(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉｂ：
【化１】
0005579704.tif 000064
〔式中、
ＡはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ３はＣ５−１０ヘテロアリールであり；
Ｗは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８で置換されたフェニルであり；
Ｒ７は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８は水素、
場合によりヒドロキシル、Ｃ５−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択される１個または２個の基で置換されていてよいＣ１−６アルキル、
場合によりヒドロキシルで置換されていてよいＣ３−７シクロアルキルおよび
場合によりヒドロキシルおよびオキソから選択される１個または２個の基で置換されていてよいＣ５−１０ヘテロシクリル
から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＡがＣ１−２ハロアルキルであり；
Ｒ３が
【化２】
0005579704.tif 000065
であり；
Ｗが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８で置換されたフェニルであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ８が場合によりヒドロキシルで置換されていてよい、Ｃ５−６アリールおよびＣ５−６ヘテロアリールＣ１−４アルキル、
場合によりヒドロキシルで置換されていてよいＣ５−６シクロアルキルおよび
場合によりオキソで置換されていてよいＣ５−６ヘテロシクリルから選択される；
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＡがＣ１−２フルオロアルキルであり；
Ｒ３が
【化３】
0005579704.tif 000066
であり；
Ｗが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８で置換されたフェニルであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ８がメチル、エチル、プロピルまたはブチル(ヒドロキシル、フェニルおよびピリジニルから選択される１個または２個の基で置換されていている)、シクロペンチル、ヒドロキシシクロペンチル、オキシドテトラヒドロチオフェニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニルおよびオキソテトラヒドロフラニルから選択される；
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａがフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロプロピルまたはトリフルオロプロピルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａがジフルオロエチルである；
請求項１から３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ８がジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル、オキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキソテトラヒドロフラン−３−イル]、シクロペンチル、ヒドロキシシクロペンチル、ヒドロキシブチル、ピリジン−４−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、フェニルメチルから選択される、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ８がジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル、ピリジン−３−イルメチルまたはテトラヒドロフラン−３−イルから選択される、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
次の群から選択されるものである、化合物またはその薬学的に許容される塩
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド(Ｅ１)、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３Ｒ)−１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３ＲＳ)−１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド、
３−(５−{[２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３Ｒ)−１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３Ｓ)−１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３ＲＳ)−１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド、
３−[５−({１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３ＲＳ)−テトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド、
３−(５−{[２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[テトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３ＲＳ)−テトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド、
３−[５−({１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[テトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド、
Ｎ−シクロペンチル−３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンズアミド、
Ｎ−シクロペンチル−３−(５−{[２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド、
３−[５−({１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロペンチル]ベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシシクロペンチル]ベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロペンチル]ベンズアミド、
３−(５−{[２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[２−ヒドロキシシクロペンチル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロペンチル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロペンチル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロペンチル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロペンチル]ベンズアミド、
３−[５−({１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[２−ヒドロキシシクロペンチル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシブチル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシブチル]ベンズアミド、
３−[５−({１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[２−ヒドロキシブチル]ベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)ベンズアミド、
３−(５−{[２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)ベンズアミド、
３−[５−({１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−オキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド(異性体１)、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３Ｒ)−１−オキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド(異性体２)、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３ＲＳ)−１−オキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド、
３−[５−({１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[１−オキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−ベンジルベンズアミド、
３−[５−({１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−ベンジルベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３Ｒ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３ＳＲ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド、および
３−(５−{[２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド、
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
【化４】
0005579704.tif 000067
の構造を有する３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)ベンズアミドである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
【化５】
0005579704.tif 000068
の構造を有する３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３Ｒ)−１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミドである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
【化６】
0005579704.tif 000069
の構造を有する３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミドである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
治療に使用するための、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
喘息の処置用医薬の製造のための、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項１２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５】
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置用医薬の製造のための、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項１２に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１６】
哺乳動物における喘息および／または慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)の処置に使用するための請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１から１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および次のものから選択される１種以上の薬剤の組合せ剤：
・  ＰＤＥ４阻害剤；
・  選択的β２アドレナリン受容体アゴニスト；
・  ムスカリン受容体アンタゴニスト；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター；
・  ｐ３８キナーゼ機能の阻害剤；
・  マトリックスメタロプロテアーゼの阻害剤；または
・  好中球セリンプロテアーゼの阻害剤。
【請求項１８】
該マトリックスメタロプロテアーゼがＭＭＰ−２、−９またはＭＭＰ−１２を標的とする阻害剤である、請求項１７に記載の組合せ剤。
【請求項１９】
該好中球セリンプロテアーゼの阻害剤が好中球エラスターゼまたはプロテイナーゼ３を標的とする阻害剤である、請求項１７に記載の組合せ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規インダゾリル誘導体、かかる誘導体を含む医薬組成物、かかる新規誘導体の製造方法およびかかる誘導体の医薬(例えば炎症性疾患状態の処置における)としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
スルホンアミド誘導体は、抗炎症剤としてＷＯ２００４／０１９９３５およびＷＯ２００４／０５０６３１に開示されている。薬学的に活性なスルホンアミド類はArch. Pharm. (1980) 313 166-173、J. Med. Chem. (2003) 46 64-73、J. Med. Chem (1997) 40 996-1004、ＥＰ００３１９５４、ＥＰ１１９０７１０(ＷＯ２００１２４７８６)、ＵＳ５８６１４０１、ＵＳ４９４８８０９、ＵＳ３９９２４４１およびＷＯ９９／３３７８６に開示されている。
【０００３】
ある種の非ステロイド性化合物がグルココルチコイド受容体(ＧＲ)と相互作用し、この相互作用の結果、炎症を抑制することが知られている(例えば、ＵＳ６３２３１９９参照)。かかる化合物は抗炎症性作用と代謝作用の明確な解離を示すことができ、それにより以前に報告されていたステロイド性および非ステロイド性グルココルチコイド類よりも優れたものとなっている。本発明は、グルココルチコイド受容体のモジュレーター(例えばアゴニスト、アンタゴニスト、部分的アゴニストまたは部分的アンタゴニスト)としてのさらなる非ステロイド性化合物を提供する。{グルココルチコイド受容体のモジュレーターはＷＯ２００７／１２２１６５、ＷＯ２００８／０７６０４８およびＷＯ２００８／０４３７８８に開示されている。}
【発明の概要】
【０００４】
既知化合物と比較して、本発明の化合物は、既知化合物を超える選択性、効果および／または結晶化度のような改善された特性を有することが意図される。
これらの新規化合物は改善された低ＬｏｇＤを有することも意図され、それ故にインビボでの分布容積が改善される。本化合物の全身暴露も改善されることが期待される。さらに、本化合物は、既知化合物と比較して低い融点および改善された結晶化度を有することが意図される。
本発明の化合物は、既知化合物と比較して改善された結合ならびに改善された結晶化度の両方を有することが意図される。
【０００５】
本発明は、式Ｉｂ：
【化１】
0005579704.tif 000002
〔式中、
ＡはＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ３はＣ５−１０ヘテロアリールであり；
Ｗは−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８で置換されたフェニルであり；
Ｒ７は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８は水素、
Ｃ１−６アルキル(場合によりヒドロキシル、Ｃ５−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択される１個または２個の基で置換されていてよい)、
Ｃ３−７シクロアルキル(場合によりヒドロキシルで置換されていてよい)、および
Ｃ５−１０ヘテロシクリル(場合によりヒドロキシルおよびオキソから選択される１個または２個の基で置換されていてよい)から選択される。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００６】
本発明の一態様は、式Ｉａ
【化２】
0005579704.tif 000003
〔式中、
ＡはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルＣ(Ｏ)、Ｃ１−６アルキルオキシＣ(Ｏ)、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｒ６Ｃ(Ｏ)またはＣ５−１０ヘテロアリールであり、これら全ては場合によりハロ、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルＣ(Ｏ)およびＣ３−７シクロアルキルＣ(Ｏ)から選択されるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と共に環を形成でき；
Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルキルＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオＣ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ３はＣ５−１０アリール、Ｃ５−１０アリールＣ１−４アルキル、Ｃ５−１０アリールＯ、Ｃ５−１０アリールＣ１−４アルコキシ、Ｃ５−１０アリールオキシＣ１−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールＣ１−４アルキル、Ｃ５−１０ヘテロアリールＣ１−４アルコキシまたはＣ５−１０ヘテロアリール(ary)オキシＣ１−４アルキであり、これら全ては非置換であるか、または場合によりＢから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｂはヒドロキシル、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルチオＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルチオ、Ｃ１−３アルキルＳ(Ｏ)ｋＣ１−４アルキル、Ｃ１−３アルキルＳ(Ｏ)ｋ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシであるか、またはＢは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接炭素原子に結合する次の基(ＣＨ２)ｔＯＣ１−４アルキレニルＯ(ＣＨ２)ｖまたは(ＣＨ２)ｔＯ(ＣＨ２)ｖの一つであり；
ｋは０、１または２であり；
ｔおよびｖは、独立して、０、１、２または３であり、そしてｔおよびｖは共に０であることはなく；
ＸはＯまたはＮＨであり；
Ｗは(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、(ＣＨ２)ｎＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ８または(ＣＨ２)ｎＣ(Ｏ)ＮＲ９(ＣＲ１４Ｒ１５)Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８から独立して選択される１個以上の置換基で置換されたフェニルであり；そしてＷは場合によりさらにハロゲンまたはＣ１−４アルキルで置換されていてよく；
