(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
0005450387.tif 000019
（式中、Ｒ1はｔｅｒｔ−ブトキシ基である。）で表される（Ｓ）−１−保護−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン。
【請求項２】
下記式（４）：
【化２】
0005450387.tif 000020
（式中、Ｒ2はｔｅｒｔ−ブトキシ基を表す。）で表される（Ｓ）−１−保護−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンの製造法であって、下記式（２）：
【化３】
0005450387.tif 000021
（式中、Ｒ2は前記に同じ。Ｒ3は置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基を表す。）で表される（Ｓ）−１−保護−３−（スルホニルオキシ）−ピロリジンと下記式（３）：
【化４】
0005450387.tif 000022
で表されるジフェニルアセトニトリルを塩基存在下で反応させることを特徴とする方法。
【請求項３】
下記式（５）：
【化５】
0005450387.tif 000023
で表される（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン、又はその塩の製造法であって、請求項２の方法で製造された前記式（４）で表される（Ｓ）−１−保護−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンを脱保護することを特徴とする方法。
【請求項４】
下記式（８）：
【化６】
0005450387.tif 000024
（式中、Ｒ2はｔｅｒｔ−ブトキシ基を表す。）で表される（Ｓ）−１−保護−３−ピロリジノールの製造法であって、
下記式（６）：
【化７】
0005450387.tif 000025
で表される（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルを還元することにより、下記式（７）：
【化８】
0005450387.tif 000026
で表される（Ｓ）−３−ピロリジノールに変換した後、該化合物（７）を単離することなくアミノ基を保護し、
アミノ基の保護が終了した後、前記式（８）で表される（Ｓ）−１−保護−３−ピロリジノールに対して、２０倍重量以下の有機溶媒を用いて前記（Ｓ）−１−保護−３−ピロリジノール（８）を抽出単離することを特徴とする方法。
【請求項５】
下記式（２）：
【化９】
0005450387.tif 000027
（式中、Ｒ2はｔｅｒｔ−ブトキシ基を表す。Ｒ3は置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基を表す。）で表される（Ｓ）−１−保護−３−（スルホニルオキシ）−ピロリジンの製造法であって、請求項４の方法により前記式（８）で表される（Ｓ）−１−保護−３−ピロリジノールを製造し、その後製造された前記式（８）で表される（Ｓ）−１−保護−３−ピロリジノールをスルホニル化することを特徴とする方法。
【請求項６】
下記式（４）：
【化１０】
0005450387.tif 000028
（式中、Ｒ2はｔｅｒｔ−ブトキシ基を表す。）で表される（Ｓ）−１−保護−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンの製造法であって、請求項５の方法により前記式（２）で表される（Ｓ）−１−保護−３−（スルホニルオキシ）−ピロリジンを製造し、その後製造された前記式（２）で表される（Ｓ）−１−保護−３−（スルホニルオキシ）−ピロリジンと下記式（３）：
【化１１】
0005450387.tif 000029
で表されるジフェニルアセトニトリルを塩基存在下で反応させることを特徴とする方法。
【請求項７】
下記式（５）：
【化１２】
0005450387.tif 000030
で表される（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン、又はその塩の製造法であって、請求項６の方法により前記式（４）で表される（Ｓ）−１−保護−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンを製造し、その後製造された前記式（４）で表される（Ｓ）−１−保護−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンを脱保護することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンの製造法、及びその重要中間体に関するものである。（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンは、例えばＷＯ２００３／０８０５９９に記載のムスカリン性レセプターアンタゴニスト（ダリフェナシン）の製造上重要な中間体である。
【背景技術】
【０００２】
（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンの製造法に関しては、以下の方法が知られている。
１）（Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンをパラジウム触媒存在下に水素化することにより製造する方法（特許文献１）。
２）（Ｓ）−１−（４−メチルベンゼンスルホニル）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンをフェノールと臭化水素酸存在下に加熱還流することにより製造する方法（特許文献２）。
【特許文献１】特開平１０−７６５２
【特許文献２】ＷＯ２００３／０８０５９９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従来技術１）の方法では、高純度の（Ｓ）−１−ベンジル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンが得られにくい。従って、脱ベンジル化反応後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する必要があり、工業的実施の点で好ましくない。また、従来技術２）の方法では、反応の際に、非常に高温を必要とするため、好ましくない。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは鋭意検討の結果、従来に比べて温和な条件で、簡便に脱保護可能な保護基を有する（Ｓ）−１−保護−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンを製造する方法を開発した。【０００５】
