(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0005450435.tif 000780
［式中、
Ａは、式
【化２】
0005450435.tif 000781
｛ここで、＃は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、＊は、Ｒ２への結合点である｝
の基を表し、
Ｒ１は、フェニルを表し
｛ここで、フェニルは、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、メチルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、Ｃ２−Ｃ４−アルコキシは、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、シクロアルキルは、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ２は、水素、トリフルオロメチル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、シクロペンテニル、４員ないし６員の複素環、フェニル、１,３−ベンゾジオキソリル、５員または６員のヘテロアリールまたはピリジルアミノカルボニルを表し
｛ここで、シクロアルキル、複素環、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、アルキルアミノは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、
Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノ、４員ないし６員の複素環、フェニル、フェノキシ、５員または６員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールチオからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい
（ここで、シクロアルキル、複素環、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールチオは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表す
｛ここで、アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルコキシおよびアルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、シアノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、シクロアルキル、複素環、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アミノメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい｝］
の化合物、または、その塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項２】
式中、
Ａが、式
【化３】
0005450435.tif 000782
｛ここで、＃は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、＊は、Ｒ２への結合点である｝
の基を表し、
Ｒ１が、フェニルを表し
｛ここで、フェニルは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、イソプロピルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されている｝、
Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、フェニル、１,３−ベンゾジオキソリル、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルを表し
｛ここで、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシおよびエチルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、エチルアミノは、メトキシおよびジメチルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく）、
そして、メチルおよびエチルは、ヒドロキシル、アミノ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジアルキルアミノ、メチルスルホニル、シクロプロピルアミノ、モルホリニル、フェニルおよびフェノキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい
（ここで、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ３が、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、メトキシアルキルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、アゼチジニル、３,３−ジフルオロアゼチジニル、３−ヒドロキシアゼチジニル、３−メチルアゼチジニル、３−メトキシアゼチジニル、３−ジメチルアミノアゼチジニル、ピロリジニル、３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、４−シアノピペリジン−１−イル、３−メトキシピペリジン−１−イル、チアゾリジニル、モルホリン−４−イル、２,２−ジメチルモルホリン−４−イル、２−オキソピペラジン−１−イルまたは３−オキソ−４−メチルピペラジン−１−イルを表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、または、その塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項３】
式中、
Ａが、式
【化４】
0005450435.tif 000783
｛ここで、＃は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、＊は、Ｒ２への結合点である｝
の基を表し、
Ｒ１が、フェニルを表し
｛ここで、フェニルは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルおよびエチルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されている｝、
Ｒ２が、メチル、エチルまたはイソプロピルを表し
｛ここで、メチルおよびエチルは、置換基メトキシにより置換されていてもよい｝、
Ｒ３が、３−ヒドロキシアゼチジニル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−シアノピペリジン−１−イルまたはモルホリン−４−イルを表すことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物、または、その塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項４】
置換基−Ｒ１および−Ａ−Ｒ２が相互にｃｉｓ−位にあることを特徴とする、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、その溶媒和物もしくはその塩の１つの製造方法であって、
［Ａ］式
【化５】
0005450435.tif 000784
（式中、Ｒ１およびＲ３は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、式
【化６】
0005450435.tif 000785
（式中、Ｒ２は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物と反応させる、
または、
［Ｂ］式
【化７】
0005450435.tif 000786
（式中、Ｒ１およびＲ３は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、式
【化８】
0005450435.tif 000787
（式中、Ｒ２は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
Ｘ１は、臭素または塩素を表す）
の化合物と反応させる、
または、
［Ｃ］式（ＩＩ）の化合物を、式
Ｒ２ＣＯＮＨＮＨ２    （ＸＶＩ）
（式中、Ｒ２は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物と、塩化ホスホリルまたは塩化チオニルの存在下で反応させる、
または、
［Ｄ］式（ＩＩ）の化合物を、第１工程で、式
Ｒ２ＣＯＣＨ２ＮＨ２    （ＸＶＩＩ）
（式中、Ｒ２は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物と、塩化チオニルまたは塩化ホスホリルの存在下で反応させ、
そして、第２工程で、ラヴェッソン試薬と反応させる、
または、
［Ｅ］式（ＩＩ）の化合物を、式（ＸＶＩＩ）の化合物と、塩化チオニルまたは塩化ホスホリルの存在下で反応させる、
または、
［Ｆ］式（ＩＩ）の化合物を、第１工程で、式（ＸＶＩ）の化合物と、塩化チオニルまたは塩化ホスホリルの存在下で反応させ、第２工程で、ラヴェッソン試薬と反応させる、
または、
［Ｇ］式
【化９】
0005450435.tif 000788
（式中、Ｒ１およびＲ３は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
Ｒ４は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物を、式
【化１０】
0005450435.tif 000789
（式中、Ｒ２は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物と、ブチルリチウムの存在下で反応させる、
または、
［Ｈ］式
【化１１】
0005450435.tif 000790
（式中、Ｒ１およびＲ３は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、式
【化１２】
0005450435.tif 000791
（式中、Ｒ２は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物と反応させる、
または、
［Ｊ］式
【化１３】
0005450435.tif 000792
（式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、第１工程で、４−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させ、第２工程で、式
【化１４】
0005450435.tif 000793
（式中、Ｒ３は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物と反応させる、
のいずれかを特徴とする、方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
心血管障害、血栓塞栓性障害および／または腫瘍性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
インビトロの血液凝固を防止するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と共に、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を含む、医薬。
【請求項１１】
さらなる活性化合物と共に、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を含む、医薬。
【請求項１２】
心血管障害、血栓塞栓性障害および／または腫瘍性障害の処置および／または予防用の請求項１０または請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
抗凝固的量の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を添加することを特徴とする、インビトロで血液凝固を防止する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ヘテロアリール置換ピペリジン類、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患、特に心血管疾患および腫瘍疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
血小板は、生理的恒常性および血栓塞栓性障害の両方において必須の要素である。特に、動脈系では、血小板は、血液成分と血管壁との複雑な相互作用において、最も重要なものである。望まれない血小板の活性化は、多血小板の血栓の形成により、生命を脅かす状態の血栓塞栓性障害および血栓性合併症をもたらし得る。
【０００３】
最も強力な血小板活性化因子の１つは、血液凝固プロテアーゼのトロンビンであり、それは、損傷を受けた血管壁で形成され、フィブリン形成に加えて、血小板、内皮細胞および間葉細胞の活性化を導く（Vu TKH, Hung DT, Wheaton VI, Coughlin SR, Cell 1991, 64, 1057-1068）。血小板では、インビトロおよび動物モデルで、トロンビン阻害剤は血小板凝集および多血小板の血栓の形成を阻害する。ヒトでは、血小板機能の阻害剤およびトロンビン阻害剤を用いて、動脈血栓症を成功裏に予防または処置できる（Bhatt DL, Topol EJ, Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 15-28）。従って、血小板でのトロンビン作用のアンタゴニストが、血栓形成および、心筋梗塞および卒中などの臨床的続発症の発生を低減する可能性が高い。トロンビンの他の細胞的作用、例えば、血管の内皮および平滑筋細胞、白血球および線維芽細胞に対するものは、恐らく、免疫性および増殖性障害の原因である。
【０００４】
トロンビンの少なくともいくつかの細胞的作用は、Ｇタンパク質共役型受容体（プロテアーゼ活性化受容体、ＰＡＲ）のファミリーにより媒介され、その原型はＰＡＲ−１受容体である。ＰＡＲ−１は、トロンビンの結合およびその細胞外Ｎ末端のタンパク質分解的切断により活性化される。タンパク質分解により、アミノ酸配列ＳＦＬＬＲＮを有する新しいＮ末端が露出され、それは、アゴニスト（「テザーリガンド」）として、分子内受容体活性化および細胞内シグナルの伝達を導く。テザーリガンド配列から誘導されるペプチドは、この受容体のアゴニストとして使用でき、血小板で、活性化と凝集を導く。他のプロテアーゼが同様にＰＡＲ−１を活性化でき、これらのプロテアーゼには、例えば、プラスミン、ＶＩＩａ因子、Ｘａ因子、トリプシン、活性化プロテインＣ（ａＰＣ）、トリプターゼ、カテプシンＧ、プロテイナーゼ３、グランザイムＡ、エラスターゼおよびマトリックスメタロプロテアーゼ１（ＭＭＰ−１）が含まれる。
【０００５】
直接的トロンビン阻害剤によるトロンビンのプロテアーゼ活性の阻害と対照的に、ＰＡＲ−１の遮断は、血液凝固能の低下を伴わずに血小板活性化の阻害をもたらすはずである（抗凝固）。
【０００６】
抗体および他の選択的ＰＡＲ−１アンタゴニストは、インビトロで、低ないし中程度のトロンビン濃度で、トロンビンに誘導される血小板の凝集を阻害する（Kahn ML, Nakanishi-Matsui M, Shapiro MJ, Ishihara H, Coughlin SR, J. Clin. Invest. 1999, 103, 879-887）。血栓過程の病態生理に重要な可能性のあるさらなるトロンビン受容体ＰＡＲ−４が、ヒトおよび動物の血小板で同定された。ヒトと類似のＰＡＲ発現パターンを有する動物における実験的血栓症では、ＰＡＲ−１アンタゴニストは多血小板の血栓の形成を低減した（Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang H-C, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855-861）。
【０００７】
近年、多数の物質が、血小板機能阻害作用について調べられた；しかしながら、実際には、少数の血小板機能阻害剤が判明しただけであった。従って、出血のリスクを有意に高めずに、高まった血小板の反応を特異的に阻害し、かくして血栓塞栓性合併症のリスクを低減する医薬の必要性がある。
【０００８】
受容体ＰＡＲ−１により媒介されるトロンビンの作用は、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）および他の外科的介入、および、特に体外循環を伴う外科的介入（例えば、人工心肺装置）の最中および後に、疾患の進行に影響を与える。手術中に、凝固阻害および／または血小板阻害物質による術前または術中の薬物療法に起因する出血性合併症が起こり得る。この理由で、例えば、クロピドグレルによる薬物療法は、ＣＡＢＧに先立ち数日間中断されなければならない。さらに、既に述べた通り、播種性血管内凝固または消費性凝固障害（ＤＩＣ）が発症し得（例えば、体外循環または輸血中の血液と合成表面の長い接触に起因する）、それは、今度は、出血性合併症を導き得る。障害が進行するにつれて、血栓に起因する移植された静脈または動脈バイパスの再狭窄（閉塞にさえ至り得る）、内膜線維症、動脈硬化症、狭心症、心筋梗塞、心不全、不整脈、一過性虚血性発作（ＴＩＡ）および／または卒中が頻繁に起こる。
【０００９】
ヒトでは、受容体ＰＡＲ−１は、例えば、内皮細胞、平滑筋細胞および腫瘍細胞を含む他の細胞でも発現される。悪性腫瘍障害（癌）は、発生率が高く、一般的に高い死亡率を伴う。現在の治療は、一部の患者でしか完全な緩解を達成せず、典型的には激しい副作用を伴う。従って、より効果的かつ安全な治療に対する強い要望がある。ＰＡＲ−１受容体は、癌の発生、成長、浸潤および転移に寄与する。さらに、内皮細胞で発現されたＰＡＲ−１は、腫瘍を約１ｍｍ３よりも大きく成長させるのに必須の過程である血管の成長（「血管新生」）をもたらすシグナルを伝達する。血管新生は、また、例えば、造血性癌障害、失明を導く黄斑変性、および、糖尿病網膜症、炎症性障害、例えば、関節リウマチおよび大腸炎を含む他の疾患の発生または悪化に寄与する。
【００１０】
敗血症は、高い死亡率を伴う、よくある障害である。敗血症の初期症状は、典型的には、非特異的である（例えば、発熱、健康状態の低下）；しかしながら、さらなる進行中に、凝固系の全般的な活性化があり得（「播種性血管内凝固」または「消費性凝固障害」（ＤＩＣ））、様々な器官における微小血栓の形成および二次的な出血性合併症を伴う。ＤＩＣは、例えば、外科的介入中に、または、腫瘍障害に伴って、敗血症とは独立しても起こり得る。
【００１１】
敗血症の治療は、第１に、例えば、手術による局所的再構築および抗生作用による、感染原因の当然の排除からなる。第２に、それは、冒された器官系の一時的な集中的医療支援からなる。この疾患の様々な段階の治療が、例えば、以下の刊行物（Dellinger et al., Crit. Care Med. 2004, 32, 858-873）に記載された。ＤＩＣの立証された有効な治療法はない。
【００１２】
従って、ヒトおよび動物における、例えば、心血管障害および血栓塞栓性障害、並びに、腫瘍障害などの障害の処置用の新規ＰＡＲ−１アンタゴニストを提供することが、本発明の目的である。
【００１３】
ＷＯ２００６／０１２２２６、ＷＯ２００６／０２０５９８、ＷＯ２００７／０３８１３８、ＷＯ２００７／１３０８９８、ＷＯ２００７／１０１２７０およびＵＳ２００６／０００４０４９は、構造的に類似するピペリジン類を、とりわけ、糖尿病、血栓塞栓性障害および卒中の処置用の１１−βＨＳＤ１阻害剤として記載している。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、式
【化１】
0005450435.tif 000002
［式中、
Ａは、式
【化２】
0005450435.tif 000003
｛ここで、＃は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、＊は、Ｒ２への結合点である｝
の基を表し、
Ｒ１は、フェニルを表し
｛ここで、フェニルは、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、メチルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、Ｃ２−Ｃ４−アルコキシは、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、シクロアルキルは、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
【００１５】
Ｒ２は、水素、トリフルオロメチル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、シクロペンテニル、４員ないし６員の複素環、フェニル、１,３−ベンゾジオキソリル、５員または６員のヘテロアリールまたはピリジルアミノカルボニルを表し
｛ここで、シクロアルキル、複素環、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、アルキルアミノは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、
Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルアミノ、４員ないし６員の複素環、フェニル、フェノキシ、５員または６員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールチオからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい
（ここで、シクロアルキル、複素環、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールチオは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表す
｛ここで、アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルコキシおよびアルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、シアノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、シクロアルキル、複素環、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アミノメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい｝］
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に含まれる、後述する式の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に含まれる、実施態様として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（式（Ｉ）に含まれる、後述する化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではないならば）。
【００１７】
それらの構造次第で、本発明による化合物は、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を含む。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性体的に均一な構成成分を既知の方法で単離することが可能である。
本発明による化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１８】
本発明に関し、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。本発明はまた、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含む。
【００１９】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００２０】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）並びにアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジンおよびコリン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００２１】
本発明に関して、溶媒和物は、固体または液体状態で、溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態である。水和物は、配位が水とのものである、溶媒和物の特別な形態である。
【００２２】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」には、それら自体は、生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらが体内に滞在する時間の間に、本発明による化合物に（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）変換される化合物が含まれる。
【００２３】
本発明に関して、断りのない限り、置換基は、以下の意味を有する：
アルキル自体、並びに、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシおよびアルキルスルホニル中の「アルコ（Ａｌｋ）」および「アルキル」は、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
【００２４】
アルケニルは、２個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルを表す。好ましいのは、２個ないし４個、特に好ましくは２個または３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルである。例えば、そして好ましくは、以下のラジカルに言及し得る：ビニル、アリル、ｎ−プロプ−１−エン−１−イルおよびｎ−ブト−２−エン−１−イル。
【００２５】
例えば、そして好ましくは、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。
【００２６】
アルキルアミノは、１個または２個（独立して選択される）のアルキル置換基を有するアルキルアミノラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノを表す。Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノは、例えば、１個ないし４個の炭素原子を有するモノアルキルアミノラジカルを表すか、または、アルキル置換基毎に１個ないし４個の炭素原子を有するジアルキルアミノラジカルを表す。
【００２７】
例えば、そして好ましくは、アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオを表す。
【００２８】
例えば、そして好ましくは、アルキルカルボニルは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを表す。
【００２９】
例えば、そして好ましくは、アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。
【００３０】
例えば、そして好ましくは、アルコキシカルボニルアミノは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノを表す。
【００３１】
アルキルアミノカルボニルは、１個または２個（独立して選択される）のアルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、例えば、１個ないし４個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニルラジカルを表すか、または、アルキル置換基毎に１個ないし４個の炭素原子を有するジアルキルアミノ−カルボニルラジカルを表す。
【００３２】
例えば、そして好ましくは、アルキルカルボニルアミノは、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノを表す。
【００３３】
例えば、そして好ましくは、アルキルカルボニルオキシは、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシを表す。
【００３４】
例えば、そして好ましくは、アルキルスルホニルは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルおよびｎ−ヘキシルスルホニルを表す。
【００３５】
シクロアルキルは、一般的に３個ないし７個、好ましくは５個または６個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基を表す；言及し得るシクロアルキル基は、例えば、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。
【００３６】
シクロアルキルアミノは、一般的に３個ないし６個、好ましくは３個または４個の炭素原子を有する単環式シクロアルキルアミノ基を表す；言及し得るシクロアルキルアミノは、例えば、そして好ましくは、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノである。
【００３７】
複素環は、５個または６個の環内原子およびＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２からなる群から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有し、窒素原子はＮ−オキシドを形成していてもよい、単環式複素環ラジカルを表す。複素環ラジカルは、飽和または部分不飽和であり得る。好ましいのは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５員または６員の単環式飽和複素環ラジカル、例えば、そして好ましくは、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−４−イル、チオピラニル、モルホリン−１−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル。
【００３８】
ヘテロアリールは、一般的に５個または６個の環内原子およびＳ、ＯおよびＮからなる群から４個までのヘテロ原子を有し、窒素原子はＮ−オキシドを形成していてもよい芳香族性単環式ラジカル、例えば、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルを表す。
【００３９】
ヘテロアリールチオは、一般的に５個または６個の環内原子およびＳ、ＯおよびＮからなる群から４個までのヘテロ原子を有し、窒素原子はＮ−オキシドを形成していてもよい芳香族性単環式ヘテロアリールチオラジカル、例えば、そして好ましくは、チエニルチオ、フリルチオ、ピロリルチオ、チアゾリルチオ、オキサゾリルチオ、イソオキサゾリルチオ、オキサジアゾリルチオ、ピラゾリルチオ、イミダゾリルチオ、ピリジルチオ、ピリミジルチオ、ピリダジニルチオ、ピラジニルチオを表す。
【００４０】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素を表す。
【００４１】
Ａを表し得る基の式中、＃または＊の記号のある線の末端は、炭素原子またはＣＨ２基を表さず、Ａが結合している原子への結合の一部である。
【００４２】
好ましいのは、式中、
Ａが、式
【化３】
0005450435.tif 000004
｛ここで、＃は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、＊は、Ｒ２への結合点である｝
の基を表し、
Ｒ１が、フェニルを表し
｛ここで、フェニルは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されている｝、
Ｒ２が、水素、トリフルオロメチル、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−アルケニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、シクロペンテニル、４員ないし６員の複素環、フェニル、１,３−ベンゾジオキソリル、５員または６員のヘテロアリールまたはピリジルアミノカルボニルを表し
｛ここで、シクロアルキル、複素環、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、エチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノおよび４員ないし６員の複素環からなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、エチルアミノは、メトキシおよびジメチルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、
メチルおよびエチルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、シクロプロピル、シクロプロピルアミノ、４員ないし６員の複素環、フェニル、フェノキシ、５員または６員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールチオからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい
（ここで、複素環、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールチオは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表す
｛ここで、アルキルおよびアルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、シクロアルキル、複素環、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アミノメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシおよびジメチルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい｝、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００４３】
好ましいのは、また、式中、
Ａが、式
【化４】
0005450435.tif 000005
｛ここで、＃は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、＊は、Ｒ２への結合点である｝
の基を表し、
Ｒ１が、フェニルを表し
｛ここで、フェニルは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、イソプロピルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されている｝、
Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、フェニル、１,３−ベンゾジオキソリル、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルを表し
｛ここで、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシおよびエチルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、エチルアミノは、メトキシおよびジメチルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく）、
そして、メチルおよびエチルは、ヒドロキシル、アミノ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジアルキルアミノ、メチルスルホニル、シクロプロピルアミノ、モルホリニル、フェニルおよびフェノキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい
（ここで、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ３が、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、メトキシアルキルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、アゼチジニル、３,３−ジフルオロアゼチジニル、３−ヒドロキシアゼチジニル、３−メチルアゼチジニル、３−メトキシアゼチジニル、３−ジメチルアミノアゼチジニル、ピロリジニル、３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、４−シアノピペリジン−１−イル、３−メトキシピペリジン−１−イル、チアゾリジニル、モルホリン−４−イル、２,２−ジメチルモルホリン−４−イル、２−オキソピペラジン−１−イルまたは３−オキソ−４−メチルピペラジン−１−イルを表す、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００４４】
好ましいのは、また、式中、
Ａが、式
【化５】
0005450435.tif 000006
｛ここで、＃は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、＊は、Ｒ２への結合点である｝
の基を表し、
Ｒ１が、フェニルを表し
｛ここで、フェニルは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルおよびエチルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されている｝、
Ｒ２が、メチル、エチルまたはイソプロピルを表し
｛ここで、メチルおよびエチルは、置換基メトキシにより置換されていてもよい｝、
Ｒ３が、３−ヒドロキシアゼチジニル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−シアノピペリジン−１−イルまたはモルホリン−４−イルを表す、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００４５】
好ましいのは、また、式中、
Ａが、式
【化６】
0005450435.tif 000007
｛ここで、＃は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、＊は、Ｒ２への結合点である｝
の基を表し、
Ｒ１が、フェニルを表し
｛ここで、フェニルは、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、Ｃ２−Ｃ４−アルコキシは、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、シクロアルキルは、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４−アルキルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ２が、水素、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環、フェニル、１,３−ベンゾジオキソリルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、シクロアルキル、複素環、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、アルキルアミノは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ６−アルキルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、Ｃ１−Ｃ２−アルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環、フェニル、フェノキシおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい
（ここで、シクロアルキル、複素環、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表す
｛ここで、アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルコキシおよびアルキルアミノは、ヒドロキシル、シアノおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、シクロアルキル、複素環、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい｝、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００４６】
好ましいのは、また、式中、
Ａが、式
【化７】
0005450435.tif 000008
｛ここで、＃は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、＊は、Ｒ２への結合点である｝
の基を表し、
Ｒ１が、フェニルを表し
｛ここで、フェニルは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されている｝、
Ｒ２が、水素、アミノメチル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、４員ないし６員の複素環、フェニル、１,３−ベンゾジオキソリルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、複素環、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、エチルアミノおよび４員ないし６員の複素環からなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、エチルアミノは、メトキシおよびジメチルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、メチルは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、４員ないし６員の複素環、フェニル、フェノキシおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい
（ここで、複素環、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表す
｛ここで、アルキルアミノは、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、シクロアルキル、複素環、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい｝、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００４７】
好ましいのは、また、式中、
Ａが、式
【化８】
0005450435.tif 000009
｛ここで、＃は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、＊は、Ｒ２への結合点である｝
の基を表し、
Ｒ１が、フェニルを表し
｛ここで、フェニルは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、イソプロピルおよびメトキシからなる群から選択される置換基により置換されている｝、
Ｒ２が、水素、アミノメチル、メチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、テトラヒドロピリジニル、フェニル、１,３−ベンゾジオキソリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジルまたはピラジニルを表し
｛ここで、テトラヒドロピリジニル、フェニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジルおよびピラジニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、エチルアミノおよびモルホリニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、エチルアミノは、メトキシおよびジメチルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、メチルは、メチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、モルホリニル、フェニルおよびフェノキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい
（ここで、モルホリニル、フェニルおよびフェノキシは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ３が、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、メトキシアルキルアミノ、シクロペンチル、ピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−シアノピペリジン−１−イルまたはモルホリニルを表す、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００４８】
好ましいのは、また、式中、
Ａが、式
【化９】
0005450435.tif 000010
｛ここで、＃は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、＊は、Ｒ２への結合点である｝
の基を表し、
Ｒ１が、フェニルを表し
｛ここで、フェニルは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、イソプロピルおよびメトキシからなる群から選択される置換基により置換されている｝、
Ｒ２が、水素、アミノメチル、メチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、テトラヒドロピリジニル、フェニル、１,３−ベンゾジオキソリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジルまたはピラジニルを表し
｛ここで、テトラヒドロピリジニル、フェニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジルおよびピラジニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、エチルアミノおよびモルホリニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、エチルアミノは、メトキシおよびジメチルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、メチルは、メチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、モルホリニル、フェニルおよびフェノキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい
（ここで、モルホリニル、フェニルおよびフェノキシは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ３が、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、メトキシアルキルアミノ、シクロペンチルまたはモルホリニルを表す、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００４９】
好ましいのは、また、式中、置換基−Ｒ１および−Ａ−Ｒ２が相互にｃｉｓ−位にある、式（Ｉ）の化合物である。
【００５０】
好ましいのは、また、式中、Ａが式
【化１０】
0005450435.tif 000011
｛ここで、＃は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、＊は、Ｒ２への結合点である｝
の基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００５１】
好ましいのは、また、式中、Ａが式
【化１１】
0005450435.tif 000012
｛ここで、＃は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、＊は、Ｒ２への結合点である｝
の基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
好ましいのは、また、式中、Ａが式
【化１２】
0005450435.tif 000013
｛ここで、＃は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、＊は、Ｒ２への結合点である｝
の基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
好ましいのは、また、式中、Ａが式
【化１３】
0005450435.tif 000014
｛ここで、＃は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、＊は、Ｒ２への結合点である｝
の基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
好ましいのは、また、式中、Ａが式
【化１４】
0005450435.tif 000015
｛ここで、＃は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、＊は、Ｒ２への結合点である｝
の基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】
好ましいのは、また、式中、Ａが式
【化１５】
0005450435.tif 000016
｛ここで、＃は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、＊は、Ｒ２への結合点である｝
の基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００５６】
好ましいのは、また、式中、Ｒ１がフェニルを表し、ここで、フェニルが、ピペリジン環への結合点に対してパラ位で、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびエチルからなる群から選択される置換基により置換されている、式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
好ましいのは、また、式中、Ｒ２がメチル、エチルまたはイソプロピルを表し、ここで、メチルおよびエチルは、メトキシ置換基により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ２がメチル、エチルまたはイソプロピルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ２が２−メトキシエト−１−イルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００５８】
好ましいのは、また、式中、Ｒ３が３−ヒドロキシアゼチジニル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−シアノピペリジン−１−イルまたはモルホリン−４−イルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ３がモルホリン−４−イルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ３が４−ヒドロキシピペリジン−１−イルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
【００５９】
ラジカルの各々の組合せまたは好ましい組合せにおいて特定される個々のラジカルの定義は、各々の所定のラジカルの組合せから独立して、他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
ことさら特に好ましいのは、上記の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せである。
【００６０】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の製造方法を提供し、その方法では、
［Ａ］式
【化１６】
0005450435.tif 000017
（式中、Ｒ１およびＲ３は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化１７】
0005450435.tif 000018
（式中、Ｒ２は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させる、
【００６１】
または、
［Ｂ］式
【化１８】
0005450435.tif 000019
（式中、Ｒ１およびＲ３は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化１９】
0005450435.tif 000020
（式中、Ｒ２は、上記の意味を有し、そして、
Ｘ１は、臭素または塩素を表す）
の化合物と反応させる、
【００６２】
または、
［Ｃ］式（ＩＩ）の化合物を、式
Ｒ２ＣＯＮＨＮＨ２    （ＸＶＩ）
（式中、Ｒ２は、上記の意味を有する）
の化合物と、塩化ホスホリルまたは塩化チオニルの存在下で反応させる、
【００６３】
または、
［Ｄ］式（ＩＩ）の化合物を、第１工程で、式
Ｒ２ＣＯＣＨ２ＮＨ２    （ＸＶＩＩ）
（式中、Ｒ２は、上記の意味を有する）
の化合物と、塩化ホスホリルまたは塩化チオニルの存在下で反応させ、
第２工程で、ラヴェッソン試薬（Lawesson reagent）と反応させる、
【００６４】
または、
［Ｅ］式（ＩＩ）の化合物を、式（ＸＶＩＩ）の化合物と、塩化ホスホリルまたは塩化チオニルの存在下で反応させる、
【００６５】
または、
［Ｆ］式（ＩＩ）の化合物を、第１工程で、式（ＸＶＩ）の化合物と、塩化ホスホリルまたは塩化チオニルの存在下で反応させ、第２工程で、ラヴェッソン試薬と反応させる、
【００６６】
または、
［Ｇ］式
【化２０】
0005450435.tif 000021
（式中、Ｒ１およびＲ３は、上記の意味を有し、そして、
Ｒ４は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物を、式
【化２１】
0005450435.tif 000022
（式中、Ｒ２は、上記の意味を有する）
の化合物と、ブチルリチウムの存在下で反応させる、
【００６７】
または、
［Ｈ］式
【化２２】
0005450435.tif 000023
（式中、Ｒ１およびＲ３は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化２３】
0005450435.tif 000024
（式中、Ｒ２は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させる、
【００６８】
または、
［Ｊ］式
【化２４】
0005450435.tif 000025
（式中、Ａ、Ｒ１およびＲ２は、上記の意味を有する）
の化合物を、第１工程で、４−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させ、第２工程で、式
【化２５】
0005450435.tif 000026
（式中、Ｒ３は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させる。
【００６９】
方法［Ａ］による反応は、一般的に、不活性溶媒中、脱水剤の存在下、必要に応じて塩基の存在下、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧で実施する。
【００７０】
不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンもしくは１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくは１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、または、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノンもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒である。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジメチルホルムアミド、または、ジオキサンとジメチルホルムアミドの混合物である。
【００７１】
これに関して、適する脱水剤は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ‘−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）などのカルボジイミド類、または、カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム３−サルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、または、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、または、プロパンホスホン酸無水物、または、イソブチルクロロホルメート、または、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリドまたはベンゾトリアゾリルオキシ−トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、または、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、または、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、または、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、またはこれらの塩基との混合物である。
【００７２】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または、重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、または、有機塩基、例えば、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンである；好ましいのは、ジイソプロピルエチルアミンである。
【００７３】
好ましくは、縮合は、ＨＡＴＵを用いて、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、または、カルボニルジイミダゾールのみを用いて、実施する。
式（ＩＩＩ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、適当な出発物質から合成できる。
【００７４】
方法［Ｂ］による反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは５０℃ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノンまたはアセトニトリルである。好ましいのは、ジメチルホルムアミドである。
式（ＸＩ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、適当な出発物質から合成できる。
【００７５】
方法［Ｃ］による反応は、一般的に、溶媒としての塩化ホスホリル中、または、不活性溶媒中で塩化チオニルを用いて、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素である；好ましいのは、塩化メチレンである。
式（ＸＶＩ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、適当な出発物質から合成できる。
【００７６】
方法［Ｄ］の第１工程の反応は、一般的に、不活性溶媒中で実施し、塩化ホスホリルとの反応は、溶媒としての塩化ホスホリル中で実施することもでき、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンもしくは１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、または、ジオキサンである；好ましいのは、塩化メチレンである。
方法［Ｄ］の第２工程の反応は、式（ＸＩＩ）の化合物の式（Ｘ）の化合物への変換について記載した通りに実施する。
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、適当な出発物質から合成できる。
【００７７】
方法［Ｅ］による反応は、方法［Ｄ］の第１工程について記載した通りに実施する。
方法［Ｆ］による第１工程の反応は、一般的に、不活性溶媒中で実施し、塩化ホスホリルとの反応は、溶媒としての塩化ホスホリル中で実施してもよく、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンもしくは１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、または、ジオキサンである；好ましいのは、ジオキサンである。
方法［Ｆ］による第２工程の反応は、式（ＸＩＩ）の化合物の式（Ｘ）の化合物への変換について記載した通りに実施する。
【００７８】
方法［Ｇ］による反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは−１０℃ないし室温の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル類である；好ましいのは、テトラヒドロフランである。
使用するブチルリチウムは、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムであり得る；好ましいのは、ｎ−ブチルリチウムである。
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、適当な出発物質から合成できる。
【００７９】
方法［Ｈ］による反応は、方法［Ａ］について記載した通りに実施する。
式（ＸＸ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、適当な出発物質から合成できる。
【００８０】
方法［Ｊ］による第１工程の反応は、一般的に、不活性溶媒中、塩基の存在下、好ましくは０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素または１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類である；好ましいのは、塩化メチレンである。
塩基は、例えば、有機塩基、例えば、トリアルキルアミン類、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンである；好ましいのは、トリエチルアミンである。
【００８１】
方法［Ｊ］による第２工程の反応は、一般的に、不活性溶媒中、塩基の存在下、必要に応じてマイクロ波オーブン中、好ましくは５０℃ないし２００℃の温度範囲で、大気圧ないし５ｂａｒで実施する。
不活性溶媒は、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンである；好ましいのは、ジメチルホルムアミドである。
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである；好ましいのは、炭酸カリウムである。
【００８２】
式（ＸＸＩ）の化合物は、知られているか、または、一般方法［Ａ］ないし［Ｈ］により、反応中に遊離アミノ基を当業者に知られている保護基により保護して、製造できる。好ましいのは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基である。
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、適当な出発物質から合成できる。
【００８３】
式（ＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化２６】
0005450435.tif 000027
（式中、Ｒ１およびＲ３は、上記の意味を有し、そして、
Ｒ４は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物を塩基と反応させることにより製造できる。
【００８４】
この反応は、一般的に、不活性溶媒中、塩基の存在下、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧で実施する。
【００８５】
不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素または１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどのエーテル類、または、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒、または、溶媒の混合物、または、溶媒の水との混合物である；好ましいのは、テトラヒドロフランと水の混合物である。
【００８６】
塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、または、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩である；好ましいのは、水酸化リチウムである。
【００８７】
式（ＩＶ）の化合物は、知られているか、または、式
【化２７】
0005450435.tif 000028
（式中、Ｒ１およびＲ４は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化２８】
0005450435.tif 000029
（式中、Ｒ３は、上記の意味を有し、そして、
Ｘ２は、ハロゲン、好ましくは臭素または塩素、またはヒドロキシルを表す）
の化合物と反応させることにより製造できる。
【００８８】
Ｘ２がハロゲンを表すならば、反応は、一般的に、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、好ましくは−３０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ピリジン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドである；好ましいのは、塩化メチレンである。
塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンである；好ましいのは、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。
【００８９】
Ｘ２がヒドロキシルを表すならば、反応は、一般的に、不活性溶媒中、脱水剤の存在下、必要に応じて塩基の存在下、好ましくは−３０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
【００９０】
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの炭化水素類である。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのは、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドである。
【００９１】
これに関して、適する脱水剤は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）などのカルボジイミド類、または、カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム３−サルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、または、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、または、プロパンホスホン酸無水物、または、イソブチルクロロホルメート、または、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリドまたはベンゾトリアゾリルオキシ−トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、または、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、または、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、または、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、またはこれらの塩基との混合物である。
【００９２】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または、重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、または、有機塩基、例えば、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンである。
【００９３】
好ましくは、縮合は、ＨＡＴＵを用いて、または、ＥＤＣを用いて、ＨＯＢｔの存在下で実施する。
【００９４】
式（ＶＩ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、適当な出発物質から合成できる。
代替的方法では、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を、第１工程で４−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させ、第２工程で式（ＸＸＩＩ）の化合物と反応させることにより製造できる。
第１および第２工程の反応は、方法［Ｊ］で記載した通りに実施する。
【００９５】
式（Ｖ）の化合物は、知られているか、または、式
【化２９】
0005450435.tif 000030
（式中、Ｒ１およびＲ４は上記の意味を有する）
の化合物を水素化することにより製造できる。
【００９６】
水素化は、一般的に、還元剤を使用して、不活性溶媒中、必要に応じて鉱酸およびカルボン酸などの酸、好ましくは酢酸を添加して、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧ないし１００ｂａｒの圧力範囲で、好ましくは５０−８０ｂａｒで実施する。
【００９７】
好ましい還元剤は、パラジウム／活性炭と、ロジウム／活性炭と、ルテニウム／活性炭と、またはそれらの触媒と水素、または、パラジウム／アルミナと、またはロジウム／アルミナと水素である；好ましいのは、パラジウム／活性炭と、またはロジウム／活性炭と水素である。
【００９８】
不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類である；好ましいのは、メタノールまたはエタノールである。
【００９９】
式（ＶＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化３０】
0005450435.tif 000031
（式中、Ｒ４は、上記の意味を有する）
の化合物を、式
【化３１】
0005450435.tif 000032
（式中、Ｒ１は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させることにより製造できる。
【０１００】
この反応は、一般的に、不活性溶媒中、触媒の存在下、必要に応じて添加物の存在下、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくは１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、キシレンもしくはトルエンなどの炭化水素類、または、ニトロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドもしくはＮ−メチルピロリドンなどの他の溶媒であり、必要に応じて、いくらかの水をこれらの溶媒に添加する。好ましいのは、水を含むトルエン、または、１,２−ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミドおよび水の混合物である。
【０１０１】
触媒は、例えば、鈴木反応条件に常套のパラジウム触媒である；好ましいのは、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはビス（ジフェニルホスファンフェロセニル）パラジウム−（ＩＩ）クロリドなどの触媒である。
【０１０２】
添加物は、例えば、酢酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、水酸化バリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化セシウム、フッ化カリウムまたはリン酸カリウムである；好ましいのは、フッ化カリウムまたは炭酸ナトリウムである。
式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、適当な出発物質から合成できる。
【０１０３】
式（Ｘ）の化合物は、知られているか、または、式
【化３２】
0005450435.tif 000033
（式中、Ｒ１およびＲ３は、上記の意味を有する）
の化合物を、ラヴェッソン試薬（２,４−ビス［４−メトキシフェニル］１,３−ジチア−２,４−ジホスフェタン２,４−ジスルフィド）と反応させることにより製造できる。
【０１０４】
この反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくは１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、キシレンもしくはトルエンなどの炭化水素類、または、塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類である。好ましいのは、ジオキサンである。
【０１０５】
式（ＸＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化３３】
0005450435.tif 000034
（式中、Ｒ１は、上記の意味を有する）
の化合物を、式（ＶＩ）の化合物と反応させることにより製造できる。
この反応は、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物の反応について与えられた反応条件下で実施する。
【０１０６】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化３４】
0005450435.tif 000035
（式中、Ｒ１は、上記の意味を有する）
の化合物を水素化することにより製造できる。
水素化は、式（ＶＩＩ）の化合物の水素化について与えられた反応条件下で実施する。
【０１０７】
式（ＸＩＶ）の化合物は、知られているか、または、式
【化３５】
0005450435.tif 000036
の化合物を、式（ＩＸ）の化合物と反応させることにより製造できる。
【０１０８】
この反応は、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物の反応について与えられる反応条件下で実施する。
式（ＸＶ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、適当な出発物質から合成できる。
式（ＸＩＸ）の化合物は、知られているか、または、式（ＸＩＩ）の化合物から、実施例８３Ａおよび実施例８４Ａに記載の通りに製造できる。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物の製造を、下記の合成スキームにより例示説明できる。
スキーム１：
【化３６】
0005450435.tif 000037
【０１１０】
スキーム２：
【化３７】
0005450435.tif 000038
【０１１１】
本発明による化合物は、予想し得ない有用な薬理的および薬物動態的活性のスペクトルを有する。それらは、特に血小板凝集阻害剤として、内皮増殖の阻害剤として、そして、腫瘍成長の阻害剤として作用する、ＰＡＲ−１受容体の選択的アンタゴニストである。
従って、それらは、ヒトおよび動物の疾患の処置および／または予防用の医薬としての使用に適する。
【０１１２】
本発明はさらに、障害、好ましくは血栓塞栓性障害および／または血栓塞栓性合併症の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
【０１１３】
本発明の意味における「血栓塞栓性障害」には、特に、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）および非ＳＴ上昇型心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術、ステント移植または大動脈冠動脈バイパス術などの冠動脈介入後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺栓塞症、深部静脈血栓および腎静脈血栓、一過性虚血発作および血栓性および血栓塞栓性卒中などの障害が含まれる。
【０１１４】
従って、これらの物質は、例えば心房細動などの急性、間欠性または持続性心不整脈を有する患者、および電気的除細動を受けている者、さらに、心臓弁障害を有するか、または、血管内の物体、例えば、人工心臓弁、カテーテル、大動脈内バルーンカウンターパルゼーションおよびペースメーカーのプローブを有する患者における、心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、卒中および全身性血栓塞栓症および虚血の予防および処置にも適する。
【０１１５】
血栓塞栓性合併症は、さらに、微小血管障害性溶血性貧血、体外循環、例えば、血液透析、血液濾過、循環補助装置および人工心臓、並びに、人工心臓弁に関連して起こる。
【０１１６】
さらに、本発明による化合物は、また、創傷治癒に影響を与えるために、アテローム硬化性血管障害および炎症障害、例えば、運動系のリウマチ性障害、冠動脈心疾患の、心不全の、高血圧の、炎症性障害、例えば、喘息、ＣＯＰＤ、炎症性肺障害、糸球体腎炎および炎症性腸障害の予防および／または処置のために、さらに、アルツハイマー病、自己免疫障害、クローン病および潰瘍性大腸炎の予防および／または処置のために使用される。
【０１１７】
さらに、本発明による化合物は、腫瘍の成長および転移形成の阻害、微小血管障害、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および他の微小血管の障害、並びに、例えば、腫瘍患者、特に大きい外科的介入または化学もしくは放射線治療を受けている患者の、静脈血栓塞栓症などの血栓塞栓性合併症の予防および処置にも使用できる。
【０１１８】
本発明による化合物は、さらに、癌の処置に適する。癌性障害には、とりわけ、癌腫（乳癌、肝細胞癌、肺癌、結腸直腸癌、結腸の癌および黒色腫を含む）、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫および菌状息肉症）、白血病、肉腫、中皮腫、脳の癌（例えば、神経膠腫）、胚細胞腫（例えば、精巣癌および卵巣癌）、絨毛癌、腎癌、膵臓の癌、甲状腺癌、頭頚部癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膀胱癌、胃癌および多発性骨髄腫が含まれる。
【０１１９】
さらに、内皮細胞で発現されたＰＡＲ−１は、腫瘍を約１ｍｍ３よりも大きく成長させるのに必須の過程である血管の成長（「血管新生」）をもたらすシグナルを媒介する。血管新生の誘導は、他の障害にも関連する；これらには、リウマチ型の障害（例えば、関節リウマチ）、肺障害（例えば、肺線維症、肺高血圧、特に肺動脈高血圧、肺閉塞を特徴とする障害）、動脈硬化症、プラーク破綻、糖尿病網膜症および滲出型黄斑変性が含まれる。
【０１２０】
加えて、本発明による化合物は、敗血症の処置に適する。敗血症は、高い死亡率を伴う、よくある障害である。敗血症の初期症状は、典型的には、非特異的である（例えば、発熱、健康状態の低下）；しかしながら、さらなる進行中に、凝固系の全般的な活性化があり得（「播種性血管内凝固」または「消費性凝固障害」；以後、ＤＩＣと称する）、様々な器官における微小血栓の形成および二次的な出血性合併症を伴う。さらに、血管の透過性の増大並びに流体およびタンパク質の血管外空間への拡散を伴う内皮損傷があり得る。障害が悪化するにつれて、器官の機能不全または器官の不全（例えば、腎不全、肝不全、呼吸不全、中枢神経系の欠陥および心／循環系の不全）および多臓器不全さえあり得る。原則として、これはいかなる器官をも冒し得る；最も頻発する器官の機能不全および器官の不全は、肺、腎臓、心血管系、凝固系、中枢神経系、内分泌腺および肝臓のものである。敗血症は、「急性呼吸窮迫症候群」（以後、ＡＲＤＳと称する）と関連し得る。ＡＲＤＳは、敗血症とは独立しても起こり得る。「敗血性ショック」は、処置を必要とする低血圧の発症であり、それは、さらなる器官の損傷を助長し、予後の悪化と関連する。
