(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数のペレットを含む医薬組成物であって、各ペレットが、
ａ．塩酸タムスロシン、微結晶性セルロース、医薬的に許容される耐酸性アクリルポリマー、および乾燥ペレットコアに基づいて計算して２〜１０質量％の水を含む、直径０．３〜０．９ｍｍのペレットコアと、
ｂ．医薬的に許容される耐酸性アクリルポリマーを含む前記コアを囲む外層被膜であって、前記外層被膜の質量が、乾燥ペレットコアに基づいて計算して、２．５〜１５％である外層被膜と
を含み、
複数のペレットが、１００ｒｐｍで欧州薬局法バスケット法を使用した場合に、擬似胃液中で、最初の２時間で１０％未満のタムスロシンの放出を含む溶解放出プロフィールを示す医薬組成物。
【請求項２】
前記ペレットコアが、乾燥ペレットコアに基づいて計算して、０．０５〜５．０質量％の塩酸タムスロシンと、５０〜９５質量％の微結晶性セルロースと、２．５〜２５質量％の耐酸性アクリルポリマーと、２〜１０質量％の水と、０〜２５質量％の他の医薬的に許容される賦形剤とを含有する請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ペレットコアが、乾燥ペレットコアに基づいて計算して、２．５〜５質量％の水を含有する請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記耐酸性アクリルポリマーがオイドラギット（登録商標）Ｌポリマーである請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記外層被膜の組成物が、乾燥ベースで計算して、２５〜７５質量％の前記耐酸性アクリルポリマーを含む請求項１〜４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記耐酸性アクリルポリマーがオイドラギット（登録商標）Ｌポリマーである請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ペレットコアに含有される前記耐酸性アクリルポリマーが、前記外層被膜における前記耐酸性アクリルポリマーと同じである請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記外層被膜の前記質量が、乾燥ペレットコアに基づいて計算して、８〜１２％である請求項１〜７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記被覆医薬ペレットが、１００ｒｐｍで欧州薬局方バスケット法を使用した場合に、ｐＨ６．８の燐酸塩緩衝液中で、３０分間で１５〜４５％のタムスロシンの放出を含む溶解放出プロフィールを示す請求項１〜８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ｐＨ６．８の燐酸塩緩衝液中における前記溶解放出プロフィールが、１時間で３０〜６５％のタムスロシンの放出を含む請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
溶解プロフィールが、５時間でタムスロシン８０％より多い放出を含む請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ａ．塩酸タムスロシン、微結晶性セルロース、耐酸性アクリルポリマー、水および任意の補助成分の混合物を、粒状化して湿潤ペレットコアを形成する工程と、
ｂ．前記湿潤ペレットコアを残留水分２〜１０％まで乾燥する工程と、
ｃ．前記乾燥ペレットコアを篩分けして、０．３〜０．９ｍｍのサイズ範囲の画分を得る工程と
ｄ．前記篩分けした乾燥ペレットコアを、耐酸性水溶性アクリルポリマーを含む被覆組成物により被覆する工程と、
ｅ．前記被覆ペレットを乾燥する工程と
を含み、
前記被覆工程（ｄ）が、乾燥ペレットコアに基づいて計算して２．５〜１５質量％の前記被覆組成物を有する前記乾燥被覆ペレットを提供するのに充分である製造方法。
【請求項１３】
前記被覆工程（ｄ）が、高剪断ミキサー／グラニュレーターで行なわれる請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記被覆が、流動床コーターで行なわれる請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１５】
