(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化４５】
0005579920.tif 000057
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）  Ｈ、
ｉｉ）  −Ｃ１−６−アルキル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
ｉｉｉ）  −Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル（ここで、Ｃ１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
ｉｖ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル（ここで、Ｃ１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、及び
ｖ）  −Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル（ここで、Ｃ１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、ハロゲンであり；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリール（各々は、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ、−Ｃ１−６−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ及び−Ｃ１−６−アルキルからなる群より選択される、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ及びメチルからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｃｌである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、
（ｉ）フェニル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｉｉ）ナフチル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｉｉｉ）５員モノヘテロアリール（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、及び
（ｉｖ）６員モノヘテロアリール（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）
からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、
（ｉ）フェニル（非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜２個の置換基で置換されている）、
（ｉｉ）５員モノヘテロアリール（非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜２個の置換基で置換されている）、及び
（ｉｉｉ）６員モノヘテロアリール（非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜２個の置換基で置換されている）
からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、フェニル、２−メチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル又は２−メチル−チアゾール−４−イルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
以下：
（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−５−メチル−１−（４−フェニル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（３−シアノ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（ＲＳ）−３−［４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロヘキサ−１−エニル］−ベンゾニトリル、
（ＲＳ）−３−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロヘキサ−１−エニル］−ベンゾニトリル、
（−）８−クロロ−５−メチル−１−（−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（＋）８−クロロ−５−メチル−１−（−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−（４−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−（４−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−（４−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
（−）−８−クロロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル、
（＋）−８−クロロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル、
（−）−８−クロロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
（−）−８−クロロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
（＋）−８−クロロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
（＋）−８−クロロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−（２−メチルチアゾール−４−イル）シクロヘキサ−３−エニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル、
（ＲＳ）−４−（４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）シクロヘキサ−１−エニル）−２−メチルチアゾール、及び
（ＲＳ）−４−（４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）シクロヘキサ−１−エニル）−２−メチルチアゾール、
からなる群より選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
以下：
（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−５−メチル−１−（４−フェニル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン＊ＨＣｌ、
（ＲＳ）−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（−）８−クロロ−５−メチル−１−（−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（＋）８−クロロ−５−メチル−１−（−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−（４−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
（−）−８−クロロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
（＋）−８−クロロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、及び
（ＲＳ）−４−（４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）シクロヘキサ−１−エニル）−２−メチルチアゾール
からなる群より選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の式Ｉで示される化合物の調製のための方法であって、
式ＩＩ：
【化４６】
0005579920.tif 000058
で示される化合物を式ＩＩＩ：
【化４７】
0005579920.tif 000059
で示される化合物と反応させて、式Ｉ（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１で定義したとおりである）で示される化合物を得る工程を含む、方法。
【請求項１２】
請求項１１記載の方法によって得ることができる、式Ｉで示される化合物。
【請求項１３】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１４】
月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療における使用のための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療に有用である、請求項１〜１０記載の医薬組成物。
【請求項１７】
月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか一項記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Ｖ１ａ受容体モジュレーターとして、そして特に、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとして作用するアリール−／ヘテロアリール−シクロヘキセニル−テトラアザベンゾ［ｅ］アズレン、それらの製造、及びそれらを含有する医薬組成物及び医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の概要
本発明は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の病状において末梢的及び中枢的に作用するのに有用な式Ｉで示される化合物を提供する。
【０００３】
特に、本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005579920.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書に記載するとおりである］で示される化合物に関する。
【０００４】
発明の背景
バソプレシンは、主に視床下部の室傍核によって産生される９アミノ酸ペプチドである。末梢において、バソプレシンは、神経ホルモンとして作用し、そして血管収縮、グリコーゲン分解及び抗利尿を刺激する。
【０００５】
３つのバソプレシン受容体（全てクラスＩのＧタンパク質共役型受容体に属する）が公知である。Ｖ１ａ受容体は、脳、肝臓、血管平滑筋、肺、子宮及び精巣内で発現され、Ｖ１ｂ又はＶ３受容体は、脳及び下垂体内で発現され、Ｖ２受容体は、腎臓内で発現され、そこで水再吸収を調節し、そしてバソプレシンの抗利尿効果を仲介する（Robben, et al. (2006). Am J Physiol Renal Physiol. 291, F257-70, "Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus"）。したがって、Ｖ２受容体において活性を有する化合物は、血液恒常性に副作用を引き起こし得る。
【０００６】
オキシトシン受容体は、バソプレシン受容体ファミリーと関連しており、そして脳及び末梢において神経ホルモン・オキシトシンの作用を仲介する。オキシトシンは、中枢抗不安作用を有すると考えられている（Neumann (2008). J Neuroendocrinol. 20, 858-65, "Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviors in both females and males"）。したがって、中枢オキシトシン受容体アンタゴニズムは、不安惹起作用をもたらす恐れがあり、それは不所望の副作用とみなされる。
【０００７】
脳内で、バソプレシンは、神経モジュレーターとして作用し、そしてストレスの間、扁桃体内で上昇する（Ebner, et al. (2002). Eur J Neurosci. 15, 384-8., "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats"）。ストレスの多いライフイベントが、大うつ病及び不安症を誘起することがあり（Kendler, et al. (2003). Arch Gen Psychiatry. 60, 789-96, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety"）、そして両方とも、非常に高い同時罹患率を有し、不安症はしばしば大うつ病に先行する（Regier, et al. (1998). Br J Psychiatry Suppl. 24-8, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders"）ということは公知である。Ｖ１ａ受容体は、脳内で広範囲に発現され、そして特に、不安の調節において重要な役割を果たしている扁桃体、外側中隔及び海馬のような辺縁領域において発現される。実際、Ｖ１ａノックアウトマウスは、十字路迷路、開放場及び明暗箱内で、不安行動の減少を示す（Bielsky, et al. (2004). Neuropsychopharmacology. 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice"）。中隔内へのアンチセンスオリゴヌクレオチド注射を使用したＶ１ａ受容体の下方制御も、不安行動の減少を引き起こす（Landgraf, et al. (1995). Regul Pept. 59, 229-39., "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats"）。バソプレシン又はＶ１ａ受容体は、他の神経心理学的障害にも関与している：最近になって、遺伝研究により、ヒトＶ１ａ受容体のプロモーターにおける配列多型と自閉症スペクトラム障害が関連付けられ（Yirmiya, et al. (2006). 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin 1a receptor (AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills"）、バソプレシンの鼻腔内投与が、ヒト男性において攻撃性に影響を及ぼすことが示され（Thompson, et al. (2004). Psychoneuroendocrinology. 29, 35-48, "The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication"）、そしてバソプレシンレベルが、統合失調症患者（Raskind, et al. (1987). Biol Psychiatry. 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients"）及び強迫性障害を患う患者（Altemus, et al. (1992). Arch Gen Psychiatry. 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder"）において上昇することが見出された。
【０００８】
Ｖ１ａ受容体はまた、孤束核において血圧及び心拍数を中枢的に調節することによって、脳内でのバソプレシンの心臓血管系作用を仲介している（Michelini and Morris (1999). Ann N Y Acad Sci. 897, 198-211, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise"）。末梢において、それは、血管平滑筋の収縮を誘導し、そしてＶ１ａ受容体の慢性阻害は、心筋梗塞ラットにおいて血行動態パラメーターを改善する（Van Kerckhoven, et al. (2002). Eur J Pharmacol. 449, 135-41, "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats"）。したがって、血液脳関門を通る改善された浸透力を有するＶ１ａアンタゴニストが、有益であると期待される。
