(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
デバイス本体と、
前記デバイス本体上に配置されたコーティングと、を備え、
前記コーティングが、前記デバイス本体上に直接設けられたプライマー層を含み、
前記プライマー層のみが、ポリ（Ｄ−乳酸）及びポリ（Ｌ−乳酸）のステレオコンプレックスを含み、
前記コーティングが、リザーバー層及びトップコート層の少なくとも１つをさらに含む、埋め込み型医療デバイス。
【請求項２】
前記コーティングが、前記リザーバー層を含む、請求項１に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項３】
前記コーティングが、前記リザーバー層上に配置されたトップコート層をさらに含む、請求項２に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項４】
デバイス本体と、
前記デバイス本体上に配置されたコーティングと、を備え、
前記コーティングが、前記デバイス本体上に直接設けられたプライマー層と、リザーバー層と、前記リザーバー層上に配置されたトップコート層とを含み、
前記プライマー層及び前記リザーバー層のみが、ポリ（Ｄ−乳酸）及びポリ（Ｌ−乳酸）のステレオコンプレックスを含む、埋め込み型医療デバイス。
【請求項５】
前記リザーバー層が、１種又は複数種の生物活性剤を含む、請求項２〜４のいずれか一項に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項６】
前記デバイス本体がステントである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の埋め込み型医療デバイス。
【請求項７】
デバイス本体を用意するステップと、
前記デバイス本体上にコーティングを配置するステップと、を含み、
前記コーティングが、前記デバイス本体上に直接設けられたプライマー層を含み、
前記プライマー層のみが、ポリ（Ｄ−乳酸）及びポリ（Ｌ−乳酸）のステレオコンプレックスを含み、
前記コーティングが、リザーバー層及びトップコート層の少なくとも１つをさらに含む、
埋め込み型医療デバイスコーティングの安定性を増大させる方法。
【請求項８】
前記コーティングが、前記リザーバー層を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記コーティングが、前記リザーバー層上に配置されたトップコート層を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
デバイス本体を用意するステップと、
前記デバイス本体上にコーティングを配置するステップと、を含み、
前記コーティングが、前記デバイス本体上に直接設けられたプライマー層と、リザーバー層と、前記リザーバー層上に配置されたトップコート層とを含み、
前記プライマー層及び前記リザーバー層のみが、ポリ（Ｄ−乳酸）及びポリ（Ｌ−乳酸）のステレオコンプレックスを含む、埋め込み型医療デバイスコーティングの安定性を増大させる方法。
【請求項１１】
前記リザーバー層が、１種又は複数種の生物活性剤を含む、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
１種又は複数種の前記生物活性剤が、イオン結合、水素結合又は共有結合によって、前記リザーバー層中のポリ（Ｄ−乳酸）及びポリ（Ｌ−乳酸）のステレオコンプレックスに連結されている、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記デバイス本体が、ステントである、請求項７〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、機械的安定性が改善した埋め込み型医療デバイスコーティング、及びそのようなコーティングでコーティングされた医療デバイスに関する。
