(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんの診断支援システムであって、
第一のがん患者から採取された悪性腫瘍を用いて調製された検体について所定の２種類の測定項目を測定して前記第一のがん患者に関する測定値を取得する測定部と、
前記第一のがん患者とは異なる複数のがん患者から採取された悪性腫瘍を用いて調製されたそれぞれの検体について前記所定の２種類の測定項目を測定して生成された複数の測定値と、前記複数のがん患者それぞれの悪性腫瘍摘出後の臨床情報と、参照範囲と、を含むデータを記憶する記憶部と、
表示部と、
前記記憶部から前記複数の測定値と参照範囲のデータを読み出して、前記２種類の測定項目を座標軸とし、前記複数の測定値と前記第一のがん患者に関する測定値がプロットされ、且つ、前記第一のがん患者に関する測定値が含まれる前記参照範囲が表示された分布図を前記表示部に表示させる制御部と、を備え、
前記記憶部は、前記臨床情報として、がんの再発に関する情報及び／又は術後の生存の有無に関する情報を記憶しており、
前記制御部は、前記参照範囲内にある前記複数の測定値に対応するがん患者の前記がんの再発に関する情報及び／又は前記術後の生存の有無に関する情報から求めたがんの再発率及び／又は無病生存率を示す診断支援画面を前記表示部に表示させる、がんの診断支援システム。
【請求項２】
前記制御部は、前記分布図を前記診断支援画面に表示させる、請求項１に記載のがんの診断支援システム。
【請求項３】
前記記憶部は、再発リスク判定のための基準値を記憶しており、前記制御部は、前記がんの再発率と前記基準値から求めたがんの再発リスク判定結果を前記診断支援画面に表示する、請求項１または２に記載のがんの診断支援システム。
【請求項４】
入力部をさらに備え、前記記憶部は、前記臨床情報として前記複数のがん患者の術後治療の情報を記憶しており、前記制御部は前記入力部によって所定の術後治療を選択する入力を受け付けると、前記参照範囲内にある前記複数の測定値に対応し、且つ、選択された術後治療が行われたがん患者のがんの再発率及び／又は無病生存率を前記診断支援画面に表示する、請求項１または２に記載のがんの診断支援システム。
【請求項５】
前記術後治療が、無治療、ホルモン療法及び化学療法を含む、請求項４に記載のがんの診断支援システム。
【請求項６】
入力部をさらに備え、前記制御部は前記入力部によって前記分布図に表示された前記参照範囲の範囲変更の入力を受け付けると、変更された参照範囲内にある前記複数の測定値に対応するがん患者のがんの再発率及び／又は無病生存率を前記診断支援画面に表示する、請求項１または２に記載のがんの診断支援システム。
【請求項７】
前記測定値は、細胞周期タンパク質の発現及び／又は前記細胞周期タンパク質の活性に関する値を含む、請求項１に記載のがんの診断支援システム。
【請求項８】
前記細胞周期タンパク質は、サイクリン依存性キナーゼである、請求項７に記載のがんの診断支援システム。
【請求項９】
前記測定値は、第１のサイクリン依存性キナーゼ（第１ＣＤＫ）の活性値と発現量との比（第１比）と、第２のサイクリン依存性キナーゼ（第２ＣＤＫ）の活性値と発現量との比（第２比）である、請求項８に記載のがんの診断支援システム。
【請求項１０】
がんの診断支援情報提供装置であって、
第一のがん患者から採取された悪性腫瘍を用いて調製された検体について所定の２種類の測定項目を測定して生成された第一のがん患者に関する測定値の入力を受け付ける入力受付部と、
前記第一のがん患者とは異なる複数のがん患者から採取された悪性腫瘍を用いて調製されたそれぞれの検体について前記所定の２種類の測定項目を測定して生成された複数の測定値と、前記複数のがん患者それぞれの悪性腫瘍摘出後の臨床情報と、参照範囲と、を含むデータを記憶する記憶部と、
表示部と、
前記記憶部から前記複数の測定値と参照範囲のデータを読み出して、前記２種類の測定項目を座標軸とし、前記複数の測定値と前記第一のがん患者に関する測定値がプロットされ、且つ、前記第一のがん患者に関する測定値が含まれる前記参照範囲が表示された分布図を前記表示部に表示させる制御部と、を備え、
前記記憶部は、前記臨床情報として、がんの再発に関する情報及び／又は術後の生存の有無に関する情報を記憶しており、
前記制御部は、前記参照範囲内にある前記複数の測定値に対応するがん患者の前記がんの再発に関する情報及び／又は前記術後の生存の有無に関する情報から求めたがんの再発率及び／又は無病生存率を示す診断支援画面を前記表示部に表示させる、がんの診断支援情報提供装置。
【請求項１１】
記憶部及び表示部を備えたがんの診断支援情報提供装置におけるがんの診断支援情報の提供方法であって、
第一のがん患者から採取された悪性腫瘍を用いて調製された検体につき所定の２種類の測定項目を測定して生成された第一のがん患者に関する測定値の入力を受け付けるステップと、
前記第一のがん患者と異なる複数のがん患者から採取された悪性腫瘍を用いて調製されたそれぞれの検体につき前記所定の２種類の測定項目を測定して生成された複数の測定値と参照範囲のデータを前記記憶部から読み出して、前記２種類の測定項目を座標軸とし、前記複数の測定値と前記第一のがん患者に関する測定値がプロットされ、且つ、前記第一のがん患者に関する測定値が含まれる前記参照範囲が表示された分布図を前記表示部に表示するステップと、
前記参照範囲内にある前記複数の測定値に対応するがん患者のがんの再発に関する情報及び／又は術後の生存の有無に関する情報を前記記憶部から読み出し、読み出された前記がんの再発に関する情報及び／又は前記術後の生存の有無に関する情報から求めたがんの再発率及び／又は無病生存率を示す診断支援画面を前記表示部に表示するステップと、
を実行する、がんの診断支援情報の提供方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がんの診断支援システム、がんの診断支援情報提供装置及びがんの診断支援情報提供方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、がん診断として、血清中の腫瘍マーカーを調べる血清診断や、生検（バイオプシイ）による組織診、細胞診が知られている。しかし、これらは信頼性が低いか、又は個々人の判断や医療機関の判定にバラツキがある。そのため、近年、診断医によるバラツキが少ないがんの画一的診断方法として、生体内で発現される遺伝子やタンパク質に基づく分子診断が検討されている。前記タンパク質に基づく分子診断としては、例えば、サイクリン依存性キナーゼ（以下、単に「ＣＤＫ」ともいう）等を利用した方法が種々提案されている（例えば、特許文献１および２参照）。
【０００３】
特許文献１には、ＣＤＫ１の活性値及び発現量から得られる比（ＣＤＫ１比活性）とＣＤＫ２の活性値及び発現量から得られる比（ＣＤＫ２比活性）を測定し、ＣＤＫ２比活性／ＣＤＫ１比活性を、予め設定した閾値と比較し、これらの結果に基づいてがんの悪性度を判定する方法が記載されている。また、特許文献２には、ｐ５３ＢＰ２遺伝子、カテプシンＢ遺伝子、カテプシンＬ遺伝子、Ｋｉ６７／ＭｉＢ１遺伝子、チミジンキナーゼ遺伝子、ｐ２７遺伝子等の所定遺伝子又はその発現産物の発現レベルを、コントロール遺伝子に対して正規化し、基準がん組織セットで見出される量と比較する患者の臨床結果を予測する方法が記載されている。
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００５／１１６２４１号パンフレット
【特許文献２】特表２００５−５１９６２４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記の方法では、予め設定した所定の閾値とパラメータの測定値とを比較し、その比較結果に基づいて、がんの状態の予測や臨床結果の予測が行われている。しかしながら、そのような方法では、パラメータの測定値が閾値と非常に近い場合であっても閾値を基準に判定が行われてしまう。そのため、例えば、実際には再発リスクが高い臨床検体であっても、臨床検体から得られたパラメータの測定値が閾値に比べてわずかに下回っている又は上回っているために、実際とは違う判定結果が得られることがある。そのような場合、上記の方法では正確な判定が行われているとはいえず、がんの診断においてこのような判定結果を用いた場合、正確な診断を行うことができないことがある。
【０００６】
本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであり、医師によるがん患者の診断に際して、がん患者の悪性腫瘍の所定項目の測定値に近似する測定値を持つ他のがん患者のがんの再発率及び／又は無病生存率を診断支援情報として提供することができるがんの診断支援システム、がんの診断支援情報提供装置及びがんの診断支援情報提供方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明のがんの診断支援システムは、第一のがん患者から採取された悪性腫瘍を用いて調製された検体について所定の２種類の測定項目を測定して前記第一のがん患者に関する測定値を取得する測定部と、前記第一のがん患者とは異なる複数のがん患者から採取された悪性腫瘍を用いて調製されたそれぞれの検体について前記所定の２種類の測定項目を測定して生成された複数の測定値と、前記複数のがん患者それぞれの悪性腫瘍摘出後の臨床情報と、参照範囲とを含むデータを記憶する記憶部と、表示部と、前記記憶部から前記複数の測定値と参照範囲のデータを読み出して、前記２種類の測定項目を座標軸とし、前記複数の測定値と前記第一のがん患者に関する測定値がプロットされ、且つ、前記第一のがん患者に関する測定値が含まれる前記参照範囲が表示された分布図を前記表示部に表示させる制御部と、を備え、前記記憶部は、前記臨床情報として、がんの再発に関する情報及び／又は術後の生存の有無に関する情報を記憶しており、前記制御部は、前記参照範囲内にある前記複数の測定値に対応するがん患者の前記がんの再発に関する情報及び／又は前記術後の生存の有無に関する情報から求めたがんの再発率及び／又は無病生存率を示す診断支援画面を前記表示部に表示させることを特徴とする。
【０００８】
本発明のがんの診断支援システムは、上述した構成が採用されているため、第一のがん患者の悪性腫瘍の所定項目の測定値に近似する測定値を持つ他のがん患者のがんの再発率及び／又は無病生存率を診断支援情報として提供することができる。近似する測定値を持つ悪性腫瘍は、互いに性質も似ていると考えられ、当該第一のがん患者を診断する際に、本発明のがんの診断支援システムで提供される他のがん患者のがんの再発率及び／又は無病生存率を診断支援情報として利用することができる。
【００１４】
また、本発明のがんの診断支援システムでは、前記測定値は、細胞周期タンパク質の発現及び／又は前記細胞周期タンパク質の活性に関する値を含むよう構成されていることが好ましい。
【００１５】
また、前記細胞周期タンパク質は、サイクリン依存性キナーゼであるよう構成されていることが好ましい。
また、前記測定値は、第１のサイクリン依存性キナーゼ（第１ＣＤＫ）の活性値と発現量との比（第１比）と、第２のサイクリン依存性キナーゼ（第２ＣＤＫ）の活性値と発現量との比（第２比）であるよう構成されていることが好ましい。
【００１８】
また、前記臨床情報は更に、術後治療に関する情報を含むよう構成されていることが好ましい。
【００２０】
本発明の記憶部及び表示部を備えたがんの診断支援情報提供装置におけるがんの診断支援情報の提供方法は、第一のがん患者から採取された悪性腫瘍を用いて調製された検体につき所定の２種類の測定項目を測定して生成された第一のがん患者に関する測定値の入力を受け付けるステップと、前記第一のがん患者と異なる複数のがん患者から採取された悪性腫瘍を用いて調製されたそれぞれの検体につき前記所定の２種類の測定項目を測定して生成された複数の測定値と参照範囲のデータを前記記憶部から読み出して、前記２種類の測定項目を座標軸とし、前記複数の測定値と前記第一のがん患者に関する測定値がプロットされ、且つ、前記第一のがん患者に関する測定値が含まれる前記参照範囲が表示された分布図を前記表示部に表示するステップと、前記参照範囲内にある前記複数の測定値に対応するがん患者のがんの再発に関する情報及び／又は術後の生存の有無に関する情報を前記記憶部から読み出し、読み出された前記がんの再発に関する情報及び／又は前記術後の生存の有無に関する情報から求めたがんの再発率及び／又は無病生存率を示す診断支援画面を前記表示部に表示するステップと、を実行することを特徴とする。
【００２１】
本発明のがんの診断支援情報の提供方法では、第一のがん患者により適応した診断支援情報を提供することができ、例えば、第一の癌患者を診断する際に、第一の癌患者の悪性腫瘍の所定項目の測定値に近似する測定値を持つ他の癌患者の癌の再発率及び／又は無病生存率を診断支援情報として提供することができる。
【発明の効果】
【００２２】
本発明のがんの診断支援システム、がんの診断支援情報提供装置及びがんの診断支援情報提供方法によれば、医師によるがん患者の診断に際して、被検がん患者の悪性腫瘍の所定項目の測定値に近似する測定値を持つ他のがん患者のがん再発率及び／又は無病生存率を診断支援情報として提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
以下、添付図面を参照しつつ、本発明のがんの診断支援システム（以下、単に「診断支援システム」ともいう）の実施形態を詳細に説明する。本実施形態の診断支援システムは、診断対象となるがん患者の悪性腫瘍に関する所定の測定項目の測定値、及び他のがん患者の悪性腫瘍に関する所定の測定項目の測定値と当該他のがん患者の悪性腫瘍摘出後の臨床情報とが対応付けられたサンプルデータに基づいて、がんの診断を支援するための情報を提供することができる。