【０１２１】
病原体は、細菌（グラム陰性およびグラム陽性）、真菌、ウイルスおよび／または真核生物であり得る。侵入点または一次感染は、例えば、肺炎、尿路感染または腹膜炎であり得る。感染は、菌血症と関連し得るが、これは必ずしも該当するわけではない。
【０１２２】
敗血症は、感染および「全身性炎症反応症候群」（以後、「ＳＩＲＳ」と称する）の存在と定義される。ＳＩＲＳは感染の際に起こるが、傷害、火傷、ショック、外科的介入、虚血、膵炎、蘇生または腫瘍などの他の状態の際にも起こる。１９９２年の ACCP/SCCM Consensus Conference Committee の定義 (Crit. Care. Med. 1992, 20, 864-874) は、「ＳＩＲＳ」の診断に必要とされる症状および測定パラメーターを記載している（とりわけ、体温の変化、心拍数の増加、呼吸困難および血液像の変化）。後（２００１年）の SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference は、本質的にはこの基準を維持したが、詳細を微調整した（Levy et al., Crit. Care Med. 2003, 31, 1250-1256）。
【０１２３】
ＤＩＣおよびＳＩＲＳは敗血症で起こり得るが、外科的介入、腫瘍障害または他の傷害の結果としても起こり得る。ＤＩＣの場合、損傷を受けた内皮細胞の表面、異物または傷害された血管外の組織の表面で、凝血系の大きい活性化がある。結果として、様々な器官の小血管での凝固があり、低酸素および続く器官の機能不全を伴う。二次的作用は、凝固因子（例えば、Ｘ因子、プロトロンビン、フィブリノーゲン）および血小板の消費であり、それは、血液の凝固能を低下させ、重度の出血をもたらし得る。
【０１２４】
加えて、本発明による化合物は、また、エクスビボでの凝血を防止するために、例えば、血液および血漿製品の保存のために、カテーテルおよび体外循環を含む他の医療補助器具および装置の洗浄／予処理のために、インビボまたはエクスビボで使用する医療補助器具および装置の合成表面の被覆のために、または、血小板を含有する生物学的サンプルに、使用できる。
【０１２５】
本発明は、さらに、医療装置およびインプラント、例えば、カテーテル、装具、ステントまたは人工心臓弁を被覆するための本発明による化合物の使用を提供する。ここで、本発明による化合物は、表面に強固に結合していてもよく、または、局所的作用のために、所定の期間にわたって担体のコーティングからすぐ近くの周囲に放出されてもよい。
【０１２６】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、治療的に有効な量の本発明による化合物の使用を含む、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法を提供する。
【０１２７】
本発明は、さらに、本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む、特に上述の障害の処置および／または予防のための医薬を提供する。組合せに適する活性化合物は、例えば、そして好ましくは：
カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ベシル酸アムロジピン（例えば Norvasc（登録商標））、フェロジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニソルジピンおよびベプリジル；
イオメリジン（iomerizine）；
スタチン類、例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチン；
コレステロール再吸収阻害剤、例えば、エゼチミブおよびＡＺＤ４１２１；
コレステリルエステル転送タンパク質（「ＣＥＴＰ」）阻害剤、例えば、トルセトラピブ；
低分子量ヘパリン、例えばダルテパリンナトリウム、アルデパリン、セルトパリン（certoparin）、エノキサパリン、パルナパリン、チンザパリン、レビパリンおよびナドロパリン；
他の抗凝固剤、例えば、ワルファリン、マルクマル（marcumar）、フォンダパリヌクス；
抗不整脈薬、例えば、ドフェチリド、イブチリド、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール、アジマリン、ジソピラミド、プラジュマリン、プロカインアミド、キニジン、スパルテイン、アプリンジン、リドカイン、メキシレチン、トカミド（tocamide）、エンカミド（encamide）、フレカミド（flecamide）、ロルカミド（lorcamide）、モリシジン、プロパフェノン、アセブトロール、ピンドロール、アミオダロン、ブレチリウムトシレート、ブナフチン、ソタロール、アデノシン、アトロピンおよびジゴキシン；
【０１２８】
アルファ−アドレナリン受容体刺激薬、例えば、メシル酸ドキサゾシン、テラゾソン（terazoson）およびプラゾシン；
ベータ−アドレナリン受容体遮断薬、例えば、カルベジロール、プロプラノロール、チモロール、ナドロール、アテノロール、メトプロロール、ビソプロロール、ネビボロール、ベタキソロール、アセブトロールおよびビソプロロール；
アルドステロン拮抗薬、例えばエプレレノンおよびスピロノラクトン；
アンジオテンシン変換酵素阻害薬（「ＡＣＥ阻害薬」）、例えば、モエキシプリル、塩酸キナプリル、ラミプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリル、エナラプリル、カプトプリル、スピラプリル、ペリンドプリル、ホシノプリルおよびトランドラプリル；
アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（「ＡＲＢ」）、例えばオルメサルタンメドキソミル、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ロサルタンおよびエプロサルタン；
エンドセリンアンタゴニスト、例えば、テゾセンタン、ボセンタンおよびシタクスセンタン−ナトリウム；
中性エンドペプチダーゼの阻害剤、例えば、カンドキサトリルおよびエカドトリル（ecadotril）；
ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、ミルリノン、テオフィリン、ビンポセチン、ＥＨＮＡ（エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン）、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル；
【０１２９】
線維素溶解薬、例えば、レテプラーゼ、アルテプラーゼおよびテネクテプラーゼ；
ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、インテグリリン（integrillin）、アブシキシマブおよびチロフィバン；
直接的トロンビン阻害剤、例えば、ＡＺＤ０８３７、アルガトロバン、ビバリルジンおよびダビガトラン；
間接的トロンビン阻害剤、例えばオジパルシル（odiparcil）；
直接的および間接的Ｘａ因子阻害剤、例えば、フォンダパリヌクス−ナトリウム、アピキサバン、ラザキサバン（razaxaban）、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＫＦＡ−１９８２、ＤＸ−９０６５ａ、ＡＶＥ３２４７、オタミキサバン（otamixaban）（ＸＲＰ０６７３）、ＡＶＥ６３２４、ＳＡＲ３７７１４２、イドラパリナックス、ＳＳＲ１２６５１７、ＤＢ−７７２ｄ、ＤＴ−８３１ｊ、ＹＭ−１５０、８１３８９３、ＬＹ５１７７１７およびＤＵ−１７６６；
直接的および間接的Ｘａ／ＩＩａ因子阻害剤、例えば、エノキサパリン−ナトリウム、ＡＶＥ５０２６、ＳＳＲ１２８４２８、ＳＳＲ１２８４２９およびＢＩＢＴ−９８６（Tanogitran）；
リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（「ＬｐＰＬＡ２」）モジュレーター；
利尿剤、例えば、クロルタリドン、エタクリン酸、フロセミド、アミロライド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジド（methylclothiazide）およびベンズチアジド；
ニトレート、例えば、５−硝酸イソソルビド；
トロンボキサンアンタゴニスト、例えば、セラトロダスト、ピコタミドおよびラマトロバン；
【０１３０】
血小板凝集阻害薬、例えば、クロピドグレル、チクロピジン（tiklopidin）、シロスタゾール、アスピリン、アブシキシマブ、リマプロスト、エプチフィバチドおよびＣＴ−５０５４７；
シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、メロキシカム、ロフェコキシブおよびセレコキシブ；
Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド、例えばネシリチドおよびウラリチド（ularitide）；
ＮＶ１ＦＧＦモジュレーター、例えばＸＲＰ００３８；
ＨＴ１Ｂ／５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、例えばＳＬ６５.０４７２；
グアニル酸シクラーゼ活性化剤、例えば、アタシグアト（ataciguat）（ＨＭＲ１７６６）およびＨＭＲ１０６９；
ｅ−ＮＯＳ転写促進剤、例えばＡＶＥ９４８８およびＡＶＥ３０８５；
アテローム産生抑制性物質、例えばＡＧＩ−１０６７：
ＣＰＵ阻害剤、例えばＡＺＤ９６８４；
レニン阻害剤、例えば、アリスキリン（aliskirin）およびＶＮＰ４８９；
アデノシン二リン酸に誘導される血小板凝集の阻害剤、例えば、クロピドグレル、チクロピジン（tiklopidin）、プラスグレルおよびＡＺＤ６１４０；
ＮＨＥ−１阻害剤、例えば、ＡＶＥ４４５４およびＡＶＥ４８９０。
【０１３１】
抗菌療法：推定的治療（微生物の評価が成される前）として、または、特異的治療として、様々な抗生物質または抗真菌剤の組合せが適する；輸液療法、例えば晶質液または膠質液；昇圧剤、例えばノルエピネフリン、ドーパミンまたはバソプレシン；変力的療法、例えばドブタミン；副腎皮質ステロイド、例えばヒドロコルチゾンまたはフルドロコルチゾン；組換えヒト活性化プロテインＣ、ザイグリス；血液製剤、例えば、赤血球濃縮物、血小板濃縮物、エリスロポエチンまたは新鮮な凍結血漿；敗血症に誘導される急性肺傷害（ＡＬＩ）または急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）における補助換気、例えば高炭酸ガス血症の許容、低い一回換気量；鎮静：例えばジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラムまたはプロポフォール。オピオイド類：例えば、フェンタニル、ヒドロモルホン、モルヒネ、メペリジンまたはレミフェンタニル。ＮＳＡＩＤ類：例えばケトロラク、イブプロフェンまたはアセトアミノフェン。神経筋遮断：例えばパンクロニウム；グルコース制御、例えばインシュリン、グルカゴン；腎置換療法、例えば、連続的静静脈血液濾過または断続的血液透析。腎臓保護のための低用量ドーパミン；例えば、血栓症予防または腎置換療法のための抗凝固薬、例えば未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリン類似物質、ヒルジン、ビバリルジンまたはアルガトロバン；炭酸水素塩療法；ストレス潰瘍予防、例えばＨ２受容体阻害剤、制酸薬。
【０１３２】
増殖性障害用の医薬：ウラシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン（triethylenethiophosphoramine）、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン、エトポシド、テニポシド、１７.アルファ.−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストランルスチン（estranrustine）、酢酸メドロキシプロゲステロン、リュープロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン（navelbene）、アナストラゾール（anastrazole）、レトラゾール（letrazole）、カペシタビン、レロキサフィン（reloxafine）、ドロロキサフィン（droloxafine）、ヘキサメチルメラミン、オキサリプラチン（Eloxatin（登録商標））、イレッサ（ゲフミチブ（gefmitib）、Zdl839)、XELODA（登録商標）（カペシタビン）、タルセバ（登録商標）（エルロチニブ）、アザシチジン（５−アザシチジン；５−ＡｚａＣ）、テモゾロミド（Temodar（登録商標））、ゲムシタビン（例えば、GEMZAR（登録商標）（ゲムシタビンＨＣｌ））、バソスタチンまたは上記の２つまたはそれ以上の組合せ。
【０１３３】
本発明は、さらに、特に保存血または血小板を含有する生物学的サンプルにおける、インビトロの血液凝固を防止する方法を提供し、その方法は、抗凝固的に有効な量の本発明による化合物を添加することを特徴とする。
【０１３４】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳経路で、または、インプラントもしくはステントとして、投与できる。
本発明による化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【０１３５】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を迅速に、かつ／または、改変された様式で送達し、本発明による化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含有する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、不溶であるか、または、遅れて溶解し、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有する被覆）、口中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１３６】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射および点滴用製剤である。
経口投与が好ましい。
【０１３７】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
【０１３８】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気のマスキング剤が含まれる。
【０１３９】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、好ましくは１種またはそれ以上の不活性かつ非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および、上述の目的でのそれらの使用を提供する。
【０１４０】
一般に、非経腸投与で２４時間につき約５ないし２５０ｍｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになった。経口投与では、その量は、２４時間につき約５ないし１００ｍｇである。
【０１４１】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。
【０１４２】
以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。「ｗ／ｖ」は「重量／体積」を意味する。従って、例えば、「１０％ｗ／ｖ」は、溶液または懸濁液１００ｍｌが物質１０ｇを含むことを意味する。
【実施例】
【０１４３】
Ａ）実施例
略号
【表１】
0005450435.tif 000039
【０１４４】
ＨＰＬＣの方法
方法１Ａ：装置: DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：過塩素酸（７０％濃度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ→６.７分２％Ｂ→７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４５】
方法２Ａ：装置：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：過塩素酸（７０％濃度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分０％Ｂ→９.２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４６】
方法３Ａ：装置：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：過塩素酸（７０％濃度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→１５分９０％Ｂ→１５.２分２％Ｂ→１６分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４７】
方法４Ａ：相: Kromasil 100, C18, 5 μm, 250 mm x 4 mm；移動相：水／アセトニトリル５０：５０；流速：１ｍｌ／分；Ｔ：４０℃；ＵＶ：２１０ｎｍ。
【０１４８】
ＬＣ−ＭＳの方法：
方法１Ｂ：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD; カラム: Phenomenex Gemini 3 μ, 30 mm x 3.0 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分,２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１４９】
方法２Ｂ：装置：Micromass QuattroPremier with Waters UPLC Acquity；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ, 50 mm x 1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.３３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５０】
方法３Ｂ：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury, 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５１】
方法４Ｂ：ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５２】
方法５Ｂ：装置：HPLC Agilent Serie 1100 を備えた Micromass Quattro Micro MS；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ→５.００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５３】
方法６Ｂ：装置：HPLC Agilent Serie 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１５４】
方法７Ｂ：装置：HPLC Agilent Serie 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm。移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１５５】
方法８Ｂ：装置：HPLC Agilent Serie 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50 mm x 2.1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５６】
方法９Ｂ：装置：Waters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 mm x 1 mm; 移動相 A：水１ｌ＋９９％濃度ギ酸０.２５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋９９％濃度ギ酸０.２５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０１５７】
方法１０Ｂ：装置ＭＳ：Waters ZQ 2000；装置ＨＰＬＣ：Agilent 1100, ２−カラムシステム、オートサンプラー: HTC PAL；カラム：YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm；移動相Ａ：水＋０.１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分９５％Ａ→１.８分２５％Ａ→１.９分１０％Ａ→２.０分５％Ａ→３.２分５％Ａ→３.２１分１００％Ａ→３.３５分１００％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５８】
ジアステレオマーの分取的分離：
方法１Ｃ：相：Kromasil 100 C18, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：０.２％濃度水性トリフルオロ酢酸／アセトニトリル４７：５３；流速：２５ｍｌ／分、温度：２３℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１５９】
方法２Ｃ：相：Xbrdge C18, 5 μm OBD 19 mm x 150 mm、移動相：アセトニトリル／０.２％濃度トリフルオロ酢酸５０：５０；流速：２５ｍｌ／分、温度：室温；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法３Ｃ：相：Kromasil 100 C18, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：アセトニトリル／０.２％濃度トリフルオロ酢酸５０：５０；流速：２５ｍｌ／分、温度：室温；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法４Ｃ：相：Kromasil 100 C18, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：アセトニトリル／０.２％濃度トリフルオロ酢酸５７：４３；流速：２５ｍｌ／分、温度：室温；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法５Ｃ：相：Kromasil 100 C 18, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：水：アセトニトリル２５：７５；流速：２５ｍｌ／分、温度：３５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法６Ｃ：相：Kromasil 100 C18, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：アセトニトリル／水３５：６５；流速：２５ｍｌ／分、温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法７Ｃ：相：Sunfire C18, 5 μm 150 mm x 19 mm、移動相：水／アセトニトリル５０：５０；流速：２５ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出：２２５ｎｍ。
方法８Ｃ：相：Kromasil 100 C18, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：水／アセトニトリル５０：５０；流速：２５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法９Ｃ：相：Kromasil 100 C18, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：水／アセトニトリル３５：６５；流速：２５ｍｌ／分、温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法１０Ｃ：相：Sunfire C18, 5 μm 150 mm x 30 mm、移動相：水／アセトニトリル５０：５０；流速：５６ｍｌ／分、温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法１１Ｃ：相：Xbrdge C18, 5 μm OBD 19 mm x 150 mm、移動相：アセトニトリル／０.１％アンモニア溶液５５：４５；流速：２５ｍｌ／分、温度：２８℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法１２Ｃ：相：Sunfire C18, 5 μm OBD 19 mm x 150 mm、移動相：アセトニトリル／水４２：５８；流速：２５ｍｌ／分、温度：４５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法１３Ｃ：相：Sunfire C18, 5 μm OBD 19 mm x 150 mm、移動相：アセトニトリル／水３８：６２；流速：２５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法１４Ｃ：相：Sunfire C18, 5 μm OBD 19 mm x 150 mm、移動相：水／アセトニトリル５２：４８；流速：２５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法１５Ｃ：相：Sunfire C18, 5 μm OBD 19 mm x 150 mm、移動相：水／アセトニトリル９５：５；流速：２５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１６０】
エナンチオマーの分取的分離：
方法１Ｄ：相：Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：イソプロパノール／イソヘキサン４０：６０；流速：１５ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法２Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン２０：８０；流速：２０ｍｌ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２６０ｎｍ。
方法３Ｄ：相：Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：エタノール／イソヘキサン３０：７０；流速：１５ｍｌ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法４Ｄ：相：Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：イソプロパノール／イソヘキサン４０：６０；流速：１８ｍｌ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法５Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン５０：５０；流速：２０ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２６０ｎｍ。
方法６Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン５０：５０；流速：１８ｍｌ／分；Ｔ：２４℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法７Ｄ：相：Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：イソプロパノール／イソヘキサン３０：７０；流速：１８ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法８Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：イソヘキサン／エタノール２５：７５；流速：１５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法９Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：エタノール１００％；流速：１２ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法１０Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：イソヘキサン／イソプロパノール４０：６０；流速：１５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法１１Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：エタノール１００％；流速：１５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法１２Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール３０：７０；流速：１５ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１６１】
方法１３Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：イソヘキサン／エタノール３０：７０；流速：１５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法１４Ｄ：相：Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：イソヘキサン／エタノール５０：５０；流速：１５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法１５Ｄ：相：Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：イソヘキサン／エタノール７０：３０；流速：１５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法１６Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：イソヘキサン／イソプロパノール５０：５０；流速：１５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法１７Ｄ：相：Daicel Chiralpak OD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：イソヘキサン／イソプロパノール４０：６０；流速：１５ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法１８Ｄ：相：Daicel Chiralpak OJ-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：イソヘキサン／エタノール６０：４０；流速：２０ｍｌ／分、温度：２８℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法１９Ｄ：相：Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：イソヘキサン／イソプロパノール５０：５０；流速：２０ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法２０Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：エタノール／ヘプタン５０：５０；流速：２５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法２１Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm; 移動相：イソヘキサン／イソプロパノール３０：７０；流速：１５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法２２Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール５０：５０；流速：２５ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法２３Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／エタノール５０：５０；流速：１８ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法２４Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：イソヘキサン／イソプロパノール５０：５０；流速：２５ｍｌ／分、温度：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法２５Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：イソヘキサン／エタノール５０：５０；流速：２０ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１６２】
エナンチオマーの分析的分離：
方法１Ｅ：相：Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm、移動相：イソプロパノール／イソヘキサン５０：５０；流速：１ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法２Ｅ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 4 mm；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン：２０：８０；流速：１ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法３Ｅ：相：Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm 250 mm x 4 mm、移動相：エタノール／イソヘキサン３０：７０；流速：１ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法４Ｅ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 4 mm；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン：５０：５０；流速：１ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法５Ｅ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 4 mm；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン：５０：５０；流速：１ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法６Ｅ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／エタノール＋０.２％ジエチルアミン２５：７５；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法７Ｅ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm；移動相：エタノール１００％；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法８Ｅ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール＋０.２％ジエチルアミン４０：６０；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２３５ｎｍ。
方法９Ｅ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール３０：７０；流速：１ｍｌ／分；温度：４５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法１０Ｅ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／エタノール３０：７０；流速：１ｍｌ／分；温度：４５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１６３】
方法１１Ｅ：相：Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／エタノール５０：５０；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法１２Ｅ：相：Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／エタノール７０：３０；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法１３Ｅ：相：Daicel Chiralpak OD-H, 5 μm 250 mm x 4.0 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール５０：５０；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法１４Ｅ：相：Daicel Chiralpak OJ-H, 5 μm 250 mm x 4.0 mm；移動相：イソヘキサン／エタノール５０：５０；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法１５Ｅ：相：Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm 250 mm x 4.0 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール５０：５０；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法１６Ｅ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール５０：５０；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法１７Ｅ：相：Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／エタノール６０：４０；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法１８Ｅ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール３０：７０；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法１９Ｅ：相：Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／エタノール３０：７０；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法２０Ｅ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 4 mm；移動相：イソヘキサン／エタノール５０：５０；流速：１ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法２１Ｅ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／エタノール５０：５０；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１６４】
ＧＣ−ＭＳの方法：
方法１Ｆ：装置：Micromass GCT, GC6890; カラム: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm；ヘリウムの一定流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；入口：２５０℃；グラジエント：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間維持）。
使用したマイクロ波反応器は、Emrys（商標）Optimizer 型の「シングルモード」の装置であった。
【０１６５】
出発物質
一般的方法１Ａ：鈴木カップリング
アルゴン下、室温で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.０２ｅｑ.）、エタノール（０.５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の適当なアリールボロン酸（１.２ｅｑ.）の溶液および水（０.２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のフッ化カリウム（２.０ｅｑ.）の溶液を、トルエン（１.８ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の適当なブロモピリジンの混合物に添加する。反応混合物を還流下で数時間、変換が実質的に完了するまで撹拌する。酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−６０、移動相：ジクロロメタン／メタノール混合物）により精製する。
【０１６６】
一般的方法２Ａ：ピリジンの水素化
パラジウム／活性炭（約５０％の水、０.３ｇ／ｍｍｏｌで湿らせたもの）を、エタノール（９ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のピリジンの溶液に添加し、混合物を５０ｂａｒ水素雰囲気で、６０℃で終夜水素化する。次いで、触媒をフィルター層で濾過し、エタノールで繰り返し洗浄する。合わせた濾液を減圧下で濃縮する。
【０１６７】
一般的方法３Ａ：カルバモイルクロリドまたはカルボニルクロリドとの反応
アルゴン下、０℃で、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.２ｅｑ.）および適当なカルバモイルクロリドまたはカルボニルクロリド（１.２ｅｑ.）を、ジクロロメタン（２.５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のピペリジンの溶液に滴下して添加する。反応混合物を室温で撹拌する。水の添加および相分離の後、有機相を水で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮する。
【０１６８】
一般的方法４Ａ：加水分解
室温で、水酸化リチウム（２ｅｑ.）を、テトラヒドロフラン／水（３：１、１２.５ｍｌ／ｍｍｏｌ）の混合物中の適当なエステルの溶液に添加する。反応混合物を６０℃で撹拌し、次いで、１Ｎ塩酸水溶液を使用してｐＨ１に調節する。水／酢酸エチルの添加後、水相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮する。
【０１６９】
一般的方法５Ａ：Ｎ'−ヒドロキシイミドアミド形成
室温で、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（１.５ｅｑ.）およびトリエチルアミン（１.２ｅｑ.）を、エタノール（１.２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の適当なニトリル（１.０ｅｑ）の溶液に添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。後処理に、エタノールを減圧下で除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をさらに精製せずに反応させる。
【０１７０】
一般的方法６Ａ：Ｎ'−ヒドロキシイミドアミド形成
室温で、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（１.０８ｅｑ.）および水酸化ナトリウム（１.１２ｅｑ.）を、エタノール（１.９ｍｌ／ｍｍｏｌ）と水（０.５ｍｌ／ｍｍｏｌ）の混合物中の適当なニトリル（１.０ｅｑ）の溶液に添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。後処理に、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンを添加し、混合物を濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をさらに精製せずに反応させる。
【０１７１】
一般的方法７Ａ：カルボニルクロリドとの反応
アルゴン下、０℃で、トリエチルアミン（１.５ｅｑ.）および適当なカルボニルクロリド（２.０ｅｑ.）を、ジクロロメタン（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のピペリジンの溶液に滴下して添加する。反応混合物をゆっくりと室温に温まらせる。水の添加および相分離の後、有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物の純度が不十分であれば、物質を分取ＨＰＬＣにより精製する。
【０１７２】
一般的方法８Ａ：ウレア形成
室温で、適当なアミン（２.０−３.０ｅｑ.）および炭酸カリウム（１.０ｅｑ.）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のニトロフェニルカルバメート（１.０ｅｑ.）の溶液に添加し、混合物を、１５ｍｌずつ、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１５０℃で０.５−１時間撹拌する。反応溶液を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製する。
【０１７３】
一般的方法９Ａ：メチルエステル加水分解／エピマー化
室温で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０ｅｑ.）を、メタノール（３５−４０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の適当なメチルエステル（１.０ｅｑ.）の溶液に添加する。混合物を６０℃で終夜撹拌する。変換が不完全であれば、水（１.０ｅｑ.）を添加し、混合物を６０℃で、変換が完了するまで撹拌する。後処理に、メタノールを減圧下で除去し、水を残渣に添加し、１Ｎ塩酸水溶液を使用して混合物を酸性化する（ｐＨ１）。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
【０１７４】
一般的方法１０Ａ：チオアミド形成
ラヴェッソン試薬（２,４−ビス［４−メトキシフェニル］１,３−ジチア−２,４−ジホスフェタン２,４−ジスルフィド）（０.６ｅｑ.）を、ジオキサン（５.６ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の適当な酸（１.０ｅｑ.）の溶液に添加する。反応混合物を６０℃で３０分間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加およびジオキサンの除去の後、残渣を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
【０１７５】
一般的方法１１Ａ：カルボヒドラジド形成（J. Med. Chem. 1996, 39, 2753-2763) 
室温で、塩化オキサリル（２.０ｅｑ.）を、ジクロロメタン（１ｍｌ／０.２４ｍｍｏｌ）中の適当な酸（１.０ｅｑ.）の溶液に添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。後処理に、ジクロロメタンを減圧下で除去し、ジクロロメタンをもう一度残渣に添加し、混合物を濃縮する。残渣を最初にジクロロメタンに加え、適当なヒドラジドを添加する。室温で２０分後、飽和水酸化アンモニウム水溶液を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
【０１７６】
一般的方法１２Ａ：流動式の水素化器具を使用するピリジンの水素化
濃酢酸（約３５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のピリジンの溶液を、流動式の水素化器具（ThalesNano, Budapest, Hungaryの「H-Cube」）中で水素化する（条件：１０％Ｐｄ／Ｃ触媒、「制御」モード、６０ｂａｒ、０.５ｍｌ／分、８５℃）。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、対応する粗生成物を得、それを、必要に応じて分取ＨＰＬＣにより精製する。
【０１７７】
実施例１Ａ
メチル５−（４−エチルフェニル）ピリジン−３−カルボキシレート
【化３８】
0005450435.tif 000040
メチル５−ブロモニコチネート３２ｇ（１４８ｍｍｏｌ）および４−エチルフェニルボロン酸２７ｇ（１７８ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ.）を、一般的方法１Ａに従い反応させた。収量：２４ｇ（理論値の６４％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.03 分; MS (ESIpos): m/z = 242 [M+H]+.
【０１７８】
実施例２Ａ
メチル５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化３９】
0005450435.tif 000041
メチル５−（４−エチルフェニル）ピリジン−３−カルボキシレート２４ｇ（９４ｍｍｏｌ）を、一般的方法２Ａに従い水素化した。収量：２０ｇ（理論値の７７％）
LC-MS (方法 5B): Rt = 1.43 分; MS (ESIpos): m/z = 248 [M+H]+.
【０１７９】
実施例３Ａ
エチル５−（４−エチルフェニル）ピリジン−３−カルボキシレート
【化４０】
0005450435.tif 000042
エチル５−ブロモニコチネート２９ｇ（１２６ｍｍｏｌ）および４−エチルフェニルボロン酸２３ｇ（１５２ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ.）を、一般的方法１Ａに従い反応させた。収量：３２ｇ（理論値の８２％）
LC-MS (方法 4B): Rt = 3.80 分; MS (ESIpos): m/z = 256 [M+H]+.
【０１８０】
実施例４Ａ
エチル５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化４１】
0005450435.tif 000043
エチル５−（４−エチルフェニル）ピリジン−３−カルボキシレート２４ｇ（７１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２Ａに従い水素化した。収量：１５ｇ（理論値の８１％）
LC-MS (方法 5B): Rt = 1.78 分 および 1.91 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 262 [M+H]+.
【０１８１】
実施例５Ａ
エチル１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化４２】
0005450435.tif 000044
エチル５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート５.２ｇ（１４.０ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンカルボニルクロリド２.１ｇ（２.１ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ.）を、一般的方法３Ａに従い反応させた。収量：４.８ｇ（理論値の９６％）
LC-MS (方法 4B): Rt = 4.04 分 および 4.14 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]+.
【０１８２】
実施例６Ａ
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化４３】
0005450435.tif 000045
エチル１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート１３.８ｇ（３８.６ｍｍｏｌ）を、一般的方法４Ａに従い加水分解した。収量：１１.５ｇ（理論値の８７％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.50 分 および 2.57 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+.
方法１Ｃに従うｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物１１.５ｇのジアステレオマー分離により、表題化合物７Ａ（ｃｉｓ異性体）４.１ｇおよびｔｒａｎｓ異性体４.１ｇを得た。
【０１８３】
実施例７Ａ
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４４】
0005450435.tif 000046
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.57 分; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]+.
【０１８４】
実施例８Ａ
エチル５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート
【化４５】
0005450435.tif 000047
エチル５−ブロモニコチネート４.６８ｇ（２０.３２ｍｍｏｌ）、４−（１−メチルエチル）フェニルボロン酸５.００ｇ（３０.４９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０.１２ｇ（０.１０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム４.３１ｇ（４０.６５ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン３７ｍｌ、水１０.５ｍｌおよびジメチルホルムアミド８４ｍｌの混合物に溶解し、８５℃で１８時間撹拌した。後処理に、ジメチルホルムアミドのいくらかを減圧下で除去し、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：２.４２ｇ（理論値の４４％）
LC-MS (方法 6B): Rt = 2.56 分; MS (ESIpos): m/z = 270 [M+H]+.
【０１８５】
実施例９Ａ
エチル５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化４６】
0005450435.tif 000048
エチル５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート２.４ｇ（８.９ｍｍｏｌ）を、エタノール６０ｍｌに溶解し、１.３３ｇＰｄ／Ｃ（１０％）を添加し、混合物をオートクレーブ中、６０℃で、水素圧５０ｂａｒで終夜水素化した。反応混合物をシリカゲルで濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。水を残渣に添加し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して溶液をｐＨ８に調節した。次いで、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。収量：２.１ｇ（理論値の８１％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 1.57 分 および 2.59 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+.
【０１８６】
実施例１０Ａ
エチル１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化４７】
0005450435.tif 000049
エチル５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート１.５ｇ（５.３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１８ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０.８１ｇ（７.９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、シクロペンタンカルボニルクロリド１.４３ｇ（１０.５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。後処理に、混合物を水で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。収量：２.０ｇ（理論値の１００％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.56 分 および 2.63 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]+.
【０１８７】
実施例１１Ａ
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化４８】
0005450435.tif 000050
ジオキサン５０ｍｌ、水２５ｍｌおよび水酸化リチウム０.６３ｇ（２５.８ｍｍｏｌ）を、エチル１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート２.４０ｇ（６.４６ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。後処理に、ジオキサンを減圧下で除去し、水を反応混合物に添加し、１Ｎ塩酸水溶液を使用して混合物を酸性化した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。収量：１.６５ｇ（理論値の９８％）
方法２Ｃに従うｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物１.６５ｇのジアステレオマー分離により、表題化合物１２Ａ（ｃｉｓ異性体）５５３ｍｇおよびｔｒａｎｓ異性体６３８ｍｇを得た。
【０１８８】
実施例１２Ａ
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４９】
0005450435.tif 000051
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.72 分; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]+.
【０１８９】
実施例１３Ａ
エチル５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート
【化５０】
0005450435.tif 000052
エチル５−ブロモニコチネート６.７４ｇ（２９.３ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸８.３５ｇ（４３.９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０.１７ｇ（０.１５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム６.２１ｇ（５８.６ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン７５ｍｌ、水１５ｍｌおよびジメチルホルムアミド１８４ｍｌの混合物に溶解し、８５℃で１８時間撹拌した。後処理に、ジメチルホルムアミドのいくらかを減圧下で除去し、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトニトリル１００：２→１００：５）により精製した。収量：６.２２ｇ（理論値の７２％）
LC-MS (方法 4B): Rt = 3.71 分; MS (ESIpos): m/z = 296 [M+H]+.
【０１９０】
実施例１４Ａ
エチル５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化５１】
0005450435.tif 000053
エチル５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート５.９ｇ（２０.０ｍｍｏｌ）を、エタノール１４０ｍｌに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）２.９８ｇを添加し、混合物をオートクレーブ中、６０℃で、水素圧５０ｂａｒで終夜水素化した。反応混合物をシリカゲルで濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。水を残渣に添加し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して溶液をｐＨ８に調節した。次いで、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。収量：４.２ｇ（理論値の６７％）
LC-MS (方法 4B): Rt = 1.95 分 および 2.03 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+.
【０１９１】
実施例１５Ａ
エチル１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化５２】
0005450435.tif 000054
エチル５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート４.２ｇ（１３.５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３３ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２.０４ｇ（２０.２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、シクロペンタンカルボニルクロリド２.３７ｇ（１７.５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。後処理に、混合物を水で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。収量：５.９ｇ（理論値の１００％）
LC-MS (方法 7B): Rt = 4.08 分 および 4.15 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+.
【０１９２】
実施例１６Ａ
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化５３】
0005450435.tif 000055
ジオキサン９９ｍｌ、水５０ｍｌおよび水酸化リチウム１.３７ｇ（５７.０ｍｍｏｌ）を、エチル１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート５.９ｇ（１４.３ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。後処理に、ジオキサンを減圧下で除去し、水を反応混合物に添加し、１Ｎ塩酸水溶液を使用して混合物を酸性化した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。収量：５.３ｇ（理論値の９５％）
方法３Ｃに従うｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物５.３ｇのジアステレオマー分離により、表題化合物１７Ａ（ｃｉｓ異性体）１.５３ｇおよびｔｒａｎｓ異性体１.９４９ｇを得た。
【０１９３】
実施例１７Ａ
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５４】
0005450435.tif 000056
HPLC (方法 3C): Rt = 3.66 分 (cis 異性体).
【０１９４】
実施例１８Ａ
メチル５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート
【化５５】
0005450435.tif 000057
メチル５−ブロモニコチネート２３ｇ（１０５ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸２６ｇ（１２６ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ.）を、一般的方法１Ａに従い反応させた。収量：１４ｇ（理論値の４１％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.44 分; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]+.
【０１９５】
実施例１９Ａ
メチル５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化５６】
0005450435.tif 000058
メチル５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート１４ｇ（４５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２Ａに従い水素化した。収量：８ｇ（理論値の５９％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 1.29 分 および 1.33 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 304 [M+H]+.
【０１９６】
実施例２０Ａ
エチル５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート
【化５７】
0005450435.tif 000059
エチル５−ブロモニコチネート３.３５ｇ（１４.６ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）−フェニルボロン酸４.５０ｇ（２１.９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０.８４ｇ（０.７３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム３.０１ｇ（２９.１ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン３８ｍｌ、水７.５ｍｌおよびジメチルホルムアミド９１ｍｌの混合物に溶解し、８５℃で１８時間撹拌した。後処理に、ジメチルホルムアミドのいくらかを減圧下で除去し、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトニトリル１００：０→１００：５）により精製した。収量：２.６４ｇ（理論値の５５％）
LC-MS (方法 4B): Rt = 3.78 分; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+.
【０１９７】
実施例２１Ａ
エチル５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化５８】
0005450435.tif 000060
エチル５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート２.５ｇ（７.６ｍｍｏｌ）を、エタノール６０ｍｌに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）１.１４ｇを添加し、混合物をオートクレーブ中、６０℃で、水素圧５０ｂａｒで終夜水素化した。反応混合物をシリカゲルで濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。水を残渣に添加し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して溶液をｐＨ８に調節した。次いで、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。収量：１.７６ｇ（理論値の６６％）
LC-MS (方法 7B): Rt = 2.47 分 および 2.56 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+.
【０１９８】
実施例２２Ａ
エチル１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化５９】
0005450435.tif 000061
エチル５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート１.７６ｇ（５.０８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０.７７ｇ（７.６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、シクロペンタンカルボニルクロリド０.８９ｇ（６.６１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。後処理に、混合物を水で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。収量：２.１ｇ（理論値の１００％）
LC-MS (方法 7B): Rt = 4.14 分 および 4.22 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+.
【０１９９】
実施例２３Ａ
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化６０】
0005450435.tif 000062
ジオキサン３７ｍｌ、水１８.５ｍｌおよび水酸化リチウム０.５１ｇ（２１.４ｍｍｏｌ）を、エチル１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート２.３０ｇ（５.３４ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を終夜室温で撹拌した。後処理に、ジオキサンを減圧下で除去し、水を反応混合物に添加し、１Ｎ塩酸水溶液を使用して混合物を酸性化した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。収量：２.１７ｇ（理論値の９９％）
方法４Ｃに従うｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物２.１７ｇのジアステレオマー分離により、表題化合物２４Ａ（ｃｉｓ異性体）５１４ｍｇおよびｔｒａｎｓ異性体７９６ｍｇを得た。
【０２００】
実施例２４Ａ
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化６１】
0005450435.tif 000063
LC-MS (方法 4B): Rt = 3.51 分; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+.
【０２０１】
実施例２５Ａ
エチル５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキシレート
【化６２】
0005450435.tif 000064
エチル５−ブロモニコチネート２２.２６ｇ（９６.７８ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸２５.００ｇ（１６４.５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０.５６ｇ（０.４８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム２０.５１ｇ（１９３.６ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン１８０ｍｌ、水５０ｍｌおよびジメチルホルムアミド４００ｍｌの混合物に溶解し、８５℃で１８時間撹拌した。後処理に、ジメチルホルムアミドのいくらかを、減圧下で除去し、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトニトリル１００：２→１００：５）により精製した。収量：２０.１８ｇ（理論値の７２％）
LC-MS (方法 4B): Rt = 3.21 分; MS (ESIpos): m/z = 258 [M+H]+.
【０２０２】
実施例２６Ａ
エチル５−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化６３】
0005450435.tif 000065
エチル５−［４−（メトキシ）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート１８.２ｇ（７０.６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２Ａに従い水素化した。収量：１８.０ｇ（理論値の１００％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 0.82 分; MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+.
【０２０３】
実施例２７Ａ
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル５−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化６４】
0005450435.tif 000066
エチル５−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート５.２ｇ（１７.８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１２ｍｌに溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート３.８８ｇ（１７.８ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。後処理に、混合物を水で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。収量：６.８ｇ（理論値の８１％）
方法５Ｃに従うｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物６.８ｇのジアステレオマー分離により、表題化合物２８Ａ（ｃｉｓ異性体）１９９８ｍｇおよびｔｒａｎｓ異性体３３７５ｍｇを得た。
【０２０４】
実施例２８Ａ
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル５−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化６５】
0005450435.tif 000067
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.93 分; MS (ESIpos): m/z = 364 [M+H]+.
【０２０５】
実施例２９Ａ
５−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸塩酸塩［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化６６】
0005450435.tif 000068
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル５−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート１.１３ｇ（３.１１ｍｍｏｌ）を、１Ｎ塩酸水溶液４０ｍｌに添加し、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。収量：８２９ｍｇ（理論値の９８％）
LC-MS (方法 8B): Rt = 2.08 分; MS (ESIpos): m/z = 236 [M+H]+.
【０２０６】
実施例３０Ａ
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化６７】
0005450435.tif 000069
エチル５−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート塩酸塩０.８３ｇ（３.０５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０.７７ｇ（７.６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、シクロペンタンカルボニルクロリド０.８３ｇ（６.０９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。後処理に、混合物を水で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジオキサン３５ｍｌ、水１７.５ｍｌおよび水酸化リチウム０.２９ｍｇ（１２.２ｍｍｏｌ）を粗生成物に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。後処理に、ジオキサンを減圧下で除去し、水を添加し、１Ｎ塩酸水溶液を使用して反応混合物を酸性化した。沈殿した固体を濾過し、減圧下で乾燥させた。収量：０.８４ｇ（理論値の７５％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.71 分; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]+.
【０２０７】
実施例３１Ａ
エチル１−（２,２−ジメチルプロパノイル）−５−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化６８】
0005450435.tif 000070
エチル１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（メトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート１０.０ｇ（１８.９９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２.８８ｇ（２８.４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、塩化ピバロイル３.００ｇ（２４.６８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。後処理に、混合物を水で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。
方法６Ｃに従うｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物としての粗生成物１０ｇのジアステレオマー分離により、表題化合物３２Ａ（ｃｉｓ異性体）２.８０ｇおよびｔｒａｎｓ異性体４.６１ｇを得た。
【０２０８】
実施例３２Ａ
エチル１−（２,２−ジメチルプロパノイル）−５−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化６９】
0005450435.tif 000071
LC-MS (方法 5B): Rt = 2.41 分; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]+.
【０２０９】
実施例３３Ａ
１−（２,２−ジメチルプロパノイル）−５−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化７０】
0005450435.tif 000072
ジオキサン５５ｍｌ、水２８ｍｌおよび水酸化リチウム０.７７ｇ（３２.２ｍｍｏｌ）を、エチル１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（メトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート２.８ｇ（１４.３ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を終夜室温で撹拌した。後処理に、ジオキサンを減圧下で除去し、水を添加し、１Ｎ塩酸水溶液を使用して反応混合物を酸性化した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。収量：２.４４ｇ（理論値の９５％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.55 分; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]+.
