(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼底において、特定の眼底動脈から微小血管（組織毛細血管）を経て、特定の眼底静脈に至る、眼底動脈と眼底静脈の容積脈波を検出し、かつ、両脈波が伝わることによる眼底動脈と眼底静脈の加速度脈波の大きさの差分を算出して、末梢血管抵抗を検出し、異なる血圧における当該差分値同士を比較してこれらの差を指標とすることにより、末梢血管の伸展性（しなやかさ）の程度を検出することを特徴とする、血管老化の検出システム。
【請求項２】
上記検出システムにおいて、眼底動脈と眼底静脈の容積脈波は、眼底カメラにて得られる眼底動脈像と眼底静脈像、超音波ドップラー、若しくは、レーザードップラー、を用いて検出されることを特徴とする、請求項１に記載の血管老化の検出システム。
【請求項３】
上記検出システムにおいて、眼底動脈と眼底静脈の容積脈波を、心電図信号、指尖脈波信号、眼窩脈波信号、側頭動脈波信号、頸動脈の脈波信号、及び、パルスオキシメーターの信号からなる群の生体シグナルのいずれかと同期されて検出することを特徴とする、請求項１又は２に記載の血管老化の検出システム。
【請求項４】
上記検出システムにおいて、血管老化の進行が、経年動脈硬化変化率の増加として表されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の血管老化の検出システム。
【請求項５】
眼底動脈と眼底静脈の容積脈波の加速度脈波の大きさの差分と血圧値を算出し、当該差分値に基づき末梢血管抵抗を検出し、異なる血圧における当該差分値同士を比較してこれらの差を指標とすることにより、末梢血管の伸展性（しなやかさ）の程度を検出するアルゴリズムが設けられているコンピュータプログラムを含むソフトウエアを含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の血管老化の検出システム。
【請求項６】
眼底動脈と眼底静脈の容積脈波の加速度脈波の大きさの差分と血圧値を算出し、当該差分値に基づき末梢血管抵抗を検出し、異なる血圧における当該差分値同士を比較してこれらの差を指標とすることにより、末梢血管の伸展性（しなやかさ）の程度を検出するアルゴリズムが設けられているコンピュータプログラムを含むソフトウエア。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管老化を検出するためのシステムに関する発明である。なお、血管老化の進行は、典型的には、経年動脈硬化変化率の増加として表現される。
【背景技術】
【０００２】
人体における血液の循環は、心臓を主ポンプとする閉鎖循環経路である。しかしながら、閉鎖循環においては、今まで想像されている以上に、大中血管での血管拍動（ウィンドケッセル現象）によるポンプ作用が大きく寄与している。【０００３】
最大の血管径である大動脈弁起始部における脈圧波形の構成成分には、２成分ある。一つは、心臓から直接送り出された駆動圧波（収縮期前方成分）である。もう一つは、末梢血管抵抗によって発生する反射圧波（収縮期後方成分）である。【０００４】
一般の血圧測定における、血圧上昇のメカニズムの始まりは、後者の反射圧波に影響が大きいものと推測されている。【０００５】
事実、「平均血圧」は、定常流（拍動のない定常成分）によって発する圧であり、末梢血管の硬化、血管収縮等による末梢血管抵抗の増大により上昇する。「脈圧」は、大血管の硬化（伸展性低下）により増大する（脈圧＝収縮期血圧−拡張期血圧）。よって、比較的若い時期には、末梢血管抵抗増大により、「平均血圧」が上昇し、老齢化すると、大血管の硬化により、「脈圧」が増大する傾向が認められる。【０００６】
現在、大中動脈の動脈硬化の指標として、β値が用いられているが、未だ、末梢血管の老化の指標は確立していない。
【特許文献１】特開２００３−２９９６２１号公報
【特許文献２】国際公開第２００４／００４５５６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、真に血管の老化を把握するためには、大中動脈の硬化のみを把握するのみでは不十分である。すなわち、末梢血管の老化は、臓器の微小血管（組織毛細血管）の老化に直結するものであり、ひいては全身の動脈硬化の有力な指標となり得るものである。よって、末梢血管の老化を検出することは、血管の老化を把握する上で不可欠であると考えられる。上記の反射圧波は、動脈流が末梢血管系に移行することにより発生するものであり、これが大きいことは順方向の血流に対する末梢血管系の抵抗が大きいこと、すなわち、末梢血管系に閉塞や硬化が認められる可能性を示唆するものであるが、間接的な指標に過ぎず、かつ、測定条件（測定箇所、測定方法等）により変動しやすくコンタミ波が高頻度で伴うものであり、臓器の微小血管（組織毛細血管）の状態を把握する指標としては未だ不十分である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記の課題の解決に向けて鋭意検討を行った結果、動脈→毛細血管（微小血管（組織毛細血管））→静脈の系を、直接目視にて把握可能な系である眼底に着目し、眼底において眼底動静脈の波形の変化に着目して、これを末梢血管抵抗の直接的な指標とすることにより、上記の課題を解決し得ることを見出した。【０００９】
