(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
タキソイド、シクロデキストリンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）からなる群から選択される少なくとも１種の親水性ポリマーと、デキストロース及びＤ−ソルビトールから選択される少なくとも１種の膨化剤を含有する再構成時間が短縮された凍結乾燥組成物。
【請求項２】
前記タキソイドは下記式１で表される、請求項１記載の組成物。
0005535929.tif 000004
前記式１において、Ｒは水素原子またはアセチル基であり、Ｒ1は三級ブトキシカルボニルアミノ基またはベンゾイルアミノ基である。
【請求項３】
前記タキソイドは式１で表されるドセタキセルであり、Ｒは水素原子であり、Ｒ1は三級ブトキシカルボニルアミノ基である、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記タキソイドは式１で表されるパクリタキセルであり、Ｒはアセチル基であり、Ｒ1はベンゾイルアミノ基である、請求項２記載の組成物。
【請求項５】
前記タキソイドは、遊離形態または薬剤学的に許容可能な塩の形態、その無水物または水和物の形態である、請求項２記載の組成物。
【請求項６】
タキソイド、シクロデキストリンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）からなる群から選択される少なくとも１種の親水性ポリマーと、デキストロース及びＤ−ソルビトールから選択される少なくとも１種の膨化剤を含有する再構成時間が短縮された凍結乾燥組成物において、
（ｂ）選択的に薬剤学的に許容可能な賦形剤を含み、
（ｃ）タキソイドを０．２〜５０質量％含有する上記組成物。
【請求項７】
前記シクロデキストリンはタキソイド１質量部に対して１〜５００質量部である、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
前記シクロデキストリンはタキソイド１質量部に対して５〜２００質量部である、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
前記親水性ポリマーはタキソイド１質量部に対して０．０１〜１００質量部である、請求項１記載の凍結乾燥組成物。
【請求項１０】
前記シクロデキストリンはβ−シクロデキストリンまたはその誘導体である、請求項１記載の凍結乾燥組成物。
【請求項１１】
前記シクロデキストリンはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンである、請求項１０記載の凍結乾燥組成物。
【請求項１２】
前記膨化剤はタキソイド１質量部に対して１〜５０質量部である、請求項１記載の凍結乾燥組成物。
【請求項１３】
１）タキソイド、シクロデキストリンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）からなる群から選択される親水性ポリマーと、デキストロース及びＤ−ソルビトールから選択される少なくとも１種の膨化剤を注射用水に混合して溶解する段階と、
２）段階１）で得た混合液を凍結乾燥する段階と、
を含む安定性が向上されたタキソイド含有凍結乾燥組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は再構成時間が短縮されたタキソイド含有凍結乾燥組成物に関する。更に、本発明はその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドセタキセル含有の注射剤であるタキソテール（登録商標、サノフィ・アベンティス）は、治療成分を含有するバイアルＡと１３％エタノールを含有するバイアルＢとで構成される。プレミックス溶液の製造の際に発生する泡を防止するために、そっと振らなければならない。それにもかかわらず、泡が形成された場合、泡が消えるまでプレミックス溶液を放置する。前記タキソテール（登録商標）のプレミックス溶液をＮａＣｌ溶液（０．９％、２５０ｍＬ）またはデキストロース溶液（５％、２５０ｍＬ）に添加して最終濃度が０．３〜０．７４ｍｇ／ｍＬとなるように製造し、患者の血管にかん流させる。
【０００３】
別の種類のアルブミン結合タキソイドであるパクリタキセル含有の注射剤であるアブラキサン（登録商標、アストラゼネカ）は、凍結乾燥組成物の形態で提供される。アブラキサン（登録商標）を投与する前、注射用食塩水２０ｍＬをバイアルに入れ、前記バイアルを５分間放置した後、約２〜３分間ゆっくり上下に振り凍結乾燥組成物を完全に溶かす。泡が存在する場合、バイアルを泡が消えるまで放置して、最終的に５ｍｇ／ｍＬのパクリタキセル溶液が得られる。
【０００４】
前述したように凍結乾燥組成物を投与するために有効成分の適当濃度を有する溶液の製造する過程は“再構成”と呼ばれる。再構成時間が短いことが医療者及び患者のために好ましい。再構成時間が非常に長い場合、製造時間が長くなるため、多くの患者に同時に投与することが難しく、最終的に薬物の競争力が低下してしまう。
【０００５】