前記被覆が、コーティングパンで行なわれる請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１６】
（ａ）塩酸タムスロシン、微結晶性セルロース、耐酸性アクリルポリマー、水および任意の補助成分の混合物を、粒状化して湿潤ペレットコアを形成する工程と、
（ｂ）前記湿潤ペレットコアを残留水分２〜１０％まで乾燥する工程と、
前記乾燥ペレットコアを篩分けして、０．３〜０．９ｍｍのサイズ範囲の画分を得る工程と、
（ｃ）前記篩分けした乾燥ペレットコアを、耐酸性水溶性アクリルポリマーを含む被覆組成物により被覆する工程と、
（ｄ）前記被覆ペレットを乾燥する工程と、
（ｅ）乾燥被覆ペレットのサンプルを、擬似胃液中での溶解速度について試験する工程と、
（ｆ）前記試験工程（ｅ）において所望量の放出が得られるまで、残りの乾燥被覆ペレットについて被覆工程を繰り返すことを含む製造方法。
【請求項１７】
良性前立腺増殖症の症状の治療用の、請求項１〜１１に記載の医薬組成物を含む医薬投与単位。
【請求項１８】
カプセルまたはサシェである、請求項１７に記載の医薬投与単位。
【請求項１９】
医薬投与単位中に含有される塩酸タムスロシンの総量が０．１〜１ｍｇである請求項１７または１８に記載の医薬投与単位。
【請求項２０】
塩酸タムスロシンの前記総量が０．２、０．４または０．８ｍｇである請求項１９に記載の医薬投与単位。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タムスロシンペレットおよびそれから製造される単位投与形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
タムスロシンは、式（１）で示される５−［２−［［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドの俗名である。
【化１】
0005405710.tif 000002
それは、欧州特許第３４４３２号および米国特許第４７３１４７８号において、心不全および良性前立腺増殖症の治療に有用なα−アドレナリン遮断活性を有する医薬的に活性な物質として開示されている。
【０００３】
（Ｒ）−塩酸タムスロシンは、尿量および頻尿問題のような良性前立腺増殖症（ＢＰＨとしても知られている）の症状の治療用に、下記を包含する種々の商品名で市販されている。米国におけるＦＬＯＭＡＸ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、日本におけるＨＡＲＮＡＬ（登録商標）（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）およびヨーロッパにおけるＯＭＮＩＣ（登録商標）（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）。認可製剤は、塩酸タムスロシン０．４ｍｇを含む経口投与用のカプセル投与形態を包含する。カプセルは、タムスロシンの制御放出を与え、１日１回の投与形態であるが、必要であれば２個のカプセルを使用することができる（即ち、最大単一日用量０．８ｍｇ）。米国特許第４，７７２，４７５号は、アメリカ食品医薬品局のＡｐｐｒｏｖｅｄ  Ｄｒｕｐ  Ｐｒｏｄｕｃｓ  ｗｉｔｈ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ（「Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ」）において、ＦＬＯＭＡＸ（登録商標）に対応するものとして記載されている。
【０００４】
米国特許第４，７７２，４７５号（欧州特許第１９４８３８号、欧州特許第５３３２９７号）は、タムスロシン、微結晶性セルロースおよび放出調節剤を含有する多数の粒質物単位を含む制御放出医薬投与形態を開示している。粒質物は、粒質物マトリックスからタムスロシンを徐々に放出する。前記特許は、腸溶性被覆物が必要でないことを示している。
【０００５】
開示されている粒質物単位製造方法は、タムスロシン、単位形成不活性物質（例えば微結晶性セルロース）、および放出調節剤（水、および／または水溶性巨大分子物質の水性エマルジョン、懸濁液またはゲル、または水性有機溶媒中の前記巨大分子物質の溶液を含む）の混合物を、粒状化することを含む。巨大分子物質は、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で市販されているアクリルポリマーから選択するのが好ましい。放出調節剤は、本質的に、粒状化法における結合剤としても機能する。得られる粒質物は、最終投与形態、カプセル剤および錠剤の形成に使用し得る。