すなわち、本発明は、対の同一方向に進む、眼底動脈と眼底静脈の容積脈波を検出し、かつ、両脈波の波形変化をパラメーターとして、末梢血管抵抗を検出可能な機能が設けられていることを特徴とする、血管老化の検出システム（以下、「本検出システム」ともいう）を提供する発明である。【００１０】
本発明において、「眼底動脈」とは、医学用語にいう「網膜動脈」を意味し、「眼底静脈」とは、同「網膜静脈」を意味するものとする。また、「対の同一方向に進む」とは、眼底において、特定の眼底動脈から微小血管（組織毛細血管）を経て、特定の眼底静脈に至るという理由で組となる、当該特定の眼底動脈と眼底静脈の組を意味するものとする。【００１１】
眼底動脈と眼底静脈の容積脈波を外部から検出する場合、上記容積脈波の波形変化は、最も基本的には、微小単位時間（例えば、０．１sec〜０．０１sec：当該微小時間が小さいほど好適である）における血管膨張と縮小の変化を連続プロットして、血管幅の変化を経時的に把握することにより、いわゆる血管容積脈波図を描くことが可能となる。この血管容積脈波図を、対の同一方向に進む眼底動脈と眼底静脈のそれぞれについて作成して、これらを比較して、その波形の類似性を検討することにより、所望する波形変化を検出することができる。一般的には、眼底動静脈の容積脈波図の単位波形が近似しているほど、眼底における微小血管における末梢血管抵抗が少なく（血液が当該末梢血管をスムーズに流通することを意味する）、相違しているほど、当該末梢血管抵抗が大きく、血液が当該末梢血管内をスムーズに流通しないことを意味することとなる。【００１２】
眼底動脈と眼底静脈の容積脈波の波形変化は、当該脈波が伝わることによる眼底動脈と眼底静脈の加速度脈波における成分差分をパラメーターとして求めることが好適である。【００１３】
「加速度脈波」とは、上記容積脈波の二次時間微分波である（一次時間微分波は、「速度脈波」という）。速度脈波により、容積脈波における変曲点の認識が容易になり、加速度脈波により、その変曲点前後における波形変化が表現される。加速度脈波には、収縮初期陽性波（ａ波）、収縮初期陰性波（ｂ波）、収縮中期再上昇波（ｃ波）、収縮後期再下降波（ｄ波）、拡張初期陽性波（ｅ波）と呼ばれる部分波が存在することが知られている。その計測は、基線から各部分波形の頂点までの偏位を測定することにより行われる。成分差分とは、当該加速度脈波の特定の部分波の大きさの比率の差分である。例えば、眼底動静脈の容積脈波に対する加速度脈波におけるｂ波／ａ波や、ｄ波／ａ波の差分を求め、それらの差（絶対値）が大きい場合には、眼底の末梢血管抵抗が大きく、小さい場合には当該末梢血管抵抗も小さいことが認められる。【００１４】
眼底動脈と眼底静脈の容積脈波の波形変化は、眼底カメラにて得られる眼底動脈像と眼底静脈像に基づいて検出することができる。すなわち、眼底カメラにて、対の同一方向に進む眼底動脈と眼底静脈の像における、当該眼底動脈と眼底静脈の微小時間内における血管の直径の経時的変化から求めることができる。かかる眼底カメラから得られる像は、連続画像（動画）であっても静止画像であってもよいが、連続画像であることが好適である。【００１５】
また、超音波ドップラー（血管に超音波エコーを当てて、その反射波に認められるドップラー効果から、血流の伝達速度成分を求める方法：例えば、超音波カラードップラー法等）を用いて、容積脈波を検出することができる。かかる超音波ドップラーにおけるドップラーは、眼底動脈に対して用いることが好適である。また、この超音波ドップラーに代えて、レーザードップラーを用いることも可能である。レーザードップラーとは、血管を流れる血球細胞にレーザー光をあてて血液の流速度を測定する装置を用いた方式で、血流が良いほど赤く表示され、眼底動脈の拡張と収縮を検出することにより、容積脈波を検出することができる。【００１６】
上記の眼底カメラ、又は、超音波ドップラー若しくはレーザードップラーによる容積脈波の検出は、両者を併用することができる（例えば、眼底動脈の容積脈波検出を超音波ドップラー若しくはレーザードップラーにて行い、眼底静脈の容積脈波検出を眼底カメラ像にて行う、等）。【００１７】
また、上記の容積脈波の波形変化を、心電図信号、指尖脈波信号、眼窩脈波信号、側頭動脈波信号、頸動脈の脈波信号、及び、パルスオキシメーター信号からなる群から選ばれる生体信号と同期させて検出することは、本発明における好適な態様の一つである。なお、後述するように、パルスオキシメーター信号は、耳朶における脈波又は指尖脈波として把握されるものである。すなわち、上記の指尖脈波信号は、パルスオキシメーター信号の一態様としても把握されるべき生体信号でもある。【００１８】