【００２４】
悪性腫瘍とは、他の組織に浸潤又は転移し、身体の各所で増大することで生命を脅かす腫瘍である。悪性腫瘍には、上皮組織由来の悪性腫瘍であるがん腫、及び非上皮性組織由来の悪性腫瘍である肉腫が含まれる。前記悪性腫瘍としては、具体的には、乳房、肺、肝臓、胃、大腸、膵臓、子宮、精巣、卵巣、甲状腺、副甲状腺、リンパ系統等の位置にできる悪性腫瘍が挙げられる。また、悪性腫瘍は、乳癌、肺癌、肝臓癌、胃癌、大腸癌、膵臓癌、前立腺癌等に罹患したがん患者から採取することができる。
【００２５】
本実施形態の診断支援システムでは、診断対象となるがん患者の悪性腫瘍に関する所定の測定項目の測定値に近似する測定値を持つ他のがん患者の臨床情報を、前記診断対象となるがん患者に対する診断を支援するための情報（以下、「がんの診断支援情報」ともいう）として提供することができる。診断支援システムで提供される臨床情報には、例えば、前記参照範囲内に測定値を持つ他のがん患者の再発の有無の情報が含まれる。また、診断支援システムでは、前記参照範囲内に測定値を持つ他のがん患者の再発の有無の情報に基づいて算出されたる再発率やＤｉｓｅａｓｅ  Ｆｒｅｅ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ（無病生存率）等の情報を、前記臨床情報として提供することもできる。
【００２６】
さらに、本実施形態の診断支援システムでは、診断対象となるがん患者の悪性腫瘍に関する所定の測定項目の測定値に基づいてがんの悪性度を判定し、その判定結果を、前記他のがん患者の臨床情報とともにがんの診断支援情報として提供することもできる。がんの悪性度としては、具体的には、転移のしやすさ、再発のしやすさ、予後の悪さ等が挙げられる。
【００２７】
本実施形態の診断支援システムにおいて測定される前記所定の測定項目は、悪性腫瘍における遺伝子及び／又はタンパク質に関する測定項目であれば特に限定されず、遺伝子やタンパク質の種類及び測定項目の種類は、がんの種類や提供する診断支援情報等によって適宜選択される。
【００２８】
前記所定の測定項目としては、例えば、特表２００２−５０４６８３号公報、特表２００２−５１９６８１号公報、特開２００２−３３５９９７号公報、上記で示した特許文献１（国際公開第２００５／１１６２４１号パンフレット）等で記載されているＣＤＫに関する測定値が挙げられる。前記ＣＤＫに関する測定値としては、具体的には、例えば、ＣＤＫの発現量、ＣＤＫの活性値、ＣＤＫの活性値と発現量との比（例えば、比活性、前記比活性の逆数等）等が挙げられる。ＣＤＫ以外にも、特開２００５−５８１１３号公報、特開２００６−２２３３０３号公報、上記で示した特許文献２（特表２００５−５１９６２４号公報）等で、がんの再発リスクを予測するのに利用される遺伝子の発現量を所定の測定項目としてもよい。また、国際公開第２００５／００７８４６号パンフレットや特開２００５−３４１８６２号公報等で、抗がん剤の感受性を予測するのに利用されている遺伝子の発現量を所定の測定項目としてもよい。
【００２９】
以下に、本実施形態の診断支援システムとして、がん患者から採取した悪性腫瘍におけるＣＤＫの発現量及び活性値を測定し、得られた測定値に基づいてがんの悪性度（再発のしやすさ）に関する情報を提供する診断支援システムを例に挙げて説明する。
当該診断支援システムの説明に先立って、まず、［１］がんの診断におけるＣＤＫの有用性について説明をする。
【００３０】
［１］がんの診断におけるＣＤＫの有用性
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）に関する測定値は、がんに罹患した患者における悪性腫瘍の状態を正確に反映する。そのため、悪性腫瘍を含む組織中における２種以上のサイクリン依存性キナーゼの発現量及び活性値を測定し、例えば、第１のＣＤＫの活性値と発現量との比及び第２のＣＤＫの活性値と発現量との比に基づいて、当該悪性腫瘍を含む組織の性質、がんの再発のしやすさなどを評価することができる。また、ＣＤＫに関する測定値は、類似する状態の悪性腫瘍を持つがん患者においては、それぞれ、類似する測定値を示す。そのため、悪性腫瘍を含む組織中における２種以上のサイクリン依存性キナーゼの発現量及び活性値を測定し、例えば、第１のサイクリン依存性キナーゼの活性値と発現量との比及び第２のサイクリン依存性キナーゼの活性値と発現量との比に基づいて、当該悪性腫瘍を含む組織の性質、がんの再発のしやすさなどを診断することができる。
【００３１】
このように、ＣＤＫに関する測定値として、例えば、ある組織が有する少なくとも１種類のＣＤＫの活性値と発現量との比（例えば、比活性等）、及び／又は、複数のＣＤＫの活性値と発現量とにより計算される数値〔例えば、第１ＣＤＫの活性値と発現量との比（Ａ１）と、第２ＣＤＫの活性値と発現量との比（Ａ２）との比（例えば、「Ａ１／Ａ２」又は「Ａ２／Ａ１」）等〕を用いることができる。
【００３２】
ここで、再発とは、悪性腫瘍を摘出するために臓器を部分切除した後、残存臓器に同じ悪性腫瘍が再現する場合、及び原発巣から腫瘍細胞が分離して遠隔組織（遠隔臓器）へ運ばれ、そこで自立的に増殖する場合（転移再発）をいう。一般に、摘出手術後５年以内に、がんが再発する可能性がある場合に「再発しやすい」という。摘出手術後５年以内の再発を予測することは、５年以内に再発が認められる患者の死亡率は高いため、臨床的に意義がある。例えば、ステージ分類では、ステージＩＩＩは、再発率５０％であり、ステージＩＩ（再発率２０％）に比べて再発しやすい。
【００３３】
サイクリン依存性キナーゼとは、サイクリンと結合して活性化されるリン酸化酵素群の総称であり、その種類に応じて、細胞周期の所定時期で機能している。また、ＣＤＫインヒビターとは、サイクリン・ＣＤＫ複合体に結合し、サイクリン・ＣＤＫ複合体の活性を阻害する因子群の総称である。
【００３４】
ここで、細胞周期とは、細胞が増殖を開始し、ＤＮＡ複製、染色体の分配、核分裂、細胞質分裂等の事象を経て、２つの娘細胞となって出発点に戻るまでのサイクルをいう。細胞周期は、図１４に示されるように、Ｇ1期、Ｓ期、Ｇ2期及びＭ期の４期に分けられる。Ｓ期は、ＤＮＡの複製期であり、Ｍ期は、分裂期である。Ｇ1期は、有糸分裂の完了からＤＮＡ合成の開始までの期間で、細胞がＳ期に入るための準備点検期である。Ｇ1期にある臨界点（動物細胞ではＲポイント）を過ぎると、細胞周期が始動し、通常は途中で止まることなく、一巡する。Ｇ2期は、ＤＮＡ合成の終了から有糸分裂の開始までの期間で、細胞がＭ期に入るための準備点検期である。細胞周期の主なチェックポイントは、Ｇ1期からＳ期に入る直前（Ｇ1チェックポイント）、Ｇ2期から有糸分裂への移行期（Ｇ2／Ｍチェックポイント）である。特に、Ｇ1チェックポイントは、Ｓ期の開始に関係するため、重要である。なぜなら、Ｇ1期のある点を過ぎると、細胞は、増殖シグナルがなくなっても、増殖を停止することなく、Ｓ期→Ｇ2期→Ｍ期→Ｇ1期と細胞周期を進行させるからである。なお、増殖を停止した細胞は、Ｇ1期のＤＮＡ含量をもった休止期（Ｇ0期）に入り、細胞周期からはずれた状態となる。Ｇ0期における増殖誘導により、細胞周期内のＧ1期よりやや長い時間の後にＳ期へ進行することができる。
【００３５】
前記判定方法で用いられるサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）としては、特に限定されないが、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６などが挙げられる。前記ＣＤＫには、さらに、サイクリンＡ依存性キナーゼに属するＣＤＫ、サイクリンＢ依存性キナーゼに属するＣＤＫ、サイクリンＤ依存性キナーゼに属するＣＤＫ及びサイクリンＥ依存性キナーゼに属するＣＤＫなどが包含される。サイクリンＡ依存性キナーゼは、サイクリンＡと結合して活性を示すＣＤＫであればよく、特に限定されないが、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２などが挙げられる。また、サイクリンＢ依存性キナーゼは、サイクリンＢと結合して活性を示すＣＤＫであればよく、特に限定されないが、例えば、ＣＤＫ１などが挙げられる。サイクリンＤ依存性キナーゼは、サイクリンＤと結合して活性を示すＣＤＫであればよく、特に限定されないが、例えば、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６などが挙げられる。サイクリンＥ依存性キナーゼは、サイクリンＥと結合して活性を示すＣＤＫであればよく、特に限定されないが、例えば、ＣＤＫ２などが挙げられる。
【００３６】
これらのＣＤＫは、表１に示されるように、それぞれ対応するサイクリンと結合したサイクリン・ＣＤＫ複合体（以下、「活性型ＣＤＫ」ともいう）となって、表１に示されるような細胞周期の所定時期を活性化している。例えば、ＣＤＫ１は、サイクリンＡ又はＢと、ＣＤＫ２はサイクリンＡ又はＥと、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６は、サイクリンＤ１、サイクリンＤ２、又はサイクリンＤ３と結合して活性型となる。一方、ＣＤＫ活性は、表１に示されるようなＣＤＫインヒビターによって活性が阻害されることもある。例えば、ｐ２１は、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２を阻害する。ｐ２７は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６を阻害する。ｐ１６は、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６を阻害する。
【００３７】
【表１】
0005405059.tif 000002
【００３８】
前記ＣＤＫのうち、２種類以上のＣＤＫそれぞれの発現量と活性値とを測定し、各ＣＤＫにおける発現量と活性値との比（すなわち、下記式で表されるＣＤＫ比活性又はその逆数）を求める。
ＣＤＫの比活性＝ＣＤＫ活性値／ＣＤＫ発現量
【００３９】
ＣＤＫ活性値とは、所定のサイクリンと結合して、リン酸化する基質の量により示されるキナーゼ活性のレベル（単位をＵ（ユニット）で表わす）をいう。なお、前記ＣＤＫがリン酸化する基質としては、例えば、活性型ＣＤＫ１及び活性型ＣＤＫ２については、ヒストンＨ１、活性型ＣＤＫ４及び活性型ＣＤＫ６については、Ｒｂ（網膜芽細胞腫タンパク質、Ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｐｒｏｔｅｉｎ）が挙げられる。前記ＣＤＫ活性値は、従来、知られている酵素活性測定方法で測定することができる。具体的には、測定試料の細胞溶解液から活性型ＣＤＫを含む試料を調製し、当該試料と32Ｐ標識したＡＴＰ（[γ−32Ｐ]ＡＴＰ）とを用いて、基質タンパク質に32Ｐを取り込ませ、32Ｐ標識されたリン酸化基質の標識量を測定し、標準品で作成された検量線をもとに定量する方法がある。また放射性物質の標識を用いない方法としては、特開２００２−３３５９９７号公報に開示の方法が挙げられる。この方法は、測定試料の細胞可溶化液から、目的の活性型ＣＤＫを含む試料を調製し、アデノシン  ５'−Ｏ−（３−チオトリホスフェート）（ＡＴＰγＳ）と基質タンパク質を反応させて、該基質タンパク質のセリン残基又はスレオニン残基にモノチオリン酸基を導入し、導入されたモノチオリン酸基の硫黄原子に蛍光標識物質又は標識酵素を結合させることによって基質タンパク質を標識し、標識されたチオリン酸基に基づく標識量（蛍光標識物質を用いた場合には蛍光量）を測定し、標準品で作成された検量線に基づいて定量する方法である。
【００４０】
活性測定に供する試料は、測定対象となる悪性腫瘍を含む組織の可溶化液から目的のＣＤＫを特異的に採取することにより調製する。この場合、目的のＣＤＫに特異的な抗ＣＤＫ抗体を用いて調製してもよいし、所定のサイクリン依存性キナーゼ（例えばサイクリンＡ依存性キナーゼ、サイクリンＢ依存性キナーゼ、サイクリンＥ依存性キナーゼ）の活性測定の場合には、抗サイクリン抗体を用いて調製する。いずれの場合も活性型ＣＤＫ以外のＣＤＫが試料に含まれることになる。例えばサイクリン・ＣＤＫ複合体にＣＤＫインヒビターが結合した複合体も含まれる。また、抗ＣＤＫ抗体を用いた場合には、ＣＤＫ単体、ＣＤＫとサイクリン及び／又はＣＤＫインヒビターの複合体、ＣＤＫとその他の化合物との複合体等が含まれる。従って、活性値は、活性型、不活性型、各種競合反応が混在する状態下で、リン酸化された基質の単位（Ｕ）として測定される。
【００４１】
ＣＤＫ発現量とは、細胞可溶化液から測定される目的のＣＤＫ量（分子個数に対応する単位）であって、タンパク質混合物から目的のタンパク質量を測定する従来公知の方法で測定できる。例えば、ＥＬＩＳＡ法、ウェスタンブロット法等を使用してもよいし、特開２００３−１３０８７１号公報に開示の方法で測定することもできる。目的のタンパク質（ＣＤＫ）は、特異的抗体を用いて捕捉すればよい。例えば、抗ＣＤＫ１抗体を用いることにより、細胞内に存在するＣＤＫ１のすべて（ＣＤＫ単体、ＣＤＫとサイクリン及び／又はＣＤＫインヒビターの複合体、ＣＤＫとその他の化合物との複合体を含む）を捕捉できる。
【００４２】
