの形の製剤が最適である。
【０１２８】
デポ剤中に、溶解された形で又は硬膏剤中に、場合により皮膚浸透を促進する剤の添加下で、存在する本発明の置換されたスルホンアミド誘導体は、適当な経皮投与剤として存在することができる。経口で又は経皮に使用可能な製剤は、本発明の置換されたスルホンアミド誘導体を徐放することもできる。本発明の置換されたスルホンアミド誘導体を非経口長期デポ形、たとえばインプラント又はインプラントされたポンプ中に使用することもできる。原則的に、本発明の医薬に当業者に周知のその他の、更なる有効物質を添加することができる。
【０１２９】
患者に投与すべき有効物質量は、患者の体重、投与の種類、適応症及び疾患の重さの度合いに従う。通常、このような本発明の置換されたスルホンアミド誘導体の少なくとも１種を０．００００５〜５０ ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜５ ｍｇ／ｋｇ投与する。
【０１３０】
医薬の好ましい形で、含まれる本発明の置換されたスルホンアミド誘導体は、純粋なジアステレオマー 及び（又は） 対掌体として、ラセミ化合物として又はジアステレオマー 及び（又は）対掌体の非等モル又は等モル混合物として存在する。 
【０１３１】
B1R は特に痛みの発症で確認される。したがって、本発明の置換されたスルホンアミド誘導体を、痛み、特に急性痛、内臓痛、神経障害性痛又は慢性痛の治療用医薬の製造に使用することができる。 
【０１３２】
したがって、本発明の別の対象は、本発明の置換されたスルホンアミド誘導体の痛み、特に急性痛、内臓痛、神経障害性痛、又は慢性痛の治療用医薬の製造への使用である。
【０１３３】
本発明の更なる対象は、置換されたスルホンアミド誘導体の偏頭痛、糖尿病、呼吸器系疾患、炎症性腸疾患、神経系疾患、皮膚炎症、リウマチ性疾患、敗血性ショック、再かん流症候群、肥満の治療用医薬又は血管形成阻害薬の製造への使用である。
【０１３４】
その際上記の使用のうちの１つにおいて、使用される置換されたスルホンアミド誘導体が純粋なジアステレオマー 及び（又は） 対掌体として、ラセミ化合物として又はジアステレオマー 及び（又は）対掌体の非等モル又は等モル混合物として存在する場合その使用は有利になりうる。
【０１３５】
本発明の更なる対象は、特に痛み、 特に慢性通の治療を必要とする、ヒトでない哺乳類 又は ヒトの上記適応症で、本発明の置換されたスルホンアミド誘導体又は 本発明の医薬の治療上有効な投薬量の投与によって治療する方法である。 
【０１３６】
本発明の更なる対象は、下記の説明、実施例及び請求の範囲に記載されているような、本発明の置換されたスルホンアミド誘導体の製造方法である。 
【０１３７】
本発明の化合物は下記の反応式にしたがって得ることができる。
【０１３８】
【化４６】
0005405303.tif 000080
この場合、方法 1 にしたがって、 ラセミ性 (R- 及び S-コンフィグレーション) 又は 対掌体純粋な (R- 又は S-コンフィグレーション) アミノ酸/-酸エステル A を還元剤、たとえば LiAlH4、BH3x DMS、BH3x THF 又は NaBH4 として金属水素化物の使用下で、有機溶剤、たとえばTHF 又は ジエチルエーテル中で、 -20℃ - +100℃の温度、好ましくは 0℃ - +70℃で、アミノアルコール Bへの還元によって変換する。アミノアルコール B を、スルホニルクロライド、 -ブロマイド 又は -ペンタフルオロフェノラート R1SO2X (X = Br、Cl 又は OPFP) を用いて、有機 又は 無機 塩基、たとえば 炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミン 及び／又はジメチルアミノピリジンの存在下、又はテトラ-n-ブチルアンモニウムクロライドの存在下、及び有機溶剤、たとえば アセトニトリル、ジクロロメタン 又は N,N-ジメチルホルムアミド 中で0℃ - 120 ℃の温度で、スルホニル化してスルホニル化された アミノアルコール Gに変換する。
【０１３９】
方法 2 において、 ラセミ性 (R- 及び S-コンフィグレーション) 又は 対掌体純粋な (R- 又は S-コンフィグレーション) アミノ酸 Cを、脱水剤、 たとえば 無機酸、たとえばH2SO4 又は 酸化リン 又は 有機剤 、たとえば塩化チオニルの使用下で、有機溶剤、たとえばTHF、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール 又は ジクロロメタン0℃ 〜それぞれの溶剤の沸騰温度の温度範囲で、好ましくは40度でエステル化して アミノエステル D とし、ついでスルホニルクロライド 又は -ブロマイド RSO2X (X = Br 又は Cl)を用いて有機 又は 無機塩基、たとえば 炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミン 又はトリエチルアミンの存在下に、及び有機溶剤、 たとえば アセトニトリル 又は ジクロロメタン中で、0℃ - +25℃の温度でスルホニル化して、スルホニル化されたアミノエステル Eに変換し、 これを有機酸、たとえばトリフルオロ酢酸 又は 水性無機酸、たとえば塩酸の使用下に又は 水性無機塩基、たとえば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムの使用下に、有機溶剤、たとえばメタノール、ジオキサン、ジクロロメタン、THF、ジエチルエーテル 又は混合物としてのこれらの溶剤中で、-20℃ - +25℃の温度範囲で、好ましくは 室温でエステル分解させて、スルホニル化された アミノ酸 Fを生じさせる。
【０１４０】
ついで、スルホニル化された アミノアルコール Gを、ハロゲン化されたエステル誘導体を用いて、テトラブチルアンモニウムクロライド又は-ブロマイド 又は硫酸水素テトラブチルアンモニウムの使用下、アルキル化反応させ、有機溶剤、たとえばトルエン、ベンゼン 又は キシレン及び 無機塩基、たとえば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム の使用下、又は有機 又は無機塩基[通常の無機塩基は金属アルコーラート、たとえばナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウム-tert-ブチラート、リチウム- 又はナトリウム塩基、たとえばリチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、ナトリウムメチラート 又は 金属水素化物、たとえば 水素化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウムである; 通常の有機塩基はジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンである。]の存在下、 有機溶剤、たとえばジクロロメタン、THF 又は ジエチルエーテル中で、-20℃ 〜 +25℃の温度範囲で、好ましくは  0℃ - +25℃で、相間移動反応させて、一般構造 H で表わされる生成物に変換させ、 この生成物を有機酸、たとえばトリフルオロ酢酸 又は 水性無機酸 、たとえば塩酸の使用下、 又は水性無機塩基、たとえば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムの使用下、有機溶剤、たとえば メタノール、ジオキサン、ジクロロメタン、THF、ジエチルエーテル 又は混合物としてのこれらの溶剤中で、0℃ - +25℃の温度でエステル分解させて、一般式Iで表わされる酸段階を生じさせる。カルボン酸 Iを、第一又は第二アミンの使用下、脱水剤、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム、酸化リン 又は 試薬、たとえば CDI、DCC、TBTU、EDCI 又は ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート (BOP)の存在下、 またHOAt 又は HOBtの存在下でも、及び有機塩基、 たとえば DIPEA、ピリジン 又は 4-メチルモルフィンの存在下、有機溶剤、たとえば THF、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、DMF 又は アセトニトリル中で、0℃ - + 40℃で、好ましくは 室温でアミド形成させて、一般式 Jで表わされる最終生成物に変換させる。
【０１４１】
【化４７】
0005405303.tif 000081
市場で得られる アミノアルコールを、基体 B として合成法で使用し、そして方法 1 及び 2に記載したように、反応させて、一般式Jで表わされる最終生成物となす。
【０１４２】
一般式Iで表わされる化合物（式中、mは2 を示す。）を、同一の方法にしたがって一般式 K
【０１４３】
【化４８】
0005405303.tif 000082
で表わされる出発化合物から製造することができる。好ましくはこの合成は 出発化合物 Ga
【０１４４】
【化４９】
0005405303.tif 000083
の段階で開始する。
【０１４５】
一般式 Jcで表わされる化合物の製造方法
【０１４６】
【化５０】
0005405303.tif 000084
一般式 Jaで表わされる化合物を、方法 1及び 2に記載したように、市場で得られるアミノアルコール  ---------  これを 基体 Bとして使用し、最後にアミド形成での最後の段階でtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラートと反応させる----------- から製造することができ、そして酸性条件下で、たとえば トリフルオロ酢酸、塩化水素 又は クロロトリメチルシラン/水 の存在下、有機溶剤、たとえば酢酸エチル、メタノール、ジエチルエーテル、メチルエチルケトン、1,4-ジオキサン 又は混合物としてのこれらの溶剤中で、 0℃〜 +100℃の温度範囲で、 好ましくは +25℃ - +80℃で、一般構造 Jb で表わされる生成物に変換させることができる。一般式 Jbで表わされるアミン 又は対応する塩酸塩を、アルデヒド 又はケトンを用いて、場合により、有機塩基 、たとえば トリエチルアミン 又は ジイソプロピルエチルアミンの存在下、及び適当な還元剤、たとえば アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム 又は ジアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 又はポリマー結合するヴァリアント（ Varianten）としてのこの又は類似の還元剤の存在下、場合により 酢酸の存在下、有機溶剤、たとえば テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン 又は混合物としてのこれらの溶剤中で、-0 ℃〜＋25℃の温度範囲で、  還元アミノ化して、一般式 Jc で表わされる化合物に変換させることができる。
【０１４７】
一般式 Jeで表わされる化合物の製造方法
【０１４８】
【化５１】
0005405303.tif 000085
一般式 Jd で表わされる化合物を、方法 1 及び 2に記載したように、市場で得られるアミノアルコール---------  これを 基体 Bとして使用し、最後にアミド形成での最後の段階でピペリジン-4-オンと反応させる-----------から製造することができる。  一般式 Jd で表わされるケトンを、アミンを用いて、場合により有機塩基 、たとえば トリエチルアミン 又は ジイソプロピルエチルアミンの存在下、及び適当な還元剤、たとえば アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム 又は ジアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 又はポリマー結合するヴァリアント（Varianten）としてのこの又は類似の還元剤の存在下、場合により 酢酸の存在下、有機溶剤 たとえば テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン又は混合物としてのこれらの溶剤中で、 -0℃〜＋25℃の温度範囲で 還元アミノ化して、一般式 Jeで表わされる化合物に変換することができる。
【０１４９】
一般式 Jkで表わされる化合物の製造方法
【０１５０】
【化５２】
0005405303.tif 000086
一般式 Jf で表わされる、市場で得られる、保護されたアミノアルコールを、ハロゲン化されたエステル誘導体を用いて、テトラブチルアンモニウムクロライド又は-ブロマイド 又は 硫酸水素テトラブチルアンモニウムの使用下、アルキル化反応し、有機溶剤 、たとえば トルエン、ベンゼン 又は キシレン及び無機塩基 、たとえば 水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムの使用下、又は有機又は無機塩基[通常の無機塩基は金属アルコーラート、たとえばナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウム-tert-ブチラート、リチウム- 又はナトリウム塩基、たとえばリチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、ナトリウムメチラート 又は 金属水素化物、たとえば 水素化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウムである; 通常の有機塩基はジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンである。]の存在下、有機溶剤 、たとえば ジクロロメタン、THF 又は ジエチルエーテル中で、-20℃ 〜+25℃の温度、好ましくは 0℃〜+25℃で相間移動反応させて、一般構造 Jg で表わされる生成物に変換させることができる。この生成物を有機酸、たとえばトリフルオロ酢酸 又は 水性無機酸 、たとえば塩酸の使用下、 又は水性無機塩基、たとえば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムの使用下、有機溶剤、たとえば メタノール、ジオキサン、ジクロロメタン、THF、ジエチルエーテル 又は混合物としてのこれらの溶剤中で、0℃〜＋110℃の温度範囲で、好ましくは +25℃〜＋90℃でエステル分解させて、一般式 Jh で表わされる酸段階を生じさせる。カルボン酸 Jhを、第一又は第二アミンの使用下、脱水剤、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム、酸化リン 又は 試薬、たとえば CDI、DCC、TBTU、EDCI 又は ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)の存在下に、またHOAt 又は HOBt 及び有機塩基 たとえば DIPEA、ピリジン 又は 4-メチルモルホリンの存在下、有機溶剤 、たとえば THF、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、DMF 又は アセトニトリル中で、0℃〜＋ 40℃、好ましくは室温でアミド形成して、一般式 Jiで表わされる生成物に変換させることができる。化合物Ji を、無機又は有機酸、たとえば HCl、トリフルオロ酢酸 又は ギ酸の存在下、有機溶剤 、たとえば THF、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、MeOH 又は クロロホルム中で、0℃〜＋ 40°C、好ましくは +25℃〜 +40℃で脱保護して、一般式 Jj で表わされる生成物に変換させることができる。アミン Jjを、スルホニルクロライド、-ブロマイド 又は -ペンタフルオロフェノラート R1SO2X (X = Br、Cl 又は OPFP)を用いて有機 又は 無機 塩基、たとえば 炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-ウンデセ-7-エン (DBU) 及び／又はジメチルアミノピリジンの存在下、又はテトラ-n-ブチルアンモニウムクロライドの存在下及び有機溶剤、たとえば アセトニトリル、ジクロロメタン、THF 又は N,N-ジメチルホルムアミド中で0℃〜 120℃の温度範囲で、好ましくは+25℃〜＋70℃で スルホニル化して、スルホンアミド Jkに変換させる。
【０１５１】
ジアステレオマー及び／又は 対掌体の分離は、当業者に周知の方法、たとえば再結晶、クロマトグラフィー又は 特に HPLC-クロマトグラフィーもしくは場合によりキラル酸又は 塩基を用いる結晶化によって及び塩の分離又は キラルHPLC-クロマトグラフィー (Fogassy et al.、Optical resolution methods、Org. Biomol. Chem 2006、4、3011-3030)によって行われる。
【０１５２】
実施例
製造された化合物の収量は最適化されていない。 
【０１５３】
すべての温度は未修正である。 
【０１５４】
用語“エーテル”はジエチルエーテルを、“ＥＥ”は 酢酸エチルを、“ＤＣＭ”はジクロロメタンを、“ＤＭＦ”はジメチルホルムアミドを、“ＤＭＥ”はジメトキシエタンを、“ＤＭＳＯ”を ジメチルスルホキシドを、及び “ＴＨＦ”は テトラヒドロフランを示す。用語“当量”は 物質量当量（Stoff-mengen-aquivalente）、 “Smp.”は融点又は融解範囲、“Zers.” は「分解」を、“RT”は「室温」を、 “abs.”は「無水 (水不含)」を、“rac.”は「ラセミ性」を、 “konz.”は「濃縮された」を、 “Vol.%”は「容量パーセント」を、“m%”は質量パーセントを、及び“Ｍ”は濃度記載（mol/l）を示す。
【０１５５】
使用される化学物質 及び 溶剤は、通常の製造業者(ABCR、Acros、Acocado、Aldrich、ApolloScientific、Bachem、Bionet、Chempur、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma、TCi TygerScientific 等々)から市場で入手される。
【０１５６】
カラムクロマトグラフィーの固定相として、シリカゲル（シリカゲル  ６０）（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｅ．メルク社、ダルムシュタット）を使用した。
【０１５７】
薄層クロマトグラフィー試験は、ＨＰＴＬＣ−既製プレート（ＨＰＴＬＣ−既成プレート、シリカゲル  ６０  Ｆ  ２５４、Ｅ．メルク社、ダルムシュタット）を用いて実施した。
【０１５８】
クロマトグラフィー試験のための溶剤又は展開剤の混合比は常に容量／容量で表示した。
【０１５９】
分析はHPLC-MSによって行われ、前段階をNMRによって確認する。
【０１６０】
略号：
TBTU = O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート
CDI = 1,1’-カルボニルジイミダゾール 
DCC = ジシクロヘキシルカルボジイミド 
EDCI = 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HOAt = 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
DIPEA = N,N-ジイソプロピルアミン
HOBt = 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
PFP - ペンタフルオロフェニル
酸基体の製造：
【０１６１】
【化５３】
0005405303.tif 000087
方法 1 
1.   THF (150 ml)中に環状アミノ酸 (100 mmol)を有する懸濁液に、攪拌下に 連続的に 、そして-10℃〜 RTの温度で LiAlH4 (100ml、1.0 M in ジエチルエーテル)を 不活性ガス雰囲気下で添加する。 反応混合物を16 時間 攪拌し、このときRTまで加温する。 ついで 再度０℃に冷却し、攪拌下に 酢酸エチル (20 ml)、水 (8 ml)、15%-NaOH水溶液 (8 ml) 及び水 (20 ml)を添加する。 濾過後、残留物をジエチルエーテルで洗浄する。一緒にされた有機相の溶剤を減圧下で除去し、生成物を 更に後処理することなく 次の工程で 使用する。
2.   CH2Cl2 (200 ml) 中にアミノアルコール(100 mmol)を有する溶液に、Et3N (125 mmol)を添加し、氷浴の使用下で０℃に冷却する。ついでそのつどの スルホニルクロライド (50 mmol) を希釈せずに 又はCH2Cl2(100 ml)中の溶液として 添加し、 3 時間、 RTで攪拌する。0.5 M 塩酸 (100 ml)の添加後、 有機相を分離し、水洗し、Na2SO4 を介して乾燥させ、濾過し、 溶剤を減圧下で除去する。粗生成物を、 更に精製することなく次の工程に使用するか又はカラムクロマトグラフィーによって 精製する。
3.  トルエン (200 ml) 中に工程 2からの生成物 (31 mmol)を有する溶液に、n-Bu4NCl (10 mmol)を添加し、０℃に冷却し、先ず、35%NaOH水溶液 (200 ml) を、ついで ブロモ酢酸-tert.-ブチルエステル (46 mmol)を滴加する。 反応混合物 を3 時間、攪拌し、 ついで 水で中性になるまで洗浄し、Na2SO4 で乾燥させ、有機溶剤を減圧下で除去する。粗生成物を 更に精製することなく次の工程に使用するか又はカラムクロマトグラフィーによって 精製する。
4.  工程 3からの生成物 (30 mmol)を、CH2Cl2(200 ml)に溶解させ、TFA (30 ml)を添加し、 2 時間、RTで攪拌する。溶剤をほとんど減圧下で除去し、粗生成物を再結晶 又は クロマトグラフィー によって精製する。
【０１６２】
【化５４】
0005405303.tif 000088
方法 2 
・  メタノール (500 ml) 中にアミノ酸 (153 mmol)を有する溶液を０℃に冷却し、 塩化チオニル (168 mmol、12 ml)を滴加する。 RTに加温後、反応溶液を40度で一晩加熱する。溶剤の蒸留後、 粗生成物が得られ、これを更に後処理することなく、 次の工程で 使用する。
・  CH2Cl2 (400 ml) 中に工程 1からのメチルエステル (152 mmol) を有する溶液に、ピリジン (459 mmol)、及び CH2Cl2 (100 ml)中にスルホニルクロライド (153 mmol)を有する溶液を添加する。反応溶液を 一晩ＲＴで攪拌する。この溶液を 少量の CH2Cl2で希釈し、 その後 0.5 M KHSO4、飽和NaHCO3-水溶液 及び飽和 NaCl水溶液で洗浄する。分離された有機相を Na2SO4 を介して乾燥させ、溶剤を減圧で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製する。 
・  割合 15/4/1 (1020 ml、203 mmol NaOH、1.5 当量)のメタノール/ジオキサン/4 M NaOH-混合物中に工程 2からの生成物 (136 mmol)を有する溶液に、攪拌下に 4 M NaOH (153 ml、610 mmol、4.5 当量)を添加し、 ついで一晩ＲＴで攪拌する。溶剤を減圧で除去する。残留物を酢酸エチルで溶解させ、ついで0.5 M KHSO4で洗浄する。有機相を飽和 NaCl水溶液で洗浄し、分離された有機相を濾過後、Na2SO4 で乾燥させる。減圧で溶剤の除去及び ジエチルエーテルでの洗浄後、精製された生成物が工程 3から得られる。
・  THF (250 ml)中に工程 3からの生成物 (31 mmol)を有する溶液に、０℃で攪拌下に BH3 x DMS (THF 中に2.0 M 、31,2 ml、63 mmol)を徐々に滴加する。ＲＴで３０分間攪拌後、溶液を一晩徐々に RTまで加温する。ついで徐々にメタノール ガスがもはや遊離しなくなるまで滴加し、溶剤を減圧下で減少させる。粗生成物をシリカを介して 濾過し、割合 9/1のCH2Cl2/メタノール で洗浄する。
5.   トルエン (175 ml) 中に工程 4からの生成物 (31 mmol)を有する溶液に、n-Bu4NCl (10 mmol、2.9g)を添加し、０℃に冷却し、先ず、 35%NaOH水溶液 (200 ml) 添加し、 ついで ブロモ酢酸-tert.-ブチルエステル (48 mmol、7 ml)を滴加する。 反応混合物を 3時間攪拌し、 ついで 水で中性になるまで洗浄し、Na2SO4 で乾燥させ、有機溶剤を減圧下で除去する。粗生成物を更に精製することなく次の工程に使用する。
6. 工程 5からの生成物(30 mmol)を、割合15/4/1 (236 ml、47 mmol NaOH)の MeOH/ジオキサン/4 M NaOHからなる混合物に溶解させ、 さらにNaOH (4 M、35 ml、141 mmol)を添加し、 一晩 RTで攪拌し、溶剤を減圧で減少させ、残留物を酢酸エチルで希釈し、0.5 M KHSO4で洗浄する。有機相を分離し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4乾燥させる。濾過後、溶剤を減圧で除去する。粗生成物をジエチルエーテル 及びCH2Cl2 を用いる共蒸発によって精製する。
【０１６３】
方法 3
1.  アセトン (350 ml)中にアミノアルコール (74 mmol)を有する溶液又は懸濁液に、 RTで K2CO3 (148 mmol)及びスルホニルクロライド (82 mmol)を添加し、40 - 50℃で一晩攪拌する。反応混合物をＲＴに冷却し、濾過する。ろ液の溶剤をついで 減圧下で 除去する。粗生成物を更に後処理することなく、 次の工程で 使用する。
2.  トルエン (200 ml) 中に工程 1からの生成物 (31 mmol)を有する溶液に、n-Bu4NCl (10 mmol)を添加し、０℃に冷却し、ついで先ず、 35%NaOH水溶液 (200 ml)、ついで ブロモ酢酸-tert.-ブチルエステル (46 mmol)を滴加する。 反応混合物を 3時間攪拌し、 ついで 水で中性になるまで洗浄し、Na2SO4 で乾燥させ、有機溶剤を減圧下で 除去する。粗生成物を 更に精製することなく次の工程に使用するか又はカラムクロマトグラフィーによって 精製する。
【０１６４】
エステル分解法
a.   THF (200 ml)及び メタノール (200 ml) 中にtert-ブチルエステル(63 mmol) を有する溶液に、6 M NaOH (200 ml、1200 mmol)を添加する。反応混合物を RTで攪拌する。１５分〜１時間後、 有機溶剤を除去し、残留物を０℃に冷却し、6 M HCl (210 ml) を添加する。水性相をCH2Cl2 (200 ml) 及び 酢酸エチル (200 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を Na2SO4 を介して乾燥させる。濾過後、 溶剤を減圧下で除去し、残留物を i-プロピルエーテルを用いて２回共蒸発させる。
b.    6 M NaOH (64 ml、384 mmol)及びメタノール (64 ml)中にtert-ブチルエステル (38 mmol)を有する懸濁液に、溶液が得られるまでジオキサン (30 ml)を添加する。反応溶液をRTで攪拌する。 １５分〜３時間後、 有機溶剤を除去し、残留物を０℃に冷却し、6 M HCl (200 ml) を添加する。水性相をCH2Cl2 (200 ml) で抽出する。一緒にされた有機相をNa2SO4を介して乾燥させる。濾過後、 溶剤を減圧下で除去し、残留物を i-プロピルエーテルを用いて２回共蒸発させる。