【０００２】
［発明の背景］
ポリマーは、引っ張り強度、降伏応力、硬度、剛性、伸張性、及びガス透過性等のバルク特性により一般的に特徴づけられる。製造業者は、ある特定のポリマーが特定の用途で有用かどうか判断するためにこれらの特性を利用する。例えば、モータサイクル用のヘルメット等で用いるために硬く、耐衝撃性のある材料が求められる場合、上記バルク特性を示すポリマーが選択される。拡張型冠動脈ステントで用いるような場合など、使用目的上、柔軟性、靭性、及び伸張性が必要な場合には、異なる種類のポリマーが選択される。
【０００３】
ポリマー特性は、モノマーの種類と組成、ポリマー構造、及び分子量により影響を受ける。ポリマーの結晶化度は、ポリマーの生分解性において重要な要因であり、ポリマーの立体規則性に応じて異なる。例えば、ラセミ体のＤ，Ｌ−ポリ（ラクチド）又はポリ（グリコリド）は、Ｄ体又はＬ体のホモポリマーよりも結晶化度は低い。ポリ（ラクチド）（ＰＬＡ）、及びグリコール酸含有量が５０％未満であるそのコポリマーは、塩素化炭化水素、テトラヒドロフラン、及び酢酸エチル等の一般的溶媒に可溶であるが、一方、ポリ（グリコリド）（ＰＧＡ）は、一般的溶媒に不溶であるものの、ヘキサフルオロイソプロパノールに可溶である。
【０００４】
しかし、ポリマーのバルク特性は、時間と共に変化する可能性があり、これは経時劣化（ａｇｉｎｇ）として知られているプロセスである。経時劣化により、ポリマーは当初意図した目的にとって不適当なものになり、そのようなポリマーを含む構造体が使用に耐えなくなる可能性がある。
【０００５】
ポリマーは、物理的、化学的、及び／又は電気的プロセスにより経時劣化する。化学的な経時劣化は、空気（酸素）、湿気、溶媒、放射線、熱、及び光等の外的要因にポリマーが暴露されることに起因する。電気的な経時劣化は、通常約３キロボルトを超える電圧において生じる、電圧誘発ストレスに起因する。物理的な経時劣化は、本発明の主要たる関心事であるが、これは、残留応力及び負荷応力に起因する。
【０００６】
これは、ポリマーでコーティングされた埋め込み型医療デバイス、例えば、薬物溶出型ステント（ＤＥＳ）にも当てはまる。ＤＥＳの有効性は、それが制御された方式で薬物を放出する能力に関連している。これを実現する１つの方法は、薬物リザーバー層上に配置された速度制御層、例えば、トップコート層をＤＥＳ上に備えることであり、同層は、ある特定の薬物、又は下のリザーバー層から移動してきた薬物の放出を調節する能力に応じて選択された、１つ又は複数のポリマーを含む。
【０００７】
ステントからの薬物の放出を制御する別の方法は、薬物の放出速度を調節するポリマーマトリックスを含む薬物リザーバー層に薬物を封入することによる。実際、薬物とポリマーの比を調整することにより、薬物放出を制御することができる。
【０００８】
しかし、上記のいずれの状況においても、ポリマーの選択が、デバイスからの薬物放出、並びにデバイス上のポリマーの長期安定性に大きく影響を及ぼす。
【０００９】
従って、必要とされるのは、コーティングされた医療デバイスの耐用年数を延長し、また薬物溶出デバイスの放出速度に対して更なる制御レベルを付加するような、ポリマーの経時劣化過程を緩和する方法である。本発明は、当技術分野における上記問題及びその他の問題を解決するコーティングを提供する。
【００１０】
［発明の概要］
本発明は、デバイス本体と、前記デバイス本体上に配置されたポリ（Ｄ−乳酸）（ＰＤＬＡ）及びポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）のステレオコンプレックスを含むコーティングと、を備える、埋め込み型医療デバイスに関し、前記コーティングは、プライマー層、リザーバー層、トップコート層、又はこれらの任意の組み合わせを形成しうる。このデバイス本体は、ステントでありうる。
