(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
0005579619.tif 000061
［式中、
Ｒ１は、シクロプロピルを；
Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ２−
（式中、Ｒ２は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）を；
Ｙは、
【化２】
0005579619.tif 000062
（式中、環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を示す）を；
Ｚは、
（１）−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−、
（２）−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−Ｏ−、
（３）−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−Ｏ−Ｗ２−、
（４）−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−Ｓ−、
（５）−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−ＮＲ４−、
（６）−ＮＲ３ＣＯＯ−Ｗ１−、
（７）−ＮＲ３ＣＯ−ＣＯ−、
（８）−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−、
（９）−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−Ｗ１−、または
（１０）−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−Ｗ１−Ｏ−
（式中、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｗ１およびＷ２は、独立して、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン基、または置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキレン基を示す）で表される基を；および
Ｒ５は、置換基を有していてもよい５または６員環基を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、
【化３】
0005579619.tif 000063
［式中、環Ａは、
（１）Ｃ１−６アルキル、および
（２）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していていもよい、ベンゼン環を示す。］
である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、
（１）−ＮＨＣＯ−Ｗ１ａ−
［式中、Ｗ１ａは、
（ｉ）（ａ）アミノ、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基、
（ｉｉ）Ｃ２−６アルケニレン基、
（ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニレン基、または
（ｉｖ）Ｃ３−６シクロアルキレン基を示す。］、
（２）−ＮＨＣＯ−Ｗ１ｂ−Ｏ−
［式中、Ｗ１ｂは、Ｃ１−６アルキレン基を示す。］、
（３）−ＮＨＣＯ−Ｗ１ｃ−Ｏ−Ｗ２ｃ−
［式中、Ｗ１ｃは、Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｗ２ｃは、Ｃ１−６アルキレン基を示す。］、
（４）−ＮＨＣＯ−Ｗ１ｄ−Ｓ−
［式中、Ｗ１ｄは、Ｃ１−６アルキレン基を示す。］、
（５）−ＮＨＣＯ−Ｗ１ｅ−ＮＨ−
［式中、Ｗ１ｅは、Ｃ１−６アルキレン基を示す。］、
（６）−ＮＨＣＯＯ−Ｗ１ｇ−
［式中、Ｗ１ｇは、Ｃ１−６アルキレン基を示す。］、
（７）−ＮＨＣＯ−ＣＯ−、
（８）−ＮＨＣＯＮＨ−、
（９）−ＮＨＣＯＮＨ−Ｗ１ｊ−
［式中、Ｗ１ｊは、
（ｉ）Ｃ１−６アルキレン基、または
（ｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキレン基を示す。］、または
（１０）−ＮＨＣＯＮＨ−Ｗ１ｋ−Ｏ−
［式中、Ｗ１ｋは、Ｃ１−６アルキレン基を示す。］
である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、
（１）シクロヘキシル、
（２）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、および
（ｃ）ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル、
（３）（ａ）ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、および
（ｂ）フェニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基、または
（４）５または６員の単環式非芳香族複素環基
である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩。
【請求項７】
Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩。
【請求項８】
Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩。
【請求項９】
Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩。
【請求項１０】
Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物を含有してなる医薬。
【請求項１２】
Ｒａｆ阻害薬である請求項１１記載の医薬。
【請求項１３】
癌の予防または治療薬である請求項１１記載の医薬。
【請求項１４】
Ｒａｆ阻害薬を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１５】
癌の予防または治療薬を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複素環化合物およびその用途に関し、より詳細には、強力なＲａｆ阻害活性を有し、癌の予防または治療等に有用な複素環化合物ならびにその用途に関する。【０００２】
（発明の背景）
増殖、転移、浸潤など多くの癌細胞の活動は、増殖因子による刺激および変異により活性化されるＲＴＫ：レセプターチロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２など）からの細胞内シグナル伝達を介して引き起こされており、その活性化シグナルはＲＡＳタンパク質を介して下流へと伝達されている。Ｒａｓを介する細胞内のシグナル伝達経路としては、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路がもっとも良く知られており、細胞増殖、細胞運動、形質変異、およびアポトーシス（細胞死）抵抗性など、種々の細胞機能の制御に深く関与している。
この経路の遮断を狙い、近年、増殖因子受容体に対する阻害薬、たとえば上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害薬ゲフィチニブ（商品名：イレッサ）、エルロチニブ（商品名：タルセバ）やヒト上皮増殖因子受容体タイプ２（ＨＥＲ２）阻害抗体トラスツズマブ（商品名：ハーセプチン）が上市され、臨床において、肺癌、乳癌など、既に幾つかの癌腫に対する治療に有効である事が報告されている。また、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の阻害抗体ベバシズマブ（商品名：アバスチン）も、腫瘍内新生血管内皮細胞においてＶＥＧＦＲの活性化を阻害し、抗腫瘍作用を示す事が示されている。これらの薬剤は腫瘍増殖抑制作用を示す際、標的細胞である癌、および血管内皮細胞内で、受容体酵素活性の阻害、受容体活性化の阻害を通じて、下流のシグナル伝達系を抑制している。
一方、このＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、癌において、高頻度の変異を起こす事も良く知られている。Ｒａｓ遺伝子は膵臓癌では全体の約９０％、非小細胞肺癌では約３５％、肝臓癌の約３０％などを始め様々な癌でコドン１２、１３または６１において活性化型変異が生じていることが報告されており、Ｒａｓの変異と癌の悪性化との相関について多くの報告がされている。
Ｒａｆ遺伝子では、Ｂ−Ｒａｆに、癌でキナーゼドメインに活性化の変異を生じている例が報告されている。悪性黒色皮腫（メラノーマ）では全体の約６０％、甲状腺癌では約３０％、結腸癌においては約１５％など、様々な癌でＢ−Ｒａｆ変異、特にＶ６００Ｅが生じていることが知られている。特にＢ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）キナーゼは、野生型Ｂ−Ｒａｆキナーゼの約１３倍のＭＥＫリン酸化活性を有し、Ｂ−Ｒａｆに変異を有する癌の増殖に、Ｂ−Ｒａｆの活性が深く関与している。
これらの癌では、上流の増殖因子受容体活性およびＲａｓを阻害したとしても、恒常活性化しているＲａｆキナーゼ以降のシグナル伝達系を抑制はできない。この場合、下流シグナル（Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達系）の抑制は期待できないことから、腫瘍増殖抑制活性も期待できない。例えばＢ−Ｒａｆ変異の頻度が高いメラノーマは高転移性で５年後生存率が６％程度であり、現在有望な治療薬は存在しない。
Ｒａｆキナーゼは、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の中で、変異により活性化される最も下流の分子にあたり、Ｒａｆ活性を阻害する化合物は、増殖因子受容体の変異やリガンド刺激による過剰活性化によって引き起こされる癌、またＲａｓの活性化型変異によって引き起こされる癌、何れの治療薬としても有効と考えられる。
Ｒａｆはセリン／スレオニンキナーゼであり、３つのアイソフォームＡ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆおよびｃ−Ｒａｆの存在が知られている。ＲａｆはＲａｓによって活性化を受け、下流分子ＭＥＫをリン酸化する。それにより活性化されたＭＥＫは、さらにＥＲＫをリン酸化することでさらに下流へとシグナルが伝達される。３つのアイソフォームのうち、Ｂ−Ｒａｆキナーゼは、基底状態においてＭＥＫをリン酸化する活性が、Ａ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆキナーゼ活性の約１５〜２０倍であり非常に強い。また、活性化を受ける過程についても、ｃ−Ｒａｆは最大活性を得るためにはアクチベーションループ内のセリン３３８位についてリン酸化を受けなければならないが（Ａ−Ｒａｆでも同様）、Ｂ−Ｒａｆについては相当する配列が常にリン酸化された状態となっており、Ａ−Ｒａｆやｃ−Ｒａｆと比較して活性化されやすいことが知られている。
Ｂ−Ｒａｆキナーゼ活性や変異型Ｂ−Ｒａｆキナーゼを阻害する化合物は、特に予後不良の癌で細胞増殖を抑制すると考えられ、従って、このような化合物は、増殖因子受容体酵素活性の阻害薬が無効である癌に対しても有効な癌治療薬となる。
