(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における精神障害を治療するための組成物であって、エステル結合を介してフェニルアラニンと結合した２−（２−（４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エタノール（クエチアピン）、その製薬学的に許容しうる塩、又はそれらの組み合わせを含む組成物。
【請求項２】
経口投与された場合、非結合クエチアピンよりも高い相対バイオアベイラビリティを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
経口投与用に製剤化されているか又は坐剤に製剤化されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
経口投与用に製剤化された組成物が、錠剤、カプセル、カプレット、ピル、トローチ、ロゼンジ、液体溶液、懸濁液、エリキシル又は経口薄膜である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
当該結合体、塩、又はそれらの組合せが、単位用量あたり約１ｍｇ〜２０００ｍｇの量で存在する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
当該結合体、塩、又はそれらの組合せが、単位用量あたり約１５０ｍｇ〜８００ｍｇの量で存在する、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
クエチアピンの存在が、モル等価の非結合クエチアピンに基づいている、請求項５又は６に記載の組成物。
【請求項８】
リチウム、ジバルプロエックス、付着防止剤、結合剤、コーティング、崩壊剤、充填剤、フレーバー及び着色剤、流動促進剤、滑沢剤、保存剤、吸着剤及び甘味剤の一つ又は複数をさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
当該結合体の塩を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
当該塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、有機酸塩、リン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩又はそれらの混合物である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
対象における精神障害を治療するための、以下の式Ｖ〜VIの構造式のいずれか一つによって示される化合物、その製薬学的に許容しうる塩、又はそれらの組み合わせを含む組成物。
【化２】
0005544024.tif 000016
【請求項１２】
有機酸塩が、メシル酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、トリフレート、クエン酸塩、リンゴ酸塩、又は酒石酸塩である、請求項１０に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
[0001]本願は、２００９年１２月３１日出願の米国仮特許出願第６１／２９１，５７６号に基づく優先権及び利益を主張し、その全文を引用によって本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]クエチアピンは、米国、カナダ、大部分の西欧諸国、及び日本を含むおよそ７０カ国で重症の精神疾患の治療に使用されている。クエチアピンは、比較的広い受容体結合プロフィールを有するジベンゾチアゼピン誘導体である。脳のセロトニン作動性（５−ＨＴ２Ａ）、ヒスタミン作動性（Ｈ１）、及びドパミン作動性Ｄ１及びＤ２受容体に対して高親和性を、α１−及びα２−アドレナリン作動性受容体に対して中親和性を、ムスカリン作動性Ｍ１受容体に対して低親和性を有し、大脳辺縁系に対する実質的選択性を示す。Ｄ２受容体と比べて５−ＨＴ２Ａ受容体に対する親和性（アフィニティー）が比較的高いというこの受容体親和性（アビディティー）プロフィールは、少なくとも一部は、クエチアピンの抗精神病薬特性及び低い錐体外路副作用発生率の原因であると考えられている。
【０００３】
[0003]統合失調症の陽性及び陰性症状を軽減するクエチアピンの効能は、プラセボ対照比較薬を用いたいくつかの臨床試験で証明されている。クエチアピンは、統合失調症の認知的、不安抑鬱的、及び攻撃的症状の治療にも着実な効能を示している。クエチアピンは、中〜重度の躁病エピソードの治療、若年者の反抗的行為障害の治療、及び高齢者の認知症の治療における効能及び耐容性も証明されている。データによれば、クエチアピンは、躁病エピソードの誘発リスクを増大させることなく双極性鬱症状の治療及び境界性人格障害の治療にも有効であることが示されている。他の非定型抗精神病薬と比べてクエチアピンは好ましい副作用プロフィールを有している。
【０００４】
[0004]臨床試験では、ごく軽微なＱＴ間隔延長が観察された。体重増加傾向及び代謝系副作用の新たな発生に関しては、新規抗精神病薬の中で中間的立場を占めている。クエチアピンは、その効能及び耐容性プロフィールの結果、統合失調症及びその他の精神障害の治療における地位を確立するようになった。
【０００５】
[0005]しかしながら近年、大きい個人間変動及び体重増加に加えて、報告によれば、クエチアピンの長期投与に伴う治療下発現糖尿病（ＴＥＤ,treatment emergent diabetes）の問題が表面化している。さらに、クエチアピンの治療用量は比較的高く、比較的高濃度の活性成分（６０％まで）を有する医薬組成物の製造を強いられている。そのように高濃度の医薬品有効成分（ＡＰＩ）の錠剤の製造は、特にＡＰＩの打錠特性が良好でないため、困難である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
[0006]そこで、有益な代替手段は、薬物のバイオアベイラビリティを改良して、総必要治療用量を低減できる、及び／又はＴＥＤ及び／又は体重増加のような副作用を軽減できる、そして反復投与の必要性を回避できる改良された製剤をもたらすことであろう。そのような製剤は、さもなければ消極的な（気乗りしない）精神病患者の服薬順守の維持にも役立つと思われる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
[0007]本技術は、アミノ酸をクエチアピンに化学結合させることによって合成できるクエチアピンの新規クラスのプロドラッグに向けられる。これらの二つの部分間の化学結合は、一側面では、クエチアピン又はその活性代謝産物及び／又は誘導体のいずれか一つの第一級ヒドロキシル官能基をアミノ酸のカルボキシル基と反応させ、それによってカルボン酸エステル結合体を創製することによって確立される。
【０００８】
[0008]一態様において、本発明は、対象における統合失調症、双極性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、不穏下肢症候群、自閉症、アルコール中毒、鬱病、不眠症又はトゥーレット症候群などの精神障害を治療するための組成物を提供し、該組成物は、２−（２−（４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エタノール（クエチアピン、ＱＴＰ）又はその活性代謝産物及び／又は活性誘導体と、脂肪族又は芳香族アミノ酸などの標準アミノ酸、非標準アミノ酸又は合成アミノ酸との結合体、その塩、又はそれらの組合せを含む。別の態様において、組成物は経口又は直腸投与用に製剤化され、クエチアピン又はその活性代謝産物及び／又はその活性誘導体、例えば７−ヒドロキシ−Ｎ−デスアルキル−クエチアピン（７−ＯＨ−ノルＱＴＰ；４−（７−ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）ピペラジン）と、芳香族又は脂肪族アミノ酸などの標準アミノ酸、非標準アミノ酸又は合成アミノ酸、その塩、その誘導体又はそれらの組合せは、組成物中に等モル量の非結合クエチアピン、又はその非結合活性代謝産物及び／又は活性誘導体を基にして約１〜２０００ｍｇ／用量の量で存在する。経口投与は、一定の態様において、錠剤、カプセル、カプレット、ピル、トローチ、ロゼンジ、液体溶液、懸濁液、エリキシル、又は経口薄膜（oral thin film, ＯＴＦ）を用いて実施される。
【０００９】
[0009]別の態様において、本発明は、式Ｉ〜IV：
【００１０】
【化１】
0005544024.tif 000002
【００１１】
の構造のいずれか一つによって表されるような、標準アミノ酸、すなわちバリンと結合されたクエチアピン又はその活性代謝産物、
[0010]リン酸塩のような、その製薬学的に許容しうる塩、その誘導体又はそれらの組合せを提供する。
【００１２】
[0011]一態様において、本発明は、式Ｖ〜VIII：
【００１３】
【化２】
0005544024.tif 000003
【００１４】
の構造のいずれか一つによって表されるような、標準アミノ酸、すなわちフェニルアラニンと結合されたクエチアピン又はその活性代謝産物、
[0012]塩酸塩、リン酸塩、メシル酸塩又はベシル酸塩のような、その製薬学的に許容しうる塩、その誘導体又はそれらの組合せを提供する。
【００１５】
[0013]別の態様において、本発明は、クエチアピン又はその活性代謝産物及び／又はその活性誘導体、例えば７−ヒドロキシ−クエチアピン（７−ＯＨ−ＱＴＰ）と、芳香族又は脂肪族アミノ酸などの標準アミノ酸、ホモアルギニンなどの非標準アミノ酸又は合成アミノ酸との結合法を提供し、該方法は、４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基の存在下、脂肪族又は芳香族アミノ酸などのアミン保護アミノ酸をクエチアピン又はその活性代謝産物及び／又は活性誘導体に結合させ、この場合、一態様においてアミン部分はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）で保護されており；次いでアミン保護アミノ酸部分の脱保護を単独で、又は同じく保護されうるアミノ酸側鎖の脱保護と逐次的又は同時に実施し、それによってクエチアピン又はその活性代謝産物及び／又はその活性誘導体とアミノ酸を結合させるステップを含む。
【００１６】
[0014]一態様において、本発明は、クエチアピン又はその活性代謝産物及び／又はその活性誘導体、例えばＮ−デスアルキル−クエチアピン（ノルＱＴＰ）、７−ＯＨ−ノルＱＴＰ又は７−ＯＨ−ＱＴＰの相対バイオアベイラビリティを増大させる方法を提供し、該方法は、クエチアピン又はその活性代謝産物及び／又は活性誘導体を、芳香族又は脂肪族アミノ酸などの標準アミノ酸、ホモアルギニンなどの非標準アミノ酸又は合成アミノ酸に結合させ、それによって疎水性、溶解性を調節し、吸収を改良し、代謝経路を変更し、又はそれらの組合せにより、一定の態様において、等モル用量で投与された場合に非結合クエチアピンによって生じるより高いＣｍａｘ及び／又はＡＵＣ及び／又は長い又は同様のＴｍａｘ値を得るステップを含む。バイオアベイラビリティの増大は、血漿中濃度の個人間変動の縮小；活性、非活性、毒性又は非毒性代謝産物の数及び／又は量の減少；及び非結合クエチアピン又はその活性代謝産物及び／又はその活性誘導体によって産生される活性代謝産物の数及び／又は量の増大ももたらしうる。
【００１７】
[0015]別の態様において、本発明は、ヒト又は哺乳動物などの対象において、ドパミン受容体、セロトニン受容体、又はヒスタミン受容体又はそれらの組合せの結合を必要とする精神障害の治療法を提供し、該方法は、該対象に、等モル量の非結合ＡＰＩを基にして約１〜２０００ｍｇ／用量という治療上有効量の、芳香族又は脂肪族アミノ酸などの標準アミノ酸、非標準アミノ酸又は合成アミノ酸と結合されたクエチアピン又はその活性代謝産物及び／又はその活性誘導体、例えばＮ−デスアルキル−クエチアピン、７−ヒドロキシ−Ｎ−デスアルキル−クエチアピン、又は７−ヒドロキシ−クエチアピン、その製薬学的に許容しうる塩又は誘導体を含む組成物を経口又は直腸投与し、それによってドパミン受容体、セロトニン受容体、ヒスタミン受容体又はそれらの任意の組合せ順列に結合させるステップを含む。一態様において、本発明は、その必要ある対象における統合失調症又は双極性障害の治療法を提供し、該方法は、該対象に、治療上有効量の、アミノ酸と結合されたクエチアピン又はその活性代謝産物及び／又はその活性誘導体、例えばＮ−デスアルキル−クエチアピン、７−ヒドロキシ−Ｎ−デスアルキル−クエチアピン、又は７−ヒドロキシ−クエチアピン、その製薬学的に許容しうる塩、例えばリン酸塩、又は誘導体を含む組成物を投与し、それによってドパミン受容体、セロトニン受容体、又はその両方に結合させ、そして統合失調症又は双極性障害を治療するステップを含む。
【００１８】
[0016]一態様において、本発明は、対象におけるクエチアピンの長期又は短期投与に由来する体重増加を軽減する方法を提供し、該方法は、該対象に、等モル量の非結合ＡＰＩを基にして約１〜２０００ｍｇ／用量という治療上有効量の、芳香族又は脂肪族アミノ酸などの標準アミノ酸、ホモアルギニンなどの非標準アミノ酸又は合成アミノ酸と結合されたクエチアピン又はその活性代謝産物及び／又はその活性誘導体、例えばＮ−デスアルキル−クエチアピン、７−ヒドロキシ−Ｎ−デスアルキル−クエチアピン、又は７−ヒドロキシ−クエチアピン、その製薬学的に許容しうる塩、例えばリン酸塩、又はその誘導体を含む組成物を経口又は直腸投与し、それによって対象におけるレプチン及び／又はグレリン（gherlin）レベルを調節し、対象における体重増加を軽減、減少及び／又は阻害するステップを含む。
【００１９】
[0017]一態様において、本発明は、対象におけるクエチアピンの長期又は短期投与に由来する体重増加を軽減する方法を提供し、該方法は、該対象に、等モル量の非結合ＡＰＩを基にして約１〜２０００ｍｇ／用量という治療上有効量の、芳香族又は脂肪族アミノ酸などの標準アミノ酸、ホモアルギニンなどの非標準アミノ酸又は合成アミノ酸と結合されたクエチアピン又はその活性代謝産物及び／又はその活性誘導体、例えばＮ−デスアルキル−クエチアピン、７−ヒドロキシ−Ｎ−デスアルキル−クエチアピン、又は７−ヒドロキシ−クエチアピン、その製薬学的に許容しうる塩、例えばリン酸塩、又はその誘導体を含む組成物を経口又は直腸投与し、それによってクエチアピン、その代謝産物及び／又は誘導体の代謝を変更し、ヒスタミン受容体への結合の低減をもたらすステップを含む。
【００２０】
[0018]別の態様において、本発明は、治療上有効量の、クエチアピン、その活性代謝産物及び／又は活性誘導体及び／又はそれらの組合せ；及び標準、非標準及び／又は合成アミノ酸及びそれらの組合せの結合体を、その必要ある対象におけるセロトニン、ドパミン又はヒスタミン機能不全に伴う障害を治療するための医薬品に使用することを提供する。
【００２１】
[0019]本発明は、本明細書中に提供されている図面及び例と併せて以下の詳細な説明を読むことによってより良く理解されるであろう。図面中、類似の構成要素又は知見は、類似の参照識別子を使用して示されている。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】[0020]図１は、標準アミノ酸の一般的構造を示す。
【図２】[0021]図２は、非標準アミノ酸の一般的構造を示す。
【図３Ａ】[0022]図３Ａは、合成アミノ酸を示す。
【図３Ｂ】[0022]図３Ｂは、合成アミノ酸を示す。
【図４】[0023]図４は、ラットにおけるバリン−クエチアピンから放出されたクエチアピンの経口ＰＫプロフィールを等モル用量のクエチアピン二塩酸塩と比較して示す。
【図５】[0024]図５は、ラットにおけるβ−アラニン−クエチアピン、フェニルアラニン−クエチアピン及びリシン−クエチアピンから放出されたクエチアピンの経口ＰＫプロフィールを等モル用量のクエチアピン二塩酸塩と比較して示す。
【図６】[0025]図６は、ラットにおけるチロシン−クエチアピン、ロイシン−クエチアピン及びアスパラギン酸−クエチアピンから放出されたクエチアピンの経口ＰＫプロフィールを等モル用量のクエチアピン二塩酸塩と比較して示す。
【図７】[0026]図７は、バリン−クエチアピン結合体の合成プロセスの概略図を示す。
【図８】[0027]図８は、バリン結合体の態様を示す。
【図９】[0028]図９は、フェニルアラニン結合体の態様を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
[0029]一態様において、本発明は、クエチアピン結合体組成物、それらの合成及び使用に向けられる。別の態様において、本発明は、標準、非標準又は合成アミノ酸とのクエチアピン結合体、それらの合成及び精神障害の治療のための治療用組成物における使用に向けられる。
【００２４】
[0030]クエチアピン：
【００２５】
【化３】
0005544024.tif 000004
【００２６】
は、多元受容体標的化抗精神病薬（ＭＡＲＴＡ）のサブクラスに属する非定型抗精神病薬である。クエチアピンは、ドパミンＤ２及びＤ１受容体、セロトニン５−ＨＴ２受容体、アドレナリンα１及びα２受容体並びにヒスタミンＨ１受容体でアンタゴニスト活性を示す。ドパミン及びセロトニン受容体の調節はクエチアピンの治療活性を担っていると考えられているが、ヒスタミン及びアドレナリン受容体に対するその親和性は、その副作用の一部、特にその傾眠及び血圧低下作用を引き起こしうる。
【００２７】
[0031]クエチアピンは現在、以下の適応症に対して承認されている。
・統合失調症の短期及び長期治療。
・双極性障害に伴う急性鬱病エピソード。
【００２８】
・双極性Ｉ障害に伴う急性躁病エピソード又は混合エピソードの単独療法として及びリチウム又はジバルプロエックス(divalproex)療法の補助療法として。
・双極性Ｉ障害の長期治療のリチウム又はジバルプロエックスの補助療法として。
【００２９】
[0032]クエチアピンは、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、不穏下肢症候群、自閉症、アルコール中毒、鬱病及びトゥーレット症候群を含むいくつかの承認外適応症にも容認できる効能を示している。睡眠又は不安障害を有する患者の鎮静剤としても使用されている。
【００３０】
