(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
α４β１インテグリンのその受容体への結合の阻害に関連する状態を治療するための製薬組成物であって、治療上有効な量の下記構造を有する化合物、又はその製薬的に許容可能な塩、エステル、アミド、若しくは光学異性体を含み：
【化１】
0005468578.tif 000053
（式中、
ｑは、０〜４の整数であり；
Ｂ、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素であり；
Ｒ１は、アラルキルであり；かつ
Ｒ８は、アルキルまたはシクロアルキルである。）；
前記状態が、喘息、アテローム性動脈硬化、リウマチ様関節炎、アレルギー、多発性硬化症、炎症性腸疾患、タイプＩ糖尿病、白血病、及び脳腫瘍である、前記製薬組成物。
【請求項２】
経口的に、非経口的に、又は直腸により投与されるのに適切である、請求項１記載の製薬組成物。
【請求項３】
０．００１〜５ｍｇ／ｋｇ／日の１日分の用量で、経口的に投与されるのに適切である、請求項２記載の製薬組成物。
【請求項４】
前記１日分の用量が、複数回の用量に分けられる、請求項３記載の製薬組成物。
【請求項５】
固体又は液体剤形として投与されるのに適切である、請求項３記載の製薬組成物。
【請求項６】
生理学的に耐用可能な希釈剤をさらに含む、請求項１記載の製薬組成物。
【請求項７】
前記生理学的に耐用可能な希釈剤が、水、エタノール、ポリオール、植物油、注射可能な有機エステル、及びそれらの適切な混合物からなる群から選択される、請求項６記載の製薬組成物。
【請求項８】
前記ポリオールが、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びグリセロールからなる群から選択される、請求項７記載の製薬組成物。
【請求項９】
前記植物油が、オリーブ油である、請求項７記載の製薬組成物。
【請求項１０】
前記注射可能な有機エステルが、オレイン酸エチルである、請求項７記載の製薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は一般に、α４β１インテグリンのその受容体、たとえばＶＣＡＭ−１（血管細胞接着分子−１）およびフィブロネクチンへの結合の阻害に関する。本発明は、この結合を阻害する化合物；そのような化合物を含む製薬活性組成物；α４β１が関与する疾病状態の制御または予防のために、上記のように、あるいは調合物内でのそのような化合物を使用することにも関する。
【０００２】
（発明の背景）
組織が微生物による侵入を受けたり、損傷していると、ｌｅｕｋｏｃｙｔｅとも呼ばれる白血球（Ｗｈｉｔｅ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌ）が、炎症反応で重要な役割を果たす。炎症反応の最も重要な面の１つとして、細胞接着現象が挙げられる。一般に白血球は血流中を循環していると考えられている。しかし、組織が感染したり、損傷したりすると、白血球は侵入または損傷された組織を認識し、毛細血管壁に結合し、毛細血管を通じて影響を受けた組織内に移動する。これらの現象は、細胞接着分子と呼ばれる一群のタンパク質が仲介する。
【０００３】
顆粒球、単球およびリンパ球という主要な３種類の白血球がある。α４β１インテグリン（非常に遅い抗原−４という意味でＶＬＡ−４とも呼ばれる）は、単球、リンパ球および２種類の下位クラスの顆粒球：好酸球および好塩基球の表面で発現されるヘテロ二量体タンパク質である。このタンパク質は、ＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチン、すなわち毛細血管の内壁上に並ぶ内皮細胞に結合するタンパク質を認識および結合する能力により、細胞接着において重要な役割を果たす。
【０００４】
毛細血管を取り巻く組織の感染および損傷の後、内皮細胞は、感染と戦うために必要な白血球を結合するのに不可欠な、ＶＣＡＭ−１を含む一連の接着細胞を発現する。ＶＣＡＭ−１またはフィブロネクチンに結合する前に、白血球は最初にある接着細胞に結合し、その流れを遅くして、細胞が活性化された内皮細胞に沿って「回転する」ようにする。単球、リンパ球、好塩基球および好酸球は次に、α４β１インテグリンによって、血管壁上のＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンに堅く結合することができる。このような相互作用が、初期の回転現象そのものだけではなく、これらの白血球が損傷した組織内に移動することにも関与しているという証拠がある。
【０００５】
白血球の損傷部位への移動は、感染と戦い、外来物質を破壊するのに役立つが、この移動が制御できなくなる多くの例では、白血球がその部位に殺到し、組織の損傷を広範囲に及ばせる。したがって、このプロセスを阻害できる化合物が治療剤として有用である。それゆえ、白血球のＶＣＡＭ−１およびフィブロネクチンへの結合を防止する阻害剤を開発することが有用である。
【０００６】
α４β１結合によって治療される疾病の一部としては、これに限定されるわけではないが、アテローム性動脈硬化、リウマチ様関節炎、喘息アレルギー、多発性硬化症、狼瘡、炎症性腸疾患、移植片拒絶、接触過敏症、Ｉ型糖尿病が挙げられる。α４β１を含む細胞接着がある種の癌の転移に関与することも示唆されている。したがって、α４β１の阻害剤は、一部の形態の癌にも有用である。
【０００７】
α４β１のタンパク質への結合を阻害するペプチドの単離および精製は、米国特許第５，５１０，３３２号に開示されている。結合を阻害するペプチドはＷＯ  ９５／１５９７３、ＥＰ  ０  ３４１  ９１５、ＥＰ  ０  ４２２  ９３８  Ａ１、米国特許第５，１９２，７４６号およびＷＯ  ９６／０６１０８に開示されている。細胞接着と細胞接着仲介病理の阻害と予防に有用な新規化合物は、ＷＯ  ９６／２２９６６、ＷＯ  ９８／０４２４７、ＷＯ  ９８／０４９１３に開示されている。
【０００８】
したがって、α４β１結合の阻害剤である新規化合物と、そのような新規化合
物を含む製薬組成物を提供することが目的である。
【０００９】
（発明の簡単な開示）
本発明は以下の：
【化５】
0005468578.tif 000002
ここで円Ｑは１個以上の環を表し；ｑは０〜６の整数であり；Ｍは−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１
０）−および−（ＣＨ２）ｕ−より成る群から選択され、ここでｕは０〜３の整数であり
；Ｊは−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ１２−より成る群から選択され；Ｔは−Ｃ（Ｏ）−お
よび−（ＣＨ２）ｂ−より成る群から選択され、ここでｂは０〜３の整数であり；
Ｌは−Ｏ−、−ＮＲ１３−、−Ｓ−および−（ＣＨ２）ｖ−より成る群から選択され、
ここでｖは０または１であり；
Ｘは−ＣＯ２Ｂ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１
４、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１６、テ
トラゾリル、オキサゾリルおよびヒドロキシルより成る群から選択され；
Ｂ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１
５およびＲ１６は登場するたびに、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキ
シアルキル、脂肪族アシル、−ＣＦ３、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、−Ｎ（Ｃ
１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ
３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アル
キル）、−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ１
−Ｃ３アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（
Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルデヒ
ド、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロア
ルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、
チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、
アラルキル、アルキルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、−ＳＯ２
−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、スルホンアミド、アリ
ールオキシアルキル、カルボキシル、カルバメートおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）よ
り成る群から独立に選択され；
ここでＢ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４
、Ｒ１５およびＲ１６は置換されていないか、１個以上の電子供与または電子求引基によ
って置換されており；
ここでＬがＮＲ１３である場合、Ｒ４およびＲ１３はいっしょになって環を形成するこ
とがあり；
Ｒ６およびＲ８はいっしょになって環を形成することがあり；
Ｒ９およびＲ１０はいっしょになって環を形成することがある、式Ｉの新規化合物また
は製薬的に許容可能なその塩に関する。
【００１０】
式Ｉでは、現在好ましい化合物はＱとしてアリール、シクロアルキル、ビアリ
ールまたはヘテロシクリル環を含む。
【００１１】
さらに詳細には、本発明の化合物は以下の、
【００１２】
【化６】
0005468578.tif 000003
ここでＹは登場するたびに、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＣＲ７、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ３）、ＮＲ５、ＣＨ、ＯおよびＳより成る群から独立して選択され；
ｍは２〜５の整数であり；
ＴはＣ（Ｏ）および（ＣＨ２）ｂより成る群から選択され、ここでｂは０〜３の整数であり；
ＬはＯ、ＮＲ１３、Ｓおよび（ＣＨ２）ｎより成る群から選択され、ここでｎは０または１の整数であり；
Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１３は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアル
キル、脂肪族アシル、−ＣＦ３、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキサミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリール、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル、アルキルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、スルホンアミド、アリールオキシアルキル、カルボキシル、カルバメートおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）より成る群から独立に選択され；
ここでＬがＮＲ１３である場合、Ｒ４およびＲ１３はいっしょになって環を形成することがあり；
Ｒ６およびＲ８はいっしょになって環を形成することがあり；
Ｒ９およびＲ１０はいっしょになって環を形成することがある；
式ＩＩの化合物または製薬的に許容可能なその塩によって説明される。
【００１３】
さらに詳細には、本発明の化合物は以下の、
【００１４】
【化７】
0005468578.tif 000004
ここで円Ｑは
【００１５】
【化８】
0005468578.tif 000005
より選択される環であり；ｑは０〜４の整数であり；Ｂ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９
、Ｒ１０およびＲ１１は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、チオアルコキシ、ヒドロキシアルキル
、脂肪族アシル、−ＣＦ３、ニトロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ３ア
ルキル）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル
）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−
Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３アル
キル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３
アルキル）、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３Ｈ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ
３アルキル）２、ハロアルキル、アルコキシアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボ
キサミド、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアル
キル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールアミノ、ビアリール、チオアリー
ル、ジアリールアミノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、アラルケニル、アラルキル
、アルキルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、スルホニル、−ＳＯ２−（Ｃ１−
Ｃ３アルキル）、−ＳＯ３−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、スルホンアミド、アリールオキシ
アルキル、カルボキシル、カルバメートおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ベンジル）より成る群か
ら独立に選択され；
Ｒ６およびＲ８はいっしょになって環を形成することがあり；
Ｒ９およびＲ１０はいっしょになって環を形成することがある；
式ＩＩＩの化合物または製薬的に許容可能なその塩によって説明される。
【００１６】