本発明者は、既存の注射剤組成物と比べて、副作用を引き起こすポリソルベートまたはエタノールのような可溶化剤を使用せず、貯蔵安定性と希釈安定性が優れ、溶解度が向上した新規のタキソイド含有抗がん注射剤組成物を開発した。即ち、タキソイドを可溶化及び製剤化するために、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような親水性ポリマーを混合し、注射用水に溶解して凍結乾燥組成物を製造した後、既存の注射剤と比べて貯蔵及び希釈安定性が優れた抗がん注射剤組成物が得られた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者は、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような親水性ポリマーを含む凍結乾燥組成物にデキストロースまたはソルビトールのような単糖類の膨化剤を添加することで、既存の凍結乾燥組成物と比べて物性を改善して再構成時間を短縮させた。
【０００７】
また、本発明は物性が向上されたタキソイド含有凍結乾燥組成物及びその製造方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、不水溶性タキソイド、シクロデキストリンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）からなる群から選択される少なくとも１種の親水性ポリマーを含む組成物に単糖類の膨化剤を添加して、物性が改善されたタキソイド含有凍結乾燥組成物に関する。
【０００９】
本発明は、
１）タキソイド、シクロデキストリンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような親水性ポリマー及び単糖類の膨化剤を蒸留水に溶解する段階と、
２）段階１）で得られた混合液を凍結乾燥する段階と、
を含む安定性が向上されたタキソイドを含有する注射用組成物の製造方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、タキソイド、シクロデキストリン（ＣＤ）と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような親水性ポリマーと、膨化剤を注射用水に混合して溶解した後、凍結乾燥して製造するタキソイド含有凍結乾燥組成物及びその製造方法に関する。前記凍結乾燥組成物は、既存の凍結乾燥組成物より多孔性を確保することで、物性が向上し、希釈剤を使用することで再構成時間が短縮する。
【００１１】
本発明は、
１）第１段階は、不水溶性タキソイド、シクロデキストリン、親水性ポリマー及び膨化剤を注射用水に溶解する段階である。前記不水溶性タキソイドは下記式１で表される誘導体であることが好ましい。
【００１２】
〔式１〕
0005535929.tif 000002
【００１３】
前記式１において、Ｒは水素原子またはアセチル基であり、Ｒ1は三級ブトキシカルボニルアミノ基またはベンゾイルアミノ基である。
【００１４】
式１で表されるタキソイドはＲが水素原子、Ｒ1が三級ブトキシカルボニルアミノ基であるドセタキセル、またはＲがアセチル基、Ｒ1がベンゾイルアミノ基であるパクリタキセルであることが好ましい。
【００１５】
更に、本発明のタキソイドは遊離形態または薬剤学的に許容可能な塩、その無水物または水和物の形態である。前記タキソイドは凍結乾燥組成物中に０．２〜５０％（ｗ／ｗ）が好ましく、更に好ましくは０．２〜２０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは１．０〜５．０％（ｗ／ｗ）含まれるのが良い。前記タキソイドの含量が低い場合、再構成で相当量の溶液が必要である。一方、前記含量が高いと、再構成時間が長くなるため商業的利用が減少する。
【００１６】
シクロデキストリンはその性質及び空孔サイズによってα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンに分類される。本発明で利用可能なシクロデキストリンには、各空孔径が６．０〜６．５Åであるシクロデキストリン誘導体、好ましくはβ−シクロデキストリンまたはその誘導体、更に好ましくは、既に市販中の欧州薬局方に記載された注射剤であるヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）が含まれる。シクロデキストリンは、タキソイド１質量部に対して１〜５００質量部含まれるのが好ましく、更に好ましくは５〜２００質量部、最も好ましくは５〜１００質量部含まれる。
【００１７】
シクロデキストリンが非常に多量で使用されると、液状組成物の粘度が非常に高くなり、０．２２μｍのろ過紙を通してろ過することが難しくなる。一方、シクロデキストリンが非常に少ないと、適当なタキソイドの溶解度及び安定性を得ることができない。
【００１８】
ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）の分子置換数は０．２〜１．０が好ましく、０．４〜１．０が更に好ましい。分子置換数が非常に低いと、ＨＰＢＣＤの溶解度が低くなる。一方、非常に高いと、ＨＰＢＣＤは粘度が高くなり扱いにくくなる。
【００１９】
本発明で使用される親水性ポリマーは溶液内のタキソイドの溶解度と安定性を増加させ、シクロデキストリンと反応させることでタキソイドの溶解度を増加させる。
【００２０】
通常の親水性ポリマーの例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース（ＨＰＥＣ）などが含まれ、本発明での親水性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が好ましい。
