(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式Ｉ−Ａ
0005579864.tif 000056
［上式Ｉ中、
Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジン-１-イル、アゼチジン-２-イル、アゼチジン-３-イル、ピロリジン-１-イル、ピロリジン-２-イル、ピロリジン-３-イル、ピペリジン-１-イル、ピペリジン-２-イル、ピペリジン-３-イル、ピペリジン-４-イル、オキセタン-２-イル、オキセタン-３-イル、テトラヒドロフラン-２-イル、テトラヒドロフラン-３-イル、テトラヒドロピラン-２-イル、テトラヒドロピラン-３-イル及びテトラヒドロピラン-４-イル、オキセパン-２-イル、オキセパン-３-イル、オキセパン-４-イル、フェニル、ピロール-２-イル、ピロール-３-イル、ピラゾール-３-イル、ピラゾール-４-イル、ピラゾール-５-イル、フラン-２-イル、フラン-３-イル、チエン-２-イル、チエン-３-イル、チアゾール-２-イル、チアゾール-３-イル、チアゾール-４-イル、イミダゾール-１-イル、イミダゾール-４-イル、ピリド-２-イル、ピリド-３-イル、ピリド-４イル、ピリミジン-１-イル、ピリミジン-２-イル、ピリミジン-３-イル、ピラジン-２-イル、ピリダジン-２-イル、ピリダジン-３-イル及びトリアジン-２-イルから成る群から選択され、ここでＲ１はハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)Ｒａ、及び-Ｒｃから成る群から選択される０から３のＲＲ１置換基で置換され；ここでＲａは、水素、又はＣ１-６アルキルであり；ＲｃはＣ１-６アルキルであり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヘテロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ３はモルホリン−４−イルであり、ここで、Ｒ３基は、-Ｒｉ及びハロゲンから成る群から選択される０から３のＲＲ３置換基で置換され、ここで、ＲｉはＣ１-６アルキル、又はＣ１-６ハロアルキルであり；
Ｄは、-ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、又は-ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ４は水素であり；Ｒ５及びＲ６は各々独立に、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール及びＣ１-９ヘテロアリールから成る群から選択される置換されていてもよい基であり、
Ｒ５及びＲ６は、同じ窒素原子に結合する場合、場合によっては組み合わさって、環頂点としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１から３ヘテロ原子を含んでなり、０-３のＲＤ置換基で置換されている、５-から７-員の複素環又は５-から９-員のヘテロアリール環を形成し；
ここでＲ５及びＲ６は０から３のＲＤ置換基で更に置換され、ここでＲＤはハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＮＲｊＲｋ、-ＯＲｊ、-ＳＲｊ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｊ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、-ＮＲｊＣ(Ｏ)Ｒｋ、-ＮＲｊＣ(Ｏ)ＯＲｍ、-Ｘ３-ＮＲｊＲｋ、-Ｘ３-ＯＲｊ、-Ｘ３-ＳＲｊ、-Ｘ３-Ｃ(Ｏ)ＯＲｊ、-Ｘ３-Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、-Ｘ３-ＮＲｊＣ(Ｏ)Ｒｋ、-Ｘ３-ＮＲｊＣ(Ｏ)ＯＲｋ、-Ｘ３-ＣＮ、-Ｘ３-ＮＯ２、-Ｓ(Ｏ)Ｒｍ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｍ、=Ｏ、及び-Ｒｍから成る群から独立して選択され；ここでＲｊ及びＲｋは、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール、Ｃ１-９ヘテロアリールから選択され；Ｒｍは、各事象で、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール及びＣ１-９ヘテロアリールから独立して選択され；Ｘ３はＣ１-４アルキレン、Ｃ２-４アルケニレン及びＣ２-４アルキニレンから成る群から選択される］
の化合物。
【請求項２】
Ｒ３が、モルホリン-４-イル、３(Ｒ)-メチル-モルホリン-４-イル、３(Ｓ)-メチル-モルホリン-４-イル、３(Ｒ)-エチル-モルホリン-４-イル、３(Ｓ)-エチル-モルホリン-４-イル、３(Ｒ)-イソプロピル-モルホリン-４-イル、３(Ｓ)-イソプロピル-モルホリン-４-イル、３,３-ジメチル-モルホリン-４-イルから成る群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｄが-ＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５は水素又はＣ１−３アルキルであり、Ｒ６は任意に置換されたＣ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール又はＣ３−７ヘテロシクロアルキルである請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｄが-ＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５及びＲ６は、組み合わさって、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルから成る群から選択される任意に置換された５-員のヘテロアリール環を形成する請求項１から３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｄが-ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ４は水素であり；Ｒ５及びＲ６は各々独立した、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、５-から６-員のヘテロアリール、及び任意に置換されたフェニルから成る群から選択される、任意に置換された基である請求項１から４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５及びＲ６の内一つが水素である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４及びＲ５が各々水素であり、Ｒ６がＣ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択される、任意に置換された基である請求項５又は６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が
0005579864.tif 000057
から成る群から選択される請求項５から７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６がエチルである請求項５から８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が水素であり、Ｒ５が水素又はＣ１−３アルキルであり、Ｒ６が任意に置換されたイソキサゾール-３-イル、イソキサゾール-４-イル、イソキサゾール-５-イル、オキサゾール-２-イル、オキサゾール-４-イル、オキサゾール-５-イル、ピラゾール-３-イル、ピラゾール-４-イル、ピラゾール-５-イル、１,２,３-オキサジアゾール-４-イル、１,２,３-オキサジアゾール-５-イル、１,３,４-オキサジアゾール-２-イル、１,３,４-オキサジアゾール-５-イル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、５-ピリジル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２-オキセパニル、３-オキセパニル、２-テトラヒドロフラニル、３-テトラヒドロフラニル及びフェニルから成る群から選択される、任意に置換された基である請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-Ｒｍ、-ＮＲｊＲｋ及び-ＯＲｊから選択される０から３の置換基で独立して置換される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が
0005579864.tif 000058
から成る群から選択される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が
0005579864.tif 000059
から成る群から選択される請求項１から１２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が水素、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピルから成る群から選択される請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(８-(３-ヒドロキシオキセタン-３-イル)-９-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)尿素；(Ｓ)-１-(４-(８-シクロプロピル-９-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(８-(４-ヒドロキシテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-９-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)尿素；(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(９-エチル-８-(４-ヒドロキシテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)尿素；(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(８-(３-ヒドロキシアゼチジン-３-イル)-９-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)尿素；(Ｓ)-１-(４-(８-シクロプロピル-９-エチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素；(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(９-エチル-６-(３-メチルモルホリノ)-８-(ピリミジン-５-イル)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)尿素；(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(８-(３-フルオロオキセタン-３-イル)-９-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)尿素；(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(８-(３-フルオロオキセタン-３-イル)-９-エチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)尿素；(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(９-エチル-８-(４-フルオロテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)尿素；(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(９-エチル-８-(３-ヒドロキシオキセタン-３-イル)-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)尿素；(Ｓ)-６-(４-(８-シクロプロピル-９-エチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン；及び(Ｓ)-１-(４-(８-シクロプロピル-９-エチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素から成る群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
癌の治療のための医薬の製造における請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物を含む癌の治療のための医薬。
【請求項１８】
癌の治療における使用のための請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ラパマイシン哺乳類標的(ｍＴＯＲ)は、ホスホイノシチド ３-キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)脂質キナーゼの触媒ドメインと有意な配列相同性を有するカルボキシル末端キナーゼを含んでいるため、ホスホイノシチド-３-キナーゼ様キナーゼ(ＰＩＫＫ)ファミリーのメンバーであると考えられている２８９ｋＤａのセリン／スレオニンキナーゼである。Ｃ末端の触媒ドメインに加えて、ｍＴＯＲキナーゼは、ＦＫＢＰ１２-ラパマイシン結合(ＦＲＢ)ドメイン、Ｃ末端近傍の推定リプレッサードメイン、Ｎ末端の２０までの縦列反復ＨＥＡＴモチーフ、並びにＦＲＡＰ-ＡＴＭ-ＴＲＲＡＰ(ＦＡＴ)及びＦＡＴのＣ末端ドメインもまた含む。Huang 及び Houghton, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 371-377.)を参照。文献において、ｍＴＯＲキナーゼは、ＦＲＡＰ(ＦＫＢＰ１２及びラパマイシン関連タンパク質)、ＲＡＦＴ１(ラパマイシン及びＦＫＢＰ１２標的１)、ＲＡＰＴ１(ラパマイシン標的１))とも称される。
【０００２】
ｍＴＯＲキナーゼは、ＰＩ３Ｋ-Ａｋｔ経路を介して増殖因子により、又は細胞性ストレス、例えば栄養素の欠乏又は低酸素により、活性化されうる。ｍＴＯＲキナーゼの活性化は、翻訳、転写、ｍＲＮＡ代謝回転、タンパク質安定性、アクチン細胞骨格再編成及びオートファジーを含む広範囲の細胞機能を介した細胞増殖及び細胞生存において中心的な役割を担っていると思われる。ｍＴＯＲの細胞シグナル伝達生物学及びｍＴＯＲシグナル伝達相互作用を調節する潜在的な治療効果の詳細な概説については、Sabatini, D.M.及びGuertin, D.A.(2005)An Expanding Role for mTOR in Cancer TRENDS in Molecular Medicine, 11, 353-361; Chiang, G.C. 及びAbraham, R.T.(2007)Targeting the mTOR signaling network in cancer TRENDS 13, 433-442; Jacinto及びHall(2005)Tor signaling in bugs, brain and brawn Nature Reviews Molecular and Cell Biology, 4, 117-126;及びSabatini, D.M. 及びGuertin, D.A.(2007)Defining the Role of mTOR in Cancer Cancer Cell, 12, 9-22を参照。
【０００３】
ｍＴＯＲキナーゼ生物学を研究している研究者は、ｍＴＯＲ細胞シグナル伝達の調節不全と、免疫疾患、癌、代謝疾患、循環器疾患及び神経疾患を含む多くの疾患との間の病的関連性を見出した。
【０００４】
例えば、ｍＴＯＲキナーゼの上流にあるＰＩ３Ｋ-ＡＫＴシグナル伝達経路が、癌細胞において、頻繁に過剰活性され、その後、ｍＴＯＲキナーゼのような下流の標的の過剰活性化を生じせしめることを示す証拠が存在する。特に、種々のヒト腫瘍において変異しているＰＩ３Ｋ-ＡＫＴ経路の要素は、増殖因子レセプターの活性変異、及びＰＩ３ＫとＡＫＴの増幅及び過剰発現を含む。さらに、神経膠芽腫、肝細胞癌、肺癌、メラノーマ、子宮内膜癌、及び前立腺癌を含む多くの癌タイプが、ＰＩ３Ｋ-ＡＫＴ経路の負の調節の機能喪失変異、例えばｍＴＯＲキナーゼの過剰活性シグナル伝達に至る、結節性硬化症(ＴＳＣ１／ＴＳＣ２)及び染色体１０が欠損したホスファターゼ・テンシンホモログ(ＰＴＥＮ)を含むことを示す証拠も存在する。上記の点は、少なくとも部分的にｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達の過剰活性に起因する疾患の処置にｍＴＯＲキナーゼのインヒビターが有効な治療剤である可能性を示唆している。
【０００５】
ｍＴＯＲキナーゼは、２つの物理的且つ機能的に異なるシグナル伝達複合体(すなわち、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２)として存在する。ｍＴＯＲＣ１は、小分子インヒビターラパマイシンに結合し、それにより阻害されるために、「ｍＴＯＲ-ラプター(Raptor)複合体」又は「ラパマイシン感受性複合体」としても知られている。ｍＴＯＲＣ１は、タンパク質ｍＴＯＲ、ラプター及びｍＬＳＴ８の存在により定義される。ラパマイシンはそれ自体、マクロライドであり、ｍＴＯＲキナーゼの最初の小分子インヒビターとして発見された。生物学的に活性となるために、ラパマイシンは、ｍＴＯＲ及び、イムノフィリンと総称されるサイトゾル結合タンパク質であるＦＫＢＰ１２と三元複合体を形成する。ラパマイシンは、ｍＴＯＲとＦＫＢＰ１２の二量体化を誘発するように作用する。ラパマイシン-ＦＫＢＰ１２複合体が形成されることで、複合体がｍＴＯＲに直接結合し、ｍＴＯＲの機能を阻害するため、機能獲得に至る。
【０００６】
次の、より最近発見されたｍＴＯＲＣ複合体のｍＴＯＲＣ２は、タンパク質ｍＴＯＲ、リクター(Rictor)、プロター(Protor)-１、ｍＬＳＴ８、及びｍＳＩＮ１の存在により特徴付けられる。また、ｍＴＯＲＣ２は、それがラパマイシンに結合しないため、「ｍＴＯＲ-リクター複合体」又は「ラパマイシン-非感受性」複合体とも称される。
【０００７】
双方のｍＴＯＲ複合体は、細胞の成長、増殖及び生存に影響を与える細胞内シグナル伝達経路において重要な役割を担っている。例えば、ｍＴＯＲＣ１の下流の標的タンパク質は、リボソームＳ６キナーゼ(例えば、Ｓ６Ｋ１、Ｓ６Ｋ２)、及び真核生物翻訳開始因子４Ｅ結合タンパク質(４Ｅ-ＢＰ１)を含み、細胞におけるタンパク質翻訳の鍵となる調節因子である。また、ｍＴＯＲＣ２は、ＡＫＴ(Ｓ４７３)のリン酸化に関与し；研究では、ＡＫＴの過剰活性による無秩序な細胞増殖がいくつかの癌タイプの特徴であることが示されている。
【０００８】
現在、いくつかのラパマイシン類似体が、癌の臨床段階にある(例えば、Wyeth's CCI-779, Novartis' RAD001 及びAriad Pharmaceuticals' AP23573)。興味深いことに、臨床データには、ラパマイシン類似体グが、ある種の癌、例えばマントル細胞リンパ腫、子宮内膜癌、及び腎細胞癌に有効であるようであることが示されている。
【０００９】
ラパマイシン又はその類似体により阻害されない第２のｍＴＯＲタンパク質複合体(ｍＴＯＲＣ２)の発見より、ラパマイシンによるｍＴＯＲの阻害は不完全であり、触媒ＡＴＰ結合部位でｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の双方を阻害可能な直接のｍＴＯＲキナーゼインヒビターが、ラパマイシン及びその類似体よりも効果的であり、より広範囲の抗腫瘍活性を有する可能性があることが示唆される。
【００１０】
最近、小分子ｍＴＯＲインヒビターが、OSI Pharmaceuticals社の米国特許出願第１１／５９９，６６３号及び１１／６５７，１５６号；Kudos Pharmacuticalsの国際出願ＷＯ／２００８／０２３１６１及びＷＯ／２００６／０９０１６９；AstraZenecaの国際出願ＷＯ／２００８／０３２０６０、ＷＯ／２００８／０３２０８６、ＷＯ／２００８０３２０３３、ＷＯ／２００８／０３２０２８、ＷＯ／２００８／０３２０３６、ＷＯ／２００８／０３２０８９、ＷＯ／２００８／０３２０７２、ＷＯ／２００８／０３１０９１、ＷＯ／２００８／１１６１２９；Wyethの国際出願ＷＯ／２００８／１１６１２９及び米国特許出願第１２／２７６，４５９号に開示されている。
【００１１】
米国仮出願第６１／０８５，３０９号は、ｍＴＯＲ活性を有するＮ-ヘテロ環状融合ピリミジン化合物のクラスを開示する。
【００１２】
疾患(例えば癌)におけるｍＴＯＲシグナル伝達の役割についての知識の増加を考慮すると、異常なｍＴＯＲ活性が観察される疾患、例えば癌を処置するために使用可能なｍＴＯＲ(ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２を含む)の小分子インヒビターを得ることが所望される。さらに、ｍＴＯＲシグナル伝達経路の上流及び下流で機能する関連酵素(例えば、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ)の小分子インヒビターを得ることも所望される。
【００１３】
一態様では、次の式Ｉ
0005579864.tif 000002
［上式Ｉ中、
Ｒ１は、６-から１０-員のアリール、５-から９-員のヘテロアリール、３-から１２-員のヘテロシクロアルキル、３-から１２-員のシクロアルキルから成る群から選択され、ここでＲ１はハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲａＲｂ、-ＳＲａ、-ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｒａ、-ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、-ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-Ｒｃ、-ＮＯ２、-Ｎ３、=Ｏ、-ＣＮ、Ｒｃ１、-Ｘ１-ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-ＳＲａ、-Ｘ１-ＯＲａ、-Ｘ１-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｘ１-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-Ｃ(Ｏ)Ｒａ、-Ｘ１-ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、-Ｘ１-ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、-Ｘ１-ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、-Ｘ１-Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-ＮＯ２、-Ｘ１-Ｎ３、-Ｘ１-ＣＮ、及びＸ１-Ｒｃ１から成る群から選択される０から５のＲＲ１置換基で置換され；ここでＲａ及びＲｂは各々独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-フェニルから選択され、場合によってはＲａ及びＲｂは、同じ窒素原子に結合する場合、組み合わさって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含んでなる３-から６-員の複素環を形成し；ＲｃはＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-フェニルから選択され；Ｘ１はＣ１-４アルキレン、Ｃ２-４アルケニレン及びＣ２-４アルキニレンから成る群から選択され；Ｒｃ１はフェニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、２-イミダゾリル、２-インドリル、１-ナフチル、２-ナフチル、２-チエニル、３-チエニル、２-ピロリル、２-フラニル及び３-フラニルから成る群から選択され、ここでＲｃ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲａＲｂ、-ＳＲａ、-ＯＲａ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-ＮＯ２、-Ｎ３、=Ｏ、-ＣＮ、ピリジル、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル及びＣ１-６ヘテロアルキルから選択される０から３の置換基で置換される］
の化合物を提供する。Ｒ２は水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、６-から１０員のアリール、５-から１０-員のヘテロアリール、３-から１２-員のヘテロシクロアルキル、３-から１２員のシクロアルキル、-Ｌ-Ｃ６-１０アリール、-Ｌ-Ｃ１-９ヘテロアリール、-Ｌ-Ｃ３-１２シクロアルキル、-Ｌ-Ｃ２-１２ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここでＬはＣ１-６アルキレン、Ｃ２-６アルケニレン、Ｃ２-６アルキニレン及びＣ１-６ヘテロアルキレンから選択され、ここでＲ２はハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲｄＲｅ、-ＳＲｄ、-ＯＲｄ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｄ、-ＮＲｄＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｆ、-ＮＲｄＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-ＮＲｄＳ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｄ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-Ｒｆ、-ＮＯ２、-Ｎ３、=Ｏ、-ＣＮ、-Ｘ２-ＮＲｄＲｅ、-Ｘ２-ＳＲｄ、-Ｘ２-ＯＲｄ、-Ｘ２-Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、-Ｘ２-Ｃ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-Ｘ２-Ｃ(Ｏ)Ｒｄ、-Ｘ２-ＮＲｄＣ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｘ２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｄ、-Ｘ２-ＮＲｄＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-Ｘ２-ＯＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-Ｘ２-ＮＲｄＳ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-Ｘ２-Ｓ(Ｏ)２Ｒｄ、-Ｘ２-Ｓ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-Ｘ２-ＮＯ２、-Ｘ２-Ｎ３及び-Ｘ２-ＣＮから成る群から選択される０から５のＲＲ２置換基で置換され；ここでＲｄ及びＲｅは各々独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-フェニルから選択され、場合によってはＲｄ及びＲｅは、同じ窒素原子に結合する場合、組み合わさって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含んでなる３-から６-員の複素環を形成し；ＲｆはＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-フェニルから選択され；Ｘ２はＣ１-４アルキレン、Ｃ２-４アルケニレン及びＣ２-４アルキニレンから成る群から選択される。Ｒ３は５-から１２-員の単環式又は架橋ヘテロシクロアルキル環であり、ここでＲ３基は-Ｃ(Ｏ)ＯＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｇＲｈ、-ＮＲｇＲｈ、-ＯＲｇ、-ＳＲｇ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｉ、-Ｓ(Ｏ)Ｒｉ、-Ｒｉ、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ２、-ＣＮ及び-Ｎ３から成る群から選択される０から３のＲＲ３置換基で置換され、ここでＲｇ及びＲｈは各々独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル及びＣ３-６シクロアルキルから選択され、ここで、場合によっては、Ｒｇ及びＲｈは、各々が結合する窒素原子と共に、組み合わさって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含んでなる３-から６-員の複素環を形成し、ＲｉはＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ３-６シクロアルキルから選択され；Ｒ３が単環式ヘテロシクロアルキル環である場合、Ｒ３の同じ原子に結合する何れかの２つのＲＲ３基は、場合によっては組み合わさって、３-から７-員の炭素環、又は環頂点としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１から２の原子を含んでなる３-ｔｏ７-員の複素環式の環を形成する。Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は各々、Ｎ、Ｃ(ＲＡ)又はＣ(Ｈ)から独立して選択されるメンバーであり、ここで少なくとも３つのＡ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は各々独立してＣ(Ｈ)又はＣ(ＲＡ)であり、ここでＲＡは、各事象で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ２、-ＣＮ、Ｃ１-４アルキル、Ｃ２-４アルケニル、Ｃ２-４アルキニルから成る群から独立して選択され、又は隣接する原子に結合する何れかの２つのＲＡ基は、場合によっては組み合わさって、環頂点としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含んでなるＣ２-６複素環、Ｃ３-７シクロアルキル環、環頂点としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１から４ヘテロ原子を含んでなるＣ１-５ヘテロアリール環、又はフェニル環を形成する。最後に、Ｄは-ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、-ＮＲ５Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ５、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、-ＮＲ４Ｃ(=Ｎ-ＣＮ)ＮＲ５Ｒ６、-ＮＲ４Ｃ(=Ｎ-ＯＲ５)ＮＲ５Ｒ６、-ＮＲ４Ｃ(=Ｎ-ＮＲ５)ＮＲ５Ｒ６、-ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ５、-ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、-ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６及び-ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ５から成る群から選択されるメンバーであり、ここでＲ４は水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル及びＣ２-６アルケニルから成る群から選択され；Ｒ５及びＲ６は各々独立して、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-１０シクロアルキル、Ｃ２-１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール及びＣ１-９ヘテロアリールから成る群から選択され、Ｒ５及びＲ６は、同じ窒素原子に結合する場合は、場合によっては組み合わさって、環頂点としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１から３のヘテロ原子を含んでなり、０-３のＲＤ置換基で置換されている５-から７-員の複素環又は５-から９-員のヘテロアリール環を形成し；ここでＲ４、Ｒ５及びＲ６は０から３のＲＤ置換基で更に置換され、ここでＲＤは、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＮＲｊＲｋ、-ＯＲｊ、-ＳＲｊ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｊ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、-ＮＲｊＣ(Ｏ)Ｒｋ、-ＮＲｊＣ(Ｏ)ＯＲｍ、-Ｘ３-ＮＲｊＲｋ、-Ｘ３-ＯＲｊ、-Ｘ３-ＳＲｊ、-Ｘ３-Ｃ(Ｏ)ＯＲｊ、-Ｘ３-Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、-Ｘ３-ＮＲｊＣ(Ｏ)Ｒｋ、-Ｘ３-ＮＲｊＣ(Ｏ)ＯＲｋ、-Ｘ３-ＣＮ、-Ｘ３-ＮＯ２、-Ｓ(Ｏ)Ｒｍ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｍ、=Ｏ、及び-Ｒｍから成る群から独立して選択され；ここでＲｊ及びＲｋは水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール、Ｃ１-９ヘテロアリールから選択され；Ｒｍは、各事象で、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール及びＣ１-９ヘテロアリールから独立して選択され、Ｘ３はＣ１-４アルキレン、Ｃ２-４アルケニレン及びＣ２-４アルキニレンから成る群から選択され、ここでＤ及びＤが結合する原子に隣接する原子に結合するＲＡ置換基は、場合によっては組み合わさって、０から４のＲＤ置換基で置換された、任意に置換された５-から６-員の複素環又はヘテロアリール環を形成する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、少なくとも一つの薬学的に許容可能な希釈剤、担体又は賦形剤及び式Ｉの化合物を含んでなる薬学的組成物を提供する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、ｍＴＯＲキナーゼの阻害によって治療できる疾患又は障害の治療のための、式Ｉの化合物の使用の方法を提供する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、癌の治療のための医薬の製造を提供する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、癌の治療における使用のための式Ｉの化合物を提供する。