心電図信号の検出手段は、心電図信号を的確に検出可能な手段であれば、特に限定されない。さらに、心電図信号は、任意に選択することが可能である。すなわち、心電図上の確立したパターンにおける任意の心電図信号を選択することが可能であるが、心電図上の確立した波パターンとして把握可能な信号であることが好適である。具体的には、Ｐ波、Ｑ波、Ｒ波、Ｓ波又はＴ波のいずれの波パターンを選択することが可能であるが、血液を心臓から体内に向けて排出する段階のパターン信号であるＲ波、または、心室興奮の回復過程を示すＴ波を選択することが、好適であり、かつ、現実的である。【００１９】
また、被検者から心電図信号を得るための誘導法は、特に限定されず、いわゆる「標準１２誘導」等から選択することが可能である。例えば、心電図信号の波パターンとして、Ｒ波を選択する場合には、被検者の左手と右手の間の電位差を検出する、II誘導、Ｉ誘導、aＶL 誘導等を選択することが好ましい。【００２０】
本検出システムにおいて、心電図信号の検出手段により検出された心電図信号を感知して、この感知した心電図信号から、特定のパターン信号を電気信号として取り出して、容積脈波の検出手段に伝達する手段として用いられる「心電図信号の感知手段」は、心電図信号に容積脈波を同期させる前提として、心電図信号に対して、予め処理を行う必要のある場合等に、構成要素として用いられる選択的要件である。【００２１】
指尖脈波は、眼底からの距離が比較的遠いが、その計測を極めて簡便に行うことができるという点において有利である。すなわち、指先の爪下血流に対して、後述するパルスオキシメーターの原理を応用して、血流を二相性の脈波信号として取得することができる。また、超音波ドップラー又はレーザードップラーにより脈波信号を取得することも可能である。【００２２】
眼窩脈波は、眼窩上動脈の拍動を計測し、その脈動波を把握することにより得ることが可能であり、眼底動静脈との距離が近いために、同期の正確性を追求する場合には極めて有利である。眼窩脈波は、眼内超音波ドップラー又は眼内レーザードップラーにより脈波信号を取得することが可能である。【００２３】
側頭動脈の脈波（こめかみの脈波）は、側頭動脈の拍動を計測し、その脈動波を把握することにより得ることが可能であり、眼底動静脈との距離が近いために、同期の正確性を追求する場合には極めて有利である。側頭動脈の脈波は、超音波ドップラー又はレーザードップラーにより脈波信号として取得することができる。【００２４】
頸動脈の脈波は、比較的眼底動静脈との距離が近く、動脈の拍動幅も大きく、脈波自体を把握することが非常に容易である。動脈の拍動幅が大きいので、脈波の検出手段としては、超音波エコー又はレーザードップラーを用いるのが好適である。【００２５】
パルスオキシメーターは、動脈血酸素飽和度（ＳｐＯ２）を簡便に計測するための計測機器である。酸素と結合しているヘモグロビン（酸化ヘモグロビン）に可視光線（６６０nm）を当てると赤く見えるのに対し、酸素と結合していないヘモグロビン（還元ヘモグロビン）は黒く見える。一方、赤外線（９４０nm）を当てると、酸化ヘモグロビンは黒く見え、還元ヘモグロビンは赤く見える。このような色の相違は、ヘモグロビン毎に吸光度が異なるために起こる現象である。このような特性を利用して、光の吸収（吸光度）を測定することで、酸化ヘモグロビンと還元ヘモグロビンの割合が判明し、酸素飽和度が得られることとなる。しかしながら、光の吸収は動脈だけでなく、静脈や組織等でも起こるため、動脈のみを区別し、酸素飽和度を求める必要がある。ここで、動脈血は拍動によって吸光成分が変化しているため、全体の吸光成分から拍動していない成分（静脈や組織等）を差し引くことによって、ＳｐＯ２を求めることができる。パルスオキシメーターのプローブに付いているセンサ（発光部と受光部から構成されている）の発光部から、赤色光と赤外光の２波長光を数百回／秒の頻度で交互に発光させ、これにより得られる上記のように差し引き計算されてえら得た信号を基に、経時的にＳｐＯ２を計測することが可能である。実際に、パルスオキシメーターにおいて表示されるＳｐＯ２は、数秒間のＳｐＯ２の平均値が表示されるが、本検出システムにおいて用いられる「パルスオキシメーターの脈波信号」とは、このような平均値ではなく、上記センサから直接得られる脈波の信号である。当該脈波信号は、微弱な電気信号として得られるので、当該電気信号と、眼底像の情報を同期させることにより、本検出システムの目的を達成することができる。【００２６】
パルスオキシメーターの脈波信号の検出は、上述したように、可視光と赤外光を断続的に発光する発光部と、当該発光部から発光された光が、指尖、耳朶等の被験部位を透過して得られる透過光とその微弱な変化を感知して、当該変化を微弱な電流の変化に変換可能な光センサ機能を有する受光部を備えている。この微弱の電流の変化は、「位相変化する脈波信号」として表現されるが、当該脈波信号に対して、必要に応じた処理、上述のように静脈や組織の要素が差し引く演算処理や増幅処理が施されることも許容される。また、特定の位相を示す電気信号のみを感知して、外部に伝達する出力端子を用いることもできる。【００２７】
本発明において、「同期させる」とは、心電図信号、指尖脈波信号、眼窩脈波信号、側頭動脈波信号、頸動脈の脈波信号、又は、パルスオキシメーター信号、において選択したタイミングで、容積脈波の検出手段を呼応させて行うことを意味する。容積脈波を心電図信号に同期させて検出することにより、眼底血管についての情報、具体的には、対の同一方向に進む、眼底動脈と眼底静脈の容積脈波の成分差分の検出を行う上で不可欠な、眼底動脈と眼底動脈における容積脈波についての情報を的確に得ることができる。【００２８】
