(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホスゲン若しくは反応系内で分解してホスゲンを生成するホスゲン等価体と、ｔ−ブタノールと、有機塩基と、１級若しくは２級アミン化合物または１級若しくは２級アンモニウム塩とを用いて、ｔ−ブトキシカルボニルアミン化合物を製造する方法において、下記（ａ）〜（ｆ）いずれかの方法を含む、ｔ−ブトキシカルボニルアミン化合物の製造方法。
（ａ）ホスゲン若しくは反応系内で分解してホスゲンを生成するホスゲン等価体とｔ−ブタノールとを含む溶液に、１級若しくは２級アミン化合物と有機塩基とを含む溶液を添加する方法。
（ｂ）ホスゲン若しくは反応系内で分解してホスゲンを生成するホスゲン等価体を含む溶液に、１級若しくは２級アミン化合物と有機塩基とｔ−ブタノールとを含む溶液を添加する方法。
（ｃ）ｔ−ブタノールを含む溶液に、１級若しくは２級アミン化合物を含む溶液、有機塩基を含む溶液、およびホスゲン若しくは反応系内で分解してホスゲンを生成するホスゲン等価体を含む溶液を、略同時に添加する方法。
（ｄ）ｔ−ブタノールを含む溶液に、ホスゲンガスを吹き込みながら、１級若しくは２級アミン化合物を含む溶液および有機塩基を含む溶液を添加する方法。
（ｅ）反応溶液に、ホスゲンガスを吹き込みながら、ｔ−ブタノール、１級若しくは２級アミン化合物および有機塩基を含む溶液を添加する方法。
（ｆ）ホスゲン若しくは反応系内で分解してホスゲンを生成するホスゲン等価体とｔ−ブタノールと１級若しくは２級アンモニウム塩とを含む溶液に、有機塩基を添加する方法。
【請求項２】
１級若しくは２級アンモニウム塩が、１級若しくは２級アンモニウム塩酸塩である、請求項１に記載のｔ−ブトキシカルボニルアミン化合物の製造方法。
【請求項３】
前記反応を有機溶媒中で行う、請求項１または２に記載のｔ−ブトキシカルボニルアミン化合物の製造方法。
【請求項４】
有機溶媒が酢酸エチル、クロロベンゼンおよびクロロホルムからなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項３に記載のｔ−ブトキシカルボニルアミン化合物の製造方法。
【請求項５】
１級若しくは２級アミン化合物が、Ｎ置換ヘテロ芳香族炭化水素基を有するアミン化合物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のｔ−ブトキシカルボニルアミン化合物の製造方法。
【請求項６】
Ｎ置換ヘテロ芳香族炭化水素基を有するアミン化合物が、２−アミノピリジン誘導体である、請求項５に記載のｔ−ブトキシカルボニルアミン化合物の製造方法。
【請求項７】
有機塩基が三級アミンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のｔ−ブトキシカルボニルアミン化合物の製造方法。
【請求項８】
三級アミンがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンである、請求項７に記載のｔ−ブトキシカルボニルアミン化合物の製造方法。
【請求項９】
反応開始時から反応終了時までの温度が４０℃以下である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のｔ−ブトキシカルボニルアミン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｔ−ブトキシカルボニルアミン化合物の製造方法に関する。より詳細には、本発明は、低求核性の１級若しくは２級アミン化合物であっても、ホスゲン若しくはホスゲン等価体とｔ−ブタノールと有機塩基とを用いて高選択率で安価にｔ−ブトキシカルボニルアミン化合物を製造する方法に関する。
本願は、２０１０年３月１２日に、日本に出願された特願２０１０−０５６７１７号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
【背景技術】
【０００２】
１級若しくは２級アミノ基にｔ−ブトキシカルボニル（以下Ｂｏｃということがある）基を導入する方法として、１級若しくは２級アミン化合物とホスゲン若しくはホスゲン等価体とを、有機塩基の存在下に反応させ、次いでｔ−ブタノールを反応させる方法が知られている。この反応で使用されるホスゲン若しくはホスゲン等価体は安価に入手可能であるので、この方法は工業的に有用な方法である。【０００３】
例えば、特許文献１には、トルエン溶媒中、式（Ａ）で表されるアニリン化合物とトリホスゲンの存在下、トリエチルアミンを添加して式（Ｂ）で表されるイソシアネート化合物へと変換し、次いで、式（Ｂ）で表されるイソシアネート化合物のトルエン溶液中にｔ−ブタノールとトリエチルアミンを添加することによって、式（Ｃ）で表されるＢｏｃ化合物が得られたことが記載されている。【０００４】
0005603409.tif 000002
【０００５】
非特許文献１には、式（Ｄ）で表される化合物のテトラヒドロフラン溶液に、０℃にて、トリホスゲンを添加し、次いでジイソプロピルエチルアミンを添加し、最後にｔ−ブタノールを添加することによって、目的の式（Ｅ）で表されるＢｏｃ化合物が収率８７％で得られたことが開示されている。【０００６】
0005603409.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００５−２３８１４号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ヨーロピアン  ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー  ２００８年  ３１４１頁〜３１４８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
特許文献１や非特許文献１に記載されている方法、すなわち、有機塩基の存在下に、ホスゲン若しくはホスゲン等価体と１級若しくは２級アミン化合物とを反応させ、次いでｔ−ブタノールを反応させる方法を、求核性の低いアミノ基を有する化合物（例えば、２−アミノピリジン誘導体など）に適用すると、ウレア結合を有する化合物が多量に副生してしまい、Ｂｏｃ化合物の収率が低くなってしまうことがあった。