【００１８】
定義
ここで使用される場合、「アルキル」なる用語は、それ自体又は他の置換基の一部として、他に記載されないならば、示された数の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を意味する（すなわち、Ｃ１-８は１〜８の炭素原子を意味する）。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、ｔ-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、ｎ-ヘプチル、ｎ-オクチル等が含まれる。「アルケニル」なる用語は、一又は複数の二重結合を有する不飽和アルキル基を意味する。同様に、「アルキニル」なる用語は、一又は複数の三重結合を有する不飽和のアルキル基を意味する。このような不飽和アルキル基の例には、ビニル、２-プロペニル、クロチル、２-イソペンテニル、２-(ブタジエニル)、２,４-ペンタジエニル、３-(１,４-ペンタジエニル)、エチニル、１-及び３-プロピニル、３-ブチニル、及び高級ホモログ及び異性体が含まれる。「シクロアルキル」、「カルボサイクリック(carbocyclic)」、又は「炭素環(carbocycle)」は、示された数の環原子を有し、完全に飽和しているか、又は環頂点の間に一以上の二重結合を有さない炭化水素環（例えば、Ｃ３-６シクロアルキル）を意味する。ここで使用される場合、「シクロアルキル」、「カルボサイクリック」又は「炭素環」は、二環式、多環式、及びスピロ環式の炭化水素環、例えばビシクロ[２.２.１]ヘプタン、ピナン、ビシクロ[２.２.２]オクタン、アダマンタン、ノルボレン(norborene)、スピロ環式Ｃ５-１２アルカン等を含むことも意味する。ここで使用される場合、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「炭素環」及び「カルボサイクリック」なる用語は、そのモノ及びポリハロゲン化バリアント（変形体）を含むことを意味する。
【００１９】
「ヘテロアルキル」とは、それ自体又は他の用語との組合せとして、他に記載されないならば、記載された数の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される１〜３のヘテロ原子からなる、安定した直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を意味し、ここで窒素及び硫黄原子は、場合によっては酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合によっては第４級化されていてもよい。ヘテロ原子(類)Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配されうる。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残余部分に結合する位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に配されうる。「ヘテロアルキル」は、３までの不飽和単位を含み得、またモノ-及びポリ-ハロゲン化バリアント（変形体）、又はそれらの組合せを含む。例には、例えば、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-ＣＦ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｎ(ＣＨ３)-ＣＨ３、-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)-ＣＨ３、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｓ(Ｏ)２-ＣＨ３、-ＣＨ=ＣＨ-Ｏ-ＣＨ３、-Ｓｉ(ＣＨ３)３、-ＣＨ２-ＣＨ=Ｎ-ＯＣＨ３、及び-ＣＨ=ＣＨ=Ｎ(ＣＨ３)-ＣＨ３が含まれる。２までのヘテロ原子は連続可能であり、例えば-ＣＨ２-ＮＨ-ＯＣＨ３及び-ＣＨ２-Ｏ-Ｓｉ(ＣＨ３)３である。
【００２０】
「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロサイクリック」又は「複素環」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜５のヘテロ原子を有するシクロアルカン基を意味し、ここで窒素及び硫黄原子は、場合によっては酸化されていてもよく、窒素原子は場合によっては第４級化されていてもよい。他に記載されないならば、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロサイクリック」又は「複素」環は、単環式、二環式、スピロ環式、又は多環式の環系でありうる。「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロサイクリック」又は「複素環」の非限定的例には、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、ピリミジン-２,４(１Ｈ,３Ｈ)-ジオン、１,４-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン-Ｓ-オキシド、チオモルホリン-Ｓ,Ｓ-オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３-ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン等が含まれる。「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロサイクリック」又は「複素環」基は、一又は複数の環炭素又はヘテロ原子を介して、分子の残りに結合されうる。「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロサイクリック」又は「複素環」は、そのモノ-及びポリハロゲン化バリアント（変形体）を含むことができる。
【００２１】
「アルキレン」なる用語は、それ自体又は他の置換基の一部として、例えば-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２-に例示されるように、アルカンから誘導される二価の基を意味する。典型的には、アルキル(又はアルキレン)基は、１〜２４の炭素原子を有し、１０又はそれより少ない炭素原子を有する基が、本発明においては好ましい。「ハロアルキレン」は、アルキレンのモノ及びポリハロゲン化バリアント（変形体）を意味する。「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ二重又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を意味し、モノ及びポリハロゲン化バリアント（変形体）をまた含むことを意味する。
【００２２】
「ヘテロアルキレン」なる用語は、それ自体又は他の置換基の一部として、例えば-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２ＣＨ２-及び-ＣＨ２-Ｓ-ＣＨ２-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ２-、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ２-ＣＨ=Ｃ(Ｈ)ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ２-及び-Ｓ-ＣＨ２-Ｃ≡Ｃ-に例示されるように、ヘテロアルキルから誘導される、飽和又は不飽和又はポリ不飽和の二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子は、鎖末端の何れか又は双方をまた占有しうる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。
【００２３】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」(又はチオアルコキシ)なる用語は、それらの一般的意味で使用され、それぞれ酸素原子、アミノ基、又は硫黄原子を介して、分子の残りに結合したアルキル基を意味する。更に、ジアルキルアミノ基では、アルキル部分は同一でも異なっていてもよく、また組み合わされて、それぞれが結合した窒素原子と共に３−７員環を形成することもできる。従って、-ＮＲａＲｂとして表される基は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル等を含むことを意味する。
【００２４】
「ハロ」又は「ハロゲン」なる用語は、それら自体又は他の置換基の一部として、他に記載されないならば、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。更に、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「Ｃ１-４ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２,２,２-トリフルオロエチル、４-クロロブチル、３-ブロモプロピル、ジフルオロメチル等を含むことを意味する。
【００２５】
「アリール」なる用語は、他に記載されないならば、共に縮合した多重環（３環まで）又は単環でありうる、ポリ不飽和、典型的には芳香族の、炭化水素基を意味する。「ヘテロアリール」なる用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜５のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）を意味し、ここで窒素及び硫黄原子は、場合によっては酸化されていてもよく、窒素原子（類）は場合によっては第４級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して、分子の残りに結合されうる。アリール基の非限定的例には、フェニル、ナフチル及びビフェニルが含まれ、ヘテロアリール基の非限定的例には、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン類、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニル等が含まれる。上述のアリール及びヘテロアリール環系の各々についての任意置換基は、以下に更に記載する許容可能な置換基の群から選択可能である。
【００２６】
上記用語（例えば、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）は、幾つかの実施態様では、示された基の置換及び未置換形態の双方を含むであろう。各タイプの基の好ましい置換基を以下に提供する。
【００２７】
アルキル基（アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル及びシクロアルキルとしばしば称される基を含む）に対する置換基は、限定されるものではないが、-ハロゲン、-ＯＲ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、-ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＣＯ２Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＮＲ'''Ｃ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)２Ｒ'、-ＮＨＣ(ＮＨ２)=ＮＨ、-ＮＲ'Ｃ(ＮＨ２)=ＮＨ、-ＮＨＣ(ＮＨ２)=ＮＲ'、-ＮＲ'''Ｃ(ＮＲ'Ｒ'')=Ｎ-ＣＮ、-ＮＲ'''Ｃ(ＮＲ'Ｒ'')=ＮＯＲ'、-ＮＨＣ(ＮＨ２)=ＮＲ'，-Ｓ(Ｏ)Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ'Ｓ(Ｏ)２Ｒ''、-ＮＲ'''Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ''、-ＣＮ、-ＮＯ２、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲ'、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲ'Ｒ''、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲ'、-(ＣＨ２)１-４-ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、-(ＣＨ２)１-４-ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-(ＣＨ２)１-４-ＣＯ２Ｒ'、-(ＣＨ２)１-４ＣＯＮＲ'Ｒ''を含む多様な基であり得、数は０から(２ｍ'＋１)の範囲であり、ｍ'はこのような基における炭素原子の全数である。Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''はそれぞれ独立して、例えば特に水素、未置換Ｃ１-６アルキル、未置換ヘテロアルキル、未置換アリール、１−３のハロゲンで置換されたアリール、未置換Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６アルコキシ又はＣ１-６チオアルコキシ基、又は未置換アリール-Ｃ１-４アルキル基、未置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール等を含む基を意味する。Ｒ'及びＲ''が同じ窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と組合されて、３、４、５、６又は７員環を形成可能である。例えば、-ＮＲ'Ｒ''は、１-ピロリジニル及び４-モルホリニルを含むことを意味する。ヘテロアルキル、アルキレンを含む、アルキル基に対する他の置換基には、例えば=Ｏ、=ＮＲ'、=Ｎ-ＯＲ'、=Ｎ-ＣＮ、=ＮＨが含まれ、ここで、Ｒ'は、上述した置換基を含む。アルキル基（アルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル及びシクロアルキルとしばしば称される基を含む）に対する置換基が、アルキレンリンカー（例えば、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲ'Ｒ''）を含む場合、アルキレンリンカーはまたハロバリアント（変形体）を含む。例えば、リンカー「-(ＣＨ２)１-４-」は、置換基の一部として使用される場合、ジフルオロメチレン、１,２-ジフルオロエチレン等を含むことを意味する。
【００２８】
同様に、アリール及びヘテロアリール基についての置換基は様々であり、限定されるものではないが、-ハロゲン、-ＯＲ'、-ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、-ＮＲ'Ｒ''、-ＳＲ'、-Ｒ'、-ＣＮ、-ＮＯ２、-ＣＯ２Ｒ'、-ＣＯＮＲ'Ｒ''、-Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-ＮＲ''Ｃ(Ｏ)２Ｒ'、-ＮＲ'Ｃ(Ｏ)ＮＲ''Ｒ'''、-ＮＨＣ(ＮＨ２)=ＮＨ、-ＮＲ'Ｃ(ＮＨ２)=ＮＨ、-ＮＨＣ(ＮＨ２)=ＮＲ'、-Ｓ(Ｏ)Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)２Ｒ'、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ'Ｒ''、-ＮＲ'Ｓ(Ｏ)２Ｒ''、-Ｎ３、ペルフルオロ-Ｃ１-４アルコキシ、及びペルフルオロ-Ｃ１-４アルキル、-(ＣＨ２)１-４-ＯＲ'、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲ'Ｒ''、-(ＣＨ２)１-４-ＳＲ'、-(ＣＨ２)１-４-ＳｉＲ'Ｒ''Ｒ'''、-(ＣＨ２)１-４-ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、-(ＣＨ２)１-４-Ｃ(Ｏ)Ｒ'、-(ＣＨ２)１-４-ＣＯ２Ｒ'、-(ＣＨ２)１-４ＣＯＮＲ'Ｒ''を含む群から一般的に選択され、数は０から芳香族環系の空いた原子価の全数までの範囲であり、ここでＲ'、Ｒ''及びＲ'''は、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ３-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、未置換アリール及びヘテロアリール、(未置換アリール)-Ｃ１-４アルキル、及び未置換アリールオキシ-Ｃ１-４アルキルから独立して選択される。他の適切な置換基には、１−４の炭素原子のアルキレン結合によって環原子に結合した上記アリール置換基の各々が含まれる。アリール又はヘテロアリール基に対する置換基が、アルキレンリンカー（例えば、-(ＣＨ２)１-４-ＮＲ'Ｒ''）を含む場合、アルキレンリンカーは、またハロバリアント（変形体）を含む。例えば、リンカー「-(ＣＨ２)１-４-」は、置換基の一部として使用される場合、ジフルオロメチレン、１,２-ジフルオロエチレン等を含むことを意味する。
【００２９】
ここで使用される場合、「ヘテロ原子」とは、酸素(Ｏ)、窒素(Ｎ)、硫黄(Ｓ)及びケイ素(Ｓｉ)を含むことを意味する。
ここで使用される場合、「キラル」とは、鏡像対に重ね合わせできない特性を有する分子を意味する一方、「アキラル」なる用語は、その鏡像対に重ね合わせ可能である分子を意味する。
ここで使用される場合、「立体異性体」なる用語は、同一の化学的構成を有しているが、空間における原子又は基の配置に関して異なっている化合物を意味する。
【００３０】
ここで使用される場合、化学構造における結合を横切る波線
0005579864.tif 000003
は、化学構造において、分子の残り又は分子の断片の残りに対して結合が形成される原子の結合の位置を示す。
【００３１】
「ジアステレオマー」は、二以上のキラル中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なった物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有している。ジアステレオマーの混合物は、例えば電気泳動及びクロマトグラフィーのような高分解能の分析手順で分離しうる。
【００３２】
「エナンチオマー」は互いに重ねることができない鏡像である化合物の二つの立体異性体を意味する。
【００３３】
ここで使用される立体化学の定義及び慣習は一般にS. P. Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;及びEliel, E.及びWilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons,Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、非対称又はキラル中心を含み得、よって異なった立体異性形態で存在する。限定するものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにラセミ混合物のようなその混合物を含む本発明の化合物のあらゆる立体異性体形態が本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は光学的に活性な形態で存在する、つまり、それらは平面偏光の面を回転させる能力を有している。光学的に活性な化合物を記述する場合、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心の周りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は化合物による平面偏光の回転の符号を示すために使用され、（−）又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭辞の化合物は右旋性である。所定の化学構造に対して、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも称されることがあり、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物又はラセミ体と呼ばれ、化学反応又はプロセスに立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じうる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」なる用語は、光学活性を欠く２つのエナンチオマー種の等モル混合物を意味する。
【００３４】
ここで使用される場合、「互変異性体」又は「互変異性形態」なる用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なったエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト-エノール及びイミン-エナミン異性化のようなプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は結合電子の幾らかの再構築による相互変換を含む。
【００３５】
ここで使用される場合、「溶媒和物」なる用語は、一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の結合体又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。「水和物」なる用語は、溶媒分子が水である複合体を意味する。
【００３６】
ここで使用される場合、「保護基」なる用語は、化合物上の特定の官能性をブロックし又は保護するために一般的に用いられる置換基を意味する。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能性をブロックし又は保護するアミノ基に結合される置換基である。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ-ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９-フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロックし又は保護するヒドロキシ基の置換基を意味する。適切な保護基にはアセチル及びシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」はカルボキシ官能性をブロックし又は保護するカルボキシ基の置換基を意味する。一般的なカルボキシ保護基には、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２-(トリメチルシリル)エチル、２-(トリメチルシリル)エトキシメチル、２-(ｐ-トルエンスルホニル)エチル、２-(ｐ-ニトロフェニルスルフェニル)エチル、２-(ジフェニルホスフィノ)-エチル、ニトロエチル等が含まれる。保護基とその使用の一般的な記載については、P.G.M. Wuts及びT. W.Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4版, Wiley-Interscience, New York, 2006を参照のこと。
【００３７】
ここで使用される場合、「哺乳動物」なる用語は、限定されるものではないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジを含む。
【００３８】
ここで使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」なる用語は、ここに記載の化合物上に見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が相対的に酸性の官能性を含んでいる場合、塩基付加塩は、ニートで又は適切な不活性溶媒において、十分な量の所望の塩基と、中性形態のこのような化合物を接触させることにより、得ることができる。薬学的に許容可能な無機塩基から誘導される塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第２鉄(ferric)、第１鉄(ferrous)、リチウム、マグネシウム、マンガン(manganic)、亜マンガン(manganous)、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。薬学的に許容可能な有機塩基から誘導される塩には、第１級、第２級及び第３級アミン、特に置換アミン、環状アミン、天然に生じる置換アミン等、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２-ジエチルアミノエタノール、２-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ-エチルモルホリン、Ｎ-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能性を有している場合、酸付加塩は、ニートな又は適切な不活性溶媒において、十分な量の所望の酸と中性形態のこのような化合物を接触させることにより、得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、硫酸一水素酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸から誘導されるもの、並びに比較的非毒性の有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等から誘導される塩が含まれる。また、アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩、有機酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S. M等, 「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照）。本発明のある種の特定の化合物は、化合物を、塩基又は酸付加塩の何れにも転換可能な塩基性及び酸性官能性の双方を含む。
【００３９】
化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させ、常套的な方法で親化合物を分離することにより、再生可能である。化合物の親形態は、ある種の物理的特性、例えば極性溶媒中での溶解度において様々な塩形態とは異なるが、その他は塩は本発明の目的に対して化合物の親形態と等価である。
【００４０】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。ここで使用される場合、「プロドラッグ」なる用語は、本発明の化合物を提供する生理学的条件下で、直ぐに化学的変化を受ける化合物を意味する。また、プロドラッグは、エクスビボ環境で、化学的又は生化学的方法により、本発明の化合物に転換可能である。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬を用いて、経皮貼布リザーバーに配した場合、本発明の化合物にゆっくりと転換可能である。
【００４１】
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、又は２又はそれ以上（例えば、２、３又は４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基へのアミド又はエステル結合を介して共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、限定するものではないが、一般的に３文字符号で示される２０の天然に生じるアミノ酸を含み、またホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、４-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン(demosine)、イソデモシン、ガンマ-カルボキシグルタメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール-２-カルボン酸、スタチン(statine)、１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３-メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ-アラニン、ガンマ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル-アラニン、パラ-ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン、及びtert-ブチルグリシンも含まれる。
【００４２】