即ち本願発明は、下記式（１）：【０００６】
【化１】
0005450387.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒ１はメチル基、フェニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、又はベンジルオキシ基を表す。）で表される（Ｓ）−１−保護−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンに関する。【０００８】
また、本願発明は、下記式（４）：【０００９】
【化２】
0005450387.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ２は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリールオキシ基を表す。）で表される（Ｓ）−１−保護−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンの製造法であって、下記式（２）：【００１１】
【化３】
0005450387.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ２は前記に同じ。Ｒ３は置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基を表す。）で表される（Ｓ）−１−保護−３−（スルホニルオキシ）−ピロリジンと下記式（３）：【００１３】
【化４】
0005450387.tif 000005
【００１４】
で表されるジフェニルアセトニトリルを塩基存在下で反応させることを特徴とする方法、に関する。【００１５】
更に本願発明は、下記式（８）：【００１６】
【化５】
0005450387.tif 000006
【００１７】
（式中、Ｒ２は前記に同じ。）で表される（Ｓ）−１−保護−３−ピロリジノールの製造法であって、下記式（６）：【００１８】
【化６】
0005450387.tif 000007
【００１９】
で表される（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルを還元することにより、下記式（７）：【００２０】
【化７】
0005450387.tif 000008
【００２１】
で表される（Ｓ）−３−ピロリジノールに変換した後、該化合物（７）を単離することなくアミノ基を保護することを特徴とする方法、に関する。
【発明の効果】
【００２２】
本願発明によれば、従来よりも温和な条件で、簡便に脱保護可能な保護基を有する（Ｓ）−１−保護−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンを製造することが可能となる。従って、これまでよりも効率良く（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンを製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
以下に、本願発明について詳述する。【００２４】
本願発明を図で示すと、以下のようになる。【００２５】
【化８】
0005450387.tif 000009
【００２６】
以下に各工程について順に説明する。なお、特に記載のない限り、各工程はそれぞれ独立しており、本願発明においては、必ずしもすべての工程を行って目的化合物を得る必要はない。【００２７】
工程１
本工程では、式（６）：【００２８】
【化９】
0005450387.tif 000010
【００２９】
で表される（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルを還元することにより、式（７）：【００３０】
【化１０】
0005450387.tif 000011
【００３１】
で表される（Ｓ）−３−ピロリジノールを製造する。【００３２】
前記式（６）で表される（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルは、例えば特開平２−８５２４９、又は特公平５−６９８１８に記載の方法により簡便に製造することができる。【００３３】
本工程の還元反応の条件については、以下に簡単に説明するが、詳細は、特開平２−８５２４９に記載されている。【００３４】
還元反応としては、金属触媒を用いた接触還元が好ましい。【００３５】
金属触媒としては、ラネー金属若しくは合金、ロジウム系触媒、パラジウム系触媒、又は白金系触媒が挙げられる。好ましくはラネーニッケル、ラネーコバルト、ラネーニッケル−クロム、ニッケルボライド、ロジウム／アルミナ、ロジウム／炭素、パラジウム／アルミナ、パラジウム／炭素、酸化白金、又は白金／炭素などであり、更に好ましくはパラジウム／炭素である。金属触媒は、単独で用いてもよく、混合して用いてもよい。【００３６】
金属触媒の使用量は、前記化合物（６）に対して好ましくは０．００１〜１０倍重量であり、更に好ましくは０．０１〜１倍重量である。【００３７】
本工程の溶媒としては、通常の接触還元反応に用いられる溶媒であれば特に限定されない。好ましくは水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール、酢酸、１，４−ジオキサン、トルエン、酢酸エチルなどである。更に好ましくはメタノール、又はエタノールである。溶媒は単独で用いてもよく、混合して用いてもよい。混合して用いる場合は、その混合比は特に制限されない。【００３８】
溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（６）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。【００３９】
還元反応を加速させる目的で、更に酸を添加してもよい。酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸等が挙げられ、好ましくは塩酸である。【００４０】
酸の使用量として好ましくは、前記化合物（６）に対して０．１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは０．５〜３倍モル量である。【００４１】
本工程の反応生成物は、用いる金属触媒や反応温度、時間により還元の一次生成物である１級アミンが主として得られる場合と、前記式（７）で表される（Ｓ）−３−ピロリジノールが得られる場合とがある。そこで、環化を完全に行わせる目的で、更に塩基を添加してもよい。【００４２】