c.   Tert-ブチルエステル (7 mmol)を 一晩 RTで 4 M HCl in ジオキサン (7 ml、27 mmol)中で 攪拌する。溶剤の除去後、残留物を ２回 i-プロピルエーテルを用いて共蒸発させる。
【０１６５】
【化５５】
0005405303.tif 000089
2-((1-(2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)酢酸 S24の製造
1.   CH2Cl2(150 ml) 中にDL-ピペリジン-2-カルボン酸エチルエステル (38 mmol) を有する懸濁液に、Et3N (95 mmol)を添加する。溶液を０℃に冷却し、スルホニルクロライド (42 mmol) をCH2Cl2(30 ml)の溶液に徐々に滴加し、 2 時間、RTで攪拌する。有機相を1 M HCl (250 ml) 及びH2O (250 ml) で抽出する。分離された有機相をNa2SO4 を介して乾燥させ、溶剤を 減圧下で 除去する。残留物をi-プロピルエーテルを用いて共蒸発させ、 生成物を更に後処理することなく、 次の工程で 使用する。
2.   メタノール/ジオキサン/4 M NaOH (15/4/1) (57 mmol NaOH)からなる溶剤混合物中にエステル (38 mmol)を有する溶液に、 攪拌下に RTで 4 M NaOH (113 mmol)を添加し、２時間攪拌する。有機溶剤を減圧下で除去し、 残留物を酢酸エチル(300 ml) で希釈し、1 M KHSO4 (300 ml) で抽出する。有機相を飽和 NaCl-溶液(200 ml)で洗浄する。分離された有機相をNa2SO4を介して乾燥させ、 濾過し、 溶剤を減圧下で除去する。生成物を更に後処理することなく 次の工程で 使用する。
3.    THF (135 ml)中にカルボン酸 (27 mmol)を有する溶液に、攪拌下に徐々に 0℃でTHF (82 mmol)中の2 M BH3 x DMSを添加する。30分間の更なる冷却後、 ＲＴで一晩攪拌する。溶剤の除去後、 粗生成物が得られ、これを 更に後処理することなく 次の工程で 使用する。
4.  トルエン (100 ml) 中にブロモ酢酸-tert.-ブチルエステル (40 mmol)を有する溶液に、n-Bu4NCl (8.8 mmol)を添加する。反応混合物を０℃に冷却し、 35% NaOH (150 ml)を、 ついでトルエン (50 ml)中に溶解されたアルコール (27 mmol)滴加する。ＲＴで１．５時間攪拌後、 有機相を水 (4 x 150 ml)で分離し、飽和 NaCl-溶液 (150 ml) で抽出する。分離された有機相をNa2SO4を介して乾燥させ、 濾過し、ついで 溶剤を減圧下で除去する。 粗生成物をカラムクロマトグラフィーを介して精製する。
5. Tert-ブチルエステル(16 mmol) を 一晩RTで ジオキサン (70 ml、27 mmol)中の4 M HCl中で室温で攪拌する。 溶剤の除去後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーを介して精製する。
【０１６６】
2-((1-(2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)酢酸 S23の製造
1. CH2Cl2 (180 ml) 中に DL-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル 塩酸塩(36 mmol)を有する懸濁液に、Et3N (181 mmol)を添加する。溶液を℃に冷却し、 スルホニルクロライド (40 mmol)をCH2Cl2(30 ml)の溶液に徐々に滴加し、 2 時間、RTで攪拌する。有機相を1 M HCl (250 ml)、H2O (250 ml) で抽出する。分離された有機相をNa2SO4 を介して乾燥させ、溶剤を 減圧下で 除去する。残留物をi-プロピルエーテルを用いて共蒸発させ、 生成物を更に後処理することなく、 次の工程で 使用する。
2.メタノール/ジオキサン/4 M NaOH (15/4/1) (54 mmol NaOH) からなる溶剤混合物中に エステル(36 mmol) を有する溶液に、攪拌下にRTで 4 M NaOH (108 mmol)を添加し、２時間攪拌する。有機溶剤を減圧下で除去し、 残留物を酢酸エチル(300 ml) で希釈し、1 M KHSO4 (300 ml) で抽出する。有機相を飽和 NaCl-溶液 (200 ml)で洗浄する。分離された有機相をNa2SO4を介して乾燥させ、 濾過し、 溶剤を減圧下で除去する。生成物を更に後処理することなく 次の工程で 使用する。
3. THF (140 ml) 中にカルボン酸(28 mmol)を有する溶液に、攪拌下に徐々に0℃でTHF (86 mmol)中の2 M BH3 x DMSを添加する。30分間の更なる冷却後、 ＲＴで一晩攪拌する。溶剤の除去後、 粗生成物が得られ、これを 更に後処理することなく 次の工程で 使用する。
4.  トルエン(100 ml)中にブロモ酢酸-tert.-ブチルエステル (42 mmol) を有する溶液に、n-Bu4NCl (9 mmol)を添加する。反応混合物 を０℃に冷却し、 35% NaOH (150 ml) を、ついでアルコール (28 mmol)中に溶解させたトルエン (50 ml) を滴加する。ＲＴで１．５時間攪拌後、 有機相を分離し、水 (4 x 150 ml)及び 飽和 NaCl-溶液 (150 ml) で抽出する。分離された有機相をNa2SO4を介して乾燥させ、 濾過し、 ついで溶剤を減圧下で除去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーを介して精製する。
5. Tert-ブチルエステル (16 mmol) を一晩 RTで ジオキサン (70 ml、27 mmol) 中の4 M HCl中で 室温で攪拌する。 溶剤の除去後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーを介して精製する。
【０１６７】
2-((1-(3,4-ジクロロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)メトキシ)酢酸 S35の製造
【０１６８】
【化５６】
0005405303.tif 000090
1.   THF (5 ml/mol) 中の1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸エチルエステル (25 mmol) を0℃でTHF (50 ml)中にLAH (2当量)を有する懸濁液に滴加する。反応混合物を1 時間、RTで攪拌し、 ついで 4 時間 還流加熱する。飽和 Na2SO4水溶液の添加後、濾過し、有機溶剤を減圧下で 除去する。生成物をカラムクロマトグラフィーを介して 精製する (3:7 酢酸エチル/ヘキサン)。 収率: 50 %
2.   CH2Cl2(5 ml/mmol)中にアルコール(16 mmol)を有する０℃に冷却された懸濁液に、 ピリジン (5当量)、DMAP (0.5 当量)、 及びCH2Cl2(50 ml)中に溶解された3,4-ジクロロベンゼンスルホニルクロライド (1.2当量)を添加する。０℃で５時間攪拌後、 CH2Cl2を添加し、 ついで 硫酸銅水溶液、水 及び 飽和 NaCl-溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムを介する乾燥及び濾過後、溶剤を減圧下で 除去する。生成物をカラムクロマトグラフィーを介して 精製する (5:95 酢酸エチル/CH2Cl2)。 収率: 80 %
3.   THF (300 ml)中にNaH (2当量)を有する、０℃に冷却された懸濁液に、攪拌下に THF (100 ml)中に溶解されたスルホンアミド (16 mmol)の溶液を滴加する。この温度で４５分間攪拌後、THF (50 ml)中にブロモ酢酸-tert.-ブチルエステル(1.5 当量)を有する溶液を添加する。反応混合物を 20 時間、50℃に加熱する。ついで ０℃に冷却し、氷を添加し、 酢酸エチルで抽出する。有機相を 飽和NaCl水溶液で洗浄し、 Na2SO4を介して乾燥させる。濾過後、 溶剤を減圧下で 除去する。生成物をカラムクロマトグラフィーを介して 精製する(1:9 酢酸エチル/ヘキサン)。収率: 50 %
4.   CH2Cl2(10 ml/mmol) 中にtert-ブチルエステル (1当量)を有する溶液に、攪拌下に TFA (13当量)を0℃の温度で添加する。３時間０℃で攪拌後、溶剤を減圧下で 除去する。粗生成物を更に後処理することなく、 使用する。
【０１６９】
4-メトキシ-2,6-ジメチルベンゼン-1-スルホニルクロライドの製造
【０１７０】
【化５７】
0005405303.tif 000091
CH2Cl2 (1 Ｌ) 中に 3,5-ジメチルアニソール (102.5 g、753 mmol) を有する溶液に、０℃に冷却してCH2Cl2(250 ml)中のクロロスルホン酸(251 ml、3763 mmol)を滴加する。 10 min後、 反応混合物を氷上に添加し (1 l)、CH2Cl2(1 x 250 ml)で抽出する。有機相を水 (1 l) 及び 飽和NaCl-水溶液 (1 l)で洗浄する。Na2SO4 を介する乾燥及び濾過後、 溶剤を減圧下で除去する。生成物をカラムクロマトグラフィーを介して 精製する (シリカ、ヘプタン/ CH2Cl2、5:1)。収率: 63.5g、36%
この方法にしたがって下記の基体を製造する:
【０１７１】
【表２】
0005405303.tif 000092
0005405303.tif 000093
0005405303.tif 000094
0005405303.tif 000095
0005405303.tif 000096
S18を基体
【０１７２】
【化５８】
0005405303.tif 000097
から方法 1したがって製造する.
使用されるアミンは市場で入手できるか又は当業者に周知の方法又はたとえば 下記に説明する方法にしたがって製造することができる。次のアミン基体を合成のために使用する: 
アミン基体 A1 - A4の製造
方法 1
【０１７３】
【化５９】
0005405303.tif 000098
1. 4-ブロモメチルベンゾニトリル (500 mg、2.55 mmol)、K2CO3 (388 mg、2.8 mmol)、アミン (2.8 mmol) 及び DMF (6 ml) を RTで 0.5 - 3 時間 攪拌し、 ついで  2 - 6 時間 、 80 -90℃に加温する。反応混合物をRTに冷却し、 水 (18 ml)を添加し、0.5 時間 0 - 5℃で攪拌する。沈殿を濾過し、冷水(2 x 10 ml)で洗浄し、 減圧下で で乾燥させる。ろ液を酢酸エチル (3 x 15 ml)で抽出し、Na2SO4を介して乾燥させる。有機溶剤を除去する。
2.   THF (5 ml) 中にLAH (4 mmol)を有する攪拌された懸濁液に、 THF (5 ml)中に溶解された、 工程 1の溶液 (1 mmol)を窒素雰囲気下に滴加する。反応混合物を25℃で攪拌し、16 - 20 h後、氷冷却下に冷却し、 ついで飽和 Na2SO4水溶液 を滴加する。濾過及び残留物の酢酸エチル (3 x 10 ml)での洗浄後、溶剤をほとんど除去し、0 - 5℃でHCl-ガスを導入する。沈殿を濾過し、 エーテルで洗浄する。アミン 塩酸塩が生成物として得られ、これを更に後処理することなく、使用する。
【０１７４】
アミン基体 A6、A8の製造
方法 2
【０１７５】
【化６０】
0005405303.tif 000099
1.   DMSO (4 ml)中に4-ベンゾニトリル (2 mmol)、アミン (3 mmol)、K2CO3(4 mmol)、CuI (0.2 mmol) 及び L-プロリン (0.4 mmol)を有する反応混合物を、80 - 90℃で40 時間 攪拌下に 加熱する。水の添加後、 酢酸エチルで抽出する。有機相を 飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4 を介して乾燥させる。濾過及び及び溶剤の除去後 、残留物をカラムクロマトグラフィーを介して (30% 酢酸エチル/CH2Cl2)精製する。
2. THF (5 ml)中にLAH (4 mmol)を有する攪拌された懸濁液に、THF (5 ml)中に溶解された、工程 1の溶液 (1 mmol)を窒素雰囲気下に滴加する。反応混合物 を還流下に 6 時間  加熱し、 氷冷却下に冷却し、 飽和 Na2SO4-水溶液を滴加する。濾過後、  残留物を溶剤混合物 (酢酸エチル及び10% メタノール、3 x 10 ml)で洗浄する。溶剤の除去後、そのアミンが得られ、これを更に後処理することなく、使用する。
【０１７６】
4-(アミノメチル)-N,N-ジメチルアニリン A5の製造
【０１７７】
【化６１】
0005405303.tif 000100
1.   10% Na2CO3-水溶液 (18 ml) 中に 4-アミノベンゾニトリル (0.5 g、4.23 mmol)を有する、攪拌された懸濁液に、 Me2SO4 (1.01 ml、10.57 mmol)を 0℃で滴加する。 反応混合物を1 時間、25℃で攪拌する。ついで 新たに Me2SO4 (1.01 ml、10.57 mmol) 及び 10% Na2CO3水溶液 (18 ml)を添加する。水の添加後、 酢酸エチルで抽出する。分離された有機相を飽和NaCl水溶液で洗浄し、 Na2SO4を介して乾燥させる。濾過後、 及び溶剤の除去後、残留物をカラムクロマトグラフィーを介して (5 % 酢酸エチル/ヘキサン)精製する。
2.   THF (5 ml)にLAH (4 mmol)を有する、攪拌された懸濁液に、THF (5 ml)中に溶解された、工程 1の溶液 (1 mmol)を窒素雰囲気下に滴加する。反応混合物 を還流下に 6 時間  加熱し、 氷冷却下に冷却し、 飽和 Na2SO4-水溶液 を滴加する。濾過後、 残留物を溶剤混合物 (酢酸エチル及び 10% メタノール、3 x 10 ml)で洗浄し、溶剤を ほとんど減圧下で除去し、そのアミンをHCl-ガスの導入によって塩酸塩として得られる。
【０１７８】
(4-モルホリノフェニル)メタンアミン A7の製造
【０１７９】
【化６２】
0005405303.tif 000101
1.   4-モルホリン安息香酸 (0.5 g) 及びメタノール性 HCl-溶液 (6 ml、4%) の反応混合物を、攪拌下に6 時間 還流加熱する。溶剤の除去後、 減圧下で残留物に水 (10 ml)を添加し、 飽和NaHCO3水溶液で中和する。溶液を酢酸エチルで抽出する (3 x 20 ml)。分離された有機相をNa2SO4 を介して乾燥させる。濾過及び溶剤の除去後 生成物が得られ、これを更に後処理することなく、 次の工程で 使用する。 
2.   工程 1の生成物 (4 g)、NH3 (25 ml)及びメタノール (20 ml) の反応混合物をオートクレーブ (圧力 50 kg/cm2)中で 4 日、120℃に加熱する。溶剤の除去後、減圧下で 生成物をカラムクロマトグラフィー(50% 酢酸エチル/ヘキサン) を介して精製する。
3.   THF (15 ml)中に工程 2からのアミド (1 g、4.84 mmol)を有する溶液に、攪拌下に BH3 x DMS (1.86 ml、19.4 mmol)を0℃で窒素雰囲気下に添加する。 反応混合物 を18 時間、 還流下に加熱し、冷却し、ついでメタノールを添加する。溶剤を減圧下で 除去し、残留物を酢酸エチルに溶解させ、ついで飽和NaCl水溶液で洗浄する。濾過及びNa2SO4 を介する乾燥後、溶剤を減圧下で除去し、生成物を更に後処理することなく、 次の工程で 使用する。 
4.   THF (12 ml)中に溶解された工程 3のアミン (0.67 g)を有する溶液にgab man (Boc)2O (0.82 ml、3.83 mmol)を添加し、18 h攪拌する。ついで 溶剤を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー(10% 酢酸エチル/ヘキサン) を介して精製する。
5.  工程 4からのBoc-保護された生成物 (280 mg)に、酢酸エチル (4%)中にHCl-ガスを有する溶液を添加し、 RTで 2 h攪拌する。溶剤を 減圧下で除去し、残留物を 酢酸エチル中に少量取る。濾過及び減圧下で乾燥後、生成物をアミン 塩酸塩として得る。
【０１８０】
N,N-ジメチル-4-(2-(メチルアミノ)エチル)シクロヘキサンアミンの A9 及び N-メチル-2-(4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)エタンアミン A10の製造
【０１８１】
【化６３】
0005405303.tif 000102
1.   THF (50 ml)中にNaH (10 mmol)を有する、０℃に冷却された懸濁液に、徐々に THF (50 ml) 中にトリエチルホスホノアセタート (11 mmol) 溶液を添加し、ついで反応混合物を30 分間攪拌する。ついて0℃でTHF (50 ml)中の1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オン (10 mmol) を滴加し、 16 時間 攪拌する。氷及び飽和NaCl水溶液の添加後、 水性相を 酢酸エチルで、有機相を水 及び飽和NaCl水溶液で洗浄する。一緒にされた有機相をNa2SO4 を介して乾燥させ、 溶剤を濾過後、 減圧下で 除去する。生成物をカラムクロマトグラフィーを介して 精製する (20% 酢酸エチル/ヘキサン)。収率: 90%
2.   MeOH (30 ml)中にエステル(10 mmol)を有する溶液を、アルゴン下 10% Pd/C (50%)を用いて水素で16 時間、水素添加する。セライトを介して濾過後、 残留物を  MeOHで洗浄し、一緒にされた有機相の溶剤を減圧下で除去する。生成物を更に後処理することなく、 次の工程で 使用する。
3.    THF (30 ml) 中にLaH (10 mmol)を有する、０℃に冷却された懸濁液に、徐々に、THF (50 ml) 中に(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル)酢酸エチルエステル  (10 mmol) を有する溶液を３０分かけて添加する。エステルの反応の終了後、溶液を０℃に冷却し、飽和Na2SO4-水溶液を添加し、ついでセライトを介して濾過する。溶剤を減圧下で除去し、生成物を更に後処理することなく、 次の工程で 使用する。 
4.   CH2Cl2(50 ml) 中にアルコール(10 mmol)を有する溶液に、メタンスルホニルクロライド (11 mmol)を0℃で窒素下に滴加する。反応混合物を2 h再び攪拌し、 ついでCH2Cl2で希釈する。飽和NaCl水溶液で抽出後、Na2SO4 を介して乾燥させる。濾過及び溶剤の除去後、粗生成物を収率80%で得る。 
5.   THF (5 ml) 中にMs-保護されたアルコール(5 mmol)を有する溶液に、CH2Cl2(10 ml)中のメチルアミンの2 M 溶液を添加し、加熱する。反応溶液を 16 時間、100度で加熱する。減圧下で溶剤の除去後、粗生成物を更に後処理することなく、 次の工程で 使用する。 粗生成物の収率: 90%
6.   [2-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク -8-イル)-エチル]-メチルアミン (10 mmol) に、0℃で6 N HCl (20 ml)を添加し、ついで16 時間、 25℃で攪拌する。水溶液を酢酸エチルで抽出し、ついで 6 N NaOHを用いて pH 14に調整する。水性相をCH2Cl2 で抽出し、有機相を水 及び飽和NaCl水溶液で洗浄する。有機相をNa2SO4 を介して乾燥させ、 溶剤を濾過後、除去する。粗生成物を更に後処理することなく、 次の工程で 使用する。 粗生成物の収率: 80%
7.   CH2Cl2(45 ml)中に4-(2-メチルアミノ-エチル)-シクロヘキサノン (15 mmol)を有する溶液に、ジイソプロピルアミン (37.5 mmol)及びジ-tert.-アリールブチルジカルボナート (22.5 mmol) を0℃で添加する。反応混合物を25℃で16 時間 攪拌する。CH2Cl2の添加後、水及び 飽和NaCl水溶液 で抽出する。分離された有機相をNa2SO4 を介して乾燥させる。濾過後、 溶剤を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーを介して 精製する(5% メタノール/ CH2Cl2)。収率: 70%
8. メタノール(10 ml/mmol) 中にケトン(1当量)を有する溶液に、対応するアミン (1.5当量)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (2当量) 及び 酢酸 (2当量)を添加する。 反応混合物を16 時間 25℃で攪拌する。ついで氷を添加し、 溶剤を減圧下で除去する。酢酸エチルの添加後、 先ず飽和 Na2CO3水溶液で、ついで 飽和NaCl水溶液で抽出する。分離された有機相をNa2SO4 を介して乾燥させ、濾過し、溶剤を減圧下で除去する。生成物をカラムクロマトグラフィーを介して精製する (3%メタノール/CH2Cl2)。 
9. Boc-保護された前駆体に、0℃で CH2Cl2(5 ml/mmol)中の20%TFAを添加し、 反応混合物を3 時間 攪拌し、溶剤を 減圧下で除去し、アミンをTFA塩として次の合成で使用する。
【０１８２】
アミン基体:
【０１８３】
【表３】
0005405303.tif 000103
パラレル合成でのアミド形成による例化合物の製造:
【０１８４】
【化６４】
0005405303.tif 000104
パラレル合成法 1
105 μmol のCDI-溶液(0,105 M in CH2Cl2、1 ml )に、酸溶液(0,05 M in CH2Cl2、2 ml)を添加し、1 時間 RTで振とうする。 ついでRTで 100 μmol の アミン-溶液 (0,1 M in CH2Cl2)を添加し、 更に12 時間 RTで振とうする。ついで反応混合物に3 mlの水を添加し、15分間振とうして、有機相を分離する。溶剤の蒸留後、粗生成物を LC-MSによって分析し、ついでHPLCを介して精製する
パラレル合成法 2
RTで100 μmolの 酸溶液(CH2Cl2、2 ml 中に0,05 M) を予め存在させ、105 μmol のCDI-溶液 (0,105 M in CH2Cl2、1 ml) を添加する。RTで1 hの攪拌後、反応溶液に 100μmol の対応するアミン (CH2Cl2中に0,1 M)をピペット添加する。反応溶液を16 時間 RTで攪拌する。ついで 3 mlの水を添加し、 30分渦流させ、ついで十分に混合する。攪拌ビーズ（Ruhrfisch）をろ過し、容器を1,5 mlのCH2Cl2 で洗浄する。
【０１８５】
水性相を分離して、除去する。有機相に3 mlの H2O 及び 0,5 mlのCH2Cl2 を添加し、渦流させ、ついで15 分激しく混合する。遠心分離後、水性相を分離し、除去する。有機相を同様に２回3 ml の飽和 NaCl-溶液で抽出する。ついで有機相を 分離し。反応グラス中に添加し、MgSO4-カートリッジを介して乾燥させる。溶剤の蒸留後、粗生成物を LC-MSによって分析し、HPLCを介して精製する。
【０１８６】
パラレル合成法 3
酸 (50 mg、1当量)を アミン(50-70 mg、1.2当量)とCH2Cl2(3 ml/mmol)中で カップリング試薬 EDCI (1.5当量)、HOBt (1当量) 及び DIPEA (2当量)の使用下に 反応させる。溶剤の除去後、生成物をカラムクロマトグラフィーを介して精製する。
【０１８７】
パラレル合成法 4
CH2Cl2(3 ml/mmol)中の酸(50 mg、1当量)を、EDCI (1.5当量)、HOBt (1当量)及び DIPEA (1.5当量)と共に 15分間25 ℃で攪拌する。
【０１８８】
CH2Cl2(1 ml/mmol)中にアミン-TFA塩 (1.2当量)を有する溶液に0℃でDIPEA (4当量)を添加して、 酸の溶液に添加する。
【０１８９】
反応混合物を16 時間、25℃で攪拌し、 ついで CH2Cl2で希釈する。分離された有機相を NH4Cl水溶液、Na2CO3溶液、NaCl溶液で抽出し、ついでNa2SO4 を介して乾燥させる。濾過及び溶剤の除去後、生成物をカラムクロマトグラフィーを介して精製する。
【０１９０】
次の化合物をパラレル合成 に対するこれらの方法の１つにしたがって製造する。
【０１９１】
【表４】
0005405303.tif 000105
0005405303.tif 000106
0005405303.tif 000107
0005405303.tif 000108
0005405303.tif 000109
0005405303.tif 000110
0005405303.tif 000111
0005405303.tif 000112
例 8: 2-[1-(4-メトキシ-2,6-ジメチル-フェニルスルホニル)-ピペリジン-2-イルメトキシ]-1-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-ピペラジン-1-イル]-エタノン
【０１９２】
【化６５】
0005405303.tif 000113
ジクロロメタン (15 ml)中に2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)酢酸 (250 mg、0.673 mmol)を有する溶液に、N,N'-カルボニルジイミダゾール (114 mg、0.706 mmol)を添加し、 1 時間 室温で 攪拌する。ついでジクロロメタン (5 ml)中に1-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン (123 mg、0.673 mmol)を有する溶液を添加し、反応混合物を15 時間 室温で 攪拌する。その後反応混合物を 水 (20 ml)及び 飽和塩化ナトリウム溶液(20 ml)で抽出し、 有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧で濃縮する。粗生成物を、ジクロロメタン / メタノール(97:3 → 90:10)を用いてフラッシュクロマトグラフィーによって 精製する。
収率: 296 mg (82 %)、褐色樹脂
1H-NMR (600MHz, DMSO-d6): 1.27 (1H); 1.42 (1H); 1.55 (4H); 1.69 (2H); 1.79 (1H); 1.89 (2H); 2.18 (3H); 2.40 (4H); 2.53 (6H); 2.83 (2H)、2.95 (1H); 3.26 (4H); 3.38 (3H); 3.50 (1H); 3.66 (1H)、3.80 (4H); 4.05 (2H); 6.79 (2H)。
【０１９３】
塩酸塩の製造:
例 97 :
2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン 二塩酸塩
