(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１３】
0005405592.tif 000057
（式中、
ｍは、０であり；
ｎは、０であり；
ｐは、０〜４であり；
ｑは、０であり；
Ｒ１は、
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；または
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、
場合により、それぞれ独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；アルコキシアルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルスルホニルアルコキシ；ヒドロキシアルキル；またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシから選択される置換基（１個または複数）で１または２回置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、
水素であり；
Ｒ６は、独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニル部分が場合によりＣ１−６アルキルで置換されているフェニルスルホニル；ニトリル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；モルホリニル；モルホリニル−Ｃ１−６アルキル；ピペラジニル；ピペリジニルオキシ；アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；またはニトロであるか；あるいは、２つの隣接する置換基が、Ｃ１−２アルキレンジオキシまたはハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成してもよく；
Ａは、ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル、ピロリジニル、トリアゾリル；テトラゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；ピリジニル；モルホリニル、ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル（それぞれ、場合により、それぞれ独立してＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル；ハロ；ハロ−Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−６−アルキルスルホニル−Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−６−アルキルスルファニル−Ｃ１−６−アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；またはオキソから選択される基（１個または複数）で１、２、または３回置換されている）から選択される）で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
ｍが、０であり；
ｎが、０であり；
ｐが、０〜４であり；
ｑが、０であり；
Ｒ１が、
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；または
ヒドロキシＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２が、
場合により、それぞれ独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；アルコキシアルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルスルホニルアルコキシ；ヒドロキシアルキル；またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシから選択される置換基（１個または複数）で１または２回置換されているフェニルであり；
Ｒ３が、
水素であり；
Ｒ６が、独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニル部分が場合によりＣ１−６アルキルで置換されているフェニルスルホニル；ニトリル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；モルホリニル；モルホリニル−Ｃ１−６アルキル；ピペラジニル；ピペリジニルオキシ；アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；またはニトロであるか；あるいは、２つの隣接する置換基が、Ｃ１−２アルキレンジオキシまたはハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成してもよく；
Ａが、ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル、ピロリジニル、トリアゾリル；テトラゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；ピリジニル；モルホリニル、ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル（それぞれ、場合により、それぞれ独立してＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル；ハロ；ハロ−Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−６−アルキルスルホニル−Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−６−アルキルスルファニル−Ｃ１−６−アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；またはオキソから選択される基（１個または複数）で１、２、または３回置換されている）から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３及びＲ１が水素である、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
ｐが１または２である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がフルオロで１または２回置換されているフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、水素；ハロ；またはメチルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
ｐが１であり、Ｒ６がメチルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、ピリジニル；トリアジニル、ピリミジニル；ピラジニル；またはピリダジニルから選択され；それぞれ、場合により、メチル；エチル；プロピル；２−ヒドロキシエチル；２−ヒドロキシ−プロピル；オキソ；２，３−ジヒドロキシ−プロピル；または２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピルで１または２回置換されている、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、ピロール−１−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル；１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１Ｈ−ピラゾール−３−イル；５−メチル−ピリジン−２−イル；１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２−イソブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル；６−メチル−ピリジン−３−イル；ピラゾール−１−イル；２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル；２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル；５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル；４，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル；３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル；５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；１，５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；３−メチル−イソオキサゾール−５−イル；３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル；４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル；４−メチル−ピラゾール−１−イル；５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル；２−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル；４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル；４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；５−メチル−イソオキサゾール−３−イル；１−（２−メトキシ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；ピラジン−２−イル；６−メチル−ピリダジン−３−イル；５−メチル−ピラジン−２−イル；ピロリジン−１−イル；モルホリン−４−イル；４−（２−メトキシ−エチル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；４−メチル−イミダゾール−１−イル；１−（エトキシカルボニルメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；ピリミジン−２−イル；ピリミジン−５−イル；２−メチル−ピリミジン−４−イル；５−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；チアゾール−４−イル；２−メチル−チアゾール−４−イル；ピリジン−４−イル；４−エチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；［１，２，４］トリアゾール−４−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；３−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；６−メチル−ピラジン−２−イル；４−メチル−ピリミジン−２−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピラジン−２−イル；５−メチル−１−（ヒドロキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル；６−メトキシ−ピリダジン−３−イル；１−［（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；４−エチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル；１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル；１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル；または１−（２−アセトキシ−３−メトキシ）−プロピル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；または４−エチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が式II：
【化１４】
0005405592.tif 000058
（式中、
ｐは０〜３であり；
Ｒ６は、水素；Ｃ１−６アルキル；またはハロであり；
Ｒ７は、水素またはハロであり；
各Ｒ１１は、独立して：ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；またはニトリルであり；
ＲａはＲ１であり；
Ａ及びＲ１は、請求項１〜１０いずれか一項に記載の通りである）で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
ｐが１であり、Ｒ１１がハロである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６がメチルである、請求項１１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
（ａ）薬学的に許容しうる担体；及び
（ｂ）請求項１記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１５】
関節炎の処置で使用するための請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｐ２Ｘプリンレセプターに関連する疾患を処置するために有用な化合物、より具体的には、自己免疫及び炎症性の疾患を処置するために使用可能なＰ２Ｘ７モジュレーターに関する。
【０００２】
Ｐ２Ｘプリンレセプターは、７つのサブタイプを有するＡＴＰ活性化イオンチャネル型レセプターである。Ｐ２Ｘ７レセプターのサブタイプ（Ｐ２Ｚレセプターとしても公知である）は、マスト細胞、末梢マクロファージ、リンパ球、赤血球、繊維芽細胞及び表皮のランゲルハンス細胞にみられる、リガンド開口型イオンチャネルである。このような免疫系細胞上のＰ２Ｘ７レセプターが活性化されると、インターロイキン−１βを放出する (Solle et al., J. Biol. Chemistry 276,125-132, (2001))。Ｐ２Ｘ７レセプターは、中枢神経系内の小膠細胞、シュワン細胞及び星状細胞でもみられる（Donnelly-Roberts et al., Br. J. Pharmacol. 151, 571-579 (2007)）。Ｐ２Ｘ７のアンタゴニストは、Ｐ２Ｘ７媒介性ＩＬ−１β放出及びＰ２Ｘ７媒介性カチオン流出をブロックすることが示されている（Stokes et al., Br. J. Pharmacol. 149, 880-887 (2006)）。Ｐ２Ｘ７レセプター欠損マウスは、機械的刺激及び熱刺激に対して炎症性及び神経因性の過敏症を示さない（Chessell et al., Pain 114, 386-396 (2005)）。したがって、Ｐ２Ｘ７は、炎症反応（Ferrari et al., J. Immunol. 176, 3877-3883 (2006)）、ならびに慢性疼痛の発症及び持続（Honore et al., J. Pharmacol. Ex. Ther. 319, 1376-1385 (2006b)）において何らかの役割を有していると考えられる。
【０００３】
したがって、Ｐ２Ｘ７レセプターのモジュレーターは、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏症、敗血症性ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、糖尿病及びクローン病などの病状の処置において有用性を有する可能性がある。また、Ｐ２Ｘ７モジュレーターは、慢性疼痛、神経因性疼痛、ならびに炎症過程及び変性状態に関連する疼痛を含む疼痛を処置するためにも有用であり得る。
【０００４】
したがって、Ｐ２Ｘ７レセプターのアンタゴニストを含む、Ｐ２Ｘレセプターのモジュレーターとして作用する化合物に加えて、Ｐ２Ｘ７によってメディエーションされる疾患、症状及び障害を処置する方法が必要とされている。本発明は、他の要求に加えてこれらの要求も満たす。
【０００５】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005405592.tif 000002
（式中、
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０〜４であり；
ｑは、０または１であり；
Ｒ１は、
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；または
アミノカルボニル−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているヘテロアリール；
Ｃ３−６シクロアルキル；または
Ｃ１−６アルキルであり；  Ｒ３は、
水素；
Ｃ１−６アルキル；
アルキルカルボニルアルキル；または
アルコキシカルボニルアルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、
水素；または
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニル部分が場合によりＣ１−６アルキルで置換されているフェニルスルホニル；ニトリル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；モルホリニル；モルホリニル−Ｃ１−６アルキル；ピペラジニル；ピペリジニルオキシ；アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；またはニトロであるか；あるいは、２つの隣接する置換基が、Ｃ１−２アルキレンジオキシまたはハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成してもよく；
Ａは、場合により置換されている５または６員ヘテロアリール環である）で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００６】
また、本発明は、前記化合物を含む薬学的組成物、前記化合物を使用する方法、及び前記化合物を調製する方法を提供する。
【０００７】
定義
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願で使用される以下の用語は、以下に示す定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上特に断りのない限り、複数の対象を含むことに留意しなければならない。
【０００８】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有する、炭素原子及び水素原子のみからなる、一価の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどを含むが、これらに限定されない。  
【０００９】
「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、または少なくとも１個の二重結合を含む３〜６個の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素基、例えばエテニル、プロペニルなどを意味する。
【００１０】
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子の直鎖一価炭化水素基、または少なくとも１個の三重結合を含む３〜６個の炭素原子の分岐鎖一価炭化水素基、例えばエチニル、プロピニルなどを意味する。
【００１１】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子の分岐鎖飽和二価炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００１２】
「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」は、互換的に用いることができ、式−ＯＲ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキル部分である）で示される部分を意味する。アルコキシ部分の例はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを含むが、これらに限定されない。
【００１３】
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−（式中、Ｒａは本明細書において定義される通りのアルキルであり、Ｒｂは本明細書において定義される通りのアルキレンである）で示される部分を意味する。例示的なアルコキシアルキル基は、一例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。  
【００１４】
「アルコキシアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルコキシである）で示される基を意味する。  
