(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005645823.tif 000033
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、それぞれ水素原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基を示し（但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基を示す。）、あるいは、
Ｒ１とＲ２が、隣接する炭素原子と一緒になって、（ａ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−４シクロアルキル基、（ｂ）ハロゲン原子およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されたフェニル基、または（ｃ）フリル基を形成し；および
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−３アルキル基を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基であり（但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つがハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基である。）、あるいは、
Ｒ１とＲ２が、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキル基、または、ハロゲン原子およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されたフェニル基を形成し；かつ
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−３アルキル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、（１）共にハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基であり、または（２）いずれか一方がエチル基であり、もう一方が水素原子であり、あるいはＲ１とＲ２が、隣接する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基、シクロブチル基、３−フルオロフェニル基または３−メトキシフェニル基を形成し；かつ
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、それぞれ水素原子またはメチル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、それぞれハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基であり、あるいは、
Ｒ１とＲ２が、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキル基、またはハロゲン原子で置換されたフェニル基を形成し；かつ
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−３アルキル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、共にハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基であり、あるいは、
Ｒ１とＲ２が、隣接する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基、シクロブチル基または３−フルオロフェニル基を形成し；
Ｒ３が、水素原子であり；かつ
Ｒ４が、水素原子またはメチル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
８−（３−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩。
【請求項７】
８−シクロプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩。
【請求項８】
８−（１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩。
【請求項９】
８−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩。
【請求項１０】
（２Ｓ）−８−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩。
【請求項１１】
（２Ｓ）−２−メチル−８−（１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩。
【請求項１２】
８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩。
【請求項１３】
（２Ｓ）−２−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物もしくはその塩を含有する医薬。
【請求項１５】
セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤である、請求項１４記載の医薬。
【請求項１６】
下部尿路症状、肥満、および/または臓器脱の予防または治療薬である、請求項１４記載の医薬。
【請求項１７】
下部尿路症状、肥満および/または臓器脱の予防または治療薬を製造するための、請求項１記載の化合物もしくはその塩の使用。
【請求項１８】
下部尿路症状、肥満および/または臓器脱の予防または治療のための、請求項１記載の化合物もしくはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有し、下部尿路症状、肥満および／または臓器脱などの治療または予防剤等として有用なチエノオキサゼピン誘導体に関する。【０００２】
（発明の背景）
セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体は、生体内伝達物質セロトニンの受容体の一つであり、主に中枢神経系に分布し、生体内の多くの生理機能を制御している。代表的な例として食欲の制御があり、中枢セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体を刺激すると摂食行動が低下して体重が減少することが、げっ歯類の研究で明らかにされている。また、ヒトにおいてもセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤を投与すると、食欲が抑制されて体重が減少することが報告されている（非特許文献１参照）。その他、中枢セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体刺激は、うつ関連行動を抑制することがセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤を用いたラット試験で示されている（非特許文献２参照）ほか、不安など多くの中枢神経疾患にも有効であると報告されている（非特許文献３参照）。セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体は、仙髄における副交感神経核および運動神経細胞体にも高発現部位があり、末梢神経機能を制御していると考えられている（非特許文献４参照）。ラットにセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤を投与すると、陰茎勃起が誘発される（非特許文献５参照）ほか、尿道抵抗が高まることが報告されており（特許文献１参照）、これらの作用はいずれも仙髄セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体を刺激した作用であるとされている。セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤には多くの臨床応用が考えられ、特に、抗肥満薬、抗うつ薬、抗不安薬、男性勃起不全治療薬および腹圧性尿失禁治療薬などとして期待されている。
また、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤は、骨盤底筋群の脆弱化により臓器が正常位置から脱出することが原因で起こる疾患、例えば、臓器脱（例えば、骨盤臓器脱、性器脱、子宮脱、膀胱脱、直腸脱、尿道脱、尿道過可動、小腸瘤、直腸瘤、膀胱瘤、会陰体損傷、骨盤底ヘルニア等）の予防または治療薬として有用である(例えば、特許文献２参照)。
骨盤臓器脱とは、膣前壁、膣後壁、子宮、子宮摘出後の膣断端または膀胱が下垂して膣出口部より突出する疾患を指し、更に、直腸脱とは、同じく直腸が下垂して肛門部より突出する症状を特徴とする。また、膀胱瘤および小腸瘤とは、それぞれ膀胱または小腸が下垂して膣出口部より突出する疾患を指す（例えば、非特許文献６および非特許文献７参照）。これら下垂は、いきみ、あるいは重い荷物を持つ等により腹圧が一過性に上昇した時により顕著になる。これらの疾患は、女性に多く、出産、加齢、肥満が危険因子として知られており、膀胱を含めた骨盤内臓器などを支持する骨盤底筋群、筋膜および臓器周囲の結合組織が弱体化することがその一因とされている。骨盤底筋群は、ハンモック状に骨盤に附着する骨格筋であり、常時、収縮をある程度維持し、骨盤内の臓器を下から支える役割を果たしている。骨盤臓器脱、直腸脱、膀胱瘤および小腸瘤では、この骨盤底筋群が弱体化することにより臓器重量を支えきれずに骨盤内臓器および直腸が下垂するとされ（例えば、非特許文献６および非特許文献７参照）、特に腹圧が上昇した場合には高まった圧に対抗できず、突出がより顕著になると考えられる。一方、腹圧が上昇した際には膀胱が圧迫され、膀胱−脊髄−骨盤底筋群および尿道を経由する反射により骨盤底筋群および尿道括約筋が収縮して尿道内圧を高め、尿失禁を防ぐことが報告されている（例えば、非特許文献８参照）。同様に、腹圧上昇時には、反射性に骨盤底筋群が収縮し、尿失禁のみならず膀胱、小腸を含む骨盤内臓器の下垂も防ぐ（例えば、特許文献２参照）。この反射経路または骨盤底筋群に障害があると、骨盤底筋群の十分な収縮が得られず、膀胱、小腸を含む骨盤内臓器の支持が不十分になる。臓器脱は、骨盤底筋群の収縮力が不十分であるために、骨盤底臓器（尿道、膀胱、子宮、小腸、直腸など）などが膣出口部や直腸出口部から外部に突出する疾患である。臓器脱には、突出する臓器の種類によって、直腸脱、子宮脱、尿道脱、膀胱瘤および小腸瘤等の形態がある。
セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有する縮合複素環化合物は公知である（例えば、特許文献３、４、１２および１３参照）。また、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体に結合する化合物が腹圧性尿失禁等の治療に有用であることも公知である（例えば、特許文献５〜９参照）。
また、ベンゾジアゼピン系、ピリドオキサゼピン系等の縮合複素環化合物も公知である（例えば、特許文献１０および１１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第０４／０９６１９６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０７／１３２８４１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／０４０４５７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０８／１０８４４５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／０８３８６３号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０３／０９７６３６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０４／０００８２９号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０４／０００８３０号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０２／００８１７８号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０４／０６７００８号パンフレット
【特許文献１１】特開２００６−０５６８８１号
【特許文献１２】国際公開第０８／００７６６１号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０８／００７６６４号パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ、２００６年、第１５巻、ｐ．２５７−２６６
【非特許文献２】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９８年、第２８６巻、ｐ．９１３−９２４
【非特許文献３】Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ、２００２年、第７１巻、ｐ．５３３−５５４
【非特許文献４】Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９年、第９２巻、ｐ．１５２３−１５３７
【非特許文献５】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００４年、第４８３巻、ｐ．３７−４３
【非特許文献６】Ｌａｎｃｅｔ、２００７年、第３６９巻、ｐ．１０２７−３８
【非特許文献７】Ｅｕｒｏｐｉａｎ  Ｕｒｏｌｏｇｙ、２００７年、第５１巻、ｐ．８８４−８８６
【非特許文献８】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２００４年、第２８７巻、ｐ．Ｆ４３４−４４１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有し、下部尿路症状、肥満および／または臓器脱等の治療または予防剤等として有用であり、かつ、受容体選択性、薬効、作用時間、特異性、低毒性等の点で優れた性質を有する化合物の開発が望まれている。【０００６】
本発明は、公知化合物（前記の化合物を含む）とは化学構造が異なる、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用等を有するチエノオキサゼピン誘導体を含む下部尿路症状、肥満および／または臓器脱等の疾患の予防または治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、以下の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が、優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有することを見出し、さらなる研究により、本発明を完成するに至った。【０００８】
すなわち、本発明は、
［１］式（Ｉ）【０００９】
【化１】
0005645823.tif 000002
【００１０】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、それぞれ水素原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基を示し（但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基を示す。）、あるいは、
Ｒ１とＲ２が、隣接する炭素原子と一緒になって、（ａ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−４シクロアルキル基、（ｂ）ハロゲン原子およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されたフェニル基、または（ｃ）フリル基を形成し；および
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−３アルキル基を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、「化合物（Ｉ）」と称する場合がある）；
［２］Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基であり（但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つがハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基である。）、あるいは、
Ｒ１とＲ２が、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキル基、または、ハロゲン原子およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されたフェニル基を形成し；かつ
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−３アルキル基である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［３］Ｒ１およびＲ２が、（１）共にハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基であり、または（２）いずれか一方がエチル基であり、もう一方が水素原子であり、あるいはＲ１とＲ２が、隣接する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基、シクロブチル基、３−フルオロフェニル基または３−メトキシフェニル基を形成し；かつ
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、それぞれ水素原子またはメチル基である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［４］Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、それぞれハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基であり、あるいは、
Ｒ１とＲ２が、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキル基、またはハロゲン原子で置換されたフェニル基を形成し；かつ
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−３アルキル基である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［５］Ｒ１およびＲ２が、共にハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基であり、あるいは、
Ｒ１とＲ２が、隣接する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基、シクロブチル基または３−フルオロフェニル基を形成し；
Ｒ３が、水素原子であり；かつ
Ｒ４が、水素原子またはメチル基である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［６］８−（３−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩；
［７］８−シクロプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩；
［８］８−（１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩；
［９］８−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩；
［１０］（２Ｓ）−８−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩；
［１１］（２Ｓ）−２−メチル−８−（１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩；
［１２］８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩；
［１３］（２Ｓ）−２−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩；
［１４］上記［１］記載の化合物またはその塩のプロドラッグ；
［１５］上記［１］記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグを含有する医薬；
［１６］セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤である、上記［１５］記載の医薬；
［１７］下部尿路症状、肥満、および/または臓器脱の予防または治療薬である、上記［１５］記載の医薬；
［１８］哺乳動物に対して、上記［１］記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における下部尿路症状、肥満、および/または臓器脱の予防または治療方法；
［１９］下部尿路症状、肥満および/または臓器脱の予防または治療薬を製造するための、上記［１］記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグの使用；
［２０］下部尿路症状、肥満および/または臓器脱の予防または治療のための、上記［１］記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグ；
等に関する。
【発明の効果】
【００１１】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグは、優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有するため、総てのセロトニン５−ＨＴ２Ｃ関連疾患、例えば、下部尿路症状、肥満および／または臓器脱等の安全な予防または治療薬として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−３アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−３アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等を意味する。
【００１３】
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、それぞれ水素原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基であり（但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基である。）、あるいは、
Ｒ１とＲ２が、隣接する炭素原子と一緒になって、（ａ）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−４シクロアルキル基、（ｂ）ハロゲン原子およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されたフェニル基、または（ｃ）フリル基を形成する。
【００１４】
Ｒ１またはＲ２で示される「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基」の「Ｃ１−３アルキル基」は、上記「ハロゲン原子」から選択される任意の数の置換基で置換されていてもよい。該「ハロゲン原子」の数は、置換可能な限り制限はなく、好ましくは１〜３個（より好ましくは１または２個、特に好ましくは１個）である。該「ハロゲン原子」が２個以上存在する場合、それらは互いに同一でも異なっていてもよい。
このような「ハロゲン原子」としては、フッ素原子が好ましい。
該「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基」としては、１〜３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基がより好ましい。
【００１５】
Ｒ１とＲ２が、隣接する炭素原子と一緒になって形成してもよい「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−４シクロアルキル基」の「Ｃ３−４シクロアルキル基」は、上記「ハロゲン原子」から選択される任意の数の置換基で置換されていてもよい。該「ハロゲン原子」の数は、置換可能な限り制限はなく、好ましくは１〜３個（より好ましくは１または２個、特に好ましくは１個）である。該「ハロゲン原子」が２個以上存在する場合、それらは互いに同一でも異なっていてもよい。
このような「ハロゲン原子」としては、フッ素原子が好ましい。
該「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−４シクロアルキル基」としては、Ｃ３−４シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基）が好ましい。
【００１６】
Ｒ１とＲ２が、隣接する炭素原子と一緒になって形成してもよい「ハロゲン原子およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されたフェニル基」の「フェニル基」は、上記「ハロゲン原子」および上記「Ｃ１−３アルコキシ基」から選択される任意の数の置換基で置換されている。該置換基の数は、置換可能な限り制限はなく、好ましくは１〜３個（より好ましくは１または２個、特に好ましくは１個）である。該置換基が２個以上存在する場合、それらは互いに同一でも異なっていてもよい。
このような「ハロゲン原子」としては、フッ素原子が好ましい。
このような「Ｃ１−３アルコキシ基」としては、メトキシ基が好ましい。
該「ハロゲン原子およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されたフェニル基」としては、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）またはＣ１−３アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されたフェニル基が好ましく、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−メトキシフェニル基がより好ましい。
【００１７】
Ｒ１とＲ２が、隣接する炭素原子と一緒になって形成してもよい「フリル基」としては、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基等が挙げられ、フラン−３−イル基が好ましい。
【００１８】
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、同一または異なって、それぞれ水素原子または、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基であり（但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基である。）、より好ましくは、同一または異なって、それぞれ水素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基である（但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、メチル基、エチル基またはトリフルオロメチル基である。）。
さらに好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、（１）共にハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいメチル基であり、または（２）いずれか一方がエチル基であり、もう一方が水素原子である。
【００１９】
別の態様として、Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、同一または異なって、それぞれハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基であり、より好ましくは、共にハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいメチル基である。
【００２０】
また、Ｒ１とＲ２は、隣接する炭素原子と一緒になって、（ａ）Ｃ３−４シクロアルキル基、（ｂ）ハロゲン原子およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されたフェニル基、または（ｃ）フリル基を形成することも好ましい。
好ましくは、Ｒ１とＲ２は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキル基；ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）またはＣ１−３アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されたフェニル基；フリル基を形成し、より好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−メトキシフェニル基、フリル基（好ましくは、フラン−３−イル基）を形成する。
【００２１】
別の態様として、Ｒ１とＲ２は、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキル基；ハロゲン原子およびＣ１−３アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されたフェニル基を形成することが好ましく、シクロプロピル基、シクロブチル基、３−フルオロフェニル基、３−メトキシフェニル基を形成することがより好ましい。
特に好ましくは、Ｒ１とＲ２は、隣接する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基、シクロブチル基、３−フルオロフェニル基を形成する。