そこで、本発明は、低求核性の１級若しくは２級アミン化合物であっても、ホスゲン若しくはホスゲン等価体とｔ−ブタノールと有機塩基とを用いて高選択率で安価にｔ−ブトキシカルボニルアミン化合物を製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者は、前記目的を達成するために鋭意検討した結果、ホスゲン若しくはホスゲン等価体と、ｔ−ブタノールと、有機塩基と、１級若しくは２級アミン化合物または１級若しくは２級アンモニウム塩とを一定の条件で反応させることによって、ウレア結合を有する化合物の副生が抑制でき、且つｔ−ブトキシカルボニルアミン化合物が高収率で得られることを見出した。本発明は、この知見に基づいてさらに検討したことによって、完成するに至ったものである。【００１１】
すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
（１）ホスゲン若しくは反応系内で分解してホスゲンを生成するホスゲン等価体と、ｔ−ブタノールと、有機塩基と、１級若しくは２級アミン化合物または１級若しくは２級アンモニウム塩とを用いて、ｔ−ブトキシカルボニルアミン化合物を製造する方法において、下記（ａ）〜（ｆ）いずれかの方法を含む、ｔ−ブトキシカルボニルアミン化合物の製造方法。
（ａ）ホスゲン若しくは反応系内で分解してホスゲンを生成するホスゲン等価体とｔ−ブタノールとを含む溶液に、１級若しくは２級アミン化合物と有機塩基とを含む溶液を添加する方法。
（ｂ）ホスゲン若しくは反応系内で分解してホスゲンを生成するホスゲン等価体を含む溶液に、１級若しくは２級アミン化合物と有機塩基とｔ−ブタノールとを含む溶液を添加する方法。
（ｃ）ｔ−ブタノールを含む溶液に、１級若しくは２級アミン化合物を含む溶液、有機塩基を含む溶液、およびホスゲン若しくは反応系内で分解してホスゲンを生成するホスゲン等価体を含む溶液を、略同時に添加する方法。
（ｄ）ｔ−ブタノールを含む溶液に、ホスゲンガスを吹き込みながら、１級若しくは２級アミン化合物を含む溶液および有機塩基を含む溶液を添加する方法。
（ｅ）反応溶液に、ホスゲンガスを吹き込みながら、ｔ−ブタノール、１級若しくは２級アミン化合物および有機塩基を含む溶液を添加する方法。
（ｆ）ホスゲン若しくは反応系内で分解してホスゲンを生成するホスゲン等価体とｔ−ブタノールと１級若しくは２級アンモニウム塩とを含む溶液に、有機塩基を添加する方法。
（２）１級若しくは２級アンモニウム塩が、１級若しくは２級アンモニウム塩酸塩である、（１）に記載のｔ−ブトキシカルボニルアミン化合物の製造方法。
（３）前記反応を有機溶媒中で行う、（１）または（２）に記載のｔ−ブトキシカルボニルアミン化合物の製造方法。
（４）有機溶媒が酢酸エチル、クロロベンゼンおよびクロロホルムからなる群から選ばれる少なくとも１種である、（３）に記載のｔ−ブトキシカルボニルアミン化合物の製造方法。
【００１２】
（５）１級若しくは２級アミン化合物が、Ｎ置換ヘテロ芳香族炭化水素基を有するアミン化合物である、（１）〜（４）のいずれか１項に記載のｔ−ブトキシカルボニルアミン化合物の製造方法。
（６）Ｎ置換ヘテロ芳香族炭化水素基を有するアミン化合物が、２−アミノピリジン誘導体である、（５）に記載のｔ−ブトキシカルボニルアミン化合物の製造方法。
（７）有機塩基が三級アミンである、（１）〜（６）のいずれか１項に記載のｔ−ブトキシカルボニルアミン化合物の製造方法。
（８）三級アミンがＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンである、（７）に記載のｔ−ブトキシカルボニルアミン化合物の製造方法。
（９）反応開始時から反応終了時までの温度が４０℃以下である、（１）〜（８）のいずれか１項に記載のｔ−ブトキシカルボニルアミン化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の製造方法によれば、１級若しくは２級アミン化合物に、Ｂｏｃ基を、副生物の生成を抑えて、安価に導入することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明のｔ−ブトキシカルボニルアミン化合物の製造方法は、上記の通り、ホスゲン若しくはホスゲン等価体と、ｔ−ブタノールと、有機塩基と、１級若しくは２級アミン化合物または１級若しくは２級アンモニウム塩とを一定の条件で反応させることを含むものである。
【００１５】
本発明に用いられる１級アミン化合物はＮＨ2Ｒ0で表される化合物であり、２級アミン化合物はＮＨＲ1Ｒ2で表される化合物である。Ｒ0、Ｒ1、およびＲ2としては、特に限定されず、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基などを挙げることができる。これらのうち、アリール基、ヘテロアリール基が好ましい。
【００１６】
本発明に用いられる１級若しくは２級アミン化合物としては、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、シクロヘキシルアミン、ピペリジン、ピロリジン、アマンタジン等の脂肪族アミン化合物；アニリン、ｏ−トルイジン、ｐ−トルイジン、カテコールアミン、フェニチルアミン等の芳香族アミン化合物；キノリンアミン、ピリジンアミン、ピロールアミン等のヘテロ環含有アミン化合物などを挙げることができる。これらのうち、本発明は、低求核性アミノ基を有する化合物に適しており、Ｎ置換ヘテロ芳香族炭化水素基を有するアミン化合物に好適であり、２−アミノピリジン誘導体に特に好適である。２−アミノピリジン誘導体のうち式〔１〕で表わされる化合物が好ましい。
【００１７】
0005603409.tif 000004
（式〔１〕中、Ｒは、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルキルチオ基、アミノ基、モノ若しくはジＣ１〜６アルキルアミノ基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、アラルキルオキシ基、ヘテロアラルキルオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−ＯＳＯ2Ｍｅ、−ＯＳＯ2Ｐｈ又は−ＯＳＯ2Ｐｈ−ｐ−Ｍｅまたは式〔ａ〕で表される基を示す。
【００１８】
0005603409.tif 000005