【０２１０】
実施例３４Ａ
メチル５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化７１】
0005450435.tif 000073
メチル５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート６.２ｇ（２２.６ｍｍｏｌ）およびモルホリン−４−カルボニルクロリド４.４ｇ（２９.４ｍｍｏｌ、１.３ｅｑ.）を、一般的方法３Ａに従い反応させた。収量：７.９ｇ（理論値の９７％）
LC-MS (方法 5B): Rt = 2.14 分 および 2.22 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+.
方法７Ｃに従うｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物の７.９ｇのジアステレオマー分離により、表題化合物３５Ａ（ｃｉｓ異性体）２.８ｇおよびｔｒａｎｓ異性体３.９ｇを得た。
【０２１１】
実施例３５Ａ
メチル５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化７２】
0005450435.tif 000074
HPLC (方法 4A): Rt = 9.61 分; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+.
【０２１２】
実施例３６Ａ
エチル５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化７３】
0005450435.tif 000075
エチル５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート１０.０ｇ（３６.０ｍｍｏｌ）およびモルホリン−４−カルボニルクロリド７.０ｇ（４６.８ｍｍｏｌ、１.３ｅｑ.）を、一般的方法３Ａに従い反応させた。収量：１２.０ｇ（理論値の８９％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.38 分 および 2.48 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+.
方法８Ｃに従うｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物１２.０ｇのジアステレオマー分離により、実施例３７Ａ（ｃｉｓ異性体）の表題化合物４.４ｇおよびｔｒａｎｓ異性体５.４ｇを得た。
【０２１３】
実施例３７Ａ
エチル５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化７４】
0005450435.tif 000076
方法８Ｃに従う実施例３６Ａのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物１２.０ｇのジアステレオマー分離により、表題化合物（ｃｉｓ異性体）４.４ｇおよびｔｒａｎｓ異性体５.４ｇを得た。
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.48 分; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+.
【０２１４】
実施例３８Ａ
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化７５】
0005450435.tif 000077
エチル５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート（実施例３７Ａ）４.４ｇ（１１.７ｍｍｏｌ）を、一般的方法４Ａに従い加水分解した。収量：３.４ｇ（理論値の８４％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.06 分; MS (ESIpos): m/z = 347 [M+H]+.
【０２１５】
実施例３９Ａ
メチル５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化７６】
0005450435.tif 000078
メチル５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート６.７ｇ（２４.１ｍｍｏｌ）およびピロリジン−１−カルボニルクロリド４.２ｇ（３１.４ｍｍｏｌ、１.３ｅｑ.）を、一般的方法３Ａに従い反応させた。収量：７.６ｇ（理論値の９１％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.08 分 および 2.16 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]+.
方法９Ｃに従うｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物７.６ｇのジアステレオマー分離により、表題化合物４０Ａ（ｃｉｓ異性体）１.６ｇおよびｔｒａｎｓ異性体４.１ｇを得た。
【０２１６】
実施例４０Ａ
メチル５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化７７】
0005450435.tif 000079
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.55 分; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]+.
【０２１７】
実施例４１Ａ
５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化７８】
0005450435.tif 000080
メチル５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート１.４ｇ（３.９ｍｍｏｌ）を、一般的方法４Ａに従い加水分解した。収量：１.２ｇ（理論値の９２％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.18 分; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]+.
【０２１８】
実施例４２Ａ
メチル１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化７９】
0005450435.tif 000081
メチル５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート８.３ｇ（２６.５ｍｍｏｌ）およびモルホリン−４−カルボニルクロリド５.２ｇ（３４.５ｍｍｏｌ、１.３ｅｑ.）を、一般的方法３Ａに従い反応させた。収量：１１.０ｇ（理論値の１００％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.21 分 および 1.24 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+.
方法１０Ｃに従うｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物１１.０ｇのジアステレオマー分離により、実施例４３Ａの表題化合物（ｃｉｓ異性体）４.３ｇおよびｔｒａｎｓ異性体５.０ｇを得た。
【０２１９】
実施例４３Ａ
メチル１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化８０】
0005450435.tif 000082
方法１０Ｃに従う実施例４２Ａのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物１１.０ｇのジアステレオマー分離により、表題化合物（ｃｉｓ異性体）４.３ｇおよびｔｒａｎｓ異性体５.０ｇを得た。
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.98 分; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+.
【０２２０】
実施例４４Ａ
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化８１】
0005450435.tif 000083
メチル１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート（実施例４３Ａ）４.３ｇ（１０.４ｍｍｏｌ）を、一般的方法４Ａに従い加水分解した。収量：４.１ｇ（理論値の９８％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.12 分; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+.
【０２２１】
実施例４５Ａ
１−［エチル（メチル）カルバモイル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化８２】
0005450435.tif 000084
【０２２２】
工程ａ）：メチル１−［エチル（メチル）カルバモイル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化８３】
0005450435.tif 000085
メチル５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート７.０ｇ（純度８９％、２５.１ｍｍｏｌ）およびエチル（メチル）カルバモイルクロリド４.０ｇ（３２.６ｍｍｏｌ、１.３ｅｑ.）を、一般的方法３Ａに従い反応させた。収量：８.０ｇ（理論値の９６％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.10 分 および 2.18 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]+.
【０２２３】
工程ｂ）：１−［エチル（メチル）カルバモイル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化８４】
0005450435.tif 000086
メチル１−［エチル（メチル）カルバモイル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート８.０ｇ（２３.２ｍｍｏｌ）を、一般的方法４Ａに従い加水分解した。収量：１.２ｇ（理論値の１６％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.79 分 および 1.84 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H]+.
方法９Ｃに従うｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物１.２ｇのジアステレオマー分離により、表題化合物４５Ａ（ｃｉｓ異性体）５３８ｍｇを得た。
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.79 分; MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H]+.
【０２２４】
実施例４６Ａ
メチル５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート
【化８５】
0005450435.tif 000087
メチル５−ブロモニコチネート２８ｇ（１３２ｍｍｏｌ）および４−エチルフェニルボロン酸３０ｇ（１５８ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ.）を、一般的方法１Ａに従い反応させた。収量：３２ｇ（理論値の８５％）
LC-MS (方法 5B): Rt = 2.27 分; MS (ESIpos): m/z = 282 [M+H]+.
【０２２５】
実施例４７Ａ
メチル５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化８６】
0005450435.tif 000088
メチル５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例４６Ａ）３２ｇ（１１２ｍｍｏｌ）を、一般的方法２Ａに従い水素化した。収量：２６ｇ（理論値の８２％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 1.35 および 1.41 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]+.
【０２２６】
実施例４８Ａ
メチル１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化８７】
0005450435.tif 000089
メチル５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート９.２５ｇ（３２.２ｍｍｏｌ）およびモルホリン−４−カルボニルクロリド９.６３ｇ（６４.７ｍｍｏｌ）を、一般的方法３Ａに従い反応させた。これにより、純度７６％（ＬＣ−ＭＳ）の粗生成物１６.３ｇを得、それをさらなる精製工程なしで反応させた。
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.19 および 1.22 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+.
【０２２７】
実施例４９Ａ
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化８８】
0005450435.tif 000090
メチル１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート１２.９ｇ（２５.７ｍｍｏｌ）を、一般的方法４Ａに従い加水分解した。これにより、純度８０％（ＬＣ−ＭＳ）の粗生成物１２.１ｇを得、それをさらなる精製工程なしで反応させた。
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.08 分; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+.
【０２２８】
実施例５０Ａ
５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド
【化８９】
0005450435.tif 000091
アルゴン下、５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド２.０ｇ（９.７５ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸２.７８ｇ（１４.６ｍｍｏｌ）を、先ず、１,２−ジメトキシエタン２５ｍｌおよび水９.８ｍｌに加えた。次いで、炭酸ナトリウム２.０７ｇ（１９.５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０.２８ｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で終夜撹拌した。後処理に、反応混合物を Celite で濾過し、１,２−ジメトキシエタンのいくらかを減圧下で除去した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。これにより、粗生成物２.１ｇ（理論値の８１％）を得、それをさらなる精製工程なしで反応させた。
LC-MS (方法 1B): Rt =  1.88 分; MS (ESIpos): m/z =  267 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.08 (dd, 2H), 8.55 (t, 1H), 8.28 (bs, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.71 (bs, 1H).
【０２２９】
実施例５１Ａ
５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミド酢酸塩［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化９０】
0005450435.tif 000092
パラジウム／活性炭（約５０％の水で湿らせたもの、０.３ｇ／ｍｍｏｌ）を、酢酸６０ｍｌ中の５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例５０Ａ）５００ｍｇ（１.８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６０ｂａｒの水素圧で、８５℃で終夜水素化した。次いで、触媒をフィルター層で濾過し、エタノールで繰り返し洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物０.６１ｇ（理論値の９８％）を得、それをさらなる精製工程なしで反応させた。
LC-MS (方法 5B): Rt = 1.25 分; MS (ESIpos): m/z = 273 [M+H-AcOH]+.
【０２３０】
実施例５２Ａ
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミド［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化９１】
0005450435.tif 000093
０℃で、トリエチルアミン０.５６ｇ（５.５２ｍｍｏｌ）およびモルホリン−４−カルボニルクロリド０.５５ｇ（３.７０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌ中の５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミド酢酸塩（実施例５１Ａ）０.６１ｍｇ（１.８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水の添加および相分離の後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、粗生成物０.６１ｇ（理論値の１００％）を純度７７％（ＬＣ−ＭＳ）で得、それをさらなる精製工程なしで反応させた。
LC-MS (方法 1B): Rt = 1.89 分; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+.
【０２３１】
実施例５３Ａ
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化９２】
0005450435.tif 000094
ラヴェッソン試薬（２,４−ビス［４−メトキシフェニル］１,３−ジチア−２,４−ジホスフェタン２,４−ジスルフィド）４５ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１ｍｌ中の１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例５２Ａ）１０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を６０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で３時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加およびジオキサンの除去の後、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、粗生成物４３ｍｇ（理論値の１００％）を得、それをさらなる精製工程なしで反応させた。
LC-MS (方法 5B): Rt = 2.08 分; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+.
【０２３２】
実施例５４Ａ
エチル５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化９３】
0005450435.tif 000095
方法１１Ｃに従う実施例４Ａのジアステレオマーのクロマトグラフィー的分離の後、エチル５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート１５ｇ（１２４ｍｍｏｌ）から２つの異性体が得られた。収量：ｃｉｓ異性体２.５ｇ（理論値の１７％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.02 分; MS (ESIpos): m/z = 262 [M+H]+.
【０２３３】
実施例５５Ａ
エチル５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｔｒａｎｓ異性体］
【化９４】
0005450435.tif 000096
方法１１Ｃに従う実施例４Ａのジアステレオマーのクロマトグラフィー的分離の後、エチル５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート１５ｇ（１２４ｍｍｏｌ）から２つの異性体が得られた。収量：ｔｒａｎｓ異性体３.０ｇ（理論値の２０％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.09 分; MS (ESIpos): m/z = 262 [M+H]+.
【０２３４】
実施例５６Ａ
３−エチル１−（４−ニトロフェニル）５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化９５】
0005450435.tif 000097
０℃で、４−ニトロフェニルクロロホルメート１.９３ｇ（９.５７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２９２ｍｌ中のエチル５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート（実施例５４Ａ）２.５ｇ（９.５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１.９４ｇ（１９.１ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。後処理に、反応混合物を最初に飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：２.６６ｇ（理論値の６４％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.57 分; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+.
【０２３５】
実施例５７Ａ
エチル５−（４−エチルフェニル）１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化９６】
0005450435.tif 000098
３−エチル１−（４−ニトロフェニル）５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート３７０ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン２４５ｍｇ（２.４２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１１２ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ９ｍｌに添加し、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１５０℃で１５分間加熱した。後処理に、水を添加し、反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：２０８ｍｇ（理論値の６６％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.23 分; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+.
【０２３６】
実施例５８Ａ
エチル５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化９７】
0005450435.tif 000099
３−エチル１−（４−ニトロフェニル）５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート３７０ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）、４−シアノピペリジン２６７ｍｇ（２.４２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１１２ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ９ｍｌに添加し、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）、１５０℃で１５分間加熱した。後処理に、水を添加し、反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：７３ｍｇ（理論値の２３％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.36 分; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]+.
【０２３７】
実施例５９Ａ
５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化９８】
0005450435.tif 000100
エチル５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボキシレート８８０ｍｇ（２.２４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１５.５ｍｌおよび水７.７ｍｌの混合物に溶解し、水酸化リチウム２１５ｍｇ（８.９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。後処理に、反応溶液を減圧下で濃縮し、次いで水を添加し、混合物を１Ｎ塩酸で酸性化した。形成される沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させた。濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。２つの固体から、総収量７６４ｍｇ（理論値の９５％）を得た。
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.49 分; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+.
【０２３８】
実施例６０Ａ
５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化９９】
0005450435.tif 000101
エチル５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボキシレート６５０ｍｇ（１.６０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン２０ｍｌおよび水１０ｍｌの混合物に溶解し、水酸化リチウム１５３ｍｇ（６.４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。後処理に、反応溶液を減圧下で濃縮し、次いで水を添加し、混合物を１Ｎ塩酸で酸性化した。形成される沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：３４７ｍｇ（理論値の５９％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.13 分; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+.
【０２３９】
実施例６１Ａ
３−メチル１−（４−ニトロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１００】
0005450435.tif 000102
０℃で、４−ニトロフェニルクロロホルメート５.３２ｇ（２６.４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン６６６ｍｌ中のメチル５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート（実施例１９Ａ）８.０ｇ（２６.４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５.３４ｇ（２６.３ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。後処理に、反応混合物を最初に飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１：２から１：１）により精製した。収量：７.３２ｇ（理論値の５４％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.47 分; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+.
【０２４０】
実施例６２Ａ
メチル１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１０１】
0005450435.tif 000103
３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート１７８０ｍｇ（３.８０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン１１５３ｍｇ（１１.４０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム５２５ｍｇ（３.８０ｍｍｏｌ）を、２つに分けてＤＭＦ３７ｍｌに添加し、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１５０℃で１５分間加熱した。後処理に、２つの反応溶液を合わせ、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：８４９ｍｇ（理論値の５０％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.23 分; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+.
【０２４１】
実施例６３Ａ
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化１０２】
0005450435.tif 000104
メチル５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボキシレート８２８ｍｇ（１.９２ｍｍｏｌ）を、メタノール７０ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２１５９ｍｇ（１９.２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で終夜撹拌した。後処理に、反応溶液を水で希釈し、１Ｎ塩酸で酸性化した（ｐＨ１）。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。収量：７４９ｍｇ（理論値の９４％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.04 分; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+.
【０２４２】
実施例６４Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド
【化１０３】
0005450435.tif 000105
３−メトキシプロピオニトリル２０.０ｇ（２３５.０ｍｍｏｌ）を、一般的方法６Ａに従い反応させた。収量：１８.１ｇ（理論値の４９％、純度７４％）
HPLC (方法 1A): Rt = 0.35 分; MS (ESIpos): m/z = 119 [M+H]+.
【０２４３】
実施例６５Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イルオキシ）プロパンイミドアミド
【化１０４】
0005450435.tif 000106
３−（プロパン−２−イルオキシ）プロパノニトリル５.０ｇ（４４.２ｍｍｏｌ）を、一般的方法５Ａに従い反応させた。収量：３.０ｇ（理論値の４０％、純度８６％）
HPLC (方法 1A): Rt = 1.24 分; MS (ESIpos): m/z = 147 [M+H]+.
【０２４４】
実施例６６Ａ
Ｎ'−３−ジヒドロキシ−３−メチルブタンイミドアミド
【化１０５】
0005450435.tif 000107
３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリル５.０ｇ（５０.４ｍｍｏｌ）を、一般的方法６Ａに従い反応させた。収量：４.８ｇ（理論値の５２％、純度７２％）
HPLC (方法 1A): Rt = 0.28 分; MS (ESIpos): m/z = 133 [M+H]+.
【０２４５】
実施例６７Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−２−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］エタンイミドアミド
【化１０６】
0005450435.tif 000108
［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］アセトニトリル１.１ｇ（９.４ｍｍｏｌ）を、一般的方法５Ａに従い反応させた。収量：０.６ｇ（理論値の３８％、純度８７％）
HPLC (方法 1A): Rt = 0.43 分; MS (ESIpos): m/z = 145 [M+H]+.
【０２４６】
実施例６８Ａ
３,４−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１０７】
0005450435.tif 000109
３,４−ジフルオロベンゾニトリル１.０ｇ（７.２ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール３０ｍｌに加え、水１１ｍｌ中のヒドロキシルアンモニウムクロリド０.５ｇ（７.２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム０.６ｇ（７.２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮し、さらに精製せずに反応させた。
HPLC (方法 1A): Rt = 1.36 分; MS (ESIpos): m/z = 173 [M+H]+.
【０２４７】
実施例６９Ａ
Ｎ'−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドアミド
【化１０８】
0005450435.tif 000110
ピリジン−２−カルボニトリル１.０ｇ（９.６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアンモニウムクロリド１.０ｇ（１４.４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１.６ｍｌ（１１.５ｍｍｏｌ）を、一般的方法５Ａに従い反応させた。収量：１.０６ｇ（理論値の８０％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.90 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.40 (ddd, 1H), 5.83 (s, 2H).
【０２４８】
実施例７０Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−３−カルボキシイミドアミド
【化１０９】
0005450435.tif 000111
４−メチルピリジン−３−カルボニトリル８５０ｍｇ（７.２０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアンモニウムクロリド７５０ｍｇ（１０.７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１.２ｍｌ（８.６ｍｍｏｌ）を、一般的方法５Ａに従い反応させた。収量：６６６ｍｇ（理論値の６１％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.52 (s, 1H), 8.40 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.32 (s, 3H).
【０２４９】
実施例７１Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−カルボキシイミドアミド
【化１１０】
0005450435.tif 000112
６−メチルピリジン−３−カルボニトリル１.０ｇ（８.５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアンモニウムクロリド８８２ｍｇ（１２.７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１.４ｍｌ（１０.２ｍｍｏｌ）を、一般的方法５Ａに従い反応させた。収量：１.１１ｇ（理論値の８７％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.74 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.93 (s, 2H), 2.47 (s, 3H).
【０２５０】
実施例７２Ａ
２,３−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１１１】
0005450435.tif 000113
２,３−ジフルオロベンゾニトリル５.０ｇ（３５.２ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール４３ｍｌに加え、ヒドロキシルアンモニウムクロリド３.７ｇ（５２.８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５.９ｍｌ（４.３ｇ、４２.３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。収量：５.７ｇ（理論値の９４％）
LC-MS (方法 5B): Rt = 0.46 分; MS (ESIpos): m/z = 173 [M+H]+.
【０２５１】
実施例７３Ａ
３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１１２】
0005450435.tif 000114
３−フルオロベンゾニトリル１０.０ｇ（８２.６ｍｍｏｌ）を、一般的方法５Ａに従い反応させた。収量：１２.６ｇ（理論値の９９％）
HPLC (方法 1A): Rt = 1.14 分; MS (ESIpos): m/z = 155 [M+H]+.
【０２５２】
実施例７４Ａ
２,５−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１１３】
0005450435.tif 000115
２,５−ジフルオロベンゾニトリル５.０ｇ（３５.９ｍｍｏｌ）を、一般的方法５Ａに従い反応させた。収量：５.８ｇ（理論値の９４％）
LC-MS (方法 5B): Rt = 0.43 分; MS (ESIpos): m/z = 173 [M+H]+.
【０２５３】
実施例７５Ａ
１−シクロプロピル−Ｎ'−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシイミドアミド
【化１１４】
0005450435.tif 000116
【０２５４】
工程ａ）：１−シクロプロピルピペリジン−４−カルボニトリル
【化１１５】
0005450435.tif 000117
４−シアノピペリジン５.０ｇ（４５.４ｍｍｏｌ）を、メタノール８３ｍｌに溶解し、［（１−エトキシ−１−シクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン１１.９ｇ（６８.１ｍｍｏｌ）、酢酸２.９ｍｌ（３.０ｇ、４９.９ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド６.０ｇ（９１.０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、次いで珪藻土で濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。収量：６.０ｇ（理論値の８８％）
GC-MS (方法 1F): Rt = 3.83 分; MS (ESIpos): m/z = 151 [M+H]+.
【０２５５】
工程ｂ）：１−シクロプロピル−Ｎ'−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシイミドアミド
【化１１６】
0005450435.tif 000118
１−シクロプロピルピペリジン−４−カルボニトリル６.０ｇ（３９.９ｍｍｏｌ）を一般的方法５Ａに従い反応させた。収量：５.３ｇ（理論値の７２％）
MS (ESIpos): m/z = 184 [M+H]+.
【０２５６】
実施例７６Ａ
３−エトキシ−Ｎ'−ヒドロキシプロパンイミドアミド
【化１１７】
0005450435.tif 000119
３−エトキシプロピオニトリル５.０ｇ（５０.４ｍｍｏｌ）を、一般的方法５Ａに従い反応させた。収量：０.６ｇ（理論値の８％、純度９０％）
HPLC (方法 1A): Rt = 0.60 分; MS (ESIpos): m/z = 133 [M+H]+.
【０２５７】
実施例７７Ａ
Ｎ',２−ジヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド
【化１１８】
0005450435.tif 000120
２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノニトリル５.０ｇ（５７.６ｍｍｏｌ）を、一般的方法５Ａに従い反応させた。収量：４.０ｇ（理論値の５７％、純度９６％）
HPLC (方法 1A): Rt = 0.45 分; MS (ESIpos): m/z = 119 [M+H]+.
【０２５８】
実施例７８Ａ
Ｎ'−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド
【化１１９】
0005450435.tif 000121
シクロプロパンカルボニトリル７.２ｇ（１０７.３ｍｍｏｌ）を、一般的方法５Ａに従い反応させた。収量：４.８ｇ（理論値の４４％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 0.16 分; MS (ESIpos): m/z = 101 [M+H]+.
【０２５９】
実施例７９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝カルボニル）シクロプロピル］メチル｝カルバメート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化１２０】
0005450435.tif 000122
実施例１７８Ａの化合物１５０ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）および１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸７０ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）を、一般的方法７に従い反応させた。収量：１２６ｍｇ（理論値の７０％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.76 分; MS (ESIpos): m/z = 606 [M+H]+.
【０２６０】
実施例８０Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−３−メトキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド
【化１２１】
0005450435.tif 000123
３−メトキシ−２,２−ジメチルプロピオニトリル５.０ｇ（４４.２ｍｍｏｌ）を、一般的方法６Ａに従い反応させた。収量：４.４ｇ（理論値の６８％）
GC-MS (方法 1F): Rt = 1.20 分; MS (ESIpos): m/z = 147 [M+H]+.
【０２６１】
実施例８１Ａ
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化１２２】
0005450435.tif 000124
実施例４８Ａの化合物２２.１９ｇ（３９.９０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４４.７８ｇ（３９９.０ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：１８.２９ｇ（理論値の１００％）
LC-MS (方法 5B): Rt = 1.95 分; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.36 (bs, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 3.84 (br d, 1H), 3.58-3.52 (m, 5H), 3.19-3.14 (m, 4H), 2.91-2.80 (m, 3H), 2.60 (tt, 1H), 2.15 (br d, 1H), 1.78 (dd, 1H).
【０２６２】
実施例８２Ａ
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミド［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化１２３】
0005450435.tif 000125
塩化チオニル４.７７ｇ（４０.１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１８０ｍｌ中の実施例８１Ａの化合物５.１６ｇ（１３.４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を還流温度で１時間撹拌した。後処理に、ジクロロメタンを減圧下で除去し、もう一度ジクロロメタンを残渣に添加し、混合物を濃縮した。残渣を先ずテトラヒドロフラン７５ｍｌに加え、０℃に冷却した。次いで、メタノール中の７Ｍアンモニア溶液１９.０ｍｌ（１３３.４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。後処理に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに取った。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。収量：４.４２ｇ（理論値の８６％）.
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.00 分; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.36 (br s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 3.85 (br d, 1H), 3.57-3.52 (m, 5H), 3.18-3.14 (m, 4H), 2.90-2.80 (m, 3H), 2.60 (tt, 1H), 2.15 (br d, 1H), 1.76 (dd, 1H).
【０２６３】
実施例８３Ａ
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化１２４】
0005450435.tif 000126
アルゴン下、バージェス試薬３.８３ｇ（１６.１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２０８ｍｌ中の実施例８２Ａの化合物４.４２ｇ（１１.５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。後処理に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに取った。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。収量：４.１９ｇ（理論値の９９％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.20 分; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+.
【０２６４】
実施例８４Ａ
１−Ｎ'−ヒドロキシ（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシイミドアミド［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化１２５】
0005450435.tif 000127
トリエチルアミン１.７ｍｌ（１２.８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアンモニウムクロリド１.０２ｇ（１４.７１ｍｍｏｌ）を、エタノール１４４ｍｌ中の実施例８３Ａの化合物４.１９ｇ（９.８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を５０℃で９時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに取った。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、純度８５％（ＬＣ−ＭＳ）の粗生成物３.４１ｇを得、それをさらなる精製工程なしで反応させた。
LC-MS (方法 1B): Rt = 1.39 分; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+.
【０２６５】
実施例８５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］カルバメート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化１２６】
0005450435.tif 000128
１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸１７０ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物２００ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１３４ｍｇ（理論値の５３％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.25 分; MS (ESIpos): m/z = 568 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.02 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 3.92 (br d, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.57-3.53 (m, 4H), 3.20-3.11 (m, 5H), 3.03-2.91 (m, 2H), 2.22 (br d, 1H), 1.90 (q, 1H), 1.52-1.49 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.37-1.33 (m, 1H), 1.29-1.24 (m, 2H).
【０２６６】
実施例８６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イル］カルバメート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化１２７】
0005450435.tif 000129
Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルアラニン８６０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物１００ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：４０ｍｇ（理論値の３４％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.61 分; MS (ESIpos): m/z = 568 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.69 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 3.93 (br d, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.22-3.12 (m, 5H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.98 (t, 1H), 2.24 (br d, 1H), 1.91 (q, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.32 (s, 9H).
【０２６７】
実施例８７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［（３−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］カルバメート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化１２８】
0005450435.tif 000130
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン１４９ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物２００ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７４ｍｇ（理論値の３２％）
LC-MS (方法 5B): Rt = 2.40 分; MS (ESIpos): m/z = 540 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.69 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.56 (d, 2H), 4.40 (d, 2H), 3.93 (br d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.59-3.55 (m, 4H), 3.22-3.15 (m, 5H), 3.05-2.94 (m, 3H), 2.26 (br d, 1H), 1.93 (q, 1H), 1.39 (s, 9H).
【０２６８】
実施例８８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（３−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］カルバメート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化１２９】
0005450435.tif 000131
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン８０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物１００ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：４１ｍｇ（理論値の３５％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.36 分; MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.69 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 4.92-4.84 (m, 1H), 3.95 (br d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.58-3.53 (m, 4H), 3.22-3.13 (m, 5H), 3.06-2.95 (m, 3H), 2.25 (br d, 1H), 1.92 (q, 1H), 1.43 (d, 3H), 1.38 (s. 9H).
【０２６９】
実施例８９Ａ
メチル１−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１３０】
0005450435.tif 000132
３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート４.００ｇ（８.８４ｍｍｏｌ）およびピペラジン−２−オン１.７７ｇ（１７.７ｍｍｏｌ）を、一般的方法８Ａに従い反応させた。収量：１.９２ｇ（理論値の５１％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.05 分 および 1.08 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+.
【０２７０】
実施例９０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチルメチル−［（３−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］カルバメート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化１３１】
0005450435.tif 000133
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシン９６ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物１４０ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１０２ｍｇ（理論値の７３％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.39 分; MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H]+;
【０２７１】
実施例９１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（３−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１３２】
0005450435.tif 000134
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン１０８ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物１４０ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：９１ｍｇ（理論値の６２％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.67 分; MS (ESIpos): m/z = 580 [M+H]+.
【０２７２】
実施例９２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１３３】
0005450435.tif 000135
【０２７３】
工程ａ）：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸
【化１３４】
0005450435.tif 000136
ジクロロメタン１ｍｌ中のアゼチジン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０.９９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート２３７ｍｇ（１.０９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。後処理に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をさらに精製せずに使用した。収量：１７５ｍｇ（理論値の８８％）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.00-3.96 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
【０２７４】
工程ｂ）：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−｛−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化１３５】
0005450435.tif 000137
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸２０２ｍｇ（１.０１ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物１４０ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７４ｍｇ（理論値の５２％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.39 分; MS (ESIpos): m/z = 567 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.28-4.24 (m, 2H), 4.18-4.11 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.96 (br d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.25-3.15 (m, 5H), 3.10-2.98 (m, 3H), 2.27 (br d, 1H), 1.95 (q, 1H), 1.38 (s. 9H).
【０２７５】
実施例９３Ａ
３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１３６】
0005450435.tif 000138
メチル５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート（実施例４７Ａ）２０.０ｇ（６９.６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１.０ｌに溶解し、トリエチルアミン１４.１ｇ（１３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、４−ニトロフェニルクロロカルボネート１４.０ｇ（６９.６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。後処理に、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、粗生成物３１.３ｇを得、それをさらなる精製工程なしで反応させた。
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.44 分 および 2.48 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+.
【０２７６】
実施例９４Ａ
メチル１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１３７】
0005450435.tif 000139
３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート（実施例９３Ａ）４.００ｇ（８.８４ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン２.６８ｇ（２６.５ｍｍｏｌ）を、一般的方法８Ａに従い反応させた。収量：３.１０ｇ（理論値の８３％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.72 分 および 2.78 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.69 (d, 2H), 7.53 (t, 2H), 4.67 (br d, 1H), 3.91-3.78 (m, 1H), 3.66-3.34 (m, 7H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.96-2.65 (m, 5H), 2.25-2.11 (m, 1H), 1.96-1.63 (m, 3H), 1.38-1.18 (m, 2H).
【０２７７】
実施例９５Ａ
メチル１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１３８】
0005450435.tif 000140
３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート（実施例９３Ａ）４.００ｇ（８.８４ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボニトリル２.９２ｇ（２６.５ｍｍｏｌ）を、一般的方法８Ａに従い反応させた。収量：３.１５ｇ（理論値の７７％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.35 分 および 2.41 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+.
【０２７８】
実施例９６Ａ
メチル１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１３９】
0005450435.tif 000141
３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート（実施例９３Ａ）４.００ｇ（８.８４ｍｍｏｌ）、４−アゼチジン−３−オール塩酸塩２.９１ｇ（２６.５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２.５ｅｑ.）を、一般的方法８Ａに従い反応させた。収量：２.４８ｇ（理論値の７０％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.08 分 および 1.10 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+.
【０２７９】
実施例９７Ａ
メチル１−（１,３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１４０】
0005450435.tif 000142
３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート（実施例９３Ａ）４.００ｇ（８.８４ｍｍｏｌ）および１,３−チアゾリジン１.５８ｇ（１７.７ｍｍｏｌ）を、一般的方法８Ａに従い反応させた。収量：０.５４ｇ（理論値の１５％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.11 分 および 2.18 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+.
【０２８０】
実施例９８Ａ
メチル１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１４１】
0005450435.tif 000143
３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート（実施例９３Ａ）４.００ｇ（８.８４ｍｍｏｌ）、３−メトキシアゼチジン塩酸塩２.７３ｇ（２２.１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２.５ｅｑ.）を、一般的方法８Ａに従い反応させた。収量：２.９８ｇ（理論値の８２％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.19 分 および 1.22 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+.
【０２８１】
実施例９９Ａ
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化１４２】
0005450435.tif 000144
メチル１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート（実施例９４Ａ）２.１０ｇ（５.０７ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：２.０２ｇ（理論値の９９％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.01 分; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+.
【０２８２】
実施例１００Ａ
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化１４３】
0005450435.tif 000145
メチル１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート（実施例９５Ａ）２.９０ｇ（６.８５ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた（反応時間：２時間）。収量：２.８６ｇ（理論値の９８％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.15 分; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.4 (br s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 3.82 (br d, 1H), 3.56 (br d, 1H), 3.35 (不明瞭, 1H), 3.10-2.99 (m, 3H), 2.95-2.79 (m, 3H), 2.65-2.54 (m, 1H), 2.15 (br d, 1H), 1.91-1.59 (m, 5 H).
【０２８３】
実施例１０１Ａ
１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化１４４】
0005450435.tif 000146
メチル１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート（実施例９６Ａ）２.４８ｇ（６.４２ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた（反応時間：２時間）。収量：２.３３ｇ（理論値の９４％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 1.84 分; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.4 (br s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 5.57 (d, 1H), 4.42-4.32 (m, 1H), 4.11-3.95 (m, 3 H), 3.77-3.63 (m, 3H), 3.32 (不明瞭, 1H), 2.88-2.76 (m, 3H), 2.14 (br d, 1H), 1.85-1.72 (m, 1 H).
【０２８４】
実施例１０２Ａ
１−（１,３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化１４５】
0005450435.tif 000147
メチル１−（１,３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート（実施例９７Ａ）０.５４ｇ（１.３３ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：０.５１ｇ（理論値の７４％、純度７５％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+.
【０２８５】
実施例１０３Ａ
１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化１４６】
0005450435.tif 000148
メチル１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート（実施例９８Ａ）２.９０ｇ（７.２４ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：２.７７ｇ（理論値の９９％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.71 分; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.5 (br s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 4.16-3.95 (m, 4H), 3.80-3.69 (m, 3H), 3.32 (不明瞭, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.89-2.77 (m, 3H), 2.14 (br d, 1H), 1.85-1.72 (m, 1 H).
【０２８６】
実施例１０４Ａ
メチル１−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１４７】
0005450435.tif 000149
実施例９３Ａの化合物８.８３ｇ（約１４.３ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタンアミン３.２１ｇ（１４.３ｍｍｏｌ）を、一般的方法８Ａに従い反応させた。収量：２.９４ｇ（理論値の５１％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.14 分 および 2.19 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+.
【０２８７】
実施例１０５Ａ
１−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１４８】
0005450435.tif 000150
実施例１０４Ａの化合物２.９４ｇ（７.５７ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド８.４９ｇ（７５.７０ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：２.４６ｇ（理論値の８０％、純度９２％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 1.97 分 および 2.02 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+.
【０２８８】
実施例１０６Ａ
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミド［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１４９】
0005450435.tif 000151
塩化チオニル９７ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１ｍｌ中の実施例４９Ａの化合物２００ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を還流下で１時間撹拌した。後処理に、ジクロロメタンを減圧下で除去し、もう一度ジクロロメタンを残渣に添加し、混合物を濃縮した。残渣を先ずジクロロメタン５ｍｌに加え、次いでトリエチルアミン７８ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１−フェニルエタノン９７ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。後処理に、水を混合物に添加し、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で繰り返し洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。収量：３００ｍｇ（理論値の６２％、純度７０％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.21 分; MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]+.
【０２８９】
実施例１０７Ａ
メチル１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１５０】
0005450435.tif 000152
実施例６１Ａの化合物５.１５ｇ（６.６０ｍｍｏｌ）および４−シアノピペリジン２.１８ｇ（１９.７９ｍｍｏｌ）を、一般的方法８Ａに従い反応させた。収量：１.６９ｇ（理論値の４０％、純度６９％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.40 分 および 2.46 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+.
【０２９０】
実施例１０８Ａ
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化１５１】
0005450435.tif 000153
実施例１０７Ａの化合物１.６９ｇ（約２.６２ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２.９ｇ（２６.２ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：１.５３ｇ（理論値の９０％、純度６５％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.78 分 および 1.83 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+.
【０２９１】
実施例１０９Ａ
メチル１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１５２】
0005450435.tif 000154
実施例６１Ａの化合物３００ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシアゼチジン８９ｍｇ（１.１５ｍｍｏｌ）を、一般的方法８Ａに従い反応させた。収量：１００ｍｇ（理論値の６３％）
LC-MS (方法 9B): Rt = 0.97 分 および 0.99 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+.
【０２９２】
実施例１１０Ａ
１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化１５３】
0005450435.tif 000155
実施例１０９Ａの化合物７００ｍｇ（１.４３ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１.６１ｇ（１４.３ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：７００ｇ（理論値の９９％、純度８４％）
LC-MS (方法 9B): Rt = 0.87 分 ; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+.
【０２９３】
実施例１１１Ａ
メチル１−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１５４】
0005450435.tif 000156
実施例６１Ａの化合物２０.０ｇ（２５.６ｍｍｏｌ）および３−ピロリジノール６.６９ｇ（７６.９ｍｍｏｌ）を、一般的方法８Ａに従い反応させた。収量：６.６９ｇ（理論値の６３％）
LC-MS (方法 9B): Rt = 0.99 分 および 1.01 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+.
【０２９４】
実施例１１２Ａ
１−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化１５５】
0005450435.tif 000157
実施例１１１Ａの化合物２６.０５ｇ（１６.０６ｍｍｏｌ）を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２６.０５ｇ（１６０.６ｍｍｏｌ）と、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：５.９ｇ（理論値の９１％）
LC-MS (方法 9B): Rt = 0.89 分 および 1.01 分; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+.
【０２９５】
実施例１１３Ａ
メチル１−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体］
【化１５６】
0005450435.tif 000158
実施例６１Ａの化合物２ｇ（２.６ｍｍｏｌ）を、４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート１.５４ｇ（７.６９ｍｍｏｌ）と、一般的方法８Ａに従い反応させた。収量：７８５ｍｇ（理論値の５８％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.37; MS (ESIpos): m/z = 530 [M+H]+.
【０２９６】
実施例１１４Ａ
１−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化１５７】
0005450435.tif 000159
実施例１１３Ａの化合物７８５ｍｇ（１.４８ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１.６６ｇ（１４.８ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：７４０ｍｇ（理論値の９７％）
LC-MS (方法 9B): Rt = 1.13 分; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]+.
【０２９７】
実施例１１５Ａ
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１５８】
0005450435.tif 000160
実施例４４Ａの１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸８２０ｍｇ（１.９４ｍｍｏｌ）およびラヴェッソン試薬４３２ｍｇ（１.０７ｍｍｏｌ）を、一般的方法１０Ａに従い反応させた。収量：５３０ｍｇ（理論値の４７％、純度７２％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.17 分 および 2.26 分; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+.
【０２９８】
実施例１１６Ａ
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミド［ラセミのｃｉｓ異性体混合物］
【化１５９】
0005450435.tif 000161
塩化チオニル１.５６ｇ（１３.１２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン７９ｍｌ中の１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０８Ａ）３.０ｇ（４.４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を還流下で３時間撹拌した。後処理に、ジクロロメタンを減圧下で除去し、もう一度ジクロロメタンを残渣に添加し、混合物を濃縮した。残渣を先ずテトラヒドロフラン２８ｍｌに加え、０℃に冷却した。次いで、メタノール中の７Ｍアンモニア溶液６.２４ｍｌ（４３.７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。後処理に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに取った。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。収量：２.９２ｇ（理論値の９９％、純度７０％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.02 分; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+.
【０２９９】
実施例１１７Ａ
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１６０】
0005450435.tif 000162
実施例１１６Ａの化合物１.５０ｇ（３.５３ｍｍｏｌ）およびラヴェッソン試薬７８６ｍｇ（１.９４ｍｍｏｌ）を一般的方法１０Ａに従い反応させた。収量：１.３４ｍｇ（理論値の３９％、純度４５％）
LC-MS (方法 9B): Rt = 1.04 分 および 1.05 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]+.
【０３００】
実施例１１８Ａ
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１６１】
0005450435.tif 000163
塩化チオニル６.３４ｇ（１１９.０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５８ｍｌ中の実施例４４Ａの化合物３.０ｇ（４.４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を還流温度で２時間撹拌した。後処理に、ジクロロメタンを減圧下で除去し、もう一度ジクロロメタンを残渣に添加し、混合物を濃縮した。残渣を先ずジクロロメタン５８ｍｌに加え、０℃に冷却した。次いで、メタノール中の７Ｍアンモニア溶液３.０２ｍｌ（２１.１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、室温で３日間撹拌した。後処理に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに取った。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。収量：８２０ｍｇ（理論値の９２％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.03 分; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]+.
【０３０１】
実施例１１９Ａ
メチル１−［（３−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１６２】
0005450435.tif 000164
３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート４.００ｇ（８.８４ｍｍｏｌ）および３−メトキシピペリジン塩酸塩３.３５ｇ（２２.１ｍｍｏｌ）を、一般的方法８Ａに従い反応させた。収量：２.９０ｇ（理論値の５７％、純度７４％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.31 分 および 1.34 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+.
【０３０２】
実施例１２０Ａ
Ｎ'−（３−メトキシプロパノイル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボヒドラジド［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１６３】
0005450435.tif 000165
実施例４４Ａの化合物１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）および３−メトキシプロパンヒドラジド５８ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を、一般的方法１１Ａに従い反応させた。収量：９３ｍｇ（理論値の７５％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.02 分; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+.
【０３０３】
実施例１２１Ａ
Ｎ'−アセチル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボヒドラジド［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１６４】
0005450435.tif 000166
実施例４４Ａの化合物１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）およびアセトヒドラジド３７ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を、一般的方法１１Ａに従い反応させた。収量：１０６ｍｇ（理論値の９３％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 0.99 分; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+.
【０３０４】
実施例１２２Ａ
Ｎ'−（２−メチルプロパノイル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボヒドラジド［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１６５】
0005450435.tif 000167
実施例４４Ａの化合物１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパンヒドラジド５１ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を一般的方法１１Ａに従い反応させた。収量：８０ｍｇ（理論値の６６％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.07 分; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+.
【０３０５】
実施例１２３Ａ
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−Ｎ'−（フェニルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボヒドラジド［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１６６】
0005450435.tif 000168
実施例４４Ａの化合物１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）およびベンゼンカルボヒドラジド６５ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を、一般的方法１１Ａに従い反応させた。
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.12 分; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+.
【０３０６】
実施例１２４Ａ
メチル５−（３,４−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキシレート
【化１６７】
0005450435.tif 000169
メチル５−ブロモニコチネート１１.０ｇ（５０.１ｍｍｏｌ）および３,４−ジメチルフェニルボロン酸７.７ｇ（５０.１ｍｍｏｌ）を、一般的方法１Ａに従い反応させた。収量：４.０ｇ（理論値の３１％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.05 分; MS (ESIpos): m/z = 242 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.10 (d, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
【０３０７】
実施例１２５Ａ
メチル５−（３,４−ジメチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１６８】
0005450435.tif 000170
実施例１２４Ａの化合物９.１ｇ（３７.８ｍｍｏｌ）を、一般的方法２Ａに従い反応させた。収量：５.５ｇ（理論値の５８％）
LC-MS (方法 5B): Rt = 1.39 分 および 1.43 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 247 [M+H]+.