更なるタイプのプロドラッグもまた含まれる。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基はアミド又はアルキルエステルとして誘導体化可能である。他の例として、遊離ヒドロキシ基を有するこの発明の化合物は、限定されるものではないが、ホスフェートエステル、ヘミスクシネート、ジメチルアミノアセテート、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等の、Fleisher, D.等,(1996)Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されているようなもの等の基にヒドロキシ基を転換させることにより、プロドラッグとして誘導体化することができる。またヒドロキシ及びアミノ基のカルバメートプロドラッグも、カルボネートプロドラッグ、ヒドロキシ基のスルホン酸エステル及び硫酸エステルと同様に、含まれる。アシル基が、限定されるものではないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能性を含む基で場合によっては置換されていてもよいアルキルエステルであり得、又はアシル基が、上述したようなアミノ酸エステルである、(アシルオキシ)メチル及び(アシルオキシ)エチルエーテル等のヒドロキシ基の誘導体化もまた含まれる。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem.,(1996), 39:10に記載されている。より特定の例には、(Ｃ１-６)アルカノイルオキシメチル、１-((Ｃ１-６)アルカノイルオキシ)エチル、１-メチル-１-((Ｃ１-６)アルカノイルオキシ)エチル、(Ｃ１-６)アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ-(Ｃ１-６)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(Ｃ１-６)アルカノイル、アルファ-アミノ(Ｃ１-４)アルカノイル、アリールアシル及びアルファ-アミノアシル、又はアルファ-アミノアシル-アルファ-アミノアシル等の基でのアルコール基の水素原子の置換を含み、ここで、各アルファ-アミノアシル基は、天然に生じるＬ-アミノ酸、Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２、-Ｐ(Ｏ)(Ｏ(Ｃ１-６)アルキル)２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去することから生じる基）から独立して選択される。
【００４３】
プロドラッグ誘導体の更なる例については、例えば、その各々が出典明示により特にここに援用されるａ）Design of Prodrugs, H. Bundgaard編,(Elsevier, 1985)、及びMethods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widder等編(Academic Press, 1985)；ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen及びH. Bundgaard編, 第5章, 「Design and Application of Prodrugs」H. Bundgaard p. 113-191(1991)；ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992)；ｄ）H. Bundgaard等, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285(1988)；及びｅ）N. Kakeya等, Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984)を参照のこと。
【００４４】
更に、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を提供する。ここで使用される場合、「代謝産物」は、特定の化合物又はその塩の体内で代謝によって生産される産物を意味する。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等により、生じうる。
【００４５】
代謝産物は典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えばＣ１４又はＨ３）同位元素を調製し、それを、例えばラット、マウス、モルモット、サル等の動物、又はヒトに検出可能な用量（例えば約０．５ｍｇ／ｋｇ以上）で非経口的に投与し、十分な時間かけて代謝を生じさせ（典型的には約３０秒から３０時間）、尿、血液又は他の生体試料からその転換産物を単離することによって同定される。これらの産物は、標識されているので容易に単離される（他のものは代謝産物中で生存するエピトープに結合可能な抗体の使用によって単離される）。代謝産物構造は一般的な方法、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は当業者によく知られた常套的な薬剤代謝研究と同じ方法でなされる。転換産物は、それらがインビボで別に見出されない限り、本発明の化合物の治療用投薬の診断アッセイにおいて有用である。
【００４６】
本発明のある化合物は、非溶媒和形態、並びに水和形態を含む溶媒和形態で存在可能である。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と均等であり、本発明の範囲に含まれるものである。本発明のある化合物は、複数の結晶又は非晶質形態で存在しうる。一般に、全ての物理的形態は本発明で考慮される使用に対して均等であり、本発明の範囲内にあるものである。
【００４７】
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、別個のエナンチオマー）は、本発明の範囲に含まれることが意図される。
【００４８】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する一又は複数の原子において非天然割合の原子同位体をまた含みうる。例えば、本発明は、ここに記載のものと同一であるが、原子について、通常自然に見出される優勢な原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子と置き換えられている本発明の同位体標識バリアント（変形体）も含む。特定された任意の特定の原子又は元素の全ての同位体が本発明の化合物及びその使用の範囲内であると考えられる。本発明の化合物に取り込み可能な例示的同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉを含む。本発明のある同位体標識化合物（例えば、３Ｈ又は１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識（３Ｈ）及び炭素-１４（１４Ｃ）同位体は、調製及び検出の容易性のために有用である。更に、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）を有する置換イオンは、より大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点（例えば、インビボ半減期の増加又は必要用量の低減）をもたらし得、よって、ある環境では好ましい場合がある。陽電子放出同位体、例えば１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆは、基質レセプター占有率を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識化合物は、ここでの以下のスキーム及び／又は実施例に開示されたものに類似した手順に従い、同位体非標識試薬を同位体標識試薬に置き換えることにより、一般に調製することができる。
【００４９】
「治療する」及び「治療」なる用語は、治療的処置と、目的が癌の発症又は広がりのような、望まれない生理学的変化又は疾患を防止し又は遅延させる（少なくする）ことである予防的又は防止的処置の双方を意味する。この発明の目的では、有益な又は所望の臨床結果は、限定するものではないが、検出可能であれ検出不可能であれ、徴候の軽減、疾患の度合いの低減、疾患の安定化（つまり悪化しない）状態、疾患進行の遅延又は緩徐化、疾患状態の回復又は緩和、及び寛解（部分的又は完全）を含む。また「治療」は、治療を受けない場合に予想される生存率と比較して生存を延長することを意味しうる。治療を必要とする者は、既に症状又は疾患を持つ者並びに症状又は疾患になりやすい者又は症状又は疾患が防止されるべき者を含む。
【００５０】
「治療的に有効な量」なる語句は、（ｉ）特定の疾病、症状、又は疾患を治療し又は予防する、（ｉｉ）特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候を減弱にし、寛解させ、又は除く、又は（ｉｉｉ）ここに記載された特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候の発症を予防し又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬剤の治療的に有効な量は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍増殖をある程度まで阻害し；及び／又は癌に伴う徴候の一又は複数をある程度軽減しうる。薬剤が増殖を防止し、及び／又は存在する癌細胞を死滅させうる程度まで、それは細胞分裂阻害性及び／又は細胞傷害性でありうる。癌治療では、効能は、例えば無増悪期間（ＴＴＰ）を評価し、及び／又は奏功率（ＲＲ）を決定することにより、測定することができる。
【００５１】
「癌」及び「癌性」なる用語は、典型的には調節されない細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を意味し、又は記述する。「腫瘍」は一又は複数の癌細胞を含む。癌の例には、限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性腫瘍が含まれる。このような癌のより特定な例には、扁平上皮細胞癌（例えば上皮扁平細胞癌）、肺癌、例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(gastric又はstomach)、例えば胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫瘍、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌(kidney又はrenal)、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部癌が含まれる。
【００５２】
ここで使用される場合、「補助」なる用語は、知られている治療手段と併せた、活性化合物の使用を意味する。このような手段には、種々の癌タイプの処置に使用される場合、薬剤及び／又はイオン化放射線の細胞毒性レジメンが含まれる。本発明の化合物と組合せることができる補助化学治療剤の例には、限定されるものではないが、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標），Genentech/OSI Pharm.）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標），Millennium Pharm.）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標），AstraZeneca）、スーテント（ＳＵ１１２４８，Pfizer)、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標），Novartis)、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標），Novartis)、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４（Novartis）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標），Sanofi）、５-ＦＵ（５-フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス，ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標），Wyeth)、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標），ＧＳＫ５７２０１６，Glaxo Smith Kline)、ロナファーニブ（ＳＣＨ ６６３３６）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３-９００６，Bayer Labs）、及びゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標），AstraZeneca)、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ ５２７１；Sugen)、アルキル化剤、例えばチオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチロメラミンを含む、エチレンイミンおよびメチルアメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ-１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシン及びビセレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ-２１８９及びＣＢ１-ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミン・オキサイド・ヒドロクロライド、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素化合物、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えば、カリチアマイシン、特にカリチアマイシンガンマ１Ｉ及びカリチアマイシンオメガＩ１（Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；ビスホスホネート、例えばクロドロン酸；エスペラミシン；並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビ��ン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６-ジアゾ-５-オキソ-Ｌ-ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、２-ピロリノ-ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキサート及び５-フルオロウラシル（５-ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補剤、例えばフォリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エフロルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン；マイタンシノイド、例えばマイタンシン及びアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２-エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）ポリサッカライド複合体（JHS Natural Products, Eugene, Oreg.）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２,２',２''-トリクロロトリエチルアミン；トリコテシン（特にＴ-２毒素、ベルカリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ；アラビノシド(「Ａｒａ-Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.）、ＡＢＲＡＸＡＮＥＴＭ（クレモホールフリー）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル；Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６-チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えばシスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ-１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ-１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；及び上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体を含む。
【００５３】
「化学療法剤」の定義にまた含まれるものは：（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節し又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）、例えばタモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む)、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４-ヒドロキシタモキシフェントリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェンクエン酸塩）を含む；（ｉｉ）副腎においてエストロゲン生産を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、４(５)-イミダゾール類、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロール酢酸エステル）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（formestanie）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（１，３-ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ）；（ｉｖ）プロテインキナーゼ阻害剤、例えばＰＩ３Ｋ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤等；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に例えばＰＫＣ-α、Ｒａｌｆ及びＨ-Ｒａｓ等の異常な細胞増殖に関与するシグナリ伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの；（ｖｉｉ）；リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば遺伝子療法ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ-２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）等のトポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生剤、例えばベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；及び（ｘ）上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体である。活性化合物はまた、ｍＴＯＲを阻害して、例えば既知の化学療法剤又はインビボでの電離放射線治療に対し細胞を感作するために、細胞培養添加剤として使用できる。
【００５４】
化合物
一態様では、本発明は、次の式Ｉ
0005579864.tif 000004
［上式Ｉ中、
Ｒ１は、６-から１０-員のアリール、５-から９-員のヘテロアリール、３-から１２-員のヘテロシクロアルキル、３-から１２-員のシクロアルキルから成る群から選択され、ここでＲ１はハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲａＲｂ、-ＳＲａ、-ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｒａ、-ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、-ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-Ｒｃ、-ＮＯ２、-Ｎ３、=Ｏ、-ＣＮ、Ｒｃ１、-Ｘ１-ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-ＳＲａ、-Ｘ１-ＯＲａ、-Ｘ１-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｘ１-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-Ｃ(Ｏ)Ｒａ、-Ｘ１-ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、-Ｘ１-ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、-Ｘ１-ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、-Ｘ１-Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-ＮＯ２、-Ｘ１-Ｎ３、-Ｘ１-ＣＮ、及びＸ１-Ｒｃ１から成る群から選択される０から５のＲＲ１置換基で置換され；ここでＲａ及びＲｂは各々、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１−４-フェニルから独立して選択され、場合によっては、Ｒａ及びＲｂは同じ窒素原子に結合する場合、組み合わさって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含んでなる３-から６-員の複素環を形成し；ＲｃはＣ１-６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-（ＣＨ２）１−４-フェニルから選択され；Ｘ１はＣ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン及びＣ２−４アルキニレンから成る群から選択され；そしてＲｃ１はフェニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、２-イミダゾリル、２-インドリル、１-ナフチル、２-ナフチル、２-チエニル、３-チエニル、２-ピロリル、２-フラニル及び３-フラニルから成る群から選択され、ここでＲｃ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲａＲｂ、-ＳＲａ、-ＯＲａ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-ＮＯ２、-Ｎ３、=Ｏ、-ＣＮ、ピリジル、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル及びＣ１-６ヘテロアルキルから選択される０から３の置換基で置換され；
Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、６-から１０員のアリール、５-から１０-員のヘテロアリール、３-から１２-員のヘテロシクロアルキル、３-から１２員のシクロアルキル、-Ｌ-Ｃ６-１０アリール、-Ｌ-Ｃ１-９ヘテロアリール、-Ｌ-Ｃ３-１２シクロアルキル及び-Ｌ-Ｃ２-１２ヘテロシクロアルキルから成る群から選択され、ここでＬはＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン及びＣ１−６ヘテロアルキレンから選択され、ここでＲ２はハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲｄＲｅ、-ＳＲｄ、-ＯＲｄ、-Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、-Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｄ、-ＮＲｄＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｆ、-ＮＲｄＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-ＮＲｄＳ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｄ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-Ｒｆ、-ＮＯ２、-Ｎ３、=Ｏ、-ＣＮ、-Ｘ２-ＮＲｄＲｅ、-Ｘ２-ＳＲｄ、-Ｘ２-ＯＲｄ、-Ｘ２-Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、-Ｘ２-Ｃ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-Ｘ２-Ｃ(Ｏ)Ｒｄ、-Ｘ２-ＮＲｄＣ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｘ２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｄ、-Ｘ２-ＮＲｄＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-Ｘ２-ＯＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-Ｘ２-ＮＲｄＳ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-Ｘ２-Ｓ(Ｏ)２Ｒｄ、-Ｘ２-Ｓ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-Ｘ２-ＮＯ２、-Ｘ２-Ｎ３及び-Ｘ２-ＣＮから成る群から選択される０から５のＲＲ２置換基で置換され；ここでＲｄ及びＲｅは各々、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-フェニルから独立して選択され、場合によっては、Ｒｄ及びＲｅは、同じ窒素原子に結合する場合、組み合わさって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含んでなる３-から６-員の複素環を形成し；ＲｆはＣ１-６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１−４-フェニルから選択され；Ｘ２はＣ１-４アルキレン、Ｃ２-４アルケニレン及びＣ２-４アルキニレンから成る群から選択され；
Ｒ３は５-から１２-員の単環式又は架橋ヘテロシクロアルキル環であり、ここで、Ｒ３基は、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｇＲｈ、-ＮＲｇＲｈ、-ＯＲｇ、-ＳＲｇ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｉ、-Ｓ(Ｏ)Ｒｉ、-Ｒｉ、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ２、-ＣＮ及び-Ｎ３から成る群から選択される０から３のＲＲ３置換基で置換され、ここで、Ｒｇ及びＲｈは各々、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル及びＣ３-６シクロアルキルから独立して選択され、ここで、場合によっては、Ｒｇ及びＲｈは、各々が結合する窒素原子と共に、組み合わさって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含んでなる３-から６-員の複素環を形成し、ＲｉはＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ３-６シクロアルキルから選択され；Ｒ３が単環式ヘテロシクロアルキル環である場合、Ｒ３の同じ原子に結合する何れかの２つのＲＲ３基は、場合によっては組み合わさって３-から７-員の炭素環、又は環頂点としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１から２の原子を含んでなる３-から７-員の複素環を形成し；
Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４は各々、Ｎ、Ｃ(ＲＡ)又はＣ(Ｈ)から独立して選択されるメンバーであり、ここでＡ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４の少なくとも３つは各々独立してＣ(Ｈ)又はＣ(ＲＡ)であり、ここでＲＡは、各事象で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ２、-ＣＮ、Ｃ１-４アルキル、Ｃ２-４アルケニル、Ｃ２-４アルキニルから成る群から独立して選択され、又は近接する原子に結合する何れかの２つのＲＡ基は場合によっては組み合わさって、環頂点としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含んでなるＣ２-６複素環、Ｃ３-７シクロアルキル環、環頂点としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１から４のヘテロ原子を含んでなるＣ１-５ヘテロアリール環、又はフェニル環を形成し；そして
Ｄは、-ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、-ＮＲ５Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、-ＯＣ(Ｏ)ＯＲ５、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、-ＮＲ４Ｃ(=Ｎ-ＣＮ)ＮＲ５Ｒ６、-ＮＲ４Ｃ(=Ｎ-ＯＲ５)ＮＲ５Ｒ６、-ＮＲ４Ｃ(=Ｎ-ＮＲ５)ＮＲ５Ｒ６、-ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ５、-ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、-ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６及び-ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ５から成る群から選択されるメンバーであり、ここで、Ｒ４は水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル及びＣ２-６アルケニルから成る群から選択され；Ｒ５及びＲ６は各々、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-１０シクロアルキル、Ｃ２-１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール及びＣ１-９ヘテロアリールから成る群から独立して選択され、Ｒ５及びＲ６は、同じ窒素原子に結合する場合、場合によっては組み合わさって、環頂点としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１から３ヘテロ原子を含んでなり、０-３のＲＤ置換基で置換されている、５-から７-員の複素環又は５-から９-員のヘテロアリール環を形成し；ここでＲ４、Ｒ５及びＲ６は０から３のＲＤ置換基で更に置換され、ここでＲＤはハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ２、-ＣＮ、-ＮＲｊＲｋ、-ＯＲｊ、-ＳＲｊ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｊ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、-ＮＲｊＣ(Ｏ)Ｒｋ、-ＮＲｊＣ(Ｏ)ＯＲｍ、-Ｘ３-ＮＲｊＲｋ、-Ｘ３-ＯＲｊ、-Ｘ３-ＳＲｊ、-Ｘ３-Ｃ(Ｏ)ＯＲｊ、-Ｘ３-Ｃ(Ｏ)ＮＲｊＲｋ、-Ｘ３-ＮＲｊＣ(Ｏ)Ｒｋ、-Ｘ３-ＮＲｊＣ(Ｏ)ＯＲｋ、-Ｘ３-ＣＮ、-Ｘ３-ＮＯ２、-Ｓ(Ｏ)Ｒｍ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｍ、=Ｏ、及び-Ｒｍから成る群から独立して選択され；ここでＲｊ及びＲｋは、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール、Ｃ１-９ヘテロアリールから選択され；Ｒｍは、各事象で、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６-１０アリール及びＣ１-９ヘテロアリールから独立して選択され；Ｘ３はＣ１-４アルキレン、Ｃ２-４アルケニレン及びＣ２-４アルキニレンから成る群から選択され；ここでＤ及び、Ｄが結合する原子に隣接する原子に結合するＲＡ置換基は、場合によっては組み合わさって、０から４のＲＤ置換基で置換された、任意に置換された５-から６-員の複素環又はヘテロアリール環を形成する］
