(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
0005603248.tif 000009
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜４の直鎖または分枝状の炭化水素部分であり、
Ｒ２は、Ｌ１Ｇ１であり、
ここで、Ｌ１は、エチレン、プロピレンまたはブチレンであり、
Ｇ１は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ボルニル、ノルボルニル、アダマンチル、ノルアダマンチル、ビシクロオクチル、置換フェニル、ナフチル、ＯＣＯＣ６Ｈ４ＳＯ２ＦまたはＮＨＣＯＣ６Ｈ４ＳＯ２Ｆであり、
Ｒ３は、Ｌ２Ｇ２であり、
ここで、Ｌ２は、メチレン、エチレンまたはプロピレンであり、
Ｇ２は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルまたはデカリンであり、
Ｒ４は、ＨまたはＡｌｋ４４ＮＲ９６Ａｌｋ４５ＯＨであり、
ここで、Ａｌｋ４４〜Ａｌｋ４５は、独立して、Ｃ１〜８の直鎖もしくは分枝状のアルキレンまたは直鎖もしくは分枝状のアルケニレンであり、
Ｒ９６は、ＨまたはＣ１〜８の直鎖もしくは分枝状のアルキルであり、
そしてＲ４がＨである場合、Ｇ２はデカリンではない）
またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【請求項２】
以下の式：
【化２】
0005603248.tif 000010
を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ａ１アデノシン受容体アンタゴニストとして有用な化合物およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アデノシン受容体は、多数の末梢性制御機構および中枢性制御機構（例えば、血管拡張、心臓抑制、脂肪分解の阻害、インスリン放出の阻害および膵臓におけるグルカゴン放出の増強、ならびに神経終末からの神経伝達物質放出の阻害）に関与する。
【０００３】
一般的に、アデノシン受容体は、２つの主なクラス（アデニル酸シクラーゼ活性を阻害し得るＡ１受容体、およびアデニル酸シクラーゼ活性を促進し得るＡ２受容体）に分類され得る。アデノシン受容体アンタゴニストの最も公知のクラスのうちの１つは、カフェインおよびテオフィリンを含むキサンチンである。例えば、非特許文献１を参照のこと。
【０００４】
一般的に、これらのアンタゴニストの多くは、多くの場合、乏しい水溶性および低い効力を示すか、またはアデノシン受容体に対する選択性を欠如する。さらに、アデノシン受容体アンタゴニストの選択的アナログは、「官能性をもたせられた同族種」アプローチによって開発されている。官能性をもたせられた鎖を保持するアデノシン受容体リガンドのアナログが合成され、種々の有機部分（例えば、アミンおよびペプチド）に共有結合されている。キサンチン同族種への極性基の結合は、水溶性を増大させることが見出されている。それにもかかわらず、そのような開発は、未だに効力および選択性に関与する問題を完全に解決していない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｍｕｅｌｌｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３，ｐ．２８２２−２８２８，１９９０年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
0005603248.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜８の直鎖または分枝状の、必要に応じて不飽和で、１つ以上のＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９ＮＲ１０ＣＯＲ１１、Ａｌｋ１ＣＯＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１３、Ａｌｋ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ａｌｋ３ＯＨもしくはハロゲン基で必要に応じて置換された炭化水素部分であり、
ここで、Ｒ５〜Ｒ１５は、独立して、ＨまたはＣ１〜８の直鎖もしくは分枝状の、必要に応じて不飽和の炭化水素鎖であり、
Ａｌｋ１〜Ａｌｋ３は、独立して、Ｃ１〜８の直鎖もしくは分枝状のアルキレンまたは直鎖もしくは分枝状のアルケニレンであり、
Ｒ２は、Ｌ１Ｇ１であり、
ここで、Ｌ１は、Ｃ１〜２０の直鎖または分枝状の、必要に応じて不飽和の炭化水素鎖部分であり、
Ｇ１は、Ｈ、ＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、ＣＯＯＲ２１、ＮＲ２２ＣＯＡｌｋ４ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２５ＣＯＡｌｋ５ＮＲ２６Ａｌｋ６ＮＲ２７Ｒ２８、ＯＣＯＣ６Ｈ４ＳＯ２Ｆ、ＮＨＣＯＣ６Ｈ４ＳＯ２Ｆであるか、あるいは、Ｃ３〜１１の炭化水素の、必要に応じて架橋され、必要に応じて芳香族で、必要に応じて不飽和で、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ハロゲン、ＯＲ２９、ＣＯＯＲ３０、ＮＯ２、ＮＲ３１Ｒ３２、ＮＲ３３ＣＯＲ３４、ＮＲ３５ＣＯＡｌｋ７ＮＲ３６Ｒ３７、ＮＲ３８ＣＯＡｌｋ８ＣＯＮＲ３９Ａｌｋ９ＮＲ４０Ｒ４１、ＮＲ４２ＣＯＡｌｋ１０ＣＯＡｌｋ１１ＮＲ４３Ｒ４４、Ａｌｋ１２ＮＲ４５ＣＯＡｌｋ１３ＮＲ４６Ｒ４７、Ａｌｋ１４ＮＲ４８ＣＯＡｌｋ１５ＣＯＮＲ４９Ａｌｋ１６ＮＲ５０Ｒ５１、Ａｌｋ１７ＣＯＯＲ５２、Ａｌｋ１８ＣＯＡｌｋ１９ＮＲ５３Ｒ５４、ＳＯ２Ｒ５５、ＳＯ２Ｆ、Ａｌｋ２０ＯＲ５６、Ａｌｋ２１ＮＲ５７Ｒ５８、Ａｌｋ２２ＣＯＡｌｋ２３ＣＯＮＲ５９Ａｌｋ２４ＮＲ６０Ｒ６１またはＡｌｋ２５ＣＯＯＲ６２から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換された環であり、
ここで、Ａｌｋ４〜Ａｌｋ２５は、独立して、Ｃ１〜８の直鎖もしくは分枝状のアルキレンまたは直鎖もしくは分枝状のアルケニレンであり、
Ｒ１６〜Ｒ６２は、独立して、ＨまたはＣ１〜８の直鎖もしくは分枝状のアルキルであり、
Ｒ３は、Ｌ２Ｇ２であり、
ここで、Ｌ２は、Ｃ１〜８の直鎖または分枝状の、必要に応じて不飽和で、ＯＲ６３、ＮＲ６４Ｒ６５、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＯＲ６６、ＮＲ６７Ｒ６８ＮＲ６９ＣＯＲ７０、Ａｌｋ２６ＣＯＯＲ７１、ＳＯ２Ｒ７２、Ａｌｋ２７ＮＲ７３Ｒ７４、Ａｌｋ２８ＯＨまたはハロゲンから選択される１つ以上の水溶性の極性基で必要に応じて置換された炭化水素部分であり、Ｌ２がＣ２〜８である場合、Ｌ２は１つ以上のヘテロ原子が散在してもよく、
