(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0005405701.tif 000006
（式中、Ｒ1乃至Ｒ3は水素原子又は同一或いは異なるメチル基、エチル基等の低級アルキル基又は置換若しくは無置換のフェニル基を、Ｘは水酸基、Ｏ−低級アルキル基、アミノ基又はＯＹで表される塩［Ｙはナトリウム、カリウム等の金属又はリゾチーム、塩基性アミノ酸等の塩基性基を有する化合物を示す］をそれぞれ示す）で表される有機ゲルマニウム化合物を有効成分とすることを特徴とする赤血球の変形能改善用経口投与或いは注射剤。
【請求項２】
式（１）において、Ｒ1乃至Ｒ3が水素原子、Ｘが水酸基である有機ゲルマニウム化合物を有効成分とする請求項１に記載の赤血球の変形能改善用経口投与或いは注射剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は赤血球の変形能改善用経口投与或いは注射剤に関するものであり、更に詳しくは、特定の有機ゲルマニウム化合物を有効成分とし、優れた効果を示す赤血球の変形能改善用経口投与或いは注射剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
人間の生命は、基本的には心臓から送りだされた血液が、抹消血管に至るまで隈無く到達し、そして再度心臓に戻ることによって維持されており、この点において血管の動的能力のみならず、血液の流動性も非常に重要である。
【０００３】
誰しもが、一度や二度は何らかの傷口から出血する状態を見た経験があるはずであり、このような実体験からも、血液が流動性を有することは当然のように理解をしているが、血液成分に着目をしてみると、その体積の約半分が血漿、即ち液体成分であり、残る約半分が赤血球や白血球等の細胞成分であって、通常、このような組成では高い流動性は望めない。
【０００４】
上記のような組成の血液が高い流動性を示すのは、その約半分の体積を占める細胞成分の大部分が赤血球であって、且つ、この赤血球が、外力に応じて容易に変形をすることができる能力、即ち変形能を有しているからであるとされている。
【０００５】
このように、血液において多くの割合を占める赤血球が変形能を有することにより、血液は、外力が加わっていない状態の赤血球の平均外径より狭い径の抹消血管にまで入り込んでいくことができるのである。
【０００６】
一方で、赤血球は生命にとって不可欠な酸素その他の運搬媒体でもあり、従って、赤血球の変形能を改善或いは向上させることができれば、血液を、血管のより少ない動的な負担により抹消血管まで行き渡らせることが可能になると考えられる。
【０００７】
しかしながら、現時点においては、赤血球の変形能を積極的に改善或いは向上させるための薬剤は提供されておらず、その開発が求められていた。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記のような従来技術の難点を解消し、赤血球の変形能を積極的に改善或いは向上させることのできる赤血球の変形能改善用経口投与或いは注射剤を提供することを目的としてなされた。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
上記目的を達成するために本発明が採用した赤血球の変形能改善用経口投与或いは注射剤の構成は、
式（１）
【化２】
0005405701.tif 000002
（式中、Ｒ1乃至Ｒ3は水素原子又は同一或いは異なるメチル基、エチル基等の低級アルキル基又は置換若しくは無置換のフェニル基を、Ｘは水酸基、Ｏ−低級アルキル基、アミノ基又はＯＹで表される塩［Ｙはナトリウム、カリウム等の金属又はリゾチーム、塩基性アミノ酸等の塩基性基を有する化合物を示す］をそれぞれ示す）で表される有機ゲルマニウム化合物を有効成分とすることを特徴とするものである。
【００１０】
【発明の実施の態様】
以下に本発明を詳細に説明する。
【００１１】
本発明の赤血球の変形能改善用経口投与或いは注射剤は、上記の式（１）で表される特定の有機ゲルマニウム化合物［以下、有機ゲルマニウム化合物（１）のように表すこともある。］を有効成分としているので、まずこの化合物について説明すると、これは置換基Ｒ1乃至Ｒ3と酸素官能基ＯＸとを有するプロピオン酸誘導体とゲルマニウム原子とが結合したゲルミルプロピオン酸を基本骨格とし、当該基本骨格におけるゲルマニウム原子と酸素原子とが２：３の割合で結合したものである。
【００１２】
上記置換基Ｒ1乃至Ｒ3は、同一或いは異なっており、それぞれ水素原子や、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等のいわゆる低級アルキル基、置換され若しくは置換されていないフェニル基を、置換基Ｘは水酸基、Ｏ−低級アルキル基、アミノ基又はＯＹで表されるカルボン酸の塩をそれぞれ示している。尚、Ｙはナトリウム、カリウム等の金属（但し、一価のものに限られない）、又は、リゾチーム、或いはリジン等の塩基性アミノ酸に代表される塩基性を有する化合物を示している。
【００１３】
而して、上記構造の有機ゲルマニウム化合物（１）はすでに公知の化合物であり、様々な方法により製造することができるが、その一例を置換基Ｒ1乃至Ｒ3が水素原子、置換基Ｘは水酸基の化合物について示せば、下記反応式に示すように、トリクロルゲルミルプロピオン酸等のトリハロゲルミルプロピオン酸を加水分解すれば良いのである。