【０００６】
米国特許第４，７７２，４７５号の実施例１は、その製造方法を例示している。５ｇのタムスロシンＨＣｌおよび４７０ｇの微結晶性セルロースを充分に混合した後に、８３．３ｇ（固体成分２５ｇ）のＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  ３０  Ｄ−５５および５００ｇの水の混合物をそれに添加し、得られた混合物を高速ミキサーで粒状化している。得られたグラニュールは、粒度０．１〜１．５ｍｍ、主に０．２〜１．０ｍｍを有する球体であった。
【０００７】
米国特許第４，７７２，４７５号は、種々の組成物のペレットを調製し、標準化薬局方方法（パドル、１５０ｒｐｍ）によって放出特性を試験したことも開示している。報告された結果は、擬似胃液中において１時間で、放出が活性化合物の１６．２〜６０．４％であったことを示している。５０．３％および５７．６％の放出をそれぞれ有する製造したペレットのいくつかから形成した錠剤も、ヒト志願者において従来の錠剤と比較して試験し、血漿における活性物質の濃度を測定している。ピーク血漿濃度は、摂取から３時間後に達し（従来の錠剤は２時間後）、血漿におけるタムスロシンの総量は従来の錠剤の約７５％であった。
【０００８】
しかし、そのような放出速度は、長時間放出投与形態に一般に充分でない。優れた放出特性を有する代替被覆タムスロシンペレットを提供することが必要とされている。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、タムスロシンを活性成分として含み、長時間放出プロフィールを得るのに有利な被覆層を有する医薬ペレット組成物に関する。従って、本発明の第一態様は、複数のペレットを含む医薬投与形態に関する。各ペレットは、塩酸タムスロシン、微結晶性セルロース、医薬的に許容される透水性アクリルポリマーおよび水を含む直径０．３〜０．９ｍｍのペレットコアを有する。各ペレットコアは、外層被膜で囲まれ、前記外層被膜は、乾燥ペレットコアに基づいて計算される量、即ち２．５〜１５％の、医薬的に許容される耐酸性アクリルポリマーを含む。複数のペレットは、１００ｒｐｍでＰｈ．Ｅｕｒ．バスケット法を使用した場合に、擬似胃液中で、最初の２時間において１０％未満のタムスロシンの放出を含む溶解放出プロフィールを示す。ペレットコアは、乾燥ペレットコアに基づいて計算して、好ましくは２〜１０％の水、より好ましくは２．５〜５％の水を含有し、外層被膜の質量は、乾燥ペレットコアに基づいて計算して８〜１２％であるのが好ましい。
【００１０】
本発明の他の態様は、塩酸タムスロシン、微結晶性セルロース、アクリルポリマー、水および任意の補助成分の混合物を、粒状化して湿潤ペレットコアを形成する工程と、湿潤ペレットコアを残留水分２〜１０％まで乾燥する工程と、乾燥ペレットコアを篩分けして、サイズ範囲０．３〜０．９ｍｍ画分を得る工程と；篩分けした乾燥ペレットコアを、耐酸性水溶性アクリルポリマーを含む被覆組成物で被覆する工程と、被覆ペレットを乾燥する工程とを含む製造方法であって、前記被覆工程は、乾燥ペレットコアに基づいて計算して２．５〜１５質量％の被覆組成物を有する乾燥被覆ペレットを提供するのに充分であることを特徴とする製造方法に関する。
【００１１】
本発明の他の態様は、塩酸タムスロシン、微結晶性セルロース、アクリルポリマー、水および任意の補助成分の混合物を、粒状化して湿潤ペレットコアを形成する工程と、湿潤ペレットコアを残留水分２〜１０％まで乾燥する工程と、乾燥ペレットコアを篩分けして、サイズ範囲０．３〜０．９ｍｍの画分を得る工程と、篩分けした乾燥ペレットコアを、耐酸性水溶性アクリルポリマーを含む被覆組成物で被覆する工程と、被覆ペレットを乾燥する工程と、乾燥被覆ペレットのサンプルを、擬似胃液中での溶解速度について試験する工程と、試験工程において所望量の放出が得られるまで、残りの乾燥被覆ペレットについて被覆工程を繰り返す工程とを含む製造方法に関する。このようにして、所与ペレットコア組成物の外層被膜の適切な量、ペレットコアサイズ、および外層被膜組成を容易に決定することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