容積脈波を検出する好適な手段の一つである眼底像の検出は、代表的には、眼底を撮影可能な機構を備えるカメラ（具体的には、いわゆる眼底カメラが挙げられる：アナログカメラであってもデジタルカメラであってもよい）が挙げられ、この場合には、心電図信号、指尖脈波信号、眼窩脈波信号、又は、側頭動脈波の信号、の特定のパターンと同期してシャッターが下りるように設定されることとなる。なお、人間の脈波の周期が通常、０．６〜１．０秒程度であることを考慮すると、好適には０．４秒に１回以上の頻度でシャッターが下り、かつ、シャッターが下りた時点と露光される時点の時差が可能な限り短いことが好適である。よって、技術的にこのような条件を満たすことが容易な、ＣＣＤ等の撮像素子を用いたデジタルカメラであることが好適である。また、眼底像を、デジタルイメージ情報として連続的に得ることができるデジタルビデオカメラで検出することは、後述する、コンピュータにおける、眼底像の心電図、指尖脈波信号、眼窩脈波信号、側頭動脈波信号、頸動脈の脈波信号、又は、パルスオキシメーター信号、との同期化に適している。【００２９】
本検出システムにおいて、眼底動脈径又は眼底静脈径を計測するターゲット部分として好適な箇所として、眼底動脈と眼底静脈の拍動が最も顕著に現れる乳頭部の近傍における対の同一方向に進む眼底動静脈を挙げることができる。【００３０】
眼底動脈径と眼底静脈径は、眼底像を目視で直接観察することにより、ターゲット部分毎に計測することも可能である。また、眼底カメラ、すなわち、眼底像の検出手段に、上記の眼底動脈径と眼底静脈径をターゲット部分毎に計測可能な、眼底動脈径と眼底静脈径の計測手段を設けて、この過程を自動化することもできる。この眼底動脈径と眼底静脈径の計測手段としては、例えば、動画にて得た上述の眼底像の電子データから、ターゲット部分の眼底動脈径又は眼底静脈径を計測する手段がプログラミングされているソフトウエアを挙げることが可能であり、このようなソフトウエアで、上述の眼底像のデータを処理することにより、簡便かつ確実に、眼底動脈径と眼底静脈径の計測を経時的に行うことが可能であり、これを基に容積脈波図を求めて対の同一方向に進む眼底動静脈間の波形変化の検出を行うことができる。当該波形変化の度合いが大きいほど、眼底における毛細血管の順方向の血流に対する抵抗が大きいこと、すなわち、当該毛細血管における狭窄や硬化の程度が進んでいることを意味する。対の同一方向に進む眼底動静脈間は、人体における細動脈から細静脈間を介在する微小血管系に相当する血管系が介在して閉じた血管系を構成しており、当該微小血管系の狭窄や硬化は、人体の臓器系レベルの微小血管系の狭窄や硬化の傾向を端的に示すものである。よって、対の同一方向に進む眼底動静脈の容積脈波の変化を検出することにより、これを指標として人体全体の毛細血管系の老化を的確に検出することができる。【００３１】
当該容積脈波図を構成する関数を一次時間微分することにより、容積脈波に対する速度脈波を求めることが可能であり、速度脈波図を得ることができる。速度脈波図についても、対の同一方向に進む眼底動静脈間の波形変化を検出することにより、容積脈波図の場合と同等又はそれ以上的確に毛細血管系の老化を検出することができる。【００３２】
また、前述したように、前記容積脈波図を構成する関数を二次時間微分することにより、容積脈波に対する加速度脈波を求めることが可能であり、加速度脈波図を得ることができる。加速度脈波に関しては、対の同一方向に進む眼底動静脈間の成分差分を算出することにより、これを指標として最も的確に毛細血管系の老化を検出することが可能である。【００３３】
本検出システムの最も好適な態様として、本検出システムにおける眼底像の検出が、眼底像の動画から、任意の心電図、指尖脈波信号、眼窩脈波信号、側頭動脈波信号、頸動脈の脈波信号、又は、パルスオキシメーター信号、と同期させた眼底の静止像をコンピュータの表示画面上において抽出することにより、心電図信号、指尖脈波信号、眼窩脈波信号、側頭動脈波信号、頸動脈の脈波信号、又は、パルスオキシメーター信号、と同期させた眼底像を提供可能なソフトウエア（以下、本ソフトウエアともいう）を用いる態様を挙げることができる。【００３４】
この態様においては、眼底像の検出手段として、デジタルビデオ（ＤＶ）カメラを用い、これにより撮影された眼底像の動画を、例えば、ＤＶ端子（メディアコンバーターも可能）と、ＩＥＥＥ１３９４カード、ＥＺＤＶ（カノープス社）、DVRapter（カノープス社）、ＤＶＲｅｘ（カノープス社）等のＤＶキャプチャカード等を介してデジタル情報としてコンピュータに取込みつつ、アナログ／デジタル（Ａ／Ｄ）変換器等によりデジタル信号に変換された心電図信号を、コンピュータに取込む。次に、取り込んだ眼底像の動画データと心電図信号のデータの、並列複合化を行うことで、眼底像の動画データと心電図信号、指尖脈波信号、眼窩脈波信号、側頭動脈波信号、頸動脈の脈波信号、又は、パルスオキシメーター信号を、同一のフレームにおいて同期させて、眼底像の動画データと心電図信号、指尖脈波信号、眼窩脈波信号、側頭動脈波信号、頸動脈の脈波信号、又は、パルスオキシメーター信号、のデジタル同期化データを得ることができる。このデジタル同期化データにおいては、本検出システムを行う上で必要な要素を損なわない限りにおいて、デジタルデータの圧縮化を行うことが可能である。かかる圧縮化を含めた符号化は、ＭＰＥＧ、ＭＰ３等の符号化方式に従うことで行うことができる。なお、圧縮化・符号化されたデータは、既存の圧縮解凍技術（例えば、セラータム社(Celartem社)開発の圧縮解凍技術等）にて部分又は全部の解凍を必要に応じて行い、本検出システムにて用いることができる。【００３５】
