(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織を接着するための生体接着剤組成物であって、該生体接着剤組成物は、ポリマーを含有し、該ポリマーは、少なくとも２つのアルキン基を有する第一の成分、および少なくとも２つのアジド基を有する第二の成分を含み、
ここで、該第一の成分が、少なくとも２個の官能基を有するポリオールを含むコアを含み、
該第二の成分が、Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ジアジド−６−（アジドメチル）−２−（ベンジルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド、４，４’−ジアジド−２，２’−スチルベンジスルホン酸二ナトリウム塩水和物、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アジド−６−（アジドメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，５−トリオール、４，４’−オキシビス（アジドベンゼン）、４，４’−スルホニルビス（アジドベンゼン）、ビス［２−（４−アジドサリチルアミド）エチル］ジスルフィド、１，１７−ジアジド−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン、（２Ｅ，６Ｅ）−２，６−ビス（４−アジドベンジリデン）シクロヘキサノン、テトラアジド−ペンタエリトリトールエトキシレート、ヘプタキス−６−アジド−６−デオキシ−β−シクロデキストリン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、
該生体接着剤組成物が、以下の式：
【化２６】
0005613382.tif 000024
のものであり、式（ＸＩＩＩ）において、Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ２、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、Ｒは、少なくとも２つのアジド基を有する該第二の成分の残りの部分である、生体接着剤組成物。
【請求項２】
前記ポリオールが、ポリエーテル、ポリエステル、ポリエーテル−エステル、ポリアルカノール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の生体接着剤組成物。
【請求項３】
前記ポリオールが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、ポリテトラメチレングリコール、ポリヘキサメチレングリコール、シクロデキストリン−ポリエチレングリコール、ポリアセタール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるポリエーテルを含む、請求項１に記載の生体接着剤組成物。
【請求項４】
前記ポリオールが、トリメチレンカーボネート、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、グリコリド、ラクチド、１，５−ジオキセパン−２−オン、ポリブチレンアジペート、ポリエチレンアジペート、ポリエチレンテレフタレート、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるポリエステルを含む、請求項１に記載の生体接着剤組成物。
【請求項５】
前記ポリオールが、ポリ（エーテル−エステル）ブロックを含む、請求項１に記載の生体接着剤組成物。
【請求項６】
前記第一の成分が、ポリロタキサンを含むコアを含む、請求項１に記載の生体接着剤組成物。
【請求項７】
前記第一の成分が、
【化２３】
0005613382.tif 000025
および
【化２４】
0005613382.tif 000026
からなる群より選択される式のものであり、ここでＸは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ２、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、そしてｎは、１〜１５の数である、請求項１に記載の生体接着剤組成物。
【請求項８】
前記生体接着剤組成物の前記第一の成分と第二の成分との重合が、硫酸銅、ヨウ化銅、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される銅触媒により触媒される、請求項１に記載の生体接着剤組成物。
【請求項９】
前記銅触媒が、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される緩衝塩と接触させられる、請求項８に記載の生体接着剤組成物。
【請求項１０】
前記第一の成分が、アミノ、アルコキシ、カルボン酸、カルボン酸エステル、ケトン、エーテル、アミド、スルホン、スルホンアミド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるさらなる官能基を有する、請求項１に記載の生体接着剤組成物。
【請求項１１】
前記第二の成分由来のアジド基対前記第一の成分由来のアルキン基の比が、１：２〜１：１である、請求項１に記載の生体接着剤組成物。
【請求項１２】
前記第一の成分、必要に応じて前記第二の成分、および必要に応じて前記触媒が、溶液中に存在する、請求項１に記載の生体接着剤組成物。
【請求項１３】
前記生体接着剤組成物が、組織への塗布前に形成される、請求項１に記載の生体接着剤組成物。
【請求項１４】
前記生体接着剤組成物がインビボで形成される、請求項１に記載の生体接着剤組成物。
【請求項１５】
前記生体接着剤組成物が、少なくとも１種の生物活性薬剤をさらに含有する、請求項１に記載の生体接着剤組成物。
【請求項１６】
前記生体接着剤組成物が、移植物と同時に投与されることを特徴とする、請求項１に記載の生体接着剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、２００８年４月１日に出願された、米国仮特許出願番号６１／０４１，３０３の利益および優先権を主張する。この米国仮特許出願の全開示は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（技術分野）
本開示は、インサイチュでの塗布のために適切な組成物に関し、組織接着剤および／または組織封止剤として使用するためのものを包含する。
【背景技術】
【０００３】
（関連技術の説明）
近年、縫合糸を接着結合で置き換えるか、または縫合糸を接着結合で補強することに対する興味が、次第に増加している。この増加する興味の理由としては、（１）修復が達成され得る潜在的な速度；（２）結合物質が完全な閉鎖を行い、従って、流体の浸出を防止する能力；および（３）組織の過度の変形なしで結合を形成する可能性が挙げられる。
【０００４】
しかし、この領域における研究は、外科手術用接着剤が外科医により認容されるためには、これらの外科手術用接着剤が多数の特性を有さなければならないことを明らかにした。これらの外科手術用接着剤は、高い初期粘着および生存組織に迅速に結合する能力を示さなければならない。この結合の強度は、結合の破壊の前に組織の損傷を引き起こすほどに充分高いべきである。この接着剤は、架橋（代表的に、透過性の可撓性の架橋）を形成するべきである。そしてこの接着剤の架橋および／またはその代謝産物は、局部的な組織毒性の影響も発癌性の影響も引き起こすべきではない。
【０００５】
組織接着剤または組織封止剤として有用な数種の材料が、現在利用可能である。現在利用可能な１つの型の接着剤は、シアノアクリレート接着剤である。しかし、シアノアクリレート接着剤は、高い曲げ率を有し得、この高い曲げ率は、これらの接着剤の有用性を制限し得る。現在利用可能な別の型の組織封止剤は、ウシ供給源および／またはヒト供給源に由来する成分を利用する。例えば、フィブリン封止剤が利用可能である。しかし、任意の天然材料についてと同様に、この材料における変動性が観察され得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