【０００９】
バソプレシンＶ１ａ受容体アンタゴニストは、クリニックにおいて月経困難症を減少するのに有効であることが示された（Brouard, et al. (2000). Bjog. 107, 614-9, "Effect of SR49059, an orally active V1a vasopressin receptor antagonist, in the prevention of dysmenorrhea"）。Ｖ１ａ受容体アンタゴニズムはまた、女性性機能不全の処置にも関与していた（Aughton, et al. (2008). Br J Pharmacol. doi:10.1038/bjp.2008.253, "Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro"）。最近の研究において、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストは、勃起不全及び早漏症の両方において治療的役割を有することが示唆された（Gupta, et al. (2008). Br J Pharmacol. 155, 118-26, "Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors"）。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は、Ｖ１ａ受容体モジュレーターとして、そして特にＶ１ａ受容体アンタゴニストとして作用する化合物を提供する。選択性により、先に論じたような望まないオフターゲットの関連副作用を引き起こす低い可能性がもたらされる、ということが期待されるので、本発明のさらなる目的は、Ｖ１ａ受容体の選択的インヒビターを提供することである。
【００１１】
そのようなＶ１ａアンタゴニストは、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の病状において末梢的及び中枢的に作用する治療用物質として有用である。本発明に関する特定の適応症は、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の処置である。
【００１２】
Ｖ１ａ活性は、実験の項で説明されるように検出され得る。
【００１３】
本記載に使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現するか組合せで出現するかに関わりなく適用される。
【００１４】
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１−６アルキル」は、単独又は他の基との組み合わせで、直鎖又は分岐鎖（単一又は複数の分岐を有する）である炭化水素基（ここで、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含有する）、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソ−ブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）等を表す。特定のアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。より特定なのは、メチルである。
【００１５】
用語「Ｃ１−６アルコキシ」は、単独又は他の基との組み合わせで、基−Ｏ−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、先に定義したとおりのＣ１−６アルキルである）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert−ブトキシ等を示す。特定のアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。より特定なのは、メトキシである。
【００１６】
用語「アリール」は、６〜１４個、特に６〜１０個の炭素原子を含有し、かつ少なくとも１個の芳香環又は縮合多環（ここで、少なくとも１つの環は、芳香族である）を有する、芳香族炭素環基を指す。例は、フェニル（Ｐｈ）、ベンジル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、アズレニル（azalenyl）又はインダニルを含む。特定なのは、フェニル及びナフチルである。具体的なナフチルは、ナフタ−１−イルである。
【００１７】
用語「ヘテロアリール」は、単独又は他の基との組み合わせで、単一の５〜６員環を有し、かつ１、２又は３個のヘテロ原子を含有する環状芳香族基を指し、その基において、少なくとも１つの複素環は、芳香族である。用語「６員モノヘテロアリール」は、単一の６員環を有し、かつＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、単環式芳香族基を指す。特定の単一の６員環は、１又は２個のＮを有する。例は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル等を含む。特定の単一の６員環は、ピリジニルであり、より特定なのは、ピリジン−２−イルである。具体的な「６員モノヘテロアリール」は、炭素原子を介してシクロヘキシル部分に結合している。用語「５員モノヘテロアリール」は、単一の５員環を有し、かつＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、単環式芳香族基を指す。特定の単一の５員環は、２個のＮか、又は１個のＯ及び１個のＮを有する。例は、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル等を含む。特定なのは、チアゾリルであり、より特定なのは、チアゾール−４−イルである。具体的な「５員モノヘテロアリール」は、炭素原子を介してシクロヘキシル部分に結合している。
【００１８】
用語「シアノ」は、基−ＣＮを示す。
【００１９】
用語「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを示す。
【００２０】
用語「ハロゲン」は、単独又は他の基との組み合わせで、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を示す。具体的なハロゲンは、Ｆ及びＣｌであり、特定なのは、Ｃｌである。
【００２１】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６アルキル」は、１個又は複数のハロゲン、特にＦ（これは「フルオロ−Ｃ１−６アルキル」に対応する）で置換されているＣ１−６アルキル基、例えば、以下の基：ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＦ２ＣＦ２等を指す。特定なのは、ＣＦ３である。
【００２２】
用語「ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル」は、１個又は複数のヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル基、例えば、以下の基：ヒドロキシメチル−、２−ヒドロキシエチル−、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル−又は２−ヒドロキシプロピル−等を指す。
【００２３】
用語「シアノ−Ｃ１−６アルキル」は、１個又は複数のシアノで置換されているＣ１−６アルキル基、例えば、以下の基：シアノ−メチル−、２−シアノ−エチル−、２−シアノ−１−メチル−エチル−又は２−シアノプロピル等を指す。
【００２４】
用語「ハロゲン−Ｃ１−６アルコキシ」は、１個又は複数のハロゲンで置換されているＣ１−６アルコキシ基、例えば、以下の基：Ｆ−ＣＨ２−Ｏ−又はＣＦ３−Ｏ−を指す。特定なのは、ＣＦ３−Ｏ−である。
【００２５】
用語「Ｂｏｃ」は、基：
【化２】
0005579920.tif 000003
を指す。
【００２６】
置換基の数を示すとき、用語「１個以上」は、１個の置換基から、置換の可能な最多数まで、すなわち、置換基による１個の水素の置き換えから、全ての水素の置き換えまでを意味する。それによって、１個、２個又は３個の置換基が、特定である。さらにより特定なのは、１もしくは２個の置換基、又は１個の置換基である。
【００２７】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等のない、ヒト及び動物の組織と接触させての使用に適している塩を指す。無機及び有機酸との適切な塩の例は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、硫酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等を非限定的に含む。具体的なのは、塩酸である。
【００２８】
用語「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる助剤」は、処方の他の成分と適合性のある希釈剤又は賦形剤などの担体及び助剤を指す。
【００２９】
用語「医薬組成物」は、所定の量又は割合での特定の成分を含む製品、ならびに直接又は間接的に特定の量で特定の成分を混合することに由来する任意の製品を包含する。特に、それは、１種以上の活性成分、及び不活性成分を含む任意の担体を含む製品、ならびに直接又は間接的に、任意の２種以上の成分の混合、複合体形成もしくは凝集に由来するか、又は１種以上の成分の解離に由来するか、又は１種以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用に由来する、任意の製品を包含する。
【００３０】
「治療有効量」は、疾患の症状を予防、緩和もしくは改善すること、又は処置を受けている被検者の生存期間を延長することに有効な量を意味する。
【００３１】
以下の表は、本文書内に使用される略語を列挙している。
（ＢＯＣ）２Ｏ          ジ−tert−ブチルピロカーボネート
（ＣＯＣｌ）２        （二）塩化オキサリル
ＣＨ２Ｃｌ２            ジクロロメタン
ＤＭＡＰ              ４−（ジメチルアミノ）−ピリジン
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ              １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＴＡ              エチレンジアミンテトラアセテート
ＥｔＮ３              トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
ＥｔＯＨ              エタノール
ＨＥＰＥＳ            ２−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）−エタンスルホン酸
ＨＰＬＣ              高速液体結晶学（high performance liquid crystallography）
Ｋ２ＣＯ３              炭酸カリウム
ＫＨＦ２                フッ化水素カリウム
ＫＯＡｃ                酢酸カリウム
Ｋ３ＰＯ４                リン酸カリウム
ローソン試薬            ２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド
ＭｅＯＨ                メタノール
ＭＳ                    質量分析
ＮａＯＨ                水酸化ナトリウム
ｎ−ＢｕＯＨ            ｎ−ブタノール
ＮＭＲ                  核磁気共鳴
ＰｄＣｌ２              塩化パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２        酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４        テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＲＮＡ                  リボ核酸
ＲＴ                    室温
ＲＴ−ＰＣＲ            逆転写ポリメラーゼ連鎖反応
ＳＯＣｌ２              塩化チオニル
ｔ−ＢｕＯＫ            カリウム−tert−ブトキシド
ＴＨＦ                  テトラヒドロフラン
Ｔｒｉｓ                トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン
ＺｎＢｒ２              臭化亜鉛
表１：略語
【００３２】
本発明はまた、医薬組成物、使用方法、及び前述の化合物の調製方法を提供する。
【００３３】
本発明は、その特定の実施態様を参照して記載されてきたが、種々の変更がなされ得、かつ同等物が、本発明の真の精神及び範囲から逸脱せずに置換され得るということが当業者によって理解されるべきである。加えて、特定の状況、材料、物質の組成、方法、方法工程又は工程を、本発明の目的の精神及び範囲に適合するように、多くの修正がなされ得る。そのような修正の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。全ての別個の実施態様は組み合わされ得る。
【００３４】
式Ｉで示される化合物は、不斉炭素原子を含有することができる。したがって、本発明は、個々の立体異性体の各々及びその混合物、即ち、それらの個々の光学異性体及びその混合物を含む、式Ｉで示される化合物の全ての立体異性形態を含む。分子上の種々の置換基の性質に応じて、さらなる不斉中心が存在することができる。このような不斉中心の各々は、独立に２種の光学異性体を生み出すであろうし、そして混合物中の、及び純粋又は部分的に精製された化合物としての、存在しうる光学異性体及びジアステレオマーの全ては、本発明の範囲内に含まれるということが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのこのような異性体型を包含することが意味されている。これらジアステレオマーの独立した合成又はこれらのクロマトグラフ分離は、本明細書に開示された方法論の適切な修正によって当技術分野において知られているようにして達成され得る。これらの絶対立体化学は、必要ならば、公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された、結晶質生成物又は結晶質中間体のＸ線結晶学により決定され得る。所望な場合、本化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離され得る。分離は、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマーとして純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、続いて分別結晶法又はクロマトグラフィー法などの標準方法によって個々のジアステレオマーを分離するといった、当技術分野において周知の方法によって実施され得る。
【００３５】
これは、特に、式Ｉで示される化合物のアリール頭部基（ＨＧ）、すなわち、
【化３】
0005579920.tif 000004
［式中、少なくとも１個の炭素原子は、不斉性であり、そしてＲ３は、不斉炭素原子をさらに含むことができる］に当てはまる。本発明は、頭部基の全ての個々の立体異性体及びその混合物を含むということが理解されるべきである。
【００３６】
特に、これらの頭部基ＨＧは：
【化４】
0005579920.tif 000005
である。
【００３７】
本明細書に記載したとおりの本発明の全ての実施態様は、互いに組み合わされ得るということがさらに理解される。
【００３８】
詳細には、本発明は、式Ｉ：
【化５】
0005579920.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）  Ｈ、
ｉｉ）  −Ｃ１−６−アルキル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
