(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１３）の化合物または式（２）のその閉環形、またはその混合物
【化１】
0005579178.tif 000043
（式中、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシ、およびＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシからなる群から選択され；
ただし、Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、環構造を形成してもよく；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、分岐状Ｃ３−６アルキルであり；
Ｘは、ＮＨＲ５またはＯＲ６を表し、
Ｒ５は、Ｃ１−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１２アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル；炭素原子によって結合され、かつヘテロシクリルが任意に、Ｃ１−６アルキルによって１回または複数回置換されている、飽和、不飽和、または部分飽和Ｃ１−１２ヘテロシクリル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル化アミノ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−１２アリール、Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル化カルバモイル、任意にエステル化されたカルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１２ヘテロアリール、飽和、不飽和または部分飽和Ｃ１−６ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロであり；
Ｒ６は、Ｈ、または任意に置換されているＣ１−１２アルキル、任意に置換されているＣ１−１２アルキルアリール、または任意に置換されているＣ１−１２アリールを表し；
Ｒ７は、Ｈを表すか、またはＯ−保護基であり；かつ
Ｒ７、Ｒ８、またはＸのうちのいずれか２つは任意に、互いに結合して環構造を形成し；
Ｒ８は、Ｈ；任意に置換されているＣ１−１２アルキル、任意に置換されているＣ１−１２アルキルアリール、または任意に置換されているＣ１−１２アリール；任意に置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；任意に置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル；任意に置換されているＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル；または任意に置換されているＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２を表し；または、Ｒ８は、
−ＮＨＲ９；
−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９；ＳＯＲ９；Ｓ（Ｏ）３Ｒ９；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）；
−Ｐ（Ｏ）（Ｒ９）２；を表し、または
Ｒ８は、（Ｒ９）２Ｙ（Ｙはアニオンである）を表し；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−１２アルキル、任意に置換されているＣ１−１２アルキルアリール、または任意に置換されているＣ１−１２アリールを表し、
前記任意に置換されているとは、炭化水素またはハロゲンによって任意に置換されていることを意味する）
を製造するプロセスであって、以下の工程：
ａ）式（１１）の化合物または式（４）のその閉環形、またはその混合物
【化２】
0005579178.tif 000044
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＸはそれぞれ、式（２）および（１３）に関して上述のとおりである）
を式（５）
Ｒ８−ＮＨ２    （５）
（式中、Ｒ８は、式（２）および（１３）に関して上述のとおりである）
の化合物と反応させ、その反応によって、式（７）の化合物または式（１２）の化合物またはその混合物
【化３】
0005579178.tif 000045
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＸはそれぞれ、式（２）および（１３）に関して上述のとおりである）
が得られる工程と、
ｂ）式（７）または（１２）の化合物またはその混合物を還元剤の存在下で、任意に触媒の存在下で、任意に１種または複数種の添加剤の存在下で、さらに反応させ、その反応によって、式（２）または式（１３）の化合物またはその混合物が形成される工程と、
を含むプロセス。
【請求項２】
式（７）または式（１２）の前記化合物が、工程ｂ）が行われる前に単離されない、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
工程ｂ）が触媒の存在下で行われ、かつ前記触媒が遷移金属ベースの触媒である、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
還元剤および触媒の存在下にて、式（１１）の化合物または式（４）のその閉環形、またはその混合物を式（５）の化合物と反応させることを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記還元剤が、水素分子および水素供与化合物の群から選択され；かつ前記水素分子が使用される場合、遷移金属触媒の存在下にて使用され、かつ水素供与化合物が使用される場合、任意に触媒の存在下で使用される、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
前記触媒が、酵素である、請求項４または５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記触媒が、アミノトランスフェラーゼである、請求項４または５に記載のプロセス。
【請求項８】
式（５）の化合物が、還元剤でもある、請求項４〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
式（１１）の化合物におけるＸ、形成された場合には式（１２）の得られた化合物におけるＸ、および式（１３）の化合物におけるＸがそれぞれ、ＯＲ６を表し、かつＲ６が請求項１に記載のとおりである、請求項１〜８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
式（１１）の化合物におけるＸ、形成された場合には式（１２）の得られた化合物におけるＸ、および式（１３）の化合物におけるＸがそれぞれ、ＮＨＲ５を表し、かつＲ５が請求項１に記載のとおりである、請求項１〜８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
式（１３）の化合物または薬学的に許容される任意のその塩を製造するプロセスであって、ＸはＮＨＲ５を表し、前記プロセスが、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のプロセスを含み、かつＲ５が請求項１に記載のとおりである、プロセス。
【請求項１２】
式（１１）
【化４】
0005579178.tif 000046
（式中、すべてのＲ基が請求項１に記載のとおりであり、かつＸがＯＲ６およびＮＨＲ５の群から選択され、かつＲ６およびＲ５が請求項１に記載のとおりである）
の化合物。
【請求項１３】
式（１２）
【化５】
0005579178.tif 000047
（式中、すべてのＲ基が請求項１に記載のとおりであり、かつＸがＯＲ６およびＮＨＲ５の群から選択され、かつＲ６およびＲ５が請求項１に記載のとおりである）
の化合物。
【請求項１４】
式（７）
【化６】
0005579178.tif 000048
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１に記載のとおりであり、Ｒ８は、Ｈ；任意に置換されているＣ１−１２アルキル、任意に置換されているＣ１−１２アルキルアリール、または任意に置換されているＣ１−１２アリール；任意に置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；任意に置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル；任意に置換されているＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル；または任意に置換されているＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２を表し；または、Ｒ８は、
−ＮＨＲ９、
−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９；ＳＯＲ９；Ｓ（Ｏ）３Ｒ９；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）；
−Ｐ（Ｏ）（Ｒ９）２；を表し、または
Ｒ８は、（Ｒ９）２Ｙ（Ｙはアニオンである）を表し；
Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−１２アルキル、任意に置換されているＣ１−１２アルキルアリール、または任意に置換されているＣ１−１２アリールを表し、
前記任意に置換されているとは、炭化水素またはハロゲンによって任意に置換されていることを意味する）
の化合物。
【請求項１５】
式（２）の前記化合物をさらに３−アミノ−２，２−ジメチルプロパンアミドと反応させて、式（１３）（Ｘ＝ＮＨＲ５）の化合物または薬学的に許容されるその塩が得られる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１６】
式（２）または式（１３）の前記化合物をさらに反応させて、２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−オクタンアミドまたは薬学的に許容される任意のその塩が得られる、請求項１〜１１および１５のいずれか一項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、式（１３）の化合物または式（２）のその閉環形、または薬学的に許容されるその塩、例えばアリスキレン（Ａｌｉｓｋｉｒｅｎ）化合物などを製造するプロセスであって、その化合物（式１３（ＸはＮＨＲ５を表す）の化合物）が２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−２，７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミドへの収束合成経路における重要な構成単位であるプロセス、ならびに前記構成単位を反応させることを含む、これらのオクタノイルアミドを製造するプロセスに関する。
【０００２】
Ｒｕｅｇｅｒらによる論文、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔｅｒｓ  ４１（２０００）ｐ．１００８５−１００８９から、式（４ａ）
【化１】
0005579178.tif 000002
（Ｒ４は２−プロピルである）のケトン含有化合物が、アリスキレンへの収束合成経路で使用される潜在的に興味深い構成単位であることが分かっている。しかしながら、式（４ａ）のケトンの、相当するエナンチオ富化アミン（式２）への転化、続いてアリスキレン化合物または関連化合物への転化は今までのところ、収率および／または立体選択性に関して不十分なままである。
【０００３】
Ｓａｎｄｈａｍらによる論文、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔｅｒｓ  ４１（２０００）ｐ．１００９１−１００９４から、式（１３）（ＸはＮＨＲ５を表す）の化合物が、アジ化ナトリウムとの置換化学反応を用いて、相当する５（Ｒ）ヒドロキシ化合物によって製造されることが分かっている。相当する５（Ｒ）ヒドロキシ化合物は、ジアステレオマーの分離不可能な混合物において製造されており、合成の最終段階（半フマル酸塩の結晶化）にて、または９６：４の高ジアステレオマー比であるが、低収率（３３％）を犠牲にしてのみ、精製することができる。
【０００４】
本発明は、式（４）のケトン含有化合物または式（１１）のその開環形、またはその混合物を式（２）の目的の５（Ｓ）−アミノ化合物または式（１３）のその開環形へと転化する新規な経路を提供する。生成物が、拡大縮小可能な少ない工程において、高収率で、かつ目的の５（Ｓ）−アミノもしくは５（Ｓ）−アミン−誘導体配置と共に得られることは新規なプロセスの利点である。
【０００５】
したがって、本発明は、式（１３）の化合物または式（２）のその閉環形、またはその混合物
【化２】
0005579178.tif 000003
（式中、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシ、およびＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２は互いに結合して、環構造を形成し、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、分岐状Ｃ３−６アルキルであり；
Ｘは、ＮＨＲ５またはＯＲ６を表し、
Ｒ５は、Ｃ１−１２シクロアルキル、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１２アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルカノイルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−（Ｏ）Ｃ−Ｃ１−６アルキル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＨＮ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）２−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル；Ｎ原子に炭素原子によって結合され、かつヘテロシクリルが任意に、Ｃ１−６アルキルによって１回または複数回置換されている、飽和、不飽和、または部分飽和Ｃ１−１２ヘテロシクリル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル化アミノ、Ｃ１−６アルカノイル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ０−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−１２アリール、Ｎ−モノもしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル化カルバモイル、任意にエステル化されたカルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−Ｃ１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１２ヘテロアリール、飽和、不飽和または部分飽和Ｃ１−６ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロであり；
Ｒ６は、Ｈ、または任意に置換されているＣ１−１２アルキル、任意に置換されているＣ１−１２アルキルアリール、または任意に置換されているＣ１−１２アリールを表し；
Ｒ７は、Ｈを表すか、またはＯ−保護基であり；
Ｒ７、Ｒ８、またはＸのうちのいずれか２つは任意に、互いに結合して環構造を形成する。特に、Ｒ７およびＸは互いに結合して、任意に置換されているＣ１−１２複素環式化合物が形成される。
Ｒ８は、Ｈ；任意に置換されているＣ１−１２アルキル、任意に置換されているＣ１−１２アルキルアリール、または任意に置換されているＣ１−１２アリール；任意に置換されているＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル；任意に置換されているＣ（Ｏ）ＯＣ１−６アルキル；任意に置換されているＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル；任意に置換されているＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２を表し；または、Ｒ８は、
−ＮＨＲ９；
−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９；ＳＯＲ９；Ｓ（Ｏ）３Ｒ９；Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）；
−Ｐ（Ｏ）（Ｒ９）２；
−ＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｈ、任意に置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９を表す）を表し、または
