(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(1-I)：
【化１】
0005628841.tif 000277
（式中、
DおよびZは、それぞれ独立して、存在しないか、または0〜8個の炭素を含む直鎖脂肪族基であり；
Aは、非存在であり；
Eはアリールであり；
Tは存在せず；
環Bは、イミダゾリルであり；
R1は、水素であり；
uは、独立して、1、2または3であり；
QおよびJは、
【化２】
0005628841.tif 000278
であり、この式において、
【化３】
0005628841.tif 000279
は
【化４】
0005628841.tif 000280
であり；
R6は、-C(O)-R12であり；
各存在において、R12は、独立して、-O-R11および-R13からなる群より選択され；
各存在において、R11は、独立して、水素またはC1〜C8アルキルであり；
各存在において、R13は、独立して、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルおよびC2〜C8アルキニルからなる群より選択され、各々、任意に置換されており；
用語「置換され」は、-NHC(O)-C1〜C12アルキルまたは-NHCO2-C1〜C12-アルキルから選択される置換基での水素原子の１つの独立した置き換えによる置換を意味する）
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
以下に示す化合物：
【化５−１】
0005628841.tif 000281
【化５−２】
0005628841.tif 000282
の群から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
請求項１または２記載の化合物もしくは該化合物の組合せ、またはその薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得る担体または賦形剤と組み合わせて含む組成物。
【請求項４】
式(1-I)：
【化６】
0005628841.tif 000283
（式中、
DおよびZは、それぞれ独立して、存在しないか、または0〜8個の炭素を含む直鎖脂肪族基であり；
AおよびEは、それぞれ独立して、非存在またはアリールであり；
Tは存在せず；
環Bは、イミダゾリルであり；
各存在において、R1は、独立して、水素またはC1〜C4アルキルからなる群より選択され；
uは、独立して、1、2または3であり；
Qは、
【化７】
0005628841.tif 000284
であり、この式において、
【化８】
0005628841.tif 000285
は
【化９】
0005628841.tif 000286
から選択され；
Jは、
【化１０】
0005628841.tif 000287
であり、この式において、
【化１１】
0005628841.tif 000288
は、
【化１２】
0005628841.tif 000289
であり；
R6は、-C(O)-R12、-S(O)2-R12、および-C(S)-R12からなる群より選択され；
各存在において、R12は、独立して、-O-R11および-R13からなる群より選択され；
各存在において、R11は、独立して、水素またはC1〜C8アルキルであり；
各存在において、R13は、独立して、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルおよびC2〜C8アルキニルからなる群より選択され、各々、任意に置換されており；
用語「置換され」は、-NHC(O)-C1〜C12アルキルまたは-NHCO2-C1〜C12-アルキルから選択される置換基での水素原子の１つの独立した置き換えによる置換を意味する）
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
式(1-I)：
【化１３】
0005628841.tif 000290
（式中、
DおよびZは、それぞれ独立して、存在しないか、または0〜8個の炭素を含む直鎖脂肪族基であり；
Aは、アリールであり；
Eは非存在であり；
Tは存在せず；
環Bは、イミダゾリルであり；
各存在において、R1は、独立して、水素、ハロゲン、またはC1〜C4アルキルからなる群より選択され；
uは、独立して、1、2または3であり；
Jは、
【化１４】
0005628841.tif 000291
であり、この式において、
【化１５】
0005628841.tif 000292
は
【化１６】
0005628841.tif 000293
から選択され；
Qは、
【化１７】
0005628841.tif 000294
であり、この式において、
【化１８】
0005628841.tif 000295
は、
【化１９】
0005628841.tif 000296
であり；
R6は、-C(O)-R12であり；
各存在において、R12は、独立して、-O-R11または-R13からなる群より選択され；
各存在において、R11は、独立して、水素またはC1〜C8アルキルであり；
各存在において、R13は、独立して、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルおよびC2〜C8アルキニルからなる群より選択され、各々、任意に置換されており；
用語「置換され」は、-NHC(O)-C1〜C12アルキルまたは-NHCO2-C1〜C12アルキルから選択される置換基での水素原子の１つの独立した置き換えによる置換を意味する）
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
式：
【化２０】
0005628841.tif 000297
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
請求項６記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得る担体または賦形剤と組み合わせて含む組成物。
【請求項８】
請求項７記載の組成物を含んでなる、C型肝炎ウイルスであるRNA含有ウイルスによって引き起こされる感染の治療用または予防用医薬製剤。
【請求項９】
式：
【化２１】
0005628841.tif 000298
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
請求項９記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得る担体または賦形剤と組み合わせて含む組成物。
【請求項１１】
請求項１０記載の組成物を含んでなる、C型肝炎ウイルスであるRNA含有ウイルスによって引き起こされる感染の治療用または予防用医薬製剤。
【請求項１２】
式：
【化２２】
0005628841.tif 000299
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１３】
請求項１２記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得る担体または賦形剤と組み合わせて含む組成物。
【請求項１４】
請求項１３記載の組成物を含んでなる、C型肝炎ウイルスであるRNA含有ウイルスによって引き起こされる感染の治療用または予防用医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、2009年2月27日に出願された米国特許仮出願第61/156,131号および2009年3月6日に出願された米国特許仮出願第61/158,071号の恩典を主張する。上記出願の全教示は、参照により本明細書に援用される。
【０００２】
技術分野
本発明は、新規の抗ウイルス剤に関する。より具体的には、本発明は、C型肝炎ウイルス（HCV）にコードされるNS5Aタンパク質の機能を阻害し得る化合物、かかる化合物を含む組成物、HCVウイルス複製の阻害方法、HCV感染の治療または予防方法および該化合物の作製方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
HCVの感染は、世界中でヒト肝増疾患の主な原因である。米国では、推定450万人が慢性的にHCVに感染している。急性感染のわずか30%が徴候を現すが、感染個体の85%より多くが、慢性で持続性の感染を発症する。HCVの治療コストは、1997年に米国で54億6000万ドルであったと推定される。世界規模では、2億人を超える人々が慢性的に感染していると推定される。HCV感染は、全慢性肝臓疾患の40〜60%、および全肝臓移植の30%の原因となる。慢性HCV感染は、米国では、全肝硬変、末期肝臓疾患、および肝臓癌の30%の原因となる。CDCは、HCVによる死亡者の数は2010年までに最小でも38,000人/年まで増加していると推定している。
【０００４】
ウイルス表面抗原の高度な変動性、多くのウイルス遺伝子型の存在、および示される免疫の特異性のために、近い将来の成功裡のワクチンの開発の可能性は低い。（単独またはリバビリンと組み合わせて）α-インターフェロンは、慢性的HCV感染の治療に認可されているので、広く使用されている。しかしながら、通常この治療には有害な副作用：インフルエンザ様症状、白血球減少、血小板減少、インターフェロン由来の鬱、ならびにリバビリンにより誘導される貧血を伴う（Lindsay, K. L. (1997) Hepatology 26 (suppl 1): 71S-77S）。この治療は、他の5種類の主要なHCV遺伝子型により引き起こされる感染と比較すると、HCV遺伝子型Iにより引き起こされる感染（発展した市場における全HCV感染の約75%を構成する）に対しては効果が低い。不幸にも、（血清HCV RNAレベルの減少および肝臓酵素の正常化により測定すると）わずか約50〜80%の患者この治療に対して応答し、応答者のうち50〜70%が治療の停止の6ヶ月以内に再発する。近年、ペグ化インターフェロン（Peg-IFN）の導入により、初期および持続応答速度の両方が実質的に改善されており、リバビリンとPeg-IFNとの併用治療が治療のための標準となっている。しかしながら、併用療法に伴う副作用および遺伝子型1を有する患者における応答障害は、この疾患の管理における改善の機会を提示する。
【０００５】
最初に1989年に分子クローニングにより同定されたが（Choo, Q-L et al (1989)Science 244:359-362）、HCVは現在では、輸血後非A型、非B型肝炎（NANBH）の最も一般的な原因として広く受け容れられている（Kuo, G et al (1989) Science 244:362-364）。そのゲノム構造および配列相同性により、このウイルスは、フラビウイルス属における新しい属であるとされていた。フラビウイルス（例えば、黄熱病ウイルスおよびデング熱ウイルス1〜4型）ならびにペスチウイルス（例えば、ウシウイルス性下痢ウイルス、ボーダー病ウイルス、および古典的ブタコレラウイルス）などのフラビウイルスの他の構成員と同様に（Choo, Q-L et al (1989) Science 244:359-362; Miller, R.H. and R.H. Purcell (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2057-2061）、HCVは、正電荷一本鎖RNA分子を含むエンベロープウイルスである。HCVゲノムは、約9.6キロベース（kb）で、内部リボソーム侵入部位（IRES）として機能する約340ベースの長い、高度に保存された、ノンキャップ5'非翻訳領域（NTR）を有する（Wang CY et al 'An RNA pseudoknot is an essential structural element of the internal ribosome entry site located within the hepatitis C virus 5' noncoding region' RNA - A Publication of the RNA Society. 1(5): 526-537, 1995 Jul.）。このエレメントに、構造ウイルスタンパク質および非構造ウイルスタンパク質の両方を含む約3000アミノ酸のポリペプチドをコードする、1つの長いオープンリーディングフレーム（ORF）をコードする領域が続く。
【０００６】
細胞の細胞質への侵入の際に、このRNAは、構造ウイルスタンパク質および非構造ウイルスタンパク質の両方を含む約3000アミノ酸のポリペプチドに直接翻訳される。この大きなポリペプチドは、その後、宿主およびウイルスコードプロテイナーゼの組合せにより個々の構造および非構造タンパク質にプロセッシングされる（Rice, CM. (1996) in B.N. Fields, D.M.Knipe and P.M. Howley (編) Virology 第2版、p931-960; Raven Press, N.Y.）。3種類の構造タンパク質C、E1およびE2が存在する。P7タンパク質は機能が不明であり、高度に可変性の配列からなる。いくつかの非構造タンパク質がある。NS2は、NS3タンパク質の一部と組み合わされて機能する亜鉛依存性メタロプロテイナーゼである。NS3は、（NS2との関連とは別に）2種類の触媒機能：補因子としてNS4Aを必要とするN末端のセリンプロテアーゼ、およびカルボキシル末端のATPアーゼ依存性ヘリカーゼ機能を一体化している。NS4Aは、密にではあるが共有結合ではなくセリンプロテアーゼの補因子と結合している。NS5Aは、基礎的リン酸化（56kDa）および過剰リン酸化（58kDa）形態で観察される膜アンカーホスホプロテインである。その機能は充分には解明されていないが、NS5Aはウイルス複製に重要であると考えられている。HCVのNS5Bタンパク質（591アミノ酸、65kDa）（Behrens, S.E. et al (1996) EMBO J. 151 2-22）は、RNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）活性をコードし、他のRNAウイルスポリメラーゼに存在するカノニカル（canonical）モチーフを含む。NS5Bタンパク質は、内部典型的（intra-typically）（1b単離物中に約95〜98%アミノ酸(aa)同一性）および間典型的（inter-typically）（遺伝子型1aおよび1b単離物の間で約85% aa同一性）の両方でかなりよく保存されている。感染性子孫ビリオンの産生のためのHCV NS5B RdRp活性の本質は、チンパンジーにおいて形式的に明らかにされている（A. A. Kolykhalov et al. (2000) Journal of Virology, 74(4): 2046-2051）。従って、NS5B RdRp活性の阻害（RNA複製の阻害）は、HCV感染の治療に有用であると予想される。
【０００７】
長いORFの末端の集結コドンに続いて、大まかに3つの領域：種々の遺伝子型で不充分に保存される約40ベース領域、種々の長さのポリ(U)/ポリピリミジン領域、および「3' X尾部」とも称される高度に保存された98ベースエレメントからなる3' NTRがある（Kolykhalov, A. et al (1996) J. Virology 70:3363-3371; Tanaka, T. et al (1995) Biochem Biophys. Res. Commun. 215744-749; Tanaka, T. et al (1996) J. Virology 70:3307-3312; Yamada, N. et al (1996) Virology 223:255-261）。該3' NTRは、チンパンジーにおいてHCV増殖に必須である安定二次構造を形成すると予想され、ウイルスRNA複製の開始および制御において機能すると考えられる。
【０００８】
HCV感染患者の治療に有用な化合物は、HCVウイルス複製を選択的に阻害することが望ましい。特に、NS5Aタンパク質の機能を阻害するのに有効な化合物が望ましい。HCV NS5Aタンパク質は、例えばTan, S. -L., Katzel, M. G. Virology 2001, 284, 1；およびRice, C. M. Nature 2005, 435, 374に記載される。
【０００９】
前述の記載に基づいて、HCVを阻害する能力を有する化合物を同定することに有意な必要性がある。抗ウイルス剤の開発の一般的な戦略は、ウイルスの複製な必須のNS5Aなどのウイルスコードタンパク質を不活性することである。HCV NS5Aインヒビターの合成を記載する関連特許の開示は：US 2009/0202478; US 2009/0202483; WO 2009/020828; WO 2009/020825; WO 2009/102318; WO 2009/102325; WO 2009/102694; WO 2008/144380; WO 2008/021927; WO 2008/021928; WO 2008/021936; WO 2006/133326; WO 2004/014852; WO 2008/070447; WO 2009/034390; WO 2006/079833; WO 2007/031791; WO 2007/070556; WO 2007/070600; WO 2008/064218; WO 2008/154601; WO 2007/082554;およびWO 2008/048589であり、その各々の内容は、参照により本明細書に明確に援用される。
【発明の概要】
【００１０】
発明の概要
本発明は、本明細書の以下に示される新規の抗ウイルス化合物、かかる化合物を含む医薬組成物および該化合物によるウイルス（特にHCV）感染の治療を必要とする被験体におけるウイルス感染の治療または予防方法に関する。本発明の化合物は、C型肝炎ウイルスの生活周期を阻害し、かつ抗ウイルス剤としても有用である。
【００１１】
その第一の主要な局面において、本発明は、式(1-I)
0005628841.tif 000002
（式中：
DおよびZはそれぞれ独立して非存在であるかまたは0〜8個の炭素原子を含む任意に置換された直鎖の脂肪族基であり；
AおよびEは、それぞれ独立して非存在であるかまたは独立してそれぞれ任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、複素環式、C3〜C8シクロアルキル、およびC3〜C8シクロアルケニルから選択される環式基であり；
Tは非存在であるかまたは任意に置換された脂肪族基であり；
A、D、E、TおよびZの1〜4個は非存在であり；
環Bは、5員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、任意に置換され；好ましくは5員ヘテロアリールは、1つ以上の窒素原子を含み；より好ましくは、基JにC結合し、基Z、E、T、AおよびDの1つであるイミダゾリルであり；
各出現でのR1は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、任意に置換されたC1〜C4アルキル、-O-R11、-NRaRb、-C(O)R11、-CO2R11および-C(0)NRaRb；好ましくは、水素、ハロゲンおよび任意に置換されたC1〜C4アルキルからなる群より選択され；
各出現でのR11は、独立して水素または任意に置換されたC1〜C8アルキルであり；
各出現でのRaおよびRbは、それぞれ独立して水素、任意に置換されたC1〜C8アルキルおよび任意に置換されたC2〜C8アルケニルからなる群より選択されるか；またはRaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と共に任意に置換された複素環式または置換ヘテロアリール基を形成し；
各出現でのuは、独立して1、2または3であり；
QおよびJは独立して
0005628841.tif 000003
から選択され；
各出現でのR3およびR4は、それぞれ独立して水素、任意に置換されたC1〜C8アルキル、任意に置換されたC2〜C8アルケニルおよび任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルからなる群；好ましくは水素または任意に置換されたC1〜C4アルキルから選択されるか；代替的に、R3およびR4はそれらが結合する炭素原子と共に任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルまたは任意に置換された複素環式を形成し得；
各出現でのR5は、独立して水素、任意に置換されたC1〜C8アルキルまたは任意に置換されたC3〜C8シクロアルキル；好ましくは水素または任意に置換されたC1〜C4アルキルであり；
各出現でのR6は、独立して-C(O)-R12、-C(O)-C(O)-R12、-S(O)2-R12および-C(S)-R12からなる群、好ましくは-C(O)-R12、より好ましくは任意に置換されたアミノ酸アシルから選択され；
各出現でのR12は、独立して-O-R11、-NRaRb、-R13および-NRcRd、好ましくは任意に置換されたC1〜C8アルキルおよび-O-R11からなる群より選択され；
各出現でのR13は、独立して水素、それぞれ任意に置換されたC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルケニル、複素環式、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；好ましくは任意に置換されたC1〜C8アルキル；より好ましくはアミノ、ヒドロキシ、任意に置換されたフェニル、保護アミノまたはO(C1〜C4アルキル)で任意に置換されたC1〜C8アルキルであり；
各出現でのRcおよびRdはそれぞれ独立して水素、-R13、-C(O)-R13、-C(O)-OR13、-S(O)2-R13、-C(O)N(R13)2および-S(O)2N(R13)2からなる群より選択され；
mは0、1または2、好ましくは1であり；
nは1、2、3または4、好ましくは1または2であり；
各出現でのXは独立して、O、S、S(O)、SO2およびC(R7)2、好ましくはCH2またはCHR7から選択され、mが0であるとすると、XはC(R7)2であり；
各出現でのR7は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、-O-R11、-NRaRb、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールおよび任意に置換された-C1〜C4アルキルからなる群；好ましくは水素、メチルまたはハロゲン化ら選択されるか；または2つの隣接するR7基は、それらが結合する2つの隣接する原子と共に縮合して任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルまたは任意に置換された複素環式環；好ましくは縮合して任意に置換されたシクロプロピルを形成するか；代替的に一対の2つのR7基は、それらが結合する炭素原子と共にスピロ、任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルまたは任意に置換された複素環式環；好ましくはスピロ、任意に置換されたシクロプロピルを形成する）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１２】
その第二の主要な局面において、本発明は、式(2-I)
0005628841.tif 000004
（式中：
DおよびZはそれぞれ独立して非存在であるかまたは0〜8個の炭素原子を含む任意に置換された直鎖脂肪族基であり；
AおよびEは、それぞれ独立して非存在であるか、または独立してそれぞれ任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、複素環式、C3〜C8シクロアルキルおよびC3〜C8シクロアルケニルから選択され；
Tは非存在であるかまたは任意に置換された脂肪族基であり；
A、D、E、TおよびZの1〜4個は非存在であり；
環Bは、5員ヘテロアリールまたは5/6員縮合ヘテロアリールであり、前記5/6員縮合ヘテロアリールの6員環は基Z、E、T、AおよびDの1つに結合され、前記5/6員縮合ヘテロアリールの5員環は基Jに結合され、1つ以上の窒素原子を含み、前記5員ヘテロアリールまたは5/6員縮合ヘテロアリールは任意に置換され；好ましくはイミダゾリルまたはベンゾイミダゾリルであり、前記イミダゾリルまたはベンゾイミダゾリルは基Jと基Z、E、T、AおよびDの1つにC結合し；
環Gは、ベンゾイミダゾリル以外の5/6員縮合ヘテロアリールであり、前記前記5/6員縮合ヘテロアリールの6員環は、基D、A、T、EおよびZの1つに結合し、前記5/6員縮合ヘテロアリールの5員環は、基Qに結合し、1つ以上の窒素原子を含み、前記5/6員縮合ヘテロアリールは任意に置換され；
QおよびJはそれぞれ独立して
0005628841.tif 000005
から選択され；
各出現でのR3およびR4は、それぞれ独立して水素、任意に置換されたC1〜C8アルキル、任意に置換されたC2〜C8アルケニルおよび任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルからなる群；好ましくは水素または任意に置換されたC1〜C4アルキルから選択されるか；代替的にR3およびR4は、それらが結合する炭素原子と共に任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルまたは任意に置換された複素環式を形成し得；
各出現でのR5は、独立して水素、任意に置換されたC1〜C8アルキルまたは任意に置換されたC3〜C8シクロアルキル；好ましくは水素または任意に置換されたC1〜C4アルキルであり；
各出現でのR6は、独立して-C(O)-R12、-C(O)-C(O)-R12、-S(O)2-R12および-C(S)-R12からなる群より選択され、好ましくは-C(O)-R12、より好ましくは任意に置換されたアミノ酸アシルであり；
各出現でのR12は、独立して-O-R11、-NRaRb、-R13および-NRcRd、好ましくは任意に置換されたC1〜C8アルキルおよび-O-R11からなる群より選択され；
各出現でのR11は、独立して水素または任意に置換されたC1〜C8アルキルであり；
各出現でのRaおよびRbは、それぞれ独立して水素、任意に置換されたC1〜C8アルキルおよび任意に置換されたC2〜C8アルケニルからなる群より選択されるか；またはRaおよびRbは、それらが結合する窒素原子と共に、任意に置換された複素環式または任意に置換されたヘテロアリール基を形成し得；
各出現でのR13は、独立して水素、それぞれ任意に置換されたC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C8シクロアルキル、C3〜C8シクロアルケニル、複素環式、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；好ましくは任意に置換されたC1〜C8アルキル；より好ましくはアミノ、ヒドロキシ、任意に置換されたフェニル、保護アミノまたはO(C1〜C4アルキル)で任意に置換されたC1〜C8アルキルであり；
各出現でのRcおよびRdは、それぞれ独立して水素、-R13、-C(O)-R13、-C(O)-OR13、-S(O)2-R13、-C(O)N(R13)2および-S(O)2N(R13)2からなる群より選択され；
mは0、1または2、好ましくは1であり；
nは1、2、3または4、好ましくは1または2であり；
各出現でのXは、独立してO、S、S(O)、SO2およびC(R7)2、好ましくはCH2またはCHR7から選択され、mが0であるとすると、XはC(R7)2であり；
各出現でのR7は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、-O-R11、-NRaRb、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールおよび任意に置換された-C1〜C4アルキルからなる群；好ましくは水素、メチルまたはハロゲンから選択されるか；または2つの隣接するR7基は、それらが結合する2つの隣接する原子と共に縮合した任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルまたは任意に置換された複素環式環；好ましくは縮合した任意に置換されたシクロプロピルを形成するか；代替的に一対の2つのR7基は、それらが結合する炭素原子と共にスピロ、任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルまたは任意に置換された複素環式環；好ましくはスピロ、任意に置換されたシクロプロピルを形成する）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１３】
上述されるそれぞれの好ましい基は、1つ、任意または全てのほかの好ましい基と組み合わされ得る。
【００１４】
別の局面において、本発明は、薬学的に許容され得る単体もしくは賦形剤と組み合わせた、治療有効量の本発明の化合物もしくは化合物の組合せまたはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
なお別の局面において、本発明は、RNA含有ウイルスと治療有効量の本発明の化合物もしくは化合物の組合せまたはその薬学的に許容され得る塩を接触させる工程を含む、RNA含有ウイルスの複製を阻害する方法を提供する。特に、本発明は、HCVの複製を阻害する方法に関する。
【００１６】
さらに別の局面において、本発明は、RNA含有ウイルスにより引き起こされる感染を治療または予防する方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物もしくは化合物の組合せまたはその薬学的に許容され得る塩を投与する工程を含む方法を提供する。特に、本発明は、HCVにより引き起こされる感染の治療または予防方法に関する。
【００１７】
本発明のなお別の局面は、RNA含有ウイルス、特にHCVにより引き起こされる感染の治療または予防のための医薬の調製における、以下に規定される本発明の化合物もしくは化合物の組合せ、またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
【発明を実施するための方法】
【００１８】
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、例えばHCVなどのRNA含有ウイルスの複製の阻害に有用性を有する。RNA含有ウイルスの複製の阻害および/またはHCV感染の治療もしくは予防に有用な他の化合物は、発明の名称「Linked Dibenzimidazole Antivirals」で2010年2月9日に出願された共出願の米国特許出願第12/702,673号；発明の名称「Linked Dibenzimidazole Derivatives」で2010年2月9日に出願された米国特許出願第12/702,692号；発明の名称「Linked Dibenzimidazole Derivatives」で2010年2月9日に出願された米国特許出願第12/702,802号；発明の名称「Linked Diimidazole Antivirals」で2010年2月17日に出願された米国特許出願第12/707,190号；発明の名称「Linked Diimidazole Derivatives」で2010年2月17日に出願された米国特許出願第12/707,200号；および発明の名称「Hepatitis C Virus Inhibitors」で2010年2月17日に出願された米国特許出願第12/707,210号に記載されており、それぞれの内容は、参照により本明細書に明白に援用される。
【００１９】
I. 式(1-I)を有する化合物
特定の局面において、本発明は、上述の式(1-I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００２０】
一態様において、本発明は、式(1-Ia)
0005628841.tif 000006
（式中、A、D、E、T、Z、Q、J、uおよびR1は、式(1-I)に先に規定されたとおりであり、環B1は、JとZ、E、T、AおよびDの1つにC結合した5員ヘテロアリールである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００２１】
別の態様において、本発明は、式(1-Ib)：
0005628841.tif 000007
（式中、A、D、E、T、Z、Q、J、uおよびR1は、式(1-I)に先に規定されたとおりであり、環B2は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリルおよびイソオキサゾリルから選択され；環B2は、JとZ、E、T、AおよびDの1つにC結合する）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００２２】
なお別の態様において、本発明は、式(1-Ic-1〜1-Ic-4)：
0005628841.tif 000008
（式中、A、D、E、T、Z、環B、X、u、m、n、R1、R3、R4、R5、R6およびR7は、式(1-I)に先に規定されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００２３】
さらに別の態様において、本発明は、式(1-Id-1〜1-Id-4)：
0005628841.tif 000009
（式中、A、D、E、T、Z、環B、R3、R4、R5およびR12は、式(1-I)に先に規定されたとおりであり、X1は独立してCH2、CHF、CH(OH)またはCF2である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００２４】
本発明のさらに別の態様において、ピロリジンおよび2-ベンゾイミダゾリルメチルアミンまたは5員ヘテロアリールメチルアミン部分の絶対立体化学は、式(1-Ie-1〜1-Ie-4)：
0005628841.tif 000010
（式中、A、D、E、T、Z、環B、R3、R5およびR12は、式(1-I)に先に規定されたとおりである）
で表される。
【００２５】
さらに別の態様において、本発明は、式(1-If)：
0005628841.tif 000011
（式中、A、D、E、T、Z、環BおよびR11は、式(1-I)に先に規定されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００２６】
さらに別の態様において、本発明は、式(1-Ig)：
0005628841.tif 000012
（式中、A、D、E、T、Z、環B、RaおよびRbは、式(1-I)に先に規定されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００２７】
さらに別の態様において、本発明は、式(1-Ih)：
0005628841.tif 000013
（式中、A、D、E、T、Z、環B、RcおよびRdは、式(1-I)に先に規定されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００２８】
さらに別の態様において、本発明は、式(1-Ii)：
0005628841.tif 000014
（式中、A、D、E、T、Z、環BおよびR13は、式(1-I)に先に規定されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００２９】
さらに別の態様において、本発明は、式(1-Ij)：
0005628841.tif 000015
（式中、A、D、E、T、Z、環Bは、式(1-I)に先に規定されたとおりであり、各出現でのR13aは、独立して任意に置換されたC1〜C8アルキル；好ましくはアミノ、ヒドロキシ、フェニル、保護アミノまたはO(C1〜C4アルキル)で任意に置換されたC1〜C8アルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００３０】
さらに別の態様において、本発明は、式(1-IIa)：
0005628841.tif 000016
（式中、Q、J、環B、uおよびR1は、式(1-I)に先に規定されたとおりであり、Tは存在し、式(1-I)に先に規定されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００３１】
さらに別の態様において、本発明は、式(1-IIb)：
0005628841.tif 000017
（式中、Q、J、環B、uおよびR1は、式(1-I)に先に規定されたとおりであり、Aは存在し、式(1-I)に先に規定されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００３２】
さらに別の態様において、本発明は、式(1-IIc)：
0005628841.tif 000018
