(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005579720.tif 000263
の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩
（式中、
Ａ１はＣＲ６またはＮであり；
Ａ２はＣＲ５またはＮであり；
Ａ３はＣＲ４またはＮであり；
Ａ４はＣＲ３またはＮであり；
Ａ５はＣＲ１またはＮであり；
Ａ６はＣＲ８またはＮであり；
Ｔ１はＣＲ２またはＮであり；
Ｔ２はＣＲ７またはＮであり、ただし、（１）Ｔ１がＮである場合、Ａ５はＣＲ１であり；および（２）Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｔ１およびＴ２のうちの４つ以下がＮであり；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−６−アルキルおよび、ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は、任意に、Ｆ、オキソまたはＯＨの１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ２およびＲ７のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ＣＮ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、あるいは炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和４員、５員、６員、または７員単環式または９員もしくは１０員二環式環であり、前記環は任意に、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ここで、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルおよび環は任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ３およびＲ６のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり；
各Ｒ９は独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルあるいは完全飽和または部分もしくは完全不飽和３〜８員単環式または６〜１２員二環式であり、炭素原子で形成される前記環系は、任意に、単環式ならば１〜３個のヘテロ原子を含み、あるいは二環式ならば１〜６個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、ここで、前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、任意に独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの１〜５個の置換基で置換され；
ＷはＣＲ１Ｒ１であり；
ＸはＯまたはＳであり；
ＹはＯであり；
Ｚは存在せず；ならびに
各ｏは独立して、０、１もしくは２である。）。
【請求項２】
Ｔ１はＣＲ２であり；
Ｔ２はＣＲ７であり；
Ａ２はＣＲ５であり；
Ａ３はＣＲ４であり；
Ａ４はＣＲ３であり；
Ａ５はＣＲ１であり；ならびに
Ａ６はＣＲ８である、請求項１の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくはその薬剤的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２およびＲ７のうちの一方は、独立して、炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和５員もしくは６員単環または９員もしくは１０員二環式環であり、前記環は、任意にＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ならびに任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ２およびＲ７のうちのもう一方は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ＣＮ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０であり、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルは任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換され；ならびに
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ３およびＲ６のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり；
ＹはＯであり；ならびに
Ｚは存在しない、請求項２の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピラニルから選択される環であり、前記環は、任意に独立して、１〜５個のＲ９またはＲ１０の置換基で置換されている、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０またはフェニル、ピリジン、ピリミジン、ジヒドロピラン、モルホリン、オキサゾール、イソキサゾール、アゼチジン、ピラン、ピラゾールおよびイミダゾールから選択される環であり、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニルおよび環は、任意に、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換され；ならびに
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３またはＮＨＣＨ３であり；ならびに
Ｒ３およびＲ６のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピラニルから選択される環であるか、またはＲ７は、−ＯＣ１−１０アルキルであり、前記環および−ＯＣ１−１０アルキルは、任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換され；
ＹはＯであり；ならびに
Ｚは存在しない、請求項２の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＲ１０またはＳＲ１０であり、ここで、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニルおよびＣ３−８−シクロアルキルが任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｆ、メチル、ＣＮまたはＯＨであり；
Ｒ３およびＲ６のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３またはＮＨＣＨ３であり；
Ｒ７は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルまたはチオフェニルから選択される環であり、前記環は、任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換され；
ＷはＣＨ２、−ＣＨＦまたは−ＣＣＨ３であり；
ＸはＯであり；
ＹはＯであり；ならびに
Ｚは存在しない、請求項２の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項７】
一般式ＩＶ−Ａ
【化２】
0005579720.tif 000264

（式中、
Ａ１はＣＲ６またはＮであり；
Ａ３はＣＲ４またはＮであり；
Ａ４はＣＲ３またはＮであり；ただし、Ａ１、Ａ３およびＡ４の１つ以下がＮであり；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３であり；
Ｒ２およびＲ７のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ＣＮ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、あるいは炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和５員もしくは６員単環または９員もしくは１０員二環式環であり、前記環は、任意にＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ここで、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルおよび環は任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ３およびＲ６のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり；
各Ｒ９は独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルあるいは完全飽和または部分もしくは完全不飽和３〜８員単環式または６〜１２員二環式であり、炭素原子で形成される前記環系は、任意に、単環式ならば１〜３個のヘテロ原子を含み、二環式ならば１〜６個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、ここで前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、任意に独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの１〜５個の置換基で置換され；
ＷはＣＨ２、−ＣＨＦまたは−ＣＨＣ１−３アルキルであり；ならびに
ＸはＯまたはＳである。）を有する、請求項１の化合物、またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩。
【請求項８】
Ａ１はＣＲ６であり；
Ａ３はＣＲ４であり；
Ａ４はＣＲ３であり；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ＣＮ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、あるいは５員もしくは６員単環または９員から１０員二環式複素環、アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルおよび環は、任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ３およびＲ６のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ７は、フェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、そのそれぞれが任意に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル（ｏは０、１もしくは２である。）、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルの１〜５個の置換基で置換され、
各Ｒ９は独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルあるいは５員もしくは６員単環または７員から１１員二環複素環式、アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、任意に独立してハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの１〜５個の置換基で置換され；
Ｗは、ＣＨ２、−ＣＨＦまたは−ＣＨＣＨ３であり；ならびに
ＸはＯである、請求項７の化合物またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容される塩。
【請求項９】
２’−（２，２−ジメチルプロポキシ）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２’−プロポキシ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
２’−（２−メチルプロポキシ）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
２’−プロポキシ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２’−メトキシ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｒ）−２’−プロポキシ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２’−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−７’−メトキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミントリフルオロ酢酸；
２’−クロロ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
２’−メトキシ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
２’−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７’−メトキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２’−（２，２−ジメチルプロポキシ）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２’−（２−メチルプロポキシ）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２’−（５−ピリミジニル）−７’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｒ）−２’−（３，３−ジメチルブチル）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２’−（シクロプロピルメトキシ）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｒ）−２’−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２’−（（（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２’−（（（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−７−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（４Ｓ）−２’−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２’−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
３−（（（４Ｓ）−２−アミノ−７’−（３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２’−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリル；
（４Ｓ）−２’−（（３−メチル−３−オキセタニル）メトキシ）−７’−（３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−７−（（３−メチル−３−オキセタニル）メトキシ）−３−フェニルスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
３−（（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５−ピリミジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−７−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリル；
（４Ｒ）−２’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｒ）−２’−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−７−（５−ピリミジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
１−（（（４Ｒ）−２−アミノ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２’−イル）エチニル）シクロブタノール；
３−（（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−フェニルスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−７−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリル；
（５Ｓ）−７−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（４−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（４Ｓ）−２’−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２’−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）−７’−（３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２’−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−７’−（３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｒ）−２’−（６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−４’−フルオロ−２’−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（４Ｓ）−２’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４’−フルオロ−７’−（３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（４Ｓ）−２’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４’−フルオロ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−フェニルスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（５Ｓ）−３−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−７−（２−ピラジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（４Ｓ）−２’−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−７’−（３−メチル−５−イソキサゾリル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（４Ｓ）−４’−フルオロ−２’−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２’−（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）−７’−（３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３’−フルオロ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−３’−フルオロ−２’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７’−（３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−３−（（１Ｅ）−３，３−ジメチル−１−ブテン−１−イル）−７−（５−ピリミジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（４Ｓ）−２’−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）−７’−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（４−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（４Ｓ）−２’−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−７’−（４−モルホリニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（５Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
３−（（（４Ｓ）−２−アミノ−４’−フルオロ−７’−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２’−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリル；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（２−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（４Ｓ）−４’−フルオロ−７’−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２’−（（３−メチル−３−オキセタニル）メトキシ）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（５Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（４Ｓ）−４’−フルオロ−２’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７’−（３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４’−フルオロ−７’−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（５Ｓ）−３−（６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（６−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（４Ｓ）−４’−フルオロ−７’−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−４’−フルオロ−７’−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−３’−フルオロ−２’−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７’−（３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；および
（５Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−７−（５−ピリミジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン
から選択される、請求項１の化合物、またはその立体異性体もしくは薬剤的に許容される塩。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれかに記載の化合物および薬剤的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
対象の脳脊髄液中のベータアミロイドペプチドのレベルを減少させるための医薬を製造するための、請求項１から９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
対象においてアルツハイマー病、認識障害またはそれらの組み合わせを治療するための医薬を製造するための、請求項１から９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
対象においてアルツハイマー病、認識障害またはそれらの組み合わせを治療するための医薬であって、請求項１から９のいずれかに記載の化合物を含む医薬。
【請求項１４】
対象において、軽度の認識障害、ダウン症、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性認知症、パーキンソン病と関連する認知症、核上まひと関連する認知症、皮質基底変性に関連する認知症、びまん性レヴィー小体型のアルツハイマー病またはそれらの組み合わせからなる群から選択される神経障害を治療するための医薬を製造するための、請求項１から９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
対象の脳上のプラーク形成を軽減する医薬を製造するための、請求項１から９のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
対象の脳上のプラーク形成を減少させるための、請求項１３に記載の医薬。
【請求項１７】
請求項１の化合物を調製する方法であって、化合物２０
【化３】
0005579720.tif 000265

（式ＩのＡ１、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、ＷおよびＸは請求項１で定義のとおりである。）を、構造Ｒ７−Ｂ（ＯＨ）２（Ｒ７は請求項１で定義のとおりである。）を有する化合物と反応させて、請求項１の化合物を調製する工程を含む、方法。
【請求項１８】
下記から選択される請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは薬剤的に許容される塩。
【化４】
0005579720.tif 000266
0005579720.tif 000267
0005579720.tif 000268
0005579720.tif 000269

【請求項１９】
請求項１８に記載の下記の化合物又はその薬剤的に許容される塩。
【化５】
0005579720.tif 000270

【請求項２０】
請求項１８に記載の下記の化合物又はその薬剤的に許容される塩。
【化６】
0005579720.tif 000271

【請求項２１】
請求項１８に記載の下記の化合物又はその薬剤的に許容される塩。
【化７】
0005579720.tif 000272

【請求項２２】
請求項１８に記載の下記の化合物又はその薬剤的に許容される塩。
【化８】
0005579720.tif 000273

【請求項２３】
請求項１８に記載の下記の化合物又はその薬剤的に許容される塩。
【化９】
0005579720.tif 000274

【請求項２４】
請求項１８に記載の下記の化合物又はその薬剤的に許容される塩。
【化１０】
0005579720.tif 000275

【請求項２５】
請求項１８に記載の下記の化合物又はその薬剤的に許容される塩。
【化１１】
0005579720.tif 000276

【請求項２６】
請求項１８−２５のいずれかに記載の化合物又はその薬剤的に許容される塩、及び薬剤的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００８年９月１１日付で出願された米国特許仮出願第６１／０９６，０８２号の利益を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、これらに限定されるものではないが、アルツハイマー病、脳上のプラーク形成および関連する障害をはじめとする、ベータセクレターゼが関与する疾患および状態を治療するための、医薬的に活性な化合物、医薬組成物およびその使用法に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
アルツハイマー病（ＡＤ）は世界中で１２００万人を超える高齢者が罹っている。ＡＤは、６０才を過ぎてから臨床的に診断される認知症の大半を占める。ＡＤは一般的に、記憶力、論理的思考、判断力および適応の進行性低下によって特徴付けられる。疾患が進行するにつれ、運動、知覚および発声能力が影響を受け、複数の認知機能の全体的な障害に至る。認知機能の喪失は徐々に起こり、典型的には自己、家族および友人の認識の低下に至る。重度の認識障害に罹患および／または末期ＡＤと診断を受けた患者は一般的に寝たきりになり、失禁状態で、介護に依存する。ＡＤ患者は最終的に、最初の診断から平均で約９〜１０年で死亡する。ＡＤは身体機能を奪い、一般的に屈辱的で最終的には致命的な結果をもたらすので、診断されたらＡＤを有効に治療する必要がある。
【０００４】
ＡＤは、脳における２つの主な生理学的変化により特徴づけられる。第１の変化であるベータアミロイドプラーク形成は、ＡＤが、特徴的なベータアミロイドペプチド（Ａ−ベータ）またはそれらのＡ−ベータフラグメントの形成、脳における沈着（通常、ベータアミロイド「プラーク」または「プラーク沈着」と称する。）および脳血管における沈着（ベータアミロイド血管症）が原因であるという考えである「アミロイドカスケード仮説」を支持する。豊富な証拠は、ベータ−アミロイドおよび付随するアミロイドプラーク形成はＡＤの病態生理学の中核をなし、この難治性神経変性障害において早期に関与する可能性があることを示唆する。ＡＤにおける第２の変化は、タウタンパク質の凝集形態からなるニューロン内に絡みが形成されることである。ニューロン内の絡みは、ＡＤ患者において見いだされるほかに、他の認知症を誘発する障害においても見いだされる。Ｊｏａｃｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓ．，６：７−３４（１９９２）。
【０００５】
いくつかの証拠は、Ａ−ベータの進行性脳沈着が、ＡＤの発症において発生的役割を果たし、認知症状の数年または数十年も前に起こり得ることを示す。Ｓｅｌｋｏｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，６：４８７（１９９１）。培地中で成長させた神経細胞からのＡ−ベータの放出および健常者とＡＤ患者の両方の脳脊髄液（ＣＳＦ）中にＡ−ベータが存在することが証明されている。Ｓｅｕｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５９：３２５−３２７（１９９２）。ＡＤ患者の剖検によって、記憶および認知に重要であると考えられる人間の脳の領域において、これら２つの因子を含む多くの病変が明らかになった。
【０００６】
臨床的にＡＤのないほとんどの高齢者の脳においては、より限定された解剖学的分布で少数のこれらの病変が見いだされる。アミロイド含有プラークおよび血管アミロイド血管症も、ダウン症、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、および他の神経変性障害の個体の脳においても見いだされた。
【０００７】
Ａ−ベータ形成がＡＤの進行において原因となる前駆体または因子であるという仮説が立てられた。さらに具体的には、認識因子に関与する脳の部分におけるＡ−ベータの沈着は、ＡＤの進行における主要因子であると考えられる。ベータアミロイドプラークは主にアミロイドベータペプチド（Ａ−ベータペプチド）から構成される。Ａ−ベータペプチドは、大きな膜貫通アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解的切断から誘導され、約３９〜４２アミノ酸残基の範囲のペプチドである。Ａ−ベータ４２（４２アミノ酸長）は、アルツハイマー病患者の脳におけるこれらのプラーク沈着物の主成分であると考えられる。Ｃｉｔｒｏｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２５（２）：９２−９７（２００４）。
【０００８】
同様のプラークが、レヴィー小体認知症のいくつかの変形において、および封入体筋炎、筋肉疾患において現れる。Ａβはまた、脳アミロイド血管症において脳血管の表面を覆う凝集体も形成する。これらのプラークは、アミロイド繊維と呼ばれる規則正しく並んだ繊維状凝集体の絡み、すなわちタンパク質の誤った折り畳みの疾患と関連するプリオンなどの他のペプチドと共有されるタンパク質の折り畳みから構成される。実験用ラットに関する研究により、ペプチドの２分子可溶性形態がアルツハイマーの進行における原因物質であり、この２分子形態が可溶性アミロイドベータオリゴマーの最小のシナプス毒性種であることが示唆される。Ｓｈｎａｋａｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｊｕｎｅ  ２２，２００８）  ｏｎｌｉｎｅ  ｄｏｉ  １０：１０３８  ｎｍ  １７８２。
【０００９】
いくつかのアスパルチルプロテアーゼがＡＰＰのプロセッシングまたは切断に関与し、その結果、Ａ−ベータペプチドが形成されると考えられる。ベータセクレターゼ（ＢＡＣＥ、通常、メマプシンとも呼ばれる。）は、まずＡＰＰを切断して、２つのフラグメント、すなわち（１）第１Ｎ末端フラグメント（ベータＡＰＰ）および（２）第２のＣ−９９フラグメントが生じ、これを、続いてガンマセクレターゼにより切断して、Ａ−ベータペプチドを生成させると考えられる。ＡＰＰはアルファ−セクレターゼにより切断されて、ベータ−アミロイドプラーク形成をもたらさないＡＰＰの分泌形態であるアルファ−ｓＡＰＰを生成することも判明している。この代替経路は、Ａ−ベータペプチドの形成を妨害する。ＡＰＰのタンパク質分解処理フラグメントの説明は、たとえば、米国特許第５，４４１，８７０号、第５，７１２，１３０号および第５，９４２，４００号で見いだされる。
【００１０】
ＢＡＣＥは、５０１個のアミノ酸を含むアスパルチルプロテアーゼ酵素であり、ベータ−セクレターゼ特異的切断部位でのＡＰＰのプロセッシングに関与する。ＢＡＣＥは、ＢＡＣＥ１およびＢＡＣＥ２の２つの形態で存在し、これらはＡＰＰの特異的切断部位によってこのように表示される。ベータセクレターゼは、Ｓｉｎｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４０２：５３７−５５４（１９９９）（ｐ５１０）およびＰＣＴ出願ＷＯ２０００／１７３６９号に記載されている。Ａ−ベータペプチドはＢＡＣＥによるＡＰＰプロセッシングの結果として蓄積することが提案されている。さらに、ベータセクレターゼ切断部位でのＡＰＰのインビボプロセッシングは、Ａ−ベータ産生における律速段階と考えられる。Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚ．  Ｄｉｓ．  Ｒｅｖ．  ３：１−１９（１９９７）。したがって、ＢＡＣＥ酵素活性の阻害がＡＤの治療に望ましい。
【００１１】
研究により、ＢＡＣＥの阻害をＡＤの治療と関連づけることができることが証明された。ＢＡＣＥ酵素は、ベータ−アミロイドまたはＡ−ベータの生成に必須である。ＢＡＣＥノックアウトマウスはベータ−アミロイドを生成せず、ニューロンの欠損およびある種の記憶障害をはじめとするアルツハイマーに関連する病状がない。Ｃｏｌｅ，Ｓ．Ｌ．，Ｖａｓｓｅｒ，Ｒ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ２：２２，２００７。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニックマウスと交配した場合、ＢＡＣＥ欠損マウスの子孫は、対照動物と比較すると、脳抽出物中のＡ−ベータの量が減少していた（Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，４：２３１−２３２（２００１））。ＢＡＣＥがベータ−アミロイドの形成を開始するという事実、およびＢＡＣＥレベルがこの疾患において上昇するという観察結果は、ＢＡＣＥ阻害に向けられる療法を開発してベータ−アミロイドおよびその関連する毒性を減少させる直接的で強力な理由を提供する。この目的を達成するために、ベータセクレターゼ活性の阻害および、それに対応した脳におけるＡ−ベータの減少によって、ＡＤおよび他のベータアミロイドまたはプラーク関連障害の治療法が提供されるはずである。
【００１２】
ＡＤおよびプラーク関連障害を治療する可能性があるいくつかの取り組みがなされてきた。取り組みの１つは、ＢＡＣＥの活性を阻害または減少させることによって、脳上のプラーク形成を減少させることを試みることである。たとえば、以下のＰＣＴ公開特許：ＷＯ０３／０４５９１３号、ＷＯ０４／０４３９１６号、ＷＯ０３／００２１２２号、ＷＯ０３／００６０２１号、ＷＯ０３／００２５１８号、ＷＯ０４／０２４０８１号、ＷＯ０３／０４００９６号、ＷＯ０４／０５０６１９号、ＷＯ０４／０８０３７６号、ＷＯ０４／０９９３７６号、ＷＯ０５／００４８０２号、ＷＯ０４／０８０４５９号、ＷＯ０４／０６２６２５号、ＷＯ０４／０４２９１０号、ＷＯ０５／００４８０３号、ＷＯ０５／００５３７４号、ＷＯ０３／１０６４０５号、ＷＯ０３／０６２２０９号、ＷＯ０３／０３０８８６号、ＷＯ０２／００２５０５号、ＷＯ０１／０７０６７１号、ＷＯ０３／０５７７２１号、ＷＯ０３／００６０１３号、ＷＯ０３／０３７３２５号、ＷＯ０４／０９４３８４号、ＷＯ０４／０９４４１３号、ＷＯ０３／００６４２３号、ＷＯ０３／０５００７３号、ＷＯ０３／０２９１６９号およびＷＯ０４／０００８２１のそれぞれは、ＡＤおよび他のベータ−セクレターゼが関与する障害を治療するために有用なＢＡＣＥの阻害剤を記載する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第５，４４１，８７０号明細書
【特許文献２】米国特許第５，７１２，１３０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９４２，４００号明細書
【特許文献４】国際公開第０３／０４５９１３号
【特許文献５】国際公開第０４／０４３９１６号
【特許文献６】国際公開第０３／００２１２２号
【特許文献７】国際公開第０３／００６０２１号
【特許文献８】国際公開第０３／００２５１８号
【特許文献９】国際公開第０４／０２４０８１号
【特許文献１０】国際公開第０３／０４００９６号
【特許文献１１】国際公開第０４／０５０６１９号
【特許文献１２】国際公開第０４／０８０３７６号
【特許文献１３】国際公開第０４／０９９３７６号
【特許文献１４】国際公開第０５／００４８０２号
【特許文献１５】国際公開第０４／０８０４５９号
【特許文献１６】国際公開第０４／０６２６２５号
【特許文献１７】国際公開第０４／０４２９１０号
【特許文献１８】国際公開第０５／００４８０３号
【特許文献１９】国際公開第０５／００５３７４号
【特許文献２０】国際公開第０３／１０６４０５号
【特許文献２１】国際公開第０３／０６２２０９号
【特許文献２２】国際公開第０３／０３０８８６号
【特許文献２３】国際公開第０２／００２５０５号
【特許文献２４】国際公開第０１／０７０６７１号
【特許文献２５】国際公開第０３／０５７７２１号
【特許文献２６】国際公開第０３／００６０１３号
【特許文献２７】国際公開第０３／０３７３２５号
【特許文献２８】国際公開第０４／０９４３８４号
【特許文献２９】国際公開第０４／０９４４１３号
【特許文献３０】国際公開第０３／００６４２３号
【特許文献３１】国際公開第０３／０５００７３号
【特許文献３２】国際公開第０３／０２９１６９号
【特許文献３３】国際公開第０４／０００８２１号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｊｏａｃｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓ．，６：７−３４（１９９２）
【非特許文献２】Ｓｅｌｋｏｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，６：４８７（１９９１）
【非特許文献３】Ｓｅｕｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５９：３２５−３２７（１９９２）
【非特許文献４】Ｃｉｔｒｏｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２５（２）：９２−９７（２００４）
【非特許文献５】Ｓｈｎａｋａｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｊｕｎｅ  ２２，２００８）  ｏｎｌｉｎｅ  ｄｏｉ  １０：１０３８  ｎｍ  １７８２
【非特許文献６】Ｓｉｎｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４０２：５３７−５５４（１９９９）（ｐ５１０）
【非特許文献７】Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚ．  Ｄｉｓ．  Ｒｅｖ．  ３：１−１９（１９９７）
【非特許文献８】Ｃｏｌｅ，Ｓ．Ｌ．，Ｖａｓｓｅｒ，Ｒ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ２：２２，２００７
【非特許文献９】Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，４：２３１−２３２（２００１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
（発明の簡単な記述）
本発明は、ベータセクレターゼ活性の調節に有用な新種の化合物を提供する。このために、本発明の化合物は、Ａ−ベータペプチドの形成の調節または減少、ひいては脳上のベータアミロイドプラーク形成の調節および／または減少に有用である。したがって、化合物は、アルツハイマー病および他のベータセクレターゼおよび／またはプラークが関与する障害の治療に有用である。たとえば、化合物は、脳上のベータアミロイドペプチドの沈着または蓄積、およびプラークの形成が関与する、急性および／または慢性ＡＤおよび他の疾患または障害の予防および／または治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明によって提供される化合物（それらの立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬剤的に許容される塩、誘導体またはプロドラッグを包含する。）は、一般的に式Ｉ
【００１７】
【化１】
0005579720.tif 000002
（式ＩのＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｔ１、Ｔ２、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは後述のとおりである。）によって定義される。本発明はまた、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびその部分式Ａ〜Ｄの化合物を調製するための方法、ならびにかかる方法で有用な中間体も提供する。
【００１８】
本発明はさらに、本発明の１つ以上の化合物を含む医薬組成物、本発明の化合物および組成物を用いてＡＤなどのベータセクレターゼが関与する疾患を治療する方法も提供する。たとえば、一実施形態において、本発明は、有効投与量の式Ｉの化合物を少なくとも１つの薬剤的に許容される賦形剤と合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００１９】
前記事項は本発明のある態様を単にまとめたものであり、本発明を決して制限することを意図するものではなく、またそのように解釈すべきではない。本明細書で記載する全ての特許および他の刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
（発明の詳細な記述）
本発明の一実施形態において、化合物（それらの立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬剤的に許容される塩、誘導体またはプロドラッグを包含する。）は、一般的に、式Ｉ：
【００２１】
【化２】
0005579720.tif 000003
（式中、
Ａ１はＣＲ６またはＮであり；
Ａ２はＣＲ５またはＮであり；
Ａ３はＣＲ４またはＮであり；
Ａ４はＣＲ３またはＮであり；
Ａ５はＣＲ１またはＮであり；
Ａ６はＣＲ８またはＮであり；
Ｔ１はＣＲ２またはＮであり；
Ｔ２はＣＲ７またはＮである。ただし（１）Ｔ１がＮである場合、Ａ５はＣＲ１であり；（２）Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｔ１およびＴ２のうちの４つ以下はＮであるとし；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり、ここで、Ｃ１−６−アルキルおよび、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は、任意にＦ、オキソまたはＯＨの１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ２およびＲ７のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ＣＮ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、あるいは炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和４員、５員、６員または７員単環式または６〜１２員二環式環であり、前記環は、任意にＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ここで、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルおよび環は任意に独立してＲ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ３およびＲ６のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり；
各Ｒ９は独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルあるいは完全飽和または部分もしくは完全不飽和３〜８員単環式または６〜１２員二環式であり、炭素原子で形成される前記環系は、任意に、単環式ならば１〜３個のヘテロ原子を含み、二環式ならば１〜６個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、ここでＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは任意に独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの１〜５個の置換基で置換され；
ＷはＣＲ１Ｒ１であり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｙは存在しないか、またはＹはＣＲ１Ｒ１、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＮＲ１、またはＳ（Ｏ）ｏであり；
Ｚは存在しないかまたはＺはＣＲ１Ｒ１、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＮＲ１、またはＳ（Ｏ）ｏであり；
各ｏは独立して０、１または２である。ただし、ＹおよびＺの両方が非存在、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｏ−ではないとする。）の化合物によって定義される。
【００２２】
本発明の別の実施形態において、化合物は、式Ｉ−Ａ
【００２３】
【化３】
0005579720.tif 000004
（式中、Ａ１はＣＲ６またはＮであり；
Ａ１はＣＲ６またはＮであり；
Ａ２はＣＲ５またはＮであり；
Ａ３はＣＲ４またはＮであり；
Ａ４はＣＲ３またはＮであり；
Ａ５はＣＲ１またはＮであり；
Ａ６はＣＲ８またはＮであり（ただし、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６のうちの４つ以下はＮであるとする。）；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ２およびＲ７のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ＣＮ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、あるいは炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和４員、５員、６員または７員単環式または６〜１２員二環式環であり、前記環は、任意にＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ここでＣ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルおよび環は、任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ３およびＲ６のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり；
各Ｒ９は独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルあるいは完全飽和または部分もしくは完全不飽和３〜８員単環式または６〜１２員二環式であり、炭素原子で形成される前記環系は、任意に、単環式ならば１〜３個のヘテロ原子を含み、二環式ならば１〜６個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、ここでＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、任意に独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの１〜５個の置換基で置換され；
ＷはＣＲ１Ｒ１であり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｙは存在しないか、またはＹはＣＲ１０Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳ（Ｏ）ｏ（ｏは０、１もしくは２である。）であり；
Ｚは存在しないかまたはＺはＣＲ１０Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳ（Ｏ）ｏであり；
各ｏは独立して０、１または２である。ただし、ＹおよびＺの両方が非存在、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｏ−ではないとする。）によって定義される。
【００２４】
本発明の一実施形態において、化合物（その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬剤的に許容される塩、誘導体またはプロドラッグを包含する。）は、一般的に、式ＩＩ
【００２５】
【化４】
0005579720.tif 000005

（式中、
Ａ１はＣＲ６またはＮであり；
Ａ３はＣＲ４またはＮであり；
Ａ４はＣＲ３またはＮである；ただし、Ａ１、Ａ３およびＡ４の１つ以下はＮであるとする；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ２およびＲ７のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ＣＮ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、あるいは炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和４員、５員、６員または７員単環式または６〜１２員二環式環であり、前記環は、任意にＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ここで、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルおよび環は、任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ３およびＲ６のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり；
各Ｒ９は独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルあるいは完全飽和または部分もしくは完全不飽和３〜８員単環式または６〜１２員二環式であり、炭素原子で形成される前記環系は、任意に、単環式ならば１〜３個のヘテロ原子を含み、二環式ならば１〜６個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、ここでＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、任意に独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの１〜５個の置換基で置換され；
ＷはＣＲ１Ｒ１であり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｙは存在しないか、またはＹはＣＲ１０Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳ（Ｏ）ｏ（ｏは０、１もしくは２である。）であり；
Ｚは存在しないかまたはＺはＣＲ１０Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳ（Ｏ）ｏ（ｏは０、１もしくは２である。）である。ただし、ＹおよびＺの両方が−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｏ−ではないとする。）によって定義される。
【００２６】
本発明の別の実施形態において、化合物（その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬剤的に許容される塩、誘導体またはプロドラッグを包含する。）は、一般的に、式ＩＩ−Ａ
【００２７】
【化５】
0005579720.tif 000006
（式中、
Ａ１はＣＲ６またはＮであり；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ２およびＲ７のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ＣＮ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、あるいは炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和４、５、６または７員単環式または６〜１２員二環式環であり、前記環は、任意にＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルおよび環は、任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ３およびＲ６のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり；
各Ｒ９は独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルあるいは炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和３〜８員単環式または６〜１２員二環式であり、前記環系は、任意に、単環式ならば１〜３個のヘテロ原子を含み、二環式ならば１〜６個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、ここで前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、任意に独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの１〜５個の置換基で置換され；
Ｗは、ＣＨ２、−ＣＨＦまたは−ＣＨＣ１−３アルキルであり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｙは存在しないか、またはＹはＣＲ１０Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳ（Ｏ）ｏ（ｏは０、１もしくは２である。）であり；
Ｚは存在しないかまたはＺはＣＲ１０Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳ（Ｏ）ｏ（ｏは０、１もしくは２である。）である。ただし、ＹおよびＺの両方が、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｏ−）でないとする。）によって定義される。
【００２８】
本発明の別の実施形態において、化合物（その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬剤的に許容される塩、誘導体またはプロドラッグを包含する。）は、一般的に式ＩＩ−Ｂ
【００２９】
【化６】
0005579720.tif 000007
（式中、
Ａ３はＣＲ４またはＮであり；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ２およびＲ７のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ＣＮ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、あるいは炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和４員、５員、６員または７員単環式または６〜１２員二環式環であり、前記環は、任意にＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルおよび環は、任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ３およびＲ６のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり；
各Ｒ９は独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルあるいは完全飽和または部分もしくは完全不飽和３〜８員単環式または６〜１２員二環式であり、炭素原子で形成される前記環系は、任意に、単環式ならば１〜３個のヘテロ原子を含み、二環式ならば１〜６個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、ここで、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、任意に独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの１〜５個の置換基で置換され；
ＷはＣＨ２、−ＣＨＦまたは−ＣＨＣ１−３アルキルであり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｙは存在しないか、またはＹはＣＲ１０Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳ（Ｏ）ｏ（ｏは０、１もしくは２である。）であり；
Ｚは存在しないかまたはＺはＣＲ１０Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳ（Ｏ）ｏ（ｏは０、１もしくは２）である。ただし、ＹおよびＺの両方が−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｏ−でないとする。）によって定義される。
【００３０】
本発明の別の実施形態において、化合物（その立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬剤的に許容される塩、誘導体またはプロドラッグを包含する。）は、一般的に式ＩＩ−Ｃ
【００３１】
【化７】
0005579720.tif 000008
（式中、
Ａ４はＣＲ３またはＮであり；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ２およびＲ７のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ＣＮ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、あるいは炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和４員、５員、６員または７員単環式または６〜１２員二環式環であり、前記環は、任意にＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ここで、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルおよび環は、任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ３およびＲ６のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり；
各Ｒ９は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルあるいは完全飽和または部分もしくは完全不飽和３〜８員単環式または６〜１２員二環式であり、炭素原子で形成される前記環系は、任意に、単環式ならば１〜３個のヘテロ原子を含み、二環式ならば１〜６個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、ここで、前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、任意に独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの１〜５個の置換基で置換され；
ＷはＣＨ２、−ＣＨＦまたは−ＣＨＣ１−３アルキルであり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｙは存在しないか、またはＹはＣＲ１０Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳ（Ｏ）ｏ（ｏは０、１もしくは２である。）であり；
Ｚは存在しないかまたはＺはＣＲ１０Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳ（Ｏ）ｏ（ｏは０、１もしくは２である。）である。ただし、ＹおよびＸの両方が−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｏ−でないとする。）によって定義される。
【００３２】
別の実施形態において、本発明は、一般式ＩＩＩ：
【００３３】
【化８】
0005579720.tif 000009

（式中、
Ａ１はＣＲ６またはＮであり；
Ａ３はＣＲ４またはＮであり；
Ａ４はＣＲ３またはＮである；ただし、Ａ１、Ａ３およびＡ４のうちの１つ以下はＮであるとする；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３であり；
Ｒ２およびＲ７のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ＣＮ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、あるいは炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和４員、５員、６員または７員単環式または６〜１２員二環式環であり、前記環は、任意にＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルおよび環は、任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ３およびＲ６のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり；
各Ｒ９は独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルあるいは完全飽和または部分もしくは完全不飽和３〜８員単環式または６〜１２員二環式であり、炭素原子で形成される前記環系は、任意に単環式ならば１〜３個のヘテロ原子を含み、二環式ならば１〜６個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ、またはＳから選択され、前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、任意に独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの１〜５個の置換基で置換され；
ＷはＣＨ２、−ＣＨＦまたは−ＣＨＣ１−３アルキルであり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｚは存在しないかまたはＣＲ１０Ｒ１０）を有する化合物、およびその薬剤的に許容される塩形態を提供する。
【００３４】
別の実施形態において、本発明は、一般式ＩＩＩ−Ａ：
【００３５】
【化９】
0005579720.tif 000010

（式中、
Ａ１はＣＲ６またはＮであり；
Ａ３はＣＲ４またはＮであり；
Ａ４はＣＲ３またはＮである；ただし、Ａ１、Ａ３およびＡ４のうちの１つ以下はＮであるとする；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３であり；
Ｒ２およびＲ７のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ＣＮ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、あるいは炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和４員、５員、６員または７員単環式または６〜１２員二環式環であり、前記環は、任意にＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルおよび環は、任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ３およびＲ６のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり；
各Ｒ９は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルあるいは完全飽和または部分もしくは完全不飽和３〜８員単環式または６〜１２員二環式であり、炭素原子で形成される前記環系は、任意に、単環式ならば１〜３個のヘテロ原子を含み、二環式ならば１〜６個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、任意に独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの１〜５個の置換基で置換され；
ＷはＣＨ２、−ＣＨＦまたは−ＣＨＣ１−３アルキルであり；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｙは存在しないかまたはＣＲ１０Ｒ１０である。）を有する化合物およびその薬剤的に許容される塩形態を提供する。
【００３６】
別の実施形態において、本発明は、一般式ＩＶ：
【００３７】
【化１０】
0005579720.tif 000011

（式中、
Ａ１はＣＲ６またはＮであり；
Ａ３はＣＲ４またはＮであり；
Ａ４はＣＲ３またはＮである；ただし、Ａ１、Ａ３およびＡ４の１つ以下はＮであるとする；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３であり；
Ｒ２およびＲ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ＣＮ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、あるいは炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和４員、５員、６員または７員単環式または６〜１２員二環式環であり、前記環は、任意にＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルおよび環は、任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ３およびＲ６のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり；
各Ｒ９は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルあるいは完全飽和または部分もしくは完全不飽和３〜８員単環式または６〜１２員二環式であり、炭素原子で形成される前記環系は、任意に、単環式ならば１〜３個のヘテロ原子を含み、二環式ならば１〜６個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、任意に独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの１〜５個の置換基で置換され；
ＷはＣＨ２、−ＣＨＦまたは−ＣＨＣ１−３アルキルであり；
ＸはＯまたはＳであり；
ＹはＯ、ＳまたはＣＲ１０Ｒ１０である。）を有する化合物、その立体異性体、互変異性体および薬剤的に許容される塩を提供する。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、一般式ＩＶ−Ａ：
【００３９】
【化１１】
0005579720.tif 000012