【００１１】
様々な態様では、コーティングはデバイス本体上に配置されたプライマー層を形成しうる。
【００１２】
様々な態様では、コーティングはデバイス本体上に配置されたリザーバー層を形成しうる。前記リザーバー層は、１つ又は複数の生物活性剤を含みうる。
【００１３】
様々な態様では、コーティングはリザーバー層上に配置されたトップコート層を形成しうる。この態様では、前記リザーバー層は、前記コーティングから形成されうる。
【００１４】
本発明の別の態様は、デバイス本体を用意するステップと、ポリ（Ｄ−乳酸）及びポリ（Ｌ−乳酸）のステレオコンプレックスを含むコーティングを前記デバイス本体上に配置するステップと、を含む、埋め込み型医療デバイスコーティングの安定性を増大させるための方法に関する。このデバイス本体はステントでありうる。
【００１５】
様々な態様では、コーティングはデバイス本体上に配置されたプライマー層を形成しうる。
【００１６】
様々な態様では、コーティングはデバイス本体上に配置されたリザーバー層を形成しうる。
【００１７】
様々な態様では、コーティングは、リザーバー層上に配置されたトップコート層を形成しうる。この態様では、前記リザーバー層は、前記コーティングから形成されうる。
【００１８】
［詳細な説明］
本発明は、デバイス本体と、ポリ（Ｄ−乳酸）及びポリ（Ｌ−乳酸）のステレオコンプレックスを含む、前記デバイス本体上に配置されたコーティングと、を備える、埋め込み型医療デバイスに関し、前記コーティングは、プライマー層、リザーバー層、トップコート層、又はこれらの任意の組み合わせを形成しうる。このデバイス本体は、ステントでありうる。
【００１９】
本明細書で用いられる、「埋め込み型医療デバイス」とは、全体的又は部分的に、外科的又は内科的に、患者の身体内に導入され、又は医学的介入により自然開口部内に導入されるあらゆる種類の器具を指し、手術後その場に留めることが意図されている。埋め込み期間は実質的に永久でありえ、すなわち、患者の余命期間；デバイスが生分解されるまで；又は物理的に除去されるまで；その場に留めることが意図されている。埋め込み型医療デバイスの例として、埋め込み型心臓ペースメーカー及び除細動器；前記のためのリード及び電極；神経、膀胱、括約筋、及び横隔膜刺激装置等の埋め込み型臓器刺激装置；蝸牛インプラント；プロテーゼ；血管グラフト；自己拡張型ステント；バルーン拡張型ステント；ステントグラフト；グラフト；ＰＦＯ閉鎖デバイス；動脈閉鎖デバイス；人工心臓弁及び脳脊髄液シャントが挙げられるが、但し、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書で用いられる、「デバイス本体」とは、コーティング、又はデバイスそれ自体を構成する材料とは異なる材料の層が設けられていない外表面を有する、完全形成された埋め込み型医療デバイスを指す。但し、「外表面」とは、身体組織又は体液と接触する、空間的に方向性のあるあらゆる表面を意味する。「デバイス本体」の例は、ＢＭＳ、すなわちベアメタルステントであり、これは、その構成金属とは異なる何らかの材料の層でコーティングされていない、完全形成型の有用なステントである。デバイス本体とは、ＢＭＳだけでなく、デバイスが何でできているかを問わず、コーティングされていないあらゆるデバイスも指すものと理解される。
【００２１】
現時点では、本発明のコーティングと共に用いられる、好ましい埋め込み型医療デバイスは、ステントである。
【００２２】