（式〔ａ〕中、＊は、式〔１〕中のピリジン環への結合部位を示す。）
ｎはＲの置換数を示し且つ０〜４の整数である。ｎが２以上のとき、Ｒは同一であってもよいし、相異なっていてもよい。）
【００１９】
Ｃ１〜６アルキル基は、炭素原子１〜６個で構成される飽和脂肪族炭化水素基である。Ｃ１〜６アルキル基は、直鎖であってもよいし、分岐鎖であってもよい。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ヘキシル基等を挙げることができる。
【００２０】
Ｃ１〜６ハロアルキル基は、Ｃ１〜６アルキル基中の水素原子がハロゲン原子で置換された基である。具体的には、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル基、パーフルオロヘキシル基、パークロロヘキシル基、２，４，６−トリクロロヘキシル基等を挙げることができる。
【００２１】
Ｃ２〜６アルケニル基は、少なくとも１つ炭素−炭素二重結合を有する炭素原子２〜６個で構成される不飽和炭化水素基である。該アルケニル基は直鎖であってもよいし、分岐鎖であってもよい。具体的には、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基等を挙げることができる。
【００２２】
Ｃ２〜６アルキニル基は、少なくとも１つ炭素−炭素三重結合を有する炭素原子２〜６個で構成される不飽和炭化水素基である。該アルキニル基は直鎖であってもよいし、分岐鎖であってもよい。具体的には、エチニル基、１−プロピニル基、プロパルギル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、２−メチル−３−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，１−ジメチル−２−ブチニル基等を挙げることができる。
【００２３】
Ｃ３〜６シクロアルキル基は、環状部分を有する炭素原子３〜６個で構成されるアルキル基である。該シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピルメチル基、２−シクロプロピルエチル基、シクロペンチルメチル基等を挙げることができる。
【００２４】
Ｃ１〜６アルコキシ基は、Ｃ１〜６アルキル基が酸素原子に結合した基である。Ｃ１〜６アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、４−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、２−メチルペントキシ基、１−メチルペントキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基等を挙げることができる。
【００２５】
Ｃ１〜６アルキルチオ基は、Ｃ１〜６アルキル基が硫黄原子に結合した基である。Ｃ１〜６アルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、ネオペンチルチオ基、１−エチルプロピルチオ基、ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基、４−メチルペンチルチオ基、３−メチルペンチルチオ基、２−メチルペンチルチオ基、１−メチルペンチルチオ基、３，３−ジメチルブチルチオ基、２，２−ジメチルブチルチオ基、１，１−ジメチルブチルチオ基、１，２−ジメチルブチルチオ基、１，３−ジメチルブチルチオ基、２，３−ジメチルブチルチオ基、２−エチルブチルチオ基等を挙げることができる。
【００２６】
アミノ基またはモノ若しくはジＣ１〜６アルキルアミノ基としては、無置換のアミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等を挙げることができる。
【００２７】
Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ基としては、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ｎ−プロピルカルボニルオキシ基、ｉ−プロピルカルボニルオキシ基、ｎ−ブチルカルボニルオキシ基、ｉ−ブチルカルボニルオキシ基、ピバロイルオキシ基等を挙げることができる。
【００２８】
アリール基は、単環又は多環のアリール基である。なお、多環アリール基は、少なくとも一つの環が芳香環であれば、残りの環が飽和脂環、不飽和脂環または芳香環のいずれであってもよい。アリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アズレニル基、インデニル基、インダニル基、テトラリニル基等を挙げることができる。これらのうち、フェニル基が好ましい。
【００２９】
ヘテロアリール基は、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を１〜３個有するアリール基である。ヘテロアリール基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、キノリニル基、カルバゾリル基等を挙げることができる。これらのうち、５〜１０員へテロアリール基が好ましい。
【００３０】
アラルキル基は、アリール基がアルキル基に結合した基である。アラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等を挙げることができる。これらのうち、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル基が好ましい。
【００３１】
ヘテロアラルキル基は、ヘテロアリール基がアルキル基に結合した基である。ヘテロアラルキル基としては、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−（２−ピリジル）エチル基、２−（３−ピリジル）エチル基、２−（４−ピリジル）エチル基、３−（２−ピリジル）プロピル基、３−（３−ピリジル）プロピル基、３−（４−ピリジル）プロピル基、２−ピラジルメチル基、３−ピラジルメチル基、２−（２−ピラジル）エチル基、２−（３−ピラジル）エチル基、３−（２−ピラジル）プロピル基、３−（３−ピラジル）プロピル基、２−ピリミジルメチル基、４−ピリミジルメチル基、２−（２−ピリミジル）エチル基、２−（４−ピリミジル）エチル基、３−（２−ピリミジル）プロピル基、３−（４−ピリミジル）プロピル基、２−フリルメチル基、３−フリルメチル基、２−（２−フリル）エチル基、２−（３−フリル）エチル基、３−（２−フリル）プロピル基、３−（３−フリル）プロピル基等を挙げることができる。これらのうち、５〜１０員へテロアリールＣ１〜６アルキル基が好ましい。