ジクロロメタン (15 ml) 中に2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)酢酸 (600 mg、1.615 mmol)を有する溶液に、N,N'-カルボニルジイミダゾール (272 mg、1.696 mmol)を添加し、 1 時間 室温で 攪拌する。ついでジクロロメタン (5 ml)中に1-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン (293 mg、1.615 mmol)を有する溶液を添加し、反応混合物を15 時間 室温で 攪拌する。その後、反応混合物に 飽和 炭酸水素ナトリウム溶液 (20 ml)を添加し、 ついで 水性相をジクロロメタンで抽出する (2 x 20 ml)。一緒にされた有機相を飽和 塩化ナトリウム溶液(20 ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮する。粗生成物をジクロロメタン / メタノール (5:1) を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。  2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン (590 mg、1.105 mmol)をメチルエチルケトン / エタノール(1:1) (20 ml) [プラス ２〜３滴のアセトン]に溶解させ、徐々にクロロトリメチルシラン (168 μＬ、1.326 mmol) を添加する。 ついでジエチルエーテル (20 ml)を添加し、ついで混合物を 1 時間、 0℃で攪拌する。生じる沈殿をろ過し、空気の遮断下に乾燥させ、ジエチルエーテルで洗浄する。
収率: 430 mg (44 %)、白色固体
HPLC-MS、m/z 537.2 (MH+)
例92:  3-((4-(2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)アセチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル塩酸塩 
【０１９４】
【化６６】
0005405303.tif 000114
ジクロロメタン (4 ml) 中に2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)酢酸 (150 mg、0.404 mmol)を有する溶液に、N,N'-カルボニルジイミダゾール (68 mg、0.424 mmol)を添加し、 1 時間 室温で 攪拌する。ついでジクロロメタン (1 ml)中に 3-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾニトリル (81 mg、0.404 mmol)を有する溶液を添加し、反応混合物を15 時間 室温で 攪拌する。その後反応混合物に飽和 炭酸水素ナトリウム溶液 (5 ml)を添加し、 ついで 水性相をジクロロメタンで抽出する (2 x 10 ml)。一緒にされた有機相 を飽和塩化ナトリウム溶液(10 ml)で抽出し、 硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮する。粗生成物を、酢酸エチル / ヘキサン(20:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。 3-((4-(2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)アセチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル (100 mg、0.180 mmol)をメチルエチルケトン (3 ml)に溶解させ、徐々にクロロトリメチルシラン (27 μＬ、0.216 mmol) を添加する。 ついでジエチルエーテル (10 ml)を添加し、ついで混合物を1 時間 0℃で攪拌する。生じる沈殿をろ過し、空気の遮断下に乾燥させ、 ジエチルエーテルで洗浄する。
収率: 100 mg (42 %)、白色固体
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.24 (1H); 1.54 (4H); 1.79 (1H); 2.53 (6H); 2.79 (3H); 2.94 (2H); 3.10 (1H); 3.28 (3H); 3.36 (5H); 3.55 (1H); 3.69 (1H); 3.85 (1H); 4.12 (2H); 4.39 (2H); 6.79 (2H); 7.69 (1H); 7.95 (2H); 8.10 (1H); 11.65 (1H)。
【０１９５】
例 93 3-((4-(2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)アセチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル塩酸塩 
【０１９６】
【化６７】
0005405303.tif 000115
ジクロロメタン (7 ml) 中に2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)酢酸 (150 mg, 0.420 mmol)を有する溶液に、 N,N'-カルボニルジイミダゾール (71 mg, 0.441 mmol)を添加し、 1 時間 室温で 攪拌する。ついでジクロロメタン (3 ml)中に 3-(ピペラジン-1-イルメチル)ベンゾニトリル (84 mg, 0.420 mmol)を有する溶液を添加し、反応混合物を15 時間 室温で 攪拌する。その後、反応混合物に飽和 炭酸水素ナトリウム溶液 (10 ml)を添加し、 ついで 水性相をジクロロメタンで抽出する (2 x 10 ml)。一緒にされた有機相を 飽和塩化ナトリウム溶液(10 ml)で抽出し、 硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮する。粗生成物を、酢酸エチル / ヘキサン / アンモニア溶液 (25 % 水溶液) (100:10:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。3-((4-(2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)アセチル)ピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル (190 mg, 0.351 mmol) をアセトン / ジエチルエーテル(1:1; 8 ml)に溶解させ、徐々にクロロトリメチルシラン (89 μＬ, 0.702 mmol) を添加する。 ついで ジエチルエーテル (10 ml)を添加し、ついで混合物を1 時間 0℃で攪拌する。生じる沈殿をろ過し、空気の遮断下に乾燥させ、 ジエチルエーテルで洗浄する。
収率: 200 mg (83 %), 白色固体
HPLC-MS, m/z 541.2 (MH+)。
【０１９７】
例94: 2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペリジン-1-イル)エタノン 塩酸塩 
【０１９８】
【化６８】
0005405303.tif 000116
ジクロロメタン (4 ml)中に2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)酢酸 (150 mg, 0.404 mmol)を有する溶液に、N,N'-カルボニルジイミダゾール (68 mg, 0.424 mmol)を添加し、 1 時間 室温で 攪拌する。ついでジクロロメタン (1 ml)中に 4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペリジン (73 mg, 0.404 mmol)を有する溶液を添加し、反応混合物を15 時間 室温で 攪拌する。その後反応混合物に飽和 炭酸水素ナトリウム溶液 (5 ml)を添加し、 ついで 水性相をジクロロメタンで抽出する (2 x 10 ml)。一緒にされた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(10 ml)で抽出し、 硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮する。粗生成物を、酢酸エチル / メタノール / アンモニア溶液 (25 % 水溶液) (400:100:5)用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペリジン-1-イル)エタノン (160 mg, 0.299 mmol)をメチルエチルケトン (3 ml)に溶解させ、徐々にトリメチルクロロシラン (75 μＬ, 0.358 mmol) を添加する。 ついでジエチルエーテル (10 ml)を添加し、ついで混合物を1 時間 0℃で攪拌する。生じる沈殿をろ過し、空気の遮断下に乾燥させ、 ジエチルエーテルで洗浄する。
収率: 100 mg (43 %), 白色固体
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.25 (1H); 1.60 (10H); 1.84 (4H); 1.97 (2H); 2.53 (6H); 2.92 (5H); 3.11 (2H); 3.30 (2H); 3.50 (1H); 3.66 (3H); 3.80 (5H); 4.03 (2H); 4.29 (1H); 6.80 (2H); 10.69 (1H)。
【０１９９】
例 95: 2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペリジン-1-イル)エタノン 
【０２００】
【化６９】
0005405303.tif 000117
ジクロロメタン (7 ml) 中に2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)酢酸 (150 mg, 0.420 mmol)を有する溶液に、N,N'-カルボニルジイミダゾール (71 mg, 0.441 mmol)を添加し、 1 時間 室温で 攪拌する。ついでジクロロメタン (3 ml)中に4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペリジン (76 mg, 0.420 mmol)を有する溶液を添加し、反応混合物を15 時間 室温で 攪拌する。その後反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (10 ml)を添加し、 ついで 水性相をジクロロメタンで抽出する (2 x 10 ml)。一緒にされた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(10 ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮する。粗生成物を、酢酸エチル / メタノール / アンモニア溶液 (25 % 水溶液) (400:100:5)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
収率: 190 mg (87 %), 無色油状物 
HPLC-MS, m/z522.3 (MH+)。
【０２０１】
例 96: 1-(3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)-2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)エタノン 塩酸塩
【０２０２】
【化７０】
0005405303.tif 000118
ジクロロメタン (4 ml)中に2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)酢酸 (150 mg, 0.404 mmol)を有する溶液に、N,N'-カルボニルジイミダゾール (68 mg, 0.424 mmol)を添加し、 1 時間 室温で 攪拌する。ついでジクロロメタン (1 ml)中に1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン (54 mg, 0.404 mmol)を有する溶液を添加し、反応混合物を15 時間 室温で 攪拌する。その後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (5 ml)を添加し、 ついで 水性相をジクロロメタンで抽出する (2 x 10 ml)。一緒にされた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(10 ml)で抽出し、 硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮する。粗生成物を、酢酸エチル / メタノール(20:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。 1-(3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)-2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)エタノン (197 mg, 0.404 mmol)をメチルエチルケトン (5 ml)に溶解させ、徐々に クロロトリメチルシラン (61 μＬ、0.516 mmol) を添加する。 ついでジエチルエーテル (10 ml)を添加し、ついで混合物を1 時間 0℃で攪拌する。生じる沈殿をろ過し、 空気の遮断下に乾燥させ、 ジエチルエーテルで洗浄する。
収率: 135 mg (64 %), 白色固体
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.25 (1H); 1.55 (4H); 1.80 (1H); 2.52 (6H); 2.96 (3H); 3.27 (2H); 3.58 (2H); 3.72 (2H); 3.77 (3H); 3.84 (1H) 4.20 (2H); 4.85 (2H), 6.77 (2H); 7.85 (1H); 8.69 (1H), 8.79 (1H); (OH 覆われる)。
【０２０３】
2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)酢酸 (酸基体 S27) とアミン (R5R6NH)の反応:
【０２０４】
【化７１】
0005405303.tif 000119
下記表に記載されていた例化合物を酸基体 S27から、例 8及び 92 - 96に対して記載した方法にしたがって、対応するアミン類(R5R6NH)との反応によって製造する。  使用されるアミンを、市場で入手できるか、 当業者に周知の方法で製造することができるか又は 記載する方法にしたがって合成する。溶剤ジクロロメタンの代わりに、次の例化合物の合成で溶剤N,N-ジメチルホルムアミドを使用する: 例 113 , 143 及び146。遊離塩基として存在するのでなく、対応する塩酸塩 (xHCl)として存在するアミンを使用する、例化合物の製造方法に関して、反応に対応する量のトリエチルアミン を添加する(当量 Et3N = xHCl)。 例 99に対して、 塩酸塩の形成は、例 97に記載した方法と同様に行われる。  例106 及び112 は、下記の一般的方法にしたがって対応する塩酸塩 (xHCl)に移行させる。 遊離塩基をそれぞれ少量のメチルエチルケトンに溶解させ、ジエチルエーテル中の2 M 塩化水素溶液 (4 - 5 当量) を添加する。 場合により混合物 を0℃に冷却するか及び／又は塩酸塩 (xHCl)をろ過する前に、ジエチルエーテルを添加する。
【０２０５】
【表５】
0005405303.tif 000120
1 この化合物を付加的に、80 % のより少ない収率でも EDCI / HOBtの存在下、ジクロロメタン中での変換によって得られる。
2  アミンを、国際公開（WO）第 2006/071775号公報に記載された合成と同様に製造することができる。
【０２０６】
アミンの製造:
2-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン 三塩酸塩
(例化合物100の合成で使用する）。
【０２０７】
【化７２】
0005405303.tif 000121
(i) 溶液窒素雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン (140 ml)中に3-ブロモ-4-ピリジンカルボアルデヒド(14,16 g, 76,1 mmol)を有する溶液に、順次に Pd(PPh3)2Cl2(1,07 g, 1,52 mmol), トリメチルシリルアセチレン (18,9 ml, 133 mmol), 1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン (DABCO) (17,1 g, 152 mmol)及び ヨウ化銅（Ｉ）(145 mg, 0,76 mmol)を添加する。 反応混合物を 1 時間 攪拌し、 セライトを介して濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、ついで濃縮する。 残留物を カラムクロマトグラフィーによって 精製する (ヘプタン / 酢酸エチル, 9:1 (R) 9:2)。
収率: 14,62 g (94 %)。
(ii) 窒素雰囲気下でエタノール (300 ml)中に3-((トリメチルシリル)エチニル)イソニコチンアルデヒド(13,22 g, 65,0 mmol)を有する溶液を、同時の連続的なアンモニア添加と共に 7,5 時間 還流する。ついで 混合物を濃縮し、ついで残留物を酢酸エチル に取り、シリカゲルを介してろ過する。粗生成物を熱いヘキサンに溶解させ、ついで ２回デカンテーションする。  ろ液を濃縮し、 ついでヘキサン / ジイソプロピルエーテルから 結晶化する。
収率: 3,29 g (39 %)。
(iii)  窒素雰囲気下で2-メトキシエタノール (15 ml)中に 酸化カルシウム(758 mg, 13,5 mmol) 及び2,6-ナフチリジン (1,60 g, 12,3 mmol)を有する懸濁液に、酸化白金（IV) (223 mg, 0,984 mmol)を添加する。 反応混合物を 一晩 水素雰囲気下で 攪拌し、 ついで セライトを介してろ過し、エタノールで洗浄し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン を用いて共蒸発させる。 残留物を酢酸エチルに取り、マイクロフィルターを介してろ過し、酢酸エチルで洗浄し、再度濃縮する。残留物を( 1,66 g (12,8 mmol)の 2,6-ナフチリジンから)同様に製造された第二バッチと一緒にし、ついでトルエン (2 x) 及びジクロロメタン (2 x) を用いて共蒸発させる。 ついで 粗生成物を 一晩 減圧下で乾燥させる。 精製を、 カラムクロマトグラフィー (メタノール中にヘプタン / ジクロロメタン / 7 M アンモニア溶液, 10:30:2)によって行う。 ついで ジクロロメタンを用いて共蒸発させる。
収率: 2,83 g (84 %)。
(iv) 1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン (1,16 g, 8,65 mmol)及びtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート (1,72 g, 8,65 mmol)を1,2-ジクロロエタン (20,5 ml) に溶解させる。この溶液に、室温で アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (2,56 g, 12,10 mmol)及び 酢酸 (0,49 ml, 8,65 mmol)を添加する。 反応混合物を 15 時間 室温で 攪拌し、 ついで 飽和 炭酸水素ナトリウム溶液(20 ml)を添加し、 30 分 攪拌する。
【０２０８】
水性相を ジエチルエーテル (2 x 30 ml)で抽出し、 有機相を再度飽和塩化ナトリウム溶液(20 ml)で洗浄する。 有機相を乾燥させ(MgSO4) 、ついで減圧下で濃縮する。粗生成物を、酢酸エチル / ヘキサン / メタノール / アンモニア溶液 (25 % 水溶液) (100:10:10:1)を用いる  カラムクロマトグラフィー (シリカゲル)によって精製する。
収率: 2,26 g (82 %)。
(v)  メタノール (10 ml) 中にtert-ブチル 4-(3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート (2,26 g, 7,12 mmol)を有する溶液に、 室温で 塩化水素 (28,48 ml, 35,60 mmol, メタノール中に1,25 M 溶液 )を添加する。 反応混合物を 30 分 還流する。 溶剤を減圧下で除去し、残留物を少量の エタノールに取り、 ジエチルエーテルを添加する。 ついで 30 min氷浴中で冷却し、 生じた固体を濾過し、乾燥させる。
収率: 2,09 g (90 %)。
【０２０９】
2-(ピペリジン-4-イル)オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン 三塩酸塩
(例 98及び 99の合成で使用する）
アミンを、2-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-2,6-ナフチリジン 三塩酸塩 と同様にオクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン及びtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラートから製造する (工程 iv 及び v)。
【０２１０】
(4-メチルピペラジン-1-イル)(ピペリジン-4-イル)メタノン 塩酸塩
(例化合物146の合成で使用する）
【０２１１】
【化７３】
0005405303.tif 000122
(i) N,N-ジメチルホルムアミド (76,3 ml) 中に 1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸 (5,0 g, 21,82 mmol)を有する溶液に、1-メチルピペラジン (2,20 ml, 19,84 mmol) 及び 4-メチルモルフィン (4,37 ml, 39,68 mmol)を添加する。 ついで混合物に ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート (11,44 g, 25,79 mmol)を添加し、 15 時間 室温で 攪拌する。 ついで これを減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチル (100 ml) 及び飽和 炭酸水素ナトリウム溶液(100 ml)に取り、 水性相を酢酸エチル (2 x 30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(30 ml)で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4)、ついで減圧下で濃縮する。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル)によって 酢酸エチル / メタノール / アンモニア溶液 (25 % 水溶液) (40:10:0,5)を用いて精製する。
収率: 5,61 g (83 %)。
(ii) tert-ブチル 4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシラート (4,81 g, 15,46 mmol)に、室温で塩化水素 (49,46 ml, 61,83 mmol, メタノールに1,25 M 溶液)を添加し、反応混合物を1 時間 還流する。 溶剤を減圧下で除去し、残留物を少量の エタノールに取り、メチルエチルケトン及びジエチルエーテルを添加し、40 分 還流する。 ついで徐々に室温に冷却し、ついで 30 min氷浴で冷却する。 生じる固体を濾過し、 乾燥させる。
収率: 3,83 g (88 %)
3-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン 塩酸塩
(例化合物 165の合成で使用する）
【０２１２】
【化７４】
0005405303.tif 000123
(i)  テトラヒドロフラン (10 ml) 中に 3-ピロリジノール (700 mg, 7,36 mmol)を有する溶液に、室温で tert-ブチル-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート (1,85 g, 9,20 mmol) 及びトリフェニルホスフィン (2,41 g, 9,20 mmol)を添加する。 ついでジイソプロピル-アゾジカルボキシラート (1,79 ml, 125,1 mmol)を滴下し、 混合物をついで 15 時間、 55℃で攪拌する。 溶剤を減圧下で除去し、残留物を1 M 塩酸(20 ml)に取り、ジクロロメタン (2 x 10 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を1 M 塩酸(20 ml)及び水(20 ml) で抽出する。水性相を一緒にし、1 M 水酸化ナトリウム溶液で pH 12 に調整し、ついでジクロロメタン (4 x 20 ml) で抽出する。 ついで有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20 ml）で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、 減圧下で濃縮する。ついで粗生成物を カラムクロマトグラフィー (シリカゲル)によって 酢酸エチル / ヘキサン (10:1) を用いて精製する。
収率: 410 mg (20 %)。
[同様な方法： J. Chao等, Tetrahedron Lett., 2007, 48, 791参照]
(ii)   メタノール (2 - 5 ml) 中にtert-ブチル 4-(ピリジン-3-イルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート (410 mg, 1,473 mmol)を有する溶液に、室温で塩化水素 (4,71 ml, 5,89 mmol, メタノール中に1,25 M 溶液)を添加し、反応混合物を30 分 還流する。 溶剤を減圧下で除去し、残留物を少量の エタノールに取り、 ジエチルエーテルを添加する。 ついで 30 min氷浴中で冷却し、 生じた固体を濾過し、 乾燥させる。
収率: 270 mg (85 %)。
【０２１３】
4-(ピペリジン-4-イルメトキシ)ピリジン 二塩酸塩
(例化合物 188の合成で使用する）
アミンを、3-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン 塩酸塩と同様に、tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート及び 3-ピロリジノールから製造する。
【０２１４】
7-(ピペラジン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)キナゾリン 二塩酸塩(C)
(例化合物 168の合成で使用する）
【０２１５】
【化７５】
0005405303.tif 000124
7-クロロ-4-(ピロリジン-1-イル)キナゾリン (A) を 2-アミノ-4-クロロ安息香酸からアミノキナゾリンの製造に関する、下記の文献公知の処理方法と同様に製造する:  H. Hayashi 等, Bioorg. Med. Chem., 2003, 11, 383. [Review zur Synthese von Chinazolinen: P. J. Guiry et al., Tetrahedron, 2005, 61, 10153.]。
【０２１６】
tert-ブチル4-(4-(ピロリジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート (B)