【００１５】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される部分を意味する。
【００１６】
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルコキシである）で示される基を意味する。  
【００１７】
「アルキルカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される基を意味する。
【００１８】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルコキシである）で示される基を意味する。
【００１９】
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルコキシである）で示される基を意味する。  
【００２０】
「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、互換的に用いることができ、少なくとも１回ヒドロキシで、そして少なくとも１回アルコキシで置換されている、本明細書において定義される通りのアルキルを意味する。したがって、「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、例えば、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロパン−１−イルなどを包含する。  
【００２１】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンである）で示される基を意味する。
【００２２】
「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される基を意味する。
【００２３】
「ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’及びＲ’’は本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される基を意味する。
【００２４】
「アルキルアミノアルコキシ」は、式−ＯＲ−ＮＨＲ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される基を意味する。
【００２５】
「ジアルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＲ’Ｒ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’及びＲ’’は本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される基を意味する。
【００２６】
「アルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される部分を意味する。
【００２７】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−ＳＯ２−Ｒ’’（式中、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’’は本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される部分を意味する。
【００２８】
「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される基を意味する。
【００２９】
「アミノ」は、式−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、水素または本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される部分を意味する。したがって、「アミノ」は、「アルキルアミノ（式中、Ｒ及びＲ’のうち一方はアルキルであり、他方は水素である）」及び「ジアルキルアミノ（式中、Ｒ及びＲ’は両方ともアルキルである）」を含む。  
【００３０】
「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアミノである）で示される基を意味する。
【００３１】
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’（式中、Ｒは水素または本明細書において定義される通りのアルキルであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される部分を意味する。
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される部分を意味する。  
【００３２】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアミノであり、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンである）を意味する。「アミノアルキル」は、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどを含む。「アミノアルキル」のアミノ部分は、それぞれ、１回または２回アルキルで置換されて、「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を提供することができる。「アルキルアミノアルキル」は、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどを含む。「ジアルキルアミノアルキル」はジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどを含む。  
【００３３】
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアミノであり、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンである）を意味する。  
【００３４】
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’は水素またはアルキルである）で示される部分を意味する。  
【００３５】
「アミノカルボニルオキシアルキル」または「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、水素または本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される基を意味する。
【００３６】
「アミノアルキルアミノカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’−Ｒ−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、各Ｒ’、Ｒ’’は、独立して、水素または本明細書において定義される通りのアルキルである）で示される基を意味する。
【００３７】
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルキニルである）で示される基を意味する。  
【００３８】
「アリール」は、単環式、二環式、または三環式の芳香環からなる一価環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、場合により、本明細書における定義の通り置換されてもよい。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンズオキサジニル、ベンズオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなどを含むが、これらに限定されず、これらの部分的水素化誘導体も含み、それぞれ場合により置換されてもよい。
【００３９】
「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、互換的に用いることができ、基−ＲａＲｂ（式中、Ｒａは本明細書において定義される通りのアルキレン基であり、Ｒｂは本明細書において定義される通りのアリール基である）を意味し；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどのフェニルアルキルがアリールアルキルの例である。
【００４０】
「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアリールである）で示される基を意味する。  
【００４１】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアリールである）で示される基を意味する。  
【００４２】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアリールである）で示される基を意味する。  
【００４３】
「カルボキシ」または「ヒドロキシカルボニル」は、互換的に用いることができ、式−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで示される基を意味する。  
【００４４】
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’（式中、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’’はシアノまたはニトリルである）で示される部分を意味する。  
【００４５】
「シクロアルキル」は、単環式または二環式の環からなる一価飽和炭素環式部分を意味する。好ましいシクロアルキルは、非置換であるか、またはアルキルで置換されている。シクロアルキルは、場合により１つ以上の置換基で置換されてもよく、各置換基は、特に具体的に指示しない限り、独立してヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含むが、これらに限定されず、これらの部分的に不飽和である（シクロアルケニル）誘導体も含む。
【００４６】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ’’（式中、Ｒ’は本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’’は本明細書において定義される通りのシクロアルキルである）で示される部分を意味する。
【００４７】
「シクロアルキルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのシクロアルキルである）で示される基を意味する。  
【００４８】
「ヘテロアルキル」は、本明細書に定義される通りのアルキル基であって、ヘテロアルキル基の結合点が炭素原子であるという了解の下、１、２、または３個の水素原子が、独立して−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（式中、ｎは０〜２の整数である）からなる群より選択される置換基で置換されており、式中、Ｒａは水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；Ｒｂ及びＲｃは、互いに独立して水素、アシル、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；ｎが０であるとき、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２であるとき、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノであるアルキル基を意味する。代表的な例は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどを含むが、これらに限定されない。
【００４９】
「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基の結合点が芳香環に存在するという了解の下、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香環を有する５〜１２個の環原子の単環式または二環式の基を意味する。ヘテロアリール環は、場合により、本明細書における定義の通り置換されてもよい。ヘテロアリール部分の例は、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどを含むが、これらに限定されず、これらの部分的に水素化された誘導体も含み、それぞれ場合により置換されている。  
【００５０】
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’’は本明細書において定義される通りのヘテロアリールである）で示される基を意味する。
【００５１】
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのヘテロアリールである）で示される基を意味する。  
【００５２】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのヘテロアリールである）で示される基を意味する。  
【００５３】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’’は本明細書において定義される通りのヘテロアリールである）で示される基を意味する。  
【００５４】
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、互換的に使用することができ、置換基フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００５５】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同じであるかまたは異なるハロゲンで置換されている、本明細書において定義される通りのアルキルを意味する。例示的なハロアルキルは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば−ＣＦ３）などを含む。
【００５６】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのハロアルキル部分である）で示される部分を意味する。例示的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【００５７】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子がＮ、ＮＨ、またはＮ−アルキルであり、残りの環原子がアルキレン基を形成する飽和環を意味する。
【００５８】
「ヘテロシクリル」は、１〜３個の環からなり、１、２、または３、または４個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から選択される）が組み込まれた、一価飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、場合により、本明細書において定義されるように置換されてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル（dihydrisoquinolinyl）、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル（tetrahydrisoquinolinyl）などを含むが、これらに限定されない。
【００５９】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのヘテロシクリルである）で示される部分を意味する。
【００６０】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのヘテロシクリルである）で示される部分を意味する。
【００６１】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのヘテロシクリルである）で示される部分を意味する。   
【００６２】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのヒドロキシアルキルである）で示される部分を意味する。
【００６３】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒは水素または本明細書において定義される通りのアルキルであり、Ｒ’は本明細書において定義される通りのヒドロキシアルキルである）で示される部分を意味する。
【００６４】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−ＲＮＲ’−Ｒ’’（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンであり、Ｒ’は水素または本明細書において定義される通りのアルキルであり、Ｒ’’は、本明細書において定義される通りのヒドロキシアルキルである）で示される部分を意味する。  
【００６５】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」または「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンである）で示される基を意味する。
【００６６】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは本明細書において定義される通りのアルキレンである）で示される基を意味する。
【００６７】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」または「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨ（式中、各Ｒはアルキレンであり、同じであっても異なってもよい）で示される基を意味する。  
【００６８】
「ヒドロキシアルキル」は、同じ炭素原子が１個超のヒドロキシ基を有しない限り、１個以上、好ましくは１、２、または３個のヒドロキシ基で置換された、本明細書において定義される通りのアルキル部分を意味する。代表的な例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを含むが、これらに限定されない。  
【００６９】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキル基中の１、２、または３個の水素原子がヒドロキシ置換基で置換された、本明細書において定義される通りのシクロアルキル部分を意味する。代表的な例は、２−、３−または４−ヒドロキシシクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
【００７０】
「尿素」または「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’’Ｒ’’’（式中、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立して水素またはアルキルである）で示される基を意味する。
【００７１】
「カルバメート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して水素またはアルキルである）で示される基を意味する。
【００７２】
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨで示される基を意味する。
【００７３】
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立して水素またはアルキルである）で示される基を意味する。
【００７４】
「トリアジニル」は、本明細書で使用するとき、［１，２，４］トリアジニル、［１，２，３］トリアジニル、及び［１，４，５］トリアジニルを含み、これらの部分的水素化誘導体も含む。トリアジニルは、場合により、本明細書において定義されるように置換されてもよい。トリアジニルの好ましい置換基は、オキソ、アルキル及びヒドロキシアルキルを含む。したがって、トリアジニルは、例えば、３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−２−イル及び４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−２−イルを包含する。