Ｇ２は、１つまたは２つのＣ３〜１１の非芳香族の、架橋されていない環状炭化水素であり、独立して１つ以上のヘテロ原子を有してもよく、かつ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ハロゲン、ＯＲ７５、ＣＯＯＲ７６、ＮＯ２、ＮＲ７７ＣＯＲ７８、Ａｌｋ２９ＣＯＯＲ７９、ＳＯ２Ｒ８０、Ａｌｋ３０ＮＲ８１Ｒ８２、Ｈ、ＯＨ、Ａｌｋ３１ＯＨ、Ａｌｋ３２ＮＲ８３Ｒ８４、ＮＲ８５ＣＯＮＲ８６Ｒ８７、またはＡｌｋ３３ＣＯＯＨ、Ａｌｋ３４Ｈ、およびＮＲ８８Ｒ８９ならびにそれらのエポキシドから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されてもよく、
ここで、Ａｌｋ２６〜Ａｌｋ３４は、独立して、Ｃ１〜８の直鎖もしくは分枝状のアルキレンまたは直鎖もしくは分枝状のアルケニレンであり、
Ｒ６３〜Ｒ８９は、独立して、ＨあるいはＣ１〜８の直鎖または分枝状のアルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ２〜８アルキル、Ａｌｋ３５ＣＯＯＨ、Ａｌｋ３６ＣＯＯＲ９０、Ａｌｋ３７ＣＯＮＲ９１Ｒ９２、Ａｌｋ３８ＯＨ、Ａｌｋ３９ＳＯ３Ｈ、Ａｌｋ４０ＰＯ３Ｈ２、Ａｌｋ４１ＯＲ９３、Ａｌｋ４２ＯＨまたはＡｌｋ４３ＮＲ９４Ｒ９５またはＡｌｋ４４ＮＲ９６Ａｌｋ４５ＯＨであり、そしてＲ３がジシクロアルキルメチル以外である場合、Ｒ４はまた、Ｈまたはメチルであってもよく、
ここで、Ａｌｋ３５〜Ａｌｋ４５は、独立して、Ｃ１〜８の直鎖もしくは分枝状のアルキレンまたは直鎖もしくは分枝状のアルケニレンであり、
Ｒ９０〜Ｒ９６は、独立して、ＨまたはＣ１〜８の直鎖もしくは分枝状のアルキルであり、そしてＲ４がＨ、メチル、アルキル、Ａｌｋ３５ＣＯＯＨ、Ａｌｋ３６ＣＯＯＲ９０、Ａｌｋ３９ＳＯ３Ｈ、Ａｌｋ４１ＯＲ９３またはＡｌｋ４２ＯＨ以外である場合、Ｇ２は、架橋された環状炭化水素を含んでもよい）
ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグである。
【０００７】
また、第１の態様の範囲内において、式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の放射性または非放射性標識部分を有し、前記標識部分は、必要に応じて、１つ以上のスペーサー部分を介して化合物に結合されている、化合物ならびにその塩、溶媒和物および水和物である。
【０００８】
さらなる目的のものは、
Ｒ１は、ＯＲ４、ＮＲ５Ｒ６またはＣＯＯＲ７で必要に応じて置換されたＣ１〜４の直鎖もしくは分枝状のアルキレンであり、
Ｌ１は、Ｃ１〜８の直鎖または分枝状のアルキレンであり、
Ｇ１は、Ｈ、ＯＲ１６、ＮＲ１７Ｒ１８、ＣＯＮＲ１９Ｒ２０、ＣＯＯＲ２１、ＯＣＯＣ６Ｈ４ＳＯ２ＦまたはＮＨＣＯＣ６Ｈ４ＳＯ２Ｆであるか、あるいはＣ３〜１１の炭化水素の、必要に応じて架橋され、必要に応じて芳香族で、必要に応じて不飽和の環であり、
Ｌ２は、Ｃ１〜４の直鎖または分枝状の炭化水素鎖であり、
Ｇ２は、Ｃ３〜１１の非芳香族で、架橋されていない環状炭化水素であり、必要に応じて１つ以上のヘテロ原子を有し、ハロゲン、ＯＲ７５、ＣＯＯＲ７６、ＮＯ２、ＮＲ７７ＣＯＲ７８、Ａｌｋ２９ＣＯＯＲ７９、ＳＯ２Ｒ８０、Ａｌｋ３０ＮＲ８１Ｒ８２、Ｈ、ＯＨ、Ａｌｋ３１ＯＨ、ＮＲ８５Ｒ８６、ＣＯＮＲ８６Ｒ８７およびＡｌｋ３４Ｈならびにそれらのエポキシドから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され、
Ｒ４は、Ｈ、Ａｌｋ４０ＰＯ３Ｈ２、Ａｌｋ４３ＮＲ９４Ｒ９５またはＡｌｋ４４ＮＲ９６Ａｌｋ４５ＯＨである、式（Ｉ）の化合物である。
【０００９】
特定の目的のものは、
Ｒ１は、Ｃ１〜４の直鎖または分枝状の炭化水素部分であり、
Ｌ１は、エチレンまたはプロピレンまたはブチレンであり、
Ｇ１は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ボルニル、ノルボルニル、アダマンチル、ノルアダマンチル、ビシクロオクチル、フェニル、置換ナフチル、ＯＣＯＣ６Ｈ４ＳＯ２ＦまたはＮＨＣＯＣ６Ｈ４ＳＯ２Ｆであり、
Ｌ２は、メチレン、エチレンまたはプロピレンであり、
Ｇ２は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルまたはデカリンであり、
Ｒ４は、ＨまたはＡｌｋ４４ＮＲ９６Ａｌｋ４５ＯＨである、式（Ｉ）の化合物である。
【００１０】
第２の態様は、ヒトを含む哺乳動物においてＡ１アデノシン受容体に関連する障害を処置する方法であり、その方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、それらを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００１１】
第３の態様は、式（Ｉ）の化合物および薬理学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物を提供する。
【００１２】
第４の態様は、式（Ｉ）の化合物の診断アッセイ型プローブを提供し、そのプローブは、放射性もしくは非放射性物質で標識または結合される。
【００１３】
第５の態様は、ＭＲＩおよびＰＥＴなどの診断方法における造影剤としての式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００１４】
第６の態様は、細胞または受容体ベースのアッセイにおける式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００１５】
第７の態様は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物の調製物である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、本発明の実施形態が示される以下に、より十分に記載される。しかしながら、本発明は、異なる形態で具現化されてもよく、本明細書に記載される実施形態に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態が提供されるので、本開示は詳細かつ完全なものとなり、当業者は本発明の範囲を十分に理解するだろう。
【００１７】
本明細書において、本発明の詳細に使用される専門用語は、特定の実施形態を記載する目的だけのものであり、本発明を限定しようとするものではない。本発明の説明および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明確に示さない限り、複数形も包含することを意図する。
【００１８】
