(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
耐酸化性の架橋した重合体状材料の製造方法であって、
ａ）重合体状材料を酸化防止剤とブレンドし、その際、前記重合体状材料の第一部分を低濃度の酸化防止剤と接触させ、前記重合体状材料の第二部分を、前記第一部分より高濃度の酸化防止剤と接触させ、それによって、酸化防止剤濃度が高い、及び酸化防止剤濃度が低い区域を空間的に分布させること、
ｂ）前記酸化防止剤とブレンドした重合体状材料を固化させ、それによって、医療用インプラントプリフォームを形成すること、及び
ｃ）前記空間的に分布した酸化防止剤を含む前記医療用インプラントプリフォームをイオン化放射線で照射し、それによって、耐酸化性の、架橋した、架橋及び酸化防止剤分布が空間的に制御された重合体状材料を形成すること
を含んでなる、方法。
【請求項２】
耐酸化性の架橋した重合体状材料の製造方法であって、
ａ）重合体状材料を酸化防止剤とブレンドすること、
ｂ）前記酸化防止剤とブレンドした重合体状材料を固化させ、それによって、耐酸化性重合体状材料を形成すること、
ｃ）前記酸化防止剤を、前記耐酸化性重合体状材料の表面区域から、抽出するか、または溶離させること、及び
ｄ）前記固化した耐酸化性重合体状材料をイオン化放射線で照射し、それによって、耐酸化性の架橋した重合体状材料を形成すること、
を含んでなる、方法。
【請求項３】
耐酸化性の架橋した医療用インプラントの製造方法であって、
ａ）一種以上の重合体状樹脂粒子、重合体状樹脂フレーク、または重合体状樹脂粉末を異なった濃度の酸化防止剤とブレンドし、その際、前記重合体状樹脂粒子、重合体状樹脂フレーク、または重合体状樹脂粉末の第一部分を低濃度の酸化防止剤と接触させ、前記重合体状樹脂粒子、重合体状樹脂フレーク、または重合体状樹脂粉末の第二部分を前記第一部分より高濃度の酸化防止剤と接触させ、それによって、酸化防止剤濃度が高い、及び酸化防止剤濃度が低い区域を空間的に分布させること、
ｂ）前記酸化防止剤とブレンドした重合体状樹脂粒子、重合体状樹脂フレーク、または重合体状樹脂粉末を、膜化または圧縮成形することにより固化させ、それによって、医療用インプラントを形成すること、
を含んでなる、方法。
【請求項４】
前記医療用インプラントプリフォームが、イオン化放射線で照射される前および／または後に機械加工されており、それによって医療用プリフォームが形成される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記医療用インプラントをイオン化放射線で照射し、それによって、架橋及び酸化防止剤分布を空間的に制御した耐酸化性医療用インプラントを形成する、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
機械加工の前または後に、医療用インプラントプリフォームまたは医療用インプラントを、照射工程に続いて、溶融物より下または上に加熱し、前記酸化防止剤を酸化防止剤濃度が高い区域から酸化防止剤濃度が低い区域に拡散させることにより、さらに均質化し、医療用インプラント全体にわたって酸化安定性を付与する、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記耐酸化性の、酸化防止剤がブレンドされた重合体状材料または医療用インプラントを、照射の前及び／又は後に、前記耐酸化性の重合体状材料の融点より上または下の温度で熱処理することにより、均質化する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記耐酸化性医療用インプラントを包装し、イオン化放射線またはガス滅菌により、滅菌し、それによって、無菌の架橋した耐酸化性医療用インプラントを形成する、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記耐酸化性がブレンドされた重合体状材料を別の物体または医療用インプラントに対して圧縮成形し、それによって、前記重合体状材料と前記別の物体との界面が形成されて、噛み合わされたハイブリッド材料を形成する、請求項２または３に記載の方法。
【請求項１０】
前記重合体状樹脂粒子、重合体状樹脂フレーク、または重合体状樹脂粉末を固化させる別の物体が、金属である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記重合体状樹脂粒子、重合体状樹脂フレーク、または重合体状樹脂粉末を固化させる別の物体が、多孔質のものである、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記重合体状材料が、ポリオレフィン、ポリプロピレン、ポリアミド、ポリエーテルケトン、もしくはそれら種々の形態のヒドロゲル、またはそれらの混合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ポリオレフィンが、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記インプラントが、寛骨臼ライナー、肩関節窩、膝蓋骨成分、指関節成分、踝関節成分、肘関節成分、手首関節成分、足指関節成分、二極人工股関節、頸骨膝挿入物、補強金属およびポリエチレンポストを備えた頸骨膝挿入物、椎間板、人体の全ての関節用挿入物、縫合糸、腱、心臓弁、ステント、または血管移植片からなる群から選択される、請求項３または４に記載の方法。
【請求項１５】
前記重合体状材料が、重合体状樹脂粉末、重合体状樹脂フレーク、重合体状樹脂粒子等、またはそれらの混合物である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項１６】
前記照射が不活性雰囲気中で行われ、前記不活性雰囲気が、窒素、アルゴン、ヘリウム、ネオン、等、またはそれらの組合せからなる群から選択されたガスを含む、請求項１、２または５に記載の方法。
【請求項１７】
前記照射が、真空中で行われる、請求項１、２または５に記載の方法。
【請求項１８】
前記架橋した重合体状材料が、１％〜２２％の酸素を含む雰囲気中で加熱される、請求項１、２または５に記載の方法。
【請求項１９】
前記放射線線量が２５〜１０００ｋＧｙである、請求項１、２または５に記載の方法。
【請求項２０】
前記放射線線量が６５ｋＧｙ、７５ｋＧｙ、または１００ｋＧｙである、請求項１、２または５に記載の方法。
【請求項２１】
前記放射線がガンマ線照射である、請求項１、２または５に記載の方法。
【請求項２２】
前記放射線が電子線照射である、請求項１、２または５に記載の方法。
【請求項２３】
前記酸化防止剤がビタミンＥである、請求項１、２または５に記載の方法。
【請求項２４】
前記酸化防止剤がα−トコフェロールである、請求項１、２または５に記載の方法。
【請求項２５】
前記架橋した耐酸化性医療用インプラントを包装し、イオン化放射線またはガス滅菌により滅菌し、それによって、無菌の、耐酸化性の、架橋した、酸化防止剤の空間的分布を有する医療用インプラントを形成する、請求項４に記載の方法。
【請求項２６】
前記照射が、室温より高く、前記重合体状材料の融点より低い温度で行われる、請求項１、２または５に記載の方法。
【請求項２７】
前記照射が、４０℃、７５℃、１００℃、１１０℃、１２０℃、１３０℃または１３５℃の温度で行われる、請求項１、２または５に記載の方法。
【請求項２８】
前記耐酸化性重合体状材料または前記医療用インプラントが、室温〜４００℃で１時間〜数日間、１２０℃で２４時間、１３０℃で４０時間、または１５０℃で４０時間、さらに均質化される、請求項６に記載の方法。
【請求項２９】
前記耐酸化性重合体状材料または医療用インプラントが、空気中、または窒素、アルゴン、等を包含する不活性雰囲気中で均質化される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記耐酸化性重合体状材料または医療用インプラントが、超臨界流体を含むチャンバー中で均質化され、前記超臨界流体が二酸化炭素である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記重合体状材料の表層が１．０μｍ〜２ｃｍ、１．０ｍｍ〜５ｍｍ、または２ｍｍ、の厚さを有する、請求項１、２または５に記載の方法。
【請求項３２】
前記重合体状材料のバルクが、前記重合体状材料の前記表層から前記重合体状材料の中心に向かって１．０μｍ〜２ｃｍ、１．０ｍｍ〜５ｍｍまたは２ｍｍ、の厚さを有する、請求項１、２または５に記載の方法。
【請求項３３】
前記酸化防止剤が、前記固化した重合体状材料を溶剤または溶剤の混合物と接触させることにより、抽出されるか、または溶離するものであり、前記抽出が、室温もしくは前記重合体材料の融点より下または上の高温、または、前記溶剤の沸点よりも上の温度で、部分定圧、定圧、もしくは自己発生した圧力あるいは外部に適用される圧を含む高圧で、行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項３４】
前記溶剤が、ガスもしくは流体の状態にあるか、または超臨界流体である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記溶剤が、疎水性溶剤、アルコール、または水溶液である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記疎水性溶剤が、ヘキサン、ヘプタン、または長鎖アルカンである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記アルコールが、エタノール、プロパノールまたはブタノール、または長鎖アルコールのいずれかである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記溶剤が、乳化剤を使用して製造される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記乳化剤がＴｗｅｅｎ  ８０である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記照射された医療用インプラントが、前記固化した重合体状樹脂粒子、重合体状樹脂フレーク、または重合体状樹脂粉末の融点よりも下または上の温度まで加熱される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記架橋及び酸化防止剤分布を空間的に制御した耐酸化性医療用インプラントが機械加工されたものである、請求項３または５に記載の方法。
【請求項４２】
前記架橋及び酸化防止剤分布を空間的に制御した耐酸化性医療用インプラントが、包装されかつ滅菌されたものである、請求項３または５に記載の方法。
【請求項４３】
請求項１、２，４、５または６に記載の方法により得られる耐酸化性の架橋した重合体状材料または医療用インプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国特許出願第60/886,527号（2007年1月25日出願）、米国特許出願第60/889,037号（２００７年２月９日出願）、及び米国特許出願第60/892,346号（２００７年３月１日出願）、の優先権を主張するものであり、これら出願の内容は引用されることにより本明細書の開示の一部とされる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、酸化防止剤を含む耐酸化性架橋重合体状材料の製造方法、及び酸化防止剤を含む重合体状材料から酸化防止剤が生体内で溶離するのを防止するか、または最少に抑える方法に関する。酸化防止剤分布の空間的制御により、及び／又は架橋の空間的制御により、重合体状材料をドーピングする方法、及び酸化防止剤を含む重合体状材料から酸化防止剤を抽出する方法、及びそれらの方法で使用する材料も提供する。
【０００３】
発明の背景
重合体状材料、例えば超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、は、負荷を支える用途に使用される。人間では、関節置換術で使用することができる。ポリエチレン成分の経時摩耗は、関節全体の寿命及び性能を損なうことが知られている。放射線架橋は、ポリエチレンの摩耗速度を低下させ、従って、関節再構成の寿命を延長することが示されている。放射線架橋は、長期間の酸化及び脆化を引き起こすことが分かっている残留フリーラジカルも発生する。従って、有害な酸化が回避されるか、または最少に抑えられるように、フリーラジカルを排除するか、もしくは安定化させることが不可欠である。照射及び融解によりフリーラジカルを排除する一つの方法が、Merillら(米国特許第5,879,400号参照)により記載されている。これは妥当であり、広く使用されている方法であるが、そのような融解履歴は、ポリエチレンの結晶化度も下げ、従って、機械的及び疲労特性に影響を及ぼす(Oralら, Biomaterials, 27:917-925 (2006)参照)。
【０００４】
照射後の融解を回避する他の方法は、とりわけ、Muratoglu及びSpiegelberg(米国特許出願第10/757,551号、２００４年１月１５日出願、US 2004/0156879を参照)により記載されている方法である。これらの方法は、酸化防止剤、例えばα-トコフェロール、を使用し、照射された重合体状材料中のフリーラジカルを安定化させ、長期間の酸化を防止する。これらの方法の特定の実施態様によれば、照射の後、接触及び拡散により、α-トコフェロールを重合体状材料中に取り込むことができる。
【０００５】
α−トコフェロールは、照射されたＵＨＭＷＰＥ中の残留フリーラジカルを減少させ、酸化を防止するのに使用することができる。α−トコフェロールをＵＨＭＷＰＥ粉末と混合してから固化させるか、または粉末を固化させた後で、α−トコフェロールをＵＨＭＷＰＥ中に拡散させることにより、照射されたＵＨＭＷＰＥ中にα−トコフェロールを取り入れることができ、どちらの方法も、米国特許出願第10/757,551号に開示されている。後者の方法は、固化させたＵＨＭＷＰＥを照射した後に行うこともできる。放射線はＵＨＭＷＰＥを架橋させ、従って、その耐摩耗性を増加させるので、固化したＵＨＭＷＰＥをその、α−トコフェロールが全く存在しない純粋状態で照射するのが有利である。他方、架橋は、ＵＨＭＷＰＥの特定の機械的特性及び疲労耐性を低下させることが示されている(Oralら, “照射し、融解させたUHMWPEにおける疲労亀裂伝搬耐性の低下機構(Mechanisms of decrease in fatigue crack propagation resistance in irradiated and melted UHMWPE)”, Biomaterials, 27 (2006) 917-925参照)。関節形成術におけるUHMWPEの摩耗は、表面現象であるのに対し、疲労亀裂伝搬耐性は、大部分、表面以外の、バルクの特性である。従って、表面上の架橋度が高く、バルクの架橋が少ないUHMWPEは、関節形成術における代替軸受として有益である場合がある。Oralら(“α-トコフェロールとUHMWPEの照射されたブレンドの特徴(Characterization of irradiated blends of α-tocopherol and UHMWPE)”, Biomaterials, 26 )2005) 6657-6663)は、UHMWPE中に存在する場合、α-トコフェロールが照射の際に重合体の架橋効率を下げることを示している。ビタミンＥ濃度の空間的制御に続いて照射することにより、架橋も空間的に制御できる。高度の架橋が望ましい場合、放射線架橋の後にα-トコフェロールを加えることが望ましい場合があり、これは、照射され、固化したＵＨＭＷＰＥの中にα−トコフェロールを拡散させることにより、可能である。照射されたＵＨＭＷＰＥ
における拡散及び浸透深度が議論されている。Muratogluら（米国特許出願第10/757,551号、２００４年１月１５日出願、US 2004/0156879を参照）は、とりわけ、高温ドーピング及び／又はアニーリング工程により、照射されたＵＨＭＷＰＥ中へのα−トコフェロールの浸透深度を増加させることを記載している。Muratogluら.(米国仮特許出願第60/709,795号、２００５年８月２２日出願を参照）は、照射されたＵＨＭＷＰＥ中へのα−トコフェロールの浸透深度を増加させるための、超臨界二酸化炭素中でのアニーリングを記載している。ＵＨＭＷＰＥ医療用充填材は、３０ｍｍまでの、場合により、それより大きい厚さを有することができる。しかし、そのような大きな充填材にα−トコフェロールを拡散により浸透させるには、長い時間を要することがある。また、幾つかの実施態様においては、照射されたＵＨＭＷＰＥプリフォーム中にα−トコフェロールを拡散させ、続いてそのプリフォームを機械加工し、完成した充填材を得るのが好ましい。プリフォームは、充填材より大きい必要があり、従って、α−トコフェロールの拡散経路が増加する。
【０００６】
一体的な金属片と共に加工されたポリエチレン部品でも、類似の問題が観察されることが多い。金属片は、骨を中に内部成長させて充填材を固定するために、多孔質であることが多い。他の場合では、金属片が多孔質ではなく、ポリエチレン片の構造的一体性を増大させるのに使用することができる。従って、一体的な金属片の存在下では、α-トコフェロールの拡散は、多孔質金属で覆われた表面の近くで遅くなるか、または非多孔質の金属板または棒により覆われた表面の近くでは抑制される。
【０００７】
重合体状製品全体にわたってα-トコフェロールが存在し、全てのフリーラジカルを安定化させ、長期間の酸化により誘発される機械的特性の変化を防止することが有益であろう。
【０００８】
フリーラジカルを排除するために、幾つかの他の方法、例えば融解(Muratogluらの米国特許出願第10/757,551号を参照)、機械的変形、及び回復(Muratogluらの米国特許出願第11/030,115号を参照)または高圧結晶化(Muratogluらの米国特許出願第10/597,652号を参照)を使用することができる。
【０００９】
ＵＨＭＷＰＥの強度を増加するために、ＵＨＭＷＰＥの高圧結晶化（ＨＰＣ）が提案されている。（Bistolfiら, Transactions of the Orthopaedic Reaearch Society, 2005. p.240、Oralら Transactions of the Orthopaedic Reaearch Society, 2005. p.988、Muratogluらの米国仮特許出願第60/541,073号、２００４年２月３日出願、及びPCT/US2005/003305、２００５年２月３日出願を参照）。未照射ＧＵＲ１０５０  ＵＨＭＷＰＥの１６０℃を超える、３００ＭＰａでの高圧結晶化により、従来のＵＨＭＷＰＥに対する５０〜６０％と比較して、約７０％結晶性のＵＨＭＷＰＥが得られる。これは、上記のような高い温度及び圧力における、ＵＨＭＷＰＥ結晶の、斜方晶から六方晶相への相転移によるものである。六方晶相では、結晶がより大きなサイズに成長し、結晶化度が増加する（Bassettら, J. Appl. Phys., 1974. 45(10): p. 4146-4150を参照）。
【００１０】
全てのフリーラジカルを安定化させ、長期間酸化により誘発される機械的特性変化を防止するために、重合体状製品の全体にわたって、または一部にα-トコフェロールが存在することが有利な場合がある。また、医療用充填材またはそのいずれかの重合体状部品を、酸化防止剤の分布を空間的に制御してドーピングすることも有利な場合がある。空間的な制御は、酸化防止剤濃度を徐々に変化させるか、または段階的に変化させることにより、達成することができる。架橋を空間的に制御した医療用充填材も有利な場合がある。例えば、Muratogluら(米国特許出願第10/433,987号、２００１年１２月１１日出願を参照）は、遮蔽により照射方向に対して直角に架橋を徐々に変化させたＵＨＭＷＰＥを記載している。
【００１１】
本願は、空間的に制御された酸化防止剤の分布を含むＵＨＭＷＰＥの照射により架橋を空間的に制御したＵＨＭＷＰＥ医療用充填材を記載する。
【００１２】
重合体状材料の表面近くにおける高濃度の酸化防止剤、例えばα−トコフェロール、は、充填後に、関節空間中にα−トコフェロールの溶離を引き起こすことがある。α−トコフェロールは、充填材から経時的に、特に人間の関節温度約３７．５℃〜４０℃で、溶離することができる。空気中または水中、４０℃で貯蔵すると、照射され、α−トコフェロールドーピングされたＵＨＭＷＰＥは、最初の６ヶ月間でα−トコフェロールの約１０％を失う。関節空間中に過剰のα−トコフェロールが存在すると、有害な生物学的な応答を引き起こすことがある。そのような問題を回避するために、体内に設置及び／又は埋植する前に、重合体状材料からα−トコフェロールを抽出することができる。生体内におけるα−トコフェロールの溶離を最少に抑えるために、α−トコフェロールを含む、架橋した耐酸化性重合体状材料の表面区域からα−トコフェロールを抽出するための好適な方法が必要である。しかし、そのような方法は、本発明に至るまでは開発されていなかった。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、一般的には、酸化防止剤分布を空間的に制御した重合体状材料の架橋方法、及びそれによって製造された製品に関する。より詳しくは、本発明は、酸化防止剤、例えばビタミンＥの勾配を有する重合体状材料に照射することにより、耐酸化性の架橋した重合体状材料を製造する方法に関する。より詳しくは、本発明は、酸化防止剤でドーピングした、非酸化性の、架橋した重合体状材料を含む、重合体状組成物、例えば酸化防止剤の分布を制御した、放射線架橋した超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、の全体にわたって酸化防止剤及び架橋の空間的な分布を含む医療用装置、及びそこに使用する材料に関する。
【００１４】
本発明は、酸化防止剤の抽出、及び架橋した耐酸化性重合体状材料の製造方法にも関する。酸化防止剤、例えばビタミンＥ（α−トコフェロール）、を、酸化防止剤を含む固化した重合体状材料から抽出する方法、その方法で使用できる材料、及びそれによって得られる製品も提供する。本発明は、固化した重合体状材料を照射し、該固化した重合体状材料を酸化防止剤、例えばビタミンＥでドーピングし、続いて該酸化防止剤の一部を、該架橋した、酸化防止剤を含む、固化した重合体状材料から溶離または拡散させ、それによって、該酸化防止剤の生体内溶離を防止するか、または最少に抑えることにより、耐酸化性の架橋した重合体状材料を製造する方法も提供する。より詳しくは、本発明は、酸化防止剤でドーピングした、非酸化性の、架橋した重合体状材料を含む医療用装置を、体内に設置及び／又は埋植する前に、該架橋した、酸化防止剤を含む、固化した重合体状組成物、例えば酸化防止剤でドーピングした、照射架橋した、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、の表面区域から該酸化防止剤を溶離または拡散させることにより、製造する方法、その方法で使用できる材料、及びその方法により得られる製品にも関する。
【００１５】
一実施態様において、本発明は、耐酸化性の架橋した重合体状材料の製造方法であって、ａ）固化した重合体状材料を酸化防止剤で、拡散により、該重合体状材料の融点より下または上でドーピングし、その際、該重合体状材料の表面（外側区域）を低濃度の酸化防止剤と接触させ、該重合体状材料のバルク（一般的に内側区域）を、該表面より高濃度の酸化防止剤と接触させ、それによって、酸化防止剤濃度が高い、及び酸化防止剤濃度が低い区域を空間的に分布させること、及びｂ）該固化した、該空間的に分布した酸化防止剤を含む重合体状材料をイオン化放射線で照射し、それによって、耐酸化性の、架橋した、酸化防止剤分布及び／又は架橋が空間的に制御された重合体状材料を形成することを含んでなる、方法を提供する。
【００１６】
別の実施態様において、本発明は、耐酸化性の架橋した重合体状材料の製造方法であって、ａ）固化した重合体状材料を酸化防止剤で、拡散により、該重合体状材料の融点より下または上でドーピングし、その際、該重合体状材料のバルク（一般的に内側区域）を低濃度の酸化防止剤と接触させ、該重合体状材料の表面を、該表面より高濃度の酸化防止剤と接触させ、それによって、酸化防止剤濃度が高い、及び酸化防止剤濃度が低い区域を空間的に分布させること、及びｂ）該固化した、該空間的に分布した酸化防止剤を含む重合体状材料をイオン化放射線で照射し、それによって、耐酸化性の、架橋した、酸化防止剤分布及び／又は架橋が空間的に制御された重合体状材料を形成することを含んでなる、方法を提供する。
【００１７】
別の実施態様において、本発明は、耐酸化性の架橋した重合体状材料の製造方法であって、ａ）固化した重合体状材料を酸化防止剤で、拡散により、該重合体状材料の融点より下または上でドーピングし、その際、該重合体状材料の表面（外側区域）は低濃度の酸化防止剤を含み、該重合体状材料のバルク（一般的に内側区域）は高濃度の酸化防止剤を含み、それによって、酸化防止剤濃度が高い、及び酸化防止剤濃度が低い区域を空間的に分布させること、及びｂ）該固化した、該空間的に分布した酸化防止剤を含む重合体状材料をイオン化放射線で照射し、それによって、耐酸化性の、架橋した、酸化防止剤分布及び／又は架橋が空間的に制御された重合体状材料を形成することを含んでなる、方法を提供する。
【００１８】
別の実施態様において、本発明は、耐酸化性の架橋した重合体状材料の製造方法であって、ａ）固化した重合体状材料を酸化防止剤で、拡散により、該重合体状材料の融点より下または上でドーピングし、その際、該重合体状材料のバルクは低濃度の酸化防止剤を含み、該重合体状材料の表面は高濃度の酸化防止剤を含み、それによって、酸化防止剤濃度が高い、及び酸化防止剤濃度が低い区域を空間的に分布させること、及びｂ）該固化した、該空間的に分布した酸化防止剤を含む重合体状材料をイオン化放射線で照射し、それによって、耐酸化性の、架橋した、酸化防止剤分布及び／又は架橋が空間的に制御された重合体状材料を形成することを含んでなる、方法を提供する。
【００１９】
別の実施態様において、本発明は、耐酸化性の架橋した重合体状材料の製造方法であって、ａ）固化した重合体状材料を酸化防止剤で、拡散により、該重合体状材料の融点より下または上でドーピングすること、ｂ）該酸化防止剤でドーピングした重合体状材料を、該溶融物より下または上に加熱することにより均質化し、それによって、酸化防止剤濃度が高い、及び酸化防止剤濃度が低い区域を空間的に分布させること、及びｃ）該固化した、該空間的に分布した酸化防止剤を含む重合体状材料をイオン化放射線で照射し、それによって、耐酸化性の、架橋した、酸化防止剤分布及び／又は架橋が空間的に制御された重合体状材料を形成することを含んでなる、方法を提供する。
【００２０】
別の実施態様において、本発明は、耐酸化性の架橋した重合体状材料の製造方法であって、ａ）固化した重合体状材料を酸化防止剤で、拡散により、該重合体状材料の融点より下または上でドーピングすること、ｂ）該酸化防止剤でドーピングした重合体状材料を、該溶融物より下または上に加熱することにより均質化し、それによって、酸化防止剤濃度が高い、及び酸化防止剤濃度が低い区域を空間的に分布させること、及びｃ）該固化した、該空間的に分布した酸化防止剤を含む重合体状材料をイオン化放射線で照射し、それによって、耐酸化性の、架橋した、酸化防止剤分布及び／又は架橋が空間的に制御された重合体状材料を形成することを含んでなる、方法を提供する。
【００２１】
別の実施態様において、本発明は、耐酸化性の架橋した重合体状材料を含んでなる医療用充填材の製造方法であって、ａ）固化した重合体状材料を酸化防止剤で、拡散により、該重合体状材料の融点より下または上でドーピングし、その際、該重合体状材料の表面を低濃度の酸化防止剤と接触させ、該重合体状材料のバルクを高濃度の酸化防止剤と接触させ、それによって、酸化防止剤濃度が高い、及び酸化防止剤濃度が低い区域を空間的に分布させること、ｂ）該固化した、該空間的に分布した酸化防止剤を含む重合体状材料をイオン化放射線で照射し、それによって、架橋した、耐酸化性区域が空間的に分布した重合体状材料を形成すること、及びｃ）該固化した、酸化防止剤でドーピングした、架橋した重合体状材料を機械加工し、それによって、耐酸化性区域の分布を空間的に制御した医療用充填材を形成することを含んでなる、方法を提供する。
【００２２】
別の実施態様において、本発明は、耐酸化性の架橋した重合体状材料を含んでなる医療用充填材の製造方法であって、ａ）固化した重合体状材料を酸化防止剤で、拡散により、該重合体状材料の融点より下または上でドーピングし、その際、該重合体状材料のバルクを低濃度の酸化防止剤と接触させ、該重合体状材料の表面を高濃度の酸化防止剤と接触させ、それによって、酸化防止剤濃度が高い、及び酸化防止剤濃度が低い区域を空間的に分布させること、ｂ）該固化した、該空間的に分布した酸化防止剤を含む重合体状材料をイオン化放射線で照射し、それによって、架橋した、耐酸化性区域が空間的に分布した重合体状材料を形成すること、及びｃ）該固化した、酸化防止剤でドーピングした、架橋した重合体状材料を機械加工し、それによって、耐酸化性区域の分布を空間的に制御した医療用充填材を形成することを含んでなる、方法を提供する。この医療用充填材は、包装し、滅菌することができる。
【００２３】
別の実施態様において、本発明は、耐酸化性の架橋した重合体状材料を含んでなる医療用充填材の製造方法であって、ａ）固化した重合体状材料を酸化防止剤で、拡散により、該重合体状材料の融点より下または上でドーピングし、その際、該重合体状材料の表面が低濃度の酸化防止剤を含み、該重合体状材料のバルクが高濃度の酸化防止剤を含み、それによって、酸化防止剤濃度が高い、及び酸化防止剤濃度が低い区域を空間的に分布させること、ｂ）該固化した、該空間的に分布した酸化防止剤を含む重合体状材料をイオン化放射線で照射し、それによって、架橋した、耐酸化性区域が空間的に分布した重合体状材料を形成すること、及びｃ）該固化した、酸化防止剤でドーピングした、架橋した重合体状材料を機械加工し、それによって、耐酸化性区域の分布を空間的に制御した医療用充填材を形成することを含んでなる、方法を提供する。この医療用充填材は、包装し、滅菌することができる。
【００２４】