【００７５】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」「シクロアルキル」または「ヘテロシクリル」に関連して使用されるとき、場合により独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは水素、アルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ＣＯＯＲ（式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ’’は独立して水素またはアルキルであり、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、または−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ’’は独立して水素またはアルキルであり、Ｒａ及びＲｂは互いに独立して水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）から選択される１〜４個の置換基、好ましくは１または２個の置換基で置換されたアリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルを意味する。「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、または「ヘテロシクリル」にとって好ましい特定の任意の置換基は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ及びアルキルスルホニルを含む。より好ましい置換基は、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、及びメタンスルホニルである。
【００７６】
「脱離基」は、有機合成化学において、慣習的にそれに関連する意味を有する基、すなわち置換反応条件下で置換可能な原子または基を意味する。脱離基の例は、ハロゲン、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシなどのアルカン−またはアリーレンスルホニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを含むが、これらに限定されない。
【００７７】
「モジュレーター」は、ターゲットと相互作用する分子を意味する。前記相互作用は、本明細書において定義される通り、アゴニスト、アンタゴニストなどを含むが、これらに限定されない。
【００７８】
「任意の」または「場合により」は、その後に記載される事象または状況が生じる可能性はあるが、生じる必要はなく、そしてその記載が、前記事象または状況が生じる場合、及び前記事象または状況が生じない場合を含むことを意味する。
【００７９】
「疾患」及び「病状」は、任意の疾患、症状、病徴、障害または徴候を意味する。
【００８０】
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、溶媒が、これらと併せて記載される反応条件下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む。特に逆の指定のない限り、本発明の反応で使用される溶媒は不活性溶媒である。
【００８１】
「薬学的に許容しうる」は、一般に安全で、無毒で、生物学的にも他の意味でも不所望ではなく、そして、獣医学的及びヒトの薬学的使用のために許容しうる薬学的組成物の調製において有用であることを意味する。
【００８２】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書において定義されるように、薬学的に許容することができ、そして親化合物の望ましい薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩は、以下を含む：
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸とともに形成される酸付加塩；または、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸（hydroxynaphtoic acid）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸などの有機酸とともに形成される酸付加塩；または
親化合物の中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されたときに形成される塩類；または有機もしくは無機塩基が配位して形成される塩。許容しうる有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを含む。許容しうる無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウムを含む。  
【００８３】
好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛及びマグネシウムから形成される塩である。
【００８４】
薬学的に許容しうる塩類に対するすべての言及が、同じ酸付加塩の、本明細書において定義される通りの溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形（多形）を含むと理解すべきである。
【００８５】
「保護基（Protective group）」または「保護基（protecting group）」は、合成化学において慣習的にそれに関連する意味で、ある非保護反応部位で化学反応を選択的に実施することができるように、多官能性化合物における別の反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定のプロセスは、保護基に依存して、反応物中に存在する反応性窒素及び／または酸素原子をブロックする。例えば、「アミノ保護基」、及び「窒素保護基」という用語は、本明細書において互換的に使用され、合成手順中に不所望の反応から窒素原子を保護することを意図する有機基を指す。例示的な窒素保護基は、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などを含むが、これらに限定されない。当業者は、除去の容易さ、及びその後の反応に耐える能力について基を選択する方法を知るであろう。
【００８６】
「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的のいずれかの量の溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、一定モル比の結晶性固体状態の溶媒分子を捕捉し、それにより、溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水分子と、内部で水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持している物質のうち１つとの組み合わせにより形成され、このような組み合わせは、１つ以上の水和物を形成することができる。
【００８７】
「被験体」は、哺乳類及び非哺乳類を意味する。哺乳類は、ヒト；チンパンジー及び他の類人猿ならびにサル種などの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタなどの家畜；ウサギ、イヌ及びネコなどの家庭動物；ラット、マウス及びモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物；などを含むが、これらに限定されない哺乳綱の任意のメンバーを意味する。非哺乳類の例は、鳥類などを含むが、これらに限定されない。用語「被験体」は、特定の年齢または性別を意味するものではない。
【００８８】
「関節炎」は、身体の関節に損傷を与える疾患または症状、及びこのような関節の損傷に関連する疼痛を意味する。関節炎は、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、及び痛風性関節炎を含む。  
【００８９】
「疼痛」は、炎症性疼痛；術後疼痛；内臓痛；歯痛；月経前の疼痛；中心性疼痛；熱傷による疼痛；片頭痛または群発性頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；被毒；虚血性傷害；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス、寄生虫、または細菌感染；外傷後傷害；あるいは、過敏性腸症候群に関連する疼痛を含むが、これらに限定されない。
【００９０】
「治療有効量」は、ある病状を処置するために被験体に投与されたとき、前記病状を処置するのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている病状、重症度または処置される疾患、被験者の年齢及び相対的な健康、投与の経路及び形態、担当の医師または獣医師の判断、ならびに他の要因に依存して変化する。
【００９１】
用語「上に定義された」及び「本明細書において定義される」は、可変部に言及するとき、広い定義の可変部に加えて、存在する場合、好ましい、より好ましい、及び最も好ましい定義も参照することにより組み込む。
【００９２】
病状を「治療すること」または「治療」は、以下を含む：
（ｉ）病状の予防、すなわち、病状に曝されるか、または病状に罹患しやすい可能性があるが、未だ病状を経験していないか、または病状の病徴を示していない被験体において病状の臨床症状を発生させないこと、
（ii）病状の阻害、すなわち、病状またはその臨床症状の発生を妨げること、あるいは
（iii）病状の軽減、すなわち、病状またはその臨床症状を一時的または永続的に後退させること。
【００９３】
用語「処理」、「接触」、及び「反応」は、化学反応に言及するとき、指示された及び／または望ましい生成物を生成するのに適切な条件下で２つ以上の試薬を添加または混合することを意味する。指示された及び／または望ましい生成物を生成する反応は、必ずしも最初に添加された２つの試薬の組み合わせから直接得られる訳ではない、すなわち、混合物で生成される１つ以上の中間体が存在し、それが最終的に指示された及び／または望ましい生成物の形成を導く場合もあることを理解すべきである。
【００９４】
命名法及び構造
一般的に、本願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的命名法を作成するためにBeilstein Instituteによりコンピュータ化されたシステムであるAUTONOM（商標）ｖ．４．０に基づく。本明細書に示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を使用して作成した。特に指示しない限り、本明細書における構造中の炭素、酸素、硫黄、または窒素原子に出現する任意の空の原子価（open valency）は、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が窒素原子において空の原子価とともに示され、Ｒａ、ＲｂまたはＲｃなどの可変部が、ヘテロアリール環上に示される場合、このような可変部は、空の原子価を有する窒素に結合または連結することができる。キラル中心が構造中に存在するが、キラル中心について特定の立体化学が示されない場合、前記構造は、キラル中心に関連した両方の鏡像異性体を包含する。本明細書において示される構造が複数の互変異性体形態で存在し得る場合、前記構造は、このような互変異性体をすべて包含する。  
【００９５】
本明細書において特定される特許及び刊行物はすべて、全体を参照により本明細書に組込む。
【００９６】
別の態様では、本発明は、式Ｉ：
【化２】
0005405592.tif 000003
（式中、
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
ｐは、０〜４であり；
ｑは、０または１であり；
Ｒ１は、
水素；
Ｃ１−６アルキル；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；または
ヒドロキシＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、
場合により置換されているアリール；
場合により置換されているヘテロアリール；
Ｃ３−６シクロアルキル；または
Ｃ１−６アルキルであり；  Ｒ３は、
水素；
Ｃ１−６アルキル；
アルキルカルボニルアルキル；または
アルコキシカルボニルアルキルであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、
水素；または
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｒ６は、独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニル部分が場合によりＣ１−６アルキルで置換されているフェニルスルホニル；ニトリル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；モルホリニル；モルホリニル−Ｃ１−６アルキル；ピペラジニル；ピペリジニルオキシ；アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；またはニトロであるか；あるいは、２つの隣接する置換基が、Ｃ１−２アルキレンジオキシまたはハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成してもよく；
Ａは、場合により置換されている５または６員ヘテロアリール環である）で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００９７】
式Ｉの特定の態様では、ｍは０である。
【００９８】
式Ｉの特定の態様では、ｎは０である。
【００９９】
式Ｉの特定の態様では、ｐは０〜３である。
【０１００】
式Ｉの特定の態様では、ｐは０〜２である。
【０１０１】
式Ｉの特定の態様では、ｐは１または２である。
【０１０２】
式Ｉの特定の態様では、ｐは１である。
【０１０３】
式Ｉの特定の態様では、ｐは２である。
【０１０４】
式Ｉの特定の態様では、ｑは０である。
【０１０５】
式Ｉの特定の態様では、ｑは１である。
【０１０６】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は水素である。
【０１０７】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１はＣ１−６アルキルである。
【０１０８】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１はメチルである。
【０１０９】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１１０】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１はＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１１１】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は場合により置換されているアリールである。
【０１１２】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２はＣ１−６アルキルである。特定の態様では、Ｒ２はＣ３−６分岐鎖アルキルであってよい。
【０１１３】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は場合により置換されているフェニルである。
【０１１４】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、場合により、それぞれ独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニル部分が場合によりＣ１−６アルキルで置換されているフェニルスルホニル；ニトリル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；モルホリニル；モルホリニル−Ｃ１−６アルキル；ピペラジニル；ピペリジニルオキシ；アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；またはニトロから選択される置換基（１個または複数）で１、２、３、または４回置換されているフェニルであるか；あるいは、２つの隣接する置換基が、Ｃ１−２アルキレンジオキシ、またはハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成してもよい。
【０１１５】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、場合により、それぞれ独立して、フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；メタンスルファニル；メタンスルフィニル；トルエンスルホニル；ニトリル；アセチル；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メトキシカルボニルメトキシ；カルボキシ；ヒドロキシカルボニルメトキシ；メチルアミノカルボニルメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；メチルアミノエトキシ；メタンスルホニルプロピルオキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；シクロプロピルメトキシ；アミノ；またはニトロから選択される置換基（１個または複数）で１または２回置換されているフェニルであるか；あるいは、２つの隣接する置換基が、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはジフルオロメチレンジオキシを形成してもよい。
【０１１６】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、場合により、それぞれ独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；アルコキシアルコキシ；ヒドロキシアルコキシ；アルキルスルホニルアルコキシ；ヒドロキシアルキル；またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシから選択される置換基（１個または複数）で１または２回置換されているフェニルである。
【０１１７】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、場合により、それぞれ独立して、フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはシクロプロピルメトキシから選択される置換基（１個数または複数）で１または２回置換されているフェニルである。
【０１１８】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、場合により、それぞれ独立して、フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはシクロプロピルメトキシから選択される置換基（１個または複数）で１または２回置換されているフェニルである。
【０１１９】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、それぞれ独立して、ハロ；メチル；メトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；またはメタンスルホニルから選択される置換基（１個または複数）で１または２回置換されているフェニルである。
【０１２０】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、それぞれ独立してフルオロ；クロロ；メチル；メトキシ；またはニトリルから選択される置換基（１個または複数）で１または２回置換されているフェニルである。
【０１２１】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２はフルオロで１または２回置換されているフェニルである。
【０１２２】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、フェニル；４−フルオロ−フェニル；３−フルオロ−フェニル；２−フルオロ−フェニル；２−クロロ−フェニル；３，４−ジフルオロ−フェニル；３，５−ジフルオロ−フェニル；３−メチル−フェニル；４−メチル−フェニル；または３−シアノ−フェニルである。
【０１２３】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は、フェニル；４−フルオロ−フェニル；３−フルオロ−フェニル；２−フルオロ−フェニル；２−クロロ−フェニル；３，４−ジフルオロ−フェニル；または３，５−ジフルオロ−フェニルである。
【０１２４】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は４−フルオロ−フェニルである。
【０１２５】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は３−フルオロ−フェニルである。
【０１２６】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ２は３，４−ジフルオロ−フェニルである。
【０１２７】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は水素である。
【０１２８】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１は水素である。
【０１２９】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ３は水素である。
【０１３０】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ４は水素である。