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術の当業者によって、通常、理解されるものと同じ意味を有する。
【００１９】
本発明は、主に、ヒト被験体の処置を意図するが、他の被験体、特に哺乳動物の被験体、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウサギなども、獣医学を目的とする本発明の方法によって処置され得ることが理解されるだろう。
【００２０】
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などの任意の適切なハロ基を指す。「架橋された環状炭化水素」は、環状炭化水素化合物の２つ以上の炭素原子と結合する１つ以上の炭化水素鎖、すなわち「架橋」を有する環状、すなわち「環」の炭化水素化合物である。架橋された環状炭化水素の例としては、二環、三環、四環、五環化合物などが挙げられる。環状炭化水素としては、縮合化合物、すなわち、デカリンなどの１つ以上の結合を共有する２つ以上の環状炭化水素が挙げられる。
【００２１】
上述した化合物は、例えば、米国特許第５，７１９，２７９号、同第５，７８６，３６０号、同第５，７３９，３３１号、同第６，４８９，３３２号、同第７，２０２，２５２号、同第７，２４７，６３９号、および同第７，４２３，０４１号に記載された当該分野において公知の技術、下記の実施例に記載された技術、ならびに上述の変更に従って調製されることができ、本明細書の開示を考慮して合成有機化学の当業者に理解可能である。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、有機酸および無機酸ならびに塩基の両方とともに薬理学的に適合する対イオンを有する塩を形成してもよい。同様に、式（Ｉ）の化合物の多くは、水和物を含む溶媒和物を形成してもよい。このような薬理学的に許容可能な塩基付加塩は、遊離酸の生物学的効果および性質を保持するそれらの塩であり、適切な無機塩基または有機塩基との反応によって得られる。薬理学的に許容可能な塩および溶媒和物は、ヒトを含む哺乳動物の処置に有用であるが、薬理学的でない塩および溶媒和物も、化学中間体として有用であり得、従って、それらも本発明の範囲内である。塩は、化合物の遊離塩基形態と、適切な量の所望の酸とを当業者に公知の方法で接触させることによって調製される。
【００２３】
塩形成のための例示的な弱有機酸としては、限定されないが、酢酸、β−アラニン、ｄｌ−アラニン、Ｄ−アラニン、Ｌ−アラニン、ギ酸、プロパン酸、ブチル酸、パルミチル酸、オレイン酸、セバシン酸、ケイ皮酸、アジピン酸、クエン酸、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ｄｌ−グルタミン酸、Ｄ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸、ｄｌ−アスパラギン酸、Ｄ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸、グリシン、コハク酸、グルタル酸、グルコン酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−メトキシ安息香酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸（サリチル酸）、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸などが挙げられる。塩形成のために使用され得る強有機酸としては、例えば、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ラウリル硫酸などが挙げられる。塩形成のための強無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、重硫酸ナトリウム、重硫酸カリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、ホウ酸、キシナホン酸（ｘｉｎａｆｏｉｃ  ａｃｉｄ）（すなわち、キシナホ酸塩（ｘｉｎａｆｏａｔｅ  ｓａｌｔ）が１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸と形成される）などが挙げられる。
【００２４】
キシナホ酸サルメテロールなどのキシナホ酸塩は公知であり、当該分野において合成されている。例えば、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、前出および米国特許第４，９９２，４７４号（その両方は、その全体が本明細書に参照として援用される）を参照のこと。キシナホ酸塩は大部分が不溶性であり、経口吸収の低下を示すことが公知であるため、このような塩は、特に肺吸入によって投与される場合、有効で、安全で、かつ効果的である。本発明のＡ１アデノシン受容体アンタゴニストのキシナホ酸塩での吸入治療は、従来のＡ１アデノシン受容体アンタゴニスト薬剤に関連する負の全身的な効果を最小化することができる。キシナホ酸塩としての本発明のＡ１アデノシン受容体アンタゴニストの吸入は、治療剤と肺とを十分に直接接触させることを可能にする。
【００２５】
薬理学的に許容可能な塩を形成するための適切な塩基の例としては、限定されないが、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アンモニア、トリエチルアミンなどの有機アミンなどが挙げられる。塩は、遊離酸形態の化合物と、適切な量の所望の塩基とを、当業者に公知の方法で接触させることにより調製され得る。適切な溶媒和物の例は水和物である。溶媒和物は、当該分野の任意の適切な方法によって調製され得る。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は、本明細書に開示される方法を実施するために、公知の技術によって、それ自体で投与されてもよいか、あるいは、その化合物の酸または塩基の塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグの形態で投与されてもよい。用語「プロドラッグ」とは、インビボで変換されて（例えば血中の加水分解により）、上記式の親化合物をもたらす化合物を指す。その詳細な説明は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に与えられている。また、米国特許第６，６８０，２９９号も参照のこと。例としては、限定されないが、被験体によりインビボで代謝されて、本明細書に記載される活性化合物の少なくとも一部の活性を有する活性薬物となるプロドラッグが挙げられ、そのようなプロドラッグは、アルコール基もしくはカルボン酸基のエステル（そのような基が化合物に存在する場合）、アルコール基のアセタールもしくはケタール（そのような基が化合物に存在する場合）、アミン基のＮ−Ｍａｎｎｉｃｈ塩基もしくはアミン基のイミン（そのような基が化合物に存在する場合）、またはカルボニル基のＳｃｈｉｆｆ塩基、オキシム、アセタール、エノールエステル、オキサゾリジン、またはチアゾリジン（そのような基が化合物に存在する場合）であり、例えば、米国特許第６，６８０，３２４号および米国特許第６，６８０，３２２号に記載される。