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−３アルキル基である。
Ｒ３またはＲ４で示される「Ｃ１−３アルキル基」としては、メチル基が好ましい。
Ｒ３は、好ましくは水素原子、メチル基であり、より好ましくは水素原子である。
Ｒ４は、好ましくは、水素原子、メチル基である。
【００２２】
化合物（Ｉ）としては、
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基）であり（但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つがハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基）である。）；あるいは、
Ｒ１とＲ２が、隣接する炭素原子と一緒になって、（ａ）Ｃ３−４シクロアルキル基、（ｂ）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）もしくはＣ１−３アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されたフェニル基、または（ｃ）フリル基を形成し；かつ
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、それぞれ水素原子、Ｃ１−３アルキル基（好ましくは、メチル基）である化合物、またはその塩が好ましい。
より好ましくは、化合物（Ｉ）は、
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、それぞれハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基）であり、あるいは、
Ｒ１とＲ２が、隣接する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基、シクロブチル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−メトキシフェニル基、フリル基（好ましくは、フラン−３−イル基）を形成し；かつ
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−３アルキル基（好ましくは、メチル基）である化合物、またはその塩である。
さらに好ましくは、化合物（Ｉ）は、
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、それぞれハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基（好ましくは、メチル基、トリフルオロメチル基）であり、あるいは、
Ｒ１とＲ２が、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキル基、またはハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されたフェニル基を形成し；かつ
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−３アルキル基（好ましくは、メチル基）である化合物、またはその塩である。
特に好ましくは、化合物（Ｉ）は、
Ｒ１およびＲ２が、共にハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいメチル基であり、あるいは、
Ｒ１とＲ２が、隣接する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基、シクロブチル基または３−フルオロフェニル基を形成し；
Ｒ３が、水素原子であり；かつ
Ｒ４が、水素原子またはメチル基である化合物、またはその塩である。
【００２３】
別の態様として、化合物（Ｉ）としては、
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、それぞれ水素原子またはハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基）であり（但し、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つがハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基）である。）；あるいは、
Ｒ１とＲ２が、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキル基、または、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）およびＣ１−３アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる置換基で置換されたフェニル基を形成し；かつ
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−３アルキル基（好ましくは、メチル基）である化合物、またはその塩が好ましい。
より好ましくは、化合物（Ｉ）は、
Ｒ１およびＲ２が、（１）共にハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいメチル基であり、または（２）いずれか一方がエチル基であり、もう一方が水素原子であり、あるいは
Ｒ１とＲ２が、隣接する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基、シクロブチル基、３−フルオロフェニル基または３−メトキシフェニル基を形成し；かつ
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、それぞれ水素原子またはメチル基である化合物、またはその塩である。
【００２４】
また別の態様として、化合物（Ｉ）としては、
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、それぞれハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基）であり；あるいは、
Ｒ１とＲ２が、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキル基、または、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されたフェニル基を形成し；かつ
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−３アルキル基（好ましくは、メチル基）である化合物、またはその塩が好ましい。
より好ましくは、化合物（Ｉ）は、
Ｒ１およびＲ２が、同一または異なって、それぞれハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基）であり；あるいは、
Ｒ１とＲ２が、隣接する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基またはシクロブチル基を形成し；かつ
Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、それぞれ水素原子またはＣ１−３アルキル基（好ましくは、メチル基）である化合物、またはその塩である。
【００２５】
さらに別の態様として、化合物（Ｉ）としては、
Ｒ１およびＲ２が、共にハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいメチル基であり、あるいは
Ｒ１とＲ２が、隣接する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基、シクロブチル基または３−フルオロフェニル基を形成し；
Ｒ３が、水素原子であり；かつ
Ｒ４が、水素原子またはメチル基である化合物、またはその塩が好ましい。
より好ましくは、化合物（Ｉ）は、
Ｒ１およびＲ２が、共にハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいメチル基であり、あるいは
Ｒ１とＲ２が、隣接する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基またはシクロブチル基を形成し；
Ｒ３が、水素原子であり；かつ
Ｒ４が、水素原子またはメチル基である化合物、またはその塩である。
【００２６】
化合物（Ｉ）としては、下記の実施例１〜２１に記載の化合物またはその塩が好ましく、特に、
８−（３−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩（実施例２）、
８−シクロプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩（実施例３）、
８−（１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩（実施例４）、
８−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩（実施例５）、
（２Ｓ）−８−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩（実施例１２）、
（２Ｓ）−２−メチル−８−（１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩（実施例１５）、
８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩（実施例２０）、および
（２Ｓ）−２−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンまたはその塩（実施例２１）
が好ましい。
【００２７】
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
化合物（Ｉ）は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれでもよい。
同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
また、化合物（Ｉ）の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も化合物（Ｉ）に包含される。
【００２８】
以下に、本発明の化合物（Ｉ）の製造法を説明する。
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば下記Ａ法、Ｂ法、Ｂ’法、Ｃ法、Ｄ法、あるいはこれらに準ずる方法を用いて製造することができる。
なお、以下の各製造法において、原料化合物および製造中間体は、塩として用いてもよく、このような塩としては、例えば、前述の化合物（Ｉ）の塩と同様のもの等が挙げられる。
また、各製造法で得られる製造中間体は、反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離、精製して用いてもよい。
また、各式の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることもできる。
【００２９】
化合物（Ｉ）は、例えば以下に示すＡ法、またはそれに準ずる方法により製造することができる。
〔Ａ法〕
【００３０】
【化２】
0005645823.tif 000003
【００３１】
〔式中、Ｐｇは保護基を示し；Ｘはハロゲン原子を示し；Ｍはエステル化されていてもよいボロン酸基、ハロゲン化されていてもよいマグネシウム、ハロゲン化されていてもよい亜鉛、アルキル化されていてもよいスズを示し；その他の記号は上記と同意義を示す。〕
Ｐｇで示される「保護基」としては、一般にペプチド合成等に使用されるアミノ基の保護基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ホルミル基、ｐ−ニトロフェニルスルホニル基、ｐ−メトキシベンジル基）等が挙げられ、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
Ｘで示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくは臭素原子である。
【００３２】
工程１
本工程は、式（ＩＩ）で表される化合物またはその塩（以下、「化合物（ＩＩ）」と称する場合があり、他の式においても同様である）と化合物（ＩＩＩ）とをカップリング反応に付すことにより、化合物（ＩＶ）を製造する工程である。
本反応は、自体公知の方法［例、ケミカルレビューズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ）、１９９５年、９５巻、２４５７頁に記載の方法等］に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物（ＩＩＩ）の使用量は、基質、その他の反応条件によって異なるが、化合物（ＩＩ）に対して、通常０．１モル当量〜２０モル当量、好ましくは０．５モル当量〜１０モル当量である。
【００３３】
遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等）、ニッケル触媒（例、塩化ニッケル等）、鉄触媒（例、アセチルアセトン鉄等）等が用いられ、必要に応じて、リガンド（例、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）を添加してもよく、金属酸化物（例、酸化銅、酸化銀等）等を共触媒として用いてもよい。
遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、化合物（ＩＩ）に対して、通常約０．０００１モル当量〜約１モル当量、好ましくは約０．０１モル当量〜約０．５モル当量、リガンドの使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常約０．０００１モル当量〜約４モル当量、好ましくは約０．０１モル当量〜約２モル当量、共触媒の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常約０．０００１モル当量〜約４モル当量、好ましくは約０．０１モル当量〜約２モル当量である。
【００３４】
塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属塩；ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン類等が好適である。
塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常約０．１モル当量〜約１０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約５モル当量である。
【００３５】
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常約−１０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１５０℃である。
反応時間は、通常約０．５時間〜４８時間、好ましくは０．５時間〜２０時間である。
【００３６】
工程２
本工程は、化合物（ＩＶ）の保護基を除去することにより、化合物（Ｉ）を製造する工程である。本反応は、自体公知の方法により実施することができ、保護基が好ましい態様のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合は、通常、必要に応じて反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、酸を作用させることにより実施できる。
酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化水素等が挙げられる。
酸の使用量は、化合物（ＩＶ）に対して、通常約１モル当量〜約１０００モル当量、好ましくは約１モル当量〜約１００モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（例、メタノール等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム等）、芳香族炭化水素類（例、トルエン等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
溶媒の使用量は、化合物（ＩＶ）に対し、通常１倍容量〜１００倍容量である。
反応温度は、通常約−５０℃〜約２５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃である。
反応時間は、通常約２０分間〜約２４時間である。
このような方法により生成した化合物（Ｉ）は、例えば、蒸留、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の分離精製手段により単離、精製することができる。
【００３７】
化合物（Ｉ）中、下記の化合物（Ｉａ）および化合物（Ｉａ’）は、それぞれ以下に示すＢ法またはＢ’法により製造することもできる。
〔Ｂ法〕
【００３８】
【化３】
0005645823.tif 000004
【００３９】
〔式中、Ｒ１ａは、水素原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基を示し；Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、同一または異なって、それぞれ水素原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−２アルキル基（例、メチル基、エチル基）を示し（但し、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方がハロゲン原子で置換されていてもよいエチル基である場合は、他方は水素原子を示す）；その他の記号は上記と同意義を示す。〕
【００４０】
工程１
本工程は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩａ）とをカップリング反応に付すことにより、化合物（ＩＶａ）を製造する工程である。本反応は、前述のＡ法工程１と同様の方法またはそれに準ずる方法により実施することができる。
【００４１】
工程２
本工程は、化合物（ＩＶａ）を還元反応に付すことにより、化合物（ＩＶｂ）を製造する工程である。
本反応は、自体公知の方法［例、有機化学実験のてびき３、合成反応Ｉ、化学同人、３８−４０頁に記載の方法等］に準じて行うことができ、例えば、金属触媒の存在下、水素源を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
金属触媒としては、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケル、酸化パラジウム、パラジウム炭素、ウィルキンソン錯体等が挙げられる。金属触媒の使用量は、用いる金属触媒の種類により異なるが、化合物（ＩＶａ）に対して、通常約０．１モル当量〜約５モル当量、好ましくは約０．１モル当量〜約２モル当量である。
水素源としては、通常、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ヒドラジン等が用いられる。水素ガスは、通常、常圧、または加圧して用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常約−１００℃〜約１００℃、好ましくは約−７８℃〜約５０℃である。
反応時間は、通常約０．５時間〜約４８時間、好ましくは約０．５時間〜約１６時間である。
【００４２】
工程３
本工程は、化合物（ＩＶｂ）の保護基を除去することにより、化合物（Ｉａ）を製造する工程である。当該保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合は、本反応は、前述のＡ法工程２と同様の方法またはそれに準ずる方法により実施することができる。
このような方法により生成した化合物（Ｉａ）は、例えば、蒸留、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の分離精製手段により単離、精製することができる。
〔Ｂ’法〕
【００４３】
【化４】
0005645823.tif 000005
【００４４】
〔式中、環ＡはＣ３-４シクロアルケニル基を示し；環ＢはＣ３-４シクロアルキル基を示し；その他の記号は上記と同意義を示す。〕
【００４５】
工程１
本工程は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩａ’）とをカップリング反応に付すことにより、化合物（ＩＶａ’）を製造する工程である。本反応は、前述のＡ法工程１と同様の方法またはそれに準ずる方法により実施することができる。
【００４６】
工程２
本工程は、化合物（ＩＶａ’）を還元反応に付すことにより、化合物（ＩＶｂ’）を製造する工程である。本反応は、前述のＢ法工程２と同様の方法またはそれに準ずる方法により実施することができる。
【００４７】
工程３
本工程は、化合物（ＩＶｂ’）の保護基を除去することにより、化合物（Ｉａ’）を製造する工程である。保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合は、前述のＢ法工程３と同様の方法またはそれに準ずる方法により実施することができる。
このような方法により生成した化合物（Ｉａ’）は、例えば、蒸留、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の分離精製手段により単離、精製することができる。
【００４８】
化合物（Ｉ）中、下記の化合物（Ｉｂ）は、以下に示すＣ法またはそれに準ずる方法により製造することもできる。
〔Ｃ法〕
【００４９】
【化５】
0005645823.tif 000006
【００５０】
〔式中、Ｒ１ｃおよびＲ２ｅは、同一または異なって、それぞれ水素原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基を示し（但し、Ｒ１ｃおよびＲ２ｅの少なくとも１つは、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキル基を示す。）、あるいは、
Ｒ１ｃとＲ２ｅが、隣接する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−４シクロアルキル基を形成し；
その他の記号は上記と同意義を示す。〕
【００５１】
工程１
本工程は、化合物（ＩＩ）を、化合物（Ｖ）への付加反応に付すことにより、化合物（ＩＶｃ）を製造する工程である。
本反応は、自体公知の方法［例、第４版実験化学講座、有機合成ＩＩ、アルコール・アミン、丸善株式会社、８１−９３頁に記載の方法等］に準じて行うことができ、例えば、化合物（ＩＩ）を有機金属化合物に変換した後、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で化合物（Ｖ）に付加させることにより実施できる。
該有機金属化合物は、上記化合物（ＩＩ）を金属源となる試薬（例、金属リチウム、ブチルリチウム、金属マグネシウム、イソプロピルマグネシウムクロライド等）と反応させることにより得られる。
金属源となる試薬の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常約１モル当量〜約５モル当量、好ましくは約１モル当量〜約２モル当量である。
化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常約０．２モル当量〜約１０モル当量、好ましくは約０．５モル当量〜約５モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−１００℃〜約１００℃、好ましくは約−７８℃〜約５０℃である。
反応時間は、通常約０．５時間〜約４８時間、好ましくは約０．５時間〜約１６時間である。
【００５２】
工程２
本工程は、化合物（ＩＶｃ）を還元反応および脱保護反応に、同時にあるいは段階的に付すことにより化合物（Ｉｂ）を製造する工程である。
該還元反応は、必要に応じて反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、化合物（ＩＶｃ）に還元剤を作用させるか、あるいは化合物（ＩＶｃ）を金属触媒を用いた加水素反応に付すことにより行うことができる。該反応は、必要に応じて水酸基の活性化剤の存在下に実施してもよい。
還元剤としては、例えば、ケイ素試薬（例、トリエチルシラン、トリメチルシラン等）、アルミニウム試薬（例、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）、アラン（ＡｌＨ３）等）、ホウ素試薬（例、ボラン（ＢＨ３）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）等）等が挙げられる。なかでもケイ素試薬が好適である。還元剤の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（ＩＶｃ）に対して、通常約１モル当量〜約２０モル当量であり、好ましくは約１モル当量〜約５モル当量である。
加水素反応に用いる金属触媒としては、例えば、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケル、酸化パラジウム、パラジウム炭素、ウィルキンソン錯体等が挙げられる。金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、化合物（ＩＶｃ）に対して、通常約０．１モル当量〜約５モル当量、好ましくは約０．１モル当量〜約２モル当量である。また、加水素反応に用いる水素源としては、通常、水素ガス、ギ酸アンモニウム、ヒドラジンなどが用いられる。水素ガスは、通常、常圧、または加圧して用いられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等）、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、カルボン酸（例、酢酸、トリフルオロ酢酸等）等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−８０℃〜約２００℃、好ましくは約−８０℃〜約１００℃である。
反応時間は、化合物（ＩＶｃ）の種類、反応温度等によって異なり、通常約０．１時間〜約１００時間、好ましくは約０．５時間〜約２４時間である。
【００５３】
水酸基の活性化剤としては、例えば、酸(例、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化水素、メタンスルホン酸等)、酸無水物(例、無水酢酸等)、酸ハライド（例、塩化アセチル、塩化ｐ−トルエンスルホニル等）が挙げられる。なかでも酸、とりわけトリフルオロ酢酸が好適である。酸の使用量は、化合物（ＩＶｃ）に対して、通常約０．１モル当量〜約５００モル当量、好ましくは約１モル当量〜約１００モル当量である。
該活性化剤は、必要に応じて塩基を添加して用いてもよい。このような塩基としては、Ａ法工程１で前記した塩基等が挙げられる。
該活性化剤を用いる場合、保護基の除去反応が同時に進行し、化合物（Ｉｂ）が生成することがある。このような場合、通常、以下に示す脱保護反応を実施する必要はない。
脱保護反応が必要な場合は、前述の還元反応の反応混合物をそのまま、あるいは精製した後、脱保護反応に付すことで化合物（Ｉｂ）を製造することができる。当該保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合は、前述のＡ法工程２と同様の方法またはそれに準ずる方法により行うことができる。
このような方法により生成した化合物（Ｉｂ）は、例えば、蒸留、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の分離精製手段により単離、精製することができる。
【００５４】
化合物（Ｉ）中、Ｒ３がＣ１−３アルキル基である化合物（Ｉｃ）は、例えば以下に示すＤ法により製造することもできる。
〔Ｄ法〕
【００５５】
【化６】
0005645823.tif 000007
【００５６】
〔式中、Ｒ３はＣ１−３アルキル基を示し、その他の記号は上記と同意義を示す。〕
【００５７】
工程１
本工程は、化合物（ＩＶｄ）をハロゲン化反応に付すことにより、化合物（ＩＶｅ）を製造する工程である。本反応は、自体公知の方法により実施することができ、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中でハロゲン化剤を作用させることにより実施される。
ハロゲン化剤としては、例えば、ヨウ素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭素、ピリジニウムブロミドペルブロミド、Ｎ−クロロスクシンイミド等が挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物（ＩＶｄ）に対して、通常０．５モル当量〜１０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約１００モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム等）、芳香族炭化水素類（例、トルエン等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、酢酸等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物（ＩＶｄ）に対し、通常１倍容量〜１００倍容量である。
反応温度は、通常約−５０℃〜約２５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃である。
反応時間は、通常約０．５時間〜約２４時間である。
【００５８】
工程２
本工程は、化合物（ＩＶｅ）をアルキル化反応に付すことにより化合物（ＩＶｆ）を製造する工程である。本反応は自体公知の方法またはそれに準ずる方法により行うことができ、通常、化合物（ＩＶｅ）と式：Ｒ３ａ−Ｍ〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物とのカップリング反応が用いられる。該カップリング反応は、前述のＡ法工程１と同様の方法またはそれに準ずる方法により行うことができる。