の化合物を提供する。
【００５５】
一実施態様では、式Ｉの化合物は式Ｉ-Ａのものである。
0005579864.tif 000005
【００５６】
別の実施態様では、式Ｉ又はＩ-Ａの化合物において、Ｒ３は、モルホリン-４-イル、３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、１,４-オキサゼパン-４-イル、２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル、３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル、ピペリジン-１-イル及び８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イルから成る群から選択され、ここでＲ３基は、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｇ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｇＲｈ、-ＮＲｇＲｈ、-ＯＲｇ、-ＳＲｇ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｉ、-Ｓ(Ｏ)Ｒｉ、-Ｒｉ、ハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＯ２、-ＣＮ及び-Ｎ３から成る群から選択される０から３のＲＲ３置換基で置換され、ここでＲｇ及びＲｈは各々水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル及びＣ３-６シクロアルキルから独立して選択され、ここで、場合によってはＲｇ及びＲｈは、各々が結合する窒素原子と共に、組み合わさって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含んでなる３-から６-員の複素環を形成し、ＲｉはＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ３-６シクロアルキルから選択され；Ｒ３が単環式ヘテロシクロアルキル環である場合、Ｒ３の同じ原子に結合する何れかの２つのＲＲ３基は、場合によっては組み合わさって、３-から７-員の炭素環、又は環頂点としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１から２の原子を含んでなる３-から７-員の複素環を形成する。この実施態様のある態様では、Ｒ３が、-ＮＲｇＲｈ、-ＯＲｇ、及びＲｉから選択される０から２のＲＲ３置換基で置換され、Ｒ３が単環式ヘテロシクロアルキル環である場合は、Ｒ３の同じ原子に結合する何れか２つのＲＲ３基は、場合によっては結合し、３-から７-員の炭素環、又は環頂点としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１から２の原子を含んでなる３-から７-員の複素環を形成する。この実施態様のある態様では、Ｒ３は、モルホリン-４-イル、３(Ｒ)-メチル-モルホリン-４-イル、３(Ｓ)-メチル-モルホリン-４-イル、３(Ｒ)-エチル-モルホリン-４-イル、３(Ｓ)-エチル-モルホリン-４-イル、３(Ｒ)-イソプロピル-モルホリン-４-イル、３(Ｓ)-イソプロピル-モルホリン-４-イル、３,３-ジメチル-モルホリン-４-イル、３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル、１,４-オキサゼパン-４-イル、ピペリジン-１-イル、２-オキサ-５-アザビシクロ[２.２.１]ヘプタン-５-イル、３-オキサ-８-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-８-イル、４-メトキシ-ピペリジン-１-イル及び８-オキサ-３-アザビシクロ[３.２.１]オクタン-３-イルから成る群から選択される。特にＲ３は３-メチル-モルホリン-４-イルである。
【００５７】
別の実施態様では、式Ｉ又はＩ-Ａの化合物において、Ｄは、-ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、-ＮＲ５Ｒ６、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、-ＮＲ４Ｃ(=Ｎ-ＣＮ)ＮＲ５Ｒ６、-ＮＲ４Ｃ(Ｏ)Ｒ５、-ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＯＲ５、-ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２ＮＲ５Ｒ６及び-ＮＲ４Ｓ(Ｏ)２Ｒ５から成る群から選択される。この実施態様のある態様では、Ｄは-ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６又は-ＮＲ５Ｒ６であり、ここで、Ｒ４は水素であり、Ｒ５及びＲ６は各々独立した、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、及びＣ１−９ヘテロアリールから成る群から選択される任意に置換された基であり、Ｒ５及びＲ６は、同じ窒素原子に結合する場合は、場合によっては組み合わさって、環頂点としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１から３のヘテロ原子を含んでなり、０から３のＲＤ置換基で置換されている、５-から７-複素環又は５-から９-員のヘテロアリール環を形成する。
【００５８】
別の実施態様では、式Ｉ又はＩ-Ａの化合物において、Ｄは-ＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５は水素又はＣ１−３アルキルであり、Ｒ６は任意に置換されたＣ６−１０アリール、Ｃ１−９ヘテロアリール又はＣ３−７ヘテロシクロアルキルである。この実施態様のある態様では、Ｄは-ＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５は水素又はＣ１−３アルキルであり、Ｒ６は：
0005579864.tif 000006
から成る群から選択される任意に置換されたＣ３−７ヘテロシクロアルキルであり、ここでＣ３−７ヘテロシクロアルキル環における一又は複数の窒素又は炭素環頂点に結合する水素原子は、場合によってはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲｊＲｋ、-ＯＲｊ及びＲｓから成る群から選択されるＲＤ置換基で置換される。この実施態様のある態様では、Ｄは
0005579864.tif 000007
から成る群から選択される。
【００５９】
別の実施態様では、式Ｉ又はＩ-Ａの化合物において、Ｄは-ＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ５及びＲ６は、組み合わさって、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル及びトリアゾリルから成る群から選択される任意に置換された５-員のヘテロアリール環を形成する。
【００６０】
別の実施態様では、式Ｉ又はＩ-Ａの化合物において、Ｄは-ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、ここでＲ４は水素であり；Ｒ５及びＲ６は、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヘテロアルキル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ３-７ヘテロシクロアルキル、５-から６-員のヘテロアリール、及び任意に置換されたフェニルから成る群から選択される各々独立した任意に置換された基である。この実施態様のある態様では、Ｒ５及びＲ６の内一つは水素である。この実施態様のある態様では、Ｒ４及びＲ５は各々水素であり、Ｒ６はＣ１−６アルキル及びＣ１−６ハロアルキルから選択される任意に置換された基である。この実施態様のある態様では、Ｒ６は
0005579864.tif 000008
から成る群から選択される。
この実施態様のある態様では、Ｒ６は
0005579864.tif 000009
から成る群から選択される。
【００６１】
別の実施態様では、式Ｉ又はＩ-Ａの化合物において、Ｄは-ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ４及びＲ５は各々水素であり、Ｒ６はエチルである。
【００６２】
別の実施態様では、式Ｉ又はＩ-Ａの化合物において、Ｄは-ＮＲ４Ｃ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素又はＣ１−３アルキルであり、Ｒ６は任意に置換されたイソキサゾール-３-イル、イソキサゾール-４-イルイソキサゾール-５-イル、オキサゾール-２-イル、オキサゾール-４-イル、オキサゾール-５-イル、ピラゾール-３-イル、ピラゾール-４-イル、ピラゾール-５-イル、１,２,３-オキサジアゾール-４-イル、１,２,３-オキサジアゾール-５-イル、１,３,４-オキサジアゾール-２-イル、１,３,４-オキサジアゾール-５-イル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、５-ピリジル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２-オキセパニル、３-オキセパニル、２-テトラヒドロフラニル、３-テトラヒドロフラニル及びフェニルから成る群から選択される任意に置換された基である。この実施態様のある態様では、Ｒ６はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＣＮ、-Ｒｍ、-ＮＲｊＲｋ及び-ＯＲｊから選択される０から３の置換基で独立して置換される。この実施態様のある態様では、Ｒ６は
0005579864.tif 000010
から成る群から選択される。
【００６３】
別の実施態様では、式Ｉの化合物において、Ｄ及びＤに結合する原子に隣接する原子に結合するＲＡ置換基は、場合によっては組み合わさって、０から４のＲＤ置換基で置換された任意に置換された５-又は６-員の複素環又はヘテロアリール環を形成する。この実施態様のある態様では、Ｄ及びＤに結合する原子に隣接する原子に結合するＲＡ置換基の結合から形成される５-から６-員の複素環又はヘテロアリール環は、任意に置換されたイミダゾリジノン、ピラゾール、イミダゾール、ピロリジノン及びピリミジンから成る群から選択される。この実施態様のある態様では、Ｄ及びＤに結合する原子に隣接する原子に結合するＲＡ置換基は、場合によっては組み合わさって、
0005579864.tif 000011
から成る群から選択される、任意に置換された５-から６-員の複素環又はヘテロアリール環を形成する。
【００６４】
別の実施態様では、式Ｉ又はＩ-Ａの化合物において、Ｒ１はフェニル、５-から６-員のヘテロアリール、３-から７-員のヘテロシクロアルキル、３-から７-員のシクロアルキルから成る群から選択され、ここでＲ１はハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲａＲｂ、-ＳＲａ、-ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-Ｃ(Ｏ)Ｒａ、-ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｃ、-ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-Ｒｃ、-ＮＯ２、-Ｎ３、=Ｏ、-ＣＮ、Ｒｃ１、-Ｘ１-ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-ＳＲａ、-Ｘ１-ＯＲａ、-Ｘ１-Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、-Ｘ１-Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-Ｃ(Ｏ)Ｒａ、-Ｘ１-ＮＲａＣ(Ｏ)Ｒｂ、-Ｘ１-ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、-Ｘ１-ＮＲａＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-ＯＣ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-ＮＲａＳ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、-Ｘ１-Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-Ｘ１-ＮＯ２、-Ｘ１-Ｎ３、-Ｘ１-ＣＮ、及びＸ１-Ｒｃ１から成る群から選択される０から５のＲＲ１置換基で置換され；ここでＲａ及びＲｂは、水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-フェニルから各々独立して選択され、場合によっては、Ｒａ及びＲｂは、同じ窒素原子に結合する場合、組み合わさって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含んでなる３-から６-員の複素環を形成し；ＲｃはＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-フェニルから選択され；Ｘ１はＣ１-４アルキレン、Ｃ２-４アルケニレン及びＣ２-４アルキニレンから成る群から選択され；そしてＲｃ１はフェニル、２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル、２-イミダゾリル、２-インドリル、１-ナフチル、２-ナフチル、２-チエニル、３-チエニル、２-ピロリル、２-フラニル及び３-フラニルから成る群から選択され、ここでＲｃ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲａＲｂ、-ＳＲａ、-ＯＲａ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒａ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲａＲｂ、-ＮＯ２、-Ｎ３、=Ｏ、-ＣＮ、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル及びＣ１-６ヘテロアルキルから選択される０から３の置換基で置換され；Ｒ２は水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、３-から６-員のヘテロシクロアルキル、３-から６員のシクロアルキルから成る群から選択され、ここでＲ２はハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、-ＮＲｄＲｅ、-ＳＲｄ、-ＯＲｄ、-Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、-Ｃ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-Ｃ(Ｏ)Ｒｄ、-ＮＲｄＣ(Ｏ)Ｒｅ、-ＯＣ(Ｏ)Ｒｆ、-ＮＲｄＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-ＯＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-ＮＲｄＳ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-Ｓ(Ｏ)２Ｒｄ、-Ｓ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-Ｒｆ、-ＮＯ２、-Ｎ３、=Ｏ、-ＣＮ、-Ｘ２-ＮＲｄＲｅ、-Ｘ２-ＳＲｄ、-Ｘ２-ＯＲｄ、-Ｘ２-Ｃ(Ｏ)ＯＲｄ、-Ｘ２-Ｃ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-Ｘ２-Ｃ(Ｏ)Ｒｄ、-Ｘ２-ＮＲｄＣ(Ｏ)Ｒｅ、-Ｘ２-ＯＣ(Ｏ)Ｒｄ、-Ｘ２-ＮＲｄＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-Ｘ２-ＯＣ(Ｏ)ＮＲｄＲｅ、-Ｘ２-ＮＲｄＳ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-Ｘ２-Ｓ(Ｏ)２Ｒｄ、-Ｘ２-Ｓ(Ｏ)２ＮＲｄＲｅ、-Ｘ２-ＮＯ２、-Ｘ２-Ｎ３及び-���２-ＣＮから成る群から選択される０から３のＲＲ２置換基で置換され；ここでＲｄ及びＲｅは水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ１-６ヘテロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-フェニルから各々独立して選択され、場合によっては、Ｒｄ及びＲｅは、同じ窒素原子に結合する場合、組み合わさって、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１から２のヘテロ原子を含んでなる３-から６-員の複素環を形成し；ＲｆはＣ１-６アルキル、Ｃ１-６ハロアルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ３-７シクロアルキル、Ｃ２-７ヘテロシクロアルキル、フェニル及び-(ＣＨ２)１-４-フェニルから選択され；Ｘ２はＣ１-４アルキレン、Ｃ２-４アルケニレン及びＣ２-４アルキニレンから成る群から選択される。
【００６５】
別の実施態様では、式Ｉ又はＩ-Ａの化合物において、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジン-１-イル、アゼチジン-２-イル、アゼチジン-３-イル、ピロリジン-１-イル、ピロリジン-２-イル、ピロリジン-３-イル、ピペリジン-１-イル、ピペリジン-２-イル、ピペリジン-３-イル、ピペリジン-４-イル、オキセタン-２-イル、オキセタン-３-イル、テトラヒドロフラン-２-イル、テトラヒドロフラン-３-イル、テトラヒドロピラン-２-イル、テトラヒドロピラン-３-イル及びテトラヒドロピラン-４-イル、オキセパン-２-イル、オキセパン-３-イル、オキセパン-４-イル、フェニル、ピロール-２-イル、ピロール-３-イル、ピラゾール-３-イル、ピラゾール-４-イル、ピラゾール-５-イル、フラン-２-イル、フラン-３-イル、チエン-２-イル、チエン-３-イル、チアゾール-２-イル、チアゾール-３-イル、チアゾール-４-イル、イミダゾール-１-イル、イミダゾール-４-イル、ピリド-２-イル、ピリド-３-イル、ピリド-４イル、ピリミジン-１-イル、ピリミジン-２-イル、ピリミジン-３-イル、ピラジン-２-イル、ピリダジン-２-イル、ピリダジン-３-イル及びトリアジン-２-イルから成る群から選択され、ここでＲ１は０から３のＲＲ１置換基で置換され；Ｒ２は水素、Ｃ１-６アルキル、Ｃ２-６アルケニル、Ｃ２-６アルキニル、Ｃ１-６ヘテロアルキルから成る群から選択され、０から３のＲＲ２置換基で置換される。この実施態様のある態様では、Ｒ１は
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から成る群から選択される。
【００６６】
別の実施態様では、式Ｉ又はＩ-Ａの化合物において、Ｒ１は
0005579864.tif 000013
から成る群から選択される。
【００６７】
別の実施態様では、式Ｉ又はＩ-Ａの化合物において、Ｒ２は水素、
0005579864.tif 000014
から成る群から選択される。
この実施態様のある態様では、Ｒ２は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、及びメトキシエチルから成る群から選択され、特にＲ２はメチル又はエチルである。
【００６８】
別の実施態様では、式Ｉの化合物は表１から選択される。
0005579864.tif 000015
0005579864.tif 000016
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【００６９】
化合物の合成
下の実施例セクションに示すように、様々な合成経路があり、これによって当業者は、本発明の化合物及びかかる化合物を調製するために使用される関連中間体を調製することができる。以下のスキームは本発明の化合物及び主要中間体の調製のための幾つかの一般的な方法を説明する。明記なき限り、下のスキームにおいて使用される略称は次の意味を持つ：Ｒ＝アルキル又は別の非干渉基、ＬＧ＝脱離基（例えば、ハライド、トシレート）、Ｃｙｃ＝炭素環又は又は複素環、Ｈ（Ａｒ）＝アリール又はヘテロアリール環、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、Ｘ＝Ｏ、ＮＰ、ＣＨ２、ＣＨＲ、ＣＲＲ、Ｐ＝保護基（例えばＢＯＣ）、及びｎ＝１から６。
【００７０】
スキーム１は式Ｉの化合物の調製に有用な２-クロロプリンの合成の一般的な合成方法を示す。例えばＲ-ＬＧを使用するアルキル化によるジクロロプリン（ｉ）におけるＮ-９窒素原子の置換、次いでＣ-６クロロ基のモルホリノ又は別のアミノ基による置換は、Ｃ-６アミノ置換化合物ｉｉｉを生成する。何れの第一ハロゲン化化合物ｉｉｉによる化合物ｉｉｉのＣ-８位置での置換は中間体化合物ｉｖを生成する。その後の、化合物ｉｖのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルボロナートでのパラジウム媒介クロスカップリング（例えばＳｕｚｕｋｉカップリング）は、Ｃ-８置換産物中間体（例えば化合物ｖ-ａ、又はｖ-ｂ）を提供する。あるいは、強塩基を使用する化合物ｉｉｉの脱保護、続く環状ケトン等の求電子剤での得られたアニオンのクエンチングはＣ-８置換産物中間体、例えば化合物ｖｉを生成する。化合物ｖｉのハイドロキシ官能基のフルオロ基（例えば化合物ｖｉｉ）への変換は、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）等のフッ素化剤を使用して達成できる。
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【００７１】
スキーム２は、本発明の中間体化合物を調製する一般的な方法を示し、プリンのＮ-９位置及びＣ-８位置の置換の順序が逆である。まず、化合物ｖｉｉｉを形成するために、ジクロロプリン（ｉ）のＮ-９窒素原子が酸性条件下でＴＨＰ保護基で保護される。モルホリノ基、又は別のアミノ基でのＣ-６クロロ基の置換は、Ｃ-６アミノ置換（例えばモルホリノ置換）産物ｉｘを提供する。化合物ｉｘの脱保護によるＣ-８位置のアルキル化、続く求電子剤でのクエンチングは化合物ｘを提供する。アリールボロン酸試薬での化合物ｘのパラジウム媒介クロスカップリング（例えばＳｕｚｕｋｉカップリング）はアリール産物ｘｉを提供する。酸性条件下でのＮ-９保護基の除去、その後の、得られたＮ-９脱保護産物ｘｉｉの置換（例えばＲ-ＬＧを使用するアルキル化）は化合物ｘｉｉｉを生産する。化合物ｘｉｉｉのにおけるニトロ基の水素化は、アミノ中間体ｘｉｖを提供し、ここの実施例セクションに更に記載される方法を使用して式Ｉの化合物に更に合成することができる。
0005579864.tif 000019
【００７２】
スキーム３は、本発明の化合物を提供するためにプリン中間体のＣ-２位置を合成する一般的な方法を示す。スキーム３-Ａに示すように、クロロ化合物ｘｖ及びボロン酸フェニル尿素化合物を使用するパラジウムクロスカップリング反応は尿素化合物ｘｖｉを生成する。スキーム３-Ｂに示すように、化合物ｘｖｉｉの水素化、続くトリホスゲンによるアミノ化合物ｘｖｉｉｉのアシル化、及び得られたカルバモイル化合物のアミンとの反応は、フェニル尿素基を有する式Ｉの化合物の調製の別法を提供する。スキーム３-Ｃは、式Ｉの化合物を調製するためのパラジウム媒介クロスカップリング反応（Buchwald-Hartwigカップリング）におけるアリールクロライドクロスカップリング試薬の使用を示す。
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【００７３】
製薬用組成物
上述した一又は複数の化合物(又は、立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物又は製薬的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグ)に加え、ヒト及び動物におけるｍＴＯＲ活性を調節するための組成物は、典型的には製薬的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する。
【００７４】
ここで使用される場合「組成物」なる用語は、特定の成分を特定の量含有する生成物、並びに特定の成分の特定の量、直接又は間接的に組合せることにより得られる任意の生成物を含むことを意図する。「製薬的に許容可能な」とは、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の例えばの成分と融和性があり、そのレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。
【００７５】
ヒトを含む哺乳動物の治療的処置（予防的処置を含む）のために本発明の化合物を使用するためには、それを通常は標準的な製薬的実務に従って薬学的組成物として製剤化される。本発明のこの態様によれば、薬学的に許容可能な希釈剤、担体又は賦形剤と共に本発明の化合物を含有する薬学的組成物が提供される。
【００７６】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体、希釈剤又は賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体、希釈剤及び賦形剤は当業者によく知られており、炭水化物、ワックス、水溶性及び／又は膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水等のような材料が含まれる。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は一般的には哺乳動物への投与が安全である（ＧＲＡＳ）と当業者により認識される溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、非毒性水性溶媒、例えば水、及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等とその混合物が含まれる。製剤はまた一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料剤、香味料及び薬物（つまり、本発明の化合物又はその薬学的組成物）を上品として提供するためあるいは薬学的製品（つまり医薬）の製造を補助するための他の既知の添加剤を含みうる。
【００７７】
製剤は一般的な溶解及び混合手順を使用して調製されることができる。例えば、原体薬剤物質（つまり、本発明の化合物又は該化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の既知の複合体形成剤との複合体）を、上述の賦形剤の一又は複数の存在下で適切な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は典型的には容易に制御できる薬剤の用量を提供し処方されたレジメンでの患者の服薬遵守を可能にするように薬学的投薬形態で製剤化される。
【００７８】
投与のための薬学的組成物（又は製剤）は、薬剤を投与するために使用される方法に応じて様々な形に包装されることができる。一般に、流通品は適切な形で薬学的製剤をそこに入れる容器を含む。適切な容器は当業者にはよく知られており、瓶（プラスチック又はガラス）、サッシェ(sachets)、アンプル、プラスチック袋、金属シリンダー等のような材料を含む。容器はまた包装の内容物への軽率なアクセスを防止するために不正開封防止体を含むことが可能である。また、容器には容器の内容物を記述するラベルが付着される。ラベルは適切な注意書きをまた含みうる。
【００７９】
本発明の化合物の薬学的製剤は、様々な経路及び投与タイプ用に調製されることができる。例えば、所望の純度を有する本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物）を薬学的に許容可能な希釈剤、担体、賦形剤又は安定剤と混合し（Remington: The Science and Practice of Pharmacy:  Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAを参照）、凍結乾燥製剤、粉砕粉剤、又は水溶液にすることができる。製剤化は、生理学的に許容可能な担体、つまり用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と、適切なｐＨ、雰囲気温度、所望の純度で混合することによってなされうる。製剤のｐＨは特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、約３から約８の範囲とすることができる。ｐＨ５のアセテートバッファー中の製剤が適切な実施態様である。
【００８０】
ここで使用される本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物）は好ましくは無菌である。特にインビボ投与に使用される製剤は無菌でなければならない。かかる滅菌は滅菌濾過膜を通した濾過によって直ぐに達成される。
【００８１】
通常、本発明の化合物は、固体状組成物、凍結乾燥製剤又は水溶液として保存することができる。
【００８２】
本発明の製薬用組成物は、良好な医療行為と一致した様式にて、すなわち、量、濃度、スケジュール、課程、ビヒクル及び投与経路にて、処方、服用及び投与されるであろう。ここで考慮される要因には、処置される特定の疾患、処置される特定の哺乳動物、患者個人の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医者に公知の他の要因が含まれる。投与される化合物の「治療的有効量」は、このような考慮により決定され、凝固因子媒介性疾患を予防、寛解、又は処置するのに必要な最小量である。このような量は、好ましくは、宿主、又はかなり出血しやすい宿主に対して毒性のある量以下である。
【００８３】
一般的な事項として、非経口投与される本発明のインヒビター化合物の用量当たりの最初の薬学的に有効な量は、一日当たり約０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ患者体重の範囲、すなわち一日当たり約０．１から２０ｍｇ／ｋｇ患者体重で、使用される化合物の典型的な最初の範囲は０．３から１５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００８４】
