(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
剪断応力感応材料溶液を調製するための装置であって、
乾燥原料をプロセス容器内に輸送するための注入口と、前記プロセス容器内にプロセス流を輸送する為に前記プロセス容器内に延在している浸漬管と、前記プロセス容器内に含有される内容物を撹拌するための撹拌器と、およびプロセス容器内からプロセス流を開放するための排出口弁と、を備える、プロセス容器と、
前記排出口弁に接続される第１のポンプと、
直列に接続された少なくとも２つの接線流フィルタであって、最初の接線流フィルタは前記第１のポンプと接続され、最後の接線流フィルタは前記プロセス容器の浸漬管と接続され、これにより前記プロセス容器、前記第１のポンプ、および前記少なくとも２つの接線流フィルタは、循環ループを形成するように構成される、フィルタと、
少なくとも１つの追加ポンプに接続された少なくとも１つの追加タンクであって、前記追加ポンプは、前記循環ループに接続され、前記追加タンクから前記循環ループ内へと試薬を圧送するように構成される、タンクと、
を備える、装置。
【請求項２】
撹拌を制御するために動作可能に接続されているコントローラをさらに備える、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記追加タンクから前記循環ループ内への試薬の添加を制御するために動作可能に接続されているコントローラをさらに備える、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記コントローラは、自動化された、請求項２又は３に記載の装置。
【請求項５】
前記追加ポンプは、前記少なくとも２つの接線流フィルタ後、前記循環ループと接続される、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
排出口弁と接続された第２の弁と、輸送タンクと、をさらに備え、前記第２の弁は、前記排出口弁と前記輸送タンクとの間の流量を制御するように構成される、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記第２の弁と前記輸送タンクとの間に浄化フィルタをさらに備える、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
少なくとも３つの接線流フィルタを備え、前記フィルタは、直列に接続される、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
それぞれ別の追加ポンプに接続された少なくとも２つの追加タンクを備え、第１の追加ポンプは前記循環ループに接続され、前記第１の追加タンクから前記循環プロセス流内へと第１の試薬を圧送するように構成され、第２の追加ポンプは前記循環ループに接続され、前記第２の追加タンクから前記循環プロセス流内へと第２の試薬を圧送するように構成され、前記第１の追加ポンプは、前記第２の追加ポンプから独立である、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
それぞれ別の追加ポンプに接続された少なくとも３つの追加タンクを備え、第１の追加ポンプは前記循環ループに接続され、前記第１の追加タンクから前記循環プロセス流内へと第１の試薬を圧送するように構成され、第２の追加ポンプは前記循環ループに接続され、前記第２の追加タンクから前記循環プロセス流内へと第２の試薬を圧送するように構成され、第３の追加ポンプは前記循環ループに接続され、前記第３の追加タンクから前記循環プロセス流内へと第３の試薬を圧送するように構成され、各追加ポンプは、他の追加ポンプから独立である、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
それぞれ別の追加ポンプに接続された少なくとも４つの追加タンクを備え、第１の追加ポンプは前記循環ループに接続され、前記第１の追加タンクから前記循環プロセス流内へと第１の試薬を圧送するように構成され、第２の追加ポンプは前記循環ループに接続され、前記第２の追加タンクから前記循環プロセス流内へと第２の試薬を圧送するように構成され、第３の追加ポンプは前記循環ループに接続され、前記第３の追加タンクから前記循環プロセス流内へと第３の試薬を圧送するように構成され、第４の追加ポンプは前記循環ループに接続され、前記第４の追加タンクから前記循環プロセス流内へと第４の試薬を圧送するように構成され、各追加ポンプは、他の追加ポンプから独立である、請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
液体源弁に接続される液体源をさらに備え、前記液体源弁は前記循環ループに接続され、前記少なくとも２つの接線流フィルタへの流量を制御するように構成される、請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
前記液体源弁は、前記少なくとも２つの接線流フィルタの孔を通して、前記循環ループ内へと液体を流動できるようにする、請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
前記液体源は、水源である、請求項１２又は１３に記載の装置。
【請求項１５】
剪断応力感応材料溶液を調製するためのプロセスであって、
ａ）プロセス容器中で、液体を剪断応力感応材料に添加し、前記剪断応力感応材料を含有する第１のスラリーを形成することと、
ｂ）前記第１のスラリーの特性または組成を変化させる第１の試薬を前記剪断応力感応材料を含有する前記第１のスラリーに添加することと、
ｃ）前記剪断応力感応材料を含有する前記第１のスラリーを直列に接続される少なくとも２つの接線流フィルタに連続的に濾過させ、透過流から前記剪断応力感応材料を含有する第２のスラリーを分離することと、
ｄ）前記透過流として損失した液体量を決定することと、
ｅ）前記透過流として損失した液体量のうちの少なくとも一部を置き換える量の液体を前記剪断応力感応材料を含有する前記第２のスラリーに添加することと、
ｆ）前記剪断応力感応材料の溶解性を変化させ、ある溶液を産生する第２の試薬を前記剪断応力感応材料を含有する前記第２のスラリーに添加することと、
を含む、プロセス。
【請求項１６】
ステップｅ）において添加される前記液体は、前記少なくとも２つの接線流フィルタの孔を通して添加される、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
ステップｅ）において添加される前記液体量は、前記透過流として損失した前記液体量と略等量である、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記添加される液体は、水である、請求項１５または１６に記載のプロセス。
【請求項１９】
試薬は、少なくとも１つのポンプを通して、前記剪断応力感応材料を含有する前記循環スラリーへと添加される、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項２０】
グルコン酸オラネキシジンを調製するためのプロセスであって、
ａ）プロセス容器中で、塩基性水溶液をオラネキシジンの塩の第１の水性スラリーに添加し、オラネキシジンを含有する第２のスラリーを形成することと、
ｂ）前記オラネキシジンを含有する第２のスラリーを直列に接続される少なくとも２つの接線流フィルタに連続的に濾過させ、水性透過流からオラネキシジンを含有する第３のスラリーを分離することと、
ｃ）前記水性透過流として損失した液体量を決定することと、
ｄ）前記水性透過流として損失した水量のうちの少なくとも一部と置き換える量の水を前記オラネキシジンを含有する第３のスラリーに添加することと、
ｅ）グルコノ−δ−ラクトン（グルコン酸）溶液を前記オラネキシジンを含有する第３のスラリーに添加し、グルコン酸オラネキシジンの第１の水溶液を産生することと、
を含む、プロセス。
【請求項２１】
前記塩基性水溶液は、水酸化ナトリウムである、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記オラネキシジンの塩は、塩酸塩である、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記塩基性水溶液およびグルコノ−δ−ラクトン（グルコン酸）溶液は、少なくとも１つのポンプを通して、前記オラネキシジンを含有する循環スラリーへと添加される、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２４】
界面活性剤溶液は、前記水がステップｄ）において添加された後、前記オラネキシジンのスラリーに添加される、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２５】