【００５９】
工程３
本工程は、化合物（ＩＶｆ）の保護基を除去することにより、化合物（Ｉｃ）を製造する工程である。当該保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合は、前述のＡ法工程２と同様の方法またはそれに準ずる方法により実施することができる。
このような方法により生成した化合物（Ｉｃ）は、例えば、蒸留、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の分離精製手段により単離、精製することができる。
【００６０】
化合物（Ｉ）の製造のために用いる化合物（ＩＩ）は、以下に示すＥ法またはＦ法により製造することができる。
〔Ｅ法〕
【００６１】
【化７】
0005645823.tif 000008
【００６２】
〔式中、Ｒ５はＣ１−６アルキル基またはベンジル基を示し；Ｌは脱離基（例、塩素原子、臭素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等）を示し；その他の記号は上記と同意義を示す。〕
【００６３】
工程１
本工程は、塩基の存在下、化合物（ＶＩ）に化合物（ＶＩＩ）を作用させることにより、化合物（ＶＩＩＩ）を製造する工程である。本反応は、自体公知の方法に準じて行うことができ、例えば、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。
化合物（ＶＩ）および化合物（ＶＩＩ）は、市販のもの、あるいは自体公知の方法により製造したものを、そのままあるいは精製して用いることができる。化合物（ＶＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩ）に対して、通常約１モル当量〜約５モル当量、好ましくは約１モル当量〜約２モル当量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、無機塩基（例、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等）、有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリダジン、４−ジメチルアミノピリジン等）等が挙げられ、なかでも水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、炭酸カリウム等の無機塩基が好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（ＶＩ）に対して、通常約１モル当量〜約１０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約５モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１５０℃である。
反応時間は、化合物（ＶＩ）の種類、反応温度等によって異なり、通常約０．１時間〜約１００時間、好ましくは約０．５時間〜約２４時間である。
【００６４】
工程２
本工程は、化合物（ＶＩＩＩ）を加水分解反応に付すことにより、化合物（ＩＸ）を製造する工程である。本反応は、常法に従い、酸または塩基の存在下、含水溶媒中で行うことができる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸等が挙げられる。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物等が挙げられる。
酸または塩基の使用量は、通常化合物（ＶＩＩＩ）に対して過剰量である。酸の使用量は、好ましくは、化合物（ＶＩＩＩ）に対し、約２モル当量〜約５０モル当量である。塩基の使用量は、好ましくは、化合物（ＶＩＩＩ）に対し、約１.２モル当量〜約５モル当量である。
含水溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドおよびアセトンなどから選ばれる１種以上の溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。含水溶媒の使用量は、例えば化合物（ＶＩＩＩ）に対し、１容量倍〜１００容量倍である。
反応温度は、通常約−２０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０.１時間〜２０時間である。
【００６５】
工程３
本工程は、化合物（ＩＸ）に縮合剤を作用させることにより、化合物（Ｘ）を製造する工程である。本反応は、自体公知の方法に準じて行うことができる。
縮合剤としては、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられる。縮合剤の使用量は、化合物（ＩＸ）に対して、通常約１モル当量〜約１０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約５モル当量である。
本反応では、必要に応じて添加剤を用いてもよい。添加剤としては、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられる。添加剤の使用量は、化合物（ＩＸ）に対して、通常約１モル当量〜約５モル当量、好ましくは約１モル当量〜約２モル当量である。
本反応では、必要に応じて塩基を用いてもよい。塩基としては、例えば、アルカリ金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、無機塩基（例、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等）、有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリダジン、４−ジメチルアミノピリジン等）等が挙げられる。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（ＩＸ）に対して、通常約０．１モル当量〜約１０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約５モル当量である。
本反応は、例えば、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１５０℃である。
反応時間は、化合物（ＩＸ）の種類、反応温度等によって異なり、通常約０．１時間〜約１００時間、好ましくは約０．５時間〜約２４時間である。
【００６６】
工程４
本工程は、化合物（Ｘ）を還元反応に付すことにより、化合物（ＸＩ）を製造する工程である。本反応は、自体公知の方法により行うことができるが、通常、還元剤の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
還元剤としては、例えば、アルミニウム試薬（例、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）、アラン（ＡｌＨ３）等）、ホウ素試薬（例、ボラン（ＢＨ３）、テトラヒドロフラン−ボラン錯体、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）等）等が挙げられる。なかでもアルミニウム試薬、ホウ素試薬、とりわけ水素化アルミニウムリチウム、テトラヒドロフラン−ボラン錯体等が好適である。還元剤の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（Ｘ）に対して、通常約１モル当量〜約１０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約５モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等）、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、カルボン酸（例、酢酸、トリフルオロ酢酸等）等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常約−８０℃〜約２００℃、好ましくは約−８０℃〜約１００℃である。
反応時間は、化合物（Ｘ）の種類、反応温度等によって異なり、通常約０．１時間〜約１００時間、好ましくは約０．５時間〜約２４時間である。
【００６７】
工程５
本工程は、化合物（ＸＩ）に保護基を導入することにより、化合物（ＩＩ）を製造する工程である。本反応は、目的の保護基を導入するための常法に従い実施することができる。例えば、Ｐｇがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合、本反応は二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用い、必要に応じて塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの使用量は、化合物（ＸＩ）に対して、通常約０．５モル当量〜約１０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約３モル当量である。
塩基としては、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＸＩ）に対して、通常約０．１モル当量〜約１０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約５モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル類；クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、通常、化合物（ＸＩ）に対し、１倍容量〜１００倍容量である。
反応温度は、通常約−５０℃〜約２５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２４時間である。
こうして得られる化合物（ＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
〔Ｆ法〕
【００６８】
【化８】
0005645823.tif 000009
【００６９】
〔式中、Ｌ２は脱離基（例、塩素原子、臭素原子、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等）または水酸基を示し、その他の記号は上記と同意義を示す。〕
【００７０】
工程１
本工程は、化合物（ＶＩ）に化合物（ＸＩＩ）を作用させることにより、化合物（ＸＩＩＩ）を製造する工程である。
本反応は、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により実施でき、例えば、Ｌ２が脱離基である場合は、必要に応じて塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。このような場合、本反応は、前述のＥ法工程１と同様の方法により実施できる。
また、例えばＬ２が水酸基である場合には、本工程は光延反応により実施することができる。本反応は、自体公知の方法、例えばシンセシス（Synthesis）、１頁（１９８１年）等に記載の方法、またはそれに準ずる方法に従って行うことができる。すなわち、本反応は、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン等が挙げられる。
親電子剤としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペラジン等が挙げられる。
有機リン化合物および親電子剤の使用量は、それぞれ化合物（ＶＩ）に対して、通常０．５モル当量〜１０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約５モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、例えば化合物（ＶＩ）に対し、１容量倍〜１００容量倍である。
反応温度は、通常約−５０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０.５時間〜約２０時間である。
【００７１】
工程２
本工程は、化合物（ＸＩＩＩ）を還元反応に付すことにより、化合物（ＸＩＶ）を製造する工程である。本反応は、自体公知の方法により行うことができ、例えば、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、還元剤を作用させることにより行われる。
還元剤としては、例えば、アルミニウム試薬（例、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）、アラン（ＡｌＨ３）等）、ホウ素試薬（例、ボラン（ＢＨ３）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）等）等が挙げられる。なかでも水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムが好適である。還元剤の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（ＸＩＩＩ）に対して、通常約１モル当量〜約１０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約５モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等）、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、カルボン酸（例、酢酸、トリフルオロ酢酸等）等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常約−８０℃〜約２００℃、好ましくは約−８０℃〜約１００℃である。
反応時間は、化合物（ＸＩＩＩ）の種類、反応温度等によって異なり、通常約０．１時間〜約１００時間、好ましくは約０．５時間〜約２４時間である。
【００７２】
また、本工程は、化合物（ＸＩＩＩ）を加水分解して得られるカルボン酸を活性化した反応性誘導体を、上記還元反応に付すことでも実施することができる。
加水分解反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で酸または塩基を用いて行われ、例えば前述のＥ法工程２と同様の方法で行われる。
得られるカルボン酸はそのままあるいは単離精製した後、対応する反応性誘導体へと変換される。
反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド（例、酸クロリド、酸ブロミド）、混合酸無水物、活性エステルが挙げられ、これらは自体公知の方法により製造される。
例えば、混合酸無水物への変換は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で必要に応じて塩基（例、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、クロロギ酸エステル（例、クロロギ酸メチル、クロロギ酸イソブチル）と反応させることにより行うことができる。
クロロギ酸エステルの使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（ＸＩＩＩ）に対して、通常約０．５モル当量〜約５０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約５モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常約−５０℃〜約１５０℃、好ましくは約０℃〜約８０℃である。
反応時間は、化合物（ＸＶＩ）の種類、反応温度等によって異なり、通常約０．１時間〜約１００時間、好ましくは約０．２時間〜約２４時間である。
このようにして得られた反応性誘導体は反応液のままあるいは必要に応じて精製して還元反応に付すことができる。
【００７３】
工程３
本工程は、化合物（ＸＩＶ）の水酸基を活性化し、引き続き環化反応に付すことにより化合物（ＩＩ）を製造する工程である。水酸基の活性化に引き続く環化反応は、水酸基の活性化と同時期に行うこともできるが、段階的に行ってもよい。
上記環化反応を水酸基の活性化と同時期に行う方法としては、例えば、化合物（ＸＩＶ）を分子内光延反応に付す方法等がある。この場合、化合物（ＩＩ）は、上記工程１における光延反応と同様の方法またはそれに準ずる方法により製造される。
上記環化反応を水酸基の活性化と段階的に行う場合、水酸基の活性化は、一般に水酸基の活性化に用いられる自体公知の方法により行われ、例えば、必要に応じて塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、化合物（ＸＩＶ）にスルホニル化剤を作用することにより行われる。
スルホニル化剤としては、例えば、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、塩化ｐ−トルエンスルホニル等が挙げられる。スルホニル化剤の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（ＸＩＶ）に対して、通常約１モル当量〜約１０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約５モル当量である。
塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機アミン類等が好適である。塩基の使用量は、化合物（ＸＩＶ）に対して、通常約１モル当量〜約１００モル当量、好ましくは約１モル当量〜約５モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、カルボン酸（例、酢酸、トリフルオロ酢酸等）等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常約−８０℃〜約２００℃、好ましくは約−８０℃〜約１００℃である。
反応時間は、化合物（ＸＩＶ）の種類、反応温度等によって異なり、通常約０．１時間〜約１００時間、好ましくは約０．５時間〜約２４時間である。
化合物（ＸＩＶ）は上記のように水酸基が活性化された時点で、単離せずに反応混合物のまま次の環化反応に用いることができる。また水酸基が活性化された活性化体を、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製し、次の環化反応に用いてもよい。
【００７４】
該環化反応は、自体公知の方法により行うことができ、通常、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、無機塩基（例、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等）、有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリダジン、４−ジメチルアミノピリジン等）等が挙げられ、なかでも水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物が好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、水酸基を活性化する前の化合物（ＸＩＶ）に対して、通常約０．１モル当量〜約１０モル当量、好ましくは約０．１モル当量〜約５モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等）、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１５０℃である。
反応時間は、化合物（ＸＩＶ）の種類、反応温度等によって異なり、通常約０．１時間〜約１００時間、好ましくは約０．５時間〜約２４時間である。
こうして得られる化合物（ＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
【００７５】
前述のＥ法において用いられる化合物（ＶＩＩＩ）は、以下に示すＧ法により製造することもできる。
〔Ｇ法〕
【００７６】
【化９】
0005645823.tif 000010
【００７７】
〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
【００７８】
工程１
本工程は、化合物（ＶＩ）に化合物（ＸＶ）を作用させることにより、化合物（ＸＶＩ）を製造する工程である。本反応は、自体公知の方法に準じて行うことができ、例えば、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。
化合物（ＸＶ）は、市販のもの、あるいは自体公知の方法により製造したものを、そのままあるいは精製して用いることができる。化合物（ＸＶ）の使用量は、化合物（ＶＩ）に対して、通常約１モル当量〜約５モル当量、好ましくは約１モル当量〜約２モル当量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、無機塩基（例、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等）、有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリダジン、４−ジメチルアミノピリジン等）等が挙げられ、なかでも水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、炭酸カリウム等の無機塩基が好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（ＶＩ）に対して、通常約１モル当量〜約１０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約５モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約０℃〜約１５０℃である。
反応時間は、化合物（ＶＩ）の種類、反応温度等によって異なり、通常約０．１時間〜約１００時間、好ましくは約０．５時間〜約２４時間である。
【００７９】
工程２
本工程は、化合物（ＸＶＩ）を脱保護して化合物（ＸＶＩＩ）を製造する工程である。本反応は、自体公知の方法に準じて行うことができ、例えば、酸の存在下、必要に応じて反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。
酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化水素、メタンスルホン酸等が挙げられる。
酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（ＸＶＩ）に対して、通常約０．５モル当量〜約５００モル当量、好ましくは約１モル当量〜約１００モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常約−５０℃〜約１５０℃、好ましくは約０℃〜約８０℃である。
反応時間は、化合物（ＸＶＩ）の種類、反応温度等によって異なり、通常約０．１時間〜約１００時間、好ましくは約０．５時間〜約２４時間である。
【００８０】
工程３
本工程は、化合物（ＸＶＩＩ）をアミド化反応に付して化合物（ＶＩＩＩ）を製造する工程である。本反応は、自体公知の方法に準じて行うことができ、例えば、縮合剤を用いて化合物（ＸＶＩＩ）とアンモニアとを直接反応させる方法、あるいは化合物（ＸＶＩＩ）の反応性誘導体とアンモニアとを反応させる方法が挙げられる。
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）及びその塩酸塩などのカルボジイミド系縮合試薬；シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどのリン酸系縮合試薬；カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、ヘキサフルオロリン酸O−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）などが挙げられる。
縮合剤を用いる反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
アンモニアの使用量は、化合物（ＸＶＩＩ）に対して、通常約１モル当量〜約５０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約５モル当量である。
縮合剤の使用量は、化合物（ＸＶＩＩ）に対して、通常約１モル当量〜約５０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約５モル当量である。
縮合剤としてカルボジイミド系縮合試薬を用いる場合、必要に応じて適当な縮合促進剤（例、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなど）を用いることにより反応効率を向上させることができる。また、縮合剤としてＨＡＴＵやリン酸系縮合試薬を用いる場合、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン性塩基を用いることにより反応効率を向上させることができる。
上記した縮合促進剤および有機アミン性塩基の使用量は、化合物（ＸＶＩＩ）に対して、通常約１モル当量〜約５０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約５モル当量である。
また、縮合促進剤として１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いる場合は、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール一アンモニウム塩を１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとアンモニアとの代替として用いてもよい。
反応温度は、通常、−３０℃〜１２０℃である。好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜６０時間である。
反応性誘導体としてはＦ法工程２に例示したものなどが通常用いられ、これらは自体公知の方法により製造できる。反応性誘導体とアンモニアとの反応は、反応性誘導体とアンモニアとを、必要に応じて反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、必要に応じて塩基（例、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で反応させることにより行うことができる。
アンモニアの使用量は、化合物（ＸＶＩＩ）に対して、通常約１モル当量〜約５０モル当量、好ましくは約１モル当量〜約５モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−３０℃〜１２０℃である。好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜６０時間である。
【００８１】
化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離、精製することができる。化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
【００８２】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を含有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。また、コンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物（Ｉ）に含まれる。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いるか、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
【００８３】
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等）とで塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
【００８４】
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（東ソー社製）、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル化学工業社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ  ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
【００８５】
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を、光学活性な試薬との化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例、分別再結晶法、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内に水酸基または１級もしくは２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）が分子内にカルボキシル基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたは光学活性アルコールとを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解または塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
【００８６】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。
化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
化合物（Ｉ）の結晶は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
【００８７】
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１〜１：１００（容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）等が挙げられる。