許容可能な希釈剤、担体、賦形剤及び安定化剤は、用いられる用量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存料（例えば塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；フェノール；ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３-ペンタノール；及びｍ-クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えばＺｎ-タンパク質錯体）及び／又はトゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（商標）、プルロニクス（商標）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含む。また、本発明の活性な薬学的成分（式Ｉの化合物）は、例えばコアセルベーション技術により又は界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、各々ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン-マイクロカプセル及びポリ(メタクリル酸メチル)マイクロカプセル中、コロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）中、又はマイクロエマルション中に包括されてることができる。このような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy:Remington the Science and  Practice of Pharmacy(2005), 第21版, Lippincott Williams &amp; Wilkins, Philidelphia, PAに開示されている。
【００８５】
本発明の化合物(例えば、式Ｉの化合物)の徐放性製剤を調製することができる。徐放性製剤の好適な例は、式Ｉの化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、このマトリクスは成形品、例えば、フィルム、又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ(２-ヒドロキシエチル-メタクリレート)又はポリ(ビニルアルコール)）、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ-グルタミン酸とγ-エチル-Ｌ-グルタマートのコポリマー、非分解性エチレン-酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴＴＭ（乳酸-グリコール酸コポリマーと酢酸リュープロリドからなる注射可能なミクロスフィア）等の分解性乳酸-グリコール酸コポリマー、ポリ-(Ｄ)-３-ヒドロキシブチル酸を含む。
【００８６】
製剤はここに詳細が記載される投与経路に適したものを含む。製剤は簡便には単位投与形態で提供さ可能であり、薬学の分野でよく知られた方法の何れかによって調製可能である。技術及び製剤化は一般にRemington: The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005), 第21版, Lippincott Williams &amp; Wilkins, Philidelphia, PAに見出される。かかる方法は、活性成分を、一又は複数の副成分を構成する担体と組み合わせる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を、液体担体又は微細に粉砕した固形担体又は双方と均一かつ密に組み合わせ、ついで必要ならば生成物を成形することにより調製される。
【００８７】
経口投与に適した本発明の化合物(例えば、式Ｉの化合物)の製剤は、予め定まった量の本発明の化合物を含む丸薬、カプセル剤(capsules)、カプセル(cachet)又は錠剤のような離散単位として調製されることができる。
【００８８】
圧縮錠は、場合によってはバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、保存料、界面活性又は分散剤と混合せしめて、粉末又は顆粒のような自由に流動する形態で活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は不活性な液体希釈剤で湿潤させた粉末化活性成分の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は場合によっては被覆し又は切り込み線を入れ、場合によっては活性成分の遅延又は制御放出をもたらすように製剤化される。
【００８９】
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁液、分散性パウダー又は顆粒、エマルション、硬カプセル又は軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル、シロップ又はエリキシル剤を経口用途のために調製することができる。経口用途のための本発明の化合物(例えば、式Ｉの化合物)の製剤は薬学的組成物の製造のために当該分野で知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、美味な製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色剤及び保存剤を含む一又は複数の薬剤を含みうる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤と混合せしめられて活性成分を含む錠剤が許容可能である。これらの賦形剤は、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクが可能である。錠剤は非被覆でも、又は胃腸管中での崩壊と吸着を遅延させるマイクロカプセル化を含む既知の方法によって被覆してもよく、それによって長時間にわたる持続作用をもたらす。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを単独で又はロウと共に用いることができる。
【００９０】
眼又は他の外部組織、例えば口及び皮膚の治療には、製剤は、好ましくは、例えば０．０７５から２０％ｗ／ｗの量で活性成分を含む局所用軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に製剤される場合、活性成分はパラフィン系又は水混和性軟膏基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分は水中油クリーム基剤を用いてクリームに製剤化することができる。
【００９１】
所望される場合、クリーム基剤の水性相は多価アルコール、すなわち、例えばプロピレングリコール、ブタン１,３-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びその混合物のような二又はそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含んでもよい。局所用製剤は、好ましくは、皮膚又は他の患部領域を通しての活性成分の吸収又は浸透を向上させる化合物を含みうる。そのような皮膚浸透向上剤の例はジメチルスルホキシド及び関連アナログを含む。
【００９２】
この発明のエマルションの油性相は知られた方法で既知の成分から構成することができる。該相は単に乳化剤を含んでいてもよいが、望ましくは脂肪又は油との、あるいは脂肪と油の双方との少なくとも一の乳化剤の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤が、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に含有せしめられる。油と脂肪の双方を含むことがまた好ましい。併せて、安定化剤と共に又は安定化剤を伴わない乳化剤はいわゆる乳化ロウを構成し、油及び脂肪と共にロウはクリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適した乳化剤及びエマルション安定化剤には、トゥイーン(Ｔｗｅｅｎ(登録商標))６０、スパン(Ｓｐａｎ(登録商標))８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノ-ステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【００９３】
本発明の化合物(例えば、式Ｉの化合物)の水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合せしめられて活性物質を含む。そのような賦形剤には、懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメローゼ、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム、及び分散又は湿潤剤、例えば天然に生じるホスファチド（例えばレシチン）、脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合産物（例えばポリオキシエチレンステアラート）、長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合産物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）が含まれる。水性懸濁液はまた一又は複数の保存料、例えばエチル又はｎ-プロピルｐ-ヒドロキシ-ベンゾアート、一又は複数の着色剤、一又は複数の香味剤及び一又は複数の甘味料、例えばスクロース又はサッカリンを含みうる。
【００９４】
本発明の化合物(例えば、式Ｉの化合物)の製薬用組成物は滅菌された注射用調製物の形態、例えば滅菌注射用水性又は油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は上に述べた好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術に従って処方することができる。滅菌された注射用調製物はまた１,３-ブタンジオール溶液又は凍結乾燥粉末として調製したもののように、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒は水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌固定化油を溶媒又は懸濁媒質として便宜的に用いることができる。この目的に対して、合成のモノ-又はジグリセリドを含む任意のブランドの固定化油を用いることができる。また、オレイン酸のような脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用することができる。
【００９５】
単位投薬形態をつくるために担体物質と混合されうる活性成分の量は治療される宿主と特定の投与形式に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与のための時間放出製剤は、全組成物の約５から約９５％（重量：重量）と変わりうる適切で簡便な量の担体物質と共に配合されておよそ１から１０００ｍｇの活性物質を含みうる。製薬用組成物は投与のために容易に測定可能な量をもたらすように調製することができる。例えば、静脈点滴のための水溶液は、約３０ｍＬ／ｈｒの割合で適した体積の点滴が生じうるようにするために、溶液１ミリリットル当たり約３から５００μｇの活性成分を含みうる。
【００９６】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、バッファー、静菌剤及び意図したレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含みうる水性及び非水性滅菌注射用溶液；及び懸濁剤及び増粘剤を含みうる水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。
【００９７】
眼への局所投与に適した製剤には、好適な担体、特に活性成分のための水性溶媒に活性成分が溶解又は懸濁させられた点眼液がまた含まれる。活性成分はそのような製剤中に、好ましくは０．５から２０％、有利には０．５から１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【００９８】
口への局所投与に適した製剤には、香味基剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤に活性成分を含むパスティユ；及び適切な液体担体に活性成分を含むうがい薬が含まれる。
【００９９】
直腸投与のための製剤は、例えばココアバター又はサリチラートを含む好適な基剤を用いて座薬として提供することができる。
【０１００】
肺内又は経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１から５００ミクロン（例えば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等々のような増分ミクロンで０．１から５００ミクロンの範囲の粒子径を含む）の範囲の粒子径を有し、これが鼻経路を通る迅速な吸入又は肺胞嚢に達するように口からの吸入によって投与される。好適な製剤には、活性成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアゾール又は乾燥粉末投与に適した製剤は常法によって調製することができ、以下に記載されるような疾患の治療又は予防にこれまで使用されている化合物のような他の治療剤と共に送達できる。
【０１０１】
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当該分野で適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供することができる。
【０１０２】
製剤は、単位投薬又は複数投薬容器、例えば密封されたアンプル及びバイアルに包装することができ、使用直前に注射用の滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することができる。即時混合注射溶液及び懸濁液は既に記載された種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製される。好適な単位投薬製剤は、活性成分の、上に記載されたような毎日の投薬又は毎日の部分用量単位、又はその適切な画分を含むものである。
【０１０３】
本発明はさらに獣医学的担体と共に上述の少なくとも一の活性成分(例えば、式Ｉの化合物)を含む獣医学的組成物を提供する。獣医学的担体は組成物を投与する目的に有用な物質であり、不活性な又は獣医学分野で許容され、活性成分と相容性がある固形、液体又は気体物質でありうる。これらの獣医学的組成物は非経口的、経口的又は任意の他の所望の経路によって投与することができる。
【０１０４】
方法
他の態様において、本発明は、本発明の化合物(例えば、式Ｉの化合物)、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、プロドラッグで、ｍＴＯＲキナ-ゼの活性を阻害するものを提供する。一実施態様において、本発明の化合物(例えば、式Ｉの化合物)、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、プロドラッグは、ｍＴＯＲＣ１とｍＴＯＲＣ２の活性を阻害する。他の実施態様において、本発明の化合物(例えば、式Ｉの化合物)、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、プロドラッグは、ｍＴＯＲＣ１の活性を阻害する。他の実施態様において、本発明の化合物(例えば、式Ｉの化合物)、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、プロドラッグは、ｍＴＯＲＣ２の活性を阻害する。ある実施態様では、式Ｉの化合物は、ｍＴＯＲＣ２に対しｍＴＯＲＣ１の活性を阻害することにおいて１ｘ、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、６ｘ、７ｘ、８ｘ、９ｘ、１０ｘ、１１ｘ、１２ｘ、１３ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２０ｘ、２５ｘ、３０ｘ、４０ｘ、５０ｘ、６０ｘ、７０ｘ、８０ｘ、９０ｘ、１００ｘ、２００ｘ、３００ｘ、４００ｘ、５００ｘ、６００ｘ、７００ｘ、８００ｘ、９００ｘ又は１０００ｘ以上選択的である。ある実施態様では、式Ｉの化合物は、ｍＴＯＲＣ１に対しｍＴＯＲＣ２の活性を阻害することにおいて１ｘ、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、６ｘ、７ｘ、８ｘ、９ｘ、１０ｘ、１１ｘ、１２ｘ、１３ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２０ｘ、２５ｘ、３０ｘ、４０ｘ、５０ｘ、６０ｘ、７０ｘ、８０ｘ、９０ｘ、１００ｘ、２００ｘ、３００ｘ、４００ｘ、５００ｘ、６００ｘ、７００ｘ、８００ｘ、９００ｘ又は１０００ｘ以上選択的である。ある実施態様では、本発明の化合物は、関連ＰＩ３脂質キナーゼに対しｍＴＯＲＣ１及び／又はｍＴＯＲＣ２の活性を阻害することにおいてより選択的である。ある実施態様では、式Ｉの化合物は、ＰＩ３脂質キナーゼに対しｍＴＯＲキナーゼ（例えばｍＴＯＲＣ１、ｍＴＯＲＣ２）の活性を阻害することにおいて１ｘ、２ｘ、３ｘ、４ｘ、５ｘ、６ｘ、７ｘ、８ｘ、９ｘ、１０ｘ、１１ｘ、１２ｘ、１３ｘ、１４ｘ、１５ｘ、１６ｘ、１７ｘ、１８ｘ、１９ｘ、２０ｘ、２５ｘ、３０ｘ、４０ｘ、５０ｘ、６０ｘ、７０ｘ、８０ｘ、９０ｘ、１００ｘ、２００ｘ、３００ｘ、４００ｘ、５００ｘ、６００ｘ、７００ｘ、８００ｘ、９００ｘ又は１０００ｘ以上選択的である。上述したそれぞれの実施態様において、特定の一態様では、本発明の化合物(例えば、式Ｉの化合物)、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、プロドラッグは、製薬用組成物として処方される。
【０１０５】
本発明は、本発明の活性化合物(例えば、式Ｉの化合物)、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩又はプロドラッグを有効量、細胞と接触させることを含む、細胞におけるｍＴＯＲキナーゼの活性を阻害する方法を提供する。本発明は、細胞を式Ｉの化合物又はその亜属と接触させることを含んでなる、細胞増殖を阻害する方法を更に提供する。このような方法は、インビトロ又はインビボで実施可能である。
【０１０６】
本発明の化合物、又は立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、プロドラッグは、限定するものではないが、ＰＩＫＫキナーゼ、例えばｍＴＯＲキナーゼの過剰発現により特徴付けられるものを含む、疾患、病状及び／又は疾病の処置に有用である。従って、この発明の他の態様は、ｍＴＯＲキナーゼを阻害することにより処置可能な疾患又は病状を処置する方法を提供する。一実施態様において、本方法は、本発明の化合物(例えば、式Ｉの化合物)、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩又はプロドラッグを治療的有効量、それを必要とする哺乳類に投与することを含む。上述した実施態様において、特定の態様では、本発明の化合物(例えば、式Ｉの化合物)、又は立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、プロドラッグは、製薬用組成物として調製される。
【０１０７】
本発明の化合物は治療される症状に適した任意の経路によって投与されうる。好適な経路には、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外を含む）、経皮、直腸、経鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、膣、腹腔内、肺内、鼻腔内が含まれる。職所的な免疫抑制処置用には、化合物は、移植前に、移植片とインヒビターとをかん流又は接触させることを含む、病巣内投与により投与することができる。好ましい経路は例えばレシピエントの状態に応じて変わりうることは理解される。本化合物が経口投与される場合、化合物は、ピル、カプセル、錠剤等として製薬的に許容可能な担体又は賦形剤と共に処方することができる。本化合物が非経口的に投与される場合、化合物は、以下に詳述されるように、製薬的に許容可能な非経口ビヒクルと共に単位投薬注射可能形態で処方することができる。
【０１０８】
哺乳類（例えばヒト）を処置するための用量は、式Ｉの化合物で、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲とすることができる。典型的な用量は、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇの化合物とすることができる。特定の化合物の吸収、分布、代謝及び排出を含む、薬物動態及び薬力学的特性に応じて、１日に１度(ＱＩＤ)、１日に２度(ＢＩＤ)、又はより頻繁に投与することができる。さらに毒性要因は、用量及び投与レジメンに影響を与えるおそれがある。経口的に投与される場合、毎日、又は特定の期間でより少ない頻度で、ピル、カプセル又は錠剤を摂取可能である。レジメンは多くの治療サイクルで、繰り返すことができる。
【０１０９】
本発明の方法で処置可能な疾患及び病状には、限定されるものではないが、患者における、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫、循環器疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬、アレルギー性疾患、炎症、神経性疾患、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連した病状、免疫不全疾患、破壊性骨障害、増殖性疾患、感染性疾患、細胞死に関連した病状、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性の骨髄性白血病(ＣＭＬ)、肝臓病、ポイツ・ジェガース症候群、結節性硬化症、Ｔ細胞活性化に関連した病的な免疫疾患、及びＣＮＳ病、及び加齢が含まれる。一実施態様において、ヒト患者は、本発明の化合物(例えば、式Ｉの化合物)、及び製薬的に許容可能な担体、アジュバント、又はビヒクルで処置され、ここで本発明の化合物は、ｍＴＯＲキナーゼ活性を検出可能な程度で阻害する量で存在している。
【０１１０】
この発明の方法で処置可能な癌には、限定されるものではないが、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、咽頭癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、ケラトアカントーマ、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、アデノーマ、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞性癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、メラノーマ、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、及び胆汁道癌、腎臓癌、骨髄性疾患、リンパ性疾患、ヘアリー細胞癌、頬側口腔癌及び咽頭(経口)癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌及び中枢神経系癌、ホジキン病及び白血病が含まれる。ある実施態様では、本発明の化合物は、胸部、ＮＳＣＬＣ、小細胞癌、肝癌、リンパ性疾患、肉腫、結腸直腸、直腸及び白血病から成る群から選択される癌の治療に有用である。
【０１１１】
この発明の方法で処置可能な循環器疾患には、限定されるものではないが、再狭窄、心肥大、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、及び鬱血性心不全が含まれる。
【０１１２】
この発明の方法で処置可能な神経変性疾患には、限定されるものではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、及び脳虚血、外傷、グルタミン酸神経毒及び低酸素に起因する神経変性疾患が含まれる。
【０１１３】
この発明の方法で処置可能な炎症性疾患には、限定されるものではないが、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、及び遅延型過敏症反応が含まれる。
【０１１４】
この発明の他の態様は、ここに記載の疾患又は病状を煩っている哺乳類、特にヒトにおける、このような疾患又は病状の処置に、本発明の化合物、又は立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、又はプロドラッグを提供する。またこの発明の化合物、又は立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、又はプロドラッグの、ここに記載した疾患及び病状を患っている例えばヒト等の哺乳類における、このような疾患を処置する医薬の調製における使用を提供する。
【０１１５】
一実施態様において、本発明の化合物(例えば、式Ｉの化合物)、又は立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、又は製薬的に許容可能な塩、プロドラッグは、併用治療において、抗癌剤又は補助剤として使用される。当業者は、候補化合物が、単独で又は併用して、何れかの特定の細胞タイプの癌状態を治療するかどうか容易に決定することができる。この実施態様のある態様において、本発明の化合物は、従来からの手術、放射線療法、及び化学的療法を含む、他の治療の補助として、癌の処置に使用される。このような化学療法は、限定するものではないが、ここに記載の一又は複数の化学療法剤を含むことができる。
【０１１６】
併用療法は同時又は逐次のレジメンとして投与されうる。逐次的に投与される場合、併用薬は二回以上の投与で投与することができる。併用投与には、別個の製剤又は単一の製薬用製剤を使用する同時投与、何れかの順での逐次投与が含まれ、その場合、好ましくは時間があり、両方の（又は全ての）活性剤が同時にその生物学的活性を作用させる。
【０１１７】
上記の同時投与薬剤の任意のものに適した投薬量は現在使用されているものであり、新たに同定された薬剤と他の化学療法剤又は治療の併用作用（相乗作用）のために低下させることができる。
【０１１８】
併用療法は、併せて使用される活性成分が化合物を別個に使用して得られた効果の合計よりも大きい場合に「相乗効果」をもたらし、「相乗的」、つまり効果が達成されることが分かる。相乗効果は、活性成分が：（１）同時処方され、併用された単位投薬製剤として同時に投与又は送達され；（２）別個の製剤として交互に又は平行して送達される場合；又は（３）ある種の他のレジメンによって、達成することができる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば別個にシリンジ、別個に丸薬又はカプセルで、ま又は別個に注入して、異なった注射によって逐次的に投与され又は送達されるときに達成できる。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効用量が逐次的、つまり連続的に投与される一方、併用療法では二又はそれ以上の活性成分の有効用量が併せて投与される。
【０１１９】
実施例
これらの実施例は、本発明の範囲の制限を意図するものではなく、むしろ、当業者に、本発明の化合物、組成物を調製及び使用するための指針、及び方法を提供するものである。本発明の特定の実施態様が記載されているが、当業者であれば、種々の変化及び修正が、本発明の趣意及び範囲を逸脱しないようになされうることが分かるであろう。
【０１２０】
記載された実施例中の化学反応は、本発明の多くの他のｍＴＯＲインヒビターを調製するために、容易に適合可能であり、この発明の化合物を調製するための代替法は、この発明の範囲に入ると考えられる。例えば、本発明の非例示的化合物の合成は、当業者に明らかな修正により、例えば干渉基を適切に保護することにより、記載したもの以外の、当該分野で知られている他の適切な試薬を利用することにより、及び／又は反応条件を常套的に修正することにより、成功裏に実施可能である。また、ここに開示された又は当該分野で知られている他の反応も、本発明の他の化合物の調製に対して適用性を有するものとして認識されるであろう。従って、次の実施例は例証のために提供されるものであり、本発明を限定するものではない。
【０１２１】
以下に記載の実施例において、特に示さない限りは、全ての温度は摂氏で表記している。市販試薬は、化学薬品供給者、例えばAldrich Chemical Company, Lancaster, TCI又はMaybridgeから購入し、特に示さない限りは、さらなる精製をすることなく使用した。以下に説明する反応は、一般的に窒素又はアルゴンの正圧下、又は無水溶媒において乾燥チューブ(特に記載しない場合)で実施し、反応フラスコには、典型的にはシリンジを介した試薬及び基質の導入用のゴム状隔膜を取り付けた。ガラス製品はオーブンで乾燥させ、及び／又は加熱乾燥させた。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラム、又はシリカＳＥＰ ＰＡＫ(登録商標)カートリッジ(Waters)を具備するＢｉｏｔａｇｅシステム(製造者：Dyax Corporation)で実施するか、又は別のカラムクロマトグラフィーを、シリカゲルカラムを具備するＩＳＣＯクロマトグラフィーシステム(製造者：Teledyne ISCO)を使用して実施した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを４００ＭＨｚで操作してＶａｒｉａｎ機器で記録した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、参照標準体(７．２５ｐｐｍ)としてクロロホルムを使用し、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６-ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ又はｄ６-アセトン溶液(ｐｐｍで報告)にて得た。ピーク多重度が報告された場合、以下の略語を使用する：ｓ(一重線)、ｄ(二重線)、ｔ(三重線)、ｂｒ(広幅化)、ｄｄ(二重線の二重線)、ｄｔ(三重線の二重線)。カップリング定数は、付与される場合、ヘルツ(Ｈｚ)で報告される。
【０１２２】