式ＩＩＩの現在好ましい化合物は、それぞれ独立に水素またはアルキルであるＲ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１を有し、登場するたびにそれぞれ独立に水素、２−チエニルメチル、ベンジルまたはメチルであるＲ１およびＲ５を有する。現在好ましい化合物としては、（３Ｓ）−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（（（２Ｓ）−２−（２−オキソ−３−（２−チエニルメチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）ヘキサノイル）アミノ）プロパン酸、（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジキオキソール−５−イル）−３−（（２Ｒ，Ｓ）−２−（３−ベンジル−５−メチル−２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジニル）ヘキサノイルアミノ）プロパン酸、（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（（２Ｒ，Ｓ）−２−（３−（３−クロロベンジ
ル）−５−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）ヘキサノイルアミノ）プロパン酸、（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（（（２Ｓ）−２−（２−オキソ−３−（フェニルメチル）−１（２Ｈ）−ピリジニル）ヘキサノイル）アミノ）プロパン酸、（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（（２−（３−クロロフェニル）メチル）−５−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）ヘキサノイル）アミノ）プロパン酸および製薬的に許容可能なその塩が挙げられる。
【００１７】
エステル、カルバメート、アミナル、アミド、光学異性体およびプロドラッグなどの式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの誘導体も考えられる。
【００１８】
本発明は、生理学的に許容可能な希釈剤と本発明の１個以上の化合物を含む製薬組成物にも関する。
【００１９】
本発明はさらに、α４β１インテグリンを発現する細胞を、本発明の阻害に有効な量の
化合物の存在下でＶＣＡＭ−１を発現する細胞に曝露することを含む、α４β１インテグ
リンのＶＣＡＭ−１への結合を阻害する方法にも関する。ＶＣＡＭ−１は血管内皮細胞、
抗原表示細胞または他の細胞種の表面に存在する。α４β１は、単球、リンパ球、顆粒球
などの白血球細胞、幹細胞、または天然にα４β１を発現するその他の細胞上にある。
【００２０】
本発明は、本発明の化合物の有効量を単独または調合物で罹患患者に投与することより成る、α４β１が仲介する疾病状態を治療する方法も提供する。
【００２１】
（発明の詳細な説明）
語の定義
「アルキル」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、アルキルという語の頭にＣｘ−Ｃｙという名称が付いていなければ、飽和炭化水素から水素原子１個を除去することによって誘導される、Ｃ１−Ｃ１２直鎖または分岐、置換または未置換の飽和鎖ラジカルを指す。代表的なアルキル基の例は特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２２】
「アルケニル」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、２〜１０個の炭素分子を含む、置換または未置換の直鎖あるいは置換または未置換の分岐鎖アルケニルラジカルを指す。このようなラジカルの例としては、これに限定されるわけではないが、エテニル、Ｅ−およびＺ−ペンテニル、デセニルなどが挙げられる。
【００２３】
「アルキニル」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、２〜１０個の炭素分子を含む、置換または未置換の直鎖あるいは置換または未置換の分岐鎖アルキニルラジカルを指す。このようなラジカルの例としては、これに限定されるわけではないが、エチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル、ヘキシニル、デシニルなどが挙げられる。
【００２４】
「低級」修飾「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」または「アルコキシ」という語は、特定の官能基のＣ１−Ｃ６単位を指す。たとえば、低級アルキルはＣ１−Ｃ６アルキルを意味する。
【００２５】
「脂肪族アシル」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、アルカン−、アルケン−またはアルキンカルボキシル酸から誘導される式  アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−およびアルキニル−Ｃ（Ｏ）−のラジカルを指す。ここで「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」という語は、は上で定義したとおりである。このような脂肪族アシルラジカルの例としては、これに限定されるわけではないが特に、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリル、アクリロイル、クロチル、プロピオリル、およびメチルプロピオリルが挙げられる。
【００２６】
「シクロアルキル」という語は、３〜１０個の炭素原子と１〜３個の環を持つ脂肪族環系を指し、これに限定されるわけではないが、特に、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、およびアダマンチルが含まれる。シクロアルキル基は、未置換または、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキサミドから独立に選択される１、２または３個の置換基によって置換することができる。
【００２７】
「シクロアルキル」はシスまたはトランス形を含む。さらに、置換基は橋状二環系においてｅｎｄｏまたはｅｘｏ位置のどちらでもよい。
【００２８】
「シクロアルケニル」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、４〜８個の炭素原子と１個以上の二重結合を含む環状炭素環を指す。
このようなシクロアルケニルラジカルには、これに限定されるわけではないが、シクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロペンタジエニルなどが含まれる。
【００２９】
「シクロアルキルアルキル」という語は本明細書で使用されるように、低級アルキルラジカルに付加されたシクロアルキル基を指し、これに限定されるわけではないが、シクロヘキシルメチルを含む。
【００３０】
「ハロ」または「ハロゲン」という語は本明細書で使用されるように、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦを指す。
【００３１】
「ハロアルキル」という語は本明細書で使用されるように、たとえば特にクロロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどのように、１個以上のハロゲン置換基が付加した低級アルキルを指す。
【００３２】
「アルコキシ」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、アルキルエーテルラジカルを指す。ここで「アルキル」という語は上で定義したとおりである。適切な置換アルキルエーテルラジカルの例としては、これに限定されるわけではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００３３】
「アルケノキシ」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、ラジカルがエノールエーテルでないとう条件で、式アルケニル−Ｏのラジカルを指す。ここで「アルケニル」という語は上で定義したとおりである。適切なアルケノキシラジカルの例としては、これに限定されるわけではないが、アリルオキシ、Ｅ−およびＺ−３−メチル−２−プロペノキシなどが挙げられる。
【００３４】
「アルキノキシ」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、ラジカルが−イノールエーテルでないという条件で、式アルキニル−Ｏのラジカルを指す。適切なアルキノキシラジカルの例としては、これに限定されるわけではないが、プロパギロキシ、２−ブチニロキシなどが挙げられる。
【００３５】
「カルボキシル」という語は本明細書で使用されるように、カルボン酸ラジカル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００３６】
「チオアルコキシ」という語は、式  アルキル−Ｓ−のチオエーテルラジカルを指し、ここで「アルキル」は上で定義したとおりである。
【００３７】
「カルボキシアルデヒド」という語は本明細書で使用されるように、−Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、ここでＲは水素である。
【００３８】
「カルボキサミド」または「アミド」という語は本明細書で使用されるように、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂを指し、ここでＲａおよびＲｂはそれぞれ独立に、水素、アルキルまたはその他の適切な置換基である。
【００３９】
「カルボキシ」という語はは本明細書で使用されるように、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指す。
【００４０】
「アルコキシアルコキシ」という語は本明細書で使用されるように、ＲｃＯ−ＲｄＯ−を指し、ここでＲｃは上で定義した低級アルキルであり、Ｒｄはアルキレンである。ここでアルキレンは−（（ＣＨ２）ｎ’−であり、ｎ’−は１〜６の整数である。アルコキシアルコキシ基の代表例としては特に、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、ｔ−ブトキシメトキシが挙げられる。
【００４１】
「アルキルアミノ」という語は本明細書で使用されるように、たとえば特に、エチルアミ
ノ、ブチルアミノなどのＲｅＮＨ−を指し、ここでＲｅは低級アルキル基である。
【００４２】
「アルケニルアミノ」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように
、ラジカルがエナミンでないという条件で、式アルケニル−ＮＨ−又は（アルケニル）２
Ｎ−を指し、ここで「アルケニル」という語は上で定義したとおりである。このようなア
ルケニルアミノラジカルの例は、アリルアミノラジカルである。
【００４３】
「アルキニルアミノ」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、ラジカルがアミンでないという条件で、式  アルキニル−ＮＨ−または（アルキニル）２Ｎ−を指し、ここで「アルキニル」という語は上で定義したとおりである。このようなアルキニルアミノラジカルの例は、プロパルギルアミノラジカルである。
【００４４】
「ジアルキルアミノ」という語は本明細書で使用されるように、ＲｆＲｇＮ−を指し、ここでＲｆおよびＲｇは、たとえば特にジエチルアミノ、メチルプロピルアミノなどの低級アルキルから独立に選択される。
【００４５】
「アミノ」という語は本明細書で使用されるように、Ｈ２Ｎ−を指す。
【００４６】
「アルコキシカルボニル」という語は本明細書で使用されるように、カルボニル基によって親分子部分に付加した、以前定義したようなアルコキシ基を指す。
アルコキシカルボニル基の例としては特に、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルが挙げられる。
【００４７】
「アリール」または「芳香族」という語は本明細書で使用されるように、約６〜１２個
の炭素原子を持つ、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオ
レニルおよびアントラセニルなどの置換または未置換炭素環芳香基；またはフリル、チエ
ニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２
−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキザゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキ
サジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル
、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、
インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベン
ゾ［ｂ］フラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ
−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニ
ル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，
８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェ
ノチアジニル、フェノキシアジニル、ピラゾロ［１，５−ｃ］トリアジニルなどの、少な
くとも１個以上の環内Ｎ、ＯまたはＳ原子を含む芳香環であるヘテロ環芳香基を指す。「
アラルキル」および「アルキルアリール」は、上で定義した「アルキル」という語を採用
する。環は複数置換されていてもよい。
【００４８】
「アラルキル」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、アリール置換アルキルラジカルを指し、ここで」アルキル」および「アリール」という語は上で定義したとおりである。適切なアラルキルラジカルの例としては、これに限定されるわけではないが、フェニルメチル、フェネチル、フェニルヘキシル、ジフェニルメチル、ピリジルメチル、テトラゾリルメチル、フリルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、チエニルプロピルなどが挙げられる。
【００４９】
「アラルケニル」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、アリール置換アルケニルラジカルを指し、ここで「アリール」および」アルケニル」という語は上で定義したとおりである。
【００５０】
「アリールアミノ」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、式  アリール−ＮＨ−のラジカルを指し、ここで「アリール」は上で定義したとおりである。アリールアミノラジカルの例は、これに限定されるわけではないが、フェニルアミノ（アニリド）、ナフチルアミノ、２−，３−および４−ピリジルアミノなどが挙げられる。