【０３０８】
実施例１２６Ａ
３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−（３,４−ジメチルフェニル）ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１６９】
0005450435.tif 000171
実施例１２５Ａの化合物４.０ｇ（１６.２ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン８０ｍｌに加え、０℃に冷却し、トリエチルアミン４.５ｍｌ（３.３ｇ、３２.３ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロホルメート３.３ｇ（１６.２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温に温まらせた。混合物を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。メタノールを残渣に添加し、混合物を濾過し、減圧下で再濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：４.０ｇ（理論値の５３％、純度８９％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.49 分; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+.
【０３０９】
実施例１２７Ａ
メチル５−（３,４−ジメチルフェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１７０】
0005450435.tif 000172
実施例１２６Ａの化合物１.５ｇ（３.６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン１.１ｇ（１０.９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.５ｇ（３.６ｍｍｏｌ）を、先ず、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３５ｍｌに加え、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１５０℃で１５分間反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：０.９ｇ（理論値の５６％、純度８２％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.68 分 および 1.74 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+.
【０３１０】
実施例１２８Ａ
５−（３,４−ジメチルフェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化１７１】
0005450435.tif 000173
実施例１２７Ａの化合物０.９ｇ（２.５ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：０.９ｇ（理論値の９２％）
LC-MS (方法 5B): Rt = 1.82 分; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.42 (br s, COOH), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 4.66 (d, OH), 3.79 (br d, 1H), 3.58 (br d, 1H), 3.50-3.37 (m, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.76-2.62 (m, 3H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.08 (br d, 1H), 1.73-1.64 (m, 3H), 1.36-1.26 (m, 2H).
【０３１１】
実施例１２９Ａ
メチル５−（３,４−ジメチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１７２】
0005450435.tif 000174
実施例１２５Ａの化合物１.５ｇ（６.１ｍｍｏｌ）を、一般的方法３Ａに従い反応させた。収量：０.６ｇ（理論値の２８％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+.
【０３１２】
実施例１３０Ａ
５−（３,４−ジメチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化１７３】
0005450435.tif 000175
実施例１２９Ａの化合物１.６ｇ（４.４ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：１.６ｇ（理論値の９９％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.05 分; MS (ESIpos): m/z = 347 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.44 (br s, COOH), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 3.84 (br d, 1H), 3.56-3.54 (m, 5H), 3.15-3.13 (m, 4H), 2.82-2.73 (m, 2H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.09 (br d, 1H), 1.69 (q, 1H).
【０３１３】
実施例１３１Ａ
メチル１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−（３,４−ジメチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１７４】
0005450435.tif 000176
実施例１２６Ａの化合物２.０ｇ（４.３ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−カルボニトリル１.４ｇ（１２.８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.６ｇ（４.３ｍｍｏｌ）を、先ず、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド４１ｍｌに加え、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１５０℃で１５分間反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：０.５ｇ（理論値の３２％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.23 分 および 1.26 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+.
【０３１４】
実施例１３２Ａ
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−（３,４−ジメチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化１７５】
0005450435.tif 000177
実施例１３１Ａの化合物１.２ｇ（３.１ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：１.１ｇ（理論値の９２％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.12 分; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]+.
【０３１５】
実施例１３３Ａ
メチル５−（３,４−ジメチルフェニル）−１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１７６】
0005450435.tif 000178
実施例１２６Ａの化合物２.０ｇ（４.３ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩１.４ｇ（１２.８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３.５ｇ（２５.６ｍｍｏｌ）を、先ず、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド４１ｍｌに加え、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１５０℃で１５分間反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：０.９ｇ（理論値の５４％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.94 分 および 1.99 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 347 [M+H]+.
【０３１６】
実施例１３４Ａ
５−（３,４−ジメチルフェニル）−１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化１７７】
0005450435.tif 000179
実施例１３３Ａの化合物１.０ｇ（２.８ｍｍｏｌ）を一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：０.８ｇ（理論値の８４％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.40 分; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.44 (br s, COOH), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 5.55 (d, OH), 4.39-4.33 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 3H), 3.67-3.56 (m, 3H), 2.73 (q, 2H), 2.61-2.43 (m, 2H, tw. DMSO シグナルの下), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.07 (br d, 1H), 1.71 (q, 1H).
【０３１７】
実施例１３５Ａ
３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１７８】
0005450435.tif 000180
実施例２Ａの化合物３.０ｇ（１２.１ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン３０ｍｌに加え、０℃に冷却し、トリエチルアミン３.４ｍｌ（２.４ｇ、１２.１ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロホルメート２.４ｇ（１２.１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温に温まらせ、室温で１６時間撹拌した。混合物を水で繰り返し洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール１００：２）により精製した。収量：４.７ｇ（理論値の８３％、純度８９％）
HPLC (方法 1A): Rt = 4.94 分 および 5.00 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+.
【０３１８】
実施例１３６Ａ
メチル１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１７９】
0005450435.tif 000181
実施例１３５Ａの化合物３.１ｇ（７.５ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−カルボニトリル２.５ｇ（２２.４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２.１ｇ（１５.０ｍｍｏｌ）を、先ず、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５６ｍｌに加え、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１５０℃で３０分間反応させた。反応混合物を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で繰り返し洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製した。収量：２.４ｇ（理論値の７３％）
HPLC (方法 1A): Rt = 4.42 分 および 4.49 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+.
【０３１９】
実施例１３７Ａ
メチル５−（４−エチルフェニル）−１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１８０】
0005450435.tif 000182
実施例１３５Ａの化合物０.３ｇ（０.７ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩０.２ｇ（２.１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.２ｇ（１.４ｍｍｏｌ）を、先ず、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌに加え、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１５０℃で３０分間反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：２１ｍｇ（理論値の８％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.76 分 および 1.85 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]+.
【０３２０】
実施例１３８Ａ
５−（４−エチルフェニル）−１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化１８１】
0005450435.tif 000183
実施例１３７Ａの化合物３００ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：２５０ｍｇ（理論値の９０％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.44 分; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.42 (br s, COOH), 7.18-7.13 (m, 4H), 5.54 (br s, OH), 4.39-4.33 (m, 1H), 4.08-3.97 (m, 3H), 3.68-3.62 (m, 3H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.68-2.54 (m, 3H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.08 (br d, 1H), 1.71 (q, 1H), 1.15 (t, 3H).
【０３２１】
実施例１３９Ａ
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド［ラセミのｃｉｓ異性体混合物］
【化１８２】
0005450435.tif 000184
塩化チオニル４.７７ｇ（４０.１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１８０ｍｌ中の実施例３８Ａの化合物４.８０ｇ（１３.３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を還流下で２時間撹拌した。後処理に、ジクロロメタンを減圧下で除去し、もう一度ジクロロメタンを残渣に添加し、蒸発させた。残渣を先ずテトラヒドロフラン５５ｍｌに加え、０℃に冷却した。メタノール中の７Ｍアンモニア溶液１７ｍｌ（１３３.４ｍｍｏｌ）を次いで添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。後処理に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに取った。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。収量：３.７４ｇ（理論値の８２％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 1.89 分; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.39 (br s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.89 (br s, 1H), 3.70 (br d, 1H), 3.60-3.52 (5H), 3.20-3.09 (m, 4H), 2.83-2.64 (m, 3H), 2.57 (q, 2H), 2.44 (tt, 1H), 1.98 (br d, 1H), 1.73 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).
【０３２２】
実施例１４０Ａ
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボチオアミド［ラセミのｃｉｓ異性体混合物］
【化１８３】
0005450435.tif 000185
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例１３９Ａ）９１０ｍｇ（２.６３ｍｍｏｌ）およびラヴェッソン試薬５８６ｍｇ（１.４５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１０Ａに従い反応させた。収量：８４９ｍｇ（理論値の８９％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.73 分; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]+.
【０３２３】
実施例１４１Ａ
４−（｛３−［４−（クロロメチル）−１,３−チアゾール−２−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１８４】
0005450435.tif 000186
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボチオアミド（実施例１４０Ａ）８６０ｍｇ（２.３８ｍｍｏｌ）およびジクロロアセトン３６２ｍｇ（２.８５ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：４９８ｍｇ（理論値の４３％）
LC-MS (方法 5B): Rt = 2.36 分 および 2.44 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+.
【０３２４】
実施例１４２Ａ
エチル２−［５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１,３−チアゾール−４−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１８５】
0005450435.tif 000187
実施例１４０Ａの化合物８５０ｍｇおよびエチル３−ブロモオキソプロパノエート５５０ｍｇ（２.８２ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：１５０ｍｇ（理論値の１２％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.33 分; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+.
【０３２５】
実施例１４３Ａ
２−［５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１,３−チアゾール−４−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１８６】
0005450435.tif 000188
実施例１４２Ａの化合物６５０ｍｇ（１.４２ｍｍｏｌ）を、一般的方法４Ａに従い反応させた。収量：５９０ｍｇ（理論値の９７％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.67 分 および 1.76 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+.
【０３２６】
実施例１４４Ａ
メチル５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート
【化１８７】
0005450435.tif 000189
メチル５−ブロモニコチネート１０.０ｇ（４６.３ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸１０.６ｇ（５５.５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１Ａに従い反応させた。収量：１１.９ｇ（理論値の９１％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.25 分; MS (ESIpos): m/z = 282 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.22 (d, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.16-8.12 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 3.94 (s, 3H).
【０３２７】
実施例１４５Ａ
メチル５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１８８】
0005450435.tif 000190
実施例１４４Ａの化合物１１.０ｇ（３９.１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２Ａに従い反応させた。収量：９.３ｇ（理論値の７９％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 0.83 分 および 0.85 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 247 [M+H]+.
【０３２８】
実施例１４６Ａ
メチル１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１８９】
0005450435.tif 000191
実施例１４５Ａの化合物７.０ｇ（２４.４ｍｍｏｌ）を、一般的方法３Ａに従い反応させた。収量：９.８ｇ（理論値の９４％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.24 分; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+.
【０３２９】
実施例１４７Ａ
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化１９０】
0005450435.tif 000192
実施例１４６Ａの化合物９.８ｇ（２４.５ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：８.７ｇ（理論値の９２％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.06 分; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.48 (br s, COOH), 7.67-7.55 (m, 4H), 3.83 (br d, 1H), 3.61-3.54 (m, 5H), 3.17-3.11 (m, 4H), 2.91-2.82 (m, 3H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.14 (br d, 1H), 1.79 (q, 1H).
【０３３０】
実施例１４８Ａ
３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１９１】
0005450435.tif 000193
実施例１４５Ａの化合物５.０ｇ（１６.２ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン８０ｍｌに加え、０℃に冷却し、トリエチルアミン４.５ｍｌ（３.３ｇ、３２.５ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロホルメート３.３ｇ（１６.２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温に温まらせた。混合物を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。収量：６.４ｇ（理論値の７８％、純度８９％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.44 分 および 1.46 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+.
【０３３１】
実施例１４９Ａ
メチル１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１９２】
0005450435.tif 000194
実施例１４８Ａの化合物２.２ｇ（４.３ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン１.３ｇ（１３.０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.６ｇ（４.３ｍｍｏｌ）を、先ず、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド４２ｍｌに加え、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１５０℃で１５分間反応させた。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：１.０ｇ（理論値の５７％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.70 分 および 1.76 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+.
【０３３２】
実施例１５０Ａ
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化１９３】
0005450435.tif 000195
実施例１４９Ａの化合物１.０ｇ（２.５ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：０.７ｇ（理論値の５８％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 0.99 分; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 12.40 (br s, COOH), 7.64-7.55 (m, 4H), 3.79 (br d, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.52 (br d, 1H), 3.46-3.43 (m, 2H), 2.96-2.82 (m, 5H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.13 (br d, 1H), 1.78 (q, 1H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.33-1.26 (m, 2H).
【０３３３】
実施例１５１Ａ
メチル１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１９４】
0005450435.tif 000196
実施例１４８Ａの化合物２.５ｇ（４.９ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−カルボニトリル１.６ｇ（１４.８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.７ｇ（４.９ｍｍｏｌ）を、先ず、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド４７ｍｌに加え、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１５０℃で１５分間反応させた。反応混合物を酢酸エチルに取り、水で繰り返し洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール１００：５）により精製した。粗生成物をさらに精製せずにさらに反応させた。
LC-MS (方法 5B): Rt = 2.22 分 および 2.28 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+.
【０３３４】
実施例１５２Ａ
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化１９５】
0005450435.tif 000197
実施例１５１Ａの化合物２.９ｇ（５.６ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：１.５ｇ（理論値の６４％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.12 分; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 12.48 (br s, COOH), 7.66 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 3H), 3.79 (br d, 1H), 3.54 (br d, 1H), 3.36-3.32 (m, 3H), 3.07-3.02 (m, 3H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.14 (br d, 1H), 1.88-1.76 (m, 3H), 1.70-1.63 (m, 2H).
【０３３５】
実施例１５３Ａ
メチル１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化１９６】
0005450435.tif 000198
実施例１４８Ａの化合物２.５ｇ（４.９ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩１.６ｇ（１４.８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１.４ｇ（９.８ｍｍｏｌ）を、先ず、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド４７ｍｌに加え、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１５０℃で１５分間反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：０.４ｇ（理論値の２１％）
LC-MS (方法 5B): Rt = 1.93 分 および 1.98 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+.
【０３３６】
実施例１５４Ａ
メチル１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化１９７】
0005450435.tif 000199
実施例１５３Ａの化合物４００ｍｇ（１.０１ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：３４０ｍｇ（理論値の８９％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 0.97 分; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.49 (br s, COOH), 7.66-7.55 (m, 4H), 5.56 (br s, OH), 4.41-4.34 (m, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.97 (br d, 1H), 3.69-3.58 (m, 3H), 2.91-2.79 (m, 3H), 2.12 (br d, 1H), 1.85 (q, 1H).
【０３３７】
実施例１５５Ａ
メチル１−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ジアステレオマーの混合物］
【化１９８】
0005450435.tif 000200
実施例１４８Ａの化合物５.０ｇ（９.８ｍｍｏｌ）、３−ピロリジノール２.７ｇ（２９.５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１.４ｇ（９.８ｍｍｏｌ）を、先ず、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド９５ｍｌに加え、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１５０℃で１５分間反応させた。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相ジクロロメタン／メタノール１００：１→１００：５）により精製した。収量：３.６ｇ（理論値の８３％）
LC-MS (方法 9B): Rt = 0.96 分 および 0.98 分; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+.
【０３３８】
実施例１５６Ａ
１−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ジアステレオマーの混合物、ｃｉｓ異性体］
【化１９９】
0005450435.tif 000201
実施例１５５Ａの化合物１.３ｇ（１.６ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：０.６ｇ（理論値の９１％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.00 分; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+.
【０３３９】
実施例１５７Ａ
メチル５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート
【化２００】
0005450435.tif 000202
【０３４０】
工程ａ）：［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸
【化２０１】
0005450435.tif 000203
−７８℃で、ヘキサン中の２.５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液９.２ｍｌ（１.５ｇ、２３.０ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ３０ｍｌに加えた。４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン５.０ｇ（２０.９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１５ｍｌに溶解し、ゆっくりと滴下して添加した。トリメチルボロン酸３.３ｇ（３１.４ｍｍｏｌ）を次いで滴下して添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、２Ｎ塩酸１１ｍｌを次いで添加した。混合物を室温に温まらせ、有機相を分離した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をｎ−ヘプタンから再結晶した。収量：２.６ｇ（理論値の６０％）
LC-MS (方法 9B): Rt = 0.91 分; MS (ESIpos): m/z = 204 [M+H]+.
【０３４１】
工程ｂ）：メチル５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート
【化２０２】
0005450435.tif 000204
メチル５−ブロモニコチネート２.２ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）および［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸２.５ｇ（１２.４ｍｍｏｌ）を、一般的方法１Ａに従い反応させた。収量：２.６ｇ（理論値の８６％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.18 分; MS (ESIpos): m/z = 296 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.20 (d, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.54 (dd, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 3.94 (s, 3H).
【０３４２】
実施例１５８Ａ
メチル５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化２０３】
0005450435.tif 000205
実施例１５７Ａの化合物１.０ｇ（３.４ｍｍｏｌ）を一般的方法１２Ａに従い反応させた。収量：０.７ｇ（理論値の７０％）
LC-MS (方法 9B): Rt = 0.76 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]+.
【０３４３】
実施例１５９Ａ
メチル５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化２０４】
0005450435.tif 000206
実施例１５８Ａの化合物９２０ｍｇ（３.１ｍｍｏｌ）を一般的方法３Ａに従い反応させた。収量：６７４ｍｇ（理論値の５３％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.26 分 および 1.29 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+.
【０３４４】
実施例１６０Ａ
５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２０５】
0005450435.tif 000207
実施例１５９Ａの化合物３５４ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：２７９ｍｇ（理論値の７８％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.14 分; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.47 (br s, COOH), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 3.83 (br d, 1H), 3.56-3.53 (m, 5H), 3.16-3.14 (m, 4H), 2.87-2.80 (m, 3H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.12 (br d, 1H), 1.76 (q, 1H).
【０３４５】
実施例１６１Ａ
３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化２０６】
0005450435.tif 000208
実施例１５８Ａの化合物９１５ｍｇ（３.０４ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン１０ｍｌに加え、０℃に冷却し、トリエチルアミン０.８５ｍｌ（６１５ｍｇ、６.０７ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロホルメート６１２ｍｇ（３.０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温に温まらせた。混合物を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。メタノールを残渣に添加し、混合物を濾過し、減圧下で再濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製した。収量：９２１ｍｇ（理論値の６３％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.52 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+.
【０３４６】
実施例１６２Ａ
メチル１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化２０７】
0005450435.tif 000209
実施例１６１Ａの化合物３３２ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン２０３ｍｇ（２.０１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム９２ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）を、先ず、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌに加え、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１５０℃で３０分間反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：２０１ｍｇ（理論値の７０％）
LC-MS (方法 9B): Rt = 1.03 分 および 1.06 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+.
【０３４７】
実施例１６３Ａ
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２０８】
0005450435.tif 000210
実施例１６２Ａの化合物７７５ｍｇ（１.８１ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：７２７ｍｇ（理論値の９７％）
LC-MS (方法 9B): Rt = 0.93 分; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+.
【０３４８】
実施例１６４Ａ
メチル５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート
【化２０９】
0005450435.tif 000211
【０３４９】
工程ａ）：［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸
【化２１０】
0005450435.tif 000212
−７８℃で、ヘキサン中の２.５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液８.５ｍｌ（１.４ｇ、２１.１ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ３０ｍｌに加えた。４−ブロモ−２−メチル（トリフルオロメトキシ）ベンゼン４.９ｇ（１９.２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１５ｍｌに溶解し、ゆっくりと滴下して添加した。次いで、トリメチルボロン酸３.０ｇ（２８.８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、２Ｎ塩酸１１ｍｌを次いで添加した。混合物を室温に温まらせ、有機相を分離した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をｎ−ヘプタンから再結晶した。収量：３.３ｇ（理論値の７８％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.08 分; MS (ESIpos): m/z = 221 [M+H]+.
【０３５０】
工程ｂ）：メチル５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート
【化２１１】
0005450435.tif 000213
メチル５−ブロモニコチネート２.７ｇ（１２.５ｍｍｏｌ）および［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸３.３ｇ（１５.０ｍｍｏｌ）を、一般的方法１Ａに従い反応させた。収量：３.１ｇ（理論値の８０％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.36 分; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.16 (d, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.51 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
【０３５１】
実施例１６５Ａ
メチル５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化２１２】
0005450435.tif 000214
実施例１６４Ａの化合物１.０ｇ（３.４ｍｍｏｌ）を、一般的方法１２Ａに従い反応させた。収量：８４１ｍｇ（理論値の７８％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 0.90 分 および 0.94 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+.
【０３５２】
実施例１６６Ａ
メチル５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化２１３】
0005450435.tif 000215
実施例１６５Ａの化合物１.２ｇ（３.６ｍｍｏｌ）を、一般的方法３Ａに従い反応させた。収量：１.３ｇ（理論値の８２％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 2.06 分 および 2.13 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+.
【０３５３】
実施例１６７Ａ
５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２１４】
0005450435.tif 000216
実施例１６６Ａの化合物１.２８ｇ（２.９７ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：１.１５ｇ（理論値の９３％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.16 分; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.46 (br s, COOH), 7.32 (s, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 3.84 (br d, 1H), 3.60-3.51 (m, 5H), 3.17-3.15 (m, 4H), 2.85-2.74 (m, 3H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.12 (br d, 1H), 1.72 (q, 1H).
【０３５４】
実施例１６８Ａ
３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化２１５】
0005450435.tif 000217
実施例１６５Ａの化合物１.１５ｇ（３.６２ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン１０ｍｌに加え、０℃に冷却し、トリエチルアミン１.０１ｍｌ（７３４ｍｇ、７.２５ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロホルメート７３１ｍｇ（３.６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温に温まらせ、室温で１６時間撹拌した。混合物を水で繰り返し洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。収量：１.６２ｇ（理論値の９３％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.53 分 および 1.55 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+.
【０３５５】
実施例１６９Ａ
メチル１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化２１６】
0005450435.tif 000218
実施例１６８Ａの化合物８００ｍｇ（１.６６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン５０３ｍｇ（５.００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２２９ｍｇ（１.６６ｍｍｏｌ）を、先ず、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１８ｍｌに加え、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１５０℃で１５分間反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：４９０ｍｇ（理論値の６７％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.88 分 および 1.95 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]+.
【０３５６】
実施例１７０Ａ
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２１７】
0005450435.tif 000219
実施例１６９Ａの化合物９５０ｍｇ（２.１４ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：９３３ｍｇ（理論値の９９％）
LC-MS (方法 9B): Rt = 0.96 分; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.40 (br s, COOH), 7.32 (s, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 4.66 (br s, OH), 3.79 (br d, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.51 (br d, 1H), 3.46-3.42 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.80-2.75 (m, 3H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (br d, 1H), 1.73-1.70 (m, 3H), 1.33-1.23 (m, 2H).
【０３５７】
実施例１７１Ａ
２,４−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２１８】
0005450435.tif 000220
２,４−ジフルオロベンゼンカルボニトリル１.００ｇ（７.１９ｍｍｏｌ）を、一般的方法５Ａに従い反応させた。収量：１.２３ｇ（理論値の９９％）
LC-MS (方法 9B): Rt = 0.24 分; MS (ESIpos): m/z = 173 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.64 (s, 1H), 7.54 (ddd, 1H), 7.28 (ddd, 1H), 7.10 (ddd, 1H), 5.83 (br s, 2H).
【０３５８】
実施例１７２Ａ
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化２１９】
0005450435.tif 000221
実施例１９Ａの化合物１.０ｇ（３.４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.４７ｍｌ（０.３４ｇ、３.４０ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン５０ｍｌに加え、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボキシレート０.７８ｍｌ（０.７４ｇ、３.４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相ジクロロメタン／メタノール５０：１−＞２０：１）により精製した。収量：１.３２ｇ（理論値の７８％、純度８１％）
LC-MS (方法 5B): Rt = 2.66 分 および 2.72 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]+.
【０３５９】
実施例１７３Ａ
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２２０】
0005450435.tif 000222
実施例１７２Ａの化合物１.３ｇ（３.２７ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：１.３１ｇ（理論値の８７％、純度８５％）
LC-MS (方法 5B): Rt = 2.46 分; MS (ESIpos): m/z = 390 [M+H]+.
【０３６０】
実施例１７４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２２１】
0005450435.tif 000223
実施例１７３Ａの化合物１.００ｇ（２.５７ｍｍｏｌ）および実施例７８Ａの化合物３８６ｍｇ（３.８６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１８５ｍｇ（理論値の１６％）
LC-MS (方法 5B): Rt = 2.94 分; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+.
【０３６１】
実施例１７５Ａ
３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２２２】
0005450435.tif 000224
実施例１７４Ａの化合物１８５ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン２５ｍｌに加え、室温で、トリフルオロ酢酸０.３２ｍｌ（４６６ｍｇ、４.０８ｍｍｏｌ）と反応させた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。収量：１２６ｍｇ（理論値の８７％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 0.99 分; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H]+.
【０３６２】
実施例１７６Ａ
４−ニトロフェニル３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２２３】
0005450435.tif 000225
実施例１７５Ａの化合物７０４ｍｇ（１.９９ｍｍｏｌ）を、実施例１２６Ａの方法と同様に反応させた。収量：８７９ｍｇ（理論値の８５％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.57 分; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+.
【０３６３】
実施例１７７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２２４】
0005450435.tif 000226
実施例１７３Ａの化合物１.０３ｇ（２.６５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：４６３ｍｇ（理論値の３１％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.76 分; MS (ESIpos): m/z = 508 [M+H]+.
【０３６４】
実施例１７８Ａ
３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２２５】
0005450435.tif 000227
実施例１７７Ａの化合物４２５ｍｇ（０.８４ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン５５ｍｌに加え、室温で、トリフルオロ酢酸０.６５ｍｌ（９５５ｍｇ、８.３７ｍｍｏｌ）と反応させた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。収量：３４０ｍｇ（理論値の８０％、純度８０％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 1.75 分; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]+.
【０３６５】
実施例１７９Ａ
３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボニルクロリド［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２２６】
0005450435.tif 000228
０℃で、実施例１７８Ａの化合物１.００ｇ（２.４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.３４ｍｌ（２４８ｍｇ、２.４６ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン１６７ｍｌに加えた。トリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲン）０.１２ｍｌ（２４２ｍｇ、１.２３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、少量の氷水で迅速に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：９４４ｍｇ（理論値の６８％、理論値の８３％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.51 分; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+.
【０３６６】
実施例１８０Ａ
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化２２７】
0005450435.tif 000229
実施例４７Ａの化合物１.００ｇ（３.４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.４９ｍｌ（０.３５ｇ、３.４８ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン５０ｍｌに加え、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボキシレート０.７６ｇ（３.４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相ジクロロメタン／メタノール１００：１）により精製した。収量：１.０１ｇ（理論値の６７％、純度９０％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.21 分 および 5.30 分 [cis/trans 異性体]; MS (DCIpos): m/z = 388 [M+H]+.
【０３６７】
実施例１８１Ａ
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２２８】
0005450435.tif 000230
実施例１８０Ａの化合物１.１８ｇ（３.０７ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：１.１７ｇ（理論値の８６％、純度８４％）
HPLC (方法 2A): Rt = 4.81 分; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]+.
【０３６８】
実施例１８２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２２９】
0005450435.tif 000231
実施例１８１Ａの化合物３.７５ｇ（１０.０ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：３.４５ｇ（理論値の７２％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.47 分; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]+.
【０３６９】
実施例１８３Ａ
３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２３０】
0005450435.tif 000232
実施例１８２Ａの化合物３.２３ｇ（７.３８ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン６０ｍｌに加え、室温で、トリフルオロ酢酸５.７ｍｌ（８.４２ｇ、７３.８ｍｍｏｌ）と反応させた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。収量：２.４８ｇ（理論値の９２％）
HPLC (方法 2A): Rt = 4.15 分; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+.
【０３７０】
実施例１８４Ａ
４−ニトロフェニル３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２３１】
0005450435.tif 000233
実施例１８３Ａの化合物１.００ｇ（２.９６ｍｍｏｌ）を、実施例１２６Ａの方法と同様に反応させた。収量：１.３４ｇ（理論値の９０％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.14 分; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+.
【０３７１】
実施例１８５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２３２】
0005450435.tif 000234
実施例１８１Ａの化合物０.７５ｇ（２.０１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：０.８４ｇ（理論値の７９％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.83 分; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+.
【０３７２】
実施例１８６Ａ
３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２３３】
0005450435.tif 000235
実施例１８５Ａの化合物０.８２ｇ（１.６７ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン１３ｍｌに加え、トリフルオロ酢酸１.３ｍｌ（１.９０ｇ、１６.７８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。収量：０.６５ｇ（理論値の９９％）
HPLC (方法 2A): Rt = 4.46 分; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+.
【０３７３】
実施例１８７Ａ
４−ニトロフェニル３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２３４】
0005450435.tif 000236
実施例１８６Ａの化合物１.００ｇ（２.５６ｍｍｏｌ）を、実施例１２６Ａの方法と同様に反応させた。収量：１.２９ｇ（理論値の９１％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.43 分; MS (ESIpos): m/z = 557 [M+H]+.
【０３７４】
実施例１８８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２３５】
0005450435.tif 000237
実施例１７８Ａの化合物１５０ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルアラニン６６ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）を、一般的方法７に従い反応させた。収量：１１７ｍｇ（理論値の６４％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.77 分; MS (ESIpos): m/z = 593 [M+H]+.
【０３７５】
実施例１８９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］カルバメート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２３６】
0005450435.tif 000238
実施例１８３Ａの化合物１００ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）および１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸７５ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を、一般的方法７に従い反応させた。収量：１２７ｍｇ（理論値の７８％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.13 分; MS (ESIpos): m/z = 549 [M+H]+.
【０３７６】
実施例１９０Ａ
メチル５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート
【化２３７】
0005450435.tif 000239
メチル５−ブロモニコチネート２.６１ｇ（１２.０９ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸２.４９ｇ（１２.０９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１Ａに従い反応させた。収量：２.４４ｇ（理論値の６８％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.29 分; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]+.
【０３７７】
実施例１９１Ａ
メチル５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化２３８】
0005450435.tif 000240
実施例１９０Ａの化合物２.４２ｇ（８.１４ｍｍｏｌ）を、一般的方法２Ａに従い反応させた。収量：１.３４ｇ（理論値の５０％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 0.89 分 および 0.97 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 304 [M+H]+.
【０３７８】
実施例１９２Ａ
３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート
【化２３９】
0005450435.tif 000241
実施例１９１Ａの化合物５.０ｇ（１５.４ｍｍｏｌ）を、実施例１２６Ａの方法と同様に反応させた。収量：３.８ｇ（理論値の５２％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.46 分 および 1.48 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+.
【０３７９】
実施例１９３Ａ
メチル１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化２４０】
0005450435.tif 000242
実施例１９２Ａの化合物１.５ｇ（３.１ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン０.９ｇ（９.２ｍｍｏｌ）を、一般的方法６に従い反応させた。収量：１.１ｇ（理論値の８４％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.13 分 および 1.16 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+.
【０３８０】
実施例１９４Ａ
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２４１】
0005450435.tif 000243
実施例１９３Ａの化合物１.１ｇ（２.６ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：０.４ｇ（理論値の３６％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.56 分; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+.
【０３８１】
実施例１９５Ａ
メチル５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート
【化２４２】
0005450435.tif 000244
メチル５−ブロモニコチネート４.５ｇ（２０.８ｍｍｏｌ）および４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸５.０ｇ（２５.０ｍｍｏｌ）を、一般的方法１Ａに従い反応させた。収量：１.４ｇ（理論値の２４％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 0.84 分; MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H]+.
【０３８２】
実施例１９６Ａ
メチル５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化２４３】
0005450435.tif 000245
実施例１９５Ａの化合物１.５ｇ（５.１ｍｍｏｌ）を、一般的方法１２Ａに従い反応させた。収量：１.０ｇ（理論値の６５％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 0.28 分; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]+.
【０３８３】
実施例１９７Ａ
メチル５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化２４４】
0005450435.tif 000246
実施例１９６Ａの化合物０.２２ｇ（０.７４ｍｍｏｌ）を、一般的方法３Ａに従い反応させた。収量：０.２０ｇ（理論値の６６％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 1.56 分 および 1.63 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]+.
【０３８４】
実施例１９８Ａ
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２４５】
0005450435.tif 000247
実施例１９７Ａの化合物１.１ｇ（２.７ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：３７３ｍｇ（理論値の３５％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 0.71 分; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+.
【０３８５】
実施例１９９Ａ
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２４６】
0005450435.tif 000248
【０３８６】
工程ａ）：５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボニルクロリド［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２４７】
0005450435.tif 000249
実施例３８Ａの化合物１５０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン３ｍｌに加え、塩化チオニル６３μｌ（１０３ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＦ下で２時間撹拌した。減圧下で濃縮し、次いで、３回トルエンを添加し、混合物をその度に再度減圧下で濃縮した。
【０３８７】
工程ｂ）：５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド
【化２４８】
0005450435.tif 000250
プロパルギルアミン１８μｌ（１６ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４０μｌ（２９ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン１ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン０.５ｍｌに加え、ジクロロメタン１ｍｌに溶解した５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボニルクロリド１０５ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で１６時間撹拌した。後処理に、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相ジクロロメタン／メタノール１００：５）により精製した。収量：１０８ｍｇ（理論値の９８％）
HPLC (方法 2A): Rt = 4.10 分; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]+.
【０３８８】
実施例２００Ａ
メチル１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化２４９】
0005450435.tif 000251
実施例１９１Ａの化合物１.６７ｇ（５.１４ｍｍｏｌ）を、一般的方法３Ａに従い反応させた。収量：１.９１ｇ（理論値の８９％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.21 分 および 1.24 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+.
【０３８９】
実施例２０１Ａ
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２５０】
0005450435.tif 000252
実施例２００Ａの化合物１.９ｇ（４.６ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：１.８ｇ（理論値の９９％）
LC-MS (方法 5B): Rt = 2.01 分; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+.
【０３９０】
実施例２０２Ａ
メチル１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化２５１】
0005450435.tif 000253
実施例１９２Ａの化合物８５０ｍｇ（１.８２ｍｍｏｌ）および４−シアノピペリジン５９９ｍｇ（５.４４ｍｍｏｌ）を、一般的方法６に従い反応させた。収量：４６４ｍｇ（理論値の５８％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.27 分 および 1.29 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+.
【０３９１】
実施例２０３Ａ
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２５２】
0005450435.tif 000254
実施例２０２Ａの化合物４２０ｍｇ（０.９５ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：２４７ｍｇ（理論値の５９％）
LC-MS (方法 5B): Rt = 2.08 分; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+.
【０３９２】
実施例２０４Ａ
メチル１−［（２,２−ジメチルモルホリン−４−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化２５３】
0005450435.tif 000255
３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート（実施例９３Ａ）３.００ｇ（６.６３ｍｍｏｌ）および２,２−ジメチルモルホリン塩酸塩２.２１ｇ（１４.６ｍｍｏｌ）を、一般的方法８Ａに従い反応させた。収量：１.７９ｇ（理論値の３９％、純度６２％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.28 分 および 1.32 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+.
【０３９３】
実施例２０５Ａ
メチル１−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］
【化２５４】
0005450435.tif 000256
３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート（実施例９３Ａ）４.００ｇ（８.８４ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン−２−オン５.０５ｇ（２２.１ｍｍｏｌ）を、一般的方法８Ａに従い反応させた。収量：２.４１ｇ（理論値の６２％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.69 分 および 1.74 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]+.
【０３９４】
実施例２０６Ａ
１−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２５５】
0005450435.tif 000257
メチル１−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート（実施例８９Ａ）１.９０ｇ（４.６０ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：１.８９ｇ（理論値の９７％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 0.95 分; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]+.
【０３９５】
実施例２０７Ａ
１−［（３−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ−ジアステレオマー対］
【化２５６】
0005450435.tif 000258
メチル１−［（３−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート（実施例１１９Ａ）２.９０ｇ（５.０１ｍｍｏｌ、純度７４％）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：２.８４ｇ（理論値の９８％、純度７２％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.85 分; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+.
【０３９６】
実施例２０８Ａ
１−［（２,２−ジメチルモルホリン−４−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２５７】
0005450435.tif 000259
メチル１−［（２,２−ジメチルモルホリン−４−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート（実施例２０４Ａ）１.７９ｇ（３.０９ｍｍｏｌ、純度７４％）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：１.６５ｇ（理論値の８７％、純度６８％）
LC-MS (方法 9B): Rt = 1.02 分; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+.
【０３９７】
実施例２０９Ａ
１−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２５８】
0005450435.tif 000260
メチル１−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート（実施例２０５Ａ）２.４１ｇ（５.６４ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：１.６２ｇ（理論値の６９％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.01 分; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+.
【０３９８】
実施例２１０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］カルバメート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２５９】
0005450435.tif 000261
実施例１１４Ａの化合物１４４ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド４３ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：５４ｍｇ（理論値の３３％）
LC-MS (方法 9B): Rt = 1.37 分; MS (ESIpos): m/z = 582 [M+H]+;
【０３９９】
実施例２１１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］カルバメート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２６０】
0005450435.tif 000262
実施例１１４Ａの化合物２００ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド９２ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：５２ｍｇ（理論値の２３％）
LC-MS (方法 9B): Rt = 1.26 分; MS (ESIpos): m/z = 598 [M+H]+;
【０４００】
実施例２１２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］カルバメート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２６１】
0005450435.tif 000263
実施例１１４Ａの化合物２００ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシエタンイミドアミド４３ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７３ｍｇ（理論値の３４％）
LC-MS (方法 9B): Rt = 1.26 分; MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H]+.
【０４０１】
実施例２１３Ａ
２,４−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化２６２】
0005450435.tif 000264
３,５−ジフルオロピリジン−２−カルボニトリル１.００ｇ（７.１４ｍｍｏｌ）を、一般的方法５Ａに従い反応させた。収量：８９３ｍｇ（理論値の７２％）
HPLC (方法 5B): Rt = 0.58 分; MS (ESIpos): m/z = 174 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.1 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.00 (ddd, 1H), 5.89 (br s, 2H).
【０４０２】
実施例２１４Ａ
｛３−［４−（クロロメチル）−１,３−チアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン
【化２６３】
0005450435.tif 000265
実施例５３Ａの化合物２５０ｍｇ（約０.４４ｍｍｏｌ）および１,３−ジクロロプロパン−２−オン６０ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：１５０ｍｇ（理論値の１２％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.30 分 および 1.34 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+. 
【０４０３】
実施例
一般的方法１：オキサジアゾール形成
アルゴン下、室温で、ＨＡＴＵ（１.２ｅｑ.）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２.２ｅｑ.）および適当なＮ'−ヒドロキシイミドアミド（１.１ｅｑ.）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の適当なピペリジン−３−カルボン酸の溶液に添加する。反応混合物を室温で中間体の形成が完了するまで撹拌し、次いでさらに１２０℃で所望の生成物がこの中間体から形成されるまで撹拌する。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
【０４０４】
一般的方法２：オキサジアゾール形成
カルボン酸をジオキサン／ジメチルホルムアミド（３：１、１ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、６０℃に加熱する。ジオキサン／ジメチルホルムアミド（４：１、１.６ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解したＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（１.５ｅｑ.）の添加後、混合物を６０℃で３時間撹拌する。室温に冷却後、ジオキサン／ジメチルホルムアミド１：１に溶解したカルボキシイミドアミドを滴下して添加し、混合物を４０℃で終夜撹拌する。次いで、ジオキサンを減圧下で除去する。ジメチルホルムアミドに溶解した残渣を、次いで１１５℃で１時間撹拌する。冷却後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンによる抽出後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
【０４０５】
一般的方法３：チアゾール形成
ジメチルホルムアミド（４.６ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の適当なピペリジン−３−カルボチアミドおよびブロモケトンまたはクロロケトン（１.２ｅｑ.）の混合物を、１２５℃で終夜撹拌する。さらなる後処理をせずに、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
【０４０６】
一般的方法４：１,３,４−オキサジアゾール形成（J. Med. Chem. 1996, 39, 2753-2763)
アルゴン下、還流温度で、塩化ホスホリル（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の適当なピペリジン−３−カルボン酸の溶液を、適当なヒドラジド（１.１ｅｑ.）と撹拌する。反応混合物を氷に注ぎ、アンモニアを使用してｐＨ７に調節する。ジクロロメタンで抽出した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
【０４０７】
一般的方法５：ウレア形成Ｉ
１.０当量のピペリジンカルボニルクロリドおよび１.０当量のトリエチルアミンを、先ず、ジクロロメタン１０ｍｌに加える。０℃で、１.０当量のアミンを添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
【０４０８】
一般的方法６：ウレア形成ＩＩ
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌを、１.０当量の４−ニトロフェニルピペリジンカルボキシレート、３.０当量のアミンおよび２.０当量の炭酸カリウムに添加し、混合物をマイクロ波オーブン中、１５０℃で３０分間反応させる。反応混合物を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で繰り返し洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。
【０４０９】
一般的方法７：アミド形成
アルゴン下、室温で、ＨＡＴＵ（１.２ｅｑ.）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３.０ｅｑ.）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１.１当量の適当なカルボン酸の溶液に添加する。３０分後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した１.０当量の適当なピペリジン誘導体を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
【０４１０】
一般的方法８：オキサジアゾール形成
各０.１ｍｍｏｌの適当なカルボン酸を、マイクロタイタープレートに分配する。Ｎ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール１.５５ｇ（９.５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌおよびジオキサン５ｍｌに溶解し、各１／４８を４８個のカルボン酸の各々にピペットで加える。プレートを６０℃で３時間振盪し、次いで、ＤＭＦ中の実施例８４Ａの化合物１.９２２ｇ（４.８ｍｍｏｌ）の溶液の１／４８を添加し、プレートを４０℃で２時間、次いで、１１５℃で３時間振盪する。溶媒を真空遠心機中で蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ０.６ｍｌに各々溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製する。
【０４１１】
一般的方法９：チアジアゾール形成（J. Med. Chem. 1996, 39, 2753-2763）
アルゴン下、ジオキサン（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の適当なカルボヒドラジドの溶液を、ラヴェッソン試薬（２,４−ビス［４−メトキシフェニル］１,３−ジチア−２,４−ジホスフェタン２,４−ジスルフィド）（２.０ｅｑ.）で、還流温度で２.５時間処理する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加およびジオキサンの除去の後、残渣を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
【０４１２】
実施例１
１−（シクロペンチルカルボニル）−３−（４−エチルフェニル）−５−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２６４】
0005450435.tif 000266
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）３２９ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド１４９ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：２３５ｍｇ（理論値の５５％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.64 分; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.01 (d, 2H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 4.95 (br d, 0.5H), 4.53 (br d, 0.5H), 4.48 (br d, 0.5H), 4.03 (br d, 0.5H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.37-3.28 (m, 0.5H), 3.27-3.20 (m, 0.5H), 3.19-3.01 (m, 1H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.20-2.02 (m, 1H), 1.90-1.47 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).
【０４１３】
実施例２
１−（シクロペンチルカルボニル）−３−（４−エチルフェニル）−５−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化２６５】
0005450435.tif 000267
方法１Ｄに従う実施例１のラセミ体２３５ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例２の表題化合物（エナンチオマー１）１１７ｍｇおよび実施例３の表題化合物（エナンチオマー２）１１９ｍｇを得た。
HPLC (方法 1E): Rt = 5.25 分, > 99.5% ee; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+.
【０４１４】
実施例３
１−（シクロペンチルカルボニル）−３−（４−エチルフェニル）−５−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化２６６】
0005450435.tif 000268
方法１Ｄに従う実施例１のラセミ体２３５ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例２の表題化合物（エナンチオマー１）１１７ｍｇおよび実施例３の表題化合物（エナンチオマー２）１１９ｍｇを得た。
HPLC (方法 1E): Rt = 6.98 分, > 99.5% ee; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+.
