(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005603881.tif 000039
で表される化合物、または、その塩または立体異性体であって、
式中、
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１ａ、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１ｂ、および−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１ｃから選択され；ここで各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃは独立に水素、アルキルまたはフェニル−アルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素およびアルキルから独立に選択され；
ｍは１〜５の整数であり；
ｐは０〜６の整数であり；
Ｒ２はアシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、置換アルキル、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、およびトリハロメチルから選択され；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はＣＲ５または、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の１つがＮで残りがＣＲ５であり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、アルキルおよび置換アルキルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、各生成に関して、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび-ＳＯ２−ヘテロアリールから選択され；または、Ｒ３およびＲ４はこれらと結合した炭素原子と共に炭素環式または複素環式４〜８員環を形成しており；
ｎは１〜３の整数であり；
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３はＣＲ６Ｒ６ａ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され；
Ｚ４およびＺ５はＮ、Ｃ、およびＣＲ６から選択され；
Ｒ６は水素、ハロゲン、アルキルおよび置換アルキルから選択され；
Ｒ６ａは水素、ハロゲン、アルキルおよび置換アルキルから選択されるか、または原子価要件を満たすために欠けており；かつ
Ｚ１とＺ２、Ｚ２とＺ３、Ｚ３とＺ４、Ｚ４とＺ５、およびＺ５とＺ１の間の結合はそれぞれ単結合または二重結合である化合物。
【請求項２】
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が水素およびアルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｍが１および２から選択された整数である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｐが０および１から選択された整数である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、およびトリハロメチルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がハロゲンである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３がＣＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の内の１つがＮで残りがＣＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが２である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４が各出現に関して独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびニトロから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３およびＲ４が各出現に関して独立に、水素、アルキル、およびハロゲンから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３が独立にＣＲ６およびＮから選択され、ここでＲ６が水素、ハロゲン、アルキル、および置換アルキルから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３がそれぞれＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３がそれぞれＣＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚ４がＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚ４がＣである請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚ５がＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｚ５がＣである請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｎ２−（４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２、４−ジアミン；
Ｎ２−（４Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４，４−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４，４−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４，４−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４，４−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（５，５−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］テトラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−９−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（５，５−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］テトラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−９−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（８，９−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−４，１'−シクロブタン］−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（８，９−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−４，１'−シクロブタン］−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−フルオロ−Ｎ２−（４−メチル−８，９−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−フルオロ−Ｎ２−（４−メチル−８，９−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２、４−ジアミン；
Ｎ２−（４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（（１，２，２，５，５−ペンタメチルピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（（２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４，４−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（（１，２，２，５，５−ペンタメチルピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４，４−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（（２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４，４−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（（（３Ｓ）−２，２，５−トリメチルピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；および
Ｎ２−（４，４−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（（（３Ｒ）−２，２，５−トリメチルピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物を含有する、生物学的試料または患者においてプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性を阻害するための医薬組成物。
【請求項２４】
有効量のＳｙｋキナーゼ阻害化合物と共に被験者に投与される請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
式（Ｉ）
【化２】
0005603881.tif 000040
で表される化合物、または、その塩または立体異性体を調製する方法あって、
式中、
Ｒ１は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ１ａ、−Ｓ(Ｏ)Ｒ１ｂ、および−Ｓ(Ｏ)２Ｒ１ｃから選択され；ここで各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃは独立に水素、アルキルまたはフェニル−アルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素およびアルキルから独立に選択され；
ｍは１〜５の整数であり；
ｐは０〜６の整数であり；
Ｒ２はアシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、置換アルキル、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、およびトリハロメチルから選択され；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はＣＲ５または、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の１つがＮで残りがＣＲ５であり；
Ｒ５は水素、ハロゲン、アルキルおよび置換アルキルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、各生成に関して、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび-ＳＯ２−ヘテロアリールから選択され；または、Ｒ３およびＲ４はこれらと結合した炭素原子と共に炭素環式または複素環式４〜８員環を形成しており；
ｎは１〜３の整数であり；
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３はＣＲ６Ｒ６ａ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され；
Ｚ４およびＺ５はＮ、Ｃ、およびＣＲ６から選択され；
Ｒ６は水素、ハロゲン、アルキルおよび置換アルキルから選択され；
Ｒ６ａは水素、ハロゲン、アルキルおよび置換アルキルから選択されるか、または原子価要件を満たすために欠けており；かつ
Ｚ１とＺ２、Ｚ２とＺ３、Ｚ３とＺ４、Ｚ４とＺ５、およびＺ５とＺ１の間の結合はそれぞれ単結合または二重結合であり、
前記調製方法が：
【化１１】
0005603881.tif 000041
の化合物（ＬＧ１は脱離基である）と、
【化１２】
0005603881.tif 000042
の化合物を接触させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００９年１月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／１４５，０２１号および２００９年１月２６日に出願された米国仮特許出願第６１／１４７，３５３号に対して、特許法§１１９（ｅ）に基づいて優先権の利益を主張するものであり、前記米国仮特許出願はその内容を参照により本明細書に完全に組み込んだものとする。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼＣ（「ＰＫＣ」）は、細胞成長、遺伝子発現の調節およびイオンチャンネル活性を含む様々な細胞機能に関与するシグナル伝達において重要な酵素である。アイソザイムのＰＫＣファミリーは、活性化剤に対するそれらの相同性および感受性に基づいて少なくとも３つのサブファミリーに分けることができる少なくとも１１種の異なるプロテインキナーゼを含む。各アイソザイムは、アイソザイム固有の（「可変」または「Ｖ」）領域が点在している多くの相同性（「保存」、または、「Ｃ」）領域を含む。「古典的」または「ｃＰＫＣ」サブファミリーのメンバー、すなわちＰＫＣα、βｉ、βｉｉおよびγは、４つの相同性領域（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４）を含み、そして、活性化のために、カルシウム、ホスファチジルセリンおよびジアシルグリセロールまたはホルボールエステルが必要である。「新規な」または「ｎＰＫＣ」サブファミリーのメンバー、すなわちＰＫＣδ、ε、ηおよびθは、Ｃ２相同性領域を欠いており、かつ、活性化のためにカルシウムを必要としない。最後に、「非定型」または「αＰＫＣ」サブファミリーのメンバー、すなわちＰＫＣζおよびλ／ｉは、Ｃ２相同性領域と、Ｃ１相同性領域の１／２とを欠いていて、ジアシルグリセロール、ホルボールエステルおよびカルシウムに非感受性である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本開示は、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の阻害剤として有用であり、したがって、ＰＫＣの作用によって媒介または持続される様々な疾患および障害を治療するのに有用である化合物に関する。また、本開示は、これらの化合物を含む医薬品組成物、様々な疾患および障害を治療する場合にこれらの化合物を使用する方法、これらの方法で有用なこれらの化合物および中間体を調製する方法にも関する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
代表的な化学構造は、本開示によって提供される。例えば、前記化合物は、下式（Ｉ）：
【化１】
0005603881.tif 000002
（式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｃから選択され；その場合、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃのそれぞれは、独立に、水素、アルキルまたはフェニルアルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立に、水素およびアルキルから選択され；
ｍは、１〜５の整数であり；
ｐは、０〜６の整数であり；
Ｒ２は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、置換アルキル、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールおよびトリハロメチルから選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＣＲ５であるか、または、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つはＮであり、そして残りはＣＲ５であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、アルキルおよび置換アルキルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、各生成に関して、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択されるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、炭素環式もしくは複素環式の４〜８員環を形成し；
ｎは、１〜３の整数であり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、ＣＲ６Ｒ６ａ、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；
Ｚ４およびＺ５は、Ｎ、ＣおよびＣＲ６から選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキルおよび置換アルキルから選択され；
Ｒ６ａは、水素、ハロゲン、アルキルおよび置換アルキルから選択されるか、または、原子価要件を満たすために不存在であり；かつ
点線は、単結合もしくは二重結合を表わす）によって表わされる化合物であるか；または、それらの塩もしくは溶媒和物または立体異性体である。
【０００５】
定義
以下の用語は、特に明記しない限り、下記の意味を有する。未定義の用語は、それらの業界で認識されている意味を有する。
【０００６】
用語「アルキル」とは、例えば、１〜４０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または、１〜６個の炭素原子を有するモノラジカルの分岐または非分岐の飽和炭化水素鎖を意味している。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどのような基によって例示される。
【０００７】
用語「置換アルキル」とは、本明細書で定義するところのアルキル基を指しており、その場合、アルキル鎖の１個もしくは複数個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、ｎは０〜２である）、−ＮＲ−（式中、Ｒは水素またはアルキルである）のようなヘテロ原子で任意に置換されていて、且つ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、および−ＮＲａＲｂ（式中、Ｒ′およびＲ″は、同じかまたは異なっていてもよく、水素、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環から選択される）から成る群より選択される１〜５個の置換基を有する。
【０００８】
用語「アルキレン」とは、通常は１〜４０個、より通常は１〜１０個、そしてより更に通常は１〜６個の炭素原子を有する分岐または非分岐の飽和炭化水素鎖のジラジカルを指している。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などのような基によって例示される。
【０００９】
用語「置換アルキレン」とは、本明細書で定義するところのアルキレン基を指しており、その場合、アルキレン鎖の１個もしくは複数個の炭素原子は、−Ｏ−、−Ｎ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（式中、ｎは０〜２である）、−ＮＲ−（式中、Ｒは水素またはアルキルである）のようなヘテロ原子で任意に置換されていて、且つ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、および−ＮＲ′Ｒ″（式中、Ｒ′およびＲ″は同じかまたは異なっていてもよく、水素、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環から選択される）から成る群より選択される１〜５個の置換基を有する。
【００１０】
用語「アルカン」とは、本明細書で定義するところのアルキル基およびアルキレン基である。
【００１１】
用語「アルキルアミノアルキル」、「アルキルアミノアルケニル」および「アルキルアミノアルキニル」とは、Ｒ′ＮＨＲ″−基を指しており、式中、Ｒ′は、本明細書で定義するところのアルキル基であり、Ｒ″は、本明細書で定義するところのアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基である。
【００１２】
用語「アルカリル」または「アラルキル」は、−アルキレン−アリール基および−置換アルキレン−アリール基を指しており、その場合、アルキレン、置換アルキレンおよびアリールは本明細書で定義されるものである。
【００１３】
用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−、シクロアルキル−Ｏ−、シクロアルケニル−Ｏ−およびアルキニル−Ｏ−基を指しており、その場合、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアルキニルは本明細書で定義されるものである。
【００１４】
用語「置換アルコキシ」は、置換アルキル−Ｏ−、置換アルケニル−Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｏ−、および置換アルキニル−Ｏ−基を指しており、その場合、置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルおよび置換アルキニルは、本明細書で定義されるものである。
【００１５】
用語「アルコキシアミノ」は、−ＮＨ−アルコキシ基を指しており、その場合、アルコキシは本明細書で定義されるものである。
【００１６】
用語「ハロアルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を指しており、その場合、アルキル基上の１個もしくは複数個の水素原子は、ハロ基で置換されていて、例としてはトリフルオロメトキシなどのような基が挙げられる。
【００１７】
用語「ハロアルキル」は、上記した置換アルキル基を指しており、アルキル基上の１個もしくは複数個の水素原子は、ハロ基で置換されている。そのような基の例としては、フルオロアルキル基、例えばトリフロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチルなどが挙げられるが、これに限定されない。
【００１８】
用語「アルキルアルコキシ」は、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−置換アルキル、置換アルキレン−Ｏ−アルキルおよび置換アルキレン−Ｏ−置換アルキル基を指しており、その場合、アルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンは、本明細書で定義されるものである。
【００１９】
用語「アルキルチオアルコキシ」は、−アルキレン−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｓ置換アルキル、置換アルキレン−Ｓ−アルキルおよび置換アルキレン−Ｓ−置換アルキル基を指しており、その場合、アルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンは、本明細書で定義されるものである。
【００２０】
用語「アルケニル」は、２〜４０個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、または２〜６個の炭素原子を有し、そして、ビニル不飽和の少なくとも１つの部位（例えば、１〜６つの部位）を有する分岐または非分岐の不飽和炭化水素基のモノラジカルを指している。
【００２１】
用語「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される、１〜５個の置換基、または１〜３個の置換基を有する、本明細書で定義するところのアルケニル基を指す。
【００２２】
用語「アルキニル」は、２〜４０個の炭素原子、２〜２０個の炭素原子、または２〜６個の炭素原子を有し、そしてアセチレン（三重結合）不飽和の少なくとも１つの部位（例えば、１〜６つの部位）を有する不飽和炭化水素のモノラジカルを指している。
【００２３】
用語「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、および−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される、１〜５個の置換基、または１〜３個の置換基を有する、本明細書で定義するところのアルキニル基を指す。
【００２４】
用語「アシル」は、ＨＣ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−および複素環−Ｃ（Ｏ）−基を指しており、その場合、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、本明細書で定義されるものである。