トルエン (49 ml)中に7-クロロ-4-(ピロリジン-1-イル)キナゾリン (A) (840 mg, 3,59 mmol) 及び tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート (1,0 g, 5,39 mmol)を有する混合物に、窒素雰囲気下に カリウムtert-ブチラート (998 mg, 8,99 mmol), 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2,4,6-トリイソプロピルビフェニル(X-Phos) (79 mg, 0,18 mmol) 及び トリス-(ジ゛ベンジリデンアセトン)-ジパラジウム [Pd2(dba)3] (36 mg, 0,036 mmol)を添加する。 ついで反応混合物を15 時間、100℃に加温する。 反応混合物を 室温に冷却し、ついで水 (25 ml)及び酢酸エチル (25 ml)を添加する。 水性相を 酢酸エチル (2 x 25 ml)で抽出し、 一緒にされた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20 ml)で洗浄する。 ついで 有機相を乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮する。粗生成物を、酢酸エチル / ジクロロメタン / アンモニア溶液 (25 % 水溶液) (50:10:0,5) 及び酢酸エチル / ジクロロメタン / メチル-tert-ブチルエーテル / アンモニア溶液 (25 % 水溶液) (50:10:10:0,7) を用いるカラムクロマトグラフィー (シリカゲル)によって精製する。
収率: 700 mg (51 %)。
【０２１７】
7-(ピペラジン-1-イル)-4-(ピロリジン-1-イル)キナゾリン 二塩酸塩(C)
tert-ブチル 4-(4-(ピロリジン-1-イル)キナゾリン-7-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート (B) (130 mg, 0,339 mmol)を室温でメタノール (2 ml)に溶解させ、ついで 塩化水素(2,71 ml, 3,39 mmol, メタノール中に1,25 M 溶液 )を添加する。 反応混合物を 1 時間 還流し、ついで 15 時間 室温で 攪拌する。 減圧下で濃縮し、 残留物を少量の エタノールに取り、加温する。 ついでジエチルエーテル を添加し、氷浴中で冷却し、 最後に 生じた固体を濾過する。
収率: 103 mg (85 %)。
【０２１８】
2-((1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)酢酸 (酸基体 S32)と1-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジンの反応:
例 137: 
2-((1-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン
【０２１９】
【化７６】
0005405303.tif 000125
例化合物137 を酸基体S32から、例8 及び 92 - 96に対して記載した方法に密接に関連して1-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジンとの反応によって収率 79 % で製造する。
MS, m/z535,2 (MH+)。
【０２２０】
2-(2-(1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)エトキシ)酢酸と1-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジンの反応:
例164: 
2-(2-(1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)エトキシ)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン
【０２２１】
【化７７】
0005405303.tif 000126
例化合物 164を対応する酸基体から、例8 及び92 - 96に記載した方法に密接に関連して1-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジンとの反応によって収率 80 % で製造する。酸基体を、パラレル合成 に対する酸基体の製造に関して方法 1 に記載した方法と同様に製造する。
MS, m/z551,2 (MH+)。
【０２２２】
2-((2-(ナフタレン-2-イルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メトキシ)酢酸 と 1-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジンとの反応:
例178: 
1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-((2-(ナフタレン-2-イルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メトキシ)エタノン 二塩酸塩
【０２２３】
【化７８】
0005405303.tif 000127
例化合物 178を対応する酸基体から、例8 及び92 - 96に記載した方法に密接に関連して1-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジンから収率29 %で製造する。酸基体を、パラレル合成 に対する酸基体の製造に関して方法 1 に記載した方法と同様に製造する。例178に対する遊離塩基の塩酸塩沈殿は、塩基の、メチルエチルケトン / ジエチルエーテル 溶液からジエチルエーテル中の 2 M 塩化水素溶液の添加下に行われる。
MS, m/z577,2 (MH+)。
【０２２４】
1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-2-イルメトキシ)エタノン 三塩酸塩とスルホニルクロライドとの反応:
【０２２５】
【化７９】
0005405303.tif 000128
1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-2-イルメトキシ)エタノン 三塩酸塩
工程(i):   テトラ-n-ブチル硫酸水素アンモニウム (625 mg, 1,859 mmol), 水酸化ナトリウム水溶液 (18,58 g, 水 (20 ml)中に464,69 mmol)及びトルエン (15 ml) からなる混合物に、室温で tert-ブチル-2-ブロモアセタート (4,1 ml, 27,88 mmol)を添加し、 ついで０℃に冷却する。ついでトルエン (10 ml)中にtert-ブチル-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (4,0 g, 18,587 mmol)を有する溶液を徐々に添加する。反応混合物を室温に加温し、1 時間 この温度で 攪拌する。相を分離し、 水性相をジエチルエーテルで抽出する (2 x 25 ml)。一緒にされた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20 ml）で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ついで減圧下で濃縮する。粗生成物をヘキサン / ジエチルエーテル(3:1)を用いるカラムクロマトグラフィー (シリカゲル)によって精製する。
収率: 3,53 g (58 %)。
工程(ii): tert-ブチル2-((2-tert-ブトキシ-2-オキソエトキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (3,53 g, 10,717 mmol) をテトラヒドロフラン (20 ml)に溶解させ、水酸化ナトリウム溶液 (1,71g, 水 (2 ml)中に42,87 mmol )を添加する。 反応混合物を 3 時間、 90℃に加温し、ついで 再度室温に冷却する。混合物のpH-値を2 M 塩酸で pH 2 に調整し、 ついでこれを酢酸エチル (3 x 30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥させ（Na2SO4) 、減圧下で濃縮する。粗生成物を、更に後処理することなく次の合成工程に使用する。
収率: 3,28 g (>99 %)。
工程(iii):  ジクロロメタン (15 ml) 中に2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)酢酸 (3,27 g, 11,965 mmol)を有する溶液に、N,N'-カルボニルジイミダゾール (2,02 g, 12,563 mmol)を添加し、 1,5 時間 室温で攪拌する。 ついでジクロロメタン (15 ml)中に1-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン (2,19 g, 11,965 mmol)を有する溶液を添加し、反応混合物を3 日 室温で 攪拌する。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (30 ml)を添加し、 ついで 水性相をジクロロメタン (2 x 30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(30 ml）で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4) 、 減圧下で濃縮する。粗生成物を、酢酸エチル / メタノール / ジクロロメタン / アンモニア溶液 (25 % 水溶液) (400:100:100:5)を用いるカラムクロマトグラフィー (シリカゲル) によって精製する。
収率: 4,57 g (87 %)
工程(iv):  酢酸エチル (15 ml)及びジエチルエーテル (50 ml)から成る混合物中にtert-ブチル 2-((2-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート (4,57 g, 10,42 mmol)を有する溶液に、 室温で 塩化水素 (26,0 ml, 52,10 mmol, ジエチルエーテル中の2 M 溶液)を添加する。 反応混合物を 2 時間、45℃で攪拌する。 ついで生じる白色固体を濾過し、 乾燥させる。
収率: 3,59 g (77 %)。
【０２２６】
例107: 
2-((1-(メシチルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン
工程(v):   テトラヒドロフラン (10 ml)中に (4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-2-イルメトキシ)エタノン三塩酸塩 (180 mg, 0,402 mmol)を有する溶液に 0℃でトリエチルアミン (0,221 ml, 1,608 mmol)を、ついで2,4,6-トリメチルベンゼンスルホニルクロライド (105 mg, 0,482 mmol)を添加する。 反応混合物を徐々に室温に加温し、 15 時間 この温度で 攪拌し、その後1 時間 還流する。 ついで混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (5 ml)を添加し、 水性相を酢酸エチル (3 x 30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥させ（Na2SO4), 減圧下で濃縮し、粗生成物を ついで酢酸エチル / メタノール / アンモニア溶液 (25 % 水溶液) (300:100:5)を用いるカラムクロマトグラフィー (シリカゲル)によって精製する。
収率: 90 mg (43 %), 黄色油状物。
MS, m/z 520,3 (MH+)。
【０２２７】
例108: 
2-((1-(2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン
工程(v): 1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-2-イルメトキシ)エタノン 三塩酸塩(150 mg, 0,335 mmol) を室温でジクロロメタン (5 ml)及びトリエチルアミン (0,208 ml, 1,507 mmol)からなる混合物に溶解させ、ついでジクロロメタン (5 ml)中に2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロライド (156 mg, 0,503 mmol) を添加する。 反応混合物を 3 日 この温度で 攪拌し、 ついで飽和 炭酸水素ナトリウム溶液 (5 ml) を添加する。 水性相をジクロロメタン (2 x 20 ml)で抽出し、 一緒にされた有機相を乾燥させ（Na2SO4)、減圧下で濃縮する。粗生成物を ついで酢酸エチル / メタノール / アンモニア溶液 (25 % 水溶液) (200:100:3)を用いるカラムクロマトグラフィー (シリカゲル) によって精製する。
収率: 120 mg (58 %), 黄色油状物。
MS, m/z 614,2 (MH+)。
【０２２８】
下記表に記載された例化合物を、1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピペリジン-2-イルメトキシ)エタノン 三塩酸塩から、例 108 に対して記載した方法(工程 (v)) に密接に関連して、対応するスルホニルクロライド (R1SO2Cl)との反応によって製造する。反応経過を薄層クロマトグラフィーで追跡する; 反応時間は、たいていの場合 15 時間 〜 3 dの間である。 試薬の使用量は次のように変動する: スルホニルクロライド (0,9 〜 1,5 当量), トリエチルアミン(3,5 - 4,5 当量)。反応を２〜３の場合、ジクロロメタンに対する代替物としてテトラヒドロフラン中で実施する。使用されるスルホニルクロライドは市場で入手されるか、当業者に周知の方法で製造することができるか又は記載の方法にしたがって合成する。更に例141, 155, 156, 158, 159, 169 及び170 に関して、塩基を下記の一般的方法にしたがって対応する二塩酸塩 (2 x HCl)に変える:  遊離塩基を、それぞれ 僅かな量のジクロロメタン 又は メチルエチルケトンに溶解させ、ジエチルエーテル (4 - 5 当量) 中の 2 M 塩化水素溶液を添加する。２−３の場合、 その二塩酸塩をろ過する前に、混合物を0℃に冷却するか及び／又は混合物にジエチルエーテルを添加する。
【０２２９】
【表６】
0005405303.tif 000129
0005405303.tif 000130
スルホニルクロライドの製造:
4-フルオロ-2,6-ジメチルベンゼン-1-スルホニルクロライド
(例化合物 169の合成で使用する）
【０２３０】
【化８０】
0005405303.tif 000131
ジクロロメタン(250 ml)中に1-フルオロ-3,5-ジメチルベンゼン (25 g)を有する溶液に、クロロスルホン酸 (54,3 ml, 4 当量) を45 minかけて 0℃で滴下する。ついで 反応混合物を1 時間 室温で 攪拌し、反応経過を 薄層クロマトグラフィーによって追跡する。       
【０２３１】
反応混合物を 氷上に添加し、 水性相をジクロロメタン (3 x 150 ml) で抽出する。 有機相を乾燥させ（Na2SO4)、減圧下で濃縮する。ついで粗生成物を カラムクロマトグラフィーによって精製する。
収率: 19,5 g (44 %), 白色固体。
【０２３２】
2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(ピペラジン-1-イル)エタノン 塩酸塩 (例102 )とケトン及びアルデヒド (RaRbC=O)の反応:
【０２３３】
【化８１】
0005405303.tif 000132
例 102: 
2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(ピペラジン-1-イル)エタノン 塩酸塩
工程 (i):  ジエチルエーテル (2 - 5 ml) 中にtert-ブチル 4-(2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)アセチル)ピペラジン-1-カルボキシラート (例 101 ) (310 mg, 0,574 mmol)を有する溶液に、室温で 塩化水素(1,15 ml, 2,30 mmol, ジエチルエーテル中に2 M 溶液)を添加する。 反応混合物を 2 時間 室温で 攪拌し、 ついで 10 分 還流する。 生じる固体を濾過し、 乾燥させる。
収率: 210 mg (77 %), 白色固体。
【０２３４】
ケトン類との反応:
例104: 
2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン
工程(ii): 2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(ピペラジン-1-イル)エタノン 塩酸塩 (例 102 ) (90 mg, 0,189 mmol)及び ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン (0,017 ml, 0,189 mmol) を1,2-ジクロロエタン (4 ml)及びトリエチルアミン (0,026 ml, 0,189 mmol) からなる混合物に溶解させる。この溶液に、室温でアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (56 mg, 0,265 mmol)及び酢酸 (0,011 ml, 0,189 mmol)を添加する。 反応混合物を 1 時間 室温で 攪拌し、 ついで飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (5 ml) を添加する。 水性相をジエチルエーテル (2 x 20 ml)で抽出し、 有機相を再度飽和塩化ナトリウム溶液(10 ml)で洗浄する。 有機相を乾燥させ（MgSO4), 減圧下で濃縮し、ついで粗生成物を酢酸エチル / メタノール (10:1)を用いるカラムクロマトグラフィー (シリカゲル)によって精製する。
収率: 90 mg (91 %), 黄色油状物。
MS, m/z 524,3 (MH+)。
【０２３５】
下記表に記載された例化合物を、2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(ピペラジン-1-イル)エタノン 塩酸塩 (例 102 ) から例 104に対して記載した方法(工程 (ii))に関連して対応するケトン (RaRbC=O)との反応によって製造する。反応を薄層クロマトグラフィーによって追跡し、1 - 15 hの反応時間を有する。 使用されるケトン類は市場で入手できる。
【０２３６】
【表７】
0005405303.tif 000133
アルデヒド類との反応:
例 117: 
1-(4-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)エタノン
工程(ii): 2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(ピペラジン-1-イル)エタノン 塩酸塩 (例 102 ) (150 mg, 0,315 mmol) を、テトラヒドロフラン (3 ml)及びトリエチルアミン (0,052 ml, 0,378 mmol)からなる混合物に懸濁させる。 この懸濁液に、室温で1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボアルデヒド (55 mg, 0,378 mmol)を添加し、 生じる混合物を10 分 室温で 攪拌する。 ついでアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (267 mg, 1,26 mmol)を添加し、 更に3 日 室温で攪拌する。 反応混合物を飽和 炭酸水素ナトリウム溶液 (5 ml)を添加し、酢酸エチル (4 x 10 ml) で抽出する。 有機相を乾燥させ（MgSO4), 減圧下で濃縮し、粗生成物を酢酸エチル / メタノール / アンモニア溶液 (25 % 水溶液) (100:1:1)を用いるカラムクロマトグラフィー (シリカゲル)によって精製する。
収率: 60 mg (33 %), 黄色固体。
MS, m/z 570,3 (MH+)。
【０２３７】
下記表に記載された例化合物を、2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(ピペラジン-1-イル)エタノン 塩酸塩 (例 102 )から例 117に対して記載した方法(工程 (ii))に関連して対応するアルデヒド (RaRbC=O)との反応によって製造する。使用されるアルデヒド類は市場で入手できる。
【０２３８】
【表８】
0005405303.tif 000134
2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(ピペラジン-1-イル)エタノンとアルデヒド (RaHC=O)の反応:
【０２３９】
【化８２】
0005405303.tif 000135
2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(ピペラジン-1-イル)エタノン
工程 (i):  ジクロロメタン (10 ml/mmol)中に tert-ブチル4-(2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)アセチル)ピペラジン-1-カルボキシラート (例 101 ) (1 当量) を有する溶液に、 0℃でトリフルオロ酢酸 (13 当量)を添加する。 反応混合物を 2 時間 室温で 攪拌し、 ついで 減圧下で濃縮する。粗生成物を 更に後処理することなく 次の合成工程で使用する。
【０２４０】
例 197: 
1-(4-((5-クロロ-2-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)エタノン
工程(ii):   ジクロロメタン (25 ml/mmol) 中に2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(ピペラジン-1-イル)エタノン (1 当量)を有する溶液に、4-クロロ-2-フェニル-1H-イミダゾール-5-カルボアルデヒド (1,5 当量) 及び 酢酸 (触媒量)を添加する。 反応混合物を 30 分 25℃で攪拌し、ついでアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (4 当量)を添加し、 更に 16 時間 25 ℃で攪拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、 飽和二炭酸塩溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。 有機相を乾燥させ（Na2SO4)、減圧下で濃縮する。粗生成物を酢酸エチル中に3 % メタノールを用いて カラムクロマトグラフィーによって 精製する。
収率: 50 %
MS, m/z 630,2 (MH+)。
【０２４１】
下記表に記載された例化合物を、2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(ピペラジン-1-イル)エタノンから、例 197に対して記載した方法(工程 (ii))に関連して対応するアルデヒド  (RaHC=O)との反応によって製造する。使用されるアルデヒドは市場で入手されるか、当業者に周知の方法で製造することができるか又は記載の方法にしたがって合成する。
【０２４２】
【表９】
0005405303.tif 000136
アルデヒドの製造:
2-((4-フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボアルデヒド
(例化合物 214の合成で使用する）
【０２４３】
【化８３】
0005405303.tif 000137
工程 (i):  ジメチルスルホキシド (6,5 ml) 中に 5-ブロモ-2-クロロピリミジン (2,5 mmol)を有する溶液に、4-フルオロ-N-メチルアニリン、ついで 炭酸カリウム (5 mmol)を添加する。 生じた溶液を 2 時間 120℃に加温し、反応経過を薄層クロマトグラフィーによって追跡する。反応の終了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。 有機相を乾燥させ（Na2SO4), 濾過し、 減圧下で濃縮する。粗生成物を カラムクロマトグラフィー によって精製する (ヘキサン中の5 % 酢酸エチル)。
収率: 35 %。
工程(ii):  ジメチルホルムアミド (3 ml/mmol) 中に 5-ブロモ-N-(4-フルオロフェニル)-N-メチルピリミジン-2-アミン (1 mmol) を有する溶液に、シアン化銅 (2 当量)を添加する。 生じた溶液を 18 時間 100℃で加温し、 反応経過を薄層クロマトグラフィーによって追跡する。反応の終了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。 有機相を乾燥させ（Na2SO4)、濾過し、 減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー によって精製する (ヘキサン中の20 % 酢酸エチル)。
収率: 25 %。
工程(iii):  ベンゼン (8 ml) 中に 2-((4-フルオロフェニル)(メチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (0,5 mmol)を有する冷たい溶液に、ジイソブチル水素化アルミニウム (1 M溶液, 0,75 mmol)を添加する。 生じた溶液を 4 時間 25℃で攪拌する。 ついで反応混合物を再度０℃に冷却し、10 %塩酸 (5 ml)を滴下する。 ついで徐々に25℃に加温し、2 時間 攪拌する。 反応混合物を飽和二炭酸塩溶液で中和し、 酢酸エチルで抽出する。 有機相を飽和 塩化ナトリウム溶液で洗浄し、 乾燥させ（Na2SO4), 濾過し、 減圧下で濃縮する。粗生成物を 直ちに次の合成工程に使用する。
【０２４４】
2-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアルデヒド
(例化合物 212の合成で使用する）
【０２４５】
【化８４】
0005405303.tif 000138
工程 (i):  乾燥テトラヒドロフラン (2 ml/mmol) 中にメトキシ-メチル-トリフェニルホスフィン (8,84 mmol)を有する溶液に、攪拌下にテトラヒドロフラン (2 ml/mmol)中にカリウムtert-ブチラート(13,27 mmol)を有する溶液を0℃でアルゴン下に滴下する。  生じた溶液を 30 分 25℃で攪拌し、ついで反応混合物を0 ℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン (2 ml/mmol)中に1-メチルピペリジン-4-オン (4,42 mmol)を有する溶液を滴下する。 この混合物を16 時間、25℃ で反応が終了するまで攪拌する。 ついで 0℃に冷却し、6 N 塩酸 (22 ml)を滴下し、 ついで1 時間 攪拌する。 水性相をジエチルエーテル (10 ml)洗浄し、 ついで5 N 水酸化ナトリウム溶液 で塩基性とし、 ジクロロメタン (4 x 75 ml) で抽出する。有機相を 飽和 塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4), 濾過し、 減圧下で濃縮する。粗生成物を 直ちに次の合成工程に使用する。
収率: 95 %。