可能な場合、反応混合物において形成された産物をＬＣ／ＭＳでモニタした。保持時間（ＲＴ）及び関連質量イオンを決定するために高圧液体クロマトグラフ質量分析（ＬＣＭＳ）実験を以下の方法の一つを使用して実施した。方法Ａ：実験をPE Sciex API 150 EX四重極質量分析計において実施し、Shimadzu LC-10AD LCシステムに連結させ、ダイオードアレイ検出器及び２２５位置オートサンプラーを用い、Kromasil C18の５０ｘ４．６ｍｍカラム及び３ｍｌ／分の流量を使用した。溶媒系は、０．０５％ＴＦＡを有する水（溶媒Ａ）１００％及び０．０３７５％ＴＦＡを有するアセトニトリル（溶媒Ｂ）０％から始まり、４分間にわたって１０％溶媒Ａ及び９０％溶媒Ｂまで勾配させた。最終の溶媒系を更に０．５０分間一定に保った。方法Ｂ：実験をAgilent Technologies液体クロマトグラフ質量分析計において実施し、Agilent Technologies Series 1200 LCシステムに連結させ、ダイオードアレイ検出器を用い、Zorbax 1.8 micron SB-C18の３０ｘ２．１ｍｍカラム及び１．５ｍｌ／分の流量を使用した。方法Ｂ１：開始溶媒系は０．０５％トリフルオロ酢酸を有する水（溶媒Ａ）９５％及び０．０５％トリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル（溶媒Ｂ）５％であり、１．５分にわたって５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまで勾配させた。最終溶媒系を更に１分間一定に保った。方法Ｂ２：開始溶媒系は０．０５％トリフルオロ酢酸を有する水（溶媒Ａ）９５％及び０．０５％トリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル（溶媒Ｂ）５％であり、３分間にわたって５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまで勾配させた。最終溶媒系を更に１分間一定に保った。方法Ｃ：実験をAgilent Technologies液体クロマトグラフ質量分析計において実施し、Agilent Technologies Series 1200 LCシステムに連結させ、ダイオードアレイ検出器を用い、Zorbax 1.8 micron SB-C18の３０ｘ２．１ｍｍカラム及び０．６ｍｌ／分の流量を使用した。開始溶媒系は０．０５％トリフルオロ酢酸を有する水（溶媒Ａ）９５％及び０．０５％トリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル（溶媒Ｂ）５％であり、９分間にわたって５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまで勾配させた。最終溶媒系を更に１分間一定に保った。反応混合物において形成された産物は以下の条件を使用して逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ-ＨＰＬＣ）によって精製することができる：ＲＰ-ＨＰＬＣをGemini-NXカラム（１００ｘ３０ｍｍ，１０ミクロン）；６０ｍｌ／分で０．１％ＦＡ又は０．１％ＮＨ４ＯＨで１０分にわたり５−８５％のＡＣＮ、２５４ｎｍ、又はZymor Pegasusカラム（１５０ｘ２１．２ｍｍ，５ミクロン）；７０ｍｌ／分で５-６０％のメタノール、２５４ｎｍを実施した。
【０１２３】
記載の試薬、反応条件、又は使用した器具に使用した全ての略称は、Journal of Organic Chemistry(American Chemical Societyの学術誌)によって年に一度発行される「List of standard abbreviations and acronyms」に記載される定義と一致する。本発明の個々の化合物の化学名は、構造命名機能ChemBioDraw Version 11.0を使用して、又はAccelrysのPipeline Pilot IUPAC化合物命名プログラムから得た。
【０１２４】
実施例１
(Ｓ)-４-(２-クロロ-８-シクロプロピル-９-メチル-９Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチルモルホリン(ａ-１)の合成：
0005579864.tif 000021
工程１：２，６-ジクロロ-９-メチル-９Ｈ-プリン及び２，６-ジクロロ-７-メチル-７Ｈ-プリン(ａ-２)の調製：
0005579864.tif 000022
無水ＴＨＦ(５．０ｍＬ)中の２，６-ジクロロプリン(１．１０ｇ，５．８２ｍｍｏｌ)の溶液に、フッ化テトラ-ｎ-ブチルアンモニウム(０．５８ｍＬ，１０．５８ｍｍｏｌ，１．８等量；１Ｍ，ＴＨＦ中)を加えた。ヨウ化メチル(０．４０ｍＬ，６．４２ｍｍｏｌ，１．１等量)を加え、反応混合物を室温でＮ２下で３０分間攪拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル(２５０ｍＬ)で希釈した。有機層を水性飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し真空中で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(Ｓｉ-ＰＰＣ，勾配５から１００％酢酸エチル，ヘキサン中)によって精製して２，６-ジクロロ-９-メチル-９Ｈ-プリン(ａ-２)を白色固形物として得て(７８０ｍｇ，６６％)、その後、酢酸エチル中勾配０から３０％のメタノールによって２，６-ジクロロ-７-メチル-７Ｈ-プリン(ａ-３)を白色固形物として得た(３４６ｍｇ，２９．３％)。２，６-ジクロロ-９-メチル-９Ｈ-プリンの１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)δｐｐｍ８．７５(ｓ，１Ｈ)，３．８３(ｓ，３Ｈ)．２，６-ジクロロ-７-メチル-７Ｈ-プリンの１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)δｐｐｍ８．８０(ｓ，１Ｈ)，４．０９(ｓ，３Ｈ)。
【０１２５】
工程２：(Ｓ)-４-(２-クロロ-９-メチル-９Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチルモルホリン(ａ-４)の調製：
0005579864.tif 000023
無水エタノール(６０ｍＬ)及び無水ＤＭＦ(５．０ｍＬ)中の２，６-ジクロロ-９-メチル-９Ｈ-プリン(１．４１ｇ，６．９６ｍｍｏｌ)及び(Ｓ)-３-メチルモルホリン(８１７ｍｇ，８．０８ｍｍｏｌ，１．１６等量)の攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(１．８ｍＬ，１０．４３ｍｍｏｌ，１．５等量)を加え、反応混合物を室温でＮ２下で３日間攪拌した。反応混合物を１：１ｖ／ｖジエチルエーテル：酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し真空中で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(Ｓｉ-ＰＰＣ，勾配０から８０％酢酸エチル，ヘキサン中)によって精製して、所望の化合物(ａ-４)を固形物として得た(１．５９ｇ，８５．２％)。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δｐｐｍ７．６５(ｓ，１Ｈ)，５．３４(ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ)，３．９９(ｍ，１)，３．７６(ｍ，５Ｈ)，３．６１(ｄｄｄ，１Ｈ)，３．３６(ｂｒｏａｄ ｓ)，１Ｈ)，１．３９(ｄ，３Ｈ)。
【０１２６】
工程３：(Ｓ)-４-(２-クロロ-８-ヨード-９-メチル-９Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチル-モルホリン(ａ-５)の調製：
0005579864.tif 000024
−７８ｏＣでＮ２下で、無水ＴＨＦ(１６ｍＬ)中の(Ｓ)-４-(２-クロロ-９-メチル-９Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチルモルホリン(７５０．０ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ)に、ＴＨＦ(２．０等量)中の新鮮に調製されたリチウムジイソプロピルアミドを加えた。得られたワイン色の反応物を−７８ｏＣで攪拌した。１時間後、ジクロロメタン(４．２ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ，１．０Ｍ，１．５等量)中の一塩化ヨウ素を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチした。次いで揮発性溶媒を真空中で蒸発させ、粗物を酢酸エチルで希釈した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液、水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し真空中で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(Ｓｉ-ＰＰＣ，勾配０から１００％酢酸エチル，ヘキサン中)で精製して所望の化合物を固形物として得た(４４６．４ｍｇ，４０．５％)。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)δｐｐｍ５．２８(ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ)，３．９９(ｍ，１Ｈ)，３．７５(ｍ，２Ｈ)，３．６７(ｓ，３Ｈ)，３．５９(ｍ，１Ｈ)，３．４９(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，１．３８(ｄ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ(方法Ａ)＝３９４／３９６[Ｍ＋Ｈ]＋，ＲＴ＝１．９２分。
【０１２７】
工程４：(Ｓ)-４-(２-クロロ-８-シクロプロピル-９-メチル-９Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチル-モルホリン(ａ-１)の調製：
高圧容器に、(Ｓ)-４-(２-クロロ-８-ヨード-９-メチル-９Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチルモルホリン(７８．２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ)、シクロプロピルボロン酸(２５．８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，１．５等量)、リン酸カリウム(１２７．４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，３．０等量)、[１，１’-ビス-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)，ジクロロメタンとの錯体(１：１)(４．９ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ，０．０３等量)、及び１，４-ジオキサン(１．０ｍＬ)を入れた。反応混合物を１５分間脱気した。容器管に堅く蓋をし、反応混合物を１００ｏＣで攪拌した。１８時間後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し真空中で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(Ｓｉ-ＰＰＣ，勾配０から８０％酢酸エチル，ヘキサン中)で精製して所望の化合物を泡として得た(４３．７ｍｇ，７１％)。ＴＬＣ(４０％酢酸エチル／ヘキサン)，Ｒｆ＝０．４１；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ(方法Ｂ２)＝３０８[Ｍ＋Ｈ]＋，ＲＴ＝１．９４分。
【０１２８】
実施例２
(Ｓ)-４-(２-クロロ-９-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-８-イル)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-オール(ｂ-１)の合成：
0005579864.tif 000025
−７８ｏＣでＮ２下で、無水ＴＨＦ(４．０ｍＬ)中の(Ｓ)-４-(２-クロロ-９-メチル-９Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチルモルホリン(１００．０ｍｇ，０．３７４ｍｍｏｌ)に、ＴＨＦ(２．０等量)中の新鮮に調製されたリチウムジイソプロピルアミドを加え、反応混合物を−７８ｏＣで攪拌した。２時間の攪拌後、テトラヒドロ-４Ｈ-ピラン-４-オン(６８．６μＬ，０．７５ｍｍｏｌ，２．０等量)を加えた。次いで反応物を室温で１６時間攪拌し、飽和水性ナトリウムアンモニウムクロライド溶液でクエンチした。揮発性溶媒を真空中で蒸発させ、粗物を酢酸エチルで希釈した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液、水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し真空中で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(Ｓｉ-ＰＰＣ，勾配５から１００％酢酸エチル，ヘキサン中)で精製した。エーテル-ヘキサンからの結晶化から生成物(ｂ-１)を固形物として得た(１１１．３ｍｇ，８１．０％)。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)．δｐｐｍ５．３(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，４．９８(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，４．００(ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ)，３．９７〜３．７９(ｍ，７Ｈ)，３．７９〜３．７１(ｍ，２Ｈ)，３．６０(ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ)，３．４５(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，２．３９(ｍ，２Ｈ)，１．８６(ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ)，１．３８(ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ(方法Ａ)＝３６８／３７０[Ｍ＋Ｈ]＋，ＲＴ＝１．９３分。
【０１２９】
実施例３
(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル ３-(２-クロロ-９-メチル-６-(３-メチルモルホ-リノ)-９Ｈ-プリン-８-イル)-３-ヒドロキシアゼチジン-１-カルボキシレート(ｃ-１)の合成：
0005579864.tif 000026
この化合物(ｃ-１)を、出発物質としてｔｅｒｔ-ブチル ３-オキソアゼチジン-１-カルボキシレートを使用して、(Ｓ)-４-(２-クロロ-９-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-８-イル)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-オールと類似した方法において調製した。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)δｐｐｍ５．１７(ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ)，４．５６(ｄｄ，Ｊ＝１６．９，９．４８Ｈｚ，２Ｈ)，４．２１(ｄｄ，Ｊ＝９．４８．２．５６Ｈｚ，１Ｈ)，４．０４〜３．９６(ｍ，１Ｈ)，３．８２〜３．７１(ｍ，５Ｈ)，３．５９(ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ)，３．４７(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，２．０２(ｓ，１Ｈ)，１．４３(ｓ，９Ｈ)，１．４０〜１．３６(ｍ，４Ｈ)；ＬＣ-ＭＳ(方法Ａ)＝４３９／４４１[Ｍ＋Ｈ]＋，ＲＴ＝２．５６分。
【０１３０】
実施例４
(Ｓ)-３-(２-クロロ-９-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-８-イル)オキセタン-３-オール(ｄ-１)の合成：
0005579864.tif 000027
この化合物を、出発物質として３-オキセタノンを使用して、(Ｓ)-４-(２-クロロ-９-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-８-イル)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-オールと類似した方法において調製した。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)δｐｐｍ５．３５(ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ)，５．１５(ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ)，４．９６(ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)，４．００(ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３Ｈｚ，１Ｈ)，３．８４(ｓ，３Ｈ)，３．８１〜３．７１(ｍ，２Ｈ)，３．５９(ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ)，３．４７(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，１．３９(ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ(方法Ｂ２)＝３４０／３４２[Ｍ＋Ｈ]＋，ＲＴ＝１．５９分。
【０１３１】
実施例５
(Ｓ)-４-(２-クロロ-８-(３-フルオロオキセタン-３-イル)-９-メチル-９Ｈ-ｐｕｒ-ｉｎ-６-イル)-３-メチルモルホリン(ｅ-１)の合成：
0005579864.tif 000028
−７８ｏＣでＮ２下で、無水ＤＣＭ(８．０ｍＬ)中の(Ｓ)-３-(２-クロロ-９-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-８-イル)オキセタン-３-オール(１２７．６ｍｇ，０．３６４ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(５９．５μＬ，０．４３６ｍｍｏｌ，１．２等量)を加えた。反応混合物を３時間にわたって０ｏＣに温め、室温で２時間攪拌し、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。２相を分け、有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し真空中で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(Ｓｉ-ＰＰＣ，勾配０から１００％酢酸エチル，ヘキサン中)によって精製して、産物を泡として得た(７９．６ｍｇ，６２．０％)。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δｐｐｍ６．１０〜４．４０(ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ)，５．３０〜５．１９(ｍ，２Ｈ)，５．１０(ｄｄ，Ｊ＝２０．７，７．８Ｈｚ，２Ｈ)，４．０４〜３．９８(ｍ，１Ｈ)，３．８３〜３．７３(ｍ，２Ｈ)，３．６８(ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ)，３．６１(ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ)，３．４８(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，１．４０(ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ(方法Ａ)＝３４２[Ｍ＋Ｈ]＋，ＲＴ＝２．３６分。
【０１３２】
実施例６
(Ｓ)-４-(２-クロロ-８-シクロプロピル-９-エチル-９Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチルモルホリン(ｆ-１)の合成：
0005579864.tif 000029
工程１：２，６-ジクロロ-９-エチル-９Ｈ-プリン及び２，６-ジクロロ-７-エチル-７Ｈ-プリン(ｆ-２)の調製：
0005579864.tif 000030
(ｆ-２)及び(ｆ-３)を生産するためにヨードメタンをヨードエタンに交換して、それぞれ２，６-ジクロロ-９-メチル-９Ｈ-プリン及び２，６-ジクロロ-７-メチル-７Ｈ-プリンに類似の方法において化合物を調製した。２，６-ジクロロ-９-エチル-９Ｈ-プリン(ｆ-２)の１Ｈ ＮＭＲ：(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)δｐｐｍ８．７７(ｓ，１Ｈ)，４．２８(ｑ，２Ｈ)，１．４４(ｔ，３Ｈ)．２，６-ジクロロ-７-エチル-７Ｈ-プリンの１Ｈ ＮＭＲ：(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)δｐｐｍ８．９１(ｓ，１Ｈ)，４．４９(ｑ，２Ｈ)，１．４６(ｔ，３Ｈ)。
【０１３３】
工程２：(Ｓ)-４-(２-クロロ-９-エチル-９Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチルモルホリン(ｆ-４)の調製：
0005579864.tif 000031
出発物質として２，６-ジクロロ-９-エチル-９Ｈ-プリンを使用して、(Ｓ)-４-(２-クロロ-９-メチル-９Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチルモルホリンと類似の方法において化合物(ｆ-４)を調製した。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)δｐｐｍ７．７１(ｓ，１Ｈ)，５．４１(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，５．００(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，４．１９(ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ)，４．００(ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ)，３．７６(ｍ，２Ｈ)，３．６１(ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ)，３．４８(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，１．４８(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)，１．４１(ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣＭＳｍ／ｚ(方法Ａ)＝２８４[Ｍ＋Ｈ]＋，ＲＴ＝２．０６分。
【０１３４】
工程３：(Ｓ)-４-(２-クロロ-９-エチル-８-ヨード-９Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチル-モルホリン(ｆ-５)の調製：
0005579864.tif 000032
−７８ｏＣでＮ２下で、無水ＴＨＦ(６．７ｍＬ)中の(Ｓ)-４-(２-クロロ-９-エチル-９Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチルモルホリン(４６５．０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ)に、ＴＨＦ(２．０等量)中の新鮮に調製されたリチウムジイソプロピルアミドを加えた。反応物を−７８ｏＣでＮ２下で２時間攪拌し、１-クロロ-２-ヨードエタン(１．０１ｇ，５．７８ｍｍｏｌ，３．５等量)を加えた。次いで反応混合物を室温で３日間攪拌し、次いで０ｏＣで飽和水性ナトリウムアンモニウムクロライド溶液でクエンチした。次いで揮発性溶媒を真空中で蒸発させ、粗物を酢酸エチルで希釈した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液、水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し真空中で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(Ｓｉ-ＰＰＣ，勾配０から１００％酢酸エチル，ヘキサン中)によって精製して所望の化合物を泡として得た(６１０．０ｍｇ，９０．７％)。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)δｐｐｍ５．２８(ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ)，４．１７(ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ)，４．００(ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ)，３．７５(ｍ，２Ｈ)，３．５９(ｍ，１Ｈ)，３．４８(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，１．３７(ｍ，６Ｈ)；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ(方法Ｂ２)＝４０８[Ｍ＋Ｈ]＋，ＲＴ＝２．０６分。
【０１３５】
工程３：(Ｓ)-４-(２-クロロ-８-シクロプロピル-９-エチル-９Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチル-モルホリン(ｆ-１)：の調製
出発物質として(Ｓ)-４-(２-クロロ-９-エチル-８-ヨード-９Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチルモルホリンを使用して、化合物(ｆ-１)を(Ｓ)-４-(２-クロロ-８-シクロプロピル-９-メチル-９Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチルモルホリンと類似の方法において調製した。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)δｐｐｍ５．３１(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，５．００(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，４．２６(ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)，３．９７(ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ)，３．７４(ｍ，２Ｈ)，３．５８(ｔｄ，Ｊ＝１２．２，２．７，１Ｈ)，３．４３(ｂｒｏａｄ ｔ，１Ｈ)，１．９２(ｍ，１Ｈ)，１．４１(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)，１．３４(ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ)，１．１２(ｍ，２Ｈ)，１．０６(ｍ，２Ｈ)；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ(方法Ａ)＝３２２[Ｍ＋Ｈ]＋，ＲＴ＝２．８１分。
【０１３６】
実施例７
(Ｓ)-４-(２-クロロ-９-エチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-８-イル)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-オール(ｇ-１)の合成：
0005579864.tif 000033
出発物質として(Ｓ)-４-(２-クロロ-９-エチル-９Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチルモルホリンを使用して、この化合物(ｇ-１)を、(Ｓ)-４-(２-クロロ-９-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-８-イル)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-オールと類似の方法において調製した。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)δｐｐｍ５．６５〜４．７５(ｂｒｏａｄ ｄ，２Ｈ)，４．４６(ｑ，２Ｈ)，４．０５〜３．８５(ｍ，５Ｈ)，３．８３〜３．７３(ｍ，２Ｈ)，３．６２(ｄｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ)，３．５５〜３．３９(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，２．５９(ｓ，１Ｈ)，２．４６〜２．３４(ｍ，２Ｈ)，１．８７(ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ)，１．４５(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)，１．４０(ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ(方法Ｂ２)＝３８２／３８４[Ｍ＋Ｈ]＋，ＲＴ＝１．７９分。
【０１３７】
実施例８
(Ｓ)-４-(２-クロロ-９-エチル-８-(４-フルオロテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-９Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチルモルホリン(ｈ-１)の合成：
0005579864.tif 000034
出発物質として(Ｓ)-４-(２-クロロ-９-エチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-８-イル)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-オールを使用して、この化合物(ｈ-１)を、(Ｓ)-４-(２-クロロ-８-(３-フルオロオキセタン-３-イル)-９-メチル-９Ｈ-ｐｕｒ-ｉｎ-６-イル)-３-メチルモルホリンと類似の方法において調製した。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δｐｐｍ５．９０〜４．６０(ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ)，４．３７(ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ)，４．０２(ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１Ｈ)，３．９８〜３．８６(ｍ，４Ｈ)，３．７８(ｄｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，７．１Ｈｚ，２Ｈ)，３．６２(ｔｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ)，３．４８(ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ)，２．５５〜２．３５(ｍ，２Ｈ)，２．２２〜２．０６(ｍ，２Ｈ)，１．４３(ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ)，１．４０(ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ(方法Ｂ２)＝３８４[Ｍ＋Ｈ]＋，ＲＴ＝２．１０分。
【０１３８】
実施例９
(Ｓ)-３-(２-クロロ-９-エチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-８-イル)オキセタン-３-オール(ｉ-１)の合成：
0005579864.tif 000035