【００２１】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の粘度は５〜１００，０００ｃｐｓが好ましく、更に好ましくは５〜４，０００ｃｐｓである。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の粘度が非常に低い場合、タキソイドの溶解度または安定性が著しく落ちてしまう。粘度が非常に高いと、扱いが難しく、注射剤として開発が困難である。
【００２２】
ポリエチレングリコールの場合は、平均分子量が３００〜１５０，０００である多様な製品が存在する。ポリエチレングリコールの好ましい製品は、注射剤として使用可能である平均分子量が３００〜６００である製品、更に好ましくは平均分子量が３００、４００及び６００の製品である。
【００２３】
更に、ポリビニルピロリドンのＫ−値は１０〜２０の範囲が好ましい。１０未満の場合、タキソイドの溶解度または安定性が著しく落ちてしまう。一方、２０を超過すると、粘度が増加し、注射剤として使用することが難しい。
【００２４】
親水性ポリマーの含量はタキソイド１質量部に対して０．０１〜１００質量部が好ましく、０．１〜１０．０質量部が更に好ましい。０．０１質量部未満の場合、溶解度および安定性が著しく低くなる。一方、１００を超過すると、粘度が過剰に増加するため、ろ過、洗浄が困難となる。
【００２５】
また、凍結乾燥組成物の再構成時間を短縮するためのチャンネルを形成させるために膨化剤を使用することが好ましい。前記膨化剤はデキストロースまたはソルビトールが好ましく、その含量はタキソイド１重量に対して１〜５０質量部が好ましく、更に好ましくは１〜３０質量部、最も好ましくは５〜３０質量部であることが良い。前記膨化剤の含量が１質量部未満の場合、膨化剤の効果が低くなる。一方、前記含量が５０質量部を超過すると、溶液の粘度と溶解度に基づく凍結乾燥が難しくなる。
【００２６】
実際、マンニトール、ラクトース、スクロース、塩化ナトリウム、トレハロース、でんぷん、ヘタスターチ、グリシンのような凍結乾燥組成物に利用可能な膨化剤は、凍結乾燥組成物の物性を向上させることができず、溶媒にて再構成時間を短縮させることができない。
【００２７】
本発明による再構成でかん流液として使用される溶液に関しては制限しないが、注射用水が好ましい。前記溶液はタキソイド濃度が１．５〜３０ｍｇ／ｍＬとなるように調剤される。前記濃度が１．５ｍｇ／ｍＬより低い場合、凍結乾燥機での１バッチの生産性が低下し、単価が増加する。３０ｍｇ／ｍＬを超過すると、タキソイドの溶解度は向上するが粘度が増加するため、商業的に滅菌工程を行うことが困難となる。
【００２８】
２）第２段階は、前記段階１）で得られた混合液を加熱、攪拌して安定性を確保した後、ろ過滅菌し、得られた組成物を凍結乾燥する段階であり、前記攪拌は５〜５０℃の温度、好ましくは１５〜３０℃で行う。得られた混合液は凍結乾燥するために−８０〜−４０℃の減圧下で凍結させた後、白色または淡黄色の凍結乾燥組成物が得られる。
【００２９】
本発明により得られた凍結乾燥組成物は、温度及び湿度に関わらず優れた安定性を確保することで、長期間保管でき、注射剤への製剤化が容易であり、製造工程中に温度及び湿度の影響により分解されない。更に、過敏性服作用を引き起こす界面活性剤または有機溶媒を使用することなく人体に安全に投与することができる。
【００３０】
前記段階２）で得られた組成物を注射剤として製剤するために、凍結乾燥組成物を希釈し、前記希釈剤は注射液として使用可能な全ての溶液が適切であり、好ましくは注射用水、デキストロース溶液または食塩水が良い。
【００３１】
本発明を下記実施例により更に詳細に説明するが、本発明がこれに限定されるわけではない。
【００３２】
実施例１〜４及び比較例１〜４
ドセタキセルまたはパクリタキセル、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）などの親水性ポリマー及び膨化剤を下記表１のように秤量して、室温で攪拌しながら均一に溶解した。前記混合溶液を０．２２μｍのろ紙を通してろ過して−４５℃で冷却した後、凍結乾燥した。そして、前記凍結乾燥組成物を注射用水に完全に溶解し、ドセタキセルまたはパクリタキセルの濃度が５．０ｍｇ／ｍＬに達するまでの再構成時間を測定した。
【００３３】
【表１】
0005535929.tif 000003
【００３４】
試験例２：凍結乾燥組成物の物性測定
実施例１〜４と比較例１〜４で得られた凍結乾燥組成物の基礎物性と構造を、ＸＲＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ及びＳＥＭを測定することで分析した。結果によると、凍結乾燥組成物の多形性及び構造に顕著な違いは見られなかったが、再構成時に単糖類の膨化剤が溶媒用チャンネルの形成を促進して凍結乾燥組成物に浸透するため、再構成時間が短縮される。
【産業上の利用可能性】
【００３５】
本発明はタキソイド含有凍結乾燥組成物の物性を向上させる方法に関する。凍結乾燥前の溶液中の固形物の含量が２０％以上の場合、得られた凍結乾燥組成物にチャンネルを形成できず、凍結乾燥組成物の再構成にかなりの時間が所要される。
【００３６】
単糖類または糖アルコールの膨化剤は凍結乾燥前の溶液の物性及び安定性を向上させ、再構成過程中の凍結乾燥組成物の多孔性を確保し、再構成時間を短縮させることができる。
【００３７】
前述した単糖類及び糖アルコールのうち、特にデキストロース及びＤ−ソルビトールは凍結乾燥組成物の物性を向上させるのに卓越した効果を有する。