【００２７】
本発明の化合物は、診断アッセイに有用であり得る。従って、本発明はまた、そのようなアッセイを行うのに適切な放射性または被放射性の標識を有するＡ１アデノシン受容体アンタゴニスト化合物を提供する。標識された化合物は、アッセイ型のプローブまたは抱合体として有用であり、そして、Ａ１アデノシン受容体アンタゴニスト化合物の定量的な結合測定値を得るのに有用である。本明細書で使用する場合、用語「アッセイ型プローブ」とは、本発明のＡ１アデノシン受容体化合物の定量分析の選択性を高めるのに有用な材料を指す。
【００２８】
そのようなアッセイ型プローブの例およびその診断用途は、Ｊａｃｏｂｓｏｎら、米国特許第５，２４８，７７０号（’７７０）に記載されている。そのプローブは、本発明の化合物の親和性に対して悪影響をほとんど及ぼさないため、有用である。核マーカー（「標識」とも呼ぶ）としては、限定されないが、核スピンマーカー（例えば、１９Ｆ  ＭＲＩプローブ）、放射性マーカー（例えば、１８Ｆ、１１Ｃ、１５Ｎ、１２５Ｉ、１４Ｃ、１５Ｏおよび３Ｈ（トリチウム）同位体マーカー）、および金属原子もしくは金属イオンとキレート剤との錯体が挙げられる。典型的に、錯体において、金属または金属イオンは、重放射性核を有することができる。マーカー原子は、式（Ｉ）の化合物に化学結合されてもよく、あるいは、式（Ｉ）の化合物と錯体（例えばキレート）を形成してもよく、あるいは、式（Ｉ）の化合物に組み込まれた炭素またはヘテロ原子の１つであってもよい。
【００２９】
そのような標識化合物は、インビトロまたはインビボで、特に組織（例えば、脳、心臓、肝臓、腎臓、および肺が含まれるが、これらに限定されない）において、アデノシン受容体を造影するために用いることができ、アデノシン受容体の定量的測定値を得るため、ならびに組織におけるアデノシン受容体の分布および局所的結合特性を測定するために用いることができる。これらのアッセイ型プローブは、とりわけ、核磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）および電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）のような診断法において用いることができる。例えば、Ｍｙｅｒら，Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ａ１  Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎｓ  Ｕｓｉｎｇ［１８Ｆ］ＣＰＦＰＸ  ａｎｄ  ＰＥＴ．Ｊ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２４：３２３−３３３，２００４およびＷａｋａｂａｙａｓｈｉら，Ａ  ＰＥＴ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ａ１  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｚｅｄ  Ｍｏｎｋｅｙ  Ｂｒａｉｎ，Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄ  ＆  Ｂｉｏｌ  ２７：４０１−４０６，２０００を参照のこと。例示的な金属イオンは、テクネチウムまたはインジウムの放射性同位体である。例示的なキレート剤は、ジエチレントリアミン五酢酸である。
【００３０】
種々の非放射性材料を、本発明のＡ１アデノシン受容体化合物を標識するのに用いることができる。多数の例が米国特許第５，２４８，７７０号に示されている。ビオチンは、そのようなプローブ用の周知の非放射性標識の１つであり、例えば、Ｒ．Ｗ．Ｏｌｄら，Ｐｒｉｎｃｉｐａｌｓ  ｏｆ  Ｇｅｎｅ  Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ，４ｔｈ  ｅｄ：３２８−３３１（１９８９）に記載されている。ビオチンまたは任意の他の適切な標識で化合物を標識するのを容易にするため、スペーサーの成分または部分を、当該分野において開示されている任意の適切な方法（例えば、米国特許第５，２４８，７７０号を参照のこと）によって、本発明の化合物に付加することができる。例示的なスペーサー部分としては、限定されないが、オリゴペプチド、トリグリシジル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、スクシンイミジル−チオヘキサン（６−チオヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）、スクシンイミジルヘキサメチレンアミン（６−アミノヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）、スクシンイミジル−カダベリン（５−アミノペンチル−３−アミドカルボキシプロパノイル）、およびスクシンイミジル−ヘキシルマレイミド（６−Ｎ−マレイミドヘキシル−３−アミドカルボキシプロパノイル）が挙げられる。
【００３１】
非放射性標識（例えばビオチン）は、当該分野において開示されている任意の適切な技術により、化合物構造上の置換基によって与えられる任意の適切な連結基に結合させることができる。例えば、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を参照すると、ビオチンは、化合物のＲ１〜Ｒ３位に存在するような１つ以上のヒドロキシ基、アミノ基またはカルボキシル基に結合させることができる。さらに、ビオチンは、化合物のＲ１〜Ｒ３位に存在してもよい１つ以上のヒドロキシル基に結合させることができる。ビオチンで標識されたプローブは、適切な公知の分析技術によって検出することができる。
【００３２】
また、蛍光化合物、典型的に蛍光色素を、非放射性標識として用いることができ、それは、上記の本発明の化合物の適切な位置に付与される。そのような色素としては、限定されないが、テトラメチルローダミン、フルオレセインイソチオシアネート、Ｃｙ３（Ｗａｇｇｏｎｅｒら、米国特許第５，２６８，４８６号、１９９３年１２月７日）またはＣｙ３Ｂ（Ｗａｇｇｏｎｅｒら、米国特許第６，１３３，４４５号、２０００年１０月１７日）およびそれらの組み合わせが挙げられる。他の非放射性材料としては、例えば、ニトロベンゾオキサジアゾール、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリンジニルオキシ−４−イソチオシアネート、発光色素、オベリン、およびそれらの組み合わせが挙げられ、これらは、蛍光化合物と同様に付与することができる。