【０４１５】
実施例４
ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２６７】
0005450435.tif 000269
ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１２Ａ）６０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３６ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６４ｍｇ（理論値の８３％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 3.28 分; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+.
【０４１６】
実施例５
ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化２６８】
0005450435.tif 000270
方法２Ｄに従う実施例４のラセミ体５８ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例５の表題化合物（エナンチオマー１）１５ｍｇおよび実施例６の表題化合物（エナンチオマー２）１７ｍｇを得た。
HPLC (方法 2E): Rt = 7.09 分.
【０４１７】
実施例６
ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化２６９】
0005450435.tif 000271
方法２Ｄに従う実施例４のラセミ体５８ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例５の表題化合物（エナンチオマー１）１５ｍｇおよび実施例６の表題化合物（エナンチオマー２）１７ｍｇを得た。
HPLC (方法 2E): Rt = 7.79 分.
【０４１８】
実施例７
ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−３−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２７０】
0005450435.tif 000272
ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１７Ａ）１５０ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド８３ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１５２ｍｇ（理論値の８０％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 3.28 分; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.05-7.99 (dd, 2H), 7.67-7.54 (t, 2H), 7.86 (m, 5H), 4.96 (br d, 0.5H), 4.57 (br dd, 1H), 4.09 (br d, 0.5H), 3.98 (br d, 2H), 3.19-2.78 (m, 3H), 2.42 (br t, 1H), 2.28-2.10 (m, 1H), 1.91-1.46 (m, 8H).
【０４１９】
実施例８
ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−３−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化２７１】
0005450435.tif 000273
方法３Ｄに従う実施例７のラセミ体１４２ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例８の表題化合物（エナンチオマー１）５８ｍｇおよび実施例９の表題化合物（エナンチオマー２）５８ｍｇを得た。
HPLC (方法 3E): Rt = 5.62 分.
【０４２０】
実施例９
ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−３−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化２７２】
0005450435.tif 000274
方法３Ｄに従う実施例７のラセミ体１４２ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例８の表題化合物（エナンチオマー１）５８ｍｇおよび実施例９の表題化合物（エナンチオマー２）５８ｍｇを得た。
HPLC (方法 3E): Rt = 6.16 分.
【０４２１】
実施例１０
ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−３−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２７３】
0005450435.tif 000275
ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例２４Ａ）６０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３２ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６２ｍｇ（理論値の８３％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 3.33 分; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+.
【０４２２】
実施例１１
ｃｉｓ−（３,５）−１−（２,２−ジメチルプロパノイル）−３−（４−メトキシフェニル）−５−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２７４】
0005450435.tif 000276
ｃｉｓ−（３,５）−１−（２,２−ジメチルプロパノイル）−５−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３３Ａ）１５０ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド９６ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１２６ｍｇ（理論値の６４％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.49 分; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+.
【０４２３】
実施例１２
ｃｉｓ−（３,５）−１−（２,２−ジメチルプロパノイル）−３−（４−メトキシフェニル）−５−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化２７５】
0005450435.tif 000277
方法４Ｄに従う実施例１１のラセミ体１１９ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例１２の表題化合物（エナンチオマー１）２０ｍｇおよび実施例１３の表題化合物（エナンチオマー２）１７ｍｇを得た。
HPLC (方法 4E): Rt = 5.72 分.
【０４２４】
実施例１３
ｃｉｓ−（３,５）−１−（２,２−ジメチルプロパノイル）−３−（４−メトキシフェニル）−５−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化２７６】
0005450435.tif 000278
方法４Ｄに従う実施例１１のラセミ体１１９ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例１２の表題化合物（エナンチオマー１）２０ｍｇおよび実施例１３の表題化合物（エナンチオマー２）１７ｍｇを得た。
HPLC (方法 4E): Rt = 6.42 分.
【０４２５】
実施例１４
４−｛［３−（４−エチルフェニル）−５−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２７７】
0005450435.tif 000279
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）４００ｍｇ（１.１６ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド１７３ｍｇ（１.２７ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：３７３ｍｇ（理論値の７２％）
HPLC (方法 3A): Rt = 4.98 分; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.01 (d, 2H), 7.63-7.52 (m, 3H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.60-3.54 (m, 4H), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.26-3.17 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
【０４２６】
実施例１５
４−｛［３−（４−エチルフェニル）−５−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝モルホリン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化２７８】
0005450435.tif 000280
実施例１４のラセミ体４４０ｍｇの方法５Ｄに従うエナンチオマー分離により、実施例１５の表題化合物（エナンチオマー１）１８７ｍｇおよび実施例１６の表題化合物（エナンチオマー２）１９０ｍｇを得た。
HPLC (方法 5E): Rt = 7.95 分, > 99.5% ee; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+.
【０４２７】
実施例１６
４−｛［３−（４−エチルフェニル）−５−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝モルホリン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化２７９】
0005450435.tif 000281
実施例１４のラセミ体４４０ｍｇの方法５Ｄに従うエナンチオマー分離により、実施例１５の表題化合物（エナンチオマー１）１８７ｍｇおよび実施例１６の表題化合物（エナンチオマー２）１９０ｍｇを得た。
HPLC (方法 5E): Rt = 11.13 分, > 99.5% ee; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+.
【０４２８】
実施例１７
４−（｛３−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２８０】
0005450435.tif 000282
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：１０ｍｇ（理論値の１０％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.15 分; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.01 (d, 2H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.61-3.55 (m, 4H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 4H), 3.14 (t, 1H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.40 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).
【０４２９】
実施例１８
４−（｛３−［３−（２−クロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２８１】
0005450435.tif 000283
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４９ｍｇ（理論値の５１％）
HPLC (方法 3A): Rt = 5.01 分; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.92 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.61 (dt, 1H), 7.54 (dt, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.10 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.61-3.54 (m, 4H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
【０４３０】
実施例１９
４−（｛３−［３−（２−クロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２８２】
0005450435.tif 000284
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５６ｍｇ（理論値の５２％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.17 分; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.92 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.61 (dt, 1H), 7.54 (dt, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.62-3.48 (m, 5H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.42 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).
【０４３１】
実施例２０
４−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−メチルフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２８３】
0005450435.tif 000285
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド３３ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６２ｍｇ（理論値の６８％）
HPLC (方法 1A): Rt = 5.12 分; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.93 (d, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.10 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
【０４３２】
実施例２１
４−（｛３−［３−（２−メチルフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２８４】
0005450435.tif 000286
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド３３ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：１４ｍｇ（理論値の１３％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.30 分; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.92 (dd, 1H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.43-7.33 (m, 4H), 4.09 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.60-3.55 (m, 4H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.24-3.20 (m, 4H), 3.14 (t, 1H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.42 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).
【０４３３】
実施例２２
１−（シクロペンチルカルボニル）−３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２８５】
0005450435.tif 000287
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）６６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３４ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４７ｍｇ（理論値の５３％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.78 分; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (q, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 4.94 (br d, 0.5H), 4.53 (br d, 0.5H), 4.48 (br d, 0.5H), 4.03 (br d, 0.5H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 0.5H), 3.27-3.17 (m, 0.5H), 3.17-3.03 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.19-2.03 (m, 1H), 1.89-1.46 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).
【０４３４】
実施例２３
ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロ−メチル）フェニル］ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２８６】
0005450435.tif 000288
ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１７Ａ）１５０ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド９３ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１５０ｍｇ（理論値の７６％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 3.31 分; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+.
【０４３５】
実施例２４
ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２８７】
0005450435.tif 000289
ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例２４Ａ）７０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４２ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７０ｍｇ（理論値の７６％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 3.36 分; MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]+.
【０４３６】
実施例２５
４−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２８８】
0005450435.tif 000290
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３４ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５５ｍｇ（理論値の５８％）
HPLC (方法 3A): Rt = 5.06 分; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.81 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (dt, 1H), 7.46 (dt, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.63 (br d, 1H), 3.62-3.54 (m, 4H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
【０４３７】
実施例２６
４−（｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２８９】
0005450435.tif 000291
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３４ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７１ｍｇ（理論値の６８％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.21 分; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.88 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.62-3.53 (m, 4H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).
【０４３８】
実施例２７
４−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（３−メチルフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２９０】
0005450435.tif 000292
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド３３ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：１６ｍｇ（理論値の１８％）
HPLC (方法 1A): Rt = 5.45 分; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.84 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.63 (br d, 1H), 3.63-3.53 (m, 4H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
【０４３９】
実施例２８
４−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（３−メトキシフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２９１】
0005450435.tif 000293
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド３７ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６０ｍｇ（理論値の６３％）
HPLC (方法 1A): Rt = 5.25 分; MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.60 (d, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.21-7.13 (m, 3H), 4.09 (br d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (br d, 1H), 3.62-3.54 (m, 4H), 3.54-3.43 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.37 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
【０４４０】
実施例２９
４−（｛３−［３−（３−クロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２９２】
0005450435.tif 000294
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４０ｍｇ（理論値の４２％）
HPLC (方法 1A): Rt = 5.55 分; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.03-7.96 (m, 2H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.63 (br d, 1H), 3.61-3.54 (m, 4H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.26-3.17 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
【０４４１】
実施例３０
４−｛［３−（４−エチルフェニル）−５−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル］カルボニル｝モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２９３】
0005450435.tif 000295
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド４５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６０ｍｇ（理論値の５９％）
HPLC (方法 1A): Rt = 5.59 分; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.33 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.61-3.55 (m, 4H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 2.98 (q, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
【０４４２】
実施例３１
４−｛［３−（４−エチルフェニル）−５−｛３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル］カルボニル｝モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２９４】
0005450435.tif 000296
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンカルボキシイミドアミド４８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６８ｍｇ（理論値の６４％）
HPLC (方法 1A): Rt = 5.65 分; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.06 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.57-3.46 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 4H), 3.12 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.37 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
【０４４３】
実施例３２
１−（シクロペンチルカルボニル）−３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２９５】
0005450435.tif 000297
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）６６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３４ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４５ｍｇ（理論値の５０％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.71 分; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.07 (dd, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 4.95 (br d, 0.5H), 4.53 (br d, 0.5H), 4.48 (br d, 0.5H), 4.03 (br d, 0.5H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 0.5H), 3.26-3.18 (m, 0.5H), 3.17-3.03 (m, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.18-2.03 (m, 1H), 1.88-1.47 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).
【０４４４】
実施例３３
４−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２９６】
0005450435.tif 000298
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３４ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５６ｍｇ（理論値の６０％）
HPLC (方法 1A): Rt = 5.31 分; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.08 (dd, 2H), 7.41 (dd, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.61-3.54 (m, 4H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.37 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
【０４４５】
実施例３４
４−（｛３−［３−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２９７】
0005450435.tif 000299
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３４ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５５ｍｇ（理論値の５３％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.18 分; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.07 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.63-3.54 (m, 4H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.40 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).
【０４４６】
実施例３５
４−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（４−クロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２９８】
0005450435.tif 000300
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６１ｍｇ（理論値の６４％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.49 分; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.03 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.60-3.54 (m, 4H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.98 (q, 1H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.42 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
【０４４７】
実施例３６
４−（｛３−［３−（１,３−ベンゾジオキソｌ−５−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化２９９】
0005450435.tif 000301
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシイミドアミド４０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５５ｍｇ（理論値の５４％）
HPLC (方法 1A): Rt = 4.63 分; MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.58 (dd, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.08 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 4H), 3.09 (t, 1H), 2.95 (q, 1H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.36 (br d, 1H), 2.02 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
【０４４８】
実施例３７
４−（｛３−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３００】
0005450435.tif 000302
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２,４−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４７ｍｇ（理論値の４７％）
HPLC (方法 1A): Rt = 5.27 分; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.10 (dd, 1H), 7.54 (dt, 1H), 7.32 (dt, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.61-3.54 (m, 4H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
【０４４９】
実施例３８
４−（｛３−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３０１】
0005450435.tif 000303
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２,４−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５２ｍｇ（理論値の４８％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.12 分; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.14-8.05 (m, 1H), 7.59-7.46 (m, 3H), 7.38-7.28 (m, 3H), 4.09 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.62-3.47 (m, 5H), 3.27-3.17 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).
【０４５０】
実施例３９
４−（｛３−［３−（２,６−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３０２】
0005450435.tif 000304
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２,６−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：１７ｍｇ（理論値の１８％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.03 分; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.80-7.72 (m, 1H), 7.39 (t, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 4.11 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.63-3.53 (m, 5H), 3.29-3.19 (m, 4H), 3.14 (t, 1H), 3.00 (t, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.59 (q, 2H), 2.40 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H), 1.19 (t, 3H).
【０４５１】
実施例４０
４−（｛３−［３−（２,６−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３０３】
0005450435.tif 000305
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２,６−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４２ｍｇ（理論値の３９％）
HPLC (方法 2A): Rt = 4.98 分; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.78-7.69 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.40-7.32 (m, 4H), 4.09 (br d, 1H), 3.63 (br d, 1H), 3.61-3.52 (m, 5H), 3.27-3.18 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).
【０４５２】
実施例４１
４−（｛３−［３−（２,５−ジクロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３０４】
0005450435.tif 000306
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２,５−ジクロロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：２８ｍｇ（理論値の２７％）
HPLC (方法 1A): Rt = 5.64 分; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.97 (d, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.08 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.61-3.54 (m, 4H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
【０４５３】
実施例４２
４−（｛３−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３０５】
0005450435.tif 000307
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４１ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５１ｍｇ（理論値の５１％）
HPLC (方法 1A): Rt = 5.53 分; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.15 (dd, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.63 (br d, 1H), 3.61-3.55 (m, 4H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
【０４５４】
実施例４３
４−（｛３−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３０６】
0005450435.tif 000308
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４１ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５１ｍｇ（理論値の４６％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.45 分; MS (ESIpos): m/z = 555 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.18-8.12 (m, 1H), 8.07-8.00 (m, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.61-3.47 (m, 5H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.40 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).
【０４５５】
実施例４４
２−｛５−［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３０７】
0005450435.tif 000309
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）６６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドアミド３０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：２７ｍｇ（理論値の３０％）
HPLC (方法 2A): Rt = 4.98 分; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.76 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 4.96 (br d, 0.5H), 4.54 (br d, 0.5H), 4.49 (br d, 0.5H), 4.03 (br d, 0.5H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.38-3.30 (m, 0.5H), 3.26-3.18 (m, 0.5H), 3.18-3.03 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.82-2.67 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.21-2.04 (m, 1H), 1.90-1.45 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).
【０４５６】
実施例４５
３−｛５−［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３０８】
0005450435.tif 000310
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）６６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシイミドアミド３０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：３７ｍｇ（理論値の４３％）
HPLC (方法 2A): Rt = 4.66 分; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.18 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 4.96 (br d, 0.5H), 4.53 (br d, 0.5H), 4.49 (br d, 0.5H), 4.03 (br d, 0.5H), 3.51-3.41 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 0.5H), 3.27-3.19 (m, 0.5H), 3.18-3.02 (m, 1H), 2.97-2.83 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.21-2.03 (m, 1H), 1.89-1.47 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).
【０４５７】
実施例４６
３−（５−｛ｃｉｓ−（３,５）−１−｛（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３０９】
0005450435.tif 000311
ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１７Ａ）１５０ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシイミドアミド８３ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１４９ｍｇ（理論値の７８％）
LC-MS (方法 6B): Rt = 2.51 分; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+.
【０４５８】
実施例４７
３−（５−｛ｃｉｓ−（３,５）−｛１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３１０】
0005450435.tif 000312
ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例２４Ａ）７０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシイミドアミド４１ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：５６ｍｇ（理論値の６３％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.98 分; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+.
【０４５９】
実施例４８
４−｛５−［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３１１】
0005450435.tif 000313
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）６６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピリジン−４−カルボキシイミドアミド３０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：３９ｍｇ（理論値の４５％）
HPLC (方法 2A): Rt = 4.59 分; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.80 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 4.96 (br d, 0.5H), 4.53 (br d, 0.5H), 4.49 (br d, 0.5H), 4.03 (br d, 0.5H), 3.54-3.40 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 0.5H), 3.26-3.18 (m, 0.5H), 3.17-3.03 (m, 1H), 2.96-2.82 (m, 1H), 2.81-2.67 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.20-2.03 (m, 1H), 1.89-1.47 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).
【０４６０】
実施例４９
４−（｛３−（３−ピリジン−４−イル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３１２】
0005450435.tif 000314
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピリジン−４−カルボキシイミドアミド３０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５２ｍｇ（理論値の５２％）
HPLC (方法 1A): Rt = 4.23 分; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.81 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.10 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.61-3.50 (m, 5H), 3.27-3.19 (m, 4H), 3.14 (t, 1H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.08 (q, 1H).
【０４６１】
実施例５０
４−｛［３−（４−エチルフェニル）−５−（３−ピラジン−２−イル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３１３】
0005450435.tif 000315
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミドアミド３０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４５ｍｇ（理論値の５０％）
HPLC (方法 2A): Rt = 4.52 分; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.27 (s, 1H), 8.90-8.85 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.12 (br d, 1H), 3.63 (br d, 1H), 3.61-3.50 (m, 5H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.14 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.39 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
【０４６２】
実施例５１
４−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（４−メチルピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３１４】
0005450435.tif 000316
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−２−カルボキシイミドアミド３３ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：３５ｍｇ（理論値の３８％）
HPLC (方法 1A): Rt = 4.49 分; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.06 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.61-3.54 (m, 4H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.96 (q, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
【０４６３】
実施例５２
４−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３１５】
0005450435.tif 000317
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２−カルボキシイミドアミド３３ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４４ｍｇ（理論値の４７％）
HPLC (方法 1A): Rt = 4.54 分; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.93-7.85 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.63 (br d, 1H), 3.62-3.53 (m, 4H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 4H), 3.12 (t, 1H), 2.95 (q, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.37 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
【０４６４】
実施例５３
１−（シクロペンチルカルボニル）−３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３１６】
0005450435.tif 000318
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）６６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチル−１,３−チアゾール−４−カルボキシイミドアミド３５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：３６ｍｇ（理論値の４０％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.17 分; MS (ESIpos): m/z = 451 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.28 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 4.94 (br d, 0.5H), 4.53 (br d, 0.5H), 4.47 (br d, 0.5H), 4.02 (br d, 0.5H), 3.48-3.37 (m, 1H), 3.35-3.27 (m, 0.5H), 3.25-3.18 (m, 0.5H), 3.16-3.03 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.79-2.67 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.58 (q, 2H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.18-2.02 (m, 1H), 1.88-1.46 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).
【０４６５】
実施例５４
１−（シクロペンチルカルボニル）−３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３１７】
0005450435.tif 000319
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）６６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−５−メチルｉｓオキサゾール−３−カルボキシイミドアミド３１ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５０ｍｇ（理論値の５８％）
HPLC (方法 1A): Rt = 5.23 分; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.27 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.94 (br d, 0.5H), 4.52 (br d, 0.5H), 4.48 (br d, 0.5H), 4.02 (br d, 0.5H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 0.5H), 3.25-3.18 (m, 0.5H), 3.17-3.02 (m, 1H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.19-2.02 (m, 1H), 1.88-1.47 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).
【０４６６】
実施例５５
３−（３−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３１８】
0005450435.tif 000320
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）６６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−フェニルエタンイミドアミド３３ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５０ｍｇ（理論値の５６％）
HPLC (方法 1A): Rt = 5.48 分; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35-7.28 (m, 4H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 3H), 4.84 (br d, 0.5H), 4.48 (br d, 0.5H), 4.36 (br d, 0.5H), 4.09 (s, 2H), 3.98 (br d, 0.5H), 3.38-3.29 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.85-2.73 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 1H), 1.84-1.45 (m, 8H), 1.16 (t, 3H).
【０４６７】
実施例５６
３−（３−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３１９】
0005450435.tif 000321
ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例２４Ａ）７０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−フェニルエタンイミドアミド４１ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５５ｍｇ（理論値の６１％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 3.25 分; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]+;
【０４６８】
実施例５７
４−｛［３−（３−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３２０】
0005450435.tif 000322
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−フェニルエタンイミドアミドを、３３ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）一般的方法１に従い反応させた。収量：４３ｍｇ（理論値の４７％）
HPLC (方法 1A): Rt = 4.85 分; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.38-7.23 (m, 5H), 7.20 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.58 (br d, 1H), 3.58-3.50 (m, 4H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 4H), 3.00 (t, 1H), 2.91 (q, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.56 (q, 2H), 2.27 (br d, 1H), 1.93 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).
【０４６９】
実施例５８
４−（｛３−（３−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３２１】
0005450435.tif 000323
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−フェニルエタンイミドアミド３３ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４６ｍｇ（理論値の４４％）
HPLC (方法 1A): Rt = 5.01 分; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.45 (d, 2H), 7.36-7.22 (m, 7H), 4.08 (s, 2H), 3.97 (br d, 1H), 3.59 (br d, 1H), 3.59-3.51 (m, 4H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 4H), 3.02 (t, 1H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.29 (br d, 1H), 1.96 (q, 1H).
【０４７０】
実施例５９
３−［３−（２−クロロベンジル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３２２】
0005450435.tif 000324
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）６６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２−（２−クロロフェニル）−Ｎ'−ヒドロキシエタンイミドアミド４１ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：２１ｍｇ（理論値の２２％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.64 分; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.47 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.33 (dd, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.22-7.13 (m, 3H), 4.83 (br d, 0.5H), 4.48 (br d, 0.5H), 4.37 (br d, 0.5H), 4.21 (s, 2H), 3.98 (br d, 0.5H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.25-3.14 (m, 1H), 3.13-2.99 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 1H), 1.84-1.45 (m, 8H), 1.16 (t, 3H).
【０４７１】
実施例６０
４−（｛３−［３−（２−クロロベンジル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３２３】
0005450435.tif 000325
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２−（２−クロロフェニル）−Ｎ'−ヒドロキシエタンイミドアミド４１ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：１０ｍｇ（理論値の１０％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.49 分; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.50-7.44 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.58 (br d, 1H), 3.57-3.50 (m, 4H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 4H), 3.00 (t, 1H), 2.92 (q, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.56 (q, 2H), 2.27 (br d, 1H), 1.93 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).
【０４７２】
実施例６１
４−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（３−メチルベンジル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３２４】
0005450435.tif 000326
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニル）エタンイミドアミド３６ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５７ｍｇ（理論値の６０％）
HPLC (方法 1A): Rt = 5.26 分; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.25-7.13 (m, 5H), 7.13-7.04 (m, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.57 (br d, 1H), 3.57-3.51 (m, 4H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.21-3.14 (m, 4H), 3.00 (t, 1H), 2.91 (q, 1H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (br d, 1H), 1.93 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).
【０４７３】
実施例６２
１−（シクロペンチルカルボニル）−３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（４−フルオロベンジル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３２５】
0005450435.tif 000327
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）６６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ'−ヒドロキシエタンイミドアミド３７ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：２２ｍｇ（理論値の２４％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.51 分; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.35 (dd, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.22-7.13 (5H), 4.84 (br d, 0.5H), 4.49 (br d, 0.5H), 4.37 (br d, 0.5H), 4.09 (s, 2H), 3.98 (br d, 0.5H), 3.38-3.28 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.08-1.91 (m, 1H), 1.85-1.44 (m, 8H), 1.16 (t, 3H).
【０４７４】
実施例６３
４−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（４−フルオロベンジル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３２６】
0005450435.tif 000328
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ'−ヒドロキシエタンイミドアミド３７ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４４ｍｇ（理論値の４５％）
HPLC (方法 1A): Rt = 5.14 分; MS (ESIpos): m/z = 479 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.39-7.30 (m, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.18-7.10 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.57 (br d, 1H), 3.57-3.51 (m, 4H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.21-3.13 (m, 4H), 3.00 (t, 1H), 2.92 (q, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.56 (q, 2H), 2.27 (br d, 1H), 1.92 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).
【０４７５】
実施例６４
４−（｛３−［３−（４−フルオロベンジル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３２７】
0005450435.tif 000329
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ'−ヒドロキシエタンイミドアミド３７ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６１ｍｇ（理論値の５７％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.02 分; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.45 (d, 2H), 7.38-7.30 (m, 4H), 7.15 (t, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.97 (br d, 1H), 3.59 (br d, 1H), 3.59-3.51 (m, 4H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 4H), 3.02 (t, 1H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.29 (br d, 1H), 1.96 (q, 1H).
【０４７６】
実施例６５
４−（｛３−［３−（４−クロロベンジル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３２８】
0005450435.tif 000330
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２−（４−クロロフェニル）−Ｎ'−ヒドロキシエタンイミドアミド４１ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６２ｍｇ（理論値の６３％）
HPLC (方法 1A): Rt = 5.33 分; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.39 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.57 (br d, 1H), 3.57-3.51 (m, 4H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.21-3.14 (m, 4H), 2.99 (t, 1H), 2.92 (q, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.56 (q, 2H), 2.27 (br d, 1H), 1.93 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).
【０４７７】
実施例６６
４−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（４−メチルベンジル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３２９】
0005450435.tif 000331
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）エタンイミドアミド３６ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５７ｍｇ（理論値の６０％）
HPLC (方法 1A): Rt = 5.31 分; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.23-7.10 (m, 8H), 4.02 (s, 2H), 3.97 (br d, 1H), 3.57 (br d, 1H), 3.57-3.50 (m, 4H), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 4H), 2.99 (t, 1H), 2.91 (q, 1H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.56 (q, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.25 (br d, 1H), 1.92 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).
【０４７８】
実施例６７
４−（｛３−［３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３３０】
0005450435.tif 000332
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ'−ヒドロキシエタンイミドアミド４５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５９ｍｇ（理論値の５７％）
HPLC (方法 1A): Rt = 5.29 分; MS (ESIpos): m/z = 513 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.53-7.45 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.97 (br d, 1H), 3.58 (br d, 1H), 3.58-3.51 (m, 4H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 4H), 3.05-2.89 (m, 2H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.56 (q, 2H), 2.27 (br d, 1H), 1.92 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).
【０４７９】
実施例６８
４−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（フェノキシメチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３３１】
0005450435.tif 000333
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−フェノキシエタンイミドアミド３７ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４０ｍｇ（理論値の４２％）
HPLC (方法 1A): Rt = 5.06 分; MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.32 (t, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.99 (t, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.02 (br d, 1H), 3.60 (br d, 1H), 3.60-3.52 (m, 4H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 4H), 3.06 (t, 1H), 2.93 (q, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.32 (br d, 1H), 1.98 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).
【０４８０】
実施例６９
１−（シクロペンチルカルボニル）−３−（４−エチルフェニル）−５−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３３２】
0005450435.tif 000334
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）６６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシエタンイミドアミド２４ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５８ｍｇ（理論値の７９％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.04 分; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.25 (d, 1H), 7.23-7.14 (m, 3H), 4.85 (br d, 0.5H), 4.50 (br d, 0.5H), 4.38 (br d, 0.5H), 3.99 (br d, 0.5H), 3.37-3.28 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.88-2.74 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.09-1.94 (m, 1H), 1.86-1.47 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).
【０４８１】
実施例７０
１−（シクロペンチルカルボニル）−３−（４−エチルフェニル）−５−（３−プロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３３３】
0005450435.tif 000335
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）６６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシブタンイミドアミド２２ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：１２ｍｇ（理論値の１５％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.41 分; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.30-7.13 (m, 4H), 4.85 (br d, 0.5H), 4.50 (br d, 0.5H), 4.38 (br d, 0.5H), 3.99 (br d, 0.5H), 3.39-3.29 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 1H), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.67 (t, 2H), 2.57 (q, 2H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.10-1.93 (m, 1H), 1.86-1.45 (m, 8H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.17 (t, 3H), 0.92 (t, 3H).
【０４８２】
実施例７１
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３３４】
0005450435.tif 000336
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）６６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド２６ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４９ｍｇ（理論値の６０％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.63 分; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.26 (d, 1H), 7.24-7.14 (m, 3H), 4.85 (br d, 0.5H), 4.49 (br d, 0.5H), 4.37 (br d, 0.5H), 3.99 (br d, 0.5H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 1H), 3.14-3.01 (m, 1H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.09-1.92 (m, 1H), 1.85-1.44 (m, 8H), 1.31 (s, 9H), 1.17 (t, 3H).
【０４８３】
実施例７２
ｃｉｓ−（３,５）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（１−メチルエチル）−フェニル］ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３３５】
0005450435.tif 000337
ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１２Ａ）７３ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド３７ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：２９ｍｇ（理論値の３３％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.88 分; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+.
【０４８４】
実施例７３
４−｛［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３３６】
0005450435.tif 000338
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド２６ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６０ｍｇ（理論値の７０％）
HPLC (方法 1A): Rt = 4.90 分; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.22 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 3.99 (br d, 1H), 3.59 (br d, 1H), 3.59-3.50 (m, 4H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 4H), 2.99 (q, 2H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.29 (br d, 1H), 1.94 (q, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.16 (t, 3H).
【０４８５】
実施例７４
４−（｛３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３３７】
0005450435.tif 000339
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド２６ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６８ｍｇ（理論値の７０％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.08 分; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.48 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.99 (br d, 1H), 3.60 (br d, 1H), 3.59-3.51 (m, 4H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 4H), 3.09-2.91 (m, 3H), 2.31 (br d, 1H), 1.96 (q, 1H), 1.30 (s, 9H).
【０４８６】
実施例７５
エチル５−［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３３８】
0005450435.tif 000340
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）１９８ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）およびエチル２−アミノ（ヒドロキシイミノ）エタノエート８７ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７３ｍｇ（理論値の２７％）
HPLC (方法 1A): Rt = 5.28 分; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.30-7.12 (m, 4H), 4.89 (br d, 0.5H), 4.50 (br d, 0.5H), 4.47-4.37 (m, 2.5H), 4.01 (br d, 0.5H), 3.52-3.32 (m, 1H), 3.20 (t, 1H), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.79-2.63 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.39-2.27 (m, 1H), 2.18-1.99 (m, 1H), 1.89-1.43 (m, 8H), 1.33 (t, 3H), 1.17 (t, 3H).
【０４８７】
実施例７６
ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−３−（４−メトキシフェニル）−５−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３３９】
0005450435.tif 000341
ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３０Ａ）１００ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エタンイミドアミド６３ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１７ｍｇ（理論値の１４％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.88 分; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+.
【０４８８】
実施例７７
４−［（３−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル）カルボニル］モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３４０】
0005450435.tif 000342
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エタンイミドアミド３３ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５０ｍｇ（理論値の４８％）
HPLC (方法 2A): Rt = 4.37 分; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.48 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.03 (br d, 1H), 3.61 (br d, 1H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (t, 1H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.35 (br d, 1H), 2.00 (q, 1H).
【０４８９】
実施例７８
４−（｛５−［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３４１】
0005450435.tif 000343
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）６６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イルエタンイミドアミド３５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７ｍｇ（理論値の８％）
HPLC (方法 2A): Rt = 4.46 分; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.30-7.13 (m, 4H), 4.89 (br d, 0.5H), 4.51 (br d, 0.5H), 4.40 (br d, 0.5H), 4.01 (br d, 0.5H), 3.43-3.30 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.77-2.61 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.11-1.94 (m, 1H), 1.87-1.44 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).
【０４９０】
実施例７９
４−［（５−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３４２】
0005450435.tif 000344
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イルエタンイミドアミド３５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：２８ｍｇ（理論値の２６％）
HPLC (方法 2A): Rt = 4.13 分; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.00 (br d, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.61 (br d, 1H), 3.59-3.52 (m, 4H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.32-3.26 (m, 4H), 3.05 (t, 1H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.32 (br d, 1H), 1.98 (q, 1H).
【０４９１】
実施例８０
４−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（１−メチル−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３４３】
0005450435.tif 000345
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−１−メチル−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシイミドアミド［P. Sauerberg et al. J.Med.Chem. 1991, 34, 687-692］３４ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：３５ｍｇ（理論値の３８％）
HPLC (方法 2A): Rt = 4.17 分; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 7.22 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.90-6.84 (m, 1H), 4.01 (br d, 1H), 3.61 (br d, 1H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.44-3.33 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 6H), 3.03 (t, 1H), 2.95 (q, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.38-2.26 (m, 6H), 1.97 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).
【０４９２】
実施例８１
４−（｛３−［３−（１−メチル−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３４４】
0005450435.tif 000346
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−１−メチル−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシイミドアミド［P. Sauerberg et al. J.Med.Chem. 1991, 34, 687-692］３４ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：２３ｍｇ（理論値の２２％）
HPLC (方法 2A): Rt = 4.21 分; MS (ESIpos): m/z = 522 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.48 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 6.90-6.84 (m, 1H), 4.01 (br d, 1H), 3.61 (br d, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.46-3.35 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 6H), 3.05 (t, 1H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 6H), 1.99 (q, 1H).
【０４９３】
実施例８２
ｔｅｒｔ−ブチル［（５−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］カルバメート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３４５】
0005450435.tif 000347
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）１６１ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル［（２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］カルバメート８３ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：１２７ｍｇ（理論値の５７％）
HPLC (方法 2A): Rt = 4.73 分; MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.52-7.44 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 4.23 (d, 1H), 3.99 (br d, 1H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.46-3.36 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 4H), 3.04 (t, 1H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.31 (br d, 1H), 1.98 (q, 1H), 1.38 (s, 9H).
【０４９４】
実施例８３
１−（５−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）メタンアミン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３４６】
0005450435.tif 000348
室温で、ジクロロメタン３ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル［（５−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］カルバメート（実施例８２）１１１ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）の溶液を、全部で１８５μｌ（２.４ｍｍｏｌ、１２ｅｑ.）のトリフルオロ酢酸と反応させ、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Reprosil C18, 10 μm, 250 mm x 30 mm；移動相：アセトニトリル／水、０.１％トリエチルアミンを含む、グラジエント）により精製した。収量：７６ｍｇ（理論値の８３％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.23 分; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.99 (br d, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.61 (br d, 1H), 3.60-3.52 (m, 4H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 4H), 3.04 (t, 1H), 3.02-2.93 (m, 2H), 2.32 (br d, 1H), 1.98 (q, 1H), 1.98-1.83 (br s, 2H).
【０４９５】
実施例８４
Ｎ−エチル−３−（４−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−５−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３４７】
0005450435.tif 000349
１−［エチル（メチル）カルバモイル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４５Ａ）６４ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：１２ｍｇ（理論値の１４％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.36 分; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.05-8.00 (m, 2H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.01 (br d, 1H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.17 (q, 2H), 3.06 (t, 1H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H), 1.17 (t, 3H), 1.08 (t, 3H).
【０４９６】
実施例８５
Ｎ−エチル−３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３４８】
0005450435.tif 000350
１−［エチル（メチル）カルバモイル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４５Ａ）６４ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３４ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４６ｍｇ（理論値の５２％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.40 分; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.12-8.04 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.01 (br d, 1H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.17 (q, 2H), 3.05 (t, 1H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.57 (q, 2H), 2.37 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H), 1.17 (t, 3H), 1.08 (t, 3H).
【０４９７】
実施例８６
４−（｛３−［３−（４−メチルフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３４９】
0005450435.tif 000351
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−４−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド３３ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６８ｍｇ（理論値の６６％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.25 分; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.90 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.08 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.62-3.54 (m, 4H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.40 (br d, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.06 (q, 1H).
【０４９８】
実施例８７
３−［３−（２,６−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−エチル−５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３５０】
0005450435.tif 000352
１−［エチル（メチル）カルバモイル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４５Ａ）６４ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２,６−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：２３ｍｇ（理論値の２６％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.18 分; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.77-7.68 (m, 1H), 7.36 (t, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 4.01 (br d, 1H), 3.62-3.50 (m, 2H), 3.17 (q, 2H), 3.05 (t, 1H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.57 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H), 1.17 (t, 3H), 1.07 (t, 3H).
【０４９９】
実施例８８
４−（｛３−［３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３５１】
0005450435.tif 000353
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）６００ｍｇ（１.４９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシピリジン−４−カルボキシイミドアミド２８１ｍｇ（１.６４ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：３１５ｍｇ（理論値の３９％）
HPLC (方法 2A): Rt = 4.96 分; MS (ESIpos): m/z = 538 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.65 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 4.10 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.62-3.50 (m, 5H), 3.27-3.18 (m, 4H), 3.14 (t, 1H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.08 (q, 1H).
【０５００】
実施例８９
３−［３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−エチル−５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３５２】
0005450435.tif 000354
１−［エチル（メチル）カルバモイル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４５Ａ）６４ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシピリジン−４−カルボキシイミドアミド３８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：１３ｍｇ（理論値の１４％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.22 分; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.65 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.02 (br d, 1H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.17 (q, 2H), 3.06 (t, 1H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H), 1.17 (t, 3H), 1.08 (t, 3H).
【０５０１】
実施例９０
４−（｛３−（１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３５３】
0005450435.tif 000355
表題化合物を、テトラヒドロフラン／水中、室温での実施例９２と水酸化リチウムの反応から単離した。収量：９ｍｇ（理論値の５７％）
HPLC (方法 2B): Rt = 1.11 分; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 12.02-11.82 (br s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.80 (br d, 1H), 3.61-3.52 (m, 5H), 3.22-3.13 (m, 4H), 2.92-2.77 (m, 3H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.10 (br d, 1H), 1.80 (q, 1H).
【０５０２】
実施例９１
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−エチル−５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３５４】
0005450435.tif 000356
１−［エチル（メチル）カルバモイル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４５Ａ）６４ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド２６ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５２ｍｇ（理論値の６５％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.30 分; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.22 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 3.91 (br d, 1H), 3.53 (br d, 1H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.15 (q, 2H), 3.00-2.80 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.57 (q, 2H), 2.29 (br d, 1H), 1.93 (q, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.16 (t, 3H), 1.06 (t, 3H).
【０５０３】
実施例９２
エチル５−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３５５】
0005450435.tif 000357
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびエチル２−アミノ（ヒドロキシイミノ）エタノエート２９ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：２４ｍｇ（理論値の２２％）
HPLC (方法 2A): Rt = 4.69 分; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.48 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.41 (q, 2H), 4.03 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.60-3.47 (m, 5H), 3.25-3.17 (m, 4H), 3.10 (t, 1H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.35 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H), 1.33 (t, 3H).
【０５０４】
実施例９３
Ｎ−エチル−３−（４−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−５−［３−（モルホリン−４−イルメチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３５６】
0005450435.tif 000358
１−［エチル（メチル）カルバモイル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４５Ａ）６３ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イルエタンイミドアミド３５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５ｍｇ（理論値の５％）
HPLC (方法 2A): Rt = 4.24 分; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.22 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 3.93 (br d, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.60-3.50 (m, 5H), 3.47-3.37 (m, 1H), 3.06 (q, 2H), 2.97 (t, 1H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.57 (q, 2H), 2.30 (br d, 1H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.16 (t, 3H), 1.06 (t, 3H).
【０５０５】
実施例９４
４−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３５７】
0005450435.tif 000359
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシチオフェン−２−カルボキシイミドアミド３５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５１ｍｇ（理論値の５４％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.11 分; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.56 (t, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.95 (dd, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.61 (br d, 1H), 3.60-3.52 (m, 4H), 3.51-3.41 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 4H), 3.08 (t, 1H), 2.96 (q, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.57 (q, 1H), 2.34 (br d, 1H), 2.01 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
【０５０６】
実施例９５
Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（５−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３５８】
0005450435.tif 000360
４−（｛３−［３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン（実施例８８）６９ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエチルアミン１.２ｍｌ中で、一般的方法３に従い反応させた。収量：３１ｍｇ（理論値の４３％）
HPLC (方法 2A): Rt = 4.28 分; MS (ESIpos): m/z = 577 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.12 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.97 (dd, 1H), 4.08 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.61-3.54 (m, 4H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.46-3.43 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.25-3.18 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.39 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H).
【０５０７】
実施例９６
４−［４−（５−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３５９】
0005450435.tif 000361
４−（｛３−［３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン（実施例８８）６９ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を、モルホリン０.６ｍｌ中で、一般的方法３に従い反応させた。収量：３８ｍｇ（理論値の５０％）
HPLC (方法 2A): Rt = 4.29 分; MS (ESIpos): m/z = 589 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.31 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 4.09 (br d, 1H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.63 (br d, 1H), 3.60-3.54 (m, 4H), 3.54-3.47 (m, 5H), 3.27-3.18 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.39 (br d, 1H), 2.13-2.02 (m, 1H).
【０５０８】
実施例９７
Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−［４−（５−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］エタン−１,２−ジアミン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３６０】
0005450435.tif 000362
４−（｛３−［３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン（実施例８８）６９ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチレンジアミン０.６ｍｌ中で、一般的方法３に従い反応させた。収量：８ｍｇ（理論値の１０％）
HPLC (方法 2A): Rt = 4.09 分; MS (ESIpos): m/z = 590 [M+H]+;
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 8.15 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 4.10 (br d, 1H), 3.65 (br d, 1H), 3.64-3.57 (m, 4H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.39 (q, 2H), 3.28-3.20 (m, 4H), 3.14 (t, 1H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.07 (q, 1H).
【０５０９】
実施例９８
４−（｛３−［３−（２−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３６１】
0005450435.tif 000363
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４２ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５９ｍｇ（理論値の５７％）
HPLC (方法 1A): Rt = 5.11 分; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.03 (dt, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.53-7.39 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.62-3.53 (m, 4H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 4H), 3.14 (t, 1H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).
【０５１０】
実施例９９
４−（｛３−［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３６２】
0005450435.tif 000364
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および５−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシチオフェン−２−カルボキシイミドアミド３９ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５７ｍｇ（理論値の５３％）
HPLC (方法 1A): Rt = 5.47 分; MS (ESIpos): m/z = 543 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.69 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.37-7.31 (m, 3H), 4.05 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.37 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H).
【０５１１】
実施例１００
４−（｛３−［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３６３】
0005450435.tif 000365
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および５−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシチオフェン−２−カルボキシイミドアミド３９ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６０ｍｇ（理論値の６２％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.51 分; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.06 (br d, 1H), 3.61 (br d, 1H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 4H), 3.09 (t, 1H), 2.98 (t, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.34 (br d, 1H), 2.01 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
【０５１２】
実施例１０１
４−（｛３−［３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３６４】
0005450435.tif 000366
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシチオフェノ−２−カルボキシイミドアミド３５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６１ｍｇ（理論値の５８％）
HPLC (方法 1A): Rt = 5.27 分; MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.56 (dd, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 6.95 (dd, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.61-3.53 (m, 4H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 4H), 3.10 (t, 1H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.37 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H).
【０５１３】
実施例１０２
４−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３６５】
0005450435.tif 000367
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３４ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：３９ｍｇ（理論値の４２％）
HPLC (方法 1A): Rt = 5.14 分; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.03 (dt, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.59-3.54 (m, 4H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.99 (t, 1H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
【０５１４】
実施例１０３
４−（｛３−［３−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化３６６】
0005450435.tif 000368
方法６Ｄに従う実施例３４のラセミ体４４ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例１０３（エナンチオマー１）の表題化合物１８ｍｇおよび実施例１０４（エナンチオマー２）の表題化合物１９ｍｇを得た。
HPLC (方法 4E): Rt = 10.16 分; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+.
