(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005405314.tif 000076
又は、式（Ｉ’）：
【化２】
0005405314.tif 000077
〔式中、
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、
Ｈ；
ハロゲン；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
ＯＨ；
Ｏ−Ｒ’’；
ＮＨ2；
ＮＨＲ’’；
ＮＲ’’Ｒ’’；又は
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’；
であり；
Ｒ4は、
Ｈ；
ハロゲン；
ヒドロキシ；
ＣＮ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
Ｒ5は、
Ｈ；
ハロゲン；
ＣＮ；
ＮＯ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ2；
ＮＨ−Ｒ’；
ＮＨ−ＳＯ2Ｈ；
ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ’；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）ＯＨ；  又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
であり；
Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、
Ｈ；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ8）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；又は
Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合しているＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成し；
Ｒ7は、
Ｈ；
ハロゲン；
ＣＮ；
ＮＯ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｒ’；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ2；
ＮＨ−Ｒ’；
ＮＨ−ＳＯ2Ｈ；
ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ’；
ＳＯ2−ＮＨ2；
ＳＯ2−ＮＨＲ’；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）ＯＨ；又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
ｍは、１、２、３、４又は５であり；そして
Ｌは、Ｏ又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンであり；
ここで、
Ｒ’は、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
であり；そして
Ｒ’’は、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；又は
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＲxＲy；
であり；そして、
ここで、Ｒx及びＲyは、互いに独立に、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ6−Ｃ10）アリール］2；又は
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環］2；
であり；
ここで、残基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7及びＲ8における、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、場合により、１回又はそれ以上ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2により置換されても良く；
ここで、残基Ｒ2〜Ｒ8における、アルキル又はアルキレンは、場合により、１回又はそれ以上ハロゲンで置換されても良く；
ここで、残基Ｒ3〜Ｒ8における、（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、無置換、又はハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環から独立に選択される好適な基により、１回又はそれ以上置換され；
ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールから独立して選択される基により、１〜３回置換されても良く；
又はここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、隣接して、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基で置換され、それにより、酸素原子が結合している炭素原子と一緒になり、５〜８員環を形成し；
そしてここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基のアリール又はヘテロ環の置換基は、更に、アリール又はヘテロ環を含む基では置換されなくてもよく；
そしてここで、
ｍが３の場合、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又は（Ｃ6−Ｃ10）アリールではな
く；そしてここで、ｍが３で、Ｒ6が、
（Ｃ1−Ｃ8）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；又は
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2；
から選択される残基の場合、上記残基における、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、１回又はそれ以上、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2により置換され、そしてここで、
式（Ｉ）又は式（Ｉ’）の化合物は、
（１Ｓ、３Ｓ）−６−（３−アミノシクロペンチルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（１Ｒ、３Ｒ）−６−（３−アミノシクロペンチルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
tｒａｎｓ−メチル［４−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルオ
キシ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び
ｃｉｓ−［４−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルでないものとする〕
の化合物、又はそれらの立体異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ｍが３で、Ｒ6が、
（Ｃ1−Ｃ8）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；又は
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2；
から選択される残基の場合、上記残基における、アルキル、アルキレン又はシクロアルキ
ルは、１〜３回、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2により置換される、請求項１に記載の化合物
。
【請求項３】
Ｒ3がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又はＮＨＲ’’である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3がＨ又はＮＨＲ’’である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3がＨ；ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環又はＮＨ−フェニルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3がＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ8がＨ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ8がＨ、Ｃｌ、Ｆ、メチル又はエチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ8がＨである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4がＨ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4がＨ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4がＨである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジルであ
る、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、メチル又はエチルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ5がＨである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ7がＨ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ7がＨ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ7がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、フェニル、ニトリル、シクロプロピル、チエニル又はビニルである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ7がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル又はメトキシである、請求項１〜２２の
いずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ7がＨである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
ｍが２、３又は４である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
ｍが３である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ2がＨ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ2がＨ又は（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ2がＨ、メチル又はエチルである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
ｎが１、２又は３である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
ｎが１又は２である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
ｎが１である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ6及びＲ6’は互いに独立に、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；又は
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；又は、
Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合しているＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する；
化合物。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ6及びＲ6’は互いに独立に、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
であり；又は、
Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する；
化合物。
【請求項３５】
請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり；そして
Ｒ6’は、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
であり；又は
Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する；
化合物。
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ6’は、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
であり；又は
Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する；
化合物。
【請求項３７】
請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ6’は、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、ここで、ヘテロ環は無置換、又は
１回又はそれ以上（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン若しくはフェニルから独立に選択される基で置換され；又は１回（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環で置換され、ここでフェニル又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環は、無置換、又は１〜３回ハロゲン、（Ｃ1−
Ｃ4）アルキル又はＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立に選択される基で置換される；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ここで、アリールは無置換、又は
１回若しくはそれ以上ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＮ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立に選択される基で置換され、又は無置換フェニル、無置換Ｏ−フェニル若しくは無置換（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環により１回置換される；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；であり；又は、
Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合しているＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環基を形成し、それは無置換、又は１〜３回（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで置換され；
ここで、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキル残基は、無置換、又は１〜３回ハロゲンで置換される；
化合物。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして、
Ｒ6’は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである；
化合物。
【請求項３９】
Ｒ6がＨであり、そしてＲ6’がＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ6及びＲ6’がＨである、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
ｍが３であり、そしてＬがアミノシクロヘキサン環の３−位又は４−位に結合する、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
ｍが３であり、そしてＬがアミノシクロヘキサン環の４−位に結合する、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
ＬがＯ−メチレン、Ｏ−エチレン又はＯである、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
ＬがＯである、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又はＮＨＲ’’であり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環であり；
Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、Ｈ、Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；又は、
Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合しているＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環基を形成し；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はＲ’であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、１、２又は３であり；そして
Ｌは、Ｏ、Ｏ−メチレン又はＯ−エチレンである；
化合物。
【請求項４６】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ2は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン又はＮＨＲ’’（ここで、Ｒ’’は上記で定義した通りである）
であり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環であり；
Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ’、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はＲ’であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、１、２又は３であり；そして
ＬはＯである；
化合物。
【請求項４７】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ2は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール又はＮＨ−フェニルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロア
リールであり；
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ6’は、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ’；Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレンフェニルであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
ｍは３であり；
ｎは１であり；そして
ＬはＯである；
化合物。
【請求項４８】
請求項１に記載の化合物であって、下記の化合物：
１−［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
７−クロロ−６−（４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
７−クロロ−６−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
７−クロロ−６−（４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
７−クロロ−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ｃｉｓ−シクロヘキシルアミノ］−酢酸エチルエステル；
［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ｃｉｓ−シクロヘキシルアミノ］−酢酸；
７−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
Ｎ−［４−（７−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル］−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（７−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル］−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミド；
Ｎ−［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ｃｉｓ−シクロヘキシル］−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド；
Ｎ−［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ｃｉｓ−シクロヘキシル］−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミド；
６−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロペンチルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンチルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンチルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−（（ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘプチルオキシ）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；又は