このようにして得られた、デジタル同期化データは、例えば、磁気テープ、磁気ディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＭＯ、ＤＶＤ−Ｒ等に保存することができる。【００３６】
このように得られたデジタル同期化データにおける眼底動脈径と眼底静脈径の計測は、かかるデータを静止画像、すなわち、１フレーム単位のデジタルデータを抽出することにより行われる。つまり、任意の心電図信号、指尖脈波信号、眼窩脈波信号、側頭動脈波信号、頸動脈の脈波信号、又は、パルスオキシメーター信号の（時刻ｔ）における、眼底像の画像データを、動画データから抽出し、さらに、適切な時間を置いた時点（ｔ＋Δｔ）における眼底像の画像データを動画データから抽出し、両者の静止画像データを基に、眼底動脈径と眼底静脈径の単位時間当りの変化量を算出することができる（上述したように、この場合のｔも、眼底像の動画に同期させた心電図信号、指尖脈波信号、眼窩脈波信号、側頭動脈波信号、頸動脈の脈波信号、又は、パルスオキシメーター信号、に依存させて選択することが好適である）。【００３７】
すなわち、時刻ｔにおける対の同一方向に進む眼底動脈径又は眼底静脈径をｒ1 、時刻ｔ＋Δｔにおける当該眼底動脈径又は眼底静脈径をｒ2 とすると、眼底動脈径又は眼底静脈径の単位時間Δｔあたりの変化量Δｒ（速度脈波）は、【００３８】
【数１】
0005535477.tif 000002
【００３９】
として算出することができる。【００４０】
また、上記Δｒについて、さらに時間ｔについての微分を行うことにより、加速度脈波の要素を算出することができる。【００４１】
眼底像の動画データと心電図信号、指尖脈波信号、眼窩脈波信号、側頭動脈波信号、頸動脈の脈波信号、又は、パルスオキシメーター信号のデータのデジタル同期化データからの、静止画像データの抽出は、コンピュータ端末における、コンピュータディスプレイ等の表示手段上で、眼底像と心電図の動画を同時に表示しつつ行うことで、抽出作業を視覚化することが可能であり、かつ、好適である。よって、本ソフトウエアには、このコンピュータ端末の表示手段上における視覚化手段が含まれていることが好ましい。【００４２】
また、本ソフトウエアには、当然、任意の心電図信号、指尖脈波信号、眼窩脈波信号、側頭動脈波信号、頸動脈の脈波信号、又は、パルスオキシメーター信号、に同期させた眼底像における眼底動脈径と眼底静脈径の変化、すなわち、異なる心電図信号、指尖脈波信号、眼窩脈波信号、側頭動脈波信号、頸動脈の脈波信号、又は、パルスオキシメーター信号、に同期させた眼底像から、ターゲットの眼底動脈径と眼底静脈径を計測して、単位時間当りの眼底動脈径と眼底静脈径の変化や、さらに当該変化における変曲部分を算出し、これらを基にして眼底動脈と眼底静脈における容積脈波の波形変化を導き出す手段が設けられていることが好適である。【００４３】
また、本ソフトウエアに、眼底動脈の脈波と眼底静脈の脈波の成分差分と、末梢血管抵抗とを関連づけて、毛細血管の老化度を検出する手段を設けることが好適である。すなわち、被験者の当該差分が予め設定した条件（年齢・性別等）における標準値よりも小さければ、末梢血管抵抗が少ない、すなわち、毛細血管の狭窄が標準よりも少なく、又は、毛細血管のしなやかさが保たれていることとして扱われる。また、逆に、被験者の当該差分が、予め設定した条件（年齢・性別等）における標準値よりも大きければ、末梢血管抵抗が大きい、すなわち、毛細血管の狭窄が標準よりも進んでおり、又は、毛細血管のしなやかさが損なわれていることとして扱われる処理を、本ソフトウエアに含ませることが可能、かつ、好適である。【００４４】
本ソフトウエアは、一般的なコンピュータプログラム言語により、所望するアルゴリズムを構築して作出することができる。【００４５】
コンピュータプログラム言語として、例えば、機械語、アセンブラ言語等の低水準言語；Ｆｏｒｔｒａｎ、ＡＬＧＯＬ、ＣＯＢＯＬ、Ｃ、ＢＡＳＩＣ、ＰＬ／Ｉ、Ｐａｓｃａｌ、ＬＩＳＰ、Ｐｒｏｌｏｇ、ＡＰＬ、Ａｄａ、Ｓｍａｌｌｔａｌｋ、Ｃ＋＋、Ｊａｖａ（登録商標）等の高水準言語；第４世代言語、エンドユーザー言語等を選択して用いることが可能である。また、必要に応じて、特殊問題向き言語を用いることもできる。【００４６】
本発明は、本ソフトウエアを実行するためのアルゴリズムが含まれるコンピュータプログラムを提供し、このコンピュータプログラムに基づく、本ソフトウエアが格納された電子媒体をも提供する。【００４７】