Ｒ７は水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル(場合によりヒドロキシル、Ｃ１−４アルコキシ、ＮＨ２、オキソ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ１−４アルキル、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｃ１−４アルキル、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ５−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリールから選択される１個または２個の基で置換されていてよい)、Ｃ３−７シクロアルキル(場合によりＣ(Ｏ)ＮＨ２で置換されていてよい)、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ５−１０アリール、Ｃ５−１０ヘテロアリールまたはＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１であり；Ｃ５−１０アリールまたはＣ５−１０ヘテロアリールは場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ヒドロキシまたはシアノで置換されていてよく；ヘテロシクリルは場合によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ(Ｃ１−４アルキル)、オキソまたはヒドロキシルで置換されていてよく；
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一体となって、場合により第２の環窒素原子を含んでよい５または６員環を形成し、該環は場合によりオキソ、ヒドロキシル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ(Ｃ１−４アルキル)または(ＣＨ２)ｐＣ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３で置換されていてよく；
Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ヒドロキシアルキルであるか；またはＲ１４およびＲ１５は一体となってＣ３−６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｎおよびｐは、独立して、０、１、２、３または４であり；そして
Ｙは水素、ハロ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４ハロアルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
一態様において、本発明は：
ＡがＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４ハロアルキルであり；
Ｒ３がＣ５−１０ヘテロアリールであり；
Ｗが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８で置換されたフェニルであり；
Ｒ７が水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ８が水素、
Ｃ１−６アルキル(場合によりヒドロキシル、Ｃ５−１０アリールおよびＣ５−１０ヘテロアリールから選択される１個または２個の基で置換されていてよい)、
Ｃ３−７シクロアルキルおよび
Ｃ５−１０ヘテロシクリル(場合によりヒドロキシルおよびオキソから選択される１個または２個の基で置換されていてよい)から選択される；
式Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００８】
さらなる態様において、本発明は：
ＡがＣ１−２ハロアルキルであり；
Ｒ３がＣ５−１０ヘテロアリールであり；
Ｗが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８で置換されたフェニルであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ８がＣ１−４アルキル(場合によりヒドロキシルで置換されていてよい、Ｃ５−６アリールおよびＣ５−６ヘテロアリール)、
Ｃ５−６シクロアルキル(場合によりヒドロキシルで置換されていてよい)、および
Ｃ５−６ヘテロシクリル(場合によりオキソで置換されていてよい)から選択される；
式Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
他の態様において、本発明は：
ＡがＣ１−２フルオロアルキルであり；
Ｒ３がベンゾジオキシニルであり；
Ｗが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８で置換されたフェニルであり；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ８がメチル、エチル、プロピルまたはブチル(ヒドロキシル、フェニルおよびピリジニルから選択される１個または２個の基で置換されていている)、
シクロペンチル、ヒドロキシシクロペンチル、および
オキシドテトラヒドロチオフェニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニルまたはオキソテトラヒドロフラニルから選択される；
式Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
さらなる態様において、本発明は、Ａがフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロプロピルまたはトリフルオロプロピルである、式ＩａまたはＩｂの化合物を提供する。一態様において、Ａがジフルオロエチルである。
【００１１】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がメチルまたはエチルである、式Ｉａの化合物を提供する。一態様において、Ｒ１がメチルである。
【００１２】
一態様において、本発明は、ＸがＯであり、そしてＹが水素である、式Ｉａの化合物を提供する。
【００１３】
さらに別の態様において、本発明は、Ａがジフルオロエチルであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ３がベンゾジオキシニルであり、ＸがＯであり、Ｙが水素であり、Ｗが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８で置換されたフェニルであり、Ｒ７が水素であり、そしてＲ８が
Ｃ１−４アルキル(場合によりから選択される１個または２個の基で置換されていてよいヒドロキシル、Ｃ５−６アリールおよびＣ５−６ヘテロアリール)、
Ｃ５−６シクロアルキル(場合によりヒドロキシルで置換されていてよい)、および
Ｃ５−６ヘテロシクリル(場合によりオキソで置換されていてよい)
から選択される、式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１４】
一態様において、本発明は、Ａがジフルオロエチルであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ３がベンゾジオキシニルであり、ＸがＯであり、Ｙが水素であり、Ｗが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８で置換されたフェニルであり、Ｒ７が水素であり、そしてＲ８が
Ｃ１−４アルキル(場合によりから選択される１個または２個の基で置換されていてよいヒドロキシル、Ｃ５−６アリールおよびＣ５−６ヘテロアリール)、
Ｃ５−６シクロアルキル、および
Ｃ５−６ヘテロシクリル(場合によりオキソで置換されていてよい)
から選択される、式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１５】
さらに別の態様において、本発明は、Ａがジフルオロエチルであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ３がベンゾジオキシニルであり、ＸがＯであり、Ｙが水素であり、Ｗが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８で置換されたフェニルであり、Ｒ７が水素であり、そしてＲ８が
メチルまたはブチル(ヒドロキシル、フェニルおよびピリジニルから選択される１個または２個の基で置換されていている)、
シクロ(cycly)ペンチル、ヒドロキシシクロペンチル、
オキシドテトラヒドロチオフェニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニルおよびオキソテトラヒドロフラニル
から選択される、式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１６】
一態様において、Ｒ８がフェニルで置換されたメチルから選択される。
他の態様において、Ｒ８がピリジニルで置換されたメチルである。
一態様において、Ｒ８がピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルで置換されたメチルである。
【００１７】
一態様において、Ｒ８がヒドロキシルで置換されたブチルである。
他の態様において、Ｒ８がシクロペンチルである。
さらなる態様において、Ｒ８がヒドロキシシクロペンチルである。
【００１８】
一態様において、Ｒ８がオキシドテトラヒドロチオフェニルである。
他の態様において、Ｒ８がジオキシドテトラヒドロチオフェニルである。
さらなる態様において、Ｒ８がテトラヒドロフラニルである。
一態様において、Ｒ８がオキソテトラヒドロフラニルである。
【００１９】
一態様において、Ｒ８はジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル、オキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]、テトラヒドロフラン−３−イル、オキソテトラヒドロフラン−３−イル、シクロペンチル、ヒドロキシシクロペンチル、ヒドロキシブチル、ピリジン−４−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、フェニルメチルのいずれかから選択される。
【００２０】
一態様において、本発明は、Ａがジフルオロエチルであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ３がベンゾジオキシニルであり、ＸがＯであり、Ｙが水素であり、Ｗが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８で置換されたフェニルであり、Ｒ７が水素であり、そしてＲ８がジオキシドテトラヒドロチオフェニルである、式ＩａまたはＩｂの化合物を提供する。
【００２１】
他の態様において、本発明は、Ａがジフルオロエチルであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ３がベンゾジオキシニルであり、ＸがＯであり、Ｙが水素であり、Ｗが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８で置換されたフェニルであり、Ｒ７が水素であり、そしてＲ８がシクロペンチルである、式ＩａまたはＩｂの化合物を提供する。
【００２２】
さらに別の態様において、本発明は、Ａがジフルオロエチルであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ３がベンゾジオキシニルであり、ＸがＯであり、Ｙが水素であり、Ｗが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８で置換されたフェニルであり、Ｒ７が水素であり、そしてＲ８がピリジニルである、式ＩａまたはＩｂの化合物を提供する。
【００２３】
さらなる態様において、本発明は、Ａがジフルオロエチルであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ３がベンゾジオキシニルであり、ＸがＯであり、Ｙが水素であり、Ｗが−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８で置換されたフェニルであり、Ｒ７が水素であり、そしてＲ８がヒドロキシシクロペンチルである、式ＩａまたはＩｂの化合物を提供する。
【００２４】
一態様において、Ｒ３が２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)または４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イルであり、他の置換基は、上記で定義した置換基の任意の組合せから選択される。
【００２５】
疑いを避けるため、本発明は、式ＩａまたはＩｂの化合物の範囲に入る何れか一つの化合物に関する。
【００２６】
一つの態様は、次のものから選択される化合物を提供する：
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド(Ｅ１)、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３Ｒ)−１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３ＲＳ)−１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド、
３−(５−{[２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３Ｒ)−１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３Ｓ)−１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３ＲＳ)−１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド、
３−[５−({１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３ＲＳ)−テトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド、
３−(５−{[２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[テトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド、
【００２７】
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３ＲＳ)−テトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド(amid)、
３−[５−({１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[テトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド、
Ｎ−シクロペンチル−３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンズアミド、
Ｎ−シクロペンチル−３−(５−{[２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド、
３−[５−({１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロペンチル]ベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｒ)−２−ヒドロキシシクロペンチル]ベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロペンチル]ベンズアミド、
３−(５−{[２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[２−ヒドロキシシクロペンチル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロペンチル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロペンチル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロペンチル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロペンチル]ベンズアミド、
３−[５−({１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[２−ヒドロキシシクロペンチル]ベンズアミド、
【００２８】
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシブチル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシブチル]ベンズアミド、
３−[５−({１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[２−ヒドロキシブチル]ベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)ベンズアミド、
３−(５−{[２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)ベンズアミド、
３−[５−({１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−オキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド(異性体１)、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３Ｒ)−１−オキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド(異性体２)、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３ＲＳ)−１−オキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド、
３−[５−({１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[１−オキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−ベンジルベンズアミド、
３−[５−({１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−ベンジルベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３Ｒ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３ＳＲ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド、および
３−(５−{[２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド、
またはその薬学的に許容される塩。
【００２９】
他の態様は、次のものから選択される化合物を提供する：
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド(Ｅ１)、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３Ｒ)−１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３ＲＳ)−１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３Ｒ)−１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３Ｓ)−１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド、
Ｎ−シクロペンチル−３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロペンチル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロペンチル]ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロペンチル]ベンズアミド、
【００３０】
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシブチル]ベンズアミド、
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)ベンズアミド、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−オキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド(異性体１)、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−オキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド(異性体２)、
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−ベンジルベンズアミド、および