Ｒａｆ阻害薬としては、ソラフェニブ関連誘導体（特許文献１〜３、非特許文献１）、ベンジリデン誘導体（特許文献４）、イミダゾール誘導体（特許文献５〜８）、ピリジルフラン誘導体（特許文献９〜１２）、ベンズアゾール誘導体（特許文献１３〜１５）、チアゾロピリジン誘導体（特許文献１６、１７）等が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０００／４２０１２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０００／４１６９８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００２／６２７６３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／１０３２５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００２／９４８０８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００２／２４６８０号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００１／６６５４０号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００１／６６５３９号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００３／２２８３８号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００３／２２８３７号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００３／２２８３６号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００３／２２８３３号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００３／０８２２７２号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第２００５／０３２５４８号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第２００７／０３０３７７号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２００６／０７１０３５号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第２００７／０５８４８２号パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，２０００，８，２２６９−２２７８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性（低毒性）、安定性などの点で優れたＲａｆ阻害薬は、治療上優れた効果を期待することができる。しかしながら、現状では、これらを十分に満足できるものが見いだされていない。従って、本発明の目的は、上記の点に優れた、医薬品として十分満足できる化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式で示される化合物が優れたＲａｆ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］式【０００７】
【化１】
0005579619.tif 000002
【０００８】
［式中、
Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、または置換基を有していてもよい複素環基を；
Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ２−（式中、Ｒ２は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）を；
Ｙは、【０００９】
【化２】
0005579619.tif 000003
【００１０】
（環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を示す）を；
Ｚは、
（１）−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−、
（２）−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−Ｏ−、
（３）−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−Ｏ−Ｗ２−、
（４）−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−Ｓ−、
（５）−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−ＮＲ４−、
（６）−ＮＲ３ＣＯＯ−、
（７）−ＮＲ３ＣＯＯ−Ｗ１−、
（８）−ＮＲ３ＣＯ−ＣＯ−、
（９）−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−、
（１０）−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−Ｗ１−、または
（１１）−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−Ｗ１−Ｏ−
（式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｗ１およびＷ２は、独立して、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン基、または置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキレン基を示す）で表される基を；および
Ｒ５は、置換基を有していてもよい５または６員環基を示す。］
で表される化合物またはその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）；
［２］Ｒ１が、シクロプロピルである、上記［１］記載の化合物；
［３］Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−である、上記［１］または［２］に記載の化合物；
［４］Ｙが、【００１１】
【化３】
0005579619.tif 000004
【００１２】
［式中、環Ａは、
（１）Ｃ１−６アルキル、および
（２）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していていもよいベンゼン環を示す。］
である上記［１］ないし［３］のいずれかに記載の化合物；
［５］Ｚが、
（１）−ＮＨＣＯ−Ｗ１ａ−
［式中、Ｗ１ａは、
（ｉ）（ａ）アミノ、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基、
（ｉｉ）Ｃ２−６アルケニレン基、
（ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニレン基、または
（ｉｖ）Ｃ３−６シクロアルキレン基を示す。］、
（２）−ＮＨＣＯ−Ｗ１ｂ−Ｏ−
［式中、Ｗ１ｂは、Ｃ１−６アルキレン基を示す。］、
（３）−ＮＨＣＯ−Ｗ１ｃ−Ｏ−Ｗ２ｃ−
［式中、Ｗ１ｃは、Ｃ１−６アルキレン基を示し、
Ｗ２ｃは、Ｃ１−６アルキレン基を示す。］、
（４）−ＮＨＣＯ−Ｗ１ｄ−Ｓ−
［式中、Ｗ１ｄは、Ｃ１−６アルキレン基を示す。］、
（５）−ＮＨＣＯ−Ｗ１ｅ−ＮＨ−
［式中、Ｗ１ｅは、Ｃ１−６アルキレン基を示す。］、
（６）−ＮＨＣＯＯ−Ｗ１ｇ−
［式中、Ｗ１ｇは、Ｃ１−６アルキレン基を示す。］、
（７）−ＮＨＣＯ−ＣＯ−、
（８）−ＮＨＣＯＮＨ−、
（９）−ＮＨＣＯＮＨ−Ｗ１ｊ−
［式中、Ｗ１ｊは、
（ｉ）Ｃ１−６アルキレン基、または
（ｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキレン基を示す。］、または
（１０）−ＮＨＣＯＮＨ−Ｗ１ｋ−Ｏ−
［式中、Ｗ１ｋは、Ｃ１−６アルキレン基を示す。］
である上記［１］ないし［４］のいずれかに記載の化合物；
［６］Ｒ５が、
（１）シクロヘキシル、
（２）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、および
（ｃ）ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル、
（３）（ａ）ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル、および
（ｂ）フェニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基、または
（４）５または６員の単環式非芳香族複素環基
である上記［１］ないし［５］のいずれかに記載の化合物；
［７］Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩；
［８］Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩；
［９］Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩；
［１０］Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩；
［１１］Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド、またはその塩；
［１２］上記［１］記載の化合物のプロドラッグ；
［１３］上記［１］ないし［６］のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
［１４］Ｒａｆ阻害薬である上記［１３］記載の医薬；
［１５］癌の予防または治療薬である上記［１３］記載の医薬；
［１６］哺乳動物に対して、上記［１］ないし［６］のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とするＲａｆ阻害方法；
［１７］哺乳動物に対して、上記［１］ないし［６］のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防または治療方法；
［１８］Ｒａｆ阻害薬を製造するための、上記［１］ないし［６］のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
［１９］癌の予防または治療薬を製造するための、上記［１］ないし［６］のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【発明の効果】
【００１３】
本発明化合物は、Ｒａｆ阻害作用（特に、Ｂ−Ｒａｆ阻害作用）が強く、癌の臨床上有用な予防または治療薬、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤を提供することができる。【００１４】
（発明の詳細な説明）