別の実施態様において、本発明は、耐酸化性の架橋した重合体状材料を含んでなる医療用充填材の製造方法であって、ａ）固化した重合体状材料を酸化防止剤で、拡散により、該重合体状材料の融点より下または上でドーピングし、その際、該重合体状材料のバルクが低濃度の酸化防止剤を含み、該重合体状材料の表面が高濃度の酸化防止剤を含み、それによって、酸化防止剤濃度が高い、及び酸化防止剤濃度が低い区域を空間的に分布させること、ｂ）該固化した、該空間的に分布した酸化防止剤を含む重合体状材料をイオン化放射線で照射し、それによって、架橋した、耐酸化性区域が空間的に分布した重合体状材料を形成すること、及びｃ）該固化した、酸化防止剤でドーピングした、架橋した重合体状材料を機械加工し、それによって、耐酸化性区域の分布を空間的に制御した医療用充填材を形成することを含んでなる、方法を提供する。この医療用充填材は、包装し、滅菌することができる。
【００２５】
別の実施態様において、本発明は、耐酸化性の架橋した重合体状材料を含んでなる医療用充填材の製造方法であって、ａ）固化した重合体状材料を酸化防止剤で、拡散により、該重合体状材料の融点より下または上でドーピングすること、ｂ）該酸化防止剤でドーピングした重合体状材料を、該溶融物より下または上に加熱することにより均質化し、それによって、酸化防止剤濃度が高い、及び酸化防止剤濃度が低い区域を空間的に分布させること、ｃ）該固化した、該空間的に分布した酸化防止剤を含む重合体状材料をイオン化放射線で照射し、それによって、架橋した、耐酸化性区域が空間的に分布した重合体状材料を形成すること、及びｄ）該固化した、酸化防止剤でドーピングした、架橋した重合体状材料を機械加工し、それによって、耐酸化性区域の分布を空間的に制御した医療用充填材を形成することを含んでなる、方法を提供する。この医療用充填材は、包装し、滅菌することができる。
【００２６】
別の実施態様において、本発明は、耐酸化性の架橋した重合体状材料の製造方法であって、ａ）重合体状材料を酸化防止剤とブレンドし、その際、該重合体状材料の一部を低濃度の酸化防止剤と接触させ、該重合体状材料の一部を高濃度の酸化防止剤と接触させ、それによって、酸化防止剤濃度が高い、及び酸化防止剤濃度が低い区域を空間的に分布させること、ｂ）該酸化防止剤とブレンドした重合体状材料を固化させ、それによって、医療用充填材プリフォームを形成すること、及びｃ）該空間的に分布した酸化防止剤を含む医療用充填材プリフォームをイオン化放射線で照射し、それによって、耐酸化性の、架橋した、架橋及び酸化防止剤分布が空間的に制御された重合体状材料を形成することを含んでなる、方法を提供する。
【００２７】
別の実施態様において、本発明は、耐酸化性の架橋した重合体状材料を含んでなる医療用充填材の製造方法であって、ａ）重合体状材料を酸化防止剤とブレンドし、その際、該重合体状材料の第一部分を低濃度の酸化防止剤と接触させ、該重合体状材料の第二部分を高濃度の酸化防止剤と接触させ、それによって、酸化防止剤濃度が高い、及び酸化防止剤濃度が低い区域を空間的に分布させること、ｂ）該酸化防止剤とブレンドした重合体状材料を固化させ、それによって、医療用充填材プリフォームを形成すること、ｃ）該空間的に分布した酸化防止剤を含む該医療用充填材プリフォームをイオン化放射線で照射し、それによって、耐酸化性の、架橋した、酸化防止剤分布が空間的に制御された医療用充填材プリフォームを形成すること、及びｄ）該耐酸化性の、架橋した、酸化防止剤分布を空間的に制御した医療用充填材プリフォームを機械加工し、それによって、耐酸化性の、架橋した、酸化防止剤分布及び／又は架橋を空間的に制御した医療用充填材を形成することを含んでなる、方法を提供する。この医療用充填材は、包装し、滅菌することができる。
【００２８】
別の実施態様において、本発明は、耐酸化性の架橋した重合体状材料を含んでなる医療用充填材の製造方法であって、ａ）重合体状材料を酸化防止剤とブレンドし、その際、該重合体状材料の第一部分が低濃度の酸化防止剤を含み、該重合体状材料の第二部分が第一部分より高い濃度の酸化防止剤を含み、それによって、酸化防止剤濃度が高い、及び酸化防止剤濃度が低い区域を空間的に分布させること、ｂ）該酸化防止剤とブレンドした重合体状材料を固化させ、それによって、医療用充填材プリフォームを形成すること、ｃ）該空間的に分布した酸化防止剤を含む該医療用充填材プリフォームをイオン化放射線で照射し、それによって、耐酸化性の、架橋した、酸化防止剤分布を空間的に制御した医療用充填材プリフォームを形成すること、及びｄ）該耐酸化性の、架橋した、酸化防止剤分布を空間的に制御した医療用充填材プリフォームを機械加工し、それによって、耐酸化性の、架橋した、酸化防止剤分布及び／又は架橋を空間的に制御した医療用充填材を形成することを含んでなる、方法を提供する。この医療用充填材は、包装し、滅菌することができる。
【００２９】
別の実施態様において、本発明は、耐酸化性の架橋した重合体状材料を含んでなる医療用充填材の製造方法であって、ａ）重合体状材料を酸化防止剤とブレンドし、その際、該重合体状材料の第一部分が低濃度の酸化防止剤と接触し、該重合体状材料の第二部分が該第一部分より高い濃度の酸化防止剤と接触し、それによって、酸化防止剤濃度が高い、及び酸化防止剤濃度が低い区域を空間的に分布させること、ｂ）該酸化防止剤とブレンドした重合体状材料を固化させ、それによって、医療用充填材プリフォームを形成すること、ｃ）該酸化防止剤を空間的に分布させた該医療用充填材プリフォームを機械加工し、それによって、酸化防止剤分布を空間的に制御した耐酸化性の医療用充填材を形成すること、及びｄ）該耐酸化性の、該空間的に分布した酸化防止剤を含む該医療用充填材プリフォームをイオン化放射線で照射し、それによって、耐酸化性の、架橋した、酸化防止剤分布及び／又は架橋を空間的に制御した医療用充填材を形成することを含んでなる、方法を提供する。この医療用充填材は、包装し、滅菌することができる。
【００３０】
別の実施態様において、本発明は、医療用充填材の製造方法であって、ａ）一種以上の樹脂、フレーク、または粉末を異なった濃度の酸化防止剤とブレンドし、その際、該樹脂、フレーク、または粉末の第一部分が低濃度の酸化防止剤と接触し、該樹脂、フレーク、または粉末の第二部分が該第一部分より高い濃度の酸化防止剤と接触し、それによって、酸化防止剤濃度が高い、及び酸化防止剤濃度が低い区域を空間的に分布させること、ｂ）該酸化防止剤とブレンドした樹脂、フレーク、または粉末を固化させ、それによって、医療用充填材プリフォームを形成すること、ｃ）  該耐酸化性の、該空間的に分布した酸化防止剤を含む該医療用充填材プリフォームをイオン化放射線で照射し、それによって、耐酸化性の、架橋及び酸化防止剤分布を空間的に制御した医療用充填材プリフォームを形成すること、及びｄ）該架橋及び酸化防止剤を空間的に分布させた該医療用充填材プリフォームを機械加工し、それによって、耐酸化性の、架橋及び酸化防止剤分布を空間的に制御した医療用充填材を形成することを含んでなる、方法を提供する。この医療用充填材は、包装し、滅菌することができる。
【００３１】
別の実施態様において、本発明は、医療用充填材の製造方法であって、ａ）二種以上の樹脂、フレーク、または粉末を異なった濃度の酸化防止剤とブレンドし、その際、該樹脂、フレーク、または粉末の一部が低濃度の酸化防止剤と接触し、該樹脂、フレーク、または粉末の一部が高濃度の酸化防止剤と接触し、それによって、酸化防止剤濃度が高い、及び酸化防止剤濃度が低い区域を空間的に分布させること、ｂ）該酸化防止剤とブレンドした樹脂、フレーク、または粉末を固化させ、それによって、医療用充填材プリフォームを形成すること、ｃ）  該耐酸化性の、該空間的に分布した酸化防止剤を含む該医療用充填材プリフォームをイオン化放射線で照射し、それによって、耐酸化性の、架橋及び酸化防止剤分布を空間的に制御した医療用充填材プリフォームを形成すること、及びｄ）該架橋及び酸化防止剤を空間的に分布させた該医療用充填材プリフォームを機械加工し、それによって、耐酸化性の、架橋及び酸化防止剤分布を空間的に制御した医療用充填材を形成することを含んでなる、方法を提供する。この医療用充填材は、包装し、滅菌することができる。
【００３２】
別の実施態様において、本発明は、医療用充填材の製造方法であって、ａ）一種以上の樹脂、フレーク、または粉末を異なった濃度の酸化防止剤とブレンドし、その際、該樹脂、フレーク、または粉末の一部が低濃度の酸化防止剤と接触し、該樹脂、フレーク、または粉末の一部が高濃度の酸化防止剤と接触し、それによって、酸化防止剤濃度が高い、及び酸化防止剤濃度が低い区域を空間的に分布させること、ｂ）該酸化防止剤とブレンドした樹脂、フレーク、または粉末を固化させ、それによって、医療用充填材プリフォームを形成すること、ｃ）該酸化防止剤を空間的に分布させた医療用充填材プリフォームを機械加工し、それによって、耐酸化性の、酸化防止剤分布を空間的に制御した医療用充填材を形成すること、及びｄ）該耐酸化性の、該空間的に分布した酸化防止剤を含む医療用充填材をイオン化放射線で照射し、それによって、耐酸化性の、架橋及び架橋及び酸化防止剤分布を空間的に制御した医療用充填材を形成することを含んでなる、方法を提供する。この医療用充填材は、包装し、滅菌することができる。
【００３３】
幾つかの実施態様においては、該医療用充填材プリフォームを、照射し、続いて機械加工し、最終的な医療用充填材形状を得る。幾つかの実施態様においては、該樹脂、フレーク、または粉末のブレンドが同じ濃度の酸化防止剤を含む。
【００３４】
別の実施態様により、本発明は、様々な実施態様で記載する医療用充填材の製造方法であって、該重合体状材料の表面をゼロまたは低濃度の酸化防止剤と接触させ、該重合体状材料のバルクを高濃度の酸化防止剤と接触させる。
【００３５】
一実施態様において、本発明は、耐酸化性の架橋した重合体状材料の製造方法であって、架橋した、酸化防止剤分布及び／又は架橋を空間的に制御した重合体状材料を、ａ）該重合体状材料の融点より上に加熱すること、ｂ）該加熱された重合体状材料を少なくとも０．００１〜１０００  ＭＰａに加圧すること、ｃ）この圧力及び温度に維持すること、ｄ）加圧下で、該重合体状材料の該融点より下に冷却すること、及びｅ）該圧力をほぼ常圧に解除することにより、さらに処理することができる、方法を提供する。
【００３６】
一実施態様において、本発明は、耐酸化性の架橋した重合体状材料の製造方法であって、架橋した、酸化防止剤分布及び／又は架橋を空間的に制御した重合体状材料を、ａ）該重合体状材料を少なくとも０．００１〜１０００  ＭＰａに加圧すること、ｂ）該加圧された重合体状材料を該加圧された重合体状材料の融点より下に加熱すること、ｃ）この圧力及び温度に維持すること、ｄ）加圧下で、該重合体状材料の該融点より下に冷却すること、及びｅ）該圧力をほぼ常圧に解除することにより、さらに処理することができる、方法を提供する。
【００３７】
別の実施態様において、本発明は、耐酸化性の架橋した重合体状材料の製造方法であって、ａ）重合体状材料を酸化防止剤とブレンドすること、ｂ）該酸化防止剤とブレンドした重合体状材料を固化させ、それによって、耐酸化性の重合体状材料を形成すること、ｃ）該固化した耐酸化性の重合体状材料をイオン化放射線で照射し、それによって、耐酸化性の、架橋した重合体状材料を形成すること、及びｄ）該酸化防止剤を、該耐酸化性の、架橋した重合体状材料の表面区域から抽出するか、または溶離させ、それによって、該酸化防止剤の生体内溶離を防止するか、または最少に抑えることを含んでなる、方法を提供する。
【００３８】
別の実施態様において、本発明は、耐酸化性の架橋した医療用充填材を含んでなる医療用充填材の製造方法であって、ａ）重合体状材料を酸化防止剤とブレンドすること、ｂ）該酸化防止剤とブレンドした重合体状材料を固化させ、それによって、耐酸化性の、固化した重合体状材料を形成すること、ｃ）該固化した耐酸化性の重合体状材料をイオン化放射線で照射し、それによって、耐酸化性の、架橋した、固化した重合体状材料を形成すること、ｄ）該固化した、酸化防止剤耐性の、架橋した重合体状材料を機械加工し、それによって、耐酸化性の、架橋した、耐酸化性区域を有する医療用充填材を形成すること、及びｅ）体内に設置及び／又は埋植する前に、該酸化防止剤を、該耐酸化性の、架橋した医療用充填材の表面区域から、抽出するか、または溶離させ、それによって、該酸化防止剤の生体内溶離を防止するか、または最少に抑えることを含んでなる、方法を提供する。この医療用充填材は、包装し、滅菌することができる。
【００３９】
別の実施態様において、本発明は、耐酸化性の架橋した医療用充填材プリフォームの製造方法であって、ａ）重合体状材料を酸化防止剤とブレンドすること、ｂ）該酸化防止剤とブレンドした重合体状材料を固化させ、それによって、耐酸化性の医療用充填材プリフォームを形成すること、ｃ）該耐酸化性の医療用充填材プリフォームをイオン化放射線で照射し、それによって、耐酸化性の、架橋した重合体状材料を有する医療用充填材プリフォーム形成すること、及びｄ）該酸化防止剤を、該耐酸化性の、架橋した医療用充填材プリフォームの表面区域から抽出するか、または溶離させ、それによって、該酸化防止剤の生体内溶離を防止するか、または最少に抑えることを含んでなる、方法を提供する。この医療用充填材は、包装し、滅菌することができる。
【００４０】
別の実施態様において、本発明は、耐酸化性の架橋した医療用充填材を含んでなる医療用充填材の製造方法であって、ａ）重合体状材料を酸化防止剤とブレンドすること、ｂ）該酸化防止剤とブレンドした重合体状材料を固化させ、それによって、耐酸化性の、固化した重合体状材料を形成すること、ｃ）該固化した耐酸化性の重合体状材料を機械加工し、それによって、耐酸化性の医療用充填材を形成すること、ｄ）該耐酸化性の医療用充填材をイオン化放射線で照射し、それによって、耐酸化性の、架橋した医療用充填材を形成すること、及びｅ）体内に設置及び／又は埋植する前に、該酸化防止剤を、該耐酸化性の、架橋した医療用充填材の表面区域から、抽出するか、または溶離させ、それによって、該耐酸化性の、架橋した医療用充填材からの、該酸化防止剤の生体内溶離を防止するか、または最少に抑えることを含んでなる、方法を提供する。この医療用充填材は、包装し、滅菌することができる。
【００４１】
別の実施態様において、本発明は、耐酸化性の架橋した重合体状材料の製造方法であって、ａ）固化した重合体状材料を酸化防止剤で、該重合体状材料の融点より下または上でドーピングし、それによって、耐酸化性重合体状材料を形成すること、ｂ）該固化した耐酸化性重合体状材料をイオン化放射線で照射し、それによって、耐酸化性の架橋した、固化した重合体状材料を形成すること、及びｃ）該酸化防止剤を、該耐酸化性の、架橋した、固化した重合体状材料の表面区域から、抽出するか、または溶離させ、それによって、該酸化防止剤の生体内溶離を防止するか、または最少に抑えることを含んでなる、方法を提供する。
【００４２】
別の実施態様において、本発明は、耐酸化性の架橋した医療用充填材の製造方法であって、ａ）固化した重合体状材料を酸化防止剤で、該重合体状材料の融点より上または下でドーピングし、それによって、耐酸化性重合体状材料を形成すること、ｂ）該固化した耐酸化性重合体状材料をイオン化放射線で照射し、それによって、耐酸化性の架橋した、固化した重合体状材料を形成すること、ｃ）該固化した酸化防止剤耐性の重合体状材料を機械加工し、それによって、耐酸化性の、架橋した医療用充填材を形成すること、及びｄ）体内に設置及び／又は埋植する前に、該酸化防止剤を、該耐酸化性の、架橋した、医療用充填材の表面区域から、抽出するか、または溶離させ、それによって、該酸化防止剤の生体内溶離を防止するか、または最少に抑えることを含んでなる、方法を提供する。この医療用充填材は、包装し、滅菌することができる。
【００４３】
別の実施態様において、本発明は、耐酸化性の架橋した重合体状材料の製造方法であって、ａ）重合体状材料を酸化防止剤とブレンドすること、ｂ）該酸化防止剤とブレンドした重合体状材料を固化させ、それによって、耐酸化性重合体状材料を形成すること、ｃ）該酸化防止剤を、該耐酸化性重合体状材料の表面区域から、抽出するか、または溶離させ、それによって、該酸化防止剤の生体内溶離を防止するか、または最少に抑えること、及びｄ）該固化した耐酸化性重合体状材料をイオン化放射線で照射し、それによって、耐酸化性の架橋した重合体状材料を形成することを含んでなる、方法を提供する。
【００４４】
別の実施態様において、本発明は、耐酸化性の架橋した医療用充填材を含んでなる医療用充填材の製造方法であって、ａ）重合体状材料を酸化防止剤とブレンドすること、ｂ）該酸化防止剤とブレンドした重合体状材料を固化させ、それによって、耐酸化性の、固化した重合体状材料を形成すること、ｃ）該酸化防止剤を、該耐酸化性の、固化した重合体状材料の表面区域から、抽出するか、または溶離させ、それによって、該固化した重合体状材料からの、該酸化防止剤の生体内溶離を防止するか、または最少に抑えること、ｄ）該固化した耐酸化性重合体状材料をイオン化放射線で照射し、それによって、耐酸化性の、架橋した、固化した重合体状材料を形成すること、及びｅ）該固化した、酸化防止剤耐性の、架橋した重合体状材料を機械加工し、それによって、耐酸化性の架橋した医療用充填材を形成することを含んでなる、方法を提供する。この医療用充填材は、包装し、滅菌することができる。
【００４５】
別の実施態様において、本発明は、耐酸化性の架橋した医療用充填材プリフォームの製造方法であって、ａ）重合体状材料を酸化防止剤とブレンドすること、ｂ）該酸化防止剤とブレンドした重合体状材料を固化させ、それによって、耐酸化性の医療用充填材プリフォームを形成すること、ｃ）該酸化防止剤を、該耐酸化性の重合体状材料の表面区域から、抽出するか、または溶離させ、それによって、該酸化防止剤の生体内溶離を防止するか、または最少に抑えること、ｄ）該耐酸化性医療用充填材プリフォームをイオン化放射線で照射し、それによって、耐酸化性の、架橋した重合体状材料を有する医療用充填材プリフォームを形成することを含んでなる、方法を提供する。この医療用充填材は、包装し、滅菌することができる。
【００４６】
別の実施態様において、本発明は、耐酸化性の架橋した医療用充填材を含んでなる医療用充填材の製造方法であって、ａ）重合体状材料を酸化防止剤とブレンドすること、ｂ）該酸化防止剤とブレンドした重合体状材料を固化させ、それによって、耐酸化性の固化した重合体状材料を形成すること、ｃ）該固化した酸化防止剤耐性の重合体状材料を機械加工し、それによって、耐酸化性医療用充填材を形成すること、ｄ）該酸化防止剤を、該耐酸化性医療用充填材の表面区域から、抽出するか、または溶離させ、それによって、該耐酸化性医療用充填材からの該酸化防止剤の生体内溶離を防止するか、または最少に抑えること、及びｅ）該耐酸化性医療用充填材をイオン化放射線で照射し、それによって、耐酸化性の、架橋した医療用充填材を形成することを含んでなる、方法を提供する。この医療用充填材は、包装し、滅菌することができる。
【００４７】
別の実施態様において、本発明は、耐酸化性の架橋した重合体状材料の製造方法であって、ａ）固化した重合体状材料を酸化防止剤で、該重合体状材料の融点より上または下でドーピングし、それによって、耐酸化性重合体状材料を形成すること、ｂ）該酸化防止剤を、該耐酸化性の、固化した重合体状材料の表面区域から、抽出するか、または溶離させ、それによって、該酸化防止剤の生体内溶離を防止するか、または最少に抑えること、及びｃ）該固化した耐酸化性重合体状材料をイオン化放射線で照射し、それによって、耐酸化性の架橋した、固化した重合体状材料を形成することを含んでなる、方法を提供する。
【００４８】
別の実施態様において、本発明は、耐酸化性の架橋した医療用充填材の製造方法であって、ａ）固化した重合体状材料を酸化防止剤でドーピングし、それによって、耐酸化性重合体状材料を形成すること、ｂ）該固化した酸化防止剤耐性の重合体状材料を機械加工し、それによって、耐酸化性の医療用充填材を形成すること、ｃ）該酸化防止剤を、該耐酸化性医療用充填材の表面区域から、抽出するか、または溶離させ、それによって、該酸化防止剤の生体内溶離を防止するか、または最少に抑えること、及びｄ）該耐酸化性医療用充填材をイオン化放射線で照射し、それによって、耐酸化性の架橋した医療用充填材を形成することを含んでなる、方法を提供する。この医療用充填材は、包装し、滅菌することができる。
【００４９】
別の実施態様において、本発明は、耐酸化性の架橋した医療用充填材の製造方法であって、ａ）一種以上の樹脂、フレーク、または粉末を酸化防止剤とブレンドすること、ｂ）該酸化防止剤とブレンドした樹脂、フレーク、または粉末を固化させ、それによって、医療用充填材プリフォームを形成すること、ｃ）該酸化防止剤を、該耐酸化性医療用充填材プリフォームの表面区域から、抽出するか、または溶離させ、それによって、該酸化防止剤の生体内溶離を防止するか、または最少に抑えること、ｄ）該耐酸化性医療用充填材プリフォームをイオン化放射線で照射し、それによって、耐酸化性の、架橋した医療用充填材プリフォームを形成すること、及びｅ）該耐酸化性の架橋した医療用充填材プリフォームを機械加工し、それによって、耐酸化性の架橋した医療用充填材を形成することを含んでなる、方法を提供する。この医療用充填材は、包装し、滅菌することができる。
【００５０】
別の実施態様においては、酸化防止剤でドーピングした、または酸化防止剤とブレンドした重合体状材料を、該重合体状材料の融点より低いか、または高い温度で、約１時間〜数日間均質化する。
【００５１】
本発明の別の実施態様においては、耐酸化性の架橋した医療用充填材プリフォームを、照射工程に続いて、溶融物より低いか、または高い温度で加熱し、該酸化防止剤を酸化防止剤濃度が高い区域から酸化防止剤濃度が低い区域に拡散させることにより、さらに均質化し、医療用充填材全体にわたって酸化安定性を付与する。
【００５２】
本発明の一実施態様により、耐酸化性重合体状材料または医療用充填材を、酸化防止剤で、拡散により、照射された重合体状材料の融点より低いか、または高い温度で、さらにドーピングする。
【００５３】
別の実施態様においては、酸化防止剤でドーピングした、または酸化防止剤とブレンドした重合体状材料を、該重合体状材料の融点より低いか、または高い温度で、約１時間〜数日間〜数週間、さらに均質化する。
【００５４】
別の実施態様においては、酸化防止剤でドーピングした、または酸化防止剤とブレンドした重合体状材料、耐酸化性医療用充填材プリフォーム、または医療用充填材プリフォームを、照射工程の前及び／又は後に、該重合体状材料の融点より低いか、または高い温度で、約１時間〜数日間〜数週間、さらに均質化する。
【００５５】
別の実施態様においては、酸化防止剤でドーピングした、または酸化防止剤とブレンドした重合体状材料を機械加工し、医療用充填材を製造する。
【００５６】
別の実施態様においては、医療用充填材を包装し、イオン化放射線またはガス滅菌により、滅菌し、それによって、無菌の架橋した耐酸化性医療用充填材を形成する。
【００５７】
幾つかの実施態様においては、重合体状材料を別の物体または医療用充填材に圧縮成形し、それによって、界面または噛み合わされたハイブリッド材料を形成するか、あるいは酸化防止剤とブレンドした重合体状材料を別の物体または医療用充填材に圧縮成形し、それによって、界面または噛み合わされたハイブリッド材料を形成するか、または固化した、酸化防止剤でドーピングした重合体状材料を別の物体に圧縮成形し、それによって、界面または噛み合わされたハイブリッド材料を形成するか、もしくは固化した重合体状材料を別の物体に圧縮成形し、それによって、界面または噛み合わされたハイブリッド材料を形成する。
【００５８】
別の実施態様においては、照射された、融解した材料を、酸化防止剤でドーピングした、または酸化防止剤とブレンドした重合体状材料または充填材の表面上に圧縮成形する。別の実施態様においては、照射された、機械的に変形した、熱処理された（溶融物の上または下で）融解した材料を、酸化防止剤でドーピングした、または酸化防止剤とブレンドした重合体状材料または充填材の表面上に圧縮成形する。別の実施態様においては、照射された、高圧結晶化され重合体状材料を、酸化防止剤でドーピングした、または酸化防止剤とブレンドした重合体状材料または充填材の表面上に圧縮成形する。
【００５９】
別の実施態様においては、本発明は、本明細書に記載する方法のいずれかにより得られる、酸化防止剤分布を空間的に制御した耐酸化性の架橋した重合体状材料を提供する。
【００６０】
本発明の一態様により、ドーピングは、医療用充填材を酸化防止剤中に、好ましくは約半時間〜約１００時間、より好ましくは約１時間、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または約１６時間、浸漬することにより、行う、及び／又は酸化防止剤を約１２０℃に加熱し、ドーピングを約１２０℃で行う、及び／又は酸化防止剤をほぼ室温に温め、ドーピングを室温で、または室温〜重合体状材料のピーク融解温度または約１３７℃未満の温度で行う、及び／又は架橋した重合体状材料を、架橋した重合体状材料の溶融物より低いか、または溶融物より高い温度で加熱する。
【００６１】
本発明の別の態様においては、重合体状材料は、ポリオレフィン、ポリプロピレン、ポリアミド、ポリエーテルケトン、またはそれらの混合物であり、ポリオレフィンは、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、またはそれらの混合物からなる群から選択され、重合体状材料は、重合体状樹脂粉末、重合体状フレーク、重合体状粒子、等、またはそれらの混合物、もしくは固化した樹脂である。
【００６２】
本発明の別の態様においては、重合体状材料は、ヒドロゲル、例えばポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレングリコール）、それらのブレンド、またはそれらの相互に貫入した網目、であり、水中で平衡の後、水が本来の重量の少なくとも１〜１０，０００％、典型的にはそれらの本来の重量の１００％、またはそれらの重量の９９％以下を構成するように、水を吸収することができる。
【００６３】
本発明の別の実施態様においては、充填材は、寛骨臼ライナー、肩関節窩(shoulder glenoid)、膝蓋骨成分、指関節成分、踝関節成分、肘関節成分、手首関節成分、足指関節成分、二極人工股関節、頸骨膝挿入物、補強金属およびポリエチレンポストを備えた頸骨膝挿入物、椎間板、全ての関節、縫合、腱、心臓弁、ステント、血管移植片用の挿入装置からなる群から選択された医療用装置を含んでなる。
【００６４】
本発明の別の実施態様においては、医療用充填材は、非永久的医療用装置、例えばカテーテル、バルーンカテーテル、チューブ、静脈内チューブ、または縫合、である。
【００６５】
本発明の別の実施態様においては、耐酸化性の架橋した医療用充填材プリフォームは、照射工程に続いて、溶融物より下または上の温度に加熱し、酸化防止剤を酸化防止剤濃度が高い区域から酸化防止剤濃度が低い区域に拡散させ、医療用充填材全体にわたって酸化安定性を付与することにより、さらに均質化する。
【００６６】
本発明の別の実施態様においては、酸化防止剤でドーピングした重合体状材料、耐酸化性医療用充填材プリフォーム、または医療用充填材プリフォームを、照射の前及び／又は後に、重合体状材料の融点より上または下の温度で熱的にアニーリングすることにより、均質化する。
【００６７】
本発明の別の実施態様においては、架橋した耐酸化性医療用充填材を包装し、イオン化放射線またはガス滅菌により滅菌し、それによって、無菌の、耐酸化性の、架橋した、酸化防止剤及び／又は架橋の空間的分布を有する医療用充填材を形成する。
【００６８】
本発明の別の実施態様においては、酸化防止剤を、表面から約５ｍｍ以上の深さに、例えば約３〜５ｍｍ、約１〜３ｍｍの深さに、またはその近く、もしくはその間の深さに、拡散させる。
【００６９】
別の実施態様で、本発明は、本明細書に記載する方法のいずれかにより得られる耐酸化性の架橋した重合体材料を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】ビタミンＥ濃度が高い区域及びビタミンＥ濃度が低い区域を含むＵＨＭＷＰＥの直接圧縮成形（ＤＣＭ）を図式的に示す図である。
【図２】一体的な金属片を含むＵＨＭＷＰＥのＤＣＭを図式的に示す図である。
【図３】図３Ａは、厚さ１．５”のＵＨＭＷＰＥパックを示す。このパックは、α−トコフェロール０．５重量％とブレンドしたＧＵＲ  １０５０半分及び純粋ＧＵＲ  １０５０粉末半分から製造した（厚さ１．５”及び直径２．５”）。左側の明るい褐色の半分はα−トコフェロールを含む。また、図３Ｂは、ビタミンＥインデックス（ＶＥＩ）対深さ（パックの厚さを通して測定）のプロットを示す。プロットの左側における一定ビタミンＥ含有量から、プロットの右側における純粋ＵＨＭＷＰＥへ、なだらかに推移している。この推移は、３ｍｍの比較的小さな範囲にわたって起きている。
【図４】図４Ａは、α−トコフェロール含有ＵＨＭＷＰＥ粉末及び純粋ＵＨＭＷＰＥ粉末の両方で製造した厚さ１．５”のＵＨＭＷＰＥパックに対する、照射前後のビタミンＥインデックス（ＶＥＩ）を示す。図４Ｂは、α−トコフェロール含有ＵＨＭＷＰＥ粉末及び純粋ＵＨＭＷＰＥ粉末の両方で製造した厚さ１”のＵＨＭＷＰＥパックに対する、照射前後のビタミンＥインデックス（ＶＥＩ）を示す。
【図５】α−トコフェロールを含む、及び含まない、エージングしたＵＨＭＷＰＥ間の差を強調する、ＵＨＭＷＰＥに対するＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図６】図６Ａは、アニーリング及びエージングにかけた１．５”ＵＨＭＷＰＥパックに対する酸化インデックス（ＯＩ）、ビタミンＥインデックス（ＶＥＩ）、及びビタミンＥキノンインデックス（ＶＥＱＩ）を示す。ＶＥＩとＶＥＱＩとの間の傾向は、図６Ｂと比較して明らかである。図６Ｂは、ドーピング、均質化及びエージングを行った１”ＵＨＭＷＰＥパックに対する酸化インデックス（ＯＩ）、ビタミンＥインデックス（ＶＥＩ）、及びビタミンＥキノンインデックス（ＶＥＱＩ）を示す。ＶＥＩとＶＥＱＩとの間の傾向は、図６Ａと比較して明らかである。
【図７】１６８０ｃｍ−１におけるビタミンＥキノンに関連するピークと深さの関係を示す。
【図８】ビタミンＥとブレンドし、続いて照射したＵＨＭＷＰＥの、架橋密度と放射線線量及びビタミンＥ濃度の関係を示す。
【図９】ビタミンＥとブレンドし、続いて照射したＵＨＭＷＰＥの究極的引張強度（ＵＴＳ）（９Ａ）、破断点伸び（ＥＡＢ）（９Ｂ）、及び加工−不良率（ｗｏｒｋ−ｔｏ−ｆａｉｌｕｒｅ）（ＷＦ）（９Ｃ）と放射線線量及びビタミンＥ濃度の関係を示す。
