(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005564101.tif 000085
（式中、Ａは、酸素もしくは硫黄原子、またはスルホキシド官能基（ＳＯ官能基）もしくはスルホン官能基（ＳＯ２官能基）のいずれかを表し；
・ｎは、値０、１または２を表し；
・Ｒ２は、以下から選択される原子または基を表し：
・水素原子、
・ハロゲン原子、
・シアノ基、
・ニトロ基、
・アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基、
・官能基−ＮＨ２で、１つ以上のハロゲン原子で、１つ以上のヒドロキシル基で、アルキニル基で、アルケニル基、基−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂで、および／または基−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ（ＲｂおよびＲｃは下で定義する。）で場合により置換されている、基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
・基−ＯＲａ（Ｒａは、下で定義する。）、
・基ＮＲｂＲｃ（ＲｂおよびＲｃは、下で定義する。）、
・基Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
・アルケニル基またはアルキニル基（前記基は、少なくとも１つのヒドロキシルでまたは少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている。）、
・基アルキル−Ｓ−、
・アルキル−Ｓ（Ｏ）−、および
・アルキル−Ｓ（Ｏ）２−；
・ｐは、値１、２または３を表し、ｐが２または３に等しいときには、原子Ｒ２または基Ｒ２は、それぞれ、同一であるまたは異なることがあり；
・Ｒ１は、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基を表し、前記基は、（ｉ）原子Ｒ３もしくは基Ｒ３で、または（ｉｉ）２つもしくは３つの原子Ｒ３および／もしくは基Ｒ３で場合により置換されており、前記原子Ｒ３または基Ｒ３は、それぞれ、同一でありまたは異なり、
Ｒ３は、以下を表し：
■水素原子、
■ハロゲン原子、
■ヒドロキシル基、
■シアノ基、
■基−ＳＣＦ３、
■ニトロ基、
■１つ以上のハロゲン原子で場合により置換されている、基−Ｓ（Ｏ）０−２−アルキル、基−Ｓ（Ｏ）０−２−ヘテロシクロアルキル、基−Ｏ−ＳＯ２−アリールまたはＯ−ＳＯ２−アリールアルキル；
■アルキル−アミノ−アルキル基またはシクロアルキル−アミノ−アルキル基（前記基は、末端アルキルが場合により置換されている。）、
■場合により置換されているスルホンアミド基、
■アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基（前記基は、単環式または多環式であり、ならびに基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで、１つ以上のヒドロキシル基で、１つ以上のハロゲン原子で、１つ以上のシアノ基でおよび／または１つ以上の基（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで、場合により置換されている。）、
■基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキル基、
■以下で場合により置換されている基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル：
−１つ以上のハロゲン原子、
−１つ以上のハロゲン原子で、１つ以上の基（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで、１つ以上の基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで、１つ以上のシアノ基でおよび／もしくは１つ以上のヒドロキシル基で置換されていることがある、アリールもしくはアリールアルキル基、
−ヘテロアリール基、
−アリールもしくはアリールアルキル基（この基自体、１つ以上のハロゲン原子で場合により置換されている。）で置換されていることがある、１つ以上のヒドロキシル基、または
−基ＣＯ（Ｏ）Ｒａでもしくは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキル基（Ｒａは、下で定義する。）、
■基−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ（ＲｂおよびＲｃは、下で定義する。）、
■基−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ（Ｒｃは、下で定義する。）、
■以下で場合により置換されている、基（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ
−アミノ−アルキル基、アミノ−シクロアルキル基、
−シクロアルキル基、
−ヘテロシクロアルキル基、
−単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
−１つ以上のヒドロキシル基、
−１つ以上のハロゲン原子、
−基（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
−基−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ（Ｒｃは、下で定義する。）、
−基−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ（ＲｂおよびＲｃは、下で定義する。）、および／または
−アリールもしくはアリールアルキル基（この基自体、少なくとも１つの原子および／または基で場合により置換されており、前記原子および基は、ハロゲン原子、シアノ基、基（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル基およびハロアルキル基から選択される。）、
■基−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリールもしくは−Ｏ−アリールアルキル、または基−Ｏ−ヘテロシクロアルキル（前記基は、以下で場合により置換されている：
−アリールもしくはアリールアルキル基（この基自体、１つ以上のハロゲン原子で、もしくは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されている。）、
−１つ以上のハロゲン原子、および／または
−基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（この基自体、アリールもしくはアリールアルキル基で置換されている。）。）、
■基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリールアルキル、基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール、または基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（前記アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびアルキルは、少なくとも１つの原子および／または少なくとも１つの基で場合により置換されており、前記原子および基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基および基（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される。）、
■基−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（前記基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、少なくとも１つのハロゲン原子でおよび／または少なくとも１つの基ＳＯ２で場合により置換されている少なくとも１つのアリールまたはアリールアルキル基で、場合により置換されている。）、または
■基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アリール、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アラルキルまたは基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール（前記基は、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている。）；
・Ｒａは、以下を表し：
○水素原子、
○基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは基（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル（前記基は、１つ以上のハロゲン原子で、１つ以上のヒドロキシル基で、アリールもしくはアリールアルキル基で、１つ以上のシアノ基でおよび／または基−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＲｂおよびＲｃは、下で定義する。）で場合により置換されている。）、
○基（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
○アリールまたはアリールアルキル基；
・Ｒｂは、以下を表し：
○水素原子、
○１つ以上のハロゲン原子で、１つ以上のヒドロキシル、シアノ、アミノ、ヘテロシクロアルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で、または１つ以上のハロゲン原子で場合により置換されているアリールもしくはアリールアルキル基で、場合により置換されている基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
○基（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
○基（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル）またはアルキニル、
○基（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
○１つ以上のハロゲン原子で場合により置換されているアリールまたはアリールアルキル基；
・Ｒｃは、水素原子、または１つ以上のハロゲン原子で場合により置換されている基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
・前記基−ＮＲｂＲｃにおいて、ＲｂおよびＲｃは、窒素原子と共に、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成することがある（当該ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基は、場合により置換されている。）。）またはその塩。
【請求項２】
ｎが１に等しいことを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
ｐが、値１または２を表す（ｐが２に等しいときには、可能な組み合わせが、（ｉ）２つの同一のもしくは異なる原子Ｒ２、または（ｉｉ）原子Ｒ２と基Ｒ２、または（ｉｉｉ）２つの同一のもしくは異なる基Ｒ２のいずれかであると解される）ことを特徴とする、請求項１から２のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ２が、以下から選択される原子または基を表すことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩：
・ハロゲン原子、
・水素原子、
・ニトロ基、
・シアノ基、
・アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基、
・官能基−ＮＨ２で、１つ以上のヒドロキシル基で、アルキニル基で、１つ以上のハロゲン原子で、基−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ（この場合のＲｂは、基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されている。）で、基−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ（この場合のＲｂおよびＲｃは、水素原子である。）で、および／またはアルケニル基で場合により置換されている、基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
・基−ＯＲａ（Ｒａは、以下から選択される：
○水素原子、
○１つ以上のハロゲン原子で、１つ以上のヒドロキシル基で、アリールもしくはアリールアルキル基で、１つ以上のシアノ基でおよび／または基−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃで場合により置換されている基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
○基（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、
○基（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
○アリール基、
○アリールアルキル基。）、
・基ＮＲｂＲｃ（Ｒｂは、水素原子、および基（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルで場合により置換されている基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されならびにＲｃは水素原子である、またはＲｂおよびＲｃは、窒素原子と共に、ヒドロキシル基で場合により置換されているヘテロシクロアルキルを形成する。）、
・基Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ならびに
・少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されているアルケニル基。
【請求項５】
Ｒ２が、以下から選択される原子または基を表すことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩：
・臭素、フッ素およびヨウ素から選択されるハロゲン原子、
・水素原子、
・ニトロ基、
・シアノ基、
・フェニルおよびピリジルから選択される、アリールまたはヘテロアリール基、
・官能基−ＮＨ２で、１つ以上のヒドロキシル基で、アルキニル基で、１つ以上のフッ素原子で、基−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ（この場合のＲｂは、基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されている。）で、基−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ（この場合のＲｂおよびＲｃは、水素原子である。）で、および／またはアルケニル基で場合により置換されている、基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
・基−ＯＲａ（Ｒａは、以下から選択される：
○水素原子、
○１つ以上のハロゲン原子で、１つ以上のフッ素原子で、１つ以上のヒドロキシル基で、ベンジルもしくはフェニル基で、１つ以上のシアノ基でおよび／または基−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ（ＲｂおよびＲｃは、水素原子である。）で場合により置換されている基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
○基（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、
○基（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
○ベンジル。）、
・基ＮＲｂＲｃ（Ｒｂは、水素原子、および基（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルで場合により置換されている基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されならびにＲｃは水素原子である、またはＲｂおよびＲｃは、窒素原子と共に、ヒドロキシル基で場合により置換されているヘテロシクロアルキルを形成する。）、
・基Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ならびに
・少なくとも１つのフッ素原子で場合により置換されているアルケニル基。
【請求項６】
ｐが、２に等しく、ならびに２つの基および／または原子Ｒ２が、以下から選択されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩：
・ハロゲン原子、および
・基−ＯＲａ（Ｒａは、以下から選択される：
○水素原子、および
○１つ以上のハロゲン原子でまたはアリール基で場合により置換されている基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル。）。
【請求項７】
ｐが、２に等しく、ならびに２つの基および／または原子Ｒ２が、以下から選択されることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその塩：
・フッ素原子、および
・基−ＯＲａ（Ｒａは、以下から選択される：
○水素原子、および
○１つ以上のフッ素原子でまたはフェニル基で場合により置換されている基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル。）。
【請求項８】
Ｒ１が、（ｉ）原子Ｒ３もしくは基Ｒ３でまたは（ｉｉ）２つの原子および／もしくは基Ｒ３（このときの可能な組み合わせは、以下である。）で場合により置換されている、フェニルまたはピリジルであることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその塩：
○２つの同一のもしくは異なる原子Ｒ３、
○または原子Ｒ３と基Ｒ３、
○または２つの同一のもしくは異なる基Ｒ３
Ｒ３は、ヒドロキシル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択され、前記基（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、アリールまたはアリールアルキル基で場合により置換されており、前記アリールまたはアリールアルキル基が、この基自体、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている。
【請求項９】
Ｒ１が、（ｉ）原子Ｒ３もしくは基Ｒ３でまたは（ｉｉ）２つの原子および／もしくは基Ｒ３（このときの可能な組み合わせは、以下である。）で場合により置換されている、フェニルまたはピリジルであることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩：
○２つの同一のもしくは異なる原子Ｒ３、
○または原子Ｒ３と基Ｒ３、
○または２つの同一のもしくは異なる基Ｒ３
Ｒ３は、ヒドロキシル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択され、前記基（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、ベンジル基で場合により置換されており、前記ベンジル基が、この基自体、少なくとも１つの塩素原子で場合により置換されている。
【請求項１０】
以下であることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその塩：
−化合物１：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
−化合物２：｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル；
−化合物３：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ピリジン−４−イル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン・塩酸塩；
−化合物４：３−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−６−ピリジン−４−イル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
−化合物５：６−ブロモ−３−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
−化合物６：６−ブロモ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物７：２−（｛３−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル｝オキシ）プロパンニトリル
−化合物８：２−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝プロパンニトリル
−化合物９：（｛３−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル｝オキシ）アセトニトリル
−化合物１０：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物１１：｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル
−化合物１２：２−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝プロパンニトリル
−化合物１３：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシ−１−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物１４：｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル
−化合物１５：２−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝プロパンニトリル（異性体１）
−化合物１６：２−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝プロパンニトリル（異性体２）
−化合物１７：｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル（異性体１）
−化合物１８：｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル（異性体２）
−化合物１９：２−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝プロパンニトリルメタン（１：１）（エナンチオマー１）
−化合物２０：２−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝プロパンニトリルメタン（１：１）（エナンチオマー２）
−化合物２１：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物２２：２−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝−２−メチルプロパンニトリル
−化合物２３：２−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝−２−メチルプロパンアミド
−化合物２４：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物２５：６−（シクロプロピルメトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物２６：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［（１−メチルプロプ−２−イン−１−イル）オキシ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物２７：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物２８：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（プロプ−２−イン−１−イルアミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物２９：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
−化合物３０：Ｎ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミド
−化合物３１：１−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝尿素
−化合物３２：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［（１−メチルプロプ−２−イン−１−イル）オキシ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（エナンチオマー１）
−化合物３３：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［（１−メチルプロプ−２−イン−１−イル）オキシ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（エナンチオマー２）
−化合物３４：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物３５：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［（１−メチルプロプ−２−イン−１−イル）アミノ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物３６：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−プロポキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物３７：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（２−メチルプロポキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物３８：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（１−メチルエトキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物３９：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物４０：６−アセチル−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物４１：６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物４２：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物４３：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物４４：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−エテニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物４５：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（ヒドロキシメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物４６：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルブト−３−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物４７：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物４８：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物４９：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−エトキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物５０：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（２−フルオロエトキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物５１：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物５２：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物５３：６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物５４：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物５５：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物５６：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物５７：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物５８：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物５９：６−（２，２−ジフルオロエテニル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物６０：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（フルオロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物６１：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物６２：６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物６３：６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物６４：３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−７−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物６５：３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−７−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物６６：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物６７：６−アミノ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物６８：６−［（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−７−フルオロ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。
【請求項１１】
Ｒ２およびＡが、請求項１において定義したとおりであること、ならびにＲ’’が、基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは置換アリール基であることを特徴とする、以下の式の化合物。
【化２】
0005564101.tif 000086
【請求項１２】
Ｒ１およびＡが、請求項１において定義したとおりであることを特徴とする、以下の式の化合物。
【化３】
0005564101.tif 000087
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナゾリンジオン誘導体、これらを得るための方法、これらの合成中間体およびこれらの治療上の使用に関する。
【０００２】
本発明は、ホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７と略記する。）の阻害剤である、キナゾリンジオン誘導体に関する。これらの誘導体の一部は、ホスホジエステラーゼ８（ＰＤＥ８と略記する。）も阻害することができる。
【０００３】
本発明は、上述のキナゾリンジオン誘導の使用に関し、該誘導体は、ホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）の阻害剤として作用することができる、またはさらに、これらの誘導体の一部については、ホスホジエステラーゼ８（ＰＥＤ８）の阻害剤として作用することもできるものであり、この場合、他の生物学的／生化学的経路によって作用することもできるこれらの同じキナゾリンジオン誘導体を除外されない。
【背景技術】
【０００４】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、セカンドメッセンジャーであるｃＡＭＰ（サイクリックアデノシン−３’，５’−一リン酸）およびｃＧＭＰ（サイクリックグアノシン−３’，５’−一リン酸）を不活性の５’−一リン酸ヌクレオチドに加水分解することに関与する細胞内酵素である。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、細胞シグナリング経路において不可欠な役割を果たし、多くの生理的なプロセスに関与する。
【０００５】
ホスホジエステラーゼの阻害は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内濃度の増加により反映され、様々な機能応答に関与するリン酸化経路の特異的活性化を生じさせる。選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤を使ってｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの細胞内濃度を増加させることは、様々な疾病の治療のための有望なアプローチであると思われる（Ｂｅｎｄｅｒ  ａｎｄ  Ｂｅａｖｏ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（２００６）５８，４８８−５２０）。従って、ホスホジエステラーゼ阻害剤は、治療薬としておよび薬理学的ツールとして興味深い。
【０００６】
現時点で、ホスホジエステラーゼの１１のファミリーが同定されている。これらは、一次構造、基質特異性、および様々なＰＤＥに対して特異的なエフェクターおよび阻害剤に対するこれらの感受性によって区別される。それぞれのファミリーが、様々な組織においてスプライシング変異体の形態で発現される１つ以上の遺伝子から成る（Ｂｅｎｄｅｒ  ａｎｄ  Ｂｅａｖｏ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（２００６）５８，４８８−５２０；Ｌｕｇｎｉｅｒ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．（２００６）１０９，３６６−３９８）。
【０００７】
ＰＤＥ４、７および８は、ｃＡＭＰ、ならびにｃＰＤＥ５、６および９ｃＧＭＰを特異的に加水分解する。
【０００８】
ＰＤＥ７ファミリーは、２つの異なる遺伝子から生ずるアイソフォームＰＤＥ７ＡおよびＰＤＥ７Ｂによって代表される。
【０００９】
ヒトＰＤＥ７Ａ（Ｍｉｃｈａｅｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９３）２６８，１２９２５−１２９３２；Ｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）２７２，１６１５２−１６１５７；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２０００）２７６，１２７１−１２７７）およびヒトＰＤＥ７Ｂ（Ｓａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２０００），２７１，５７５−５８３；Ｇａｒｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２０００）２７２，１８６−１９２）は、それぞれ、０．１から０．２μＭのおよび０．１３から０．２μＭのミカエリス定数（Ｋｍ）でｃＡＭＰを選択的に加水分解する。ＰＤＥ７Ｂの触媒部分は、ＰＤＥ７Ａのものとの約６７％の相同性を示す。
【００１０】
ＰＤＥ７Ａについては３つのスプライシング変異体が公知である。ＰＤＥ７Ａ１およびＰＤＥ７Ａ３は、主として、免疫系および肺の細胞において発現され、これに対してＰＤＥ７Ａ２は、本質的に、骨格筋、心臓および腎臓において発現される。ＰＤＥ７Ｂについての３つの変異体も最近同定された（Ｇｉｅｍｂｙｃｚ  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ，Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ（２００６）３１，２０７−２２９）。
【００１１】
ＰＤＥ７ＡおよびＰＤＥ７Ｂの組織分布プロファイルは非常に異なり、このことは、これら２つのアイソフォームが異なる生理機能を有することを示唆している。ＰＤＥ７Ａが造血細胞、肺、胎盤、ライジッヒ細胞、脾臓、腎臓集合管および副腎において豊富に発現されるのに対して、ＰＤＥ７Ｂの強い発現が膵臓、心臓、甲状腺および骨格筋において検出される（Ｇｉｅｍｂｙｃｚ  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ，Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ（２００６）３１，２０７−２２９）。
【００１２】
上で述べた器官におけるＰＤＥ７の局在は、選択的ＰＤＥ７阻害剤が、筋肉、腎、心および膵臓疾患の分野において、例えば糖尿病の治療および／または予防において、有用であり得ることを示唆している。
【００１３】
しかし、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）のならびにＰＤＥ７ＡおよびＰＤＥ７Ｂの共発現が、一定の組織において観察される。これは、骨芽細胞（Ａｈｌｓｔｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．（２００５）１０，３０５−３１９）についての、ならびに脳の一定の領域：皮質の幾つかのゾーン、歯状回、嗅覚系の構成要素の大部分、線条、多くの視床核および海馬の錐体細胞（Ｍｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎａｐｓｅ（２００１）４０，２０１−２１４；Ｒｅｙｅｓ−Ｉｒｉｓａｒｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００５）１３２，１１７３−１１８５）についての場合である。他方、脳の一定の領域では、前記２つのアイソフォームのうちの一方しか発現されない。例えば、ＰＤＥ７ＡのｍＲＮＡのみが、脳幹の多くの核に存在する。類似して、ｍＲＮＡおよびＰＤＥ７Ｂは、側坐核および迷走神経背側運動核に高濃度で存在し、これに対してＰＤＥ７ＡのｍＲＮＡは、これらにおいて検出されない（Ｍｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎａｐｓｅ（２００１）４０，２０１−２１４；Ｒｅｙｅｓ−Ｉｒｉｓａｒｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００５）１３２，１１７３−１１８５）。
【００１４】
タンパク質ＰＤＥ７Ａ１は、血液Ｔリンパ球、気管支の上皮細胞系、肺線維芽細胞および好酸球において明瞭に発現される（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（２００３）２８４：Ｌ２７９−Ｌ２８９）。幾つかの報告は、ＰＤＥ７ＡがＴリンパ球の活性化において役割を果たし得ることを示唆している（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）２８３，８４８−８５１；Ｇｌａｖａｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ（２００１）９８，６３１９−６３２４；Ｎａｋａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，（２００２）１２８，４６０−４６６；Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００４）６６，１６７９−１６８９）。タンパク質ＰＤＥ７Ａ１は、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の病理発生において一定の役割を果たす細胞、例えば気道のおよび肺血管のＴリンパ球（ＣＤ４＋およびＣＤ８＋）、単球、好中球、肺胞マクロファージおよび平滑筋細胞においても発現される（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（２００３）２８４：Ｌ２７９−Ｌ２８９）。炎症誘発性細胞および免疫系の細胞におけるＰＤＥ７Ａの局在、ならびにＴリンパ球の活性化におけるこの潜在的役割は、選択的ＰＤＥ７阻害剤が、Ｔリンパ球と関連づけられる疾患の分野でのおよび肺経路の疾患の分野での用途があるであろうことを示唆している。
【００１５】
タンパク質ＰＤＥ７Ａは、Ｂリンパ球にも存在し、および慢性リンパ球性白血病に罹患している患者に由来するＢ  ＷＳＵ−ＣＬＬリンパ球の細胞系にも存在する。ＩＣ２４２、特異的ＰＤＥ７阻害剤、でのＷＳＵ−ＣＬＬ細胞の処置は、ＰＤＥ７Ａの発現を増加させる（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ（２００２）１４，２７７−２８４）。さらに、タンパク質ＰＤＥ７Ｂの発現は、正常個体の血液から単離された末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるより慢性リンパ球性白血病に罹患している患者のＰＢＭＣ（ＣＬＬ−ＰＢＭＣ）におけるほうが約５から９０倍高いことが証明された（ＷＯ２００７／０６７９４６）。ＢＲＬ−５０４８１、選択的ＰＤＥ７阻害剤は、ＣＬＬ−ＰＢＭＣの用量依存的アポトーシスを誘導するが、正常個体のＰＢＭＣに対しては影響を及ぼさない。これらの観察は、選択的ＰＤＥ７阻害剤が、このタイプの白血病の治療に有効であるであろうことを示唆している。
【００１６】
選択的ＰＤＥ４阻害剤は、ラットおよびマウスにおける骨塩量を増加させ、ならびにこれらの効果は、破骨細胞の活性の低下および骨芽細胞の活性の増加に関連づけられると思われる（Ｍｉｙａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９７）５４，１３−６１７；Ｗａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｐｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９９）７９，４７７−４８３；Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｎｅ（２０００）２７，８１１−８１７）。ＰＤＥ７活性は、骨場細胞において検出されている（Ａｈｌｓｔｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．（２００５）１０，３０５−３１９）ｃＡＭＰの細胞内濃度を増加させることにより、ＰＤＥ７阻害剤およびＰＤＥ４阻害剤は、骨減少症および骨粗しょう症の治療に有効であることを示すであろう。
