(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物イボデュタント
【化１】
0005645926.tif 000007
を調製する方法であって、
ａ）中間体（１２）
【化２】
0005645926.tif 000008
の、以下のステップを経る調製：
ａ’）４−アミノメチル−ピペリジン（２）
【化３】
0005645926.tif 000009
の第一級アミンのトリフルオロ酢酸エチルを使用した保護、これに続く、保護された４−アミノメチル−ピペリジンの４−ホルミル−テトラヒドロピランおよびボランを使用した還元的アミノ化、ならびに塩基性媒質中での脱保護による、中間体ジアミン（１１）
【化４】
0005645926.tif 000010
の生成、
ｂ’）ジアミン（１１）のＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅとの反応による中間体（１２）の取得、
または、代替として以下のステップを経る調製：
ａ’’）４−アミノメチル−ピペリジン（２）
【化５】
0005645926.tif 000011
とＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ（ＯＳｕ）との反応による中間体（１７）
【化６】
0005645926.tif 000012
の生成、
ｂ’’）（１７）の４−ホルミル−テトラヒドロピランおよびボランを使用した還元的アミノ化による、中間体（１２）の取得、
ｂ）中間体（１２）の脱保護による（４）
【化７】
0005645926.tif 000013
の生成、
ｃ）（４）と化合物（３）
【化８】
0005645926.tif 000014
との反応による最終生成物の取得、を含む方法。
【請求項２】
ステップｃ）における化合物（３）と（４）との反応が、溶媒としてのＡｃＯＥｔ中で１０〜３０時間の間実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップａ’）およびｂ”）の還元的アミノ化において、ボランＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨが使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
エタノール中でのイボデュタントの結晶化をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
化合物（３）を調製する以下のステップ：
ａ）式（１）の６−メチル−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸
【化９】
0005645926.tif 000015
の、対応するアシルクロライドへの活性化、
ｂ）（１）と１−アミン−α，α−シクロペンタンカルボン酸との反応による、中間体（１６）
【化１０】
0005645926.tif 000016
の生成、
ｃ）（１６）の、対応する式（３）のオキサゾロンへの環化
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
３−クロロ−６−メチル−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸（１８）
【化１１】
0005645926.tif 000017
のＰｄ／Ｃ上での接触水素化脱ハロゲン化による６−メチル−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸（１）の調製をさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（３）のオキサゾロンを（１６）から得て、単離および精製をすることなく直ちに中間体（４）と反応させて、最終生成物イボデュタントを取得する、請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、タキキニンＮＫ２受容体拮抗活性を有する生成物であるイボデュタント（ＭＥＮ１５５９６）の新規な合成方法に関する。
【０００２】
前記方法は、工業規模での生産に好適な方法および試薬で行われる、２つの前駆体（３）および（４）の高効率な合成に基づく。
【０００３】
特に、この方法は、アシル化によって第一級アミンのみに、または一時的なアシル化、およびそれに続く還元的アミノ化条件下でのアルキル化によって第二級アミンのみに、高度な選択性で官能基化される４−アミノメチルピペリジンの使用を含む。これらのストラテジーによって、全体のステップ数の削減が可能になると同時に、既に報告されているものより優れた品質の中間体を得ることができる。さらに、本明細書中に報告された手順は、従来報告されたものに比較して、きわめて高い収率で重要中間体を生成し、したがって、全体的に見て、きわめて経済的な合成方法を生み出す。
【０００４】
本発明はさらに、Ｐｄ触媒による接触水素化（ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）条件下での対応する３−クロロ誘導体の水素化脱ハロゲン化（ｈｙｄｒｏｄｅｈａｌｏｇｅｎａｔｉｏｎ）により（１）を合成する別法を含む。
【０００５】
技術の現状
「イボデュタント」（ＭＥＮ１５５９６）として公知の６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［１−（２−フェニル−１（Ｒ）−｛［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバモイル｝−エチルカルバモイル）−シクロペンチル］−アミドは、強力なタキキニンＮＫ２受容体拮抗活性を備えた化合物であり、したがって、タキキニン、および特にニューロキニンＡが関わる障害の治療用医薬組成物を調製するために使用することができる。
【０００６】
前記化合物およびそのいくつかの中間体は、特許ＷＯ０３０３７９１６で開示されている。特に、例１３９は、前記特許の例１１７に示す記載に従った、生成物の合成を開示している（スキーム１）。
【０００７】
前記文献では、最初にＢｏｃ−シクロロイシンを中間体（４）に順次結合させ、次にＢｏｃを通常の方法で脱保護し、最後に、このようにして得られた中間体（１５）を中間体（１）のアシルクロライド（ａｃｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）でアシル化することによる、当業者に公知の方法で、最終生成物を得る。前記特許では、中間体２−（Ｒ）−アミノ−３−フェニル−Ｎ−［１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−プロピオンアミド（４）は次の手順で得られる。４−テトラヒドロピランカルボン酸メチルエステル（５）を塩基性条件下で加水分解して（６）にし、その後、対応するアシルクロライド（７）に変換し、４−カルボエトキシ−ピペリジン（８）と反応させる。
【０００８】
【化１】
0005645926.tif 000002
【０００９】
その後、付加物（９）をアンモニアで処理し、対応する第一級アミド（１０）を得る。前記ジアミド中間体は、水に対して著しい親和性を示し、したがって、有機溶媒中での抽出によって単離することが困難である（クロロホルムを使用した２５回の抽出が報告されているＷＯ０３０３７９１６、ｐ．４５、段落３０、およびＤＣＭ（ジクロロメタン）を使用し、収率７０％を得た１８回の抽出が報告されているＪ．Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００７，  ５０，  ４７９３−４８０７，  ｐ．  ４８０６  （ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ４５）を参照されたい）。その２つのアミド官能基（第一級および第三級）は、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中でボラン（工業的使用には不適な試薬）を使用した処理によって同時に還元され、対応するジアミンが得られる。このようにして得られたジアミン（１１）をＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＳｕと反応させ、その後、付加物（１２）を標準方法で脱保護し、（４）が得られる。したがって、この手順で重要中間体（４）を得るには７つものステップが必要である。