特にペレットの被覆物の量を調節することによって、複数のペレットとして測定した場合に、１００ｒｐｍでバスケット装置での擬似胃液における最初の２時間でタムスロシンの１０％未満を放出する溶解放出プロフィールを示す有効な改良放出被覆タムスロシンペレット組成物を形成し得ることが見出された。従って、本発明の被覆ペレットが一旦摂取されると、胃の環境におけるペレットの滞留時間中の放出を最小限にすることを特徴とする速度で、タムスロシンが体内に放出される。より好都合には、得られたペレットの被覆収集物が、１００ｒｐｍでＰｈ．Ｅｕｒ．バスケット法を使用した場合に、擬似腸液（本明細書において、ｐＨ６．８の燐酸塩緩衝液と称される場合もある）において、下記の放出速度の少なくとも１つを示すように、ペレットコアのサイズおよび組成ならびに被覆物の材料および量を選択する。３０分間でタムスロシンの１５〜４５％を放出、１時間でタムスロシンの３０〜６５％を放出、および５時間でタムスロシンの８０％以上を放出。ペレットが３つの全ての放出速度を満たすのがより好ましい。
【００１３】
当分野において標準溶液として周知であるが、明確にするために、擬似胃液（ＳＧＦ）の組成および擬似腸液（ＳＩＦ）の組成を下記に示す。
【００１４】
ＳＧＦ（ペプシンを含有しないＵＳＰ擬似胃液）組成：
ＨＣｌ          ｐＨ１．２にするのに充分な量
ＮａＣｌ        ０．２％
水              １０００ｍＬにするのに充分な量
【００１５】
ＳＩＦ（パンクレアチンを含有しないＵＳＰ擬似腸液）組成：
ＫＨ2ＰＯ4      ６．８ｇ
ＮａＯＨ        ｐＨ６．８にするのに必要な量
水              １０００ｍＬにするのに充分な量
【００１６】
本発明のペレットは、塩酸タムスロシン、微結晶性セルロース、医薬的に許容される透水性アクリルポリマーおよび水を含む直径０．３〜０．９ｍｍのペレットコアを有する。本発明において「アクリルポリマー」は、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔで市販されているような、メタクリル酸およびアクリル酸またはメタクリル酸エステルの医薬的に許容されるコポリマーを意味する。そのような化合物は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  Ｌｏｎｄｏｎ、第３版（２０００）に定義されている。そのようなアクリルポリマーとの混合物からの活性物質の放出は、環境ｐＨに依存する場合もあり、依存しない場合もある。
【００１７】
ペレットコアの組成において、微結晶性セルロースは、好適な不活性担体として機能する。コアにおけるアクリルポリマーは、結合剤および放出調節剤として機能する。好ましくは、ポリマーは、ｐＨに依存してタムスロシンを放出する耐酸性アクリルポリマーである。そのようなポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ製品、特にＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  ３０  Ｄを包含する。Ｅｕｄｒｇｉｔ  Ｌ  ３０  Ｄ−５５は、ポリソルベート８０およびラウリル硫酸ナトリウムを乳化剤として含有するアクリレートポリマーの３０％（ｍ／Ｖ）水性分散液として入手し得る。
【００１８】
または、時間依存性およびｐＨ依存性の両方のタムスロシン放出調節のために、２種類の放出調節剤を組み合わし得る。環境ｐＨに依存せずに活性物質を放出する薬剤の使用は、ペレットコア表面が体液に接触した後の用量ダンピング（ｄｕｍｐｉｎｇ）を防止し、一方、ｐＨに依存して活性物質を放出する薬剤は、胃腸管の所望部位に活性成分の主要部分を放出することに焦点を当て得るようにする。ｐＨに依存せずに物質を放出するポリマーの例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００１９】