７−クロロ−６−（ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘプチルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
のグループから独立に選択される化合物、又はそれらの立体異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
請求項１に記載の化合物であって、下記の化合物：
６−（ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘプチルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−（３−アミノ−シクロブトキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
ｃｉｓ−６−（３−アミノ−シクロブチルメトキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
ｔｒａｎｓ−６−（３−アミノ−シクロブチルメトキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−（５−アミノ−シクロオクチルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−プロピル−シクロオクチルアミン；
６−（５−アミノ−５−プロピル−シクロオクチルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−（５−ベンジル−アミノ−５−プロピル−シクロ−オクチルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
７−クロロ−６−（５−エチルアミノ−５−プロピル−シクロオクチルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；，
７−クロロ−６−（ｃｉｓ−３−イソプロピルアミノ−シクロブトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−（３−ｃｉｓ−ベンジルアミノ−シクロブトキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６−（３−ｔｒａｎｓ−ベンジルアミノ−シクロブトキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
７−クロロ−６−（３−ｃｉｓ−ジベンジルアミノ−シクロブトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
７−クロロ−６−（３−ｔｒａｎｓ−ジベンジルアミノ−シクロブトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；又は
７−クロロ−６−（３−ｔｒａｎｓ−ジエチルアミノ−シクロブトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
のグループから独立に選択される化合物、又はそれらの立体異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
少なくとも１つの請求項１〜４９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の、薬剤を製造するための使用。
【請求項５１】
少なくとも１つの請求項１〜４９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の、薬剤を製造するための使用であって、高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症、緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠状動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端器官障害）、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、脳卒中、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌機
能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨障害、細菌による消化管感染症、敗血症又はがん発生及び進行の治療及び／又は予防する薬剤を製造するための使用。
【請求項５２】
少なくとも１つの請求項１〜４９のいずれか１項に記載の化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の有効量、薬学的に許容される添加剤及び担体、並びに必要に応じて更なる添加物及び／又は他の活性成分を含む薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特許請求の範囲に記載の新規なイソキノロン誘導体、それらの製造、及びＲｈｏキナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏキナーゼ媒介リン酸化の阻害に関連する疾患の治療及び／又は予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アゴニスト刺激による小分子ＧＴＰアーゼＲｈｏＡの活性化は、不活性ＧＤＰ結合型から活性ＧＴＰ結合型へのＲｈｏＡの変換をもたらし、それに続くＲｈｏキナーゼへの結合及び活性化を引き起こす。２つのアイソフォームとして、Ｒｈｏキナーゼ１及びＲｈｏキナーゼ２が公知である。Ｒｈｏキナーゼ２は血管平滑筋細胞及び内皮細胞に発現する。活性ＧＴＰ結合ＲｈｏＡによるＲｈｏキナーゼ２の活性化は、ミオシン軽鎖ホスファターゼ活性のリン酸化媒介阻害を通して平滑筋細胞のカルシウム感作を引き起こし、それによってミオシン調節軽鎖の活性のアップレギュレーションを導く（非特許文献１）。
【０００３】
Ｒｈｏキナーゼが、筋原性緊張及び平滑筋高収縮性の発生（非特許文献２）、気管支平滑筋収縮（非特許文献３）、喘息（非特許文献４、５）及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（非特許文献６）、高血圧症、肺高血圧症（非特許文献７、８）及び高眼圧症及び眼圧の調節（非特許文献９）、内皮機能不全（非特許文献１０）、アンギナ（非特許文献１１、１２）、高血圧誘発性、非高血圧誘発性及び糖尿病性腎症を含む腎症、腎不全及び末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）（非特許文献１３）、心筋梗塞（非特許文献１４、１５）、心肥大及び心不全（非特許文献１６、１７、１８）、冠状動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄（非特許文献１９、２０、２１）、糖尿病、糖尿病合併症、グルコース利用及びメタボリックシンドローム（非特許文献２２、２３）、性的機能不全、例えば陰茎勃起障害（非特許文献２４）、網膜症、炎症、免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、内分泌機能異常、例えば高アルドステロン症、神経変性及び脊髄損傷などの中枢神経系障害（非特許文献２５）、脳虚血（非特許文献２６、２７、２８、２９）、脳血管攣縮（非特許文献３０、３１）、疼痛、例えば神経因性疼痛（非特許文献３２、３３）、細菌による消化管感染症（特許文献１）、癌発生及び進行、Ｒｈｏキナーゼの阻害が腫瘍細胞増殖と転移を阻害することが示されている新形成（非特許文献３４、３５）、血管新生（非特許文献３６、３７）、血管平滑筋細胞増殖と運動性（非特許文献３８、３９）、内皮細胞増殖、内皮細胞退縮及び運動性（非特許文献４０）、ストレス線維形成（非特許文献４１、４２）、血栓疾患（非特許文献４３、４４、４５、４６）及び白血球凝集（非特許文献４７、４８、４９）、及び骨吸収（非特許文献５０）、ＮａＨ交換輸送系活性化（非特許文献５１）、アルツハイマー病（非特許文献５２）、アデュシン活性化（非特許文献５３）を含む血管収縮に、並びにＳＲＥＢ（ステロール応答結合要素）シグナル伝達及び脂質代謝に対するその作用（非特許文献５４）に、関与することは公知である。
【０００４】
従って、Ｒｈｏキナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏキナーゼ媒介リン酸化に対して阻害作用を有する化合物は、高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症及び緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠状動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端器官障害）、肺線維症、肝線維症、肝不全、高血圧誘発性、非高血圧誘発性及び糖尿病性腎症を含む腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、発作、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、例えば神経因性疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症などの骨障害、細菌による消化管感染症、敗血症、がん発生及び進行、例えば乳房、結腸、前立腺、卵巣、脳及び肺のがん並びにそれらの転移のように、一次及び二次疾患の原因としてＲｈｏキナーゼを含む心血管及び非心血管疾患の治療及び／又は予防に有用である。
【０００５】
特許文献２には、神経保護剤として有用な、−（ＣＨ2）1-6−Ｏ−（ＣＨ2）0-6−、−（ＣＨ2）0-6−Ｓ−（ＣＨ2）0-6−又は  −（ＣＨ2）0-6−が結合したヘテロ環基で、場合により置換されたイソキノリン−５−スルホンアミド誘導体が記載されている。
【０００６】
特許文献３には、イソキノリン環の１位に、エーテル又はエステル基を有する、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤ファスジルのプロドラッグが記載されている。    
【０００７】
特許文献４には、細菌感染の治療に有用な、−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ10）アルキル−ヘテロアリールで置換したシクロヘキシル誘導体が一般的に記載されている。
【０００８】
特許文献５には、胃炎、癌又は潰瘍などの、Helicobacter pylori菌で引き起こされる疾患の治療用として有用なイソキノリン誘導体が記載されている。このイソキノリン誘導体は、１位がＯＨで置換され、そして好ましくは、５位がＸ−［（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン）］0-1−Ｙ（ここで、Ｘは酸素であり、Ｙはアリール又はヘテロ環基である）で置換されてもよい。
【０００９】
Hagiharaらは、Helicobacter pylori菌で引き起こされる感染症の治療用として、６−ベンジルオキシ−イソキノリンを開示している（非特許文献５５）。
【００１０】
特許文献６には、細胞増殖を阻害するのに有用なＥＧＦ及び／又はＰＤＧＦ受容体阻害剤としての、式「ＡｒＩ−Ｘ−ＡｒＩＩ」（ここで、Ｘは、（ＣＨＲ1）m−Ｚ−（ＣＨＲ1）n、例えばＺ−ＣＨ2であり、そしてＺは、Ｏであり、Ｒ1は水素又はアルキルであり、ＡｒＩはとりわけ場合により置換されるイソキノロンであり、そしてＡｒＩＩはとりわけ場合により置換されるＣ3−Ｃ7単環飽和ヘテロ環系である）の化合物が、一般的に記載されている。
【００１１】
特許文献７では、心不整脈、脳卒中、うっ血性心不全などの治療用カリウムチャンネル阻害剤として、イソキノロン誘導体が一般的に記載されており、この誘導体は、６位において場合により（ＣＲeＲf）pＯＲ43基［ここで、ｐは０であってよく、そしてＲ43は、例えば場合によりＮＲ51Ｒ52で置換された（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル残基であり、ここでＲ51及びＲ52は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルなどであってよく；又はＲ43は、１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する４〜６員環の不飽和又は飽和で単環のヘテロ環として定義されるＲ81基である］で置換され；そして、４位において直接結合した、場合により置換されたアリール又はヘテロアリール環により置換されたものである。
【００１２】
特許文献８には、心不整脈、脳卒中、うっ血性心不全の治療用カリウムチャンネル阻害剤として、イソキノリン誘導体が一般的に記載されており、この誘導体は、１位においてヒドロキシル基で置換されてもよく、そして、６位において、場合により（ＣＲeｆf）pＯＲ43基［ここで、ｐは０であってもよく、そしてＲ43は、例えば場合によりＮＲ51Ｒ52で置換された（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル残基であり、ここでＲ51及びＲ52は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルなどであってよく；又は、Ｒ43は、１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する４〜６員環の、不飽和又は飽和で単環のヘテロ環として定義されたＲ81基である］で置換され；そして、４位において、直接結合した、場合により置換されたアリール又はヘテロアリール環により置換されたものである。
【００１３】
特許文献９には、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤として、以下の式：
【化１】
0005405314.tif 000002
のイソキノロン誘導体が、一般的に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開公報第９８／０６４３３号
【特許文献２】国際公開公報第０１／６４２３８号
【特許文献３】国際公開公報第２００４／１０６３２５号（Schering AG）
【特許文献４】国際公開公報第２００１／０３９７２６号
【特許文献５】特開平１０−第０８７６２９号
【特許文献６】米国特許第５４８０８８３号
【特許文献７】国際公開公報第２００５／０３０７９１号（Merck & Co.）
【特許文献８】国際公開公報第２００５／０３０１３０号（Merck & Co.）
【特許文献９】国際公開公報第０３／０５３３３０号（Ube）
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994
【非特許文献２】Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-1948
【非特許文献３】Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell MoI. Biol. 20, 1190-1200
【非特許文献４】Setoguchi et al. Br J Pharmacol. 2001, 132, 111-118
【非特許文献５】Nakahara, et al. Eur J 2000, 389, 103
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【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の１つの実施態様は、式（Ｉ）：
【化２】
0005405314.tif 000003
〔式中、
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、
Ｈ；
ハロゲン；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
ＯＨ；
Ｏ−Ｒ’’；
ＮＨ2；
ＮＨＲ’’；
ＮＲ’’Ｒ’’；又は
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’；
であり；
Ｒ4は、
Ｈ；
ハロゲン；
ヒドロキシ；
ＣＮ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
Ｒ5は、
Ｈ；
ハロゲン；
ＣＮ；
ＮＯ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ2；
ＮＨ−Ｒ’；
ＮＨ−ＳＯ2Ｈ；
ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ’；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）ＯＨ；  又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
であり；
【００１７】
Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、
Ｈ；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ8）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；又は
Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合しているＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成し；
Ｒ7は、
Ｈ；
ハロゲン；
ＣＮ；
ＮＯ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ2；
ＮＨ−Ｒ’；
ＮＨ−ＳＯ2Ｈ；
ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ’；
ＳＯ2−ＮＨ2；
ＳＯ2−ＮＨＲ’；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）ＯＨ；又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
ｍは、１、２、３、４又は５であり；そして
Ｌは、Ｏ又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレンであり；
ここで、
Ｒ’は、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
であり；そして
【００１８】
Ｒ’’は、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；又は
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＲxＲy；
であり；そして、
ここで、Ｒx及びＲyは、互いに独立に、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ6−Ｃ10）アリール］2；又は
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環］2；
であり；
ここで、残基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7及びＲ8における、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、場合により、１回又はそれ以上ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2により置換されても良く；
ここで、残基Ｒ2〜Ｒ8における、アルキル又はアルキレンは、場合により、１回又はそれ以上ハロゲンで置換されても良く；
ここで、残基Ｒ3〜Ｒ8における、（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、無置換、又はＯＨ、ハロゲン、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環から独立に選択される好適な基により、１回又はそれ以上置換され；
ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールから独立して選択される基により、１〜３回置換されても良く；
又はここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、隣接して、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基で置換され、それにより、酸素原子が結合している炭素原子と一緒になり、５〜８員環を形成し；
そしてここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基のアリール又はヘテロ環の置換基は、更に、アリール又はヘテロ環を含む基では置換されなくてもよく；
そしてここで、
ｍが３の場合、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又は（Ｃ6−Ｃ10）アリールではなく；そしてここで、ｍが３で、Ｒ6が、
（Ｃ1−Ｃ8）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；又は
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2；
から選択される残基である場合、上記残基における、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、１回又はそれ以上、好ましくは１〜３回、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2により置換される〕
の化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異生体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１９】
更なる実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’）：
【化３】
0005405314.tif 000004
の化合物で特徴付けられる。式（Ｉ）及び（Ｉ’）の化合物は、互いに互変異性体であり、そして本発明の一部である。以下に示す実施態様は、式（Ｉ）及び（Ｉ’）の化合物について言及する。
【００２０】