【図１０】ビタミンＥでドーピングし、続いて照射したＵＨＭＷＰＥのビタミンＥインデックス及びトランスビニレンインダクタンス（ＴＶＩ）を示す。このグラフは、ビタミンＥ浴中に１７０℃で１５分間入れることにより表面をドーピングしたＧＵＲ  １０５０  ＵＨＭＷＰＥブロックの、照射前の濃度プロファイル及び１００−ｋＧｙ照射後のＴＶＩプロファイルを示す。
【図１１】１７０℃で２２時間溶融−ドーピングし、続いて１３２℃で４８時間均質化した薄いＵＨＭＷＰＥ部分のビタミンＥ濃度プロファイルを示す。図１１Ａは、１２０℃で２、８及び２４時間ビタミンＥでドーピングした、照射していないＵＨＭＷＰＥのビタミンＥ濃度プロファイルを示す。図１１Ｂは、１２０℃で２、８及び２４時間ビタミンＥでドーピングした、６５−ｋＧｙ照射したＵＨＭＷＰＥのビタミンＥ濃度プロファイルを示す。
【図１２】１２０℃で６時間ドーピングし、１３０℃で５０または２１６時間均質化した、１００−ｋＧｙ照射したＵＨＭＷＰＥのビタミンＥ濃度プロファイルを示す。
【図１３】６５−ｋＧｙ（１３Ａ）及び１００−ｋＧｙ（１３Ｂ）ＵＨＭＷＰＥの比較用及び高圧アニーリングした試料の、電子スピン共鳴により測定したフリーラジカル信号を示す。
【図１４】ドーピングしたＵＨＭＷＰＥからのα−トコフェロールの抽出を図式的に示す図である。
【図１５】１００ｋＧｙ照射したＵＨＭＷＰＥのα−トコフェロールの２４時間の拡散と温度の関係（１５Ａ）及び１０５℃における時間の関係（１５Ｂ）を示す。
【図１６】８５  ｋＧｙ照射し、１２０℃で４時間ドーピングしたＵＨＭＷＰＥのα−トコフェロール濃度、及び８５  ｋＧｙ照射し、１２０℃で４時間ドーピングし、続いて１２０℃で２４時間均質化したＵＨＭＷＰＥの、α−トコフェロール濃度の比較を示す。
【図１７】１．０重量％のα−トコフェロールとブレンドしたＵＨＭＷＰＥの、１００  ｋＧｙガンマ照射の前及び後の、ビタミンＥ濃度プロファイルを示す。
【図１８】ビタミンＥとブレンドし、続いて照射したＵＨＭＷＰＥの、沸騰エタノール中で１６時間抽出の前及び後における、ビタミンＥ濃度プロファイルを示す。
【図１９】ビタミンＥとブレンドしたＵＨＭＷＰＥのビタミンＥ濃度プロファイルを示す。
【図２０】１００−ｋＧｙ照射し、ドーピングし、１２０℃で均質化したＵＨＭＷＰＥの、界面活性剤溶液及びエマルション中、自己発生した圧力下、１２０℃で２０時間抽出の前及び後における、ビタミンＥ濃度プロファイルを示す。
【図２１】１００−ｋＧｙ照射し、ドーピングし、１２０℃で均質化したＵＨＭＷＰＥの、常圧で、還流下沸騰温度での抽出の前及び後における、ビタミンＥ濃度プロファイルを示す。
【図２２】８５−ｋＧｙ照射し、ドーピングし、均質化し、滅菌した寛骨臼ライナーの、沸騰ヘキサン抽出７２時間の前及び後における、ビタミンＥ濃度プロファイルを示す。
【図２３】８５−ｋＧｙ照射したＵＨＭＷＰＥ、及び８５−ｋＧｙ照射し、α−トコフェロールでドーピングしたＵＨＭＷＰＥの、ヘキサン抽出し、促進オートクレーブエージング、及び促進加熱炉エージング後の平均表面酸化インデックスを示す。
【図２４】８５−ｋＧｙ照射したＵＨＭＷＰＥ、及び８５−ｋＧｙ照射し、α−トコフェロールでドーピングしたＵＨＭＷＰＥの、ヘキサン抽出し、促進オートクレーブエージング、及び促進加熱炉エージング後の平均表面酸化インデックスを示す。
【図２５】プリフォーム（厚さ６．８ｍｍ）、これらのプリフォームから機械加工した厚さ２．６ｍｍのライナー及び滅菌後の厚さ２．６ｍｍのライナーに対するビタミンＥ濃度プロファイルを示す。
【図２６】ビタミンＥでドーピングし、均質化したライナーの、界面活性剤エマルションによる抽出後のビタミンＥ濃度プロファイルを示す。
【図２７】１００−ｋＧｙ照射し、１００℃で４８時間ドーピングしたＵＨＭＷＰＥのビタミンＥ及び酸化プロファイルを示す。
【図２８】ビタミンＥとブレンドし、２００−ｋＧｙ照射したＵＨＭＷＰＥの酸化プロファイルを示す。
【図２９】高度に架橋した、ドーピングした、均質化した、滅菌した、棚上、室温でリアル−タイムエージングしたＵＨＭＷＰＥのビタミンＥ濃度プロファイルを示す。
【図３０】高度に架橋した、ドーピングした、均質化した、滅菌した、空気中、４０℃でリアル−タイムエージングしたＵＨＭＷＰＥのビタミンＥ濃度プロファイルを示す。
【図３１】高度に架橋した、ドーピングした、均質化した、滅菌した、水中、４０℃でリアル−タイムエージングしたＵＨＭＷＰＥのビタミンＥ濃度プロファイルを示す。
【図３２】２種類の異なった濃度のビタミンＥを含むＵＨＭＷＰＥ樹脂の圧縮成形（３２ａ）及び得られた、ビタミンＥ濃度勾配が空間的に制御されている成形されたＵＨＭＷＰＥブロック（３２ｂ）を示す。
【図３３】ビタミンＥ０．０５重量％〜０．５重量％のビタミンＥ濃度勾配を含むＵＨＭＷＰＥブロックのビタミンＥ濃度と深度の関係を示す。破線は、勾配の開始と終了を示し、破線の左は、ビタミンＥ０．０５重量％を含む試料の均質部分であり、破線の右は、ビタミンＥ０．５重量％を含む試料の均質部分である。
【図３４】照射されたＵＨＭＷＰＥブロックの、異なった量のビタミンＥ、すなわちビタミンＥ０．５重量％、ビタミンＥ０．５重量％〜０．０５重量％の勾配、及びビタミンＥ０．０５重量％、を含む異なった空間的位置における架橋密度を示す。上部左側の図は、架橋密度を測定した位置を示す。
【図３５】勾配を付けて架橋させたＵＨＭＷＰＥの究極的引張強度を示す。左側の図は、引張ドッグボーンの打ち抜き位置および引張方向を示す。別の、均質なビタミンＥ濃度０．０５重量％または０．５重量％を含むＵＨＭＷＰＥ成形ブロックを照射後に比較用として使用した。
【図３６】試験の前及び後の、代表的な勾配を付けて架橋させたＵＨＭＷＰＥ引張試験試料を示す。破損位置、およびＵＨＭＷＰＥの様々な、ビタミンＥ濃度が異なっている区域に記号を付けている。
【図３７】勾配を付けて架橋させたＵＨＭＷＰＥの引裂強度を示す。左側の図は、引裂試験試料の打ち抜き位置および試験方向を示す。別の、均質なビタミンＥ濃度０．０５重量％または０．５重量％を含むＵＨＭＷＰＥ成形ブロックを照射後に比較用として使用した。
【図３８】機械加工されたピンの勾配に関する位置（３８ａ）及びピンの摩耗表面の、ＦＴＩＲにより測定したビタミンＥ濃度勾配に関する位置（３８ｂ）を図式的に示す。
【図３９】ビタミンＥとブレンドした成形ＵＨＭＷＰＥの勾配ビタミンＥプロファイル、粉末中に成形ポリエチレンの薄膜を含む方法１及び２（３９ａ）、方法３（３９ｂ）を示す。
【図４０】０．３重量％（４０ａ）及び０．５重量％（４０ｂ）ビタミンＥとブレンドし、沸騰ヘキサン中で様々な時間抽出したＵＨＭＷＰＥの、ビタミンＥプロファイルを示す。
【発明の詳細な説明】
【００７１】
本発明は、架橋した、耐酸化性重合体状材料を製造する方法、及び／又は酸化防止剤を含む重合体状材料からの酸化防止剤の生体内溶離を防止するか、または最少に抑える方法を提供する。本発明は、固化した重合体状材料、例えばＵＨＭＷＰＥ、を、酸化防止剤、例えばビタミンＥ、分布の空間的制御により、該重合体状材料の放射線架橋の前、最中、または後に、ドーピングする方法、ならびにその方法により製造される材料に関する。本発明は、酸化防止剤、例えばビタミンＥ（α−トコフェロール）、を含む、架橋した重合体状材料を包含する、固化した重合体状材料から、その酸化防止剤を抽出する方法、及びそれらの方法により製造された材料に関する。
【００７２】
本発明の一態様により、重合体状材料中のα−トコフェロール拡散による制限を、照射後に必要なα−トコフェロールの拡散経路を短くすることにより、解消する。これは、バルク（一般的に内側区域）でα−トコフェロール濃度が高く、表面（外側区域）でα−トコフェロール濃度が低い重合体状製品を製造することにより、達成される。この重合体状材料を照射した時、架橋により摩耗を低下させることが必要な、表面におけるα−トコフェロール濃度が低い区域が、α−トコフェロールが存在しない場合と同じ位に高度に架橋させることができる。他方、表面は、α−トコフェロールを全く含まないか、または低濃度のα−トコフェロールを含む。従って、照射の際に表面は架橋され、摩耗速度が低下する。充填材の耐摩耗性を改良するために、架橋は、関節表面上及びその近くでのみ必要である。重合体状材料の表面及びバルクは、一般的に外側区域及び内側区域とそれぞれ呼ばれるが、一般的に、これら２つの区域間にはっきりした境界は無い。これらの区域は、勾配状に推移していることが多く、物体のサイズ及び形状及び使用する樹脂によって異なる。
【００７３】
α−トコフェロールを含むＵＨＭＷＰＥの照射により、ポリエチレンの架橋効率が下がり、α−トコフェロールの酸化防止剤としての能力も低下する。従って、幾つかの実施態様においては、バルク中に十分なα−トコフェロールがあるので、照射工程の後でも、ポリエチレンのバルク中で酸化を防止するのに十分な酸化防止剤能力が尚存在する。従って、照射の後、重合体状製品は、バルク中で耐酸化性であり、表面上では高度に架橋されている。しかし、表面は、安定化されていないフリーラジカルを含むことがあり、これが酸化し、製品の機械的特性を下げることがある。α−トコフェロール濃度が低い表面区域上の酸化を阻止するために、照射した重合体状製品を、下記の方法の一つ以上を使用して処理することができる。
（１）酸化防止剤で、拡散により、照射された重合体状材料の融点より下または上の高温で、ドーピングすること、
（２）製品の融解、
（３）ＵＨＭＷＰＥを機械的に変形させ、続いて重合体状材料の融点より下または上に加熱すること、及び
（４）製品の高圧結晶化または高圧アニーリング。
【００７４】
これらの処理の後、フリーラジカルは、製品中で安定化される。α−トコフェロールの、拡散による、照射された重合体状材料の融点より高い（例えばＵＨＭＷＰＥでは１３７℃を超える）  温度でのドーピングは、常圧未満、常圧、高圧で、及び／又は密封されたチャンバー中で行うことができる。融点より上におけるドーピングは、製品をビタミンＥ中に、１３７℃を超える温度で、少なくとも１０秒間〜約１００時間以上、浸漬することにより、行うことができる。高圧で、重合体状材料の融点は高くなることがあるので、融点より「下」または「上」の温度範囲は、圧力下で変わることがある。
【００７５】
幾つかの実施態様においては、重合体状材料中に尚十分な酸化防止剤効力が表面及びバルクの両方に残されており、長期間で重合体状材料の酸化安定性を犠牲にしないので、上記の４種類の安定化技術のどれも使用しない。例えば、酸化防止剤濃度が空間的に変化する重合体状材料を、室温より上の高温、好ましくは約４０℃で、４０℃より上で、７５℃で、７５℃より上で、約１００℃で、約１１０℃で、または約１２０℃で、照射する。
【００７６】
架橋を薄い表面層に閉じ込める手法の別の利点は、架橋が製品全体にわたって一様に分布している場合のような未照射ＵＨＭＷＰＥと比較して、重合体状材料のバルク全体の機械的特性が変化しないことである。
【００７７】
本発明のもう一つの有益性は、α−トコフェロールドーピングを高温で行い、拡散時間を短縮できることである。
【００７８】
全ての実施態様を酸化防止剤としてα−トコフェロールで記載しているが、他のどのような酸化防止剤または酸化防止剤の混合物でも使用できる。
【００７９】
一実施態様においては、重合体状材料は、充填材、充填材形状に機械加工できるプリフォーム、または他のいずれかの形状を有する製品である。
【００８０】
一実施態様においては、α−トコフェロール濃度が高い区域及びα−トコフェロール濃度が低い区域を備え、α−トコフェロール濃度が低い区域が表面の一つ以上（外側区域）にあり、α−トコフェロール濃度が高い区域がバルク（一般的に内側区域）にある、重合体状製品を製造する。
【００８１】
重合体状製品中のα−トコフェロール濃度が高い区域及びα−トコフェロール濃度が低い区域から出発することの利点は、放射線架橋が、α−トコフェロール濃度が低い区域（ほとんどの実施態様で関節表面）に限定されるので、架橋による充填材の機械的特性低下が最少に抑えられることである。
【００８２】
別の実施態様においては、固化した重合体状材料を、直接圧縮成形（ＤＣＭ）により製造する。ＤＣＭ金型をα−トコフェロールを含むポリエチレン粉末と、α−トコフェロールを含まない純粋ポリエチレン粉末の組合せで充填する（図１参照）。次いで、金型を加熱及び加圧し、ＤＣＭ工程を完了する。こうして形成された固化した重合体状材料は、α−トコフェロール濃度が高い区域及びα−トコフェロール濃度が低い区域からなる。最初のα−トコフェロール含有粉末中のα−トコフェロール濃度は、ＤＣＭ工程全体、及びその後に続く全ての照射及び洗浄工程を通して、その酸化防止剤効率を維持するのに十分に高くすることができる。この濃度は、約０．０００５重量％〜約２０重量％以上、好ましくは０．００５重量％〜５．０重量％、好ましくは約０．５重量％または１．０重量％、好ましくは約０．３重量％、または好ましくは約０．２重量％もしくは０．１重量％である。ＤＣＭ金型は、粉末のどちらかまたは両方で充填し、固化した重合体状製品中のα−トコフェロール濃度が高い区域及びα−トコフェロール濃度が低い区域の空間的分布を適切に調整する。一つの問題は、α−トコフェロールがブレンドされた粉末区域から純粋粉末区域に、特に高温及び長い持続時間が典型的である固化の際に、拡散することである。そのような拡散は全て、その後の、影響される純粋粉末区域における架橋の効率を低下させることがある。α−トコフェロール濃度が高い区域及びα−トコフェロール濃度が低い区域の空間的分布を正確に適切に調整することにより、ブレンドされた区域におけるα−トコフェロールの含有量を最適にすることにより、固化の温度を下げる、及び／又は固化の時間を短縮することにより、この拡散過程を制御することができる。
【００８３】
別の実施態様においては、固化した重合体状材料を直接圧縮成形（ＤＣＭ）により製造する。ＤＣＭ金型を、高濃度のα−トコフェロールを含むポリエチレン粉末及び低濃度のα−トコフェロールを含むポリエチレン粉末の組合せで充填する（図３２参照）。次いで、金型を加熱及び加圧し、ＤＣＭ工程を完了する。こうして形成された固化した重合体状材料は、α−トコフェロール濃度が高い区域及びα−トコフェロール濃度が低い区域からなる。最初のα−トコフェロール含有粉末中のα−トコフェロール濃度は、ＤＣＭ工程全体、及びその後に続く全ての照射及び洗浄工程を通して、その酸化防止剤効率を維持するのに十分に高くすることができる。この濃度は、純粋ＵＨＭＷＰＥから製造された、固化した原料と比較して、放射線処理後の架橋密度を下げるのに十分に高くてよい。この濃度は、約０．０００５重量％〜約２０重量％以上、好ましくは０．００５重量％〜５．０重量％、好ましくは約０．５重量％または１．０重量％、好ましくは約０．３重量％、または好ましくは約０．２重量％もしくは０．１重量％である。最初の低α−トコフェロール含有粉末区域におけるα−トコフェロール濃度は、ＤＣＭ工程全体、及びその後に続く全ての照射及び洗浄工程を通して、その酸化防止剤効率を維持するのに十分に高くすることができる。この濃度は、純粋ＵＨＭＷＰＥから製造された、固化した原料と比較して、放射線処理後の架橋密度を変化させないように、十分に低くてもよい。この濃度は、約０．０００５重量％〜約２０重量％以上、好ましくは０．００５重量％〜５．０重量％、好ましくは約０．５重量％または１．０重量％、好ましくは約０．３重量％、または好ましくは約０．２重量％もしくは０．１重量％である。ＤＣＭ金型は、粉末のどちらかまたは両方で充填し、固化した重合体状製品中のα−トコフェロール濃度が高い区域及びα−トコフェロール濃度が低い区域の空間的分布を適切に調整する。一つの問題は、高濃度のα−トコフェロールがブレンドされた区域からα−トコフェロール含有量が低いブレンドされた粉末区域に、特に高温及び長い持続時間が典型的である固化の際に、拡散することである。α−トコフェロール濃度が高い区域及びα−トコフェロール濃度が低い区域の空間的分布を正確に適切に調整することにより、ブレンドされた区域におけるα−トコフェロールの含有量を最適にすることにより、固化の温度を下げる、及び／又は固化の時間を短縮することにより、もしくは２つの区域、例えば以前に成形した、酸化防止剤を含むか、または含まないＵＨＭＷＰＥ片、間に拡散バリヤーを配置することにより、この拡散過程を制御することができる。
【００８４】
幾つかの実施態様においては、α−トコフェロール濃度が高い区域を重合体状製品のコアに限定し、純粋重合体を外側シェルに限定し、α−トコフェロール濃度が低い区域が約０．０１ｍｍ〜２０ｍｍ、より好ましくは約１ｍｍ〜５ｍｍ、より好ましくは約３ｍｍになるようにする。
【００８５】
幾つかの実施態様においては、外側層を、重合体状製品の一つ以上の面にのみ限定する。例えば、重合体状製品をＤＣＭ製法により、一方が０．３または０．５重量％のα−トコフェロールを含み、一方がα−トコフェロールを含まない純粋な、または低濃度、例えば０．０２または０．０５重量％のα−トコフェロールを含む、２層のポリエチレン粉末を圧縮成形することにより、製造する。２種類の粉末を金型中に入れる順序が、重合体状製品のどの面が、α−トコフェロール濃度が低いかを決定し、α−トコフェロール濃度が低い区域の厚さは、使用する純粋粉末の量により決定される。あるいは、α−トコフェロール濃度が低い区域の厚さは、固化の後、またはその後のいずれかの工程の後、表面から試料を機械加工により除去することにより、決定される。続いて、重合体状製品を照射し、α−トコフェロールでドーピングし、均質化し、一つ以上の面を機械加工して重合体状充填材を成形し、包装し、滅菌する。
【００８６】
幾つかの実施態様においては、α−トコフェロール濃度が高い区域を、α−トコフェロール含有粉末及び純粋ポリエチレン粉末または低濃度のα−トコフェロールを含む粉末のブレンドから成形する。
【００８７】
幾つかの実施態様においては、α-トコフェロール含有粉末及び純粋ポリエチレン粉末または低濃度のα-トコフェロールを含む粉末を乾燥混合してから成形し、ポリエチレン製品全体にわたってα-トコフェロール濃度が高い区域及びα-トコフェロール濃度が低い区域を分布させる。
【００８８】
幾つかの実施態様においては、純粋ポリエチレン区域を充填材の関節軸受け表面に限定する。
【００８９】
幾つかの実施態様においては、α-トコフェロール含有粉末を、ＤＣＭ工程の前に、部分的または完全に固化させる（図１参照）。このα−トコフェロール含有ポリエチレンのプリフォームにより、完成した部品中のα−トコフェロールの空間的分布を、より正確に制御することができる。例えば、部分的または完全に固化した粉末を金型中に入れ、純粋粉末または低濃度のα−トコフェロールを含む粉末で包み込み、さらに固化させ、α−トコフェロール濃度が低い区域が外側シェル上にあり、α−トコフェロール濃度が高い区域がポリエチレン製品のバルクにある、ポリエチレン製品を製造する。
【００９０】
別の実施態様においては、ポリエチレン構成部品を、上記のＤＣＭにより、α−トコフェロール濃度が高い区域及びα−トコフェロール濃度が低い区域を空間的に制御しながら、製造する。続いて、この構成部品をｅ−線照射により処理する。Ｅ−線照射は、照射の方向で架橋に勾配を付ける効果があることが分かっているが、これは、湾曲した表面を有する構成部品、例えば寛骨臼カップ、では常に最適化される訳ではなく、関節表面上の異なった地点で、架橋が異なって来る。α−トコフェロール濃度が高い区域の空間的分布をｅ−線照射と併用し、一様な表面架橋を形成し、この架橋は次第に減少し、バルク中で最小架橋になる。照射の後、ポリエチレン構成部品をα−トコフェロールでドーピングする。この構成部品は、表面で架橋し、安定化され、表面からの深度増加と共に、架橋していない、安定した材料に推移する。
【００９１】
幾つかの実施態様においては、ビタミンＥ／ポリエチレンのブレンドされた粉末混合物が、非常に高いビタミンＥ濃度を有するので、この粉末混合物を純粋粉末と共に固化させると、界面を横切るビタミンＥの急勾配が存在する。次いで、固化した物体を照射し、好ましくは純粋な、α-トコフェロール濃度が低い区域で、重合体を架橋させる。続いて、この物体を加熱し、α-トコフェロール濃度が高いバルク区域からα-トコフェロール濃度が低い表面区域へのα-トコフェロールの拡散を促進する。
【００９２】
幾つかの実施態様においては、ビタミンＥ−ポリエチレン（例えばＵＨＭＷＰＥ）ブレンド及び純粋ポリエチレン樹脂粉末または低濃度のα−トコフェロールを含む粉末を一緒に成形し、界面を造り出す。高濃度のブレンド及び／又は低濃度のブレンドまたは純粋樹脂の量を適切に調整し、所望のα−トコフェロール濃度が低いポリエチレン厚さを得る。あるいは、成形された物体／材料を機械加工し、純粋ポリエチレン層の望ましい厚さを得る。機械加工された、成形された物体／材料を照射し、続いて
ビタミンＥでドーピングし、ポリエチレンの融点より下または融点より上で均質化するか、
またはドーピングせずに、溶融物より上に加熱し、フリーラジカルを排除するか（例えば、異なった持続時間）、
または溶融物より上に、十分に長い持続時間加熱し、バルクビタミンＥを、ビタミンＥ濃度が高いブレンド層から、ビタミンＥ濃度が低い層に拡散させるか（例えば、異なった持続時間に対して、異なったブレンド組成物を使用し、濃度が高い区域から濃度が低い区域への拡散を促進する）、
または高圧結晶化／アニーリングし、それによって、医療用充填材を形成する。医療用充填材は、この段階で使用するか、またはさらに機械加工し、全ての酸化された表面層を除去し、真の成形された充填材を得ることができる。この充填材は、包装し、滅菌することもできる。
【００９３】
別の実施態様においては、酸化防止剤でドーピングした、または酸化防止剤とブレンドした重合体状材料を、重合体状材料の融点より下または上の温度で、所望の時間均質化する、例えば、酸化防止剤でドーピングした、または酸化防止剤とブレンドした重合体状材料を、室温〜約４００℃で、約１時間〜数日間〜１週間以上、均質化する。好ましくは、均質化は、室温より上で、好ましくは約９０℃〜約１８０℃、より好ましくは約１００℃〜約１３７℃、より好ましくは約１２０℃〜約１３５℃、最も好ましくは約１３０℃で行う。
【００９４】
均質化の目的は、α−トコフェロールの濃度プロファイルを、固化した重合体状材料の内側全体にわたって、空間的により一様にすることである。重合体状材料のドーピングが完了した後、固化した重合体状材料をα−トコフェロールの浴から取り出し、十分に拭って過剰のα−トコフェロールを重合体状材料の表面から除去する。均質化工程中、重合体状材料は、不活性雰囲気（窒素、アルゴン、等）中または空気中に保持する。均質化は、チャンバー中で、超臨界流体、例えば二酸化炭素等、で行うこともできる。
【００９５】
別の実施態様においては、ＤＣＭ工程を、固化したポリエチレン製品の一体的な部品になる金属片で行う（図２参照）。例えば、α−トコフェロール含有ポリエチレン粉末及び純粋ポリエチレン粉末の組合せを、金属製寛骨臼カップまたは頸骨基板の中に、α−トコフェロール濃度が高い区域及びα−トコフェロール濃度が低い区域の分布を、その後に続く照射工程中にポリエチレンの架橋が関節表面で妨害されないように、空間的に制御して直接圧縮成形する。例えば、多孔質の頸骨金属基板を金型中に配置し、その上にα−トコフェロールとブレンドしたポリエチレン粉末を加え、次いで、純粋ポリエチレン粉末を最後に加える。固化に続いて、その製品は、金属片の近く及びバルク中もα−トコフェロール濃度が高いが、関節表面はα−トコフェロール濃度が低くなり、これによって、その後に続く照射の際に表面層が架橋される。製品のα−トコフェロールドーピングは、照射の後に行い、関節表面に近いフリーラジカルを安定化させる。ＤＣＭ固化の前に、金属片の細孔は、ワックス状の物質で、厚さの半分を通して充填し、金属片の他の充填されていない半分を通してポリエチレンの噛み合わせを達成することができる。細孔充填材は、照射及びそれに続くα−トコフェロールドーピングを通して維持され、α−トコフェロールが金属の細孔に注入されるのを阻止する。幾つかの実施態様においては、ドーピング後に製品を機械加工し、充填材を形成する。
【００９６】
照射された、ビタミンＥドーピングされた／ビタミンＥを含むＵＨＭＷＰＥ部品からのビタミンＥ溶離が、４０℃における棚貯蔵または４０℃における水中貯蔵中に観察される。後者は、生体内環境を模擬しており、この模擬生体内環境でこれらの部品からビタミンＥが抽出されることは、浸出するビタミンＥに対する潜在的な局所的組織応答に関する問題、及び十分なビタミンＥが浸出した時の、充填材の長期間酸化安定性に関する問題を提起している。従って、第一に、照射された、ビタミンＥドーピングされた／ビタミンＥを含むＵＨＭＷＰＥ部品の、ビタミンＥの強制的な抽出／溶離後の酸化安定性を、例えば沸騰ヘキサン中に７２時間浸漬することにより、測定するために考案した幾つかの実験、及び第二に、ビタミンＥの生体内溶離を阻止するために、照射された、ビタミンＥドーピングされた／ビタミンＥを含むＵＨＭＷＰＥ部品からビタミンＥを抽出するように開発した方法を本明細書で開示する。
【００９７】
埋植された装置から溶離するα−トコフェロールは、周囲の組織及び関節空間に影響を及ぼす可能性がある。従って、設置及び／又は埋植の前に、過剰の溶離可能なα−トコフェロールを、酸化防止剤含有重合体状材料の表面区域から抽出し、α−トコフェロールの生体内溶離を最少に抑えることは有益である。本発明は、これを達成するための幾つかの手法を提供し、酸化防止剤含有重合体状材料の表面区域からα−トコフェロールを抽出する方法を提供する。本発明は、照射した、α−トコフェロールでドーピングしたＵＨＭＷＰＥから検出可能なα−トコフェロールを全て抽出し、このＵＨＭＷＰＥは、抽出の後でも酸化に対して安定している、５気圧の酸素中、７０℃で２週間のエージング（ＡＳＴＭ  Ｆ２００３−０２）に基づく例も提供する。従って、α−トコフェロールの過剰な除去または少なくとも部分的な除去により、照射した、α−トコフェロールドーピングした／α−トコフェロール含有ＵＨＭＷＰＥ部品からの、α−トコフェロールの生体内溶離を最少に抑えることができる。
【００９８】
ほとんどの実施態様においては、酸化防止剤としてα-トコフェロールを記載しているが、この分野で公知の他の全ての酸化防止剤または酸化防止剤の混合物を使用することができる。
【００９９】
一実施態様においては、重合体状材料、例えばUHMWPE、を、医療用充填材の形状を有する製品、充填材形状または他の所望の形状に機械加工できる充填材プリフォーム、として使用する。
【０１００】
一実施態様においては、α-トコフェロール濃度の勾配を有し(例えば溶離により)、表面(外側区域)がバルクよりも少ないα-トコフェロールを有する重合体状材料を製造する。
【０１０１】
一実施態様において、α−トコフェロールの勾配を有する固化した重合体状材料は、図式的に示す（図１４参照）下記の方法により製造する。固化した重合体状材料を、ＵＨＭＷＰＥ粉末−α−トコフェロールブレンドを固化することにより、形成する。この固化は、標準的な固化技術、例えばラム押出、圧縮成形、または直接圧縮成形、により、高い温度及び圧力で、または他の公知の手法により、達成することができる。続いて、固化したポリエチレン製品を抽出にかけ、過剰のα−トコフェロールまたは少なくとも部分的にα−トコフェロールを表面区域から除去する。抽出は、ポリエチレンを、アルコール、例えばイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、エタノール、またはアルコールの水溶液、水、界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ  ８０、を含む水、有機溶剤、例えばキシレン、ヘキサン、トルエン、その他、またはそれらの混合物中に入れることにより、行うことができる。抽出は、超臨界流体、例えばＣＯ２、エタン、プロパン、他のガス、またはそれらの混合物中で行うこともできる。
【０１０２】
抽出は、室温または重合体状材料の融点より下または上の高温で行うことができる。使用する溶剤または溶剤混合物の沸点より高い温度では、圧力をかけて所望の温度を達成することができる。
【０１０３】
別の実施態様においては、ポリエチレン製品をα-トコフェロールでドーピングまたはドーピング及び均質化し、続いて抽出工程にかけ、過剰のα-トコフェロールまたはα-トコフェロールの少なくとも一部を表面区域から除去する。
【０１０４】
ポリエチレン製品中にα-トコフェロール濃度の勾配を先ず持たせることの利点は、放射線架橋が主としてα-トコフェロール不足の区域(ほとんどの実施態様で関節表面)で起こり、従って、架橋による充填材の機械的特性の低下が最少に抑えられることである。
【０１０５】
別の実施態様においては、充填材またはプリフォームを、α-トコフェロールとUHMWPE粉末のブレンドから、粉末ブレンドから製造された大きな固化物を機械加工することにより、または粉末ブレンドを直接圧縮成形することにより、製造する。次いで、充填材またはプリフォームを溶剤または溶剤混合物中に、またはガスまたはガス混合物中に、もしくは超臨界流体または流体混合物中に入れ、α-トコフェロールを外側表面の近くから抽出する。表面から1マイクロメートル以内〜数ミリメートル以上までで、α-トコフェロール濃度を下げるのが有利である。次いで、充填材またはプリフォームを照射する。α-トコフェロールがある程度少なくなっている表面(外側区域)は、バルク(内側区域)よりも高い架橋密度を有することになる。表面のα-トコフェロールを下げる工程は照射の前に行うので、照射の後、表面には、十分なα-トコフェロールが残っていない。従って、照射の後に、特に表面に近い所でフリーラジカルを安定化させるために、充填材をドーピングすることが必要になる場合がある。
【０１０６】
別の実施態様においては、ポリエチレン製品を直接圧縮成形（ＤＣＭ）により製造する。ＤＣＭ金型を、α−トコフェロール含有ポリエチレン粉末で充填する。次いで、金型を加熱及び加圧し、ＤＣＭ工程を完了させる。こうして形成されたポリエチレン製品は、α−トコフェロールを含む区域からなる。α−トコフェロール含有粉末中のα−トコフェロール濃度は、ＤＣＭ工程、及び後に続く照射、抽出及び洗浄工程の全体を通して、酸化防止剤効率を維持するのに十分に高くすることができる。この濃度は、約０．０００５重量％〜約２０重量％以上、好ましくは０．００５重量％〜５．０重量％、好ましくは約０．３重量％、もしくは好ましくは約０．５重量％である。固化したポリエチレン製品中にα−トコフェロールをブレンドするために、ＤＣＭ金型をＵＨＭＷＰＥ粉末で充填する。
【０１０７】