【００２５】
用語「アシルアミノ」または「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基を指しており、式中、各Ｒは、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環であるか、または、両方のＲ基が結合して、複素環基（例えば、モルホリノ）を形成し、そしてその場合、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環は本明細書で定義されるものである。
【００２６】
用語「アミノアシル」は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基を指しており、式中、各Ｒは、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環であり、その場合、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、本明細書で定義されるものである。
【００２７】
用語「アミノアシルオキシ」または「アルコキシカルボニルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ基を指しており、式中、各Ｒは、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環であり、その場合、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、本明細書で定義されるものである。
【００２８】
用語「アシルオキシ」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指しており、そしてその場合、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環は、本明細書で定義されるものである。
【００２９】
用語「アリール」は、単環（例えばフェニル）または複数の縮合（融合）環（例えばナフチルまたはアントリル）を有する６〜２０個の炭素原子から成る不飽和芳香族炭素環基を指している。アリールとしては、例えばフェニル、ナフチルなどが挙げられる。アリール置換基に関する定義によって限定されない限りにおいて、上記アリール基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリル、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールおよびトリハロメチルから選択される、１〜５個の置換基または１〜３個の置換基で任意に置換できる。
【００３０】
用語「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を指しており、上記アリール基は、さらに本明細書で定義される任意に置換されたアリール基を含む本明細書で定義されるものである。
【００３１】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を指す。
【００３２】
用語「置換アミノ」は、−ＮＲＲ基を指しており、式中、各Ｒは、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、および少なくとも１個のＲが水素でないという条件で複素環、から成る群より選択される。
【００３３】
用語「アジド」は、−Ｎ３基を指している。
【００３４】
用語「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨまたはその塩を指している。
【００３５】
用語「カルボキシアルキル」または「カルボキシルアルキル」または「アルコキシカルボニル」は、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル」および「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル」を指しており、式中、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルアルキニルは本明細書で定義されるものである。
【００３６】
「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指している。
【００３７】
用語「シクロアルキル」は、単環または複数の縮合環を有する３〜２０個の炭素原子から成る環状アルキル基を指している。上記シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどのような単環構造、または、アダマンタニルなどのような多環構造が挙げられる。
【００３８】
用語「置換シクロアルキル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される、１〜５個の置換基または１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。
【００３９】
用語「シクロアルケニル」は、単環と、少なくとも１つの内部不飽和点とを有する４〜２０個の炭素原子から成る環状アルケニル基を指している。適当なシクロアルケニル基としては、例えば、シクロブト−２−エニル、シクロペント−３−エニル、シクロオクト−３−エニルなどが挙げられる。
【００４０】
用語「置換シクロアルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択される、１〜５個の置換基、または１〜３個の置換基を有するシクロアルケニル基を指し。
【００４１】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨ−ドを意味している。
【００４２】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環の中に（２つ以上の環が存在する場合）、１〜１５個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子とから成る芳香族基を指している。ヘテロアリール置換基に関する定義によって限定されない限りにおいて、上記ヘテロアリール基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリル、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールおよびトリハロメチルから選択される１〜５個の置換基または１〜３個の置換基で任意に置換できる。
【００４３】
「ヘテロアラルキル」という用語は、−アルキレン−ヘテロアリール基を意味しており、その場合、アルキレンおよびヘテロアリールは本明細書で定義されるものである。上記ヘテロアラルキル基としては、例えばピリジルメチル、ピリジルエチル、インドリルメチルなどが挙げられる。
【００４４】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−Ｏ−基を指している。
【００４５】
用語「複素環式」または「複素環」は、環の中に、１〜４０個の炭素原子と、窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選択される１〜１０個のヘテロ原子、例えば１〜４個のヘテロ原子とから成る単環または複数の縮合環を有するモノラジカルの飽和または不飽和の基を指している。複素環置換基に関する定義によって限定されない限りにおいて、上記複素環基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、および縮合複素環から選択される１〜５個、または１〜３個の置換基で任意に置換することができる。
【００４６】
窒素含有ヘテロアリールおよび窒素含有複素環の例としては、ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェンなど、ならびにＮ−アルコキシ−窒素含有複素環が挙げられるが、それらに限定されない。
【００４７】
用語「ヘテロシクロオキシ」は、複素環−Ｏ−基を指している。
【００４８】
用語「ヘテロシクロチオ」は、複素環−Ｓ−基を指している。
【００４９】
用語「ヘテロサイクレン」は、本明細書で定義されている複素環から形成されるジラジカル基を指しており、例えば２，６−モルホリノ基および２，５−モルホリノ基などが挙げられる。
【００５０】
用語「ヒドロキシアミノ」は、−ＮＨＯＨ基を指している。
【００５１】
用語「オキソ」は、＝Ｏ基を指している。
【００５２】
用語「オキシアシルアミノ」または「アミノカルボニルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ基を指しており、式中、各Ｒは独立に水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、または、複素環であり、その場合、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は本明細書で定義されるものである。
【００５３】
用語「チオール」は、−ＳＨ基を指している。
【００５４】
用語「チオアルコキシ」または「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキル基を指している。
【００５５】
用語「置換チオアルコキシ」は、−Ｓ−置換アルキル基を指している。
【００５６】
用語「チオアリールオキシ」は、アリール−Ｓ−基を指しており、上記アリール基は、さらに本明細書で定義されている任意に置換されたアリール基を含む、本明細書で定義されるものである。
【００５７】
用語「チオヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−Ｓ−基を指しており、上記ヘテロアリール基は、さらに本明細書で定義される任意に置換されたアリール基を含む、本明細書で定義されるものである。
【００５８】
用語「チオヘテロシクロオキシ」は、ヘテロシクリル−Ｓ−基を指しており、上記ヘテロシクリル基は、さらに本明細書で定義される任意に置換されたヘテロシクリル基を含む、本明細書で定義されるものである。
【００５９】
用語「チオケト」は、＝Ｓ基を指している。
【００６０】
１個もしくは複数個の置換基を含む本明細書で開示される基のいずれかに関して、上記の基は、立体配置的に非実用的および／または化学合成的に実行不可能である置換または置換パタ−ンをまったく含んでいないことが当然了解される。更に、被験化合物は、これらの化合物の置換から生じるすべての立体化学的異性体を含む。
【００６１】
用語「薬学的に許容可能な塩」とは、哺乳類のような患者への投与に関して許容可能である塩（例えば、所定の投与レジメンに関する許容可能な哺乳類への安全性を有する塩）を意味している。上記の塩は、薬学的に許容可能な無機または有機の塩基から、および、薬学的に許容可能な無機または有機の酸から誘導できる。
【００６２】
用語「その塩」とは、酸の水素を、金属カチオンまたは有機カチオンなどのようなカチオンで置換されるときに形成される化合物を意味している。該当する場合、塩は、薬学的に許容可能な塩であるが、患者への投与が意図されない中間化合物の塩に関してはそのことは要求されない。
【００６３】
本明細書で使用される用語「溶媒和物」とは、溶質、すなわち本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の化合物の１個もしくは複数個の分子と、溶媒の１個もしくは複数個の分子とによって形成される錯体または凝集体を指している。上記溶媒和物は、典型的には、実質的に固定されたモル比で溶質と溶媒とを有する結晶性固体である。代表的な溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水であるとき、形成される溶媒和物は水和物である。
【００６４】
用語「またはその塩またはその溶媒和物またはその立体異性体」が、塩、溶媒和物および立体異性体のすべての順列、例えば式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体の薬学的に許容可能な塩の溶媒和物を含むことを意図していることは言うまでもない。
【００６５】
用語「治療上有効量」とは、治療が必要な患者に投与するとき、治療効果をもたらすのに十分な量を意味している。
【００６６】
本明細書で使用される用語「処置」または「治療」は：（ａ）疾患または医学的状態が生じるのを防止すること、すなわち、患者を予防的に処置すること；（ｂ）疾患または医学的状態を改善すること、すなわち、患者の疾患または医学的状態を排除するかまたは退行させること；（ｃ）疾患または医学的状態を抑制すること、すなわち、患者の疾患または医学的状態の発症を遅らせるかまたは阻止すること；（ｄ）患者の疾患または医学的状態の症状をを軽減すること、を含む、哺乳類（特にヒト）のような患者の疾患または医学的状態を処置または治療することを意味している。
【００６７】
この開示は、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）の阻害剤として有用であり、したがって、ＰＫＣの活性によって媒介または持続される様々な疾患および障害を治療するのに有用な化合物に関する。また、本開示は、これらの化合物を含む医薬組成物、様々な疾患および障害を治療する場合にこれらの化合物を使用する方法、これらの方法で役立つこれらの化合物および中間体を調製する方法にも関する。
【００６８】
本発明を更に説明する前に、本発明は、説明される特定の実施形態に限定されず、したがって、当然改変できることを理解すべきである。本明細書で用いられる用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、また、添付の特許請求の範囲によってのみ本発明の範囲は限定されるので、上記用語によって限定する意図が無いことも理解すべきである。
【００６９】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用している単数形“ａ，”“ａｎ，”および“ｔｈｅ”は、明確に断りがなければ、複数も含むことに留意しなければならない。また、特許請求の範囲は、任意の選択的要素を排除するように記載できることにも留意されたい。従って、本明細書は、特許請求の範囲の要素の詳説と関連させて「唯一」、「のみ」などのような排他的用語を使用するための、または、「消極的な」限定を使用するための先例となる根拠として役立つように意図されている。
【００７０】
数値の範囲が提示されている場合、その範囲の上限と下限の間の各介在値、特に明確に指摘しない限りは下限の１／１０の単位までの各介在値、および言及された範囲内における任意の他の言及された値または介在している値が、本発明内に含まれることが理解される。これらのより狭い範囲の上限と下限は、言及された範囲における任意の特定の除外限界に従属して、より狭い範囲に独立に含まれていてもよく、そしてまた本発明内にも含まれる。規定範囲が限度の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限度の一方または両方を除く範囲も本発明に含まれる。
【００７１】
本明細書で検討される刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示についてのみ提供される。本発明が、先行発明によって、そのような刊行物に先行する権利がないことを認めるものと決して解釈すべきではない。更に、示されている刊行物の日付は、実際の発行日と異なる場合もあり、その日付を個別に確認することが必要な場合もある。
【００７２】
特に定義しない限りは、本明細書において使用されるすべての技術科学用語は、本発明が属する当業者に一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様なまたは等価な任意の方法および材料も、本発明の実施または試験に使用できるが、好ましい方法および材料を以下に記載する。本明細書において言及されるすべての刊行物は、引用される上記刊行物と関連させて方法および／または材料を開示し説明するために参照により本明細書に組み込まれる。
【００７３】
言及される場合を除いて、本実施形態の方法および技術は、当業において公知の従来の方法に従って、また、本明細書を通じて引用および検討されている様々な一般的且つより具体的な参考文献に記載されているような従来の方法に従って、一般的に実行される。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２００２，ｐｐ．  ３６０−３６１，１０８４−１０８５；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ'ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００１；または  Ｖｏｇｅｌ，Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８を参照されたい。
【００７４】
被験化合物を命名するために本明細書で用いられる命名法は、本明細書の実施例で例示する。この命名法は、一般的に、市販されているＡｕｔｏＮｏｍ社製ソフトウェア（カリフォルニア州サンリアンドロにあるＭＤＬ）を使用して得た。
【００７５】
代表的な実施形態
以下の置換基および数値は、様々な態様および実施形態の代表的な実施例を提供することを意図している。これらの代表値は、そのような態様および実施形態を更に定義し、そして例示することを意図しており、他の実施形態を除外することまたは本発明の範囲を限定することを意図していない。この点に関しては、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に断りがなければ、本発明から他の数値または置換基を除外することを決して意図していない。
【００７６】
これらの化合物は、１つもしくは複数のキラル中心を含むことができるので、実施形態は、特記しない限り、ラセミ混合物；純粋な立体異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）；立体異性体富化混合物などに関するものである。特定の立体異性体が、本明細書で示されるかまたは命名されるとき、全体としての組成物の望ましい有用性が、そのような他の異性体の存在によって排除されないという前提で、少量の他の立体異性体が、特記しない限り、組成物中に存在してもよいことが、当業者には理解されよう。
【発明を実施するための形態】
【００７７】
その組成物態様のうちの１つでは、本実施形態は、下式（Ｉ）：
【化２】
0005603881.tif 000003
（式中、Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｃから選択され；その場合、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃのそれぞれは、独立に、水素、アルキルまたはフェニルアルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立に、水素およびアルキルから選択され；
ｍは、１〜５の整数であり；
ｐは、０〜６の整数であり；
Ｒ２は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、置換アルキル、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル−、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、およびトリハロメチルから選択され；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＣＲ５であるか、または、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つはＮであり、そして残りはＣＲ５であり；
Ｒ５は、各生成に関して、水素、ハロゲン、アルキルおよび置換アルキルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、各生成に関して、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル−、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよびＳＯ２−ヘテロアリールから選択されるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、炭素環式もしくは複素環式の４〜８員環を形成し；
ｎは、０〜３の整数であり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、ＣＲ６Ｒ６ａ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され；
Ｚ４およびＺ５は、Ｎ、ＣおよびＣＲ６から選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキルおよび置換アルキルから選択され；
Ｒ６ａは、水素、ハロゲン、アルキルおよび置換アルキルから選択されるか、または、原子価要件を満たすために不存在であり；かつ
点線は、単結合もしくは二重結合を表わす）の化合物；または
それらの塩もしくは溶媒和物もしくは立体異性体を提供する。
【００７８】
基Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５と、式の点線によって示される任意の二重結合の部位とは、これらの基を含む環が原子価要件を満たすように選択される。例えば、上記の環は、この環中に点線によって示される１つまたは２つの二重結合を含むことができるか、または、まったく二重結合を含むことができない。環が芳香族である場合、二重結合は適切に配置され、かつＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５上の置換基の数は、芳香族性が生じるような数である。
【００７９】
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｃから選択することができ；その場合、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃのそれぞれは、独立に、水素、アルキルまたはフェニル−アルキルである。特定の場合において、Ｒ１は、水素、アルキルまたはシクロアルキルである。特定の場合、Ｒ１は、アルケニルまたはアルキニルである。特定の場合において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｂまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｃであり；その場合、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃのそれぞれは、独立に、水素、アルキルまたはフェニル−アルキルである。特定の場合において、Ｒ１は、水素およびアルキルから選択される。１つの場合において、Ｒ１は水素である。１つの場合において、Ｒ１はアルキルである。１つの場合において、Ｒ１はメチルである。
【００８０】
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立に、水素およびアルキルから選択される。特定の場合において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのうちの少なくとも１つまたは２つは、低級アルキルである。特定の場合において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、低級アルキル基を表す。特定の場合において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、メチルを表す。特定の場合において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、水素を表す。
【００８１】
ｍの値は、１〜５であることができる。特定の場合において、ｍは、１〜３の整数である。１つの場合において、ｍは、１または２である。１つの場合において、ｍは１である。１つの場合において、ｍは２である。
【００８２】
ｐの値は、０〜６の整数であることができる。特定の場合において、ｐは、０〜４の整数であるか、または０〜３の整数である。１つの場合において、ｐは、０または１である。１つの場合において、ｐは０である。１つの場合において、ｐは１である。
【００８３】
Ｒ２は、アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、置換アルキル、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル−、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールおよびトリハロメチルから選択できる。特定の場合において、Ｒ２は、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、トリハロメチル、アシルオキシ、アシル、またはアシルアミノである。特定の場合において、Ｒ２は、チオール、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、またはチオアルコキシ、置換チオアルコキシである。特定の場合において、Ｒ２は、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、または−ＳＯ２−ヘテロアリールである。１つの場合において、Ｒ２は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、またはトリハロメチルである。１つの場合において、Ｒ２は、ハロゲンである。１つの場合において、Ｒ２は、フルオロである。１つの場合において、Ｒ２は、ヒドロキシルである。Ｒ２は、アルキルである。