可撓性であり、生体適合性であり、かつ非毒性である、完全に合成された生物学的接着剤または封止剤を提供することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題を解決するために、本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目Ａ１）
組織を接着するための生体接着剤組成物であって、該生体接着剤組成物は、ポリマーを含有し、該ポリマーは、少なくとも２つのアルキン基を有する第一の成分、および少なくとも２つのアジド基を有する第二の成分を含む、生体接着剤組成物。
（項目Ａ２）
前記第一の成分、および必要に応じて前記第二の成分が、少なくとも約２個の官能基を有するポリオールを含むコアを含む、項目Ａ１に記載の生体接着剤組成物。
（項目Ａ３）
前記ポリオールが、ポリエーテル、ポリエステル、ポリエーテル−エステル、ポリアルカノール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目Ａ２に記載の生体接着剤組成物。
（項目Ａ４）
前記ポリオールが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、ポリテトラメチレングリコール、ポリヘキサメチレングリコール、シクロデキストリン−ポリエチレングリコール、ポリアセタール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるポリエーテルを含む、項目Ａ２に記載の生体接着剤組成物。
（項目Ａ５）
前記ポリオールが、トリメチレンカーボネート、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、グリコリド、ラクチド、１，５−ジオキセパン−２−オン、ポリブチレンアジペート、ポリエチレンアジペート、ポリエチレンテレフタレート、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるポリエステルを含む、項目Ａ２に記載の生体接着剤組成物。
（項目Ａ６）
前記ポリオールが、ポリ（エーテル−エステル）ブロックを含む、項目Ａ２に記載の生体接着剤組成物。
（項目Ａ７）
前記第一の成分、前記第二の成分、またはこれらの両方が、各々少なくとも２つのアームを有する、項目Ａ１に記載の生体接着剤組成物。
（項目Ａ８）
前記第一の成分、および必要に応じて前記第二の成分が、ポリロタキサンを含むコアを含む、項目Ａ１に記載の生体接着剤組成物。
（項目Ａ９）
前記第一の成分が、
【０００８】
【化２３】
0005613382.tif 000002
および
【０００９】
【化２４】
0005613382.tif 000003
からなる群より選択される式のものであり、ここでＸは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ２、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、そしてｎは、約１〜約１５の数である、項目Ａ１に記載の生体接着剤組成物。
（項目Ａ１０）
前記第二の成分が、Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ジアジド−６−（アジドメチル）−２−（ベンジルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド、４，４’−ジアジド−２，２’−スチルベンジスルホン酸二ナトリウム塩水和物、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アジド−６−（アジドメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，５−トリオール、４，４’−オキシビス（アジドベンゼン）、４，４’−スルホニルビス（アジドベンゼン）、ビス［２−（４−アジドサリチルアミド）エチル］ジスルフィド、１，１７−ジアジド−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン、（２Ｅ，６Ｅ）−２，６−ビス（４−アジドベンジリデン）シクロヘキサノン、テトラアジド−ペンタエリトリトールエトキシレート、ヘプタキス−６−アジド−６−デオキシ−β−シクロデキストリン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目Ａ１に記載の生体接着剤組成物。
（項目Ａ１１）
前記生体接着剤組成物の前記第一の成分と第二の成分との重合が、硫酸銅、ヨウ化銅、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される銅触媒により触媒される、項目Ａ１に記載の生体接着剤組成物。
（項目Ａ１２）
前記銅触媒が、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される緩衝塩と接触させられる、項目Ａ１１に記載の生体接着剤組成物。
（項目Ａ１３）
前記第一の成分、および必要に応じて前記第二の成分が、アミノ、アルコキシ、カルボン酸、カルボン酸エステル、ケトン、エーテル、アミド、スルホン、スルホンアミド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるさらなる官能基を有する、項目Ａ１に記載の生体接着剤組成物。
（項目Ａ１４）
前記第二の成分由来のアジド基対前記第一の成分由来のアルキン基の比が、約１：２〜約１：１である、項目Ａ１に記載の生体接着剤組成物。
（項目Ａ１５）
前記第一の成分、必要に応じて前記第二の成分、および必要に応じて前記触媒が、溶液中に存在する、項目Ａ１に記載の生体接着剤組成物。
（項目Ａ１６）
前記生体接着剤組成物が、組織への塗布前に形成される、項目Ａ１に記載の生体接着剤組成物。
（項目Ａ１７）
前記生体接着剤組成物がインビボで形成される、項目Ａ１に記載の生体接着剤組成物。
（項目Ａ１８）
前記生体接着剤組成物が、以下の式：
【００１０】
【化２５】
0005613382.tif 000004
のものであり、式（ＸＩＩＩ）において、Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ２、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、そしてＲは、少なくとも２つのアジド基を有する第一の成分の残りの部分を含む、項目Ａ１に記載の生体接着剤組成物。
（項目Ａ１９）
前記生体接着剤組成物が、少なくとも１種の生物活性薬剤をさらに含有する、項目Ａ１に記載の生体接着剤組成物。
（項目Ａ２０）
前記生体接着剤組成物が、移植物と同時に投与されることを特徴とする、項目Ａ１に記載の生体接着剤組成物。
（項目Ｂ１）
組織を接着するための方法であって、
少なくとも２つのアルキン基を有する第一の成分と、少なくとも２つのアジド基を有する第二の成分とを接触させる工程；
該第一の成分と該第二の成分との重合を触媒して、生体接着剤組成物を形成する工程；および
該生体接着性組成物が少なくとも１つの組織表面に接着するように、該生体接着性組成物を該少なくとも１つの組織表面と接触させる工程、
を包含する、方法。
（項目Ｂ２）
上記第一の成分、および必要に応じて上記第二の成分が、少なくとも約２個の官能基を有するポリオールを含むコアを含む、項目Ｂ１に記載の方法。
（項目Ｂ３）
上記ポリオールが、ポリエーテル、ポリエステル、ポリエーテル−エステル、ポリアルカノール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目Ｂ２に記載の方法。
（項目Ｂ４）
上記ポリオールが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、ポリテトラメチレングリコール、ポリヘキサメチレングリコール、シクロデキストリン−ポリエチレングリコール、ポリアセタール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるポリエーテルを含む、項目Ｂ２に記載の方法。
（項目Ｂ５）
上記ポリオールが、トリメチレンカーボネート、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、グリコリド、ラクチド、１，５−ジオキセパン−２−オン、ポリブチレンアジペート、ポリエチレンアジペート、ポリエチレンテレフタレート、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるポリエステルを含む、項目Ｂ２に記載の方法。