【０１３１】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ５は水素である。
【０１３２】
式Ｉの特定の態様では、各Ｒ６は、独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニル部分が場合によりＣ１−６アルキルで置換されているフェニルスルホニル；ニトリル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；モルホリニル；モルホリニル−Ｃ１−６アルキル；ピペラジニル；ピペリジニルオキシ；アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキル；またはニトロであるか；あるいは、２つの隣接する置換基が、Ｃ１−２アルキレンジオキシ、またはハロ−Ｃ１−２アルキレンジオキシを形成してもよい。  
【０１３３】
式Ｉの特定の態様では、各Ｒ６は、独立して、フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；トリフルオロメトキシ；メタンスルホニル；メタンスルファニル；メタンスルフィニル；トルエンスルホニル；ニトリル；アセチル；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メトキシカルボニルメトキシ；カルボキシ；ヒドロキシカルボニルメトキシ；メチルアミノカルボニルメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；メチルアミノエトキシ；メタンスルホニルプロピルオキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；シクロプロピルメトキシ；アミノ；またはニトロ；モルホリニル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメトキシ；ｂｏｃ−ピペラジニル；Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル；アミノメチル；ｂｏｃ−アミノメチル；メチルカルボニルアミノメチル；Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノメチル；モルホリニルメチル；２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル；メチルアミノカルボニル；ピペリジニルオキシ；tert−ブトキシカルボニルメチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ヒドロキシカルボニルメチル；ヒドロキシプロポキシであるか；あるいは、２つの隣接する置換基が、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはジフルオロメチレンジオキシを形成してもよい。
【０１３４】
式Ｉの特定の態様では、各Ｒ６は、独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−２アルキレンジオキシ；またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシである。  
【０１３５】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、それぞれ独立して、フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシ；メチレンジオキシ；またはエチレンジオキシから選択される置換基（１個または複数）で１、２、３または４回置換されているフェニルである。
【０１３６】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、２位においてハロまたはＣ１−６アルキルで置換されているフェニルであり、かつ、それぞれ独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−２アルキレンジオキシ；またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシから選択される置換基（１個または複数）でさらに１または２回置換されているフェニルである。  
【０１３７】
式Ｉの特定の態様では、各Ｒ６は、独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；ニトリル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−２アルキレンジオキシ；またはＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシである。  
【０１３８】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、それぞれ独立して、フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；ジフルオロメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシ；メチレンジオキシ；またはエチレンジオキシから選択される置換基で２または３回置換されているフェニルである。
【０１３９】
式Ｉの特定の態様では、Ｒ１は、それぞれ独立して、フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；及びメトキシから選択される置換基で２または３回置換されているフェニルである。
【０１４０】
式Ｉの特定の態様では、各Ｒ６は、独立して、フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはシクロプロピルメトキシである。
【０１４１】
式Ｉの特定の態様では、各Ｒ６は、独立して、水素；ハロ；エチル；またはメチルである。
【０１４２】
式Ｉの特定の態様では、各Ｒ６は、独立して、ハロ；またはＣ１−６アルキルである。
【０１４３】
式Ｉの特定の態様では、各Ｒ６は、独立して、クロロ；またはメチルである。
【０１４４】
式Ｉの特定の態様では、ｐは１であり、Ｒ６はハロまたはＣ１−６アルキルである。
【０１４５】
式Ｉの特定の態様では、ｐは１であり、Ｒ６はクロロまたはメチルである。
【０１４６】
式Ｉの特定の態様では、ｐは１であり、Ｒ６はハロである。
【０１４７】
式Ｉの特定の態様では、ｐは１であり、Ｒ６はＣ１−６アルキルである。
【０１４８】
式Ｉの特定の態様では、ｐは１であり、Ｒ６はクロロである。
【０１４９】
式Ｉの特定の態様では、ｐは１であり、Ｒ６はメチルである。
【０１５０】
式Ｉの特定の態様では、ｐは１であり、Ｒ６はエチルである。
【０１５１】
式Ｉの特定の態様では、ｐは２であり、Ｒ６のうちの一方はＣ１−６アルキルであり、他方はクロロである。
【０１５２】
式Ｉの特定の態様では、ｐは２であり、Ｒ６のうちの一方はメチルであり、他方はハロである。
【０１５３】
式Ｉの特定の態様では、ｐは２であり、Ｒ６のうちの一方はエチルであり、他方はハロである。
【０１５４】
式Ｉの特定の態様では、ｐは１であり、Ｒ６は２位においてハロまたはＣ１−６アルキルである。
【０１５５】
式Ｉの特定の態様では、ｐは１であり、Ｒ６は２位においてクロロまたはメチルである。
【０１５６】
式Ｉの特定の態様では、ｐは１であり、Ｒ６は２位においてハロである。
【０１５７】
式Ｉの特定の態様では、ｐは１であり、Ｒ６は２位においてＣ１−６アルキルである。
【０１５８】
式Ｉの特定の態様では、ｐは１であり、Ｒ６は２位においてクロロである。
【０１５９】
式Ｉの特定の態様では、ｐは１であり、Ｒ６は２位においてメチルである。
【０１６０】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、ピロリル；ピラゾリル；イミダゾリル、ピロリジニル、トリアゾリル；テトラゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；ピリジニル；モルホリニル、ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル（それぞれ場合により置換されている）から選択される５または６員ヘテロアリールである。
【０１６１】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、ピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル（それぞれ場合により置換されている）から選択される５または６員ヘテロアリールである。
【０１６２】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、ピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；オキサゾリル；イソオキサゾリル；チアゾリル；イソチアゾリル；チアジアゾリル；オキサジアゾリル；またはオキサゾリジニル（それぞれ場合により置換されている）から選択される５員ヘテロアリールである。
【０１６３】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル（それぞれ場合により置換されている）から選択される６員ヘテロアリールである。
【０１６４】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、ピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；ピリジニル；ピリミジニル；ピラジニル；ピリダジニル；またはトリアジニル（それぞれ場合により置換されている）から選択される５または６員ヘテロアリールである。
【０１６５】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、ピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；オキサゾリジニル；ピリジニル；またはトリアジニル（それぞれ場合により置換されている）から選択される５または６員ヘテロアリールである。
【０１６６】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、ピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；またはオキサゾリジニル（それぞれ場合により置換されている）から選択される５員ヘテロアリールである。
【０１６７】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、ピリジニル；トリアジニル、ピリミジニル；ピラジニル；またはピリダジニル（それぞれ場合により置換されている）から選択される６員ヘテロアリールである。
【０１６８】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、ピリジニルまたはトリアジニル（それぞれ場合により置換されている）から選択される６員ヘテロアリールである。
【０１６９】
式Ｉの特定の態様では、Ａは場合により置換されているピラゾリルである。
【０１７０】
式Ｉの特定の態様では、Ａは場合により置換されている［１，２，４］トリアジン−２−イルである。
【０１７１】
式Ｉの特定の態様では、Ａは場合により置換されているピリミジニルである。
【０１７２】
式Ｉの特定の態様では、Ａは場合により置換されているピラジニルである。
【０１７３】
式Ｉの特定の態様では、Ａは場合により置換されているピリダジニルである。
【０１７４】
式Ｉの特定の態様では、Ａは場合により置換されているピリジニルである。
【０１７５】
式Ｉの特定の態様では、Ａは場合により置換されているチアゾリルである。
【０１７６】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、場合によりオキソで１回又は２回、そしてアルキル又はヒドロキシアルキルで１回置換されている［１，２，４］トリアジン−２−イルである。
【０１７７】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、場合によりＣ１−６アルキルで置換されている３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−２−イルである。
【０１７８】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、場合によりＣ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；またはヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで１または２回置換されているピラゾリルである。
【０１７９】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、場合により、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル；ハロ；ハロ−Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−６−アルキルスルホニル−Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−６−アルキルスルファニル−Ｃ１−６−アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；またはオキソから選択される基（１個または複数）で１、２または３回置換される。
【０１８０】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、場合により、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル；ハロ；ハロ−Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−６−アルキルスルホニル−Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−６−アルキルスルファニル−Ｃ１−６−アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；またはオキソから選択される基（１個または複数）で１、２または３回置換される。
【０１８１】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、場合により、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；またはオキソから選択される基（１個または複数）で１、２または３回置換される。
【０１８２】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、場合により、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル；Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル；ハロ；ハロ−Ｃ１−６−アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；またはオキソから選択される基（１個または複数）で１または２回置換される。
【０１８３】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、場合により、それぞれ独立して、メチル；エチル；プロピル；２−ヒドロキシエチル；２−ヒドロキシ−プロピル；イソブチル；オキソ；または２，３−ジヒドロキシ−プロピルから選択される基（１個または複数）で１または２回置換される。
【０１８４】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、場合により、それぞれ独立して、メチル；エチル；プロピル；２−ヒドロキシエチル；２−ヒドロキシ−プロピル；イソブチル；オキソ；２，３−ジヒドロキシ−プロピル；エトキシカルボニルメチル；２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル；カルボキシメチル；メトキシ；２−（ジメチルアミノ）−エチル−アミノカルボニルメチル；または２−アセトキシ−３−メトキシ−プロピルから選択される基（１個または複数）で１または２回置換される。
【０１８５】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、場合により、それぞれ独立して、メチル；エチル；プロピル；２−ヒドロキシエチル；２−ヒドロキシ−プロピル；オキソ；２，３−ジヒドロキシ−プロピル；または２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピルから選択される基（１個または複数）で１または２回置換される。
【０１８６】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、それぞれ独立して、メチル；エチル；プロピル；２−ヒドロキシエチル；２−ヒドロキシ−プロピル；イソブチル；オキソ；または２，３−ジヒドロキシ−プロピルから選択される基（１個または複数）で１または２回置換される。
【０１８７】
式Ｉの特定の態様では、Ａはメチルで置換され、そして、場合によりメチル；エチル；プロピル；２−ヒドロキシエチル；２−ヒドロキシ−プロピル；イソブチル；オキソ；または２，３−ジヒドロキシ−プロピルから選択される１つのさらなる基で置換される。
【０１８８】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、ピリジニル；トリアジニル、ピリミジニル；ピラジニル；またはピリダジニルから選択される６員ヘテロアリールであり、それぞれ場合によりメチル；エチル；プロピル；２−ヒドロキシエチル；２−ヒドロキシ−プロピル；オキソ；２，３−ジヒドロキシ−プロピル；または２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピルで１または２回置換される。
【０１８９】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、場合により、メチル；エチル；プロピル；２−ヒドロキシエチル；２−ヒドロキシ−プロピル；２，３−ジヒドロキシ−プロピル；または２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピルで１または２回置換されているピラゾリルである。
【０１９０】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、ピロリル；ピラゾリル；トリアゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；またはオキサゾリジニルから選択される５員ヘテロアリールであり、それぞれ場合によりメチル；エチル；プロピル；２−ヒドロキシエチル；２−ヒドロキシ−プロピル；２，３−ジヒドロキシ−プロピル；または２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピルで１または２回置換される。