[0033]一態様において、本明細書中に提供されているプロドラッグを含む組成物は、統合失調症又は双極性障害、又はドパミンもしくはセロトニン受容体の遮断を必要としうる何らかの状態を治療するために投与できる。
【００３１】
[0034]本明細書において、用語“プロドラッグ”とは、一態様において、本明細書中に提供されている結合クエチアピンの化合物の製薬学的に許容しうる代謝前駆体のことを言う。プロドラッグは、対象に投与されたときは非活性でありうるが、インビボで活性化合物に変換される。一態様において、用語“活性代謝産物”とは、製薬学的及び／又は薬理学的に有益及び／又は効果的なクエチアピンの代謝産物のことを言う。プロドラッグ及び活性代謝産物は、当該技術分野で公知の技術を用いて決定できる。化合物のプロドラッグ及び活性代謝産物は、当該技術分野で公知の日常技術を用いて確認できる。別の態様において、用語“活性代謝産物”とは、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、不穏下肢症候群、自閉症、アルコール中毒、鬱病、不眠症又はトゥーレット症候群を改善、治療又は予防するのに効果的なクエチアピンの代謝産物のことを言う。
【００３２】
[0035]プロドラッグは、一部の態様において、親薬物よりも投与又は加工が容易であり得るため、有用であることが多い。例えば、それらは、親薬物はそうではないのに、経口投与によって生体利用可能となる。プロドラッグは、親薬物よりも医薬組成物中での改良された溶解性も有しうる。プロドラッグの態様は、第一級ヒドロキシル基に結合されたアミノ酸であろう。その場合、アミノ酸は代謝されて活性部分が現れる。一定の態様において、インビボ投与後、プロドラッグは、生物学的、製薬学的又は治療的により活性な形態の化合物に化学変換される。一定の態様において、プロドラッグは、一つ又は複数のステップ又はプロセスによって酵素的に代謝されて、生物学的、製薬学的又は治療的に活性な形態の化合物になる。プロドラッグを製造するには、製薬学的に活性な化合物を、活性化合物がインビボ投与後に再生されるように修飾する。プロドラッグは、一定の態様において、副作用又は毒性を遮蔽するため、薬物のフレーバーを改良するため、又は他の別個の態様において薬物のその他の特徴又は性質を変更するために、薬物の代謝又は輸送特性を変更するように設計される。インビボにおける薬力学プロセス及び薬物代謝の知識のおかげで、当業者は、製薬学的に活性な化合物がわかれば、その化合物のプロドラッグを設計することができる。
【００３３】
[0036]別の態様において、用語“活性代謝産物”とは、化合物が代謝されたときに形成される化合物の生物学的に活性な誘導体のことを言う。用語の“代謝される”とは、一態様において、特定の物質が生体によって変化させられるプロセスの総体（加水分解反応及び酵素によって触媒される反応、例えば酸化反応、脱エステル化反応及び／又はタンパク質分解反応などであるが、これらに限定されない）のことを言う。従って、酵素は、化合物に特定の構造変化をもたらしうる。一態様において、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化及び還元反応を触媒するが、一部のアイソフォーム、例えばＣＹＰ３Ａ４は脱エステル化に関与している。代謝に関する更なる情報は、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第９版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９６）から得ることができる。本明細書中に開示されている化合物の代謝産物は、代謝産物による活性を決定できる条件下で化合物を宿主に投与し、宿主から採取した組織サンプルを分析するか、又は化合物をインビトロで肝細胞とともにインキュベーションして得られた化合物を分析することによって確認できる。どちらの方法も当該技術分野では周知である。一部の態様において、化合物は薬理学的に活性な代謝産物に代謝される。
【００３４】
[0037]別の態様において、クエチアピン又はその活性代謝産物及び／又は誘導体と結合されたアミノ酸は、活性抗精神病薬を放出できるエステルプロドラッグを作り出す。本明細書中に提供されているプロドラッグは、クエチアピン、その活性代謝産物及び／又は誘導体の薬理及び／又は代謝を変更する。その結果、適切なアミノ酸を選択することにより、クエチアピンのバイオアベイラビリティは増大する。一態様において、活性薬物の副作用プロフィール及び血漿中濃度の個人間変動は改良される。
【００３５】
[0038]一態様において、本明細書中に提供されているのは、アミノ酸をクエチアピン、その活性代謝産物及び／又は誘導体に化学結合させることによって合成されるクエチアピン、その活性代謝産物及び／又は誘導体の新規クラスのプロドラッグである。これらの二つの部分間の化学結合は、クエチアピン、その活性代謝産物及び／又は誘導体の第一級ヒドロキシル官能基又は非結合電子とアミノ酸のカルボキシル基との反応によって確立され、それによってエステル結合体が作り出される。
【００３６】
[0039]従って及び別の態様において、本明細書中に提供されているのは、対象における精神障害を治療するための、２−（２−（４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エタノール（クエチアピン）、その活性代謝産物及び／又は誘導体とアミノ酸の結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せを含む組成物である。
【００３７】
[0040]すべてのアミノ酸は、アミノ基、カルボキシル基及び特有の側鎖を含有するコア構造を有している。カルボキシル基と結合している炭素原子はα−炭素と呼ばれる。α−アミノ酸では、アミノ基及びカルボキシル基の両方がα−炭素に結合している。α−炭素に結合している炭素側鎖を有するアミノ酸では、炭素は順にα、β、γ、δ、ε、などと標識される。α−炭素以外の炭素に結合しているアミノ基を有するアミノ酸は、それぞれβ−アミノ酸、γ−アミノ酸、δ−アミノ酸などと呼ばれる。アミノ酸は、Ｄ又はＬ異性体のいずれかでありうる。本発明は、クエチアピンを、アミノ酸、例えばこれらに限定されないが、α−、β−、γ−、δ−、ε−アミノ酸、標準アミノ酸、非標準アミノ酸、天然アミノ酸及び合成（非天然(unnatural/non-natural)）アミノ酸のＬ及び／又はＤ異性体に結合させて得られた化合物を含む。
【００３８】
[0041]クエチアピン又はその活性代謝産物と結合されているアミノ酸の側鎖によって、形成されるプロドラッグは、本発明の一側面においては中性であることも、又は他の別個の側面においては遊離酸、遊離塩基又は製薬学的に許容しうるアニオン性もしくはカチオン性の塩形又は任意の正及び負成分間の比率を有する塩混合物であることもある。これらの塩形は、酢酸塩、Ｌ−アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、Ｄ−カンシル酸塩、Ｌ−カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩／臭化物、塩酸塩／塩化物、Ｄ−乳酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ，Ｌ−乳酸塩、Ｄ，Ｌ−リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、メシル酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、Ｄ−酒石酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ，Ｌ−酒石酸塩、メソ−酒石酸塩、安息香酸塩、グルセプト酸塩(gluceptate)、Ｄ−グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、イセチオン酸塩、マロン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、ステアリン酸塩、トシル酸塩、チオシアン酸塩、アセフィリネート(acefyllinate)、アセチュレート(aceturate)、アミノサリチル酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンホカーボネート(camphocarbonate)、デカン酸塩、ヘキサン酸塩、コール酸塩、シピオン酸塩、ジクロロ酢酸塩、エデンテート(edentate)、エチル硫酸塩、フレート(furate）、フシジン酸塩、ガラクタル酸塩（ムケート(mucate)、ガラクツロン酸塩、没食子酸塩、ゲンチシン酸塩、グルタミン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩（エナント酸塩）、ヒドロキシ安息香酸塩、馬尿酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ヨウ化物、キシナホ酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ミリスチン酸塩、ナパジシル酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、サリチル酸塩、サリチル硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、テレフタル酸塩、チオサリチル酸塩、トリブロフェネート(tribrophenate)、吉草酸塩、バルプロ酸塩、アジピン酸塩、４−アセトアミド安息香酸塩、カンシル酸塩、オクタン酸塩、エストレート(estolate)、エシレート(esylate）、グリコール酸塩、チオシアン酸塩、及びウンデシレン酸塩などであるが、これらに限定されない。一態様において、対象における精神障害を治療するための、２−（２−（４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エタノール（クエチアピン）、その活性代謝産物及び／又は活性誘導体；及びアミノ酸の結合体を含む組成物は、リン酸塩の形態である。
【００３９】
[0042]本明細書中に記載の組成物及び方法において、合成されたプロドラッグは、インビボで酵素的に又はその他の方法でクエチアピン、その活性代謝産物及び／又は誘導体及び各アミノ酸又はそれらの代謝産物に分解するように設計される。好ましくは、本技術のアミノ酸は、全身循環中に放出される濃度で一般に安全と認められている（ＧＲＡＳ）又は非毒性である。
【００４０】
[0043]本明細書中に記載の組成物及び方法に使用されるアミノ酸は、大きく分けて下記カテゴリー：標準（タンパク質構成）アミノ酸；非標準アミノ酸；及び合成（非天然）アミノ酸の一つに分類できる。
【００４１】
標準アミノ酸
[0044]標準アミノ酸又はタンパク質構成アミノ酸は、タンパク質のモノマー単位を構成し、標準遺伝コードでコード化された現在知られている２２のアミノ酸を含むが、これらに限定されない。標準アミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリンを含む。これらのアミノ酸は、図１に示された一般的構造を有し、Ｒはα−炭素上の側鎖を表す。一態様において、本明細書中に提供されている組成物（提供されている方法に使用される）は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン又はバリンである標準アミノ酸と結合された、クエチアピン又はその抗精神病薬活性代謝産物む、それらの誘導体及び製薬学的に許容しうる塩を含む。従って及び一態様において、本明細書中に記載の組成物及び方法に使用される、クエチアピン又はその活性代謝産物と結合されたアミノ酸は、脂肪族又は芳香族アミノ酸であり、脂肪族アミノ酸は、グリシン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、バリン、メチオニン又はアラニン、及び／又は別の態様において、芳香族アミノ酸は、ヒスチジン、フェニルアラニン、トリプトファン又はチロシンである。
【００４２】
非標準アミノ酸
[0045]非標準アミノ酸は、既にタンパク質中に組み込まれている標準アミノ酸の化学修飾によって作り出されたタンパク質中に見出すことができる。このグループには、タンパク質中には見出されないが、生体には依然として存在するアミノ酸も含まれる。非標準アミノ酸は、ほとんどの場合、標準アミノ酸の代謝経路における中間体として生じ、標準遺伝コードによるコード化はなされていない。非標準アミノ酸の例は、オルニチン、ホモアルギニン、シトルリン、ホモシトルリン、ホモセリン、テアニン、γ−アミノ酪酸、サルコシン、カルチニン、２−アミノアジピン酸、パントテン酸、タウリン、ヒポタウリン、ランチオニン、チオシステイン、シスタチオニン、ホモシステイン、β−アミノ酸、例えばβ−アラニン、β−アミノイソ酪酸、β−ロイシン、β−リシン、β−アルギニン、β−チロシン、β−フェニルアラニン、イソセリン、β−グルタミン酸、β−チロシン、β−ドーパ（３，４−ジヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン）、α，α−二置換アミノ酸、例えば２−アミノイソ酪酸、イソバリン、ジ−ｎ−エチルグリシン、Ｎ−メチル酸、例えばＮ−メチル−アラニン、Ｌ−アブリン、ヒドロキシ−アミノ酸、例えば４−ヒドロキシプロリン、５−ヒドロキシリシン、３−ヒドロキシロイシン、４−ヒドロキシイソロイシン、５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファン、環状アミノ酸、例えば１−アミノシクロプロピル−１−カルボン酸、アゼチジン−２−カルボン酸及びピペコリン酸（図２）などであるが、これらに限定されない。
【００４３】
[0046]一態様において、本明細書中に提供されている組成物（提供されている方法に使用される）は、オルニチン、ホモアルギニン、シトルリン、ホモシトルリン、ホモセリン、テアニン、γ−アミノ酪酸、サルコシン、カルチニン、２−アミノアジピン酸、パントテン酸、タウリン、ヒポタウリン、ランチオニン、チオシステイン、シスタチオニン、ホモシステイン、β−アミノ酸、例えばβ−アラニン、β−アミノイソ酪酸、β−ロイシン、β−リシン、β−アルギニン、β−チロシン、β−フェニルアラニン、イソセリン、β−グルタミン酸、β−チロシン、β−ドーパ（３，４−ジヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン）、α，α−二置換アミノ酸、例えば２−アミノイソ酪酸、イソバリン、ジ−ｎ−エチルグリシン、Ｎ−メチル酸、例えばＮ−メチル−アラニン、Ｌ−アブリン、ヒドロキシ−アミノ酸、例えば４−ヒドロキシプロリン、５−ヒドロキシリシン、３−ヒドロキシロイシン、４−ヒドロキシイソロイシン、５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトファン、環状アミノ酸、例えば１−アミノシクロプロピル−１−カルボン酸、アゼチジン−２−カルボン酸又はピペコリン酸である非標準アミノ酸と結合された、クエチアピン又はその抗精神病薬活性代謝産物、それらの誘導体及び製薬学的に許容しうる塩を含む。
【００４４】
合成アミノ酸
[0047]合成アミノ酸は天然には存在せず、合成的に製造される。別の態様において、本明細書中に提供されている組成物（提供されている方法に使用される）は、合成アミノ酸と結合されたクエチアピン又はその抗精神病薬活性代謝産物を含む。合成アミノ酸は、アリルグリシン、シクロヘキシルグリシン、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）グリシン、Ｎ−（クロロアセチル）グリシンエステル、２−（トリフルオロメチル）−フェニルアラニン、４−（ヒドロキシメチル）−フェニルアラニン、４−アミノ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルグリシン、３−グアニジノプロピオン酸、３，４−デヒドロ−プロリン、２，３−ジアミノ安息香酸、２−アミノ−３−クロロ安息香酸、２−アミノ−５−フルオロ安息香酸、アロ−イソロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、３−フェニルセリン、イソセリン、３−アミノペンタン酸、２−アミノ−オクタン二酸、４−クロロ−β−フェニルアラニン、β−ホモプロリン、β−ホモアラニン、３−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸、Ｎ−イソブチリル−システイン、３−アミノ−チロシン、５−メチル−トリプトファン、２，３−ジアミノプロピオン酸、５−アミノ吉草酸、及び４−（ジメチルアミノ）桂皮酸（図３）などであるが、これらに限定されない。
【００４５】
[0048]一態様において、本明細書中に提供されている組成物（提供されている方法に使用される）は、アリルグリシン、シクロヘキシルグリシン、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）グリシン、Ｎ−（クロロアセチル）グリシンエステル、２−（トリフルオロメチル）−フェニルアラニン、４−（ヒドロキシメチル）−フェニルアラニン、４−アミノ−フェニルアラニン、２−クロロフェニルグリシン、３−グアニジノプロピオン酸、３，４−デヒドロ−プロリン、２，３−ジアミノ安息香酸、２−アミノ−３−クロロ安息香酸、２−アミノ−５−フルオロ安息香酸、アロ−イソロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、３−フェニルセリン、イソセリン、３−アミノペンタン酸、２−アミノ−オクタン二酸、４−クロロ−β−フェニルアラニン、β−ホモプロリン、β−ホモアラニン、３−アミノ−３−（３−メトキシフェニル）プロピオン酸、Ｎ−イソブチリル−システイン、３−アミノ−チロシン、５−メチル−トリプトファン、２，３−ジアミノプロピオン酸、５−アミノ吉草酸、又は４−（ジメチルアミノ）桂皮酸である合成アミノ酸と結合された、クエチアピン又はその抗精神病薬活性代謝産物、それらの誘導体又は製薬学的に許容しうる塩及びそれらの組合せを含む。
【００４６】
[0049]本発明の一側面において、上記アミノ酸；標準（タンパク質構成）アミノ酸；非標準アミノ酸；及び合成（非天然）アミノ酸のいずれも、単独で又は本明細書中に記載の組成物中に組み合わせて使用される。従って及び一態様において、本明細書中に提供されているのは対象における精神障害を治療するための組成物であって、該組成物は、２−（２−（４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エタノール（クエチアピン）、その活性代謝産物及び／又は誘導体及びそれらの組合せ；及び標準アミノ酸、非標準アミノ酸、又は合成アミノ酸の結合体；それらの塩、それらの誘導体又はそれらの組合せを含む。