（項目Ｂ６）
上記ポリオールが、ポリ（エーテル−エステル）ブロックを含む、項目Ｂ２に記載の方法。
（項目Ｂ７）
上記第一の成分、上記第二の成分、またはこれらの両方が、各々少なくとも２つのアームを有する、項目Ｂ１に記載の方法。
（項目Ｂ８）
上記第一の成分、および必要に応じて上記第二の成分が、ポリロタキサンを含むコアを含む、項目Ｂ１に記載の方法。
（項目Ｂ９）
上記第一の成分が、
【００１１】
【化２３】
0005613382.tif 000005
および
【００１２】
【化２４】
0005613382.tif 000006
からなる群より選択される式のものであり、ここでＸは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ２、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、そしてｎは、約１〜約１５の数である、項目Ｂ１に記載の方法。
（項目Ｂ１０）
上記第二の成分が、Ｎ−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ジアジド−６−（アジドメチル）−２−（ベンジルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアミド、４，４’−ジアジド−２，２’−スチルベンジスルホン酸二ナトリウム塩水和物、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−アジド−６−（アジドメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，５−トリオール、４，４’−オキシビス（アジドベンゼン）、４，４’−スルホニルビス（アジドベンゼン）、ビス［２−（４−アジドサリチルアミド）エチル］ジスルフィド、１，１７−ジアジド−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン、（２Ｅ，６Ｅ）−２，６−ビス（４−アジドベンジリデン）シクロヘキサノン、テトラアジド−ペンタエリトリトールエトキシレート、ヘプタキス−６−アジド−６−デオキシ−β−シクロデキストリン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目Ｂ１に記載の方法。
（項目Ｂ１１）
上記第一の成分と第二の成分との重合が、硫酸銅、ヨウ化銅、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される銅触媒により触媒される、項目Ｂ１に記載の方法。
（項目Ｂ１２）
上記銅触媒が、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される緩衝塩と接触させられる、項目Ｂ１１に記載の方法。
（項目Ｂ１３）
上記第一の成分、および必要に応じて上記第二の成分が、アミノ、アルコキシ、カルボン酸、カルボン酸エステル、ケトン、エーテル、アミド、スルホン、スルホンアミド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるさらなる官能基を有する、項目Ｂ１に記載の方法。
（項目Ｂ１４）
上記第二の成分由来のアジド基対上記第一の成分由来のアルキン基の比が、約１：２〜約１：１である、項目Ｂ１に記載の方法。
（項目Ｂ１５）
上記第一の成分、必要に応じて上記第二の成分、および必要に応じて上記触媒が、溶液中に存在する、項目Ｂ１に記載の方法。
（項目Ｂ１６）
上記生体接着剤組成物が、組織への塗布前に形成される、項目Ｂ１に記載の方法。
（項目Ｂ１７）
上記生体接着剤組成物がインビボで形成される、項目Ｂ１に記載の方法。
（項目Ｂ１８）
上記生体接着剤組成物が、以下の式：
【００１３】
【化２５】
0005613382.tif 000007
のものであり、式（ＸＩＩＩ）において、Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ２、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され、そしてＲは、少なくとも２つのアジド基を有する第一の成分の残りの部分を含む、項目Ｂ１に記載の方法。
（項目Ｂ１９）
上記生体接着剤組成物が、少なくとも１種の生物活性薬剤をさらに含有する、項目Ｂ１に記載の方法。
（項目Ｂ２０）
上記生体接着剤組成物を第二の組織表面と接触させる工程をさらに包含する、項目Ｂ１に記載の方法。
（項目Ｂ２１）
上記生体接着剤組成物を移植物と接触させる工程をさらに包含する、項目Ｂ１に記載の方法。
【００１４】
（摘要）
本開示は、医療用途および外科手術用途において、接着剤または封止剤として利用され得る組成物を提供する。これらの組成物は、ある実施形態において、少なくとも１つのアジド基を有する第一の成分と、少なくとも１つのアルキン基を有する第二の成分との付加環化反応から形成され得る。
【００１５】
（要旨）
本開示は、医療用途および外科手術用途における接着剤または封止剤として使用するために適切な、組成物を提供する。これらの組成物は、ある実施形態において、少なくとも１つのアジド基を有する第一の成分と、少なくとも１つのアルキン基を有する第二の成分との付加環化反応から形成され得る。
【００１６】
これらの組成物を利用して組織を接着および／または封止するための方法もまた提供される。ある実施形態において、本開示に従って組織を接着および／または封止するための方法は、少なくとも２つのアルキン基を有する第一の成分を、少なくとも２つのアジド基を有する第二の成分と接触させる工程、第一の成分と第二の成分との重合を触媒して接着剤組成物を形成する工程、およびこの生体接着剤組成物が少なくとも１つの組織表面に接着するように、この生体接着剤組成物をこの少なくとも１つの組織表面に接触させる工程を包含し得る。ある実施形態において、本開示の組成物は、デバイス（例えば、移植物）を組織に接着させるために利用され得る。他の実施形態において、本開示の組成物は、生物活性薬剤を有し得、従って、この生物活性薬剤をインビボで送達するために利用され得る。
【発明の効果】
【００１７】
本発明により、可撓性であり、生体適合性であり、かつ非毒性である、完全に合成された生物学的接着剤または封止剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、本開示の生体接着剤組成物を形成する際に使用するためのアセチレン誘導体を形成するために利用され得る、ペンタエリトリトール付加体の図示である。
【図２】図２は、本開示の生体接着剤組成物を形成する際に使用するためのアセチレン誘導体の図示である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本開示の種々の実施形態が、図面を参照しながら本明細書中で以下に記載される。
【００２０】
（詳細な説明）
本開示は、少なくとも１つのアジド基を有する第一の成分と、少なくとも１つのアルキン基を有する第二の成分との、銅により触媒される付加環化によって生成され得る組成物を提供する。ある実施形態において、この第二の成分は、この少なくとも１つのアルキン基として、少なくとも１つのアセチレン基を有し得る。このアジド基とこのアルキン基とが反応する機構は、ある実施形態において、クリック化学と称され得る。本明細書中で使用される場合、「クリック化学」とは、非常に確実でありかつ自己指向性の有機反応の集合をいい、上記銅により触媒されるアジド−アルキン付加環化反応が挙げられ、この反応は、水中で非常に確実な分子結合を形成し得る。
【００２１】
ある実施形態において、第一の成分、第二の成分、またはこれらの両方は、それぞれ、少なくとも２つのアジド基または少なくとも２つのアルキン基（ある実施形態において、アセチレン基）で官能基化されたコアを有し得る。コアとして使用するために適切な成分としては、モノマー、オリゴマー、マクロマー、ポリマーなどが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態において、第一の成分、第二の成分、またはこれらの両方は、少なくとも２個の官能基、ある実施形態においては、約３個〜約１５個の官能基を有し得る。これらの官能基は、コアから延びるアームを形成し得る。従って、このようなコアは、直鎖、分枝鎖、星型、デンドリマーなどであり得る。