工程 (ii):  乾燥テトラヒドロフラン (2 ml/mmol) 中にメトキシ-メチル-トリフェニルホスフィン (7,8 mmol)を有する溶液に、攪拌下にテトラヒドロフラン (2 ml/mmol)中にカリウムtert-ブチラート(11,7 mmol)を有する溶液を 0℃でアルゴン下 滴下する。生じた溶液を 30 分 25℃で攪拌する。 ついで反応混合物を0℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン (2 ml/mmol)中に1-メチルピペリジン-4-カルボアルデヒド (3.9 mmol)を有する溶液を滴下する。この混合物を16 時間 25℃で反応が終了するまで 攪拌する。 ついで0℃に冷却し、 6 N 塩酸 (22 ml)を滴下し、 ついで 1 時間 攪拌する。 水性相をジエチルエーテル (10 ml)洗浄し、 ついで5 N 水酸化ナトリウム溶液 で塩基性とし、 ジクロロメタン (4 x 75 ml) で抽出する。 有機相を 飽和 塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4), 濾過し、 減圧下で濃縮する。粗生成物を 直ちに次の合成工程に使用する。
収率: 95 %。
【０２４６】
1-(2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)アセチル)ピペリジン-4-オン (例 116 ) とアミン (RcRdNH)の反応:
【０２４７】
【化８５】
0005405303.tif 000139
例 116: 
1-(2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)アセチル)ピペリジン-4-オン
工程 (i):   N,N-ジメチルホルムアミド (20 ml) 中に 2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)酢酸 (酸基体 S27) (1,0 g, 2,692 mmol)を有する溶液に、4-ピペリドン-モノヒドラート-塩酸塩 (260 mg, 2,692 mmol), トリエチルアミン (0,560 ml, 4,038 mmol) を、ついで 4-メチルモルフィン(1,62 ml, 14,805 mmol)を添加する。 ついでこの混合物に ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(1,42 g, 3,230 mmol)を添加し、 3 日 室温で 攪拌する。 ついで 減圧下で濃縮し、残留物を 酢酸エチル (30 ml)及び 飽和 炭酸水素ナトリウム溶液 (20 ml)に取り、 水性相を酢酸エチルで抽出する (4 x 10 ml)。 一緒にされた有機相を飽和 炭酸水素ナトリウム溶液 (20 ml)及び飽和塩化ナトリウム溶液(20 ml）で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮する。粗生成物をジエチルエーテル / ジクロロメタン / アンモニア溶液 (25 % 水溶液) (100:100:2)を用いるカラムクロマトグラフィー (シリカゲル) によって精製する。
収率: 430 mg (35 %)。
MS, m/z540,3 (MH+)。
【０２４８】
例 130: 
1-(4-フルオロ-1,4'-ビピペリジン-1’-イル)-2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)エタノン
工程(ii): 1-(2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)アセチル)ピペリジン-4-オン (例 116 ) (100 mg, 0,221 mmol)及び 4-フルオロピペリジン 塩酸塩(30 mg, 0,221 mmol) を、1,2-ジクロロエタン (4 ml)及び トリエチルアミン(0,036 ml, 0,265 mmol)からなる混合物に溶解させる。この混合物に、室温で アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (66 mg, 0,309 mmol)及び 酢酸(0,013 ml, 0,221 mmol)を添加する。 反応混合物を 15 時間 室温で 攪拌し、 ついで飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (5 ml) を添加する。 水性相をジエチルエーテル (2 x 20 ml)で抽出し、 有機相を再度飽和塩化ナトリウム溶液(10 ml)で洗浄する。 有機相を乾燥させ（MgSO4), 減圧下で濃縮し、ついで粗生成物を、酢酸エチル / メタノール (20:1)を用いるカラムクロマトグラフィー (シリカゲル)によって 精製する。
収率: 70 mg (59 %)。
MS, m/z 540,3 (MH+)。
【０２４９】
下記表に記載された例化合物を、1-(2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)アセチル)ピペリジン-4-オン (例 116 )から、例 130に対して記載した方法(工程 (ii))に関連して対応するアミン類 (RcRdNH)との反応によって製造する。反応を薄層クロマトグラフィーによって追跡し、反応時間約15 hを有する。
【０２５０】
２〜３の場合、 付加的なアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを配量添加する。  アミンが塩酸塩 (xHCl)として存在しない場合、トリエチルアミンの添加をやめる。 使用されるアミン類は市場で入手されるか、当業者に周知の方法で製造することができるか又は記載の方法にしたがって合成する。
【０２５１】
【表１０】
0005405303.tif 000140
アミン類の製造:
5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン
(例化合物144の合成で使用する）
【０２５２】
【化８６】
0005405303.tif 000141
工程 (i): 2-アミノピラジン (25 g, 262,9 mmol)及びクロロアセトアルデヒド (50 % 溶液 in 水, 50 ml, 394 mmol) からなる混合物を、炭酸水素ナトリウム (33,1 g, 394 mmol) の存在下に2 日 100℃に加熱する。 反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸カリウム溶液 (100 ml) を添加する。 ついでジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥させ（Na2SO4)、濃縮する。精製をカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン / メタノール 95:5 + 5 % NH4OH [35 %])によって行う。
収率: 7,6 g (24 %)。
工程 (ii): イミダゾ[1,2-a]ピラジン (7,2 g, 60,44 mmol) を2-メトキシエタノール (100 ml)に溶解させる。酸化白金(IV) (1,2 g, 5,13 mmol)を添加し、混合物を一晩室温で4バールの水素雰囲気下で オートクレーブ中で 攪拌する。 反応混合物に窒素を注入し, セライトを介してろ過し、濃縮し、トルエン を用いて共蒸発させる。 精製はカラムクロマトグラフィーによって行われる (メタノール中で 95:5のジクロロメタン / 7 N アンモニア)。
収率: 5,7 g (76 %)。
【０２５３】
5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン
(例化合物145の合成で使用する)
【０２５４】
【化８７】
0005405303.tif 000142
工程 (i):トルエン (110 ml)中にピラジン-2-アミン (18,98 g, 200 mmol)を有する溶液に、 N,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール  (29,5 ml, 220 mmol)を添加し、 混合物を2,25 時間 還流する。 反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、トルエンを用いて共蒸発させる。
収率: 32,89 g (100%)。
工程 (ii):  メタノール (150 ml)中にヒドロキシルアミン塩酸塩 (17,0 g, 245 mmol)を有する溶液を、メタノール (450 ml) 中に(E)-N,N-ジメチル-N'-(ピラジン-2-イル)ホルミイミドアミド(38,27 g, 233 mmol)及び 酢酸ナトリウム (20,1 g, 245 mmol)を有する懸濁液に 氷冷下に 滴下する。反応混合物を 4 時間 0℃で攪拌し、 ついで 室温に加温し、ついで濃縮する。残留物をメタノール中でジクロロメタン / 7 M アンモニア溶液   (~9:1) を用いて粉砕し、 所望の固体を分離し、 メタノール中でジクロロメタン / 7 M アンモニア溶液 (~9:1)を用いて洗浄する。 ろ液を濃縮し、エタノールを用いて共蒸発させ、 ついでエタノールから結晶化する。エタノールから得られた固体を更に再結晶することによって、最後に精製された生成物が得られる。
収率: 24,55 g (76 %)。
工程 (iii): ポリリン酸 (250 g)を(Z)-N'-ヒドロキシ-N-(ピラジン-2-イル)ホルミイミドアミド (25,07 g, 181 mmol)に添加し、反応混合物をついで 直ちに 90 ℃に加温する。混合物を 4 時間、攪拌し、熱い反応混合物を 氷上に添加し、 炭酸水素ナトリウムで塩基性に調整する。水性相をジクロロメタンで抽出し (1 Ｌ, 3 x 0,5 Ｌ)、一緒にされた有機相を乾燥させ（Na2SO4)、濃縮する。粗生成物をエタノールから数段階で結晶化する。
収率: 18,10 g (83 %)
工程 (iv): 酸化白金(IV) (2,75 g, 12.1 mmol)を、窒素雰囲気下で2-メトキシエタノール (150 ml)中に酸化カルシウム (9,30 g, 166 mmol)及び[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピラジン(18,10 g, 151 mmol)を有する懸濁液に添加する。 反応混合物を 21,5 時間 水素雰囲気下で 攪拌し、セライトを介してろ過し、ジクロロメタン / エタノール(9:1)で洗浄する。 ろ液を濃縮し、トルエン及びジイソプロピルエーテルを用いて共蒸発させ、ついで酢酸エチルに溶解させ, セライトを介してろ過し、酢酸エチルで洗浄し、再度濃縮する。残留物を熱いジイソプロピルエーテルから 溶解させ、濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、 7 時間 減圧下で 濃縮する。
収率: 17,12 g (92 %)
(S)-2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)アセトアミド-誘導体の製造：
【０２５５】
【化８８】
0005405303.tif 000143
例 127: 
(S)-2-((2-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メトキシ)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン
工程 (a):  ジクロロメタン (50 ml) 中に3,5-ジメチルアニソール (3,1 g, 22,03 mmol)を有する0℃に冷却された溶液に、ジクロロメタン (60 ml)中のクロロスルホン酸 (7,3 ml, 110,13 mmol) を徐々に10 minかけて滴下する。 反応混合物を 更に 10 分 攪拌し、ついで徐々に氷水 (300 ml)中に滴下し、氷が融解するまで攪拌する。相を分離し、水性相をジクロロメタン (50 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(50 ml）で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、減圧下で濃縮する。ジクロロメタン (50 ml) 中にペンタフルオロフェノール (4,1 g, 22,03 mmol)及び トリエチルアミン (6,1 ml, 44,05 mmol)を有する溶液を30 分 室温で 攪拌する。 ついで ジクロロメタン (50 ml)中に製造されたスルホニルクロライドを有する溶液を徐々に 滴下する。 反応混合物を 1 時間 室温で 攪拌する。この混合物に、飽和 炭酸水素ナトリウム溶液 (50 ml)を添加し、 有機相を飽和 塩化ナトリウム溶液(50 ml）で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、減圧下で濃縮する。粗生成物を、ヘキサン / ジエチルエーテル / ジクロロメタン(20:1:2)を用いて カラムクロマトグラフィー (シリカゲル)によって精製する。
収率: 6,1 g (72 %)
[所望されない レジオ異性体を収率 14 % で単離する。]
工程 (b): N,N-ジメチルホルムアミド (15 ml)中にアミノアルコール(S)-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メタノール (960 mg, 5,89 mmol)を有する溶液に、パーフルオロフェニル 4-メトキシ-2,6-ジメチルベンゼンスルホナート (1,5 g, 3,92 mmol)及び テトラ-n-ブチルアンモニウムクロライド (2,18 g, 7,85 mmol)を添加する。 反応混合物を 1 時間 120℃に加温し、ついで減圧下で 濃縮し、残留物を酢酸エチル (50 ml)に取り、 10 %塩化アンモニウム水溶液 (20 ml)で洗浄する。 有機相を乾燥させ（Na2SO4)、減圧下で濃縮する。粗生成物を、ヘキサン / ジエチルエーテル / ジクロロメタン(3:2:2)を用いて カラムクロマトグラフィー (シリカゲル)によって精製する。
収率: 1,2 g (85 %)。
工程 (c):  テトラ-n-ブチル硫酸水素アンモニウム (113 mg, 0,332 mmol), 水酸化ナトリウム水溶液 (6,64 g, 水 (7 ml)中に165,98 mmol)及び トルエン (5 ml) からなる混合物に、室温で tert-ブチル-2-ブロモアセタート (1,02 ml, 6,07 mmol)を添加し、 ついで０℃に冷却する。ついでトルエン (5 ml) 中に(S)-(2-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メタノール (1,2 g, 3,32 mmol)を有する溶液を徐々に添加する。 反応混合物を室温に加温し、ついで 1 時間 この温度で 攪拌する。相を分離し、 水性相をジエチルエーテルで抽出する (2 x 20 ml)。 一緒にされた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20 ml）で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4), 減圧下で濃縮する。粗生成物を 更に後処理することなく次の工程に使用する。
収率: 1,79 g (>99 %)
工程(d): (S)-tert-ブチル2-((2-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メトキシ)アセタート (1,58 g, 3,32 mmol)を テトラヒドロフラン(10 ml)に溶解させ、水酸化 ナトリウム溶液 (531 mg, 水 (0,5 ml)中に13,28 mmol)を添加する。 反応混合物を 2 時間 還流し、ついで 再び室温に冷却し、水 (20 ml) を添加する。水性相の pH-値を2 M 塩酸で pH 2 に調整し、 酢酸エチル (3 x 20 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥させ（Na2SO4)、減圧下で濃縮する。粗生成物を 更に後処理することなく次の工程に使用する。
収率: 580 mg (42 %)
工程(e): N,N-ジメチルホルムアミド (5 ml) 中に (S)-2-((2-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メトキシ)酢酸 (150 mg, 0,358 mmol)を有する溶液に、1-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン (65 mg, 0,358 mmol)及び 4-メチルモルフィン (0,117 ml, 1,073 mmol)を添加する。混合物にベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート (188 mg, 0,429 mmol)を添加し、15 時間 室温で攪拌する。ついで減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル (20 ml)及び 飽和 炭酸水素ナトリウム溶液(10 ml)に取り、 水性相を酢酸エチルで抽出する (20 ml)。 一緒にされた有機相を乾燥させ（Na2SO4)、減圧下で濃縮する。粗生成物を、ジエチルエーテル / ジクロロメタン / メタノール / アンモニア溶液 (25 % 水溶液) (20:10:10:0,4)を用いてカラムクロマトグラフィー (シリカゲル)によって精製する。
収率: 90 mg (43 %), 橙色油状物。
MS, m/z 595,2 (MH+)。
【０２５６】
例185: 
(S)-2-((2-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メトキシ)-1-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)エタノン
工程(e):  ジクロロメタン (5 ml) 中に (S)-2-((2-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メトキシ)酢酸 (工程 d, 例 127 (325 mg, 0,775 mmol) を有する溶液に、N,N'-カルボニルジイミダゾール (131 mg, 0,813 mmol)を添加し、 2 時間、30℃で攪拌する。 ついで 室温でジクロロメタン (5 ml)中に 1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)ピペラジン (152 mg, 0,775 mmol) を有する溶液を添加し、反応混合物を15 時間 この温度で 攪拌する。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (10 ml)を添加し、 水性相をジクロロメタン(20 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥させ（Na2SO4)、減圧下で濃縮する。粗生成物を、酢酸エチル / メタノール / アンモニア溶液 (25 % 水溶液) (40:10:0,5) を用いてカラムクロマトグラフィー (シリカゲル) によって精製する。
収率: 263 mg (57 %)。
MS, m/z 599,3 (MH+)。
【０２５７】
下記表に記載した例化合物を、例 185 に関して記載された方法に関連する対応する出発化合物から製造する。そのつどの反応経過を薄層クロマトグラフィーで追跡し、基本的に同様な反応での反応時間を対応してこれに適合させる。 反応温度及び試剤の量当量 は同様な反応でわずかに異なってよい。使用される出発化合物は市場で入手できるか又は 記載されているように製造する。
【０２５８】
【表１１】
0005405303.tif 000144
3塩酸塩沈殿を、遊離塩基のメチルエチルケトン溶液からジエチルエーテル(5 当量)中の2 M 塩化水素溶液の添加下に行う。
4 使用される (S)-アミノアルコールを、次のように製造する: テトラヒドロフラン (4 ml/mmol)中にカルボン酸 (1 当量) を有する、０℃に冷却された懸濁液に 、臭化水素-テトラヒドロフラン-錯体 (3 当量, テトラヒドロフラン中に1 M 溶液 ) を滴下し、 混合物をついで 1 時間 室温で 攪拌する。 ついで反応混合物を4 h還流し、更に 15 時間 室温で 攪拌する。０℃に冷却された混合物に3 M 水酸化ナトリウム溶液を添加し、ついで6 時間 還流する。混合物に、ジクロロメタンで抽出し (4 x)、 一緒にされた有機相を乾燥させ（Na2SO4)、減圧下で濃縮する。粗生成物を 精製することなく次の合成工程で使用する。
5 アミン R5R6NHを3-(ピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン塩酸塩 (例化合物 165の合成に使用)と同様に製造する。  [同様な方法は次の文献も参照: J. Chao 等, Tetrahedron Lett., 2007, 48, 791]。
【０２５９】
置換された(S)-2-((2-(フェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メトキシ)酢酸-誘導体とアミン(R5R6NH)の反応:
【０２６０】
【化８９】
0005405303.tif 000145
例133: 
(S)-2-((2-(2,4-ジクロロフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メトキシ)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン
この化合物の合成を主として例 185に関して記載した合成と同様に製造する。ただし、合成工程 (a)をやめ、合成工程(b)を次のように実施する:
工程(b):  ジクロロメタン (10 ml) 中に (S)-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メタノール (1,0 g, 6,13 mmol) を有する溶液に、トリエチルアミン (1,27 ml, 9,19 mmol)を添加し、 混合物を 5 分 室温で 攪拌する。 ついで  0℃でジクロロメタン(10 ml)中の2,4-ジクロロベンゼン-1-スルホニルクロライド (1,35 g, 5,51 mmol)を滴下する。 反応混合物を室温に加温し、1 時間 この温度で 攪拌する。 ついで混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (20 ml)を添加し、 水性相をジクロロメタン (30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥させ（Na2SO4), 減圧下で濃縮し、粗生成物を、ついで カラムクロマトグラフィー (シリカゲル)によってヘキサン / ジエチルエーテル / ジクロロメタン (1:1:1) を用いて精製する。
収率: 1,59 g (70 %)。
【０２６１】
合成工程 (c) 〜 (e)を、例 185 に対して記載した方法と同様に実施する。  Das 例 133  (澄明な油状物) が、この方法で３つの工程にわたって収率 85 %で得られる。
MS, m/z 585,3 (MH+)。
【０２６２】
下記表に記載された例化合物を、例 133と同様に (S)-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イル)メタノール,  対応するスルホニルクロライド (R1SO2Cl)及び対応する アミン (R5R6NH)から製造する。
【０２６３】
【表１２】
0005405303.tif 000146
6対応する 塩基を、次のように対応する二塩酸塩 (2 x HCl)に変える:  遊離塩基を 少量のジクロロメタン / ジエチルエーテル (1:5)に溶解させ、ジエチルエーテル (3 当量)中の2 M 塩化水素 溶液を添加し、 生じた二塩酸塩をろ過する。
【０２６４】
例135: 
(S)-2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)アゼチジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン
【０２６５】
【化９０】
0005405303.tif 000147
工程 (i): テトラ-n-ブチル硫酸水素アンモニウム (122 mg, 0,363 mmol), 水酸化ナトリウム水溶液 (7,27 g, 水 (7 ml)中に181,7 mmol)及び トルエン (5 ml) からなる混合物に、室温でtert-ブチル-2-ブロモアセタート(0,799 ml, 5,45 mmol)を添加し、 ついで０℃に冷却する。ついでトルエン (5 ml)中に (S)-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-カルボキシラート (680 mg, 3,63 mmol) を有する溶液を徐々に添加し、反応混合物を 室温に 加温し、1 時間 この温度で 攪拌する。相を分離し、 水性相をジエチルエーテルで抽出する (2 x 20 ml)。 一緒にされた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20 ml）で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4)、減圧下で濃縮する。粗生成物を カラムクロマトグラフィー (シリカゲル) によって ヘキサン / ジエチルエーテル / ジクロロメタン(2:1:1) を用いて精製する。
収率: 910 mg (83 %)。
工程 (ii): (S)-tert-ブチル2-((2-tert-ブトキシ-2-オキソエトキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート (890 mg, 2,95 mmolをテトラヒドロフラン  (10 ml)に溶解させ、水酸化 ナトリウム (708 mg, 水 (1 ml)中に17,72 mmol ) を添加する。 反応混合物を 2 時間 還流し、ついで 再び 室温に冷却し、水 (20 ml)を添加する。 水性相のpH-値を2 M 塩酸を用いてpH 2 に調整し、 酢酸エチル (3 x 20 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥させ（Na2SO4)、減圧下で濃縮する。粗生成物を更に後処理することなく 次の合成工程で 使用する。
収率: 700 mg (97 %)。
工程 (iii):   N,N-ジメチルホルムアミド (20 ml) 中に(S)-2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-2-イル)メトキシ)酢酸 (650 mg, 2,65 mmol)を有する溶液に、1-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン (433 mg, 2,39 mmol)及び 4-メチルモルフィン(0,798 ml, 7,95 mmol)を添加する。混合物に ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート (1,39 mg, 3,18 mmol)を添加し、 15 時間 室温で 攪拌する。ついで減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル (20 ml)及び 飽和 炭酸水素ナトリウム溶液 (10 ml)に取り、 水性相を酢酸エチル (2 x 20 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥させ（Na2SO4)、減圧下で濃縮する。粗生成物を カラムクロマトグラフィー (シリカゲル)によってジエチルエーテル / ジクロロメタン / メタノール / アンモニア溶液 (25 % 水溶液) (20:10:10:0,4)を用いて精製する。