【０１９１】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、ピロール−１−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル；１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１Ｈ−ピラゾール−３−イル；５−メチル−ピリジン−２−イル；１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２−イソブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル；６−メチル−ピリジン−３−イル；ピラゾール−１−イル；２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル；２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル；５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル；４，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル；３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル；５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；１，５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；３−メチル−イソオキサゾール−５−イル；３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル；４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル；４−メチル−ピラゾール−１−イル；５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル；２−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル；４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル；４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；５−メチル−イソオキサゾール−３−イル；１−（２−メトキシ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；ピラジン−２−イル；６−メチル−ピリダジン−３−イル；５−メチル−ピラジン−２−イル；ピロリジン−１−イル；モルホリン−４−イル；４−（２−メトキシ−エチル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；４−メチル−イミダゾール−１−イル；１−（エトキシカルボニルメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；ピリミジン−２−イル；ピリミジン−５−イル；２−メチル−ピリミジン−４−イル；５−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；チアゾール−４−イル；２−メチル−チアゾール−４−イル；ピリジン−４−イル；４−エチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；［１，２，４］トリアゾール−４−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；３−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；６−メチル−ピラジン−２−イル；４−メチル−ピリミジン−２−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピラジン−２−イル；５−メチル−１−（ヒドロキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル；６−メトキシ−ピリダジン−３−イル；１−［（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル；３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル；５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；４−エチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イル；１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル；１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル；１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル；または１−（２−アセトキシ−３−メトキシ）−プロピル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イルである。
【０１９２】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル；２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル；または４−エチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イルである。
【０１９３】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、ピロール−１−イルである。
【０１９４】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０１９５】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イルである。
【０１９６】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０１９７】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０１９８】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、５−メチル−ピリジン−２−イルである。
【０１９９】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０２００】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、２−イソブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０２０１】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルである。
【０２０２】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、６−メチル−ピリジン−３−イルである。
【０２０３】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、ピラゾル−１−イルである。
【０２０４】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、２−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０２０５】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０２０６】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、５−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０２０７】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、４，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０２０８】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イルである。
【０２０９】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０２１０】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０２１１】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０２１２】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０２１３】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルである。
【０２１４】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、１，５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルである。
【０２１５】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、３−メチル−イソオキサゾール−５−イルである。
【０２１６】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イルである。
【０２１７】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イルである。
【０２１８】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、４−メチル−ピラゾール−１−イルである。
【０２１９】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルである。
【０２２０】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、２−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０２２１】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、４，５−ジメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルである。
【０２２２】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチルである。
【０２２３】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イルである。
【０２２４】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イルである。
【０２２５】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、５−メチル−イソオキサゾール−３−イルである。
【０２２６】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、１−（２−メトキシ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０２２７】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、ピラジン−２−イルである。
【０２２８】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、６−メチル−ピリダジン−３−イルである。
【０２２９】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、５−メチル−ピラジン−２−イルである。
【０２３０】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、ピロリジン−１−イルである。
【０２３１】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、モルホリン−４−イルである。
【０２３２】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、４−（２−メトキシ−エチル）−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルである。
【０２３３】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、４−メチル−イミダゾール−１−イルである。
【０２３４】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、１−（エトキシカルボニルメチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０２３５】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、ピリミジン−２−イルである。
【０２３６】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、ピリミジン−５−イルである。
【０２３７】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、２−メチル−ピリミジン−４−イルである。
【０２３８】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、５−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルである。
【０２３９】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルである。
【０２４０】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、チアゾール−４−イルである。
【０２４１】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、２−メチル−チアゾール−４−イルである。
【０２４２】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、ピリジン−４−イルである。
【０２４３】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、４−エチル−５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルである。
【０２４４】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０２４５】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０２４６】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０２４７】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、［１，２，４］トリアゾール−４−イルである。
【０２４８】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０２４９】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルである。
【０２５０】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルである。
【０２５１】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０２５２】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０２５３】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０２５４】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０２５５】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イルである。
【０２５６】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、３−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルである。
【０２５７】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、６−メチル−ピラジン−２−イルである。
【０２５８】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、４−メチル−ピリミジン−２−イルである。
【０２５９】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピラジン−２−イルである。
【０２６０】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、５−メチル−１−（ヒドロキシカルボニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０２６１】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０２６２】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルである。
【０２６３】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルである。
【０２６４】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルである。
【０２６５】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルである。
【０２６６】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０２６７】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルである。
【０２６８】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルである。
【０２６９】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０２７０】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルである。
【０２７１】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、６−メトキシ−ピリダジン−３−イルである。
【０２７２】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、１−［（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【０２７３】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルである。
【０２７４】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルである。
【０２７５】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルである。
【０２７６】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イルである。
【０２７７】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルである。
【０２７８】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルである。
【０２７９】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イルである。
【０２８０】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルである。
【０２８１】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、４−エチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イルである。
【０２８２】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イルである。
【０２８３】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、４−メチル−６−オキソ−６Ｈ−ピリダジン−１−イルである。
【０２８４】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルである。
【０２８５】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イルである。
【０２８６】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルである。
【０２８７】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、１−（２−アセトキシ−３−メトキシ）−プロピル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イルである。
【０２８８】
式Ｉの特定の態様では、Ａは、ピロール−１−イル；２−ヒドロキシ−５−メチル−ピラゾール−３−イル；２−メチル−テトラゾール−５−イル；１，５−ジメチル−ピラゾール−３−イル；ピラゾール−３−イル；５−メチル−ピリジン−２−イル；１−（２−ヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−ピラゾール−３−イル；２−イソブチル−ピラゾール−３−イル；１−メチル−テトラゾール−５−イル；６−メチル−ピリジン−３−イル；ピラゾール−１−イル；２−メチル−ピラゾール−３−イル；５−エチル−ピラゾール−３−イル；４，５−ジメチル−ピラゾール−３−イル；３，５−ジオキソ−４−５−ジヒドロ［１，２，４］トリアジン−２−イル；５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル；２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル；５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；１，５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；３−メチル−イソオキサゾール−５−イル；３−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル；４−メチル−［１，２，３］トリアゾール−１−イル；４−メチル−ピラゾール−１−イル；５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル；２−プロピル−ピラゾール−３−イル；４，５−ジメチル−［１，２，４］トリアゾール−３−イル；２−オキソ−オキサゾリジン−３−イルメチル；４−メチル−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；５−メチル−ピラゾール−３−イル；４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−２−イル；及び５−メチル−イソオキサゾール−３−イルである。