【００４７】
[0050]別の態様において、クエチアピン、その活性代謝産物及び／又は誘導体及びそれらの組合せと結合され、本明細書中に記載の組成物及び方法に使用されるアミノ酸は、一態様においてグリシンなどの脂肪族アミノ酸である。他の態様において、本明細書中に記載の組成物及び方法に使用される脂肪族アミノ酸は、ロイシン、イソロイシン、バリン、プロリン、メチオニン又はアラニンで、それぞれは本明細書中に提供されているクエチアピン、その活性代謝産物及び／又は誘導体及びそれらの組合せの結合体に使用される脂肪族アミノ酸の別個の態様である。
【００４８】
[0051]一態様において、クエチアピンの活性代謝産物は、Ｎ−デスアルキル−クエチアピン（ノルＱＴＰ、４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）ピペラジン）：
【００４９】
【化４】
0005544024.tif 000005
【００５０】
で、クエチアピンの主たる活性ヒト血漿中代謝産物である。これは、多種の脳内神経伝達物質受容体に対して、特にセロトニン作動性（５−ＨＴ２Ａ）、ノルアドレナリン作動性（α１−アドレナリン受容体）及びノルアドレナリン作動性輸送体に対してインビトロでアンタゴニスト活性を示すので、別の態様において、気分に好影響を有する。同様に、Ｎ−デスアルキル−クエチアピンは、ヒスタミンＨ１受容体に対して高親和性を、ノルエピネフリン再取込み輸送体（ＮＥＴ）、セロトニン５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｅ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ７受容体、α１Ｂ−アドレナリン受容体、並びにＭ１、Ｍ３、及びＭ５ムスカリン受容体に対して中親和性を有する。一態様において、Ｎ−デスアルキル−クエチアピンは、ヒトのＮＥＴ阻害親和性がクエチアピン自体よりも約１００倍高い。さらに、Ｎ−デスアルキル−クエチアピンは、５−ＨＴ１Ａ受容体でクエチアピンよりも１０倍強力であり効能がある。Ｎ−デスアルキル−クエチアピンは、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ２Ｃ、α１Ａ、α１Ｄ、α２Ａ、α２Ｃ、Ｈ１、Ｍ１、Ｍ３、及びＭ５受容体でアンタゴニストであり、ノルエピネフリン再取込み阻害薬輸送体（ＮＥＴ）に対して中親和性及び部分５−ＨＴ１Ａアゴニズムを有するので、著しい抗鬱薬効果を示す。一態様において、本明細書中に提供されている組成物（別の態様において、本明細書中に提供されている方法に使用される）は、標準、非標準又は合成アミノ酸と結合されたＮ−デスアルキル−クエチアピンを含み、クエチアピンは存在しない。
【００５１】
[0052]一態様において、クエチアピンの活性代謝産物は、７−ヒドロキシ−クエチアピン（２−（２−（４−（７−ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エタノール）：
【００５２】
【化５】
0005544024.tif 000006
【００５３】
で、固有の受容体活性を有するクエチアピンの別の活性ヒト血漿中代謝産物である。７−ヒドロキシ−クエチアピンはドパミンＤ２及びセロトニン５−ＨＴ２受容体を占拠することが示されている。一態様において、本明細書中に提供されている組成物（別の態様において、本明細書中に提供されている方法に使用される）は、標準、非標準又は合成アミノ酸と結合された７−ヒドロキシ−クエチアピンを含み、クエチアピンは存在しない。
【００５４】
[0053]別の態様において、用語“誘導体”とは、クエチアピン又はその活性代謝産物に結合された置換基を有することを言い、例えばハロゲン化誘導体、エーテル誘導体、酸誘導体、アミド誘導体、エステル誘導体などである。一態様において、エーテル誘導体などの誘導体の製造法は、対応するアルコールをカップリングさせることを含む。別の態様において、用語“誘導体”とは、クエチアピン又はその活性代謝産物に構造的に関連した化合物のことを言い、治療上それから誘導可能である。一態様において、用語“活性誘導体”とは、所望の生物学的効果を負う、本明細書中に定義された誘導体のことを言う。従って、クエチアピンの活性誘導体は、一態様においては抗精神病薬活性を、又は所望の生物学的効果の他の態様においては抗鬱薬活性などを有する。
【００５５】
[0054]一態様において、クエチアピンの活性誘導体は、２−クロロ−Ｎ−デスアルキル−クエチアピン（２−クロロ−１１−（ピペラジン−１−イル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン）：
【００５６】
【化６】
0005544024.tif 000007
【００５７】
で、ノルＱＴＰの誘導体である。これは、その、公知抗鬱薬アモキサピン（アセンディン(ASENDIN)、アセンディス(ASENDIS)、デファニル(DEFANYL)、デモロックス(DEMOLOX)、モキサジル(MOXADIL)として販売）に類似した構造のため、ノルエピネフリン再取込み阻害薬として及び／又は部分的５−ＨＴアゴニストとして類似の活性を有すると考えられる。一態様において、本明細書中に提供されている組成物（別の態様において、本明細書中に提供されている方法に使用される）は、標準、非標準又は合成アミノ酸と結合された２−クロロ−Ｎ−デスアルキル−クエチアピン及び／又はその製薬学的に許容しうる塩を含み、クエチアピンは存在しない。
【００５８】
[0055]一態様において、クエチアピンの活性誘導体は、４−（７−ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）ピペラジン、７−ヒドロキシ−Ｎ−デスアルキル−クエチアピン（７−ＯＨ−ノルＱＴＰ）：
【００５９】
【化７】
0005544024.tif 000008
【００６０】
で、ノルＱＴＰの誘導体である。これは、その、公知の活性クエチアピン代謝産物７−ヒドロキシ−クエチアピンに類似した構造のため、類似活性を有すると考えられる。一態様において、本明細書中に提供されている組成物（別の態様において、本明細書中に提供されている方法に使用される）は、標準、非標準又は合成アミノ酸と結合された７−ヒドロキシ−Ｎ−デスアルキル−クエチアピン及び／又はその製薬学的に許容しうる塩を含み、クエチアピンは存在しない。
【００６１】
[0056]一態様において、アミノ酸はバリンであり、結合体は、２−（２−（４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチルＬ−バリン、２−（２−（４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチルＤ−バリン、２−（２−（４−（７−ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチルＬ−バリン、２−（２−（４−（７−ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチルＤ−バリン、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（７−ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン、（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（７−ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン；それらの誘導体、製薬学的に許容しうる塩又はそれらの組合せである。
【００６２】
[0057]一態様において、アミノ酸はフェニルアラニンであり、結合体は、２−（２−（４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチルＬ−フェニルアラニン、２−（２−（４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチルＤ−フェニルアラニン、２−（２−（４−（７−ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチルＬ−フェニルアラニン、２−（２−（４−（７−ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチルＤ−フェニルアラニン、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン、（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（７−ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン、（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（７−ヒドロキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル）−３−フェニルプロパン−１−オン；それらの誘導体、製薬学的に許容しうる塩又はそれらの組合せである。
【００６３】
[0058]前述のようなクエチアピン、その活性代謝産物及び／又は誘導体のアミノ酸エステルプロドラッグ及びそれらの組合せは経口投与でき、体内での加水分解後、親薬物が放出される。典型的には、これらのプロドラッグは、結合されたアミノ酸部分が天然又は擬似天然化合物のいずれかであるため、生理系に容易に認識される。その結果、本明細書中に提供されているプロドラッグは、化学的に、酵素的に又は化学的及び酵素的プロセスの組合せによって加水分解され、クエチアピンを放出する。別の態様において、本明細書中に記載のプロドラッグを含む組成物は、薬理学的に非活性であるか、制限された又は親薬物とは異なる薬理活性を有する結果、一定の態様において、クエチアピンとは異なる代謝経路を辿ることもある。
【００６４】
[0059]別の態様において、用語“プロドラッグ”とは、親薬物と比べてクエチアピンに更に高いバイオアベイラビリティを付与する製薬学的活性物質の前駆体又は誘導体形のことを言い、酵素的又は加水分解的に活性化される又はより活性な親形に変換されることが可能である。一態様において、本明細書中に記載のプロドラッグを含む組成物は、クエチアピン、その活性代謝産物及び／又は誘導体及びそれらの組合せを、遊離又は非結合ＡＰＩと同じような様式で放出する。別の態様において、本明細書中に記載のプロドラッグを含む組成物は、クエチアピン、その活性代謝産物及び／又は誘導体及びそれらの組合せを、徐放性製剤の必要なしに制御された又は持続された様式で放出する。
【００６５】
[0060]更なる態様において、本明細書中に記載のプロドラッグを含む組成物は、非改質クエチアピンよりも増大された吸収を有する。別の態様において、本明細書中に記載のプロドラッグを含む組成物は、遊離クエチアピンよりも改良された水溶性を有する。別の態様において、非改質クエチアピンよりも増大された吸収、又は遊離クエチアピンよりも改良された水溶性は、クエチアピンのより良好なバイオアベイラビリティを提供することが、より大きい曲線下面積（ＡＵＣ）を参照すると又はより高い循環血漿中濃度を有することからわかる。
【００６６】
[0061]別の態様において、クエチアピン、その治療活性代謝産物及び／又は誘導体を、標準、非標準又は合成アミノ酸並びにそれらの製薬学的に許容された塩と結合すると、ＡＰＩの代謝が変更され、それによって等モル用量で投与された場合に放出クエチアピンの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、非結合クエチアピンによって生じるＣｍａｘ値より高くなるか、又は別の態様において放出クエチアピンのＡＵＣ値は、非結合クエチアピンによって生じるＡＵＣ値より高くなるか、又は放出クエチアピンのＣｍａｘ及びＡＵＣ値の両方とも非結合クエチアピンによって生じるＣｍａｘ及びＡＵＣ値より高くなるか、又は放出クエチアピン、その活性代謝産物及び／又は誘導体及びそれらの組合せのＣｍａｘが現れる投与後時間（Ｔｍａｘ）値は、非結合クエチアピンによって生じるＴｍａｘ値より長くなるか、又は等モルもしくは治療上等価の用量で投与された場合に放出クエチアピンのＴｍａｘ値は、非結合クエチアピンによって生じるＴｍａｘ値と同様となる。
【００６７】
[0062]一態様において、用語“治療上等価”とは、その治療効果が等価の製剤のことを言う。別の態様において、用語“治療上等価”とは、本明細書中に記載の結合クエチアピン、その治療活性代謝産物及び／又は誘導体及びそれらの製薬学的に許容しうる塩を、特定量の非結合クエチアピン、その治療活性代謝産物及び／又は誘導体及びそれらの製薬学的に許容しうる塩と同じ治療効果を生じる量で投与する状況のことを言う。治療上等価な量又は用量を決定するのは当業者にとって日常的なことである（例えば、Ｍａｈａｔｔｈａｎａｔｒａｋｕｌら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．２００８  Ｓｅｐ；４６（９）：４８９−９６．及び／又はＷｏｏｄｓ，Ｓ．Ｗ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００３  Ｊｕｎ；６４（６）：６６３−７参照）。
【００６８】
[0063]別の態様において、用語“治療上有効な”又は“治療効果”とは、治療される障害又は疾患の一つ又は複数の症状をある程度緩和する結合又は非結合ＡＰＩの投与量のことを言う。別の態様において、用語“治療上有効な用量”とは、個人に投与された場合、その個人が患っている障害、疾患又は状態を少なくとも部分的に治療するのに有効な、又はそのような障害、疾患又は状態の症状を少なくとも部分的に改善するのに有効な、本明細書中に記載の組成物の化合物の量のことを言う。当該技術分野で理解されている通り、所定の化合物の治療上有効量は、少なくとも一部は、投与様式、使用されている任意の担体又はビヒクル（例えば、溶液、エマルジョンなど）、特定の障害又は状態、個人が受けている他の薬物療法、及び該化合物が投与される個人に特有の特徴（年齢、体重、状態、性別など）によって決まる。
【００６９】
[0064]さらに別の態様において、本明細書中に記載のプロドラッグを含む組成物は、非結合クエチアピンよりも増大されたバイオアベイラビリティを有する。このことは、非改質クエチアピンと比べた場合に、等しい又は改良された治療効果をもたらしながらも、少ない又は軽度の副作用しか伴わない低用量投与を可能にするので、それによって薬物の安全性及び／又は耐容性プロフィールが改良される。クエチアピンに随伴する一般的な副作用は、鎮静作用、麻痺（しびれ）、便秘、めまい、口渇、立ちくらみ（浮遊感）、鼻づまり、咽頭痛、胃痛又は胸やけ（吐き気）、疲労感、嘔吐、衰弱、体重増加、脂質異常症、低血圧、高血糖などである。一態様において、本明細書中に記載の組成物の使用は、クエチアピンの長期又は短期投与に伴う一般的な副作用の除去、改善、軽減、発症の遅延又は改良をもたらす。ここで一般的副作用は、鎮静作用、便秘、めまい、口渇、立ちくらみ（浮遊感）、鼻づまり、咽頭痛、胃痛又は胸やけ（吐き気）、疲労感、嘔吐、衰弱、体重増加、脂質異常症、低血圧、高血糖又はそれらの組合せなどであるが、これらに限定されない。
【００７０】
[0065]別の態様において、本明細書中に記載のプロドラッグを含む組成物は、非結合クエチアピンと比べた場合に体重増加を軽減する。従って及び一態様において、本発明は、対象におけるクエチアピンの長期又は短期投与に由来する体重増加を軽減する方法を提供し、該方法は、該対象に、等モル量の非結合クエチアピンを基にして約１〜２０００ｍｇ／用量という治療上有効量の、芳香族又は脂肪族アミノ酸などの標準アミノ酸、ホモアルギニンなどの非標準アミノ酸又は合成アミノ酸と結合されたクエチアピン又はその活性代謝産物及び／又はその活性誘導体、例えば７−ヒドロキシ−Ｎ−デスアルキル−クエチアピン、又は７−ヒドロキシ−クエチアピン、その製薬学的に許容しうる塩、例えばリン酸塩、又はその誘導体を含む組成物を経口又は直腸投与し、それによってレプチン及び／又はグレリンレベルを調節するか、又は別の態様において、クエチアピン、その代謝産物及び／又は誘導体の代謝を変更して対象におけるヒスタミン受容体への結合を低減することにより、対象における体重増加を排除、軽減、遅延、減少及び／又は阻害するステップを含む。
【００７１】
[0066]一態様において、公知食欲促進薬のクエチアピンを６週間、長期経口投与すると、レプチン放出が約３７％増大する。別の態様において、クエチアピンの活性代謝産物及び／又は誘導体を標準、非標準又は合成アミノ酸と結合させると、レプチン及び／又はグレリンの放出が減少し、一定の態様において、少ない体重増加又は肥満度指数（ＢＭＩ）の少ない増加がもたらされる。グレリンは、一定の態様においてレプチンの放出を調節し、空腹及び悪液質に応答して放出されるので、クエチアピンの脂肪族及び芳香族アミノ酸結合体の摂取はその放出を低減し、少ない体重増加をもたらす。
【００７２】
[0067]一態様において、本明細書中に提供されているのは、対象におけるクエチアピンの長期又は短期投与に由来する体重増加を軽減する方法であり、該方法は、該対象に、等モル量の非結合ＡＰＩを基にして約１〜２０００ｍｇ／用量という治療上有効量の、芳香族又は脂肪族アミノ酸などの標準アミノ酸、ホモアルギニンなどの非標準アミノ酸又は合成アミノ酸と結合されたクエチアピン又はその活性代謝産物及び／又はその活性誘導体、例えばＮ−デスアルキル−クエチアピン、７−ヒドロキシ−Ｎ−デスアルキル−クエチアピン、又は７−ヒドロキシ−クエチアピン、その製薬学的に許容しうる塩、例えばリン酸塩、又はその誘導体を含む組成物を経口又は直腸投与し、それによってクエチアピン、その代謝産物及び／又は誘導体の代謝を変更し、ヒスタミン受容体への結合の低減をもたらすステップを含む。
【００７３】