【００８８】
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）を２０〜１２０℃の温度下で、適当な溶媒（例、メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例、０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃）に冷却する方法等が挙げられる。
このようにして得られる本発明の化合物（Ｉ）の結晶は、例えばろ過等によって単離することができる。
得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。
上記の製造法で得られる化合物（Ｉ）の結晶（以下、「本発明の結晶」と略記する）は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現等）にも優れ、医薬として極めて有用である。
【００８９】
本明細書中、融点は、例えば微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
【００９０】
化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
【００９１】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物［例、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等］；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシがエステル化、アミド化された化合物［例、化合物（Ｉ）のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等］等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【００９２】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、「本発明の化合物」と略記する場合がある）は優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有する。
また、本発明の化合物は、優れた経口吸収性を有し、毒性が低く、かつ安全であることから、医薬として有用である。
【００９３】
従って、本発明の化合物は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対する総てのセロトニン５−ＨＴ２Ｃ関連疾患、例えば、
（1）下部尿路症状：
例えば、過活動膀胱、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎、蓄尿症状（例、昼間頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、尿失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、持続性尿失禁、その他の尿失禁、膀胱知覚亢進、膀胱知覚低下及び膀胱知覚の欠如等）、排尿症状（例、尿勢低下、尿線分割、尿線散乱、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿、終末滴下等）、排尿後症状（例、残尿感、排尿後尿滴下等）、性交に伴う症状（例、性交痛、膣乾燥、尿失禁等）、骨盤臓器脱に伴う症状（例、異物感、腰痛等）、生殖器痛・下部尿路痛（例、膀胱痛、尿道痛、外陰部痛、膣痛、陰嚢痛、会陰痛、骨盤痛等）、生殖器・尿路痛症候群（例、膀胱痛症候群、尿道痛症候群、外陰痛症候群、膣症候群、陰嚢痛症候群、会陰痛症候群、骨盤痛症候群等）、下部尿路機能障害を示唆する症状症候群（例、過活動膀胱症候群、膀胱出口部閉塞を示唆する下部尿路症状等）、多尿、尿路結石（例、尿管結石、尿道結石）；
（2）代謝性疾患：
例えば、糖尿病（例、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性神経障害等）、耐糖能異常、肥満［例、悪性肥満細胞症(malignant mastocytosis)、外因性肥満(exogenous obesity)、過インシュリン性肥満症(hyperinsulinar obesity)、過血漿性肥満(hyperplasmic obesity)、下垂体性肥満(hypophyseal adiposity)、減血漿性肥満症(hypoplasmic obesity)、甲状腺機能低下肥満症(hypothyroid obesity)、視床下部性肥満(hypothalamic obesity)、症候性肥満症(symptomatic obesity)、小児肥満(infantile obesity)、上半身肥満(upper body obesity)、食事性肥満症(alimentary obesity)、性機能低下性肥満(hypogonadal obesity)、全身性肥満細胞症(systemic mastocytosis)、単純性肥満(simple obesity)、中心性肥満(central obesity)］、前立腺肥大症、性的機能不全；
（3）中枢神経疾患：
例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ALS）、ハンチントン舞踏病、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症等）、精神疾患（例、統合失調症（精神分裂病）、うつ病、躁病、不安神経症、脅迫神経症、恐慌性障害、てんかん、アルコール依存症、薬物依存症、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、自閉症、失神、耽溺、性欲低下等）、中枢および末梢神経障害（例、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常、むち打ち症等）、記憶障害（例、老年期痴呆、健忘症、脳血管痴呆等）、脳血管障害（例、脳出血、脳梗塞等の障害及びその後遺症・合併症、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳血液関門の障害等）、脳血管障害の再発および後遺症（例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害等）、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循環・腎循環自動調節能の障害または異常、睡眠障害；
（4）性機能不全疾患：
例えば、男性勃起不全、射精障害、女性性機能不全；
（5）消化器疾患：
例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例、ヘリコバクター・ピロリ等）に起因する異常（例、胃炎、胃潰瘍等）、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、消化性潰瘍、時局性回腸炎、大食、便秘、下痢、腹鳴；
（6）炎症性もしくはアレルギー性疾患：
例えば、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、気管支炎、喀痰、網膜症、手術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽頭炎、膀胱炎、髄膜炎、炎症性眼疾患；
（7）骨・関節疾患：
例えば、関節リウマチ（例、慢性関節リウマチ）、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨粗鬆症、細胞等の異常増殖、骨折、再骨折、骨軟化症、骨減少症、骨ページェット病、硬直性脊髄炎、変形性膝関節炎及びそれらの類似疾患における関節組織の破壊；
（8）呼吸器疾患：
例えば、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓、肺サルコイドーシス、肺結核、間質性肺炎、珪肺、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、咳；
（9）感染症：
例えば、HIV感染症、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症、性感染症、カリニ肺炎、ヘリコバクターピロリ感染症、全身性真菌感染症、結核、侵襲性ブドウ状球菌感染症、急性ウイルス脳炎、急性バクテリア髄膜炎、エイズ脳症、敗血症、セプシス、重症セプシス、敗血症性ショック、内毒素性ショック、トキシンショック症候群；
（10）癌：
例えば、原発性、転移性または再発性の、乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、大腸癌（例、結腸癌、直腸癌、肛門癌）、食道癌、十二指腸癌、頭頚部癌（例、舌癌、咽頭癌、喉頭癌）、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮癌（例、子宮体癌、子宮頸癌）、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管腫、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、子宮筋腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、癌性の中皮腫瘍、白血病等の腫瘍、ホジキン病；
（11）循環器疾患：
例えば、急性冠動脈症候群（例、急性心筋梗塞、不安定狭心症等）、末梢動脈閉塞症、レイノー病、バージャー病、冠動脈インターベンション（例、経皮的冠動脈形成術（PTCA）、アテレクトミー（DCA）、ステント留置等）後の再狭窄、冠動脈バイパス手術後の再狭窄、その他の末梢動脈におけるインターベンション（例、血管形成術、アテレクトミー、ステント留置等）及びバイパス手術後の再狭窄、虚血性心疾患（例、心筋梗塞、狭心症等）、心筋炎、間歇性跛行、ラクネ梗塞、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症等）、心不全（例、急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全）、不整脈、動脈硬化巣の進展、血栓症、高血圧症、高血圧性耳鳴り、低血圧症；
（12）疼痛：
例えば、頭痛、偏頭痛、神経痛、膀胱痛を含む骨盤内臓痛；
（13）自己免疫疾患：
例えば、膠原病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ベーチェット病；
（14）肝疾患：
例えば、慢性を含む肝炎、肝硬変、間質性肝疾患；
（15）膵疾患：
例えば、慢性を含む膵炎；
（16）腎疾患：
例えば、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害、糖尿病性腎症；
（17）内分泌疾患：
例えば、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞腫、原発性アルドステロン症等；
（18）婦人科疾患：
例えば、臓器脱（例えば、骨盤臓器脱、性器脱、子宮脱、膀胱脱、直腸脱、尿道脱、尿道過可動、小腸瘤、直腸瘤、膀胱瘤、会陰体損傷、骨盤底ヘルニア等）、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、月経前期症候群等；
（19）その他の疾患：
例えば、
(a)移植片拒絶反応（例えば、移植後の拒絶反応、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植片対宿主疾患）、
(b)血液・血球成分の性状異常（例えば、血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘度上昇、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群（DIC）、多発性骨髄症）、
(c）皮膚疾患（例えば、ケロイド、血管腫、乾癬、掻痒）、
(d）眼疾患（例えば、緑内障、高眼圧症）、
(e）耳鼻咽喉疾患（例えば、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害）、
(f）環境・職業性因子による疾患（例えば、放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病）、
(g）運動失調、硬直、振せん、運動障害、無動症、
(h）慢性疲労症候群、
(i）乳児突然死症候群、
(j）吃逆（しゃっくり）、
(k）動悸、眩暈、胸やけ等を起こす疾患
の改善、予防または治療のために有用である。
【００９４】
本発明の化合物は、特に、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤、下部尿路症状の改善、予防または治療薬、肥満の予防または治療薬、臓器脱の予防または治療薬として有用である。下部尿路症状が対象疾患である場合、本発明の化合物は、特に腹圧性尿失禁の改善、予防または治療薬として有用である。
【００９５】
本発明の化合物を含有する医薬（以下、「本発明の医薬」と略記する）は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊フィルム等の固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤等の液剤のいずれの形態の製剤であってもよい。
【００９６】
本発明の医薬は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化等の慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局方製剤総則の各項等を参照できる。また本発明の製剤は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。
【００９７】
本発明の医薬において、本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％程度である。
【００９８】
本発明の医薬は、本発明の化合物を、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤（例、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルク等）、希釈剤（例、注射用水、生理食塩水等）、必要に応じて添加剤（例、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤等）等と常法により混合し、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤の形態とすることにより製造できる。本発明の医薬は、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、および直接的な病巣への投与）に、安全に投与することができる。
また、本発明の化合物は局所投与製剤に成形して関節疾患の患部に直接投与することもできる。この場合は、注射剤とするのが好ましい。本発明の化合物は、局所投与用の非経口剤（例、筋肉内、皮下、臓器、関節部位等への注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等）等として投与することもできる。
【００９９】
例えば、注射剤とするには、本発明の化合物を分散剤（例、Ｔｗｅｅｎ８０、ＨＣＯ−６０等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例、炭酸カルシウム等）、ｐＨ調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）等と共に水性懸濁剤とすることにより、実用的な注射用製剤が得られる。また、本発明の化合物を、ゴマ油、コーン油等の植物油若しくはこれにレシチン等のリン脂質を混合したもの、又は中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）と共に分散して油性懸濁剤とすることにより、実際に使用できる注射剤とすることができる。
本発明の化合物の投与量は、本発明の化合物または薬学上許容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、投与対象動物（例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、牛、豚等の哺乳動物）の年令等によっても異なるが、例えば、腹圧性尿失禁、肥満および／または骨盤臓器脱の成人患者に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇ当たり本発明の化合物として約０．００５〜５０ｍｇ、好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２〜４ｍｇを１〜３回程度に分割投与できる。
【０１００】
本発明の化合物は、他の薬剤と共に用いることもできる。
本発明の化合物と配合又は併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば、以下のようなものが用いられる。
（１）他の腹圧性尿失禁治療薬
例えば、アドレナリンα１受容体アゴニスト（例、塩酸エフェドリン、塩酸ミトドリン）、アドレナリンβ２受容体アゴニスト（例、クレンブテロール（Ｃｌｅｎｂｕｔｅｒｏｌ））、ノルアドレナリン取り込み阻害物質、ノルアドレナリンおよびセロトニン取り込み阻害物質（例、デュロキセチン）、３環性抗うつ薬（例、塩酸イミプラミン）、抗コリン薬又は平滑筋刺激薬（例、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン、塩酸セリメベリン）、女性ホルモン薬（例、結合型エストロゲン（プレマリン）、エストリオール）。
【０１０１】
（２）糖尿病治療剤
例えば、インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメント又は誘導体（例、ＩＮＳ−１等）等〕、インスリン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン又はそのマレイン酸塩、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＧＩ−２６２５７０、ＫＲＰ−２９７、ＦＫ−６１４、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）、或いはその他のインスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニド又はそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１、ナテグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）。
【０１０２】
（３）糖尿病性合併症治療剤
例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド等）。
【０１０３】
（４）抗高脂血剤
例えば、コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン又はそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤、トリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）。
【０１０４】
（５）降圧剤
例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン  シレキセチル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン。
【０１０５】
（６）抗肥満剤
例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）。
【０１０６】
（７）利尿剤
例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド。
【０１０７】
（８）化学療法剤
例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等、なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン。
【０１０８】
（９）免疫療法剤
例えば、微生物又は細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２。
【０１０９】
（１０）動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
例えば、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善薬（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体。
【０１１０】
（１１）消炎剤
例えば、ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）。
【０１１１】
（１２）その他
例えば、糖化阻害剤（例、ＡＬＴ−７１１等）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ等）、中枢神経系作用薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピン等の抗うつ薬）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、インドールアミン取り込み阻害薬（例、フロキセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬（例、チアガビン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ドーパミン受容体拮抗薬（例、ハロペリドール）、セロトニン受容体作動薬（例、クエン酸タンドスピロン、スマトリプタン）、セロトニン受容体拮抗薬（例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロトニン取り込み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、睡眠導入剤（例、トリアゾラム、ゾルピデム）、抗コリン剤、α１受容体遮断薬（例、タムスロシン、シロドシン、ナフトピジル）、筋弛緩薬（例、バクロフェン）、カリウムチャンネル開口薬（例、ニコランジル）、カルシウムチャンネル遮断薬（例、ニフェジピン）、アルツハイマー病予防・治療薬（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ−ドーパ）、多発性硬化症予防・治療薬（例、インターフェロンβ−１ａ）、ヒスタミンＨ１受容体阻害薬（例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬（例、ランソプラゾール、オメプラゾール）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾール）、ＮＫ−２受容体アンタゴニスト（例、ピペリジン誘導体（ＧＲ１５９８９７、ＧＲ１４９８６１、ＳＲ４８９６８（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、ＳＲ１４４１９０、ＹＭ３５３７５、ＹＭ３８３３６、ＺＤ７９４４、Ｌ−７４３９８６、ＭＤＬ１０５２１２Ａ、ＺＤ６０２１、ＭＤＬ１０５１７２Ａ、ＳＣＨ２０５５２８、ＳＣＨ６２３７３、Ｒ−１１３２８１等）、ペルヒドロイソインドール誘導体（例、ＲＰＲ−１０６１４５等）、キノリン誘導体（例、ＳＢ−４１４２４０等）、ピロロピリミジン誘導体（例、ＺＭ−２５３２７０等）、プソイドペプチド誘導体（例、ＭＥＮ１１４２０（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）、ＳＣＨ２１７０４８、Ｌ−６５９８７７、ＰＤ−１４７７１４（ＣＡＭ−２２９１）、ＭＥＮ１０３７６、Ｓ１６４７４等）、その他（ＧＲ１００６７９、ＤＮＫ３３３、ＧＲ９４８００、ＵＫ−２２４６７１、ＭＥＮ１０３７６、ＭＥＮ１０６２７）、又はそれらの塩等）、ＨＩＶ感染症治療薬（例、サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラピン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（例、サルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロミラスト）。
【０１１２】
抗コリン剤としては、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シクロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンゼピン、臭化イプラトピウム、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンゼピン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジン等）等が用いられ、なかでも、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジン等）が好適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン等）等も使用することができる。
【０１１３】
ノルアドレナリン取り込み阻害物質としては、例えば、ベタニジン（Ｂｅｔａｎｉｄｉｎｅ）、テソフェンシン（Ｔｅｓｏｆｅｎｓｉｎｅ）、トロダスケミン（Ｔｒｏｄｕｓｑｕｅｍｉｎｅ）、ＰＳＮ−６０２等が用いられる。また、ノルアドレナリンおよびセロトニン取り込み阻害物質としては、例えば、デュロキセチン、ベンラファキシン（Ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）等が用いられる。
【０１１４】
併用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【０１１５】
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例、本発明の化合物を投与した後の併用薬物の投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。
【０１１６】
本発明の化合物と併用薬物とを併用する際の医薬（以下、「本発明の併用剤」と略記する）において、本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
【０１１７】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１〜１００重量％、好ましくは約０．１〜５０重量％、さらに好ましくは約０．５〜２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１〜９９．９９重量％、好ましくは約１０〜９０重量％程度である。
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
本発明の併用剤が徐放性製剤である場合、その投与量は、本発明の化合物の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、牛、豚等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１〜約１００ｍｇの本発明の化合物が投与製剤から放出されるようにすればよい。
【０１１８】
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
【０１１９】
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明の化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【０１２０】
本発明の医薬は低毒性であり、安全に使用することができる。特に以下に示す実施例化合物は、経口投与されたときの吸収性において優れているので、経口用製剤のために有利に使用できる。
【実施例】
【０１２１】
以下に、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例のカラムクロマトグラフィーは、ＭＯＲＩＴＥＸ社製Ｐｕｒｉｆ−８もしくはＰｕｒｉｆ−α２を用い、ＵＶ検出器による観察下に行った。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、ＭＯＲＩＴＥＸ社Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋを用いた。室温とあるのは通常約１０℃〜３０℃の温度を意味する。
実施例における略号の意味は以下の通りである。
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＥＳＩ−ＭＳ：エレクトロスプレーイオン化質量分析スペクトル
ｍ／ｚ：分子イオンピーク
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
Ｈｚ：ヘルツ
Ｊ：カップリング定数
ｍ：マルチプレット
ｑ：クワルテット
ｔ：トリプレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｓ：シングレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｂｒｓ：ブロードシングレット
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基
Ｎ：規定濃度
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
（Ｂｏｃ）２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル【０１２２】
実施例におけるＬＣ−ＭＳは以下の条件により測定した。
ＬＣ−ＭＳによる分析
測定機器：ウォーターズ社  ＬＣ−ＭＳシステム
ＨＰＬＣ：アジレント社  ＨＰ１１００