ペレットコアは、乾燥コアの総質量に基づいて計算して、０．０５〜５．０質量％の塩酸タムスロシン、５０〜９５質量％の微結晶性セルロース、２．５〜２５質量％、好ましくは２．５〜１０質量％、より好ましくは５質量％のアクリルポリマー、２〜１０質量％、好ましくは２．５〜５質量％の水、および０〜２５質量％、好ましくは０．５〜２５質量％の他の医薬的に許容される賦形剤を一般に含有する。本明細書に使用される「乾燥コア」は、実質的に乾燥し、その製造からの残留溶媒分１５％以下、より好ましくは１０％以下を有するコアを意味する。水はペレット形成工程における最も適した溶媒であるが、それは後にほぼ完全に除去される。それにもかかわらず、被覆物が腸液に一旦溶解すると、水が、時にはかなりの程度に、拡散速度に影響を及ぼすので、水がコアの乾燥組成物に存在することが重要である。従って、ペレットコアは、前記の量の水が乾燥コアに残存することを必要とする。
【００２０】
「他の」医薬的に許容される賦形剤は、存在する場合に、ペレット化手順において適切な組成物特性を与えるために一般に使用され、特に、可塑剤（例えばクエン酸トリエチル）および抗付着剤（例えばタルク）を包含する。
【００２１】
それに加えて、本発明のペレットは、ペレットコアを囲む外層被膜を含み、前記外層被膜は医薬的に許容される耐酸性アクリルポリマーを含み、ペレットコアに基づいて計算される前記外層被膜の質量は２．５〜１５％である。耐酸性アクリルポリマーに基づく胃耐性（ｇａｓｔｒｏ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）被覆物の量は、被覆されるペレットコアのサイズに依存する。例えば、ペレットのサイズが小さいほど、より多くの被覆物が必要とされる。さらに、ペレットサイズが小さいほど、製造バッチにおいて被覆物の均一性を維持するのがより困難である。本発明の０．３〜０．９ｍｍペレットコアサイズは、所望放出プロフィールを得ることに関して、被覆均質性に関して、および所望の含有物均質性を有する最終投与単位（カプセル）への充填に関して、好都合である。そのようなペレットコアサイズに関して、外層被膜の量を前記範囲内にすべきことが決定された。好ましくは、適用される被覆組成物の量は、乾燥ベースで計算して、乾燥ペレットコアの重量の８〜１２％（ｗ／ｗ）である。
【００２２】
「耐酸性アクリルポリマー」は、遊離カルボキシル基を有する前記アクリルポリマーの特定の種類である。そのようなポリマーは、酸性水性媒質に不溶性であるが、中性または塩基性水性媒質に可溶性である。好ましい耐酸性アクリルポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌシリーズ、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ  ３０  Ｄ−５５を包含する。このアクリルポリマーは、少量の乳化剤も含有する水性懸濁液として使用でき、好適なコーティング装置によるコーティングに直接使用し得る。本発明の特定の態様において、ペレットコアの製造に使用される「アクリルポリマー」は、ペレット被覆物の「耐酸性アクリルポリマー」と同じであるのが好都合である。外面層は、他の耐酸性ポリマー、例えば、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等、ならびに他の医薬的に許容される賦形剤をさらに含有することができる。例えば、タルクのような抗付着剤を被覆組成物に添加して、工程の間の被覆グラニュールの付着を防止し得る。同様に、クエン酸トリエチルのような可塑剤も、最終薄膜層の特性を向上させることができる。
【００２３】
耐酸性アクリルポリマーの量は、被覆層の乾燥ベースで計算して、好ましくは２５〜９５質量％、より好ましくは３０〜７５％、一般に５０〜７５％である。一般に、アクリルポリマーは、外層被膜における唯一の耐酸性ポリマーである。外層被膜の残りは、前記のような医薬的に許容される賦形剤および／または他の耐酸性ポリマー、または賦形剤および／または他の複数の耐酸性ポリマーである。
【００２４】
本発明のペレットコアは、種々の既知の方法によって製造することができる。主な方法は、例えば、高剪断ペレット化、流動床ペレット化、ホットメルトおよび押出−球状化である。本発明の生成物のペレットコアを製造するのに好適な装置は、Ｂｏｈｌｅ社によってＶａｇｕｍａｔｏｒ（ＶＭＡ）の商品名で市販されているような高剪断ミキサー／グラニュレーターである。ＶＭＡは単一ポット系（ｓｉｎｇｌｅ−ｐｏｔ  ｓｙｓｔｅｍ）であり、それは、ブレンディング、湿式粒状化／ペレット化、およびそれに続く固体生成物の乾燥を、１つの装置で行なうものである。ブレンディングおよび混合は、高剪断混合装置（インペラーおよびチョッパー）の存在によって助長され、乾燥工程は、マイクロ波の存在、窒素乾燥、真空乾燥および加熱可能なプロセス容器壁によって助長される。しかし、先行技術において既知であるように、代替ペレット化法も好適である。