【００３３】
当業者に明らかなとおり、放射性又は非放射性の標識でマーク（標識）された式（Ｉ）の化合物をインビトロアッセイに用いることも本発明の範囲に含まれる。例えば、そのような標識された化合物は、細胞に基づく臨床アッセイおよび受容体に基づくアッセイに用いることができる。そのようなアッセイには、放射リガンド結合アッセイ、高スループットスクリーニングアッセイ、およびフローサイトメトリーに基づくアッセイ（例えば、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）に基づくアッセイ）があるが、これらに限定されるものではない。そのようなアッセイの例としては、限定されないが、ラジオイムノアッセイおよび酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）（例えば、Ｎｅｌｓｏｎら，Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２３１，Ｗｏｒｔｈ，ＮＹ，（２０００）参照）が挙げられる。
【００３４】
また、本発明は、本発明の化合物および薬理学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に関する。本明細書に記載される医薬組成物は、当該分野の適用可能な任意の方法によって調製することができる。その医薬組成物は、インビボまたはインサイチュでの臓器の保存、取り出された、または体内にある摘出または分離された臓器の潅流（例えば臓器を移植するために輸送する場合）、心肺バイパス術、四肢の潅流などに関する用途において特に有用である。その化合物は、関節内の用途、クモ膜下腔内または硬膜下腔内の用途、胃腸の用途、および生殖泌尿器の用途、さらには、任意の腔または管腔（例えば胸腔又は耳道）において用いることができる。
【００３５】
本発明は、主としてヒト被験体の処置を意図するものであるが、明らかなように、他の被験体、特に、哺乳動物の被験体、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウサギなども、獣医学を意図する本発明の方法によって処置することができる。
【００３６】
医薬組成物は、一例として、経口投与剤形で液体組成物として用いることができる。そのような液体組成物は、懸濁剤組成物またはシロップ剤組成物を含み得、水などの担体、スクロース、ソルビトール、フルクトースなどの糖類、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどのグリコール、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの油、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなどの防腐剤、および果実フレーバーまたはミントフレーバーなどの矯味矯臭剤成分を用いて調製することができる。
【００３７】
液体医薬組成物はまた、ポリエチレングリコールなどの薬理学的に許容可能なポリマーとともに活性成分の乳化剤および１つ以上の賦形剤を含む。例えば、Ｈｕｎｔｅｒら、米国特許第５，６２２，６４９号を参照のこと。同様に、本発明の範囲内において、活性成分および賦形剤は、１つ以上のリン脂質中の無水の均質な懸濁剤、または同様の物理的特性および薬理学的特性を有する他の化合物として処方され得る。例えば、Ｈｅｉｄｌａｓら、米国特許第６，５９９，５３３号を参照のこと。
【００３８】
また、医薬組成物は、散剤、錠剤、カプセル剤、および錠剤の剤形とすることができ、種々の担体を用いて調製することができる。適切な担体には、ラクトース、グルコース、スクロース、マニトールなど、デンプン、アルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、例えば脂肪酸エステルなどの界面活性剤、および例えばグリセリンなどの可塑剤があるが、これらに限定されるものではない。本発明の組成物は、舌下投与を行う場合、特に有用である。錠剤およびカプセル剤の調製では、固体の医薬担体が使用されることに留意すべきである。有利に、医薬組成物を、例えば、点眼剤またはエアゾール剤の剤形に用いることができる。
【００３９】
他の種類の医薬組成物は、座剤、鼻スプレー剤、および注射溶液の剤形で用いることができる。これらの組成物は、蒸留水、生理食塩水、緩衝剤添加物などを含み得るがこれらに限定されることのない適切な水溶液を用いて調製される。他の成分、例えば中性脂肪基質を含む有機材料を用いてもよい。さらに、医薬組成物は、経皮塗布物に利用することができる。
【００４０】
吸入による投与に関して、本発明のＡ１アデノシン受容体アンタゴニストは、適切な推進剤の使用とともに、加圧パックまたは噴霧器からのエアゾールスプレー形式の剤形で簡便に送達される。加圧エアゾールの場合において、用量単位は、定量を送達するためのバルブを設けることによって決定され得る。インヘラーまたは吸入器に使用するための例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物の散在混合物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な散在ベースを含んで処方され得る。肺吸入を介して組成物を投与するため、およびそのような投与に適切な粒子を生成するための方法および装置は、当該分野において開示されている。例えば、米国特許第６，２２１，３３８号、同第６，４７５，５２３号、同第６，５２１，２６０号、同第６，５８２，６７８号、同第６，９４１，９４８号、同第６，９４８，４９６号、同第６，９８９，１５５号、米国特許出願公開第２００３／０１７０１８３号、同第２００３／０２０２９４４号、同第２００５／００１３８６２号、同第２００５／０１５２８４９号、同第２００５／０１５８３９４号、同第２００５／０２０５０８３号、および同第２００６／００２９５５２号を参照のこと（それらの全ては、その全体が本明細書に参照として援用される）。
【００４１】
生体高分子を上記医薬組成物における担体として用いてもよい。例示的な生体高分子には、例えば、タンパク質、糖、脂質、あるいは糖脂質が含まれ得る。
【００４２】
本発明のＡ１受容体アンタゴニストは、例えば、抗アレルギー薬、抗炎症薬、中枢神経系刺激剤、利尿薬、抗喘息薬、強心薬、冠拡張薬、および鎮咳薬として、ならびにウイルスまたはレトロウイルスの感染および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）などの免疫不全症の処置のための薬剤として、特に有用である。
【００４３】