グルコン酸オラネキシジンを調製するためのプロセスであって、
ａ）プロセス容器中で、水性水酸化ナトリウム溶液を塩酸オラネキシジンの第１の水性スラリーに添加し、オラネキシジンを含有する第２のスラリーを形成することと、
ｂ）前記オラネキシジンを含有する第２のスラリーを直列的に接続される少なくとも２つの接線流フィルタに連続的に濾過させ、水性透過流からオラネキシジンを含有する第３のスラリーを分離することと、
ｃ）前記水性透過流として損失した液体量を決定することと、
ｄ）前記水性透過流として損失した水量のうちの少なくとも一部と置き換える量の水を前記オラネキシジンを含有する第３のスラリーに添加することと、
ｅ）界面活性剤溶液を前記オラネキシジンを含有する第３のスラリーに添加し、第４の水性スラリーを産生することと、
ｆ）グルコノ−δ−ラクトン（グルコン酸）溶液を前記第４の水性スラリーに添加し、グルコン酸オラネキシジンの第１の水溶液を産生することと、
を含む、プロセス。
【請求項２６】
前記界面活性剤溶液は、ポロキサマー溶液である、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
水を前記第１の水溶液に添加し、０．１％乃至７５％（Ｗ／Ｖ）の範囲の濃度のグルコン酸オラネキシジンの第２の水溶液を産生することをさらに含む、請求項２０又は２５に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記第２の水溶液の濃度は、６．９５％（Ｗ／Ｖ）である、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
水性塩酸ナトリウム、界面活性剤、およびグルコノ−δ−ラクトン（グルコン酸）溶液は、少なくとも１つのポンプを通して、前記オラネキシジンを含有する循環スラリーへと添加される、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項３０】
グルコン酸オラネキシジンを調製するためのプロセスであって、
ａ）プロセス容器中で、水性水酸化ナトリウム溶液を塩酸オラネキシジンの第１の水性スラリーに添加し、オラネキシジンを含有する第２のスラリーを形成することと、
ｂ）前記オラネキシジンを含有する第２のスラリーを直列に接続される少なくとも２つの接線流フィルタに連続的に濾過させ、水性透過流からオラネキシジンを含有する第３のスラリーを分離することと、
ｃ）前記水性透過流として損失した液体量を決定することと、
ｄ）前記水性透過流として損失した水量のうちの少なくとも一部と置き換える量の水を前記オラネキシジンを含有する第３のスラリーに添加することと、
ｅ）ポロキサマー溶液を前記オラネキシジンを含有する第３のスラリーに添加し、第４の水性スラリーを産生することと、
ｆ）グルコノ−δ−ラクトン（グルコン酸）溶液を前記第４の水性スラリーに添加し、グルコン酸オラネキシジンの第１の水溶液を産生することと、
ｇ）水を前記グルコン酸オラネキシジンの第１の水溶液に添加し、０．１％乃至７５％（Ｗ／Ｖ）の範囲の濃度のグルコン酸オラネキシジンの第２の水溶液を産生することと、
を備える、プロセス。
【請求項３１】
前記第２の水溶液の濃度は、６．９５％（Ｗ／Ｖ）である、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
少なくとも３つの直列に接続される接線流フィルタを備える、請求項１５、２０、２５又は３０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３３】
ステップｄ）において前記添加される水は、前記少なくとも１つの接線流フィルタの孔を通して添加される、請求項２０、２５又は３０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３４】
ステップｄ）において添加される前記水量は、前記水性透過流として損失した前記水量と略等量である、請求項２０、２５又は３０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３５】
水性塩酸ナトリウム、前記ポロキサマー、およびグルコノ−δ−ラクトン（グルコン酸）溶液は少なくとも１つのポンプを通して、前記オラネキシジンを含有する循環スラリーへと添加される、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３６】
各試薬は、別個のポンプによって添加される、請求項１９、２３、２９又は３５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記透過流として損失した液体量は、濾過前の前記プロセス容器の重量と濾過後の前記プロセス容器の重量を比較することによって決定する、請求項１５に記載のプロセス。
【請求項３８】
前記水性透過流として損失した液体量は、濾過前の前記プロセス容器の重量と濾過後の前記プロセス容器の重量を比較することによって決定する、請求項２０、２５又は３０に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の説明
本願は、２００８年５月１９日出願の米国暫定出願番号第６１／０７１，８１２号の優先権を主張するものであって、その開示は、参照することによって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、概して、剪断応力感応材料溶液を調製する装置および方法に関する。一実施形態では、新規プロセスは、Ｎ１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ５−オクチルビグアニド（オラネキシジン）グルコン酸塩を含有する水溶液を調製する。
【背景技術】
【０００３】
従来の製造プロセスでは、望ましくない不純物を除去するために濾過を必要とする初期スラリーから剪断応力感応材料溶液を調製することは、種々の不利な点をもたらす。例えば、プロセス容器内の開始スラリーの撹拌は、粒径を縮小させ、したがって、フィルタユニットの孔を詰まらせる可能性がある。加えて、生成物供給流がフィルタの孔を通して流動する従来の濾過システムを使用したスラリーの濾過は、低透過流速および孔の詰まりをもたらす場合がある。
【０００４】
従来の製造プロセスでは、機器のレイアウトは、可変であるが、典型的には、大量の剪断応力感応材料溶液を生成するために必要とされる機器のうちのいくつかは、プロセス施設内に恒久的に設置される。フィルタユニットは、重力がフィルタ上への含有量の排出を補助し得るように、スラリー容器の下方に位置してもよい。従来の製造プロセス内で使用される機器はすべて、水、電気、および加圧ガスに加え、適切な補助的支持機能を必要とする。加えて、すべての個々のユニットの洗浄には、手動での介入を必要とする。実際、従来の製造プロセス内で使用されるバッチ動作はそれぞれ、手動入力および／または手動輸送を必要とする。
【０００５】
例えば、従来の製造プロセスでは、Ｎ１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ５−オクチルビグアニドグルコン酸塩濃縮物の水溶液は、典型的には、一連の手動バッチプロセスとして、複数の個々の動作を実行することによって生成される。図１は、脱塩プロセスと、可溶化プロセスと、を備える、従来の製造プロセスのステップを示す。
【０００６】
脱塩プロセスでは、水酸化ナトリウムは、Ｎ１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ５−オクチルビグアニド水素塩化物の水性スラリーを含有する容器に添加され、同様に、スラリーとして、遊離塩基を発生させる。次いで、本遊離塩基スラリーは、濾過ユニットに輸送され、水酸化ナトリウムおよび遊離塩化物は、濾液内で除去される。適切な除去を保証するために、結果として得られた遊離塩基ケーキを水中に再混濁させ、再濾過するプロセスが、複数回繰り返される。次いで、洗浄された湿潤遊離塩基ケーキが、採取される。
【０００７】
可溶化プロセスでは、遊離塩基は、界面活性剤、ポロキサマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））の水溶液を含有する清潔な容器に添加される。これは、適切な開口部（マンウェイ等）を介して、湿潤ケーキを反応器容器内へと手動で汲み出すことによって、あるいは最初に、スラリーとして、遊離塩基を水中に混濁させ、真空下またはポンプによって煽動させ、反応器内へと引き込むことによって、行なわれる。次いで、グルコン酸（グルコノ−δ−ラクトン溶液）が添加され、スラリーを溶解させ、透明溶液を形成する。体積調節後、ｐＨ測定のために、試料が採取され、適切な量の酸または塩基を添加することによって、ｐＨが、手動で調節される。その後、定量化のために、試料が採取され、計算された水量が、溶液に添加され、標的Ｎ１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ５−オクチルビグアニドグルコン酸塩濃度を達成する。溶液が、０．４５μｍ浄化フィルタを通過後、試験し、製品へとさらに処理する準備が整う。