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化マグネシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミンであり、更に好ましくはトリエチルアミンである。【００４３】
塩基の使用量として好ましくは、前記化合物（６）に対して０．１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは０．５〜３倍モル量である。【００４４】
還元反応を行う際に添加する水素の圧力は、好ましくは０．５〜１００気圧であり、更に好ましくは１〜１０気圧である。【００４５】
本工程の反応温度は用いる金属触媒の種類や用いる量、また水素圧により適宜設定すればよい。好ましくは０〜１００℃であり、更に好ましくは１０〜６０℃である。【００４６】
また、本工程の反応時間も金属触媒の種類や用いる量、水素圧、また反応温度により設定される。好ましくは１〜１００時間であり、更に好ましくは５〜４０時間である。【００４７】
還元反応が終了した後は、反応液をそのまま次工程に供するか、または減圧濾過等で金属触媒を濾別した液を次工程に供してもよい。【００４８】
工程２
本工程では、前記式（７）で表される（Ｓ）−３−ピロリジノールを単離することなくアミノ基を保護することにより、下記式（８）：【００４９】
【化１１】
0005450387.tif 000012
【００５０】
で表される（Ｓ）−１−保護−３−ピロリジノールを製造する。【００５１】
ここで、Ｒ２は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニルオキシ基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリールオキシ基である。【００５２】
炭素数１〜２０のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。炭素数２〜２０のアルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、又はメタリル基等が挙げられる。炭素数７〜２０のアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、１−フェネチル基、又は（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル等が挙げられる。炭素数６〜２０のアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基等が挙げられる。炭素数１〜２０のアルキルオキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、又はｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。炭素数２〜２０のアルケニルオキシ基としては、例えば、ビニルオキシ基、アリルオキシ基、又はメタリルオキシ基等が挙げられる。炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基としては例えば、ベンジルオキシ基、又は１−フェネチルオキシ基等が挙げられる。炭素数６〜２０のアリールオキシ基としては、例えば、フェノキシ基、又はビフェニルオキシ基等が挙げられる。【００５３】
置換基としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、炭素数１〜１２のアルキルアミノ基、炭素数１〜１２のジアルキルアミノ基、炭素数７〜１２のアラルキルアミノ基、炭素数７〜１２のジアラルキルアミノ基、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルアミノ基、スルホン酸基、スルホンアミド基、アジド基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、炭素数１〜１２のアシル基、炭素数７〜１２のアロイル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１２のアルキルオキシ基、炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、炭素数１〜１２のアシルオキシ基、炭素数７〜１２のアロイルオキシ基、炭素数３〜１２のシリルオキシ基、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルオキシ基、又は炭素数１〜１２のアルキルチオ基等が挙げられる。【００５４】
Ｒ２として好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、メトキシメチル基、クロロメチル基、トリフルオロメチル基、（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル基、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ニトロフェニル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、アリルオキシ基、ベンジルオキシ基、又はフェノキシ基であり、更に好ましくはメチル基、フェニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、又はベンジルオキシ基であり、特に好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシ基である。【００５５】
前記式（７）で表される（Ｓ）−３−ピロリジノールは水溶性が非常に高いため、一般的な有機溶剤を用いて抽出する場合、大量の有機溶剤が必要となり、大変非効率である。そこで、特開平２−８５２４９では、還元反応後の反応液を減圧濃縮し、残渣にメタノールと水酸化ナトリウムを加えて析出する塩化ナトリウムを減圧濾別し、次に濾液を減圧留去し、得られる残渣を減圧蒸留することで（Ｓ）−３−ピロリジノールを単離している。しかしながら、この方法においても濾過や濃縮、蒸留などの煩雑な操作を多用しており、工業的実施には種々の課題を有している。【００５６】
本発明者らは、本工程のように、（Ｓ）−３−ピロリジノールを単離することなくアミノ基を保護することにより、少量の有機溶媒を用いて抽出単離することが可能であって、簡便に（Ｓ）−１−保護−３−ピロリジノールを製造することが可能であることを見出したものである。【００５７】