【００２２】
ある実施形態において、第一の成分、第二の成分、またはこれらの両方として使用するために適切なコアは、ポリオール、ポリアミン、またはポリチオールから調製され得る。ある実施形態において、ポリオールが、コアを形成するために使用され得る。このようなポリオールの例としては、ある実施形態において、ポリエーテル、ポリエステル、ポリエーテル−エステル、ポリアルカノール、これらの組み合わせなどが挙げられる。
【００２３】
第一の成分および／または第二の成分のコアを形成する際に利用され得る適切なポリエーテルは、当業者の知識の範囲内であり、そして例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、ポリテトラメチレングリコール、ポリヘキサメチレングリコール、これらのコポリマー（例えば、シクロデキストリン−ポリエチレングリコール）、ポリアセタール、およびこれらの組み合わせが挙げられる。ある実施形態において、適切なポリエーテルは、ポリエチレングリコールを含み得る。
【００２４】
第一の成分および／または第二の成分のコアを形成する際に利用され得る適切なポリエステルは、当業者の知識の範囲内であり、そして例えば、トリメチレンカーボネート、ε−カプロラクトン、ｐ−ジオキサノン、グリコリド、ラクチド、１，５−ジオキセパン−２−オン、ポリブチレンアジペート、ポリエチレンアジペート、ポリエチレンテレフタレート、およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００２５】
さらに、上記のように、第一の成分および／または第二の成分は、ポリ（エーテル−エステル）ブロックを含み得る。当業者の知識の範囲内である任意の適切なポリ（エーテル−エステル）ブロックが、利用され得る。これらのマクロマーは、２つのジヒドロキシ化合物を連結する、脂肪二酸、芳香族二酸、脂環式二酸、またはこれらの組み合わせを含み得る（時々、本明細書中で、「ポリ（エーテル−エステル）マクロマー」と称される）。ポリ（エーテル−エステル）マクロマーの１０までの反復が存在し得る。
【００２６】
ポリ（エーテル−エステル）マクロマーを形成する際に利用され得る適切な二酸としては、例えば、約２個〜約１０個の炭素原子を有する二酸が挙げられる。適切な二酸としては、セバシン酸、アゼライン酸、スベリン酸、ピメリン酸、アジピン酸、グルタル酸、コハク酸、マロン酸、シュウ酸、テレフタル酸、シクロヘキサン二カルボン酸、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
ポリ（エーテル−エステル）マクロマーを形成する際に利用され得る適切なジヒドロキシ化合物としては、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリカプロラクトンジオールなどが挙げられるポリオールが挙げられる。いくつかの実施形態において、このジヒドロキシ化合物は、ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド（「ＰＥＯ」）、ポリプロピレンオキシド（「ＰＰＯ」）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）とポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）とのブロックコポリマーまたはランダムコポリマー、およびこれらの組み合わせ）であり得る。
【００２８】
１つの実施形態において、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）が、ジヒドロキシ化合物として利用され得る。約２００ｇ／ｍｏｌ〜約１００００ｇ／ｍｏｌ、ある実施形態においては、約４００ｇ／ｍｏｌ〜約９００ｇ／ｍｏｌの分子量を有するＰＥＧを利用することが望ましくあり得る。適切なＰＥＧとしては、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００およびＰＥＧ９００の指定のもとで種々の販売源から市販されているものが挙げられる。
【００２９】
任意の方法を使用して、ポリ（エーテル−エステル）マクロマーが形成され得る。いくつかの実施形態において、ポリ（エーテル−エステル）マクロマーは、塩化アジポイルをＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ６００）およびピリジンと、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中で組み合わせることにより形成され得る。この溶液は、約−７０℃〜約２５℃の適切な温度に、約４時間〜約１８時間にわたって保持され得、その後、この反応混合物が濾過されて、副生成物として沈殿したピリジン塩酸塩を除去し得、そしてポリ（エーテル−エステル）マクロマー（この例では、ＰＥＧ／アジペート化合物）が得られる。得られたポリ（エーテル−エステル）マクロマーは、エーテルまたは石油エーテルを添加し、そして適切な手段（濾過を含み得る）により収集することによって、この溶液から得られ得る。このようなマクロマーを生成するために適切な他の方法は、当業者の知識の範囲内である。
【００３０】
ある実施形態において、ポリ（エーテル−エステル）を形成する際に利用される成分は、官能基化および反応されて、ポリ（エーテル−エステル−ウレタン）、ポリ（エーテル−エステル−ウレア）などを形成し得る。
【００３１】
利用され得る適切なポリ（エーテル−エステル）ブロックの他の例としては、ポリエチレングリコール−ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール−ポリラクチド、ポリエチレングリコール−ポリグリコリド、ならびに本明細書中に記載される個々のポリエーテルおよびポリエステルの種々の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。適切なポリ（エーテル−エステル）ブロックのさらなる例としては、米国特許第５，５７８，６６２号、および米国特許出願公開第２００３／０１３５２３８号に開示されるものが挙げられ、これらの各々の全開示は、本明細書中に参考として援用される。
【００３２】
ある実施形態において、得られるポリ（エーテル−エステル）マクロマーは、以下の式：
ＨＯ−（Ｘ−Ａ）ｙ−Ｘ−ＯＨ        （Ｉ）
のものであり得、この式において、Ａは、脂肪族二酸、芳香族二酸、または脂環式二酸から誘導される基であり；Ｘは、各存在において同じであっても異なっていてもよく、そしてジヒドロキシ化合物から誘導される基を含み得；そしてｙは、約１〜約１０であり得る。いくつかの実施形態において、Ａ基は、アジピン酸から誘導され得、そしてＸは、約２００ｇ／ｍｏｌ〜約１０００ｇ／ｍｏｌ、ある実施形態においては、約４００ｇ／ｍｏｌ〜約８００ｇ／ｍｏｌ、ある実施形態においては、約６００ｇ／ｍｏｌの分子量を有するポリエチレングリコールから誘導され得る。
【００３３】
これらの化合物の分子量および粘度は、使用される特定の二酸、使用される特定のジヒドロキシ化合物、および存在する反復単位の数などの、多数の要因に依存し得る。一般に、これらの化合物の粘度は、２５℃において約３００ｃＰ（約０．３Ｐａ・ｓ）〜約１０，０００ｃＰ（約１０Ｐａ・ｓ）であり得、そして２０．２５秒−１のずり速度であり得る。
【００３４】
他の実施形態において、ポリロタキサンが、第一の成分、第二の成分、またはこれらの両方のコアとして利用され得る。ポリロタキサン材料は、環状分子と、この環状分子に通った線状分子と、必要に応じて、抜けることによる環状分子の損失を防止するための、この線状分子上の嵩高い末端基とを含む。ロタキサンに関して、「線状分子」とは、分枝であっても非分枝であっても、環状分子に通ってロタキサン材料を形成し得る任意の適切な分子をいう。これらの線状分子は、一般に、分枝していない鎖の形態である。この線状分子の分枝は起こり得るが、この分枝がロタキサン材料の形成を実質的に妨害しない程度までである。
【００３５】
適切なポリロタキサンの例としては、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）などの線状ポリマーがシクロデキストリン（ＣＤ）の内部空洞に貫入して、ネックレス様の超分子構造を有する包接複合体を形成することによって作製されるものが挙げられる。