【０００８】
しかしながら、大規模プロセスの場合、内蔵型プロセスユニット内の自動化プロセスは、従来の製造プロセスに優る利点をもたらす。これらの利点は、可搬性、自動化、必要な操作を最小限とし、手動による人的介入を最小限にする、完全内蔵型システム、化学物質導入の制御、およびユニットを分解することなく、内蔵型プロセスユニットを洗浄するための自動化機構を含む可能性がある。
【０００９】
自動化内蔵型プロセスの利点の多くは、プロセスの再循環性から生じる。内蔵型プロセスユニットは、ユニット内において、材料の循環流を実現する。加えて、循環性は、プロセスに必要とされる他の化学物質を、１つ以上のポンプを介して、循環プロセス流内へと導入させられるようにする。
【００１０】
さらに、循環プロセス流は、少なくとも１つのフィルタを通した接線流濾過システムを使用して、所望の生成物の連続的濾過を可能にする。接線流フィルタを通して、適切な高透過流速を維持するために、フィルタは、直列に追加することができる。単一フィルタの使用と比較して、２つのフィルタを直列に定置することは、２倍未満の透過流速をもたらし、３つのフィルタを直列に定置することは、３倍未満の透過流速をもたらすであろうと予測された。驚くことに、透過流速は、２つの直列直列フィルタの場合、２倍超、３つの直列フィルタの場合、３倍超であることが発見された。
【００１１】
加えて、粒子（滞留物）は、フィルタ上を流動し、液体（透過物）は、フィルタユニットの中空膜を通過する、接線流濾過システムによって、フィルタを通して、清浄な液体流を逆洗させ、粒子を除去し、透過流にともなって失われた液体量を再生する。故に、本発明は、上述の必要性のうちの１つ以上を解決することに関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、剪断応力感応材料溶液を調製するための新規装置および方法に関する。一実施形態では、新規プロセスは、Ｎ１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ５−オクチルビグアニド（オラネキシジン）グルコン酸塩を含有する水溶液を調製する。
【００１３】
一態様では、本発明は、剪断応力感応材料溶液を調製するための装置であって、
乾燥原料を添加するための注入口と、撹拌器と、浸漬管と、排出口弁と、を備える、プロセス容器と、
排出口弁に接続される第１のポンプと、
第１のポンプとプロセス容器の浸漬管との両方に接続される、少なくとも１つの接線流フィルタであって、プロセス容器、第１のポンプ、および少なくとも１つの接線流フィルタは、循環ループを形成するように構成される、フィルタと、
少なくとも１つの追加タンクおよび少なくとも１つの追加ポンプであって、追加ポンプは、追加タンクから循環ループ内へと試薬を圧送するように構成される、タンクおよびポンプと、
を備える、装置に関する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、剪断応力感応材料溶液を調製するためのプロセスであって、
ａ）液体を剪断応力感応材料に添加し、スラリーを形成することと、
ｂ）第１の試薬をスラリーに添加することであって、第１の試薬は、スラリーの特性または組成を変化させる、ことと、
ｃ）剪断応力感応材料を含有するスラリーを少なくとも１つの接線流フィルタを通過させることと、
ｄ）濾過によって、濾液をスラリーから透過流として分離することと、
ｅ）透過流としての液体損失量のうちの少なくとも一部と置き換える量の液体をスラリーに添加することと、
ｆ）第２の試薬をスラリーに添加することであって、第２の試薬が、剪断応力感応材料の溶解性を変化させ、溶液を産生する、ことと、
を含む、プロセスに関する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、グルコン酸オラネキシジンを調製するためのプロセスであって、
ａ）塩基性水溶液をオラネキシジンの塩の水性スラリーに添加することと、
ｂ）オラネキシジンを含有するスラリーを少なくとも１つの接線流フィルタを通過させることと、
ｃ）濾過によって、濾液をオラネキシジンのスラリーから透過流として分離することと、
ｄ）透過流としての水損失量のうちの少なくとも一部と置き換える量の水をオラネキシジンのスラリーに添加することと、
ｅ）グルコノ−δ−ラクトン（グルコン酸）溶液をオラネキシジンのスラリーに添加し、グルコン酸オラネキシジンの第１の水溶液を産生することと、
を含む、プロセスに関する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、グルコン酸オラネキシジンを調製するためのプロセスであって、
ａ）水性水酸化ナトリウム溶液を塩酸オラネキシジンの第１の水性スラリーに添加することと、
ｂ）オラネキシジンを含有するスラリーを少なくとも１つの接線流フィルタを通過させることと、
ｃ）濾過によって、濾液をオラネキシジンのスラリーから透過流として分離することと、
ｄ）透過流としての水損失量のうちの少なくとも一部と置き換える量の水をオラネキシジンのスラリーに添加することと、
ｅ）界面活性剤溶液をオラネキシジンのスラリーに添加し、第２の水性スラリーを産生することと、
ｆ）グルコノ−δ−ラクトン（グルコン酸）溶液を第２の水性スラリーに添加し、グルコン酸オラネキシジンの第１の水溶液を産生することと、
を含む、プロセスに関する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、グルコン酸オラネキシジンを調製するためのプロセスであって、
ａ）水性水酸化ナトリウム溶液を塩酸オラネキシジンの第１の水性スラリーに添加することと、
ｂ）オラネキシジンを含有するスラリーを少なくとも１つの接線流フィルタを通過させることと、
ｃ）濾過によって、濾液をオラネキシジンのスラリーから透過流として分離することと、
ｄ）透過流としての水損失量のうちの少なくとも一部と置き換える量の水をオラネキシジンのスラリーに添加することと、
ｅ）ポロキサマー溶液をオラネキシジンのスラリーに添加し、第２の水性スラリーを産生することと、
ｆ）グルコノ−δ−ラクトン（グルコン酸）溶液を第２の水性スラリーに添加し、グルコン酸オラネキシジンの第１の水溶液を産生することと、
ｇ）水を第１の水溶液に添加し、約０．１％乃至約７５％（Ｗ／Ｖ）の範囲の濃度のグルコン酸オラネキシジンの第２の水溶液を産生することと、
を含む、プロセスに関する。
【００１８】
本発明の付加的目的および利点は、以下の説明に部分的に記載され、説明から部分的に明白となる、または本発明を実践することによって、習得され得る。本発明の目的および利点は、特に、添付の請求項に指摘される、要素の手段および組み合わせによって、実現および達成されるであろう。
【００１９】
本明細書に組み込まれ、その一部を成す、付随の図面は、本発明のいくつかの実施形態を例証し、説明とともに、本発明の原理を説明する役割を果たす。
【００２０】
上述の一般的説明ならびに以下の図面および発明を実施するための形態の両方とも、例示的であって、説明にすぎず、特許請求される本発明を制限することを意図するものではないことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】脱塩プロセスと、可溶化プロセスと、を備える、Ｎ１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ５−オクチルビグアニドグルコン酸塩の従来の製造プロセスのステップを示す、フロー図である。
【００２２】
【図２】本発明の実施形態による、製造装置を例証する。
【００２３】
【図３】部分的に切除された図２のプロセス容器の斜視図である。
【００２４】
【図４】図２の連続的接線流濾過システムを例証する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本開示は、本発明のある実施形態および実動する実施例の以下の発明を実施するための形態を参照することによって、より容易に理解され得る。
【００２６】
本発明の目的に従って、本発明のある実施形態が、発明の開示に説明され、さらに後述される。また、本発明の他の実施形態も、本明細書に説明される。
【００２７】