前記アミノ基の保護としては、アシル保護又はカルバメート保護が好ましく、工程１で得られた反応液に、アシル化剤又はカルバメート化剤を添加することにより行うことができる。【００５８】
アシル化剤としては、蟻酸メチル、トリフルオロ酢酸メチル等のエステル、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ブタノイル、塩化（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アセチル、塩化ベンゾイル、塩化４−メチルベンゾイル、塩化４−クロロベンゾイル、塩化４−ニトロベンゾイル等の酸ハロゲン化物、または無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等の酸無水物が挙げられる。【００５９】
カルバメート化剤としては、塩化メトキシカルボニル、塩化エトキシカルボニル、塩化イソプロポキシカルボニル、塩化アリルオキシカルボニル、塩化ベンジルオキシカルボニル、塩化フェニルオキシカルボニル等の塩化物、またはニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル等の無水物が挙げられる。【００６０】
好ましくは、塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、塩化ベンジルオキシカルボニル、ニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルであり、更に好ましくはニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルである。【００６１】
アシル化剤またはカルバメート化剤の使用量は、（Ｓ）−３−ピロリジノールに対して好ましくは１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜３倍モル量である。【００６２】
また前記保護の際には、副生する酸を中和して反応を加速する目的で、更に塩基を添加してもよい。【００６３】
塩基としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウムなどの金属炭酸水素塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物；トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン等の３級アミン類を挙げることができる。好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ピリジンであり、更に好ましくはトリエチルアミンである。【００６４】
塩基の使用量は、（Ｓ）−３−ピロリジノールに対して好ましくは０．５〜２０倍モル量であり、更に好ましくは０．５〜５倍モル量である。【００６５】
本工程に反応溶媒は特に必要としないが、反応溶媒を加えることで反応が加速する際には使用してもよい。【００６６】
反応溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒を用いることができる。好ましくは、水；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒であり、更に好ましくはトルエン、又は酢酸エチルである。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。【００６７】
溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、（Ｓ）−３−ピロリジノールに対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。【００６８】
本工程の反応温度は反応時間を短縮し、副反応を抑制する目的で、好ましくは−１０〜９０℃であり、更に好ましくは０〜５０℃である。また、本工程の反応時間については特に制限はなく、適宜設定すればよい。好ましくは１〜２４時間であり、更に好ましくは３〜１２時間である。【００６９】
工程１の反応液に対して、アシル化剤またはカルバメート化剤、塩基、および反応溶媒を添加する方法や、これらの添加順序は特に限定されない。【００７０】
上記のようにしてアミノ基の保護が終了した後、有機溶媒を用いて前記式（８）で表される（Ｓ）−１−保護−３−ピロリジノールを抽出単離する。【００７１】
有機溶媒としては、水と相溶性が低ければ特に限定されず、例えば、ｎ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。好ましくはトルエン、又は酢酸エチルである。【００７２】
有機溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（８）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。【００７３】
前記式（８）で表される（Ｓ）−１−保護−３−ピロリジノールの抽出液はそのまま次工程に供してもよいが、減圧加熱等の操作により溶媒を留去して目的物を単離してもよい。このようにして得られる目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。【００７４】
工程３
本工程では、前記式（８）で表される（Ｓ）−１−保護−３−ピロリジノールをスルホニル化することにより、下記式（２）：【００７５】
【化１２】
0005450387.tif 000013
【００７６】
で表される（Ｓ）−１−保護−３−（スルホニルオキシ）−ピロリジンを製造する。【００７７】
ここで、Ｒ２は前記に同じである。【００７８】
Ｒ３は置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基である。【００７９】
炭素数１〜２０のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。炭素数６〜２０のアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基等が挙げられる。【００８０】