（式中、
Ａ１はＣＲ６またはＮであり；
Ａ３はＣＲ４またはＮであり；
Ａ４はＣＲ３またはＮである；ただし、Ａ１、Ａ３およびＡ４の１つ以下はＮであるとし；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３であり；
Ｒ２およびＲ７のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ＣＮ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、あるいは炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和４員、５員、６員または７員単環式または６〜１２員二環式環であり、前記環は、任意にＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルおよび環は、任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ３およびＲ６のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり；
各Ｒ９は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルあるいは完全飽和または部分もしくは完全不飽和３〜８員単環式または６〜１２員二環式であり、炭素原子で形成される前記環系は、任意に、単環式ならば１〜３個のヘテロ原子を含み、二環式ならば１〜６個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、ここで前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、任意に独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの１〜５個の置換基で置換され；
ＷはＣＨ２、−ＣＨＦまたは−ＣＨＣ１−３アルキル；
ＸはＯまたはＳである。）を有する化合物、その立体異性体、互変異性体および薬剤的に許容される塩を提供する。
【００４０】
別の実施形態において、本発明は、一般式ＩＶ−Ｂ：
【００４１】
【化１２】
0005579720.tif 000013
（式中、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３であり；
Ｒ２およびＲ７のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ＣＮ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、あるいは炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和４員、５員、６員または７員単環式または６〜１２員二環式環であり、前記環は、任意にＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルおよび環は、任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ３およびＲ６のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり；
各Ｒ９は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルあるいは完全飽和または部分もしくは完全不飽和３〜８員単環式または６〜１２員二環式であり、炭素原子で形成される前記環系は、任意に、単環式ならば１〜３個のヘテロ原子を含み、二環式ならば１〜６個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、ここで前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、任意に独立してハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの１〜５個の置換基で置換され；
ＷはＣＨ２、−ＣＨＦまたは−ＣＨＣ１−３アルキル；
ＸはＯまたはＳである。）を有する化合物、その立体異性体、互変異性体および薬剤的に許容される塩を提供する。
【００４２】
別の実施形態において、本発明は、一般式ＩＶ−Ｃ：
【００４３】
【化１３】
0005579720.tif 000014
（式中、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３であり；
Ｒ２およびＲ７のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ＣＮ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、あるいは５員もしくは６員単環または８員、９員もしくは１０員二環式複素環式、アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルおよび環は、任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ３およびＲ６のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり；
各Ｒ９は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
各Ｒ１０は独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルあるいは５員もしくは６員単環または７員〜１１員二環式複素環式、アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれは、任意に独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの１〜５個の置換基で置換され；
ＸはＯまたはＳである。）を有する化合物、その立体異性体、互変異性体および薬剤的に許容される塩を提供する。
【００４４】
本発明は、以下で記載するような、各個体変数Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ｔ１、Ｔ２、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの以下の様々な実施形態が、以下で記載するように、「他の｛前記および下記｝実施形態のいずれかと関連して」適用することができ、一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ並びに、前記のそれらの各部分式の様々な実施形態を形成することができることを想定し、これらの式は本明細書にそのまま記載しない。
【００４５】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ａ１がＣＲ６である化合物を包含する。
【００４６】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ａ１がＮである化合物を包含する。
【００４７】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ａ２がＣＲ５である化合物を包含する。
【００４８】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ａ２がＮである化合物を包含する。
【００４９】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ａ３がＣＲ４である化合物を包含する。
【００５０】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ａ３はＮである化合物を包含する。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ａ４がＣＲ３である化合物を包含する。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ａ４がＮである化合物を包含する。
【００５３】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ａ５がＣＲ１である化合物を包含する。
【００５４】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ａ５がＮである化合物を包含する。
【００５５】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ａ６がＣＲ８である化合物を包含する。
【００５６】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ａ６がＮである化合物を包含する。
【００５７】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、式Ｉで定義するようにＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６の１つがＮであり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６の他の５つがＣである化合物を包含する。
【００５８】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、式Ｉで定義されるようにＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６のそれぞれがＣである化合物を包含する。
【００５９】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルである化合物を包含する。
【００６０】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルである化合物を包含する。
【００６１】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルである化合物を包含する。
【００６２】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルである化合物を包含する。
【００６３】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ８がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルである化合物を包含する。
【００６４】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である化合物を包含する。
【００６５】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である化合物を包含する。
【００６６】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である化合物を包含する。
【００６７】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である化合物を包含する。
【００６８】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ８がＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である化合物を包含する。
【００６９】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３またはＮＨＣＨ３である化合物を包含する。
【００７０】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｆ、メチル、ＣＮまたはＯＨである化合物を包含する。
【００７１】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが、独立して、ＨまたはＦである化合物を包含する。
【００７２】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが独立してＨである化合物を包含する。
【００７３】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ２がＨ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＲ１０、ＳＲ１０またはＮＲ１０Ｒ１０であり、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニルおよびＣ３−８−シクロアルキルが任意にＲ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換されている化合物を包含する。
【００７４】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ２がハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＲ１０またはＳＲ１０であり、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニルおよびＣ３−８−シクロアルキルが任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換されている化合物を包含する。
【００７５】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ２がＦ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキルまたはＯＲ１０であり、ここで前記Ｃ１−６−アルキルが任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換されている化合物を包含する。
【００７６】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ２がＦ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキルまたはＯＲ１０である化合物を包含する。
【００７７】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ２が４員、５員、６員または７員単環式または６〜１２員二環式複素環式、アリールまたはヘテロアリール環であり、前記環が、任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換されている化合物を包含する。
【００７８】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ２が５員もしくは６員単環式複素環式、アリールまたはヘテロアリール環であり、前記環が任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換されている化合物を包含する。
【００７９】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ２が５員もしくは６員単環式または８員、９員もしくは１０員二環式複素環式、アリールまたはヘテロアリール環であり、前記環が任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換されている化合物を包含する。
【００８０】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ２が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピラニルから選択される環であり、前記環が任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換されている化合物を包含する。
【００８１】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ２が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、ジヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、２−オキソ−５−アザ−ビシクロヘプタニル、アゼテチニル、ピリジノニル、ピロリジノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、チオピラニル、ジヒドロチオピラニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリルから選択される環であり、前記環が任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換されている化合物を包含する。
【００８２】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ２がハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０またはフェニル、ピリジン、ピリミジン、ジヒドロピラン、モルホリン、オキサゾール、イソキサゾール、アゼチジン、ピラン、ピラゾールおよびイミダゾールから選択される環であり、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキルおよび環が、任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換されている化合物を包含する。
【００８３】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ２およびＲ７のそれぞれが独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ＣＮ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、あるいは炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和４員、５員、６員または７員単環式または６〜１２員二環式環であり、前記環が、任意にＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルおよび環が、任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換されている化合物を包含する。
【００８４】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ２およびＲ７のそれぞれが独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ＣＮ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０を含む化合物を包含する。
【００８５】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ２およびＲ７のそれぞれは独立して、炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和４員、５員、６員または７員単環式または７員、８員、９員もしくは１０員二環式環であり、前記環は、任意にＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルおよび環は、任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換されている化合物を包含する。
【００８６】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ２およびＲ７の一方が独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ＣＮ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０であり、Ｒ２およびＲ７のもう一方が独立して、炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和４員、５員、６員または７員単環式または８員、９員、もしくは１０員二環式環であり、前記環は、任意にＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルおよび環が任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換されている化合物を包含する。
【００８７】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ２およびＲ７の一方が独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ＣＮ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０であり、Ｒ２およびＲ７のもう一方が、独立して、４員、５員、６員または７員単環式または７員〜１１員二環式複素環式、アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルおよび環が任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換されている化合物を包含する。
【００８８】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ７が５員もしくは６員単環式または７員〜１１員二環式複素環式、アリールまたはヘテロアリール環であり、前記環が、任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換されている化合物を包含する。
【００８９】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピラニルから選択される環であり、前記環が、任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換されている化合物を包含する。
【００９０】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ７が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピラニルから選択される環であり、前記環が、任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換されている化合物を包含する。
【００９１】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピラニルから選択される環であるか、またはＲ７が−ＯＣ１−１０アルキルであり、前記環および−ＯＣ１−１０アルキルが、任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換されている化合物を包含する。
【００９２】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ＣＮ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０であり、Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピラニルから選択される環であり、前記環が、任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換されている化合物を包含する。
【００９３】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルまたはチオフェニルか選択される環であり、前記環が任意に、独立してＲ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換されている化合物を包含する。
【００９４】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニルまたはピラジニルから選択される環であり、前記環が任意に、独立してＲ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換されている化合物を包含する。
【００９５】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ７が、フェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、そのそれぞれが任意にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル（ここで、ｏは０、１もしくは２である。）、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルの１〜５個の置換基で置換されている化合物を包含する。
【００９６】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ７が、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルまたはトリアジニルであり、そのそれぞれが任意に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル（ここで、ｏは０、１もしくは２である。）、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルの１〜５個の置換基で置換されている化合物を包含する。
【００９７】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ３およびＲ６のそれぞれが独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルである化合物を包含する。
【００９８】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ３およびＲ６のそれぞれが独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルである化合物を包含する。
【００９９】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ３およびＲ６のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３またはＮＨＣＨ３である化合物を包含する。
【０１００】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ３およびＲ６のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｆまたはメチルである化合物を包含する。
【０１０１】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ３およびＲ６のそれぞれが独立してＨである化合物を包含する。
【０１０２】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ３が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルである化合物を包含する。
【０１０３】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ６が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルである化合物を包含する。
【０１０４】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、ＷがＣＲ１Ｒ１である化合物を包含する。
【０１０５】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、ＷがＣＨ２、−ＣＨＦまたは−ＣＨＣ１−３アルキルである化合物を包含する。
【０１０６】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、ＷがＣＨ２、−ＣＨＦまたは−ＣＨＣＨ３である化合物を包含する。
【０１０７】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、ＸがＯまたはＳである化合物を包含する。
【０１０８】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、ＸがＯである化合物を包含する。
【０１０９】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、ＸがＳである化合物を包含する。
【０１１０】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｙが存在しないか、またはＹがＣＲ１０Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳ（Ｏ）ｏ（ｏは０、１もしくは２である。）である化合物を包含する。
【０１１１】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｙが存在しない化合物を包含する。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、ＹがＣＲ１０Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳ（Ｏ）ｏ（ｏは０、１もしくは２である。）である化合物を包含する。
【０１１３】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、ＹがＣＲ１０Ｒ１０、Ｏ、ＮＲ１０またはＳ（Ｏ）ｏ（ｏは０、１もしくは２である。）である化合物を包含する。
【０１１４】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、ＹがＣＲ１０Ｒ１０またはＯである化合物を包含する。
【０１１５】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、ＹがＯである化合物を包含する。
【０１１６】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、ＹがＣＲ１０Ｒ１０である化合物を包含する。
【０１１７】
別の実施形態において、本発明は、Ｚが存在しないかまたはＺはＣＲ１０Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳ（Ｏ）ｏ（ｏは０、１もしくは２である。）である化合物を包含する。
【０１１８】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｚが存在しない化合物を包含する。
【０１１９】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、ＺがＣＲ１０Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳ（Ｏ）ｏ（ｏは０、１もしくは２である。）である化合物を包含する。
【０１２０】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、ＺがＣＲ１０Ｒ１０、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳ（Ｏ）ｏ（ｏは０、１もしくは２である。）である化合物を包含する。
【０１２１】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、ＺがＣＲ１０Ｒ１０またはＯである化合物を包含する。
【０１２２】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、ＺがＯである化合物を包含する。
【０１２３】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、ＺがＣＲ１０Ｒ１０である化合物を包含する。
【０１２４】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｙが存在せず、ＺがＣＲ１０Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＮＲ１０またはＳ（Ｏ）ｏ（ｏは０、１もしくは２である。）である化合物を包含する。
【０１２５】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｙが存在せず、ＺがＣＲ１０Ｒ１０、Ｏ、ＮＲ１０またはＳ（Ｏ）ｏ（ｏは０、１もしくは２である。）である化合物を包含する。
【０１２６】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｙが存在せず、ＺがＣＲ１０Ｒ１０またはＯである化合物を包含する。
【０１２７】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、ＹがＯであり、Ｚが存在しないかまたはＣＲ１０Ｒ１０である化合物を包含する。
【０１２８】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、ＹがＯであり、Ｚが存在しない化合物を包含する。
【０１２９】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、ＸがＯであり、ＹがＯであり、Ｚが存在しないかまたはＣＲ１０Ｒ１０である化合物を包含する。
【０１３０】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、ＸがＯであり、ＹがＯであり、Ｚが存在しない化合物を包含する。
【０１３１】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｚが存在せず、ＹがＣＲ１０Ｒ１０またはＯである化合物を包含する。
【０１３２】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、ＹがＣＲ１０Ｒ１０であり、ＺがＣＲ１０Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳ（Ｏ）ｏ（ｏは０、１もしくは２である。）である化合物を包含する。
【０１３３】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、ＹがＣＲ１０Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳ（Ｏ）ｏ（ｏは０、１もしくは２である。）であり、ＺがＣＲ１０Ｒ１０である化合物を包含する。
【０１３４】
別の実施形態において、式ＩまたはＩ−Ａの化合物は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、ＹおよびＺのそれぞれが、独立して、ＣＲ１０Ｒ１０である化合物を包含する。
【０１３５】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、ＹおよびＺのそれぞれが、独立して、存在しないかあるいはＣＲ１０Ｒ１０、Ｃ（＝Ｏ）、Ｏ、ＮＲ１０、またはＳ（Ｏ）ｏ（ｏは０、１もしくは２である。）であり；ただし、ＹおよびＸの両方が非存在、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｏ−でない化合物を包含する。
【０１３６】
別の実施形態において、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して本発明は、Ｒ２およびＲ７のうちの１つは、独立して、炭素原子で形成される完全飽和または部分もしくは完全不飽和５員もしくは６員単環あるいは９員もしくは１０員二環式環であり、前記環は、任意にＯ、Ｎ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ２およびＲ７の他のものは、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ＣＮ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０であり、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルは、任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；
Ｒ３およびＲ６のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルである化合物を包含する。
【０１３７】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＲ１０、ＳＲ１０またはＮＲ１０Ｒ１０であり、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニルおよびＣ３−８−シクロアルキルが任意にＲ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３またはＮＨＣＨ３であり；
Ｒ３およびＲ６のそれぞれが、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピラニルから選択される環であり、前記環が、任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換され；
ＹがＯであり；
Ｚが存在しないかまたはＣＲ１０Ｒ１０である化合物を包含する。
【０１３８】
別の実施形態において、式ＩまたはＩ−Ａの化合物は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ｒ２がハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＲ１０またはＳＲ１０であり、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニルおよびＣ３−８−シクロアルキルが任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｆ、メチル、ＣＮまたはＯＨであり；
Ｒ３およびＲ６のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、メチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３またはＮＨＣＨ３であり；
Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルまたはチオフェニルか選択される環であり、前記環が、任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換され；
ＷがＣＨ２、−ＣＨＦまたは−ＣＣＨ３であり；
ＸがＯであり；
ＹがＯであり；
Ｚが存在しないかまたはＣＲ１０Ｒ１０である化合物を包含する。
【０１３９】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、
Ｒ２がＦ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６−アルキルまたはＯＲ１０であり、ここで前記Ｃ１−６−アルキルが任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが、独立して、ＨまたはＦであり；
Ｒ３およびＲ６のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｆまたはメチルであり；
Ｒ７が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニルまたはピラジニルから選択される環であり、前記環が、任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換され；
ＷがＣＨ２、−ＣＨＦまたは−ＣＣＨ３；
ＸがＯであり；
ＹがＯ；
Ｚが存在しないかまたはＣＲ１０Ｒ１０である化合物を包含する。
【０１４０】
別の実施形態において、本発明は、上記および下記のいずれかの実施形態と関連して、Ａ１がＣＲ６であり；
Ａ３がＣＲ４であり；
Ａ４がＣＲ３であり；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＮ、ＯＨ、ＣＨ３であり；
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニル、ＣＮ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、あるいは５員もしくは６員単環または７員〜１１員二環式複素環式、アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ４−８−シクロアルケニルおよび環が任意に独立して、Ｒ９またはＲ１０の１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ３およびＲ６のそれぞれが独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ７が、フェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、そのそれぞれが任意に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ハロアルコキシル、Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、ＳＣ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル（ｏは０、１もしくは２である。）、ＮＨＣ１−６−アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルの１〜５個の置換基で置換され；
各Ｒ９が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１０または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
各Ｒ１０が独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルあるいは５員もしくは６員単環または７員〜１１員二環式複素環式、アリールまたはヘテロアリール環であり、ここで前記Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシルおよび前記環系の環のそれぞれが任意に独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、イソプロポキシル、シクロプロピル、シクロプロピルメトキシル、ブチル、ブトキシル、イソブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、ベンジルまたはフェニルの１〜５個の置換基で置換され；
ＷがＣＨ２、−ＣＨＦまたは−ＣＨＣＨ３であり；
ＸがＯである、化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体および薬剤的に許容される塩を包含する。
【０１４１】
別の実施形態において、本発明は、
２’−（２，２−ジメチルプロポキシ）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２’−プロポキシ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
２’−（２−メチルプロポキシ）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
２’−プロポキシ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２’−メトキシ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｒ）−２’−プロポキシ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２’−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−７’−メトキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミントリフルオロ酢酸；
２’−クロロ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
２’−メトキシ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
２’−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７’−メトキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
２’−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−７’−メトキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
２’−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−７’−メトキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
２’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−７’−メトキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
２’−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−６’−メチルスピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
２’−メトキシ−７’−（３−メチルフェニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
２’−（２−クロロ−３−ピリジニル）−７’−メトキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミントリフルオロ酢酸；
２’−メトキシ−７’−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
２’−（５−クロロ−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−７’−メトキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−６’−メチル−２’−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
２’−（３−クロロフェニル）−６’−メチルスピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
２’−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６’−メチルスピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
２’−メトキシ−７’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
２’−（２−クロロフェニル）−７’−メトキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
２’−（２−クロロフェニル）−６’−メチルスピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
２’−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６’−メチルスピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｒ）−２’−メトキシ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
２’−メトキシ−７’−（２−メチルフェニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
６’−メチル−２’−（３−メチルフェニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
６’−メチル−２’−（２−メチルフェニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
２’−ブロモ−７’−メトキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；および
６’−メチル−２’−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン、
から選択される式Ｉの化合物、またはその薬剤的に許容される塩を提供する。
【０１４２】
別の実施形態において、本発明は：
（４Ｓ）−２’−（２，２−ジメチルプロポキシ）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２’−（２−メチルプロポキシ）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２’−（５−ピリミジニル）−７’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｒ）−２’−（３，３−ジメチルブチル）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２’−（シクロプロピルメトキシ）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｒ）−２’−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２’−（（（１Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２’−（（（１Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）メトキシ）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−７−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（４Ｓ）−２’−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２’−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
３−（（（４Ｓ）−２−アミノ−７’−（３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２’−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリル；
（４Ｓ）−２’−（（３−メチル−３−オキセタニル）メトキシ）−７’−（３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−７−（（３−メチル−３−オキセタニル）メトキシ）−３−フェニルスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
３−（（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−（５−ピリミジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−７−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリル；
（４Ｒ）−２’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｒ）−２’−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−７−（５−ピリミジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
１−（（（４Ｒ）−２−アミノ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２’−イル）エチニル）シクロブタノール；
Ｎ−（３−（（４Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−ピラジンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（（４Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−４−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド；
３−（（（５Ｓ）−２’−アミノ−３−フェニルスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−７−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリル；
（５Ｓ）−７−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（４−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（４Ｓ）−２’−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２’−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）−７’−（３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２’−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）−７’−（３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｒ）−２’−（６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−４’−フルオロ−２’−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（４Ｓ）−２’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４’−フルオロ−７’−（３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（４Ｓ）−２’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４’−フルオロ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−フェニルスピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（５Ｓ）−３−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−７−（２−ピラジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（４Ｓ）−２’−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−７’−（３−メチル−５−イソキサゾリル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−３−（２，２−ジメチルプロポキシ）−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（４Ｓ）−４’−フルオロ−２’−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２’−（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）−７’−（３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３’−フルオロ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−３’−フルオロ−２’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７’−（３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−３−（（１Ｅ）−３，３−ジメチル−１−ブテン−１−イル）−７−（５−ピリミジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（４Ｓ）−２’−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）−７’−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（４−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（４Ｓ）−２’−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−７’−（４−モルホリニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（５Ｓ）−３−（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（５Ｓ）−７−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
３−（（（４Ｓ）−２−アミノ−４’−フルオロ−７’−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２’−イル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリル；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（２−フルオロ−５−メチル−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（４Ｓ）−４’−フルオロ−７’−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２’−（（３−メチル−３−オキセタニル）メトキシ）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（５Ｓ）−７−（３−クロロフェニル）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（４Ｓ）−４’−フルオロ−２’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７’−（３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−２’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４’−フルオロ−７’−（２−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（５−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（５Ｓ）−３−（６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（５Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（６−フルオロ−３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン；
（４Ｓ）−４’−フルオロ−７’−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−４’−フルオロ−７’−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；
（４Ｓ）−３’−フルオロ−２’−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７’−（３−ピリジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン；および
（５Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−７−（５−ピリミジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−［１，３］オキサゾール］−２’−アミン、
から選択される化合物、またはその薬剤的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
【０１４３】
別の実施形態において、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶは、式ＩＩ−Ａなどの部分式を包含する。式Ｉの化合物の様々なＲ基について本明細書で記載する可能な実施形態の全てを、必要に応じて、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶならびにその部分式の化合物に適用することができる。
【０１４４】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載する例示的化合物、およびその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬剤的に許容される塩、誘導体またはプロドラッグのそれぞれ、並びに関連する中間体を提供する。
【０１４５】
別の実施形態において、本発明は、本明細書で記載する例示化合物、およびそのそれぞれの薬剤的に許容される塩形態を提供する。
【０１４６】
定義
以下の定義は、本明細書に記載する本発明の理解の助けとなるであろう。
【０１４７】
「含む」という用語は、制限がないこと、すなわち、全てを包含し、限定しないことを意味する。この用語は本明細書において「有する」と同義的に用いることができる。含むとは、表示または記載された成分または要素のすべてを包含するが、他の成分または要素を排除するものではない。
【０１４８】
「Ｃα〜βアルキル」という用語は、単独または「ハロアルキル」および「アルキルアミノ」などの他の用語内で用いられる場合、αからβ個の炭素原子を有する直線状または分岐基（たとえば、Ｃ１−Ｃ１０；Ｃ１−Ｃ６；またはＣ１−Ｃ４）を包含する。特別の定めのない限り、「アルキル」基の１つ以上の炭素原子は、シクロアルキル部分などで置換されていてもよい。「アルキル」基の例としては、メチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピルブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが挙げられる。
【０１４９】
「Ｃα〜βアルケニル」という用語は、単独または組み合わせで用いる場合、αからβ個の範囲の複数の炭素原子を有する部分中に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直線状または分岐基を包含する。アルケニル基に含まれるのは、２から約６個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基、たとえば、２から約４個の炭素原子を有する基である。アルケニル基の例としては、制限はされないが、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが挙げられる。「アルケニル」および「低級アルケニル」という用語は、当業者には理解されるように、「シス」および「トランス」配向、あるいは「Ｅ」および「Ｚ」配向を有する基を包含する。
【０１５０】
「Ｃα〜βアルキニル」という用語は、単独または組み合わせで用いる場合、αからβの範囲の炭素原子を有する部分中に少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直線状または分岐基を意味する。アルキニル基の例としては、２から約６個の炭素原子を有する「低級アルキニル」および、たとえば、２から約４個の炭素原子を有する低級アルキニル基が挙げられる。このような基の例としては、制限はされないが、エチニル、プロピニル（プロパルギル）、ブチニルなどが挙げられる。
【０１５１】
「Ｃα〜β−アルキル」、「Ｃα〜β−アルケニル」および「Ｃα〜β−アルキニル」という用語は、「式中、前記Ｃα〜β−アルキル、Ｃα〜β−アルケニルまたはＣ２α〜β−アルキニルの１、２または３個の炭素原子は、任意に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮから選択されるヘテロ原子で置換されている」など他の用語とともに用いられる場合、１つ以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されていてもよい直線状または分岐基を包含する。このような「アルキル」基の例としては、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｓ−（ＣＨ２）３ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３などが挙げられる。従って、このような基としては、−ＯＲ７（式中、Ｒ７はＣα〜β−アルキルとして定義することができる。）に含まれる基も挙げられる。このような「アルケニル」基の例としては、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３などが挙げられる。当業者に理解されるように、同様の例が、このような「アルキニル」基について存在する。
【０１５２】
「Ｃα〜βアルコキシル」という用語は、単独または組み合わせで用いる場合、それぞれαからβ個の炭素原子を有する直線状または分岐酸素含有アルキル基（例えば、Ｃ１−Ｃ１０）を包含する。「アルコキシ」および「アルコキシル」という用語は、単独または組み合わせで用いる場合、それぞれ１つ以上の炭素原子のアルキルおよび置換アルキル部分を有する直線状または分岐酸素含有基を包含する。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。アルコキシ基は、フルオロ、クロロまたはブロモなどの１つ以上のハロ原子でさらに置換されていてもよく、「ハロアルコキシ」基を得るか、または他の置換を有していてもよい。このような基の例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、フルオロプロポキシおよびシクロプロピルメトキシが挙げられる。
【０１５３】
「アリール」という用語は、単独または組み合わせで用いる場合、２個またはさらには３個の環を含む炭素環式芳香族部分を意味し、ここで、このような環は、縮合的に結合していてもよい。「アリール」多環系の全ての環は、芳香族である必要はなく、芳香族環と縮合した環は、部分的不飽和または完全不飽和であってよく、窒素、酸素および硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。したがって、「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンザフラニル、アントラセニル、インダニル、ベンゾジオキサジニルなどの芳香族基を包含する。「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシおよび低級アルキルアミノなどをはじめとする１から５個の置換基などで置換されていてもよい。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。
【０１５４】
「炭素環式」という用語は、本明細書では「シクロアルキル」とも称し、単独または組み合わせで用いる場合、１個（単環式）、２個（二環式）またはさらには３個（三環式）の環を含む部分的飽和または完全飽和環部分を意味し、この場合、このような環は縮合的に結合してもよく、炭素原子から形成されていてもよい。飽和炭素環式基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサン等の飽和３から６員単環式基が挙げられる。炭素環式は、本明細書で記載するように置換されていてもよい。
【０１５５】
「環」および「環系」という用語は、記載された数の原子を含む環を意味し、この原子は炭素であるか、または必要である場合、窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子である。「単環式環系」または「二環式環系」など、原子の数が表示されていない場合、原子の数は、単環式については３〜８個、二環式環については６〜１２個である。環自体、並びにその上の任意の置換基は、安定な化合物が形成されることを可能にする任意の原子で結合することができる。「非芳香族」環または環系という用語は、二環式または三環式環系における少なくとも１つの環が非芳香族であるが、必ずしも全部の環が非芳香族である必要はないという事実を意味する。
【０１５６】
それぞれの環に関して「部分的もしくは完全飽和または不飽和」および「飽和または部分的もしくは完全不飽和」という用語は、完全芳香族（完全不飽和）、部分的に芳香族（もしくは部分飽和）または完全飽和（その中に二重結合もしくは三重結合を含まない）のいずれかとしての環を意味する。そのようなものとして特定されていないならば、環系（二環式または三環式の場合）における各環（単環）は、完全芳香族、部分的芳香族または完全飽和のいずれかであってよく、任意に５個までの置換基で置換されていることが想定される。これは、炭素環式、複素環式、アリールおよびヘテロアリール環を包含する。
【０１５７】
従って、「３〜８員単環式または６〜１２員二環式環系であり、炭素原子で形成される前記環系は、任意に、単環式ならば１〜３個のヘテロ原子を含み、二環式ならば１〜６個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、ここで前記環系は任意に置換されている」とは、表示された数の原子を含む３員、４員、５員、６員、７員もしくは８員または６員、７員、８員、９員、１０員、１１員もしくは１２員二環式環系の１つの環を意味し、原子は炭素または、必要とされる場合は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）などのヘテロ原子である。「単環式環系」または「二環式環系」など、原子の数が表示されていない場合、原子の数は、単環式については３〜８個、二環式環については６〜１２個である。環または環系は、その上に、安定な化合物が形成されるのを可能にする任意の原子で置換基を含んでもよい。二環式環は、縮合環系並びにスピロ縮合環を包含することを意図される。この表現は、炭素環式、複素環式、アリールおよびヘテロアリール環を包含する。
【０１５８】
「シクロアルケニル」という用語は、単独または組み合わせで用いる場合、構造中に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する構造において１個、２個もしくはさらには３個の環を含む部分的または完全飽和シクロアルキルを意味する。シクロアルケニル基の例としては、制限はされないが、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテンおよびシクロヘキセンをはじめとする化合物などのＣ３−Ｃ６環を包含する。この用語は、「シクロアルキルジエニル」化合物などの２つ以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素環式基も包含する。シクロアルキルジエニル基の例としては、制限はされないが、シクロペンタジエンおよびシクロヘプタジエンが挙げられる。
【０１５９】
「ハロ」という用語は、単独または組み合わせで用いる場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【０１６０】
「ハロアルキル」という用語は、単独または組み合わせで用いる場合、アルキル炭素原子のいずれか１つ以上が前記定義のハロで置換されている基を包含する。たとえば、この用語は、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基、例えばパーハロアルキルを包含する。例えば、モノハロアルキル基は、たとえば、ヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子のいずれかを基内に有し得る。ジハロおよびポリハロアルキル基は、２つ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを有してもよい。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。「パーフルオロアルキル」は、本明細書において用いられる場合、全ての水素原子がフルオロ原子で置換されたアルキル基を意味する。例としては、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられる。
【０１６１】
「ヘテロアリール」という用語は、単独または組み合わせのいずれかで本明細書において用いられる場合、炭素原子から形成され、窒素、酸素および硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を有する完全不飽和（芳香族）環部分を意味する。環部分または環系は、１個（単環式）、２個（二環式）またはさらには３個（三環式）の環を含んでもよく、ここで、このような環は縮合的に結合している。「ヘテロアリール」環系の全ての環が芳香族である必要はなく、これ（ヘテロ芳香族環）に縮合している環は、部分的または完全飽和であってよく、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。「ヘテロアリール」という用語は、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−または−Ｓ−Ｓ−の環構成要素を有する環を包含しない。
【０１６２】
不飽和ヘテロアリール基の例としては、たとえば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］およびテトラゾールをはじめとする１から４個の窒素原子を含む不飽和５から６員ヘテロモノサイクリル基；たとえば、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、アザキナゾリニルなどをはじめとする１から４個の窒素原子を含む不飽和７員から１０員ヘテロビサイクリル基；たとえば、ピラニル、２−フリル、３−フリル、ベンゾフリル等の酸素原子を含む不飽和５員から６員ヘテロ単環基；硫黄原子、たとえば、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾチエニル等の硫黄原子を含む不飽和５から６員ヘテロ単環基；たとえば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル［たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］などの１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和５員から６員ヘテロ単環基；たとえば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル［たとえば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］などの１から２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和５から６員ヘテロ単環基が挙げられる。
【０１６３】
「複素環式」という用語は、単独または組み合わせで用いる場合、１、２、またはさらには３個もの環を含む部分的または完全飽和環部分を意味し、この場合、このような環は、縮合的に結合し、炭素原子から形成され、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む。飽和複素環基の例としては、１から４個の窒素原子を含む飽和３〜６員複素単環基［たとえば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む飽和３から６員ヘテロ単環基［たとえばモルホリニル］；１から２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む飽和３〜６員ヘテロ単環基［たとえばチアゾリジニル］が挙げられる。部分飽和ヘテロ環基の例としては、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルが挙げられる。
【０１６４】
「ヘテロ環」という用語は、複素環基がアリール基と融合／縮合している基：１から５個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基式、たとえば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［たとえばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基［たとえばベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル］；１から２個の硫黄原子および１から３個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基［たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；並びに１〜２個の酸素または硫黄原子を含む飽和、部分不飽和および不飽和縮合複素環基［たとえばベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル］も包含する。複素環基の例としては、５〜１０員縮合または非縮合基が挙げられる。
【０１６５】
部分飽和および完全飽和ヘテロサイクリルの例としては、制限はされないが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザフルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルなどが挙げられる。
【０１６６】
「飽和または部分もしくは完全不飽和３〜８員単環式または６〜１２員二環式であり、前記環系は炭素原子で形成され、任意に、単環式ならば１〜３個のヘテロ原子を含み、二環式ならば１〜６個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される」という表現は、本明細書で用いられる場合、炭素環式環並びに複素環式、芳香族および非芳香族環のどちらも包含する、３個の原子ほどの小さいものから１２個の原子までの大きさの全ての単環式および二環式環を包含するよう意図される。非芳香族環は部分的または完全飽和であってよい。
【０１６７】
「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基が独立して１個のアルキル基で置換された「Ｎ−アルキルアミノ」を包含する。好適なアルキルアミノ基は、１から６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノ」基である。なお一層好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノ基である。このような低級アルキルアミノ基の例としては、Ｎ−メチルアミノ、およびＮ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノなどが挙げられる。
【０１６８】
「ジアルキルアミノ」という用語は、アミノ基が独立して２個のアルキル基で置換された「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を包含する。好ましいアルキルアミノ基は、１から６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノ」基である。なお一層好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノ基である。このような低級アルキルアミノ基の例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどが挙げられる。
【０１６９】
「カルボニル」は、単独または「アミノカルボニル」など他の用語とともに用いられるかによらず、−（Ｃ＝Ｏ）−を意味する。「カルボニル」はまた、本明細書においては「オキソ」という用語と同義的に用いられる。
【０１７０】
「アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を意味する。
【０１７１】
「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」という用語は、１から１０個の炭素原子を有し、二価硫黄原子と結合した、直鎖または分岐アルキル基を含む基を包含する。「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」の一例は、メチルチオ、（ＣＨ３Ｓ−）である。
【０１７２】
「式Ｉ」という用語は、式Ｉ−Ａ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ、ＩＶ−ＡおよびＩＶ−Ｂなどの任意の部分式を包含する。
【０１７３】
「薬剤的に許容される」という用語は、式Ｉ〜ＩＶの化合物に関連して用いられる場合、投与するのに安全な化合物の形態を意味するよう意図される。たとえば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの運営組織または監督官庁によって経口摂取または他の投与経路による哺乳動物の使用について認可された、式Ｉ〜ＩＶの化合物の塩形態、溶媒和物、水和物、プロドラッグまたは誘導体形態は薬剤的に許容される。
【０１７４】
式Ｉ〜ＩＶの化合物には、遊離塩基化合物の薬剤的に許容される塩形態が含まれる。「薬剤的に許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成するため、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために通常用いられる塩を包含する。当業者には理解されるように、塩はイオン会合、電荷−電荷相互作用、共有結合、複合体形成、配位などから形成することができる。塩の性質は、薬剤的に許容されるならば重要ではない。
【０１７５】
式Ｉ〜ＩＶの化合物の好適な薬剤的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。このような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸から選択することができ、その例としては、これらに限定されるものではないが、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモン酸（ｐａｌｍｏｉｃ）、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ）、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸が挙げられる。式Ｉ〜ＩＶの化合物の好適な薬剤的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から作成される塩などの金属塩、または制限はされないが、第１、第２および第３アミン、環状アミンをはじめとする置換アミン、例えばカフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リシン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびトリメチルアミンなどの有機塩基から形成される塩が挙げられる。これらの塩は全て、本発明の対応する化合物から、たとえば、適切な酸または塩基を式Ｉ〜ＩＶの化合物と反応させることによって通常の手段により調製することができる。
【０１７６】
また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルなどの硫酸ジアルキル、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジルおよびフェネチルなどのハロゲン化アルアルキルなどの薬剤で四級化することができる。これによって水または油溶性または分散性生成物を得る。
【０１７７】
このような塩のさらなる例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１（１９７７）で見いだすことができる。従来法を用いて塩を形成することができる。たとえば、本発明の化合物のリン酸塩は、所望の化合物遊離塩基を、所望の溶媒中、または溶媒の組み合わせ中で、リン酸と所望の化学量論量で、所望の温度にて、典型的には加熱下（溶媒の沸点に応じて）組み合わせることによって調製することができる。当業者には理解されるように、塩は（ゆっくりまたは急速に）冷却すると沈殿させることができ、（結晶性ならば）結晶化させることができる。さらに、本発明の化合物のヘミ塩、モノ塩、ジ塩、トリ塩、およびポリ塩形態も本明細書では想定される。同様に、化合物の半水和物、一水和物、二水和物、三水和物および多水和物形体並びにそれらの塩および誘導体も本明細書では想定される。
【０１７８】
「誘導体」という用語は、酵素を調節する能力によって特徴づけられる、患者に投与されると本発明の化合物を（直接的もしくは間接的に）提供することができる本発明の化合物の任意の塩、本発明の化合物の任意のエステル、または任意の他の化合物、あるいはそれらの代謝物または残留物を包含することが意図される。
【０１７９】
「薬剤的に許容される誘導体」という用語は、本明細書で用いられる場合、薬剤的に許容される誘導体を意味する。
【０１８０】
「プロドラッグ」という用語は、本明細書で用いられる場合、対象もしくは患者に投与されると本発明の化合物を（直接的もしくは間接的に）提供することができる化合物を意味する。プロドラッグの例としては、エステル化もしくはヒドロキシル化化合物が挙げられ、ここで、エステルもしくはヒドロキシル基は腸中などのインビボで切断されて、式Ｉ〜ＩＶの化合物を得る。「薬剤的に許容されるプロドラッグ」は、本明細書で用いられる場合、薬剤的に許容されるプロドラッグを意味する。式Ｉの化合物−ＩＶに対する薬剤的に許容される修飾は、当業者には容易に理解される。
【０１８１】
式Ｉ〜ＩＶの化合物は、化合物を医薬組成物として投与することによって対象を治療するために用いることができる。この目的を達成するために、化合物を、これらに限定されるものではないが、担体、希釈剤またはアジュバントをはじめとする１つ以上の賦形剤と組み合わせて好適な組成物を形成することができ、この組成物は本明細書でさらに詳しく記載する。
【０１８２】
「賦形剤」という用語は、本明細書で用いられる場合、任意の薬剤的に許容される添加剤、担体、アジュバント、または活性な薬剤成分（ＡＰＩ）以外の他の好適な成分を意味し、これは典型的には処方および／または投与目的で含められる。「希釈剤」および「アジュバント」は本明細書において以下で定義する。
【０１８３】
「治療する」、「治療すること」、「治療」および「療法」という用語は、本明細書で用いられる場合、これらに限定されるものではないが、治癒的療法、予防的療法、および予防的治療をはじめとする療法を意味する。予防的治療は一般的に、個体において、障害の開始を全体として防止するか、または障害の前臨床的事象段階の開始を遅らせるかのいずれかから構成される。
【０１８４】
「有効投与量」という表現は、別の療法に典型的に関連する有害な副作用を回避しつつ、障害の重度および各薬剤の治療にわたる発生率における改善目標を達成する各薬剤の量を定量化することを意図される。したがって、この用語は、単一用量に限定されず、対象において治療的または予防的反応をもたらすために必要な複数回投与量を含んでもよい。たとえば、「有効投与量」は、単一カプセルまたは錠剤に限定されず、対象に対して資格のある医師または医療提供者によって処方された用量である２つ以上のカプセルまたは錠剤を含んでもよい。
【０１８５】
「脱離基」（「ＬＧ」としても表示する。）という用語は、一般的に、求核試薬によって置換可能な基を意味する。このような脱離基は、当該技術分野で公知である。脱離基の例としては、これらに限定されるものではないが、ハロゲン化物（たとえば、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホン酸エステル（たとえば、メシレート、トシレート）、硫化物（たとえば、ＳＣＨ３）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどが挙げられる。求核試薬は、脱離基の結合点で分子を攻撃でき、脱離基の置換を起こすことができる種である。求核試薬は当該技術分野で公知である。求核性基の例としては、これらに限定されるものではないが、アミン、チオール、アルコール、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬、アニオン性種（たとえば、アルコキシド、アミド、カルバニオン）などが挙げられる。
【０１８６】
一般的合成法
本発明は、式Ｉ〜ＩＶの化合物の調製法をさらに含む。式Ｉ〜ＩＶの化合物は、以下のスキーム１、２、３ａ、３ｂ、４および５で記載する手順にしたがって合成することができ、スキーム中、置換基は、さらに記載する以外は前記式Ｉ〜ＩＶについて定義したとおりである。下記合成法は単に例示的であり、本発明の化合物は、当業者には理解されるように、別の合成法を用いる別の経路によって合成することもできる。
【０１８７】
本明細書全体にわたって用いられる以下の略語リストは次のことを表し、本発明を理解する助けになるはずである：
ＡＣＮ、ＭｅＣＮ−アセトニトリル
Ａｑ．、ａｑ．−水性
Ａｒ−アルゴン（気体）
ＢＯＰ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシヘキサフルオロホスフェート
ＢｕＬｉ−ブチルリチウム
Ｃｓ２ＣＯ３−炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３−クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ−ジクロロメタン、塩化メチレン
Ｃｕ（１）Ｉ−ヨウ化銅（１）
ＤＣＣ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＣ−１，３−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ−ジメトキシエタン
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳ−ジメチルスルフィド
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ、ＥＤＣＩ−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＦＢＳ−ウシ胎仔血清
Ｇ、ｇｍ−グラム
ｈ、ｈｒ−時間
Ｈ２−水素
Ｈ２Ｏ−水
ＨＡＴＵ−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢｒ−臭化水素酸
ＨＣｌ−塩酸
ＨＯＢｔ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡｃ−酢酸
ＨＰＬＣ−高圧液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ、ＩｐＯＨ−イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３−炭酸カリウム
ＫＩ−ヨウ化カリウム
ＬＧ−脱離基
ＬＤＡ−リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＯＨ−水酸化リチウム
ＭｇＳＯ４−硫酸マグネシウム
ＭＳ−質量スペクトル
ＭｅＯＨ−メタノール
Ｎ２−窒素
ＮａＣＮＢＨ３−シアノ水素化ホウ素ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３−炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３−重炭酸ナトリウム
ＮａＨ−水素化ナトリウム
ＮａＩ−ヨウ化ナトリウム
ＮａＢＨ４−水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４−硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ−塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ−水酸化アンモニウム
Ｐ（ｔ−ｂｕ）３−トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン
ＰＢＳ−リン酸緩衝塩溶液