【００８４】
引き続いて式（Ｉ）に関して、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はＣＲ５であることができるか、または、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの１つはＮであることができ、そして残りはＣＲ５であり；その場合、Ｒ５は、各生成に関して、独立に、水素、ハロゲン、アルキルおよび置換アルキルから選択される。特定の場合において、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はＣＲ５であり、その場合、Ｒ５は、各生成に関して、水素、ハロゲン、アルキルおよび置換アルキルから選択される。いくつかの場合では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はＣＲ５であり、その場合、Ｒ５は、各生成に関して、水素、アルキル、または置換アルキルである。いくつかの場合では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はＣＲ５であり、その場合、Ｒ５は、各生成に関して、水素、フルオロ、アルキル、またはハロアルキルである。特定の場合において、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、ＣＨである。特定の場合において、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの１つはＮであり、そして残りはＣＲ５である。１つの場合において、Ｘ１は、Ｎである。１つの場合において、Ｘ２は、Ｎである。１つの場合において、Ｘ３は、Ｎである。
【００８５】
ｎの値は、１〜３であることができる。１つの場合において、ｎは、１または２である。１つの場合において、ｎは１である。１つの場合において、ｎは２である。
【００８６】
Ｒ３およびＲ４は、各生成に関して、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択できるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、炭素環式もしくは複素環式の４〜８員環を形成する。
【００８７】
特定の場合において、Ｒ３およびＲ４は、各生成に関して、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシルアルキル、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールから選択できる。特定の場合において、Ｒ３およびＲ４は、各生成に関して、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびニトロから選択される。特定の場合において、Ｒ３およびＲ４は、各生成に関して、独立に、水素、アルキル、およびハロゲンから選択される。
【００８８】
特定の場合において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、炭素環式もしくは複素環式の４〜８員環を形成する。特定の場合において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、炭素環式もしくは複素環式の４員環または５員環を形成する。特定の場合において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、炭素環式もしくは複素環式の６員環を形成する。特定の場合において、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、炭素環式もしくは複素環式の７員環または８員環を形成する。特定の場合において、環は、炭素環である。特定の場合において、環は、複素環、例えばＯ、ＳまたはＮを含む複素環である。
【００８９】
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、ＣＲ６、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択でき；その場合、Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル及び置換アルキルから選択され；かつ、点線は、単結合または二重結合を表わしている。特定の場合において、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、ＣＲ６およびＮから選択できる。特定の場合において、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、ＣＨおよびＮから選択できる。特定の場合において、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、ＣＲ６およびＯから選択できる。特定の場合において、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、ＣＲ６およびＳから選択できる。特定の場合において、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれＮである。特定の場合において、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれＣＨである。Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３がＳまたはＮであるとき、これらの原子は、１個もしくは複数個の酸素原子で任意に置換できる。例えば、Ｚ１、Ｚ２、またはＺ３は、独立に、スルホキシド［Ｓ（Ｏ）またはスルホニルＳ（Ｏ）２］基であることができる。同様に、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、Ｎ−オキシド基（Ｎ→Ｏ）も表わすことができる。
【００９０】
Ｚ４及びＺ５は、Ｎ、Ｃ、およびＣＲ６から選択される。特定の場合において、Ｚ４はＮである。特定の場合において、Ｚ４はＣである。特定の場合において、Ｚ４はＣＲ６である。特定の場合において、Ｚ５はＮである。特定の場合において、Ｚ５はＣである。特定の場合において、Ｚ５はＣＲ６である。
【００９１】
目的の化合物の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はＣＨであり；かつ、Ｒ２はフルオロである。特定の場合、式（Ｉ）において、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はＣＨであり；Ｒ２はフルオロであり；かつ、Ｒ３およびＲ４は水素、メチル、またはフルオロである。特定の場合、式（Ｉ）において、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はＣＨであり；Ｒ２はフルオロであり；かつ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれＮである。特定の場合、式（Ｉ）において、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３はＣＨであり；Ｒ２はフルオロであり；かつ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれＣＨである。
【００９２】
目的の化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ｍは２であり；かつ、ｐは０である。特定の場合、式（Ｉ）において、ｍは２であり；ｐは０であり；かつ、Ｒ２はフルオロである。
【００９３】
目的の化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ｍは１であり；かつ、ｐは１である。特定の場合、式（Ｉ）において、ｍは１であり；ｐは１であり；かつ、Ｒ２はフルオロである。
【００９４】
目的の化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｘ２はＮであり；Ｘ１およびＸ３はＣＨであり；かつ、Ｒ２はフルオロである。特定の場合、式（Ｉ）において、Ｘ２はＮであり；Ｘ１およびＸ３はＣＨであり；Ｒ２はフルオロであり；かつ、Ｒ３およびＲ４は水素、メチル、またはフルオロである。特定の場合、式（Ｉ）において、Ｘ２はＮであり；Ｘ１およびＸ３はＣＨであり；Ｒ２はフルオロであり；かつ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれＮである。特定の場合、式（Ｉ）において、Ｘ２はＮであり；Ｘ１およびＸ３はＣＨであり；Ｒ２はフルオロであり；かつ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれＣＨである。
【００９５】
目的の化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｘ３はＮであり；Ｘ１およびＸ２はＣＨであり；かつ、Ｒ２はフルオロである。特定の場合、式（Ｉ）において、Ｘ３はＮであり；Ｘ１およびＸ２はＣＨであり；Ｒ２はフルオロであり；かつ、Ｒ３およびＲ４は水素、メチル、またはフルオロである。特定の場合、式（Ｉ）において、Ｘ３はＮであり；Ｘ１およびＸ２はＣＨであり；Ｒ２はフルオロであり；かつ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれＮである。特定の場合、式（Ｉ）において、Ｘ３はＮであり；Ｘ１およびＸ２はＣＨであり；Ｒ２はフルオロであり；かつ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれＣＨである。
【００９６】
目的の化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ｎは１であり；かつ、Ｒ３およびＲ４は、各生成に関して、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびニトロから選択される。
【００９７】
目的の化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物であり、上記式中、ｎは１であり；かつ、Ｒ３およびＲ４は、各生成に関して、独立に、水素、アルキル、およびハロゲンから選択される。
【００９８】
目的の化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ｎは１であり；かつ、Ｒ３およびＲ４は同じであり、水素、アルキル、およびハロゲンから選択される。
【００９９】
目的の化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ｎは１であり；かつ、Ｒ３およびＲ４のうちの１つは水素であり、もう一方は、アルキルおよびハロゲンから選択される。特定の場合において、化合物は、Ｒ３およびＲ４を含む炭素において、エナンチオマーに富む（Ｒ）−配置または（Ｓ）−配置である。特定の場合において、化合物は、ラセミ体である。
【０１００】
目的の化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ｎは２であり；かつＲ３およびＲ４は、各生成に関して、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびニトロから選択される。
【０１０１】
目的の化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ｎは２であり；かつ、Ｒ３およびＲ４は、各生成に関して、独立に、水素、アルキル、およびハロゲンから選択される。
【０１０２】
目的の化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ｎは２であり；かつ、同じ炭素上にあるＲ３およびＲ４は同じであり、水素、アルキル、およびハロゲンから選択される。
【０１０３】
目的の化合物の別の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、ｎは２であり；かつ、Ｒ３およびＲ４を含む所定の炭素上において、Ｒ３およびＲ４のうちの１つは水素であり、そしてもう一方は、アルキルおよびハロゲンから選択される。特定の場合において、化合物は、エナンチオマーに富む。特定の場合において、化合物はラセミ体である。
【０１０４】
目的の特定の化合物は、式（Ｉ）を有し、式中、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、低級アルキル基を表わしている。上記化合物の特定の例としては、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄがメチル基であり、且つ下式（ＩＩ）：
【化３】
0005603881.tif 000004
を有する化合物が挙げられる。
【０１０５】
目的の化合物の特定の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれＣＨである。これらの化合物は、下式（ＩＩＩ）を有する：
【化４】
0005603881.tif 000005
【０１０６】
目的の化合物の特定の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれＣＨであり；かつ、ｍは２である。これらの化合物は、下式（ＩＶ）を有する：
【化５】
0005603881.tif 000006
【０１０７】
目的の化合物の特定の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれＣＨであり；かつ、ｍは１である。これらの化合物は、下式（Ｖ）を有する：
【化６】
0005603881.tif 000007
【０１０８】
目的の化合物の特定の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれＣＨであり；ｎは２であり；かつ、Ｒ３およびＲ４のうちの１つは水素である。これらの化合物は、以下の式（ＶＩ）を有する：
【化７】
0005603881.tif 000008
【０１０９】
目的の化合物の特定の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｘ２はＮであり、Ｘ１およびＸ３は、それぞれＣＨである。これらの化合物は、下式（ＶＩＩ）を有する：
【化８】
0005603881.tif 000009
【０１１０】
目的の化合物の特定の群は、式（Ｉ）の化合物であり、式中、Ｘ３はＮであり、Ｘ１およびＸ２は、それぞれＣＨである。これらの化合物は、下式（ＶＩＩＩ）を有する：
【化９】
0005603881.tif 000010
【０１１１】
目的の化合物の追加の群は、式（Ｉ）を有し、式中、Ｚ４はＣであり、かつ、Ｚ５はＮである。上記化合物は、下式（ＩＸ）を有する：
【化１０】
0005603881.tif 000011
【０１１２】
目的の特定の化合物を、以下の表に示す。
【表１】
0005603881.tif 000012
0005603881.tif 000013
0005603881.tif 000014
【表２】
0005603881.tif 000015
0005603881.tif 000016
0005603881.tif 000017
0005603881.tif 000018
【表３】
0005603881.tif 000019
【０１１３】
目的の特定の化合物およびそれらの塩または溶媒和物または立体異性体としては：
Ｎ２−（４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４，４−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４，４−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４，４−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４，４−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（５，５−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］テトラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−９−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（５，５−ジメチル−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］テトラゾロ［１，５−ｃ］［１，３］オキサジン−９−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（８，９−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−４，１´−シクロブタン］−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（８，９−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−４，１´−シクロブタン］−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−フルオロ−Ｎ２−（４−メチル−８，９−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
５−フルオロ−Ｎ２−（４−メチル−８，９−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（（１，２，２，５，５−ペンタメチルピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（（２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４，４−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（（１，２，２，５，５−ペンタメチルピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４，４−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（（２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；
Ｎ２−（４，４−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（（（３Ｓ）−２，２，５−トリメチルピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミン；および
Ｎ２−（４，４−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（（（３Ｒ）−２，２，５−トリメチルピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミンが挙げられる。
【０１１４】
本開示は、薬学的に許容可能な担体と、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物または立体異性体とを含む医薬品組成物も提供する。
【０１１５】
開示される化合物は、単独の活性医薬品として単独で、または、１種もしくは複数種の式（Ｉ）で表される追加の化合物と組み合わせて、または、他の薬剤と一緒に投与できる。組み合わせて投与するとき、治療剤は、同時にもしくは異なる時間に投与される別々の組成物として処方することができるか、または、治療剤は、２種もしくはそれ以上の治療剤を組み合わせている単一組成物として一緒に投与できる。よって、式（Ｉ）の化合物を含む本明細書で開示される医薬組成物は、任意に他の治療剤を含む。したがって、特定の実施形態は、そのような医薬組成物に関するものであり、その場合、上記組成物は、当業者に公知の選択された薬剤の治療上有効量を更に含む。
【０１１６】
被験化合物は、プロテインキナーゼＣ活性を阻害できる。したがって、上記化合物は、被験者においてＰＫＣ活性の作用によって媒介される疾患または障害を治療するのに役立つ。また、上記化合物は、被験者においてＴ細胞の活性と関連のある疾患または障害を治療するのに役立つ。
【０１１７】
本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその塩または溶媒和物または立体異性体を被験者に投与することを含む、被験者における炎症性疾患を治療する方法を提供する。
【０１１８】
本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその塩または溶媒和物または立体異性体を被験者に投与することを含む、被験者における自己免疫性疾患を治療する方法も提供する。
【０１１９】
本開示は、炎症性および／または新生血管事象を含む、眼性疾患または眼性障害を治療する方法も提供する。
【０１２０】
本開示は、アテローム性動脈硬化、脈管損傷による血管閉塞、血管形成術、再狭窄、肥満、エックス症候群、耐糖能異常、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧、心不全、慢性閉塞性肺疾患、中枢神経疾患、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、癌、感染症、ＡＩＤＳ、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群、虚血／再灌流損傷、心筋梗塞、脳卒中、腸乏血、腎不全、出血性ショック、および外傷性ショック、および外傷性脳損傷を含むがこれらに限定されない目的の疾患または状態を治療する方法も提供する。
【０１２１】
本開示は、Ｔ細胞によって媒介される、急性もしくは慢性の、炎症性疾患もしくは障害または自己免疫疾患、関節リウマチ、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、糖尿病Ｉ型またはＩＩ型、およびそれと関連のある障害移植、拒絶反応、移植片対宿主疾患、呼吸器疾患、喘息、炎症性肺損傷、炎症性肝臓損傷、炎症性糸球体障害、免疫学的に媒介された障害または疾病の皮膚症状、炎症性および高増殖性皮膚病、乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激物接触皮膚炎および更なる湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、炎症性眼病、シェーグレン症候群、角結膜炎、ブドウ膜炎、炎症性大腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、ギラン・バレー症候群およびアレルギーを含むがそれらに限定されない目的の疾患または状態を治療する方法も提供する。
【０１２２】
被験化合物は、細胞増殖障害を治療するために使用できる。本開示は、造血腫瘍、リンパ系腫瘍、Ｔ細胞腫瘍、Ｔリンパ芽球性白血病、Ｂ細胞腫瘍、Ｂ−リンパ芽球性白血病、バーキットリンパ腫、骨髄性腫瘍、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄形成異常疾患、慢性骨髄単球性白血病、骨髄異形成症候群、および急性骨髄性白血病を含むがそれらに限定されない目的の疾患または状態を治療する方法も提供する。
【０１２３】
被験化合物は、Ｓｙｋキナーゼ阻害化合物のプロドラッグまたはその塩と組み合わせて使用できる。Ｓｙｋキナーゼ阻害化合物は、下式：
【化１１】
0005603881.tif 000020
（式中、Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２それぞれは、独立に、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール、フェニル、５〜１４員ヘテロアリール、（Ｃ７〜Ｃ２０）アリールアルキル、ベンジル、７〜２０員ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＲ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒおよび−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ（式中、Ｒそれぞれは、独立に、水素および低級アルキルから選択される）から選択され；かつ、
Ｒｐは、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＨ２ＯＨから選択される）を有することができる。
【０１２４】
Ｓｙｋキナーゼ阻害化合物のプロドラッグまたはその塩とを組み合わせると、上記組成物は、細胞増殖障害を治療するために使用できる。本開示は、造血腫瘍、リンパ系腫瘍、Ｔ細胞腫瘍、Ｔリンパ芽球性白血病、Ｂ細胞腫瘍、Ｂ−リンパ芽球性白血病、バーキットリンパ腫、骨髄性腫瘍、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄形成異常疾患、慢性骨髄単球性白血病、骨髄異形成症候群、および急性骨髄性白血病を含むがそれらに限定されない目的の疾患または状態を治療する方法も提供する。
【０１２５】