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル（基）」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル（基）」とは、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル（基）」とは、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等を示す。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ（基）」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ等を示す。【００１５】
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルキル（基）」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を示す。
本明細書中、「Ｃ３−８シクロアルケニル（基）」とは、例えば、シクロプロペニル（例、２−シクロプロペン−１−イル）、シクロブテニル（例、２−シクロブテン−１−イル）、シクロペンテニル（例、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、シクロヘキセニル（例、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）等を示す。
本明細書中、「Ｃ６−１０アリール（基）」とは、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等を示す。【００１６】
本明細書中、「複素環基」とは、芳香族複素環基および非芳香族複素環基を示す。
本明細書中、「芳香族複素環基」とは、単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基を示す。
該「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（酸化されていてもよい）および窒素原子（酸化されていてもよい）から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし７員（好ましくは、５または６員）の単環式芳香族複素環基、例えば、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等が挙げられる。
該「縮合芳香族複素環基」としては、例えば、８ないし１２員の縮合芳香族複素環基、具体的には、上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基とＣ６−１０アリールとが縮合した基；上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基同士が縮合した基、例えば、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、チエノピリジニル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等が挙げられる。【００１７】
本明細書中、「非芳香族複素環基」とは、単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基を示す。
該「単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する、３ないし８員（好ましくは、５または６員）の単環式非芳香族複素環基、例えば、アゼチジニル（例、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、ジヒドロチオピラニル（例、ジヒドロチオピラン−３−イル、ジヒドロチオピラン−４−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ピラニル（例、２−ピラニル、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、アゼパニル（例、１−アゼパニル、２−アゼパニル、３−アゼパニル、４−アゼパニル）、ジヒドロピリジル（例、ジヒドロピリジン−１−イル、ジヒドロピリジン−２−イル、ジヒドロピリジン−３−イル、ジヒドロピリジン−４−イル）、テトラヒドロピリジル（例、テトラヒドロピリジン−１−イル、テトラヒドロピリジン−２−イル、テトラヒドロピリジン−３−イル、テトラヒドロピリジン−４−イル）等が挙げられる。
該「縮合非芳香族複素環基」としては、例えば、８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基、具体的には、上記３ないし８員の単環式非芳香族複素環基とＣ６−１０アリールとが縮合した基；上記３ないし８員の単環式非芳香族複素環基同士が縮合した基；上記３ないし８員の単環式非芳香族複素環基と上記５ないし７員の単環式芳香族複素環基とが縮合した基；これらの基の部分飽和により得られる基、例えば、ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロクロメニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等が挙げられる。【００１８】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキレン基」とは、例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−ＣＨ（Ｃ３Ｈ７）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニレン基」とは、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−等を示す。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニレン基」とは、例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−等を示す。【００１９】
本明細書中、「Ｃ３−６シクロアルキレン基」とは、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン（例、１，２−シクロブチレン、１，３−シクロブチレン）、シクロペンチレン（例、１，２−シクロペンチレン、１，３−シクロペンチレン）、シクロへキシレン（例、１，２−シクロへキシレン、１，３−シクロヘキシレン、１，４−シクロへキシレン）等を示す。【００２０】
以下、式（Ｉ）の各置換基について説明する。
式（Ｉ）において、Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
Ｒ１で表される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、以下の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００２１】
置換基Ａ群：
（１）ハロゲン原子；
（２）シアノ；
（３）ニトロ；
（４）ヒドロキシ；
（５）（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）シアノ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル；
（６）（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）シアノ
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール（例、フェニル）；
（７）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル、
（ｄ）ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル、および
（ｅ）ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリール
から選ばれる置換基を１ないし４個（例、１ないし３個）有していてもよいＣ１−６アルコキシ；
（８）ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ（例、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、へキセニルオキシ）；
（９）ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ２−６アルキニルオキシ（例、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ）；
（１０）ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ（例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ）；
（１１）ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ３−８シクロアルケニルオキシ（例、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ）；
（１２）ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ（例、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ）；
（１３）Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル（例、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル）；
（１４）ジＣ１−６アルキルアミノスルホニル（例、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジプロピルアミノスルホニル）；
（１５）カルバモイル；
（１６）Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル）；
（１７）ジＣ１−６アルキルアミノ−カルボニル（例、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル）；
（１８）ホルミル；
（１９）Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル）；
（２０）Ｃ２−６アルケニル−カルボニル（例、エテニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル、ペンテニルカルボニル、へキセニルカルボニル）；
（２１）Ｃ２−６アルキニル−カルボニル（例、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル）；
（２２）Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
（２３）Ｃ３−８シクロアルケニル−カルボニル（例、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル）；
（２４）Ｃ６−１０アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフチルカルボニル、２−ナフチルカルボニル）；
