(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｉ）
【化１】
0005468400.tif 000005
（式Ｉ中、Ｘは水酸基またはハロゲン原子を表す）
で表される化合物またはその塩と塩化チオニルとを反応させることにより下式（ＩＩ）
【化２】
0005468400.tif 000006
で表される化合物またはその塩を製造する方法であって、Ｎ−置換ホルムアミドの不存在下で臭素を触媒として用いることを特徴とする前記方法。
【請求項２】
式（Ｉ）で表される化合物１モルに対して、臭素を０．０１〜１．０モル用いる、請求項１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、農薬等の中間体原料として有用である４−クロロピリジン−２−カルボン酸クロリドまたはその塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、４−クロロピリジン−２−カルボン酸クロリドの製造方法としては、触媒存在下でピリジン−２−カルボン酸と塩化チオニルとを反応させる製造方法が知られている（非特許文献１及び２並びに特許文献１）。
非特許文献１では、触媒に臭化ナトリウムを用いた製造方法が開示されている。
また、非特許文献２では、触媒にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いた製造方法が開示されている。
【０００３】
さらに、特許文献１では、触媒に臭化物およびＮ−置換ホルムアミド類を用いた製造方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００７−２２３９２７号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄ．ＩＮＴ．，２９巻（１号）， １９９７年，１１７〜１２２頁
【非特許文献２】Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，４７巻（２号），１９９８年，８１１〜８２７頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、非特許文献１に記載の方法では反応時間が２０時間以上と長時間を要するため工業的な使用には適さない。触媒である臭化ナトリウムを大過剰に用いることで反応時間が短縮されるという報告はあるものの、その一方で４，５−ジクロロ体等の副生物が増加し、収率低下を招くことから、工業的に満足できる製造法とは言い難い。
【０００７】
また、非特許文献２に記載の製造方法においては、反応時間が２４時間と長時間を要するため、工業的に満足できる製造方法とは言い難い。
【０００８】
さらに、特許文献１に記載の製造方法においては、触媒の組み合わせにより反応が４〜６時間と短時間で終了するものの、４，５−ジクロロ体等の副生物が生成し、目的の４−クロロピリジン−２−カルボン酸クロリドの収率が低いため、工業的に満足できる製造方法とは言い難い。
【０００９】
そこで、本発明の目的は、４−クロロピリジン−２−カルボン酸クロリドまたはその塩を高純度かつ高収率で得ることができる、工業的に有利な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは前述の問題点を解決するため鋭意検討を重ねた結果、ピリジン−２−カルボン酸誘導体またはその塩を塩化チオニルと反応させる方法において、臭素を触媒として用いることで高純度かつ高収率で４−クロロピリジン−２−カルボン酸クロリドが得られる事を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
すなわち本発明は、
（１）下式(Ｉ)
【００１２】
【化１】
0005468400.tif 000002
（式Ｉ中、Ｘは水酸基またはハロゲン原子を表す）
で表される化合物またはその塩と塩化チオニルとを反応させることにより下式(ＩＩ)
【化２】
0005468400.tif 000003
で表される化合物またはその塩を製造する方法であって、Ｎ−置換ホルムアミドの不存在下で臭素を触媒として用いることを特徴とする前記方法、および（２）式（Ｉ）で表される化合物１モルに対して、臭素を０．０１〜１．０モル用いる、（１）記載の製造方法、
に関する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、ピリジン−２−カルボン酸誘導体またはその塩を塩化チオニルと反応させる方法において、臭素を触媒として用いることで効率的に高純度かつ高収率で４−クロロピリジン−２−カルボン酸クロリドを工業的に有利な方法で得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明を実施するための形態について詳述するが、本発明はこれにより限定されるものではない。
【００１５】
本発明において使用する式（Ｉ）で表される化合物は、市販品として入手可能なピリジン−２−カルボン酸またはそれを公知の方法により塩化チオニル等の酸ハロゲン化物で酸ハロゲン化したピリジン−２−カルボン酸クロリド等のピリジン−２−カルボン酸ハライドであり、さらにそれらは塩酸塩などの塩を形成していてもよい。
【００１６】
本発明において、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００１７】
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酢酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、スルホン酸塩などを挙げることができるが、好ましくは塩酸塩である。