従って、前記式により算出される比活性は、細胞に存在しているＣＤＫのうち、活性を示すＣＤＫの割合に相当し、判定対象である悪性腫瘍細胞の増殖状態に基づくＣＤＫ活性レベルといえる。このようにして求められるＣＤＫ比活性は、測定試料調製方法に依存しない。特に生検材料から調製される測定試料（細胞可溶化液）は、実際に採取された組織中に含まれる非細胞性組織、例えば細胞外基質の多寡による影響を受けやすい。従って、このような影響を控除した比活性又はその逆数を用いる意義は大きく、従来の単なる活性値と比べて、臨床的性格との相関性が高い。
【００４３】
２種類以上のＣＤＫ比活性又はその逆数を知ることにより、いずれのＣＤＫ活性が優位になっているかを知ることができ、これにより細胞周期のいずれの時期にある細胞割合がどの程度であるか、又はいずれの時期の細胞割合が優勢であるか等を知ることができる。
【００４４】
比活性が測定されるＣＤＫの種類は、特に限定されず、適宜選択すればよい。一般に、がん細胞は正常な増殖制御を逸脱して増殖が活発に行われていることから、Ｓ期、Ｇ2期にある細胞割合が多いと考えられる。したがって、このような場合に組織ががん化していると考えられる。また、前記がんは、進行が早く、悪性であるといえる。さらに、異数倍体性は、異常なＭ期を経過したか、又はＭ期を経ずにＧ1期へ進んで、Ｓ期に入ったときに起ると考えられている。したがって、Ｍ期に存在する細胞割合が少ないことも前記がんが悪性であることを示すといえる。従って、第１のサイクリン依存性キナーゼとしてＣＤＫ１、第２のサイクリン依存性キナーゼとしてＣＤＫ２を使用し、ＣＤＫ１比活性の大きさに従い群に分類し、類似したＣＤＫ１比活性を持つ群の中ではＣＤＫ２比活性値がＳ期の細胞比率を反映する値となる。Ｓ期にある細胞が多い場合、当該細胞が構成細胞となっている組織が臨床的に悪性、すなわち転移しやすい予後の悪い悪性のがんであると判定することができる。
【００４５】
以上のことから、本実施形態の診断支援システムにおいて、診断対象となるがん患者について２種類以上のＣＤＫの比活性を求め、前記がん患者のＣＤＫ比活性と近似したＣＤＫ比活性を持つ他のがん患者の臨床情報を提供することにより、前記診断対象となるがん患者の診断に有用な情報を提供することができる。
【００４６】
［２］診断支援システム
つぎに、本発明の一実施形態に係る診断支援システムについて説明をする。本実施形態に係る診断支援システムは、所定の測定項目の測定値として前述したＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性を使用する。具体的には、本実施形態に係る診断支援システムは、被検がん患者のＣＤＫ１及びＣＤＫ２の発現量及び活性値を取得する。取得したＣＤＫ１及びＣＤＫ２の発現量及び活性値から、ＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性を算出する。そして、算出されたＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性に基づいて参照範囲を決定する。予め記憶されている他のがん患者のサンプルデータから、前記参照範囲内にあるＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性を持つ他のがん患者のサンプルデータを検索し、特定する。そして、特定されたサンプルデータに基づいて再発率を算出し、さらに算出された再発率に基づいて再発のリスクを判定する。そして、算出された再発率の結果や再発リスクの判定結果を含む画面を生成し、生成した画面を表示装置に表示させる。
【００４７】
図１は本発明の一実施形態に係る診断支援システムの斜視説明図である。本実施形態に係る診断支援システムは、測定装置Ａと可溶化装置Ｂとから構成されている。測定装置Ａは、測定部５０１とデータ処理部１２とから構成されている。測定部５０１は、ＣＤＫ１の活性値及び発現量、及びＣＤＫ２の活性値及び発現量の測定を行うものであり、装置本体部２０の前方部分に配設された検出部４、チップセット部１、第１試薬セット部５及び第２試薬セット部６、前記装置本体部２０の後方部分に配設された活性測定ユニット２、廃液を収容するための廃液槽７及びピペットを洗浄するためのピペット洗浄槽８、前記装置本体部２０の上方に配設されており、ピペットを３方向（Ｘ方向、Ｙ方向及びＺ方向）に移動させることができる分注機構部３、前記装置本体部２０の背部に配設された流体部９及び本体制御部１０とで主に構成されている。前記データ処理部１２は、本体制御部１０と通信可能に接続されている。また、測定装置Ａには、純水タンク１３、洗浄液タンク１４、廃液タンク１５及び空圧源１１が設けられている。純水タンク１３には、測定終了時の流路洗浄用純水が貯留されており、配管２１により流体部９に接続されており、洗浄液タンク１４にはピペットを洗浄する洗浄液が貯留されており、配管２２によりピペット洗浄槽８に接続されており、さらに廃液を収容するための廃液タンク１５は配管２３により廃液槽７に接続されている。さらに、本実施形態に係る診断支援システムにおいて、測定装置Ａには、生体試料から測定装置Ａで処理可能な検体を得るための可溶化装置Ｂが並設されている。
以下、可溶化装置Ｂ及び測定装置Ａについて順に説明をする。
【００４８】
［可溶化装置］
可溶化装置Ｂは、測定装置Ａによる処理に先立って、患者から摘出した組織等の生体試料から、測定装置Ａで処理可能な液状の検体を調製するものであり、筐体部３０、この筐体部３０の前面上方に配置された操作部３１、前記生体試料を押し付けたり、すりつぶしたりするための一対のペッスル３４を備えた駆動部３２、及び前記生体試料が収容される容器３５がセットされる検体セット部３３とで主に構成されている。
【００４９】
前記駆動部３２は、ペッスル３４を上下動させるとともに当該ペッスル３４に回転運動を与えることができ、これにより容器３５内に注入された生体試料が押し付けられたり、すりつぶされたりする。そして、前記筐体部３０内には、かかる駆動部３２の動作を制御する制御部（図示せず）が内蔵されている。
前記操作部３１には、操作ボタン３１ａ、運転ランプ３１ｂ、装置の状態やエラーメッセージ等を表示するための表示部３１ｃが配設されている。また、検体セット部３３内には、図示しない冷却手段が配設されており、当該検体セット部３３上面の凹所にセットされた容器内の生体試料を一定の温度に保っている。
可溶化装置Ｂにより可溶化され、さらに図示しない遠心分離機により遠心分離処理された生体試料の上澄み液は、所定の検体容器に採取されて測定装置Ａの第１試薬セット部５にセットされる。
【００５０】
［第１試薬セット部］
第１試薬セット部５内には、前記検体セット部３３と同様に図示しない冷却手段が配設されており、当該第１試薬セット部５上面の凹所にセットされる容器内の検体や、ＣＤＫ１抗原（キャリブレーション１）、ＣＤＫ２抗原（キャリブレーション２）や、蛍光標識されたＣＤＫ１抗体、蛍光標識されたＣＤＫ２抗体等を一定の温度に保っている。本実施形態では、縦５列、横４列、合計２０箇所の凹所が設けられており、最大２０個の容器をセットすることができるようになっている。
【００５１】
［第２試薬セット部］
前記第１試薬セット部５の隣には、第２試薬セット部６が配設されている。この第２試薬セット部６には、前記第１試薬セット部５と同様に複数の凹所が形成されている。これら凹所内に、バッファー、基質溶液、蛍光増強試薬等が入れられた容器がセットされる。
また、測定装置Ａによる処理に先立って、チップセット部１にタンパク質固相用チップがセットされるとともに、活性測定ユニット２にカラムがセットされる。
【００５２】
［チップセット部］
チップセット部１は、アルミニウム製のブロックからなっており、図２〜３に示されるように、上面にタンパク質固相用チップ１０１を載置するための凹部１０２を有するとともに、底部に３つの吸引口１０３を有している。より詳細には、チップセット部１は、上面に長方形の第１凹部１０２と、この第１凹部１０２の底部に同じく長方形の３つの第２凹部１０４とを備えている。この第２凹部１０４は、隔壁１０５により互いに独立した状態にされており、前記タンパク質固相用チップ１０１をチップセット部１に載置したとき、互いに非連通状態になる。前記第１凹部１０２の底面には前記第２凹部１０４の周縁に長方形の枠状のゴム製弾性ガスケット１０６が配設されている。
【００５３】
前記第２凹部１０４は、その底部に、十字形の溝１０７と、底部中心に吸引口１０３とを備え、前記溝１０７の溝底は第２凹部１０４の周縁から中心に向かって深くなるように傾斜している。吸引口１０３は、外部の吸引用空圧源１１へ接続するために設けられたニップル１０８と連通している。このニップル１０８には、一端が前記吸引用空圧源１１側に接続されたチューブ１０９の他端が接続されている。このチューブ１０９には、開閉バルブ１１０が配設されている。
そして、後に詳述するタンパク質固相用チップ１０１は、第１凹部１０２の底面ガスケット１０６を介して水平に装填される。タンパク質固相用チップ１０１の各ウェルにタンパク質含有試料液が注入又は滴下された後、吸引ポンプが作動する。
【００５４】
これにより、タンパク質固相用チップ１０１が第１凹部１０２の底面へガスケット１０６を介して気密的に吸着されるとともに、各ウェル内の試料液が後述する多孔質膜を介して吸引され、測定目的のタンパクが当該多孔質膜に固相形成される。なお、図２〜３において、１３０は、タンパク質固相用チップ１０１を第１凹部１０２の底面に押し付けて固定するための押付け機構である。この押付け機構１３０は、タンパク質固相用チップ１０１が第１凹部１０２上に載置された後、図中矢印方向にスライドさせることにより、その上部がタンパク質固相用チップ１０１の上面を押し付けて第１凹部１０２に固定する。
【００５５】
前記タンパク質固相用チップ１０１は、図４〜５に示されるように、多孔質膜１１１及びろ紙１１２と、これら多孔質膜１１１及びろ紙１１２を挟持するための上部プレート１１３及び下部プレート１１４とで構成されている。このタンパク質固相用チップ１０１が、サイクリン依存性キナーゼの抗体を含む抗体溶液と、生体試料（検体）とを接触させる機能を有している。
【００５６】
図４〜５に示されるように、上部プレート１１３は、３つの互いに独立したプレート、すなわち第１上部プレート１１３ａ、第２上部プレート１１３ｂ、及び第３上部プレート１１３ｃから構成されている。各上部プレートは、長方形の板状を呈しており、第１上部プレート１１３ａ及び第２上部プレート１１３ｂは、いずれもマトリックス状に４行３列に配列された１２個の長円形の貫通孔１１５が穿設されており、第３上部プレート１１３ｃは同じくマトリックス状に４行４列に配列された１６個の長円形の貫通孔１１５が穿設されている。各上部プレートは、複数の貫通孔が形成された、試料処理のための互いに独立した領域を有している。また、各上部プレートの底面には、短辺に沿って溝１１６が形成されている。
【００５７】
一方、長方形の板状の下部プレート１１４には、前記上部プレート１１３ａ、１１３ｂ、１１３ｃの各貫通孔１１５に対応する位置にそれぞれマトリックス状に配列された合計４０個の長円形の貫通孔１１７が形成されている。貫通孔１１７は、貫通孔１１５と同じ形状及び断面積を有している。下部プレート１１４は、前記上部プレート１１３ａ、１１３ｂ、１１３ｃの各領域に対応した、複数の貫通孔が形成された領域を有している。
下部プレート１１４の上面には、４０個の貫通孔１１７の周囲を１周する畝状の凸部１１８、及び貫通孔１１７を上部プレート１１３ａ、１１３ｂ、１１３ｃの各領域に対応させて３つの領域に区画する隔壁１１９が形成されている。そして、前記凸部１１８及び隔壁１１９によりその内側に３つの長方形の多孔質膜設置領域が区画される。なお、前記上部プレート１１３及び下部プレート１１４は、例えば塩化ビニル樹脂で作製することができる。
【００５８】
図２〜５に示されるように、下部プレート１１４の多孔質膜設置領域に多孔質膜１１１とろ紙（フィルター）１１２との積層体を載置し、ついで各上部プレート１１３ａ、１１３ｂ、１１３ｃの溝１１６を順次対応する下部プレート１１４の凸部１１８に嵌めるようにして、当該上部プレート１１３ａ、１１３ｂ、１１３ｃを下部プレート１１４に装着することによりタンパク質固相用チップ１０１を形成することができる。これにより、各貫通孔１１５と各貫通孔１１７とが互いに同軸上に配置される。
なお、前述したタンパク質固相用チップは、上部プレートが３つに分割されており、３つの領域を独立して吸引することができるが、上部プレートの数は２であってもよいし、４以上であってもよく、本発明において特に限定されるものではない。測定項目の数や検体の数を考慮して、適宜選定することができる。
【００５９】
［活性測定用試料調製ユニット］
活性測定用試料調製ユニット２は、図６〜１０に示されるように、それぞれがカラム２０１及び流体マニホールド２１３を備えた複数の試料調製部２１１からなっており、ＣＤＫの活性値を測定するのに用いられる。
【００６０】
図６に示されるカラム２０１は、塩化ビニル樹脂で作製された円筒体からなっており、内部には、液体試料中の目的物質を単離するために用いる担体２０６を保持する担体保持部２０２と、この担体保持部２０２に液体試料を導入する液体試料を受け入れて貯留するための液体貯留部２０４とを有している。前記カラム２０１は、外部から液体試料を注入又は採取可能な開口２０５を液体貯留部２０４の上部に備え、担体保持部２０２の下部に流体マニホールド２１３へ液体試料を導入するとともに、流体マニホールド２１３から液体試料を受け入れる接続流路２０３を有している。前記カラム２０１が、所定の基質を含む基質溶液と、生体試料（検体）とを接触させる手段を構成している。
【００６１】
