(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
0005564147.tif 000025
（式中、ｍは１〜１０の整数であり、Ｑは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及びハロゲンから選ばれる０、１、２又は３個の置換基で置換されている芳香族複素環、又はアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及びフルオロから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されているフェニルである。）
【請求項２】
前記化学式１のｍが１〜５の整数であり、Ｑが、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ、ヒドロキシ及びハロゲンから選ばれる０、１、２又は３個の置換基で置換されている芳香族複素環、又はＣ１〜Ｃ４のアルキル、ヒドロキシ及びフルオロから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されているフェニルであり、ここで、芳香族複素環が、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含み且つＣ１〜Ｃ１２の芳香族環又はＣ１〜Ｃ１２のビシクロ芳香族環である、請求項１に記載の化学式１で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩が、下記化合物よりなる群から選ばれたものである、請求項１に記載の化学式１で表される化合物又はその薬学的に許容される塩：
（１）Ｎ−（（１−（３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（２）Ｎ−（（１−（３−（テトラゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（３）Ｎ−（（１−（３−（インドール−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（４）Ｎ−（（１−（３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（５）Ｎ−（（１−（５−（インドール−１−イル）ペンチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（６）Ｎ−（（１−（５−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（７）Ｎ−（（１−（３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（８）Ｎ−（（１−（３−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（９）Ｎ−（（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（１０）Ｎ−（（１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（１１）Ｎ−（（１−（イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（１２）Ｎ−（（１−（（１−メチルピロール−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（１３）Ｎ−（（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（１４）Ｎ−（（１−（４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（１５）Ｎ−（（１−（２−（インドール−３−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（１６）Ｎ−（（１−（３−（テトラゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩、
（１７）Ｎ−（（１−（５−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩、
（１８）Ｎ−（（１−（３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩、
（１９）Ｎ−（（１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩、
（２０）Ｎ−（（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩、
（２１）Ｎ−（（１−（４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩、及びそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
下記化学式２の化合物又はその薬学的に許容される塩と下記化学式３の化合物とを塩基の存在下で反応させ、化学式２の化合物又はその薬学的に許容される塩のピペリジンの１位のアミン基に化学式３の化合物を導入して化学式１の化合物を製造する段階を含む、下記化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
【化２】
0005564147.tif 000026
【化３】
0005564147.tif 000027
【化４】
0005564147.tif 000028
（式中、ｍ及びＱは請求項１での定義と同じであり、Ｙはハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ４のアルキルスルホネートである。）
【請求項５】
塩基が、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びそれらの混合物の中から選ばれたものである、請求項４に記載の化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項６】
下記化学式２の化合物又はその薬学的に許容される塩と下記化学式１１の化合物とを還元剤の存在下で反応させ、化学式１の化合物を製造する段階を含む、下記化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
【化５】
0005564147.tif 000029
【化６】
0005564147.tif 000030
【化７】
0005564147.tif 000031
（式中、Ｑは請求項１での定義と同じであり、ｍは整数１である。）
【請求項７】
還元剤が水素化ホウ素ナトリウムと酢酸、又は水素化ホウ素ナトリウムである、請求項６に記載の化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項８】
化学式２の化合物又はその薬学的に許容される塩は、
（１）下記化学式４の化合物とアミン保護基導入試薬とを反応させて化学式４の化合物のピペリジンの１位のアミン基にアミン保護基を導入して下記化学式５の化合物を得る段階、
（２）下記化学式５の化合物のヒドロキシをＮ−ブロモスクシンイミド及び四臭化炭素、又は塩基の存在下でＣ１〜Ｃ４のアルキルスルホニルハライドと反応させて化学式６の化合物を得る段階、
（３）下記化学式６の化合物のＹ置換基をアジ化ナトリウムと反応させて下記化学式７を得る段階、
（４）下記化学式７の化合物のアジド置換基を還元剤の存在下でアミンに還元して化学式８の化合物を得る段階、
（５）下記化学式８の化合物と下記化学式９の化合物とをアミド結合形成誘導試薬の存在下で反応させて下記化学式１０の化合物を得る段階、および
（６）下記化学式１０の化合物のピペリジンのアミン保護基を塩基又は酸の存在下で脱保護化させる段階によって製造されることを特徴とする、請求項４又は６に記載の化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
【化８】
0005564147.tif 000032
【化９】
0005564147.tif 000033
【化１０】
0005564147.tif 000034
【化１１】
0005564147.tif 000035
【化１２】
0005564147.tif 000036
【化１３】
0005564147.tif 000037
【化１４】
0005564147.tif 000038
【化１５】
0005564147.tif 000039
（式中、Ｙはハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ４のアルキルスルホネートであり、ＺはＣ１〜Ｃ４のアルキルである。）
【請求項９】
（１）段階のアミン保護基導入試薬が第３級アミン塩基の存在下でのジ−ｔ−ブチルジカーボネート又はエチルクロロホルメートである、請求項８に記載の化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項１０】
（２）段階のＣ１〜Ｃ４のアルキルスルホニルハライドがメタンスルホニルクロリド、メタンスルホニルブロミド又はメタンスルホニルフロリドである、請求項８に記載の化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項１１】
（４）段階の還元剤がトリフェニルホスフィン又はリチウムアルミニウムヒドリドである、請求項８に記載の化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項１２】
（５）段階のアミド結合形成誘導試薬が、塩基の存在下でのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、塩基の存在下でのエチルクロロホルメート、並びに塩基の不在下でのカルボジイミダゾールの中から選ばれたものである、請求項８に記載の化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項１３】
（６）段階の塩基又は酸が、塩酸、トリフルオロ酢酸及び水素化カリウムの中から選ばれたものである、請求項８に記載の化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項１４】
下記化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、５−ＨＴ４受容体アゴニスト。
【化１６】
0005564147.tif 000040
（式中、ｍは１〜１０の整数であり、Ｑは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及びハロゲンから選ばれる０、１、２又は３個の置換基で置換されている芳香族複素環、又はアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及びフルオロから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されているフェニルである。）
【請求項１５】
前記化学式１のｍが１〜５の整数であり、Ｑが、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ、ヒドロキシ及びハロゲンから選ばれる０、１、２又は３個の置換基で置換されている芳香族複素環、又はＣ１〜Ｃ４のアルキル、ヒドロキシ及びフルオロから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されているフェニルであり、ここで、芳香族複素環が、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含み且つＣ１〜Ｃ１２の芳香族環又はＣ１〜Ｃ１２のビシクロ芳香族環である、請求項１４に記載の５−ＨＴ４受容体アゴニスト。
【請求項１６】