（式中、Q、J、環B、uおよびR1は、式(1-I)に先に規定されたとおりであり、T1は、任意にオレフィン二重結合およびアルキン三重結合の1つ以上を含み、任意にO、N(R11)、C(O)、S(O)2、C(O)O、C(O)N(R11)、OC(O)O、OC(O)N(R11)、S(O)2N(R11)、N(R11)C(O)N(R11)、N(R11)C(O)C(O)N(R11)、N(R11)S(O)2N(R11)、C(O)N(R11)S(O)2およびC(O)N(R11)S(O)2N(R11)からなる群より選択される1つ以上の基をさらに含む直鎖脂肪族基である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００３３】
さらに別の態様において、本発明は、式(1-IId)：
0005628841.tif 000019
（式中、Q、J、環B、uおよびR1は、式(1-I)で先に規定されたとおりであり、T2は、C3〜C8シクロアルキルまたはC3〜C8シクロアルケニルを含み、任意にオレフィン二重結合およびアルキン三重結合の1つ以上を含み、任意にO、N(R11)、C(O)、S(O)2、C(O)O、C(O)N(R11)、OC(O)O、OC(O)N(R11)、S(O)2N(R11)、N(R11)C(0)N(R11)、N(R11)S(O)2N(R11)、N(R11)C(O)C(O)N(R11)、C(O)N(R11)S(O)2およびC(O)N(R11)S(O)2N(R11)からなる群より選択される1つ以上の基をさらに含む脂肪族基である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００３４】
さらに別の態様において、本発明は、式(1-IIIa-1および1-IIIa-2)：
0005628841.tif 000020
（式中、Q、J、環B、uおよびR1は、式(1-I)に先に規定されたとおりであり；式(1-IIIa-1)中、AおよびTはそれぞれ存在し、式(1-I)に先に規定されたとおりであり；式(1-IIIa-2)において、TおよびEは、それぞれ存在し式(1-I)に先に規定されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００３５】
さらに別の態様において、本発明は、式(1-IIIa-3)：
0005628841.tif 000021
（式中、nは1または2であり；Tは非存在であるかまたは任意に置換されたC2〜C4アルケニルまたは任意に置換されたC2〜C4アルキニルであり；Eはそれぞれ任意に置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり；各出現でのXは、独立してCH2、CHF、CH(OH)、CHMe、CF2またはC(R7)2であり；ここで各出現でのR7は、独立して水素またはメチルであるか；代替的に一対の2つのR7基はそれらが結合する炭素と共にスピロ、任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルを形成するか；さらに代替的に、隣接する2つのR7基は、それらが結合する隣接する2つの原子と共に縮合して任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルを形成し；各出現でのR12は、独立して、任意に置換されたC1〜C8アルキルである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。特定の局面において、本発明は、式(1-IIIa-3)（式中、各出現でのR12は、独立して、-NHCO2(C1〜C4アルキル)またはO(C1〜C4アルキル)で置換されたC1〜C8アルキルである）の化合物である。
【００３６】
さらに別の態様において、本発明は、式(1-IIIa-3)（式中、一対の2つのR7基は、それらが結合する炭素と共にスピロシクロプロピルを形成し；各出現でのR12は、独立してアミノ、ヒドロキシ、保護アミノまたはO(C1〜C4アルキル)で任意に置換されたC1〜C8アルキルである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００３７】
さらに別の態様において、本発明は、式(1-IIIa-3)（式中、2つの隣接するR7基は、それらが結合する2つの隣接する原子と共に、縮合シクロプロピルを形成し；各出現でのR12は、独立して、アミノ、ヒドロキシ、保護アミノまたはO(C1〜C4アルキル)で任意に置換されたC1〜C8アルキルである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００３８】
さらに別の態様において、本発明は、式(1-III-a)〜(1-III-d)：
0005628841.tif 000022
（式中、nは1または2であり；各出現でのXは、それぞれ独立してCH2、CHF、CH(OH)、CHMe、CF2またはC(R7)2であり；ここで各出現でのR7は、独立して、水素またはメチルであるか；代替的に、隣接する2つのR7基は、それらが結合する炭素と共にスピロシクロプロピルを形成するか；さらに代替的に、2つの一角R7基は、それらが結合する2つの隣接する原子と共に、縮合シクロプロピルを形成し；各出現でのR12は、独立してアミノ、ヒドロキシ、保護アミノまたはO(C1〜C4アルキル)で任意に置換されたC1〜C8アルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００３９】
さらに別の態様において、本発明は、式(1-III-a)〜(1-III-d)；（式中、各出現でのR12は、独立して、-NHCO2(C1〜C4アルキル)またはO(C1〜C4アルキル)で置換されたC1〜C8アルキルである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００４０】
さらに別の態様において、本発明は、式(1-IIIb)：
0005628841.tif 000023
（式中、Q、J、環B、uおよびR1は先に規定されたとおりであり；AおよびEはそれぞれ存在して式(1-I)に先に規定されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００４１】
さらに別の態様において、本発明は、式(1-IVa-1および1-IVa-2)：
0005628841.tif 000024
（式中、環B1、Q、J、uおよびR1は式(1-I)に先に規定されたとおりであり；式(1-IVa-1)において、A、DおよびTはそれぞれ存在し、式(1-I)に先に規定されたとおりであり；式(1-IVa-2)において、E、TおよびZはそれぞれ存在し、式(1-I)に先に規定されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００４２】
さらに別の態様において、本発明は、式(1-IVb)：
0005628841.tif 000025
（式中、環B1、Q、J、uおよびR1は、式(1-I)に先に規定されたとおりであり；A、EおよびTは、それぞれ存在し、式(1-I)に先に規定されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００４３】
さらに別の態様において、本発明は、式(1-Va-1および1-Va-2)：
0005628841.tif 000026
（式中、環B1、Q、J、uおよびR1は、式(1-I)に先に規定されたとおりであり；式(1-Va-1)において、D、A、TおよびEはそれぞれ存在し、式(1-I)に先に規定されたとおりであり；式(1-Va-2)において、A、E、TおよびZは、それぞれ存在して式(1-I)に先に規定されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００４４】
さらに別の態様において、本発明は、式(1-I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関し、式中、各出現での
0005628841.tif 000027
は、独立して以下の基：
0005628841.tif 000028
で示される。
【００４５】
本発明の代表的な化合物は、化合物1-1-1、1-2-1、および1-2-2（以下に示す）ならびに表1〜9に示す化合物1-1〜1-545から選択されるものである：
0005628841.tif 000029
【００４６】
0005628841.tif 000030
0005628841.tif 000031
0005628841.tif 000032
0005628841.tif 000033
0005628841.tif 000034
0005628841.tif 000035
【００４７】
0005628841.tif 000036
【００４８】
0005628841.tif 000037
【００４９】
0005628841.tif 000038
【００５０】
0005628841.tif 000039
【００５１】
0005628841.tif 000040
【００５２】
0005628841.tif 000041
0005628841.tif 000042
0005628841.tif 000043
0005628841.tif 000044
【００５３】
0005628841.tif 000045
【００５４】
0005628841.tif 000046
0005628841.tif 000047
0005628841.tif 000048
0005628841.tif 000049
0005628841.tif 000050
0005628841.tif 000051
0005628841.tif 000052
0005628841.tif 000053
0005628841.tif 000054
【００５５】
II. 式(2-I)を有する化合物
本発明は、上述の式(2-I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００５６】
一態様において、本発明は、式(2-Ia)：
0005628841.tif 000055
（式中、A、D、E、環G、T、Z、QおよびJは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり、環B1は、任意に置換された5員ヘテロアリールであり；環B1は、JとZ、E、T、AおよびDの1つにC結合する）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。いくつかの局面において、環B1は、1つ以上の窒素原子を含む任意に置換された5員ヘテロアリールである。
【００５７】
別の態様において、本発明は、式(2-Iaa)：
0005628841.tif 000056
（式中、A、D、E、環G、T、Z、QおよびJは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり、環B2は、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリルおよびイソオキサゾリルから選択され；環B2は、JとZ、E、T、AおよびDの1つのそれぞれにC結合する）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００５８】
なお別の態様において、本発明は、式(2-Ib)：
0005628841.tif 000057
（式、A、D、E、環G、T、Z、QおよびJは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり、環B3は、任意に置換された5/6員ヘテロアリールであり、ここで、前記5/6縮合ヘテロアリールの6員環は、基Z、E、T、AおよびDの1つにC結合し、5員環は、基JにC結合して1つ以上の窒素原子を含む）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００５９】
さらに別の態様において、本発明は、式(2-Ibb)：
0005628841.tif 000058
（式中、A、D、E、環G、T、Z、QおよびJは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり、環B4は
0005628841.tif 000059
からなる群より選択される）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００６０】
なお別の態様において、本発明は、式(2-Ic)：
0005628841.tif 000060
（式中、A、環B、D、E、T、Z、QおよびJは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり、環G1は、ベンゾイミダゾリル以外の任意に置換された5/6縮合ヘテロアリールであり、6員環は、基D、A、T、EおよびZの1つにC結合し、5員環は、基JにC結合し、1つ以上の窒素原子を含む）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００６１】
さらに別の態様において、本発明は、式(2-Icc)：
0005628841.tif 000061
（式中、A、環B、D、E、T、Z、QおよびJは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり、環G2は、
0005628841.tif 000062
からなる群より選択される）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００６２】
さらに別の態様において、本発明は、式(2-Id-1〜2-Id-4)：
0005628841.tif 000063
（式中、A、D、E、環B、環G、T、Z、X、m、n、R3、R4、R5、R6およびR7は、式(2-I)に先に規定されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００６３】
さらに別の態様において、本発明は、式(2-Ie-1〜2-Ie-4)：
0005628841.tif 000064
（式中、A、環B、D、E、環G、T、Z、R3、R4、R5およびR12は、式(2-I)に先に規定されたとおりであり、X1は独立して、CH2、CHF、CH(OH)またはCF2である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００６４】
本発明のさらに別の態様において、ピロリジンおよび2-ベンゾイミダゾリルメチルアミンまたは5員ヘテロアリールメチルアミン部分の絶対立体化学は、式(2-If-1〜2-If-4)：
0005628841.tif 000065
（式中、A、B、D、E、G、T、Z、R3、R5およびR12は、式(2-I)に先に規定されたとおりである）
により表される。
【００６５】
さらに別の態様において、本発明は、式(2-Ig)：
0005628841.tif 000066
（式中、A、D、E、T、Z、環B、環GおよびR11は、式(2-I)に先に規定されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００６６】
さらに別の態様において、本発明は、式(2-Ih)：
0005628841.tif 000067
（式中、A、環B、D、E、環G、T、Z、RaおよびRbは、式(2-I)に先に規定されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００６７】
さらに別の態様において、本発明は、式(2-Ii)：
0005628841.tif 000068
（式中、A、環B、D、E、環G、T、Z、RcおよびRdは、式(2-I)に先に規定されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００６８】
さらに別の態様において、本発明は、式(2-Ij)：
0005628841.tif 000069
（式中、A、環B、D、E、環G、T、ZおよびR13は、式(2-I)に先に規定されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００６９】
さらに別の態様において、本発明は、式(2-Ik)：
0005628841.tif 000070
（式中、A、環B、D、E、環G、TおよびZは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり、各出現でのR13aは、独立して、任意に置換されたC1〜C8アルキル；好ましくはアミノ、ヒドロキシ、フェニル、保護アミノまたはO(C1〜C4アルキル)で任意に置換されたC1〜C8アルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００７０】
さらに別の態様において、本発明は、式(2-IIa)：
0005628841.tif 000071
（式中、Q、J、環Bおよび環Gは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり、Tは存在し、式(2-I)に先に規定されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００７１】
さらに別の態様において、本発明は、式(2-IIb)
0005628841.tif 000072
（式中、Q、J、環Bおよび環Gは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり、Aは存在し、式(2-I)に先に規定されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００７２】
さらに別の態様において、本発明は、式(2-IIc)：
0005628841.tif 000073
（式中、Q、J、環Bおよび環Gは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり、T1は、任意にオレフィン二重結合、アルキン三重結合、O、N(R11)、C(O)、S(O)2、C(O)O、C(O)N(R11)、OC(O)O、OC(O)N(R11)、S(O)2N(R11)、N(R11)C(0)N(R11)、N(R11)C(O)C(O)N(R11)、N(R11)S(O)2N(R11)、C(O)N(R11)S(O)2およびC(O)N(R11)S(O)2N(R11)の1つ以上を含む、直鎖脂肪族基である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００７３】
さらに別の態様において、本発明は、式(2-IId)：
0005628841.tif 000074
（式中、Q、J、環Bおよび環Gは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり、T2は、C3〜C8シクロアルキルまたはC3〜C8シクロアルケニルを含み、任意にオレフィン二重結合、アルキン三重結合、O、N(R11)、C(O)、S(O)2、C(O)O、C(O)N(R11)、OC(O)O、OC(O)N(R11)、S(O)2N(R11)、N(R11)C(O)N(R11)、N(R11)S(O)2N(R11)、N(R11)C(O)C(O)N(R11)、C(O)N(R11)S(O)2およびC(O)N(R11)S(O)2N(R11)の1つ以上を含む、脂肪族基である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００７４】
さらに別の態様において、本発明は、式(2-IIIa-1および2-IIIa-2)：
0005628841.tif 000075
（式中、Q、J、環Bおよび環Gは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり；式(2-IIIa-1)において、AおよびTはそれぞれ存在し、式(2-I)に先に規定されたとおりであり；式(2-IIIa-2)において、TおよびEは存在し、式(2-I)に先に規定されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００７５】
さらに別の態様において、本発明は、式(2-IIIa-3)：
0005628841.tif 000076
（式中、環Gは式(2-I)に先に規定されたとおりであり；nは、1または2であり；Tは、非存在であるかまたは任意に置換されたC2〜C4アルケニルもしくは任意に置換されたC2〜C4アルキニルであり；Eは、それぞれ任意に置換されたフェニル、単環式ヘテロアリール、二環式アリールまたは二環式ヘテロアリールであり；各出現でのXは、独立して、CH2、CHF、CH(OH)、CHMe、CF2またはC(R7)2であり；ここで各出現でのR7は、独立して、水素またはメチルであるか；代替的に、一対の2つのR7基は、それらが結合する炭素と共に、スピロ、任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルを形成するか；さらに代替的に、隣接する2つのR7基は、それらが結合する2つの隣接する原子と共に、縮合して任意に置換されたC3〜C8シクロアルキルを形成し得；各出現でのR12は、独立して任意に置換されたC1〜C8アルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００７６】
さらに別の態様において、本発明は、式(2-IIIa-3)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関し、式中、一対の2つのR基は、それらが結合する炭素と共に、スピロシクロプロピルを形成し；各出現でのR12は、独立して、アミノ、ヒドロキシ、保護アミノまたはO(C1〜C4アルキル)で任意に置換されたC1〜C8アルキルである。
【００７７】
さらに別の態様において、本発明は、式(2-IIIa-3)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関し、式中、2つの隣接するR7基は、それらが結合する2つの隣接する原子と共に、縮合シクロプロピルを形成し得；各出現でのR12は、独立して、アミノ、ヒドロキシ、保護アミノまたはO(C1〜C4アルキル)で任意に置換されたC1〜C8アルキルである。
【００７８】
さらに別の態様において、本発明は、式(2-III-a)〜(2-III-d)：
0005628841.tif 000077
（式中、環Gは、イミダゾルピリジルであり；nは、1または2であり；各出現でのXは、それぞれ独立して、CH2、CHF、CH(OH)、CHMe、CF2またはC(R7)2であり；ここで各出現でのR7は、独立して、水素またはメチルであるか；代替的に一対の2つのR7基は、それらが結合する炭素と共に、スピロシクロプロピルを形成するか；さらに代替的に、2つの隣接するR7基は、それらが結合する2つの隣接する原子と共に、縮合シクロプロピルを形成し得；各出現でのR12は、独立して、アミノ、ヒドロキシ、保護アミノまたはO(C1〜C4アルキル)で任意に置換されたC1〜C8アルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００７９】
さらに別の態様において、本発明は、式(2-III-a)〜(2-III-d)；（式中、各出現でのR12は、独立して、-NHCO2(C1〜C4アルキル)またはO(C1〜C4アルキル)で置換されたC1〜C8アルキルである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００８０】
さらに別の態様において、本発明は、式(2-IIIb)：
0005628841.tif 000078
（式中、Q、J、環Bおよび環Gは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり；AおよびEは、それぞれ存在し、式(2-I)に先に規定されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００８１】
さらに別の態様において、本発明は、式(2-IVa-1および2-IVa-2)：
0005628841.tif 000079
（式中、Q、J、環Bおよび環Gは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり；式(2-IVa-1)において、D、AおよびTは、それぞれ存在し、式(2-I)に先に規定されたとおりであり；式(2-IVa-2)において、E、TおよびZは、それぞれ存在して、式(2-I)に先に規定されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００８２】
さらに別の態様において、本発明は、式(2-IVb)：
0005628841.tif 000080
（式中、Q、J、環Bおよび環Gは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり；A、EおよびTは、それぞれ存在して式(2-I)に先に規定されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００８３】
さらに別の態様において、本発明は、式(2-Va-1および2-Va-2)：
0005628841.tif 000081
（式中、Q、J、環Bおよび環Gは、式(2-I)に先に規定されたとおりであり；式(2-Va-1)において、D、A、TおよびEは、それぞれ存在して式(2-I)に先に規定されたとおりであり；式(2-Va-2)において、A、E、TおよびZは、それぞれ存在して、式(2-I)に先に規定されたとおりである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【００８４】
さらに別の態様において、本発明は、式(2-I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関し、式中、各出現での
0005628841.tif 000082
は、独立して、以下の基：
0005628841.tif 000083
の1つで示される。
【００８５】
本発明の代表的な化合物は、表10〜20に示される化合物2-1〜2-516から選択されるものである。
【００８６】
0005628841.tif 000084
0005628841.tif 000085
0005628841.tif 000086
0005628841.tif 000087
0005628841.tif 000088
0005628841.tif 000089
【００８７】
0005628841.tif 000090
0005628841.tif 000091
【００８８】
0005628841.tif 000092
【００８９】
0005628841.tif 000093
0005628841.tif 000094
【００９０】
0005628841.tif 000095
【００９１】
0005628841.tif 000096
0005628841.tif 000097
【００９２】
0005628841.tif 000098
0005628841.tif 000099
0005628841.tif 000100
【００９３】
0005628841.tif 000101
0005628841.tif 000102
【００９４】
0005628841.tif 000103
0005628841.tif 000104
【００９５】
0005628841.tif 000105
【００９６】
0005628841.tif 000106
0005628841.tif 000107
【００９７】
本明細書における本発明の記載は、化学結合の法則および原理と適合して解釈されるべきであることが理解されよう。いくつかの例において、任意の所定の位置で置換基を収容するために、水素原子を除去する必要があり得る。
【００９８】
分子内の特定の位置での置換基または変数（例えば、R1、R2、X、u、mなど）の定義は、該分子内の他の場所の規定に依存し得ることが意図される。例えば、uが2である場合、2つのR1基のそれぞれは同じでも異なってもよい。
【００９９】
さらに、本発明の化合物は、1つ以上の不斉炭素原子を含み得、ラセミ形態、ジアステレオマー形態および光学活性の形態で存在し得ることが理解されよう。本発明の特定の化合物は、種々の互変異性形態で存在し得ることが理解されよう。全ての互変異性体が本発明の範囲内にあることが企図される。
【０１００】
本発明に包含される化合物は、薬剤としての使用に適度に安定であることを理解されたい。
【０１０１】
治療および/または処理についての本明細書中の参照としては、限定されないが、疾患の防止、遅延、予防、治療および治療（cure）が挙げられることがさらに理解されよう。さらにHCV感染の治療または予防についての本明細書中の参照としては、HCV関連疾患、例えば肝臓線維症、肝硬変および肝細胞癌の治療または予防が挙げられることが理解されよう。
【０１０２】
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載の任意の単一化合物もしくは2つ以上の化合物の組合せまたはその薬学的に許容され得る塩と共に、薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む医薬組成物を含む。
【０１０３】
本発明のなおさらなる態様は、当該技術分野に公知の1つ以上の薬剤と組み合わせた本明細書に記載される任意の単一の化合物もしくは2つ以上の化合物の組合せまたはその薬学的に許容され得る塩と共に、薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む医薬組成物である。
【０１０４】
本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与され得るか、またはC型肝炎感染もしくはHCV感染に関連する症状を治療もしくは予防するための1つ以上の薬剤と併用され得ることがさらに理解されよう。本発明の化合物または化合物の組合せと併用して投与される他の薬剤としては、HCVウイルス複製を直接または間接的な機構により抑制する、HCV感染により引き起こされる疾患のための治療剤が挙げられる。これらの薬剤としては、限定されないが、宿主免疫調節剤（例えば、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンβ、インターフェロンγ、CpGオリゴヌクレオチド等）などの薬剤；宿主細胞機能を阻害するイノシンモノホスフェート脱水素酵素（例えば、リバビリン等）などの抗ウイルス化合物；免疫機能を調節するサイトカイン（例えば、インターロイキン2、インターロイキン6、およびインターロイキン12）；1型ヘルパーT細胞応答の発生を促進する化合物；干渉RNA；アンチセンスRNA；HCV抗原またはHCVに対する抗原アジュバントの組合せを含むワクチン；宿主細胞成分と相互作用して、内部リボソーム侵入部位（IRES）により開始されるHCVウイルス複製の翻訳段階を阻害することによりウイルスタンパク質合成をブロックするか、またはウイルス粒子成熟および放出を膜タンパク質のビロポリンファミリー、例えばHCV P7等に対して標的化される薬剤によりブロックする薬剤；ならびにNS3/NS4Aプロテアーゼ、NS3ヘリカーゼ、NS5Bポリメラーゼ、NS4Aタンパク質およびNS5 Aタンパク質のインヒビターなどの、ウイルス複製に関与するウイルスゲノムの他のタンパク質を標的化することによりHCVの複製を阻害するか、および/または他のウイルス標的の機能を障害する任意の薬剤または薬剤の組合せが含まれる。
【０１０５】
さらに別の態様によると、本発明の医薬組成物は、HCV生活環における標的、例えば限定されないが、ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、メタロプロテアーゼ、NS4Aタンパク質、NS5Aタンパク質および内部リボソーム侵入部位（IRES）の他のインヒビター（1つまたは複数）をさらに含み得る。
【０１０６】
従って、本発明の一態様は、RNA含有ウイルスにより引き起こされる感染を治療または予防する方法に関し、該方法は、かかる治療を必要とする患者に、宿主免疫調節剤および第二またはそれ以上の抗ウイルス剤またはその組合せからなる群より選択される1つ以上の薬剤と、治療有効量の本発明の化合物もしくは化合物の組合せまたはその薬学的に許容され得る塩を共投与する工程を含む。宿主免疫調節剤の例は、限定されないが、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、サイトカイン、ワクチンならびに抗原およびアジュバントを含むワクチンであり、前記第二の抗ウイルス剤は、ウイルス複製に関連する宿主細胞機能を阻害することまたはウイルスゲノムのタンパク質を標的化することのいずれかにより、HCVの複製を阻害する。RNA含有ウイルスの非限定的な例は、C型肝炎ウイルス（HCV）である。
【０１０７】
本発明のさらなる態様は、RNA含有ウイルスにより引き起こされる感染を治療または予防する方法に関し、該方法は、かかる治療を必要とする患者に、肝硬変および肝臓の炎症などのHCV感染の症状を治療または緩和する薬剤または薬剤の組合せと、治療有効量の本発明の化合物もしくは化合物の組合せまたはその薬学的に許容され得る塩を共投与する工程を含む。RNA含有ウイルスの非限定的な例は、C型肝炎ウイルス（HCV）である。
【０１０８】
本発明のなお別の態様は、RNA含有ウイルスにより引き起こされる感染を治療または予防する方法を提供し、該方法は、かかる治療を必要とする患者に、B型肝炎（HBV）感染により引き起こされる疾患について患者を治療する1つ以上の薬剤と、治療有効量の本発明の化合物もしくは化合物の組合せまたはその薬学的に許容され得る塩を共投与する工程を含む。B型肝炎（HBV）感染により引き起こされる疾患について患者を治療する薬剤は、例えば限定されないが、L-デオキシチミジン、アデホビル、ラミブジンもしくはテンフォビル、またはその任意の組合せであり得る。RNA含有ウイルスの非限定的な例は、C型肝炎ウイルス（HCV）である。
【０１０９】
本発明の別のさらなる態様は、RNA含有ウイルスにより引き起こされる感染を治療または予防する方法を提供し、該方法は、かかる治療を必要とする患者に、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染により引き起こされる疾患について患者を治療する1つ以上の薬剤と、治療有効量の本発明の化合物もしくは化合物の組合せまたはその薬学的に許容され得る塩を共投与する工程を含む。ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染により引き起こされる疾患について患者を治療する薬剤としては、限定されないが、リトナビル、ロピナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビル、アンプレナビル、アタザナビル、チプラナビル、TMC-114、ホスアンプレナビル、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、アバカビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、TMC-125、L-870812、S-1360、エンフビルチド(T-20)もしくはT-1249、またはその任意の組合せが挙げられる。RNA含有ウイルスの非限定的な例は、C型肝炎ウイルス（HCV）である。
【０１１０】
患者がC型肝炎ウイルスと1つ以上の他のウイルス、例えば限定されないがヒト免疫不全ウイルス（HIV）、A型肝炎ウイルス（HAV）およびB型肝炎ウイルス（HBV）に共感染することが起こり得る。従って、本発明の化合物と共にHIVインヒビター、HAVインヒビターおよびHBVインヒビターの少なくとも1つを共投与することにより、かかる共感染を治療するための併用療法も本明細書に企図される。
【０１１１】
また、本発明は、患者におけるRNA含有ウイルス、特にC型肝炎ウイルスにより引き起こされる感染の治療のための医薬の調製のための、本発明の化合物もしくは化合物の組合せまたはその治療的に許容され得る塩、および宿主免疫調節剤および1つ以上のさらなる抗ウイルス剤またはそれらの組合せからなる群より選択される1つ以上の薬剤またはその組合せの使用を提供する。宿主免疫調節剤の例は、限定されないが、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、サイトカイン、ワクチンならびに抗原およびアジュバントを含むワクチンである。好ましくは、前記さらなる抗ウイルス剤は、ウイルス複製に関連する宿主細胞機能を阻害すること、またはウイルスゲノムのタンパク質を標的化することのいずれかによりHCVの複製を阻害する。
【０１１２】
上述または他の治療において使用する場合、本発明の化合物、または化合物と本明細書に上述の1つ以上の薬剤との組合せは、純粋な形態またはかかる形態が存在する形態、またはその薬学的に許容される塩の形態で使用され得る。代替的に、治療剤のかかる組合せは、治療有効量の目的の化合物もしくは化合物の組合せまたはその薬学的に許容され得る塩と1つ以上の上述の薬剤ならびに薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物として投与され得る。かかる医薬組成物は、RNA含有ウイルス、特にC型肝炎ウイルス(HCV)の複製を、前記ウイルスと前記医薬組成物とを接触させることにより阻害するために使用され得る。また、かかる組成物は、RNA含有ウイルス特にC型肝炎ウイルス（HCV）により引き起こされる感染の治療または予防に有用である。