（２５）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、シクロプロピルメチルカルボニル、シクロプロピルエチルカルボニル、シクロブチルメチルカルボニル、シクロペンチルメチルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、シクロヘキシルエチルカルボニル）；
（２６）Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、シクロペンテニルメチルカルボニル、シクロヘキセニルメチルカルボニル、シクロヘキセニルエチルカルボニル、シクロヘキセニルプロピルカルボニル）；
（２７）Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル、フェニルエチルカルボニル）；
（２８）５または６員の単環式芳香族複素環カルボニル（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル）；
（２９）８ないし１２員の縮合芳香族複素環カルボニル（例、ベンゾフリルカルボニル、イソベンゾフリルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル）；
（３０）３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル（例、オキシラニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、チエタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チオラニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル）；
（３１）Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）；
（３２）Ｃ２−６アルケニルスルホニル（例、エテニルスルホニル、プロペニルスルホニル）；
（３３）Ｃ２−６アルキニルスルホニル（例、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル）；
（３４）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル（例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル）；
（３５）Ｃ３−８シクロアルケニルスルホニル（例、シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニル）；
（３６）Ｃ６−１０アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル）；
（３７）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、シクロプロピルメチルスルホニル）；
（３８）Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、シクロペンテニルメチルスルホニル）；
（３９）Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、ベンジルスルホニル）；
（４０）５または６員の単環式芳香族複素環スルホニル（例、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピリジルスルホニル）；
（４１）８ないし１２員の縮合芳香族複素環スルホニル（例、ベンゾフリルスルホニル、イソベンゾフリルスルホニル）；
（４２）３ないし８員の単環式非芳香族複素環スルホニル（例、オキシラニルスルホニル、アゼチジニルスルホニル）；
（４３）アミノ；
（４４）モノＣ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）；
（４５）ジＣ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジｔｅｒｔ−ブチルアミノ）；
（４６）ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいモノ（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ）；
（４７）モノ（Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル）アミノ（例、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ）；
（４８）ハロゲン原子を１ないし３個有していてもよいモノ（Ｃ６−１０アリール−カルボニル）アミノ（例、ベンゾイルアミノ）；
（４９）モノ（５または６員の単環式芳香族複素環カルボニル）アミノ（例、フリルカルボニルアミノ、チエニルカルボニルアミノ、ピロリルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ、イソオキサゾリルカルボニルアミノ、チアゾリルカルボニルアミノ、イソチアゾリルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、ピリジルカルボニルアミノ、ピラゾリルカルボニルアミノ）；
（５０）モノ（８ないし１２員の縮合芳香族複素環カルボニル）アミノ（例、ベンゾフリルカルボニルアミノ、イソベンゾフリルカルボニルアミノ、ベンゾチエニルカルボニルアミノ、イソベンゾチエニルカルボニルアミノ）；
（５１）モノ（３ないし８員の単環式非芳香族複素環カルボニル）アミノ（例、オキシラニルカルボニルアミノ、アゼチジニルカルボニルアミノ、オキセタニルカルボニルアミノ）；
（５２）チオール；
（５３）Ｃ１−６アルキルスルファニル（例、メチルスルファニル、エチルスルファニル）；
（５４）Ｃ２−６アルケニルスルファニル（例、エテニルスルファニル、プロペニルスルファニル）；
（５５）Ｃ２−６アルキニルスルファニル（例、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル）；
（５６）Ｃ３−８シクロアルキルスルファニル（例、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル）；
（５７）Ｃ３−８シクロアルケニルスルファニル（例、シクロプロペニルスルファニル、シクロブテニルスルファニル）；
（５８）Ｃ６−１０アリールスルファニル（例、フェニルスルファニル）；
（５９）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルファニル（例、シクロプロピルメチルスルファニル）；
（６０）Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキルスルファニル（例、シクロペンテニルメチルスルファニル）；
（６１）５または６員の単環式芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル）；
（６２）８ないし１２員の縮合芳香族複素環基（例、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル）；
（６３）３ないし８員の単環式非芳香族複素環基（例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジニル）；
（６４）５または６員の単環式芳香族複素環オキシ（例、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ）；
（６５）８ないし１２員の縮合芳香族複素環オキシ（例、ベンゾフリルオキシ、イソベンゾフリルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾチエニルオキシ、インドリルオキシ、イソインドリルオキシ、インダゾリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ）；
（６６）３ないし８員の単環式非芳香族複素環オキシ（例、オキシラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピペリジニルオキシ）；
（６７）Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）；
（６８）Ｃ２−６アルケニルスルフィニル（例、エテニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル）；
（６９）Ｃ２−６アルキニルスルフィニル（例、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル）；
（７０）Ｃ３−８シクロアルキルスルフィニル（例、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル）；
（７１）Ｃ３−８シクロアルケニルスルフィニル（例、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル）；
（７２）Ｃ６−１０アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル）；
（７３）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、シクロプロピルメチルスルフィニル）；
（７４）Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、シクロペンテニルメチルスルフィニル）；
（７５）Ｃ１−６アルキルアミノ−チオカルボニル（例、メチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボニル、プロピルアミノチオカルボニル）；
（７６）ジＣ１−６アルキルアミノ−チオカルボニル（例、ジメチルアミノチオカルボニル、ジエチルアミノチオカルボニル、ジプロピルアミノチオカルボニル）；
（７７）カルボキシ；
（７８）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
（７９）Ｃ２−６アルケニルオキシ−カルボニル（例、エテニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、へキセニルオキシカルボニル）；
（８０）Ｃ２−６アルキニルオキシ−カルボニル（例、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル）；
（８１）Ｃ３−８シクロアルキルオキシ−カルボニル（例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）；
（８２）Ｃ３−８シクロアルケニルオキシ−カルボニル（例、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル）；
（８３）Ｃ６−１０アリールオキシ−カルボニル（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）；
（８４）Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルエチルオキシカルボニル）；