ｉｉｉ）  −Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル（ここで、Ｃ１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
ｉｖ）  −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル（ここで、Ｃ１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、及び
ｖ）  −Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル（ここで、Ｃ１−６−アルキルは、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ及びＣ１−６−アルコキシからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、ハロゲンであり；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリール（各々は、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００３９】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ１が、Ｈ、−Ｃ１−６−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より選択される、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００４０】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ１が、Ｈ、メチル及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチルからなる群より選択される、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００４１】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ１が、Ｈ及び−Ｃ１−６−アルキルからなる群より選択される、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００４２】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ１が、Ｈ及び−メチルからなる群より選択される、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００４３】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ１が、Ｈである、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００４４】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ１が、−Ｃ１−６−アルキルである、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００４５】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ１が、メチルである、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００４６】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００４７】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−tert−ブチルである、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００４８】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ２が、Ｃｌである、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００４９】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ３が、
（ｉ）フェニル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｉｉ）ナフチル（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、
（ｉｉｉ）５員モノヘテロアリール（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）、及び
（ｉｖ）６員モノヘテロアリール（非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−６−アルコキシ及びヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜５個の置換基で置換されている）
からなる群より選択される、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００５０】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ３が、
（ｉ）フェニル（非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜２個の置換基で置換されている）、
（ｉｉ）５員モノヘテロアリール（非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜２個の置換基で置換されている）、及び
（ｉｉｉ）６員モノヘテロアリール（非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１−６−アルキルからなる群より個々に選択される１〜２個の置換基で置換されている）
からなる群より選択される、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００５１】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ３が、フェニル、２−メチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−ピリジン−２−イル又は２−メチル−チアゾール−４−イルである、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００５２】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ３が、フェニルである、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００５３】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ３が、２−メチル−フェニルである、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００５４】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ３が、４−フルオロ−フェニルである、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００５５】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ３が、６員モノヘテロアリールである、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００５６】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ３が、ピリジン−２−イルである、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００５７】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ３が、４−フルオロ−ピリジン−２−イルである、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００５８】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ３が、３−フルオロ−ピリジン−２−イルである、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００５９】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ３が、５員モノヘテロアリールである、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００６０】
本発明のさらなる実施態様は、Ｒ３が、２−メチル−チアゾール−４−イルである、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００６１】
本発明による化合物の例は、実験の部及び以下の表に示される。
【００６２】
【表１】
0005579920.tif 000007
0005579920.tif 000008
0005579920.tif 000009
【００６３】
本発明の具体的な化合物は、実施例に示される。特別なのは、以下：
（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−５−メチル−１−（４−フェニル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（３−シアノ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル、
（ＲＳ）−３−［４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロヘキサ−１−エニル］−ベンゾニトリル、
（ＲＳ）−３−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロヘキサ−１−エニル］−ベンゾニトリル、
（−）８−クロロ−５−メチル−１−（−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（＋）８−クロロ−５−メチル−１−（−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−（４−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−（４−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−（４−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
（−）−８−クロロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル、
（＋）−８−クロロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル、
（−）−８−クロロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
（−）−８−クロロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
（＋）−８−クロロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
（＋）−８−クロロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−（２−メチルチアゾール−４−イル）シクロヘキサ−３−エニル）−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−５（６Ｈ）−カルボン酸tert−ブチル、
（ＲＳ）−４−（４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）シクロヘキサ−１−エニル）−２−メチルチアゾール、及び
（ＲＳ）−４−（４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）シクロヘキサ−１−エニル）−２−メチルチアゾール、又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００６４】
より特定の化合物は、以下：
（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−５−メチル−１−（４−フェニル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン＊ＨＣｌ、
（ＲＳ）−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（−）８−クロロ−５−メチル−１−（−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（＋）８−クロロ−５−メチル−１−（−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン、
（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−（４−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
（−）−８−クロロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、
（＋）−８−クロロ−１−（４−（３−フルオロピリジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、及び
（ＲＳ）−４−（４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−１−イル）シクロヘキサ−１−エニル）−２−メチルチアゾールからなる群より選択される。
【００６５】
本発明のある実施態様は、本明細書内に記載したとおりの方法によって得ることができる、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物である。
【００６６】
本発明のある実施態様は、本明細書内に記載したとおりの方法によって得ることができるときはいつでも、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物である。
【００６７】
本発明のある実施態様は、治療活性物質としての使用のための、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物である。
【００６８】
本発明のある実施態様は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療における使用のための、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物である。
【００６９】
本発明のある実施態様は、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物を含む医薬組成物である。
【００７０】
本発明のある実施態様は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療に有用である、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物を含む医薬組成物である。
【００７１】
本発明のある実施態様は、医薬の製造のための、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物の使用である。
【００７２】
本発明のある実施態様は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療に有用である医薬の製造のための、実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物の使用である。
【００７３】
本発明のある実施態様は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の予防又は治療のための実施態様のいずれかに記載したとおりの化合物の使用である。
【００７４】