【００３２】
アラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基、２−ナフチルメチルオキシ基等を挙げることができる。
ヘテロアラルキルオキシ基としては、ピリジルメチルオキシ基、ピリジルエチルオキシ基、ピリジルプロピルオキシ基、ピラジルメチルオキシ基、ピラジルエチルオキシ基、ピラジルプロピルオキシ基、ピリミジルメチルオキシ基、ピリミジルエチルオキシ基、ピリミジルプロピルオキシ基、フリルメチルオキシ基、フリルエチルオキシ基、フリルプロピルオキシ基などを挙げることができる。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。
【００３３】
式〔１〕で表されるアミン化合物の具体例としては、２−アミノピリジン、２−アミノ−３−ピコリン、２−アミノ−６−ピコリン、２−アミノ−６−ブロモピリジン、２−アミノ−６−クロロピリジン、２−アミノ−６−クロロメチルピリジン、２−アミノ−６−エチルピリジン、２−アミノ−６−プロピルピリジン、（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル−メタノン  Ｏ−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−オキシム等を挙げることができる。
【００３４】
本発明に用いられるホスゲン等価体は、反応系内で分解してホスゲンを生成するものである。具体的には、ジホスゲン、トリホスゲンなどを挙げることができる。ホスゲン若しくはホスゲン等価体は、有機溶媒に溶解して反応系に添加してもよいし、ガスとして反応系に吹き込んでもよい。なお、本発明に用いられるホスゲンガスには、ホスゲンを含有するガスだけでなく、ホスゲン等価体を含有するガスも含まれる。
【００３５】
本発明に用いられる有機塩基の具体例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の３級アミン、メチル、エチル等の低級アルキル基で置換されていてもよいピリジン等を挙げることができる。これらのうち、３級アミンが好ましく、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンがより好ましい。
【００３６】
反応開始時から反応終了時までに使用されるホスゲンの量は、反応開始時から反応終了時までに使用される１級若しくは２級アミン化合物１モルに対して、好ましくは０．８〜１０モル、より好ましくは０．８５〜８．５モル、さらに好ましくは０．９〜７モル、特に好ましくは１〜５モルである。ホスゲン等価体の量は分解で発生するホスゲンの量が上記範囲となるようにする。
反応開始時から反応終了時までに使用されるｔ−ブタノールの量は、反応開始時から反応終了時までに使用される１級若しくは２級アミン化合物１モルに対して、好ましくは１モル〜２０モル、より好ましくは１〜１５モル、さらに好ましくは１〜１０モル、特に好ましくは１モル〜５モルである。
反応開始時から反応終了時までに使用される有機塩基の量は、反応開始時から反応終了時までに使用される１級若しくは２級のアミノ基を有する化合物１モルに対して、好ましくは１モル〜１０モル、より好ましくは１〜８．５モル、さらに好ましくは１．２５〜７モル、特に好ましくは１．５モル〜５モルである。
【００３７】
本発明に係る反応は、有機溶媒中で行うのが好ましい。有機溶媒としては、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランなどのエーテル類；アセトン、メチルイソブチルケトンなどのエーテル類；トルエン、クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類などを挙げることができる。これらのうち、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン、トルエン、クロロベンゼンが好ましく、酢酸エチル、クロロホルムおよびクロロベンゼンからなる群から選ばれる少なくとも１種が好ましい。また、反応開始時から反応終了時までの温度は、４０℃以下とすることが好ましく、２０℃以下とすることがより好ましい。
【００３８】
本発明においては、１級若しくは２級アミン化合物または１級若しくは２級アンモニウム塩と、ホスゲン若しくはホスゲン等価体とを反応させる。
本発明における製造方法としては、（Ａ）ホスゲン若しくはホスゲン等価体とｔ−ブタノールとを含む溶液に、１級若しくは２級アミン化合物と有機塩基とを含む溶液を添加する方法、（Ｂ）ホスゲン若しくはホスゲン等価体を含む溶液に、１級若しくは２級アミン化合物と有機塩基とｔ−ブタノールとを含む溶液を添加する方法、（Ｃ）ｔ−ブタノールを含む溶液に、１級若しくは２級アミン化合物を含む溶液、有機塩基を含む溶液、およびホスゲン若しくはホスゲン等価体を含む溶液を、略同時に添加する方法、（Ｄ）ｔ−ブタノールを含む溶液に、ホスゲン若しくはホスゲン等価体のガスを吹き込みながら、１級若しくは２級アミン化合物を含む溶液および有機塩基を含む溶液を添加する方法、（Ｅ）反応溶液に、ホスゲンガスを吹き込みながら、ｔ−ブタノール、１級若しくは２級アミン化合物および有機塩基を含む溶液を添加する方法、および（Ｆ）ホスゲン若しくはホスゲン等価体とｔ−ブタノールと１級若しくは２級アンモニム塩とを含む溶液に、有機塩基を添加する方法などを挙げることができる。
上記（Ａ）〜（Ｆ）の方法において使用される各溶液は、その調製方法によって特に限定されない。
上記（Ｃ）または（Ｄ）の方法において、１級若しくは２級アミン化合物を含む溶液と有機塩基を含む溶液とを添加する代わりに、１級若しくは２級アミン化合物と有機塩基とを含む溶液を添加してもよい。
なお、上記（Ｃ）の方法において、ホスゲン若しくはホスゲン等価体を含む溶液は、ｔ−ブタノールを含む溶液に添加する前に、１級若しくは２級アミン化合物を含む溶液と混ざり合わないようにすることが好ましい。