【００１７】
さらに、最近の研究（ＷＯ２００６／０９２６９１、ＷＯ２００６／０９２６９２）により、ラットでの神経障害性疼痛モデルにおいて様々なＰＤＥ７阻害剤の薬理活性が報告されており、様々なタイプの疼痛の治療でのおよびさらに詳細には神経障害性疼痛の治療での利用を示唆している。
【００１８】
さらに、文献ＷＯ２００８／１１９０５７には、神経学的運動障害病態と関連づけられる運動異常、例えばパーキンソン病を治療するための方法が記載されており、この治療方法は、ＰＤＥ７の酵素活性の阻害に有効であるＰＤＥ７阻害剤の量を患者に投与することを含む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】国際公開第２００７／０６７９４６号
【特許文献２】国際公開第２００６／０９２６９１号
【特許文献３】国際公開第２００６／０９２６９２号
【特許文献４】国際公開第２００８／１１９０５７号
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｂｅｎｄｅｒ  ａｎｄ  Ｂｅａｖｏ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（２００６）５８，４８８−５２０
【非特許文献２】Ｌｕｇｎｉｅｒ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．（２００６）１０９，３６６−３９８
【非特許文献３】Ｍｉｃｈａｅｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９３）２６８，１２９２５−１２９３２
【非特許文献４】Ｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）２７２，１６１５２−１６１５７
【非特許文献５】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２０００）２７６，１２７１−１２７７
【非特許文献６】Ｓａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２０００），２７１，５７５−５８３
【非特許文献７】Ｇａｒｄｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（２０００）２７２，１８６−１９２
【非特許文献８】Ｇｉｅｍｂｙｃｚ  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ，Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔｕｒｅ（２００６）３１，２０７−２２９
【非特許文献９】Ａｈｌｓｔｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．（２００５）１０，３０５−３１９
【非特許文献１０】Ｍｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎａｐｓｅ（２００１）４０，２０１−２１４
【非特許文献１１】Ｒｅｙｅｓ−Ｉｒｉｓａｒｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００５）１３２，１１７３−１１８５）
【非特許文献１２】Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．（２００３）２８４：Ｌ２７９−Ｌ２８９
【非特許文献１３】Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）２８３，８４８−８５１
【非特許文献１４】Ｇｌａｖａｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ（２００１）９８，６３１９−６３２４
【非特許文献１５】Ｎａｋａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，（２００２）１２８，４６０−４６６
【非特許文献１６】Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２００４）６６，１６７９−１６８９
【非特許文献１７】Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ（２００２）１４，２７７−２８４
【非特許文献１８】Ｍｉｙａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９７）５４，１３−６１７
【非特許文献１９】Ｗａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｐｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９９）７９，４７７−４８３
【非特許文献２０】Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｏｎｅ（２０００）２７，８１１−８１７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明の１つの主題は、塩基のまたは酸付加塩の形態での、下記一般式（Ｉ）の化合物である：
【００２２】
【化１】
0005564101.tif 000002
（式中、Ａは、酸素もしくは硫黄原子、またはスルホキシド官能基（ＳＯ官能基）もしくはスルホン官能基（ＳＯ２官能基）のいずれかを表し；
・ｎは、値０、１または２を表し；
・Ｒ２は、以下から選択される原子または基を表し：
・水素原子、
・ハロゲン原子、
・シアノ基、
・ニトロ基、
・アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基、
・官能基−ＮＨ２で、１つ以上のハロゲン原子で、１つ以上のヒドロキシル基で、アルキニル基で、アルケニル基、基−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂで、および／または基−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ（ＲｂおよびＲｃは、下で定義する。）で場合により置換されている、基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
・基−ＯＲａ（Ｒａは、下で定義する。）、
・基ＮＲｂＲｃ（ＲｂおよびＲｃは、下で定義する。）、
・基Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
・アルケニル基またはアルキニル基（前記基は、少なくとも１つのヒドロキシルでまたは少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている。）、
・基アルキル−Ｓ−、
・アルキル−Ｓ（Ｏ）−、および
・アルキル−Ｓ（Ｏ）２−；
・ｐは、値１、２または３を表し、ｐが２または３に等しいときには、原子Ｒ２または基Ｒ２は、それぞれ、同一であるまたは異なることがあり；
・Ｒ１は、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基を表し、前記基は、（ｉ）原子Ｒ３もしくは基Ｒ３で、または（ｉｉ）２つもしくは３つの原子および／もしくは基Ｒ３で場合により置換されており、前記原子または基Ｒ３は、それぞれ、同一でありまたは異なり、
Ｒ３は、以下を表し
■水素原子、
■ハロゲン原子、
■ヒドロキシル基、
■シアノ基、
■基−ＳＣＦ３、
■ニトロ基、
■１つ以上のハロゲン原子で場合により置換されている、基−Ｓ（Ｏ）０−２−アルキル、基−Ｓ（Ｏ）０−２−ヘテロシクロアルキル、基−Ｏ−ＳＯ２−アリールまたはＯ−ＳＯ２−アリールアルキル；
■アルキル−アミノ−アルキル基またはシクロアルキル−アミノ−アルキル基（前記基は、末端アルキルが場合により置換されている。）、
■場合により置換されているスルホンアミド基、
■アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基（前記基は、単環式または多環式であり、ならびに基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで、１つ以上のヒドロキシル基で、１つ以上のハロゲン原子で、１つ以上のシアノ基でおよび／または１つ以上の基（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで、場合により置換されている。）、
■基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキル基、
■以下で場合により置換されている基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル：
−１つ以上のハロゲン原子、
−１つ以上のハロゲン原子で、１つ以上の基（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで、１つ以上の基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで、１つ以上のシアノ基でおよび／もしくは１つ以上のヒドロキシル基で置換されていることがある、アリールもしくはアリールアルキル基、
−ヘテロアリール基、
−アリールもしくはアリールアルキル基（この基自体、１つ以上のハロゲン原子で場合により置換されている。）で置換されていることがある、１つ以上のヒドロキシル基、または
−基ＣＯ（Ｏ）Ｒａでもしくは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されているヘテロシクロアルキル基（Ｒａは、下で定義する。）、
■基−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ（ＲｂおよびＲｃは、下で定義する。）、
■基−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、または基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ（Ｒｃは、下で定義する。）、
■以下で場合により置換されている、基（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ：
−アミノ−アルキル基、アミノ−シクロアルキル基、
−シクロアルキル基、
−ヘテロシクロアルキル基、
−単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
−１つ以上のヒドロキシル基、
−１つ以上のハロゲン原子、
−基（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
−基−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ（Ｒｃは、下で定義する。）、
−基−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ（ＲｂおよびＲｃは、下で定義する。）、および／または
−アリールもしくはアリールアルキル基（この基自体、少なくとも１つの原子および／または少なくとも１つの基で場合により置換されており、前記原子および基は、ハロゲン原子、シアノ基、基（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル基およびハロアルキル基から選択される。）、
■基−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリールもしくは−Ｏ−アリールアルキル、または基−Ｏ−ヘテロシクロアルキル（前記基は、以下で場合により置換されている：
−アリールもしくはアリールアルキル基（この基自体、１つ以上のハロゲン原子で、もしくは基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで、場合により置換されている。）、
−１つ以上のハロゲン原子、および／または
−基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（この基自体、アリールもしくはアリールアルキル基で置換されている。）。）、
■基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリール、基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アリールアルキル、基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−ヘテロアリール、または基−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（前記アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびアルキルは、少なくとも１つの原子および／または少なくとも１つの基で場合により置換されており、前記原子および基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基および基（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから選択される。）、
■基−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（前記基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、少なくとも１つのハロゲン原子でおよび／または少なくとも１つの基ＳＯ２で場合により置換されている少なくとも１つのアリールまたはアリールアルキル基で、場合により置換されている。）、または
■基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アリール、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アラルキルまたは基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール（前記基は、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている。）；
・Ｒａは、以下を表し：
○水素原子、
○基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは基（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル（前記基は、１つ以上のハロゲン原子で、１つ以上のヒドロキシル基で、アリールもしくはアリールアルキル基で、１つ以上のシアノ基でおよび／または基−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、（ＲｂおよびＲｃは、下で定義する。）で場合により置換されている。）、
○基（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
○アリールまたはアリールアルキル基；
・Ｒｂは、以下を表し：
○水素原子、
○１つ以上のハロゲン原子で、１つ以上のヒドロキシル、シアノ、アミノ、ヘテロシクロアルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基で、または１つ以上のハロゲン原子で場合により置換されているアリールもしくはアリールアルキル基で、場合により置換されている基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
○基（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
○基（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルまたはアルキニル、
○基（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、
○１つ以上のハロゲン原子で場合により置換されているアリールまたはアリールアルキル基；
・Ｒｃは、水素原子、または１つ以上のハロゲン原子で場合により置換されている基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
・前記基−ＮＲｂＲｃにおいて、ＲｂおよびＲｃは、窒素原子と共に、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成することがある（後述の基は、場合により置換されている。）。）
１つの実施形態によると、塩基のまたは酸付加塩の形態での、本発明による化合物は、ｎが１に等しいことを特徴とする。
【００２３】
１つの実施形態によると、塩基のまたは酸付加塩の形態での、本発明による化合物は、ｐが、値１または２を表す（ｐが２に等しいときには、可能な組み合わせが（ｉ）２つの同一のもしくは異なる原子Ｒ２、または（ｉｉ）原子２と基Ｒ２、または（ｉｉｉ）２つの同一のもしくは異なる基Ｒ２のいずれかであると解される）ことを特徴とする。
【００２４】
１つの実施形態によると、塩基のまたは酸付加塩の形態での、本発明による化合物は、Ｒ２が、以下から選択される原子または基を表すことを特徴とする：
・ハロゲン原子、
・水素原子、
・ニトロ基、
・シアノ基、
・アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリール基、
・官能基−ＮＨ２で、１つ以上のヒドロキシル基で、アルキニル基で、１つ以上のハロゲン原子で、基−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ（この場合のＲｂは、基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されている。）で、基−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ（この場合のＲｂおよびＲｃは、水素原子である。）で、および／またはアルケニル基で場合により置換されている、基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
・基−ＯＲａ（Ｒａは、以下から選択される：
○水素原子、
○１つ以上のハロゲン原子で、１つ以上のヒドロキシル基で、アリールもしくはアリールアルキル基で、１つ以上のシアノ基でおよび／または基−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃで場合により置換されている基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
○基（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、
○基（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
○アリール基、
○アリールアルキル基。）、
・基ＮＲｂＲｃ（Ｒｂは、水素原子、および基（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルで場合により置換されている基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されならびにＲｃは水素原子である、またはＲｂおよびＲｃは、窒素原子と共に、ヒドロキシル基で場合により置換されているヘテロシクロアルキルを形成する。）、
・基Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ならびに
・少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されているアルケニル基。
【００２５】
もう１つの実施形態によると、塩基のまたは酸付加塩の形態での、本発明による化合物は、Ｒ２が、以下から選択される原子または基を表すことを特徴とする：
・臭素、フッ素およびヨウ素から選択されるハロゲン原子、
・水素原子、
・ニトロ基、
・シアノ基、
・フェニルおよびピリジルから選択される、アリールまたはヘテロアリール基、
・官能基−ＮＨ２で、１つ以上のヒドロキシル基で、アルキニル基で、１つ以上のフッ素原子で、基−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｂ（この場合のＲｂは、基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで場合により置換されている。）で、基−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＲｂＲｃ（この場合のＲｂおよびＲｃは、水素原子である。）で、および／またはアルケニル基で場合により置換されている、基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
・基−ＯＲａ（Ｒａは、以下から選択される：
○水素原子、
○１つ以上のハロゲン原子で、１つ以上のフッ素原子で、１つ以上のヒドロキシル基で、ベンジルもしくはフェニル基で、１つ以上のシアノ基でおよび／または基−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ（ＲｂおよびＲｃは、水素原子である。）で場合により置換されている基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
○基（Ｃ１−Ｃ６）シクロアルキル、
○基（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、
○ベンジル。）、
・基ＮＲｂＲｃ（Ｒｂは、水素原子、および基（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルで場合により置換されている基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されならびにＲｃは水素原子であり、またはＲｂおよびＲｃは、窒素原子と共に、ヒドロキシル基で場合により置換されているヘテロシクロアルキルを形成する。）、
・基Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ならびに