Ｒ８は、（Ｒ９）２Ｙ（Ｙは、アセテートまたはハロゲンなどのアニオンである）を表し；かつ
Ｒ９基はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されているＣ１−１２アルキル、任意に置換されているＣ１−１２アルキルアリール、または任意に置換されているＣ１−１２アリールを表す）
を製造する代替プロセスであって、以下の工程：
ａ）式（１１）の化合物または式（４）のその閉環形、またはその混合物
【化３】
0005579178.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＸは、式（２）および（１３）に関して上述のとおりである）
を式（５）
Ｒ８−ＮＨ２（５）
（式中、Ｒ８は、式（２）および（１３）に関して上述のとおりである）の化合物と反応させ、その反応によって、式（７）の化合物または式（１２）の化合物またはその混合物
【化４】
0005579178.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８およびＸは、式（２）および（１３）に関して上述のとおりである）
が得られる工程と、
ｂ）式（７）または（１２）の化合物またはその混合物を還元剤の存在下で、任意に触媒の存在下で、任意に１種または複数種の添加剤の存在下でさらに反応させる工程であって、その反応によって、式（２）または式（１３）の化合物またはその混合物が形成される工程と、
を含むプロセスを提供することを目的とする。
【０００６】
このように本発明は、５（Ｓ）−アミノ官能基が、現在まで知られているプロセスよりも少ない工程で、相当するケトン含有化合物から導入されるプロセスを提供する。
【０００７】
好ましくは、式（１３）（ＸはＮＨＲ５を表す）のオクタノイルアミド、例えばアリスキレン化合物を製造するプロセスにおいて、Ｒ１は３−メトキシプロポキシであり；Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３およびＲ４は２−プロピルである。
【０００８】
本発明の枠組みにおいて、Ｏ保護基は、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３；またはＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９；に記載されており；かつ酸素原子を保護する通例の基として定義される基、例えば、トシレート、メシレート、ベンゾイレート、ベンゾエート、トリアルキルシリルまたはカルボン酸基、例えばアセテート基等、およびアルコールまたは酸素原子に通例の他のすべての保護基である。
【０００９】
本発明の枠組みにおいて、任意に置換されているとは、その置換基が、行われるプロセスに対して不活性であるという条件で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ’およびＲ’’（およびＸ）の説明に存在する水素が、当業者に公知の他の原子、炭化水素または官能基によって置換されることができることを意味する。例えば、任意に置換されているＣ１−１２アルキルにおける１個からすべての水素が、例えばハロゲン、または他の官能基によって置換されることができる。
【００１０】
本発明の枠組みにおいて、不活性置換基は、本発明に従って目的の反応が行われる場合に、それ自体が反応せず、かつ目的の反応が行われることを他の方法で妨げない、置換基として定義される。
【００１１】
例えば、一部の置換基は非常に大きく、置換基自体は反応しないが、目的の反応が起こるのを立体的に妨げることは当業者には公知である。
【００１２】
アリールが記載されている場合は必ず、このアリール基はヘテロアリールでもあり得ることを理解されたい。
【００１３】
本発明の枠組みで示されるすべての構造式に関して、最も望ましい配置は、２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）配置を有する、式（１３）（式中、ＸはＮＨＲ５である）の化合物の合成を最終的に可能にする構造である。しかしながら、本明細書において特別に指定がない限り、本発明は、目的の化合物のラセミ混合物または非ラセミ混合物にも関し、それによって、目的の異性体が、不要な異性体に対して過剰量で存在する。好ましくは、個々の不斉中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃｅｎｔｒｅ）に関して、目的の異性体と不要な異性体との比は、少なくとも７０：３０、さらに好ましくは少なくとも９０：１０、またさらに好ましくは少なくとも９５：５である。
【００１４】
本発明の態様において、式（２）または（１３）の化合物のジアステレオマー比は、任意に補助的な蒸留を用いる選択的結晶化、または擬似移動床（ＳＭＢ）などのクロマトグラフ技術など、当業者に公知の伝統的な精製方法によって高めることができる。
【００１５】
式（５）の化合物を用いての、相当するケトン化合物式（１１）または式（４）によるその閉環形またはその混合物からの、式（７）または（１２）の化合物またはその混合物の形成は、当業者に知られている、ケトンからＣ＝Ｎ結合を形成する方法を用いて行われる。適切な参照は、Ｍａｒｃｈ，Ｊｅｒｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ６，（１９８５）Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（３ｒｄ  ｅｄ．），Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ；または他の一般的な有機化学教科書および総覧に記載されている。より具体的な例は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．９，ｐ．６１０（１９９８）；Ｖｏｌ．７０，ｐ．３５（１９９２）およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６，ｐ．８１８（１９８８）；Ｖｏｌ．５４，ｐ．９３（１９７４）に挙げられている。特に、式（７）または（１２）の化合物、またはその混合物のこれらの製造は、ブレンステッド酸またはルイス酸の添加によって触媒され、Ｃ＝Ｎ結合を形成する反応が水の除去によって完了まで誘導される、条件が用いられる。さらに特別なこれらの製造は、共沸蒸留によって、かつ／または分子ふるいの添加および／または四塩化チタンの添加によって行われる。
【００１６】
式（７）または（１２）の化合物またはその混合物は、ＺまたはＥ配置、またはその混合配置であることができる。
【００１７】
好ましくは、Ｒ８は、後に容易に除去されて、式（２）または式（１３）の化合物（Ｒ８はＨに等しい）またはその混合物が得られる基である。容易に除去されるＲ８を有する式（５）のかかる化合物の例は、任意に置換されているベンジルアミン、電子豊富なアニリン、例えば４−メトキシアニリン、任意に置換されているスルホンアミド、ヒドラゾン、およびホスフィニルイミンである。好ましくは、容易に除去されるＲ８を有する式（５）のかかる化合物は、任意に置換されているベンジルアミン、さらに好ましくはα−メチルベンジルアミンである。
【００１８】
代替方法として、そのＲ８基は除去されず、それによって、式（２）または式（１３）（Ｒ８が、式（５）の化合物におけるＲ８に等しい）の化合物またはその混合物が導かれる。
【００１９】
式（２）または式（１３）の化合物またはその混合物が形成される、式（７）または（１２）の化合物またはその混合物の反応は、還元剤の存在下で、任意に触媒の存在下で、任意に添加剤の存在下で、立体選択的または非立体選択的に行われる。両方の異性体が同一量で形成される場合、非立体選択的反応について言われている。好ましくは、Ｃ−５不斉中心で（Ｓ）−配置を有する、式（２）または式（１３）の化合物の異性体またはその混合物が過剰に形成される。明確にするために、得られる化合物は１つの配置（Ｃ−５不斉中心）で表されるが、Ｃ−５不斉中心の他の異性体も形成されることは理解されよう。
【００２０】
式（２）または式（１３）の化合物またはその混合物が形成される、式（７）または（１２）の化合物またはその混合物の反応が、還元剤の存在下で、任意に触媒の存在下で、任意に１種または複数種の添加剤の存在下で、非立体選択的に行われる場合、形成される異性体は、当業者に公知の方法、例えば、結晶化；古典的分割によって；任意に光学的に純粋な固定相を有する擬似移動床のようなクロマトグラフ技術を用いて；または、例えばリパーゼもしくはアミダーゼでの酵素分割によって；分離することができる。
【００２１】
好ましくは、式（２）または式（１３）の化合物またはその混合物の立体選択的合成、すなわち、Ｃ−５不斉中心で過剰な（Ｓ）−配置を有し、好ましくは少なくとも７０：３０の選択性、さらに好ましくは少なくとも９０：１０の選択性、最も好ましくは９５：５の選択性またはそれ以上の選択性を有する合成が、還元剤の存在下で、任意に触媒の存在下で、任意に１種または複数種の添加剤の存在下で行われる。
【００２２】
Ａ．）Ｃ−２、Ｃ−４およびＣ−７不斉中心で高い光学純度を有する式（７）または（１２）の化合物またはその混合物を使用するため、式（２）または式（１３）の化合物またはその混合物の形成が立体選択的であり；
Ｂ．）Ａと同様であるが、さらに、光学的に富化された式（５）の化合物を使用することによって、（７）または式（１２）の化合物またはその混合物に、より配向性のキラリティーが導入される。適切な化合物は、光学的に富化された式（５）の化合物であり、好ましくは光学的に富化されたアミンおよびフェニルグリシンアミドが使用され、さらに好ましくは、光学的に富化されたα−メチルベンジルアミンが使用され；
Ｃ．）ＡまたはＢで上述のとおりであるが、さらに光学的に富化された還元剤の存在下にて；
Ｄ．）Ａ、ＢまたはＣで上述のとおりであるが、さらに光学的に富化された触媒の存在下にて；立体選択的反応を得ることができる。
【００２３】
立体選択的反応を行うための上述の方法の組み合わせが可能であるこことは、当業者によって理解されよう。
【００２４】
還元剤は、当業者に公知のいずれかの還元剤であることができる。
【００２５】
還元体（ｒｅｄｕｃｔａｎｔまたはｒｅｄｕｃｅｒ）とも呼ばれる還元剤は、他の種を還元する酸化還元反応における成分または化合物である。本明細書において、還元とは、水素（Ｈ２）の添加、または分子への水酸化物イオンの移動を意味する。
【００２６】
特に、還元剤は、遷移金属触媒；アルカリ金属水酸化物、例えばＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３、ＢＨ３−ＴＨＦ、Ｂ２Ｈ６、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）またはリチウムｔ−ｓ−ブチルボロヒドリド（Ｌ−セレクトリド）；の存在下における水素分子；またはアルコールおよびアミン、例えばイソプロパノールおよびイソプロピルアミンなどの水素供与化合物、またはトリエチルアミンの存在下におけるカルボン酸、例えばギ酸およびその塩、またはハンツシュ（Ｈａｎｔｚｓｃｈ）エステル；ＮＡＤＰＨ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）およびＮＡＤＨ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）；または触媒の存在下における水素供与化合物であることができる。
【００２７】
好ましくは、遷移金属触媒の存在下での水素分子が使用され、または任意に触媒の存在下での水素供与化合物が使用される。
【００２８】
還元反応は、１種または複数種の添加剤の存在下で行うことができる。適切な添加剤は、収率および／または立体選択性に関して還元反応を促進するいずれかの化合物である。適切な添加剤は、例えばルイス酸、ルイス塩基、ブレンステッド酸、ブレンステッド塩基、または第４級アンモニウム塩、例えばヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの塩である。
【００２９】
還元剤自体も光学的に富化され、それ自体で立体選択的反応が促進される。水酸化ホウ素、ＢＨ３などのアルカリ金属水酸化物のような還元剤を、還元剤に配位することができる光学的に富化された化合物、例えば任意に置換されているアミノアルコール、および任意に置換されているジアミン、例えばｔ−ＢｕＭｅ２ＳｉＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＰｈ２ＯＨ、ＰｈＳ（Ｏ）２ＮＨＣＨ（Ｐｈ）ＣＨ（Ｐｈ）ＯＨと組み合わせることによって、あるいは、例えばＥ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ，Ｓ．Ｓｈｉｂａｔａ，Ｒ．Ｋ．Ｂａｋｓｈｉ，Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．，１９８８，５３，２８６１−２８６３に記載のようにキラル水酸化ホウ素化合物などの予め形成された光学的に富化されたアルカリ金属水酸化物によって、光学的に富化された還元剤が得られる。還元剤に添加される光学的富化化合物の量は、過剰な理論量または触媒量である。好ましくは、理論量または触媒量が用いられ、さらに好ましくは触媒量が用いられる。
【００３０】
還元剤としての水素分子の場合には、遷移金属ベースの触媒が添加される。これらの遷移金属ベースの触媒は、均一系または不均一系由来であろうとなかろうと遷移金属源であることができ、担持および非担持であることができ、非キラルまたは光学的に富化されることができる。適切な触媒は、遷移金属ベースの触媒、好ましくは第ＶＩＩＩ族ベースの触媒、さらに好ましくはＮｉ、Ｐｄ、Ｒｕ、Ｒｈ、ＩｒおよびＰｔベースの触媒である。当技術分野で知られている担体を使用することができる。適切な触媒および条件が、例えばＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ２ｎｄ  ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＮＹ，１９９９，ｐｐ  ８３５−８４０；およびＳｐｉｎｄｌｅｒ，Ｆ．およびＢｌａｓｅｒ，Ｈ．Ｕ．によりＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ，ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ  ａｎｄ  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（Ｅｄｓ．）；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ｐ．１１９３−１２１４；およびＣｌａｒｋｅ，Ｍ．Ｌ．およびＲｏｆｆ，ＧＪ．によりＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ，ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ  ａｎｄ  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（Ｅｄｓ．）；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ｐ．４３７−４３９、およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，ｐ．８２７（１９５５）；Ｖｏｌ．２１，ｐ．１０８（１９４１）に記載されている。
【００３１】
適切な触媒は、例えばＲｈＣｌ（ＰＰｈ３）３、Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ２、ラネーニッケル、Ｒｕ／Ｃ、ＲｕＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ａｍｐｙ）（ａｍｐｙは、アミノメチルピリジンを表す）またはクラブトリー（Ｃｒａｂｔｒｅｅ’ｓ）触媒：［Ｉｒ（１，５−シクロオクタジエン）（トリス−シクロヘキシルホスフィン）（ピリジン）］＋ＰＦ６−である。
【００３２】
還元剤が水素供与化合物の場合には、触媒が存在することが好ましい。かかる触媒は、いずれかの金属、例えばナトリウムまたはマグネシウム、またはＡＩ（ＯＥｔ）３；Ｈ２ＩｒＣｌ６などの遷移金属ベースの触媒；ブレンステッド酸などの有機化合物（いわゆる有機触媒）；またはオキシドレダクターゼ活性を有する生体触媒（ＥＣクラス１）；である。
【００３３】
適切な触媒および条件は、例えばＫｌｏｍｐ，Ｄ．，Ｈａｎｅｆｅｌｄ，Ｕ．およびＰｅｔｅｒｓ，Ｊ．によってＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ，ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ  ａｎｄ  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（Ｅｄｓ．）；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ｐ．５８５−６３２に記載されている。
【００３４】
式（２）または式（１３）の化合物またはその混合物が形成される、式（７）または（１２）の化合物またはその混合物の還元において、光学的に富化された触媒が使用される場合には、その光学的に富化された触媒は、遷移金属ベースの触媒、有機触媒、または生体触媒である。
【００３５】