Ｐｄ／Ｃ−炭素上パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４−パラジウム（０）トリフェニルホスフィンテトラキス
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−パラジウム（１，１−ビスジフェニルホスフィノフェロセン）ＩＩクロリド
Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２−パラジウムジシアノフェニルジクロリド
Ｐｄ（ＯＡｃ）２−酢酸パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３−トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＰｙＢｏｐ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＲＴ、ｒｔ−室温
ＲＢＦ、ｒｂｆ−丸底フラスコ
ＴＬＣ、ｔｌｃ−薄層クロマトグラフィー
ＴＢＡＦ−テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＴＵ−Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ−トリエチルアミン
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＵＶ−紫外線
【０１８８】
スキーム１
【０１８９】
【化１４】
0005579720.tif 000015
【０１９０】
スキーム１は、式Ｉ〜ＩＩ（式中、ＸはＯであり、ＹおよびＺの一方はＯであり、ＹおよびＺのもう一方は存在せず、Ａ１はＣＲ６であり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８はそれぞれＨである。）の化合物８を調製する方法の一例を記載する。図示するように、銅試薬を炭酸セシウムなどの好適な塩基と組み合わせて好適な条件下で使用して、ブロモ安息香酸１をブロモフェノール２とカップリングさせることができる。カップリングしたエーテル３を次いで硫酸などの酸で処理して、閉環して対応するブロモキサンテン４にすることができる。キサンテン４のケトンを、ＴＭＳ−メチルリチウムまたは臭化トリフェニルホスホニウムメチルを、それぞれ好適な塩基の存在下など好適な反応条件下で用いるなど、図示するように対応するエン基に変換して、エン化合物５を得ることができる。中間体５をシアン酸銀とヨウ素および水酸化アンモニウムの存在下で反応させて、アミノオキサゾリン中間体６を得ることができる。化合物６の臭化物を次いで、ＳｕｚｕｋｉまたはＳｕｚｕｋｉ様芳香族−ハロゲン交換反応によるなど、臭化物の部位でのカップリングによって、所望の化合物８に変換することができ、この反応は、一般的にボロン酸部分、ホスフィン試薬および塩基を使用する。
【０１９１】
ボロン酸エステル中間体７は、以下の参考文献に記載される方法によって調製することができる：（１）ＰＣＴ国際特許出願第ＷＯ２００５０７３１８９号、標題「ｐ３８キナーゼ阻害剤としての縮合ヘテロアリール誘導体の調製」または（２）ＰＣＴ国際特許出願第ＷＯ２００６０９４１８７号、標題「炎症および関連する状態を治療するためのタンパク質キナーゼ、特にｐ３８キナーゼ阻害剤としてのフタラジン、アザフタラジンおよびジアザフタラジン化合物の調製」。さらに、所望のボロン酸は、カタログで購入してもよいし、または特に製造元によって調製されたものでもよい。
【０１９２】
Ｓｕｚｕｋｉ法は、ボロン酸７などのボラン試薬またはジオキシボロラン（不図示）などのエステル、およびＢｒ−キサンテン６（Ｂｒは好適なハロゲン脱離基「ＬＧ」）などの好適な脱離基含有試薬を使用する反応である。当業者には理解されるように、Ｓｕｚｕｋｉ反応はパラジウム触媒も利用する。好適なパラジウム触媒としては、制限はされないが、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２が挙げられる。ＬＧがハロゲン化物である場合、このハロゲン化物は、ヨウ化物、臭化物またはさらには塩化物であってよい。クロロピリジル環（Ａ１＝Ｎ）はＰｄ（ＯＡｃ）２の存在下でＳｕｚｕｋｉ反応を受ける。他のＬＧも好適である。たとえば、Ｓｕｚｕｋｉカップリングは、脱離基として、トリフルオロメタンスルホネートなどのスルホン酸塩を用いて起こることが知られている。
【０１９３】
Ｓｕｚｕｋｉ反応条件は、様々であり得る。たとえば、Ｓｕｚｕｋｉ反応は一般的に、炭酸塩塩基、重炭酸塩または酢酸塩塩基などの好適な塩基の存在下、トルエン、アセトニトリル、ＤＭＦまたは水性−有機溶媒の組み合わせまたは溶媒の二相系中で実施される。さらに、反応は、当業者には理解されるように、特定の臭化物６および／またはボロン酸またはエステル７に応じて、加熱を必要とし得る。加えて、臭化物がフェニルなどの芳香族部分である場合、反応は加熱すると短時間で完了させることができる。
【０１９４】
ボロン酸塩を所望の芳香族環上に加える他の方法は公知である。たとえば、金属カップリング化学反応に関して、このようなＳｔｉｌｌｅ、Ｋｕｍａｄａ、Ｎｅｇｉｓｈｉカップリング法などをキサンテンコア６に対して用いて、所望の環状生成物８を調製することができる。
【０１９５】
スキーム２
【０１９６】
【化１５】
0005579720.tif 000016
【０１９７】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−ＡおよびＩＩＩ−Ｂ（式中、Ｒ２基は−ＯＲ１０である。）の所望の化合物１３は、スキーム２で一般的に記載されるようにして調製することができる。図示するように、ブロモメトキシ中間体９は、三臭化ホウ素などの公知試薬を用いてＯ−脱メチル化して、アルコール付加物１０を得ることができる。アルコールの臭化物１０をスキーム１において前記のようにカップリングさせて、所望のＲ７基中間体１１を得ることができる。中間体１１のアルコールを、所望により、図示するようなアルキル化により、図示するような炭酸セシウムなどの好適な塩基の存在下、溶媒条件下でハロゲン化アルキルと反応させることにより、図示するようにアルキル化することによって官能化することができ、最終的に所望の生成物１３を得る。
【０１９８】
この例における「ＬＧ」は、ヨウ化物、臭化物、塩化物またはフッ化物などのハロゲン化物であってよい「脱離基」である。ＬＧは、スルホン酸アルキルまたは一般的に求電子性種（Ｅ＋）を形成する他の公知の基などの非ハロゲン化物部分であってもよい。カップリング反応は、一般的に、１つの溶媒または溶媒の組み合わせと塩基中でさらに容易に起こり得る。好適な溶媒としては、制限はされないが、一般的に非求核性無水溶媒、たとえばトルエン、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどが挙げられる。溶媒は、当業者には理解されるように、極性に幅がある。好適な塩基としては、たとえば、ＤＩＥＡ、ＴＥＡなどの第３アミン塩基、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの炭酸塩塩基、ＮａＨ、ＫＨ、ホウ水素化物、シアノホウ水素化物などの水素化物、ＮａＯＣＨ３などのアルコキシドが挙げられる。塩基はそれ自体溶媒としての機能をすることもできる。これらのカップリング反応は、一般的に高速であり、典型的には周囲条件中で起こる。しかし、当業者には理解されるように、特定の基質に応じて、このような反応は加熱を必要とし得る。
【０１９９】
スキーム３ａ
【０２００】
【化１６】
0005579720.tif 000017
【０２０１】
式Ｉ（式中、Ｒ３基は−ＯＲ１０であり、ＹはＯであり、ＺはＣＨ２である。）の所望の化合物２３は、スキーム３ａにおいて一般的に記載するようにして調製することができる。図示するように、メトキシ−ベンゾラクトン１４（商業的に入手可能）を、当該技術分野で公知のように、臭素の存在下で対応するアルコール１５に変換することができる。このような反応は、参考文献Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．ａｎｄ  Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．１１（１），２７−３２，１９７９においてさらに詳細に記載されている。アルコール１５をヨウ化メチルで処理して、化合物１５を開環させ、アルデヒド１６を得ることができる。このような反応は、参考文献Ａｕｓ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．３４（１），１５１−１６２，１９８１においてさらに詳細に記載されている。アルデヒド１６を図示するようなホウ水素化物などの好適な還元剤で還元して、対応するアルコール１７を得ることができる。アルコール１７を次いで、ホスフィン試薬（典型的にはトリフェニルホスフィン）の使用を伴うＭｉｔｓｕｎｏｂｕ型反応においてブロモ−フェノールと反応させて、カップリングした付加物１９を製造することができる。中間体１９をリン酸または三フッ化ホウ素エーテルなどの強酸と反応させて、閉環ケトン２０を得ることができる。ケトン２０を次いでスキーム１で記載したのと同様の方法で処理して、ケトンをエン基２１に変換し、このエン２１をシアン酸銀とヨウ素の存在下で反応させて（スキーム１を参照）、アミノオキサゾリン２２を得ることができる。アミノオキサゾリン２２をスキーム２において前記のようにして官能化して、式Ｉの所望の化合物２３を調製することができる。
【０２０２】
スキーム３
【０２０３】
【化１７】
0005579720.tif 000018
【０２０４】
式Ｉ（式中、Ｒ２基は−ＯＲ１０であり、ＹはＯであり、ＺはＣＨ２である。）の所望の化合物３３は、スキーム３ｂで一般的に記載されるようにして調製することができる。図示するように、図示するようなメチル源を用い、パラジウムなどの適切な触媒の存在下、図示するようなＳｕｚｕｋｉ反応で、ブロモメトキシ安息香酸２４（商業的に入手可能）をメチル化して、対応するメチル安息香酸付加物２５にすることができる。このような反応は、参考文献ＪＡＣＳ，１２９（１２），３５１０−３５１１；２００７でさらに詳細に記載される。塩化チオニルおよびメタノールを用いて、酸２５を対応するメチルエステル２６に変換することができる。エステル２６のメチルを、ＮＢＳを用いて臭素化して、対応するブロモメチル付加物２７を提供することができる。臭化物２７を次いでブロモ−フェノールと、ホスフィン試薬（典型的にはトリフェニルホスフィン）の使用を伴うＭｉｔｓｕｎｏｂｕ型反応で反応させて、カップリングした付加物２９を製造することができる。中間体２９をリン酸または三フッ化ホウ素エーテルなどの強酸で処理して、閉環ケトン３０を得ることができる。ケトン３０を次いで、スキーム１で記載するものと類似の方法で処理して、ケトンをエン基３１に変換することができ、このエン３１をシアン酸銀とヨウ素の存在下で反応させて（スキーム１を参照）、アミノオキサゾリン３２を得ることができる。アミノオキサゾリン３２をスキーム２で前記のように官能化して、式Ｉの所望の化合物３３を調製することができる。
【０２０５】
スキーム４
【０２０６】
【化１８】
0005579720.tif 000019
【０２０７】
式Ｉ（式中、Ｒ２基は−ＯＲ１０であり、ＹおよびＺはどちらもＣＨ２である。）の所望の化合物は、スキーム４において一般的に記載したようにして調製することができる。図示するように、メトキシメチル安息香酸３４（Ａｌｄｒｉｃｈから商業的に入手可能）は、ブロモメチルブロモベンゼンとｓＢｕＬｉなどの強塩基の存在下で反応させて、中間体３５を調製することができる。中間体３５は、塩化オキサリルでＤＭＦおよび熱の存在下で処理して、化合物３６の環を閉じ、同時にメトキシを脱保護してアルコールにすることができる（工程２ａ、中間体は不図示）。工程２ｂは、アルコールを水素化ナトリウムなどの好適な基塩基で、ヨウ化メチルなどのメチル化試薬の存在下で処理して、メトキシル付加物３６を調製することを含む。あるいは、中間体３５をクロロスルホン酸などの強酸で処理して、閉環付加物ケトン３６を得ることができる。ケトン３６を次いで、スキーム１で記載されるものと類似した方法で処理して、ケトンをエン基に変換することができ、このエン３７をシアン酸銀とヨウ素の存在下で反応させて（スキーム１を参照）、アミノオキサゾリン３８を得ることができる。アミノオキサゾリン３８をスキーム２で前記のようにして官能化して、式Ｉの所望の化合物４０を調製することができる。
【０２０８】
同様の方法で、式Ｉ（式中、Ｒ２は−Ｏ−Ｒ１０である。）の化合物を、前記一般的合成法を用いるが、前記のパラメトキシ出発物質３４の代わりにメタメトキシオルトメチル安息香酸から出発して調製することができる。
【０２０９】
スキーム５
【０２１０】
【化１９】
0005579720.tif 000020
【０２１１】
式Ｉ（式中、Ｒ２基は−ＯＲ１０であり、ＹおよびＺはそれぞれ独立して、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯまたはＮＨのいずれかである。）の所望の化合物４４は、スキーム５で一般的に記載したようにして調製することができる。図示するように、中間体４１（商業的に入手可能であるか、または別に調製することができる。）（式中、ＹおよびＺの一方は−Ｃ（Ｏ−保護アルコール）−または−Ｓ−である。）を、ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ２００４０５２８４７号で２８０ページ（ｅｇ  ｎｏ  ２６１）から始まって２８８ページ（ｅｇ  ２７４）まで、および３２６ページ（調製５６、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ，３３．  ｐｇ  ３０９５，１９９０も参照のこと）、１９０〜１９２ページ（ｅｇ  ９０）；２２３ページ（ｅｇ  １５８）（そのそれぞれは本明細書中に参照により組み込まれる。）に記載されている手順を用いて、ケトン４２を介して中間体４３に変換することができる。アルコール基を脱保護し、これを化合物４３または４４の最終的閉環の前または後のいずれかで対応するケトンまで酸化することを想定することができる。ＹまたはＺのいずれかが−Ｎ（保護基）−であることに関して、中間体４１は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４８，８１７４−８１７７，２００７に記載される方法を用いて調製することができる。このようなＹおよびＺ基は、米国特許第７，３１２，２０９号、およびこの特許のスキーム１〜１０（３８〜４５列）で具体的に記載されている方法（これらは本明細書中に参照により組み込まれる。）により調製することもでき（ＹまたはＺ＝Ｎ）、図示するようなＹおよびＺの一方がＮＨであり、ＹおよびＺのもう一方が存在しない化合物４２などの中間体を調製することができる。エン中間体４３を次いで前記スキーム３ａ、３ｂまたは４で記載する方法で処理して、目的の、または所望のアミノオキサゾリン４４を調製することができる。
【０２１２】
本発明の理解および認識を向上させるために、以下の具体例（出発試薬、中間体および式Ｉ〜ＩＩＩの化合物）を記載する。以下の分析法を用いて、下記実施例で記載する化合物、および中間体を精製および／または特徴化した。
【０２１３】
クロマトグラフィー：他の指定がない限り、粗物質または濃縮物をＩＳＣＯブランドのシリカゲルカラム（ＳｉＯ２で前もって充填するか、または個々に充填する。）に通し、表示された溶媒勾配でカラムから生成物を溶出させることによって、粗生成物を含む残留物を精製した。たとえば、（３３０ｇ  ＳｉＯ２、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）という記載は、３３０ｇｍのシリカを充填したカラムから、０％から４０％のヘキサン中ＥｔＯＡｃの溶媒勾配を用いて溶出することによって、生成物を得たことを意味する。
【０２１４】
分取ＨＰＬＣ法：
他の指定がない限り、本明細書で記載する化合物は、次の２つのＨＰＬＣカラム：（ａ）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａまたは（ｂ）Ｇｅｍｉｎｉカラム（５ミクロンもしくは１０ミクロン、Ｃ１８、１５０×５０ｍｍ）のうちの１つを用いる次の装置：Ｓｈｉｍａｄｚｕ、ｖａｒｉａｎ、Ｇｉｌｓｏｎのうちの１つを用い、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０２１５】
典型的な装置の実施は：水（０．１％ＴＦＡ）中１０％（ｖ／ｖ）から１００％ＭｅＣＮ（０．１％ｖ／ｖＴＦＡ）の直線的勾配を用い、４５ｍＬ／分で１０分にわたる溶出を含み；条件を変えて、最適な分離を達成することができる。
【０２１６】
プロトンＮＭＲスペクトル：
他の指定がない限り、全ての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒシリーズ３００ＭＨｚ装置またはＢｒｕｋｅｒシリーズ４００ＭＨｚ装置で実験した。このようにして特性化する場合、観察されたプロトンは全て、表示された適切な溶媒中、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）または他の内部標準から低磁場側のパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で記載する。
【０２１７】
質量スペクトル（ＭＳ）
他の指定がない限り、出発物質、中間体および／または例示化合物の全ての質量スペクトルデータは、（Ｍ＋Ｈ＋）分子イオンを有する質量／電荷（ｍ／ｚ）で記載した。記載した分子イオンは、ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ  ＭＳ装置またはＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤシステムを利用する、エレクトロスプレー検出法（通常、ＥＳＩ  ＭＳと称する。）によって得られた。当業者には理解されるように、臭素などの同位体を有する化合物は、一般的に、検出された同位体パターンにしたがって記載する。
【０２１８】
本明細書で開示し、記載した化合物は、（１）Ｃｈｅｍ  Ｏｆｆｉｃｅから入手可能なＣｈｅｍ−Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ８．０ソフトウェアで得られる命名則、または（２）ＩＳＩＳデータベースソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｓｉｇｎ  ＬａｂｓまたはＡＣＤソフトウェア）のいずれかを用いて命名した。任意には、化合物は、必要に応じて「スピロ炭素環」という用語を挿入して命名した。たとえば、クロマンが２，２−スピロシクロブチルで置換されている場合、Ｃｈｅｍ−Ｄｒａｗ命名法において「２，２−スピロシクロブチル」を適切な場所で加えた。
【実施例】
【０２１９】
本明細書で以下に記載する実施例は、様々な出発物質、中間体および式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の例を表し、これは本発明の範囲および式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を合成するために用いることができる様々な方法をよりよく理解し、認識する助けとなるであろう。前記の一般的方法および下記の具体例は、本発明を援助し、理解するための例示のみであると理解すべきであり、本発明の範囲を決して制限すると解釈されるべきではない。
【０２２０】
実施例１
【０２２１】
【化２０】
0005579720.tif 000021
２−ブロモ−７−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オンの合成
【０２２２】
工程１：２−（４−ブロモフェノキシ）−５−メトキシ安息香酸
４−ブロモフェノール（８．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＯＴｆトルエン複合体（２：１）（０．６２５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％Ｃｕ、１５０ｍｇ）、酢酸エチル（０．２５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、密封管中、２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（１１．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物をＮ２でパージし、ハロゲン化アリールがＬＣ−ＭＳによって測定して消費されるまで（４８ｈ）、１１０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、セライトプラグを通して混合物を濾過した。セライトプラグをＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化し、ｗ／ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いた勾配溶出）によって精製して、２−（４−ブロモフェノキシ）−５−メトキシ安息香酸を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＯ４についての計算値：３２３．１。
【０２２３】
工程２：２−ブロモ−７−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン
硫酸（４１ｍＬ、７６５ｍｍｏｌ）を２−（４−ブロモフェノキシ）−５−メトキシ安息香酸（３７５０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）に室温で添加した。反応混合物を６０℃で６０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、氷および水の撹拌混合物（１００ｍＬ）上にゆっくりと注加した。黄褐色沈殿を濾過し、水（３×３０ｍＬ）、３０ｍＬの０．５Ｎ  ＮａＯＨで２回、再度水で洗浄した。残留物を４０ｍＬのＴＨＦから再結晶して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１４Ｈ９ＢｒＯ３についての計算値：３０５．１。
【０２２４】
実施例２
【０２２５】
【化２１】
0005579720.tif 000022
２’−ブロモ−６’−メチルスピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンの合成
【０２２６】
工程１：２−（４−ブロモフェノキシ）−４−メチル安息香酸
４−ブロモフェノール（０．８７ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＣｕＯＴｆトルエン複合体（２：１）（０．０６２５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％Ｃｕ、３３ｍｇ）、酢酸エチル（０．０１３ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を、密封管中の２−ブロモ−４−メチル安息香酸（０．８６ｇ、５ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物をＮ２でパージし、ＬＣ−ＭＳによって測定してハロゲン化アリールが消費されるまで（４８ｈ）、１１０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、セライトプラグを通して混合物を濾過した。セライトプラグをＥｔＯＡｃで洗浄した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化し、ｗ／ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。この残留物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製して（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いた勾配溶出）、２−（４−ブロモフェノキシ）−４−メチル安息香酸を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＯ３についての計算値：３０７．１。
【０２２７】
工程２：２−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン
硫酸（５ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を２−（４−ブロモフェノキシ）−４−メチル安息香酸（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）に室温で添加した。反応混合物を８０℃に３０分間加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、氷水上に注加した。灰色懸濁液を濾過し、灰色固体を水で洗浄した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、ｗ／飽和ＮａＣｌで洗浄した。真空中で濃縮後、褐色固体をさらに精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１４Ｈ９ＢｒＯ２についての計算値：２８９．１。
【０２２８】
工程３：２−ブロモ−６−メチル−９−メチレン−９Ｈ−キサンテン
【０２２９】
【化２２】
0005579720.tif 000023
０℃のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２６６４ｍｇ、７４５７μｍｏｌ）のＴＨＦ（１９ｍＬ）中溶液に、ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３９９５μＬ、６３９２μｍｏｌ）を滴加した。０℃で３０分間撹拌した後、２−ブロモ−６−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−オン（１５４０ｍｇ、５３２６μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を滴加した。溶液を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を水で急冷し、水層をＥｔＯＡｃで３回洗浄した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物にした。粗生成物をＭＰＬＣでフラッシュした（１００％ヘキサンから１０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃから３０％ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）  ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＯ２についての計算値：２８７．１。
【０２３０】
工程４：２’−ブロモ−６’−メチルスピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン
２−ブロモ−６−メチル−９−メチレン−９Ｈ−キサンテン（１３８３ｍｇ、４８１６μｍｏｌ）のエトキシエタン（２４０８１μＬ、４８１６μｍｏｌ）中溶液に、シアン酸銀（２１６６ｍｇ、１４４４９μｍｏｌ）を室温で添加した。結果として得られた混合物を−６℃に冷却し、固体ヨウ素（１２２２ｍｇ、４８１６μｍｏｌ）を一度に添加し、溶液を１．５時間撹拌した。溶液を次いで、コットン／セライトプラグを通して濾過し、濃縮して油状物を得た。残留物を直ちにアセトン（１６０５７μＬ、４８１７μｍｏｌ）中に室温で溶解させた。結果として得られる溶液に、水酸化アンモニウム（３０１８μＬ、１４４５２μｍｏｌ）をシリンジによって添加した。結果として得られる混合物を一晩撹拌した。結果として得られる混合物を、水を入れた分液漏斗に移し、水層をＤＣＭで３回洗浄した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た。生成物をＭＰＬＣ（１００％ＤＣＭから４０％９０：１０：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２についての計算値：３４５．２。
【０２３１】
実施例３
【０２３２】
【化２３】
0005579720.tif 000024
２’−ヒドロキシ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンの合成
【０２３３】
工程１：２−ブロモ−７−メトキシ−９−メチレン−９Ｈ−キサンテン
２５０ｍＬのＲＢＦ中に入れた２−ブロモ−７−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（２．０３５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６７ｍＬ）中溶液をドライアイス／アセトン浴中で１０分間冷却して、乳白色混合物を得た。トリメチルシリルメチルリチウム（１０ｍＬの１．０Ｍペンタン中溶液、１０ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加して、透明オレンジ色溶液を得た。混合物を１５分間撹拌し、次いで塩化アセチル（０．７６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を滴加すると、透明黄褐色溶液が形成された。混合物を室温に３時間温め、次いでさらに塩化アセチル（０．２５ｍＬ）を添加した。混合物をさらに３０分間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。二相混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍＬ）、混合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色固体を得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＯ２についての計算値：３０３．０。
【０２３４】
工程２：２’−ブロモ−７’−メトキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン
粗２−ブロモ−７−メトキシ−９−メチレン−９Ｈ−キサンテンをエーテル（３３ｍＬ）中に懸濁させた。シアン酸銀（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１．７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を連続して添加すると、褐色混合物が得られた。室温で４０分間撹拌した後、エーテルを用いてセライトを通して反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＴＨＦ（２６ｍＬ）と水酸化アンモニウム（２．６ｍＬ）との混合物中に溶解させ、１５時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（７０ｍＬ）間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×７０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィー（０〜４０％の９０：１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中ＮＨ４ＯＨで溶出）により精製して、２’−ブロモ−７’−メトキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンを淡黄色泡状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＮ２Ｏ３についての計算値：３６１．２。
【０２３５】
工程３：２’−ブロモ−７’−ヒドロキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン
【０２３６】
【化２４】
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１００−ｍＬＲＢＦフラスコ中に入れた２’−ブロモ−７’−メトキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（１．０３４ｇ、２８６３μｍｏｌ）のＤＣＭ（２９ｍＬ）中溶液を、氷浴中で１５分間冷却した。三臭化ホウ素の溶液（８．５ｍＬのＤＣＭ中１．０Ｍ溶液、８５８８μｍｏｌ）を５分間にわたって滴加すると、氷浴を除去した際に暗褐色溶液を得、混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で慎重に急冷した。混合物を水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）との間で分配した。水層をＤＣＭで抽出し（２×２５ｍＬ）、および混合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、フィルターケーキを連続して１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。混合した濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィー（０〜７０％の９０：１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中ＮＨ４ＯＨ溶液で溶出）によって精製して、２’−ブロモ−７’−ヒドロキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＮ２Ｏ３についての計算値：３４７．０。
【０２３７】
工程４：２’−ヒドロキシ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン
【０２３８】
【化２５】
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１５０ｍＬの圧力容器に、ＴＨＦ（２４ｍＬ）中２’−ブロモ−７’−ヒドロキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（８４５ｍｇ、２４３４μｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（７５４ｍｇ、６０８５μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８１ｍｇ、２４３μｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１０．１ｍＬの１．２Ｍ水溶液、１２．１ｍｍｏｌ）を入れた。容器を密封し、１００℃の油浴中に４時間入れた。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、混合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗物質をシリカゲル上クロマトグラフィー（３０〜１００％の９０：１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中ＮＨ４ＯＨ溶液で溶出）によって精製して、２’−ヒドロキシ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンをオフホワイト固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１９Ｈ１５Ｎ４Ｏ３についての計算値：３４７．１。
【０２３９】
実施例４
２’−ブロモ−７’−クロロスピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンの合成
【０２４０】
【化２６】
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【０２４１】
工程１：２’−ブロモ−７’−クロロスピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンの合成
２−ブロモ−７−クロロ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４−ブロモフェノールおよび２−ブロモ−５−クロロ安息香酸を使用して実施例１で記載するようにして調製）（１２．７８ｇ、４１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの乾燥ＴＨＦで処理した。混合物を１０分間室温で撹拌し、結果として得られた懸濁液を氷水浴中にさらに１０分間入れた。ＭｅＭｇＢｒ（２３ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中３Ｍ）を、シリンジを用いてアルゴン下で滴加した。添加が進行するにつれ、大量の固体が溶解して、赤みがかった溶液を形成した。混合物をさらに５分間０℃で撹拌し、次いで浴から取り出し、室温にした。フラスコを再度０℃まで冷却し、約２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液をゆっくりと滴加した（注意：ガス発生）。混合物をエーテルで希釈し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、油状物を得た。油状物を１００ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、ＰＰＴＳ（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間加熱還流し、室温で一晩放置した。沈殿を濾過し、エーテルでリンスし、濾液を真空中で濃縮し、熱メタノール（約３０ｍＬ）で処理し、室温で結晶化させた。結晶性物質を濾去し、真空中で乾燥した。これらの２バッチで２−ブロモ−７−クロロ−９−メチレン−９Ｈ−キサンテン（８．６９ｇ、収率６８％）を得た。ｍ／ｚ＝３０７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１４Ｈ８ＢｒＣｌＯについての計算値：３０７．５
【０２４２】
工程２：２’−ブロモ−７’−クロロスピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン
２−ブロモ−７−クロロ−９−メチレン−９Ｈ−キサンテン（２４４．０ｍｇ、７９３μｍｏｌ）のエーテル（７．９ｍＬ）中懸濁液を連続してシアン酸銀（３５７ｍｇ、２３８０μｍｏｌ）およびヨウ素（２０１ｍｇ、７９３μｍｏｌ）で処理した。混合物を６時間撹拌し、次いでエーテルを用いてセライトを通して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をＴＨＦ（４．０ｍＬ）および水酸化アンモニウム（０．４ｍＬ）中に溶解させた。結果として得られる混合物は、急速に粘稠性沈殿を生じ、これを１時間撹拌した。シリカゲルを添加し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を吸着した。シリカゲルをシリカゲルカラム中にロードし、０〜４０％の９０：１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中ＮＨ４ＯＨ混合物で溶出させて、２’−ブロモ−７’−クロロスピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンをオフホワイト固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＣｌＮ２Ｏ２としての計算値：３６５．０。
【０２４３】
実施例５（方法Ａ）
２’−プロポキシ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンの合成
【０２４４】
【化２７】
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【０２４５】
工程１：２’−プロポキシ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン
ガラス製バイアルに、２’−ヒドロキシ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（実施例３に記載するようにして調製；５３．６８ｍｇ、１５５μｍｏｌ）、炭酸セシウム（７５．７ｍｇ、２３２μｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．６２ｍＬ）、および１−ヨードプロパン（１６．６μＬ、１７０μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）中に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×７ｍＬ）。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィー（０〜８０％の９０：１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨのＤＣＭ中溶液で溶出）によって精製して、２’−（１−プロピルオキシ）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンを白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ４Ｏ３としての計算値：３８９．２。
【０２４６】
工程２：ラセミ２’−プロポキシ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンのキラル分離
２’−プロポキシ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（４０ｍｇ）を、１５：８５：０．２ＭｅＯＨ：ＣＯ２：ＤＥＡを８０ｍＬ／分で２０×２５０ｍｍ、５μｍのＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈカラム上、１００バールシステム圧力で使用するクロマトグラフィーに付した。第１ピーク（ＲＴ＝３．５分）から（Ｒ）−２’−プロポキシ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（１３．０ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得、第２ピーク（ＲＴ＝４．３分）から（Ｓ）−２’−プロポキシ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（１２．８ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
【０２４７】
実施例６（方法Ｂ）
【０２４８】
【化２８】
0005579720.tif 000029
【０２４９】
２’−（２−メチルプロポキシ）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンの合成
ガラス製バイアルに、２’−ヒドロキシ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（実施例３に記載するようにして調製；４１．６０ｍｇ、１２０μｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（８．８５ｍｇ、２４．０μｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８．６ｍｇ、１８０μｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．４８ｍＬ）、および臭化イソブチル（１６．３μＬ、１５０μｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、９０℃の油浴中に１５時間入れた。さらに炭酸セシウム（４０ｍｇ）および臭化イソブチル（１６ｕＬ）を添加し、バイアルをＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器中、１．５時間１００℃で加熱した。混合物を次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィー（０〜８０％の９０：１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中ＮＨ４ＯＨ溶液で溶出）によって精製して、２’−イソブチルオキシ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンを油状物黄褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ３としての計算値：４０３．２。
【０２５０】
実施例７（方法Ｃ）
【０２５１】
【化２９】
0005579720.tif 000030
【０２５２】
２’−（２，２−ジメチルプロポキシ）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンの合成
ガラス製バイアルに、２’−ヒドロキシ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（実施例３に記載するようにして調製；１５９ｍｇ、４５９μｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（８４．８ｍｇ、２３０μｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７４ｍｇ、１１４８μｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．８ｍＬ）、および１−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン（１７５μＬ、１３７７μｍｏｌ）を入れた。バイアルを密封し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器中で２時間、１００℃にて加熱した。さらなるヨウ化テトラブチルアンモニウム（８５ｍｇ）、炭酸セシウム（１８０ｍｇ）、および１−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン（１００ｕＬ）を添加した。バイアルをマイクロ波中、２時間、１００℃で再度加熱した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上クロマトグラフィー（０〜８０％の９０：１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中ＮＨ４ＯＨ混合物で溶出）によって精製して、２’−（２，２−ジメチルプロポキシ）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンの淡オレンジ色ガラス状物を得、これは凝固してオフホワイト固体になった。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２４Ｈ２５Ｎ４Ｏ３についての計算値：４１７．２。
【０２５３】
ラセミ２’−（２，２−ジメチルプロポキシ）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンのキラル分離：
２’−（２，２−ジメチルプロポキシ）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（１３９ｍｇ）を、４０：６０：０．２  ＭｅＯＨ：ＣＯ２：ＤＥＡを７０ｍＬ／分で２０×２５０ｍｍ、５μｍＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラム上、１００バールのシステム圧力で用いるクロマトグラフィーに付した。第１ピーク（ＲＴ＝２．０分）から（Ｒ）−２’−（２，２−ジメチルプロポキシ）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（５０．９ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得、第２ピーク（ＲＴ＝３．９分）から（Ｓ）−２’−（２，２−ジメチルプロポキシ）−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（５２．７ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。
【０２５４】
実施例８（方法Ｄ）
【０２５５】
【化３０】
0005579720.tif 000031
２’−クロロ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンの合成
【０２５６】
マイクロ波バイアルに、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中２’−ブロモ−７’−クロロスピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（実施例４に記載するようにして調製；１０６ｍｇ、２９０μｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（４３．１ｍｇ、３４８μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２０８μＬの１．２Ｍ水溶液、１４５０μｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３．５ｍｇ、２９．０μｍｏｌ）を入れた。バイアルをＡｒ（ｇ）のブランケットで覆い、キャップをし、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器中で、２時間１００℃で加熱した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル上クロマトグラフィーによって精製し、０〜５０％の９０：１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中ＮＨ４ＯＨ混合物で溶出して、６５ｍｇの白色固体を得、これはＨＰＬＣによると不純であった。残留物をＤＭＳＯ−ＭｅＯＨ中に溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏと０．１％  ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含む画分を、メタノールを用いて飽和重炭酸ナトリウム中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２’−クロロ−７’−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンを白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＮ４Ｏ２についての計算値：３６５．１。
【０２５７】
以下の表Ｉの実施例は、前記実施例１〜８で記載したものと類似した方法および工程によって調製した。入手可能ならば、各実施例についての質量スペクトルデータ並びにＢＡＣＥ酵素および細胞ベースの分析データ（ｕＭの範囲のＩＣ５０）も記載する。本明細書中の表のそれぞれにおいて、化合物例の名称が特異性（Ｓ）または（Ｒ）立体異性体の指定をしていない場合、この実施例はラセミ混合物として試験した。ラセミ混合物例は、多くの場合、一般的に１：１立体異性体混合物に近いことが判明した。
【０２５８】
【表１】
0005579720.tif 000032
0005579720.tif 000033
0005579720.tif 000034
【０２５９】
本発明のさらなる代表的な実施例を以下に挙げる。
【０２６０】
実施例３８（方法Ｅ）
【０２６１】
【化３１】
0005579720.tif 000035
【０２６２】
Ｎ−（（４Ｒ）−２−アミノ−７'−メトキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミドの合成
２'−ブロモ−７'−メトキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（９０．０ｍｇ，２４９μｍｏｌ）、５−クロロピコリンアミド（５９ｍｇ，３７４μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４４ｍｇ，７４８μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４７ｍｇ，２４９μｍｏｌ）、ジオキサン（２ｍＬ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（２７μＬ，２４９μｍｏｌ）をバイアルに入れた。バイアルをＡｒ（ｇ）のブランケット下で密閉し、１１０℃の油浴中に５日間置いた。次いで、反応混合物を塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物に注加した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ中に溶解して、ろ過し、ろ液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製した。所望の生成物を含む画分を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注加し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、Ｎ−（（４Ｒ）−２−アミノ−７'−メトキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミドを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＮ４Ｏ４：４３７．１。
【０２６３】
実施例３９（方法Ｆ）
【０２６４】
【化３２】
0005579720.tif 000036
【０２６５】
ラセミ２'−クロロ−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンの合成
工程１：ラセミ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２'−ブロモ−７'−クロロ−スピロ［１，３−チアゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン
２−ブロモ−７−クロロ−９−メチレン−９Ｈ−キサンテン（９５０ｍｇ，３０８９μｍｏｌ）と銀チオシアナート（１５３８ｍｇ，９２６６μｍｏｌ）のエーテル（３０８８７μＬ，３０８９μｍｏｌ）中混合物をヨウ素（７８４ｍｇ，３０８９μｍｏｌ）で処理した。３時間の攪拌後、混合物をエーテルを用いてセライトでろ過した。ろ液を蒸発させて、残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（６４９μＬ，６１７７μｍｏｌ）中に溶解した。得られた混合物を５時間攪拌して、シリカゲル上に濃縮し、１２０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーにより０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、ラセミ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２'−ブロモ−７'−クロロ−スピロ［１，３−チアゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンを明黄色の泡状物質として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＣｌＮ２ＯＳ：４３７．０。
【０２６６】
工程２：ラセミ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２'−クロロ−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン
ラセミ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２'−ブロモ−７'−クロロ−スピロ［１，３−チアゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（３６３ｍｇ，８２９μｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（２５７ｍｇ，２０７３μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９５．８ｍｇ，８２．９μｍｏｌ）、ＴＨＦ（８２９２μＬ，８２９μｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２Ｍ水溶液３４５５μＬ，４１４６μｍｏｌ）を１０〜２０ｍＬのマイクロ波用バイアルに入れた。バイアルをＡｒ（ｇ）のブランケットで被覆し、蓋をして、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器中で１時間、１００℃で加熱した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を８０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーにより０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、ｒａｃ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２'−クロロ−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンを橙黄色の固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ４ＯＳＳ：４３７．１。
【０２６７】
工程３：ラセミ−２'−クロロ−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン
ｒａｃ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２'−クロロ−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（６３．０ｍｇ，１４４μｍｏｌ）およびＴＦＡ（１１１１μＬ，１４４１８μｍｏｌ）をバイアルに入れて、濃橙色の混合物を得た。バイアルに蓋をして、１５０℃の油浴中に２日間置いた。反応混合物を室温まで冷却し、６ＮＮａＯＨ（ａｑ．）に注加して、ＤＣＭ（３×）で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を１２−ｇ  Ｒｅｄｉ−ＳｅｐカラムでのクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０〜５０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）混合物で溶出して精製し、ラセミ−２'−クロロ−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−チアゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンをオフホワイトの固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＮ４ＯＳ：３８１．１。
【０２６８】
工程４：ラセミ２'−クロロ−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンのキラル分離
２'−クロロ−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（４４０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ：ＣＯ２：ＤＥＡ（２０：８０：０．２）を用いて、２０×１５０ｍｍ、５  ｍのＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラムで７０ｍＬ／分および１００−ｂａｒのシステム圧力でクロマトグラフィーに供した。第１ピーク（ＲＴ＝６．３１分）で（４Ｒ）−２'−クロロ−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（９８％ｅｅ）が得られ、第２ピーク（ＲＴ＝１５．７分）で（４Ｓ）−２'−クロロ−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（＞９９％ｅｅ）が得られた。
【０２６９】
実施例４０（方法Ｇ）
【０２７０】
【化３３】
0005579720.tif 000037
【０２７１】
（４Ｓ）−２'−（シクロプロピルエチニル）−７'−（２，２−ジメチルプロポキシ）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンの合成
（４Ｒ）−２'−ブロモ−７'−（２，２−ジメチルプロポキシ）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（５２．５ｍｇ，１２６μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４．５ｍｇ，１２．６μｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．７９ｍｇ，２５．２μｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（６２９μＬ，１２６μｍｏｌ）およびエチニルシクロプロパン（３２．０μＬ，３７７μｍｏｌ）をバイアルに入れた。バイアルを５０℃の油浴中で１５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトでろ過した。ろ液を留去し、粗残留物を１２−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーにより０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製し、（４Ｓ）−２'−（シクロプロピルエチニル）−７'−（２，２−ジメチルプロポキシ）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ２５Ｈ２７Ｎ２Ｏ３：４０３．２。
【０２７２】
実施例４１（方法Ｈ）
【０２７３】
【化３４】
0005579720.tif 000038
【０２７４】
１−（（（４Ｓ）−２−アミノ−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'−イル）オキシ）−２−メチル−２−プロパノールの合成
工程１：（Ｓ）−１−（２−アミノ−２'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イルオキシ）プロパン−２−オン
（Ｓ）−２−アミノ−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'−オール（１９２．０ｍｇ，５５４μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２７１ｍｇ，８３２μｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（９２．０ｍｇ，５５４μｍｏｌ）をバイアルに入れた。ＤＭＦ（２２１７μＬ，５５４μｍｏｌ）を加え、バイアルを約３０秒間超音波処理して、混合物を２０分間強く攪拌し、この時点で、まだ白色固体が少し残っていた。バイアルを氷浴中で１０分間冷却し、これにクロロアセトン（４８．６μＬ，６１０μｍｏｌ）を滴加した。５時間後に冷却浴を外し、混合物をさらに１０時間攪拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を４０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーにより２．５％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製し、（Ｓ）−１−（２−アミノ−２'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イルオキシ）プロパン−２−オンを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ２２Ｈ１９Ｎ４Ｏ４：４０３．１。
【０２７５】
工程２：１−（（（４Ｓ）−２−アミノ−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'−イル）オキシ）−２−メチル−２−プロパノール
ＴＨＦ（２５８４μＬ，２５８μｍｏｌ）中の（Ｓ）−１−（２−アミノ−２'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イルオキシ）プロパン−２−オン（１０４ｍｇ，２５８μｍｏｌ）の生成物を１５ｍＬのＲＢＦに入れた。フラスコを氷浴中で５分間冷却し、これに塩化メチルマグネシウム（３．０Ｍエーテル溶液２５８μＬ，７７５μｍｏｌ）を２０秒間にわたり滴加して、黄白色の懸濁液を得た。２時間後、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬（１５０ｕＬ）をさらに加え、氷浴を外した。２時間後、飽和塩化アンモニウム溶液で混合物の反応を停止させ、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を４０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーにより５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで、次いで８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製し、１−（（（４Ｓ）−２−アミノ−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'−イル）オキシ）−２−メチル−２−プロパノールを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ２３Ｈ２３Ｎ４Ｏ４：４１９．２。
【０２７６】
実施例４２（方法Ｉ）
【０２７７】
【化３５】
0005579720.tif 000039
【０２７８】
（４Ｓ）−２'−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンの合成
１−（（（４Ｓ）−２−アミノ−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'−イル）オキシ）−２−メチル−２−プロパノール（２５ｍｇ，６０μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液をドライアイス−アセトン浴中で１０分間冷却し、次いで、これにＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（２８μＬ，１４９μｍｏｌ）を滴加した。混合物を１時間攪拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（ａｑ．）の添加により反応を停止させた。混合物を室温まで温め、水とＤＣＭの間で分配した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を１２０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーにより０〜７．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製して、２０ｍｇの白色固体を得、これを逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）でさらに精製した。生成物を含む画分を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中で混合し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、蒸発させ、（４Ｓ）−２'−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ４Ｏ３：４２１．２。
【０２７９】
実施例４３（方法Ｊ）
【０２８０】
【化３６】
0005579720.tif 000040
【０２８１】
（４Ｓ）−２'−（２，２−ジメチルプロポキシ）−７'−（４−モルホリニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンの合成
（４Ｒ）−２'−ブロモ−７'−（２，２−ジメチルプロポキシ）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（８０．０ｍｇ，１９２μｍｏｌ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（９．０５ｍｇ，２３．０μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８．７８ｍｇ，９．５９μｍｏｌ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７６７μＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液，７６７μｍｏｌ）およびモルホリン（５０．１μＬ，５７５μｍｏｌ）をバイアルに入れた。バイアルを密閉し、６５℃の油浴中で１５時間加熱した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を１２０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーにより０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製した。生成物を含む第１画分を混ぜて廃棄した。残りの画分を混合して蒸発させ、（４Ｓ）−２'−（２，２−ジメチルプロポキシ）−７'−（４−モルホリニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンを淡黄色の固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ２４Ｈ３０Ｎ３Ｏ４：４２４．２。
【０２８２】
（方法Ｋ）
この方法により調製された化合物では、出発物質としてラセミ混合物ではなく（Ｓ）−２−アミノ−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'−オールを使用する以外は、方法Ｃで使用される手順を用いた。
【０２８３】
実施例４４（方法Ｌ）
【０２８４】
【化３７】
0005579720.tif 000041
【０２８５】
２'−ブロモ−７'−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンの合成を、出発物質として２−ブロモ−９−メチレン−７−（ネオペンチルオキシ）−９Ｈ−キサンテンを使用する以外、実施例３の工程１および２に記載のものと同様の方法により行った。
【０２８６】
（方法Ｍ）
この方法により調製された化合物では、出発物質として（Ｒ）−２'−ブロモ−７'−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンを使用する以外は、方法Ｄで使用される手順を用いた。
【０２８７】
実施例４５（方法Ｎ）
【０２８８】
【化３８】
0005579720.tif 000042
【０２８９】
７−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（５−ピリミジニル）−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミンの合成
工程１：５−ブロモ−２−（４−メトキシフェノキシ）ニコチン酸
水素化ナトリウム（６０％鉱油ディスパージョン）（５．３３ｇ，１３３ｍｍｏｌ）を入れた５００ｍＬのＲＢフラスコにＤＭＦ（１２７ｍＬ，６３．４ｍｍｏｌ）を加えた。このスラリーに０℃で４−メトキシフェノール（７．８８ｇ，６３．４ｍｍｏｌ）を１分間にわたり一部ずつ加え、大量の水素ガスを発生させた。混合物をアイスバッチ（ｉｃｅ  ｂａｔｃｈ）から取り出し、５分間攪拌した後、５−ブロモ−２−クロロニコチン酸（１５．００ｇ，６３．４ｍｍｏｌ）を２分間にわたり一部ずつ添加した。得られた緑色スラリーを室温下で１０分間攪拌し、この時点で、反応が均一になる。次いで、溶液を１４０℃で１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、８００ｍＬの水で希釈した。水をエーテル（３００ｍＬ）で２回洗浄した。水層を酢酸（１８．２ｍＬ，３１７ｍｍｏｌ）で酸性化し、室温で１２時間攪拌して、オフホワイトの微細固体を得た。ろ過して５−ブロモ−２−（４−メトキシフェノキシ）ニコチン酸をオフホワイトの固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＮＯ４：３２４．０。
【０２９０】
工程２：３−ブロモ−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン
５−ブロモ−２−（４−メトキシフェノキシ）ニコチン酸（１２．２０ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）とポリリン酸（２００ｇ）のスラリーを１３５℃で１．５時間加熱した。反応物を室温まで冷却して、３００ｇの氷上に注加した後、５０％ＫＯＨ水溶液（１．５Ｌ）でｐＨ１２まで塩基性化した。得られた黄色スラリーをろ過し、１００ｍＬのエーテルで洗浄した。次いで、湿潤固体を水とＤＣＭ（１：１；２０００ｍＬ）の間で分配した。層を分離して、水層をＤＣＭ（５×５００ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、３−ブロモ−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ１３Ｈ９ＢｒＮＯ３：３０６．０。
【０２９１】
工程３：３−ブロモ−７−メトキシ−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン
３−ブロモ−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（４．５０ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２９４ｍＬ，１４．７ｍｍｏｌ）溶液に臭化メチルマグネシウム（ブチルエーテル中１Ｍ）（３６．８ｍＬ，３６．８ｍｍｏｌ）を５℃で加えた。反応物を氷浴から取り出して、さらに１時間攪拌した。低Ｒｆ値の物質にすべて変換されたことが、ＴＬＣにより示された。飽和塩化アンモニウム（２５０ｍＬ）により反応混合物の反応を停止させ、これにＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間強く攪拌した後、ＤＣＭ３００ｍＬを含む分液漏斗に注加した。層を分離して、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。ＴＬＣにより、第三級アルコールの存在およびオレフィンの非存在が示された。これらの有機物を６０℃、減圧下で濃縮した。フラスコをロータリーエバポレーターで１時間、６０℃に保持し、この時点で、３−ブロモ−７−メトキシ−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジンにすべて変換されたことが、ＴＬＣおよびＮＭＲにより示される。ＭＳｍ／ｚ＝３０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＮＯ２：３０４．０。
【０２９２】
工程４：３−ブロモ−７−メトキシ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミン
ヨウ素（３０６７ｍｇ，１２０８３μｍｏｌ）と６０ｍＬのＴＨＦを含む５００ｍＬのＲＢＦを−１５℃まで冷却した。シアン酸銀（５１７５ｍｇ，３４５２４μｍｏｌ）を一度に加えて、混合物を−１５〜から２０℃で２０分間攪拌し、その後、３−ブロモ−７−メトキシ−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン（３５００ｍｇ，１１５０８μｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍＬ溶液を混合物に加え、次いで、ＴＨＦ２ｍＬで洗浄した。得られた黄色スラリーを−２０℃から−１０℃で１時間保持し、この時点で、出発物質がすべて消費されたことがＬＣＭＳにより示された。混合物を２０ｍＬのエーテルで希釈し、セライトのパッドでろ過した。フィルターケーキをエーテルで洗浄し、最小限の加熱で濃縮して、橙色の残留物を得た。この残留物を７０ｍＬのＴＨＦ中に溶解して、０℃まで冷却し、アンモニア（プロパノール中２Ｍ）（１７２６２μＬ，３４５２４μｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で５分間攪拌した後、氷浴から取り出し、室温まで温めて、一晩攪拌した。１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３２５０ｍＬで反応を停止させ、酢酸エチル２５０ｍＬに注加した。層を分離して、水層を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。得られた粗物質を、フラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中０〜１００％のＥＡで溶出して精製し、３−ブロモ−７−メトキシ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミンを黄褐色の泡状物質として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ３Ｏ３：３６２．０。
【０２９３】
工程５：３−ブロモ−７−ヒドロキシ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミン
３−ブロモ−７−メトキシ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミン（２３００ｍｇ，６３５０μｍｏｌ）のＤＣＭ（１２７００９μＬ，６３５０μｍｏｌ）溶液にトリブロモボラン（１８０１μＬ，１９０５１μｍｏｌ）を０℃で加えた。直ちに粘稠な沈殿が形成された。得られた赤色スラリーを０℃で１０分間攪拌し、この時点で氷浴を外して、混合物を室温まで温め、室温で１時間攪拌した。トリブロモボランを室温でさらに１ｍＬ加え、混合物をさらに１時間攪拌した。反応物を０℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム２５０ｍＬで慎重に反応を停止させ、ＤＣＭ２５０ｍＬに注加した。層を分離して、水層をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過した。抽出工程をＤＣＭで繰り返した。すべての有機層を混合し、減圧下で濃縮して３−ブロモ−７−ヒドロキシ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミンを褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ１４Ｈ１１ＢｒＮ３Ｏ３：３４８．０。
【０２９４】
工程６：３−ブロモ−７−（２，２−ジメチルプロポキシ）−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミン
マイクロ波用バイアル中の３−ブロモ−７−ヒドロキシ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミン（６５０ｍｇ，１８６７μｍｏｌ）とＤＭＦ（７４６８μＬ，１８６７μｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１５２１ｍｇ，４６６８μｍｏｌ）および１−ヨード−２，２−ジメチルプロパン（４９５μＬ，３７３４μｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波中、１００℃で１時間加熱し、これに１−ヨード−２，２−ジメチルプロパンをさらに４００ｍＬ加え、マイクロ波中、１００℃でさらに１時間加熱した。反応物を５ｍＬの水および５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、均一になるまで５分間攪拌した。得られた混合物を、１０ｍＬの酢酸エチルおよび２５ｍＬの飽和塩化アンモニウムに注加して、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、水層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をそれぞれ鹹水で洗浄し、混合して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた油状物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇＲｅｄｉＳｅｐ）によりヘキサン中０〜１００％のＥＡで精製し、次いで、ヘキサン中０〜１００％のＥＡで再精製して、３−ブロモ−７−（２，２−ジメチルプロポキシ）−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミンを黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＮ３Ｏ３：４１８．１。
【０２９５】
工程７：７−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（５−ピリミジニル）−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミン
３−ブロモ−７−（２，２−ジメチルプロポキシ）−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミン（０．１２０ｇ，２８７μｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（９８ｍｇ，７８９μｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３３ｍｇ，２９μｍｏｌ）、８ｍＬのＴＨＦおよび炭酸カリウム溶液（１Ｍ）（１４３４μＬ，１４３４μｍｏｌ）を密閉可能なチューブに入れた。チューブを密閉し、９０℃で２．５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、１５ｍＬの水で希釈した。有機物を除去し、水層を酢酸エチル（３×４５ｍＬ）で抽出した。混合した有機物を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（４０ｇ；ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、７−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（５−ピリミジニル）−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミンを黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ２３Ｈ２４Ｎ５Ｏ３：４１８．２。
【０２９６】
工程８：ラセミ７−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（５−ピリミジニル）−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミンのキラル分離
ラセミ７−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（５−ピリミジニル）−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミン（６９ｍｇ）を、ＭｅＯＨ：ＣＯ２：ＤＥＡ（１５：８５：０．１）を用いて、２×１５ｃｍ、５μｍのＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラムで７０ｍＬ／分および１００−ｂａｒのシステム圧力でクロマトグラフィーに供した。第１ピーク（ＲＴ＝３．２分）で（Ｓ）−７−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（５−ピリミジニル）−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミン（２９ｍｇ，＞９９％ｅｅ）が得られ、第２ピーク（ＲＴ＝６．８分）で（Ｒ）−７−（２，２−ジメチルプロポキシ）−３−（５−ピリミジニル）−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン］−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミン（＞９９％ｅｅ）が得られた。
【０２９７】
実施例４６（方法Ｏ）
【０２９８】
【化３９】
0005579720.tif 000043
【０２９９】
（ｒａｃ）−２'−（３，３−ジメチルブチル）−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンの合成
（ｒａｃ）−２'−クロロ−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（実施例３９と同様の方法で調製；９０ｍｇ，２４７μｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１１ｍｇ，１２μｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１２ｍｇ，２５μｍｏｌ）、（Ｅ）−３，３−ジメチルブタ−１−エニルボロン酸（６３ｍｇ，４９３μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１５７ｍｇ，７４０μｍｏｌ）をマイクロ波用バイアルに入れた。ＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、混合物をマイクロ波反応器中、１２０℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのプラグでろ過した。溶媒を除去後、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーィー（１２ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐカラム、ＤＣＭ中２０〜１００％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１））により精製して、２'−（３，３−ジメチルブタ−１−エニル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（６５ｍｇ，収率６４％）を得た。この生成物を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ混合物中、炭素上１０％のパラジウム（５３ｍｇ，４９μｍｏｌ）を用いて６０時間、１気圧のＨ２で水素化した。反応混合物をろ過し、真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）でさらに精製した。生成物を含む画分を混合し、高真空下で一晩乾燥させて、２'−（３，３−ジメチルブチル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンをそのＴＦＡ塩として得た。
【０３００】
工程２：ラセミ２'−（３，３−ジメチルブチル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンのキラル分離
工程１のラセミ２'−（３，３−ジメチルブチル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（４９０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ：ＣＯ２：ＤＥＡ（２０：８０：０．１）を用いて、２０×１５０ｍｍのＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラムで７０ｍＬ／分および１００−ｂａｒのシステム圧力でクロマトグラフィーに供した。第１ピーク（ＲＴ＝１．９７分）で（４Ｓ）−２'−（３，３−ジメチルブチル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（２１０ｍｇ，９９％ｅｅ）が得られ、第２ピーク（ＲＴ＝４．４３分）で（４Ｒ）−２'−（３，３−ジメチルブチル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（＞９９％ｅｅ）が得られた。
【０３０１】
実施例４７（方法Ｐ）
【０３０２】
【化４０】
0005579720.tif 000044
【０３０３】
２'−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンの合成
（ラセミ）−２'−クロロ−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（実施例３９と同様の方法で調製；１００ｍｇ，２７４μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３４ｍｇ，４１１μｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１９ｍｇ，２７μｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（１６ｍｇ，５５μｍｏｌ）をマイクロ波用バイアルに入れた。ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＤＢＵ（２１μＬ，１３７μｍｏｌ）および３，３−ジメチルブタ−１−イン（１６７μＬ，１３７１μｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波オーブン中、１５０℃で６０分間加熱した。混合物を５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、セライトでろ過し、真空下で濃縮して褐色の油状物質を得、これを７ｍＬのＥｔＯＡｃ中に再溶解し、２ＮのＨＣｌ１０ｍＬと共に振とうした。酸性の水層を３０％水酸化アンモニウムで塩基性化して、沈殿した褐色の油状物質をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、濃縮して、１．５ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、ＮａｌｇｅｎｅのＰＴＦＥ０．２ｍｋｍフィルターでろ過して、分取逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中１５〜９０％のＡＣＮ）に供した。ＡＣＮを除去するために生成物を含む画分を真空下で濃縮して、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（ｒａｃ）−２'−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンを得た（収率４９％）。
【０３０４】
工程２：ラセミ２'−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンのキラル分離
ラセミ２'−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（４９０ｍｇ）を、ＭｅＯＨ：ＣＯ２：ＤＥＡ（２０：８０：０．１）を用いて、２０×１５０ｍｍのＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラムで６５ｍＬ／分および１００−ｂａｒのシステム圧力でクロマトグラフィーに供した。第１ピーク（ＲＴ＝３．５１分）で（４Ｓ）−２'−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（２０４ｍｇ，９９％ｅｅ）が得られ、第２ピーク（ＲＴ＝５．４４分）で（４Ｒ）−２'−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（＞９９％ｅｅ）が得られた。
【０３０５】
方法（Ｑ）
この方法により調製された化合物では、出発物質として、ラセミ混合物の代わりに（４Ｓ）−２'−クロロ−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンを使用する以外は、方法Ｐで使用される手順を用いた。
【０３０６】
実施例４８（方法Ｒ）
【０３０７】
【化４１】