・少なくとも１つのフッ素原子で場合により置換されているアルケニル基。
【００２６】
もう１つの実施形態によると、塩基のまたは酸付加塩の形態での、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物は、ｐが２に等しく、ならびに２つの基および／または原子Ｒ２が、以下から選択されることを特徴とする：
・ハロゲン原子、および
・基−ＯＲａ（Ｒａは、以下から選択される：
○水素原子、および
○１つ以上のハロゲン原子でまたはアリール基で場合により置換されている基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル。）。
【００２７】
もう１つの実施形態によると、塩基のまたは酸付加塩の形態での、本発明による化合物は、ｐが２に等しく、ならびに２つの基および／または原子Ｒ２が、以下から選択されることを特徴とする：
・フッ素原子、および
・基−ＯＲａ（Ｒａは、以下から選択される：
○水素原子、および
○１つ以上のフッ素原子またはフェニル基で場合により置換されている基（Ｃ１−Ｃ６）アルキル。）。
【００２８】
もう１つの実施形態によると、塩基のまたは酸付加塩の形態での、本発明による化合物は、Ｒ１が、（ｉ）原子Ｒ３もしくは基Ｒ３でまたは（ｉｉ）２つの原子および／もしくは基Ｒ３（このとき、可能な組み合わせは、以下である。）で場合により置換されている、フェニルまたはピリジルであることを特徴とする：
○２つの同一のもしくは異なる原子Ｒ３、
○または原子Ｒ３と基Ｒ３、
○または２つの同一のもしくは異なる基Ｒ３
Ｒ３は、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択され、前記基（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、アリールまたはアリールアルキル基で場合により置換されており、前記アリールまたはアリールアルキル基は、この基自体、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている。
【００２９】
もう１つの実施形態によると、塩基のまたは酸付加塩の形態での、本発明による化合物は、Ｒ１が、（ｉ）原子Ｒ３もしくは基Ｒ３でまたは（ｉｉ）２つの原子および／もしくは基Ｒ３（このとき、可能な組み合わせは、以下である。）で場合により置換されている、フェニルまたはピリジルであることを特徴とする：
○２つの同一のもしくは異なる原子Ｒ３、
○または原子Ｒ３と基Ｒ３、
○または２つの同一のもしくは異なる基Ｒ３
Ｒ３は、ヒドロキシル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択され、前記基（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、ベンジル基で場合により置換されており、前記ベンジル基は、この基自体、少なくとも１つの塩素原子で場合により置換されている。
【００３０】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、塩基のまたは酸付加塩の形態での、以下の化合物に言及することができる：
−化合物１：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
−化合物２：｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル；
−化合物３：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ピリジン−４−イル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン・塩酸塩；
−化合物４：３−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−６−ピリジン−４−イル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
−化合物５：６−ブロモ−３−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；
−化合物６：６−ブロモ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物７：２−（｛３−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル｝オキシ）プロパンニトリル
−化合物８：２−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝プロパンニトリル
−化合物９：（｛３−［（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル｝オキシ）アセトニトリル
−化合物１０：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物１１：｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル
−化合物１２：２−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝プロパンニトリル
−化合物１３：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシ−１−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物１４：｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル
−化合物１５：２−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝プロパンニトリル（異性体１）
−化合物１６：２−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝プロパンニトリル（異性体２）
−化合物１７：｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル（異性体１）
−化合物１８：｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル（異性体２）
−化合物１９：２−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝プロパンニトリルメタン（１：１）（エナンチオマー１）
−化合物２０：２−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝プロパンニトリルメタン（１：１）（エナンチオマー２）
−化合物２１：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物２２：２−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝−２−メチルプロパンニトリル
−化合物２３：２−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝−２−メチルプロパンアミド
−化合物２４：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物２５：６−（シクロプロピルメトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物２６：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［（１−メチルプロプ−２−イン−１−イル）オキシ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物２７：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物２８：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（プロプ−２−イン−１−イルアミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物２９：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
−化合物３０：Ｎ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミド
−化合物３１：１−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝尿素
−化合物３２：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［（１−メチルプロプ−２−イン−１−イル）オキシ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（エナンチオマー１）
−化合物３３：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［（１−メチルプロプ−２−イン−１−イル）オキシ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（エナンチオマー２）
−化合物３４：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物３５：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［（１−メチルプロプ−２−イン−１−イル）アミノ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物３６：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−プロポキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物３７：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（２−メチルプロポキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物３８：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（１−メチルエトキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物３９：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物４０：６−アセチル−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物４１：６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物４２：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物４３：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物４４：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−エテニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物４５：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（ヒドロキシメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物４６：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルブト−３−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物４７：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物４８：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物４９：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−エトキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物５０：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（２−フルオロエトキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物５１：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物５２：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物５３：６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物５４：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物５５：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物５６：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物５７：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物５８：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［（１Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物５９：６−（２，２−ジフルオロエテニル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物６０：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（フルオロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物６１：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物６２：６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物６３：６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物６４：３−［４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンジル］−６−［（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−７−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物６５：３−｛４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−３−メトキシベンジル｝−６−［（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−７−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物６６：３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物６７：６−アミノ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
−化合物６８：６−［（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）オキシ］−７−フルオロ−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。
【００３１】
本発明の主題であるキナゾリンジオン誘導体であって、誘導体次第で強力なＰＤＥ７阻害剤もしくはＰＤＥ７およびＰＤＥ８阻害剤であることを示すことができる、または他の生物学的経路によって作用することができる、キナゾリンジオン誘導体は、薬物としてまたは薬物の調製のために使用することができる。
【００３２】
一般式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことがある。従って、これらは、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在することがある。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマーは、ならびにラセミ混合物を含めてこれらの混合物も、本発明の一部を構成する。
【００３３】
本発明の化合物の純粋なエナンチオマーは、エナンチオマー的に純粋な前駆体から得ることができ、もしくはキラル相を用いるクロマトグラフィーによって得ることができ、または代替的に、化合物が酸もしくはアミン官能基を含むとき、化合物（Ｉ）をキラルアミンもしくは酸とそれぞれ反応させることによって得られるジアステレオマー塩の選択的結晶化により得ることができる。
【００３４】
一般式（Ｉ）の化合物は、これらの構造によって、回転異性体またはアトロプ異性体（ａｔｒｏｐｏｉｓｏｍｅｒ）タイプの異性体の形態で存在することもある。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は、塩基のまたは酸付加塩の形態で存在することもある。このような付加塩は、本発明の一部を構成する。
【００３６】
これらの塩は、有利には、医薬的に許容される酸を用いて調製されるが、例えば一般式（Ｉ）の化合物の精製または分離に、有用である他の酸の塩も、本発明の一部を構成する。
【００３７】
一般式（Ｉ）の化合物は、結晶質、非晶質または油状の形態であることもあり、これらの形態は、本発明の一部を構成する。
【００３８】
一般式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態で、即ち、１つ以上の水分子とまたは溶媒との会合または化合形態で、あることもある。このような水和物および溶媒和物も、本発明の一部を構成する。
【００３９】
本発明によると、アミンを含む前記化合物のＮ−オキシドも、本発明の一部を構成する。
【００４０】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の水素、炭素またはハロゲン、特に塩素もしくはフッ素、原子が、これらの放射性同位元素で置換されているもの、例えば、水素がトリチウムもしくはジュウテリウムで、または炭素−１２が炭素−１４で置換されているもの、も含む。このような標識化合物は、リサーチ、代謝もしくは薬物動態研究において有用であり得、または生物学的および薬理学的試験においてツールとして有用であり得、または特にジュウテリウムを含む化合物については、薬物としても有用であり得る。
【００４１】
本発明に関しては、以下の定義が適用される：
・（Ｃ１−Ｃ６）において、数字で表す添え字は、この添え字が定義する基に存在する可能な炭素原子数を決定する。従って、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、１つから６つの炭素原子を含有することがある、前に定義したとおりの基を表す；
・用語「アルキル」は、線状または分岐、飽和脂肪族基、例えば、炭素原子数１から６の線状のまたは分岐した炭素に基づく鎖、とりわけメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはペンチルを意味し；アルキル基が、定義の中で示されているとおりに１つ以上のハロゲン原子でまたは１つ以上の基で置換されているとき、これらの置換を同じ炭素原子が担うことがあり、および／または異なる炭素原子が担うことがある；
・アルキニル基は、例えば１つまたは２つのアセチレン性不飽和を含む、線状または分岐、一不飽和または多不飽和脂肪族基を意味する。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基は、エチニル、プロピニルなどを表すことがある；
・アルケニル基は、例えば１つまたは２つのエチレン性不飽和を含む、線状または分岐、一不飽和または多不飽和脂肪酸基を意味する。例えば、Ｃ２−Ｃ６アルケニルは、エテニル、プロペピニル、ブテニルなどを表すことがある；
・用語「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は、飽和、線状または分岐脂肪族鎖を含有する基−Ｏ−アルキルを意味する。従って、例として、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、基−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（前記基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは前に定義した。）を表す；
・用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する；
・用語「ヘテロシクロアルキル」は、３から８個の原子を含み、および少なくとも１つのヘテロ原子、例えば窒素、硫黄もしくは酸素、または幾つかの同一のもしくは異なるヘテロ原子を含む、場合により置換されている飽和環を意味する。例えば、ヘテロシクロアルキルは、単環式ヘテロシクロアルキル、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピペラジン、アゼピンなど、であることがある；
・用語「シクロアルキル」は、好ましくは３から８個の炭素原子を含有する、炭素に基づく環であって、飽和されているおよび場合により置換されている環を意味する。例として、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基に言及することができる；
・用語「アリール」は、６個と１０個の間の炭素原子を含有する環式芳香族基を意味する。言及することができるアリール基の例は、フェニルおよびナフチルである；
・アリールアルキル基：上で定義したとおりの少なくとも１つのアルキル基で置換されている、上で定義したとおりのアリール基。有利には、これらは、−アルキレン−アリールラジカルである。言及することができる例は、ベンジル、即ちラジカル−ＣＨ２−Ｐｈ、である；
