(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を遊離のガチフロキサシンとして０．６５〜２ｗ／ｖ％、
（２）リン酸およびその塩から選択される少なくとも１種を少なくとも０．５ｗ／ｖ％、ならびに
（３）ニコチン酸アミド、カフェイン、メチルグルカミン、パラオキシ安息香酸メチルおよびその塩から選択される少なくとも１種
を含有し、ｐＨが５．８〜６．９である水性液剤。
【請求項２】
さらに、少なくとも０．２ｗ／ｖ％の塩化ナトリウムを含有する請求項１記載の水性液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ガチフロキサシン含有水性液剤、その製造方法、および、該水性液剤の低温保存および凍結融解時の沈殿生成を抑制する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ガチフロキサシンは、ニューキノロン系合成抗菌剤であり、グラム陰性菌はもとよりグラム陽性菌、嫌気性菌、マイコプラズマに対しても強力な抗菌力を示し、眼科領域においては細菌性結膜炎の治療用点眼剤として上市されている。ガチフロキサシンの溶解度はｐＨに依存し、生理的ｐＨ付近での溶解度は非常に低いことが知られている。
米国特許６３３３０４５号（特許文献１）には、薬物の角膜透過性，溶解度の増大、結晶析出の防止を亢進する技術として、ガチフロキサシンの濃度が０．５ｗ／ｖ％より低い比較的低濃度のガチフロキサシンまたはその塩と低濃度のエデト酸ナトリウムを含有する水性液剤が開示されている。【０００３】
また、エデト酸ナトリウムの使用は、点眼時の角膜などへの眼刺激性が問題となる報告も知られている（非特許文献１：Pharmaceutical Research, 15, 8: 1275-1279, 1998; 非特許文献２：Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 58, Ophthalmic Drug Delivery Systems: 188）。
特開平１０−７５６８号（特許文献２）には、ピリドンカルボン酸またはその塩にカルシウム塩およびポリビニルピロリドンが添加されて、ｐＨ６．０〜８．５に調整されたピリドンカルボン酸の溶解度を増大させた水性組成物が開示され、該水性組成物にさらにグリセリンまたはホウ酸を添加することにより、ピリドンカルボン酸の溶解度をさらに増大させることが記載されている。【０００４】
特開平８−１９３０２４号（特許文献３）には、ノルフロキサシンを薬効成分とし、少なくとも２種の酸性物質を含有し、かつそのうちの１種がホウ酸であり、ｐＨが４．０〜６．０の範囲にある点眼剤組成物が開示されている。
特開２００２−２８２５号（特許文献４）には、キノロン系抗菌薬を少なくとも１種または２種以上のリン酸塩溶液に溶解させ、ｐＨを５．５〜７．５にすると共に、浸透圧比を０．８５〜１．２０に調整したキノロン系抗菌薬液体製剤が開示されている。
上記これらの文献の内容は、上記引用により本明細書の一部を構成するものとする。【０００５】
【特許文献１】米国特許６３３３０４５号
【特許文献２】特開平１０−７５６８号
【特許文献３】特開平８−１９３０２４号
【特許文献４】特開２００２−２８２５号
【非特許文献１】Pharmaceutical Research, 15, 8: 1275-1279, 1998
【非特許文献２】Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 58, Ophthalmic Drug Delivery Systems: 188
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の１つの目的は、ガチフロキサシンの溶解度を増大させ、ｐＨが中性である眼への刺激の少ない澄明なガチフロキサシン高濃度含有水性液剤を提供することである。
本発明のもう１つの目的は、当該水性液剤の製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は、ガチフロキサシン高濃度含有水性液剤における低温保存および凍結融解時の沈殿生成を抑制する方法を提供することである。
本発明のこれらの目的および他の目的ならびに効果を、以下の記載から当業者に明らかにする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、