ＭＳ：マイクロマス社  ＺＱ
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８ＵＧ１２０、Ｓ−３μｍ、１．５×３５ｍｍ（資生堂）
溶媒：Ａ液；０．０５％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２．７５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２．７６分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、３．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
注入量：２μＬ、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
ＭＳ条件
イオン化法：エレクトロスプレーイオン化法【０１２３】
実施例２１における分取ＨＰＬＣによる精製は以下の条件により行った。
機器：ギルソン社Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｃ１８Ｓ−５μｍ、３０×５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；蒸留水、Ｂ液；アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０）、１．００分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０）、５．７０分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、８．００分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、８．２０分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０）、８．５０分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０）
流速：７０ｍＬ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ【０１２４】
実施例１
８−（フラン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩【０１２５】
【化１０】
0005645823.tif 000011
【０１２６】
（工程１）  ３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸
４−ブロモ−３−ヒドロキシチオフェン−２−カルボン酸メチル（５３．０ｇ）、炭酸カリウム（４６．２ｇ）、２−ブロモアセトアミド（３７．０ｇ）およびＤＭＦ（５００ｍＬ）からなる溶液を６０℃で２時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣に水（３００ｍＬ）を加え、固体をろ取した。得られた固体に炭酸カリウム（６１．６ｇ）、水（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５００ｍＬ）を加え、８５℃で１時間撹拌した。室温まで冷却後、固体をろ取した。得られた固体を水（３００ｍＬ）に溶かし、６Ｎ塩酸を加えてｐＨを３に調整した。得られた固体をろ取し、水で洗浄して、表題化合物（５０．５ｇ，８０．８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．９０（２Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．４６（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０１２７】
（工程２）  ８−ブロモチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３，５−（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（５０．５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２４．４ｇ）およびＤＭＦ（５００ｍＬ）からなる溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３４．５ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３４．５ｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３４．５ｇ）を加え、室温で７時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣に水（５００ｍＬ）を加え、表題化合物（３８．８ｇ，８２．２％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．９６（２Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ），１１．６０（１Ｈ，ｓ）．【０１２８】
（工程３）  ８−ブロモ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
８−ブロモチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３，５−（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（２１．３ｇ）およびＴＨＦ(２００ｍＬ)からなる溶液に、１Ｎ  ＴＨＦ−ボラン錯体ＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）を加え、６５℃で３．５時間撹拌した。氷冷却下、反応液に６Ｎ塩酸（２３６ｍＬ）を加え、８５℃で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣にＴＨＦ（３００ｍＬ）、トリエチルアミン（３４０ｍＬ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（３５．４ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）および８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒乞配；０→１０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物（１９．３ｇ，７１．２％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（９Ｈ，ｓ），３．８２−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｓ），４．４７−４．５５（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｓ）．【０１２９】
（工程４）  ８−（フラン−３−イル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
８−ブロモ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０．０ｍｇ）、３−フランボロン酸（２６．１ｍｇ）、ＥｔＯＨ（０．１ｍｌ）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５ｍｇ）およびトルエン（２ｍＬ）からなる混合物を、窒素雰囲気下、９５℃で１２時間撹拌した後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒乞配；０→３３％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより表題化合物（５１．０ｍｇ，８８．１％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（９Ｈ，ｓ），３．８５−３．８８（２Ｈ，ｍ），４．１３−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．４８−４．５６（２Ｈ，ｍ），６．６１−６．６３（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ）．【０１３０】
（工程５）  ８−（フラン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩
８−（フラン−３−イル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１．０ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加えて、室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＭｅＯＨとＥｔ２Ｏとの混合溶媒から再結晶し、８−（フラン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩（３０．６ｍｇ，７４．８％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ３．７１−３．７４（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．３９（２Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７６−６．７７（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．９４−７．９５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１３１】
実施例２
８−（３−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩【０１３２】
【化１１】
0005645823.tif 000012
【０１３３】
（工程１）  ８−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１の工程１〜３で得られた８−ブロモ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ）、３−フルオロフェニルボロン酸（１２６ｍｇ）、ＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８３．１ｍｇ）およびトルエン（８ｍＬ）からなる混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒乞配；０→１０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより表題化合物（２０９ｍｇ，１００％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（９Ｈ，ｓ），３．８５−３．８８（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｓ），４．５１−４．５９（２Ｈ，ｍ），６．９４−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３３（３Ｈ，ｍ）．【０１３４】
（工程２）  ８−（３−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩
８−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０９ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加えて、室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＭｅＯＨとＥｔ２Ｏとの混合溶媒から再結晶し、８−（３−フルオロフェニル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩（１４２ｍｇ，８３．０％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．６０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４５（２Ｈ，ｓ），７．１４−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），９．５２（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析  計算値（Ｃ１３Ｈ１２ＦＮＯＳ・ＨＣｌ）：Ｃ，５４．６４；Ｈ，４．５９；Ｎ，４．９０．実測値：Ｃ，５４．４１；Ｈ，４．６０；Ｎ，４．７０．【０１３５】
実施例３
８−シクロプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩【０１３６】
【化１２】
0005645823.tif 000013
【０１３７】
(工程１)  ８−シクロプロピル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１の工程１〜３で得られた８−ブロモ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．０ｇ）、シクロプロピルボロン酸（８．２３ｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２．５ｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．８８ｇ）、酢酸パラジウム（７５４ｍｇ）およびトルエン（４００ｍＬ）からなる混合物を１００℃で８時間撹拌した後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒乞配；０→１０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより表題化合物（１０．６ｇ，７５．１％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．５９−０．６９（２Ｈ，ｍ），０．７７−０．８６（２Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．７５−１．８４（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４４−４．５２（２Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｓ）．【０１３８】
（工程２）  ８−シクロプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩
８−シクロプロピル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．６ｇ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１００ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した後、析出した固体をろ取した。これをＭｅＯＨとＥｔ２Ｏとの混合溶媒から再結晶し、８−シクロプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩（４．３０ｇ，５１．３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．５９−０．６２（２Ｈ，ｍ），０．８０−０．８６（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．８０（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．５３（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），９．２０（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  １９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析  計算値（Ｃ１０Ｈ１５ＮＯＳ・ＨＣｌ）：Ｃ，５１．３８；Ｈ，６．９０；Ｎ，５．９９．実測値：Ｃ，５１．３８；Ｈ，６．９０；Ｎ，５．９３．【０１３９】
実施例４
８−（１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩【０１４０】
【化１３】
0005645823.tif 000014
【０１４１】
（工程１）  ８−（１−メチルエテニル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１の工程１〜３で得られた８−ブロモ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３４ｍｇ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（１６８ｍｇ）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（６ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３２．５ｍｇ）およびＤＭＥ（９ｍＬ）からなる混合物を、窒素雰囲気下、８５℃で１２時間撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒乞配；０→３０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより表題化合物（２７０ｍｇ，９１．５％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（９Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），３．８３−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４５−４．５３（２Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ, ｓ），５．５８（1Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ）．【０１４２】
（工程２）  ８−（１−メチルエチル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
８−（１−メチルエテニル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７０ｍｇ）、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）からなる混合物を、水素雰囲気下、１２時間撹拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を濃縮し表題化合物（２７０ｍｇ，９９．６％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．８３−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．４４−４．５２（２Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｓ）．【０１４３】
（工程３）  ８−（１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩
８−（１−メチルエチル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７０ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（６ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をＭｅＯＨとＥｔ２Ｏとの混合溶媒から再結晶して、８−（１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩（１９２ｍｇ，８９．７％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７８−２．８７（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．５４（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），９．５２（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  １９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析  計算値（Ｃ１０Ｈ１３ＮＯＳ・ＨＣｌ）：Ｃ，５１．８３；Ｈ，６．０９；Ｎ，６．０４．実測値：Ｃ，５１．６０；Ｈ，６．００；Ｎ，６．０４．【０１４４】
実施例５
８−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩【０１４５】
【化１４】
0005645823.tif 000015
【０１４６】
（工程１）  １−（２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）シクロブタノール
実施例１の工程１〜３で得られた８−ブロモ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３４ｍｇ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）からなる溶液に−７８℃で１．６Ｎ  ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（７２．４ｍＬ）を滴下し、−７８℃で１５分間撹拌した後、シクロブタノン（０．０７４７ｍｌ）を加え、−７８℃で１時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、有機層を分離して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒乞配；０→５０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより表題化合物（１９０ｍｇ，５８．５％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（９Ｈ，ｓ），１．８６−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．４５（４Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｓ），３．８２−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．４６−４．５３（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｓ）．【０１４７】
（工程２）  ８−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩
１−（２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）シクロブタノール（１．００ｇ）に氷冷下、トリエチルシラン（４．９０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（４．７３ｍＬ）を順に加え、７０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に氷水（１０ｍＬ）および８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒乞配；０→５０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより８−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピンを油状物として得た。これに、酢酸エチル（５ｍＬ）および４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）を加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＭｅＯＨとＥｔ２Ｏとの混合溶媒から再結晶し、８−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩（３６０ｍｇ，４７．７％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８２−２．２５（６Ｈ，ｍ），３．２６−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．５２（２Ｈ，ｍ），４．１８−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），９．２１（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析  計算値（Ｃ１１Ｈ１５ＮＯＳ・ＨＣｌ）：Ｃ，５３．７６；Ｈ，６．５６；Ｎ，５．７０．実測値：Ｃ，５３．７０；Ｈ，６．６５；Ｎ，５．５７．【０１４８】
実施例６
８−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩【０１４９】
【化１５】
0005645823.tif 000016
【０１５０】
（工程１）  ４−ブロモ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−２−オキソエトキシ）チオフェン−２−カルボン酸メチル
４−ブロモ−３−ヒドロキシチオフェン−２−カルボン酸メチル（１．４２ｇ）、２−ブロモプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｍＬ）、炭酸カリウム（２．４５ｇ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）からなる溶液を５０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルとヘキサンとの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（２．１６ｇ，９９％）を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｓ）．【０１５１】
（工程２）  ２−｛［４−ブロモ−２−（メトキシカルボニル）チオフェン−３−イル］オキシ｝プロパン酸
４−ブロモ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−メチル−２−オキソエトキシ）チオフェン−２−カルボン酸メチル（８９０ｍｇ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）からなる溶液を室温で２０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈して、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＥｔ２Ｏとヘキサンとの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（７１５ｍｇ，９５％）を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ）．【０１５２】
（工程３）  ３−（２−アミノ−１−メチル−２−オキソエトキシ）−４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸メチル
２−｛［４−ブロモ−２−（メトキシカルボニル）チオフェン−３−イル］オキシ｝プロパン酸（２２０ｍｇ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オール一アンモニウム塩（１６２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２０５ｍｇ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）からなる溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＥｔ２Ｏとヘキサンとの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（１９５ｍｇ，８９％）を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．１３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１５３】
（工程４）  ３−（２−アミノ−１−メチル−２−オキソエトキシ）−４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸
３−（２−アミノ−１−メチル−２−オキソエトキシ）−４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸メチル（６３４ｍｇ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（０．０７４ｍＬ）からなる混合物に炭酸カリウム（８５３ｍｇ）を加え、６５℃で１．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に１Ｎ塩酸を加えて酸性（ｐＨ１）にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＥｔ２Ｏとヘキサンとの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（４４４ｍｇ，７３％）を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６９−７．８６（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９５（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１５４】