適切な遷移金属ベースの触媒は、均一系または不均一系触媒由来であり、担持および非担持であることができる。これらの触媒の例は、還元剤としての水素分子の場合において、例えばＳｐｉｎｄｌｅｒ，Ｆ．およびＢｌａｓｅｒ，Ｈ．Ｕ．によってＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ，ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ  ａｎｄ  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（Ｅｄｓ．）；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ｐ．１１９３−１２１４に記載されている。
【００３６】
還元剤としての水素供与化合物の場合において、適切な、光学的に富化された遷移金属ベース触媒および条件が、例えばＢｌａｃｋｅｒ，ＡＪ．によってＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ，Ｊ．Ｇ．ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（Ｅｄｓ．）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，ｐ．１２１５；ＮｏｙｏｒｉらによってＯｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６，４，３９３−４０６に記載されている。イリダサイクルおよびルテナサイクルなどの光学的に富化された金属環状物も適している。適切な、光学的に富化された有機触媒は、ブレンステッド酸であり、例えばＲｕｅｐｉｎｇ，Ｍ．，Ａｎｔｏｎｃｈｉｃｋ，Ａ．Ｐ．およびＴｈｅｉｓｓｍａｎｎ，Ｔ．によるＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００６，４５，３６８３−３６８６およびその参考文献に記載されており、適切な生体触媒は、オキシドレダクターゼ活性（ＥＣクラス１）を有する触媒、例えばアミノデヒドロゲナーゼである。生体触媒の場合には、水素供与化合物は特に、ＮＡＤＰＨ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）およびＮＡＤＨ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）である。
【００３７】
その触媒は好ましくは、水素化される化合物に対して０．０００１〜１０モル％の量で使用され、０．００１〜１０モル％の範囲が特に好ましく、０．０１〜５モル％の範囲が特に好ましい。
【００３８】
酵素が触媒として使用される場合、使用される酵素の量は、その酵素の活性に応じて異なり、広範囲にわたって異なる。好ましくは、酵素の量は可能な限り低い。好ましくは、酵素の量は、水素化される化合物１グラムにつき０．１ｇ未満であり、さらに好ましくは、酵素の量は、水素化される化合物１グラムにつき０．０１ｇ未満であり、最も好ましくは、酵素の量は、水素化される化合物１グラムにつき０．００１ｇ未満である。
【００３９】
還元は、低温または高温、特に範囲−２０〜１５０℃の温度で行われる。好ましくは、温度は少なくとも１０℃であり、さらに好ましくは少なくとも周囲温度（例えば、約２０℃）である。好ましくは、温度は１２０℃以下、さらに好ましくは９０℃以下である。
【００４０】
本発明によるプロセスは、気圧および高圧にて行われる。特に、水素ガスが水素源として使用される場合、水素圧は、気圧〜水素２００バールの範囲にあり、特に気圧〜水素５０バールの範囲にある。
【００４１】
工程ｂ）の還元反応は、溶媒の非存在下または存在下で行われ、１種類の溶媒または溶媒の混合物が使用される。適切な溶媒としては、脂肪族、脂環式および芳香族炭化水素（ペンタン、ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン）、脂肪族ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム、ジ−およびテトラクロロエタン）、ニトリル（アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル）、エーテル（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル）、ケトン（アセトン、メチルイソブチルケトン）、炭酸エステルおよびラクトン（酢酸エチルまたは酢酸メチル、バレロラクトン）、Ｎ−置換ラクタム（Ｎ−メチルピロリドン）、カルボキサミド（ジメチルアミド、ジメチルホルムアミド）、非環式尿素（ジメチルイミダゾリン）、およびスルホキシドおよびスルホン（ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラメチレンスルホキシド、テトラメチレンスルホン）およびアルコール（メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、プロパノール、ブタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル）および水が挙げられる。
【００４２】
水素供与化合物の場合には、溶媒は好ましくは、水素供与化合物としても使用される。
【００４３】
任意に水素分子または水素供与化合物での還元反応に必要とされる遷移金属ベースの触媒は、予め製造され、それ自体が添加されるか（上記参照）、またはその場で、すなわち遷移金属前駆物質および適切な配位子を反応容器に添加することによって、遷移金属ベースの触媒が製造される。
【００４４】
適切な遷移金属前駆物質は、市販の遷移金属塩または錯体である。好ましくは、Ｒｕ、Ｉｒ、Ｒｈから誘導される物質などの第ＶＩＩＩ族遷移金属前駆物質が使用される。適切な前駆物質の例は、ビス（１，５−シクロオクタジエン）イリジウムテトラフルオロボレート、ビス［クロロ−１，５−シクロオクタジエン−イリジウム］、ビス（１，５−シクロオクタジエン）−ロジウムテトラフルオロボレート、ビス（２−メチルアリル）（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム、ジクロロビス［（ｐ−シメン）クロロルテニウム、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウムである。
【００４５】
適切な配位子は、当業者に公知のように、金属中心に電子を供与する可能性を有する化合物である。配位子は、単座、二座、三座または四座配位子である。複数種の配位子を使用することができる。配位子は、非キラル配位子およびキラル配位子の混合であることができる。金属に対する配位子の量は重要ではない。好ましくは、配位子の量は、０．１〜１０モル当量、さらに好ましくは０．５〜５モル当量である。
【００４６】
適切な配位子は、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ，ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ  ａｎｄ  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（Ｅｄｓ．）；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００７またはＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ｉ−ＩＩＩ，Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｅ．，Ｐｆａｌｔｚ，Ａ．ａｎｄ  Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｈ．（Ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，１９９９に記載の配位子である。
【００４７】
本発明は、還元剤の存在下にて、任意に触媒の存在下にて、任意に添加剤の存在下にて、化合物（７）または（１２）を単離することなく、式（１１）の化合物または式（４）のその閉環形またはその混合物を式（５）の化合物と反応させることによって、式（１３）の化合物または式（２）のその閉環形、またはその混合物を製造するプロセスにも関する。ケトン部位からアミン部位が直接形成されるこのプロセスは、還元的アミノ化と呼ばれることも多い。式（５）の同じ化合物、条件および触媒が、上記の個々の反応段階について上述されるように使用される。一般に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）もしくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＣＯＣＨ３）３）など、還元剤を使用して、かつ／またはケトンよりもイミンに対して反応性が高い反応条件下にて、直接的な還元的アミノ化が行われると言われている。還元剤としての水素分子または水素供与化合物の場合には、好ましくは触媒が添加される。適切な触媒および条件は、間接的な還元的アミノ化について記載の触媒および条件と同じである。好ましくは、遷移金属ベースの触媒および生体触媒が使用される。生体触媒の場合には、アミノトランスフェラーゼまたはアミノデヒドロゲナーゼなどの酵素が使用される。これらのアミノランスフェラーゼ酵素は、種々の微生物から得られ、例えば、限定されないが、ビブリオ属（Ｖｉｂｒｉｏ  ｓｐ．）、アルトロバクター属（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．）、バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐ．）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐ．）、パラコッカス属（Ｐａｒａｃｏｃｃｕｓ  ｓｐ．）、ロドバクター属（Ｒｈｏｄｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐ．）が挙げられる。これらの酵素の遺伝子は、大腸菌（Ｅ−ＣｏＩｉ）などの宿主微生物に導入され、かつ過剰発現される。条件および適切なアミノデヒドロゲナーゼの例は、特に式（５）の化合物としてアンモニアと組み合わせて、ｌｔｏｈらによりＪ．ＭｏＩ．Ｃａｔａｌ．Ｂ  Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ，２０００，１０，２８１に記述されている。
【００４８】
本発明によるプロセスで酵素が使用される場合、酵素は好ましくは、当業者に公知の酵素の適切な補助因子再生システムと併せて使用される。その例は、蟻酸と組み合わせられた蟻酸デヒドロゲナーゼの使用、またはグルコースと組み合わせられたグルコースデヒドロゲナーゼの使用である。一般に、これらの補助因子再循環システムにおいては触媒量の補助因子で十分である。
【００４９】
アミンが還元剤（水素供与化合物）として使用される場合には、好ましくはアミンは、式（５）の化合物、溶媒、および還元剤である。この３通りの使用に対して適切なアミンは、例えばフェニルエチルアミンおよび２−プロピルアミンである。アミンが３通りで（式（５）の化合物、溶媒、および還元剤として）使用される場合、好ましくは、フェニルエチルアミンまたは２−プロピルアミンは、式（５）の化合物として使用され、好ましくは酵素が触媒として使用され、好ましくは、得られた式（２）および（１３）の化合物におけるＲ８基がＨを表す。
【００５０】
本発明は、還元剤および触媒、好ましくは酵素の存在下にて、任意に１種または複数種の添加剤の存在下にて、式（１１）の化合物または式（４）のその閉環形、またはその混合物を一般式Ｒ８−ＮＨ２のアミンと反応させることによって、式（１３）の化合物または式（２）のその閉環形、またはその混合物を製造する方法にも関する。
【００５１】
本発明は、２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−２，７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミド（式（１３）（ＸがＮＨＲ５を表す）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩、化合物アリスキレンなどを製造するプロセスであって、式（１）の化合物
【化５】
0005579178.tif 000006
または本発明のプロセスによって得られる（２）を適切なアミン、すなわち一般式Ｒ５−ＮＨ２のアミンと、アミド結合を形成するのに十分な条件下で反応させて、続いて、Ｃ−５不斉中心の目的の配置を得るために精製する工程を含む、プロセスにも関する。アミド結合形成の適切な条件は当業者には公知であり、例えばＳａｎｄｈａｍら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，４１，１００９１−１００９４）によって記述されている。
【００５２】
特定の２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−２，７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミド、または薬学的に許容されるその塩、アリスキレン化合物などを得るための反応の順序は重要ではなく、そのため、本発明の還元反応の前に、式（６）の化合物
【化６】
0005579178.tif 000007
または式（７）の化合物を、適切なアミン、すなわち一般式Ｈ２Ｎ−Ｒ５のアミンと、アミド結合を形成するのに十分な条件下で反応させて、続いて任意に、Ｃ−４中心のアルコール部位を保護し、その結果、式（１０）の化合物
【化７】
0005579178.tif 000008
が形成されることは理解されよう。
【００５３】
式（３）の化合物または式（４）の化合物、またはその混合物を少なくとも２当量の一般式Ｒ８−ＮＨ２のアミンと反応させることによって、式（１０）（この場合には、Ｒ５はＲ８に等しい）の化合物が形成されることも理解されよう。この場合、一般式Ｒ８−ＮＨ２のアミンは好ましくは、特定の２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−２，７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミドまたは薬学的に許容されるその塩、アリスキレン化合物などを得るために必要とされるアミンである。
【化８】
0005579178.tif 000009
【００５４】
本発明の反応（１つまたは複数）前に、当業者に公知の条件下にて、式（４）の化合物を一般式ＨＯ−Ｒ６のアルコールと反応させて、任意に、続いてＣ−４中心のアルコール部位を保護し、その結果、式（３）の化合物が形成されることも理解されよう。
【００５５】
本発明の還元反応前に、当業者に公知の条件下にて、式（７）化合物を一般式ＨＯ−Ｒ６のアルコールと反応させ、任意に、続いてＣ−４中心のアルコール部位を保護し、その結果、式（６）の化合物が形成されることも理解されよう。
【００５６】
本発明は、以下に記載のように、式（４）および（１１）の化合物を製造する新規なプロセスにも関する。
【００５７】
式（４）（Ｒ１はメトキシプロポキシであり、Ｒ２メトキシであり、Ｒ３およびＲ４は２−プロピルである）の化合物は、上記で参照されるＲｕｅｇｅｒらによって記載される文献で知られる方法によって得ることができる。
【００５８】
この非常に長い経路はいくつかの欠点を有し、その中で理論量のキラル補助基の使用、低いジアステレオ選択性、したがって厄介な分離が最も顕著な欠点である。
【００５９】
本発明の他の態様は、比較的短く、高収率および高選択性を有する、式（３）または式（４）の化合物またはその混合物への新規なプロセスである。
【００６０】
式（３）または式（４）の化合物の、驚くほどに短く、かつ効率的な合成は、
ａ）式（１４）（Ｒ４は請求項１に記載のとおりである）の鏡像異性的に富化された化合物にシアニドを付加反応する工程；
ｂ）ニトリル基を加水分解し、続いて酸塩化物を合成する工程；
ｃ）式（１９）の化合物と酸塩化物化合物をカップリング反応させる工程；
を含む。
【００６１】
明確にするために、その合成をスキームＩに表す：
【化９】
0005579178.tif 000010
【００６２】
式（４）の化合物が導かれる、式（１８）および（１９）（Ｒ１はメトキシプロポキシであり、Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３およびＲ４は２−プロピルであり、ＭＸはＭｇＣｌである）の化合物のカップリング反応は、先に参照されるように、Ｒｕｅｇｅｒらにより記述されている。同様な条件を用いて、式（１７）および（１９）の化合物のカップリングを達成し、式（３）の化合物が導かれる（式中、Ｍは、Ｍｇ、Ｌｉ、Ｃｅ、Ｔｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｂ、Ｓｉ、またはＡｌからなる群から選択され、Ｘはアニオン、一般にハロゲン化物である）。好ましくは、ＭはＭｇであり、Ｘは塩化物である。
【００６３】
当業者に公知の方法（それぞれ、ニトリルの加水分解および酸塩化物の形成）を用いて、式（１７）および（１８）の化合物またはその混合物は、式（１５）および（１６）の相当するニトリル含有化合物から容易に得られる。
【００６４】