ステントは、一般的に、患者身体内に留置して組織を保持するのに用いられるあらゆるデバイスを指す。特に有用なステントは、腫瘍（例えば、胆管、食道、又は気管／気管支における）；良性膵疾患；冠動脈疾患；頸動脈疾患；腎動脈疾患；及び末梢動脈疾患、例えばアテローム性動脈硬化症；再狭窄；及び不安定プラーク等を含む、但し、これらに限定されない、疾患又は障害により、血管が狭窄又は閉鎖したときに、患者身体内の血管開通性を維持するために用いられるステントである。例えば、ステントは、不安定プラーク（ＶＰ）近傍にある血管壁を強化するのに用いることができる。ＶＰとは、炎症により引き起こされたと考えられる、動脈内の脂肪性集積物（ｆａｔｔｙ  ｂｕｉｌｄ−ｕｐ）を指す。ＶＰは、崩壊して血栓形成を引き起こす恐れのある、薄い線維性被膜で覆われている。従って、ステントは血管の開通性の維持を可能にするだけでなく、ＶＰ崩壊に対するシールドとしての役目も果たすことができる。ステントは、神経、頸動脈、冠動脈、肺、大動脈、腎、胆管、腸骨部、大腿部、及び膝窩部、並びにその他末梢部の血管系において、但し、これらに限定されることなく、使用可能である。ステントは、血栓症、再狭窄、出血、血管解離又は穿孔、動脈瘤、慢性完全閉塞、跛行、吻合部増殖、胆管閉塞、及び尿管閉塞等の、但し、これらに限定されない障害の治療又は予防で使用可能である。
【００２３】
上記用途に加え、ステントは、患者身体内の特定の治療部位に、生物活性剤を局所送達するためにも利用可能である。実際、生物活性剤の送達は、ステントの唯一の目的となりうるが、また、ステントは、薬物送達と共に上記で議論したような、付随的な利益をもたらす別の用途を主たる目的とすることができる。
【００２４】
開通性を維持するために用いられるステントは、通常、圧縮された状態で目標部位まで送達され、次いで、ステントが挿入された血管に適合するように広げられる。目標の場所に到達したら、ステントは自己拡張し、又はバルーンにより拡張することができる。但し、ステントが拡張することから、ステントのコーティングは柔軟性を有し、また伸張できるようでなければならない。
【００２５】
ステント材料の例として、ステンレス鋼、ニチノール、タンタル、タンタル合金、チタン、チタン合金、コバルトクロム、合金ｘ、ニオブ、ニオブ合金、ジルコニウム及びジルコニウム合金が挙げられ、但し、これらに限定されない。
【００２６】
本発明の埋め込み型医療デバイス、例えばステントには、デバイス本体上に配置されたＰＤＬＡとＰＬＬＡのステレオコンプレックスを含むコーティングが含まれる。
【００２７】
本明細書で用いられる、「ステレオコンプレックス」とは、超分子的に（ｓｕｐｒａ−ｍｏｌｅｃｕｌａｒｌｙ）結合した、個々のＰＤＬＡ及びＰＬＬＡポリマー鎖を含むポリマー構造を指す。
【００２８】
本明細書で用いられる、「超分子的（ｓｕｐｒａ−ｍｏｌｅｃｕｌａｒ）」相互作用とは、異なるポリマー鎖における化学基間の非共有結合的相互作用を指す。
【００２９】
本明細書で用いられる、「ステレオコンプレックス」とは、２つの相補的な立体規則性ポリマー間の立体選択的相互作用をも意味しうるが、これらのポリマーは、互いに連動して、新たな複合体を形成し、親ポリマーと比較して異なった物理特性を示す。
【００３０】
本明細書で用いられる、表示基材、例えば、デバイス本体「上に配置された」層として記載される材料とは、前記表示基材の実質的に露出表面全体に直接設けられた、材料の比較的薄いコーティングを指す。但し、用語「〜上に配置された」とは、基材に設けられた（ｉｎｔｅｒｖｅｎｉｎｇ  ｌａｙｅｒ）に、材料の薄い層を設けることも意味し、そこでは、介在層が存在しなかったならば、前記材料は前記基材の実質的に露出表面全体を覆うように、前記材料は設けられる。
【００３１】