続いて、このポリエチレン製品を、照射し、α-トコフェロールでドーピングし、均質化し、抽出工程にかけて過剰のα-トコフェロールを、または少なくとも一部のα-トコフェロールを表面区域から除去し、一つ以上の面を機械加工し、ポリエチレン充填材を成形し、洗浄し、包装し、滅菌する。
【０１０８】
続いて、このポリエチレン製品を照射し、酸化防止剤でドーピングし、均質化し、一つ以上の面を機械加工し、ポリエチレン充填材を成形し、抽出工程にかけて過剰のα-トコフェロールまたは少なくとも一部のα-トコフェロールを表面区域から除去し、洗浄し、包装し、滅菌する。
【０１０９】
幾つかの実施態様においては、ビタミンＥ−ポリエチレン（例えばＵＨＭＷＰＥ）ブレンドを一緒に成形し、界面を形成する。次いで、機械加工−成形した物体／材料を抽出工程にかけて過剰のα−トコフェロールまたは少なくとも一部のα−トコフェロールを表面区域から除去し、照射し、続いて、
【０１１０】
ビタミンＥでドーピングし、ポリエチレンの融点より下または融点より上で均質化するか、
ビタミンＥでドーピングし、ポリエチレンの融点より下または融点より上で均質化し、次いで抽出工程にかけて過剰のα-トコフェロールまたは少なくとも一部のα-トコフェロールを表面区域から除去するか、
またはドーピングせずに、溶融物より上に加熱し、フリーラジカルを排除するか(例えば、異なった持続時間)、
または融解温度より上に、十分に長い持続時間加熱し、均質なブレンドを形成することにより、医療用充填材を形成する。この医療用充填材は、この時点で使用することができるか、またはさらに機械加工し、酸化された表面を全て除去し、最終的な成形された充填材を得ることができる。この充填材は、包装し、滅菌することもできる。
【０１１１】
別の実施態様においては、酸化防止剤でドーピングした、または酸化防止剤とブレンドした重合体状材料を、重合体状材料の融点より下または上の温度で、所望の時間均質化する、例えば酸化防止剤でドーピングした、または酸化防止剤とブレンドした重合体状材料を、約１時間〜数日間（１〜２８日間）、好ましくは２４時間均質化する。α−トコフェロールでドーピング／α−トコフェロールとブレンドした後、均質化工程を行う。均質化の目的は、α−トコフェロールの濃度プロファイルを、ポリエチレン試料の内側全体にわたって、空間的により一様にすることである。ドーピング完了後、α−トコフェロールの浴から取り出し、十分に拭い、過剰のα−トコフェロールをポリエチレン表面から除去する。次いで、ポリエチレンを室温〜約４００℃の温度で均質化する。好ましくは、均質化は、室温より上、好ましくは約９０℃〜１８０℃、より好ましくは約１００℃〜１３７℃、より好ましくは約１２０℃〜約１３５℃、最も好ましくは約１３０℃で行う。ポリエチレンは、均質化工程の際、不活性雰囲気（窒素、アルゴン、等）中に、または空気中に保持する。均質化は、チャンバー中で、超臨界流体、例えば二酸化炭素等、で行うこともできる。
【０１１２】
別の実施態様においては、２個以上の金属片をポリエチレン製品と一体化する。
【０１１３】
別の実施態様においては、ポリエチレン製品と一体的な１個または一部の、もしくは全ての金属片が、人体中に埋植した時に骨が内部成長できるような多孔質金属片である。
【０１１４】
幾つかの実施態様においては、ポリエチレン製品と一体的な１個または一部の、もしくは全ての金属片が、非多孔質金属片である。
【０１１５】
一実施態様においては、固化したポリエチレン製品に、イオン化放射線、例えばガンマ線、電子線、またはＸ線、を使用し、約１〜約１０，０００ｋＧｙ、好ましくは約２５〜約２５０ｋＧｙ、好ましくは約５０〜約１５０ｋＧｙ、好ましくは約６５ｋＧｙ、好ましくは約８５ｋＧｙ、または好ましくは約１００ｋＧｙの線量レベルで照射する。
【０１１６】
別の実施態様においては、照射された製品を、α-トコフェロール浴中に、室温または高温で特定の時間入れることにより、α-トコフェロールでドーピングする。
【０１１７】
別の実施態様においては、ドーピングしたポリエチレン製品を、ポリエチレンの融点より上または下の温度に加熱する。
【０１１８】
別の実施態様においては、ドーピングしたポリエチレン製品を、ポリエチレンの融点より上または下の温度に、加圧下で加熱する。圧力は、水、あらゆる流体、不活性ガス、非不活性か、または超臨界流体中で加えることができる。圧力は、機械的に作用させることもできる。
【０１１９】
一実施態様においては、充填材の金属メッシュをシーラントで密封し、充填材の選択的ドーピングの際に、メッシュ細孔の中にα-トコフェロールが注入されるのを阻止するか、または低減させる。好ましくは、シーラントは、水溶性である。しかし、他のシーラントも使用できる。充填材に行う最終的な洗浄工程で、このシーラントも除去される。あるいは、追加のシーラント除去工程を使用する。水、食塩水、水溶性重合体、例えばポリ-ビニルアルコール、水溶性ワックス、焼きセッコウ、その他、の水溶液のようなシーラントを使用する。さらに、フォトレジスト、例実施態様では、その他、を多孔質金属構成部品の細孔中で硬化させることもできる。処理の後、シーラントを、酸エッチング剤またはプラズマエッチング剤により除去することができる。
【０１２０】
別の実施態様においては、ポリエチレン-多孔質金属モノ-ブロックを、ドーピングの際に、ポリエチレンがα-トコフェロール浴中に完全に浸漬されるが、多孔質金属はα-トコフェロール表面より完全に上になるか、または部分的にのみ浸漬されるようにドーピングする。これによって、金属メッシュの細孔中へのα-トコフェロールの注入が低減される。
【０１２１】
さらに別の実施態様においては、ドーピングしたポリエチレン製品を機械加工し、医療用充填材を形成する。幾つかの実施態様においては、少なくとも一個の金属片が存在する場合、金属片が無い方の側で機械加工を行う。
【０１２２】
ほとんどの実施態様においては、医療用装置を包装し、滅菌する。
【０１２３】
本発明の別の態様では、医療用装置を洗浄してから、包装し、滅菌する。
【０１２４】
他の実施態様においては、充填材構成部品中の酸化防止剤、例えばビタミンＥ、濃度を、幾つかの異なった様式で、様々な処理工程で、様々な順序で、制御することができる。例えば
Ｉ．酸化防止剤及びポリエチレン樹脂、粉末、またはフレークをブレンドし、該ブレンドを固化させ、充填材を機械加工し、放射線架橋させ（重合体状材料の融点より上または下の温度で）、酸化防止剤でドーピングする、
ＩＩ．  酸化防止剤及びポリエチレン樹脂、粉末、またはフレークをブレンドし、該ブレンドを固化させ、充填材を機械加工し、放射線架橋させ（重合体状材料の融点より上または下の温度で）、酸化防止剤でドーピングし、均質化する、
ＩＩＩ．  酸化防止剤及びポリエチレン樹脂、粉末、またはフレークをブレンドし、該ブレンドを固化させ、充填材を機械加工し、放射線架橋させ（重合体状材料の融点より上または下の温度で）、酸化防止剤でドーピングし、均質化し、過剰の酸化防止剤または少なくとも一部の酸化防止剤を抽出する／溶離させる、
ＩＶ．  酸化防止剤及びポリエチレン樹脂、粉末、またはフレークをブレンドし、該ブレンドを固化させ、プリフォームを機械加工し、放射線架橋させ（重合体状材料の融点より上または下の温度で）、酸化防止剤でドーピングし、充填材を機械加工する、
Ｖ．  酸化防止剤及びポリエチレン樹脂、粉末、またはフレークをブレンドし、該ブレンドを固化させ、プリフォームを機械加工し、放射線架橋させ（重合体状材料の融点より上または下の温度で）、酸化防止剤でドーピングし、均質化し、充填材を機械加工する、
ＶＩ．  酸化防止剤及びポリエチレン樹脂、粉末、またはフレークをブレンドし、該ブレンドを固化させ、プリフォームを機械加工し、放射線架橋させ（重合体状材料の融点より上または下の温度で）、酸化防止剤でドーピングし、均質化し、充填材を機械加工し、酸化防止剤を抽出する、
ＶＩＩ．  固化した重合体状材料を放射線架橋させ（重合体状材料の融点より上または下の温度で）、充填材を機械加工し、酸化防止剤でドーピングし、過剰の酸化防止剤または少なくとも一部の酸化防止剤を抽出する／溶離させる、
ＶＩＩＩ．  固化した重合体状材料を放射線架橋させ（重合体状材料の融点より上または下の温度で）、充填材を機械加工し、酸化防止剤でドーピングし、均質化させ、過剰の酸化防止剤または少なくとも一部の酸化防止剤を抽出する／溶離させる、
ＩＸ．  固化した重合体状材料を放射線架橋させ（重合体状材料の融点より上または下の温度で）、プリフォームを機械加工し、酸化防止剤でドーピングし、酸化防止剤を抽出し、充填材を機械加工する、
Ｘ．  固化した重合体状材料を放射線架橋させ（重合体状材料の融点より上または下の温度で）、プリフォームを機械加工し、酸化防止剤でドーピングし、均質化させ、過剰の酸化防止剤または少なくとも一部の酸化防止剤を抽出する／溶離させ、充填材を機械加工する、
ＸＩ．  固化した重合体状材料を放射線架橋させ（重合体状材料の融点より上または下の温度で）、プリフォームを機械加工し、酸化防止剤でドーピングし、充填材を機械加工し、過剰の酸化防止剤または少なくとも一部の酸化防止剤を抽出する／溶離させる、及び／又は
ＸＩＩ．  固化した重合体状材料を放射線架橋させ（重合体状材料の融点より上または下の温度で）、プリフォームを機械加工し、酸化防止剤でドーピングし、均質化させ、充填材を機械加工し、均質化させ、過剰の酸化防止剤または少なくとも一部の酸化防止剤を抽出する。
【０１２５】
別の実施態様においては、上記の全ての方法に続いて、洗浄、包装及び滅菌(ガンマ線照射、ｅ−線照射、エチレンオキシドまたはガスプラズマ滅菌)をさらに行う。
【０１２６】
別の実施態様においては、上記の全ての工程で、抽出を酸化防止剤を溶解させる相容性がある溶剤で行うことができる。そのような溶剤としては、疎水性溶剤、例えばヘキサン、ヘプタン、または長鎖アルカン、アルコール、例えばエタノール、プロパノールまたはブタノール群もしくは長鎖アルコールのいずれか、あるいは酸化防止剤が可溶な水溶液がある。そのような溶剤は、乳化剤、例えばＴｗｅｅｎ  ８０またはエタノール、を使用して行うこともできる。
【０１２７】
幾つかの実施態様においては、酸化防止剤を、酸化防止剤でドーピングした／酸化防止剤を含む、固化した重合体状材料から、固化した重合体状材料を、酸化防止剤が可溶であるか、または少なくとも部分的に可溶である溶剤と接触させることにより、抽出する／溶離させる。
【０１２８】
高圧結晶化は、一般的に、六方晶相中で伸びきり鎖を形成させる全ての方法に関連する。この変換は、単独で、または上記の方法のいずれかとの組合せで、使用することができる。高圧結晶化に使用する方法では、常圧でポリエチレンの融点より高い温度に加熱し、次いで、試料が加圧中に溶融物になり、溶融物から六方晶への変換が起こる条件に適合するまで、加圧する。また、六方晶相に近づくまで、試料が常に溶融物にはならないように、段階的加熱及び加圧を行うことができる。試料の加熱及び加圧は、六方晶相への変換が起きる時、UHMWPEが大量の結晶を持たず、溶融物相中で固化するように、様々な様式で行うことができる。
【０１２９】
六方晶相を達成するための条件が整い、伸びきり鎖結晶が形成された後は、所望の結晶性構造が失われる恐れがあるので、試料を完全に融解させてはならない。従って、冷却及び除圧スキームを使用し、試料を六方晶または斜方晶区域に止まらせることができよう。例えば、約２００℃及び３８０ＭＰａ（５５，０００ｐｓｉ）で高圧結晶化させた試料は、室温で、ポリエチレンの融点より大体下（約１３５〜１４０℃）に冷却し、次いで、圧力を解除することができる。また、試料が実質的に融解しない限り、段階的な冷却及び除圧方法を使用することができる。
【０１３０】
折りたたみ結晶と伸びきり結晶の比は、六方晶相で費やした時間及び試料が融解したか、否かによって異なる。試料が六方晶相で完全に結晶化し、冷却され、及び／又は部分的または完全に溶融物相が生じるような圧力に除圧され、新しい圧力における温度の低下だけでは試料が六方晶相にならない場合、試料をさらに冷却し、除圧すると、結晶の一部または全部が、折りたたみ鎖結晶に転化される。
【０１３１】
1．ポリエチレンの高圧結晶化は、溶融物相(高圧結晶化)または固相(高圧結晶化)により達成することができる。
Ａ．  高圧結晶化（経路Ｉ）  所望の温度、例えば溶融物より上（例えば、約１４０℃、約１６０℃、約１８０℃、約２００℃、約２５０℃、または約３００℃）に加熱し、次いで加圧し、次いで圧力をほぼ同じ圧力に、１分間〜１日以上、好ましくは約０．５時間〜１２時間、より好ましくは１〜６時間保持し、次いで除圧する（圧力は、高圧下で達成された結晶の融解を避けるために、重合体状材料の融点より下に冷却した後で解除しなければならない）。
Ｂ．高圧アニーリング（経路ＩＩ）  所望の圧力に加圧し、次いで所望の温度、例えば加圧されたポリエチレンの溶融物より下（例えば約１５０℃、約１６０℃、約１８０℃、約１９５℃、約２２５℃、約３００℃、および約３２０℃）、に加熱し、次いで圧力をほぼ同じ圧力に、１分間〜１日以上、好ましくは約０．５時間〜１２時間、より好ましくは１〜６時間保持し、次いで室温に冷却し、次いで除圧する（圧力は、高圧下で達成された結晶の融解を避けるために、重合体状材料の融点より下に冷却した後で解除しなければならない）。
【０１３２】
照射の方法および順序
別の態様では、放射線化学を使用し、重合体を照射する方法を選択することにより、重合体及び重合体アロイを選択的に、調整しながら操作することができる。使用する特定の照射方法は、単独で、または本発明の他の態様、例えば選択した重合体または重合体アロイ、との組合せで、照射される重合体の全体的な特性に貢献する。
【０１３３】
ガンマ線照射または電子線照射を使用することができる。一般的に、ガンマ線照射は、電子線照射よりも、放射線浸透深度が高くなる。しかし、ガンマ線照射は、一般的に放射線量が低く、より長い持続時間を必要とし、そのために、特にガンマ線照射を空気中で行う場合、広範囲な酸化を引き起こす。ガンマ線照射を不活性ガス、例えば窒素、アルゴン、またはヘリウム、または真空中で行うことにより、酸化を低減させるか、または阻止することができる。電子線照射は、一般的に、線量浸透深度がより限られているが、短い時間で済み、従って、照射を空気中で行う場合、広範囲な酸化の危険性が低下する。さらに、所望の線量レベルが高い、例えば２０Ｍｒａｄである場合、ガンマ線による照射は、１日以上を要することがあり、製造時間が実用的ではない。他方、電子線の線量レベルは、照射パラメータ、例えばコンベヤ速度、走査幅、及び／又は線出力、を変えることにより、調節できる。適切なパラメータでは、２０Ｍｒａｄの溶融物−照射を、例えば１０分間未満で完了することができる。電子線の浸透は、百万電子ボルト（Ｍｅｖ）により測定した線エネルギーによって異なる。ほとんどの重合体は、約１ｇ／ｃｍ３の密度を示し、これは、２〜３ＭｅＶの線エネルギーで約１ｃｍ及び１０  ＭｅＶの線エネルギーで約４ｃｍの浸透になる。電子照射が好ましい場合、所望の浸透深度は、線エネルギーに基づいて調節することができる。従って、ガンマ線照射または電子線照射は、好ましい浸透深度、時間制限及び許容できる酸化のレベルに基づいて使用することができる。
【０１３４】
ある実施態様においては、架橋した重合体状材料が溶融物履歴を有することができる、つまり、重合体状材料が、架橋のための照射と同時に、または照射に続いて溶融される。別の実施態様においては、架橋した重合体状材料がそのような溶融物履歴を有していない。
【０１３５】
ＩＭＳ、ＣＩＲ、ＣＩＳＭ、ＷＩＲ、及びＷＩＡＭ、を包含する各種の照射方法を、照射と同時にまたは照射に続いて融解させた溶融物履歴を有する、架橋した重合体状材料に関して、以下に規定し、より詳細に説明する。
【０１３６】
（ｉ）溶融状態における照射（ＩＭＳ）
溶融物−照射（ＭＩＲ）、または溶融状態における照射（「ＩＭＳ」）は、米国特許第５，８７９，４００号に詳細に記載されている。ＩＭＳ製法では、照射すべき重合体をその融点以上に加熱する。次いで、重合体を照射する。照射に続いて、重合体を冷却する。
【０１３７】
照射の前に、重合体をその融解温度以上に加熱し、この温度に、重合体鎖が絡み合った状態を達成するのに十分な時間保持する。十分な時間は、例えば約５分間〜約３時間でよい。ＵＨＭＷＰＥでは、重合体を温度約１４５℃〜約２３０℃、好ましくは約１５０℃〜約２００℃に加熱することができる。
【０１３８】
ガンマ線照射または電子線照射を使用することができる。一般的に、ガンマ線照射は、電子線照射よりも、放射線浸透深度が高くなる。しかし、ガンマ線照射は、一般的に放射線量が低く、より長い持続時間を必要とし、そのために、特にガンマ線照射を空気中で行う場合、広範囲な酸化を引き起こす。ガンマ線照射を不活性ガス、例えば窒素、アルゴン、またはヘリウム、または真空中で行うことにより、酸化を低減させるか、または阻止することができる。電子線照射は、一般的に、線量浸透深度がより限られているが、短い時間で済み、従って、照射を空気中で行う場合、広範囲な酸化の危険性が低下する。さらに、所望の線量レベルが高い、例えば２０Ｍｒａｄである場合、ガンマ線による照射は、１日以上を要することがあり、製造時間が実用的ではない。他方、電子線の線量レベルは、照射パラメータ、例えばコンベヤ速度、走査幅、及び／又は線出力、を変えることにより、調節できる。適切なパラメータでは、２０Ｍｒａｄの溶融物−照射を、例えば１０分間未満で完了することができる。電子線の浸透は、百万電子ボルト（Ｍｅｖ）により測定した線エネルギーによって異なる。ほとんどの重合体は、約１ｇ／ｃｍ．ｓｕｐ．３の密度を示し、これは、２〜３ＭｅＶの線エネルギーで約１ｃｍ及び１０ＭｅＶの線エネルギーで約４ｃｍの浸透になる。Ｅ−線の浸透は、照射温度の増加と共に僅かに増加することが分かっている。電子照射が好ましい場合、所望の浸透深度は、線エネルギーに基づいて調節することができる。従って、ガンマ線照射または電子線照射は、好ましい浸透深度、時間制限及び許容できる酸化のレベルに基づいて使用することができる。
【０１３９】
特定の重合体に対する溶融物−照射の温度は、その重合体に対するＤＳＣ（第一加熱サイクルの際に加熱速度１０℃／分で測定）ピーク融解温度（「ＰＭＴ」）によって異なる。一般的に、ＩＭＳ製法における照射温度は、ＰＭＴより少なくとも約２℃高く、より好ましくはＰＭＴより約２℃〜約２０℃高く、最も好ましくはＰＭＴより約５℃〜約１０℃高い。
【０１４０】
照射の総線量は、照射される重合体の特性を制御する際のパラメータとしても選択することができる。特に、照射の線量を変えて、照射された重合体における架橋の程度及び結晶化度を制御することができる。総線量は、約０．１Ｍｒａｄから、照射により誘発される重合体特性の変化が飽和点に到達する照射レベルまで高くてよい。例えば、線量範囲の上限は、ＵＨＭＷＰＥの溶融物−照射では２０Ｍｒａｄでよく、この線量レベルを超えると、さらに線量を増加しても、架橋密度及び結晶化度はあまり影響を受けない。好ましい線量レベルは、照射に続いて達成される所望の特性によって異なる。さらに、ポリエチレン中の結晶化度レベルは、放射線線量レベルに大きく依存する。Dijkstraら, Polymer 30: 866-73 (1989)を参照。例えば、ＩＭＳ照射では、約２０Ｍｒａｄの線量レベルが、ＵＨＭＷＰＥの結晶化度レベルを約５５％から約３０％に低下させる。この結晶化度低下は、重合体の弾性率も低下させ、その結果、ＩＭＳ−処理されたＵＨＭＷＰＥから製造された医療用補欠物が、生体内使用中に他の表面と接触した時に、接触応力が低下するので、望ましい。接触応力は、低い程、例えば表面下の亀裂、剥離、疲労、等による重合体の破損を防止するのに好ましい。架橋密度の増加も、重合体の耐摩耗性増加につながり、それによって、架橋した重合体から製造された医療用補欠物の摩耗が少なくなり、対向面に対する関節作用の際に、生体内で形成される摩耗くずの量もかなり減少するので、好ましい。一般的に、溶融物-照射及びその後に続く冷却により、照射された重合体の結晶化度は低下する。
【０１４１】
許容総線量の代表的な範囲は、米国特許第5,879,400号及び国際特許出願第WO97/29793号により詳細に記載されている。例えば、約１Ｍｒａｄ以上の総線量を使用するのが好ましい。より好ましくは、約２０Ｍｒａｄを超える総線量を使用する。
【０１４２】
電子線ＩＭＳでは、電子により供給されるエネルギーが熱に変換される。これは主として、照射の際に試料がどの程度良く熱的に絶縁されているかによって異なる。良好な熱的絶縁では、発生した熱の大部分が周囲に失われず、照射温度より高い温度に重合体を断熱的に加熱する。この加熱は、周囲に対する熱損失を最少に抑えるために、十分に高い線量率を使用することによっても、誘発することができる。状況によっては、加熱が、照射されている試料に有害な場合もある。照射中に、気体状副生成物、例えばＰＥを照射する場合の水素ガス、が形成される。照射中、加熱が、気体状副生成物の急速な膨脹を引き起こすのに十分に急速で、高温であり、重合体の外に拡散させない場合、その重合体は空洞を生じる(cavitate)場合がある。空洞は、構造中に欠陥(例えばエアポケット、亀裂)を生じ、それが、重合体の機械的特性及びそこから製造された装置の生体内性能に悪影響を及ぼす恐れがあるので、好ましくない。
【０１４３】
温度上昇は、線量レベル、絶縁のレベル、及び／又は線量率によって異なる。照射工程で使用する線量レベルは、所望の特性に応じて決定する。一般的に、熱的絶縁は、重合体の冷却を避け、重合体の温度を所望の照射温度に維持するために使用する。従って、温度上昇は、照射の上側線量率を決定することにより、制御することができる。例えば、ＵＨＭＷＰＥのＩＭＳでは、線量率は、約５Ｍｒａｄ／通し未満にすべきである（ｅ−線にのみ適用され、ガンマ線は、本来、低線量率製法であるので、ガンマ線には適用されない）。これらの、特定サイズの特定重合体に対して最適化するための要件は、本明細書に含まれる開示Ｉより、当業者は、容易に決定することができる。
【０１４４】
本発明の、電子放射線を使用する実施態様においては、電子のエネルギーを変化させて電子の浸透深度を変え、それによって、照射後の架橋度及び結晶化度を制御することができる。好適な電子エネルギーの範囲は、国際特許出願第WO97/29793号に、より詳細に開示されている。一実施態様においては、エネルギーは、約０．５ＭｅＶ〜約１２ＭｅＶである。別の実施態様においては、エネルギーは、約１ＭｅＶ〜約１０ＭｅＶである。別の実施態様においては、エネルギーは、約１０ＭｅＶである。
【０１４５】
（ｉｉ）低温照射（ＣＩＲ）
低温照射は、WO 97/29793に詳細に記載されている、低温照射製法では、重合体を室温または室温未満で用意する。好ましくは、重合体の温度は約２０℃である。次いで、重合体を照射する。低温照射の一実施態様においては、重合体の結晶を少なくとも部分的に融解させるのに十分な熱を重合体中に発生させるのに、十分に高い総線量及び／又は十分に速い線量率で、重合体を照射することができる。
【０１４６】
ガンマ線照射または電子線照射を使用することができる。一般的に、ガンマ線照射は、電子線照射よりも、線量浸透深度が高くなる。しかし、ガンマ線照射は、より長い持続時間を必要とし、そのために、特にガンマ線照射を空気中で行う場合、広範囲な酸化を引き起こす。ガンマ線照射を不活性ガス、例えば窒素、アルゴン、またはヘリウム、または真空中で行うことにより、酸化を低減させるか、または阻止することができる。電子線照射は、一般的に、線量浸透深度がより限られているが、短い時間で済み、従って、広範囲な酸化の危険性が低下する。従って、ガンマ線照射または電子線照射は、好ましい浸透深度、時間制限及び許容できる酸化のレベルに基づいて使用することができる。
【０１４７】
照射の総線量は、照射される重合体の特性を制御する際のパラメータとして選択することができる。特に、照射の線量を変えて、照射された重合体における架橋の程度及び結晶化度を制御することができる。好ましい線量レベルは、重合体の分子量及び照射に続いて達成される所望の特性によって異なる。例えば、ＵＨＭＷＰＥ及びＷＩＡＭ（温照射及び断熱融解）またはＣＩＳＭ（低温照射とそれに続く融解）製法を使用して耐摩耗性の最大限の改良を達成するには、約１０Ｍｒａｄの放射線線量が推奨される。ＬＤＰＥ及びＬＬＤＰＥを使用して耐摩耗性の最大限の改良を達成するには、約１０Ｍｒａｄを超える線量レベルが推奨される。一般的に、ＣＩＲで線量レベルを増加すると、耐摩耗性が増加する。さらなる照射後の融解を行わずにＣＩＲを行うと、重合体の結晶化度及び弾性率は増加する。しかし、融解に続いて、これらの値は、照射前の値よりも低い値に低下する。
【０１４８】
許容総線量の代表的な範囲は、国際特許出願第WO97/29793号により詳細に記載されている。下記の実施態様においては、ＵＨＭＷＰＥを出発重合体として使用する。一実施態様においては、総線量は、約０．５Ｍｒａｄ〜約１，０００Ｍｒａｄである。別の実施態様においては、総線量は、約１Ｍｒａｄ〜約１００Ｍｒａｄである。さらに別の実施態様においては、総線量は、約４  Ｍｒａｄ〜約３０Ｍｒａｄである。さらに別の実施態様においては、総線量は、約２０  Ｍｒａｄ〜約１５Ｍｒａｄである。
【０１４９】
電子放射線を使用する場合、電子のエネルギーも、照射する重合体の特性を適切に調整するように変えることができるパラメータである。特に、電子エネルギーを変化させると、重合体中への電子の浸透深度が変化する。実用的な電子エネルギーは、約０．１ＭｅＶ〜１６ＭｅＶであり、それぞれ０．５ｍｍ〜８ｃｍの概算等線量浸透レベルを与える。最大浸透を得るための好ましい電子エネルギーは、約１０  ＭｅＶであり、これは、Studer (Daniken、スイス)またはＥ−Ｂｅａｍ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ (米国、ニュージャージー州)のような供給者から市販されている。重合体の表面層が、表面から離れる距離の関数としての架橋密度の勾配で優先的に架橋されている実施態様には、より低い電子エネルギー好ましい場合がある。
【０１５０】
（ｉｉｉ）温照射（ＷＩＲ）
温照射は、WO97/29793に詳細に記載されている。温照射製法では、重合体を室温より高区、重合体の融解温度よりは低い温度で用意する。次いで、重合体を照射する。温照射の一実施態様は、「温照射断熱融解」または「ＷＩＡＭ」と呼ばれている。理論的な意味で、断熱加熱は、周囲への温度移動が無いことを意味する。実際的な意味では、そのような加熱は、本明細書及び本明細書で引用する文献に記載されているように、絶縁、照射線量率及び照射時間の組合せにより達成することができる。しかし、照射が加熱を引き起こすが、それでも周囲にエネルギーが失われる状況がある。また、温照射の全てが断熱加熱である訳ではない。温照射は、非断熱または部分的（例えば発生した熱の約１０〜７５％が周囲に失われる）断熱加熱も有することができる。ＷＩＲの全ての実施態様で、重合体の結晶を少なくとも部分的に融解させるのに十分な熱を重合体中に発生させるのに、十分に高い総線量及び／又は十分に高い線量率で、重合体を照射することができる。
【０１５１】
重合体は、その融点未満のあらゆる温度で、但し、好ましくは室温より高い温度で用意することができる。温度の選択は、重合体の融解の比熱及びエンタルピー及び使用する総線量レベルによって異なる。国際特許出願第WO97/29793号で与えられる等式を使用し、重合体の最終的な温度は融点より下でも上でもよいという基準で、好ましい温度範囲を計算することができる。重合体の、所望の温度、例えば約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約８５℃、約９０℃、約９５℃、約１０５℃、約１１０℃、または約１２５℃への予備加熱を不活性または非不活性環境中で行うことができる。
【０１５２】
許容総線量の代表的な範囲は、国際特許出願第WO97/29793号により詳細に記載されている。一実施態様においては、ＵＨＭＷＰＥをほぼ室温（約２５℃）〜約１３５℃に予備加熱する。ＷＩＡＭの一実施態様においては、ＵＨＭＷＰＥを約１００℃〜重合体の融解温度のすぐ下に予備加熱する。ＷＩＡＭの別の実施態様においては、ＵＨＭＷＰＥを約１００℃〜約１３５℃の温度に予備加熱する。ＷＩＡＭのさらに別の実施態様においては、ＵＨＭＷＰＥを約１２０℃〜約１３０℃に予備加熱する。
【０１５３】
一般的に、重合体の照射前の加熱温度は、最初の加熱の際に１０℃／分の加熱速度で、ＤＳＣで測定して、ピーク融解温度（ＰＭＴ）に基づいて調節することができる。一実施態様においては、重合体を約２０℃〜ＰＭＴに加熱する。別の実施態様においては、重合体を約９０℃に加熱する。別の実施態様においては、重合体を約１００℃に加熱する。別の実施態様においては、重合体をＰＭＴの約３０℃下及びＰＭＴの約２℃下に予備加熱する。別の実施態様においては、重合体をＰＭＴの約１２℃下に予備加熱する。
【０１５４】
ＷＩＲのＷＩＡＭ実施態様においては、照射に続く重合体の温度は、重合体の融解温度以上である。照射に続く許容温度の代表的な範囲は、国際特許出願第WO97/29793号に、より詳細に記載されている。一実施態様においては、照射に続く温度は、ほぼ室温〜ＰＭＴ、または約４０℃〜ＰＭＴ、または約１００℃〜ＰＭＴ、または約１１０℃〜ＰＭＴ、または約１２０℃〜ＰＭＴ、またはＰＭＴ〜約２００℃である。別の実施態様においては、照射に続く温度は、約１４５℃〜約１９０℃である。さらに別の実施態様においては、照射に続く温度は、約１４５℃〜約１９０℃である。さらに別の実施態様においては、照射に続く温度は、約１５０℃である。
【０１５５】
ＷＩＲでは、ガンマ線照射または電子放射線を使用することができる。一般的に、ガンマ線照射は、電子線照射よりも、線量浸透深度が高くなる。しかし、ガンマ線照射は、より長い持続時間を必要とし、そのために、特にガンマ線照射を空気中で行う場合、広範囲な酸化を引き起こす。ガンマ線照射を不活性ガス、例えば窒素、アルゴン、またはヘリウム、または真空中で行うことにより、酸化を低減させるか、または阻止することができる。電子線照射は、一般的に、線量浸透深度がより限られているが、短い時間で済み、従って、広範囲な酸化の危険性が低下する。従って、ガンマ線照射または電子線照射は、好ましい浸透深度、時間制限及び許容できる酸化のレベルに基づいて使用することができる。ＷＩＲのＷＩＡＭ実施態様においては、電子放射線を使用する。
【０１５６】
照射の総線量は、照射される重合体の特性を制御する際のパラメータとしても選択することができる。特に、照射の線量を変えて、照射された重合体における架橋の程度及び結晶化度を制御することができる。許容総線量の代表的な範囲は、及び国際特許出願第WO97/29793号に、より詳細に記載されている。
【０１５７】