（８５）Ｃ３−８シクロアルケニル−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、シクロペンテニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルエチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルプロピルオキシカルボニル）；および
（８６）Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、フェニルメチルオキシカルボニル、フェニルエチルオキシカルボニル）。【００２２】
Ｒ１で表される「置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基」の「Ｃ３−８シクロアルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子およびシアノから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル；
（２）オキソ；および
（３）前述の置換基Ａ群
から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００２３】
Ｒ１で表される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、芳香族複素環基（例、５ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基、８ないし１２員の縮合芳香族複素環基）、および非芳香族複素環基（例、３ないし８員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基、８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基）が挙げられる。
Ｒ１で表される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。
該「複素環基」が芳香族複素環基の場合、このような置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子およびシアノから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル；および
（２）前述の置換基Ａ群
から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
該「複素環基」が非芳香族複素環基の場合、このような置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子およびシアノから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル；
（２）オキソ；および
（３）前述の置換基Ａ群
から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００２４】
Ｒ１は、好ましくは、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基であり、より好ましくは、置換基を有していてもよいシクロプロピルであり、さらに好ましくは、シクロプロピルである。【００２５】
式（Ｉ）において、Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ２−（式中、Ｒ２は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）を示す。
Ｘが−ＮＲ２−である場合、Ｒ２は、好ましくは、水素原子またはメチルである。
Ｘは、好ましくは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−である。【００２６】
Ｘは、さらに好ましくは、−Ｏ−である。
Ｘが、−Ｏ−である化合物は、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性（腫瘍内ｐＭＥＫ抑制活性、ｐＥＲＫ抑制活性等）が高く、特にＢ−Ｒａｆの変異により悪性度を増した結腸癌に対して有効である。【００２７】
式（Ｉ）において、Ｙは、【００２８】
【化４】
0005579619.tif 000005
【００２９】
（ここで、環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環を示す）を示す。
環Ａで表される「さらに置換されていてもよいベンゼン環」におけるベンゼン環は、−Ｘ−基と−Ｚ−基の他に、さらに、置換可能な位置に１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子およびシアノから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル；および
（２）前述の置換基Ａ群
から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
環Ａは、好ましくは、
（１）Ｃ１−６アルキル（特に、メチル）、および
（２）ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基を有していていもよいベンゼン環である。
Ｙは、好ましくは、【００３０】
【化５】
0005579619.tif 000006
【００３１】
（環Ａは、
（１）Ｃ１−６アルキル（特に、メチル）、および
（２）ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基を有していていもよいベンゼン環である）であり、より好ましくは、【００３２】
【化６】
0005579619.tif 000007
【００３３】
（環Ａは、
（１）Ｃ１−６アルキル（特に、メチル）、および
（２）ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基を有していていもよいベンゼン環である）であり、さらに好ましくは、【００３４】
【化７】
0005579619.tif 000008
【００３５】
（ＲＡは、Ｃ１−６アルキル（特に、メチル）またはハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）である）である。【００３６】
環Ａが、【００３７】
【化８】
0005579619.tif 000009
【００３８】
（環Ａは、
（１）Ｃ１−６アルキル（特に、メチル）、および
（２）ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基を有していていもよいベンゼン環である）で表される化合物は、Ｂ−Ｒａｆ阻害活性（腫瘍内ｐＭＥＫ抑制活性、ｐＥＲＫ抑制活性等）が高く、特にＢ−Ｒａｆの変異により悪性度を増した結腸癌に対して有効である。【００３９】
式（Ｉ）において、Ｚは、
（１）−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−、
（２）−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−Ｏ−、
（３）−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−Ｏ−Ｗ２−、
（４）−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−Ｓ−、
（５）−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−ＮＲ４−、
（６）−ＮＲ３ＣＯＯ−、
（７）−ＮＲ３ＣＯＯ−Ｗ１−、
（８）−ＮＲ３ＣＯ−ＣＯ−、
（９）−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−、
（１０）−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−Ｗ１−、または
（１１）−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−Ｗ１−Ｏ−
（式中、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｗ１およびＷ２は、独立して、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン基、または置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキレン基を示す）で表される基を示す。【００４０】
Ｗ１およびＷ２で表される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基」の「Ｃ１−６アルキレン基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前述の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００４１】
Ｗ１およびＷ２で表される「置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニレン基」の「Ｃ２−６アルケニレン基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前述の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００４２】
Ｗ１およびＷ２で表される「置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニレン基」の「Ｃ２−６アルキニレン基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前述の置換基Ａ群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００４３】
Ｗ１およびＷ２で表される「置換基を有していてもよいＣ３−６シクロアルキレン基」の「Ｃ３−６シクロアルキレン基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子およびシアノから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル；
（２）オキソ；および
（３）前述の置換基Ａ群
から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００４４】
Ｚは、好ましくは、
（１）−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−、
（２）−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−Ｏ−、
（３）−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−Ｏ−Ｗ２−、
（４）−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−Ｓ−、
（５）−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−ＮＲ４−、
（６）−ＮＲ３ＣＯＯ−Ｗ１−、
（７）−ＮＲ３ＣＯ−ＣＯ−、
（８）−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−、