収率: 580 mg (53 %)。
工程(iv): 酢酸エチル / ジエチルエーテル (2 ml; 2:5)中に (S)-tert-ブチル 2-((2-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシラート (570 mg, 1,39 mmol) を有する溶液に、室温で 塩化水素(3,47 ml, 6,94 mmol,ジエチルエーテル中に2 M 溶液 )を添加する。 反応混合物を 2 時間、40℃で攪拌し、 生じた固体を濾過し、 乾燥させる。
収率: 520 mg (89 %)。
工程(v): テトラヒドロフラン (10 ml) 中に (S)-2-(アゼチジン-2-イルメトキシ)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン 三塩酸塩(100 mg, 0,238 mmol) を有する溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-ウンデセ-7-エン (DBU) (0,15 ml, 0,993 mmol)及び パーフルオロフェニル 4-メトキシ-2,6-ジメチルベンゼンスルホナート (123 mg, 0,298 mmol) [合成、例 127参照] を添加する。反応混合物を 1 h還流し、3 日 室温で 攪拌する。 ついで混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (20 ml)及び 酢酸エチル (30 ml) を添加する。 水性相を 酢酸エチル (2 x 15 ml)で抽出し、 一緒にされた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20 ml)で洗浄する。 ついで 有機相を乾燥させ（Na2SO4), 減圧下で濃縮し、粗生成物をついで カラムクロマトグラフィー (シリカゲル) によってジエチルエーテル / ジクロロメタン / メタノール / アンモニア溶液 (25 % 水溶液) (20:10:10:0,4)を用いて精製する。
収率: 40 mg (33 %), 黄色樹脂。
MS, m/z 509,3 (MH+)
ピロリジン-2-イルメタノールの置換された2-((1-(フェニルスルホニル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)アセトアミドへの変換:
【０２６６】
【化９１】
0005405303.tif 000148
例140: 
(R)-2-((1-(4-メトキシ-2,3,6-トリメチルフェニルスルホニル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン 二塩酸塩
工程 (i):  テトラ-n-ブチル硫酸水素アンモニウム (334 mg, 0,994 mmol), 水酸化ナトリウム水溶液 (9,93 g, 水 (10 ml)中に248,43 mmol )及び トルエン(7,5 ml)からなる混合物に、室温で tert-ブチル-2-ブロモアセタート (2,19 ml, 14,91 mmol)を添加し、 ついで０℃に冷却する。ついでトルエン (7,55 ml)中にアミノアルコール (R)-tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (2,0 g, 9,94 mmol)を有する溶液を徐々に添加する。反応混合物を室温に加温し、 ついで 2 時間 この温度で 攪拌する。相を分離し、水性相をジエチルエーテルで抽出する (2 x 30 ml)。 一緒にされた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(30 ml）で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、 減圧下で濃縮する。粗生成物を酢酸エチルと共にシリカゲルを介して濾過し、次の工程に使用する。
収率: 3,2 g (>99 %)。
工程(ii): (R)-tert-ブチル2-((2-tert-ブトキシ-2-オキソエトキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (3,2 g, 10,15 mmolをテトラヒドロフラン  (25 ml)に溶解させ、水酸化 ナトリウム溶液 (2,44 g, 水 (2,5 ml)中に60,88 mmol) を添加する。反応混合物を 2 時間 還流し、ついで 再び室温に冷却し、水 (20 ml)を添加する。 水性相の pH-値を2 M 塩酸を用いてpH 2 に調整し、 酢酸エチル (3 x 30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥させ（Na2SO4)、減圧下で濃縮する。粗生成物を 更に後処理することなく 次の合成工程で 使用する。
収率: 2,0 g (76 %)。
工程(iii):  ジクロロメタン (5 ml) 中に (R)-2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)酢酸 (500 mg, 1,93 mmol) を有する溶液に、N,N'-カルボニルジイミダゾール (328 mg, 1,93 mmol)を添加し、 30 分 室温で 攪拌する。 ついで 室温でジクロロメタン (5 ml)中に1-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン (353 mg, 1,93 mmol)を有する溶液を添加し、反応混合物を15 時間 この温度で 攪拌する。その後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (10 ml)を添加し、 ついで 水性相をジクロロメタン (20 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥させ（Na2SO4)、減圧下で濃縮する。粗生成物を カラムクロマトグラフィー (シリカゲル)によってジエチルエーテル / ジクロロメタン / メタノール / アンモニア溶液 (25 % 水溶液) (20:10:10:0,4)を用いて精製する。
収率: 540 mg (66 %)。
工程(iv):  酢酸エチル / ジエチルエーテル (30 ml; 1:2) 中に (R)-tert-ブチル 2-((2-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート (530 mg, 1,25 mmol)を有する溶液に、室温で 塩化水素(6,24 ml, 12,48 mmol, ジエチルエーテル中に2 M 溶液)を添加する。 反応混合物を 2 時間、40℃で攪拌し、 生じた固体を濾過し、 乾燥させる。
収率: 440 mg (81 %)。
工程(v):  ジクロロメタン (5 ml) を有する (R)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ピロリジン-2-イルメトキシ)エタノン 三塩酸塩(120 mg, 0,277 mmol) を有する溶液に、トリエチルアミン (0,172 ml, 1,25 mmol)を添加する。 ついで ０℃でジクロロメタン (5 ml)中に 4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼン-1-スルホニルクロライド10 (58 mg, 0,249 mmol)を有する溶液を滴下する。 反応混合物を室温に加温し、 3 日 この温度で 攪拌する。 混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (5 ml)を添加し、 水性相をジクロロメタン(20 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥させ（Na2SO4), 減圧下で濃縮し、粗生成物をついで カラムクロマトグラフィー (シリカゲル)によってジエチルエーテル / ジクロロメタン / メタノール / アンモニア溶液 (25 % 水溶液) (20:10:10:0,4)を用いて精製する。粗生成物を少量のジクロロメタン / ジエチルエーテルで溶解させ、徐々にクロロトリメチルシラン (2,5 当量) を添加する。 生じる沈澱をろ過し、 乾燥させる。
収率: 80 mg (47 %), 白色固体。
MS, m/z 537,2 (MH+)。
【０２６７】
下記表に記載された例化合物を、例 140 に対して記載した方法に関連して対応する出発化合物から 製造する。そのつどの 反応経過を薄層クロマトグラフィーで追跡し、基本的に同様な反応での反応時間を対応してこれに適合させる。 反応温度及び試剤の量当量 は同様な反応でわずかに異なってよい。工程 (v)でそれぞれ使用される量のトリエチルアミンを使用されるアミン 塩酸塩(x HCl)の化学量論に応じて適合させる。 使用される出発化合物は市場で入手できるか又は 記載されているように製造する。
【０２６８】
【表１３】
0005405303.tif 000149
0005405303.tif 000150
7塩酸塩沈殿を、遊離塩基のジクロロメタン溶液からジエチルエーテル(10 当量)中の2 M 塩化水素溶液の添加下に行う。
8塩酸塩沈殿を、遊離塩基のメチルエチルケトン / (場合により) ジエチルエーテル 溶液からジエチルエーテル (3 - 5 当量)中の2 M 塩化水素溶液の添加下に行う。
9  使用される Boc 保護された (R)- bzw. (S)-アミノアルコール を次のように製造する:  テトラヒドロフラン(50 ml/mmol) 中にBoc 保護されたカルボン酸 (1 当量)を有する、0℃に冷却された溶液に、 臭化水素-テトラヒドロフラン-錯体(1,5 当量, テトラヒドロフラン中に1 M 溶液) を滴下し、 混合物をついで 3 時間 室温で 攪拌する。０℃に冷却された混合物に、 水及び炭酸カリウム添加し、30 分 攪拌する。 ついで水性相をジエチルエーテルで抽出する (3 x)及び 一緒にされた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(1 x) で洗浄し、ついで 乾燥させ（Na2SO4)、減圧下で濃縮する。粗生成物を カラムクロマトグラフィー (シリカゲル)によって精製する。
[Timothy J. Wilkinson et al.; Org. Lett.; 2000; 155 - 158も参照]。
10 4-メトキシ-2,6-ジメチルベンゼン-1-スルホニルクロライドを次のように製造する:  ジクロロメタン(25 ml/mmol)中に3,5-ジメチルアニソール (1 当量) を有する、 0℃に冷却された溶液に、ジクロロメタン (25 ml/mmol)中のクロロスルホン酸 (5 当量)を徐々に10 minかけて 滴下する。 反応混合物を 更に 10 分 攪拌し、 ついで徐々に 氷水中に滴下し、氷が融解するまで攪拌する。相を分離し、 水性相をジクロロメタン で抽出する。一緒にされた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し, 乾燥させ（Na2SO4)、減圧下で濃縮する。粗生成物を 更に後処理することなく 次の合成工程で 使用する。
【０２６９】
2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)酢酸 (酸基体 S27) とアミン (R5R6NH)の反応:
【０２７０】
【化９２】
0005405303.tif 000151
例 201: 
2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エタノン
ジクロロメタン (5 ml/mmol) 中に酸基体 S27 (1 当量)を有する溶液に、０℃でジイソプロピルエチルアミン (2,5 当量)を、ついでN-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt) (1 当量)及び N-エチル-N′-(3-ジメチルアミノ プロピル) カルボジイミド塩酸塩(EDCI) (1,5 当量)を添加する。生じる反応混合物を15 分 25℃で攪拌する。 ついで ０℃に冷却し、 4-(ピペリジン-4-イル)ピリジン (1,2 当量)を添加する。混合物を 反応が終了するまで 16 時間、25℃で攪拌する。 ジクロロメタン (30 ml) で希釈し、ついで飽和塩化アンモニウム溶液, 飽和塩化ナトリウム溶液, 飽和 炭酸水素ナトリウム溶液及び再度、 飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。 有機相を乾燥させ（Na2SO4)、減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー によって精製する (ジクロロメタン中に2 % メタノール)。
収率: 40 %
MS, m/z 516,2 (MH+)。
【０２７１】
下記表に記載された例化合物を、例201 に対して記載した方法に関連して対応する出発化合物から製造する。2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)酢酸 (酸基体 S27) を、例 202及び210に関して記載した、対応するカルボン酸の製造方法に関連して対応するアミノアルコール から合成する。この際 4-メトキシ-2,6-ジメチルベンゼン-1-スルホニルクロライドを、例 167 に対して記載した方法と同様に製造する(ただし2 当量の クロロスルホン酸を使用する。)。
【０２７２】
【表１４】
0005405303.tif 000152
* 反応を、ジクロロメタンの代わりにN,N-ジメチルホルムアミド中で実施する。
【０２７３】
アミンの製造:
6-フルオロ-2-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
(例化合物 200の合成で使用する。)
【０２７４】
【化９３】
0005405303.tif 000153
工程 (i):  メタノール (15 ml) 中に tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシラート(3,12 mmol) 及び6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (2,6 mmol)を有する溶液に、 窒素雰囲気下 25℃で触媒量の酢酸を、シアノホウ化水素ナトリウム (2,5 当量)を添加する。 生じた溶液を 反応が終了するまで (DC-コントロール) 16 時間 この温度で 攪拌する。 反応混合物に氷を添加し、ついで減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタン (100 ml)に取り、  飽和重炭酸ナトリウム溶液で、ついで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。 有機相を乾燥させ（Na2SO4), 濾過し、 減圧下で濃縮する。この様にして得られた粗生成物を 直ちに次の合成工程で 使用する。
収率: 50 %
工程(ii):  ジクロロメタン (10 ml/mmol) 中にtert-ブチル 4-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート (1 当量) を有する溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸 (13 当量)を添加し、反応混合物をついで 2 時間、25℃で攪拌する。溶剤を除去し、粗生成物を 減圧下で で乾燥させる。この様にして得られた アミンを精製することなく更に反応させる。
【０２７５】
2-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン
(例化合物211の合成で使用する。)
【０２７６】
【化９４】
0005405303.tif 000154
工程(i):  アセトニトリル (33 ml) 中に1H-ピロール (4 g, 0,06 mol)を有する溶液に 、水酸化ナトリウム(9,4g, 0,23 mol; 粉末)及び テトラブチル硫酸水素アンモニウム (0,8 g, 2,36 mmol)を添加する。混合物を 30 分 25℃で攪拌し、ついで 2-クロロエチルアミン 塩酸塩(8,2 g, 0,07 mol)を添加する。 反応混合物を 24 時間 還流し、固体を濾過し、ろ液を減圧下で濃縮する。粗生成物を蒸留によって減圧下で精製する。
収率: 30 %
工程 (ii):  エタノール (20 ml)中に1-(2-アミノエチル)ピロール (9 mmol)及び 37 %ホルムアルデヒド水溶液 (9 mmol)を有する溶液に、トリフルオロ酢酸(0,5 ml)を添加し、生じた反応混合物 15 分 50℃で攪拌する。 ついで25 ℃に冷却し、 更に 4 時間 この温度で 攪拌する。 溶剤を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル に取り, 炭酸ナトリウム水溶液を用いて塩基性にする。有機相を乾燥させ（Na2SO4)及び濃縮する。粗生成物を 更に後処理することなく次の合成工程で 使用する。
収率: 40 %
工程(iii):  メタノール (15 ml) 中に4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (4,68 mmol)及び 1,2,3,4-テトラヒドロ-ピロロ 1,2-a] ピラジン (3,9 mmol) を有する溶液に、窒素雰囲気下  25℃で触媒量の酢酸を、ついでシアノホウ化水素ナトリウム (2,5 当量)を添加する。 生じた溶液を 反応が終了するまで (DC-コントロール) 16 時間 この温度で 攪拌する。 反応混合物に氷を添加し、ついで減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタン (100 ml)に取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液で、ついで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。 有機相を乾燥させ（Na2SO4), 濾過し、 減圧下で濃縮する。この様にして得られた粗生成物を 直ちに次の合成工程で 使用する。
収率:  40 %。
工程(iv):  酢酸エチル (30 ml, 飽和 溶液) 中にtert-ブチル 4-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート (1,8 mmol)及び塩化水素を有する溶液を、反応が終了するまで (DC-コントロール) 2 時間 室温で 攪拌する。溶剤を除去し、粗生成物を 減圧下で で乾燥させる。この様にして得られた アミンを、更に後処理することなく 次の合成工程で 使用する。
【０２７７】
3-(ピペリジン-4-イル)ピリジン
(例化合物217の合成で使用する。)
【０２７８】
【化９５】
0005405303.tif 000155
工程 (i) :乾燥テトラヒドロフラン (250 ml)中に3-ブロモピリジン (1 当量)を有する溶液に、n-ブチルリチウム (2 当量)を -78 ℃で 2 hかけて 滴下する。 反応混合物を ついで 1 時間、-78℃で攪拌する。 N-ベンジル-ピペリドン (3 g, 50 mlのテトラヒドロフラン中に)をこの溶液に-78 ℃で 30 minかけて徐々に 滴下する。 反応混合物を 1 時間、-78℃で攪拌し、反応経過を薄層クロマトグラフィーによって追跡する。反応の終了後、水を添加し、 酢酸エチル (3 x 100 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を乾燥させ（Na2SO4), 濾過し、 減圧下で濃縮する。粗生成物を カラムクロマトグラフィーによって 精製する (ジクロロメタン中に4 % メタノール)。
収率: 20 %。
工程 (ii):   溶液メタノール (10 ml)中に 1-ベンジル-4-(ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-オール (1 g)を有する溶液に、80 %硫酸を0℃で滴下する。反応混合物を 4 日 90℃で維持し、反応経過を薄層クロマトグラフィーによって追跡する。反応の終了後、 過剰の メタノール除去し、ついで混合物を水酸化ナトリウム溶液の添加によってpH 14 に調整し、ジクロロメタン (4 x 100 ml) で抽出する。有機相を乾燥させ（Na2SO4)、濾過し、 減圧下で濃縮する。この様にして得られた粗生成物を 直ちに次の合成工程で 使用する。
収率: 定量。
工程 (iii):  溶液メタノール (10 ml) 中に3-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリジン (950 mg) を有する溶液に、アルゴン下10% Pd/C (600 mg)を添加し、 生じた混合物を16 時間、23℃で水素雰囲気下で 攪拌する。 反応経過をLC-MS分析によって追跡し、混合物を反応の終了後 セライトを介して 濾過し、メタノールで洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物を直ちに次の合成工程で使用する。
収率: 定量。
工程 (iv):メタノール (10 ml)中に3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)ピリジン (650 mg)を有する溶液に、アルゴン下 Pd(OH)2 (600 mg)を、 ついで触媒量の酢酸を添加する。 生じた 混合物を16 時間、23 ℃水素雰囲気下で 攪拌する。反応経過をLC-MS 分析によって追跡し、混合物 反応の終了後 セライトを介して 濾過し、メタノールで洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物を直ちに次の合成工程で使用する。
収率: 定量。
【０２７９】
例 215: 
2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタノン
【０２８０】
【化９６】
0005405303.tif 000156
工程 (i): ジクロロメタン (5 ml/mmol)中に酸基体S27 (1,5 g)を有する溶液に、0℃でジイソプロピルエチルアミン (2,5 当量)を、ついで N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt) (1 当量)及び N-エチル-N′-(3-ジメチルアミノ プロピル) カルボジイミド 塩酸塩(EDCI) (1.5 当量)を添加する。生じた反応混合物を15 分 23℃で攪拌する。 ついで０℃に冷却し、 6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン (1.2 当量, ジクロロメタン中に溶解)を滴下する。 反応混合物を 反応が終了するまで 16 時間、25℃で攪拌する。 ジクロロメタン (100 ml) で希釈し、 飽和塩化アンモニウム溶液、 飽和塩化ナトリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び再度 飽和塩化ナトリウム溶液で抽出する。 有機相を乾燥させ（Na2SO4)、減圧下で濃縮する。粗生成物を カラムクロマトグラフィーによって 精製する (ジクロロメタン中に5 % 酢酸エチル )。
収率: 80 %。
工程 (ii):  ジオキサン(20 ml)中にN-メチル ピペラジン (3,6 mmol)及び 1-(6-ブロモ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)エタノン (3 mmol)を有する溶液に、炭酸セシウム(2,5 当量)を添加し、 生じた溶液を 30 分 アルゴンを用いて脱ガスする。 ついでキサントホス (2 mmol), ついで パラジウム トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0,15 mmol) をアルゴン下に添加し、混合物を16 時間 120℃に加温する。反応経過を薄層クロマトグラフィーで追跡する。 反応混合物を濾過し、 酢酸エチルで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮する。粗生成物をジクロロメタン に取り、水及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。 有機相を乾燥させ（Na2SO4)、濾過し、 減圧下で濃縮する。生成物を カラムクロマトグラフィーによって 精製する (ジクロロメタン中に4 % メタノール)。
収率: 10 %。
MS, m/z 585,3 (MH+)。
【０２８１】
置換された 2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)メトキシ)酢酸-誘導体の製造：
【０２８２】
【化９７】
0005405303.tif 000157
例 202: 
2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン
工程(i): テトラヒドロフラン (5 ml/mol) 中の1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸 エチルエステル(25 mmol)を、0℃で、テトラヒドロフラン (50 ml)中に水素化リチウムアルミニウム (2 当量)を有する懸濁液に滴下する。 反応混合物を 1 時間、25℃で攪拌し、 ついで 4 時間 還流する。反応経過を薄層クロマトグラフィーで追跡する。反応混合物に、 飽和硫酸ナトリウム溶液を添加し、混合物をついで セライトを介して濾過し、酢酸エチルで洗浄する。ろ液を減圧で濃縮し、粗生成物を カラムクロマトグラフィーによって 精製する (3:7 酢酸エチル / ヘキサン)。
収率: 50 %。
工程(ii):  ジクロロメタン (5 ml) 中に(1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-2-イル)-メタノール (0,67 mmol) を有する溶液に、０℃でピリジン (5 当量)を、 ついで 触媒量のジメチルアミノピリジン (0,01 当量)を添加する。 ついでジクロロメタン (2 ml)中の4-メトキシ-2,6-ジメチル-ベンゼンスルホニルクロライド (1,2 当量)を滴下する。 反応混合物を 反応が終了するまで(DC-コントロール) 1 時間、25℃で攪拌し、ついでジクロロメタン (50 ml) で希釈し、飽和硫酸銅溶液(4 x 15 ml)及び 飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。 有機相を乾燥させ（Na2SO4), 濾過し、 減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって 精製する (ジクロロメタン中に5 % 酢酸エチル)。
[4-メトキシ-2,6-ジメチルベンゼン-1-スルホニルクロライドを、例 167に対する記載した方法と同様に製造する (ただし、2 当量のクロロスルホン酸を使用する。)。]
収率: 75 %。