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３Ｒ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド、
またはその薬学的に許容される塩。
【００３１】
疑いを避けるため、本発明は、化合物のリストに具体的に記載した化合物の任意の一つに関する。
【００３２】
疑いを避けるため本明細書である基が‘本明細書で前記で定義した’、‘前記で定義した’または‘上記で定義した’と限定されているとき、該基はその基について最初に示したそして最も広い定義、ならびに他の定義の各々および全てを包含すると理解すべきである。
【００３３】
疑いを避けるため本明細書で、‘Ｃ１−６’は、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する炭素基を意味すると理解すべきである。
【００３４】
本明細書で、特に断らない限り、用語“アルキル”は、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方を含み、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｉ−ヘキシルであり得るが、これらに限定されない。用語Ｃ１−４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたはｔ−ブチルであり得るが、これらに限定されない。Ｃ０−４アルキルの用語“Ｃ０”は、炭素原子が存在しない状況を意味する。
【００３５】
用語‘アルキル’および‘アルキレニル’は、２個の他の原子を連結する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。それは、例えば、ＣＨ２(メチル)、ＣＨ２ＣＨ２(エチル)、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ３ＣＨ２−(プロピル)などである。
【００３６】
用語“アルコキシ”は、特に断りがない限り、一般式−Ｏ−Ｒ(式中、Ｒは炭化水素基から選択される)の基を意味する。用語“アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシまたはプロパルギルオキシを含んでよいが、これらに限定されない。
【００３７】
本明細書で、特に断りがない限り、用語“シクロアルキル”は、場合により置換されていてよい、一部または完全に飽和された単環式、二環式または架橋炭化水素環系を意味する。用語“Ｃ３−７シクロアルキル”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルならびにヒドロキシシクロペンチルであり得るが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書で、特に断りがない限り、用語“ヘテロシクロアルキル”または“ヘテロシクリル”は、場合により置換されていてよい、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を有する一部または完全に飽和された単環式、二環式または架橋炭化水素環系を意味する。用語“Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル”は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチオフェニル、オキシドテトラヒドロチオフェニル、ジオキシドテトラヒドロチオフェニルテトラヒドロフラニルまたはオキソテトラヒドロフラニルであり得るが、これらに限定されない。
【００３９】
本明細書で、特に断りがない限り、用語“場合により第２の環窒素原子を含んでよい５または６員環”は上記で定義したヘテロシクロアルキルを意味し、ピロリジニル、プロリンアミドまたはピペラジニルを含み得るが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書で、特に断りがない限り、用語“ハロ”および“ハロゲン”はフッ素(フルオロ)、ヨウ素(ヨード)、塩素(クロロ)または臭素(ブロモ)であり得る。
【００４１】
本明細書で、特に断りがない限り、用語“ハロアルキル”は、上記で定義したハロで置換されている、上記で定義したアルキル基を意味する。用語“Ｃ１−６ハロアルキル”は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロプロピルまたはトリフルオロプロピル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチルまたはフルオロクロロメチルを含んでよいが、これらに限定されない。
【００４２】
用語“Ｃ１−３ハロアルキルＯ”または“Ｃ１−３ハロアルコキシ”は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシまたはジフルオロエトキシを含んでよいが、これらに限定されない。
【００４３】
本明細書で、特に断りがない限り、用語“チオアルキル”は、硫黄原子で置換されている、上記で定義したアルキル基を意味する。用語“Ｃ１−６チオアルキル”は、メチルスルファニル、エチルスルファニルまたはプロピルスルファニルを含んでよいが、これらに限定されない。
【００４４】
用語“シクロアルキルチオ”は、例えばシクロプロピルスルファニルのような、上記で定義したシクロアルキルで置換されている硫黄原子を意味する。
【００４５】
用語“Ｃ１−４アルキルチオアルキル”は、炭素原子間に硫黄原子を有するアルキル基を意味する。用語“Ｃ１−４アルキルチオＣ１−４アルキル”は、エチルスルファニルメチルを含んでよいが、これらに限定されない。
【００４６】
本明細書で、特に断りがない限り、用語“Ｃ５−１０アリール”またはアリールは、例えば、フェニルまたはナフチルのような、５〜１０個の炭素原子を有する芳香族または部分的芳香族基を意味する。用語“Ｃ５−１０アリールオキシ”または“Ｃ５−１０アリールＯ”は例えばフェノキシを意味する。
【００４７】
本明細書で、特に断りがない限り、用語“Ｃ５−１０ヘテロアリール”またはヘテロアリールは、５〜１０個の原子を有し、そして窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む単環または二環式の芳香族または部分的芳香環を意味する。ヘテロアリールは、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、フリル、チエニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１,２,４−トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキシニル、ジオキサビシクロデカトリエニル、キノリニルまたはイソキノリニルである。
【００４８】
アリール(例えばフェニル)またはヘテロアリールが(ＣＨ２)ｔＯＣ１−４アルキレニルＯ(ＣＨ２)ｖまたは(ＣＨ２)ｔＯ(ＣＨ２)ｖ(式中、ｔおよびｖは、独立して、０、１、２または３であるが、ｔおよびｖは両方とも０ではない)で置換されているとき、これらの置換基は、例えば、アリールまたはヘテロアリール環上の隣接炭素原子を連結するＣＨ２ＯＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯまたはＯＣＨ２ＣＨ２であり得る。
【００４９】
疑いを避けるため基Ｃ１−２アルキルＳ(Ｏ)ｋで置換されたＣ５−１０アリール、例えばフェニルとして定義された基Ｒ３は、メチルスルホニル基で置換されたフェニルを含む。
【００５０】
本明細書を通して、本発明の化合物の環上の置換基の数および性質は、立体的に望ましくない組合せを避けるように選択することは当然である。
【００５１】
本発明の化合物は、コンピュータソフトウエア(ACDLabs 10.06/Name(IUPAC))の助けを借りて命名している。
【００５２】
本発明の化合物は、不斉中心を含み、本来キラルであり得る。化合物がキラルであるとき、それは一立体異性体、例えば鏡像体の形であってよく、または、それはラセミ混合物を含むこれらの異性体の任意の比率での混合物の形であってよい。それ故に、全鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ体およびそれらの混合物は本発明の範囲内に包含される。種々の光学異性体は、慣用技術、例えば、分別結晶、またはＨＰＬＣを使用した化合物のラセミ混合物の分離により単離し得る。あるいは光学異性体を不斉合成により、または光学活性出発物質からの合成により得てよい。
【００５３】
本発明の化合物は、その薬学的に許容される塩、例えば酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩、フロ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、キシナホサン塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩(mesytilenesulfonate)、硝酸塩、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸塩、ｐ−キシレンスルホン酸塩、アスパラギン酸塩またはグルタミン酸塩に変換してよい。それらはまた塩基性付加塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、遷移金属塩、例えば亜鉛塩、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、ジエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペラジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチルアミン、コリンまたは２−アミノエタノールまたはアミノ酸類、例えばリシンまたはアルギニンの塩も含み得る。
【００５４】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、溶媒和された、例えば水和された、ならびに溶媒和されていない形で、または結晶として存在し得て、本発明はかかる形態の全てを包含する。
【００５５】
方法
本発明の化合物は、文献に開示された方法を使用してまたは適合させて、または、下記実施例の方法を使用してまたは適合させて、製造できる。製造法の出発物質は市販されているか、または文献の方法を使用してまたは適合させて製造できる。
【００５６】
式ＩａまたはＩｂの化合物の合成方法は、ＷＯ２００７／１２２１６５、ＷＯ２００８／０４３７８８またはＷＯ２００８／０７６０４８に開示された酸／アミンカップリング反応を包含し得る。例えば中間体として式(Ｉｃ)または(Ｉｄ)：
【化３】
0005579704.tif 000004
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、ＸおよびＹは上記で定義した通りであり、そしてＺは−Ｃ(Ｏ)またはＡ−Ｓ(Ｏ)２である。〕
の化合物を使用する。本発明の化合物は、式(Ｉｃ)の酸を式ＨＮＲ７Ｒ８またはＨＮＲ９(ＣＲ１４Ｒ１５)Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８のアミンと反応させたとき、製造できる。あるいは、本発明の化合物は、式(Ｉｄ)のアミンとＨＯＣ(Ｏ)Ｒ８により定義される酸の反応により製造できる。式(Ｉｃ)および(Ｉｄ)の化合物は、(Ｉｃ)の合成のためのアルキルエステル類のような保護された前駆体、または(Ｉｄ)の製造のための、ＮＲ９ＢＯＣまたはＮ３のようなＮＲ９ＨのＮ−保護された前駆体から合成できる。
【００５７】
一つの態様は、式ＩａまたはＩｂの化合物の式(II)：
【化４】
0005579704.tif 000005
の化合物と、式(IIIａ)、(IIIｂ)または(IIIｃ)
【化５】
0005579704.tif 000006
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ａ、ＸおよびＹは、上記で定義したとおりであり、Ｗは上記で定義したとおりであるか、または上記で定義したＷに変換できる基であり、そしてＬ１は脱離基{例えばハロゲン(例えばクロロ)または、Ｌ１＝ＯＨであるとき、カップリング剤(例えばＨＡＴＵとカルボン酸)の反応により生じた脱離基}である。〕
のアシル化剤のカップリングに関する。本反応は適当な溶媒(例えばピリジン、ＴＨＦまたはＤＭＦ)中、適当な塩基(例えばトリ(Ｃ１−６アルキル)アミン、例えばジイソプロピルエチルアミン、またはピリジン)の存在下、適当な温度(例えば−１０〜５０℃)で行い得る。
【００５８】
式(II)の化合物は、工程ａ、ｂまたはｃに従い製造できる：
ａ)  式(II)の化合物を、式(IV)
【化６】
0005579704.tif 000007
〔式中、ＷおよびＹは上記で定義の通りであり、そしてＬ２は脱離基である(例えばハロゲンまたはトリフラート)。〕
の化合物と、式(Ｖ)
【化７】
0005579704.tif 000008
〔式中、Ｒ１およびＸは上記で定義した通りであり、そしてＧはＲ３またはＲ３の保護された前駆体に対応する。〕
の化合物のカップリングにより製造できる。本反応は、適当な溶媒(例えば芳香族性溶媒、例えばトルエン)または極性、非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦまたはブチロニトリル中、適当な塩基(例えばアルカリ金属アルコキシド(例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド)または、炭酸セシウムの存在下、例えば金属触媒、例えばヨウ化銅(Ｉ)により仲介されて、適当な温度(例えば８０〜１２０℃の範囲)で行うことができる。
【００５９】
または、
ｂ)  式(II)の化合物を、式(VII)
【化８】
0005579704.tif 000009
の化合物と、式(VIII)
【化９】
0005579704.tif 000010
〔式中、Ｒ１、Ｘ、ＷおよびＹは上記で定義した通りであり、ＧはＲ３またはＲ３の保護された前駆体に対応し、そしてＬ３は脱離基(例えばハロゲン、メシレートまたはトシレート)である〕
の化合物の反応により製造できる。本反応は、適当な溶媒(例えばＤＣＭ、ＤＭＦまたはアセトニトリル)中、適当な塩基(例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸セシウムまたは炭酸カリウム)の存在下、適当な温度(例えば−１０〜５０℃の範囲)での反応と、続くその後の文献の方法を使用したまたは適合させた還元的アミノ化工程により実施できる。
【００６０】
または、
ｃ)  式(II)の化合物は、式(VIII)の化合物と式(IX)
【化１０】
0005579704.tif 000011
〔式中、Ｒ１およびＲ３は上記で定義した通りであり、そしてＰＧは適当な保護基、例えばＢＯＣ、メシルまたはトシルまたは関連するカルボニル残基もしくはスルホニル残基である。〕
の化合物の反応により製造し得る。本反応は、適当な溶媒、例えばＤＣＭまたはトルエン中、適当な塩基、例えばＮａＨまたはＫＯｔＢｕの存在下で、続くその後の文献の方法を使用したまたは適合させた脱保護工程により実施できる。
【００６１】
式(Ｖ)の化合物の特定の場合、式(Ｘ)
【化１１】
0005579704.tif 000012
〔式中、Ｒ１およびＧは式(Ｖ)の化合物で定義した通りである。〕
の化合物を使用して、式(II)の化合物を製造しなければならない。
【００６２】
式(Ｘ)の化合物は、求核基Ｇ−Ｍと、式(XI)のカルボニル化合物の反応と、続く還元およびその後の式(XII)の中間体の脱保護により製造し得る
【化１２】
0005579704.tif 000013
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、ＧおよびＰＧは上記で定義した通りであり、そしてＬは脱離基(例えばアルコキシ、メトキシ(メチル)アミノ)であり、Ｍは金属、例えばＬｉまたはＭｇ−ハライドである。〕。求核基の付加は、適当な非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ中、−１０〜５０℃の穏やかな温度で実施し得る。その後の還元および脱保護工程は、文献法を使用してまたは適合させて実施すべきである。
【００６３】
あるいは、式(Ｘ)の化合物は、求核基(nuceophile)Ｇ−Ｍと式(XIII)のアルデヒドの反応、続く脱保護により製造し得る。
【化１３】
0005579704.tif 000014
〔式中、Ｒ１、Ｒ３、ＧおよびＰＧは上記で定義した通りであり、そしてＭは金属、例えばアルカリ金属(例えばＬｉ)またはＭｇ−ハライドである。〕。本反応は、カルボアニオン類のアルデヒド類への付加に関する開示されたプロトコールに従い行い得る。
【００６４】
式(Ｘ)の化合物を製造する他の方法は、式(XIV)のニトロアルキルと式(XV)のアルデヒドの反応と、続くニトロ官能基の還元である
【化１４】
0005579704.tif 000015
〔式中、Ｒ１、Ｒ３およびＧは上記で定義した通りである。〕。両工程とも、文献法に従い、または適合させて、実施し得る。
【００６５】
医学的使用
グルココルチコイド受容体に結合する能力のために、本発明の化合物は抗炎症剤として有用であり、抗アレルギー性、免疫抑制性および抗増殖性作用も示し得る。故に、式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、哺乳動物(例えばヒト)における１種以上の以下の病的状態(疾患状態)の処置または予防用医薬として使用できる：
(ｉ)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる肺疾患：
全ての原因の慢性閉塞性肺疾患主に気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患
種々の原因の気管支炎
成人呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、急性呼吸器窮迫症候群
気管支拡張症
全形態の拘束性(restructive)肺疾患、主にアレルギー性肺胞炎
全形態の肺浮腫主に毒性肺浮腫
サルコイドーシスおよび肉芽腫、例えばベック病
【００６６】
(ii)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こるリウマチ性疾患／自己免疫疾患／変性関節疾患：
全形態のリウマチ性疾患、例えばリウマチ性関節炎、急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛症、膠原病(collagenoses)、ベーチェット病
反応性関節炎
他の原因の炎症性軟組織疾患
変性関節疾患の関節炎症状(arthroses)
外傷性関節炎(arthritides)
他の原因のコラーゲン疾患、例えば全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、強皮症(sclerodermia)、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性多発性動脈炎、側頭動脈炎
シェーグレン症候群、スチル症候群、フェルティ症候群
白斑症
軟組織リウマチ
【００６７】
(iii)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こるアレルギー：
全形態のアレルギー性反応、例えばクインケ浮腫、虫刺され、薬剤、血液誘導体、造影剤などに対するアレルギー性反応、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、接触性皮膚炎(例えばアレルギー性および刺激性)、アレルギー性血管疾患
アレルギー性脈管炎
炎症性脈管炎
【００６８】
(iv)  血管炎症(脈管炎)
結節性汎動脈炎(Polyarteris nodosa)、側頭動脈炎、結節性紅斑
結節性多発動脈炎(Polyarteris nodosa)
ウェゲナー肉芽腫症
巨細胞性動脈炎
【００６９】
(ｖ)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる皮膚科学疾患：
アトピー性皮膚炎(主に小児)
剥脱性皮膚炎、
乾癬
種々の病原性毒素、例えば照射、化学物質、熱傷などにより引き金を引かれる紅斑性疾患
酸熱傷
例えば、自己免疫性尋常性天疱瘡、類天疱瘡のような水疱性皮膚疾患、
苔癬状群の疾患
掻痒(例えばアレルギー性が原因)
例えば、アトピー性湿疹または脂漏性(seborrheal)湿疹のような全形態の湿疹
酒さ
尋常性天疱瘡
多形滲出性紅斑
結節性紅斑
亀頭炎
例えば、アレルギー性起源のような掻痒症(pruritus)
血管疾患の顕在化
外陰炎
炎症性脱毛、例えば円形脱毛症
皮膚Ｔ細胞リンパ腫
全ての原因の発疹または皮膚疾患
乾癬および類乾癬群
毛孔性紅色粃糠疹
【００７０】
(vi)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる腎症：
ネフローゼ症候群
例えば、糸球体腎炎のような全腎炎
【００７１】
(vii)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる肝臓疾患：
急性肝臓細胞分割