化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩が、下記化合物よりなる群から選ばれる化合物である、請求項１４に記載の５−ＨＴ４受容体アゴニスト：
（１）Ｎ−（（１−（３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（２）Ｎ−（（１−（３−（テトラゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（３）Ｎ−（（１−（３−（インドール−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（４）Ｎ−（（１−（３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（５）Ｎ−（（１−（５−（インドール−１−イル）ペンチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（６）Ｎ−（（１−（５−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（７）Ｎ−（（１−（３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（８）Ｎ−（（１−（３−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（９）Ｎ−（（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（１０）Ｎ−（（１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（１１）Ｎ−（（１−（イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（１２）Ｎ−（（１−（（１−メチルピロール−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（１３）Ｎ−（（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（１４）Ｎ−（（１−（４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（１５）Ｎ−（（１−（２−（インドール−３−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（１６）Ｎ−（（１−（３−（テトラゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩、
（１７）Ｎ−（（１−（５−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩、
（１８）Ｎ−（（１−（３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩、
（１９）Ｎ−（（１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩、
（２０）Ｎ−（（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩、
（２１）Ｎ−（（１−（４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩、及びそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
５−ＨＴ４受容体アゴニストが、逆流性食道炎、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、酔い、中枢神経系疾患、アルツハイマー疾患、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、疼痛、心血管障害、心不全、心不整脈、糖尿、及び無呼吸症候群から選ばれる疾患の予防又は治療用組成物である、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の５−ＨＴ４受容体アゴニスト。
【請求項１８】
前記化学式１のｍが１〜５の整数であり、Ｑが、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ、ヒドロキシ及びハロゲンから選ばれる０、１、２又は３個の置換基で置換されている芳香族複素環であり、ここで、芳香族複素環が、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含み且つＣ１〜Ｃ１２の芳香族環又はＣ１〜Ｃ１２のビシクロ芳香族環である、請求項１に記載の化学式１で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
前記化学式１のｍが１〜５の整数であり、Ｑが、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルから選ばれる０、１、２又は３個の置換基で置換されている芳香族複素環、又はヒドロキシ及びフルオロから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されているフェニルであり、ここで、芳香族複素環が、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含み且つＣ１〜Ｃ１２の芳香族環又はＣ１〜Ｃ１２のビシクロ芳香族環である、請求項１に記載の化学式１で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
芳香族複素環が、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン及びインドールから選ばれる、請求項１、２、１８または１９に記載の化学式１で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記化学式１の新規なベンズアミド誘導体又は薬学的に許容される塩、その製造方法、及びそれを有効成分として含有する５−ＨＴ４受容体アゴニストに関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン（５−ＨＴ）は全身にわたって広範囲に分布している神経伝達物質である。
【０００３】
現在まで７つのサブタイプが知られており、それらの中でも特に５−ＨＴ４受容体の解明及び薬剤学的作用の確認が大きい関心事となっている。
【０００４】
一般に、５−ＨＴ４受容体アゴニストは、各種疾患、例えば逆流性食道炎、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、酔い、中枢神経系疾患、アルツハイマー疾患、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、疼痛、心血管障害、心不全、心不整脈、糖尿及び無呼吸症候群の治療に有用であると明らかにされた (Tips, 1992, 13, 141; Ford A. P.D.W. et al., Med. Res. Rev., 1993, 13. 633; Gullikson G. W. et al., Drug Dev. Res., 1992, 26, 405; Richard M. Eglen et al., Tips, 1995, 16, 391; Bockaert J. et al., CNS Drugs, 1, 6; Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch./ Drug Res., 1993, 43, 913; Kaumann A. et al., Naunyn-Schmiedeberg's. 1991, 344, 150; andRomanelli M, N. et al., Arzheim Forsch./Frug Res., 1993, 43, 913)。
【０００５】
５−ＨＴ４受容体アゴニストの広範囲な利用にも関わらず、現在臨床で用いられている５−ＨＴ４受容体アゴニストの化合物は殆どない。よって、最小限の副作用で卓越した効果を得ることが可能な５−ＨＴ４受容体アゴニストが求められてきた。
【０００６】
ベンズアミド誘導体は幾つかの卓越した薬理学的作用を有する。ベンズアミド誘導体の卓越した薬理学的作用は、神経伝達物質セロトニン(serotonin)によって調節される神経系に対するそれらの作用効果に起因する。セロトニンの役割、すなわちベンズアミド誘導体の薬理学的作用は、数年間様々な疾病に広範囲にわたり関連してきた。また、セロトニンの生産及び蓄積部位だけでなく、ヒトにおけるセロトニン受容体の位置と様々な疾病状態又は疾患との相関関係を決定するために、それらの部位に関する研究が集中してきた。
【０００７】
代表的な５−ＨＴ４受容体アゴニストであるシサプリド(cisapride)は、ベンズアミド誘導体の一つである。米国特許公報第４，９６２，１１５号、同第５，０５７，５２５号及び同第５，１３７，８９６号は、シサプリドを含むＮ−（３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）ベンズアミドを開示している。
【０００８】
そこで、本発明者は、５−ＨＴ４受容体に強力に結合して作用的活性を示すうえ、胃腸管からの吸収率が高く、副作用を最小化させることができる新規なベンズアミド誘導体を製造することにより、本発明を完成した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、新規なベンズアミド誘導体又は薬学的に許容される塩、及びその製造方法を提供することを目的とする。
【００１０】
また、本発明は、新規なベンズアミド誘導体、その薬学的に許容される塩又は水和物を有効成分として含有する５−ＨＴ４受容体アゴニストを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、下記化学式１で表される新規なベンズアミド誘導体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１２】
【化１】
0005564147.tif 000002
【００１３】
式中、ｍは１〜１０の整数であり、Ｑは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ及びハロゲンから選ばれる０、１、２又は３個の置換基で置換されている芳香族複素環又はフェニルである。
【００１４】
前記式において、特に指摘しない限り、発明の詳細な説明及び請求の範囲に用いられる用語は、下記に提示された意味を持つ。
【００１５】
アルキルは、炭素原子と水素原子のみを有するが、１〜２０個の炭素原子を有する枝分かれした或いは枝分かれしていない１価飽和炭素水素ラジカルを意味する。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、３−メチルブチル、ペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、ヘキシル、２−エチルヘキシル、オクチル、ドデシルなどがある。
【００１６】
アルコキシは、ラジカル−ＯＲ（ここで、Ｒは前記定義と同じアルキルである）を意味する。アルコキシラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第二級ブトキシ、第三級ブトキシ、ペントキシ、３−メチルペントキシ、４−メチルペントキシ、ヘキソキシ、２−エチルヘキソキシなどがある。
芳香族複素環は、Ｏ、Ｎ又はＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族環又はビシクロ芳香族環である。複素環式芳香族化合物の例としては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、インドール、ピリジン、キノリン、ベンゾフランなどがある。
【００１７】