【００５１】
「ビアリール」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、式  アリール−アリールのラジカルを指し、ここで「アリール」という語は上で定義したとおりである。
【００５２】
「チオアリール」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、式  アリール−Ｓ−のラジカルを指し、ここで「アリール」という語は上で定義したとおりである。チオアリールラジカルの例は、チオフェニルラジカルである。
【００５３】
「アロイル」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、式  アリール−ＣＯ−のラジカルを指し、ここで「アリール」という語は上で定義したとおりである。適切な芳香族アシルラジカルの例としては、これに限定されるわけではないが、ベンゾイル、４−ハロベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、ナフトイル、ピリジルカルボニルなどが挙げられる。
【００５４】
「ヘテロシクリル」という語は単独または組合わせて、本明細書で使用されるように、１個以上の環内Ｎ、ＯまたはＳ原子を含む非芳香族の３〜１０員環を指す。ヘテロシクリルは随意にアリールを融合させてもよい。複素環は、特に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、オキソ、アリールスルホニルおよびアラルキルアミノカルボニルより成る群から独立に選択された１個以上の置換基と随意に置換してもよい。
【００５５】
「アルキルへテロシクリル」という語は本明細書で使用されるように、ヘテロシクリル
基によって親分子部分に付加される、以前定義されたようなアルキル基を指し、これに限
定されるわけでないが、２−メチル−５−チアゾリル、２−メチル−１−ピロリルおよび
５−エチル−２−チオフェニルを含む。「ヘテロシクリルアルキル」という語は、本明細
書で使用されるように、アルキル基によって親分子部分に付加される、以前定義されたよ
うなヘテロシクリル基を指し、これに限定されるわけでないが、２−チエニルメチル、２
−ピリジニルメチルおよび２−（１−ピペリジニル）エチルを含む。
【００５６】
「アミナル」という語は本明細書で使用されるように、ＲｈＣ（ＮＲｉＲｊ）（ＮＲｋＲｌ）−という構造のヘミアセタールを指し、ここでＲｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、ＲｋおよびＲｌはそれぞれ独立に水素、アルキルまたは他の適切な置換基である。
【００５７】
「エステル」という語は本明細書で使用されるように、−Ｃ（Ｏ）Ｒｍを指し、ここでＲｍは水素、アルキルまたは他の適切な置換基である。
【００５８】
「カルバメート」という語は本明細書で使用されるように、カルバミン酸ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨに基づく化合物を指す。
【００５９】
上の語の使用は、置換および未置換部分を含むものとする。置換は、アルコール、エーテル、エステル、アミド、スルホン、スルフィド、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アミン、ヘテロ原子、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、アルコキシアルコキシ、アシロキシ、ハロゲン、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アルキルへテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、オキソ、アリールスルホニル、アラルキルアミノカルボニル、または前の段落のいずれかの置換基、あるいは直接または適切なリンカーによって付加されたこれらのいずれかの置換基などの１個以上の基による。リンカーは通常、−Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）Ｏ−のいずれかの組合せを含む１〜３個の原子の短鎖である。環は複数回置換されていてもよい。
【００６０】
「電子求引」または「電子供与」という語は、水素が分子内である置換基と同じ位置を
占有している場合の水素に対する、その置換基の電子を求引または供与する能力を指す。
これらの語は当業者にはよく理解されており、引用することによって本明細書に含まれる
Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ． Ｍａｒｃｈ著、１９８５
年、ｐｐ．１６〜１８で述べられている。電子求引基としては特に、ハロ、ニトロ、カル
ボキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボキシアルデヒド、カルボキシアミド、
アリール、四級アンモニウム、トリフルオロメチル、アリール低級アルカノイルが挙げら
れる。電子供与基としては特に、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミ
ノ、ジ（低級アルキル）アミノ、アリールオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級
アルキルメルカプト、ジスルフィドなどの基が挙げられる。当業者は、上述の置換基が各
種化学条件下で電子供与または電子求引特性を持つことを認識するであろう。さらに本発
明は、上で認識した基から選択される置換基の任意の組合せも検討する。
【００６１】
最も好ましい電子供与または電子求引置換基は、ハロ、ニトロ、アルカノイル、カルボ
キシアルデヒド、アリールアルカノイル、アリールオキシ、カルボキシル、カルボキサミ
ド、シアノ、スルホニル、スルホキシド、ヘテロシクリル、グアニジン、四級アンモニウ
ム、低級アルケニル、低級アルキニル、スルホニウム塩、ヒドロキシ、低級アルコキシ、
低級アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、アミン低級ア
ルキルメルカプト、メルカプトアルキル、アルキルチオ、アルキルジチオである。
【００６２】
「組成物」という語は本明細書で使用するように、規定された成分を規定量含む生成物はもちろん、規定量の規定された成分の組合せから直接または間接的に生じる任意の生成物も含むものとする。
【００６３】
式ＩＩのＹを含む環または式ＩおよびＩＩＩの環Ｑは単環ヘテロサイクルまたは芳香族環、あるいニ環式環でもよい。２個以上のＹがＣ（Ｒ２）（Ｒ３）である場合、各ＹによるＣ置換基は結合して環を形成することがある。  アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル基の適切な置換基または上で定義したＹを含む環は、存在する場合、直接、または適切なリンカーによって付加されたアルコール、アミン、ヘテロ原子、またはアリール、アルキル、シクロアルキルまたはへテロシクリル基の組合せを含む。リンカーは通常、Ｃ、Ｃ＝Ｏ、ＣＯ２、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２の任意の組合せを含む１〜３個の原子の短鎖であり、たとえば特に、エーテル、アミド、アミン、尿素、スルファミド、スルホンアミドなどである。
【００６４】
たとえば上の式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩにおけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、
Ｒ１１およびＲ１３は独立に、これに限定されるわけではないが：フェニル、チエニルメ
チル、イソブチル、ｎ−ブチル、２−チエニルメチル、１，３−チアゾール−２−イル−
メチル、ベンゾイル、チエニル、３−ピリジニルメチル、３−メチル−１−ベンゾチオフ
ェン−２−イル、アリル、３−メトキシベンジル、プロピル、２−エトキシエチル、シク
ロプロピルメチル、ベンジルスルファニルメチル、ベンジルスルフォニルメチル、フェニ
ルスルファニルメチル、フェネチルスルファニルメチル、３−フェニルプロピルスルファ
ニルメチル、４−（（２−トルイジノカルボニル）アミノ）ベンジル、２−ピリジニルエ
チル、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ
ル、４−ピペリジニルメチル、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル、４−ヒドロキシ
フェネチル、４−アミノベンジル、フェニルスルホニルメチル、４−（アセチルアミノ）
フェニル、４−メトキシフェニル、４−アミノフェニル、４−クロロフェニル、（４−（
ベンジルスルホニル）アミノ）フェニル、（４−（メチルスルホニル）アミノ）フェニル
、２−アミノフェニル、２−メチルフェニル、イソプロピル、２−オキソ−１−ピロリジ
ニル、３−（メチルスルファニル）プロピル、（プロピルスルファニル）メチル、オクチ
ルスルファニルメチル、３−アミノフェニル、４−（（２−トルイジノカルボニル）アミ
ノ）フェニル、２−（（メチルベンジル）アミノ）ベンジル、メチルスルファニルエチル
、またはエチルスルファニルメチルである。Ｒ６およびＲ８は結合して、特にシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−ピペリジニル、４−テトラ
ヒドロピラニルなどの環を形成する。Ｒ４およびＲ１３は結合して、特にピロリジノ、１
−ピペリジノ、４−メチル−１−ピペラジノ、４−アセト−１−ピペラジノ、４−モルホ
リノなどの環を形成する。Ｒ９およびＲ１０は結合して、特にシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルを形成する。
【００６５】
上の式ＩおよびＩＩにおけるＲ４置換基は、これに限定されるわけではないが、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１−ナフチル、チエニル、４−イソブトキシフェニル、２，６−ジメチルフェニル、アリールオキシフェニル、３−ブロモ−４−メトキシフェニル、４−ブトキシフェニル、１−ベンゾフラン−２−イル、２−チエニルメチル、フェニル、メチルスルファニル、フェニルスルファニル、フェネチルスルファニル、４−ブロモ−２−チエニル、３−メチル−２−チエニル、または４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イルである。
【００６６】
上の式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩのＲ６およびＲ８置換基は、これに限定されるわけではな
いが、水素、ブチル、ベンジル、ベンゾイロキシメチル、エチル、プロピル、フェニルス
ルファニルメチル、ベンジルスルファニルメチル、メチルスルファニルエチル、エチルス
ルファニルメチル、メチルまたはカルボキシエチルである。
【００６７】
略語 以降のスキームおよび実施例で使用した略語は以下のとおりである：ＢＯＣ ｔ−
ブチルオキシカルボニル；ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル；ＤＭＦ ジメチルホルムアミド；ＴＨ
Ｆ テトラヒドロフラン；Ｔｏｓ ｐ−トルエンスルホニル；ＤＣＣ ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド；ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＴＦＡＡ トリフルオロ酢
酸無水物；ＮＭＭ Ｎ−メチルモルフォリン；ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＣＭ ジクロロメタン；ＬＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラジド；ＮａＨＭＤＳ 
ヘキサメチルジシラジドナトリウム；ＣＤＩ １，１'−カルボニルジイミダゾール；ＨＢ
ＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルロニウムヘ
キサフルオロリン酸；ＥＤＣＩ １−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸；ＴＢＳ ＴＲＩＳ緩衝生理的食塩水。アミノ酸は以下のように省
略する：Ｃ Ｌ−システイン；Ｄ Ｌ−アスパラギン酸；Ｅ Ｌ−グルタミン酸；Ｇ グリシ
ン；Ｈ Ｌ−ヒスチジン；Ｉ Ｌ−イソロイシン；Ｌ Ｌ−ロイシン；Ｎ Ｌ−アスパラギン
；Ｐ Ｌ−プロリン；Ｑ Ｌ−グルタミン；Ｓ Ｌ−セリン；Ｔ Ｌ−トレオニン；Ｖ Ｌ−
バリン；Ｗ Ｌ−トリプトファン。
【００６８】
上記の式の化合物を合成するのに使用する手順の例は、以下のスキームに示す。
【００６９】
【化９】
0005468578.tif 000006
【００７０】
【化１０】
0005468578.tif 000007
【００７１】
実施例１１で述べる手順を示すスキーム３を以下に示す。
【００７２】
【化１１】
0005468578.tif 000008
【００７３】
実施例１２を説明するスキーム４を以下に示す。
【００７４】
【化１２】
0005468578.tif 000009
【００７５】
実施例１３の手順を説明するスキーム５を以下に示す。
【化１３】
0005468578.tif 000010
【００７６】
実施例１４で述べる手順を示すスキーム６を以下に示す。
【化１４】
0005468578.tif 000011
【００７７】
実施例１５で述べる手順を示すスキーム７を以下に示す。
【化１５】
0005468578.tif 000012
【００７８】
実施例１６で述べる手順を示すスキーム８を以下に示す。
【化１６】
0005468578.tif 000013
【００７９】
実施例１７で述べる手順を示すスキーム９を以下に示す。
【化１７】
0005468578.tif 000014
【００８０】
実施例１８で述べる手順を示すスキーム１０を以下に示す。
【００８１】
【化１８】
0005468578.tif 000015
【００８２】
実施例１９で述べる手順を示すスキーム１１を以下に示す。
【化１９】
0005468578.tif 000016
【００８３】
実施例２０で述べる手順を示すスキーム１２を以下に示す。
【化２０】
0005468578.tif 000017
【００８４】
実施例２１で述べる手順を示すスキーム１３を以下に示す。
【化２１】
0005468578.tif 000018
【００８５】
本発明の代表的な化合物の製造の詳細な説明は、実施例で述べる。本発明の化合物は、
無機または有機酸から誘導された製薬的に許容可能な塩の形態で使用することができる。
「製薬的に許容可能な塩」という表現は、正常な医学的判定の範囲内で、ヒトやそれより
下等な動物の組織に接触させて使用するのに適し、過度の毒性、炎症反応、アレルギー反
応などがなく、恩恵／リスク比が適正に釣り合っている塩を意味する。製薬的に許容可能
な塩は当業者に既知である。たとえば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ他は製薬的に許容可能な塩