種々の起源、例えばウイルス、毒または薬剤誘発の急性肝炎
慢性活動性および／または慢性間欠性肝炎
【００７２】
(viii)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる消化器疾患：
限局性腸炎(クローン病)
胃炎
逆流性食道炎
潰瘍性大腸炎
他の原因の胃腸炎、例えばネイティブ・スプルー
【００７３】
(ix)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる直腸疾患：
肛門湿疹
亀裂
痔核
特発性直腸炎
【００７４】
(ｘ)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる眼疾患：
アレルギー性角膜炎、ぶどう膜炎(uvenitis)、虹彩炎
結膜炎
眼瞼炎
視神経炎
脈絡膜炎(chorioiditis)
交感性眼炎
【００７５】
(xi)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる耳鼻喉領域の疾患：
アレルギー性鼻炎、枯草熱
外耳道炎、例えば接触性皮膚炎、感染などが原因
中耳炎
【００７６】
(xii)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる神経学疾患：
脳浮腫、主に腫瘍誘発脳浮腫
多発性硬化症
急性脳脊髄炎
種々の形態の痙攣、例えば小児点頭痙攣
髄膜炎
脊髄傷害
卒中
【００７７】
(xiii)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる血液疾患：
後天性溶血性貧血
血小板減少症、例えば例えば特発性血小板減少症
Ｍ.ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、
血小板血症(thrombocythemias)、
赤血球増加症(erythrocytoses)
【００７８】
(xiv)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる腫瘍疾患：
急性リンパ性白血病
悪性リンパ腫
リンパ肉芽腫
リンパ肉腫
広範な転移、主に乳癌および前立腺癌
【００７９】
(xv)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる内分泌疾患：
内分泌眼症
甲状腺クリーゼ
ドゥケルバン甲状腺炎
橋本甲状腺炎
甲状腺機能亢進症
バセドウ病
肉芽腫性甲状腺炎
リンパアデノイド甲状腺腫(Lymphadenoid goiter)
【００８０】
(xvi)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる移植；
【００８１】
(xvii)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる重篤な症状、例えばアナフィラキシーショック
【００８２】
(xviii)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる、次のものの代替療法：
先天性原発性副腎不全、例えば先天性副腎性器症候群
後天性原発性副腎不全、例えばアジソン病、自己免疫性副腎炎、メタ感染性、腫瘍、転移など
先天性二次性副腎不全、例えば先天性下垂体機能低下症
後天性二次性副腎不全、例えばメタ感染性、腫瘍など
【００８３】
(xix)  炎症性、アレルギー性および／または増殖性過程と同時に起こる嘔吐：
例えば細胞増殖抑制剤誘発における５−ＨＴ３−アンタゴニストとの組合せで。
【００８４】
(xx)  炎症性起源の疼痛、例えば、腰痛。
【００８５】
前記の権利を侵害することなく、本発明の化合物はまた：Ｉ型糖尿病(インスリン依存性糖尿病)、ギラン−バレー症候群、経皮的血管形成術後の再狭窄、アルツハイマー病、急性および慢性疼痛、動脈硬化症、再灌流傷害、熱性傷害、外傷に二次性の多臓器傷害、急性化膿性髄膜炎、壊死性腸炎および血液透析に関連する症候群、白血球フェレーシス、顆粒球注入、コニーズ(Conies)症候群、原発性および二次性高アルドステロン症、ナトリウム貯留増加、マグネシウムおよびカリウム排泄増加(利尿)、水貯留増加、高血圧(孤立性収縮期および複合収縮期／拡張期)、不整脈、心筋線維症、心筋梗塞、バーター症候群、過剰なカテコラミンレベルと関連する障害、拡張期および収縮期鬱血性心不全(ＣＨＦ)、末梢血管疾患、糖尿病性腎症、浮腫および腹水を伴う硬変、食道静脈瘤、筋肉弱化、皮膚のメラニン色素増加、体重減少、低血圧、低血糖、クッシング症候群、肥満、グルコース不耐性、高血糖、真性糖尿病、骨粗鬆症、多尿、多飲症、炎症、自己免疫性障害、臓器移植と関連する組織拒絶反応、悪性腫瘍、例えば白血病およびリンパ腫、リウマチ熱、肉芽腫性多発動脈炎、骨髄細胞株の阻止、免疫増殖／アポトーシス、ＨＰＡ軸抑制および制御、高コルチゾール血症、Ｔｈｌ／Ｔｈ２サイトカインバランスの調節、慢性腎臓疾患、高カルシウム血症、急性副腎不全、慢性原発性副腎不全、二次性副腎不全、先天性副腎過形成、リトル症候群、全身性炎症、炎症性腸疾患、ウェゲナー肉芽腫症、巨細胞性関節炎、骨関節症、管神経性浮腫、腱炎、滑液包炎、自己免疫性慢性活動性肝炎、肝炎、硬変(cinhosis)、脂肪織炎、炎症性嚢胞、壊疽性膿皮症、好酸球性筋膜炎、再発性多発性軟骨炎、サルコイドーシススイート病、１型反応性ハンセン病、毛細血管腫、扁平苔癬、結節性紅斑アクネ、多毛、毒性表皮(epiderrnal)壊死融解症、多形性紅斑、精神病、認知障害(例えば記憶障害)、気分障害(例えば鬱病および双極性障害)、不安障害および人格障害のような障害の処置にも使用できる。
【００８６】
ここで使用する用語“鬱血性心不全”(ＣＨＦ)または“鬱血性心臓疾患”は、心臓が身体組織および臓器系の要求に合う適切な容積の血液を有効にポンプ輸送できない、心血管系の疾患状態を意味する。典型的に、ＣＨＦは冠動脈疾患、心筋梗塞、高血圧、糖尿病、心臓弁膜症、および心筋症を含む１種以上の心臓または心血管疾患状態に起因する根底の原因を伴う、左心室不全(収縮期機能不全)および肺への体液蓄積により特徴付けられる。用語“拡張期鬱血性心不全”は、適切に弛緩し、血液を満たす心臓の能力の阻害により特徴付けられるＣＨＦである。逆に、用語“収縮期鬱血性心不全”は、適切に収縮し、血液を排出する心臓の能力の障害により特徴付けられるＣＨＦの状態を意味する。
【００８７】
当業者には認識される通り、生理学的障害は、“慢性”状態、または“急性”エピソードとして存在し得る。ここで使用する用語“慢性”は、ゆっくり進行し、長く持続する状態を意味する。そのようなものとして、慢性状態は、診断されたときに処置され、処置は該疾患の経過中続く。逆に、用語“急性”は、寛解期がその後に続く短期の増悪事象または発作を意味する。故に、生理学的障害の処置は、急性事象および慢性状態両方を意図する。急性事象において、化合物を症状発生時に投与し、症状が消えたときに中止する。
【００８８】
他の局面で、本発明は、治療(例えば上記の治療)に使用するための式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８９】
さらに別の局面で、本発明は、グルココルチコイド受容体仲介疾患状態(例えば上記疾患状態)の処置に使用するための医薬の製造における、式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００９０】
さらなる局面で、本発明は、炎症性状態(例えば関節炎)の処置に使用するための医薬の製造における、式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００９１】
さらなる局面で、本発明は、呼吸器状態の処置に使用するための医薬の製造における、式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００９２】
さらに別の局面で、本発明は、喘息の処置に使用するための医薬の製造における、式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００９３】
他の局面で、は、ＣＯＰＤの処置に使用するための医薬の製造における、式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００９４】
他の局面で、本発明は、炎症性状態、呼吸器状態、喘息および／またはＣＯＰＤの処置に使用するための式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００９５】
本発明は、さらに、哺乳動物(例えばヒト)におけるグルココルチコイド受容体仲介疾患状態(例えば上記疾患状態)、炎症性状態、呼吸器状態、喘息および／またはＣＯＰＤの処置方法であって、かかる処置を必要とする哺乳動物に有効量の式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００９６】
本明細書の文脈において、用語“治療”および“処置”はまた、異なる具体的指示がない限り、防止および予防を含む。用語“治療的”および“治療的に”もそれに応じて解釈すべきである。
【００９７】
本明細書で、特に断りがない限り、用語“阻害剤”および“アンタゴニスト”は、アゴニストによる応答を生じさせる伝達経路を、何らかの手段で、部分的にまたは完全に遮断する化合物を意味する。アゴニストは完全または部分的アゴニストであり得る。
【００９８】
用語“障害”は、特記しない限り、グルココルチコイド受容体と関連する全ての状態および疾患を意味する。
【００９９】
医薬組成物
式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、哺乳動物の治療的処置に使用するために、該活性成分を、標準的薬務に従い医薬組成物として通常製剤する。
【０１００】
それ故、他の局面で本発明は、式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩(活性成分)および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。一態様は、の使用に関する式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物のグルココルチコイド受容体仲介疾患状態(例えば上記疾患状態)、炎症性状態、喘息および／またはＣＯＰＤの処置における使用に関する。
【０１０１】
さらなる局面で本発明は、活性成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与方式によって、本医薬組成物は０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、例えば０.０５〜８０％ｗ、例えば０.１０〜７０％ｗ(例えば０.１０〜５０％ｗ)の活性成分を含んでよく、全重量パーセントは総組成物に基づく。
【０１０２】
本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾患状態に対して標準的な方法で、例えば局所(例えば肺および／または気道または皮膚に)、経口で、直腸でまたは非経腸投与により投与してよい。故に、式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、例えば、エアロゾル、粉末(例えば乾燥または分散性)、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、顆粒、水性または油性溶液または懸濁液、(脂質)エマルジョン、坐薬、軟膏、クリーム、液滴、または滅菌注射可能水性または油性溶液または懸濁液の形に製剤し得る。
【０１０３】
本発明の適当な医薬組成物は、単位投与形態の経口投与に適するもの、例えば０.１mg〜１０ｇの活性成分を含む錠剤またはカプセル剤である。
【０１０４】
他の局面で、本発明の医薬組成物は、静脈内、皮下、関節内または筋肉内注射に適するものである。
【０１０５】
一態様において、式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を経口で投与する。
【０１０６】
他の態様において、式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を吸入により投与する。
【０１０７】
緩衝剤、薬学的に許容される共溶媒、例えばポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールまたはエタノールまたは錯化剤、例えばヒドロキシ−プロピルβ−シクロデキストリンを製剤を助けるために使用してよい。
【０１０８】
上記製剤は、医薬分野で既知の慣用法により得ることができる。錠剤は、例えば、酢酸フタル酸セルロースのコーティングを施す、慣用の手段で腸溶性コーティングしてよい。
【０１０９】
本発明は、さらに、組合せ治療または組成物に関し、ここで、式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩、または式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、上記疾患状態のいずれかを処置するための１種以上の薬剤と同時に(可能であれば同一組成物で)または連続的に投与する。
【０１１０】
例えば、リウマチ性関節炎、骨関節症、ＣＯＰＤ、喘息またはアレルギー性鼻炎の処置のために式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、かかる状態の処置のための１種以上の薬剤と組み合わせてよい。かかる組合せを吸入により投与するならば、１種以上の薬剤は次のものから選択される：
・  アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤；
・  選択的β.sub2.アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロールまたはインダカテロール；
・  ムスカリン受容体アンタゴニスト(例えばＭ１、Ｍ２またはＭ３アンタゴニスト、例えば選択的Ｍ３アンタゴニスト)、例えばイプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピン；
・  ケモカイン受容体機能のモジュレーター(例えばＣＣＲ１受容体アンタゴニスト)；
・  ｐ３８キナーゼ機能の阻害剤；
・  例えばＭＭＰ−２、−９またはＭＭＰ−１２を標的とする、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害剤；または
・  好中球セリンプロテアーゼ類、例えば好中球エラスターゼまたはプロテイナーゼ３の阻害剤。
【０１１１】
かかる組合せがＣＯＰＤ、喘息またはアレルギー性鼻炎の処置のためである本発明の他の態様において、式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を吸入または経口経路で投与でき、他の薬剤、例えばキサンチン(例えばアミノフィリンまたはテオフィリン)を吸入または経口で投与できる。式ＩａまたはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および他の薬剤、例えばキサンチンを一緒に投与してよい。それらを連続的に投与してよい。またはそれらを別々に投与してよい。
【０１１２】
次の実施例は本発明を説明する。次の略語を実施例で使用する：
【表１】
0005579704.tif 000016
【実施例】
【０１１３】
合成実施例
一般法
ＮＭＲスペクトルを、Varian Mercury-VX 300 MHz装置またはVarian Inova 400MHz装置のいずれかで記録した。クロロホルム−ｄ(Ｈ  ７.２７ppm)、アセトン(Ｈ  ２.０５ppm)、ジクロロメタン−ｄ２(Ｈ  ５.３２ppm)またはＤＭＳＯ−ｄ６(Ｈ  ２.５０ppm)の中央ピークを内部参照として使用した。あるいは、ＮＭＲスペクトルをVarian Inova Unity 500MHz装置で記録した。プロトン−ＮＭＲ実験を、残留溶媒ピークおよびＨ２Ｏの二重抑制を使用して獲得した。
【０１１４】
次の方法をChiral SFC分析に使用した：
Analytical 方法 Development System from Thar Technologies, Incの方法を使用した。移動相としてのＣＯ２をモディファイヤーとしてのＭｅＯＨと共に１５０barの圧力で使用。使用したカラムをカラムオーブンを使用して＋３７℃に維持した。検出を２５４nmで実施した。
【０１１５】
Chiral SFC(方法Ａ)：Chiralpak(登録商標)ＡＳ、０.４６×２５cmカラム、３０％ＭｅＯＨ、３mL／分。
Chiral SFC(方法Ｂ)：Chiralpak(登録商標)ＩＢ、０.４６×２５cmカラム、３５％ＭｅＯＨ、２mL／分。
【０１１６】
次の方法をＬＣ／ＭＳ分析に使用した：
装置Agilent 1100；カラムWaters Symmetry  ２.１×３０mm；質量ＡＰＣＩ；流速０.７mL／分；波長２５４nm；溶媒Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ；勾配１５−９５％／Ｂ  ２.７分間、９５％Ｂ  ０.３分間。
【０１１７】
次の方法をＧＣ−ＭＳ分析に使用した：
低解像度質量スペクトルおよび正確な質量決定をHewlett-Packard GCで記録した。ＭＳ系は、ＥＩイオン化チャンバー、７０eVを備えた。
【０１１８】
次の方法をＨＰＬＣ分析に使用した：
ＬＣ方法Ａ：ＨＰＬＣ方法Ａを、Agilent 1100シリーズマシンで、Kromassil(登録商標)C18 5μm  ３.０×１００mmカラムで行った。水性相は水／ＴＦＡ(９９.８／０.１)であり、有機相はアセトニトリル／ＴＦＡ(９９.９２／０.０８)であった。流速は０.６ml／分であり、勾配を２０分間で１０〜１００％の有機相に設定した。検出を２２０、２５４および２８０nmで行った。
【０１１９】
ＬＣ方法Ｂ：ＨＰＬＣ方法Ｂを、Agilent 1100 シリーズマシンで、XTerra(登録商標)RP8  ５μm  ３.０×１００mmカラムでおこなった。水性相は１５nM  ＮＨ３水溶液および有機相はアセトニトリルであった。流速は０.６ml／分であり、勾配を２０分間で１０〜１００％の有機相に設定した。検出を２２０、２５４および２８０nmで行った。
【０１２０】
分取ＨＰＬＣ系Ａ：カラム：XBridge C18、寸法(dimention)(１５０×３０mm、５μm  パッキング)、２０ml／分溶媒速度および勾配２０％〜９０％ＭｅＣＮ(０.１％ＴＦＡ)の水溶液(０.１％ＴＦＡ)で２０分間)
【０１２１】
示差走査熱量測定：標準法、例えばHoehne, G. W. H. et al (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlinに記載されているものを使用して、上昇している温度に対する試験サンプルの熱量測定応答を、TA Instruments Q2000 Modulated Temperature Differential Scanning Calorimeter (MTDSC)を使用して、４０秒の間隔での±０.５０℃および５℃／分のランプ速度を使用して、記録した。約１mgの試験サンプルを、蓋付き(圧接なし)アルミニウムカップに窒素雰囲気下に入れた。
ＤＳＣ開始およびピーク温はサンプルおよび装置パラメータ、特に温度走査速度により代わり得ることは知られている。本分野の当業者は、ここに示すデータと同等なデータが集められるように、示差走査熱量計の装置パラメータの日常的最適化／較正を使用できる。
【０１２２】
特に断らない限り、出発物質は市販品であった。全溶媒および市販試薬は研究室グレードであり、受け取ったまま使用した。
【０１２３】
中間体Ｉ１
イソブチル３−(５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンゾエート(Ｉ１)
【化１５】
0005579704.tif 000017
５０mLフラスコに炭酸ナトリウム(０.７００ｇ、６.６０mmol)、３−(５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル)安息香酸(Ｉ１ａ)(２.１８５ｇ、６mmol)およびＮＭＰ(１５mL)を４０℃で磁気撹拌しながら添加した。２分後、１−ブロモ−２−メチルプロパン(０.９７１mL、９.００mmol)  を一度に添加した。１時間、４０℃の後、温度を５５℃に上げ、さらに１−ブロモ−２−メチルプロパン(０.９７１mL、９.００mmol)を添加した。撹拌を一夜続けた。冷却後、反応混合物を水および酢酸エチルに分配した。有機相を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物をシロップとして得た(２.５ｇ、９９％)。生成物は静置によりベージュ色物質に固化した。
APCI-MS: m/z = 421 [MH+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (1H, t), 8.19 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.07 (1H, dt), 7.92 (1H, ddd), 7.70 (1H, dd), 7.64 (1H, t), 7.56 (1H, d), 4.17 (2H, d), 2.12 (1H, m), 1.05 (6H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 17.6分