式（１５）および（１６）の化合物（国際公開第２００９／０８０７７３号パンフレットに開示される）またはその混合物は、式（１４）のキラルアルデヒドをシアン化物、好ましくはＨＣＮ、ＮａＣＮ、ＫＣＮ、（Ｒ）３ＳｉＣＮ（Ｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−１０アルキルアリール、およびＣ１−１０アリールから選択される）と、任意にキラル触媒存在下にて反応させることによって製造される。Ｆ．Ｘ．ＣｈｅｎおよびＸ．Ｍ．ＦｅｎｇによりＡｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｃｙａｎｏｈｙｄｒｉｎｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００６，３，７７−９７およびその参考文献；Ｐ．Ｐｏｅｃｈｌａｕｅｒ，Ｗ．Ｓｋｒａｎｃ，およびＭ．ＷｕｂｂｏｌｔｓよりＴｈｅ  ｌａｒｇｅ−ｓｃａｌｅ  ｂｉｏｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｅｎａｎｔｉｏｐｕｒｅ  ｃｙａｎｏｈｙｄｒｉｎｓ  ｉｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ｏｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｓｃａｌｅ；Ｈ．Ｕ．Ｂｌａｓｅｒ  ａｎｄ  Ｅ．Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｅｄｓ．Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００４，ｐｐ  １５１−１６４に記述されるように、前記触媒は、キラル有機化合物、キラル金属錯体、または酵素である。好ましくは、適切なキラル触媒の存在下にてＨＣＮ、または（Ｒ）３ＳｉＣＮが使用される。さらに好ましいＨＣＮおよび酵素ＨＮＬ（ヒドロキシニトリルリアーゼ）が使用される。式（１５）の化合物または式（１６）の化合物またはその混合物を合成するのに適した条件は、当業者に公知であり、上記の参考文献およびそれに記載の参考文献に記述されている。
【００６５】
酸性条件、例えば触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を用いることによって、式（１５）の化合物（Ｒ７がＨに等しい）は、式（１６）の化合物へと比較的容易に閉環され、当業者に公知のラクトン化法に類似のすべてが当業者に公知である。ラクトンの形成のために、Ｒ６は好ましくはＣ１−６アルキル、さらに好ましくはＲ６はメチルである。
【００６６】
ジアステレオ化学的に（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ）望ましい配置の式（１６）の化合物は、望ましい配置の式（１５）の化合物を閉環することによって、またはＣ−２不斉中心の固定配置を有する式（１５）の化合物の両方のジアステレオマーを閉環し、続いてＣ−４不斉中心を、望ましいジアステレオマーでもある、熱力学的に好ましいジアステレオマーへとエピマー化することによって、得られる。前記エピマー化は、任意に適切な溶媒中で、任意に塩基または他の適切な添加剤の存在下にて、式（１６）に化合物を加熱することによって行われる。代替方法としては、その異なる物理的性質（例えば、優先晶出）を利用して、または伝統的または分離移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィーを使用して、所望の配置を有するジアステレオ異性体を他のジアステレオ異性体から分離することができる。ＳＭＢクロマトグラフィーの適切な例は、Ｓｃｈｕｌｔｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｂｅ  Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ａ  ２００１，９０６，３９９−４１６およびその参考文献に記載されている。
【００６７】
好ましくは、ジアステレオ化学的に望ましい配置の式（１６）の化合物は、式（１５）（Ｒ７はＨに等しく、Ｒ６はＣ１−６アルキルである）の光学的に純粋な化合物を閉環することによって得られる。
【００６８】
代替方法としては、式（１５）または（１６）の化合物のジアステレオマー混合物を相当する酸に加水分解し、次いで当業者に公知の精製方法、例えば、任意にキラル補助基の存在下での優先晶出、またはＳＭＢなどのクロマトグラフ技術を用いて、不要なジアステレオマーに対して精製することができる。
【００６９】
他の態様において、本発明は、国際公開第２００９／０８０７７３号パンフレットに開示された式（１４）の有用な構成単位への新規な経路を提供する。式（１４）の化合物に関してスキームＩＩ（Ｒ４は２−プロピルに等しく（１４ａと番号付けされる）、Ｒ６は、式（１３）の化合物について記載のとおりであり、Ｒ’およびＲ’’は、等しいか、または任意に置換されているＣ１−８アルキルを独立して表すか、または最大１０個の炭素原子の任意に置換されている環を共に形成し、Ｈａｌはハロゲンを表す）で示されるように、式（１４）の化合物は、驚くほど短く、原子効率的な、様々な代替方法で得ることができる。
【化１０】
0005579178.tif 000011
【００７０】
本発明の一部として、式（１４）の化合物への新規な経路が開示されている。
【００７１】
新規な経路の一つにおいて、式（１４）の化合物は、相当するアセタール、式（２０）の化合物（式（２０ａ）の化合物に関するスキームで表される）の分割法によって、続いて、例えばＨＣｌ水溶液などの酸でアセタール部位をアルデヒド部位へと加水分解することによって、得られる。適切な分割法は、任意にキラル補助基を用いた優先晶出；伝統的な分割；ＳＭＢなどのクロマトグラフ技術；または酵素分割法など当業者に公知の方法である。特に、酵素分割法が用いられる。上述の分割プロセスに使用される適切な酵素は、例えばヒドロラーゼである。適切なヒドロラーゼの例は、エステラーゼ、リパーゼ、プロテアーゼ、ペプチダーゼまたはアシラーゼである。これらの酵素は、動物から得られ、例えばブタ肝臓エステラーゼ、または細菌もしくは真菌などの微生物から、または植物から得られる。
【００７２】
適切な酵素の例は、国際公開第２００６／１１７０５７号パンフレット、特に４ページ２５行目から７ページ６行目に開示されている。好ましくは、非動物由来の酵素が使用される。
【００７３】
式（２０）のラセミ化合物は、様々な方法で、例えば、置換マロン酸エステルをα−ハロゲン化アセタールでアルキル化し、続いてスキームＩＩの右側に示すように加水分解かつ脱炭酸することによって、得られる。これらの工程の条件および試薬は当業者には公知である。スキームＩＩの上部に示すα−ハロゲン化アセタールでの適切なエステルのα−アルキル化は、もう１つの実行可能な選択肢である。
【００７４】
式（１４）の化合物への他の新規な経路は、そのＣ＝Ｃ二重結合が四置換または異性化三置換結合、またはその混合である、環式または非環式前駆物質の触媒不斉還元、次いで任意にラクトンの開環、およびそれに続く酸化に基づく。
【００７５】
式（２１ａ）の環式化合物に関して、この反応順序がスキームＩＩの中央下部に示される。異性化環式化合物または式（２１ａ）の化合物とのその混合物に関して、化合物（Ｒ４は２−プロピルである）に関するスキームＩＩの中央左にこれが示される。非環式前駆物質に関して、この反応順序がスキームＩＩ（Ｒ４は２−プロピルである）の上部左に示される。
【００７６】
Ｃ＝Ｃ結合の触媒不斉還元に適切な条件および試薬は、Ｃ＝Ｎ結合の還元について上述のものと同様である。より具体的な例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ，ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ  ａｎｄ  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（Ｅｄｓ．）；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００７の２３〜３１章に記述されている。
【００７７】
好ましくは、光学的に富化された遷移金属ベースの触媒と組み合わされた水素分子が、Ｃ＝Ｃ結合の還元に使用される。
【００７８】
ラクトンの開環、その後のアルコール部位の酸化に適した条件および試薬は、当業者には公知である。好ましくは、ラクトン（Ｒ４が２−プロピルであるその化合物は、式２２ａを有するスキームに示される）の開環は非アルコール溶媒で行われる。
【００７９】
式（１４）の化合物への他の新規な経路は、Ｒ４が２−プロピルである化合物に関するスキームＩＩの左下角に示されるように、式（２１）の化合物の還元によってそれ自体が容易に得られ、ラセミラクトン（式（２２）の化合物）、またはその異性化化合物、またはその混合物の分割法である。この経路に適切な分割法は、式（２０）の化合物に関して上述される同様な方法である。
【００８０】
式（１４）の化合物を合成するために、
好ましくは、
ａ．式（２０）の化合物の分割法に続く、アセタール部位のアルデヒド部位への加水分解；
ｂ．式（２１）の化合物の触媒不斉還元に続く、開環および酸化；
が用いられる。
【００８１】
本発明の反応を用いて、より具体的な、それに限定されない、アリスキレン（２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］−オクタンアミドヘミフマレート）への合成が、スキームＩＩＩに示される。
【化１１】
0005579178.tif 000012
【００８２】
本発明によるプロセスおよび化合物は、参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第０２／０２５０８号パンフレット、国際公開第２００６／０６１４２７号パンフレットおよび国際公開第２００６／０９５０２０号パンフレットに開示されているように、２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−２，７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミド（式１３（ＸはＮＨＲ５を表す）の化合物）、または薬学的に許容されるその塩の製造に特に有用である。特に、本発明によるプロセスは、国際公開第０２／０２５０８Ａ１号パンフレットの請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその塩の製造において有用である。
【００８３】
式（１３）（ＸがＨＮＲ５である）の化合物の薬学的に許容される塩を含む塩は、一般的に安全、非毒性であり、生物学的にも他の点からも有害ではなく、かつ親化合物の目的の薬理活性を保持する塩を意味する。これらの塩は、無機もしくは有機酸または塩基から誘導される。
【００８４】
式（１３）の化合物の薬学的に許容される塩は例えば、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，５５９，１１１号明細書、特に前記文書の第１１欄５０行目から第１２欄３３行目に開示されており、そのパラグラフもまた参照により明確に組み込まれる。
【００８５】
本発明によるすべての化合物は、結晶化、蒸留、またはクロマトグラフ技術などの当業者に公知の方法によって単離される。それに限定されないが、いくつかの具体的な単離が、実施例に記載されている。
【００８６】
本発明のプロセスで使用される試薬および添加剤の量は原則的に、当業者には公知であり、広い範囲で変動し得る。試薬の性質（反応性、費用等）に応じて、過多量で、または理論量で、または理論量未満で使用され、例えば、触媒および特定の添加剤のみが、理論量未満で、特に触媒量で使用されることは理解されよう。
【００８７】
以下の実施例は、本発明を例示するが、それに限定されない。
【００８８】
［実施例１］
アセトンおよびγ−ブチロラクトンからの２−イソプロピリデン−γ−ブチロラクトンの製造：
【化１２】
0005579178.tif 000013
ジイソプロピルアミン（４１．０ｍｌ，２９２ｍｍｏｌ，１．１５当量）をＴＨＦ（１４０ｍｌ）に溶解し、−７０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．９Ｍ，９５．８ｍｌ，２７８ｍｍｏｌ，１．１当量）を−７０℃で一滴ずつ添加し、得られた黄色の溶液を０℃で３０分間攪拌した。次いで、溶液を−７０℃に冷却し、その後、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のγ−ブチロラクトン（１９．３ｍｌ，２５３ｍｍｏｌ，１．０当量）を２０分間にわたって一滴ずつ添加した。その溶液を−７０℃で１時間攪拌し、次いでアセトン（３７．２ｍｌ，５０６ｍｍｏｌ，２．０当量）を２０分間にわたって一滴ずつ添加した。続いて、反応を−７０℃で４時間攪拌し、次いで一晩攪拌しながら室温に戻した。水で反応をクエンチし、ＭＴＢＥで希釈した。有機層をＨＣｌ（１Ｎ水溶液，６×）で抽出し、合わせた水層をクロロホルムで抽出した（９×）。その合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮して、黄色の液体／オイルとしてアルコールを得た。さらに精製することなく、次の工程でそれを使用した。
【００８９】
粗製アルコールをトルエン（５００ｍｌ）に溶解し、Ｈ２ＳＯ４（９５〜９７％，１．７５ｍｌ，３２．８ｍｍｏｌ，１３ｍｏｌ％）を添加した。得られた反応混合物を還流下で一晩加熱した。続いて、反応混合物を室温に戻した。有機層をＭＴＢＥで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ水溶液）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）および食塩水（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮して、茶色の液体を得た。水層を合わせ、ｐＨを７に調節した。次いで、水層をジクロロメタン（３×）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮して、黄色の液体を得た。既に得られた茶色の画分にそれを添加した。生成物を真空蒸留（６５℃，１ミリバール）によって精製し、わずかに黄色の液体を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン−ＥｔＯＡｃ  ７：３）によってさらに精製した後、目的の生成物（２１ａ）（２２．０ｇ，１７４ｍｍｏｌ，６９％）を無色の液体として得た。
式（２１ａ）の化合物の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ３，３００ＭＨｚ）δ＝１．８９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．２６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．８８（ｍ，２Ｈ，Ｃ３−Ｈ２），４．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），Ｃ４−Ｈ２）ｐｐｍ．
【００９０】
［実施例２］
２−イソプロピリデン−γ−ブチロラクトンからのラセミ２−イソプロピル−γ−ブチロラクトン：
【化１３】
0005579178.tif 000014
四置換アルケン（２１ａ）（５．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、オートクレーブ内で水素雰囲気下（５０バール）にてＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）の存在下で室温で１６時間攪拌した。続いて、懸濁液をダイカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）上で濾過し、得られた透明溶液を真空内で濃縮し、無色の液体として飽和ラクトン（３．１ｇ，２４ｍｍｏｌ，６１％）を得た。
式（ｒａｃ−２２ａ）の化合物の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），２．０８（ｍ，１Ｈ，Ｃ３−Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ，Ｃ２−ＨおよびＣ３−Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ，（ＣＨ３）２ＣＨ），４．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，９．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ４−Ｈ），４．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．３，８．７，８．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ３−Ｈ）ｐｐｍ．
【００９１】
［実施例３］
ラセミ２−イソプロピリデン−γ−ブチロラクトンの、そのナトリウム塩への開環：
【化１４】
0005579178.tif 000015