[0068]一態様において、Ｈ１−ヒスタミン受容体アンタゴニズムは、齧歯類において摂餌を増大する。さらに、別の態様において、神経細胞のヒスタミンの枯渇も摂餌を増大する。同様に、Ｈ１−ノックアウトマウスは、レプチンの食欲抑制作用に対して比較的抵抗性があり、高脂肪食にすると肥満になりやすい。これらの結果から、一態様において、Ｈ１−ヒスタミン受容体は、レプチン依存性機序を介して摂餌行動を調節していることがわかる。別の態様において、Ｈ１親和性は、抗精神病薬の長期投与における体重増加の予測因子である。一態様において、結合クエチアピン、その治療上有効な代謝産物及び／又は誘導体は、クエチアピンのＨ１受容体への親和性を削減し、一態様において、Ｋｍを１１ｎＭより高く上昇させる。
【００７４】
[0069]別の態様において、本明細書中に記載のプロドラッグを含む組成物は、等モル用量で投与された場合に、非結合クエチアピンによって生じるＣｍａｘ値より高い放出クエチアピンのＣｍａｘ値をもたらす。更なる態様において、本明細書中に記載のプロドラッグを含む組成物は、等モル用量で投与された場合に、非結合クエチアピンによって生じるＡＵＣ値より高い放出クエチアピンのＡＵＣ値をもたらす。なお更なる態様において、本明細書中に記載のプロドラッグを含む組成物は、等モル用量で投与された場合に、非結合クエチアピンによって生じるＣｍａｘ及びＡＵＣ値より高い放出クエチアピンのＣｍａｘ及びＡＵＣ値をもたらす。
【００７５】
[0070]別の態様において、本明細書中に記載のプロドラッグを含む組成物は、等モル用量で投与された場合に、非結合クエチアピンによって生じるＴｍａｘ値より長い放出クエチアピン、その活性代謝産物及び／又は誘導体及びそれらの組合せのＴｍａｘ値をもたらす。別の態様において、本明細書中に記載のプロドラッグを含む組成物は、等モル用量で投与された場合に、非結合クエチアピンによって生じるＴｍａｘ値と同様の放出クエチアピンのＴｍａｘ値をもたらす。
【００７６】
[0071]別の態様において、本明細書中に記載のプロドラッグを含む組成物は、一側面においては増大したバイオアベイラビリティのため、又は別の側面においては変更された代謝経路のため、又はさらに別の側面においてはその両方の組合せのために、縮小された個人間変動を有する。
【００７７】
[0072]別の態様において、本明細書中に記載のプロドラッグを含む組成物は、非改質クエチアピンと比べた場合に、放出クエチアピンの代謝経路を変更する。この新規代謝は、非結合クエチアピン又はその代謝産物、その製薬学的に許容しうる塩、その誘導体又はそれらの組合せのいずれにも伴う個人間変動を減少させる及び／又は副作用を軽減することができる。
【００７８】
[0073]さらに別の態様において、本明細書中に記載のプロドラッグを含む組成物は、非改質クエチアピンによって産生される代謝産物（活性、非活性、毒性又は非毒性）の数及び／又は量を減少させる。このことも、非結合クエチアピンの投与に伴う個人間変動を減少及び／又は副作用を軽減しうる。
【００７９】
[0074]更なる態様において、本明細書中に記載のプロドラッグを含む組成物は、非改質クエチアピンと比べた場合に、活性代謝産物の量を増大させる。このことは親薬物の治療効果を改良する。
【００８０】
[0075]クエチアピンは規制物質ではないが、その強力な鎮静作用及び抗不安作用を悪用するための、経口、鼻腔内、及び静脈内経路によるその乱用の報告が増加している。その俗称の一部は“クエル(quell)”、“ベビーヘロイン(baby heroin)”及び“スージーＱ(Susie-Q)”などである。一部の態様において、本明細書中に記載のプロドラッグを含む組成物は、非経口経路で投与された場合、効率的に加水分解され得ない。その結果、これらのプロドラッグは、静脈内投与（“注射”）又は鼻腔内投与（“鼻吸引”）された場合、遊離クエチアピンと比べて低い放出クエチアピンの血漿中濃度しか生じない。
【００８１】
[0076]一態様において、本明細書中に提供されているのは、式Ｉ〜IV：
【００８２】
【化８】
0005544024.tif 000009
【００８３】
の構造のいずれか一つによって示されるような、標準アミノ酸のバリンと結合されたクエチアピン又はその活性代謝産物、その製薬学的に許容しうる塩、その誘導体又はそれらの組合せである。
【００８４】
[0077]別の態様において、本明細書中に提供されているのは、式Ｖ〜VIII：
【００８５】
【化９】
0005544024.tif 000010
【００８６】
の構造のいずれか一つによって示されるような、標準アミノ酸のフェニルアラニンと結合されたクエチアピン又はその活性代謝産物、その製薬学的に許容しうる塩、その誘導体又はそれらの組合せである。
【００８７】
[0078]一態様において、上記の式Ｉ〜VIによって表される構造のいずれか一つのような、クエチアピン又はその活性代謝産物及び／又は誘導体と標準、非標準及び／又は合成アミノ酸との結合体の塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、有機酸塩、硝酸塩、又はそれらの混合物である。別の態様において、有機酸は、メシル酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、トリフレート、クエン酸塩、リンゴ酸塩、又は酒石酸塩である。
【００８８】
製剤例
[0079]本明細書の組成物及び方法に提供されるプロドラッグは、主に経口剤形に合うように適応される。これらの剤形は、錠剤、カプセル、カプレット、トローチ、ロゼンジ、散剤、懸濁液、シロップ、溶液又は経口薄膜（ＯＴＦ）などであるが、これらに限定されない。経口投与形態の態様は、カプセル、錠剤、溶液及びＯＴＦである。薄膜剤形は、本明細書中に記載の組成物を送達するための安価で便利かつ即時的な方法を提供する。この方法は一定の経口又は鼻腔内送達法に随伴する望ましくない側面もなく、汎用性、安全性及び患者の快適性を提供する。本発明に従って任意の効果的な食用“薄膜”又は“ストリップ”が使用できる。特に明記されない限り又は文脈によって要求されない限り、本発明の食用薄膜は任意の効果的な様式で製造できる。
【００８９】
[0080]一定の態様において、薄膜層は、天然又は合成水溶性ポリマーを含む高水溶性ポリマーを用いて製造できる。該ポリマーは、好ましくは、良好な薄膜成形性を有し、軟質フレキシブル膜を生成し、ヒトの食用に安全である。別の態様において、一つのそのようなポリマーは、水溶性セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースの塩でありうるか、又は該ポリマーは、アクリル酸コポリマー又はそのナトリウム、カリウムもしくはアンモニウム塩を含んでいてもよい。アクリル酸コポリマー又はその塩は、メタクリル酸、スチレン又はビニルタイプのエーテル（コモノマーとして）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアルキレングリコール、ヒドロキシプロピルデンプン、アルギン酸又はその塩、多糖又はその誘導体、例えばトラガカント、ガムゼラチン(bum gelatin)、コラーゲン、変性ゼラチン、及びコハク酸又は無水フタル酸処理コラーゲンと組み合わせることもできる。別の態様において、粉末マトリックスは、接着剤として、水に難溶性のセルロース誘導体、例えばエチルセルロース、酢酸セルロース及びブチルセルロース；シェラック；高級脂肪酸、例えばステアリン酸及びパルミチン酸を含みうる。下記のものも制限なしに薄膜層の製造に使用できる。プルラン、マルトデキストリン、ペクチン、アルギン酸塩、カラギーナン、グアガム、他のゼラチンなど。薄膜層の厚さは所望により変動可能であるが、典型的には０．０１ｍｍ〜３．００ｍｍ、好ましくは０．０３ｍｍ〜１．００ｍｍの範囲である。一態様において、本明細書中に提供されている結合体に使用される標準、非標準、又は合成アミノ酸はＯＴＦの組成による影響を受ける。
【００９０】
[0081]固体剤形は、下記の種類の賦形剤、すなわち、付着防止剤、結合剤、コーティング、崩壊剤、充填剤、フレーバー、着色剤、流動促進剤、滑沢剤、保存剤、吸着剤、甘味剤を含みうる。
【００９１】
[0082]経口投与の場合、結合体は、活性化合物を当該技術分野で周知の製薬学的に許容しうる担体と組み合わせることによって容易に製剤化できる。そのような担体は、本明細書中に提供されている結合体を、錠剤、ピル、糖衣錠（ドラジェ）、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして患者の経口摂取用に製剤化するのを可能にする。経口使用のための薬理学的製剤は、固体賦形剤を使用し、所望により得られた混合物を粉砕（磨砕）し、所望であれば適切な助剤を加えた後、顆粒混合物を加工することによって製造され、錠剤又は糖衣錠のコアを得ることができる。適切な賦形剤は、一定の態様において、糖などの充填剤、例えばラクトース、スクロース、マニオク、又はソルビトール；セルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボメチルセルロース及び／又は生理学的に許容可能なポリマー、例えばポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）である。所望であれば、一定の態様において、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどの崩壊剤を加えてもよい。
【００９２】
[0083]糖衣錠のコアには適切なコーティングを施す。この目的のためには濃縮糖溶液が使用できる。該溶液は、所望により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポール(carbopol)ゲル、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、ラッカー溶液及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含有していてもよい。識別のため又は活性化合物の用量の異なる組合せを特徴化するために染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに加えてもよい。
【００９３】
[0084]頬内（口腔内、バッカル）投与の場合、組成物は、従来様式で製剤化された錠剤又はロゼンジの形態を取りうる。あるいは、活性成分を粉末形にして、使用前に適切なビヒクル、例えば無菌の発熱物質除去水で構成するようにしてもよい。本明細書中に提供されている結合体は、従来の坐剤用基剤、例えばココアバター又はその他のグリセリドを用いて坐剤又は停留浣腸剤などの直腸用組成物に製剤化することもできる。
【００９４】
[0085]経口使用できる医薬組成物としては、ゼラチン製の押込み型カプセル(push-fit capsule)並びにゼラチンとグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤で製造された軟質密封カプセル(soft, sealed capsule)などもある。押込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、タルク又はステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、及び所望により安定剤と混合された活性成分を含有しうる。軟質カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解又は懸濁されうる。さらに安定剤を加えてもよい。経口投与用の全製剤は、選択された投与経路に適切な用量であるべきである。
【００９５】
[0086]クエチアピンは、当初、錠剤あたり下記の用量力価：２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ及び３００ｍｇを有する即時放出製品（セロクエル(Seroquel)（登録商標））として発売された。推奨日用量は、適応症及び個人患者の用量調節(titration)に応じて典型的には１５０〜８００ｍｇの範囲である。別の態様において、クエチアピンは、錠剤あたりの用量力価が５０ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ及び４００ｍｇの徐放性製剤（セロクエルＸＲ（登録商標））として入手可能である。典型的な日用量は３００〜８００ｍｇである。
【００９６】
[0087]一態様において、クエチアピン、その抗精神病薬活性代謝産物及び／又は活性誘導体；及び本明細書中に提供されている組成物に使用される標準、非標準、又は合成アミノ酸の結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せは、剤形あたり約１ｍｇ〜２０００ｍｇの量で存在する。別の態様において、クエチアピン又はその抗精神病薬活性代謝産物及び／又はその活性誘導体の結合体、それらの塩又は製薬学的に許容しうる塩は、本明細書中に提供されている組成物中に治療上有効量で存在する。一態様において、クエチアピン又はその抗精神病薬活性代謝産物及び／又はその活性誘導体の結合体、それらの塩又は製薬学的に許容しうる塩は、本明細書中に提供されている組成物中に剤形あたり約１５０〜８００ｍｇの量で存在する。一態様において、クエチアピン又はその抗精神病薬活性代謝産物及び／又はその活性誘導体の結合体、それらの塩又は製薬学的に許容しうる塩は、本明細書中に提供されている組成物中に剤形あたり約１〜１００ｍｇ、又は１００〜２００ｍｇ／用量、又は約２００〜３００ｍｇ／用量、又は約３００〜４００ｍｇ／用量、又は約４００〜５００ｍｇ／用量、又は約５００〜６００ｍｇ／用量、又は約６００〜７００ｍｇ／用量、又は約７００〜８００ｍｇ／用量、又は約８００〜９００ｍｇ／用量、又は約９００〜１０００ｍｇ／用量、又は約３５０〜４００ｍｇ／用量、又は約２０〜３０ｍｇ／用量、又は約５０〜１５０ｍｇ／用量、又は約１〜３７５ｍｇ／用量の量で存在し、それぞれの別個の態様の量のクエチアピン又はその抗精神病薬活性代謝産物及び／又はその活性誘導体の結合体、それらの塩又は製薬学的に許容しうる塩が、本明細書中に提供されている組成物中に存在する。一態様において、クエチアピン又はその抗精神病薬活性代謝産物及び／又はその活性誘導体の結合体、それらの塩又は製薬学的に許容しうる塩は、本明細書中に提供されている組成物中に剤形あたり約１０００〜２０００ｍｇの量で存在する。別の態様において、クエチアピン又はその抗精神病薬活性代謝産物及び／又はその活性誘導体の結合体、それらの塩又は製薬学的に許容しうる塩は、本明細書中に提供されている組成物中に、他の別個の態様において、剤形あたり約１０００〜１２５０ｍｇ、又は剤形あたり約１２５０〜１５００ｍｇ、又は剤形あたり約１５００〜１７５０ｍｇ、又は剤形あたり約１７５０〜２０００ｍｇ、又は剤形あたり約１０００〜１５００ｍｇ、又は剤形あたり約１５００〜２５００ｍｇの量で存在する。
【００９７】
[0088]本明細書中に記載のアミノ酸−クエチアピン結合体プロドラッグの用量は、それらの分子量、全結合体又は結合体塩の一部としてのクエチアピンのそれぞれの重量パーセント、及びそれらのバイオアベイラビリティ（放出クエチアピンに関して）に応じて、非結合クエチアピンの用量より高いことも低いこともある。フマル酸クエチアピンからクエチアピンプロドラッグへの用量変換は、一態様において、下記式を用いて実施される。
用量（ＱＴＰプロドラッグ）＝ｆＢＡ×［用量（ＱＴＰヘミフマル酸塩）×（分子量（ＱＴＰプロドラッグ）／４４１．９５ｇ／ｍｏｌ］
式中、
ＱＴＰ＝クエチアピン
ｆＢＡ＝非改質クエチアピンと本明細書中に記載のプロドラッグを含む組成物との間のバイオアベイラビリティの差に由来する補正係数。この補正係数は各プロドラッグに特異的で、一定の態様においてｆＢＡ≦１である。一態様において、クエチアピン、その活性代謝産物又は誘導体と標準、非標準及び／又は合成アミノ酸の結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せは、本明細書中に提供されている式に従って計算された量で存在し、その量は一定の非結合クエチアピン用量に対する“等価用量”と呼ばれる。
【００９８】
[0089]クエチアピンはジベンゾチアゼピン誘導体である。薬物動態研究で、クエチアピンは経口投与後迅速に吸収され、最大観察血漿中濃度に到達するまでの中位時間(median time)は１〜２時間の範囲である。絶対バイオアベイラビリティは９％と推定され、経口投与された錠剤からの、溶液と比較した相対バイオアベイラビリティはほぼ１００％である。脂肪食品以外の食品との投与は、ＡＰＩの吸収に最小限の影響しか及ぼさない。薬物は約８３％血清タンパク質に結合される。臨床用量範囲（１日２回３７５ｍｇまで）で線形薬物動態が観察される。薬物消失の終末相半減期は約７時間で、主な消失経路は肝代謝を通じてである。
【００９９】
[0090]一態様において、用語“相対バイオアベイラビリティ”とは、特定の経口投与組成物のＡＵＣ（０−∞）を、同じ投与速度で経口投与された活性成分の製剤のＡＵＣ（０−∞）のパーセンテージで表したもののことを言う。用語“Ｃｍａｘ”とは、最大観察血漿中濃度又は濃度／時間曲線から計算又は推定された最大血漿中濃度のことを言い、ｎｇ／ｍｌの単位で表される。用語“Ｔｍａｘ”とは、Ｃｍａｘが現れる投与後時間のことを言い、時間（ｈ）の単位で表される。
【０１００】
[0091]一態様において、本明細書中に記載された組成物の相対バイオアベイラビリティは、経口投与された場合、非結合クエチアピン、その活性代謝産物及び／又は活性誘導体の経口投与と比べて、約９〜１００％増大する。別の態様において、相対バイオアベイラビリティは、経口投与された場合、非結合クエチアピン、その活性代謝産物及び／又は活性誘導体の経口投与と比べて、他の別個の態様において、約２５〜１００％、又は約５０〜１００％、又は約７５〜１００％、又は約１００〜１２５％、又は約１２５〜１５０％、又は約１５０〜１７５％、又は約１７５〜２００％、又は約９〜２５％増大する。
【０１０１】
[0092]クエチアピンは、一態様において、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４及び／又は一定の他の態様において２Ｄ６によって代謝される。肝酸化を通じて１１種類の代謝産物が形成されたことが確認され、そのうちの３種類が薬理学的に活性であるとわかった。一態様において、代謝産物は本明細書中に記載のアミノ酸と結合され、単独で、又は、本明細書中に記載され、そして記載の方法に使用されるクエチアピン結合体組成物と組み合わせて投与される。従って、一態様において、本明細書中に提供されているのは、対象における精神障害を治療するための組成物であって、該組成物は、式IX：
【０１０２】
【化１０】
0005544024.tif 000011
【０１０３】