【０１２４】
３−(５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル)安息香酸(Ｉ１ａ)
【化１６】
0005579704.tif 000018
３−(２−(２−フルオロ−５−ヨードベンジリデン)ヒドラジニル)安息香酸(Ｉ１ｂ、３.４７ｇ、９mmol)およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(２.３ｇ、２０.５mmol)を、アルゴン雰囲気下、ＮＭＰ(４５mL)中、１５０℃で３０分間撹拌した。冷却後、混合物を水(１００mL)で希釈し、水性ＨＣｌ(１.７Ｍ)で酸性化し、２回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を２回水、次いで塩水で洗浄した。有機相の蒸発により、粗表題化合物(３.５２ｇ、定量的)を明褐色、非晶性、ガム状固体として得た。
APCI-MS: m/z 365 [MH+]
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.2 (1H, b), 8.38 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.24 (1H, bs), 8.04 (1H, bd, ), 7.97 (1H, d, さらにカップリング), 7.81-7.68 (3H)。
【０１２５】
３−(２−(２−フルオロ−５−ヨードベンジリデン)ヒドラジニル)安息香酸(Ｉ１ｂ)
【化１７】
0005579704.tif 000019
３−ヒドラジニル安息香酸(１.５２ｇ、１０mmol))、２−フルオロ−５−ヨードベンズアルデヒド(２.５ｇ、１０mmol)および炭酸セシウム(３.２６ｇ、１０mmol)を、ＤＭＦ(１０mL)中、室温で、アルゴン雰囲気下、２.５時間撹拌した。水(４０mL)を添加し、透明溶液を水性ＨＣｌ(１.７Ｍ)で酸性化した。形成したベージュ色−オレンジ色沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物(３.７５ｇ、９８％)を得た。
APCI-MS: m/z 385 [MH+]
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.9 (1H, b), 10.85 (1H, s), 8.17 (1H, dd), 7.94 (1H, s), 7.65 (1H, qd), 7.63-7.60 (2H), 7.40-7.31 (3H), 7.09 (1H, dd)。
19F-NMR (300 MHz, DMSO-d6, D2O添加): δ -123.4 (m)。
【０１２６】
中間体Ｉ２
(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)プロパン−１−オールヒドロクロライド。(Ｉ２)
【化１８】
0005579704.tif 000020
２−プロパノール中５−６Ｎ  ＨＣｌ(８mL、４０−４８mmol)を、ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｒ,２Ｓ)−１−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート(Ｉ２ａ)(３.１ｇ、１０.０２mmol)の酢酸エチル(４０mL)に＋４０℃で添加し、３時間撹拌した。反応混合物を室温にし、蒸発により濃縮した。エーテルを添加し、塩を濾過により回収し、エーテルで洗浄した。この塩は吸湿性であることが判明した。収量２.１０ｇ(８５％)
APCI-MS: m/z 210 [MH+-HCl]
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.01 (brs, 3H), 6.87-6.76 (m, 3H), 5.93 (brd, 1H), 4.79 (brt, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.32 (brm, 1H), 0.94 (d, 3H)。
【０１２７】
ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｒ,２Ｓ)−１−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート(Ｉ２ａ)
【化１９】
0005579704.tif 000021
ジアステレオ選択的触媒的Meerwein-Ponndorf-Verley還元をJingjun Yin et. al. J. Org. Chem. 2006, 71, 840-843に記載された方法により行った。
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(Ｉ２ｂ)(３.７６ｇ、１２.２３mmol)、アルミニウムイソプロポキシド(０.５ｇ、２.４５mmol)および２−プロパノール(１２mL、１５７.７５mmol)のトルエン(２２mL)を、＋５０℃でアルゴン下１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ(１５０mL)に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ(２５０mL)で抽出した。有機相を水(２×５０mL)および塩水(１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカフラッシュ−クロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ：ヘキサン(１：２)を溶離剤として使用して精製した。生成物含有フラクションを合わせた。溶媒を蒸発により除去して、所望の生成物を無色固体として得た。収量３.１９ｇ(８４％)
APCI-MS: m/z 236, 210, 192 [MH+-tBu-18, MH+-BOC, MH+-BOC-18]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6.80-6.70 (m, 3H), 6.51 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.36 (t, 1H), 4.19 (s, 4H), 3.49 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 0.93 (d, 3H)。
【０１２８】
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(Ｉ２ｂ)
【化２０】
0005579704.tif 000022
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(メトキシ(メチル)アミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(３ｇ、１２.９２mmol)のＴＨＦ(３０mL)懸濁液をアルゴンの保護雰囲気下に置き、−１５〜−２０℃に冷却し、ＴＨＦ中２Ｍのイソプロピルマグネシウムクロライド(６.５mL、１３.００mmol)を−１０℃以下の温度を維持しながら添加した。スラリーが溶解し始め、温度を０℃にし、新たに調製したＴＨＦ中０.７Ｍの(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)マグネシウムブロマイド溶液(２０mL、１４.００mmol)を添加した。温度を室温にし、反応混合物を１７時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ(３００mL)を氷浴で＋１０℃に冷却し、反応混合物を酸性水溶液に注ぎ、ＴＢＭＥ＝ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(３００mL)を添加し、混合物を分液漏斗に移した。水相をＴＢＭＥ(２００mL)で逆抽出した。エーテル相を水、塩水で洗浄し、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーでＴＢＭＥ：ヘプタン＝１：２を溶離剤として使用して精製した。生成物含有フラクションを合わせ、溶媒を蒸発により除去して、副題化合物をわずかに黄色の粘性油状物／ガム状物として得た。収量３.７６ｇ(９５％)
APCI-MS: m/z 208 [MH+- BOC]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.30 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.19 (d, 3H)。
【０１２９】
中間体Ｉ３
(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−(４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキシン−７−イル)プロパン−１−オールヒドロクロライド(Ｉ３)
【化２１】
0005579704.tif 000023
Ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキシン−７−イル)−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート(Ｉ３ｂ)(４０３mg、１.３０mmol)を酢酸エチル(５mL)に溶解し、２−プロパノール中５−６Ｎ  ＨＣｌ溶液(１.５mL、７.５−９mmol)を添加した。混合物を＋５０℃で１.５時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残った粘性ガム状物をＥｔＯＡｃで処理し、再び蒸発させて、固体物質を得て、それをＭｅＣＮに懸濁し、数分間撹拌した。固体無色塩を濾過により回収し、幾分か吸湿性であることが判明し、該塩を急いでデシケーターに移し、減圧下乾燥させた。収量２９３mg(９２％)
APCI-MS: m/z 210 [MH+-HCl]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (3H, s), 7.05 (1H, d), 6.92 (1H, dd), 6.85 (1H, d), 6.03 (1H, d), 5.25 (2H, s), 4.87 (3H, m), 3.42 - 3.29 (1H, m), 0.94 (3H, d)。
【０１３０】
(４Ｓ,５Ｒ)−５−(４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキシン−７−イル)−４−メチルオキサゾリジン−２−オン(Ｉ３ａ)
【化２２】
0005579704.tif 000024
(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−(４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキシン−７−イル)プロパン−１−オールヒドロクロライド(Ｉ３ｂ)(１２０mg、０.４９mmol)、ＤＩＥＡ(０.１００mL、０.５９mmol)およびＣＤＩ(９０mg、０.５６mmol)のＴＨＦ(２mL)中の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発により濃縮し、残存物質をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、有機相を１０％ＮａＨＳＯ４で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＬＣ／ＭＳで分析し、ＮＭＲでのさらなる分析用に十分に純粋であると考えられた。収量６６mg(５７％)
生成物の適切なｃｉｓ立体配置を、観察される１Ｈ−ＮＭＲと、類似の環状ノルエフェドリンについて文献で報告されたものを比較することにより確認した(Org. Lett. 2005 (07), 13, 2755-2758およびTerahedron Assym. 1993, (4), 12, 2513-2516)。2D NOESY実験で、５.６４の二重項と４.１９ppmの多重項で強いＮＯＥクロスピークが観察され、これもまた適切なｃｉｓ立体配置を確認した。
APCI-MS: m/z 236 [MH+]
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.81 (brs,1H), 5.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.19 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０１３１】
Ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキシン−７−イル)−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート(Ｉ３ｂ)
【化２３】
0005579704.tif 000025
混合物(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキシン−７−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(Ｉ３ｃ)(６８０mg、２.２１mmol)、トリイソプロポキシアルミニウム(１４０mg、０.６９mmol)およびプロパン−２−オール(３mL、３８.９mmol)のトルエン(３mL)を＋６５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ(５０mL)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×５０mL)で抽出した。有機相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発により除去して、粗生成物を無色固体として得た。粗生成物を最初にフラッシュクロマトグラフィーで精製した(溶媒Ａ＝ヘプタン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ＋１０％ＭｅＯＨ)。１０％Ｂから中の５０％Ｂの勾配を使用した。得られた生成物をＤＣＭ／ヘプタンから結晶化させて、副題化合物を無色針状結晶として得た。収量４１４mg(６０％)
APCI-MS: m/z 210 [MH+-BOC]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.97 (1H, d), 6.88 (1H, d), 6.77 (1H, s), 6.56 (1H, d), 5.27 (1H, d), 5.22 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.44 (1H, t), 3.53 (1H, m), 1.32 (9H, s), 0.93 (3H, d)。
【０１３２】
(Ｓ)−Ｔｅｒｔ−ブチル１−(４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキシン−７−イル)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(Ｉ３ｃ)
【化２４】
0005579704.tif 000026
７−ブロモ−４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキシン(１ｇ、４.６５mmol)をＴＨＦ(５mL)に溶解し、マグネシウム(０.１１３ｇ、４.６５mmol)にアルゴンの保護雰囲気下に添加し、１個の小さなヨウ素の結晶を添加し、着色溶液を、グリニヤード形成を開始させるために短時間ヒートガンで加熱し、ヨウ素色が消えたとき、反応を室温で１.５時間進行させた。
別の反応チューブで(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(メトキシ(メチル)アミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(１ｇ、４.３１mmol)をＴＨＦ(５mL)に懸濁し、氷／アセトン浴で−５℃以下に冷却し、ＴＨＦ中２Ｍ溶液のイソプロピルマグネシウムクロライド(２.５mL、５.００mmol)をゆっくり添加して、溶液を形成させた。この溶液に上記の新たに調製したグリニヤード試薬を添加した。混合物を室温にし、４時間撹拌した。反応混合物をを氷冷１５０mL  １Ｍ  ＨＣｌにゆっくり添加し、ＥｔＯＡｃ(１５０mL)を添加し、混合物を数分間撹拌し、分液漏斗に移した。有機相は水で洗浄し、塩水、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を、さらに、予充填７０ｇシリカカラムを使用したフラッシュクロマトグラフィーで、１０％ＴＢＭＥ〜４０％ＴＢＭＥのヘプタン溶液の勾配を溶離剤として使用して精製した。副題化合物を無色固体として得た。収量７９０mg(５９％)
APCI-MS: m/z 208 [MH+-BOC]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (1H, dd), 7.39 (1H, s), 7.30 (1H, d), 7.22 (1H, d), 5.30 (2H, s), 4.98 (1H, m), 4.95 (2H, s), 1.35 (9H, s), 1.20 (3H, d)。
【０１３３】
中間体Ｉ４
３−(５−((１Ｒ,２Ｓ)−２−(２,２−ジフルオロプロパンアミド)−１−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)プロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)安息香酸(Ｉ４)
【化２５】
0005579704.tif 000027
イソブチル３−(５−((１Ｒ,２Ｓ)−２−(２,２−ジフルオロプロパンアミド)−１−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)プロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンゾエート(Ｉ４ａ)(３５０mg、０.５９mmol)のＴＨＦ(５mL)およびアセトニトリル(２mL)溶液を０.２５Ｍ  ＮａＯＨ(４.７２mL、１.１８mmol)と混合した。混合物を環境温度で２３時間撹拌し、さらに１Ｍ  ＮａＯＨ(０.５９０mL、０.５９mmol)を添加し、混合物を＋４５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、１Ｎ  ＨＣｌの添加によりｐＨ２.５−３に酸性化した。溶液となるまでのＴＨＦおよびＭｅＣＮの添加、続くＨＰＬＣで、Kromasil 100-10-C18、５０×２５０mmカラムで、流速＝４０mL／分で５０％〜９０％ＭｅＣＮの水溶液＋０.１％ＴＦＡの溶媒中の溶液の３０分勾配およびフラクション回収のためのＵＶ＝２５４nmを用いて精製した。生成物含有フラクションを合わせ、凍結乾燥させた。物質をｔＢｕＯＭｅに再溶解し、ヘプタンの添加により沈殿し、形成したスラリーを蒸発させて、副題化合物を無色固体として得た。収量３１５mg(９９％)
APCI-MS: m/z 538 [MH+]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.27 (1H, s), 8.66 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.22 (1H, t), 8.00 (1H, ddd), 7.92 (1H, dt), 7.77 (1H, d), 7.69 (1H, t), 7.22 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 6.89 - 6.78 (3H, m), 5.17 (1H, d), 4.22 - 4.11 (5H, m), 1.54 (3H, t), 1.29 (3H, d)。
【０１３４】
イソブチル３−(５−((１Ｒ,２Ｓ)−２−(２,２−ジフルオロプロパンアミド)−１−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)プロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンゾエート(Ｉ４ａ)
【化２６】
0005579704.tif 000028
イソブチル３−(５−((１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)プロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンゾエート(Ｉ４ｂ)(０.５ｇ、１.００mmol)、２,２−ジフルオロプロパン酸(０.１６ｇ、１.４５mmol)およびＨＢＴＵ(０.５６７ｇ、１.５０mmol)のＤＣＭ(４mL)をＤＩＥＡ(０.６９６mL、３.９９mmol)で処理し、混合物を環境温度で１時間撹拌した。反応を１０％ＮａＨＳＯ４(水性)の添加によりクエンチし、塩水を添加して相分離を促した。下部の赤色ＤＣＭ相を分離し、水相を一度のＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発により除去した。粗生成物が赤色油状物として得られた。粗物質をさらにフラッシュクロマトグラフィーで、７０ｇ予充填シリカカラムを使用して精製し、０％〜５０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液を適用した。生成物含有フラクションを合わせ、溶媒を蒸発により除去した。わずかに黄色の粘性油状物がＤＣＭからの最終蒸発後に得られた。収量５４０mg(９１％)。