担体２０６は、円柱形のモノリスシリカゲルからなっており、このモノリスシリカゲルは、粒子担体とは異なり、３次元ネットワーク状の骨格とその空隙が一体となった構造を有している。また、モノリスシリカゲルには、所定のＣＤＫ抗体が固定されている。担体２０６はカラム２０１の下部開口から担体保持部２０２に挿入され、Ｏリング２０７を介して固定用パイプ２０８によって弾性的に押圧されて支持される。なお、前記固定用パイプ２０８は、カラム２０１の下部開口から圧入され、固定用パイプ２０８とＯリング２０７の孔が接続流路２０３を形成する。
【００６２】
また、カラム２０１の下端には当該カラム２０１を前記試料調製部２１１に装填して固定するための装填用フランジ２０９が形成されている。このフランジ２０９は、直径Ｄの円盤状のフランジの両側を幅Ｗ（Ｗ＜Ｄ）になるように平行に切り欠いて形成された長円形のフランジである。
【００６３】
図７は試料調製部２１１の斜視図であり、同図に示されるように、試料調製部２１１は、Ｌ字形の支持プレート２１２を備え、この支持プレート２１２には流体マニホールド２１３と、シリンジポンプ２１４と、減速機付きステッピングモータ２１５とが固定されている。
ステッピングモータ２１５の出力軸にはスクリューシャフト２１６が接続されている。そして、このスクリューシャフト２１６に螺合する駆動アーム２１７がシリンジポンプ２１４のピストン２１８の先端に接続されている。ステッピングモータ２１５によりスクリューシャフト２１６が回転すると、ピストン２１８が上下運動するようになっている。シリンジポンプ２１４と流体マニホールド２１３とは、コネクタ２１９、２２０を介して送液チューブ２５０により接続されている。また、シリンジポンプ２１４は、コネクタ２２０ａを介して送液チューブ２２０ｂにより、流路を満たすための液体（洗浄液）が収容されているチャンバ２３４（図１０参照）と接続されている。
【００６４】
図８〜９に示されるように、流体マニホールド２１３は、前記カラム２０１の下部開口が接続されるカラム接続部２２１を備えている。
流体マニホールド２１３は、内部に流路２２３を備え、下面に、流路２２３とカラム接続部２２１との間を開閉する電磁バルブ２２５を備えている。また、流体マニホールド２１３は、側面にコネクタ２２０を接続するためのコネクタ接続用ねじ穴２２６を有しており、このねじ穴２２６は流路２２３に接続されている。
【００６５】
図１０は試料調製部２１１の流体回路図であり、流体マニホールド２１３にシリンジポンプ２１４がコネクタ２２０を介して接続された状態を示している。そして、シリンジポンプ２１４には、電磁バルブ２３３を介してチャンバ２３４が接続され、当該チャンバ２３４には陽圧源２３５から陽圧が印加されている。
【００６６】
ここで、カラム２０１を流体マニホールド２１３に装填する方法を説明する。
図８〜１０に示されるように、流体マニホールド２１３の上面には、カラム２０１の下端を受け入れるカラム装填用凹部２２７が形成され、この凹部２２７の底部の中心がカラム接続部２２１に貫通するとともに底部の円周にＯリング２２８が装着されている。また、流体マニホールド２１３の上面には２枚の断面Ｌ字形押さえ板２２９、２３０がカラム装填用凹部２２７を中心として前記幅Ｗより広くＤより狭い間隔で平行に固定されている。
【００６７】
流体マニホールド２１３に固定されたカラム２０１内部の担体２０６を通過した検体又は試薬が流体マニホールド２１３内部の流路２２３を満たす液体（洗浄液）と接触して希釈されることを防ぐため、カラム２０１をカラム装填用凹部２２７に固定する前に電磁バルブ２２５を開き（電磁バルブ２３３は閉じる）、約１６μＬ分だけシリンジポンプ２１４を吸引動作させる。これによって、カラム接続部２２１の液面が下がりエアギャップが形成される。
【００６８】
その後、カラム２０１をカラム装填用凹部２２７に、フランジ２０９が押さえ板２２９、２３０の間を通るように装填し、時計方向又は反時計方向に９０度だけ回転させる。これによって、フランジ２０９の直径Ｄの部分が押さえ板２２９、２３０に係合するとともに、Ｏリング２２８の弾性によりフランジ２０９が押さえ板２２９、２３０により固定される。なお、カラム２０１を除去する場合には、カラム２０１を押さえながら、左右いずれかの方向に９０度だけ回転させればよい。
【００６９】
カラム２０１が試料調製部２１１の流体マニホールド２１３に装填されるとき、気泡混入を防止するため当該流体マニホールド２１３の凹部２２７は手作業又は自動で分注された流体で満たされているが、カラム２０１の先端を凹部２２７に挿入するとその体積によって流体が溢れ出す。この液体が周辺へ流出することを防止するために、カラム装着用凹部２２７の周囲に溢れ液貯留凹部２３１が設けられており、溢れ液貯留凹部２３１の一部にピペットにより溢れ液を吸引排出するための溢れ液排出凹部２３２が設けられている。
各種の検体及び試薬は、ピペットを備えた分注機構部３によって、所定の箇所に、又は所定の箇所から注入又は吸引される。
【００７０】
ここで、カラム２０１の上部開口２０５の検体又は試薬が注入された場合の動作について説明する。開口２０５に検体又は試薬が注入されると、まず電磁バルブ２２５が開き（電磁バルブ２３３は閉）、シリンジポンプが吸引動作する。これによって、エアギャップと検体又は試薬は、電磁バルブ２２５を通過し、シリンジポンプ側に吸引される。つぎにシリンジポンプが吐出動作をする。これによって、検体又は試薬は、電磁バルブ２２５を通過し、カラム２０１内に送液される。
【００７１】
［分注機構部］
分注機構部３は、図１に示されるように、ピペットＸ方向移動用のフレーム３５２と、ピペットＹ方向移動用のフレーム３５３と、ピペットＺ方向移動用のプレート３５４とを備えている。
フレーム３５２は、プレート３５４を矢印Ｘ方向に移動させるためのスクリューシャフト３５５と、プレート３５４を支持して摺動させるためのガイドバー３５６と、スクリューシャフト３５５を回転させるステッピングモータ３５７を備えている。
【００７２】
フレーム３５３は、フレーム３５２を矢印Ｙ方向に移動させるためのスクリューシャフト３５８と、フレーム３５２を支持して摺動させるためのガイドバー３５９と、スクリューシャフト３５８を回転させるステッピングモータ３６１とを備えている。
また、プレート３５４は、ピペット３６２を支持するアーム３６８を矢印Ｚ方向に移動させるためのスクリューシャフト３６７と、アーム３６８を支持して摺動させるためのガイドバー、スクリューシャフト３６７を回転させるステッピングモータ３７０とを備えている。
なお、本実施形態では、分注機構部３が一対のピペット３６２を備えているので、同時に２つの検体容器に試薬等を注入したり、同時に２つの検体容器から内容物を吸引したりすることができ、測定処理を効率よく行うことができる。
【００７３】
［流体部］
装置本体部２０の背部には、図１に示されるように、前記ピペット３６２を洗浄するためのピペット洗浄槽８及び各試料調製部２１１等に接続されて流体を操作する流体部９が配設されている。この流体部９は、図１０に示されるように、各試料調製部２１１の電磁バルブ２２５、洗浄液チャンバからシリンジ２１４に液体を充填する際に流体を制御する電磁バルブ２３３、ピペット３６２による液体の吸引、吐出の際に流体を制御する電磁バルブ、廃液槽７におけるピペット３６２から廃棄される液体を吸引する際に流体を制御する電磁バルブ、及びピペット洗浄槽８においてピペット３６２を洗浄する際に流体を制御する電磁バルブを備えている。
【００７４】
［検出部］
検出部４は、タンパク質固相用チップ１０１の多孔質膜１１１に捕捉されたタンパク質量を反映する、結合した蛍光標識物質に基づく蛍光量、及びリン酸基の量を反映する蛍光標識物質に基づく蛍光量を測定するものであり、前記タンパク質固相用チップ１０１に励起光を照射し、発生する蛍光を検出し、検出した蛍光の強度に対応する大きさの電気信号を本体制御部１０に出力する。検出部４としては、一般に用いられている、光源部、照明系及び受光系からなるものを適宜採用することができる。
【００７５】
［データ処理部］
図１１は、本実施形態の診断支援システムの部分構成（診断支援システムを制御する制御系）を示すブロック図である。パーソナルコンピュータであるデータ処理部１２は、図１１に示されるように、制御部７７と、入力部７８と、表示部７９とを備えている。
【００７６】
制御部７７は、後述する本体制御部１０に装置の動作開始信号を送信するための機能を有している。制御部７７から動作開始の指令が送信されると、本体制御部１０は、各試料調製部２１１のステッピングモータ２１５を駆動するための駆動信号、第１試薬セット部５の温度調節をするための駆動信号、ステッピングモータ３５７、３６１、３７０を駆動するための駆動信号、及び流体部９にある電磁バルブを駆動するための駆動信号を出力する。また、制御部７７は、検出部４で得られた検出結果を分析するための機能を有している。検出部４で得られた検出結果は、本体制御部１０へ送信される。本体制御部１０は、検出部４で得られた検出結果を制御部７７に送信する。
【００７７】
表示部７９は、制御部７７で得られた分析結果等を表示するために設けられている。
【００７８】
次に、データ処理部１２として用いるパーソナルコンピュータの構成について詳細に説明する。制御部７７は、図１２に示すように、ＣＰＵ９１ａ、ＲＯＭ９１ｂ、ＲＡＭ９１ｃ、入出力インターフェース９１ｄ、画像出力インターフェース９１ｅ、通信インターフェース９１ｆ、ハードディスク９１ｇから主として構成されている。ＣＰＵ９１ａ、ＲＯＭ９１ｂ、ＲＡＭ９１ｃ、入出力インターフェース９１ｄ、画像出力インターフェース９１ｅ、及び通信インターフェース９１ｆ、ハードディスク９１ｇは、電気信号を通信することが可能であるように電気信号線（バス）で接続されている。
【００７９】
ＣＰＵ９１ａは、ＲＯＭ９１ｂに記憶されているコンピュータプログラム及びＲＡＭ９１ｃにロードされたコンピュータプログラムを実行することが可能である。そして、ＣＰＵ９１ａが後述するようなアプリケーションプログラム９１ｈを実行して後述する動作を実行することにより、パーソナルコンピュータをデータ処理部１２として機能させることができる。
ＲＯＭ９１ｂは、マスクＲＯＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ等によって構成されており、ＣＰＵ９１ａに実行されるコンピュータプログラム及びこれに用いるデータ等が記録されている。
【００８０】
ＲＡＭ９１ｃは、ＳＲＡＭ又はＤＲＡＭ等によって構成されている。ＲＡＭ９１ｃは、ＲＯＭ９１ｂ及びハードディスク９１ｇに記録されているコンピュータプログラムの読み出しに用いられる。また、これらのコンピュータプログラムを実行するときに、ＣＰＵ９１ａの作業領域として利用される。
【００８１】
ハードディスク９１ｇには、オペレーティングシステム及びアプリケーションプログラム等、ＣＰＵ９１ａに実行させるための種々のコンピュータプログラム及びそのコンピュータプログラムの実行に用いるデータがインストールされている。さらに、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２の発現量及び活性値を取得し、取得されたＣＤＫ１及びＣＤＫ２の発現量及び活性値から、ＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性を算出し、算出されたＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性に基づいて参照範囲を決定し、決定された参照範囲内にあるＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性を持つ他のがん患者のサンプルデータを特定し、特定されたサンプルデータに基づいて再発率を算出し、算出された再発率に基づいて再発のリスクを判定し、算出された再発率の結果や再発リスクの判定結果を含む画面を生成し、生成した画面を表示部７９に表示させるためのアプリケーションプログラム９１ｈも、このハードディスク９１ｇにインストールされている。
【００８２】
さらに、前記発現量及び活性値を取得するために、前記ハードディスク９１ｇは、蛍光強度を発現量又は活性値に変換するための変換データである検量線を記憶する第１データベース９１ｉを含んでいる。なお、検量線は、発現量又は活性値の測定ごとに求めるようにしてもよい。また、ハードディスク９１ｇの第１データベース９１ｉには、前記参照範囲を決定するための計算に用いるためのデータ、参照範囲のデフォルト値のデータ、過去に入力され用いられた参照範囲の設定値のデータが記憶されている。さらに、ハードディスク９１ｇの第１データベース９１ｉには、算出された再発率と比較することにより再発リスクを判定するための基準値が記憶されている。
【００８３】
また、ハードディスク９１ｇは、がん患者の前記活性値や発現量等の測定値と、当該患者の再発の有無、術後治療に関する情報、生存に関する情報等の臨床情報とが対応付けられたサンプルデータを記憶する第２データベース９１ｊを含んでいる。
【００８４】
また、ハードディスク９１ｇには、たとえば、米マイクロソフト社が製造販売するＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）等のグラフィカルユーザインタフェース環境を提供するオペレーティングシステムがインストールされている。以下の説明においては、本実施形態に係るアプリケーションプログラム９１ｈは上記オペレーティングシステム上で動作するものとしている。
【００８５】
入出力インターフェース９１ｄは、たとえば、ＵＳＢ、ＩＥＥＥ１３９４、ＲＳ−２３２Ｃ等のシリアルインタフェース、ＳＣＳＩ、ＩＤＥ、ＩＥＥＥ１２８４等のパラレルインタフェース、及びＤ／Ａ変換器、Ａ／Ｄ変換器等からなるアナログインタフェース等から構成されている。入出力インターフェース９１ｄには、入力部７８が接続されており、ユーザがその入力部７８を使用することにより、データ処理部１２にデータを入力することが可能である。