照射の線量率を変化させ、所望の結果を達成することもできる。線量率は、ＷＩＡＭ製法で有望な変数である。ＵＨＭＷＰＥのＷＩＡＭ照射の場合、線量率が高い程、靱性及び破断点伸びの低下が少なくなる。照射の好ましい線量率は、望ましい線量レベルの総量を電子線下に１回通しで供給することである。電子線下に複数回通し、その都度、総線量の（等しいか、または等しくない）一部を供給することにより、総線量レベルを投入することもできる。これは、有効線量率を低くすることになろう。
【０１５８】
許容総線量の範囲は、国際特許出願第WO97/29793号により詳細に例示されている。一般的に、線量率は、１回通しあたり０．５Ｍｒａｄ〜５０Ｍｒａｄである。線量率の上限は、重合体の、照射により誘発される空洞化／亀裂に対する耐性によって異なる。
【０１５９】
電子放射線を使用する場合、電子のエネルギーも、照射する重合体の特性を適切に調整するように変えることができるパラメータである。特に、電子エネルギーを変化させると、重合体中への電子の浸透深度が変化する。実用的な電子エネルギーは、約０．１ＭｅＶ〜１６ＭｅＶであり、それぞれ０．５ｍｍ〜８ｃｍの概算等線量浸透レベルを与える。最大浸透を得るための好ましい電子エネルギーは、約１０ＭｅＶであり、これは、Studer（Daniken、スイス）またはＥ−Ｂｅａｍ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（米国ニュージャージー州）のような供給者から市販されている。重合体の表面層が、表面から離れる距離の関数としての架橋密度の勾配で優先的に架橋されている実施態様には、より低い電子エネルギー好ましい場合がある。
【０１６０】
（ｉｖ）後に続く融解（ＳＭ）−検出可能な残留フリーラジカルの実質的な排除
使用する重合体または重合体アロイ、及び重合体がその融点より下で照射されたかに応じて、照射工程に続いて、残留フリーラジカルが材料中に残される場合がある。融点未満でイオン化放射線により照射された重合体は、架橋ならびに捕獲された、長期間生きているフリーラジカルを含む。照射中に発生したフリーラジカルの一部は、結晶区域中に、及び／又は結晶性薄層表面で捕獲され、長期間の間に酸化により誘発される不安定性につながる(Kashiwabara, H.S. Shimada, and Y. Hori, 照射されたポリエチレン中のフリーラジカル及び架橋(Free Radicals and Cross-linking in Irradiated Polyethylene)Radiat. Phys. Chem., 1991, 37(1): p. 43-46、Jahan, M. S. and C. Wang、埋植中のUHMWPE関節におけるフリーラジカルに対する、組み合わされた化学的および機械的影響(Combined Chemical and Mechanical Effects on Free radicals in UHMWPE Joints During Implantation)、Journal of Biomedical Materials Research, 1991, 25, p. 1005-1017、Sutula, L.C.ら, 「股におけるポリエチレンの臨床的性能に対するガンマ線滅菌の影響(Impact of gamma sterilization on clinical performance of polyethylene in the hip)」, Clinical Orthopedic Related Research, 1995, 3129: p. 1681-1689、を参照)。従って、これらの残留する、捕獲されたフリーラジカルを加熱により排除することは、重合体の長期間酸化による不安定性を排除するのに望ましい。Jahan, M. S. and C. Wang、埋植中のUHMWPE関節におけるフリーラジカルに対する、組み合わされた化学的および機械的影響(Combined Chemical and Mechanical Effects on Free radicals in UHMWPE Joints During Implantation)、Journal of Biomedical Materials Research, 1991, 25, p. 1005-1017、Sutula, L.C.ら, 「股におけるポリエチレンの臨床的性能に対するガンマ線滅菌の影響(Impact of gamma sterilization on clinical performance of polyethylene in the hip) 」, Clinical Orthopedic Related Research, 1995, 319: p. 28-4。
【０１６１】
残留フリーラジカルは、使用する重合体を、その重合体の融点より上に加熱することにより、減少させることができる。加熱により、残留フリーラジカル同士が再結合する。特定の系で、プリフォームが照射に続いて、検出可能な残留フリーラジカルを実質的に含まない場合、後の加熱工程を省略することができる。また、特定の系で、残留フリーラジカルの濃度が、装置性能を損なわない程十分に低い場合にも、加熱工程を省略することができる。ある種の低分子量、低密度ポリエチレンでは、残留フリーラジカルが、室温でも、短時間で、例えば数時間〜数日間、数ヶ月で、互いに再結合することがある。そのような場合、照射の結果として起こる結晶化度及びモジュラスの増加が好ましい場合、その後の加熱を省略することができる。そうでなければ、続いて加熱を行い、結晶化度及びモジュラスを下げることができる。加熱を省略する場合、照射したプリフォームを最終的な医療用装置に直接機械加工することができる。重合体が、長期間の酸化を阻止するのに十分な酸化防止剤を含む場合、後に行う加熱も省略する。
【０１６２】
重合体を融点より上に加熱することにより、検出可能なフリーラジカルが実質的に存在しない程度に、フリーラジカルを減少させることができる。加熱により、分子に十分な移動度が与えられ、重合体の結晶に由来する拘束が無くなり、実質的に全てのフリーラジカルが再結合することができる。好ましくは、重合体を、重合体のピーク融解温度（ＰＭＴ）〜分解温度（Ｔｄ）の間、より好ましくはＰＭＴより約３℃上〜Ｔｄの間、より好ましくはＰＭＴより約１０℃上〜ＰＭＴより５０℃上の間、より好ましくは約１０℃〜ＰＭＴより１２℃上の間、最も好ましくはＰＭＴより約１５℃上に加熱する。
【０１６３】
好ましくは、ＵＨＭＷＰＥでは、重合体を温度約１３７℃〜約３００℃、より好ましくは約１４０℃〜約３００℃、より好ましくは約１４０℃〜約１９０℃、より好ましくは約１４５℃〜約３００℃、より好ましくは約１４５℃〜約１９０℃、より好ましくは約１４５℃〜約１９０℃、最も好ましくは約１５０℃に加熱する。好ましくは、加熱工程における温度を約０．５分間〜約２４時間、より好ましくは約１時間〜約３時間、最も好ましくは約２時間維持する。加熱は、例えば空気中、不活性ガス、例えば窒素、アルゴンまたはヘリウム、中、増感雰囲気、例えばアセチレン、中、または真空中で行うことができる。加熱時間が長い場合、加熱を不活性ガス中または真空下で行い、広範囲な酸化を防止するのが好ましい。
【０１６４】
ある実施態様においては、許容レベルの残留フリーラジカルが存在してもよく、その場合、照射後のアニーリングを、重合体の融点より下で行い、そのようなフリーラジカルの影響を酸化防止剤により最少に抑えるか、または排除することもできる。
【０１６５】
（ｖ）連続的な照射
重合体をガンマ線またはe-線放射線で、連続的な様式で行うことができる。e-線では、光線下に多数回通して照射を行い、ガンマ放射線では、ガンマ線供給源に多数回通して照射を行う。所望により重合体をそれぞれの、または幾つかの照射通しの間に、熱的に処理する。熱処理は、重合体の融点より下または融点における加熱でよい。どの工程における照射も、上記のような温照射、低温照射、または溶融物照射でよい。例えば、重合体を、架橋の各工程で３０ｋＧｙで照射し、先ず約１２０℃に加熱し、次いで各照射サイクルの後、約１２０℃で約５時間アニーリングする。
【０１６６】
（ｖｉ）ブレンド及びドーピング
上記のように、架橋した重合体状材料は、所望により溶融物履歴を有する、つまり重合体状材料を照射と同時に、または照射に続いて融解させることができる。重合体状材料を、固化及び照射の前に、酸化防止剤とブレンドすることができる。また、固化した重合体状材料を、照射の前または後に、酸化防止剤でドーピングすることができ、所望により、照射と同時に、または照射に続いて融解させておくことができる。さらに、重合体状材料を、固化の前に酸化防止剤とブレンドし、固化の後（照射及び所望により行なう融解の前または後）に酸化防止剤でドーピングすることもできる。重合体状材料は、この製法の際、様々な時点で抽出にかけることができ、複数回抽出することもできる。
【０１６７】
定義
「酸化防止剤」は、この分野で公知の物質を意味する（例えば、国際特許第WO/80778号、米国特許第6,448,315号参照）。アルファ−およびデルタ−トコフェロール、プロピル、オクチル、またはドデシルガレート、乳酸、クエン酸、酒石酸、および有機酸、及びそれらの塩、オルトホスフェート、トコフェロールアセテート。ビタミンＥが好ましい酸化防止剤である。
【０１６８】
「高圧結晶化」は、本発明により、本明細書に記載する、高圧結晶化されたポリエチレンを製造する方法に関連。
【０１６９】
「高圧アニーリング」は、本発明により、本明細書に記載する、高圧結晶化されたポリエチレンを製造する方法に関連する。
【０１７０】
「空間的に制御された酸化防止剤分布」の句は、調整された様式における酸化防止剤の分布、例えば所望量の酸化防止剤または酸化防止剤の混合物が、酸化防止剤分布の勾配を有するように、重合体状材料中に拡散しているか、またはブレンドされていることを意味する。酸化防止剤の空間的分布により、重合体状材料中に、酸化防止剤濃度が高い区域と酸化防止剤濃度が低い区域が形成され、空間的に制御された酸化防止剤分布を含む医療用充填材またはプリフォームと呼ぶこともできる。
【０１７１】
「超臨界流体」は、この分野で公知のこと、例えば超臨界プロパン、アセチレン、二酸化炭素（ＣＯ２）を意味する。これに関して、臨界温度とは、それを超えると、ガスが圧力だけでは液化できない温度である。臨界温度において、ある圧力未満で、ある物質がその液体と平衡状態にあるガスとして存在し得る場合、その圧力が臨界圧である。超臨界流体状態は、一般的に流体が、超臨界流体およびそれによって、超臨界流体混合物が得られるような温度および圧力にさらされることを意味し、その温度は超臨界温度を超え、超臨界温度は、ＣＯ２では３１．３℃であり、その圧力は超臨界圧を超え、超臨界圧は、ＣＯ２では７３．８バールである。より詳しくは、超臨界条件とは、例えばＵＨＭＷＰＥと酸化防止剤の混合物の、高い温度および圧力で、超臨界流体混合物が形成され、次いで、その混合物からＣＯ２が蒸発し、酸化防止剤でドーピングされたＵＨＭＷＰＥが得られる条件である（例えば、米国特許第6,448,315号および国際特許出願第WO02/26464号参照）。
【０１７２】
本明細書で使用する用語「圧縮成形」は、一般的にはこの分野で公知の内容に関し、特に重合体状材料を高温成形することに関連し、粉末形態を包含するすべての物理的状態にある重合体状材料が、スラブ形態または医療用充填材、例えば頸骨挿入物、寛骨臼ライナー、関節窩ライナー、膝蓋骨、またはユニコンパートメント挿入物、の型の中に圧縮され、全ての関節用の挿入装置を機械加工することができる。
【０１７３】
本明細書で使用する用語「直接圧縮成形」（ＤＣＭ）は、一般的にはこの分野で公知の内容に関し、特にポリエチレンを基材とする装置、例えば医療用充填材、に適用できる成形に関連し、そこでは粉末形態を包含するすべての物理的状態にあるポリエチレンが、非中空の支持体、例えば金属製バック、金属製メッシュ、または溝、刻み目または切り取り部を含む金属表面に押し付けられる。圧縮成形は、ポリエチレンを、樹脂粉末、フレークおよび粒子を包含する様々な状態で、高温圧縮成形し、医療用充填材、例えば頸骨挿入物、寛骨臼ライナー、関節窩ライナー、膝蓋骨、全ての関節用の挿入装置またはユニコンパートメント挿入物、を形成することも包含する。
【０１７４】
用語「機械的に噛み合わされた」は、一般的にはポリエチレンと対向面の噛み合わせを意味し、これは、圧縮成形、熱および照射、を包含する様々な方法で行われ、それによって、噛み合う界面を形成し、噛み合わされたポリエチレンを「形状記憶」させる。そのような噛み合わせ界面を有する装置の成分は、「ハイブリッド材料」と呼ぶことができる。そのようなハイブリッド材料を有する医療用充填材は、実質的に無菌の界面を含む。
【０１７５】
用語「実質的に無菌」は、物体、例えば界面またはハイブリッド材料または界面を含む医療用充填材、の、その界面が、医療用に受け入れるのに十分に無菌である、すなわち感染を引き起こさないか、または修正手術を必要としない、状態を意味する。
【０１７６】
「金属製メッシュ」は、様々な細孔径、例えば０．１〜３ｍｍ、の多孔質金属表面を意味する。多孔質表面は、幾つかの異なった方法により得られ、例えば金属粉末を結合剤と共に焼結させ、この結合剤を続いて除去し、後に多孔質表面を残すか、直径０．１〜３ｍｍの短い金属繊維を焼結させるか、または異なったサイズの金属製メッシュを重ね合わせ、連続開気孔構造を得る。
【０１７７】
「骨セメント」は、この分野で公知の、医療用装置を骨に結合させるのに使用する接着剤を意味する。典型的には、骨セメントは、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）から製造される。
【０１７８】
「高温圧縮成形」は、あらゆる形態、例えば樹脂粉末、フレークまたは粒子、にあるポリエチレンを、圧力および温度をかけて圧縮成形し、新しい幾何学的構造を与えることを意味する。高温（ポリエチレンの融点より高い）圧縮成形の際、ポリエチレンをその融点より高い温度に加熱し、所望の形状を有する型の中に押し込み、加圧下で冷却させ、所望の形状を維持する。
【０１７９】
「形状記憶」は、この分野で公知のように、ポリエチレン、例えばＵＨＭＷＰＥの、融解した時に好ましい高エントロピー形状を取る特性を意味する。好ましい高エントロピー形状は、樹脂粉末を、圧縮成形を通して固化させた時に達成される。
【０１８０】
「検出可能な残留フリーラジカルが実質的に無い」の句は、ポリエチレン成分の、十分なフリーラジカルを排除し、酸化性劣化を避ける状態を意味し、これは電子スピン共鳴(ESR)により評価できる。「検出可能な残留フリーラジカル」の句は、ESRにより検出可能なフリーラジカルの最も低いレベル以上を意味する。現状技術水準の計器で検出可能なフリーラジカルの最も低いレベルは、約１０１４スピン／グラムであり、従って、用語「検出可能な」とは、ＥＳＲによる１０１４スピン／グラムの検出限界を意味する。
【０１８１】
数値および範囲における用語「約」または「およそ」は、本発明を意図した通りに実行できるように、例えば本明細書に含まれる開示から当業者には明らかなように、所望の程度の架橋を有する、および／またはフリーラジカルが所望の程度に少なくなるように、記載する値または範囲に近似するか、または近い値または範囲を意味する。これは、少なくとも部分的に、重合体組成物の特性が様々であることに起因する。従って、これらの用語は、系統的な誤差から生じる値を超える値を包含する。これらの用語は、暗黙の内容を明確にする。
【０１８２】
「重合体状材料」は、ポリエチレンを包含し、例えば超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）とは、分子量が約５００，０００を超える、好ましくは約１，０００，０００を超える、より好ましくは約２，０００，０００を超える、直鎖状の、分岐していないエチレン鎖を意味する。分子量は、約８，０００，０００以上にも達する場合が多い。初期平均分子量とは、あらゆる照射前の、ＵＨＭＷＰＥ出発材料の平均分子量を意味する。米国特許第5,879,400号、PCT/US99/16070号、１９９９年７月１６日出願、及びPCT/US97/02220号、１９９７年２月１１日出願を参照。用語「ポリエチレン製品」または「重合体状製品」は、一般的に、本明細書で開示する全ての「重合体状材料」を含んでなる製品を意味する。
【０１８３】
「重合体状材料」は、水が少なくとも本来の重量の１〜１０，０００％、典型的には本来の重量の１００重量％または水中で平衡化した後にそれらの重量の９９％以下を構成するように水を吸収することができるヒドロゲル、例えばポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレングリコール）、それらのブレンド、またはそれらの互いに浸透した網目、も包含する。
【０１８４】
「重合体状材料」は、樹脂、フレーク、粉末、固化した原料の形態でよく、添加剤、例えば酸化防止剤、を含むことができる。「重合体状材料」は、異なった濃度の添加剤、例えば酸化防止剤、を含む異なった樹脂、フレークまたは粉末の一種以上のブレンドでもよい。樹脂、フレークまたは粉末のブレンドは、この分野で公知の混合技術により達成することができる。「重合体状材料」は、これらのブレンドの固化した原料でもよい。
【０１８５】
一実施態様においては、ＵＨＭＷＰＥフレークをα−トコフェロールとブレンドし、好ましくはＵＨＭＷＰＥ／α−トコフェロールブレンドを加熱してα−トコフェロールをフレーク中に拡散させる。ＵＨＭＷＰＥ／α−トコフェロールブレンドを純粋ＵＨＭＷＰＥフレークとさらにブレンドし、α−トコフェロール濃度が低い部分とα−トコフェロール濃度が高い部分を含むUHMWPEフレークのブレンドを得る。次いで、このブレンドを固化させ、照射する。照射の際、α-トコフェロール濃度が低い区域は、α-トコフェロール濃度が高い区域よりも高度に架橋する。照射に続いて、ブレンドを均質化し、α-トコフェロールをα-トコフェロール濃度が高い区域からα-トコフェロール濃度が低い区域に拡散させ、重合体全体にわたって酸化安定性を達成する。
【０１８６】
本発明の製品および方法は、様々な種類の重合体状材料、例えば、全てのポリプロピレン、全てのポリアミド、全てのポリエーテルケトン、または高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、それらの共重合体または混合物を包含するすべてのポリオレフィン、にも適用される。本発明の製品および方法は、様々な種類のヒドロゲル、例えばポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸)、ポリ(アクリルアミド)、それらの共重合体または混合物、もしくはこれらの材料と共重合体または混合物にも適用される。本明細書で使用する重合体状材料は、様々な形態のポリエチレン、例えば樹脂粉末、フレーク、粒子、粉末、またはそれらの混合物、あるいは上記のいずれかに由来する固化した形態にも適用される。本明細書で使用する重合体状材料は、様々な形態、例えばフィルム、押出物、フレーク、粒子、粉末、またはそれらの混合物、もしくは上記のいずれかに由来する固化した形態にも適用される。
【０１８７】
「架橋性重合体状材料」は、重合体状材料、例えばＵＨＭＷＰＥ、が、架橋薬品（例えば過酸化物および／またはシラン）および／または照射を使用する方法を包含する、様々な手法により架橋させることができることを意味する。架橋させるための好ましい手法は、照射を使用する。架橋したＵＨＭＷＰＥは、米国特許第5,879,400号、米国特許第6,641,617号及びPCT/US97/02220／号の開示により得ることができる。
【０１８８】
「固化した重合体状材料」は、固体の、固化した棒状原料、原料から機械加工した固体材料、または本明細書に記載する、固化させることができるすべての形態、例えば樹脂粉末、フレーク、粒子、またはそれらの混合物、に由来する重合体状材料の半固体形態を意味する。固化した重合体状材料は、スラブ、ブロック、固体の棒状原料、機械加工した部品、フィルム、チューブ、バルーン、プリフォーム、充填材、完成した医療用装置もしくは未完成装置の形態でもよい。
【０１８９】
用語「非永久的装置」は、この分野で公知の、数ヶ月より短い期間体内に埋植するための装置を意味する。非永久的装置の中には、体内に数秒間〜数分間存在するものもあれば数日、数週間、または数ヶ月まで埋植できるものもある。非永久的装置としては、例えばカテーテル、チューブ、静脈内チューブ、および縫合がある。
【０１９０】
「薬学的化合物」は、本明細書で使用するように、粉末、懸濁液、エマルション、粒子、フィルム、ケーキ、または成形された形態にある薬物を意味する。薬物は、独立していても、医療用装置の成分として取り入れることもできる。
【０１９１】
用語「圧力チャンバー」は、内部圧力を大気圧より高いレベルに上昇できる容器またはチャンバーを意味する。
【０１９２】
用語「包装物」は、医療用装置を中に入れて包装および／または輸送する容器を意味する。包装物としては、バッグ、ＰＴＰ包装、熱収縮包装物、箱、アンプル、ビン、チューブ、トレー、等またはそれらの組合せを挙げることができる。単一の成分を幾つかの個別の種類の包装物で輸送することができ、例えば成分をバッグに入れ、それをトレーに載せ、それを箱に入れることができる。その組立構造全体を滅菌し、輸送することができる。包装物材料としては、植物性羊皮紙、多層ポリエチレン、ナイロン６、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、およびポリ塩化ビニル−酢酸ビニル共重合体フィルム、ポリプロピレン、ポリスチレン、およびエチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）共重合体があるが、これらに限定するものではない。
【０１９３】
用語「密封」は、チャンバーまたは包装物中の開口部を閉鎖することにより、チャンバーまたは包装物を外部環境から隔離する工程を意味する。密封は、熱の作用（例えば熱的密封）、接着剤の使用、折り曲げ、冷間成形、ステープル留め、または圧力作用を包含する様々な手段により、達成することができる。
【０１９４】
用語「ＰＴＰ包装」は、堅いプラスチックボウルおよび包装された内容物を取り出すために剥がすか、または破る蓋、等を含んでなる包装物を意味する。蓋は、アルミニウム、またはガス透過性メンブラン、例えばＴｙｖｅｋから製造される場合が多い。ＰＴＰ包装は、ブロー成形、つまりプラスチックをその変形温度より高い温度に加熱し、その時点で加圧ガスがプラスチックを必要な形状に変形させる製法により、製造されることが多い。
【０１９５】
用語「熱収縮性包装物」とは、内部に高度の配向を有するプラスチックフィルム、バッグ、またはチューブを意味する。熱を作用させることにより、配向した鎖が後退するにつれて包装物が収縮し、医療用装置の周囲を緊密に包み込むことが多い。
【０１９６】
用語「椎間板系」とは、脊柱の中で脊椎を分離する人造円盤を意味する。この系は、１種類の材料から構成されていても、複合材料構造、例えば金属縁部を含む架橋されたＵＨＭＷＰＥでもよい。
【０１９７】
用語「バルーンカテーテル」とは、この分野で公知の、血管または類似物の内側空間を拡張するのに使用される装置を意味する。バルーンカテーテルは、通常、膨脹可能な先端を有する薄壁重合体装置であり、閉塞した動脈、ステント、を広げることができるか、または血圧測定に使用できる。一般的に使用される重合体バルーンとしては、例えばポリエーテル−ブロック  コ−ポリアミド重合体（ＰｅＢＡＸ（登録商標））、ナイロン、およびポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）バルーンがある。バルーンおよびカテーテルに一般的に使用される重合体材料としては、例えばポリエーテルとポリアミドの共重合体（例えばＰｅＢＡＸ（登録商標））、ポリアミド、ポリエステル（例えばＰＥＴ）、およびカテーテル製造に使用されるエチレンビニルアルコール（ＥＶＡ）がある。
【０１９８】
医療用装置チューブ  静脈内チューブを包含する医療用装置チューブに使用される材料としては、ポリ塩化ビニル(PVC)、ポリウレタン、ポリオレフィン、およびブレンドまたはアロイ、例えば熱可塑性エラストマー、ポリアミド／イミド、ポリエステル、ポリカーボネート、または各種のフルオロポリマーがある。
【０１９９】
用語「ステント」とは、この分野で公知の、体内管、例えば血管、を開いた状態に保持するのに使用される、金属製または重合体製の籠状の装置である。ステントは、通常、体内に潰れた状態で導入され、体内の所望の位置でバルーンカテーテルにより拡張され、そこにとどまる。
【０２００】
「メルト転移温度」とは、材料中のすべての結晶性領域が消失する、最低温度を意味する。
【０２０１】
本発明における用語「界面」は、充填材が、ある成分が別の断片（例えば金属または非金属成分）と接触する配置にある時に形成される、医療用装置中のニッシェとして定義され、これが重合体と金属または別の重合体状材料との間の界面を形成する。例えば、重合体-重合体または重合体-金属の界面は、医療用補欠物、例えば整形外科学的関節および骨置換部品、例えば股、膝、肘または踝置換物、中にある。
【０２０２】
工場で組み立てられた部品を含み、ポリエチレンと密に接触する医療用充填材は、界面を形成する。ほとんどの場合、界面は、ガス滅菌工程の際にエチレンオキシドガスまたはガスプラズマが容易に到達できない。
【０２０３】
「照射」は、本発明の一態様では、好ましくはイオン化する種類の放射線を使用する。本発明の別の態様により、使用するイオン化放射線の線量は約２５ｋＧｙ〜約１０００ｋＧｙである。放射線量は、約２５ｋＧｙ、約５０ｋＧｙ、約６５ｋＧｙ、約７５ｋＧｙ、約１００ｋＧｙ、約１５０ｋＧｙ、約２００ｋＧｙ、約３００ｋＧｙ、約４００ｋＧｙ、約５００ｋＧｙ、約６００ｋＧｙ、約７００ｋＧｙ、約８００ｋＧｙ、約９００ｋＧｙ、あるいは約１０００ｋＧｙ、または約１０００ｋＧｙを超える、もしくはそれらの近くまたは間のすべての値でよい。好ましくは、放射線量は、約２５ｋＧｙ〜約１５０ｋＧｙまたは約５０ｋＧｙ〜約１００ｋＧｙでよい。ガンマ線および／または電子線を包含するこれらの種類の放射線が、細菌、ウイルス、または他の、界面を含む医療用充填材を汚染する可能性がある微生物剤を殺すか、または不活性化させ、製品の無菌性を達成する。本発明により電子線またはガンマ線でよい照射は、酸素を含む空気雰囲気中で行うことができ、その際、雰囲気中の酸素濃度は少なくとも１％、２％、４％、または約２２％まで、もしくはそれらの近くまたは間のすべての値である。別の態様では、照射を不活性雰囲気中で行うことができ、その際、雰囲気は、窒素、アルゴン、ヘリウム、ネオン、等、またはそれらの組合せからなる群から選択されたガスを含む。照射は、真空中で行うこともできる。照射は、室温でも、室温〜重合体状材料の融点、もしくは重合体状材料の融点より高い温度でも行うことができる。
【０２０４】
本発明の好ましい態様では、照射は、増感性雰囲気中で行うことができる。この雰囲気は、重合体中に拡散するのに十分に小さい分子サイズを有し、照射により、多官能性グラフト化部分として作用する気体状物質を含んでなることができる。例としては、置換された、または置換されていない、ポリ不飽和炭化水素、例えばアセチレン系炭化水素、例えばアセチレン、共役または非共役オレフィン系炭化水素、例えばブタジエンおよび（メタ）アクリレートモノマー、一塩化硫黄があり、クロロ−トリ−フルオロエチレン（ＣＴＦＥ）またはアセチレンが特に好ましい。「気体状」とは、本明細書では、増感性雰囲気が、照射温度で、その臨界温度より上または下で、気相にあることを意味する。
【０２０５】
「金属断片」  本発明では、重合体状材料と界面を形成する断片、例えば金属、である。本発明により、ポリエチレンと機能的な関係にある金属断片は、例えばコバルトクロム合金、ステンレス鋼、チタン、チタン合金またはニッケルコバルト合金から製造することができる。
【０２０６】
「非金属断片」  本発明では、重合体状材料と界面を形成する断片は、例えば非金属、である。本発明により、ポリエチレンと機能的な関係にある非金属断片は、例えばセラミック材料から製造することができる。
【０２０７】
用語「不活性雰囲気」は、酸素含有量が１％以下である環境、より好ましくは滅菌処理の際に、酸素無しで、重合体状材料中のフリーラジカルに架橋を形成させる酸化体が存在しない条件、を意味する。不活性雰囲気は、重合体状材料、例えばＵＨＭＷＰＥ、を含んでなる医療用装置を酸化する恐れがあるＯ２を避けるために使用する。不活性雰囲気条件、例えば窒素、アルゴン、ヘリウム、またはネオン、は、イオン化放射線により重合体状医療用充填材を滅菌処理するのに使用される。
【０２０８】
不活性雰囲気条件、例えば窒素、アルゴン、ヘリウム、ネオン、または真空は、イオン化放射線により医療用充填材中の重合体−金属および／または重合体−重合体の界面を滅菌処理することにも使用される。
【０２０９】
不活性雰囲気条件は、不活性ガス、不活性流体、または不活性液体媒体、例えば窒素ガスまたはシリコーン油、も意味する。
【０２１０】
「無酸素環境」は、酸素含有量が２１％〜２２％未満、好ましくは酸素含有量が２％未満の、ガス、例えば窒素、を含む環境を意味する。無酸素環境中の酸素濃度は、少なくとも１％、２％、４％、６％、８％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、または約２２％まで、あるいはそれらに近いまたはそれらの間のすべての値でもよい。
【０２１１】
用語「真空」は、滅菌処理の際に重合体状材料中のフリーラジカルに、酸化なしに架橋を形成させる恐れがある、感知できる量のガスを含まない環境を意味する。真空は、重合体状材料、例えばＵＨＭＷＰＥ、を含んでなる医療用装置を酸化する恐れがあるＯ２を避けるために使用する。真空条件は、イオン化放射線により重合体状医療用充填材を滅菌処理するのに使用される。
【０２１２】
真空条件は、市販の真空ポンプを使用して造り出すことができる。真空条件は、イオン化放射線により医療用充填材中の重合体−金属および／または重合体−重合体の界面を滅菌処理する時にも使用される。
【０２１３】
「残留フリーラジカル」は、重合体をイオン化放射線、例えばガンマ線またはe-線照射、に露出した時に発生するフリーラジカルを意味する。フリーラジカルの中には、互いに再結合して架橋を形成するものもあれば、結晶性領域中に捕獲されるものもある。捕獲されたフリーラジカルは、残留フリーラジカルと呼ばれる。
【０２１４】
本発明の一態様では、重合体中の、イオン化放射線（例えばガンマ線または電子線）照射の際に発生した残留フリーラジカルのレベルは、電子スピン共鳴を使用して測定し、適切に処理し、フリーラジカルを減少させる。