【０２８９】
特定の態様では、式Ｉで示される化合物は、式IIでより具体的に示すことができる：
【化３】
0005405592.tif 000004
（式中、
ｒは０〜３であり；
Ｒ６は、水素；Ｃ１−６アルキル；またはハロであり；
Ｒ７は、水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；フェニル部分が場合によりＣ１−６アルキルで置換されているフェニルスルホニル；ニトリル；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキルカルボニル；アミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルキニル；モルホリニル；モルホリニル−Ｃ１−６アルキル；ピペラジニル；ピペリジニルオキシ；アミノカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；またはニトロであり；
各Ｒ１１は、独立して：ハロ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；またはニトリルであり；
Ｒａは、Ｒ１であり；
Ａ及びＲ１は、本明細書に定義される通りである）。
【０２９０】
式IIの特定の態様では、対象化合物は、式IIａまたは式IIｂでより具体的に示すことができる；
【化４】
0005405592.tif 000005
（式中、ｐ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１、及びＲａは、本明細書において定義される通りである）。
【０２９１】
特定の態様では、対象化合物は式IIａで示される。
【０２９２】
特定の態様では、対象化合物は式IIｂで示される。
【０２９３】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒ６はハロまたはＣ１−６アルキルである。
【０２９４】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒ６はＣ１−６アルキルである。
【０２９５】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒ６はクロロまたはメチルである。
【０２９６】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒ６はメチルである。
【０２９７】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒ６はエチルである。
【０２９８】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒ７は、水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；トリフルオロメトキシ；メタンスルホニル；メタンスルファニル；メタンスルフィニル；トルエンスルホニル；ニトリル；アセチル；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メトキシカルボニルメトキシ；カルボキシ；ヒドロキシカルボニルメトキシ；メチルアミノカルボニルメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；メチルアミノエトキシ；メタンスルホニルプロピルオキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；シクロプロピルメトキシ；アミノ；またはニトロ；モルホリニル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメトキシ；ｂｏｃ−ピペラジニル；Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノメチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル；アミノメチル；ｂｏｃ−アミノメチル；メチルカルボニルアミノメチル；Ｎ，Ｎ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノメチル；モルホリニルメチル；２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル；メチルアミノカルボニル；ピペリジニルオキシ；tert−ブトキシカルボニルメチル；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル；ｎ−プロピル；イソプロピル；ヒドロキシカルボニルメチル；またはヒドロキシプロポキシである。
【０２９９】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒ７は、水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；ヨード；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；トリフルオロメチル；ジフルオロメトキシ；メタンスルホニル；ニトリル；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；またはヒドロキシプロポキシである。
【０３００】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒ７は、水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；ジフルオロメトキシ；メトキシエトキシ；ヒドロキシエトキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエチル；ヒドロキシプロポキシ；メチレンジオキシ；またはエチレンジオキシである。
【０３０１】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒ７は、水素；フルオロ；クロロ；ブロモ；メチル；及びメトキシである。
【０３０２】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒ７は水素；またはハロである。
【０３０３】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒ７は、水素；またはクロロである。
【０３０４】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒ７は、水素である。
【０３０５】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、ｒは０、１または２である。
【０３０６】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、ｒは１または２である。
【０３０７】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、ｒは１である。
【０３０８】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、各Ｒ１１は独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；またはＣ１−６アルコキシである。
【０３０９】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、各Ｒ１１は独立してフルオロまたはメチルである。
【０３１０】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒ１１はハロである。
【０３１１】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒ１１はフルオロである。  
【０３１２】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、ｒは１であり、Ｒ１１はハロである。
【０３１３】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、ｒは１であり、Ｒ１１は３−ハロまたは４−ハロである。  
【０３１４】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、ｒは１であり、Ｒ１１はフルオロである。
【０３１５】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、ｒは１であり、Ｒ１１は３−フルオロまたは４−フルオロである。  
【０３１６】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、ｒは１であり、Ｒ１１は４−フルオロである。  
【０３１７】
任意の式II、IIａ及びIIｂの特定の態様では、Ｒａは水素である。
【０３１８】
また、本発明は、Ｐ２Ｘ７レセプターによりメディエーションされるか、またはそうでない場合は関連する疾患または症状を処置するための方法であって、有効量の本発明の化合物を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法を提供する。  
【０３１９】
また、本発明は、炎症、呼吸器、または糖尿病の症状を処置するための方法であって、有効量のＰ２Ｘ３インヒビターとともに有効量の本発明の化合物を、それを必要としている被験体に投与することを含む方法を提供する。  
【０３２０】
前記疾患は、関節炎、より具体的には、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏症、敗血症性ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、及びクローン病などの炎症性疾患であり得る。
【０３２１】
前記疾患は、炎症性疼痛；術後疼痛；内臓痛；歯痛；月経前の疼痛；中心性疼痛；熱傷による疼痛；片頭痛または群発性頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；被毒；虚血性傷害；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス、寄生虫、または細菌感染；外傷後傷害；あるいは、過敏性腸症候群に関連する疼痛などの疼痛症状であり得る。  
【０３２２】
前記疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、または気管支痙攣などの呼吸器障害、あるいは過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石仙痛、及び他の胆管障害、腎仙痛、下痢主徴（diarrhea-dominant）ＩＢＳ、ＧＩ膨満に関連する疼痛などの胃腸（ＧＩ）障害であり得る。
【０３２３】
前記疾患は、糖尿病であり得る。
【０３２４】
本発明の方法に係る代表的な化合物を、Ｐ２Ｘ７についてのｐＩＣ５０値とともに表１に示す。
【表１】
0005405592.tif 000006
0005405592.tif 000007
0005405592.tif 000008
0005405592.tif 000009
0005405592.tif 000010
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0005405592.tif 000014
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0005405592.tif 000041
0005405592.tif 000042
【０３２５】
合成
本発明の化合物は、以下に図示及び説明する実例となる合成反応スキームに示される様々な方法によって作製することができる。
【０３２６】
これらの化合物の調製に用いられる出発物質及び試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.などの商業的供給元から入手可能であるか、またはFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参照文献に記載されている手順に従って当業者に公知の方法により調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例証であり、これらの合成反応スキームに対して様々な変更を行ってもよく、前記変更は、本願に含まれる開示を参照した当業者に示唆される。
【０３２７】
必要に応じて、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない従来の技術を使用して、合成反応スキームの出発物質及び中間体を単離し、そして精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む、従来の手段を使用して特性評価することができる。
【０３２８】
特に逆の指定のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは、不活性雰囲気下で、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃、最も好ましくは、そして便利には約室温（すなわち、周囲温度）、例えば約２０℃の反応温度範囲で実施される。
【０３２９】
以下のスキームＡは、式Ｉで示される特定の化合物（式中、Ｘはハロであり、各出現時に同じであっても異なっていてもよく、Ｙは脱離基であり、Ａ、ｐ、ｑ、Ｒ１、Ｒ６、及びＲ１１は、本明細書において定義された通りである）を調製するのに使用可能な１つの合成手順を例証する。
【０３３０】
【化５】
0005405592.tif 000043
【０３３１】
スキームＡの工程１では、ニコチン酸化合物ａがフェニルマグネシウムハロゲン化物化合物ｂと反応するグリニャール反応が行われて、フェニルジヒドロピリドンカルボン酸化合物ｃが得られる。多くの態様では、例えば、市販されている６−クロロニコチン酸を化合物ａとして使用してよい。多数のフェニルマグネシウム臭化物化合物は、周知の技術により容易に調製され、化合物ｂとして使用することができる。  
【０３３２】
工程２では、ジヒドロピリドン化合物ｃが場合により改変されて、化合物ｄのアシル部分に脱離基Ｙが導入される。カルボン酸誘導体化合物ｄは、脱離基Ｙの性質に依存して、例えば、カルボン酸ハロゲン化物、カルボン酸エステル、またはカルボン酸無水物を含んでよい。多くの態様では、カルボン酸化合物ｃを塩化オキサリル、塩化チオニル、または類似のハロゲン化剤で処理することにより化合物ｄを調製することができるように、Ｙはクロロなどのハロである。  
【０３３３】
工程３では、アニリン化合物ｅが化合物ｄと反応するアミドカップリング反応が行われて、本発明に係る式Ｉで示される化合物であるジヒドロピリドンアミド化合物ｆが得られる。多数のアニリン化合物ｅは、市販されているか、または当技術分野において周知の合成手順を使用して容易に調製される。以下の実験例において例証されるように、このようなアニリン化合物は、多くの態様において、対応するアリールニトロ化合物の還元により作製することができる。スキームＡの手順では、アニリン化合物ａが、置換フェニル化合物として示されている。ナフチルアミンなどの他のアリールアミンも、本発明で同様に使用することができる。  
【０３３４】
スキームＡの手順に対する多くの変更が可能であり、当業者に変更が示唆される。例えば、特定の態様では、工程２を省略してもよく、そして工程３でＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰなどを使用する他のアミドカップリング反応手順を使用してもよい。本発明の化合物を生成するための詳細は、以下の実施例の項に記載する。
【０３３５】
有用性
本発明の化合物は、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎及び他の関節炎症状を含むが、これらに限定されない関節炎などの広範囲にわたる炎症性疾患及び症状を処置するために使用可能である。対象化合物は、成人型呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症、及び慢性肺炎症性疾患を含む肺障害または肺炎症の処置にも有用である。  
【０３３６】
また、本発明の化合物は、関節炎（関節リウマチ及び変形性関節症を含む）に関連する疼痛などの炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前の疼痛、中心性疼痛、熱傷による疼痛、片頭痛または群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、被毒、虚血性傷害、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス、寄生虫、または細菌感染、外傷後傷害（骨折及びスポーツ傷害を含む）、及び過敏性腸症候群などの機能性腸障害に関連する疼痛を含むが、これらに限定されない、広範囲にわたる原因による疼痛に関連する疾患または症状の処置において、鎮痛剤としての有用性が見出されると予測される。
【０３３７】
さらに、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支痙攣などを含む呼吸器障害を処置するために有用である。
【０３３８】
さらに、本発明の化合物は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石仙痛、及び他の胆管障害、腎仙痛、下痢主徴ＩＢＳ、ＧＩ膨満に関連する疼痛などを含む胃腸障害を処置するために有用である。  
【０３３９】
また、本発明の化合物は、筋肉硬化症及び糖尿病を処置するために有用である。
【０３４０】
投与及び薬学的組成物
本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、あるいはその個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、または薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物とともに、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、場合により他の治療成分及び／または予防成分を含む薬学的組成物を含む。
【０３４１】
一般的に、本発明の化合物は、類似の有用性を有する薬剤について許容されている任意の投与方法により、治療有効量投与される。適切な用量域は、処置される疾患の重症度、被験者の年齢及び相対的健康、用いられる化合物の効力、投与の経路及び形態、投与の対象となる徴候、ならびに担当の医師の嗜好及び経験などの多くの要因に依存して、典型的には、１日１〜５００mg、好ましくは１日１〜１００mg、最も好ましくは１日１〜３０mgである。このような疾患を処置する当業者は、過度の実験をすることなく、そして自分自身の知識及び本願の開示に依存して、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を突き止めることができる。
【０３４２】
本発明の化合物は、経口（頬側及び舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所、肺内、膣内、または非経口（筋肉内、動脈内、鞘内、皮下、及び静脈内を含む）投与に適しているものを含む薬学的製剤として、または吸入もしくは吹送による投与に適している形態で投与してよい。好ましい投与方法は、一般的に、病気の程度によって調節することができる便利な日用量レジメンを使用する経口投与である。
【０３４３】
本発明の化合物（１個または複数）は、１つ以上の従来の佐剤、担体または希釈剤とともに、薬学的組成物及び単位剤形の形態にしてもよい。薬学的組成物及び単位剤形は、さらなる活性化合物または成分を含むまたは含まない、従来の比率の従来の成分で構成されてよく、単位剤形は、使用される対象日用量域に相応する任意の適切な有効量の活性成分を含有してよい。薬学的組成物は、経口用途用の錠剤もしくは充填カプセル剤などの固体、半固体、散剤、徐放性製剤、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、もしくは充填カプセル剤などの液体として；あるいは直腸または膣内投与用の坐剤の形態で；あるいは非経口用途用の滅菌注射剤溶液の形態で使用してよい。したがって、錠剤１個当たり、約１mg、またはより広く約０．０１〜約１００mgの活性成分を含有する製剤が、適切な例示的単位剤形である。