本ソフトウエアを格納可能な電子媒体は、特に限定されず、例えば、磁気テープ、磁気ディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＭＯ、ＤＶＤ−Ｒ等を用いることができる。【００４８】
また、本検出システムにおいて、眼底動脈と眼底静脈の容積脈波の波形の変化と共に、血圧をパラメーターとして検出することが可能な機能（血圧測定機能）が備わっていることは、極めて好適な態様の一つである。血圧の高低に依存して脈波の強度は変化するものである。すなわち、同一人においては、血圧が高ければ容積脈波の振れは大きくなり、低ければ小さくなる傾向がある。よって、本検出システムを被験者に適用する場合、当該被験者の検出時の血圧を、容積脈波の波形の変化（好適には、加速度脈波の成分差分）の検出作業中に経時的に検出することは、本検出システムにおける結果の正確性を保つ上で、極めて重要である。また、被験者の異なる血圧における眼底動脈と眼底静脈の容積脈波の波形変化の程度同士を関連付けることにより、末梢血管の伸展性（しなやかさ）の程度を検出することが可能である。すなわち、末梢血管の伸展性（しなやかさ）に優れている場合と劣る場合を比べた場合、優れている場合には、一定の血圧差における容積脈波の波形の変化の程度は、末梢血管の優れた伸展性（しなやかさ）に吸収されて小さくなるが、劣っている場合には、末梢血管において容積脈波の波形相違によるストレスを十分に吸収することができなくなって、大きくなることとなる。このように、被験者の異なる血圧における容積脈波の波形変化を把握することにより、末梢血管の伸展性（しなやかさ）を検出することが可能であり、これを基にして循環系全体の老化度を把握することが可能である。【００４９】
血圧測定機能としては、血圧計を挙げることができる。血圧計としては、水銀式血圧計、アネロイド型血圧計、電子式血圧計等を選択可能であるが、いずれにしても、間欠式の血圧計測のみならず、連続式の血圧計測（圧波形を連続計測する）を行うことが可能な血圧計であることが好適である。
【発明の効果】
【００５０】
以上記載したように、本検出システムにより、眼底動脈と眼底静脈の容積脈波の波形変化（好適には、当該容積脈波に基づく加速度脈波の成分差分）をパラメーターとして、体内の毛細血管の老化度、ひいては体内の循環系全体の老化度を、例えば、経年変化率もしくは血管年齢として検出することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】本検出システムの構成の一例を示すブロック図である。
【図２（１）】本ソフトウエアのアルゴリズムに基づくフローシートの一実施態様の一部（前半）を示した図面である。
【図２（２）】本ソフトウエアのアルゴリズムに基づくフローシートの一実施態様の一部（中盤）を示した図面である。
【図２（３）】本ソフトウエアのアルゴリズムに基づくフローシートの一実施態様の一部（後半）を示した図面である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
図１は、本検出システムの構成の一例を示すブロック図である。【００５３】
本検出システム１０は、上述した本検出システムにおける「心電図信号、指尖脈波信号、眼窩脈波信号、側頭動脈波信号、頸動脈の脈波信号、又は、パルスオキシメーター信号」（以下、生体シグナル信号とも記載する）と眼底像の同期化等を、コンピュータ１４において行う、本検出システムの最良の実施態様の一つを示した図面である。【００５４】
本検出システム１０においては、同期化処理をコンピュータ１４において行うために、生体シグナル信号の検出部１１の出力部１１３から、直接、コンピュータ１４の入力部１４１に、生体シグナル信号が入力される、この生体シグナル信号は、Ａ／Ｄ変換器（１１４）等により、デジタル化処理が行われていることが好適である。【００５５】
また、眼底像の検出部１３では、被検者の眼底像をＤＶ撮像部（デジタルビデオカメラの撮像部に該当する）１３１により撮像を行い、これにより得られる眼底像の動画のイメージ信号を抽出し、この動画信号を、ＤＶ端子１３２を介して、コンピュータ１４に、入力部１４２からＤＶキャプチャカード等を介して入力する。なお、ＤＶ撮像部１３１のデジタルビデオカメラは、眼底動脈径と眼底静脈径の微妙な変化を測定する必要上、可能な限り高い解像度であることが好適である。具体的には、８００万画素以上の解像度を有することが好適である。また、ＤＶ撮像部１３１には、通常の眼底カメラが具備する、被検者の眼底を撮像するための機構、例えば、接眼レンズ、光源、アライメント機構、画角調整機構等を、必要に応じて具備していることは勿論である。【００５６】
コンピュータ１４に入力された、眼底像の動画デジタル信号は、コンピュータ１４の処理装置１４３において、入力部１４１から入力された生体シグナル信号との並列複合化を行うことで、眼底像の動画データと生体シグナル信号を、同一のフレーム毎に同期させて（同期化処理１４３１）、眼底像の動画データと生体シグナル信号のデジタル同期化データ（１４３２）を得ることができる。同期化データ１４３２は、必要に応じた、圧縮等の処理が行われていてもよい。【００５７】