（１）ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を遊離のガチフロキサシンとして０．６５〜２ｗ／ｖ％、ならびにリン酸、マロン酸、ニコチン酸アミドおよびそれらの塩から選択される少なくとも１種を少なくとも０．５ｗ／ｖ％含有し、ｐＨが５．８〜６．９である水性液剤、
（２）さらに、少なくとも０．２ｗ／ｖ％の塩化ナトリウムを含有する上記（１）記載の水性液剤、
（３）さらに、ニコチン酸アミド、カフェイン、メチルグルカミン、パラオキシ安息香酸メチルおよびその塩から選択される少なくとも１種を含有する上記（１）または（２）記載の水性液剤、
（４）ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を含有する水性液剤に、リン酸、マロン酸、ニコチン酸アミドおよびそれらの塩から選択される少なくとも１種を少なくとも０．５ｗ／ｖ％配合し、ｐＨを５．８〜６．９に調整することを特徴とする、該水性液剤中のガチフロキサシンの溶解度を増大させる方法、
（５）ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を遊離のガチフロキサシンとして０．６５〜２ｗ／ｖ％含有する水性液剤に、リン酸、マロン酸、ニコチン酸アミドおよびそれらの塩から選択される少なくとも１種を少なくとも０．５ｗ／ｖ％、塩化ナトリウムを少なくとも０．２ｗ／ｖ％配合し、ｐＨを５．８〜６．９に調整することを特徴とする、該水性液剤の凍結融解時の沈殿生成を抑制する方法、
（６）ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を遊離のガチフロキサシンとして０．６５〜２ｗ／ｖ％、リン酸、マロン酸、ニコチン酸アミドおよびそれらの塩から選択される少なくとも１種を少なくとも０．５ｗ／ｖ％、塩化ナトリウムを少なくとも０．２ｗ／ｖ％を含有し、ｐＨを５．８〜６．９である水性液剤に、ニコチン酸アミド、カフェイン、メチルグルカミン、パラオキシ安息香酸メチルおよびその塩から選択される少なくとも１種を配合することを特徴とする、該水性液剤の低温保存および凍結融解時の沈殿生成を抑制する方法、および
（７）ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を遊離のガチフロキサシンとして液剤中０．６５〜２ｗ／ｖ％含有する水性液剤の製造方法であって、リン酸、マロン酸、ニコチン酸アミドおよびそれらの塩から選択される少なくとも１種を少なくとも０．５ｗ／ｖ％配合し、ｐＨを５．８〜６．９に調整することを特徴とする製造方法、
に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を含有する水性液剤に、リン酸、マロン酸、ニコチン酸アミドおよびそれらの塩から選択される少なくとも１種を配合することにより、ガチフロキサシンの溶解度を増大させ、ｐＨが中性である眼への刺激の少ない澄明なガチフロキサシン高濃度水性液剤の提供が可能となる。【０００９】
また、本発明によれば、ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を含有する水性液剤に、リン酸、マロン酸、ニコチン酸アミドおよびそれらの塩から選択される少なくとも１種を配合することにより、エデト酸ナトリウムを添加しなくても、ガチフロキサシンの溶解度を増大させ、ｐＨが中性である眼への刺激の少ない澄明なガチフロキサシン高濃度水性液剤の提供が可能となる。
さらに、本発明によれば、ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を含有する水性液剤に、リン酸、マロン酸、ニコチン酸アミドおよびそれらの塩から選択される少なくとも１種を配合し、エデト酸ナトリウムを少量の添加することにより、ガチフロキサシンの溶解度の増大を亢進し、ｐＨが中性である眼への刺激の少ない澄明なガチフロキサシン高濃度水性液剤の提供が可能となる。【００１０】
また、本発明によれば、ガチフロキサシンを含有する水性液剤に、リン酸、マロン酸、ニコチン酸アミドおよびそれらの塩から選択される少なくとも１種ならびに塩化ナトリウムを配合することにより、ガチフロキサシンを含有する水性液剤の凍結融解時の沈殿生成を抑制できる。【００１１】
また、本発明によれば、エデト酸ナトリウムを添加しなくてもまたは少量の添加でも、リン酸、マロン酸、ニコチン酸アミドおよびそれらの塩から選択される少なくとも１種ならびに塩化ナトリウムを配合することにより、ガチフロキサシンを含有する水性液剤の凍結融解時の沈殿生成を抑制できる。