（工程５）  ８−ブロモ−２−メチルチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
３−（２−アミノ−１−メチル−２−オキソエトキシ）−４−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（４００ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５２１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４１７ｍｇ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）からなる溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＥｔ２Ｏとヘキサンとの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物（２９０ｍｇ，７７％）を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）．【０１５５】
（工程６）  ８−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
８−ブロモ−２−メチルチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−３，５（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（５．０ｇ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）からなる溶液に１Ｍ  ＴＨＦ−ボラン錯体ＴＨＦ溶液（７３ｍＬ）を０℃で加え、６５℃で１時間撹拌した。反応溶液を０℃まで冷却した後、６Ｎ塩酸を加えてｐＨ２にし、６５℃で１時間撹拌した後、室温で１５時間撹拌した。反応溶液を０℃まで冷却した後、８Ｎ水酸化ナトリウムを加えて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．１４ｇ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加えて室温で１．５時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１３％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物（３．５６ｇ，５６％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３２−１．４０（３Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），３．２２−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．８７−４．４１（３Ｈ，ｍ），４．５８−４．７５（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．【０１５６】
（工程７）  ８−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
８−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４８ｍｇ）、（３−メトキシフェニル）ボロン酸（１９８ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５ｍｇ）および炭酸カリウム（４１５ｍｇ）のＤＭＥ−水（１：１、１０ｍＬ）混合溶液を窒素気流下、８５℃で１．５時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより表題化合物（２９４ｍｇ，７８％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），３．１９−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９４−４．３７（３Ｈ，ｍ），４．６５−４．８７（１Ｈ，ｍ），６．８２−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３３（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２７６（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．【０１５７】
（工程８）  ８−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩
８−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８７ｍｇ）を４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）中で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶することにより８−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩（２２０ｍｇ，９２％）を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．３４−３．４０（１Ｈ，ｍ）,３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．２６−４．４６（２Ｈ，ｍ）,４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．８６−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２３（２Ｈ，ｍ）,７．２９−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），９．７０（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１５８】
実施例７
８−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩【０１５９】
【化１６】
0005645823.tif 000017
【０１６０】
（工程１）  ８−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６の工程１〜６で得られた８−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４８ｍｇ）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（１８２ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５ｍｇ）および炭酸カリウム（４１５ｍｇ）のＤＭＥ−水（１：１、１０ｍＬ）混合溶液を窒素気流下、８５℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１２％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物（２８１ｍｇ，７７％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），３．２０−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．９４−４．３７（３Ｈ，ｍ），４．６５−４．８７（１Ｈ，ｍ），６．９４−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．４０（３Ｈ，ｍ）．【０１６１】
（工程２）  ８−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩
８−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７４ｍｇ）を４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）中で３０分間撹拌した。析出した結晶を酢酸エチルで洗浄することにより８−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩（２０７ｍｇ，９２％）を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２７−３．４０（１Ｈ，ｍ）,３．５６−３．６６（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．６０（３Ｈ，ｍ），７．１２−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．５３（３Ｈ，ｍ）,７．７５（１Ｈ，ｓ），９．８５（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１６２】
実施例８
８−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩【０１６３】
【化１７】
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【０１６４】
（工程１）  ８−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６の工程１〜６で得られた８−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７４ｍｇ）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（８４ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８ｍｇ）および炭酸カリウム（２０７ｍｇ）のＤＭＥ−水（１：１、５ｍＬ）混合溶液を窒素気流下、８５℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物（１７４ｍｇ，９６％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２４−１．３０（３Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），３．１２−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．３２（３Ｈ，ｍ），４．６７−４．９３（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．３３（１Ｈ，ｍ）７．４１−７．５０（１Ｈ，ｍ）．【０１６５】
（工程２）  ８−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩
８−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６８ｍｇ）を４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）中で３０分間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶することにより８−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩（１３２ｍｇ，９５％）を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２２−３．３０（１Ｈ，ｍ）,３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．２４−４．４２（２Ｈ，ｍ）,４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），７．２３−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ）,９．７７（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１６６】
実施例９
８−シクロプロピル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩【０１６７】
【化１８】
0005645823.tif 000019
【０１６８】
（工程１）  ８−シクロプロピル−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６の工程１〜６で得られた８−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４８ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（１２９ｍｇ）、酢酸パラジウム（１１．２ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２８ｍｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３７ｍｇ）およびトルエン（５ｍＬ）からなる懸濁液をアルゴン雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、セライトろ過し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物（２６６ｍｇ，８６％）を淡黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．５３−０．７２（２Ｈ，ｍ），０．７７−０．８９（２Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．７３−１．８６（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．８６−４．３５（３Ｈ，ｍ），４．５４−４．７７（１Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｓ）．【０１６９】
（工程２）  ８−シクロプロピル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩
８−シクロプロピル−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５４ｍｇ）を４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）中で２０分間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶することにより８−シクロプロピル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩（１８４ｍｇ，９１％）を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．４９−０．７５（２Ｈ，ｍ），０．７６−０．９０（２Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．７０−１．８４（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．１５−４．４７（３Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｓ），９．７３（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１７０】
実施例１０
２−メチル−８−（１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩【０１７１】
【化１９】
0005645823.tif 000020
【０１７２】
（工程１）  ２−メチル−８−（１−メチルエテニル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６の工程１〜６で得られた８−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１８ｍｇ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（０．２９３ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４２ｍｇ）および炭酸カリウム（４９８ｍｇ）のＤＭＥ−水（１：１、１０ｍＬ）混合溶液を窒素気流下、８５℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１２％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物（２７４ｍｇ，７４％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．８９−４．３３（３Ｈ，ｍ），４．５７−４．８０（１Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｓ），５．６６（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ）．【０１７３】
（工程２）  ２−メチル−８−（１−メチルエチル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−メチル−８−（１−メチルエテニル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６９ｍｇ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（２：１、１５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応溶液をろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物（２４３ｍｇ，９０％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１６−１．２２（６Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．７９−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．８８−４．３０（３Ｈ，ｍ），４．６０−４．８２（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｓ）．【０１７４】
（工程３）  ２−メチル−８−（１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩
２−メチル−８−（１−メチルエチル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３５ｍｇ）を４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）中で２０分間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶することにより２−メチル−８−（１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩（１４６ｍｇ，７８％）を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７７−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），４．１５−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．４７（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｓ），９．６６（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２１２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１７５】
実施例１１
８−エチル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩【０１７６】
【化２０】
0005645823.tif 000021
【０１７７】
（工程１）  ８−エテニル−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６の工程１〜６で得られた８−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１８ｍｇ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（０．２２１ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４２ｍｇ）および炭酸カリウム（４９８ｍｇ）のＤＭＥ−水（１：１、１０ｍＬ）混合溶液を窒素気流下、８５℃で１．５時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物（２３９ｍｇ，６８％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），３．１７−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．８８−４．３５（３Ｈ，ｍ），４．５７−４．８１（１Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１１．４Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｓ）．【０１７８】
（工程２）  ８−エチル−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
８−エテニル−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３１ｍｇ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（２：１、１５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で１時間撹拌した。反応溶液をろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１５％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物（１９５ｍｇ，８４％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．１４−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．８６−４．３５（３Ｈ，ｍ），４．５７−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｓ）．【０１７９】
（工程３）  ８−エチル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩
８−エチル−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９０ｍｇ）を４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）中で２０分間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶することにより８−エチル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩（１３１ｍｇ，８８％）を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３６−２．４７（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．１６−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．４８（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），９．７２（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  １９８（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１８０】
実施例１２
（２Ｓ）−８−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩【０１８１】
【化２１】
0005645823.tif 000022
（工程１）  ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（１．８５ｇ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）からなる溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．９１ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→５０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物（３．７６ｇ，８７％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９３−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．８３−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）．【０１８２】
（工程２）  ４−ブロモ−３−｛（１Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチルエトキシ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル
４−ブロモ−３−ヒドロキシチオフェン−２−カルボン酸メチル（２３７ｍｇ）、［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７５ｍｇ）、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．７５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）からなる溶液に、室温でアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、１．４ｍＬ）を滴下し、２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１５％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物（２３９ｍｇ，６５％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），３．３５−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．６７−４．７９（１Ｈ，ｍ），５．５１−５．６２（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．【０１８３】
（工程３）  ［（２Ｓ）−２−｛［４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−イル］オキシ｝プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ブロモ−３−｛（１Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−メチルエトキシ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル（１５．３６ｇ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（５：１、１８０ｍＬ）溶液に室温で８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７．５ｍＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、６Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣のＴＨＦ溶液（２５０ｍＬ）にクロロギ酸イソブチル（５．６ｍＬ）およびトリエチルアミン（６．５ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液をろ過し、ろ液に水素化ホウ素ナトリウム（４．４２ｇ）の水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液に飽和アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０→２５％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物（１２．８２ｇ，９０％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），３．２１−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．５０（１Ｈ，ｍ），４．３９−４．５３（１Ｈ，ｍ），４．６１−４．８４（２Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ）．【０１８４】