APCI-MS: m/z 594 [MH+]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.25 (1H, t), 8.05 (1H, ddd), 7.95 (1H, dt), 7.78 (1H, d), 7.73 (1H, t), 7.22 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 6.90 - 6.77 (3H, m), 5.17 (1H, d), 4.18 (4H, s), 4.15 (1H, m), 4.12 (2H, d), 2.05 (1H, m), 1.55 (3H, t), 1.29 (3H, d), 0.99 (6H, d)。
【０１３５】
イソブチル３−(５−((１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)プロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンゾエート(Ｉ４ｂ)
【化２７】
0005579704.tif 000029
炭酸セシウム(７８ｇ、２４０.００mmol)、(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)プロパン−１−オールヒドロクロライド(Ｉ４ｃ)(１９.６６ｇ、８０.００mmol)、２−(ジメチルアミノ)酢酸(４.１２ｇ、４０.００mmol)およびヨウ化銅(Ｉ)(０.６７８ml、２０.００mmol)のブチロニトリル(１８８ml)の混合物を１１５℃で６０分間、アルゴンの保護雰囲気下に１Ｌ丸底フラスコ中で撹拌した。イソブチル３−(５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンゾエート(Ｉ１)(３３.６ｇ、８０mmol)のブチロニトリル(６２.６ml)溶液を８０℃で２０分間、２５０mL丸底フラスコで加熱することにより生じさせた。溶液を上記混合物に２−３分間以内にポンプ輸送した。容器をさらにブチロニトリル(１５.６ml)で濯ぎ、これも添加した。灰色がかった反応混合物を密閉し、１１５℃で４５時間撹拌した。冷却した反応混合物を水(５００mL)および酢酸エチル(１.５Ｌ)に分配した。有機相を水(３×７００mL)で洗浄し、溶媒を減圧により除去し、３８ｇのガム状の緑がかった残留物を得た。
粗生成物を約６０−７０mL  ＤＣＭに溶解し、その後、カラムに載せ、シリカフラッシュクロマトグラフィー(ｄ＝１３cm、ｌ＝１８cm)で最初酢酸エチル：ヘプタン１：１を２％ＴＥＡ(６Ｌ)と共に使用し(これにより出発物質＋Ｎ−アルキル化生成物が溶出)、酢酸エチル：ヘプタン３：１と２％ＴＥＡ(８Ｌ)を使用し、次いでカラムを酢酸エチル(１２Ｌ)と２％ＴＥＡで洗浄して、６００mLフラクションを回収し、生成物はほとんどフラクション２８−４４にあり、４５℃で１時間蒸発乾固して、１６.４２ｇの生成物を得た。
ＨＮＭＲは、幾分かの酢酸エチル(＜５重量％)を含む純粋な生成物を示した。ＨＰＬＣ純度＞９５％。収量１６.４２ｇ(４１％)
APCI-MS: m/z 502 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (2H, m), 8.05 (1H, ddd), 7.94 (1H, dt), 7.77-7.72 (2H, m), 7.22 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 6.88 (2H, m), 6.81 (1H, d), 4.97 (1H, d), 4.19 (4H, s), 4.12 (2H, d), 3.11 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.35 (2H, bs), 1.07 (3H, d), 0.99 (6H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 12.3分
LC(方法Ｂ) rt = 14.2分
【０１３６】
中間体５
３−(５−((１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキシン−７−イル)−２−(２,２−ジフルオロプロパンアミド)プロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)安息香酸(Ｉ５)
【化２８】
0005579704.tif 000030
イソブチル３−(５−((１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキシン−７−イル)−２−(２,２−ジフルオロプロパンアミド)プロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンゾエート(Ｉ５ａ)(３９８mg、０.６７mmol)をメタノール(３mL)およびＴＨＦ(３.０mL)に溶解した。水(２.５mL)に溶解した水酸化リチウム(０.０３２mL、２.０１mmol)を添加した。透明な僅かにピンク色の溶液が得られた。２時間後溶液を氷冷した。塩酸の酢酸エチル溶液(１Ｍ)を添加して、酸性ｐＨとした。水相をもう１回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。それをメタノールに溶解し、溶液を１ｇ  ＳＣＸカラムに適用した。メタノール溶出液(約１５mL)を濃縮した。アセトニトリル／水から凍結乾燥させて、表題化合物(３６２mg、１００％)を得た。
APCI-MS: m/z 538 [MH+]
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 8.40 (1H, t), 8.05 (1H, dt), 8.02 (1H, d), 7.98 (1H, ddd), 7.70 (1H, d), 7.65 (1H, t), 7.22 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.91 (1H, s), 6.67 (1H, s), 5.22 (2H, q), 4.87 (2H, s), 4.46 - 4.36 (1H, m), 1.75 (3H, t), 1.25 (3H, d)。
【０１３７】
イソブチル３−(５−((１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキシン−７−イル)−２−(２,２−ジフルオロプロパンアミド)プロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンゾエート(Ｉ５ａ)
【化２９】
0005579704.tif 000031
イソブチル３−(５−((１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−(４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキシン−７−イル)プロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンゾエート(４２０mg、０.８４mmol)(Ｉ５ｂ)、２,２−ジフルオロプロパン酸(２１３mg、１.９４mmol)およびＨＢＴＵ(４２０mg、１.１１mmol)の混合物をジクロロメタン(１０mL)に懸濁した。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン(０.８５mL、５.１３mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。水(約１０mL)を溶液に添加した数分間撹拌後、混合物を相分離機に添加した。水相をジクロロメタン(５mL)と撹拌し、相分離機に添加した。合わせた有機相を濃縮して、褐色油状物を得た。シリカフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／酢酸エチル１０／１)での精製により、表題化合物を白色泡状物として得た(４００mg、８０％)。
APCI-MS: m/z 594 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (1H, d), 8.27 - 8.23 (2H, m), 8.07 - 8.03 (1H, m), 7.95 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.73 (1H, t), 7.23 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 7.04 - 6.96 (2H, m), 6.86 (1H, s), 5.26 - 5.17 (3H, m), 4.82 (2H, s), 4.24 - 4.15 (1H, m), 4.12 (2H, d), 2.11 - 2.00 (1H, m), 1.56 (3H, t), 1.30 (3H, d), 0.99 (6H, d)
【０１３８】
イソブチル３−(５−((１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−(４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキシン−７−イル)プロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンゾエート(Ｉ５ｂ)
【化３０】
0005579704.tif 000032
磁気撹拌およびアルゴン雰囲気を備えた２５０mL  一首丸底フラスコに炭酸セシウム(３０.３ｇ、９３.００mmol)、(１Ｒ,２Ｓ)−２−アミノ−１−(４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキシン−７−イル)プロパン−１−オールヒドロクロライド(Ｉ３)(７.３７ｇ、３０.００mmol)、２−(ジメチルアミノ)酢酸(１.５４７ｇ、１５.００mmol)、ヨウ化銅(Ｉ)(１.４２８ｇ、７.５０mmol)およびブチロニトリル(７２mL)を入れ、１１０℃で３０分間加熱した。イソブチル３−(５−ヨード−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンゾエート(Ｉ１)(１２.６１ｇ、３０mmol)のブチロニトリル(１２.００mL)の溶液を、８０℃で１０分間加熱することにより得た。溶液を３分間以内に上記混合物にポンプ輸送した。容器をさらにブチロニトリル(６.００mL)で濯ぎ、これも添加した。反応混合物を密閉し、１１０℃で１９時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水および酢酸エチル(１Ｌ)に抽出した。有機相を３回水(３×５００mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカフラッシュクロマトグラフィーで、酢酸エチル：ヘプタン１：１と２％ＴＥＡ続く酢酸エチル：ヘプタン３：１と２％ＴＥＡ、そして最後に酢酸エチルと２％ＴＥＡを使用して精製した。これにより表題化合物を得た(５.１ｇ、３４％)。
APCI-MS: m/z 502.2 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (1H, t), 8.23 (1H, s), 8.05 (1H, ddd), 7.94 (1H, dt), 7.78-7.70 (2H, m), 7.24 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 7.01 (2H, m), 6.89 (1H, s), 5.22 (2H, dd), 5.05 (1H, d), 4.83 (2H, ds), 4.11 (2H, d), 3.15 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.39 (2H, bs), 1.07 (3H, d), 0.98 (6H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 10.6分
LC(方法Ｂ) rt = 12.2分
【０１３９】
中間体Ｉ６
(Ｓ)−(−)−テトラヒドロチオフェン−３−アミン−１,１−ジオキシドヒドロクロライド(Ｉ６)
【化３１】
0005579704.tif 000033
(Ｓ)−(−)−Ｎ−(１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)ベンズアミド(Ｉ６ａ)(７.０８ｇ)を水性５Ｍ  ＨＣｌ(２５０mL)に懸濁した。混合物を１３０℃で１３時間加熱した。氷浴で冷却後固体安息香酸を濾過により取り、１Ｍ  水性ＨＣｌで洗浄し、合わせた濾液を蒸発乾固した。残留物を１,４−ジオキサン(４０mL)に再懸濁し、無色固体副題化合物を濾過により単離し、ジオキサン(１０mL)で洗浄し、一定重量となるまで乾燥させた。収量４.９９ｇ(９８％)。
1H NMR (400 MHz, D2O): δ 4.12 (1H, pent, さらにカップリング), 3.60 (1H, dd), 3.38 (1H, m), 3.27-2.15 (2H), 2.64 (1H, m), 2.21 (1H, m)。
[α]D -13.5° (c = 1.1, H2O)
【０１４０】
(Ｓ)−(−)−Ｎ−(１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)ベンズアミド(Ｉ６ａ)
【化３２】
0005579704.tif 000034
(Ｓ)−Ｎ−(テトラヒドロチオフェン−３−イル)ベンズアミド(Ｉ６ｂ)(７.１ｇ)をＥｔＯＡｃ(１.２Ｌ)に溶解した。飽和水性ＮａＨＣＯ３(０.６Ｌ)を添加した。３−クロロ過安息香酸(７７％、２７ｇ)を１０分間にわたり少しずつ添加した。撹拌を４時間続け、次いでジメチルスルフィド(３.５mL)を添加し、撹拌をさらに１００分間続けて、過剰のｍ−クロロ過安息香酸を完全に破壊した。相を分離し、有機相を水で２回洗浄し、減圧下で蒸発させた。無色残留物をＥｔＯＡｃ(〜３５０mL)から再結晶して、純粋副題化合物(６.３ｇ)を得た。母液を蒸発させ、ＥｔＯＡｃから再結晶して、さらに生成物(０.７２ｇ)を得た。総収量７.０２ｇ(８５.７％)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.74 (1H, d), 7.88-7.84 (2H), 7.55 (1H, t, さらにカップリング), 7.51-7.45 (2H), 4.70 (1H, sext.), 3.50 (1H, dd), 3.37 (1H, ddd), 3.25-3.15 (1H m), 3.97 (1H, dd), 2.44 (1H, sext.), 2.28-2.16 (1H, m)。
[α]D = -39.8° (c = 1.0, MeOH)
【０１４１】
(Ｓ)−(−)−Ｎ−(テトラヒドロチオフェン−３−イル)ベンズアミド(Ｉ６ｂ)
【化３３】
0005579704.tif 000035
ＡｃＯＨ中ＨＣｌの１.３６Ｍ貯蔵溶液を１００ml  ＡｃＯＨ、１１mL  ＡｃＣｌおよび２.８mL  Ｈ２Ｏ(わずかに発熱性の加水分解)から製造した。
(Ｓ)−(−)−４−[２−(メチルスルファニル)エチル]−２−フェニル−４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾール(Ｉ６ｃ)(１.７ｇ)を、ＨＣｌに対して１.３６Ｍとなる２５mLの酢酸に溶解した。溶液を１３０℃で１８時間加熱した。ＧＣ−ＭＳ：は完全な反応を示した。最高ＭＳイオンは１４６(Ｍ−６１フラグメント)である。反応混合物を次いで冷却し、凍結乾燥して、副題化合物を無色の綿毛状固体として得た。収量１.５９ｇ(１００％)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (1H, d, NH), 7.86-7.82 (2H), 7.53 (1H, m), 7.49-7.43 (2H), 4.49 (1H, sext.), 3.03 (1H, dd), 2.96-2.88 (1H, m), 2.88-2.80 (1H, m), 2.75 (1H, dd), 2.19-2.10 (1H, m), 2.07-1.97 (1H, m)。
[α]D -32.4° (c = 0.95, MeOH)
【０１４２】
(Ｓ)−(−)−４−[２−(メチルスルファニル)エチル]−２−フェニル−４,５−ジヒドロ−１,３−オキサゾール(Ｉ６ｃ)
【化３４】
0005579704.tif 000036
記載する方法は、３−アミノテトラヒドロチオフェン鏡像体について文献に記載された合成を幾分か修飾し、最適化し、そして対応したものである：
1. Dehmlow & Westerheide Synthesis 1992, 947-949
2. Ashton et al Bioorg Med Chem Lett 17 (2007) 6779-6784
Ｌ−(Ｓ)−２−アミノ−４−(メチルチオ)ブタン−１−オール(１０.０ｇ)および臭化亜鉛(II)(０.５ｇ)をベンゾニトリル(１８mL)中で根号した。混合物を１２０℃で４５時間撹拌し、過剰のベンゾニトリルの大部分をKugelrohr蒸留により留去した。
残留物を小容積のＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０−７０％ＥｔＯＡｃのヘプタン溶液を使用する、ＳｉＯ２(３３０ｇ)のオートフラッシュクロマトグラフィーに付し、副題化合物を油状物として得た。収量１２.０９ｇ(７４％)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.81-7.75 (2H), 7.50-7.42 (1H, m), 7.42-7.34 (2H), 4.42 (1H, dd), 4.29-4.18 (1H, m), 3.98 (1H, t), 2.60-2.45 (2H), 1.99 (3H, s), 1.80-1.66 (2H)。
[α]D = -89.8° (c = 1.5, EtOAc)
【０１４３】
中間体７
(Ｒ)−(＋)−テトラヒドロチオフェン−３−アミン−１,１−ジオキシドヒドロクロライド(Ｉ７)
【化３５】
0005579704.tif 000037
副題化合物を、化合物(Ｉ６)について記載する方法に準じるが(Ｒ)−Ｎ−(１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)ベンズアミド(Ｉ７ａ)(３.０ｇ)から出発して製造した。収量２.１０ｇ(９８％)。
[α]D = +12.5° (c = 1.1, H2O)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.13 (1H, pent), 3.61 (1H, dd), 3.39 (1H, m), 3.27-3.17 (2H), 2.65 (1H, dtd), 2.29-2.16 (2H)。
【０１４４】
(Ｒ)−Ｎ−(１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)ベンズアミド(Ｉ７ａ)
【化３６】
0005579704.tif 000038
副題化合物を、化合物(Ｉ６ａ)について記載する方法に準じるが、(Ｒ)−Ｎ−(テトラヒドロチオフェン−３−イル)ベンズアミド(Ｉ７ｂ)(３.０６ｇ)から出発して製造した。収量３.０ｇ(８５.５％)。
[α]D+40.1° (c = 1.0, MeOH)
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (1H, d), 7.88-7.83 (2H), 7.55 (1H, t, さらにカップリング), 7.48 (2H, t, さらにカップリング), 4.69 (1H, sext.), 3.50 (1H, dd), 3.37 (1H, m), 3.20 (1H, ddd), 3.07 (1H, dd), 2.28-2.16 (1H, m)。
【０１４５】
(Ｒ)−Ｎ−(テトラヒドロチオフェン−３−イル)ベンズアミド(Ｉ７ｂ)
【化３７】
0005579704.tif 000039
副題化合物を、化合物(Ｉ６ｂ)について記載する方法に準じるが、(Ｒ)−４−(２−(メチルチオ)エチル)−２−フェニル−４,５−ジヒドロオキサゾール(Ｉ７ｃ)(３.０４ｇ)から出発して製造した。収量２.７８ｇ(９８％)。
[α]D+32.2° (c = 1.1, MeOH)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (1H, d), 7.87 - 7.81 (2H, m), 7.53 (1H, m), 7.49 - 7.42 (2H, m), 4.49 (1H, sextet), 3.03 (1H, dd), 2.96 - 2.88 (1H, m), 2.88 - 2.80 (1H, m), 2.75 (1H, dd), 2.19 - 2.09 (1H, m), 2.07 - 1.96 (1H, m)。