（９）−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−Ｗ１−、または
（１０）−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−Ｗ１−Ｏ−
（式中、各記号は前記と同意義を示す）であり、これらの具体例としては、
（１）−ＮＨＣＯ−Ｗ１ａ−
（式中、Ｗ１ａは、
（ｉ）（ａ）アミノ、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ（特に、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基（特に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）、
（ｉｉ）Ｃ２−６アルケニレン基（特に、−ＣＨ＝ＣＨ−）、
（ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニレン基（特に、−Ｃ≡Ｃ−）、または
（ｉｖ）Ｃ３−６シクロアルキレン基（特に、シクロプロピレン）
である）；
（２）−ＮＨＣＯ−Ｗ１ｂ−Ｏ−
（式中、Ｗ１ｂは、Ｃ１−６アルキレン基（特に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）である）；
（３）−ＮＨＣＯ−Ｗ１ｃ−Ｏ−Ｗ２ｃ−
（式中、Ｗ１ｃは、Ｃ１−６アルキレン基（特に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）であり、
Ｗ２ｃは、Ｃ１−６アルキレン基（特に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）である）；
（４）−ＮＨＣＯ−Ｗ１ｄ−Ｓ−
（式中、Ｗ１ｄは、Ｃ１−６アルキレン基（特に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）である）；
（５）−ＮＨＣＯ−Ｗ１ｅ−ＮＨ−
（式中、Ｗ１ｅは、Ｃ１−６アルキレン基（特に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）である）；
（６）−ＮＨＣＯＯ−Ｗ１ｇ−
（式中、Ｗ１ｇは、Ｃ１−６アルキレン基（特に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）である）；
（７）−ＮＨＣＯ−ＣＯ−；
（８）−ＮＨＣＯＮＨ−；
（９）−ＮＨＣＯＮＨ−Ｗ１ｊ−
（式中、Ｗ１ｊは、
（ｉ）Ｃ１−６アルキレン基（特に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）、または
（ｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキレン基（特に、シクロプロピレン）
である）；または
（１０）−ＮＨＣＯＮＨ−Ｗ１ｋ−Ｏ−
（式中、Ｗ１ｋは、Ｃ１−６アルキレン基（特に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）である）
が挙げられる。【００４５】
Ｚは、さらに好ましくは、
（１）−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−、または
（２）−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−
（式中、各記号は前記と同意義を示す）である。【００４６】
Ｚは、より好ましくは、−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−（式中、各記号は前記と同意義を示す）であり、特に−ＮＨＣＯＣＨ２−が好ましい。【００４７】
Ｚが、−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−（式中、各記号は前記と同意義を示す）である化合物（特にＺが−ＮＨＣＯＣＨ２−である化合物）は、優れた物性（特に溶解度）を有している。【００４８】
式（Ｉ）において、Ｒ５は、置換基を有していてもよい５または６員環基を示す。
Ｒ５で表される「置換基を有していてもよい５または６員環基」の「５または６員環基」としては、例えば、
（１）シクロペンチル、
（２）シクロヘキシル、
（３）シクロペンテニル（例、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル）、
（４）シクロヘキセニル（例、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）、
（５）フェニル、
（６）５または６員の単環式芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル）、
（７）５または６員の単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロチオピラニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロトリアゾリル、テトラヒドロトリアゾリル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル）
等が挙げられる。【００４９】
Ｒ５で表される「置換基を有していてもよい５または６員環基」の「５または６員環基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。
該「５または６員環基」が、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、あるいは５または６員の単環式芳香族複素環基の場合、このような置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子およびシアノから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル；および
（２）前述の置換基Ａ群
から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
該「５または６員環基」が、シクロペンチル、シクロヘキシル、あるいは５または６員の単環式非芳香族複素環基の場合、このような置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子およびシアノから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル；
（２）オキソ；および
（３）前述の置換基Ａ群
から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。【００５０】
Ｒ５は、好ましくは、
（１）置換基を有していてもよいシクロヘキシル、
（２）置換基を有していてもよいフェニル、
（３）置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（特に、チエニル、ピリジル、ピラゾリル）、または
（４）置換基を有していてもよい５または６員の単環式非芳香族複素環基（特に、ピペリジニル）
であり、より好ましくは、
（１）シクロヘキシル；
（２）（ａ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）、
（ｂ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（特に、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、および
（ｃ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ（特に、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個（特に、１または２個）の置換基を有していてもよいフェニル；
（３）（ａ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（特に、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、および
（ｂ）フェニル
から選ばれる１ないし３個（特に、１個）の置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（特に、チエニル、ピリジル、ピラゾリル）；または
（４）５または６員の単環式非芳香族複素環基（特に、ピペリジニル）
である。【００５１】
Ｒ５は、さらに好ましくは、ハロゲン原子（特に、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）を有していてもよいフェニルである。【００５２】
化合物（Ｉ）の好適な具体例としては、以下が挙げられる：
化合物（Ａ）：
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基（特に、置換基を有していてもよいシクロプロピル）であり；
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｙが、【００５３】
【化９】
0005579619.tif 000010
【００５４】
（式中、環Ａは、さらに置換されていてもよいベンゼン環である）であり；
Ｚが、
（１）−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−、
（２）−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−Ｏ−、
（３）−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−Ｏ−Ｗ２−、
（４）−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−Ｓ−、
（５）−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−ＮＲ４−、
（６）−ＮＲ３ＣＯＯ−Ｗ１−、
（７）−ＮＲ３ＣＯ−ＣＯ−、
（８）−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−、
（９）−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−Ｗ１−、または
（１０）−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−Ｗ１−Ｏ−
（式中、各記号は前記と同意義を示す）であり；
Ｒ５が、
（１）置換基を有していてもよいシクロヘキシル、
（２）置換基を有していてもよいフェニル、
（３）置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（特に、チエニル、ピリジル、ピラゾリル）、または
（４）置換基を有していてもよい５または６員の単環式非芳香族複素環基（特に、ピペリジニル）
である、化合物またはその塩。【００５５】
化合物（Ｂ）：
式（Ｉ）において、
Ｒ１が、シクロプロピルであり；
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｙが、【００５６】
【化１０】
0005579619.tif 000011
【００５７】
（式中、環Ａは、
（１）Ｃ１−６アルキル（特に、メチル）、および
（２）ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基を有していていもよいベンゼン環である）であり