について、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６：１
以下参照で詳細に述べている。塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に原
位置で、あるいは遊離塩基性官能基を適切な有機酸と独立に反応させることによって調製
できる。代表的な酸添加塩としては、これに限定されるわけではないが、酢酸塩、アジピ
ン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、
グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸（イソチオン酸塩）、乳
酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩
、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩
、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、スクシン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸
塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸が挙
げられる。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピ
ル、およびブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルお
よびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリス
チル、ステアリールなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチルなどのハロ
ゲン化アリールアルキルおよびその他などの薬剤によって四級化できる。それにより、水
溶性または油溶性または分散性生成物が得られる。製薬的に許容可能な酸添加塩を形成す
るのに使用できる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸と、シ
ュウ酸、マレイン酸、スクシン酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。
【００８６】
塩基添加塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間に原位置で、カルボン酸含有部分に、製薬的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩などの適切な塩基、あるいはアンモニアまたは有機一級、二級、または三級アミンを反応させることによって調製できる。製薬的に許容可能な塩としては、これに限定されるわけではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づくカチオン、および特にアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、エチルアンモニウムなどの非毒性四級アンモニアおよびアミンカチオンが挙げられる。塩基添加塩の生成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙げられる。
【００８７】
本発明の化合物の局所投与用剤形としては、粉末、スプレー、軟膏および吸入剤が挙げられる。活性化合物は滅菌条件下で、必要とされる製薬的に許容可能な担体と必要なすべての防腐剤、緩衝液または推進薬と混合する。眼用調合物、眼用軟膏、粉末および溶液も、本発明の範囲内と考えられる。
【００８８】
本発明の製薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者に対する望ましい治療反応を達成するために有効な活性化合物の量、組成および投与方法を得るために変更できる。選択した用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療する症状の重症度、治療を受ける患者の医療前歴によって変化する。しかし、化合物の用量を望ましい治療効果を達成するために必要な用量より低いレベルで開始し、望ましい効果が達成されるまで用量を徐々に増加することは、当業技術の範囲である。
【００８９】
上の、または他の処置で使用する場合、本発明の化合物の１つの治療上有効な量は純粋な形でも、存在する場合には、製薬的に許容可能な塩、エステルまたはプロドラッグの形でも使用できる。あるいは、化合物は、１個以上の製薬的に許容可能な賦形剤と組合わせた、興味のある化合物を含む製薬組成物としても投与できる。本発明の化合物の「治療上有効な量」という表現は、任意の医療処置に適用可能である適正な恩恵／リスク比で、障害を治療するのに十分な量を意味する。しかし、本発明の化合物および組成物の全体的な日常の用法は、健全な医療判断の範囲内で主治医が決定することが理解される。特定の患者に対して治療上有効な具体的用量レベルは、治療する障害および障害の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；患者の年齢、体重、身体全体の健康、性別、食餌；投与時間、投与経路および使用する特定の化合物の排泄；治療期間；使用する特定の化合物と組合わせて、または同時に使用する薬剤；および医療技術において周知の要因を含む、各種の要因によって変化する。たとえば、望ましい治療効果を達成するのに必要な量よりも低いレベルで化合物の用量を開始し、望ましい効果が達成されるまで用量を徐々に増加することは、当業技術の十分範囲内である。
【００９０】
ヒトまたはさらに下等な動物に投与される、本発明の化合物の１日分の総用量は、約０．０００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日である。経口投与の場合、さらに好ましい用量は、約０．００１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲となる。望ましい場合、有効な１日分の用量を複数回の用量に分けて投与することもできる；結果として、１回の用量の組成物は、１日の用量となる量、またはそれを分けた量が含まれる。
【００９１】
本発明は、１個以上の非毒性の製薬的に許容可能な担体とともに調合された本発明の化合物を含む、製薬組成物も提供する。製薬組成物は、経口投与用に固体または液体形で、非経口注射用または直腸投与用に特別に調合できる。
【００９２】
本発明の製薬組成物は、ヒトまたは他の哺乳類に経口的に、直腸により、非経口的に、大そう内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏または点滴によって）投与できる。「非経口的に」という語は本明細書で使用されるように、静脈内、筋肉内、腹膜内、胸骨内、皮下、関節内を含む投与様式を指す。
【００９３】
別の態様において、本発明は、本発明の成分と生理学的に耐用可能な希釈剤を含む製薬組成物を提供する。本発明は特に、非経口注射用、鼻腔内送達用、固体または液体形の経口投与用、直腸または局所投与用の、本明細書では集合的に希釈剤と呼ばれる１個以上の非毒性の生理学的に耐用可能または許容可能な希釈剤、担体、アジュバントまたはビヒクルと組合わせた組成物に上述したように調合された、１個以上の化合物を含む。
【００９４】
組成物は、冠動脈内ステント（細かい金網より成る管状の器具）または生分解性ポリマーを経由して標的部位に局所送達するためにカテーテルを通じて送達することもできる。化合物は、標的送達のために抗体などのリガンドに錯化させてもよい。
【００９５】
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容可能な滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルションおよび滅菌の注射可能溶液または分散液中で復元可能な滅菌粉末を含む。適切な水性または非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルとしては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、植物油（オリーブ油など）、オレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステル、およびその適切な混合物が挙げられる。
【００９６】
これらの組成物は、保存剤、濡れ剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントも含むこ
とができる。微生物の作用は、たとえばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソル
ビン酸などの抗生剤および抗菌剤によって防止できる。また、例えば、糖、塩化ナトリウ
ム等の等張性薬を含むことが所望されてもよい。注射可能な製薬形の長期吸収は、たとえ
ばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤の使用によっ
て行える。
【００９７】
懸濁液は活性化合物以外に、たとえばエトキシ化イソステアリールアルコール、ポリオ
キシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化ア
ルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、またはこれらの物質の混合物など
の懸濁剤を含むことがある。
【００９８】
たとえばレシチンなどのコーティング材料を使用することによって、分散液の場合に必要な粒径を維持することによって、界面活性剤を使用することによって、適正な流動性を維持できる。
ある場合において、薬剤の効果を長引かせるために、皮下または筋肉注射による薬剤の吸収を遅くすることが望ましい。これは、水溶性の乏しい結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁液を使用して行える。ここで薬剤の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は次に結晶の大きさや結晶形によって変わることがある。あるいは、非経口投与された薬剤形の遅延吸収は、薬剤を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって行う。
【００９９】
注射可能なデポー剤は、ポリアクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で薬
剤のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製する。薬剤のポリマーに
対する割合、使用する特定のポリマーの性質によって、薬剤放出速度を制御できる。他の
生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）である。
貯蔵用注射可能調合物は、薬剤を、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエ
マルション内に閉じ込めることによっても調製できる。
【０１００】
注射可能な調合物は、たとえば細菌保持フィルタを用いた濾過によって、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射可能溶媒中に溶解または分散可能な滅菌固体組成物の形で滅菌剤を含ませることによって、滅菌できる。
【０１０１】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末または顆粒が挙げられる
。このような固体剤形において活性化合物を、１個以上の不活性で、製薬的に許容可能な
クエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウムなどの賦形剤または担体および／またはａ
）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸などの充填剤
または増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニル
ピロリドン、スクロースおよびアラビアゴムなどの結合剤；ｃ）グリセロールなどの湿潤
剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定
のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ
）四級アンモニウム化合物などの吸収加速剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリ
ール酸グリセロールなどの濡れ剤；ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；
ｉ）タルク、ステアリール酸カルシウム、ステアリール酸マグネシウム、固体ポリエチレ
ングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物などの潤滑剤と混合してもよい
。
【０１０２】
同様のタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖はもちろん、高分子量ポリエチレングリコールなどのこのような賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用できる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒などの固体剤形は、腸溶コーティングおよび製薬調合技術で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製できる。これらは随意に乳白剤を含み、これらは活性成分のみを、あるいは好ましくは腸管のある部分において、随意に遅延させる方法で放出する。使用可能な埋め込み組成物は、ポリマー物質とワックスを含む。
【０１０３】
同様のタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖はもちろん、高分子量ポリエチレングリコールなどのこのような賦形剤を用いて、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として使用できる。
【０１０４】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒などの固体剤形は、腸溶コーティングおよび製薬調合技術で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製できる。これらは随意に乳白剤を含み、これらは活性成分のみを、あるいは好ましくは腸管のある部分において、随意に遅延させる方法で放出する。使用可能な埋め込み組成物は、ポリマー物質とワックスを含む。
【０１０５】
活性化合物は、適切ならば、上述の１個以上の賦形剤を用いて、マイクロカプセル化形でも使用できる。
【０１０６】