【００３６】
上記ポリオールに加えて、ある実施形態において、ポリアミンおよび／またはポリチオールが、コアを形成するために使用され得る。
【００３７】
ある実施形態において、ポリオール（例えば、上記のようなポリエーテル、ポリエステル、またはポリエーテル−エステル）は、分枝ポリオールであり得る。このようなポリオールは、約３個〜約１２個のアームが延び得る中心コアを有し得、各アームの自由末端にヒドロキシル基を有する。従って、例えば、４アームのポリオールは、以下の構造：
【００３８】
【化７】
0005613382.tif 000008
を有し得る。
【００３９】
ある実施形態において、ポリオール（例えば、上記のようなポリエーテル、ポリエステル、またはポリエーテル−エステル）は、官能基で末端キャップされ得る。ポリオールを末端キャップして反応性末端基を提供するための方法は、当業者の知識の範囲内である。ある実施形態において、第一の成分は、少なくとも２つのアジド基で末端キャップされ得、そして第二の成分は、少なくとも２つのアルキン基で末端キャップされ得る。これらの成分のうちの一方が２つの基で末端キャップされる場合、他方の成分は、３つ以上の基で末端キャップされ得る。
【００４０】
４アームのアルキンの例としては、以下の式：
【００４１】
【化８】
0005613382.tif 000009
のアルキンが挙げられる。式（ＩＩＩ）において、Ｘは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ２、これらの組み合わせなどであり得る。
【００４２】
上記式ＩＩＩのアルキンは、ポリアジドと反応し得る。適切なアジドとしては、例えば、
【００４３】
【化９】
0005613382.tif 000010
【００４４】
【化１０】
0005613382.tif 000011
【００４５】
【化１１】
0005613382.tif 000012
【００４６】
【化１２】
0005613382.tif 000013
、ヘプタキス−６−アジド−６−デオキシ−β−シクロデキストリン、これらの組み合わせなどが挙げられる。式ＩＩＩのアルキンは、銅触媒を利用してアジドと反応させられ、以下の構造：
【００４７】
【化１３】
0005613382.tif 000014
を有する本開示の化合物を生成し得る。式（ＸＩＩＩ）において、Ｘは、式ＩＩＩについて上で定義されたとおりであり、そしてＲは、ポリアジド成分の残りの部分（すなわち、ポリアジド分子のフラグメント）であり得、ここで、このアジド基は、アルキル基、脂環式基、芳香族基、これらの組み合わせなどを介して、この分子の残りの部分に結合する。
【００４８】
他の実施形態において、分枝鎖アルキンは、以下の式：
【００４９】
【化１４】
0005613382.tif 000015
のものであり得る。
【００５０】
他の分枝鎖アルキンとしては、例えば、以下のものが挙げられる：
【００５１】
【化１５】
0005613382.tif 000016
式（ＸＶ）において、Ｘは、脂肪族、脂環式、芳香族、またはこれらの組み合わせであり得、そしてＲは、脂肪族、脂環式、芳香族、またはこれらの組み合わせであり得る；
【００５２】
【化１６】
0005613382.tif 000017
式（ＸＶＩ）において、Ｘは、脂肪族、脂環式、芳香族、またはこれらの組み合わせであり得、そしてＲは、脂肪族、脂環式、芳香族、またはこれらの組み合わせであり得る；および
【００５３】
【化１７】
0005613382.tif 000018
式（ＸＶＩＩ）において、Ｒは、脂肪族、脂環式、芳香族、またはこれらの組み合わせであり得る。上記式の任意のものにおいて、ｎは、約０〜約１１２、ある実施形態においては、約１〜約１００、他の実施形態においては、約３〜約５６の数であり得る。
【００５４】
分枝鎖アジドは、約３個〜約１２個のアーム、ある実施形態においては、約４個〜約６個のアームを有し得る。例示的な４アームの分枝鎖アジドは、以下の一般式：
【００５５】
【化１８】
0005613382.tif 000019
を有し得る。
【００５６】
次いで、式ＩＩＩのアルキンおよび式ＶＩのアジドは、銅触媒の存在下で反応して、以下の化合物：
【００５７】
【化１９】
0005613382.tif 000020
を生成し得る。
【００５８】
銅触媒（ある実施形態において、Ｃｕ（Ｉ）触媒）の使用は、このプロセスを１０７倍まで加速し得、一方で、インビボに存在し得る非常に多数の官能基および条件に対する、アジドとアルキンとの両方の不活性を保存する。利用され得る適切な銅触媒としては、硫酸銅、ヨウ化銅、アスコルビン酸と組み合わせた硫酸銅（ＩＩ）、これらの組み合わせなどが挙げられ得るが、これらに限定されない。ある実施形態において、この銅触媒は、硫酸銅を含み得、ある実施形態においては、ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏを含み得る。
【００５９】
必要とされる触媒の量は、利用される出発物質およびその官能基化の程度に依存し得る。ある実施形態において、触媒の適切な量は、約１重量％〜約１０重量％、ある実施形態においては、約２重量％〜約５重量％であり得る。
【００６０】
ある実施形態において、緩衝塩が、上記触媒と組み合わせられ得る。適切な緩衝剤としては、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態において、アスコルビン酸塩（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸鉄（ＩＩ）、これらの組み合わせなど）が、触媒と共に利用され得る。
【００６１】
上記銅により触媒される反応から生成される化合物（これらは、アゾールであり得る）は、本開示の生体接着剤を形成するために利用され得る。
【００６２】
ある実施形態において、第一の成分、第二の成分、またはこれらの両方は、さらなる官能基を組み込み得る。このようなさらなる官能基としては、アミノ、アルコキシ、カルボン酸、カルボン酸エステル、ケトン、エーテル、アミド、スルホン、スルホンアミド、これらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態において、アミン官能基もまた有する第一の成分または第二の成分の使用が有用であり得る。なぜなら、アミンは、Ｃｕ−アセチリド中間体の生成を補助する塩基性環境を提供することによって、銅により触媒されるプロセスのために有利であり得るからである。アミンはまた、生成力のある、金属中心とのキレート形成相互作用に寄与し得る。例えば、アミンは、Ｃｕ（Ｉ）に対するトリアゾリルアミン配位子という重要な成分を提供し得る。アミンの有用性の少なくとも１つの例としては、溶液相反応における増強された触媒効率が挙げられ得る。
【００６３】
ある実施形態において、本開示の生体接着剤組成物を形成する際の、アジド対アルキンの比は、約１：２〜約１：１、ある実施形態においては、約１：１であり得る。
【００６４】
ある実施形態において、第一の成分、第二の成分、触媒、またはこれらの任意の組み合わせは、希薄溶液中に存在し得る。希薄溶液を形成するために利用され得る適切な溶媒としては、第一の成分のアジド基と第二の成分のアルキン基との反応を妨害しない、当業者の知識の範囲内である任意の生体適合性溶媒が挙げられる。利用され得る適切な溶媒としては、例えば、極性溶媒（例えば、水、エタノール、トリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、グライム（例えば、ジグライム、トリグライム、テトラグライムなど）、ポリエチレングリコール、メトキシ−ポリエチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、γ−ブチロラクトン、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ケトン（例えば、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、ジエチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジイソブチルケトン、ジアセトンアルコール、エチルアミルケトン、乳酸エチルなど））が挙げられる。他の実施形態において、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、イソプロパノール、ブタノール、アセトンなどの溶媒が利用され得る。ある実施形態において、上記溶媒の任意のものの組み合わせが、希薄溶液を形成するために利用され得る。