さらに、本発明によれば、リン酸、マロン酸、ニコチン酸アミドおよびそれらの塩から選択される少なくとも１種ならびに塩化ナトリウムを配合し、エデト酸ナトリウムを少量の添加することにより、ガチフロキサシンを含有する水性液剤の凍結融解時の沈殿生成の抑制を亢進できる。【００１２】
さらに、本発明によれば、ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を遊離のガチフロキサシンとして０．６５〜２ｗ／ｖ％、リン酸、マロン酸、ニコチン酸アミドおよびそれらの塩から選択される少なくとも１種を少なくとも０．５ｗ／ｖ％、塩化ナトリウムを少なくとも０．２ｗ／ｖ％を含有し、ｐＨが５．８〜６．９である水性液剤に、ニコチン酸アミド、カフェイン、メチルグルカミン、パラオキシ安息香酸メチルおよびその塩から選択される少なくとも１種を配合することにより、ガチフロキサシンを含有する水性液剤の低温保存および凍結融解時の沈殿生成を抑制することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
ガチフロキサシンの化学名は、（±）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である。【００１４】
ガチフロキサシンの薬理学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、メタンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、酢酸等の有機酸との塩、あるいはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、セリウム、クロム、コバルト、銅、鉄、亜鉛、白金、銀等の塩が挙げられる。水和物としては、例えば、２／５、１／２、３／２、５水和物等が挙げられる。ガチフロキサシンもしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の配合量は、製剤の安定性（溶解性、沈殿抑制）の点から、遊離のガチフロキサシンとして、液剤中０．６５〜２ｗ／ｖ％、好ましくは０．７〜１．５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．７〜１．１ｗ／ｖ％である。【００１５】
リン酸、マロン酸、ニコチン酸アミドおよびそれらの塩としては、リン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二カリウム、マロン酸、マロン酸ナトリウム、マロン酸カリウム、ニコチン酸アミド等が挙げられる。また、それらの水和物も用いることができる。これらは、１種または２種以上の組合せで用いられる。リン酸、マロン酸、ニコチン酸アミドまたはそれらの塩の配合量は、水性液剤中のガチフロキサシンの溶解度を増大させるために用いる場合、少なくとも０．５ｗ／ｖ％、好ましくは０．６〜３ｗ／ｖ％、より好ましくは０．７〜２．２ｗ／ｖ％、特に好ましくは０．７〜１．２ｗ／ｖ％である。【００１６】
塩化ナトリウムの配合量は、液剤中、少なくとも０．２ｗ／ｖ％、好ましくは０．２〜１．８ｗ／ｖ％、より好ましくは０．２〜１ｗ／ｖ％である。【００１７】
水性液剤のｐＨは、通常５．８〜６．９、好ましくは５．９〜６．６である。【００１８】
ニコチン酸アミド、カフェイン、メチルグルカミン、パラオキシ安息香酸メチルおよびその塩は、１種または２種以上の組み合わせで用いられる。パラオキシ安息香酸メチルの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。これらの配合量は、水性液剤の低温保存および凍結融解時の沈殿生成を抑制するために用いる場合、少なくとも０．０１ｗ／ｖ％、好ましくは０．０２〜３ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０５〜１ｗ／ｖ％である。【００１９】
本発明の水性液剤には、必要に応じて、さらに、等張化剤（例えば、塩化カリウム、ホウ酸、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、保存剤（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル類等）、粘性剤（メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等）、ｐＨ調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム、酢酸、リン酸等）、安定化剤（エデト酸ナトリウム、クエン酸等）等を適宜添加してもよい。なお、エデト酸ナトリウムを添加する場合、０．０１〜０．１ｗ／ｖ％であることが好ましい。【００２０】