置換基としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、炭素数１〜１２のアルキルアミノ基、炭素数１〜１２のジアルキルアミノ基、炭素数７〜１２のアラルキルアミノ基、炭素数７〜１２のジアラルキルアミノ基、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルアミノ基、スルホン酸基、スルホンアミド基、アジド基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、炭素数１〜１２のアシル基、炭素数７〜１２のアロイル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１２のアルキルオキシ基、炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、炭素数１〜１２のアシルオキシ基、炭素数７〜１２のアロイルオキシ基、炭素数３〜１２のシリルオキシ基、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルオキシ基、又は炭素数１〜１２のアルキルチオ基等が挙げられる。【００８１】
Ｒ３として好ましくは、メチル基、トルフルオロメチル基、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基であり、更に好ましくはメチル基である。【００８２】
スルホニル化は、塩基存在下にスルホニル化剤で処理することにより行うことができる。【００８３】
スルホニル化剤として好ましくは、塩化メタンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化４−メチルベンゼンスルホニル、塩化４−クロロベンゼンスルホニル、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル、塩化３−ニトロベンゼンスルホニル、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられる。更に好ましくは塩化メタンスルホニルである。【００８４】
スルホニル化剤の使用量として好ましくは、前記化合物（８）に対して、２〜１０倍モル量であり、更に好ましくは２〜５倍モル量である。【００８５】
本工程に使用する塩基としては、トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン等の第３級アミン類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム等の金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩等が挙げられる。【００８６】
好ましくはトリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン等の第３級アミン類であり、更に好ましくはトリエチルアミンである。【００８７】
塩基の使用量として好ましくは、前記化合物（８）に対して２〜２０倍モル量であり、更に好ましくは２〜１０倍モル量である。【００８８】
塩基は、本工程の反応溶媒としても用いてもよいが、経済性の観点で塩基を最低必要量しか加えない場合は、流動性を確保する目的で更に反応溶媒を添加してもよい。【００８９】
反応溶媒としては例えば、水；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒を用いることができる。【００９０】
好ましくは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒であり、更に好ましくはトルエン、又は酢酸エチルである。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。【００９１】
反応溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（８）に対して好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは２０倍重量以下である。【００９２】
本工程の反応温度は、反応時間を短縮し、副反応を抑制する目的で好ましくは−４０〜８０℃であり、更に好ましくは−２０〜５０℃である。【００９３】
本工程の反応時間については特に制限はなく、好ましくは０．１〜２４時間であり、更に好ましくは０．５〜１２時間である。【００９４】
本工程において、前記化合物（８）、塩基、スルホニル化剤、および反応溶媒の添加順序や添加方法は特に制限されない。【００９５】
反応終了後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、又は必要に応じて塩酸水溶液、硫酸水溶液等の酸水溶液、若しくは水酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液等のアルカリ水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。【００９６】
工程４
本工程では、前記式（２）で表される（Ｓ）−１−保護−３−（スルホニルオキシ）−ピロリジンと下記式（３）：【００９７】
【化１３】
0005450387.tif 000014
【００９８】
で表されるジフェニルアセトニトリルを塩基存在下で反応させることにより、下記式（４）：【００９９】
【化１４】
0005450387.tif 000015
【０１００】
で表される（Ｓ）−１−保護−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンを製造する。【０１０１】
ここで、Ｒ２は前記に同じである。【０１０２】
前記式（３）で表されるジフェニルアセトニトリルの使用量としては、好ましくは、前記化合物（２）に対して１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜３倍モル量である。【０１０３】
塩基としては、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、塩化マグネシウムジイソプロピルアミド等の金属アミド；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等の有機リチウム試薬；臭化メチルマグネシウム、塩化ｎ−ブチルマグネシウム、塩化ｓｅｃ−ブチルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム等のグリニャール試薬；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、マグネシウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム等の金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム等の金属炭酸水素塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物；トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン等の第３級アミン類が挙げられる。【０１０４】
好ましくはリチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、マグネシウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物であり、更に好ましくは水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。【０１０５】
塩基の使用量として好ましくは、前記化合物（２）に対して０．５〜２０倍モル量であり、更に好ましくは１〜５倍モル量である。【０１０６】
本工程には流動性を確保する目的で更に反応溶媒を添加してもよい。前記反応溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒を用いることができる。【０１０７】
好ましくは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒であり、更に好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。【０１０８】
反応溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（２）に対して好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは２０倍重量以下である。【０１０９】
本工程の反応温度は反応時間を短縮し、副反応を抑制する目的で好ましくは−４０〜８０℃であり、更に好ましくは−２０〜５０℃である。【０１１０】
本工程の反応時間については特に制限はなく、好ましくは０．１〜２４時間であり、更に好ましくは０．５〜１２時間である。【０１１１】
本工程において、前記化合物（２）、前記化合物（３）、塩基、および反応溶媒の添加順序や添加方法は特に制限されない。【０１１２】
反応終了後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、又は必要に応じて塩酸水溶液、硫酸水溶液等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。【０１１３】
なお、本工程で製造される下記式（１）：【０１１４】
【化１５】
0005450387.tif 000016
【０１１５】
において、Ｒ１がメチル基、フェニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、又はベンジルオキシ基である（Ｓ）−１−保護−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンは、文献未記載の新規化合物である。【０１１６】
工程５
本工程では、前記式（４）で表される（Ｓ）−１−保護−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンを脱保護することにより、下記式（５）：【０１１７】
【化１６】
0005450387.tif 000017
【０１１８】
で表される（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン、又はその塩を製造する。【０１１９】
本工程で行う脱保護の条件としては、保護基の種類に応じて適切な条件を設定すればよい。例えば、JOHN WILEY & SONS, INC.（ジョン・ウイリー・アンド・サンズ）社、Theodora W. Greene（テオドラ・ダブリュー・グリーン）著のPROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS Third edition（プロテクティヴ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版）の５０３〜５６４頁に記載のアシル保護基、又はカルバメート保護基の脱保護法に従えばよい。【０１２０】
具体的には、ホルミル基やトリフルオロアセチル基はアルカリ加水分解することにより脱保護することができる。またベンジルオキシカルボニル基は、パラジウム炭素等の金属触媒存在下に水素化することで脱保護することができる。またアリルオキシカルボニル基は、ルテニウム等の金属触媒存在下で加水分解することにより脱保護することができる。【０１２１】
好ましくはアシル保護基、及びカルバメート保護基のいずれも、酸加水分解、又は酸加アルコール分解することにより脱保護するとよい。前記酸としては、塩化水素、臭化水素、過塩素酸、硫酸等の無機酸；蟻酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。前記酸の使用量として好ましくは、前記化合物（４）に対して０．５〜３０倍モル量であり、更に好ましくは１〜１０倍モル量である。前記アルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコールが挙げられる。前記水又はアルコールの使用量として好ましくは、前記化合物（４）に対して５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。また水とアルコールは混合物であってもよい。その場合の混合比には特に制限はない。【０１２２】
本工程の反応温度と反応時間は保護基の種類に応じて適宜設定すればよい。例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの場合、０〜５０℃の反応温度では約１〜１２時間で脱保護できる。またベンゾイル基の場合は、５０〜１００℃の反応温度では、約１２〜３６時間で脱保護することができる。【０１２３】
本工程において、前記化合物（４）、酸、水又はアルコールの添加順序や添加方法は特に制限されない。【０１２４】
反応終了後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、又は必要に応じて水酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液等のアルカリ水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。【０１２５】
また、反応終了後の反応液から溶媒を減圧留去して、前記化合物（５）と酸の塩として結晶化させ、単離してもよい。【０１２６】
なお、本工程において、前記化合物（４）の保護基を脱保護する際に、脱保護と同時に、又は連続して前記化合物（４）のシアノ基が水和されることにより、下記式（９）：【０１２７】