被験化合物はＰＫＣ阻害特性を有するので、上記化合物は研究手段としても有用である。したがって、本開示は、生物系またはサンプルを研究するための、または、ＰＫＣ阻害特性を有する新しい化学化合物を発見するための研究手段として、式（Ｉ）の化合物またはその塩またはその溶媒和物またはその立体異性体を使用する方法も提供する。
【０１２６】
実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩または溶媒和物または立体異性体を調製するのに有用な方法および新規な中間体にも関する。したがって、本開示は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。上記方法は：
式：
【化１２】
0005603881.tif 000021
（式中、ＬＧ１は脱離基である）の化合物を、式
【化１３】
0005603881.tif 000022
の化合物と接触させる工程を含む。
【０１２７】
１つの実施形態では、上記の方法は、式（Ｉ）の化合物の塩を生成させるステップを更に含む。実施形態は、本明細書に記載している他の方法；および本明細書に記載している方法のいずれかによって調製される生成物に関する。
【０１２８】
実施形態は、治療法で、または、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその塩または溶媒和物または立体異性体にも関する。
【０１２９】
更に、実施形態は、薬剤の製造のために、特に、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性を阻害する薬剤の製造のために、式（Ｉ）の化合物、またはその塩または溶媒和物または立体異性体を使用することに関する。実施形態は、ＰＫＣ活性の作用によって媒介されるかまたは持続される疾患または障害を治療する薬剤を製造するために、式（Ｉ）の化合物またはその塩または溶媒和物または立体異性体を使用することにも関する。実施形態は、Ｔ細胞の活性化と関連のある疾患または障害を治療する薬剤を製造するために、式（Ｉ）の化合物またはその塩または溶媒和物または立体異性体を使用することにも関する。目的の疾患または状態としては、炎症性疾患、免疫障害、自己免疫疾患、炎症性および／または新生血管事象を含む眼性疾患または眼性障害、器官および骨髄の移植拒絶反応、急性または慢性の炎症、アレルギー、接触性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性大腸疾患、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主疾患および紅班性狼瘡が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１３０】
実施形態は、細胞増殖性障害を治療する薬剤を製造するために、式（Ｉ）の化合物またはその塩または溶媒和物または立体異性体を使用することにも関する。目的の疾患または状態としては、造血腫瘍、リンパ系腫瘍、Ｔ細胞腫瘍、Ｔリンパ芽球性白血病、Ｂ細胞腫瘍、Ｂ−リンパ芽球性白血病、バーキットリンパ腫、骨髄性腫瘍、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄形成異常疾患、慢性骨髄単球性白血病、骨髄異形成症候群、および急性骨髄性白血病を含むが、それらに限定されない。
【０１３１】
一般的な合成手順
開示される化合物を合成するのに有用な公知の化学合成スキームと条件を提供する多数の一般的な参考文献が利用できる（例えば、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１；またはＶｏｇｅｌ，  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ｌｏｎｇｍａｎ，  １９７８を参照されたい）
【０１３２】
本明細書に記載される化合物は、クロマトグラフィ手段、例えばＨＰＬＣ、予備薄層クロマトグラフィ、フラッシュカラムクロマトグラフィおよびイオン交換クロマトグラフィを含む当業において公知の手段のいずれかによって精製できる。順相および逆相ならびにイオン樹脂を含む任意の適当な固定相を使用できる。最も典型的には、開示される化合物は、シリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィによって精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ  ａｎｄ  Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７９；およびＴｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ｅｄ  Ｅ．Ｓｔａｈｌ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６９を参照されたい。
【０１３３】
被験化合物を調製する方法のうちのいずれかの方法の実施中に、関係する分子のいずれかの分子上に存在する感受性または反応性の基を保護することは、必要且つ／または望ましいかもしれない。これは、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ"，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３，ｉｎ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９，ｉｎ  "Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ"；Ｖｏｌｕｍｅ  ３  （編者：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１，ｉｎ  "Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ"，Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，４．ｓｕｐ．ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．  １５／ｌ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４，ｉｎ  Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ  ａｎｄ  Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，"Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ"，Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ  １９８２，および／または  ｉｎ  Ｊｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，"Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ"，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４のような標準的な論文に記載されている従来の保護基によって達成できる。保護基は、当業において公知の方法を使用して簡便な後続段階で取り除くことができる。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物の代表的な合成を、スキーム１に示す。
スキーム１
【化１４】
0005603881.tif 000023
【０１３５】
スキーム１では、化合物１−Ａと化合物１−Ｂとが反応して化合物Ｉを形成する。上記化合物は、化合物１−Ｂのアミノ基と化合物１−Ａの脱離基（ＬＧ１）とが求核芳香族置換反応によって反応する。適当な脱離基としては、例えば、ハロゲン、メシラート、トシラート、およびトリフラートが挙げられるが、それらに限定されない。求核反応は、何も加えずに、または、適当な溶媒を用いて、実行できる。求核反応は、冷却、室温、または加熱を含む様々な温度で実行できる。当業者は、特定の反応物に従って適当な反応条件を決めることができるであろう。
【０１３６】
式１−Ａの代表的な化合物を、スキーム２に示す。スキーム２では、化合物２−Ａは、式中、ｍが２であり、ｐが０であり、そしてＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄそれぞれがメチルである実施形態である。化合物２−Ｂは、式中、ｍが１であり、ｐが１であり、そしてＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄそれぞれがメチルである実施形態である。化合物２−Ｃは、式中、ｍが２であり、ｐは０であり、ＲａおよびＲｃがメチルであり、かつＲｂおよびＲｄが水素である実施形態である。
スキーム２
【化１５】
0005603881.tif 000024
【０１３７】
化合物２−Ａ、２−Ｂおよび２−Ｃは、市販の出発原料および／または従来の合成方法によって調製された出発原料を使用して、様々な異なる合成経路によって合成できる。上記化合物を合成するのに通常適合することができる適当な例示的方法は、米国特許公開第２００８０３０６０９９号のＦ章で見出される。上記特許公開の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３８】
米国特許公開第２００８０３０６０９９号のスキーム１を当て嵌めると、化合物２−Ａ、２−Ｂおよび２−Ｃは、スキーム３に例示されているように置換または未置換のウラシルから合成できる。
スキーム３
【化１６】
0005603881.tif 000025
【０１３９】
スキーム３では、Ｒ１、Ｒ２、ＬＧ１、ｍ、およびｐは、本明細書で定義されるものである。スキーム３に従って、標準状態下で、ＰＯＣｌ３のような標準的なハロゲン化剤（または他の標準的なハロゲン化剤）を使用して、ウラシルＡ−１を、２−位および４−位でジハロゲン化して、２，４−ジクロロピリミジンＡ−２を得る。ピリミジンジアミンＡ−２のＲ２置換基によって、Ｃ４位の脱離基は、Ｃ２位の脱離基に比べて、求核試薬に対してより反応性である。この異なる反応性を活用して、最初に２，４−ジクロロピリミジンＡ−２を１当量のアミンＡ−３と反応させて４Ｎ−置換−２−クロロ−４−ピリミジンアミンＡ−４を得ることによって、これらの位置において異なる置換基で２，４−ピリミジンジアミンを合成できる。ピリミジンアミンＡ−４を第二のアミン求核試薬と更に反応させると、Ｃ２およびＣ４位で、異なる置換基を有する２，４−ピリミジンジアミン誘導体を生成させることができる。引き続きスキーム３に言及すると、当業者に公知のようにして、また、Ｌａｎｇｌｏｉｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，２８，８６９−８８０によって提供される手順に従って、ｍが２であり、ｐが０であり、ＲａおよびＲｃがメチルであり、そしてＲｂおよびＲｄが水素であるＡ−３化合物が調製される。
【０１４０】
ウラシルＡ−１出発原料は、商業的供給源から購入してもよいし、または、有機化学の標準的技術を使用して調製してもよい。スキーム３の出発原料として使用できる市販のウラシルとしては、例えば、ウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃１３、０７８−８；ＣＡＳ登録番号６６−２２−８）；５−ブロモウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃８５、２４７−３；ＣＡＳ登録番号５１−２０−７）；５−フルオロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃８５、８４７−１；ＣＡＳ登録番号５１−２１−８）；５−ヨ−ドウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃８５、７８５−８；ＣＡＳ登録番号６９６−０７−１）；５−ニトロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃８５、２７６−７；ＣＡＳ登録番号６１１−０８−５）；５−（トリフルオロメチル）−ウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃２２、３２７−１；ＣＡＳ登録番号５４−２０−６）が挙げられるが、それらに限定されない。更なる５−置換ウラシルは、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ  ｏｆ  Ｃａｎａｄａ，Ｉｎｃ．，Ｅｄｍｏｎｔｏｎ，Ｃａｌｉｆ．および／またはＩｎｔｅｒｃｈｉｍ，Ｃｅｄｅｘ，Ｆｒａｎｃｅから購入可能であるか、または、標準的な技術を使用して調製できる。
【０１４１】
化合物２−Ｂの代表的な合成を、スキーム４に示す。
スキーム４
【化１７】
0005603881.tif 000026
【０１４２】
スキーム４において、Ｒ１、Ｒ２、およびＬＧ１は、本明細書で定義されるものである。スキーム４に従って、化合物Ｂ−１のアミドは、還元される。上記還元反応は、エーテル性溶媒中で、例えばエーテルまたはテトラヒドロフラン中で、還元剤として水素化アルミニウムリチウムまたはジボランを使用して、実行できる。次いで、化合物Ｂ−２およびＢ−３は、求核反応で反応し、アミノ基は、脱離基のうちの１つを置換する。脱離基の選択性は、本明細書で説明される。求核反応は、何も加えずに、または、適当な溶媒を用いて、実行できる。求核反応は、冷却、室温、または加熱を含む様々な温度で実行できる。当業者は、特定の反応物に従って適当な反応条件を決めることができる。
【０１４３】
引き続きスキーム４に言及すると、アミンＢ−２は、キラル中心を有する。したがって、本化合物におけるＢ−２は、ラセミおよびエナンチオマーに富む形態の両方で使用された。光学活性アミンＢ−２は、スキーム５に例示したようにして調製し、スキーム４に記載した例示化合物の中に組み入れた。
スキーム５
【化１８】
0005603881.tif 000027
【０１４４】
式１−Ｂの代表的な化合物を、スキーム６に示す。スキーム６において、化合物３−Ａは、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３がＣＨであり；ｎが１であり；Ｒ３およびＲ４が水素であり；かつ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３がＣＨである実施形態である。化合物３−Ｂは、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３がＣＨであり；ｎが１であり；Ｒ３およびＲ４が水素であり；かつ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３がＮである実施形態である。
スキーム６
【化１９】
0005603881.tif 000028
【０１４５】
化合物３−Ａに関する代表的な合成を、スキーム７に示す。
スキーム７
【化２０】
0005603881.tif 000029
【０１４６】
スキーム７において、ＬＧ２は脱離基である。適当な脱離基としては、例えば、塩化物および臭化物などのハロゲン、、そして、メシラート、トシラートおよびトリフラートなどのスルホン酸エステル、が挙げられるが、それらに限定されない。スキーム７に従って、化合物Ｃ−１を、２，５−ジメトキシテトラヒドロフランと酢酸で処理して、化合物Ｃ−２を生成させる。次いで、芳香族ホルミル化を、化合物Ｃ−２について実行して、化合物Ｃ−３を生成させる。芳香族ホルミル化を実行するための代表的な反応では、ＤＭＦおよびＰＯＣｌ３を使用する。他の芳香族ホルミル化反応としては、クロロホルムと強塩基を使用するライマー・チーマン反応、およびヘキサアミンと酸を使用するダフ反応が挙げられる。次いで、化合物Ｃ−３は、環化反応し、アルデヒドが脱離基ＬＧ２を置換する。化合物Ｃ−３のアルデヒドは還元され、そして、酸素は、脱離基を求核置換する。アルデヒドの還元は、様々な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素亜鉛によって実行できる。次いで、化合物Ｃ−４のニトロ基を還元して、化合物Ｃ−５を生成させる。ニトロ基をアミノ基へと変換する適当な還元法としては、接触水素化または還元剤が挙げられる。代表的な方法としては、酸化白金、ラネーニッケルまたは水酸化パラジウム、酸性媒体中鉄金属、例えば還流酢酸、または二ヨウ化サマリウムを使用する接触水素化が挙げられる。
【０１４７】
化合物３−Ｂの代表的な合成を、スキーム８に示す。
スキーム８
【化２１】
0005603881.tif 000030
【０１４８】
スキーム８に従って、化合物Ｄ−１のカルボニルを、チオカルボニルへと変換して、化合物Ｄ−２を生成させる。可変基Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）に関して明細書で定義したものである。原則として、任意の一般的な加硫試薬を使用して、Ｄ−２のチオカルボニルを誘導できる。適当な加硫試薬としては、ローソン試薬、デービー試薬、およびベリュー試薬、そして五硫化リンが挙げられる。加硫反応を実行する方法は、次の参考文献で見出すことができる：１）Ｓｈｒｉｄｈａｒ，Ｄ．Ｒ．；Ｊｏｇｉｂｈｕｋｔａ，Ｍ．；Ｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｖ．Ｓ．Ｈ．ＩＤＰＬ  Ｒｅｓ．Ｃｅｎｔ．，Ｉｎｄｉａｎ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍ．Ｌｔｄ．，Ｈｙｄｅｒａｂａｄ，Ｉｎｄｉａ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  （１９８４），１６（２），９１−６；２）Ｓｈｒｉｄｈａｒ，Ｄ．Ｒ．；Ｊｏｇｉｂｈｕｋｔａ，Ｍ．；Ｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｖ．Ｓ．Ｈ．Ｃｈｅｍ．Ｄｉｖ．，ＩＤＰＬ  Ｒｅｓ．Ｃｅｎｔ．，Ｈｙｄｅｒａｂａｄ，Ｉｎｄｉａ．Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｂ：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９８２），２１Ｂ（２），１３０−３；および３）  Ｓａｓｔｒｙ，Ｃ．Ｖ．Ｒｅｄｄｙ；Ｒａｏ，Ｋ．Ｓｒｉｎｉｖａｓａ；Ｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｖ．Ｓ．Ｈ．；Ｒａｓｔｏｇｉ，Ｋ．；Ｊａｉｎ，Ｍ．Ｌ．；Ｎａｒａｙａｎ，Ｇ．Ｋ．Ａ．Ｓ．Ｓ．；Ｒｅｄｄｉ，Ｇ．Ｓ．；Ｓｉｎｇｈ，Ｐ．Ｐ．；Ｒａｏ，Ｃ．Ｓｅｓｈａｇｉｒｉ；Ｊｕｎｎａｒｋａｒ，Ａ．Ｙ．Ｃｈｅｍ．Ｄｉｖ．，Ｉｎｄｉａｎ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍ．Ｌｔｄ．，Ｈｙｄｅｒａｂａｄ，Ｉｎｄｉａ．Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｂ：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９０），２９Ｂ（４），３９６−８．
【０１４９】
テトラゾール合成方法によって、化合物Ｄ−２を、化合物Ｄ−３へと変換する。適当な触媒を用いて、化合物Ｄ−２をアジドと反応させると、テトラゾールを生成させることができる。Ｄ−２と反応させるための適当なアジド化合物としては、アジ化ナトリウムおよびトリメチルシリルアジドが挙げられる。様々な触媒が使用でき、適当な触媒としては、酢酸水銀、臭化亜鉛および亜鉛トリフラートが挙げられる。Ｄ−３のようなテトラゾールを生成させる１つの方法は、次の参照文献で見出すことができる：Ｎｅｌｓｏｎ，Ｄｅｒｅｋ  Ｗ．；Ｇｒｅｇｇ，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｊ．；Ｋｏｒｔ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｅ．；Ｐｅｒｅｚ−Ｍｅｄｒａｎｏ，Ａｒｔｕｒｏ；Ｖｏｉｇｈｔ，Ｅｒｉｃ  Ａ．；Ｗａｎｇ，Ｙｉｎｇ；Ｇｒａｙｓｏｎ，Ｇｅｏｒｇｅ；Ｎａｍｏｖｉｃ，Ｍａｒｉａｎ  Ｔ．；Ｄｏｎｎｅｌｌｙ−Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｄｉａｎａ  Ｌ．；Ｎｉｆｏｒａｔｏｓ，Ｗｅｎｄｅ；Ｈｏｎｏｒｅ，Ｐｒｉｓｃａ；Ｊａｒｖｉｓ，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｆ．；Ｆａｌｔｙｎｅｋ，Ｃｏｎｎｉｅ  Ｒ．；Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｗｉｌｌｉａｍ  Ａ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｇｌｏｂａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，ＩＬ，ＵＳＡ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２００６），４９（１２），３６５９−３６６６．
【０１５０】
化合物Ｄ−３のニトロ基を還元して、化合物Ｄ−４を生成させる。ニトロ基をアミノ基へと変換する適当な還元法としては、接触水素化または還元剤が挙げられる。代表的な方法としては、酸化白金、ラネーニッケルまたは水酸化パラジウム、還流酢酸中鉄金属、または二ヨウ化サマリウムを使用する接触水素化が挙げられる。
【０１５１】
医薬組成物
開示化合物は、少なくとも、ＰＫＣ活性の阻害に有用であり、また、ＰＫＣ活性の作用によって媒介される疾患または障害の治療に有用である。したがって、少なくとも一種の開示化合物を含む医薬組成物も、本明細書に記載する。
【０１５２】
被験化合物を含む医薬組成物は、単独で患者に、または、他の補助活性薬剤と組み合わせて投与することができる。医薬組成物は、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠化、水簸（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、封入、混入、および凍結乾燥が挙げられるが、それらに限定されない様々な方法のいずれかを使用して製造できる。上記医薬組成物は、滅菌溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥物、錠剤、ピル、ペレット、カプセル、散剤、シロップ、エリキシル、または投与に適する任意の他の剤形が挙げられるが、それらに限定されない様々な形態のいずれかをとることができる。
【０１５３】
被験化合物は、結果として疾患状態または疾患症状を望ましく緩和させることができる任意の便利な手段を使用して、宿主に投与できる。よって、被験化合物は、治療的投与のための様々な製剤の中に組み込むことができる。より詳しくは、被験化合物は、適当な薬学的に許容可能な担体または希釈剤と組合せることによって医薬組成物中に配合でき、また、固体、半固体、液体またはガス状の形態、例えば錠剤、カプセル、散剤、顆粒、軟膏、溶液、坐薬、注射剤、吸入剤および噴霧剤の製剤中に配合できる。
【０１５４】
医薬組成物の製剤は、公知の技術である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ｂｙ  Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９５には、開示化合物の薬剤送達に適する例示的製剤（および、それらの成分）が記載されている。被験化合物のうちの少なくとも１種を含む医薬組成物を、ヒト用または獣医学用の医薬品で使用するために配合できる。開示される医薬組成物の特定の処方は、例えば、投与方法および／または治療しようとする感染部位によって左右され得る。いくつかの実施形態では、製剤は、被験化合物のような少なくとも１種の活性成分に加えて、薬学的に許容可能な担体を含む。他の実施形態において、例えば、治療される苦痛に関して同様な、関連のある、または、補完的な効果を有する他の薬剤または医薬品も、医薬組成物における活性成分として含まれ得る。
【０１５５】
開示される方法および組成物にとって有用な薬学的に許容可能な担体は、当業において公知である。薬剤担体の性質は、使用される特定の投与方法によって決まる。例えば、非経口製剤は、通常、ビヒクルとして、水、生理食塩液、平衡塩類溶液、水性デキストロース、またはグリセロールなどのような薬学的に且つ生理学的に許容可能な流体を含む注射可能な流体を含む。固体組成物（例えば、散剤、ピル、錠剤またはカプセルの形態）のために、従来の無毒性固体担体は、例えば、医薬品等級のマンニトール、ラクトース、澱粉またはステアリン酸マグネシウムを含むことができる。生物学的に中性の担体に加えて、投与される医薬組成物は、少量の無毒性補助物質（例えば、賦形剤）、例えば湿潤剤または乳化剤、防腐剤、およびｐＨ緩衝剤など；例えば、酢酸ナトリウムまたはソルビタンモノラウレートを任意に含むことができる。他の賦形剤としては、非イオン性可溶化剤、例えばクレモホルまたはタンパク質、例えばヒト血清アルブミン製剤またはヒト血漿製剤が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５６】