【０１１３】
よって、本発明のさらなる局面は、RNA含有ウイルス、特にC型肝炎ウイルス（HCV）により引き起こされる感染を治療または予防する方法に関し、該方法は、かかる治療を必要とする患者に、本発明の化合物もしくは化合物の組合せまたはその薬学的に許容され得る塩、および本明細書に上述の1つ以上の薬剤と、薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
【０１１４】
組合せとして投与する場合、該治療剤は、同時もしくは所定の時間内に与えられる別々の組成物として調製され得るか、または該治療剤は、一単位用量形態として与えられ得る。
【０１１５】
かかる併用療法における使用に企図される抗ウイルス剤としては、哺乳動物におけるウイルスの形成および/または複製を阻害するのに効果的な薬剤（化合物または生物製剤）、例えば限定されないが哺乳動物におけるウイルスの形成および/または複製に必要な宿主機構またはウイルス機構のいずれかを障害する薬剤が挙げられる。かかる薬剤は、別の抗HCV剤、HIVインヒビター、HAVインヒビターおよびHBVインヒビターから選択され得る。
【０１１６】
本発明の化合物と組み合わせて投与され得る他の薬剤としては、本発明の化合物の代謝を阻害することが期待されるシトクロームP450モノオキシゲナーゼインヒビター（本明細においてCYPインヒビターとも称される）が挙げられる。そのため、シトクロームP450モノオキシゲナーゼインヒビターは、本発明の化合物の代謝を阻害するのに効果的な量である。従って、CYPインヒビターは、本発明の化合物のPK特性の1つ以上がCYPインヒビターの非存在時と比較して向上した場合、例えば、限定されないが、本発明の化合物の血漿濃度、生物利用性、血漿濃度時間曲線下面積（AUC）、排除半減期および全身クリアランスなどの1つ以上の薬物動態（PK）特性を改善するのに充分な量で投与される。
【０１１７】
一態様において、本発明は、本発明の化合物の薬物動態を改善するための方法を提供する。薬物の薬物動態の改善の利点は当該技術分野において認識されている（例えば、米国特許公開公報第2004/0091527号；米国特許公開公報第2004/0152625号；および米国特許公開公報第2004/0091527号参照）。従って、本発明の一態様は、CYP3A4のインヒビターおよび本発明の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。本発明の別の態様は、本発明の化合物およびアイソザイム3A4（「CYP3A4」）、アイソザイム2C19（「CYP2C19」）、アイソザイム2D6（「CYP2D6」）、アイソザイム1A2（「CYP1A2」）、アイソザイム2C9（「CYP2C9」）またはアイソザイム2E1（「CYP2E1」）のインヒビターを投与する工程を含む方法を提供する。好ましい態様において、CYPインヒビターは、好ましくはCYP3A4を阻害する。本発明の関連化合物の薬物動態を向上させる任意のCYPインヒビターは、本発明の方法に使用され得る。これらのCYPインヒビターとしては、限定されないが、リトナビル（例えば、WO 94/14436参照）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、4-メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、ヂルチアゼム、エリスロマイシン、VX-944およびVX-497が挙げられる。好ましいCYPインヒビターとしては、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、4-メチルピラゾール、シクロスポリンおよびクロメチアゾールが挙げられる。
【０１１８】
本発明の組合せを、患者に本発明の正しい使用を指示するパッケージ挿入物を含む、単一患者パックまたはそれぞれの製剤の複数患者パックの手段で投与することは、本発明の望ましいさらなる特徴であることが理解されよう。
【０１１９】
本発明のさらなる局面に従って、パックに少なくとも本発明の化合物およびCYPインヒビターならびに本発明の組合せの使用についての指示を含む情報挿入物が含まれる。本発明の代替的な態様において、該パックはさらに、本明細書に記載されるような1つ以上のさらなる薬剤を含む。さらなる薬剤（1つまたは複数）は、同じパックで提供されても別々のパックで提供されてもよい。
【０１２０】
本発明の別の局面は、それぞれの医薬成分の1つまたは複数の医薬製剤；貯蔵の間および投与前に医薬製剤（1つまたは複数）を収容するコンテナ；ならびにHCV感染の治療または予防に効果的な様式で薬物投与を行うための指示書を含む、HCV感染の治療またはHCV感染の予防において使用する患者のためのパッケージキットを含む。
【０１２１】
従って、本発明は、本発明の化合物およびCYPインヒビター（および任意にさらなる薬剤）の同時もしくは連続投与のためのキットを提供するか、またはその誘導体は従来の様式で調製される。典型的に、かかるキットは、薬学的に許容され得る担体中（およびに1つまたは複数の医薬製剤中）に例えば本発明の化合物の組成物および任意にさらなる薬剤（1つまたは複数）ならびに同時もしくは連続投与のための指示書を含む。
【０１２２】
別の態様において、自己投与のための1以上の用量形態；貯蔵中および使用前の用量形態を収容するための好ましくは密封されたコンテナ手段；ならびに患者が薬物投与を実施するための指示書を含むパッケージキットが提供される。典型的に、該指示書は、パッケージ挿入物、ラベルおよび/またはキットの他の構成要素に記載された指示書であり、用量形態（1つまたは複数）は本明細書に記載されるとおりである。それぞれの用量形態は、それぞれの用量形態が個々のセルまたは気泡中で互いに分離されるように、金属ホイル-プラスティックラミネートのシート中に個々に収容され得るか、または用量形態は、プラスティックボトルなどの1つのコンテナ中に収容され得る。本発明のキットはまた、典型的に、個々のキット成分、すなわち用量形態、コンテナ手段および使用のための記載された指示書を包含するための手段を含む。かかる包含手段は、ボール紙または紙箱、プラスティックポーチまたはホイルポーチなどの形態であり得る。
【０１２３】
定義
本発明を説明するために使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される場合、具体的に限定されなければ、個々にまたは大きな群の一部としてのいずれかで用語に適用される。
【０１２４】
用語「アリール」は、本明細書中で使用される場合、限定されないがフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどの少なくとも1つの芳香族環を含む単環または多環式の炭素環系のことをいう。多環式アリールは、少なくとも1つの芳香族環を含む多環式環系である。多環式アリールは、縮合環、共有結合した環またはそれらの組合せを含み得る。
【０１２５】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、S、OおよびNから選択される1個以上の環原子を有し、残りの環原子は炭素であり、環に含まれる任意のNまたはSは任意に酸化され得る、単環または多環式の芳香族基のことをいう。ヘテロアリールとしては、限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルが挙げられる。多環式ヘテロアリールは、縮合環、共有結合した環またはそれらの組合せを含み得る。
【０１２６】
本発明によると、芳香族基は、置換されても置換されなくてもよい。
【０１２７】
用語「二環式アリール」または「二環式ヘテロアリール」は、少なくとも1つの環が芳香族である2環からなる環系のことをいい、2つの環は縮合または共有結合され得る。
【０１２８】
用語「C1〜C4アルキル」、「C1〜C6アルキル」、「C1〜C8アルキル」、「C2〜C4アルキル」または「C3〜C6アルキル」は、本明細書で使用する場合、1〜4、1〜6、1〜8個などの炭素原子を含む飽和、直鎖または分岐鎖炭化水素基のことをいう。C1〜C8アルキル基の例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基が挙げられる。
【０１２９】
用語「C2〜C8アルケニル」、「C2〜C4アルケニル」、「C3〜C4アルケニル」または「C3〜C6アルケニル」は、本明細書で使用する場合、1つの水素原子の除去により少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する2〜8個または2〜4個などの炭素原子を含む直鎖または分岐鎖炭化水素基のことをいう。アルケニル基としては、限定されないが、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イル、ヘプテニル、オクテニル等が挙げられる。
【０１３０】
用語「C2〜C8アルキニル」、「C2〜C4アルキニル」、「C3〜C4アルキニル」または「C3〜C6アルキニル」は、本明細書で使用される場合、1つの水素原子の除去により少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する2〜8個、2〜4個などの炭素原子を含む直鎖または分岐の炭化水素基のことをいう。代表的なアルキニル基としては、限定されないが、例えば、エチニル、1-プロピニル、1-ブチニル、ヘプチニル、オクチニル等が挙げられる。
【０１３１】
用語「C3〜C8シクロアルキル」または「C5〜C7シクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、単環式または多環式飽和炭素環式環状化合物のことをいい、炭素原子は任意にオキソ置換されてもよい。C3〜C8シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが挙げられ、C5〜C7シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル等が挙げられる。
【０１３２】
用語「C3〜C8シクロアルケニル」または「C5〜C7シクロアルケニル」は、本明細書で使用する場合、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する単環式または多環式炭素環式環状化合物のことをいい、炭素原子は任意にオキソ置換されてもよい。C3〜C8シクロアルケニルの例としては、限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等が挙げられ、C5〜C7シクロアルケニルの例としては、限定されないがシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等が挙げられる。
【０１３３】
用語「アリールアルキル」は本明細書で使用する場合、アリール置換アルキル基のことをいう。より好ましくは、アリールアルキル基は、アリール-C1〜C6-アルキル基である。
【０１３４】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書で使用する場合、ヘテロアリール置換アルキル基のことをいう。より好ましくは、ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール-C1〜C6-アルキル基である。
【０１３５】
本明細書に記載される任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル部分はまた、脂肪族基または脂環式基であり得ることが理解されよう。
【０１３６】
「脂肪族」基は、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素または他の原子の任意の組合せからなる非芳香族部分であり、任意に不飽和、例えば二重および/または三重結合の1つ以上の単位を含む。脂肪族基の例は、O、OH、NH、NH2、C(O)、S(O)2、C(O)O、C(O)NH、OC(O)O、OC(O)NH、OC(O)NH2、S(O)2NH、S(O)2NH2、NHC(O)NH2、NHC(O)C(O)NH、NHS(O)2NH、NHS(O)2NH2、C(O)NHS(O)2、C(O)NHS(O)2NHまたはC(O)NHS(O)2NH2等の官能基、1つ以上の官能基を含む基、(任意に置換された)非芳香族炭化水素、および(任意に置換された)非芳香族炭化水素の1つ以上の炭素が官能基で置換された基である。脂肪族基の炭素原子は、任意にオキソ置換されてもよい。脂肪族基は、直鎖、分岐または環状であり得、好ましくは約1〜約24個、より典型的には約1〜約12個の炭素原子を含む。脂肪族炭化水素基に加えて、本明細書で使用する場合、脂肪族基としては明らかに、例えばポリアルキレングリコール、ポリアミンおよびポリイミンなどのアルコキシアルキル、ポリアルコキシアルキルが挙げられる。脂肪族基は任意に置換されてもよい。直鎖脂肪族基は、非環状脂肪族基である。脂肪族基または直鎖脂肪族基は、1つ以上の具体的な官能基を「含む(contain)」または「含む(include)」または「含む(comprise)」こと、直鎖脂肪族基は、例えば具体的な官能基もしくはその組合せ、または(任意に置換された)非芳香族炭化水素の1つ以上の炭素が具体的な官能基で置換された基から選択され得ることが理解されよう。いくつかの例において、脂肪族基は、式M-Y-M'で表され得、式中MおよびM'は、それぞれ独立して非存在であるか互いに任意に置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、Yは、官能基である。いくつかの例において、Yは、C(O)、S(O)2、C(O)O、C(O)N(R11)、OC(O)O、OC(O)N(R11)、S(O)2N(R11)、N(R11)C(O)N(R11)、N(R11)C(O)C(O)N(R11)、N(R11S(O)2N(R11)、C(O)N(R11S(O)2またはC(O)N(R11)S(O)2N(R11)からなる群より選択され；式中R11は、先に規定されたとおりである。本発明の別の局面において、例示的な直鎖脂肪族基は、それぞれ任意に置換されたアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、それらは本明細書に記載されるものなどの官能基により中断されるかまたは該官能基で終結する。
【０１３７】
用語「脂環式」は、本明細書で使用する場合、1つの水素原子を除去することによる単環式または二環式飽和炭素環状環化合物由来の一価の基を示し、炭素原子は任意にオキソ置換されてもよい。例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチルおよびビシクロ[2.2.2]オクチルが挙げられる。かかる脂環式基はさらに置換されてもよい。
【０１３８】
用語「複素環式」または「ヘテロシクロアルキル」は、互換的に使用され得、非芳香族環または二もしくは三環式基縮合系をいい、ここで(i) それぞれの環系は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含み、(ii) それぞれの環系は、飽和されても飽和されなくても良く、(iii) 窒素および硫黄へテロ原子は任意に酸化されても良く、(iv) 窒素へテロ原子は任意に第四級化されてもよく、(v) 上記環のいずれかは芳香族環に縮合されてもよく、(vi) 残りの環原子は、任意にオキソ置換されてもよい炭素原子である。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、限定されないが、1,3-ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニルおよびテトラヒドロフリルが挙げられる。かかる複素環式基はさらに置換されてもよい。ヘテロアリールまたは複素環式基はC結合またはN結合され得る（可能な場合）。
【０１３９】
本明細書に記載される任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式、脂肪族部分等は、同じまたは異なる原子（1つまたは複数）に存在し得る2つの基または置換基を接続するための結合として使用される場合、二価の基でもあり得ることが理解されよう。
【０１４０】
用語「置換された」は、化合物上の1個、2個または3個以上の水素原子を、限定されないが、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保護ヒドロキシ、-NO2、-N3、-CN、-NH2、保護アミノ、オキソ、チオキソ、-NH-C1〜C12-アルキル、-NH-C2〜C8-アルケニル、-NH-C2〜C8-アルキニル、-NH-C3〜C12-シクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-ヘテロシクロアルキル、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、-O-C1〜C12-アルキル、-O-C2〜C8-アルケニル、-O-C2〜C8-アルキニル、-O-C3〜C12-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクロアルキル、-C(O)-C1〜C12-アルキル、-C(O)-C2〜C8-アルケニル、-C(O)-C2〜C8-アルキニル、-C(O)-C3〜C12-シクロアルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロシクロアルキル、-CONH2、-CONH-C1〜C12-アルキル、-CONH-C2〜C8-アルケニル、-CONH-C2〜C8-アルキニル、-CONH-C3〜C12-シクロアルキル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロシクロアルキル、-OCO2-C1〜C12-アルキル、-OCO2-C2〜C8-アルケニル、-OCO2-C2〜C8-アルキニル、-OCO2-C3〜C12-シクロアルキル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロシクロアルキル、-CO2-C1〜C12-アルキル、-CO2-C2〜C8-アルケニル、-CO2-C2〜C8-アルキニル、-CO2-C3〜C12-シクロアルキル、-CO2-アリール、-CO2-ヘテロアリール、-CO2-ヘテロシクロアルキル、-OCONH2、-OCONH-C1〜C12-アルキル、-OCONH-C2〜C8-アルケニル、-OCONH-C2〜C8-アルキニル、-OCONH-C3〜C12-シクロアルキル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)N、-NHC(O)-C1〜C12-アルキル、-NHC(O)-C2〜C8-アルケニル、-NHC(O)-C2〜C8-アルキニル、-NHC(O)-C3〜C12-シクロアルキル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロシクロアルキル、-NHCO2-C1〜C12-アルキル、-NHCO2-C2〜C8-アルケニル、-NHCO2-C2〜C8-アルキニル、-NHCO2-C3〜C12-シクロアルキル、-NHC02-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1〜C12-アルキル、-NHC(O)NH-C2〜C8-アルケニル、-NHC(O)NH-C2〜C8-アルキニル、-NHC(O)NH-C3〜C12-シクロアルキル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、-NHC(O)NH-ヘテロシクロアルキル、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1〜C12-アルキル、-NHC(S)NH-C2〜C8-アルケニル、-NHC(S)NH-C2〜C8-アルキニル、-NHC(S)NH-C3〜C12-シクロアルキル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1〜C12-アルキル、-NHC(NH)NH-C2〜C8-アルケニル、-NHC(NH)NH-C2〜C8-アルキニル、-NHC(NH)NH-C3〜C12-シクロアルキル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)-C1〜C12-アルキル、-NHC(NH)-C2〜C8-アルケニル、-NHC(NH)-C2〜C8-アルキニル、-NHC(NH)-C3〜C12-シクロアルキル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロシクロアルキル、-C(NH)NH-C1〜C12-アルキル、-C(NH)NH-C2〜C8-アルケニル、-C(NH)NH-C2〜C8-アルキニル、-C(NH)NH-C3〜C12-シクロアルキル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NH-ヘテロシクロアルキル、-S(O)-C1〜C12-アルキル、-S(O)-C2〜C8-アルケニル、-S(O)-C2〜C8-アルキニル、-S(O)-C3〜C12-シクロアルキル、-S(O)-アリール、- S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロシクロアルキル、-SO2NH2、-SO2NH-C1〜C12-アルキル、-SO2NH-C2〜C8-アルケニル、-SO2NH-C2〜C8-アルキニル、-SO2NH-C3〜C12-シクロアルキル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロシクロアルキル、-NHSO2-C1〜C12-アルキル、-NHSO2-C2〜C8-アルケニル、-NHSO2-C2〜C8-アルキニル、-NHSO2-C3〜C12-シクロアルキル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロシクロアルキル、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-C3〜C12-シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、-S-C1〜C12-アルキル、-S-C2〜C8-アルケニル、-S-C2〜C8-アルキニル、-S-C3〜C12-シクロアルキル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクロアルキルまたはメチルチオメチルなどの置換基で独立して置き換えた置換のことをいう。アリール、ヘテロアリール、アルキル等はさらに置換され得ることが理解されよう。
【０１４１】
用語「ハロゲン」は、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子のことをいう。
【０１４２】
用語「水素」は水素および重水素を含む。また、原子の記載は、得られる化合物が薬学的に許容され得る限り該原子の他のアイソトープを含む。
【０１４３】
用語「ヒドロキシ活性化基」は、本明細書で使用する場合、当該技術分野において、ヒドロキシル基を活性化し、該ヒドロキシル基が置換反応または脱離反応などの合成手順の間に分離されることが知られている不安定化学部分のこという。ヒドロキシル活性化基の例としては限定されないが、メシレート、トシレート、トリフレート、p-ニトロベンゾエート、ホスホネート等が挙げられる。
【０１４４】
用語「活性化ヒドロキシ」は、本明細書で使用する場合、上述のヒドロキシル活性化基で活性化されたヒドロキシ基のことをいい、例えばメシレート、トシレート、トリフレート、p-ニトロベンゾエート、ホスホネート基が挙げられる。
【０１４５】
用語「ヒドロキシ保護基」は、本明細書で使用する場合、当該技術分野で合成手順の望ましくない反応に対してヒドロキシル基を保護することが公知の不安定な化学部分のことをいう。前記合成手順（1つまたは複数）の後、本明細書に上述されるヒドロキシ保護基は、選択的に除去され得る。当該技術分野において公知のヒドロキシ保護基は、一般的にT. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版、John Wiley & Sons, New York (1999)に記載される。ヒドロキシル保護基の例としては、ベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、t-ブチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、アリル、ベンジル、トリフェニルメチル(トリチル)、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル、メタンスルホニル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル等が挙げられる。
【０１４６】
用語「保護ヒドロキシ」は、本明細書で使用する場合、上述のヒドロキシ保護基、例えばベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基で保護されたヒドロキシ基のことをいう。
【０１４７】
語「ヒドロキシプロドラッグ基」は、本明細書で使用する場合、当該技術分野において、物理化学的性質を変更し、それによりヒドロキシ基を被覆またはマスキングすることにより一過的な様式で親薬物の生物学的性質を変更することが公知であるプロ部分（promoiety）基のことをいう。前記合成手順（1つまたは複数）の後、記載のヒドロキシプロドラッグ基はインビボにおいてヒドロキシ基に戻ることができることを必要とする。当該技術分野において公知のヒドロキシプロドラッグ基は、一般的にKenneth B. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53), Marcel Dekker, Inc., New York (1992)に記載される。
【０１４８】
用語「アミノ保護基」は、本明細書で使用する場合、当該技術分野において合成手順の好ましくない反応に対してアミノ基を保護することが公知の不安定な化学部分のことをいう。前記合成手順（1つまたは複数）の後、上述のアミノ保護基は選択的に除去され得る。当該技術分野において公知のアミノ保護基は、一般的にT. H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons, New York (1999)に記載される。アミノ保護基の例としては、限定されないが、メトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。
【０１４９】
用語「保護アミノ」は、本明細書で使用する場合、上述のアミノ保護基で保護されるアミノ基のことをいう。
【０１５０】
用語「脱離基」は、置換反応、例えば求核性置換反応において、別の官能基または原子により置き換えられ得る官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基としては、クロロ、ブロモおよびヨード基、スルホンエステル基、例えばメシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレート等、ならびにアシルオキシ基、例えばアセトキシ、トリフルオロアセトキシ等が挙げられる。
【０１５１】
用語「非プロトン性溶媒」は、本明細書で使用する場合、プロトン活性に対して比較的不活性、すなわちプロトン供与体として機能しない溶媒のことをいう。例としては、限定されないが、炭化水素、例えばヘキサンおよびトルエン、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム等、複素環式化合物、例えばテトラヒドロフランおよびN-メチルピロリジノンおよびエーテル、例えばジエチルエーテル、ビス-メトキシメチルエーテルが挙げられる。かかる化合物は当業者に周知であり、個々の溶媒またはその混合物は、例えば試薬の溶解性、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの要因に依存して、特定の化合物および反応条件に好ましいことが当業者には明らかであろう。さらなる非プロトン性溶媒の記載は、有機化学の教科書または専門的な研究論文、例えばTechniques of Chemistry Series. John Wiley & Sons, NY, 1986のOrganic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 第4版、John A. Riddick et al.編、Vol. IIに見ることができる。
【０１５２】
用語「プロトン性溶媒」は、本明細書で使用する場合、プロトンを供給する傾向にあるアルコールなどの溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノールイソプロパノール、ブタノール、t-ブタノール等のことをいう。かかる溶媒は当業者に周知であり、個々の溶媒またはその混合物は、試薬の溶解度、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの要因に応じて特定の化合物および反応条件に好ましいであろうことが当業者に明らかであろう。プロトン性溶媒のさらなる記載は、有機化学の教科書または専門的な研究論文、例えばTechniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986のOrganic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 第4版、John A. Riddick et al.、Vol. IIに見られ得る。
【０１５３】
本発明に構想される置換および変形の組合せは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。用語「安定」は、本明細書で使用する場合、製造が可能な充分な安定性を有し、本明細書に詳述される目的（たとえば、治療的または予防的な被験体への投与）に有用であるのに充分な時間、化合物の完全性を維持する化合物のことをいう。
【０１５４】
合成される化合物は、反応混合物から分離され得、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーまたは再結晶化などの方法によりさらに精製され得る。当業者に理解されるように、本明細書の式の化合物のさらなる合成方法が、当業者に明らかである。さらに、所望の化合物を得るための代替的な流れまたは順序で、種々の合成工程が行なわれてもよい。本明細書に記載される化合物を合成するのに有用な合成化学変換および基保護の方法論（保護および脱保護）は当該技術分野において公知であり、例えばR. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 第2版. Wiley-VCH (1999); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；およびL. Paquette, 編、Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、ならびにそれらの以降の版に記載されるものなどが挙げられる。
【０１５５】
用語「被験体」は、本明細書で使用される場合、動物のことをいう。好ましくは該動物は哺乳動物である。より好ましくは該哺乳動物はヒトである。被験体はまた、例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモット、魚類、鳥類等のことをいう。
【０１５６】
本発明の化合物は、選択的生物学特性を向上させるために、適切な官能性を付け加えることにより修飾され得る。かかる修飾は当該技術分野で公知であり、所定の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的透過性を増加させ、経口利用能を増加させ、注射による投与を可能にするために溶解性を増加させ、代謝を改変させ、排出速度を改変させるものが挙げられる。
【０１５７】
本明細書に記載される化合物は、1つ以上の不斉中心を含み、そのため絶対立体化学に関して、アミノ酸について(R)-もしくは(S)-、または(D)-もしくは(L)-と規定され得るエナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態を生じる。本発明は、全てのかかる可能な異性体ならびにそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学異性体は、それぞれの光学的に活性な前駆体から上述の手順により、またはラセミ混合物を分解することにより調製され得る。分解は、クロマトグラフィーにより、または反復結晶化により、または当業者に公知のこれらの技術のいくつかの組合せにより、分解剤の存在下で行われ得る。分解に関するさらなる詳細は、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)に見られ得る。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合、他の不飽和、または他の幾何学中心を含む場合、他に特定されなければ、該化合物は、EおよびZ幾何異性体またはシスおよびトランス異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性形態も含まれることが意図される。互変異性体は、環状または非環状であり得る。本明細書に見られる任意の炭素-炭素二重結合のコンホメーションは、利便性のためだけに選択され、そのように記載がなければ特定の立体配置が指定されることは意図されず、従って本明細書において任意にトランスと示される炭素-炭素二重結合または炭素-ヘテロ原子二重結合は、シス、トランスまたは任意の割合の2つの混合物であり得る。
【０１５８】
本発明の特定の化合物はまた、分離可能であり得る種々の安定な立体構造形態で存在し得る。例えば立体障害または環のひずみによる非対称な一本の結合についての回転の限界のためのねじれ非対称により、種々の適合体の分離が可能になり得る。本発明は、これらの化合物のそれぞれの立体構造異性体およびそれらの混合物を含む。
【０１５９】
本明細書使用される場合、用語「薬学的に許容され得る塩」は、適切な医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよび下等動物の組織と、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答性等がなく接触における使用に適切であり、かつ妥当な益/不益比に釣り合った塩のことをいう。薬学的に許容され得る塩は当該技術分野において周知である。例えば、S. M. Berge, et al.は、J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)において詳細に薬学的に許容される塩を記載している。塩は、本発明の化合物の最終単離および精製の間にインサイチュで、または遊離塩官能基と適切な有機酸を反応させることにより、調製し得る。薬学的に許容され得る塩の例としては、限定されないが、非毒性酸付加塩および塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸を用いてまたは酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸を用いて、またはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に許容され得る塩としては、限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロホスフェート、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、ペル硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適当な場合、非毒性アンモニウム、第4級アンモニウムおよび、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩およびスルホン酸アリールなどの対イオンを用いて形成されたアミンカチオンが挙げられる。
【０１６０】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容され得るエステル」は、インビボで加水分解し、ヒト体内で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものを含むエステルのことをいう。適切なエステル基としては、例えば各アルキルまたはアルケニル部分が有利には6個以下の炭素原子を有している、薬学的に許容され得る脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸から誘導されたものが挙げられる。特定のエステルの例としては、限定されないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルスクシン酸エステルが挙げられる。