【化１７】
0005450387.tif 000018
【０１２８】
で表される（Ｓ）−３−（１−カルボキシアミド−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンが生成する場合があるが、このような場合も本発明の範囲に含まれるものとする。
【実施例】
【０１２９】
以下、実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これら実施例は本発明を何ら限定するものではない。【０１３０】
実施例に記載している（Ｓ）−ピロリジノール誘導体及び（Ｓ）−ピロリジン誘導体の純度は、以下のＨＰＬＣ法により分析した。なお、純度の標記である「ａｒｅａ％」は化学純度（面積百分率）を意味し、「ｗｔ％」は含量（重量％）を意味している。【０１３１】
[化学純度分析法及び含量分析法（グラジエント法）]
カラム：ナカライ製  ｛コスモシル５Ｃ１８ＡＲII  ２５０×４．６ｍｍ｝
移動相Ａ：０．１％リン酸水溶液，移動相Ｂ：アセトニトリル（移動相Ａ％／移動相Ｂ％＝９０／１０〜４０／６０）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ  ２１０ｎｍ
カラム温度：４０℃
保持時間：
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジノール  １１．８分、
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メタンスルホニルオキシ）−ピロリジン  １４．４分、
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン  ３０．５分、
（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン  １０．３分、
（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン  １９．８分。【０１３２】
[光学純度分析法（イソクラテック法）]
３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンのアミノ基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（以下、Ｂｏｃ）保護した後に測定を行った。
カラム：ダイセル化学社製  ｛ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ｝
移動相：ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９８／２（容量比）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ２１０ｎｍ
カラム温度：３０℃
保持時間：
（Ｒ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンのＢｏｃ保護体  ２０．３分、
（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンのＢｏｃ保護体  ２２．３分。【０１３３】
（実施例１）（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジノールの製造
（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリル２．４１gをメタノール１２．４ｍｌに溶解し、濃塩酸２．５１ｇと１０％パラジウム炭素（含水５０ｗｔ％品）０．４８ｇを加えた。水素加圧（４気圧）の条件下、２５℃で２３時間、５０℃で６時間撹拌した後、更に５％パラジウム炭素（含水５０ｗｔ％品）０．４８ｇを加えて５０℃で１１時間撹拌した。【０１３４】
触媒を減圧濾別して得られた濾液を減圧濃縮した後、濃縮物にメタノール６．４ｍｌと蒸留水１．６ｍｌ、トリエチルアミン２．２９ｇを加えて、２５℃で２０時間、４０℃で８時間撹拌した。【０１３５】
この反応液に、ニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル４．８２ｇとトリエチルアミン２．１０ｇを加えて、２５℃で２時間撹拌した。反応液を９．９２ｇまで減圧濃縮し、トルエン２０ｍｌと蒸留水３．５ｍｌを加えて、目的物を有機層に抽出した。得られた有機層を蒸留水１ｍｌで洗浄した後、減圧濃縮して、標題化合物を褐色油状物質３．９４ｇとして得た（含量６７．５ｗｔ％、収率７１％）。【０１３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．４８（ｓ，９Ｈ），１．８６−２．０４（ｍ，３Ｈ），３．２６−３．５６（ｍ，４Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ）。【０１３７】
（実施例２）（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジンの製造
実施例１で製造した（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリジノール３．６１ｇをトルエン３０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１．５８gを加えた。この溶液に、氷冷下で塩化メタンスルホニル１．６４ｇを１０分間かけて滴下して、更に２５℃で１時間撹拌した。反応液に蒸留水１５ｍｌを加えて目的物を有機層に抽出し、得られた有機層を蒸留水１５ｍｌで洗浄した。この有機層を減圧濃縮して、標題化合物を褐色油状物質４．１０ｇとして得た（含量７４．６ｗｔ％、収率８９％）。【０１３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．４７（ｓ，９Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．７８（ｍ，４Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ）。【０１３９】
（実施例３）（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンの製造