また、上記（Ｄ）の方法においては、ホスゲンガスの吹き込みを、１級若しくは２級アミン化合物を含む溶液の添加よりも先に開始することが好ましい。
【００３９】
上記（Ｆ）の方法に用いられる、１級若しくは２級アンモニウム塩は、１級若しくは２級アミン化合物と、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸等の無機酸や；酒石酸、マレイン酸、クエン酸等の有機酸などの酸とからなる塩である。これらのうち塩酸塩が好ましい。１級若しくは２級アンモニウム塩はホスゲン若しくはホスゲン等価体と反応し難い。上記（Ｆ）の方法にしたがって、有機塩基を加えると、１級若しくは２級アンモニウム塩が、１級若しくは２級アミン化合物に変換される。そして、変換によって生成した１級若しくは２級アミン化合物がホスゲン若しくはホスゲン等価体と反応する。
【００４０】
１級若しくは２級アミン化合物の量は、上記（Ａ）〜（Ｅ）に示した方法における溶液の添加速度と、１級若しくは２級アミン化合物が反応によって消費される速度とのバランスによって調整できる。添加速度が消費速度よりも速いと、１級若しくは２級アミン化合物が系内に余ってきて、副反応を生じやすくなる。したがって、添加速度は、フリーの１級若しくは２級アミン化合物が、系内に、好ましくは０．３１モル／ホスゲン分子１モル  以下、より好ましくは０．２６モル／ホスゲン分子１モル  以下、さらに好ましくは０．２２モル／ホスゲン分子１モル  以下、特に好ましくは０．１９モル／ホスゲン分子１モル  以下となるように設定する。
【００４１】
ホスゲン若しくはホスゲン等価体と１級若しくは２級アミン化合物とが反応すると、カルバモイルクロリド化合物が生成し、さらに塩化水素が脱離してイソシアネート化合物が生成する。脱離した塩化水素は系内に存在する有機塩基が捕捉する。生成したカルバモイルクロリド化合物若しくはイソシアネート化合物は系内に存在するｔ−ブタノールと反応して、ｔ−ブトキシカルボニルアミン化合物が生成する。本発明では、１級若しくは２級アミン化合物の反応系における量が少ない状態にあるので、生成したカルバモイルクロリド化合物若しくはイソシアネート化合物が１級若しくは２級アミン化合物と反応し難い。その結果として、ビスウレア化合物の副生が抑制される。
このように、１級若しくは２級アミン化合物の反応系における量が少ない状態にて、ホスゲン若しくはホスゲン等価体と１級若しくは２級アミン化合物とを反応させることによって、ｔ−ブトキシカルボニルアミン化合物の選択率を高くすることができる。
【実施例】
【００４２】
以下に、実施例および比較例を示して、本発明をより具体的に説明する。なお、本発明は、下記の実施例によって限定されるものではない。【００４３】
（実施例１）
ｔ−ブタノール１４．８ｇ（２００ミリモル）と酢酸エチル２９ｍＬを仕込み、ホスゲン９．９ｇ（１００ミリモル）を吹き込んだ。この溶液に２−アミノ−６−ピコリン５．４８ｇ（５０．７ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２．５ｇ（９７．０ミリモル）および酢酸エチル３２ｍＬの混合溶液を−１５〜−５℃に内温を保って１．５時間かけて滴下した。滴下終了後１時間撹拌した。次いで、内温０℃以下を保って水５０ｍＬ、および２８％苛性ソーダ５．１ｇを順次加えた。分液操作した後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をまとめて混合した。有機相の一部をサンプリングしてＨＰＬＣで定量分析した。目的の（６−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルが収率８９％で得られていた。１，３−ビス−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレア（ウレア化合物）の収率は８％であった。なお、ウレア化合物の収率は原料の２−アミノ−６−ピコリンを基準とし、ウレア化合物１分子は２−アミノ−６−ピコリン２分子として収率を算出した（以下の実施例、比較例でも同様に算出した。）。【００４４】
（実施例２）
酢酸エチル４６２ｍＬを仕込み、−１５℃に冷却した後、ホスゲン１１４．４ｇ（１．１６モル）を１．８時間かけて吹き込んだ。このホスゲン溶液に２−アミノ−６−ピコリン５０．２ｇ（０．４６２モル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１３１．８ｇ（１．０２モル）、ｔ−ブタノール８５．７ｇ（１．１６モル）および酢酸エチル２３１ｍＬの混合溶液を−１５〜０℃に内温を保って２．８時間かけて滴下した。滴下終了後１．７時間撹拌した。次いで、内温０℃以下を保って水３００ｍＬ、および２８％苛性ソーダ２００ｍＬを順次加えた。水相を酢酸エチル３００ｍＬで抽出した。有機相をまとめて混合し、それを減圧濃縮した。得られた粗生成物にメタノールと水の混合液を添加した。析出した結晶を吸引ろ過し、減圧乾燥して、目的の（６−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル９３．４ｇを得た（収率９４％）。１，３−ビス−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレア（ウレア化合物）の収率は３％であった。【００４５】
（実施例３）
ｔ−ブタノール５５．６ｇ（０．７５モル）およびクロロホルム４５０ｍＬを仕込み、−５〜０℃に内温を保って２．５時間かけてホスゲン６５．３ｇ(０．６６モル)を吹き込み、同時に定量ポンプを用いて２−アミノ−６−ピコリン３２．４ｇ（０．３０モル）とトリエチルアミン１３３．５ｇ（１．３２モル）とクロロホルム３００ｍＬとの混合溶液を２．５時間かけて系内に供給した（供給速度３ｍＬ／ｍｉｎ）。供給終了後、０℃で１時間撹拌した。次いで、内温０℃以下を保って、水、および２８％苛性ソーダを順次加えた。分液操作後、水相をクロロホルムで抽出し、有機相をまとめて混合した。有機相の一部をサンプリングしてＨＰＬＣで定量分析した。目的の（６−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルが収率９８％で得られていた。１，３−ビス−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレア（ウレア化合物）はわずかしか存在していなかった。【００４６】