Ｒ3は、好ましくはＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又はＮＨＲ’’である。より好ましくは、Ｒ3は、Ｈ又はＮＨＲ’’である。最も好ましくは、Ｒ3は、Ｈ、ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環又はＮＨ−フェニルであり、特に好ましくは、Ｈ、Ｎ原子を１つ若しくはそれ以上含むＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール又はＮＨ−フェニルである。最も好ましくは、Ｒ3はＨである。
【００２１】
Ｒ3置換基の例としては、以下の基：
【化４】
0005405314.tif 000005
がある。
【００２２】
好ましくは、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。より好ましくは、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。最も好ましくは、Ｒ4は、Ｈである。
【００２３】
好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’である。より好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’である。最も好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。特に好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールである。
【００２４】
最も特に好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジルである。
【００２５】
Ｒ5の例は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジル、ニトリル、ニトロ、（ｐ−メトキシ）−フェニル、Ｎ−アニリン、ベンジル、２−プロペニル、ｓ−ブテニル、シクロプロピル、テトラゾール、アミノ、４−メトキシ−アニリン又はＮ−アセチルであり、好ましくは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジルである。より好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、メチル又はエチルであり、最も好ましくは、Ｒ5はＨである。
【００２６】
好ましくは、Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’であり、又は
Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合しているＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環
基を形成する。
【００２７】
更なる好ましい実施態様において、Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；又は
Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合しているＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する。
【００２８】
より好ましい実施態様において、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり；そして
Ｒ6’は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ5−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；又は、
Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合しているＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する。
【００２９】
更なるより好ましい実施態様において、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、そしてＲ6’は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環であり；又は、
Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合しているＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する。
【００３０】
更に、とりわけより好ましい実施態様において、
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、そして
Ｒ6’は、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、ここで、ヘテロ環は、無置換、又は１回若しくはそれ以上、好ましくは１〜３回、より好ましくは１回又は２回、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン又はフェニルから独立に選択された基で置換され、又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環で１回置換され、ここで、フェニル又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環は、無置換、又は１〜３回、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＯ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで置換される；又は、
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ここで、アリールは、無置換、又は１回若しくはそれ以上、好ましくは１〜３回、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、好ましくはＣＨ3又はＣＦ3；Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＮ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、好ましくはＳＯ2−ＣＨ3又はＳＯ2−ＣＦ3；ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、好ましくはＳＯ2−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、好ましくはＮＨ−ＣＯ−ＣＨ3；又はＣＯ−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルから独立に選択される基で置換され、又は（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、無置換フェニル、無置換Ｏ−フェニル又は無置換（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環で、１回置換される；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
であり；又は、
Ｒ６及びＲ６’は、それらが結合しているＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環基を形成し、それは、無置換、又は１〜３回、好ましくは１回、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで置換され；
ここで、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキル残基は、無置換、又は１〜３回、好ましくは１回、ハロゲンで、好ましくはフルオロで置換される。
【００３１】
好ましくは、形成されたヘテロ環基は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ又はピペラジノであり、それらは、無置換又は上で記載された通りに置換され、より好ましいヘテロ環基は、モルホリノ又は４−エチル−ピペラジニルである。
【００３２】
最も好ましい実施態様において、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、そしてＲ6’は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである。
【００３３】
更に、最も好ましい実施態様において、Ｒ6はＨであり、そしてＲ6’はＨ、好ましくは無置換の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は好ましくは無置換の（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである。特に好ましくは、Ｒ6及びＲ6’はＨである。
【００３４】
一つの実施態様において、Ｒ6は、特にｍが３の場合、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルではない。
【００３５】
これらの実施態様の例として、Ｒ6又はＲ6’は、互いに独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、３−メチル−ブチル、２−メチル−プロピル、ブチル、ペンチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、又は以下の基：
【化５】
0005405314.tif 000006
【００３６】
【化６】
0005405314.tif 000007
【００３７】
【化７】
0005405314.tif 000008
から成るグループから選択される置換基である。
【００３８】
例示された置換基におけるアステリスク（*）は、結合がＮ原子に連結する位置を意味する。
【００３９】
ＮＲ6及びＮＲ6’がヘテロ環を形成する残基の例は、以下の基：
【化８】
0005405314.tif 000009
である。
【００４０】
例示された置換基におけるアステリスク（*）は、結合が炭素環に連結する位置を意味する。
【００４１】
好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールである。最も好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、フェニル、ニトリル、シクロプロピル、チエニル又はビニルであり、最も特に好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシである。より格別に好ましくは、Ｒ7はＨである。
【００４２】
Ｒ8は、好ましくは、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。より好ましくは、Ｒ8は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル又はエチルである。最も好ましくは、Ｒ8は、Ｈである。
【００４３】
好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。好ましくは、Ｒ2は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである。より好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、メチル又はエチルである。最も好ましくは、Ｒ2は、Ｈである。Ｒ2は、連結基Ｌが結合する位置を含む環のいかなる炭素原子にも結合できる。
【００４４】
好ましくは、ｎは、１、２又は３である。より好ましくは、ｎは１又は２である。最も好ましくは、ｎは１である。
【００４５】
好ましくは、ｍは、２、３又は４である。より好ましくは、ｍは、３である。更なる実施態様において、ｍは、１、２、４又は５である。
【００４６】
連結基Ｌは、環炭素原子を経由して環のいかなる位置にも結合可能である。好ましい実施態様で、ｍは３であり、そしてＬは、全ての立体化学形態で、アミノシクロヘキサン環の４位に結合し、
【化９】
0005405314.tif 000010
又は、Ｌは、アミノシクロヘキサン環の３位に結合する。
【化１０】
0005405314.tif 000011
【００４７】
特に好ましい実施態様において、Ｌは、アミノシクロヘキサン環の４位に結合する。
【００４８】
更に、好ましい実施態様において、Ｌは、Ｏ−メチレン、Ｏ−エチレンであり、又は好ましくはＯである。より好ましくは、ｍは３であり、そして、Ｌは、アミノシクロヘキサン環の４位に結合する、Ｏ−メチレン、Ｏ−エチレン又はＯである。
【００４９】
残基Ｒ2〜Ｒ8において、アルキル又はアルキレンは、場合により、ハロゲンで１回又はそれ以上置換され得る。好ましくは、アルキル又はアルキレンは、クロロ又はブロモから選択されるハロゲンで１〜３回置換されるが、しかしフルオロで１回又はそれ以上置換されても良く、例えばペルフルオロ化されても良い。好ましくは、ハロゲンはフルオロである。より好ましいアルキル又はアルキレンは、ハロゲン化されない。
【００５０】
残基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7及びＲ8において、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、場合により、１回又はそれ以上、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2から独立に選択される基で置換されてもよい。
【００５１】
置換される場合、置換基の数は、好ましくは、１、２、３又は４個の間にあり、より好ましくは１又は２個であり、１個は更により好ましい。好ましくは、アルキレン又はシクロアルキルは置換されない。より好ましくは、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは置換されない。好ましくは、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8におけるアルキル、アルキレン又はシクロアルキルは置換されない。更なる実施態様において、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8におけるアルキル、アルキレン又はシクロアルキルは置換されない。
【００５２】
本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物に含まれる１つ又はそれ以上の又は全ての基は、互いに独立に、上記で特定された基の、任意の、好ましい、より好ましい、若しくは最も好ましい定義、又はその基の定義及び上記で特定された好ましい定義の組合せによって構成される、任意の１つ若しくはいくつかの特定された意味、本発明の主題であるより好ましい若しくは最も好ましい意味及び／又は特定された意味を有することができる。また、全ての好ましい実施態様に関して、本発明には、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物の全ての立体異性体、及び任意の比率での立体異性体の混合物、及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００５３】
上記に例示された置換基において、記号「*−」は、置換基の結合点を意味し、例えばＲ3置換基が以下の基：
【化１１】
0005405314.tif 000012
であり、そしてｍが３の場合、式：
【化１２】
0005405314.tif 000013
の化合物を意味する。
【００５４】
好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ2は、水素、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又はＮＨＲ’’であり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環であり；
Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、Ｈ、Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；又は、
Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合しているＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環基を形成し；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（
Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はＲ’であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、１、２又は３であり；そして
Ｌは、Ｏ、Ｏ−メチレン又はＯ−エチレンである；
化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５５】
更なる好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ2は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン又はＮＨＲ’’（ここで、Ｒ’’は上記で定義した通りである）であり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環であり；
Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ’、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はＲ’であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、１、２又は３であり；そして
ＬはＯである；
化合物、又はその立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５６】
特に好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ2は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール又はＮＨ−フェニルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、  （Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ6’は、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレンフェニルであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
ｍは３であり；
ｎは１であり；そして
ＬはＯである；
化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５７】
実施態様において、本発明は、以下の化合物：
１５）１−［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
１６）７−クロロ−６−（４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
１７）７−クロロ−６−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
１９）７−クロロ−６−（４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２１）７−クロロ−６−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２３）［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ｃｉｓ−シクロヘキシルアミノ］−酢酸エチルエステル；
２４）［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ｃｉｓ−シクロヘキシルアミノ］−酢酸；
２７）７−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２８）Ｎ−［４−（７−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル］−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド；
２９）Ｎ−［４−（７−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル］−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミド；
３０）Ｎ−［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ｃｉｓ−シクロヘキシル］−３−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド；
３１）Ｎ−［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ｃｉｓ−シクロヘキシル］−２−ピペリジン−４−イル−アセトアミド；
４３）６−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロペンチルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
４４）６−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロペンチルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
４５）６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンチルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
４６）６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−シクロペンチルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
４７）６−（（ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘプチルオキシ）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；又は
４８）７−クロロ−６−（ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘプチルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
のグループから独立に選択される式（Ｉ）の化合物若しくは式（Ｉ’）の化合物、又はそれらの立体異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【００５８】