また、本発明は、前記化学式１において、ｍは１〜５の整数であり、Ｑは、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ、ヒドロキシ及びハロゲンから選ばれる０、１、２又は３個の置換基で置換されている芳香族複素環又はフェニルであり、ここで、芳香族複素環は、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を含み且つＣ１〜Ｃ１２の芳香族環又はＣ１〜Ｃ１２のビシクロ芳香族環である、下記化学式１で表される新規なベンズアミド誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１８】
本発明において、薬学的に許容される塩は、許容可能な遊離酸(free acid)によって形成された酸付加塩が有用である。遊離酸としては無機酸と有機酸を使用することができる。無機酸としては塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸などを使用することができ、有機酸としてはクエン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、クマリン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコン酸、コハク酸、４−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ガラクツロン酸、エンボン酸、グルタミン酸、又はアスパラギン酸などを使用することができる。
【００１９】
また、前記化学式１の化合物又は薬学的に許容される塩は、多形(polymorphism)を示すことができ、かつ溶媒和物（例えば、水和物など）として存在することができる。
【００２０】
また、本発明は、下記化合物よりなる群から選ばれる新規なベンズアミド誘導体に関するものである。
（１）Ｎ−（（１−（３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（２）Ｎ−（（１−（３−（テトラゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（３）Ｎ−（（１−（３−（インドール−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（４）Ｎ−（（１−（３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（５）Ｎ−（（１−（５−（インドール−１−イル）ペンチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（６）Ｎ−（（１−（５−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（７）Ｎ−（（１−（３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（８）Ｎ−（（１−（３−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（９）Ｎ−（（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（１０）Ｎ−（（１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（１１）Ｎ−（（１−（イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（１２）Ｎ−（（１−（（１−メチルピロール−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（１３）Ｎ−（（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（１４）Ｎ−（（１−（４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（１５）Ｎ−（（１−（２−（インドール−３−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド、
（１６）Ｎ−（（１−（３−（テトラゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩、
（１７）Ｎ−（（１−（５−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩、
（１８）Ｎ−（（１−（３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩、
（１９）Ｎ−（（１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩、
（２０）Ｎ−（（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩、及び
（２１）Ｎ−（（１−（４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩。
【００２１】
また、本発明は、化学式１のベンズアミド誘導体又は薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
【００２２】
本発明は、下記化学式２の化合物又はその薬学的に許容される塩と下記化学式３の化合物とを塩基の存在下で反応させ、下記化学式２の化合物又はその薬学的に許容される塩のピペリジンの１位のアミン基に下記化学式３の化合物を導入して化学式１の化合物を製造する段階を含む、下記化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩の<製造方法１>を提供する。
【００２３】
【化２】
0005564147.tif 000003
【００２４】
【化３】
0005564147.tif 000004
【００２５】
【化４】
0005564147.tif 000005
【００２６】
式中、ｍ及びＱは<化学式１>での定義と同じであり、Ｙはハロゲン元素又はＣ１〜Ｃ４のアルキルスルホネートである。
【００２７】
本発明の<製造方法１>において、塩基は炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、トリエチルアミン及びジイソプロピレチルアミンの中から選ばれたものが好ましく、溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン、又は１，４−ジオキサンなどを使用することができ、反応は５０℃〜１４０℃で行うことができる。
【００２８】
本発明は、下記化学式２の化合物又はその薬学的に許容される塩と化学式１１の化合物とを還元剤の存在下で反応させて化学式１の化合物を製造する段階を含む、下記化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩の<製造方法２>を提供する。
【００２９】
【化５】
0005564147.tif 000006
【００３０】
【化６】
0005564147.tif 000007
【００３１】
【化７】
0005564147.tif 000008
【００３２】
式中、Ｑは前記化学式１での定義と同じであり、ｍは整数１である。
【００３３】
本発明の製造方法２において、還元剤はシアノ水素化ホウ素ナトリウムと酢酸、又は水素化ホウ素ナトリウムであることが好ましく、溶媒はＣ１〜Ｃ６の低級アルコール、好ましくはエタノール又はメタノールを使用することができ、反応は５０℃〜１００℃で行うことができる。
【００３４】
本発明の<製造方法１>又は<製造方法２>において、化学式２の化合物又はその薬学的に許容される塩は、
（１）下記化学式４の化合物とアミン保護基導入試薬とを反応させて化学式４の化合物のピペリジンの１位のアミン基にアミン保護基を導入して下記化学式５の化合物を得る段階、
（２）下記化学式５の化合物のヒドロキシをＮ−ブロモスクシンイミド及び四臭化炭素、又は塩基の存在下でＣ１〜Ｃ４のアルキルスルホニルハライドと反応させて化学式６の化合物を得る段階、
（３）下記化学式６の化合物のＹ置換基をアジ化ナトリウムと反応させてアジドに置換して下記化学式７を得る段階、
（４）下記化学式７の化合物のアジド置換基を還元剤の存在下でアミンに還元して化学式８の化合物を得る段階、
（５）下記化学式８の化合物と下記化学式９の化合物とをアミド結合形成誘導試薬の存在下で反応させて下記化学式１０の化合物を得る段階、および
（６）下記化学式１０の化合物のピペリジンのアミン保護基を塩基又は酸の存在下で脱保護化させる段階によって製造できる。
【００３５】
【化８】
0005564147.tif 000009
【００３６】
【化９】
0005564147.tif 000010
【００３７】
【化１０】
0005564147.tif 000011
【００３８】
【化１１】
0005564147.tif 000012
【００３９】
【化１２】
0005564147.tif 000013
【００４０】
【化１３】
0005564147.tif 000014
【００４１】
【化１４】
0005564147.tif 000015
【００４２】
【化１５】
0005564147.tif 000016
【００４３】
式中、Ｙはハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ４のアルキルスルホネートであり、ＺはＣ１〜Ｃ４のアルキルである。
【００４４】
本発明の化学式２の化合物の製造方法において、（１）段階のアミン保護基導入試薬は、アミン基を反応に参加させないように通常アミン保護のために使用する試薬を意味し、例えば、トリエチルアミンなどの第３級アミンの存在下で、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート又はエチルクロロホルメートの中から選ばれたものが好ましく、溶媒はＣ１〜Ｃ６の低級アルコールを使用することができ、反応は温度を０℃から徐々に常温に上げながら行うことができる。
【００４５】
本発明の化学式２の化合物の製造方法において、（２）段階のＣ１〜Ｃ４のアルキルスルホニルハライドはメタンスルホニルクロリド、メタンスルホニルブロミド、メタンスルホニルフロリドであることが好ましく、第３級アミンはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどを使用することができ、溶媒はジクロロメタン、クロロホルムなどを使用することができ、反応は温度を０℃から徐々に常温に上げながら行うことができる。
【００４６】
本発明の化学式２の化合物の製造方法において、（３）段階で、溶媒はジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドなどを使用することができ、反応は８０〜１４０℃の温度で行うことができる。
【００４７】
本発明の化学式２の化合物の製造方法において、（４）段階の還元剤はトリフェニルホスフィン又はリチウムアルミニウムヒドリドであることが好ましく、溶媒はテトラヒドロフランを使用することができ、反応は温度を０℃から徐々に常温に上げながら或いは６０〜８０℃で行うことができる。
【００４８】
本発明の化学式２の化合物の製造方法において、（５）段階のアミド結合形成誘導試薬は、カルボン酸とアミンのアミド結合を促進させるために、反応後に生成された水を除去するが、アミン又はカルボン酸を活性化させるために通常の技術者が使用する一般な試薬を意味し、例えば、塩基の存在下でのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、塩基の存在下でのエチルクロロホルメート、又は塩基の不在下でのカルボジイミダゾールなどがある。
ここで、 Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、又はエチルクロロホルメートと共に使用される塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどがある。この際、反応溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はジクロロメタンなどを使用することができ、反応は温度を０℃から徐々に常温に上げながら行うことができる。