【０１６１】
用語「薬学的に許容され得るプロドラッグ」は、本明細書で使用する場合、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応など無くヒトおよびより下等動物の組織と接触した状態で使用するのに適し、合理的な益/不益比にふさわしく、かつその意図された用途のために有効である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合には本発明の化合物の両性イオン形態のことをいう。本明細書中で使用する「プロドラッグ」は、インビボで代謝手段（例えば加水分解）によって、本発明の化合物へと転換可能である化合物を意味する。種々の形態のプロドラッグが当該技術分野で公知であり、例えばBundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); and Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002)に記載される。
【０１６２】
本発明はまた、本発明の化合物の溶媒和物、例えば水和物に関する。
【０１６３】
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含有する医薬組成物およびかかるプロドラッグを投与することによってウイルス感染を治療する方法を包含する。例えば、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する本発明の化合物をプロドラッグに転換することができる。プロドラッグは、アミノ酸残基または2つ以上の（例えば2、3または4個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖がアミドまたはエステル結合を通して本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に共有結合により結合されている化合物を含む。アミノ酸残基としては、限定されることなく、3文字記号で一般的に呼称される20の天然に発生するアミノ酸が挙げられ、また、4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、βアラニン、γアミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが挙げられる。さらなる種類のプロドラッグも包含される。例えば、アミドまたはアルキルエステルとして、遊離カルボキシル基を誘導体化することができる。遊離ヒドロキシ基は、Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115で概説されるように、ヘミコハク酸塩類、リン酸エステル類、酢酸ジメチルアミノ類およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニル類を含む（ただしこれらに限定されない）基を用いて誘導体化され得る。ヒドロキシ基の炭酸塩プロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルと同様に、ヒドロキシおよびアミノ基のカルバミン酸プロドラッグも含まれる。アシル基が、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む（ただしこれらに限定されない）基で任意に置換されているアルキルエステルであってよい、またはアシル基が上述の通りのアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチルおよびアシルオキシ）エチルエーテルなどのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem. 1996, 39, 10に記述される。遊離アミンを、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらのプロドラッグ部分の全てがエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む（ただしこれらに限定されない）基を取込み得る。
【０１６４】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、1つ以上の薬学的に許容され得る担体または賦形剤と共に調剤された、治療有効量の本発明の化合物を含む。
【０１６５】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容され得る担体または賦形剤」は、非毒性の不活性の固形、半固形もしくは液体の充填剤、希釈剤、封入物質、または任意の種類の調製助剤を意味する。薬学的に許容され得る担体として作用し得る物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびポテトスターチなどのデンプン；セルロースならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースの誘導体；粉末化トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝化剤；アルギン酸；発熱源非含有水；等張食塩水；リンガー液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液であり、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどのその他の非毒性の適合性潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、調味料および香料、保存料および抗酸化剤も、調製者の判断に従って組成物中に存在し得る。
【０１６６】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、経鼻、口内、膣内、または埋め込みレザバー、好ましくは経口投与または注射による投与により投与され得る。本発明の医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容され得る担体、アジュバントまたはビヒクルを含み得る。いくつかの場合において、該製剤のpHは、薬学的に許容され得る酸、塩または緩衝化剤により調整され得、調製化合物またはその送達形態の安定性が向上される。用語非経口としては、本明細書で使用される場合、経皮、皮内、静脈内、筋内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病変内および頭蓋内の注射または輸液技術が挙げられる。
【０１６７】
経口投与用の液体投薬形態としては、薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、例えば、水またはその他の溶媒、可溶化剤およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの乳化剤ならびにそれらの混合物のような当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、調味料および香料などのアジュバントを含み得る。
【０１６８】
注射用調製物、例えば滅菌注射用液または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の当該技術に従って調製され得る。滅菌注射用調製物はまた、非毒性で非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒、例えば1,3-ブタンジオール中の溶液中の滅菌の注射用溶液、懸濁液またはエマルジョンであり得る。この中で、使用され得る許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー液、U.S.P.および等張塩化ナトリウム溶液である。また、溶媒または懸濁媒体としては、滅菌性の固定油が従来から使用されている。この目的のために、合成モノ-またはジグリセリドを含む、任意の刺激の弱い固定油が使用され得る。また、注射物の調製にはオレイン酸などの脂肪酸が使用される。
【０１６９】
注射可能な調製物は、例えば、細菌保持フィルターを用いたろ過、または使用前に滅菌水もしくはその他の滅菌注射可能な媒体中に溶解もしくは分散され得る滅菌固形組成物の形態の滅菌剤を含ませることにより滅菌され得る。
【０１７０】
薬物の効果を長くするために、しばしば、皮下または筋内注射で薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶解性の低い結晶性物質または非結晶性物質の液体懸濁物を使用することにより達成され得る。薬物の吸収速度は、その後、薬物の溶解速度に依存し、次いで、結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅い吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することにより達成される。注射用のデポー形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に薬物の微小封入マトリクスを形成して作製される。薬物対ポリマーの比率および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物の放出速度が調節され得る。その他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。貯蔵型注射用製剤はまた、生体組織に適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物をトラップすることで調製される。
【０１７１】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは本発明の化合物と、室温では固体であるが体温では液体であるために直腸または膣内で溶解して活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤もしくは担体を混合することで調製され得る坐剤である。
【０１７２】
経口投与用の固形投与形態としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が挙げられる。かかる固形投与形態において、活性化合物と、少なくとも1つの、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの不活性な薬学的に許容され得る賦形剤または担体、および/または：a)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、b)例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴムなどの結合剤、c)グリセロールなどの湿潤剤、d)アガー-アガー、炭酸カルシウム、ポテトスターチまたはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e)パラフィンなどの溶解遅延剤、f)4級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、h)カオリンおよびベントナイト粘土などの吸湿剤、ならびにi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、ならびにそれらの混合物を混合する。カプセル、錠剤、および丸薬の場合において、投薬形態には緩衝化剤も含まれ得る。
【０１７３】
また、同様の種類の固形組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル中で充填剤として使用され得る。
【０１７４】
錠剤、糖剤、カプセル、丸薬、および顆粒の固形投与形態は、腸溶性コーティングおよび医薬調製分野に周知のその他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは任意に不透明化剤を含んでもよく、さらに（1つ以上の）活性成分のみを放出する組成物であり得るか、または優先的に腸管の特定の部分、遅延様式で存在し得る。使用可能な埋め込み組成物の例としては、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。
【０１７５】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与用の投薬形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。滅菌条件下で活性成分と、薬学的に許容され得る担体および任意に必要な保存剤または必要とされ得るバッファとを混合する。眼科用製剤、点耳剤、眼用軟膏、粉末および溶液も、本発明の範囲に包含される。
【０１７６】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性油脂または植物性油脂、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの組み合わせなどの賦形剤を含み得る。
【０１７７】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーはさらに、クロロフルオロヒドロカーボンなどの通常のプロペラントを含み得る。
【０１７８】
経皮パッチは、生体に化合物の制御送達をもたらすという付加的な利点を有する。かかる投薬形態は、適切な媒体に化合物を溶解または分散することで作製され得る。また、吸収促進剤を使用して、皮膚を通過する化合物の流入を増加することも可能である。この速度は、速度調節膜を施すかまたは化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散することで調節できる。
【０１７９】
肺送達について、本発明の医薬組成物は固体または液体粒状形態に調製されて、直接投与、例えば呼吸器系への吸入により患者に投与される。本発明を実施するために調製される活性化合物の固体または液体の粒状形態は、呼吸可能な大きさの粒子、すなわち吸入時に口および咽頭から、気管支および肺の肺胞まで通過できるほどに充分に小さい大きさの粒子を含む。エーロゾル化された治療薬、特にエーロゾル化された抗生物質の送達は、当該技術分野において公知である（例えばVanDevanter et alに対する米国特許第5,767,068号、Smith et alに対する米国特許第5,508,269号、MontgomeryによるWO 98/43650参照、その全ては参照により本明細書に援用される）。抗生物質の肺系送達の記載は、参照により本明細書に援用される米国特許第6,014,969号にも見られる。
【０１８０】
抗ウイルス活性
本発明の化合物の阻害量または投薬量は、約0.01mg/kg〜約500mg/kgであるか、代替的には約1〜約50mg/kgである。阻害量または投薬量はまた、投与経路および他の薬剤との併用の可能性に依存して異なり得る。
【０１８１】
本発明の治療方法によると、ウイルス感染、状態は、ヒトまたは別の動物などの患者において、該患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することにより治療または予防され、諸物結果を達成するためにはかかる量および時間が必要である。
【０１８２】
本発明の化合物の「治療有効量」は、任意の医学的治療に適用され得る妥当な益/リスク比で治療された被験体に治療効果を付与する化合物の量を意味する。
【０１８３】
治療効果は客観的（すなわち、いくつかの試験またはマーカーにより測定可能）であり得るか、または主観的（すなわち、被験体が指標を示すかまたは効果を感じる）であり得る。上述の化合物の有効量は、約0.1mg/Kg〜約500mg/Kg、好ましくは約1〜約50mg/Kgの範囲であり得る。有効用量は、投与経路、および他の薬剤の併用の可能性に応じても変化する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総日用量は、適切な医学的判断の範囲内でかかりつけ医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の患者についての具体的な治療有効用量レベルは、治療対象の障害および障害の重症度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別および食事；投与時間、投与経路、および使用される具体的な化合物の排出速度；治療の期間；使用される具体的な化合物と併用または同時使用される薬物；ならびに当業者に公知の同様の因子などの種々の因子に依存する。
【０１８４】
単回用量または分割用量でヒトまたは他の動物に投与される本発明の化合物の総日用量は、例えば、0.01〜50mg/体重kg、またはより一般的には0.1〜25mg/体重kgの量であり得る。単回用量組成物は、かかる用量またはそれを複数回に分けて日用量にした量を含み得る。一般的に、本発明の治療計画は、かかる治療を必要とする患者への、単回用量または複数回用量で1日あたり約10mg〜約1000mgの本発明の化合物（1つまたは複数）の投与を含む。
【０１８５】
本明細書に記載される本発明の化合物は、例えば、注射、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋内もしくは皮下；または経口、口内、経鼻、経粘膜、局所、眼用調製物、または吸入により、約0.1〜約500mg/体重kgの範囲の用量で、あるいは1mg〜1000mg/投薬の用量で4〜120時間ごとに、特定の薬物の要件に従って投与され得る。本発明の方法は、所望の効果または上述の効果を達成するための有効量の化合物または化合物組成物の投与を企図する。典型的に、本発明の医薬組成物は、1日当たり約1〜約6回投与されるか、あるいは連続注入として投与される。かかる投与は、慢性または急性治療として使用され得る。単回用量形態を生じるために薬学的な賦形剤または担体と組み合わされ得る活性成分の量は、治療される宿主、および投与の具体的な形態に応じて変動する。典型的な調製物は、約5%〜約95%の活性化合物(w/w)を含む。代替的に、かかる調製物は、約20%〜約80%の活性化合物を含み得る。
【０１８６】
上述のものよりも低いかまたは高い投与量が必要である場合もある。任意の特定の患者に対する具体的な用量および治療計画は、種々の因子、例えば使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物組み合わせ、疾患、状態もしくは症状の重症度および経過、疾患、状態もしくは症状に対する患者の素因、ならびに治療を行う医師の判断に依存する。
【０１８７】
患者の状態の改善の際に、必要に応じて、本発明の化合物、組成物または組合せの維持用量が投与され得る。続いて、投与の用量もしくは頻度またはその両方は、症状の関数として、症状が所望のレベルまで緩和された場合に、改善された状態が維持されるレベルまで、低減され得る。しかしながら、患者は、疾患症状の任意の再発に長期に基づいて、中間治療を必要とし得る。
【０１８８】
本発明の組成物が、本明細書に記載の式の化合物の組合せおよび1つ以上のさらなる治療または予防剤を含む場合、化合物およびさらなる薬剤の両方は、単一治療計画において通常投与される用量の約1〜100%、より好ましくは約5〜95%の用量レベルで存在するべきである。さらなる薬剤は、本発明の化合物とは別々に、複数投薬計画の一部として投与され得る。代替的に、これらの薬剤は、単一用量形態の一部であり得るか、単一組成物中に本発明の化合物と共に混合され得る。
【０１８９】
前記「さらなる治療または予防剤」としては、限定されないが、免疫治療薬（例えば、インターフェロン）、治療ワクチン、抗線維症剤、抗炎症剤、例えばコルチコステロイドまたはNSAID、気管支拡張剤、例えばβ-2アドレナリン作動性アゴニストおよびキサンチン（例えば、テオフィリン）、ムコ多糖加水分解剤、抗ムスカリン剤、抗ロイコトリエン、細胞接着のインヒビター（例えば、ICAMアンタゴニスト）、抗酸化剤（例えば、N-アセチルシステイン）、サイトカインアゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、肺表面活性剤および/または抗微生物および抗ウイルス剤（例えば、リバビリンおよびアマンチジン）が挙げられる。本発明の組成物はまた、遺伝子置換療法とも併用され得る。
【０１９０】
HCVのための併用療法および変換療法
抗ウイルス剤による長期治療の後にHCVの薬剤耐性変異体が出現し得ることを理解されたい。薬剤耐性は、ウイルス複製に使用される酵素などのタンパク質をコードする遺伝子の変異により、最も典型的に、かつHCV、RNAポリメラーゼ、プロテアーゼ、またはヘリカーゼの場合に最も典型的に生じる。
【０１９１】
近年、原則的な薬物により引き起こされる種々の変異を誘導する第2、おそらくは第3の抗ウイルス化合物と併用または変換して薬物を投与することにより、ウイルス感染、例えばHCVに対する薬物の効果を、長期化、増加、または修復し得ることが示された。代替的に、薬物動態、生体分布または薬物の他のパラメータは、かかる併用または変換療法により変化させることができる。一般的に、併用療法は、ウイルスに対して多重の同時ストレスを誘導するので、典型的に、変換療法よりも好ましい。
【０１９２】
本発明の化合物はまた、抗ウイルス剤と併用または抗ウイルス剤で変換して投与され得る。例示的な抗ウイルス剤としては、リバビリン、インターフェロン、インターロイキンまたはそれらいずれかの安定化されたプロドラッグが挙げられる。より広範な記載では、該化合物は、以下の表21に列挙される抗HCV薬のいずれかと組み合わせて、またはそれと変換されて投与され得る。
【０１９３】
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【０１９４】
他に規定されなければ、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、当業者に一般的に知られている意味に従う。本明細書で引用される全ての公開公報、特許、公開特許出願および他の参照は、その全体において参照により本明細書に援用される。
【０１９５】
略語
スキームおよび実施例の説明に使用され得る略語は以下の通り：Ac  アセチル；AcOH  酢酸；AIBN  アゾビスイソブチロニトリル；BINAP  2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル；BoC2O  ジ-tert-ブチル-ジカーボネート；Boc  t-ブトキシカルボニル；Bpoc  1-メチル-1-(4-ビフェニルイル)エチルカルボニル；BtOH  1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール；Bz  ベンゾイル；Bn  ベンジル；BocNHOH  tert-ブチルN-ヒドロキシカルバメート；t-BuOK  カリウムtert-ブトキシド；Bu3SnH  塩酸トリブチルスズ；BOP  (ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ブライン  塩化ナトリウム水溶液；Cbz  カルボベンジルオキシ；CDI  カルボニルジイミダゾール；CH2Cl2  ジクロロメタン；CH3  メチル；CH3CN  アセトニトリル；Cs2CO3  炭酸セシウム；CuCl  塩化銅(I)；CuI  ヨウ化銅(I)；dba  ジベンジリデンアセトン；dppb  ジフェニルホスフィノブタン；DBU  1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン；DCC  N,N'-ジクロロジシクロヘキシルカルボジイミド；DEAD  ジエチルアゾジカルボキシレート；DIAD  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；DIBAL-H  塩酸ジイソブチルアルミニウム；DIPEAまたは(i-Pr)2EtN  N,N-ジイソプロピルエチルアミン；デス-マーペルヨージナン  1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3-(1H)-オン；DMAP  4-ジメチルアミノピリジン；DME  1,2-ジメトキシ-エタン；DMF  N,N-ジメチルホルムアミド；DMSO  ジメチルスルホキシド；DMT  ジ(p-メトキシフェニル)フェニルメチルまたはジメトキシトリチル；DPPA  ジフェニルホスホリルアジド；EDC  N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド；EDC HCl  N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-N'-塩酸エチルカルボジイミド；EtOAc  酢酸エチル；EtOH  エタノール；Et2O  ジエチルエーテル；Fmoc  9-フルオレニルメトキシカルボニル；Grubbs-1触媒  ベンジリデン-ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ジクロロルテニウム；HATU  O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；HCl  塩化水素；HOBT  1-ヒドロキシベンゾトリアゾール；K2CO3  炭酸カリウム；n-BuLi  n-ブチルリチウム；i-BuLi  i-ブチルリチウム；t-BuLi  t-ブチルリチウム；PhLi  フェニルリチウム；LDA  リチウムジイソプロピルアミド；LiTMP  リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジネート；MeOH  メタノール；Mg  マグネシウム；MOM  メトキシメチル；Ms  メシルまたは-SO2-CH3；Ms2O  無水メタンスルホン酸またはメシル酸無水物；NaBH4  ホウ化水素ナトリウム；NaBH3CN  シアノホウ化水素ナトリウム；NaN(TMS)2  ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド；NaCl  塩化ナトリウム；NaH  水素化ナトリウム；NaHCO3  重炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム；Na2CO3  炭酸ナトリウム；NaOH   水酸化ナトリウム；Na2SO4  硫酸ナトリウム；NaHSO3  亜硫酸ナトリウムまたは硫酸水素ナトリウム；Na2S2O3  チオ硫酸ナトリウム；NH2NH2  ヒドラジン；NH4HCO3  重炭酸アンモニウム；NH4Cl  塩化アンモニウム；NMMO  N-メチルモルホリンN-オキシド；NaIO4  過ヨウ素酸ナトリウム；Ni  ニッケル；OH  ヒドロキシル；OsO4  四酸化オスミウム；Pd  パラジウム；Ph  フェニル；PMB  p-メトキシベンジル；POPd  二水素ジクロロビス(ジ-tert-ブチルホスフィナイト-κP)パラデート(II)；Pd2(dba)3  トリス(ジベンジリデン-アセトン)ジパラジウム(0)；Pd(PPh3)4  テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)；PdCl2(PPh3)2  トランス-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)；Pt  白金；Rh  ロジウム；rt  室温；Ru  ルテニウム；SEM  (トリメチルシリル)エトキシメチル；TBAF  テトラブチルアンモニウムフルオリド；TBS  tert-ブチルジメチルシリル；TEAまたはEt3N  トリエチルアミン；Teoc  2-トリメチルシリル-エトキシ-カルボニル；TFA  トリフルオロ酢酸；THF  テトラヒドロフラン；TMEDA  N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン；TPPまたはPPh3  トリフェニルホスフィン；Troc  2,2,2-トリクロロエチルカルボニル；Ts  トシルまたは-SO2-C6H4CH3；TS2O  無水トルイルスルホン酸またはトシル酸無水物；TsOH  p-トルイルスルホン酸；TMS  トリメチルシリル；あるいはTMSCl  塩化トリメチルシリルである。
【０１９６】
合成方法
本発明の化合物および方法は、本発明の化合物が調製され得る方法を図示する以下の合成スキームと組み合わせてよりよく理解されよう。開始材料は市販の供給源から入手し得るか、または当業者に公知の充分に確立された文献の方法により製造され得る。先に規定された化合物は、以下に示される合成において適切な反応物および薬剤を置換することで合成され得ることが当業者には容易に明白であろう。選択的な保護および脱保護工程、ならびに該工程自体の順序は、以下の合成を成功裡に完了させるために変形物の性質に応じて、順序を変更して実施することができることも当業者には容易に明らかであろう。以下で特に示されなければ、変形物は上述のとおりである。
【０１９７】
本発明の化合物は、種々の5/6員縮合ヘテロアリール、5員ヘテロアリール、および関連中間体からいくつかの種々の合成経路を介して調製され得る。これらの表題の化合物の逆合成には、5/6員縮合ヘテロアリールまたは5員ヘテロアリールコア構造と適切に結合した5/6員縮合ヘテロアリールの直接合成、その後適切なR6基の結合、およびその間および/またはその後のいくつかの官能基の操作が含まれる。種々の5/6員縮合ヘテロアリールまたは5員ヘテロアリール中間体は、当業者に公知であり、例えばA. R. Katrizky, et al.編「Comprehensive Heterocyclic Chemistry」1984；「Comprehensive Heterocyclic Chemistry II」1996；「Comprehensive Heterocyclic Chemistry III」2008の辞典を参照されたい。
【０１９８】
いくつかのベンゾイミダゾール関連中間体の一般的な合成およびさらなる合成は、スキーム1に要約される。
【０１９９】
合成は、当業者についての条件下でアミノ酸またはその誘導体1a-1.1または1a-1.2およびo-フェニレンジアミン1a-1の縮合により入手され得る任意に置換されたベンゾイミダゾールIa-2の構成から開始する。ベンゾイミダゾール環の閉鎖は、任意に酸の存在下および/またはポリリン酸などの脱水試薬と共に加熱により1つの容器中で、あるいは2工程：1) EDC HCl、DCC等の縮合試薬の存在下でのジアミン1a-1とアミノ酸1a-1.1または1a-1.2の間のアミド形成またはTEA、DIPEA、DMAP、N-メチルモルホリン等の塩基の存在下での酸1a-1.1または1a-1.2とメチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート等のクロロホルメートとの反応による混合無水アプローチ、その後混合無水物のジアミン1a-1での処理；および2) 酢酸、硫酸等の酸もしくはHATU等の脱水試薬の存在下で、任意に加熱しながらの複素環式環閉鎖のいずれかで実施され得る。
【０２００】
0005628841.tif 000110
【０２０１】
任意に、1a-2の新しく形成されたベンゾイミダゾール環中のNH基を、SEM（すなわちSEM-Cl、NaH）、Boc、Cbz、Teoc、Troc等のアミノ保護基で保護し得る。保護されたベンゾイミダゾール1a-2を種々（n-、s-またはt-）ブチルリチウムとのリチウム-ハロゲン交換に供し得、得られたリチウム酸（lithiate）を求核試薬、すなわち種々のアリルハロゲン化物などのハロゲン化物でトラップして、中心中間体としてアリル化1a-6を入手し得る。代替的に、アリル供与体としてアリルトリブチルスズなどのアリルスズを使用して、当業者についてのStille反応条件から1a-6を入手し得る（概説：A. Anastasia, et al, Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis 2002, 1, 311 ; F. Bellina, et al, Synthesis 2004, 2419; M. G. Organ, et al, Synthesis 2008, 2776; A. T. Lindhardt, et al, Chem. - A European J. 2008, 14, 8756; E. A. B. Kantchev, et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 2768; V. Farina, et al, Advances in Metal-Organic Chem. 1996, 5, 1参照）。同様に、中心的なビニル中間体1a-3を、臭化物1a-2とトリブチルビニルスズからStille反応により調製し得る。また、臭化物1a-2とプロパルギルアルコールまたはトリメチルシリルアセチレンの間のSonogashiraカップリングにより、TMSの除去後プロパルギルアルコール1a-4またはアルキン1a-5を生成し得る。さらに、中間体1a-4の臭素付加により、プロパルギルブロミド1a-9を形成し得る。また、ベンゾイミダゾールブロミド1a-2を、Stilleカップリング条件下でのトリブチル(1-エトキシビニル)スズとのカップリング、その後の酸加水分解によりメチルケトン1a-7に変換し得る。
【０２０２】
ベンゾイミダゾール中間体のさらなる詳細は、ビニル中間体1a-3から開始し、これをオゾン溶解切断によりアルデヒド1a-8に変換し得るか、またはヒドロホウ素化-酸化の順でアルコール1a-12に変換し得る。アルコール1a-12を周知の臭素付加手順で臭化物1a-15に変換し、これをさらにアジド置換によりアミン1a-20に官能基化しその後還元し得る。次いで、アルデヒド1a-8をアルコール1a-11に還元し得るか、またはHorner-Wadsworth-Emmonsアルデヒドホモロゲーション反応によりα、β不飽和酸1a-10に変換し得、その後鹸化する。アルコール1a-11を同様に、上述のように対応するアミン中間体1a-14および臭化物中間体1a-13に変換し得る。臭化物1a-13を金属アセチリドでアルキン中間体1a-19にホモロゲートし得る。また、臭化物1a-13は、求核性置換によりチオール1a-16にも変換され得、これはさらにスルホン酸1a-17に酸化され得る。次いで、スルホンアミド1a-18を、塩化スルホニル活性化プロセスにより1a-17から派生させ得る。
【０２０３】
本発明の化合物はまた、ニトロベンゾイミダゾール1a-21から派生され得、これは上述と同様の手順を使用して、対応する4-ニトロ-1,2-ジアミノベンゼンから調製され得る。中間体1a-21を、NO2還元（すなわち、H2、触媒性Pd）によりアミン1a-22に変換し得る。ニトリルナトリウム、イソブチルニトリルなどのニトリルによるアミン1a-22のジアゾ化により、酢酸、塩酸、硫酸等の水性の酸中で、任意に銅または銅塩の存在下で、ヒドロキシ1a-23を得る。
【０２０４】
同様に、上述の手順を使用して対応する4-メチル-1,2-ジアミノベンゾエートから調製され得るベンゾイミダゾールカルボキシレート1a-24を、対応するカルボン酸1a-25に加水分解し得る。
【０２０５】
任意に、上述される全てのベンゾイミダゾール関連中間体のNH基は、アミノ保護基、例えばSEM（すなわち、SEM-Cl、NaH）、Boc、Cbz、Teoc、Troc等により保護され得ることに注意されたい。
【０２０６】
0005628841.tif 000111
【０２０７】
典型的なイミダゾール関連中間体の合成は、ベンゾイミダゾール中間体のものと同様である。スキーム2に示されるように、ブロモ-イミダゾール2a-4は、3工程の流れで合成され得る：1) メタノールアンモニアの存在下でアミノ酸由来アルデヒド2a-1.1または2a-1.2とグリオキサール2a-1.3を縮合してイミダゾール2a-2を生成させる；2) 2a-2を過剰量の2,4,4,6-テトラブロモ-2,5-シクロヘキサジエノン、NBS等の臭素化試薬で臭素化して、ジブロミド2a-3を得る；3) 水性Na2SO3または水性NaHSO3中で加熱してジブロミド2a-3を選択的に還元する。次いで、2a-4を一般的中間体として使用し、スキーム1に記載される化学物質を使用して多くの他のイミダゾール誘導体をさらに作成し、そのいくつかを以下の表に列挙する。
【０２０８】
0005628841.tif 000112
【０２０９】