【００１０】
同特許は、さらに、一般形態で、具体的にはイボデュタント以外の化合物に関して、本発明の中間体（３）（図）に類似のオキサゾロン構造（ＷＯ０３０３７９１６，  ｐｐ．１４−１５）の使用を伴う方法を記載している。
【００１１】
当該の生成物のさらなる合成が、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ，  ２００７，  ５０，  ４７９３−４８０７の研究（スキーム１）で報告されており、上記特許に記載された合成との大幅な違いとして、アミン部分（１１）は、ＤＣＭ／ＤＭＦ混合溶媒中のトリエチルアミン存在下で４−テトラヒドロピランカルボン酸のアシルクロライド（７）をイソニペコタミド（１３）と直接反応させ、引き続いてジアミド（１０）をＴＨＦ中でＬｉＡｌＨ４で還元することによって得られることを示している。前記変法は、（４）を得るために必要なステップ数を７から６に低減するが、合成ステップはなおあまりにも多く、ステップのいくつかは、ＬｉＡｌＨ４などの特に有害な試薬の存在、ならびに、大規模生産では容認できない毒性および処理問題を伴う、ＤＭＦなどの溶媒中で実施される。当業者は理解されようが、ＬｉＡｌＨ４による還元処理は、副次的結果として、第三級アミドの部分還元レベルでの脱アルキル化生成物の排除し得ない形成も含み、このため、４−アミノメチルピペリジンの存在によって中間体（１１）が汚染される。
【００１２】
６−メチル−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸（１）を得る方法に関しては、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ，  ２００７，  ５０，  ４７９３−４８０７の研究が、一般的な手順として、考え得る合成法の１つを示しているが、その合成では、２−フルオロ−４−メチルベンズアルデヒドから出発し、文献（Ｊ．  Ｒ．  Ｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９７２，  ３７，  ３２２４−３２２６，  Ａ．  Ｊ．  Ｂｒｉｄｇｅｓ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．．  １９９２，  ３３，  ７４９９−７５０２）で報告されているものとわずかに異なる塩基性条件（Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＳＯ）の存在下、芳香族求核置換条件下で、チオグリコール酸メチルで処理をする。上記２つの研究の第１は、チオグリコール酸メチル、ＤＭＦ中のＫＯＨ、ならびにチオグリコール酸メチルＫ２ＣＯ３およびＤＭＦのそれぞれでの処理による、２−ニトロ−ベンゾニトリルまたは２−ニトロベンズアルデヒドからの２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸エステルの合成を記載しているが、使用される基質によって、収率は大幅に変わる。第２の研究は、チオグリコール酸メチル、ＤＭＳＯ中のＮａＨまたはトリエチルアミンを使用した処理による、２−フルオロベンズアルデヒドからの２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸エステルの合成を報告しているが、使用される基質によって、温度および収率が同様に変わる。この方法によって、中間体（１）は良好な収率および良好な品質で得られるが、この方法は、時間および温度の小規模な変更、または試薬が添加される順序の変化がある場合には、あまりロバスト（ｒｏｂｕｓｔ）ではなく、これらの要因がその大規模な応用を阻害する。
【００１３】
６−メチル−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸の合成に関してはさらに、他の合成方法も、２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸を得る一般的な方法として文献に報告されている。すなわち、ａ）Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．  １９７５，  １２，  ８８９−８９１およびＪ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．  １９８３，  ２０，  ５５−５９によると、好適に官能化されたベンズアルデヒドをロダニンと反応させ、塩基性条件下で加水分解し、対応するケイ皮メルカプト酸とし、これを好適な溶媒中のヨウ素での高温酸化処理によって、対応するベンゾ［ｂ］チオフェンに誘導して環化させる。ｂ）ＷＯ０３１０６４６２およびＯｒｇ．  Ｐｒｏｃ．  Ｒｅｓ．  Ｄｅｖ，  ２００６，  １０，  ２９６−３０３によると、様々に官能化された２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸が、対応するベンゾチオフェンから得ることができ（カルボキシル化によって）、ベンゾチオフェンは、ベンゼンチオール（メタ位およびパラ位に官能化された）から、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールでのアルキル化、およびそれに続く、たとえばトルエン中のポリリン酸での環化によって得られる。これらの合成も、工業的使用には満足できるものではない。
【００１４】
対応するケイ皮酸から出発し、ピリジン（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９７５，  ４０，  ３０３７−３０４５）またはＤＩＭＡＰ（ＷＯ９５／１５３２３）のような塩基の触媒量の存在下での塩化チオニルを使用した酸化による、３位での２−カルボキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩化合物が文献で公知である。これらのカルボン酸（それ自体として、または塩の形態で）を水素化脱ハロゲン化して塩素を除去する可能性に関する研究は、見出されていない。しかし、触媒としてのＰｄ黒、ラネーＮｉ（アミドに対して、ＷＯ９５３４５５１）の使用、または高い水素圧などの特に苛酷な条件（大規模には適用できない）を伴う場合が多いエステルまたはアミドの還元は公知である。たとえば、トリエチルアミンまたはＡｃＯＮａなどの塩基の存在下でのＰｄ／Ｃを使用した水素化による３−クロロ−２−ベンゾチオフェンカルボン酸エステルの還元が、Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ，  １９９４，  ７７，  １００−１１０で報告されているが、収率はきわめて低い。
【００１５】
したがって、現在までに入手可能な文献での知見に基づくと、化合物イボデュタントの合成には依然として多くの問題がある。それゆえに、工業的使用に好適な新規な合成方法を開発する必要性が強く感じられている。
【発明の概要】
【００１６】
概要
出願人は、驚くべきことに、新規でより効率的なイボデュタントの合成方法を今や発見した。その概要をスキーム２に示す。
【００１７】
前記方法は、従来知られていた合成ルートについて既に記載した難点を、以下のように解消する。
【００１８】
ｉ）前記方法は多数の合成ステップを削減する。すなわち、中間体（４）は３ステップのみ（７または６ではなく）で得られ、高収率で実施され、したがって、イボデュタントに到達する合成プロセス全体の節約において明白な利点を生む。中間体（１２）は従来記載された４５％の収率（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ，  ２００７，  ５０，  ４７９３−４８０７を参照されたい）に比べて９５％〜８０％の間の収率で得られる。このようにして得られた生成物は品質的にもより良好である。
【００１９】
ｉｉ）前記方法は、催奇形性があり、高沸点で、水と混和性のある（還流）、ＤＭＦなどの工業的合成には理想的でない溶媒の使用を制限し、イソプロパノールなど無害、ＴＨＦなど低沸点、および／またはＤＣＭもしくはＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）など水と不混和性の溶媒を支持する。