別途示されない限り、明細書および請求項で使用される原料の量、特性、反応条件等を表す数字はすべて、あらゆる事例において、用語「約」によって修飾されるものとして理解されたい。故に、相容れないことが記述されていない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本発明によって得られることが求められる所望の特性に応じて変動し得る、近似値である。最低限でも、各数値パラメータは、報告される有効桁の数字に照らして、かつ通常の概数表示技法を適用することによって、解釈されるべきである。さらに、本開示および特許請求の範囲に記述される範囲は、全範囲を具体的に含み、単に範囲端（一端または両端）のみではないものと意図される。例えば、０と１０との間として記述される範囲は、例えば、１、２、３、４等の０と１０との間の全数字だけではなく範囲端０および１０も開示するものと意図される。
【００２８】
本発明の広範囲を記載する数値範囲およびパラメータは、近似値であるが、具体的実施例に記載される数値は、可能な限り正確に報告される。しかしながら、いずれの数値も、本質的に、それぞれの測定の標準偏差から必然的に生じる、ある誤差を含有する。
【００２９】
明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、別途明確に指示されない限り、それらの複数形も含む。例えば、「スラリー」の処理または濾過の参照は、複数のスラリーの処理または濾過を含むことが意図される。同様に、「ある」所与の構成要素または生成物を含有あるいは含む組成の参照は、列挙されたものに加え、他の原料または他の構成要素あるいは生成物も含むものと意図される。
【００３０】
「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、または「含有する（ｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、あるいは「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」によって、少なくとも、列挙された化合物、要素、粒子、または方法ステップ等が、組成、または物品、または方法内に存在することを意味するが、特許請求の範囲によって明示的に排除されない限り、他の化合物、材料、粒子、方法ステップ等が、列挙されたものと同一機能を有する場合でも、該他のそのような化合物、触媒、材料、粒子、方法ステップ等の存在を排除するものではない。
【００３１】
また、１つ以上の方法ステップの言及は、組み合わされた列挙ステップまたはそれらのステップ間の介在方法ステップが明示的に識別される前後の付加的方法ステップの存在を除外するものではないことを理解されたい。さらに、プロセスステップまたは原料の表記は、個別の活動または原料を識別するための便宜的手段であって、必ずしも、原料の添加またはステップの実行の特定の順番を含意するものではない。
【００３２】
用語「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｌｙ）」は、本明細書で使用される場合、「約（ａｂｏｕｔ）」と同一意味を有するものと意図される。
【００３３】
用語「連続的（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ）」は、本明細書で使用される場合、タンクから、少なくとも１つの接線流フィルタを通って、タンクへと戻る、循環プロセス流が存在する、プロセスを表す。連続的プロセスは、バッチプロセスと対照的であって、バッチプロセスでは、濾過は、スラリーの混濁、濾過、洗浄、および採取の一連の個々のユニット動作として行なわれ、オペレータは、その一部または全部を複数回行なう必要があり得る。
【００３４】
用語「定置洗浄法」は、本明細書で使用される場合、ユニットを分解せずに、内蔵型プロセスユニットを洗浄するための、自動化可能な機構を説明する。本用語は、「ＣＩＰ」と略される。
【００３５】
用語「ダイアフィルトレーション」は、本明細書で使用される場合、接線流濾過プロセスを説明し、望ましくない種は、再循環生成物スラリーから透過流内へと流失される。
【００３６】
明細書および特許請求の範囲では、水溶液中の各原料の濃度は、ｉｓ、別途指示されない限り、体積当たりの重量パーセント「％（Ｗ／Ｖ）」、すなわち、各原料の重量（ｋｇ）／水溶液の１Ｌに１００を乗算したものとして表される。略語「ｋｇ」は、キログラム単位の重量を表し、略語「Ｌ」は、リットル単位の体積を表す。
【００３７】
本明細書で使用される場合、略語（ｗ／ｗ）は、重量溶液当たりの重量を示す。
【００３８】
剪断応力感応材料溶液は、例えば、活性原料を含有する防腐剤溶液であり得る。種々の防腐剤溶液活性原料は、当技術分野において周知であって、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、アルコールを伴うグルコン酸クロルヘキシジン、クロロキシレノール、クロフルカルバン、フルオロサラン、ヘキサクロロフェン、ヘキシルレゾルシノール、ヨウ素含有化合物、ポビドンヨード、アルコールを伴うポビドンヨード、およびそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。
【００３９】
ある実施形態では、防腐剤溶液は、例えば、米国特許第５，３７６，６８６号に開示されるように、活性原料として、ビグアニド誘導体および／またはそれらの塩、例えば、オラネキシジン［Ｎ１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ５−オクチルビグアニド］およびそれらの塩を含んでもよい。米国特許第５，３７６，６８６号は、オラネキシジン塩を調製するための方法を開示しており、その方法は、参照することによって本明細書に組み込まれる。これらのオラネキシジン塩は、塩酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、モノメタンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、ジメタンスルホン酸塩、および二塩酸塩を含む。
【００４０】
剪断応力感応材料のスラリーおよび／または溶液を備える液体は、有機溶媒または水であってもよい。ある実施形態では、液体は、水である。他の実施形態では、有機溶媒は、エタノール、イソプロピルアルコール、他のアルコール類、およびそれらの組み合わせを含むことができるが、それらに限定されない。
【００４１】
ある実施形態では、剪断応力感応材料溶液は、種々の濃度で調製されてもよい。例えば、ある実施形態では、剪断応力感応材料は、約０．１％乃至約７５％（剪断応力感応原料のＷ／Ｖ）の範囲の濃度で存在してもよい。ある実施形態では、剪断応力感応材料の濃度は、約０．１％乃至約５０％、約０．１％乃至約２５％、約０．１％乃至約２０％、約０．１％乃至約１５％、および約０．１％乃至約１０％（剪断応力感応原料のＷ／Ｖ）とすることができる。
【００４２】
また、剪断応力感応材料溶液は、様々な量のある界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレン系非イオン界面活性剤、ソルビタン、ポリソルベート、ポリオキシル−アルカン−界面活性剤、イオン界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびに／またはアルコール類、例えば、エタノール、イソプロピルアルコールおよび他のアルコール類、ならびに／または水を組み込んでもよい。有用な界面活性剤は、当業者に周知であって、例えば、ＢＡＳＦから入手可能な、ＰｌｕｒｏｎｉｃＬ４４とも称される、ポロキサマー１２４（ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックコポリマー１２４として知られる）、ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル（Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎから「ＢＬ−９ＥＸ」として入手可能）、ノノキシノール−１０としても知られる、ＰＯＥ（１０）ラウリルエーテル、またはＮＰ−１０（Ｓａｎｙｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ．Ｌｔｄ．、Ｋｙｏｔｏ、Ｊａｐａｎから「Ｅｍｕｌｉｎ  ＮＬ−１００」として入手可能）である。
【００４３】
次に、図面を参照すると、本発明のいくつかの実施形態に従って、剪断応力感応材料溶液を調製する際に使用するための装置が、一般化されたブロックフォーマットとして、図２に例証される。
【００４４】