【０５１５】
実施例１０４
４−（｛３−［３−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化３６７】
0005450435.tif 000369
方法６Ｄに従う実施例３４のラセミ体４４ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例１０３（エナンチオマー１）の表題化合物１８ｍｇおよび実施例１０４（エナンチオマー２）の表題化合物１９ｍｇを得た。
HPLC (方法 4E): Rt = 12.64 分; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+.
【０５１６】
実施例１０５
４−（｛３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化３６８】
0005450435.tif 000370
方法７Ｄに従う実施例７４のラセミ体５７ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例１０５（エナンチオマー１）の表題化合物２３ｍｇおよび実施例１０６（エナンチオマー２）の表題化合物２６ｍｇを得た。
HPLC (方法 3E): Rt = 4.68 分; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+.
【０５１７】
実施例１０６
４−（｛３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化３６９】
0005450435.tif 000371
方法７Ｄに従う実施例７４のラセミ体５７ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例１０５（エナンチオマー１）の表題化合物２３ｍｇおよび実施例１０６（エナンチオマー２）の表題化合物２６ｍｇを得た。
HPLC (方法 3E): Rt = 5.34 分; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+.
【０５１８】
実施例１０７
４−（｛３−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化３７０】
0005450435.tif 000372
方法４Ｄに従う実施例３８のラセミ体４０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例１０７（エナンチオマー１）の表題化合物１４ｍｇおよび実施例１０８（エナンチオマー２）の表題化合物１４ｍｇを得た。
HPLC (方法 1E): Rt = 6.89 分; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]+.
【０５１９】
実施例１０８
４−（｛３−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化３７１】
0005450435.tif 000373
方法４Ｄに従う実施例３８のラセミ体４０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例１０７（エナンチオマー１）の表題化合物１４ｍｇおよび実施例１０８（エナンチオマー２）の表題化合物１４ｍｇを得た。
HPLC (方法 1E): Rt = 8.40 分; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]+.
【０５２０】
実施例１０９
３−（４−エチルフェニル）−５−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３７２】
0005450435.tif 000374
５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４１Ａ）７３ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３３ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：３２ｍｇ（理論値の３３％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.39 分; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.05-8.00 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.16 (br d, 1H), 3.72 (br d, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.06 (t, 1H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.58 (q, 2H), 2.39 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H), 1.82-1.71 (m, 4H), 1.17 (t, 3H).
【０５２１】
実施例１１０
３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３７３】
0005450435.tif 000375
５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４１Ａ）７３ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４７ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４６ｍｇ（理論値の４７％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.29 分; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.04 (dt, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.17 (br d, 1H), 3.72 (br d, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.06 (t, 1H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.58 (q, 2H), 2.39 (br d, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 4H), 1.17 (t, 3H).
【０５２２】
実施例１１１
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３７４】
0005450435.tif 000376
５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４１Ａ）７３ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド３５ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７１ｍｇ（理論値の７９％）
HPLC (方法 2A): Rt = 5.32 分; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.23 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 4.05 (br d, 1H), 3.69 (br d, 1H), 3.41-3.30 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 4H), 2.96 (t, 1H), 2.91 (t, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.57 (d, 2H), 2.29 (br d, 1H), 1.94 (q, 1H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.30 (s, 9H), 1.16 (t, 3H).
【０５２３】
実施例１１２
４−（｛３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３７５】
0005450435.tif 000377
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４９Ａ）２５０ｍｇ（０.６５ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド８３ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７０ｍｇ（理論値の７０％）
LC-MS (方法 5B): Rt = 2.51 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 3.99 (br d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.61-3.55 (m, 4H), 3.40 (tt, 1H), 3.22-3.19 (m, 4H), 3.09-3.02 (3H), 2.33 (br d, 1H), 2.01 (q, 1H), 1.30 (s, 9H). 
【０５２４】
実施例１１３
４−（｛３−［４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１,３−チアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３７６】
0005450435.tif 000378
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド（実施例５３Ａ）１００ｍｇ（０.２２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−メチルピリジン−３−イル）エタノン塩酸塩６７ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：１３ｍｇ（理論値の１２％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.15 分; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.75 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (br d, 2H), 7.60 (br d, 2H), 7.33 (d, 1H), 4.07 (br d, 1H), 3.68 (br d, 1H), 3.58-3.56 (m, 4H), 3.46 (tt, 1H), 3.22-3.19 (m, 4H), 3.13-3.01 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).
【０５２５】
実施例１１４
４−（｛３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３−チアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３７７】
0005450435.tif 000379
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド（実施例５３Ａ）１００ｍｇ（０.２２４ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３,３−ジメチルブタン−２−オン４８ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：１９ｍｇ（理論値の１７％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.52 分; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.16 (s, 1H), 4.00 (br d, 1H), 3.65 (br d, 1H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.20-3.18 (m, 4H), 3.05 (d, 2H), 2.97 (t, 1H), 2.31 (br d, 1H), 1.95 (q, 1H), 1.28 (s, 9H). 1H は割り当てられなかった。
【０５２６】
実施例１１５
４−（｛３−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１,３−チアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３７８】
0005450435.tif 000380
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド（実施例５３Ａ）１００ｍｇ（０.２２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノン５８ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：１８ｍｇ（理論値の１５％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.31 分; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.75 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (br d, 2H), 7.60 (br d, 2H), 7.33 (d, 1H), 4.07 (br d, 1H), 3.68 (br d, 1H), 3.58-3.56 (m, 4H), 3.48 (tt, 1H), 3.22-3.19 (m, 4H), 3.11-3-01 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.39 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).
【０５２７】
実施例１１６
４−（｛３−（４−ピリジン−２−イル−１,３−チアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３７９】
0005450435.tif 000381
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド（実施例５３Ａ）１００ｍｇ（０.２２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−ピリジン−２−イルエタノン７６ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：８ｍｇ（理論値の７％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.30 分; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.61 (br d, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.90 (td, 1H), 7.71 (br d, 2H), 7.61 (br d, 2H), 7.35 (dd, 1H), 4.08 (br d, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.47 (t, 1H), 3.23-3.21 (m, 4H), 3.12-3.04 (m, 3H), 2.42 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).
【０５２８】
実施例１１７
４−（｛３−［４−（２,６−ジメチルピリジン−３−イル）−１,３−チアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３８０】
0005450435.tif 000382
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド（実施例５３Ａ）１００ｍｇ（０.２２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（２,６−ジメチルピリジン−３−イル）エタノン８３ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：１３ｍｇ（理論値の１０％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.09 分; MS (ESIpos): m/z = 531[M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (bs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.22 (bs, 1H), 4.06 (br d, 1H), 3.68 (r d, 1H), 3.58-3.56 (m, 4H), 3.45 (tt, 1H), 3.22-3.19 (m, 4H), 3.10-3.01 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H). 3Hs は割り当てられなかった。
【０５２９】
実施例１１８
４−（｛３−［４−（６−クロロピリジン−３−イル）−１,３−チアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３８１】
0005450435.tif 000383
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド（実施例５３Ａ）１００ｍｇ（０.２２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノン８５ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：１７ｍｇ（理論値の１４％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.40 分; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.09 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.71 (br d, 2H), 7.61 (br d, 3H), 4.06 (br d, 1H), 3.68 (br d, 1H), 3.61-3.57 (m, 4H), 3.47 (t, 1H), 3.24-3.21 (m, 4H), 3.11-3.03 (m, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).
【０５３０】
実施例１１９
４−（｛３−（４−ピリジン−３−イル−１,３−チアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３８２】
0005450435.tif 000384
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド（実施例５３Ａ）１００ｍｇ（０.２２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−ピリジン−３−イルエタノン５４ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：２４ｍｇ（理論値の２１％）
LC-MS (方法 5B): Rt = 2.10 分; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.17 (d, 1H), 8.54 (dd, 1H), 8.30 (dt, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.71 (br d, 2H), 7.61 (br d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 4.07 (br d, 1H), 3.68 (br d, 1H), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.48 (tt, 1H), 3.23-3.20 (m, 4H), 3.12-3.03 (m, 3H), 2.40 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).
【０５３１】
実施例１２０
４−（｛（３−［４−（２,４−ジクロロフェニル）−１,３−チアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３８３】
0005450435.tif 000385
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド（実施例５３Ａ）１００ｍｇ（０.２２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（２,４−ジクロロフェニル）エタノン７２ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：４３ｍｇ（理論値の３４％）
LC-MS (方法 5B): Rt = 3.04 分; MS (ESIpos): m/z = 570 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.09 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.72 (br d, 2H), 7.60 (br d, 2H), 6.53 (dd, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.58-3.56 (m, 4H), 3.46 (tt, 1H), 3.21-3.19 (m, 4H), 3.11-3.02 (m, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).
【０５３２】
実施例１２１
４−（｛（３−［４−（４−フルオロフェニル）−１,３−チアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３８４】
0005450435.tif 000386
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド（実施例５３Ａ）１００ｍｇ（０.１５２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン３２ｍｇ（０.１８２ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：３０ｍｇ（理論値の３９％）
LC-MS (方法 5B): Rt = 2.76 分; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.03-7.99 (3H), 7.71 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.28 (t, 2H), 4.06 (br d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.60-3.57 (m, 4H), 3.44 (tt, 1H), 3.23-3.20 (m, 4H), 3.10-3.02 (m, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).
【０５３３】
実施例１２２
４−（｛（３−［４−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３８５】
0005450435.tif 000387
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド（実施例５３Ａ）１００ｍｇ（０.２２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノン６３ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：１５ｍｇ（理論値の１２％）
LC-MS (方法 5B): Rt = 2.89 分; MS (ESIpos): m/z =  536 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.11 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.72 (br d, 2H), 7.61 (br d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.06 (br d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.60-3.57 (m, 4H), 3.45 (tt, 1H), 3.23-3.20 (m, 4H), 3.11-3.03 (m, 3H), 2.35 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).
【０５３４】
実施例１２３
４−（｛３−（４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３８６】
0005450435.tif 000388
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド（実施例５３Ａ）４２ｍｇ（０.０６４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−フェニルエタノン１５ｍｇ（０.０７７ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：１１ｍｇ（理論値の３４％）
LC-MS (方法 5B): Rt = 2.74 分; MS (ESIpos): m/z =  502 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.34 (t, 1H), 4.07 (br d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.60-3.27 (m, 4H), 3.45 (tt, 1H), 3.23-3.20 (m, 4H), 3.11-3.03 (m, 3H), 2.39 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).
【０５３５】
実施例１２４
４−（｛３−［４−（２,５−ジメトキシフェニル）−１,３−チアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３８７】
0005450435.tif 000389
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド（実施例５３Ａ）１００ｍｇ（０.１５２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（２,５−ジメトキシフェニル）エタノン４９ｍｇ（０.１８２ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：２０ｍｇ（理論値の２４％）
LC-MS (方法 5B): Rt = 2.76 分; MS (ESIpos): m/z = 562[M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.03 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.71 (br d, 2H), 7.61 (br d, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 4.07 (br d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (br d, 1H), 3.60-3.57 (m, 4H), 3.45 (tt, 1H), 3.22-3.20 (m, 4H), 3.13-3.02 (m, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).
【０５３６】
実施例１２５
４−（｛３−［４−（３−メトキシフェニル）−１,３−チアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３８８】
0005450435.tif 000390
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド（実施例５３Ａ）１００ｍｇ（０.１５２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタノン４２ｍｇ（０.１８２ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：２９ｍｇ（理論値の３５％）
LC-MS (方法 5B): Rt = 2.72 分; MS (ESIpos): m/z =  532 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.07 (s, 1H), 7.71 (br d, 2H), 7.61 (br d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.50 (bs, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.92 (dd, 1H), 4.07 (br d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (d, 1H), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.44 (tt, 1H), 3.24-3.20 (m, 4H), 3.13-3.03 (m, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).
【０５３７】
実施例１２６
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３８９】
0005450435.tif 000391
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例６３Ａ）１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４９ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：５８ｍｇ（理論値の４７％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.28 分; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.05-7.99 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.49 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.67-3.55 (m, 1H および br d, 1H), 3.55-3.45 (m, 3H), 3.10 (t, 1H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.93 (br t, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 2H).
【０５３８】
実施例１２７
｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３９０】
0005450435.tif 000392
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例６３Ａ）６０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：３５ｍｇ（理論値の４５％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.33 分; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.87 (d, 1H), 7.76 (dt, 1H), 7.64 (dt, 1H), 7.52-7.44 (d, 2H and dt, 1H), 7.35 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.67-3.55 (m, 1H および br d, 1H), 3.55-3.45 (m, 3H), 3.10 (t, 1H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H).
【０５３９】
実施例１２８
｛３−［３−（３−クロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３９１】
0005450435.tif 000393
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例６３Ａ）１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド６１ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６９ｍｇ（理論値の５２％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.47 分; MS (ESIpos): m/z = 551 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.02-7.97 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.04 (br d, 1H), 3.68-3.56 (m, 1H および br d, 1H), 3.56-3.46 (m, 3H), 3.10 (t, 1H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.93 (br t, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H).
【０５４０】
実施例１２９
｛３−［３−（２−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３９２】
0005450435.tif 000394
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例６３Ａ）１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド５６ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７３ｍｇ（理論値の５７％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.38 分; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.03 (dt, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.67-3.56 (m, 1H および br d, 1H), 3.56-3.46 (m, 3H), 3.10 (t, 1H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.93 (br t, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H).
【０５４１】
実施例１３０
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−［３−（ピラジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３９３】
0005450435.tif 000395
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例６３Ａ）１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミドアミド５０ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：３４ｍｇ（理論値の２７％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.18 分; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.27 (d, 1H), 8.90-8.85 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.07 (br d, 1H), 3.68-3.46 (m, 5H), 3.12 (t, 1H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.93 (br t, 2H), 2.43 (br d, 1H), 2.09 (q, 1H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H).
【０５４２】
実施例１３１
｛３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３９４】
0005450435.tif 000396
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例６３Ａ）１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド４２ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６０ｍｇ（理論値の５１％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.40 分; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.68 (d, 1H), 3.95 (br d, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.55 (br d, 1H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 3H), 2.90 (br t, 2H), 2.33 (br d, 1H), 1.97 (q, 1H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).
【０５４３】
実施例１３２
［３−（４−エチルフェニル）−５−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３９５】
0005450435.tif 000397
５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例５９Ａ）８０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４５ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７６ｍｇ（理論値の７４％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.41 分; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.05-8.00 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.57 (br d, 1H), 3.54-3.43 (m, 3H), 3.08 (t, 1H), 3.00-2.85 (m, 4H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).
【０５４４】
実施例１３３
｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３９６】
0005450435.tif 000398
５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例５９Ａ）７１ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４６ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６８ｍｇ（理論値の７２％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.45 分; MS (ESIpos): m/z = 479 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.87 (d, 1H), 7.75 (dt, 1H), 7.64 (dt, 1H), 7.47 (dt, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.57 (br d, 1H), 3.54-3.45 (m, 3H), 3.07 (t, 1H), 3.01-2.84 (m, 4H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).
【０５４５】
実施例１３４
｛３−［３−（３−クロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３９７】
0005450435.tif 000399
５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例５９Ａ）８０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）および３−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド５７ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：８６ｍｇ（理論値の７８％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.53 分; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.02-7.97 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.56 (br d, 1H), 3.54-3.45 (m, 3H), 3.08 (t, 1H), 3.01-2.84 (m, 4H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).
【０５４６】
実施例１３５
｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（ピラジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３９８】
0005450435.tif 000400
５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例５９Ａ）８０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミドアミド４６ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：２４ｍｇ（理論値の２３％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.75 分; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.27 (d, 1H), 8.91-8.84 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.06 (br d, 1H), 3.68-3.45 (m, 5H), 3.10 (t, 1H), 3.01-2.86 (m, 4H), 2.58 (q, 2H), 2.40 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).
【０５４７】
実施例１３６
１−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化３９９】
0005450435.tif 000401
５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例６０Ａ）８０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド５０ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：８１ｍｇ（理論値の７７％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.99 分; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.88 (d, 1H), 7.76 (dt, 1H), 7.64 (dt, 1H), 7.47 (dt, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.06 (br d, 1H), 3.58 (br d, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.15-3.02 (m, 4H), 3.01-2.86 (m, 2H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).
【０５４８】
実施例１３７
｛３−［３−（３,５−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４００】
0005450435.tif 000402
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および３,５−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７５ｍｇ（理論値の６８％）
HPLC (方法 1A): Rt = 5.28 分; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71-7.65 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.61-3.53 (m, 4H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).
【０５４９】
実施例１３８
４−（｛３−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４０１】
0005450435.tif 000403
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４９Ａ）２５０ｍｇ（０.６５ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド９７ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：３５ｍｇ（理論値の１２％）
LC-MS (方法 1B): Rt =  2.75 分; MS (ESIpos): m/z =  487 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.02 (dd, 2H), 2.71 (d, 2H), 7.61-7.55 (m, 5H), 4.10 (br d, 1H), 3.66 (br d, 1H), 3.60-3.56 (m, 4H), 3.52 (tt, 1H), 3.24-3.20 (m, 4H), 3.16 (t, 1H), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.42 (br d, 1H), 2.11 (q, 1H).
【０５５０】
実施例１３９
４−（｛３−（３−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４０２】
0005450435.tif 000404
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸２５０ｍｇ（０.６５ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−フェニルエタンイミドアミド１０７ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４４ｍｇ（理論値の１４％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.67 分; MS (ESIpos): m/z = 501[M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.69 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.35-7.23 (m, 5H), 4.08 (s, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.61 (br d, 1H), 3.56-3.54 (m, 4H), 3.41 (tt, 1H), 3.21-3.17 (m, 4H), 3.07-2.97 (m, 3H), 2.30 (br d, 1H), 1.99 (m, 1H).
【０５５１】
実施例１４０
４−（｛３−（３−（ピリジン−４−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４０３】
0005450435.tif 000405
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸２５０ｍｇ（約０.６５ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピリジン−４−カルボキシイミドアミド９７ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４５ｍｇ（理論値の１４％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.98 分; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.81 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 4.10 (br d, 1H), 3.65 (br d, 1H), 3.58-3.53 (m, 5H), 3.24-3.20 (m, 4H), 3.13-3.00 (m, 3H), 2.42 (br d, 1H), 2.11 (q, 1H). 
【０５５２】
実施例１４１
４−（｛３−（３−（ピリジン−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４０４】
0005450435.tif 000406
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸２５０ｍｇ（約０.６５ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシイミドアミド９８ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：３５ｍｇ（理論値の１１％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.35 分; MS (ESIpos): m/z =  488 [M+H]+; 
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.17 (d, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.64-7.57 (m, 3H), 4.10 (br d, 1H), 3.66 (br d, 1H), 3.60-3.55 (m, 5H), 3.27-3.20 (m, 4H), 3.17-3.04 (m, 3H), 2.42 (br d, 1H), 2.12 (q, 1H).
【０５５３】
実施例１４２
４−（｛３−（３−メチルスルホニルメチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４０５】
0005450435.tif 000407
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸２５０ｍｇ（約０.６５ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エタンイミドアミド１０８ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５ｍｇ（理論値の２％）
LC-MS (方法 1B): Rt =  2.17 分; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 4.85 (d, 2H), 4.04 (br d, 1H), 3.63 (br d, 1H), 3.60-3.58 (m, 4H), 3.45 (tt, 1H), 3.25-3.19 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.12-2.99 (m, 3H), 2.37 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H).
【０５５４】
実施例１４３
４−（｛３−（５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４０６】
0005450435.tif 000408
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸２００ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンゾイルヒドラジド７７ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）を、一般的方法４に従い反応させた。収量：３６ｍｇ（理論値の１４％）
LC-MS (方法 1B): Rt =  2.48 分; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.02 (dd, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.63-7.57 (m, 5H), 4.09 (br d, 1H), 3.67 (br d, 1H), 3.61-3.55 (m, 4H), 3.44 (tt, 1H), 3.25-3.20 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.42 (br d, 1H), 2.08 (q, 1H).
【０５５５】
実施例１４４
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４０７】
0005450435.tif 000409
実施例１７６Ａの化合物１００ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）および３,３−ジフルオロピロリジン塩酸塩８３ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）を、一般的方法６に従い反応させた。収量：４４ｍｇ（理論値の４５％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.80 分; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.46 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.01 (br d, 1H), 3.77-3.64 (m, 3H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 3H), 2.46-2.20 (m, 3H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H).
【０５５６】
実施例１４５
（４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル）｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４０８】
0005450435.tif 000410
実施例１７９Ａの化合物１００ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）および４,４−ジフルオロピペリジン塩酸塩３３ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を、一般的方法５に従い反応させた。収量：３７ｍｇ（理論値の３０％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 3.04 分; MS (ESIpos): m/z = 555 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.86 (d, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 4.10 (br d, 1H), 3.68 (br d, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 4H), 3.15 (t, 1H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.09-1.95 (m, 5H).
【０５５７】
実施例１４６
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）メタノン［ジアステレオマーの混合物］
【化４０９】
0005450435.tif 000411
実施例１８４Ａの化合物１００ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および３−ピロリジノール５２ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）を、一般的方法６に従い反応させた。収量：５０ｍｇ（理論値の５５％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 4.39 分; MS (ESIpos): m/z = 451 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.69 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.88 (d, OH), 4.21 (br s, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.69 (t, 1H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 4H), 2.32 (br d, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.83-1.80 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.07-1.03 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H).
【０５５８】
実施例１４７
［３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル］（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン］［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４１０】
0005450435.tif 000412
実施例１３８Ａの化合物６０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）およびＮ‘−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド２７ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：２４ｍｇ（理論値の３３％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.29 分; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.20 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 5.57 (d, OH), 4.41-4.34 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 3H), 3.71-3.65 (m, 3H), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.94 (t, 1H), 2.90 (t, 1H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.23 (br d, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.92 (q, 1H), 1.16 (t, 3H), 1.07-1.02 (m, 2H), 0.91-0.87 (m, 2H).
【０５５９】
実施例１４８
｛３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４１１】
0005450435.tif 000413
実施例１３０Ａの化合物１００ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド４６ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１０７ｍｇ（理論値の９０％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.25 分; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.09-7.07 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 3.97 (br d, 1H), 3.58-3.51 (m, 5H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.20-3.17 (m, 4H), 3.10-2.93 (m, 3H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.25 (br d, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.93 (q, 1H), 1.25 (d, 6H).
【０５６０】
実施例１４９
１−｛［３−［３−（２,６−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４１２】
0005450435.tif 000414
実施例６０Ａの化合物６０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）および２,６−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４２ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：５３ｍｇ（理論値の６５％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.47 分; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.75-7.71 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.05 (br d, 1H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.11-3.02 (m, 4H), 2.91 (q, 2H), 2.57 (q, 2H), 2.36 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).
【０５６１】
実施例１５０
｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４１３】
0005450435.tif 000415
実施例３８Ａの化合物６０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド３２ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：３１ｍｇ（理論値の４２％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.97 分; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.22 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.60-3.54 (m, 5H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.20-3.17 (m, 4H), 3.04-2.89 (m, 5H), 2.57 (q, 2H), 2.28 (br d, 1H), 1.94 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).
【０５６２】
実施例１５１
［３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル］（モルホリン−４−イル）−メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４１４】
0005450435.tif 000416
実施例３８Ａの化合物６０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド２７ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：５１ｍｇ（理論値の７０％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.54 分; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 7.21 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 3.95 (br d, 1H), 3.58-3.54 (m, 5H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.19-3.16 (m, 4H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.24 (br d, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.90 (q, 1H), 1.16 (t, 3H), 1.07-1.03 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H).
【０５６３】
実施例１５２
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル］（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４１５】
0005450435.tif 000417
５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例５９Ａ）８０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド３９ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６６ｍｇ（理論値の６８％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.56 分; MS (ESIpos): m/z = 441.2 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.22 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 3.95 (bd, 1H), 3.66-3.42 (m, 4H), 3.41-3.29 (m, 1H), 2.79-3.03 (m, 5H), 2.91-3.09 (m, 2H), 2.52-2.62 (m, 2H), 2.28 (bd, 1h), 1.93 (q, 1H), 1.71 (bd, 2H), 1.30 (bs, 11H), 1.64 (t, 3H).
【０５６４】
実施例１５３
｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４１６】
0005450435.tif 000418
５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例５９Ａ）８０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド５１ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７１ｍｇ（理論値の６７％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.61 分; MS (ESIpos): m/z = 479 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.03 (dt, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.39-7.49 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (bd, 1H), 3.44-3.69 (m, 5H), 3.07 (t, 1H), 2.84-3.01 (m, 4H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.73 (br d, 2H), 1.26-1.39 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).
【０５６５】
実施例１５４
［３−（４−エチルフェニル）−５−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル］（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４１７】
0005450435.tif 000419
５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例５９Ａ）８０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド６８ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７５ｍｇ（理論値の６４％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.91 分; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+.
【０５６６】
実施例１５５
｛３−［３−（２,６−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４１８】
0005450435.tif 000420
５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例５９Ａ）８０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）および２,６−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド５７ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：５７ｍｇ（理論値の５２％）
HPLC (方法 3B): Rt = 2.18 分; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.69-7.78 (m, 1H), 7.36 (t, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.04 (bd, 1H), 3.44-3.66 (m, 5H), 3.07 (t, 1H), 2.83-3.01 (m, 4H), 2.57 (dd, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.73 (br d, 2H), 1.25-1.41 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).
【０５６７】
実施例１５６
｛３−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４１９】
0005450435.tif 000421
５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例５９Ａ）８０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）および２,４−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド６０ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６９ｍｇ（理論値の６０％）
HPLC (方法 3B): Rt = 2.28 分; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.06-8.14 (m, 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.32 (dt, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.04 (bd, 1H), 3.44-3.67 (m, 5H), 3.07 (t, 1H), 2.84-2.99 (m, 4H), 2.58 (dd, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H), 1.73 (br d, 2H), 1.26-1.39 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).
【０５６８】
実施例１５７
［３−（４−エチルフェニル）−５−｛３−［４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル］（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４２０】
0005450435.tif 000422
５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例５９Ａ）８０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキシイミドアミド７０ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：３７ｍｇ（理論値の３０％）
HPLC (方法 5B): Rt = 2.21 分; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+;
【０５６９】
実施例１５８
｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（ピリミジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４２１】
0005450435.tif 000423
５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例５９Ａ）８０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピリミジン−２−カルボキシイミドアミド４６ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６６ｍｇ（理論値の６４％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.02 分; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.03 (d, 2h), 7.72 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.04 (bd, 1H), 3.45-3.67 (m, 5H), 3.09 (t, 1H), 2.85-2.97 (m, 4H), 2.58 (dd, 2H), 2.39 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H), 1.73 (br d, 2H), 1.26-1.39 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).
【０５７０】
実施例１５９
｛３−［５−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４２２】
0005450435.tif 000424
ｍ−フルオロ安息香酸６０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物１２０ｍｇ（約０.２２ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６１ｍｇ（理論値の５６％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.48 分; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.96 (d, 1H), 7.90 (br d, 1H), 7.73-7.67 (m, 3H), 7.60-7.57 (m, 3H), 4.05 (brd, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.27-3.20 (m, 4H), 3.09-3.02 (m, 4H), 2.35 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H).
【０５７１】
実施例１６０
モルホリン−４−イル｛３−（５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−５−［４（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４２３】
0005450435.tif 000425
安息香酸５２ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物１２０ｍｇ（約０.２２ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：９ｍｇ（理論値の９％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.46 分; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.11 (d, 2H), 7.73-7.70 (m, 3H), 7.65-7.59 (m, 4H), 4.05 (br d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.61-3.55 (m, 4H), 3.26-3.19 (m, 5H), 3.10-3.02 (m, 3H), 2.34 (br d, 1H), 2.02 (q, 1H).
【０５７２】
実施例１６１
３−（５−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４２４】
0005450435.tif 000426
シクロプロパンカルボン酸３６ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物１００ｍｇ（約０.２２ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：３３ｍｇ（理論値の３４％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.31 分; MS (ESIpos): m/z = 451 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.69 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 3.91 (br d, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.58-3.52 (m, 4H), 3.21-3.13 (m, 4H), 3.10 (tt, 1H), 3.03-2.92 (m, 3H), 2.41-2.28 (m, 1H), 2.22 (br d, 1H), 1.90 (q, 1H), 1.25-1.20 (m, 2H), 1.10-1.06 (m, 2H).
【０５７３】
実施例１６２
３−（５−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）−メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４２５】
0005450435.tif 000427
プロパンカルボン酸３１ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物１００ｍｇ（約０.２２ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：３２ｍｇ（理論値の３４％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.08 分; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.69 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.93 (br d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.21-3.11 (m, 5H), 3.07-2.98 (m, 3H), 2.92 (q, 2H), 2.26 (br d, 1H), 1.93 (q, 1H), 1.27 (t, 3H).
【０５７４】
実施例１６３
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４２６】
0005450435.tif 000428
ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸４３ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物１００ｍｇ（約０.２２ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：５８ｍｇ（理論値の５９％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.38 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.69 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.95 (br d, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.22-3.10 (m, 5H), 3.04-2.95 (m, 3H), 2.26 (br d, 1H), 1.92 (q, 1H), 1.37 (s, 9H).
【０５７５】
実施例１６４
３−（５−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）−メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４２７】
0005450435.tif 000429
フェニル酢酸６９ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物２００ｍｇ（約０.４３ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：１７ｍｇ（理論値の７％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.68 分; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.69 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.38-7.28 (m, 5H), 4.35 (s, 2H), 3.93 (br d, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.58-3.52 (m, 4H), 3.21-3.13 (m, 5H), 3.05-2.94 (m, 3H), 2.25 (br d, 1H), 1.92 (q, 1H).
【０５７６】
実施例１６５
３−（５−シクロブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４２８】
0005450435.tif 000430
シクロブチルカルボン酸４７ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物１００ｍｇ（約０.２２ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：４７ｍｇ（理論値の４７％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.28 分; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.69 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.95 (br d, 1H), 3.83 (五重線, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.22-3.12 (m, 5H), 3.08-2.96 (m, 3H), 2.40-2.24 (m, 5H), 2.12-2.01 (m, 1H), 2.99-1.89 (m, 2H).
【０５７７】
実施例１６６
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）シクロブチル］カルバメート［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４２９】
0005450435.tif 000431
１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブタンカルボン酸および実施例８４Ａの化合物２００ｍｇ（約０.４３ｍｍｏｌ）１７０ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１０６ｍｇ（理論値の４２％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.34 分; MS (ESIpos): m/z = 580 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.08 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.96 (br d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.59-3.55 (m, 4H), 3.21-3.14 (m, 5H), 3.08-2.96 (m, 3H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.27 (br d, 1H), 2.03-1.87 (m, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.18-1.12 (m, 2H).
【０５７８】
実施例１６７
｛３−［５−（２−アミノプロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン塩酸塩［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４３０】
0005450435.tif 000432
ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.１２ｍｌ（０.５０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン０.２ｍｌ中の実施例８６Ａの化合物２９ｍｇ（約０.０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、重量が一定になるまで乾燥させた。収量：２４ｍｇ（理論値の９６％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.22 分; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H-HCl]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.99 (br s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.01 (br d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.62-3.54 (m, 4H), 3.28-3.18 (m, 5H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.98 (t, 1H), 2.30 (br d, 1H), 1.95 (q, 1H), 1.70 (s, 6H).
【０５７９】
実施例１６８
｛３−｛５−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン塩酸塩［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４３１】
0005450435.tif 000433
ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.１１ｍｌ（０.４５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン０.２ｍｌ中の実施例８８Ａの化合物２５ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、重量が一定になるまで乾燥させた。収量：２０ｍｇ（理論値の９３％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H-HCl]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.85 (br s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.93 (m, 1H), 3.99 (br d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.27 (tt, 1H), 3.26-3.12 (m, 4H), 3.10-3.04 (m, 2H), 2.98 (t, 1H), 2.30 (br d, 1H), 1.96 (q, 1H), 1.60 (d, 3H).
【０５８０】
実施例１６９
モルホリン−４−イル｛３−［５−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４３２】
0005450435.tif 000434
２−メチルプロパンカルボン酸２６ｍｇ（０.２９７ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物７０ｍｇ（約０.１５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：９ｍｇ（理論値の４２％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.36 分; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.69 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.94 (br d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.30-3-23 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 5H), 3.06-2.95 (m, 3H), 2.26 (br d, 1H), 1.92 (q, 1H), 1.50 (d, 6H).
【０５８１】
実施例１７０
｛３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン塩酸塩［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化４３３】
0005450435.tif 000435
Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン１０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物８３ｍｇ（約０.０９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。方法８Ｄに従うラセミ体２０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例１７０の表題化合物５ｍｇおよび実施例１７１の表題化合物４ｍｇを得た。
HPLC (方法 6E): Rt = 12.56 分, > 99% ee; 
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.26 分; MS (ESIpos): m/z = 468[M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.95 (brd, 1H), 3.81 (d, 2H), 3.66 (d, 1H), 3.59-3-52 (m, 4H), 3.22-3-17 (m, 4H), 3.07-2.97 (m, 3H), 2.31 (d, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.94 (q, 1H).
【０５８２】
実施例１７１
｛３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン塩酸塩［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化４３４】
0005450435.tif 000436
Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン１０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物８３ｍｇ（約０.０９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。方法８Ｄに従うラセミ体２０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例１７０の表題化合物５ｍｇおよび実施例１７１の表題化合物４ｍｇを得た。
HPLC (方法 6E): Rt = 24.18 分, > 99% ee; 
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.26 分; MS (ESIpos): m/z = 468[M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.95 (br d, 1H), 3.81 (d, 2H), 3.66 (d, 1H), 3.59-3-52 (m, 4H), 3.22-3-17 (m, 4H), 3.07-2.97 (m, 3H), 2.31 (d, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.94 (q, 1H).
【０５８３】
実施例１７２
｛３−［５−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化４３５】
0005450435.tif 000437
３−メトキシプロパンカルボン酸５３ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物２００ｍｇ（約０.４２ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。方法８Ｄに従うラセミ体３０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例１７２の表題化合物１１ｍｇおよび実施例１７３の表題化合物１１ｍｇを得た。
HPLC (方法 6E): Rt = 12.23 分, > 99% ee; 
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.98 分; MS (ESIpos): m/z = 469[M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.95 (br d, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.65 (d, 1H), 3.59-3-53 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.25-3.14 (m, 7H), 3.05-2.95 (m, 3H), 2.26 (br d, 1H), 1.93 (q, 1H).
【０５８４】
実施例１７３
｛３−［５−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化４３６】
0005450435.tif 000438
３−メトキシプロパンカルボン酸５３ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物２００ｍｇ（約０.４３ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。方法８Ｄに従うラセミ体の３０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例１７２の表題化合物１１ｍｇおよび実施例１７３の表題化合物１１ｍｇを得た。
HPLC (方法 6E): Rt = 19.17 分, > 99% ee; 
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.98 分; MS (ESIpos): m/z = 469[M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.95 (br d, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.65 (d, 1H), 3.59-3-53 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.25-3.14 (m, 7H), 3.05-2.95 (m, 3H), 2.26 (br d, 1H), 1.93 (q, 1H).
【０５８５】
実施例１７４
｛３−［５−（１−アミノシクロブチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン塩酸塩［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４３７】
0005450435.tif 000439
ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.４ｍｌ（１.７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン０.２５ｍｌ中の実施例１６６の化合物１００ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、再度ジオキサン０.２５ｍｌに取り、もう一度ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.４ｍｌ（１.７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、重量が一定になるまで乾燥させた。収量：９２ｍｇ（理論値の１００％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 1.51 分; MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H-HCl]+.
【０５８６】
実施例１７５
｛３−［５−（１−アミノシクロプロピル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン塩酸塩［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４３８】
0005450435.tif 000440
ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.６ｍｌ（２.３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン０.２５ｍｌ中の実施例８５Ａの化合物１３０ｍｇ（０.２３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、再度ジオキサン０.２５ｍｌに取り、もう一度ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.６ｍｌ（２.３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、重量が一定になるまで乾燥させた。収量：１１５ｍｇ（理論値の９２％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 1.65 分; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H-HCl]+.
【０５８７】
実施例１７６
｛３−［５−（２−エトキシプロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４３９】
0005450435.tif 000441
２−エトキシ−２−メチルプロパン酸５７ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物１２０ｍｇ（約０.２２ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：２４ｍｇ（理論値の２２％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.40 分; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.97 (br d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.29 (q, 2H), 3.24-3.17 (m, 5H), 3.06-2.96 (m, 3H), 2.29 (br d, 1H), 1.92 (q, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.06 (t, 3H).
【０５８８】
実施例１７７
｛３−｛５−［（メチルスルホニル）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４４０】
0005450435.tif 000442
（メチルスルホニル）酢酸６０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物１２０ｍｇ（約０.２１６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：４１ｍｇ（理論値の３８％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.84 分; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 5.20 (d, 2H), 3.98 (brd, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.28-3.17 (8H), 3.10-2.98 (m, 3H), 2.30 (br d, 1H), 1.96 (q, 1H).
【０５８９】
実施例１７８
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化４４１】
0005450435.tif 000443
方法９Ｄに従う実施例２５０の化合物１.２５ｇ（２.５８ｍｍｏｌ）のエナンチオマー分離により、実施例１７８の表題化合物５５１ｍｇおよび実施例１７９の表題化合物４９３ｍｇを得た。
HPLC (方法 9E): Rt = 6.97 分, > 99.0% ee; 
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.01 分; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.99 (br d, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.61 (br d, 1H), 57-3.55 (m, 4H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.21-3.19 (m, 4H), 3.06-2.99 (m, 3H), 2.93 (t, 2H), 2.33-2.30 (m, 1H), 1.97 (q, 1H).
[α]365 20 = -3.4, メタノール
【０５９０】
実施例１７９
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化４４２】
0005450435.tif 000444
方法９Ｄに従う実施例２５０の化合物１.２５ｇ（２.５８ｍｍｏｌ）のエナンチオマー分離により、実施例１７８の表題化合物５５１ｍｇおよび実施例１７９の表題化合物４９３ｍｇを得た。
HPLC (方法 9E): Rt = 8.24 分, > 99.0% ee; 
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.01 分; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.48 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.99 (br d, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.61 (br d, 1H), .58-3.55 (m, 4H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.21-3.19 (m, 4H), 3.06-2.97 (m, 3H), 2.93 (t, 2H), 2.31 (br d, 1H), 1.97 (q, 1H).
【０５９１】
実施例１８０
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４４３】
0005450435.tif 000445
実施例１７６Ａの化合物１００ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）および４,４−ジフルオロピペリジン塩酸塩９１ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）を、一般的方法６に従い反応させた。収量：４８ｍｇ（理論値の５０％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.01 分; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.46 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 3.97 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.39-3.34 (m, 5H), 3.31-3.28 (m, 4H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.31 (br d, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.08-1.03 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H).
【０５９２】
実施例１８１
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４４４】
0005450435.tif 000446
実施例１８４Ａの化合物９５ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）および３−メチルアゼチジン塩酸塩６１ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）を、一般的方法６に従い反応させた。粗生成物の後処理は、先ず、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／メタノール１００：５）により、さらに、分取ＨＰＬＣにより実施した。収量：１４ｍｇ（理論値の１７％）
HPLC (方法 2A): Rt = 4.83 分; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.69 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.11 (br d, 1H), 4.05-4.00 (m, 2H),  3.75 (br d, 1H), 3.50 (q, 2H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 3H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.27 (br d, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.14 (d, 3H). 1.07-1.03 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H).
【０５９３】
実施例１８２
｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン［ジアステレオマーの混合物］
【化４４５】
0005450435.tif 000447
実施例１８７Ａの化合物１００ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）および３−ピロリジノール４７ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）を、一般的方法６に従い反応させた。収量：２５ｍｇ（理論値の２６％）
HPLC (方法 2A): Rt = 4.74 分; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.49-7.44 (m, 1H), 4.89 (d, OH), 4.22 (br s, 1H), 4.16 (br d, 1H), 3.74 (t, 1H), 3.57-3.47 (m, 3H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.16-2.92 (m, 4H), 2.45 (br d, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H).
【０５９４】
実施例１８３
｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４４６】
0005450435.tif 000448
実施例５９Ａの化合物６０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド３０ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：３２ｍｇ（理論値の４４％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.15 分; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.21 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 4.67 (d, OH), 3.93 (br d, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.59-3.45 (m, 4H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.00-2.85 (m, 7H), 2.57 (q, 2H), 2.30 (br d, 1H), 1.94 (q, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 2H), 1.16 (t, 3H).
【０５９５】
実施例１８４
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛３−［３−（２−エトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４４７】
0005450435.tif 000449
実施例１０１Ａの化合物１００ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）および実施例７６Ａの化合物５８ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：２５ｍｇ（理論値の１９％）
HPLC (方法 2A): Rt = 4.29 分; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 5.58 (d, OH), 4.38 (六重線, 1H), 4.14 (br d, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.78 (br d, 1H), 3.72-3.67 (m, 4H), 3.42 (q, 2H), 3.06-2.92 (m, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.32 (br d, 1H), 2.02 (q, 1H), 1.06 (t, 3H).
【０５９６】
実施例１８５
［３−（４−エチルフェニル）−５−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル］（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４４８】
0005450435.tif 000450
実施例３８Ａの化合物６０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エタンイミドアミド４０ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１５ｍｇ（理論値の１８％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.81 分; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.25 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.04 (br d, 1H), 3.60-3.55 (m, 5H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.23-3.18 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.12-2.84 (m, 3H), 2.57 (q, 2H), 2.36 (br d, 1H), 1.97 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).
【０５９７】
実施例１８６
｛３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４４９】
0005450435.tif 000451
実施例１２８Ａの化合物２００ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド１２８ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１３８ｍｇ（理論値の５６％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.14 分; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.09-7.07 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 4.68 (d, OH), 3.94 (br d, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 3H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.00-2.86 (m, 6H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.26 (br d, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.93 (q, 1H), 1.73-1.69 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 2H).
【０５９８】
実施例１８７
｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４５０】
0005450435.tif 000452
実施例５９Ａの化合物６０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）および実施例６６Ａの化合物３１ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：４３ｍｇ（理論値の５５％）
LC-MS (方法 5B): Rt = 2.01 分; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.22 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 5.53 (s, OH), 4.67 (d, OH), 3.95 (br d, 1H), 3.62-3.41 (m, 4H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.01-2.82 (m, 5H), 2.57 (q, 2H), 2.30 (br d, 1H), 1.95 (q, 1H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.34-1.25 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).
【０５９９】
実施例１８８
｛３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４５１】
0005450435.tif 000453
実施例１３０Ａの化合物２００ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド１３６ｍｇ（０.８７ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：９８ｍｇ（理論値の４０％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.27 分; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.09-7-07 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 3.97 (br d, 1H), 3.67 (t, 2H),  3.58-3.54 (m, 5H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.19-3.17 (m, 4H), 3.05-2.89 (m, 4H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.25 (br d, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.95 (q, 1H).