経口投与用の液体剤形としては、製薬的に許容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シ
ロップおよびエリキシルが挙げられる。液体剤形は活性成分に加えて、たとえばエチルア
ルコール，イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安
息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルム
アミド、油（特に綿実油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グ
リセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビ
タンの脂肪酸エステルおよびその混合物などの、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化
剤など、当業界で一般に使用される不活性希釈剤を含むことがある。
【０１０７】
不活性希釈剤のほかに、経口組成物は濡れ剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、調味料、香料などのアジュバントを含むこともある。
【０１０８】
直腸および膣投与用組成物は、本発明の化合物を、室温では固体だが、体温では液体となるため、直腸または膣孔で溶け、活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬用ワックスなどの適切な非炎症性賦形剤または担体と混合することによって調製できる、坐薬であることが好ましい。
【０１０９】
本発明の化合物はリポソームの形でも投与できる。当業者に既知であるように、リポソ
ームは一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性溶媒中
に分散した単層または複数層の水和液晶から生成される。非毒性の生理学的に許容可能お
よび代謝可能であり、リポソームを生成できる脂質が使用できる。リポソーム形の本発明
の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含むことが可能で
ある。好ましい脂質は、独立にまたは一緒に使用する、天然および合成リン脂質およびホ
スファチジルコリン（レシチン）である。
【０１１０】
リポソームの生成方法は当業者に既知である。たとえば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６）、ｐ．３３以下を参照。
【０１１１】
「製薬的に許容可能なプロドラッグ」という語は本明細書で使用されるように、本発明の化合物の、可能な場合は両性イオン形と同様に、健全な医療上の判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを与えずに、ヒトおよびそれより下等な動物の組織で使用するのに適し、恩恵／リスク比のバランスが取れており、所期の目的に効果的である、本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは生体内で、たとえば血液中での加水分解によって、上の式の親化合物に変換される。完全な説明は、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  ＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ，Ｖ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）に与えられており、これらは引用することによって本明細書の一部となっている。
【０１１２】
哺乳類に投与された各種化合物の生体内変換によって生成した本発明の化合物は、本発明の範囲内に含まれるものとする。  本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する場合に立体異性体として存在することがある。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の立体構図によって、「Ｒ」または「Ｓ」である。本発明は、各種の立体異性体とその混合物も検討する。立体異性体は、鏡像異性体およびジアステレオマー、光学異性体またはジアステレオマーの混合物を含む。本発明の化合物の各立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を含む市販の開始物質から合成して調製するか、ラセミ混合物を調製した後に、当業熟練者に周知の分解を行って調製できる。分解方法の例としては、（１）鏡像異性体混合物のキラル助剤への付加、ジアステレオマーの生じた混合物の再結晶またはクロマトグラフィーによる分離、および光学的純粋な生成物を助剤から遊離、あるいは（２）キラルクロマトグラフィーカラム上の光学鏡像異性体の混合物の直接分離がある。
【０１１３】
本発明の化合物は、半水和物などの水和形を含めて、溶媒和形と同様に非溶媒和形でも存在可能である。一般に、特に水やエタノールなどの製薬的に許容可能な溶媒を用いた溶媒和形は、本発明の目的のためには非溶媒形と同等である。
【０１１４】
別の態様において、本発明は、α４β１インテグリンのＶＣＡＭ−１への結合を阻害するプロセスを検討する。本発明のプロセスは、生体外または生体内のどちらでも使用できる。本発明のプロセスに従って、α４β１インテグリンを発現する細胞は、有効阻害量の本発明の化合物の存在下で、ＶＣＡＭ−１を発現する細胞にさらされる。
【０１１５】
α４β１インテグリンを発現する細胞は、天然型の白血球、マスト細胞または、細胞表面でα４β１を発現する他の細胞種、あるいはα４β１インテグリンをコード化するポリヌクレオチド（たとえばゲノムＤＮＡまたはｃＤＮＡ）を含む発現ベクターによって形質移入された細胞が考えられる。特に好ましい実施形態において、α４β１インテグリンは、単球、リンパ球または顆粒球（たとえば好酸球または好塩基球）などの白血球の表面に存在する。
【０１１６】
ＶＣＡＭ−１を発現する細胞は、天然型細胞（たとえば内皮細胞）またはＶＣＡＭ−１
をコード化するポリヌクレオチドを含む発現ベクターによって形質移入された細胞が考え
られる。ＶＣＡＭ−１を発現する形質移入細胞を形成する方法は、当業者に既知である。
【０１１７】
ＶＣＡＭ−１が細胞表面に存在する場合、そのＶＣＡＭ−１の発現は、腫瘍壊死因子−α、インターロイキン−４およびインターロイキン−１βなどの炎症性サイトカインによって誘起されることが好ましい。
【０１１８】
α４β１インテグリンおよびＶＣＡＭ−１を発現する細胞が生体内にある場合、本発明の化合物の有効量を生物に投与する。化合物は本発明の製薬組成物であることが好ましい。本発明のプロセスは、白血球細胞の損傷組織への制御不能な移動に関係する疾病を治療する場合に特に有用である。このような疾病としては、これに限定されるわけではないが、喘息、アテローム性動脈硬化、リウマチ様関節炎、アレルギー、多発性硬化症、狼瘡、炎症性腸疾患、移植片拒絶、接触過敏症、タイプＩ糖尿病、白血病、脳腫瘍が挙げられる。投与は静脈内、皮下、鼻腔内、経皮または経口送達によって実施することが好ましい。
【０１１９】
本発明は、α４β１インテグリンのタンパク質への阻害を選択的に阻害するプロセスであって、インテグリンを有効阻害量の本発明の化合物の存在下で、タンパク質に曝露することを含むプロセスも提供する。好ましい実施形態において、α４β１インテグリンは、天然型かα４β１インテグリンを発現するよう形質移入された細胞のどちらでも、その細胞表面上で発現される。
【０１２０】
α４β１インテグリンが結合するタンパク質は、細胞表面上に発現させるか、または細胞外マトリクスの一部として発現させることができる。特に好ましいタンパク質はフィブロネクチンまたはインバシンである。
【０１２１】
本発明の化合物が結合を阻害する能力は、以下の実施例で詳細に説明する。これらの実施例は本発明の好ましい実施形態および効用について説明するために示すもので、これについて添付された請求項に別途明記しない限り、本発明を制限するものではない。
【０１２２】
実施例１  以下に示す構造の、化合物８、（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（（２Ｒ，Ｓ）−２−（３−ベンジル−５−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）ヘキサノイルアミノ）プロパン酸は、次のように合成した。
【化２２】
0005468578.tif 000019
【０１２３】
本例の番号によって示す化合物の構造は、上のスキーム１で発見された。
【０１２４】
ステップ１：５４０ｍｇの２−アミノヘキサン酸メチルエステル塩酸塩１の２０ｍＬの塩化メチレン溶液を、過剰の飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、無色油として３６５ｍｇの２−アミノへキサン酸メチルエステルを得た。この物質を５ｍＬのベンゼン、０．２８ｍＬのプロピオンアルデヒド、過剰の硫酸マグネシウムと化合させた。１５分間撹拌した後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、無色油として４２０ｍｇの化合物２を得た。化合物２はさらに精製せずに直接使用した。
【０１２５】
ステップ２：氷浴で冷やした、１０５０ｍｇの化合物２の１０ｍＬのジエチルエーテル
溶液に、正の窒素雰囲気下で０．８０ｍＬのトリエチルアミンと、９６４ｍｇの塩化３−
フェニルプロパノイルの２ｍＬのジエチルエーテル溶液を加えた。氷浴を外し、反応混合
物を３０分間撹拌した。反応混合物は次に真空中で濃縮し、残留物質はさらに、１５％酢
酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって分離し
、無色油として４６８ｍｇの化合物３を得た。化合物３：
【０１２６】
【化２３】
0005468578.tif 000020
【０１２７】
ステップ３：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６３ｍＬ）を、正の窒素雰囲気下で
、４．５７ｍＬのオキシ塩化リンを含む氷冷したフラスコに滴下した。５分後、反応溶液
を、２．２２ｍｇの化合物３を含むフラスコに管から加えた。この混合物を室温にて、正
の窒素雰囲気下で２時間撹拌した後、７５℃で４６時間加熱した。暗色の反応溶液を氷に
注ぎ、過剰の重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルと混合した。混合物を塩化ナトリウムで
飽和させ、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機物質を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、１．７０ｍｇの暗色油
を得た。
【０１２８】
水相の塩化メチレン抽出（３ｘ）により、乾燥（ＭｇＳＯ４）及び真空中で濃縮後に、
さらに２００ｍｇの物質を得た。合わせた残留油は、さらに、２０〜２５％の酢酸エチル
／ヘキサンを溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色油として
８１５ｍｇの化合物４を得た。化合物４：
【０１２９】
【化２４】
0005468578.tif 000021
【０１３０】
ステップ４：８６ｍｇの化合物４の３ｍＬのテトラヒドロフラン溶液に、１ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウムと２ｍＬのメタノールを添加した。完全に加水分解された後、反応混合物を２Ｎ塩酸で酸性化し、塩化ナトリウムで飽和させた。混合物を酢酸エチルで抽出し（３ｘ）、合わせた抽出物は硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、黄色油として８０ｍｇの化合物を得た。化合物５：
【０１３１】
【化２５】
0005468578.tif 000022
【０１３２】
ステップ５：室温、正の窒素雰囲気下で、８０ｍｇの化合物５のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に７８ｍｇの（Ｓ）−化合物６、０．０５７ｍＬのジイソプロピルエチルアミン、１３７ｍｇのＨＢＴＵを添加した。混合物を１６時間撹拌し、１：１の酢酸エチル／ヘキサンと混合した。混合物を２Ｎ  塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、水（２ｘ）、最後に塩水で洗浄した。生じた溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、１５６ｍｇの黄色油を得た。この物質を、２５％酢酸エチルを溶離液として用いて、さらにシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、無色油として１０９ｇの化合物７を得た。化合物７：（最も少ない極性ジアステレオマー）：
【０１３３】
【化２６】
0005468578.tif 000023
0005468578.tif 000024
【０１３４】
ステップ６：１０９ｍｇの化合物７、３ｍＬのテトラヒドロフラン、１ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウム、２ｍＬのメタノールよりなる溶液を室温で、加水分解が完了するまで撹拌した。次に混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水相を２Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。合わせた抽出物は硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮して、オフホワイトの泡として、１：１ジアステレオ異性混合物である１０３ｍｇの化合物８を得た。
【０１３５】
ジアステレオ異性混合物は、３０〜５５％アセトニトリル／水勾配を用いた逆相ＨＰＬＣによって分離し、化合物９（Ｒ，Ｓ）および化合物１０（Ｓ，Ｓ）を得た。
【０１３６】
化合物９（最も極性の高いジアステレオマー）：
【０１３７】
【化２７】
0005468578.tif 000025
【０１３８】
化合物１０（最も極性の低いジアステレオマー）：
【０１３９】
【化２８】
0005468578.tif 000026
【０１４０】
実施例２  以下に示す化合物１２、（３Ｓ）−３−（（２Ｒ，Ｓ）−２−（３−ベンジル−５−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）ヘキサノイルアミノ）−３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）プロパン酸を実施例１に従って合成したが、
【０１４１】
【化２９】
0005468578.tif 000027
以下に示す化合物Ａをステップ５の化合物６の代わりに用いた。
【０１４２】
【化３０】
0005468578.tif 000028
【０１４３】
実施例３