の構造によって表される７−ヒドロキシ−クエチアピン（７−ＯＨ−ＱＴＰ）とアミノ酸の結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せを含む。別の態様において、本明細書中に提供されているのは、対象における精神障害を治療するための組成物であって、該組成物は、式Ｘ：
【０１０４】
【化１１】
0005544024.tif 000012
【０１０５】
の構造によって表される７−ヒドロキシ−Ｎ−デスアルキル−クエチアピン（７−ＯＨ−ノルＱＴＰ）とアミノ酸の結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せを含む。別の態様において、本明細書中に提供されているのは、対象における精神障害を治療するための組成物であって、該組成物は、式XI：
【０１０６】
【化１２】
0005544024.tif 000013
【０１０７】
の構造によって表されるＮ−デスアルキル−クエチアピン（ノルＱＴＰ）とアミノ酸の結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せを含む。
[0093]一態様において、非結合クエチアピンの経口クリアランスは年齢とともに減衰する。別の態様において、アミノ酸−クエチアピン結合体の相対バイオアベイラビリティはあらゆる年齢で高く、それにより、あらゆる適応症のための用量削減及び副作用の最小化がもたらされる。クエチアピンは主にＣＹＰ３Ａ４によって代謝されるので、フェニトイン、チオリダジン、レチノイン酸、リファンピシン、ケトコナゾール、カルバマゼピン又はその他の強力なＣＹＰ３Ａ４アゴニスト、アンタゴニスト又はモジュレーターと共投与される場合、別の態様においては用量調整が必要となろう。一態様において、クエチアピンと結合されるアミノ酸の選択は、必要な用量調整に影響する。
【０１０８】
利点
[0094]クエチアピン又はその活性代謝産物及び／又はその活性誘導体と、本明細書中に記載されているようなアミノ酸との結合体化は、いくつかの利点を有する。すなわち、
遊離クエチアピンと比べて縮小された血漿中濃度の個人間変動
・増大されたバイオアベイラビリティ
・改良された副作用プロフィール
・低い有毒代謝産物の可能性
・少ない非活性代謝産物
・改良された溶解性
・低減された薬物乱用可能性
[0095]一態様において、アミノ酸と結合されたクエチアピンを含む組成物は、さらに担体、賦形剤、滑沢剤、流動助剤(flow aid)、加工助剤又は希釈剤を含み、前記担体、賦形剤、滑沢剤、流動助剤、加工助剤又は希釈剤は、ガム、デンプン、糖、セルロース材料、アクリレート、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素又はそれらの混合物である。
【０１０９】
[0096]別の態様において、組成物はさらに、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤、可溶化剤、可塑剤、乳化剤、安定剤、粘度上昇剤、甘味剤、膜形成剤、又はそれらのいずれかの組合せを含む。
【０１１０】
[0097]一態様において、組成物は制御放出組成物である。別の態様において、組成物は即時放出組成物である。一態様において、組成物は液体剤形である。別の態様において、組成物は固体剤形である。
【０１１１】
[0098]一態様において、用語“製薬学的に許容しうる塩”は、アルカリ金属塩を形成するため及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩を包含する。塩の性質は、それが製薬学的に許容可能であれば、重要ではない。本明細書中に記載のアミノ酸−クエチアピン結合体及び／又はそれらの代謝産物及び誘導体の化合物の製薬学的に許容しうる適切な酸付加塩は、別の態様において無機酸から又は有機酸から製造される。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、環付き脂肪族(araliphatic)、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸クラスの有機酸から選ぶことができ、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸である。製薬学的に許容しうる適切な塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から製造される金属塩、又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから製造される有機塩などである。これらの塩はいずれも、別の態様において、適切な酸又は塩基を化合物と反応させることにより、対応する化合物から従来手段によって製造できる。
【０１１２】
[0099]一態様において、用語“製薬学的に許容しうる担体”は、０．０１〜０．１Ｍ、好ましくは０．０５Ｍのリン酸緩衝液、又は別の態様においては０．８％生理食塩水などであるが、これらに限定されない。さらに、そのような製薬学的に許容しうる担体は、別の態様において、水性又は非水性溶液、懸濁液、及びエマルジョンでありうる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルである。水性担体は、水、アルコール／水溶液、エマルジョン又は懸濁液、例えば生理食塩水及び緩衝化媒体などである。一態様において、製薬学的に許容しうる担体として使用されるリン酸緩衝液の濃度は約０．０１〜約０．１Ｍ、又は別の態様では約０．０１〜約０．０９Ｍ、又は別の態様では約０．０１〜約０．０８Ｍ、又は別の態様では約０．０１〜約０．０７Ｍ、又は別の態様では約０．０１〜約０．０６Ｍ、又は別の態様では約０．０１〜約０．０５Ｍ、又は別の態様では約０．０１〜約０．０４Ｍ、又は別の態様では約０．０１〜約０．０３Ｍ、又は別の態様では約０．０１〜約０．０２Ｍ、又は別の態様では約０．０１〜約０．０１５Ｍである。
【０１１３】
[00100]本明細書中に提供されている方法の一態様において使用される組成物を含む医薬製剤は、公知の溶解、混合、顆粒化又は錠剤形成プロセスによって製造できる。経口投与の場合、活性成分、又は別の態様では生理学的に耐容されたそれらの誘導体、例えば塩、エステル、Ｎ−オキシドなどを、この目的のための慣例的添加剤、例えばビヒクル、安定剤又は不活性希釈剤などと混合し、慣例法によって投与に適切な形態、例えば錠剤、被覆錠剤、硬質又は軟質ゼラチンカプセル、水性、アルコール性又は油性溶液に変換する。適切な不活性ビヒクルの例は、従来の錠剤基剤、例えばラクトース、スクロース、又はコーンスターチに、結合剤、例えばアカシア、コーンスターチ、ゼラチン、崩壊剤、例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、又は滑沢剤、例えばステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムを組み合わせたものである。
【０１１４】
[00101]適切な油性ビヒクル又は溶媒の例は、植物又は動物油、例えばヒマワリ油又は魚肝油である。製剤は乾燥顆粒としても湿潤顆粒としても可能である。非経口投与の場合（皮下、静脈内、動脈内、又は筋肉内注射）、活性成分又はそれらの生理学的耐容誘導体、例えば塩、エステル、Ｎ−オキシドなどは、所望であればこの目的のために慣例的かつ適切な物質、例えば可溶化剤又はその他の助剤と共に、溶液、懸濁液、又はエマルジョンに変換される。例としては、注射用水及び油などの無菌液体で、界面活性剤及びその他の製薬学的に許容しうるアジュバントが添加されることもある。例示的な油は、石油、動物、植物、又は合成由来の油、例えば落花生油、大豆油、又は鉱油である。一般に、水、生理食塩水、水性デキストロース及び関連糖溶液、及びグリコール、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコールが好適な液体担体である（特に注射用溶液の場合）。一態様において、脂肪族又は芳香族アミノ酸の使用は、本明細書中に記載の油性ビヒクル中でクエチアピン結合体の溶解性又は分散性を、非結合クエチアピン、その活性代謝産物及び／又は誘導体と比べて増大する。
【０１１５】
[00102]さらに、本明細書中に提供されている態様に記載の組成物は、活性成分の効果を増強する少量の補助的物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤などを含有することもできる。
【０１１６】
[00103]本明細書中に記載のアミノ酸−クエチアピン結合体は、別の態様において、治療上有効量投与される。投与される実際の量、投与の速度及び時間経過は、一態様においては治療される状態の性質及び重症度に依存する。治療の処方、例えば用量、タイミングなどに関する決定は一般開業医又は専門医の責任の範囲内であり、典型的には、治療される障害、個人患者の状態、送達部位、投与法、及び開業医に公知のその他の要因が考慮される。技術及びプロトコルの例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【０１１７】
[00104]本発明の組成物は、一態様において、経口送達用に製剤化される。すなわち、活性化合物を賦形剤と配合し、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハースなどの形態で使用すればよい。錠剤、トローチ、ピル、カプセルなどは下記：甘味剤、例えばスクロース、ラクトース又は添加してよいサッカリン、又はフレーバー剤、例えばペパーミント、ウィンターグリーン油、又はチェリーフレーバー剤を含有してもよい。単位剤形がカプセルの場合、上記タイプの材料のほかに液体担体も含有しうる。様々な他の材料が、コーティングとして又は用量単位の物理的形態をそれ以外に変更するために存在しうる。例えば、錠剤、ピル、又はカプセルは、シェラック、糖、又はその両方で被覆できる。エリキシル剤のシロップは、活性化合物、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素及びフレーバー剤、例えばチェリー又はオレンジフレーバーを含有しうる。さらに、ＡＰＩは、持続放出、パルス放出、制御放出又は延長放出製剤に配合することもできる。
【０１１８】
[00105]別の態様において、用語“投与単位”又は“用量”とは、活性成分の単回単位用量を含有する医薬組成物の部分のことを言う。本明細書中に提示されている開示の目的のために、用量単位は、活性成分の単位用量を含有している別個の物品の形態、例えば錠剤、カプセル又は坐剤、あるいは測定可能な体積の溶液、懸濁液などでありうる。用語“単位用量”とは、一態様において、精神状態又は障害の治療のために対象への単回経口投与を意図された活性成分の量のことを言う。ドパミン及び／又はセロトニン及び／又はヒスタミン受容体の仲介又は結合を含む精神状態又は障害の治療は、本明細書中に記載の組成物の単位用量の周期的投与を必要としうる。例えば、一単位用量を１日２回以上、一単位用量を各食事とともに、一単位用量を４時間又は他の時間間隔おきに、又は１日一単位用量だけ、といった周期的投与である。
【０１１９】
[00106]制御又は持続放出組成物は、親油性デポー（例えば、脂肪酸、ワックス、油）中の製剤を含む。同様に本発明に包含されるのは、ポリマー（例えば、ポロキサマー又はポロキサミン）で被覆された粒状組成物である。
【０１２０】
[00107]別の態様において、制御放出系は、治療標的すなわち脳に近接して配置できるので、全身用量のごく一部しか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、上記、第２巻、ｐｐ．１１５−１３８［１９８４］参照）。その他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒによるレビューに解説されている（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３［１９９０］）。
【０１２１】
[00108]一態様において、そのような組成物内に使用するための担体は生体適合性、及び／又は生分解性である。他の態様において、製剤は、一つの活性成分の比較的一定した放出レベルを提供しうる。しかしながら、他の態様では、投与直後のより迅速な放出速度が所望されることもある。他の態様では、活性化合物の放出は事象誘発方式でありうる。活性化合物の放出を誘発する事象は、一態様では同じでありうるか、又は別の態様では異なりうる。活性成分の放出を誘発する事象は、水分、低ｐＨへの暴露、又は他の別個の態様では温度閾値でありうる。そのような組成物の製剤化は、公知技術を使用して、十分当該技術分野の通常技能レベルの範囲内である。これに関連して有用な例示的担体は、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリアクリレート、ラテックス、デンプン、セルロース、デキストランなどの微粒子などである。その他の例示的延長放出用担体は、非水性の親水性コア（例えば、架橋多糖又はオリゴ糖）と、所望により、リン脂質などの両親媒性化合物を含む外層を含む超分子バイオベクターなどである。一態様において、持続放出（徐放性）製剤中に含有される活性化合物の量は、投与部位、放出の速度及び予定期間、及び治療される抑制又は阻害状態の性質に依存する。
【０１２２】
[00109]一態様において、用語“投与する”とは、対象を本明細書中に提供されている組成物と接触させることを言う。例えば、一態様において、本明細書中に提供されている組成物は経口投与に適切で、対象をそれによって組成物と接触させるということは、組成物を摂取することを含む。当業者であれば、対象を本明細書中に記載の組成物と接触させる方法は、多数の変数に依存することは容易に分かるであろう。変数の例を何ら制限の意図なしに挙げるとすれば、投与様式、年齢、既往歴、対象に投与されている他の薬剤、症状の重症度、対象の体重又は体重増加傾向、他の薬物療法への不応性などである。一態様において、本明細書中に提供されているのは、当業者には容易に分かる通り、本発明の化合物を対象にいずれかの適切な経路を通じて投与するための方法の態様である。
【０１２３】
合成法
[00110]本発明のプロドラッグを合成するための一般的な合成スキームは、典型的には下記ステップからなる。
【０１２４】
１．アミノ酸の保護（該当する場合）。
２．カルボン酸の活性化（まだ活性形でない場合）。
３．塩基の存在下で活性化アミノ酸のクエチアピンへの添加（又はその逆）。
【０１２５】
４．アミノ酸保護基の除去（該当する場合）。
[00111]従って及び一態様において、本明細書中に提供されているのは、クエチアピン又はその活性代謝産物及び／又は誘導体とアミノ酸を結合する方法であって、該方法は、塩基の存在下、アミン保護アミノ酸をクエチアピン又はその活性代謝産物に結合させ；次いでアミン保護アミノ酸部分を脱保護し、それによってクエチアピン又はその活性代謝産物及び／又は誘導体と標準、非標準又は合成アミノ酸との間でカルボン酸エステルを創製するステップを含む。バリン−クエチアピン結合体の合成の例示的プロセスの概略図を図７に提供する。
【０１２６】
[00112]アミノ酸のカルボン酸基は、一態様において、クエチアピンと反応させて相当量の結合体を製造するために活性化される。アミノ酸は、別の態様では、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）のエステルを合成することによって活性化できる。他の活性化剤は、下記：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−カルボジイミド（ＤＩＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）又は他のカルボジイミド；（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）又はその他のホスホニウム系試薬；Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）又はその他のアンモニウム系試薬などであるが、これらに限定されない。
【０１２７】
[00113]従って及び一態様において、本明細書中に提供されているのは、クエチアピン又はその活性代謝産物及び／又はその活性誘導体とアミノ酸を結合する方法であって、該方法は、塩基の存在下、アミン保護アミノ酸をクエチアピン又はその活性代謝産物に結合させ；次いでアミン保護アミノ酸部分を脱保護し、それによってクエチアピン又はその活性代謝産物及び／又は誘導体とアミノ酸を結合するステップを含む。一態様において、アミン保護アミノ酸はさらに、アミノ酸上に保護された側鎖残基を含む。
【０１２８】
[00114]クエチアピンとのカップリングを妨害しうるいずれかの更なる反応性官能基に一つ又は複数の保護基を結合させることは必要であろう。官能基のタイプ及び反応条件に応じて任意の適切な保護基が使用できる。保護基は、当業者に公知のプロセスで通常使用されるいずれの保護基でもよい。一態様において、保護基は、アミノ酸の一般的製造に使用されるアミノ、チオール、ヒドロキシ、フェノール又はカルボキシル基のためのものである。いくつかの保護基の例は、アセチル（Ａｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トシル（Ｔｓ）、又はアミド（アセトアミド、フタルアミドなど）などであるが、これらに限定されない。別の態様において、アミノ酸残基の保護基は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、フェニルアセチル、ベンゾイル、トルイル、ＰＯＡ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ−エトキシカルボニル、２−ヨードエトキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル（Ｍｔｒ）、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニル（Ｐｂｆ）又は２，２，５，７，８−ペンタメチル−クロマン−６−スルホニル（Ｐｍｃ）である。
【０１２９】