【００８６】
通信インターフェース９１ｆは、たとえば、Ｅｔｈｅｒｎｅｔ（登録商標）インターフェースである。データ処理部１２は、その通信インターフェース９１ｆにより、所定の通信プロトコルを使用して本体制御部１０との間でデータの送受信が可能である。
画像出力インターフェース９１ｅは、ＬＣＤ又はＣＲＴ等で構成された表示部７９に接続されており、ＣＰＵ９１ａから与えられた画像データに応じた映像信号を表示部７９に出力するようになっている。表示部７９は、入力された映像信号にしたがって、画像（画面）を表示する。
【００８７】
［本体制御部］
装置本体部２０の背部には、各試料調製部２１１、検出部４、ステッピングモータ３５７、３６１、３７０、流体部９等に接続され、これらを制御するための本体制御部１０が配設されている。
【００８８】
前記本体制御部１０は、図１３に示されるように、ＣＰＵ３０１ａと、ＲＯＭ３０１ｂと、ＲＡＭ３０１ｃと、通信インターフェース３０１ｄと、回路部３０１ｅとを備えている。
ＣＰＵ３０１ａは、ＲＯＭ３０１ｂに記憶されているコンピュータプログラム及びＲＡＭ３０１ｃに読み出されたコンピュータプログラムを実行することが可能である。
ＲＯＭ３０１ｂは、ＣＰＵ３０１ａに実行させるためのコンピュータプログラム及び当該コンピュータプログラムの実行に用いるデータ等を記憶している。
【００８９】
ＲＡＭ３０１ｃは、ＲＯＭ３０１ｂに記憶しているコンピュータプログラムの読み出しに用いられる。また、これらのコンピュータプログラムを実行するときに、ＣＰＵ３０１ａの作業領域として利用される。
通信インターフェース３０１ｄは、たとえば、Ｅｔｈｅｒｎｅｔ（登録商標）インターフェースである。本体制御部１０は、その通信インターフェース３０１ｄにより、所定の通信プロトコルを使用してデータ処理部１２との間でデータの送受信が可能である。
【００９０】
回路部３０１ｅは、複数の駆動回路と信号処理回路とを備えている（図示せず）。駆動回路は、試料調製部２１１、第１試薬セット部５、検出部４、ステッピングモータ３５７，３６１，３７０、流体部９にそれぞれ対応して設けられている。各駆動回路は、ＣＰＵ３０１ａから与えられる指示データに応じて、対応するユニット（試料調製部２１１に対応する駆動回路であれば、試料調製部２１１）を制御するための制御信号（駆動信号）を生成し、上記ユニットへ制御信号を送信する。また、ユニットに設けられたセンサの出力信号が駆動回路に与えられ、駆動回路はこの出力信号をデジタル信号に変換してＣＰＵ３０１ａへと与える。ＣＰＵ３０１ａは、与えられたセンサの出力信号に基づいて上述の指示データを生成する。
【００９１】
信号処理回路は、検出部４に接続されている。検出部４からは、蛍光強度を示す検出信号が出力され、この検出信号が信号処理回路に与えられる。信号処理回路は、検出信号に対してノイズ除去処理、増幅処理、及びＡ／Ｄ変換処理等の信号処理を実行する。信号処理の結果得られた検出結果のデータは、ＣＰＵ３０１ａに与えられる。
【００９２】
［３］がんの診断支援
つぎに、本実施形態に係る診断支援システムの動作を説明する。
【００９３】
（１）可溶化装置Ｂによる前処理
測定装置Ａによる処理に先立って、がん患者から摘出した悪性腫瘍を含む組織から、可溶化装置Ｂを用いて液状の検体を採取する。その手順としては、まず、前記組織がピンセットを用いて容器に投入される。ついで、この容器が図１に示される可溶化装置Ｂの検体セット部３３にセットされ、操作部３１のスタートボタンが押されると、ペッスル３４が所定位置まで下降し、容器内の組織を当該容器の底部に押し付ける。
【００９４】
この状態で、可溶化液（界面活性剤及びタンパク質分解酵素阻害剤等を含有する緩衝液等）が自動又はマニュアルで容器内に注入される。その後、ペッスル３４の回転により前記組織がすりつぶされる。所定時間経過後にペッスル３４の駆動を停止させ、さらに当該ペッスル３４を上方に移動させた後に容器が検体セット部３３から取り出される。次に、容器内の可溶化された内容物が遠心分離機にかけられ、上澄み液が検体としてマニュアルで採取される。
【００９５】
（２）測定装置Ａへの検体等のセッティング
前記上澄み液を２つの検体容器に入れ、互いに異なる希釈倍率で希釈した後に、当該検体容器を第１試薬セット部５の所定位置にセットする。２つの検体のうち、一方は発現量測定用の検体であり、他方は活性値測定用の検体である。
また、前記タンパク質固相用チップ１０１がチップセット部１にセットされるとともに、８つのカラム２０１が活性測定ユニット２の試料調製部２１１にそれぞれにセットされる。
【００９６】
（３）診断支援システムによる処理の全体フロー
診断支援システムによる処理の全体のフローを図１５〜図２０に示す。なお、以下のフローチャート中の判断において、「Ｙｅｓ」及び「Ｎｏ」を図示しない場合は、下がＹｅｓ、右（左）がＮｏである。また、以下に説明する処理は、制御部７７及び本体制御部１０によって制御される処理である。
【００９７】
まず、装置本体２０の電源が投入されると、本体制御部１０の初期化が行われる（ステップＳ１）。この初期化動作では、プログラムの初期化や装置本体２０の駆動部分の原点位置復帰等が行われる。
【００９８】
パーソナルコンピュータであるデータ処理部１２の電源が投入されると、制御部７７の初期化が行われる（ステップＳ２０１）。この初期化動作では、プログラムの初期化等が行われる。初期化が完了すると、入力用画面の表示を指示するための入力画面表示ボタンを含むメニュー画面（図示せず）が表示部７９に表示される。ユーザは、入力部７８を操作することによって、メニュー画面の入力用画面の表示を指示するための入力画面ボタンを選択することができる。
【００９９】
つぎに、ステップＳ２０２において、データ処理部１２の制御部７７によって、入力用画面が表示中であるか否かの判断が行われる。制御部７７は、入力用画面が表示中であると判断した場合（Ｙｅｓ）にはステップＳ２０５へ処理を進め、入力用画面が表示中でないと判断した場合（Ｎｏ）にはステップＳ２０３へ処理を進める。
ついで、ステップＳ２０３において、データ処理部１２の制御部７７によって、入力用画面の表示指示が行われたか否か（すなわち、メニュー画面の入力用画面の表示を指示するための入力画面ボタンが選択されたか否か）が判断される。制御部７７は、入力用画面の表示指示が行われたと判断した場合（Ｙｅｓ）にはステップＳ２０４へ処理を進め、入力用画面の表示指示が行われなかったと判断した場合（Ｎｏ）にはステップＳ３０１へ処理を進める。
【０１００】
ついで、ステップＳ２０４において、データ処理部１２の制御部７７によって、入力用画面が表示部７９に表示される。
【０１０１】
つぎに、ステップＳ２０５において、ユーザが入力部７８を操作することによって、被検がん患者のＩＤ番号や年齢などの検体情報が入力される。その後、ステップＳ２０６において、入力部７８で入力された情報が、ハードディスク９１ｇに記憶される。そして、ユーザが、パーソナルコンピュータ１２の入力部７８を操作して入力用画面に表示されたスタートボタンを選択することにより、測定開始の指示が行われる。
【０１０２】
ついで、ステップＳ２０７において、制御部７７によって、測定開始の指示が行われたか否かが判断される。制御部７７は、測定開始の指示が行われたと判断した場合（Ｙｅｓ）には、ステップＳ２０８へ処理を進め、測定開始の指示が行われなかったと判断した場合（Ｎｏ）にはステップＳ３０１へ処理を進める。そして、ステップＳ２０８において、測定開始信号が制御部７７から本体制御部１０へ送信される。
ついで、ステップＳ２において、本体制御部１０によって測定開始信号の受信が行われたか否かの判断をする。本体制御部１０が、測定開始信号の受信が行われたと判断した場合（Ｙｅｓ）にはステップＳ３へ処理を進め、測定開始信号の受信が行われなかったと判断した場合（Ｎｏ）にはステップＳ８へ処理を進める。
【０１０３】
ついで、ステップＳ３において、発現量測定用試料の調製処理が行われる。このステップＳ３では、第１試薬セット部５にセットした検体容器から検体が吸引される。そして、吸引された検体に所定の処理が施されて、発現量測定用試料が調製される。
さらに、ステップＳ４において、活性値測定用試料の調製処理が行われる。ここでは、第１試薬セット部５にセットした検体容器から検体が吸引される。そして、吸引された検体に所定の処理が施されて、活性値測定用試料が調製される。
【０１０４】
ついで、ステップＳ５において、発現量測定用試料及び活性値測定用試料を含むタンパク質固相用チップ１０１がセットされたチップセット部１が、図１に示される位置から検出部４の中に移動する。
ついで、ステップＳ６において、タンパク質固相用チップ１０１の各ウェルに励起光が照射され、前記各試料から放射される蛍光が検出される。
そして、ステップＳ７において、検出された検出結果が、本体制御部１０からパーソナルコンピュータ１２の制御部７７に送信される。
【０１０５】
つぎに、ステップＳ２０９において、制御部７７によって、検出結果の受信が行われたか否かが判断される。制御部７７は、検出結果の受信が行われたと判断した場合（Ｙｅｓ）には、ステップＳ２１０に処理を進める。一方、検出結果の受信が行われなかった場合には、制御部７７は再びステップＳ２０９の処理を実行する。
【０１０６】
そして、ステップＳ２１０において、制御部７７によって、取得した検出結果から解析処理が実行される。
【０１０７】
その後、ステップＳ２１１において、制御部７７によって、ステップＳ２１０で算出された再発率の結果、及び判定された再発リスクの結果等の解析結果が出力され、表示部７９に表示される。
【０１０８】
図２１及び図２２に、診断支援情報の表示画面の一例を示す。
図２１に例示される表示画面において、表示部４０１には、診断対象となるがん患者のＩＤ番号、年齢等が表示される。また、情報表示部４０２には、診断対象となるがん患者の悪性腫瘍に関する所定の測定項目の測定値として、ＣＤＫ１比活性値及びＣＤＫ２比活性値が表示される。表示ボタンアイコン４０３は、無治療、ホルモン療法、化学療法等の悪性腫瘍摘出後の治療群毎の情報の表示画面（図２２）に移行するための表示ボタンアイコンである。悪性腫瘍摘出後の治療群毎の情報の表示画面（図２２）は、ユーザが、表示ボタンアイコン４０３を押すと、図２１の画面が表示されるウィンドウとは別のウィンドウとして表示される。なお、別ウィンドウとして表示されるのではなく、図２１の画面から図２２の画面に切り替わって表示されるようにしてもよい。分布図表示部４０４には、他のがん患者の悪性腫瘍に関する所定の測定項目の測定値として、ＣＤＫ１比活性値とＣＤＫ２比活性値との分布図が表示される。この分布図には、診断対象となるがん患者の悪性腫瘍のＣＤＫ１比活性値及びＣＤＫ２比活性値に対応する点が描画されている。さらに、分布図には、被検がん患者の測定値６０１（悪性腫瘍のＣＤＫ１比活性値及びＣＤＫ２比活性値）に基づいて決定された参照範囲６０２が描画されている。
なお、図２１に例示される表示画面において、分布図表示部４０４には、ＣＤＫ１比活性値とＣＤＫ２比活性値との２次元分布図に代えて、３次元分布図が表示されてもよい。この場合、ＣＤＫ１比活性値とＣＤＫ２比活性値とに加え、他のパラメータが座標軸となる。
図２２は、悪性腫瘍摘出後のホルモン治療群の情報の表示画面の例を示す。情報表示部４０５には、再発率、再発リスク等の情報が表示される。
本実施形態の診断支援システムによれば、近似する比活性を示す他のがん患者の再発の有無の情報に基づき、再発率が算出される。ここで算出された再発率は、診断対象となるがん患者の予想される再発率として示すことができる。したがって、ユーザは、本実施形態の診断支援システムにより、より精度の高い診断支援情報を得ることができる。情報表示部４０６には、Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｆｒｅｅ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ（無病生存率）等の情報が表示される。
【０１０９】
ついで、ステップＳ３０１において、制御部７７によって、再発リスクを判定するための基準値や、参照範囲を決定するための値（半径）等の設定値の入力画面が表示中であるか否かの判断が行われる。制御部７７は、設定値の入力画面が表示中であると判断した場合（Ｙｅｓ）にはステップＳ３０５へ処理を進め、設定値の入力画面が表示中でないと判断した場合（Ｎｏ）にはステップＳ３０２へ処理を進める。
【０１１０】
ついで、ステップＳ３０２において、制御部７７によって、設定値の入力画面の表示指示が行われたか否かが判断される。制御部７７は、設定値の入力画面の表示指示が行われたと判断した場合（Ｙｅｓ）にはステップＳ３０３へ処理を進め、設定値の入力画面の表示指示が行われていないと判断した場合（Ｎｏ）にはステップＳ３０７へ処理を進める。
ついで、ステップＳ３０３において、制御部７７のＲＡＭ９１ｇが、ハードディスク９１ｇの第１データベース９１ｉに記憶されている再発リスクを判定するための基準値や参照範囲を決定するための値（半径）等のデータを読み出す。
【０１１１】
そして、ステップＳ３０４において、制御部７７によって、設定値の入力画面が表示部７９に表示される。ここで、ユーザが入力部７８を操作することによって、基準値や参照範囲を決定するための値（半径）等の設定値について新たな値が入力される。
【０１１２】
ついで、ステップＳ３０５において、制御部７７によって、設定値の入力が行われたか否かが判断される。制御部７７は、設定値の入力が行われたと判断した場合（Ｙｅｓ）にはステップＳ３０６へ処理を進め、設定値の入力が行われなかったと判断した場合（Ｎｏ）にはステップＳ３０７へ処理を進める。