【００２０】
ｉｉｉ）前記方法は、ＴＨＦ中のＢＨ３またはＬｉＡｌＨ４などのきわめて危険な水素化物還元剤を使用する必要性を回避し、化合物（１２）を得るために、これらを、還元的アミノ化反応をより管理しやすいＮａ（ＡｃＯ）３ＢＨで置き換える。
【００２１】
ｉｖ）前記方法は、水中での溶解性が高く、それゆえ抽出、単離および分析が困難であるジアミド中間体（スキーム１、化合物（１０））を通る経路を排除する。
【００２２】
ｖ）ジアミン（１１）のアシル化の場合に、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＳｕの使用も、対応する非活性化アミノ酸に置き換え、クロロギ酸イソブチルまたはカルボニルジイミダゾールなど、当業者に周知の方法を用いたｉｎ  ｓｉｔｕの活性化をすることによって回避され、活性成分の製造プロセス全体の総合コストに多大な影響を有する大幅なコスト削減が生まれる。
【００２３】
【化２】
0005645926.tif 000003
【００２４】
ｖｉ）驚くべきことに、６−メチル−２−ベンゾ［ｂ］チオフェンカルボン酸（１）は、高収率で、工業規模での生産に好適な試薬および手順を使用して、対応する３−クロロ酸（１８）から接触水素化によって直接調製することができる。（スキーム３）
ｖｉｉ）最後に、このようにして実施された収束的合成（ｃｏｎｖｅｒｇｉｎｇ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）は、既述のシステムで得られるものをはるかに超える収率でイボデュタントを生成する（中間体（１２）の収率：  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ，  ２００７，  ５０，  ４７９３−４８０７による方法：６０％、  ＷＯ０３０３７９１６中での類推によって記載される方法：＜５５％、本発明が関する方法：８５％〜９０％の間）。
【００２５】
【化３】
0005645926.tif 000004
【００２６】
したがって、本発明は、２つの中間体（３）および（４）をカップリングすることを特徴とする、化合物イボデュタントを得る工業的使用に好適な方法に関し、中間体（３）は６−メチル−ベンゾチオフェンカルボン酸から得られ、必要な場合にのみ単離され、中間体（４）は、４−アミノメチルピペリジン（２）から好適に得ることができる化合物（１２）を脱保護することによって得られる。
【００２７】
ジアミン（１１）は、第一級アミン官能基の選択的保護、４−テトラヒドロピランアルデヒドを使用した還元的アミノ化、および塩基性条件下での加水分解によって、ワンポット法を使用して４−アミノメチルピペリジン（２）から得ることができる。このようにして得られたジアミンを、好適に活性化されたＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨと反応させ、中間体（１２）を得て、これを脱保護して中間体（４）にする。
【００２８】
別法として、化合物（４）はやはり４−アミノメチルピペリジン（２）から得ることができるが、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＳｕを使用した選択的アシル化と、それに続く４−テトラヒドロピランアルデヒドを使用した還元的アミノ化によって中間体１２を得て、これを脱保護して中間体４にする。
【００２９】
本発明の別の主題は、３−クロロ−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（１８）から出発し、Ｐｄ／Ｃによって触媒される単純な水素化脱ハロゲン化により化合物（１）を合成することである。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】本発明の生成物イボデュタントを合成する新規な方法を説明するための図である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
発明の詳細な説明
本発明によれば、化合物イボデュタントは、中間体（３）および（４）から出発する、スキーム２に記載された方法によって得られる。
【００３２】
中間体（４）は、好ましくは以下の手順に従って、４−アミノメチルピペリジン（２）から得られる。すなわち、ジアミン（２）を、ＤＣＭ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ（イソプロパノール）、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＥ（ジメトキシエタン）およびジオキサン、この中ではｉＰｒＯＨが好ましいが、これらから選択される溶媒中で溶解し、得られた溶液を、温度−２０°〜＋２０℃の間、好ましくは−１０〜＋５℃の間、さらにより好ましくは０℃で保持し、トリフルオロ酢酸エチル（１〜１．２ｅｑ、好ましくは１．１ｅｑ）を添加する。保護が完了すると、４−ホルミル−テトラヒドロピラン（１〜１．７ｅｑ．、好ましくは１〜１．２ｅｑ）を添加し、溶液を希釈し、その後加熱還流して、アミンとアルデヒドとの間のそれぞれ縮合およびアシル化の副生物として存在する一部の水およびエタノールを蒸発させる。このことは、還元剤の添加、および完全な転化を引き起こすために求められる余分な還元剤の削減、という次なる操作がより管理しやすいことを意味する。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３、１〜２ｅｑ．、好ましくは１〜１．２ｅｑ）を、温度−２０℃〜＋６０℃の間で溶液に少しずつ（ｉｎ  ｐｏｒｔｉｏｎｓ）添加する。その後、溶液を常温まで調整し、アルキル化が完了すると、ＮａＯＨ水溶液を添加して還元剤を中和し、トリフルオロアセトアミドを加水分解して中間体（１１）にする。混合物を加熱還流し、その後濃縮する。その後、中間体（１１）をＤＣＭ中で抽出し、蒸発によって単離するか、または、好ましくは、場合によって単一濃縮ステップまたは溶媒置換処理により、次のステップに直接使用することができる。
【００３３】
中間体（１２）を得るためには、当業者に公知の方法で、活性型アミノ酸Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨを上記中間体（１１）と反応させることで十分である。限定としてではなく一例として開示される手順は、好ましくはＤＣＭおよびＴＨＦから選択される非プロトン性有機溶媒中にＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＳｕを懸濁させ、それを、好ましくはＤＣＭおよびＴＨＦから選択される、やはり好適な溶媒中に溶解した（１１）の溶液に、温度−１０°〜＋３０℃の間、好ましくは＋１０°〜＋２０℃の間で、少しずつ添加することを含む。
【００３４】
別法として、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨは、やはり当業者に公知の方法に従って、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）およびＮＥｔ３（トリエチルアミン）から選択される有機塩基の存在下で、好ましくはＮＭＭとともに、クロロギ酸イソブチル（ＩＢＣＦ）を使用して、温度−３０〜＋１０℃の間、好ましくは−１０℃〜＋５℃の間、さらにより好ましくは−５℃〜０℃の間で、好ましくはＤＣＭおよびＴＨＦから選択される非プロトン性有機溶媒中で、または同じ溶媒中でカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を使用して温度−１０℃〜＋５℃の間、好ましくは０℃で、活性化してもよい。このようにして活性化し、好ましくはＤＣＭ中に溶解したＢｏｃ−フェニルアラニンに、ＤＣＭ中に溶解した中間体（１１）を添加する。あるいは、活性化したアミノ酸溶液を、冷却した（１１）の溶液に添加してもよい。
【００３５】