【００１８】
本発明において使用する塩化チオニルの使用量はピリジン−２−カルボン酸またはその塩を用いた場合は出発原料に対し２倍モル以上であれば良く、ピリジン−２−カルボン酸ハライドまたはその塩を用いた場合は出発原料に対し１倍モル以上であれば良い。好ましくは、各基質に対し２．０〜７倍モルの範囲であり、特に好ましくは、各基質に対し２．５〜５倍モルの範囲である。
【００１９】
本発明において、触媒には工業的に安価で入手可能な臭素を用いる。臭素の使用量は触媒量で良く、出発物質に対し通常０．０１〜１．０倍モルであり、好ましくは０．０５〜０．５倍モルであり、更に好ましくは０．１〜０．３倍モルである。０．０１倍モル未満の場合は触媒の効果が見られず、また、１．０倍モルを超えて使用した場合は４，５−ジクロロ体等の副生成物が増加して収率が低下する。
【００２０】
本発明では臭素を触媒として使用するが、Ｎ−置換ホルムアミドを触媒として併用することはない。Ｎ−置換ホルムアミドとしてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジブチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、１−ホルミルピペリジン、１−ホルミルピロリジンなどを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
反応溶媒は特に用いなくても反応は進行するが必要により用いても良い。反応溶媒を用いる場合は反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に制限はない。例えば、アセトニトリルなどのニトリル類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素類；シクロヘキサン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサンなどの脂環式炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ＴＨＦなどのエーテル類；酢酸エチル、酢酸プロピルなどのエステル類；これらの混合溶媒などを挙げることができる。
【００２２】
反応温度は溶媒の有無、使用する溶媒の種類によっても異なるが、通常３０〜１４０℃であり、好ましくは５０〜１２０℃であり、更に好ましくは７０〜９０℃である。３０℃未満では著しく反応速度の低下がみられ１４０℃を超えると分解が進み収率が低下する。
【００２３】
反応時間は反応溶媒の有無、溶媒の種類、触媒量、反応温度等により異なるが通常は３〜７時間である。
【００２４】
反応により生成した４−クロロピリジン−２−カルボン酸クロリドは公知の方法（例えば、非特許文献１及び２を参照）によりアミド化またはエステル化等の処理を行い医薬品、農薬等の中間体として使用できる。
【実施例】
【００２５】
以下、実施例および比較例により本発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００２６】
目的生成物である４−クロロピリジン−２−カルボン酸クロリドは不安定な化合物であり、そのままでは分析することができない。このため少量の反応液をメタノール中に添加し目的生成物をメチルエステル化した後に下記ＨＰＬＣ条件により分析を行ない４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルの面積百分率としての生成率を確認した。
【００２７】
ＨＰＬＣ条件
検出器    ：紫外吸収光度計（検出波長 ２５４ｎｍ)
カラム    ：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ）
カラム温度：２４℃
移動相    ：アセトニトリル／水／７０％過塩素酸水＝４００／６００／１
流量      ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
【００２８】
実施例１
窒素気流下ピリジン−２−カルボン酸５．０ｇ（４０．６ミリモル）、塩化チオニル２４．１ｇ（原料の５倍モル）、臭素０．６ｇ（原料の０．１倍モル）を仕込み、ゆっくりと温度を上げ８５℃で７時間反応を行なったところで原料の消失を確認したため、反応を終了した。ＨＰＬＣ分析の結果、４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルの生成率は８８．５％（対ピリジン−２−カルボン酸）であり、不純物である４，５−ジクロル体の生成率は５．２％であった。
【００２９】
実施例２
窒素気流下ピリジン−２−カルボン酸５．０ｇ（４０．６ミリモル）、塩化チオニル２４．１ｇ（原料の５倍モル）、臭素１．３ｇ（原料の０．２倍モル）を仕込み、ゆっくりと温度を上げ８５℃で３時間反応を行なったところで原料の消失を確認したため、反応を終了した。ＨＰＬＣ分析の結果、４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルの生成率は８９．３％（対ピリジン−２−カルボン酸）であり、不純物である４，５−ジクロル体の生成率は２．３％であった。
【００３０】
実施例３
窒素気流下ピリジン−２−カルボン酸１４５．０ｇ（１．１８モル）、塩化チオニル７００．６ｇ（原料の５倍モル）、臭素３７．６ｇ（原料の０．２倍モル）を仕込み、ゆっくりと温度を上げ８５℃で４時間反応を行なったところで原料の消失を確認したため、反応を終了した。ＨＰＬＣ分析の結果、４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルの生成率は８８．０％（対ピリジン−２−カルボン酸）であり、不純物である４，５−ジクロル体の生成率は５．０％であった。