【００６５】
溶媒は、第一の成分、第二の成分、触媒、またはこれらの任意の組み合わせと混合され得る。溶媒は、第一の成分が希薄溶液の約５重量％〜約５０重量％、ある実施形態においては、希薄溶液の約８重量％〜約２０重量％の濃度になるように、第一の成分と混合され得る。溶媒は、第二の成分が希薄溶液の約５重量％〜約５０重量％、ある実施形態においては、希薄溶液の約８重量％〜約２０重量％の濃度になるように、第二の成分と混合され得る。溶媒は、触媒が希薄溶液の約１０重量％〜約８０重量％、ある実施形態においては、希薄溶液の約３０重量％〜約５０重量％の濃度になるように、触媒と混合され得る。
【００６６】
第一の成分、第二の成分、触媒、および本明細書中に記載されるような任意の溶媒の混合物は、エマルジョンまたは希薄溶液を生じ得る。得られるエマルジョンまたは溶液の粘度は、約１ｃＰ（約０．００１Ｐａ・ｓ）〜約５０ｃＰ（約０．０５Ｐａ・ｓ）、他の実施形態において、約２ｃＰ（約０．００２Ｐａ・ｓ）〜約１０ｃＰ（約０．０１Ｐａ・ｓ）、なお他の実施形態において、約３ｃＰ（約０．００３Ｐａ・ｓ）〜約５ｃＰ（約０．００５Ｐａ・ｓ）であり得る。
【００６７】
使用される溶媒の量は、使用されるべき特定の第一の成分、第二の成分、触媒、またはこれらの組み合わせ、および組成物の意図される最終用途を含む、多数の要因に依存する。
【００６８】
本開示によれば、本開示の組成物の硬化速度は、第一の成分、第二の成分、触媒、またはこれらの任意の組み合わせの濃度を制御することによって、調整され得る。一般に、より速い硬化時間は、より低い濃度における同じ成分について観察される速度よりも、第一の成分または第二の成分、あるいは触媒のいずれかのより高い濃度において、観察され得る。本開示の組成物は、２つの成分が触媒と接触させられて組織に塗布された約１秒後〜約５秒後、ある実施形態においては、接触の約３０秒後〜約２．５分後に、硬化し得る。
【００６９】
種々の任意の成分もまた、本開示の組成物に添加され得る。任意の成分としては、界面活性剤、抗菌剤、着色剤、防腐剤、画像化剤（例えば、ヨウ素または硫酸バリウム）、またはフッ素、あるいは医療薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、必要に応じて、１種以上の生物活性薬剤を含有し得る。用語「生物活性薬剤」とは、本明細書中で使用される場合、その最も広い意味で使用され、そして臨床用途を有する任意の物質または物質の混合物を包含する。従って、生物活性薬剤は、それ自体で薬理活性を有しても有さなくてもよい（例えば、色素）。あるいは、生物活性薬剤は、治療効果または予防効果を提供する任意の薬剤、組織成長、細胞増殖、および／または細胞分化に影響を与えるかまたは関与する化合物、免疫応答などの生物作用を引き起こすことが可能であり得る化合物、あるいは１つ以上の生物学的プロセスにおいて他の任意の役割を果たし得る化合物であり得る。
【００７０】
本開示に従って利用され得る生物活性薬剤のクラスの例としては、抗菌薬、鎮痛薬、解熱薬、麻酔薬、鎮痙薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、心臓血管薬剤、診断剤、交感神経様作用薬、コリン様作用薬、抗ムスカリン薬、鎮痙薬、ホルモン、増殖因子、成長因子、筋弛緩薬、アドレナリン作用性ニューロン遮断薬、抗腫瘍薬、免疫抗原性薬剤、免疫抑制薬、胃腸薬、利尿薬、ステロイド、脂質、リポ多糖類、多糖類、および酵素が挙げられる。生物活性薬剤の組み合わせが使用され得ることもまた意図される。
【００７１】
本発明の組成物において生物活性薬剤として含まれ得る適切な抗菌剤としては、トリクロサン（ｔｒｉｃｌｏｓａｎ）（２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテルとしてもまた公知）、クロルヘキシジンおよびその塩（酢酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、および硫酸クロルヘキシジンが挙げられる）、銀およびその塩（酢酸銀、安息香酸銀、炭酸銀、クエン酸銀、ヨウ素酸銀、ヨウ化銀、乳酸銀、ラウリン酸銀、硝酸銀、酸化銀、パルミチン酸銀、銀タンパク、および銀スルファジアジンが挙げられる）、ポリミキシン、テトラサイクリン、アミノグリコシド（例えば、トブラマイシンおよびゲンタマイシン）、リファンピシン、バシトラシン、ネオマイシン、クロラムフェニコール、ミコナゾール、キノロン（例えば、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ナリジクス酸、ペフロキサシン（ｐｅｆｌｏｘａｃｉｎ）、エノキサシンおよびシプロフロキサシン）、ペニシリン（例えば、オキサシリンおよびピプラシル（ｐｉｐｒａｃｉｌ））、ノンオキシノール９、フシジン酸、セファロスポリン、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。さらに、抗菌タンパク質およびペプチド（例えば、ウシラクトフェリンまたはｒｈ−ラクトフェリン、およびラクトフェリシン（ｌａｃｔｏｆｅｒｒｉｃｉｎ）Ｂ）が、本発明の組成物中に生物活性薬剤として含有され得る。
【００７２】
本発明の組成物において生物活性薬剤として含まれ得る他の生物活性薬剤としては、局所麻酔薬；非ステロイド性抗受精剤；副交感神経様作用剤；精神療法剤；トランキライザ；うっ血除去薬；鎮静催眠薬；ステロイド；スルホンアミド；交感神経様作用剤；ワクチン；ビタミン；抗マラリア薬；抗片頭痛薬；抗パーキンソン剤（例えば、Ｌ−ドパ）；鎮痙薬；抗コリン作用性剤（例えば、オキシブチニン）；鎮咳薬；気管支拡張薬；心臓血管薬剤（例えば、冠状血管拡張薬およびニトログリセリン）；アルカロイド；鎮痛薬；麻酔薬（例えば、コデイン、ジヒドロコデイノン、メペリジン、モルヒネなど）；非麻酔薬（例えば、サリチレート、アスピリン、アセトアミノフェン、ｄ−プロポキシフェンなど）；オピオイドレセプターアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソンおよびナロキソン）；抗癌剤；鎮痙薬；制吐薬；抗ヒスタミン薬；抗炎症剤（例えば、ホルモン剤、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、非ホルモン剤、アロプリノール、インドメタシン、フェニルブタゾンなど）；プロスタグランジンおよび細胞傷害性薬剤；エストロゲン；抗菌剤；抗真菌剤；抗生物質；抗ウイルス剤；抗凝固薬；鎮痙薬；抗うつ薬；抗ヒスタミン薬；ならびに免疫学的薬剤が挙げられる。
【００７３】
本発明の組成物中に含まれ得る適切な生物活性薬剤の他の例としては、ウイルスおよび細胞、ペプチドおよびタンパク質、アナログ、ムテイン、ならびにその活性フラグメント（例えば、免疫グロブリン、抗体、サイトカイン（例えば、リンホカイン、モノカイン、ケモカイン））、血液凝固因子、造血因子、インターロイキン（ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−６）、インターフェロン（β−ＩＦＮ、α−ＩＦＮおよびγ−ＩＦＮ）、エリスロポイエチン、ヌクレアーゼ、腫瘍壊死因子、コロニー刺激因子（例えば、ＧＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＭＣＳＦ）、インスリン、抗腫瘍剤および癌抑制因子、血液タンパク質、性腺刺激ホルモン（例えば、ＦＳＨ、ＬＨ、ＣＧなど）、ホルモンおよびホルモンアナログ（例えば、成長ホルモン）、ワクチン（例えば、腫瘍抗原、細菌抗原およびウイルス抗原）；ソマトスタチン；抗原；血液凝固因子；増殖因子または成長因子（例えば、神経発育因子、インスリン様成長因子）；タンパク質インヒビター、タンパク質アンタゴニスト、およびタンパク質アゴニスト；核酸（例えば、アンチセンス分子、ＤＮＡおよびＲＮＡ）；オリゴヌクレオチド；ならびにリボザイムが挙げられる。
【００７４】