【０１４６】
(Ｒ)−４−(２−(メチルチオ)エチル)−２−フェニル−４,５−ジヒドロオキサゾール(Ｉ７ｃ)
【化３８】
0005579704.tif 000040
副題化合物を、化合物(Ｉ６ｃ)について記載する方法に準じるが、Ｄ−(Ｒ)−２−アミノ−４−(メチルチオ)ブタン−１−オール(７.７５ｇ)から出発して製造した。収量３.０４ｇ(２４％)。
[α]D = +89.8° (c = 1.5, EtOAc)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 - 7.84 (2H, m), 7.57 - 7.51 (1H, m), 7.50 - 7.44 (2H, m), 4.51 (1H, dd), 4.32 (1H, dq), 4.07 (1H, t), 2.60 (2H, m), 2.07 (3H, s), 1.81 (2H, m)。
【０１４７】
中間体８
(Ｓ)−(−)−３−アミノテトラヒドロチオフェンスルホキシドヒドロクロライド(エピマー混合物)(Ｉ８)
【化３９】
0005579704.tif 000041
(Ｓ)−Ｎ−(１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)ベンズアミド(Ｉ８ａ)(１.７ｇ、７.６１mmol)を５Ｍ  水性ＨＣｌ(１４０mL)に溶解し、(ブロック温度)１３０℃で撹拌した。１時間１５分間後、温度を＋７０℃に下げ、混合物をその温度でさらに１１時間４５分間撹拌し、その後室温にした。混合物を氷浴で冷却し、結晶の沈殿した安息香酸を濾過により除去し、濾液を蒸発させて、粘性ガム状物を得た。
本物質を水に溶解し、３×ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、水相を蒸発させ、残留物をＥｔＯＨ−トルエンと数回共蒸発させ、半固体残留物をＥｔＯＨで処理しで懸濁液を形成させ、それを環境温度で２５分間撹拌した。ベージュ色固体塩を濾過により合わせて、２００mg  粗生成物を得た(バッチ１)。さらに８２mg(バッチ２)物質が母液から結晶化した。２バッチのＮＭＲ分析は、ラセミ化が起こったことを確認する。これらの粗バッチをさらに精製せず、これらを得たまま使用した。
バッチ１：
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.32 (0.88H, m), 4.14 (0.12H, m), 3.43 - 3.19 (2H, m), 3.14 - 2.95 (2H, m), 2.83 - 2.66 (1H, m), 2.58 - 2.47 (0.12H, m), 2.23 (0.89H, m)。
バッチ２：
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.32 (0.18H, m), 4.14 (0.82H, m), 3.43 - 3.18 (2H, m), 3.13 - 2.85 (2H, m), 2.81 - 2.65 (1H, m), 2.58 - 2.45 (0.81H, m), 2.22 (0.19H, m)。
【０１４８】
(Ｓ)−Ｎ−(１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル)ベンズアミド(Ｉ８ａ)
【化４０】
0005579704.tif 000042
(Ｓ)−(−)−Ｎ−(テトラヒドロチオフェン−３−イル)ベンズアミド(Ｉ６ａ)(２.８１ｇ、１３.５６mmol)をアセトニトリル(１５０mLに溶解した)。ヘテロポリ酸ピリジニウム塩触媒(３６０mg)(ＰＭｏ１１ＶＯ４０Ｈ４×１.７７ピリジン、Gustavo P. Romanelli et.al. Synlett 2005, 1, 75-78に従い製造)を、続く過酸化水素(３５％、１.１５mL)添加した。混合物を環境温度で撹拌し、２.５時間後さらに触媒(１００mg)を添加し、反応をさらに２時間進行させた。Ｍｅ２Ｓ(０.１１５mL)を添加し、２５分間後混合物を濾過し、試験は過酸化水素陽性であった。さらにＭｅ２Ｓ(０.６mL)を添加し、混合物を一夜環境温度で撹拌した。水(５０mL)および２ｇ  重亜硫酸ナトリウムを添加し、混合物を３０分間撹拌した。溶媒を大凡半量まで蒸発させ、水で希釈し、３×ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、蒸発させて、白色固体を得た。得られた固体をＥｔＯＡｃ(〜７０mL)から再結晶して、１.３９ｇの異性体純粋なスルホキシド(バッチ１)を得た。
母液を蒸発させ、ＳｉＯ２(２０ｇ)フラッシュクロマトグラフィー、０−７０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液に付した。さらに３６５mg(バッチ２)の異性体純粋なスルホキシドを単離した。スルホキシドの３：２  エピマー混合物を含む１４５mg物質も単離された。主要な形成された異性体純粋なスルホキシドのバッチ１および２を合わせて、合計１.７５ｇ(５８％)となった。
[α]D = -91.9° (c = 1, MeOH)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.83 (2H, m), 7.54 (1H, m), 7.47 (2H, m), 4.90 (1H, m), 3.52 (1H, dd), 3.19 - 3.02 (2H, m), 2.93 (1H, ddd), 2.66 - 2.53 (2H, m)。
13C NMR (100.586 MHz, cd3od) δ 169.41, 135.14, 132.84, 129.55, 128.33, 59.09, 53.35, 52.81, 32.34。
【０１４９】
実施例１
【化４１】
0005579704.tif 000043
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド(Ｅ１)
３−(５−((１Ｒ,２Ｓ)−２−(２,２−ジフルオロプロパンアミド)−１−(２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)プロポキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)安息香酸(Ｉ４)(１０６mg、０.２０mmol)、(Ｓ)−(−)−テトラヒドロチオフェン−３−アミン−１,１−ジオキシドヒドロクロライド(Ｉ６)(４０mg、０.２３mmol)およびＨＢＴＵ(９５mg、０.２５mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液をＤＩＥＡ(０.１３８mL、０.７９mmol)で処理した。反応混合物を環境温度で４５分間撹拌した。水(１０mL)を添加し、形成した懸濁液を１時間撹拌した。固体を濾過により合わせ、水で洗浄し、さらにＨＰＬＣでKromasil 100-10-C18、５０×２５０mmカラム、流速＝４０mL／分で５０％〜９０％ＭｅＣＮの水溶液の３０分勾配およびフラクション回収のためのＵＶ＝２５４nmを用いて精製した。生成物含有フラクションを凍結乾燥し、得られた固体をＭｅＯＨに溶解し、イソヘキサンを添加した。二相混合物を蒸発させて、固体を得て、それを小容積のＥｔＯＡｃを含むイソヘキサンに懸濁し、懸濁液を環境温度で１８時間撹拌した。結晶固体を濾過により合わせ、イソヘキサンで洗浄し、乾燥させた。収量７７mg(５９％)。
APCI-MS: m/z 655 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (1H, d), 8.65 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.19 (1H, s), 7.92 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.68 (1H, t), 7.21 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 6.89 - 6.78 (3H, m), 5.17 (1H, d), 4.73 (1H, m), 4.24 - 4.11 (5H, m), 3.52 (1H, dd), 3.37 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.10 (1H, dd), 2.45 (1H, m), 2.23 (1H, m), 1.55 (3H, t), 1.29 (3H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 9.94分
LC(方法Ｂ) rt = 9.15分
Chiral SFC(方法Ａ) rt = 4.93分
M.p. = 180℃
【０１５０】
実施例２〜２０の化合物は、実施例１に記載する方法に準じて、または当分野で既知の方法により製造した。
【０１５１】
実施例２
【化４２】
0005579704.tif 000044
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３Ｒ)−１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド
APCI-MS: m/z 655 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (1H, d), 8.65 (1H, d), 8.25 (1H, s), 8.19 (1H, s), 7.92 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.68 (1H, t), 7.21 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 6.89 - 6.78 (3H, m), 5.17 (1H, d), 4.72 (1H, m), 4.24 - 4.11 (5H, m), 3.52 (1H, dd), 3.38 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.10 (1H, dd), 2.44 (1H, m), 2.23 (1H, ddd), 1.55 (3H, t), 1.29 (3H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 9.94分
LC(方法Ｂ) rt = 9.15分
Chiral SFC(方法Ａ) rt = 5.87分
M.p. = 218℃
【０１５２】
実施例３
【化４３】
0005579704.tif 000045
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３Ｒ)−１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド
APCI-MS: m/z 655 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (1H, d), 8.71 (1H, d), 8.25 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.68 (1H, t), 7.23 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 7.00 (2H, q), 6.86 (1H, s), 5.26 - 5.17 (3H, m), 4.82 (2H, s), 4.78 - 4.67 (1H, m), 4.24 - 4.13 (1H, m), 3.52 (1H, dd), 3.42 - 3.32 (1H, m), 3.25 - 3.16 (1H, m), 3.10 (1H, dd), 2.49 - 2.41 (1H, m), 2.29 - 2.17 (1H, m), 1.56 (3H, t), 1.30 (3H, d)。
LC(方法Ａ, 流速1.0mL/分) rt = 10.15分
LC(方法Ｂ, 流速1.0mL/分) rt = 9.76分
M.p. = 239℃
【０１５３】
実施例４
【化４４】
0005579704.tif 000046
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３Ｓ)−１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド
APCI-MS: m/z 655 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (1H, d), 8.71 (1H, d), 8.25 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.91 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.68 (1H, t), 7.23 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 7.00 (2H, q), 6.86 (1H, s), 5.26 - 5.17 (3H, m), 4.82 (2H, s), 4.78 - 4.67 (1H, m), 4.24 - 4.13 (1H, m), 3.52 (1H, dd), 3.42 - 3.32 (1H, m), 3.25 - 3.16 (1H, m), 3.10 (1H, dd), 2.49 - 2.41 (1H, m), 2.29 - 2.17 (1H, m), 1.56 (3H, t), 1.30 (3H, d)。
LC(方法Ａ, 流速1.0mL/分) rt = 9.80分
LC(方法Ｂ, 流速1.0mL/分) rt = 8.76分
M.p. = 224℃
【０１５４】
実施例５
【化４５】
0005579704.tif 000047
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド
APCI-MS: m/z 607 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (1H, d), 8.65 (1H, d), 8.24 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.90 - 7.84 (2H, m), 7.77 (1H, d), 7.65 (1H, t), 7.21 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 6.89 - 6.78 (3H, m), 5.17 (1H, d), 4.48 (1H, m), 4.24 - 4.11 (5H, m), 3.90 - 3.81 (2H, m), 3.72 (1H, td), 3.61 (1H, dd), 2.16 (1H, m), 1.94 (1H, m), 1.55 (3H, t), 1.29 (3H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 12.02分
LC(方法Ｂ) rt = 11.12分
Chiral SFC(方法Ｂ) rt = 5.10分
M.p. = 175℃
【０１５５】
実施例６
【化４６】
0005579704.tif 000048
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド
APCI-MS: m/z 607 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (1H, d), 8.65 (1H, d), 8.24 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.90 - 7.84 (2H, m), 7.77 (1H, d), 7.65 (1H, t), 7.21 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 6.89 - 6.78 (3H, m), 5.17 (1H, d), 4.48 (1H, m), 4.23 - 4.10 (5H, m), 3.89 - 3.82 (2H, m), 3.72 (1H, td), 3.61 (1H, dd), 2.16 (1H, m), 1.94 (1H, m), 1.55 (3H, t), 1.29 (3H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 12.03分
LC(方法Ｂ) rt = 11.13分
Chiral SFC(方法Ｂ) rt = 4.71分
M.p. = 177℃
【０１５６】
実施例７
【化４７】
0005579704.tif 000049
Ｎ−シクロペンチル−３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)ベンズアミド
APCI-MS: m/z 605 [MH+]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.65 (1H, d); 8.45 (1H, d); 8.24 (1H, d); 8.15 (1H, t); 7.86-7.83 (2H, m); 7.75 (1H, d); 7.63 (1H, t); 7.20 (1H, dd); 7.13 (1H, d); 6.88-6.85 (2H, m); 6.81-6.79 (1H, m); 5.17 (1H, d); 4.27-4.12 (6H, m); 1.93-1.85 (2H, m); 1.69 (2H, br.s); 1.59-1.49 (7H, m); 1.29 (3H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 14.40分
LC(方法Ｂ) rt = 13.24分
M.p. = 170℃
【０１５７】
実施例８
【化４８】
0005579704.tif 000050
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド
APCI-MS: m/z 605 [MH+]
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.71 (1H, d); 8.45 (1H, d); 8.23 (1H, s); 8.14 (1H, t); 7.86-7.83 (2H, m); 7.75 (1H, d); 7.63 (1H, t); 7.22 (1H, dd); 7.13 (1H, d); 7.03-6.97 (2H, m); 6.86 (1H, s); 5.23-5.18 (3H, m); 4.82 (2H, s); 4.28-4.15 (2H, m); 1.95-1.86 (2H, m); 1.73-1.65 (2H, m); 1.60-1.50 (7H, m); 1.30 (3H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 11.32分
LC(方法Ｂ) rt = 10.47分
M.p. = 182℃
【０１５８】
実施例９
【化４９】
0005579704.tif 000051
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド
APCI-MS: m/z 607 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 - 8.67 (2H, m), 8.24 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.87 (2H, t), 7.77 (1H, d), 7.65 (1H, t), 7.22 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.04 - 6.96 (2H, m), 6.86 (1H, s), 5.25 - 5.17 (3H, m), 4.82 (2H, s), 4.53 - 4.44 (1H, m), 4.24 - 4.13 (1H, m), 3.90 - 3.81 (2H, m), 3.75 - 3.68 (1H, m), 3.61 (1H, dd), 2.21 - 2.11 (1H, m), 1.99 - 1.89 (1H, m), 1.56 (3H, t), 1.30 (3H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 11.88分
LC(方法Ｂ) rt = 10.99分
M.p. = 192℃
【０１５９】
実施例１０
【化５０】
0005579704.tif 000052
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロペンチル]ベンズアミド
APCI-MS: m/z 621 [MH+]