【００４９】
本発明の化学式の２化合物の製造方法において、（６）段階の塩基又は酸は、アミンのカルバメートを脱保護化させるときに通常使用される塩基又は酸を意味し、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又は水素化カリウムなどがあり、その反応溶媒は、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン又はＣ１〜Ｃ６の低級アルコールなどを使用することができ、反応は温度を０℃から徐々に常温に上げながら行うことができる。
【００５０】
本発明において、化学式３の化合物は、次の［反応式１］又は［反応式２］などの方法で製造することができる。
【００５１】
【化１６】
0005564147.tif 000017
【００５２】
式中、前記化学式１の置換基Ｑ及びｍは化学式１での定義と同じであり、Ｙ及びＹ’の両方ともハロゲン原子であるが、例えばそのいずれか一方はクロロ（Ｃｌ）であり、他方はブロモ（Ｂｒ）であるように、互いに異なるハロゲン原子を有することが好ましい。
【００５３】
［反応式１］の反応は、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの強塩基の存在下で、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中で、反応温度０〜４０℃で１〜２４時間行われ得る。
【００５４】
【化１７】
0005564147.tif 000018
【００５５】
式中、前記化学式の置換基Ｑ及びｍは化学式１での定義と同じであり、ＹはＣ１〜Ｃ４のアルキルスルホニルハライド、又はハロゲン原子であり、Ｙ’’はヒドロキシ基であり、Ｙ’’’はＣｌ、Ｂｒ及びＩの中から選ばれたハロゲン原子である。
【００５６】
［反応式２］の第１段階の反応は、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムなどの塩基の存在下で、１，４−ジオキサン又はアセトンなどの溶媒中に６０〜１２０℃の温度範囲で１〜１２時間行われ得る。
【００５７】
［反応式２］の第２段階の反応は、化学式３のＹがＣ１〜Ｃ４のアルキルスルホニルハライドの場合、
【００５８】
【化１８】
0005564147.tif 000019
【００５９】
をトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下でＣ１〜Ｃ４のアルキルスルホニルハライド（例えば、メタンスルホニルクロリド、メタンスルホニルブロミド、メタンスルホニルフロリド）と反応させて、ジクロロメタンやクロロホルムなどの有機溶媒中で、０〜４０℃の反応温度で１〜２４時間行われ得る。
【００６０】
［反応式２］の第２段階の反応は、化学式３の置換基Ｙがハロゲン原子の場合、
【００６１】
【化１９】
0005564147.tif 000020
【００６２】
のヒドロキシをハロゲンと置換反応させる、一般に知られている反応条件で行われ得る。例えば、化学式３の置換基Ｙがブロモ（Ｂｒ）の場合、Ｎ−ブロモスクシンイミド及び四臭化炭素の中から選ばれた１種とトリフェニルホスフィンの存在下でジクロロメタンなどの有機溶媒中で、０〜４０℃の反応温度で１〜２４時間行って製造することができる。
【００６３】
前記化学式１で表される化合物の遊離塩基の酸付加塩は、適切な溶媒中で化学式１の化合物の遊離塩基を適切な酸と混合させて蒸発によって塩を生成し、或いは非溶媒(nonsolvent)を加えて塩を沈殿させる通常の方法で製造することができる。例えば、反応不活性溶媒中に遊離塩基の溶液又は懸濁液を所望の酸で処理して減圧の下に濃縮し、或いは結晶化操作又はその他の標準となる化学的操作によって形成される塩を生成させる方法を挙げることができる。一実施例として、化学式１の化合物の遊離塩基をエタノール又はメタノールなどのＣ１〜Ｃ４アルコールの溶媒下に溶解させ、塩酸を添加した後、室温で攪拌させて化学式１の化合物の塩酸塩を製造することができる。
【００６４】
また、本発明は、化学式１の化合物、薬学的に許容される塩又は水和物を有効成分として含有する５−ＨＴ４受容体アゴニストを提供する。
【００６５】
本発明において、５−ＨＴ４受容体アゴニストは、逆流性食道炎、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、酔い、中枢神経系疾患、アルツハイマー疾患、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、疼痛、心血管障害、心不全、心不整脈、糖尿及び無呼吸症候群から選ばれる疾患の予防又は治療用組成物でありうる。
【００６６】
本発明において、本発明の５−ＨＴ４受容体アゴニストは、本発明の化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩に追加して同一又は類似の機能を示す有効成分を１種以上含有することができる。
【００６７】
また、本発明は、投与のために、前述した有効成分以外に、薬学的に許容される担体をさらに１種以上含んで製造される。また、薬学的に許容される担体は、食塩水、滅菌水、リンガー液、緩衝食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール及びこれらの成分のうち１成分以上を混合して使用することができ、必要に応じて他の通常の添加剤、例えば抗酸化剤、緩衝液、静菌剤などを添加することができる。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤及び潤滑剤をさらに添加して水溶液、懸濁液、乳濁液などの注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒又は錠剤に製剤化することができる。ひいては、当該分野における適正の方法で、或いは文献［Remington's Pharmaceutical Science, Merck Publishing Company, Easton PA］に開示されている方法を用いて、各疾患又は成分に応じて好ましく製剤化することができる。
【００６８】
また、本発明の５−ＨＴ４受容体アゴニストが経口投与用の場合、本発明の化学式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、製剤に対して１〜９５重量％で含有でき、好ましくは１〜７０重量％で含有できる。
【００６９】
本発明は、目的する方法によって非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内又は局所に作用）或いは経口投与することができる。その投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食事、投与時間、投与方法、排泄率及び疾患の重症度などによってその範囲が様々である。１日投与量は１〜１０００μｇ／ｋｇであって、好ましくは本発明のベンズアミド誘導体を約１０〜５００μｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約８３〜１６７μｇ／ｋｇで投与し、１日１回〜数回に分けて投与することが好ましい。
【００７０】
また、本発明は、本発明の化学式１の化合物又は薬学的に許容される塩を有効成分として含有する５−ＨＴ４受容体アゴニストを、５−ＨＴ４受容体アゴニスト効果を要するヒトを含む哺乳類に投与することを含む、５−ＨＴ４受容体の効能低下による疾患を予防、治療又は緩和させる方法を提供する。ここで、５−ＨＴ４受容体アゴニストが、逆流性食道炎、胃腸疾患、胃運動障害、非潰瘍性消化不良、機能性消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、消化不良、食道炎、胃食道疾患、酔い、中枢神経系疾患、アルツハイマー疾患、認知障害、嘔吐、片頭痛、神経疾患、疼痛、心血管障害、心不全、心不整脈、糖尿、及び無呼吸症候群から選ばれる疾患の予防又は治療用組成物であってもよい。
【００７１】
本発明の５−ＨＴ４受容体アゴニストは、５−ＨＴ４受容体の効能低下による疾患の予防及び治療のために、単独で、又は手術、ホルモン治療、薬物治療及び生物学的反応調節剤を用いる方法と併用して使用することができる。
【発明の効果】
【００７２】
本発明に係るベンズアミド誘導体は、５−ＨＴ４受容体に対する親和力に優れるうえ、胃排出時間を短縮させることができ、毒性が低いため５−ＨＴ４受容体関連の各種疾患の治療剤として有用に利用できる。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
以下、本発明の理解を助けるために好適な実施例及び実験例を提示する。ところが、下記の実施例及び実験例は、本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、本発明の内容を限定するものではない。
【００７４】
下記に使用された試薬は、特に言及しない限り、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｋｏｒｅａ、Ａｃｒｏｓ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩ等から購入したものであり、１Ｈ ＮＭＲはＶａｒｉａｎ ４００ＭＨｚを使用した。
【００７５】
<実施例１>Ｎ−（（１−（３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造
<１−１>４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド（化学式２の化合物）塩酸塩の製造
<段階１>ｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化学式５の化合物）の製造
４−ピペリジンメタノール（化学式４の化合物）（２０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却させた後、トリエチルアミン（４８．８ｍＬ、３４７ｍｍｏｌ）とジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５６．８ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物の温度を上げて常温で２時間攪拌した後、減圧濃縮して溶媒を除去した。ジクロロメタンと水で抽出し、有機層をクエン酸溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮することで、標題化合物（３５．２５ｇ、９４％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 4.18-4.04 (m, 2H), 3.47 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 1.70-1.56 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.16-1.09 (m, 2H)
【００７６】
<段階２>ｔ−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジ−１−カルボキシレート（化学式６の化合物）の製造