別の実施態様において、本発明は、以下の化合物：
４９）６−（ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘプチルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５４）６−（３−アミノ−シクロブトキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５５）ｃｉｓ−６−（３−アミノ−シクロブチルメトキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５６）ｔｒａｎｓ−６−（３−アミノ−シクロブチルメトキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６２）６−（５−アミノ−シクロオクチルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６５）５−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−プロピル−シクロオクチルアミン；
６６）６−（５−アミノ−５−プロピル−シクロオクチルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６８）６−（５−ベンジル−アミノ−５−プロピル−シクロ−オクチルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６９）７−クロロ−６−（５−エチルアミノ−５−プロピル−シクロオクチルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
７０）７−クロロ−６−（ｃｉｓ−３−イソプロピルアミノ−シクロブトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
７１）６−（３−ｃｉｓ−ベンジルアミノ−シクロブトキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
７２）６−（３−ｔｒａｎｓ−ベンジルアミノ−シクロブトキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
７３）７−クロロ−６−（３−ｃｉｓ−ジベンジルアミノ−シクロブトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
７４）７−クロロ−６−（３−ｔｒａｎｓ−ジベンジルアミノ−シクロブトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；又は
７５）７−クロロ−６−（３−ｔｒａｎｓ−ジエチルアミノ−シクロブトキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
のグループから独立に選択される式（Ｉ）の化合物若しくは式（Ｉ’）の化合物、又はそれらの立体異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩に関する（参照のため、化合物番号が付与されている）。
【００５９】
本発明のいかなる実施態様におけると同様に、本発明化合物の、好ましい、より好ましい、最も好ましい定義、又は典型的な定義を含む前述の実施態様において、１つ又はそれ以上の又は全ての基は、上記で特定された任意の好ましい、より好ましい、最も好ましい定義、又はその定義によって構成され、及び上記で特定された任意の１つ又はいくつかの意味を有することができる。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
イソキノリンの置換パターンは、ＩＵＰＡＣの規則に基づいて付番される。
【化１３】
0005405314.tif 000014
【００６１】
「式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物」という全ての言及は、これ以降、上で記載した式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、及び／又はそれらの立体異性体、多形体及び溶媒和物を意味する。本明細書に記載した生理学的機能性誘導体もまた含まれる。
【００６２】
式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物の薬学的に許容される塩は、RemingtonのPharmaceutical Sciences (17th edition, page 1418 (1985))に記載されている有機及び無機の両方の塩を意味する。物理的、化学的安定性及び溶解性の故に、酸性基にとっては、とりわけ、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びアンモニウム塩が好ましく；塩基性基にとっては、とりわけ、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、メチルスルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸の塩、又はカルボン酸若しくはスルホン酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩、及び天然の塩基又はカルボン酸のアミノ酸の塩が好ましい。立体異性体を含んで、塩の生成が可能な式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物からの薬学的に許容される塩の製造は、それ自体公知の方法で行われる。式（Ｉ）の化合物は、水酸化物、カーボネート、ビカーボネート、アルコラート及びアンモニアなどの塩基性試薬と、安定なアルカリ金属、アルカリ土類金属の塩、又は場合により置換されたアンモニウム塩を形成し、又は有機塩基、例えばトリメチル−又はトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン若しくはトリエタノールアミン、トロメタモール、又はその他塩基性アミノ酸、例えばリシン、オルニチン若しくはアルギニンと塩を形成する。式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物が塩基性基を有する場合、安定な酸付加塩は、また、強酸で製造することができる。本発明の化合物の薬学的に許容される好適な酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸などの無機酸の塩、及び例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸などの有機酸の塩がある。
【００６３】
薬学的に許容されないアニオンとの塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩も、同様に、薬学的に許容される塩の製造又は精製のための、及び／又は非治療用途、例えば、イン・ビトロ用途への使用のための有用な中間体として、本発明の構成の範囲内に属する。
【００６４】
本明細書で使用される用語「生理学的機能性誘導体」は、本発明の式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物の生理学的に許容される任意の誘導体、例えばヒトのような哺乳類に投与した場合、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物又はその活性代謝物を（直接に又は間接に）形成することができる、Ｎ−オキシド体を意味する。
【００６５】
生理学的機能性誘導体としては、例えばH. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載されているような、本発明の化合物のプロドラッグも含まれる。その様なプロドラッグは、生体内で本発明の化合物に代謝され得る。これらのプロドラッグは、それ自身活性であっても、そうでなくても良い。
【００６６】
本発明は、それらの立体異性体の形態における、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物に関し、これらの化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、純粋エナンチオマー及びジアステレオマー及びそれらの混合物を含む。
【００６７】
本発明の化合物は、また、種々の多形の形態、例えば非晶性、結晶性の多形の形態として存在し得る。本発明の化合物の全ての多形の形態は、本発明の構成の範囲内に属し、そして本発明の更なる側面でもある。
【００６８】
基又は置換基が、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物内に１回以上現れる場合、それらは、全て、互いに独立に、記載の意味を有し、そして同一であっても、異なっていても良い。
【００６９】
用語（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、及びそれらに対応するアルキレン置換基は、線状、即ち、直鎖状又は分枝鎖状であっても良く、そして１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を、それぞれ有する炭化水素残基として当然に理解される。このことは、また、アルキル基が別の基の置換基として存在する場合、例えばアルコキシ基（Ｏ−アルキル）、Ｓ−アルキル又は−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−、アルコキシカルボニル基又はアリールアルキル基の場合にも当てはまる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル；全てのこれらの基のｎ−異性体：イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｔｅｒｔ−ペンチルがある。アルキル又はアルキレン基は、特に他の記述のない限り、１回又はそれ以上ハロゲン化されても良く、例えばアルキル基はフッ素化、例えばペルフルオロ化されても良い。ハロゲン化アルキルの例としては、ＣＦ3及びＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3又は−Ｏ−（ＣＦ2）2−Ｏ−がある。
【００７０】
アルケニルとしては、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル又は１，３−ペンタジエニルがある。
【００７１】
アルキニルとしては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）又は２−ブチニルがある。
【００７２】
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００７３】
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロオクチルなどの、３、４、５、６、７又は８個の環炭素原子を有するシクロアルキル基であり、それはまた置換されていてもよく、及び／又は例えばシクロペンテニル又はシクロヘキセニルのように１又は２個の二重結合（不飽和シクロアルキル基）を含んでいてもよく、任意の炭素原子を経由して結合可能である。
【００７４】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール基は、芳香族環、又は縮合した、さもなくば連結した２つの芳香族環を含む環系、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、α−又はβ−テトラロン−、インダニル−又はインダン１オン−イル基を意味する。好ましい（Ｃ6−Ｃ10）アリール基は、フェニルである。
【００７５】
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基は、１個又はそれ以上の炭素原子が、１個又はそれ以上のヘテロ原子、例えば１、２又は３個の窒素原子、１又は２個の酸素原子、１又は２個の硫黄原子、又は異なったヘテロ原子の組合せで置き換えられ得る、単環又は二環系を意味する。ヘテロ環残基は、いかなる位置においても、例えば１−位、２−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位又は８−位においても結合可能である。（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基は、（１）芳香族［＝ヘテロアリール基］又は（２）飽和型、又は（３）芳香族／飽和混合型であっても良い。
【００７６】
好適な（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、フラニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、クロメン−２−オンイル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、ホモモルホリニル、ホモピペラジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル，１，２，５−オキサジアゾリル，１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プロリニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキサンテニルが挙げられる。ピリジルは、２−、３−及び４−ピリジルのいずれをも意味する。チエニルは、２−チエニル及び３−チエニルの両者を意味する。フリルは、２−及び３−フリルの両者を意味する。また、含まれるものにはこれらの化合物の対応するＮ−オキシド体、例えば１−オキシ−２−、３−又は４−ピリジルがある。
【００７７】
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環残基における置換は、空いている炭素原子又は窒素原子上で起こり得る。
【００７８】
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環残基の好ましい例は、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チエニル、ベンゾフリル、キノリニル、テトラゾリル及びトリアゾリルである。好ましい（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環残基は、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環基である。
【００７９】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基は、無置換、又は特に他の記述がない限り、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環から独立に選択される好適な基で、１回又はそれ以上、好ましくは１〜３回置換され、ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールから独立に選択される基で１〜３回置換されても良く；又はここで（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基で、隣接して置換され、それにより、酸素原子が結合する炭素原子と一緒になり５〜８員環を形成する。（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基のアリール又はヘテロ環置換基は、アリール又はヘテロ環を含む基で更に置換されなくともよい。
【００８０】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール基に対する好ましい置換基としては、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−フェニル、フェニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＨ2、Ｃ
Ｎ、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールがあり、ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、更に１〜３回、好ましくは１回、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリールで置換されても良く、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基で隣接して置換されても良く、それにより、酸素原子が結合する炭素原子と一緒になって５〜８員環を形成する。（Ｃ6−Ｃ10）アリールに対するより好ましい置換基は、ハロゲン、ＣＮ、フェニル、Ｏ−フェニル；ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3；Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＣ（Ｏ）−ＣＨ3；Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＣ（Ｏ）−ＯＣＨ3；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＣＨ3又はＣＦ3；Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＯ−ＣＨ3；ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＳＯ2−ＣＨ3若しくはＳＯ2−ＣＦ3；又はＳＯ2Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、特にＳＯ2Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）2である。
【００８１】
一置換フェニル基において、置換基は、２−位、３−位、４−位に位置することが可能であり、３−位及び４−位が好ましい。フェニル基が２個の置換基を有る場合、それらは、２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位、又は３，５−位に位置することが可能である。３個の置換基を有するフェニル基において、置換基は、２，３，４−位、２，３，５−位、２，３，６−位、２，４，５−位、２，４，６−位又は３，４，５−位に位置することが可能である。
【００８２】
フェニル基に関する上記の説明は、フェニル基から誘導される二価の対応する基、例えば無置換、又は置換された１，２−フェニレン、１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであるフェニレン基にも当てはまる。上記の説明は、また、アリールアルキレン基におけるアリールサブ基にも、対応して当てはまる。無置換、又はアリールサブ基及びアルキレンサブ基に置換されたアリールアルキレン基の例としては、ベンジル、１−フェニルエチレン、２−フェニルエチレン、３−フェニルプロピレン、４−フェニルブチレン、１−メチル−３−フェニル−プロピレンがある。
【００８３】
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基についての好ましい置換基は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−フェニル、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレンＮ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2又は（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり、ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、更に、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリールで置換されても良く、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏにより、隣接して置換されても良く、それにより、酸素原子に結合する炭素原子と一緒になって５〜８員環を形成する。（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基に対するより好ましい置換基は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン又はフェニルであり、ここで、フェニルは、更に１〜３回、好ましくは１回、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで置換されても良い。
【００８４】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基の、一般的な及び好ましい置換基は、上に記載したＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｎ、ｍ及びＬの一般的な及び好ましい定義と組み合わせても良い。
【００８５】
従って本発明は、また、医薬（又は薬剤）として使用するための、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグに関し、そしてまた、Ｒｈｏキナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏキナーゼ媒介リン酸化に関連する疾患、即ち高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症及び緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠状動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端器官損傷）、肺線維症、肝線維症、肝不全、高血圧誘発性、非高血圧誘発性及び糖尿病性の腎症を含む腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、発作（stroke）、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、例えば神経因性疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症などの骨障害、細菌による消化管感染症、敗血症、がん発生及び進行、例えば乳房、結腸、前立腺、卵巣、脳及び肺のがん及びそれらの転移を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグの使用に関する。
【００８６】