（工程４）  （２Ｓ）−８−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［（２Ｓ）−２−｛［４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−イル］オキシ｝プロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８３ｇ）、塩化メタンスルホニル（０．５８ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）からなる溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．６５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣のＤＭＦ溶液（３０ｍＬ）に室温で水素化ナトリウム（６０％油性、０．４ｇ）を加え、３０分間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→２０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物（１．１７ｇ，６７％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），３．２１−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．８５−４．４２（３Ｈ，ｍ），４．５７−４．７７（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．【０１８５】
（工程５）  （２Ｓ）−８−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ）−８−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３４ｍｇ）、(３−フルオロフェニル)ボロン酸（２２７ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４４ｍｇ）および炭酸カリウム（５１８ｍｇ）のＤＭＥ−水（１：１、１２ｍＬ）混合溶液を窒素気流下、８５℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１５％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物（４３０ｍｇ，９５％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），３．１９−３．４９（１Ｈ，ｍ），３．９３−４．３８（３Ｈ，ｍ），４．６４−４．８６（１Ｈ，ｍ），６．９３−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．４０（３Ｈ，ｍ）．【０１８６】
（工程６）  （２Ｓ）−８−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩
（２Ｓ）−８−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４１６ｍｇ）を４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）中で２０分間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶することにより（２Ｓ）−８−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩（３１５ｍｇ，９２％）を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２４−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．２４−４．６０（３Ｈ，ｍ），７．０８−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），９．７８（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１８７】
実施例１３
（２Ｓ）−８−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩【０１８８】
【化２２】
0005645823.tif 000023
【０１８９】
（工程１）  （２Ｓ）−８−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１２の工程１〜４で得られた（２Ｓ）−８−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６８１ｍｇ）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（３５６ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６８ｍｇ）および炭酸カリウム（８０９ｍｇ）のＤＭＥ−水（１：１、２０ｍＬ）混合溶液を窒素気流下、８５℃で４時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加え、セライトろ過し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１５％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物（６９４ｍｇ，９８％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），３．１１−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．９４−４．３２（３Ｈ，ｍ），４．６７−４．９２（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．３３（１Ｈ，ｍ）７．４１−７．５０（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．【０１９０】
（工程２）  （２Ｓ）−８−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩
（２Ｓ）−８−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９４ｍｇ）を４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（７ｍＬ）中で１．５時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶することにより（２Ｓ）−８−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩（５３１ｍｇ，９３％）を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２３−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．２５−４．４２（２Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），７．２３−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｓ），９．７０（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１９１】
実施例１４
（２Ｓ）−８−シクロプロピル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩【０１９２】
【化２３】
0005645823.tif 000024
【０１９３】
（工程１）  （２Ｓ）−８−シクロプロピル−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１２の工程１〜４で得られた（２Ｓ）−８−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１６ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（２２８ｍｇ）、酢酸パラジウム（２０ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５０ｍｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５９５ｍｇ）およびトルエン（２０ｍＬ）からなる懸濁液をアルゴン雰囲気下、８０℃で１４時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、セライトろ過し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物（４５３ｍｇ，８３％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．５３−０．７２（２Ｈ，ｍ），０．７９−０．８９（２Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．７４−１．８５（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．８７−４．３６（３Ｈ，ｍ），４．５６−４．７７（１Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｓ）．【０１９４】
（工程２）  （２Ｓ）−８−シクロプロピル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩
（２Ｓ）−８−シクロプロピル−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５３ｍｇ）を４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）中で２０分間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶することにより（２Ｓ）−８−シクロプロピル−２−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩（３０８ｍｇ，８６％）を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．４９−０．７５（２Ｈ，ｍ），０．７７−０．９０（２Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．７１−１．８３（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．１５−４．５３（３Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｓ），９．６６（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋．【０１９５】
実施例１５
（２Ｓ）−２−メチル−８−（１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩【０１９６】
【化２４】
0005645823.tif 000025
【０１９７】
（工程１）  （２Ｓ）−２−メチル−８−（１−メチルエチル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１２の工程１〜４で得られた（２Ｓ）−８−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（０．８０７ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１６ｍｇ）および炭酸カリウム（１．３７ｇ）のＤＭＥ−水（１：１、３０ｍＬ）混合溶液を窒素気流下、８５℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１２％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、無色油状物を得た。得られた油状物のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（２：１、３０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で１時間撹拌した。反応溶液をろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物（９２６ｍｇ，９０％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１５−１．２４（６Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．２８−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．８６−４．３０（３Ｈ，ｍ），４．５８−４．８４（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｓ）．【０１９８】
（工程２）  （２Ｓ）−２−メチル−８−（１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩
（２Ｓ）−２−メチル−８−（１−メチルエチル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６１ｍｇ）を４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）中で２時間撹拌した。析出した結晶を酢酸エチルで洗浄することにより（２Ｓ）−２−メチル−８−（１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩（１８３ｍｇ，８８％）を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１６（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，０．６Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．７５−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），４．１５−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．４８（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｓ），９．６３（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析  計算値（Ｃ１１Ｈ１７ＮＯＳ・ＨＣｌ）：Ｃ，５３．３２；Ｈ，７．３２；Ｎ，５．６５．実測値：Ｃ，５３．３３；Ｈ，７．２１；Ｎ，５．６０．【０１９９】
実施例１６
（２Ｓ）−２−メチル−８−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩【０２００】
【化２５】
0005645823.tif 000026
【０２０１】
（工程１）  （２Ｓ）−２−メチル−８−［（１Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル］−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１２の工程１〜４で得られた（２Ｓ）−８−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５９９ｍｇ）、cis−プロペニルボロン酸（１９２ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６０ｍｇ）および炭酸カリウム（７１３ｍｇ）のＤＭＥ−水（１：１、２０ｍＬ）混合溶液を窒素気流下、８５℃で４時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５→１５％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物（３９９ｍｇ，７５％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２８−１．３９（３Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．７９−１．９７（３Ｈ，ｍ），３．１７−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．８７−４．３８（３Ｈ，ｍ），４．５６−４．７９（１Ｈ，ｍ），５．７２−５．８６（１Ｈ，ｍ），６．１９−６．３３（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｓ）．【０２０２】
（工程２）  （２Ｓ）−２−メチル−８−プロピル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ）−２−メチル−８−［（１Ｚ）−プロパ−１−エン−１−イル］−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９０ｍｇ）のＴＨＦ−ＭｅＯＨ（２：１、１５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で１時間撹拌した。反応溶液をろ過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１５％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、表題化合物（３６６ｍｇ，９３％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．４８（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．８７−４．３３（３Ｈ，ｍ），４．５７−４．８１（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｓ）．【０２０３】
（工程３）  （２Ｓ）−２−メチル−８−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩
（２Ｓ）−２−メチル−８−プロピル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６５ｍｇ）を４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）中で２０分間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶することにより（２Ｓ）−２−メチル−８−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩（２５０ｍｇ，８６％）を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４３−１．６１（２Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２１−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．１３−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．５１（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），９．６０（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２１２（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２０４】
実施例１７
８−シクロプロピル−７−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩【０２０５】
【化２６】
0005645823.tif 000027
【０２０６】
（工程１）  ７−ブロモ−８−シクロプロピル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３の工程１で得られた８−シクロプロピル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７５ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２３７ｍｇ）およびアセトニトリル（３ｍＬ）からなる溶液を室温で２時間撹拌し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒乞配；２→１０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（３５９ｍｇ，７５％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．７８−０．８６（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．０３（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６９−１．７９（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．９３−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．４２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ）＋．【０２０７】
（工程２）  ８−シクロプロピル−７−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
７−ブロモ−８−シクロプロピル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６４ｍｇ）、メチルボロン酸（１６９ｍｇ）、リン酸カリウム（６００ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８１．７ｍｇ）およびＤＭＥ（３ｍＬ）からなる溶液を８０℃で２０時間撹拌し、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒乞配；２→１０％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（１６６ｍｇ，７６％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．７０−０．８１（４Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．６０（１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．７４−３．８１（２Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３１−４．５１（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５４（Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ）＋．【０２０８】
（工程３）  ８−シクロプロピル−７−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩
８−シクロプロピル−７−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６６ｍｇ）に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＭｅＯＨとＥｔＯＨとＥｔ２Ｏとの混合溶媒から再結晶し、８−シクロプロピル−７−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩（９４．０ｍｇ，７１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６７−０．７４（２Ｈ，ｍ），０．７４−０．８３（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．６５（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．４３−３．５２（２Ｈ，ｍ），４．１３−４．１９（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｓ），９．５０（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析  計算値（Ｃ１１Ｈ１５ＮＯＳ・ＨＣｌ）：Ｃ，５３．７６；Ｈ，６．５６；Ｎ，５．７０．実測値：Ｃ，５３．５６；Ｈ，６．４８；Ｎ，５．７２．【０２０９】
実施例１８
２，７−ジメチル−８−（１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩【０２１０】
【化２７】
0005645823.tif 000028
【０２１１】
（工程１）  ７−ブロモ−２−メチル−８−（１−メチルエチル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１０の工程１および２で得られた２−メチル−８−（１−メチルエチル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７６３ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４５８ｍｇ）およびアセトニトリル（６ｍＬ）からなる溶液を室温で２時間撹拌し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒乞配；３→７％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（７９７ｍｇ，８３％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．９９−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．８３−４．２３（３Ｈ，ｍ），４．４６−４．７８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９０（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．【０２１２】
（工程２）  ２，７−ジメチル−８−（１−メチルエチル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
７−ブロモ−２−メチル−８−（１−メチルエチル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９０ｍｇ）、メチルボロン酸（２３９ｍｇ）、リン酸カリウム（８４９ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１６ｍｇ）およびＤＭＥ（４ｍＬ）からなる溶液を８０℃で２０時間撹拌した後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒乞配；３→７％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（２６６ｍｇ，８２％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．８４−４．０１（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．２３（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．６６（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２６（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．【０２１３】
（工程３）  ２，７−ジメチル−８−（１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩
２，７−ジメチル−８−（１−メチルエチル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６６ｍｇ）に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、２，７−ジメチル−８−（１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩（１８２ｍｇ，８５％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．８７−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），４．０５−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｓ），９．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２１４】
実施例１９
（２Ｓ）−２，７−ジメチル−８−（１−メチルエチル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩【０２１５】
【化２８】
0005645823.tif 000029
【０２１６】
（工程１）  （２Ｓ）−７−ブロモ−２−メチル−８−（１−メチルエチル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１５の工程１で得られた（２Ｓ）−２−メチル−８−（１−メチルエチル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８３９ｍｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５０３ｍｇ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）からなる溶液を室温で１．５時間撹拌し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒乞配；３→７％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（９０８ｍｇ，８６％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．９９−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．８４−４．２１（３Ｈ，ｍ），４．４６−４．７８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２９０（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．【０２１７】