また本発明は、限定されないが、呼吸器、心臓、中枢神経系、腎臓、肝臓および免疫系の疾患を含む、Ａ１アデノシン受容体関連疾患を処置する方法を提供し、そのような疾患としては、限定されないが、鬱血性心不全、高血圧（例えば、全身性の高血圧および肺高血圧）、虚血性再灌流臓器障害、内毒素関連組織障害、腎不全（急性または慢性）および腎機能不全または腎機能障害、浮腫性疾患（限定されないが、肝硬変を付随する腹水が挙げられる）、神経系の変性疾患（アルツハイマー病および多発性硬化症）、鬱病、肥満、喘息、糖尿病、骨粗鬆症、無呼吸、徐脈、心肺機能蘇生、嚢胞性線維症、アレルギー症状（限定されないが、アレルギー性鼻炎およびアナフィラキシーショックが挙げられる）、自己免疫疾患、炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性の咳、冠状動脈疾患、胆石疝痛、手術後の腸閉塞、線維症、硬化症、出血性ショック、成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺障害（ＡＬＩ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、敗血症、物質乱用、アルコール乱用、依存または中毒、薬物乱用、依存または中毒、パーキンソン病、および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、外傷性脳損傷、新生児脳損傷（限定されないが、出産に付随するものが挙げられる）、敗血症、肺ペスト、敗血症性ペスト、慢性気管支炎、肺線維症、気管支肺異形成症、気腫、閉塞性細気管支炎（または閉塞性細気管支炎症候群）、ならびに気道リモデリングが挙げられる。
【００４４】
活性な薬剤の用量は、処置する症状、被験体の年齢および症状、投与経路などによって変わってくる。一般に、用量は、公知の技術によって決定することができる。一実施形態において、活性な薬剤の用量は、例えば、成人の被験体あたり１または１０ｍｇ〜３００または８００ｍｇとすることができる。
【００４５】
本明細書に記載する化合物は、単独で用いてもよいし、あるいは、本明細書に記載する疾患の処置のための他の化合物（例えばＰＣＴ出願ＷＯ０３／１０３６７５（２００３年１２月１８日公開）に記載される化合物があるが、これに限定されない）と組み合わせて用いてもよい。
【００４６】
本明細書に記載されるＡ１アデノシン関連障害の処置のための他の化合物としては、例えば、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、他の気管支拡張剤（β−２アドレナリン受容体作用剤を含む）、抗コリン性薬剤、抗ヒスタミン剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、特にＰＤＥ−ＩＶ（ＰＤＥ−４）阻害剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、限定されないが、グルココルチコイド、クロモリン、および非ステロイド抗炎症剤を含む抗炎症剤、クロモグリケートなどの肥満細胞安定剤、界面活性剤、ベクロメタゾンジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、フルチカゾンフロエートなどのコルチコステロイド、Ｐ２ｘプリン受容体アンタゴニスト、Ｐ２ｙプリン受容体作用剤、Ａ２ｂアデノシン受容体アンタゴニスト、Ａ２ａアデノシン受容体作用剤、Ａ３アデノシン受容体作用剤、その他のキサンチン類、Ａ１アデノシン受容体アンタゴニスト、Ａ３アデノシン受容体アンタゴニスト、抗サイトカイン、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、血小板活性化因子アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、ＶＬＡ４アンタゴニストおよびＣＣＲ−１アンタゴニストなどのケモカインアンタゴニスト、ニューロキン受容体アンタゴニスト、Ｂ細胞、Ｔ細胞の阻害剤、白血球選択性抗炎症剤（ＬＳＡＩＤ）、接着分子アンタゴニスト、免疫修飾剤、例えば、リポポリサッカリド、またはＢａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ  Ｇｕｅｒａｉｎ（ＢＣＧ）、免疫抑制剤、アデノシン産生阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ワクチン、補体阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＪＡＫキナーゼ阻害剤、ＪＡＫ３阻害剤、セリンキナーゼ阻害剤、呼吸器アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＲＡＳＯＮ）、利尿薬、強心剤、認知増強剤、コレステロール、脂質およびトリグリセリド降下剤、スタチンならびに消毒処置剤が挙げられる。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「有効量」または「治療的有効量」とは、必要な薬理学的効果（例えば、被験体の状態（例えば１つ以上の症状）の改善、症状の進行を遅らせること、病態または疾患の始まりを予防するか遅らせることなどがあるが、これらに限定されるものではない）をもたらすのに十分である一方、非毒性である量の化合物を指す。
【００４８】
本明細書で指摘するとおり、正確な必要量は、被験体の年齢、全身状態、治療する症状の重症度、投与する特定の生物学的に活性な薬剤などに応じて、被験体によって異なってくる。任意の個々の場合における適切な「有効」量は、関連する書物や文献を参照することにより、および／または、通常の実験法により、当業者において決定できる。
【００４９】
本発明のプロドラッグの有効量は、ヒトなどの哺乳動物の身体において代謝により、式（Ｉ）の化合物の有効量をもたらすプロドラッグの量である。
【００５０】
本発明は、Ａ１アデノシン受容体関連疾患を処置する方法に関し、その方法は、上述したＡ１アデノシン受容体アンタゴニストと、Ａ１アデノシン受容体関連疾患を処置するのに有効な上述したさらなる活性剤の少なくとも１つを同時に投与することを含み、ここで、そのＡ１アデノシン受容体関連疾患は、上述のとおりである。
【００５１】
上述のような態様で、複数の化合物を組み合わせて投与することができ、活性化合物とさらなる活性薬剤を同じまたは異なる担体で投与することができる。活性薬剤のそのような組み合わせを含有する医薬製剤もまた、上述したように調製することができる。
【００５２】