本発明の一態様では、装置は、ポンプ１５０に接続されるタンク１００を含有する、内蔵型プロセスユニットである。ポンプ１５０は、濾過システム２００を通して、剪断応力感応材料を含有するスラリーを圧送し、次いで、タンク１００に戻るように接続される、循環プロセス流を形成することができる。追加システム３００は、ポンプ３０１によって、所望の試薬を循環プロセス流内へと圧送させる。いくつかの実施形態では、所望の試薬は、プロセス流が濾過システム２００を通過後、循環プロセス流内へと圧送されることができる。いくつかの実施形態では、所望の試薬は、プロセス流が濾過システム２００を通過する前に、循環プロセス流内へと圧送されることができる。ある実施形態では、プロセス水５０は、弁５１を介して、タンク１００に添加されることができる。ある実施形態では、プロセス水５０は、弁２０１を介して、濾過システム２００に添加されることができる。濾過システム２００を直接通した水の添加は、粒子を排除するために、フィルタの孔を通して、精製水の逆洗流を可能にする一方、透過流として損失した液体量を置き換える。
【００４５】
剪断応力感応材料溶液が調製されると、循環プロセス流内の弁１２０を、開放することができ、接続される輸送タンク４００への溶液の輸送を可能にする。ある実施形態では、溶液は、輸送タンクに流入する前に、フィルタ４０１を通過し、溶液を浄化することができる。ある実施形態では、輸送タンクは、車輪を含むことができる。
【００４６】
図３は、図２内のプロセス容器１００のある構成要素の部分的に切除された図面を例証する。撹拌器１０１は、プロセス容器の含有量を撹拌することができる。いくつかの実施形態では、撹拌は、プログラムされた撹拌シーケンスに従うことができる。浸漬管１０２は、プロセス容器内へと延在し、循環プロセス流をプロセス容器に再び接続することができる。浸漬管１０２は、スラリーまたは溶液の表面下へ、循環プロセス流をプロセス容器に添加させることができる。また、浸漬管１０２の使用は、プロセス流がプロセス容器へと戻るのに伴う発泡を減少させることができる。注入口１０３は、乾燥原料の添加を可能にすることができる。タンク排出口弁１０４は、弁１２０によって制御されるように、プロセス容器からプロセス流を放出し、循環プロセス流ポンプ１５０または輸送タンクフィルタ４０１に指向させることができる。
【００４７】
本発明のプロセスは、従来の製造プロセスの個々の動作のすべてを組み込み得る。全動作のための機器は、単一スキッド内に含有され、プロセスルームに移動され、設置されることができる。ユニットは、別の場所にも移動可能である。プロセスは、手動による人的介入を排除または最小限にする方法で、自動化可能である。弁の順序付け、ポンプ設定等にわたる自動化制御は、プロセスを自動的に流動させ、熟練したオペレータの必要性を排除することができる。システムは、具体的洗浄シーケンス、スプレーデバイス、およびポンプにより設計され得る。
【００４８】
本発明の一態様では、濾過システム２００内で少なくとも１つの接線流フィルタを使用することによって、バッチ濾過とは対称的に、連続的濾過を可能にする。図４は、少なくとも１つの接線流フィルタを使用する、濾過システム２００のプロセスフローを示す。ある実施形態では、少なくとも１つの接線流フィルタは、生成物流が通過して流れる中心チャネルを有することができる。望ましくない透過物（生成物ではない）が通過して流れる小濾過孔は、中心チャネルに対して垂直であって、弁２０２を介して、廃棄されるように指向されることができる。好適なフィルタは、中空糸フィルタ、ステンレス鋼フィルタ、およびセラミックフィルタを含む。本接線流濾過システムは、プロセス容器から、透過物の一部を除去することができるフィルタを通して、スラリーを圧送して取り出し、次いで、生成物スラリーは、タンクへと戻すことができるようにする。透過物が除去されるのに伴って、溶媒、例えば、水を、循環プロセス流に添加することができ、またはプロセス容器が略一定タンク容量に維持することができる。本発明の種々の態様では、弁２０２が、閉鎖され、いかなる詰まった材料も孔から除去する間、溶媒は、弁２０１を介して、透過流と逆方向に、濾過孔を通して、断続的に、指向され、それによって、適切な透過流速を維持することができる。また、本逆洗プロセスは、透過流として損失した溶媒量を置き換えることができる。また、本発明による、逆洗を伴う濾過システムは、複数のフィルタ配列（直列、並列、または直列−並列）において、および濾過システムを１つの容器から次の容器に断続的に切り替えることによって使用できる、複数の反応器容器システムにおいても採用可能である。
【００４９】
ある実施形態では、付加的フィルタは、濾過システム２００を通して、適切な透過流速を維持するように、直列に追加され得る。１つのフィルタから２つのフィルタにすることは、表面積を２倍にし、したがって、透過流速を最大２倍にし、１つのフィルタから３つのフィルタにすることは、表面積を３倍にし、したがって、透過流速を最大３倍にすると予測された。予想外にも、本発明の連続的濾過プロセス内の観察された透過流速は、２つのフィルタの場合、２倍超、３つのフィルタの場合、３倍超であって、それによって、フィルタが直列に配列される場合、接線流濾過の有効性を増加させることが発見された。また、濾過システムを通るダイアフィルトレーション速度の増加は、本発明の方法の稼働時間の短縮をも可能にし、それによって、システムの生成物ポンプおよび撹拌器流等によって生成物に課される、剪断応力を大幅に減少できる。実施例３は、予想外の結果について説明する。
【００５０】
実施例から、当業者は、直列または並列に配列された少なくとも２つのフィルタを使用して、バッチまたは連続的接線流濾過プロセスを設計可能である。当業者は、例えば、２、３、４、５、７、１０、または５０、あるいはその間の任意の数のフィルタを直列または並列に配列されるように追加することができる。追加されるフィルタが、過剰な剪断応力をスラリーに導入し、透過流速を望ましくないレベルまで減速すると、直列または並列に添加される追加フィルタの上限に達することになる。理論に束縛されるものではないが、追加の直列フィルタは、背圧をシステムに付与し、フィルタ全体の圧力勾配を増加させ、大幅なスラリー粒子剪断応力をもたらさないように、透過流速を加速させると考えられる。また、フィルタの並列配列の場合、当業者は、並列配列に必要な複数の流路のため、パイプサイズおよびポンプ容量を増加し、流速を維持することが必要となる場合がある。
【００５１】
本発明の別の態様では、追加システム３００は、図２に示されるように、１つ以上の個々のポンプ３０１を介して、循環プロセス流内へと他の化学物質を導入することができる。本アプローチを使用して、１つ以上の化学物質を導入可能である。ある実施形態では、各化学物質を、プロセス流が濾過された後、別個のポンプを介して、循環プロセス流内へと添加することができる。ある実施形態では、各化学物質を、プロセス流が濾過される前に、別個のポンプを介して、循環プロセス流内へと添加することができる。ある実施形態では、化学物質を、プロセス流が濾過される前後両方において、別個のポンプを介して、循環プロセス流内へと添加することができる。個々のポンプを介して添加される化学物質は、例えば、塩基性溶液、界面活性剤溶液、酸性溶液、またはｐＨ調節剤を含むことができる。加えて、本アプローチを使用して、ＣＩＰのために、洗浄剤を導入することができる。
【００５２】
さらに、本発明の装置および方法は、材料の操作を最小限にし、それによって、不慮の汚染の機会を減少し、オペレータの化学物質試薬および生成物への曝露を低減し得る。例えば、本発明による方法を使用することによって、材料を、循環スラリーとして維持でき、そのように処理できるため、湿潤遊離塩基ケーキを採取する、またはそれを空の反応器容器に再装填する必要はない。本発明の方法による材料操作の本最小限化は、１００％に近い増加されかつ一定の収率をもたらすことができる。従来のプロセスの収率は、９１乃至９９％であり、典型的には、平均的９５％の範囲である。従来のプロセス収率は、オペレータの介入の多様性のため、大部分において、ロット毎に変動する。
【００５３】
本発明は、以下の実施形態によってさらに説明される。
【００５４】
一実施形態では、本発明は、剪断応力感応材料溶液を調製するための装置であって、
乾燥原料を添加するための注入口と、撹拌器と、浸漬管と、排出口弁と、を備える、プロセス容器と、
排出口弁に接続される第１のポンプと、
第１のポンプとプロセス容器の浸漬管との両方に接続される、少なくとも１つの接線流フィルタであって、プロセス容器、第１のポンプ、および少なくとも１つの接線流フィルタは、循環ループを形成するように構成される、フィルタと、
少なくとも１つの追加タンクおよび少なくとも１つの追加ポンプであって、追加ポンプは、追加タンクから循環ループ内へと試薬を圧送するように構成される、タンクおよびポンプと、
を備える、装置に関する。
【００５５】
いくつかの実施形態では、浸漬管は、プロセス容器内に含有される内容物の表面液位の下に延在することができる。
【００５６】
ある実施形態では、装置は、撹拌を制御するためのコントローラを備えることができる。
【００５７】
種々の実施形態では、コントローラを、自動化することができる。
【００５８】