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の化合物（ｒａｃ−２２ａ）（１．５ｇ，１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中のＮａＯＨ（０．４７ｇ，１２ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液を添加した。得られた溶液を室温で１６時間攪拌し、次いで真空内で濃縮して、オフホワイトの泡として定量的収率で相当するラセミナトリウム塩を得た。  ナトリウム塩の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ＝０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．７０−１．８７（ｍ，３Ｈ，Ｃ２−ＨおよびＣ３−Ｈ２），１．９５（ｍ，１Ｈ，（ＣＨ３）２ＣＨ），３．５８（ｍ，２Ｈ，Ｃ４−Ｈ２）ｐｐｍ．
【００９２】
［実施例４］
光学的に富化された２−イソプロピリデン−γ−ブチロラクトンのそのナトリウム塩への開環、それに続く、鏡像体過剰率（ナトリウム塩の）を決定するための閉環
【化１５】
0005579178.tif 000016
光学的に富化されたラクトン（２２ａ）（１１０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ，鏡像体過剰率８４％）をＤ２Ｏ（１．０ｍｌ）に溶解し、Ｄ２Ｏ（１．０ｍｌ）中のＮａＯＨ（３４．４ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液を３回に分けて０℃で３０分間にわたって添加する。反応混合物を０℃でさらに９０分間攪拌する。１Ｈ−ＮＭＲによって、直鎖状開環化合物への完全な転化が示される。ＨＣｌ（１Ｍ）水溶液を用いて、反応混合物のｐＨを０〜１に調節し、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌する。水層をクロロホルム（２×）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮する。キラルＧＣから、式（２２ａ）の化合物の鏡像体過剰率が８３％であることが示される。
【００９３】
［実施例５］
ナトリウム塩の、メチルエステルへのアルキル化：
【化１６】
0005579178.tif 000017
４−ヒドロキシ−２−イソプロピルブタノエート（５６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のナトリウム塩およびＮａＨＣＯ３（ｓ，２７７ｍｇ，３．３ｍｍｏｌ，１０当量）をクロロホルム（２．５ｍｌ）とＤＭＦ（１．０ｍｌ）の混合物に懸濁した。得られた懸濁液を室温で４時間攪拌し、次いで水を添加することによってクエンチした。水層をクロロホルム（３×）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮した。トルエンで同時蒸発させることによって、残留するＤＭＦを除去し、無色のオイルとして目的のメチルエステルを得た（定量的）。
メチルエステルの１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝０．９３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．６５−１．９３（ｍ，４Ｈ，Ｃ２−Ｈ，Ｃ３−Ｈ２およびＯＨ），２．３２（ｍ，１Ｈ，（ＣＨ３）２ＣＨ），３．６４（ｍ，２Ｈ，Ｃ４−Ｈ２），３．６９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＯＣＯ）ｐｐｍ．
メチルエステルの１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ＝２０．０，２０．４，３０．５，３２．２，４９．３，５１．４，６１．４，１７６．３ｐｐｍ．
【００９４】
［実施例６］
４−ヒドロキシ−エチルエステルの、相当するアルデヒド（１４）への酸化：
【化１７】
0005579178.tif 000018
クロロホルム（２．５ｍｌ）中の４−ヒドロキシエチルエステル（５０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（４２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、次いでＴＥＭＰＯ（１．０ｍｇ，６．４μｍｏｌ，２．２ｍｏｌ％）および最後にトリクロロシアヌル酸（ＴＣＣＡ，３４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，０．５０当量）を一度に添加した。得られた反応混合物を０℃で９０分間攪拌し、次いでＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０％（ｗ／ｗ）水溶液）でクエンチした。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮して、黄色のオイルとして化合物（１４ａ）（３０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，６１％）を得た。
（１４ａ）の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＯ），２．０３（ｍ，１Ｈ，（ＣＨ３）２ＣＨ），２．５３（ｍ，１Ｈ，Ｃ４−Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ，Ｃ２−Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ，Ｃ４−Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ３ＣＨ２ＯＣＯ），９．７９（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
【００９５】
［実施例７］
メチル−４，４−ジエトキシ−２−イソプロピルブタノエート（式２０ａの化合物）の製造
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液３２．０ｇ；０．８モル）を無水ＤＭＦ１Ｌに懸濁し、外部冷却によって、０〜５℃に冷却した。次に、ジメチル２−イソプロピルマロネート（１３９．２ｇ；０．８モル）を５〜１０℃にて１時間で添加し、１０℃でさらに１時間攪拌し、その後、更なる水素の発生は検出されなかった。次に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１５７．６ｇ；０．８モル）を反応混合物に添加して、赤茶色の溶液を得て、次いでそれを攪拌しながら１８時間、１３０℃に加熱した。ＧＣ分析（ＨＰ−５，３０ｍ＊０．３２ｍｍ＊０．２５μｍ；Ｔｉｎｉｔ＝８０℃（１分），速度２０℃／分，Ｔｅｎｄ＝３００℃（３分））によって、マロネートの完全な転化が示された。
【００９６】
混合物を室温に冷却し、メタノール（３２ｇ；１モル）および塩化リチウム（３４ｇ；０．８ｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下にて攪拌し、１３０℃に８時間加熱した。ＧＣ分析から、完全な転化が示された。次に、反応混合物を真空内で濃縮し（７０℃，２５ミリバール，留出物約５００ｍｌ）、冷却し、水（５００ｍｌ）およびメチル−ｔ−ブチルエーテル（３００ｍｌ）を添加した後、プレコートフィルター上で濾過した。相を分離し、水層をメチル−ｔ−ブチルエーテル（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下（７０℃，２５ミリバール）で溶媒を蒸発させることによって濃縮した。残留液を分留（６０℃，１ミリバール）にかけて、式（２０ａ）のラセミ化合物の無色のオイル８２ｇを得た。全収率＝４５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９（ｄ，６Ｈ）；１．２（ｍ，６Ｈ）；１．７（ｍ，１Ｈ）；１．８−２．１（ｍ，２Ｈ）；２．３（ｍ，１Ｈ）；３．４−３．７（ｍ，４Ｈ）；３．７（ｓ，３Ｈ）；４．４（ｍ，１Ｈ）
【００９７】
［実施例８］
メチル−４，４−ジエトキシ−２−イソプロピルブタノエート（式２０ａの化合物）の酵素分割
【化１８】
0005579178.tif 000019
ｐＨ−ＳＴＡＴ装置を備えた丸底フラスコに、精製メチル４，４−ジエトキシ−２−イソプロピルブタノエート（２０２．３ｍｍｏｌ）４７ｇをリン酸緩衝液ｐＨ７．５（１００ｍＭ）２．２６５ｌに添加した。次いで、酵素（ディバーサ（Ｄｉｖｅｒｓａ）１３６６５，酵素５．３５ｇ）の無細胞抽出物８５ｍｌを添加し、鏡像異性体のうちの１つが完全に消費されるまで（ｐＨを一定に保つために使用されるＮａＯＨの消費によってモニターされた）、その溶液を室温で攪拌した。
【００９８】
７２時間後（残りのメチル４，４−ジエトキシ−２−イソプロピルブタノエートの鏡像体過剰率＞９９％）、ＭＴＢＥ（５００ｍｌ）、チャコール（２０ｇ）およびセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（２０ｇ）を添加し、その混合物を１０分間攪拌した。次いで、懸濁液を濾過し、水相をＭＴＢＥ（３×５００ｍｌ）で３回抽出した。合わせた有機相をセライトで濾過し、残留するバイオマスを除去し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、溶媒を真空内で蒸発させて、メチル４，４−ジエトキシ−２−イソプロピルブタノエートの目的の鏡像異性体（鏡像体過剰率＞９９％）を淡黄色のオイルとして得た（２０．５ｇ，８８．２ｍｍｏｌ，純度９５％−ＧＣ分析に基づく）。
【００９９】
［実施例９］
メチル２−（ホルミルメチル）−３−メチルブタノエート（１４ａ）の製造
メチル−４，４−ジエトキシ−２−イソプロピルブタノエート（鏡像体過剰率＞９９％，２５．６ｇ；１１０ｍｍｏｌ）を０．５Ｎ  ＨＣｌ２２０ｍｌに溶解し、室温で２時間攪拌した。その混合物をメチル−ｔ−ブチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出し、減圧下で溶媒を蒸発させることによって濃縮し、無色のオイル１６．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．９５（ｄｄ，６Ｈ）；１．８５−２．００（ｍ，１Ｈ）；２．３５−２．４５（ｄｄ，１Ｈ）；２．６５−２．７０（ｍ，１Ｈ）；２．７５−２．９０（ｍ，１Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；９．７０（ｓ，１Ｈ）
【０１００】
［実施例１０］
ジヒドロ−３−（プロパン−２−イリデン）フラン−２（３ｈ）−オン（２１ａ）の触媒不斉水素化による、２−イソプロピル−γ−ブチロラクトン（式２２ａの化合物）の製造
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジ−２−フルフリルフォスフィノ）−フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン５．７ｍｇ（１１μｍｏｌ）およびジクロロメタン中の０．０４Ｍ（１０μｍｏｌ）Ｒｕ（ＣＯＤ）（メチルアリル）２溶液２５０μｌをバイアルに入れ、続いてＨＢＦ４−ＯＥｔ２１．４μｌ（１０μｍｏｌ）、ジクロロメタン５ｍｌおよびジヒドロ−３−（プロパン−２−イリデン）フラン−２（３Ｈ）−オン３５μｌ（３２０μｍｏｌ）を入れた。この溶液を水素化装置に移し、５０℃および水素２５バールにて１時間３０分水素化した。ＧＣ分析から、転化率１００％および鏡像体過剰率９３％が示された。
【０１０１】
ＧＣ条件：
カラムキラルデックス（Ｃｏｌｕｍｎ  Ｃｈｉｒａｌｄｅｘ）Ｇ−ＴＡ（３０ｍ×内径０．２５ｍｍ×０．１３μｍ）
オーブン温度８０℃（１分）→５℃／分→１８０℃（５分）
キャリアーガスＨｅ流量１．２ｍｌ／分
分割比１：５０
注入体積１μＬ
鏡像異性体１：１０．３分
鏡像異性体２：１０．８分
基質：１１．７分
【０１０２】
［実施例１１］
鏡像異性的に富化されたシアノヒドリン：（Ｓ）−メチル２−（（Ｓ）−２−シアノ−２−ヒドロキシエチル）−３−メチルブタノエート（式１５の化合物）の合成
【化１９】
0005579178.tif 000020
Ｋ−リン酸緩衝液（２０ｍＭ，ｐＨ＝５．６）１８ｍｌ中のＳ−ＨＮＬ７２ｍｌとＭＴＢＥ３６０ｍｌの混合物を反応器に装入した。２相を攪拌によって混合し、温度０℃で純粋なＨＣＮ（０．５３ｍｏｌ）２０ｍｌを添加する。ＭＴＢＥ９５ｍｌで希釈されたメチル２−（ホルミルメチル）−３−メチルブタノエート（１６．５ｇ）を２０分で反応器に入れる。その混合物を０℃で３時間攪拌する。アルデヒドの転化率は＞９５％であり、鏡像体過剰率＞９５％である。
【０１０３】
反応混合物をＭＴＢＥ２００ｍｌで希釈する。相分離後に、水層をＭＴＢＥ（２×１００ｍｌ）で抽出し、濃Ｈ３ＰＯ４０．２ｍｌで酸性化し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過した後、減圧下でＭＴＢＥを蒸発させ、式（１５）のシアノヒドリン２１．０ｇを得た（Ｃ−４中心の鏡像体過剰率は９７％である）
【０１０４】
［実施例１２］
ラクトンニトリル：（２Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロ−４−イソプロピル−５−オキソフラン−２−カルボニトリル（式１６の化合物）の合成
【化２０】
0005579178.tif 000021
実施例１１のシアノヒドリン（１２．４ｇ）をトルエン１２０ｍｌで希釈し、分子ふるい５Å２５ｇを添加した。この混合物に、攪拌しながらｐ−トルエンスルホン酸２５０ｍｇを添加し、混合物を７０℃で約１時間加熱した。室温に冷却した後、分子ふるいを濾過除去し、トルエンで洗浄した。回収された相を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。Ｎａ２ＳＯ４を濾過除去した後、有機相を減圧下で濃縮し、粗製ラクトン１０．７ｇを得た。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、純度＞９８％を有する標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１０５】
［実施例１３］
ＴＢＳ−保護シアノヒドリン：（Ｓ）−メチル２−［（Ｓ）−２−シアノ−２−（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシエチル］−３−メチルブタノエート、式（１５）の化合物の合成
【化２１】
0005579178.tif 000022
ＤＭＦ（１８０ｍｌ）中のシアノヒドリン（１０ｇ）の溶液に、イミダゾール（７．３５ｇ，１０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてＴＢＤＭＳｉＣｌ（９．７７ｇ，６４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。続いて、その反応混合物を氷冷のＨＣｌ水溶液（１Ｍ，８０ｍＬ）上に注いだ。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を添加した後、有機層を分離し、水層をさらにジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗混合物を精製し、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６８（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．６８（ｍ，１５Ｈ），０．００（ｓ，３Ｈ），−０．０８（ｓ，３Ｈ）．
【０１０６】
［実施例１４］
テトラヒドロ−４−イソプロピル−５−オキソフラン−２−カルボニトリル（式１６の化合物）の、相当する酸：テトラヒドロ−４−イソプロピル−５−オキソフラン−２−カルボン酸への加水分解
テトラヒドロ−４−イソプロピル−５−オキソフラン−２−カルボニトリル（１９．７ｇ，１２８．７ミリモル）を６Ｎ  ＨＣｌ  ２００ｍｌに溶解し、還流で１８時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、メチル−ｔ−ブチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させることによって濃縮し、黄色のオイル１６．８ｇ（９７．７ｍｍｏｌ）を得た。
【０１０７】
ジシクロヘキシルアミン塩による精製：
その黄色のオイルをヘプタン／メチル−ｔ−ブチルエーテル（１：２（ｖ／ｖ））２４０ｍｌに溶解する。次に、ジシクロヘキシルアミン（１７．７ｇ；９７．７ミリモル）を一滴ずつ添加する。自然分晶が起こる。濾過によって、沈殿物を単離し、ヘプタンで洗浄し、真空内で乾燥させて、白色の固体１７．６ｇが得られる。次いで、この白色の固体をメチル−ｔ−ブチルエーテル２００ｍｌに懸濁し、濃ＨＣｌ  ４．９ｍｌ（５８．８ミリモル）を室温で一滴ずつ添加する。混合物をさらに０．５時間攪拌する。沈殿物を濾過除去し、濾液を真空内で濃縮して、数時間静置した後に結晶化する淡褐色のオイルとして酸（５７．０ｍｍｏｌ）９．８ｇが得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl３）：０．９５（ｄ，３Ｈ）；１．０５（ｄｄ，３Ｈ）；２．２−２．７（３×ｍ，合わせて４Ｈ）；９．２（広域ｓ，１Ｈ）
【０１０８】
［実施例１５］
テトラヒドロ−４−イソプロピル−５−オキソフラン−２−カルボニルクロライド（式１８の化合物）の合成