本発明によれば、別法として、ＴＨＦ中に溶解した４−アミノメチルピペリジン（２）をやはりＴＨＦ中に懸濁した活性化アミノ酸、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＳｕと、温度−２０℃〜＋１０℃の間、好ましくは−５℃〜０℃の間で反応させることによって、中間体（１２）を得ることができる。これらの条件下では、驚くべきことに、第一級アミン官能基を高選択性でアシル化して、主に中間体（１７）を得ることが可能になり、これを好適な溶媒混合物、特にトルエン／シクロヘキサンからの沈殿によって単離することができ、既に記載した通り、還元的アミノ化条件下で、好ましくはＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＴＨＦおよびＣＨ３ＣＮから選択される溶媒中で、さらに一層好ましくはＤＣＭ中で、４−ホルミル−テトラヒドロピランおよび好適な水素化物還元剤、好ましくはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３と反応させることによって、誘導体（１２）に変換する。
【００３６】
本発明に記載された方法に従って得られた中間体（１２）は、メチルエチルケトン、ＡｃＯＲ、ｉＰｒＯＨ、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、２−メチル−テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンおよびトルエン（式中Ｒは、直鎖または分岐鎖のアルキルＲ１〜Ｒ４を意味し、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルから選択される）から、好ましくはＡｃＯＥｔから結晶化することができる。
【００３７】
中間体（４）は、好ましくは、二相混合物（Ｈ２Ｏ／ＤＣＭ）中で、ＨＣｌでの処理によりＢｏｃを脱保護し、これに続いて、有機または無機塩基の添加、好ましくはＮａＯＨ（３２％）の添加によって塩基性にした水相を、不混和性の有機溶媒、好ましくはＤＣＭで抽出することによって得られる。化合物（４）は、メチル−ｔｅｒｔ−ブチル−エーテル、シクロヘキサン、酢酸エチルおよびそれらの混合物などの溶媒、ヘプタン／ＡｃＯＥｔの混合物、好ましくはシクロヘキサン／酢酸エチルの、好ましくは６／１の割合の混合物から結晶化することができる。
【００３８】
中間体（３）は６−メチル−ベンゾチオフェンカルボン酸（１）から得られる。このカルボキシル官能基は、限定としてではなく一例として、好適な溶媒、好ましくはトルエン中で塩化オキサリルおよび触媒としてのＤＭＦを使用した処理を含む、当業者に周知の方法を使用して、対応するアシルクロライドの形成によって活性化される。活性種の前記溶液は、ビス−トリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）による処理などの公知の方法によるシリル化で活性化したシクロロイシンの、場合により冷却した溶液に添加する。その後、付加物を加水分解し、抽出後処理によって単離する。カルボン酸（１６）は、たとえば、ＴＨＦ／ＣＨ３ＣＮ中でのエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）およびＤＩＰＥＡを使用した処理、または好ましくはＤＣＭもしくはＥｔＯＨ中でのＩＢＣＦおよびＮＥｔ３を使用した処理を含む公知の方法によって、対応するオキサゾロン（３）に縮合される（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）。化合物（３）は単離するか、または、単離せず（４）との反応に直接使用することができる。
【００３９】
上記のようにして得られた２つの中間体（３）および（４）は、ＤＭＦおよびＡｃＯＲ（式中Ｒは、直鎖または分岐鎖のアルキルＲ１〜Ｒ５を意味し、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される）から選択される好適な溶媒中で、さらに一層好ましくはＡｃＯＥｔ中で、温度２０〜１００℃の間で、好ましくは温度７６〜７８℃で、１０〜３０時間反応させる。化合物イボデュタントは、このようにして、最終ステップにおいて７０〜９０％の間の収率で得られる。
【００４０】
必要であれば、その化合物は、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃおよびこれらの混合物、またはＥｔＯＨおよびＭＥＫ（メチル−エチル−ケトン）の混合物、好ましくはＥｔＯＨから再結晶させることができる。
【００４１】
本発明は、さらに、３−クロロ−６−メチル−ベンゾチオフェンカルボン酸（１８）の接触水素化によって中間体（１）を得る方法に関する。この手順には、試薬および生成物が溶液中に残ることを確実にする好適な溶媒混合物中で、Ｐｄ／Ｃ触媒を、好ましくは５％、好ましくは湿潤状態で使用することが含まれ、その溶媒混合物は、好ましくはＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ混合物を使用し、場合によってはＤＭＦまたはＴＨＦなどの非プロトン性極性溶媒の添加を伴い、有機または無機塩基、好ましくはアルカリ金属の水酸化物、さらにより好ましくはＮａＯＨの存在下にある。水素は、水素移動剤（ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｔｒａｎｓｆｅｒｏｒ）として当業者に公知の試薬、好ましくはギ酸アンモニウムで置き換えることができる。前記方法によって、工業的生産に好適な試薬を使用して、低価格の市販製品から、単一ステップで、優れた収率および純度で、中間体（１）を得ることが可能になる。
【００４２】
例
例１  Ｃ−（１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル）−メチルアミン（１１）
４−（アミノメチル）−ピペリジン（２）（１１．５ｇ）をイソプロパノール中で溶解し、−１０℃〜−５℃の間まで冷却する。その後内部温度を０℃未満に保持しながら、１５．５ｇのトリフルオロ酢酸エチルを少しずつ添加する。添加が完了したら、反応混合物を０℃で１時間、撹拌しながら放置する。その後、１１．６ｇの４−ホルミル−テトラヒドロピランおよびさらなるイソプロパノールをなお０〜５℃で速やかに添加する。
【００４３】
反応混合物を加熱還流し、その後溶媒の一部を蒸留する。１０℃まで冷却した後、温度を２０℃未満に保持しながら、２３．４ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを少しずつ添加する。反応混合物を常温で２時間、撹拌しながら保持する。その後、５２．２ｇの３２％ＮａＯＨ溶液および１４ｇの水を添加する。反応混合物を２時間加熱還流し、低圧で蒸発させ、留出物（ｄｉｓｔｉｌｌａｔｅ）の一部を除去する。
【００４４】
混合物を常温まで冷却し、さらなる水および塩化メチレンを添加する。塩化メチレンでの抽出の後、合わせた有機相を２Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、低圧で一部を蒸発させる。このようにして得られた（１１）の溶液（（１１）の含有量は理論値２１．４ｇになる）は、通常、これに続く化合物（１２）の調製において、「そのままの状態で」使用される。
【００４５】
乾燥するまで蒸発することによって得られた生成物（１１）の試料は、以下に報告されている通りのことを特徴とするものであった。
【００４６】
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）、ｍ／ｚ：２１３［Ｍ＋Ｈ］＋、（ＣＡＤ  ＭＳ／ＭＳ）、ｍ／ｚ：１９６．９９。
【００４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）０．９８〜１．３６（ｍ，６Ｈ）、１．４９〜１．９５（ｍ，６Ｈ）、２．０４〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．４４〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．７３〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．８３〜４．０１（ｍ，２Ｈ）。
【００４８】