【化３】
0005405701.tif 000003
【００１４】
尚、上記有機ゲルマニウム化合物を表す式（１）は、それを結晶として単離した状態に相当するもので、水溶液中ではゲルマニウム−酸素結合が加水分解を受け、例えば置換基Ｒ1乃至Ｒ3が水素原子、置換基Ｘは水酸基の化合物では、
【化４】
0005405701.tif 000004
なる構造をとることがわかっており、更に、上記有機ゲルマニウム化合物(１)は以下の式で表すこともできる。
【化５】
0005405701.tif 000005
【００１５】
本発明の赤血球の変形能改善用経口投与或いは注射剤は、上記有機ゲルマニウム化合物（１）を有効成分としているものであり、経口的に或いは注射により投与するものである。
【００１６】
剤形については、必要に応じ公知の担体等を併用して、錠剤、散剤或いはカプセル剤等の経口投与剤、又は、注射剤に製剤されるものである。
【００１７】
又、本発明の赤血球の変形能改善用経口投与或いは注射剤における有機ゲルマニウム化合物（１）の含有量は必要に応じ、例えば１〜１５００ｍｇ／ｌ投与単位程度とすればよく、投与量としては、症状等に応じ、例えば１〜１００ｍｇ／Ｋｇ／日程度とすればよい。
【００１８】
【実施例】
以下に本発明を実施例に基づいて詳細に説明するが、これは本発明をなんら制限するものではない。
【００１９】
有機ゲルマニウム化合物の合成
アクリル酸（ＣＨ2ＣＨＣＯＯＨ）に対しトリクロルゲルマン（Ｃｌ3ＧｅＨ）を付加させてトリクロルゲルミルプロピオン酸（Ｃｌ3ＧｅＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ）を得、これを加水分解することにより、有機ゲルマニウム化合物（１−１）［式（１）において、Ｒ1乃至Ｒ3が水素原子、Ｘが水酸基の化合物］を合成した。
【００２０】
実施例１
健常人４人（Sa, Oh, Hi及びSahi）に対し、上記有機ゲルマニウム化合物（１−１）を主剤とする本発明の赤血球の変形能改善用経口投与剤（カプセル剤）を１，５００ｍｇ、３回に分けて投与し、投与前後の赤血球の変形能の変化を、当該健常人の血液を採取し、そのマイクロチャンネルアレイの通過時間に換算して観測した。
結果を図１に示す。
【００２１】
血液のマイクロチャンネルアレイの通過時間は、以下のようにして測定した。
まず、ヘパリン溶液（1000単位／ｍｌ、ノボヘパリン注［商品名］、アペンティスファーマ株式会社製）０．２５ｍｌをを含む真空採血管（ベノジェクトIIヘパリンナトリウム５ｍｌ［商品名］、株式会社テルモ製）を用いて肘静脈より５ｍｌ採血し、これを血液資料とした。次いで、血液資料２００μｌを深さ４．５μｍ、幅７．０μｍ、長さ３０μｍのマイクロチャンネルアレイ（Bloody6-7［商品名］、日立原町電子工業株式会社製）を装着したマイクロチャンネルフローアナライザー（Micro Channel Flow Analyzer［商品名］、日立原町電子工業株式会社製）に注入し、水柱差２０ｃｍで１００μｌの通過時間を測定した。そして、測定毎に、血液資料の測定直前に生理食塩水１００μｌの通過時間を測定し、
次式により生理食塩水通過時間１２秒の場合の通過時間に換算した。
血液資料の通過時間（秒）×１２（秒）／生理食塩水の通過時間（秒）
【００２２】
尚、上記マイクロチャンネルアレイとは、シリコン単結晶基板の表面に、微細な溝（マイクロチャンネル）のアレイを形成してなり、毛細血管のモデルとして用いられるものである（細胞、３０（７）、２８１−２８４［１９９８］参照）。
【００２３】
実施例２
上記有機ゲルマニウム化合物（１−１）の１％水溶液を生理食塩水で希釈し、濃度が０．０１μｇ／ｍｌ、０．１μｇ／ｍｌ及び１μｇ／ｍｌの有機ゲルマニウム化合物（１−１）を主剤とする本発明の赤血球の変形能改善剤を調製した。健常人７人（Sa1, Sa2, Oh, Ho, Hi, Oh2及びSa）から、実施例１と同様に肘静脈より採決した血液５００μｌをポリプロピレン製チューブに分収し、これに上記のようにして調製した本発明の赤血球の変形能改善用注射剤を、それぞれ５μｌ添加し、速やかに実施例１と同様の方法に従って赤血球の変形能の変化を、マイクロチャンネルアレイの通過時間に換算して観測した。結果を図２及び図３に示す。尚、採取した血液に生理食塩水を５μｌ添加したものを対照とした。
【００２４】
【発明の効果】
上記実施例から明らかなように、本発明の赤血球の変形能改善用経口投与或いは注射剤は、血液のマイクロチャンネルアレイの通過時間を有意に減少させることから、赤血球の変形能を改善することを通じ、血液の流動性の向上に寄与することができるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】
実施例１における血液のマイクロチャンネルアレイの通過時間を示すグラフである。
【図２】
実施例２における血液のマイクロチャンネルアレイの通過時間を示すグラフである。
【図３】
実施例２における血液のマイクロチャンネルアレイの通過時間を示すグラフである。
【図１】
0005405701.tif 000007
【図２】
0005405701.tif 000008
【図３】
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