本発明のある実施態様は、月経困難症、男性又は女性性機能不全、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、不安症、抑鬱性障害、強迫性障害、自閉症スペクトラム障害、統合失調症及び攻撃的行動の治療的及び／又は予防的処置のための方法であり、この方法は、実施態様のいずれかで定義したとおりの化合物をヒト又は動物に投与することを含む。
【００７５】
ある実施態様において、本発明の式Ｉで示される化合物は、式ＩＩ：
【化６】
0005579920.tif 000010
で示される化合物を式ＩＩＩ：
【化７】
0005579920.tif 000011
で示される化合物と反応させて、式Ｉ（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、式Ｉについて上記で定義したとおりである）で示される化合物を得る工程を含む方法に従って、製造することができる。
【００７６】
ある実施態様において、本発明の式Ｉで示される化合物は、工程Ａ〜Ｅを含む方法に従って製造することができる。この方法は、以下の一般スキーム及び手順Ａ〜Ｅを用いてより詳細に記載される。
【００７７】
【化８】
0005579920.tif 000012
【００７８】
式Ｉで示される化合物は、式ＩＩで示されるヒドラジド及び式ＩＩＩで示されるチオラクタムの熱縮合によって調製することができる。式ＩＩで示される化合物の合成は、下記の一般スキームＤ及びＥで概説される。式ＩＩＩで示される化合物は、下記に記載されるような一般スキームＣに記載される手順に従って調製することができる。一般スキームＡは、下記で一般手順ＶＩＩを用いてさらに例示される。
【００７９】
【化９】
0005579920.tif 000013
【００８０】
Ｈとは異なるＲ１を有する式Ｉで示される化合物は、当技術分野において公知の方法にしたがって、式Ｉ−２で示される化合物（Ｒ１がＨである、式Ｉで示される化合物）から調製することができ、例えば、式Ｉ−２で示される化合物を、無機塩基（例えば、炭酸塩）又は有機塩基（例えば、第三級アミン）、及び市販のものであるか、又は当技術分野において周知の方法及び出発物質により容易に調製されるかのいずれかである、求電子反応体Ｒ１−ＬＧ（ここで、ＬＧは、ハロゲン又はスルホニルのような脱離基である）で処理することによって、調製することができる。代替的に、式Ｉで示される化合物は、式Ｉ−２で示される化合物を、ケトン又はアルデヒド、及びホウ化水素誘導体（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）のような適切な還元剤で、連続的に処理することによる還元的アルキル化を介して得ることができる。式Ｉ−２で示される化合物は、当技術分野において公知の方法を使用して、式Ｉで示される化合物の置換基Ｒ１の切断によって得ることができる。式Ｉ−２で示される化合物は、式Ｉ−１で示される化合物（Ｒ１がtert−ブトキシカルボニルである、式Ｉで示される化合物）を、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフラン中のメタンスルホン酸又はメタノール中の塩酸のような、適切な溶媒中の酸で処理することによって、塩として、又は塩基性水溶液処理後に遊離塩基として、好都合に得られる。一般スキームＢは、下記で一般手順ＶＩＩＩ及びＩＸを用いてさらに例示される。
【００８１】
【化１０】
0005579920.tif 000014
【００８２】
式ＩＩＩ−１で示されるチオラクタム（Ｒ１がtert−ブトキシカルボニルである、式ＩＩＩで示される化合物）は、以下のようにして得ることができる：式ａで示される２−ニトロベンジルアルコールの式ｂで示されるベンジルクロリドへの変換は、有機第三級アミン塩基の存在下、塩化チオニルなどの塩素化試薬によって影響を受けることができる。有機第三級アミン塩基の存在下でグリシンエチルエステル塩酸塩を用いた式ｂで示される化合物のアルキル化、及び二炭酸ジ−tert−ブチル及び触媒量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを使用した、式ｃで示される得られた化合物のＮ−保護により、式ｄで示される化合物を得る。そのニトロ基を、臭化亜鉛などのハロゲン化亜鉛で前処理しておいたパラジウム又は白金担持炭上での水素化によって選択的に還元して、式ｅで示されるアニリン中間体を得ることができる。式ｆで示されるラクタムへの環化は、テトラヒドロフラン中、式ｅで示される化合物を適切な塩基（例えば、カリウムtert−ブトキシド）で処理することによって達成される。式ＩＩＩ−１で示されるチオラクタムは、昇温で、式ｆで示される化合物をローソン試薬又は五硫化リンで処理することによって得られる。
【００８３】
【化１１】
0005579920.tif 000015
【００８４】
式Ｖで示される４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体は、スズキ反応の条件下、式ＩＶで示される４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル及びアリールボロン酸、アリールボロン酸エステル又はアリールトリフルオロホウ酸塩から、適切な有機溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はトルエン）中、触媒量の、酢酸パラジウム（ＩＩ）とトリフェニルホスフィンの１：２混合物又は酢酸パラジウム（ＩＩ）とビスホスフィンリガンドの１：１混合物又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、かつ無希釈で又は水溶液として使用される塩基（例えば、リン酸カリウム又は炭酸カリウム）の存在下で、室温〜還流の間の反応温度で、調製することができる。代替的に、式Ｖで示される４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体は、ネギシ反応の条件下、式ＩＶで示される４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル及びハロゲン化アリール亜鉛から、適切な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、及びＰｄ（ＰＰｈ）３、室温〜還流の間の反応温度で、調製することができる。代替的に、式Ｖで示される化合物は、塩基（例えば、炭酸カリウム）及び適切なパラジウム触媒（例えば、（１，３−ジイソプロピルイミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）クロリドの存在下で、適切な溶媒（例えば、アルコール）中、還流で、式ＶＩＩで示されるトリフルオロホウ酸カリウム塩とハロゲン化アリールＲ３−Ｘとをカップリングすることによって、調製することができる。式ＶＩＩで示されるトリフルオロホウ酸カリウム塩は、アセトン及び水の混合物中、室温で、式ＶＩで示される（ＲＳ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステルを二フッ化水素カリウムで処理することによって調製することができる。式ＶＩで示される化合物は、適切な塩基（例えば、酢酸カリウム）及び適切なパラジウム触媒（例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンとジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物の１：１混合物）の存在下、適切な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中、９０℃で、式ＩＶで示される化合物とビス（ピナコラト）ジボロンとをカップリングすることによって、得ることができる。一般スキームＤは、下記で一般手順Ｉ〜ＩＩＩを用いてさらに例示される。
【００８５】
【化１２】
0005579920.tif 000016
【００８６】
式Ｖで示される４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体は、ヒドラジン水和物と共に加熱することによって、式ＩＩで示されるヒドラジドに変換することができる。代替的に、式Ｖで示されるエステルは、水酸化ナトリウム又はカリウム水溶液とエーテル溶媒（etheral solvent）（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル）の二相混合物を使用して、式ＶＩＩＩで示されるカルボン酸に加水分解することができる。式ＩＩで示されるヒドラジドは、式ＶＩＩＩで示される酸中間体を、例えば、クロロギ酸エチル、塩化チオニル、塩化オキサリル又はペプチドカップリング試薬を用いて活性化し、続いてヒドラジンとカップリングさせることによって得ることができる。一般スキームＥは、下記で一般手順ＩＶ〜ＶＩを用いてさらに例示される。
【００８７】
ある実施態様において、式Ｉで示される化合物は、一般スキームＦにおいて下記で記載する手順に従って製造することができる。
【００８８】
【化１３】
0005579920.tif 000017
【００８９】
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルｇは、ヒドラジン水和物と共に加熱することによって４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジドｈに変換することができる。４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジドｈと式ＩＩＩ−１で示されるチオラクタムとの熱縮合により、式ＩＸ−１で示されるトリアゾールを生じさせ、それを、当技術分野において公知の条件（例えば、Swern反応）下で、式Ｘ−１で示されるケトンに酸化させることができる。式ＸＩ−１で示される第三級アルコールは、式ｉで示されるグリニャール試薬を式Ｘ−１で示される化合物のカルボニル基に付加することによって調製することができる。式ＸＩ−１で示される化合物を、適切な溶媒中の酸（例えば、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフラン中のメタンスルホン酸、又はメタノール中の塩酸）で処理することが、式Ｉ−２で示される化合物を塩として、又は塩基性水溶液処理後に遊離塩基として、もたらす。Ｈとは異なるＲ１を有する式Ｉで示される化合物は、当技術分野において公知の方法に従って、式Ｉ−２で示される化合物（Ｒ１がＨである、式Ｉで示される化合物）から調製することができ、例えば、式Ｉ−２で示される化合物を、無機塩基（例えば、炭酸塩）又は有機塩基（例えば、第三級アミン）、及び市販のものであるか、又は当技術分野において周知の方法及び出発物質により容易に調製されるかのいずれかである、求電子反応体Ｒ１−ＬＧ（ここで、ＬＧは、脱離基、例えば、ハロゲン又はスルホニルである）で処理することによって、調製することができる。代替的に、式Ｉで示される化合物は、式Ｉ−２で示される化合物を、ケトン又はアルデヒド、及び適切な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどのホウ化水素）で連続的に処理することによる還元的アルキル化を介して得ることができる。
【００９０】
酸との対応する薬学的に許容しうる塩は、当業者に公知の標準方法によって、例えば、式Ｉで示される化合物を適切な溶媒（例えば、ジオキサン又はＴＨＦなど）に溶解し、そして適切な量の対応する酸を加えることによって、得ることができる。生成物は通常、濾過によるか、又はクロマトグラフィーによって、単離することができる。式Ｉで示される化合物の、塩基との薬学的に許容しうる塩への変換は、そのような化合物をそのような塩基で処理することによって実施することができる。そのような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩（例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ［式中、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオン、及びｎ＝ヒドロキシドアニオン数］など）を、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール・水混合物、テトラヒドロフラン・水混合物）中の化合物の溶液に加え、そして溶媒を蒸発又は凍結乾燥によって除去することによる。
【００９１】
それらの調製が本実施例に記載されない場合、式Ｉで示される化合物ならびに全ての中間体生成物は、同様の方法によるか、又は本明細書に記載の方法によって調製することができる。出発物質は、市販されているか、当技術分野において公知であるか、又は当技術分野において公知の方法によるか、もしくはそれと同様にして調製することができる。
【００９２】
本発明における式Ｉで示される化合物が、官能基で誘導体化されて、インビボで親化合物に変換して戻ることができる誘導体を提供することができる、ということが理解されるだろう。
【００９３】
薬理学的試験
本発明の化合物は、Ｖ１ａ活性を示す。それらは、Ｖ１ａ受容体の選択的インヒビターであり、したがって、望まないオフターゲットの関連副作用を引き起こす低い可能性を有することが見込まれる。Ｖ１ａ活性は、以下で記載するように検出することができる。
【００９４】
ヒトＶ１ａ受容体を、全ヒト肝臓ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲ法によってクローン化した。コード配列を、配列決定して増幅配列の同一性を確認した後、発現ベクターにサブクローン化した。ヒトＶ１ａ受容体に対する本発明からの化合物の親和性を実証するため、結合研究を実施した。細胞膜を、発現ベクターを一過性にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞から調製し、そして以下のプロトコルを用いて、２０Ｌ発酵槽内で成長させた。
【００９５】
細胞 ５０ｇを、新たに調製した氷冷Lysis緩衝液（ｐＨ＝７．４に調整した、５０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＥＤＴＡ、１０mM 二塩化マグネシウム＋プロテアーゼインヒビターのcomplete cocktail（Roche Diagnostics）） ３０mLに再懸濁する。Polytronで１分間均質化し、そして氷上で２×２分間、８０％強度で超音波処理する（Vibracellソニケーター）。この調製物を、４℃で２０分間、５００ｇで遠心分離し、ペレットを廃棄し、そして上澄みを４℃で１時間、４３’０００ｇで（１９’０００ｒｐｍ）遠心分離する。ペレットを、Lysis緩衝液 １２．５mL＋２０％ショ糖 １２．５mLに再懸濁し、そしてPolytronを使用して１〜２分間均質化する。タンパク質濃度を、Bradford法によって決定し、そしてアリコートを、使用まで−８０℃で保管する。結合研究のため、ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Amersham（登録商標）） ６０mgを、混合しながら、結合緩衝液（５０mM トリス、１２０mM 塩化ナトリウム、５mM 塩化カリウム、２mM 二塩化カルシウム、１０mM 二塩化マグネシウム）中、膜のアリコートと１５分間混合する。次に、ビーズ／膜混合物 ５０μLを、９６ウェルプレートの各ウェルに加え、続いて４nM ３Ｈ−バソプレシン（American Radiolabeled Chemicals） ５０μLを加える。全結合測定のために、結合緩衝液 １００μLを、それぞれのウェルに加え、非特異的結合のために８．４mM 冷バソプレシン １００μLを、そして化合物試験のために２％ジメチルスルホキシド中の各化合物の階段希釈 １００μLを、加える。プレートを、室温で１時間インキュベートし、１分間１０００ｇで遠心分離し、そしてPackard Top-Count上でカウントする。非特異的結合カウントを、各ウェルから引き、そしてデータを、１００％に設定した最大特異的結合に対して正規化する。ＩＣ５０を計算するために、曲線を、非線形回帰モデルを使用して当てはめ（ＸＬｆｉｔ）、そしてKiを、Cheng-Prussoff式を使用して計算する。
【００９６】
以下の代表的データは、本発明による化合物のヒトＶ１ａ受容体に対するアンタゴニスト活性を示す。
【００９７】
【表２】
0005579920.tif 000018
【００９８】
医薬組成物
式Ｉで示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかしながら、投与は、直腸内に、例えば坐剤の剤形で、又は非経口的に、例えば注射液剤の剤形で行うこともできる。