【００３１】
実施例４
窒素気流下ピリジン−２−カルボン酸７．０ｇ（５６．９ミリモル）、アセトニトリル７．０ｍＬ（原料の１倍容量）、塩化チオニル３３．８ｇ（原料の５倍モル）、臭素１．８ｇ（原料の０．２倍モル）を仕込み、ゆっくりと温度を上げ８５℃で４時間反応を行なったところで原料の消失を確認したため、反応を終了した。ＨＰＬＣ分析の結果、４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルの生成率は８５．２％（対ピリジン−２−カルボン酸）であり、不純物である４，５−ジクロル体の生成率は３．４％であった。
【００３２】
実施例５
アセトニトリル２００Ｌ（原料の２倍容量），ピリジン−２−カルボン酸１００Ｋｇ（８１２．３モル）を仕込み、冷却撹拌下塩化チオニル１４５．０Ｋｇ（原料の１．５倍モル）を滴下し、混合液を４０℃で２時間撹拌後、減圧により溶媒を留去した。溶媒留去後、塩化チオニル２８９．９Ｋｇ（原料の３倍モル）、臭素２６．０Ｋｇ（原料の０．２倍モル）を仕込み、ゆっくりと温度を上げ８５℃で３時間反応を行なったところで原料の消失を確認したため、反応を終了した。ＨＰＬＣ分析の結果、４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルの生成率は８２．４％（対ピリジン−２−カルボン酸）であり、不純物である４，５−ジクロル体の生成率は３．７％であった。
【００３３】
比較例１
窒素気流下ピリジン−２−カルボン酸１．０Ｋｇ（８．１２モル）、塩化チオニル４．８Ｋｇ（原料の５倍モル）、臭化ナトリウム８３．６ｇ（原料の０．１倍モル）を仕込み、ゆっくりと温度を上げ８５℃で行なったところ、原料の消失に２２時間を要した。ＨＰＬＣ分析の結果、４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルの生成率は７５．４％（対ピリジン−２−カルボン酸）であり、不純物である４，５−ジクロル体の生成率は７．１％であった。
【００３４】
比較例２
窒素気流下ピリジン−２−カルボン酸１００．０ｇ（８１２．３ミリモル）、塩化チオニル４８３．３ｇ（原料の５倍モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５９．４ｇ（原料の１．０倍モル）を仕込み、ゆっくりと温度を上げ８５℃で１２時間反応を行なった。ＨＰＬＣ分析の結果、４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルの生成率は５３．７％（対ピリジン−２−カルボン酸）であり、中間体として生成するピリジンカルボン酸メチルの生成率は３０．８％であり、不純物である４，５−ジクロル体の生成率は２．７％であった。
【００３５】
比較例３
塩化チオニル１９．３ｇ（原料の４倍モル）、臭化ナトリウム０．４ｇ（原料の０．１倍モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｇ（原料の０．１５倍モル）を仕込み、ピリジン−２−カルボン酸５．０ｇ（４０．６ミリモル）を添加した。添加終了後、ゆっくりと温度を上げ、８５℃で６．５時間反応を行なったところで原料の消失を確認したため、反応を終了した。ＨＰＬＣ分析の結果、４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルの生成率は７６．３％（対ピリジン−２−カルボン酸）であり、不純物である４，５−ジクロル体の生成率は６．２％であった。
【００３６】
比較例４
塩化チオニル１９．３ｇ（原料の４倍モル）を仕込み、ピリジン−２−カルボン酸臭化水素酸塩８．３ｇ（４０．６ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｇ（原料の０．１５倍モル）を添加した。添加終了後、ゆっくりと温度を上げ、８５℃で３時間反応を行なったところで原料の消失を確認したため、反応を終了した。ＨＰＬＣ分析の結果、４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルの生成率は４９．７％（対ピリジン−２−カルボン酸）であり、不純物である４，５−ジクロル体の生成率は６．２％であった。
【００３７】
比較例５
塩化チオニル１９．３ｇ（原料の４倍モル）、臭素０．６５ｇ（原料の０．１倍モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｇ（原料の０．１５倍モル）を仕込み、ピリジン−２−カルボン酸５．０ｇ（４０．６ミリモル）を添加した。添加終了後、ゆっくりと温度を上げ、８５℃で６時間反応を行なったところで原料の消失を確認したため、反応を終了した。ＨＰＬＣ分析の結果、４−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルの生成率は８３．７％（対ピリジン−２−カルボン酸）であり、不純物である４，５−ジクロル体の生成率は５．３％であった。
【００３８】
以下の表１に実施例の結果をまとめる。
【００３９】
【表１】
0005468400.tif 000004
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明は医薬品、農薬等の中間体原料として有用である４−クロロピリジン−２−カルボン酸クロリドを工業的規模で効率的に高収率ならびに高純度で製造する方法として有用である。