電磁スターラー、窒素ガス入口、セプタムおよび熱電対を備えた、乾燥窒素ガス充填三つ口丸底フラスコ（２５０ｍｌ）を、カルボン酸ラクトン（実施例１４）７．１２ｇ（３８．０８ｍｍｏｌ，１．００当量）およびトルエン４５ｍｌ（無水，脱気された）で満たした。塩化オキサリル５ｍｌ（７．５ｇ，５９．０９ｍｍｏｌ，１．６当量）、続いてジメチルホルムアミド（無水）２２μｌを添加した結果、ガスが発生した。溶液を室温で３．５時間攪拌し、その後、エタノール中でクエンチされた試料には、ＴＬＣによって出発原料が示されなかった。溶媒を室温にて真空中で除去し、目的の酸塩化物を得た。
【０１０９】
［実施例１６］
式（１９ａ）の化合物の製造
【化２２】
0005579178.tif 000023
還流冷却器、滴下漏斗、電磁スターラーおよび窒素ガス入口を備えた、乾燥窒素ガス充填三つ口丸底フラスコ（５００ｍｌ）を、Ｍｇ粉末４．６８０ｇ（１９２．５ｍｍｏｌ，１．１当量）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，無水，脱気）１０ｍｌおよびヨウ素結晶で満たした。ＴＨＦ１６３ｍｌ中の２−（３−メトキシプロポキシ）−４−（（Ｒ）−２−（クロロメチル）−３−メチルブチル）−１−メトキシベンゼン５４．９３０ｇ（１７４．５ｍｍｏｌ，１．０当量）および１，２−ジブロモメタン０．６ｍｌの溶液を調製し、この溶液２０ｍｌをＭｇスラリーに添加した。この混合物を沸騰するまで加熱し、還流で維持しながら、上記の残りの溶液を一滴ずつ１．５時間で添加した。次いで、混合物を還流条件下でさらに３．５時間加熱し、その後、ＴＬＣによる分析から出発原料は示されなかった。グリニャール溶液の濃度は０．７６３Ｍであり、指示薬としてフェナントロリンを用いてｓ−ブタノールで滴定することによって決定された。
【０１１０】
［実施例１７］
式（４ａ）の化合物の合成：式（１９ａ）の化合物と式（１８ａ）の化合物とのカップリング
実施例１５で製造された酸塩化物（１８ａ）をＴＨＦ（無水，脱気）４５ｍｌに溶解し、氷／水浴で冷却した。この冷却溶液に、実施例１６のグリニャール溶液を合計５１ｍｌ（３８．９１ｍｍｏｌ，１．０２当量）、３０分で一滴ずつ添加し、内部温度を２２℃未満に維持した。反応混合物を氷中で冷却し、水２５ｍｌをゆっくりと添加した。形成したスラリーを濾過し、沈殿物を酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。合わせた濾液を水（５０ｍｌおよび１００ｍｌ）および食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、オイルとして粗生成物１７．１９ｇを得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋なジアステレオ異性体として式（４ａ）の化合物を得た。
【０１１１】
［実施例１８］
【化２３】
0005579178.tif 000024
ジイソプロピルアミン（３．５６ｍｌ，２５．３ｍｍｏｌ，１．０５当量）をＴＨＦ（１４ｍｌ）に溶解し、−７０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，１５．２ｍＬ，２４．２ｍｍｏｌ，１．０当量）を−７０℃にて一滴ずつ添加し、得られた黄色の溶液を０℃で３０分間攪拌した。次いで、溶液を−７０℃に冷却し、その後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のイソ吉草酸エチル（３．６５ｍＬ，２４．２ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液を２０分間にわたって一滴ずつ添加した。この溶液を−７０℃で１時間攪拌し、次いでベンジルオキシアセトアルデヒド（３．７４ｍＬ，２６．６ｍｍｏｌ，１．１当量）を一滴ずつ添加した。続いて、反応を−７０℃で３時間攪拌し、次いで一晩攪拌を続けながら室温に戻した。反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮して、さらに精製することなく次の工程に使用される黄色のオイルとして、目的の生成物（４．９ｇ，１７．５ｍｍｏｌ，７２％，ジアステレオマーの混合物）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝０．９８（ｍ，６Ｈ，２ＣＨＣＨ３），１．２４（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），２．０８−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ，ＢｎＯＣＨ２），４．１１（ｍ，３Ｈ，Ｃ３−ＨおよびＯＣＨ２ＣＨ３），４．５４（ｍ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２），７．３２（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）ｐｐｍ．
【０１１２】
［実施例１９］
【化２４】
0005579178.tif 000025
１，２−ジクロロエタンとトリエチルアミン（５．０ｍＬ，１：１（ｖ／ｖ））中の実施例１８のアルコール化合物（１．０ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、Ｎ，Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン（４４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）、次にメタンスルホニルクロリド（０．８３ｍｌ，１０．７ｍｍｏｌ，３．０当量）を一滴ずつ添加した。得られた溶液を室温に温めながら４８時間攪拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、水で希釈した。層を分離し、水層をクロロホルム（３×）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）および食塩水（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４），濾過し、真空内で濃縮して、さらに精製することなく次の工程に使用される黄色／茶色のオイルとして、メシル化生成物を得た。
【０１１３】
このメシル化化合物をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、ジアザビシクロ−ウンデセン（ＤＢＵ，０．６４ｍｌ，４．３ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。得られた溶液を窒素雰囲気下にて還流条件下で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。続いて、有機溶液をＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）および食塩水（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４），濾過し、真空内で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−ＥｔＯＡｃ９５：５（ｖ／ｖ））で精製し、黄色のオイルとして生成物０．８８ｇ（３．３６ｍｍｏｌ，２工程にわたり９４％，１：１のＥ／Ｚ混合物）を得た。
生成物（１：１のＥ／Ｚ混合物）の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝１．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＣＨ３），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＣＨ３），１．３０（ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），２．７７（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２），４．１２−４．２６（ｍ，３Ｈ，Ｃ４−Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），４．４１（ｍ，１Ｈ，Ｃ４−Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２），６．０１（ｄｔ，Ｊ＝１．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ３−Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ３−Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）ｐｐｍ．
【０１１４】
［実施例２０］
【化２５】
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エチル４−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−２−イソプロピルブタノエート（３．９ｇ，１４ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を還流下にて化学量論的硫酸（９６％，０．７４ｍｌ，１４ｍｍｏｌ）の存在下で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、その後、反応をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でクエンチした。水層をクロロホルム（３×）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮した。続いて、生成物をペンタンで希釈し、アセトニトリルで抽出した。アセトニトリル層をペンタン（２×）で洗浄し、次いで真空内で濃縮した。生成物をさらに、クロマトグラフィー（ヘプタン−ＥｔＯＡｃ４：１（ｖ／ｖ））およびクーゲルロール蒸留によって精製し、不飽和ラクトン（１．３ｇ，１０ｍｍｏｌ，７４％）を無色の液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝１．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ，２ＣＨ３），２．６９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２），４．７６（ｍ，２Ｈ，Ｃ４−Ｈ２），７．０７（ｍ，１Ｈ，Ｃ３−Ｈ）ｐｐｍ．
【０１１５】
［実施例２１］
【化２６】
0005579178.tif 000027
ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．４１ｍｌ，５．８ｍｍｏｌ，３．８当量）の溶液を、ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．２４ｍｌ，２．９ｍｍｏｌ，１．９当量）の溶液に−７８℃で窒素雰囲気にて添加した。得られた溶液を−７８℃で２０分間攪拌し、その後、ＤＣＭ（７．５ｍｌ）中の式で示されるナトリウム塩２５０ｍｇを最初に添加し、次いで酢酸（０．２０ｍｌ，３．５ｍｍｏｌ，２．３当量）を添加した。得られた懸濁液を−７８℃でさらに２０分間攪拌し、その後、トリエチルアミン（２．５ｍｌ，１８ｍｍｏｌ，１２当量）を添加した。反応混合物を０℃に戻し、この温度で４時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。反応を水でクエンチし、水層のｐＨをＨＣｌ（１Ｍ水溶液）でｐＨ３〜４に調節した。水層をＤＣＭ（４×）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物の１Ｈ−ＮＭＲによって、生成物の混合物が示された。目的のヘミアセタールが、５．７７ｐｐｍでの固有のピーク（Ｃ４−Ｈ）によって同定された。重要なことには、ジカルボン酸または相当する無水物への過剰酸化は確認されなかった。ヘミアセタールの存在は、ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４４によって確認された。
【０１１６】
［実施例２２］
【化２７】
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ＤＣＭ（５．０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−２−イソプロピルブタノエートのナトリウム塩（１００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＥＭＰＯ（１．８ｍｇ，１２μｍｏｌ，２ｍｏｌ％）を０℃で添加した。続いて、トリクロロシアヌル酸（１５２ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加すると、懸濁液が黄色に変化した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、水で希釈した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮し、ただ１つの生成物として水酸化物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），２．３０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ２−Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ，Ｃ３−Ｈ２）ｐｐｍ．
【０１１７】
［実施例２３］
【化２８】
0005579178.tif 000029
メタノール（５０ｍＬ）に不飽和ラクトン２１ａ（５．０ｇ，４０ｍｍｏｌ）を溶解し、ＮａＯＨ（１．８ｇ，４４ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、真空内で濃縮し、目的の開環塩をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲから、目的の化合物は、メタノールの１，４−付加によって形成される、式に示される塩と同定された、副生成物（約２０％）が混入していることが示される。
目的の塩の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ＝１．７０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．８３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ３−Ｈ２），３．６３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ４−Ｈ２）ｐｐｍ．
副生成物の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ＝１．２５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．２８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４９（ｍ，２Ｈ，Ｃ３−Ｈ２），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ２−Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ），３．６０（ｔ，２Ｈ，Ｃ４−Ｈ２）ｐｐｍ．
【０１１８】
上記で得られた塩の混合物（４：１（ｍｏｌ／ｍｏｌ），７２０ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、Ｍｅｌ（０．３２ｍｍｏｌ，５．０ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。得られた混合物を室温で窒素雰囲気にて一晩攪拌した。反応を水でクエンチし、得られた均一な混合物をクロロホルム（２×）で抽出した。合わせた有機層乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空内で濃縮した。トルエンで同時蒸発させることによって、残留するＤＭＦを除去し、目的のエステルと副生成物から誘導されたエステルとの混合物（４：１（ｍｏｌ／ｍｏｌ），６００ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ，８７％）を黄色のオイルとして得た。
目的のエステルの１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝１．７９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．９３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ３−Ｈ２），３．６２（ｍ，２Ｈ，Ｃ４−Ｈ２），３．６７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）ｐｐｍ．
副生成物のエステルの１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝１．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．１６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），２．５１（ｍ，２Ｈ，Ｃ３−Ｈ２），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１０．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ２−Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ），３．６０（ｔ，２Ｈ，Ｃ４−Ｈ２），３．６７（ｓ，３Ｈ，Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３）ｐｐｍ．