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン１．５６ｇを含むトルエン溶液２．２３ｇを減圧濃縮して、濃縮物にテトラヒドロフラン１．５１ｇとカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．７９ｇを加えた。還流条件下でジフェニルアセトニトリル１．３７ｇとテトラヒドロフラン１．６３ｇからなる溶液を１時間かけて滴下して、更に２１時間撹拌した。室温まで冷却した反応液に、蒸留水２．８ｍｌとトルエン５ｍｌを加えて目的物を有機層に抽出し、得られた有機層を蒸留水２．５ｍｌで２回洗浄した。この有機層を減圧濃縮、真空乾燥して標題化合物を橙色油状物質２．４７ｇとして得た（含量７７．７ｗｔ％、収率９０％）。【０１４０】
取得した標題化合物をカラムクロマトグラフィー（充填剤シリカゲル、展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製し、得られたフラクションを減圧濃縮、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体１．５７ｇとして得た（含量９７．４ｗｔ％、光学純度１００％ｅｅ、収率７２％）。【０１４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．４４（ｓ，９Ｈ），１．７８−２．１４（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．６８（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．４２−７．６０（ｍ，４Ｈ）。【０１４２】
（実施例４）（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン臭化水素酸塩の製造
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン１．１３ｇをテトラヒドロフラン５．６２ｇに溶解し、４７％臭化水素酸１．５５ｇを加えた。この溶液を４０℃で６時間撹拌し、室温まで冷却した後に２．４２ｇまで減圧濃縮した。濃縮物にトルエン０．４２ｇと酢酸エチル２．３９ｇを加えて３．１５ｇまで減圧濃縮し、種結晶を加えると標題化合物が結晶として析出した。２０℃で５分間撹拌した後、トルエン１．４９ｇと酢酸エチル４．０２ｇを加えて、２０℃で１時間撹拌した。結晶を減圧濾別し、酢酸エチル２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶０．２６ｇとして得た（化学純度９９．９ａｒｅａ％、光学純度１００％ｅｅ、収率２６％）。【０１４３】
分離した濾液を減圧濃縮すると、更に標題化合物が結晶として析出したので、酢酸エチル４．０２ｇを加えて、２０℃で３０分間撹拌した。結晶を減圧濾別し、酢酸エチル５ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶０．３９ｇとして得た（化学純度９９．９ａｒｅａ％、光学純度１００％ｅｅ、収率３８％）。【０１４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，２Ｈ），７．４７（ｔ，４Ｈ），７．５９（ｄ，４Ｈ）。【０１４５】
（実施例５）（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンの製造
（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン０．８１gに、テトラヒドロフラン１．５１ｇとカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．４０ｇを加えた。還流条件下でジフェニルアセトニトリル１．３７ｇとテトラヒドロフラン１．６３ｇからなる溶液を１時間かけて滴下して、更に２１時間撹拌した。室温まで冷却した反応液に、蒸留水２．８ｍｌとトルエン５ｍｌを加えて目的物を有機層に抽出し、得られた有機層を蒸留水２．５ｍｌで２回洗浄した。この有機層を減圧濃縮、真空乾燥して標題化合物を白色固体１．１９ｇとして得た（含量８０．０ｗｔ％、収率８６％）。【０１４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．５４（ｍ，１５Ｈ）。【０１４７】
（実施例６）（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン臭化水素酸塩の製造
（Ｓ）−１−ベンゾイル−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン１７１ｍｇに４７％臭化水素酸３．２２gを加えて、１１０℃〜１２０℃で３８時間撹拌した。室温まで冷却した反応液を減圧濃縮した後、濃縮物に蒸留水５ｍｌと酢酸エチル５ｍｌを加えて目的物を水層に抽出した（収率６６％）。水層にイソプロパノール５ｍｌを加えて減圧濃縮すると結晶が析出したので、イソプロパノール５ｍｌを再度加えて減圧濃縮し、更に酢酸エチル１ｍｌを加えて２０℃で３０分間撹拌した。結晶を減圧濾別し、酢酸エチル２ｍｌで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶１１３ｍｇとして得た（含量５９．８ｗｔ％、収率５３％）。【０１４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）２．０３（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，２Ｈ），７．４７（ｔ，４Ｈ），７．５９（ｄ，４Ｈ）。【０１４９】
（実施例７）（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンの製造
（Ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジン臭化水素酸塩７８ｍｇ（含量６０．８ｗｔ％）に蒸留水１ｍｌとトルエン１ｍｌ、３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液３８ｍｇを加えて撹拌し、目的物を有機層に抽出した。得られた有機層を蒸留水１ｍｌで２回洗浄した後、減圧濃縮、真空乾燥して標題化合物を無色透明油状物質３２ｍｇとして得た（含量１００ｗｔ％、収率８８％）。【０１５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．７４（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｂｒ，１Ｈ），２．８８−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｄ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｍ，４Ｈ）。