【００９９】
式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のために使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【０１００】
液剤及びシロップ剤の製造のために適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。注射液剤のための適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。坐剤のための適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【０１０１】
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、他の治療上有益な物質もさらに含有することができる。
【０１０２】
投与量は、広い範囲内で変えることができ、そして当然、各々の特定症例における個別の要求に適合させなければならない。一般的に、経口投与の場合、式（Ｉ）で示される化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるはずだが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【０１０３】
本発明による組成物の例は、非限定的に、下記のものである：
【０１０４】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
【表３】
0005579920.tif 000019
【０１０５】
製造手順
１．  成分１、２、３及び４を混合し、そして精製水で顆粒化する。
２．  顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．  顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．  成分５を加え、そして３分間混合し；適切な成形機で圧縮する。
【０１０６】
実施例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する：
【表４】
0005579920.tif 000020
【０１０７】
製造手順
１．  成分１、２及び３を適切なミキサー内で３０分間混合する。
２．  成分４及び５を加え、そして３分間混合する。
３．  適切なカプセルに充填する。
【０１０８】
式Ｉで示される化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサー内で、そして次に微粉砕機内で混合する。混合物をミキサーに戻し、それにタルク（及びステアリン酸マグネシウム）を加え、そして十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１０９】
実施例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する：
【表５】
0005579920.tif 000021
【０１１０】
【表６】
0005579920.tif 000022
【０１１１】
製造手順
式Ｉで示される化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
【０１１２】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
【表７】
0005579920.tif 000023
【０１１３】
製造手順
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器内で融解し、十分に混合し、そして４５℃に冷却する。その後、それに微粉砕した式Ｉで示される化合物を加え、そしてそれが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し；次に坐剤を成形型から取り外し、そしてパラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【０１１４】
実施例Ｄ
以下の組成の注射液剤を製造する：
【表８】
0005579920.tif 000024
【０１１５】
製造手順
式Ｉで示される化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、そして滅菌する。
【０１１６】
実施例Ｅ
以下の組成のサッシェ剤を製造する：
【表９】
0005579920.tif 000025
【０１１７】
製造手順
式Ｉで示される化合物を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。
【０１１８】
実施例
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【０１１９】
式ＩＶで示される中間体
（ＲＳ）−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化１４】
0005579920.tif 000026
【０１２０】
テトラヒドロフラン（５８０mL）中の４−シクロヘキサノンカルボン酸エチル（２５．０ｇ、１４７mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１M溶液（１５４mL、１５４mmol）を−７８℃で加えた。１時間の撹拌に続いて、テトラヒドロフラン（８０mL）中のＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５５．１ｇ、１５４mmol）の溶液を加えた。添加が完了した３０分後、冷却浴を取り外し、そしてこの反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。この混合物を、１M 硫酸水素ナトリウム水溶液（１５４mL、１５４mmol）でクエンチした。溶媒を、回転蒸発によって除去した（４０℃の水浴）。残留物を、tert−ブチルメチルエーテル（５００mL）と０．５M 水酸化ナトリウム水溶液（４００mL）で分液した。有機層を、０．５M 水酸化ナトリウム水溶液の２つの４００mL部分、飽和塩化アンモニウム溶液の１つの２００mL部分、及びブラインの１つの１００mL部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（４１．８ｇ、９４．２％）を黄色の油状物として得て、これを、更に精製しないで続く工程で使用した。MS m/e: 273 ([M-C2H5]-)。
【０１２１】
式（ＶＩ）で示される中間体
（ＲＳ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化１５】
0005579920.tif 000027
【０１２２】
１，４−ジオキサン（３０mL）中の（ＲＳ）−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル（３．０ｇ、９．９２mmol）、酢酸カリウム（２．９２ｇ、２９．８mmol）及びビス（ピナコラト）ジボロン（３．７８ｇ、１４．９mmol）の混合物を、アルゴンでパージした。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１７ｇ、０．３０mmol）及びジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．２２ｇ、０．３０mmol）を加え、続いて９０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（２００mL）と水（１５０mL）で分液した。層を分離した。有機層を、ブラインの１つの部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（１．９５ｇ、７０％）を明黄色の油状物として得た。MS m/e: 281 ([M+H]+)。
【０１２３】
式（ＶＩＩ）で示される中間体
（ＲＳ）−（４−（エトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エニル）トリフルオロホウ酸カリウム
【化１６】
0005579920.tif 000028
【０１２４】
アセトン（９mL）及び水（３mL）中の（ＲＳ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル（０．３７ｇ、１．３２mmol）の溶液に、二フッ化水素カリウム（０．４１ｇ、５．２８mmol）を加えた。室温で４時間撹拌し、続いて溶媒混合物を蒸発させた。残留物を温かいアセトニトリル（２０mL）中でトリチュレートした。固形物を濾過により除去した。濾液を濃縮乾固して、標記化合物（０．３５ｇ、定量）を白色の固体として得て、これを、次の工程で更に精製しないで使用した。
【０１２５】
式（Ｖ）で示される４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体
一般手順（Ｉ）：
アルゴンでパージしておいた、１，４−ジオキサン中の（ＲＳ）−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル（１当量）、アリールボロン酸（１．５当量）及びリン酸カリウム（２当量）の混合物（０．３M）に、トリフェニルホスフィン（０．１当量）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５当量）を連続的に加える。この混合物を、還流で２０時間撹拌する。室温に冷却した後、固形物を、Decalite（登録商標）上での濾過により除去する。濾液を、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式（Ｖ）で示される４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体を得る。
【０１２６】
一般手順（ＩＩ）：
乾燥テトラヒドロフラン中の（ＲＳ）−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル（１当量）、ハロゲン化アリール亜鉛（１〜１．２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）の混合物（０．３M）を、還流で１４〜２０時間撹拌する。室温に冷却した後、この反応混合物を、有機溶媒（例えば、tert−ブチルメチルエーテル又は酢酸エチル）と水で分液する。層を分離する。水層を、有機溶媒の２又は３つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式（Ｖ）で示される４−アリール−シクロヘキセニルカルボン酸エステル中間体を得る。
【０１２７】
一般手順（ＩＩＩ）：
アルコール（例えば、エタノール又はメタノール）中の（ＲＳ）−（４−（エトキシカルボニル）シクロヘキサ−１−エニル）トリフルオロホウ酸カリウム（１当量）、ハロゲン化アリール（１．２当量）及び炭酸カリウム（３当量）の混合物（０．２M）に、（１，３−ジイソプロピルイミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０２当量）を加える。この混合物を、還流で１〜２０時間撹拌する。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させる。残留物を、有機溶媒（例えば、tert−ブチルメチルエーテル又は酢酸エチル）中でトリチュレートする。沈殿物を、濾過により除去する。濾液を濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式（Ｖ）で示される４−アリール−シクロヘキセニルカルボン酸エステル中間体を得る。
【０１２８】
４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル１
（ＲＳ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化１７】
0005579920.tif 000029
標記化合物を、一般手順（Ｉ）に従って、４−フルオロフェニルボロン酸から収率６３％で無色の油状物として得た。MS m/e: 248 (M+)
【０１２９】
４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル２
（ＲＳ）−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化１８】
0005579920.tif 000030
標記化合物を、一般手順（Ｉ）に従って、３−トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸から収率７０％で明黄色の油状物として得た。MS m/e: 315 (M+)
【０１３０】
４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル３
（ＲＳ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化１９】
0005579920.tif 000031
標記化合物を、一般手順（Ｉ）に従って、（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ボロン酸から収率７４％で明黄色の油状物として得た。MS m/e: 283 ([M+H] +)
【０１３１】
４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル４
（ＲＳ）−４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化２０】
0005579920.tif 000032
標記化合物を、一般手順（Ｉ）に従って、１−ナフチルボロン酸から収率６８％で明黄色の油状物として得た。MS m/e: 280 (M+)
【０１３２】
４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル５
（ＲＳ）−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化２１】
0005579920.tif 000033
標記化合物を、一般手順（Ｉ）に従って、５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸から収率６２％で明黄色の液体として得た。MS m/e: 279 ([M+H]+)
【０１３３】
４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル６
（ＲＳ）−４−（３−シアノ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化２２】
0005579920.tif 000034
標記化合物を、一般手順（Ｉ）に従って、３−シアノフェニルボロン酸から収率５３％で無色の油状物として得た。MS m/e: 256 ([M+H]+)
【０１３４】
４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル７
（ＲＳ）−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化２３】
0005579920.tif 000035
標記化合物を、一般手順（ＩＩ）に従って、２−ピリジル亜鉛ブロミドから収率６３％で無色の油状物として得た。MS m/e: 232 ([M+H]+)
【０１３５】
４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル８
（ＲＳ）−４−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化２４】
0005579920.tif 000036
標記化合物を、一般手順（ＩＩＩ）に従って、２−クロロ−４−フルオロピリジンから収率７６％で明黄色の油状物として得た。MS m/e: 250 ([M+H]+)
【０１３６】
４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル９
（ＲＳ）−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化２５】
0005579920.tif 000037
標記化合物を、一般手順（ＩＩＩ）に従って、２−ブロモ−３−フルオロピリジンから収率７４％で明黄色の油状物として得た。MS m/e: 250 ([M+H]+)