0005579720.tif 000045
【０３０８】
１−（（４Ｓ）−２−アミノ−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'−イル）−３，３−ジメチル−１−ブタノンの合成
（４Ｒ）−２'−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（７０ｍｇ，１７１μｍｏｌ）を室温でＴＦＡ（１．３１ｍＬ）中に溶解し、水（３１μＬ，１７０５μｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を４０℃で１時間加熱した。ＴＦＡを窒素気流下で除去し、黄色の残留物を室温で１５分間、メタノール中２Ｎのアンモニア１．５ｍＬで処理した。溶液を真空下で濃縮して、残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、１−（（４Ｓ）−２−アミノ−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'−イル）−３，３−ジメチル−１−ブタノンを得た。
【０３０９】
実施例４９（方法Ｓ）
【０３１０】
【化４２】
0005579720.tif 000046
【０３１１】
（１ＲＳ）−１−（（４Ｓ）−２−アミノ−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'−イル）−３，３−ジメチル−１−ブタノールの合成
水素化ホウ素ナトリウム（３３．１ｍｇ，８７４μｍｏｌ）を１−（（４Ｓ）−２−アミノ−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'−イル）−３，３−ジメチル−１−ブタノン（３１２ｍｇ，７２８μｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に室温で加え、混合物を周囲温度で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（３ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水を加えて固体を溶解した。有機層を鹹水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して薄赤色固体を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（１２ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐカラム、ＤＣＭ中１５〜７５％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１））により精製して、（１ＲＳ）−１−（（４Ｓ）−２−アミノ−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'−イル）−３，３−ジメチル−１−ブタノールを白色固体として得た。
【０３１２】
以下の表２の例は、上記実施例３、６〜８および３８〜４９に記載のものと同様の方法および工程により調製した。例えば、例Ｎｏ．５６は、方法ＫおよびＣで教示される方法を組み合わせて調製した。入手可能な場合、質量スペクトルのデータならびにＢＡＣＥ酵素および細胞ベースのアッセイのデータ（ｕＭ範囲でのＩＣ５０）も各例について示す。
【０３１３】
【表２】
0005579720.tif 000047
0005579720.tif 000048
0005579720.tif 000049
0005579720.tif 000050
0005579720.tif 000051
0005579720.tif 000052
0005579720.tif 000053
【０３１４】
本発明のさらなる代表的な化合物の例を以下に挙げる。
【０３１５】
実施例１０８ａ（方法ＪＢＨ１）
【０３１６】
【化４３】
0005579720.tif 000054
【０３１７】
７−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オンの合成
表題化合物を、出発物質として２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ安息香酸を使用する以外は、実施例１に記載の手順と同様の方法で調製し、出発物質は以下のように調製した。
【０３１８】
工程１：４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェノール
２−フルオロ−５−メチルフェノール（２３．８ｇ，０．１９ｍｏｌ）および臭素（９．７ｍＬ，０．１９ｍｏｌ）を５０ｍＬの氷酢酸中で混合し、室温で１時間攪拌した。酢酸を真空下で除去した。液体を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェノール（３８ｇ，収率９８％）を無色の液体として得た。ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］ピークなし。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  ｐｐｍ  １．９８（ｓ，１Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）６．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，０．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝９．８８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１９】
工程２：１−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルベンゼン
４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェノール（４０ｇ，０．１９ｍｏｌ）、炭酸セシウム（７５ｇ，０．２３ｍｏｌ）およびヨードメタン（１５ｍＬ，０．２３ｍｏｌ）を１００ｍＬのＤＭＦ中で混合し、室温で１時間攪拌した（発熱性）。溶液を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。溶液を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  ３３０ｇカラム）により精製して、１−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（３８ｇ，収率８９％）を無色の液体として得た。ＬＣＭＳによる［Ｍ＋Ｈ］ピークなし。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．２４（ｓ，３Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２０】
工程３：２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ安息香酸
１−ブロモ−５−フルオロ−４−メトキシ−２−メチルベンゼン（３７ｇ，１．７ｍｏｌ）のピリジン７５ｍＬと水１５０ｍＬの溶液に過マンガン酸カリウム（５３ｇ，３．４ｍｏｌ）を６０℃で加えた。溶液を６０℃の温度で２４時間攪拌した。溶液をろ過し、固体を水／メタノール（５０：５０）溶液で洗浄した。ろ液を約１００ｍＬまで濃縮し、次いで、濃ＨＣｌで酸性化（ｐＨ１）した。固体をろ過により回収し、真空下で乾燥させて、２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ安息香酸をオフホワイトの固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２４８．９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２１】
実施例１０８ｂ（方法ＪＢＨ２）
【０３２２】
【化４４】
0005579720.tif 000055
【０３２３】
２−アミノ−２'−ブロモ−４'−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−オールの合成
表題化合物を、出発物質２としてフルオロ−ブロモ−フェノール（スキーム１を参照）を使用する以外は、スキーム１ならびに実施例１および３に記載の手順と同様の方法により調製した。
【０３２４】
実施例１０９（方法ＭＭ１）
【０３２５】
【化４５】
0005579720.tif 000056
【０３２６】
１−（３，３−ジメチルブトキシ）−８−（ピリミジン−５−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−１０，４'−オキサゾール］−２'−アミンの合成
工程１：５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシベンズアミド
５−ブロモサリチル酸（１．０００ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．３３ｇ，６．９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．６２７ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０．０ｍＬ）の溶液にジエチルアミン（２．３９ｍＬ，２３．０ｍｍｏｌ）を加え、この系をアルゴンでフラッシュした。チューブを密閉し、混合物を５０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。水相を分離して、酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、褐色の油状物質を得た。この油状物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇカラム、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンによる勾配溶出）により精製して、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシベンズアミドをオフホワイトの固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２７２．１，２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮＯ２：２７２．１。
【０３２７】
工程２：５−ブロモ−２−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシベンズアミド（０．５００ｇ，１．８３７ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１．１９７ｇ，３．６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０．０ｍＬ）中混合物に２−クロロ−４−フルオロピリジン（０．２４２ｇ，１．８３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、褐色の油状物質を得た。この油状物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  ８０ｇカラム、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンによる勾配溶出）により精製して、５−ブロモ−２−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドを粘稠な黄色の油状物質として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＣｌＮ２Ｏ２：３８２．０。
【０３２８】
工程３：２−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
５−ブロモ−２−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（２．５００ｇ，６．５２ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（２．０１８ｇ，１６．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．５０ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０．０ｍＬ）／水（１０．０ｍＬ）中混合物を、再密閉可能なチューブに入れた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３７６ｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）を加え、この系をアルゴンでパージし、チューブを密閉した。反応混合物を１００℃で４．０時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、褐色固体を得た。この物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  １２０ｇカラム、５０〜１００％の酢酸エチル−ヘキサンによる勾配溶出）により精製して、２−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（ピリミジン−５−イル）ベンズアミドをオフホワイトの固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２：３８２．１。
【０３２９】
工程４：１−クロロ−８−（ピリミジン−５−イル）−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−１０−オン
−７８℃の２−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（ピリミジン−５−イル）ベンズアミド（１．０００ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ヘプタン／ＴＨＦ中１．８Ｍのジイソプロピルアミドリチウム（５．８０ｍＬ，１０．４５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−７８℃で２．５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応混合物の反応を停止させ、混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水相を分離し、ＤＣＭで抽出した。混合した有機相を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、橙色固体を得た。この物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇカラム、１００％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、１−クロロ−８−（ピリミジン−５−イル）−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−１０−オンをオフホワイトの固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ１６Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ２：３０９．７。
【０３３０】
工程５：１−（３，３−ジメチルブトキシ）−８−（ピリミジン−５−イル）−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−１０−オン
１−クロロ−８−（ピリミジン−５−イル）−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−１０−オン（０．３２０ｇ，１．０３３ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチル−１−ブタノール（０．２６０ｍＬ，２．０６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．８４２ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０．０ｍＬ）を再密閉可能なチューブに入れた。この系をアルゴンでフラッシュし、チューブを密閉して、混合物を１００℃で５時間攪拌した。この物質をジクロロメタンと水の間で分配した。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。混合した有機相を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、褐色固体を得た。この固体をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  １２０ｇカラム、５０〜１００％の酢酸エチル−ヘキサンによる勾配溶出）により精製して、１−（３，３−ジメチルブトキシ）−８−（ピリミジン−５−イル）−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−１０−オンを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ３：３７５．４。
【０３３１】
工程６：１−（３，３−ジメチルブトキシ）−１０−メチレン−８−（ピリミジン−５−イル）−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン
１−（３，３−ジメチルブトキシ）−８−（ピリミジン−５−イル）−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−１０−オン（０．３２０ｇ，０．８５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ）（０．４８３ｍＬ，１．４４９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液により０℃で反応を停止させ、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機相を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色の膜状物質を得た。この物質をクロロホルム（８．００ｍＬ）中に溶解して、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１０．７１ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間還流加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、溶液をＤＣＭと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。水相を分離し、ＤＣＭで抽出した。混合した有機相を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、１−（３，３−ジメチルブトキシ）−１０−メチレン−８−（ピリミジン−５−イル）−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｃ］ピリジンを黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ２：３７３．４。
【０３３２】
工程７：１−（３，３−ジメチルブトキシ）−８−（ピリミジン−５−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−１０，４'−オキサゾール］−２'−アミン
１−（３，３−ジメチルブトキシ）−１０−メチレン−８−（ピリミジン−５−イル）−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン（０．０６５ｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）とシアン酸銀（０．０７８ｇ，０．５２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．００ｍＬ）溶液を１０分間攪拌し、次いで、−２０℃まで１５分間冷却した。ヨウ素（０．０４４ｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−２０℃で１時間攪拌した。混合物をセライトでろ過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄した。混合したろ液を濃縮して、橙褐色固体を得た。残留物をＴＨＦ（２．００ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を氷浴中で冷却した。アンモニア（２−プロパノール中２．０Ｍ，０．２６１ｍＬ，０．５２２ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を１６時間にわたり室温まで徐々に温めた。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液の間で分配した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、橙色の膜状物質を得た。この物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇカラム、０〜１００％の（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム（９０：１０：１））−ジクロロメタンによる勾配溶出）により精製して、１−（３，３−ジメチルブトキシ）−８−（ピリミジン−５−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−１０，４'−オキサゾール］−２'−アミンを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ３：４３１．５。
【０３３３】
実施例１１０（方法ＭＷ１）
【０３３４】
【化４６】
0005579720.tif 000057
【０３３５】
ｒａｃ−７−（３−メトキシ−３−メチルブチル）−３−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミンの合成
工程１：７−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−３−ブロモ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミン
７−ヨード−３−ブロモ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミン（０．５００ｇ，１．０９２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１２６ｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．０２１ｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）を再密閉可能なチューブに入れた。ＴＨＦ（２．１８３ｍＬ，１．０９２ｍｍｏｌ）、次いで、２−メチルブタ−３−イン−２−オール（０．１３８ｇ，１．６３７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（１．５５６ｍＬ，１０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。チューブを密閉して、室温で一晩攪拌した。反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して褐色の油状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）、０．１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中０〜１０％のメタノール）により精製して、７−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−３−ブロモ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミン（３７４ｍｇ，０．９０３ｍｍｏｌ，収率８３％）（１０４４２０−１０−１）を淡黄色の泡状物質として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ１９Ｈ１７ＢｒＮ３Ｏ３：４１４．０。
【０３３６】
工程２：７−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−３−ブロモ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミン
７−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−３−ブロモ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミン（３４０ｍｇ，０．８２１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、メタノール（９９６２μＬ，２４６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸（５３３μＬ，８．２１ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを密閉して、６０℃で３時間加熱した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して黄褐色固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）、０．１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中０〜１０％のメタノール）により精製して、７−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−３−ブロモ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミン（３０６ｍｇ，０．７１４ｍｍｏｌ，収率８７％）を黄褐色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ２０Ｈ１９ＢｒＮ３Ｏ３：４２８．１。
【０３３７】
工程３：７−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−３−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミン
７−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−３−ブロモ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミン（３００ｍｇ，０．７００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８１ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）、３−ピリジンボロン酸（１７２ｍｇ，１．４０１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（７００５μＬ，０．７００ｍｍｏｌ）を密閉可能なチューブ内で混合した。炭酸カリウム（１．５Ｍ）（１４０１μＬ，２．１０１ｍｍｏｌ）をチューブに加え、次いで、アルゴンでフラッシュし、密閉して、１１０℃で１．５時間加熱した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ）を含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して褐色の油状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）、０．１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中０〜１０％のメタノール）により精製して、７−（３−メトキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−３−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミン（２３５ｍｇ，０．５５１ｍｍｏｌ，収率７９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＭＳｍ／ｚ＝４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．計算値  Ｃ２５Ｈ２３Ｎ４Ｏ３：４２７．２。
【０３３８】
工程４：７−（３−メトキシ−３−メチルブチル）−３−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミン
７−（３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−３−（ピリジン−３−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミン（１１０ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）のメタノール酢酸エチル（１：１）（１０ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（５％）（２７４ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを１気圧の水素ガス下で４時間保持し、ここで、Ｐｄ／Ｃ（５％）（２７４ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応物を１気圧の水素ガス下でさらに３時間保持した。反応物をセライトのパッドでろ過し、メタノールおよび酢酸エチルで十分に洗浄した。得られた混合物を０．１ミクロンのフリットでろ過し、濃縮して、７−（３−メトキシ−３−メチルブチル）−３−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミン（５５ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ，収率４９．５％）を淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ２５Ｈ２７Ｎ４Ｏ３：４３１．２。
【０３３９】
実施例１１１（方法ＭＷ２）
【０３４０】
【化４７】
0005579720.tif 000058
【０３４１】
（５Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミンの合成
工程１：（５Ｓ）−３−ブロモ−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミン
（５Ｓ）−７−ヨード−３−ブロモ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミン（３５０ｍｇ，０．７６４ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（９４ｍｇ，０．７６４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０．０４ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（７６４１μＬ，０．７６４ｍｍｏｌ）を密閉可能なチューブに入れた。混合物をＡｒで２分間パージし、次いで、炭酸カリウム（１．５Ｍ）（１０１９μＬ，１．５２８ｍｍｏｌ）溶液を加え、反応容器を密閉して、１１０℃で６時間加熱した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して褐色の油状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）、０．１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中０〜１０％のメタノール）により精製して、（５Ｓ）−３−ブロモ−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミン（１７５ｍｇ，０．４２８ｍｍｏｌ，収率５６．０％）を褐色の泡状物質として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ１９Ｈ１４ＢｒＮ４Ｏ２：４０９．０。
【０３４２】
工程２：（５Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミン
（５Ｓ）−３−ブロモ−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミン（１７０ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（２９１１μＬ，２０．７７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１５．８２ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４８．０ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２７６９μＬ，０．４１５ｍｍｏｌ）を密閉可能なチューブ内で混合し、次いで、これをアルゴンでフラッシュし、９０℃で５時間加熱した。室温まで冷却した後、チューブ内の反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ）を含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して褐色の油状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）、０．１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中０〜１０％のメタノール）により精製して、（５Ｓ）−３−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−７−（３−ピリジニル）スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミン（１１０ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ，収率６４．５％）を褐色の泡状物質として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ２５Ｈ２３Ｎ４Ｏ３：４１１．２。
【０３４３】
実施例１１２（方法ＭＷ３）
【０３４４】
【化４８】
0005579720.tif 000059
【０３４５】
（４Ｒ）−２'−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−７'−（２−ピリジニルオキシ）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンの合成
工程１：（４Ｓ）−２'−ブロモ−７'−（２−ピリジニルオキシ）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン
（４Ｓ）−２'−ブロモ−７'−（２−ピリジニルオキシ）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（５００ｍｇ，１．４４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４６９ｍｇ，１．４４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９６０２μＬ，１．４４０ｍｍｏｌ）を混合し、室温で１分間攪拌した後、２−フルオロピリジン（４２０ｍｇ，４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で３時間、１１０℃で３０時間加熱した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を含む分液漏斗に注加した。得られたエマルションを鹹水２５ｍＬの添加により清澄化した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水、次いで鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して褐色の泡状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）、０．１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中０〜１０％のメタノール）により精製して、（４Ｓ）−２'−ブロモ−７'−（２−ピリジニルオキシ）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（３９０ｍｇ，０．９１９ｍｍｏｌ，収率６３．８％）をオフホワイトの泡状物質として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ２０Ｈ１５ＢｒＮ３Ｏ３：４２４．０。
【０３４６】
工程２：（４Ｒ）−２'−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−７'−（２−ピリジニルオキシ）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン
（４Ｓ）−２'−ブロモ−７'−（２−ピリジニルオキシ）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（３８０ｍｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ｉ）（３４．１ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０４ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルブタ−１−イン（２２１ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３５８３μＬ，０．８９６ｍｍｏｌ）を密閉可能なチューブ内で混合した。反応容器をアルゴンでフラッシュし、次いで、ジ−イソプロピルアミン（３７６６μＬ，２６．９ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉して、９０℃で２時間加熱した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水、次いで鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して褐色の泡状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）、０．１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中０〜１０％のメタノール）により精製して、（４Ｒ）−２'−（３，３−ジメチル−１−ブチン−１−イル）−７'−（２−ピリジニルオキシ）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（２４５ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ，収率６４．３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ２６Ｈ２４Ｎ３Ｏ３：４２６．２。
【０３４７】
実施例１１３（方法ＭＷ４）
【０３４８】
【化４９】
0005579720.tif 000060
【０３４９】
３，７−ジ−３−ピリジニルスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミンの合成
３−ブロモ−７−ヨード−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミン（１５０ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（１２１ｍｇ，０．９８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８．５９ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）および１．５ｍＬのＴＨＦを密閉可能なチューブに入れた。混合物をアルゴンで２分間パージし、次いで、炭酸カリウムμＬの１ｍＬ水中溶液（１Ｍ）（１６３７μＬ，１．６３７ｍｍｏｌ）を加えた。チューブを密閉して、１１０℃で１２時間加熱した。反応物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して褐色の油状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）、０．１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中０〜１０％のメタノール）により精製して、３，７−ジ−３−ピリジニルスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミン（６８ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ，収率５１．０％）を褐色の泡状物質として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ２４Ｈ１８Ｎ５Ｏ２：４０８．２。
【０３５０】
実施例１１４（方法ＭＷ５）
【０３５１】
【化５０】
0005579720.tif 000061
【０３５２】
４，４'−（−２'−アミノスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−［１，３］オキサゾール］−３，７−ジイル）ビス（２−メチル−３−ブチン−２−オール）の合成
３−ブロモ−７−ヨード−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−［１，３］オキサゾール］−２'−アミン（０．５００ｇ，１．０９２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１２６ｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．０２１ｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）を再密閉可能なチューブに入れた。ＴＨＦ（２．１８３ｍＬ，１．０９２ｍｍｏｌ）、次いで、２−メチルブタ−３−イン−２−オール（０．１３８ｇ，１．６３７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（１．５５６ｍＬ，１０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉して、室温で１２時間攪拌した。反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して褐色の油状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）、０．１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中０〜１０％のメタノール）により精製して、４，４'−（−２'−アミノスピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−［１，３］オキサゾール］−３，７−ジイル）ビス（２−メチル−３−ブチン−２−オール）（６０ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ，収率１３．１７％）１０４４２０−１０−４２を黄色の膜状物質として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ２４Ｈ２４Ｎ３Ｏ４：４１８．２。
【０３５３】
実施例１１５
【０３５４】
【化５１】
0005579720.tif 000062
【０３５５】
Ｓ）−２'−ブロモ−７'−ヨード−５Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンおよび（Ｒ）−２'−ブロモ−７'−ヨード−５Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンの合成
工程１：２−ブロモ−７−ヨード−９−メチレン−９Ｈ−キサンテンの合成
２−ブロモ−７−ヨード−９Ｈ−キサンテン−９−オン（４２ｇ，１０５ｍｍｏｌ）（実施例１に記載のように２，５−ジヨード安息香酸と４−ブロモフェノールから調製）およびＴＨＦ（３５０ｍＬ）を１ＬのＲＢＦに入れ、懸濁液を室温で３０分間攪拌した。混合物を０℃まで冷却（水−氷浴）して、臭化メチルマグネシウム（６２．４ｍＬ，１８７ｍｍｏｌ）を０℃でシリンジにより滴加した。混合物を０℃で３０分間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を慎重に滴加して反応を停止させた。明瞭な層分離を得るために、エーテル（〜１００ｍＬ）、次いで水を加えた。有機層を分離して、鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色の油状物質を得た。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）およびＰＰＴＳ（０．５２６ｇ，２．０９５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３時間還流させた。室温まで冷却して、混合物を結晶化させた。固体をろ過して、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させて、６．１２ｇ（〜１５％）の生成物を得た。ＤＣＭろ液をＮａＨＣＯ３および鹹水で洗浄し、濃縮した。残留物を１５０ｍＬの乾燥エーテルで処理した。沈殿物をろ過して取り出し、乾燥させて、２−ブロモ−７−ヨード−９−メチレン−９Ｈ−キサンテンを帯黄色固体として得た。より多くの２−ブロモ−７−ヨード−９−メチレン−９Ｈ−キサンテンが、ろ液から得られた。
【０３５６】
工程２：２'−ブロモ−７'−ヨード−５Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン
ヨウ素（７．０４ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）および２１０ｍＬの乾燥ＴＨＦを５００ｍＬのＲＢＦに入れた。混合物を−２０〜−１５℃まで冷却（メタノール−氷浴）して、シアン酸銀（１１．９ｇ，７９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた褐色スラリーを１時間攪拌し、次いで、２−ブロモ−７−ヨード−９−メチレン−９Ｈ−キサンテン（１０．５５ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。次いで、混合物を０℃で１時間攪拌し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を用いてセライトでろ過した。ろ液にアンモニア（３９．６ｍＬ，７９．３ｍｍｏｌ）（ｉ−ＰｒＯＨ中２Ｍ）を室温で加え、反応混合物を一晩攪拌した。得られた褐色溶液を５％のＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１５ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）で希釈し、次いで、５０ｍＬのＥｔＯＡｃを加えた。有機抽出液を飽和ＮａＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液をろ過して、真空下で濃縮し、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（１２０ｇ）のクロマトグラフィーによりＤＣＭ中１０％〜８０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）勾配で溶出して精製し、褐色のガラス様物質として粗生成物を得、これを一晩結晶化させた。この結晶性物質を２０ｍＬのＤＣＭで処理し、固体をろ過し、乾燥させて、３．３ｇの２'−ブロモ−７'−ヨード−５Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンを白色固体として得た。ろ液を、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（８０ｇ）のクロマトグラフィーによりＤＣＭ中５％から４０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）勾配で溶出して精製し、２'−ブロモ−７'−ヨード−５Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンを黄褐色のガラス様結晶性物質をさらに得た。
【０３５７】
工程３：（Ｓ）−２'−ブロモ−７'−ヨード−５Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンおよび（Ｒ）−２'−ブロモ−７'−ヨード−５Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン
ラセミ２'−ブロモ−７'−ヨード−５Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンを、ＭｅＯＨ：ＣＯ２：ＤＥＡ（２０：８０：０．２）の溶出勾配を用いて、２０×２５０ｍｍのＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラムで８０ｍＬ／分および１００−ｂａｒのシステム圧力でクロマトグラフィーにより精製した。第１ピーク（ＲＴ＝３．４分）で（Ｓ）−２'−ブロモ−７'−ヨード−５Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（９９％ｅｅ）が得られ、第２ピーク（ＲＴ＝４．７分）で（Ｒ）−２'−ブロモ−７'−ヨード−５Ｈ−スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（＞９９％ｅｅ）が得られた。
【０３５８】
実施例１１６（方法ＯＥ１）
【０３５９】
【化５２】
0005579720.tif 000063
【０３６０】
（４Ｓ）−２'−（（１Ｓ）−１−フルオロ−３，３−ジメチルブチル）−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンおよび（４Ｓ）−２'−（（１Ｒ）−１−フルオロ−３，３−ジメチルブチル）−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンの合成
（Ｓ）−１−（２−アミノ−２'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オール（８６ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１９９８μＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、デオキソフルオル（７３．７μＬ，０．４００ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、室温まで上げた。飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）の添加により反応混合物の反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液をろ過し、真空下で濃縮して、粗表題物質を黄褐色のガラス様結晶性物質として得た。粗製物を、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）のクロマトグラフィーによりＤＣＭ中１０％から８０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）勾配で溶出して精製し、ジアステレオマーの混合物を得、これをＣｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−Ｈ（２×１５ｃｍ）、３０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２を用いて１００ｂａｒ、７０ｍＬ／分で分離し、以下のものを得た：
ジアステレオマー１（ＲＴ  ２．４８分）  （Ｓ）−２'−（（Ｓ）−１−フルオロ−３，３−ジメチルブチル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン；および
ジアステレオマー２（ＲＴ  ３．３６分）  （Ｓ）−２'−（（Ｒ）−１−フルオロ−３，３−ジメチルブチル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン。
【０３６１】
実施例１１７（方法ＯＥ２）
【０３６２】
【化５３】
0005579720.tif 000064
【０３６３】
（Ｓ）−２'−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンおよび（Ｒ）−２'−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンの合成
【０３６４】
工程１：
２'−ブロモ−７'−ヨード−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（１．０００ｇ，２．１８８ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（０．３８０ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１２６ｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１０ｍＬ）を５０ｍＬのフラスコに入れた。炭酸ナトリウム（３．２８ｍＬ，６．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で１６時間攪拌した。沈殿物を含む褐色の混合物をろ過し、固体をＤＭＥ（３ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させた。この物質を１０ｍＬのＤＣＭで処理して、ろ過し、ろ液を蒸発させて、２'−ブロモ−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンを白色固体として得た。
【０３６５】
工程２：
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８．２ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．３１ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）、２'−ブロモ−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（１００ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルプロパ−２−イン−１−アミン（０．０７６ｍＬ，０．７３３ｍｍｏｌ）およびならびにＤＭＦ（１ｍＬ）中ジイソプロピルアミン（１．３９３ｍＬ，９．７７ｍｍｏｌ）を、０．５〜２ｍＬのマイクロ波用ガラス反応容器に入れた。反応混合物を攪拌し、加熱ブロック中、８０℃で６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃを用いてセライトでろ過し、５０℃の真空下で濃縮した。粗製物を、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）のクロマトグラフィーによりＤＣＭ中１０％から１００％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）勾配で溶出して精製し、表題化合物を黄褐色固体のラセミ生成物として得た。このラセミ化合物をＣｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−Ｈ（２×１５ｃｍ）カラム３０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２を用いて１００ｂａｒ、７０ｍＬ／分でキラル分離し、以下のものを得た：
鏡像異性体１（ＲＴ  ４．２１分，ｅｅ＞９９％）  （Ｓ）−２'−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン。
鏡像異性体２（ＲＴ  ７．９８分，ｅｅ＞９９％）  （Ｒ）−２'−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イニル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン。
【０３６６】
実施例１１８（方法ＯＥ３）
【０３６７】
【化５４】
0005579720.tif 000065
【０３６８】
４−（２−アミノ−２'−ブロモ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オールおよび４，４'−（２−アミノ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'，７'−ジイル）ビス（２−メチルブタ−３−イン−２−オール）の合成
２'−ブロモ−７'−ヨード−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（５３６ｍｇ，１．１７３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（８２ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２２．３３ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのフラスコに加えた。ＴＨＦ（１０ｍＬ）、２−メチルブタ−３−イン−２−オール（０．４５９ｍＬ，４．６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＡ（１．６５７ｍＬ，１１．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１６時間加熱した。混合物をセライトでろ過し、濃縮した。ＤＣＭ中１５〜８０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）を用いた１２−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでの分離により、４−（２−アミノ−２'−ブロモ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール（３１０ｍｇ，０．７５０ｍｍｏｌ，収率６４％）および不純物を含んだ〜２００ｍｇの対称生成物を得、これを、２つの１２−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムを積層したものと、ＤＣＭ中４５〜７５％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ溶出液を用いて再び精製し、４，４'−（２−アミノ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'，７'−ジイル）ビス（２−メチルブタ−３−イン−２−オール）を得た。
【０３６９】
実施例１１９（方法ＯＥ４）
【０３７０】
【化５５】
0005579720.tif 000066
【０３７１】
２'，７'−ビス（３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンの合成
４，４'−（２−アミノ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'，７'−ジイル）ビス（２−メチルブタ−３−イン−２−オール）（９６ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液にメタンスルホン酸（０．１５０ｍＬ，２．３０５ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（〜３ｍＬ）で反応を停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出し、有機層を分離して、飽和ＮａＣｌ（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液をろ過し、真空下で濃縮して、粗表題生成物を黄褐色固体として得た。粗製物を、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）のクロマトグラフィーによりＤＣＭ中５％から７０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）勾配で溶出して精製し、２'，７'−ビス（３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンをオフホワイトの固体として得た。
【０３７２】
実施例１２０（方法ＯＥ５）
【０３７３】
【化５６】
0005579720.tif 000067
【０３７４】
（Ｓ）−４−（２−アミノ−２'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オールおよび（Ｒ）−４−（２−アミノ−２'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オールの合成
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７．６２ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（２８．３ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）および４−（２−アミノ−２'−ブロモ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール（６３．０ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１ｍＬ）中、再密閉可能なチューブに入れ、次いで、炭酸ナトリウム（０．２２９ｍＬ，０．４５７ｍｍｏｌ）（２Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を攪拌し、加熱ブロック中、８０℃で１６時間加熱した。後処理およびシリカゲルによる分離（ＤＣＭ中１０〜８０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）後、ラセミ４−（２−アミノ−２'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オールが得られた。Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−Ｈ（２×１５ｃｍ）カラム３０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２を用いた１００ｂａｒ、７０ｍＬ／分でのラセミ生成物のキラル精製により、以下のものを得た：
鏡像異性体１（ＲＴ  １．１８分）：（Ｓ）−４−（２−アミノ−２'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール；および
鏡像異性体２（ＲＴ  ３．２７分）：（Ｒ）−４−（２−アミノ−２'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール。
【０３７５】
実施例１２１（方法ＯＥ６）
【０３７６】
【化５７】
0005579720.tif 000068
【０３７７】
（Ｓ）−２'−（３−メトキシプロパ−１−イニル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンおよび（Ｒ）−２'−（３−メトキシプロパ−１−イニル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンの合成
実施例１２０に従い、出発物質として２'−ブロモ−７'−（３−メトキシプロパ−１−イニル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（方法ＯＥ３に記載のように３−メトキシ−１−プロピンを用いて調製）を用いて、（Ｓ）−２'−（３−メトキシプロパ−１−イニル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンおよび（Ｒ）−２'−（３−メトキシプロパ−１−イニル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンの合成を行った。実施例１２０に記載のキラル分離により以下のものを得た：
鏡像異性体１  （Ｓ）−２'−（３−メトキシプロパ−１−イニル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン；および
鏡像異性体２  （Ｒ）−２'−（３−メトキシプロパ−１−イニル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン。
【０３７８】
実施例１２２（方法ＯＥ７）
【０３７９】
【化５８】
0005579720.tif 000069
【０３８０】
（Ｒ）−２'−（３−メトキシ−３−メチルブチル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンの合成
（Ｒ）−２'−（３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（２３ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、炭素上パラジウム（２８．７ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．５ｍＬ）懸濁液を加え、混合物を４０℃で一晩水素化（１気圧）した。混合物を室温まで冷却し、セライトのプラグでろ過し、濃縮して、（Ｒ）−２'−（３−メトキシ−３−メチルブチル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンを得た。
【０３８１】
実施例１２３（方法ＯＥ８）
【０３８２】
【化５９】
0005579720.tif 000070
【０３８３】
２'，７'−ジ（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンの合成
２'−ブロモ−７'−ヨード−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（１００ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（８１ｍｇ，０．６５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０．６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を再密閉可能なチューブに入れた。ＤＭＥ（１ｍＬ）および炭酸ナトリウム（０．３２８ｍＬ，０．６５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物にアルゴンを被せて、密閉し、９５℃で１６時間攪拌した。混合物をＤＣＭと水の間で分配した。水層を除去して、有機層を鹹水で洗浄し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル（１２ｇカラム、ＤＣＭ中１５〜１００％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、不純物を含む物質を得、次いで、シリカ（１２ｇカラム、５０〜８５％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）での第２のＦＣにより２'，７'−ジ（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンを得た。
【０３８４】
実施例１２４（方法ＯＥ９）
【０３８５】
【化６０】
0005579720.tif 000071
【０３８６】
（Ｒ）−２'−（ピリジン−３−イル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンの合成
工程１：
（Ｒ）−２'−ブロモ−７'−ヨード−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（１．５ｇ，３．２８ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（０．４８８ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２８４ｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＲＢＦに入れた。ＤＭＥ（２３．４４ｍＬ）、次いで炭酸ナトリウム（４．９２ｍＬ，９．８５ｍｍｏｌ）（２Ｍ溶液）を加え、混合物を６５℃で２４時間加熱した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過し、有機層を分離して、濃縮した。粗製物を、４０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによりＤＣＭ中５〜７０％勾配のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを用いて精製し、（Ｓ）−２'−ブロモ−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンを得た。
【０３８７】
工程２：
（Ｓ）−２'−ブロモ−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（１００ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（３８．７ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（ジ−ｔ−ブチル−４−ジメチルアミノフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７．４４ｍｇ，１０．５１μｍｏｌ）および炭酸カリウム（８７ｍｇ，０．６３０ｍｍｏｌ）を０．５〜２ｍＬのマイクロ波用バイアルに入れ、ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．１２ｍＬ）を加え、バイアルを密閉して、マイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ）中、１００℃で１時間加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、セライトでろ過し、濃縮して、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーィー（１２ｇカラム、ＤＣＭ中２０〜１００％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製し、（Ｒ）−２'−（ピリジン−３−イル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンを帯黄色固体として得た。
【０３８８】
実施例１２５（方法ＲＷ１）
【０３８９】
【化６１】
0005579720.tif 000072
【０３９０】
'（４Ｒ，５Ｓ）−２'−メトキシ−５−メチル−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンの合成
工程１：２−ブロモ−９−エチリデン−７−メトキシ−９Ｈ−キサンテン
２−ブロモ−７−メトキシ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（１０．２０ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ１００ｍＬを２５０ｍＬのＲＢＦに入れた。混合物を室温で１０分間攪拌し、得られた懸濁液を氷−メタノール浴中にさらに１０分間置いた。ＴＨＦ中１．０Ｍの臭化メチルマグネシウム（４３．５ｍＬ，４３．５ｍｍｏｌ）を混合物に滴加した。３０分後、０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）により慎重に反応を停止させ、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物を１００ｍＬのクロロホルム中に溶解し、ピリジン４−メチルベンゼンスルホネート（０．１１５ｇ，０．６６９ｍｍｏｌ）で処理し、４時間還流加熱し、次いで５０℃まで一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび鹹水で洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより５〜４０％のヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いて精製し、２−ブロモ−９−エチリデン−７−メトキシ−９Ｈ−キサンテンを黄色の油状物質（ＭＨ＋＝３１７．０／３１９．０＠３．３５ｍｉｎ）として得た。
【０３９１】
工程２：２'−ブロモ−７'−メトキシ−５−メチル−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン
ヨウ素（０．１７６ｇ，０．６９５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を５０ｍＬのＲＢＦに入れ、得られた溶液をメタノール−氷浴中で−２０〜−２５℃まで冷却した。シアン酸銀（０．２９８ｇ，１．９８６ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を−２５〜−１５℃で２０分間攪拌した。２−ブロモ−９−エチリデン−７−メトキシ−９Ｈ−キサンテン（０．２１０ｇ，０．６６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液として徐々に加え、得られた混合物を−１５℃で２分間、次いで０℃で２０分間攪拌した。黄色の混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）を用いてセライトでろ過し、ろ液にアンモニア（０．９９３ｍＬ，１．９８６ｍｍｏｌ）（ｉ−ＰｒＯＨ中２Ｍ）を室温で滴加した。溶液を室温で４８時間攪拌した後、真空下での濃縮およびシリカゲル上への吸着を行った。物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中１〜５％のＭｅＯＨを用いて精製し、２'−ブロモ−７'−メトキシ−５−メチル−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンを橙色固体として得た。ＭＨ＋＝３７５．０／３７７．０＠１．８５ｍｉｎ。
工程３：'（４Ｒ，５Ｓ）−２'−メトキシ−５−メチル−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン
再密閉可能な圧力チューブ内の炭酸ナトリウム（０．６３６ｇ，６．００ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１８５ｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（０．３２２ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）および２'−ブロモ−７'−メトキシ−５−メチル−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（０．７５０ｇ，１．９９９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）を室温で加えた。チューブを密閉して、８５℃まで加熱した。２時間後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、鹹水で洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２中２〜８％のＭｅＯＨを用いて精製し、ジアステレオマーの混合物をオフホワイトの泡状物質として得た。ＭＨ＋＝３７５．２＠１．５４ｍｉｎ。得られたラセミ生成物混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−Ｈ（２×１５ｃｍ）３０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２を用いて１００ｂａｒ、７０ｍＬ／分で精製し、以下のものを得た：
ジアステレオマー１  '（４Ｒ，５Ｓ）−２'−メトキシ−５−メチル−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（例Ｎｏ．１２５ａ）；
ジアステレオマー２  '（４Ｓ，５Ｓ）−２'−メトキシ−５−メチル−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（例Ｎｏ．１２５ｂ）；
ジアステレオマー３  '（４Ｒ，５Ｒ）−２'−メトキシ−５−メチル−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（例Ｎｏ．１２５ｃ）；
ジアステレオマー４  '（４Ｓ，５Ｒ）−２'−メトキシ−５−メチル−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（例Ｎｏ．１２５ｄ）。
【０３９２】
実施例１２６（方法ＲＷ２）
【０３９３】
【化６２】
0005579720.tif 000073
【０３９４】
'（４Ｒ，５Ｓ）−２'−（２，２−ジメチルプロポキシ）−５−メチル−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンの合成
表題化合物を、実施例１２５に記載のものと同様の方法で、２−ブロモ−７−（ネオペンチルオキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オンから出発して調製した。
【０３９５】
実施例１２７
【０３９６】
【化６３】
0005579720.tif 000074
【０３９７】
（Ｒ）−（２−アミノ−２'−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンの合成
（Ｓ）−２'−ブロモ−７'−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（１００ｍｇ，２７７μｍｏｌ）、Ｍｏ（ＣＯ）６（Ｓｔｒｅｍ，３７ｍｇ，１３８μｍｏｌ）、Ｈｅｒｒｍａｎｎ触媒（Ｓｔｒｅｍ，１３ｍｇ，１４μｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９μＬ，２７７μｍｏｌ）、ピロリジン（Ｆｌｕｋａ，２３μＬ，２７７μｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ，５．８ｍｍｏｌ）を入れたマイクロ波用バイアルを密閉し、１７０℃で１０分間照射した。混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を混合して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣ：３５〜１００％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）−水（０．１％ＴＦＡ）により１５分で精製した。画分を混合して、固体Ｎａ２ＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
実施例１２８（方法ＣＢ１）
【０３９９】
【化６４】
0005579720.tif 000075
【０４００】
（Ｒ）−４−（２−アミノ−２'−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イル）ベンゾニトリルの合成
工程１：（Ｒ）−２'−（ネオペンチルオキシ）−７'−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンの合成
（Ｓ）−２'−ブロモ−７'−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（３ｇ，７．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．６５ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．４ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのＲＢＦに入れた。無水ジオキサン（４０ｍＬ）を加え、混合物をＡｒでパージした。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの複合体（１：１）（５８７ｍｇ，７１９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃の油浴中で３時間、次いで１１０℃で３時間、Ａｒ下、還流冷却器下で攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮して、暗褐色固体を得た。固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および（２００ｍＬ）の間で再懸濁した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および鹹水（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、脱色炭で処理し、セライトのパッドでろ過し、真空下で濃縮して褐色の残留物を得た。残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に懸濁し、３０秒間超音波処理し、次いで、ヘキサン（１２０ｍＬ）に加えた。得られた沈殿物を吸引ろ過により回収し、空気乾燥させて、粗所望生成物を黄褐色固体として得、これをそれ以上精製することなくそのまま採取した。ＭＳｍ／ｚ＝４６４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ２６Ｈ３３ＢＮ２Ｏ５：４６４．２５。
【０４０１】
工程２：（Ｒ）−４−（２−アミノ−２'−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イル）ベンゾニトリル
ｎ−ブタノール（１７２３μＬ）中の（Ｒ）−２'−（ネオペンチルオキシ）−７'−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（１００ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゾニトリル（７８ｍｇ，０．４３１ｍｍｏｌ）および水（４３１μＬ）中の酢酸カリウム（６３．４ｍｇ，０．６４６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのマイクロ波用バイアルに入れた。容器をアルゴンガスでパージした。ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン（ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．１ｍｇ，４．３μｍｏｌ）を加え、反応物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波イニシエーター中、１２０℃まで１５分間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、分取逆相ＨＰＬＣにより、Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ，５ｕｍ）、アセトニトリル／水中０．１％のトリフルオロ酢酸を用いて、１０％から７０％の勾配で１０分間精製し、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ２７Ｈ２５Ｎ３Ｏ３：４３９．１９。
【０４０２】
実施例１２９（方法ＣＢ２）
【０４０３】
【化６５】
0005579720.tif 000076
【０４０４】
（Ｓ）−２'−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７'−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン２，２，２−トリフルオロアセタートの合成
ｎ−ブタノール（９５９μＬ）中の（Ｒ）−２'−ブロモ−７'−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（５０ｍｇ，１２０μｍｏｌ）、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４９．９ｍｇ，２４０μｍｏｌ）および水（２４０μＬ）中の酢酸カリウム（３５．３ｍｇ，３５９μｍｏｌ）を２ｍＬのマイクロ波用バイアルに入れた。容器をＡｒでパージした。ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン（ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．７ｍｇ，２．４μｍｏｌ）を加え、反応物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波イニシエーター中、１２０℃で３０分間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ＡｃｃｕＢＯＮＤ  ＩＩ  ＳＣＸカートリッジに負荷して、メタノール（３ｍＬ）で洗浄し、メタノール（６ｍＬ）中２Ｎのアンモニアで溶出して、粗生成物を得た。次いで、粗混合物を、分取逆相ＨＰＬＣによりＧｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ，５ｕｍ）、アセトニトリル／水中０．１％のＴＦＡを用いて、１０％から９０％の勾配で１０分間精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ３：４１８．２０。
【０４０５】
実施例１３０（方法ＩＭ１）
【０４０６】
【化６６】
0005579720.tif 000077
【０４０７】
（Ｒ）−２'−ブロモ−７'−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（０．０５０ｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１４ｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．１３２ｇ，０．３５９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（０．６ｍＬ）をバイアルに入れた。反応物を１００℃で一晩攪拌した。混合物をＤＭＳＯで希釈し、シリンジフィルターでろ過し、これをさらにＤＭＳＯでフラッシュした。この物質をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製した。清澄な生成物画分をＤＣＭと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。水層をＤＣＭで抽出し、混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、（Ｓ）−２'−（ネオペンチルオキシ）−７'−（ピリジン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンを白色固体として得た。ＭＳ  ＭＨ＋４１６．４。
【０４０８】
実施例１３１（方法ＴＡＤ１）
【０４０９】
【化６７】
0005579720.tif 000078
【０４１０】
（Ｓ）−２'−（ネオペンチルオキシ）−７'−（ピラジン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンの合成
（Ｒ）−２'−ブロモ−７'−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（５５．６ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．４０ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピラジン（１４８ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）およびジオキサン（０．７ｍＬ）をバイアルに入れた。Ａｒガスのブランケット下でバイアルを密閉し、１００℃の油中に１６時間置いた。次いで、混合物を冷却し、セライトでろ過した。ろ液を蒸発させ、残留物を、１２−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーにより０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、褐色の油状物質を得た。この油状物質をＭｅＯＨ中に溶解し、２ミクロンのフィルターでろ過し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によりさらに精製した。生成物を含む画分を、ＭｅＯＨを用いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中で混合した。混合物をＤＣＭ（２×）で抽出し、混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、（Ｓ）−２'−（ネオペンチルオキシ）−７'−（ピラジン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ２４Ｈ２５Ｎ４Ｏ３：４１７．１９。
【０４１１】
実施例１３２（方法ＩＭ２）
【０４１２】
【化６８】
0005579720.tif 000079
【０４１３】
（Ｓ）−２'−（ピリミジン−５−イル）−７'−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンの合成
工程１：（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナートの調製
テトラヒドロ−３−フランメタノール（．５００ｍＬ，４．７９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１９．１５ｍＬ）およびピリジン（０．４１０ｍＬ，５．５１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＲＢＦに入れた。溶液を氷浴中で１０分間冷却し、次いで、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．８９０ｍＬ，５．２７ｍｍｏｌ）を徐々に滴加した。得られた薄赤色の溶液を０℃で１時間攪拌した。反応物をデカントし、残った塩をＤＣＭで洗浄して、再びデカントした。混合した有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇ、０〜４０％のＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘによる勾配溶出）により精製した。得られた油状物質を１時間真空乾燥させ、（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナートを淡褐色の油状物質として得た。この物質を直ちに工程２で使用した。
【０４１４】
工程２：（Ｓ）−２'−（ピリミジン−５−イル）−７'−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン
（Ｓ）−２−アミノ−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'−オール（０．０７５ｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．１０６ｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７ｍＬ）中に溶解し、５分間攪拌した後、氷浴中で冷却した。（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（０．０５６ｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１５ｍＬ）中に溶解して、反応物に滴加し、これを１時間攪拌した。さらなる当量のトリフラートを加え、反応物を５日間攪拌した。反応物を０℃まで冷却し、０．５当量のトリフラートを．１ｍＬのＤＭＦ中に溶解して、反応物中に滴加した。反応物を２日間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、混合した有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この物質をカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇ、０〜１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭによる勾配溶出）により精製したが、物質が純粋でないため、この物質をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（１０〜９０％のＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）により再精製した。生成物画分をＤＣＭと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。水層をＤＣＭで抽出し、混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、（Ｓ）−２'−（ピリミジン−５−イル）−７'−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンを白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  ＭＨ＋４３１．４。
【０４１５】
実施例１３３（方法ＩＭ３）
【０４１６】
【化６９】
0005579720.tif 000080
【０４１７】
（Ｒ）−２−アミノ−２'−ブロモ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−オール（１．００ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）から（Ｓ）−２−アミノ−２'−（シクロプロピルエチニル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−オールへの合成
実施例４０（方法Ｇ）に記載のものと同様の方法により表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳにより実施したＭＳ：ＭＨ＋３３３．３。
【０４１８】
実施例１３４（方法ＴＡＤ２）
【０４１９】
【化７０】
0005579720.tif 000081
【０４２０】
（Ｓ）−３−（２−アミノ−２'−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリルの合成
表題化合物を、出発物質として（Ｓ）−２−アミノ−７'−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'−オールを使用する以外は、実施例５（方法Ａ）に記載のものと同様の方法により調製した。
【０４２１】
実施例１３５（方法ＴＡＤ３）
【０４２２】
【化７１】
0005579720.tif 000082
【０４２３】
（Ｓ）−１−（２−アミノ−２'−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イルオキシ）−２−メチルプロパン−２−オールの合成
（Ｓ）−２'−（２−メチルアリルオキシ）−７'−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（４１．１７ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）をバイアルに入れて懸濁液を得た。硫酸（１１０μＬ，２．０６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物は混濁溶液となった。バイアルを密閉し、７０℃の油浴中に８時間置いた。混合物を室温まで冷却し、泡立ちが終わるまで炭酸カリウムを加えた。得られた懸濁液をＤＣＭ（３×）で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、１２−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーに供し、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、白色固体を得た。固体をメタノール中に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によりさらに精製した。生成物を含む画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中で混合し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、（Ｓ）−１−（２−アミノ−２'−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イルオキシ）−２−メチルプロパン−２−オールを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。計算値  Ｃ２４Ｈ２４Ｎ３Ｏ４：４１８．２。
【０４２４】
実施例１３６ａおよび１３６ｂ（方法ＷＱ）
【０４２５】
【化７２】
0005579720.tif 000083
【０４２６】
２，８−ジ（ピリジン−３−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０，４'−オキサゾール］−２'−アミン（１３６ｂ）および２−クロロ−８−（ピリジン−３−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０，４'−オキサゾール］−２'−アミン（１３６ａ）の合成
工程１：
３−クロロ−２−シアノピリジン（４０ｇ，２８９ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（４９．９ｇ，２８９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１３ｇ，３４６ｍｍｏｌ）をＲＢＦに入れた。反応物を５０ｍＬのＤＭＳＯ中に懸濁し、８５℃で一晩攪拌した。反応物を室温まで冷却し、これに水６００ｍＬを加えた。反応物をろ過し、固体を水で洗浄し、空気乾燥して、３−（４−ブロモフェノキシ）ピコリノニトリルを黄褐色固体として得た。
【０４２７】
工程２：
３−（４−ブロモフェノキシ）ピコリノニトリル（５７ｇ，２０７ｍｍｏｌ）とＰＰＡ３００ｇの混合物を１９０℃で２時間、次いで１８０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を５００ｇの氷水に注加した。ＫＯＨでｐＨを７に調整した後、懸濁液をろ過した。固体を大過剰の水で洗浄し、次いで、メタノールおよびアセトンで洗浄した。得られた固体を空気乾燥させて、８−ブロモ−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０−オンを黄褐色固体として＞９０％の純度で得た。この物質を次の工程に続けて使用した。
【０４２８】
工程３：
８−ブロモ−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０−オン（６０ｇ，２１７ｍｍｏｌ）と過酸化尿素（４２．９ｇ，４５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ１２０ｍＬ溶液に、無水トリフルオロ酢酸（６３．９ｍＬ，４５６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた反応液を２時間攪拌した。１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で反応を停止させて、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、蒸発乾固し、粗８−ブロモ−１０−オキソ−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン１−オキシドを淡黄色固体として得た。
【０４２９】
工程４：
８−ブロモ−１０−オキソ−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン１−オキシドのトルエン１００ｍＬ懸濁液に、オキシ塩化リン（３５．８ｍＬ，３９１ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ２ｍＬを０℃で滴加し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させて、水から排除された残留物を濾過し、水、メタノールおよびアセトンで順に洗浄した。固体を空気乾燥させて、８−ブロモ−２−クロロ−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０−オンを黄褐色固体として得た。
【０４３０】
工程５：
８−ブロモ−２−クロロ−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０−オン（２０ｇ，６４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５００ｍＬ懸濁液に、ジエチルエーテル（１３．８２ｍＬ，１１６ｍｍｏｌ）中３．０Ｍの臭化メチルマグネシウムを−７８℃で滴加した。反応液を約２時間で０℃まで徐々に温めた。ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して、蒸発させて、対応する粗第三級アルコールを得た。この固体残留物を１００ｍＬのＴＨＦ中に再溶解し、３０ｍＬのクロロホルムで処理し、得られた溶液を７５℃の水浴上で１０分間蒸発させて、粗８−ブロモ−２−クロロ−１０−メチレン−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｂ］ピリジンを茶色固体として得た。
【０４３１】
工程６：
ヨウ素（１２．９６ｇ，５１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を−２５℃でシアン酸銀（２１．８６ｇ，１４６ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、８−ブロモ−２−クロロ−１０−メチレン−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン（１５ｇ，４８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴加した。スラリーを、出発物質の完全な消費がＬＣＭＳにより示されるまで−２５℃で２時間維持した。スラリーをエーテルを用いてセライトでろ過した。褐色の溶液を濃縮乾固し、ＴＨＦ中に溶解し、０℃まで冷却して、アンモニアの２−プロパノール中２ｍ溶液（４．２２ｍＬ，１９４ｍｍｏｌ）（１００ｍＬ）で処理した。反応物を室温まで徐々に温め、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＥＡ（３：１）からＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：２から１００：５））により精製し、８−ブロモ−２−クロロ−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０，４'−オキサゾール］−２'−アミン（純粋ではない）を茶色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３６５．９。
【０４３２】
工程７：
８−ブロモ−２−クロロ−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０，４'−オキサゾール］−２'−アミン（工程６由来，４０．０ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２７．３μＬ，０．４３６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ｉｉ）（３．８３ｍｇ，５．４６μｍｏｌ）および３−ピリジルボロン酸（４０．２ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（２：１）１．５ｍＬ中混合物をマイクロ波照射下、１１０℃で１５分間加熱した。１５分後に、ＬＣＭＳおよびＴＬＣにより不完全な変換が示された。反応物をマイクロ波中、１３０℃でさらに２０分間再加熱した。冷却後、反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１から１００：５から１００：１０から１００：２０））により精製して、２，８−ジ（ピリジン−３−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０，４'−オキサゾール］−２'−アミンをガム状物質（ＭＳ（Ｍ＋１）：４０８．０）として；および２−クロロ−８−（ピリジン−３−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［３，２−ｂ］ピリジン−１０，４'−オキサゾール］−２'−アミンもガム状物質（ＭＳ（Ｍ＋１）：３６５．０）として得た。
【０４３３】
以下の表３の例は、本明細書の実施例１０８〜１３４に記載のものと同様の方法および工程により調製したものである。入手可能な場合、質量スペクトルのデータならびにＢＡＣＥ酵素および細胞ベースのアッセイのデータ（ｕＭ範囲でのＩＣ５０）も各例について示す。
【０４３４】
【表３】
0005579720.tif 000084
0005579720.tif 000085
0005579720.tif 000086
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【０４３５】
以下に挙げるのは、中間体を調製するための手順であり、これらの中間体は、次には本発明の代表的なさらなる化合物の例を調製するために使用された。以下の手順および方法は、本明細書の表４の化合物を調製するために使用された。
【０４３６】
実施例２２７（方法ＡＡ１）
【０４３７】
【化７３】
0005579720.tif 000099
【０４３８】
（Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（ピリミジン−５−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンの合成
工程１：
（Ｓ）−３−ブロモ−７−ヨード−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミン（５０３ｍｇ，１．０９８ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（１４３ｍｇ，１．１５３ｍｍｏｌ）、ｐｄ（ｐｈ３ｐ）４（１２７ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）を１０〜２０ｍＬのマイクロ波用バイアルに入れた。バイアルをＡｒ（ｇ）でフラッシュし、次いで、ＴＨＦ（５４８９μＬ，１．０９８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５Ｍ）（１４６４μＬ，２．１９５ｍｍｏｌ）（水溶液）を順に加えた。バイアルを密閉して、１１０℃で２時間加熱した。混合物を水で希釈し、１０％のｉ−ＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、１００−ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０〜１００％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）混合物で溶出して精製し、（Ｓ）−３−ブロモ−７−（ピリミジン−５−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンをオフホワイトの固体として得た。
【０４３９】
工程２：
（Ｓ）−３−ブロモ−７−（ピリミジン−５−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミン（６８．１ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０５ｍｇ，０．４９８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９．１８ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８３０μＬ）および炭酸カリウム（４１５μＬ，０．８３０ｍｍｏｌ）（２．０Ｍ水溶液として）をバイアルに入れた。バイアルを密閉して、１１０℃中に５時間置いた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、２５−ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０〜６０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）混合物で溶出して精製し、（Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（ピリミジン−５−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンを白色固体として得た。
【０４４０】
実施例２２８（方法ＡＡ２）
【０４４１】
【化７４】
0005579720.tif 000100
【０４４２】
（Ｓ）−３，７−ジ（ピリジン−３−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンの合成
（Ｓ）−７−ブロモ−３−クロロ−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミン（３２ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５５．６ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）、Ａｍｐｈｏｓ（１．５２５ｍｇ，２．１５３μｍｏｌ）および３−ピリジルボロン酸（３２．２ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．６ｍＬ）および水（０．２００ｍＬ）中、マイクロ波用ガラス反応容器に入れた。反応混合物を攪拌し、マイクロ波中、１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を水（ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶液をろ過し、真空下で濃縮して、粗製物を黄色固体として得た。粗製物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、（Ｓ）−３，７−ジ（ピリジン−３−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンを白色固体として得た。
【０４４３】
実施例２２９（方法ＡＡ３）
【０４４４】
【化７５】
0005579720.tif 000101
【０４４５】
工程１：
７−ブロモ−２，３−ジフルオロ−９Ｈ−キサンテン−９−オン（３．１ｇ，９．９７ｍｍｏｌ）と２，２，２−トリフルオロエタノール（１．４４５ｍＬ，１９．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３３ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０．５９８ｇ，１４．９５ｍｍｏｌ）を０℃で一部ずつ徐々に加えた。添加後、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を徐々に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を回収して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。次いで、残留物をヘキサン（１×１００ｍＬ）で洗浄して、２．７６ｇの７−ブロモ−２−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オンを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３９０．９，３９２．９（Ｍ＋１）。
【０４４６】
工程２：
７−ブロモ−２−フルオロ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−９Ｈ−キサンテン−９−オン（２．００ｇ，５．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ジエチルエーテル（３．４１ｍＬ，１０．２３ｍｍｏｌ）中３．０Ｍの臭化メチルマグネシウムを０℃で徐々に加えた。添加後、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を徐々に加えた。次いで、混合物を室温で１５分間攪拌した。次いで、有機層を回収して、水層をＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥させて、７−ブロモ−２−フルオロ−９−メチレン−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−９Ｈ−キサンテンを褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：３８８．９，３９０．９（Ｍ＋１）。
【０４４７】
工程３：
ヨウ素（０．２５４ｍＬ，４．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液にシアン酸銀（０．６１６ｍＬ，１６．４５ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。添加後、混合物を−２０℃で１時間攪拌した。次いで、７−ブロモ−２−フルオロ−９−メチレン−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−９Ｈ−キサンテン（１．６００ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。次いで、混合物をＴＨＦ（１５ｍＬ）を用いてセライトでろ過した。次いで、ろ液にアンモニア（６．１７ｍＬ，１２．３３ｍｍｏｌ）（ｉ−ＰｒＯＨ中２Ｍ）を滴加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。次に、飽和Ｎａ２Ｏ３Ｓ２（５ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５分間攪拌した。有機層を回収して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。次いで、残留物をシリカゲルと混合し、固体混合物をＩＳＣＯ装置（固体充填剤、０％〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７'−ブロモ−２'−フルオロ−３'−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンを淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４４６．９，４４８．９（Ｍ＋１）。
【０４４８】
工程４：
７'−ブロモ−２'−フルオロ−３'−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（０．２５０ｇ，０．５５９ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２．５ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム一水和物の結晶（０．０７０ｍＬ，１．６７７ｍｍｏｌ）、５−ピリミジニルボロン酸（０．１０４ｇ，０．８３９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５２ｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を室温で加えた。次いで、得られた混合物を９０℃まで５時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１分間攪拌した。有機層を回収して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。次いで、残留物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解し、次いで、溶液混合物を、分取ＨＰＬＣ（０％〜１００％のＭｅＣＮ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ０．１％ＴＦＡ）により精製して、ＭｅＣＮ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ０．１％ＴＦＡ溶液中に所望の生成物を得た。次いで、溶液混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、真空下でＭｅＣＮを除去した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥させて、上に図示した生成物を無色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋１）。
【０４４９】
実施例２３０（方法ＡＡ４）
【０４５０】
【化７６】
0005579720.tif 000102
【０４５１】
（Ｓ）−２−（２−アミノ−２'−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イルオキシ）ベンゾニトリルの合成
工程１：
（Ｒ）−２−アミノ−２'−ブロモ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−オール（２１０ｍｇ，０．６０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３７ｍｇ，０．７２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４０３３μＬ）をバイアルに入れた。混合物を１５分間攪拌し、次いで、２−フルオロベンゾニトリル（８１μＬ，０．６６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で一晩加熱した。反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、４０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ中０〜１００％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）混合物で溶出した。こうして単離された生成物は純粋ではなかったため、この物質を４０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーに再び供し、今度は０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。これにより、ＨＰＬＣによる純度が９４％の（Ｒ）−２−（２−アミノ−２'−ブロモ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イルオキシ）ベンゾニトリルが得られた。これはＤＣＭ／ヘキサンの蒸発後、黄色固体であった。
【０４５２】
工程２：
（Ｒ）−２−（２−アミノ−２'−ブロモ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イルオキシ）ベンゾニトリル（７５ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（５１．４ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．６７ｍｇ，８．３７μｍｏｌ）、ＴＨＦ（８３７μＬ）および炭酸カリウム（４１８μＬ，０．８３７ｍｍｏｌ）（２．０Ｍ水溶液として）をバイアルに入れた。バイアルを密閉して、振とう器中、１００℃まで一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。混合した有機抽出液を蒸発させ、残留物を２５−ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ中０〜８０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）混合物で溶出して、（Ｓ）−２−（２−アミノ−２'−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イルオキシ）ベンゾニトリルを淡黄色固体として得た。
【０４５３】
実施例２３１（方法ＡＡ５）
【０４５４】
【化７７】
0005579720.tif 000103
【０４５５】
（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−７−（ピリミジン−５−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンの合成
工程１：
（Ｓ）−３−ブロモ−７−ヨード−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミン（２．０００ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）、ｐｄ（ｐｈ３ｐ）４（０．５０４ｇ，０．４３７ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（０．５６８ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２１．８３ｍＬ，４．３７ｍｍｏｌ）を密閉可能なチューブに入れた。混合物をＡｒでフラッシュし、次いで、炭酸カリウム（１．５Ｍ）（５．８２ｍＬ，８．７３ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応物を１１０℃で２時間加熱した後、水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチル５０ｍＬを含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、褐色の油状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（８０ｇ）、０．１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中０〜１０％のメタノール）により精製して、（Ｓ）−３−ブロモ−７−（ピリミジン−５−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンを淡黄色の泡状物質として得た。
【０４５６】
工程２：
（Ｓ）−３−ブロモ−７−（ピリミジン−５−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミン（７５ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１．１３ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３．４８ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３６６μＬ，０．１８３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３６６μＬ，０．１８３ｍｍｏｌ）を反応バイアル中で混合した。混合物にジイソプロピルアミン（５１２μＬ，３．６６ｍｍｏｌ）、次いでエチニルシクロプロパン（６０．４ｍｇ，０．９１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルを密閉して、１１０℃で１．５時間加熱した。反応物を室温まで冷却させた後、水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水、次いで鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、褐色の泡状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）、０．１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中０〜１０％のメタノール）により精製して、（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−７−（ピリミジン−５−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンを橙色固体として得た。
【０４５７】
実施例２３２（方法ＡＡ６）
【０４５８】
【化７８】
0005579720.tif 000104
【０４５９】
（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブチル）−７−（ピリジン−３−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンの合成
工程１：
（Ｓ）−３−ブロモ−７−ヨード−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミン（６００ｍｇ，１．３１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５１ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（１６１ｍｇ，１．３１０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６５５０μＬ，１．３１０ｍｍｏｌ）を密閉可能なチューブに入れた。混合物をＡｒで２分間パージし、次いで、炭酸カリウム（１７４７μＬ，２．６２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。チューブを密閉して、１１０℃で２時間加熱した。反応物を水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチル５０ｍＬを含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、褐色の油状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）、０．１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中０〜１０％のメタノール）により精製して、（Ｓ）−３−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンを淡黄色の泡状物質として得た。
【０４６０】
工程２：
（Ｓ）−３−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミン（２５０ｍｇ，０．６１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７０．６ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ｉ）（２３．２７ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４０７３μＬ，０．６１１ｍｍｏｌ）を密閉可能なチューブ内で混合した。（２０１ｍｇ，２．４４４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（４３５３μＬ，３０．５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンでフラッシュし、密閉して、９０℃で一晩加熱した。反応物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、褐色の泡状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）、０．１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中０〜１０％のメタノール）で精製して、（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−７−（ピリジン−３−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンを褐色固体として得た。
【０４６１】
工程３：
（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−７−（ピリジン−３−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミン（６０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）の５ｍＬメタノール溶液にＰｄ／Ｃ（５％）（１５６ｍｇ，１．４６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を水素ガス雰囲気下で２０時間維持した後、セライトプラグでろ過して、メタノールで十分に洗浄した。ろ液を濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ，０．１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中０〜１０％のメタノール）により精製して、（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブチル）−７−（ピリジン−３−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンを白色固体として得た。
【０４６２】
実施例２３３（方法ＡＡ７）
【０４６３】
【化７９】
0005579720.tif 000105
【０４６４】
（Ｓ）−２−アミノ−７'−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'−オール（１０６ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１５４０μＬ）をバイアルに入れ、橙色の溶液を得た。バイアルを氷浴中に１５分間浸し、ｎ−ブロモスクシンイミド（５４．８ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を１時間攪拌し、次いで、これをメタノールで希釈し、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール中に溶解し、２−ｇ  ＳＣＸ−２酸性カラム上に負荷した。最初にカラムをメタノールで溶出して不純物を除去し、次にメタノール中２Ｍのアンモニアで生成物を溶出した。ろ液を真空下で蒸発させて、褐色の油状物質を得た。この油状物質を４０−ｇＨＰ（高性能）Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ中０〜１００％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（９０：１０：１）混合物で溶出して、表題化合物を黄色固体として得た。
【０４６５】
実施例２３４（方法ＡＡ８）
【０４６６】
【化８０】
0005579720.tif 000106
【０４６７】
（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−ｐ−トリル−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンの合成
工程１：
（Ｓ）−２'−アミノ−３−ブロモ−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オール（２８２ｍｇ，０．８０９ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（２２０ｍｇ，１．６１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５９ｍｇ，４．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６．７ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）をバイアルに入れた。バイアルをＡｒ（ｇ）でフラッシュし、次いで、ジオキサン（４０４４μＬ）および水（２ｍＬ）を順に加えた。バイアルを密閉して、８０℃の油浴中に置いた。５０分間の攪拌後、混合物を鹹水と１０％のｉＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃの間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、８０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ中０〜８０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）混合物で溶出して、（Ｓ）−２'−アミノ−３−ｐ−トリル−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オール（２５９．３６ｍｇ，０．７２２ｍｍｏｌ，収率８９％）を橙色固体として得た。
【０４６８】
工程２：
（Ｓ）−２'−アミノ−３−ｐ−トリル−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オール（２５９．３６ｍｇ，０．７２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７２１７μＬ）中、２５ｍＬのフラスコに入れて、透明な橙色の溶液を得た。トリエチルアミン（２０１μＬ，１．４４３ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（２７１ｍｇ，０．７５８ｍｍｏｌ）を順に加えた。混合物を４時間攪拌した後、ＤＣＭを用いて２５−ｇシリカゲル充填カラム上に直接負荷した。このカラムを、予め平衡化した４０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム上に溶出し、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて、（Ｓ）−２'−アミノ−３−ｐ−トリル−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−イルトリフルオロメタンスルホナート（３１７．３４ｍｇ，０．６４６ｍｍｏｌ，収率８９％）をクリーム色固体として得た。
【０４６９】
工程３：
（Ｓ）−２'−アミノ−３−ｐ−トリル−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−イルトリフルオロメタンスルホナート（４５．０ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（３８．７ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２９μＬ，０．４５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．２９ｍｇ，４．５８μｍｏｌ）をバイアルに入れた。バイアルをＡｒ（ｇ）でフラッシュし、次いで、ジオキサン（４５８μＬ）（実際量１ｍＬとして）および水（０．５ｍＬ）を順に加えた。バイアルを密閉して、８０℃の油浴中に２時間置いた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、蒸発させた。残留物を、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いた１２−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーに供し、（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−ｐ−トリル−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミン（２９．５３ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ，収率７３．６％）を黄褐色固体として得た。
【０４７０】
実施例２３５（方法ＡＡ９）
【０４７１】
【化８１】
0005579720.tif 000107
【０４７２】
（Ｓ）−３−（２，２−ジメチルモルホリノ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンの合成
工程１：
（Ｓ）−３−ブロモ−７−ヨード−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミン（３０２．９ｍｇ，０．６６１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−ピリジンボロン酸（１０２ｍｇ，０．７２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５７ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８．２ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）をバイアルに入れた。バイアルをＡｒ（ｇ）でフラッシュし、次いで、ジオキサン（３３０６μＬ）および水（１．７ｍＬ）を順に加えた。バイアルを密閉して、７５℃の油浴中に２時間置いた。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および鹹水（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、４０−ｇ  Ｒｅｄｉ−ＳｅｐカラムでのクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０〜６０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）混合物で溶出して、（Ｓ）−３−ブロモ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンをオフホワイトの固体として得た。
【０４７３】
工程２：
（Ｓ）−３−ブロモ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミン（１１０ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（１２．１６ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１．７９ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）をバイアルに入れた。容器をＡｒ（ｇ）でフラッシュし、次いで、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７７２μＬ，０．７７２ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）および２，２−ジメチルモルホリン（６１．８μＬ，０．５１５ｍｍｏｌ）を順に加えた。バイアルを密閉して、７５℃の油浴中に２時間置いた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、暗色の油状固体を残した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中０〜７０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）混合物を用いた２４−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ  Ｇｏｌｄカラムでのクロマトグラフィーに供して、（Ｓ）−３−（２，２−ジメチルモルホリノ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンを黄色固体として得た。
【０４７４】
実施例２３６（方法ＡＡ１０）
【０４７５】
【化８２】
0005579720.tif 000108
【０４７６】
Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−７'−メトキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミドの合成
工程１：
（Ｒ）−２'−ブロモ−７'−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（１．２４８ｇ，３．４６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．６８４ｇ，１０．５２ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム塩（０．０５７ｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１３１ｇ，０．６８８ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１１６ｍＬ，０．７３６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）および水（２．６ｍＬ）中、５ｍＬのＳｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒバイアルに入れ、反応物をマイクロ波中、１００℃まで３５分間加熱した。反応用バイアルを室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル（１２５ｍＬ）、水（５０ｍＬ）中に溶解し、有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０Ｇ  ＩＳＣＯシリカゲルカートリッジを使用）により精製し、ヘキサン／酢酸エチル勾配を用いて溶出した。画分を混合し、濃縮して、（Ｓ）−２'−アジド−７'−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンを帯黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋１）。
【０４７７】
工程２：
（Ｓ）−２'−アジド−７'−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（１．１６２ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を、室温でピリジン（０．７７５ｍＬ，９．５０ｍｍｏｌ）、次いで無水トリフルオロ酢酸（０．９ｍＬ，６．４３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を２時間攪拌し、その間、微量の未反応の出発物質と共に所望の生成物の形成が検出された（Ｍ＋Ｈ〜４２０）。反応物をさらに６時間攪拌し、ＤＣＭ（７５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（２'−アジド−７'−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを帯黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：４２０（Ｍ＋１）。
【０４７８】
工程３：
（Ｓ）−Ｎ−（２'−アジド−７'−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．４１０ｇ，０．９７８ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を、水酸化パラジウム、炭素上２０ｗｔ％ｐｄ（無水ベース）（含水品、Ｄｅｇｕｓｓａ  タイプＥ１０１ＮＥ／Ｗ）（０．１３６ｇ，０．９７８ｍｍｏｌ）と共に、大気圧および室温で水素下、２時間攪拌した。触媒をセライトパッドでのろ過により除去し、エタノール（１５ｍＬ）で洗浄した。混合したろ液を濃縮して、粗生成物（１０４５８４−３７−２）を得た。生成物（Ｓ）−Ｎ−（２'−アミノ−７'−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋１）。
【０４７９】
工程４：
（Ｓ）−Ｎ−（２'−アミノ−７'−メトキシ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．０５８ｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）、５−クロロピリジン−２−カルボン酸（０．０３０ｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−カルボジイミド塩酸（０．０４５ｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２５ｍＬ）溶液を含む２５ｍＬのＲＢＦを、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０１４ｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１．５時間攪拌した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固し、（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（２'−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イル）ピコリンアミドを茶色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：５３３（Ｍ＋１）。
【０４８０】
工程５：
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（２'−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イル）ピコリンアミド（０．０５４ｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）のメタノール（３．５ｍＬ）溶液を無水炭酸カリウム（０．０４５ｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間攪拌した。触媒をろ過により除去し、ろ液を濃縮して、粗生成物を帯黄色のガム状固体として得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ［１０〜９０％のＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）勾配］により精製して、純生成物を得、これをメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、溶液をＰｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂ−ＨＣＯ３マクロ孔質樹脂カートリッジを通過させて中和し、ろ液を濃縮して、Ｎ−（（４Ｓ）−２−アミノ−７'−メトキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'−イル）−５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミドをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：４３７（Ｍ＋１）。
【０４８１】
実施例２３７（方法ＡＡ１１）
【０４８２】
【化８３】
0005579720.tif 000109
【０４８３】
Ｒ）−２'−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンの合成
工程１：
（Ｒ）−２'−ブロモ−７'−ヨード−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（３．３ｇ，７．２２ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（１．１６３ｇ，９．３９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８３４ｇ，０．７２２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＲＢＦに入れた。これにＤＭＥ（５１．６ｍＬ）、次いで炭酸ナトリウム（１０．８３ｍＬ，２１．６６ｍｍｏｌ）（２Ｍ溶液）を加え、混合物を７０℃で２４時間加熱した。混合物を水および酢酸エチルで希釈し、ろ過して、有機層を分離し、濃縮した。粗製物を、８０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐカラムでのＦＣによりＤＣＭ中５〜７０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ勾配を用いて精製し、（Ｓ）−２'−ブロモ−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン）を得た。
【０４８４】
工程２：
（Ｓ）−２'−ブロモ−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（７００ｍｇ，１．７１１ｍｍｏｌ）、２−（２，２−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６５２ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）（ビス−ピナコールボランを多量に含有する二重結合位置異性体の１．５：１混合物、多い方を示す）を１５ｍＬの再密閉可能なバイアルに入れた。炭酸カリウム（７０９ｍｇ，５．１３ｍｍｏｌ）およびＡｍＰｈｏｓ（６０．６ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（９９７８μＬ）および水（１４２５μＬ）を加え、バイアルを密閉して、マイクロ波反応器中、１００℃で１時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過し、濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２０〜６０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）勾配）で精製し、（Ｒ）−２'−（６，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンと（Ｒ）−２'−（２，２−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンの１：１混合物４５０ｍｇ（収率６０％）を得た。
【０４８５】
工程３：
（Ｒ）−２'−（２，２−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（５５ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に炭素上パラジウム（６６．４ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃（１気圧の水素ガス）で３０分間水素化した。さらに２０ｍｇのＰｄ／Ｃを加え、水素化を５０℃で１．５時間続けた。混合物をセライトのプラグでろ過し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０〜８０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製して、（Ｒ）−２'−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンを得た。
【０４８６】
実施例２３８（方法ＡＡ１２）
【０４８７】
【化８４】
0005579720.tif 000110
【０４８８】
（Ｓ）−７−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−３−（ネオペンチルオキシ）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンの合成
工程１：
密閉チューブ内の（Ｓ）−２'−アミノ−７−ブロモ−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−３−オール（３９０ｍｇ，１．１２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４４８１μＬ，１．１２０ｍｍｏｌ）溶液に炭酸セシウム（９１２ｍｇ，２．８０ｍｍｏｌ）を加えた。１分間の攪拌後、ヨウ化ネオペンチル（２２３μＬ，１．６８０ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉して、１００℃で２．５時間加熱した。過アルキル化を防ぐために反応物を室温まで冷却した。反応物を水（２５ｍＬ）および１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３０分間攪拌した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）を含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をそれぞれ水、次いで鹹水で洗浄し、ここで、有機層をすべて混合して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、褐色の泡状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）、０．１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中０〜１０％のメタノール）により精製して、（Ｓ）−７−ブロモ−３−（ネオペンチルオキシ）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンを黄色固体として得た。
【０４８９】
工程２：
（Ｓ）−７−ブロモ−３−（ネオペンチルオキシ）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミン（７５ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３．３８ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０．５３ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を密閉可能なチューブに入れた。この混合物に、ＤＭＦ（３５５μＬ，０．１７８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（４９８μＬ，３．５５ｍｍｏｌ）およびトリメチル（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）シラン（９０ｍｇ，０．５３３ｍｍｏｌ）を加えた。チューブをアルゴンでフラッシュし、密閉して、９０℃まで１２時間加熱した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水、次いで鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、褐色の油状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）、０．１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中０〜１０％のメタノール）により精製して、（Ｓ）−７−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−３−（ネオペンチルオキシ）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンを黄色固体として得た。
【０４９０】
実施例２３９（方法ＡＡ１３）
【０４９１】
【化８５】
0005579720.tif 000111
【０４９２】
（Ｒ）−７−（ネオペンチルオキシ）−３−（ピリジン−３−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンの合成
【０４９３】
工程１：
（Ｒ）−２'−アミノ−３−ブロモ−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オール（１２．１０ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（９９ｍＬ，３４．８ｍｍｏｌ）を３５０ｍＬの密閉可能なフラスコに入れた。この溶液に炭酸セシウム（２８．３ｇ，８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた褐色スラリーを室温で３分間攪拌した後、ヨウ化ネオペンチル（９．２１ｍＬ，６９．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応容器を密閉して、１００℃で加熱した。４時間の加熱後、さらに１ｍＬのヨウ化ネオペンチルを加えて、１００℃での加熱をさらに１時間続け、ここで、反応物を室温まで冷却させた。反応物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（２０００ｍＬ）に注加した後、酢酸エチル（５００ｍＬ）を含む分液漏斗に移した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水、次いで鹹水で洗浄した。水層を上記鹹水洗浄物と混合し、次いで、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、次いで鹹水で洗浄した。有機層をすべて混合して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、褐色の泡状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（３３０ｇ）、０．１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中０〜１０％のメタノール）により精製して、（Ｒ）−３−ブロモ−７−（ネオペンチルオキシ）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンを淡黄色固体として得た。
【０４９４】
工程２：
（Ｒ）−３−ブロモ−７−（ネオペンチルオキシ）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミン（９．１５ｇ，２１．８８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．５３ｇ，２．１８８ｍｍｏｌ）および３−ピリジルボロン酸（６．７２ｇ，５４．７ｍｍｏｌ）を混合した。ＴＨＦ（１４６ｍＬ，２１．８８ｍｍｏｌ）、次いで炭酸カリウム（１．５Ｍ）（５８．３ｍＬ，８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応チューブをアルゴンでフラッシュし、密閉して、１１０℃で２．５時間加熱した。反応物を室温まで冷却させた後、酢酸エチル（５００ｍＬ）を含む分液漏斗に注加した。水（１０００ｍＬ）を加え、層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、褐色の泡状物質を得た。この泡状物質をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（３３０ｇ）、０．１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中０〜１０％のメタノール）により精製して、（Ｒ）−７−（ネオペンチルオキシ）−３−（ピリジン−３−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンを淡黄色固体として得た。
【０４９５】
実施例２４０（方法ＡＡ１４）
【０４９６】
【化８６】
0005579720.tif 000112
【０４９７】
（Ｓ）−４'−フルオロ−２'−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンの合成
工程１：
（Ｓ）−２−アミノ−７'−ブロモ−４'−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'−オール（６２９ｍｇ，１．７２３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９９ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）およびピリミジン−５−イルボロン酸（３２０ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＲＢＦに入れた。ＤＭＦ（８６１３μＬ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ溶液）（２５８４μＬ，５．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で２．５時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水（〜５ｍＬ）を加え、攪拌を１０分間続けた。沈殿物をろ過して取り出し、水（３×５ｍＬ）、ｉ−ＰｒＯＨ／水（１：１）で洗浄して脱色し、真空下で乾燥させて、（Ｓ）−２−アミノ−４'−フルオロ−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'−オールを黄色固体として得た。
【０４９８】
工程２：
（Ｓ）−２−アミノ−４'−フルオロ−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'−オール（６１．０ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８２ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６７０μＬ）をバイアルに入れた。得られた混合物を１０分間強く攪拌し、次いで、バイアルを大型の氷浴中に１０分間置き、２−フルオロ−２−メチルプロピルトリフルオロメタンスルホナート（３３．３μＬ，０．２０１ｍｍｏｌ）を滴加した。５分後に氷浴を外し、混合物を室温で６時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、１２−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ中５〜６０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）勾配で溶出して、（Ｓ）−４'−フルオロ−２'−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンをオフホワイトの固体として得た。
【０４９９】
実施例２４１（方法ＡＡ１６）
【０５００】
【化８７】
0005579720.tif 000113
【０５０１】
（Ｓ）−２'−（２，２−ジメチルモルホリノ）−７'−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンの合成
工程１：
（Ｓ）−２−アミノ−２'−ブロモ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−オール（３００ｍｇ，０．８６４ｍｍｏｌ）（１０４７８０−２６−０）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３９．６ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、２'−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（４０．８ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルモルホリン（２９９ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）を２〜５ｍＬのマイクロ波用バイアルに入れた。混合物にアルゴンを被せ、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（４３２１μＬ，４．３２ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉して、マイクロ波反応器中、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物に２ｍＬの水およびＥｔＯＡｃを加えて反応を停止させ、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌを加えた。有機層をセライトでろ過し、真空下で濃縮し、４０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐカラムでＤＣＭ中１５〜８０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを用いて精製し、（Ｒ）−２−アミノ−２'−（２，２−ジメチルモルホリノ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−オールを得た。
【０５０２】
工程２：
（Ｒ）−２−アミノ−２'−（２，２−ジメチルモルホリノ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−オール（３７０ｍｇ，０．９７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４８５０μＬ）溶液にトリエチルアミン（２７０μＬ，１．９４０ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（５２０ｍｇ，１．４５５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６０時間攪拌後、混合物を１２ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐカラム上に直接負荷し、１５〜６０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを用いて精製し、（Ｒ）−２−アミノ−２'−（２，２−ジメチルモルホリノ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イルトリフルオロメタンスルホナートを得た。
【０５０３】
工程３：
（Ｒ）−２−アミノ−２'−（２，２−ジメチルモルホリノ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イルトリフルオロメタンスルホナート（２７０ｍｇ，０．５２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０．８ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１１９ｍｇ，０．８４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２６２９μＬ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ溶液）（７８９μＬ，１．５７７ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＲＢフラスコに入れた。混合物をアルゴン下で２時間、８５℃で攪拌した。混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、鹹水で洗浄し、セライトのプラグを通過させ、濃縮した。暗色の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５〜７０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、（Ｓ）−２'−（２，２−ジメチルモルホリノ）−７'−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンを得た。
【０５０４】
実施例２４２（方法ＡＡ１７）
【０５０５】
【化８８】
0005579720.tif 000114
【０５０６】
（Ｓ）−７−（シクロプロピルエチニル）−３−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンの合成
工程１：
（Ｓ）−２'−アミノ−７−ブロモ−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−３−オール（７５０ｍｇ，２．１５４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（８６１７μＬ，２．１５４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１０６ｍｇ，６．４６ｍｍｏｌ）をバイアルに入れた。混合物を０℃まで冷却し、２−フルオロ−２−メチルプロピルトリフルオロメタンスルホナート（９６６ｍｇ，４．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を氷浴から取り出し、室温で４５分間攪拌した。反応物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水、次いで鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、淡黄色固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（４０ｇ）、０．１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中０〜１０％のメタノール）により精製して、（Ｓ）−７−ブロモ−３−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンを淡黄色固体として得た。
【０５０７】
工程２：
（Ｓ）−７−ブロモ−３−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミン（７５ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ｉ）（３．３８ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０．５３ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を密閉可能なチューブに入れた。ＤＭＦ（３５５μＬ，０．１７８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（４９８μＬ，３．５５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアセチレン（７５μＬ，０．８８８ｍｍｏｌ）を加え、チューブをアルゴンでフラッシュし、密閉して、１１０℃まで２時間加熱したさらにヨウ化銅（３．３８ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０．５３ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（４９８μＬ，３．５５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアセチレン（７５μＬ，０．８８８ｍｍｏｌ）を加え、黒色の混合物を１１０℃で３時間加熱した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を含む分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水、次いで鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、褐色の油状物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）、０．１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中０〜１０％のメタノール）により精製して、（Ｓ）−７−（シクロプロピルエチニル）−３−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンを黄褐色固体として得た。
【０５０８】
実施例２４３（方法ＡＡ１８）
【０５０９】
【化８９】
0005579720.tif 000115
【０５１０】
（Ｓ）−４'−フルオロ−７'−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２'−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンの合成
工程１：
炭酸ナトリウム（２Ｍ，２ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２３７ｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−７'−ブロモ−４'−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'−オール（０．７５ｇ，２．０５４ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−ピリジンボロン酸（０．５７９ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）をＲＢＦに入れた。溶液を８５℃で一晩加熱した。溶液を水（２５ｍＬ）で希釈し、ろ過した。固体をメタノールで粉砕し、真空下で乾燥させて、（Ｓ）−２−アミノ−４'−フルオロ−７'−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'−オールを黄褐色固体として得た。
【０５１１】
工程２：
（Ｓ）−２−アミノ−４'−フルオロ−７'−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'−オール（３００ｍｇ，０．７８７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２１９ｍＬ，１．５７３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（３３７ｍｇ，０．９４４ｍｍｏｌ）をフラスコに入れた。溶液を室温で一晩攪拌した。溶液をシリカカラム上に直接負荷した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  １２ｇカラム）によりＤＣＭ中５〜２５％の９０／１０／１（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア）を用いて精製し、（Ｓ）−２−アミノ−５'−フルオロ−２'−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イルトリフルオロメタンスルホナートを黄色固体として得た。
【０５１２】
工程３：
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２９．３ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０６ｍｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−５'−フルオロ−２'−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イルトリフルオロメタンスルホナート（１３０ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（飽和）（０．２５３ｍＬ，１．２６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）をフラスコに入れた。溶液を８５℃で１８時間加熱した。生成物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（２０〜９０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配溶出，０．１％ＴＦＡ）により精製して、（Ｓ）−２'−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４'−フルオロ−７'−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンを得た。
【０５１３】
工程４：
（Ｓ）−２'−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４'−フルオロ−７'−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（３０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）と炭素上パラジウム（７．１４ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＭｅＯＨ中で混合し、水素雰囲気下で一晩攪拌した。溶液をろ過し、濃縮して、（Ｓ）−４'−フルオロ−７'−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２'−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンを白色固体として得た。
【０５１４】
実施例２４４（方法ＡＡ１９）
【０５１５】
【化９０】
0005579720.tif 000116
【０５１６】
（Ｓ）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンの合成
工程１：
（Ｓ）−２'−アミノ−３−ブロモ−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オール（３８０ｍｇ，１．０９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７５４ｍｇ，５．４６ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６８８ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）、ｐｄ（ｐｈ３ｐ）４（１２６ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５４５７μＬ）および水（２．５ｍＬ）をバイアルに加えた。バイアルを密閉して、８０℃中に置いて一晩加熱した。混合物を水（３５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、８０−ｇ  Ｒｅｄｉ−ＳｅｐカラムでのクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０〜１００％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）混合物で溶出して、（Ｓ）−２'−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オールを橙色固体として得た。
【０５１７】
工程２：
（Ｓ）−２'−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オール（２１１ｍｇ，０．６０１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（７５０７μＬ）を２５ｍＬのフラスコに入れた。混合物を１分間超音波処理して、不透明な混合物を得た。炭素上パラジウム（６３．９ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、Ｈ２（ｇ）を混合物中で１分間泡立たせた。混合物をＨ２（ｇ）バルーン下で６０分間さらに攪拌した。混合物をメタノールを用いてセライトでろ過した。ろ液を蒸発させ、残留物を、０〜１００％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）混合物を用いた４０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーに供して、（Ｓ）−２'−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オールをオフホワイトの固体として得た。
【０５１８】
工程３：
［反応物質］およびトリエチルアミン（１９４μＬ，１．３９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）中、２５ｍＬのＲＢＦに入れて、不透明な混合物を得た。ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２６１ｍｇ，０．７３１ｍｍｏｌ）を加えて、２時間攪拌した後、トリフリミド（５０ｍｇ）をもう一部加えた。さらに２時間の攪拌後、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、０〜７０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いた４０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーに供して、（Ｓ）−２'−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−イルトリフルオロメタンスルホナートを白色固体として得た。
【０５１９】
工程４：
（Ｓ）−２'−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−イルトリフルオロメタンスルホナート（７０．０ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（７５ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ，０．７２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８．３３ｍｇ，７．２１μｍｏｌ）をバイアルに入れた。バイアルをＡｒ（ｇ）でフラッシュし、次いで、ジオキサン（７２１μＬ）および水（０．３ｍＬ）を順に加えた。バイアルを密閉して、８０℃中に１．５時間置いた。混合物を鹹水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中０〜６０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）混合物を用いた２４−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ  Ｇｏｌｄカラムのクロマトグラフィーに供して、（Ｓ）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンを得た。
【０５２０】
実施例２４５（方法ＡＡ２０）
【０５２１】
【化９１】
0005579720.tif 000117
【０５２２】
（Ｓ）−２'−（２，２−ジメチルモルホリノ）−４'−フルオロ−７'−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン２，２，２−トリフルオロアセタートの合成
工程１：