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 1プロトンシグナル溶媒によりカバー) δ 8.65 (1H, d), 8.22 (2H, d), 8.10 (1H, d), 7.87 (2H, m), 7.78 (1H, d), 7.64 (1H, t), 7.20 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 6.89 - 6.78 (3H, m), 5.17 (1H, d), 4.72 (1H, d), 4.21 - 4.03 (6H, m), 1.77 (4H, m), 1.55 (5H, t), 1.29 (3H, d)。
LC(方法Ａ): rt = 11.82分
LC(方法Ｂ): rt = 9.86分
M.p. = 165℃
【０１６０】
実施例１１
【化５１】
0005579704.tif 000053
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシブチル]ベンズアミド
APCI-MS: m/z 609 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (1H, d), 8.57 (1H, t), 8.24 (1H, s), 8.17 (1H, m), 7.86 (2H, m), 7.79 (1H, d), 7.64 (1H, t), 7.22 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.04-6.96 (2H), 6.86 (1H, s), 5.26-5.18 (3H), 4.82 (2H, s), 4.72 1H, d), 4.19 (1H, sext), 3.56 (1H, m), 3.37-3.27 (1H, 溶媒湿気シグナルにより一部不鮮明), 3.23-3.14 (1H), 1.56 (3H, t), 1.47 (1H, m), 1.37-1.22 (1H, メチル二重項により一部不鮮明), 1.30 (3H, d), 0.90 (3H, t)。
HPLC方法(A): rt = 11.83分
HPLC方法(B): rt = 10.26分
M.p. = 182℃
【０１６１】
実施例１２
【化５２】
0005579704.tif 000054
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)ベンズアミド
APCI-MS: m/z 628 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (1H, t), 8.66 (1H, d), 8.57 (1H, d), 8.46 (1H, dd), 8.24 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.89 (2H, m), 7.79 (1H, d), 7.74 (1H, m), 7.67 (1H, t), 7.36 (1H, dd), 7.21 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 6.88 - 6.78 (3H, m), 5.17 (1H, d), 4.53 (2H, d), 4.25 - 4.09 (5H, m), 1.54 (3H, t), 1.29 (3H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 9.61分
LC(方法Ｂ) rt = 9.58分
M.p. = 135℃
【０１６２】
実施例１３
【化５３】
0005579704.tif 000055
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)ベンズアミド
APCI-MS: m/z 628 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (1H, t), 8.71 (1H, d), 8.57 (1H, d), 8.46 (1H, dd), 8.24 (1H, s), 8.22 - 8.19 (1H, m), 7.89 (2H, t), 7.80 (1H, d), 7.76 - 7.72 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.36 (1H, dd), 7.22 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.04 - 6.96 (2H, m), 6.86 (1H, s), 5.25 - 5.17 (3H, m), 4.82 (2H, s), 4.52 (2H, d), 4.24 - 4.13 (1H, m), 1.56 (3H, t), 1.30 (3H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 9.86分
LC(方法Ｂ) rt = 11.18分
M.p. = 159℃
【０１６３】
実施例１４
【化５４】
0005579704.tif 000056
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロペンチル]ベンズアミド
APCI-MS: m/z 621 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (1H, d), 8.23 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.10 (1H, d), 7.89 - 7.83 (2H, m), 7.78 (1H, d), 7.64 (1H, t), 7.22 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.04 - 6.97 (2H, m), 6.86 (1H, s), 5.25 - 5.18 (3H, m), 4.82 (2H, s), 4.72 (1H, s), 4.24 - 4.14 (1H, m), 4.12 - 4.03 (2H, m), 1.89 - 1.69 (4H, m), 1.64 - 1.44 (5H, m), 1.30 (3H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 12.19分
LC(方法Ｂ) rt = 11.30分
M.p. = 165℃
【０１６４】
実施例１５
【化５５】
0005579704.tif 000057
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−オキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド(異性体１)
APCI-MS: m/z 639 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (1H, d), 8.71 (1H, d), 8.24 (1H, s), 8.19 (1H, m), 7.89 (1H, d, さらにカップリング), 7.85 (1H, d, さらにカップリング), 7.78 (1H, d), 7.66 (1H, t), 7.72 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.02 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 6.86 (1H, s), 5.26-5.17 (3H), 4.82 (2H, s), 4.66 (1H, sext.), 4.19 (1H, sext.), 3.54 (1H, dd), 3.01-2.86 (2H), 2.70 (1H, ddd), 2.59-~2-48 (1H, m, 溶媒シグナルにより一部不鮮明), 2.43-2.34 (1H, m), 1.56 (3H, t), 1.30 (3H, d)。
HPLC方法(A): rt = 10.65分
HPLC方法(B): rt = 9.99分
M.p. = 196℃
【０１６５】
実施例１６
【化５６】
0005579704.tif 000058
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３Ｓ)−１−オキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド(異性体２)
APCI-MS: m/z 639 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74-8.67 (2H), 8.15 (1H, m), 7.89 (1H, d, さらにカップリング), 7.84 (1H, d, さらにカップリング), 7.77 (1H, d), 7.66 (1H, t), 7.22 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.02 (1H, d) 6.98 (1H, dd), 6.86 (1H, s), 5.26-5.17 (3H), 5.01 (1H, sext.), 4.82 (2 H, s), 4.19 (1H, sext, さらにカップリング), 3.22 (1H, dt), 3.06 (2H, d), 2.82-2.74 (1H), 2.57 (1H, m), 2.14 (1H, m), 1.56 (3H, t), 1.30 (3H, d)。
LC(方法Ａ): rt = 10.40分
LC(方法Ｂ): rt = 9.67分
M.p. = 202℃
【０１６６】
実施例１７
【化５７】
0005579704.tif 000059
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−ベンジルベンズアミド
APCI-MS: m/z 627 [MH+]
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz); δ 9.22 (1H, t); 8.71 (1H, d); 8.24 (1H, s); 8.21 (1H, t); 7.89 (2H, dd); 7.79 (1H, d); 7.66 (1H, t); 7.32-7.31 (4H, m); 7.28-7.20 (2H, m); 7.13 (1H, d); 7.02-6.96 (2H, m); 6.86 (1H, s); 5.23-5.18 (3H, m); 4.82 (2H, s); 4.51 (2H, d); 4.22-4.15 (1H, m); 1.55 (3H, t); 1.30 (3H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 14.42分
LC(方法Ｂ) rt = 13.2分
M.p. = 174℃
【０１６７】
実施例１８
【化５８】
0005579704.tif 000060
３−[５−({(１Ｒ,２Ｓ)−１−(４Ｈ−１,３−ベンゾジオキシン−７−イル)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]プロピル}オキシ)−１Ｈ−インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロペンチル]ベンズアミド
APCI-MS: m/z 621 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (1H, d), 8.39 (1H, d), 8.24 (1H, s), 8.17 - 8.14 (1H, m), 7.89 - 7.82 (2H, m), 7.76 (1H, d), 7.64 (1H, t), 7.22 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.04 - 6.96 (2H, m), 6.86 (1H, s), 5.25 - 5.18 (3H, m), 4.82 (2H, s), 4.78 (1H, d), 4.24 - 4.13 (1H, m), 4.06 - 3.97 (2H, m), 2.06 - 1.96 (1H, m), 1.90 - 1.80 (1H, m), 1.71 - 1.42 (7H, m), 1.30 (3H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 11.98分
LC(方法Ｂ) rt = 11.21分
M.p. = 187℃
【０１６８】
実施例１９
【化５９】
0005579704.tif 000061
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３ＲＳ)−１,１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル]ベンズアミド
APCI-MS: m/z 655 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, d), 1.55 (3H, t), 2.18 - 2.29 (1H, m), 2.41 - 2.49 (1H, m), 3.10 (1H, dd), 3.15 - 3.26 (1H, m), 3.29 - 3.42 (1H, m), 3.52 (1H, dd), 4.11 - 4.23 (5H, m), 4.72 (1H, dd), 5.17 (1H, d), 6.78 - 6.82 (1H, m), 6.84 - 6.89 (2H, m), 7.14 (1H, d), 7.21 (1H, dd), 7.68 (1H, t), 7.77 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.89 - 7.93 (1H, m), 8.18 (1H, t), 8.25 (1H, d), 8.65 (1H, d), 8.90 (1H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 10.31分
LC(方法Ｂ) rt = 9.90分
M.p. >150℃
【０１６９】
実施例２０
【化６０】
0005579704.tif 000062
３−(５−{[(１Ｒ,２Ｓ)−２−[(２,２−ジフルオロプロパノイル)アミノ]−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロピル]オキシ}−１Ｈ−インダゾール−１−イル)−Ｎ−[(３Ｒ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミド
APCI-MS: m/z 621 [MH+]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, d), 1.55 (3H, t), 2.30 - 2.42 (1H, m), 2.45 - 2.54 (1H, m), 4.11 - 4.24 (5H, m), 4.25 - 4.33 (1H, m), 4.43 (1H, td), 4.77 - 4.85 (1H, m), 5.17 (1H, d), 6.79 - 6.82 (1H, m), 6.84 - 6.89 (2H, m), 7.14 (1H, d), 7.22 (1H, dd), 7.69 (1H, t), 7.79 (1H, d), 7.86 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 8.19 (1H, t), 8.26 (1H, d), 8.65 (1H, d), 9.17 (1H, d)。
LC(方法Ａ) rt = 10.4分
LC(方法Ｂ) rt = 9.92分
M.p. = 183℃
【０１７０】
生物学的実験
ヒトグルココルチコイド受容体(ＧＲ)アッセイ
放射性リガンドＧＲ結合アッセイは、３Ｈ標識デキサメサゾンを使用した競合アッセイに基づく。デキサメサゾンは、ＧＲのリガンド結合ドメインに結合し、例えばコルチゾールのような内因性リガンドと競合することが既知である(Necela, 2003)。
ＧＲ放射性リガンド結合アッセイで、試験化合物を、最終濃度１０μMで片対数工程(１０濃度)で連続的に希釈した。試験化合物(１μL)および対照(１μL)の１００％ＤＭＳＯ溶液を96 Greiner Ｖ型底ポリプロピレンプレートに添加した。０％対照は６.７％ＤＭＳＯ(アッセイ中の最終濃度)および１００％対照は６.７μM  デキサメサゾンであった。
【０１７１】
完全長ＧＲを、アッセイ緩衝液(２０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１mM  ＥＤＴＡ、１０％(ｗ／ｖ)  グリセロール、２０mM  モリブデン酸ナトリウム、ｐＨ７.４)で３.３％(０.４９５mg／ml)の最終濃度まで希釈した。４５μLのＧＲを各ウェルに添加し、プレートを１５分間、室温でインキュベートした。
３Ｈ−デキサメサゾン溶液を７０nMの濃度にアッセイ緩衝液で希釈し(７nM  最終アッセイ濃度)、５μLを各ウェルに添加した。サンプルを５分間、プレートシェーカーを７００rpmで使用して混合し、その後、２時間、室温でインキュベートした。
５０μL  氷冷炭溶液(ｐＨ７.４：２０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１mM  ＥＤＴＡおよび２０mM  モリブデン酸ナトリウム中２％炭、０,２％Dextran T70)を各ウェルに添加し、サンプルをプレートシェーカーで５分間混合した。
【０１７２】
プレートを次いで１.５分間、１５００rpmで遠心分離し、サンプル(８０μL)を各ウェルから真空装置上のフィルタープレート(Millipore、０.４５μm、MHVBN45)に移し、次いで新しいプレート(Greiner、９６ウェル白色／透明、655095)に合わせた。フィルタープレートを１回２０μLの水で洗浄し、次いで１００μLのシンチレーション液体を各ウェルに添加し、プレートシェーカー上で５分間のインキュベーションにより混合した。放射活性をウェルあたり２分間cpmを計測する1450 Microbeta Trilux Reader(Wallac)で測定した。各繰り返しの実験から得られたデータを各繰り返しの実験から得られたデータをソフトウェアActivityBase, version 5.4.3(ID Business Solutions Ltd)を使用して分析し、ＩＣ５０値を計算した。
参照：Necela, BM, Cidlowski, JA, Trends Pharmacol Sci, 24: 58, 2003
【０１７３】
トランス抑制レポーター遺伝子アッセイ
ヒト気管支原性癌腫細胞系、ChaGo-K-1(ATCC: HTB 168)を５ｘＴＲＥ−ＬａｃＺ(クローン１６：１５：５  ｓ５)でトランスフェクトした、すなわちＴＲＥトランスフェクト細胞で、選択化合物のトランス抑制活性を測定した。使用前に、細胞を０.７mg  ジェネテシン(Ｇ４１８)／ml培地を含む選択培地で１〜２週間選択のために増殖させた。細胞を３７℃、５％ＣＯ２および１００％湿度で、９６ウェルマイクロタイタープレートで、１０％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸および１％ピルビン酸ナトリウムを補ったＲＰＭＩ培地中で増殖させた。細胞を週に１回継代した。
【０１７４】
ＴＲＥトランスフェクト細胞を、９６ウェルプレートに２５−３００００細胞／ウェルで播種し、７２−９６時間増殖させ、約８０％コンフルエンスに到達させた。ＡＰ−１／ＴＲＥ活性の刺激を上方制御するために、細胞を１０ng／ml  ホルボールミリステートアセテート(ＰＭＡ)で３−５時間刺激して、その後化合物を添加した。ＰＭＡは全実験中存在した。トランスフェクトＣｈａｇＧｏ−Ｋ−１細胞におけるＴＲＥ仲介効果(トランス抑制)を、β−ガラクトシダーゼ活性の下方制御として測定した。トランス抑制実験用のβ−ガラクトシダーゼ活性を、マイクロタイタープレートで行う蛍光測定アッセイ  により測定した。細胞を１回ＰＢＳで洗浄した。５部のＺ緩衝液および１部の４−メチルウンベリフェリル−β−Ｄ−ガラクトシダーゼ(ＭＵＧ)溶液を含む１８０μLの反応混合物を次いで添加した(１５０μl  Ｚ緩衝液[１８μl  ０.６Ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４、１２μl  ０.６Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、７.２μl  ０.２５Ｍ  ＫＣｌ、１８μl  ０.０１Ｍ  ＭｇＳＯ４、１.８μl  １０％Triton X-100、９３μl  Ｈ２Ｏ]＋３０μl  ３mM  ４−メチルウンベリフェリル−β−Ｄ−ガラクトシダーゼ)。６０分間、３７℃でインキュベーション後、７０μl停止緩衝液を各ウェルに添加し、蛍光をフルオロメーター(Spectramax Gemini)で放出フィルター４６０nmおよび励起フィルター３６０nmで読んだ。ＴＲＥ活性を、化合物で処理していない細胞と比較した相対的活性として計算した。化合物によるβ−ガラクトシダーゼの阻害を、各実験で１００％阻害として設定したデキサメサゾン１０−６Ｍおよびバックグラウンド対照として設定したＤＭＳＯ  ０.１％と比較した阻害パーセントとして示す。デキサメサゾンの結果は、この系で十分に文書により証明されており、それ故に、本化合物の効力および効果を比較するための陽性対照として選択した。
【０１７５】
【表２】
0005579704.tif 000063