[00115]別の態様において、保護基は、それがアミノ基又は側鎖基を保護することが知られている保護基である限り、特別に限定されない。有用な保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ａ  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ−Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９８１、ｐｐ．２１８−２８７に記載されているものである。具体例は、置換オキシカルボニル基、例えば別の態様では低級アルキルオキシカルボニル基、すなわちＣ２−７直鎖又は分枝鎖低級アルキルオキシカルボニル基などであるが、これらに限定されない。基の側鎖上のカルボキシルのための保護基は、カルボキシル基とエステル又はエーテルを形成することが知られている従来的保護基である限り、具体的に限定されない。例としては、Ｃ１−６直鎖又は分枝鎖置換又は非置換低級アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシル及びトリクロロエチル；置換又は非置換アラルキル基、例えばベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル及びジフェニルメチル；アシルオキシアルキル基、例えばアセトキシメチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシエチル、ピバロイルオキシプロピル、ベンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシエチル、ベンジルカルボニルオキシメチル及びシクロヘキシルカルボニルオキシメチル；アルコキシアルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル及びベンジルオキシメチル；及びその他の基、例えばテトラヒドロピラニル、ジメチルアミノエチル、ジメチルクロロシリル及びトリクロロシリルが挙げられる。好適なのは、置換又は非置換アルキル基及び置換又は非置換アラルキル基である。
【０１３０】
[00116]クエチアピンのアミノ酸結合体の合成のいずれかのステップで塩基が必要とされうる。適切な塩基は、４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、任意のアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシド（例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、任意のアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）、任意のアルカリ金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド）、トリエチルアミン又は任意のその他の第三級アミンなどであるが、これらに限定されない。
【０１３１】
[00117]一定の保護基を除去するために酸が必要とされうる。適切な酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び硝酸などであるが、これらに限定されない。
【０１３２】
[00118]クエチアピンのいずれかのアミノ酸結合体の合成スキームにおける何らかの反応に使用できる適切な溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ブタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン又は水などであるが、これらに限定されない。
【０１３３】
[00119]一態様において、アミン保護アミノ酸部分の脱保護ステップに先立ち、アミノ酸上の側鎖の脱保護ステップが実施される。別の態様では、アミン保護アミノ酸の脱保護ステップは、アミノ酸上の側鎖の脱保護と同時に行われる。別の態様では、側鎖の脱保護ステップに先立ち、アミン保護アミノ酸部分の脱保護ステップが実施される。
【０１３４】
[00120]一態様において、本明細書中に提供されている方法を用いて結合された化合物は、本明細書中に記載の組成物及び方法に使用される。従って、及び別の態様において、本明細書中に提供されているのは、塩基の存在下、アミン保護アミノ酸をクエチアピン又はその活性代謝産物及び／又は誘導体に結合させ；次いでアミン保護アミノ酸部分を脱保護し、それによってクエチアピン、その活性代謝産物及び／又は活性誘導体とアミノ酸を結合させることによって合成された、標準、非標準及び／又は合成アミノ酸と結合されたクエチアピン、その活性代謝産物及び／又は誘導体である。
【０１３５】
[00121]別の態様において、保護基は、標準、非標準及び／又は合成アミノ酸の非保護カルボキシル基とクエチアピン、その活性代謝産物及び／又は誘導体上の遊離非結合電子との間で新しいカルボキシルエステル結合の形成中にα−アミノ基のところで所望されない又は有害な反応が起こるのを防止する。一連の化学ステップはその後アミノ酸を保護し、望ましくない副反応なしにアミノ酸がクエチアピン、その活性代謝産物及び／又は誘導体とカップリングするための準備を整える。一態様において、酸を“保護する”ことは、所望されない副反応又は競合反応を防止することであり、酸を“脱保護する”ことは、所望される反応のため及び／又はプロドラッグの最終構造を得るためにその官能基を利用できるようにすることである。
【０１３６】
[00122]脱保護は、一態様において、一時保護基に対しては、弱塩基処理（例えば、非制限的例として、ピクロジン(picrodine)又はピペリジン）を用いて実施されるが、別の態様では、永久側鎖保護基は中程度の酸分解（例えば、非制限的例としてトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））によって除去される。
【０１３７】
[00123]一態様において、本明細書中に記載の組成物は、本明細書中に提供されている方法を実施するために使用される。
[00124]一態様において、本明細書中に提供されている組成物を用いた治療が求められている精神障害は、双極性障害（ＢＰＤ）である。入院患者は、結合クエチアピンを、非結合クエチアピンの１日３７５ｍｇの量の等モル用量で投与される。これは本明細書中に記載のように、結合クエチアピンの高いバイオアベイラビリティ又は変更された代謝のために、１日３７５ｍｇを超える用量に相当する。その結果、ベック−ラファエルセン躁病尺度(Beck-Rafaelsen Mania Scale)（ＭＡＳ）及び／又はモントゴメリー・アスベルグ鬱病評価尺度(Montgomery Asberg depression rating scale)（ＭＡＤＲＳ）をそれぞれ用いた入院時及び退院時の鬱症状には大きな差が見られ、期間も短くなる。
【０１３８】
[00125]別の態様において、本明細書中に提供されている組成物を用いた治療が求められている精神障害は、統合失調症である。入院患者は、結合クエチアピンを、非結合クエチアピンの１日４５０ｍｇの量の等モル用量で投与される。これは本明細書中に記載のように、結合クエチアピンの高いバイオアベイラビリティ又は変更された代謝のために、１日４５０ｍｇを超える用量に相当する。その結果、簡易精神症状評価尺度(Brief Psychiatric Rating Scale)（ＢＰＲＳ）、臨床全般印象度(Clinical Global Impression)（ＣＧＩ）、陽性・陰性症状評価尺度(Positive And Negative Syndrome Scale)（ＰＡＮＳＳ）などを用いた入院時及び退院時の精神病症状には大きな差が見られ、期間も短くなる。本明細書中に記載の組成物を用いると、別の態様では、精神病エピソード間の間隔が増大し、エピソードの重症度も低減し、エピソード後の認知能力の喪失も少ない。
【０１３９】
[00126]一態様において、本明細書中に提供されているのは、対象におけるドパミン受容体、セロトニン受容体、又はその両方の結合を必要とする精神障害の治療法であって、該方法は、該対象に、治療上有効量の、アミノ酸と結合されたクエチアピン、その活性代謝産物及び／又は活性誘導体、その製薬学的に許容しうる塩又は誘導体を含む組成物を投与し、それによってドパミン受容体、セロトニン受容体、又はその両方に結合させるステップを含む。
【０１４０】
[00127]別の態様において、本明細書中に提供されているのは、その必要ある対象における統合失調症又は双極性障害の治療法であって、該方法は、該対象に、治療上有効量の、アミノ酸と結合されたクエチアピン、その活性代謝産物及び／又は活性誘導体、その製薬学的に許容しうる塩又は誘導体を含む組成物を投与し、それによってドパミン受容体、セロトニン受容体、又はその両方に結合させるステップを含む。
【０１４１】
[00128]別の態様において、高い相対バイオアベイラビリティのために、本明細書中に記載の障害を治療するために使用される単位用量は下方調整され、副作用の数及び重症度の減少をもたらす。
【０１４２】
[00129]一態様において、ドパミン受容体、セロトニン受容体、又はその両方の結合を必要とする障害は、強迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、不穏下肢症候群、自閉症、アルコール中毒、鬱病、不眠症、高プロラクチン血症又はトゥーレット症候群である。
【０１４３】
[00130]例えば、不穏下肢症候群（ＲＬＳ）は非麦角ドパミンアゴニストで治療されており、クエチアピンは顕著な効能を示す。一態様において、本明細書中に提供されているのは、その必要ある対象におけるＲＬＳの治療法であって、該方法は、該対象に、治療上有効量の、標準、非標準及び／又は合成アミノ酸と結合されたクエチアピン、その活性代謝産物及び／又は活性誘導体、その製薬学的に許容しうる塩又はそれらの組合せを含む組成物を経口投与するステップを含む。
【０１４４】
[00131]同様に及び別の態様において、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）とは、一態様において、慢性の精神疾患のことを言い、就労不能、精神医学的及び医学的な病的状態及び重度の心理社会的苦難を引き起こす。２００６年の米国の一般人口におけるＰＴＳＤの有病率は７．８％と推定されている。ＰＴＳＤの中核症状は、侵入性記憶、悪夢及びフラッシュバックの形態で反復されるトラウマの再体験；回避行動；及び自律神経覚醒などである。ＰＴＳＤの中核症状に加えて、ＰＴＳＤ患者は、過敏性(irritability)、衝動性、抑鬱及び攻撃性も示す。ＰＴＳＤは治療が困難なことが多く、最近の先導的取組みは、ＰＴＳＤの神経調節におけるセロトニンの役割に焦点を当てている。神経伝達物質のセロトニンは、気分、攻撃、覚醒、不安、睡眠、学習、痛覚（侵害受容）、恐怖及び食欲に影響を及ぼしている。同様に、ドパミン神経伝達障害は、妄想症（パラノイア）、幻覚、驚愕反応増大及びそれらの組合せなどの症状の原因であることが示されている。生理学的には、パロキセチン結合による測定で、血小板のセロトニン取込み部位の密度がＰＴＳＤ患者では正常対照と比較して著しく減少していた。臨床試験では、５−ＨＴ１Ａ部分アゴニストによるＰＴＳＤ症状の治療の利益が示されており、クエチアピン代謝産物のＮ−デスアルキル−クエチアピンはその一つである。
【０１４５】
[00132]一態様において、用語“治療する”とは、疾患の進行を無効にする、実質的に阻害する、緩徐化する又は逆転する、疾患の臨床症状を実質的に改善する、又は疾患の臨床症状の発現を実質的に防止又は遅らせることを言う。
【０１４６】
[00133]一態様において、本明細書中に提供されている組成物（別の態様において、本明細書中に記載されている方法に使用される）は、その必要ある対象に、治療が求められている適応症に特異的な他の薬物療法との併用療法の一部として投与される。当業者であれば、本明細書中に提供されている方法及び組成物において記載されているような併用療法は、同時に又は連続して投与できること、及びそれらが同じ適応症に対して投与される限り、本明細書中に提供されている記載に包含されることは容易に分かるであろう。
【０１４７】
[00134]従って及び一態様において、リチウム又は別の態様におけるジバルプロエックスは、一定の態様において、本明細書中に提供されている組成物と共に補助療法として使用される。
【０１４８】
[00135]一態様において、本明細書中に提供されているのは、治療上有効量の、クエチアピン、その活性代謝産物及び／又は活性誘導体と；標準、非標準及び又は合成アミノ酸の結合体を、その必要ある対象におけるセロトニン、ドパミン又はヒスタミン機能不全に伴う障害の治療のための薬剤に使用することである。
【０１４９】
[00136]本明細書において、単数形の使用は、特に明記されない限り、複数形も含む。
[00137]一態様において、用語“対象”とは、状態又はその後遺症のための療法を必要としているヒト、又はそれに罹りやすいヒトを含む哺乳動物のことを言う。対象は、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラット、及びマウス並びにヒトを含みうる。“対象”という用語は、あらゆる点で正常な個人も除外しない。
【０１５０】
[00138]本明細書で使用されている用語“約”は、量的用語でプラス又はマイナス５％、又は別の態様ではプラス又はマイナス１０％、又は別の態様ではプラス又はマイナス１５％、又は別の態様ではプラス又はマイナス２０％を意味する。
【０１５１】
[00139]以下の実施例は、本発明の好適な態様をさらに十分に例示するために提供される。しかしながら、それらは決して本発明の広い範囲を制限するものと見なされてはならない。
【実施例】
【０１５２】
実施例１：経口薬物動態データ
[00140]本明細書中に記載のようなプロドラッグ結合体から放出されたクエチアピンの血漿中濃度は、ラットに経口溶液として投与されたもので、これを等モル溶液のクエチアピン二塩酸塩と比較した。クエチアピンの市販形（セロクエル（登録商標））はフマル酸塩であるが、フマル酸塩はラットに経口胃管投与を通じて効率的に投与できるほど可溶でないため、比較薬として二塩酸塩を使用した。
【０１５３】
[00141]一般的に及び図４〜６に示されているように、放出クエチアピンの血漿中濃度は結合アミノ酸によって変動した。提供されている実施例の場合、放出クエチアピンの全身暴露は９９〜１７５％の範囲であった（クエチアピン二塩酸塩と比較した％ＡＵＣ）。バリン−クエチアピンは１７５％という最高の相対％ＡＵＣ値を示した。Ｃｍａｘ値は６１〜１８９％の間で変動し（クエチアピン二塩酸塩と比較した％Ｃｍａｘ）、バリン−クエチアピンは１８９％という最高の相対％Ｃｍａｘ値を生じた。Ｔｍａｘは全実施例とも同様であった。
【０１５４】
実施例２：アミノ酸−クエチアピン結合体の一般的合成
[00142] 本発明のプロドラッグを合成するための一般的な合成スキームは、典型的には下記ステップからなる。
【０１５５】
１．アミノ酸の保護（該当する場合）。
２．カルボン酸の活性化（まだ活性形でない場合）。
３．塩基の存在下で活性化アミノ酸のクエチアピンへの添加（又はその逆）。
【０１５６】
４．アミノ酸保護基の除去（該当する場合）。
[00143]クエチアピン（１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２（１．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中Ｎ−保護アミノ酸スクシンイミジルエステル（１．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温でさらに３０分間撹拌した後、塩化アンモニウムの水溶液（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×１００ｍＬ）及びブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固してＮ−保護アミノ酸−クエチアピン結合体を得た。
【０１５７】
[00144]保護中間体（１ｍｍｏｌ）を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中で３０分間室温で撹拌した後、濃縮乾固し、クエチアピンのアミノ酸結合体の各塩酸塩を得た。
実施例３：バリン−クエチアピンリン酸塩（Ｖａｌ−ＱＴＰ・Ｈ３ＰＯ４）の合成：
Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＱＴＰ
[00145]クエチアピン遊離塩基（７．６６ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２（２４．９ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＳｕ（６．９ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液を３〜４分間にわたって滴加した。１時間後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５０ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を反応混合物に加え、さらに３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ層をクエン酸溶液［２％クエン酸（１００ｍＬ）＋ブライン（１００ｍＬ）］（２×）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１×２００ｍＬ）及びブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固してＢｏｃ−Ｖａｌ−ＱＴＰ（１１．０９ｇ、９５％）を得た。
【０１５８】
Ｖａｌ−ＱＴＰ・３ＨＣｌ
[00146]Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＱＴＰをＩＰＡ（１５０ｍＬ）中１．２５ＭのＨＣｌ中に溶解し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物の体積を半分に減らし、撹拌しながらＩＰＡｃ（２５０ｍＬ）中に注いだ。沈殿物をろ過し、ＩＰＡｃ（２×）で洗浄し、乾燥させてＶａｌ−ＱＴＰ・３ＨＣｌ（１１．０１ｇ、９８％）を得た。
【０１５９】
代替法