任意に、上述のイミダゾール関連中間体のNH基を（スキーム2においてPGで示す）アミノ保護基、例えばSEM（すなわちSEM-Cl、NaH）、Boc、Cbz、Teoc、Troc等で保護し得る。保護されたイミダゾール2a-5をLDA、BuLiなどの強力な塩基で脱保護し、炭素アニオンを生成し、これを、2a-5.2などの活性ハロゲン化物とともに求核性置換に供してアリールもしくはヘテロアリール置換イミダゾール2a-6を得るか、または適切な遷移金属塩の存在下でアリールもしくはヘテロアリールハロゲン化物2a-5.1とカップリングさせて二環式ヘテロアリール2a-7を得る。同様に、保護されたブロモイミダゾール2a-8を種々の(n-、s-またはt-)ブチルリチウムとのリチウム-ハロゲン交換に供し、得られたリチウム酸を同様の反応に供して2a-6および2a-7を得る。また、2a-8を金属化処理する場合、アリールまたはヘテロアリール2a-8.1を（ここで各出現でのMは、独立してホウ素、スズ、ケイ素、亜鉛、ジルコニウム、または銅種である）、当業者についてのSuzukiまたはStille条件下に供して（概説：A. Suzuki, Pure Applied Chem. 1991, 63, 419；A. Suzuki, Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis 2002, 1, 249；A. Anastasia, et al, Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis 2002, 1, 311；F. Bellina, et al, Synthesis 2004, 2419; M. G. Organ, et al, Synthesis 2008, 2776；A. T. Lindhardt, et al, Chem. - A European J. 2008, 14, 8756；E. A. B. Kantchev, et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 2768；V. Farina, et al, Advances in Metal-Organic Chem. 1996, 5, 1参照）、カップリング生成物2a-7を得る。これらの直接カップリングストラテジーに加えて、アリールまたはヘテロアリールブロミド2a-5.1をStilleカップリング条件下で、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ2a-9.1によりメチルケトン2a-9に変換し得る。2a-9を当業者についての条件下で臭素化し、臭化物2a-10を得、これを対応するアミン2a-11に変換し得るか、またはEt3NおよびDIPEAなどの塩基の存在下で保護アミノ酸2a-10.1または2a-10.2とカップリングさせてケトエステル2a-12を得る。同様に、アミン2a-11を、適切なアミノ酸と標準的なアミド形成条件下で縮合させて、対応するケトアミド2a-13に変換し得る。2a-12および2a-13を、熱またはマイクロ波条件下で(NH4)OAcと共に加熱して、中心的な中間体2a-14に変換し得る。
【０２１０】
スキーム1、スキーム2および上述の表に列挙されるような種々の適切に置換したベンゾイミダゾールおよびイミダゾールを用いて、種々のカップリングストラテジーまたは、2つの断片を、任意に適切な環状もしくは非環状リンカーと接続するストラテジーまたは環状もしくは非環状リンカーの形成の組合せにより本発明の化合物を調製し得る。前記ストラテジーとしては限定されないが、Stilleカップリング、Suzukiカップリング、Sonogashiraカップリング、Heckカップリング、Buchwaldアミド化、Buchwaldアミド化、アミドカップリング、エステル結合形成、Williamエーテル化、Buchwaldエーテル化、アルキル化、種々の変形物とのペリ環状反応等が挙げられる。
【０２１１】
本発明の化合物を調製するために使用され得るストラテジーの例は、スキーム3に示され、式中、R2は独立してR1である。臭化物3a-1および3a-2の両方は、スキーム1およびスキーム2に記載される手順を使用して調製され得る。臭化物3a-2は、SuzukiまたはStille条件下で対応する金属化アリール3a-3に変換され得、これはさらに同様の条件下でベンゾイミダゾールブロミド2a-1とカップリングされて、構造コア3a-4が生成され得る。
【０２１２】
次いで化合物3a-4を2工程で3a-5へのさらなる誘導体化のための共通の中間体として使用し得る：1) 直鎖もしくは環状アミン部分の一脱保護、例えば炭酸カリウムなどの塩基の存在下でPd触媒下の加水分解条件への処理を実施し得、Cbz保護基を除去し得る；および2) 放出されたアミン官能基を標準的なアシル化条件下でアシル化し得る、例えばDIPEAなどの有機塩とAHTUなどのカップリング試薬をこれに関して併用し得る；代替的に、放出されたアミンをイソシアネート、カルバモイルクロリドまたはクロロホルメートと反応させて、尿素またはカルバメートを得る。ラセミ形態もしくは光学形態のアミノ酸などの種々のカルボン酸は市販品として入手されるか、および/またはラセミもしくは光学形態で合成し得る、D. Seebach, et al, Synthesis 2009, 1；C. Cativiela and M. D. Diaz-de-Villegas, Tetrahedron: Asymmetry 2007, 18, 569；2000, 11, 645；および1998, 9, 3517による概説；ならびにBMSからのC. Bachand, et alによる特許出願WO 2008/021927A2による実施例に引用される参考文献参照、これらは参照により本明細書に援用される。3a-5は、TFAまたは塩化水素などの酸の存在下で、加水分解条件下でさらに脱保護されて、Boc保護基が除去され得、放出されたアミン官能基は、上述の条件を使用して、表題の化合物Ia-1にさらに誘導体化され得る。
【０２１３】
0005628841.tif 000113
【０２１４】
本発明の表題の化合物を構築するために使用され得るリンカーのいくつかの他の例は、以下の表に従い、ここで各出現でのPGおよびPG'は、それぞれ独立して、Boc、Cbz、Troc、Teoc、PMB、TMS等のアミノまたはアルコール保護基である。これらのリンカーは市販されているか、または当業者に公知のストラテジーにより数段階の工程で合成され得る。
【０２１５】
0005628841.tif 000114
0005628841.tif 000115
【０２１６】
代替的に、スキーム4に示されるように、本発明の化合物（例えば化合物Ia-1）はまた、前述の手順を使用してブロモベンゾイミダゾール4a-1およびイミダゾール4a-2から誘導され得る。中間体4a-1および4a-2は、アミノ酸誘導体2a-10.1bおよび2a-10.2bですでに示されたように所望のアシル基を有し、これは、スキーム1および2に示される流れで、保護アミノ酸2a-10.1aおよび2a-10.2aから調製され得る。
【０２１７】
0005628841.tif 000116
【０２１８】
イミダゾール以外の他の5員ヘテロアリールと結合したベンゾイミダゾールを含む本発明の化合物は、スキーム1〜4に上述されるものと同様の手順を使用して調製され得る。例えば、所望の、適切に置換された5員ヘテロアリールを含むいくつかの中間体は、参照により本明細書に援用されるBMSのC. Bachand et alによるUS 2008/0311075A1に公開されている。これらの中間体は以下の表に従う。
【０２１９】
0005628841.tif 000117
【０２２０】
本発明の化合物の合成は、ベンゾイミダゾール以外の5/6員縮合ヘテロアリール中間体を含み、種々の5/6員縮合ヘテロアリールは文献中に知られている。例えば、開始物質として4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン1a-1を5-ブロモ-2,3-ジアミノピリジンに代えてスキーム1に記載される同様の手順に従い、種々の3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン中間体を調製することが可能である。他の5/6員縮合ヘテロアリール中間体の合成は、それぞれの構造の化学的性質に依存する。例えば、インドール中間体の典型的な合成は、スキーム5に示される。市販されるブロモヨードアニリン5b-1を、Sonogashira条件で市販されるアセチレン5b-1.1にカップリングさせ得、フェニルアセチレン5b-2を得る。後者は、銅触媒の存在下で、熱またはマイクロ波条件下でインドール5b-3に環状化され得る。
【０２２１】
0005628841.tif 000118
【０２２２】
一局面において、本発明は、
i) 式(1-II-a):
0005628841.tif 000119
（式中：Eは任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり；T、X、n、u、R1およびR7は請求項1に記載される通りであり；
ZaおよびZbはそれぞれ独立して、アミノ保護基または-C(O)-R12であり；R12は、アミノ、ヒドロキシ、保護アミノまたはO(C1〜C4アルキル)で任意に置換されたC1〜C8アルキルである）
の化合物を、遷移金属触媒化クロスカップリング反応により調製する工程；
ii) ZaまたはZbがアミノ保護基である場合、式(1-II-a)の化合物を完全にまたは選択的に脱保護して対応する式(1-II-b)：
0005628841.tif 000120
（式中、Zcは、水素、アミノ保護基または-C(O)-R12である）
のアミンを得る工程；
iii) 式(1-II-b)の化合物の放出されたアミノ基をLG-C(O)-R12（式中、LGは離脱基である）でキャッピングして、式(1-II-c):
0005628841.tif 000121
（式中、Zdは、アミノ保護基-C(O)-R12である）
の化合物を得る工程；および
iv)脱保護およびキャッピング（工程ii〜iii）の反応を繰り返して、式(1-II-d):
0005628841.tif 000122
の化合物を得る工程
を含む、式(1-I)の化合物の作製方法である。
【０２２３】
別の局面において、本発明は、
i. 遷移金属触媒化クロスカップリング反応により式(2-II-a):
0005628841.tif 000123
（式中、E、G、T、X、n、u、v、R1およびR7は、請求項22に記載される通りであり；ZaおよびZbは、それぞれ独立してアミノ保護基または-C(O)-R12であり；R12は、アミノ、ヒドロキシ、保護アミノまたはO(C1〜C4アルキル)で任意に置換されたC1〜C8アルキルである）
の化合物を調製する工程；
ii. ZaまたはZbがアミノ保護基である場合、式(2-II-a)の化合物を完全にまたは選択的に脱保護して、式(2-II-b)：
0005628841.tif 000124
（式中、Zcは、水素、アミノ保護基または-C(O)-R12である）
の対応するアミンを得る工程；
iii. 式(2-II-b)の化合物の放出されたアミノ基をLG-C(O)-R12（式中、LGは離脱基である）でキャッピングして、式(2-II-c)：
0005628841.tif 000125
（式中、Zdはアミノ保護基-C(O)-R12である）
の化合物を得る工程；および
iv. 脱保護およびキャッピング（工程v〜vii）の反応の流れを繰り返して、式(2-II-d)：
0005628841.tif 000126
の化合物を得る工程を含む、式(2-I)の化合物の作製方法である。
【０２２４】
任意の化学官能基の適切な操作および保護により、式(1-I)または(2-I)の化合物の合成は、上述のものおよび実施例区分に記載のものと同様の方法によって達成されることが理解されよう。適切な保護基は、限定されないが、T W Greene and P G M Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", 第3版、(1999), J Wiley and Sonsに見られるものに見出され得る。
【０２２５】
限定されないが、要約、文献、学術雑誌、公開公報、テキスト、学術論文、インターネットウェブサイト、データベース、特許および特許公開公報などの印刷、電子的、コンピューター読み取り可能保存媒体または他の形態のいずれかの本明細書に引用される全ての参考文献は、その全体において参照により明らかに援用される。
【実施例】
【０２２６】
実施例
本発明の化合物および方法は、例示のみを意図し、発明の範囲の限定を意図しない以下の実施例と関連してより良好に理解されよう。開示される態様についての種々の変更および改変は当業者にとって明白であり、限定されることなく、本発明の化学構造、置換基、誘導体、形成および/または方法に関するものを含むかかる変更および改変は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱することなくなされ得る。
【０２２７】
本発明は種々の好ましい態様に関して記載されているが、それに限定されることを意図せず、当業者は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲内で変更および改変がなされ得ることを理解しよう。
【０２２８】
実施例1-1.
0005628841.tif 000127
工程1-1a. N-Boc-L-プロリン（5.754g、26.7mmol）およびTEA（3.73mL、26.7mmol）のTHF（60mL）中、-20℃の混合物を、エチルクロロホルメート(2.55mL、26.7mmol)で30分間処理し、その後THF(20mL)中の4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(5.00g、26.7mmol)をゆっくり添加した。次いで、それを-20℃で1時間静置し、次いで、ゆっくりrtまで温め、rtで一晩攪拌した。揮発物を蒸発させ、残渣を分離した(EtOAc-水)。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過および蒸発して、暗褐色泡状物として粗製の所望の化合物を得た(10.7g)。ESIMS m/z = 384.18, 386.18 [M+H]+.
【０２２９】
工程1-1b. 氷酢酸（100mL）中の工程1-1aの粗製の化合物 (最大10.7g、26.7mmol)の溶液を、50℃で2時間加熱した。揮発物を蒸発させ、残渣を分離した(EtOAc-水性NaHCO3)。有機物をブラインで洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過して蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)で精製して、褐色泡状物として所望の化合物を得た(5.78g、59%)。ESIMS m/z = 366.17, 368.17 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) 10.96, 10.93 (2 s, 1H), 7.81, 7.30 (2 s, 1H), 7.53, 7.17 (2d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.23, 7.03 (2d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.09, 5.07 (2s, 1H), 3.42-3.49 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.13-2.23 (m, 2H), 1.97-2.00 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
【０２３０】
工程1-1c. 2,4'-ジブロモアセトフェノン(5.00g、18.0mmol)、N-Boc-L-プロリン(3.87g、18.0mmol)のCH3CN(60mL)中の混合物を、室温で、開始物質が消えるまでTEA(5.40mL、37.8mmol)で処理した。揮発物を蒸発させ、残渣を分離した(EtOAc-水)。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過して蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)で精製して、明黄色泡状物として所望の化合物を得た(6.73g、91%)。1H NMR (CDCl3) 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (dd, J= 5.0, 8.5 Hz, 2H), 5.51, 5.16 (2d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.32, 5.28 (2d, J= 16.5 Hz, 1H), 4.48, 4.40 (dd, J= 5.0, 8.5 Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.30 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.46, 1.43 (2s, 9H).
【０２３１】
工程 1-1d. トルエン(100mL)中の工程1-1cの化合物(6.73g、16.3mmol)の溶液を酢酸アンモニウム(25.1g、0.327mol)で、100℃で14時間処理した。揮発物を蒸発させて、残渣を分離した(EtOAc-水性NaHCO3)。有機物をブラインで洗浄して、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過して蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)で精製して、黄色泡状物として所望の化合物を得た(6.10g、95%)。ESIMS m/z = 392.24, 394.24 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) 7.57 (bs, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
【０２３２】
工程 1-1e. 工程1-1dの化合物(1.00g、2.55mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.35g、5.33mmol)、Pd(PPh3)4(0.147g、0.128mmol)および酢酸カリウム(0.640g、6.53mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)の混合物を脱気して、N2下で80℃で14時間加熱した。揮発物を蒸発させ、残渣を分離した(EtOAc-水)。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過して蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)で精製して、明黄色固体として所望の化合物を得た(0.978g、87%)。ESIMS m/z = 440.39 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) 11.03, 10.55 (2s, 1H), 7.79 (m, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.06, 2.91 (2m, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.35 (s, 12H).
【０２３３】
工程1-1f. 工程1-1bの化合物(0.188g、0.512mmol)、工程1-1eの化合物(0.150g、0.342mmol) Pd(PPh3)4、(39.4mg、34.1μmol)およびNaHCO3(0.115g、1.37mmol)のDME(6mL)およびH2O(2mL)の混合物を脱気して、80℃でN2下で14時間加熱した。揮発物を蒸発させ、残渣を分離した(EtOAc-H2O)。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過して蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)で精製して、白色針状結晶として表題の化合物を得た(0.106g、52%)。ESIMS m/z = 599.59 [M+H]+.
【０２３４】
実施例1-2.
0005628841.tif 000128
工程1-2a. 実施例1-1の化合物(20.0mg、33.4μmol)の1,4-ジオキサン(1mL)中の溶液を、1,4-ジオキサン中HCl(4M、4mL)で、rtで30分間処理した。揮発物を蒸発させ、黄色固体として所望の粗製化合物を得、これを次の工程に直接使用した。ESIMS m/z = 399.35 [M+H]+.
【０２３５】
工程1-2b. 工程1-2aの粗製化合物(最大33.4μmol)および(R)-(メトキシカルボニル)アミノフェニル酢酸(WO 2008/021927に従って調製、20.9mg、0.100mmol)のDMF(3mL)中の混合物を、DIPEA(83.0μL、0.668mmol)の存在下でHATU(31.7mg、83.5μmol)で、rtで2時間処理し、揮発物を蒸発させ、褐色シロップを得た。これをクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2-MeOH)で精製して黄色固体として表題の化合物を得た(23.8mg、2工程91%)。ESIMS m/z = 781.67 [M+H]+.
【０２３６】
実施例1-1-1.
0005628841.tif 000129
工程1-1-1a. 工程1-1dの化合物(0.559g、1.425mmol)、トリメチルシリル-アセチレン(0.60ml、4.275mmol)、CuI(28.5mg、0.150mmol)およびPd(PPh3)2Cl2 (80.0mg、0.114mmol)のEt3N(15mL)中の混合物を、N2下で、80℃で6時間加熱して、その後蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン-酢酸エチルおよび酢酸エチル中1% Et3N)で精製して、黄色泡状物として所望の化合物を得た(0.484g、83%)。ESIMS m/z = 410.24 [M+H]+.
【０２３７】
工程1-1-1b. 工程1-1-1aの化合物(0.484g、1.182mmol)およびK2CO3(0.408g、2.954mmol)のメタノール(12ml)中の懸濁物をrtで3時間攪拌した。揮発物を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン-酢酸エチル)で精製して、黄色泡状物として所望の化合物を得た(0.370g、93%)。ESIMS m/z = 338.24 [M+H]+.
【０２３８】
工程1-1-1c. 工程1-1-1bの化合物(80.0mg、0.2371mmol)、工程1-1bの化合物(86.8mg、0.2371mmol)、CuI(2.2mg、0.01185mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(16.6mg、0.02371mmol)のEt3N(0.3mL)およびCH3CN(2mL)中の混合物をH2/N2混合ガス下で、85℃で2時間加熱し、その後蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン-酢酸エチルおよび酢酸エチル中1%Et3N)で精製して、黄色固体として表題の化合物を得た(48.3mg、33%)。ESIMS m/z = 623.32 [M+H]+.
【０２３９】
実施例1-2-1.
0005628841.tif 000130
工程1-2-1a. 実施例1-1-1の化合物(48.3mg、0.0776mmol)の1,4-ジオキサン(1.5mL)中の溶液を、1,4-ジオキサン中HCl(4M、6mL)で、rtで30分間処理した。揮発物を蒸発させて、黄色固体として所望の化合物を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０２４０】
工程1-2-1b. 工程1-2-1aの粗製化合物(最大0.127mmol)および(R)-(メトキシカルボニル)アミノフェニル酢酸(WO 2008/021927に従って調製、40.6mg、0.194mmol)のDMF(1.5mL)中の混合物を、DIPEA(0.27mL、1.551mmol)の存在下、HATU(67.8mg、0.178mmol)で、rtで2時間処理し、揮発物を蒸発させ、褐色シロップを得た。これをクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2-MeOH)で精製して、黄色固体として表題の化合物を得た(36.2mg、2工程58%)。ESIMS m/z = 805.29 [M+H]+.
【０２４１】
実施例1-2-2.
0005628841.tif 000131
実施例1-2-1の化合物(23.0mg、0.0286mmol)のエタノール(2mL)中の溶液を、Pd(OH)2(炭素で20wt%、23mg)で、rtで水素バルーン（balloon）で7時間処理した。混合物を短いセライトのパッドでろ過した。揮発物を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2-MeOH)で精製して、白色固体として表題の化合物を得た(16.0mg、70%)。ESIMS m/z = 809.40 [M+H]+.
【０２４２】
実施例1-3〜1-356および1-358〜1-440の残りの化合物は、実施例1-1、1-2、1-1-1、1-2-1、1-2-2、1-357および1-441〜1-545に記載されるものと同様の手順を使用して、および/または合成方法に記載されるように調製され得る。
【０２４３】
0005628841.tif 000132
0005628841.tif 000133
0005628841.tif 000134
0005628841.tif 000135
0005628841.tif 000136
【０２４４】
0005628841.tif 000137
【０２４５】
0005628841.tif 000138
【０２４６】
0005628841.tif 000139
【０２４７】
0005628841.tif 000140
【０２４８】
0005628841.tif 000141
【０２４９】
0005628841.tif 000142
0005628841.tif 000143
0005628841.tif 000144
0005628841.tif 000145
【０２５０】
0005628841.tif 000146
【０２５１】
実施例1-357.
0005628841.tif 000147
工程1-357a. 実施例1-491の化合物(0.122g、0.196mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中の溶液を、1,4-ジオキサン中HCl(4M、8mL)で、rtで1時間処理した。揮発物を蒸発させ、黄色固体として所望の粗製化合物を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０２５２】
工程1-357b. 工程1-357aの粗製化合物(最大0.196mmol)および(R)-(メトキシカルボニル)アミノフェニル酢酸(WO 2008/021927に従って調製、0.102g、0.490mmol)のDMF(3mL)中の混合物を、DIPEA(0.68mL、3.920mmol)の存在下、HATU(0.171g、0.451mmol)で、rtで2時間処理し、揮発物を蒸発させ、褐色シロップを得た。これを分離した(EtOAc-H2O)。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2-MeOH)で精製して、黄色固体として表題の化合物を得た(0.144g、2工程で91%)。ESIMS m/z = 806.96 [M+H]+.
【０２５３】
実施例1-441.
0005628841.tif 000148
(S)-tert-ブチル2-(3-(4-ヨードフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(US 2008/0311075に従って調製、84.9mg、0.193mmol)、工程1-515dの化合物(66.0mg、0.212mmol)、CuI(1.1mg、5.7μmol)およびPd(PPh3)2Cl2(6.7mg、9.6μmol)のCH3CN(5mL)およびトリエチルアミン(5mL)中の混合物を脱気し、N2下で50℃間で3時間加熱した。揮発物を蒸発させ、残渣を分離した(EtOAc-水)。有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過して蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)で精製して、明黄色油状物として表題の化合物を得た(94.0mg、78%)。ESIMS m/z = 624.34 [M+H]+.
【０２５４】
実施例1-442.
0005628841.tif 000149
工程1-442a. 実施例1-441の化合物(90.0mg、0.144mmol)の1,4-ジオキサン(1mL)中の溶液を、1,4-ジオキサン中HCl(4M、4mL)で、rtで30分間処理した。揮発物を蒸発させ、黄色固体として所望の粗製化合物を得、これを次の工程に直接使用した。ESIMS m/z = 424.11 [M+H]+.
【０２５５】
工程1-442b. 工程1-442aの粗製化合物(最大0.144mmol)および(R)-(メトキシカルボニル)アミノフェニル酢酸(WO 2008/021927に従って調製、75.4mg、0.361mmol)のDMF(3mL)中の混合物を、DIPEA(0.36mL、2.89mmol)の存在下、HATU(0.126g、0.332mmol)で、rtで2時間処理し、揮発物を蒸発させ、褐色シロップを得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2-MeOH)で精製して、非常に明るい黄色固体として表題の化合物を得た(98.1mg、2工程80%)。ESIMS m/z = 806.16 [M+H]+.
【０２５６】
実施例1-443.
0005628841.tif 000150
実施例1-442の表題の化合物(51.6mg、63.3μmol)およびPd(OH)2炭素上(20%、50.0mg)のエタノール(3mL)中の混合物を、H2バルーンで一晩処理した。混合物を、セライトでろ過して、ろ過物を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、CH2Cl2-MeOH)で精製して、白色固体として表題の化合物を得た(42.5mg、82%)、ESIMS m/z = 810.23 [M+H]+.
【０２５７】
実施例1-444.
0005628841.tif 000151
CH3CN(5mL)およびトリエチルアミン(5mL)中、(S)-tert-ブチル2-(3-(4-ヨードフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(US 2008/0311075に従って調製、85.0mg、0.213mmol)、工程1-515dの化合物(66.2mg、0.213mmol)、CuI(1.1mg、5.8μmol)およびPd(PPh3)2Cl2(6.7mg、9.6μmol)の混合物を脱気し、N2下、一晩60℃で加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc - 水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)によって精製し、表題化合物を明黄色油状物として得た(91.1mg、76%)。ESIMS m/z = 623.20 [M+H]+.
【０２５８】
0005628841.tif 000152
実施例1-442に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-444の化合物から、表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 805.36 [M+H]+.
【０２５９】
0005628841.tif 000153
実施例1-443に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-445の化合物から、表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 809.42 [M+H]+.
【０２６０】
0005628841.tif 000154
工程1-447a. トルエン(6mL)中、工程1-1bの化合物(0.250g、0.683mmol)、アリルトリブチル-スタンナン(0.26mL、0.820mmol)およびPd(PPh3)4(39.4mg、34.1μmol)の混合物を脱気し、N2下、一晩110℃で加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-飽和NaHCO3水溶液)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を無色油状物として得た(0.127g、60%)。ESIMS m/z = 328.23 [M+H]+.
【０２６１】
工程1-447b. CH3CN(8mL)中、工程1-1dの化合物(0.180g、0.459mmol)、工程1-447aの化合物(0.150g、0.459mmol)、トリエチルアミン(0.64mL、4.59mmol)、トリ-o-トルイルホスフィン(18.0mg、57.3μmol)およびPd(OAc)2(5.1mg、22.9μmol)の混合物を脱気し、N2下、一晩90℃に加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-飽和NaHCO3水溶液)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物を明黄色固体として得た(0.165g、70%)。オレフィン性二重結合の位置-および立体化学は測定されなかった。ESIMS m/z = 639.36 [M+H]+.
【０２６２】
0005628841.tif 000155
工程1-448a. 1,4-ジオキサン(1mL)中、実施例1-447の化合物(0.104g、0.163mmol)の溶液を、1,4-ジオキサン中、HCl(4M、4mL)で、室温で30分間処理した。揮発性物質を蒸発させて除き、粗製の所望の化合物を黄色固体として得、これを、直接、次の工程で使用した。ESIMS m/z = 439.24 [M+H]+.
【０２６３】
工程1-448b. DMF(3mL)中、工程1-448aの粗製化合物(最大0.163mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(WO 2008/021927に従って調製、71.3mg、0.408mmol)の混合物を、DIPEA(0.41mL、3.26mmol)の存在下、HATU(0.142g、0.375mmol)で、室温で2時間処理し、揮発性物質を蒸発させて除き、褐色シロップを得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、CH2Cl2-MeOH)、表題化合物を白色固体として得た(89.5mg、2工程で73%)。オレフィン性二重結合の位置-および立体化学は測定されなかった。ESIMS m/z = 753.39 [M+H]+.
【０２６４】
0005628841.tif 000156
実施例1-443に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-448の化合物から、表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 755.47 [M+H]+.
【０２６５】
0005628841.tif 000157
工程1-450a. THF(5mL)中、工程1-1eの化合物(0.200g、0.455mmol)を、30%H2O2水溶液(0.5mL)および1N NaOH水溶液(1mL)の混合物で30分間処理した。揮発性物質を除去し、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を明黄色油状物として得た(0.144g、96%)。ESIMS m/z = 330.15 [M+H]+.
【０２６６】
工程1-450b. アセトニトリル(40mL)中、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(5g、23.2mmol)の混合物を1,1’-カルボニルジイミダゾール(3.95g、24.5mmol)に添加した。得られた混合物を室温で20分間攪拌した後、メチル 3,4-ジアミノベンゾエート(3.86g、23.2mmol)を添加した。この溶液を室温でさらに3時間攪拌した後、水とEtOAc間に分配した。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、褐色スラリーを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-EtOAc)、所望の生成物を明黄色油状物として得た(8.14g、98%)。ESIMS m/z = 364.17 [M+H]+.