【０１３７】
４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル１０
（ＲＳ）−４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステル
【化２６】
0005579920.tif 000038
標記化合物を、一般手順（ＩＩＩ）に従って、４−ブロモ−２−メチルチアゾールから収率６６％で明黄色の固体として得た。MS m/e: 252 ([[M+H]]+)
【０１３８】
式（ＶＩＩＩ）で示される４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸中間体
一般手順（ＩＶ）：けん化
１，４−ジオキサン中の式（Ｖ）で示される４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体（０．１〜０．２M）及び２M 水酸化ナトリウム水溶液（１０〜２０当量）の混合物を、室温で６〜２４時間撹拌する。この反応混合物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はtert−ブチルメチルエーテル）と水で分液する。層を分離する。有機層を、０．５M 水酸化ナトリウム水溶液の１又は２つの部分で抽出する。合わせた水層を、濃塩酸の添加によって酸性化し、そして有機溶媒の２つ又は３つの部分で抽出する。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固して、式（ＶＩＩＩ）で示される４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸中間体を得る。
【０１３９】
４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸１
（ＲＳ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸
【化２７】
0005579920.tif 000039
標記化合物を、一般手順（ＩＶ）に従って、（ＲＳ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから収率９３％で明黄色の固体として得た。MS m/e: 219 ([M-H]-)
【０１４０】
４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸２
（ＲＳ）−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸
【化２８】
0005579920.tif 000040
標記化合物を、一般手順（ＩＶ）に従って、（ＲＳ）−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから収率９９％で白色の固体として得た。MS m/e: 285 ([M-H]-)
【０１４１】
４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸３
（ＲＳ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸
【化２９】
0005579920.tif 000041
標記化合物を、一般手順（ＩＶ）に従って、（ＲＳ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから収率８４％でオフホワイトの固体を得た。MS m/e: 253 ([M-H]-)
【０１４２】
４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸４
（ＲＳ）−４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸
【化３０】
0005579920.tif 000042
標記化合物を、一般手順（ＩＶ）に従って、（ＲＳ）−４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから収率９６％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 251 ([M-H]-)
【０１４３】
４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸５
（ＲＳ）−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸
【化３１】
0005579920.tif 000043
標記化合物を、一般手順（ＩＶ）に従って、（ＲＳ）−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから収率８６％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 249 ([M-H]-)
【０１４４】
４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸６
（ＲＳ）−４−（３−シアノ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸
【化３２】
0005579920.tif 000044
標記化合物を、一般手順（ＩＶ）に従って、（ＲＳ）−４−（３−シアノ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから収率９０％で明黄色の固体として得た。MS m/e: 226 ([M-H]-)
【０１４５】
４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸７
（ＲＳ）−４−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸
【化３３】
0005579920.tif 000045
標記化合物を、一般手順（ＩＶ）に従って、（ＲＳ）−４−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから収率８６％で白色の固体として得た。MS m/e: 222 ([[M+H]]+)
【０１４６】
４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸８
（ＲＳ）−４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸
【化３４】
0005579920.tif 000046
標記化合物を、一般手順（ＩＶ）に従って、（ＲＳ）−４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから収率７９％で白色の固体として得た。MS m/e: 222 ([M-H]-)
【０１４７】
式（ＩＩ）で示されるヒドラジド中間体
一般手順（Ｖ）：酸からのヒドラジド形成
テトラヒドロフラン中の式（ＶＩＩＩ）で示される４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸中間体（１当量）及びトリエチルアミン（１．０５当量）の溶液（０．２M）に、クロロギ酸エチル（１．０５当量）を０℃で加える。この反応混合物を、０℃で１時間撹拌する。アンモニウム塩を濾過により除去する。濾液を、メタノール中のヒドラジン水和物（２当量）の冷溶液（０．２M）に加える。反応混合物を、室温で２〜１６時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン）と水で分液する。有機層を分離する。水層を、有機溶媒の２又は３つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、式（ＩＩ）で示されるヒドラジド中間体を得て、これを、更に精製しないで次の工程で使用する。
【０１４８】
一般手順（ＶＩ）：エステルからのヒドラジド形成
ｎ−ブタノール中の式（Ｖ）で示される４−アリール−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エステル中間体（１当量）及びヒドラジン水和物（２〜６当量）の混合物（０．２〜１M）を、１６〜７２時間加熱還流する。室温に冷却した後、この反応混合物を、有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン）と水で分液する。層を分離し、そして水層を、有機溶媒の２つの部分で抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記粗化合物を得て、これを、更に精製しないで次の工程で使用する。
【０１４９】
ヒドラジド１
（ＲＳ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸ヒドラジド
【化３５】
0005579920.tif 000047
標記化合物を、一般手順（Ｖ）に従って、（ＲＳ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸から収率９１％で無色の固体として得た。MS m/e: 235 ([[M+H]]+)
【０１５０】
ヒドラジド２
（ＲＳ）−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸ヒドラジド
【化３６】
0005579920.tif 000048
標記化合物を、一般手順（Ｖ）に従って、（ＲＳ）−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸から収率９３％で白色の固体として得た。MS m/e: 301 ([[M+H]]+)
【０１５１】
ヒドラジド３
（ＲＳ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸ヒドラジド
【化３７】
0005579920.tif 000049
標記化合物を、一般手順（Ｖ）に従って、（ＲＳ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸から収率８５％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 269 ([[M+H]]+)
【０１５２】
ヒドラジド４
（ＲＳ）−４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸ヒドラジド
【化３８】
0005579920.tif 000050
標記化合物を、一般手順（Ｖ）に従って、（ＲＳ）−４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸から収率９５％で白色の固体として得た。MS m/e: 267 ([[M+H]]+)
【０１５３】
ヒドラジド５
（ＲＳ）−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸ヒドラジド
【化３９】
0005579920.tif 000051
標記化合物を、一般手順（Ｖ）に従って、（ＲＳ）−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸から収率８５％で白色の固体として得た。MS m/e: 265 ([[M+H]]+)
【０１５４】
ヒドラジド６
（ＲＳ）−４−（３−シアノ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸ヒドラジド
【化４０】
0005579920.tif 000052
標記化合物を、一般手順（Ｖ）に従って、（ＲＳ）−４−（３−シアノ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸から収率８６％で白色の固体として得た。MS m/e: 242 ([[M+H]]+)
【０１５５】
ヒドラジド７
（ＲＳ）−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸ヒドラジド
【化４１】
0005579920.tif 000053
標記化合物を、一般手順（ＶＩ）に従って、（ＲＳ）−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから収率６５％で明褐色の固体として得た。MS m/e: 218 ([[M+H]]+)
【０１５６】
ヒドラジド８
（ＲＳ）−４−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸ヒドラジド
【化４２】
0005579920.tif 000054
標記化合物を、一般手順（Ｖ）に従って、（ＲＳ）−４−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸から収率７７％で白色の固体として得た。MS m/e: 236 ([[M+H]]+)
【０１５７】
ヒドラジド９
（ＲＳ）−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸ヒドラジド
【化４３】
0005579920.tif 000055
標記化合物を、一般手順（ＶＩ）に従って、（ＲＳ）−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸エチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 236 ([[M+H]]+)
【０１５８】
ヒドラジド１０
（ＲＳ）−４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸ヒドラジド
【化４４】
0005579920.tif 000056
標記化合物を、一般手順（Ｖ）に従って、（ＲＳ）−４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸から収率７９％で白色の固体として得た。MS m/e: 238 (M-H+)
【０１５９】
式（ＩＩＩ）で示されるチオラクタム中間体
７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１６０】
ａ）  ４−クロロ−２−クロロメチル−１−ニトロ−ベンゼン
ジクロロメタン（８４０mL）中の５−クロロ−２−ニトロベンジルアルコール（８０ｇ、０．４２mol）及びトリエチルアミン（６４mL、０．４６mol）の溶液に、３０分間の間、内部温度を水浴を用いて冷却することによって３２℃未満に保ちながら、塩化チオニル（３４mL、０．４６mol）を滴下した。この反応混合物を３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、温かいtert−ブチルメチルエーテル（９７０mL）中でトリチュレートした。アンモニウム塩を、濾過により除去し、そして濾液を真空下で濃縮して、標記化合物（８５ｇ、９９％）を褐色の油状物として得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。MS m/e: 205 (M+)。
【０１６１】
ｂ）  （５−クロロ−２−ニトロ−ベンジルアミノ）−酢酸エチルエステル
エタノール（１０００mL）中の４−クロロ−２−クロロメチル−１−ニトロ−ベンゼン（８５ｇ、０．４１mol）、グリシンエチルエステル塩酸塩（７０ｇ、０．５０mol）及びトリエチルアミン（１２１．４mL、０．８６６５mol）の混合物を、８時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、温かいtert−ブチルメチルエーテル中でトリチュレートした。アンモニウム塩を、濾過により除去し、そして濾液を真空下で濃縮して、標記化合物（１１１ｇ、９９％）を無定形の褐色の固体として得て、これを、精製せずに次の工程で使用した。MS m/e: 273 ([[M+H]]+)。
【０１６２】
ｃ）  ［tert−ブトキシカルボニル−（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−酢酸エチルエステル
ジクロロメタン（１２００mL）中の（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジルアミノ）−酢酸エチルエステル（１１０ｇ、０．４０３mol）、二炭酸ジ−tert−ブチル（１８０ｇ、０．８０７mol）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２．５１ｇ、０．０２０２mol）の溶液を、０℃で２時間、そしてさらに室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合物を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７６．４ｇ、５１％）を明黄色の粘性油状物として得た。MS m/e: 373 ([[M+H]]+)。