更に本発明は、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の少なくとも１つの化合物及び／又はその薬学的に許容される塩の有効量、並びに薬学的に許容される担体、即ち１つ又はそれ以上の薬学的に許容される担体物質（又はビヒクル）及び／又は添加物（又は添加剤）を含む医薬製剤（又は医薬組成物）に関する。
【００８７】
薬剤は、例えばピル、錠剤、ラッカー錠剤（lacquered tablets）、コーティング錠、顆粒剤、ゼラチン硬カプセル剤及びゼラチン軟カプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又はエアゾール混合物の形態で、経口投与することができる。また一方、投与は直腸経由で、例えば坐剤の形態で、又は非経口的に、例えば静脈内、筋肉内若しくは皮下経由で、注射用液剤若しくは注入用液剤、マイクロカプセル剤、インプラント剤若しくはロッド剤、又は経皮的に若しくは局所的に、例えば軟膏剤、液剤若しくはチンキ剤の形態で、又は他の方法により、例えばエアゾール剤若しくは鼻スプレー剤の形態でも実施可能である。
【００８８】
本発明の薬剤は、それ自体公知で当業者によく知られた方法で製造されるが、薬学的に許容される不活性な無機及び／又は有機担体物質及び／又は添加物が式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物及び／又はその（それらの）薬学的に許容される塩及び／又はその（それらの）プロドラッグに加えて使用される。丸剤、錠剤、コーティング錠及びゼラチン硬カプセルの製造では、例えば乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを使用することが可能である。ゼラチン軟カプセル及び坐剤の担体物質は、例えば脂肪、ろう、半固体及び液体ポリオール、天然油又は硬化油などである。液剤、例えば注射用液剤、又は乳剤若しくはシロップ剤の製造に好適な担体物質は、例えば水、生理食塩水、アルコール、グリセリン、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、植物油などである。マイクロカプセル、インプラント剤又はロッド剤に好適な担体物質は、例えばグリコール酸と乳酸との共重合体である。薬剤は、通常約０.５から９０質量％の式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグを含む。薬剤中の式（Ｉ）又は（Ｉ’）の活性成分及び／又はその薬学的に許容される塩及び／又はそのプロドラッグの量は、通常約０.５から約１０００ｍｇ、好ましくは約１から約５００ｍｇである。
【００８９】
式（Ｉ）又は（Ｉ’）の活性成分及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び担体物質に加えて、薬剤は、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、着香剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポ効果を達成する物質、浸透圧を変える塩、コーティング剤又は抗酸化剤などの１つ又はそれ以上の添加物を含む。それらは、２つ又はそれ以上の式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩を含むこともできる。薬剤が２つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含む場合には、個々の化合物の選択は薬剤の特定の全体の薬理学的プロファイルを目標とすることができる。例えば、より短時間作用型の高活性化合物はより低活性の長時間作用型化合物と併用してもよい。式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物における置換基の選択に関して許容される柔軟性は、化合物の生物学的又は物理化学的性質の少なからぬコントロールを可能にし、それゆえこのような所望化合物の選択を可能にする。更に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩に加えて、薬剤は１つ又はそれ以上の他の治療的又は予防的活性成分を含むこともできる。
【００９０】
式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物を使用する場合、医師には通例で知られているように、その用量は広い限界内で変動可能であり、各個体の症例において個体の状態（condition）に適しているものでなければならない。それは、例えば使用される特定の化合物、治療しようとする疾患の性質と重症度、投与様式とスケジュール、又は急性若しくは慢性状態を治療するのか、若しくは予防を行なうのかに依存する。一般的に、約７５ｋｇの体重の成人で所望する結果を達成するための１日用量は、約０.０１から約１００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは約０.１から約５０ｍｇ／ｋｇ、特に約０.１から約１０ｍｇ／ｋｇである（各場合で体重ｋｇ当りのｍｇとして）。１日用量は分割することができ、特に比較的大量の投与のケースでは、幾つかの、例えば２、３又は４回の部分投与に分割可能である。例によって、個体の挙動に依存して、適応の１日用量から上方又は下方にずらすことが必要なこともあり得る。
【００９１】
更に、式（Ｉ）の化合物は、他の化合物、特に式Ｉの化合物から得られる他の薬剤活性成分の、製造用の合成中間体として使用することができ、その成分は、例えば置換基の導入又は官能基の修飾によって式（Ｉ）の化合物から取得することができる。
【００９２】
一般に、カップリング反応で得られる生成物中になお存在する保護基は、次いで標準操作によって除去される。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル保護基、特にアミノ基を保護する形態の１つであるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、トリフルオロ酢酸による処理で脱保護することができ、即ちアミノ基に変換することができる。既に説明したように、カップリング反応後は、官能基も好適な前駆体基から生成し得る。加えて、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物の薬学的に許容される塩又はプロドラッグへの変換も、次いで公知の方法により行うことができる。
【００９３】
一般に、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の最終化合物又は中間体を含む反応混合物は後処理され、所望の場合、生成物は次いで当業者に公知の通常の方法で精製される。例えば、合成化合物は、結晶化、クロマトグラフィー若しくは逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、又は例えば化合物のサイズ、電荷又は疎水性に基づく他の分離法などの既知の方法を用いて精製することができる。同様に、アミノ酸配列解析、ＮＭＲ、ＩＲ及び質量分析法（ＭＳ）などのよく知られた方法を、本発明の化合物を確認するのに使用することができる。
【００９４】
イソキノリン類及びイソキノリノン類は、様々な方法を経由して合成し得る。以下の一般的スキームはイソキノロン類を得る幾つかの可能な方法を説明するものであるが、本発明を限定するものではない。
【００９５】
スキーム１：
【化１４】
0005405314.tif 000015
【００９６】
好適に置換されたアルデヒド、例えば互いに独立に、好適な位置で結合したハロゲン、アルキル、アルコキシ又はハロゲンであるＸ又はＹにより置換されたアルデヒドは、例えばトルエンスルホン酸又は別の適切な酸による酸触媒下で、ＴＨＦ、クロロホルム又はトルエンのような溶媒中で、例えばアミノアセトアルデヒドのアセタールのような好適な化合物と反応させることによりイミン（ｉｉ）（ここで、Ｑ’は、例えばメチル又はエチルであってもよい）を生成させることができ、このイミンは、さらに、種々の方法によって環化してイソキノリン（ｉｉｉ）にすることができる。これは、例えば、周囲温度から１００℃の範囲の温度で、四塩化チタン、ハロゲン化第一鉄、ハロゲン化アルミニウムなどの好適なルイス酸によるルイス酸触媒反応によって、又は水素化ホウ素ナトリウムのような好適な還元剤の作用によってイミンを対応するアミンに還元し、該アミンを好適な酸クロライドとの反応によってアミド又はスルホンアミドに変換し、続いて適切なルイス酸の作用によって環化してイソキノリンにすることによって、なすことができる。次いで、イソキノリン（ｉｉｉ）自体を、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸又はその他のような好適な酸化剤の作用により、室温又は昇温下で、対応するＮ−オキシド（ｉｖ）に変換することができる。次にＮ−オキシド（ｉｖ）は、それを五塩化リンの存在下又は不存在下でオキシ塩化リンのような試薬と反応させることによって１−クロロ−イソキノリン誘導体（ｖ）に変換することができる。この誘導体（ｖ）は、それを次いで水素化ナトリウムのような好適な塩基の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はその他のような好適な溶媒中で、メタノール、エタノール又はベンジルアルコールのような様々なアルコールＱ−ＯＨと反応させることによって、好適な１−アルコキシ−誘導体に変えることができる。代替方法として、（ｖ）は、酢酸アンモニウムのような試薬と反応させることによって、イソキノリノン誘導体（ｖｉｉ）に直接変換することができる。
【００９７】
スキーム２：
【化１５】
0005405314.tif 000016
【００９８】
代替方法として、好適な３−ホルミル化又はアシル化フルオロベンゼン（ｖｉｉｉ）（ここで、ｚは、例えばＨ、又はメチル若しくはエチルのようなアルキルである）を、水素化ナトリウムのような好適な塩基の存在下で、トリエチルホスホノアセテートのような試薬と反応させることによって対応する桂皮酸エステルを得、このエステルを、続いて好適な溶媒中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのような好適な塩基の作用によって開裂して酸（ｉｘ）を生成させることによって、イソキノリノンを得ることができる。次いで、（ｉｘ）は公知の方法によって対応する酸クロリドに変換することができ、この酸クロリドは、エーテル、クロロホルム又はアセトンのような好適な溶媒中、水の存在下又は不存在下で、アジ化ナトリウムと反応させることによって酸アジドに変換することができる。次いで対応するアジドは、ジフェニルメタン又はジフェニルエーテルのような好適な溶媒中、好適な温度で反応させることによって、イソキノリノン（ｘ）に変換することができる。
【００９９】
スキーム３：
【化１６】
0005405314.tif 000017
【０１００】
上記で得られた６−フルオロ−イソキノロン、例えば（ｖｉ）は、ＤＢＵ、炭酸セシウム又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、好適なＰ1／Ｐ2置換アミノアルコール（ここで、Ｐ1／Ｐ2は、互いに独立に、例えばハロゲン、アルキル又はＢｏｃ若しくはフタロイルのような保護基である）と反応させて、対応するアルコキシ置換誘導体（ｘｉ）を得ることができる。結局のところ、この変換は合成の初期の段階で実施することができる（例えば、好適な中間体を反応させることによって）。当然ながら、これには、未保護イソキノロンの場合、塩基の存在下で、好適に置換されたアルキル又はハロゲン化ベンジルとの反応のような好適な方法によって、イソキノロン部分の窒素又は酸素の保護を必要とする場合もある。
【０１０１】
この方法に経て得られた（ｘｉ）のような生成物は、次いで遊離させるか、又は適切なアミノ官能基が存在する場合は、好適な溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で、且つモレキュラーシーブのような水吸収剤又は好適なオルトエステルの存在下で、好適なアルデヒド又はケトンと反応させることができる。このアミノ基は、例えばＢｏｃ基の酸による除去のように、初期の段階で遊離させなければならない場合もある。更に、アミノ基は、トリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下で好適な酸クロリドと反応させることによって、又はトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような塩基、及びＥＤＣ、ＰｙＢＯＰ又はＴＯＴＵのようなカップリング試薬の存在下で、好適なカルボン酸と反応させることによって、アシル化することができる。
【０１０２】
保護イソキノロンを使用する場合、所望のイソキノロン（ｘｉｉ）を遊離させるためには使用した保護基の開裂が必要である。しかしながら、この遊離は、使用されるアルデヒド／ケトン及び使用される保護基の特性に応じて、還元的アミノ化の工程の前又は後で行なうことができる。
【０１０３】
（ｘｉｉ）のようなイソキノロン誘導体は、遊離塩基として、又は例えば塩酸塩、臭化素酸塩、リン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩又はフマル酸塩のような様々な塩として得ることができる。得られた塩は、それらをイオン交換クロマトグラフィーで処理するか、又は例えばアルカリ水で処理し、その後、例えばメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル又はイソプロパノール／ジクロロメタン混合物などの好適な有機溶媒を用いて抽出し、続いて蒸発乾固するのいずれかにより、対応する遊離塩基に変換することができる。
【０１０４】
上記のイソキノリン誘導体を製造する一般的な方法は、式（Ｉ）又は（１’）の化合物の製造に容易に適合できる。以下の実施例において、本発明の化合物の製造をより詳細に概説する。
【０１０５】
従って、以下の実施例は本発明の一部であり、本発明を説明することを目的とするものであるが、本発明を限定することを目的とするものではない。
【０１０６】
当然ながら、本発明の様々な実施態様の活性に実質的に影響を与えない変更も、本明細書に開示された発明の範囲内に含まれる。
【０１０７】
ＬＣ／ＭＳ−方法：
方法Ａ：
固定相：        Col YMC Jsphere、３３×２
グラジエント：  ＡＣＮ＋０．０５％ ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ
５：９５（０分）〜９５：５（３．４分）〜９５：５（４．４分）
流速：          １ｍＬ／分
方法Ｂ:
固定相：        Col YMC Jsphere、３３×２
グラジエント：  ＡＣＮ＋０．０５％ ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ
５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３．０分）
流速：          １ｍＬ／分
方法Ｃ：
固定相：        Col YMC Jsphere ODS H80、２０×２
グラジエント：  ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ
４：９６（０分）〜９５：５（２．０分）〜９５：５（２．４分）
流速：          １ｍＬ／分
方法Ｄ：
固定相：        Col YMC Jsphere、３３×２．１
グラジエント：  Grad ＡＣＮ＋０．０８％ＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．１％ＦＡ（ギ酸）
５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３分）
流速：          １．３ｍＬ／分
方法Ｅ：
固定相：        Col YMC Jsphere、３３×２
グラジエント：  ＡＣＮ＋０．０５％ ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ
５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３．２分）
流速：          １．３ｍＬ／分
方法Ｆ：
固定相：        Col YMC-Pack Pro Jsphere、３３×２．１
グラジエント：  Grad ＡＣＮ＋０．０１％ＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．１％ＦＡ（ギ酸）
５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３分）
流速：          １．３ｍＬ／分
方法Ｇ：
固定相：        Col YMC Jsphere、３３×２．１
グラジエント：  ＡＣＮ＋０．０５％ ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ
２：９８（０分）〜２：９８（１分）〜９５：５（５分）〜９５：５（６．２５分）
流速：          １ｍＬ／分
方法Ｈ：
固定相：        Col YMC Jsphere ODS H80、２０×２
グラジエント：  ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ
７：９３（０分）〜９５：５（１．２分）〜９５：５（１．４分）
流速：          １ｍＬ／分
方法Ｉ：
固定相：        Waters XBridge C184
グラジエント：  ＡＣＮ＋０．０５％ ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ
５：９５（０分）〜５：９５（０．３分）〜９５：５（３．５分）〜９５：５（４分）
流速：          １．３ｍＬ／分
方法Ｊ：
固定相：        Col YMC Jsphere、３３×２
グラジエント：  ＡＣＮ＋０．０５％ ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ
５：９５（０分）〜５：９５（０．５分）〜９５：５（３．５分）〜９５：５（４分）
流速：          １．３ｍＬ／分
【０１０８】
（２，２−ジメトキシ−エチル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミン（１）
【化１７】
0005405314.tif 000018
４−フルオロベンズアルデヒド（１２．４ｇ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、アミノアセトアルデヒド−ジメチルアセタール（１０．５ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（１．９ｇ）をディーン・スターク装置で２時間反応させた。この溶液を冷却するにまかせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、及びブラインで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発乾固した。粗生成物をエタノール（１００ｍＬ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（１．８９ｇ）を少量ずつ加えた。一夜攪拌を継続した。後処理のため、ガスの発生が見られなくなるまで酢酸を加えた。その後、この溶液を蒸発乾固し、ジクロロメタンに溶解し、水で２回洗浄した。有機層をブラインで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発乾固した。得られた粗生成物（２０ｇ）は更に精製することなく使用した。Ｒt＝０．８６分（方法Ｂ）。検出質量：２８２．１（Ｍ−ＯＭｅ-）、２１４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１０９】
Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−（４−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−ベンゼン−スルホンアミド（２）
【化１８】
0005405314.tif 000019
(２,２−ジメトキシ−エチル)−（４−フルオロ−ベンジル)−アミン（１）（２０ｇ）をジクロロメタン（１２０ｍｌ）に溶解した。ピリジン（２０ｍｌ）を添加した。０℃で、ジクロロメタン中ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（２３．８ｇ）の溶液を滴下して加えた。反応液を室温に温まるにまかせ、変換が完了するまで攪拌を継続した。後処理のため、反応混合物を２Ｍの塩酸で２回、重炭酸ナトリウム溶液で２回、そしてブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発乾固し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物２（２２．９５ｇ）をオレンジ色の油状物質として得た。Ｒt＝１．７１分（方法Ｃ）。検出質量：３３６．１（Ｍ−ＯＭｅ-）。
【０１１０】
６−フルオロ−イソキノリン（３）
【化１９】
0005405314.tif 000020
ＡｌＣｌ3（４１．６ｇ）をジクロロエタン（４００ｍＬ）に懸濁させた。室温で、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２）（２２．９５ｇ）の溶液を加えた。室温で一夜攪拌を継続し、この溶液を氷上に注ぎ、層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、次いで有機層を合わせて重炭酸ナトリウム溶液で２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、蒸発乾固し、そして得られた粗生成物（８．７５ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物３（２．７４ｇ）を得た。Ｒt＝０．３０分（方法Ｃ）。検出質量：１４８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１１】
７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（４）
【化２０】
0005405314.tif 000021
３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを出発物質として、６−フルオロ−イソキノリン（３）の合成のために使用した反応手順と類似の方法により、標題化合物を製造した。Ｒt＝０．７７分（方法Ａ）。検出質量：１８２．１／１８４．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１２】
７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン２−オキシド（５）
【化２１】
0005405314.tif 000022