［好ましくは、
Ｙが、【００５８】
【化１１】
0005579619.tif 000012
【００５９】
（式中、ＲＡは、Ｃ１−６アルキル（特に、メチル）またはハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）である）であり］；
Ｚが、
（１）−ＮＨＣＯ−Ｗ１ａ−
（Ｗ１ａは、
（ｉ）（ａ）アミノ、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ（特に、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個（好ましくは１個）の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基（特に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）、
（ｉｉ）Ｃ２−６アルケニレン基（特に、−ＣＨ＝ＣＨ−）、
（ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニレン基（特に、−Ｃ≡Ｃ−）、または
（ｉｖ）Ｃ３−６シクロアルキレン基（特に、シクロプロピレン）
である）、
（２）−ＮＨＣＯ−Ｗ１ｂ−Ｏ−
（式中、Ｗ１ｂは、Ｃ１−６アルキレン基（特に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）である）、
（３）−ＮＨＣＯ−Ｗ１ｃ−Ｏ−Ｗ２ｃ−
（式中、Ｗ１ｃは、Ｃ１−６アルキレン基（特に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）であり、
Ｗ２ｃは、Ｃ１−６アルキレン基（特に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）である）、
（４）−ＮＨＣＯ−Ｗ１ｄ−Ｓ−
（式中、Ｗ１ｄは、Ｃ１−６アルキレン基（特に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）である）、
（５）−ＮＨＣＯ−Ｗ１ｅ−ＮＨ−
（式中、Ｗ１ｅは、Ｃ１−６アルキレン基（特に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）である）、
（６）−ＮＨＣＯＯ−Ｗ１ｇ−
（式中、Ｗ１ｇは、Ｃ１−６アルキレン基（特に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）である）、
（７）−ＮＨＣＯ−ＣＯ−、
（８）−ＮＨＣＯＮＨ−、
（９）−ＮＨＣＯＮＨ−Ｗ１ｊ−
（式中、Ｗ１ｊは、
（ｉ）Ｃ１−６アルキレン基（特に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）、または
（ｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキレン基（特に、シクロプロピレン）
である）、または
（１０）−ＮＨＣＯＮＨ−Ｗ１ｋ−Ｏ−
（式中、Ｗ１ｋは、Ｃ１−６アルキレン基（特に、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−）である）
であり；
Ｒ５が、
（１）シクロヘキシル、
（２）（ａ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子、塩素原子）、
（ｂ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（特に、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、および
（ｃ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルコキシ（特に、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいフェニル、
（３）（ａ）ハロゲン原子（特に、フッ素原子）を１ないし３個有していてもよいＣ１−６アルキル（特に、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、および
（ｂ）フェニル
から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員の単環式芳香族複素環基（特に、チエニル、ピリジル、ピラゾリル）、または
（４）５または６員の単環式非芳香族複素環基（特に、ピペリジニル）
である、化合物またはその塩。【００６０】
化合物（Ｃ）：
Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例１９）、
Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例２１）、
Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例２２）、
Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例２３）、
Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（実施例２９）、
またはそれらの塩。【００６１】
化合物（Ｉ）が塩である場合、そのような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。【００６２】
以下に、化合物（Ｉ）の製造法について述べる。
以下の反応において、原料として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが挙げられる。
以下の反応において、生成物は反応液のままか、または粗生成物として次反応に用いてもよい。あるいは、自体公知の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー）を用いて、反応混合物から単離して、次反応に用いてもよい。
以下の反応において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応、アシル化反応、ウレア化反応、アリールカップリング反応等は、特に述べない限り、自体公知の方法（例えば、ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ，  第２版，  ＡＣＡＤＥＭＩＣ  ＰＲＥＳＳ，  ＩＮＣ．，１９８９年刊に記載の方法；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，  １９８９年刊に記載の方法）に従って行われる。
以下の反応において、得られた化合物の分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。このような化学反応の例としては、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応、アシル化反応、ウレア化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。【００６３】
以下の反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、モノＣ１−６アルキルアミノ−カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい。
上記した保護基の除去方法は、自体公知の脱保護反応（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法）によって行うことができる。【００６４】
以下の反応で用いられる、略語について説明する。
溶媒における「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等が挙げられる。
溶媒における「芳香族炭化水素類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。
溶媒における「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、フェノール等が挙げられる。
溶媒における「エーテル類」としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられる。
以下の反応において、塩基としては、無機塩基または有機塩基を意味する。このような塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などが挙げられる。
以下の反応において、アンモニウム塩としては、例えば、ピリジン塩酸塩、ピリジン臭化水素酸塩、ピリジンｐ−トルエンスルホン酸塩、キノリン塩酸塩、イソキノリン塩酸塩、ピリミジン塩酸塩、ピラジン塩酸塩、トリアジン塩酸塩、トリメチルアミン塩酸塩、トリエチルアミン塩酸塩、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン塩酸塩などが挙げられる。
以下の反応において、パラジウム錯体としては、例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などが挙げられる。
以下の反応において、ホスフィン配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｘ−ｐｈｏｓ）などが挙げられる。【００６５】
（製法１）【００６６】
【化１２】
0005579619.tif 000013
【００６７】
［式中、Ｐ１は、−ＮＨＲ３などの−Ｚ−Ｒ５に変換可能な官能基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。］【００６８】
化合物（Ｉ）において、Ｚが、
（１）−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−、
（２）−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−Ｏ−、
（３）−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−Ｏ−Ｗ２−、
（４）−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−Ｓ−、
（５）−ＮＲ３ＣＯ−Ｗ１−ＮＲ４−、
（６）−ＮＲ３ＣＯＯ−、
（７）−ＮＲ３ＣＯＯ−Ｗ１−、および
（８）−ＮＲ３ＣＯ−ＣＯ−、
（式中、各記号は前記と同意義を示す）
から選ばれる基である化合物は、例えば、Ｐ１が−ＮＨＲ３である化合物（Ｉ−Ａａ）を、自体公知のアシル化などの変換反応に付すことにより製造できる。
アシル化反応は、化合物（Ｉ−Ａａ）と、化合物（Ｉ）の−Ｚ−Ｒ５部分に対応するカルボン酸、エステルまたは反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、酸イミダゾリドなど）とを反応させることにより行うことができる。
該カルボン酸、エステルまたは反応性誘導体の使用量は、化合物（Ｉ−Ａａ）１当量に対して、通常１〜１０当量である。
この反応は、必要に応じて塩基の存在下で行ってもよい。
該塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ａａ）１当量に対して、通常１〜１０当量である。