なお、上述したように、同期化データ１４３２は、そのまま、その後の眼底動脈径と眼底静脈径の測定等の工程に用いることが可能であり、一旦、電子媒体に保存することも可能である（１４４）。【００５８】
眼底動脈と眼底静脈の計測工程１４３３は、同期化データ１４３２を基にして、少なくとも１か所のターゲット部位（対の同一方向に進む、眼底動脈と眼底静脈）を選択して（好適には、眼底静脈の乳頭部近傍を、ターゲット部位の一つとする）、これらのターゲット部位における眼底動脈径と眼底静脈径を計測する工程である。眼底動脈径と眼底静脈径は、各ターゲット部位において、異なるタイミングで計測する。この異なるタイミングは、得られた眼底静脈像の変化を感知することができることを、最小限度として、自由に設定することができる（ただし、生体シグナル信号に依存させて設定を行うことが好適である）。【００５９】
解析工程１４３４は、眼底静脈の計測工程１４３３において計測された、眼底動脈径と眼底静脈径を基に、各ターゲット部位における各タイミング間の眼底動脈径と眼底静脈径の変化を計測することにより、生体シグナル信号に依存した単位時間当りの眼底動脈径と眼底静脈径の変化（速度脈波）や、当該速度脈波に基づく加速度脈波を算出する工程である。眼底動脈像と眼底静脈像の変化が明確に判別できる異なるイメージフレームが得られる時間ΔＴを、上記のタイミング間における時間とすることで、単位時間当りの眼底動脈径と眼底静脈径の変化を算出することが可能であり、タイミング時刻における生体シグナル信号を特定することで、この眼底動脈径と眼底静脈径の変化を生体シグナル信号に依存させることが可能である。【００６０】
この解析工程１４３４において算出された、生体シグナル信号に依存した単位時間当りの眼底動脈径と眼底静脈径の変化（速度脈波）や加速度脈波から導き出される、対の一方向に進む眼底動脈と眼底静脈の容積脈波の波形の変化や加速度脈波の成分差分を指標として、被検者の眼底における末梢血管抵抗を検出することができる。眼底における末梢血管抵抗が大きくなることは全身の末梢血管抵抗、すなわち、臓器や組織における微小血管（組織毛細血管）の狭窄や伸展性（しなやかさ）の減退を意味し、全身の循環系の老化につながるものである。なお、本検出システムにより提供されるデータと併せて、他の既存の老化度を示し得る指標、例えば、頭部ＭＲＩ画像のける画像信号の変化や、組織病理学的評価方法等を検討することにより、いっそう信頼度・総合度の高い老化度を提供することができる。【００６１】
図２（１）〜（３）は、本実施態様１０のコンピュータ１４の処理装置において用いる、本ソフトウエアのアルゴリズムに基づくフローシートの一実施例（２００）を示した図面である。本実施例は、動画を用いた例であるが、これに代えて、例えば、連続静止画像を用いることができる。本ソフトウエアにおける一枚の静止画像データには、本実施例の動画の一フレーム分のデータが対応する。【００６２】
図２（１）において、スタート端子２０１は、コンピュータ１４を、フローシート２００に示す処理を行う本ソフトウエアを実行することが可能な状態にセットアップすることを示している。動画撮影処理２０２は、眼底の動画を、ＤＶ撮像部（デジタルビデオカメラの撮像部に該当する）１３１により撮像を行う処理である。当該処理１３１により撮影された眼底の動画は、コンピュータ１４のハードディスク２０２１に格納される。次いで、当該ハードディスク２０２１から再度所望の眼底像の動画データ２０２２をコンピュータ１４のディスプレイに呼び出して眼底像を確認し、対の同一方向へ進む眼底動脈と眼底静脈を確認し、その部分を指定する処理２０３が実行され、当該指定部分の拡大処理２０４が実行される。これにより得られる拡大像のデータ２０４１がハードディスク２０２１に格納される。次いで、拡大データの任意部分（指定部分において血管径を十分に確認できる部分）における画像の停止処理２０５が行われ、当該任意部分における測定処理２０６が実行される。【００６３】
次いで、上記任意部分における眼底動脈（又は眼底静脈：２０８）の測定に移行する（２０７）。まずは、脈波の測定処理２０９を実行する。これは、眼底動脈（又は眼底静脈）の動画におけるこれらの血管径の変化に基づいて、これらの血管における脈波を把握するための処理である。この処理にて把握される脈波に、生体シグナル信号を同期させることが好適である。また、血圧変化を同期させることも好適である（図示せず）。生体シグナル信号の測定は、動画撮影処理２０２と並行して行われ（２１１）、例えば、生体シグナル信号の一つである心電図信号における特定のピーク（例えばＲ波）の確認処理２１２、次いで、当該ピーク（例えば、Ｒ波）がコンピュータ１４において到着したことを、例えば、ディスプレイ上で確認する処理（２１３）を経て、前述の脈波測定処理により得られた脈波に対して、心電図の特定ピーク信号との同期化処理が行われ、画像の停止処理２１０が実行される（結合子Ａ）。【００６４】