[00147]Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＱＴＰ（４．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（２５ｍＬ）中に溶解し、この溶液にＩＰＡ（２５ｍＬ）中５〜６ＮのＨＣｌを加えた。褐色の反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応体積を半分に減らし、撹拌しながらＩＰＡｃ（１５０ｍＬ）中に注いだ。白色沈殿物をろ過し、ＩＰＡｃで洗浄し、乾燥させてＶａｌ−ＱＴＰ・３ＨＣｌ（４．２ｇ、９２％）を得た。
【０１６０】
Ｖａｌ−ＱＴＰ  ＦＢ
[00148]Ｖａｌ−ＱＴＰ・３ＨＣｌ（６．４ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）中に溶解し、この溶液にＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５０ｍＬ）、次いでＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３（２×）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固してＶａｌ−ＱＴＰ  ＦＢ（５．８ｇ）をオイルとして得た。
【０１６１】
Ｖａｌ−ＱＴＰ・Ｈ３ＰＯ４
[00149]Ｖａｌ−ＱＴＰ  ＦＢ（５．８ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（５０ｍＬ）中溶液に、ＩＰＡ中１ＭのＨ３ＰＯ４溶液（１０．５５ｍＬ）を滴加した。添加後、白色沈殿物が現れた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。該懸濁液をＩＰＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、さらに３０分間撹拌した。白色沈殿物をろ過し、ＩＰＡｃで洗浄し、乾燥させてＶａｌ−ＱＴＰ・Ｈ３ＰＯ４（４．０５ｇ）を得た。
【０１６２】
[00150]本技術の例示的バリン結合体のいくつかの態様を図８に示す。
実施例４：フェニルアラニン−クエチアピン三塩酸塩（Ｐｈｅ−ＱＴＰ・３ＨＣｌ）の合成
[00151]クエチアピン遊離塩基（０．２３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２（０．９６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＳｕ（０．２２８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を室温で５分間にわたって滴加した。２時間後、反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチングし、１５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×５０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固してＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＱＴＰ（０．２４ｇ）を得た。
【０１６３】
[00152]Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＱＴＰを４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（１２ｍＬ）中に溶解し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＩＰＡｃと共蒸発させ、乾燥させてＰｈｅ−ＱＴＰ・３ＨＣｌ（０．２５ｇ）を得た。
【０１６４】
[00153]本技術の例示的フェニルアラニン結合体のいくつかの態様を図９に示す。
実施例５：アスパラギン酸−クエチアピン三塩酸塩（Ａｓｐ−ＱＴＰ・３ＨＣｌ）の合成
[00154]クエチアピン遊離塩基（０．２４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２（０．９９ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＳｕ（０．２５４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を５分間にわたって滴加した。３時間後、反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（１１０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を１％ＮａＨＳＯ４水溶液（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固してＢｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＱＴＰ（０．２６５ｇ）を得た。
【０１６５】
[00155]Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｏ−Ｑｕｅの４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１２ｍＬ）中溶液を室温で８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＩＰＡｃと共蒸発させ、乾燥させてＡｓｐ−ＱＴＰ・３ＨＣｌ（０．２６ｇ）を得た。
【０１６６】
[00156]本発明の好適な態様を添付の図面を参照しながら記載してきたが、本発明はその正確な態様に限定されず、添付の特許請求の範囲に定義されている本発明の範囲又は精神から逸脱することなく、当業者によってその中で多様な変更及び修正が実行されうることは当然理解されるはずである。
以下に、出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
［請求項１］  対象における精神障害を治療するための組成物であって、２−（２−（４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エタノール（クエチアピン）又はその活性代謝産物とアミノ酸の結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せを含む組成物。
［請求項２］  アミノ酸が、標準アミノ酸、非標準アミノ酸、天然アミノ酸、合成アミノ酸又はそれらの組合せである、請求項１に記載の組成物。
［請求項３］  アミノ酸が標準アミノ酸である、請求項１に記載の組成物。
［請求項４］  アミノ酸が、脂肪族又は芳香族アミノ酸である、請求項３に記載の組成物。
［請求項５］  脂肪族アミノ酸が、グリシン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、バリン、又はアラニンである、請求項４に記載の組成物。
［請求項６］  芳香族アミノ酸が、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、又はヒスチジンである、請求項４に記載の組成物。
［請求項７］  アミノ酸がバリンであり、結合体が、２−（２−（４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチルＬ−バリン、２−（２−（４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチルＤ−バリン、それらの活性代謝産物及び／又は誘導体、製薬学的に許容しうる塩又はそれらの組合せである、請求項５に記載の組成物。
［請求項８］  アミノ酸がフェニルアラニンであり、結合体が、２−（２−（４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチルＬ−フェニルアラニン、２−（２−（４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチルＤ−フェニルアラニン、それらの活性代謝産物及び／又は誘導体、製薬学的に許容しうる塩又はそれらの組合せである、請求項６に記載の組成物。
［請求項９］  組成物が、経口投与された場合、非結合クエチアピンよりも高い相対バイオアベイラビリティを有する、請求項１に記載の組成物。
［請求項１０］  クエチアピン又はその活性代謝産物及び／又は活性誘導体とアミノ酸との結合体の塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、有機酸塩、リン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩又はそれらの混合物である、請求項１に記載の組成物。
［請求項１１］  有機酸が、メシル酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、又は酒石酸塩である、請求項８に記載の組成物。
［請求項１２］  クエチアピン又はその活性代謝産物とアミノ酸との結合体の塩がリン酸塩である、請求項１０に記載の組成物。
［請求項１３］  経口投与用に製剤化されているか又は坐剤に製剤化されている、請求項１に記載の組成物。
［請求項１４］  経口投与用に製剤化された組成物が、錠剤、カプセル、カプレット、ピル、トローチ、ロゼンジ、液体溶液、懸濁液、エリキシル又は経口薄膜（ＯＴＦ）である、請求項１３に記載の組成物。
［請求項１５］  クエチアピン又はその活性代謝産物及び／又は活性誘導体とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約１ｍｇ〜２０００ｍｇの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
［請求項１６］  クエチアピン又はその活性代謝産物及び／又は活性誘導体とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約１５０ｍｇ〜８００ｍｇの量で存在する、請求項１５に記載の組成物。
［請求項１７］  クエチアピン又はその活性代謝産物及び／又は活性誘導体とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約３００ｍｇ〜６００ｍｇの量で存在する、請求項１６に記載の組成物。
［請求項１８］  クエチアピン又はその活性代謝産物及び／又は活性誘導体とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約３５０ｍｇ〜４００ｍｇの量で存在する、請求項１７に記載の組成物。
［請求項１９］  クエチアピン又はその活性代謝産物及び／又は活性誘導体とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約３７５ｍｇの量で存在し、３７５ｍｇは非結合クエチアピンの治療的等価量である、請求項１８に記載の組成物。
［請求項２０］  クエチアピン又はその活性代謝産物及び／又は活性誘導体とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約１〜６０ｍｇの量で存在する、請求項１５に記載の組成物。
［請求項２１］  クエチアピン又はその活性代謝産物及び／又は活性誘導体とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約６０ｍｇ〜１５０ｍｇの量で存在する、請求項１５に記載の組成物。
［請求項２２］  クエチアピン、その活性代謝産物及び／又は活性誘導体の存在が、モル等価の非結合クエチアピン又はその非結合活性代謝産物に基づいている、請求項１５〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
［請求項２３］  精神障害が、統合失調症、双極性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、不穏下肢症候群、自閉症、アルコール中毒、鬱病、不眠症又はトゥーレット症候群である、請求項１に記載の組成物。
［請求項２４］  対象がヒト又は哺乳動物対象である、請求項１に記載の組成物。
［請求項２５］  対象が、統合失調症又は双極性障害と診断された対象以外である、請求項２４に記載の組成物。
［請求項２６］  リチウム、ジバルプロエックス、付着防止剤、結合剤、コーティング、崩壊剤、充填剤、フレーバー及び着色剤、流動促進剤、滑沢剤、保存剤、吸着剤及び甘味剤の一つ又は複数をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
［請求項２７］  式Ｉ〜IV：
【化１】
0005544024.tif 000014
の構造のいずれか一つによって示される、標準アミノ酸と結合されたクエチアピン又はその活性代謝産物、その製薬学的に許容しうる塩、その誘導体又はそれらの組合せを含む組成物。
［請求項２８］  式Ｖ〜VIII：
【化２】
0005544024.tif 000015
の構造のいずれか一つによって示される、標準アミノ酸と結合されたクエチアピン又はその活性代謝産物、その製薬学的に許容しうる塩、その誘導体又はそれらの組合せを含む組成物。
［請求項２９］  クエチアピン又はその活性代謝産物及び／又は活性誘導体とアミノ酸との結合体の塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、有機酸塩、硝酸塩、安息香酸塩又はそれらの混合物である、請求項２７又は２８に記載の組成物。
［請求項３０］  有機酸が、メシル酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、トリフレート、クエン酸塩、リンゴ酸塩、又は酒石酸塩である、請求項２９に記載の組成物。
［請求項３１］  クエチアピン又はその活性代謝産物及び／又は活性誘導体とアミノ酸との結合体の塩がリン酸塩である、請求項２７又は２８に記載の組成物。
［請求項３２］  経口投与用に製剤化されているか又は坐剤に製剤化されている、請求項２７又は２８に記載の組成物。
［請求項３３］  経口投与用に製剤化された組成物が、錠剤、カプセル、カプレット、ピル、トローチ、ロゼンジ、液体溶液、懸濁液、エリキシル、又は経口薄膜（ＯＴＦ）である、請求項３２に記載の組成物。
［請求項３４］  アミノ酸−クエチアピン結合体、その活性代謝産物、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約１ｍｇ〜２０００ｍｇの量で存在する、請求項２７又は２８に記載の組成物。
［請求項３５］  バリン−クエチアピン結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約１５０ｍｇ〜８００ｍｇの量で存在する、請求項３４に記載の組成物。
［請求項３６］  クエチアピン又はその活性代謝産物とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約３００ｍｇ〜６００ｍｇの量で存在する、請求項３５に記載の組成物。
［請求項３７］  クエチアピン又はその活性代謝産物とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約３５０ｍｇ〜４００ｍｇの量で存在する、請求項３６に記載の組成物。
［請求項３８］  クエチアピン又はその活性代謝産物とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約３７５ｍｇの量で存在し、３７５ｍｇは非結合クエチアピンの治療的等価量である、請求項３７に記載の組成物。
［請求項３９］  クエチアピン又はその活性代謝産物とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約１〜６０ｍｇの量で存在する、請求項３４に記載の組成物。
［請求項４０］  クエチアピン又はその活性代謝産物とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、約６０ｍｇ〜１５０ｍｇの量で存在する、請求項３４に記載の組成物。
［請求項４１］  クエチアピン又はその活性代謝産物及び／又は活性誘導体とアミノ酸を結合する方法であって、塩基の存在下、アミン保護アミノ酸をクエチアピン又はその活性代謝産物及び／又は誘導体に結合させ；次いでアミン保護アミノ酸部分を脱保護し、それによってクエチアピン又はその活性代謝産物及び／又は活性誘導体とアミノ酸を結合するステップを含む方法。
［請求項４２］  アミノ酸が、標準アミノ酸、非標準アミノ酸、天然アミノ酸、合成アミノ酸又はそれらの組合せである、請求項４１に記載の方法。
［請求項４３］  アミノ酸が標準アミノ酸である、請求項４２に記載の方法。
［請求項４４］  標準アミノ酸が、脂肪族又は芳香族アミノ酸である、請求項４３に記載の方法。
［請求項４５］  脂肪族アミノ酸が、グリシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、プロリン、メチオニン、又はアラニンである、請求項４４に記載の方法。
［請求項４６］  芳香族アミノ酸が、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン、又はチロシンである、請求項４４に記載の方法。
［請求項４７］  アミン保護アミノ酸が、アセチル（Ａｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トシル（Ｔｓ）、又はアミドで保護されている、請求項４１に記載の方法。
［請求項４８］  アミン保護アミノ酸をクエチアピンに結合させるステップの前に、アミン保護アミノ酸上のカルボキシル部分を活性化するステップが先行する、請求項４１に記載の方法。
［請求項４９］  アミン保護アミノ酸上のカルボキシル部分の活性化が、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）又は他のカルボジイミド；（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）又はその他のホスホニウム系試薬；Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）又はその他のアンモニウム系試薬のエステルによって実施される、請求項４８に記載の方法。
［請求項５０］  塩基が、４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、アルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシド、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン又は第三級アミンである、請求項４１に記載の方法。