【０１１９】
［実施例２４］
式（７）の化合物の製造
【化２９】
0005579178.tif 000030
ジエチルエーテル（４．４ｍｌ）中の、式（４ａ）（Ｒ４＝２−プロピルである）の化合物（８６８ｍｇ）とベンジルアミン（１．０７ｇ）との溶液をＮ２で脱気した。この溶液に、トルエン（１．１ｍｌ）中のＴｉＣｌ４の１Ｍ溶液を激しく攪拌しながらゆっくりと添加した。室温で１時間攪拌した後、不均一な反応混合物をジエチルエーテル（５．４ｍｌ）で希釈し、濾過した。０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２×５０ｍｌ）によって濾液を抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で溶液を乾燥させ、濾過し、続いて蒸発させることによって、相当するイミン、式（７）（Ｒ８＝ベンジル）の化合物を収量０．８ｇで得た。
ＧＣＭＳ：Ｍ／ｚ：５２４．
【０１２０】
［実施例２５〜２７］
式（７）の化合物の水素化実験。式（２）の化合物の製造
方法Ａ
実施例２４で得られたイミン化合物（０．０５２ｇ）を溶媒（５ｍｌ）に溶解した。［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（０．００１６ｇ）を添加し、溶解した。均一系触媒混合物をＮ２（３バール）５サイクルおよびＨ２（２５バール）５サイクルによってプレコンディショニングした後、溶液を５０℃およびＨ２２５バールで３時間攪拌した。
【０１２１】
方法Ｂ
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のベンジルアミン（０．０２１ｇ）の溶液を調製した。Ｎ２雰囲気下にて、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（０．００３４ｇ）をベンジルアミン溶液（１ｍｌ）に溶解し、触媒溶液を得た。その触媒溶液（０．１ｍｌ）を反応容器に入れ、ＣＨ２Ｃｌ２を真空内で除去し、続いて実施例２４で得られたイミン化合物の０．０１Ｍメタノール溶液５ｍＬに残りの錯体を溶解した。メタノール反応混合物をＮ２（３バール）５サイクルおよびＨ２（２５バール）５サイクルによってプレコンディショニングした後、溶液を５０℃およびＨ２２５バールで３時間攪拌した。
【０１２２】
【表１】
0005579178.tif 000031
【０１２３】
［実施例２８］
式（４）の化合物からの式（２）の化合物の製造−２工程
ジエチルエーテル（２ｍｌ）中のケトン（式（４ａ）（Ｒ４＝２−プロピル）の化合物）（３５９ｍｇ）とベンジルアミン（４４３ｍｇ）の溶液をＮ２で脱気した。次いで、トルエン中のＴｉＣｌ４の１Ｍ溶液（０．５ｍｌ）を室温でゆっくりと添加し、不均一反応混合物を０．１時間攪拌した。続いて、反応混合物をジエチルエーテル（５ｍｌ）で希釈し、続いて沈殿物を濾過し、１回分１ｍｌのジエチルエーテルで５回、残留物を洗浄した。ＧＣ分析によると、ケトンはイミンに完全に転化され、余分なベンジルアミンはジエチルエーテル溶液に残った。濾過工程中にジエチルエーテルが蒸発したため、ジエチルエーテルでイミン溶液の総体積を総量１０ｍｌに調節した。
【０１２４】
水素化のため、イミン溶液のジエチルエーテル溶液２．５ｍｌを容器に入れ、ジエチルエーテルをＮ２のストリームによって蒸発させた。続いて、残留物をメタノール（１０ｍｌ）に溶解した。一方、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（０．００２４ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中のベンジルアミン０．０３Ｍ溶液に溶解し、０．２５時間静置しておいた。Ｎ２のストリームによってＣＨ２Ｃｌ２を除去した後、メタノール（１０ｍｌ）に溶解されたイミンの予め調製された溶液に、残存する錯体を溶解し、続いて、反応混合物を水素化にかけた。水素化前に，反応混合物をＮ２（３バール）５サイクルおよびＨ２（２５バール）５サイクルによって脱気し、５０℃およびＨ２２５バールで３時間水素化を行った。
【０１２５】
水素化後、反応混合物を濾過し、１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍｌ）で一晩処理した。メタノールを真空内で除去し、残留物をイソプロパノール（１０ｍｌ）に溶解し、共沸蒸留によって水を除去して乾燥させた。残留物をヘプタンと酢酸エチルの１：１混合物に溶解し、ＳｉＯ２で濾過し、そのＳｉＯ２を１：１ヘプタン／酢酸エチル混合物（３×１５ｍｌ）で洗浄した。次いで、ＳｉＯ２をメタノールで洗浄し、メタノール中のＨＣｌ塩溶液が得られた。メタノールを蒸留し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）とトリエチルアミン（０．２ｍｌ）の混合物に溶解し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（２×１ｍｌ）で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて蒸留によってＣＨ２Ｃｌ２を除去した。ＧＣによると、生成物は、４（Ｓ），５（Ｓ）−立体異性体（Ｒ８＝ベンジル）６０面積％で得られた。
【０１２６】
［実施例２９］
式（４）の化合物からの式（２）の化合物の製造  還元的アミノ化プロトコル−１ポット
【化３０】
0005579178.tif 000032
反応器に、［（（Ｓ）−トル−ＢＩＮＡＰ）ＲｕＣｌ２（ＤＭＦ）Ｘ］（１０ｍｇ）、式（４ａ）のケトン（４０ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（１８９ｍｇ）を入れ、メタノール中の７Ｎ  ＮＨ３に溶解した。反応混合物をＮ２で脱気し、８５℃で加熱した。２時間後、反応混合物の試料をＧＣによって分析し、生成物（４Ｓ，５Ｓ）−２（Ｒ８＝Ｈ）の形成が、標準と比較して実証された。
【０１２７】
［実施例３０］
還元剤としてＮａＢＨ４を用いての、式（７）の化合物からの式（２）の化合物の製造
実施例２４で得られたイミンの試料をメタノールに溶解し、過剰量のＮａＢＨ４で１時間処理し、続いて６Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。メタノールを真空内で除去し、残留物を水に溶解した。３２％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１１に水層を塩基性化した後、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＧＣによると，生成物は、式（２）（Ｒ８＝ベンジル）の化合物の４（Ｓ），５（Ｓ）−立体異性体６０面積％で得られた。
【０１２８】
［実施例３１］
式（４ａ）のケトンの４−（Ｓ）中心のラセミ化
イソプロパノール（２０ｍｌ）中の（４Ｓ）−４ａ（Ｒ４＝２−プロピル）（２．１７ｇ）の溶液をＫＨＣＯ３（０．５ｇ）の存在下にて７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、イソプロパノールを真空内で４０℃で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解した。水（３×５０ｍｌ）でＣＨ２Ｃｌ２溶液を抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、粘性のオイルを得た。分析から、４−Ｃ不斉中心の完全なラセミ化が示されたが、他の立体中心（２−（Ｓ）および７−（Ｓ））はまだ光学的に純粋である。
【０１２９】
［実施例３２］
（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンを用いた、式（７）の化合物の製造
【化３１】
0005579178.tif 000033
エーテル（２ｍｌ）中のケトン４ａ（１７８ｍｇ）と（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（２６４μｌ）の溶液をＮ２で脱気した。その溶液に、トルエン（０．２５ｍｌ）中のＴｉＣｌ４の１Ｍ溶液を激しく攪拌しながらゆっくりと添加した。反応混合物を２時間攪拌し、濾過し、残留物を過剰量のエーテルでしっかりと（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙ）洗浄した。残留量のα−メチルベンジルアミンを除去するために、エーテル溶液を希ＮａＨＣＯ３（３×５ｍＬ）および水（５ｍｌ）で抽出した。エーテル層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。後の反応に残留物をそのまま使用した。
【０１３０】
［実施例３３］
（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンを用いた、式（７）の化合物の製造
【化３２】
0005579178.tif 000034
エーテル（２ｍｌ）中のケトン４ａ（１７８ｍｇ）と（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（２６４μｌ）の溶液をＮ２で脱気した。その溶液に、トルエン（０．２５ｍｌ）中のＴｉＣｌ４の１Ｍ溶液を激しく攪拌しながらゆっくりと添加した。反応混合物を２時間攪拌し、濾過し、残量物を過剰量のエーテルでしっかりと洗浄した。残留量のα−メチルベンジルアミンを除去するために、エーテル溶液を希ＮａＨＣＯ３（３×５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で抽出した。エーテル層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。後の反応に残留物をそのまま使用した。
【０１３１】
［実施例３４］
（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンおよび４−Ｃ中心がラセミである式４ａのケトンを用いた、式（７）の化合物の製造
【化３３】
0005579178.tif 000035
エーテル（２ｍｌ）中のケトン４ａ（１７８ｍｇ）と（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（２６４μｌ）の溶液をＮ２で脱気した。その溶液に、トルエン（０．２５ｍｌ）中のＴｉＣｌ４の１Ｍ溶液を激しく攪拌しながらゆっくりと添加した。反応混合物を２時間攪拌し、濾過し、残量物を過剰量のエーテルでしっかりと洗浄した。残留量のα−メチルベンジルアミンを除去するために、エーテル溶液を希ＮａＨＣＯ３（３×５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で抽出した。エーテル層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。後の反応に残留物をそのまま使用した。
【０１３２】
［実施例３５］
（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンおよび４−Ｃ中心がラセミである式４ａのケトンを用いた、式（７）の化合物の製造
【化３４】
0005579178.tif 000036
エーテル（２ｍｌ）中のケトン４ａ（１７８ｍｇ）と（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン（２６４μｌ）の溶液をＮ２で脱気した。その溶液に、トルエン（０．２５ｍＬ）中のＴｉＣｌ４の１Ｍ溶液を激しく攪拌しながらゆっくりと添加した。反応混合物を２時間攪拌し、濾過し、残量物を過剰量のエーテルでしっかりと洗浄した。残留量のα−メチルベンジルアミンを除去するために、エーテル溶液を希ＮａＨＣＯ３（３×５ｍｌ）および水（５ｍｌ）で抽出した。エーテル層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。後の反応に残留物をそのまま使用した。
【０１３３】
［実施例３６〜３９］
ＮａＢＨ４を用いた実施例３２〜３５のイミンの還元、およびそれに続く水素化分解（式２（Ｒ８＝Ｈ）の化合物の製造）
メタノール（５ｍｌ）を実施例３２、３３、３４、および３５の残留物に添加した。各容器にＮａＢＨ４（４０ｍｇ）を添加し、完全に転化した後に、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍｌ）でクエンチし、溶媒を真空内で除去し、水（２ｍｌ）を残留物に添加した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）の存在下にて、激しく攪拌および冷却しながら、３２％ＮａＯＨでｐＨを１３に調節した。ＣＨ２Ｃｌ２を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２を除去した。
【０１３４】
水素化分解
この目的のために、上記で得られたアミン４５ｍｇをメタノール（５ｍｌ）に溶解した。湿った１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）の存在下にて、反応混合物をＮ２（３バール）５サイクルおよびＨ２（２５バール）５サイクルによって処理した。続いて、５０℃およびＨ２２５バールで水素化分解を２時間行った。ＧＣによる反応混合物の分析、以下の表を参照されたい。
【表２】
0005579178.tif 000037
【０１３５】
［実施例４０〜４３］
化合物４ａおよびα−メチルベンジルアミンのイミンを製造することによる、式２（Ｒ８＝α−メチルベンジル）の化合物の合成、および異なる水酸化物を用いたその後の還元反応
ＴＨＦ（８ｍｌ）中の（４Ｓ）−４（２．１７ｇ）の溶液に、α−メチルベンジルアミン（１．４５ｇ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（２．９８ｇ）をそれぞれ添加し、混合物を一晩攪拌した。得られた溶液の一部（１．３７ｇ）を５ｍＬバイアルに入れ、Ｎ２で脱気し、続いて水酸化物源１当量を導入した。混合物を室温で４０時間攪拌した。ＨＰＬＣ分析のために、１Ｎ  ＨＣｌ（０．３ｍＬ）中の反応混合物（０．２ｍｌ）の加水分解によって、試料を調製した。更なる量の水（１ｍｌ）の存在下にて、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）とトリエチルアミン（０．１ｍＬ）の混合物によって、抽出を行った。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発物を除去し、生成物を含有する残留物を得た。得られた残留物をＨＰＬＣ溶離剤に溶解し、その溶液をＨＰＬＣ分析にかけた。以下の表を参照されたい。
【表３】
0005579178.tif 000038
【０１３６】
［実施例４４〜４７］
化合物４ａおよび（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンのイミンを製造することによる、式２（Ｒ８＝α−メチルベンジル）の化合物の合成、および異なる溶媒中でのＰｔ／Ｃを用いたその後の水素化
無水ＴＨＦ（６．４ｍｌ）中の（４Ｓ）−４（２．１７ｇ）の溶液に、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（０．６６ｇ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（２．９９ｇ）をゆっくりと添加し、混合物を室温で４０時間攪拌した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に水（１ｍｌ）の溶液で反応混合物を希釈し、一晩攪拌した後、固形物を濾過した。次いで、真空内で３０℃にてＴＨＦを除去し、残留物を即座に、ＥｔＯＡｃ（３５ｍｌ）に溶解し、続いて水を共沸蒸留し、収量２．４８ｇで粗生成物を得た。粗生成物をＭＴＢＥ（１０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液をそのまま水素化反応に用いた。
【０１３７】
水素化のために、ＭＴＢＥ（１．２５ｍｌ）中の基質溶液を蒸発乾固させ、溶媒（５ｍｌ）に溶解した。得られた基質溶液に、湿った５％Ｐｔ／Ｃ（１４０ｍｇ）を添加し、Ｎ２（３バール）５サイクルおよびＨ２（２５バール）５サイクルによって、水素化のために混合物を調製した。室温およびＨ２２５バールにて水素化を２４時間行った。ＧＣによると、イミン誘導体の完全な転化が達成された。生成物２（Ｒ８＝（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン）の立体異性体比は、ＨＰＬＣによって決定され、以下の表を参照されたい。
【０１３８】
【表４】
0005579178.tif 000039
【０１３９】
［実施例４８および４９］
化合物４ａおよび（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンのイミンを製造することによる、式２（Ｒ８＝（Ｒ）−α−メチルベンジル）の化合物の合成、および異なる溶媒中でのＰｔ／Ｃを用いたその後の水素化