天然に存在するポリマー（タンパク質（例えば、コラーゲン）および種々の天然に存在する多糖類の誘導体（例えば、グリコサミノグリカン））が、必要に応じて、本開示の組成物に生物活性薬剤として組み込まれ得る。
【００７５】
単一の生物活性薬剤が、本発明の組成物において利用され得るか、または代替の実施形態において、生物活性薬剤の任意の組み合わせが、本発明の組成物において利用され得る。
【００７６】
上記第一の成分のアジド基および第二の成分のアルキン基は、本発明の組成物が架橋してゲルマトリックスを形成することを可能にする。このゲルマトリックスは、組織への投与の際に、優れた組織接着剤または封止剤として働く。通常、架橋反応は、約２０℃〜約４０℃、ある実施形態においては、約２５℃〜約３７℃の温度で起こり得る。本開示の組成物の架橋を達成するための正確な反応条件は、成分の官能基、末端キャップの程度、官能基化の程度、触媒の選択および利用される量、特定の溶媒（存在する場合）などが挙げられる、種々の要因に依存する。
【００７７】
本開示の組成物が薬物またはタンパク質の送達のために意図される場合、第一の成分および第二の成分の量は、生体接着剤組成物中の薬物またはポリマーの初期の保持および引き続くその放出を促進するように調節され得る。このような調節を行うための方法および手段は、当業者に容易に明らかになる。
【００７８】
第一の成分（必要に応じて溶液中）、第二の成分（これもまた、必要に応じて溶液中）、および触媒（これもまた、必要に応じて溶液中）は、これらの成分を当業者の知識の範囲内である任意の方法（混合、ブレンド、浸漬、ブラッシングなど、またはその他の、組織表面での組成物の任意の直接的な操作、または組成物を表面に噴霧することが挙げられる）を利用して組み合わせることによって、本開示の接着剤および／または封止剤（時々本明細書中で、生体接着剤組成物と称される）を形成するために利用され得る。開胸外科手術において、手、鉗子などによる塗布が企図される。内視鏡外科手術において、組成物は、トロカールのカニューレを通して送達され得、そして当該分野において公知である任意のデバイスによって、その部位に広げられ得る。
【００７９】
例えば、いくつかの実施形態において、希薄溶液中の、アジド基を有する第一の成分およびアルキン基を有する第二の成分は、スパチュラなどの単純なデバイスを用いる混合を使用して、触媒と組み合わせられ得る。他の実施形態において、希薄溶液中の第一の成分および第二の成分は、単に、これらの２つの成分を第一の注射器に入れ、そしてこの第一の注射器の内容物を第二の注射器内に排出し、続いて、この第二の注射器の内容物をこの第一の注射器内に排出し、そしてこれらの成分が混合されるまでこれらの２つの注射器の間でこのプロセスを繰り返すことによって、組み合わせられ得る。このような実施形態において、触媒は、第一の注射器内、第二の注射器内、またはこれらの両方に含められ得る。
【００８０】
従って、いくつかの実施形態において、希薄溶液中の第一の成分および第二の成分は、投与の前に、触媒（ある実施形態においては、銅触媒）と組み合わせられ得る。このことは、本開示の組成物が、動物の身体内の欠陥部を充填するための空隙充填剤または封止剤として利用される場合に、架橋の条件および程度をより正確に制御する目的で、有利であり得る。例えば、動物組織における空隙を充填するために使用する前に、この組成物を部分的に架橋させることが望ましくあり得る。このような場合は、本開示の生体接着剤組成物は、この空隙または欠陥部に塗布され得、そして硬化させられ、これによって、この空隙または欠損部を充填し得る。
【００８１】
他の実施形態において、第一の成分は、第二の成分および触媒と、必要に応じて希薄溶液中で、投与の時点で組み合わせられ得る。１つの例は、第一の成分を第二の成分とは別に保持する工程、ならびに個々の成分および触媒を連続的な様式で同じ位置に噴霧し、これによって、これらの２つの成分と触媒とを混合し、インサイチュで結合を形成させる工程を包含する。この例において、この触媒は、これらの２つの成分とは別に保持されても、第一の成分と一緒に保持されても、第二の成分と一緒に保持されても、これらの両方の成分と一緒に保持されてもよく、そしてこれらの２つの成分と一緒にこの触媒を塗布する際に、この第一の成分とこの第二の成分との反応を触媒する。
【００８２】
別の例は、第一の成分を第二の成分とは別に保持する工程、ならびにこれらの２つの成分および触媒を、同じデバイス（例えば、噴霧器またはノズル）を介して同時に噴霧し、これによって、これらの成分を混合させ、同時に組織に噴霧し、この時点でこれらの成分がインサイチュで結合を形成する、工程を包含する。
【００８３】
２つの成分と触媒とを投与の時点で組み合わせるための方法は、当業者の知識の範囲内であり、そして例えば、これらの２つの成分および触媒を従来の接着剤ディスペンサーからディスペンスすることが挙げられる。このことは代表的に、ディスペンスする前に、第一の成分および第二の成分を触媒と混合することを提供する。このようなディスペンサーは、例えば、米国特許第４，９７８，３３６号、同第４，３６１，０５５号、同第４，９７９，９４２号、同第４，３５９，０４９号、同第４，８７４，３６８号、同第５，３６８，５６３号、および同第６，５２７，７４９号に開示されており、これらの各々の全開示は、本明細書中に参考として援用される。
【００８４】
本開示の組成物は、多数の異なるヒトおよび動物の医療用途（創傷閉鎖（外科手術切開部および他の創傷を含む）が挙げられるが、これに限定されない）のために使用され得る。接着剤は、組織を一緒に結合するために、縫合糸、ステープル、クランプ、テープ、包帯などの代わりにかまたはこれらの補足として、使用され得る。本発明の組成物の使用は、現行の実施の間に通常必要とされる縫合糸を排除し得るか、または縫合糸の数をかなり減少させ得、そしてステープルおよび特定の型の縫合糸の引き続く除去の必要を排除し得る。従って、本明細書中に記載される組成物は、縫合糸、クランプまたは他の従来の組織閉鎖機構がさらなる組織の損傷を引き起こし得る場合に、繊細な組織に対して使用するために適切であり得る。例えば、本開示の組成物は、機械的応力を引き起こし得る従来の道具の代わりに、繊細な組織（例えば、肺組織）を一緒に封止または接着するために使用され得る。本発明の組成物はまた、組織における空気および／または流体の漏出を封止するため、ならびに術後癒着を防止するため、および組織における空隙および／もしくは欠陥部を充填するために使用され得る。
【００８５】
２つの組織縁部の接合を行うために、これらの２つの縁部が接近させられ得、そして本開示の組成物がこれらの接近させられた２つの縁部に塗布され得る。ある実施形態において、第一の成分、第二の成分および触媒は、最初に組み合わせられて生体接着剤組成物を形成し得、次いで、この生体接着剤が組織に塗布され得る。次いで、第二の組織表面が、この生体接着剤組成物を有する組織と接触させられ、その結果、この第二の組織表面がこの接着剤組成物を有する組織に接着する。他の実施形態において、第一の成分、第二の成分、および触媒は、組織表面に別々に塗布され得、次いで、第二の組織表面がこの第一の組織表面と接触させられ得、次いで、生体接着剤組成物が形成し得、これらの２つの組織表面を接着する。他の実施形態において、第一の成分、第二の成分および触媒は、少なくとも２つの組織表面に別々に塗布され得、次いで、これらの組織表面が互いに接触させられ得、その結果、本開示の生体接着剤組成物がインビボで形成され、これらの組織表面を接着する。
【００８６】
本開示の生体接着剤組成物は、迅速に架橋し、一般に、１分未満を要する。従って、本開示の組成物は、創傷に塗布され得、そして硬化させられ、これによって、この創傷を閉鎖する。
【００８７】
本明細書中に記載される組成物はまた、封止剤として使用され得る。封止剤として使用される場合、本開示の組成物は、外科手術手順中と外科手術手順後との両方の、出血または流体漏出を防止または抑止するために、外科手術において使用され得る。この組成物はまた、肺の外科手術に関連する空気の漏出を防止するために適用され得る。本明細書中の組成物は、組織における任意の欠陥部を封止し、そしてあらゆる流体または空気の移動を封止するために少なくとも充分な量で、所望の領域に直接塗布され得る。これらの組成物はまた、縫合糸またはステープルラインにおける血液または他の流体の漏出を防止または制御するために使用され得る。
【００８８】