本明細書で用いられる、「プライマー層」とは、デバイス本体を構成する材料に対して良好な接着特性を示し、またデバイス本体上にコーティングされることとなる任意の材料に対して良好な接着特性を示す、１種のポリマー又は複数のポリマーのブレンドからなるコーティングを指す。プライマー層は、デバイス本体と前記デバイス本体に付加されることとなる材料との間の中間層（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｒｙ  ｌａｙｅｒ）としての役目を果たすように、前記デバイス本体上に直接設けられる。プライマーの例として、シラン；チタン酸塩；ジルコン酸塩；ケイ酸塩；パリレン；ビニルアルコールコポリマー；アクリル酸コポリマー；メタクリル酸コポリマー；ポリエチレンアミン；ポリアリルアミン；ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）とのアクリレート及びメタクリレートポリマーが挙げられ、但し、これらに限定されない。本発明の、現在好ましいいくつかの実施形態では、プライマー層には、本発明のステレオコンプレックスが含まれうる。
【００３２】
本明細書で用いられる、「リザーバー層」とは、医療デバイスに平滑に設けられた１つ若しくは複数の生物活性剤の層、又は、ポリマー若しくはポリマーのブレンドの層であって、その３次元構造内に１つ若しくは複数の生物活性剤を分散させた層のいずれかを指す。ポリマーリザーバー層は、溶出により、又はポリマーが生分解した結果、生物活性剤が当該層から周囲の環境に放出されるように設計されるが、但し、これらに限定されない。リザーバー層は、一般的に、生体内で安定又は生分解性でありえ、疎水性又は親水性でありうる生体適合性ポリマーを含む。適するポリマーは、当業者にとって既知である。本発明の、現在好ましいいくつかの実施形態では、リザーバー層は本発明のステレオコンプレックスを含みうる。本明細書で用いられる、「生体適合性」とは、合成されたままの無処理状態、及び分解された状態、すなわちその分解生成物のいずれの状態においても、生体組織に対して無毒である、又は少なくとも毒性が最低限度であるポリマー；生体組織に傷害をもたらさない、又は少なくとも最低限度かつ修復可能に傷害をもたらすポリマー；及び／又は生体組織に免疫反応を引き起こさない、又は最低限度で、及び／又は制御可能に免疫反応を引き起こすポリマーを指す。
【００３３】
生物活性剤は、本明細書では、抗増殖剤、抗炎症剤、抗新生物薬、抗有糸分裂薬、抗血小板薬、抗凝固剤、抗フィブリン薬、抗アンチトロンビン薬、細胞増殖抑制剤、抗生物質、抗アレルギー剤、抗酵素剤、血管形成剤、細胞保護剤、心臓保護剤、増殖剤、ＡＢＣ  Ａ１アゴニスト又は抗酸化物質を含む、但し、これらに限定されない群から選択されうる薬物又は治療薬も指す。
【００３４】
本明細書で用いられる、「トップコート層」とは、周囲への生物活性剤の放出速度を調整するように、薬物リザーバー層上に設けられるポリマー層を指す。速度制御層は、単純に、放出速度を実践者が望む速度に正確に「調整する」ために用いることができるが、一方、生物活性剤が適合性を有するポリマー又はポリマーのブレンドは、薬物リザーバー層としてのコーティングにしては、生物活性物質に対して透過性が高すぎ、その結果、患者の身体内に生物活性物質があまりにも速く放出、送達されるので、この速度制御層は、当該構築物に必要な付加物となりうる。用語「トップコート層」は、外部環境と接し、一連の層の最終的な層として配置される最も外側の層も指す。本発明の現在好ましいいくつかの実施形態では、トップコート層には、本発明のステレオコンプレックスを含めることができる。
【００３５】
本発明の埋め込み型医療デバイスは、本発明により任意の組合せが包含されるけれども、少なくともコーティング層の１つに、ＰＤＬＡとＰＬＬＡのステレオコンプレックスを必然的に含むことを理解されたい。例えば、プライマー層「ｐｌ」、リザーバー層「ｒｌ」、及びトップコート層「ｔｌ」は、全て、本発明のステレオコンプレックスからなることができ、ｐｌ＋ｒｌ＋ｔｌと表わされる。また、ｐｌ＋ｔｌ、又はｐｌ＋ｒｌ、又はｒｌ＋ｔｌと表わされるコーティングも可能である。但し、どの層、又はどの複数の層に、本発明のステレオコンプレックスを含めるかの決定は、実践者に任されている。
【００３６】