【０３４４】
本発明の化合物は、広範囲にわたる経口投与剤形に製剤してよい。薬学的組成物及び剤形は、活性成分として本発明の化合物（１個または複数）、またはその薬学的に許容しうる塩を含んでよい。薬学的に許容しうる担体は、固体または液体のいずれであってもよい。固体形態の調製物は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤または封入材料としても作用しうる１つ以上の物質であってよい。散剤では、担体は、一般的に、微粉活性成分を含む混合物である、微粉固体である。錠剤では、活性成分は、一般的に、必要な結合能を有する担体と適切な比率で混合され、望ましい形状及び大きさに圧縮される。散剤及び錠剤は、好ましくは、約１〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などを含むが、これらに限定されない。用語「調製物」は、活性成分が、担体とともにまたは担体を含まずに、それに関連する担体により包まれたカプセル剤を提供する、担体として封入材料を含む活性化合物の製剤を含むことを意図する。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロゼンジ剤は、経口投与に適している固体形態であり得る。
【０３４５】
経口投与に適している他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液、水懸濁液を含む液体形態の調製物、または使用直前に液体形態の調製物に変換することを意図する固体形態の調製物を含む。乳剤は、溶液、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製してもよく、または例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンもしくはアラビアゴムなどの乳化剤を含有してもよい。水溶液は、水に活性成分を溶解させ、そして適切な着色剤、香料、安定剤、及び増粘剤を添加することにより調製できる。水懸濁液は、天然または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁化剤などの粘着性物質とともに、水中に微粉活性成分を分散させることにより調製できる。固体形態の調製物は、液剤、懸濁剤、及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０３４６】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注入、例えばボーラス注射または持続注入による）用に製剤することができ、そして、アンプル、プレフィルドシリンジの単位剤形で、少量注入、または保存剤を添加した複数回用量容器で提示してもよい。組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルション、例えば、ポリエチレングリコール水溶液などの形態をとってよい。油性または非水性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）及び注射可能な有機エステル（例えばオレイン酸エチル）を含み、そして保存剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁化剤、安定剤、及び／または分散剤などの製剤化剤（formulatory agent）を含有してもよい。あるいは、活性成分は、無菌固体を無菌的に単離することによるか、または適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質不含水を用いて使用前に構成するために溶液を凍結乾燥することによって得られる粉末形態であってもよい。
【０３４７】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤、あるいは経皮貼布として表皮に局所投与するために製剤してよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／またはゲル化剤を添加した水性または油性の基剤を用いて製剤することができる。ローション剤は、水性または油性の基剤を用いて製剤することができ、そして、一般的に、１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤も含有する。口内の局所投与に適している製剤は、風味のある基剤、通常、スクロース、及びアラビアゴムまたはトラガント中に活性剤を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ剤；及び適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄液を含む。
【０３４８】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤してもよい。脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂などの低融点ろうを、まず融解させ、そして、例えば撹拌によって、活性成分を均質に分散させる。次いで、融解した均質な混合物を便利な大きさの型に注ぎ、冷却し、そして固化させる。
【０３４９】
本発明の化合物は、膣内投与するために製剤してもよい。活性成分に加えて担体なども含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤、または噴霧剤は、適切であることが当技術分野において公知である。
【０３５０】
対象化合物は、鼻腔内投与用に製剤してもよい。液剤または懸濁剤は、例えば、滴瓶、ピペットまたはスプレーを用いて、従来の手段によって鼻腔に直接適用される。製剤は、単回または複数回投与形態で提供してよい。後者の滴瓶またはピペットの場合、これは、患者が適切な所定の容量の液剤または懸濁剤を投与することによって達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば、定量霧化噴霧ポンプによって達成され得る。
【０３５１】
本発明の化合物は、鼻腔内投与を含む、特に呼吸器官へのエアロゾル投与用に製剤することができる。化合物は、一般に、例えば約５ミクロン以下の小さな粒径を有する。このような粒径は、当技術分野において公知の手段、例えば微粒子化によって得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素もしくは他の適切な気体などの適切な噴射剤を含む加圧パックで提供される。エアロゾルは、また、適宜レシチンなどの界面活性剤を含有してもよい。薬の用量は、定量バルブによってコントロールすることができる。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体、及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の混合粉体で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジで単位剤形として、または吸入器を用いて粉末を投与することができるブリスターパックとして提示してもよい。
【０３５２】
望ましい場合、活性成分の持続または制御放出投与に適合した腸溶コーティングが施された製剤を調製してもよい。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下薬物送達デバイスに製剤することができる。化合物の持続放出が必要なとき、及び患者が治療レジメンを遵守することが重要なとき、これらの送達システムは有利である。経皮送達システムにおいて化合物は、皮膚接着性固体支持体に付着していることが多い。また、対象となる化合物は、経皮吸収促進剤、例えばＡｚｏｎｅ（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と混ぜ合わせてもよい。持続放出送達システムは、外科処置または注入によって皮下層に皮下挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶性膜、例えばシリコーンゴム、または生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に化合物を封入している。
【０３５３】
薬学的調製物は、好ましくは単位剤形である。このような形態では、調製物は、適切な量の活性成分を含有している単位用量に細分される。単位剤形は、パッケージ化調製物であってもよく、前記パッケージは、パケット化（packeted）錠剤、カプセル剤、及びバイアルまたはアンプル中の散剤などの離散量の調製物を含む。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくはロゼンジ剤自体であってもよく、またはパッケージ化形態の適切な数の任意のこれら剤であってもよい。
【０３５４】
他の適切な薬学的担体及びそれらの製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania.に記載されている。本発明の化合物を含有する例示的な薬学的製剤を以下に記載する。
【０３５５】
実施例
当業者が本発明をより明白に理解し、そして実施することを可能にするために以下の調製及び実施例を示す。それらは、本発明の範囲を限定するとみなすべきではなく、単に本発明の例証及び代表例である。
【０３５６】
特に明記しない限り、融点（すなわちＭＰ）を含むすべての温度は、摂氏（℃）である。指示された及び／または望ましい生成物を生成する反応は、必ずしも最初に添加された２つの試薬の組み合わせから直接得られる訳ではない、すなわち、混合物で生成される１つ以上の中間体が存在し、それが最終的に指示された及び／または望ましい生成物の形成を導く場合もあることを理解すべきである。調製及び実施例において以下の略称を使用してよい。
【０３５７】
略称
ＢＥＴＢＤＭＳ  ２−ブロモエトキシtertブチルジメチルシラン
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ  ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン（グライム）
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＦＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ｄｐｐｆ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ  １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ｇｃ  ガスクロマトグラフィー
ＨＡＴＵ  ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
ＨＭＰＡ  ヘキサメチルホスホラミド
ＨＯＢｔ  Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｈｐｌｃ  高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ  イソプロパノール
ＩＰＢＡＰＥ  イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル
ｍＣＰＢＡ  ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＮＭＭ  Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリジノン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）
ＴＢＡＦ  テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物
ｔＢＤＭＳｉＣｌ  tert−ブチル−ジメチルシリル塩化物
ｔＢＤＭＳＩＢｒ  tert−ブチル−ジメチルシリル臭化物
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミン
ＴＢＤＭＳ  tert−ブチル−ジメチルシリル塩化物
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
Ｘａｎｔｐｈｏｓ  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−キサンテン
【０３５８】
調製１
４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸
この調製で使用する合成手順をスキームＢに概説する。
【化６】
0005405592.tif 000044
【０３５９】
４−フルオロフェニルマグネシウム臭化物（ＴＨＦ中２Ｍ；１３０mL）を、１５０mLのＴＨＦ中の６−クロロニコチン酸（１２．９２ｇ）の撹拌溶液に０℃で滴下した。添加が完了した後、１６時間周囲温度で反応混合物を撹拌した。前記反応混合物を−６０℃に冷却し、酢酸（１０５mL）を滴下し、固体を形成させた。添加が完了した後、前記反応混合物を周囲温度に加温した。次いで、前記反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加することによりクエンチした。水と酢酸エチルで前記混合物を分液し、有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。温酢酸エチルに残留物を溶解させた。放置したところ固体沈殿物が生じ、前記沈殿物を回収し、乾燥させて、白色の固体として１０．０４ｇの４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を得た。
【０３６０】
調製２
（Ｒ）及び（Ｓ）４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸のキラル分離
超臨界ＣＯ２流体クロマトグラフィーで用いるために設計された、R,R Whelk-O1 (Regis Technologies)キラルカラム、内径３０mm×長さ２５０mmを使用して、４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸の（Ｒ）及び（Ｓ）異性体を分離した。ラセミ混合物の４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を、１００mg／mLの濃度になるように、５％ＴＨＦ／９５％メタノール溶液に溶解させた。溶液を濾過し、４０℃に加温した。増加分１．７mLで、カラムに溶液を注入し、４０℃にて、３５％のメタノール（ＨＰＬＣグレード）、６５％の超臨界ＣＯ２で溶出した。最初の画分から（Ｓ）異性体を回収し（［alpha］＝＋１９７．３°（CHCl3 c＝０．６２９）、ｍｐ．２１０〜２１２℃）、２番目の画分から（Ｒ）異性体を回収した（［alpha］＝−１９７．４°（CHCl3 c＝０．６１８）、ｍｐ．２１３〜２１５℃）。７分間の単一のランタイムで、積重注入を用いた(jused with)。  
【０３６１】
調製３
３−（５−アミノ−２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸ベンジルエステル
この調製で使用する合成手順をスキームＣに概説する。
【化７】
0005405592.tif 000045
【０３６２】
工程１  １−（２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロ−フェニル）−エタノン
室温の、１−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−エタノン（２．７４ｇ）のクロロホルム（３０mL）及びトリフルオロ酢酸無水物溶液に、硝酸銅（II）（３．１７５ｇ）を少しずつ添加した。混合物を３０分間６０℃で加熱し、次いで、室温に冷却し、氷に添加した。前記混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、赤みがかった油として３．１７ｇの１−（２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロ−フェニル）−エタノンを得、それをさらに精製することなくそのまま使用した。
【０３６３】
工程２  １−（５−アミノ−２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−エタノン
エタノール（１０mL）中の１−（２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロ−フェニル）−エタノン（３．１７ｇ）を、一晩バルーン圧力下でＰｄ／Ｃ（２００mg）を用いて水素化した。前記混合物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮して、灰色の固体を得、それを再結晶化させて（ＥｔＯＡｃ  ヘキサン）、オフホワイトの粉末として１．６２５ｇの１−（５−アミノ−２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−エタノンを得た。
【０３６４】
工程３  （５−アセチル−４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
０℃の、１−（５−アミノ−２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−エタノン（１．６２５ｇ）及びＤＭＡＰ（２０mg）のＴＨＦ（１０mL）溶液に、「ＢＯＣ」無水物（２．４５１ｇ）を一度に添加した。反応混合物を２０時間室温で撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。「フラッシュクロマトグラフィー」（ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により、白色の固体として（５−アセチル−４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．４５ｇ）を得た。
【０３６５】
工程４  ［４−フルオロ−２−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
（５−アセチル−４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４２５mg）及び（１，１−ジメトキシ−エチル）−ジメチル−アミン（６５３mg）のＤＭＦ（２mL）溶液を３時間９０℃で加熱し、次いで、室温に冷却した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＨ（２５mL）及びＴＨＦ（５mL）の混合物に溶解させた。前記混合物を０℃に冷却し、０℃でヒドラジン水和物（５mL）を添加した。前記混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。「フラッシュクロマトグラフィー」（ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）によって残留物を精製して、３７０mgの［４−フルオロ−２−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０３６６】
工程５  ３−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ベンジルエステル
室温の、［４−フルオロ−２−メチル−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル及びＤＩＰＥＡのＣＨ２Ｃｌ２（２mL）溶液にクロロギ酸ベンジル（１０４mg）を滴下した。混合物を１時間室温で撹拌し、次いで、１０％のクエン酸水溶液を添加した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物の「フラッシュクロマトグラフィー」（ヘキサン中０〜２０％のＥｔＯＡｃ）により、白色の固体として２１０mgの３−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ベンジルエステルを得た。
【０３６７】
工程６  ３−（５−アミノ−２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸ベンジルエステル
３−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ベンジルエステル（３２０mg）を、工程２の手順に従って１０％のＰｄ／Ｃ（４０mg）を用いて水素化し、白色の固体として３−（５−アミノ−２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸ベンジルエステル（２０５mg）を得た。
【０３６８】
調製４
２−メチル−５−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミン
この調製で使用する合成手順をスキームＤに概説する。
【化８】
0005405592.tif 000046