いくつかの実施形態では、装置は、追加タンクから循環ループ内への試薬の添加を制御するためのコントローラを備えることができる。
【００５９】
ある実施形態では、コントローラを、自動化することができる。
【００６０】
種々の実施形態では、追加ポンプは、少なくとも１つの接線流フィルタ後、追加タンクから循環ループ内へと試薬を圧送するように構成することができる。
【００６１】
いくつかの実施形態では、装置は、第２の弁と、輸送タンクと、をさらに備え、第２の弁は、排出口弁と輸送タンクとの間の流量を制御するように構成することができる。
【００６２】
ある実施形態では、装置は、第２の弁と輸送タンクとの間に浄化フィルタを備えることができる。
【００６３】
種々の実施形態では、装置は、少なくとも２つの接線流フィルタを備え、フィルタは、直列に構成することができる。
【００６４】
いくつかの実施形態では、装置は、少なくとも３つの接線流フィルタを備え、フィルタは、直列に構成することができる。
【００６５】
ある実施形態では、装置は、少なくとも２つの追加タンクと、少なくとも２つの追加ポンプと、を備え、第１の追加ポンプは、第１の追加タンクから循環ループ内へと第１の試薬を圧送するように構成され、第２の追加ポンプは、第２の追加タンクから循環ループ内へと第２の試薬を圧送するように構成され、第１の追加ポンプは、第２の追加ポンプから独立することができる。
【００６６】
種々の実施形態では、装置は、少なくとも３つの追加タンクと、少なくとも３つの追加ポンプと、を備えることができ、第１の追加ポンプは、第１の追加タンクから循環ループ内へと第１の試薬を圧送するように構成され、第２の追加ポンプは、第２の追加タンクから循環ループ内へと第２の試薬を圧送するように構成され、第３の追加ポンプは、第３の追加タンクから循環ループ内へと第３の試薬を圧送するように構成され、各追加ポンプは、他の追加ポンプから独立する。
【００６７】
いくつかの実施形態では、装置は、少なくとも４つの追加タンクと、少なくとも４つの追加ポンプと、を備えることができ、第１の追加ポンプは、第１の追加タンクから循環ループ内へと第１の試薬を圧送するように構成され、第２の追加ポンプは、第２の追加タンクから循環ループ内へと第２の試薬を圧送するように構成され、第３の追加ポンプは、第３の追加タンクから循環ループ内へと第３の試薬を圧送するように構成され、第４の追加ポンプは、第４の追加タンクから循環ループ内へと第４の試薬を圧送するように構成され、各追加ポンプは、他の追加ポンプから独立する。
【００６８】
ある実施形態では、装置は、液体源弁に接続される液体源をさらに備え、液体源弁は、少なくとも１つの接線流フィルタへの流量を制御するように構成され得る。
【００６９】
種々の実施形態では、液体源は、水源であり得る。
【００７０】
いくつかの実施形態では、液体源弁は、少なくとも１つの接線流フィルタの孔を通して、循環ループ内へと液体を流動させることができる。
【００７１】
ある実施形態では、液体は、水とすることができる。
【００７２】
種々の実施形態では、本発明は、剪断応力感応材料溶液を調製するためのプロセスであって、
ａ）液体を剪断応力感応材料に添加し、スラリーを形成することと、
ｂ）第１の試薬をスラリーに添加することであって、第１の試薬は、スラリーの特性または組成を変化させる、ことと、
ｃ）剪断応力感応材料を含有するスラリーを少なくとも１つの接線流フィルタを通過させることと、
ｄ）濾過によって、濾液をスラリーから透過流として分離することと、
ｅ）透過流として損失した液体量のうちの少なくとも一部と置き換える量の液体をスラリーに添加することと、
ｆ）第２の試薬をスラリーに添加することであって、第２の試薬は、剪断応力感応材料の溶解性を変化させ、ある溶液を産生する、ことと、
を備える、プロセスに関する。
【００７３】
いくつかの実施形態では、濾過を、連続的にすることができる。
【００７４】
ある実施形態では、濾過は、少なくとも２つの直列接線流フィルタを使用して行うことができる。
【００７５】
種々の実施形態では、濾過は、少なくとも３つの直列接線流フィルタを使用して行うことができる。
【００７６】
いくつかの実施形態では、ステップｅ）において添加される液体は、少なくとも１つの接線流フィルタの孔を通して、循環流内へと添加することができる。
【００７７】
いくつかの実施形態では、ステップｅ）において添加される液体量は、透過流として損失した液体量と略等量とすることができる。
【００７８】
ある実施形態では、添加される液体は、水とすることができる。
【００７９】
種々の実施形態では、試薬は、少なくとも１つのポンプを通して、循環プロセス流内へと添加することができる。
【００８０】
いくつかの実施形態では、各試薬は、循環プロセス流内へと試薬を圧送する別個のポンプによって、添加することができる。
【００８１】
ある実施形態では、本発明は、グルコン酸オラネキシジンを調製するためのプロセスであって、
ａ）塩基性水溶液をオラネキシジンの塩の水性スラリーに添加することと、
ｂ）オラネキシジンを含有するスラリーを少なくとも１つの接線流フィルタを通過させることと、
ｃ）濾過によって、濾液をオラネキシジンのスラリーから透過流として分離することと、
ｄ）透過流として損失した水量のうちの少なくとも一部と置き換える量の水をオラネキシジンのスラリーに添加することと、
ｅ）グルコノ−δ−ラクトン（グルコン酸）溶液をオラネキシジンのスラリーに添加し、グルコン酸オラネキシジンの第１の水溶液を産生することと、
を備える、プロセスに関する。
【００８２】
種々の実施形態では、濾過を、連続的にすることができる。
【００８３】
いくつかの実施形態では、濾過は、少なくとも２つの直列接線流フィルタを使用して行なうことができる。
【００８４】
ある実施形態では、濾過は、少なくとも３つの直列接線流フィルタを使用して行なうことができる。
【００８５】
種々の実施形態では、塩基性水溶液は、水酸化ナトリウムとすることができる。
【００８６】
いくつかの実施形態では、オラネキシジン酸塩は、塩酸塩とすることができる。
【００８７】
ある実施形態では、ステップｄ）において添加される水は、少なくとも１つの接線流フィルタの孔を通して、循環プロセス流内へと添加することができる。
【００８８】
いくつかの実施形態では、ステップｄ）において添加される水量は、透過流として損失した水量と略等量とすることができる。
【００８９】
種々の実施形態では、プロセスは、水を第１の水溶液に添加し、約０．１％乃至約７５％（Ｗ／Ｖ）の範囲の濃度のグルコン酸オラネキシジンの第２の水溶液を産生することを含むことができる。
【００９０】
いくつかの実施形態では、試薬は、少なくとも１つのポンプを通して、循環プロセス流内へと添加することができる。
【００９１】
ある実施形態では、各試薬は、循環プロセス流内へと試薬を圧送する別個のポンプによって、添加することができる。
【００９２】
種々の実施形態では、界面活性剤溶液は、水がステップｄ）において添加された後、オラネキシジンのスラリーに添加することができる。
【００９３】
いくつかの実施形態では、本発明は、グルコン酸オラネキシジンを調製するためのプロセスであって、
ａ）水性水酸化ナトリウム溶液を塩酸オラネキシジンの第１の水性スラリーに添加することと、
ｂ）オラネキシジンを含有するスラリーを少なくとも１つの接線流フィルタに通過させることと、
ｃ）濾過によって、濾液をオラネキシジンのスラリーから透過流として分離することと、
ｄ）透過流として損失した水量のうちの少なくとも一部と置き換える量の水をオラネキシジンのスラリーに添加することと、
ｅ）界面活性剤溶液をオラネキシジンのスラリーに添加し、第２の水性スラリーを産生することと、
ｆ）グルコノ−δ−ラクトン（グルコン酸）溶液を第２の水性スラリーに添加し、グルコン酸オラネキシジンの第１の水溶液を産生することと、
を備える、プロセスに関する。
【００９４】
ある実施形態では、濾過を、連続的にすることができる。
【００９５】
種々の実施形態では、濾過は、少なくとも２つの直列接線流フィルタを使用して行うことができる。
【００９６】
いくつかの実施形態では、濾過は、少なくとも３つの直列接線流フィルタを使用して行うことができる。
【００９７】
ある実施形態では、界面活性剤溶液は、ポロキサマー溶液であり得る。
【００９８】
種々の実施形態では、ステップｄ）において添加される水は、少なくとも１つの接線流フィルタの孔を通して、循環プロセス流内へと添加することができる。
【００９９】
ある実施形態では、ステップｄ）において添加される水量は、透過流として損失した水量と略等量とすることができる。
【０１００】
いくつかの実施形態では、プロセスは、水を第１の水溶液に添加し、約０．１％乃至約７５％（Ｗ／Ｖ）の範囲の濃度のグルコン酸オラネキシジンの第２の水溶液を産生することを含むことができる。
【０１０１】
ある実施形態では、第２の水溶液の濃度は、約６．９５％（Ｗ／Ｖ）とすることができる。
【０１０２】