例２  （２−フェニル−１−（Ｒ）−（（１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル−メチル）−カルバモイル）−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２）（方法Ａ）
３６．５ｇのＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＳｕを塩化メチレン（１２５ｍｌ）中で懸濁する。懸濁液を温度約１５℃で撹拌し、温度を２０℃未満に保持しながら、例１に記載した通りに調製した生成物（１１）（２１．４ｇ）のジクロロメタン溶液を少しずつ添加する。
【００４９】
常温で２時間撹拌した後、ＮａＯＨの８％溶液を反応混合物に添加する。３０分撹拌して相を分離した後、有機相を水（２×）で洗浄して４３．４ｇの生成物（１２）を含有するジクロロメタン溶液を得る。
【００５０】
ＨＰＬＣ純度：９４．１％。
【００５１】
化合物（１２）の結晶化
未処理の（１２）のジクロロメタン溶液に、大気圧で、酢酸エチルで溶媒置換を実施し、播種によって酢酸エチルから生成物を熱い状態で結晶化する。常温までの冷却によって得られた懸濁液を、約２時間、０℃までさらに冷却し、濾過する。フィルター上の固体を酢酸エチル／ＭＴＢＥ（メチル第三級ブチルエーテル）溶媒の１：１（ｖ／ｖ）混合物で洗浄する。その後固体を真空下で乾燥し、３９．４ｇの（１２）を得る。収率＝８５．１％（４−アミノメチルピペリジンから出発）。
【００５２】
純度（ＨＰＬＣ）１００％。
【００５３】
ＨＰＬＣ：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−ＣＮカラム、３．５μｍ、１５０×４．６ｍｍ、移動相：予め作られた、ｐＨ７のＫＨ２ＰＯ４  ２０ｍＭ／ＣＨ３ＣＮ：６２／３８。流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、検出器：ＵＶ、λ＝２１４ｎｍ、注入量：２０μｌ、温度：２５℃、ＲＴ（１２）＝１３．８分。
【００５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．０２〜１．７９（ｍ，１２Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）、２．０７（ｄ．２Ｈ）、２．７４〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．８８〜２．９６（ｍ，３Ｈ）、３．２２〜３．３３（ｍ，３Ｈ）、３．８０〜３．８３（ｍ，２Ｈ）、４．０１〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．１８〜７．２６（ｍ，５Ｈ）、７．８２（広幅一重線，１Ｈ）。
【００５５】
例３  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−オキソ−３−フェニル−１−（ピペリジン−４−イルメチルアミン）プロパン−２−イルカルバメート（１７）
４−アミノメチルピペリジン（２）（６．３６５ｇ）をテトラヒドロフラン中で溶解する。得られた溶液を−５℃〜０℃の間まで冷却し、１０ｇのＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＳｕを含有する溶液を約２．５時間、撹拌しながら少しずつ添加する。添加終了の３０分後、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＳｕの消失が確認されたら、温度を常温まで上げることができ、トルエンを添加し、１０％ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（２×）で洗浄する。
【００５６】
その後溶媒置換を実施する。低圧でトルエンの一部を蒸発させ、シクロヘキサンを添加し（トルエン：シクロヘキサンの割合が２：３になるまで）、混合物を２時間、０℃で冷却する。得られた懸濁液を濾過し、シクロヘキサンで洗浄し、固体を真空下で４５℃でストーブ乾燥し（ｓｔｏｖｅ−ｄｒｉｅｄ）、９．１８ｇの化合物（１７）を得る。収率９２．０％。
【００５７】
ＨＰＬＣ純度：９５．２％。
【００５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）０．８４〜０．９８（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）、１．３０（ｓ，９Ｈ，）、１．３５〜１．５５（ｍ，３Ｈ）、２．２８〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．７０〜２．７８（ｄｄ，１Ｈ）、２．８０〜３．００（ｍ，５Ｈ）、４．０７〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、７．１〜７．３（ｍ，５Ｈ）、７．８２（ｂｒｔ，１Ｈ）
ＭＳ：ｍ／ｚ：１９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５９】
例４  （２−フェニル−１−（Ｒ）−（（１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル）−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２）（方法Ｂ）
化合物（１７）（８．５０ｇ）をわずかな窒素流下でジクロロメタン中に溶解し、得られた溶液に、３．１０ｇの４−ホルミルテトラヒドロピランを撹拌しながら常温で添加する。約１５分後、６．２１ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを少しずつ添加する。
【００６０】
混合物を常温で終夜、撹拌しながら保持する。その後４Ｍ  ＮａＯＨの溶液を常温で反応混合物に添加する。約２０分撹拌した後、有機相を分離し、水（２×）で洗浄する。その後大気圧で酢酸エチルで溶媒置換を行い、溶液に結晶化合物（１２）を播種し、終夜、徐々に冷却する。０℃で２時間冷却した後、懸濁液を濾過し、シクロヘキサンで洗浄する。固体を乾燥し、９．５５ｇの化合物（１２）を得る。収率８８．４％。
【００６１】
ＨＰＬＣ純度：９９．１％。
【００６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．０２〜１．７９（ｍ，１２Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）、２．０７（ｄ．２Ｈ）、２．７４〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．８８〜２．９６（ｍ，３Ｈ）、３．２２〜３．３３（ｍ，３Ｈ）、３．８０〜３．８３（ｍ，２Ｈ）、４．０１〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，１Ｈ）、７．１８〜７．２６（ｍ，５Ｈ）、７．８２（広幅一重線，１Ｈ）。
【００６３】
例５  （２−フェニル−１−（Ｒ）−（（１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル）−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（１２）（方法Ｃ）
１０ｇのＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ、４．６ｍｌのＮ−メチルモルホリンおよび８０ｍｌのジクロロメタンの溶液を−５℃〜０℃の間まで冷却し、２０ｍＬのＤＣＭ中の５．４ｍＬのクロロギ酸イソブチルの溶液をその中に、内部温度が５℃を超えないような速度で滴下する。反応混合物を０℃で１．５時間、撹拌しながら保持する。その後、２０ｍＬのジクロロメタン中の８．７ｇの化合物（１１）の溶液を内部温度が５℃を超えないような速度で添加する。得られた溶液を０℃で約１ｈ、常温で約２ｈ、撹拌しながら放置する。
【００６４】
１００ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨを反応混合物に添加し、撹拌した後、二相が分離される。有機相をＨ２Ｏ（２×）で洗浄し、低圧で酢酸エチルで溶媒置換した後、化合物（１２）を単離し、酢酸エチルからの結晶化によって精製して、１４．４４ｇの白色の固体を得る。収率８４％。