７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（４）（２５ｇ、１３７．７ミリモル）をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解した。室温でｍ−クロロ過安息香酸（７０％）（５０．９ｇ、２０６．５ミリモル）を加えて、変換が完全に達成されるまで室温で混合物を攪拌した。後処理のため、沈殿物を濾去し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。このように得られた固形物（１８．４ｇ）を、更に精製することなく使用した。Ｒt＝０．８７分（方法Ｃ）。検出質量：１９８．１／２００．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１３】
１，７−ジクロロ−６−フルオロ−イソキノリン（６）
【化２２】
0005405314.tif 000023
７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン２−オキシド（５）（２．６ｇ、１２．０ミリモル）を、ＰＯＣｌ3（４０ｍｌ）中、還流下で４時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、混合物を氷上に注いだ。水溶液をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて標題化合物（２．９１ｇ）を得、この化合物を更に精製することなく使用した。Ｒt＝２．３４分（方法Ａ）。検出質量：２１６．０／２１８．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１４】
７−クロロ−６−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７）
【化２３】
0005405314.tif 000024
１，７−ジクロロ−６−フルオロ−イソキノリン（６）（４１．１３ｇ、１９０．４ミリモル）を酢酸（６７０ｍｌ）に溶解した。酢酸アンモニウム（１４８．８ｇ、１．９０モル）を加えた後、溶液を１００℃で攪拌した。３時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に注いだ。水相をジクロロメタンで３回抽出し、有機層を合わせて飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をエチル／ヘプタンから結晶化して、所望の生成物（収量：１４．８５ｇ）を得た。母液の蒸発及びシリカゲルクロマトグラフィーにより、更に４．５ｇを得た。
沈殿物を濾過し、標題化合物（収量：９．９１ｇ）を得た。Ｒt＝１．３３分（方法Ｂ）。検出質量：１９８．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１５】
６−フルオロ−イソキノリノン（８）
【化２４】
0005405314.tif 000025
塩化チオニル（４．８ｍＬ、９０．３ミリモル、１．５当量）を、クロロホルム（４４ｍｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）中３−フルオロ珪皮酸（１０ｇ、６０．２ミリモル）の溶液に少量づつ加えた。反応混合物を還流下に２．５時間加熱した。その後、溶媒を留去して粗製酸クロリド（収量：１１．４ｇ）を得、これを更に精製することなく使用した。
【０１１６】
酸塩化物をアセトン（４５ｍＬ）に溶解した。０℃でＮａＮ3（８．０３ｇ、１２３．５ミリモル、２当量）を少量づつ加えた。その後、温度を５℃未満に保ちながら水（４１ｍＬ）を加えた。反応液を、更に１．５時間攪拌した。その後、クロロホルム（５５ｍＬ）を加えた。水（８０ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（４０ｍＬ）でこの混合物を洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過後、ジフェニルエーテル（１４ｍＬ）を加えて、（加熱せず）減圧下で大部分のクロロホルムを除去した。クロロホルム全部の除去は避けるべきである。
【０１１７】
アジド、ジフェニルエーテル及び残留クロロホルムを含む溶液を、ジフェニルエーテル（９７ｍＬ）中トリブチルアミン（１０ｍＬ）の溶液に、２６０℃で１５分以内に滴下しながら加えた。添加中に活発な反応が認められた。反応液を２６０℃で更に２０分間攪拌した。室温に冷却後、ｎ−ヘプタン（２７０ｍＬ）を加えた。沈殿した生成物を濾過し、エーテルで洗浄して、標題化合物（５．６５ｇ）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）検出質量：１６４．０（Ｈ+Ｈ+）
【０１１８】
６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（９）
【化２５】
0005405314.tif 000026
ｐ−メトキシベンジルクロリド（１６９μＬ、１.２４ミリモル、１．１当量）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中６−フルオロ−イソキノリノン（８）（２００ｍｇ、１．１３ミリモル）及びＣｓ2ＣＯ3（３６８ｍｇ、１．３６ミリモル、１.２当量）の懸濁液に加えた。混合物を２時間攪拌し、その後氷上に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥して、標題化合物（３００ｍｇ）を得た。Ｒt＝１．７６分（方法Ｂ）。検出質量：２８４．１４（Ｍ+Ｈ+）。
【０１１９】
７−クロロ−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１０）
【化２６】
0005405314.tif 000027
７−クロロ−６−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７）を出発物質として、６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（９）について記載したプロトコールに従って、標題化合物を製造した。Ｒt＝１．６６分（方法Ｃ）。検出質量：３１８．３（Ｍ+Ｈ+）。
【０１２０】
１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１１）
【化２７】
0005405314.tif 000028
７−クロロ−６−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７）（１４．７４ｇ、７４．６ミリモル）を、トルエン（１５０ｍｌ）に溶解した。炭酸銀（３０．８６ｇ、１１１．９ミリモル）及び臭化ベンジル（１５．３１ｇ、８９．５ミリモル）を加えた後、混合物を８０℃で３時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。分取型ＨＰＬＣによる最終精製により、標題化合物（１１．６３ｇ）を得た。Ｒt＝２．５１分（方法Ｂ）。検出質量：２８８．１／２９０．１（Ｍ+Ｈ+）。
【０１２１】
６−（ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１２）
【化２８】
0005405314.tif 000029
ｃｉｓ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１９ｇ、１０．２ミリモル）をジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）に溶解した。アルゴン雰囲気下で水素化ナトリウム（６０％）（８１４ｍｇ、２０．４ミリモル）を加えて、この混合物を室温で攪拌した。３０分後、ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）中１，７−ジクロロ−６−フルオロ−イソキノリン（６）（２．０ｇ、９．２６ミリモル）の溶液を加え、室温で攪拌を継続した。１時間後、ベンジルアルコール（２．０ｇ、１８．５ミリモル）及び水素化ナトリウム（６０％）（７４０ｍｇ、１８．５ミリモル）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した後８０℃で３０分間攪拌し、完全に変換を達成した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、有機層を蒸発させて、粗製中間体、ｃｉｓ−［４−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．４４ｇ）を得た。中間体を室温でメタノールに溶解し、２ＮのＨＣｌで処理した。２日間攪拌した後、水酸化ナトリウムを加えて、反応混合物をアルカリ性ｐＨに調整した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をエタノール中で攪拌した。濾液の濾過及び蒸発により固形物を得、これを分取型ＨＰＬＣにより精製した。得られたトリフルオロ酢酸塩を２ＮＨＣｌに溶解した。最終の凍結乾燥により、標題化合物（４３３ｍｇ）を塩酸塩として得た。Ｒt＝０．８９分（方法Ｂ）。検出質量：２９３．２／２９５．２（Ｍ+Ｈ+）。
【０１２２】
１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−（１,４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−イソキノリン（１３）
【化２９】
0005405314.tif 000030
ジオキサ−スピロ−［４．５］−デカン−８−オール（１．２６ｇ、８.３４ミリモル）をジメチルアセトアミド（５０ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％）（６９５．２ｍｇ、１７．４ミリモル）を加えた。室温で３０分間攪拌後、ジメチルアセトアミド（５０ｍｌ）中１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（２．０ｇ、６．９５ミリモル）の溶液を加えて、室温で攪拌を継続した。１時間後、減圧下で溶媒を除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させて、粗生成物（３．３０ｇ）を得、この粗生成物を、更に精製することなく使用した。Ｒt＝２．０５分（方法Ｃ）。検出質量：４２６．５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２３】
７−クロロ−６−（４−オキソ−シクロヘキシルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１４）
【化３０】
0005405314.tif 000031
１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イルオキシ）−イソキノリン（１３、粗生成物）（３．３０ｇ）を、室温で６ＮのＨＣｌ／アセトン（１：２）（３０ｍｌ）中で攪拌した。３時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を分取型ＨＰＬＣで精製した。Ｒt＝１．３４分（方法Ｂ）。検出質量：２９２．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２４】
７−クロロ−６−（４−オキソ−シクロヘキシルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１４）を出発物質として、以下に記載する一般手順と同様にして、以下の化合物を塩酸塩として合成した。
【０１２５】
還元的アミノ化反応の一般法：
好適なアミン（０．４６ミリモル）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解した。モレキュラーシーブ４オングストローム、トリエチルアミン（９２．３ｍｇ、０．５７ミリモル）、酢酸（２７３．８ｍｇ、４．５６ミリモル）及びケトン（１４）（０．５７ミリモル）を添加した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム溶液（８６．０ｍｇ、１．３７ミリモル）を滴下しながら加え、変換が完全に達成されるまで室温で混合物を攪拌した。いくつかのケースでは、完全な変換を達成するため、混合物を７０℃に加熱する必要があった。生成物を単離するため、溶液を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、１ＮのＮａＯＨ及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。モノ−、または得られた場合ビスアルキル化生成物を、分取型ＨＰＬＣにより精製するか、又はメタノール性ＨＣｌから沈殿させた。
【０１２６】
得られたトリフルオロアセテートを２ＮのＨＣｌ／メタノール中で攪拌し、蒸発させ、水に溶解し、凍結乾燥して、所望の生成物を塩酸塩として得た。Ｂｏｃ−保護生成物は、０．１％ＴＦＡを含んだＨＰＬＣの生成物画分の蒸発中、又はその後の２ＮのＨＣｌ／メタノール中での攪拌中に脱保護された。表１を参照。
【０１２７】
【表１】
0005405314.tif 000032
【０１２８】
【表２】
0005405314.tif 000033
【０１２９】
【表３】
0005405314.tif 000034
【０１３０】
［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）
−ｃｉｓ−シクロヘキシルアミノ］−酢酸・エチルエステル（２３）
【化３１】
0005405314.tif 000035
６−ｃｉｓ−（４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１２）（３００ｍｇ、０．９１ミリモル）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、還元的アミノ化反応の一般法に従って、グリオキシル酸エチルエステル（２５８ｍｇ、１．１４ミリモル）で処理した。完全な変換を達成するため、グリオキシル酸エチルエステル（５当量）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５当量）を３４時間に亘って少量ずつ加え、５時間反応させた後に温度を６０℃に上げ、反応を完了させた。濾過後、反応溶液を蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、１ＮのＮａＯＨ及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。そうして得られた粗生成物は、更に精製することなく次の反応に使用した。Ｒt＝０．８１分（方法Ｃ）。検出質量：３６５．４（Ｍ＋Ｈ+、メチルエステル、メタノールを溶媒として使用したため）、０．８７分。（方法Ｃ）。検出質量：３７９．４（Ｍ＋Ｈ+、エチルエステル、標題化合物）。
【０１３１】
［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ｃｉｓ−シクロヘキシルアミノ］−酢酸（２４）
【化３２】
0005405314.tif 000036
［４−（７−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−ｃｉｓ−シクロヘキシルアミノ］−酢酸エチルエステル（２３、粗生成物）（１８５ｍｇ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解した。２ＮのＮａＣＯ3−溶液（２ｍｌ）を加えた後、溶液を室温で１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を分取型ＨＰＬＣで精製し、これによりトリフルオロアセテートとして標題化合物が得られた。Ｒt＝０．９１分（方法Ｂ）。検出質量：３５１．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３２】
６−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２５）
【化３３】
0005405314.tif 000037
【０１３３】
ａ）６−フルオロ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
アセトン（８０ｍｌ）中３−フルオロ−４−メチル−珪皮酸（１０．０ｇ、５５．５ミリモル）の溶液に、０℃でアセトン（１０ｍｌ）中のトリエチルアミン（６．７４ｇ、６６．６ミリモル）を加え、続いてエチルクロロホルメート（７．８３ｇ、７２．２ミリモ
ル）を加えた。０〜５℃で２時間攪拌した後、水（９．５ｍｌ）中アジ化ナトリウム（４．０ｇ、６１．１ミリモル）の溶液を加えた。更に１時間攪拌後、反応混合物を氷水（２００ｍｌ）に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ジフェニルエーテル（４０ｍｌ）を加え、減圧下でクロロホルムを注意深く除去した。その後、残留物を予め２４５℃に加熱しておいたジフェニエーテル（５０ｍｌ）に滴下しながら加えた。添加の完了後、２３０〜２５０℃で更に１時間攪拌した。１５０℃に冷却後、反応混合物をヘプタン（２７０ｍｌ）に注ぎ、氷浴で更に冷却後、沈殿生成物を吸引により濾過し、６−フルオロ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４．１ｇ）を得た。
【０１３４】
ｂ）６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ＤＭＦ（８０ｍｌ）中６−フルオロ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（９．１７ｇ、５１．８ミリモル）の溶液に、炭酸セシウム（２０．２ｇ、６２．１ミリモル）を加え、その後４−メトキシベンジルクロリド（８．９２ｇ、５６．９ミリモル）を加えた。室温で９０分間攪拌後、反応混合物を水（６００ｍｌ）に注ぎ、１時間攪拌し、それから沈殿した生成物を吸引により単離した。母液から、ヘプタン／酢酸エチル（８０：２０）を用いたクロマトグラフィーにより、追加の生成物を単離した。生成物を合わせて酢酸エチルから再結晶化し、６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（８．３９ｇ）を得た。
【０１３５】
ｃ）６−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ジメチルアセトアミド（２０ｍｌ）中ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール・塩酸塩（１．４８ｇ、９．７５ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％）（１．９５ｇ、４８．７７ミリモル）を加え、混合物を１５分間攪拌した。続いて、ジメチルアセトアミド（３０ｍｌ）中の６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２．９０、９．７５ミリモル）を加え、反応混合物を８０℃で２日間加熱した。冷却後、混合物を氷水（３００ｍｌ）に注ぎ、沈殿した粗生成物をクロマトグラフィーにより精製した。最初に未反応の出発物質を酢酸エチル／ヘプタン（２：１）で溶離し、最後に所望の生成物を純メタノールで溶離して、６−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１．９８ｇ）を得た。
【０１３６】
ｄ）６−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２５）
６−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２．６４ｇ、６．７ミリモル）及びトリフルオロ酢酸（１５．３ｇ、１３４．５ミリモル）を、マイクロ波オーブン中、１５０℃で２時間加熱した。過剰なトリフルオロ酢酸を減圧下で留去し、残留物を１Ｍ塩酸塩（１３０ｍｌ）で希釈した。水相をジクロロメタンで３回洗浄し、その後凍結乾燥して塩酸塩を得、この塩酸塩をイソプロパノールから再結晶化した。これにより６−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２５）（１．１ｇ）を塩酸塩として得た。Ｒt＝０．９２分（方法Ｂ）。検出質量：２７３．２２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３７】
６−（ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２６）
【化３４】
0005405314.tif 000038
【０１３８】
ａ）ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキサノール
ジクロロメタン（３００ｍｌ）中のシクロヘキサノンオキシム（３０．０ｇ、０．２６５モル）に、０℃で次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４．５ｇ、０．３１８モル）をゆっくり加えた。得られた暗青色溶液を−２０℃まで冷却し、その後、１，３−シクロヘキサジエン（３１．９ｇ、０．３９８モル）を加え、青色が消えるまで混合物を冷凍庫内に５℃で２日間保管した。反応混合物をその容積の５０％まで濃縮し、その後、ジエチルエーテル（６００ｍｌ）をゆっくり加えた。一夜攪拌後、得られた沈殿物を吸引により単離し、２−オキサ−３−アザア−ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン（２９．０ｇ）を塩酸塩として得た。この物質（５．０ｇ、０．０４５モル）を、２バールの水素圧下で酸化白金（３．０ｇ、０．０１３モル）を用いて水素化した。７時間後、触媒を濾去し、４Ｍの塩酸ジオキサン溶液（２０ｍｌ）を加えた。蒸発後、残留物をイソプロパノール（３０ｍｌ）から再結晶化して、ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキサノール（３．１ｇ）を塩酸塩として得た。
【０１３９】
ｂ）６−（ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシルオキシ）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２６）
ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキサノール・塩酸塩（２.５５ｇ、１６．８ミリモル）及び６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２５、工程ｂ）（５．０ｇ、１６．８ミリモル）から、実施例２５（工程ｃ及びｄ）に記載したようにして、６−（ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシルオキシ）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩（０．９８ｇ）を製造した。Ｒt＝０．９９分（方法Ｂ）。検出質量：２７３．１８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４０】