種々の実施形態では、試薬は、少なくとも１つのポンプを通して、循環プロセス流内へと添加することができる。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、各試薬は、循環プロセス流内へと試薬を圧送する別個のポンプによって、添加することができる。
【０１０４】
ある実施形態では、本発明は、グルコン酸オラネキシジンを調製するためのプロセスであって、
ａ）水性水酸化ナトリウム溶液を塩酸オラネキシジンの第１の水性スラリーに添加することと、
ｂ）オラネキシジンを含有するスラリーを少なくとも１つの接線流フィルタを通過させることと、
ｃ）濾過によって、濾液をオラネキシジンのスラリーから透過流として分離することと、
ｄ）透過流として損失した水量のうちの少なくとも一部と置き換える量の水をオラネキシジンのスラリーに添加することと、
ｅ）ポロキサマー溶液をオラネキシジンのスラリーに添加し、第２の水性スラリーを産生することと、
ｆ）グルコノ−δ−ラクトン（グルコン酸）溶液を第２の水性スラリーに添加し、グルコン酸オラネキシジンの第１の水溶液を産生することと、
ｇ）水を第１の水溶液に添加し、約０．１％乃至約７５％（Ｗ／Ｖ）の範囲の濃度のグルコン酸オラネキシジンの第２の水溶液を産生することと、
を備える、プロセスに関する。
【０１０５】
種々の実施形態では、第２の水溶液の濃度は、約６．９５％（Ｗ／Ｖ）とすることができる。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、濾過を、連続的にすることができる。
【０１０７】
ある実施形態では、濾過は、少なくとも２つの直列接線流フィルタを使用して行なうことができる。
【０１０８】
種々の実施形態では、濾過は、少なくとも３つの直列接線流フィルタを使用して行なうことができる。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、ステップｄ）において添加される水は、少なくとも１つの接線流フィルタの孔を通して、循環プロセス流内へと添加され得る。
【０１１０】
種々の実施形態では、ステップｄ）において添加される水量は、透過流として損失した水量と略等量とすることができる。
【０１１１】
ある実施形態では、試薬は、少なくとも１つのポンプを通して、循環プロセス流内へと添加することができる。
【０１１２】
種々の実施形態では、各試薬は、循環プロセス流内へと試薬を圧送する別個のポンプによって、添加することができる。
【０１１３】
以下の実施例は、本発明のプロセスを、実行および評価できる方法をさらに例証するが、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を制限することを意図するものではない。別途指示されない限り、割合は、重量部であって、温度は、℃または室温である。
【０１１４】
（実施例）
実施例１は、６．９５％  Ｗ／Ｖ  Ｎ１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ５−オクチルビグアニドグルコン酸塩の２００Ｌ公称バッチを生成するためのプロセスについて説明する。
【実施例１】
【０１１５】
単一タンクを２４１ｋｇの精製水で充填し、撹拌器を始動させた。これに、１０．２ｋｇのＮ１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ５−オクチルビグアニド塩酸塩が、約５０分にわたって、管状粉末供給デバイス内のオーガを介して添加された。撹拌は、気液界面から粉末をバルク液体内に引き込み、スラリーを生成するために、撹拌器速度を一時的に加速することによって、「脈動化」された。次いで、追加システムを介して、２４ｋｇの４０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）をタンクに導入した。水酸化ナトリウム溶液は、スキッド上に位置する蠕動ポンプ手段によって、再循環ループ内へと圧送された。当業者は、他の強塩基性水溶液と代替可能であろう。他の強塩基性水溶液の実施例は、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、および水酸化バリウムを含む。
【０１１６】
結果として得られた懸濁液は、Ｎ１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ５−オクチルビグアニド遊離塩基を含有するスラリーを産生するために、２０秒間、約４０％撹拌器のｒｐｍが増加される、断続的撹拌バースト速度を含め、６０分間、タンク内で撹拌された。３つのセラミック直列フィルタを含む、再循環ループを通してのスラリーの循環を始動させた。各フィルタは、長さ約１００センチメートルであって、５マイクロメートルの孔を有していた。各フィルタは、それぞれ直径６ｍｍのスラリーを通過させるための１９の中心チャネルを含有していた。生成物流のダイアフィルトレーションの間、透過流を形成するフィルタ内の５ミクロン孔を通して、水とともに、水酸化物および遊離塩化物を除去した。断続的パルス撹拌を継続した。透過流を介して、タンク重量を初期値の９０％まで減少させた後、セラミックフィルタ逆洗として、水が添加され、タンク重量を初期値に戻した。逆洗は、高圧下、通常透過流方向と反対方向に、淡水をフィルタ孔に指向し、フィルタ孔の再生を促進することによって達成された。添加される補填水量は、タンク体積当量に基づいて判定された。１０％の交換１０回分が、交換される１つのタンク体積と等量である。ダイアフィルトレーションの間、６タンク体積分（６０×１０％交換）を交換し、水酸化物および塩化物レベルを低減させる。６タンク体積分が、フィルタを通して除去され、溶液体積が交換された後、交換を停止し、スラリーが所定の質量（例えば、１４１．５ｋｇ）を有するように、スラリーから水を除去（脱水）した。脱水ステップによって、プロセスの後半において、ポロキサマー界面活性剤、グルコン酸、および水の添加を添加し、２００Ｌの公称バッチサイズを達成することが可能となる。ダイアフィルトレーションおよび脱水ステップは、約２時間で達成された。
【０１１７】
追加システム内の第２の蠕動ポンプを使用して、１０キログラムのポロキサマー１２４（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ４４としても知られる）界面活性剤溶液を、Ｎ１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ５−オクチルビグアニドを含有する脱水（かつ脱塩素化）された遊離塩基スラリーに添加した。最終バッチ体積では、これは、約５％ポロキサマー１２４Ｗ／Ｖと当量となる。当業者は、Ｎ１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ５−オクチルビグアニドによる、界面活性剤溶液の反応性、界面活性剤の生物学的炎症可能性、およびその可溶化能の評価後、別の適切な非イオン界面活性剤溶液と代替可能であろう。
【０１１８】
次いで、同様にスキッド上に位置する追加システム内の第３の蠕動ポンプを介して、３６％（ｗ／ｗ）水性グルコン酸溶液の初期装填１１．５ｋｇを再循環スラリー内に導入した。添加されるグルコン酸量は、Ｎ１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ５−オクチルビグアニドに対して、理論的１：１モル当量の９５％であった。１時間未満にわたって、ポロキサマーおよび初期グルコン酸を添加し、結果として得られた溶液が透明になるまで、結果として得られた混合物を撹拌した。次いで、より低いポンプ速度によるが、同一ポンプを通して、再循環透明流内へとグルコン酸を添加することによって、４．８と５．２との間を標的として、５．２未満にｐＨを調節した。プロセスの本時点では、質量は、最初に、淡水流を使用して、再循環ループの含有物をタンク内へと戻し、次いで、所望の重量１９０ｋｇが達成されるまで、水を添加することによって、最終公称バッチサイズの９５％を占める。
【０１１９】
プロセス中のＵＶ定量化のために、試料を採取した。各試料を適切な溶媒中で希釈した。また、参照基準であるＮ１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ５−オクチルビグアニドも、同一溶媒中で調製した。プロセス中試料および基準の両方のＵＶ吸収率は、２３７ｎｍであった。結果を使用して、グルコン酸塩に対して、Ｎ１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ５−オクチルビグアニドの濃度を計算した。
【０１２０】