本発明の水性液剤は、所望の成分を分散、溶解するような当該分野で公知の製剤技術を用いて、眼局所投与用の剤形、好ましくは点眼剤の剤形に製造することができる。【００２１】
本発明において、「低温」とは４℃前後の温度をいい、好ましくは４℃±１℃である。
【実施例】
【００２２】
以下に、試験例、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００２３】
試験例１  ガチフロキサシンの溶解度試験
（試験方法）
表１に示す処方に従い、所定量の添加剤を添加したガチフロキサシン飽和溶液を調製した。リン酸二水素ナトリウム、ホウ酸およびマロン酸を配合した溶液は、塩酸および水酸化ナトリウムでｐＨ６．５に調整した後、室温で３時間撹拌した。ニコチン酸アミドを配合した溶液は、塩酸および水酸化ナトリウムでｐＨ６．０に調整した後、ガラスアンプルに充填し、室温で２日間振盪した。対照として、添加剤なしのガチフロキサシン飽和溶液を調製し、塩酸および水酸化ナトリウムでｐＨ６．５に調整した後、室温で３時間撹拌した。各溶液をメンブランフィルター（０．４５μｍ）でろ過し、ろ液１ｍＬを正確に量り、希釈液を加えて正確に５０ｍＬとした。この液３ｍＬを正確に量り、内部標準液３ｍＬを正確に加え、希釈液を加えて正確に２０ｍＬとし、試料溶液とした。試料溶液２０μＬにつき、以下のＨＰＬＣ条件で、ガチフロキサシンの濃度を測定した。溶解度は、ガチフロキサシン３／２水和物として換算した。【００２４】
（ＨＰＬＣ測定条件）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２８０ｎｍ）
カラム：Inertsil ＯＤＳ−２  ４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ、５μｍ、ジーエルサイエンス
カラム温度：４０℃
移動相：アセトニトリル１８０ｍＬ、水８１０ｍＬ、トリエチルアミン１０ｍＬを混和し、リン酸でｐＨ４．５に調整した。
流速：０．８  ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：２０μＬ
内標準溶液：ｐ−アミノ安息香酸メチルの移動相溶液（１→１００００）
希釈液：アセトニトリル：水：リン酸混液（２００：８００：０．８）【００２５】
（結果）
結果を表１に示す。
【表１】
0005535900.tif 000002
表１に示すように、リン酸二水素ナトリウム、マロン酸およびニコチン酸アミドを少なくとも０．５ｗ／ｖ％配合することにより、ガチフロキサシンの溶解度が増大した。一方、ホウ酸は、１％配合しても０．６ｗ／ｖ％程度の溶解度であった。【００２６】
試験例２  凍結融解時の沈殿生成抑制に及ぼす塩化ナトリウムの効果
（試験方法）
表２に示す処方に従い、常法により実施例１および比較例１〜３のガチフロキサシン含有水性液剤を調製した。各水性液剤をガラスアンプルに充填し、−３０℃の冷凍庫に保存した。凍結した水性液剤を室温に戻して融解した。沈殿が生成したものについては、激しく振盪した。これらの凍結、融解の操作を１０回繰り返した後、性状を肉眼で観察した。以下に示す基準に従い、沈殿生成の有無を判定した。【００２７】
（沈殿生成の判定）
−：不溶性異物および性状の変化が無かった。
＋＋：顕著に不溶性異物が生成した。
【表２】
0005535900.tif 000003
リン酸二水素ナトリウムおよび塩化ナトリウムを配合した実施例１は、ガチフロキサシン含有水性液剤を凍結融解した時の沈殿生成を抑制した。これに対して、塩化ナトリウムを配合していない比較例１は、凍結融解時の沈殿抑制効果は見られなかった。また、緩衝剤としてホウ酸を配合した比較例２およびクエン酸ナトリウムを配合した比較例３では、塩化ナトリウムを添加しても凍結融解時の沈殿抑制効果は見られなかった。【００２８】
試験例３  凍結融解時の沈殿生成抑制に及ぼすｐＨの効果
（試験方法）