本明細書で上述したように、式（Ｉ）の化合物は、有機化学分野において公知の任意の方法によって製造され得る。しかしながら、それらは、スキーム１の方法によって簡便に調製されてもよい。当業者は、スキーム１に対する特定の変更が、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３の性質に応じて適合する場合があることを理解するだろう。例えば、当業者に周知の標準的な方法に従う１つ以上の工程と関連して、アミノ基などの感受性基のブロック化および非ブロック化が望まれる場合もある。さらに、酸化、還元および加水分解などの当業者のレパートリーの範囲内である他の標準的なプロセスおよび方法が、スキーム１を用いる式（Ｉ）の化合物の合成過程において使用されるのに必要な場合もある。
【００５３】
【化２】
0005603248.tif 000003
スキーム１の工程１において、Ｒ１基を有する式（ＩＩ）のイソシアネートは、第三級アミン、例えばトリエチルアミンなどの非プロトン性塩基の存在下でＲ２基を有する式（ＩＩＩ）のアミノ化合物と反応して、式（ＩＶ）の尿素化合物を生じる。工程２において、化合物（ＩＶ）は無水酢酸の存在下でシアン酢酸と反応して、式（Ｖ）の化合物を生じ、続いて工程３において、水酸化ナトリウムなどの金属水酸化物で処理されて、式（ＶＩ）の化合物を生成する。式（ＶＩ）の化合物は、工程４において、亜硝酸ナトリウムおよび酢酸での処理によって式（ＶＩＩ）の化合物に変換される。
【００５４】
工程５において、水中の硫化アンモニウムは式（ＶＩＩＩ）のジアミノ化合物を生じる。次いで、工程６において、化合物（ＶＩＩＩ）は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＣ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下でＲ３を有する式（ＩＸ）のカルボン酸と反応して、２つの異性体化合物（Ｘａ）および（Ｘｂ）を生成する。工程７において、化合物（Ｘａ）および（Ｘｂ）の、水酸化ナトリウムなどの強アルカリ性水酸化物での処理により、Ｒ４が水素である式（Ｉａ）の化合物を生じる。
【００５５】
Ｒ４が水素以外の式（Ｉ）の化合物、すなわち、式（Ｉｂ）の化合物は、工程８において、当該分野で公知の任意の適切な手段によって調製され得る。例えば、式（Ｉａ）の化合物は、Ｘが離脱基であるＲ４−Ｘと反応し得る（合成有機化学において、離脱基の有用性およびそれらを使用する手段は、当該分野において周知であり、大学レベルの有機化学の教科書に説明されている。例えば、Ｍ．ＳｍｉｔｈおよびＪ．Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５編，２７５ページ，ｅｔ  ｓｅｑ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２００１）を参照のこと）。あるいは、Ｒ４が工程７および当該分野の任意の手段の前に導入される。
【００５６】
本発明は以下の非限定的な実施例においてより詳細に説明される。
【実施例】
【００５７】
（実施例１）
５，６−ジアミノ−１−［２−（４−（ジメチルアミノ）メチルフェニル）エチル］−３−プロピルウラシル（６）の合成
【化３】
0005603248.tif 000004
【００５８】
工程ａ：４−（ジメチルアミノ）メチルフェネチルアミン塩酸塩（１）の１−［２−（４−（ジメチルアミノ）メチルフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（２）への変換
７８５ｇｍの４−（ジメチルアミノ）メチルフェネチルアミン塩酸塩（１）のスラリーおよび１１．２Ｌのトルエンに、６２０ｍＬのトリエチルアミンをゆっくりと加え、この混合物を室温で３０分間、攪拌する。次いで、この懸濁液に３９８ｍＬのｎ−プロピルイソシアネートをゆっくりと加え、その混合物を室温で一晩攪拌して、固形の沈殿物を得る。不均一の混合物を濾過し、単離した固体を１．５Ｌのトルエンで洗浄し、次いで風乾する。粗生成物を６Ｌの水で攪拌して、残留トリエチルアミン塩酸塩に溶解する。固体を濾過により単離し、風乾する。この物質を４Ｌの無水エタノールに溶解し、１Ｌの水を加えて結晶化を誘導する。固体を濾過し、２Ｌの１：１エタノール−水で洗浄し、風乾して、最初の収集物である１−［２−（４−（ジメチルアミノ）メチルフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（２）を得る。再結晶により、母液からさらに１−［２−（４−（ジメチルアミノ）メチルフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（２）を得る。
【００５９】
工程ｂ：１−［２−（４−（ジメチルアミノ）メチルフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（２）の１’−シアノアセチル−１−［２−（４−（ジメチルアミノ）メチルフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（３）への変換
９２５ｇｍの１−［２−（４−（ジメチルアミノ）メチルフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（２）および１．０Ｌの無水酢酸の濃厚な混合物を攪拌して、約５０℃に加温する。この混合物に３４３．２ｇｍのシアン酢酸および０．５Ｌの無水酢酸を加え、この不均一な混合物を３時間、８０〜８５℃で攪拌する。この混合物を冷却し、真空下で濃縮して、酢酸および残留無水酢酸を除去する。残渣を順次１．０Ｌずつの水、アセトニトリル、トルエンおよび酢酸エチルを用いて摩砕する。次に、残渣を真空乾燥して、１’−シアノアセチル−１−［２−（４−（ジメチルアミノ）メチルフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（３）とその不要な異性体１−シアノアセチル−１−［２−（４−（ジメチルアミノ）メチルフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素の２：１の混合物１２６１ｇｍを得る。この物質を２．２Ｌの加熱した酢酸エチルに溶解し、それに約７５０ｍＬのヘキサンを曇り点まで加え、この混合物を室温まで冷却させて、結晶化を誘導する。固体を濾過し、風乾して、３６３ｇｍの１’−シアノアセチル−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（３）を得る。必要な場合、酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶化をさらに行い、純水な１’−シアノアセチル−１−［２−（４−（ジメチルアミノ）メチルフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（３）を得ることができる。
【００６０】
工程ｃ：１’−シアノアセチル−１−［２−（４−（ジメチルアミノ）メチルフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（３）の６−アミノ−１−［２−（４−（ジメチルアミノ）メチルフェニル）エチル］−３−プロピル尿素（４）への変換