【００６５】
ＨＰＬＣ純度：９８％。
【００６６】
例６  （２−フェニル−１−（Ｒ）−（（１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル）−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２）（方法Ｄ）
１０ｇのＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ、４０ｍｌのジクロロメタンおよび４．６ｍｌのＮ−メチルモルホリンからなる溶液を、０℃まで冷却した６０ｍｌのジクロロメタン中の５．４ｍｌのクロロギ酸イソブチルの溶液中に、内部温度が５℃を超えないような速度で徐々に滴下する。得られた混合物を、０℃で１時間、撹拌しながら保持する。２０ｍｌのジクロロメタン中の８．０ｇの（１１）からなる溶液を、反応混合物中に、温度が５℃を超えないような速度で滴下する。溶液を０℃で１時間、常温で５時間、撹拌しながら保持する。プロセス管理の後、１００ｍｌの１Ｍ  ＮａＯＨを混合物に添加し、二相を分離し、有機相を水（２×）で洗浄し、低圧で酢酸エチルで溶媒置換した後、化合物（１２）を酢酸エチルから結晶化して１４．２９ｇの白色の固体を得る。収率８３％。
【００６７】
ＨＰＬＣ純度９８％。
【００６８】
例７  （２−フェニル−１−（Ｒ）−（（１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル）−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２）（方法Ｅ）
１０ｇのＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ、４０ｍｌのテトラヒドロフランおよび４．６ｍｌのＮ−メチルモルホリンからなる溶液を、０℃まで冷却した６０ｍｌのテトラヒドロフラン中の５．４ｍｌのクロロギ酸イソブチルの溶液中に、内部温度が５℃を超えないような速度で徐々に滴下する。得られた混合物を０℃で０．５時間、撹拌しながら保持する。その後、２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の８．０ｇの（１１）からなる溶液を、反応混合物中に、温度が５℃を超えないような速度で滴下する。溶液を０℃で１時間、常温で５時間、撹拌しながら保持する。１００ｍｌの１Ｍ  ＮａＯＨを混合物に添加し、テトラヒドロフランを低圧で蒸発させる。残留物をジクロロメタンおよび水で取り込む。有機相を水（２×）で洗浄し、低圧で酢酸エチルで溶媒置換した後、化合物（１２）を酢酸エチルから結晶化して１５ｇの白色の固体を得る。収率８７％。
【００６９】
ＨＰＬＣ純度９７％。
【００７０】
例８  （２−フェニル−１−（Ｒ）−（（１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル）−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（１２）（方法Ｆ）
６．７ｇのカルボニルジイミダゾールを、８０ｍｌのジクロロメタン中の１０ｇのＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨの溶液に添加し、０℃まで冷却する。得られた溶液を０℃で１時間、撹拌しながら保持する。その後、２０ｍｌのジクロロメタン中の８．０ｇの（１１）からなる溶液を、反応混合物中に、温度が５℃を超えないような速度で滴下する。溶液を０℃で１時間、常温で２時間、撹拌しながら保持する。１００ｍｌの１Ｍ  ＮａＯＨを混合物に添加し、二相を分離し、有機相を水（２×）で洗浄し、低圧で酢酸エチルで溶媒置換した後、化合物（１２）を酢酸エチルから結晶化して１４．６４ｇの白色の固体を得る。収率８５％。
【００７１】
ＨＰＬＣ純度９８％。
【００７２】
例９  （２−フェニル−１−（Ｒ）−（（１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバモイル）−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（１２）（方法Ｇ）
６．７ｇのカルボニルジイミダゾールを、８０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１０ｇのＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨの溶液に添加し、０℃まで冷却する。得られた溶液を０℃で１時間、撹拌しながら保持する。２０ｍｌのテトラヒドロフラン中の８．０ｇの（１１）からなる溶液を、反応混合物中に、温度が５℃を超えないような速度で滴下する。溶液を、０℃で１時間、常温で１時間、撹拌しながら保持する。１００ｍｌの１Ｍ  ＮａＯＨを混合物に添加し、テトラヒドロフランを低圧で蒸発させる。ジクロロメタンおよび水を残留物に添加する。二相を分離し、有機相を水（２×）で洗浄し、低圧で酢酸エチルで溶媒置換した後、化合物（１２）を酢酸エチルから結晶化して１４．７３ｇの白色の固体を得る。収率８５％。
【００７３】
ＨＰＬＣ純度９６％。
【００７４】
例１０  （２−（Ｒ）−アミノ−３−フェニル−Ｎ−（１（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル）−プロピオンアミド（４）
３５ｇの生成物（１２）を１１０ｍｌの塩化メチレンに添加し、得られた懸濁液に、１５５ｍｌの予冷した３Ｍ  ＨＣｌを少しずつ添加する。二相混合物を終夜撹拌しながら保持する。水相を回収し、さらに塩化メチレンで洗浄する。その後塩化メチレン（６５ｍｌ）を水相に添加し、約０℃まで冷却した後、温度を２０℃未満に保持しながら、６５ｇの３２％ＮａＯＨを少しずつ添加する。分離した水相をさらに塩化メチレン（２×）で抽出し、合わせた有機相を水（２×）で洗浄する。
【００７５】
その後、有機相に大気圧でシクロヘキサンで溶媒置換を行い、約２５０ｍｌの体積にする。その後、３５ｍｌの熱い酢酸エチルをシクロヘキサン溶液に添加し、播種した後、温度を徐々に常温値まで下げる。
【００７６】
その後、懸濁液を０℃で２時間、撹拌しながら保持し、濾過する。酢酸エチル／シクロヘキサン溶媒の予冷した１：６（ｖ／ｖ）混合物で固体を洗浄し、乾燥して、２６ｇの結晶化した（４）を得る。収率＝９４．７％。
【００７７】
ＨＰＬＣ純度＝１００％。
【００７８】
ＨＰＬＣ：カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−ＣＮ、３．５μｍ、１５０×４．６ｍｍ、移動相：予め作られた、ｐＨ７のＫＨ２ＰＯ４  ２０ｍＭ／ＣＨ３ＣＮ：６２／３８。流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ、検出器：ＵＶ、λ＝２１４ｎｍ、注入量：２０μｌ、温度：２５℃、ＲＴ（１２）＝８分。
【００７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）０．９２〜１．７８（ｍ，１４Ｈ）、２．０６（ｄ，２Ｈ）、２．５６〜３．０１（ｍ，６Ｈ）、３．２０〜３．３９（ｍ，３Ｈ）、３．７７〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、７．１３〜７．２９（ｍ，５Ｈ）、７．７８（ｂｔ，１Ｈ）。
【００８０】
ＴＬＣ：シリカゲルプレート、溶離液：ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３／塩化メチレン、１：９（ｖ／ｖ）、ヨウ素蒸気でのスポットの検出。Ｒｆ（１２）＝０．４。
【００８１】
［α］Ｄ＝＋３１°（Ｃ＝１％、アセトン）。
【００８２】
融点：９８〜１００℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【００８３】
例１１  １−［（６−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロペンタンカルボン酸（１６）
１００ｇの前駆体（１）を無水トルエン（ａｎｈｙｄｒｉｆｉｅｄ  ｔｏｌｕｅｎｅ）中で熱い状態で溶解し、０．４ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを不活性雰囲気で添加する。その後、得られた混合物を常温まで冷却し、温度が３０℃を超えないような速度で７２．６ｇの塩化オキサリルを滴下する。