【０３６９】
工程１  ５−メチル−３−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
１−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−エタノン及び（１，１−ジメトキシ−エチル）−ジメチルアミンのＤＭＦ溶液を３時間９０℃で加熱し、次いで、室温に冷却した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＨ（２５mL）及びＴＨＦ（５mL）の混合物に溶解させた。前記混合物を０℃に冷却し、０℃でヒドラジン水和物（５mL）を添加した。前記混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。「フラッシュクロマトグラフィー」（ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）によって残留物を精製して、帯黄色の固体として８．５ｇの５−メチル−３−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得、これをＥｔＯＡｃから再結晶化させて、８．２ｇの黄色の粉末を得た。
【０３７０】
工程２  ２−メチル−５−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミン
５−メチル−３−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（８．２ｇ）をエタノールに溶解させ、パラジウム活性炭（１０％）を添加した。前記混合物を室温で５時間バルーン圧力下で大気圧水素化に供した。前記混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体として４１４mgの粗２−メチル−５−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミンを得、これをさらに精製することなくそのまま使用した。
【０３７１】
調製５
５−｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）｝−２−メチル−フェニルアミン）
この調製で使用する合成手順をスキームＥに概説する。
【化９】
0005405592.tif 000047
【０３７２】
工程１  １−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−３−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
５−メチル−３−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール、tert−ブチル−ジメチルシリル臭化物、Ｃｓ２ＣＯ３及びＮａＩのＮＭＰ溶液を１時間１００℃のマイクロ波オーブン内で加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。「フラッシュクロマトグラフィー」（ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）によって残留物を精製して、油として８６７mgの１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−３−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを得、これは副生成物として１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３−メチル−５−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールも含有していた。
【０３７３】
工程２  ５−｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メチル−フェニルアミン
１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−３−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（８６７mg）をエタノールに溶解させ、パラジウム活性炭（１０％）を添加した。前記混合物を室温で５時間バルーン圧力下で大気圧水素化に供した。前記混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体として粗５−｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メチル−フェニルアミンを得、それをさらに精製することなくそのまま使用した。
【０３７４】
実施例１
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［４−クロロ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチル−フェニル］−アミド
この調製で使用する合成手順をスキームＦに概説する。
【化１０】
0005405592.tif 000048
【０３７５】
２滴のＤＭＦを添加した、室温の、（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（９４mg）のジクロロメタン（１０mL）溶液に、塩化オキサリル（７６mg）を添加した。３０分間反応混合物を撹拌し、次いで減圧下で溶媒を除去して、粗（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸塩化物を得、フラスコからそれを除去しなかった。ジクロロメタン（１０mL）を添加し、酸塩化物のジクロロメタン溶液を、２−メチル−５−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミン（７５mg）及びトリエチルアミン（０．９７ｇ）のジクロロメタン（３０mL）撹拌溶液に添加した。反応物を１０分間０℃で撹拌し、次いで２０分間周囲温度で撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜５％のメタノール）によって残留物を精製して、固体として３８mgの（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［２−メチル−５−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アミドを得た。
【０３７６】
上記手順によって調製されるさらなる化合物を表１に示す。
【０３７７】
実施例２
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛５−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド
この調製で使用する合成手順をスキームＧに概説する。
【化１１】
0005405592.tif 000049
【０３７８】
工程１  （Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（５−｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（１３８mg）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５５mg）及びＨＡＴＵ（１５２mg）のＮＭＰ（１mL）溶液を１０分間室温で撹拌した。５−｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メチル−フェニルアミン（９４mg）のＮＭＰ（１mL）溶液を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。「フラッシュクロマトグラフィー」（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％のＭｅＯＨ）によって残留物を精製して、非晶質固体として６２．２mgの（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（５−｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド）を得た。
【０３７９】
工程２  （Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛５−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミド
テトラブチルアンモニウムフッ化物（ＴＨＦ中１Ｍ）溶液を、０℃の、（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（５−｛１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−メチル−フェニル）−アミド（６６mg）のＴＨＦ溶液に滴下した。混合物を５分間０℃で撹拌し、次いで、１８時間室温で撹拌した。水とＥｔＯＡｃで前記混合物を分液した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜８％のＣＨ３ＯＨ）によって粗生成物を精製して、固体として２４mgの（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛５−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−メチル−フェニル｝−アミドを得た、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１９。
【０３８０】
上記手順によって作製されるさらなる化合物を表１に示す。
【０３８１】
実施例３
（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル］−アミド
この調製で使用する合成手順をスキームＨに概説する。
【化１２】
0005405592.tif 000050
【０３８２】
工程１  ３−（２−フルオロ−５−｛［（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボニル］アミノ｝−４−メチル−フェニル）−５−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸ベンジルエステル
３−（５−アミノ−２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸ベンジルエステル（２０５mg）及び（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（９４mg）を、実施例２の工程１の手順に従って、３−（２−フルオロ−５−｛［（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−フェニル）−５−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸ベンジルエステル（２９０mg）に変換した。
【０３８３】
工程２  （Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル］−アミド
エタノール（５mL）中の３−（２−フルオロ−５−｛［（Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−オキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−４−メチル−フェニル）−５−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸ベンジルエステル（２９０mg）及び１０％Ｐｄ／Ｃを、バルーン圧力下で水素化して、（Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−フェニル］−アミド（２１０mg）を得た；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４２３。
【０３８４】
上記手順によって作製されるさらなる化合物を表１に示す。
【０３８５】
実施例４
製剤
以下の表に示すように、様々な経路によって送達するための薬学的調製物を製剤する。以下の表で用いられるとき、「活性成分」または「活性化合物」は、式Ｉで示される化合物のうち１つ以上を意味する。
【表２】
0005405592.tif 000051
【０３８６】
成分を混合し、各々約１００mgを含有するようにカプセルに分配する；１個のカプセルは、おおよそ全日用量である。
【表３】
0005405592.tif 000052
【０３８７】
成分を混ぜ合せて、メタノールなどの溶媒を用いて顆粒化する。次いで、その製剤を乾燥させて、適切な打錠機で錠剤（約２０mgの活性化合物を含有する）に成形する。
【表４】
0005405592.tif 000053
【０３８８】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を製造する。
【表５】
0005405592.tif 000054
【０３８９】
活性成分を注射用水の一部に溶解させる。次いで、十分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら添加して、等張溶液を作製する。注射用水の残りを用いて溶液の重量を調整し（made up to weight）、０．２ミクロンのメンブランフィルターを用いて濾過し、無菌条件下でパッケージ化する。
【表６】
0005405592.tif 000055
【０３９０】
成分を蒸気浴上で一緒に融解させ、混合し、全重量２．５ｇを含有するように型に注ぐ。
【表７】
0005405592.tif 000056
【０３９１】
水以外の成分をすべて混ぜ合わせて、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次いで、約６０℃で十分な量の水を激しく撹拌しながら添加して、成分を乳化させ、次いで、適量の水を添加し約１００ｇにする。
【０３９２】
鼻内噴霧製剤
鼻内噴霧製剤として約０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含有しているいくつかの水懸濁剤を調製する。前記製剤は、場合により、例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどの不活性成分を含有してもよい。塩酸を添加してｐＨを調節してもよい。鼻内噴霧製剤は、典型的には、１回の作動当たり約５０〜１００μLの製剤が鼻内噴霧定量ポンプを介して送達され得る。典型的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回噴霧である。
【０３９３】
実施例５
細胞内カルシウム流出（ＦＬＩＰＲ）
化合物及び試薬の調製
１０mMのＤＭＳＯ原液として粉末から化合物の原液を調製した。ＤＭＳＯ原液の凍結融解を防ぐために、２週間のこれら実験期間中室温でこれらの溶液を保管した。１０μMの濃度で適切なアッセイバッファにＤＭＳＯ原液を添加し、次いで、試験した終末濃度まで段階希釈した。このプロセス中、どの時点においても、目に見える沈殿物は形成されなかった。実験中は毎日、化合物に加えてＡＴＰ（Sigma A7699）及びＢｚＡＴＰ（Sigma B6396）を含む水溶液を新たに調製した。  
【０３９４】
細胞培養：１３２１Ｎ１−ｈＰ２Ｘ７及びＨＥＫ２９３−ｒＰ２Ｘ７
完全長ヒトＰ２Ｘ７遺伝子を安定的に発現する１３２１Ｎ１細胞（１３２１Ｎ１−ｈＰ２Ｘ７）及び完全長ラットＰ２Ｘ７遺伝子を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞（ＨＥＫ２９３−ｒＰ２Ｘ７）は、Roche Cell Culture Facilityから入手した。１３２１Ｎ１−ｈＰ２Ｘ７細胞を、１０％のＦＢＳ及び２５０μg／mLのＧ４１８を添加した高グルコースダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で増殖させた。ＨＥＫ２９３−ｒＰ２Ｘ７細胞を、１０％のＦＢＳ、１mMのＣａＣｌ２、２mMのＭｇＣｌ２、２mMのＬ−グルタミン及び５００μg／mLのＧ４１８を添加したＤＭＥＭ／Ｆ−１２中で増殖させた。７０％超コンフルエントにならないように、細胞を分割した。
【０３９５】
細胞内カルシウム流出（ＦＬＩＰＲ）
実験の前日に、１３２１Ｎ１−ｈＰ２Ｘ７またはＨＥＫ２９３−ｒＰ２Ｘ７細胞を、カルシウム不含ＰＢＳ＋Verseneを含む懸濁液に放出し、遠心分離によってカルシウム不含ＰＢＳで洗浄してVerseneを除去した。細胞内カルシウム流出実験の約１８時間前に、２．５×１０５細胞／mLの密度で増殖培地に細胞を再懸濁させ、壁が黒色で底部が透明である９６ウェルプレートに接種した（５０，０００細胞／ウェル）。
【０３９６】
実験日に、ＢＩＯ−ＴＥＫ  ９６チャネルプレート洗浄機を使用して、ＦＬＩＰＲバッファ（１０mMのＨｅｐｅｓ、２．５mMのプロベネシド及び２mMの塩化カルシウムを添加したカルシウム及びマグネシウム不含ハンクス液（ＨＢＳＳ））でプレートを洗浄し、１時間３７℃で２mMのｆｌｕｏ−３色素と共にインキュベーションした。次いで、プレートを洗浄することにより色素を除去し、室温で２０分間、アンタゴニストまたはビヒクル（ＦＬＩＰＲバッファ）で細胞を平衡化した。アゴニスト（ｈＰ２Ｘ７の場合、１００μMのＢｚＡＴＰ終末濃度；ｒＰ２Ｘ７の場合、５μMのＢｚＡＴＰ終末濃度）をＦＬＩＰＲと共にオンラインで添加し、６０秒間１秒間隔で、次いでさらに４分間３秒間隔で蛍光測定を行った（合計５分間）。５μMのイオノマイシンを最後に添加し、最大ＢｚＡＴＰ誘起蛍光を、最大イオノマイシン誘起蛍光に対して正規化した。
【０３９７】
実施例６
ヒト全血ＩＬ−１β放出アッセイ
化合物及び試薬の調製
ＤＭＳＯ（Sigma D2650）中１０mMの化合物原液を調製し、そのまま、または−２０℃で保存した後に用いた。ＤＭＳＯで化合物の適切な（２００×）段階希釈液を作製し、次いで、血液中の最終ＤＭＳＯ濃度が常に０．５％と等しいように、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（DPBS;Mediatech Inc., 21-030）で新たに１〜２０（１０×）希釈した。
【０３９８】
５０mMのＨＥＰＥＳ（Gibco 15630）中で、１Ｍの水酸化ナトリウムでｐＨを７．２に調節して使用する直前に、３０mMのＡＴＰ（Sigma A7699）を調製した。
【０３９９】
血液ドナー
ヒト血液ドナーは、薬剤を服用しておらず、採血前の少なくとも２４時間アルコールまたはカフェインの利用が制限された。ナトリウムヘパリンバキュテーナーチューブに血液を回収し、同日使用した。
【０４００】
アッセイ方法
アッセイで用いられるOptEIAヒトＩＬ−１βＥＬＩＳＡセット、OptEIAコーティングバッファ、アッセイ用希釈剤、及びＴＭＢ基質試薬セットは、BD Pharmingenから購入した。血液をダルベッコＰＢＳで１：１に希釈し、最終濃度が２５ng／mLになるようにＬＰＳ（Escherichia Coli 0127:B8, Sigma L3129）を添加し、３７℃で２時間インキュベーションした。このＬＰＳで感作された血液４８μLを、９６ウェルポリプロピレンプレートの適切なウェル内の、５％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ中１０×化合物６μLに添加した。血液及び化合物を混合し、３７℃で３０分間インキュベーションした。ＬＰＳ感作血液＋化合物に３０mMのＡＴＰ６μLを添加し、十分混合し、３７℃でさらに３０分間インキュベーションした。各ウェルにＥＬＩＳＡアッセイバッファ９６μLを添加し、４℃で１０分間１，２００ｒｐｍにてプレートを遠心した。上清を除去し、製造業者のプロトコルに従ってOptiEIAキットを用いてＩＬ−１βについてアッセイした（血清は、アッセイ前−２０℃で冷凍してよい）。ＸＬｆｉｔを使用して、ＩＣ５０を計算した。
【０４０１】
実施例７
喘息及び肺機能についてのインビボアッセイ
ＢＡＬｂ／ｃＪマウスを標準的な免疫プロトコルで免疫する。簡潔に述べると、０日目及び１４日目に、マウス（Ｎ＝８／群）をアルム（alum）中オボアルブミン（ＯＶＡ；１０μg）でi.p.免疫する。次いで、２１日目及び２２日目に、エアロゾル化されたＯＶＡ（５％）をマウスに接種する。動物にビヒクル（p.o.）または本発明の化合物（１００mg／kg、p.o.）を投与し、これらは全て２０日目に開始した。
【０４０２】
２３日目に、Ｂｕｘｃｏシステムを使用して、エアロゾルメタコリン接種に応答するＰｅｎＨを測定することにより、肺機能を評価する。次いで、マウスを安楽死させて、研究の最後にプラズマサンプルを回収する。
【０４０３】
本発明はその特定の態様を参照して記載されているが、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく様々な変更を行ってもよく、また、等価物に置換できることを当業者は理解すべきである。さらに、本発明の目的の精神及び範囲に、特定の状況、物質、合成物、プロセス、プロセス工程または工程を適応させるために多くの変更を行ってもよい。このような変更は全て、本明細書に添付される特許請求の範囲の範囲内であることを意図する。