【０６００】
実施例１８９
｛３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化４５２】
0005450435.tif 000454
方法１７Ｄに従う実施例１８８の化合物９８ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）のエナンチオマー分離により、実施例１８９の表題化合物３０ｍｇおよび実施例１９０の表題化合物２５ｍｇを得た。
HPLC (方法 13E): Rt = 7.40 分, > 99.0% ee; 
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.92 分; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.08-7-07 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 3.98 (br d, 1H), 3.68 (t, 2H),  3.58-3.54 (m, 5H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.20-3.17 (m, 4H), 3.04-2.90 (m, 4H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.26 (br d, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.94 (q, 1H).
【０６０１】
実施例１９０
｛３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化４５３】
0005450435.tif 000455
方法１７Ｄに従う実施例１８８の化合物９８ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）のエナンチオマー分離により、実施例１８９の表題化合物３０ｍｇおよび実施例１９０の表題化合物２５ｍｇを得た。
HPLC (方法 13E): Rt = 9.82 分, > 99.0% ee; 
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.92 分; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.09-7.07 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 3.99 (br d, 1H), 3.68 (t, 2H),  3.58-3.55 (m, 5H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.20-3.18 (m, 4H), 3.10-2.89 (m, 4H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.26 (br d, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.95 (q, 1H).
【０６０２】
実施例１９１
１−（｛３−［３−（２−エトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４５４】
0005450435.tif 000456
実施例１００Ａの化合物１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）および実施例７６Ａの化合物５３ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：８９ｍｇ（理論値の７２％）
HPLC (方法 2A): Rt = 4.63 分; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.96 (br d, 1H), 3.71 (t, 2H),  3.59 (br d, 1H), 3.46-3.35 (m, 5H), 3.10-2.97 (m, 6H), 2.92 (t, 2H), 2.32 (br d, 1H), 2.01 (q, 1H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.06 (t, 3H).
【０６０３】
実施例１９２
１−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４５５】
0005450435.tif 000457
実施例１００Ａの化合物６０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド３０ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：４２ｍｇ（理論値の５５％）
LC-MS (方法 5B): Rt = 2.34 分; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.22 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 3.96 (br d, 1H), 3.67 (t, 2H),  3.55 (br d, 1H), 3.41-3.29 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.09-2.97 (m, 4H), 2.95-2.82 (m, 4H), 2.57 (q, 2H), 2.29 (br d, 1H), 1.95 (q, 1H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.16 (t, 3H).
【０６０４】
実施例１９３
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４５６】
0005450435.tif 000458
実施例２０１Ａの化合物２００ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド１１７ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１０６ｍｇ（理論値の４４％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.00 分; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.50-7.46 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 3.98 (br d, 1H), 3.68 (t, 2H),  3.62-3.55 (m, 5H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.21-3.19 (m, 4H), 3.09-3.00 (m, 3H), 2.93 (t, 2H), 2.34 (br d, 1H), 2.00 (q, 1H).
【０６０５】
実施例１９４
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化４５７】
0005450435.tif 000459
方法１８Ｄに従う実施例１９３の化合物９５ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）のエナンチオマー分離により、実施例１９４の表題化合物１６ｍｇおよび実施例１９５の表題化合物２２ｍｇを得た。
HPLC (方法 14E): Rt = 5.34 分, > 99.0% ee; 
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.24 分; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.50-7.45 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 3.98 (br d, 1H), 3.67 (t, 2H),  3.61-3.55 (m, 5H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.21-3.19 (m, 4H), 3.09-2.99 (m, 3H), 2.93 (t, 2H), 2.33 (br d, 1H), 2.02 (q, 1H).
【０６０６】
実施例１９５
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化４５８】
0005450435.tif 000460
方法１８Ｄに従う実施例１９３の化合物９５ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）のエナンチオマー分離により、実施例１９４の表題化合物１６ｍｇおよび実施例１９５の表題化合物２２ｍｇを得た。
HPLC (方法 14E): Rt = 6.21 分, > 99.0% ee; 
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.24 分; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.50-7.46 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 3.97 (br d, 1H), 3.67 (t, 2H),  3.62-3.55 (m, 5H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.21-3.19 (m, 4H), 3.11-2.99 (m, 3H), 2.93 (t, 2H), 2.31 (br d, 1H), 2.00 (q, 1H).
【０６０７】
実施例１９６
１−（｛３−（３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４５９】
0005450435.tif 000461
実施例１００Ａの化合物１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）および実施例６７Ａの化合物６１ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７０ｍｇ（理論値の５６％）
HPLC (方法 2A): Rt = 4.41 分; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.58 (t, OH), 4.00 (br d, 1H), 3.59 (br d, 1H), 3.43-3.34 (m, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.11-3.01 (m, 6H), 2.77 (s, 2H), 2.36 (br d, 1H), 2.01 (q, 1H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H), 0.43-0.41 (m, 4H).
【０６０８】
実施例１９７
１−（｛３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４６０】
0005450435.tif 000462
実施例１３２Ａの化合物８０ｍｇ（０.２１０ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド３３ｍｇ（０.３１５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：４７ｍｇ（理論値の５１％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.36 分; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.09-7.07 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 3.95 (br d, 1H), 3.53 (br d, 1H), 3.38-3.33 (m, 3H), 3.09-3.01 (m, 4H), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.26 (br d, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.93 (q, 1H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.25 (d, 6H).
【０６０９】
実施例１９８
［（３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４６１】
0005450435.tif 000463
実施例１２８Ａの化合物２００ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシアセトアミジン６２ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１５４ｍｇ（理論値の６９％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.13 分; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.09-7.07 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 4.68 (d, OH), 3.93 (br d, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.52 (br d, 1H), 3.48-3.45 (m, 2H), 3.39-3.32 (m, 1H), 2.99-2.76 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (br d, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.93 (q, 1H), 1.73-1.69 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 2H).
【０６１０】
実施例１９９
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４６２】
0005450435.tif 000464
実施例１０５Ａの化合物１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシエタンイミドアミド４０ｍｇ（０.５３４ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。方法１２Ｃに従うｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物６２ｍｇのジアステレオマー分離により、表題化合物４６ｍｇおよびｔｒａｎｓ異性体５.７ｍｇを得た。
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.85 分; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 6.81 (dd, 1H), 4.43 (br d, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 3H), 2.97-2.80 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (br d, 1H), 1.98 (dd, 1H). 
【０６１１】
実施例２００
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４６３】
0005450435.tif 000465
実施例１９４Ａの化合物６０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド２２ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：４５ｍｇ（理論値の６４％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.02 分; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.36 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.09 (br s, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.81 (br d, 1H), 3.61 (br d, 2H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.06-3.01 (m, 3H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.85 (t, 1H), 2.44 (br d, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 3H), 1.56-1.50 (m, 2H), 1.49 (d, 1H), 1.08-1.02 (m, 4H).
【０６１２】
実施例２０１
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛３−｛３−［２−（プロパン−２−イルオキシ）エチル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４６４】
0005450435.tif 000466
実施例１０１Ａの化合物１００ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）および実施例６５Ａの化合物６６ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：２８ｍｇ（理論値の２０％）
HPLC (方法 2A): Rt = 4.41 分; MS (DCIpos): m/z = 483 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 5.58 (d, OH), 3.43-3.35 (m, 1H), 4.15 (br d, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.76 (br d, 1H), 3.72-3.67 (m, 4H), 3.55 (五重線, 1H), 3.05-2.97 (m, 3H), 2.89 (t, 2H), 2.32 (br d, 1H), 2.02 (q, 1H), 1.04 (d, 6H).
【０６１３】
実施例２０２
モルホリン−４−イル｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４６５】
0005450435.tif 000467
実施例２０１Ａの化合物１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−プロパンイミドアミド３９ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７９ｍｇ（理論値の６８％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.38 分; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.49-7.45 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 3.98 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.59-3.55 (m, 4H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.21-3.18 (m, 4H), 3.10-2.85 (m, 4H), 2.31 (br d, 1H), 1.98 (q, 1H), 1.25 (d, 6H).
【０６１４】
実施例２０３
１−｛［３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（３,４−ジメチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４６６】
0005450435.tif 000468
実施例１３２Ａの化合物８０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシシクロプロパンイミドアミド３２ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：４１ｍｇ（理論値の４５％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.27 分; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.09-7.07 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 3.92 (br d, 1H), 3.52 (br d, 1H), 3.37-3.27 (m, 3H), 3.09-3.03 (m, 3H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.22 (br d, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 3H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.09-1.03 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H).
【０６１５】
実施例２０４
｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン［ジアステレオマーの混合物］
【化４６７】
0005450435.tif 000469
実施例１７９Ａの化合物１００ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）および３−ピロリジノール１９ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、一般的方法５に従い反応させた。収量：４３ｍｇ（理論値の３９％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.68 分; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.87 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 4.89 (d, OH), 4.23 (br s, 1H), 4.17-4.13 (m, 1H), 3.72 (br t, 1H), 3.57-3.41 (m, 3H), 3.15-2.88 (m, 4H), 2.41 (br d, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.75-1.73 (m, 1H).
【０６１６】
実施例２０５
１−（｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４６８】
0005450435.tif 000470
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０８Ａ）８５ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４９ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６９ｍｇ（理論値の６３％）
HPLC (方法 3B): Rt = 2.59 分; MS (ESIpos): m/z = 544.2 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.34 (bd, 2H), 4.05 (bd, 1H), 3.46-3.65 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 2.97-3.17 (m, 6H), 2.41 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H), 1.83-1.93 (bs, 2H), 1.64-1.75 (bs, 2H).
【０６１７】
実施例２０６
１−（｛３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４６９】
0005450435.tif 000471
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０８Ａ）８５ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド３５ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６１ｍｇ（理論値の６０％）
HPLC (方法 3B): Rt = 2.52 分; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.96 (bd, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.56 (bd, 1H), 3.32-3.43 (m, 3H), 2.93-3.14 (m, 6H), 2.31 (br d, 1H), 1.97 (q, 1H), 1.85 (bd, 2H), 1.61-1.71 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).
【０６１８】
実施例２０７
１−（｛３−［３−（ピラジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４７０】
0005450435.tif 000472
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０８Ａ）１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミドアミド４９ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６９ｍｇ（理論値の５６％）
HPLC (方法 2B): Rt = 1.28 分; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.27 (d, 1H), 8.86-8.90 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 4.07 (bd, 1H), 3.51-3.66 (m, 2H), 3.34-3.45 (m, 2H), 2.97-3.20 (m, 6H), 2.43 (br d, 1H), 2.08 (q, 1H). 1.83-1.94 (m, 2H), 1.64-1.76 (m, 2H).
【０６１９】
実施例２０８
１−（｛３−［３−（２−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４７１】
0005450435.tif 000473
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０８Ａ）８５ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４６ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６９ｍｇ（理論値の６３％）
HPLC (方法 3B): Rt = 2.48 分; MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.03 (dt, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.39-7.52 (m, 4H), 7.34 (d, 1H), 4.06 (bd, 1H), 3.47-3.66 (m, 2H), 3.35-3.44 (m, 2H), 2.96-3.17 (m, 6H), 2.41 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H), 1.82-1.93 (m, 2H), 1.64-1.76 (m, 2H).
【０６２０】
実施例２０９
｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４７２】
0005450435.tif 000474
実施例１４７Ａの化合物１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）および実施例７３Ａの化合物６０ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７５ｍｇ（理論値の５７％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.46 分; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.87 (d, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.62-7.57 (m, 3H), 7.49-7.44 (m, 1H), 4.09 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.59-3.54 (m, 4H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.24-3.21 (m, 4H), 3.17-3.07 (m, 3H), 2.40 (br d, 1H), 2.14 (q, 1H).
【０６２１】
実施例２１０
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛３−（３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４７３】
0005450435.tif 000475
実施例１０１Ａの化合物１００ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）および実施例６７Ａの化合物６７ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：３３ｍｇ（理論値の２６％）
HPLC (方法 2A): Rt = 4.10 分; MS (DCIpos): m/z = 481 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.60 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.32-4.23 (m, 3H), 4.02 (br d, 1H), 3.92-3.89 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.04 (t, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.50 (br d, 1H), 2.00 (q, 1H), 0.56 (s, 4H).
【０６２２】
実施例２１１
［３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−｛３−［（プロパン−２−イルスルホニル）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル］（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４７４】
0005450435.tif 000476
実施例１３０Ａの化合物１００ｍｇ（０.２８９ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−（プロパン−２−イルスルホニル）エタンイミドアミド７８ｍｇ（０.４３３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１０８ｍｇ（理論値の７５％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.21 分; MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.10-7.08 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.06 (br d, 1H), 3.58-3.55 (m, 5H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 4H), 3.21-3.06 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.31 (br d, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.95 (q, 1H), 1.31 (d, 6H).
【０６２３】
実施例２１２
１−（｛３−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４７５】
0005450435.tif 000477
実施例１００Ａの化合物８０ｍｇ（０.１８８ｍｍｏｌ）およびＮ',３−ジヒドロキシ−３−メチルブタンイミドアミド５２ｍｇ（０.２８１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６５ｍｇ（理論値の６７％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.96 分; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.58 (br d, 1H), 3.43-3.36 (m, 3H), 3.11-2.98 (m, 6H), 2.78 (s, 2H), 2.35 (br d, 1H), 2.01 (q, 1H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.16 (s, 6H).
【０６２４】
実施例２１３
１−（｛３−｛３−［２−（プロパン−２−イルオキシ）エチル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４７６】
0005450435.tif 000478
実施例１００Ａの化合物１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）および実施例６５Ａの化合物６０ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：５４ｍｇ（理論値の４２％）
HPLC (方法 1A): Rt = 4.75 分; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.96 (br d, 1H), 3.71 (t, 2H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 3H), 3.10-2.97 (m, 6H), 2.89 (t, 2H), 2.32 (br d, 1H), 2.01 (q, 1H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.10 (d, 6H).
【０６２５】
実施例２１４
｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４７７】
0005450435.tif 000479
実施例１９８Ａの化合物６０ｍｇ（０.１５１ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３５ｍｇ（０.２２７ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：５４ｍｇ（理論値の６７％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.24 分; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.90 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.68-7.61 (m, 3H), 7.49-7.44 (m, 1H), 4.09 (br d, 1H), 3.70 (br d, 1H), 3.59-3.56 (m, 4H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 6H), 3.17-3.04 (m, 4H), 2.42 (br d, 1H), 2.12 (q, 1H).
【０６２６】
実施例２１５
（１−アミノシクロペンチル）｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル−ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４７８】
0005450435.tif 000480
実施例１８９Ａの化合物１１４ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン２ｍｌに加え、トリフルオロ酢酸１６０μｌ（２３７ｍｇ、２.０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチル５ｍｌを添加し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。収量：５９ｍｇ（理論値の６３％）
HPLC (方法 1A): Rt = 4.32 分; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 5.17-4.54 (2H, NH2), 2.99 (br s, 2H), 2.30 (br d, 1H), 2.15-1.84 (m, 6H), 1.69-1.67 (m, 2H), 1.56-1.51 (m, 4H), 1.08-1.02 (m, 2H), 0.91-0.87 (m, 2H).
【０６２７】
実施例２１６
３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４７９】
0005450435.tif 000481
実施例１３４Ａの化合物２００ｍｇ（０.６０２ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド１４２ｍｇ（０.９０３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：９９ｍｇ（理論値の４０％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.07 分; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.09-7.07 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 5.57 (d, OH), 4.37 (六重線, 1H), 4.14 (br d, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.71-3.66 (m, 5H), 3.23 (s, 3H), 3.00-2.85 (m, 4H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.25 (br d, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.99 (q, 1H).
【０６２８】
実施例２１７
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４８０】
0005450435.tif 000482
実施例１９４Ａの化合物２００ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド１１３ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１８２ｍｇ（理論値の７３％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.20 分; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.50-7.44 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 4.68 (d, OH), 3.94 (br d, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.57 (br d, 1H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.05-2.88 (m, 7H), 2.34 (br d, 1H), 2.00 (q, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 2H).
【０６２９】
実施例２１８
［３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル］（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４８１】
0005450435.tif 000483
実施例１９８Ａの化合物６０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド４６ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６１ｍｇ（理論値の６９％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.28 分; MS (ESIpos): m/z = 565 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.65 (d, 2H), 4.10 (br d, 1H), 3.66 (br d, 1H), 3.59-3.53 (m, 5H), 3.24-3.21 (m, 7H), 3.18-3.08 (m, 3H), 2.42 (br d, 1H), 2.12 (q, 1H).
【０６３０】
実施例２１９
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−［３−（ピラジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４８２】
0005450435.tif 000484
実施例１９４Ａの化合物６０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミドアミド３０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：３６ｍｇ（理論値の４８％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.79 分; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.27 (d, 1H), 8.90-8.86 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 4.69 (d, OH), 4.05 (br d, 1H), 3.65-3.39 (m, 5H), 3.14 (t, 1H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.93 (br t, 2H), 2.36 (br d, 1H), 2.08 (q, 1H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.36-1.29 (m, 2H).
【０６３１】
実施例２２０
［３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］（モルホリン−４−イル）−メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４８３】
0005450435.tif 000485
実施例１３０Ａの化合物１００ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシアセトアミジン３３ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６８ｍｇ（理論値の６１％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.91 分; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.09-7.07 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 3.97 (br d, 1H), 3.59-3.55 (m, 5H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.19-3.16 (m, 4H), 3.00 (t, 1H), 2.90 (t, 1H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (br d, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.94 (q, 1H).
【０６３２】
実施例２２１
１−（｛３−［３−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４８４】
0005450435.tif 000486
実施例１００Ａの化合物８０ｍｇ（０.１８８ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド４１ｍｇ（０.２８１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：５５ｍｇ（理論値の５６％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.70 分; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 5.57 (d, OH), 3.97 (br d, 1H), 3.58 (br d, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.40-3.37 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 5H), 2.32 (br d, 1H), 1.99 (q, 1H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.26 (s, 6H).
【０６３３】
実施例２２２
１−（｛３−［３−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４８５】
0005450435.tif 000487
実施例１００Ａの化合物１５５ｍｇ（０.３６３ｍｍｏｌ）および実施例７５Ａの化合物１００ｍｇ（０.５４５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７６ｍｇ（理論値の３８％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.36 分; MS (ESIpos): m/z = 557 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.96 (br d, 1H), 3.58 (br d, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.11-2.93 (m, 8H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.36-2.24 (m, 3H), 2.00 (q, 1H), 1.90-1.85 (m, 4H), 1.71-1.55 (m, 5H), 0.43-0.39 (m, 2H), 0.30-0.27 (m, 2H).
【０６３４】
実施例２２３
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝［１−（ジメチル−アミノ）シクロプロピル］メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４８６】
0005450435.tif 000488
実施例１８３Ａの化合物１００ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）および１−（ジメチルアミノ）シクロプロパンカルボン酸４２ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を、一般的方法７に従い反応させた。収量：１２０ｍｇ（理論値の９０％）
HPLC (方法 1A): Rt = 4.31 分; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.70 (br d, 1H), 4.38 (br d, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.10-3.01 (m, 3H), 2.32 (br d, 1H), 2.15 (s, 6H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.91-0.87 (m, 4H), 0.82-0.77 (m, 2H).
【０６３５】
実施例２２４
（３−アミノピロリジン−１−イル）｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ジアステレオマーの混合物］
【化４８７】
0005450435.tif 000489
実施例１７９Ａの化合物１００ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）およびピロリジン−３−アミン３４ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、一般的方法５に従い反応させた。収量：３２ｍｇ（理論値の２８％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.87 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 4.14 (br d, 1H), 3.72 (br d, 1H), 3.52-3.41 (m, 3H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.06 (t, 1H), 3.01-2.92 (m, 3H), 2.42 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H), 1.86 (六重線, 1H), 1.77 (br s, 1H), 1.53 (六重線, 1H).
【０６３６】
実施例２２５
｛３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４８８】
0005450435.tif 000490
実施例１４７Ａの化合物１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド（A. Hamze et al. J. Org. Chem. 2003, 68, 7316）４５ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：８９ｍｇ（理論値の７０％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.44 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.73 (br s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 3.98 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.21-3.19 (m, 4H), 3.14-3.04 (m, 3H), 2.32 (br d, 1H), 2.02 (q, 1H), 1.30 (s, 9H).
【０６３７】
実施例２２６
｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４８９】
0005450435.tif 000491
実施例１５０Ａの化合物７５ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド５２ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１６ｍｇ（理論値の１８％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.42 分; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.87 (d, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.69-7.59 (m, 4H), 7.49-7.44 (m, 1H), 4.69 (d, OH), 4.04 (br d, 1H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 3H), 3.18-3.07 (m, 3H), 2.93 (t, 2H), 2.40 (br d, 1H), 2.11 (q, 1H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.37-1.28 (m, 2H).
【０６３８】
実施例２２７
［１−（アミノメチル）シクロプロピル］｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４９０】
0005450435.tif 000492
実施例７９Ａの化合物１２４ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン５ｍｌに加え、トリフルオロ酢酸１５８μｌ（２３４ｍｇ、２.０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。収量：９２ｍｇ（理論値の８８％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.21 分; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.87 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 3H), 7.36 (d, 2H), 4.81 (br d, 1H), 4.38 (br d, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.25-2.95 (m, 3H), 2.71-2.66 (m, 2H), 2.40 (br d, 1H), 2.15 (q, 1H), 0.79-0.71 (m, 4H).
【０６３９】
実施例２２８
２−アミノ−１−｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４９１】
0005450435.tif 000493
実施例１８８Ａの化合物１１０ｍｇ（０.１８６ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン１.４ｍｌに加え、トリフルオロ酢酸１４３μｌ（２１２ｍｇ、１.８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：４８ｍｇ（理論値の５３％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 1.84 分; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.87 (dd, 1H), 7.75 (ddd, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 5.39 (br s, NH), 5.02 (br s, NH), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.08-2.89 (m, 1H), 3.08-2.95 (m, 3H), 2.50 (br d, 1H), 2.16 (q, 1H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
【０６４０】
実施例２２９
｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４９２】
0005450435.tif 000494
実施例１７０Ａの化合物１００ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド５１ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６０ｍｇ（理論値の５０％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.52 分; MS (ESIpos): m/z = 549 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.87 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 4.69 (d, OH), 4.05 (br d, 1H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 3H), 3.09 (t, 1H), 3.02-2.90 (m, 4H), 2.37 (br d, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (q, 1H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.37-1.28 (m, 2H).
【０６４１】
実施例２３０
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４９３】
0005450435.tif 000495
実施例１７０Ａの化合物１００ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド３３ｍｇ（０.３３１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：４１ｍｇ（理論値の３７％）
LC-MS (方法 9B): Rt = 1.18 分; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.36 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 4.68 (d, OH), 3.90 (br d, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.53 (br d, 1H), 3.49-3.45 (m, 2H), 2.98-2.87 (m, 5H), 2.38-2.35 (m, 4H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.91 (q, 1H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 2H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H).
【０６４２】
実施例２３１
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−メチル−４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４９４】
0005450435.tif 000496
実施例１７０Ａの化合物１００ｍｇ（０.２２１ｍｍｏｌ）および実施例６４Ａの化合物５２ｍｇ（０.３３１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：３９ｍｇ（理論値の３５％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.26 分; MS (ESIpos): m/z = 513 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.36 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 4.67 (d, OH), 3.93 (br d, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.56 (br d, 1H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.96-2.78 (m, 7H), 2.28-2.24 (m, 4H), 1.96 (q, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.32-1.29 (m, 2H).
【０６４３】
実施例２３２
｛３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４９５】
0005450435.tif 000497
実施例１２８Ａの化合物８０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）および実施例７３Ａの化合物５１ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６９ｍｇ（理論値の６５％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.45 分; MS (ESIpos): m/z = 479 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.87 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 4.68 (d, OH), 4.04 (br d, 1H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 4H), 3.07 (t, 1H), 2.97-2.81 (m, 4H), 2.36 (br d, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.03 (q, 1H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.36-1.27 (m, 2H).
【０６４４】
実施例２３３
｛３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４９６】
0005450435.tif 000498
実施例１３４Ａの化合物７２ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド４３ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１７ｍｇ（理論値の１９％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.27 分; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.10-7.07 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 5.57 (d, OH), 4.38 (六重線, 1H), 4.15 (br d, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.71-3.66 (m, 3H), 3.26-3.22 (m, 1H), 3.09-2.86 (m, 3H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.25 (br d, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.96 (q, 1H), 1.25 (d, 6H).
【０６４５】
実施例２３４
｛３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４９７】
0005450435.tif 000499
実施例１２８Ａの化合物８０ｍｇ（０.２２２ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド３５ｍｇ（０.３３３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：５５ｍｇ（理論値の５９％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.32 分; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.09-7.07 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.68 (d, OH), 3.93 (br d, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 3H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.97-2.82 (m, 3H), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.26 (br d, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.93 (q, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.34-1.26 (m, 2H), 1.25 (d, 6H).
【０６４６】
実施例２３５
（３−アミノピロリジン−１−イル）｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［ジアステレオマーの混合物］
【化４９８】
0005450435.tif 000500
実施例１７６Ａの化合物９０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）および３−アミノピロリジン塩酸塩８３ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）を、一般的方法６に従い反応させた。収量：１３ｍｇ（理論値の１５％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.05 分; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.46 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.01 (br d, 1H), 3.68 (br d, 1H), 3.46-3.38 (m, 4H), 2.96-2.87 (m, 4H), 2.28 (br d, 1H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.51 (六重線, 1H), 1.01-1.07 (m, 2H), 0.90-0.83 (m, 2H).
【０６４７】
実施例２３６
モルホリン−４−イル｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化４９９】
0005450435.tif 000501
実施例４４Ａの化合物２００ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド７６ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１４４ｍｇ（理論値の５８％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.58 分; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.99 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.38 (tt, 1H), 3.20-3.18 (m, 4H), 3.08-2.92 (m, 4H), 2.31 (br d, 1H), 1.96 (q, 1H), 1.25 (d, 6H).
【０６４８】
実施例２３７
｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５００】
0005450435.tif 000502
実施例４４Ａの化合物２００ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシエタンイミドアミド７４ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１１９ｍｇ（理論値の５２％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.31 分; MS (ESIpos): m/z = 441[M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.46 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.98 (d, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.38 (tt, 1H), 3.21-3.19 (m, 4H), 3.03 (t, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.33 (s, 3H),  2.31 (br d, 1H), 1.96 (q, 1H).
【０６４９】
実施例２３８
｛３−［３−（メトキシメチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５０１】
0005450435.tif 000503
実施例４４Ａの化合物１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メトキシエタンイミドアミド（J. Med. Chem., 1997, 40, 8, 1230-1246）３１ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：１９ｍｇ（理論値の１６％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.25 分; MS (ESIpos): m/z = 471[M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.01 (br d, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.44 (tt, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.22-3.18 (m, 4H), 3.09-2.94 (m, 3H), 2.33 (br d, 1H), 1.98 (q, 1H).
【０６５０】
実施例２３９
｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５０２】
0005450435.tif 000504
方法９Ｄに従う実施例２３７のラセミ体９５ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例２３９の表題化合物４２ｍｇおよび実施例２４０の表題化合物４１ｍｇを得た。
HPLC (方法 7E): Rt = 17.58 分, > 99.5% ee; 
LC-MS (方法 5B): Rt = 2.26 分; MS (ESIpos): m/z = 441[M+H]+.
【０６５１】
実施例２４０
｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５０３】
0005450435.tif 000505
方法９Ｄに従う実施例２３７のラセミ体９５ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例２３９の表題化合物４２ｍｇおよび実施例２４０の表題化合物４１ｍｇを得た。
HPLC (方法 7E): Rt = 42.67 分, > 99.5% ee; 
LC-MS (方法 5B): Rt = 2.26 分; MS (ESIpos): m/z = 441[M+H]+.
【０６５２】
実施例２４１
モルホリン−４−イル｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５０４】
0005450435.tif 000506
方法９Ｄに従う実施例２３６のラセミ体１３０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例２４１の表題化合物５２ｍｇおよび実施例２４２の表題化合物５５ｍｇを得た。
HPLC (方法 7E): Rt = 12.40 分, > 99.5% ee; 
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.29 分; MS (ESIpos): m/z = 469[M+H]+.
【０６５３】
実施例２４２
モルホリン−４−イル｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５０５】
0005450435.tif 000507
方法９Ｄに従う実施例２３６のラセミ体１３０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例２４１の表題化合物５２ｍｇおよび実施例２４２の表題化合物５５ｍｇを得た。
HPLC (方法 7E): Rt = 19.54 分, > 99.5% ee; 
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.29 分; MS (ESIpos): m/z = 469[M+H]+.
【０６５４】
実施例２４３
モルホリン−４−イル｛３−（３−プロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５０６】
0005450435.tif 000508
実施例４４Ａの化合物１５０ｍｇ（０.３７３ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシブタンイミドアミド７０ｍｇ（０.７４６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１７４ｍｇ（理論値の９３％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.39 分; MS (ESIpos): m/z = 469[M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.39 (tt, 1H), 3.22-3.16 (m, 4H), 3.06-2.94 (m, 3H), 2.67 (t, 2H), 2.31 (br d, 1H), 1.96 (q, 1H), 1.72-1.63 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
【０６５５】
実施例２４４
｛３−（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）−メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５０７】
0005450435.tif 000509
実施例４４Ａの化合物１５０ｍｇ（０.３７３ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシプロパンイミドアミド６６ｍｇ（０.７４６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：８１ｍｇ（理論値の９３％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.32 分; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.38 (tt, 1H), 3.22-3.16 (m, 4H), 3.07-2.94 (m, 3H), 2.70 (q, 2H), 2.30 (br d, 1H), 1.96 (q, 1H), 1.22 (t, 3H).
【０６５６】
実施例２４５
モルホリン−４−イル｛３−［３−（ピリミジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５０８】
0005450435.tif 000510
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）１５０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピリミジン−２−カルボキシイミドアミド７７ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１００ｍｇ（理論値の５１％）
HPLC (方法 3B): Rt = 1.84 分; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.03 (d, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.10 (br d, 1H), 3.65 (br d, 1H), 3.62-3.49 (m, 5H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.15 (t, 1H), 3.08-2.96 (m, 2H), 2.42 (br d, 1H), 2.08 (q, 1H).
【０６５７】
実施例２４６
モルホリン−４−イル（３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５０９】
0005450435.tif 000511
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）１５０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド１１４ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１２３ｍｇ（理論値の５８％）
HPLC (方法 3B): Rt = 2.69 分; MS (ESIpos): m/z = 571 [M+H]+.
【０６５８】
実施例２４７
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５１０】
0005450435.tif 000512
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）１５０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド６０ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１０４ｍｇ（理論値の５９％）
HPLC (方法 3B): Rt = 2.22 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.46 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 3.96 (br d, 1H), 3.65-3.49 (m, 6H), 3.26-3.39 (m, 1H), 3.19 (t, 4H), 3.09-2.91 (m, 3H), 2.07-2.15 (m, 1H), 1.94 (q, 1H), 1.01-1.10 (m, 2H), 0.85-0.92 (m, 2H).
【０６５９】
実施例２４８
｛３−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５１１】
0005450435.tif 000513
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）１５０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および３,５−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドアミド９１ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１３１ｍｇ（理論値の６３％）
HPLC (方法 2B): Rt = 1.33 分; MS (ESIpos): m/z = 540 [M+H]+.
【０６６０】
実施例２４９
｛３−［３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５１２】
0005450435.tif 000514
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）１５０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシイミドアミド８０ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１０１ｍｇ（理論値の５４％）
HPLC (方法 2B): Rt = 1.35 分; MS (ESIpos): m/z = 508.1 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.49 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.08 (br d, 1H), 3.63 (br d, 1H), 3.62-3.49 (m, 5H), 3.22 (t, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.01 (bd, 2H), 2.42 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).
【０６６１】
実施例２５０
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５１３】
0005450435.tif 000515
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）１５０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド６６ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７７ｍｇ（理論値の４２％）
HPLC (方法 2B): Rt = 1.26 分; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 3.99 (bd, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.49-3.64 (m, 5H), 3.34-3.47 (m, 1H), 3.14-3.28 (m, 5H), 2.91-3.09 (m, 5H), 2.32 (br d, 1H), 1.98 (q, 1H).
【０６６２】
実施例２５１
｛３−［３−（２−メチルプロピル）イソオキサゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５１４】
0005450435.tif 000516
０℃で、ヘキサン中の２.５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液０.５ｍｌを、ＴＨＦ０.６５ｍｌ中の４−メチルペンタン−２−オンオキシム７２ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ０.４５ｍｌ中の実施例４３Ａの化合物１００ｍｇ（約０.２４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。混合物を室温に温まらせ、次いで室温で終夜撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：５１ｍｇ（理論値の４２％）
LC-MS (方法 9B): Rt = 1.14 分; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+.
【０６６３】
実施例２５２
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５１５】
0005450435.tif 000517
実施例１５０Ａの化合物１５０ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシアセトアミジン３９ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７１ｍｇ（理論値の４８％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.76 分; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (s, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 4.68 (d, OH), 3.93 (br d, 1H), 3.63-3.35 (m, 4H), 3.07-2.97 (m, 3H), 2.93-2.82 (m, 3H), 2.33-2.30 (m, 4H), 2.03 (q, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.32-1.29 (m, 2H).
【０６６４】
実施例２５３
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５１６】
0005450435.tif 000518
実施例１５０Ａの化合物７５ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド２７ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：２６ｍｇ（理論値の３３％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.02 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71 (s, 1H), 7.67-7.56 (m, 3H), 4.68 (d, OH), 3.94 (br d, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.57 (br d, 1H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 4H), 2.91 (t, 2H), 2.33 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.34-1.29 (m, 2H), 1.25 (d, 6H).
【０６６５】
実施例２５４
（３−アミノピロリジン−１−イル）｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［ジアステレオマーの混合物］
【化５１７】
0005450435.tif 000519
実施例１８４Ａの化合物１００ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および３−アミノピロリジン二塩酸塩９５ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）を、一般的方法６に従い反応させた。収量：２５ｍｇ（理論値の２７％）
HPLC (方法 2A): Rt = 4.17 分; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.69 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.02 (br d, 1H), 3.70 (br d, 1H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 4H), 2.29 (br d, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.96 (q, 1H), 1.07-0.99 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H).
【０６６６】
実施例２５５
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５１８】
0005450435.tif 000520
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（純度９５％）３９.４ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６８.３ｍｇ（理論値の５３％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.62 分; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.02 (dd, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.63-7.54 (m, 5H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.57-3.45 (m, 3H), 3.17-2.99 (m, 3H), 2.94 (br t, 2H), 2.43 (br d, 1H), 2.11 (dd, 1H), 1.73 (br d, 2H), 1.33 (br q, 2H).
【０６６７】
実施例２５６
｛３−［３−（３−クロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５１９】
0005450435.tif 000521
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）および３−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４６.９ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６９.５ｍｇ（理論値の５２％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.49 分; MS (ESIpos): m/z = 553 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.02-7.96 (m, 2H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.65-7.56 (m, 3H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.67-3.56 (m, 2H), 3.56-3.45 (m, 3H), 3.17-3.02 (m, 3H), 2.93 (br t, 2H), 2.43 (br d, 1H), 2.11 (dd, 1H), 1.74 (br d, 2H), 1.33 (br q, 2H).
【０６６８】
実施例２５７
｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５２０】
0005450435.tif 000522
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（実施例７３Ａ）４２.３ｍｇ（０.２７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６３.９ｍｇ（理論値の４８％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.41 分; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.88 (br d, 2H), 7.76 (ddd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.47 (ddd, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.56-3.45 (m, 3H), 3.17-2.99 (m, 3H), 2.93 (br t, 2H), 2.43 (br d, 1H), 2.11 (dd, 1H), 1.73 (br d, 2H), 1.33 (br q, 2H).
【０６６９】
実施例２５８
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５２１】
0005450435.tif 000523
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド（実施例７８Ａ）２７.５ｍｇ（０.２７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５１.８ｍｇ（理論値の４５％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.99 分; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.68 (d, 1H), 3.92 (br d, 1H), 3.66-3.53 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.41-3.30 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 3H), 2.90 (br t, 2H), 2.30 (br d, 1H), 2.11 (sept, 1H), 1.97 (dd, 1H), 1.71 (br d, 2H), 1.30 (br q, 2H), 1.09-1.02 (m, 2H), 0.91-0.85 (m, 2H)
【０６７０】
実施例２５９
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛（３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５２２】
0005450435.tif 000524
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシアセトアミジン２０.４ｍｇ（０.２７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５７.９ｍｇ（理論値の５１％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.78 分; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 3.95 (br d, 1H), 3.66-3.54 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.40 (tt, 1H), 3.10-2.95 (m, 3H), 2.90 (br t, 2H), 2.33 (br s, 4H), 2.01 (dd, 1H), 1.72 (br d, 2H), 1.30 (br q, 2H).
【０６７１】
実施例２６０
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛（３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５２３】
0005450435.tif 000525
方法１０Ｄに従う実施例２５９のラセミ体１７５ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例２６０の表題化合物７３ｍｇおよび実施例２６１の表題化合物７３ｍｇを得た。
HPLC (方法 18E): Rt = 5.09 分, > 99% ee; 
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.78 分; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+.
【０６７２】
実施例２６１
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛（３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５２４】
0005450435.tif 000526
方法１０Ｄによる実施例２５９のラセミ体１７５ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例２６０の表題化合物７３ｍｇおよび実施例２６１の表題化合物７３ｍｇを得た。
HPLC (方法 18E): Rt = 19.4 分, > 99% ee; 
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.78 分; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+.
【０６７３】
実施例２６２
｛３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５２５】
0005450435.tif 000527
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド３１.９ｍｇ（０.２７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５５.６ｍｇ（理論値の４６％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.20 分; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.68 (d, 1H), 3.95 (br d, 1H), 3.66-3.53 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.39 (tt, 1H), 3.10-2.98 (m, 3H), 2.90 (br t, 2H), 2.33 (br d, 4H), 2.01 (dd, 1H), 1.72 (br d, 2H), 1.30 (br s, 2H).
【０６７４】
実施例２６３
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛（３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５２６】
0005450435.tif 000528
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド２８.１ｍｇ（０.２７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７１.４ｍｇ（理論値の６０％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.40 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.67 (d, 1H), 3.95 (br d, 1H), 3.66-3.54 (m, 2H), 3.53-3.44 (m, 2H), 3.40 (tt, 1H), 3.10-2.96 (m, 4H), 2.90 (br t, 2H), 2.33 (br d, 1H), 2.01 (dd, 1H), 1.72 (br d, 2H), 1.31 (br q, 2H), 1.25 (d, 6H).
【０６７５】
実施例２６４
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛（３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５２７】
0005450435.tif 000529
方法１０Ｄに従う実施例２６３のラセミ体２０９ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例２６４の表題化合物９０.４ｍｇおよび実施例２６５の表題化合物９４.５ｍｇを得た。
HPLC (方法 18E) Rt = 4.34 分, > 99% ee; 
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.40 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+.
【０６７６】
実施例２６５
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛（３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５２８】
0005450435.tif 000530
方法１０Ｄに従う実施例２６３のラセミ体２０９ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例２６４の表題化合物９０.４ｍｇおよび実施例２６５の表題化合物９４.５ｍｇを得た。
HPLC (方法 18E): Rt = 7.37 分, > 99% ee; 
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.40 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+.
【０６７７】
実施例２６６
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−［３−（ピリジン−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５２９】
0005450435.tif 000531
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシイミドアミド３７.７ｍｇ（０.２７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：２６.０ｍｇ（理論値の２１％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.20 分; MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.17 (dd, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.37 (dt, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.62 (ddd, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.06 (br d, 1H), 3.67-3.45 (m, 5H), 3.18-3.00 (m, 3H), 2.93 (br t, 2H), 2.43 (br d, 1H), 2.12 (dd, 1H), 1.73 (br d, 2H), 1.33 (br q, 2H).
【０６７８】
実施例２６７
｛３−（３−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５３０】
0005450435.tif 000532
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−フェニルエタンイミドアミド４１.３ｍｇ（０.２７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６１.５ｍｇ（理論値の４７％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.34 分; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.69 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.36-7.22 (m, 5H), 4.67 (d, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.94 (br d, 1H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.40 (tt, 1H), 3.07-2.94 (m, 3H), 2.90 (br t, 2H), 2.31 (br d, 1H), 1.99 (dd, 1H), 1.71 (br d, 2H), 1.30 (br q, 2H).
【０６７９】
実施例２６８
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−［３−（ピリジン−４−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５３１】
0005450435.tif 000533
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピリジン−４−カルボキシイミドアミド３７.７ｍｇ（０.２７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：８８.７ｍｇ（理論値の６９％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.18 分; MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.83 (dd, 2H), 7.98 (dd, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 4.03 (br d, 1H), 3.68-3.45 (m, 3H), 3.18-3.00 (m, 3H), 2.93 (br t, 2H), 2.44 (br d, 1H), 2.11 (dd, 2H), 1.73 (br d, 2H), 1.32 (br q, 2H).
【０６８０】
実施例２６９
｛３−［３−（２−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５３２】
0005450435.tif 000534
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４２.３ｍｇ（０.２７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５５.６ｍｇ（理論値の４２％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.19 分; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.03 (dt, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.59 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.66-3.45 (m, 5H), 3.17-2.99 (m, 3H), 2.93 (br t, 2H), 2.43 (br d, 1H), 2.11 (dd, 1H), 1.74 (br d, 2H), 1.33 (br q, 2H).
【０６８１】
実施例２７０
｛３−［３−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５３３】
0005450435.tif 000535
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４２.３（０.２７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５９.１ｍｇ（理論値の４６％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.29 分; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.07 (mc, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.41 (tt, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.67-3.57 (m, 2H), 3.56-3.45 (m, 3H), 3.16-2.98 (m, 3H), 2.93 (br t, 2H), 2.42 (br d, 1H), 2.10 (dd, 1H), 1.73 (br d, 2H), 1.32 (br q, 2H).
【０６８２】
実施例２７１
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−（トリフルオロ−メチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５３４】
0005450435.tif 000536
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エタンイミドアミド４１.８ｍｇ（０.２７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：２０.６ｍｇ（理論値の１６％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.03 分; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.69 (d, 1H), 3.99 (br d, 1H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.55-3.44 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.03 (quin, 3H), 2.92 (br t, 2H), 2.37 (br d, 1H), 2.04 (dd, 1H), 1.72 (br d, 2H), 1.31 (br q, 2H).
【０６８３】
実施例２７２
｛３−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５３５】
0005450435.tif 000537
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）および２,４−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４７.３（０.２７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５２.１ｍｇ（理論値の３８％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.62 分; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.09 (mc 1H), 7.72 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.54 (mc, 1H), 7.32 (dt, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.67-3.56 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 3H), 3.17-2.99 (m, 3H), 2.93 (br t, 2H), 2.42 (br d, 1H), 2.10 (dd, 1H), 1.73 (br d, 2H), 1.33 (br q, 2H).