本発明の組成物はまた、再建手術中に、組織移植片を取り付け、そして組織フラップを位置決めするために使用され得る。あるいは、本発明の組成物は、歯周手術において組織フラップを閉じるために使用され得る。
【００８９】
別の実施形態において、本開示は、本開示の組成物を使用して医療デバイスを組織に接着するための方法に関する。適切な医療デバイスとしては、移植物が挙げられる。他の医療デバイスとしては、ペースメーカー、ステント、側路などが挙げられるが、これらに限定されない。一般に、デバイスを動物組織の表面に接着させるために、本開示の組成物は、このデバイスに塗布されても、この組織表面に塗布されても、これらの両方に塗布されても良い。次いで、このデバイスと組織表面とが、本発明の組成物を間にして接触させられる。他の実施形態において、第一の成分がデバイスまたは組織表面に塗布され得、そして第二の成分が他方に塗布され得る。このデバイスおよび組織表面は、第一の成分と第二の成分とが互いに接触するように、互いに接触させられる。触媒の適用は、本開示の組成物の形成を生じる。一旦、この組成物が架橋して硬化すると、このデバイスおよび組織表面は、互いに効果的に接着する。
【００９０】
本発明の組成物はまた、術後癒着を防止するために使用され得る。このような用途において、本開示の組成物は、治癒プロセス中に外科手術部位における癒着の形成を防止する目的で、内部組織の表面に塗布され、硬化され得、そしてこの表面に層を形成し得る。
【００９１】
得られる生体接着剤組成物は、多数の有利な特性を有する。本開示の生体接着剤組成物は、安全であり、組織に対する増強された接着性を有し、生分解性であり、増強された止血能力を有し、費用が低く、そして調製および使用が容易である。生体接着剤組成物を形成するために利用される化合物の選択を変化させることによって、ゲル化時間を制御し得ると同様に、生体接着剤組成物の強度および弾力性が制御され得る。
【００９２】
本開示の生体接着剤組成物を用いて形成された接着剤および／または封止剤は、優れた強度および類似の物理特性を有する。本明細書中の組成物は、柔軟なゲルマトリックスを迅速に形成し、このゲルマトリックスは、組織の縁部または移植される医療デバイスの、所望の位置への動かない位置決めを保証し、そして必要とされる外科手術／塗布の全体的な時間を減少させる。この組成物は、強力な粘着力のある結合を形成する。この組成物は、優れた機械性能および強度を示し、一方で、生存組織を接着させるために必要な柔軟性を維持する。この強度および柔軟性は、外科手術組織縁部を移動させることなく、組織のある程度の動きを可能にする。
【００９３】
以下の実施例は、本開示の実施形態を例示するために提供される。これらの実施例は、例示のみであることが意図され、そして本開示の範囲を限定することを意図されない。また、部および百分率は、他に示されない限り、重量基準である。
【実施例】
【００９４】
（実施例１）
アジドを合成する際に使用するために、トシレートを調製した。約１０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を、約３．６グラム（約５ｍｍｏｌ）のペンタエリトリトールエトキシレートおよび約１．４５グラムの水酸化ナトリウム（約３６ｍｍｏｌ）の、約１０ｍＬの水中の溶液に添加した。ペンタエリトリトールエトキシレート（時々、本明細書中でペンタエリトリトール−ＥＯと称される）は、以下の構造を有する：
【００９５】
【化２０】
0005613382.tif 000021
式（ＸＸ）において、ｎは、約３〜約６０であり、ある実施形態において、約４〜約８である。
【００９６】
次いで、約４．３１グラム（約２３ｍｍｏｌ）の固体のｐ−トルエンスルホニルクロリド（ｐ−Ｔｏｓ−Ｃｌ）を、上記溶液に、室温（約２１±５℃）で窒素雰囲気下で約２４時間かけて添加した。次いで、この反応混合物を約３０ｍＬの水で希釈し、そして４０ｍＬの酢酸エチルで４回抽出した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートし、そして高減圧下で乾燥させた。得られた生成物を、重水素化クロロホルム中でのプロトンＮＭＲによって、分析した。ＮＭＲサンプルをイソシアン酸トリクロロアセチルで処理すると、最終生成物は、約１６％の遊離ヒドロキシル基を有することが示された。
【００９７】
このように生成したポリスルホネート（これは本明細書中で、ペンタエリトリトールトシレート（ペンタエリトリトール−Ｔｏｓ）と称され得る）は、以下のとおりであった：
【００９８】
【化２１】
0005613382.tif 000022
式（ＸＸＩ）において、ｎは、約３〜約６０、ある実施形態において、約４〜約８の数である。
【００９９】
（実施例２）
４アームアジドを、ポリアセチレンとのクリック反応のために調製した。上記実施例１において調製した約２．７６グラム（約２ｍｍｏｌ）のペンタエリトリトール−Ｔｏｓポリスルホネートを、約０．５７グラム（約９ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウム（ＮａＮ３）と、約１０ｍＬのジメチルホルムアミド中で反応させた。この反応混合物を、窒素雰囲気下で約６０℃で攪拌した。この反応混合物を、約１５ｍＬの水と約４０ｍＬのエーテルとの間で分配した。これらの２つの相を分離し、そしてその水相を約２５ｍＬのエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をＮＭＲにより分析した。ＮＭＲスペクトルで、トシレート基の消失を確認した。
【０１００】
このように生成した４アームアジドは、以下のとおりであった：
【０１０１】
【化２２】
0005613382.tif 000023
式（ＸＸＩＩ）において、ｎは、約３〜約６０、ある実施形態において、約４〜約８の数である。
【０１０２】
（実施例３）
アセチレン誘導体を、クリック反応において使用するために調製した。約１５．７５グラム（約２５ｍｍｏｌ）のペンタエリトリトールプロポキシレートを、約２１．８１グラム（約１２５ｍｍｏｌ）の２，４−トリレンジイソシアネート（ＴＤＩ）に、室温（約２１±５℃）でゆっくりと添加した。次いで、この混合物を約６５℃で約１８時間加熱した。この反応混合物を、石油エーテルで７回洗浄した。これらの洗浄の各々について、約４５ｍＬの石油エーテルを添加し、そしてこの反応混合物を、約６５℃で、約１０分間〜約１５分間の時間にわたって攪拌した。この混合物をデカンテーションし、そして上清の石油エーテルをピペットで除去した。このプロセスを６回繰り返した。得られた材料を減圧下で乾燥させて、ペンタエリトリトールプロポキシレート−ＴＤＩ付加体を得た。この材料は、滴定により決定される場合、約１３．４９％の遊離イソシアネート含有量を有した。ペンタエリトリトールプロポキシレート−ＴＤＩ付加体は、図１に示される式のものであった。ここでｎは、約１〜約１５であった。
【０１０３】
約３．４６グラム（約１３．４９％の遊離ＮＣＯ）のこのペンタエリトリトールプロポキシレート−ＴＤＩ付加体を、約３．８３グラム（約４５ｍｍｏｌ）の４−ペンチン−１−オールと、約６ｍＬのＴＨＦ中で合わせた。この混合物を、約６５℃で窒素雰囲気下で約２０時間加熱した。
【０１０４】
このように生成したアセチレン誘導体は、図２に示されている。ここでｎは、約１〜約１５であった。
【０１０５】
（実施例４）
実施例２の４アームアジドを、実施例３のアセチレン誘導体と合わせて、本開示の組成物を以下のように生成した。約１００ｍｇの実施例３のアセチレン誘導体（約６８μｍｏｌ）および約１．７ｍｇ（約６８μｍｏｌ）の硫酸銅五水和物（ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ）を、ＴＨＦと水との混合物（各々約０．２５ｍＬ）に溶解し、そして約６８．６ｍｇ（約６８μｍｏｌ）の実施例２の４アームアジドおよび約５．４ｍｇのアスコルビン酸ナトリウムをＴＨＦと水との混合物（各々約０．２５ｍｌ）中に含む溶液と混合した。得られた混合物をＶｏｒｔｅｘで振盪して、本開示の組成物を生成した。
【０１０６】
種々の改変が、本明細書中に開示される実施形態に対してなされ得ることが理解される。従って、上記説明は、限定と解釈されるべきではなく、単に、代表的な実施形態の例示と解釈されるべきである。当業者は、添付の特許請求の範囲の範囲および趣旨内で、他の改変を予測する。
【図１】
0005613382.tif 000027
【図２】
0005613382.tif 000028