・用語「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子、例えば窒素、酸素または硫黄を含み、およびことによると単環式または多環式（即ち、２から５個の環を含む。）である、芳香族系を意味する。前記系が多環式であるとき、環の少なくとも１つは芳香族である。窒素原子は、Ｎ−オキシドの形態であることがある。
【００４２】
言及することができる単環式ヘテロアリール基の例としては、チアゾール、チアジアゾール、チオフェン、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ピロール、ピラゾール、ピリミジンおよびピリダジンなどの、単環式ヘテロアリールが挙げられる。
【００４３】
言及することができる多環式ヘテロアリールの例としては、二環式ヘテロアリール、例えば、インドール、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、キノリン、イソキノリン、インダゾール、キナゾリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロインデン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンまたはテトラヒドロイソキナゾリンが挙げられる。
【００４４】
・スルホンアミド基は、式ＳＯ２−Ｎ−アルキルまたはＳＯ２−Ｎ−シクロアルキル（アルキルおよびシクロアルキルは上で定義したとおりである。）を意味する；
・トリフルオロメチルチオ基は、式−Ｓ−ＣＦ３によって定義される、
・用語「フェノキシ基」および「ベンジルオキシ基」は、それぞれ、Ｃ６Ｈ５−Ｏ−およびＣ６Ｈ５−ＣＨ２−Ｏ−を意味する（この場合の基Ｃ６Ｈ５は、略記Ｐｈによって表されることもある。）。
【００４５】
本発明の主題である化合物の中で、Ｒ１が、アリール基、特にフェニル、またはヘテロアリール基、特にピリジル基を表し、他の置換基および添え字が上で定義した一般式（Ｉ）において定義したとおりである、式（Ｉ）の化合物の群に言及することができる。
【００４６】
下文において、用語「脱離基」は、ヘテロリティック結合を分解することにより、電子対を喪失して、容易に置換され得る基を意味する。従って、この基は、例えば置換反応中に、別の基で容易に置換され得る。このような脱離基は、例えば、ハロゲンまたは活性化ヒドロキシル基、例えばメシラート、トシラート、トリフラートなど、である。脱離基の例およびこれらの調製についての参考資料は、“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐｐ．３１０−３１６に与えられている。
【００４７】
用語「保護基ＰＧ」は、官能基または位置の反応性を、この官能基または位置に影響を及ぼしがちな化学反応の間、妨げる基であって、当業者に公知の方法による開裂後、この官能基をもとに戻す基を意味する。
【００４８】
用語「アミンまたはアルコールの一時的保護基」は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９に、およびＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ  Ｐ．Ｊ．，１９９４，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇに記載されているものなどの保護基を意味する。
【００４９】
アミンのための一時的保護基についての言及することができる例としては、ベンジル、カルバマート、（例えば、酸性媒体中で開裂可能であるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、または水素化分解により開裂可能であるベンジルオキシカルボニル）が挙げられ、カルボン酸のための一時的保護基としては、アルキルエステル（例えば、塩基性または酸性媒体中で加水分解され得るメチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）および水素化分解可能なベンジル基が挙げられ、アルコールまたはフェノールのための一時的保護基としては、例えば、テトラヒドロピラニル、メチルオキシメチルまたはメチルエトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびベンジル基が挙げられ、カルボニル誘導体のための一時的保護基としては、例えば線状または環式アセタール、例えば１，３−ジオキサン−２−イルまたは１，３−ジオキソラン−２−イルが挙げられ；ならびに上で述べたＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓに記載されている周知の一般的方法を参照することができる。
【００５０】
場合によって、当業者は、適切な保護基を選択することができるであろう。
【００５１】
後続の一般合成スキームにおいて、出発原料および試薬は、これらの調製方法が記載されていない場合には、市販されているか、または文献に記載されており、あるいは記載された方法または当業者に公知の方法に従って調製することができる。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物は、後に１つ以上の他の工程で生成される他の官能基のための保護基を含むことがある。
【００５３】
本発明の化合物は、後続のスキーム１から７に従って調製することができる。これらの合成経路は、単に実例として役立つものであり、いかなる点においても限定的なものではない。当業者は、式（Ｉ）の化合物（この式についてのＡ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｐおよび場合によりＲ、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃを一般式（Ｉ）において定義した。））に下の教示を困難なく適応させることができる。当業者は、本発明において説明するすべての基および官能基の導入を可能にする適切な保護基を、当業者の知識におよび文献に照らして、選択することができるであろう。
【００５４】
理解しやすいように、ｎおよびｐ＝１、ならびにＲ２の位置をスキームに示すように選択した。
【００５５】
【化２】
0005564101.tif 000003
式中のＡ、Ｒ１およびＲ２が一般式（Ｉ）において定義したとおりである式（Ｉａ）に対応する化合物を、スキーム１に従って調製することができる。
【００５６】
酸性媒体中、および還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、の存在下、式（ＩＩ）の化合物（この式中、Ｒ２は、一般式（Ｉ）において定義したとおりであり、およびＲ’は、基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。）を一般式（ＩＩＩ）の化合物（この式中、Ａは、一般式（Ｉ）において定義したとおりである。）の化合物と反応させることによる還元アミノ化反応により、式（ＩＶ）の化合物を得る。このようにして形成された式（ＩＶ）の化合物を、次に、当業者に周知の方法に従ってクロロギ酸アルキルまたはアリールでアシル化して、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ’’は、基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは置換アリール基を表す。）を得る。塩基性媒体中での水素化分解反応により、式（ＶＩ）の化合物を得、式（ＶＩＩ）の化合物（この式中、Ｒ１は、一般式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）とのカップリング反応により、式（ＶＩＩＩ）の化合物となる。塩基性媒体中での分子内環化反応によって式（Ｉａ）のキナゾリンジオン誘導体を得る。
【００５７】
【化３】
0005564101.tif 000004
または、式中のＡ、Ｒ１およびＲ２が一般式（Ｉ）において定義したとおりである式（Ｉａ）に対応する化合物を、スキーム２に従って調製することができる。酸性媒体中、および還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、の存在下での式（ＩＸ）の化合物（この式中、Ｒ１および２は、一般式（Ｉ）において定義したとおりである。）と式（ＩＩＩ）の化合物（この式中のＡは、一般式（Ｉ）において定義したとおりである。）との還元アミノ化反応により、式（Ｘ）の化合物を得る。次に、一般式（Ｘ）の化合物をクロロギ酸アルキルまたはアリールでアシル化して、式（ＶＩＩＩ）の化合物（この式中、Ｒ’’は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは置換アリール基を表す。）を得、前に説明したような塩基性媒体中での分子内環化反応によって、式（Ｉａ）のキナゾリンジオン誘導体を得る。
【００５８】
【化４】
0005564101.tif 000005
式（Ｉｂ）の化合物（この式について、Ｒ２は、−ＯＲａを表し、Ｒａは、一般式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）を、スキーム３に従って調製することができる。
【００５９】
塩基の存在下、式（ＸＩ）の化合物（この式中、Ｒ’は、基（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。）とベンジルアルコールが関与する芳香族求核置換反応により、式（ＸＩＩ）の化合物を得る。式（ＸＩＩ）の化合物のニトロ基の還元により、対応するアニリノ誘導体（ＸＩＩＩ）にする。酸性媒体中、および還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、の存在下での式（ＩＩＩ）（この式中、Ａは、一般式（Ｉ）において定義したとおりである。）との還元アミノ化反応により、式（ＸＩＶ）の化合物を得、塩基性媒体中での水素化分解反応により、式（ＸＶ）の化合物を得る。この後、式（ＶＩＩ）の化合物とのアシル化反応により式（ＸＶＩ）の化合物を生成させ、その後、ギ酸アルキルまたはアリールとの第二のアシル化反応により、式（ＸＶＩＩ）の化合物を生成させ、最後に、塩基の存在下での分子内環化反応により式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得る。その後、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のベンジルオキシ基の脱保護によって得た式（ＸＩＸ）の化合物を、例えば、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）などの塩基の存在下、タイプＲａ−Ｘのアルキル化剤（この場合のＲａは、一般式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、およびＸは、脱離基（例えば、ハロゲン原子）を表す。）でのアルキル化反応に付して、または代替的に、タイプＲａ−ＯＨのアルコール（Ｒａは、一般式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）でのミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８１，１）に付して、式（Ｉｂ）の化合物を得る。
【００６０】
【化５】
0005564101.tif 000006
一般式（Ｉｃ）の化合物（式中、Ｒ２は、−ＮＨＲａを表し、Ｒａ、ＡおよびＲ１は、一般式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）を、スキーム４に従って調製することができる。
【００６１】
式（ＸＸ）の化合物と式（ＸＸＩ）の化合物の間の求核置換反応により、式（ＸＸＩＩ）の化合物を得、その後、この化合物を式（ＸＸＶ）の化合物に、前のスキームにおいて説明したものと同等の反応順序、即ち、（ｉ）式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の生成をもたらす、式（ＶＩＩ）のアミン（この場合のＲ１は、一般式（Ｉ）について定義したとおりである。）での式（ＸＩＩ）の化合物の第一のアシル化反応、（ｉｉ）式（ＸＸＩＶ）の化合物を形成するためのクロロギ酸アルキルまたはアリールでの第二のアシル化反応、およびその後（ｉｉｉ）該式（ＸＸＶ）の化合物の形成をもたらす環化反応により転化させる。その後、式（ＸＸＶ）の化合物のニトロ基のアミンへの還元によって得た式（ＸＸＶＩ）の化合物を、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）などの塩基の存在下、タイプＲａ−Ｘのアルキル化剤（この場合のＲａは、一般式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、およびＸは、脱離基（例えば、ハロゲン原子）を表す。）でのアルキル化反応に付して、式（Ｉｃ）の化合物を得る。
【００６２】
【化６】
0005564101.tif 000007
式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）および（Ｉｈ）の化合物（式中、Ａ、Ｒ１、ＲｂおよびＲｃは、一般式（Ｉ）の化合物について定義したとおりである。）を、スキーム５に従って調製することができる。これらは、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（式中のＲ２は、ハロゲン原子、好ましくは臭素またはヨウ素原子を表す。）を得られる。
【００６３】
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物からスティル（Ｓｔｉｌｌｅ）タイプの反応（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ２００７，１０７，１３３−１７３参照）によって得られる。カルボニル基の還元またはアルキル化により、それぞれ、式（Ｉｄ）および（Ｉｅ）の化合物を得ることが可能になる。
【００６４】
式（Ｉｆ）および（Ｉｇ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物から、それぞれ、ブーフヴァルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）またはスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）タイプの反応（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ２００７，１０７，１３３−１７３参照）によって得られる。
【００６５】
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物に対するシアノ化反応（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ２００７，１０７，１３３−１７３参照）によって得た式（ＸＸＩＸ）の化合物を、還元反応により、式（ＸＸＸ）の化合物にする。最後に、式（ＸＸＸ）の化合物のアシル化反応により、式（Ｉｈ）の化合物を得る。
【００６６】
【化７】
0005564101.tif 000008
一般式（Ｉｉ）および（Ｉｊ）の化合物（式中、ＡおよびＲ１は、一般式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｒ２は、スキーム６に示すとおりである。）を、スキーム６に従って調製することができる。
【００６７】
スティル反応により式（ＸＸＶＩＩ）の化合物から得た式（ＸＸＸＩ）の化合物を、オゾン分解反応により、式（ＸＸＸＩＩ）のアルデヒドにする。例えば還元剤として水素化ホウ素を使用する、前記式（ＸＸＸＩＩ）のアルデヒドに対する還元反応により、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を得る。例えばフッ素化剤としてＤＡＳＴを使用する、フッ素化反応により、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物から式（Ｉｉ）の化合物を得る。式（ＸＸＸＩＩ）の化合物からウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）タイプの反応によって式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を得る。
【００６８】
最後に、式（ＸＸＸＩ）の化合物からヒドロホウ素化／酸化反応によって得た式（ＸＸＸＶ）の化合物を、フッ素化反応により式（Ｉｊ）の化合物に転化させる。
【００６９】
【化８】
0005564101.tif 000009
式（Ｉｋ）および（Ｉｍ）の化合物（これらの式についてのＡは、それぞれ、ＳＯまたはＳＯ２を表す。）を、スキーム７に従って調製することができる。理解しやすいように、一般式（Ｉ）の基Ｒ２を、スキーム７に示すように選択した。
【００７０】
過ヨウ素酸カリウムの存在下での式（ＸＸＸＶＩ）の化合物の酸化により、式（ＸＸＸＶＩＩ）のスルホキシド誘導体を得る。例えば水素化分解反応により、ベンジル基を脱保護して、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を得、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）などの塩基の存在下、タイプＲａ−Ｘのアルキル化剤（この場合のＲａは、一般式（Ｉ）の化合物について定義したとおりであり、およびＸは、脱離基（例えば、ハロゲン原子）を表す。）でのアルキル化反応により、式（Ｉｋ）の化合物を得る。
【００７１】
類推により、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）で行うことができる酸化工程を除き、同じ合成スキームに従って式（Ｉｍ）のスルホン誘導体を調製して、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を得ることができる。
【００７２】
例証化合物の番号は、下の表１に与えるものを指す。該表１は、本発明による多数の化合物の化学構造および物理的性質を例示するものである。
【００７３】
本発明における指名化合物の命名のために用いたソフトウェアは、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）（ｗｗｗ．ａｃｄｌａｂｓ．ｃｏｍ）である。
【００７４】
【表１】
0005564101.tif 000010
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0005564101.tif 000024
【００７５】
実施例
後続の手順および実施例は、本発明による一定の化合物の調製を説明するものである。これらの手順および実施例は、限定的なものではなく、本発明の単なる例証に役立つものに過ぎない。
【００７６】
当業者は、一般式（Ｉ）の化合物に下の教示を難なく適応させることができる。当業者は、本発明において説明するすべての基および官能基の導入のために適切な保護基を、当業者の一般知識におよび文献に照らして、選択することができるであろう。
【００７７】
下の手順および実施例において：
−質量スペクトルは、Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺタイプ（Ｗａｔｅｒｓ）のまたはＺＱ  ４０００タイプ（Ｗａｔｅｒｓ）の四重極分光計をポジティブ・エレクトロスプレーイオン化モードで用いて獲得する；
−ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、３００Ｋの温度でフーリエ変換分光計（Ｂｒｕｋｅｒ）を用いて獲得する（交換可能なプロトンは記録しない。）；
−Ｓ＝一重線；
−ｄ＝二重線；
−ｍ＝多重線；
−ｂｒ＝広幅シグナル；
−ｔ＝三重線；
−ｑ＝四重線；
−ＤＭＳＯ−ｄ６＝重水素化ジメチルスルホキシド；
−ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム。
【００７８】
溶媒混合物の量を容量比として表示する。
【００７９】
下の実施例に従って得られる化合物の構造をＮＭＲおよび質量スペクトルにより確認する。
【００８０】
後続の実施例では、以下の略記を用いる：
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＰＥ：石油エーテル
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート
ＩＢＣＦ：クロロギ酸イソブチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３：トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＲＴ：室温
ｍｉｎ：分
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＮＥｔ３：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
【実施例１】
【００８１】
化合物６
６−ブロモ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
【００８２】
【化９】
0005564101.tif 000025
【００８３】
工程１．１：
５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）安息香酸
【００８４】
【化１０】
0005564101.tif 000026
５０ｍＬの酢酸中の５ｇの２−アミノ−５−ブロモ安息香酸、９．２７ｇのテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンおよび３２ｇのＮａ２ＳＯ４の混合物を、室温で一晩攪拌する。この反応混合物を濾過する。さらなる９．２７ｇのテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンおよび３２ｇのＮａ２ＳＯ４を添加し、得られた混合物を一晩、室温で攪拌する。この混合物を濾過し、９．８１ｇのＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を添加する。得られた混合物を２時間にわたって放置して室温に冷却する。減圧下で反応媒体を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶かす。この残留物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で有機相を脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、３．３５ｇの期待した生成物を得る。