【００２５】
ペレットを製造する粒状化法は、
ａ．塩酸タムスロシン、微結晶性セルロース、アクリルポリマー、水および任意の補助成分の混合物を、粒状化して湿潤ペレットコアを形成する工程と、
ｂ．前記湿潤ペレットコアを残留水分２〜１０％まで乾燥する工程と、
ｃ．前記乾燥ペレットコアを篩分けして、サイズ範囲０．３〜０．９ｍｍの画分を得る工程と、
ｄ．前記篩分けした乾燥ペレットコアを、耐酸性水溶性アクリルポリマーを含む被覆組成物で被覆する工程と、
ｅ．前記被覆ペレットを乾燥する工程と、
ことを含み、
前記被覆工程（ｄ）は、乾燥ペレットコアに基づいて計算して２．５〜１５質量％の前記被覆組成物を有する前記乾燥被覆ペレットを与えるのに充分である。医薬的に許容される賦形剤である補助成分は、一般に潤滑剤または可塑剤であるが、それらに限定されない。
【００２６】
好ましいグラニュレーター法は、塩酸タムスロシンを微結晶性セルロースおよび抗付着剤と混合して、粉末ブレンドを形成する工程と、水中のアクリルポリマーおよび可塑剤の懸濁液を、粉末ブレンド混合物に添加する工程と、混合物を粒状化する工程と、得られたグラニュールを、残留水分を調節しながら乾燥する工程と、そして、グラニュールを適切なサイズ画分に篩分けする工程とを含む。乾燥工程は、グラニュレーター内、または外の適切な乾燥機で行なってよい。製造したペレットにおける残留水分の調節は、例えば、ペレットのサンプルを抜取り、重量損失を測定しながら１０５℃のオーブンでそれらをアニールすることによって行なってよい。
【００２７】
被覆工程は、あらゆる好適な装置、例えば、直接的に高剪断ミキサー／グラニュレーター、流動床コーター、または好ましくはコーティングパンで行なってよい。被覆手順の結果は、ペレットのサンプルを抜き取り、前記のような擬似胃液におけるタムスロシンの放出速度を測定することによって、慣例的に検査し得る。しかし、所望放出量が得られない場合は、所望の結果が得られるまで、残りの被覆ペレットの被覆工程を繰り返してよい。種々の放出速度を有する被覆ペレットの種々のサブロットを混合して、所望速度を示す最終ロットを得ることも実際に可能である。１つのサブロットが所望のペレットサイズ分布を生じない場合は、他のサブロットと共に負の作用を生じ得る。
【００２８】
一旦、被覆ペレットが製造されると、それらを、治療および／または予防目的のタムスロシン投与用の個々の投与単位、例えばカプセルまたはサシェに配合し得る。従って、ペレットを含有する単位投与形態は、０．０１〜１０ｍｇ塩酸タムスロシン／単位、好ましくは０．１〜１ｍｇ塩酸タムスロシン／単位、より好ましくは０．２、０．４または０．８ｍｇ塩酸タムスロシン／単位を含有し得る。そのような単位用量は、一般に１日に１〜３回、好ましくは１日に１回で摂取される。実際には、医師が、個々の患者に最も適した実際の投与量および投与計画を決定する。
【００２９】
好適な単位投与形態は、例えばハードゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから形成された、好適なサイズ（例えば、２番サイズ）の医薬的に許容されるカプセルを含んでよい。これらの被覆ペレットは、優れた流動性および含有物均質性を示す。
【００３０】
タムスロシンの単位投与量を含む本発明の被覆ペレットを含有するカプセルは、好都合には５〜１００カプセルを含む好適なパッケージに入れて、即時使用用に輸送し得る。そのようなパッケージは、好都合には１０、１４、２０、２８または３０カプセルを含むブリスターパック、または同量のカプセルを含有するプラスチックまたはガラス容器／ボトルを含み得る。あらゆる好適な医薬的に許容されるパッケージ材料を、パッケージ単位の製造に使用し得る。
【００３１】
本発明のタムスロシンの経口投与用の被覆ペレットは、例えば、症候性良性前立腺肥大または前立腺増殖症（ＢＰＨ）またはタムスロシンで治療し得る他の疾患（疾患）の機能的治療の管理において使用し得る。胃耐性被覆物およびペレットコアからのタムスロシンの長時間放出は、血中のタムスロシンの治療濃度を、胃における初期ダンピングなしに充分に長い時間にわたって維持することを確実にする。
【００３２】