【００８４】
その後、反応混合物を常温で少なくとも２時間撹拌し、再び濃縮し、未使用の（ｆｒｅｓｈ）トルエンで希釈し、さらにもう一度濃縮して化合物（１）の酸塩化物のトルエン溶液を得る。
【００８５】
第２のフラスコ中で、７３．４ｇのシクロロイシンを無水トルエン中に懸濁し、２１９ｇのビス−トリメチルシリルアセトアミド（ＢＳＡ）を温度が３０℃を超えないような速度で徐々に添加する。常温で３０分後、反応混合物を０℃まで冷却し、化合物（１）の酸塩化物のトルエン溶液を添加する。その後、反応混合物を常温で少なくとも５時間、撹拌しながら保持し、その後０℃まで冷却し、１．６リットルのＮａＯＨの希釈溶液（１２１ｇのＮａＯＨを含有する）を、内部温度が３０℃を超えないような速度で徐々に添加する。二相混合物を常温で３０分撹拌する。濃厚な水相をトルエン（３×）で洗浄し、０℃まで冷却し、０．４６リットルの６Ｎ  ＨＣｌを温度が２０℃を超えないような速度で徐々に添加する。形成された懸濁液を常温で少なくとも１５時間、０℃で１時間撹拌し、その後遠心分離して水（３×）およびイソプロピルアルコールで洗浄する。乾燥後、白色固体の形態で１４６ｇの化合物（１６）を得る。収率：９３％。
【００８６】
ＨＰＬＣ純度：９５．２％。
【００８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１．６５〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、２．０〜２．２（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、７．７５〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、１２〜１３．５（広幅一重線，１Ｈ）。
【００８８】
ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン））、ｍ／ｚ：３２６［Ｍ＋Ｎａ］＋、３０４［Ｍ＋Ｈ］＋、２５８、１７５。
【００８９】
融点：２１４〜２１７℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【００９０】
例１２  ２−（６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４，４］ノナ−１−エン−４−オン（３）（方法Ａ）
化合物（１６）（５８ｇ）をテトラヒドロフラン（５７５ｍｌ）中で溶解し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）（３９．８ｇ）、アセトニトリル（５７５ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２６．８ｇ）を添加する。反応混合物を常温で２０時間撹拌し、アセトニトリルで溶媒置換を実施して約３３０〜３８０ｍｌの最終体積にする。得られた懸濁液を０℃で３時間撹拌し、遠心分離し、固体を１００ｍｌのアセトニトリルで洗浄して白色固体の形態で５１ｇの化合物（３）を得る。収率９４．４％。
【００９１】
化合物（３）の結晶化
このようにして得られた化合物（３）（５１ｇ）を酢酸エチル中に懸濁し、混合物を５５℃まで加熱し、その後、残留体積が約１６０ｍｌになるまで溶媒を低圧で一部蒸発させる。懸濁液を１時間、０℃まで冷却し、遠心分離する。その後、懸濁液を酢酸エチルで洗浄し、真空下で４０℃で乾燥して白色固体の形態で化合物（３）を得る。収率：８７％。
【００９２】
ＨＰＬＣ純度＝９９．９６％。
【００９３】
ＨＰＬＣ：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、Ｃ１８、３．５μｍ、１００×４．６ｍｍ、移動相Ａ＝ＣＨ３ＣＮ、移動相Ｂ＝１０ｍＭ  Ｋ２ＨＰＯ４  ｐＨ＝６。続いてグラジエント溶出を以下のプロトコルで実施する。
【００９４】
【表１】
0005645926.tif 000005
【００９５】
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、検出器：ＵＶ、λ＝２８０ｎｍ、注入量：２０μｌ、温度：３０℃、ＲＴ（３）＝１９分。
【００９６】
融点：１６１〜１６３℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【００９７】
例１３  ２−（６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４，４］ノナ−１−エン−４−オン（３）（方法Ｂ）
９．０ｇの化合物（１６）をフラスコ内で１１７ｍｌのジクロロメタン中に懸濁し、４．９５ｍｌのトリエチルアミンを添加する。このようにして得られた溶液を約０℃まで冷却し、５．８１ｍｌのクロロギ酸イソブチルを徐々に添加する。０℃で３０分撹拌した後、続いて反応混合物を常温まで戻し、２５ｍｌの０．５Ｍ  ＨＣｌ、２５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３、および２５ｍｌの水で洗浄する。有機溶液を低圧で蒸発させて乾燥し、白色固体の形態で８．０７ｇの（３）を得る。収率９５．４％。
【００９８】
ＨＰＬＣ純度：９９．４％。
【００９９】
例１４  ２−（６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−オキサ−１−アザスピロ［４，４］ノナ−１−エン−４−オン（３）（方法Ｃ）
１０．０ｇの化合物（１６）を１００ｍｌの無水エタノール中で懸濁する。得られた懸濁液を０℃まで冷却し、６．０ｍｌのトリエチルアミンおよび５．２ｍｌのクロロギ酸イソブチルを、内部温度が５℃を超えないような速度で添加する。１．５時間後、懸濁液を濾過し、固体を無水エタノール（２×）で洗浄し、乾燥して、白色の結晶性固体の形態で８．３６ｇの化合物（３）を得る。収率：８８．９％。
【０１００】
ＨＰＬＣ純度：９８．９％。
【０１０１】
例１５：  ６−メチル−ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸（１）（方法Ａ）
５％湿潤木炭上の８．５ｇのパラジウム（５０％の水）を、不活性雰囲気中で、１１．３３ｇの３−クロロ−６−メチル−ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸（１８）、１３５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１５ｍｌの３．３Ｍ  ＮａＯＨおよび４０ｍｌのメタノール／水：９／１の混合物に添加する。真空−水素サイクルを繰り返した後、水素雰囲気中で常温で２０〜２４時間、懸濁液を撹拌しながら保持する。その後、混合物を不活性化し、セライト床で濾過し、触媒を１５０ｍｌのメタノールで洗浄する。濾液を蒸発させて乾燥し、５００ｍｌの水および４０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌを添加し、溶液を１時間撹拌しながら保持する。懸濁液を濾過し、固体を２００ｍｌの水で洗浄し、乾燥させる。乾燥後、８．７１ｇの化合物（１）を白色固体の形態で得る。収率＝９０．６％。ＨＰＬＣ純度＝９９．３％。
【０１０２】
ＭＳ  ｍ／ｚ：１９１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）１３．３５（広幅一重線，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
【０１０４】
例１６  ６−メチル−ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸（１）（方法Ｂ）