（Ｓ）−２−アミノ−７'−ブロモ−４'−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'−オール（６２９ｍｇ，１．７２３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９９ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）およびピリミジン−５−イルボロン酸（３２０ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＲＢフラスコに入れた。ＤＭＦ（８６１３μＬ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ溶液）（２５８４μＬ，５．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で２時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水（〜５ｍＬ）を加え、１０分間攪拌を続けた。沈殿物をろ過して取り出し、水（３×５ｍＬ）、ｉ−ＰｒＯＨ／水（１：１）で洗浄して脱色し、真空下で乾燥させて、（Ｓ）−２−アミノ−４'−フルオロ−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'−オールを黄色固体として得た。
【０５２３】
工程２：
（Ｓ）−２−アミノ−４'−フルオロ−７'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'−オール（３７４ｍｇ，１．０２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５１３３μＬ）溶液にトリエチルアミン（２８６μＬ，２．０５３ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（５５０ｍｇ，１．５４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。さらなるＮ−フェニルトリフリミド（１００ｍｇ）およびＴＥＡ（０．１ｍＬ）を加え、４時間攪拌を続けた。混合物を１２ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐカラム上に直接負荷して、１５〜６０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを用いて精製し、（Ｓ）−２−アミノ−５'−フルオロ−２'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イルトリフルオロメタンスルホナートを得た。
【０５２４】
工程３：
Ｐｄ２ｄｂａ３（７．３９ｍｇ，８．０７μｍｏｌ）、ビフェニル−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（５．７８ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を０．５〜２ｍＬのマイクロ波用バイアルに入れた。固体にアルゴンを被せ、２，２−ジメチルモルホリン（５５．８ｍｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）およびＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．６４６ｍＬ，０．６４６ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉して、マイクロ波反応器中、１１０℃で１時間加熱した。水１ｍＬで混合物の反応を停止させ、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈した。有機層をセライトでろ過し、濃縮した。残留物をＰｒｅｐ  ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ，０．１％ＴＦＡ水溶液中１５〜９０％のＭｅＣＮ）により精製して、（Ｓ）−２'−（２，２−ジメチルモルホリノ）−４'−フルオロ−７'−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン２，２，２−トリフルオロアセタートを得た。
【０５２５】
実施例２４６（方法ＡＡ２１）
【０５２６】
【化９２】
0005579720.tif 000118
【０５２７】
（Ｓ）−５−（２'−アミノ−３−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−イル）ニコチノニトリルの合成
工程１：
（Ｓ）−２'−アミノ−３−ブロモ−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オール（０．２５０ｇ，０．７１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８３ｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（ｉ）（０．０１４ｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）をバイアルに入れ、ＴＨＦ１ｍＬ、次いでジイソプロピルアミン（１．５３５ｍＬ，１０．７７ｍｍｏｌ）で処理した。溶液をアルゴンで脱気し、３，３−ジメチルブタ−１−イン（０．２９５ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを８０℃まで一晩加熱した。反応混合物をカラムクロマトグラフィーにより直接精製し、（Ｓ）−２'−アミノ−３−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オールを得た。
【０５２８】
工程２：
（Ｓ）−２'−アミノ−３−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オール（０．２００ｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０８７ｇ，０．６３０ｍｍｏｌ）を入れたバイアルを、ＤＭＦ２ｍＬで処理し、１５分間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ｎ−フェニルトリフリミド（０．２４５ｇ，０．６３０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間の攪拌後、反応混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーでの粗残留物精製により、（Ｓ）−２'−アミノ−３−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−イルトリフルオロメタンスルホナート（０．１８３ｇ，０．３８０ｍｍｏｌ，収率６６．４％）を得た。
【０５２９】
工程３：
５−シアノピリジン−３−イルボロン酸（０．０３０ｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（１０．８０ｍｇ，９．３５μｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１２９ｇ，０．９３５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２'−アミノ−３−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−イルトリフルオロメタンスルホナート（０．０９０ｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を入れたバイアルを、１ｍＬのジオキサン、次いで０．４ｍＬの水で処理した。バイアルをアルゴンでフラッシュし、８０℃まで４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。次いで、有機物を濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−５−（２'−アミノ−３−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−イル）ニコチノニトリルを得た。
【０５３０】
実施例２４７（方法ＡＡ２２）
【０５３１】
【化９３】
0005579720.tif 000119
【０５３２】
（Ｒ）−７'−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３'−フルオロ−２'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンの合成
工程１：
２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２７６ｍｇ，１．３１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−７'−ブロモ−３'−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'−オール（３００ｍｇ，０．８２２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５２３ｍｇ，２．４６５ｍｍｏｌ）およびＣｌ２Ｐｄビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（フェニル）ホスフィン）（１５．２８ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（２：１）３ｍＬ中混合物を、１１０℃のマイクロ波で３０分間加熱した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：１から１００：６））により精製して、（Ｒ）−２−アミノ−７'−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３'−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'−オールを白色固体として得た。
【０５３３】
工程２：
（Ｒ）−２−アミノ−７'−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３'−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'−オール（１５０ｍｇ，０．４０７ｍｍｏｌ）およびｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２１８ｍｇ，０．６１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ１５ｍＬ懸濁液にＴＥＡ（１４２μＬ，１．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌後、溶液を蒸発乾固し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＥＡ（４：１から３：１から２：１から１：１））により精製して、（Ｒ）−２−アミノ−２'−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６'−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イルトリフルオロメタンスルホナートを白色固体として得た。
【０５３４】
工程３：
５−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（７３．８ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）、ＡｍＰｈｏｓ（４．２４ｍｇ，５．９９μｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノ−２'−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６'−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イルトリフルオロメタンスルホナート（５０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ０．３ｍＬ混合物を、１３０℃で１時間加熱した。冷却および高真空下での溶媒蒸発の後、混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＥＡ（１：１から１：２）から純ＥＡ〜ＥＡ／ＭｅＯＨ（１００：５から１００：１０））により精製して、（Ｒ）−７'−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３'−フルオロ−２'−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンをオフホワイトの固体として得た。
【０５３５】
実施例２４８（方法ＡＡ２３）
【０５３６】
【化９４】
0005579720.tif 000120
【０５３７】
（Ｓ）−４−（２'−アミノ−７−フェニル−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−３−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オールの合成
工程１：
（Ｓ）−２'−アミノ−３−ブロモ−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オール（１．０１２ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ｉ）（０．０５５ｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３４ｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのフラスコに入れた。バイアルをＡｒ（ｇ）でフラッシュし、次いで、セプタムを取り付けた。ＤＭＦ（５．８１ｍＬ）、ジイソプロピルアミン（６．１１ｍＬ，４３．６ｍｍｏｌ）および２−メチルブタ−３−イン−２−オール（１．１３７ｍＬ，１１．６３ｍｍｏｌ）を順に加え、透明な褐色固体を得た。還流冷却器を取り付けて、フラスコを７５℃の油浴中に４時間置いた。混合物を水（３５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。相当量のＤＭＦを含む残留物を、メタノールを用いて１０−ｇ  ＳＣＸ−２カラム上に負荷した。カラムをメタノールで溶出して不純物を除去し、次いで、メタノール中２Ｍのアンモニアで生成物を溶出した。ろ液を蒸発させ、残留物を８０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーに供し、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、（Ｓ）−２'−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オールを得た。
【０５３８】
工程２：
（Ｓ）−２'−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オール（１１１ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１３ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５８０μＬ）を１０ｍＬのナシフラスコに入れた。得られた混合物を５分間攪拌し、次いで、氷浴中に５分間置いた。１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１２４ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を外して、攪拌を１時間続けた。エマルションを破壊するために鹹水を少量加えて、混合物を水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を１２−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーに供し、０〜６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、（Ｓ）−２'−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−イルトリフルオロメタンスルホナートをフェザーホワイト（ｆｅａｔｈｅｒｙ−ｗｈｉｔｅ）の固体として得た。
【０５３９】
工程３：
（Ｓ）−２'−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−イルトリフルオロメタンスルホナート（７２．４ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５４．８ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０３ｍｇ，０．７４８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８．６４ｍｇ，７．４８μｍｏｌ）を０．５〜２ｍＬのバイアルに入れた。バイアルをＡｒ（ｇ）でパージし、次いで、ジオキサン（７４８μＬ）および水（０．３７ｍＬ）を順に加えた。バイアルを密閉して、９０℃の油浴中に１時間置いた。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を４０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーに供し、０〜６％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、（Ｓ）−４−（２'−アミノ−７−フェニル−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−３−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オールを淡黄褐色固体として得た。
【０５４０】
実施例２４９（方法ＡＡ２４）
【０５４１】
【化９５】
0005579720.tif 000121
【０５４２】
ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の２'−ブロモ−７'−ヒドロキシスピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（８４５ｍｇ，２４３４μｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（７５４ｍｇ，６０８５μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８１ｍｇ，２４３μｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．１ｍＬの１．２Ｍ水溶液，１２．１ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬの圧力容器に入れた。容器を密閉して、１００℃の油浴中に４時間置いた。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。粗製物をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３０〜１００％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）溶液で溶出）により精製して、２'−ヒドロキシ−７'−（５−ピリミジニル）スピロ［１，３−オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミンをオフホワイトの固体として得た。
【０５４３】
実施例２５０（方法ＡＡ２５）
【０５４４】
【化９６】
0005579720.tif 000122
【０５４５】
（Ｓ）−７−（３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−３−ｐ−トリル−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンの合成
工程１：
（Ｓ）−２'−アミノ−３−ブロモ−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オール（２８２ｍｇ，０．８０９ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（２２０ｍｇ，１．６１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５９ｍｇ，４．０４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４６．７ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）をバイアルに入れた。バイアルをＡｒ（ｇ）でフラッシュし、次いで、ジオキサン（４０４４μＬ）および水（２ｍＬ）を順に加えた。バイアルを密閉して、８０℃の油浴中に１時間置いた。混合物を鹹水と１０％のｉＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃの間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を８０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ中０〜８０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）混合物で溶出して、（Ｓ）−２'−アミノ−３−ｐ−トリル−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オールを橙色固体として得た。
【０５４６】
工程２：
ＤＣＭ（７２１７μＬ）中、（Ｓ）−２'−アミノ−３−ｐ−トリル−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オール（２５９．３６ｍｇ，０．７２２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのフラスコに入れ、透明な橙色溶液を得た。トリエチルアミン（２０１μＬ，１．４４３ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（２７１ｍｇ，０．７５８ｍｍｏｌ）を順に加え、４時間攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭを用いて２５−ｇシリカゲル充填カラム上に直接負荷した。このカラムを、予め平衡化した４０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム上に溶出し、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて、（Ｓ）−２'−アミノ−３−ｐ−トリル−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−イルトリフルオロメタンスルホナートをクリーム色固体として得た。
【０５４７】
工程３：
（Ｓ）−２'−アミノ−３−ｐ−トリル−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−イルトリフルオロメタンスルホナート（２０９ｍｇ，０．４２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ｉ）（８．１１ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４９．２ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）をバイアルに入れた。バイアルをＡｒ（ｇ）でフラッシュし、次いで、ＤＭＦ（１７０４μＬ，０．４２６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（１１９４μＬ，８．５２ｍｍｏｌ）および２−メチルブタ−３−イン−２−オール（２０８μＬ，２．１３０ｍｍｏｌ）を順に加えた。バイアルを密閉して、７０℃の油浴中に２時間置いた。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄して、鹹水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に溶解し（すべて溶解するわけではない）、４０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーに供し、０〜８％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して（生成物は連続して出てきた）、（Ｓ）−４−（２'−アミノ−３−ｐ−トリル−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オールを淡黄色固体として得た。
【０５４８】
工程４：
（Ｓ）−４−（２'−アミノ−３−ｐ−トリル−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール（１３４．５ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３１６１μＬ）およびメタンスルホン酸（１０３μＬ，１．５８１ｍｍｏｌ）をバイアルに入れた。バイアルを密閉して、７０℃の油浴中に４時間置いた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に注加し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を４０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーに供して、純粋でない物質を得、これをメタノール中に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む１０〜９０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。生成物を含む画分をメタノールを用いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中で混合し、混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、（Ｓ）−７−（３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−３−ｐ−トリル−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンを得た。
【０５４９】
実施例２５１（方法ＡＡ２６）
【０５５０】
【化９７】
0005579720.tif 000123
【０５５１】
（Ｓ）−３−（３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−７−（ピリジン−３−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンの合成
工程１：
（Ｓ）−２'−アミノ−３−ブロモ−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オール（１．２６０ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４１８ｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ｉ）（０．０６９ｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１４．４８ｍＬ，３．６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１４．４８ｍＬ，３．６２ｍｍｏｌ）を密閉可能な反応チューブ内で混合した。ジイソプロピルアミン（１０．１４ｍＬ，７２．４ｍｍｏｌ）、次いで２−メチルブタ−３−イン−２−オール（１．７６８ｍＬ，１８．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応チューブをアルゴンでフラッシュした。密閉して、１１０℃で３時間加熱した。混合物を水（１５０ｍＬ）および１０％のｉＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を１０％のｉＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、水（６０ｍＬ）で洗浄し、鹹水（６０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を１００−ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０〜１００％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）混合物で溶出して、（Ｓ）−２'−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オールを褐色固体として得た。
【０５５２】
工程２：
メタノール（１７．７３ｍＬ，４３７ｍｍｏｌ）中、（Ｓ）−２'−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オール（０．５１２ｇ，１．４５７ｍｍｏｌ）を容器に入れた。メタンスルホン酸（０．９４５ｍＬ，１４．５７ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉して、５５℃の油浴中に一晩置いた。炭酸カリウムを加えて酸を失活させ、混合物をＤＣＭを用いてろ過した。ろ液を蒸発させ、残留物はＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解したが、炭酸カリウムがまだ少量残った。残留物を５０−ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０〜１００％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）混合物で溶出した。このようにして得られた物質を同一条件下で再びクロマトグラフィーに供し、（Ｓ）−２'−アミノ−３−（３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オールを淡黄色固体として得た。
【０５５３】
工程３：
炭酸セシウム（３５８ｍｇ，１．０９９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２'−アミノ−３−（３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オール（３６５．０１ｍｇ，０．９９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４９９５μＬ）中、１５ｍＬのＲＢＦに入れた。得られた混合物を１０分間攪拌し、次いで、フラスコを氷浴中に５分間浸した。ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（３９３ｍｇ，１．０９９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を２分間攪拌し、次いで、氷浴を外して、攪拌を１時間続けた。混合物を水（およびエマルションを清澄化するための少量の鹹水）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、５０−ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０〜６０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０：１０）混合物で溶出した。得られた残留物を水（総量２０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、（Ｓ）−２'−アミノ−３−（３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−イルトリフルオロメタンスルホナートを得た。
【０５５４】
工程４：
（Ｓ）−２'−アミノ−３−（３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−イルトリフルオロメタンスルホナート（１０４ｍｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（７７ｍｇ，０．６２９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４．２２ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）をバイアルに入れた。バイアルをＡｒ（ｇ）でパージし、次いで、（１０４８μＬ）および炭酸カリウム（５２４μＬ，１．０４８ｍｍｏｌ）（２．０Ｍ水溶液として）を順に加えた。バイアルに蓋をして、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器中、７０℃で１．５時間加熱した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、２５−ｇ  ＳＮＡＰカラムでのクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０〜６０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）混合物で溶出して、（Ｓ）−３−（３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−７−（ピリジン−３−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンを得た。
【０５５５】
実施例２５２（方法ＡＡ２７）
【０５５６】
【化９８】
0005579720.tif 000124
【０５５７】
（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−７−（ピラジン−２−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンの合成
工程１：
（Ｓ）−２'−アミノ−３−ブロモ−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オール（．６４７ｇ，１．８５８ｍｍｏｌ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（０．０８８ｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０８５ｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）をバイアルに入れた。容器をＡｒ（ｇ）でフラッシュし、次いで、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（９．２９ｍＬ，９．２９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．４８６ｍＬ，５．５８ｍｍｏｌ）を順に加えた。バイアルを密閉して、７０℃で１時間加熱し、ここで、混合物を水および飽和塩化アンモニウムで希釈した。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチルおよび１０％のｉＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃで抽出し、固体を有機層と共に採取した。別々の有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。物質をカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇ、０〜１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭｗ／１％ＮＨ４ＯＨによる勾配溶出）により精製して、（Ｓ）−２'−アミノ−３−モルホリノ−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オールを橙色固体として得た。
【０５５８】
工程２：
炭酸セシウム（０．３７１ｇ，１．１３８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２'−アミノ−３−モルホリノ−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オール（．３３６ｇ，０．９４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．７４ｍＬ）中、２５ｍＬのＲＢＦに入れた。得られた混合物を１０分間攪拌し、次いで、フラスコを氷浴中に５分間浸した。ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（０．３７３ｇ，１．０４３ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を室温まで一晩温めた。反応物を氷浴中で冷却し、炭酸セシウム１５０ｍｇを加えた。反応物を１０分間攪拌し、次いで、ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミドを４０ｍｇ加えて、反応物を１時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（乳化を促進するために少量の鹹水を加えた）で２回抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。物質をカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇ、０〜７％のＭｅＯＨ：ＤＣＭｗ／１％ＮＨ４ＯＨによる勾配溶出）により精製して、（Ｓ）−２'−アミノ−３−モルホリノ−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−イルトリフルオロメタンスルホナートをオフホワイトの固体として得た。
【０５５９】
工程３：
（Ｓ）−２'−アミノ−３−モルホリノ−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−イルトリフルオロメタンスルホナート（０．１２０ｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．８５ｍｇ，２．４６７μｍｏｌ）およびヨウ化銅（ｉ）（４．７０ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）をバイアルに入れた。バイアルをＡｒ（ｇ）でフラッシュし、次いで、ＤＭＦ（０．９８７ｍＬ）、ジイソプロピルアミン（０．６９２ｍＬ，４．９３ｍｍｏｌ）およびエチニルシクロプロパン（０．１０４ｍＬ，１．２３３ｍｍｏｌ）を順に加えて、黄色の溶液を得た。バイアルを密閉して、７０℃まで２時間加熱し、ここで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム８ｍｇおよびシクロプロピルアセチレン０．１ｍＬを加えて、反応物を１００℃まで加熱し、２時間攪拌した。バイアルをＡｒ（ｇ）でパージし、次いで、ＤＭＦ（１．０３９ｍＬ）および２−（トリブチルスタンニル）ピラジン（０．１９７ｍＬ，０．６２３ｍｍｏｌ）を順に加えた。バイアルを密閉して、１１０℃まで１時間加熱した。混合物を２−ｇ  ＳＣＸ−２カラム上に負荷し、メタノールで４回溶出して不純物を除去した。次いで、生成物をメタノール中２Ｍのアンモニアで溶出した。ろ液を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇ、０〜５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭによる勾配溶出）により精製して、（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−７−（ピラジン−２−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンを白色固体として得た。
【０５６０】
実施例２５３（方法ＡＡ３０）
【０５６１】
【化９９】
0005579720.tif 000125
【０５６２】
（Ｒ）−２'−ブロモ−７'−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（０．１０００ｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）、Ｍｏ（ＣＯ）６（０．０６３ｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）、アセトキシ（２−（ジｏ−トリルホスフィノ）ベンジル）パラジウム（０．０１１ｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０２５ｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．０２５ｍＬ，０．３５９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．４４３ｍＬ，５．０３ｍｍｏｌ）を入れた０．５〜２ｍＬのマイクロ波用バイアルを密閉して、１７０℃まで３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、セライトでろ過した。セライトをＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（２〜１０％のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２、次いで１０％のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。生成物を分取逆相ＨＰＬＣ：１０〜５５％のＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）−水（０．１％ＴＦＡ）により２６分で再精製した。画分を混合し、固体Ｎａ２ＣＯ３で中和して、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を濃縮して、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−７'−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２'−カルボキサミドを得た。
【０５６３】
実施例２５４（方法ＡＡ３１）
【０５６４】
【化１００】
0005579720.tif 000126
【０５６５】
（Ｓ）−３−クロロ−７−（ピリジン−３−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミン（２３ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に１０％炭素上Ｐｄ（１０ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１気圧のＨ２下で２４時間水素化した。ろ過および濃縮後、粗製物をシリカゲルのプラグ上に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックシリカゲルカラム（１２ｇ）のクロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２中の無勾配％〜２０％のＭｅＯＨで溶出して、（Ｓ）−７−（ピリジン−３−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンを白色固体として得た。
【０５６６】
実施例２５５（方法ＡＡ３２）
【０５６７】
【化１０１】
0005579720.tif 000127
【０５６８】
（Ｒ）−３−（３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−７−（ピリダジン−４−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンの合成
工程１：
（Ｒ）−２'−アミノ−３−ブロモ−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オール（２．２５９ｇ，６．４９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．７５０ｇ，０．６４９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ｉ）（０．１２４ｇ，０．６４９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２６．０ｍＬ，６．４９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２６．０ｍＬ，６．４９ｍｍｏｌ）を反応チューブ内で混合した。ジイソプロピルアミン（１８．１９ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）、次いで２−メチルブタ−３−イン−２−オール（３．１７ｍＬ，３２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応チューブをアルゴンでフラッシュした。密閉して、８５℃で３時間加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１×１００ｍＬ，２×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。得られた液体を２５−ｇ  ＳＣＸ−２カラム上に注ぎ、メタノールで溶出した。次いで、生成物をメタノール中２Ｍのアンモニアで溶出した。ろ液を蒸発させ、１２０−ｇ  Ｒｅｄｉ−ＳｅｐカラムでのクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０〜１００％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）混合物で溶出して、（Ｒ）−２'−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オールを黄褐色固体として得た。
【０５６９】
工程２：
メタノール（２３．５１ｍＬ，５８０ｍｍｏｌ）中、（Ｓ）−２'−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オール（０．６７９ｇ，１．９３３ｍｍｏｌ）を容器に入れた。メタンスルホン酸（０．６２７ｍＬ，９．６６ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉して、７０℃の油浴中に５時間置いた。揮発性物質を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ中のシリカゲルカートリッジ上に負荷した。カラムをＤＣＭ中３０〜１００％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）混合物で８０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム上に溶出した。これは、カラムを少しの間詰まらせたので、最善の方法ではなかった。生成物を含む画分を蒸発させて、（Ｓ）−２'−アミノ−３−（３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オールをオフホワイトの固体として得た。
【０５７０】
工程３：
（Ｒ）−２'−アミノ−３−（３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オール（５７７．５３ｍｇ，１．５８１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５６６ｍｇ，１．７３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（７９０３μＬ）を２５ｍＬのフラスコに入れた。得られた混合物を１０分間攪拌し、次いで、バイアルを氷浴中に１０分間浸した。ノナフルオロブタンスルホニルフルオリド（３０６μＬ，１．７３９ｍｍｏｌ）を２分間にわたり滴加した。２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で混合物の反応を停止させた。混合物を水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、８０−ｇ  Ｒｅｄｉ−ＳｅｐカラムでのクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０〜５０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０：１０）混合物で溶出して、（Ｒ）−２'−アミノ−３−（３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホナートを白色固体として得た。
【０５７１】
工程４：
（Ｒ）−２'−アミノ−３−（３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホナート（１０２ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ｉ）（３．０１ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８．２４ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１０．９６ｍｇ，１．５７９ｍｍｏｌ）をバイアルに入れた。バイアルをＡｒ（ｇ）でパージし、次いで、ＤＭＦ（７９０μＬ）および４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（１４６μＬ，０．４７４ｍｍｏｌ）を順に加えた。バイアルを密閉して、１１０℃の油浴中に４時間置いた。混合物を２−ｇ  ＳＣＸ−２カラム上に負荷し、メタノールで４回溶出して不純物を除去した。次いで、生成物をメタノール中２Ｍのアンモニアで溶出した。ろ液を蒸発させ、残留物を４０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのクロマトグラフィーに供し、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。得られた物質はまだ純粋ではなかったため、その物質をメタノール中に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む１５〜８０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。生成物を含む画分を、メタノールを用いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中で混合し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、（Ｒ）−３−（３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−７−（ピリダジン−４−イル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−２'−アミンを白色固体として得た。
【０５７２】
実施例２５６（方法ＡＡ３３）
【０５７３】
【化１０２】
0005579720.tif 000128
【０５７４】
工程１：
（Ｓ）−２'−ブロモ−７'−ヨード−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−２−アミン（０．２５０ｇ，０．５４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）溶液に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）（０．０７７ｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）、１−エチニルシクロブタノール（０．０７９ｇ，０．８２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ｉ）（３．７１μＬ，０．１０９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．６１３ｍＬ，４．３８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）を加え、混合物をろ過した。固体をＥｔＯＡｃ（１×５ｍＬ）で洗浄した。混合したろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルと混合し、固体混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（固体充填剤、０％〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、アルキニル化生成物を褐色固体として得た。
【０５７５】
工程２：
（Ｒ）−１−（（２−アミノ−２'−ブロモ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９'−キサンテン］−７'−イル）エチニル）シクロブタノール（０．２９０ｇ，０．６８２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５．５ｍＬ）溶液に、３−ピリジルボロン酸（０．０８４ｇ，０．６８２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｏ）（０．０６３ｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム一水和物結晶（０．２１７ｇ，２．０４６ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を加えた。次いで、得られた混合物を９０℃まで５時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２分間攪拌した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルと混合し、固体混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（固体充填剤、０％〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、図示した生成物を褐色固体として得た。
【０５７６】
実施例２５７（方法ＡＡ３４）
【０５７７】
【化１０３】
0005579720.tif 000129
【０５７８】
（Ｓ）−４−（２'−アミノ−７−（シクロプロピルエチニル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−３−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オールの合成
工程１：
（Ｒ）−２'−アミノ−３−ブロモ−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オール（２．２５９ｇ，６．４９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．７５０ｇ，０．６４９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（ｉ）（０．１２４ｇ，０．６４９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２６．０ｍＬ，６．４９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２６．０ｍＬ，６．４９ｍｍｏｌ）を混合した。ジイソプロピルアミン（１８．１９ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）、次いで２−メチルブタ−３−イン−２−オール（３．１７ｍＬ，３２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応チューブをアルゴンでフラッシュした。密閉して、８５℃で３時間加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１×１００ｍＬ，２×５０ｍＬ）で抽出した。（この生成物は部分的に水に可溶であり、ＥｔＯＡｃはその溶媒として適さないため、ＤＣＭを使用した）。混合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。得られた液体を２５−ｇ  ＳＣＸ−２カラム上に注ぎ、メタノールで溶出した。次いで、生成物をメタノール中２Ｍのアンモニアで溶出した。ろ液を蒸発させ、１２０−ｇ  Ｒｅｄｉ−ＳｅｐカラムでのクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０〜１００％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）混合物で溶出して、（Ｒ）−２'−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オールを黄褐色固体として得た。
【０５７９】
工程２：
（Ｓ）−２'−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−オール（４３７．２４ｍｇ，１．２４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４４６ｍｇ，１．３６９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６２２２μＬ）を２５ｍＬのフラスコに入れた。得られた混合物を１０分間攪拌し、次いで、バイアルを氷浴中に１０分間浸した。ノナフルオロブタンスルホニルフルオリド（２４１μＬ，１．３６９ｍｍｏｌ）１分間にわたり滴加した。混合物を３時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）および少量の鹹水で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出液を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、８０−ｇ  Ｒｅｄｉ−ＳｅｐカラムでのクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０〜６０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０：１０）混合物で溶出して、（Ｓ）−２'−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホナートを白色固体として得た。
【０５８０】
工程３：
（Ｓ）−２'−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−７−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホナート（１０６ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（ｉ）（３．１９ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）を０．５〜２ｍＬのバイアルに入れた。バイアルをＡｒ（ｇ）でフラッシュし、次いで、ＤＭＦ（６６９μＬ，０．１６７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（４６９μＬ，３．３５ｍｍｏｌ）およびエチニルシクロプロパン（７０．８μＬ，０．８３６ｍｍｏｌ）を順に加えて、黄色の溶液を得た。バイアルを密閉して、８０℃で一晩加熱した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出液を鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、４０−ｇ  Ｒｅｄｉ−ＳｅｐカラムでのクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０〜５０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）混合物で溶出し、ＤＣＭ／ヘキサンの蒸発後、（Ｓ）−４−（２'−アミノ−７−（シクロプロピルエチニル）−５'Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４'−オキサゾール］−３−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オールを黄褐色固体として得た。
実施例２５８（方法ＡＡ３６）
【化１０４】
0005579720.tif 000130
（Ｓ）−２’−（１Ｈ−イミダゾール２−イル）−７’−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンの合成
【０５８１】
工程１：（Ｒ）−２’−ブロモ−７’−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（１１７０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１７８０ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５５０ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭを含むＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（２２９ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波バイアル中にまとめた。ジオキサン（１４ｍＬ）を加え、Ａｒガスの気泡を通し、その後バイアルを密閉して９０℃まで加熱した。３日後、反応混合物を濃縮し、ＤＭＦ（〜１０ｍＬ）にあけた。焦げ茶色の溶液にＨ２Ｏを加えて沈殿を形成させた。溶液をろ過し、茶色の固体を得た。ろ液をＤＣＭで希釈し飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄した。沈殿をＤＣＭ（１ｍＬ）にあけ、３０秒間超音波で分解した。ヘキサンを加えて最少量の所望の産物を壊し、沈殿および溶液を前工程からの有機層と共にまとめて濃縮した。粗混合物をＨ２Ｏで希釈し、ろ過して粗産物を茶色の固体として得、これを最少量のＤＣＭにあけ、２０秒間超音波で分解し、ヘキサンで希釈し、ろ過し、ヘキサンで洗浄して（Ｓ）−２’−（ネオペンチルオキシ）−７’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンを茶色の固体として得た。
【０５８２】
工程２：ＢｕＯＨ（８６１μＬ）中の（Ｓ）−２’−（ネオペンチルオキシ）−７’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール４、９’−キサンテン］−２−アミン（５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）μＬ２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（０．１２９ｍｍｏｌ）、および水（２１５μＬ）中のＫＯＡｃ（３１．７ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）の溶液を密閉した管内でＡｒでパ−ジした。ＡｍＰｈｏｓ（１．５２５ｍｇ、２．１５３μｍｏｌ）を加え、反応液を１２０℃まで３０分、マイクロ波で加熱した。反応液を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈してＡｃｃｕ  ＢＯＮＤＩＩ  ＳＣＸカ−トリッジに加え、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で洗浄した後にＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ３（６ｍＬ）で溶出して粗産物を得た。これをＧｅｍｉｎｉＮＸｃ！８カラム（１５０＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの０％から７０％勾配を用いた、１０分以上の逆相分取ＨＰＬＣで精製して（Ｓ）−２’−（１Ｈ−イミダゾール２−イル）−７’−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンを得た。
【０５８３】
実施例２５９（方法ＡＡ３７）
【０５８４】
【化１０５】
0005579720.tif 000131
【０５８５】
工程１：トルエン（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロイソニコチン酸（１４．０ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）溶液に４−メトキシフェノール（６．１６ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３８．６ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で撹拌し、Ｎ２中に通した。その後銅（トリフルオロメタン）（０．９１９ｇ、１．７７６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（０．６ｍＬ）を加えた。混合物をその後１１５℃まで１７時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、元の量の１／１０になるまで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、水層を回収した。水層を濃縮ＨＣｌを用いて０℃で注意深くｐＨ＝４．０に調整した。その後ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を加え、混合物を室温で１５分撹拌した。茶色の沈殿（産物ではない）が認められた。混合物をろ過し、ろ液を回収して濃縮した。次いで、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を残留物に加えると薄茶色の沈殿が認められた。混合物をろ過し、固体を回収した。その後、固体をＤＣＭ（１０００ｍＬ）に溶解した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して産物を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８０、２８２（Ｍ＋１）。
【０５８６】
工程２：ＲＢＦに２−クロロ−５−（４−メトキシフェノキシ）イソニコチン酸（１．１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（５６ｇ）を加えた。得られた混合物をその後１５０℃まで１時間加熱した。その後混合物を氷と水を入れたビーカーに注意深くあけた。混合物をＮａＨＣＯ３（ｓ）を用いてｐＨ＝７に調整した。その後混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をまとめてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空中で乾燥させて産物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，陽イオン）ｍ／ｚ：２６２，２６４（Ｍ＋１）。
【０５８７】
工程３：１，４−ジオキサン（７．０ｍＬ）および水（２．３３３ｍＬ）中の３−クロロ−７−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（０．４１０ｇ、１．５６７ｍｍｏｌ）溶液に３−ピリジルボロン酸（０．２８９ｇ、２．３５０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．９９８ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、およびビス（ジｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィンジクロロパラジウムＩＩ（０．１１１ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１５分間、マイクロ波照射に供した。その後混合物にＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。混合物を次いで室温で５分間撹拌した。有機層を回収し、水層をＤＣＭ（１ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をまとめてＭｇＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。その後残留物にＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。黄色の沈殿が認められた。混合物をろ過し、黄色の固体を回収して真空中で乾燥させて産物を薄黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３０５（Ｍ＋１）。
【０５８８】
工程４：ＤＣＭ（６ｍＬ）中の７−メトキシ−３−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（３６３ｍｇ、１．１９３ｍｍｏｌ）溶液にＤＣＭ中の１．０Ｍ三臭化ホウ素（２．９８ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。その後混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で注意深くクエンチした。混合物をその後濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。黄色の沈殿が認められた。混合物をろ過し、黄色の固体を回収した。その後黄色の固体にＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をろ過し、黄色の固体を回収し、真空中で乾燥させて産物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋１）。
【０５８９】
工程５：マイクロ波バイアルに７−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（０．３１２ｇ、１．０７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（７．５ｍＬ）、炭酸セシウム（０．５２５ｇ、１．６１２ｍｍｏｌ）、およびネオペンチルヨージド（０．５１３ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をその後１３０℃で１５分間のマイクロ波の照射に供した。その後ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。混合物をその後室温で５分間撹拌した。黄色の沈殿が認められた。混合物を濾過し、黄色の固体を回収して真空中で乾燥させて産物を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋１）。
【０５９０】
工程６：ＴＨＦ（４ｍＬ）中の７−（ネオペンチルオキシ）−３−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（０．２３０ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）溶液に０℃でＴＨＦ中の３．０Ｍメチルマグネシウムクロリド溶液（０．４２５ｍＬ、１．２７６ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を室温で４時間撹拌した。その後飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌した。その後有機層を回収し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して産物を２４０ｍｇの薄茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７７（Ｍ＋１）。
【０５９１】
工程７：１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）中の５−メチル−７−（ネオペンチルオキシ）−３−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オール（０．２４０ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）溶液をピリジニウム４−トルエンスルホナ−ト（６．４１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物をその後６５℃まで６時間加熱した。その後飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を混合物に加え、混合物をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をまとめてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をその後ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶液中に溶解した。薄い茶色の沈殿が認められた。混合物をろ過し、薄茶色の固体をヘキサン（２ｘ５ｍＬ）で洗浄して次の工程で用いられる所望の産物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３５９（Ｍ＋１）。
【０５９２】
工程８：ＴＨＦ（４ｍＬ）中のヨウ素（０．１７８ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）溶液に−２０℃でシアン酸銀（０．２８７ｇ、１．９１７ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を−２０℃で１時間撹拌した。その後、５−メチレン−７−（ネオペンチルオキシ）−３−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン（０．２２９ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。その後混合物をＴＨＦ（７ｍＬ）と共にセライトを通してろ過した。その後０℃でろ液にアンモニア（０．９５８ｍＬ、１．９１７ｍｍｏｌ）（ｉ−ＰｒＯＨ中に２Ｍ）を滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その後飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１．０ｍＬ）を加え、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１５分撹拌した。有機層を回収してＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルと混合し、固体の混合物をＩＳＣＯ製品（固体充填剤、０％〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して図示される産物を茶色の固体として得た。産物をその後分取ＨＰＬＣ（０％〜１００％ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）で精製してＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ溶液中の所望の産物を得た。溶媒であるＭｅＣＮを除去し、飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）を加えた。混合物をその後ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をまとめてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空中で乾燥させて図示される産物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋１）。
【０５９３】
実施例２６０（方法ＡＡ３９）
【０５９４】
【化１０６】
0005579720.tif 000132
【０５９５】
工程１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２’−ブロモ−７’−ヨード５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（１．０７０ｇ、２．３４１ｍｍｏｌ）溶液に１−エチニルシクロブタノール（０．３３８ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１６ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３２９ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＡ（２．６２ｍＬ、１８．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をその後室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えて混合物をろ過した。固体をＥｔＯＡｃ（１ｘ５ｍＬ）で洗浄した。ろ液をまとめて濃縮した。残留物をシリカゲルと混合し、固形の混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（固形の充填剤、０％〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して産物を薄茶色の固体として得た。
【０５９６】
工程２：ＤＭＥ（７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．３３３ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（（２−アミノ−２’−ブロモ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−７’−イル）エチニル）シクロブタノール（８８３ｍｇ、２．０７６ｍｍｏｌ）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、５−ピリミジニルボロン酸（２８３ｍｇ、２．２８４ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．０８７ｍＬ、２．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をその後９０℃で５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌した。有機層を回収してＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をその後ＤＭＳＯ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に溶解した。溶液をその後分取ＨＰＬＣ（０％〜１００％ＭｅＣＮ  ０．１％ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ  ０．１％  ＮＨ４ＯＨ）で精製し、産物を薄黄色の固体として得た。
【０５９７】
工程３：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（（２−アミノ−２’−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−７’−イル）エチニル）シクロブタノール（０．１３４ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）溶液に水酸化パラジウム（２０ｍｇ）を加えた。得られた混合物をその後Ｈ２存在下、室温で一晩撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、ＭｅＯＨ（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。混合したろ液を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。溶液をその後分取ＨＰＬＣ（０％〜９０％ＭｅＣＮ  ０．１％ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製し、表題化合物を白色の固体として得た。
【０５９８】
実施例２６１（方法ＡＡ４０）
【０５９９】
【化１０７】
0005579720.tif 000133
（Ｓ）−２’−（ネオペンチルオキシ）−７’−（ピロリジン−１−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンの合成
【０６００】
バイアルを（Ｒ）−２’−ブロモ−７’−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（１００ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−
Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（０．１３２ｍｇ、２．８８μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．０９７ｍｇ、１．１９８μｍｏｌ）、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ）（０．９５９ｍＬ、０．９５９ｍｍｏｌ）、およびピロリジン（０．０５９ｍＬ、０．７１９ｍｍｏｌ）で満たした。バイアルを密閉して１００℃で一晩加熱した。さらにＰｄ２（ｄｂａ）３（１．０９７ｍｇ、１．１９８μｍｏｌ）、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（１．１３２ｍｇ、２．８８μｍｏｌ）、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ）（０．４８０ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０５９ｍＬ、０．７１９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃で２時間おいた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。有機抽出物をまとめて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。材料をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（２０〜９０％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）を用いて精製した。産物画分をＤＣＭおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液間で分画した。水層をＤＣＭで抽出し、その後有機層をまとめて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して（Ｓ）−２’−（ネオペンチルオキシ）−７’−（ピロリジン−１−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンを白色の固体として得た。
【０６０１】
実施例２６２（方法ＡＡ４１）
【０６０２】
【化１０８】
0005579720.tif 000134
（Ｓ）−３−（３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−７−（ピリミジン−５−イル）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミンの合成
【０６０３】
工程１：１０〜２０ｍＬのマイクロウェーブバイアルを（Ｓ）−３−ブロモ−７−ヨード５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミン（５０３ｍｇ、１．０９８ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（１４３ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２７ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）で満たした。Ａｒ（ｇ）中にバイアルを通し、その後ＴＨＦ（５４８９μＬ、１．０９８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム水溶液（１．５Ｍ）（１４６４μＬ、２．１９５ｍｍｏｌ）を順に加えた。バイアルを密閉し、１１０℃で２時間加熱した。混合物を水で希釈し、１０％ｉ−ＰｒＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機抽出物をまとめて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を１００ｇのＳＮＡＰカラムを用いたクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中に０〜１００％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合液によって溶出し、（Ｓ）−３−ブロモ−７−（ピリミジン−５−イル）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミンをオフホワイトの固体として得た。
【０６０４】
工程２：（Ｓ）−３−ブロモ−７−（ピリミジン−５−イル）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミン（９９ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．６１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（９６９μＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（９６９μＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）をまとめた。ジイソプロピルアミン（６７９μＬ、４．８５ｍｍｏｌ）とその後２−メチルブタ−３−イン−２−オール（１１８μＬ、１．２１１ｍｍｏｌ）を加え、反応管をアルゴン中に通した。管を密閉して１１０℃で２時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機抽出物をまとめて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を２５ｇ  ＳＮＡＰカラムを用いたクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）の０〜１００％混合液で溶出し、ＤＣＭ／ヘキサンを蒸発させた後に（Ｓ）−４−（２’−アミノ−７−（ピリミジン−５−イル）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−３−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オールを白色の固体として得た。
【０６０５】
工程３：バイアル中でＭｅＯＨ（１７０３μＬ、４２．１ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−４−（２’−アミノ−７−（ピリミジン−５−イル）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−３−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール（５８ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）溶液にメタンスルホン酸（９１μＬ、１．４０３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、７０℃の油浴中に３時間おいた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）中に注加し、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をまとめて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を２５ｇ  ＳＮＡＰカラムを用いたクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中に０〜７０％の９０：１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合液で溶出し、ＤＣＭ／ヘキサンを蒸発させた後に（Ｓ）−３−（３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−７−（ピリミジン−５−イル）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミンを白色の固体として得た。
【０６０６】
実施例２６３（方法ＡＡ４２）
【０６０７】
【化１０９】
0005579720.tif 000135
３−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−７−メトキシ−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミンの合成
【０６０８】
３−ブロモ−７−メトキシ−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミン（１０４１８６−１０−ピーク１）（５００ｍｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５２．６ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）をまとめた。ＤＭＦ（６９０３μＬ、１．３８１ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルブタ−１−イン（３４０ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（４８３７μＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン中を通し、密閉して９０℃で２時間加熱した。反応液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を入れた分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて水、その後塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して茶色の油状物をを得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ充填済みシリカゲルカラム（４０ｇ）、０．１％水酸化アンモニウムを含む塩化メチレン中の０〜１０％メタノール）で精製し、トリフェニルホスフィンを含有する所望の産物を得た。黄色の固体を２５ｍＬのエーテルに懸濁し、明白色の沈殿を形成させた。エーテルを捨て、固体を１０ｍＬのエーテルで洗浄した。減圧下で乾燥させ、３−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−７−メトキシ−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミンを白色の固体として得た。
【０６０９】
実施例２６４（方法ＡＡ４３）
【０６１０】
【化１１０】
0005579720.tif 000136
（Ｓ）−２’−（シクロプロピルエチニル）−７’−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール４，９’−キサンテン］−２−アミンの合成
【０６１１】