薬学的に許容可能な担体として役立ち得る材料のいくつかの例としては：（１）糖、例えば乳糖、ブドウ糖およびショ糖；（２）澱粉、例えばトウモロコシ澱粉および馬鈴薯澱粉；（３）セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテート；（４）トラガント粉末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えばカカオ脂および座薬ワックス；（９）油、例えば落花生油、綿実油、サフラワー油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）ピロゲンが除去された水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝溶液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ無水物；かつ、（２２）医薬製剤で用いられる他の無毒性互換物質が挙げられる。
【０１５７】
開示の医薬組成物は、開示化合物の薬学的に許容可能な塩として処方してもよい。薬学的に許容可能な塩は、その遊離塩基が望ましい薬理学的活性を有する化合物の遊離塩基型の無毒性塩である。これらの塩は無機酸または有機酸に由来するものであってもよい。適切な無機酸の非限定的な例には、塩酸、硝酸、臭化水素酸、硫酸、ヨウ化水素酸、およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸の非限定的な例には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メチルスルホン酸、サリチル酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスパラギン酸（ａｓｐａｒｇｉｃ  ａｃｉｄ）、アスパラギン酸（ａｓｐａｒｔｉｃ  ａｃｉｄ）、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、等が挙げられる。他の適切な薬学的に許容可能な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５、に認められる。また、薬学的に許容可能な塩に、組成物の浸透圧を調製する役割を持たせることも出来る。
【０１５８】
被験化合物は単独で使うことも、適切な添加物と組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤、またはカプセルを作ることも可能である。組み合わせ用の添加物の例としては、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ、またはジャガイモデンプン、等の通常の添加物；結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチン、等の結合剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、等の崩壊薬；タルク、またはステアリン酸マグネシウム、等の潤滑剤；および必要に応じ、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤、および香味料が挙げられる。このような製剤は経口投与に使用可能である。
【０１５９】
被験化合物は、水性または非水性の溶媒への溶解、懸濁、または乳化による注入用の製剤を処方可能である。この溶媒の例としては、植物性または他の類似のオイル、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステル、またはプロピレングリコール；かつ必要に応じ、可溶化剤、等張剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤、および防腐剤、等の通常の添加物を加えたものが挙げられる。また、製剤は乳化しても、リポソームビヒクル中にカプセル化した有効成分であってもよい。注入に適した製剤は、硝子体内、眼内、筋肉内、皮下、舌下、または、例えば、歯肉組織や他の口腔組織への注入、等の他の投与経路により投与可能である。このような製剤は、局所投与に対しても好適である。
【０１６０】
一部の実施形態では、被験化合物は連続送達システムにより送達可能である。用語「連続送達システム」は、本明細書では「制御送達システム（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ）」と同義に用いられ、カテーテル、注入器具、等の当業者には既知の広範な装置と組み合わせた連続的（例えば、制御された）送達装置（例えば、ポンプ）を包含する。
【０１６１】
被験化合物をエアロゾル製剤の形で使用して吸入により投与することも出来る。被験化合物を、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素、等の許容可能な加圧噴霧剤に入れる形で処方することも可能である。
【０１６２】
さらに、被験化合物を乳化基材、または水溶性基剤、等の種々の基剤と混ぜて坐剤中に入れることも出来る。被験化合物を坐剤経由で直腸に投与することも出来る。坐剤には、ココアバター、カーボワックス、およびポリエチレングリコール、等のビヒクルを含んでもよい。これらのビヒクルは室温では固化するが、体温で溶ける。
【０１６３】
本明細書で使われる用語「単位剤形」は、ヒトおよび動物の被験者に対する単位用量として適切な物理的に分離した単位を指す。各単位は、薬学的に許容可能な希釈剤、キャリア、またはビヒクルと共同して所望の効果を得るために十分な所定計算量の被験化合物を含む。被験化合物の仕様は、採用された具体的な化合物と達成すべき効果、および宿主中の各化合物に付随する薬物動力学に依存する。
【０１６４】
開示医薬組成物の剤形は、選択した投与方法により決まる。例えば、注入可能な液体に加えて、局所または経口の剤形を採用してもよい。局所製剤には、点眼剤、軟膏剤、スプレー、等を含んでもよい。経口製剤は、液剤（例えば、シロップ、溶液、または懸濁液）、または固体（例えば、散剤、丸剤、錠剤、またはカプセル）であってもよい。このような剤形を調製する方法は、当業者には既知であるか、あるいは自明であろう。
【０１６５】
被験化合物を含む医薬組成物の特定の実施形態では、個々の的確な用量の投与に適合した単位剤形に処方できる。投与有効成分量は、治療される患者、苦痛の深刻さ、および投与方法に依存し、当業者には既知である。この範囲内で、投与される製剤は、治療被験者に所望の効果を達成可能な有効量の、本明細書に開示された多量の抽出物または化合物を含む。
【０１６６】
各治療化合物は本明細書に記載されているような任意の剤形を独立に取ることも、本明細書に記載の種々の方法で投与することも可能である。例えば、複数の化合物を一緒に単一の投与単位（すなわち、カプセル、錠剤、散剤、または液剤、等の１つの剤形に組み合わせる）の組み合わせ製品として処方してもよい。あるいは、単一の投与単位に一緒に処方することができない場合には、各被験化合物を、別の治療化合物として同時に、または任意の順番で連続的に投与することも出来る。
【０１６７】
被験化合物を別のプロテインキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与することが出来る。例えば、被験化合物をＳｙｋキナーゼ阻害剤とともに投与することが出来る。ＳｙｋキナーゼまたはＳｙｋ／Ｆｌｔ−３キナーゼ活性を阻害する様々な化合物を本明細書に記載の種々の方法で使用可能である。特に、これらには有機小分子、ペプチドまたはタンパク質、あるいは核酸が含まれる。本明細書で使われる「Ｓｙｋ阻害剤」または「Ｓｙｋキナーゼ阻害化合物」は、それ自身で直接にＳｙｋキナーゼ活性を阻害する、または本明細書に記載のＩＣ５０の範囲内でＳｙｋの正常機能に必要な他の細胞内標的とのＳｙｋの相互作用を阻害する任意の化合物を指す。本明細書で使われる阻害剤には、競合的、非競合的、不競合的な阻害剤、等の古典的記述の酵素阻害剤を含み、従って、例えば、Ｓｙｋキナーゼに結合して基質の活性サイトへの接近を阻害すること、Ｓｙｋキナーゼに結合して活性サイトを歪ませ基質への結合を減らすこと、および／またはＳｙｋキナーゼ−基質複合体へ結合することによりＳｙｋキナーゼ活性を阻害する化合物を包含する。通常、Ｓｙｋ阻害剤である化合物は、例えば、インビトロまたは細胞内アッセイにおいて、約５μＭ以下、約１μＭ以下、約５００ｎｍ以下、約１００ｎＭ以下、約５０ｎＭ以下、約１０ｍＭ以下、または約１ｎＭ以下の範囲の、Ｓｙｋキナーゼの合成または内在性基質をリン酸化する能力、等のＳｙｋキナーゼ活性に関するＩＣ５０を示す化合物である。例えば、代表的なＳｙｋ阻害化合物は、米国特許出願第１０／６３１，０２９号および国際公開第ＷＯ２００４／０１４３８２号、に開示されている。米国特許出願第１０／６３１，０２９号および国際公開第ＷＯ２００４／０１４３８２号の両方が参照により本明細書に組み込まれる。約１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭ、またはさらに低い範囲、等のより低いＩＣ５０を示す化合物が本明細書の方法に有用であることは当業者には理解されるであろう。
【０１６８】
投与方法
被験化合物はプロテインキナーゼＣ活性を阻害することが出来る。従って、被験化合物は被験者のＰＫＣ活性の作用により媒介される疾患または障害の治療に有効である。従って、被験化合物は被験者のＴ細胞の活性化に関連した疾患または障害の治療に有効である。
【０１６９】
投与経路は様々な要因により選択され、この要因には、必ずしもこれに限定されるものではないが、治療条件、使用する製剤、および／または装置、治療される患者、等がある。本開示の方法における有用な投与経路には、これに限定されないが、経口および、静脈内（ｉｖ）、腹腔内（ｉｐ）、直腸内、局部、点眼、鼻腔内、および経皮等の非経口経路がある。これらの剤形用の製剤については本明細書で記載される。
【０１７０】
被験化合物の有効量は、少なくとも、具体的な使用方法、治療される被験者、苦痛の深刻さ、治療組成物の投与法に依存する。組成物の「治療に有効な量」は、治療される被験者（宿主）に対し所望の効果を得るために必要な特定の化合物の量である。例えば、これは、被験者のＰＫＣ活性の作用により媒介される疾患または障害を予防、抑制、減少、または緩和するために十分な被験化合物の量であってもよい。理想的には、化合物の治療に有効な量は、宿主細胞に対し実質的に細胞毒性作用を生ずることなく被験者のＰＫＣ活性の作用により媒介される疾患または障害を予防、抑制、減少、または緩和するために必要な量である。
【０１７１】
被験化合物または医薬組成物の治療に有効な用量（または成長阻害量）は、局部（例えば、組織）濃度が少なくとも本明細書に開示される適用可能化合物のＩＣ５０と同じ濃度になることを目標として当業者により決定され得る。
【０１７２】
用量範囲の例は、約０．１〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重の一回または分割経口投与である。具体的な例としては、用量範囲は、約１．０〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の一回または分割経口投与で、約１．０〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約１．０〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重、約１．０〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重を含む（平均体重を約７０ｋｇと仮定。従って、平均体重より多いか少ない人は数値調整が必要）。経口投与のためには、例えば組成物は錠剤で提供され、約５０〜約１０００ｍｇの有効成分、特に、治療される被験者の症状による用量調整用として約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７５０ｍｇ、または約１０００ｍｇの有効成分を含む。一つの代表的な経口投与計画では、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの有効成分を含む錠剤を一回（例えば、初回負荷量）投与し、次に１／２用量の錠剤（例えば、約２５０〜約５００ｍｇ）を６〜２４時間毎に少なくとも３日間投与する。
【０１７３】
任意の特定の被験者に対する具体的な投与レベルと投与頻度は、変化してもよく、種々の因子に依存する。この因子には、被験化合物の活性、その化合物の代謝的安定性、および作用時間の長さ、被験者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事、投与の方式と時間、排出速度、薬物の組み合わせ、および治療を受けている宿主の疾患の重症度が含まれる。
【０１７４】
本開示は１つまたは複数の開示化合物と、疾患または障害の治療に有用な１つまたは複数の他の薬剤または治療薬との組み合わせも意図されている。特定の例では、疾患または障害は、被験者のＰＫＣ活性の作用を通して媒介される。特定の例では、疾患または障害は、細胞増殖障害である。例えば、１つまたは複数の開示化合物を、有効な用量の他の医薬品、または、ホルモンまたは放射線治療、等の他の非医薬学的治療手段と組み合わせて投与してもよい。用語「組み合わせて投与」は、活性薬剤の同時または順次投与の両方を指す。
【０１７５】
プロテインキナーゼＣ
プロテインキナーゼ  Ｃ
ＰＫＣはセリン／スレオニンキナーゼとして機能する酵素ファミリーである。ＰＫＣのアイソザイムは、組織分布、酵素選択性、Ｃａ２＋の必要性、および調節性の点で異なっている。ＰＫＣは細胞−細胞間信号伝達、遺伝子発現、および細胞分化と成長の制御で重要な役割を担っている。
【０１７６】
被験化合物はＰＫＣの選択的阻害剤、例えば、１つまたは複数の他のプロテインキナーゼに比較して、例えば、１つまたは複数のチロシンキナーゼに比較して（例えば、１つまたは複数の非受容体または受容体チロシンキナーゼに比較して）、例えば、１つまたは複数のＰＫＡ、ＰＫＢ、Ａｂｌ  Ｍｅｔ、Ｓｒｃ、Ｉｎｓ−Ｒ、Ｆｌｔ−３、ＪＡＫ−２、ＫＤＲ、および／またはＲｅｔタンパク質に比較して、ＰＫＣの選択的阻害剤であり得る。選択的ＰＫＣ阻害剤は、必要に応じ、１つまたは複数のセリン／スレオニンキナーゼ、例えば、ＣＤＫファミリーに属していない１つまたは複数のセリン／スレオニンキナーゼ、に比較して選択的であってもよい。１つまたは複数の他のプロテインキナーゼに比較して、例えば、１つまたは複数のチロシンキナーゼに比較して、例えば、Ｆｌｔ−３、ＪＡＫ−２、ＫＤＲ、および／またはＲｅｔタンパク質に比較して、あるいは、例えば、ＣＤＫファミリーに属していない１つまたは複数のセリン／スレオニンキナーゼ、に比較して、被験化合物は少なくとも１０倍、または２０倍、または１００倍のＰＫＣ選択性を出すことが出来る。
【０１７７】
他のプロテインキナーゼに比較したＰＫＣ選択的阻害剤の選択性は本明細書に記載のアッセイで測定したＰＫＣのＩＣ５０と別のキナーゼに対し測定したＩＣ５０との比率として計算可能である。特定の例では、同種異系混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイで測定したＩＣ５０値のＢＭアッセイで測定したＩＣ５０値に対する比が５、１０、２０、または３０より大きくなるＰＫＣ阻害剤が提示されている。ＭＬＲおよびＢＭアッセイは既知の方法、例えば、本明細書に開示のマウスまたはヒトのＭＬＲおよびＢＭアッセイにより実施可能である。
【０１７８】
本開示は、ＰＫＣ阻害剤を提供し、これはアイソザイム選択的ＰＫＣ阻害剤となることも可能で、この場合被験化合物は、１つまたは複数の他のＰＫＣイソ型に比較してＰＫＣイソ型θおよびαへの選択性を有する。特定の例では、被験化合物は、１つまたは複数の他のＰＫＣイソ型に比較してＰＫＣイソ型θへの選択性を有する。特定の例では、被験化合物は、１つまたは複数の他のＰＫＣイソ型に比較してＰＫＣイソ型αへの選択性を有する。一実施形態では、開示化合物は、少なくとも１つのＰＫＣイソ型に比較してＰＫＣ  θおよびＰＫＣ  αへの選択性を示す。
【０１７９】
被験化合物は、１つまたは複数の他のＰＫＣイソ型に比較して少なくとも１０倍、または２０倍、または１００倍のＰＫＣイソ型θまたはαへの選択性を示し得る。１つまたは複数の他のＰＫＣイソ型に比較してＰＫＣイソ型θまたはαへの選択性を、被験化合物のＰＫＣイソ型θまたはαに対するＩＣ５０と被験化合物の他のＰＫＣイソ型に対するＩＣ５０とを比較することで測定可能である。特定の例では、選択性を被験化合物のＰＫＣの他のイソ型に対するＩＣ５０と、被験化合物のＰＫＣ  θまたはαイソ型に対するＩＣ５０との比を計算することで測定可能である。特定の実施例では、被験化合物は別のＰＫＣイソ型に比較してＰＫＣ  θ、αまたは両方への選択性が、少なくとも約２倍、例えば、約３倍〜約３００倍、約１０倍〜約１００倍、または約５倍〜５０倍である。ＩＣ５０値は、例えば、本明細書に記載のＰＫＣアッセイによって得られる。被験化合物は、本明細書に記載のアッセイにおいてＰＫＣイソ型θまたはαに対するＩＣ５０値として、１μＭ以下、例えば約３００ｎＭ未満、例えば約１ｎＭ〜約２５０ｎＭ、１００ｎＭ未満、または、さらには１０ｎＭ未満、等の値を示しうる。
【０１８０】
被験化合物は、他のＰＫＣイソ型に比較して、ＰＫＣイソ型θまたはμへの選択性を示し、また、同様に１つまたは複数の他のプロテインキナーゼ、例えば１つまたは複数のチロシンキナーゼに比較して、またはＣＤＫファミリーに属さない１つまたは複数のセリン／スレオニンキナーゼに比較して、例えば１つまたは複数のＰＫＡ、ＰＫＢ、Ａｂｌ、Ｍｅｔ、Ｓｒｃ、Ｉｎｓ−ｉｔ、Ｆｌｔ−３、ＪＡＫ−２、ＫＤＲおよびＲｅｔタンパク質に比較して、例えば１つまたは複数のＦｌｔ−３、ＪＡＫ−２、ＫＤＲおよびＲｅｔタンパク質に比較してＰＫＣイソ型θまたはμへの選択性を示す。
【０１８１】
特定のＰＫＣアイソザイムが種々の病状の機序に関与しており、必ずしもこれに限定されるものではないが、このような病状には次のようなものがある：癌（ＰＫＣ  α、βＩ、βＩＩ、およびδ）；心肥大および心不全（ＰＫＣ  βＩおよびＰＫＣ  βＩＩ）；侵害受容（ＰＫＣ  γおよびε）；心筋梗塞を含む虚血（ＰＫＣ  εおよびδ）；免疫反応、特にＴ細胞媒介（ＰＫＣ  θおよびα）；および線維芽細胞増殖および記憶（ＰＫＣ  δおよびζ）。また、ＰＫＣ  εは疼痛知覚に関係した役割があると見なされている。ＰＫＣ阻害剤は、炎症、および／または新生血管発症を伴う眼疾患または障害の治療にも使われる。
【０１８２】
被験化合物を、同起源の非疾患組織に比べ組織中のＰＫＣアイソザイムの活性上昇の異常を特徴とする哺乳類（特にヒト）の病状の治療に使用できる。ＰＫＣアイソザイムの活性阻害による治療を受け入れるＰＫＣアイソザイムおよび病状および／または生体機能には、次のものがあるがこれに限定されるものではない：ＰＫＣ  α（癌などの過剰増殖性細胞疾患）；ＰＫＣ  βＩおよびＰＫＣ  βＩＩ（心肥大および心不全）；ＰＫＣγ（疼痛管理）；ＰＫＣ  δ（虚血、低酸素症（例えば、心筋梗塞および脳卒中における）；紫外線照射に誘導されたアポトーシス；および異常線維芽細胞増殖（例えば、創傷治癒で発生する）；ＰＫＣ  ε（疼痛管理、心筋機能不全）；ＰＫＣ  θ（免疫系疾患、特にＴ細胞媒介反応を伴うもの）；およびＰＫＣ  ζ（記憶および線維芽細胞増殖）。
【０１８３】
ＰＫＣシータ
ＰＫＣ  θは、主にリンパ組織および骨格筋に発現する。ＰＫＣ  θは選択的にＴ細胞中に発現し、成熟Ｔ細胞活性化の役割を担う。ＰＫＣ  θはＴ細胞受容体（ＴＣＲ）媒介Ｔ細胞活性化に関わるが、ＴＣＲ依存胸腺細胞発生には必要ではないことが明らかになっている。他のＰＫＣイソ型にはない機能であるが、ＰＫＣ  θは、抗原特異性Ｔ細胞と抗原提示細胞（ＡＰＣ）との間の細胞接触部位に移行し、そこでＴ細胞活性化の中核としてＴＣＲと共に局在化する。α、ε、またはζアイソザイムにはない機能であるが、ＰＫＣ  θは、ＦａｓＬプロモーター−レポーター遺伝子を選択的に活性化でき、ｍＲＮＡまたは内在性ＦａｓＬの細胞表面発現を上方制御することが出来る。他方、ＰＫＣ  θおよびεは、Ｆａｓ誘導アポトーシスから細胞を防御することによりＴ細胞生存を促進することができ、この防御効果はＢＣＬ−２ファミリーメンバーのＢＡＤのｐ９０Ｒｓｋ依存リン酸化の促進により媒介されたものである。このように、ＰＫＣ  θはＴ細胞のアポトーシスにおいて二重に調節する役割を果たしているようである。
【０１８４】
ＰＫＣ  θは、Ｔリンパ球に媒介される障害または疾患の治療または予防に使用可能である。これらの障害または疾患には、例えば、関節リウマチ、乾癬およびエリテマトーデス等の自己免疫疾患、および喘息や炎症性腸疾患等の炎症性疾患、が挙げられる。
【０１８５】
ＰＫＣ  θは、移植および自己免疫疾患における免疫抑制のための薬物標的である（Ｉｓａｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０，７６１−７９４）。国際公開第ＷＯ２００４／０４３３８６号で移植片拒絶および多発性硬化症の治療のための標的としてＰＫＣ  θを特定している。また、ＰＫＣ  θは炎症性腸疾患（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （２００５），３１３  （３），９６２−９８２）、喘息（ＷＯ２００５０６２９１８）、およびループス（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ：Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ＆  Ａｌｌｅｒｇｙ  （２００５），４  （３），２９５−２９８）においても役割を果たしている。
【０１８６】
さらに、ＰＫＣ  θは、消化管間質性腫瘍で高発現しており（Ｂｌａｙ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１０，１２，Ｐｔ．１）、ＰＫＣ  θが胃腸癌の治療の分子標的であることが示唆されてきた（Ｗｉｅｄｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２００５）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ５（３），１７１）。
【０１８７】
ＰＫＣ  θノックアウトマウスで誘導した実験から、ＰＫＣ  θ不活化がインシュリンの信号伝達および骨格筋中のグルコース輸送の脂肪誘導欠損を防止するという結果が得られた（Ｋｉｍ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ，２００４，Ｔｈｅ  Ｊ．ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １１４  （６），８２３）。このデータから、ＰＫＣ  θが２型糖尿病治療の治療標的であり、従って、ＰＫＣ  θ阻害剤がこれらの疾患の治療に有益であり得ることを示している。
【０１８８】
Ｓｙｋキナーゼ
本明細書に開示されているように、被験化合物は、Ｓｙｋキナーゼ阻害剤等の他のタンパク質キナーゼ阻害剤と組み合わせて投与可能である
【０１８９】
「Ｓｙｋ」または「Ｓｙｋキナーゼ」は、Ｂ細胞および他の造血細胞で発現した７２ｋＤａの非受容体型（細胞質）脾臓タンパク質チロシンキナーゼを指す。Ｓｙｋキナーゼは、直列型の２つのコンセンサスＳｒｃ相同性２（ＳＨ２）領域を特徴とし、この領域はリン酸化した免疫受容体チロシン活性化モチーフ（「ＩＴＡＭ」）、「リンカー」領域および触媒領域に結合する（検討のために、Ｓａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ）  １３０：１７７−１８６およびさらにＴｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ２１：１４８−１５４およびＷｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  １３（７）：７４３−６２を参照）。また、Ｓｙｋキナーゼは、免疫受容体から導かれる重要な経路を調節する多種タンパク質のチロシンリン酸化のために重要である。この経路には、Ｃａ２＋動員、およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）カスケードおよび脱顆粒、等がある。また、Ｓｙｋキナーゼは、好中球中のインテグリン信号伝達においても重要な役割を果たす（例えば、Ｍｏｃｓａｉ  ｅｔ  ａｌ．２００２，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １６：５４７−５５８  参照）。Ｓｙｋキナーゼは任意の種の動物、例えば、これに限定されるものではないが、ヒト、サル、ウシ、ブタ、げっ歯類、等由来のＳｙｋファミリーに属すると認められるキナーゼを含む。具体的には、天然および人工両方のイソ型、スプライス変異、対立遺伝子多型、変異体が含まれる。これらのＳｙｋキナーゼのアミノ酸配列は、ＧＥＮＢＡＮＫから入手可能である。ヒトＳｙｋキナーゼの異なるイソ型をコードしたｍＲＮＡの具体例は、ＧＥＮＢＡＮＫ受入番号ｇｉ｜２１３６１５５２｜ｒｅｆ｜ＮＭ−−００３１７７．２、ｇｉ｜４９６８９９｜ｅｍｂ｜Ｚ２９６３０．１｜ＨＳＳＹＫＰＴＫ［４９６８９９］およびｇｉ｜１５０３０２５８｜ｇｂ｜ＢＣ０１１３９９．１｜ＢＣ０１１３９９［１５０３０２５８］から入手可能である。これらＧＥＮＢＡＮＫのデータは参照により本明細書に組み入れられる。
【０１９０】
治療への応用
被験化合物は、治療の必要な被験者のＰＫＣの活性により媒介される、または悪化する疾患または障害の治療に有用である。また、この化合物は、被験者の異常な、もしくは望ましくないＴ細胞活性化に関連した疾患または障害の治療に有用である。
【０１９１】
従って、本開示は、有効量の被験化合物を投与して炎症を治療することにより被験者の炎症性疾患を治療する方法を提供する。この被験化合物には、その塩、溶媒和物、または、立体異性体を含む。治療を意図している炎症性疾患には、ＰＫＣ活性により媒介される、または悪化する急性および慢性炎症を含む。