（工程２）  （２Ｓ）−２，７−ジメチル−８−（１−メチルエチル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ）−７−ブロモ−２−メチル−８−（１−メチルエチル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ）、メチルボロン酸（２４５ｍｇ）、リン酸カリウム（８７０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１８ｍｇ）およびＤＭＥ（６ｍＬ）からなる溶液を８０℃で１６時間撹拌した後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒乞配；３→７％  酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、表題化合物（３１０ｍｇ，９３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１３−１．２９（６Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．８６−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．８０−４．２４（３Ｈ，ｍ），４．４８−４．７８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２６（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋．【０２１８】
（工程３）  （２Ｓ）−２，７−ジメチル−８−（１−メチルエチル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩
（２Ｓ）−２，７−ジメチル−８−（１−メチルエチル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１０ｍｇ）に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、（２Ｓ）−２，７−ジメチル−８−（１−メチルエチル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩（２２８ｍｇ，９１％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．０７（１Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，９．８Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．０７−４．２３（２Ｈ，ｍ），４．２４−４．４０（１Ｈ，ｍ），９．４６（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２１９】
実施例２０
８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩【０２２０】
【化２９】
0005645823.tif 000030
【０２２１】
（工程１）  ８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１の工程１〜３で得られた８−ブロモ−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボラン（１．５２ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライド−ジクロロメタン錯体（１：１）（１２３ｍｇ）、酢酸カリウム（８８３ｍｇ）およびジメトキシエタン（１０ｍＬ）からなる混合物を窒素雰囲気下９０℃で１２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、表題化合物（１．０３ｇ，９０．４％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６２（６Ｈ，ｓ），１．３２（９Ｈ，ｓ），１．４２（６Ｈ，ｓ），３．８０−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．５５（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ）．【０２２２】
（工程２）  ８−［１−（トリフルオロメチル）ビニル］−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ）、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン（０．２ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５．５ｍｇ）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（７ｍＬ）、およびジメトキシエタン（１０ｍＬ）からなる混合物をアルゴン雰囲気下８５℃で１２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して、表題化合物（１４０ｍｇ，５０．９％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４４（９Ｈ，ｓ），３．８３−３．８６（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．４７−４．５５（２Ｈ，ｍ），５．９７（１Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ）．【０２２３】
（工程３）  ８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
８−［１−（トリフルオロメチル）ビニル］−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ）、１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）、およびエタノール（１０ｍＬ）からなる混合物を水素雰囲気下１２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、表題化合物（１４０ｍｇ，９９．３％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０−１．４３（１２Ｈ，ｍ），３．５１−４．１０（５Ｈ，ｍ），４．３９−４．５８（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｓ）．
（工程４）  ８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩
８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（２ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノールとエーテルとの混合溶媒から再結晶して、表題化合物（８８．４ｍｇ，７６．９％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５４−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７３（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．３４−４．４５（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ），９．４０（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋．
元素分析  計算値（Ｃ１０Ｈ１２ＮＯＳＦ３・ＨＣｌ）：Ｃ，４１．７４；Ｈ，４．５５；Ｎ，４．８７．実測値：Ｃ，４１．６５；Ｈ，４．６０；Ｎ，４．９６．【０２２４】
実施例２１
（２Ｓ）−２−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩【０２２５】
【化３０】
0005645823.tif 000031
【０２２６】
（工程１）  （２Ｓ）−２−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１２の工程１〜４で得られた（２Ｓ）−８−ブロモ−２−メチル−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６９７ｍｇ）、ビス（ピナコラート）ジボラン（５５９ｍｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３５ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（４０ｍｇ）、酢酸カリウム（２９４ｍｇ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）からなる溶液をアルゴン雰囲気下８０℃で１５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、セライトろ過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣の１，２−ジメトキシエタン−水混合溶液（１：１、２０ｍＬ）に２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（０．２５ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７０ｍｇ）および炭酸カリウム（８２９ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、淡黄色油状物を得た。得られた油状物のメタノール溶液（１０ｍＬ）に１０％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で２時間撹拌した。反応溶液をろ過し、濃縮した。残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２２０ｍｇ，３０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２９−１．３６（３Ｈ，ｍ），１．３８−１．４７（１２Ｈ，ｍ），３．１２−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．６７（１Ｈ，ｍ）、３．８８−４．３６（３Ｈ，ｍ），４．６０−４．８２（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０９（Ｍ−Ｃ４Ｈ８＋Ｈ）＋．【０２２７】
（工程２）  （２Ｓ）−２−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン一塩酸塩
（２Ｓ）−２−メチル−８−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−２，３−ジヒドロチエノ［２，３−ｆ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７５ｍｇ）を４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）中で１５分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで再結晶することにより表題化合物（３６５ｍｇ，９３％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３２−１．４５（６Ｈ，ｍ），３．２３−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．４２−４．５５（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．５６（１Ｈ，ｍ）９．５１（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）：ｍ／ｚ  ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋．【０２２８】
[製剤例]
製剤例１
（１）実施例１の化合物                          １０ｍｇ
（２）乳糖                                      ６０ｍｇ
（３）コーンスターチ                            ３５ｍｇ
（４）ヒドロキシプロピルメチルセルロース          ３ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                    ２ｍｇ
実施例１で得られた化合物１０ｍｇ、乳糖６０ｍｇおよびコーンスターチ３５ｍｇの混合物を、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液０．０３ｍＬ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして３ｍｇ）を用いて顆粒化した後、４０℃で乾燥し、篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２ｍｇと混合し、圧縮する。得られる素錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。【０２２９】
製剤例２
（１）実施例１の化合物                          １０ｍｇ
（２）乳糖                                      ７０ｍｇ
（３）コーンスターチ                            ５０ｍｇ
（４）可溶性デンプン                              ７ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                    ３ｍｇ
実施例１で得られた化合物１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム３ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍＬ（可溶性デンプンとして７ｍｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０ｍｇおよびコーンスターチ５０ｍｇと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。【０２３０】
参考製剤例１
（１）ロフェコキシブ（rofecoxib）             ５．０ｍｇ
（２）食塩                                  ２０．０ｍｇ
（３）蒸留水                              全量２．０ｍＬとする
ロフェコキシブ５．０ｍｇおよび食塩２０．０ｍｇを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２．０ｍＬとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２ｍＬのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し、注射用溶液を得る。【０２３１】
参考製剤例２
（１）ロフェコキシブ                            ５０ｍｇ
（２）ラクトース                                ３４ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉                      １０．６ｍｇ
（４）トウモロコシ澱粉（のり状）                  ５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                ０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム      ２０ｍｇ
計                １２０ｍｇ
常法に従い上記（１）〜（６）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得る。【０２３２】
製剤例３
製剤例１または２で製造された製剤と、参考製剤例１または２で製造された製剤とを組み合わせる。【０２３３】
試験例１
本発明の化合物のセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト活性は下記の方法による細胞内カルシウム濃度変化によって評価した。５−ＨＴ２Ｃは転写後、２番目の細胞内ループにＲＮＡエディッティングを受けて、３個のアミノ酸に違いが生じ、１４個の受容体アイソフォームができる。このアイソフォームのＶＳＶ型を安定に発現する５−ＨＴ２Ｃ安定発現ＣＨＯ細胞をユーロスクリーン社から購入し、１％透析牛血清および４００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を含むＵｌｔｒａＣＨＯ（バイオウィッティッカー社）培地で培養した。この細胞を３８４穴黒色透明底プレート（ＰＥ  バイオシステムズ社）に５０００ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌで播種し、ＣＯ２インキュベーターで２４時間培養した後、Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｋｉｔ−Ｆｌｕｏ３（同仁化学研究所）を用いて、５−ＨＴ２Ｃ受容体を介した細胞内カルシウム濃度変化の評価を行った。２．５ｍＭ  プロベネシド、０．０４％プルロニックＦ−１２７および２．５μｇ  Ｆｌｕｏ−３  ＡＭ（カルシウム指示蛍光色素）を含むカルシウムキット・バッファーを調製し、Ｆｌｕｏ−３  ローディング液とした（同仁化学研究所  カルシウムキット添付品）。このローディング液を３７℃に保温後、細胞播種プレートのウェル内の培地を除き、各ウェルに４０μＬずつ添加し、３７℃で１時間反応させ、Ｆｌｕｏ−３  ＡＭを細胞内へ取り込ませた後、洗浄を行った。
本発明の化合物はカルシウムキット・バッファーで希釈し、３８４穴プレート（レンプ社）の各ウェルに４０μＬずつ分注して、試験化合物のプレートとした。蛍光測定画像解析プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、モレキュラー  デバイス社）に、細胞播種プレートおよび試験化合物のプレートをセットし、細胞内カルシウム濃度変化を測定した。Ｆｌｕｏ−３の蛍光強度上昇は受容体を介した細胞内カルシウム濃度上昇に一致する。細胞内蛍光強度変化の測定は、ＦＬＩＰＲのＣＣＤカメラで１秒毎に取得し、化合物添加前に５秒間測定後、ＦＬＩＰＲ内の自動分注機を用いて、希釈した本発明の化合物の溶液を細胞播種プレートの各ウェルに２０μＬずつ添加した。
アゴニスト活性は、化合物添加後の最大の蛍光強度から添加前の蛍光強度を減じた蛍光変化量で評価した。結果を表１に示す。試験化合物の活性は５−ＨＴによる最大反応に対する比率（％）で表した。【０２３４】
【表１】
0005645823.tif 000032
【０２３５】
試験例２
本発明の化合物の経口吸収性は、以下のように経口投与時の生物学的利用能を調べることにより評価することができる。
本発明の化合物をＩＧＳラットに静脈内および経口投与し、液体クロマトグラフ−タンデム型質量分析計（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を分析装置として用いて血漿中濃度を経時的に測定し、それぞれの濃度曲線下面積の比から経口投与の生物学的利用能を算出する。【０２３６】
試験例３
本発明の化合物の光毒性は、以下に示す方法、あるいはＯＥＣＤ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：４３２  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ３Ｔ３  ＮＲＵ  ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｔｅｓｔ  （Ａｐｒｉｌ  １３、２００４）に記載の方法またはこれに準ずる方法により、光照射、非照射間での細胞の生存率を測定することで評価する。
マウス胎児由来細胞株ＢＡＬＢ／３Ｔ３  ｃｌｏｎｅ  Ａ３１を１０％仔牛血清含有ＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ）培地を用いて３８４ウェルプレートに２．５×１０３ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌで播種し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベータ内で１日間培養する。培養液を除去し、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）緩衝液を添加したＥＢＳＳ（Ｅａｒｌｅ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で希釈した本発明の化合物を加え、３７℃、５％ＣＯ２インキュベータ内で１時間培養後、太陽光照射装置（ＳＸＬ−２５００Ｖ２形、Ｓｅｒｉｃ）を用いた光照射処理を行い、対照として非照射処理群を用意する。化合物を除去し、１０％仔牛血清含有ＤＭＥＭ培地を加えて、３７℃、５％ＣＯ２インキュベータ内で１日間培養する。細胞内のＡＴＰ含量をＡＴＰＬｉｔｅＴＭ−Ｍ（ＰｅｒｋｉｎＥｒｍｅｒ）を用いて定量し、非照射群と照射群との生存率を比較する。【０２３７】
試験例４
本発明の化合物の光毒性は、以下に示す方法、あるいは、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、（ＣＤＥＲ）．  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：ｐｈｏｔｏｓａｆｅｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ；Ｍａｙ  ２００３．Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ（ＭＤ）．に準拠した引用文献（例えば、（１）Ｆｏｒｂｅｓ，Ｐ．Ｄ．，Ｕｒｂａｃｈ，Ｆ．  ａｎｄ  Ｄａｖｉｅｓ，Ｒ．Ｅ．（１９７７）．Ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ｒａｗ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ．Ｆｄ．Ｃｏｓｍｅｔ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，Ｖｏｌ．１５，ｐｐ．５５−６０、（２）Ｓａｍｂｕｃｏ，Ｃ．Ｐ．  ａｎｄ  Ｆｏｒｂｅｓ，Ｐ．Ｄ．（１９８４）．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｋｉｎ  ｏｆ  Ｈａｉｒｌｅｓｓ  Ｍｉｃｅ．Ｆｄ．Ｃｈｅｍ．Ｔｏｘｉｃ．，Ｖｏｌ．２２，ｎｏ．３，ｐｐ．２３３−２３６等）に示される方法により、光照射時の皮膚反応の有無を判定することで測定する。
２０００ｍｇ／ｋｇを最高用量として、本発明の化合物をメチルセルロース溶液に懸濁させた投与液を、体重１０〜３０ｇの雌性へアレスマウス（Ｈｏｓ：ＨＲ−１、約８週齢）に経口投与する。投与後、抱水クロラール水溶液（６０ｍｇ／ｍＬ、約０．１５ｍＬ／匹）を腹腔内投与して麻酔し、マウスを腹臥位で固定して直径約１．３ｃｍの穴の開いたアルミ箔で全身を覆う。本発明の化合物のＴｍａｘに同期して、直径約１．３ｃｍの穴を通し背部中央に太陽光照射システム（ＳＸＬ−５００９Ｖ１形、Ｓｅｒｉｃ）により発生させた０．５  ＭＥＤ（最小紅斑量）に相当する紫外線を０．５時間照射する。照射３日後までマウスの照射部位の皮膚反応の有無を観察し、本発明の化合物の光毒性を判定する。判定には、陰性対照として、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液経口投与群の、また陽性対照としてロメフロキサシン一塩酸塩の１００ｍｇ／ｋｇ経口投与群のそれぞれの皮膚反応観察結果を用いる。【０２３８】
試験例５
本発明の化合物の腹圧性尿失禁に対する効果は、以下のように、化合物投与前後での漏出時圧を比較することにより測定することができる。
体重１８０〜３５０ｇのＳＤ系雌性ラットをウレタン（和光純薬）で麻酔し、排尿反射を消失させる目的で脊髄をＴ８〜９レベルで切断する。なお、手術中は必要に応じてハロセン（武田薬品工業）麻酔を追加する。ラットを仰臥位で固定し、カテーテル（ＰＥ−１００；Ｃｌａｙ  Ａｄａｍｓ）を膀胱内に２本留置する。一本のカテーテルは、エバンスブルー色素（Ｍｅｒｃｋ）で着色させた生理食塩水で満たし、三方活栓を介してインフュージョンポンプ（ＫＤ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に固定した５０ｍＬシリンジ（テルモ）を連結する。もう一本のカテーテルは圧トランスデューサー（ＤＸ−１００；日本光電）に接続し、トランスデューサーの信号をアンプ（血圧用増幅ユニットＡＰ−６４１Ｇ；日本光電）、データ解析装置（ＢＩＯＰＡＣ；ＭＰ１００）を介してコンピュータへ送り、ハードディスク上に記録する。また、データはソフトウェア（ＢＩＯＰＡＣ；ＡｃｑＫｎｏｗｌｅｄｇｅ）を用いてコンピュータ上で解析する。インフュージョンポンプを用いて膀胱内に生理食塩水を時速３６０ｍＬの速度で注入し、尿道口からの尿失禁が観察された瞬間にインフュージョンを停止し、三方活栓を開くことにより膀胱内の溶液を排出させる。インフュージョンを行った際の最大膀胱内圧を漏出時圧とし、安定するまで繰り返し測定し、最後３回の平均値をデータとする。本発明の化合物をＤＭＡ／ＰＥＧ４００（１：１）に溶解し、０．５ｍＬ／ｋｇの割合で静脈内投与して、その前後で漏出時圧を比較する。【０２３９】
試験例６
本発明の化合物の肥満に対する効果は、以下のように算出する摂餌量を指標に測定することができる。
雄性Ｆ３４４ラット（日本クレア）は５週齢で入荷後、脂質含有量４５ｋｃａｌ％の固形高脂肪食（Ｄ１２４５１，リサーチダイエット）で群飼育して、十分肥満になった状態（４０〜６０週齢）で単飼にし、脂質含有量４５ｋｃａｌ％の粉末高脂肪食（Ｄ１２４５１Ｍ，リサーチダイエット）を餌瓶に入れて与える。投与前日の体重および摂餌量（１８：００〜８：００）を指標に群分けを行う。本発明の化合物を０．５％メチルセルロース溶液に溶解し、２ｍＬ／ｋｇの用量で１８：００に強制経口投与する。対照群には０．５％メチルセルロース溶液を投与する。薬物の投与後、予め秤量した餌瓶を飼育ケージに投入する。投与３、１４、２４時間後に餌瓶を秤量し、摂餌量を算出する（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｔｅｓｔあるいはｔ−ｔｅｓｔ）。【０２４０】
試験例７
本発明の化合物の臓器脱に対する効果は、以下のように、膀胱内圧上昇により誘導される骨盤底筋群（腸骨尾骨筋、恥骨尾骨筋等）による尿道閉鎖反応の、化合物投与による増強を調べることにより測定することができる。
体重２００〜３１０ｇのＳＤ系雌性ラットをウレタン（和光純薬）で麻酔し、排尿反射を消失させる目的で脊髄をＴ８〜９レベルで切断する。なお、手術中は必要に応じてハロセン（武田薬品工業）麻酔を追加する。開腹後、縫合糸を用いて膀胱頚部を結さつし、その後、下腹神経および陰部神経を両側切断する。カテーテル（ＰＥ−９０、Ｃｌａｙ  Ａｄａｍｓ）を膀胱内に留置し、この膀胱カテーテルの他方の端を、三方活栓を介して圧トランスデューサー及び生理食塩水の貯水槽（６０ｍＬシリンジ）に接続する。マイクロチップ・トランスデューサー・カテーテル（ＳＰＲ−５２４，Ｍｉｌｌａｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を尿道口より膀胱に向かって挿入し、カテーテル表面に記載した目盛りを用いて、トランスデューサー部分が尿道口から１０．０〜１５．０ｍｍの尿道部位に位置するように調整する。
マイクロチップ・トランスデューサーで測定される尿道内の局所的圧変化（以後、便宜上尿道内圧と表記）をアンプ（血圧用増幅ユニットＡＰ−６４１Ｇ；日本光電）、データ解析装置（ＭＰ−１００；ｂｉｏｐａｃｋ；５００Ｈｚでサンプリング）を介してコンピュータへ送り、ハードディスク上に記録する。生理食塩水の貯水槽の位置を５０ｃｍ高めることで膀胱内圧を急激に５０ｃｍＨ２Ｏに３０秒間上昇させ、尿道内圧の変化を観察する。膀胱内圧上昇に誘発される尿道の反応を３回測定し、最後の２回の平均値を薬物投与前の値とする。評価項目は反射性尿道閉鎖反応とし、記録された値を５００ポイントでスムージング処理することにより１秒間あたりの平均尿道内圧を算出した後、膀胱内圧上昇時の最大値から膀胱内圧を上昇させる直前の値を差し引き、尿道閉鎖反応とする。薬物投与前の値を測定した後、本発明の化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ポリエチレングリコール４００（１：１）に溶解し、０．５ｍＬ／ｋｇの割合で静脈内投与し、その１０分後に尿道閉鎖反応を再び評価する。
【産業上の利用可能性】
【０２４１】
本発明の化合物は、優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有するため、総てのセロトニン５−ＨＴ２Ｃ関連疾患、例えば、下部尿路症状、肥満および／または臓器脱の予防または治療薬として有用である。【０２４２】
本出願は、日本で出願された特願２００９−１８１３６０を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含される。