出発物質として３-オキセタノンを使用して、この化合物(ｉ-ｊ)を、(Ｓ)-４-(２-クロロ-９-エチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-８-イル)テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-オールと類似の方法において調製した。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δｐｐｍ５．７０〜４．７０(ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ)，５．２０(ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，７．２Ｈｚ，２Ｈ)，４．９５(ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)，４．３１(ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ)，４．０２(ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ)，３．７８(ｄｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，７．２Ｈｚ，２Ｈ)，３．６１(ｔｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ)，３．４７(ｓ，２Ｈ)，１．４６(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)，１．４１(ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ(方法Ｂ２)＝３５４／３５６[Ｍ＋Ｈ]＋，ＲＴ＝１．７１分。
【０１３９】
実施例１０
(Ｓ)-４-(２-クロロ-９-エチル-８-(３-フルオロオキセタン-３-イル)-９Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチルモルホリン(ｊ-１)の合成：
0005579864.tif 000036
出発物質として(Ｓ)-３-(２-クロロ-９-エチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-８-イル)オキセタン-３-オールを使用して、この化合物を、(Ｓ)-４-(２-クロロ-８-(３-フルオロオキセタン-３-イル)-９-メチル-９Ｈ-ｐｕｒ-ｉｎ-６-イル)-３-メチルモルホリンと類似の方法において調製した。ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ(方法Ｃ)＝３５６／３５８[Ｍ＋Ｈ]＋，ＲＴ＝２．６２分；ＴＬＣ(１：１ヘプタン：酢酸エチル)：Ｒｆ＝０．５８。
【０１４０】
実施例１１
(Ｓ)-４-(２-クロロ-９-エチル-８-(ピリミジン-５-イル)-９Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチルモルホリン(ｋ-１)の合成：
0005579864.tif 000037
攪拌子を備える５-ｍＬマイクロ波容器に、(Ｓ)-４-(２-クロロ-９-エチル-８-ヨード-９Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチル-モルホリン(３０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ)、５-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)ピリミジン(２２．７ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ，１．５等量)、リン酸カリウム(４６．９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，３．０等量)、１，１’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)，ジクロロメタンとの錯体(１：１)(３．０ｍｇ，０．００３７ｍｍｏｌ，０．０５等量)、及び脱気１，４-ジオキサン(３．０ｍＬ)を入れた。マイクロ波管に蓋をし、反応混合物をマイクロ波照射下で(３００ワット，１２０°Ｃ)１５分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(１０ｍＬ)で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し真空中で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(Ｓｉ-ＰＰＣ，勾配０から１００％酢酸エチル，ヘプタン中)によって精製して、所望の化合物(ｋ-１)を泡として得た(２０．６ｍｇ，７７．８％)。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)δｐｐｍ９．３４(ｓ，１Ｈ)，９．１３(ｓ，２Ｈ)，６．００〜４．６０(ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ)，４．４２〜４．２８(ｍ，２Ｈ)，４．１１〜３．９７(ｍ，１Ｈ)，３．８７〜３．７２(ｍ，２Ｈ)，３．７１〜３．５９(ｍ，１Ｈ)，３．５９〜３．４０(ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ)，１．５１〜３９(ｍ，６Ｈ)；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ(方法Ａ)：ＲＴ＝２．２１分，[Ｍ＋Ｈ]＋＝３６０。
【０１４１】
実施例１２
６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロ-ラン-２-イル)フェニル)ピリジン-２-アミン(ｌ-１)の合成：
0005579864.tif 000038
ｔｅｒｔ-ブチルアルコール(２０ｍＬ)中の２-ブロモ-６-ベンジルオキシピリジン(１．１０ｇ，４．１５ｍｍｏｌ)及び４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)アニリン(１．００ｇ，４．５７ｍｍｏｌ，１．１等量)の混合物に、ナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシ(５５６ｍｇ，５．７８ｍｍｏｌ，１．４０等量)、２-ジシクロヘキシルホスフィノ-２’-(Ｎ，Ｎ-ジメチルアミノ)ビフェニル(９８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，０．０６等量)、及びビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(０)(９６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，０．０４等量)を加えた。反応混合物を窒素で数分間パージし、暗いオレンジ色反応混合物をマイクロ波照射下で(３００ワット，１２０°Ｃ)１５分間加熱した。反応物を１０％水性クエン酸でクエンチし、酢酸エチルに注いだ。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し真空中で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(Ｓｉ-ＰＰＣ，勾配０から１００％酢酸エチル，ヘプタン中)によって精製して、所望の産物(ｌ-１)を薄茶色固形物として得た(１．０８ｇ，６５％収率)。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)δｐｐｍ７．７５(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ)，７．４９〜７．４１(ｍ，３Ｈ)，７．４１〜７．３４(ｍ，４Ｈ)，７．３４〜７．２７(ｍ，１Ｈ)，６．４６(ｓ，１Ｈ)，６．４４(ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ)，６．３０(ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ)，５．３７(ｓ，２Ｈ)，１．３４(ｓ，１２Ｈ)。
【０１４２】
実施例１３
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(８-(３-ヒドロキシオキセタン-３-イル)-９-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)尿素(ｍ-１)の合成：
0005579864.tif 000039
攪拌子を備えた５-ｍＬマイクロ波容器に、(Ｓ)-３-(２-クロロ-９-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-８-イル)オキセタン-３-オール(１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ)、[４-エチルウレイド)フェニル]ボロン酸，ピナコールエステル(１０４．２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．２２等量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２１．０ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ，０．０６２等量)、炭酸ナトリウム(４７．７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，１．５３等量)、及び酢酸カリウム(４７．０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，１．６３等量)を入れた。脱気アセトニトリル(３．６ｍＬ)及び水(１．２ｍＬ)を加えた。マイクロ波容器に蓋をし、反応混合物をマイクロ波照射下で(３００ワット，１２０°Ｃ)１５分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(１０ｍＬ)で希釈し、セライト(登録商標)のパッドを通して濾過した。有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し真空中で蒸発させた。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物(ｍ-１)を白色固形物として得た(７６．８ｍｇ，５５．８％)。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)δｐｐｍ８．６２(ｓ，１Ｈ)，８．２７(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)，７．４８(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)，６．８７(ｓ，１Ｈ)，６．１４(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ)，５．４６(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，５．２３〜５．０６(ｍ，３Ｈ)，４．７８(ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ)，４．０１(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ)，３．８４〜３．７７(ｍ，１Ｈ)，３．７３(ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ)，３．７１(ｓ，３Ｈ)，３．６２〜３．５２(ｍ，１Ｈ)，３．５１〜３．３９(ｍ，１Ｈ)，３．１８〜３．０７(ｍ，２Ｈ)，１．３４(ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ)，１．０７(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ(方法Ｃ)＝４６８．２[Ｍ＋Ｈ]＋，ＲＴ＝３．７７分。
【０１４３】
実施例１４
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(８-(４-ヒドロキシテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-９-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)尿素(ｎ-１)の合成：
0005579864.tif 000040
表題化合物(ｎ-１)を実施例１３に記載の手順に従って調製した。(Ｓ)-４-(２-クロロ-９-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-８-イル)-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-オールを使用して、表題化合物(ｎ-１)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)δｐｐｍ８．６５(ｓ，１Ｈ)，８．２６(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)，７．４８(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)，６．１７(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ)，５．７４(ｓ，１Ｈ)，５．４５(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，５．０７(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，４．００(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ)，３．９５(ｓ，３Ｈ)，３．８５〜３．６６(ｍ，６Ｈ)，３．５６(ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ)，３．４８〜３．３５(ｍ，１Ｈ)，３．１７〜３．０７(ｍ，２Ｈ)，２．２８〜２．１２(ｍ，２Ｈ)，１．８９(ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ)，１．３２(ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ)，１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ(方法Ｃ)＝４９６．３[Ｍ＋Ｈ]＋，ＲＴ＝３．９４分。
【０１４４】
実施例１５
(Ｓ)-１-(４-(８-シクロプロピル-９-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｏ-１)の合成：
0005579864.tif 000041
表題化合物(ｏ-１)を実施例１３に記載の手順に従って調製した。(Ｓ)-４-(２-クロロ-８-シクロプロピル-９-メチル-９Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチル-モルホリンを使用して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)δｐｐｍ８．６２(ｓ，１Ｈ)，８．２５(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)，７．４７(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)，６．１５(ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ)，５．３８(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，５．０３(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，４．０４〜３．９２(ｍ，１Ｈ)，３．８１(ｓ，３Ｈ)，３．７７(ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ)，３．６９(ｄｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２．９Ｈｚ，１Ｈ)，３．５８〜３．４８(ｍ，１Ｈ)，３．４３〜３．３３(ｍ，１Ｈ)，３．１９〜３．０４(ｍ，２Ｈ)，２．２７〜２．１７(ｍ，１Ｈ)，１．２８(ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ)，１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ)，０．９４(ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ(方法Ｃ)＝４３６．２[Ｍ＋Ｈ]＋，ＲＴ＝４．４１分。
【０１４５】
実施例１６
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(８-(３-フルオロオキセタン-３-イル)-９-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)尿素(ｐ-１)の合成：
0005579864.tif 000042
表題化合物(ｐ-１)を実施例１３に記載の手順に従って調製した。(Ｓ)-４-(２-クロロ-８-(３-フルオロオキセタン-３-イル)-９-メチル-９Ｈ-ｐｕｒ-ｉｎ-６-イル)-３-メチルモルホリンを使用して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)δｐｐｍ８．６９(ｓ，１Ｈ)，８．２８(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)，７．４９(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)，６．１８(ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ)，５．４８(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，５．３６〜５．２２(ｍ，２Ｈ)，５．１９〜５．０２(ｍ，３Ｈ)，４．０２(ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ)，３．８１(ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ)，３．７６〜３．６６(ｍ，４Ｈ)，３．５７(ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ)，３．４６(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，３．１７〜３．０６(ｍ，２Ｈ)，１．３５(ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ)，１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ(方法Ｃ)＝４７０．２[Ｍ＋Ｈ]＋，ＲＴ＝４．５９分。
【０１４６】
実施例１７
(Ｓ)-１-(４-(８-シクロプロピル-９-エチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素(ｑ-１)の合成：
0005579864.tif 000043
表題化合物(ｑ-１)を実施例１３に記載の手順に従って調製した。(Ｓ)-４-(２-クロロ-８-シクロプロピル-９-エチル-９Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチル-モルホリンを使用して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)δｐｐｍ８．６３(ｓ，１Ｈ)，８．２３(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)，７．４７(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)，６．１６(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ)，５．３７(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，５．０４(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，４．３５(ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ)，４．０３〜３．９３(ｍ，１Ｈ)，３．７７(ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ)，３．６８(ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ)，３．６０〜３．４８(ｍ，１Ｈ)，３．４３〜３．３０(ｍ，１Ｈ)，３．１７〜３．０６(ｍ，２Ｈ)，２．３０〜２．２０(ｍ，１Ｈ)，１．３９(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)，１．２９(ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ)，１．０９〜０．９５(ｍ，７Ｈ)；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ(方法Ｃ)＝４５０．２[Ｍ＋Ｈ]＋，ＲＴ＝４．７３分。
【０１４７】
実施例１８
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(９-エチル-８-(４-ヒドロキシテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)尿素(ｒ-１)の合成：
0005579864.tif 000044
表題化合物(ｒ-１)を実施例１３に記載の手順に従って調製した。(Ｓ)-４-(２-クロロ-９-エチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-８-イル)-テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-オールを使用して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)δｐｐｍ８．６２(ｓ，１Ｈ)，８．２５(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)，７．４８(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)，６．１４(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ)，５．７８(ｓ，１Ｈ)，５．４４(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，５．１０(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，４．５１(ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ)，４．００(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ)，３．８６〜３．６５(ｍ，６Ｈ)，３．５５(ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ)，３．４７〜３．３４(ｍ，１Ｈ)，３．１７〜３．０７(ｍ，２Ｈ)，２．２８〜２．１３(ｍ，２Ｈ)，１．８８(ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ)，１．４３(ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ)，１．３３(ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ)，１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ(方法Ｃ)＝５１０．２[Ｍ＋Ｈ]＋，ＲＴ＝４．１８分。
【０１４８】
実施例１９
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(９-エチル-８-(４-フルオロテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)尿素(ｓ-１)の合成：
0005579864.tif 000045
表題化合物(ｓ-１)を実施例１３に記載の手順に従って調製した。(Ｓ)-４-(２-クロロ-９-エチル-８-(４-フルオロテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル)-９Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチルモルホリンを使用して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)δｐｐｍ８．７７(ｓ，１Ｈ)，８．２５(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)，７．４９(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)，６．２９(ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ)，５．４０(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，５．０８(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，４．４１(ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ)，４．００(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ)，３．９２〜３．６８(ｍ，６Ｈ)，３．６３〜３．５０(ｍ，１Ｈ)，３．４９〜３．３６(ｍ，１Ｈ)，３．１７〜３．０７(ｍ，２Ｈ)，２．４６〜２．２６(ｍ，２Ｈ)，２．１９(ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ)，１．４１(ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ)，１．３４(ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ)，１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ(方法Ｃ)＝５１２．３[Ｍ＋Ｈ]＋，ＲＴ＝５．２０分。
【０１４９】
実施例２０
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(９-エチル-８-(３-ヒドロキシオキセタン-３-イル)-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)尿素(ｔ-１)の合成：
0005579864.tif 000046
表題化合物(ｔ-１)を実施例１３に記載の手順に従って調製した。(Ｓ)-３-(２-クロロ-９-エチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-８-イル)-オキセタン-３-オールを使用して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)δｐｐｍ８．６５(ｓ，１Ｈ)，８．２５(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)，７．４８(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)，６．９６(ｓ，１Ｈ)，６．１５(ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ)，５．４５(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，５．２９〜４．９９(ｍ，３Ｈ)，４．７７(ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ)，４．１５(ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ)，４．０１(ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ)，３．８１(ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ)，３．７２(ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ)，３．５６(ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ)，３．５０〜３．３７(ｍ，１Ｈ)，３．１８〜３．０６(ｍ，２Ｈ)，１．３９(ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ)，１．３５(ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ)，１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ(方法Ｃ)＝４８２．２[Ｍ＋Ｈ]＋，ＲＴ＝４．０１分。
【０１５０】
実施例２１
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(９-エチル-８-(３-フルオロオキセタン-３-イル)-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)尿素(ｕ-１)の合成：
0005579864.tif 000047
表題化合物(ｕ-１)を実施例１３に記載の手順に従って調製した。(Ｓ)-４-(２-クロロ-９-エチル-８-(３-フルオロオキセタン-３-イル)-９Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチルモルホリンを使用して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ)δｐｐｍ８．３３(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)，７．４５(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)，５．５７(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，５．４０〜３．２８(ｍ，２Ｈ)，５．２６(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，５．１１(ｄｄ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ，８．１Ｈｚ，２Ｈ)，４．２３(ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ)，４．１１〜４．０１(ｍ，１Ｈ)，３．９２〜３．８０(ｍ，２Ｈ)，３．６９(ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ)，３．６０〜３．４９(ｍ，１Ｈ)，３．２５(ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)，１．５０〜１．４１(ｍ，６Ｈ)，１．１７(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ(方法Ｃ)＝４８４．２[Ｍ＋Ｈ]＋，ＲＴ＝４．９３分。
【０１５１】
実施例２２
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(９-エチル-６-(３-メチルモルホリノ)-８-(ピリミジン-５-イル)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)尿素(ｖ-１)の合成：