【０１９２】
また、本開示は、有効量の被験化合物を被験者に投与して自己免疫疾患を治療することにより患者の自己免疫疾患を治療する方法も提供する。この被験化合物には、その塩、溶媒和物、または、立体異性体を含む。
【０１９３】
また、本開示は、有効量の被験化合物を投与して炎症および／または新生血管発症を伴う眼疾患または障害を治療する方法をも提供する。この被験化合物には、その塩、溶媒和物、または、立体異性体を含む。
【０１９４】
本開示による治療の目的の疾患または症状には、次のものが含まれるが、これに限定されるものではない。アテローム性動脈硬化；血管形成等の血管損傷による血管閉塞；再狭窄；肥満；シンドロームＸ；耐糖能障害；多嚢胞性卵巣症候群；高血圧；心不全；慢性閉塞性肺疾患；アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症等の中枢神経疾患；癌；ＡＩＤＳ、敗血症性ショックまたは成人呼吸促迫症候群等の感染症；心筋梗塞、脳卒中、腸管虚血、腎不全または出血ショック等の虚血／再灌流傷害；および脳外傷等の外傷性ショック。
【０１９５】
さらに、本開示による治療の目的の疾患または症状には、次のものも含まれるが、これに限定されるものではない。Ｔ細胞媒介急性または慢性炎症性疾患または障害または自己免疫疾患、関節リウマチ、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、１型または２型糖尿病およびこれらに関係した障害、移植片拒絶、移植片対宿主病、呼吸器疾患、喘息、炎症性肺損傷、炎症性肝損傷、炎症性糸球体障害、免疫介在性障害または疾患の皮膚症状、炎症性および過剰増殖皮膚疾患（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎およびさらに湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎）、炎症性眼疾患（例えば、シェーグレン症候群、角結膜炎、ぶどう膜炎）炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、ギラン・バレー症候群、およびアレルギー。
【０１９６】
また、被験化合物は、炎症および／または血管新生を伴う眼疾患および障害の予防または治療または進行遅延のために使うことが出来る。炎症および／または新生血管事象を伴う眼疾患または障害には、次のものが含まれるが、これに限定されるものはない。黄斑変性症（ＡＭＤ）；糖尿病性眼疾患または障害；ぶどう膜炎；視神経炎；眼性浮腫；眼内血管新生；虚血性網膜症、前部虚血性視神経症；視神経症および視神経炎；黄斑浮腫；類嚢胞黄斑浮腫（ＣＭＥ）；網膜剥離、網膜色素変性症（ＲＰ）、シュタルガルト病、ベストの卵黄状網膜変性、レーバー先天性黒内障およびその他の遺伝性網膜変性症等の網膜症または網膜障害；ソースビー眼底変性症；病的近視；未熟児網膜症（ＲＯＰ）；レーバー遺伝性視神経萎縮症；角膜移植または屈折矯正角膜手術；角結膜炎；またはドライアイ。
【０１９７】
通常、本明細書に開示の被験化合物で治療可能な細胞増殖性障害は異常細胞増殖を特徴とする任意の障害に関係づけられる。これらには、良性や悪性、転移性や非転移性の種々の腫瘍や癌が含まれる。組織侵襲性や転移等の癌に特有の性質は本明細書に記載の方法を使って標的に出来る。細胞増殖性障害には、種々の癌が含まれるが、特に乳癌、卵巣癌、腎臓癌、胃腸癌、腎癌、膀胱癌、膵臓癌、肺扁平上皮癌、および腺癌が含まれる。
【０１９８】
一部の実施形態では、治療される細胞増殖性障害は造血系細胞の異常増殖である造血器腫瘍である。造血器悪性腫瘍は、その起源が造血発生を伴う多能性幹細胞、多能性前駆細胞、寡能性前駆細胞、前駆細胞、および最終分化細胞にある。一部の血液系悪性腫瘍は自己再生能力のある造血幹細胞から発生すると考えられている。例えば、移植時に急性骨髄性白血病  （ＡＭＬ）の特異的サブタイプを発生させることが出来る細胞は、造血幹細胞の細胞表面マーカーを提示し、造血幹細胞を白血病細胞の発生源として関係づける。造血幹細胞の細胞マーカー特性を持たない芽細胞は、移植時に腫瘍を立証することが不可能に思われる（Ｂｌａｉｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｂｌｏｏｄ  ８９：３１０４−３１１２）。また、ある種の血液系悪性腫瘍の幹細胞起源は、特定の型の白血病に関連した特異的染色体異常が造血系正常細胞および白血病芽細胞で認められるという観察により裏付けられている。例えば、慢性骨髄性白血病の約９５％と関係がある相互転座ｔ（９ｑ３４；２２ｑ１１）が、骨髄性、赤血球、およびリンパ系細胞に存在すると思われ、染色体異常が造血幹細胞に起因することを示唆している。特定のＣＭＬ型中のサブグループの細胞は造血幹細胞の細胞表現型マーカーを提示する。
【０１９９】
造血器腫瘍は幹細胞が起源であることが多いが、発生系譜の方向付けされた前駆細胞または多くの最終分化細胞が一部の白血病の原因である可能性もある。例えば、通常骨髄系前駆細胞または顆粒球／マクロファージ前駆体細胞中での融合タンパク質Ｂｃｒ／Ａｂｌ（慢性骨髄性白血病に関与）の強制発現により白血病様の疾患が発生する。さらに、白血病のサブタイプに関連する一部の染色体異常が、造血幹細胞の表現型マーカーを伴った細胞集団中に認められておらず、造血経路のより分化した状態のマーカーを提示する細胞集団中に見つかっている（Ｔｕｒｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．、１９９５，Ｂｌｏｏｄ  ８５：２１５４−２１６１）。従って、方向付けされた前駆細胞および他の分化細胞は細胞分裂に対し限られた潜在能力しか持たない可能性がある一方で、白血病細胞が、造血幹細胞の自己再生特性を模倣している一部の例のように、無秩序の増殖能力を獲得してしまっている可能性がある（Ｐａｓｓｅｇｕｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００３，１００：１１８４２−９）。
【０２００】
一部の実施形態では、治療した造血器腫瘍はリンパ系腫瘍であり、この場合、異常細胞は、リンパ系細胞から派生し、および／または、その細胞の特徴的表現型マーカーを発現している。リンパ系腫瘍は、Ｂ細胞腫瘍、ＴおよびＮＫ細胞腫瘍、およびホジキンリンパ腫に細分化出来る。Ｂ細胞腫瘍はさらに、前駆Ｂ細胞腫瘍と成熟／末梢Ｂ細胞腫瘍に細分化出来る。代表的Ｂ細胞腫瘍は、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫（前駆Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病）であり、一方、代表的成熟／末梢Ｂ細胞腫瘍は、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリーセル白血病、形質細胞性骨髄腫／形質細胞腫、ＭＡＬＴ型の節外周辺帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、およびバーキットリンパ腫／バーキット細胞白血病である。ＴおよびＮＫ細胞腫瘍は、さらにＴ細胞腫瘍および成熟（末梢）Ｔ細胞腫瘍に細分化出来る。代表的前駆Ｔ細胞腫瘍は、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病（前駆Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病）であり、一方、代表的成熟（末梢）Ｔ細胞腫瘍には、Ｔ細胞性前リンパ球性白血病、Ｔ細胞顆粒リンパ球性白血病、侵攻性ＮＫ細胞白血病、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病（ＨＴＬＶ−１）、結節外ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ガンマ・デルタＴ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫／セザリー症候群、未分化大細胞リンパ腫、Ｔ／ｎｕｌｌ細胞型、皮膚原発型、末梢Ｔ細胞リンパ腫、他に特徴付け出来ないものでは；血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、Ｔ／ｎｕｌｌ細胞型、全身原発型；がある。リンパ系腫瘍の３番目のメンバーは、ホジキンリンパ腫で、これはホジキン病とも呼ばれている。本開示の化合物で治療可能なこのクラスの代表的腫瘍には、特に、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、および種々の古典的な形態のホジキン病が含まれ、このメンバーの代表的なものとして結節硬化型ホジキンリンパ腫（グレード１と２）、リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、およびリンパ球減少型ホジキンリンパ腫が含まれる。
【０２０１】
一部の実施形態では、治療される造血器腫瘍は骨髄性腫瘍である。このグループには骨髄細胞系列の特徴的細胞表現型を伴うまたは発現している大分類の細胞増殖性障害が含まれる。骨髄性腫瘍は、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、および急性骨髄性白血病に細分化出来る。代表的な骨髄増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病（例えば、フィラデルフィア染色体陽性（ｔ（９；２２）（ｑｑ３４；ｑ１１））、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増加症候群、慢性特発性骨髄線維症、真性多血症、および本態性血小板血症である。代表的な骨髄異形成／骨髄増殖性疾患は、慢性骨髄単球性白血病、非定型慢性骨髄性白血病、および若年性骨髄単球性白血病である。代表的な骨髄異形成症候群は、不応性貧血（環状鉄芽球を伴うもの、伴わないもの）、多系統異形成を伴う難治性血球減少（骨髄異形成症候群）、過剰芽細胞を伴う不応性貧血（骨髄異形成症候群）、５ｑ−症候群、およびｔ（９；１２）（ｑ２２；ｐ１２）を伴う骨髄異形成症候群（ＴＥＬ−Ｓｙｋ融合；例えば、Ｋｕｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｂｌｏｏｄ  ９７：１０５０参照）。
【０２０２】
一部の実施形態では、本組成物は、障害の副分類を有する骨髄性腫瘍大分類を代表する急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療に使用できる。これらの副分類には、特に、再現性のある細胞遺伝学的転座を伴うＡＭＬ、多系統異形成を伴うＡＭＬ、および他に分類できないＡＭＬが含まれる。代表的な再現性のある細胞遺伝学的転座を伴うＡＭＬには、特に、ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）を伴うＡＭＬ、ＡＭＬ１（ＣＢＦ−アルファ）／ＥＴＯ、急性前骨髄球性白血病（ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１１−１２）を伴うＡＭＬおよび変異体、ＰＭＬ／ＲＡＲ−アルファ）、骨髄中の好酸球増加を伴うＡＭＬ（ｉｎｖ（１６）（ｐ１３ｑ２２）またはｔ（１６；１６）（ｐ１３；ｑ１１）、ＣＢＦｂ／ＭＹＨ１１Ｘ）、および１１ｑ２３（ＭＬＬ）異常を伴うＡＭＬが含まれる。代表的な多系統異形成を伴うＡＭＬには、過去の骨髄異形成症候群の既往の有無に関連したＡＭＬがある。他の急性骨髄性白血病でどの定義可能なグループにも分類できないものには、最未分化型ＡＭＬ、未分化型ＡＭＬ、分化型ＡＭＬ、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性好塩基球性白血病、および骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症が含まれる。
【０２０３】
他の実施形態では、細胞増殖性障害には、ウイルス媒介腫瘍が含まれる。この腫瘍は腫瘍ウイルスの細胞感染が原因である。このウイルスは、正常細胞を腫瘍細胞に形質転換する能力を有する。ウイルス感染の速度は細胞の実際の形質転換発生率より遙かに大きいので、ウイルス媒介形質転換では、通常、他の細胞性因子と一緒に作用して形質転換腫瘍細胞を生成する。従って、ウイルス媒介腫瘍では、ウイルスが単に細胞増殖性障害の原因物質として必要なのではなく、ウイルス感染または存在の持続が腫瘍の生成に関連している。通常、原因物質がウイルスである腫瘍では、限られた数のウイルス遺伝子を連続的に発現し、ウイルス感染の一部として、またはウイルスの存続により発現したこれらのウイルス性腫瘍遺伝子は正常細胞遺伝子発現および信号伝達経路を破壊する。理論にとらわれずにいえば、細胞形質転換を伴うウイルス性腫瘍遺伝子は、次の４つの主要細胞過程を破壊すると思われる：成長因子および細胞外基質と相互作用する細胞表面受容体、経膜信号伝達ネットワーク、溶解性タンパク質およびセカンドメッセンジャー等の細胞基質成分、およびＤＮＡ結合タンパク質および遺伝子調節および複製で直接・間接的に機能する要素等の核タンパク質。
【０２０４】
一部の実施形態では、本明細書に開示の被験化合物で治療可能なウイルス媒介腫瘍は、免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）をコードし、Ｓｙｋ活性を調節可能な任意のウイルスに起因している。上記のように、このモチーフは保存アミノ酸配列モチーフで、非受容体型チロシンキナーゼと相互作用し、これを活性化することにより機能する。ＩＴＡＭモチーフは、特に、ＦｃεＲＩのｐとｙ鎖、Ｔ細胞受容体εサブユニット、およびＢ細胞受容体の免疫グロブリンβ（Ｉｇβ）およびＩｇα中で見つかっている。基準配列モチーフは通常Ｙｘｘ（Ｌ／Ｉ）ｘ．ｓｕｂ．６−８Ｙｘｘ（Ｌ／Ｉ）で、ここでｘは任意のアミノ酸を表す。通常、モチーフ中のチロシン残基はＩＴＡＭ信号伝達に関与し、キナーゼのＳｒｃファミリーによるリン酸化の基質となる。リン酸化型ＩＴＡＭは、Ｓｙｋ／ＺＡＰ−７０キナーゼ等の信号伝達タンパク質を含む、ＳＨ２（ｓｒｃ相同領域）のための相互作用サイトとして機能する。多様な細胞表面の細胞性分子としての存在に加えて、ＩＴＡＭ配列はウイルスをコードしたタンパク質中で特定されている。腫瘍遺伝子としてのＳｙｋキナーゼの機能を示す本明細書の記載を考慮すれば、ＩＴＡＭ配列を有するタンパク質をコードした遺伝子を持つウイルスに起因する腫瘍はＳｙｋ阻害化合物で治療できる。
【０２０５】
従って、一部の実施形態では、被験化合物で治療可能なウイルス媒介腫瘍は、カポジ肉腫（ＫＳ）随伴性ヘルペスウイルス、カポジ肉腫に関わるリンパ指向性ウイルス、ＨＩＶ感染集団に高頻度で認められる希少悪性腫瘍、に関わりがある。ＫＳ随伴性ヘルペスウイルスは、免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）様配列を有する、ＫＩと名付けられた膜貫通タンパク質をコードしている。ＫＩ遺伝子産物は、システリンリッチな細胞外ドメインを通って構成的手法で作用し、Ｓｙｋとその関連キナーゼＺａｐ−７０を活性化する（Ｌａｇｕｎｏｆｆ、  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．、  １９９９、  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ９６（１０）：５７０４−５７０９）。本明細書の方法のさらなる裏付けとなることであるが、ＫＩ遺伝子を持った形質転換マウスで、感染動物中に、ある種の肉腫およびリンパ腫発症の増加が認められ、腫瘍形成におけるＫＩ活性の役割を示していると思われる（Ｐｒａｋａｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９４：９２６−３５）。
【０２０６】
一部の実施形態では、ウイルス媒介腫瘍は、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）が原因である。エプスタイン・バーウイルスはヘルペスウイルス科ファミリーのメンバーで、一次感染後、中咽頭上皮細胞中で増殖し、再循環Ｂリンパ球に感染させる。感染により急性伝染性単核球症（腺熱としても知られている）になる可能性がある。伝染性単核球症は、良性リンパ増殖性疾患で、一過性免疫抑制と非定常リンパ球増殖の特徴が有り、その大部分はＣＤ８．ｓｕｐ．＋  Ｔ細胞である。このＴ細胞では、ＥＢＶは不顕性で持続性の感染を確定し、その間に選定したウイルス遺伝子セットを発現する。全ゲノムは増殖リンパ球中にエピソームＤＮＡとして生き残ることがでる。ＥＢＶ感染は、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、および成人Ｔ細胞白血病の原因である。
【０２０７】
ＥＢＶゲノムによりコードされたＬＭＰ２Ａタンパク質は膜貫通タンパク質で、感染後のＥＢＶウイルスの潜伏維持の役割を果たすと考えられている。これは延長アミノ末端尾部、１２の膜貫通領域、および細胞質領域から構成される。このアミノ末端領域はＩＴＡＭモチーフを含み、これがＬＭＰ２ＡとＳｙｋキナーゼを相互作用させる（Ｆｒｕｅｈｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２３５：２４１−２５１）。ＬＭＰ２Ａはリンパ球細胞中でＳｙｋキナーゼを調節してＢ細胞生存を促進し、潜伏感染を維持していると考えられる。Ｓｙｋは信号伝達経路において、ＰＩ−３Ｋ、ＢＬＮＫ、およびホスホリパーゼｙ２、等の他の信号伝達経路を調節しており、かつ、リンパ球細胞の生存促進に関わっているという理由から、ＬＭＰ２Ａタンパク質または他のウイルス媒介エフェクターによる不適切なＳｙｋ活性化は、異常リンパ球増殖を誘導する役割を果たす可能性がある（Ｃａｌｄｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ７４（１９）：９１１５；Ｃａｌｄｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ９：４０５））。
【０２０８】
一部の実施形態では、被験化合物で治療されたウイルス媒介腫瘍は、ＡＩＤＳウイルス、ＨＩＶ−１と同じウイルス分類に属するレトロウイルスであるヒトＴ細胞リンパ向性ウイルス（ＨＴＬＶ−１ウイルス）が関与している。このウイルスはＣＤ４＋  Ｔ細胞指向性であるが、一方、ＣＤ８＋  Ｔ細胞はウイルス貯蔵所の役割もしうる。ＨＴＬＶ−１感染は、特に、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）および他の多くのリンパ球障害と関わりがある。ＨＴＬＶ−１感染の間に、Ｓｙｋは感染細胞中で発現するが、Ｓｙｋ関連キナーゼのＺＡＰ−７０の発現は存在しない（Ｗｅｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７３（５）：３７０９−１７）。Ｓｙｋを含む多くのキナーゼの調節不全が、ＨＴＬＶ−１媒介成人Ｔ細胞白血病の誘導に関わっている。
【０２０９】
一部の実施形態では、ウイルス媒介腫瘍に乳癌ウイルス（ＭＴＶ）が関与している。マウス乳癌の病理因子として特定されたＢ型レトロウイルスであるマウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）のＥｎｖ遺伝子内にＩＴＡＭ配列が見つかっている。ＭＭＴＶのＥｎｖ遺伝子で形質移入されたマウスの乳腺上皮細胞は、軟寒天中のコロニー形成、基底膜調製中の侵襲性、等の特徴的な形質転換表現型を示す（Ｋａｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．２０１（３）：４３１−９）。マウス乳癌ウイルス様配列は、乳癌およびＴ細胞リンパ腫、等のヒト癌中にも存在する（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６：１２７３−１２７８）。これらの配列は大抵の正常乳房組織中では観察されていないので、腫瘍形成と関連付けられている。
【０２１０】
ウイルス媒介腫瘍の治療用被験化合物の使用が、前に特定したウイルスに関わる腫瘍に限定されないことは理解されるべきである。述べてきたように、腫瘍ウイルスと関わりがあり、発癌機序の一部としてＳｙｋが活性化されるいかなる腫瘍も、ＩＴＡＭ配列を伴うか否かを問わず、本被験化合物の使用標的となり得る。
【０２１１】
機能特性評価
以下は、目的化合物の活性評価に有用な代表的アッセイである。
Ａ．インビトロ
【０２１２】
１．プロテインキナーゼＣアッセイ
蛍光偏光法を使って種々の阻害剤濃度でリン酸化ペプチドの産生をモニターしてＰＫＣ活性の阻害を測定した。合計容量２０μＬの９６ウェルプレートフォーマットを用い、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．０２％Ｂｒｉｊ−３５、０．１ｍｇ／ｍＬのホスファチジルセリン、０．０２ｍｇ／ｍＬのジオレオイル−ｓｎ−グリセロール、ならびに各ＡＴＰを５μＭおよびペプチド基質を入れて反応を実施した。最初に化合物を連続的にＤＭＳＯで希釈し、次いで上記濃度のＨＥＰＥＳ、ＭｇＣｌ２、ＣａＣｌ２、ＤＴＴ、およびＢｒｉｊ−３５を含む溶液に移し、５ｘの２％ＤＭＳＯ化合物溶液を得、これを反応溶液に添加した。下記の表に記載の代表的濃度でＰＫＣを添加して反応を開始し、次いで室温で２０分間インキュベートした。この時間の最後に、反応停止試薬（ＥＤＴＡ）と検出試薬（ペプチドトレーサーおよび抗体）を組み合わせて添加した。これには、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｐ２７４８（カールズバッド、ＣＡ）、タンパク質キナーゼＣ蛍光偏光アッセイキットを使用した。３０分のインキュベーションの後、生成したリン酸化ペプチドの量を、Ｔｅｃａｎ  Ｐｏｌａｒｉａｎ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（スイス）を用いて蛍光偏光（Ｅｘ＝４８５ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）で測定した。
【表４】
0005603881.tif 000031
【０２１３】
２．ＩＬ−２  ＥＬＩＳＡ、ヒト一次Ｔ細胞、抗ＣＤ３＋ＣＤ２８＋アッセイ
ヒト一次Ｔ細胞の単離と培養：
ヒト一次Ｔ細胞を次のように調製した。全血を健康なボランティアから得て、ＰＢＳと１：１に混合し、２：１の血液／ＰＢＳ：フィコール比率でフィコールハイパック（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ、カタログ＃１７−１４４０−０３）上に層状に入れ、４℃、１７５０ｒｐｍで３０分間遠心分離した。血清：フィコール界面で細胞を回収し、５容積のＰＢＳで２回洗浄した。これら新しく単離されたヒト抹消血中単核細胞を、１μｇ／ｍＬのαＣＤ３と５μｇ／ｍＬのαＣＤ２８（抗ヒトＣＤ３、ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ  カタログ＃５５５３３６、抗ヒトＣＤ２８、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  カタログ＃ＩＭ１３７６）とをプレコートしたフラスコ中で、４０Ｕ／ｍＬのＩＬ２を含むＹｓｓｅｌ’ｓ培地で培養した。この細胞を３〜４日刺激し、新しいフラスコに移した後、１０％ＦＢＳと４０Ｕ／ｍＬのＩＬ−２とを含むＲＰＭＩ（Ｌ−グルタミン含有ＲＰＭＩ−１６４０；Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、Ｉｎｃ．、Ｈｅｒｎｄｏｎ  ＶＡ、カタログ＃１０−０４０−ＣＭ）とで維持した。次に、一次Ｔ細胞をＰＢＳで２回洗浄しＩＬ−２を除去した。
【０２１４】
一次Ｔ細胞刺激とＩＬ２  ＥＬＩＳＡ
試験化合物を添加した場合と添加しない場合について、ヒト一次Ｔ細胞（１００、０００細胞／ウェル）をＹｓｓｅｌ’ｓ培地中、３７℃で１時間プレインキュベートした。次に、１μｇ／ｍｌのαＣＤ３および５μｇ／ｍｌのαＣＤ２８でプレコートした丸底９６ウェルプレートに移すことにより細胞を刺激した。カウンターアッセイのために、細胞をＰＭＡの８Ｘ保存液とＹｓｓｅｌ’ｓ培地に入れたイオノマイシン（最終濃度は、０．５ｎｇ／ｍｌ：ＰＭＡおよび０．１μＭ：イオノマイシン；両方ともＣａｌｂｉｏｃｈｅｍから入手）を添加して刺激した。細胞を３７℃で２４時間インキュベーション後、１００μＬの上澄みを回収し、Ｈｕｍａｎ  ＩＬ−２  Ｄｕｏｓｅｔ  ＥＬＩＳＡキット（Ｒ  ａｎｄ  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ＃ＤＹ２０２Ｅから入手）を使ってＥＬＩＳＡ法でＩＬ−２を定量した。
【０２１５】
３．プロテインキナーゼＣアッセイ
被験化合物の異なるＰＫＣイソ型に対する活性を以下の方法で試験できる。白色透明底の３８４ウェルを備えたノンバインディング表面のマイクロタイタープレートでアッセイを実施する。反応混合物（２５μｌ）には、２０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファｐＨ７．４＋０．１％ＢＳＡ中に入れる成分として、Ａｌａ→Ｓｅｒ置換のあるＰＫＣα疑似基質配列を模倣した１．５μＭのトリデカペプチド受容体基質、１０μＭの３３Ｐ−ＡＴＰ、１０ｍＭのＭｇ（ＮＯ３）２、０．２ｍＭのＣａＣｌ２、タンパク質濃度２５〜４００ｎｇ／ｍｌのＰＫＧ（使われたアイソタイプに依存）、最終脂質濃度で０．５ｍＭの脂質小胞（３０ｍｏｌ％ホスファチジルセリン、５ｍｏｌ％ＤＡＧおよび６５ｍｏｌ％ホスファチジルコリンを含む）、が含まれる。インキュベーションは室温で６０分行う。５０μｌの停止混合物（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、２００μＭ  ＡＴＰ、０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、Ｃａ、Ｍｇを含まないリン酸塩緩衝生理食塩水に入れた０．３７５ｍｇ／ウェルのストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ）を加えて反応を停止させる。室温で１０分のインキュベーション後、懸濁液を３００ｇで１０分間遠心沈降させる。組み込まれた放射能をＴｒｉｌｕｘカウンターで１分間計測する。ＩＣ５０の測定は、１−１０００μＭの濃度範囲の阻害剤希釈系列をインキュベーションして通例の手法で行う。ＩＣ５０値は、ＸＬＦｉｔ（登録商標）ソフトウェアを使ってグラフのカーブフィッティングにより求める。