【０２６７】
工程1-450c. 酢酸(150mL)中、工程1-450bの化合物の溶液を60℃で3日間攪拌した後、すべての揮発性物質を除去した。得られた残渣をNaHCO3水溶液とEtOAc間に分配した。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、褐色油状物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-EtOAc)、所望の生成物を明黄色固体として得た(2.02g、28%)。ESIMS m/z = 346.15 [M+H]+. 
【０２６８】
工程1-450d. DMF(50mL)中、工程1-450cの化合物(2.02g、5.8mmol)の溶液を、水素化ナトリウム(鉱物油中55%、269mg、6.4mmol)に添加した。反応液を室温で1.5時間攪拌した後、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(1.02mL、5.8mmol)を添加した。混合物を室温でさらに3時間攪拌した後、水とEtOAc間に分配した。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、褐色油状物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-EtOAc)、所望の生成物を明黄色固体として得た(2.6g、94%)。ESIMS m/z = 475.91 [M+H]+.
【０２６９】
工程1-450e. THF(50mL)および水(25mL)中、工程1-450dの化合物(2.6g、5.47mmol)の溶液を、水酸化リチウム一水和物(690mg、16.4mmol)に添加した。得られた混合物を室温で3時間攪拌した後、水、AcOH(10mL)およびEtOAc間に分配した。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、褐色油状物を得、これを、さらに精製せずに次の工程のために直接使用した(2.6g、粗製、100%)。ESIMS m/z = 462.02 [M+H]+.
【０２７０】
工程1-450f. THF(45mL)中、工程1-450eの化合物(2.0g、4.3mmol)の溶液を、トリエチルアミン(1.85mL、12.9mmol)およびエチルクロロホルメート(1.05mL、10.8mmol)に0℃で添加した。得られた混合物を0℃で20分間攪拌した後、すべての揮発性物質を回転式エバポレータによって除去した。残渣をTHF(70mL)中に溶解させた後、ナトリウムボロヒドリド(1g、26.4mmol)を添加した。混合物を0℃でさらに2時間攪拌した後、水とEtOAc間に分配した。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、褐色油状物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、EtOAc-メタノール)、所望の生成物を明黄色固体として得た(1.57g、81%)。ESIMS m/z = 448.13 [M+H]+.
【０２７１】
工程1-450g. THF(5mL)中、工程1-450aの化合物(70.0mg、0.213mmol)を、工程1-450fの化合物(95.1mg、0.213mmol)、PPh3(83.6mg、0.319mmol)およびDEAD(50.2μL、0.319mmol)で一晩処理した後、乾燥するまで蒸発させた。残渣を分配し(EtOAc-水)、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物を無色油状物として得た(22.6mg、14%)。SEM基の位置化学は測定されなかった。ESIMS m/z = 759.39 [M+H]+.
【０２７２】
0005628841.tif 000158
工程1-497aおよび1-448bに記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-450の化合物から、表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 743.32 [M+H]+.
【０２７３】
0005628841.tif 000159
工程1-452a. CH3CN(12mL)中、2-ブロモ-1-(5-ブロモチオフェン-2-イル)エタノン(1.00g、3.52mmol)およびN-Boc-L-プロリン(0.758g、3.52mmol)の混合物を、TEA(1.06mL、7.40mmol)にゆっくり添加した。出発材料が消失するまで、混合物を室温で攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を黄色粘着性油状物として得た(1.47g、100%)。1H NMR(CDCl3)7.49(t，J= 4.0 Hz，1H)，7.13(dd，J= 4.5，6.0 Hz，1H)，5.36，5.04(2d，J= 16.0 Hz，1H)，5.22，5.15(2d，J= 16.5 Hz，1H)，4.45，4.38(dd，J= 5.5，7.5 Hz，1H)，3.56(m，1H)，3.41(m，1H)，2.25(m，2H)，2.05(m，1H)，1.90(m，1H)，1.46，1.42(2s，9H)。
【０２７４】
工程1-452b. トルエン(22mL)中、工程1-452aの化合物 (1.47g、3.52mmol)の溶液を、酢酸アンモニウム(5.42g、70.3mmol)に添加し得られた混合物を100℃で16時間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-NaHCO3水溶液)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を黄褐色泡状物として得(0.586g、42%)、工程1-452aの化合物を回収した(0.616g、42%)。ESIMS m/z = 398.16、400.16 [M+H]+. 1H NMR(CDCl3)10.55(bs，1H)，7.07(s，1H)，6.94(m，2H)，4.92(m，1H)，3.40(m，2H)，2.96(m，1H)，2.12(m，2H)，1.92(m，1H)，1.49(s，9H)。
【０２７５】
工程1-452c. CH3CN(6mL)中、工程1-452bの化合物(0.150g、0.377mmol)、工程1-491aの化合物(0.118g、0.377mmol)、トリエチルアミン(0.52mL、3.77mmol)、トリ-o-トルイル-ホスフィン(14.8mg、47.1μmol)およびPd(OAc)2(4.2mg、18.8μmol)の混合物を脱気し、密封チューブ内で110℃に36時間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-飽和NaHCO3水溶液)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物を黄色油状物として得た(64.1mg、27%)。ESIMS m/z = 631.26 [M+H]+.
【０２７６】
0005628841.tif 000160
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-452の化合物から表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 745.43 [M+H]+.
【０２７７】
0005628841.tif 000161
実施例1-443に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-453の化合物から表題化合物を合成した。 ESIMS m/z = 747.40 [M+H]+.
【０２７８】
0005628841.tif 000162
CH3CN(6mL)中、工程1-452bの化合物(0.150g、0.377mmol)、工程1-447aの化合物(0.123g、0.377mmol)、トリエチルアミン(0.52mL、3.77mmol)、トリ-o-トルイルホスフィン(14.8mg、47.1μmol)およびPd(OAc)2(4.2mg、18.8μmol)の混合物を脱気し、密封チューブ内で110℃に36時間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-飽和NaHCO3水溶液)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物を黄色油状物として得た(52.7mg、22%)。オレフィン二重結合の位置-および立体化学は測定されなかった。ESIMS m/z = 645.27 [M+H]+.
【０２７９】
0005628841.tif 000163
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-455の化合物から表題化合物を合成した。オレフィン二重結合の位置-および立体化学は測定されなかった。ESIMS m/z = 759.51 [M+H]+.
【０２８０】
0005628841.tif 000164
実施例1-443に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-456の化合物から表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 761.41 [M+H]+.
【０２８１】
0005628841.tif 000165
工程1-458a. THF(60mL)中の6-ブロモ-N-メトキシ-N-メチル-2-ナフトアミド(J. Med. Chem.、2006、49、4721-4736に従って調製、3.57g、12.1mmol)を、メチルマグネシウムブロミド(Et2O中3M、8.09mL、24.3mmol)で、0℃で1時間ゆっくり処理した。この溶液を室温まで2時間、温度を上げた後、NH4Cl水溶液でクエンチした。揮発性物質を除去し、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、粗製の所望の化合物を白色固体として得た(2.89g、96%)。
【０２８２】
工程1-458b. 酢酸(60mL)中、工程1-458aの化合物(2.89g、11.6mmol)を、臭素(0.59mL、11.6mmol)の滴下で1時間処理した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-飽和NaHCO3水溶液)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、粗製の所望の化合物を明黄色固体として得た(3.898g)。
【０２８３】
工程1-458c. CH3CN(60mL)中、工程1-458bの化合物(最大11.6mmol)およびN-Boc-L-プロリン(3.75g、17.4mmol)の混合物を、DIPEA(2.89mL、23.2mmol)にゆっくり添加した。出発材料が消失するまで、混合物を室温で攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、粗製の所望の化合物を黄白色泡状物として得た(4.762g)。ESIMS m/z = 462.03、464.02 [M+H]+. 
【０２８４】
工程1-458d. トルエン(60mL)中、工程1-458cの化合物(最大11.6mmol)の溶液を、酢酸アンモニウム(13.4g、0.174mol)に添加し、得られた混合物を100℃まで14時間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-NaHCO3水溶液)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を黄褐色粉末として得(3.14g、4工程、61%)。ESIMS m/z = 442.02、444.02 [M+H]+.
【０２８５】
工程1-458e. 1,4-ジオキサン(9.1mL)中、工程1-1bの化合物(1g、2.73mmol)、ビス-(ピナコラト)-ジボロン(763mg、3.0mmol)、酢酸カリウム(402mg、4.0mmol)の混合物を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(158mg、0.14mmol)に添加した。得られた溶液を脱気し、次いで、N2下、一晩80℃で加熱した後、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、酢酸エチル中1%Et3Nを含むヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を黄色固体として得た(680mg、60%)。ESIMS m/z = 414.24 [M+H]+.
【０２８６】
工程1-458f. DME(6mL)およびH2O(2mL)中、工程1-458dの化合物(0.100g、0.226mmol)、工程1-458eの化合物(93.4mg、0.226mmol)、Pd(PPh3)4、(13.1mg、11.3μmol)およびNaHCO3(76.0mg、0.905mmol)の混合物を脱気し、N2下、14時間85℃で加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-H2O)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)によって精製し、表題化合物を明黄色固体として得た(92.0mg、59%)。ESIMS m/z = 649.54 [M+H]+.
【０２８７】
0005628841.tif 000166
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-458の化合物から表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 763.21 [M+H]+.
【０２８８】
0005628841.tif 000167
工程1-460a. 1,4-ジオキサン(1mL)中、実施例1-458の化合物(92.0mg、0.142mmol)の溶液を、1,4-ジオキサン中のHCl(4M、4mL)室温で30分間処理し、揮発性物質を蒸発させて除き、粗製の所望の化合物を黄色固体として得、これを、直接、次の工程で使用した。ESIMS m/z = 449.39 [M+H]+.
【０２８９】
工程1-460b. DMF(3mL)中、工程1-460aの粗製化合物(最大0.142mmol)および(2S,3R)-3-メトキシ-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(WO 2008/021927に従って調製、56.9mg、0.298mmol)の混合物を、DIPEA(0.35mL、2.84mmol)の存在下、HATU(0.108g、0.284mmol)で、室温で2時間処理し、揮発性物質を蒸発させて除き、褐色シロップを得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、CH2Cl2-MeOH)、表題化合物を黄色固体として得た(60.3mg、2工程で54%)。ESIMS m/z = 795.68 [M+H]+.
【０２９０】
0005628841.tif 000168
工程1-461a. 工程1-1aおよび1-1bに記載のものと同様の手順を使用し、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼンおよびN-Cbz-L-プロリンから、所望の化合物を調製した。ESIMS m/z = 400.11、402.11 [M+H]+. 
【０２９１】
工程1-461b. 1,4-ジオキサン(25mL)中、工程1-461aの化合物(1.00g、2.50mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.27g、5.00mmol)および酢酸カリウム(0.613g、6.25mmol)の混合物を、Pd(PPh3)4(0.144g、0.125mmol)に添加した。得られた混合物を脱気し、N2下、14時間85℃まで加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を明黄色固体として得た(0.801g、72%)。ESIMS m/z = 448.18 [M+H]+. 
【０２９２】
工程1-461c. DME(24mL)およびH2O(8mL)中、工程1-458dの化合物(0.790g、1.79mmol)、工程1-461bの化合物(0.800g、1.79mmol)、Pd(PPh3)4、(0.103g、89.4μmol)およびNaHCO3(0.601g、7.16mmol)の混合物を脱気し、N2下、14時間85℃で加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-H2O)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)によって精製し、表題化合物を明黄色固体として得た(0.854g、70%)。ESIMS m/z = 683.14 [M+H]+.
【０２９３】
0005628841.tif 000169
実施例1-460に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-461の化合物から、表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 756.26 [M+H]+.
【０２９４】
0005628841.tif 000170
工程1-463a. メタノール(6mL)中、実施例1-462の化合物(0.314g、0.416mmol)およびPd(OH)2(炭素上に20wt%、150mg)の混合物のpHを6N HCl水溶液で3に調整し、次いで、水素(60psi)で24時間処理した。混合物をセライトによって濾過し、濾液を濃縮し、粗製の所望の化合物を明黄色固体として得た(0.401g)。ESIMS m/z = 622.13[M+H]+.
【０２９５】
工程1-463b. 実施例1-442に記載のものと同様の手順を使用し、工程1-463aの化合物から表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 813.32 [M+H]+.
【０２９６】
0005628841.tif 000171
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、工程1-463aの化合物から、表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 779.33 [M+H]+.
【０２９７】
0005628841.tif 000172
DMF(3mL)中、工程1-463aの粗製化合物(最大0.104mmol)および(2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(WO 2008/021927に従って調製、20.2mg、0.114mmol)の混合物を、DIPEA(0.13mL、1.04mmol)の存在下、HATU(35.5mg、93.5μmol)で、室温で2時間処理し、揮発性物質を蒸発させて除き、褐色シロップを得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、CH2Cl2-MeOH)、表題化合物を黄色白色固体として得た(12.8mg、2工程で16%)。ESIMS m/z = 781.30 [M+H]+.
【０２９８】
0005628841.tif 000173
DMF(3mL)中、工程1-463aの粗製化合物(最大0.104mmol)および(2S,3S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルペンタン酸(WO 2008/021927に従って調製、21.6mg、0.114mmol)の混合物を、DIPEA(0.13mL、1.04mmol)の存在下、HATU(35.5mg、93.5μmol)で、室温で2時間処理し、揮発性物質を蒸発させて除き、褐色シロップを得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、CH2Cl2-MeOH)、表題化合物を明黄色固体として得た(15.6mg、2工程で19%)。ESIMS m/z = 793.33 [M+H]+.
【０２９９】
0005628841.tif 000174
工程1-467a. CH2Cl2(16mL)中、(S)-tert-ブチル2-(5-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(WO 2008/021927に従って調製、0.500g、1.58mmol)を、トリエチルアミン(0.66mL、4.75mmol)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(0.518g、0.237mmol)およびDMAP(38.7mg、0.316mmol)で1時間処理した後、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を白色固体として得た(0.650g、98%)。ESIMS m/z = 416.11、418.11 [M+H]+.
【０３００】
工程1-467b. CH3CN(5mL)およびトリエチルアミン(10mL)中、工程1-467aの化合物(0.650g、1.56mmol)、エチニル-トリメチルシラン(2.16mL、15.6mmol)、CuI(8.9mg、46.8μmol)およびPd(PPh3)4(90.3mg、78.1μmol)の混合物を脱気し、N2下、一晩80℃で加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2S04)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を明黄色油状物として得た(0.560g、83%)。ESIMS m/z = 434.22 [M+H]+. 
【０３０１】
工程1-467C. MeOH(30mL)中、工程1-467bの化合物(0.560g、1.29mmol)を、炭酸カリウム(0.535g、3.88mmol)で30分間処理した後、乾燥するまで蒸発させた。残渣を分配し(EtOAc-水)、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を明黄色固体として得た(0.312g、92%)。ESIMS m/z = 262.15 [M+H]+.
【０３０２】
工程1-467d. CH3CN(1mL)およびトリエチルアミン(4mL)中、工程1-467cの化合物(0.103g、0.395mmol)、1,4-ジヨード-ベンゼン(62.0mg、0.188mmol)、CuI(2.1mg、11.2μmol)およびPd(PPh3)4(21.6mg、18.7μmol)の混合物を脱気し、N2下、4時間60℃に加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を非常に明るい黄色固体として得た(20.0mg、23%)。ESIMS m/z = 464.06 [M+H]+. 
【０３０３】
工程1-467e. DME(3mL)およびH2O(1mL)中、工程1-467dの化合物(20.0mg、43.1μmol)、工程1-458eの化合物(17.8mg、43.1μmol)、Pd(PPh3)4、(9.9mg、8.6μmol)およびNaHCO3(14.5mg、0.172mmol)の混合物を脱気し、N2下、14時間90℃に加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-H2O)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)によって精製し、表題化合物を明黄色固体として得た(26.1mg、86%)。ESIMS m/z = 623.28 [M+H]+.
【０３０４】
0005628841.tif 000175
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-467の化合物から、表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 737.26 [M+H]+.
【０３０５】
0005628841.tif 000176
実施例1-443に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-468の化合物から、表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 741.23 [M+H]+.
【０３０６】
0005628841.tif 000177
工程1-470a. CH3CN(1mL)およびトリエチルアミン(4mL)中、工程1-467cの化合物(0.150g、0.575mmol)、2,6-ジブロモ-ナフタレン(98.6mg、0.345mmol)、CuI(3.3mg、17.2μmol)およびPd(PPh3)4(33.2mg、28.7μmol)の混合物を脱気し、N2下、一晩90℃に加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を非常に明るい黄色油状物として得た(67.6mg、25%)。ESIMS m/z = 466.00、467.99 [M+H]+.
【０３０７】
工程1-470b. DME(6mL)およびH2O(2mL)中、工程1-470aの化合物(67.6mg、0.145mmol)、工程1-458eの化合物(59.9mg、0.145mmol)、Pd(PPh3)4、(16.8mg、14.5μmol)およびNaHCO3(48.7mg、0.580mmol)の混合物を脱気し、N2下、14時間90℃で加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-H2O)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)によって精製し、表題化合物を明黄色固体として得た(78.8mg、81%)。ESIMS m/z = 673.14 [M+H]+.
【０３０８】
0005628841.tif 000178
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-470の化合物から、表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 787.26 [M+H]+.
【０３０９】
0005628841.tif 000179
実施例1-443に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-471の化合物から、表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 791.23 [M+H]+.
【０３１０】
0005628841.tif 000180
実施例1-460に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-1-1の化合物から、表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 769.37 [M+H]+.
【０３１１】
0005628841.tif 000181
工程1-474a. CH3CN(6mL)およびトリエチルアミン(6mL)中、工程1-515dの化合物(0.200g、0.643mmol)、2,6-ジブロモナフタレン(0.368g、1.29mmol)、CuI(3.6mg、19.2μmol)およびPd(PPh3)4(37.1mg、32.1μmol)の混合物を脱気し、N2下、一晩90℃に加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を明黄色油状物として得た(214mg、65%)。ESIMS m/z = 516.08、518.08 [M+H]+.
【０３１２】
工程1-474b. 1,4-ジオキサン(8mL)中、工程1-474aの化合物(0.214g、0.415mmol)、ビス-(ピナコラト)ジボロン(0.211g、0.829mmol)および酢酸カリウム(0.102g、1.04mmol)の混合物を、Pd(PPh3)4(23.9mg、20.7μmol)に添加した。得られた混合物を脱気し、N2下、14時間85℃で加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を明黄色油状物として得た(0.163g、60%純度)。ESIMS m/z = 564.17 [M+H]+.
【０３１３】
工程1-474c. DME(6mL)およびH2O(2mL)中、工程1-474bの化合物(0.163g、0.290mmol)、(S)-tert-ブチル2-(5-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(WO 2008/021927に従って調製、0.137g、0.434mmol)、Pd(PPh3)4、(33.4mg、28.9μmol)およびNaHCO3(97.2mg、1.16mmol)の混合物を脱気し、N2下、14時間90℃で加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-H2O)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)によって精製し、表題化合物を明黄色固体として得た(0.122g、60%純度)。ESIMS m/z = 673.29 [M+H]+.
【０３１４】
0005628841.tif 000182
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、HPLC精製後、実施例1-474の化合物から表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 787.20 [M+H]+.
【０３１５】
0005628841.tif 000183
表題化合物は、実施例1-474の化合物中の不純物として得られた。ESIMS m/z = 675.30 [M+H]+.
【０３１６】
0005628841.tif 000184
表題化合物は、実施例1-475中の微量生成物として合成され、精製した。ESIMS m/z = 789.21 [M+H]+.
【０３１７】
0005628841.tif 000185
工程1-478a. CH3CN(20mL)中、2,4’-ジブロモアセトフェノン(1.59g、5.71mmol)およびN-Boc-グリシン(1.00g、5.71mmol)の混合物を、DIPEA(1.42mL、11.4mmol)にゆっくり添加した。出発材料が消失するまで、混合物を室温で攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を明黄色固体として得た(2.02g、95%)。ESIMS m/z = 394.15、396.15 [M-HNa]+.
【０３１８】
工程1-478b. トルエン(30mL)中、工程1-478aの化合物(2.02g、5.43mmol)の溶液を酢酸アンモニウム(8.35g、0.108mol)に添加し、得られた混合物を100℃で20時間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-NaHCO3水溶液)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を黄褐色固体として得た(1.62g、85%)。ESIMS m/z = 352.14、354.14 [M+H]+.
【０３１９】
工程1-478c. トリエチルアミン(6mL)中、工程1-478bの化合物(80.0mg、0.227mmol)、工程1-515dの化合物(77.8mg、0.250mmol)、CuI(1.3mg、6.8μmol)およびPd(PPh3)4(26.2mg、22.7μmol)の混合物を脱気し、N2下、一晩85℃で加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物を明黄色固体として得た(50.9mg、39%)。ESIMS m/z = 583.37 [M+H]+.
【０３２０】
0005628841.tif 000186
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-478の化合物から、表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 697.64 [M+H]+.
【０３２１】
0005628841.tif 000187
工程1-480a. 1,4-ジオキサン(1mL)中、実施例1-500の化合物(10.0mg、14.7μmol)の溶液を、1,4-ジオキサン中のHCl(4M、4mL)で、室温で30分間処理した。揮発性物質を蒸発させて除き、粗製の所望の化合物を黄色固体として得、これを、直接、次の工程で使用した。ESIMS m/z = 580.55 [M+H]+.
【０３２２】
工程1-48Ob. DMF(3mL)中、工程1-480aの粗製化合物(最大14.7μmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルオキシ)-3-メチルブタン酸(Chemical & Pharmaceutical Bulletin、1985、33、3922-3928に従って調製、2.8mg、16.1μmol)の混合物を、DIPEA(37.0μL、0.294mmol)の存在下、HATU(5.6mg、14.7μmol)で、室温で2時間処理し、揮発性物質を蒸発させて除き、褐色シロップを得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、CH2Cl2-MeOH)、表題化合物を黄色固体として得た(8.3mg、2工程で76%)。ESIMS m/z = 738.64 [M+H]+.
【０３２３】
0005628841.tif 000188
DMF(3mL)中、工程1-480aの粗製化合物(最大14.7μmol)および(S)-2-(エトキシ-カルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(WO 2008/021927に従って調製、3.0mg、16.1μmol)の混合物を、DIPEA(37.0μL、0.294mmol)の存在下、HATU(5.6mg、14.7μmol)で、室温で2時間処理し、揮発性物質を蒸発させて除き、褐色シロップを得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、CH2Cl2-MeOH)、表題化合物を非常に黄色固体として得た(10.2mg、2工程で91%)。ESIMS m/z = 751.67 [M+H]+.
【０３２４】
0005628841.tif 000189
工程1-482a. THF(10mL)中、N-Boc-L-プロリン(0.210g、0.976mmol)およびTEA(0.14mL、0.976mmol)の-20℃の混合物を、イソ-ブチルクロロホルメート(0.13mL、0.976mmol)で30分間処理した後、THF(2mL)中、5-ブロモ-3-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン(0.200g、0.976mmol)をゆっくり添加した。次いで、これを-20℃に1時間維持し、次いで、室温までゆっくり加温し、室温で一晩攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、粗製の所望の化合物を褐色泡状物として得た(0.436g)。ESIMS m/z = 402.23、404.23 [M+H]+.
【０３２５】
工程1-482b. 氷酢酸(10mL)中、工程1-482aの粗製化合物(最大0.976mmol)の溶液を65℃で24時間加熱した。揮発性物質を蒸発させて除き、残渣を分配した(EtOAc-飽和NaHCO3水溶液)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を明黄色油状物として得た(0.327g、2工程で87%)。ESIMS m/z = 384.16、386.16 [M+H]+.
【０３２６】
工程1-482c. トリエチルアミン(4mL)およびCH3CN(4mL)中、工程1-482bの化合物(60.0mg、0.156mmol)、工程1-1-1bの化合物(58.0mg、0.172mmol)、CuI(0.9mg、4.6μmol)およびPd(PPh3)4(9.0mg、7.8μmol)の混合物を脱気し、N2下、一晩90℃に加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物を明黄色固体として得た(54.2mg、54%)。ESIMS m/z = 641.22 [M+H]+.
【０３２７】
0005628841.tif 000190
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-482の化合物から、表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 755.55 [M+H]+.
【０３２８】
0005628841.tif 000191
工程1-484a. DMF(10mL)中、4-ブロモ-5-クロロベンゼン-1,2-ジアミン(0.3g、1.19mmol)および塩化(II)スズ二水和物(1.08g、4.77mmol)の混合物を80℃で2時間加熱した。反応液を冷却し、次いで、2N NaOH水溶液の添加によって中和した。得られた混合物を分配し(EtOAc-水)、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を明黄褐色固体(0.256g、96%)として得た。
【０３２９】
工程1-484b. DMF(10mL)中、工程1-484aの化合物(0.250g、1.13mmol)を、N-Boc-L-プロリン(0.243g、1.13mmol)、EDC-HCl(0.281g、1.47mmol)およびDMAP(27.6mg、0.226mmol)で12時間処理した後、分配した(EtOAc-水)。有機相を1N HCl水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、粗製の所望の化合物を明赤褐色泡状物として得た(0.401g)。ESIMS m/z = 418.20、420.20 [M+H]+.
【０３３０】
工程1-484c. 氷酢酸(10mL)中、工程1-484bの粗製化合物(最大1.13mmol)の溶液を50℃で2時間加熱した。揮発性物質を蒸発させて除き、残渣を分配した(EtOAc-飽和NaHCO3水溶液)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を黄褐色固体として得た(0.326g、2工程で85%)。ESIMS m/z = 400.21、402.21 [M+H]+.
【０３３１】
工程1-484d. トリエチルアミン(3mL)およびCH3CN(3mL)中、工程1-484cの化合物(55.0mg、0.140mmol)、工程1-1-1bの化合物(56.5mg、0.168mmol)、CuI(0.8mg、4.1μmol)およびPd(PPh3)4(8.0mg、6.9μmol)の混合物を脱気し、N2下、一晩95℃に加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物を明黄色固体として得た(49.7mg、55%)。ESIMS m/z = 657.40 [M+H]+.
【０３３２】
0005628841.tif 000192
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-484の化合物から表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 771.63 [M+H]+.
【０３３３】
0005628841.tif 000193
CH2Cl2(3mL)中、実施例1-517の化合物(38.6mg、51.3μmol)の溶液を、カンフルスルホン酸(23.8mg、0.103mmol)およびデスマーチンペルヨージナン(0.131mg、0.308mmol)で5時間処理した後、飽和水溶液のNsS2O3およびNaHCO3でクエンチした。混合物を分配し(EtOAc-水)、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、MeOH-CH2Cl2)、表題化合物を黄褐色固体として得た(33.2mg、86%)。ESIMS m/z = 751.54 [M+H]+.