５−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３５．２５ｇ、１６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却させた後、トリエチルアミン（４６．０１ｍＬ、３２７ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（１９．１４ｍＬ、２４６ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物の温度を上げて常温で２時間攪拌した後、ジクロロメタンと水で抽出し、有機層をクエン酸溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮することで、標題化合物（４８ｇ、１００％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 4.18-4.06 (m, 2H), 4.04 (d, J =6.4Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.78-2.62 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.24-1.13 (m, 2H)
【００７７】
<段階３>ｔ−ブチル４−（アジドメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化学式７の化合物）の製造
ｔ−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４８ｇ、１６３．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（１９．１５ｇ、２９５ｍｍｏｌ）を添加した後、１２０℃で６時間攪拌した。反応が終結した後、前記反応物の温度を常温に冷やして酢酸エチルと水で抽出し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮することにより、標題化合物（３５ｇ、８９％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 4.18-4.00 (m, 2H), 3.16 (d, J =6.0Hz, 2H), 2.72-2.58 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.20-1.08 (m, 2H)
【００７８】
<段階４>ｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化学式８の化合物）の製造
ｔ−ブチル４−（アジドメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｇ、１２４．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドフラン（３００ｍＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（３９．３ｇ、１４９．８ｍｍｏｌ）を添加した後、２時間還流攪拌した。水（１２０ｍＬ）を添加し、さらに３時間還流攪拌した後、減圧濃縮して得られた残留物を酢酸エチルと１Ｎ−塩酸塩溶液で抽出し、水層を２Ｎ−水素化ナトリウム溶液で中和した後、ジクロロメタンで再抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮することで、標題化合物（２１．１６ｇ、７９％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 4.16-3.98 (m, 2H), 2.69-2.63 (m, 2H), 2.56 (d, J =6.8Hz, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.46-1.38 (m, 10H), 1.10-1.04 (m, 2H)
【００７９】
<段階５>ｔ−ブチル４−（（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化学式１０の化合物）の製造
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（化学式９の化合物）（１６．６ｇ、８２．２８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１６６ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却させた後、ｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２１．１６ｇ、９８．７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１．５６ｍＬ、２４６．８４ｍｍｏｌ）、（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ、２０．５１ｇ、１０６．９６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、１６．６８ｇ、１２３．４２ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。前記反応混合物の温度を上げて常温で４時間攪拌した後、酢酸エチルと水で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮することで、標題化合物（３１．４ｇ、９６％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.08 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.16-4.04 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.34-3.26 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.20-1.10 (m, 2H) 
【００８０】
<段階６>４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド（化学式２の化合物）塩酸塩の製造
ｔ−ブチル４−（（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０．７ｇ、７７．１６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）に溶解させ、１，４−ジオキサンに溶解されている４Ｍ−塩酸塩溶液（２２０ｍＬ）を添加した。常温で２時間攪拌した後、減圧濃縮することで、標題化合物（２４ｇ、９３％）を得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz) : δ 7.84 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.42-3.29 (m, 6H), 3.01-2.95 (m, 2H), 1.98-1.93 (m, 3H), 1.54-1.42 (m, 2H)
【００８１】
<１−２>１−（３−クロロプロピル）−１，２，４−トリアゾール（化学式３の化合物）の製造
１，２，４−トリアゾールナトリウム塩（５ｇ、５４．９１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却させた後、水素化ナトリウム（６０％、２．８６ｇ、７１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間攪拌した。１−ブロモ−３−クロロプロパン（６．５ｍＬ、６５．８９ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１２時間攪拌した後、塩化アンモニウム飽和溶液で反応を終結させた。酢酸エチルと水で抽出し、有機層を塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮して得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（２．７７ｇ、３５％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.08 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 4.36 (t, J =6.4Hz, 2H), 3.45 (t, J =6Hz, 2H), 2.35-2.30 (m, 2H)
【００８２】
<１−３>Ｎ−（（１−（３−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（化学式１の化合物）の製造
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド（化学式２の化合物）塩酸塩（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、１−（３−クロロプロピル）−１，２，４−トリアゾール（化学式３の化合物）（３０６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４９７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応物を１００℃で８時間攪拌した後、水を添加して反応を終結させた。酢酸エチルと水で抽出し、有機層を塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮して得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（５５ｍｇ、９％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.22 (t, J =6.4Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (t, J =6.4Hz, 2H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.24 (t, J =6.4Hz, 2H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.78-1.50 (m, 3H), 1.39-1.28 (m, 2H)
【００８３】
<実施例２>Ｎ−（（１−（３−（テトラゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造
実施例<１−２>で出発物質として１Ｈ−テトラゾールと１−ブロモ−３−クロロプロパンを用いて１−（３−クロロプロピル）−テトラゾールを製造した後、実施例<１−３>でこれと４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド塩酸塩を出発物質として用いて標題化合物（１８６ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.60 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.49 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.30 (t, J =6.4Hz, 2H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.23 (t, J =6.8Hz, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.35-1.23 (m, 2H)
【００８４】
<実施例３>Ｎ−（（１−（３−（インドール−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造