（実施例４）
酢酸エチル３４ｍＬ、および２−アミノ−６−ピコリン５．４２ｇ（５０．１ミリモル）を仕込み、塩酸ガス２．２ｇ（６０．３ミリモル）を吹き込んで２−アミノ−６−ピコリンの塩酸塩を形成させた。これに、ｔ−ブタノール１４．８ｇ（２００ミリモル）を添加し、−５〜−１０℃に内温を保って４０分間かけてホスゲン１０．０ｇ（１０１．１ミリモル）を吹き込んだ。このスラリー溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１９．５ｇ（１５０．７ミリモル）と酢酸エチル溶液（３４ｍＬ）とを−５〜−１０℃に内温を保って１．５時間かけて滴下した。滴下終了後、内温０℃以下を保って水、および２８％苛性ソーダを順次加えた。分液操作後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をまとめて混合した。有機相の一部をサンプリングしてＨＰＬＣで定量分析した。目的の（６−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルが収率８４％で得られていた。１，３−ビス−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレア（ウレア化合物）の収率は１４％であった。【００４７】
（実施例５）
ｔ−ブタノール５．６１ｇ（７５．７ミリモル）と酢酸エチル２２ｍＬを仕込み、ホスゲン３．８ｇ（３８．４ミリモル）を吹き込んだ。この溶液に２−アミノ−６−クロロメチルピリジン１．９５ｇ（１３．７ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．８６ｇ（３７．６ミリモル）および酢酸エチル１９ｍＬの混合溶液を−１５〜−５℃に内温を保って１時間かけて滴下した。滴下終了後、１時間撹拌した。次いで内温０℃以下を保って水、および２８％苛性ソーダを順次加えた。分液操作後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をまとめて混合した。有機相の一部をサンプリングしてＨＰＬＣで定量分析した。目的の（６−クロロメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルが収率７４％で得られていた。１，３−ビス−（６−クロロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレア（ウレア化合物）の収率は１０％であった。【００４８】
（実施例６）
酢酸エチル２０ｍＬを仕込み、−１５℃程度に冷却した後、ホスゲン１．１９ｇ（１２．０ミリモル）を吹き込んだ。このホスゲン溶液に（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル−メタノン  ０−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−オキシム１．３１ｇ（純度９５％、４．０ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．０４ｇ（８．０ミリモル）、ｔ−ブタノール１．１９ｇ（１６．１ミリモル）、および酢酸エチル６０ｍＬの混合溶液を−１５〜−５℃に内温保って１．５時間かけて滴下した。滴下終了後、同温度範囲で３時間撹拌した。次いで内温０℃以下を保って水２０ｍＬおよび少量の２８％苛性ソーダを順次加えた。分液した水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を水洗した。有機相をＨＰＬＣで定量分析した。目的の{６−［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−メチリデンアミノオキシムエチル］−ピリジン−２−イル}−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルが収率８８％で得られていた。原料の（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル−メタノン  ０−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−オキシムが９％残存していた。ウレア化合物はほとんど生成していなかった。【００４９】
（実施例７）
酢酸エチル８７ｍＬを仕込み、−１５℃に冷却した後、ホスゲン１４．３ｇ（１４４．５ミリモル）を吹き込んだ。このホスゲン溶液に２−アミノ−６−ブロモピリジン１０．０ｇ（５７．８ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１４．９ｇ（１１５．６ミリモル）、ｔ−ブタノール８．５７ｇ（１１５．６ミリモル）および酢酸エチル５８ｍＬの混合溶液を−１５〜−５℃に内温保って１．８時間かけて滴下した。滴下終了後、同温度範囲で１時間撹拌した。次いで、内温０℃以下を保って水６０ｍＬおよび２８％苛性ソーダ３９．６ｇを順次加えた。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を水洗し、減圧濃縮した。得られた粗結晶をＨＰＬＣで定量分析した。目的の（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルが収率８１％で得られていた。ウレア化合物はほとんど生成していなかった。【００５０】
（実施例８）
酢酸エチル６４ｍＬを仕込み、塩氷バスで−１５℃程度に冷却した後、ホスゲン１０．６ｇ（１０７ミリモル）を吹き込んだ。このホスゲン溶液に２−アミノ−６−クロロピリジン５．５ｇ（４２．８ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１１．１ｇ（８５．６ミリモル）、ｔ−ブタノール６．３４ｇ（８５．５ミリモル）および酢酸エチル４３ｍＬの混合溶液を−１５〜−５℃に内温を保って２．５時間かけて滴下した。滴下終了後、同温度範囲で３時間撹拌した。次いで、内温０℃以下を保って水５０ｍＬ、および２８％苛性ソーダ２３．２ｇを順次加えた。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を水洗し、減圧濃縮した。得られた粗結晶をＨＰＬＣで定量分析した。目的の（６−クロロ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルが収率９３％で得られた。ウレア化合物はほとんど生成していなかった。【００５１】