【０２１６】
４．プロテインキナーゼＣαアッセイ
ヒト組換えＰＫＣαをＯｘｆｏｒｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈより入手し、上記Ａ．１項で記載したアッセイ条件下で使用する。
【０２１７】
５．プロテインキナーゼＣβ１アッセイ
ヒト組換えＰＫＣβ１をＯｘｆｏｒｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈより入手し、上記Ａ．１項で記載したアッセイ条件下で使用する。
【０２１８】
６．プロテインキナーゼＣδアッセイ
ヒト組換えＰＫＣδをＯｘｆｏｒｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈより入手し、上記Ａ．１項で記載したアッセイ条件下で使用する。
【０２１９】
７．プロテインキナーゼＣεアッセイ
ヒト組換えＰＫＣεをＯｘｆｏｒｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈより入手し、上記Ａ．１項で記載したアッセイ条件下で使用する。
【０２２０】
８．プロテインキナーゼＣηアッセイ
ヒト組換えＰＫＣηをＰａｎＶｅｒａより入手し、上記Ａ．１項で記載したアッセイ条件下で使用する。
【０２２１】
９．プロテインキナーゼＣθアッセイ
ヒト組換えＰＫＣθを上述のアッセイ条件下で使用する。
【０２２２】
１０．ＣＤ２８副刺激アッセイ
このアッセイは、Ｂａｕｍａｎｎ  Ｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｐｒｏｃ．１９９２；２４：４３−８に記載の、ヒトインターロイキン−２プロモーター／レポーター遺伝子構築物を形質移入したＪｕｒｋａｔ細胞を使って実施する。ここでβ−ガラクトシダーゼレポーター遺伝子は、ルシフェラーゼ遺伝子で置き換えられている（ｄｅ  Ｗｅｔ  Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９８７，７（２），７２５−７３７）。細胞を固相結合抗体またはホルボールミリスタートアセタート（ＰＭＡ）およびＣａ＋＋イオノフォアのイオノマイシンにより以下の通りに刺激する。抗体媒介性刺激のために、Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ  ＴＭ１マイクロタイタープレート（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）を、１ウェルにつきリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）５５μｌ中の３μｇ／ｍｌヤギ抗マウスＩｇＧ  Ｆｃ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ）により、３時間室温で被覆する。抗体を除去した後、ＰＢＳ中の２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（１ウェルにつき３００μｌ）と共に２時間室温でインキュベートすることにより、プレートをブロックする。１ウェル当たり３００μｌのＰＢＳで３回洗浄した後、２％ＢＳＡ／ＰＢＳ５０μｌ中に入れた１０ｎｇ／ｍｌの抗Ｔ細胞受容体抗体（ＷＴ３１、Ｂｅｃｔｏｎ＆Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）および３００ｎｇ／ｍｌの抗ＣＤ２８抗体（１５Ｅ８）を刺激抗体として添加し、一晩４℃でインキュベートする。最後にプレートを１ウェルにつき３００μｌのＰＢＳで３回洗浄する。アッセイ培地（５０μＭ  ２−メルカプトエタノール、１００ユニット／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含有する、ＲＰＭＩ１６４０／１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ））中で、試験化合物の３倍連続希釈物７個を二通り別々のプレートに調製し、形質移入したＪｕｒｋａｔ細胞（クローンＫ２２  ２９０＿Ｈ２３）と混合し、３０分間、３７℃、５％ＣＯ２中でインキュベートする。次いで１ｘ１０５細胞を含有するこの混合物１００μｌを、抗体被覆アッセイプレートに移す。並行して１００μｌを４０ｎｇ／ｍｌＰＭＡおよび２μＭ  イオノマイシンとインキュベートする。５．５時間、３７℃、５％ＣＯ２中でインキュベートした後、ルシフェラーゼレベルをバイオルミネセンス測定により測定する。プレートを１０分間５００ｇで遠心分離し、上清を振り落として除去する。２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−リン酸塩、ｐＨ７．８、２ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  １．２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ−四酢酸、１０％（ｖ／ｖ）グリセロールおよび１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有する溶解バッファを添加する（１ウェルにつき２０μｌ）。プレートを室温で１０分間、一定の震盪を加えながらインキュベートする。２０ｍＭトリシン、１．０７ｍＭ（ＭｇＣＯ３）４Ｍｇ（ＯＨ）２ｘ５Ｈ２Ｏ、２．６７ｍＭ  ＭｇＳＯ４、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、３３．３ｍＭ  ＤＴＴ、２７０μＭ補酵素Ａ、４７０μＭルシフェリン（Ｃｈｅｍｉｅ  Ｂｒｕｎｓｃｈｗｉｇ  ＡＧ）、５３０μＭ  ＡＴＰ、ｐＨ７．８を含有するルシフェラーゼ反応バッファを１ウェルにつき５０μｌ自動的に添加した後、ルシフェラーゼ活性をバイオルミネセンスリーダー（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍ、ヘルシンキ、���ィンランド）で評価する。遅延時間は０．５秒であり、総測定時間は１または２秒である。低い対照値は抗Ｔ細胞受容体またはＰＭＡにより刺激された細胞からの発光単位であり、高い対照値は、試験サンプル無しで抗Ｔ細胞受容体／抗ＣＤ２８またはＰＭＡ／イオノマイシンで刺激された細胞からのものである。低い対照を、全値から差し引く。試験化合物の存在下で得られる阻害を、高い対照に対する阻害パーセントとして算出する。５０％阻害（ＩＣ５０）をもたらす試験化合物の濃度を、用量反応曲線から決定する。
【０２２３】
１１．骨髄増殖（ＢＭ）アッセイ
ＣＢＡマウスからの骨髄細胞（平底組織培養マイクロタイタープレート中、１ウェル当たり２．５ｘ１０４細胞）を、１０％ＦＣＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（ＧｉｂｃｏＢＲＬ、バーゼル、スイス）、５０μＭ  ２−メルカプトエタノール（Ｆｌｕｋｅ、Ｂｕｃｈｓ、スイス）、増殖因子源としてのＷＥＨＩ−３ならし培地（７．５％ｖ／ｖ）およびＬ９２９ならし培地（３％ｖ／ｖ）、および連続希釈化合物、を含んだ１００μｌのＲＰＭＩ培地中でインキュベートする。３倍希釈操作を試験化合物当たり２部ずつ７回実施する。４日間のインキュベーション後、１μＣｉ  ３Ｈ−チミジンを添加する。さらに５時間インキュベーション後、細胞を回収し、取り込まれた３Ｈ−チミジンを標準手法で測定する。ならし培地は次のようにして調製する。ＷＥＨＩ−３細胞ｌ（ＡＴＣＣ  ＴＩＢ６８）およびＬ９２９細胞（ＡＴＣＣ  ＣＣＬ１）を集密になるまで、それぞれ４日および１週間、ＲＰＭＩ培地中で増殖させる。細胞を回収し、同じ培養フラスコ中で、ＷＥＨＩ−３細胞に対しては１％ＦＣＳ（Ｓｃｈｒｅｉｅｒ  ａｎｄ  Ｔｅｅｓ  １９８１）、Ｌ９２９細胞に対してはＲＰＭＩ培地、を含む培地Ｃ再懸濁後、２日間（ＷＥＨＩ−３）または１週間（Ｌ９２９）インキュベーションする。上澄みを集め、０．２μｍで濾過して−８０℃で一定分量を保存する。試験化合物を含まず、ＷＥＨＩ−３とＬ９２９上澄みを含まない培養物を低い対照値として使用する。低い対照値をすべての値から差し引く。試料を含まない高い対照値を１００％増殖として採用する。試料による阻害パーセンを計算し、５０％阻害に必要な濃度（ＩＣ５０値）を決定する。
【０２２４】
１２．同種異系混合リンパ球反応（ＭＬＲ）
双方向ＭＬＲを標準方法に従って実施する（Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｍｅｔｈｏｄｓ、  １９７３、  ２、  ２７９  および  Ｍｅｏ  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．、  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、  １９７９、  ２２７−３９）。簡単に説明すると、ＣＢＡおよびＢＡＬＢ／ｃマウス由来の脾臓細胞（平底組織培養マイクロタイタープレート中、１ウェルにつき各系統から１．６ｘ１０５細胞、全部で３．２ｘ１０５）を、１０％ＦＣＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（ＧｉｂｃｏＢＲＬ、バーゼル、スイス）、５０μＭ  ２−メルカプトエタノール（Ｆｌｕｋａ、Ｂｕｃｈｓ、スイス）および連続希釈した化合物を含有するＲＰＭＩ培地中でインキュベートする。各試験化合物につき７回の３倍希釈操作を２部実施する。４日間のインキュベーションの後、１μＣｉの３Ｈ−チミジンを添加する。さらに５時間インキュベーションした後、細胞を回収し、組み込まれた３Ｈ−チミジンを標準方法に従って測定する。ＭＬＲのバックグラウンド値（低い対照）は、ＢＡＬＢ／ｃ細胞単独の増殖である。低い対照は、すべての値から差し引く。どのサンプルも含まない高い対照を、１００％増殖とする。各サンプルによるパーセント阻害を算出し、５０％阻害に必要とされる濃度（ＩＣ５０値）を決定する。
【０２２５】
Ｂ．インビボ
心臓移植モデル
使用した系統の組合せ：雄Ｌｅｗｉｓ（ＲＴ１ハプロタイプ）およびＢＮ（ＲＴ１ハプロタイプ）。吸入イソフルランを使用して、動物を麻酔する。腹部の下大静脈を通してドナーラットをヘパリン化し、同時に大動脈から全採血し、続いて、胸部を切開し、心臓を急速に冷却する。大動脈を結紮し、最初の分岐の遠位で切断し、腕頭動脈を最初の分岐で切断する。左肺動脈を結紮し、切離し、右側は切離するが開口のままにする。他の全血管を切り離して遊離させ、結紮し、切断し、ドナーの心臓を氷冷食塩水に移す。
【０２２６】
レシピエントを開腹し、腎臓下の腹大動脈と大静脈にクロスクランプをかけて準備する。１０１０モノフィラメント縫合糸を使用して、ドナーの腕頭動脈とレシピエントの動脈との間、およびドナーの右肺動脈からレシピエントの大静脈へ、移植片を端々吻合で移植する。鉗子を取り除き、移植片を腹部後方に繋留し、腹部の内容物を温かい塩水で洗浄し、術創を閉じて加熱灯下で回復させる。鼓動しているドナーの心臓を、腹壁を通して毎日触診することにより、移植片生着をモニターする。心臓の鼓動が停止したとき、拒絶が完了したとみなす。化合物で治療した動物の移植片生着をモニターする。
【０２２７】
移植片対宿主モデル
Ｗｉｓｔａｒ／Ｆ  ラット由来の脾臓細胞（２ｘ１０７）を、（Ｗｉｓｔａｒ／Ｆ  ｘ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  ３４４）Ｆ１ハイブリッドラットの右後肢の足蹠に皮下注射する。左足蹠は処理せずにおく。動物を４日続けて（０〜３日目）試験化合物で治療する。膝窩リンパ節を７日目に取りだし、２つの相応するリンパ節の重量差を測定する。結果は、実験群のリンパ節重量差を、試験化合物で治療しなかった動物群由来の相応するリンパ節間の重量差と比較して、リンパ節拡大の阻害として表す（パーセント表示）。特定の例では、試験化合物は選択的ＰＫＣ阻害剤である。例えば、移植片対宿主病と関連障害の治療に特に有用な開示化合物は、選択的ＰＫＣαとθ阻害剤である。
【０２２８】
研究用途
被験化合物はＰＫＣ活性を阻害することが可能であるから、このような化合物は研究用ツールとしても有用である。また、本開示は、生物学的システムまたは試料の研究、またはＰＫＣ活性を阻害することが出来る新化学化合物の開発のための研究ツールとして、式（Ｉ）の化合物またはそれの塩または溶媒和物または立体異性体の使用方法を提供する。
【０２２９】
本開示は、ＰＫＣを含むことが既知の生物学的システムまたは試料の研究方法を提供し、この方法は、（ａ）生物学的試料を式（Ｉ）の化合物またはそれの塩または溶媒和物または立体異性体に接触させ、（ｂ）その生物学的試料に対する当該化合物による阻害効果を測定すること、を含む。
【０２３０】
ＰＫＣを含む任意の適切な生物学的試料はインビトロまたはインビボのいずれかで行われる上記研究に採用可能である。この研究に適合する代表的生物学的試料には、これに限定されるものではないが、細胞、細胞抽出物、細胞膜、組織試料、単離器官、哺乳動物（マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒト、等）、等が含まれ、哺乳動物が特に興味の対象である。
【０２３１】
研究ツールとして使用する場合、通常は、ＰＫＣを含む生物学的試料を、ＰＫＣ活性を阻害する量の被験化合物と接触させる。生物学的試料を当該化合物に暴露の後、ＰＫＣ活性を阻害する効果を本明細書に開示のアッセイ等の通常の手順および装置で測定する。暴露には、生物学的試料の当該化合物との接触または被験者への当該化合物の投与が包含される。上記測定方法には、反応の測定（定量分析）または観察（定性分析）が含まれ得る。反応の測定には、例えば、放射リガンド結合アッセイおよび機能アッセイでのリガンド媒介変化の測定、等の通常の手順と装置を使った当該化合物の生物学的試料に対する効果の測定が含まれる。これらのアッセイ結果は、活性レベル、並びに所望の結果を達成するために必要な量、すなわちＰＫＣ活性阻害量、を決定するために使用できる。
【０２３２】
さらに、被験化合物を他の化学化合物を評価する研究用ツールとしても使うことができ、従って、例えば、ＰＫＣ阻害活性を有する新規化合物を開発するためのスクリーニングアッセイにも使うことができる。このように、被験化合物をアッセイでの標準として使って試験化合物の結果と当該被験化合物による結果を比較し、もしあれば、ほぼ同等またはより優れた活性を有する試験化合物を特定できる。例えば、１つの試験化合物または１グループの試験化合物のＩＣ５０データを被験化合物のＩＣ５０データと比較して、所望の特性を有する試験化合物、例えば、被験化合物とほぼ同等またはより優れたＩＣ５０を有する試験化合物を、もしあれば、特定する。
【０２３３】
この態様には、別々の実施形態として、比較データの生成（適切なアッセイを使って）および目的試験化合物の特定のための試験データの解析の両方が含まれる。従って、生物学的アッセイでは、試験化合物は、（ａ）試験化合物で生物学的アッセイを行い第１のアッセイ値を得るステップ、（ｂ）被験化合物で生物学的アッセイを行い第２のアッセイ値を得るステップ、ここでステップ（ａ）がステップ（ｂ）の前、後、または同時に実行され、および（ｃ）ステップ（ａ）による第１のアッセイ値とステップ（ｂ）による第２のアッセイ値を比較するステップ、を含む方法によって評価できる。比較データを生成するために使うことが出来るアッセイは、ＰＫＣアッセイ等で、本明細書に開示されている。
【０２３４】
実施例
以下の実施例は、当業者に実施形態の作成と使用方法の完全な開示と記述を提供するために提示されており、発明者が自らの発明と見なす範囲を制限する意図のものでもなく、また、下記の実験が実施したすべて、あるいは唯一の実験であることを示す意図のものでもない。使われている数値（例えば、量、温度、等）には正確を期しているつもりであるが、いくばくかの実験誤差と偏差は考慮されるべきである。特に他に指示がなければ、部は重量部、分子量は重量平均分子量、温度はセ氏、圧力は大気圧またはその近傍である。標準的な略号を使う場合もある。
実施例１および２
【化２２】
0005603881.tif 000032
【０２３５】
調製１
１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール（Ｐ−１）の合成
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、５−ニトロ−２−フルオロアニリン（７．０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を酢酸（６０ｍＬ）に溶解させ、２、５−ジメトキシテトラヒドロフラン（６．３ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１１０℃で４時間加熱した。ＴＬＣ分析により、４時間後には出発物質が完全に生成物に転換していることが示された。次いで、反応混合物を周囲温度まで冷却し、分液漏斗に移して分配した（ＣＨ２Ｃｌ２／／Ｈ２Ｏ）。有機相をＨ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）、食塩水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下蒸発させ薄茶色の残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン→１：９ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して淡黄色固体の標記化合物（７．２ｇ、７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  ８．３４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．１６−８．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．３２  （ｄ，  ２Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ）  ２０７  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２３６】
調製２
１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（Ｐ−２）の合成
５０ｍＬ丸底フラスコ中、０℃で無水ＤＭＦ（０．８２ｍＬ、１０．６７ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（０．９６ｍＬ、１０．６７ｍｍｏｌ）を混合した。この懸濁液を周囲温度まで暖め、無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の淡黄色溶液として１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール（２．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で５時間激しく攪拌した。この混合物のＴＬＣ分析により、５時間後には出発物質が完全に生成物に転換していることが示された。この反応混合物を分液漏斗に移し分配した（ＥｔＯＡｃ／／Ｈ２Ｏ）。有機相をＨ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）、食塩水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下蒸発させ茶色の残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン→１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して白色固体の標記化合物（１．２ｇ、５４％）を得た。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  ９．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｔ，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）  ２３５  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２３８】
調製３
８−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン（Ｐ−３）の合成
２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド（３．９５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム（７６７ｍｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理した。得られた混合物を６０℃で５時間攪拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却した後、分液漏斗に移し分配した（ＣＨ２Ｃｌ２／／Ｈ２Ｏ）。有機相をＨ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）、食塩水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧下蒸発させ淡黄色の残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン→１：９ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して淡黄色固体の標記化合物（２．５ｇ、６８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６  ，  ３００  ＭＨｚ）  ８．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｔ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｓ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）  ２１７  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２３９】
調製４
４Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−アミン（Ｐ−４）の合成
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６  ，  ３００  ＭＨｚ）  ７．２１  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｔ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．８８  （ｓ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）  １８７  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２４０】
実施例１
Ｎ２−（４Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１〜４）の合成
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６  ，  ３００  ＭＨｚ）  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１８−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２３−６．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３５−４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８  （ｄ，  ２Ｈ），  １．３５  （ｔ，  ２Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１７  （ｓ，  ６Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）  ４３７  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２４１】
実施例２
Ｎ２−（４Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１〜３）のスペクトルデータ