工程１：バイアルを（Ｒ）−２−アミノ−２’−ブロモ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール４，９’−キサンテン］−７’−オール（１．００ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアセチレン（０．７３２ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１１０ｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルアミン（１４．４０ｍＬ）で満たした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３３３ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをアルゴン中に通し、反応液を５０℃まで加熱して一晩撹拌した。混合液を酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過した。溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇ、０〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いた勾配溶出）を用いて精製して（Ｓ）−２−アミノ−２’−（シクロプロピルエチニル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール４，９’−キサンテン］−７’−オールを黄褐色の固体として得た。
【０６１２】
工程２：２〜５ｍＬのマイクロ波バイアルを（Ｓ）−２−アミノ−２’−（シクロプロピルエチニル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール４，９’−キサンテン］−７’−オール（０．２５０ｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９８０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３．０１ｍＬ）で満たした。混合物を５分間、しっかりと撹拌し、その後１−ヨード２−メトキシ−２−メチルプロパン（０．３０３ｍＬ、２．２５７ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて加えた。バイアルを密閉し、反応液に１１０℃で２時間マイクロ波を当てた。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈して二層に分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物をまとめて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を１２ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムを用いて精製し、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して（Ｓ）−２’−（シクロプロピルエチニル）−７’−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール４，９’−キサンテン］−２−アミンをオフホワイト色の固体として得た。
【０６１３】
実施例２６５（方法ＡＡ４４）
【０６１４】
【化１１１】
0005579720.tif 000137
【０６１５】
工程１：１００ｍＬのＲＢＦバイアルをジオキサン（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−２’−ブロモ−７’−ヨード５Ｈ−スピロ［オキサゾール４，９’−キサンテン］−２−アミン（３．３７ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）、水（１５ｍＬ）、フェニルボロン酸（０．９６５ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１０６ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム（３．１７ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）で満たした。反応液を油浴中、１００℃まで８時間加熱した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、濃縮して（Ｒ）−２’−ブロモ−７’−フェニル−５Ｈ−スピロ［オキサゾール４，９’−キサンテン］−２−アミンを得た。
【０６１６】
工程２：０．５〜２ｍＬマイクロウェーブバイアルを（Ｒ）−２’−ブロモ−７’−フェニル−５Ｈ−スピロ［オキサゾール４，９’−キサンテン］−２−アミン（０．１０００ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、Ｍｏ（ＣＯ）６（０．０６５ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、アセトキシ（２−（ジｏ−トリルホスフィノ）ベンジル）パラジウム（０．０１２ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０２６ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、シクロプロパンアミン（０．０２６ｍＬ、０．３６８ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（０．５４１ｍＬ、６．１４ｍｍｏｌ）で満たして密閉し、１７０℃まで３０分加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗産物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、２〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２と次いで１０〜２０％ＭｅＯＨ（２ＭＮＨ３）−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。産物を再度、逆相分取ＨＰＬＣで精製した：１５〜６０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）−水（０．１％ＴＦＡ）、２６分。まとめた画分を固体のＮａ２ＣＯ３で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。図示した産物を白色の固体として得た。
【０６１７】
実施例２６６（方法ＡＡ４５）
【化１１２】
0005579720.tif 000138
（Ｓ）−２−（２−アミノ−２’−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール４，９’−キサンテン］−７’−イル）プロパン−２−オールの合成
【０６１８】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−アミノ−７’−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール４，９’−キサンテン］−２’−カルボン酸塩（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）溶液に臭化メチルマグネシウム（アルドリッチ、０．７６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、冷浴を除去した。１時間後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、１０分で２〜１０％、その後１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。産物を白色の固体として得た。ＭＳ：３９７（Ｍ＋１）。
【０６１９】
実施例２６７（方法ＡＡ４６）
【０６２０】
【化１１３】
0005579720.tif 000139
【０６２１】
工程１：２’−ブロモ−７’−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール４，９’−キサンテン］−２−アミン（１．００ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（アルドリッチ、０．６３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（アルドリッチ、０．０１５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳによる産物が認められた。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｍｇ）を加え、反応を一晩続けた。ＬＣによる、さらなる変換の改善は認められなかった。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３、水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、０〜１０％、その後１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製した。Ｂｏｃ保護された２’−ブロモ−７’−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール４，９’−キサンテン］−２−アミンを白色の固体として得た。ＭＳ：５１７、５１９、４６２（Ｍ＋１）。上記産物の混合物（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１１５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ｄｃｐｐＨＢＦ４（０．４１ｍｇ、０．６８μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１２ｍｇ、０．５４μｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合物に一酸化炭素で圧をかけ、ＣＯガス（４０ｐｓｉ）で２回パ−ジし、その後１００℃（５０ｐｓｉ）で一晩加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで三回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗産物を分取ＴＬＣを用いて精製した：８％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２。産物を白色の固体として得た。ＭＳ：３９７（Ｍ＋１）。
【０６２２】
工程２：２−アミノ−７’−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール４，９’−キサンテン］−２’−カルボン酸塩メチル（３３ｍｇ、８３μｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（アルドリッチ、７ｍｇ、１６６μｍｏｌ）の混合物にＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（３：２：１、１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５時間、その後４０℃で２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を１ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）で中和した。エ−テルを混合物に加え、室温で１０分撹拌した。固体をろ過し、エーテルで洗浄し、真空オ−ブン中で乾燥させた。産物を白色の固体として得た。ＭＳ：３８３（Ｍ＋１）。
【０６２３】
工程３：２−アミノ−７’−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール４，９’−キサンテン］−２’−カルボン酸（１７ｍｇ、４４μｍｏｌ）、ＥＤＣ（アルドリッチ、１３ｍｇ、６７μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（ＡｎａＳｐｅｃ、３ｍｇ、２２μｍｏｌ）、ＴＥＡ（アルドリッチ、３７μＬ、２６７μｍｏｌ）、ジメチルアミン、ＨＣｌ（ＡｌｆａＡｅｓａｒ、３３ｍｇ、４００μｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗産物をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ、０〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製した。図示した産物を無色の薄膜として得た。ＭＳ：４１０（Ｍ＋１）。
【０６２４】
実施例２６８（方法ＡＡ４７）
【０６２５】
【化１１４】
0005579720.tif 000140
１−（（Ｓ）−２−アミノ−２’−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール４，９’−キサンテン］−７’−イルオキシ）−２−メチルブタン−２−オールの合成
【０６２６】
工程１：３５０ｍＬの圧力容器を（Ｒ）−２−アミノ−２’−ブロモ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール４，９’−キサンテン］−７’−オール（４．００ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（３．５４ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３３１ｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５７．６ｍＬ）、および炭酸カリウム（２．０Ｍ水溶液）（２８．８ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）で満たした。容器を密閉し、１００℃で加熱し、２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて塩水（エマルション）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてろ過した。ろ液を蒸発させ、黄色の固体を得た。この固体を最少量のＤＣＭに溶解し、超音波で５分間分解した。固体をろ過し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭを用いたろ過と洗浄によって（Ｓ）−２−アミノ−７’−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール４，９’−キサンテン］−２’−オールを薄黄色の固体として得た。
【０６２７】
工程２：バイアルを（Ｓ）−２−アミノ−７’−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール４，９’−キサンテン］−２’−オール（．３００ｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４２５ｇ、１．３０３ｍｍｏｌ）で満たした。バイアルにＤＭＦ（３．４７ｍＬ）を加えて超音波で３０秒間分解し、混合物をしっかりと２０分間撹拌し、この時点で、白色の固体がまだいくらか残っていた。バイアルを１０分間氷浴中で冷却し、その後１−クロロアセトン（０．０８３ｍＬ、１．０４２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応液を週末中ずっと、水浴を室温に暖めながら撹拌した。反応液を再び０℃に冷却し、１−クロロアセトン（０．０８３ｍＬ、１．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間撹拌した後、０．５当量の炭酸セシウムおよびクロロアセトンを反応が完全に終わるまで１時間間隔で加えた。混合物を水およびＥｔＯＡｃ間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機抽出物をまとめて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。材料をカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇ、０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いた勾配溶出）を用いて精製し、（Ｓ）−１−（２−アミノ−２’−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール４，９’−キサンテン］−７’−イルオキシ）プロパン−２−オンを白色の固体として得た。残りの画分をまとめて濃縮し、純粋でない材料をオフホワイト色の固体として得た。
【０６２８】
工程３：（Ｓ）−１−（２−アミノ−２’−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール４，９’−キサンテン］−７’−イルオキシ）プロパン−２−オン（．０５０ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２４６ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、ＴＨＦ中の１．０Ｍエチルマグネシウムブロミド溶液（０．３７４ｍＬ、０．３７４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間撹拌した。さらに、再度ＴＨＦ中の１．０Ｍエチルマグネシウムブロミド溶液（０．３７４ｍＬ、０．３７４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をまとめて硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。材料をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（２５〜９０％ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）を用いて精製した。産物画分をＤＣＭおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液間で分配した。水層をＤＣＭで抽出し、有機層をまとめて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、１−（（Ｓ）−２−アミノ−２’−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール４、９’−キサンテン］−７’−イルオキシ）−２−メチルブタン−２−オールを白色の固体として得た。
【０６２９】
実施例２６９（方法ＡＡ４８）
【０６３０】
【化１１５】
0005579720.tif 000141
【０６３１】
工程１：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２’−ブロモ−７’−ヨード５Ｈ−スピロ［オキサゾール４，９’−キサンテン］−２−アミン（０．９７８ｇ、２．１４０ｍｍｏｌ）溶液に（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）塩化物（１７．１２ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２４ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をその後８５℃で一晩加熱した。飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、有機層を回収し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルに混合し、固形の混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（固形の充填剤、２Ｍメタノール／ＤＣＭ中の０％〜１００％アンモニア）を用いて精製して産物を茶色の固体として得た。
【０６３２】
工程２：１，２−ジメトキシエタン（７ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノ−２’−ブロモ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−７’−イル）アセテート（０．５０５ｇ、１．１３４ｍｍｏｌ）溶液に５−ピリミジニルボロン酸（０．１５５ｇ、１．２４７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム一水和物（０．１４２ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０５ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（１．４ｍＬ）を加えた。得られた混合物をその後９０℃で１０時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、有機層を回収してＭｇＳＯ４上で乾燥させ，濃縮した。残留物ををその後ＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の溶液に溶解した。その溶液混合物をその後分取ＨＰＬＣ（０％〜９０％ＭｅＣＮ  ０．１％ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製して産物を薄黄色の固体として得た。
【０６３３】
工程３：ＤＣＭ（０．５ｍＬ）を用いた３０％ＴＦＡ中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノ−２’−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール４，９’−キサンテン］−７’−イル）アセテート（１４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）溶液を室温で１時間撹拌した。ｐＨを７に調整するために飽和ＮａＨＣＯ３溶液を０℃でゆっくりと混合物に加えた。その後溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）、およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）の溶液に溶解した。溶液混合物をその後分取ＨＰＬＣ（０％〜１００％ＭｅＣＮ  ０．１％ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＮＨ４ＯＨ）で精製して図示した産物を白色の固体として得た。
【０６３４】
実施例２７０（方法ＡＡ４９）
【０６３５】
【化１１６】
0005579720.tif 000142
【０６３６】
（Ｒ）−２’−ブロモ−７’−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール４，９’−キサンテン］−２−アミン（０．０５００ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）、および１０％活性炭上パラジウム（０．０１３ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物を１気圧のＨ２ガス存在下で一晩撹拌した。触媒をセライトを通してろ過し、ろ液を真空中で濃縮して（Ｓ）−２’−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール４，９’−キサンテン］−２−アミンを白色の固体として得た。
【０６３７】
実施例２７１（方法ＡＡ５０）
【０６３８】
【化１１７】
0005579720.tif 000143
（Ｓ）−１−（２−アミノ−２’−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール４，９’−キサンテン］−７’−イル）−４−ヒドロキシブタン−１−オンの合成
【０６３９】
工程１：２５０ｍＬのＲＢフラスコを（Ｒ）−２’−ブロモ−７’−ヨード５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（４．０６ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（１．４１９ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０２６ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）で満たした。ＤＭＥ（６３．４ｍＬ）および炭酸ナトリウム（１３．３２ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）（２Ｍ溶液）を加え、混合物を７０℃で１５時間加熱した。混合物を水および酢酸エチルで希釈し、ろ過し、有機層を分離して濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に９０／１０／１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの０〜５０％勾配）で精製して（Ｓ）−２’−ブロモ−７’−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンオフホワイト色の固体として得た。
【０６４０】
工程２：２〜５ｍＬのマイクロ波バイアルを（Ｓ）−２’−ブロモ−７’−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（９６ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１５０ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）、２−（４，５−ジヒドロフラン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９２ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）およびＡｍＰｈｏｓ（１６．６５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）で満たした。１，４−ジオキサン（１１７６μＬ）および水（３９２μＬ）を加えてバイアルを密閉し、１００℃で１時間、マイクロ波反応器中で加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過し、２ｇのシリカゲルを用いて濃縮した。１２ｇ  ｒｅｄｉＳｅｐカラムおよびＤＣＭ中のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）の５〜５０％勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーでの精製によって（Ｓ）−１−（２−アミノ−２’−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−７’−イル）−４−ヒドロキシブタン−１−オンをオフホワイトの固体として得た。
【０６４１】
実施例２７２（方法ＡＡ５１）
【０６４２】
【化１１８】
0005579720.tif 000144
７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミンの合成
【０６４３】
工程１：１００ｍＬ  ＤＣＭ中の２’−アミノ−７−ブロモ−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−３−オール（１５．００ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）溶液をＤＢＵ（９．６８ｍＬ、６４．２ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌した。３−ブロモ−２−メチルプロペン（５．４４ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を２００ｍＬの０．５Ｎクエン酸でクエンチし、有機物を除去するために濃縮した。得られた固体をろ過し、１：１水／アセトンで洗浄し、乾燥させた。固体をカラムクロマトグラフィーで精製して７−ブロモ−３−（２−メチルアリルオキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを得た。
【０６４４】
工程２：１００ｍＬＭｅＯＨ中の７−ブロモ−３−（２−メチルアリルオキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（４．５０ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮＩＳ（５．８５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を１：１水／塩水にあけてエーテルおよび次いでＤＣＭで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる粗残留物の精製により、７−ブロモ−３−（３−ヨード２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンを黄色の固体として得た。
【０６４５】
工程３：１００ｍＬ  ＴＨＦ中の７−ブロモ−３−（３−ヨード２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（４．１０ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）溶液を−４０℃まで冷却し、メチルマグネシウムクロリド（５．４２ｍＬ、１６．２７ｍｍｏｌ）で処理した。２時間撹拌した後、反応混合物を室温まで温め、スーパーヒドリド（４０．７ｍＬ、４０．７ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２時間撹拌した後、反応混合物を０°Ｃまで冷却し、ＭｅＯＨでクエンチした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液中に注加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を水および塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して７−ブロモ−３−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オールを得た。
【０６４６】
工程４：５０ｍＬ  ＴＨＦ中の７−ブロモ−３−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（１．７８０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）溶液をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（０．１１３ｍＬ、０．４５１ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃まで１時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、下記の混合物を加えた。
【０６４７】
５０ｍＬ  ＴＨＦ中のヨウ素（１．２６０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）分離溶液を調製して−４０℃まで冷却した。シアン酸銀（１．６９２ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。上記の溶液をその後カニュ−レを用いて加え、反応混合物をさらに１時間撹拌した後、ＩＰＡ中の２Ｎアンモニア（１３．５４ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、室温で１時間撹拌した。有機物を分離し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーを用いた粗材料の精製によって７−ブロモ−３−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミンを得た。
【０６４８】
工程５：および２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（０．１５６ｇ、１．１０５ｍｍｏｌ）、テトラキスパラジウム（０．０４３ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２５５ｇ、１．８４２ｍｍｏｌ）、および７−ブロモ−３−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミン（０．１６０ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）で満たしバイアルを３ｍＬのＴＨＦおよび０．５ｍＬの水に溶解し、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。有機物を濃縮し、その後直接カラムクロマトグラフィーを用いて精製して７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミンを得た。
【０６４９】
実施例２７３（方法ＡＡ５２）
【０６５０】
【化１１９】
0005579720.tif 000145
（Ｒ）−２−アミノ−７’−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール４、９’−キサンテン］−２’−カルボニトリルの合成
【０６５１】
（Ｓ）−２’−ブロモ−７’−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（２５０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（２６８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１９９７μＬ）にあけ、マイクロ波で２００℃に加熱した。反応液を室温まで冷却し、ろ過し、ＧｅｍｉｎｉＮＸｃ！８カラム（１５０ｘ３０ｍｍ、５ｕｍ）、０．１％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの０％から７０％勾配、１０分、を用いた逆相分取ＨＰＬＣで精製して産物を得た。溶媒を蒸発させて除去し、産物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＤＣＭにあけてＤＣＭで抽出した。有機相をまとめてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して（Ｒ）−２−アミノ−７’−（ネオペンチルオキシ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２’−カルボニトリルを得た。
【０６５２】
実施例２７４（方法ＡＡ５４）
【０６５３】
【化１２０】
0005579720.tif 000146
（Ｓ）−１’−ブロモ−２’−（ネオペンチルオキシ）−７’−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンの合成
【０６５４】
工程１：７５ｍＬの圧力容器を出発材料（３．２５ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（２．８８ｇ、２３．４０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０８１ｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４６．８ｍＬ）、および炭酸カリウム（２３．４０ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）（２．０Ｍ水溶液）で満たした。容器を密閉し、油浴中で５時間１００°Ｃにおいた。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。混合物をまとめて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてろ過した。ろ液を蒸発させて黄色の固体を得た。この固体をＤＣＭ（８０ｍＬ）中に溶解し、超音波で５分間分解した。固体をろ過し、ＤＣＭ（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、その後ろ紙上で風乾した。ろ液を蒸発させ、再度ＤＣＭ（８０ｍＬ）中に溶解した。混合物を超音波で１０分間分解し、その後ろ過し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄した。この固体を風乾させ、最初の固体とまとめて（Ｓ）−２−アミノ−７’−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２’−オールを得た。
【０６５５】
工程２：５０ｍＬのＲＢＦを（Ｓ）−２−アミノ−７’−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２’−オール（１．４２６ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２０．６５ｍＬ）で満たした。混合物を３０分間撹拌し、超音波で２分間分解したが、まだ溶液は透明にはならなかった。さらにＴＦＡ（５ｍＬ）を加えて有機混合物とした。フラスコを氷浴中で１５分間冷却した。ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．７３５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２時間撹拌した後、混合物をメタノールで希釈し、真空中で蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、１０ｇのＳＣＸ−２カラムに供した。カラムをメタノールで溶出して不純物を除去し、その後メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出して産物を得た。ろ液を蒸発させ、残留物を１００ｇのＳＮＡＰカラムおよびＤＣＭ中に０〜１００％の９０：１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合液を用いたクロマトグラフィーで精製した。産物は２つのピ−クを表し、これらをまとめて（Ｓ）−２−アミノ−１’−ブロモ−７’−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２’−オールのオフホワイト色の粉末として得た。ＮＭＲは産物のものと一致した。
【０６５６】
工程３：バイアルを（Ｓ）−２−アミノ−１’−ブロモ−７’−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２’−オール（１６３ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７５ｍｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）で満たした。混合物を１０分間撹拌し、その後１−ヨード−２，２−ジメチルプロパン（１０２μＬ、０．７６８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉しＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器中１１０℃で２時間加熱した。この時点でのＬＣＭＳは出発材料を示さず、主に所望の産物が認められた。混合物を水およびＥｔＯＡｃ間で分配した。形成されていたエマルションを消すために塩水を加え、これは部分的に成功した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、有機抽出物をまとめて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を５０ｇ  ＳＮＡＰカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中の０〜７０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの９０：１０：１混合液で溶出して（Ｓ）−１’−ブロモ−２’−（ネオペンチルオキシ）−７’−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンをＤＣＭ／ヘキサンを蒸発させた後にオフホワイト色の固体として得た。
【０６５７】
実施例２７５（方法ＡＡ５５）
【０６５８】
【化１２１】
0005579720.tif 000147
（Ｓ）−２−アミノ−２’−（ネオペンチルオキシ）−７’−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−１’−カルボニトリルの合成
【０６５９】
バイアルを（Ｓ）−１’−ブロモ−２’−（ネオペンチルオキシ）−７’−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（６８．１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、ジシアノ亜鉛（８１ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１．８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（６８９μＬ）で満たした。バイアルを密閉し、１２０°Ｃの油浴中に１２時間おいた。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機抽出物をまとめて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を２５ｇのＳＮＡＰカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨの９０：１０：１混合液で溶出した。得られた約４０ｍｇの白色の粉末はＨＰＬＣによっては純粋でなかった。固体をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ中に１０４４８７−６−２とまとめ、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製した。産物を含む画分を飽和重炭酸ナトリウム水溶液にメタノールと共にまとめ、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機抽出物をまとめて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて（Ｓ）−２−アミノ−２’−（ネオペンチルオキシ）−７’−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−１’−カルボニトリルをＤＣＭ／ヘキサンを蒸発させた後にオフホワイト色の粉末として得た。
【０６６０】
実施例２７６（方法ＡＡ５６）
【０６６１】
【化１２２】
0005579720.tif 000148
【０６６２】
工程１：再密閉可能なチュ−ブを１−クロロ−８−（ピリジン−３−イル）−１０Ｈ−クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−１０−オン（０．５００ｇ、１．６２０ｍｍｏｌ）および酢酸（１２．５ｍＬ）で満たした。アンモニウム酢酸塩（１．２４８ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）を加え、この系をアルゴンを用いてパ−ジし、チュ−ブを密閉した。混合物を６５°Ｃで２０時間撹拌した。反応混合物をろ過し、水で洗浄した。ろ過ケ−キをヘプタンから濃縮して８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−１、１０（２Ｈ）−ジオンをオフホワイトの固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．計算値Ｃ１７Ｈ１０Ｎ２Ｏ３：２９０．０７。
【０６６３】
工程２：ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の８−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−１，１０（２Ｈ）−ジオン（０．１００ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）溶液を０°Ｃまで冷却し、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中に３．０Ｍ）（０．３４５ｍＬ、１．０３４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機相をまとめて塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して黄褐色の固体を得た。この材料を１，２−ジクロロエタン（３．００ｍＬ）に溶解し、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナ−ト（８．６６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間加熱還流して黄褐色の懸濁液を得た。この混合物をろ過し、固体を１，２ジクロロエタンで洗浄し、乾燥させて１０−メチレン−８−（ピリジン−３−イル）−２、１０−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［３、２−ｃ］ピリジン−１−オンを褐色の固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝２８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．計算値Ｃ１８Ｈ１２Ｎ２Ｏ２：２８８．１。
【０６６４】
工程３：再密閉可能なチュ−ブを（１Ｒ，２Ｒ）−ジアミノメチルシクロヘキサン（９．７７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８．７２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、１０−メチレン−８−（ピリジン−３−イル）−２,１０−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−１−オン（０．０６６ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、４−ヨードトルエン（０．０５５ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０６３ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）で満たした。この系をアルゴンを用いてパ−ジし、チュ−ブを密閉した。混合物をＩｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＢｉｏｔａｇｅＡＢ、Ｉｎｃ．、ウプサラ、スウェ−デン）中、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物ジクロロメタンで希釈し、セライトパッドを用いてろ過した。ろ液を濃縮し、ジクロロメタンおよび水間で分配した。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をまとめて塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して１０−メチレン−８−（ピリジン−３−イル）−２−ｐ−トリル−２、１０−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−１−オンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝３７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．計算値Ｃ２５Ｈ１８Ｎ２Ｏ２：３７８．４。
【０６６５】
工程４：ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のヨウ素（０．０６１ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）溶液を−２５℃まで冷却し、シアン酸銀（０．１０２ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−２５℃で３０分間撹拌し、その後−２５℃でＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の１０−メチレン−８−（ピリジン−３−イル）−２−ｐ−トリル−２、１０−ジヒドロ−１Ｈ−クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−１−オン（０．０８６ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）溶液をカニュ−レを用いて加えた。混合物を−２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を−４０℃まで冷却し、２−プロパノール（０．５６８ｍＬ、１．１３６ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍアンモニアを滴加した。反応混合物を一晩かけて室温まで戻した。反応混合物をセライトを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を酢酸エチルおよび飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液間で分配した。水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機相をまとめて塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して黄色の固体を得た。この材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇカラム、５０〜１００％（（９０：１０：１、ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）−ジクロロメタンを用いた勾配溶出）を用いて精製して２’−アミノ−８−（ピリジン−３−イル）−２−ｐ−トリル−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［３，２−ｃ］ピリジン−１０，４’−オキサゾール］−１（２Ｈ）−オンを得た。ＭＳｍ／ｚ＝４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．計算値Ｃ２６Ｈ２０Ｎ４Ｏ３：４３６．２。
【０６６６】
実施例２７７（方法ＡＡ５７）
【０６６７】
【化１２３】
0005579720.tif 000149
（Ｓ）−２’−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７’−（３−メチルイソオキサゾール５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンの合成
【０６６８】
再密閉可能なチュ−ブを（Ｓ）−２’−ブロモ−７’−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（３００ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）、３−メチル−５−（トリブチルスタンニル）イソオキサゾール（７８６ｍｇ、２．１１１ｍｍｏｌ）、ａｍｐｈｏｓ（１８．６８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）およびアルゴンを用いてパ−ジした乾燥ジオキサン（３ｍＬ）で満たした。チュ−ブをアルゴンを用いてパ−ジし、密閉し、マイクロ波を用いて１００℃で１時間加熱した。溶液を濃縮した。粗産物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  １２ｇカラム）とＤＣＭ中の１０〜５０％９０／１０／１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニアを用いて精製して（Ｓ）−２’−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７’−（３−メチルイソオキサゾール５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンを白色の固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．計算値Ｃ２４Ｈ１７ＦＮ４Ｏ３：４２８．４２。
【０６６９】
実施例２７８（方法ＡＡ６０）
【０６７０】
【化１２４】
0005579720.tif 000150
（Ｓ,Ｅ）−メチル３−（２−アミノ−２’−ブロモ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−７’−イル）アクリレ−トの合成
【０６７１】
マイクロ波バイアル中の（Ｒ）−２’−ブロモ−７’−ヨード５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（３．００ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）、メチルアクリレ−ト（０．６２１ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）、ホスフィン、トリ−ｏ−トリル（０．４００ｇ、１．３１３ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．２９５ｇ、１．３１３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１２ｍＬ）中の９９．５％トリエチルアミン（１．８２６ｍＬ、１３．１３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンを用いて５分間パ−ジし、栓をし、マイクロ波を用いて１２０℃で４０分間加熱した。反応混合物ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。産物をＩＳＣＯおよびヘキサン中の０〜７０％ＥｔＯＡｃを用いて精製して（Ｓ，Ｅ）−メチル３−（２−アミノ−２’−ブロモ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−７’−イル）アクリレ−トを得た。ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）ｍ／ｚ：４１６．９（Ｍ＋１）。
【０６７２】
実施例２７９（方法ＡＡ６２）
【０６７３】
【化１２５】
0005579720.tif 000151
【０６７４】
工程１：ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の（Ｒ）−２’−ブロモ−７’−ヨード５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（１．５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）溶液に（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）塩化物（２１．００ｍＬ、１０．５０ｍｍｏｌ）（ジエチルエーテル中に０．５Ｍ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１９０ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をその後一晩８５〜９０℃まで加熱した。その後混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を加えた。混合物をその後ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をまとめてＭｇＳＯ４上で乾燥させ濃縮した。残留物ををその後ＤＣＭ中に溶解した。溶液混合物をその後ＩＳＣＯ製品を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（固形の充填剤、０％〜３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して産物を薄茶色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４４．９、４４６．９（Ｍ＋１）。
【０６７５】
工程２：１,２−ジメトキシエタン（７ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノ−２’−ブロモ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−７’−イル）アセテート（０．６６３ｇ、１．４８９ｍｍｏｌ）溶液に３−ピリジンボロン酸（０．２２０ｇ、１．７８７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３８ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、炭酸二ナトリウム（０．０６２ｍＬ、１．４８９ｍｍｏｌ）、および水（２．３３３ｍＬ）を加えた。得られた混合物をその後８５〜９０℃まで５時間加熱した。その後混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）を加えて混合物を室温で５分間撹拌した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をその後ＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の溶液に溶解した。溶液混合物をその後分取ＨＰＬＣ（０％〜１００％ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）によって精製して所望の産物を０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ溶液中に得た。溶液混合物を飽和ＮａＨＣＯ３を用いて中和した。溶媒であるＭｅＣＮを除去して飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をまとめてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、真空中で乾燥させて産物を白色の固体およびオレンジ色の固体の両方として得た（＜９５％純度）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４４４（Ｍ＋１）。
【０６７６】
工程３：ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノ−２’−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−７’−イル）アセテート（９５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）溶液に−７８℃においてジエチルエ−テル中の１．６Ｍメチルリチウム溶液（０．６６９ｍＬ、１．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をその後−７８℃で２時間撹拌した。その後混合物を飽和塩化アンモニウム（１ｍＬ）でクエンチした。その後飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。混合物をその後ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をまとめてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物をその後ＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の溶液中に溶解した。溶液混合物をその後分取ＨＰＬＣ（０％〜１００％ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）によって精製してＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ溶液中のＲ）−１−（２−アミノ−２’−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−７’−イル）−２−メチルプロパン−２−オールおよび（Ｒ）−１−（２−アミノ−２’−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−７’−イル）プロパン−２−オンの２種類の産物を得た。溶液をその後飽和ＮａＨＣＯ３を用いて中和した。その後溶媒を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加えた。混合物をその後室温で１５分間撹拌した。有機層を回収し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、および真空中で乾燥させて図示した産物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４０２（Ｍ＋１）。
【０６７７】
実施例２８０（方法ＡＡ６３）
【０６７８】
【化１２６】
0005579720.tif 000152
【０６７９】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中で３０％ＴＦＡ中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−アミノ−２’−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−７’−イル）アセテート（１４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。その後飽和ＮａＨＣＯ３溶液を混合物に０℃でゆっくりとｐＨ＝７．０になるまで加えた。その後溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）、およびＤＭＦ（０．３ｍＬ）の溶液に溶解した。溶液混合物をその後分取ＨＰＬＣ（０％〜１００％  ＭｅＣＮ  ０．１％ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製して酸付加物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋１）。
【０６８０】
実施例２８１（方法ＡＡ６４）
【０６８１】
【化１２７】
0005579720.tif 000153
【０６８２】
工程１：オーバーヘッドスターラーを備えた３Ｌの三つ口フラスコを、６−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１０５ｇ、７４５ｍｍｏｌ）および１ＬのＴＨＦで満たした。混合物を０℃まで冷却し、６ＮのＮａＯＨ（３７３ｍＬ、２２３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に滴下漏斗を用いて３０分かけて３０％過酸化水素（１２６ｍＬ、４０９８ｍｍｏｌ）を滴加した。０℃で２時間撹拌した後、混合物を氷浴からのぞき、室温に３０分間維持した。反応液を６ＮのＨＣｌ（約３００ｍＬ）を用いてｐＨ７に酸性化し、５００ｍＬのエーテルで希釈した。水層をエーテル（２ｘ１Ｌ）で抽出し、有機層をまとめて水（１．５Ｌ）と次いで塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過および濃縮によって白色の固体を得た。これを高真空中で一晩乾燥させ、６−フルオロピリジン−３−オールを得た。
【０６８３】
工程２：ＤＭＦ（２６５ｍＬ、６６３ｍｍｏｌ）中の６−フルオロピリジン−３−オール（７５ｇ、６６３ｍｍｏｌ）溶液に炭酸カリウム（５９．７ｇ、９９５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１０８ｇ、７６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを１００℃で３時間加熱した。反応液を水（１０００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（１０００ｍＬ）を入れた分液漏斗に注加した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（４ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて水次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過しおよび真空中で濃縮して黄色の油状物を得た。この油状物を５００ｍＬのＤＣＭで希釈し、濃縮して多量のオフホワイト色の沈殿を含む黄色の油を得た。混合物をろ過し、得られた固体をＤＣＭでよく洗浄した。ろ液を濃縮して黄色の油およびオフホワイト色の固体からなる混合物を得た。固体をろ過し、ＤＣＭで洗浄した。この過程を再度繰り返し、その後ろ液を濃縮して黄色の油を得た。この油状物を１００ｍＬのエーテルに溶解し、シリカゲルのプラグに１０：１ヘキサン：エ−テルを用いて通して２−フルオロ−５−メトキシピリジンを黄色の油状物として得た。
【０６８４】
工程３：ＴＨＦ（１１０１ｍＬ、３８５ｍｍｏｌ）中のＤＩＰＡ（５４．０ｍＬ、３８５ｍｍｏｌ）溶液に−６０°Ｃでヘキサン（１５４ｍＬ、３８５ｍｍｏｌ）中の２．５ＭＢｕＬｉを５分以上かけて、内部温度を−６０℃より低く維持しながら加えた。−６５℃で４５分間撹拌した後、２００ｍＬのＴＨＦ中の２−フルオロ−５−メトキシピリジン（４９ｇ、３８５ｍｍｏｌ）溶液を２分間かけて、内部温度を＜−６５℃に維持しながら加えた。反応液を−７０℃で１．５時間撹拌し、その後反応液を１２００ｇの破砕したドライアイスを入れた３Ｌフラスコに注加した。反応液を０℃まで戻し、その後１０００ｍＬの水に注加した。有機物を減圧下で除去し、水層を１１００ｍＬの２ＮＨＣｌを用いて酸性化した。得られた粘性のある白いスラリーを１時間撹拌し、その後ろ過して２−フルオロ−５−メトキシニコチン酸を白色の固体として得た。
【０６８５】
工程４：ＤＭＦ（３５１ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）中の水酸化ナトリウム（６０％分散）（２１．７４ｇ、５４３ｍｍｏｌ）のスラリ−に０℃で４−ブロモフェノール（６０．７ｇ、３５１ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。０℃で２分間撹拌し、その後氷浴を除き、さらに５分間室温で撹拌した。１０分間かけて２−フルオロ−５−メトキシニコチン酸（３０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られたスラリーを１４０℃に加熱した。室温まで冷却した後、混合物を１ｋｇの氷に注加し、酢酸（５０．２ｍＬ、８７７ｍｍｏｌ）と次いで７５ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。非常に細かい白色の沈殿を含む赤いスラリーが得られるまでしっかりと１時間撹拌した。スラリーをろ過して２−（４−ブロモフェノキシ）−５−メトキシニコチン酸を得た。
【０６８６】
工程５：ーポリリン酸（１１５％Ｈ３ＰＯ４）（３００ｇ、８９ｍｍｏｌ）で満たした２Ｌフラスコを、１４０℃まで加熱し、この時点で２−（４−ブロモフェノキシ）−５−メトキシニコチン酸（２９ｇ、８９ｍｍｏｌ）を導入した。―粘性のある混合物を１４０℃で加熱しながらゆっくりと撹拌した。２．５時間加熱した後、溶液を１００℃まで冷却し、ー１ｋｇの氷上に注加すると、なめらかな混合物が形成された。。。スラリーを１時間しっかりと撹拌すると、細かい白色の沈殿が形成された。この混合物をゆっくりとろ過してオフホワイト色の固体を得た。この固体をＤＣＭを用いてよく洗浄した。所望の産物を含むろ液を塩水で洗浄し、濃縮して７−ブロモ−３−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オンをオフホワイト色の固体として得た。
【０６８７】
工程６：ＴＨＦ（７５１ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）中の７−ブロモ−３−メトキシ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オン（２３ｇ、７５ｍｍｏｌ）のスラリーに−４０℃でＴＨＦ（８８ｍＬ、２６３ｍｍｏｌ）中の３．０Ｍメチルマグネシウムクロリド溶液を２分間かけて、温度が−３５℃より上昇しないように加えた。得られた赤いスラリーを−３０℃に維持した。反応の１時間後には均一になるので、これを５０ｍＬの酢酸エチルでクエンチした。溶液をその後注意深く８００ｍＬの５０％塩化アンモニウムでクエンチした。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）を入れた分液漏斗に注加した。層を分離し、有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し濃縮した。水層を酢酸エチル（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて水と次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、上記で得られた油とまとめた。この有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して７−ブロモ−３−メトキシ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オールを黄色の固体として得た。
【０６８８】
工程７：ＴＨＦ（７２９ｍＬ、７２．９ｍｍｏｌ）中の７−ブロモ−３−メトキシ−５−メチル−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（２３．５ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）溶液にＨＣｌ（エーテル中に１Ｍ）（０．７２９ｍＬ、０．７２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を４５℃で１時間加熱した。薄黄色の溶液を−２５℃まで冷却し、下記のスラリーに加えた。
【０６８９】
２Ｌの分離フラスコにヨウ素（２０．３７ｇ、８０ｍｍｏｌ）および４００ｍＬのＴＨＦを加えた。この溶液を−１５℃まで冷却し、シアン酸銀（３２．８ｇ、２１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを−４０°Ｃで２５分間維持し、上記溶液を１５分かけて温度を−３５℃より低く維持しながらカニュ−レを用いて加えた。得られたスラリーを−３０℃で１時間維持し、セライトパッドを用いてろ過し、２００ｍＬのＴＨＦでよく洗浄した。えられた茶色の溶液を−２０℃まで冷却し、２−プロパノール（２１９ｍＬ、４３８ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍアンモニア溶液で処理した。得られた溶液をゆっくりと一晩、室温まで戻した。反応液に７００ｍＬの１０％チオ硫酸ナトリウムを加え、得られた薄オレンジ色の溶液を１０分間撹拌し、その後２５０ｍＬの酢酸エチルを入れた分液漏斗にあけた。二層に分離し、有機物を塩水で洗浄し、その後真空中で濃縮した。この混合物を下記で得られた有機抽出物とまとめた。
【０６９０】
水層を酢酸エチル（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。これらの有機物を得られた有機物とまとめて分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して２５ｇの７−ブロモ−３−メトキシ−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミンを茶色の固体として得た。
【０６９１】
実施例２８２（方法ＣＫ０１）
【０６９２】
【化１２８】
0005579720.tif 000154
（Ｓ）−３−（３−（アゼチジン−１−イル）−３−メチルブタ−１−イニル）−７−（ピリジン−３−イル）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミンの合成
【０６９３】
工程１：バイアルをピリジン−３−イルボロン酸（０．２９５ｇ、２．４０１ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（０．１２６ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５０９ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−３−ブロモ−７−ヨード−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミン（１．０００ｇ、２．１８３ｍｍｏｌ）で満たし、１１ｍＬのジオキサンと次いで４．５ｍＬの水で処理した。バイアルをアルゴン中を通過させ、８０℃で４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。有機物をその後濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して（Ｓ）−３−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミンを得た。
【０６９４】
工程２：バイアルを炭酸カリウム（０．３３８ｇ、２．４４４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−ブロモ−７−（ピリジン−３−イル）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミン（０．１００ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（０．２０９ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．６５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、およびパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０２８ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）で満たし、２ｍＬのＤＭＦで処理し、アルゴンガスで十分に脱気した。３−クロロ−３−メチルブタ−１−イン（０．１２５ｇ、１．２２２ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをアルゴン下におき、８０℃で４時間加熱した。反応混合物を水に注加し、ＥｔＯＡｃ抽出した。有機物を塩水で洗浄した、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーを用いて精製して（Ｓ）−３−（３−（アゼチジン−１−イル）−３−メチルブタ−１−イニル）−７−（ピリジン−３−イル）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミンを得た。
【０６９５】
実施例２８３（方法ＯＥ１０）
【０６９６】
【化１２９】
0005579720.tif 000155
【０６９７】
工程１：１００ｍＬのＲＢフラスコを（Ｒ）−２’−ブロモ−７’−ヨード５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（３．３ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（１．１６３ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．８３４ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）で満たした。これにＤＭＥ（５１．６ｍＬ）と次いで炭酸ナトリウム（１０．８３ｍＬ、２１．６６ｍｍｏｌ）（２Ｍ溶液）を加え、混合物を７０℃で２４時間加熱した。混合物を水および酢酸エチルで希釈し、ろ過し、有機層を分離し、濃縮した。粗材料を８０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐカラムを用いたＦＣで精製し、ＤＣＭ中に５〜７０％勾配のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨで溶出して（Ｓ）−２’−ブロモ−７’−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（１．８２ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、収率６１．６％）を得た。
【０６９８】
工程２：マイクロ波バイアルを（Ｓ）−２’−ブロモ−７’−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、キサントホス（Ｘａｎｔｈｐｈｏｓ）（４２．５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２２．４３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）で満たした。ジオキサン（１ｍＬ）および２−ピロリジノン（２３μＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、１１０℃で３時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過して濃縮した。この材料をＭｅＯＨに再溶解し、０．１％ＴＦＡ水溶液中の１５〜９０％ＭｅＣＮを用いた逆相ＨＰＬＣで再度精製した。産物を含む画分を濃縮し、週末中かけて凍結乾燥して（Ｓ）−１−（２−アミノ−２’−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−７’−イル）ピロリジン−２−オン２，２，２−トリフルオロアセテート（５７ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、収率４４．２％）を得た。
【０６９９】
実施例２８４（方法ＴＡＤ１０）
【０７００】
【化１３０】
0005579720.tif 000156
【０７０１】
（Ｓ）−１−（２−アミノ−１’−メチル−７’−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２’−イルオキシ）−２−メチルプロパン−２−オールの合成
【０７０２】
バイアルを（Ｓ）−１−（２−アミノ−１’−ブロモ−７’−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２’−イルオキシ）−２−メチルプロパン−２−オール（１５０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４．９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１６８μＬ、１．２０９ｍｍｏｌ）、およびテトラメチルすず（６１７μＬ、４．５３ｍｍｏｌ）で満たした。バイアルを密閉し、９０°Ｃの油浴中で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈してＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機抽出物をまとめて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、０．２ミクロンフィルタ−を用いてろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む１０〜４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製した。産物を含む画分をメタノールと共に飽和重炭酸ナトリウム水溶液にまとめ、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機抽出物をまとめて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて（Ｓ）−１−（２−アミノ−１’−メチル−７’−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール‘４、９’−４，９’−キサンテン］−２’−イルオキシ）−２−メチルプロパン−２−オールを白色の固体として得た。ＭＳｍ／ｚ＝４３２．０．計算値Ｃ２５Ｈ２６Ｎ３Ｏ４：４３２．１９。
【０７０３】
実施例２８４（方法ＷＱ１）
【０７０４】
【化１３１】
0005579720.tif 000157
１−フルオロ−３，７−ジ（ピリジン−３−イル）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミンの合成
【０７０５】
工程１：５００ｍＬのＲＢＦを２−フルオロ−３−ヒドロキシピリジン（３４８７ｍｇ、３０．８ｍｍｏｌ）、２，５−ジブロモ安息香酸（８６３０ｍｇ、３０．８ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）トリフルオロメタン−スルホン酸塩トルエン複合体（２：１）（３９９ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．０１Ｅ＋０４ｍｇ、６１．７ｍｍｏｌ）で満たした。これに１００ｍＬのトルエンを加え、混合物を減圧下で共沸して、２０ｍＬのトルエンを除去した。反応混合物をその後Ｎ２中に通し、１２０℃で２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ解析によって多量の不純物とともに所望の産物が形成されたことが認められた。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して粘着性の残留物を得た。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（７５ｍＬ）中に溶解した。水層を１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ〜２．０〜３．０まで中和した。水層を酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗産物を茶色の固体として得、これを直接次の工程に用いた。
【０７０６】
工程２：粗５−ブロモ−２−（２−フルオロピリジン−３−イルオキシ）安息香酸（８．００ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（６．６３ｍＬ、６４．１ｍｍｏｌ）および８ｍＬのＤＭＦ中のＴＢＴＵ（８．２３ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥＡ／Ｈ＝２：１で抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。ＣＣ（ＤＣＭからＤＣＭ／ＥＡ１００：５から１００：１０から１００：２０から３：１）によって５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（２−フルオロピリジン−３−イルオキシ）ベンズアミドを黄色の固体として得た。
【０７０７】
工程３：１０ｍＬのＤＣＭ中の５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（２−フルオロピリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド（１．４ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）および過酸化尿素（１．０７６ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でトリフルオロ酢酸無水物（１．６０１ｍＬ、１１．４４ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた反応液を一晩撹拌した。ＬＣＭＳでは５０％に満たない所望の変換しか認められなかった。混合物を蒸発乾固させ、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。ＣＣ（ＤＣＭからＤＣＭ／ＥＡ＝３：１からＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：２から１００：５から１００：１０）によって、３−（４−ブロモ−２−（ジエチルカルバモイル）フェノキシ）−２−フルオロピリジン１−酸化物をオフホワイト色の固体として得た。
【０７０８】
工程４：１５ｍＬのＤＣＭ中の３−（４−ブロモ−２−（ジエチルカルバモイル）フェノキシ）−２−フルオロピリジン１−酸化物（４２０ｍｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）溶液にオキシ塩化リン（３０１μＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで２滴のＤＭＦを加えた。室温で１時間撹拌した後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。ＣＣ（ＤＣＭからＤＣＭ／ＥＡ＝１０：１から５：１から３：１）によって５−ブロモ−２−（６−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドを透明のゴム状物として得た。
【０７０９】
工程５：５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の５−ブロモ−２−（６−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（１２０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）溶液に−７８℃で２．０ｍリチウムジイソプロピルアミド、ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン（１５８μＬ、１．１９５ｍｍｏｌ）（２Ｍ溶液０．６ｍＬ）を滴加し、反応液を−７８℃で３時間撹拌した。反応液を−７８℃で飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、室温まで戻した。反応液をＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。ＣＣ（ヘキサンからＨ／ＤＣＭ＝１：１からＤＣＭ）によって７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オンをオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３２８。
【０７１０】
工程６：５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−オン（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）溶液に−７８℃でテトラフドロフラン（１６．８７μＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）（０．０７ｍＬ）中の３．０ｍメチルマグネシウムクロリド溶液を加え、反応液を−３０℃までゆっくりと温めた。半分の変換のみが認められた。これに別のＴＨＦ（１６．８７μＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）（０．０７ｍＬ）中の３．０ｍメチルマグネシウムクロリド溶液を加えた。反応液を−３０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、ＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。これをその後ＤＣＭ中の１ｍｇのＰＰＴＳを用いて２５℃で０．５時間処理した。冷却した後、０．１ｇのＮａＨＣＯ３を加え、溶媒を蒸発乾固させて、７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジンを得、これを直接次の工程に用いた。
【０７１１】
ＴＨＦ中のヨウ素（８．２３μＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）溶液を−２５℃においてシアン酸銀（２２．８１μＬ、０．６０９ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、ＴＨＦ中の粗７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５−メチレン−５Ｈ−クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン溶液を滴加した。スラリーを−２５℃に２時間、ＬＣＭＳによる出発材料の完全な消費が示されるまで維持した。スラリーをエーテルを用いてセライトを通してろ過した。茶色の溶液を乾燥するまで濃縮し、ＴＨＦ中に溶解し、０℃まで冷却し、２−プロパノール（１３．２１μＬ、０．６０９ｍｍｏｌ）（０．４ｍＬ）中の２ｍアンモニア溶液で処理した。反応液を室温までゆっくりと戻し、一晩撹拌した。溶媒の半分を蒸発させ、残留物を水で希釈し、ＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させた。残留物をろ過し、ＤＣＭで洗浄し、風乾して７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミンを黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３８４。
【０７１２】
工程７：１．５ｍＬのジオキサン／水＝２：１中の７−ブロモ−３−クロロ−１−フルオロ−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミン（４０．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（２１．７３ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ビス−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．９５ｍｇ、４．１６μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（６６．２ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波を用いて１２０℃で２０分間加熱した。ＬＣＭＳにより、大部分がモノカップリング産物へと変換したことが認められた。１０ｍｇのピリジン−３−イルボロン酸（２１．７３ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加え、反応液をマイクロ波を用いて１４０℃で２０分間加熱した。
【０７１３】
反応混合物を直接ＣＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１から１００：６）に供し、粗最終産物を得、これをさらに分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）を用いて精製して１−フルオロ−３，７−ジ（ピリジン−３−イル）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミンを白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４２６。
【０７１４】
実施例２８５（方法ＲＲ１）
【０７１５】
【化１３２】
0005579720.tif 000158
（Ｒ）および（Ｓ）−１−（２−アミノ−２’−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９’−キサンテン］−７’−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オンの合成
【０７１６】
工程１：５００ｍＬのＲＢフラスコを２−ブロモ−７−ヨード９Ｈ−キサンテン−９−オン（１６．０３０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）で満たした。混合物を１０分間室温で撹拌し、得られた懸濁液をさらに１０分間氷浴中においた。Ｅｔ２Ｏ（２０．０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）中の３．０Ｍ臭化メチルマグネシウムを滴加した。１時間後、混合物を注意深く０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。この材料を１００ｍＬの塩化メチレンに溶解し、ＰＰＴＳ（０．２０１ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）で処理し、２時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗２−ブロモ−７−ヨード９−メチレン−９Ｈ−キサンテンを薄いオレンジ色の固体として、さらなる精製はせずに得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝３９９．０／４０１．０。