従って、本発明は、任意の１つまたはそれ以上の疾患を治療および／または予防する方法も提供し、前記方法は、有効および／または予防量のタムスロシンまたはその医薬的に許容される酸付加塩、特に塩酸タムスロシン（前記の組成物を含む被覆ペレットに配合されている）を、必要とする患者に経口投与することを含む。好ましくは、本発明のペレットは、１日に１回、より好ましくは食後に投与される。食物摂取後の投与は、その環境におけるペレットのより良好な分散および胃腸管組織損傷の最小限化の故に、好都合である。
【００３３】
本発明は、前記の組成物を含むタムスロシンペレットの使用、ならびに、任意の１つまたはそれ以上の疾患を治療および／または予防する薬剤の製造における、タムスロシンペレット組成物自体を製造する前記方法の使用も提供する。さらに、被覆ペレットを他の薬剤と併用して、医療用途に使用してもよい。併用は、単一組合せ調製物の形態において、または前記物質を含有する薬剤の分離投与によって、行なってよい。
【００３４】
本発明を下記実施例によってさらに説明するが、それらに限定されないものと理解すべきである。
【実施例１】
【００３５】
塩酸タムスロシン０．４ｍｇの腸溶性−耐性（ｅｎｔｅｒｉｃ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）ペレット
使用した処方：
【表１】
0005405710.tif 000003
【００３６】
製造方法：
高剪断ミキサー／グラニュレーター  ＶＭＡ  １０を使用した。
−塩酸タムスロシンを、タルクおよび微結晶性セルロースと混合して、均質粉末ブレンドを形成し、
−Ｅｕｄｒａｇｉｔ、クエン酸トリエチルおよび水の懸濁液を、分離容器に調製し、
−懸濁液を粉末ブレンドに添加し、混合物を粒状化し、
−得られた粒質物を、真空、窒素およびマイクロ波によって、ペレットの含水量が２．７％になるまで乾燥し、
−乾燥した粒質物を篩分けして、０．３〜８．５ｍｍの画分を収集した。
【００３７】
ペレットサイズ分布
【表２】
0005405710.tif 000004
【００３８】
ペレット被覆法：
適切な大きさのペレット１０００ｇをＶＭＡ  １０に戻した。被覆物を、±８ｍＬ／分の速度で適用した。被覆物を６０分間で適用した。１．５時間乾燥した後、バッチを出し、試料を抜取って検査した。
【００３９】
ペレット被覆結果：
水分分析器で測定した被覆ペレットの残留水分は２．８％であった。
被覆後の重量増加：６．５％。
擬似胃液における溶解プロフィール：２時間で５％未満
ｐＨ６．８緩衝液（ＳＩＦ）における溶解プロフィール：３０分間で２０％、１時間で３５％、５時間で９０％。
【実施例２】
【００４０】
使用した処方：
【表３】
0005405710.tif 000005
【００４１】
この被覆懸濁液の固形分は２０．２％である（クエン酸トリエチルを含む、これは液体であるが被覆の間に蒸発しない）。
【００４２】
製造方法：
実施例１と同様。高剪断ミキサー／グラニュレーター  ＶＭＡ  ７０を使用した。
【００４３】
結果：
適切なサイズのペレットの歩留まり：１３８２３ｇ＝８４．７％。
ペレットの残留水分は３．４％であった。
【００４４】
被覆前のペレットサイズ
【表４】
0005405710.tif 000006
【００４５】
ペレット被覆法：
ペレット被覆を２５Ｌソリッドパン（ｓｏｌｉｄ  ｐａｎ）で行なった。８、９、１０、１１および１２％の被覆物レベルのサンプルを、製造中に抜取って、ＳＧＦにおける溶解プロフィールを決定した。
【００４６】
結果：
被覆後のペレットサイズ分布
【表５】
0005405710.tif 000007
【００４７】
溶解結果：
ＳＧＦ、バスケット、１００ｒｐｍにおける溶解プロフィールは、下記の結果を生じた：
ＳＧＦにおいて必要とされる溶解プロフィールに適合させるために、少なくとも１０％の被覆物をこれらのペレットに適用すべきである。
製造した被覆ペレットの燐酸緩衝液における溶解プロフィール（バスケット法、１００ｒｐｍ、ｐＨ＝６．８）：３０分間で４１％、１時間で５９％、３００分間で９９％。
【００４８】
前記の特許、論文および文献は全て、参照することにより本明細書に組み入れられる。本発明を説明したが、本明細書に記載した概念および態様の実施において、請求の範囲によって限定される本発明の意図および範囲を逸脱せずに、さらに変更および改変を、容易に加え得るかまたは本発明の実際によって知り得ることは当業者に極めて明らかである。