【００８５】
工程１．２：
５−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド
【００８６】
【化１１】
0005564101.tif 000027
５０ｍＬのＤＭＦ中の、１ｇの工程１．１において得た化合物、０．６４６ｇのベラトリルアミン、１．１５２ｇのＤＩＥＡおよび１．６９ｇのＨＢＴＵの混合物を、２日間、室温で攪拌する。反応媒体を減圧下で蒸発させる。残留物を、（１００／０、ｖ／ｖ）から（８０／２０、ｖ／ｖ）のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、１．２ｇの固体を得、この固体を精製せずに後続の工程で使用する。
【００８７】
工程１．３：
６−ブロモ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【００８８】
【化１２】
0005564101.tif 000028
１５０ｍＬのＤＣＥ中の、１．６７ｇのＩＢＣＦ、１．１ｇの工程１．２において得た化合物、３．２３ｇのＮａＯＨおよび０．８３ｇのテトラブチルアンモニウムヘミスルファートの混合物を、一晩攪拌する。反応媒体を濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、（１００／０、ｖ／ｖ）から（８０／２０、ｖ／ｖ）のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０．６４９ｇの期待した生成物を得る。
【実施例２】
【００８９】
化合物３４
３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
【００９０】
【化１３】
0005564101.tif 000029
【００９１】
工程２．１：
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−ヨード−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド
【００９２】
【化１４】
0005564101.tif 000030
２００ｍＬのＤＭＦ中の、１４．２２ｇの５−ヨード−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）安息香酸、１８．４ｇのＨＢＴＵ、２１．２８ｇのＤＩＥＡおよび９．１８ｇのベラトリルアミンの混合物を、室温で一晩攪拌する。反応媒体を減圧下で蒸発させる。残留物を３０００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶かす。この溶液を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で、およびその後、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、１８ｇの期待した生成物を得る。
【００９３】
工程２．２：
３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【００９４】
【化１５】
0005564101.tif 000031
２．９ｇのＮａＯＨを、２００ｍＬのＤＣＥ中の１８ｇの工程２．１において得た化合物の溶液に添加し、混合物を３０分間、室温で放置して反応させる。１．５ｇのＮａＨを添加し、混合物を３０分間、室温で放置して反応させる。５１．１ｇのＩＢＣＦを添加し、この反応混合物を４時間、８０℃で加熱する。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を２００ｍＬのＤＭＦに溶かす。８．７ｇのＮａＯＨおよび１２．３ｇのテトラブチルアンモニウムヘミスルファートを添加する。この混合物を４時間、８０℃で加熱し、その後、一晩、室温で加熱する。残留物を、（１００／０、ｖ／ｖ）から（８０／２０、ｖ／ｖ）のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、９ｇの期待した生成物を得る。
【実施例３】
【００９５】
化合物１１
｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリルの合成
【００９６】
【化１６】
0005564101.tif 000032
【００９７】
工程３．１：
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド
【００９８】
【化１７】
0005564101.tif 000033
０．５ｍＬの酢酸中の、０．２３５ｇの２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）ベンズアミド、０．０９０ｇのテトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オンおよび０．７８ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの混合物に、マイクロ波フィールド内で５分間、１３０℃で照射する。１Ｎ  ＨＣｌを添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を、（９０／１０、ｖ／ｖ）から（２０／８０、ｖ／ｖ）のヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０．２ｇの期待した生成物を得る。
【００９９】
工程３．２：
６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１００】
【化１８】
0005564101.tif 000034
１００ｍＬのＤＣＥ中の２．５ｇの工程３．２において得た化合物、および６．７ｇのＮａＯＨの混合物を、３０分間、室温で攪拌する。その後、２．７７ｇのＩＢＣＦを添加し、この混合物を２時間、室温で攪拌する。同量のＮａＯＨおよびＩＢＣＦを再び添加し、得られた混合物を一晩、室温で攪拌する。反応が完了してから、６．７ｇのＮａＯＨ、１．３９ｇのＩＢＣＦおよび０．０５ｇのテトラブチルアンモニウムスルファートを添加して、この混合物を３日間、室温で攪拌する。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を、（１００／０、ｖ／ｖ）から（８０／２０、ｖ／ｖ）のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、２．０７ｇの期待した生成物を得る。
【０１０１】
工程３．３：
３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１０２】
【化１９】
0005564101.tif 000035
０．２００ｇの工程３．２において得た化合物と１．２２ｇのギ酸の混合物に、マイクロ波フィールド内で２分間、１８０℃で照射する。この反応混合物をＥｔＯＡｃに溶かし、その後、減圧下で蒸発させる。残留物を、（１００／０、ｖ／ｖ）から（９７／３、ｖ／ｖ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、期待した生成物を得る。
【０１０３】
工程３．４：
｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル
【０１０４】
【化２０】
0005564101.tif 000036
１ｍＬのＤＭＦ中の、０．１６ｇの工程３．３において得た化合物、０．０５４ｇのブロモアセトニトリルおよび０．２４３ｇのＣｓ２ＣＯ３の混合物に、マイクロ波フィールド内で１５分間、１００℃で照射する。反応混合物を減圧下で蒸発させる。残留物をＤＣＭに溶かし、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を、（１０／９０、ｖ／ｖ）から（２０／８０、ｖ／ｖ）のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０．１３８ｇの期待した生成物を得る。
【実施例４】
【０１０５】
化合物６３
６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
【０１０６】
【化２１】
0005564101.tif 000037
【０１０７】
工程４．１：
５−（ベンジルオキシ）−４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸エチル
【０１０８】
【化２２】
0005564101.tif 000038
２０ｍＬのＴＨＦ中の２．６１ｇのベンジルアルコールの溶液に、８．２５ｇのＶｅｒｋａｄｅ塩基を添加する。この混合物を１０分間、室温で攪拌し、この溶液に１５０ｍＬのＴＨＦ中の５．３ｇの４，５−ジフルオロ−２−ニトロ安息香酸エチルおよび２．５５ｇのＥｔ３Ｎの溶液を添加する。この混合物を１時間、室温で攪拌する。反応媒体を減圧下で蒸発させる。残留物をＤＣＭに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で３回洗浄し、その後、水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を、（１００／０、ｖ／ｖ）から（０／１００、ｖ／ｖ）のＰＥ／ＤＣＭ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、４．５ｇの期待した生成物を得る。
【０１０９】
工程４．２：
２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）−４−フルオロ安息香酸エチル
【０１１０】
【化２３】
0005564101.tif 000039
４００ｍＬのイソプロパノールおよび１００ｍＬのＴＨＦ中の、７．０ｇの工程４．１において得た化合物および４．４４ｇのＦｅ（０）の９０℃に加熱した混合物に、２１ｍＬの水に溶解した１．７６ｇのＮＨ４Ｃｌを添加する。この反応混合物を４時間、９０℃で加熱する。さらなる０．８８ｇのＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物を２時間、９０℃で加熱する。得られた混合物を熱いうちに濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で２回洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を、（１００／０、ｖ／ｖ）から（４０／６０、ｖ／ｖ）のＰＥ／ＥｔＯＡｃ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、５．２ｇの期待した生成物を得る。
【０１１１】
工程４．３：
５−（ベンジルオキシ）−４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）安息香酸エチル
【０１１２】
【化２４】
0005564101.tif 000040
３６０ｍＬの酢酸中の、１０．５ｇの工程４．２において得た化合物、２９．０７ｇのテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンおよび５１．５６ｇのＮａ２ＳＯ４の混合物を、一晩、室温で攪拌する。その後、３４．６２ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、この混合物を３時間、室温で攪拌する。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶かす。この溶液を水で洗浄し、その後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で４回洗浄する。得られた溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を、（１００／０、ｖ／ｖ）から（５０／５０、ｖ／ｖ）のＰＥ／ＥｔＯＡｃ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、１０．５５ｇの期待した生成物を得る。
【０１１３】
工程４．４：
５−（ベンジルオキシ）−４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）安息香酸
【０１１４】
【化２５】
0005564101.tif 000041
１６ｍＬのイソプロパノールおよび４ｍＬの水中の、１．０ｇの工程４．３で得た化合物および０．４５ｇのＫＯＨの混合物に、マイクロ波フィールド内で２０分間、１３０℃で照射する。反応媒体を減圧下で蒸発させる。水を添加し、得られた混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ３に酸性化し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、０．９１ｇの期待した生成物を得る。
【０１１５】
工程４．５：
５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド
【０１１６】
【化２６】
0005564101.tif 000042
３００ｍＬのＤＭＦ中の、１４ｇの工程４．４において得た化合物、７．４６ｇのベラトリルアミン、１９．９９ｇのＨＢＴＵおよび１３．１ｇのＤＩＥＡの混合物を、２時間、室温で攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶かす。得られた溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で２回洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を、（９０／１０、ｖ／ｖ）から（４０／６０、ｖ／ｖ）のＰＥ／ＥｔＯＡｃ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、１６ｇの期待した生成物を得る。
【０１１７】
工程４．６：
６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１１８】
【化２７】
0005564101.tif 000043
１５ｍＬのＴＨＦ中の、１．０ｇの工程４．５において得た化合物、１．２２３ｇのクロロギ酸４−ニトロフェニルおよび０．９１５ｇのＤＩＥＡの混合物に、マイクロ波フィールド内で１５分間、８０℃で照射する。その後、０．６１６ｇのＤＢＵを添加し、この混合物を１時間、室温で攪拌する。反応媒体を減圧下で蒸発させる。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で２回洗浄し、その後、１Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液で洗浄し、その後、水で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を、（１００／０、ｖ／ｖ）から（６０／４０、ｖ／ｖ）のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０．７４ｇの期待した生成物を得る。
【０１１９】
工程４．７：
３−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１２０】
【化２８】
0005564101.tif 000044
４ｍＬのＥｔＯＨ中の、０．２ｇの工程４．６において得た化合物、０．０３６ｇのギ酸アンモニウムおよび０．０４１ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の混合物に、マイクロ波フィールドにおいて５分間、６０℃で照射する。ＤＣＭを添加し、この混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を、（９５／５、ｖ／ｖ）から（０／１００、ｖ／ｖ）のＰＥ／ＥｔＯＡｃ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０．１１ｇの期待した生成物を得る。
【０１２１】
工程４．８：
６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１２２】
【化２９】
0005564101.tif 000045
１５ｍＬのＴＨＦ中の０．４ｇの工程４．７において得た化合物の溶液に、０．１２５ｇのジフルオロエタノール、０．４７ｇのトリブチルホスフィンおよび０．３８ｇのＤＩＡＤを順次添加する。この混合物を一晩、室温で攪拌する。反応媒体を減圧下で蒸発させる。残留物を、（１００／０、ｖ／ｖ）から（３０／７０、ｖ／ｖ）のＰＥ／ＥｔＯＡｃ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０．３８ｇの期待した生成物を得る。
【実施例５】
【０１２３】
化合物５０
３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（２−フルオロエトキシ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
【０１２４】
【化３０】
0005564101.tif 000046
１０ｍＬのＤＭＦ中の、０．２ｇの３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンおよび０．３２ｇのＣｓ２ＣＯ３の混合物に、マイクロ波フィールド内で１分間、１００℃で照射する。その後、０．１６９ｇのフルオロエタノールを添加し、この混合物に、マイクロ波フィールド内で５分間、１４０℃で照射する。反応媒体を減圧下で蒸発させる。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄し、その後、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄する。得られた溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、（８０／２０、ｖ／ｖ）からのＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０．２１２ｇの期待した生成物を得る。
【実施例６】
【０１２５】
化合物２８
３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（プロプ−２−イン−１−イルアミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１２６】
【化３１】
0005564101.tif 000047
【０１２７】
工程６．１：
５−ニトロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）安息香酸
【０１２８】
【化３２】
0005564101.tif 000048
５ｍＬのＤＭＦ中の、５．１ｇの２−フルオロ−５−ニトロ安息香酸および６．２１ｇのテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンの混合物に、マイクロ波フィールド内で１５分間、１００℃で照射する。この混合物に１５分間、１００℃でもう１度照射する。同じ反応を同一量の試薬で繰り返す。すべての反応混合物をプールし、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をＥｔＯＡｃから再結晶させて、６ｇの期待した生成物を得る。
【０１２９】
工程６．２：
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−５−ニトロ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド
【０１３０】
【化３３】
0005564101.tif 000049
５．８ｇの工程６．１において得た化合物、７．０２ｇのＤＩＥＡおよび１２．３８ｇのＨＢＴＵの混合物を３０分間、室温で攪拌する。その後、４．３７ｇのベラトリルアミンを添加し、得られた混合物を一晩、室温で攪拌する。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶かす。この溶液を水で洗浄し、その後、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で、水で、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で、水で、およびＮａＣｌ飽和溶液で順次洗浄する。得られた溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物を、（５０／５０、ｖ／ｖ）から（７０／３０、ｖ／ｖ）のＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、７．７ｇの期待した生成物を得る。
【０１３１】
工程６．３：
３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１３２】
【化３４】
0005564101.tif 000050
６１８ｍＬのＤＣＥ中の、７．７ｇの工程６．２において得た化合物、２９．６５ｇのＮａＯＨおよび３．１４ｇのテトラブチルアンモニウムスルファートの混合物に、１５．１９ｇのＩＢＣＦを添加する。この混合物を一晩、室温で攪拌する。得られた混合物を濾過し、濾液を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で、水で、およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄する。得られた溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物を、（５／９５、ｖ／ｖ）から（１００／０、ｖ／ｖ）のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、７．３５ｇの期待した生成物を得る。
【０１３３】
工程６．４：
６−アミノ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１３４】
【化３５】
0005564101.tif 000051