0005579864.tif 000048
表題化合物(ｖ-１)を実施例１３に記載の手順に従って調製した。(Ｓ)-４-(２-クロロ-９-エチル-８-(ピリミジン-５-イル)-９Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチルモルホリンを使用して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ(ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ)δｐｐｍ９．２９(ｓ，１Ｈ)，９．２３(ｓ，２Ｈ)，８．３３(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)，７．４４(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)，５．５９(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，５．２４(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，４．４７(ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)，４．１１〜４．０１(ｍ，１Ｈ)，３．９２〜３．８１(ｍ，２Ｈ)，３．６９(ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．６，１Ｈ)，３．６２〜３．４９(ｍ，１Ｈ)，３．２８〜３．２０(ｍ，２Ｈ)，１．４９(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)，１．４５(ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ)，１．１７(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ(方法Ｃ)＝４８８．２[Ｍ＋Ｈ]＋，ＲＴ＝４．５０分。
【０１５２】
実施例２３
(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(８-(３-ヒドロキシアゼチジン-３-イル)-９-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)尿素(ｗ-１)の合成：
0005579864.tif 000049
工程１：(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル３-(２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-９-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-８-イル)-３-ヒドロキシアゼチジン-１-カルボキシレート(ｗ-２)の調製：
0005579864.tif 000050
出発物質として(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル３-(２-クロロ-９-メチル-６-(３-メチルモルホ-リノ)-９Ｈ-プリン-８-イル)-３-ヒドロキシアゼチジン-１-カルボキシレートを使用して、この化合物(ｗ-２)を、(Ｓ)-１-エチル-３-(４-(８-(３-ヒドロキシオキセタン-３-イル)-９-エチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)尿素と類似の方法において調製した。ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ(方法Ａ)＝５６７．４[Ｍ＋Ｈ]＋，ＲＴ＝２．４４分。
【０１５３】
工程２：表題化合物(ｗ-１)の調製：
０ｏＣで、無水ジクロロメタン(３．０ｍＬ)及び無水メタノール(３．０ｍＬ)中の(Ｓ)-ｔｅｒｔ-ブチル３-(２-(４-(３-エチルウレイド)フェニル)-９-メチル-６-(３-メチル-モルホリノ)-９Ｈ-プリン-８-イル)-３-ヒドロキシアゼチジン-１-カルボキシレート(４５．２ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ)に、１，４-ジオキサン(０．２０ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ，１０．０等量)中の４Ｍの塩化水素を加えた。反応混合物を室温でＮ２下で１６時間攪拌した。トリフルオロ酢酸(０．２０ｍＬ)を加え、反応混合物を４０ｏＣでＮ２下で２４時間攪拌した。次いで反応物を室温まで冷却した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水性溶液、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空中で濃縮した。粗物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固形物として得た(７．８ｍｇ，２１％)。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)δｐｐｍ８．７０(ｓ，１Ｈ)，８．２７(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)，７．９５(ｓ，１Ｈ)，７．４８(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)，６．４４(ｓ，１Ｈ)，６．２２(ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ)，５．４８(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，５．１５(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，４．１４(ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ)，４．０８(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ)，４．０１(ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ)，３．８４〜３．６７(ｍ，７Ｈ)，３．６１〜３．５２(ｍ，１Ｈ)，３．５０〜３．３９(ｍ，１Ｈ)，３．１７〜３．０７(ｍ，２Ｈ)，１．３４(ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ)，１．０６(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ(方法Ｃ)＝４６７．２[Ｍ＋Ｈ]＋，ＲＴ＝３．２１分。
【０１５４】
実施例２４
(Ｓ)-６-(４-(８-シクロプロピル-９-エチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニルアミノ)ピリジン-２(１Ｈ)-オン(ｘ-１)の合成：
0005579864.tif 000051
工程１：(Ｓ)-６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(８-シクロプロピル-９-エチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)ピリジン-２-アミン(ｘ-２)の調製：
0005579864.tif 000052
出発物質として６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(４，４，５，５-テトラメチル-１，３，２-ジオキサボロラン-２-イル)フェニル)ピリジン-２-アミンを使用して、この化合物(ｘ-２)を、(Ｓ)-１-(４-(８-シクロプロピル-９-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素と類似の方法において調製した。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ)δｐｐｍ８．４０(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)，７．５４〜７．２８(ｍ，８Ｈ)，６．５８(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，６．４８(ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ)，６．２９(ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ)，５．４９(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，５．３９(ｓ，２Ｈ)，５．２０(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，４．４０(ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ)，４．０４(ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３．１Ｈｚ，１Ｈ)，３．９１〜３．７８(ｍ，２Ｈ)，３．６９(ｔｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ)，３．５９〜３．４６(ｍ，１Ｈ)，２．０５〜１．９３(ｍ，１Ｈ)，１．５０(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)，１．４１(ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ)，１．２０〜１．１３(ｍ，２Ｈ)，１．１１〜１．０４(ｍ，２Ｈ)；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ(方法Ａ)＝５６２．３[Ｍ＋Ｈ]＋，ＲＴ＝３．７４分。
【０１５５】
工程２：表題化合物(ｘ-１)の調製：
無水ＭｅＯＨ(４ｍＬ)及びＥｔＯＡｃ(４ｍＬ)中の(Ｓ)-６-(ベンジルオキシ)-Ｎ-(４-(８-シクロプロピル-９-エチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)ピリジン-２-アミン(１００ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ)の溶液に、２０ｗｔ％Ｐｄ(ＯＨ)２炭素(１０．０ｍｇ)を加えた。反応混合物を真空によって排気し、Ｈ２(３ｘ)でパージし、次いでＨ２の雰囲気下で２時間攪拌した。次いで反応混合物をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過した。濾過物を真空中で濃縮し、粗物をカラムクロマトグラフィー(Ｓｉ-ＰＰＣ，勾配０から３０％メタノール，ジクロロメタン中)によって精製した。エーテル-ヘプタンからの結晶化から表題化合物(ｘ-１)を固形物をして得た(８．６ｍｇ，１０．２％)。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，５００ＭＨｚ)δｐｐｍ１０．１６(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，９．０５(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，８．２７(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)，７．７６(ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ)，７．４１(ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ)，６．２９(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，５．９８(ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ)，５．３６(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，５．０６(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，４．３６(ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ)，３．９８(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ)，３．７８(ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ)，３．６９(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ)，３．５４(ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ)，３．４４〜３．３３(ｍ，１Ｈ)，２．３０〜２．１９(ｍ，１Ｈ)，１．４０(ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ)，１．２９(ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ)，１．１２〜０．９３(ｍ，４Ｈ)；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ(方法Ｃ)＝４７２．２[Ｍ＋Ｈ]＋，ＲＴ＝４．９３分。
【０１５６】
実施例２５
(Ｓ)-１-(４-(８-シクロプロピル-９-エチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)-３-(オキセタン-３-イル)尿素(ｙ-１)の合成：
0005579864.tif 000053
工程１：(Ｓ)-４-(８-シクロプロピル-９-エチル-２-(４-ニトロフェニル)-９Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチルモルホリン(ｙ-２)の調製：
0005579864.tif 000054
エステル出発物質として４-ニトロフェニルボロン酸ピナコールを使用して、この化合物(ｙ-２)を、(Ｓ)-１-(４-(８-シクロプロピル-９-メチル-６-(３-メチルモルホリノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)フェニル)-３-エチル尿素と類似の方法において調製した。ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ(方法Ｂ２)＝４０９．３[Ｍ＋Ｈ]＋，ＲＴ＝２．４５分。
【０１５７】
工程２：(Ｓ)-４-(８-シクロプロピル-９-エチル-６-(３-メチルモルホ-リノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)アニリン(ｙ-３)の調製：
0005579864.tif 000055
無水メタノール(３．０ｍＬ)及び無水ＴＨＦ(４．６ｍＬ)に溶解した(Ｓ)-４-(８-シクロプロピル-９-エチル-２-(４-ニトロフェニル)-９Ｈ-プリン-６-イル)-３-メチルモルホリン(７６．０ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ)の溶液を、定常流水素化機器(Ｈ-Ｃｕｂｅ：１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジ，流量１．０ｍＬ／分)で処理した。粗物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(Ｓｉ-ＰＰＣ，勾配２０から１００％酢酸エチル，ヘプタン中)によって精製して、所望の産物を白色固形物として得た(５２．０ｍｇ，７３．８％)。１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ)δｐｐｍ８．２８(ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ)，６．７３(ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ)，５．４７(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，５．１７(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，４．４０(ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ)，４．０３(ｄｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，３．３Ｈｚ，１Ｈ)，３．８９〜３．７７(ｍ，２Ｈ)，３．６８(ｔｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ)，３．５０(ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ)，２．０２〜１．９１(ｍ，１Ｈ)，１．４８(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)，１．３９(ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ)，１．３３〜１．２２(ｍ，２Ｈ)，１．２０〜１．１０(ｍ，２Ｈ)，１．０６(ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３．１Ｈｚ，２Ｈ)；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ(方法Ａ)＝３７９．３[Ｍ＋Ｈ]＋，ＲＴ＝１．９６分。
【０１５８】
工程３：表題化合物(ｙ-１)の調製：
無水１，２-ジクロロエタン(３．０ｍＬ)中の(Ｓ)-４-(８-シクロプロピル-９-エチル-６-(３-メチルモルホ-リノ)-９Ｈ-プリン-２-イル)アニリン(５２．０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(０．０６３ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ，３．３等量)を加えた。反応物を０ｏＣまで冷却し、トリホスゲン(４０．８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１．０等量)を一度に加えた。０ｏＣでＮ２下で５分間攪拌した後、反応混合物を７０ｏＣで１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで３-オキセタンアミン(５０．２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，５．０等量)を加えた。反応混合物を室温でＮ２下で１６時間攪拌し、次いで酢酸エチル(２５ｍＬ)で希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空中で濃縮した。粗物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固形物として得た(３０．５ｍｇ，４６．５％)。１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ６，４００ＭＨｚ)δｐｐｍ８．７８(ｓ，１Ｈ)，８．２４(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ)，７．４７(ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ)，６．９７(ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ)，５．３７(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，５．０３(ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ)，４．８６〜４．６９(ｍ，３Ｈ)，４．４４(ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ)，４．３５(ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ)，３．９７(ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ)，３．７７(ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ)，３．６８(ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ)，３．５３(ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ)，３．４４〜３．３３(ｍ，１Ｈ)，２．３０〜２．１９(ｍ，１Ｈ)，１．３９(ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ)，１．２８(ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ)，１．１０〜０．９５(ｍ，４Ｈ)；ＬＣ-ＭＳｍ／ｚ(方法Ｃ)＝４７８．２[Ｍ＋Ｈ]＋，ＲＴ＝４．４４分。
【０１５９】
実施例２６
化合物の生物学的評価：
ａ．インビトロｍＴＯＲキナーゼアッセイ
ｍＴＯＲ酵素のキナーゼ活性を、ＡＴＰ、ＭｎＣｌ２、及び蛍光標識されたｍＴＯＲ基質、例えばｇＦｐ-４Ｅ-ＢＰ１(Invitrogen, product #PR8808A)を含有する反応混合物において、精製された組換え酵素(ｍＴＯＲ(１３６０-２５４９)＋ＧＢＬ、工場内で調製)をインキュベートすることにより評価する。テルビウム標識されたリン酸化部位特異的抗体、例えばＴｂ標識された抗ｐ４Ｅ-ＢＰ１ Ｔ３７／Ｔ４６、(Invitrogen, product #PR8835A)、ＥＤＴＡ、及びＴＲ-ＦＲＥＴバッファー溶液(Invitrogen, Product #PR3756B)を添加することにより、反応を停止させる。生成物形成は時間分解共鳴エネルギー移動(ＴＲ-ＦＲＥＴ)により検出し、これはリン酸化基質及び標識抗体が近接近している場合にリン酸特異的結合により生じる。酵素活性は、パーキンエルマーエンビジョンプレートリーダーを使用して、ＴＲ-ＦＲＥＴシグナルの増加として測定される。アッセイを、次のプロトコルを使用し、３８４-ウェルのProxiplate Plus(Perkin Elmer. Product #6008269)において実施する。
【０１６０】
化合物活性を、１０μＭの最高最終濃度で出発する、１０点用量曲線においてテストする。それらを、アッセイバッファーで更に希釈する前に、１００％のＤＭＳＯにおいて連続的に希釈する。０．２５ｎＭのｍＴＯＲ＋ＧＢＬ酵素、４００ｎＭのＧＦＰ-４Ｅ-ＢＰ１、８ｕＭのＡＴＰ、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、０．０１％のＴｗｅｅｎ２０、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯ(＋／−化合物)を含有する反応混合物(８ｕｌｓ)を、室温で３０分間インキュベートする。次いで、ＴＲ-ＦＲＥＴバッファーで希釈された、２ｎＭのＴｂ-抗ｐ４Ｅ-ＢＰ１抗体と１０ｍＭのＥＤＴＡを含有する８μＬの溶液を添加し、３０分インキュベートして反応を停止させる。プレートをエンビジョンプレートリーダーを使用してスキャンする。Ｋｉ値を、Ｋｉ見掛決定に関して、モリソンＡＴＰ-競合強力結合式(Morrison ATp-Competitive tight binding equation)を使用してアッセイエクスプローラーにおいて算出する。
【０１６１】
本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、ｍＴＯＲキナーゼアッセイにおいて約０．０００１ｎＭ及び約５ｕＭの間の、ある実施態様では約０．０００１ｎＭ及び約１ｕＭの間の、ある実施態様では約０．０００１ｎＭ及び約０．５ｕＭの間より小さい活性レベル（Ｋｉ）を有する。表１に記載される本発明の化合物１０１〜１１３は次の活性レベル（ｕＭ）を有する：それぞれ０．００７、０．００８、０．００５、０．００４、０．０７４、０．００８、０．００３、０．００３、０．００３、０．００５、０．００４、０．００６及び０．００８。
【０１６２】
ｂ．インビトロホスホ-ＡＫＴセリン４７３細胞アッセイ
本アッセイでは、上皮増殖因子(ＥＧＦ)で刺激されたヒト前立腺腺癌誘導化ＰＣ-３（ＡＴＣＣ ＣＲＬ-１４３５）細胞における、試験化合物のＡＫＴセリン-４７３リン酸化の阻害を測定する。
【０１６３】
ＰＣ-３細胞株を、５％のＣＯ２加湿インキュベータにおいて、３７℃にて、１０％のＦＢＳ、２ｍＭｇのグルタミン、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４で補充されたＲＰＭＩ１６４０培地で保持する。
【０１６４】
細胞を、３８４ウェルプレートに、５０μｌの増殖培地において７０００細胞／ウェルで播種する。２４時間後、増殖培地を除去し、ＦＢＳを含有しないＲＰＭＩ１６４０と置き換える。細胞を、１０の試験化合物濃度、又はコントロールとしてＤＭＳＯ単独(ＤＭＳＯの最終濃度、０．５％)で処理し、３７℃で３０分間インキュベートする。次いで、１００ｎｇ／ｍｌのＥＧＦ(最終濃度)で細胞を１０分刺激する。刺激及び非刺激細胞間のシグナル比率を観察するために、コントロールの一カラムはＥＧＦで刺激しない。１０分後、化合物と刺激培地を除去し、プロテアーゼインヒビターとホスファターゼインヒビターを含有する２５μｌの溶解バッファーで置き換える。このバッファーは、細胞破壊を引き起こさせるためのディタージェントを含有する。完全に細胞を破壊した後、２０μｌの溶解物を、トリス緩衝生理食塩水において３％のウシ血清アルブミンで予めブロックされたＡＫＴ(MesoScale Discovery(MSD)product K211CAD-2)産物に対する抗体で被覆されたMesoScale Discovery ３８４ウェル４-スポットプレートに移す。ＭＳＤプレートに溶解物を移した後、溶解物中のＡＫＴを、４℃で１６時間、シェーカーにおいてインキュベートすることにより、被覆された抗体に捕獲させる。捕獲工程後、プレートを洗浄し、ついでスルホ-タグとコンジュゲートした、Ｓ４７３リン酸化ＡＫＴに対する抗体を用いて、２時間インキュベートする。このタグは、ＭＳＤプレートの基部にある電極に近接した場合に、シグナルを生じる。捕獲されたタンパク質へのタグ抗体の結合により、ＭＳＤリーダーでの検出が可能となる。
【０１６５】
ＥＣ５０は、任意の化合物が、Ｓ４７３ＡＫＴホスホリル化の測定レベルの５０％低下を達成する濃度として定義される。ＥＣ５０値は可変傾斜を有するシグモイド曲線を適合するＭＤＬアッセイエクスプローラー３.０.１.８を使用して算出される。
【０１６６】
表１に記載の化合物１０１〜１１３はそれぞれ０．０３０、０．０３７、０．０２９、０．０１、Ｎ／Ａ、０．０１５、０．００７、０．００９、０．００８、０．００５、０．００４、０．００６及び０．００８のＥＣ５０活性レベル（ｕＭ）を有する。
【０１６７】
ｃ．インビトロ細胞増殖アッセイ
式Ｉの化合物の有効性を次のプロトコルを使用する細胞増殖アッセイによって測定した：
１．培地中に約１０３の細胞（ＰＣ３又はＭＤＡＭＢ３６１．１）を有する２０μｌの細胞培養物のアリコートを不透明壁プレートの３８４ウェルの各ウェルに入れた。
２．培地を含み細胞を伴わないコントロールウェルを調製した；細胞を一晩静置させた。
３．化合物を実験ウェルに加え３日間インキュベートした。
４．プレートをおよそ３０分間室温に平衡化させた。
５．各ウェルに存在する細胞培養物の体積と等しい体積のCellTiter-Glo Reagentを加えた。
６．細胞溶解を誘導するために内容物をオービタルシェーカーで２分間混合させた。
７．発光シグナルを安定化するためにプレートを室温で２０分間インキュベートした。
８．発光を記録し、ＲＬＵ＝相対発光単位としてグラフで報告した。
【０１６８】
別法では、細胞を９６ウェルプレートに最適密度で播種し、試験化合物の存在下で４日間インキュベートした。その後Alamar BlueTMをアッセイ培地に加え、細胞を６時間インキュベートしてから５４４ｎｍの励起光、５９０ｎｍの放出光で読んだ。ＩＣ５０値をシグモイド用量反応曲線フィッティングを用いて算出した。表１に記載される第一の化合物は０．２８２、０．２０７、０．１２、０．１１５、Ｎ／Ａ、０．４４１、０．１１２、０．２３２、０．２１８、０．１６３、０．２６９、０．８５３及び１．７のＩＣ５０値（ｕＭ，ＰＣ３細胞）を有する。
【０１６９】
ｄ．ｐ１１０ａ（アルファ）ＰＩ３Ｋ結合アッセイ
結合アッセイ：初期偏光実験をＡｎａｌｙｓｔ ＨＴ９６-３８４(Molecular Devices Corp, Sunnyvale, CA.)で実施した。蛍光偏光親和性測定の試料を、偏光バッファー(１０ｍＭトリス ｐＨ７．５、５０ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５％のＣｈａｐｓ、及び１ｍＭのＤＴＴ)中２０ｕｇ／ｍＬの最終濃度で開始して１０ｍＭのＰＩＰ２(Echelon-Inc., Salt Lake City, UT.)の最終濃度まで、１：３連続希釈のｐ１１０アルファＰＩ３Ｋ(Upstate Cell Signaling Solutions, Charlottesville, VA)を添加することにより調製した。室温で３０分のインキュベーション後、反応を、ＧＲＰ-１及びＰＩＰ３-ＴＡＭＲＡプローブ(Echelon-Inc.,Salt Lake City,UT.)を添加して（それぞれ１００ｎＭ及び５ｎＭの最終濃度）停止させた。３８４ウェルブラックローボリュームＰｒｏｘｉｐｌａｔｅｓ(PerkinElmer, Wellesley, MA.)においてローダミンフルオロホア(λｅｘ＝５３０ｎｍ；λｅｍ＝５９０ｎｍ)に対して標準的なカットオフフィルターで読み取った。蛍光偏光値をタンパク質濃度の関数としてプロットし、ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈソフトウェア(Synergy software, Reading, PA)を使用して４パラメータ式にデータを当てはめてＥＣ５０値を得た。この実験はまた、続く阻害剤との競合実験において使用するための適切なタンパク質濃度を定める。
【０１７０】
阻害剤のＩＣ５０値を、偏光バッファー中２５ｍＭ ＡＴＰ(Cell Signaling Technology, Inc., Danvers, MA)の最終濃度で１：３連続希釈のアンタゴニストを含むウェルにＰＩＰ２(１０ｍＭの最終濃度)と組み合わせた０．０４ｍｇ／ｍＬのｐ１１０アルファＰＩ３Ｋ(最終濃度)を添加することによって決定した。室温で３０分のインキュベーション時間後、ＧＲＰ-１及びＰＩＰ３-ＴＡＭＲＡプローブ(Echelon-Inc., Salt Lake City, UT.)の添加（それぞれ１００ｎＭ及び５ｎＭの最終濃度）により反応を停止させた。３８４ウェルブラックローボリュームＰｒｏｘｉｐｌａｔｅｓ(PerkinElmer, Wellesley, MA.)においてローダミンフルオロホア(λｅｘ＝５３０ｎｍ；λｅｍ＝５９０ｎｍ)に対して標準的なカットオフフィルターで読み取った。蛍光偏光値をアンタゴニスト濃度の関数としてプロットし、Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェア(MDL, San Ramon, CA.)を使用して４パラメータ式にデータを当てはめてＩＣ５０値を得た。
【０１７１】
前述のものは本発明の原理の説明のためのみと考えられる。更に、多くの修飾及び変化が当業者にとって明瞭であるため、本発明を上述に示す厳密な構造及び工程に限定することを所望しない。従って、全ての適切な修飾及び均等なものが、下の請求の範囲に定義される本発明の範囲に含まれると考えられる。