工程(iii):   トルエン (3 ml)中に (1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)メタノール (0,47 mmol)を有する冷溶液にテトラブチルアンモニウムクロライド (0,33 当量)及び 35 % 水酸化ナトリウム溶液 (3 ml) を０℃で添加する。 この冷たい反応混合物に、 tert-ブチルブロモアセタート(1,5 当量) ０℃で滴下する。ついで 混合物を反応が終了するまで (DC-コントロール) 90 分 25℃で攪拌する。混合物に 酢酸エチル(50 ml)で抽出し、 有機相を、pH-値が中性になるまで、水で洗浄する。  ついで 飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、有機相を乾燥させ（Na2SO4)、減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって 精製する (ヘキサン中に20 % 酢酸エチル)。
収率: 66 %。
工程(iv):  ジクロロメタン (10 ml/mmol) 中にtert-ブチル 2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)メトキシ)アセタート (1 当量)を有する溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸 (13 当量)を添加し、混合物を 2 時間、25℃で攪拌する。 反応混合物を ついで 減圧下で濃縮し、粗生成物を更に後処理することなく 次の合成工程で 使用する。
工程(v):  ジクロロメタン (5 ml/mmol) 中に2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-イル)メトキシ)酢酸 (1 当量)を有する溶液に、０℃でジイソプロピルエチルアミン (2,5 当量)を、 ついで N-ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBt) (1 当量)及び N-エチル-N′-(3-ジメチルアミノ プロピル) カルボジイミド 塩酸塩(EDCI) (1,5 当量)を添加する。生じる反応混合物を15 分 25℃で攪拌する。 ついで ０℃に冷却し、 1-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン (1,2 当量)を添加する。 反応混合物を 反応が終了するまで 16 時間、25℃で攪拌する。ジクロロメタン (30 ml) で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液, 飽和塩化ナトリウム溶液, 飽和 炭酸水素ナトリウム溶液 及び再度 飽和 塩化ナトリウム溶液で抽出する。 有機相を乾燥させ（Na2SO4)、減圧下で濃縮する。粗生成物を カラムクロマトグラフィーによって 精製する (ジクロロメタン中に2 % メタノール)。
収率: 60 %。
MS, m/z 585,3 (MH+)。
【０２８３】
下記表に記載された例化合物を、対応するスルホニルクロライドから例 202に対して記載した方法(工程 (v))に密接に関連して製造する。
【０２８４】
【表１５】
0005405303.tif 000158
例210: 
2-((1-(6-メトキシナフタレン-2-イルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン
【０２８５】
【化９８】
0005405303.tif 000159
工程 (i):  水 (20 ml) 中にナトリウム 6-ヒドロキシナフタレン-2-スルホナート  (9 mmol)を有する溶液に、水酸化ナトリウム (0,7 g)を添加する。 この溶液に、ジメチルスルフェート (1,1 当量) を 1 hかけて、50-55℃で、ついで 塩化ナトリウム (3,3 g)を添加する。固体を濾過し、飽和塩化ナトリウム溶液及びトルエンで洗浄する。 粗生成物をついで 乾燥させる。
収率: 75 %。
工程 (ii):  乾燥N,N-ジメチルホルムアミド (1 ml)中に ナトリウム 6-メトキシナフタレン-2-スルホネート (2 mmol)を有する溶液に、窒素雰囲気下０℃で塩化チオニル(0,25 ml)を添加する。 反応混合物を 3 時間、0℃で攪拌し、 ついで 氷水 (20 ml) を添加する。固体を濾過し、冷水洗浄する。 ついで 固体をジクロロメタン (25 ml)に取り、 乾燥させ（Na2SO4)及び 減圧下で 濃縮する。
収率: 75 %
工程 (iii):  ジクロロメタン (10 ml) 中にピペリジン-2-イルメタノール (1,5 mmol)を有する冷溶液に、トリエチルアミン (2,5 当量)を添加する。 ついでジクロロメタン (5 ml)中に6-メトキシナフタレン-2-スルホニルクロライド (1,5 mmol)を有する溶液を滴下し、 混合物を反応が終了するまで (DC-コントロール) 90 分 25℃で攪拌する。 反応混合物にジクロロメタン (100 ml)を添加し、水で抽出する。有機相を乾燥させ（Na2SO4)、減圧下で濃縮する。粗生成物を カラムクロマトグラフィーによって 精製する (ジクロロメタン中に5 % メタノール)。
収率: 50 %。
工程 (iv): トルエン (4,5 ml) 中に(1-(6-メトキシナフタレン-2-イルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メタノール(0,75 mmol)を有する冷溶液に、テトラブチルアンモニウムクロライド(0,33 当量)及び 35 %ige 水酸化ナトリウム溶液 (4,5 ml)を０℃で添加する。 この冷たい反応混合物に、tert-ブチル ブロモアセタート (1,5 当量)を０℃で滴下する。 ついで混合物を反応が終了するまで (DC-コントロール) 90 分、25℃で攪拌する。混合物に 酢酸エチル(100 ml)で抽出し、 有機相をpH-値が中性になるまで、 水で洗浄する。 ついで飽和 塩化ナトリウム溶液で抽出し、有機相を乾燥させ（Na2SO4)、減圧下で濃縮する。粗生成物を カラムクロマトグラフィーによって 精製する (ヘキサン中に50 % 酢酸エチル)。
収率: 90 %。
工程 (v):  ジクロロメタン (10 ml/mmol)中に tert-ブチル2-((1-(6-メトキシナフタレン-2-イルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)アセタート (1 当量) を有する溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸 (13 当量)を添加し、混合物を 2 時間、25℃で攪拌する。 反応混合物を ついで 減圧下で濃縮し、粗生成物を更に後処理することなく次の合成工程で 使用する。
工程 (vi):  ジクロロメタン (5 ml/mmol) 中に2-((1-(6-メトキシナフタレン-2-イルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)酢酸 (1 当量)を有する溶液に、０℃でジイソプロピルエチルアミン (2,5 当量)を添加し、ついで N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt) (1 当量)及び N-エチル-N′-(3-ジメチルアミノ プロピル) カルボジイミド 塩酸塩(EDCI) (1,5 当量).生じる反応混合物を15 分 bei 25℃で攪拌する。 ついで ０℃に冷却し、1-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン (1,2 当量)を添加する。 反応混合物を 反応が終了するまで 16 時間、25℃で攪拌する。 これをジクロロメタン (100 ml) で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液, 飽和塩化ナトリウム溶液, 飽和 炭酸水素ナトリウム溶液及び再度 飽和 塩化ナトリウム溶液で抽出する。 有機相を乾燥させ（Na2SO4)、減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって 精製する (ジクロロメタン中に2 % メタノール)。
収率: 50 %
MS, m/z 559,3 (MH+)。
【０２８６】
例 121 - 126 及び148 - 150:
反応式:
【０２８７】
【化９９】
0005405303.tif 000160
AAV 1: スルホニル化
5 当量の対応するアミノアルコールをジクロロメタン(約1,5 ml/mmol)に溶解させ、対応する、ジクロロメタン(約1,5 ml/mmol)に溶解したスルホニルクロライド (1 当量)を室温で添加する。スルホニルクロライド (DC-コントロール)の反応が終了した後、反応混合物を 3x 5 %HClで洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、 減圧下で 乾燥するまで濃縮する。
【０２８８】
AAV 2: エーテル化
対応するアルコール(1 当量) をTHF (約5,5 ml/mmol)に溶解させ、０℃に冷却し、 少しづつ水素化ナトリウム (1,2 当量) を添加する。反応混合物を、tert.-ブチルブロモアセタート (2,5 当量)を添加する前に15 分間0℃で攪拌する。反応混合物を16 時間室温で攪拌する。後処理のために、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液と共に急冷し、水性相2x 酢酸エチルで抽出し、一緒にされた有機相を 飽和 炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム を介して乾燥させ、減圧下で 乾燥するまで濃縮し、ついで残留物を カラムクロマトグラフィーによって精製する。
【０２８９】
AAV 3: Tert-ブチルエステル離脱
対応するTert-ブチルエステルをジクロロメタン(約15 ml/mmol)に溶解させ、室温でトリフルオロ酢酸 (約3,25 ml/mmol) を添加する。反応混合物を室温で、Tert-ブチルエステルの反応が終了するまで(DC-コントロール)、 攪拌し、 ついで減圧下で乾燥するまで濃縮する。ついで残留物を3xトルエンを添加し、濃縮して乾燥させる。
【０２９０】
AAV 4: アミン-カップリング
対応するカルボン酸(1 当量)をジクロロメタン (約8 ml/mmol)に溶解させ、  1,1’-カルボニルジイミダゾール (約1,05 当量)を添加し、 1 時間室温で 攪拌する。ついでジクロロメタン (約8 ml/mmol)に溶解した対応する アミン (1 当量)を添加し、 反応混合物を 16 時間室温で 攪拌する。後処理のために、反応混合物を 3x  飽和塩化アンモニウム溶液で、ついで3x飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、 有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、ついで減圧下で乾燥するまで濃縮する。
【０２９１】
酸基体 (I)  (AAV 1 - AAV 3):
(Ia) 2-((1-(4-ブロモフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)酢酸
AAV 1 にしたがって、4-ブロモベンゼン-1-スルホニルクロライド(58,7 mmol) と 2-(ヒドロキシメチル)-ピペリジンを反応させて、77%の収率で(1-(4-ブロモフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メタノールを生じさせる。これをAAV2 にしたがってさらに反応させる。ただし、この場合tert-ブチル 2-((1-(4-ブロモフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)アセタートが収率38% (17,3 mmol) で得られる。AAV 3による最終のTert-ブチルエステル-離脱は、損失なく2-((1-(4-ブロモフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)酢酸を生じさせる。 
【０２９２】
(Ib) 2-((1-(3-ブロモフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)酢酸
AAV 1にしたがって、3-ブロモベンゼン-1-スルホニルクロライド(58,7 mmol) と 2-(ヒドロキシメチル)-ピペリジンを反応させて、80%の収率で、(1-(4-ブロモフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メタノールを生じさせる。これをAAV2したがってさらに反応させる、ただし、この場合tert-ブチル 2-((1-(3-ブロモフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)アセタートが収率の31% (14,9 mmol)で得られる。 AAV 3による最終のTert-ブチルエステル-離脱は、損失なく2-((1-(3-ブロモフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)酢酸を生じさせる。
【０２９３】
(Ic) (1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メタノール
4-ブロモ-2,6-ジメチルベンゼン-1-スルホニルクロライド: 200 mlの 48%HBr及び 50 gの 3,5-ジメチルアニリンからなる-5℃に冷却された混合物に、150 ml 水中に42 gの亜硝酸ナトリウムを有する溶液を添加する。この反応混合物を 1 時間、-5℃〜 0℃で攪拌する。最後にこの反応混合物を、88,3 gの臭化銅(I)及び 150 mlの 48%  HBrからなる、80℃加熱された混合物 に徐々に添加する。反応混合物を2 時間80℃で攪拌し、DCコントロールによって観察する(シリカ; ヘキサン)。反応の終了後、 生成物が水蒸気蒸留によって得られ、ついでカラムクロマトグラフィー (シリカ; ヘキサン)によって精製する。 1-ブロモ-3,5-ジメチルベンゼンが 収率60% (30g)で得られる。
【０２９４】
今得られた、150 mlのジクロロメタンに溶解したブロマイドを、２０分以内に、０℃で90 mlのクロロスルホン酸に滴加する。添加の終了後、1 時間室温で攪拌する。反応の進行をDCによって調節する (ヘキサン)。反応の終了後、反応混合物を氷上に注ぎ、3x ジクロロメタン (各 200 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を Na2SO4を介して乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって 精製する(シリカ; ヘキサン)。 所望の 4-ブロモ-2,6-ジメチルベンゼン-1-スルホニルクロライドが収率 65% (29,8 g)で得られる。
【０２９５】
(1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メタノール:
ジクロロメタン (290 ml) 中に(1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メタノール(22,5 g)を有する溶液に、炭酸カリウム添加し、混合物 を０℃に冷却する。ジクロロメタン (300 ml)中にピペリジン-2-イルメタノールの塩酸塩 (39 g, 市場で入手できる, CAS No.: 3433372)を有する懸濁液を45 分以内に０℃でスルホニルクロライド懸濁液に添加する。添加の終了後、反応混合物を12時間室温で攪拌する。反応の進行を薄層クロマトグラフィーによって 監視する (シリカ; 10% EtOAc/ヘプタン)。反応の終了後、濾過し、 水洗し、  Na2SO4を介して乾燥させ、溶剤を 減圧下で除去し、粗生成物を カラムクロマトグラフィーによって 精製する(シリカ; 10% EtOAc/ヘキサン)。
【０２９６】
(1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メタノール が 収率61,2% (30 g) で得られる。
【０２９７】
tert-ブチル 2-((1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)アセタート: 
180 mlのトルエン中に18 gの (1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メタノールを有する溶液に、 180 mlの 50%ナトリウムヒドロキシ溶液及び 180 mlの tert-ブチルブロモアセタート 添加し、10分間攪拌する。ついで1,815 gの テトラ-n-ブチル硫酸水素アンモニウムを添加し、45分間室温で さらに攪拌する。反応の進行を 薄層クロマトグラフィーによって監視する(20% EtOAc/ヘキサン)。反応の終了後、400 ml 酢酸エチルを添加し、 相を分離する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、 減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する (シリカ; 5% EtoAc/ヘキサン)。 tert-ブチル 2-((1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)アセタートが 収率78,2% (18 g)で得られる。 
【０２９８】
AAV 3による40gの 2-((1-(4-ブロモ-2, 6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)アセタートのtert-ブチルエステル-離脱は、収率 76%で 2-((1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)酢酸を生じさせる。
【０２９９】
例番号 121:
2-((1-(3-ブロモフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン       
酸基体 (Ib) (6,4 mmol) をAAV4にしたがって 1-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジンと反応させる。所望の生成物が収率57%で得られる。 HPLC-MS, m/z 557,2 (MH+)。
【０３００】
例番号 122:
2-((1-(3-ブロモフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン
酸基体(Ib) (4 mmol)をAAV4にしたがって1-(4-ピリジル)ピペラジンと反応させる。 所望の 生成物が収率97%で得られる。 HPLC-MS, m/z 537,1 (MH+)。
【０３０１】
例番号 123:
2-((1-(4-ブロモフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン 
酸基体(Ia) (7,6 mmol) をAAV4にしたがって 1-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジンと反応させる。所望の生成物が収率73%で得られる。 HPLC-MS, m/z 557,2 (MH+)。
【０３０２】
例番号 124:
2-((1-(3-ブロモフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペリジン-1-イル)エタノン 
酸基体(Ib) (5 mmol) をAAV4にしたがって4-(2-ピロリジノエチル)ピペリジン と反応させる。 所望の生成物が 収率69%で得られる。 HPLC-MS, m/z 556,2 (MH+)。
【０３０３】
例番号 125:
2-((1-(4-ブロモフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペリジン-1-イル)エタノン
酸基体(Ia) (7,6 mmol)をAAV4にしたがって 4-(2-ピロリジノエチル)ピペリジンと反応させる。所望の生成物が収率71%で得られる。HPLC-MS, m/z 556,2 (MH+)。
【０３０４】
例番号 126:
2-((1-(4-ブロモフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン
酸基体(Ia) (5 mmol) をAAV4にしたがって 1-(4-ピリジル)ピペラジンと反応させる。 所望の生成物が収率70%で得られる。 HPLC-MS, m/z 537,1 (MH+)。
【０３０５】
例番号 148:
2-((1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン
酸基体(Ic) (7,1 mmol)をAAV4にしたがって 1-(1-メチル-4-ピペリジニル)ピペラジンと反応させる。 所望の生成物が収率70%で得られる。 HPLC-MS, m/z 585,1 (MH+)。
【０３０６】
例番号 149:
2-((1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペリジン-1-イル)エタノン
酸基体(Ic) (7,1 mmol)をAAV4にしたがって 4-(2-ピロリジノエチル)ピペリジンと反応させる。 所望の生成物が収率70%で得られる。 HPLC-MS, m/z 584,0 (MH+)。
【０３０７】
例番号 150:
2-((1-(4-ブロモ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン
酸基体(Ic) (7,1 mmol)をAAV4にしたがって 1-(4-ピリジル)ピペラジンと反応させる。 所望の生成物が 収率79%で得られる。 HPLC-MS, m/z 565,0 (MH+)。
【０３０８】
スルホニルクロライドの製造:
2-メチルナフタリン-1-スルホニルクロライドの製造:
【０３０９】
【化１００】
0005405303.tif 000161
工程 A:
2-プロパノール (7.3 ml)及び ピリジン (25 ml) の混合物に、-5℃で、市場で得られる 1-ナフチルスルホニルクロライド (21.5 g)を 少しづつ添加する。反応混合物を 0℃で15 時間 攪拌する。後処理のために、この温度でDCM (75 ml)及び 1 M HCl (75 ml)を添加し、 有機相を分離する。水性相を DCM (3x75 ml)で抽出し、 一緒にされた有機相を1 M HCl (2 x 50 ml)及び 飽和Nacl溶液 (50 ml)で洗浄する。MgSO4 を介して乾燥させた後、完全に濃縮し、所望の生成物が必要な純度で得られる。22.8 g 、 96%。
【０３１０】
工程 B:
工程 A (18.6 g)の目的化合物を、THF (190 ml)に溶解させ、混合物を 保護ガス雰囲気下で -78℃に冷却する。ついでn-ヘキサン (51 ml) 中の1.6 M n-BuLiを温度が -70℃を超えないように、徐々に添加する。反応混合物を-70℃で2 時間 攪拌し、 ついで MeI (9.7 ml) を添加する。反応混合物を0℃に加温し、3 時間 この温度で 攪拌する。後処理のために、この温度で飽和NH4Cl (80 ml)を添加し、 ついでEtOAc (500 ml) で希釈する。有機相を 分離し、水性相をEtOAc (2 x 120 ml) で抽出し、一緒にされた有機相を水 (50 ml)及び 飽和Nacl溶液 (50 ml)で洗浄する。MgSO4 を介して乾燥させた後、完全に濃縮し、残留物をシリカゲル (ヘキサン/EtOAc) 上で カラムクロマトグラフィーによって精製する。所望の生成物が得られる。12.4 g , 63%。
【０３１１】
工程 C:
工程 B (0.8 g) の目的化合物を4M HCl (31 ml)に懸濁し、混合物を 1-2 時間 110℃に加熱する。ついで15 時間かけて室温に冷却し、完全に濃縮し、残留物をDCM (2 x 30 ml)と共に２回共蒸発させた後、高減圧で乾燥させる。このようにして得られた生成物を 更に後処理することなく 次の工程で 使用する。 0.47 g , 70%。
【０３１２】
工程 D:
工程 C (0.46 g) の目的化合物をトルエン (2.2 ml)に懸濁させ、生じた混合物にSOCl2(0.75 ml)及び DMF (0.010 ml) を添加する。ついで1 時間 90℃に、溶液が存在するまで加熱する。溶液を完全に濃縮し、 残留物を高減圧で乾燥させる。このようにして得られた生成物を 更に後処理することなく 次の工程で 使用する。 
【０３１３】
2-クロロナフタリン-1-スルホン酸の製造:
【０３１４】
【化１０１】
0005405303.tif 000162
工程 A:
2-メチルナフタリン-1-スルホニルクロライドの製造、工程 A の目的化合物(20 g) をTHF (213 ml)に溶解させ、混合物を保護ガス雰囲気下で -78℃に冷却する。ついでn-ヘキサン (55 ml) 中の1.6 M n-BuLiを、温度が -70℃を超えないように、徐々に添加する。 反応混合物を-70℃で2 時間 攪拌し、 ついでヘキサクロロエタン (21 g) を添加する。反応混合物を0℃に加温し、15 時間 この温度で 攪拌する。後処理のために、この温度で 飽和NH4Cl (100 ml)を添加し、 ついでEtOAc (350 ml) で希釈し、有機相を分離し、 水性相をEtOAc (2 x 120 ml) で抽出し、一緒にされた有機相を水 (50 ml)及び 飽和Nacl溶液 (50 ml)で洗浄する。MgSO4 を介して乾燥させた後、完全に濃縮し、残留物を、シリカゲル (ヘキサン/EtOAc)上でカラムクロマトグラフィーによって精製する。所望の生成物。19.8 g , 87%。
【０３１５】
工程 B:
工程 Aの目的化合物(3 g)をEtOH (15.4 ml)に溶解させ、TFA (0.04 ml) を添加する。生じた溶液を5 時間 還流する。冷却後、濃縮し、残留物をDCM (20 ml) に溶解させ、水 (10 ml)で洗浄する。MgSO4 を介して乾燥させた後、完全に濃縮する。得られた生成物を更に後処理することなく次の工程で使用する。 2.2 g , 87%。
【０３１６】
4-メトキシナフタリン-1-スルホン酸の製造:
【０３１７】
【化１０２】
0005405303.tif 000163
工程 A:
水 (5.2 ml)及び 濃HCl (22 ml)の混合物に、RTで、 市場で得られる ナトリウム-4-メトキシナフチル-1-スルホネート (2.5 g)を添加する。混合物を多数回MeOH/EtOAc 1:15 (全体で 400 ml)で抽出し、 一緒にされた有機相を 飽和Nacl溶液 (50 ml)で洗浄する。MgSO4 を介して乾燥させた後、完全に濃縮する。得られた生成物を更に後処理することなく次の工程で使用する。1.2 g、 52%。
【０３１８】
2-メチルナフタリン-1-スルホニルクロライド  に対して記載した方法に密接にに関連して、ただし下記表に挙げるスルホン酸を使用して、次の例の製造を実施する。
【０３１９】
【表１６】
0005405303.tif 000164
例 179:
【０３２０】
【化１０３】
0005405303.tif 000165
工程 A:
市場で得られる 1,2,3,4-テトラヒドロナフタリン (50 ml )をクロロホルム (110 ml)中に予め入れる。-5 〜-10℃で、  攪拌下に 30 min以内に  クロロスルホン酸 (73 ml)を滴下する。冷却器を除き、溶液を1h以内にRTに加温する。反応溶液を氷上に添加し、 有機相を分離する。水性相をDCM/MeOH 9 : 1 (3 x150 ml)で抽出し、一緒にされた有機相を氷水(2x 50 ml)で洗浄する。MgSO4 を介して乾燥させた後、完全に濃縮し、残留物をシリカゲル (ヘキサン/EtOAc) 上でカラムクロマトグラフィーによって精製する。所望の生成物。8.4 g , 10%。