（実施例９）
クロロホルム２９５．７ｇ（１９９ｍＬ）を仕込み、０℃に冷却した後、ホスゲン４３．０８ｇ（０．４３６モル）を０．５時間かけて吹き込んだ。このホスゲン溶液に２−アミノ−６−ピコリン２１．６６ｇ（０．２００モル）、トリエチルアミン２０．２６ｇ（０．２００モル）、ｔ−ブタノール３７．０２ｇ（０．４９９モル）およびクロロホルム８９．６ｇ（６０ｍＬ）の混合溶液を−３〜２℃に内温を保って１．０時間かけて滴下した。滴下終了後、１．４時間撹拌した。次いで、０〜５℃に内温を保ってトリエチルアミン２０．３０ｇ（０．２０１モル）とクロロホルム５９．４ｇ（４０ｍＬ）を０．８時間かけて滴下した。滴下終了後、１．０時間撹拌した。次いでクロロホルム１２２．５ｇ（８２ｍＬ）を加えた。反応液をＨＰＬＣで定量分析した。目的の（６−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルが収率９４％で得られた。１，３−ビス−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレア（ウレア化合物）の収率は２％であった。【００５２】
（実施例１０）
モノクロロベンゼン５５６．０ｇ（５００ｍＬ）を仕込み、−１０〜−５℃にて、ホスゲン１０７．８ｇ（１．０９モル）を１時間かけて吹き込んだ。このホスゲン溶液に２−アミノ−６−ピコリン５４．０７ｇ（０．５モル）、トリエチルアミン１０７ｇ（１．０６モル）、ｔ−ブタノール９２．７ｇ（１．２５モル）、およびモノクロロベンゼン３３３ｇ（３００ｍＬ）の混合溶液を−１１〜−８℃に内温を保って４．５時間かけて滴下した。滴下終了後、０．５時間撹拌した。次いで、−１０〜−５℃に内温を保ってトリエチルアミン１２０ｇ（１．１９モル）をモノクロロベンゼン２１７．４ｇ（２００ｍＬ）に溶解させた混合液を１時間かけて滴下した。滴下終了後、０．２時間撹拌した。次いで、水３００ｍＬを加えた。有機相を水１５０ｍＬで洗浄した。該有機相をＨＰＬＣで定量分析した。目的の（６−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルが収率９２％で得られていた。１，３−ビス−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレア（ウレア化合物）の収率は４％であった。原料の２−アミノ−６−ピコリンが４％残存していた。【００５３】
（実施例１１）
クロロホルム１７０２ｍＬを仕込み、−１５℃に冷却した後、ホスゲン２１８．６０ｇ（２．２１モル）を３．７時間かけて吹き込んだ。このホスゲン溶液に２−アミノ−６−ピコリン１０８．１９ｇ（１．００モル）、トリエチルアミン１０１．１３ｇ（１．００モル）、ｔ−ブタノール１８５．１８ｇ（２．５０モル）およびクロロホルム２９５ｍＬの混合溶液を−１５〜−５℃に内温を保って２．８時間かけて滴下した。滴下終了後、１．４時間撹拌した。次いで、−１５〜２℃に内温を保ってトリエチルアミン３４３．７ｇ（３．４０モル）を２．６時間かけて滴下した。滴下終了後、０．２時間撹拌した。次いで、水２３８ｍＬ、および２８％苛性ソーダ９３１ｍＬを順次加えた。水相をクロロホルム５０ｍＬで抽出した。有機相をまとめてＨＰＬＣで定量分析した。目的の（６−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルが収率９６％で得られた。１，３−ビス−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレア（ウレア化合物）の収率は３％であった。【００５４】
（比較例１）
酢酸エチル１００ｍＬを仕込み、−１５℃程度に冷却した後、ホスゲン２４．７ｇ（０．２５モル）を０．３時間かけて吹き込んだ。このホスゲン溶液に２−アミノ−６−ピコリン１１．０ｇ（０．１０２モル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７１．３ｇ（０．５５２モル）および酢酸エチル２０ｍＬの混合溶液を−１５〜−５℃に内温を保って１．５時間かけて滴下した。滴下終了後、同温度範囲で３０分間撹拌した。次いで、ｔ−ブタノール１１．１ｇ（０．１５モル）の酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）を添加し、添加終了後、４時間撹拌した。次いで、内温０℃以下を保って水、および２８％苛性ソーダを順次加えた。分液操作後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をまとめて混合した。有機相の一部をサンプリングしてＨＰＬＣで定量分析した。多種多量の不純物が生成していた。目的の（６−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの収率は２０％、１，３−ビス−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレア（ウレア化合物）の収率は２０％であった。【００５５】
（比較例２）
ｔ−ブタノール１４．８ｇ（２００ミリモル）、酢酸エチル６７ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２．９ｇ（１００ミリモル）、および２−アミノ−６−ピコリン５．４１ｇ（５０ミリモル）を仕込み、−５〜０℃に内温を保ってホスゲン９．１ｇ（９２．０ミリモル）を１時間かけて吹き込んだ。吹き込み終了後、２．５時間撹拌した。次いで、内温０℃以下を保って水、および２８％苛性ソーダを順次加えた。分液操作後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をまとめて混合した。有機相の一部をサンプリングしてＨＰＬＣで定量分析した。１，３−ビス−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレア（ウレア化合物）の収率は４７％で、顕著に多く生成していた。目的の（６−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの収率は４７％であった。【００５６】