実施例<１−２>の出発物質としてインドールと１−ブロモ−３−クロロプロパンを用いて１−（３−クロロプロピル）−インドールを製造した後、実施例<１−３>でこれと４-アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド塩酸塩を出発物質として用いて標題化合物（２６ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.09 (s, 1H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.60 (d, J =7.6Hz, 1H), 7.34 (d, J =8.0Hz, 1H), 7.15 (t, J =7.2Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.45 (d, J =3.2Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.18 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.26 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 3H), 1.40-1.32 (m, 2H)
【００８５】
<実施例４>Ｎ−（（１−（３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造
実施例<１−２>の出発物質として２−メチルイミダゾールと１−ブロモ−３−クロロプロパンを用いて１−（３−クロロプロピル）−２−メチルイミダゾールを製造し、実施例<１−３>の出発物質としてこれと４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド塩酸塩を用いて標題化合物（２２６ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.06 (s, 1H), 7.78-7.69 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.87-3.83 (m, 5H), 3.29 (t, J =6.0Hz, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (t, J=6.8Hz, 2H), 1.90-1.83 (m, 4H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.63-1.50 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 2H)
【００８６】
<実施例５>Ｎ−（（１−（５−（インドール−１−イル）ペンチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造
実施例<１−２>の出発物質としてインドールと１−ブロモ−５−クロロペンタンを用いて１−（５−クロロペンチル）−インドールを製造し、実施例<１−３>の出発物質としてこれと４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド塩酸塩を用いて標題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.09 (s, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.60 (d, J =8.0Hz, 1H), 7.31 (d, J =7.6Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.47-6.44 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.30 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 4H), 1.72-1.48 (m, 5H), 1.39-1.26 (m, 4H)
【００８７】
<実施例６>Ｎ−（（１−（５−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造
実施例<１−２>の出発物質として１，２，３−トリアゾールと１−ブロモ−５−クロロペンタンを用いて１−（５−クロロペンチル）−１，２，３−トリアゾールを製造し、実施例<１−３>の出発物質としてこれと４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド塩酸塩を用いて標題化合物（２２５ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.06 (s, 1H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.35 (t, J =6.8Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.28 (t, J =6.0Hz, 2H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.28 (t, J =7.6Hz, 2H), 1.94-1.84 (m, 4H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.66-1.46 (m, 3H), 1.34-1.21 (m, 4H)
【００８８】
<実施例７>Ｎ−（（１−（３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造
<段階１>３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパノールの製造
１，２，３−トリアゾール（２ｇ、２８．９６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（８ｇ、５７．９２ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（９６２ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）及び３−ブロモプロパノール（３．３ｍＬ、４３．４３ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で３時間攪拌した。
反応が終結した後、前記反応物の温度を常温に冷やし、濾過した後、濾液を減圧濃縮して得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（２．５ｇ、６８％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 7.68 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.54 (t, J =6.8Hz, 2H), 3.62 (q, J =5.6Hz, 2H), 2.44 (t, J =5.2Hz, 1H), 2.15-2.10 (m, 2H)
【００８９】
<段階２>３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピルメタンスルホネートの製造
３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパノール（２．５ｇ、１９．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却させた後、トリエチルアミン（５．５３ｍＬ、３９．３２ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（２．３ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物の温度を上げて常温で２時間攪拌した後、ジクロロメタンと水で抽出し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮して得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（３．０１ｇ、７５％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 7.72 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.55 (t, J =6.8Hz, 2H), 4.22 (t, J =6Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.40-2.36 (m, 2H)
【００９０】
<段階３>Ｎ−（（１−（３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド（化学式２の化合物）塩酸塩（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピルメタンスルホネート（化学式３の化合物）（３４４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した後、１２０℃で４時間攪拌した。反応が終結した後、反応物の温度を常温に冷やして酢酸エチルと水で抽出し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮して得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（１８５ｍｇ、３８％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.09 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.43 (t, J=6.8Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.31 (t, J =6.4Hz, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.27 (t, J =6.8Hz, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.34-1.22 (m, 2H)
【００９１】
<実施例８>Ｎ−（（１−（３−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造
前記実施例７の段階１で付加生成物として得られる３−（１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパノールと４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド塩酸塩を出発物質として用いて実施例７と同様の方法で標題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.03 (s, 1H), 7.83-7.75 (m, 1H), 7.53 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.50-4.42 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.26 (t, J =6.0Hz, 2H), 2.86-2.83 (m, 2H), 2.31-2.27 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.31-1.20 (m, 2H)
【００９２】