［請求項５１］  アミン保護アミノ酸がさらにアミノ酸上に保護側鎖を含む、請求項４１に記載の方法。
［請求項５２］  アミン保護アミノ酸を脱保護するステップの前又は後に、アミノ酸上の側鎖を脱保護するステップを行う、請求項４１に記載の方法。
［請求項５３］  アミン保護アミノ酸の脱保護ステップが、アミノ酸上の側鎖の脱保護と同時に実施される、請求項４１に記載の方法。
［請求項５４］  アミノ酸上の側鎖の脱保護が、保護アミノ酸を酸と接触させることによって実施される、請求項５２又は５３に記載の方法。
［請求項５５］  酸が、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硝酸、又はそれらの組合せである、請求項５４に記載の方法。
［請求項５６］  酸がリン酸である、請求項５４に記載の方法。
［請求項５７］  クエチアピン、その活性代謝産物及び／又は活性誘導体の相対バイオアベイラビリティを増大させる方法であって、クエチアピン又はその活性代謝産物をアミノ酸と結合させるステップを含む方法。
［請求項５８］  クエチアピン、その活性代謝産物及び／又は活性誘導体のバイオアベイラビリティの増大が、結合クエチアピン又はその活性代謝産物の疎水性、溶解性を調節し、吸収を改良し、代謝経路を変更し、又はそれらの組合せによって実施される、請求項５７に記載の方法。
［請求項５９］  クエチアピン、その活性代謝産物及び／又は活性誘導体のバイオアベイラビリティの増大が、結合クエチアピン又はその活性代謝産物の疎水性を調節することによって実施される、請求項５７に記載の方法。
［請求項６０］  クエチアピン、その活性代謝産物及び／又は活性誘導体のバイオアベイラビリティの増大が、結合クエチアピン又はその活性代謝産物の溶解性を調節することによって実施される、請求項５７に記載の方法。
［請求項６１］  クエチアピン、その活性代謝産物及び／又は活性誘導体のバイオアベイラビリティの増大が、結合クエチアピン又はその活性代謝産物の吸収を改良することによって実施される、請求項５７に記載の方法。
［請求項６２］  クエチアピン、その活性代謝産物及び／又は活性誘導体のバイオアベイラビリティの増大が、結合クエチアピン又はその活性代謝産物の代謝経路を変更することによって実施される、請求項５７に記載の方法。
［請求項６３］  結合クエチアピン又はその活性代謝産物の副作用の減少をもたらす、請求項４１又は５７に記載の方法。
［請求項６４］  等モル用量で投与された場合に、非結合クエチアピンによって生じるＣｍａｘ値より高い放出クエチアピンのＣｍａｘ値をもたらす、請求項４１又は５７に記載の方法。
［請求項６５］  等モル用量で投与された場合に、非結合クエチアピンによって生じるＡＵＣ値より高い放出クエチアピンのＡＵＣ値をもたらす、請求項４１又は５７に記載の方法。
［請求項６６］  等モル用量で投与された場合に、非結合クエチアピンによって生じるＣｍａｘ及びＡＵＣ値より高い放出クエチアピンのＣｍａｘ及びＡＵＣ値をもたらす、請求項４１又は５７に記載の方法。
［請求項６７］  等モル用量で投与された場合に、非結合クエチアピンによって生じるＴｍａｘ値より長い放出クエチアピンのＴｍａｘ値をもたらす、請求項４１又は５７に記載の方法。
［請求項６８］  等モル用量で投与された場合に、非結合クエチアピンによって生じるＴｍａｘ値と同様の放出クエチアピンのＴｍａｘ値をもたらす、請求項４１又は５７に記載の方法。
［請求項６９］  縮小された個人間変動をもたらす、請求項４１又は５７に記載の方法。
［請求項７０］  非結合クエチアピン又はその活性代謝産物によって生じる活性、非活性、毒性又は非毒性代謝産物の数及び／又は量の減少をもたらす、請求項４１又は５７に記載の方法。
［請求項７１］  非結合クエチアピン又はその活性代謝産物によって生じる活性代謝産物の数及び／又は量の増大をもたらす、請求項４１又は５７に記載の方法。
［請求項７２］  アミノ酸が、標準アミノ酸、非標準アミノ酸、天然アミノ酸、合成アミノ酸又はそれらの組合せである、請求項５７に記載の方法。
［請求項７３］  アミノ酸が標準アミノ酸である、請求項５７に記載の方法。
［請求項７４］  標準アミノ酸が、脂肪族又は芳香族アミノ酸である、請求項７３に記載の方法。
［請求項７５］  脂肪族アミノ酸が、グリシン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、バリン、又はアラニンである、請求項７４に記載の方法。
［請求項７６］  芳香族アミノ酸が、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン、又はチロシンである、請求項７４に記載の方法。
［請求項７７］  アミノ酸がバリンである、請求項７５に記載の方法。
［請求項７８］  アミノ酸がフェニルアラニンである、請求項７６に記載の方法。
［請求項７９］  バイオアベイラビリティの増大が相対バイオアベイラビリティにおいてである、請求項５７に記載の方法。
［請求項８０］  相対バイオアベイラビリティが、経口投与された場合、非結合クエチアピン、その活性代謝産物及び／又は活性誘導体の経口投与と比べて、約９〜１００％増大する、請求項７９に記載の方法。
［請求項８１］  相対バイオアベイラビリティが、約２５〜１００％増大する、請求項８０に記載の方法。
［請求項８２］  相対バイオアベイラビリティが、約５０〜１００％増大する、請求項８１に記載の方法。
［請求項８３］  相対バイオアベイラビリティが、約７５〜１００％増大する、請求項８２に記載の方法。
［請求項８４］  経口投与が、錠剤、カプセル、カプレット、ピル、トローチ、ロゼンジ、液体溶液、懸濁液、エリキシル、又は経口薄膜（ＯＴＦ）による、請求項８０に記載の方法。
［請求項８５］  クエチアピン又はその活性代謝産物及び／又は活性誘導体とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約１ｍｇ〜２０００ｍｇの量で存在する、請求項５７に記載の方法。
［請求項８６］  クエチアピン又はその活性代謝産物及び／又は活性誘導体とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約１５０ｍｇ〜８００ｍｇの量で存在する、請求項８５に記載の方法。
［請求項８７］  クエチアピン又はその活性代謝産物とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約３００ｍｇ〜６００ｍｇの量で存在する、請求項８６に記載の方法。
［請求項８８］  クエチアピン又はその活性代謝産物とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約３５０ｍｇ〜４００ｍｇの量で存在する、請求項８７に記載の方法。
［請求項８９］  クエチアピン又はその活性代謝産物とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約３７５ｍｇの量で存在し、３７５ｍｇは非結合クエチアピンの治療的等価量である、請求項８８に記載の方法。
［請求項９０］  クエチアピン又はその活性代謝産物とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約１〜６０ｍｇの量で存在する、請求項８５に記載の方法。
［請求項９１］  クエチアピン又はその活性代謝産物とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約６０ｍｇ〜１５０ｍｇの量で存在する、請求項８５に記載の方法。
［請求項９２］  対象におけるドパミン受容体、セロトニン受容体、又はその両方の結合を必要とする精神障害の治療法であって、該対象に、治療上有効量の、アミノ酸と結合されたクエチアピン、その活性代謝産物及び／又は活性誘導体、その製薬学的に許容しうる塩又は誘導体を含む組成物を投与し、それによってドパミン受容体、セロトニン受容体、又はその両方に結合させるステップを含む方法。
［請求項９３］  その必要ある対象における統合失調症又は双極性障害の治療法であって、該対象に、治療上有効量の、アミノ酸と結合されたクエチアピン、その活性代謝産物及び／又は活性誘導体、その製薬学的に許容しうる塩又は誘導体を含む組成物を投与し、それによってドパミン受容体、セロトニン受容体、又はその両方に結合させるステップを含む方法。
［請求項９４］  アミノ酸が、標準アミノ酸、非標準アミノ酸、天然アミノ酸、合成アミノ酸又はそれらの組合せである、請求項９２又は９３に記載の方法。
［請求項９５］  アミノ酸が標準アミノ酸である、請求項９４に記載の方法。
［請求項９６］  標準アミノ酸が、脂肪族又は芳香族アミノ酸である、請求項９５に記載の方法。
［請求項９７］  脂肪族アミノ酸が、グリシン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、バリン、又はアラニンである、請求項９６に記載の方法。
［請求項９８］  芳香族アミノ酸が、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン、又はチロシンである、請求項９６に記載の方法。
［請求項９９］  アミノ酸がバリンであり、結合体が、２−（２−（４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニルエトキシ）エチルＤ−バリン、２−（２−（４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エチルＬ−バリン、それらの活性代謝産物、製薬学的に許容しうる塩又はそれらの組合せである、請求項９７に記載の方法。
［請求項１００］  アミノ酸がフェニルアラニンであり、結合体が、２−（２−（４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エチルＤ−フェニルアラニン、２−（２−（４−（ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−１−ピペラジニル）エトキシ）エチルＬ−フェニルアラニン、それらの活性代謝産物、製薬学的に許容しうる塩又はそれらの組合せである、請求項９８に記載の方法。
［請求項１０１］  組成物が、経口投与された場合、非結合クエチアピン、その活性代謝産物及び／又は活性誘導体よりも高い相対バイオアベイラビリティを有する、請求項９２又は９３に記載の方法。
［請求項１０２］  クエチアピンとアミノ酸との結合体の塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、有機酸塩、硝酸塩、安息香酸塩又はそれらの混合物である、請求項９２又は９３に記載の方法。
［請求項１０３］  有機酸が、メシル酸塩、ベシル酸塩、トシル酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、トリフレート、クエン酸塩、リンゴ酸塩、又は酒石酸塩である、請求項１０２に記載の方法。
［請求項１０４］  組成物が経口投与用又は坐剤として製剤化されている、請求項９２又は９３に記載の方法。
［請求項１０５］  経口投与用に製剤化された組成物が、錠剤、カプセル、カプレット、ピル、トローチ、ロゼンジ、液体溶液、懸濁液、エリキシル、又は経口薄膜（ＯＴＦ）である、請求項１０４に記載の方法。
［請求項１０６］  クエチアピン又はその活性代謝産物及び／又は活性誘導体とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約１ｍｇ〜２０００ｍｇの量で存在する、請求項９２又は９３に記載の方法。
［請求項１０７］  クエチアピン又はその活性代謝産物及び／又は活性誘導体とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約１５０ｍｇ〜８００ｍｇの量で存在する、請求項１０６に記載の方法。
［請求項１０８］  クエチアピン又はその活性代謝産物とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約３００ｍｇ〜６００ｍｇの量で存在する、請求項１０７に記載の方法。
［請求項１０９］  クエチアピン又はその活性代謝産物とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約３５０ｍｇ〜４００ｍｇの量で存在する、請求項１０８に記載の方法。
［請求項１１０］  クエチアピン又はその活性代謝産物とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約３７５ｍｇの量で存在し、３７５ｍｇは非結合クエチアピンの治療的等価量である、請求項１０９に記載の方法。
［請求項１１１］  クエチアピン又はその活性代謝産物とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約１〜６０ｍｇの量で存在する、請求項１０６に記載の方法。
［請求項１１２］  クエチアピン又はその活性代謝産物とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約６０ｍｇ〜１５０ｍｇの量で存在する、請求項１０６に記載の方法。
［請求項１１３］  ドパミン受容体、セロトニン受容体、又はその両方の結合を必要とする障害が、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、不穏下肢症候群、自閉症、アルコール中毒、鬱病、不眠症又はトゥーレット症候群である、請求項９２に記載の方法。
［請求項１１４］  組成物が、リチウム、ジバルプロエックス、付着防止剤、結合剤、コーティング、崩壊剤、充填剤、フレーバー及び着色剤、流動促進剤、滑沢剤、保存剤、吸着剤又は甘味剤の一つ又は複数をさらに含む、請求項９２又は９３に記載の方法。
［請求項１１５］  ドパミン受容体、セロトニン受容体、又はその両方の結合が競合的結合によってである、請求項９２に記載の方法。
［請求項１１６］  対象におけるクエチアピンの長期又は短期投与に由来する体重増加を軽減する方法であって、該対象に、治療上有効量の、アミノ酸と結合されたクエチアピン、その活性代謝産物及び／又は活性誘導体、その製薬学的に許容しうる塩又は誘導体を含む組成物を投与し、それによって対象におけるレプチン及び／又はグレリンレベルを調節し、体重増加を軽減するステップを含む方法。
［請求項１１７］  対象におけるクエチアピンの長期又は短期投与に由来する体重増加を軽減する方法であって、該対象に、治療上有効量の、アミノ酸と結合されたクエチアピン、その活性代謝産物及び／又は活性誘導体、その製薬学的に許容しうる塩又は誘導体を含む組成物を投与し、それによってクエチアピン、その活性代謝産物及び／又は活性誘導体のヒスタミン受容体への結合を調節するステップを含む方法。
［請求項１１８］  アミノ酸が、標準アミノ酸、非標準アミノ酸、天然アミノ酸、合成アミノ酸又はそれらの組合せである、請求項１１６又は１１７に記載の方法。
［請求項１１９］  アミノ酸が標準アミノ酸である、請求項１１８に記載の方法。
［請求項１２０］  標準アミノ酸が、脂肪族又は芳香族アミノ酸である、請求項１１９に記載の方法。
［請求項１２１］  脂肪族アミノ酸が、グリシン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、バリン、又はアラニンである、請求項１２０に記載の方法。
［請求項１２２］  芳香族アミノ酸が、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン、又はチロシンである、請求項１２０に記載の方法。
［請求項１２３］  アミノ酸がバリンである、請求項１２１に記載の方法。
［請求項１２４］  アミノ酸がフェニルアラニンである、請求項１２２に記載の方法。
［請求項１２５］  組成物が経口投与用又は坐剤として製剤化されている、請求項１１６又は１１７に記載の方法。
［請求項１２６］  経口投与が、錠剤、カプセル、カプレット、ピル、トローチ、ロゼンジ、液体溶液、懸濁液、エリキシル、又は経口薄膜（ＯＴＦ）による、請求項１２５に記載の方法。
［請求項１２７］  クエチアピン又はその活性代謝産物及び／又は活性誘導体とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約１ｍｇ〜２０００ｍｇの量で存在する、請求項１１６又は１１７に記載の方法。
［請求項１２８］  クエチアピン又はその活性代謝産物及び／又は活性誘導体とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約１５０ｍｇ〜８００ｍｇの量で存在する、請求項１２７に記載の方法。
［請求項１２９］  クエチアピン又はその活性代謝産物とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約３００ｍｇ〜６００ｍｇの量で存在する、請求項１２８に記載の方法。
［請求項１３０］  クエチアピン又はその活性代謝産物とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約３５０ｍｇ〜４００ｍｇの量で存在する、請求項１２９に記載の方法。
［請求項１３１］  クエチアピン又はその活性代謝産物とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約３７５ｍｇの量で存在し、３７５ｍｇは非結合クエチアピンの治療的等価量である、請求項１３０に記載の方法。
［請求項１３２］  クエチアピン又はその活性代謝産物とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約１〜６０ｍｇの量で存在する、請求項１２７に記載の方法。
［請求項１３３］  クエチアピン又はその活性代謝産物とアミノ酸との結合体、その塩、その誘導体又はそれらの組合せが、単位用量あたり約６０ｍｇ〜１５０ｍｇの量で存在する、請求項１２７に記載の方法。
［請求項１３４］  クエチアピン、その活性代謝産物及び／又は活性誘導体の存在が、モル等価の非結合クエチアピン又はその非結合活性代謝産物に基づいている、請求項１２７〜１３３のいずれか１項に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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