【０６８４】
実施例２７３
｛３−［３−（２,５−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５３６】
0005450435.tif 000538
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）および２,５−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（実施例７４Ａ）４７.３（０.２７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６８.１ｍｇ（理論値の５１％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.62 分; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.82-7.75 (m, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.54 (dt, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.68-3.45 (m, 5H), 3.17-2.99 (m, 3H), 2.93 (br t, 2H), 2.43 (br d, 1H), 2.11 (dd, 1H), 1.73 (br d, 2H), 1.33 (br q, 2H).
【０６８５】
実施例２７４
｛３−［３−（２−クロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５３７】
0005450435.tif 000539
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４６.９（０.２７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５３.０ｍｇ（理論値の３９％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.65 分; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.92 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.64-7.57 (m, 3H), 7.54 (dt, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.06 (br d, 1H), 3.67-3.45 (m, 5H), 3.17-2.99 (m, 3H), 2.93 (br t, 2H), 2.44 (br d, 1H), 2.10 (dd, 1H), 1.74 (br d, 2H), 1.33 (br q, 2H).
【０６８６】
実施例２７５
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５３８】
0005450435.tif 000540
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）２５０ｍｇ（０.６２４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド（実施例６４Ａ）１０８ｍｇ（０.６８７ｍｍｏｌ、純度７５％）を、一般的方法１に従い反応させた。方法１６Ｄに従うラセミ体のエナンチオマー分離により、実施例２７５の表題化合物５６.０ｍｇおよび実施例２７６の表題化合物５５.０ｍｇを得た（理論値の３６％）。
HPLC (方法 18E): Rt = 5.70 分, > 99.5% ee; 
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.15 分; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.68 (d, 1H), 3.95 (br d, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.52-3.36 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.09-2.98 (m, 3H), 2.98-2.86 (m, 4H), 2.33 (br d, 1H), 2.01 (dd, 1H), 1.73 (br d, 2H), 1.31 (br q, 2H).
【０６８７】
実施例２７６
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５３９】
0005450435.tif 000541
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）２５０ｍｇ（０.６２４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド（実施例６４Ａ）１０８ｍｇ（０.６８７ｍｍｏｌ、純度７５％）を、一般的方法１に従い反応させた。方法１６Ｄに従うラセミ体のエナンチオマー分離により、実施例２７５の表題化合物５６.０ｍｇおよび実施例２７６の表題化合物５５.０ｍｇを得た（理論値の３６％）。
HPLC (方法 18E): Rt = 17.4 分, > 99.5% ee; 
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.15 分; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+.
【０６８８】
実施例２７７
１−（｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５４０】
0005450435.tif 000542
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）２５０ｍｇ（０.６１１ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド（実施例６４Ａ）１０６ｍｇ（０.６７２ｍｍｏｌ、純度７５％）を、一般的方法１に従い反応させた。方法１６Ｄに従うラセミ体のエナンチオマー分離により、実施例２７７の表題化合物７７.０ｍｇおよび実施例２７８の表題化合物７０.０ｍｇを得た（理論値の４７％）。
HPLC (方法 16E): Rt = 6.88 分, > 99.0% ee; 
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.26 分; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.59 (br d, 1H), 3.43-3.34 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.12-2.99 (m, 6H), 2.93 (t, 2H), 2.34 (br d, 1H), 2.02 (dd, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H).
【０６８９】
実施例２７８
１−（｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５４１】
0005450435.tif 000543
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）２５０ｍｇ（０.６１１ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド（実施例６４Ａ）１０６ｍｇ（０.６７２ｍｍｏｌ、純度７５％）を、一般的方法１に従い反応させた。方法１６Ｄに従うラセミ体のエナンチオマー分離により、実施例２７７の表題化合物７７.０ｍｇおよび実施例２７８の表題化合物７０.０ｍｇを得た（理論値の４７％）。
HPLC (方法 16E): Rt = 9.41 分, > 98.0% ee; 
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.26 分; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+.
【０６９０】
実施例２７９
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−トリフルオロメチル）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５４２】
0005450435.tif 000544
１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）２５０ｍｇ（０.６７１ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド（実施例６４Ａ）１１６ｍｇ（０.７３９ｍｍｏｌ、純度７５％）を、一般的方法１に従い反応させた。方法１０Ｄに従うラセミ体のエナンチオマー分離により、実施例２７９の表題化合物４０.０ｍｇおよび実施例２８０の表題化合物３０.０ｍｇ（理論値の２２％）を得た。
HPLC (方法 16E): Rt = 4.89 分, > 99.0% ee; Rt = 1.11 分; 
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.11 分; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 5.58 (d, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.16 (br d, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.79-3.65 (m, 5H), 3.23 (s, 3H), 3.07-2.90 (m, 5H), 2.32 (br d, 1H), 2.04 (dd, 1H).
【０６９１】
実施例２８０
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−トリフルオロメチル）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５４３】
0005450435.tif 000545
１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）２５０ｍｇ（０.６７１ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド（実施例６４Ａ）１１６ｍｇ（０.７３９ｍｍｏｌ、純度７５％）を、一般的方法１に従い反応させた。方法１０Ｄに従うラセミ体のエナンチオマー分離により、実施例２７９の表題化合物４０.０ｍｇおよび実施例２８０の表題化合物３０.０ｍｇを得た（理論値の２２％）。
HPLC (方法 16E): Rt = 7.62 分, > 99.0% ee; 
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.11 分; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]+.
【０６９２】
実施例２８１
１−（｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５４４】
0005450435.tif 000546
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド（実施例７８Ａ）２６.９ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７８.３ｍｇ（理論値の６６％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.60 分; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (dd, 2H), 7.56 (d, 2H), 3.93 (br d, 1H), 3.58 (d, 1H), 3.41-3.31 (m, 3H), 3.12-2.95 (m, 6H), 2.30 (br d, 1H), 2.11 (sept, 1H), 1.97 (dd, 1H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.09-1.02 (m, 2H), 0.91-0.85 (m, 2H).
【０６９３】
実施例２８２
１−（｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５４５】
0005450435.tif 000547
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシエタンイミドアミド１９.９ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５５.５ｍｇ（理論値の４７％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.39 分; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (dd, 2H), 7.56 (d, 2H), 3.96 (br d, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.45-3.32 (m, 3H), 3.13-2.94 (m, 6H), 2.33 (br s, 4H), 2.01 (dd, 1H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H).
【０６９４】
実施例２８３
１−（｛３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５４６】
0005450435.tif 000548
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド３１.２ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７９.１ｍｇ（理論値の６６％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.80 分; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (dd, 2H), 7.58 (d, 2H), 3.96 (br d, 1H), 3.58 (d, 1H), 3.45-3.32 (m, 3H), 3.13-2.98 (m, 6H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.01 (dd, 1H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.68 (dd, 2H), 1.30 (s, 9H).
【０６９５】
実施例２８４
１−（｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５４７】
0005450435.tif 000549
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド２７.４ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７８.９ｍｇ（理論値の６８％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.66 分; MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (dd, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.96 (br d, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.45-3.34 (m, 3H), 3.13-2.97 (m, 7H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.01 (dd, 1H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.26 (d, 6H).
【０６９６】
実施例２８５
１−（｛３−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５４８】
0005450435.tif 000550
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３８.５ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：８４.２ｍｇ（理論値の６６％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.86 分; MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.02 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.63-7.54 (m, 5H), 4.07 (br d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.51 (tt, 1H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 6H), 2.42 (br d, 1H), 2.11 (dd, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 2H).
【０６９７】
実施例２８６
１−（｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５４９】
0005450435.tif 000551
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４１.４ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７６.４ｍｇ（理論値の５８％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.92 分; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.87 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.47 (dd, 1H), 4.06 (br d,1H), 3.62 (d, 1H), 3.52 (tt, 1H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.18-3.01 (m, 6H), 2.42 (br d, 1H), 2.11 (dd, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H).
【０６９８】
実施例２８７
１−（｛３−［３−（ピリジン−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５５０】
0005450435.tif 000552
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシイミドアミド３６.８ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５８.６ｍｇ（理論値の４６％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.47 分; MS (ESIpos): m/z = 511 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.17 (d, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.37 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.63-7.59 (m, 3H), 4.07 (br d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.55 (tt, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.18-3.02 (m, 6H), 2.42 (br d, 1H), 2.11 (dd, 1H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H).
【０６９９】
実施例２８８
１−（｛３−（３−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５５１】
0005450435.tif 000553
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−フェニルエタンイミドアミド４０.３ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４８.３ｍｇ（理論値の３８％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.41 分; MS (ESIpos): m/z = 524 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.69 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.34-7.23 (m, 5H), 4.08 (d, 1H), 3.94 (br d, 1H), 3.57 (d, 1H), 3-44-3.33 (m, 3H), 3.09-2.95 (m, 5H), 2.30 (br d, 1H), 1.99 (dd, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H).
【０７００】
実施例２８９
１−（｛３−［３−（ピリジン−４−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５５２】
0005450435.tif 000554
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピリジン−４−カルボキシイミジアミド３６.８ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７０.３ｍｇ（理論値の５６％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.10 分; MS (ESIpos): m/z = 511 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.80 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 4.07 (br d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.55 (tt, 1H), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.18-3.01 (m, 6H), 2.42 (br d, 1H), 2.11 (dd, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H).
【０７０１】
実施例２９０
１−（｛３−［３−（２−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５５３】
0005450435.tif 000555
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４１.４ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７２.８ｍｇ（理論値の５５％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.46 分; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.03 (td, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.47-7.40 (m, 2H), 4.06 (d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.55 (tt, 1H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.22-3.01 (m, 6H), 2.42 (br d, 1H), 2.10 (dd, 1H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H).
【０７０２】
実施例２９１
１−（｛３−［３−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５５４】
0005450435.tif 000556
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４１.４ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７８.２ｍｇ（理論値の５９％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.50 分; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.07 (dd, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.42 (dd, 2H), 4.05 (d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.51 (tt, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.17-3.00 (m, 6H), 2.41 (br d, 1H), 2.09 (dd, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H).
【０７０３】
実施例２９２
１−（｛３−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５５５】
0005450435.tif 000557
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エタンイミドアミド４０.９ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：３１.２ｍｇ（理論値の２４％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.18 分; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.00 (br d, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.49 (tt, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.11-2.98 (m, 6H), 2.37 (br d, 1H), 2.03 (dd, 1H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H).
【０７０４】
実施例２９３
１−（｛３−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５５６】
0005450435.tif 000558
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）および２,４−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４６.２ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６３.９ｍｇ（理論値の４７％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.50 分; MS (ESIpos): m/z = 546 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.09 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 4.06 (br d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.53 (tt, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.17-3.01 (m, 6H), 2.41 (br d, 1H), 2.09 (dd, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H).
【０７０５】
実施例２９４
１−（｛３−［３−（２,５−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５５７】
0005450435.tif 000559
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）および２,５−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（実施例７４Ａ）４６.２ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７２.５ｍｇ（理論値の５４％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.49 分; MS (ESIpos): m/z = 546 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.78 (br s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.55 (dd, 2H), 4.06 (br d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.39 (br d, 1H), 3.17-3.02 (m, 6H), 2.42 (br d, 1H), 2.11 (dd, 1H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H).
【０７０６】
実施例２９５
１−（｛３−［３−（２−クロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５５８】
0005450435.tif 000560
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４５.８ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７２.４ｍｇ（理論値の５５％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.53 分; MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.92 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.69-7.52 (m, 5H), 4.06 (br d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.54 (tt, 1H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.18-3.01 (m, 6H), 2.42 (br d, 1H), 2.10 (dd, 1H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H).
【０７０７】
実施例２９６
１−（｛３−［３−（３−クロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５５９】
0005450435.tif 000561
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４５.８ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７３.３ｍｇ（理論値の５５％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.68 分; MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.99-7.97 (m, 2H), 7.71-7.68 (m, 3H), 7.64-7.58 (m, 3H), 4.06 (br d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.53 (tt, 1H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.18-2.99 (m, 6H), 2.42 (br d, 1H), 2.10 (dd, 1H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H).
【０７０８】
実施例２９７
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５６０】
0005450435.tif 000562
１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）１００ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド（実施例７８Ａ）２９.６ｍｇ（０.２９５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５４ｍｇ（理論値の４４％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.19 分; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 5.58 (d, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.12 (br d, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.75 (br d, 1H), 3.66-3.73 (m, 2H), 3.26 (tt, 1H), 3.04-2.92 (m, 3H), 2.28 (br d, 1H), 2.11 (sept, 1H), 2.00 (dd, 1H), 1.09-1.02 (m, 2H), 0.88 (m, 2H).
【０７０９】
実施例２９８
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５６１】
0005450435.tif 000563
１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）１００ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシエタンイミドアミド２１.９ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４１.６ｍｇ（理論値の３２％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.09 分; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 5.58 (d, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.15 (br d, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.77 (br d, 1H), 3.73-3.66 (m, 2H), 3.30 (不明瞭, 1H), 3.07-2.92 (m, 3H), 2.2.35-2.28 (m, 4H), 2.04 (dd, 1H).
【０７１０】
実施例２９９
｛３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５６２】
0005450435.tif 000564
１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）１００ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド３４.３ｍｇ（０.２９５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４５ｍｇ（理論値の３７％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.13 分; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 5.58 (d, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 4.16 (br d, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.74 (br d, 1H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.06-2.93 (m, 3H), 2.31 (br d, 1H), 2.03 (dd, 1H), 1.30 (s, 9H).
【０７１１】
実施例３００
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５６３】
0005450435.tif 000565
１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）１００ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド３０.７ｍｇ（０.２９５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４７ｍｇ（理論値の３９％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.99 分; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 5.58 (d, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.16 (br d, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.75 (br d, 1H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.08-2.96 (m, 4H), 2.31 (br d, 1H), 2.03 (dd, 1H), 1.25 (d, 6H).
【０７１２】
実施例３０１
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛３−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５６４】
0005450435.tif 000566
１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）１００ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（純度９５％）４２.３ｍｇ（０.２９５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４８ｍｇ（理論値の３６％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.17 分; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.01 (dd, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.62-7.53 (m, 5H), 5.06 (d, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.25 (br d, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.80 (br d, 1H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.43 (tt, 1H), 3.13 (t, 1H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.40 (br d, 1H), 2.12 (dd, 1H).
【０７１３】
実施例３０２
｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５６５】
0005450435.tif 000567
１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）１００ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４５.５ｍｇ（０.２９５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４６ｍｇ（理論値の３４％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.23 分; MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.87 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 5.59 (d, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.25 (br d, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.79 (br d, 1H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.44 (tt, 1H), 3.13 (t, 1H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.40 (br d, 1H), 2.12 (dd, 1H).
【０７１４】
実施例３０３
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛３−［３−（ピリジン−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５６６】
0005450435.tif 000568
１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）１００ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシイミドアミド４０.５ｍｇ（０.２９５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：２８.８ｍｇ（理論値の２１％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.77 分; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.18 (d, 1H), 8.77 (dd, 1H), 8.37 (tt, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.59 (d, 2H), 5.60 (d, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.26 (br d, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.80 (br d, 1H), 3.76-3.68 (m, 2H), 3.48 (tt, 1H), 3.14 (t, 1H), 3.03 (dd, 2H), 2.42 (br d, 1H), 2.14 (dd, 1H).
【０７１５】
実施例３０４
｛３−（３−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５６７】
0005450435.tif 000569
１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）１００ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−フェニルエタンイミドアミド４４.４ｍｇ（０.２９５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４０.０ｍｇ（理論値の２９％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.31 分; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.69 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.34-7.23 (m, 5H), 5.57 (d, 1H), 4.41-4.34 (m, 1H), 4.14 (br d, 1H), 4.11-4.05 (m, 4H), 3.74 (br d, 1H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.04-2.93 (m, 3H), 2.30 (br d, 1H), 2.01 (dd, 1H).
【０７１６】
実施例３０５
｛３−［３−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５６８】
0005450435.tif 000570
１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）９０.０ｍｇ（０.２４２ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４１.０ｍｇ（０.２６６ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５２.１ｍｇ（理論値の４２％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.22 分; MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.11-8.04 (m, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.42 (tt, 2H), 5.59 (d, 1H), 4.44-4.35 (m, 1H), 4.25 (br d, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.82-3.77 (br d, 1H), 3.76-3.68 (m, 2H), 3.43 (tt, 1H), 3.13 (t, 1H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.13 (dd, 1H).
【０７１７】
実施例３０６
｛３−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５６９】
0005450435.tif 000571
１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）９０.０ｍｇ（０.２４２ｍｍｏｌ）および２,４−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４７.３（０.２６６ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：３５.２ｍｇ（理論値の２７％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.19 分; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.10 (q, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.32 (td, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.24 (br d, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.79 (br d, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.44 (tt, 1H), 3.12 (t, 1H), 3.06-2.97 (m, 2H), 2.40 (brd, 1H), 2.12 (dd, 1H).
【０７１８】
実施例３０７
｛３−［３−（２,５−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５７０】
0005450435.tif 000572
１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）９０.０ｍｇ（０.２４２ｍｍｏｌ）および２,５−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（実施例７４Ａ）４５.７（０.２６６ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４２.９ｍｇ（理論値の３４％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.18 分; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.81-7.77 (m, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.54 (td, 2H), 5.59 (d, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.25 (br d, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.82 (br d, 1H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.45 (tt, 1H), 3.13 (t, 1H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.40 (brd, 1H), 2.12 (dd, 1H).
【０７１９】
実施例３０８
｛３−［３−（２−クロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５７１】
0005450435.tif 000573
１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）９０.０ｍｇ（０.２４２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３４.８ｍｇ（０.２６６ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：３４.８ｍｇ（理論値の２７％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.21 分; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.92 (dd, 1H), 7.72-7.67 (m, 3H), 7.63-7.52 (m, 4H), 5.59 (d, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.25 (br d, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.79 (br d, 1H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.45 (tt, 1H), 3.12 (t, 1H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.12 (dd, 1H).
【０７２０】
実施例３０９
｛３−［３−（３−クロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５７２】
0005450435.tif 000574
１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）９０.０ｍｇ（０.２４２ｍｍｏｌ）および３−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４５.４ｍｇ（０.２６６ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：３４.７ｍｇ（理論値の２８％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 2.38 分; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.99-7.97 (m, 2H), 7.73-7.68 (m, 3H), 7.64-7.58 (m, 3H), 5.59 (d, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.25 (br d, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.79 (br d, 1H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.44 (tt, 1H), 3.13 (t, 1H), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.13 (q, 1H).
【０７２１】
実施例３１０
｛３−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５７３】
0005450435.tif 000575
１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）９０.０ｍｇ（０.２４２ｍｍｏｌ）および３,５−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドアミド６１.０ｍｇ（０.２６６ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：２４ｍｇ（理論値の１９％）
LC-MS (方法 3B): Rt = 1.90 分; MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.75 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 5.59 (d, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.26 (br d, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.79 (br d, 1H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.47 (tt, 1H), 3.13 (t, 1H), 3.00 (br d, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.14 (q, 1H).
【０７２２】
実施例３１１
（３−メトキシアゼチジン−１−イル）｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５７４】
0005450435.tif 000576
１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０３Ａ）２５０ｍｇ（０.６４７ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシエタンイミドアミド５２.７ｍｇ（０.７１２ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。方法１６Ｄに従うラセミ体のエナンチオマー分離により、実施例３１１の表題化合物７３.０ｍｇおよび実施例３１２の表題化合物６４.０ｍｇを得た（理論値の５０％）
HPLC (方法 16E): Rt = 7.27 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 3B): Rt = 1.96 分; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.20-4.05 (m, 4H), 3.82-3.72 (m, 3H), 3.36-3.27 (不明瞭, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.08-2.93 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (br d, 1H), 2.03 (dd, 1H).
【０７２３】
実施例３１２
（３−メトキシアゼチジン−１−イル）｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５７５】
0005450435.tif 000577
１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０３Ａ）２５０ｍｇ（０.６４７ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシエタンイミドアミド５２.７ｍｇ（０.７１２ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。方法１６Ｄに従うラセミ体のエナンチオマー分離により、実施例３１１の表題化合物７３.０ｍｇおよび実施例３１２の表題化合物６４.０ｍｇを得た（理論値の５０％）。
HPLC (方法 16E): Rt = 15.66 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 3B): Rt = 1.96 分; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]+.
【０７２４】
実施例３１３
（３−メトキシアゼチジン−１−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５７６】
0005450435.tif 000578
１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０３Ａ）２５０ｍｇ（０.６４７ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド（実施例６４Ａ）１１２ｍｇ（０.７１２ｍｍｏｌ、純度７５％）を、一般的方法１に従い反応させた。方法１６Ｄに従うラセミ体のエナンチオマー分離により、実施例３１３の表題化合物６７.０ｍｇおよび実施例３１４の表題化合物６７.０ｍｇを得た（理論値の４４％）。
HPLC (方法 16E): Rt = 7.88 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 3B): Rt = 1.98 分; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.21-4.04 (m, 4H), 3.81-3.72 (m, 3H), 3.68 (t, 2H), 3.39-3.30 (不明瞭, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.09-2.96 (m, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.32 (br d, 1H), 2.04 (dd, 1H).
【０７２５】
実施例３１４
（３−メトキシアゼチジン−１−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５７７】
0005450435.tif 000579
１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０３Ａ）２５０ｍｇ（０.６４７ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド（実施例６４Ａ）１１２ｍｇ（０.７１２ｍｍｏｌ、純度７５％）を、一般的方法１に従い反応させた。方法１６Ｄに従うラセミ体のエナンチオマー分離により、実施例３１３の表題化合物６７.０ｍｇおよび実施例３１４の表題化合物６７.０ｍｇを得た（理論値の４４％）。
HPLC (方法 16E): Rt = 9.75 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 3B): Rt = 1.98 分; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]+.
【０７２６】
実施例３１５
｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５７８】
0005450435.tif 000580
１−（１,３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０２Ａ）２５０ｍｇ（０.６４４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシエタンイミドアミド５２.５ｍｇ（０.７０８ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。方法１６Ｄに従うラセミ体のエナンチオマー分離により、実施例３１５の表題化合物３８.０ｍｇおよび実施例３１６の表題化合物４１.０ｍｇを得た（理論値の２９％）。
HPLC (方法 16E): Rt = 8.92 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 3B): Rt = 2.17 分; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.48 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.17 (br d, 1H), 3.84 (br d, 1H), 3.62-3.50 (m, 3H), 3.42 (tt, 1H), 3.13 (t, 1H), 3.07 (br d, 2H),  2.90 (t, 2H), 2.36-2.30 (m, 4H), 2.05 (dd, 1H).
【０７２７】
実施例３１６
｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５７９】
0005450435.tif 000581
１−（１,３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０２Ａ）２５０ｍｇ（０.６４４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシエタンイミドアミド５２.５ｍｇ（０.７０８ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。方法１６Ｄに従うラセミ体のエナンチオマー分離により、実施例３１５の表題化合物３８.０ｍｇおよび実施例３１６の表題化合物４１.０ｍｇを得た（理論値の２９％）。
HPLC (方法 16E): Rt = 35.97 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 3B): Rt = 2.17 分; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+.
【０７２８】
実施例３１７
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５８０】
0005450435.tif 000582
１−（１,３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０２Ａ）２５０ｍｇ（０.６４４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド（実施例６４Ａ）１１２ｍｇ（０.７０８ｍｍｏｌ、純度７５％）を、一般的方法１に従い反応させた。方法１６Ｄに従うラセミ体のエナンチオマー分離により、実施例３１７の表題化合物３５.０ｍｇおよび実施例３１８表題化合物３８.０ｍｇを得た（理論値の２４％）。
HPLC (方法 16E): Rt = 8.21 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 3B): Rt = 8.21 分; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 4.48 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.18 (br d, 1H), 3.84 (br d, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.62-3.51 (m, 2H), 3.44 (tt, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.18-3.05 (m, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.35 (br d, 1H), 2.05 (dd, 1H).
【０７２９】
実施例３１８
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５８１】
0005450435.tif 000583
１−（１,３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０２Ａ）２５０ｍｇ（０.６４４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド（実施例６４Ａ）１１２ｍｇ（０.７０８ｍｍｏｌ、純度７５％）を、一般的方法１に従い反応させた。方法１６Ｄに従うラセミ体のエナンチオマー分離により、実施例３１７の表題化合物３５.０ｍｇおよび実施例３１８の表題化合物３８.０ｍｇを得た（理論値の２４％）。
HPLC (方法 16E): Rt = 16.51 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 3B): Rt = 8.21 分; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]+.
【０７３０】
実施例３１９
｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５８２】
0005450435.tif 000584
方法１４Ｄに従う実施例３９４のラセミ体８６０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例３１９の表題化合物（エナンチオマー１）４１５ｍｇおよび実施例３２０の表題化合物（エナンチオマー２）４２０ｍｇを得た。
HPLC (方法 19E): Rt = 4.72 分, > 97.0% ee; 
LC-MS (方法 9B): Rt = 1.00 分; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+.
[α]365 20 = -17.5, メタノール
【０７３１】
実施例３２０
｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５８３】
0005450435.tif 000585
方法１４Ｄに従う実施例３９４のラセミ体８６０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例３１９の表題化合物４１５ｍｇ（エナンチオマー１）および実施例３２０の表題化合物４２０ｍｇ（エナンチオマー２）を得た。
HPLC (方法 19E): Rt = 8.12 分, > 99.0% ee; 
LC-MS (方法 9B): Rt = 1.00 分; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+.
[α]365 20 = +15.8, メタノール
【０７３２】
実施例３２１
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５８４】
0005450435.tif 000586
方法２３Ｄに従う実施例３９９のラセミ体５０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例３２１の表題化合物（エナンチオマー１）１３ｍｇおよび実施例３２２の表題化合物１２ｍｇ（エナンチオマー２）を得た。
HPLC (方法 20E): Rt = 24.15 分, > 99.5% ee; 
LC-MS (方法 9B): Rt = 1.16 分; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+.
【０７３３】
実施例３２２
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５８５】
0005450435.tif 000587
方法２３Ｄに従う実施例３９９のラセミ体５０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例３２１の表題化合物（エナンチオマー１）１３ｍｇおよび実施例３２２の表題化合物１２ｍｇ（エナンチオマー２）を得た。
HPLC (方法 20E): Rt = 68.57 分, > 99.5% ee; 
LC-MS (方法 9B): Rt = 1.16 分; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+.
【０７３４】
実施例３２３
１−（｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５８６】
0005450435.tif 000588
方法１３Ｄに従う実施例２８４のラセミ体３５０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例３２３の表題化合物（エナンチオマー１）１６０ｍｇおよび実施例３２４の表題化合物１７０ｍｇ（エナンチオマー２）を得た。
HPLC (方法 16E): Rt = 5.33 分, > 99.5% ee; 
LC-MS (方法 9B): Rt = 1.24 分; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (dd, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.96 (br d, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.45-3.34 (m, 3H), 3.13-2.97 (m, 7H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.01 (dd, 1H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.26 (d, 6H).
【０７３５】
実施例３２４
１−（｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５８７】
0005450435.tif 000589
方法１３Ｄに従う実施例２８４のラセミ体３５０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例３２３の表題化合物（エナンチオマー１）１６０ｍｇおよび実施例３２４の表題化合物１７０ｍｇ（エナンチオマー２）を得た。
HPLC (方法 16E): Rt = 6.18 分, > 99.5% ee; 
LC-MS (方法 9B): Rt = 1.24 分; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]+.
【０７３６】
実施例３２５
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５８８】
0005450435.tif 000590
方法２４Ｄに従う実施例２９８のラセミ体２５０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例３２５の表題化合物（エナンチオマー１）８６ｍｇおよび実施例３２６の表題化合物（エナンチオマー２）７７ｍｇを得た。
HPLC (方法 11E): Rt = 4.69 分, > 99.5% ee; 
LC-MS (方法 9B): Rt = 0.97 分; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 5.58 (d, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.15 (br d, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.77 (br d, 1H), 3.73-3.66 (m, 2H), 3.30 (不明瞭, 1H), 3.07-2.92 (m, 3H), 2.2.35-2.28 (m, 4H), 2.04 (dd, 1H).
【０７３７】
実施例３２６
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５８９】
0005450435.tif 000591
方法２４Ｄに従う実施例２９８のラセミ体２５０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例３２５の表題化合物（エナンチオマー１）８６ｍｇおよび実施例３２６の表題化合物（エナンチオマー２）７７ｍｇを得た。
HPLC (方法 11E): Rt = 7.46 分, > 99.5% ee; 
LC-MS (方法 9B): Rt = 0.97 分; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]+.
【０７３８】
実施例３２７
｛３−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５９０】
0005450435.tif 000592
方法２５Ｄに従う実施例４０３のラセミ体２８６ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例３２７の表題化合物（エナンチオマー１）１１７ｍｇおよび実施例３２８の表題化合物（エナンチオマー２）１２１ｍｇを得た。
HPLC (方法 21E): Rt = 6.67 分, > 99.5% ee; 
LC-MS (方法 9B): Rt = 1.29 分; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.37 (s, 2H), 7.27 (s, 2H), 3.99 (d, 1H), 3.51-3.64 (m, 5H), 3.35-3.44 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 4H), 2.85-3.10 (m, 4H), 2.22-2.35 (m, 4H), 1.96 (q, 1H), 1.26 (d, 6H).
【０７３９】
実施例３２８
｛３−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５９１】
0005450435.tif 000593
方法２５Ｄに従う実施例４０３のラセミ体２８６ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例３２７の表題化合物（エナンチオマー１）１１７ｍｇおよび実施例３２８の表題化合物（エナンチオマー２）１２１ｍｇを得た。
HPLC (方法 21E): Rt = 10.82 分, > 99.5% ee;
LC-MS (方法 9B): Rt = 1.29 分; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.37 (s, 2H), 7.27 (s, 2H), 3.99 (d, 1H), 3.51-3.64 (m, 5H), 3.35-3.44 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 4H), 2.85-3.10 (m, 4H), 2.22-2.35 (m, 4H), 1.96 (q, 1H), 1.26 (d, 6H).
【０７４０】
実施例３２９
｛３−［３−（４−メチルピリジン−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５９２】
0005450435.tif 000594
実施例４９Ａの化合物２５０ｍｇ（約０.５２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−３−カルボキシイミドアミド（実施例７０Ａ）８７ｍｇ（０.５８０ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：２２ｍｇ（理論値の８％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.37 分; MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.02 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 4.11 (br d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.62-3.50 (m, 5H), 3.26-3.14 (m, 5H), 3.12-3.06 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.43 (br d, 1H), 2.11 (q, 1H).
【０７４１】
実施例３３０
｛３−［３−（５−メチルピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５９３】
0005450435.tif 000595
実施例４９Ａの化合物２５０ｍｇ（約０.５２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−５−メチルピリジン−３−カルボキシイミドアミド（実施例７１Ａ）８７ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４７ｍｇ（理論値の１８％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.38 分; MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.04 (s, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 4.09 (br d, 1H), 3.65(d, 1H), 3.61-3.50 (m, 5H), 3.23-3.21 (m, 4H), 3.16 (t, 1H), 3.08-3.03 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.42 (br d, 1H), 2.11 (q, 1H).
【０７４２】
実施例３３１
｛３−（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）−メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５９４】
0005450435.tif 000596
実施例８１Ａの化合物１５０ｍｇ（０.３８８ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシプロパンイミドアミド６８ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１２３ｍｇ（理論値の７０％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.29 分; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.40 (tt, 1H), 3.23-3.15 (m, 4H), 3.09-2.98 (m, 3H), 2.71 (q, 2H), 2.33 (brd, 1H), 2.01 (q, 1H), 1.22 (t, 3H).
【０７４３】
実施例３３２
モルホリン−４−イル｛３−（３−プロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化５９５】
0005450435.tif 000597
実施例８１Ａの化合物１５０ｍｇ（０.３８８ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシブタナンイミドアミド７９ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１８５ｍｇ（理論値の１００％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.36 分; MS (ESIpos): m/z = 453[M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.99 (br d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.40 (tt, 1H), 3.23-3.17 (m, 4H), 3.08-2.98 (m, 3H), 2.66 (t, 2H), 2.32 (brd, 1H), 2.01 (q, 1H), 1.73-1.64 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
【０７４４】
実施例３３３
モルホリン−４−イル｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５９６】
0005450435.tif 000598
方法８Ｄに従う実施例４０２のラセミ体５０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例３３３の表題化合物２２ｍｇおよび実施例３３４の表題化合物２１ｍｇを得た。
HPLC (方法 6E): Rt = 9.65 分, > 99% ee; LC-MS (方法 2B): Rt = 1.36 分; MS (ESIpos): m/z = 453[M+H]+.
【０７４５】
実施例３３４
モルホリン−４−イル｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５９７】
0005450435.tif 000599
方法８Ｄに従う実施例４０２のラセミ体５０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例３３３の表題化合物２２ｍｇおよび実施例３３４の表題化合物２１ｍｇを得た。
HPLC (方法 6E): Rt = 20.25 分, > 99% ee; LC-MS (方法 2B): Rt = 1.36 分; MS (ESIpos): m/z = 453[M+H]+.
【０７４６】
実施例３３５
｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）−メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５９８】
0005450435.tif 000600
方法１０Ｄに従う実施例４１６のラセミ体８０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例３３５の表題化合物３４ｍｇおよび実施例３３６の表題化合物３４ｍｇを得た。
HPLC (方法 8E): Rt = 6.93 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 2B): Rt = 1.21 分; MS (ESIpos): m/z = 425[M+H]+.
【０７４７】
実施例３３６
｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）−メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］
【化５９９】
0005450435.tif 000601
方法１０Ｄに従う実施例４１６のラセミ体８０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例３３５の表題化合物３４ｍｇおよび実施例３３６の表題化合物３４ｍｇを得た。
HPLC (方法 8E): Rt = 13.30 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 2B): Rt = 1.21 分; MS (ESIpos): m/z = 425[M+H]+.
【０７４８】
実施例３３７
モルホリン−４−イル｛３−［５−（トリフルオロメチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化６００】
0005450435.tif 000602
トリフルオロ酢酸４９ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物１２０ｍｇ（約０.２１６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１３ｍｇ（理論値の１２％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.42 分; MS (ESIpos): m/z = 479 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.37 (tt, 1H), 3.23-3.16 (m, 4H), 3.08-3.02 (m, 3H), 2.32 (br d, 1H), 2.01 (q, 1H).
【０７４９】
実施例３３８
｛３−｛５−［（メチルアミノ）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン塩酸塩［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化６０１】
0005450435.tif 000603
ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.４３ｍｌ（１.７３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン０.８ｍｌ中の実施例９０Ａの化合物９６ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンを添加し、混合物を再度濃縮した。収量：８５ｍｇ（理論値の９９％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 0.91 分; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H-HCl]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.64 (br s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.65 (d, 2H), 4.00 (br d, 1H), 3.66 (d, 2H), 3.24 (tt, 1H), 3.22-3.19 (m, 4H), 3.09-2.93 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.30 (br d, 1H), 1.96 (q, 1H).
【０７５０】
実施例３３９
モルホリン−４−イル｛３−（５−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化６０２】
0005450435.tif 000604
ラヴェッソン試薬６００ｍｇ（１.４８４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン５ｍｌ中の実施例１０６Ａの化合物３００ｍｇ（約０.３７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、さらに精製せずに、分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：５ｍｇ（理論値の３％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.49 分; MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.14 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.62 (dd, 4H), 7.44 (dd, 2H), 7.35 (dd, 1H), 4.03 (br d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.59-3.55 (m, 4H), 3.41 (tt, 1H), 3.23-3.18 (m, 4H), 3.09-2.99 (m, 3H), 2.36 (d, 1H), 2.05 (q, 1H).
【０７５１】
表１に挙げる化合物は、適当な出発物質から、一般的方法２に従い製造した。
表１：
【表２】
0005450435.tif 000605
【０７５２】
【表３】
0005450435.tif 000606
【０７５３】
【表４】
0005450435.tif 000607
【０７５４】
【表５】
0005450435.tif 000608
【０７５５】
【表６】
0005450435.tif 000609
【０７５６】
【表７】
0005450435.tif 000610
【０７５７】
【表８】
0005450435.tif 000611
【０７５８】
【表９】
0005450435.tif 000612
【０７５９】
【表１０】
0005450435.tif 000613
【０７６０】
【表１１】
0005450435.tif 000614
【０７６１】
【表１２】
0005450435.tif 000615
【０７６２】
【表１３】
0005450435.tif 000616
【０７６３】
【表１４】
0005450435.tif 000617
【０７６４】
表２に挙げる化合物は、適当な出発物質から、一般的方法５に従い製造した。
表２：
【表１５】
0005450435.tif 000618
【０７６５】
【表１６】
0005450435.tif 000619
【０７６６】
表３に挙げる化合物は、適当な出発物質から、一般的方法６に従い製造した。
表３：
【表１７】
0005450435.tif 000620
【０７６７】
【表１８】
0005450435.tif 000621
【０７６８】
表４に挙げる化合物は、適当な出発物質から、一般的方法１に従い製造した。
表４：
【表１９】
0005450435.tif 000622
【０７６９】
実施例３９１
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化６０３】
0005450435.tif 000623
実施例１６０Ａの化合物２００ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド１１３ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１０４ｍｇ（理論値の４５％）
LC-MS (方法 5B): Rt = 2.27 分; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.62 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 3.98 (br d, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.60-3.55 (m, 5H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.21-3.16 (m, 4H), 3.10-3.00 (m, 3H), 2.93 (t, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (br d, 1H), 2.01 (q, 1H).
【０７７０】
実施例３９２
１−（｛３−［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化６０４】
0005450435.tif 000624
実施例１５２Ａの化合物１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）および実施例７７Ａの化合物４５ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：４５ｍｇ（理論値の３５％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.21 分; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.72 (s, 1H), 7.67-7.56 (m, 3H), 5.54 (s, OH), 3.96 (br d, 1H), 3.57 (br d, 1H), 3.43-3.36 (m, 3H), 3.12-3.01 (m, 6H), 2.33 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.48 (s, 6H).
【０７７１】
実施例３９３
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン［ジアステレオマーの混合物］
【化６０５】
0005450435.tif 000625
実施例１７６Ａの化合物１００ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）および３−ピロリジノール５０ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）を、一般的方法６に従い反応させた。収量：５０ｍｇ（理論値の５３％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.34 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.46 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.87 (d, OH), 4.22-4.18 (m, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.67 (br t, 1H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.10 (br t, 1H), 3.03-2.86 (m, 3H), 2.28 (br d, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H).
【０７７２】
実施例３９４
｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化６０６】
0005450435.tif 000626
実施例１３８Ａの化合物６０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド４３ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：２５ｍｇ（理論値の３３％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.08 分; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.22 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 5.58 (d, OH), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.16 (br d, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.72-3.66 (m, 5H), 3.23 (s, 3H), 3.02-2.87 (m, 4H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.27 (br d, 1H), 1.96 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).
【０７７３】
実施例３９５
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−｛３−［２−（プロパン−２−イルオキシ）エチル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−（トリフルオロ−メチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化６０７】
0005450435.tif 000627
実施例９９Ａの化合物１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）および実施例６５Ａの化合物６１ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：８２ｍｇ（理論値の６１％）
HPLC (方法 2A): Rt = 2.29 分; MS (ESIpos): m/z = 511 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.68 (d, OH), 3.94 (br d, 1H), 3.71 (t, 2H), 3.63-3.38 (m, 6H), 3.07-3.00 (m, 3H), 2.96-2.84 (m, 4H), 2.33 (br d, 1H), 2.00 (q, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.34-1.27 (m, 2H), 1.04 (d, 6H).
【０７７４】
実施例３９６
｛３−（３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化６０８】
0005450435.tif 000628
実施例９９Ａの化合物１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）および実施例６７Ａの化合物６２ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６６ｍｇ（理論値の５２％）
HPLC (方法 2A): Rt = 4.19 分; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.68 (d, OH), 4.57 (t, OH), 3.95 (br d, 1H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.54-3.37 (m, 3H), 3.26 (d, 2H), 3.07-2.99 (m, 3H), 2.91 (br t, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.35 (br d, 1H), 2.00 (q, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.34-1.24 (m, 2H), 0.45-0.41 (m, 4H).
【０７７５】
実施例３９７
｛３−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化６０９】
0005450435.tif 000629
実施例１６０Ａの化合物１００ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エタンイミドアミド５３ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６５ｍｇ（理論値の５４％）
LC-MS (方法 5B): Rt = 2.16 分; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.60 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.02 (br d, 1H), 3.60-3.55 (m, 5H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.21-3.19 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.10 (t, 1H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H).
【０７７６】
実施例３９８
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化６１０】
0005450435.tif 000630
実施例１６３Ａの化合物１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エタンイミドアミド５５ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７２ｍｇ（理論値の５６％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.11 分; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.66 (d, OH), 3.97 (br d, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.57 (br d, 1H), 3.58-3.46 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.09-3.00 (m, 3H), 2,89 (br t, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (br d, 1H), 2.02 (q, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.34-1.27 (m, 2H).
【０７７７】
実施例３９９
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化６１１】
0005450435.tif 000631
実施例１６７Ａの化合物１００ｍｇ（０.２４０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド５７ｍｇ（０.３６０ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：５８ｍｇ（理論値の４８％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.33 分; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.37 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.60 (br d, 1H), 3.58-3.53 (m, 4H), 3.39 (tt, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.22-3.17 (m, 4H), 3.05-2.89 (m, 5H), 2.30 (br d, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.97 (dd, 1H).
【０７７８】
実施例４００
｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−メチル−４−トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化６１２】
0005450435.tif 000632
実施例１６７Ａの化合物１００ｍｇ（０.２４０ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド５５ｍｇ（０.３６０ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：９５ｍｇ（理論値の７４％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 3.00 分; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.87 (br d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 4.08 (br d, 1H), 3.63 (br d, 1H), 3.61-3.54 (m, 4H), 3.51 (tt, 1H), 3.25-3.18 (m, 4H), 3.15-2.93 (m, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.06 (dd, 1H).
【０７７９】
実施例４０１
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化６１３】
0005450435.tif 000633
実施例１６７Ａの化合物１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド３６ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７２ｍｇ（理論値の６２％）
LC-MS (方法 2B): Rt = 1.43 分; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.36 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 3.99 (br d, 1H), 3.58 (br d, 1H), 3.58-3.52 (m, 4H), 3.22-3.15 (m, 4H), 3.01-2.87 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (d, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.92 (dd, 1H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H).
【０７８０】
実施例４０２
３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］
【化６１４】
0005450435.tif 000634
実施例４９Ａの化合物２００ｍｇ（０.５１８ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド７９ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：８２ｍｇ（理論値の３５％）
LC-MS (方法 1B): Rt = 2.53 分; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+;
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.99 (br d, 1H), 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