無水ＴＨＦ（１６ｍｌ）中の（４Ｓ）−４（４．３４ｇ）の溶液に、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（１．２１ｇ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（５．９８ｇ）をゆっくりと添加し、混合物を室温で４０時間攪拌した。
【０１４０】
水素化のために、ＴＨＦ（１ｍｌ）中のイミン誘導体溶液を反応容器に入れ、溶媒を除去した後、残留物を溶媒（５ｍｌ）に溶解し、次いで湿ったＰｔ／Ｃ（１４０ｍｇ）を添加し、Ｎ２（３バール）５サイクルおよびＨ２（２５バール）５サイクルによって、水素化のために混合物を調製した。５０℃およびＨ２２５バールにて水素化を一晩行った。ＧＣによると、イミン誘導体の完全な転化が達成された。式２（Ｒ８＝（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン）の化合物の立体異性体比は、ＨＰＬＣによって決定され、以下の表を参照されたい。
【０１４１】
【表５】
0005579178.tif 000040
【０１４２】
［実施例５０および５１］
化合物４ａおよび（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンのイミンを製造することによる、式２（Ｒ８＝Ｈ）の化合物の合成、およびＰｄ／Ｃを用いたその後の水素化
エーテル（１２ｍｌ）中のケトン（４Ｓ）−４（１．０９ｇ）、α−メチルベンジルアミン（３６３ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．０１ｇ）の溶液をＮ２で脱気した。次いで、トルエン（１．５ｍｌ）中のＴｉＣｌ４１Ｍを室温でゆっくりと添加し、混合物を３時間攪拌した。得られた反応混合物から、１．２ｍｌをエーテル（２ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１ｍｌ）で抽出した。エーテル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、エーテルを除去した。得られた残留物をメタノールに溶解し、Ｎ２（３バール）５サイクルおよびＨ２（２５バール）５サイクルによって、その得られた溶液を水素化のために調製した。湿った１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）の存在下にて５０℃およびＨ２２５バールで水素化を２時間行った。水素化した後、試料を濾過し、式２（Ｒ８＝Ｈ）の化合物の立体異性体比をＧＣ分析によって決定した。以下の表を参照されたい。
【０１４３】
【表６】
0005579178.tif 000041
【０１４４】
［実施例５２］
化合物４ａおよび（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンのイミンを製造することによる、式２（Ｒ８＝Ｈ）の化合物の合成、およびイソプロパノール中でのＰｄ／Ｃを用いたその後の水素化
ＴＨＦ（１．６ｍｌ）中のケトン（４Ｓ）−４（４３４ｍｇ）の溶液をＮ２で脱気した。次いで、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（３０８μＬ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（０．６３ｍＬ）をゆっくりと添加し、反応混合物を２４時間攪拌した。
【０１４５】
イミン生成物をカラムクロマトグラフィーによって単離した。この目的のために、カラムにＳｉＯ２およびヘプタン（１０ｍｌ）を装入した。透明なヘプタン相に、反応混合物１ｍｌを溶解し、ＳｉＯ２の上部で溶離した。ＥｔＯＡＣ／ヘプタンの混合物によって溶離を続け、１０ｍｌの３つの画分を収集した。画分１および２を合わせ、残留量のＴｉＯ２を濾過し、続いて真空内で３０℃にて溶媒を除去した。残留物（０．１４ｇ）をイソプロパノールに溶解し、ＧＣ分析によると、その溶液は（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンを含有しなかった。
【０１４６】
水素化のために、イソプロパノール溶液５ｍｌを反応容器に入れ、Ｎ２（３バール）５サイクルおよびＨ２（２５バール）５サイクルによって、コンディショニングした。乾燥した５％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の存在下にて５０℃およびＨ２２５バールで水素化を２０時間行い、ＧＣ分析による立体異性体比：（４Ｓ，５Ｓ）−２（７４面積％），（４Ｓ，５Ｒ）−２（６面積％），（４Ｒ）−２（２０面積％）で式（２）（Ｒ８＝Ｈ）の化合物を得た。
【０１４７】
［実施例５３］
化合物４ａおよび（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンのイミンを製造することによる、式２（Ｒ８＝Ｈ）の化合物の合成、およびＭＴＢＥ中でのＰｄ／Ｃを用いたその後の水素化
無水ＴＨＦ（１３ｍｌ）中のケトン（４Ｓ）−４（４．３４ｇ）の溶液に、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（１．３０ｇ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（５．９８ｇ）をゆっくりと添加し、混合物を室温で４０時間攪拌した。水（２ｍｌ）とＴＨＦ（１００ｍｌ）中のトリエチルアミン（３０５ｍｇ）の激しく攪拌されている溶液に、反応混合物をゆっくりと添加し、０．７５時間後に、反応混合物を濾過した。揮発物を真空内で３０℃にて除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（８５ｍｌ）に溶解し、続いて、減圧下にて３０℃で残留量の水を共沸蒸留した。得られた残留物をＭＴＢＥ（２０ｍｌ）に溶解した。
【０１４８】
水素化のために、ＭＴＢＥ溶液（１ｍｌ）を反応容器に入れ、ＭＴＢＥを除去した。得られた残留物をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、続いて乾燥した５％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。Ｎ２（３バール）５サイクルおよびＨ２（２５バール）５サイクルで溶液をコンディショニングした後、５０℃およびＨ２２５バールにて、反応混合物を一晩水素化にかけ、ＨＰＬＣ分析による立体異性体比：（４Ｓ，５Ｓ）−２（７２面積％），（４Ｓ，５Ｒ）−２（９．７面積％），（４Ｒ）−２（１８．５面積％）で式（２）（Ｒ８＝Ｈ）の化合物を得た。
【０１４９】
［実施例５４］
化合物４ａおよび（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンのイミンを製造することによる、式２（Ｒ８＝Ｈ）の化合物の合成、およびＴＨＦ中でのＰｄ／Ｃを用いたその後の水素化
イミン化合物のストック溶液：無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（４Ｓ）−４（１３．０２ｇ）の溶液に、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（３．６３ｇ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４（９．３８ｇ）をゆっくりと添加することによって、イミン化合物の溶液を調製した。混合物を室温で攪拌し、完全に転化するまでＧＣ分析によってモニターした。
【０１５０】
このイミン溶液１．１８ｇを水（２０．６ｍｇ）で５０℃にて０．２５時間処理し、室温で濾過することによって、沈殿物を除去した。透明な溶液をＴＨＦで総体積５ｍｌまで希釈し、乾燥した５％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した後、Ｎ２（３バール）５サイクルおよびＨ２（２５バール）５サイクルで水素化のためにコンディショニングした。出発原料が完全に転化されるまで、５０℃およびＨ２２５バールにて、混合物を水素化にかけ、ＨＰＬＣ分析による立体異性体比：（４Ｓ，５Ｓ）−２（７８面積％），（４Ｓ，５Ｒ）−２（９．５面積％），（４Ｒ）−２Ａ（１１．９面積％）で式（２）（Ｒ８＝Ｈ）の化合物を得た。
【０１５１】
［実施例５５］
化合物４ａおよび（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンのイミンを製造することによる、式２の化合物の合成、および添加剤としてＰｄ／ＣおよびＬｉＨを用いたその後の水素化
実施例５４のイミン溶液１．１８ｇを反応容器に入れ、Ｎ２雰囲気下にて無水ＴＨＦ（３．３ｇ）で希釈した。次いで、ＬｉＨ（８ｍｇ）および乾燥した５％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、Ｎ２（３バール）５サイクルおよびＨ２（２５バール）５サイクルでコンディショニングした後に、５０℃およびＨ２２５バールにて、混合物を水素化に２０時間かけて、ＧＣ分析によると、式２（Ｒ８＝Ｈ）の化合物（２３面積％）と式２（Ｒ８＝（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン）の化合物（４９面積％）との混合物が得られた。ＨＰＬＣによると、式２（Ｒ８＝Ｈ）の化合物の光学純度は以下のとおりであった：（４Ｓ，５Ｓ）（９０面積％），（４Ｓ，５Ｒ）（４．８面積％），（４Ｒ）（５．５面積％）。
【０１５２】
［実施例５６］
化合物４ａおよび（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンのイミンを製造することによる、式２の化合物の合成、およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃを用いたその後の水素化
実施例５４のイミン溶液１１．８ｇを反応容器に入れ、無水ＴＨＦ（３３ｇ）で希釈し、５０℃に加熱した。得られた温かい溶液に、水（２００μｌ）を添加し、混合物を０．２５時間攪拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、続いて、形成した沈殿物を濾過した。乾燥した２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（７５ｍｇ）を含有する反応容器に、得られた透明な溶液から４．５ｇを入れた。Ｎ２（３バール）５サイクルおよびＨ２（２５バール）５サイクルで反応混合物を脱気し、５０℃およびＨ２２５バールにて水素化を３８時間行い、ＧＣによれば完全に転化された。ＨＰＬＣによると、式２（Ｒ８＝Ｈ）の化合物が、立体異性体比：（４Ｓ，５Ｓ）−２（５３面積％），（４Ｓ，５Ｒ）−２（２２面積％），（４Ｒ）−２（２４面積％）で得られた。
【０１５３】
［実施例５７］
化合物４ａおよび（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンのイミンを製造することによる、式２の化合物の大規模合成、およびＰｄ／Ｃを用いたその後の水素化
実施例５４のイミン溶液２３．７ｇを反応容器に入れ、ＴＨＦ（５２ｇ）で希釈し、５０℃に加熱した。得られた温かい溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３（４００μｌ）を添加し、混合物を０．２５時間攪拌した。次いで、激しく攪拌しながら、不均一混合物に無水Ｎａ２ＳＯ４（１０ｇ）および活性炭（６．９ｇ）をそれぞれ添加した。次いで、混合物を室温に冷却し、続いて、Ｎ２下にて反応混合物を濾過し、湿潤ケークをＴＨＦ（４×８ｍｌ）で洗浄した。乾燥した５％Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）を含有するオートクレーブに、得られた透明な溶液を入れた。オートクレーブを、Ｎ２（３バール）５サイクルおよびＨ２（２５バール）５サイクルで脱気し、５０℃およびＨ２２５バールにて水素化を１５時間行い、ＧＣによれば完全に転化された。
【０１５４】
生成物を触媒の濾過によって単離し、続いて減圧下にて溶媒を除去した。残留物を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）で処理し、水層をヘプタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、ＭＴＢＥ（４０ｍｌ）の存在下にて激しく攪拌しながら３２％ＮａＯＨ（約３ｇ）を添加することによって、ｐＨを１３に上げた。ＭＴＢＥ層を分離し、続いて、ＭＴＢＥ（４０ｍｌ）で残りの水層をさらに抽出した。合わせたＭＴＢＥ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＭＴＢＥを蒸発させて、ＧＣによる立体異性体比：（４Ｓ，５Ｓ）−２（８２面積％），（４Ｓ，５Ｒ）−２（８．３面積％）および（４Ｒ）−２（１０．２面積％）で式２（Ｒ８＝Ｈ）の化合物が得られた。
【０１５５】
［実施例５８］
式２（Ｒ８＝Ｈ）の化合物を３−アミノ−２，２−ジメチルプロパンアミドと反応させることによって得られる、式１３（Ｘ＝ＮＨＲ５）の化合物の製造
【化３５】
0005579178.tif 000042
式２（Ｒ８＝Ｈ）の化合物（８．８ｇ）、３−アミノ−２，２−ジメチルプロパンアミド（７．０８ｇ）およびトリエチルアミン（３．５０ｇ）を丸底フラスコに装入し、均一な混合物を得るために、粘性混合物をＭＴＢＥの存在下にて還流で攪拌した。６５℃にゆっくりと加熱しながら、蒸留によってＭＴＢＥを除去し、残りの残留物を２−ヒドロキシピリジン（１．９４ｇ）の存在下にて６５℃にて２０時間攪拌した。式２の化合物が完全に転化した時点で、反応混合物をＭＴＢＥ（７１ｍｌ）に溶解し、５％ＮａＣｌ水溶液（２×７１ｍｌ）でＭＴＢＥ層を抽出した。合わせた水層をＭＴＢＥ（３×７１ｍｌ）で洗浄し、合わせたＭＴＢＥ層（合計４画分）を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＭＴＢＥを真空内で蒸発させて、粗生成物１０．２９ｇを得た。その粗生成物をＭＴＢＥ（７１ｍｌ）に溶解し、続いて１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍｌ）および水（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた水層をＭＴＢＥ（７１ｍｌ）で洗浄し、合わせたＭＴＢＥ層を水（２×１４ｍｌ）で洗浄した。冷却し、かつ激しく攪拌しながら、ＭＴＢＥ（７１ｍｌ）の存在下にて３２％ＮａＯＨによって、合わせた水層のｐＨを１１に調節し、ＭＴＢＥを分離し、残りの塩基性水層をＭＴＢＥ（５×７１ｍｌ）で洗浄した。合わせたＭＴＢＥ層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＭＴＢＥを真空内で除去して、ＨＰＬＣによる立体異性体比：（４Ｓ，５Ｓ）−１３（７１面積％）および１３の他の立体異性体（２９面積％）で式１３の化合物が得られた。
【０１５６】
［実施例５９］
フマル酸での結晶化による、実施例５８で得られた式１３の化合物の精製
実施例５８で得られた式１３の化合物（１．４８ｇ）とフマル酸（１５５．４ｍｇ）のＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の溶液を４０℃に加熱し、続いて、減圧下で蒸留することによってエタノールを除去し、全重量を３．２１ｇとした。濃縮されたエタノール溶液を３７℃のＣＨ３ＣＮ（３７ｍｌ）に溶解した。その溶液をゆっくりと室温に冷却し、アリスキレンフマル酸塩の数粒の結晶によってシーディングし、混合物を１９時間攪拌した。沈殿したアリスキレンフマル酸塩を濾過し、乾燥させ、生成物を得た。
【０１５７】
１Ｈ−ＮＭＲによると、微量のアセトニトリルが残っていることを除いては、その化合物は純粋であった。図１を参照されたい。
【０１５８】
得られたアリスキレンフマル酸塩（２．８ｇ）自体のすべての（Ｓ）純度は、ＨＰＬＣによると９３面積％であった。
【０１５９】
［実施例６０］
２回再結晶化による、実施例５９で得られた式１３の化合物の精製
最初の結晶化から得られたアセトニトリル含有生成物７フマル酸塩（２．８ｇ）をエタノール（４０ｍｌ）に溶解し、エタノールを一部蒸留することによって、総量を５．８ｇに減らした。濃縮されたエタノール溶液をＣＨ３ＣＮ（８０ｍｌ）に溶解した。その溶液をゆっくりと室温に冷却し、アリスキレンフマル酸塩の数粒の結晶によってシーディングし、混合物を１９時間攪拌した。沈殿したアリスキレンフマル酸塩を濾過し、乾燥させ、（４Ｓ，５Ｓ）−アリスキレンフマル酸塩の立体異性体純度９８．２％（９８．２面積％）で収量２．４ｇで生成物を得た。
【０１６０】
この単離されたアリスキレンフマル酸塩をエタノールに再び溶解し、エタノールを一部蒸留して、残留物の総量を５．０ｇとした。得られた残留物をＣＨ３ＣＮ（８０ｍｌ）に溶解し、室温に冷却した。室温にて、アリスキレンフマル酸塩の数粒の結晶によって、溶液をシーディングし、混合物を５時間攪拌した。沈殿したアリスキレンフマル酸塩を濾過し、乾燥させて、ＨＰＬＣによる立体異性体純度：（４Ｓ，５Ｓ）−７（９８．８面積％）で収量２．２ｇで生成物を得た。単離された生成物から１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを記録した。図２を参照されたい。
【図１】
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【図２】
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