窒素で事前にパージした１０ｍＬのＥｔＯＨ中の、１ｇの工程６．３において得た化合物、０．３６ｇのギ酸アンモニウムおよび０．２４ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の混合物に、マイクロ波フィールド内で１０分間、８０℃で照射する。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を、（０／１００、ｖ／ｖ）から（１００／０、ｖ／ｖ）のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、期待した生成物を得る。
【０１３５】
工程６．５：
３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（プロプ−２−イン−１−イルアミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１３６】
【化３６】
0005564101.tif 000052
８．２５ｍＬのＤＭＦ中の、０．２５ｇの工程６．４において得た化合物、０．０９４ｇのプロパルギルブロミド、０．１２ｇのＫ２ＣＯ３、および０．００９ｇのヨウ化ナトリウムの混合物に、マイクロ波フィールド内で３時間、１００℃で照射する。得られた混合物を減圧下で蒸発させる。残留物を、（０／１００、ｖ／ｖ）から（２／９８、ｖ／ｖ）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０．１５５ｇの期待した生成物を得る。
【実施例７】
【０１３７】
化合物３９
３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
【０１３８】
【化３７】
0005564101.tif 000053
【０１３９】
工程７．１：
６−アセチル−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１４０】
【化３８】
0005564101.tif 000054
２０ｍＬのトルエン中の、１ｇの３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１．３ｍＬのトリブチル（２−エトキシビニル）すずおよび０．０４ｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４の混合物を１時間、１３０℃で加熱し、その後、４８時間、室温で攪拌する。溶媒を減圧下で蒸発させる。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、４Ｎ  ＨＣｌで４回洗浄し、その後、水で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、（８０／２０、ｖ／ｖ）からのＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０．８４ｇの期待した生成物を得る。
【０１４１】
工程７．２：
３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（１−ヒドロキシエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１４２】
【化３９】
0005564101.tif 000055
３０ｍＬのＭｅＯＨ中の、０．１５４ｇの工程７．１において得た化合物および０．０２６ｇのＮａＢＨ４の混合物を、２時間、室温で攪拌する。水を添加し、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌで中和する。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶かす。この溶液を濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、ＥｔＯＡｃで溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０．１４ｇの期待した生成物を得る。
【実施例８】
【０１４３】
化合物４３
３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
【０１４４】
【化４０】
0005564101.tif 000056
０．１ｇの６−アセチル−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを、１ｍＬのＥｔ２Ｏ中の０．１４３ｇのヨウ化メチルマグネシウムの溶液に添加する。この混合物を３０分間、０℃で攪拌し、その後、一晩、室温で攪拌する。反応混合物を減圧下で蒸発させる。残留物を、ＥｔＯＡｃで溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０．０１ｇの期待した生成物を得る。
【実施例９】
【０１４５】
化合物４６
３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルブト−３−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
【０１４６】
【化４１】
0005564101.tif 000057
【０１４７】
工程９．１：
３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−［１−ヒドロキシ−１−メチル−４−（トリメチルシリル）ブト−３−イン−１−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルｌ）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１４８】
【化４２】
0005564101.tif 000058
１ｍＬのＴＨＦ中の、０．１ｇの６−アセチル−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、０．０５７ｇのヨウ化カリウム、０．０１ｇの塩化リチウム、０．０１９ｇのガリウムおよび０．０６５ｇのトリメチルシリルプロパルギルブロミドの混合物を、２時間還流させ、その後、２日間、室温で放置する。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅにより濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、（７０／３０、ｖ／ｖ）からのＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０．１１２ｇの期待した生成物を得る。
【０１４９】
工程９．２：
３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルブト−３−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１５０】
【化４３】
0005564101.tif 000059
５ｍＬのＤＭＦ中の、０．１１２ｇの工程９．１において得た化合物、０．０３１ｇのフッ化セシウムおよび０．００３ｇのテトラブチルアンモニウムフルオリドの混合物を、一晩、室温で攪拌する。得られた混合物を減圧下で蒸発させる。残留物をＤＣＭに溶かす。この溶液を水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、ＥｔＯＡｃで溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０．０８４ｇの期待した生成物を得る。
【実施例１０】
【０１５１】
化合物２７
３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
【０１５２】
【化４４】
0005564101.tif 000060
【０１５３】
工程１０．１：
６−［３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル］−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１５４】
【化４５】
0005564101.tif 000061
４ｍＬのＤＭＦ中の、０．２ｇの６−ブロモ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、０．０９６ｇの３−ベンジルオキシアゼチジン、０．００６ｇの酢酸パラジウム、０．０５５ｇのナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび０．０１ｍＬのトリブチルホスフィンの混合物を、４日間、室温で攪拌する。この反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、（１００／０、ｖ／ｖ）から（２０／８０、ｖ／ｖ）のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０．０４１ｇの期待した生成物を得る。
【０１５５】
工程１０．２：
３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１５６】
【化４６】
0005564101.tif 000062
７．２ｍＬのＥｔＯＨ中の、０．０４ｇの工程１０．１において得た化合物、０．００７ｇのギ酸アンモニウムおよび０．００８ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の混合物に、マイクロ波フィールド内で１時間、１２０℃で照射する。この反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、（１００／０、ｖ／ｖ）から（９５／５、ｖ／ｖ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０．０１７ｇの期待した生成物を得る。
【実施例１１】
【０１５７】
化合物３
３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ピリジン−４−イル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン・塩酸塩の合成
【０１５８】
【化４７】
0005564101.tif 000063
１０ｍＬのＤＭＦ中の０．２５ｇの６−ブロモ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、０．０７７６ｇの４−ピリジンボロン酸、１ｍＬの２Ｎ  Ｋ２ＣＯ３水溶液および０．０２５ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の混合物を３時間、９０℃で加熱する。この反応混合物を濾過して、減圧下で蒸発させる。残留物を、（０／１００、ｖ／ｖ）から（５／９５、ｖ／ｖ）のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０．１７ｇの期待した生成物を遊離塩基の形態で得る。生成物を１ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、１ｍＬのＥｔ２Ｏを添加し、続いてＥｔ２Ｏ中のＨＣｌの２Ｎ溶液０．５ｍＬを添加する。期待した生成物の０．１９３ｇの塩酸塩を得る。
【実施例１２】
【０１５９】
化合物３０
Ｎ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミドの合成
【０１６０】
【化４８】
0005564101.tif 000064
【０１６１】
工程１２．１：
３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボニトリル
【０１６２】
【化４９】
0005564101.tif 000065
１０ｍＬのＤＭＦ中の、１．２２ｇの６−ブロモ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、０．３ｇのシアン化亜鉛および０．０８９ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の混合物に、マイクロ波フィールド内で３時間、１７０℃で照射する。ＥｔＯＡｃを添加し、この混合物を水で６回洗浄する。得られた溶液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、（１００／０、ｖ／ｖ）から（８０／２０、ｖ／ｖ）のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０．８０４ｇの期待した生成物を得る。
【０１６３】
工程１２．２：
６−（アミノメチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１６４】
【化５０】
0005564101.tif 000066
１５ｍＬのＴＨＦ中の、工程１２．１において得た化合物（０．５５ｇ）とＴＨＦ中の２Ｍボラン／硫化ジメチル（２．９４ｍＬ）の混合物に、マイクロ波フィールド内で１時間、１００℃で照射する。反応媒体をＤＣＭに溶かす。５０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加し、この混合物を２時間、室温で攪拌する。得られた混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和する。この得られた混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、（９０／１０、ｖ／ｖ）から（５０／５０、ｖ／ｖ）の水／ＡＣＮ混合物で溶離する、ＲＰ１８カラムでのクロマトグラフィーに付して、０．２３ｇの期待した生成物を得る。
【０１６５】
工程１２．３：
Ｎ−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝アセトアミド
【０１６６】
【化５１】
0005564101.tif 000067
０．０６６ｇの無水酢酸を、０℃で、５ｍＬのＤＣＭ中の０．２３ｇの工程１２．２において得た化合物および０．１１ｇのＥｔ３Ｎの溶液に添加する。この混合物を室温で２時間、攪拌する。有機相をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で洗浄し、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、（９９／１、ｖ／ｖ）から（９５／５、ｖ／ｖ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０．１９５ｇの期待した生成物を得る。
【実施例１３】
【０１６７】
化合物３１
１−｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］メチル｝尿素の合成
【０１６８】
【化５２】
0005564101.tif 000068
２ｍＬの酢酸中の、０．１ｇの６−（アミノメチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンおよび０．０２５ｇのシアン化カリウムの混合物に、マイクロ波フィールド内で４分間、１２０℃で照射する。得られた混合物を減圧下で蒸発させる。残留物を、（１００／０、ｖ／ｖ）から（９７／３、ｖ／ｖ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０．０６ｇの期待した生成物を得る。
【実施例１４】
【０１６９】
化合物６０
３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（フルオロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
【０１７０】
【化５３】
0005564101.tif 000069
【０１７１】
工程１４．１：
３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−エテニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１７２】
【化５４】
0005564101.tif 000070
２ｍＬのトルエン中の、３．０ｇの３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、３．６４ｇのトリブチルビニルすずおよびＰｄ（ＰＰｈ３）４の混合物に、マイクロ波フィールド内で３０分間、１３０℃で照射する。この反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、（１００／０、ｖ／ｖ）から（８０／２０、ｖ／ｖ）のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、１．４ｇの期待した生成物を得る。
【０１７３】
工程１４．２：
３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボアルデヒド
【０１７４】
【化５５】
0005564101.tif 000071
−７８℃に冷却した１００ｍＬのＤＣＭ中の１．４ｇの工程１４．１において得た化合物の溶液に、１０分間、オゾン流を通す。反応媒体を窒素で脱気し、４０ｍＬの硫化ジメチルを添加し、得られた混合物を一晩、室温で攪拌する。反応媒体を減圧下で蒸発させる。残留物を、（１００／０、ｖ／ｖ）から（６０／４０、ｖ／ｖ）のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０．５８ｇの期待した生成物を得る。
【０１７５】
工程１４．３：
３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（ヒドロキシメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１７６】
【化５６】
0005564101.tif 000072
２０ｍＬのＭｅＯＨと１０ｍＬのＴＨＦの混合物中の、０．５７５ｇの工程１４．２において得た化合物と０．０７７ｇのＮａＢＨ４の混合物を、３０分間、室温で攪拌する。反応媒体を減圧下で蒸発させる。残留物をＤＣＭに溶かす。この溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、０．５５４ｇの期待した生成物を得る。
【０１７７】
工程１４．４：
３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（フルオロメチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１７８】
【化５７】
0005564101.tif 000073
−７８℃に冷却した２ｍＬのＤＣＭ中の０．１ｇの工程１４．３において得た化合物の溶液に、０．１１ｍＬのＤＡＳＴを一滴ずつ添加する。反応媒体を２時間−７８℃で攪拌し、その後、放置して室温に温める。これをＮａＨＣＯ３飽和溶液で中和する。得られた混合物をＤＣＭで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、（９５／５、ｖ／ｖ）から（３０／７０、ｖ／ｖ）のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０．０３２ｇの期待した生成物を得る。
【実施例１５】
【０１７９】
化合物５９
６−（２，２−ジフルオロエテニル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
【０１８０】
【化５８】
0005564101.tif 000074
０．５ｍＬのＤＭＥ中の、０．１２１ｍｇのＣＢｒ２Ｆ２および０．０９６ｇのＨＭＰＴの溶液を、０℃で、０．５ｍＬのＤＭＦ中の０．１２ｇの３−（３，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−カルボアルデヒドおよび０．０９６ｇのＨＭＰＴの溶液に添加する。この混合物を一晩、室温で攪拌する。１０％ＮａＨＣＯ３水溶液を０℃で添加する。得られた混合物をＤＣＭで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、（８０／２０、ｖ／ｖ）からのＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０．０２３ｇの期待した生成物を得る。
【実施例１６】
【０１８１】
化合物２４
３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
【０１８２】
【化５９】
0005564101.tif 000075
ＴＨＦ中のＢＨ３−ＴＨＦ複合体の１Ｎ溶液（０．９５ｍＬ）を、０℃で、２ｍＬのＴＨＦ中の３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−エテニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１ｇ）の混合物に添加する。反応媒体を放置して室温に温め、１時間攪拌する。２ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、その後、２ｍＬの３０％過酸化水素水溶液を添加する。得られた混合物を１時間還流させ、その後、ＤＣＭで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、（８０／２０、ｖ／ｖ）から（４０／６０、ｖ／ｖ）のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０．０５７ｇの期待した生成物を得る。
【実施例１７】
【０１８３】
異性体１７および１８
｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリルの合成
【０１８４】
【化６０】
0005564101.tif 000076
【０１８５】
工程１７．１：
６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１８６】
【化６１】
0005564101.tif 000077
２０ｍＬのＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／水混合物（５／５／１、ｖ／ｖ／ｖ）中の、０．９ｇの６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンおよび０．４４５ｇの過ヨウ素酸ナトリウムの混合物を、一晩、室温で攪拌する。得られた混合物を減圧下で蒸発させる。水を添加し、得られた混合物をＤＣＭで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水する。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を、（１００／０、ｖ／ｖ）から（９５／５、ｖ／ｖ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０．９９ｇの期待した生成物を得る。