【０２１５】
「滅菌」、本発明の一態様は、重合体状材料、例えば架橋したＵＨＭＷＰＥ、を含む医療用充填材の滅菌方法を開示する。本方法は、ガンマ線または電子線放射で、例えば線量レベル約２５〜７０ｋＧｙ、でイオン化滅菌することにより、あるいはエチレンオキシドまたはガスプラズマでガス滅菌することにより、医療用充填材を滅菌することを含んでなる。
【０２１６】
本発明の別の態様は、重合体状材料、例えば架橋したＵＨＭＷＰＥ、を含む医療用充填材の滅菌方法を開示する。本方法は、ガンマ線または電子線放射で、例えば線量レベル約２５〜２００ｋＧｙ、でイオン化滅菌することにより、医療用充填材を滅菌することを含んでなる。この滅菌の線量レベルは、照射に使用する標準的なレベルよりも高い。これは、滅菌の際に医療用充填材を架橋させるか、またはさらに架橋させるためである。
【０２１７】
別の態様においては、本発明は、別の部品への圧縮成形により固化した重合体状材料を含む、別の部品と接触している重合体状材料、例えば架橋されたＵＨＭＷＰＥ、を含み、それによって、界面および噛み合わされたハイブリッド材料を形成する医療用充填材の滅菌方法であって、界面をイオン化放射線により滅菌すること、媒体を照射されたＵＨＭＷＰＥの融点より高い温度（約１３７℃を超える）に加熱し、結晶性物質を除去し、残留フリーラジカルを再結合／排除すること、および医療用充填材をガス、例えばエチレンオキシドまたはガスプラズマ、で滅菌することを含んでなる、方法を開示する。
【０２１８】
本発明の一態様は、製造の際に医療用充填材の重合体状成分における、ドーピングに続く酸化防止剤の一様性を、重合体状材料の融解温度に応じた時間加熱することにより、高める方法を開示する。例えば、好ましい温度は約１３７℃以下である。本発明の別の態様は、空気中、酸素濃度が少なくとも１％、２％、４％、または約２２％まで、あるいはそれらに近いか、またはそれらの間のすべての値である、酸素を含む雰囲気中で行うことができる加熱工程を開示する。別の態様で、本発明は、窒素、アルゴン、ヘリウム、ネオン、等、またはそれらの組合せからなる群から選択されたガスを含む不活性雰囲気と充填材が接触している間に行うことができる加熱工程を開示する。別の態様で、本発明は、含まれる酸素が１％以下である非酸化性媒体、例えば不活性流体媒体、と充填材が接触している間に行うことができる加熱工程を開示する。別の態様で、本発明は、充填材が真空中にある間に行うことができる加熱工程を開示する。
【０２１９】
理論熱力学で、「断熱加熱」は、周囲への熱移動が存在しないことを意味する。実際には、例えば新規な重合体状材料を形成する場合、断熱加熱は、熱エネルギーの大部分が出発材料に加えられ、周囲に移動しない状況を意味する。そのような状況は、本明細書及び本明細書で引用する文献に開示されているように、絶縁、照射線量率及び照射時間の組合せにより達成することができる。従って、理論的意味における断熱加熱に近づけることにより、実際的な意味における断熱加熱が達成される。しかし、温照射の全てが断熱加熱である訳ではない。温照射は、非断熱または部分的(例えば発生した熱の10〜75％が周囲に失われる)断熱加熱も含むことができる。
【０２２０】
本発明の別の態様においては、充填材を加熱し、酸化防止剤の均質性を高める方法を記載する。重合体状原料、例えばＵＨＭＷＰＥ、を含んでなる医療用装置は、酸化防止剤でドーピングする工程に続いて約１３７℃以下の温度に加熱する。医療用装置は、酸化防止剤の所望の均質性に到達するまで、不活性媒体中で加熱し続ける。
【０２２１】
用語「融点未満」または「溶融物より下」とは、重合体状材料、例えばポリエチレン、例えばＵＨＭＷＰＥ、の融点より低い温度を意味する。用語「融点未満」または「溶融物より下」は、約１４５℃未満の温度であり、これはポリエチレンの融解温度によって異なり、例えば１４５℃、１４０℃または１３５℃であり、処理しているポリエチレンの特性、例えば分子量の平均および範囲、バッチ変動、等によっても異なる。融解温度は、典型的には示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用し、毎分１０℃の加熱速度で測定する。こうして測定されるピーク融解温度を融点と呼び、結晶性から無定形相への温度の移行範囲とも呼ばれ、例えばある等級のＵＨＭＷＰＥでは約１３７℃で起こる。融解温度を測定し、照射およびアニーリング温度を決定するために、出発ポリエチレン材料に対して融解試験を行うのが好ましい場合がある。一般的に、重合体状材料を加圧すると、重合体状材料の融解温度が増加する。
【０２２２】
用語「アニーリング」は、本発明による熱処理条件を意味する。アニーリングは、重合体状材料をそのピーク融点より下または上の温度に加熱することを意味する。アニーリング時間は、少なくとも１分間〜数週間まで長くてよい。一態様では、アニーリング時間は約４時間〜約４８時間、好ましくは２４〜４８時間、より好ましくは約２４時間である。「アニーリング温度」は、本発明によるアニーリングのための熱的条件を指す。
【０２２３】
用語「接触した」は、増感剤がその意図する機能を果たせるような、物理的な近傍または接触を包含する。好ましくは、ポリエチレン組成物またはプリフォームを、増感剤中に浸漬されるように、十分に接触させ、これによって十分な接触を確保する。浸漬は、試料を特殊な環境中に十分な時間、適切な温度で、配置することとして定義され、例えば試料を酸化防止剤の溶液中に浸漬する。この環境を、室温〜材料の融点より低い温度に加熱する。接触時間は、少なくとも約１分間〜数週間であり、この持続時間は、環境の温度によって異なる。
【０２２４】
用語「非酸化性」とは、重合体状材料を空気中、８０℃の加熱炉で５週間エージングさせた後の酸化指数（Ａ．Ｕ．）が約０．５未満である重合体状材料の状態を意味する。例えば、非酸化性の架橋された重合体状材料は、一般的に、エージング期間の後、約０．５未満の酸化指数（Ａ．Ｕ．）を示す。
【０２２５】
重合体状材料の用語「表面」は、一般的に、厚さ約１．０μｍ〜約２ｃｍ、好ましくは約１．０ｍｍ〜約５ｍｍ、より好ましくは約２ｍｍの重合体状材料または重合体状試料もしくは重合体状材料を含んでなる医療用装置の外側区域を意味する。
【０２２６】
重合体状材料の用語「バルク」は、一般的に、厚さ約１．０μｍ〜約２ｃｍ、好ましくは約１．０ｍｍ〜約５ｍｍ、より好ましくは約２ｍｍの重合体状材料の表面から重合体状材料の中央への、材料の内側区域を意味する。しかし、バルクは、高濃度の酸化防止剤と接触し得る全ての選択された表面を包含する、重合体状材料の選択された側部または面を包含することができる。
【０２２７】
重合体状材料の用語「表面」及び「バルク」は、一般的には、それぞれ外側区域及び内側区域を意味するが、一般的にこれら２つの区域間にはっきりした境界は無い。これらの区域はむしろ勾配状の推移に近い。これらは、物体及び使用する樹脂のサイズ及び形状によって異なる。
【０２２８】
用語「ドーピング」は、この分野で良く知られている（例えば米国特許第6,448,315号および第5,827,904号参照）一般的な工程である。一般的に、ドーピングは、添加剤「ドーピング剤」を重合体状材料中に５０％未満の量で配合することを意味する。これに関して、ドーピングは、一般的に重合体状材料を酸化防止剤と特定の条件下で、例えば超臨界条件下で酸化防止剤でＵＨＭＷＰＥをドーピングするように、接触させることを意味する。
【０２２９】
本発明の、酸化防止剤のドーピングを重合体状材料の融点より高い温度で行う実施態様においては、酸化防止剤でドーピングした重合体状材料を溶融物より上でさらに加熱するか、またはアニーリングし、照射後の残留フリーラジカルを排除することができる。酸化防止剤、例えばビタミンＥ、の存在下における重合体状材料の溶融物-照射により、ビタミンＥ濃度の分布を変化させ、重合体状材料の機械的も変化させることができる。これらの変化は、結晶化度の変化により、及び／又はビタミンＥの、特定濃度における可塑化効果により、誘発することができる。
【０２３０】
一実施態様においては、重合体状材料の表面を酸化防止剤とほとんど、または全く接触させず、重合体状材料のバルクを高濃度の酸化防止剤と接触させる。
【０２３１】
別の実施態様においては、重合体状材料の表面を酸化防止剤と接触させず、重合体状材料のバルクを高濃度の酸化防止剤と接触させる。
【０２３２】
一実施態様においては、重合体状材料のバルクを酸化防止剤とほとんど、または全く接触させず、重合体状材料の表面を高濃度の酸化防止剤と接触させる。
【０２３３】
別の実施態様においては、重合体状材料のバルクを酸化防止剤と接触させず、重合体状材料の表面を高濃度の酸化防止剤と接触させる。
【０２３４】
別の実施態様においては、重合体状材料の表面及び重合体状材料のバルクを等しい濃度の酸化防止剤と接触させる。
【０２３５】
一実施態様においては、重合体状材料の表面が、約０重量％〜約５０重量％、好ましくは約０．００１重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．０１重量％〜約０．５重量％、より好ましくは約０．２重量％の酸化防止剤を含むことができる。別の実施態様においては、重合体状材料のバルクが、約０重量％〜約５０重量％、好ましくは約０．００１重量％〜約１０重量％、好ましくは約０．０１重量％〜約０．５重量％、より好ましくは約０．２重量％、好ましくは約０．２重量％〜約１重量％、好ましくは約０．５重量％を含むことができる。
【０２３６】
別の実施態様においては、重合体状材料の表面及び重合体状材料のバルクが、等しい濃度の酸化防止剤を含む。
【０２３７】
より詳しくは、固化した重合体状材料を酸化防止剤で、材料を酸化防止剤の溶液に浸漬することにより、ドーピングすることができる。これによって、酸化防止剤が重合体の中に拡散する。例えば、材料を１００％酸化防止剤中に浸漬することができる。材料を酸化防止剤溶液中に浸漬することもでき、その際、キャリヤー溶剤を使用して酸化防止剤濃度を下げることができる。酸化防止剤の拡散深度を増加するために、材料をより長い時間、より高い温度で、及び／又は超臨界流体の存在下で、ドーピングすることができる。酸化防止剤は、表面から約５ｍｍ以上の深度に、例えば約３〜５ｍｍ、約１〜３ｍｍの深度に、またはそれらの近く、もしくはそれらの間の全ての深度に拡散させることができる。
【０２３８】
ドーピング工程では、重合体状材料、医療用充填材または装置を、酸化防止剤、例えばビタミンＥ、に、半時間〜数日間、好ましくは約１時間〜２４時間、より好ましくは約１時間〜１６時間、浸漬することができる。酸化防止剤は、室温でも、約１３７℃に加熱してもよく、ドーピングを室温で、または約１３７℃の温度でも行うことができる。好ましくは、酸化防止剤溶液を約１００℃〜１３５℃、または約１１０℃〜１３０℃の温度に加熱し、ドーピングを約１００℃〜１３５℃、または約１１０℃〜１３０℃の温度で行うことができる。より好ましくは、酸化防止剤溶液を約１２０℃に加熱し、ドーピングを約１２０℃で行う。
【０２３９】
α−トコフェロールの、拡散による、照射されたポリエチレンの融点（例えば１３７℃を超える温度）より高い温度でのドーピングは、減圧、常圧、高圧下及び／又は密封されたチャンバー中で、約０．１時間〜数日間、好ましくは約０．５時間〜６時間以上、より好ましくは約１時間〜５時間行うことができる。酸化防止剤は、温度約１３７℃〜約４００℃、より好ましくは約１３７℃〜約２００℃、より好ましくは約１３７℃〜約１６０℃でよい。
【０２４０】
ドーピング及び／又は照射工程に続いて、「均質化」の追加工程を行うことができるが、これは、空気中または無酸素環境中で加熱し、重合体状材料、医療用充填材または装置中の酸化防止剤濃度の空間的一様性を改良することを意味する。均質化は、照射工程の前及び／又は後に行うことができる。加熱は、ピーク融点より上または下もしくはピーク融点で行うことができる。酸化防止剤でドーピングした、または酸化防止剤とブレンドした材料は、重合体状材料のピーク融点より下または上の温度で、所望の時間均質化することができ、例えば酸化防止剤でドーピングした、または酸化防止剤とブレンドした材料は、室温〜約４００℃で、１時間〜数日間均質化することができる。好ましくは、均質化を９０℃〜１８０℃、より好ましくは１００℃〜１３７℃、より好ましくは１２０℃〜１３５℃、最も好ましくは１３０℃で行う。均質化は、好ましくは１時間〜数日間〜２週間以上、より好ましくは約１２時間〜３００時間以上、より好ましくは約２８０時間、より好ましくは約２００時間行う。より好ましくは、均質化を約１３０℃で約３６時間または約１２０℃で約２４時間行う。均質化工程の際、重合体状材料、医療用充填材または装置は、不活性雰囲気（窒素、アルゴン、等）中、真空下、または空気中に保持する。均質化は、超臨界流体、例えば二酸化炭素、等、を含むチャンバー中で行うこともできる。超臨界流体の圧力は、約１０００〜約３０００  ｐｓｉ以上、より好ましくは約１５００  ｐｓｉでよい。加圧により、ＵＨＭＷＰＥの融点が増加することも分かっている。加圧によりＵＨＭＷＰＥの融点が増加している場合、１３７℃より高い温度を使用して融点未満で均質化することができる。
【０２４１】
重合体状材料、医療用充填材または装置は、均質化工程の際、不活性雰囲気(窒素、アルゴン、等)中、真空下、または空気中に保持する。均質化は、超臨界流体、例えば二酸化炭素、等、を含むチャンバー中で行うこともできる。超臨界流体の圧力は、約１０００〜約３０００ｐｓｉ以上、より好ましくは約１５００ｐｓｉでよい。均質化は、酸化防止剤の拡散の前及び／又は後及び／又は最中に行うことができる。
【０２４２】
酸化防止剤を含む固化した重合体状材料からの、用語「抽出」または「溶離」は、本明細書で開示する様々な方法により、固化した重合体状材料から酸化防止剤、例えばビタミンＥ、を部分的または完全に除去することを意味する。例えば、酸化防止剤の抽出または溶離は、固化した重合体状材料中に含まれる酸化防止剤を溶解させる、相容性がある溶剤で行うことができる。そのような溶剤としては、疎水性溶剤、例えばヘキサン、ヘプタン、または長鎖アルカン、アルコール、例えばエタノール、プロパノールまたはブタノール群もしくは長鎖アルコールのいずれか、あるいは酸化防止剤、例えばビタミンＥ、が可溶な水溶液が挙げられるが、これらに限定するものではない。そのような溶剤は、乳化剤、例えばＴｗｅｅｎ  ８０またはエタノール、を使用して行うこともできる。酸化防止剤を含む固化した重合体状材料からの、酸化防止剤の抽出または溶離は、一般的に、酸化防止剤を含む固化した重合体状材料を含んでなる重合体状材料または医療用充填材を体内に設置及び／又は埋植する前に行う。
【０２４３】
ポリエチレンの融解温度未満での、ポリエチレンからのα−トコフェロールの抽出は、開いた、または密封したチャンバー中にポリエチレンを入れることにより、行うことができる。ポリエチレンからα−トコフェロールを抽出するには、溶剤または水溶液を加えることもできる。次いで、チャンバーをポリエチレンの融点未満に、好ましくはほぼ室温〜融点近く、より好ましくは約１００℃〜約１３７℃、より好ましくは約１２０℃、より好ましくは約１３０℃に加熱する。密封チャンバーを使用する場合、加熱の際に圧力が増加する。ポリエチレンは架橋しているので、結晶性区域だけが融解する。鎖間の化学的架橋は、無傷のまま残り、この工程中、融解温度を超えるにも関わらず、ポリエチレンはその形状を維持する。圧力増加により、重合体状材料の融解温度は増加する。この場合、溶融物未満での均質化は、１３７℃を超える、例えば約１４５℃における圧力下で行う。
【０２４４】
ポリエチレンの融解温度を超える温度での、ポリエチレンからのα−トコフェロールの抽出は、開いた、または密封したチャンバー中にポリエチレンを入れることにより、行うことができる。ポリエチレンからα−トコフェロールを抽出するには、溶剤または水溶液を加えることもできる。次いで、チャンバーをポリエチレンの融点より上に、好ましくは約１３７℃〜約４００℃、より好ましくは約１３７℃〜約２００℃、より好ましくは約１３７℃、より好ましくは約１６０℃に加熱する。密封チャンバーを使用する場合、加熱の際に圧力が増加する。ポリエチレンは架橋しているので、結晶性区域だけが融解する。鎖間の化学的架橋は、無傷のまま残り、この工程中、融解温度を超えるにも関わらず、ポリエチレンはその形状を維持する。結晶化度は、ポリエチレン中でα−トコフェロールの拡散を妨害するので、温度を融点より上に増加することにより、α−トコフェロールの抽出速度が増加する筈である。圧力増加により、重合体状材料の融解温度は増加する。
【０２４５】
用語「可塑剤」は、この分野で公知の、ベース重合体の分子量より低い分子量を有する材料、例えば照射していない、または架橋した、超高分子量ポリエチレン中のビタミンＥ(α-トコフェロール)または高分子量ポリエチレン中の低分子量ポリエチレンを意味し、どちらの場合も、超高分子量ポリエチレンがベース重合体である。可塑剤は、典型的にはベース重合体に２０重量％未満で添加される。可塑剤は、一般的にたわみ性を増加し、重合体状材料を軟化させる。
【０２４６】
用語「可塑化」または「可塑化する」とは、可塑剤が、それが接触した重合体状材料に付与する特性を意味する。これらの特性には、破断点伸びの増加、剛性低下、および延性増加があるが、これらに限定するものではない。
【実施例】
【０２４７】
下記の、本発明を全く制限しない例により、本発明をさらに説明する。
【０２４８】
ビタミンＥ  他に指示がない限り、本明細書に記載する実験には、ビタミンＥ（Ａｃｒｏｓ（商品名）９９％Ｄ−α−トコフェロール、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｂｒａｎｄ）を使用した。使用したビタミンＥは、色が非常に明るい黄色であり、室温で粘性の液体である。その融点は２〜３℃である。
【０２４９】
例１  α-トコフェロール濃度が高い区域及びα-トコフェロール濃度が低い区域を含むＵＨＭＷＰＥパックのＤＣＭ
２個のＵＨＭＷＰＥのパック形状片、どちらも直径２．５”、を直接圧縮成形（ＤＣＭ）した。一方のパックは厚さが１”であり、他方は厚さが１．５”であった。厚さ１”のパックは、標準的な成形サイクルを使用して製造したが、その際、金型の下半分を、α−トコフェロール０．５重量％を含むＧＵＲ  １０５０粉末で満たし、上半分を純粋ＧＵＲ  １０５０粉末で満たした。厚さ１．５”のパックは、変形した成形サイクルを使用して製造したが、その際、金型の下半分を、α−トコフェロール０．５重量％を含むＧＵＲ  １０５０粉末で満たし、室温、圧力１２２０ｐｓｉ下で圧縮した。圧力を解除した後、金型の上半分を純粋ＧＵＲ  １０５０粉末で満たし、続いて標準的なＤＣＭサイクルにかけた。厚さ１．５”のパックの図を図３Ａに示す。
【０２５０】
ビタミンＥインデックス（ＶＥＩ）のＦＴＩＲ分析用に、両方のパックから得た試料を横切り、薄膜をミクロトームで、試料中の深度の関数として切り取った。薄い断面を赤外顕微鏡を使用して分析した。赤外スペクトルを、試料の自由表面と一致する縁部の一つから離れる深度の関数として記録した。１２２６〜１２９５ｃｍ−１の吸収は、α−トコフェロール（ビタミンＥ）に特徴的であり、ポリエチレンは、これらの周波数の近くでは吸収しない。ポリエチレンに関しては、ＣＨ２横揺れモードに対する１８９５  ｃｍ−１波数を社内基準として典型的に選択する。１２２６  ｃｍ−１及び１８９５  ｃｍ−１の積分吸収の比である正規化した値が、ポリエチレン中のα−トコフェロール組成物の相対的な距離（ｍｅｔｒｉｃ）を与えるインデックスであり、ビタミンＥインデックスと呼ばれる。
【０２５１】
ＶＥＩと深度（パックの厚さを通して測定）の関係をプロットしたものを図３Ｂに示す。両方の試料に対して、これらのデータは、プロットの左側における一定のＶＥＩから、プロットの右側におけるゼロのＶＥＩ値へのなだらかな直線的な推移を示す。ＶＥＩがゼロに推移する距離は約３  ｍｍであり、これは、比較的小さく、α−トコフェロール濃度が高い区域とα−トコフェロール濃度が低い区域を含む部品を標準的なＤＣＭサイクルを使用し、ブレンドされた区域から純粋区域へのα−トコフェロールの過度の浸出無しに、成形できることを示している。
【０２５２】
これらのパックを、一連の工程、すなわち
１．電子線で線量１００  ｋＧｙに照射、
２．アニーリング（１．５”パック）またはドーピング／均質化（１”パック）し、純粋ポリエチレン区域にα−トコフェロールを注入、及び
３．酸素中、圧力５気圧で２週間の促進エージング（ＡＳＴＭ  Ｆ２００３−０２）
にかけた。
【０２５３】
エージングに続いて、ピンの関節側を、パックの初期純粋ポリエチレン側に対応させて、試料にピン−オン−ディスク摩耗試験を行った。
【０２５４】
図４ａに、処理の様々な段階における、１．５”パックに対するビタミンｅインデックス（ｖｅｉ）を示す。１００  ＫｇＹへの照射により、Α−トコフェロールを含む区域で測定したビタミンｅインデックスが、照射前の０．１１〜０．１２の値から、照射後の約０．０４の値に大幅に低下している。試料をアルゴン下で１３０℃に加熱し、６２時間保持するアニーリング工程にかけても、Α−トコフェロールは、純粋ポリエチレン区域にあまり浸透しなかった。これは、照射により、Α−トコフェロールがｕｈｍｗｐｅ鎖に付加し易くなり、それによって、この試料中へのΑ−トコフェロールの拡散が阻止されることを示している。図４ｂでは、ｖｅｉデータを、照射にかけ、続いてΑ−トコフェロール中、１２０℃で３時間ドーピングし、１３０℃で３６時間均質化した厚さ１”のパックに対してプロットしている。このｖｅｉデータは、Α−トコフェロールが試料中に両側から拡散し、Α−トコフェロールをすでに含んでいた側は、ドーピングの後、より高いｖｅｉ値を有することを示している。この比較的短いドーピング及び均質化サイクルの後、部品はΑ−トコフェロールが完全に浸透している（比較のため、最初は純粋であったｕｈｍｗｐｅパックの完全浸透には、約２００時間の均質化が必要になる）。この場合、エージングの効果は、試料全体にわたってビタミンｅインデックスの値を大きく低下させることである。
【０２５５】
試料中の酸化程度を測定するために、図５に示す、修正した計算手順を使用した。図５には、３種類のＦＴＩＲスペクトルをプロットしてあり、一つは、エージングしていないＵＨＭＷＰＥの典型的なスペクトルを示し、一つは、α−トコフェロールを含まない、エージングしたＵＨＭＷＰＥ試料を示し、最後の一つは、大量のα−トコフェロールを含み、エージングした試料を示す。α−トコフェロール非存在下でのＵＨＭＷＰＥのＦＴＩＲスペクトルに対する酸化の影響は、波数１６８０ｃｍ−１〜１７８０ｃｍ−１で広いピークとなって現れた（ＵＨＭＷＰＥ鎖上のカルボニル基の形成による）。エージングしていない試料では、この波長領域にピークが観察されず、明らかな酸化が無いことを示している。エージングした、α−トコフェロールを含まない試料では、１６８０ｃｍ−１〜１７８０ｃｍ−１の範囲内に広いピークが観察される。α−トコフェロールを含むＵＨＭＷＰＥ試料のスペクトルは、１６８０ｃｍ−１にα−トコフェロールのキノン型の形成による別のピークがある（図５に示す）。キノンに関連する、より低い波数は、そのカルボニル基の共役した性質によるものである。ＵＨＭＷＰＥの酸化インデックス値は、１７０５ｃｍ−１〜１７８０ｃｍ−１の積分領域であると測定され、それによって、キノンピークを回避している。本明細書でビタミンＥキノンインデックス（ＶＥＱＩ）と呼ぶ、１６６０ｃｍ−１〜１７００ｃｍ−１の積分領域である別のパラメータを計算した。
【０２５６】
図６では、ＵＨＭＷＰＥの酸化インデックス（ＯＩ）、ビタミンＥインデックス（ＶＥＩ）、及びビタミンＥキノンインデックス（ＶＥＱＩ）を、１．５”のアニーリングした試料のエージング後（図６Ａ参照）及び１”のドーピングした試料のエージング後（図６Ｂ参照）の両方に対してプロットする。図６Ａで、前に示したように、ＶＥＩ値は、最初の１５  ｍｍでは比較的一定であり、続いてゼロに次第に低下し、純粋ＵＨＭＷＰＥの区域になる。ＯＩに対する促進エージングの効果は、重大ではないようである。試料のα−トコフェロール含有区域では、ＯＩ値は比較的一定で、〜０．０３の値を大体中心にしている。試料の、α−トコフェロールを含まない縁部（１９〜２２ｍｍ）にのみ、ＯＩにある傾向が見られる。これは、試料の、α−トコフェロールを含まない部分であり、従って、ＯＩの増加は驚くべきことではないが、大きくない。ＶＥＱＩに関して、全ての値が小さい（≦０．０１）が、α−トコフェロールを含む区域における、より高い、僅かに正の値から、α−トコフェロールを含まない区域における、僅かに負の値への、ある傾向が見られる。従って、エージング工程の際に、α−トコフェロールの、そのキノン形態への、比較的小さな率における転化があると思われる。
【０２５７】
図６Ｂでは、ＶＥＱＩ値は、ＶＥＩ値とのより重大な相関性を示す。特に、ＶＥＩ値が最も高い、表面に近い区域では、ＶＥＱＩ値も最も高く、α−トコフェロール濃度が大きい程、α−トコフェロールのキノン形態への大きな転化を示す。ＯＩ値は、重大な傾向を示さず、純粋ＵＨＭＷＰＥ区域が最初にあったプロットの右側に向かって僅かに高くなっているが、全体的には小さく、アニーリングした試料に関する図６Ａにおける値にかなり類似している。恐らく、最も重大な結果は、ＵＨＭＷＰＥの酸化が、α−トコフェロールを含む区域では、促進エージングの後でも起こらないことである。
【０２５８】
図７で、１．５”のアニーリングした試料のエージング後のＦＴＩＲスペクトルをプロットし、キノンピークのサイズと深度の関係を示す。試料の中への距離が増加するにつれて、ピークのサイズに単調な傾向を見ることができる。ＵＨＭＷＰＥに対する典型的な酸化ピーク（１７３０ｃｍ−１）が重大ではなく、ＵＨＭＷＰＥのα−トコフェロール安定化の効果が明らかである。
【０２５９】
エージングしたピンに対する、０．５百万サイクル後のピン−オン−ディスク摩耗試験を表１に示す。１３０℃でアニーリングした試料及びドーピングし、均質化した試料に関するデータを示す。１４５℃でアニーリングし、続いてエージングした別の試料も示す。全体的に、摩耗速度は、２  ｍｇ／ＭＣの重量損失に近い値で、相対的に類似している。これらの値は、高度に架橋した、α−トコフェロールを含まないＵＨＭＷＰＥで観察された値に匹敵する(S.M. Kurtz; O.K. Muratoglu; M. Evans; A.A. Eddin「関節形成術用超高分子量ポリエチレンの処理、滅菌、及び架橋における進歩(Advances in the processing, sterilization, and cross-linking of Ultra-high molecular weight polyethylene for total joint arthroplasty) 」、Biomaterials, 20 (1999) 1659-1688)。
【０２６０】
【表１】
0005535650.tif 000002
【０２６１】
例２  耐摩耗性軸受け表面及び靱性内部を有する寛骨臼構成部品のＤＣＭ
多孔質金属、例えばタンタル、チタン、その他、または非多孔質金属の寛骨臼シェルを使用する。α−トコフェロールとブレンドしたＧＵＲ  １０５０  ＵＨＭＷＰＥ粉末を金属シェル中に、完全に固化または部分的に固化させる。金属中へのＵＨＭＷＰＥ拡散は自己限定的（ｓｅｌｆ−ｌｉｍｉｔｉｎｇ）である。他のＵＨＭＷＰＥ樹脂、例えばＧＵＲ  １０２０も使用する。粉末ブレンド中のα−トコフェロール濃度は、約０．００５〜約２０重量％、好ましくは０．０５〜５．０重量％、好ましくは約０．３重量％、好ましくは約０．５重量％、または好ましくは約１重量％である。ブレンドされた粉末を金属構成部品中に充填するのに使用したプランジャーは、第二固化工程で追加の粉末を加えるのに十分に大きく、その際、純粋ＧＵＲ  １０５０粉末または少量のビタミンＥを含むＧＵＲ  １０５０を、すでにシェル中にあるブレンドされたＧＵＲ  １０５０層の上に加える。次いで、第二固化工程を、構成部品の最終的なカップサイズより小さなプランジャーを使用して行う。固化の時間及び純粋ＵＨＭＷＰＥ層の厚さは、純粋層の厚さが約０．１ｍｍ〜１０ｍｍ、好ましくは１ｍｍ、好ましくは２ｍｍ、好ましくは３ｍｍ、または好ましくは５ｍｍになるか、もしくは好ましくは１０ｍｍを超えるように制御する。
【０２６２】
十分に固化した構成部品を、イオン化放射線、例えばガンマ線、電子線、またはＸ線、を使用し、線量レベル約１〜約１０，０００ｋＧｙ、好ましくは２５〜２００ｋＧｙ、好ましくは５０〜１５０ｋＧｙ、好ましくは６５ｋＧｙ、好ましくは８５ｋＧｙ、または好ましくは１００ｋＧｙに照射する。次いで、照射した寛骨臼構成部品を、構成部品をα−トコフェロール浴中に室温または高温で、特定の時間入れることにより、α−トコフェロールでドーピングし、続いて、不活性ガス下、室温または高温で、特定の時間、均質化工程にかける。表２は、Ｔ＝１２０℃でドーピング及び均質化した特定の純粋ＵＨＭＷＰＥ層厚に対する好ましいドーピング及び均質化時間を示す。より高い温度では、ドーピング時間はより短く、均質化時間もより短い。より多くのα−トコフェロールをポリエチレン中に配合するのが望ましい場合には、ドーピング及び均質化をより長くする。
【０２６３】
ドーピング／均質化の後、ＵＨＭＷＰＥを、その最終形状に機械加工する。機械加工は、耐摩耗性で架橋したＵＨＭＷＰＥ層の厚さが寛骨臼カップ表面で少なくとも０．１ｍｍ、少なくとも０．２ｍｍ、少なくとも１ｍｍ、少なくとも２ｍｍ、または少なくとも５ｍｍになるように行う。架橋していない、靱性のバルク層の厚さは、少なくとも０．５ｍｍ、少なくとも１ｍｍ、少なくとも２ｍｍ、少なくとも５ｍｍ、少なくとも１０ｍｍ、または少なくとも１５ｍｍである。
【０２６４】
次いで、完成した構成部品を不活性ガス下または真空下で包装し、滅菌にかける。滅菌は、イオン化放射線、例えばガンマ線、電子線、またはＸ線、を使用し、線量レベル約１〜約１０００ｋＧｙ、好ましくは１０〜２００ｋＧｙ、好ましくは２５ｋＧｙ、好ましくは４０ｋＧｙ、または好ましくは５０ｋＧｙに照射することにより、行う。あるいは、充填材を該透過性包装物で包装し、ガス、例えばエチレンオキシドまたはガスプラズマ、を使用して滅菌する。
【０２６５】
【表２】
0005535650.tif 000003
【０２６６】
例３  耐摩耗性軸受け表面及び靱性内部を有する頸骨構成部品のＤＣＭ