公称バッチサイズの９５％で測定されたＵＶ値から、収率は、典型的には、９８〜１０１％であると計算された（収率は、時として、アッセイおよび重量測定の変動性のため、１００％を超える場合もある）。これらのＵＶ値を使用して、６．９５％の公称生成物濃度（Ｗ／Ｖ）を達成するために、タンクに添加される水量を計算した。結果として得られた最終生成物体積は、９８〜１０１％の典型的収率、試料の引抜、および最終濾過の遅滞に付随する体積損失等を考慮して、典型的には、２００Ｌの公称バッチサイズより１〜２％少なくなる。適度な圧力下で、０．４５マイクロメートル孔サイズのＮｙｌｏｎ６６浄化フィルタを通して、貯蔵タンク内へと排出される前に、水を添加し、溶液を撹拌した。本発明のプロセスによって生成される材料は、典型的には、さらに処理され、既に実践されている手段によって、最終薬物製品を生成するであろう。例えば、本発明のプロセスによって生成される濃縮物は、所望の濃度まで希釈され、滅菌濾過され、最終製品容器内に分注されてもよい。
【０１２１】
生成工程後、洗剤（ＣＩＰ−２２０（登録商標））を伴うヒドロキシ酢酸、洗剤（ＣＩＰ−１００（登録商標））を伴う水酸化カリウム溶液、および水洗浄等の市販のシステムを使用して、定置洗浄法（ＣＩＰ）シーケンスを実行した。追加システムの試薬ポンプを介して、ＣＩＰ溶液を循環洗浄流内に導入した。製品洗浄および洗浄プロセスは、特定の時間の間、推奨温度で、タンクスキッドの各関連部分を洗浄剤および水洗浄に曝露する弁シーケンスを使用する、プログラムによって制御された。本洗浄プロセスは、最小限のオペレータ関与を必要とする。
【０１２２】
実施例２は、６．９５％  Ｗ／Ｖ  Ｎ１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ５−オクチルビグアニドグルコン酸塩の２００Ｌ公称バッチを生成するためのプロセスについて説明する。
【０１２３】
（実施例２）
単一タンクを２４１ｋｇの精製水で充填し、撹拌器を始動させた。これに、１０．２ｋｇのＮ１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ５−オクチルビグアニド塩酸塩が、約５０分にわたって、管状粉末供給デバイス内のオーガを介して添加された。撹拌は、気体界面から粉末をバルク液体内に引き込み、スラリーを生成するために、撹拌器速度を一時的に加速することによって、「脈動化」された。次いで、スキッド上の蠕動ポンプ手段によって、再循環ループを介して、２４ｋｇの４０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）をタンクに導入した。
【０１２４】
結果として得られた懸濁液は、Ｎ１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ５−オクチルビグアニド遊離塩基を含有するスラリーを産生するために、断続的撹拌バースト速度を含め、６０分間、タンク内で撹拌された。３つのセラミック直列フィルタを含む、再循環ループを通してのスラリーの循環を始動させた。生成物流のダイアフィルトレーションの間、透過流を形成するフィルタ内の５ミクロン孔を通して、水とともに、水酸化物および遊離塩化物を除去した。断続的パルス撹拌を継続し、透過流から損失した水と置き換えて戻すために、水を添加した。透過流を介して、タンク重量を初期値の９０％まで減少させた後、セラミックフィルタ逆洗として、水が添加され、タンク重量を初期値に戻した。ダイアフィルトレーションの間、６タンク体積分（６０×１０％交換）を交換し、水酸化物および塩化物レベルを低減させる。６タンク体積分が、フィルタを通して除去され、溶液体積が交換された後、交換を停止し、スラリーが所定の質量（例えば、１４１．５ｋｇ）を有するように、スラリーから水を除去（脱水）した。ダイアフィルトレーションステップおよび脱水ステップは、約２時間で達成された。
【０１２５】
次いで、同様にスキッド上に位置する追加システム内の第３の蠕動ポンプを介して、３６％（ｗ／ｗ）水性グルコン酸溶液の初期装填１１．５ｋｇを再循環スラリー内に導入した。初期グルコン酸は、１時間未満にわたって添加され、結果として得られた溶液が透明になるまで、結果として得られた混合物を撹拌した。次いで、より低いポンプ速度ではあるが、同一ポンプを通して、再循環透明流内へとグルコン酸を添加することによって、４．８と５．２との間を標的として、５．２未満にｐＨを調節した。プロセスの本時点では、質量は、最初に、淡水流を使用して、再循環ループの内容量をタンク内へと戻し、次いで、所望の重量１９０ｋｇが達成されるまで、水を添加することによって、最終公称バッチサイズの９５％を占める。
【０１２６】
プロセス中のＵＶ定量化のために、試料を採取した。各試料を適切な溶媒中で希釈した。また、参照基準であるＮ１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ５−オクチルビグアニドも、同一溶媒中で調製した。プロセス中試料と基準との両方のＵＶ吸収率は、２３７ｎｍであった。結果を使用して、グルコン酸塩に対して、Ｎ１−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ５−オクチルビグアニドの濃度を計算した。
【０１２７】
公称バッチサイズの９５％で測定されたＵＶ値から、収率は、典型的には、９８〜１０１％であると計算された。これらのＵＶ値を使用して、６．９５％の公称生成物濃度（Ｗ／Ｖ）を達成するために、タンクに添加される水量を計算した。結果として得られた最終生成物体積は、９８〜１０１％の典型的収率、試料の引抜、および最終濾過の遅滞に付随する体積損失等を考慮すると、典型的には、２００Ｌの公称バッチサイズより１〜２％少なくなる。適度な圧力下で、０．４５マイクロメートル孔サイズのＮｙｌｏｎ６６浄化フィルタを通して、貯蔵タンク内へと排出される前に、水を添加し、溶液を撹拌した。本発明のプロセスによって生成される材料は、典型的には、さらに処理され、既に実践されている手段によって、最終薬物製品を生成するであろう。例えば、本発明のプロセスによって生成される濃縮物は、所望の濃度まで希釈され、滅菌濾過され、最終製品容器内に分注されてもよい。生成工程後、定置洗浄法（ＣＩＰ）シーケンスが、実施例１に説明されるように、実行される。
【０１２８】
（実施例３）
濾過システムを通して、適切な透過流速を維持するために、付加的フィルタを直列に追加した。１つから２つのフィルタにすることは、表面積を２倍にし、したがって、透過流速を最大２倍にし、１つから３つのフィルタにすることは、表面積を３倍にし、したがって、透過流速を最大３倍にすると予測された。本予測は、最大増加を表すが、当業者は、特に、第１のフィルタによって生成される、第２のフィルタ両面間の圧力損失を含む、非理想的条件のため、実際の透過流速はそれ未満であることを認識するであろう。
【０１２９】
予想外にも、本発明の連続的濾過プロセスにおける観察された透過流速は、実際には、２つのフィルタの場合、２倍超、３つのフィルタの場合、３倍超であることが発見された。表１は、１タンク体積当量（それぞれ、タンク体積の１０％の１０回の水交換）ダイアフィルトレーションした後の代表的結果を示す。
【表１】
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結果は、２つの直列フィルタの場合、測定透過流速が、単一フィルタの流速の３倍超であったことを示す。３つの直列フィルタの場合、測定透過流速は、単一フィルタの流速の４倍超であったことを示す。理論に束縛されるものではないが、付加的フィルタは、当初推測されたように、圧力損失を生じさせるのではなく、付加的背圧を提供する場合があり、それによって、透過流速を加速させるものと考えられる。
【０１３０】
また、濾過システムを通るダイアフィルトレーション速度の増加は、本発明の方法の稼働時間を減少させる。稼働時間の減少は、課される剪断応力は、稼働時間に比例するため、剪断応力感応材料を処理するために重要である。表２は、１５０および２００Ｌバッチサイズの両方に対する１つ、２つ、および３つの直列フィルタの場合のスラリーのダイアフィルトレーションおよび脱水のために必要とされる時間を比較する。
【表２】
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【０１３１】
本発明は、本明細書に開示される実施形態を参照して、詳細に説明されたが、変形例および修正例も、本発明の精神および範囲内において成立し得ることを理解されるであろう。
【図３】
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【図１】
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【図２】
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【図４】
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