７−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシルオキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２７）
【化３５】
0005405314.tif 000039
【０１４１】
ａ）２−（４−メトオキシ−ベンジル）−７−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中６−（ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２６、工程ｂ）（０．４ｇ、１ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（０．３１ｇ、２ミリモル）及び炭酸カルシウム（０．３５ｇ、２．５ミリモル）の溶液に、１，４−ジブロモブタン（０．２４ｇ、１．１ミリモル）を滴下しながら加えた。室温で２日間攪拌後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。乾燥及び蒸発後、残留物をクロマトグラフィーで精製し、２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１８２ｍｇ）を得た。
【０１４２】
ｂ）７−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシルオキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２７）
２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１８０ｍｇ、０．４ミリモル）を、トリフルオロ酢酸（０．９ｇ）と、マイクロ波オーブン中１５０℃で加熱した。水による後処理後、７−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを塩酸塩として得た。Ｒt＝１.０７分（方法Ｂ）。検出質量：３２７．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４３】
アミド生成の一般法：
好適なアミン（塩酸塩として）（０．６ミリモル）を無水ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中に懸濁させた。０℃に冷却後、トリエチルアミン（０．６ミリモル）及びＯ−（（エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ〕−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）（０．６ミリモル）を加えた。この溶液を、ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中対応するカルボン酸（０．６ミリモル）及びトリエチルアミン（１当量）の溶液に加えた。混合物を室温に温め、２時間攪拌した。反応の進行をＨＰＬＣにより監視し、必要に応じて追加当量のＴＯＴＵ及びトリエチルアミンを加えた。混合物を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、セライトで濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４４】
得られた生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を常温で２時間攪拌し、蒸発させ、１ＭのＨＣｌに溶解し、凍結乾燥した。最後に粗生成物を水に２回溶解し、次いで凍結乾燥により、所望の生成物を塩酸塩として得た。
【０１４５】
【表４】
0005405314.tif 000040
【０１４６】
【表５】
0005405314.tif 000041
【０１４７】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノール（３２）
【化３６】
0005405314.tif 000042
酢酸エチル（１０ｍｌ）中（１Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタ−２−エノール（Curran, et al, Tetrahedron 1997, 53, 1983-2004）（２．０ｇ、９．３３ミリモル）の溶液を、２０％水酸化パラジウム／活性炭（６６ｍｇ）を用いて処理し、この混合物を室温で水素雰囲気下（１気圧）で一夜攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物（３２）（２．０ｇ）を得た。Ｒt＝１.７２分（方法Ｃ）。検出質量：２１７．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４８】
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチルアミン（３３）
【化３７】
0005405314.tif 000043
（１Ｒ,３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノール（３２）（７２０ｍｇ、３．３３ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（２．１８ｇ、８．３２ミリモル）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、−２０℃に冷却した。その後、アゾジカルボン酸ジエチル（１．０５ｍＬ、６．６５ミリモル）を、そして３分後、ジフェニルホスホリルアジド（７１７μＬ、３．３３ミリモル）を滴下しながら加え、混合物を室温で一夜攪拌した。ジエチルエーテル及び飽和塩化ナトリウム溶液を加え、水相をジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。
粗生成物をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、ポリスチレン上のトリフェニルホスフィン（１．４７ｇ、１．８０ミリモル）（１．２ミリモル／ｇ）を加えた。水（２ｍＬ）を加えた後、反応混合物を反応が完了するまで室温で攪拌した。樹脂を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた生成物の標題化合物（３３）（２５６ｍｇ）は、以降の変換には十分に純粋なものであった。Ｒt＝１.１１分（方法Ｃ）。検出質量：２１６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４９】
（１Ｓ,３Ｓ）−３−アミノ−シクロペンタノール（３４）
【化３８】
0005405314.tif 000044
２−プロパノール（１ｍＬ）中（１Ｓ,３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチルアミン（３３）（９５ｍｇ、０．４４ミリモル）の溶液に、２Ｎの塩酸（１ｍL）を加え、混合物の変換が完全に達成されるまで室温で攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで３回洗浄し、水相を減圧下で濃縮し、凍結乾燥した、残留物を水に溶解し、さらに凍結乾燥して、（１Ｓ,３Ｓ）−３−アミノ−シクロペンタノール（３４）を塩酸塩として得た。Ｒt＝０.１３分（方法Ｃ）。検出質量：１０２．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５０】
（（１Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−シクロペンタ−２−エニルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（３５）
【化３９】
0005405314.tif 000045
テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中酢酸（１Ｓ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタ−２−エニルエステル（６３０ｍｇ、２．４６ミリモル）［市販の酢酸（１Ｓ,４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロペンタ−２−エニルエステル（Curran, et al, Tetrahedron 1997, 53, 1983-2004）のシリル化により合成］と、水（１．３ｍＬ）中アジ化ナトリウム（３２０ｍｇ、４．９１ミリモル）の溶液とを化合させることによって標題化合物を製造した。この二相性混合物に、テトラフラン（２ｍＬ）中トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１２ｍｇ、０．１２ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（２５８ｍｇ、０．９８ｍｇ）の溶液を加え、反応混合物を５０℃で６時間加熱して反応を完結した。飽和塩化ナトリウム溶液を加え、水相をエーテルで繰り返し抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（３５）（収量：４７５ｍｇ）を得た。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）  δ＝０．０９（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｄｔ，Ｊ＝３．９，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．７９（ｍ，１Ｈ），５．９２−５．９５（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｄｔ，Ｊ＝１．８，５．４  Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５１】
（１Ｓ,４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタ−２−エニルアミン（３６）
【化４０】
0005405314.tif 000046
（（１Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−シクロペンタ−２−エニルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（３５）（９３５ｍｇ、３．９０ミリモル）をテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（１．１３ｇ、４．２９ミリモル）を加えた。水（２ｍＬ）を加えた後、反応混合物を反応が完了するまで室温で攪拌した。飽和塩化ナトリウム溶液を加え、層を分離し、有機層を減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（３６）（８９０ｍｇ）を得た。Ｒt＝１.０２分（方法Ｃ）。検出質量：２１４．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５２】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチルアミン（３７）
【化４１】
0005405314.tif 000047
【０１５３】
方法Ａ
メタノール（２ｍＬ）中（（１Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−シクロペンタ−２−エニルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（３５）（１３５ｍｇ、０５６ミリモル）の溶液に、５％パラジウム／活性炭（６０ｍｇ）を加え、室温で一夜、水素雰囲気下（１気圧）で懸濁液を攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（３７）（９８ｍｇ）を得た。Ｒt＝１.１５分（方法Ｃ）。検出質量：２１６．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５４】
方法Ｂ
エタノール（４ｍｌ）中（１Ｓ,４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタ−２−エニルアミン（３６）（３３０ｍｇ、１．５５ミリモル）の溶液を、５％パラジウム／活性炭（１６４ｍｇ）で処理し、混合物を室温で５時間、水素雰囲気下（１気圧）で攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させて、以後の変換に十分な純度を有する標題化合物（２２７ｍｇ）を得た。
【０１５５】
（１Ｓ，３Ｓ）−アミノ−シクロペンタノール（３８）
【化４２】
0005405314.tif 000048
（１Ｒ,３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチルアミン（３７）（４８６ｍｇ、２．２６ミリモル）を出発物質として、（１Ｓ,３Ｓ）−３−アミノ−シクロペンタノール（３４）について記載したプロコールに従って、標題化合物を塩酸塩として製造した。Ｒt＝０．１４分（方法Ｃ）。検出質量：１０２．３（Ｍ+Ｈ+）。
【０１５６】
２−（４−メトキシ−ベンジル）−６−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロペンチルオキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３９）
【化４３】
0005405314.tif 000049
水素化ナトリウム（９５％）（１０６ｍｇ、４．２０ミリモル）をジメチルアセトアミド（３ｍＬ）に懸濁させ、ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に溶解した（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロペンタノール（３４）（１９３、１．４０ミリモル）を滴下しながら加えた。１時間後、別のジメチルアセトアミド（３ｍＬ）に溶解した２−（４−メトキシ−ベンジル）−６−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（９）（４０２ｍｇ、１．４２ミリモル）を加えた。反応が完了するまで反応混合物を８０℃で攪拌した。この混合物を水に注ぎ、ジクロロメタン及び２−プロパノール（３：１）の混合物で３回抽出し、有機層を合わせて蒸発させた。水を加え、粗生成物を凍結乾燥して、残留しているジメチルアセトアミドを除去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（２５０ｍｇ）を得た。Ｒt＝１．２０分（方法Ｅ）。検出質量：３６５．２（Ｍ+Ｈ+）。
【０１５７】
３９の合成について記載したのと同じ手順により、対応する２−（４−メトキシ−ベンジル）−６−フルオロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン及び３−アミノ−シクロペンタノールを用いて、以下の３つの生成物を得た（表３）。
【０１５８】
【表６】
0005405314.tif 000050
【０１５９】
６−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロペンチルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４３）
【化４４】
0005405314.tif 000051
２−（４−メトキシ−ベンジル）−６−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロペンチルオキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３９）（１２５ｍｇ、０．３４ミリモル）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、マイクロ波オーブン中１５０℃で３時間加熱した。メタノールを加え、反応混合物を蒸発させた。この溶液を１ＮのＨＣｌに溶解し、ジクロロメタンで３回抽出した。ジクロロメタン層を合わせて１ＮのＨＣｌで２回抽出し、ＨＣｌ層を合わせて凍結乾燥した。残留物を水に溶解し、再び凍結乾燥し、６−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−シクロペンチルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４３）（４２ｍｇ）を塩酸塩として得た。Ｒt＝０．８６分（方法Ｅ）。検出質量：２４５．１（Ｍ+Ｈ+）。
【０１６０】
４３の合成について記載したのと同じ手順により、対応する２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン類を出発物質として、以下の３つの生成物を塩酸塩として得た（表４）。
【０１６１】
【表７】
0005405314.tif 000052
【０１６２】
６−（ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘプチルオキシ）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン
−１−オン（４７）
【化４５】
0005405314.tif 000053
【０１６３】
ａ）ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘプタノール
塩化メチレン（２４０ｍｌ）中シクロヘキサノンオキシム（１６．８ｇ、０．１４９モル）の溶液に、０℃で次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．４ｇ、０．１７８モル）をゆっくり加えた。得られた暗青色溶液を−２０℃に冷却し、その後、エタノール（３０ｍｌ）及び１，３−シクロヘプタジエン（２０．０ｇ、０．２１２ミリモル）を加え、この混合物を、暗青色が消えるまで５℃で２日間冷凍庫内に保管した。反応混合物をイソプロパノール（３０ｍｌ）に加え、その後、ジエチルエーテル（３００ｍｌ）に加え、３時間攪拌した後、得られた沈殿物を吸引により単離して、６−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナ−８−エン・塩酸塩（１８．６ｇ）を得た。この物質（９．０ｇ、０．０７２モル）を、５バールの水素雰囲気下でパラジウム／活性炭を用いて水素化した。変換が終了した後、触媒を濾去し、４Ｍの塩酸ジオキサン溶液（３０ｍｌ）を加えた。蒸発後、残留物をイソプロパノール（２０ｍｌ）及び（ジエチルエーテル）（５００ｍｌ）から再結晶し、ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘプタノール（７．５ｇ）を塩酸塩として得た。
【０１６４】
ｂ）６−（ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘプチルオキシ）−２−（メトキシ−ベンジル）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）中ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘプタノール（２２３ｍｇ、１．３５ミリモル）の溶液を、８０％水素化ナトリウム（２４２ｍｇ、８．１ミリモル）と共に室温で１５分間攪拌した。その後、ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）中６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２５、工程ｂ）（０.４ｇ、１．３５ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を８０℃で８時間加熱し、その後、更にｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘプタノール及び水素化ナトリウム（それぞれ、当初量の３０％）を加えた。８０℃で更に８時間後、反応混合物を水に加え、ジクロロメタンで抽出した。粗生成物をジクロロメタン／メタノール（１００：０〜９７：３）を用いたクロマトグラフィーにより精製し、６−（ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘプチルオキシ）−２−（メトキシ−ベンジル）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１３４ｍｇ）を得た。
【０１６５】
ｃ）６−（ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘプチルオキシ）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４７）
６−（ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘプチルオキシ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１３０ｍｇ、０．３２ミリモル）をトリフルオロ酢酸（７３０ｍｇ、６．４ミリモル）に溶解し、混合物をマイクロ波オーブン中、１５０℃で２時間加熱した。その後、過剰なトリフルオロ酢酸を減圧下で留去し、残留物を水で希釈し、この溶液をアルカリ性とした。ジクロロメタンで抽出後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ、６−（ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘプチルオキシ）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４７）（２４ｍｇ）を得た。Ｒt＝０．９６分（方法Ｂ）。検出質量：２８７．３（Ｍ+Ｈ+）。
【０１６６】
７−クロロ−６−（ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘプチルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４８）
【化４６】
0005405314.tif 000054
６−（ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘプチルオキシ）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４７）の合成について記載したのと同様の方法で、ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘプタノール・塩酸塩（４７、工程ａ）及び７−クロロ−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１０）を用いて、標題化合物を塩酸塩として得た。Ｒt＝１.０５分（方法Ｂ）。検出質量：３０７.１２（Ｍ+Ｈ+）。
【０１６７】