【０３３４】
0005628841.tif 000194
工程1-487a. AcOH(10mL)中、4’-ブロモアセトフェノン-d7(0.500g、2.43mmol)の溶液を、臭素(0.12mL、2.43mmol)で24時間処理した後、乾燥するまで蒸発させた。残渣を分配し(EtOAc-飽和NaHCO3水溶液)、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、所望の化合物を白色結晶として得た(0.672g、98%)。
【０３３５】
工程1-487b. CH3CN(20mL)中、工程1-487aの化合物(0.670g、2.38mmol)およびN-Boc-L-プロリン(0.511g、2.38mmol)の混合物を、DIPEA(0.59mL、4.75mmol)にゆっくり添加した。出発材料が消失するまで、混合物を室温で攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、粗製の所望の化合物を黄褐色油状物として得た(1.06g)。ESIMS m/z = 416.32、418.32 [M+H]+.
【０３３６】
工程1-487c. トルエン(24mL)中、工程1-487bの化合物(最大2.38mmol)の溶液を、酢酸アンモニウム(3.66g、47.5mmol)に添加し、得られた混合物を100℃で14時間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-NaHCO3水溶液)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を黄褐色粉末として得(0.749g、2工程、78%)。ESIMS m/z = 396.20、398.20[M+H]+.
【０３３７】
工程1-487d. トリエチルアミン(5mL)およびCH3CN(5mL)中、工程1-487cの化合物(200mg、0.505mmol)、工程1-515dの化合物(0.188g、0.606mmol)、CuI(2.9mg、15.1μmol)およびPd(PPh3)4(29.1mg、25.2μmol)の混合物を脱気し、N2下、一晩95℃で加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物を明黄色固体として得た(0.151g、48%)。ESIMS m/z = 627.58 [M+H]+.
【０３３８】
0005628841.tif 000195
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-487の化合物から表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 741.70 [M+H]+.
【０３３９】
0005628841.tif 000196
工程1-489a. DMSO(5mL)中、工程1-458dの化合物(0.200g、0.452mmol)、ビス(ピナコ-ラト)ジボロン(0.144g、0.565mmol)、PdCl2(dppf)2(36.9mg、0.0452mmol)および酢酸カリウム(88.7mg、0.904mmol)の混合物を脱気し、N2下、17時間80℃で加熱した。反応混合物を冷却し、分配した(EtOAc-水)。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)によって精製し、所望の化合物を黄色固体として得た(0.188g、85%)。ESIMS m/z = 490.12 [M+H]+.
【０３４０】
工程1-489b. DME(6mL)およびH2O(2mL)中、工程1-484cの化合物(50.0mg、0.125mmol)、工程1-489aの化合物(73.2mg、0.150mmol)、Pd(PPh3)4、(7.2mg、6.2μmol)およびNaHCO3(41.9mg、0.499mmol)の混合物を脱気し、N2下、14時間95℃で加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-H2O)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)によって精製し、表題化合物を白色固体として得た(21.3mg、25%)。ESIMS m/z = 683.52 [M+H]+.
【０３４１】
0005628841.tif 000197
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-489の化合物から表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 797.62 [M+H]+.
【０３４２】
0005628841.tif 000198
工程1-491a. トルエン(20mL)中、工程1-1bの化合物(1.600g、4.369mmol)、トリブチル(ビニル)-スズ(1.53ml、5.242mmol)およびPd(PPh3)4(5mol%、0.250g、0.218mmol)の混合物を脱気し、次いで、N2下で18時間還流した後、室温に冷却した。混合物を直接フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、酢酸エチル中1%Et3Nを含むヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物をピンク色の泡状物として得た(0.912g、67%)。ESIMS m/z = 314.18 [M+H]+.
【０３４３】
工程1-491b. Et3N(4.45mL)およびCH3CN(30mL)中、工程1-491aの化合物(1.251g、3.191mmol)、工程1-1dの化合物(1.000g、3.191mmol)、Pd(OAc)2(5mol%、35.8mg、0.160mmol)およびP(o-トルイル)3(0.121g、0.399mmol)の混合物を脱気し、N2ガス下20時間還流した後、蒸発させた。残渣をジクロロメタン内に入れ、短いセライトパッドによって濾過した。濾液をクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、酢酸エチル中1%Et3Nを含むヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物を黄色固体として得た(1.471g、74%)。ESIMS m/z = 625.05 [M+H]+.
【０３４４】
0005628841.tif 000199
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-491の化合物から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 739.15 [M+H]+.
【０３４５】
0005628841.tif 000200
表題化合物が、実施例1-492において微量生成物(約2%)として得られた。
ESIMS m/z = 739.03 [M+H]+.
【０３４６】
0005628841.tif 000201
Pd(OH)2(炭素上20%、10.8mg)を、EtOH(1.5mL)中、実施例1-492の化合物(10.8mg、0.0146mmol)の溶液に添加した。懸濁液にH2を3回吹き付け、H2(60psi)下、室温で6時間攪拌した後、短いセライトパッドによって濾過した。濾液を濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、CH2Cl2-MeOH)、表題化合物を白色固体として得た(7.2mg、59%)。ESIMS m/z = 741.13 [M+H]+.
【０３４７】
0005628841.tif 000202
DMF(6mL)中、実施例1-491の化合物(0.268g、0.430mmol)の溶液に、NaH(鉱物油中60%、36.0mg、0.902mmol)を室温で添加した。懸濁液を室温で1時間攪拌した。SEMCl(0.154mL、0.868mmol)を、室温で滴下した。室温で1.5時間後、反応液を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物を黄色泡状物として得た(0.290g、76%)。SEM基の位置化学は測定されなかった。ESIMS m/z = 885.25 [M+H]+.
【０３４８】
0005628841.tif 000203
THF(1.5mL)中、実施例1-495(0.150g、0.169mmol)の化合物の溶液に、Pd(OAc)2(3.8mg、0.0169mmol)を0℃で添加した。出発材料が消費されるまで、過剰のジアゾメタン(エーテル中の溶液)をプラスチックピペットで添加した。懸濁液を濃縮した。残渣をジクロロメタン内に入れ、短いセライトパッドによって濾過した。濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物を無色油状物として得た(0.106g、70%)。SEM基の位置化学およびシクロプロピル環の立体化学は測定されなかった。ESIMS m/z = 899.07 [M+H]+.
【０３４９】
0005628841.tif 000204
工程1-497a. 1,4-ジオキサン(2mL)中、実施例1-496の化合物(0.106g、0.118mmol)の溶液を、1,4-ジオキサン中のHCl(4M、12mL)で、50℃で4時間処理した。揮発性物質を蒸発させて除き、粗製の所望の化合物を黄色固体として得、これを、直接、次の工程で使用した。
【０３５０】
工程1-497b. DMF(3mL)中、工程1-497aの粗製化合物(最大0.118mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(41.3mg、0.236mmol)の混合物を、DIPEA(0.41mL、2.360mmol)の存在下、HATU(85.2mg、0.224mmol)で、室温で1時間処理し、揮発性物質を蒸発させて除き、褐色シロップを得た。残渣を分配した(EtOAc-H2O)。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をRP-HPLC(NH4HCO3バッファー-MeOH)によって精製し、表題化合物：多い方のジアステレオマー(497-a、暫定)を黄色固体として(19.4mg)、ESIMS m/z = 753.12 [M+H]+；および少ない方のジアステレオマー(497-b、暫定)を黄色固体として(3.1mg)、ESIMS m/z = 753.12 [M+H]+得た。シクロプロピル環の立体化学は測定されなかった。
【０３５１】
0005628841.tif 000205
工程1-498a.DME(12mL)および水(4mL)中、工程1-458eの化合物(0.250g、0.605mmol)、1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(0.257g、0.908mmol)、NaHCO3(0.203g、2.42mmol)およびPd(PPh3)4(34.9mg、30.2μmol)の混合物を脱気し、N2下、一晩85℃に加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を非常に明るい黄色固体として得た(0.246g、92%)。ESIMS m/z = 442.00、444.00 [M+H]+. 
【０３５２】
工程1-498b. DME(3mL)およびH2O(1mL)中、工程1-1eの化合物(81.1mg、0.185mmol)、工程1-498aの化合物(85.8mg、0.194mmol)、Pd(PPh3)4、(21.4mg、18.5μmol)およびNaHCO3(62.1mg、0.739mmol)の混合物を脱気し、N2下、22時間80℃で加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-H2O)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、酢酸エチル中1%Et3Nを含むヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物を黄色固体として得た(0.100g、81%)。ESIMS m/z = 675.17 [M+H]+.
【０３５３】
0005628841.tif 000206
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-498の化合物から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 789.06 [M+H]+.
【０３５４】
0005628841.tif 000207
工程1-500a. 1,4-ジオキサン(25mL)中、工程1-515bの化合物(2.000g、4.553mmol)の溶液を、1,4-ジオキサン中のHCl(4M、50mL)で、室温で1.5時間処理した。揮発性物質を蒸発させて除き、粗製の所望の化合物を黄色固体として得、これを、直接、次の工程で使用した。ESIMS m/z = 339.89 [M+H]+. 
【０３５５】
工程1-500b. DMF(15mL)中、工程1-500aの粗製化合物(4.553mmol 最大)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(0.798g、4.553mmol)
の混合物を、DIPEA(7.93mL、45.53mmol)の存在下、 HATU(1.644g、4.325mmol)で、室温で1.5時間処理し、揮発性物質を蒸発除去した。残渣を分配した(EtOAc-H2O)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、酢酸エチル中1%Et3Nを含むヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物を黄色泡状物として得た(2.026g、2工程で90%)。ESIMS m/z = 496.90 [M+H]+.
【０３５６】
工程1-500c. Et3N(4mL)およびTHF(12mL)中、工程1-500bの化合物(0.800g、1.612mmol)、工程1-515dの化合物(0.501g、1.612mmol)、Pd(PPh3)4、(5mol%、93.1mg、80.6μmol)およびCuI(3mol%、9.2mg、48.3μmol)の混合物を脱気し、40℃でN2下18時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、酢酸エチル中1%Et3Nを含むヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物を黄色固体として得た(0.705g、64%)。ESIMS m/z = 680.09 [M+H]+.
【０３５７】
0005628841.tif 000208
工程1-500aおよび1-500bに記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-500の化合物および(S)-2-(メトキシ-カルボニルアミノ)プロパン酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 709.05 [M+H]+.
【０３５８】
0005628841.tif 000209
工程1-500aおよび1-500bに記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-500の化合物および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 723.05 [M+H]+.
【０３５９】
0005628841.tif 000210
工程1-500aおよび1-500bに記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-500の化合物および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)ペンタン酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 737.09 [M+H]+.
【０３６０】
0005628841.tif 000211
工程1-500aおよび1-500bに記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-500の化合物および(R)-(メトキシカルボニル)アミノフェニル酢酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 771.06 [M+H]+.
【０３６１】
0005628841.tif 000212
工程1-500aおよび1-500bに記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-500の化合物および(2S,3R)-3-メトキシ-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 753.05 [M+H]+.
【０３６２】
0005628841.tif 000213
工程1-500aおよび1-500bに記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-500の化合物および(S)-2-アセトアミド-3-メチルブタン酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 721.48 [M+H]+.
【０３６３】
0005628841.tif 000214
工程1-500aおよび1-500bに記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-500の化合物および(R)-3-メチル-2-フェニルブタン酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 740.50 [M+H]+.
【０３６４】
0005628841.tif 000215
工程1-500aおよび1-500bに記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-500の化合物および(R)-2-(メトキシ-カルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 737.49 [M+H]+.
【０３６５】
0005628841.tif 000216
工程1-500aおよび1-500bに記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-500の化合物および(S)-2-(メトキシ-カルボニルアミノ)-2-フェニル酢酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 771.40 [M+H]+.
【０３６６】
0005628841.tif 000217
工程1-510a. ジクロロメタン(20mL)中、工程1-515dの化合物の化合物(1g、3.21mmol)の溶液を、1,4-ジオキサン中のHCl(4M、12mL)で、室温で1時間処理した。揮発性物質を蒸発させて除き、粗製の所望の化合物を黄色固体として得、これを、直接、次の工程で使用した。
【０３６７】
工程1-510b. DMF(12mL)中、工程1-510aの化合物(最大3.21mml)および工程1-515gの化合物(562mg、3.21mmol)の混合物を、ジイソプロピルエチルアミン(4.56mL、32mmol)およびHATU(1.22g、3.21mmol)に添加した。得られた溶液を室温で1時間攪拌した後、すべての揮発性物質を除去し、褐色スラリーを得、これをEtOAcとNaOH水溶液(0.5M)間に分配した。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、褐色油状物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、EtOAc-メタノール)、所望の化合物を得た。
【０３６８】
工程1-510c. 工程1-500cに記載のものと同様の手順を使用し、工程1-510bおよび1-515bの化合物から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 680.36 [M+H]+.
【０３６９】
0005628841.tif 000218
工程1-500aおよび1-500bに記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-510の化合物および(S)-2-アセトアミド-3-メチルブタン酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 721.49 [M+H]+.
【０３７０】
0005628841.tif 000219
工程1-500aおよび1-500bに記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-510の化合物および(R)-3-メチル-2-フェニルブタン酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 740.51 [M+H]+.
【０３７１】
0005628841.tif 000220
工程1-500aおよび1-500bに記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-510の化合物および(R)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 737.50 [M+H]+.
【０３７２】
0005628841.tif 000221
工程1-500aおよび1-500bに記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-510の化合物および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-フェニル酢酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 771.49 [M+H]+.
【０３７３】
0005628841.tif 000222
工程1-515a. アセトニトリル(40mL)中、2-ブロモ-1-(4-ヨードフェニル)エタノン(5g、15.4mmol)および(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(3.48g、16.1mmol)の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン(2.4mL、17mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3時間攪拌した後、EtOAcとNaHCO3水溶液間に分配した。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、褐色油状物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-EtOAc)、所望の生成物を明黄色油状物として得た(6.0g、86%)。ESIMS m/z = 481.94 [M+Na]+.
【０３７４】
工程1-515b. トルエン(80mL)中、工程1-515aの化合物(6.0g、12.5mmol)および酢酸アンモニウム(15.1g、196mmol)の混合物を80℃で3時間攪拌した後、水とNaHCO3水溶液間に分配した。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、深い赤色油状物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-EtOAc)、所望の生成物を明黄色固体として得た(5.34g、93%)。ESIMS m/z = 439.83 [M+H]+.
【０３７５】
工程1-515c. Et3N(50mL)中、工程1-1bの化合物(2.010g、5.488mmol)、トリメチル-シリルアセチレン(2.33ml、16.46mmol)、CuI(0.110g、0.576mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(0.308g、0.439mmol)の混合物を脱気し、次いで、N2下、一晩80℃で加熱した後、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、酢酸エチル中1%Et3Nを含むヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を黄色泡状物として得た(1.140g、54%)。ESIMS m/z = 384.22 [M+H]+.
【０３７６】
工程1-515d. メタノール(30ml)中、工程1-515cの化合物(1.140g、2.972mmol)およびK2CO3(1.027g、7.430mmol)の懸濁液を室温で2時間攪拌した。揮発性物質を蒸発除去した。残渣を分配した(EtOAc-H2O)。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、酢酸エチル中1%Et3Nを含むヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を黄色泡状物として得た(0.792g、86%)。ESIMS m/z = 312.18 [M+H]+. 
【０３７７】
工程1-515e. THF(200mL)、トリエチルアミン(60mL)およびアセトニトリル(200mL)中、工程1-515bの化合物(9.1g、20.7mmol)および工程1-515d(6.45g、20.7mmol)の混合物を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.15g、1mmol)およびヨウ化銅(I)(119mg、0.62mmol)に添加した。得られた混合物に窒素を吹き付けた後、室温で12時間、50℃で2時間および60℃で1時間攪拌した。NaOH水溶液(1M、100mL)の添加後、有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、褐色スラリーを得、これをシリカに吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、EtOAc-メタノール)、所望の化合物を明黄色固体として得た(10.8g、84%)。ESIMS m/z = 623.07 [M+H]+.
【０３７８】
工程1-515f. ジクロロメタン(50mL)およびMeOH(5mL)中、工程1-515eの化合物(3g、4.58mmol)の溶液を、1,4-ジオキサン中のHCl(4M、40mL)で、室温で2時間処理した。揮発性物質を蒸発させて除き、粗製の所望の化合物を黄色固体として得、これを、直接、次の工程で使用した。ESIMS m/z = 423.06 [M+H]+.
【０３７９】
工程1-515g. 1,4-ジオキサン(140mL)中、L-バリン(50g、0.427mol)の混合物を、水(630mL)、NaOH(54.7g、1.4mol)およびメチルクロロホルメート(65.7mL、0.85mol)に添加した。得られた溶液を60℃で22時間攪拌した後、ジクロロメタン(400mL)を添加した。水相を分離し、ジクロロメタン(400mL)で抽出した後、塩酸(水中37%、90mL)で酸性化した。濁った懸濁液をEtOAc(500mL)で2回抽出し、合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、白色固体を得、これをヘキサンおよびEtOAcで再結晶させ、所望の生成物を無色の針様結晶として得た(54g、72%)。1H NMR(d6-DMSO)12.52(s，1H)，7.33(d，1H)，3.85(dd，1H)，3.56(s，3H)、2.06(m，1H)，0.98(m，6H)。
【０３８０】
工程1-515h. アセトニトリル(50mL)中、工程1-515f (最大4.58mml)および工程1-515g(1.6Ig、9.16mmol)の化合物の混合物を、ジイソプロピルエチルアミン(5.21mL、39mmol)およびHATU(3.31g、8.7mmol)に添加した。得られた溶液を室温で35分間攪拌した後、EtOAc(500mL)およびNaOH水溶液(0.5M、50mL)間に分配した。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、褐色スラリーを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、EtOAc-メタノール)、表題化合物を明黄色固体として得た(2.31g、2工程で65%)。ESIMS m/z = 737.12 [M+H]+.
【０３８１】
0005628841.tif 000223
工程1-515a〜1-515eに記載のものと同様の手順を使用し、(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 639.36 [M+H]+.
【０３８２】
0005628841.tif 000224
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-516の化合物から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 753.46 [M+H]+.
【０３８３】
0005628841.tif 000225
工程1-515a〜1-515eに記載のものと同様の手順を使用し、(2S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボン酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 659.35 [M+H]+.
【０３８４】
0005628841.tif 000226
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-518の化合物から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 773.34 [M+H]+.
【０３８５】
0005628841.tif 000227
実施例1-1および1-1-1に記載のものと同様の手順を使用し、工程1-1-1bの化合物、4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼンおよび(6S)-5-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボン酸(WO 2009/102325に従って調製)から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 649.30 [M+H]+.
【０３８６】
0005628841.tif 000228
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-521の化合物から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 763.30 [M+H]+.
【０３８７】
0005628841.tif 000229
実施例1-1および1-515に記載のものと同様の手順を使用し、2,4’-ジブロモアセトフェノン、工程1-515dの化合物および(6S)-5-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボン酸(WO 2009/102325に従って調製)から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 649.35 [M+H]+.
【０３８８】
0005628841.tif 000230
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-522の化合物から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 763.44 [M+H]+.
【０３８９】
0005628841.tif 000231
実施例1-1および1-515に記載のものと同様の手順を使用し、2,4’-ジブロモアセトフェノン、4-ブロモ-1,2-ジアミノ-ベンゼンおよび(6S)-5-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-5-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-カルボン酸(WO 2009/102325に従って調製)から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 675.35 [M+H]+.
【０３９０】
0005628841.tif 000232
実施例1-448に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-524の化合物から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 789.47 [M+H]+.
【０３９１】
0005628841.tif 000233
アセトニトリル(2mL)中、工程1-515fの粗製化合物(最大0.105mmol)および(2S,3S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルペンタン酸(工程515gのものと同様の手順によって調製、35mg、0.21mmol)の混合物を、DIPEA(0.15mL、1.05mmol)の存在下、HATU(79mg、0.21mmol)で、室温で2時間処理し、揮発性物質を蒸発させて除き、褐色油状物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、CH2Cl2-MeOH)、表題化合物を黄色固体として得た(60mg、2工程で75%)。ESIMS m/z = 765.14 [M+H]+.
【０３９２】
0005628841.tif 000234
DMF(2mL)中、工程1-515fの粗製化合物(最大0.10mmol)および(2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(工程1-515gに記載のものと同様の手順によって調製、35mg、0.20mmol)の混合物を、DIPEA(0.12mL、0.80mmol)の存在下、HATU(76mg、0.20mmol)で、室温で2時間処理し、揮発性物質を蒸発させて除き、褐色油状物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、CH2Cl2-MeOH)、表題化合物を黄色固体として得た(64mg、2工程で86%)。ESIMS m/z = 741.07 [M+H]+.
【０３９３】
0005628841.tif 000235
アセトニトリル(2mL)中、工程1-480aの粗製化合物(最大0.015mmol)および(S)-2-シクロプロピル-2-(メトキシカルボニルアミノ)酢酸(工程1-515gに記載のものと同様の手順によって調製、2.6mg、0.015mmol)の混合物を、DIPEA(0.03mL、0.15mmol)の存在下、HATU(5.7mg、0.015mmol)で、室温で2時間処理し、揮発性物質を蒸発させて除き、褐色油状物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、CH2Cl2-MeOH)、表題化合物を黄色固体として得た(7.6mg、2工程で69%)。ESIMS m/z = 735.22 [M+H]+.
【０３９４】
0005628841.tif 000236
実施例1-528に記載のものと同様の手順を使用し、工程1-480aの粗製化合物(最大0.015mmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3,3-ジメチルブタン酸(2.8mg、0.015mmol)から、黄色固体として表題化合物(7.9mg、2工程で71%)を調製した。ESIMS m/z = 751.55 [M+H]+.
【０３９５】
0005628841.tif 000237
実施例1-528に記載のものと同様の手順を使用し、工程1-480aの粗製化合物(最大0.015mmol)および(S)-3-ヒドロキシ-2-(メトキシカルボニル-アミノ)-3-メチルブタン酸(2.8mg、0.015mmol)から、黄色固体として表題化合物(7.3mg、2工程で65%)を調製した。ESIMS m/z = 753.36 [M+H]+.
【０３９６】
0005628841.tif 000238
実施例1-528に記載のものと同様の手順を使用し、工程1-480aの粗製化合物(最大0.015mmol)および(2S,3S)-3-ヒドロキシ-2-(メトキシ-カルボニルアミノ)ブタン酸(2.6mg、0.015mmol)から、黄色固体として表題化合物(4.0mg、2工程で36%)を調製した。ESIMS m/z = 739.26 [M+H]+.
【０３９７】
0005628841.tif 000239
実施例1-528に記載のものと同様の手順を使用し、工程1-480aの粗製化合物(最大0.015mmol)および2-(メトキシカルボニルアミノ)-2-フェニルブタン酸(2.6mg、0.015mmol)から、黄色固体として表題化合物(5.5mg、2工程で46%)を調製した。ESIMS m/z = 799.46 [M+H]+.
【０３９８】
0005628841.tif 000240
工程1-533a. トリエチルアミン(10mL)中、(S)-tert-ブチル2-(5-(4-ブロモフェニル)オキサゾール-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(US2008/311075A1に従って調製、47.5mg、0.12mmol)および工程1-515dの化合物(38mg、0.12mg)
の混合物を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(14mg、0.012mmol)およびヨウ化銅(I)(2mg、0.01mmol)に添加した。得られた混合物に窒素を吹き付けた後、100℃で12時間攪拌した。混合物を水とEtOAc間に分配し、有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、褐色スラリーを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-EtOAc)、所望の生成物を明黄色固体として得た(56mg、59%)。ESIMS m/z = 623.95 [M+H]+.
【０３９９】
工程1-533b. 工程1-2-1aに記載のものと同様の手順を使用し、工程1-533aの化合物から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 424.02 [M+H]+.
【０４００】
工程1-533c. 工程1-2-1bに記載のものと同様の手順を使用し、工程1-533bの化合物から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 805.92 [M+H]+.
【０４０１】
0005628841.tif 000241
実施例1-2-2に記載のものと同様の手順を使用し、実施例1-533の化合物から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 810.10 [M+H]+.
【０４０２】
0005628841.tif 000242
工程1-535a. 工程1-515aに記載のものと同様の手順を使用し、(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 476.14 [M+H]+.
【０４０３】
工程1-535b. 工程1-515bに記載のものと同様の手順を使用し、工程1-535aの化合物から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 455.99[M+H]+.
【０４０４】
工程1-535c. 工程1-515eに記載のものと同様の手順を使用し、工程1-535bの化合物および工程1-515dの化合物から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 639.30 [M+H]+.
【０４０５】
工程1-535d. 工程1-515fに記載のものと同様の手順を使用し、工程1-535cの化合物から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 439.26[M+H]+.
【０４０６】
工程1-535e. 工程1-515hに記載のものと同様の手順を使用し、工程1-535dの化合物および工程1-515gの化合物から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 753.40 [M+H]+.
【０４０７】
0005628841.tif 000243
工程1-536a. アセトニトリル(2mL)中、(R)-2-ベンジル-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(200mg、0.66mmol)および4-ブロモ-1,2-ジアミノベンゼン(135mg、0.73mmol)の混合物を、EDC(138mg、0.73mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(40mg、0.2mmol)に添加した。得られた混合物を室温で1時間攪拌した後、水とEtOAc間に分配した。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、褐色スラリーを得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-EtOAc)、所望の生成物を明黄色固体として得た(190mg、61%)。ESIMS m/z = 474.18 [M+H]+.
【０４０８】
工程1-536b. 工程1-1bに記載のものと同様の手順を使用し、工程1-536aの化合物から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 456.17 [M+H]+.
【０４０９】
工程1-536c. 工程1-1-1cに記載のものと同様の手順を使用し、工程1-536bの化合物および工程1-1-1bの化合物から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 713.46 [M+H]+.
【０４１０】
工程1-536d. 工程1-515fに記載のものと同様の手順を使用し、工程1-536cの化合物から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 513.30 [M+H]+.
【０４１１】
工程1-536e. 工程1-515hに記載のものと同様の手順を使用し、工程1-536dの化合物および工程1-515gの化合物から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 827.49 [M+H]+.
【０４１２】
0005628841.tif 000244
工程1-537a. 工程1-536aに記載のものと同様の手順を使用し、(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェノキシピロリジン-2-カルボン酸から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 476.14 [M+H]+.
【０４１３】
工程1-537b. 工程1-1bに記載のものと同様の手順を使用し、工程1-537aの化合物から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 458.16 [M+H]+.
【０４１４】
工程1-537c. 工程1-1-1cに記載のものと同様の手順を使用し、工程1-537bの化合物および工程1-1-1bの化合物から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 715.36 [M+H]+.
【０４１５】
工程1-537d. 1-515fに記載のものと同様の手順を使用し、工程1-537c 工程の化合物から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 515.19 [M+H]+.
【０４１６】
工程1-537e. 工程1-515hに記載のものと同様の手順を使用し、工程1-537dの化合物および工程1-515gの化合物から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 829.35 [M+H]+.
【０４１７】
0005628841.tif 000245
実施例1-537に記載のものと同様の手順と同様の手順を使用し、(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェノキシピロリジン-2-カルボン酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 829.42 [M+H]+.
【０４１８】
0005628841.tif 000246
実施例1-536に記載のものと同様の手順と同様の手順を使用し、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 751.34 [M+H]+.
【０４１９】
0005628841.tif 000247
工程1-540a. 工程1-536aに記載のものと同様の手順を使用し、(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 402.07 [M+H]+.