ついで、ステップＳ３０６において、入力された新たな設定値がハードディスク９１ｇの第１データベース９１ｉに記憶される。
【０１１３】
ついで、ステップＳ３０７において、制御部７７によって、シャットダウンする指示を受け付けているか否かが判断される。制御部７７は、シャットダウンする指示を受け付けていると判断した場合（Ｙｅｓ）にはステップＳ３０８に処理を進め、シャットダウンする指示を受け付けていないと判断した場合（Ｎｏ）にはステップＳ２０２に戻る。そして、ステップＳ３０８において、シャットダウン信号が制御部７７から本体制御部１０へ送信される。ついで、ステップＳ３０９において、制御部７７によりパーソナルコンピュータ１２のシャットダウンの処理が行われ、処理が完了する。
【０１１４】
また、ステップＳ８において、本体制御部１０によって、シャットダウン信号の受信が行われたか否かの判断が行われる。本体制御部１０は、シャットダウン信号の受信が行われたと判断した場合（Ｙｅｓ）にはステップＳ９に処理を進め、シャットダウン信号の受信が行われていないと判断した場合（Ｎｏ）にはステップＳ２に戻る。そして、ステップＳ９において、本体制御部１０により、装置本体２０のシャットダウンが行われ、処理が終了する。
【０１１５】
（４）発現量測定用試料の調製処理
前記ステップＳ３における発現量測定用試料の調製処理の一例のフローを図１７に示す。
まず、ステップＳ２１において、タンパク質固相用チップの各ウェルに予め貯留している保存液が排出され、各ウェル内が洗浄される。洗浄は、分注機構部３のピペットを介して洗浄液を上方から各ウェルに注入し、ついでタンパク質固相用チップの下方から陰圧により注入された洗浄液を、多孔質膜を通して吸引することによって行われる。以下の洗浄工程も同様である。
【０１１６】
つぎに、第１試薬セット部５にセットされた検体容器から発現量測定用の検体がピペットで吸引され、この検体は所定の複数のウェルに注入され、ついで検体がタンパク質固相用チップの下方から陰圧により吸引される。これにより、タンパク質固相用チップの多孔質膜にタンパク質が固相化される（ステップＳ２２）。
ついで、ステップＳ２１と同様にして前記所定のウェル内が洗浄液で洗浄される。これによって、タンパク質以外の成分がタンパク質固相用チップの多孔質膜から取り除かれる（ステップＳ２３）。
【０１１７】
その後、ブロッキング液が前記所定のウェル内に注入され、１５分以上（例えば、３０分間）放置された後にウェル内に残っているブロッキング液が排出される（ステップＳ２４）。これにより、タンパク質が固相化されていない多孔質膜の部位に、蛍光標識されたＣＤＫ１抗体（蛍光標識ＣＤＫ１抗体）、及び蛍光標識されたＣＤＫ２抗体（蛍光標識ＣＤＫ２抗体）が固相化するのを防止することができる。なお、蛍光標識ＣＤＫ１抗体及び蛍光標識ＣＤＫ２抗体としては、市販品を使用することができる。
【０１１８】
つぎに、蛍光標識ＣＤＫ１抗体及び蛍光標識ＣＤＫ２抗体がそれぞれ所定のウェルに注入される。その際、それぞれの蛍光標識抗体について、２つのウェルに注入される。２０〜３０分経過して、蛍光標識抗体と多孔質膜に固相化されたタンパク質（ＣＤＫ１、又はＣＤＫ２）との反応が終了した後に注入した蛍光標識が排出される（ステップＳ２５）。
最後に、ステップＳ２３と同様にして、前記所定のウェル内が洗浄液で洗浄される（ステップＳ２６）。そして、本体制御部１０は、図１５で示されるメインルーチンのステップＳ４へと処理をリターンする。
【０１１９】
（５）活性値測定用試料の調製処理
前記ステップＳ４における活性値測定用試料の調製処理の一例のフローを図１８に示す。なお、この活性値測定用試料の調製処理においては、図１に示される活性測定ユニット２として、図中手前側に４つの試料調製部２１１を備え、図中奥側にも４つの試料調製部２１１を備えたものが用いられる。この活性測定ユニット２の各試料調製部２１１を、図中奥側の左から第１試料調製部（Ａｃ１）、第２試料調製部（Ａｃ２）、第３試料調製部（Ａｃ３）、第４試料調製部（Ａｃ４）とし、また、図中手前の左から第５試料調製部（Ａｃ５）、第６試料調製部（Ａｃ６）、第７試料調製部（Ａｃ７）、第８試料調製部（Ａｃ８）とする。
【０１２０】
まず、第１〜第８試料調製部（Ａｃ１〜Ａｃ８）のそれぞれについて、開口２０５に、分注機構部３のピペットで洗浄用の試薬であるバッファーが注入される。そして、第１〜第８試料調製部（Ａｃ１〜Ａｃ８）のそれぞれについて、シリンジポンプ２１４及び電磁バルブ２２５が前述したように動作することにより、液体貯留部２０４のバッファーは、担体２０６を通過し流路２２３へ引き込まれた後、再び担体２０６を通過して液体貯留部２０４へ戻される。全てのカラム２０１中の液体貯留部２０４へ戻されたバッファーは、分注機構部３のピペットで吸引され廃棄される（ステップＳ３１）。
【０１２１】
つぎに、免疫沈降（抗体とＣＤＫとの免疫反応）をさせる（ステップＳ３２）。まず、第１試薬セット部５にセットされた１つの検体容器から、活性値測定用の検体１が一方のピペットで、活性値測定用の検体２が他方のピペットで吸引される。
そして、検体容器から吸引された活性値測定用の検体１は、図２３に示されるように、まず、第１試料調製部（Ａｃ１）の液体貯留部２０４に注入される。そして、検体１は、シリンジポンプ２１４及び電磁バルブ２２５が前述したように動作することにより、第１試料調製部（Ａｃ１）の担体２０６に送液される。その際、ピストン２１８を上下に１往復（吸引→排出）させることにより、検体１は、カラム２０１の担体２０６を１往復する。
【０１２２】
一方、検体容器から吸引された活性値測定用の検体２は、まず、第５試料調製部（Ａｃ５）の液体貯留部２０４に注入される。そして、検体２は、前記と同様に、第５試料調製部（Ａｃ５）の担体２０６に送液される。
第１試料調製部（Ａｃ１）及び第５試料調製部（Ａｃ５）のカラム２０１の担体２０６には、ＣＤＫ１の抗体もＣＤＫ２の抗体も固定されていない。従って、第１試料調製部（Ａｃ１）及び第５試料調製部（Ａｃ５）では、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２は固相化されず、第１試料調製部（Ａｃ１）のカラム２０１には、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２を含む検体１が貯留され、第５試料調製部（Ａｃ５）のカラム２０１には、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２を含む検体２が貯留される。
【０１２３】
つぎに、第１試料調製部（Ａｃ１）のカラム２０１に貯留された検体１は、ピペットによって吸引され、第３試料調製部（Ａｃ３）の液体貯留部２０４に注入される。そして、検体１は、前記と同様に、第３試料調製部（Ａｃ３）の担体２０６に送液される。
一方、第５試料調製部（Ａｃ５）のカラム２０１に貯留された検体２は、ピペットによって吸引され、第４試料調製部（Ａｃ４）の液体貯留部２０４に注入される。そして、検体２は、前記と同様に、第４試料調製部（Ａｃ４）の担体２０６に送液される。
【０１２４】
第３試料調製部（Ａｃ３）及び第４試料調製部（Ａｃ４）のカラム２０１の担体２０６には、ＣＤＫ１の抗体が固定されている。従って、第３試料調製部（Ａｃ３）及び第４試料調製部（Ａｃ４）では、ＣＤＫ１は固相化されるが、ＣＤＫ２は固相化されず、第３試料調製部（Ａｃ３）のカラム２０１には、ＣＤＫ１を含まずＣＤＫ２を含む検体１が貯留され、第４試料調製部（Ａｃ４）のカラム２０１には、ＣＤＫ１を含まずＣＤＫ２を含む検体２が貯留される。
【０１２５】
つぎに、第３試料調製部（Ａｃ３）のカラム２０１に貯留された検体１は、ピペットによって吸引され、第７試料調製部（Ａｃ７）の液体貯留部２０４に注入される。そして、検体１は、前記と同様に、第７試料調製部（Ａｃ７）の担体２０６に送液される。
【０１２６】
一方、第４試料調製部（Ａｃ４）のカラム２０１に貯留された検体２は、ピペットによって吸引され、第８試料調製部（Ａｃ８）の液体貯留部２０４に注入される。そして、検体２は、前記と同様に、第８試料調製部（Ａｃ８）の担体２０６に送液される。
第７試料調製部（Ａｃ７）及び第８試料調製部（Ａｃ８）のカラム２０１の担体２０６には、ＣＤＫ２の抗体が固定されている。従って、第７試料調製部（Ａｃ７）及び第８試料調製部（Ａｃ８）では、ＣＤＫ２が固相化されるので、第７試料調製部（Ａｃ７）のカラム２０１には、ＣＤＫ１もＣＤＫ２も含まない検体１が貯留され、第８試料調製部（Ａｃ８）のカラム２０１には、ＣＤＫ１もＣＤＫ２も含まない検体２が貯留される。
【０１２７】
第７試料調製部（Ａｃ７）及び第８試料調製部（Ａｃ８）のカラム２０１に貯留された検体１及び検体２は、それぞれピペットによって吸引され、廃液槽７に廃棄される。
そして、第１試料調製部（Ａｃ１）及び第５試料調製部（Ａｃ５）は、バックグラウンドの活性測定用に、第３試料調製部（Ａｃ３）及び第４試料調製部（Ａｃ４）は、ＣＤＫ１の活性測定用に、第７試料調製部（Ａｃ７）及び第８試料調製部（Ａｃ８）は、ＣＤＫ２の活性測定用に使用される。
【０１２８】
このように、カラム内に残った検体を他のカラムに注入することによって、少ない検体量で、バックグラウンド活性測定、ＣＤＫ１活性測定及びＣＤＫ２活性測定が可能となる。
ついで、検体中の不要成分を洗浄して取り除くために、バッファー１がカラム２０１に送液される（ステップＳ３３）。
【０１２９】
その後、前記バッファー１はステップＳ２５で実行される酵素反応に影響を与えることから、かかる酵素反応のためのコンディションを作ることを主目的に、バッファー２がカラム２０１に送液されて、前記バッファー１の成分が洗い流される（ステップＳ３４）。
つぎに、基質ＨｉｓｔｏｎＨ１とＡＴＰγＳとを含む基質反応液がカラム２０１に注入され、ピストン２１９が１往復させられる（ステップＳ３５）。カラム２０１中にカラム２０１の下側から押し出された液は、そのまま貯留される。このステップによって、ＣＤＫ１又はＣＤＫ２を酵素として、ＨｉｓｔｏｎＨ１にリン酸基が導入される。そして、このリン酸基の量は、ＣＤＫ１又はＣＤＫ２の酵素として働きの強さ（すなわち活性値）に左右されることから、前記リン酸基の量を測定することによって、ＣＤＫ１又はＣＤＫ２の活性値を求めることができる。なお、図２３に示される第１試料調製部（Ａｃ１）及び第５試料調製部（Ａｃ５）を使用して求められるバックグラウンド活性値は、後述するように、バックグラウンド補正をするために用いられる。
【０１３０】
ついで、蛍光標識化試薬が、ピペットを用いてカラム２０１の上方より直接カラム２０１内に分注され、ＨｉｓｔｏｎＨ１に導入されたリン酸基に蛍光標識物質が結合させられる（ステップＳ３６）。その際、ピペットが、所定の時間、カラム内の液体の吸入及び吐出を繰り返すことにより、カラム２０１内の液体が撹拌される。
ステップＳ２６の開始から所定時間（例えば、２０分間）経過後に反応停止液が前記蛍光標識化試薬と同様にカラム２０１に直接分注される。そして、ステップＳ２６と同じく所定の時間、カラム内の液体の吸入及び吐出を繰り返すことによりカラム２０１内の液体が撹拌される（ステップＳ３７）。これにより、蛍光標識の結合が停止する。
【０１３１】
つぎに、第１試料調製部（Ａｃ１），第３試料調製部（Ａｃ３），第４試料調製部（Ａｃ４），第５試料調製部（Ａｃ５），第７試料調製部（Ａｃ７）、及び第８試料調製部（Ａｃ８）のカラム２０１内の液体が、それぞれ、タンパク質固相用チップ１０１の６つのウェルに分注された後に当該タンパク質固相用チップ１０１が下方から吸引される（ステップＳ３８）。これによって、蛍光標識物質が結合したリン酸基を有するＨｉｓｔｏｎＨ１がタンパク質固相用チップ１０１の多孔質膜に固相化される。
【０１３２】
ついで、前記発現量測定用試料の調製処理におけるステップＳ２１と同様にしてウェルの洗浄が行なわれる（ステップＳ３９）。
最後に、ＨｉｓｔｏｎＨ１に導入されたリン酸基に結合しなかった蛍光標識物質に基づく蛍光を消光（バックグラウンド消光）させるための消光用試薬がウェルに分注され、排出する操作が６回繰り返される（ステップＳ４０）。そして、本体制御部１０は、図１５で示されるメインルーチンのステップＳ５へと処理をリターンする。
【０１３３】
（６）解析処理
解析処理のステップ（ステップＳ２１０）では、図１９及び図２０に示されるように、検出部で得られた蛍光強度から解析がなされ、その解析結果が表示部７９に出力される。
まず、ステップＳ４０１において、制御部７７は、検出部４の受光系から本体制御部１０を介して、ＣＤＫ１の活性、ＣＤＫ１の発現、ＣＤＫ２の活性、ＣＤＫ２の発現、バックグラウンドの活性、及びバックグラウンドの発現のそれぞれについて、２回ずつ蛍光強度を取得する。
【０１３４】
ついで、ステップＳ４０２において、制御部７７は、各項目について２つずつ得られた蛍光強度の平均値を算出する。
つぎに、ステップＳ４０３において、ＣＤＫ１活性の蛍光強度（平均値）からバックグラウンド活性（平均値）が差し引かれる。さらに、ＣＤＫ２活性の蛍光強度（平均値）からバックグラウンド活性（平均値）が差し引かれる。これにより、ＣＤＫ１活性及びＣＤＫ２活性についてバックグラウンド補正が行なわれる。ＣＤＫ１発現及びＣＤＫ２発現についても同様にしてバックグラウンド補正が行なわれる。
【０１３５】
ついで、ステップＳ４０４において、制御部７７は、それぞれの項目について、検量線を用いて発現量及び活性値を取得する。なお、この検量線は、蛍光強度を発現量又は活性値に変換するためのデータである。この検量線は、試薬のロットが変更されたときに、発現量又は活性値が既知である２種類以上の検体を用いて予め作成され、制御部７７のハードディスク９１ｇに記憶される。