<実施例９>Ｎ−（（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−(ピペリジン−４−イルメチル)ベンズアミド塩酸塩（１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解させ、３−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．４２ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４７０ｍｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を添加した後、６０℃で５時間攪拌した。反応が終結した後、減圧濃縮して溶媒を除去し、ジクロロメタンと水で抽出した後、二炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮して得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（３５５ｍｇ、３０％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.07 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.65 (d, J =7.6Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (d, J =8.4Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.28 (t, J =5.6Hz, 2H), 2.95-2.82 (m, 4H), 2.19-2.14 (m, 4H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.69-1.63 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.32-1.15 (m, 5H)
【００９３】
<実施例１０>Ｎ−（（１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２-メトキシベンズアミドの製造
出発物質として１−メチルインドール−３−カルボキシアルデヒドと４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド塩酸塩を用いて実施例９と同様の方法で標題化合物（６０ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.02 (s, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.56 (d, J =8.4Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 3H), 7.12 (t, J =7.2Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 3H), 1.59-1.50 (m, 2H)
【００９４】
<実施例１１>Ｎ−（（１−（イミダゾール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造
出発物質として２−イミダゾールカルボキシアルデヒドと４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド塩酸塩を用いて実施例９と同様の方法で標題化合物（１２３ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.07 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.31 (t, J =6.8Hz, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.74-1.69 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.34-1.23 (m, 2H)
【００９５】
<実施例１２>Ｎ−（（１−（（１−メチルピロール−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２-メトキシベンズアミドの製造
出発物質として１−メチル−２−ピロールカルボキシアルデヒドと４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド塩酸塩を用いて実施例９と同様の方法で標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.08 (s, 1H), 7.75-7.64 (m, 1H), 6.57-6.53 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.00-5.96 (m, 1H), 5.95-5.93 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.28 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.86-2.82 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.30-1.19 (m, 2H)
【００９６】
<実施例１３>Ｎ−（（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造
出発物質として４−フルオロベンズアルデヒドと４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド塩酸塩を用いて実施例９と同様の方法で標題化合物（２１５ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.07 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.28 (t, J =6.4Hz, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.70-1.56 (m, 3H), 1.36-1.20 (m, 2H)
【００９７】
<実施例１４>Ｎ−（（１−（４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造
出発物質として４−ヒドロキシベンズアルデヒドと４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド塩酸塩を用いて実施例９と同様の方法で標題化合物（７５ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 7.81 (s, 1H), 7.19 (d, J =8.8Hz, 2H), 6.75 (s, J=8.8Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.32-3.24 (m, 5H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.68-2.59 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 3H), 1.27-1.12 (m, 2H)
【００９８】
<実施例１５>Ｎ−（（１−（２−（インドール−３−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造
<段階１>２−（インドール−３−イル）エタノールの製造
インドール−３−酢酸（５ｇ、２８．５４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却させた後、水素化リチウムアルミニウム（１．１９ｇ、３１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、４時間攪拌した。水と１０％の水素化ナトリウム溶液で反応を終結させ、セライトを用いて濾過した後、減圧濃縮して得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（１．２４ｇ、２７％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.10-7.96 (bs, 1H), 7.61 (d, J =7.6Hz, 1H), 7.36 (dd, J =8Hz, 0.8Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 3.92-3.87 (m, 2H), 3.05-3.00 (m, 2H)
【００９９】
<段階２>３−（２−ブロモエチル）−インドール（化学式３の化合物）の製造
２−（インドール−３−イル）エタノール（６２３ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却させた後、トリフェニルホスフィン（１．１２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、テトラブロモメタン（１．４１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加し、１時間攪拌した。反応が終結した後、減圧濃縮して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物（７６５ｍｇ、８８％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.10-7.88 (bs, 1H), 7.58 (d, J =8Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.19-7.08 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H)
【０１００】
<段階３>Ｎ−（（１−（２−（インドール−３−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミドの製造
出発物質として３−（２−ブロモエチル）−インドールと４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−（ピペリジン−４−イルメチル）ベンズアミド塩酸塩を用いて実施例<１−３>と同様の方法で標題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 8.09 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.59 (d, J =7.6Hz, 1H), 7.33 (d, J =8.4Hz, 1H), 7.16 (t, J =7.2Hz, 1H), 7.09 (t, J =7.6Hz, 1H), 7.00 (d, J =1.6Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.12-3.07 (m, 2H), 3.01-2.96 (m, 2H), 2.73-2.69 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.49-1.38 (m, 2H)
【０１０１】
<実施例１６>Ｎ−（（１−（３−（テトラゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩の製造
Ｎ−（（１−（３−（テトラゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（実施例２）（５１７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、１２Ｎ−塩酸塩溶液（０．１６ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。常温で１２時間攪拌した後、濾過して標題化合物（４１７ｍｇ、７４％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : δ 10.52 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.59-4.56 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.35-2.31 (m, 2H), 1.90-1.89 (m, 1H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H).