図２（２）において、結合子Ａは、図２（１）の結合子Ａの続きの行程である。上記の停止処理２１０により、生体シグナル信号と脈波が同期している状態において、コンピュータディスプレイ上に表示された対の同一方向に進む眼底動脈又は眼底静脈の指定された部分のピンポイント測定処理２１４が行われる。当該処理においては、前述のＲ波が到着した時点より動画の進行をスタートさせる処理２１５が実行される。次いで、例えば、０．１sec単位にて、対の同一方向に進む眼底動脈又は眼底静脈の任意の２点間（Ａ点・Ｂ点間）にて、容積脈波の測定を行う処理２１６が実行される。次いで、結合子Ｂから、例えば、心電図信号における第３Ｒ波の確認処理２１７が行われ、かかる第３Ｒ波の信号により画像停止処理２１８、すなわち、第３Ｒ波との同期がなされた時点で動画の進行を停止する処理が実行される。この時点における測定データ２１８１は、前記ハードディスク２０２１に格納される。次いで、前記測定データ２１８１をグラフ化する処理２１９が行われる。かかるグラフ化処理２１９を行ったグラフ化データから、任意のデータをピックアップする処理２２０（本例では、第２Ｒ波と第３Ｒ波間のグラフ化データを採用している）、かかるピックアップデータ２２０１は、再び前記ハードディスク２０２１にて格納される。【００６５】
次いで、測定した血管は動脈か静脈かを判断する処理２２１が実行される。動脈の測定であった場合には、結合子Ｃを経て、前記の脈波測定処理２０９の前段階に戻り、前記の行程にて眼底静脈の脈波の測定処理２０９以降の行程が行われる（この眼底静脈における戻り行程については、前記（括弧書き）した）。眼底静脈の測定であった場合には（本例では、眼底静脈のデータ取得プロセスを行う前提として、眼底動脈のデータの取得プロセスが行われている）、結合子Ｄを経て、図２（３）に移行する。この時点で、眼底静脈と眼底動脈のグラフ化データが揃っていることが前提である（２２２）。次いで、これらの眼底動静脈のグラフ化データの解析処理２２３（２２３’）、次いで、眼底動静脈径の最小値を示す時間と当該最小値（ＳＳ点）の確定処理２２４（２２４’）、当該ＳＳ点に対して順時間直近の眼底動静脈径の最大値を示す時間と当該最大値（ＡＡ点）の確定処理２２５（２２５’）、次いで、ＳＳ点よりＡＡ点に向けて０．１sec単位毎に血管系の計測値を数値化する処理２２６（２２６’）が行われる。次いで、かかる数値化データのグラフ化処理２２７（２２７’）が行われ、かかるグラフ化処理２２７（２２７’）にて得られた眼底動静脈のグラフ化データ２２７１（２２７１’）は、ハードディスク２０２１に格納される。格納された動静脈のデータ２２７３（２２７３’）を、脈波データとしてグラフ化する処理２２８が実行される。かかるグラフ化された脈波データ２２８１（容積脈波図は勿論のこと、一次時間微分により得られる速度脈波図、二次時間微分により得られる加速度脈波図についての電子データを含む）は、ハードディスク２０２１に格納され、終了端子２２９に至る。格納された脈波データのうち、容積脈波図データと速度脈波図データについては、対の同一方向に進む眼底動静脈における波形の異同を評価することにより、波形が異なる程に眼底における毛細血管系の血流抵抗が強いことと関連づけて、当該毛細血管系ひいては全身の毛細血管系の老化度を検出することが可能である。また、加速度脈波図データについては、前述した、例えば、ｂ波／ａ波やｄ波／ａ波を求めて、これらについての眼底動静脈間における成分差分を算出処理を行って提供することにより、上記老化度の評価の処理を実行することができる。【００６６】
なお、上記のソフトウエアに、例えば、標準化情報、例えば、年齢・性別毎の標準的な眼底動脈と眼底静脈の加速度脈波の成分差分についての標準化情報との並列表示・比較を行う処理を付加することができる。具体的には、改めて、被検者の眼底動静脈径に関する各測定データを、コンピュータ１４の表示部に表示して、標準化情報と比較を行う機能を付加することができる。具体的には、標準化情報と算出値の並列表示処理を行うことも可能であり、標準化情報を基準とした算出値の偏差を算出する処理を付加することができる。この比較の結果も、被検者の個人データとして保存を行うことができる。【００６７】
また、前述のように、算出値と被検者の血圧のデータを関連付けて、特定の血圧における末梢血管抵抗を算出する処理を付加することができる。また、降圧剤や昇圧剤、さらに驚かしや催眠等により、被験者の血圧を上昇又は下降させることにより、異なる血圧における末梢血管抵抗を算出し、各々の算出値から、被験者の末梢循環系の伸展度（しなやかさ）を導き出す処理を付加することができる。【００６８】
このアルゴリズムは、上述したように、一般的なコンピュータプログラム言語を用いてコンピュータプログラム化することが可能である。
【図１】
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【図２（１）】
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【図２（２）】
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【図２（３）】
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