（比較例３）
酢酸エチル３４ｍＬ、および２−アミノ−６−ピコリン５．４１ｇ（５０．０ミリモル）を仕込み、塩酸ガス３．６ｇ（９８．７ミリモル）を吹き込んで２−アミノ−６−ピコリンの塩酸塩を形成させた。これに、ｔ−ブタノール１４．８ｇ（２００ミリモル）を添加し、−５〜−１０℃に内温を保って１．７時間かけてホスゲン１４．０ｇ（１４１．５ミリモル）を吹き込んだ。吹き込み終了後、同温度範囲で１．５時間撹拌した。窒素ガスを吹き込んで残存ホスゲンを除去した。その後、内温０℃以下を保って水、および２８％苛性ソーダを順次加えた。分液操作後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をまとめて混合した。有機相の一部をサンプリングしてＨＰＬＣで定量分析した。原料の２−アミノ−６−ピコリンが６６％残存していた。目的の（６−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの収率は１３％であった。１，３−ビス−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレア（ウレア化合物）の収率は４％であった。【００５７】
（比較例４）
２−アミノ−６−ピコリン  １．０８ｇ（１０ミリモル）、酢酸エチル（３０ｍＬ，  ３Ｌ／ｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン５．１７ｇ（４０ミリモル）、およびトリホスゲン２．３７ｇ（８ミリモル、０．８倍モル）を仕込み、５０℃で２時間撹拌した。この溶液にｔ−ブタノール１０ｍＬ（１Ｌ／ｍｏｌ）を加え５０℃で２時間撹拌した。内温０℃以下を保って、水、および２８％苛性ソーダを順次加えた。分液操作後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をまとめて混合した。有機相の一部をサンプリングしてＨＰＬＣで定量分析した。目的の（６−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの収率は４６％であった。１，３−ビス−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ウレア（ウレア化合物）が収率３１％と多量に副生した。【００５８】
（比較例５）
２−アミノ−６−クロロメチルピリジン  ２．４３ｇ（１０ミリモル）、酢酸エチル（３０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．８８ｇ（３０ミリモル）、およびトリホスゲン１．４８ｇ（５ミリモル）を仕込み、６０℃で１時間撹拌した。この溶液にｔ−ブタノール１０ｍＬを加え６０℃で１時間撹拌した。内温０℃以下を保って、水、および２８％苛性ソーダを順次加えた。分液した後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をまとめて混合した。有機相の一部をサンプリングしてＨＰＬＣで定量分析した。目的の（６−クロロメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの収率は４１％であった。１，３−ビス−（６−クロロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレア（ウレア化合物）が６０％と多量に副生した。【００５９】
（比較例６）
２−アミノ−６−クロロメチルピリジン２．４３ｇ（１０ミリモル）、トルエン（３０ｍＬ）、ｔ−ブチルアルコール１０ｍＬ、およびトリホスゲン１．４８ｇ（５ミリモル）を仕込み、１時間還流させた。内温０℃以下を保って、水、および２８％苛性ソーダを順次加えた。分液した後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をまとめて混合した。有機相の一部をサンプリングしてＨＰＬＣで定量分析した。目的の（６−クロロメチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルは全く生成していなかった。１，３−ビス−（６−クロロメチル−ピリジン−２−イル）−ウレア（ウレア化合物）が主生成物であった。【００６０】
（比較例７）
（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル−メタノン  ０−（６−アミノ−ピリジン−２−イルメチル）−オキシム２．０５ｇ（５ミリモル）、酢酸エチル（３５ｍＬ，７Ｌ／ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．８８ｇ（３０ミリモル、６倍モル）、およびトリホスゲン１．１９ｇ（４ミリモル）を仕込み、５０℃で１時間撹拌した。この溶液にｔ−ブタノール５ｍＬを加え５０℃で１時間撹拌した。内温０℃以下を保って、水、および２８％苛性ソーダを順次加えた。分液した後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をまとめて混合した。有機相の一部をサンプリングしてＨＰＬＣで定量分析した。目的の{６−［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−メチリデンアミノオキシムエチル］−ピリジン−２−イル}−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルは全く生成していなかった。１，３−ビス−{６−［１−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェニル−メチリデンアミノオキシムエチル］−ピリジン−２−イル}−ウレア（ウレア化合物）が６７％と多量に副生していた。
【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明の製造方法によれば、１級若しくは２級アミン化合物に、Ｂｏｃ基を、副生物の生成を抑えて、安価に導入することができるため、本発明は産業上きわめて有用である。