【０１８７】
工程１７．２：
３−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−ヒドロキシ−１−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１８８】
【化６２】
0005564101.tif 000078
０．５７ｇの工程１７．１の化合物と１０ｍＬのギ酸の混合物に、マイクロ波フィールド内で３時間、１４０℃で照射する。反応混合物を減圧下で蒸発させる。残留物を、（１０／９０、ｖ／ｖ）から（５０／５０、ｖ／ｖ）のＡＣＮ／水混合物で溶離する、ＲＰ１８カラムでのクロマトグラフィーに付して、０．４４３ｇの期待した生成物を２つの異性体の混合物の形態で得る。
【０１８９】
工程１７．３：
｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１−オキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル
【０１９０】
【化６３】
0005564101.tif 000079
１ｍＬのＤＭＦ中の、０．２６５ｇの工程１７．２において得た化合物、０．０８６ｇのブロモアセトニトリルおよび０．３９ｇのＣｓ２ＣＯ３の混合物に、マイクロ波フィールド内で１５分間、１００℃で照射する。反応混合物を減圧下で蒸発させる。残留物をＤＣＭに溶かし、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を、（０．５／９９．５、ｖ／ｖ）から（５／９５、ｖ／ｖ）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、１２８ｍｇの極性の低いほうの異性体（化合物１７）および９８ｍｇの極性の高いほうの異性体（化合物１８）を得る。
【実施例１８】
【０１９１】
化合物１４
｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリルの合成
【０１９２】
【化６４】
0005564101.tif 000080
【０１９３】
工程１８．１：
６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１９４】
【化６５】
0005564101.tif 000081
１００ｍＬのＭｅＯＨ／水混合物（１０／１）（ｖ／ｖ）中の、０．５５ｇの６−（ベンジルオキシ）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンおよび０．１９６ｇのＯｘｏｎｅ（登録商標）を室温で一晩、攪拌する。得られた混合物を減圧下で蒸発させる。水を添加し、得られた混合物をＤＣＭで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水する。得られた溶液を濾過して、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を、（５０／５０、ｖ／ｖ）から（０／１００、ｖ／ｖ）のヘプタン／ＥｔＯＡｃ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０．４５４ｇの期待した生成物を得る。
【０１９５】
工程１８．２：
３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−６−ヒドロキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１９６】
【化６６】
0005564101.tif 000082
０．４２ｇの工程１８．１において得た化合物と３．６６ｇのギ酸の混合物に、マイクロ波フィールド内で１０分間、１８０℃で照射する。反応混合物を減圧下で蒸発させる。残留物を、（１００／０、ｖ／ｖ）から（９０／１０、ｖ／ｖ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、期待した生成物を得る。
【０１９７】
工程１８．３：
｛［３−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−６−イル］オキシ｝アセトニトリル
【０１９８】
【化６７】
0005564101.tif 000083
２ｍＬのＤＭＦ中の、０．０５５ｇの工程１８．２において得た化合物、０．０１７ｇのブロモアセトニトリルおよび０．０７８ｇのＣｓ２ＣＯ３の混合物に、マイクロ波フィールド内で１５分間、１００℃で照射する。反応混合物を減圧下で蒸発させる。残留物をＤＣＭに溶かし、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。残留物を、（０．５／９９．５、ｖ／ｖ）から（５／９５、ｖ／ｖ）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物で溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、０．０４３ｍｇの期待した生成物を得る。
【０１９９】
本発明は、式（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）および／または（ＸＸＩＶ）の中間体を使用する、一般式（Ｉ）の化合物を合成するための方法に関し、ならびに前に定義した前述の合成中間体にも関する。
【０２００】
本発明による化合物を薬理試験に付し、該試験により治療活性物質としてのこれらの有用性を証明した。
【０２０１】
１）本発明による化合物のＰＤＥ７に対する阻害活性の測定
酵素反応を停止させた後、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）セルロースでの薄層クロマトグラフィーにより放射性５’−ＡＭＰ（酵素反応の生成物）から放射性ｃＡＭＰを（ＰＤＥ７の基質）分離することに基づく酵素試験により、ＰＤＥ７を阻害する式（Ｉ）の化合物の能力を測定する。５’−ＡＭＰは、ＰＥＩセルロースから定量的に抽出されるので、液体シンチレーションカウンターを使用してこの放射能を測定する。
【０２０２】
試験においてＰＤＥ７の酵素活性を５０％低下させることができる被験化合物（阻害剤）の濃度と定義される阻害定位数ＩＣ５０によって、式（Ｉ）の化合物のＰＤＥ７に対する阻害活性を表す。ＩＣ５０値が低いほど、化合物の阻害力が強い。
【０２０３】
○材料
［３Ｈ］−ｃＡＭＰ（ＮＥＴ  ２７５；２５から４０  Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国、ボストン）から購入し、ロリプラムは、Ｓｉｇｍａ（米国、ミズーリ州、セントルイス）から購入し、および薄層クロマトグラフィー用のプラスチックポリエチレンイミンセルロースＦシートは、Ｍｅｒｃｋ（ドイツ、ダルムシュタット）から購入した。すべての他の製品は、市販のものである。
【０２０４】
○酵素
ＢｌｏｏｍおよびＢｅａｖｏが記載したもの（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，（１９９６）９３，１４１８８−１４１９２）に類似した方法に従うことにより、細胞系ＨＵＴ−７８からヒトＰＤＥ７を軽度に精製した。得られた酵素製剤を、２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．０）と５ｍＭのＭｇＣｌ２と、４ｍＭのＥＤＴＡと、１ｍＭのジチオトレイトールと、２０％グリセロールとを含有するバッファー中、−８０℃で保管する。前記軽度精製ＰＤＥ７は、ＰＤＥ４を不純物として含むので、酵素試験ではＰＤＥ４活性を完全に阻害するために１０μｍのロリプラム（選択的ＰＤＥ４阻害剤）を含める必要がある。下で説明する放射化学試験を用いて測定した、ｃＡＭＰに対するＰＤＥ７のミカエリス定数（Ｋｍ）は、２１ｎＭである。
【０２０５】
○本発明による化合物の溶液
ＰＤＥ７阻害剤として試験すべき式（Ｉ）の化合物を、ＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭの濃度にする。次に、これらの溶液をＤＭＳＯで系列希釈して、所望の濃度の溶液を得る。次に、これらの溶液を試験バッファーで２０倍希釈して、５％ＤＭＳＯを含有する溶液を得る。酵素試験の際、最終的にこれらの溶液を５倍希釈する。
【０２０６】
（不純物ＰＤＥ４活性を完全に阻害するために試験品に加える）ロリプラムの溶液をまったく同じように調製し、酵素試験品に対して１％のＤＭＳＯを生じさせる。
【０２０７】
○ＰＤＥ７酵素試験
４０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．５ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン、０．２５μＣｉの［３Ｈ］−ｃＡＭＰ（６０ｎＭと１００ｎＭの間のｃＡＭＰ濃度に相当する。）、１０μＭのロリプラムおよびＰＤＥ７が入っている１．５ｍＬエッペンドルフ管において１００μＬの最終容積で試験を行う。ＰＤＥ７阻害剤として試験する化合物が不在の状態（対照サンプル）でまたは存在する状態（被験サンプル）で試験を行う。この試験におけるＤＭＳＯの最終濃度は、２％である。酵素を添加することにより反応を開始させ、サンプルを３０分間、室温で維持する。１０％から１５％の転化率を得るように酵素希釈を調整する。共栓エッペンドルフ管を１００℃の油浴に３分間、浸漬させることにより、酵素反応を停止させる。ブランク（酵素添加後直ちに反応停止させたもの）を各実験に含める。その後、サンプルを１００００×ｇで１分間、遠心分離し、上清の１０μＬアリコート部分を、１０μｇのｃＡＭＰおよび１０μｇの５’−ＡＭＰが予め置かれているＰＥＩセルロースシートの下端から２ｃｍに置く。泳動および５’−ＡＭＰを含有するＰＥＩセルロースストリップのその後の切断を助長するために、１ｍｍ幅にわたってスパチュラでセルロースをこすり落とすことにより、プレートごとに１８の泳動路（１ｃｍ幅）に区切る。上昇クロマトグラフィーにより水中ＬｉＣｌの０．３０Ｍ溶液でプレートをこれらの全長にわたって展開させる。５’−ＡＭＰ（Ｒｆ＝０．２０）およびｃＡＭＰ（Ｒｆ＝０．４７）を２５４ｎｍのＵＶ線下で可視化する。５’−ＡＭＰを含有するＰＥＩセルロースバンドを切り出し、水中の１６Ｍのギ酸および２Ｍのギ酸アンモニウムを含有する２ｍＬの溶液でヌクレオチドをカウンティングフラスコ（ｃｏｕｎｔｉｎｇ  ｆｌａｓｋｓ）に定量的に抽出する。１０ｍＬのシンチレーション液（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ／ＷａｌｌａｃからのＯｐｔｉＰｈａｓｅ  ＨｉＳａｆｅ  ３）を添加した後、液体シンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ／Ｗａｌｌａｃ  ｍｏｄｅｌ  １４１４）を使用して放射能をカウントする。各試験を二重反復で行う。酵素反応により形成された５’−ＡＭＰに特異的に随伴する放射能を、対照の（または処理サンプルの）平均値からブランクの平均値を引くことによって得る。
【０２０８】
式：Ｉ％＝［対照の平均値−処理サンプルの平均値］×１００／［対照の平均値−ブランクの平均値］を用いて、所定の濃度の被験化合物（阻害剤）でのＰＤＥ７の阻害率を算出する。
【０２０９】
ＩＣ５０は、試験においてＰＤＥ７の酵素活性を５０％低下させることができる被験化合物（阻害剤）の濃度である。
【０２１０】
○結果
非限定的例示的実施例として、以下のＰＤＥ７阻害剤キナゾリンジオンについてのＩＣ５０値を下の表２に示す。これらの実施例では、ｃＡＭＰに対する酵素のＫｍの値の約４倍に等しいｃＡＭＰ濃度でＩＣ５０値を測定した。
【０２１１】
【表２】
0005564101.tif 000084
【０２１２】
２）本発明による化合物のＰＤＥ８に対する阻害活性の測定
ＰＤＥ７について説明したものと同等の酵素試験を用いると、化合物６４は、０．１μＭでＰＤＥ８を５９％阻害する。
【０２１３】
本発明による化合物は、活性治療物質としてのこれらの有用性を示した。例えば、本発明による式（Ｉ）の化合物は、薬物としてまたは薬物の調製のために有用であり得る。
【０２１４】
また別の態様によると、本発明は、本発明の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物またはこの化合物と医薬的に許容される酸との付加塩および、場合により、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む、薬物または医薬組成物に関する。
【０２１５】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、特に炎症性または免疫炎症性疾患の治療および／または予防を意図した薬物としてまたは薬物の調製に有用であり得る。
【０２１６】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、特に喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、アレルギー、クローン病、潰瘍性大腸炎、重症筋無重力症、アトピー性皮膚炎、乾癬、播種性エリテマトーデス、関節リウマチ、糖尿病および多発性硬化症を治療および／または予防するための薬物としてまたは薬物の調製のために有用であり得る。
【０２１７】
本発明による化合物は、臓器移植片拒絶反応の治療および／もしくは予防に関連して、特に、拒絶反応を予防するためにおよび／もしくは前述の移植片の結果として起こる免疫炎症反応の治療において、有用であり得、一定のタイプの癌、例えば骨肉腫および腺癌、の治療および／もしくは予防において有用であり得、骨疾患、例えば骨減少症および骨粗しょう症、の治療および／もしくは予防において有用であり得、急性腎不全の治療および／もしくは予防において有用であり得、または疼痛、特に神経障害性疼痛および内臓痛、の治療および／もしくは予防において有用であり得る。
【０２１８】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、少なくとも心血管疾患の治療および／または少なくとも心血管疾患の発症の予防を意図した薬物としてまたは薬物の調製のために使用することもできる。
【０２１９】
言及することができる心血管疾患の例としては、（ｉ）冠疾患、（ｉｉ）心筋疾患、（ｉｉｉ）心臓弁膜症、（ｉｖ）心膜疾患、（ｖ）心リズム疾患および心臓刺激伝導疾患、ならびに（ｖｉ）血管疾患が挙げられる。
【０２２０】
本発明に従って、本発明による式（Ｉ）の化合物を、心筋梗塞、心筋および／または骨格筋の再潅流障害に関連づけられる疾患、肺性高血圧、肝線維症、ステントの挿入を伴うまたは伴わない血管形成術後の動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化症およびこの合併症、例えばプラーク破裂、動脈瘤および冠疾患、ウイルスおよび／または細菌起源の心不全、拡張型心筋症および心筋炎の、治療および／または発症の予防のための、薬物としてまたは薬物の調製のために使用することができる。
【０２２１】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、とりわけ、中枢神経系（ＣＮＳと略記する。）に関するおよび／または末梢神経系（ＰＮＳと略記する。）に関する障害を治療および／または予防するための、薬物としてまたは薬物の調製のために有用であり得る。
【０２２２】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、さらに特に、精神障害および／または神経障害を治療および／または予防するための薬物としてまたは薬物の調製のために有用である。
【０２２３】
本発明に従って、本発明による式（Ｉ）の化合物を、不安、うつ病、気分障害、不眠症、せん妄障害、強迫性障害、精神病、統合失調症関連障害、多動性児童における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、向精神物質の使用に関連づけられる障害、とりわけ物質乱用および／または物質依存（アルコール依存および／またはニコチン依存を含む。）のもの、偏頭痛、ストレス、身心症起源の疾患に関連した障害、パニック発作、癲癇、記憶障害、認知障害、特に老人性認知症、アルツハイマー病に関連した障害、ならびに注意障害もしくは覚醒状態の障害、虚血、脳外傷に関連した障害、および急性もしくは慢性神経変性疾患に関連した障害（舞踏病およびハンチントン舞踏病を含む。）から選択される精神障害を治療および／または予防するための薬物としてまたは薬物の調製のために使用することができる。
【０２２４】
本発明に従って、本発明による式（Ｉ）の化合物を、ジスキネジー、パーキンソン病、脳炎後パーキンソン症候群、ＤＰＡ感受性ジストニア、シャイ・ドレーガー症候群、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、ツーレット症候群およびレストレスレッグ症候群から選択される病態に関連づけられる運動異常または運動障害によって表されることがある、神経疾患を治療および／または予防するための薬物としてまたは薬物の調製のために使用することができる。
【０２２５】
本発明に従って、式（Ｉ）の化合物を、パーキンソン病に関連した少なくとも１つの運動異常または運動障害を治療するための薬物としてまたは薬物を製造するために使用することができ、前記運動異常または前記運動障害は、特に、静止震戦、硬直、動作緩慢および姿勢反射の欠乏から選択される。
【０２２６】
本発明に従って、式（Ｉ）の化合物を、脊柱外傷に関連づけられる運動異常または運動障害によって表される神経障害を治療および／または予防するための、特に脊椎外傷の治療における、薬物としてまたは薬物の製造のために使用することができる。本発明のために、用語「脊柱外傷」は、外部に原因があって脊髄路および／またはニューロンを破壊する、ならびに例えば転倒、衝突、圧迫または交通事故などで生じるものである、急性または慢性病態を意味する。
【０２２７】
本発明による式（Ｉ）の化合物を、とりわけ、
−統合失調症に関連づけられる障害を治療または予防するための、特に、（ｉ）陽性もしくは陰性症状の予防および／もしくは治療におけるならびに／または（ｉｉ）記憶欠陥の予防および／もしくは治療における；
−パーキンソン病に関連づけられる障害を治療または予防するための、特に（ｉ）運動障害、うつ病および／もしくは認知障害の対症治療および／もしくは予防における、ならびに／または（ｉｉ）この基礎治療（神経保護的なもの）における；ならびに／または
−アルツハイマー病に関する障害を治療または予防するための、特に、（ｉ）認知障害および／もしくは行動障害（攻撃性、うつ病）の対症予防および／もしくは治療におけるならびに／または（ｉｉ）この基礎治療（神経保護的なもの）における、
薬物としてまたは薬物の製造のために使用することができる。
【０２２８】
上で述べた状態、疾患または症候群を治療するための薬物としてのまたは薬物の調製のための一般式（Ｉ）の化合物の使用は、本発明の一部を構成し、および特に、前記式（Ｉ）の化合物は、上の表１の化合物１から６８から選択される。
【０２２９】
この態様のもう１つのものによると、本発明は、本発明による式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を活性成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の有効用量を含有し、および少なくとも１つの賦形剤も含有する。
【０２３０】
前記賦形剤は、剤形および所望される投与方式に従って、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
【０２３１】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与のための本発明の医薬組成物で、上の式（Ｉ）の活性成分またはこの成分の可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を、標準的な製薬用賦形剤との混合物として、単位投与形で、人間および動物に、上で述べた病訴、障害、症候群または疾患の予防または治療ために、投与することができる。
【０２３２】
適切な単位投与形としては、経口経路形、例えば錠剤、ソフトまたはハードゲルカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液、舌下、口腔内、気管内、眼内、鼻腔内および吸入投与形、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形、直腸内投与形およびインプラントが挙げられる。局所適用には、本発明による化合物を、クリーム、ゲル、軟膏またはローションとして使用することができる。
【０２３３】
例として、錠剤形での、本発明による化合物、特に、上の表１の化合物１から６８より選択される式（Ｉ）の化合物、の単位投与形は、以下の成分を含むことがある：
本発明による式（Ｉ）の化合物５０．０ｍｇ
マンニトール２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム６．０ｍｇ
コーンスターチ１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム３．０ｍｇ
剤形次第で１個体あたり０．５ｍｇから８００ｍｇ、およびさらに特に０．５ｍｇから２００ｍｇ、の活性成分の１日あたりの投与量を可能にするように、前記単位形を投与する。
【０２３４】
より多いまたはより少ない投薬量が適する場合もある：このような投薬量は、本発明の範囲を逸脱しない。常例に従って、各患者に適切である投薬量は、投与方式ならびに該患者の体重および応答に従って医師により決定される。
【０２３５】
また別の態様によると、本発明は、上で述べた病訴、障害、症候群または疾患を治療および／または予防するための方法にも関し、該方法は、本発明による式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および／またはこの化合物の少なくとも１つの塩、水和物もしくは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む。