多孔質金属、例えばタンタル、チタン、その他、または非多孔質金属のから製造された頸骨基板  を使用する。α−トコフェロールとブレンドしたＧＵＲ  １０５０  ＵＨＭＷＰＥ粉末を基板上に、完全に固化または部分的に固化させる。多孔質金属中へのＵＨＭＷＰＥ拡散は自己限定的である。他のＵＨＭＷＰＥ樹脂、例えばＧＵＲ  １０２０も使用する。粉末ブレンド中のα−トコフェロール濃度は、約０．００５〜約２０重量％、好ましくは０．０５〜５．０重量％、好ましくは約０．３重量％、好ましくは約０．５重量％、または好ましくは約１重量％である。次いで、純粋ＧＵＲ  １０５０粉末または少量のビタミンＥを含むＧＵＲ  １０５０を、すでに存在するブレンドされたＧＵＲ  １０５０層の上に加える。次いで、第二固化工程を、完成した構成部品中の最終的なＵＨＭＷＰＥ厚さより大きな総ＵＨＭＷＰＥ層を製造する。固化の時間及び純粋ＵＨＭＷＰＥ層の厚さは、純粋層の厚さが約０．１ｍｍ〜１０ｍｍ、好ましくは１ｍｍ、好ましくは２ｍｍ、好ましくは３ｍｍ、または好ましくは５ｍｍになるか、もしくは好ましくは１０ｍｍを超えるように制御する。
【０２６７】
十分に固化した構成部品を、イオン化放射線、例えばガンマ線、電子線、またはＸ線、を使用し、線量レベル約１〜約１０，０００ｋＧｙ、好ましくは２５〜２００ｋＧｙ、好ましくは５０〜１５０ｋＧｙ、好ましくは６５ｋＧｙ、好ましくは８５ｋＧｙ、または好ましくは１００ｋＧｙに照射する。次いで、照射した頸骨構成部品を、構成部品をα−トコフェロール浴中に室温または高温で、特定の時間入れることにより、α−トコフェロールでドーピングし、続いて、不活性ガス下、室温または高温で、特定の時間、均質化工程にかける。表１は、Ｔ＝１２０℃でドーピング及び均質化した特定の純粋ＵＨＭＷＰＥ層厚に対する好ましいドーピング及び均質化時間を示す。より高い温度では、ドーピング時間はより短く、均質化時間もより短い。より多くのα−トコフェロールをポリエチレン中に配合するのが望ましい場合には、ドーピング及び均質化をより長くする。
【０２６８】
ドーピング／均質化の後、ＵＨＭＷＰＥを、その最終形状に機械加工する。機械加工は、耐摩耗性で架橋したＵＨＭＷＰＥ層の厚さが頸骨構成部品の関節表面で少なくとも０．１ｍｍ、少なくとも０．２ｍｍ、少なくとも１ｍｍ、少なくとも２ｍｍ、または少なくとも５ｍｍになるように行う。架橋していない、靱性のバルク層の厚さは、少なくとも０．５ｍｍ、少なくとも１ｍｍ、少なくとも２ｍｍ、少なくとも５ｍｍ、少なくとも１０ｍｍ、または少なくとも１５ｍｍ、または少なくとも２５ｍｍである。
【０２６９】
次いで、完成した構成部品を不活性ガス下または真空下で包装し、滅菌にかける。滅菌は、イオン化放射線、例えばガンマ線、電子線、またはＸ線、を使用し、線量レベル約１〜約１０００ｋＧｙ、好ましくは１０〜２００ｋＧｙ、好ましくは２５ｋＧｙ、好ましくは４０ｋＧｙ、または好ましくは５０ｋＧｙに照射することにより、行う。あるいは、充填材を該透過性包装物で包装し、ガス、例えばエチレンオキシドまたはガスプラズマ、を使用して滅菌する。
【０２７０】
例４  無酸素環境におけるＵＨＭＷＰＥ／ビタミンＥの固化
α−トコフェロールをエタノールに溶解させ、溶液を形成する。ＧＵＲ  １０５０ポリエチレン樹脂を真空中で脱気するか、または無酸素環境中に保持し、溶解した酸素を実質的に除去する。次いで、α−トコフェロール−エタノール溶液をＧＵＲ  １０５０ポリエチレン樹脂と乾燥ブレンドする。２種類のバッチを調製し、一方が脱気したＧＵＲ  １０５０を含み、他方が納入された状態のＧＵＲ  １０５０ポリエチレン樹脂を含む。次いで、乾燥ブレンドした混合物を、Ｃａｒｖｅｒ実験室用プレスで個別に固化させる。固化は、無酸素環境で行い、固化した原料の変色を最少に抑えることができる。
【０２７１】
例５  ブレンドし、照射したＵＨＭＷＰＥ（２００３）の架橋密度
ＧＵＲ  １０５０粉末をα−トコフェロールとブレンドし、固化させた。固化したＧＵＲ  １０５０  ＵＨＭＷＰＥ粉末（α−トコフェロールを含まずに固化）を純粋（比較用）材料として使用した。α−トコフェロールをＵＨＭＷＰＥ中に配合した濃度は、０．０２、０．０５、０．１、０．３及び１．０重量％であった。これらのブレンドは、コンシステンシーを得るために、先ず５重量％で調製した後、ＵＨＭＷＰＥ粉末を加えることにより、それぞれの濃度に希釈した。０．１、０．３及び１．０重量％を含む成形されたブロックを、真空下で包装し、２５、６５、１００、１５０及び２００ｋＧｙにγ線照射し、０．０２及び０．０５重量％を含む成形されたブロックを、包装し、１５０及び２００ｋＧｙにγ線照射した。
【０２７２】
架橋密度測定は、熱機械的分析器（ＴＭＡ）（ＤＭＡ  ７ｅ，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，  Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，  ＭＡ）で行った。薄い部分を、純粋、及びα−トコフェロールブレンドした、及び照射したＵＨＭＷＰＥから機械加工した（厚さ３．２ｍｍ）。これらの薄い部分を１７０℃、窒素気流下で融解させ、固化工程から来る、さらなる膨潤を引き起こす恐れがある残留応力を除去した。これらの薄い部分から、分析すべき小さな部分（約３ｍｍ×３ｍｍ）をレーザーブレードで切り取った。これらの小片をＴＭＡの石英プローブ下に置き、試料の初期高さを記録した。次いで、プローブをキシレン中に浸漬し、続いて１３０℃に加熱し、少なくとも１００分間保持した。ＵＨＭＷＰＥ試料は、高温キシレン中で、平衡に達するまで、膨潤した。最終的な高さを記録した。ブレンドの架橋密度は、上記のようにして計算し(Muratogluら, 高度に架橋した超高分子量ポリエチレン(UHMWPE)に関する統一された摩耗モデル(Unified Wear Model for Highly Crosslinked Ultra-high Molecular Weight Polyethylene(UHMWPE)). Biomaterials, 1999. 20(16)p. 1463-1470参照)、ｍｏｌ／ｍ３として報告した。
【０２７３】
これらの純粋な、及びブレンドし、続いて照射したＵＨＭＷＰＥの架橋密度を図８に示す。これらの結果は、照射の際に存在する場合、ビタミンＥ濃度の増加により、ＵＨＭＷＰＥ中の架橋が減少することを明らかに示している。また、純粋ＵＨＭＷＰＥと比較して、０．０５重量％で、ビタミンＥの存在は、１５０及び２００ｋＧｙで架橋に大きく影響しないことも示している（それぞれｐ＝０．６及び０．３）。摩耗速度は、架橋密度に依存するので、このＵＨＭＷＰＥの摩耗速度は、純粋な、照射されたＵＨＭＷＰＥと類似していると予想される。
【０２７４】
例６  ブレンドされ、照射されたＵＨＭＷＰＥの摩耗速度
ＧＵＲ  １０５０粉末をα−トコフェロールとブレンドし、固化させた。固化したＧＵＲ  １０５０  ＵＨＭＷＰＥ粉末（α−トコフェロールを含まずに固化）を純粋（比較用）材料として使用した。α−トコフェロールをＵＨＭＷＰＥ中に配合した濃度は、０．１及び０．３重量％であった。これらのブレンドは、コンシステンシーを得るために、先ず５重量％で調製した後、ＵＨＭＷＰＥ粉末を加えることにより、それぞれの濃度に希釈した。これらの成形されたブロックを包装し、１００ｋＧｙにγ線照射した。
【０２７５】
３種類の照射したブロック（純粋、０．１％、及び０．３重量％）から得た３個の円筒形試料（直径９ｍｍ、長さ１３ｍｍ）をＰＯＤ摩耗試験に使用した。これらのピンを、８０℃で５週間促進エージングし、２方向ＰＯＤ試験機で、周波数２  Ｈｚで２百万サイクル試験し、０．５百万サイクル毎に重力査定した。希釈していない子牛血清を潤滑剤として使用し、０．３重量％のナトリウムアジドを抗細菌剤として及び１ｍＭのＥＤＴＡをキレート化剤として加えた。摩耗速度は、０．５〜２百万サイクルのサイクル数にわたる、各ピンの重量変化の直線回帰として計算した。
【０２７６】
０．１及び０．３重量％ブレンドされた、照射されたＵＨＭＷＰＥのピン−オン−ディスク（ＰＯＤ）摩耗速度は、両方共、１００−ｋＧｙ照射された、融解したＵＨＭＷＰＥに関して公開されている摩耗速度（Ｍｕｒａｔｏｇｌｕ  ｅｔ  ａｌ．、ポリエチレンのインビトロ耐摩耗性に対する放射線、熱、及びエージングの影響(Effect of Radiation, Heat, and Aging on In Vitro Wear Resistance of Polyethylene) Clinical Orthopedics & Related Research, 2003. 417: p.253-262参照)より高かった。０．１及び０．３重量％α−トコフェロールブレンドされた、１００−ｋＧｙ照射されたＵＨＭＷＰＥの、エージングに続くＰＯＤ試験から得たインビトロ摩耗速度は、それぞれ２．１０±０．１７及び５．０１±０．７６ｍｇ／百万サイクル（ＭＣ）であった。０．３重量％ブレンドされたＵＨＭＷＰＥの摩耗速度は、０．１重量％ブレンドされたＵＨＭＷＰＥの摩耗速度より高かった（ｐ＝０．０１８）。
【０２７７】
例７  ブレンドされた、照射されたＵＨＭＷＰＥの機械的特性とビタミンＥ濃度および放射線線量の関係
ＧＵＲ  １０５０粉末をα−トコフェロールとブレンドし、固化させた。固化したＧＵＲ  １０５０  ＵＨＭＷＰＥ粉末（α−トコフェロールを含まずに固化）を純粋（比較用）材料として使用した。α−トコフェロールをＵＨＭＷＰＥ中に配合した濃度は、０．０２、０．０５、０．１、０．３及び１．０重量％であった。
これらのブレンドは、コンシステンシーを得るために、先ず５重量％で調製した後、ＵＨＭＷＰＥ粉末を加えることにより、それぞれの濃度に希釈した。０．１、０．３及び１．０重量％を含む成形されたブロックを、真空下で包装し、２５、６５、１００、１５０及び２００  ｋＧｙにγ線照射した。
【０２７８】
ドッグボーン形試料（各ｎ＝５）を純粋、０．１及び０．３重量％α−トコフェロールブレンドした、照射したＵＨＭＷＰＥから、プラスチックの引張特性に関する標準試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ−６３８により、打ち抜いた。次いで、これらの試料を、ＡＳＴＭ  Ｄ−６３８により、ＭＴＳ  ＩＩ機械（Ｅｄｅｎ  Ｐｒａｒｉｅ，  ＭＮ）を使用し、クロスヘッド速度１０  ｍｍ／分で試験した。
【０２７９】
純粋ＵＨＭＷＰＥの機械的強度（指針は極限引張強度（ＵＴＳ）、破断点伸び（ＥＡＢ）及び加工不良率（ＷＦ）である）は、放射線線量が増加するにつれて低下している（図９Ａ、９Ｂ、及び９Ｃ）。対照的に、これらの指針は、ビタミンＥブレンドした、照射したＵＨＭＷＰＥでは、放射線線量を約１００  ｋＧｙまで増加しても、変化しなかった。これらの結果は、ビタミンＥの存在が、照射の際に、架橋を減少させないのみならず、ポリエチレン鎖の切断も増加することを示している。これによって、純粋なＵＨＭＷＰＥよりも破断点伸びが高くなった。
【０２８０】
これらの結果は、ＵＨＭＷＰＥの機械的特性を、照射の際の、ＵＨＭＷＰＥ中のビタミンＥの存在及び濃度ならびに放射線線量により操作できることも示している。
【０２８１】
例８  ビタミンＥドーピングされた従来ＵＨＭＷＰＥを照射することによる勾配架橋
円筒（直径３ｃｍ、長さ３．７５ｃｍ）を、スラブ圧縮成形されたＧＵＲ  １０５０  ＵＨＭＷＰＥから機械加工した。
【０２８２】
ビタミンＥ（Ｄ，Ｌ−α−トコフェロール）の浴を１７０℃に加熱した。１本のＵＨＭＷＰＥ円筒をこのビタミンＥ浴中に入れ、１５分間保持した。この間に、円筒の表面（約２〜３ｍｍ）が透明になり、表面における融解を示した。このようにして、ＵＨＭＷＰＥブロックの表面がビタミンＥで、溶融物相中でドーピングされ、拡散速度を、融点（約１３７℃）未満で起こるであろう拡散速度より上に引き上げた。
【０２８３】
このブロックを、ドーピング後に真空中で包装し、ガンマ線照射により１００ｋＧｙに照射した。
【０２８４】
スレッジミクロトームを使用して切断した薄い部分（約１５０μｍ）に、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）を行った。赤外スペクトルを試料の一方の縁部から他方へ、１００μｍ及び５００μｍ間隔で採り、各スペクトルを３２個別走査の平均として記録した。これらの赤外スペクトルを解析し、ビタミンＥインデックスを、１２６２ｃｍ−１（１２４５〜１２７５ｃｍ−１）におけるα−トコフェロール吸収及び１８９５ｃｍ−１（１８５０〜１９８５ｃｍ−１）におけるポリエチレン骨格吸収下の面積の比として計算した。ビタミンＥインデックスを、表面から離れていく距離の関数としてプロットし、ドーピングした試料のビタミンＥ濃度プロファイルを得た。
【０２８５】
同様に、トランスビニレンインデックス（ＴＶＩ）、９６５ｃｍ−１におけるトランスビニレン吸収及び１８９５ｃｍ−１（１８５０〜１９８５ｃｍ−１）におけるポリエチレン骨格吸収下の面積の比として計算した。ＴＶＩは、放射線線量の増加と共に増加し、純粋な、１００−ｋＧｙ照射されたＵＨＭＷＰＥでは約０．１２〜０．１５である。
【０２８６】
照射前のブロックのビタミンＥ濃度プロファイル及び照射後のトランスビニレン基と、表面からの距離の関係を、図１０に示す。
【０２８７】
ドーピングされ、次いで照射されたＵＨＭＷＰＥブロックのビタミンＥ濃度が高い表面区域で、ＴＶＩが減少することにより示されるように、ビタミンＥは架橋を妨害した。０．０２のインデックスレベルとして規定されるビタミンＥ浸透は、試料の中へ約２ｍｍまでであり、ＴＶＩは、純粋ＵＨＭＷＰＥに関して約２〜３．０ｍｍで観察されるレベルに達した。
【０２８８】
これらの結果は、ＵＨＭＷＰＥの架橋密度を、拡散したビタミンＥの存在により操作できることを示している。
【０２８９】
同様に、１個の円筒を、ビタミンＥ浴中、ＵＨＭＷＰＥの融点より低い１３２℃で４時間ドーピングし、続いてガンマ線により１００  ｋＧｙに照射した。
【０２９０】
例９  ドーピングし、続いて低温照射した、及び低温照射及び融解させたＵＨＭＷＰＥの機械的特性
固化したＧＵＲ  １０５０（直径３”）を断片（厚さ３．２  ｍｍ）に機械加工した。次いで、これらの試料をビタミンＥ（Ｄ，Ｌ−α−トコフェロール）で、０．５気圧窒素分圧／真空、１３２℃でドーピングした。ドーピングに続いて、試料をビタミンＥから取り出し、拭い、エタノールで洗浄して過剰分を除去し、０．５気圧窒素分圧／真空、１３２℃で均質化した。４研究群のドーピング及び均質化条件を表３に、試料深度に沿った平均ビタミンＥインデックスレベルと共に示す。ビタミンＥインデックスは、例８に記載するようにＦＴＩＲ分光法により測定した。
【０２９１】
【表３】
0005535650.tif 000004
【０２９２】
ドーピング及び均質化に続いて、薄い断片を下記の様式で処理した。
１．照射無し
２．空気中、１００  ｋＧｙに低温ｅ−線照射
３．空気中、１００  ｋＧｙに低温ｅ−線照射し、続いて１５５℃で融解
【０２９３】
この研究で使用した他の２個の比較試料は、前に試験したＮ２中１００  ｋＧｙγ線照射したＧＵＲ  １０５０（ＣＩ）及びＮ２中１００  ｋＧｙ  ｅ−線照射したＧＵＲ  １０５０（ＣＩＳＭ）であった。電子線照射は、the High Voltage Laboratories at Massachusetts Institute of Technology (Cambridge, MA)で、２．５  ＭｅＶ  Ｖａｎ  ｄｅ  Ｇｒａｆｆ発生器を使用して行った。
【０２９４】
ドーピング／均質化し、照射した試料に関して、照射後のα−トコフェロールのプロファイルは、ＦＴＩＲ分光法を使用して一様であることが確認された。
【０２９５】
ドッグボーン形試料（各ｎ＝５）を、プラスチックの引張特性に関する標準試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ−６３８により、打ち抜いた。これらの引張試料を、ＭＴＳ  ＩＩ機械（Ｅｄｅｎ  Ｐｒａｒｉｅ，  ＭＮ）を使用し、クロスヘッド速度１０ｍｍ／分で試験した。
【０２９６】
研究材料の幾つかの重要な機械的特性を表４に示す。
【０２９７】
【表４】
0005535650.tif 000005
【０２９８】
照射単独の効果は、照射していない、及び１００  ｋＧｙ照射したＵＨＭＷＰＥを比較することにより、観察した。降伏強度は類似したままであったが、この高線量レベルに照射した結果、全ての機械的特性が低下した。ドーピングした／照射しなかったＵＨＭＷＰＥを、照射しなかったＵＨＭＷＰＥと比較し、照射しなかったＵＨＭＷＰＥに対するビタミンＥの効果を観察した。可塑性の指針である破断点エンジニアリングひずみは、照射しなかったＧＵＲ  １０５０と類似していた（ｐ＞０．０５）。
【０２９９】
ドーピングした／照射したＵＨＭＷＰＥの全ての機械的特性は、照射した材料の特性より高い値を有する。エンジニアリングひずみは、特に重大であり、ドーピングした／照射したＵＨＭＷＰＥは、照射したＵＨＭＷＰＥより高い可塑性を示す。
【０３００】
ドーピングした／照射した／融解させたＵＨＭＷＰＥに対するエンジニアリングひずみは、照射した／融解させた試料に対するエンジニアリングひずみよりも著しく高かった（ｐ＜０．０００１）。
【０３０１】
例１０  続いて溶融物−照射したビタミンＥ含有ＵＨＭＷＰＥの機械的特性
固化したＧＵＲ  １０５０（直径３”）を薄い断片（厚さ３．２ｍｍ）に機械加工した。次いで、これらの試料をビタミンＥ（Ｄ，Ｌ−α−トコフェロール）で、０．５気圧窒素分圧／真空中、１３２℃でドーピングした。ドーピングに続いて、試料をビタミンＥから取り出し、拭い、エタノールで洗浄して過剰分を除去し、０．５気圧窒素分圧／真空中、１３２℃で均質化した。４研究群のドーピング及び均質化条件を、表３に、試料深度に沿った平均ビタミンＥインデックスレベルと共に示す。ビタミンＥインデックスは、例８に記載するようにＦＴＩＲ分光法により測定した。
【０３０２】
次いで、これらの試料を、窒素気流下、１８０℃で、電子線照射により、１００−ｋＧｙに照射した（１２．５  ｋＧｙ／通し、ＨＶＲＬ，  ＭＩＴ，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，  ＭＡ）。
【０３０３】
ビタミンＥドーピングし、溶融物照射したＵＨＭＷＰＥの機械的特性を表５に示す。ドーピングし、溶融物照射したＵＨＭＷＰＥの破断点伸びは、純粋ＵＨＭＷＰＥの破断点伸びと類似していた。
【０３０４】
【表５】
0005535650.tif 000006
【０３０５】
例１１  溶融物−ドーピングし、照射したＵＨＭＷＰＥの機械的特性
固化したＧＵＲ  １０５０（直径３”）を薄い断片（厚さ３．２  ｍｍ）に機械加工した。次いで、これらの試料をビタミンＥ（Ｄ，Ｌ−α−トコフェロール）で、０．５気圧窒素分圧／真空中、１７０℃で２２時間ドーピングした。ドーピングに続いて、試料をビタミンＥから取り出し、拭い、エタノールで洗浄して過剰分を除去し、０．５気圧窒素分圧／真空中、１３２℃で４８時間均質化した。
【０３０６】
【表６】
0005535650.tif 000007
【０３０７】
そのような溶融物ドーピングし、均質化した薄い断片の一つを、電子線照射により１００  ｋＧｙに低温照射した（２．５ＭｅＶ線、１２．５ｋＧｙ／通し、ＨＶＲＬ，ＭＩＴ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）。一つを１００ｋＧｙ照射し、次いで融解させた。最後に、一つを１７０℃で１００ｋＧｙに照射した。
【０３０８】
溶融物ドーピングし、処理したＵＨＭＷＰＥの極限引張強度は、純粋及び純粋な照射したＵＨＭＷＰＥの極限引張強度より遙かに低かった（表６参照）。表６に示す結果は、ＵＨＭＷＰＥを溶融物ドーピングすることにより、ＵＨＭＷＰＥの強度が低くなり、可塑性が高くなることを示唆している。照射の後にさらに融解させることにより、伸長がさらに増加した。
【０３０９】
例１２  ビタミンＥが拡散し、照射した架橋ＵＨＭＷＰＥ（２００５）の機械的特性
電子線照射したＵＨＭＷＰＥ（１００−ｋＧｙ、未融解寿命）を厚さ３．２ｍｍの断片に機械加工した。これらの断片をビタミンＥで、アルゴン下、１２０℃で２０分間ドーピングし、続いてアルゴン中で２４時間均質化させた。得られたビタミンＥプロファイルをフーリエ変換赤外分光法で測定した。次いで、これらの薄い断片を電子線照射により６５及び１００  ｋＧｙに、線量率１２．５  ｋＧｙ／通しで（ＨＶＲＬ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，  ＭＡ）照射した。これらの薄い断片からドッグボーン形引張試料（タイプＶ）を打ち抜き、ＡＳＴＭ  Ｄ６３８１により、試験した。
【０３１０】
６５−ｋＧｙ照射し、ビタミンＥドーピングしたＵＨＭＷＰＥの平均ビタミンＥインデックスは０．１３であった。１００−ｋＧｙ照射し、続いて高線量照射したビタミンＥドーピングしたＵＨＭＷＰＥの機械的特性に大きな変化はなかった（表７）。
【０３１１】
例１３  拡散による勾配ビタミンＥプロファイル
スラブ圧縮成形したＧＵＲ  １０５０  ＵＨＭＷＰＥをアルミニウムホイル包装物中に真空中で包装し、６０Ｃｏガンマ線照射（Ｓｔｅｒｉｓ  Ｉｓｏｍｅｄｉｘ，Ｎｏｒｔｈｂｏｒｏｕｇｈ，ＭＡ）を使用して６５ｋＧｙに照射した。照射しなかったＵＨＭＷＰＥを照射せずに使用した。
【０３１２】
照射しなかった、及び６５ｋＧｙ照射したＵＨＭＷＰＥの立方体（２ｃｍ）を原料から機械加工した。３個の立方体をビタミンＥ中で、浴中に１２０℃で２、８及び２４時間浸漬することにより、ドーピングした。
【０３１３】
表面濃度および浸透深度の両方が、ドーピング時間の増加と共に増加した。ビタミンＥによる総重量増加もドーピング時間と共に増加した。ビタミンＥ濃度プロファイルを図１１Ａ及び１１Ｂに示す。ビタミンＥ濃度は、ビタミンＥ濃度が高い表面からビタミンＥ濃度が低いバルクへの勾配を示した。
【０３１４】
【表７】
0005535650.tif 000008
【０３１５】
例１４  ドーピング及び均質化による勾配及び一様なビタミンＥプロファイル
ＧＵＲ  １０５０  ＵＨＭＷＰＥ棒状原料（太さ４ｃｍ）を、真空下、ホイル包装物中で、ｅ−線照射（Ｉｏｔｒｏｎ  Ｉｎｃ．，  Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，ＢＣ）により、１００−ｋＧｙに照射した。この照射した原料から、約４５×９０×２５ｍｍブロックを機械加工した。２個のブロックを、ビタミンＥ中、１２０℃で６時間ドーピングした。過剰のビタミンＥを表面から拭い取った。続いて、一方をアルゴン中、１３０℃で５０時間均質化し、他方をアルゴン中、１３０℃で２１６時間均質化した。
【０３１６】
これら２個のドーピングした、均質化したＵＨＭＷＰＥのビタミンＥ濃度プロファイルを図１２に示す。５０時間の均質化により、ビタミンＥの勾配が得られ、２１６時間均質化により一様なプロファイルが得られた。
【０３１７】
例１５  ブレンドした／純粋な、圧縮成形し、照射パックの架橋密度
２個のＵＨＭＷＰＥのパック形状片、両方共直径２．５”、を直接圧縮成形（ＤＣＭ）した。一方のパックは厚さ１”であり、他方は厚さ１．５”であった。厚さ１”のパックは、標準的な成形サイクルを使用して製造し、その際、金型の下半分を、α−トコフェロール０．５重量％を含むＧＵＲ  １０５０粉末で満たし、上半分を純粋ＧＵＲ  １０５０粉末で満たした。厚さ１．５”のパックは、変形成形サイクルを使用して製造し、その際、金型の下半分を、α−トコフェロール０．５重量％を含むＧＵＲ  １０５０粉末で満たし、圧力１２２０ｐｓｉ下、室温で圧縮した。圧力を解除した後、金型の上半分を純粋ＧＵＲ  １０５０粉末で満たし、続いて標準的なＤＣＭサイクルを行った。これらのパックを、５ｋＧｙ／通しで、ほぼ室温で、１００−ｋＧｙｅ−線照射にかけた。
【０３１８】
厚さ３ｍｍの試料（断面が約３ｍｍ×３ｍｍ）を純粋ＵＨＭＷＰＥ表面から切り取り、類似の試料を、ブレンドしたＵＨＭＷＰＥバルクのコアから照射後に切り取った。これらの試料を、膨潤比試験機で、１３０℃でキシレンをチャンバー中に注入することにより試験し、その際、試料の高さを、注入の前、及び試料がキシレン中で膨潤する間に連続的に、記録した。照射された試料の架橋密度は、前に説明したようにして計算し(Muratogluら, 高度に架橋した超高分子量ポリエチレン(UHMWPE)に関する統一された摩耗モデル(Unified Wear Model for Highly Crosslinked Ultra-high Molecular Weight Polyethylene(UHMWPE)). Biomaterials, 1999. 20(16)p. 1463-1470参照)、ｍｏｌ／ｍ３で報告した。
【０３１９】
架橋密度は、表面から採取した、高度に架橋した純粋ＵＨＭＷＰＥでは２７１ｍｏｌ／ｍ３であり、バルクから採取した低架橋のブレンドされたＵＨＭＷＰＥでは、８０ｍｏｌ／ｍ３であった。
【０３２０】
例１６  高圧結晶化または高圧アニーリングによる、照射されたＵＨＭＷＰＥ中にあるフリーラジカルの排除
ＧＵＲ  １０５０  ＵＨＭＷＰＥのブロック（約１．５×１．５インチ、厚さ２インチ）６個を、６５−及び１００−ｋＧｙ照射した原料から機械加工した。各原料の１個のブロックを別に、高圧チャンバー中、５５，０００  ｐｓｉに加圧し、２００℃〜２２０℃に加熱し、固体の斜方晶系層から六方晶相に転移させることにより、高圧アニーリングした。また、ブロックを、先ず２００℃に加熱し、次いで５５，０００ｐｓｉに加圧し、溶融物相から六方晶層に転移させることにより、別に高圧結晶化した。高圧結晶化またはアニーリングしていない２個のブロックを比較用試料として使用した。
【０３２１】
小試料（断面約３×３ｍｍ、長さ２ｃｍ）を電子スピン共鳴測定で試験し、試料中のフリーラジカル量を測定した。
【０３２２】
全試料のフリーラジカル濃度を表８に示す。溶融物相を通した高圧結晶化（経路Ｉ）及び固相を通した高圧結晶化（経路ＩＩ）のどちらも、照射されたＵＨＭＷＰＥ中のフリーラジカルのほとんどを排除した（表８参照、図１３も参照）。
【０３２３】
【表８】
0005535650.tif 000009
【０３２４】
例１７  ビタミンＥとのブレンド及び照射に続く融解
ビタミンＥをＵＨＭＷＰＥ粉末と濃度０．０１、０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．５、１．０、２．５または５０重量％でブレンドする。次いで、このブレンドを、圧縮成形により、ビタミンＥブレンドされたブロック（例えば５ｃｍ×１０ｃｍ×１２ｃｍ）に固化する。続いて、幾つかのブロックを、ガンマ線またはｅ−線照射を使用して、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、２００及び２５０  ｋＧｙに照射する。
【０３２５】
幾つかのブロックをブレンドされたＵＨＭＷＰＥの融解温度（常圧で約１３７℃）より上に加熱し、保持する。保持時間は、１０分間〜数日間でよい。温度における時間の量及びブロックのサイズに応じて、ブロックの一部または全部が融解する。
【０３２６】
照射された、ビタミンＥ含有ＵＨＭＷＰＥの融解により、ビタミンＥ濃度を変化させることができ、ＵＨＭＷＰＥの機械的特性も変化させることができる。これらの変化は、結晶化度の変化により、及び／又は特定濃度におけるビタミンＥの可塑化効果により、誘発することができる。照射の最中または後における融解も、ポリエチレン中の残留フリーラジカルを検出不可能なレベルに下げる。
【０３２７】
例１８  拡散した、放射線架橋したＵＨＭＷＰＥのビタミンＥ濃度プロファイル
ブロック（厚さ１０  ｍｍ）を１００−ｋＧｙ照射したＵＨＭＷＰＥ（ＧＵＲ  １０５０，  Ｏｒｔｈｏｐｌａｓｔｉｃｓ，  Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，  ＵＫ）から機械加工した。各１個のブロックを純粋ビタミンＥ中で、１００、１０５、１１０及び１２０℃で２４時間ドーピングした。各１個のブロックを純粋ビタミンＥ中で、１０５℃で２４、４８、及び７２時間ドーピングした。
【０３２８】
ビタミンＥ濃度プロファイルを、上記(Oralら(α-トコフェロールとＵＨＭＷＰＥの照射されたブレンドの特徴(Characterization of irradiated blends of α-tocopherol and UHMWPE), Biomaterials, 26: 6657-6663 (2005))のようにして、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）により計算した。簡単に云うと、１２６５ｃｍ−１（限界１２４５−１２７５ｃｍ−１）におけるα−トコフェロールピーク下の面積を、１８９５ｃｍ−１におけるポリエチレンピークに対して、ビタミンＥインデックス（Ａ．Ｕ．）として正規化した。次いで、このα−トコフェロールまたはビタミンＥインデックス（Ａ．Ｕ．）を、自由表面（外側区域）から離れ、バルク（内側区域）中に向かう深度の関数として報告する。浸透深度は、ビタミンＥインデックスが０．０２未満になる深度として定義する。
【０３２９】
表面ビタミンＥ濃度およびビタミンＥ浸透深度の両方が、温度増加と共に増加した（図１５Ａ）。同じドーピング温度では、時間の増加と共に、浸透深度が増加した（図１５Ｂ）。
【０３３０】
例１９  拡散した、均質化したＵＨＭＷＰＥのビタミンＥ濃度プロファイル
ブロック（厚さ１０  ｍｍ）を８５−ｋＧｙ照射したＵＨＭＷＰＥ（ＧＵＲ  １０５０，  Ｏｒｔｈｏｐｌａｓｔｉｃｓ，  Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，  ＵＫ）から機械加工した。１個のブロックを純粋ビタミンＥ中で、１２０℃で４時間ドーピングした。別の１個のブロックを純粋ビタミンＥ中で、１２０℃で４時間ドーピングし、続いてアルゴン中で２４時間均質化した。
【０３３１】
ビタミンＥ濃度プロファイルは、例１８に記載するようにして測定した。
【０３３２】
ビタミンＥ中でのドーピングに続く均質化により、試料の表面からバルクの中にビタミンＥが拡散するので、浸透深度が増加し、表面濃度が低下した（図１６）。
【０３３３】
例２０  ビタミンＥとブレンドし、続いて照射した試料のビタミンＥ濃度プロファイル
ビタミンＥ（Ｄ，Ｌ−α−トコフェロール、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ，  Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ，  ＭＡ）をＧＵＲ  １０５０  ＵＨＭＷＰＥ粉末と５ｗｔ／ｗｔ％で混合し、次いでコンシステンシーを得るために、ＵＨＭＷＰＥ樹脂粉末で１．０重量％に希釈した。この混合物を、圧縮成形により、α−トコフェロールとブレンドしたブロック（５．５ｃｍ×１０ｃｍ×１２ｃｍ）に固化させた。