以下に示す化合物１３、（３Ｓ）−３−（（２Ｒ，Ｓ）−２−（３−ベンジル−５−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）ヘキサノイルアミノ）−３−（４−メチルフェニル）プロパン酸は、実施例１の手順によって得られたが、
【０１４４】
【化３１】
0005468578.tif 000029
以下に示す化合物Ｂをステップ５の化合物６の代わりに用いた。
【０１４５】
【化３２】
0005468578.tif 000030
【０１４６】
実施例４
以下に示す化合物１４、（３Ｓ）−３−（（２Ｒ，Ｓ）−２−（３−ベンジル−５−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）ヘキサノイルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸は、実施例１の手順によって得られたが、
【０１４７】
【化３３】
0005468578.tif 000031
以下に示す化合物１１をステップ５の化合物６の代わりに用いた。
【０１４８】
【化３４】
0005468578.tif 000032
【０１４９】
実施例５
以下に示す化合物１５、（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−
３−（（２Ｒ，Ｓ）−２−（３−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−２−オキソ−
１（２Ｈ）−ピリジニル）ヘキサノイルアミノ）プロパン酸は、実施例１の手順によって
得られたが、
【０１５０】
【化３５】
0005468578.tif 000033
３−（４−メトキシフェニル）−プロパノイルクロライドをステップ２のフェニルプロパノイルクロライドの代わりに用いる必要がある。
【０１５１】
実施例６
以下に示す化合物１６、（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（（２Ｒ，Ｓ）−２−（３−（４−メチルベンジル）−５−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）ヘキサノイルアミノ）プロパン酸は、実施例１の手順によって得られたが、
【０１５２】
【化３６】
0005468578.tif 000034
３−（４−メトキシフェニル）−プロパノイルクロライドをステップ２の３−フェニルプロパノイルクロライドの代わりに用いる必要がある。
【０１５３】
実施例７
以下に示す化合物１７、（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（（２Ｒ，Ｓ）−２−（３−（４−フルオロベンジル）−５−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）ヘキサノイルアミノ）プロパン酸は、実施例１の手順によって得られたが、
【０１５４】
【化３７】
0005468578.tif 000035
３−（４−フルオロフェニル）−プロパノイルクロライドをステップ２のフェニルプロパノイルクロライドの代わりに用いる必要がある。
【０１５５】
実施例８
以下に示す化合物１８、（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（（２Ｒ，Ｓ）−２−（３−（４−クロロベンジル）−５−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）ヘキサノイルアミノ）プロパン酸は、実施例１の手順によって得られたが、
【０１５６】
【化３８】
0005468578.tif 000036
３−（４−クロロフェニル）−プロパノイルクロライドをステップ２のフェニルプロパノイルクロライドの代わりに用いる必要がある。
【０１５７】
実施例９
以下に示す化合物１９、（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（（２Ｒ，Ｓ）−２−（３−（３−クロロベンジル）−５−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）ヘキサノイルアミノ）プロパン酸は、実施例１の手順によって得られたが、
【０１５８】
【化３９】
0005468578.tif 000037
３−（３−クロロフェニル）−プロパノイルクロライドをステップ２の３−フェニルプロパノイルクロライドの代わりに用いる必要がある。
【０１５９】
実施例１０
（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（｛（２Ｓ）−２−
［２−オキソ−３−（２−チエニルメチル）−１−イミダゾリジニル］ヘキサノイル｝ア
ミノ）プロパン酸（２０）の合成
ステップ１：室温にて、乾燥窒素雰囲気下の化合物６（６８０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ
）とＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ノルロイシン（６９６ｍｇ、３．０１ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（１４．４ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５
２ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）とＨＢＴＵ（１．２５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を引き続き加えた
。生じた混合物を一晩室温で撹拌した後、１：１のヘキサン：酢酸エチルの混合物で希釈
し、２Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ（３ｘ）および塩水で洗浄した。
有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、明黄色固体として２
２（１．２７ｇ、９８％）を得た。
【０１６０】
ステップ２：室温にて、乾燥窒素雰囲気下でゴム隔壁で密封した、２２（１．２７ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＨＣｌ（７．２ｍＬ、４．０Ｍジオキサン溶液、２８．８ｍｍｏｌ）を注射器で添加した。窒素針を除去し、密封フラスコ内の混合物を１時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、明黄色固体として２３（８９２ｍｇ、９０％）を得た。
【０１６１】
ステップ３：室温にて、乾燥窒素雰囲気下でエタノールアミン（１．７０ｇ、２７．８
ｍｍｏｌ）と２−チオフェンカルボキシアルデヒド（０．５２ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）の
１，２−ジクロロエタン（２２ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（
１．６６ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で一晩撹拌して、ＣＨ２
Ｃｌ２によって希釈し、１：１の飽和ＮａＨＣＯ３と塩水の混合物で洗浄した。水相をＣ
Ｈ２Ｃｌ２で抽出し、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下
で濃縮し、淡黄色油として２４（８４０ｍｇ、９７％）を得た。
【０１６２】
ステップ４：アミナル２４（８４０ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌し、０℃に冷却した後、ホウ化水素ナトリウム（１０６ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで加温し、その後、１時間撹拌した。混合物に水を滴下してクエンチし、次にＣＨ２Ｃｌ２、１：１の飽和ＮａＨＣＯ３と塩水の混合物で希釈した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で抽出し、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色の粘性油として２５（４２０ｍｇ、４９％）を得た。
【０１６３】
ステップ５：室温にて、乾燥窒素雰囲気下で２５（４２０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）と
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６５０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２
（１０ｍＬ）溶液を２０分間撹拌し、次に濃縮した。残留物をシリカゲルで濾過し、７：
３のヘキサン：酢酸エチルから３：２のヘキサン：酢酸エチルまで増加させて溶離させ、
無色の粘性油として２６（６１０ｍｇ、８８％）を得た。
【０１６４】
ステップ６：乾燥窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却したメチルスルホキシド（０．４９ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）溶液に、塩化オキザリル（１．７ｍＬ，２．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液、３．４ｍｍｏｌ）を注射器で添加した。生じた混合物を−７８℃で１５分間撹拌した後、２６（５９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を管によって添加するとともに、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）ですすいだ。混合物を−７８度で３０分間撹拌し、トリエチルアミン（０．９６ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで加温した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。
有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、明黄色油として２７（６３０ｍｇ）を得た。この物質は精製せずに用いた。
【０１６５】
ステップ７：室温にて、乾燥窒素雰囲気下で２７（１０２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と２３（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１１９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を２時間撹拌してから、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３と塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、明黄色油として２８（２３２ｍｇ）を得た。この物質は精製せずに用いた。
【０１６６】
ステップ８：室温にて、乾燥窒素雰囲気下でゴム隔壁で密封した、２８（２３２ｍｇの未精製物質、前のステップから理論上０．４０ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＨＣｌ（１．９５ｍＬ、４．０Ｍジオキサン溶液、７．８ｍｍｏｌ）を注射器で添加した。窒素針を除去し、密封フラスコ内の混合物を１５分間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１：１の飽和ＮａＨＣＯ３：塩水の混合物で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、明黄色油として２９（１８０ｍｇ）を得た。この物質は精製せずに用いた。
【０１６７】
ステップ９：室温にて、乾燥窒素雰囲気下で２９（１８０ｍｇの未精製物質、前のステップから理論上０．４０ｍｍｏｌ）の１．２−ジクロロエタン（３．７ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（６６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃（油浴温度）まで１時間加熱し、濃縮した。残留物を酢酸エチル中に取り、２Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルで濾過し、３：２〜１：１まで増加させたヘキサン：酢酸エチルによって溶離させ、無色油として３０（１１４ｍｇ、３ステップで５５％）を得た。
【０１６８】
ステップ１０：室温にて、３０（１１４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１ｍＬ、２Ｎ水溶液、２ｍｍｏｌ）およびメタノール（透明溶液とするのに十分な量、約２ｍＬ）を加えた。生じた混合物を１５分間撹拌し、その後水で希釈し、エーテルで抽出した。水相をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、白色泡として２０（１１１ｍｇ、１００％）を得た。
【０１６９】
【化４０】
0005468578.tif 000038
【０１７０】
上記の合成手順に似た合成手順を用いて、以下の化合物が得られる：（３Ｓ）−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（（（２Ｓ）−２−（２−オキソ−３（−２−チエニルメチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）ヘキサノイル）アミノ）プロパン酸、（３Ｓ）−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（（（２Ｓ）−２−（２−オキソ−４−（２−チエニル）−３−（２−チエニルメチル）テトラヒドロ−１（（２Ｈ）−ピリミジニル）ヘキサノイル）アミノ）プロパン酸、（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（（（２Ｓ）−２−（２−オキソ−３−（２−チエニルメチル）−１，３−ジアゼパン−１−イル）ヘキサノイル）アミノ）プロパン酸。
【０１７１】
実施例１１
（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（｛（２Ｓ）−２−
［２−オキソ−３−（フェニルカルボニル）−１（２Ｈ）−ピリジニル］ヘキサノイル｝
アミノ）プロパン酸（３１）
【０１７２】
【化４１】
0005468578.tif 000039
【０１７３】
ステップ１：２３（５４１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とベンゾイル酢酸エチル（０．５
３ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を加熱して、２時間還流させた
。生じた混合物を室温まで冷却させ、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ
２から再結晶させ、淡黄色固体として化合物３２（３１０ｍｇ、４０％）を得た。
【０１７４】
ステップ２：室温にて、窒素雰囲気下で３２（８５１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のエタノール（無水、６．８ｍＬ）および酢酸（氷酢酸、０．３４ｍＬ）溶液に、３−（ジメチルアミノ）アクロレイン（１．０２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を注射器で添加した。生じた混合物は加熱して、一晩還流し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。この混合物をＨＣｌ（２Ｎ、２回）と塩水で洗浄した。
有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３：２のヘキサン：酢酸エチルで溶離させて、明黄色として３３（４７６ｍｇ、５２％）を得た。
【０１７５】
ステップ３：室温にて、３３（１１５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶
液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、２ｍＬ）とメタノール（４ｍＬ）を添加した。生じた溶液
を１５分間撹拌し、水で希釈し、Ｅｔ２Ｏによって抽出した。水相をＨＣｌ（２Ｎ）によ
って酸性化し、酢酸エチルによって抽出した。酢酸エチル相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色泡として（３Ｓ）−３−（１
，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（｛（２Ｓ）−２−［２−オキソ−３−（
フェニルカルボニル）−１−（２Ｈ）−ピリジニル］ヘキサノイル｝アミノ）プロパン酸
（３１、１００ｍｇ、９２％）を得た。
【０１７６】
【化４２】
0005468578.tif 000040
【０１７７】
実施例１２
（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（｛（２Ｓ）−２−
［２−オキソ−３−（フェニルメチル）−１（２Ｈ）−ピリジニル］ヘキサノイル｝アミ
ノ）プロパン酸（３４）
【０１７８】
【化４３】
0005468578.tif 000041
【０１７９】
ステップ１：室温にて、３３（８８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（無水、４ｍＬ）に、ＮａＢＨ４（１２．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物は２０分間撹拌した後、ＨＣｌ（２Ｎ、２ｍＬ）によってクエンチした。生じた混合物を水と酢酸エチルで希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色油として３５（８５ｍｇ、９６％）を得た。この物質を精製せずに用いた。
【０１８０】
ステップ２：室温にて、窒素雰囲気下で、３５（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の酢酸
エチル（４ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％乾燥重量ベース、デグッサ型 Ｅ１０１ ＮＥ
／Ｗ，〜５０％含水量、３６ｍｍｏｌ）を添加した。雰囲気を水素と置換し（バルーンか
ら真空と水素を５回切換）、混合物を激しく１．５時間撹拌した。混合物をセライトで濾
過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７：
３のヘキサン：酢酸エチルによって溶離し、無色油として３６（３２ｍｇ、３９％）を得
た。
【０１８１】
ステップ３：室温にて、３６（３２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶
液に、ＮａＯＨ水溶液（２Ｎ、１ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）を添加した。生じた溶液
を１５分間撹拌し、水で希釈し、Ｅｔ２Ｏによって抽出した。水相をＨＣｌ（２Ｎ）によ
って酸性化し、酢酸エチルによって抽出した。酢酸エチル相を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をアセトニトリル（３ｍＬ
）と水（７ｍＬ）中に取り、混合物を凍結乾燥して、白色粉末として（３Ｓ）−３−（１
，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（｛（２Ｓ）−２−［２−オキソ−３−（
フェニルメチル）−１（２Ｈ）−ピリジニル］ヘキサノイル｝アミノ）プロパン酸（３４
、３１ｍｇ、１００％）を得た。
【０１８２】
【化４４】
0005468578.tif 000042
【０１８３】
実施例１３
（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−［（｛１−［２−オ
キソ−３−（フェニルメチル）−１（２Ｈ）−ピリジニル］シクロヘキシル｝カルボニル
）アミノ］プロパン酸の合成
ステップ１：３−ベンジルピリジン（１．６５ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）のアセトン（３
．５ｍＬ）溶液に、１−クロロ−２，４−ジニトロベンゼン（２．００ｇ、９．５６ｍｍ
ｏｌ）を添加し、混合物を一晩還流させた。混合物を室温まで冷却し、アセトンで希釈し
、溶媒を沈殿からデカンテーションした。未精製固体をアセトン（２回）とジエチルエー
テル（１回）で洗浄し、毎回デカンテーションして、灰色固体として３７（３．５７ｇ、
１００％）を得た。
【０１８４】
ステップ２：１−アミノ−１−ヒドロキシメチルシクロへキサン（０．４５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のブタノール（８．７５ｍＬ）溶液に、固体Ｎ−（２．４−ジニトロフェニル）−３−ベンジルピリジナムクロライド（３７、１．２３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を加熱して２．５日間、窒素雰囲気下で還流させた。混合物を冷却し、水で希釈して、濾過した。濾液を濃ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。水相を乾燥するまで濃縮し、黄色油として３８を（０．５６ｇ）を得た。これはさらに精製せずに用いた。
【０１８５】
ステップ３：０℃にて、未精製３８（０．５６ｇ、理論上３．５ｍｍｏｌ）の水溶液に
、フェリシアン化カリウム（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を追加の漏斗から３０分間にわた
って滴下した。次に、ＫＯＨ（０．７６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を３
０分間にわたって滴下した。トルエン（１０ｍＬ）を添加し、溶液を０℃にて１時間撹拌
した。相を分離し、水相を再度トルエンで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で
乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフし、
７：１３のヘキサン：酢酸エチルで溶離させ、３９（２０ｍｇ、１．９％、２ステップ）
を得た。
【０１８６】
ステップ４：３９のＫＯＨ（１Ｍ、０．７０ｍＬ）水溶液による懸濁液に、過硫酸カリ
ウム（０．０７３ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（１ｍｇ、
触媒性）およびＴＨＦ（０．２５ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌して、ジクロロ
メタンで抽出した。水相を酸性化して、酢酸エチル（３回）で抽出した。酢酸エチル抽出
物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄褐色固体とし
て４０（０．０１４８ｇ、７０％）を得た。
【０１８７】
実施例１で述べた手順に従って、４０から（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）−３−［（｛１−［２−オキソ−３−（フェニルメチル）−１（２Ｈ）−
ピリジニル］シクロヘキシル｝カルボニル）アミノ）プロパン酸を調製した。
【０１８８】
【化４５】
0005468578.tif 000043
【０１８９】
実施例１４
（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（｛２−［２−オキ
ソ−５−（フェニルメチル）−１（２Ｈ）−ピリジニル］ヘキサノイル｝アミノ）プロパ
ン酸の合成
ステップ１：０℃にて４１（実施例１３で述べた手順に従って調製、１．７５ｇの未精
製橙色油、理論上５．０ｍｍｏｌ）と水（２５ｍＬ）との混合物に、フェリシアン化カリ
ウム（４．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）の水（２２ｍＬ）溶液を追加の漏斗から３０分間にわた
って滴下した。次に、ＫＯＨ（１．１ｇ、１９ｍｍｏｌ）の水（７ｍＬ）溶液を３０分間
にわたって滴下した。トルエン（１５ｍＬ）を添加し、溶液を０℃にて１時間撹拌した。
相を分離し、水相を再度トルエンで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し
、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフし、７：１
３のヘキサン：酢酸エチルで溶離させ、４２（主生成物、０．３６ｇ、２９％）および４
３（副生成物、０．１０ｇ、７．０％）を得た。
【０１９０】
実施例１および１３で述べた手順に従って、４２から（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−３−（｛２−［２−オキソ−５−（フェニルメチル）−１（
２Ｈ）−ピリジニル］ヘキサノイル｝アミノ）プロパン酸を合成した。
【０１９１】
【化４６】
0005468578.tif 000044
【０１９２】
実施例１５  （３Ｓ）−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（｛（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−２，５−ジオキソ−３−（フェニルメチル）−４−（２−チオフェニルメチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］ヘキサノイル｝アミノ）プロパン酸の合成  ステップ１：室温にて、フェニルアラニンメチルエステル（２．３２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５０ｍＬ）溶液に、２−チオフェンカルボキシアルデヒド（１．２ｍｌ、１２．９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．１１ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は室温で２４時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでクロマトグラフし、９：１のヘキサン：酢酸エチルで溶離させ、４４（２．７８ｇ、７８％）を得た。
【０１９３】
ステップ２：４４（１．５０ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（８８０ｍｇ，２１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水溶液を得た後、凍結乾燥して、４５（１．４２ｇ）を得た。
【０１９４】
ステップ３：室温にて、４５（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）と塩酸ノルロイシンメチルエステル（３８２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（４０１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．２３ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）に取り、水で洗浄した（２回、２００ｍＬ）。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、９：１のヘキサン：酢酸エチルで溶離させ、４６（４２２ｍｇ、５７％）を得た。
【０１９５】
ステップ４：０℃にて、４６（４１５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に臭化ブロモアセチル（０．０９０ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで加温して、２４時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に取り、水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、４：１のヘキサン：酢酸エチルで溶離させ、４７（３８１ｍｇ、７０％）を得た。
【０１９６】
ステップ５：４７（３７５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に取り、水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、４：１のヘキサン：酢酸エチルで溶離させ、４８（１４５．０ｍｇ、４６％）を得た。
【０１９７】
実施例１で述べた手順に従って、４８から（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）−３−（｛（２Ｓ）−２−［（３Ｓ）−２，５−ジオキソ−３−（フェニ
ルメチル）−４−（２−チオフェニルメチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピラジニル］
ヘキサノイル｝アミノ）プロパン酸を調製した。ＭＳ：計算：（Ｍ−Ｈ）−＝６０４．２
ｍ／ｚ；検出：（Ｍ−Ｈ）−＝６０４．４ｍ／ｚ。
【０１９８】
実施例１６
（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（｛２−［２−オキ
ソ−３−（フェニルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル
］アセチル｝アミノ）プロパン酸の合成
ステップ１：１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（０．５０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、
ベンジルアミン（０．３８ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．９８ｇ、７．