約２Ｎの水酸化ナトリウムの混合物を、３３６ｇｍの固体の水酸化ナトリウムを４．２Ｌの水に溶解することにより調製する。この加温した溶液に、３１５ｇｍの１’−シアノアセチル−１−［２−（４−（ジメチルアミノ）メチルフェニル）エチル］−１’−プロピル尿素（３）を分けて添加し、その混合物を１時間８０℃で攪拌し、次いで、攪拌しながら室温まで冷却して、結晶化を誘導する。固体を濾過により単離し、５００ｍＬの水で４回洗浄し、６５℃で真空乾燥して、粗６−アミノ−１−［２−（４−（ジメチルアミノ）メチルフェニル）エチル］−３−プロピル尿素（４）を得る。
【００６１】
工程ｄ：６−アミノ−１−［２−（４−（ジメチルアミノ）メチルフェニル）エチル］−３−プロピル尿素（４）の６−アミノ−５−ニトロソ−１−［２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−プロピル尿素（５）への変換
２３５ｇｍの粗６−アミノ−１−［２−（４−（ジメチルアミノ）メチルフェニル）エチル］−３−プロピル尿素（４）、４．０Ｌの水および約２．０Ｌのエタノールの溶液に、８０℃において、５５ｇｍの亜硝酸ナトリウムを１回で添加し、次いで、１００ｍＬの氷酢酸を滴下する。８０℃で２０分間攪拌した後、混合物を室温付近まで冷却させ、次いで、氷浴で冷やして、結晶化を行う。固体を濾過により単離し、１．０Ｌの水で２回洗浄し、真空乾燥して６−アミノ−５−ニトロソ−１−［２−（４−（ジメチルアミノ）メチルフェニル）エチル］−３−プロピル尿素（５）を得る。
【００６２】
工程ｅ：６−アミノ−５−ニトロソ−１−［２−（４−（ジメチルアミノ）メチルフェニル）エチル］−３−プロピル尿素（５）の５，６−ジアミノ−１−［２−（４−（ジメチルアミノ）メチルフェニル）エチル］−３−プロピル尿素（６）への変換
２４５ｇｍの６−アミノ−５−ニトロソ−１−［２−（４−（ジメチルアミノ）メチルフェニル）エチル］−３−プロピル尿素（５）および２．１Ｌの水の混合物を加熱還流し、攪拌しながら５２８ｍＬの５０％硫化アンモニウム水溶液を加えて、発泡を抑制する。その暗色の溶液を９０〜１００℃で３０分間攪拌し、攪拌しながら１．５時間冷却させる。次いで、その混合物を氷浴で冷却し、結晶化を十分に行う。固体を濾過により単離して、５００ｍＬの水で３回洗浄し、真空乾燥して、２１９ｇｍの暗色の固体を得る。この物質を１．０Ｌのアセトニトリルから再結晶化させて、２つの収集物、５，６−ジアミノ−１−［２−（４−（ジメチルアミノ）メチルフェニル）エチル］−３−プロピル尿素（６）を得る。
【００６３】
（実施例２）
８−シクロペンチルメチル−３−［２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エチル］−１−プロピルキサンチン（９）の合成
【化４】
0005603248.tif 000005
６３０ｍＬのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の４５ｇｍのシクロペンチル酢酸の溶液を、氷水浴で冷却し、６３．３８ｇｍの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を加えた後、５．２４ｇｍの４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加える。この混合物を約４℃で３０分間攪拌し、１００ｇｍの５，６−ジアミノ−１−［２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エチル］−３−プロピル尿素（６）を１回で加える。この混合物を６０時間室温で攪拌する。均質な溶液を、攪拌しながら７００ｍＬの氷水に注ぎ、沈殿を生じさせる。固体を濾過により分離し、１００ｍＬの水で３回洗浄し、真空乾燥して、５−アミノ−１−［２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エチル］−６−シクロペンチルアセトアミノ−３−プロピル尿素（７）と６−アミノ−１−［２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エチル］−５−シクロペンチルアセトアミノ−３−プロピル尿素（８）中間体の混合物を得る。これらの固体を４５０ｍＬのｐ−ジオキサンに溶解し、６００ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に添加し、その混合物を１時間加熱還流する。次いで、その溶液を氷水浴で冷却し、ｐＨを約１００ｍＬの濃塩酸でｐＨ４に調整し、沈殿物を生じさせる。固体を濾過により単離し、１００ｍＬの水で３回洗浄し、真空乾燥して、８２ｇｍの橙色固体を得る。加熱した酢酸エチルからの再結晶により、５８．０ｇｍの８−シクロペンチルメチル−３−［２−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）エチル］−１−プロピルキサンチン（９）を得る。
【００６４】
（実施例３）
医薬製剤
【００６５】
【表１】
0005603248.tif 000006
【００６６】
活性成分、デンプンおよびセルロースを、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかけ、完全に混合させる。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、次いで、その混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかける。生成する細粒を５０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかける。次いで、予めＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓふるいにかけたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを細粒に加え、混合の後、錠剤機で圧縮して錠剤を得る。
【００６７】
【表２】
0005603248.tif 000007
【００６８】
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいにかけ、ハードゼラチンカプセルに充填する。
【００６９】
【表３】
0005603248.tif 000008
【００７０】
無菌の環境において、活性成分を等張生理食塩水に溶解し、得られる溶液を２ミクロンのフィルターに通した後、滅菌静脈注射液用のバッグに充填し、そのバッグを即座に密閉する。
【００７１】
以上明細書において、本発明の実施形態を開示し、特定の用語を使用したが、それらは、添付の特許請求の範囲に記載する本発明の範囲の限定を意図するのもではなく、包括的かつ記述的な意味でのみ使用している。