６−（ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘプチルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４９）
【化４７】
0005405314.tif 000055
６−（ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘプチルオキシ）−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４７）の合成について記載したのと同様の方法で、ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘプタノール・塩酸塩（４７、工程ａ）及び６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（９）を用いて、標題化合物を塩酸塩として得た。Ｒt＝０.８１分（方法Ｃ）。検出質量：２７３.２（Ｍ+Ｈ+）。
【０１６８】
３−アミノ−シクロブタノール（５０）
【化４８】
0005405314.tif 000056
エタノール（２０ｍｌ）中（３−オキソ−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．００ｇ、１０．８ミリモル）の０℃の冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２０４ｍｇ、５．４０ミリモル）を少量ずつ加えた。変換が完全に達成されるまで、室温で反応混合物を攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで処理した。相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、粗製の（３−ヒドロキシ−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。Ｒt＝０.７６分（方法Ｃ）。検出質量：１３２.２（Ｍ−ｔＢｕ+Ｈ+）。
【０１６９】
粗製のアルコールをジクロロメタン（９０ｍL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１１ｍL）を加えた。室温で一夜攪拌し、２Ｎの塩酸（１００ｍｌ）を加え、相を分離し、減圧下で水相を濃縮した。残留物を水に２回溶解し、続いて凍結乾燥して、ジアステレオマーの混合物として、標題化合物（５０）（９８０ｍｇ）を塩酸塩として単離した。Ｒt＝０.１９分（方法Ｃ）。検出質量：８８.３５（Ｍ+Ｈ+）。
【０１７０】
３−（１−ベンジルオキシ−７−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロブチルアミン（５１）
【化４９】
0005405314.tif 000057
ジメチルアセトアミド（１６ｍｌ）中水素化ナトリウム（６０％）（４５９ｍｇ、１１．５ミリモル）の懸濁液に、ジメチルアセトアミド（８ｍｌ）中３−アミノ−シクロブタノール（５０）（３３３ｍｇ、３．８２ミリモル）の溶液を加えた。室温で６０分攪拌後、ジメチルアセトアミド（１６ｍｌ）中１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１１）（１．００ｇ、３．４８ミリモル）の溶液を加え、最初は室温で、次いで５０℃で２時間攪拌を継続して、反応を完結させた。水を加えて反応をクエンチし、反応混合物をジクロロメタンと２−プロパノール（３：１）の混合液を用いて３回抽出した。有機層を合わせて蒸発させ、水を加え、粗生成物を凍結乾燥して、残存するジメチルアセトアミドを除去した。得られた粗生成物をシルカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（５１）（３７７ｍｇ）をジアステレオマーの混合物として得た。Ｒt＝０.８５分（方法Ｈ）。検出質量：３５５．１（Ｍ+Ｈ+）。
１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１１）及び対応する（３−アミノ−シクロブチル）−メタノール類を用いて、化合物５１の合成について記載したのと同じ手順により、以下の２つの生成物を得た。
【０１７１】
【表８】
0005405314.tif 000058
【０１７２】
６−（３−アミノ−シクロブトキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５４）
【化５０】
0005405314.tif 000059
２−プロパノール（８ｍｌ）中３−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロブチルアミン（５１）（３７７ｍｇ、１．０６ミリモル）の溶液を２Ｎの塩酸水溶液（８ｍL）で処理し、変換が完了するまで攪拌した。反応混合物を蒸発させ、水から２回凍結乾燥し、そして２−プロパノールから再結晶した。ジアステレオマーの分離不能な混合物として、標題化合物（１９５ｍｇ）を塩酸塩として単離することができた。Ｒt＝１．９２分（方法Ｇ）。検出質量：２６５.１（Ｍ+Ｈ+）。
【０１７３】
６−（３−アミノ−シクロブトキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５４）の合成について記載したのと同じ手順により、３−アミノシクロブタノール（５０）の対応するシス−異性体及びトランス−異性体を用いて、純粋なシス−異性体及びトランス−異性体を塩酸塩として、それぞれ得ることができた。シス−異性体（５４ａ）：Ｒt＝１．８５分（方法Ｉ）。検出質量：２６５.１（Ｍ+Ｈ+）；トランス−異性体（５４ｂ）：Ｒt＝１．９０分（方法Ｉ）。検出質量：２６５.１（Ｍ+Ｈ+）。
【０１７４】
ｃｉｓ−６−（３−アミノ−シクロブチルメトキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５５）
【化５１】
0005405314.tif 000060
化合物５４について記載したようにして、ｃｉｓ−６−（３−アミノ−シクロブチルメトキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５２）（７５６ｍｇ、２．０５ミリモル）を出発物質として、ｃｉｓ−６−（３−アミノ−シクロブチルメトキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５５）（４６０ｍｇ）を塩酸塩として得た。Ｒt＝１．９１分（方法Ｉ）。検出質量：２７９．１（Ｍ+Ｈ+）。
【０１７５】
ｔｒａｎｓ−６−（３−アミノ−シクロブチルメトキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５６）
【化５２】
0005405314.tif 000061
化合物５４について記載したようにして、ｔｒａｎｓ−６−（３−アミノ−シクロブチルメトキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５３）（７７８ｍｇ、２．１１ミリモル）を出発物質として、ｔｒａｎｓ−６−（３−アミノ−シクロブチルメトキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５６）（３５３ｍｇ）を塩酸塩として得た。Ｒt＝１．８７分（方法Ｉ）。検出質量：２７９．２（Ｍ+Ｈ+）。
【０１７６】
ｃｉｓ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロオクタノール（５７）
【化５３】
0005405314.tif 000062
イミダゾール（２１．４ｇ、３１２ミリモル）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３４．５ｇ、２２９ミリモル）及びＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中ｃｉｓ−１，５−シクロオクタンジオールの溶液に加えた。反応混合物を２時間攪拌した後水でクエンチし、続いて酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物（２６．０ｇ）を無色の油状物質として得た。Ｒt＝３．００分（方法Ｊ）。検出質量：２５９．２（Ｍ+Ｈ+）。
【０１７７】
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロオクタノン（５８）
【化５４】
0005405314.tif 000063
攪拌中のジクロロメタン（５０ｍＬ）中オキサリルクロリド（３．７ｇ、２９ミリモル）の溶液に、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中ジメチルスルホキシド（４．５ｇ、５８ミリモル）の溶液を、−７８℃で滴下しながら加えた。溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、その後、温度を−７８℃に保ちながら、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｃｉｓ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロオクタノール（５７）（５．０ｇ、１９．３ミリモル）を滴下しながら加えた。３０分攪拌後、トリエチルアミン（９．８ｇ、９７ミリモル）を滴下しながら加え、温度を−３０℃に温まるにまかせた。更にジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、この溶液を−３０℃で１時間攪拌した。攪拌しながら飽和塩化アンモニウム溶液（３００ｍＬ）を少しずつ加え、その後有機層を分離した。有機相を更に塩化アンモニウムで洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、所望の生成物（５．０ｇ）を黄色の油状物質として得、これを更に精製することなく使用した。Ｒt＝１．９６分（方法Ｃ）。検出質量：２５７．３（Ｍ+Ｈ+）。
【０１７８】
５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロオクチルアミン（５９）
【化５５】
0005405314.tif 000064
チタンイソプロポキシド（１１．０ｇ、３８．６ミリモル）を、２Ｍのアンモニアエタノール溶液（４８．３ｍＬ、９６．５ミリモル）中５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロオクタノン（５８）（５．０ｇ、１９．３ミリモル）の溶液に加え、６時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、２９ミリモル）を加えた後、混合物を室温で４日間攪拌した。２Ｍのアンモニア水溶液（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。白色沈殿物を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、ジアステレオマーの混合物として５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロオクタチルアミン（５９）（４．５ｇ）を黄色の油状物質として得、これを更に精製することなく使用した。Ｒt＝２．１４分（方法Ｊ）。検出質量：２５８．２（Ｍ+Ｈ+）。
【０１７９】
５−アミノ−シクロオクタノール（６０）
【化５６】
0005405314.tif 000065
２Ｎの塩酸水溶液（３５ｍＬ）を、２−プロパノール（３５ｍＬ）中５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロオクチルアミン（５９）（３．５ｇ、１３．６ミリモル）の溶液に加え、得られた溶液を室温で一夜攪拌した。イソプロパノールを減圧下で除去し、得られた水溶液をｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。水層を凍結乾燥することにより、ジアステレオマー混合物として粗製５−アミノ−シクロオクタノール（６０）（２．７ｇ）を塩酸塩として得、これを更に精製することなく使用した。Ｒt＝０．１８分（方法Ｃ）。検出質量：１４４．２（Ｍ+Ｈ+）。
【０１８０】
５−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロオクチルアミン（６１）
【化５７】
0005405314.tif 000066
３−（１−ベンジルオキシ−７−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロブチルアミン（５１）について記載したプロトコールに従い、１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１１）（０．８ｇ、２．７８ミリモル）、水素化ナトリウム（６０％）（４１７ｍｇ、１４．４ミリモル）及び５−アミノ−シクロオクタノール（６０）（０．６３ｇ、３．５ミリモル）を出発物質として、標題化合物（１．３ｇ）を合成した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝１００：７：０．７５）により精製し、所望の生成物（０．３５ｇ）をジアステレオマー混合物として得た。Ｒt＝１．４１分（方法Ｃ）。検出質量：４１３．１（Ｍ+Ｈ+）。
【０１８１】
６−（５−アミノ−シクロオクチルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６２）
【化５８】
0005405314.tif 000067
化合物５４の製造について記載した方法を用い、５−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロオクチルアミン（６１）（０．２２ｇ、０．５４ミリモル）を出発物質として、６−（５−アミノ−シクロオクチルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６２）（１２４ｍｇ）を塩酸塩として得た。Ｒt＝１．８５分（方法Ｉ）。検出質量：３２１．１（Ｍ+Ｈ+）。
【０１８２】
１−アリル−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロオクチルアミン（６３）
【化５９】
0005405314.tif 000068
７Ｎのアンモニアメタノール溶液（８．４ｍＬ、５８．５ミリモル）中５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）シクロオクタノン（１．５ｇ、５．８５ミリモル）の溶液を予め室温で１５分間攪拌した後、この溶液に２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−(ジオキサ)−ボロラン（１．７ｍＬ、９．３６ミリモル）を滴下しながら加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）に再溶解した。その後、１ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を滴下しながら加え、得られた２相性混合物を３０分間攪拌した。層を分離し、水層をジエチルエーテルで洗浄し、水酸化ナトリウムを添加してｐＨをｐＨ９に調整した。その後、この懸濁液を、ジクロロメタンと２−プロパノールの３：１混合液で抽出し、有機抽出物を合わせて減圧下で濃縮し、標題化合物（０．８９ｇ）をジアステレオマー混合物として得た。Ｒt＝０．４４分、０．４９分（方法Ｃ）。検出質量：１８４．３（Ｍ+Ｈ+）。
【０１８３】
５−アミノ−５−プロピル−シクロオクタノール（６４）
【化６０】
0005405314.tif 000069
メタノール（１５ｍＬ）中１−アリル−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロオクチルアミン（６３）（８９５ｍｇ、４．８８ミリモル）の溶液を、１０％パラジウム／活性炭（５２ｍｇ）で処理し、混合物を水素雰囲気下（１気圧）に室温で一夜攪拌した。濾過により触媒を除去し、濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物（６４）（０．７９４ｇ）を得た。Ｒt＝０．５６分、０．６２分（方法Ｃ）。検出質量：１８６．３（Ｍ+Ｈ+）。
【０１８４】
５−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−プロピル−シクロオクチルアミン（６５）
【化６１】
0005405314.tif 000070
３−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−シクロブチルアミン（５１）について記載したプロトコールに従い、１−ベンジルオキシ−７−クロロ−６−フルオロ−イソキノリン（１１）（１．１１ｇ、３．８６ミリモル）、水素化ナトリウム（６０％）（５１４ｍｇ、１２．９ミリモル）及び５−アミノ−５−プロピル−シクロオクタノール（６４）（７９４ｍｇ、４．２９ミリモル）を出発物質として、標題化合物（５７２ｍｇ）をジアステレオマー混合物として得た。Ｒt＝１．５２分、１．５６分（方法Ｃ）。検出質量：４５３．３（Ｍ+Ｈ+）。
【０１８５】
６−（ｃｉｓ−５−アミノ−５−プロピル−シクロオクチルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン及び６−（ｔｒａｎｓ−５−アミノ−５−プロピル−シクロオクチルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６６／６７）
【化６２】
0005405314.tif 000071
化合物５４の製造について記載した方法を用い、５−（１−ベンジルオキシ−７−クロロ−イソキノリン−６−イルオキシ）−１−プロピル−シクロオクチルアミン（６５）（３９６ｍｇ、０．８７ミリモル）を出発物質として、６−（５−アミノ−５−プロピル−シクロオクチルオキシ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを塩酸塩として得た。混合物を、分取型ＨＰＬＣを介する分離及び残留物の２ＮのＨＣｌ及び水からの凍結乾燥により、純粋なジアステレオマー６６及び６７（それぞれ、１８２ｍｇ及び８６ｍｇ）が得られた。立体異性体１（６６）：Ｒt＝２．３１分（方法Ｉ）。検出質量：３６３．２（Ｍ+Ｈ+）、３４６．２（Ｍ−ＮＨ3+Ｈ+）。立体異性体２（６７）：Ｒt＝２．５２分（方法Ｇ）。検出質量：３６３．２（Ｍ+Ｈ+）、３４６．２（Ｍ−ＮＨ3+Ｈ+）。２つの誘導体の相対立体化学を任意に割り付けた。
【０１８６】
化合物１５から２２の合成について記載した還元的アミノ化反応の一般法により、対応するイソキノリノン類及びアルデヒド又はケトンを用いて、以下の化合物を塩酸塩として得た（表６）。
【０１８７】
【表９】
0005405314.tif 000072
【０１８８】
【表１０】
0005405314.tif 000073
【０１８９】
【表１１】
0005405314.tif 000074
【０１９０】
Ｒｈｏキナーゼ阻害の測定
Ｒｈｏキナーゼ阻害を測定するために、ＩＣ50値を以下のプロトコールに従って測定した。
【０１９１】
活性ヒト組換えＲＯＣＫ  ＩＩ（Ｎ−末端Ｈｉｓ６標識組換えヒトＲＯＣＫ−ＩＩ残基１１−５５２）は、Upsate Ltd.社（Dundee、英国）から購入した。ペプチド基質、フルオレセイン−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＣＯＯＨはJPT Peptide Technologies社（Berlin、ドイツ）から入手した。アデノシン−５′−三リン酸（ＡＴＰ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（Ｈｅｐｅｓ）、Ｂｒｉｊ−３５及びジチオスレイトール（ＤＴＴ）は、Sigma‐Aldrich社（Munich、ドイツ）から購入した。トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（Ｔｒｉｓ）、塩化マグネシウム、ＮａＯＨ、１ＭのＨＣｌ及びＥＤＴＡはMerck Biosciences社（Darmstadt、ドイツ）から入手した。「完全」プロテアーゼ阻害剤は、Roche Diagnostics社（Mannheim、ドイツ）からのものであった。
【０１９２】
試験化合物を、緩衝液１（２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.４、５ｍＭのＭｇＣｌ2、２ｍＭのＤＴＴ、０．０２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ及び３％ＤＭＳＯ）中で適切な濃度に希釈した。ＲＯＣＫ  ＩＩ酵素は、緩衝液２（２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７.４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２ｍＭのＤＴＴ及び０．０２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ）中で１００ｎｇ／ｍｌの濃度に希釈した。ペプチド基質及びＡＴＰを緩衝液２中で、それぞれ３μＭ及び１２０μＭの濃度に希釈した。２．２μｌの化合物を、３８４ウェルの小容量マイクロタイタープレート（Greiner社（Bio‐One、Frickenhausen、ドイツ)）中で２μｌの希釈酵素と混合し、そしてペプチド基質とＡＴＰを含有する２μｌの溶液の添加によって酵素反応を開始した。３２℃で６０分インキュベーションした後、１００ｍＭのＨｅｐｅｓ−ＮａＯＨ、ｐＨ７.４、０．０１５％（ｖ／ｖ）Ｂｒｉｊ−３５、４５ｍＭのＥＤＴＡ及び０．２２７％のチップコーティング試薬１（Caliper Lifescience Inc社（Hopkinton、ＭＡ））を含有する溶液（２０μｌ）の添加により反応を停止した。次いで基質ペプチドのリン酸化を、基本的にPommereau et al (J.Biomol. Screening 9 (5), 409-416, 2004)によって記述された通りCaliper 3000装置で検出した。分離条件は以下の通りである：圧力−１.３ｐｓｉ、上流電圧−１５６２Ｖ、下流電圧−５００Ｖ、試料シップ時間−２００ｍｓ。陽性対照（化合物の代わりに緩衝液１）及び陰性対照（化合物の代わりに緩衝液１及びＲＯＣＫ  ＩＩの代わりに緩衝液２）を各プレートで並列に作動させた。
【０１９３】
以下の生成物／化合物を、上記実施例で得られたそれぞれの形態（塩又は遊離塩基）を用いることによって上記のアッセイで試験し、以下の活性が測定された。
【表１２】
0005405314.tif 000075
【０１９４】
得られた活性は、以下のようにＩＣ50の負の１０を底とする対数（ｐＩＣ50）で表示される。
＋：                       ｐＩＣ50  ≦  ３.０
＋＋：          ３.０  ≦  ｐＩＣ50  ＜  ４.０
＋＋＋：        ４.０  ≦  ｐＩＣ50  ＜  ５.０
＋＋＋＋：      ５.０  ≦  ｐＩＣ50  ＜  ６.０
＋＋＋＋＋：    ６.０  ≦  ｐＩＣ50