つぎに、ステップＳ４０５において、制御部７７は、以下の式：
ＣＤＫ１比活性＝ＣＤＫ１活性値／ＣＤＫ１発現量
ＣＤＫ２比活性＝ＣＤＫ２活性値／ＣＤＫ２発現量
に従い、ＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性を算出する。
【０１３６】
なお、ステップＳ４０５は、制御部７７が、ＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性に代えて、以下の式：
ＣＤＫ１比活性の逆数＝ＣＤＫ１発現量／ＣＤＫ１活性値
ＣＤＫ２比活性の逆数＝ＣＤＫ２発現量／ＣＤＫ２活性値
に従って、ＣＤＫ１比活性の逆数及びＣＤＫ２比活性の逆数を算出するステップとしてもよい。
【０１３７】
その後、ステップＳ４０６において、制御部７７は、参照範囲を決定する。この参照範囲は、診断対象となるがん患者の悪性腫瘍に関する所定の測定項目の測定値（ＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性）に近似する測定値（ＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性）を持つサンプルデータを含む領域である。ここで、参照範囲は、測定値を中心として、予め設定された半径の円として決定される。
【０１３８】
つぎに、ステップＳ４０７において、制御部７７は、ハードディスク９１ｇの第２データベース９１ｊから、他のがん患者の前記活性値や発現量等の測定値と、当該他の患者の臨床情報とが対応付けられたサンプルデータを読み出す。
【０１３９】
ついで、ステップＳ４０８において、制御部７７は、ステップＳ４０６で決定された参照範囲内に測定値（ＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性）を持つサンプルデータを検索し、特定する。
すなわち、ステップＳ４０８では、第２データベース９１ｊにある全サンプルデータのうち、測定値（ＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性）が前記参照範囲内にあるものを特定する処理が行われる。
【０１４０】
ついで、ステップＳ４０９において、制御部７７は、ステップＳ４０８で特定されたサンプルデータに基づいて、再発率を算出する。具体的には、ステップＳ４０８で特定された他のがん患者のサンプルデータに基づいて、参照範囲内に測定値を持つ他のがん患者の総数を集計し、そのうち再発したがん患者が含まれる割合を算出することによって、再発率を算出することができる。なお、ここで再発率は、参照範囲内に測定値を持つ他のがん患者の総数を１００としたときの百分率（％）で示される。
【０１４１】
その後、ステップＳ４１０及びステップＳ４１１において、算出された再発率と予め設定された基準値とを比較することにより、再発リスクの判定が行われる。
まず、ステップＳ４１０においては、制御部７７は、再発率が第１基準値未満であるか否かを判断し、Ｙｅｓの場合は、ステップＳ４１１に処理を進め、一方、Ｎｏの場合は再発リスクが「高」であると判定される。ここで、第１基準値は、１４％とした。
【０１４２】
ステップＳ４１１においては、制御部７７は、再発率が第２基準値未満であるか否かを判断し、Ｙｅｓの場合は、再発リスクが「低」であると判定され、一方、Ｎｏの場合は判定を中止すると判断される。ここで、第２基準値は、５％とした。  
【０１４３】
なお、前記基準値は、１つであってもよく、３つ以上であってもよい。また、再発リスクは、前記のように、「高」と「低」との２段階で判定してもよく、さらに、細分化させて、例えば、再発リスク「高」、「中」および「低」のように、３段階以上で判定してもよい。
【０１４４】
その後、ステップＳ２１１において、制御部７７は、表示部の表示画面に、図２１及び図２２に示されるように、再発率、再発リスク等を判定する根拠となるＣＤＫ１比活性及びＣＤＫ２比活性が分布図上にプロットされて表示され、かつ参照範囲がこの分布図上に表示させるとともに、個体番号、年齢等の診断対象となるがん患者の個体情報や、悪性腫瘍の所定項目の測定値、再発率、再発リスクの判定結果等を表示させる（ステップＳ２１１）。図２１に例示される表示画面の分布図は、横軸にＣＤＫ１比活性を対数（ｌｏｇ）表示し、縦軸にＣＤＫ２比活性を対数（ｌｏｇ）表示している。また、図２２に例示される表示画面には、ホルモン療法を行なった場合のＤｉｓｅａｓｅ  Ｆｒｅｅ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ（無病生存率）、再発率、再発リスクの判定結果（図中、「リスク判定」）等が表示される。そして、制御部７７は、図１５に示されるメインルーチンのステップＳ２１１へ処理をリターンする。
【０１４５】
なお、上述した実施形態においては、ステップＳ４０１において制御部７７が、ＣＤＫ１の活性、ＣＤＫ１の発現、ＣＤＫ２の活性、ＣＤＫ２の発現、バックグラウンドの活性、及びバックグラウンドの発現のそれぞれについて、２回ずつ蛍光強度を取得し、各項目について２つずつ得られた蛍光強度の平均値を算出する構成としたが、これに限定されるものではなく、ＣＤＫ１の活性、ＣＤＫ１の発現、ＣＤＫ２の活性、ＣＤＫ２の発現、バックグラウンドの活性、及びバックグラウンドの発現のそれぞれについて、３回ずつ以上の蛍光強度を取得し、それぞれの項目の蛍光強度の平均値を算出する構成としてもよい。また、ＣＤＫ１の活性、ＣＤＫ１の発現、ＣＤＫ２の活性、ＣＤＫ２の発現、バックグラウンドの活性、及びバックグラウンドの発現のそれぞれについて、１回ずつ蛍光強度を取得するようにしてもよい。この場合は、ステップＳ４０３において、ＣＤＫ１の活性および発現並びにＣＤＫ２の活性および発現のバックグラウンド補正が、それぞれの項目の平均値ではなく、１つずつ取得された各項目の蛍光強度を用いて行われる。
【０１４６】
また、本実施形態においては、医師等の使用者が参照範囲の半径を適宜設定し、その設定した半径の円として参照範囲が決定されるようにした。参照範囲は、統計学上信頼性を確保しうる最低限必要なサンプル数が確保できる大きさに決定されることが望ましい。したがって、信頼性を確保する観点から、参照範囲内に最低限必要なサンプル数が確保できるように、表示画面への参照範囲の表示と同時に、この参照範囲内に含まれるサンプル数の情報を表示させてもよい。これにより、使用者は画面に表示されたこのサンプル数の情報を参照して、参照範囲の半径を、適切なサンプル数を確保することができるものに容易に設定し直すことができる。
【０１４７】
また、診断支援システムが、参照範囲の半径を自動的に決定してもよい。また、診断支援システムが自動で半径を設定する場合には、例えば、
(I)  診断対象となるがん患者の悪性腫瘍に関する所定の測定項目の測定値を中心点として、医療上、統計学的に意義のある数のがん患者についてのデータを包含する所定の大きさを有する領域を設定すること、
(II)  診断対象となるがん患者の悪性腫瘍に関する所定の測定項目の測定値を含み、かつシステムによる測定誤差・標準偏差を包含する所定の大きさを有する領域を設定すること、又は
(III)  診断対象となるがん患者の悪性腫瘍に関する所定の測定項目の測定値を含み、１つの試料に関し、１つの所定の測定項目に対して１回以上測定することにより得られた測定値の測定誤差・標準偏差を包含する所定の大きさを有する領域を設定すること
が可能な半径を設定するようにすることが好ましい。
【０１４８】
制御部７７が、参照範囲を、前記(I)のように決定することにより、より医療上意義のある高い精度の診断支援情報を提供することができる。また、制御部７７が、参照範囲を、前記(II)のように決定することにより、システムによる測定誤差に起因する精度の低下を防ぐことができる。さらに、制御部７７が、参照範囲を、(III)のように決定することにより、測定方法による測定値のバラツキに起因する精度の低下を防ぐことができる。ステップＳ４０６においては、このように参照範囲が決定されるため、高い精度の診断支援情報を提供することができる。
【０１４９】
また、本実施形態では、参照範囲を、測定値を中心とした円とする構成としたが、測定値を中心とした方形や楕円等の他の形状であってもよい。
【０１５０】
以下に、前述した診断システムを用いて、診断対象となる５人のがん患者（がん患者１〜５）から採取した悪性腫瘍を分析して得られた結果を示した。
【実施例】
【０１５１】
（参考例）
乳癌の患者の悪性腫瘍におけるＣＤＫ１及びＣＤＫ２それぞれの活性値と発現量とを測定した。得られた活性値と発現量とから、ＣＤＫ１の比活性、ＣＤＫ２の比活性及びＣＤＫ１の比活性とＣＤＫ２の比活性との比を算出した。つぎに、縦軸を、ＣＤＫ２の比活性のｌｏｇ値、横軸を、ＣＤＫ１の比活性のｌｏｇ値とし、分布図を作成した。
【０１５２】
リスク判定に使用する基準値として、以下の基準値を設定した。
１．）ＣＤＫ１の比活性とＣＤＫ２の比活性との比（比活性比）が５．０
２．）低位基準値：ＣＤＫ１の比活性が６
３．）中位基準値：ＣＤＫ１の比活性が２０
４．）高位基準値：ＣＤＫ１の比活性が９０
【０１５３】
前記４つの基準値により区分けされる８つの領域を、再発リスク「高」（Ｈ）、再発リスク「中」（Ｉ）又は再発リスク「低」（Ｌ）にいずれかに設定している。具体的には、前記比活性比に係る基準値よりも大きく、中位基準値よりも大きい領域を「高」（Ｈ）領域とした。また、前記比活性比に係る基準値よりも大きく、中位基準値よりも小さく、低位基準値よりも大きい領域を「中」（Ｉ）領域としている。さらに、前記比活性比に係る基準値よりも大きく、低位基準値よりも小さい領域を「低」（Ｌ）領域とした。一方、前記比活性比に係る基準値よりも小さい領域については、高位基準値よりも大きい領域を「高」（Ｈ）領域とし、当該高位基準値よりも小さい領域を「低」（Ｌ）領域とした。
【０１５４】
（実施例１）
がん患者１の悪性腫瘍のＣＤＫ１及びＣＤＫ２それぞれの活性値と発現量とを測定し、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２それぞれの比活性の対数（ｌｏｇ）値を算出した。その結果、ＣＤＫ１の比活性の対数（ｌｏｇ）値は、１．７で、ＣＤＫ２の比活性の対数（ｌｏｇ）値は、１．８であった。また、無治療の群＋ホルモン療法の群＋アンスラサイクリンによる化学療法の群の検体の大規模臨床試験結果を参照データセットとし、参考例に従って、がん患者１の再発リスクを判定したところ、「低」（Ｌ）領域に属することがわかった。
【０１５５】
つぎに、算出された比活性の対数（ｌｏｇ）値に基づき、無治療の群＋ホルモン療法の群＋アンスラサイクリンによる化学療法の群の検体の大規模臨床試験結果を参照データセットとし、本発明の診断支援システムにより、参考例のように、分布図を作製し、再発率を算出した。
【０１５６】
がん患者１の測定値についての参照範囲の大きさ（半径）は、０．３とした。図２４〜図２７に、本発明の診断支援システムによる診断支援情報の例を示す。図２４においては、悪性腫瘍のＣＤＫ１及びＣＤＫ２の測定値の分布図を示す。図２４には、参考例による閾値７０１に基づき、「高」（Ｈ）領域、「中」（Ｉ）領域、「低」（Ｌ）領域を併せて表示している。また、図２５〜図２７においては、各治療を行なった場合に予測される生存曲線の結果を示す。図２５〜図２７に示される各生存曲線のグラフでは、縦軸が無病生存率を示し、横軸が観察期間（日）を示している。なお、再発リスクの判定基準は、再発率が１４％以上である場合、「Ｈｉｇｈ  Ｒｉｓｋ」、再発率が５％未満である場合、「Ｌｏｗ  Ｒｉｓｋ」とした。
【０１５７】
図２４に示される分布図においては、がん患者１の測定値６０１が表示され、さらに、参照範囲６０２が表示されている。図２４に示されるように、このがん患者１の測定値６０１は、参考例の再発リスク判定によれば、「低」（Ｌ）領域に属しているが、本実施形態の診断支援システムによれば、近似の測定値を持つ閾値付近や「高」（Ｈ）領域に属する他のがん患者の情報が診断支援情報として提供される。そのため、より適切な判断が可能になる。本実施形態の診断支援システムにより提供されたがん患者１と近似の測定値を持つ他のがん患者の情報から、がん患者１に対して無治療である場合、再発率が９．１％であることが予測された。同様に、がん患者１に対してホルモン療法が施された場合には、再発率が３．８％であることが予測された。さらに、がん患者１に対してアンスラサイクリンによる化学療法が施された場合には、再発率が７５％であることが予測され、がん患者１の悪性腫瘍に対しては、アンスラサイクリンによる化学療法が有効ではない可能性が予測された。
【０１５８】
図２５および図２６それぞれに示されるように、がん患者１に対して、無治療の場合には、約８００日間で無病生存率が低下することが予想されるが、ホルモン治療が施される場合には、少なくとも約２２００日まで無病生存率が維持されることが予想される。このように、本実施形態の診断支援システムによれば、がん患者１に対しては、ホルモン治療が有効な手段の１つであるという判断をするための指標となる情報を提供できる。一方、図２５および図２７それぞれに示されるように、がん患者１に対して、無治療の場合には、約８００日間で無病生存率が低下することが予想され、アンスラサイクリンによる化学療法が施される場合には、約１００日間で無病生存率が低下することが予想された。このように、本実施例の診断支援システムによれば、がん患者１に対しては、アンスラサイクリン治療が有効ではない可能性があるという判断をするための指標となる情報を提供できる。
【０１５９】