【０１６３】
ｄ）  ［（２−アミノ−５−クロロ−ベンジル）−tert−ブトキシカルボニル−アミノ］−酢酸エチルエステル
酢酸エチル（１２００mL）中の［tert−ブトキシカルボニル−（５−クロロ−２−ニトロ−ベンジル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（６９．０ｇ、０．１８６mol）の溶液に、臭化亜鉛（８．５ｇ、０．０３７mol）を加えた。この反応混合物を、アルゴンで１５分間パージした。パラジウム触媒（活性炭上１０％、７．９ｇ、０．００７４mol）の添加後、この混合物を、水素ガスおよそ１３Ｌが消費されるまで、およそ４８時間の間、周囲圧力で水素化した。触媒を濾過により除去し、そして濾液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブライン各々２つの部分で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物（６０．６ｇ、９５．５％）を黄色のロウ状の固体として得た。MS m/e: 343 ([[M+H]]+)。
【０１６４】
ｅ）  ７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（６００mL）中の［（２−アミノ−５−クロロ−ベンジル）−tert−ブトキシカルボニル−アミノ］−酢酸エチルエステル（６０ｇ、０．１８mol）の溶液に、氷水バッチ上での冷却下、５℃で少量ずつカリウムtert−ブトキシド（２２ｇ、０．１９mol）を加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、そして反応混合物を、室温で３時間撹拌し、続いて水（４００mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２８０mL）及び酢酸エチル（８００mL）を加えた。１０分後、沈殿物を濾過により回収した。層を濾液から分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、予め濾過により回収しておいた沈殿物と合わせ、そして熱い酢酸エチルから結晶化して、標記化合物（４６ｇ、８８％）を白色の固体として得た。MS m/e: 295 (M-H+)。
【０１６５】
ｆ）  ７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（１１００mL）中の７−クロロ−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル（４１．１ｇ、０．１３９mol）及び２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（３１．５ｇ、０．０７６３mol）の混合物を、３時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をtert−ブチルメチルエーテル中でトリチュレートした。沈殿物を濾過により除去し、そして濾液を濃縮乾固した。残留物を、熱いエタノールから結晶化して、標記化合物（３７．５ｇ、８６．４％）を明黄色の固体として得た。MS m/e: 311 (M-H+)。
【０１６６】
７−フルオロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステルの合成のための先に記載した手順に従って、工程ａ）において５−クロロ−２−ニトロベンジルアルコールの代わりに５−フルオロ−２−ニトロベンジルアルコールを使用して、同等の収率で明黄色の固体として得た。MS m/e: 297 (M-H+)。
【０１６７】
一般手順（ＶＩＩ）：ヒドラジド及びチオラクタムのトリアゾールへの縮合
ｎ−ブタノール中の式ＩＩで示されるヒドラジド（１〜１．５当量）及び式ＩＩＩで示されるチオラクタム（１当量）の混合物（０．１〜０．２M）を、１６〜７２時間加熱還流する。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、式Ｉで示される化合物を得る。式ＩＩＩ−１で示されるチオラクタム（Ｒ１がtert−ブトキシカルボニルである、式ＩＩＩで示される化合物）を使用するとき、式Ｉ−１で示される得られたトリアゾール生成物のＮ−tert−ブトキシカルボニル基を、部分的又は完全に、熱的に切断させることができ、そして式Ｉ−２で示される第二級アミンを、それに加えて、又は単独の生成物として得る。
【０１６８】
一般手順（ＶＩＩＩ−ａ）：メタノールＨＣｌでのＮ−tert−ブトキシカルボニル（Ｎ−ＢＯＣ）基の切断
１．２５M メタノール性又は１．５M エタノール性塩化水素溶液（１０〜２０当量 ＨＣｌ）中の式Ｉ−１で示されるＮ−ＢＯＣ誘導体（１当量）の溶液を、５０℃で１５〜６０分間加熱する。室温に冷却した後、この反応混合物を真空下で濃縮して、式Ｉ−２で示される第二級アミンを塩酸塩として得る。場合により、この塩酸塩を１M 水酸化ナトリウム水溶液と有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン）で分液することによって、遊離塩基を得ることができる。層を分離し、そして水層を、有機溶媒の２つの部分で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、式Ｉ−２で示される化合物の遊離塩基を得る。
【０１６９】
一般手順（ＶＩＩＩ−ｂ）：トリフルオロ酢酸でのＮ−tert−ブトキシカルボニル（Ｎ−ＢＯＣ）基の切断
ジクロロメタン中の一般式Ｉ−１で示されるＮ−ＢＯＣ誘導体（１当量）及びトリフルオロ酢酸（２０当量）の溶液（０．１〜０．２M）を、室温で６〜２４時間撹拌する。この反応混合物を真空下で濃縮し、そして残留物を、１M 水酸化ナトリウム水溶液と有機溶媒（例えば、酢酸エチル又はジクロロメタン）で分液する。層を分離し、そして水層を有機溶媒の２つの部分で抽出する。合わせた有機層を、水の１つの部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、式Ｉ−２で示される化合物の遊離塩基を得る。
【０１７０】
一般手順（ＩＸ）：還元的Ｎアルキル化
メタノール中の、遊離塩基又は塩酸塩としての式Ｉ−２で示される化合物（１当量、０．１〜０．２M）、トリエチルアミン（式Ｉ−２で示される化合物の塩酸塩を使用するとき、１当量）及びアルデヒド又はケトン（８当量）の混合物を、２〜６時間加熱還流する。０℃に冷却した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２〜３当量）を加える。この反応混合物を、室温で３〜１６時間撹拌し、そして１M 水酸化ナトリウム水溶液でクエンチする。水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーにより、式Ｉで示されるＮ−アルキルを得る。
【０１７１】
実施例１
（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
【０１７２】
ａ）  cis／trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（２：１）
cis／trans−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（５．０ｇ、２９mmol）及びヒドラジン水和物（１．４ｇ、２９mmol）の混合物を、２４時間加熱還流した。残留水を、トルエンを用いた共沸蒸留によって除去した。残留物を、tert−ブチルメチルエーテルからトリチュレートした。沈殿物を濾過により回収し、そして真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体として収率９１％で得た。
【０１７３】
ｂ）  cis／trans−８−クロロ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩ）を使用して、収率６４％で白色の泡状物として得た。
ヒドラジド：cis／trans−４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸ヒドラジド（２：１）
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 419 ([[M+H]]+)
【０１７４】
ｃ）  ８−クロロ−１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（８mL）中の塩化オキサリル（０．１１mL、１．３mmol）の溶液に、ジメチルスルホキシド（０．２１mL、２．６mmol）を−６０℃で加えた。この混合物を、−５０℃で５分間撹拌した。ジクロロメタン（３mL）中のcis／trans−８−クロロ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．０４６ｇ、１．１mmol）の溶液を、−６５℃で加えた。３０分間撹拌し、続いてトリエチルアミン（０．７７mL、５．５mmol）を加えた。添加が完了した５分後に、冷却浴を取り外し、そしてこの反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の１つの部分で洗浄した。水層を、tert−ブチルメチルエーテルの３つの部分で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．４１ｇ、９０％）を白色の固体として得た。MS m/e: 417 ([[M+H]]+)
【０１７５】
ｄ）  ８−クロロ−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン（５mL）中の８−クロロ−１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１９ｇ、０．４６mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中の２M 塩化フェニルマグネシウム溶液（０．２４mL、０．４８mmol）を室温で加えた。２時間撹拌した後、この反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そしてtert−ブチルメチルエーテルの３つの部分で抽出した。合わせた有機層を、ブラインの１つの部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．０９４ｇ、４２％）を白色の固体として得た。MS m/e: 495 ([[M+H]]+)
【０１７６】
ｅ）  （ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩＩ−ａ）を使用して、８−クロロ−１−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 377 ([[M+H]]+)
【０１７７】
実施例２
（ＲＳ）−８−クロロ−５−メチル−１−（４−フェニル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＩＸ）を使用して、（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−フェニル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率７２％で白色の固体として得た。MS m/e: 391 ([[M+H]]+)
【０１７８】
実施例３
（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
【０１７９】
ａ）  ８−クロロ−１−（４−ヒドロキシ−４−ｏ−トリル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン（５mL）中の８−クロロ−１−（４−オキソ−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２ｇ、０．５mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中の１M ｏ−トリルマグネシウムクロリド溶液（０．５mL、０．５mmol）を室温で加えた。２時間撹拌した後、この反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルの２つの部分で抽出した。合わせた有機層を、ブラインの１つの部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．１７ｇ、７０％）を白色の固体として得た。MS m/e: 509 ([[M+H]]+)
【０１８０】
ｂ）  （ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩＩ−ａ）を使用して、８−クロロ−１−（４−ヒドロキシ−４−ｏ−トリル−シクロヘキシル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で白色の固体として得た。MS m/e: 391 ([[M+H]]+)
【０１８１】
実施例４
（ＲＳ）−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＩＸ）を使用して、（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−ｏ−トリル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率７９％で白色の固体として得た。MS m/e: 405 ([[M+H]]+)
【０１８２】
実施例５
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩ）を使用して、収率８６％でオフホワイトの固体として得た。
ヒドラジド：（ＲＳ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 495 ([[M+H]]+)
【０１８３】
実施例６
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩＩ−ａ）を使用して、（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 395 ([[M+H]]+)
【０１８４】
実施例７
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＩＸ）を使用して、（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率７７％で白色の固体として得た。MS m/e: 409 ([[M+H]]+)
【０１８５】
実施例８
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩ）を使用して、収率２９％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：（ＲＳ）−４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル。 MS m/e: 561 ([[M+H]]+)
【０１８６】
実施例９
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩＩ−ａ）を使用して、（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 461 ([[M+H]]+)
【０１８７】
実施例１０
（ＲＳ）−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＩＸ）を使用して、（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率７１％で白色の固体として得た。MS m/e: 475 ([[M+H]]+)
【０１８８】
実施例１１
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩ）を使用して、収率５１％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：（ＲＳ）−４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 529 ([[M+H]]+)
【０１８９】
実施例１２