０８ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。次に混合物を
ＥｔＯＡｃと水で分配した。有機相を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し
た。濾液を乾燥するまで濃縮し、橙色固体として４９（０．７９ｇ、９８％）を得た。
【０１９９】
ステップ２：室温にて、４９（０．７９ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のエタノール（７．０ｍ
Ｌ）および酢酸（７．０ｍＬ）溶液に、Ｆｅ粉末（２．４４ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を添
加し、薄層クロマトグラフィーによって４９が完全に消費されたことが示されるまで、懸
濁液を４０℃にて激しく撹拌した。混合物をセライトで濾過し、クロロホルムで洗浄した
。濾液を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、クロロホルム層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾
過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４：１〜１：
１まで増加させたヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、化合物５０（０．３５ｇ、５
０％）を得た。
【０２００】
ステップ３：５０（０．２５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（０．２２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（３ｘ）と塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮し、褐色固体として５１（０．２３ｇ、８２％）を得た。
【０２０１】
ステップ４：０℃にて、５１（０．１９ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％懸濁物、０．４４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌してから、ブロモ酢酸エチル（０．２１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機相を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色固体として５２（０．２５ｇ、９５％）を得た。
【０２０２】
実施例１で述べた手順に従って、５２から（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）−３−（｛２−［２−オキソ−３−（フェニルメチル）−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）プロパン酸を得た。
【０２０３】
【化４７】
0005468578.tif 000045
【０２０４】
実施例１７
（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（｛２−［５，５−
ジメチル−２，４−ジオキソ−３−（フェニルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル］ヘキサノイル｝アミノ）プロパン酸の合成
ステップ１：室温にて、５，５−ジメチルヒダントイン（２．００ｇ、１５．６ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．５ｇ、４７ｍｍｏｌ）と塩化ベンジ
ル（２．２０ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を一晩撹拌して、水で
希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し
た。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、６：１か
ら３：１まで増加させたヘキサン：酢酸エチルによって溶離させ、５３（３．２１ｇ、９
４％）を得た。
【０２０５】
実施例１および１６で述べた手順に従って、５３から（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−３−（｛２−［５，５−ジメチル−２，４−ジオキソ−３−
（フェニルメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ヘキサノイル｝アミ
ノ）プロパン酸を調製した。融点：５３〜５５℃。
【０２０６】
実施例１８
（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（｛（２Ｓ）−２−
［２，４−ジオキソ−１−（フェニルメチル）−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾ
リニル］ヘキサノイル｝アミノ）プロパン酸の合成
ステップ１：室温にて、アントラニル酸（４５０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）および塩酸
ノルロイシンメチルエステル（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド
（１０ｍＬ）溶液に、塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボ
ジイミド（６４０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５
０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（６１０ｍｇ、５．５０ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ
）に取り、水で洗浄した（２ｘ２００ｍＬ）。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過して
、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、４
：１から１：１まで増加させたヘキサン：酢酸エチルで溶離させ、５４（８６０ｍｇ、９
９％）を得た。
【０２０７】
ステップ２：５４（０．８６ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．７９ｇ、４．
８９ｍｍｏｌ）の無水ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（３０ｍＬ）溶液を８５℃で一晩加熱した。
混合物を室温まで冷却し、濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに取った。有機相を１Ｎ ＨＣｌ
（３ｘ）と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過した。次に濾液を減圧下で濃縮し
、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５：
１から１：１まで増加）、白色固体として５５（０．６７ｇ、７１％）を得た。実施例１
および１６で述べた手順に従って、５５から（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）−３−（｛（２Ｓ）−２−［２，４−ジオキソ−１−（フェニルメチル）
−１，４−ジヒドロ−３（２Ｈ）−キナゾリニル］ヘキサノイル｝アミノ）プロパン酸を
調製した。
【０２０８】
【化４８】
0005468578.tif 000046
【０２０９】
実施例１９
（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（｛２−［３−メチ
ル−６−オキソ−５−（フェニルメチル）−１（６Ｈ）−ピリダジニル］ヘキサノイル｝
アミノ）プロパン酸の合成
ステップ１：室温にて、ジヒドロピリダジノン（２．５０ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）と
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）との混合物に、ベンザルデヒド（２．０４ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）
および固体ＫＯＨ（１．３ｇ、２３．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８５℃ま
で一晩加熱し、室温まで冷却して、氷水に注いだ。生じた混合物を濃ＨＣｌでｐＨ＝４ま
で酸性化し、沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄した。次に生じた固体を真空中で乾
燥させ、５６（３．６ｇ、８５％）を得た。
実施例１および１６で述べた手順に従って、５６から（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）−３−（｛２−［３−メチル−６−オキソ−５−（フェニルメ
チル）−１（６Ｈ）−ピリダジニル］ヘキサノイル｝アミノ）プロパン酸を調製した。
【０２１０】
【化４９】
0005468578.tif 000047
【０２１１】
実施例２０  （３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（｛２−［２−オキソ−３−（フェニルメチル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キナゾリニル］ヘキサノイル｝アミノ）プロパン酸の合成
ステップ１：２−ニトロベンジルブロミド（０．５０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．４９ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ（２回）および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１から１：１に増加）で精製して、油として５７を得た（０．５ｇ、８９％）。
【０２１２】
実施例１および１６で述べた手順に従って、５７から（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（｛２−［２−オキソ−３−（フェニルメチル）−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−キナゾリニル］ヘキサノイル｝アミノ）プロパン酸を調製した。
【０２１３】
【化５０】
0005468578.tif 000048
【０２１４】
実施例２１（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（｛２−
［２−オキソ−３−（フェニルメチル）−１（２Ｈ）−キノキサリニル］ヘキサノイル｝
アミノ）プロパン酸の合成
ステップ１：１，２−フェニルエチレンジアミン（２．６４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）お
よびフェニルピルビン酸（２．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のエタノール（無水、２０ｍ
Ｌ）溶液に、２−メルカプトエタノール（１．６ｍＬ）の２Ｎ ＨＣｌ（１８．３ｍＬ）
溶液を加えた。生じた混合物を加熱して２時間還流し、室温まで冷却して、濾過し、沈殿
をエタノールで洗浄した（２回）。沈殿を真空下で乾燥させ、白色固体として５８（１．
８８ｇ、６５％）を得た。
【０２１５】
実施例１および１６で述べた手順に従って、５８から（３Ｓ）−３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−３−（｛２−［２−オキソ−３−（フェニルメチル）−１（２Ｈ）−キノキサリニル］ヘキサノイル｝アミノ）プロパン酸を調製した。ＭＳ：計算（Ｍ−Ｈ）−＝５４０．２１；検出（Ｍ−Ｈ）−＝５４０．２１。
【０２１６】
実施例２２
本発明の化合物が結合を阻害する能力は、Ｎ−終端Ｃｙｓを持つフィブロネクチンのＣＳ１配列を含む２６−アミノ酸ペプチド（ＣＤＥＬＰＱＬＶＴＬＰＨＰＮＬＨＧＰＥＩＬＤＶＰＳＴ（配列番号1））がマレイミド活性化オボアルブミンに結合する手順によって決定される。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）とオボアルブミンに結合したＣＳ１は、４℃にて１６時間、ＴＢＳ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．５；１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）中、０．５μｇ／ｍｌの濃度で、９６ウェルポリスチレンプレートにコーティングした。プレートをＴＢＳで３回洗浄し、３％ＢＳＡを含むＴＢＳを用いて、室温で４時間ブロックした。ブロックしたプレートは、アッセイ前に結合緩衝液（ＴＢＳ；１ｍＭ  ＭｇＣｌ２；１ｍＭ  ＣａＣｌ２；１ｍＭ  ＭｎＣｌ２）中で３回洗浄した。カルセインＡＭによって蛍光標識したＲａｍｏｓ細胞は、結合緩衝液（１０７細胞／ｍｌ）中で再懸濁させ、化合物を含む、または含まない同一の緩衝液で１：２に希釈した。細胞をただちにウェルに添加し（２．５ｘ１０５細胞／ウェル）、３７℃にて３０分間インキュベートした。結合緩衝液を用いて３回洗浄した後、接着細胞が溶解され、蛍光計を用いて定量化した。結果を表１、２および３に示す。ＩＣ５０は、５０％阻害を行うのに必要な用量として定義する。表３のＭＳは質量分析を表す。表でｎｄは、未決定を表す。表２でＡは阻害を表し、阻害パーセントは、化合物が１００μＭの濃度でアッセイに含まれている場合の、細胞接着の阻害を表す。ＩＣ５０値が低くなって、阻害パーセントが高くなると、化合物が細胞接着を防止する効率がさらに高くなる。
【０２１７】
【表１】
0005468578.tif 000049
【０２１８】
【表２】
0005468578.tif 000050
【０２１９】
【表３】
0005468578.tif 000051
0005468578.tif 000052
【０２２０】
引用したすべての参考文献は、引用することによって本明細書の一部となっている。
【０２２１】
本発明は上述の記述および実施例によって説明される。上述の記述は、当業熟練者にとって、それを考慮した多くの変型が明白であるため、本発明を制限するための説明ではない。このような変型が、それに含まれる添付請求項の範囲および精神に含まれるということを意図している。
【０２２２】
本明細書に記載した化合物、操作、方法の段取りの変更は、以下の請求項で定義される本発明の概念と範囲を逸脱せずに行うことができる。
【配列表】
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