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６  ，  ３００  ＭＨｚ）  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｔ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３１−４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６７  （ｄｄ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｔ，  ２Ｈ），  １．０５  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９７  （ｓ，  ６Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ）  ４５１  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２４２】
実施例３〜６
【化２３】
0005603881.tif 000033
【０２４３】
実施例３
Ｎ２−（４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（（１，２，２，５,５−ペンタメチルピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成
【０２４４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  ９．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  （ｔ，  １Ｈ），  １．２０  （ｄｄ，  ２Ｈ），  １．０５  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ）  ４５４．５２  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２４５】
実施例４
Ｎ２−（４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（（２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  ９．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｍ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０  （ｄｄ，  ２Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１０  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ）  ４４０．４９  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２４６】
実施例５
Ｎ２−（４，４−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（（１，２，２，５，５−ペンタメチルピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  ９．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４２  （ｔ，  １Ｈ），  １．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．００  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８０  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ）  ４８２．５７  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２４７】
実施例６
Ｎ２−（４，４−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（（２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−イル）メチル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  ９．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０−１．７５  （ｍ，  ７Ｈ），  １．５６  （ｔ，  ２Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ）  ４６８．５４  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２４８】
実施例７〜８
化合物１−１および１−２を次のスキームに従って合成した。
【化２４】
0005603881.tif 000034
【０２４９】
実施例７
Ｎ２−（４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１−１）の合成
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  ８．６５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ５．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−１．８５  （ｄ，  ２Ｈ），  １．６５−１．５１  （ｔ，  ２Ｈ），  １．４２  （ｄ，  １２Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ）  ４４０  （Ｍ＋Ｈ）９
【０２５０】
実施例８
Ｎ２−（４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１,４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（化合物１−２）の合成
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００  ＭＨｚ）  ９．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ５．７２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１−２．０５  （ｄ，  ２Ｈ），  １．８５−１．７１  （ｔ，  ２Ｈ），  １．３５  （ｄ，  １２Ｈ）  ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ）  ４５４  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２５１】
化合物１−７および１−８を上記化合物１−１および１−２と同様の方法で調整した。
【０２５２】
実施例９および１０
この実施例は化合物１−１１および１−１２の合成に関して記載している。この合成は実施例７と８で示されたものと類似である。次のスキームはこの化合物に使用される合成法の概要を示す。
【化２５】
0005603881.tif 000035
【０２５３】
調製５
２，１−スピロ−ブタン−６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｐ−５）の合成
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）  １１．０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４−８．１  （ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１−７．１８  （ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｂｓ  （２Ｈ），  ２．３４−２．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４−１．７５  （ｍ，  １Ｈ）ｐｐｍ； ＭＳ  （ＥＳ）  ２３５．２３  （Ｍ＋Ｈ）
【０２５４】
調製６
２，１−スピロ−ブタン−６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−チオン（Ｐ−６）の合成
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）  ７．９５−７．９３  （ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２６  （ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７８−２．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４−２．３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９−１．８５  （ｍ，  ２Ｈ）ｐｐｍ； ＭＳ  （ＥＳ）  ２５１．２３  （Ｍ＋Ｈ）
【０２５５】
調製７
２，１−スピロ−ブタン−８−ニトロ−４Ｈ−テトラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン（Ｐ−７）の合成
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９−８．２６  （ｄ，  Ｊ＝９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５−７．４７  （ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７８−２．７３  （ｔ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．１−２．０５  （ｍ，  ２Ｈ）ｐｐｍ； ＭＳ  （ＥＳ）  ２６０．２７  （Ｍ＋Ｈ）
【０２５６】
調製８
８−アミノ−２、１−スピロ−ブタン−４Ｈ−テトラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン（Ｐ−８）の合成
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０−６．９７  （ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９−６．５６  （ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６１−２．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０２−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ）ｐｐｍ； ＭＳ  （ＥＳ）  ２３０．２４  （Ｍ＋Ｈ）
【０２５７】
実施例９
Ｎ２−｛２，１−スピロ−ブタン−４Ｈ−テトラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−８−イル｝−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１−１２）の合成
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）  ９．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８−７．８７  （ｄ，  Ｊ＝３．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７−７．７４  （ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３−７．１  （ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．６６−２．６１  （ｔ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５−２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７−１．６７  （ｄ，  Ｊ＝１０．２Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４７−１．３９  （ｔ，  Ｊ＝１２．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０４  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９７  （ｓ，  ６Ｈ）ｐｐｍ； ＭＳ  （ＥＳ）  ４９５．５８  （Ｍ＋Ｈ）
【０２５８】
実施例１０
Ｎ２−｛２，１−スピロ−ブタン−４Ｈ−テトラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−８−イル｝−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１−１３）の合成
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）  ９．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８−７．８６  （ｄ，  Ｊ＝３．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６−７．７３  （ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２  （ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３−７．１  （ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．６５−２．６  （ｔ，  Ｊ＝７．５，  ４Ｈ），  ２．０３−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１−１．６８  （ｄ，  Ｊ＝９．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１９−１．１４  （ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０１  （ｓ，  ６Ｈ）ｐｐｍ； ＭＳ  （ＥＳ）  ４８０．５０  （Ｍ＋Ｈ）
【０２５９】
実施例１１〜１２
【化２６】
0005603881.tif 000036
【０２６０】
調製９
２，２−ジフルオロ−６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−チオン（Ｐ−９）の合成
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）  ８．１−８．０７  （ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５−８．０４  （ｄ，  Ｊ＝２．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３−７．６  （ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ）ｐｐｍ； ＭＳ  （ＥＳ）  ２４７．１８  （Ｍ＋Ｈ）
【０２６１】
調製１０
４，４−ジフルオロ−８−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン（Ｐ−１０）の合成
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９−８．４６  （ｄ，  Ｊ＝９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５−７．９２  （ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ）ｐｐｍ； ＭＳ  （ＥＳ）  ２５６．１２  （Ｍ＋Ｈ）
【０２６２】
調製１１
４，４−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−アミン（Ｐ−１１）の合成
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）  ７．３−７．２７  （ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７５−６．７２  （ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７  （ｓ，  ２Ｈ）ｐｐｍ； ＭＳ  （ＥＳ）  ２２６．１９  （Ｍ＋Ｈ）
【０２６３】
実施例１１
Ｎ２−（４，４−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）  ９．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８−７．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７−７．４４  （ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２９  （ｄ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．６９  （ｄ，  Ｊ＝１１．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５１−１．４３  （ｔ，  Ｊ＝１１．７Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０３  （ｓ，  ６Ｈ）ｐｐｍ； ＭＳ  （ＥＳ）  ４９０．０７  （Ｍ＋Ｈ）
【０２６４】
実施例１２
Ｎ２−（４，４−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）  ９．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５−７．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９−７．４６  （ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２−７．３９  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｂｓ，  １Ｈ），  １．８２−１．７６  （ｄ，  Ｊ＝９．９Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３８−１．３  （ｔ，  Ｊ＝１２．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ６Ｈ）ｐｐｍ； ＭＳ  （ＥＳ）  ４７６．１０  （Ｍ＋Ｈ）
【０２６５】
実施例１３〜１４
【化２７】
0005603881.tif 000037
【０２６６】
調製１２
２，２−ジメチル−６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−チオン（Ｐ−１２）の合成
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）  ７．９５−７．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９−７．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５９  （ｓ，  ６Ｈ）ｐｐｍ； ＭＳ  （ＥＳ）  ２３９．２０  （Ｍ＋Ｈ）
【０２６７】
調製１３
４，４−ジメチル−８−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン（Ｐ−１３）の合成
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）  ８．６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３−８．２７  （ｄ，  Ｊ＝９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４５  （ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８３  （ｓ，  ６Ｈ）ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ）  ２４８．２２  （Ｍ＋Ｈ）
【０２６８】
調製１４
４，４−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−アミン（Ｐ−１４）の合成
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）  ７．１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９４−６．９１  （ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９−６．５７  （ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６７  （ｓ，  ６Ｈ）ｐｐｍ；  ＭＳ  （ＥＳ）  ２１８．２８  （Ｍ＋Ｈ）
【０２６９】
実施例１３
Ｎ２−（４，４−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）  ９．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８−７．８６  （ｄ，  Ｊ＝３．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４−７．７１  （ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１−７．１９  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８−７．０５  （ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−１．６７  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４７−１．３９  （ｔ，  Ｊ＝１２．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０４  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９５  （ｓ，  ６Ｈ）ｐｐｍ； ＭＳ  （ＥＳ）  ４８２．３４  （Ｍ＋Ｈ）
【０２７０】
実施例１４
Ｎ２−（４，４−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］テトラゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジン−８−イル）−５−フルオロ−Ｎ４−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの合成
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ，  ３００  ＭＨｚ）  ９．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８８−７．８７  （ｄ，  Ｊ＝３．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４−７．７  （ｄ，  Ｊ＝９．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５−７．２２  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８−７．０５  （ｄ，  Ｊ＝９．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｂｓ，  １Ｈ），  １．７１  （ｂｓ，  ８Ｈ），  １．２３−１．１４  （ｔ，  Ｊ＝１２．６Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．０４  （ｓ，  ６Ｈ）ｐｐｍ； ＭＳ  （ＥＳ）  ４６８．１０  （Ｍ＋Ｈ）
【０２７１】
実施例１５
代表的化合物のアッセイ
いくつかの被験化合物で「機能特性評価」節の手順に従って試験を行った。適切なイソ型を伴ったＡ．１項（プロテインキナーゼＣアッセイ）手順を使ってＰＫＣキナーゼ活性を測定した。全細胞アッセイをＡ．２項（ＩＬ−２ＥＬＩＳＡ、ヒト一次Ｔ細胞、抗ＣＤ３＋ＣＤ２８＋アッセイ）の手順に従って実施した。表１および表２から抜き出した特定の化合物のアッセイデータを表５に示した。この表で「Ａ」は指定されたアッセイ法によるＩＣ５０値が０．２５μＭ未満；「Ｂ」は０．２５〜０．５μＭ；「Ｃ」は０．５〜１μＭ；および「Ｄ」は１μＭ〜５μＭを意味する。ブランクはＩＣ５０を測定しなかったことを意味する。
【表５】
0005603881.tif 000038
【０２７２】
本発明について具体的実施形態を参照して記載してきたが、当業者であれば本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく他の様々な変更を行うことができることは理解されるべきである。さらに、多くの改変を加えて、特殊な状況、材料、材料組成、プロセス、プロセスの単一または複数のステップを本発明の目的、趣旨および範囲に適合させることが可能である。このようなすべての改変は本明細書添付の請求項の範囲内にあることも意図されている。