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩＩ−ａ）を使用して、（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 429 ([[M+H]]+)
【０１９０】
実施例１３
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＩＸ）を使用して、（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率６０％で白色の固体として得た。MS m/e: 443 ([[M+H]]+)
【０１９１】
実施例１４
（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩ）を使用して、収率７１％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：（ＲＳ）−４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 527 ([M+H]+)
【０１９２】
実施例１５
（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩＩ−ａ）を使用して、（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率で黄色の固体として得た。MS m/e: 431 ([M+H]+)
【０１９３】
実施例１６
（ＲＳ）−８−クロロ−５−メチル−１−（４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＩＸ）を使用して、（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−ナフタレン−１−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率４５％で白色の固体として得た。MS m/e: 441 ([M+H]+)
【０１９４】
実施例１７
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩ）を使用して、収率６０％でオフホワイトの固体として得た。
ヒドラジド：（ＲＳ）−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 525 ([M+H]+)
【０１９５】
実施例１８
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩＩ−ａ）を使用して、（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 425 ([M+H]+)
【０１９６】
実施例１９
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＩＸ）を使用して、（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率６５％で無色の固体として得た。MS m/e: 439 ([M+H]+)
【０１９７】
実施例２０
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（３−シアノ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩ）を使用して、収率５１％で黄色の固体として得た。
ヒドラジド：（ＲＳ）−４−（３−シアノ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 502 ([M+H]+)
【０１９８】
実施例２１
（ＲＳ）−３−［４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロヘキサ−１−エニル］−ベンゾニトリル塩酸塩
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩＩ−ａ）を使用して、（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（３−シアノ−フェニル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率９７％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 402.5 ([M+H]+)
【０１９９】
実施例２２
（ＲＳ）−３−［４−（８−クロロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロヘキサ−１−エニル］−ベンゾニトリル
標記化合物を、一般手順（ＩＸ）を使用して、（ＲＳ）−３−［４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−１−イル）−シクロヘキサ−１−エニル］−ベンゾニトリル塩酸塩及びパラホルムアルデヒドから収率６５％で白色の固体として得た。MS m/e: 416 ([M+H]+)
【０２００】
実施例２３
（−）−８−クロロ−５−メチル−１−（−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
及び
実施例２４
（＋）−８−クロロ−５−メチル−１−（−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
【０２０１】
ａ）  （ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩ）を使用して、収率４４％でオフホワイトの固体として得た。
ヒドラジド：（ＲＳ）−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 478 ([M+H]+)
【０２０２】
ｂ）  （ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン二塩酸塩
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩＩ−ａ）を使用して、（ＲＳ）−８−クロロ−１−（４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率９３％でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 378 ([M+H]+)
【０２０３】
ｃ）  （−）−８−クロロ−５−メチル−１−（−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
及び
ｄ）  （＋）−８−クロロ−５−メチル−１−（−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
（−）−８−クロロ−５−メチル−１−（−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及び（＋）−８−クロロ−５−メチル−１−（−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンを、（ＲＳ）−８−クロロ−５−メチル−１−（−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから、一般手順（ＩＸ）を使用し、続いて溶離剤としてｎ−ヘプタン／イソプロパノール（４：１）を用いたChiralpak ADカラム上でのキラルＨＰＬＣにより分離して、得た。（ＲＳ）−８−クロロ−５−メチル−１−（−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンを、（ＲＳ）−８−クロロ−５−メチル−１−（−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン二塩酸塩から、水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液した後、得た。
【０２０４】
（−）−８−クロロ−５−メチル−１−（−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンを、収率１６％で白色の固体として得た。MS m/e: 392 ([M+H]+)。[α]D = - 17.13 (c = 0.169, CHCl3, 20℃)
【０２０５】
（＋）−８−クロロ−５−メチル−１−（−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサ−３−エニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレンを、収率１７％で白色の固体として得た。MS m/e: 392 ([M+H]+)
【０２０６】
実施例２５
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩ）を使用して、収率６８％で黄色の固体として得た。
ヒドラジド：（ＲＳ）−４−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 496 ([M+H]+)
【０２０７】
実施例２６
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩＩ−ｂ）を使用して、（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから、収率２６％で白色の固体として得た。MS m/e:396([M+H]+)
【０２０８】
実施例２７
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
１，２−ジクロロエタン（０．８mL）中の（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（４−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン（０．０３２ｇ、０．０８１mmol）、酢酸（０．０２８mL、０．４９mmol）及びパラホルムアルデヒド（０．０１０ｇ、０．３２mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１０３ｇ、０．４９mmol）を加え、続いて室温でさらに３時間撹拌した。混合物を、ジクロロメタン（５０mL）と０．５M 水酸化ナトリウム水溶液（５０mL）で分液した。層を分離した。水層を、ジクロロメタンの１つの５０mL部分で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。溶離剤としてｎ−ヘプタン／イソプロパノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物（０．０２６ｇ、７９％）を白色の固体として得た。MS m/e: 410 ([M+H]+)
【０２０９】
実施例２８
（−）−８−クロロ−１−［−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
及び
実施例２９
（＋）−８−クロロ−１−［−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
（−）−８−クロロ−１−［−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル及び（＋）−８−クロロ−１−［−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを、一般手順（ＶＩＩ）を使用し、続いて溶離剤としてｎ−ヘプタン／イソプロパノール（３：２）を用いたキラルReprosil NRカラム上でのキラルＨＰＬＣにより分離して、得た。
ヒドラジド：（ＲＳ）−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２１０】
（−）−８−クロロ−１−［−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを、収率２１％で白色の固体として得た。
MS m/e: 496 ([M+H]+)。[α]D = - 4.06 (c = 0.492, CHCl3, 20℃)
【０２１１】
（＋）−８−クロロ−１−［−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルを、収率１９％で白色の固体として得た。
MS m/e: 496 ([M+H]+), [α]D = +5.00 (c = 0.500, CHCl3, 20℃)
【０２１２】
実施例３０
（−）−８−クロロ−１−［−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩＩ−ｂ）を使用して、（−）−８−クロロ−１−［−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率９５％で白色の固体として得た。MS m/e: 396 ([M+H]+)。
[α]D = - 21.62 (c = 0.352, CHCl3, 20℃)
【０２１３】
実施例３１
（−）−８−クロロ−１−［−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＩＸ）を使用して、（−）−８−クロロ−１−［−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率６０％で白色の固体として得た。MS m/e: 410 ([M+H]+)。[α]D = - 19.72 (c = 0.289, CHCl3, 20℃)
【０２１４】
実施例３２
（＋）−８−クロロ−１−［−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩＩ−ｂ）を使用して、（＋）−８−クロロ−１−［−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから収率９５％で白色の固体として得た。MS m/e: 396 ([M+H]+)。[α]D = +22.19 (c = 0.388, CHCl3, 20℃)
【０２１５】
実施例３３
（＋）−８−クロロ−１−［−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＩＸ）を使用して、（＋）−８−クロロ−１−［−４−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率６４％で白色の固体として得た。MS m/e: 410 ([M+H]+)。[α]D = +21.20 (c = 0.354, CHCl3, 20℃)
【０２１６】
実施例３４
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩ）を使用して、収率５８％で白色の固体として得た。
ヒドラジド：（ＲＳ）−４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキサ−３−エンカルボン酸ヒドラジド
チオラクタム：７−クロロ−２−チオキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸tert−ブチルエステル
MS m/e: 498 ([M+H]+) 
【０２１７】
実施例３５
（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＶＩＩＩ−ｂ）を使用して、（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−４Ｈ，６Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−５−カルボン酸tert−ブチルエステルから定量的収率でオフホワイトの固体として得た。MS m/e: 398 ([M+H]+) 
【０２１８】
実施例３６
（ＲＳ）−８−クロロ−５−メチル−１−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
標記化合物を、一般手順（ＩＸ）を使用して、（ＲＳ）−８−クロロ−１−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−シクロヘキサ−３−エニル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−２，３，５，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン及びパラホルムアルデヒドから収率６８％で白色の固体として得た。MS m/e: 412 ([M+H]+)