【０３３４】
続いて１個のブロックを、ガンマ線照射（Ｓｔｅｒｉｓ  Ｉｓｏｍｅｄｉｘ，  Ｎｏｒｔｈｂｏｒｏｕｇｈ，ＭＡ）を使用して１００−ｋＧｙに照射した。厚さ５ｃｍの照射しなかった、及び照射した断片のビタミンＥ濃度プロファイルを、例１８に記載するように、ＦＴＩＲ分光法を使用して測定し、図１７に示す。
【０３３５】
照射後のビタミンＥ吸収及び濃度の低下により確認されるように、ある量のビタミンＥが、高線量照射（１００ｋＧｙ）の際に使用された。
【０３３６】
例２１  ビタミンＥとブレンドした試料のビタミンＥ濃度プロファイルの抽出
ビタミンＥ（Ｄ，Ｌ−α−トコフェロール、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ，  Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ，  ＭＡ）をＧＵＲ  １０５０  ＵＨＭＷＰＥ粉末と５ｗｔ／ｗｔ％で混合し、次いでコンシステンシーを得るために、ＵＨＭＷＰＥ樹脂粉末で１．０重量％に希釈した。この混合物を、圧縮成形により、α−トコフェロールとブレンドしたブロック（５．５ｃｍ×１０ｃｍ×１２ｃｍ）に固化させた。
【０３３７】
続いて１個のブロックを、ガンマ線照射（Ｓｔｅｒｉｓ  Ｉｓｏｍｅｄｉｘ，  Ｎｏｒｔｈｂｏｒｏｕｇｈ，  ＭＡ）を使用して１００−ｋＧｙに照射した。
【０３３８】
両方の試料で、沸騰エタノール中で１６時間抽出することにより、表面ビタミンＥ濃度を下げた。照射しなかった、及び照射したＵＨＭＷＰＥの、抽出の前及び後の、ビタミンＥ濃度プロファイルを、例１８に記載するように、ＦＴＩＲ分光法を使用して測定し、図１８に示す。
【０３３９】
照射しなかった、及び照射した、１重量％α−トコフェロールとブレンドした、固化したＵＨＭＷＰＥブロックの両方で、沸騰エタノールにより、ビタミンＥの表面濃度が低下した（図１８）。
【０３４０】
例２２  水溶液またはエマルション中へのビタミンＥの可溶化
界面活性剤Ｔｗｅｅｎ  ８０（ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）及びビタミンＥ（Ｄ，Ｌ−α−トコフェロール、ＤＳＭ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｐｏｕｈｋｅｅｐｓｉｅ，ＮＪ）を６０℃に加熱した。ビタミンＥ２０  ｍｇを三角フラスコ中に秤量し、次いでＴｗｅｅｎ  ８０をビタミンＥに、Ｔｗｅｅｎ  ８０の量が溶液の３重量％になるように加えた。水２０  ｍＬをこの混合物に加えた。混合物を、透明な溶液または安定したエマルションが得られるまで、還流下で沸騰させた。この乳化した溶液は、１ｍｇ／ｍＬのビタミンＥを含み（脱イオン水中Ｔｗｅｅｎ  ８０３重量％を含む溶液）、透明であった。あるいは、同じ量のビタミンＥを、１重量％エタノール／水エマルション２０ｍＬ中０．２５重量％Ｔｗｅｅｎ  ８０と混合し、濁っていた。
【０３４１】
脱イオン水中１０〜１５重量％Ｔｗｅｅｎ  ８０を使用して５ｍｇ／ｍＬビタミンＥ溶液を調製し、６重量％エタノール／水エマルション２０  ｍＬ中０．２５重量％Ｔｗｅｅｎ  ８０を使用して５ｍｇ／ｍＬビタミンＥエマルションを調製した。
【０３４２】
例２３  ビタミンＥ検出限界
ビタミンＥ（Ｄ，Ｌ−α−トコフェロール、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ，Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ，ＭＡ）をＧＵＲ  １０５０  ＵＨＭＷＰＥ粉末と５ｗｔ／ｗｔ％で混合し、次いでコンシステンシーを得るために、ＵＨＭＷＰＥ樹脂粉末で０．１及び１．０重量％に希釈した。これらの混合物を、圧縮成形により、α−トコフェロールとブレンドしたブロック（５．５ｃｍ×１０ｃｍ×１２ｃｍ）に固化させた。
【０３４３】
ビタミンＥ濃度プロファイルを、例１８に記載するように、ＦＴＩＲ分光法を使用して測定し、図１９に、ビタミンＥを含まない比較用ＵＨＭＷＰＥと比較して示す。分光法技術による検出限界を、これらの結果に基づいて、０．０１に設定した。
【０３４４】
例２４  拡散及び均質化したＵＨＭＷＰＥ表面からの、照射に続く、界面活性剤を含むエマルションを使用するビタミンＥ抽出
１００−ｋＧｙＵＨＭＷＰＥのブロック（２０ｍｍ立方体）をビタミンＥで、１２０℃で２時間、アルゴン掃気下でドーピングした。ドーピング期間の後、試料をビタミンＥから取り出し、室温に冷却した。綿ガーゼを使用して過剰のビタミンＥを拭い取った。次いで、試料をアルゴン掃気下、１２０℃で２４時間均質化させた。均質化期間の後、試料をアルゴン掃気下で室温に冷却した。
【０３４５】
１０重量％Ｔｗｅｅｎ  ８０溶液を脱イオン水で調製した。圧力チャンバーを空気対流加熱炉中で１２０℃に加熱した。溶液をＵＨＭＷＰＥと共に、加熱したチャンバー中に入れ、チャンバーを密封した。ドーピングした、均質化したＵＨＭＷＰＥからのビタミンＥの抽出を、自己発生した圧力下で２０時間続けた。２０時間の後、チャンバーを室温に冷却し、圧力を解除した。
【０３４６】
あるいは、２０重量％Ｔｗｅｅｎ  ８０溶液及び１０重量％エタノール中の１０重量％Ｔｗｅｅｎ  ８０エマルションを脱イオン水中で調製した。溶液を三角フラスコ中にＵＨＭＷＰＥ試料と共に入れ、常圧で２０時間、還流下で沸騰させた。
【０３４７】
ドーピングし、均質化したＵＨＭＷＰＥ及び抽出したＵＨＭＷＰＥのビタミンＥ濃度プロファイルを例１８に記載するように測定した。抽出した試料の表面濃度は、自己発生した圧力下、及び沸騰温度での常圧下の両方で、大きく低下した（それぞれ図２０及び２１）。
【０３４８】
例２５  拡散、均質化及び滅菌したＵＨＭＷＰＥのヘキサン抽出
２個の異なった寛骨臼ライナー、すなわち８５−ｋＧｙ照射し、α−トコフェロールでドーピングし、ガンマ線滅菌したＵＨＭＷＰＥ、及び８５−ｋＧｙ照射したＵＨＭＷＰＥ、を試験した。両方のライナーを５ｍｍの公称厚さで調製した。両ライナーは、内径が３６ｍｍであった。
【０３４９】
２個のライナーをＧＵＲ  １０５０  ＵＨＭＷＰＥから機械加工した。両ライナーをアルゴンガス下で包装した。これらの包装物を８５−ｋＧｙにガンマ線照射した。ライナーの一方を照射された比較用試料として使用した。続いて、他方のライナーをα−トコフェロールで、１２０℃で２時間ドーピングし、アルゴンガス下、１２０℃で２４時間均質化した。ドーピングし、アニーリングしたライナーをアルゴン中で包装し、ガンマ線滅菌した。
【０３５０】
各ライナーを４等分した。１個を比較用試料として分析した。１個を、別の還流チャンバー中、沸騰ヘキサン（６５〜７０℃）中で７２時間抽出した。１個を、ヘキサン抽出し、５気圧のＯ２で、７０℃で２週間促進オートクレーブエージングした。１個を、ヘキサン抽出し、空気中、８０℃で６週間促進加熱炉エージングした。
【０３５１】
７２時間のヘキサン抽出により、寛骨臼ライナー片から検出可能なα−トコフェロールが移動した（図２２）。８５−ｋＧｙ照射したＵＨＭＷＰＥは、促進エージングの後、表面（図２３）及びバルク（図２４）の両方で高度の酸化を示したが、ヘキサン抽出した、ビタミンＥドーピングした試料は、酸化に対して尚安定しており、５気圧の酸素中、７０℃（ＡＳＴＭＦ２００３−０２）で２週間の促進エージングの後、基線レベルの酸化しか示さなかった。照射しただけの試料で観察された酸化は、ヘキサン抽出によるものではなかった。
【０３５２】
例２６  α−トコフェロール濃度プロファイルに対する滅菌の影響
ＧＵＲ  １０５０  ＵＨＭＷＰＥを１３０℃で５時間、１２４℃で５時間、１１９℃で５時間、１１３℃で５時間及び１０５℃で５時間、アニーリングし、次いで１０時間かけて室温に冷却した。アニーリングしたＵＨＭＷＰＥの厚さ４ｃｍの断片を、１０ＭｅＶ電子発生器（Ｉｏｔｒｏｎ  Ｉｎｃ．，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，ＢＣ）を使用し、２５ｋＧｙ／通しで１００−ｋＧｙに照射した。寛骨臼ライナー用の半球プリフォーム（厚さ約６．８ｍｍ）を、アルゴン掃気下で、１２０℃で２．５時間ドーピングし、続いて例１９に記載するように、１２０℃で４０時間均質化した。これらのプリフォームから、犬の（ｃａｎｉｎｅ）寛骨臼ライナー（厚さ約２．６ｍｍ）を機械加工した。次いで、ライナーを個別に真空中で包装し、ガンマ線照射により滅菌した。
【０３５３】
ドーピングし、均質化したプリフォーム、機械加工した寛骨臼ライナー、及び滅菌した寛骨臼ライナーのビタミンＥ濃度プロファイルを、例１８に記載するようにして測定し、図２５に示す。
【０３５４】
これらのプロファイルは、表面及びバルクの濃度を、ドーピング及び均質化の後に機械加工することにより、制御できることを示している。これらのプロファイルは、このビタミンＥ濃度では、滅菌線量放射線（２５〜４０ｋＧｙ）が、ビタミンＥプロファイルに観察し得る程の差をもたらさないことも示している。
【０３５５】
別に、犬の寛骨臼ライナーを、１００−ｋＧｙ照射し、アニーリングしたＵＨＭＷＰＥから直接機械加工した。これらのライナーを、上記のようにビタミンＥでドーピングし、均質化した。１セットのこれらのライナーを、例２４に記載するように、５重量％エタノール／水エマルションに入れた１５重量％Ｔｗｅｅｎ  ８０溶液中、１２０℃で、自己発生した圧力下で抽出した。
【０３５６】
ドーピングし、均質化した寛骨臼ライナーの、抽出前後のビタミンＥプロファイルを、例１８に記載するようにして測定し、図２６に示す。
【０３５７】
例２７  高線量照射に対するα−トコフェロールの効力
１００−ｋＧｙ照射したＧＵＲ  １０５０  ＵＨＭＷＰＥの３ｃｍ立方体を、１００℃で４８時間、ビタミンＥでドーピングした。この立方体を、５気圧のＯ２中、７０℃で２週間促進エージングした。ポリエチレン中へのα−トコフェロールまたは酸化プロファイルを測定するために、試料を半分に切断し、ＬＫＢ  Ｓｌｅｄｇｅ  Ｍｉｃｒｏｔｏｍｅ（スエーデン）を使用して分割（１５０μｍ）した。次いで、薄い断面を、ＢｉｏＲａｄ  ＵＭＡ  ５００赤外顕微鏡（Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）を使用して分析した。赤外スペクトルを、アパーチュアサイズ５０×５０μｍで、立方体の自由表面から離れる距離の関数として記録した。これらの赤外スペクトルを解析し、「感応性α−トコフェロールインデックス」を、１２６５ｃｍ−１α−トコフェロール及び１８９５ｃｍ−１ポリエチレン骨格吸収下の面積の比として計算した。酸化インデックスを、１７４０ｃｍ−１カルボニル及び１３７０ｃｍ−１メチレン骨格吸収下の面積の比として計算した。
【０３５８】
重大な酸化がある深度は、ビタミンＥインデックスが０．０１未満に低下するところであった（図２７）。従って、この量未満を含む試料のバルクは、酸化を受け易い。従って、試料全体にわたって少なくとも０．０１のビタミンＥインデックスを有することが望ましい。
【０３５９】
また、ブレンドされた試料に対する高線量照射の影響を図２８に示す。照射後の酸化レベルは、ブレンド中のビタミンＥ濃度が低下するにつれて、増加した。
【０３６０】
例２８  リアル−タイムでエージング、ドーピング、均質化、及び滅菌したＵＨＭＷＰＥのビタミンＥ濃度プロファイル
高温均衡プレスしたＧＵＲ  １０５０  ＵＨＭＷＰＥ原料（Ｂｉｏｍｅｔ，  Ｉｎｃ．）を全ての実験に使用した。ブロック（３０×３０×１０ｍｍ）を機械加工し、不活性ガス中で８５−ｋＧｙにγ線照射した。これらのブロックをα−トコフェロール（ビタミンＥ）で、１２０℃で５時間ドーピングし、続いてアルゴン中、１２０℃で６４時間均質化させた。全ての試料を不活性ガス中で包装し、γ線滅菌した。
【０３６１】
ブロックを棚上、室温で、空気中４０℃で、及び水中４０℃で、１６箇月エージングした。各３個の断片を１、２、４、７、１２、及び１６月に切断し、ビタミンＥ濃度プロファイルを、例１８に記載するようにＦＴＩＲ分光法を使用して測定し、図２９、３０及び３１に示す。
【０３６２】
棚エージングした試料の表面ビタミンＥ濃度は大きく低下しなかったが、空気及び水中、４０℃でエージングした試料の表面ビタミンＥ濃度は著しく低下した（それぞれ図２９、３０及び３１）。水中エージングした試料で表面からのビタミンＥ抽出が高いのは、４０℃におけるＵＨＭＷＰＥの溶解度が、ドーピング及び均質化した１２０℃と比較して、低下しており、水性環境が抽出されたビタミンＥを表面から運び去り、駆動力を増加するためである。
【０３６３】
この例は、空気中または水中４０℃で貯蔵した場合、照射され、α−トコフェロールドーピングされたＵＨＭＷＰＥは、約１０％のα−トコフェロールを、最初の６箇月の間に失うことを示している。関節空間中に過剰のα−トコフェロールが存在する場合、有害な生物学的応答につながる可能性がある。従って、そのような問題を回避するには、体内に設置及び／又は埋植する前に、重合体状材料からα−トコフェロールを抽出する必要がある。濃度を下げることにより、α−トコフェロールを充填材から外に駆動する力が低下し、さらなる溶離を最少に抑える。
【０３６４】
例２９  ビタミンＥとのブレンド、抽出及び照射に続く融解
ビタミンＥをＵＨＭＷＰＥ粉末と、０．０１、０．０２、０．０５、０．１、０．２、０．５、１．０、２．５または５０重量％でブレンドする。ついで、このブレンドを、圧縮成形により、ビタミンＥブレンドされたブロック（５ｃｍ×１０ｃｍ×１２ｃｍ）に固化する。
【０３６５】
Ｔｗｅｅｎ  ８０溶液を脱イオン水で調製する。圧力チャンバーを１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０または１８０℃に空気対流加熱炉中で加熱する。加熱したチャンバー中に溶液をＵＨＭＷＰＥ試料と共に入れ、チャンバーを密封した。この均質化されたＵＨＭＷＰＥからビタミンＥを、５、２０、５０または２００時間、自己発生した圧力下で抽出する。２０時間後、チャンバーを室温に冷却し、圧力を解除する。
【０３６６】
あるいは、Ｔｗｅｅｎ  ８０のエタノール中エマルションを脱イオン水で調製する。溶液を三角フラスコ中ＵＨＭＷＰＥ試料と共に入れ、常圧、還流下で沸騰させる。
【０３６７】
あるいは、試料をヘキサン、キシレンまたはエタノール中で５、２０、５０または２００時間沸騰させる。次いで、試料を真空または部分的真空中、室温で、または１３７℃までの温度で、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０日間以上乾燥させる。
【０３６８】
続いて、幾つかのブロックを、ガンマ線またはｅ−線照射を使用し、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、２００、及び２５０ｋＧｙに照射する。
【０３６９】
幾つかのブロックをブレンドされたＵＨＭＷＰＥの融解温度（常圧で約１３７℃）より上に加熱し、保持する。保持時間は、１０分間〜数日間でよい。温度における時間の量及びブロックのサイズに応じて、ブロックの一部または全部が融解する。
【０３７０】
照射したビタミンＥ含有ＵＨＭＷＰＥの融解は、ビタミンＥ濃度分布を変化させることができＵＨＭＷＰＥの機械的特性を変化させることもできる。これらの変化は、結晶化度の変化により、及び／又は特定濃度におけるビタミンＥの可塑化効果により誘発することができる。
【０３７１】
例３０  ビタミンＥによるドーピング、均質化、抽出及び照射に続く融解
ＵＨＭＷＰＥをビタミンＥとブレンドし、均質化する。Ｔｗｅｅｎ  ８０溶液を脱イオン水で調製する。圧力チャンバーを１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０または１８０℃に空気対流加熱炉中で加熱する。加熱したチャンバー中に溶液をＵＨＭＷＰＥ試料と共に入れ、チャンバーを密封した。この均質化されたＵＨＭＷＰＥからビタミンＥを、５、２０、５０または２００時間、自己発生した圧力下で抽出する。２０時間後、チャンバーを室温に冷却し、圧力を解除する。
【０３７２】
あるいは、Ｔｗｅｅｎ  ８０のエタノール中エマルションを脱イオン水で調製する。溶液を三角フラスコ中ＵＨＭＷＰＥ試料と共に入れ、常圧、還流下で沸騰させる。
【０３７３】
あるいは、試料をヘキサン、キシレンまたはエタノール中で５、２０、５０または２００時間沸騰させる。次いで、試料を真空または部分的真空中、室温で、または１３７℃までの温度で、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０日間乾燥させる。
【０３７４】
続いて、幾つかのブロックを、ガンマ線またはｅ−線照射を使用し、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、２００、及び２５０  ｋＧｙに照射する。
【０３７５】
幾つかの照射したブロックをブレンドされたＵＨＭＷＰＥの融解温度（常圧で約１３７℃）より上に加熱し、保持する。保持時間は、１０分間〜数日間でよい。温度における時間の量及びブロックのサイズに応じて、ブロックの一部または全部が融解する。
【０３７６】
照射したビタミンＥ含有ＵＨＭＷＰＥの融解は、ビタミンＥ濃度分布を変化させることができＵＨＭＷＰＥの機械的特性を変化させることもできる。これらの変化は、結晶化度の変化により、及び／又は特定濃度におけるビタミンＥの可塑化効果により誘発することができる。
【０３７７】
例３１  ２種類の異なったビタミンＥ濃度をブレンドし、続いて照射することによる勾配架橋
０．０５重量％ビタミンＥ含有ＵＨＭＷＰＥ及び０．５重量％ビタミンＥ含有ＵＨＭＷＰＥを圧縮成形し、勾配ビタミンＥ濃度を有するブロックを得た（図３２）。次いで、これらのブロック（勾配に対して平行な直径５０  ｍｍ、勾配に対して直角の高さ３８ｍｍ）を、空気中、室温で、５０ｋＧｙ／通しの電子線照射により、１５０ｋＧｙに照射した。
【０３７８】
ビタミンＥ濃度勾配は、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）を使用し、ブロックの、勾配に対して直角の低ビタミンＥ濃度側の表面から離れる深度の関数として測定した。照射前及び後の勾配区域で得られた濃度プロファイルを図３３に示す。一部のビタミンＥが照射の際に使用されたので、全体的なインデックス値は照射後に減少した。
【０３７９】
勾配照射したＵＨＭＷＰＥの、勾配に対して直角の薄い断片を機械加工した。勾配架橋したＵＨＭＷＰＥ（各ｎ＝３）の架橋密度測定を、小試料（約３×３×３ｍｍ）に対して行った。試料を、キシレン中、１３０℃における膨潤の前に秤量し、キシレン中膨潤の直後にキシレン中で秤量した。従って、キシレン吸収の量を重力的に測定し、次いでキシレンの密度０．７５ｇ／ｃｃで割ることにより、体積吸収に換算した。次いで、ポリエチレンの密度を約０．９９ｇ／ｃｃと仮定し、架橋したＵＨＭＷＰＥの体積膨潤比を決定した。架橋密度は、前に説明した（Muratogluら高度に架橋した超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）に関する統一された摩耗モデル(Unified Wear Model for Highly Crosslinked Ultra-high Molecular Weight Polyethylene(UHMWPE)). Biomaterials, 1999. 20(16)p. 1463-1470参照）膨潤比を使用して、ｍｏｌ／ｍ３として報告した。架橋密度は、試料中の３つの異なった空間的位置、すなわち（１）低ビタミンＥ側、（２）勾配の間、（３）高ビタミンＥ側、で測定した。
【０３８０】
架橋密度の結果を図３４に示す。予期したように、高ビタミンＥ含有側は、照射の際のビタミンＥのフリーラジカル補集が架橋を抑制するために、架橋密度が低い。低ビタミンＥ含有側は、高度に架橋していた。勾配区域における架橋レベルは、ビタミンＥ濃度に対応する低い側と高い側の間であった。
【０３８１】
これらの結果は、照射の前にＵＨＭＷＰＥ中でビタミンＥ濃度の勾配を空間的に制御することにより、空間的に制御された架橋が得られることを示している。
【０３８２】
例３２  勾配架橋ＵＨＭＷＰＥの界面強度
上記の例３１に記載するようにして調製した勾配架橋を含む試料を、勾配に対して直角の厚さ３．２  ｍｍの断片に機械加工した。これらの薄い断片から、ドッグボーン（タイプＶ、ＡＳＴＭ  Ｄ６３８）及び引裂き試験試料（ＡＳＴＭ  Ｄ１００４によるダイを使用したが、試料は、長さが３．８ｃｍだけであった）を打ち抜いた。
【０３８３】
高ビタミンＥ含有ＵＨＭＷＰＥの極限引張強度（ＵＴＳ）は、照射後の架橋密度が低いために、残りの試料よりも高かった。実際、この試料のＵＴＳは、照射前の勾配試料に匹敵し、架橋が、この試料で機械的特性に重大な影響を及ぼすには不十分であることを示している。対照的に、低ビタミンＥ含有ＵＨＭＷＰＥのＵＴＳは、照射前の勾配試料と比較して低下しており、高い架橋密度のために最も低かった。勾配試料のＵＴＳは、低ビタミンＥ含有の、高度に架橋したＵＨＭＷＰＥより僅かに高かった。また、全ての試料が、勾配区域ではなく、高度に架橋した区域で破損した（図３６）。
【０３８４】
高ビタミンＥ含有ＵＨＭＷＰＥの引裂き強度は、照射後の架橋密度が低いために、残りの試料よりも高かった（図３７）。対照的に、低ビタミンＥ含有ＵＨＭＷＰＥの引裂き強度は、照射前の勾配試料と比較して低下しており、恐らく高架橋密度のために最も低かった。勾配試料の引裂き強度は、低ビタミンＥ含有の、高度に架橋したＵＨＭＷＰＥよりも高かった。
【０３８５】
これらの結果は、界面強度が、低ビタミンＥの、高度に架橋したＵＨＭＷＰＥの強度と少なくとも同じ位高く、界面破損が試料の破損を引き起こしていないことを示している。
【０３８６】
例３３  勾配架橋ＵＨＭＷＰＥの耐摩耗性
摩耗試験用に、円筒形のピン（直径９ｍｍ、長さ１３ｍｍ）を、それらの平らな摩耗表面が、勾配の中央、勾配の縁部、及び高度に架橋したＵＨＭＷＰＥの中２ｍｍになるように、機械加工した（図３８）。
【０３８７】
摩耗試験は、注文製の二方向ピン−オン−ディスク摩耗試験を使用し、ＣｏＣｒディスクに対して、百万サイクル、ペニシリンストレプトマイシン及びＥＤＴＡを含む希釈していない子牛血清中で行った。試料１及び３に対する勾配架橋試料の摩耗速度は、それぞれ１．５９±０．０８及び３．５２±０．９１ｍｇ／百万サイクル（ＭＣ）であった（図３８）。これらの結果は、耐摩耗性が架橋密度に密接に関連しており、高架橋区域が低摩耗をもたらすことを示している。
【０３８８】
例３４  勾配範囲の操作
勾配の範囲を、本方法による成形の際に、図３９（ａ）に示すように、幾つかの異なった技術を使用することにより、例えば（１）０．５重量％ビタミンＥ含有側に対して成形の温度を下げることにより、及び（２）成形時間を短縮することに加えて、予め成形した０．０５重量％ビタミンＥの薄いシートを、成形すべき粉末試料の間に配置し、ビタミンＥの、０．５重量％から０．０５重量％の予めされた粉末への拡散を低減することにより、操作した。
【０３８９】
もう一つの戦略は、ブロックを個別に成形し、次いでそれらを成形チャンバー中に配置し、一緒に融解させることである（３）。得られた勾配ビタミンＥプロファイルを図３９（ｂ）に示す。
【０３９０】
勾配の範囲は、標準的な成形では４．３ｍｍ、（１）では３．０ｍｍ、（２）では３．１ｍｍ、（３）では３．１ｍｍと測定された。これらの結果は、これらの戦略を使用することにより、勾配の範囲を縮小できることを示している。
【０３９１】
例３５  純粋ＵＨＭＷＰＥ粉末及びビタミンＥブレンドしたＵＨＭＷＰＥ粉末の混合物から製造された、圧縮成形された構成部品を照射することによる勾配架橋
純粋ＧＵＲ  １０５０粉末及びビタミンＥブレンドされたＧＵＲ  １０５０粉末の混合物から製造された４個のパック形状試料（直径３  ｉｎ、厚さ０．５  ｉｎ）を円筒形金型中、２０５℃で圧縮成形した。ピーク負荷は、９０００ｌｂであり、金型を負荷の下で冷却した。試料及びそれらの組成を表９に示す。
【０３９２】
【表９】
0005535650.tif 000010
【０３９３】
２個の試料（Ｂｌｅｎｄ１及びＢｌｅｎｄ２）は、純粋ＧＵＲ  １０５０粉末及びビタミンＥブレンドされたＧＵＲ  １０５０粉末の混合物から製造された。一方がビタミンＥを含まず、他方が純粋０．２重量％ビタミンＥブレンドした粉末から製造された２個の比較用試料も調製した。全４個のパックを真空密封下でガンマ線を使用して１００ｋＧｙに照射した。
【０３９４】
ＡＳＴＭ  Ｄ６３８（タイプＶ試料）を使用し、照射した試料の機械的特性を測定した。試料の厚さは３．２  ｍｍであり、ひずみ速度は１００ｍｍ／分であった。レーザー伸び計を使用し、破断点伸びを記録した。試料の引張特性を表１０に示す。極限引張強度（ＵＴＳ）の値は、実験誤差の範囲内で全ての試料で類似していた。Ｂｌｅｎｄ１及びＢｌｅｎｄ２の両方が、全体的なビタミンＥ濃度が等しいＣｔｒｌ１と類似の伸長値を有するが、ビタミンＥを含まないＣｔｒｌ２より著しく高い伸長値を有する。これらの結果から、不均質にブレンドされた試料Ｂｌｅｎｄ１及びＢｌｅｎｄ２の機械的特性は、均質ブレンドＣｔｒｌ１の機械的特性と等しいか、またはそれより優れていることは明らかである。
【０３９５】
【表１０】
0005535650.tif 000011
【０３９６】
例３６  純粋ＵＨＭＷＰＥ粉末及びビタミンＥブレンドしたＵＨＭＷＰＥペレットの混合物から製造された、圧縮成形された構成部品を照射することによる勾配架橋
純粋ＧＵＲ  １０５０粉末（４３．６ｇ）及びビタミンＥブレンドされたペレット（１１．０ｇ、ビタミンＥ５重量％を含むペレット）の混合物から製造されたパック形状試料（直径３  ｉｎ、厚さ０．５  ｉｎ）を円筒形金型中、２０５℃で圧縮成形した。ビタミンＥブレンドされたペレットは、小ディスク（直径１  ｉｎ、厚さ０．１２５  ｉｎ）に固化したビタミンＥブレンドされた粉末（ビタミンＥ５重量％）から調製した。これらのディスクを、レーザーブレードで、一片が約４ｍｍ（１／８  ｉｎ）  小立方体に切断した。次いで、これらのペレットを純粋ＵＨＭＷＰＥ粉末と手で混合し、固化させた。ピーク負荷は、９０００ｌｂであり、金型を負荷の下で冷却した。このパックは、ビタミンＥ濃度の、肉眼でも見える明らかな不均質性を有する。
【０３９７】
成形したままのパック（Ｂｌｅｎｄ３）及びビタミンＥを含まない比較用試料（Ｃｔｒｌ）を、真空密封下で１００ｋＧｙにガンマ線照射した。照射後、両方のパックをアルゴン中、１３０℃で９６時間アニーリングし、パック中のビタミンＥ濃度を均質化した。これらの試料及びそれらの組成を表１１に示す。
【０３９８】
純粋粉末／ビタミンＥ含有ＵＨＭＷＰＥペレット混合物から製造されたＢｌｅｎｄ３試料の機械的特性は、比較用試料の機械的特性より著しく優れている。特に、降伏応力及び伸長の両方が、統計的に重大な強化を示す。
【０３９９】
【表１１】
0005535650.tif 000012
【０４００】
例３７  有機または水性溶剤による、ビタミンＥブレンドされたＵＨＭＷＰＥの抽出による勾配調製
０．３及び０．５重量％ビタミンＥブレンドしたＧＵＲ  １０５０  ＵＨＭＷＰＥのブロック（約１ｃｍ立方体）各１個を、ヘキサン中で１、２、４、６、２４及び４０時間煮沸し、続いて真空加熱炉中、室温で７〜１０日間真空乾燥させた。
【０４０１】
フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）を、スレッジミクロトームを使用して切断した薄い断片（約１５０μｍ）に対して行った。赤外スペクトルを、試料の一方の縁部から他方に１００μｍ及び５００μｍ間隔で採り、各スペクトルを３２個別走査の平均として記録した。これらの赤外スペクトルを解析し、ビタミンＥインデックスを、１２６２ｃｍ−１（１２４５〜１２７５ｃｍ−１）におけるα−トコフェロール吸収と、１８９５ｃｍ−１（１８５０〜１９８５ｃｍ−１）におけるポリエチレン骨格下の面積の比として計算した。ビタミンＥインデックスを表面から離れる距離の関数としてプロットし、抽出した試料のビタミンＥ濃度プロファイルを得た。
【０４０２】
勾配の範囲（図４０）は、表面から、３つの連続するデータ地点に対してビタミンＥインデックスがあまり変化しない所で計算した。表１２に示す結果は、この抽出方法を使用して、０．５ｍｍ〜５ｍｍの範囲にわたるビタミンＥ勾配を形成できることを示している。
【０４０３】
【表１２】
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【０４０４】
同様に、０．３及び０．５重量％ビタミンＥブレンドしたＧＵＲ  １０５０  ＵＨＭＷＰＥのブロック（約１ｃｍ立方体）各１個を、１０％Ｔｗｅｅｎ  ８０（ポリソルベート８０／ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）溶液または１５％Ｔｗｅｅｎ  ８０／５％エタノール溶液中で６時間煮沸し、続いて真空加熱炉中、室温で１日真空乾燥させた。
【０４０５】
水性Ｔｗｅｅｎ  ８０溶液による抽出は、ヘキサン抽出された試料よりも狭い範囲を与えた（表１２及び１３）。
【０４０６】
【表１３】
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【０４０７】
実験結果は、有機または水溶液をブレンドしたＵＨＭＷＰＥの表面から抽出することにより、ビタミンＥの勾配濃度プロファイルが得られることを示している。これらの試料をさらに照射し、表面上で高度に架橋し、バルク中で架橋が低い、勾配架橋したＵＨＭＷＰＥを得ることができる。
【０４０８】
無論、本説明、具体例およびデータは、代表的な実施態様を示しているが、説明のために記載するのであって、本発明を制限するものではない。本明細書に含まれる考察、開示およびそこに含まれるデータから、様々な変形および修正が当業者には明らかであり、従って、本発明の一部と考えられる。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２Ａ】
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【図３２Ｂ】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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