実践者がどの層設計を用いるかにかかわらず、デバイス上にコーティングされたＰＤＬＡ及びＰＬＬＡのステレオコンプレックスは、ＰＤＬＡ及び／又はＰＬＬＡのホモポリマー又はコポリマーのいずれよりも高いＴｇ及びＴｍを示し、従って改善した機械特性と共に、増大した安定性を示す。従って、そのようなステレオコンプレックスでコーティングされたステントは、当該コーティングは準結晶性であるため、物理的な経時劣化を起こしにくい傾向にある。更に、生物活性剤の制御放出の観点から、ステレオコンプレックスを含むコーティングは、その後の薬物放出速度の変動がより小さいであろう。
【００３７】
ＰＤＬＡとＰＬＬＡのステレオコンプレックスを形成する方法は、当業者にとって既知である。但し、典型的な２つの方法として、溶媒中に複数のポリマーを溶解する方法、又は複数のポリマーを共に融解及び混合する方法のいずれかが、最初に関係する。得られた混合物は、次に、ポリマーがコンプレックスを形成し、ポリマーが溶液から析出するか、又は融解状態から凝固するか、いずれかの条件下で貯蔵される。
【００３８】
ステレオコンプレックスが形成されるようにポリマーを溶解するのに用いることができる溶媒として、ジオキサン；クロロホルムテトラヒドロフラン；酢酸エチル；アセトン；Ｎ−メチルピロリドン；乳酸エチル及び乳酸メチル；酢酸エチル；並びにこれら溶媒の混合物；並びに、例えば水、短鎖アルコール、及びカルボン酸（５炭素原子以下）等のその他の溶媒；が挙げられ、但し、これらに限定されない。析出物の粒子径は、選択された溶媒、薬物、ポリマー濃度、及び反応条件（温度、混合、容積等）により制御され、これら全ては、当業者により、必要以上の実験をすることなく明らかにすることができる。
【００３９】
本発明の生物活性剤は、ステレオコンプレックス上、又は内部に組み込むことができる。この生物活性剤は、イオン結合、水素結合、又は、共有結合形成を含むその他の種類の結合形成により、ステレオコンプレックスに連結させることができる。生物活性剤が析出し、又は冷えるに従い分子がポリマーコンプレックス中に取り込まれるように、複数のポリマーが溶液中で共に混合され、又は融解される場合には、生物活性剤をステレオコンプレックス中に組み込むことができる。また、それは、デバイス上にコーティングされる際に、ステレオコンプレックスと共に物理的に混合することも可能である。或いは、生物活性剤を、コンプレックス形成後にステレオコンプレックスに連結させることも可能である。
【００４０】
デバイス上、及び／又はその他のコーティング層上に、本発明のステレオコンプレックスコーティングを配置する方法として、ディップコーティング、スプレーコーティング（電気スプレーコーティングを含む）、粉体コーティング、インクジェットの利用、及び当業者に既知のその他の技法が挙げられるが、但し、これらに限定されない。
【００４１】
本発明の別の態様は、埋め込み型医療デバイスコーティングの安定性を増大させる方法に関連し、同方法には、デバイス本体を用意するステップと、前記デバイス本体上に、ポリ（Ｄ−乳酸）及びポリ（Ｌ−乳酸）のステレオコンプレックスを含むコーティングを配置するステップと、が含まれる。このデバイス本体は、ステントでありうる。
【００４２】
様々な態様では、コーティングはデバイス本体上に配置されたプライマー層を形成することができる。
【００４３】
様々な態様では、コーティングはデバイス本体上に配置されたリザーバー層を形成することができる。
【００４４】
様々な態様では、コーティングはリザーバー層上に配置されたトップコート層を形成することができる。この態様では、前記リザーバー層は前記コーティングから形成されうる。
【００４５】
本発明の具体的な実施形態を示し、説明したが、そのより広い態様においては、本発明から逸脱することなく変更及び修正を加えることが可能であるということは、当業者にとって明白であろう。従って、特許請求の範囲には、本発明の真の精神及び範囲に含まれるそのような全ての変更及び修正が、その範囲内に含まれることとなる。