【０４２０】
工程1-540b. 工程1-1bに記載のものと同様の手順を使用し、工程1-540aの化合物から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 384.09[M+H]+.
【０４２１】
工程1-540c. 工程1-1-1cに記載のものと同様の手順を使用し、工程1-540bの化合物および工程1-1-1bの化合物から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 641.32 [M+H]+.
【０４２２】
工程1-540d. 工程1-515fに記載のものと同様の手順を使用し、工程1-540cの化合物から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 441.13[M+H]+.
【０４２３】
工程1-540e. 工程1-515hに記載のものと同様の手順を使用し、工程1-540dの化合物および工程1-515gの化合物から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 755.31 [M+H]+.
【０４２４】
0005628841.tif 000248
工程1-541a. 工程1-536aに記載のものと同様の手順を使用し、(1R,3S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸(WO2009/102325に従って調製)から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 396.13 [M+H]+.
【０４２５】
工程1-541b. 工程1bに記載のものと同様の手順を使用し、化合物1-541aから、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 378.11 [M+H]+.
【０４２６】
工程1-541c. 工程1-1-1cに記載のものと同様の手順を使用し、工程1-541bの化合物および工程1-1-1bの化合物から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 635.43 [M+H]+.
【０４２７】
工程1-541d. 工程1-515fに記載のものと同様の手順を使用し、工程1-541cの化合物から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 435.31[M+H]+.
【０４２８】
工程1-541e. 工程1-515hに記載のものと同様の手順を使用し、工程1-541dの化合物および工程1-515gの化合物から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 749.45 [M+H]+.
【０４２９】
0005628841.tif 000249
工程1-542a. 工程1-536aに記載のものと同様の手順を使用し、(2S,5S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-2-カルボン酸(Journal of Medicinal Chemistry 2009、49、3250に従って調製)から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 398.07 [M+H]+.
【０４３０】
工程1-542b. 工程1-1bに記載のものと同様の手順を使用し、工程1-542aの化合物から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 380.01 [M+H]+.
【０４３１】
工程1-542c. 工程1-1-1cに記載のものと同様の手順を使用し、工程1-542bの化合物および工程1-1-1bの化合物から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 637.39 [M+H]+.
【０４３２】
工程1-542d. 工程1-515fに記載のものと同様の手順を使用し、工程1-542cの化合物から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 437.26 [M+H]+.
【０４３３】
工程1-542e. 工程1-515hに記載のものと同様の手順を使用し、工程1-542dの化合物および工程1-515gの化合物から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 751.44 [M+H]+.
【０４３４】
0005628841.tif 000250
実施例1-540に記載のものと同様の手順と同様の手順を使用し、(2S,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 755.42 [M+H]+.
【０４３５】
0005628841.tif 000251
工程1-544a. 工程1-536aに記載のものと同様の手順と同様の手順を使用し、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸および4-ブロモ-5-メトキシベンゼン-1,2-ジアミン(Journal of Medicinal Chemistry 1997、40、730に従って調製)から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 414.10 [M+H]+.
【０４３６】
工程1-544b. 工程1-1bに記載のものと同様の手順と同様の手順を使用し、工程1-544aの化合物から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 396.06 [M+H]+.
【０４３７】
工程1-544c. 工程1-1-1cに記載のものと同様の手順と同様の手順を使用し、工程1-544bの化合物および工程1-1-1bの化合物から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 653.39 [M+H]+. 
【０４３８】
工程1-544d. 工程1-515fに記載のものと同様の手順と同様の手順を使用し、工程1-544cの化合物から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 453.27 [M+H]+.
【０４３９】
工程1-544e. 工程1-515hに記載のものと同様の手順と同様の手順を使用し、工程1-544dの化合物および工程1-515gの化合物から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 767.47 [M+H]+.
【０４４０】
0005628841.tif 000252
工程1-545a. 工程1-536aに記載のものと同様の手順を使用し、(1S,2S,5R)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸(J. Org. Chem、1999、64、547に従って調製)から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 396.25 [M+H]+.
【０４４１】
工程1-545b. 工程1-1bに記載のものと同様の手順を使用し、工程1-545aの化合物から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 378.21[M+H]+. 
【０４４２】
工程1-545c. 工程1-1-1cに記載のものと同様の手順を使用し、工程1-545bの化合物および工程1-1-1bの化合物から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 635.33 [M+H]+.
【０４４３】
工程1-545d. 工程1fに記載のものと同様の手順を使用し、工程1-545cの化合物から、所望の生成物を調製した。ESIMS m/z = 435.28 [M+H]+.
【０４４４】
工程1-545e. 工程1-515hに記載のものと同様の手順を使用し、工程1-545dの化合物および工程1-515gの化合物から、表題化合物を調製した。ESIMS m/z = 749.44 [M+H]+.
【０４４５】
0005628841.tif 000253
工程2-1a. DMF(40mL)中、N-Boc-L-プロリン(2.289g、10.6mmol)および5-ブロモ-2,3-ジアミノ-ベンゼン(2.00g、10.6mmol)の混合物を、EDC HCl(2.651g、13.8mmol)およびDMAP(0.130g、1.06mmol)で、室温で12時間、次いで60℃でさらに12時間処理した。得られた暗色混合物を分配した(EtOAc-水)。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗製の所望の化合物を暗色褐色泡状物として得、これを直接、次の工程で使用した。ESIMS m/z = 385.23、387.23 [M+H]+.
【０４４６】
工程2-1b. 氷酢酸(100mL)中、工程2-1aの粗製化合物(理論値10.6mmol)の溶液を50℃で24時間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、得られた暗色混合物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を褐色泡状物として得た(200mg)。ESIMS m/z = 267.07、269.07 [M+H-Boc]+.
【０４４７】
工程2-1c. 1,2-ジメトキシエタン(1mL)および水(0.5mL)中、工程2-1bの化合物(78mg、0.21mmol)、1,4-ビス(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゼン(33mg、0.10mmol)、Pd(PPh3)4(11.5mg、0.01mmol)、NaHCO3(50.4mg、0.60mmol)の混合物を6時間、N2下で90℃に加熱した後、分配した(EtOAc-水)。有機相をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー処理し(シリカ、ヘキサン-EtOAc)、表題化合物を得た(8mg)。ESIMS m/z = 651.30 [M+H]+.
【０４４８】
0005628841.tif 000254
CH2Cl2(1mL)中、実施例2-1の化合物(8mg、0.012mmol)の溶液を、塩化水素(ジオキサン中4M、5mL)で、室温で40分間処理した後、すべての揮発性物質を回転式エバポレータによって除去した。残渣をDMF(2mL)に再溶解させ、DIPEA(0.3mL、2.1mmol)、HATU(20mg、0.053mmol)および(R)-(メトキシカルボニル)-アミノフェニル酢酸(WO 2008/021927に従って調製、16mg、0.053mmol)に添加した。得られた混合物を室温で40分間攪拌した後、すべての揮発性物質をN2流によって除去した。残渣をクロマトグラフィー処理し(シリカ、CH2Cl2-MeOH)、表題化合物を得た(1.2mg)。ESIMS m/z = 833.38 [M+H]+.
【０４４９】
実施例2-3〜2-508の残りの化合物は、実施例2-1、2-2、および2-509〜2-516に記載のもの、および／または合成方法に記載のものと同様の手順を用いて調製され得る。
【０４５０】
0005628841.tif 000255
0005628841.tif 000256
0005628841.tif 000257
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0005628841.tif 000267
【０４５１】
0005628841.tif 000268
工程2-509a. THF(10mL)中、N-Boc-L-プロリン(0.229g、1.06mmol)およびTEA(0.15mL、1.06mmol)の-20℃の混合物を、イソ-ブチルクロロホルメート(0.14mL、1.06mmol)で、30分間処理した後、THF(2mL)中、6-ブロモピリジン-2,3-ジアミン(WO 2004/002986およびWO 2008/021851に従って調製、0.200g、1.06mmol)をゆっくり添加した。次いで、これを-20℃に1時間維持し、次いで、室温までゆっくり加温し、室温で一晩攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、粗製の所望の化合物を非常に明るい褐色の固体として得た(0.430g)。ESIMS m/z = 385.17、387.17 [M+H]+.
【０４５２】
工程2-509b. 氷酢酸(12mL)中、工程2-509aの粗製化合物(1.06mmol 最大)の溶液を80℃で3日間加熱した。揮発性物質を蒸発させて除き、残渣を分配した(EtOAc-飽和NaHCO3水溶液)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を明黄色固体として得た(0.161g、2工程で41%)。ESIMS m/z = 367.21、369.21 [M+H]+.
【０４５３】
工程2-509c. CH3CN(60mL)中、2,4’-ジブロモアセトフェノン(5.00g、18.0mmol)、N-Boc-L-プロリン(3.87g、18.0mmol)の混合物をTEA(5.40mL、37.8mmol)で、出発材料が消失するまで室温で処理した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)によって精製し、所望の化合物を明黄色泡状物として得た(6.73g、91%)。1H NMR(CDCl3)7.76(t，J = 8.0 Hz，2H)，7.63(dd，J= 5.0，8.5 Hz，2H)，5.51，5.16(2d，J= 16.0 Hz，1H)，5.32，5.28(2d，J= 16.5 Hz，1H)，4.48，4.40(dd，J= 5.0，8.5 Hz，1H)，3.56(m，1H)，3.43(m，1H)，2.30(m，2H)，2.06(m，1H)，1.92(m，1H)，1.46，1.43(2s，9H)。
【０４５４】
工程2-509d. トルエン(100mL)中、工程2-509cの化合物(6.73g、16.3mmol)の溶液を、酢酸アンモニウム(25.1g、0.327mol)で、100℃で14時間処理した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-NaHCO3水溶液)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)によって精製し、所望の化合物を黄色泡状物として得た(6.10g、95%)。ESIMS m/z = 392.24、394.24 [M+H]+. 1H NMR(CDCl3)7.57(bs，1H)，7.48(m，3H)，7.23(s，1H)，4.97(m，1H)，3.42(m，2H)，2.99(m，1H)，2.16(m，2H)，1.97(m，1H)，1.46(s，9H)。
【０４５５】
工程2-509e. Et3N(15mL)中、工程2-509dの化合物(0.559g、1.425mmol)、トリメチル-シリルアセチレン(0.60ml、4.275mmol)、CuI(28.5mg、0.150mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(80.0mg、0.114mmol)の混合物をN2下、6時間80℃で加熱した後、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、酢酸エチル中1%Et3Nを含むヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を黄色泡状物として得た(0.484g、83%)。ESIMS m/z = 410.24 [M+H]+.
【０４５６】
工程2-509f. 工程2-509eの化合物(0.484g、1.182mmol)およびK2CO3(0.408g、2.954mmol)メタノール(12ml)の懸濁液を室温で3時間攪拌した。揮発性物質を蒸発除去した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ジクロロメタン-酢酸エチル)、所望の化合物を黄色泡状物として得た(0.370g、93%)。ESIMS m/z = 338.24 [M+H]+.
【０４５７】
工程2-509g. トリエチルアミン(3mL)およびCH3CN(3mL)中、工程2-509bの化合物(23.0mg、62.6μmol)、工程2-509fの化合物(23.2mg、68.8μmol)、CuI(0.3mg、1.8μmol)およびPd(PPh3)4(3.6mg、3.1μmol)の混合物を脱気し、N2下、2時間95℃に加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物を明黄色固体として得た(24.2mg、62%)。ESIMS m/z = 624.48 [M+H]+.
【０４５８】
0005628841.tif 000269
工程2-510a. 1,4-ジオキサン(1mL)中、実施例2-509の化合物(38.0mg、60.9μmol)の溶液を、1,4-ジオキサン中のHCl(4M、4mL)で、室温で30分間処理し、揮発性物質を蒸発させて除き、粗製の所望の化合物を黄色固体として得、これを、直接、次の工程で使用した。ESIMS m/z = 424.33 [M+H]+. 
【０４５９】
工程2-510b. DMF(3mL)中、工程2-510aの粗製化合物(最大60.9μmol)および(S)-2-(メトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸(WO 2008/021927に従って調製、22.4mg、0.129mmol)の混合物を、DIPEA(0.15mL、1.22mmol)の存在下、HATU(46.3mg、0.122mmol)で、室温で2時間処理し、揮発性物質を蒸発させて除き、褐色シロップを得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、CH2Cl2-MeOH)、表題化合物を明黄色固体として得た(30.4mg、2工程で68%)。ESIMS m/z = 738.54 [M+H]+.
【０４６０】
0005628841.tif 000270
工程2-511a. THF(60mL)中の6-ブロモ-N-メトキシ-N-メチル-2-ナフトアミド(J. Med. Chem.、2006、49、4721-4736に従って調製、3.57g、12.1mmol)をメチルマグネシウムブロミド(3M in Et2O、8.09mL、24.3mmol)で、0℃で1時間ゆっくり処理した。この溶液を室温まで2時間加温した後、NH4Cl水溶液でクエンチし、揮発性物質を除去し、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、粗製の所望の化合物を白色固体として得た(2.89g、96%)。
【０４６１】
工程2-511b. 酢酸(60mL)中、工程2-511aの化合物(2.89g、11.6mmol)を、臭素(0.59mL、11.6mmol)の滴下で1時間処理した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-飽和NaHCO3水溶液)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、粗製の所望の化合物を明黄色固体として得た(3.898g)。
【０４６２】
工程2-511c. CH3CN(60mL)中、工程2-511bの化合物(最大11.6mmol)およびN-Boc-L-プロリン(3.75g、17.4mmol)の混合物を、DIPEA(2.89mL、23.2mmol)にゆっくり添加した。出発材料が消失するまで、混合物を室温で攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、粗製の所望の化合物を黄白色泡状物として得た(4.762g)。ESIMS m/z = 462.03、464.02 [M+H]+.
【０４６３】
工程2-511d. トルエン(60mL)中、工程2-511cの化合物(最大11.6mmol)の溶液を、酢酸アンモニウム(13.4g、0.174mol)に添加した。得られた混合物を100℃で14時間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc- NaHCO3水溶液)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を黄褐色粉末として得た(3.14g、4工程、61%)。ESIMS m/z = 442.02、444.02 [M+H]+.
【０４６４】
工程2-511e. DMSO(5mL)中、工程2-511dの化合物(0.200g、0.452mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.144g、0.565mmol)、PdCl2(dppf)2(36.9mg、0.0452mmol)および酢酸カリウム(88.7mg、0.904mmol)の混合物を脱気し、N2下、17時間80℃で加熱した。反応混合物を冷却し、分配した(EtOAc-水)。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)によって精製し、所望の化合物を黄色固体として得た(0.188g、85%)。ESIMS m/z = 490.12 [M+H]+.
【０４６５】
工程2-511f. DME(6mL)およびH2O(2mL)中、工程2-509bの化合物(30.0mg、81.7μmol)、工程2-511eの化合物(43.9mg、89.8μmol)、Pd(PPh3)4、(4.6mg、4.0μmol)およびNaHCO3(27.5mg、0.327mmol)の混合物を脱気し、N2下、14時間95℃で加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-H2O)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物を白色固体として得た(36.6mg、69%)。ESIMS m/z = 650.45 [M+H]+.
【０４６６】
0005628841.tif 000271
実施例2-510に記載のものと同様の手順を使用し、実施例2-511の化合物から、表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 764.67 [M+H]+.
【０４６７】
0005628841.tif 000272
工程2-513a. THF(20mL)中、N-Boc-L-プロリン(0.450g、2.09mmol)およびTEA(0.29mL、2.09mmol)の-20℃の混合物を、イソ-ブチルクロロホルメート(0.27mL、2.09mmol)で30分間処理した後、THF(6mL)中の6-クロロ-3,4-ピリジンジアミン(0.300g、2.09mmol)をゆっくり添加した。次いで、これを-20℃に1時間維持し、次いで、室温までゆっくり加温し、室温で一晩攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-水)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、粗製の所望の化合物を黄褐色泡状物として得た(0.658g、93%)。ESIMS m/z = 341.21、343.21 [M+H]+.
【０４６８】
工程2-513b. 氷酢酸(12mL)中、工程2-513aの粗製化合物(0.658g、1.93mmol)の溶液を120℃で24時間加熱した。揮発性物質を蒸発させて除き、残渣を分配した(EtOAc-飽和NaHCO3水溶液)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させ、粗製の所望の化合物を明黄色油状物として得、これを直接、次の工程に使用した。ESIMS m/z = 265.16 [M+H]+.
【０４６９】
工程2-513c. 2N HCl水溶液(20mL)中、工程2-513bの粗製化合物(最大1.93mmol)を100℃で2時間加熱した後、乾燥するまで蒸発させた。残渣をメタノールと2回、次いでCH2Cl2と2回共蒸発させ、粗製の所望の化合物を明黄色油状物として得、これを直接、次の工程に使用した。ESIMS m/z = 223.12 [M+H]+.
【０４７０】
工程2-513d. CH2Cl2(16mL)中、工程2-513c(最大1.93mmol)の粗製化合物を、トリエチルアミン(2.70mL、19.3mmol)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.09g、5.02mmol)およびDMAP(23.6mg、0.193mmol)で14時間処理した後、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を明黄色油状物として得た(0.510g、3工程 63%)。ESIMS m/z = 423.24 [M+H]+.
【０４７１】
工程2-513e. DME(6mL)およびH2O(2mL)中、工程2-513dの化合物(94.0mg、0.222mmol)、工程2-511eの化合物(0.119g、0.245mmol)、Pd(PPh3)4、(25.7mg、22.2μmol)およびNaHCO3(74.7mg、0.889mmol)の混合物を脱気し、N2下、20時間95℃で加熱した。揮発性物質を蒸発させ、残渣を分配した(EtOAc-H2O)。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン-酢酸エチル)によって精製し、表題化合物を褐色固体として得た(52.1mg、36%)。ESIMS m/z = 650.40 [M+H]+.
【０４７２】
0005628841.tif 000273
実施例2-510に記載のものと同様の手順を使用し、実施例2-513の化合物から、表題化合物を合成した。ESIMS m/z = 764.57 [M+H]+.
【０４７３】
0005628841.tif 000274
工程2-515a. Et3N(15mL)中、4-ブロモ-2-ヨードアニリン(0.839g、2.817mmol)、tert-ブチル(2S)-2-エチニルピロリジン-1-カルボキシレート(0.500g、2.561mmol)、CuI(14.6mg、0.0768mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(90.0mg、0.128mmol)の混合物を脱気し、室温でN2下3.5時間攪拌した後、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、酢酸エチル中1%Et3Nを含むヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を明褐色泡状物として得た(0.741g、79%)。ESIMS m/z = 365.09、367.09 [M+H]+.
【０４７４】
工程2-515b. 1,2-ジクロロエタン(10ml)中、工程2-515aの化合物(0.621g、1.700mmol)およびCu(OAc)2(61.8mg、0.340mmol)の混合物をマイクロ波で150℃で30分間加熱した。混合物を別のバッチ(0.120gの工程1aの化合物)と合わせ、直接クロマトグラフィーによって精製し(シリカ、酢酸エチル中1%Et3Nを含むヘキサン-酢酸エチル)、所望の化合物を黄色泡状物として得た(0.625g、84%)。ESIMS m/z = 365.09、367.09 [M+H]+.
【０４７５】
工程2-515c. Et3N(3mL)中、工程2-515bの化合物(60.0mg、0.164mmol)、工程2-509fの化合物(61.0mg、0.181mmol)、CuI(1.6mg、8.21μmol)およびPd(PPh3)2Cl2(11.5mg、0.0164mmol)の混合物を脱気し、N2下、一晩85℃で加熱した後、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、酢酸エチル中1%Et3Nを含むヘキサン-酢酸エチル)、表題化合物を黄色固体として得た(5.5mg、5.4%)。ESIMS m/z = 622.17 [M+H]+.
【０４７６】
0005628841.tif 000275
工程2-516a. 1,4-ジオキサン(0.5mL)中、実施例2-515の化合物(5.5mg、8.46μmol)の溶液を、1,4-ジオキサン中のHCl(4M、2mL)で、室温で1時間処理した。揮発性物質を蒸発させて除き、粗製の所望の化合物を黄色固体として得、これを、直接、次の工程で使用した。
【０４７７】
工程2-516b. DMF(0.5mL)中、工程2-516aの粗製化合物(8.46μmol 最大)および(R)-(メトキシカルボニル)アミノフェニル酢酸(WO 2008/021927に従って調製、4.6mg、0.0221mmol)の混合物を、DIPEA(0.03mL、0.177mmol)の存在下、HATU(7.7mg、0.0204mmol)で、室温で2時間処理し、揮発性物質を蒸発除去した。これをクロマトグラフィーによって精製し(シリカ、CH2Cl2-MeOH)、表題化合物を黄色固体として得た(2.6mg、2工程で37%)。ESIMS m/z = 804.10 [M+H]+.
【０４７８】
生物学的活性
1. HCVレプリコン細胞株
Lohman et. al.(Lohman et al.(1999)Science 285：110-113、参照によりその全体が本明細書に明白に援用される)に記載のコロニーから単離されたHCVレプリコン細胞株(R. Bartenschlager氏によりご提供頂いたもの)をすべての実験に使用した。HCVレプリコンは、EMBL受託番号：AJ242651に示す核酸配列を有し、そのコード配列はヌクレオチド1801〜8406である。
【０４７９】
公表されたHCVレプリコンのコード配列を合成し、続いて、標準的な分子生物学技術を用いて、修飾プラスミドpBR322(Promega、Madison、WI)内に合成した。レプリコン細胞株の1つ(「SGR 11-7」)は、(i)キャプシドタンパク質の最初の12個のアミノ酸に融合されたHCV 5’UTR、(ii)ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子(neo)、(iii)脳心筋炎ウイルス(EMCV)由来のIRES、および
(iv)HCV NS2〜NS5Bの遺伝子とHCV 3’UTRからなるHCVレプリコンRNAを安定的に発現する。Vrolijk et. al.(Vrolijk et. al.(2003)Journal of Virological Methods 110：201-209、参照によりその全体が本明細書に明白に援用される)に記載の別のレプリコン細胞株(「Huh-luc/neo-ET」)は、(i)キャプシドタンパク質の最初の12個のアミノ酸に融合されたHCV 5’UTR、(ii)ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子、(iii)ユビキチン遺伝子、(iv)ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子(neo)、(v)脳心筋炎ウイルス(EMCV)由来IRES、および(vi)細胞培養適合変異(E1202G、T1280I、K1846T)を有するHCV NS3〜NS5Bの遺伝子とHCV 3’UTRからなるHCVレプリコンRNAを安定的に発現する。
【０４８０】
これらの細胞株を、10%ウシ胎仔血清(「FCS」、Invitrogen)、1%非必須アミノ酸(Invitrogen)、1%のGlutamax(Invitrogen)、1%の100X ペニシリン/ストレプトマイシン(カタログ番号15140-122、Invitrogen)および11-7およびHuh-luc/neo-ET細胞についてはそれぞれ0.75mg/mlまたは0.5mg/mlでGeneticin(カタログ番号10131-027、Invitrogen)を含むDMEM(カタログ番号11965-084、Invitrogen)中に37℃、5%CO2、100%相対湿度に維持した。
【０４８１】
2. HCVレプリコンアッセイ-qRT-PCR
ABI Model 7500サーモサイクラーでTaqMan(登録商標)One-Step RT-PCR Master Mix Reagents Kit(カタログ番号AB 4309169、Applied Biosystems)とともに、製造業者の使用説明書に従って定量的RT-PCRを用いてHCV RNA検出によって、単独の薬剤化合物および組合せのEC50値を測定した。HCV RNAの検出および定量に使用したTaqManプライマーは、Integrated DNA Technologiesから入手した。Human GAPDH Endogenous Control Mix(Applied Biosystems、AB 4310884E)を用いて検出および定量される薬物処理細胞におけるGAPDH RNAレベルに対してHCV RNAを標準化した。全細胞RNAは、RNAqueous 96キット(Ambion、カタログ番号AMI 812)を用いて96ウェルプレートから精製される。化学薬剤の細胞傷害性は、製造業者の使用説明書(Promega)に従ってMTSアッセイを用いて評価される。
【０４８２】
3. HCVレプリコンアッセイ-ルシフェラーゼ
単独薬剤での治療後、ウイルス感染において、しばしば、臨床的薬物耐性が発現するため、併用療法の相加的、拮抗的または相乗的特性を評価する必要がある。本発明者らは、HCVレプリコン系を使用し、本発明の化合物の潜在的使用またはインターフェロンα、シクロスポリンアナログおよび他のHCV タンパク質を標的化するインヒビターとの併用療法における使用を評価した。薬物の単独または組合せの急性効果を「Huh-luc/neo-ET」レプリコンにおいて試験し、各薬物のEC50付近に中心を有する6点2倍希釈曲線のXまたはY方向において、各化学薬剤を滴定した。簡単には、ウェル1つあたり10%FCS、1%非必須アミノ酸、1%のGlutamaxおよび1%の100X ペニシリン/ストレプトマイシンを含む90ulのDMEM(フェノールレッドなし、Invitrogenカタログ番号31053-036)中に、ウェルあたり7,000細胞でレプリコン細胞を播種し、37℃、5%CO2、100%相対湿度で一晩インキュベートする。細胞播種の16〜20時間後、予めジメチルスルホキシド(「DMSO」)中で可溶化し、滴定したXプレートおよびYプレートのそれぞれの試験化合物を、10%FCS、1%非必須アミノ酸、1%のGlutamaxおよび1%の100X ペニシリン/ストレプトマイシンを含むDMEM(フェノールレッドなし、Invitrogenカタログ番号31053-036)中で1：100に希釈し、化合物とDMSOの1：1000の最終希釈(0.2%DMSO 終濃度)のために、1：10希釈で細胞と増殖培地を含む96-ウェルプレートに直接添加する。薬物処理細胞を37℃、5%CO2、100%相対湿度で72時間インキュベートした後、100ul/ウェルのBriteLite Plus(Perkin Elmer)を製造業者の使用説明書に従って使用し、ルシフェラーゼアッセイを行なう。データ解析には、Prichard and Shipman(Antiviral Research、1990. 14：181-205)によって公表された方法を使用する。この方法を使用し、組合せデータを、組合せの希釈化合物の全組合せ表面において拮抗的、相加的または相乗的併用効果について解析する。
【０４８３】
本発明の化合物は、NS5A阻害に加えた、またはNS5A阻害以外の機構によってHCVを阻害し得る。一態様において、本発明の化合物は、HCVレプリコンを阻害し、別の態様では、本発明の化合物はNS5Aを阻害する。
【０４８４】
本発明の化合物は、HCV 1b遺伝子型に対して有効であり得る。また、本発明の化合物は、HCVの多数の遺伝子型を阻害し得ることを理解されたい。一態様において、本発明の化合物は、1a、1b、2a、2b、3a、4aおよび5a遺伝子型に対して活性である。表22は、上記のqRT-PCRまたはルシフェラーゼアッセイによる、本発明の代表的な化合物のHCV 1b遺伝子型に対するEC50値を示す。HCV 1bに対するEC50の範囲は、以下のとおり：A ＞10nM；B 1〜10nM；C ＜1nMである。
【０４８５】
0005628841.tif 000276