５ｍｌのメタノール中の、５％湿潤木炭上の０．７４５ｇのパラジウム（５０％の水）の懸濁液を、不活性雰囲気中で、１７．５ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．１３３ｇの３−クロロ−６−メチル−ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸（１８）、５ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨおよび１７．５ｍｌのメタノールの混合物に添加する。その後、懸濁液を水素雰囲気中で常温で１８〜２０時間、撹拌しながら保持する。混合物を不活性化し、セライト床で濾過し、触媒を３０ｍｌのメタノールで洗浄する。その後、濾液を低圧で蒸発させて乾燥し、３０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌおよび１５０ｍｌの酢酸エチルを残留物に添加する。有機相を塩水（２×）で洗浄し、蒸発させて乾燥する。０．９２７ｇの化合物（１）を、白色固体の形態で得る。ＨＰＬＣ純度＝９７％、収率＝９６．４％。
【０１０５】
例１７  ６−メチル−ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸（１）（方法Ｃ）（ＭｅＯＨ／水およびギ酸アンモニウム）
メタノール（３０ｍｌ）中の、５％湿潤木炭上のパラジウム（５０％の水）（１．０６５ｇ）およびギ酸アンモニウム（２．５２ｇ）の懸濁液を不活性雰囲気中で２０分撹拌する。その後、５ｍｌの水中の２．５２ｇのギ酸アンモニウムの溶液ならびに２．２６ｇの３−クロロ−６−メチル−ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸（１８）、７０ｍｌのメタノールおよび１０ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨからなる溶液を添加する。混合物を不活性雰囲気中で１５時間、還流撹拌しながら保持する。その後、０．４２５ｇのＰｄ／Ｃ（５％湿潤）を添加し、反応混合物を再び還流させながら２４時間保持する。その後、混合物を冷却し、メタノールで希釈し、セライト床で濾過し、触媒をさらなるメタノールで洗浄する。その後、濾液を低圧で蒸発させて乾燥し、残留物を７０ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌおよび２５０ｍｌの酢酸エチルで処理する。有機相を塩水（３×）で洗浄し、蒸発させて乾燥し、白色固体の形態で１．８２ｇの化合物（１）を得る。ＨＰＬＣ純度＝９８．２％、収率＝９４．７％。
【０１０６】
例１８  イボデュタント（方法Ａ）
４．４３ｇの（３）、５．６４ｇの（４）および６０ｍｌの酢酸エチルを不活性雰囲気中で２５０ｍｌフラスコ内に導入する。その後、得られた懸濁液を加熱し、１５時間還流させながら保持する。その後、懸濁液を濾過し、固体を酢酸エチル（２×）で洗浄し、乾燥して白色固体の形態で１９．８１ｇのイボデュタントを得る。
【０１０７】
補正収率：９８％。
【０１０８】
ＨＰＬＣ純度：９９．７％。
【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ（ｐｐｍ）０．９９〜１．１５（ｍ，４Ｈ）、１．３０〜１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．４４〜１．８４（ｍ，１３Ｈ）、１．８５〜１．９５（ｍ，１Ｈ）１．８５〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．９７〜２．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．２４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２および８Ｈｚ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．６５〜２．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、２．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０および１０．８Ｈｚ）、２．９１〜３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０および４．０Ｈｚ）、３．２２〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、４．４１〜４．５１（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．８４〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０１１０】
ＨＰＬＣ：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ、Ｃ１８、３．５μｍ、１００×４．６ｍｍ、移動相Ａ＝ＣＨ３ＣＮ、移動相Ｂ＝Ｋ２ＨＰＯ４  ２０ｍＭ  ｐＨ＝２．２／ＣＨ３ＣＮ  ６５／３５。グラジエント溶出を以下のプロトコルで実施する。
【０１１１】
【表２】
0005645926.tif 000006
【０１１２】
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、検出器：ＵＶ、λ＝２２０ｎｍ、注入量：２０μｌ、温度：３０℃、ＲＴ（イボデュタント）＝５分。
【０１１３】
融点：１９３〜１９５℃（Ｋｏｆｌｅｒ）。
【０１１４】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４５（ＭＨ＋、１００％）、３６０（２０％）、２８６（１０％）。
【０１１５】
単結晶Ｘ線：Ａｌｔａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｂ，  ２００６，  ６２，  ８８９−８９６を参照されたい。
【０１１６】
例１９  イボデュタント（方法Ｂ）
１４．３ｇの（１６）、５７ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、４．４５ｍｌのＤＩＰＥＡおよび９．９ｇのＥＤＡＣを１００ｍｌフラスコ内に導入する。混合物を常温で１８時間、撹拌しながら保持する。その後、１６．８ｇの（４）および４．０５ｍｌのＤＩＰＥＡをフラスコに添加し、得られた混合物を常温で２１時間撹拌する。
【０１１７】
反応混合物を、約１０℃まで冷却した０．５Ｍ  ＮａＯＨの溶液中に滴下する。得られた懸濁液を、約１０℃で３時間、撹拌しながら保持し、その後濾過し、固体を水で洗浄する。
【０１１８】
その後、固体を水で粉砕し、再び濾過し、水で洗浄して乾燥する。２７．１ｇの未処理のイボデュタントが白色固体の形態で得られる。収率＝９０．１％、ＨＰＬＣ純度＝９８％。
【０１１９】
イボデュタントの結晶化
２７ｇのイボデュタントを約７０℃で無水エタノール中に溶解し（ｓｏｌｕｂｉｌｉｓｅｄ）、その後、溶液を濃縮する。懸濁液を常温で約３時間、０℃で約１５時間撹拌し、濾過する。固体をエタノール／メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル混合物＝１／３で洗浄する。その後、真空下で４０℃で固体を恒量まで乾燥し、２５．１ｇのイボデュタントを得る。結晶化収率：９３％。
【０１２０】
例１８に記載した特徴に該当する生成物は、９９．８５％のＨＰＬＣ純度を有する。
【０１２１】
例２０  イボデュタント（方法Ｃ）
３．０ｇの化合物（１６）を、１００ｍｌフラスコ内で３９ｍｌのジクロロメタン中に懸濁し、１．５０ｍｌのトリエチルアミンを添加する。このようにして得られた溶液を約０℃まで冷却し、１．４５ｍｌのクロロギ酸イソブチルを添加する。０℃で３０分撹拌した後、９９％を超えるＨＰＬＣ純度を伴う化合物（３）の形成が観察される。その後、反応混合物を常温まで戻し、０．５Ｍ  ＨＣｌ（２×）および水（２×）で洗浄する。その後、大気圧で、酢酸エチルで溶媒置換を実施し、残留体積を約４０ｍｌにする。３．５６ｇの化合物（４）を添加し、混合物を９時間加熱還流し、終夜５５℃にする。その後、懸濁液を常温まで冷却し、濾過する。得られた固体を酢酸エチル（２×）で洗浄し、真空下で４０℃でストーブ乾燥して、４．６０ｇのイボデュタント、すなわち７２％の収率を得る。例１８に記載した特徴に該当する生成物は、９９．９％のＨＰＬＣ純度を有する。
【図１】
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