【０７１７】
工程２：１００ｍＬのフラスコをヨウ素（１．００２ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）で満たし、得られた溶液をメタノール氷浴中で−２０℃まで冷却した。チオシアナト銀（１．８７２ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を約−１５℃で０．５時間撹拌した。粗２−ブロモ−７−ヨード９−メチレン−９Ｈ−キサンテン（１．５００ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を固体として一度に加え、得られた混合物−１５℃で５分間撹拌し、その後０℃で１時間撹拌した。黄色の混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）を用いてセライトを通してろ過し、ろ液に２−メチルプロパン−２−アミン（１．１９５ｍＬ、１１．２８ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。２０時間後、溶液を真空中で濃縮し、ＤＣＭ中に溶解し、シリカゲルに吸着させた。材料を１５〜３０％のヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して２’−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−７’−ヨード５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンを黄色の固体として得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝５２９．８／５３０．８。
【０７１８】
工程３：再密閉可能な圧力チュ−ブ中の炭酸ナトリウム（１．５６２ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．４５４ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（０．７９１ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）および２’−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−７’−ヨード５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（２．６００ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＥ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を室温で加えた。チュ−ブをを密閉し、８０℃まで加熱した。２４時間後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機画分をシリカゲルに吸着させ、４０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して２’−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−７’−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンを得た。ＭＨ＋＝４８１．０／４８３．０。
【０７１９】
工程４：再密閉可能なチュ−ブを（ｔ−４）−テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２７．１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８．９４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、２’−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−７’−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（１１３ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルブタ−１−エン（１４４μＬ、１．１７４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（６６９μＬ、４．６９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．９ｍＬ）で満たした。混合物を８０℃で加熱した。１８時間後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃを用いてセライトを通してろ過し、真空中で濃縮した。残留物ををシリカゲルに吸着させ、３０〜７５％ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製してＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−７’−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンをオフホワイト色の発泡体として得た。ＭＨ＋＝４８３．２。
【０７２０】
工程５：再密閉可能なチュ−ブをＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−７’−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（０．１１３ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）で満たし、密閉して１６０℃まで加熱した。３時間後、溶媒を真空中で除去し、残留物を２ｍＬのＤＣＭ中に溶解した。ＴＥＡ（約０．１ｍＬ）を加え、溶液をシリカゲルプラグに供して１％ＮＨ４ＯＨを含む２〜４％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、粗ラセミ体産物をキラルカラムクロマトグラフィーを用いて分離して（Ｒ）および（Ｓ）−１−（２−アミノ−２’−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール再密閉可能な−キサンテン］−７’−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オンを得た。ＭＳ実測：ＭＨ＋＝４４５．２。
【０７２１】
実施例２８５（方法ＲＲ２）
【０７２２】
【化１３３】
0005579720.tif 000159
（Ｒ）および（Ｓ）−２’−（ネオペンチルオキシ）−７’−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンの合成
【０７２３】
工程１：５００ｍＬのＲＢフラスコを２−ブロモ−７−ヨード９Ｈ−キサンテン−９−オン（１６．０３０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）で満たした。混合物を１０分間室温で撹拌し、得られた懸濁液をさらに１０分間水氷浴中においた。Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ臭化メチルマグネシウム（２０．０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。１時間後、混合物を注意深く０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。材料を１００ｍＬの塩化メチレンに溶解し、ＰＰＴＳ（０．２０１ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）で処理し、還流まで２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して粗２−ブロモ−７−ヨード９−メチレン−９Ｈ−キサンテンを薄オレンジ色の固体として、さらなる精製はせずに得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝３９９．０／４０１．０。
【０７２４】
工程２：１００ｍＬのフラスコをヨウ素（１．００２ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）で満たし、得られた溶液をメタノール氷浴中で−２０℃まで冷却した。チオシアナト銀（１．８７２ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を約−１５℃で０．５時間撹拌した。粗２−ブロモ−７−ヨード９−メチレン−９Ｈ−キサンテン（１．５００ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の固体を一度に加え、得られた混合物を−１５℃で５分間撹拌し、その後０℃で１時間撹拌した。黄色の混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）を用いてセライトを通してろ過し、ろ液に室温で２−メチルプロパン−２−アミン（１．１９５ｍＬ、１１．２８ｍｍｏｌ）を滴加した。２０時間後、溶液を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、シリカゲルに吸着させた。材料を１５〜３０％のヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して２’−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−７’−ヨード５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンを黄色の固体として得た。ＭＨ＋＝５２９．８／５３０．８。
【０７２５】
工程３：再密閉可能な圧力チュ−ブ中の炭酸ナトリウム（１．５６２ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．４５４ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（０．７９１ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）および２’−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−７’−ヨード５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（２．６００ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＥ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を室温で加えた。チュ−ブを密閉し、８０℃まで加熱した。２４時間後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機画分をシリカゲルに吸着させ、４０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して２’−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−７’−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンを得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４８１．０／４８３．０。
【０７２６】
工程４：圧力チュ−ブを２’−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−７’−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（０．１５０ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．２３７ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．０９２ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．０３０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（７．００ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、および１、４−ジオキサン（３．０ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）で満たした。チュ−ブをアルゴンを用いてパ−ジし、密閉し、１００℃まで加熱した。１８時間後、黒い混合物をＥｔＯＡｃを用いてセライトを通してろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、２５〜５０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製してＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−（ピリミジン−５−イル）−７’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンを白色の発泡体として得た。ＭＨ＋＝５２９．２。
【０７２７】
工程５：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−（ピリミジン−５−イル）−７’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（０．４７５ｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）、固体ＮａＯＨ（０．０６２ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）、および塩化ヒドロキシルアミン（０．１２０ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）の混合物にエタノール（８ｍＬ）を加えた。混合物を室温撹拌した。４８時間後、混合物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭおよび水間で分配した。水層を約ｐＨ＝７に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機画分をまとめてシリカゲルに吸着させ、４０〜８０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−７’−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９’−キサンテン］−２’−オールをオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４１９．２。
【０７２８】
工程６：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−７’−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９’−キサンテン］−２’−オール（０．０７５ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）溶液に炭酸セシウム（０．１７５ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）と次いで１−ヨード２，２−ジメチルプロパン（０．０４８ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃まで加熱した。６時間後、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機画分を真空中で濃縮し、４０〜６０％ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製してＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−（ネオペンチルオキシ）−７’−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンををオフホワイトの発泡体として得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４８９．２。
【０７２９】
工程７：再密閉可能なチューブチュ−ブを４８％ＨＢｒ（１．００ｍＬ、１８．４２ｍｍｏｌ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−（ネオペンチルオキシ）−７’−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（０．０３３ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）溶液で満たし、８０℃まで加熱した。３時間後、溶液冷却し、Ｎ２流を用いて蒸発乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＴＥＡ（０．１ｍＬ）で処理した。溶液をシリカゲルカラムに供し、１％ＮＨ４ＯＨを含む１〜５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１％ＮＨ４ＯＨを含む１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２でＲｆ＝０．５）を用いて精製してラセミ材料を得、これをキラルクロマトグラフィーによって分離して（Ｒ）および（Ｓ）−２’−（ネオペンチルオキシ）−７’−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［チアゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンの両方を得た。ＭＳ実測：ＭＨ＋＝４３３．２。
【０７３０】
実施例２８６
【０７３１】
【化１３４】
0005579720.tif 000160
【０７３２】
ガラス製のマイクロ波反応容器をジオキサン（１．２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−クロロ−７−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミン（０．１００ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．１６０ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）、２−（３、６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１０６ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８．９２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）および水（０．４０ｍＬ）で満たした。反応混合物を撹拌し、マイクロ波を用いて１２０℃で３０分間加熱し、ＥｔＯＡｃおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３で希釈した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗産物をシリカゲルクロマトグラフィー（２〜１０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）、と次いで分取ＨＰＬＣ（１５〜６０％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ＴＦＡを含む）−水（０．１％ＴＦＡを含む）２０分間）で精製して（Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミンを白色の固体として得た。（ＭＳ：ＭＨ＋＝４４５）。
【０７３３】
実施例２８７
【０７３４】
【化１３５】
0005579720.tif 000161
【０７３５】
バイアルを（Ｓ）−２−アミノ−４’−フルオロ−７’−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２’−オール（４５．０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５７．７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（７８７μＬ）で満たした。混合物をしっかりと１５分間撹拌し、その後２−シアノ−２−メチルプロピルトリフルオロメタンスルホン酸塩（２２．５６μＬ、０．１３０ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて加えた。得られた混合物を室温で１９時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をまとめて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐカラムを用いたクロマトグラフィーで精製し、５〜６０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して（Ｓ）−３−（２−アミノ−５’−フルオロ−２’−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−７’−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリルをオフホワイト色の固体として得た。（ＭＳ：ＭＨ＋＝４６３）。
【０７３６】
実施例２８８
【０７３７】
【化１３６】
0005579720.tif 000162
【０７３８】
バイアルを（Ｓ）−２’−アミノ−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−７−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（５０．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（２１．３３ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９．７ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１．６６ｍｇ、１０．０９μｍｏｌ）で満たした。バイアルをアルゴンガス中に通し、その後ジオキサン（５０５μＬ）および水（０．２５ｍＬ）を順に加えた。バイアルを密閉し、７０°Ｃの油浴中に１時間おいた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に９０：１０：１の０〜６０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ混合液を用いた１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐカラムクロマトグラフィーによって精製して、ピンク色の固体を得た。固体をＭｅＯＨに溶解し、５００ｍｇのＳＣＸ−２カラムに供した。カラムを最初にメタノールを用いて溶出し、その後メタノール中の２Ｎ  アンモニアを用いて溶出して産物を除去した。ろ液を蒸発させて（Ｓ）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−３−（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミンを薄黄色の固体として得た。実測ＭＳ：ＭＨ＋＝４４３．０。
【０７３９】
実施例２８９
【０７４０】
【化１３７】
0005579720.tif 000163
【０７４１】
０．５〜２ｍＬのマイクロ波バイアルを炭酸カリウム（５９．８ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（３４．５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）およびＡｍＰｈｏｓ（５．１１ｍｇ、７．２１μｍｏｌ）で満たした。ジオキサン（８４１μＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−２’−モルホリノ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−７’−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（７０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）溶液と次いで水（１２０μＬ）を加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波反応器中１００℃で１時間加熱した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６．６６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（３４．５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波反応器中で３０分間１１０℃で加熱した。暗褐色混合物を３ｍＬの酢酸エチルで希釈し、セライトを通してろ過し、濃縮した。混合物をＤＣＭ中の１５〜６０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを用いた１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐカラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた残留物をその後逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ水溶液中の１５〜９０％ＭｅＣＮ）で精製して（Ｓ）−２’−（２−フルオロピリジン−３−イル）−７’−モルホリノ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩をオフホワイト色の固体として得た。実測ＭＳ：ＭＨ＋＝４４１。
【０７４２】
実施例２９０
【０７４３】
【化１３８】
0005579720.tif 000164
【０７４４】
２５ｍＬのＲＢフラスコを（Ｒ）−２−アミノ−２’−（２，２−ジメチルモルホリノ）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−７’−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（２７０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０．８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（１１９ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２６２９μＬ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ溶液）（７８９μＬ、１．５７７ｍｍｏｌ）で満たした。混合物をアルゴン下、８５℃で２時間撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、セライトプラグを通し、濃縮した。暗色残留物をＤＣＭ中の５〜７０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨを用いた１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐカラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（Ｓ）−２’−（２，２−ジメチルモルホリノ）−７’−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンを得た。実測ＭＳ：ＭＨ＋＝４６１。
【０７４５】
実施例２９１
【０７４６】
【化１３９】
0005579720.tif 000165
（Ｓ，Ｅ）−３−（３，３−ジメチルブタ−１−エニル）−７−（ピリミジン−５−イル）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミンの合成
【０７４７】
１０ｍＬジオキサン／水（１：１）中の（Ｓ）−３−クロロ−７−（ピリミジン−５−イル）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミン（０．９６７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−（３，３−ジメチルブテニル）ボロン酸ピナコ−ル（１．３８９ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）、ＡｍＰｈｏｓ（０．０９４ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム水和物（１．２１８ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波を用いて１３０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応液を濃縮し、残留物を０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（Ｓ、Ｅ）−３−（３，３−ジメチルブタ−１−エニル）−７−（ピリミジン−５−イル）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミンを得た。実測ＭＳ：ＭＨ＋＝４１４。
【０７４８】
実施例２９２
【０７４９】
【化１４０】
0005579720.tif 000166
（Ｓ）−２’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３’−フルオロ−７’−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンの合成
【０７５０】
０．５〜２ｍＬのマイクロ波バイアルをテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７．９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８６ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）で満たした。ＤＭＦ（１６１２μＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−６’−フルオロ−２’−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−７’−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１２０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）溶液と次いで炭酸ナトリウム（２Ｍ溶液）（３６３μＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波反応器中、８５℃で１時間加熱した。混合物水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、セライトを通してろ過し、濃縮して茶色の油を得た。粗材料をＤＣＭ中に１５〜６０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９０：１０：１を用いた１２ｇＲｅｄｉＳｅｐカラムシリカゲルクロマトグラフィーで精製して（Ｓ）−２’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３’−フルオロ−７’−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンを得た。実測ＭＳ：ＭＨ＋＝４３１。
【０７５１】
実施例２９３
【０７５２】
【化１４１】
0005579720.tif 000167
（Ｓ）−４’−フルオロ−２’−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７’−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンの合成
【０７５３】
バイアルを（Ｓ）−２−アミノ−４’−フルオロ−７’−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２’−オール（６１．０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８２ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（６７０μＬ）で満たした。得られた混合物をしっかりと１０分間撹拌し、その後バイアルを１０分間、大きな氷浴中においた。２−フルオロ−２−メチルプロピルトリフルオロメタンスルホン酸塩（３３．３μＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）を滴加し、５分後に氷浴を除去した。混合物６時間撹拌し、その後混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をまとめて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中に５〜６０％勾配のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（９０：１０：１）で溶出して（Ｓ）−４’−フルオロ−２’−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）−７’−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンをオフホワイト色の固体として得た。実測ＭＳ：ＭＨ＋＝４３９。
【０７５４】
実施例２９４
【０７５５】
【化１４２】
0005579720.tif 000168
（Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミンの合成
【０７５６】
ガラス製のマイクロ波反応容器をジオキサン（１．２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−クロロ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミン（０．０７５ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．１２５ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０８２ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０１４ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）および水（０．４０ｍＬ）で満たした。反応混合物を撹拌し、マイクロ波を用いて１２０℃で３０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和Ｎａ２ＣＯ３で希釈した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗産物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ、２〜１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、とその後１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）で精製して（Ｓ）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｃ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミンを灰色の固体として得た。実測ＭＳ：ＭＨ＋＝４３１。
【０７５７】
実施例２９５
【０７５８】
【化１４３】
0005579720.tif 000169
（Ｒ）−２’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４’−フルオロ−７’−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンの合成
【０７５９】
バイアルを２−アミノ−２’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４’−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−７’−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１５０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（１１１ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３４．６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）で満たした。バイアルをアルゴン（ｇ）を用いてパ−ジし、その後ＤＭＦ（２ｍＬ）および炭酸カリウム（０．７４９ｍＬ、１．４９９ｍｍｏｌ）（２．０Ｍ水溶液）を順に加えた。バイアルに栓をし、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器中、７５℃で１．５時間加熱した。産物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む２０〜９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを用いた勾配溶出）を用いて精製して（Ｒ）−２’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４’−フルオロ−７’−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンをオフホワイト色の固体として得た。実測ＭＳ：ＭＨ＋＝４３１。
【０７６０】
実施例２９６
【０７６１】
【化１４４】
0005579720.tif 000170
（Ｓ）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミンの合成
【０７６２】
バイアルを（Ｓ）−２’−アミノ−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（０．０５０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（０．０５４ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．９７ｍｇ、５．１７μｍｏｌ）で満たした。バイアルをアルゴン（ｇ）を用いてパ−ジした。その後、ＤＭＦ（０．５１７ｍＬ）および炭酸カリウム（０．２５９ｍＬ、０．５１７ｍｍｏｌ）（２．０Ｍ水溶液）を順に加えた。バイアルを密閉し、７０℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をまとめて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。材料をカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４０ｇ、ＤＣＭ中の０〜７％ＭｅＯＨを用いた勾配溶出）を用いて精製して（Ｓ）−７−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミンを白色の固体として得た。実測ＭＳ：ＭＨ＋＝４６４。
【０７６３】
実施例２９７
【０７６４】
【化１４５】
0005579720.tif 000171
（Ｒ）−２’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４’−フルオロ−７’−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンの合成
【０７６５】
バイアルを２−アミノ−２’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４’−フルオロ−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−７’−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１５０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（１１１ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３４．６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）で満たした。バイアルをアルゴン（ｇ）を用いてパ−ジし、その後ＤＭＦ（２ｍＬ）および炭酸カリウム（０．７４９ｍＬ、１．４９９ｍｍｏｌ）（２．０Ｍ水溶液）を順に加えた。バイアルに栓をし、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器中、７５°Ｃで１．５ｈ時間加熱した。産物をＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ中の２０〜９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを用いた勾配溶出）を用いて精製して（Ｒ）−２’−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４’−フルオロ−７’−（ピリジン−３−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンをオフホワイト色の固体として得た。実測ＭＳ：ＭＨ＋＝４３０。
【０７６６】
実施例２９８
【０７６７】
【化１４６】
0005579720.tif 000172
（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミンの合成
【０７６８】
（Ｓ）−３−ブロモ−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミン（８０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１．６４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．５７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（７４９μＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（７４９μＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）を反応チュ−ブ中にまとめた。ＤＩＰＡ（５２５μＬ、３．７５ｍｍｏｌ）、次いで３，３−ジメチル−１−ブチン（１１５μＬ、０．９３６ｍｍｏｌ）を加え、反応チュ−ブをアルゴン中に通した。チュ−ブを密閉し、１１０℃で３時間加熱した。混合物を水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をまとめて硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を２５ｇＳＮＡＰカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中に０〜７０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９０：１０：１混合液で溶出した。得られた残留物をその後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む１０〜９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−７−（２−フルオロピリジン−３−イル）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミンをＤＣＭ／ヘキサンを蒸発させた後に白色の粉末として得た。実測ＭＳ：ＭＨ＋＝４２９。
【０７６９】
実施例２９９
【０７７０】
【化１４７】
0005579720.tif 000173
（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−７−（ピリミジン−５−イル）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミンの合成
【０７７１】
（Ｓ）−３−ブロモ−７−（ピリミジン−５−イル）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２，３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミン（１２０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３３．８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．１４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１９５０μＬ、０．２９３ｍｍｏｌ）をまとめた。３、３−ジメチル−１−ブチン（９６ｍｇ、１．１７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＡ（２０８５μＬ、１４．６３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン中を通し、密閉し、９０℃で一晩加熱した。反応液を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ）を入れた分液漏斗に注加した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して茶色の油状物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ充填済みシリカゲルカラム（１２ｇ）、０．１％水酸化アンモニウムを含むＤＣＭ中に０〜１０％メタノール）で精製して（Ｓ）−３−（３、３−ジメチルブタ−１−イニル）−７−（ピリミジン−５−イル）−５’Ｈ−スピロ［クロメノ［２、３−ｂ］ピリジン−５，４’−オキサゾール］−２’−アミンを褐色の固体として得た。実測ＭＳ：ＭＨ＋＝４１２．２。
【０７７２】
実施例３００
【０７７３】
【化１４８】
0005579720.tif 000174
（Ｒ）−２’−（３，３−ジメチルブチル）−７’−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンの合成
【０７７４】
（Ｒ）−２’−（３，３−ジメチルブタ−１−イニル）−７’−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミン（４００ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０４ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのエタノール中にまとめ、水素雰囲気下で１２時間撹拌した。この溶液をセライトを通してろ過し、濃縮した。産物を酢酸エチル中に０〜１０％メタノールを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ８０ｇカラム）によって精製して（Ｒ）−２’−（３，３−ジメチルブチル）−７’−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−スピロ［オキサゾール−４，９’−キサンテン］−２−アミンを白色の結晶性固体として得た。実測ＭＳ：ＭＨ＋＝４１５．２。
【０７７５】
以下の中間体は、本発明の化合物の具体例の調整において使用したものである。それぞれの中間体に対するコードは、下記の表ＩＶにおける化合物と関連している。
【０７７６】
【表４】
0005579720.tif 000175
0005579720.tif 000176
0005579720.tif 000177
0005579720.tif 000178
【０７７７】
表ＩＶにおける以下の化合物は、本発明によって提供される式Ｉ〜ＩＶの化合物のさらなる代表例である。それぞれの具体的な化合物を調整するための方法および中間体もまた、得られるその生物学的なデ−タ（酵素および細胞アッセイデ−タ）と共に表に含まれる。
【０７７８】
【表５】
0005579720.tif 000179
0005579720.tif 000180
0005579720.tif 000181
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0005579720.tif 000252
0005579720.tif 000253
0005579720.tif 000254
【０７７９】
表５における以下の化合物は、本発明によって提供される式Ｉ〜ＩＶのさらなる表例を含む。
【０７８０】
【化１４９】
0005579720.tif 000255
【０７８１】
【表６】
0005579720.tif 000256
【０７８２】
さらなる本発明の代表例は以下をも含む：
【０７８３】
【化１５０】
0005579720.tif 000257
【０７８４】
この化合物はＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９０）、２７、（５）、１３７７−８１；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７（５）、１３７７−８１（１９９０）；Ａｒｃｈｉｖ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、３２０（１２）、１２２２−６；１９８７；および／またはＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（１１）、８８１−４（１９８８）に記載されたものと同様の過程を用いて調製することができる。
【０７８５】
本発明は式Ｉ〜ＩＶの化合物の製造方法をもまた提供する。本発明の別の実施形態においては、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を製造するために化合物２０
【０７８６】
【化１５１】
0005579720.tif 000258
をＲ７が本明細書中で定義された通りのＲ７−Ｂ（ＯＨ）２構造を有する化合物と反応させる工程を含む、式Ｉの化合物の製造方法もまた提供され、ここで、式ＩのＡ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｘ、ＹおよびＺは本明細書中で定義された通りである。
【０７８７】
本発明は式Ｉ〜ＩＶの化合物の製造方法をもまた提供する。本発明の別の実施形態においては、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を製造するために化合物２０
【０７８８】
【化１５２】
0005579720.tif 000259
をＲ７が本明細書中で定義された通りのＲ７−Ｂ（ＯＨ）２構造を有する化合物と反応させる工程を含む、式Ｉの化合物製造方法が提供され、ここで、式ＩのＡ１、Ａ３、Ａ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、ＷおよびＸは本明細書中で定義された通りである。
【０７８９】
本発明は式Ｉ〜ＩＶの化合物の製造方法をもまた提供する。本発明の別の実施形態においては、式のＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ化合物を製造するためにＲ７が本明細書中で定義された通りのＲ７−Ｂ（ＯＨ）２構造を有する化合物と化合物２０
【０７９０】
【化１５３】
0005579720.tif 000260
を反応させる工程を含む、式Ｉの化合物の製造方法が提供され、ここで、式ＩのＡ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、ＷおよびＸは本明細書中で定義された通りである。
【０７９１】
本発明の別の実施形態においては、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を調製するために、化合物２０−Ａまたは
【０７９２】
【化１５４】
0005579720.tif 000261
をハロゲン化物がＩまたはＢｒのＲ１０−ハロゲン化物と反応させる工程を含む、式ＩＩの化合物の製造方法が提供され、ここで、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのＡ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、ＹおよびＺは本明細書中で定義された通りである。
【０７９３】
本発明のさらに別の実施形態においては、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を調製するために、化合物２０−Ａまたは
【０７９４】
【化１５５】
0005579720.tif 000262
をハロゲン化物がＩまたはＢｒのＲ１０−ハロゲン化物と反応させる工程を含む式ＩＩの化合物の製造方法が提供され、ここで、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのＡ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、ＷおよびＸは本明細書中で定義された通りである。
【０７９５】
当業者によって理解されるように、上記の合成スキ−ムおよび代表例は、本願に記載されおよび請求された化合物を合成し得る全ての手段の総合的な一覧を含むものではない。さらなる方法が当業者においては明らかであろう。さらに、上記に記載された様々な合成工程は、所望の化合物を得るために別の方法または順序で行われる場合もある。
【０７９６】
例えば、これらの過程では、必要に応じて追加の保護／脱保護工程またはをこれらの工程の先に行ってもよいし、後で行ってもよい。特に、１つ以上の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプト基は、それらが特定の反応または化学変換へ関与することを目的としないので、本発明の化合物の調製過程で保護される必要がある場合に、様々な既知の標準的な保護基が使用され得る。例えば、ペプチド、核酸、その誘導体および糖をはじめとする、複数の反応中心、キラル中心、並びに反応試薬および／または条件の影響を受ける可能性のある他の部位を有する天然および合成の化合物の合成において典型的に使用される保護基を用いることができる。および、を含み、およびおよびまたは
【０７９７】
本明細書中に記載される阻害化合物の合成において有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）は当該技術分野においては周知であり、および例えば，Ｒ．  Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  （１９８９）；  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９９）；  Ｌ．  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９４）；  Ａ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ａ．  Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （２００１）；  Ｍ．  Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ａ．  Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  （１９８４）；  Ｊ．  Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ，Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｌｕｍｉｎｏ−  ａｎｄ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，（１９９７）；およびＬ．  Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄｉｔｏｒ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９５）に記載された方法を含む。
【０７９８】
塩を形成する基を有する本発明の化合物の塩、例えば薬剤的に許容できる塩は、標準的な方法または当業者に周知の方法によって調製され得る。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は酸または適した陰イオン交換試薬で処理することによって得ることができる。２つの酸分子（例えばジハロゲン化物）を有する塩は化合物につき１つの酸分子を有する塩（例えばモノハロゲン化物）に変換することもまたできる。これは融解するまで加熱するか、または例えば高温、例えば５０℃から１７０℃において高圧下で固体を加熱し、化合物の分子１つ当たり１つの酸分子が放出されることによって行われる場合がある。
【０７９９】
酸性塩は通常、例えば塩を適した塩基性の薬剤、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属水酸化物、典型的には炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムを用いて処理することにより塩を含まない化合物に変換することができる。具体例および適した塩、並びにその調製は本明細書中の本願の定義部分に記載する。
【０８００】
本明細書に記載された全ての合成過程は周知の反応条件下で、有利には本明細書に記載された条件下で、溶媒または希釈剤の非存在下または存在下（通常）において行うことができる。当業者によって理解されるように、溶媒は出発材料および使用されるその他の試薬に関して不活性であり、溶解することができるものである。溶媒は部分的にまたは全体的に触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、典型的には例えばＨ＋型の陽イオン交換体、の非存在下または存在下において反応物を可溶化することができる。通常、溶媒が反応を進行させるかもしくは進行に影響を及ぼすか、または進行させ、かつ進行に影響を及ぼす能力、あるいは反応速度は、またはおよびまたはその溶媒の種類および特性、温度、圧、アルゴンまたは窒素不活性雰囲気下などの雰囲気条件、および濃度を含む反応条件、並びに反応物それ自体に依存する。
【０８０１】
本発明の化合物を合成するための反応を行うために適した溶媒は、水；低級アルキル−低級アルカノエ−トを含むエステル、例えばＥｔＯＡｃ；脂肪族エ−テルを含むエ−テル、例えば、Ｅｔ２Ｏおよびエチレングリコ−ルジメチルエ−テルまたは環状エ−テル、例えばＴＨＦ；ベンゼン、トルエンおよびキシレンを含む液体芳香族炭化水素；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１−プロパノール、ＩＰＯＨ、ｎ−およびｔ−ブタノールを含むアルコ−ル；ＣＨ３ＣＮを含むニトリル；ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３およびＣＣｌ４を含むハロゲン化炭化水素；ＤＭＦを含む酸アミド；ＤＭＳＯを含むスルホキシド；複素環窒素塩基、例えばピリジン、を含む塩基；低級アルカンカルボン酸、例えばＡｃＯＨ、を含むカルボン酸；ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ２ＳＯ４などを含む無機酸；低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、を含むカルボン酸無水物；シクロヘキサン、ヘキサン、ペンタン、イソペンタンなどを含む環状、線状、または分岐炭化水素、および純粋に有機的な溶媒の組み合わせ、または水を含有する溶媒の組み合わせ、例えば水溶液、などのこれら溶媒の混合物、を含むがこれらに限定されるものではない。これらの溶媒および溶媒混合物は反応の仕上げ並びに反応の処理および／または反応産物の単離、例えばクロマトグラフィーにおいてもまた使用され得る。
【０８０２】
精製方法は当該技術分野において周知であり、および例えば、結晶化、クロマトグラフィー（液体および気相など）、抽出、蒸留、粉砕、逆相ＨＰＬＣなどを含む。温度、期間、圧、および雰囲気（不活性ガス、外気）などの反応条件は当該技術分野において周知であり、また反応に適切に調整され得る。
【０８０３】
本発明はさらに、最終的な所望の産物が得られる前に、単離されたかまたはｉｎ  ｓｉｔｕで生じ、および単離されていないかによらず、記載された合成過程によって生産された構造を含む「中間体」化合物を包含する。一時的な出発材料からの工程を行うことによって得られた構造、任意の工程で記載された方法からの分岐から得られた構造、および反応条件下で出発材料を形成する構造は全て本発明に含まれる「中間体」である。さらに、反応性誘導体または塩の形態の出発材料を用いて製造された構造、または本発明に方法によって得ることができる化合物によって製造された構造およびｉｎ  ｓｉｔｕでの本発明の化合物の処理によって得られた構造もまた本発明の範囲に含まれる。
【０８０４】
本発明は、新しい出発材料および／または中間体、並びにその調製法をもまた提供する。好適な実施形態においてはそれらの出発材料が使用され、および所望の産物を得るための反応条件が選択された。本発明の出発材料は既知であるか、市販されているか、または当該技術分野において周知のもしくは類似の方法に従って合成することができる。多くの出発材料は既知の過程によって調製され得、特に実施例に記載された過程を用いて調製することができる。出発材料の合成においては、必要な場合には官能基は適した保護基で保護される場合がある。保護基、それらの導入および除去については上記に記載した。
【０８０５】
本発明の化合物は通常１つ以上の不斉炭素原子を有し、このため光学異性体の形態、およびラセミ体のまたはその非ラセミ体混合物の形態で存在することができる。式Ｉ〜ＩＶにおいては立体化学を考慮せずに示しているが、本発明はそれら光学異性体およびジアステレオマー、およびラセミ体、並びに分割された鏡像異性的に純粋なＲおよびＳ立体異性体、並びにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物、およびその薬剤的に許容できる塩を含む。
【０８０６】
光学異性体は標準的な過程に従って、例えばジアステレオマー塩の形成、または光学活性酸または塩による処理により、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる。適した酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸であり、次いで結晶化によってジアステレオマー混合物が分離され、それに続きこれら塩から光学活性塩基が遊離する。光学異性体の異なる分離過程は鏡像異性体の分離を最大にするために適切に選択されるキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。さらに別の使用可能な方法は、本発明の化合物を活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネ−トと反応させることによる共有結合性ジアステレオマー分子の合成を含む。合成されたジアステレオマーはクロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などの通常の手段によって分離することができ、その後加水分解して、鏡像異性的に純粋な化合物を得ることができる。光学的に活性な本発明の化合物は同様に光学的に活性な出発材料を使用することによって得ることができる。これらの異性体は遊離酸、遊離塩、エステルまたは塩の形態である場合がある。それら化合物のそれら全ての異性体形態は明らかに本発明に含まれる。
【０８０７】
本発明の化合物はまた、複数の互変異性型においても示される場合がある。互変異性体はしばしばそれぞれの平衡状態において存在し、環境および生理学的条件下で相互転換する。本発明の化合物はまたｃｉｓ−もしくはｔｒａｎｓ−またはＥ−もしくはＺ−二重結合異性体としても生じる場合がある。本発明は、本明細書中に記載された化合物の全ての互変異性体を明らかに含む。
【０８０８】
本明細書中に記載された、化合物の全ての結晶形は明らかに本発明に含まれる。
【０８０９】
本発明は、本明細書中に引用された化合物と同一であるが、１つ以上の原子が天然に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する元素に置き換えられている同位体で標識された化合物をもまた含む。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例は水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌを含む。
【０８１０】
前述の同位体および／または他の元素の他の同位体を含む本発明の化合物もまた本発明の範囲に含まれる。同位体で標識された特定の本発明の化合物、例えばそれらに３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が取り込まれた化合物は、薬剤および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）および炭素−１４、つまり１４Ｃ同位体は特に、それらの調製および検出が容易なことから好ましい。さらに、重水素、つまり２Ｈなどのより重い同位体での置換によって、より高い代謝安定性から得られる治療上の利点、例えばインビボでの半減期の増大または必要とされる用量の減少を得ることができ、したがってある状況下ではおよび好ましい場合がある。同位体で標識された本発明の化合物は通常、容易に入手可能な同位体で標識された試薬を同位体で標識されていない試薬の代わりに使用することによって調製され得る。
【０８１１】
生物学的評価
本発明の化合物は選択的な生物学的特性を増大するために、付加的な適した官能基によって改変される場合がある。驚くべきことに、本発明の化合物は、それらの使用において効果的な化合物の能力に直接および間接的に関わる、改良された薬剤動態および薬力学を示した。例えば化合物は、およびおよび、インビボでのＰＫおよびＰＤ特性の設計に容易に役立つ有益なクリアランスおよび排出特性を有することが見いだされ、これらは次に化合物の治療標的範囲の設計およびインビボでの吸収，分散，代謝および排出特性を介した効果的な用量の設計を補助する。特定の生物学的な区画（例えば血液，リンパ系，中枢神経系）への生物学的な浸透性の上昇は、経口利用の可能性を増加させ、注入による投与を可能にする可溶性を上昇させ、クリアランスを変更し、代謝および／または排出率は、およびどの化合物が有用な薬剤であり、どれが有用な薬剤でないかを発見するための重要な因子であるおよびまたは。
【０８１２】
本発明の化合物（式Ｉ〜ＩＩＩ）の薬理学的特性は構造の変化によって変化するが、通常、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物が有する活性はインビトロおよびインビボの両方において示され得る。以下の例示された薬理学的アッセイは、化合物のＢＡＣＥ活性を変化させ、アミロイドベータ前駆体タンパク質の開裂を制御し、それによってアミロイドベータの生産を減少または阻害する能力を評価しおよび特徴づけるために本発明の化合物を用いて行われた。
【０８１３】
インビトロ酵素ＢＡＣＥＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー転移）アッセイ
（実施例中の酵素アッセイデータ、表Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩおよびＩＶ）
本スクリーニングに用いられるアッセイ緩衝液は０．０５Ｍ酢酸塩、ｐＨ４．２、最終的に１０％ＤＭＳＯ、１００ｕＭゲナポール（非イオン性界面活性剤、臨界ミセル濃度以下）である。ベータセクレターゼ酵素（０．２ｎＭ）を阻害剤と共に、典型的には連続希釈法にしたがって約１ｕＬのＤＭＳＯ中で、添加された阻害剤とともに１時間プレ温置する。このアッセイはＦＲＥＴ基質（５０ｎＭ）の添加によって事実上始まり、この混合物を１時間温置する。ＦＲＥＴアッセイは、ｐＨを中性まで上昇させるＴｒｉｓ緩衝液の添加によって終了し、蛍光を測定する。ＦＲＥＴ基質はＢＡＣＥ開裂部位の反対側に市販のフルオロフォアおよびクエンチャーを有するペプチドである。ＦＲＥＴ基質のタンパク質分解を生じる開裂は蛍光を消光する（励起４８８ｎｍおよび発光４２５ｎｍ）。
【０８１４】
試験した化合物のうち、実施例５〜７、９〜２２６および３０１〜１００１ぞれぞれの化合物のインビトロＢＡＣＥ  ＦＲＥＴ酵素データを表Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶに示した。インビトロＢＡＣＥ  ＦＲＥＴ酵素アッセイにおけるデータの主要な点は以下の通りである：
「＋」は化合物例のＩＣ５０値がまたは５ｕＭ以上であることを意味する；
「＋＋」は化合物例のＩＣ５０値が１．０ｕＭ〜５．０ｕＭの範囲（１．０ｕＭ以上５．０ｕＭ未満または）であることを意味する；
「＋＋＋」は化合物例のＩＣ５０値が１００ｎＭ〜１．０ｕＭの範囲（０．１ｕＭ以上１．０ｕＭ未満または）であることを意味する；および
「＋＋＋＋」は化合物例のＩＣ５０値が１００ｎＭより小さい範囲（＜０．１ｕＭ）であることを意味する。
【０８１５】
細胞を用いたインビトロＢＡＣＥアッセイ
細胞を用いたアッセイは、馴化培地中で、試験化合物によって処理したアミロイド前駆体タンパク質を発現している細胞のＡβ４０の阻害または減少を測定する。
【０８１６】
アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）を安定的に発現している細胞を９６ウェルプレ−ト（Ｃｏｓｔａｒ）に４０Ｋ細胞／ウェルの密度で蒔いた。細胞を５％ＣＯ２下、１０％ＦＢＳを添加したＤＭＥＭ中、３７℃で２４時間培養した。その後、出発濃度が１００μＭまたは１０μＭである１０点の用量反応濃度の試験化合物を細胞に加えた。化合物をＤＭＳＯ中の保存溶液から希釈し、細胞に添加した試験化合物における最終的なＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。試験化合物との温置開始から２４時間後に、上清の馴化培地を回収し、サンドイッチ法を用いたＥＬＩＳＡによってＡβ４０レベルを決定した。化合物のＩＣ５０を、試験化合物のその濃度における関数として対照のパーセンテージまたはＡβ４０阻害のパーセンテージから算出した。
【０８１７】
Ａβ４０を検出するためのサンドイッチ法を用いたＥＬＩＳＡをヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｐｉｅｒｃｅ）で前処理した９６ウェルマイクロトタイタープレート中で行った。細胞上清からのＡβ４０の検出に使用された捕捉および検出抗体対は、それぞれおよびアフィニティー精製したｐＡｂ４０（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）およびビオチン化６Ｅ１０（Ｓｉｇｎｅｔ  Ｌａｂｓ  Ｉｎｃ．）であった。ｐＡｂ４０抗体の最適濃度は０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０（Ｓｉｇｍａ）を添加したＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ／ＴＢＳ（Ｐｉｅｒｃｅ）中に３μｇ／ｍＬであった。検出抗体であるビオチン化６Ｅ１０の最適濃度は２％正常ヤギ血清および２％正常マウス血清を添加したＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ／ＴＢＳ（Ｐｉｅｒｃｅ）中に０．５μｇ／ｍＬであった。
【０８１８】
細胞の上清を補足抗体と共に４℃で３時間温置し、その後ＴＢＳ−ｔｗｅｅｎ（０．０５％）中で３回洗浄した。検出抗体と共に４℃で２時間温置し、その後前述のように洗浄した。ＥＬＩＳＡの最終的な検出はＤｅｌｆｉａ試薬であるストレプトアビジン−ユーロピウムおよび増強試薬（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、並びにＶｉｃｔｏｒ２マルチラベルカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いた時間分解蛍光法（毎分当たりでカウント）で行う。
【０８１９】
試験した細胞のうち、実施例５〜７、９〜２２６および３０１〜１００１ぞれぞれの化合物の細胞を用いたアッセイデータを表Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶに示した。細胞を用いたＢＡＣＥ１アッセイにおけるデータの主要な点は以下の通りである：
「＋」は化合物例のＩＣ５０値がまたは５ｕＭ以上であることを意味する；
「＋＋」は化合物例のＩＣ５０値が１．０ｕＭ〜５．０ｕＭの範囲（１．０ｕＭ以上５．０ｕＭ未満または）であることを意味する；
「＋＋＋」は化合物例のＩＣ５０値が１００ｎＭ〜１．０ｕＭの範囲（０．１ｕＭ以上１．０ｕＭ未満または）であることを意味する；および
「＋＋＋＋」は化合物例のＩＣ５０値が１００ｎＭより小さい範囲（＜０．１ｕＭ）であることを意味する。
【０８２０】
ベータセクレターゼのインビボにおける阻害
試験化合物試料投与後のインビボでのベータセクレターゼ活性の阻害をスクリーニングするために、マウス、ラット、イヌおよびサルを含むいくつかの動物モデルか用いられる場合がある。本発明において使用される動物は、野生型、トランスジェニック、または遺伝子ノックアウト動物であってもよい。例えば、Ｈｓｉａｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７４，９９−１０２の記載に従って準備され、管理されたＴｇ２５７６マウスモデル，およびその他の非トランスジェニックまたは遺伝子ノックアウト動物が、阻害的に作用する試験化合物の存在下でのインビボにおけるアミロイドベータペプチド（Ａｂｅｔａ）生産の阻害を解析するために有効である。通常、２〜１８ヶ月齢のＴｇ２５７６マウス、遺伝子ノックアウトマウスまたは非トランスジェニック動物に、シクロデキストラン、リン酸緩衝液、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその他の適した媒体などの媒体中に処方された試験化合物を投与する。化合物投与の１〜２４時間後に、動物を処分し、脳および脳脊髄液（ＣＳＦ）並びに血漿をＡ−ベータレベルおよび薬剤または試験化合物の濃度を解析するために除去する（Ｄｏｖｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７６，１７３−１８１）。０時間から開始し、経口栄養またはその他の送達手段、例えば静脈注入により、阻害的に作用する試験化合物を標準的な通常の処方、例えば２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％Ｔｗｅｅｎ８０中に１００ｍｇ／ｋｇまでの濃度で動物に投与する。別の群の動物には試験化合物を含まない、２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース，１％Ｔｗｅｅｎ８０のみを投与し、媒体対照群とする。試験期間の終わりに動物を処分し、脳組織、血漿または脳脊髄液を回収する。脳は１０倍量（重量／用量）の５０ｍＭＮａＣｌ中の０．２％ジエチルアミン（ＤＥＡ）中（Ｂｅｓｔｅｔａｌ．，２００５，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙおよび  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，３１３，９０２−９０８）または１０倍量のＴｒｉｓ緩衝食塩水（ｐＨ約７．６）中の０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００中のいずれかで均一化する。ホモジネートを４℃で３０分間、３５５０００ｇで遠心分離する。その後ＥＣＬ（電気化学発光）技術に基づく特異的サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイを用いて、ＣＳＦまたは脳上清におけるＡβペプチドの存在を解析する。例えば、ビオチン化−４Ｇ８（Ｓｉｇｎｅｔ）を捕捉抗体として、Ｆａｂ４０（Ａベータ４０のＣ末端に特異的な自己抗体）を検出抗体として用いて、ラットＡベータ４０を測定する。例えば、体重２００ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１％Ｔｗｅｅｎ８０（ｐＨ２．２）中の経口用量３０ｍｇ／ｋｇの試験化合物を投与してから４時間後に、脳脊髄液および脳それぞれにおけるアミロイドベータペプチドレベルの、媒体投与もしくは対照マウスで測定されるレベルと比較した場合の、Ｘ％およびＹ％の低下を測定する。
【０８２１】
実際に使用された媒体：経口：２％ＨＰＭＣ、１％Ｔｗｅｅｎ８０、ｐＨ２．２
ＩＶ：５％デキストロ−ス中の５％ＥｔＯＨ、４５％プロピレングリコ−ル
【０８２２】
本発明の化合物は通常、１０ｍｐｋ（ｍｐｋ＝動物１ｋｇ当たり１ｍｇ化合物）および３０ｍｐｋ両方の用量濃度を用いて４時間後のマウスまたはラットの脳脊髄液および脳におけるアミロイドベータペプチドの形成および／または沈着を低減することが知られる。例えば、実施例番号４９０、２８６、４９５、２９１、２８７、２９３、５１３、５１５、５１７、２９０、２８８、５３１、５４０、２９２、２８９、５４５、２９４、５６３、２９６、５８６、２９５、２９７、６６２、６６３、６７３、６８９、７４４、７６３、２８９、８０８、８１７、９５６、２９９、５１、５６、５８、６１、６５、４７、９２、１０４、１４３、１８５ｂおよび２０２では、１０ｍｐｋ投与における（３０ｍｐｋでの低下が示されている場合を除く）ＣＳＦおよび脳でのＡ−ベータレベルは２８％および９％；７３％および５７％；７２％および５７％（どちらも３０ｍｐｋにおいて）；６２％および３２％；４８％および３２％；７３％および６３％；１８％および１３％；５６％および３９％；５６％および３６％；６３％および３３％；６９％および４８％；４５％および２５％；４０％および７％；５７％および２９％；４９％および２３％；７３％および５８％（どちらも３０ｍｐｋにおいて）；８６％および７３％（どちらも３０ｍｐｋにおいて）；５４％および４１％；６１％および４０％；３２％および１１％；７８％および６６％（どちらも３０ｍｐｋにおいて）；６９％および５４％（どちらも３０ｍｐｋにおいて）；５３％および３４％（どちらも３０ｍｐｋにおいて）；５７％および４４％（どちらも３０ｍｐｋにおいて）；８１％および６３％（どちらも３０ｍｐｋにおいて）；６９％および４１％（どちらも３０ｍｐｋにおいて）；３７％および２６％；６９％および５９％（どちらも３０ｍｐｋにおいて）；６９％および５２％（どちらも３０ｍｐｋにおいて）；５５％および４３％（どちらも３０ｍｐｋにおいて）；４４％および２５％（どちらも３０ｍｐｋにおいて）；２５％および８％（どちらも３０ｍｐｋにおいて）；８４％および８１％（どちらも３０ｍｐｋにおいて）；４７％および２５％；７６％および３５％（どちらも３０ｍｐｋにおいて）；４５％および２９％；５０％および１８％；４８％および２１％；３９％および２％；６２％および４９％（どちらも３０ｍｐｋにおいて）；５８％および４３％；６９％および３７％（どちらも３０ｍｐｋにおいて）；７２％および５８％（どちらも３０ｍｐｋにおいて）および６７％および５５％（どちらも３０ｍｐｋにおいて）パ−セント低下することをそれぞれ示した。
【０８２３】
適応症
従って本発明の化合物は、アルツハイマー病を含むβ−セクレターゼ関連疾患の予防または治療に有用であるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、βセクレターゼ酵素の活性を変える能力を有することで、アミロイドβ（Ａベータペプチド）の生産を調節し、脳および脳脊髄液の両方においてＡベータペプチドの形成および沈着を低下させ、結果として脳でのアミロイドプラークを低減させる。本発明の１つの実施形態では、対象に対して有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物を投与する工程を含む、対象者におけるβ−セクレターゼ酵素関連の障害を治療する方法が提供される。別の実施形態では、脳におけるアミロイドベータの産生を低下させ、プラーク形成を低下させる方法が提供される。別の実施形態では、治療上有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、ＩＶ、ＩＶ−Ａ、ＩＶ−ＢおよびＩＶ−Ｃのいずれかの化合物を対象に投与する工程を含む、対象におけるベータミロイドの沈着またはベータミロイドレベルの上昇を特徴とする疾患または障害を治療、予防または改善する方法が提供される。さらに別の実施形態では、本発明は、アルツハイマー病、軽度、中等度および／または重度を含む認知障害、ダウン症候群、認識衰退、老年性認知症、脳アミロイド血管症または神経変性性障害の治療方法を提供する。
【０８２４】
従って、本発明の化合物は、神経障害および関連する状態の治療におけるＣＮＳ薬として治療に有用であると考えられる。
【０８２５】
ヒト治療において有用である以外に、これらの化合物は、哺乳動物、齧歯類を含むペット、珍しい動物および家畜の獣医学上の治療に有用である。例えば、ウマ、イヌおよびネコを含む動物を、本発明によって提供される化合物で治療することができる。
【０８２６】
処方および使用方法
本発明における疾患および障害の治療は、例えば疼痛、炎症などの予防的処置を必要とし得る対象（つまり、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）への本発明の化合物もしくはその薬剤的な塩またはそのいずれかの医薬組成物の治療上の投与をもまた含む。治療は、本発明の化合物もしくはその薬剤的な塩またはそのいずれかの医薬組成物の対象（つまり、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト）への予防的投与も包含する。通常、資格を有する医師および／または認可された開業医が最初に対象を診断し、本発明の化合物または組成物の投与を介した予防的および／または治療的処置のための治療方法を提案、推奨または処方する。
【０８２７】
投与される化合物の量および本発明の化合物および／または組成物を用いた神経障害およびベータセクレターゼ介在疾患の治療のための投与法は、対象の年齢、体重、性別および医学的状態、並びに疾患の種類、疾患の重症度、投与の経路および回数ならびに使用される特定の化合物を含むさまざまな要素によって決まる。従って投与法は多様になり得るが、標準的な方法を用いて慣例に従って決定することが可能である。１日の用量としては約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ、有利には約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇの間、より有利には約０．０１から約３０ｍｇ／ｋｇ、さらにより有利には約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ体重が適切であると考えられ、本明細書に開示した全ての使用方法に対して有用であるはずである。１日の用量は、１日当たり１回〜４回で投与することができる。
【０８２８】
記載の方法においては本発明の化合物を単独で投与することが可能であるが、通常化合物は、医薬組成物中の有効成分として投与される。従って、本発明の別の実施形態では、本発明の化合物を、希釈剤、担体、補助剤など（本明細書においては総称して「賦形剤」材料と表す）を含む薬剤的に許容される賦形剤、および必要に応じて他の有効成分と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、「有効量の」本発明の化合物または「有効用量の」本発明の化合物を含み得る。本発明の化合物の「有効用量」は、その化合物の有効量の未満の量、有効量に等しい量または有効量より多い量を含む。例えば、錠剤やカプセルなどの２つ以上の単位用量が化合物の有効量を投与するために必要である医薬組成物、あるいは粉剤、液体など、組成物の一部を投与することによって有効量の化合物が投与される複数回投与用医薬組成物。
【０８２９】
本発明の化合物は、いずれか好適な経路により、好ましくはそのような経路に合わせた医薬組成物の形態で、および目的とする治療に有効な用量で投与することができる。本発明の化合物および組成物は、標準的な薬剤上許容される担体、補助剤および媒体を含む単位用量製剤で、例えば経口的に、粘膜的に、局所的に、直腸的に、吸入噴霧剤などにより肺に投与することができ、または血管内に、静脈内に、腹腔内に、皮下に、筋内に、胸骨内におよび点滴などで非経口的に投与することができる
【０８３０】
経口投与においては、医薬組成物は例えば錠剤、カプセル、懸濁液または液体であってもよい。その医薬組成物は好ましくは、特定量の有効成分を含む用量単位の形態で製造される。そのような用量単位の例には、錠剤またはカプセルがある。例えばこれらは、約１から２０００ｍｇ、有利には約１から５００ｍｇ、および典型的には約５から１５０ｍｇの量の有効成分を含む場合がある。ヒトその他の哺乳動物に好適な１日の用量は、患者の状態および他の要因に応じて多様になり得るが、この場合もやはり、慣例に従った方法および実務によって決定することができる。
【０８３１】
治療の目的においては、本発明の活性化合物は通常、示された投与経路に適した１つ以上の補助剤または「賦形剤」と組み合わせる。１用量を基準として経口投与する場合、最終処方を形成ために、化合物は、乳糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合することができる。例えば、活性化合物および賦形剤は、投与を容易にする周知のおよび許容される方法によって打錠またはカプセル化することができる。適した処方の例としては、丸薬、錠剤、軟および硬殻ゲルカプセル、トロ−チ、経口で溶解可能な形態およびその遅延放出性または放出制御性の処方など挙げられるが、これらに限定されるものではない。特に、カプセルまたは錠剤処方は、活性化合物とともに分散剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの１つ以上の放出制御剤を含む場合がある。
【０８３２】
非経口投与用の製剤は、水系または非水系の等張性無菌注入溶液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の処方での使用において記載された１つ以上の担体もしくは希釈剤を用いて、または他の適した分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いることにより、無菌的な粉末または顆粒から調製することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび／または各種緩衝液に溶解することができる。他の補助剤および投与形態は製薬の分野では十分かつ広く知られている。有効成分は、生理食塩水、デキストロ−スもしくは水などの適した担体を含む、またはシクロデキストリン（つまり、カプチゾール（Ｃａｐｔｉｓｏｌ））、共溶媒可溶化剤（つまり、プロピレングリコール）もしくはミセル可溶化剤（つまり、Ｔｗｅｅｎ８０）を含む組成物として注入によって投与することもできる。
【０８３３】
無菌的な注入用製剤は、毒性を示さない非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌的な注入用の溶液または懸濁液中、例えば１，３−ブタンジオール中溶液であってもよい。使用可能な許容される媒体および溶媒としては、水、リンゲル液および等張性の塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、溶媒または懸濁媒体として、無菌的な固定油が慣例に従って用いられる。この目的には、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの刺激の強くない固定油をも使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注入可能な処方の調製に使用可能である。
【０８３４】
有効成分は、生理食塩水、ブドウ糖または水などの適した担体を含む組成物として注入によって投与される場合もある。非経口での１日の投与法は、約０．１から約３０ｍｇ／ｋｇ全体重、および好ましくは約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇとなろう。
【０８３５】
肺投与には、医薬組成物はエアロゾールの形態で、または乾燥粉末エアロゾールを含む吸入器を用いて投与することができる。
【０８３６】
医薬組成物を滅菌などの標準的な製薬操作に供することができ、および／または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの標準的な補助剤を含有させることができる。錠剤および丸薬を腸溶性コ−ティングを用いてさらに調製することができる。それらの組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含むこともできる。従って、さらに本発明の別の実施形態は、ある量の式Ｉ〜ＩＶの化合物を、薬剤を製造するための薬剤的に許容できる担体と組み合わせる工程を含む、薬剤を製造する方法を提供する。
【０８３７】
本発明のさらに別の実施形態では、ある量の式Ｉ〜ＩＶの化合物を薬剤的に許容される担体と組み合わせて薬剤を製造する工程を含む、アルツハイマー病の治療のための薬剤の製造方法を提供する。
【０８３８】
併用
本発明の化合物は単一の活性を有する医薬品として服用または投与することができるが、それらはまた、１つ以上の本発明の化合物との併用または他の薬剤と共に用いることができる。併用して投与する場合、治療剤は同時にまたは異なる時点で順に投与される別の組成物として処方される場合があり、または治療剤は単一の組成物としても投与され得る。
【０８３９】
本発明の化合物および別の医薬品の使用を定義する上での「共療法」（又は「併用療法」）という語は、薬剤の組み合わせの有効な効果を提供する方法を用いて順次にそれぞれの薬剤を投与することを包含し、および例えばこれらの活性薬剤の固定用量の単一のカプセルによって、またはそれぞれの薬剤に対して複数の別のカプセルによって実質的に同時の投与法によるこれら薬剤の併用投与を包含する。
【０８４０】
具体的には、本発明の化合物は、ベータセクレターゼ、ガンマ−セクレターゼの予防または治療において当業者に周知の追加の治療法および／または治療を行わない場合には脳におけるプラーク形成の原因となるアミロイドベータの形成および／または沈着に影響することが知られる他の試薬と共に投与することができる。
【０８４１】
固定用量として処方する場合、そのような併用製品は、許容される用量範囲内で本発明の化合物を用いる。組み合わせの処方が適切でない場合に、式ＩおよびＩＩの化合物は、公知の抗炎症剤とともに順次投与することもできる。本発明は、投与の順序で制限されるものではなく、本発明の化合物は、公知の抗炎症剤を投与する前、その投与と同時に、またはその投与の後に投与することができる。
【０８４２】
以上の記述は単に本発明を説明するためのものであり、本発明を開示の化合物、組成物および方法に限定するものではない。変異形態および変更は当業者には明らかであり、添付の特許請求の範囲で定義される通り、本発明の範囲および性質に含まれるものである。以上の説明から、当業者は本発明の本質的特性を容易に確認することができ、本発明の精神および範囲から逸脱しない限りにおいて、本発明の各種変更および改変を行うことで、本発明を多様な用途および条件に適合させることができる。本明細書中に引用された全ての特許および他の刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。