表３に示す処方に従い、常法により実施例２〜３および比較例４〜５のガチフロキサシン含有水性液剤を調製した。各水性液剤をガラスアンプルに充填し、−３０℃の冷凍庫に保存した。凍結した水性液剤を室温に戻して融解した。沈殿が生成したものについては、激しく振盪した。これらの凍結、融解の操作を１０回繰り返した後、性状を肉眼で観察した。以下に示す基準に従い、沈殿生成の有無を判定した。【００２９】
（沈殿生成の判定）
−：不溶性異物および性状の変化が無かった。
＋＋：顕著に不溶性異物が生成した。
【表３】
0005535900.tif 000004
ガチフロキサシン含有水性液剤にリン酸二水素ナトリウム二水和物を配合し、ｐＨを７未満とすることにより、ガチフロキサシン含有水性液剤を凍結融解した時の沈殿生成を抑制した。一方、ｐＨを７とした場合（比較例４）やリン酸二水素ナトリウム二水和物に替えてクエン酸ナトリウムを添加した場合（比較例５）には、凍結融解時に顕著に不溶性異物が生成した。【００３０】
製剤実施例
表４に示す処方に従い、常法によりガチフロキサシン含有点眼剤を調製した。
【表４】
0005535900.tif 000005
【００３１】
試験例４  低温保存試験および凍結融解試験
（試験製剤の調製）
２５℃の精製水２５００ｍＬにキサンタンガム６．２５ｇを攪拌しながら徐々に添加した。８０℃に加温し、１時間ごとに加温により蒸発した水分を補充しながら、５時間攪拌した。加温撹拌終了後、室温下で放冷した。溶液が３０℃以下になった時点で、水を加えて全量を２５００ｍＬとした。５μｍのメンブランフィルターを用いてろ過し、０．２５％キサンタンガム溶液とした。この０．２５％キサンタンガム溶液１６００ｍＬに塩化ナトリウム１１ｇ、リン酸二水素ナトリウム二水和物１６ｇ、ガチフロキサシン３／２水和物１５ｇ、０．５％エデト酸ナトリウム液４０ｍＬを加え、溶解した。０．２％塩化ベンザルコニウム液５０ｍＬを添加し、溶解した。精製水を加えて、全量を１８００ｍＬとし、ガチフロキサシン含有溶液とした。ガチフロキサシン含有溶液９０ｍＬを量り、ｐＨを６に調整した後、精製水を加えて、全量を１００ｍＬとし、０．２２μｍのメンブランフィルターを用いてろ過滅菌を行い、ポリプロピレン（ＰＰ）容器およびポリエチレン（ＰＥ）容器にそれぞれ５ｍＬずつ充填した（処方１）。また、ガチフロキサシン含有溶液を９０ｍＬずつ量り、表５に示す処方２〜１３となるよう各添加剤を加えて溶解し、ｐＨを６に調整した後、精製水を加えて、全量を１００ｍＬとし、０．２２μｍのメンブランフィルターを用いてろ過滅菌を行い、ポリプロピレン容器およびポリエチレン容器にそれぞれ５ｍＬずつ充填した（処方２〜１３）。【００３２】
【表５−１】
0005535900.tif 000006
【００３３】
【表５−２】
0005535900.tif 000007
【００３４】
【表５−３】
0005535900.tif 000008
キサンタンガムは大日本住友製薬株式会社製エコーガムTを使用した。【００３５】
（試験方法）
（１）低温（４℃）保存試験
各処方のガチフロキサシン含有点眼剤各４検体を４℃で４週間保存し、性状を肉眼観察した。沈殿生成の有無は、下記の判定基準に従って判定し、不溶性異物および性状変化が検出された検体（＋）の数を調べた。
（２）凍結融解試験
各処方のガチフロキサシン含有点眼剤各３検体を−３０℃で凍結した。その後２５℃に保存して融解した。これらの凍結、融解の操作を１０回繰り返した後、検体が十分融解したことを確認後、性状を肉眼観察した。沈殿生成の有無は、下記の判定基準に従って判定し、不溶性異物および性状変化が検出された検体（＋）の数を調べた。
（沈殿生成の判定）
−：不溶性異物および性状の変化が無かった。
＋：不溶性異物および性状の変化が検出された。【００３６】
（結果）
表６に低温（４℃）保存試験の結果を示す。
【表６】
0005535900.tif 000009
【００３７】
表７に凍結融解試験の結果を示す。
【表７】
0005535900.tif 000010
【００３８】
以上の結果から、ガチフロキサシン含有点眼剤にニコチン酸アミド、カフェイン、メチルグルカミンおよびパラオキシ安息香酸メチルを添加することにより、低温（4℃）保存および凍結融解条件での沈殿生成を抑制できることが分かった。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
以上記載したごとく、本発明によれば、ガチフロキサシンの溶解度を増大させ、ｐＨが中性である眼への刺激の少ない澄明なガチフロキサシン高濃度含有水性液剤を提供することができ、また、ガチフロキサシン高濃度含有水性液剤における低温保存および凍結融解時の沈殿生成を抑制することができる。