また、これらの結果より、本実施形態の診断支援システムによれば、それぞれの患者に応じた診断支援情報が提供でき、例えば、将来採用する治療法による再発率を高い精度で予測でき、それぞれの患者に対して、より適した治療法を選択するための情報を提供できることが示唆される。
【０１６０】
なお、前記生存曲線は、他のがん患者の臨床情報のうち、生存・死去の情報から作成された生存曲線であってもよい。
【０１６１】
（実施例２）
がん患者２の悪性腫瘍のＣＤＫ１及びＣＤＫ２それぞれの活性値と発現量とを測定し、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２それぞれの比活性の対数（ｌｏｇ）値を算出した。その結果、ＣＤＫ１の比活性の対数（ｌｏｇ）値は、１．５で、ＣＤＫ２の比活性の対数（ｌｏｇ）値は、２．５であった。また、無治療＋ホルモン治療の群の検体の大規模臨床試験結果（３３２検体）を参照データセットとし、参考例に従って、がん患者２の再発リスクを判定したところ、「高」（Ｈ）領域に属することがわかった。
【０１６２】
つぎに、算出された比活性の対数（ｌｏｇ）値に基づき、無治療＋ホルモン治療の群の検体の大規模臨床試験結果（３３２検体）を参照データセットとし、本実施形態の診断支援システムにより、分布図を作製し、再発率を算出した。がん患者２の測定値についての参照範囲の大きさ（半径）は、０．１５とした。
【０１６３】
図２８に、本実施形態の診断支援システムによる診断支援情報の例を示す。本実施形態の診断支援システムによれば、図２８に示されるように、本実施形態の診断支援システムにより提供されたがん患者２と近似の測定値を持つ他のがん患者の情報が、参照範囲内に示され、がん患者２をより適切に診断をするのに有用な情報として提供できる。
【０１６４】
また、がん患者２について、本実施形態の診断支援システムにより提供されたがん患者２と近似の測定値を持つ他のがん患者の情報によれば、参照範囲内には、再発ありの患者が２名、再発なしが９名含まれる。これに基づき再発率を予測したところ、１８．２％であることが予測された。
【０１６５】
（実施例３）
前記実施例２と同様に、がん患者３の悪性腫瘍のＣＤＫ１及びＣＤＫ２それぞれの活性値と発現量とを測定した。その結果、ＣＤＫ１の比活性の対数（ｌｏｇ）値は、１．５で、ＣＤＫ２の比活性の対数（ｌｏｇ）値は、２であった。また、参考例に従って、当該被検がん患者の再発リスクを判定したところ、「高」（Ｈ）領域に属していた。
【０１６６】
図２９に、本実施形態の診断支援システムによる診断支援情報の例を示す。本実施形態の診断支援システムによれば、図２９に示されるように、本実施形態の診断支援システムにより提供されたがん患者３と近似の測定値を持つ他のがん患者の情報が、参照範囲内に示され、がん患者３をより適切に診断をするのに有用な情報として提供できる。
【０１６７】
さらに、本実施形態の診断支援システムにより提供されたがん患者３と近似の測定値を持つ他のがん患者の情報から、再発率を予測した。その結果、参照範囲内には、再発ありの患者が４名、再発なしの患者が２１名含まれている。これに基づき、再発率が１６．０％であることが予測された。このように、参考例に従って判断した場合、がん患者３は、前記実施例２のがん患者２と同様に、「高」（Ｈ）領域に属すると判断されていたが、本実施形態の診断支援システムによれば、本実施例のがん患者３と実施例２のがん患者２とでは予測される再発率が異なっている。さらに詳しく説明すると、実施例２のがん患者２の測定値（ＣＤＫ１の比活性およびＣＤＫ２の比活性）は、参考例による「高」（Ｈ）領域の中でも「低」（Ｌ）領域や「中」（Ｉ）領域との境界から離れた位置に存在しており、本実施例のがん患者３の測定値は、参考例による「高」（Ｈ）領域の中でも「低」（Ｌ）との境界付近に存在している。そして、実施例２のがん患者２について上記実施形態に係る診断支援システムにより得られた再発率は１８．２％であり、その一方、本実施例のがん患者３について上記実施形態に係る診断支援システムにより得られた再発率は１６％である。このことから、上記実施形態に係る診断支援システムでは、がん患者の測定値に対応した再発率を得ることができる、つまり、がん患者の悪性腫瘍の状態を正確に反映した再発率を予測可能であることが分かる。
【０１６８】
（実施例４）
前記実施例２と同様に、がん患者４の悪性腫瘍のＣＤＫ１及びＣＤＫ２それぞれの活性値と発現量とを測定した。その結果、ＣＤＫ１の比活性の対数（ｌｏｇ）値は、０．５で、ＣＤＫ２の比活性の対数（ｌｏｇ）値は、１であった。また、参考例に従って、がん患者４の再発リスクを判定したところ、「低」（Ｌ）領域に属することがわかった。
【０１６９】
図３０に、本実施形態の診断支援システムによる診断支援情報の例を示す。図３０に示されるように、本実施形態の診断支援システムにより提供されたがん患者４と近似の測定値を持つ他のがん患者の情報が、参照範囲内に示され、がん患者４をより適切に診断をするのに有用な情報として提供できる。
【０１７０】
さらに、本実施形態の診断支援システムにより提供されたがん患者４と近似の測定値を持つ他のがん患者の情報から、再発率を予測した。その結果、参照範囲内には、再発ありの患者が０名、再発なしの患者が８名含まれる。したがって、再発率が、０％であることが予測された。
【０１７１】
（実施例５）
前記実施例２と同様に、がん患者５の悪性腫瘍のＣＤＫ１及びＣＤＫ２それぞれの活性値と発現量とを測定した。その結果、ＣＤＫ１の比活性の対数（ｌｏｇ）値は、１．２で、ＣＤＫ２の比活性の対数（ｌｏｇ）値は、１．５であった。また、参考例に従って、がん患者５の再発リスクを判定したところ、「低」（Ｌ）領域に属することがわかった。
【０１７２】
図３１に、本実施形態の診断支援システムによる診断支援情報の例を示す。図３１に示されるように、本実施形態の診断支援システムにより提供されたがん患者５と近似の測定値を持つ他のがん患者の情報が、参照範囲内に示され、当該被検がん患者をより適切に診断をするのに有用な情報として提供できる。
【０１７３】
ついで、本実施形態の診断支援システムにより提供されたがん患者５と近似の測定値を持つ他のがん患者の情報から、再発率を予測した。その結果、参照範囲内には、再発ありの患者が１名、再発なしの患者が１０名含まれる。これに基づき、再発率が、９．１％であることが予測された。このように、参考例に従って判断した場合、本実施例５の被検がん患者は、前記実施例４の被検がん患者と同様に、「低」（Ｌ）に属すると判断されていたが、本実施形態の診断支援システムによれば、本実施例のがん患者５と実施例４のがん患者４とでは予測される再発率が異なっている。さらに詳しく説明すると、実施例４のがん患者４の測定値は、参考例による「低」（Ｌ）領域の中でも「高」（Ｈ）領域や「中」（Ｉ）領域との境界から離れた位置に存在しており、本実施例のがん患者５の測定値は、参考例による「低」（Ｌ）領域の中でも「中」（Ｉ）領域との境界付近に存在している。そして、実施例４のがん患者４について上記実施形態に係る診断支援システムにより得られた再発率は０％であり、その一方、本実施例のがん患者５について上記実施形態に係る診断支援システムにより得られた再発率は９．１％である。このことから、上記実施形態に係る診断支援システムでは、がん患者の測定値に対応した再発率を得ることができる、つまり、がん患者の悪性腫瘍の状態を正確に反映した再発率を予測可能であることが分かる。
【図面の簡単な説明】
【０１７４】
【図１】本発明の診断支援システムの一実施の形態の斜視説明図である。
【図２】図１に示される診断支援システムにおけるチップセット部及びタンパク質固相用チップの斜視説明図である。
【図３】図１に示される診断支援システムにおけるチップセット部及びタンパク質固相用チップの断面説明図である。
【図４】タンパク質固相用チップの上部プレート及び下部プレートの分解説明図である。
【図５】上部プレートを下部プレートに装着した状態のタンパク質固相用チップの斜視説明図である。
【図６】図１に示される診断支援システムにおける活性測定ユニットの試料調製部のカラムの断面説明図である。
【図７】図１に示される診断支援システムにおける活性測定ユニットの試料調製部の斜視図である。
【図８】図７に示される試料調製部の流体マニホールドの上面図である。
【図９】図８のＤ−Ｄ矢視断面図である。
【図１０】図７に示される試料調製部の流体回路図である。
【図１１】診断支援システムの部分構成（診断支援システムを制御する制御系）を示すブロック図である。
【図１２】データ処理部のハードウェア構成を示すブロック図である。
【図１３】本体制御部のハードウェア構成を示すブロック図である。
【図１４】細胞周期の概略説明図である。
【図１５】診断支援システムによる処理の一例の全体フローを示す図である。
【図１６】診断支援システムによる処理の一例の全体フローを示す図である。
【図１７】発現量測定用試料の調製処理の一例のフローを示す図である。
【図１８】活性測定用試料の調製処理の一例のフローを示す図である。
【図１９】診断支援システムによる解析処理の一例の全体フローを示す図である。
【図２０】診断支援システムによる解析処理の一例の全体フローを示す図である。
【図２１】診断支援情報の表示画面の例を示す図である。
【図２２】診断支援情報の表示画面の例を示す図である。
【図２３】診断支援システムにおける検体等の利用手順を示す説明図である。
【図２４】診断支援システムによる診断支援情報の例を示す図である。
【図２５】診断支援システムによる診断支援情報の例を示す図である。
【図２６】診断支援システムによる診断支援情報の例を示す図である。
【図２７】診断支援システムによる診断支援情報の例を示す図である。
【図２８】診断支援システムによる診断支援情報の例を示す図である。
【図２９】診断支援システムによる診断支援情報の例を示す図である。
【図３０】診断支援システムによる診断支援情報の例を示す図である。
【図３１】診断支援システムによる診断支援情報の例を示す図である。
【符号の説明】
【０１７５】
１    チップセット部
２    活性測定ユニット
３    分注機構部
４    検出部
５    第１試薬セット部
６    第２試薬セット部
７    廃液槽
８    ピペット洗浄槽
９    流体部
１０    本体制御部
１１    空圧源
１２    パーソナルコンピュータ（データ処理部）
１３    純水タンク
１４    洗浄液タンク
１５    廃液タンク
２０    装置本体部
３０    筐体部
３１    操作部
３２    駆動部
３３    検体セット部
３４    ペッスル
７７    制御部
７８    入力部
７９    表示部
９１ａ    ＣＰＵ
９１ｂ    ＲＯＭ
９１ｃ    ＲＡＭ
９１ｄ    入力出力インターフェース
９１ｅ    画像出力インターフェース
９１ｆ    通信インターフェース
９１ｇ    ハードディスク
１０１    タンパク質固相用チップ
１１１    多孔質膜
１１２    ろ紙
１１３    上部プレート
１１４    下部プレート
１１５    貫通孔
１１７    貫通孔
２０１    カラム
２０２    担体保持部
２０６    担体
２１１    試料調製部
２１３    流体マニホールド
３０１ａ    ＣＰＵ
３０１ｂ    ＲＯＭ
３０１ｃ    ＲＡＭ
３０１ｄ    通信インターフェース
３０１ｅ    回路部
Ａ    測定装置
Ｂ    可溶化装置
４０１    表示部
４０２    情報表示部
４０３    表示ボタンアイコン
４０４    分布図表示部
４０５    情報表示部
４０６    情報表示部
５０１    測定部
６０１    患者の測定値
６０２    参照範囲
７０１    閾値
【図１】
0005405059.tif 000003
【図２】
0005405059.tif 000004
【図３】
0005405059.tif 000005
【図４】
0005405059.tif 000006
【図５】
0005405059.tif 000007
【図６】
0005405059.tif 000008
【図７】
0005405059.tif 000009
【図８】
0005405059.tif 000010
【図９】
0005405059.tif 000011
【図１０】
0005405059.tif 000012
【図１１】
0005405059.tif 000013
【図１２】
0005405059.tif 000014
【図１３】
0005405059.tif 000015
【図１４】
0005405059.tif 000016
【図１５】
0005405059.tif 000017
【図１６】
0005405059.tif 000018
【図１７】
0005405059.tif 000019
【図１８】
0005405059.tif 000020
【図１９】
0005405059.tif 000021
【図２０】
0005405059.tif 000022
【図２１】
0005405059.tif 000023
【図２２】
0005405059.tif 000024
【図２３】
0005405059.tif 000025
【図２４】
0005405059.tif 000026
【図２５】
0005405059.tif 000027
【図２６】
0005405059.tif 000028
【図２７】
0005405059.tif 000029
【図２８】
0005405059.tif 000030
【図２９】
0005405059.tif 000031
【図３０】
0005405059.tif 000032
【図３１】
0005405059.tif 000033