【０１０２】
<実施例１７>Ｎ−（（１−（５−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンチル）ピペリジン−４−イル)メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩の製造
出発物質としてＮ−（（１−（５−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（実施例６）を用いて実施例１６と同様の方法で標題化合物（１１２ｍｇ、３５％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : δ 10.06 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.40-4.37 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.40-3.32 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.84-2.75 (m, 2H), 1.87-1.70 (m, 7H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.25-1.17 (m, 2H)
【０１０３】
<実施例１８>Ｎ−（（１−（３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩の製造
出発物質としてＮ−（（１−（３−（１，２，３−トリアゾール−１−イル）ペンチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（実施例７）を用いて実施例１６と同様の方法で標題化合物（２９１ｍｇ、９３％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : δ 10.67 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.93 (bs, 2H), 4.51-4.47 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.34-3.31 (m, 2H), 2.98-2.96 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.34-2.29 (9m, 2H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H)
【０１０４】
<実施例１９>Ｎ−（（１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩の製造
出発物質としてＮ−（（１−（（１−メチルインドール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（実施例１０）を用いて実施例１６と同様の方法で標題化合物（２３７ｍｇ、４４％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : δ 10.34 (s, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.79 (d, J=8Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.47 (d, J=8Hz, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.36 (d, J =4.4Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.40-3.37 (m, 2H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 3H), 1.53-1.48 (m, 2H)
【０１０５】
<実施例２０>Ｎ−（（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩の製造
出発物質としてＮ−（（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（実施例１３）を用いて実施例１６と同様の方法で標題化合物（５６９ｍｇ、８７％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : δ 10.78 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.73-7.63 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.22 (d, J =4.8Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.29-3.26 (m, 2H), 3.14-3.07 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 2H)
【０１０６】
<実施例２１>Ｎ−（（１−（４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド塩酸塩の製造
出発物質としてＮ−（（１−（４−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド（実施例１４）を用いて実施例１６と同様の方法で標題化合物（１５８ｍｇ、９７％）を得た
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : δ 10.25 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.34 (d, J =6.4Hz, 2H), 6.80 (d, J=6.4Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.08 (d, J=3.6Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.28-3.25 (m, 2H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.82-2.74 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 3H), 1.54-1.48 (m, 2H)
【０１０７】
<実験例１>５−ＨＴ４受容体に対する結合親和度の確認
ヒト５−ＨＴ４受容体に対する結合親和度の評価は、文献［Wyngaert et al. Journal of Neurochemistry, (1997) 69, 1810-1819］に開示された方法によってヒト５−ＨＴ４受容体を発現させるＣＯＳ−７細胞を製造し、細胞を粉砕して膜粉砕物を得、これを結合実験に使用した。結合実験のために膜粉砕物にそれぞれの濃度の実験物質と［Ｈ３］−ＧＲ１１３８０８（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を混合して培養した。それぞれの実験物質の濃度は４μＭ、１μＭ、０．２５μＭ、０．０６２５μＭであり、［Ｈ３］−ＧＲ１１３８０８の濃度は０．５９５ｎＭであった。培養後、Ｐａｃｋａｒｄ ｃｅｌｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いてＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルターに収集し、結合放射能(bound radioactivity)を液体シンチレーション計測器(liquid cell scintillation counter)（Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ ＮＸＴＴＭ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｉｍｅｒ）を用いて測定した。５−ＨＴ４受容体に放射性リガンド(Radioligand)の特徴的結合は全体放射性リガンド結合から非特異的結合を差し引いた値で決定した。ＩＣ５０は実験物質の濃度に応じて５−ＨＴ４受容体に放射性リガンドの特異的結合の阻害率から計算した。その結果を表１に示す。
【０１０８】
【表１】
0005564147.tif 000021
【０１０９】
表１から分かるように、本発明に記載された化合物は、比較物質であるシサプリドと同様或いはそれより低い濃度で５−ＨＴ４受容体に放射性リガンドの特異的結合を阻害するので、５−ＨＴ４に対して強い結合力を示す。
【０１１０】
<実験例２>胃排出能の評価
胃排出能の評価は、文献［Iwanaga Y et al.  Jpn J Pharmacol. 1991, 56(3), 261-269］に開示された方法を基づいて、動物としてＳＤラット（２４０〜２５０ｇ）を使用し、各群あたりの個体数を５〜６とし、実験前日より１８時間絶食させて行った。実験物質は、０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロースに懸濁して調製し、５ｍｇ／ｋｒの用量で経口投与した。試験物質を経口投与し、１時間後に半固形飼料２ｍＬを経口投与した。半固形飼料は一般固形飼料を蒸留水と共にミキサーで粉砕して粥状に作ったものである。半固形飼料投与５０分後に頚椎脱骨で犠牲させた後、腹部を切開して胃を摘出した。胃内に残っている飼料の重量を測定して胃排出能（％）の値を決定し、胃排出能の値は次の公式を用いて計算した。その結果を表２に示す。
胃排出能（％、gastric emptying rate）＝（１−Ｘ／Ｙ）＊１００
Ｘ：ｍｅａｌ投与５０分後に摘出した胃内に残っている飼料の重量
Ｙ：ｍｅａｌ投与後に直ちに摘出した胃内に残っている飼料の重量
【０１１１】
【表２】
0005564147.tif 000022
【０１１２】
表２から分かるように、本発明に記載された化合物の投与による胃排出能は、対照であるメチルセルロース投与群に比べて急激に向上したので、胃腸管運動の促進を示す。
【０１１３】
<実験例３>マウスに対する経口投与急性毒性実験
本発明に係る化合物の急性毒性を調べるために、下記のとおり実験を行った。
実施例の化合物をそれぞれ２００ｍｇずつ用いて１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース倍散剤を調製し、これを５週齢の雄性ＩＣＲ系マウス（２０ｇ±２ｇ）５匹に１ｇ／１０ｍＬ／Ｋｇで経口投与し、２週間の死亡率、体重、臨床症状などを観察して最小致死量（ＭＬＤ、ｍｇ／ｋｇ）を調査した。その結果を表３に示す。
【０１１４】
【表３】
0005564147.tif 000023
【０１１５】
表３の急性毒性試験結果から分かるように、試験に使用された全ての化合物の最小致死量が１０００ｍｇ／ｋｇ以上であるから、安全な薬物として判断される。
【０１１６】
<実験例４>ｈＥＲＧ受容体に対する薬物の結合親和度実験
心臓のＱＴ延長に関連するｈＥＲＧ（human ether-a-go-go-related gene）カリウム（Ｋ＋）チャネルに対する結合親和度の評価は、ＭＤＳ Ｐｈａｒｍａ Ｓｅｒｖｉｃｅ社（Ｃａｔａｌｏｇ Ｎｏ．２６５９００）で行った。ｈＥＲＧカリウムチャネルを発現させる哺乳動物ＨＥＫ−２９３細胞から膜粉砕物を得て結合実験に使用した。
【０１１７】
結合実験のために膜粉砕物に１０μｍ濃度の実験物質と１．５ｎＭ濃度の［Ｈ３］−Ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｉｍｅｒ）を混合して培養した。培養後、ｈＥＲＧ Ｋ＋チャネルに結合した放射能(radioactivity)を測定した。それぞれの試験物質のｈＥＲＧ Ｋ＋チャネルに対する親和度は、実験物質によってｈＥＲＧ Ｋ＋チャネルに放射性リガンド(Radioligand)の特異的結合の阻害率から計算した。その結果を表４に示す。
【０１１８】
【表４】
0005564147.tif 000024
【０１１９】
致命的な副作用である心不整脈は、心臓のＱＴ間隔が延長によって発生し、その原因はｈＥＲＧ受容体に対する薬物の親和度が高過ぎることにある。本発明に記述された化合物は、１０μｍの濃度においても５０％以下の阻害率を示してｈＥＲＧ受容体に対する結合親和度が低いため不整脈の発生危険が顕著に低いことが分かる。