【０３２１】
工程 B:
例 107, 工程 4の目的化合物 (1.0 g) をDCM (19 ml) 中に予め入れる、0℃に冷却あい、Et3N (1.8 ml)を添加する。ついでこの温度で工程 A の目的化合物(0.5g)を急速に添加する。 DC-コントロール によって反応の終了が示されるまで、RTで攪拌する。後処理のために、NH4Cl-溶液 (10 ml)及び 水 (10 ml)を添加し、 有機相を分離する。水性相をDCM (3x15 ml)で抽出し、 一緒にされた有機相を水 (10 ml)及び 飽和Nacl溶液(10 ml)で洗浄する。MgSO4 を介して乾燥させた後、 完全に濃縮し、残留物をシリカゲル (DCM/ MeOH/NH3)上でカラムクロマトグラフィーによって精製する。638 mg の塩基が得られ、これをアセトン (10 ml) / エーテル(10 ml)からH2O (21 μＬ)及び TMSCl (302 μＬ)の添加によって沈澱させる。 598 mg , 46%,  533 (MH+)。
【０３２２】
例 179 に対して記載した方法に密接に関連して、ただし下記表に挙げたスルホニルクロライド及びアミンを使用して、例157, 160, 173 - 176及び191を行う。市場で得られないスルホニルクロライドの製造は、上述のように行われる。
【０３２３】
【表１７】
0005405303.tif 000166
0005405303.tif 000167
例192: 2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピロリジン-2-イル)メトキシ)-1-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタノンの製造
【０３２４】
【化１０４】
0005405303.tif 000168
CH2Cl2(10 ml) 中に 酸 (500 mg, 1.4 mmol), アミン (256 mg, 1.4 mmol)及び HOAt (19 mg, 0.14 mmol)を有する懸濁液を、0℃に冷却する。EDCI (296 mg, 1.54 mmol)の添加後、反応混合物を30 分 0℃で、ついで一晩 RTで窒素雰囲気下に 攪拌する。CH2Cl2(20 ml)の添加後、有機相を飽和NaHCO3-水溶液 (30 ml)で抽出し、 ついで分離された水性相をCH2Cl2(15 ml)で抽出する。一緒にされた有機相を Na2SO4 を介して乾燥させる。溶剤の除去後、減圧下で生成物をカラムクロマトグラフィーを介して (シリカ, CH2Cl2/(メタノール中に7 M NH3) 4/6-93/7)精製する。収量: 331 mg, 45%。
【０３２５】
例208: 2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(3-(ピリジン-3-イルメチル)ピロリジン-1-イル)エタノンの製造
【０３２６】
【化１０５】
0005405303.tif 000169
CH2Cl2(10 ml)中に酸 (520 mg, 1.4 mmol)、3-(ピロリジン-3-イルメチル)ピリジン ジオキサラート (527 mg, 1.54 mmol), HOAt (28.6 mg, 0.21 mmol)及び DIPEA (0.98 ml, 5.6 mmol) を有する溶液に、EDCI (402 mg, 2.1 mmol)を添加し、RTで 一晩攪拌する。溶剤の除去後、 減圧下で生成物をカラムクロマトグラフィーを介して (シリカ, CH2Cl2/(メタノール中に7 M NH3), 99/1 - 96/4)精製する。 収量: 378 mg, 52%。
【０３２７】
例206: 2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H)-イル)エタノンの製造
【０３２８】
【化１０６】
0005405303.tif 000170
CH2Cl2(10 ml)中に酸(627 mg, 1.69 mmol), 2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン 塩酸塩 (291 mg, 1.86 mmol), HOAt (34.5 mg, 0.25 mmol)及び DIPEA (0.89 ml, 5.07 mmol) を有する溶液に、EDCI (486 mg, 2.53 mmol)を添加し、RTで 一晩攪拌する。溶剤の除去後、 減圧下で生成物をカラムクロマトグラフィーを介して (シリカ, CH2Cl2/(メタノール中に7 M NH3), 99/1 - 97/3)精製する。収量: 481 mg, 60%。
【０３２９】
例207: 2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-1-(2-(ピリジン-3-イル)モルホリノ)エタノンの製造
【０３３０】
【化１０７】
0005405303.tif 000171
CH2Cl2(10 ml)中に酸(642 mg, 1.73 mmol), 2-(ピリジン-3-イル)モルホリン オキサラート (483 mg, 1.90 mmol), HOAt (35.3 mg, 0.26 mmol)及びDIPEA (0.91 ml, 5.18 mmol) を有する溶液に、EDCI (497 mg, 2.59 mmol) を添加し、RTで 一晩攪拌する。溶剤の除去後、 減圧下で生成物をカラムクロマトグラフィーを介して (シリカ, CH2Cl2/(メタノール中に7 M NH3), 99/1 - 96/4)精製する。 収量: 453 mg, 51%。
【０３３１】
例205: 2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-N-(2-(ピラジン-2-イルオキシ)ベンジル)アセトアミドの製造
【０３３２】
【化１０８】
0005405303.tif 000172
CH2Cl2(10 ml)中に酸(749 mg, 2.02 mmol), (2-(ピラジン-2-イルオキシ)フェニル)メタンアミン 塩酸塩 (527 mg, 2.22 mmol), HOAt (41.2 mg, 0.30 mmol)及び DIPEA (1.06 ml, 6.05 mmol) を有する溶液に、EDCI (580 mg, 3.02 mmol) を添加し、RTで 一晩攪拌する。溶剤の除去後、 減圧下で生成物をカラムクロマトグラフィーを介して (シリカ, CH2Cl2/(メタノール中に7 M NH3), 99/1 - 97/3)精製する。収量: 977 mg, 87%。
【０３３３】
例196: 2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-N-(4-(ピラジン-2-イルオキシ)ベンジル)アセトアミドの製造
2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)アセチルクロライドの製造
【０３３４】
【化１０９】
0005405303.tif 000173
CH2Cl2(100 ml) 中に酸(5,3 g, 14.3 mmol)を有する溶液に、オキザルクロライド(3.68 ml, 42.8 mmol)及び 触媒量の DMFを添加し、RTで 一晩攪拌する。溶剤の除去後、 減圧下で残留物をCH2Cl2(3 x 50 ml) と共に共蒸発させる。収量: 5.38 g, 96%。  
【０３３５】
2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-N-(4-(ピラジン-2-イルオキシ)ベンジル)アセトアミドの製造
【０３３６】
【化１１０】
0005405303.tif 000174
CH2Cl2(10 ml) 中に酸クロライド (600 mg, 1.54 mmol)及び Et3N (535 μＬ, 3.85 mmol)を有する溶液に、4-(ピラジン-2-イルオキシ)-ベンジルアミン塩酸塩 (439 mg, 1.85 mmol)を添加する。反応混合物を 4 時間 RTで攪拌する。ついで 溶剤を減圧下で 除去する。生成物をカラムクロマトグラフィーを介して (シリカ, CH2Cl2/(メタノール中に7 M NH3), 95/5)精製する。収量: 468 mg, 55%。
【０３３７】
例195: 2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-N-(3-(ピラジン-2-イルオキシ)ベンジル)アセトアミドの製造
【０３３８】
【化１１１】
0005405303.tif 000175
CH2Cl2 (10 ml) 中に酸(500 mg, 1.35 mmol), (3-(ピラジン-2-イルオキシ)フェニル)メタンアミン塩酸塩 (320 mg, 1.35 mmol), HOAt (27.5 mg, 0.20 mmol)及びDIPEA (705 μＬ, 4.1 mmol)を有する溶液に、0℃でEDCI (387 mg, 2.0 mmol)を添加し、ついで0℃で30 分、ついで一晩 RTで攪拌する。溶剤の除去後、 減圧下で生成物をカラムクロマトグラフィーを介して (シリカ, CH2Cl2/(メタノール中に7 M NH3), 99/1 - 95/5)精製する。収量: 412 mg, 55%。
【０３３９】
例193: N-(4-(4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾール-2-イル)ベンジル)-2-((1-(4-メトキシ-2,6-ジメチルフェニルスルホニル)ピペリジン-2-イル)メトキシ)-N-メチルアセトアミド 塩酸塩の製造
【０３４０】
【化１１２】
0005405303.tif 000176
EtOH (500 ml) 中に 4-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(51.3 g, 262 mmol) を有する溶液に、メチルアミン (350 ml の40%水溶液, 4.06 mol)を添加する。2 時間後、 溶剤を減圧下で除去し、CH2Cl2(500 ml)及び 飽和 NaHCO3-水溶液(400 ml)を添加する。分離された有機相を飽和NaCl水溶液 (250 ml)で抽出し、 Na2SO4 を介して、溶剤を濾過後、 減圧下で 除去する。残留物をEt2O (300 ml)中の1 M HCl に取り、30 分 攪拌し、濾過し、Et2Oで洗浄する。残留物をH2O (500 ml)に取り、6 M NaOH水溶液で塩基性に調整し、CH2Cl2(500 ml) で抽出する。有機相をNa2SO4 を介して乾燥させ、濾過し、溶剤を減圧除去する。収量: 31.17 g, 81%。
【０３４１】
【化１１３】
0005405303.tif 000177
CH2Cl2 (150 ml)中にアミン (31.17 g, 213 mmol)を有する溶液に、Et3N (35.96 ml, 256 mmol)を添加する。０℃の温度で、ついでCH2Cl2 (50 ml)中に ベンジルクロロホルマート (36.37 ml, 256 mmol) を滴加する。 反応混合物を一晩 RTで 攪拌し、0.1 M HCl水溶液 (150 ml)及び H2O (150 ml) で洗浄し、Na2SO4を介して乾燥させ、濾過し、溶剤を減圧下で除去する。
【０３４２】
【化１１４】
0005405303.tif 000178
カルバメート (62.1 g, max. 213 mmol)及び エチレンジアミン(192 ml, 2.87 mol)の反応混合物に、硫黄 (3.41 g, 107 mmol)を添加し、2 時間、100℃で攪拌する。 RT に冷却した後、H2O (250 ml)を添加し、酢酸エチル (2 x 250 ml)で抽出する。一緒にされた有機相をH2O (250 ml)で抽出し、Na2SO4 で乾燥させ、溶剤を濾過後、 減圧下で 除去する。収率 67.6 g, 98%。
【０３４３】
【化１１５】
0005405303.tif 000179
CH2Cl2 (500 ml)中にイミダゾリン(67.6 g, 209 mmol)及び DMAP (28.1 g, 230 mmol) を有する溶液に、CH2Cl2 (500 ml)中に (Boc)2O (50.2 g, 230 mmol)を有する溶液を滴加し、RTで 一晩攪拌する。ついで0.5 M HCl (300 ml)及び H2O (300 ml)を添加する。分離された有機相をNa2SO4 を介して乾燥させる。濾過後、 溶剤を減圧下で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーを介して (シリカ, CH2Cl2/MeOH, 98:2)精製する。収量: 50.7 g, 57% 。
【０３４４】
【化１１６】
0005405303.tif 000180
Boc-保護された イミダゾリン (3.03 g, 7.15 mmol) を無水EtOH (60 ml)に溶解させ、窒素雰囲気下10 分 Pd/C (10%, 381 mg, 0.36 mmol)及び水素で水素化する。RTで 2 h攪拌後、 珪藻土を介して濾過し、EtOHで洗浄する。溶剤の除去後、 減圧下で生成物を更に後処理することなく、 次の工程で 使用する。 
【０３４５】
【化１１７】
0005405303.tif 000181
CH2Cl2 (100 ml) 中にカルボン酸 (683 mg, 1.84 mmol), アミン (2.10 g, 1.93 mmol), DIPEA (608μＬ, 3.68 mmol) 及びHOAt (38 mg, 0.28 mmol) を有する反応混合物を0℃に冷却する。ついでEDCI (388 mg, 2.02 mmol)を添加し、RTで 一晩攪拌する。飽和NaCl水溶液 (25 ml)の添加後、分離された水性相をCH2Cl2 (25 ml) で抽出する。一緒にされた有機相をNa2SO4 を介して乾燥させ、溶剤を 濾過後、 減圧下で 除去する。精製 をカラムクロマトグラフィーを介して (シリカ, CH2Cl2/MeOH, 95:5)行う。収量: 750 mg, 63%
【０３４６】
【化１１８】
0005405303.tif 000182
CH2Cl2 (10 ml) 中にBoc-保護され誘導体 (750 mg, 1.16 mmol) を有する溶液に、TFA (4.3 ml, 58 mmol)を添加し、4 時間、 RTで攪拌する。溶剤を 減圧下で 除去し、残留物をCH2Cl2 (20 ml)に溶解させ、飽和 NaHCO3-水溶液(25 ml)で洗浄する。分離された有機相をNa2SO4 を介して乾燥させ、濾過し、 溶剤を減圧下で 除去する。生成物をカラムクロマトグラフィーを介して (シリカ, CH2Cl2/MeOH/Et3N, 95:5:2)精製する。遊離アミンを1 時間、Et2O (10 ml) 中の1 M HCl中で攪拌し、溶剤を減圧下で 除去する。生成物を 塩酸塩として収量641 mg, 95%で得られる。
【０３４７】
薬理試験
ブラジキニン 受容体 1 (B1R)の機能試験
供試化合物のアゴニスト又はアンタゴニスト作用を、種ヒト及びラットのブラジキニン受容体 1 (B1R)で次のアッセイを用いて測定する。このアッセイによれば、 チャネルを貫通するCa2+-流入をCa2+-感受性染料(Typ Fluo-4、Molecular Probes Europe BV、ライデン  オランダ)を用いて蛍光イメージングプレートリーダー (ＦＬＩＰＲ、Molecular Devices、 Sunnyvale、 米国)で定量する。
方法:
ヒト B1R-遺伝子 (hB1R-細胞, Euroscreen s.a., Gosselies, ベルギー) 又はラットのB1R-遺伝子 (rB1R-Zellen, Axxam, Mailand, イタリー) によって安定にトランスフェクションされるチャイニーズハムスター 卵巣細胞 (CHO K1 Zellen) を使用する。機能試験のために、 これらの細胞をクリヤーベースを有するブラック 96-well-プレート (BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland)上に、 20.000 - 25.000 細胞/wellの濃度で播種する。 一晩、細胞を37℃及び 5 % CO2 で10 容量% FBS (Fetal bovine serum, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland)含む培地 (hB1R-Zellen: Nutrient Mixture Ham´s F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, ドイツ; rB1R-細胞: D-MEM/F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, ドイツ)中で インキュベートする。翌日、細胞に2,13μＭ Fluo-4 (Molecular Probes Europe BV, ライデン、オランダ) を、2,5 M プロベネシド（Probenecid） (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, ドイツ)及び 10 mM HEPES (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, ドイツ) を有するHBSS-緩衝液 (Hank´s buffered saline solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, ドイツ)中で60 分 37℃で加える。 ついで プレートを 2 x HBSS-緩衝液で洗浄し、 HBSS-緩衝液を添加し、この緩衝液は付加的に0,1 % BSA (ウシ血清アルブミン; Sigma-Aldrich, Taufkirchen, ドイツ), 5,6 mM グルコース及び0,05 % ゼラチン (Merck KGaA, Darmstadt, ドイツ)を含有する。室温で20分の更にインキュベートした後、プレートをCa2+-測定のためにFLIPRで使用する。 その際、Ca2+-依存蛍を供試化合物の添加前及び添加後に測定する(λex  = 488 nm, λem = 540 nm)。定量化は、時間による最高蛍光強度(FC, Fluorescence Counts)を測定することによって行われる。
【０３４８】
ＦＬＩＰＲアッセイ:
ＦＬＩＰＲプリトコルは、２種の物質の添加からなる。まず、供試化合物（１０μＭ）を細胞にピペットで加え、Ｃａ２＋流入をコントロール（(hB1R: Lys-Des-Arg9-ブラジキニン 0,5 nM; rB1R: Des-Arg9-ブラジキニン 100 nM)）と比較する。これから、Lys-Des-Arg9-ブラジキニン (0,5 nM) 又は Des-Arg9-ブラジキニン (100 nM)の添加後、Ca2+-シグナルに対する%活性の測定値が分かる。
【０３４９】
１０ 分のインキュベーションの後、0,5 nM Lys-Des-Arg9-ブラジキニン (hB1R) 又は 100 nM Des-Arg9-ブラジキニン (rB1R)を投与し、同様にＣａ２＋ の流入を測定する。 
【０３５０】
アンタゴニストは、Ｃａ２＋流入の抑制を導く。抑制率%を、最大で得られる抑制と対比して算出する。これらの化合物は、ヒト 及びラット-受容体で良好な効果を示す。
【０３５１】
【表１８】
0005405303.tif 000183
0005405303.tif 000184
0005405303.tif 000185
0005405303.tif 000186
0005405303.tif 000187
0005405303.tif 000188
0005405303.tif 000189
B1R-アンタゴニストとしての本発明の物質による、線維芽細胞でのIL-6のブラジキニン受容体1 (B1R)-媒介される結合の阻害
炎症性サイトカイン TNFa (又は IL-1) は、種々の細胞タイプ、たとえば 線維芽細胞で活性化され、 これが特に B1Rの増加された発現を引き起こす。この細胞の、B1R-アゴニストによる引き続きの刺激は別の炎症性サイトカイン 、たとえば IL-6の形成をもたらす。 これによって炎症の慢性化が促進される。B1R-アンタゴニストによる処理は、B1R-アゴニスト-誘発される IL-6 形成を阻害すると予想される。それ故、例として、FLIPR-アッセイで同定された B1R-アンタゴニストの１つを調べる。
【０３５２】
方法:
ヒト線維芽細胞株 IMR-90 (ATCC, CCL-186)を、培地 (Nutrient mixture Ham’s F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe ドイツ ----------これは10% FBS, 胎児ウシ血清, Gibco, Invitrogen GmbH, Karlsruhe ドイツ; 0,1mM 非必須アミノ酸, Gibco, 11140-035, 1mMピルビン酸ナトリウム, Euro Clone, ECM0542D; 1,5g/l 重炭酸ナトリウム, Euro Clone, ECM0980Dを有する。)中で 80 cm2 容器（Flaschen） (Nunc;178905)に 通し（passagiert） (比率:1:2 〜1:6; 培地の更新、すべて3-4 日)、ついで実験のために96-well-プレート (Greiner bio-one; No.655180)でwellあたり1x105細胞で播種する。一晩、細胞を37℃及び5 % CO2 でインキュベートする。
【０３５３】
TNFa ( ヒト, 組み換え体, 大腸菌で発現される, SIGMA-ALDRICH T6674, 10 ng/ml) 単独 又は TNFa とヒトB1R-アゴニスト Lys-Des-Arg9-ブラジキニン (Lys-Des-Arg9-BK) の組み合わせを用いて活性化するために、IMR-90 線維芽細胞を一晩37℃及び 5% CO2 で培地中でインキュベートする。Lys-Des-Arg9-BK 最終濃度は1000nM 又は10nMである。多数の IMR-90 刺激混合物（Stimulationsansatze）は更に B1R-アンタゴニスト 例 8 を最終濃度10μMで含有する。活性化後 24時間で、すべての異なる刺激混合物から それぞれ 150 μＬの 培地を採取し、ついで新しいプレート上に塗布し、凍結する。上澄みを融かした後IL-6の含有量を市場で得られる IL-6 Elisaを用いて測定する。 
【０３５４】
Elisa-アッセイ (製造者の指示にしたがって変更して実施する):
Elisa-キット: 製造元: BIOSOURCE; CytoSets TM, Art.-Nr.: CHC 1264
器具: 96 well マイクロプレート: NUNC Brand Systems, Art.-Nr.: 442404A 
実施:
コーティング: 第一抗体溶液の塗布: 50 μＬ / well
インキュベーション: 塗覆されたプレート、 一晩 RTで、ついでプレートを動かす（ausklopfen）。
ブロッキング:ブロッキング緩衝液の塗布: 300μＬ/well; プレート 2 時間 RTで インキュベート
洗浄: 3 x 300 μＬの洗浄溶液 / well
スタンダード; サンプル; 第二抗体: 塗布スタンダード, サンプル、それぞれ50 μＬ / well第二抗体溶液の即座の添加: 塗布量: 25 μＬ / well
インキュベーション: 塗覆されたプレート 2時間 RTで、振とう下で
洗浄: 3 x 300μＬの洗浄-溶液 / well
ストレプトアビジン（Streptavidin）: ストレプトアビジン溶液の塗布: 100μＬ/ well
インキュベーション: 塗覆されたプレート 30 分、 RTで 
洗浄: 3 x 300μＬの洗浄溶液 / well
基質:  基質溶液の塗布: 100 μＬ/ well
インキュベーション: プレート、約20 分、RTで暗所で振とう下で(呈色反応に依存)
停止: 添加 1,8 N H2SO4: 50 μＬ / well
測定 (30 min以内に):
ELISA-リーダー: Mikrotek者; MPP 4008
分析ソフトウエアー（Auswertesoftware）: Mikrotek社; MikroWin 3.0
測定フィルター: 450 nm 
対照フィルター: 620 nm
上記方法を例化合物 8を用いて実施する。
結果を下記表に示す:
【０３５５】
【表１９】
0005405303.tif 000190
TNFa 又は Lys-Des-Arg9-BK アラニンで刺激されたIMR-90線維芽細胞は、ほんの僅かな量のIL-6 (149pg/ml 又は34pg/ml)を産生する。 TNFa と Lys-Des-Arg9-BKの組み合わせによる刺激は 約10-〜20-倍増加したIL-6 合成をもたらす。IL-6 形成のこの活性化は、B1R-アンタゴニスト 例 8によって添加量に依存して阻害される。比較的低い添加量のアゴニストLys-Des-Arg9-BK (10nM)の作用はほぼ完全に失われ、他方、比較的高い添加量のLys-Des-Arg9-BK (1000nM)はまだ部分的に抑制される。例 8の抑制作用は B1R-特異的である。というのはTNFa 単独の活性化作用は 阻害されないからである。 
【０３５６】
ホルマリンテスト  マウス:
ホルマリンテスト（Dubuisson、D. and Dennis、S.G.、1977、Pain、4、161 - 174） は急性痛及び慢性痛に対するモデルである。後足の背側部位に１回ホルマリン注射して、自由に動き回る実験動物において二段階侵害受容反応を誘発させる。この反応は３つの明らかに相互に異なる挙動パターンの観察によって認識される。反応を二段階: 段階１ ＝ すぐに反応 (期間 〜 １０分；足を震わす、舐める)、段階 ２ ＝ 遅れて反応 (静止段階の後、同様に足を震わす、舐める；期間 〜 ６０分)。 第一段階は，高い脊髄侵害受容インプット又はグルタマート放出 (急性痛段階)で末梢侵害受容センサーの直接刺激を反映する、第二段階は、 脊髄及び末梢の感覚過敏増加(慢性痛段階)を反映する。ここの提示する試験で、慢性苦痛要素 (段階 ２)を評価する。
【０３５７】
ホルマリンテスト  マウス: 
ホルマリンを２０μＬの容量 及び１ %濃度で、各動物の右後肢の背面部位に皮下注射する。特定の挙動変化、たとえば肢を上げる及び震わす(スコア３、Dubuisson & Dennis、1977)、ホルマリン注射後２１〜２４分の観察期間中、観察し、記録する。供試化合物の投与の動物の挙動(n = 10 （供試化合物の投薬量あたり）)を、賦形剤を与えたコントロールグループ(n = 10)と比較する。
痛み挙動の定量化に基づいて、ホルマリンテストでの供試化合物の作用をコントロールに対する変化（パーセント）として測定する。
【０３５８】
ED50 (ED50 = 平均有効量)の算出は、Litchfield 及びWilcoxonの方法 (Litchfield, J.T., Wilcoxon, J.J., 1949, J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99 - 113)にしたがって回帰分析によって行われる。本発明の化合物の投与の種類に依存して、ホルマリン注射前 の投与時間を選択する(静脈: 5 分)。
【０３５９】
２〜３の例のED50-値を下記表に記載する:
【０３６０】
【表２０】
0005405303.tif 000191
本発明の置換されたスルホンアミド誘導体の非経口溶液
38 g の本発明の置換されたスルホンアミド誘導体（この場合 例 1の化合物）を 1 Ｌの注射用水に室温で溶解させ、 ついで 注射用無水グルコースの添加によって等張条件に調整する。