また、この反応は、必要に応じて、縮合剤の存在下で行ってもよい。このような縮合剤としては、例えば、カルボジイミド系縮合試薬（例、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド及びその塩酸塩）、リン酸系縮合試薬（例、シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリル）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩等が挙げられる。
縮合剤の使用量は、化合物（Ｉ−Ａａ）１当量に対して、通常０．１〜１０当量である。
この反応は、必要に応じて、縮合促進剤（例、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド）を用いてもよい。
縮合促進剤の使用量は、化合物(Ｉ−Ａａ)１当量に対して、通常０．１〜１０当量である。
また、この反応は、必要に応じて、溶媒中で行ってもよい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。
反応温度は、通常−３０〜１２０℃、好ましくは０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜３０時間である。
原料として用いられる化合物(Ｉ−Ａａ)は、後述する方法で製造することができる。
また、化合物（Ｉ）の−Ｚ−Ｒ５部分に対応するカルボン酸、エステルまたは反応性誘導体は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法により製造することができる。【００６９】
化合物（Ｉ）において、Ｚが、
（１）−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−、
（２）−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−Ｗ１−、および
（３）−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−Ｗ１−Ｏ−
（式中、各記号は前記と同意義を示す）
から選ばれる基である化合物は、例えば、Ｐ１が−ＮＨＲ３である化合物（Ｉ−Ａａ）を、自体公知のウレア化などの変換反応に付すことにより製造できる。
本反応は、化合物(Ｉ−Ａａ)と、化合物（Ｉ）の−Ｚ−Ｒ５部分に対応するイソシアナート、カルバモイルクロリド、カルバミン酸トリクロロエチルなどの反応性誘導体とを反応させることにより行うことができる。
該反応性誘導体の使用量は、化合物(Ｉ−Ａａ)１当量に対して、通常１〜１０当量である。
この反応は、必要に応じて塩基の存在下で行ってもよい。
該塩基の使用量は、化合物(Ｉ−Ａａ)１当量に対して、通常１〜１０当量である。
また、この反応は、必要に応じて、溶媒中で行ってもよい。このような溶媒としては、前記アシル化反応で例示したものが挙げられる。
反応温度は、通常−３０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜３０時間である。
原料として用いられる、化合物（Ｉ）の−Ｚ−Ｒ５部分に対応する反応性誘導体は、市販のものを使用するか、または自体公知の方法により製造することができる。【００７０】
また、化合物（Ｉ）は、例えば、Ｐ１が−ＮＨＲ３である化合物(Ｉ−Ａａ)を、トリホスゲンやカルボジイミダゾールなどのカルボニル化剤を用いて、カルバモイルクロリドやカルバモイルイミダゾリドなどの反応性中間体へと導いた後、化合物（Ｉ）の−Ｚ−Ｒ５部分に対応するアミンを反応させることによっても製造できる。
カルボニル化剤の使用量は、化合物(Ｉ−Ａａ)１当量に対して、通常１〜５当量である。
該アミンの使用量は、化合物(Ｉ−Ａａ)１当量に対して、通常１〜１０当量である。
この反応は、必要に応じて塩基の存在下で行ってもよい。
該塩基の使用量は、化合物(Ｉ−Ａａ)１当量に対して、通常１〜１０当量である。
また、この反応は、必要に応じて、溶媒中で行ってもよい。このような溶媒としては、前記アシル化反応で例示したものが挙げられる。
反応温度は、通常−３０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜３０時間である。
原料として用いられる、化合物（Ｉ）の−Ｚ−Ｒ５部分に対応するアミンは、市販のものを使用するか、または自体公知の方法により製造することができる。【００７１】
化合物（Ｉ）および化合物（Ｉ−Ａａ）は、以下の化合物（Ｉ−Ａ）を製造する製法Ａ、ＢまたはＣに従って製造できる。【００７２】
（製法Ａ）【００７３】
【化１３】
0005579619.tif 000014
【００７４】
[式中、Ｌ１は、脱離基を示し；Ｇは、水素原子または金属原子（例、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなどのアルカリ金属；マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属）を示し；Ｐ２は、−Ｚ−Ｒ５または−Ｐ１を示し；Ｊは、水素原子、−ＳＲ６または−ＳＣＮを示し；Ｒ６は、水素原子またはメルカプト基の保護基（例、メチル、フェニル、ベンジル、ｔ−ブチル）を示す。その他の各記号は前記と同意義を示す。]
Ｌ１で表される脱離基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
（２）式：−Ｓ（Ｏ）ｋＲ７
［式中、ｋは０、１または２の整数を示し；Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、またはＣ６−１０アリール基（例、ベンジル、フェニル、トリル）を示す。］で表される基；
（３）式：−ＯＲ７
［式中、Ｒ７は前記と同意義を示す。］で表される基
などが挙げられる。【００７５】
化合物（Ｉ−Ａ）は、化合物（Ｉ−Ｂ）を自体公知の官能基変換反応に付すことにより製造できる。
例えば、化合物（Ｉ−Ｂ）に対して、式：Ｒ１−ＣＯＯＨで表されるカルボン酸またはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、活性エステル、酸イミダゾリドなど）を用いて、自体公知のアシル化反応を行ったあと、必要に応じて自体公知の官能基変換反応を行うことにより、化合物（Ｉ−Ａ）を製造できる。
アシル化反応は、前記の製法１と同様の手順で行うことができる。
Ｒ１−ＣＯＯＨで表されるカルボン酸またはその反応性誘導体は、自体公知の方法により製造できる。【００７６】
化合物（Ｉ−Ｂ）は、化合物（Ｉ−Ｃ）から製造できる。
例えば、化合物（Ｉ−Ｂ）は、Ｊが−ＳＲ６である化合物（Ｉ−Ｃ）に対し、自体公知の脱保護反応を行ってＪを−ＳＨに変換した後、シアン酸ブロミドまたは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを作用させることにより製造できる。
シアン酸ブロミドまたは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンの使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ）１当量に対して、通常、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
また、この反応は、塩基の存在下で行ってもよい。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ）１当量に対して、通常０．１〜１０当量、好ましくは０．１〜２当量である。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。【００７７】
また化合物（Ｉ−Ｂ）は、Ｊが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｃ）に対し、溶媒中で酸を作用させることによっても製造できる。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸などが挙げられる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ）１当量に対して、１〜１０当量または場合によっては溶媒量、好ましくは１〜５当量である。
溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。【００７８】
また化合物（Ｉ−Ｂ）は、Ｊが水素原子である化合物（Ｉ−Ｃ）に対し、チオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸アンモニウムと、臭素とを作用させることによっても製造できる。
この反応におけるチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸アンモニウムの使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ）１当量に対して、通常、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
臭素の使用量は、化合物（Ｉ−Ｃ）１当量に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。【００７９】
あるいは、化合物（Ｉ−Ｂ）は、化合物（Ｉ−Ｄ）を自体公知の還元反応に付すことによっても製造できる。
例えば、化合物（Ｉ−Ｂ）は、Ｊが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｄ）を還元反応に付すことにより、Ｊが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｃ）を経由することなく直接製造できる。
また化合物（Ｉ−Ｂ）は、Ｊが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｄ）に、酸の存在下で還元鉄を作用させることによっても製造できる。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ｄ）１当量に対して、１〜２０当量、または場合によっては溶媒量、好ましくは１〜１０当量である。
この反応における還元鉄の使用量は、化合物（Ｉ−Ｄ）１当量に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。【００８０】
化合物（Ｉ−Ｄ）は、化合物（Ｉ−Ｅ）と、化合物（Ｉ−Ｆ）とを反応させることにより製造できる。
化合物（Ｉ−Ｅ）において、Ｇは、主に、水素原子が用いられるが、金属原子でもよい。
化合物（Ｉ−Ｅ）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｆ）１当量に対して、通常、１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応ではまた、塩基またはアンモニウム塩を使用してもよい。
塩基またはアンモニウム塩の使用量は、化合物（Ｉ−Ｆ）１当量に対して、通常、１〜１０当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応ではまた、パラジウム錯体またはホスフィン配位子を触媒として用いてもよい。
パラジウム錯体の使用量は、化合物（Ｉ−Ｆ）１当量に対して、通常０．０５〜１０当量、好ましくは０．０５〜２当量である。
ホスフィン配位子の使用量は、化合物（Ｉ−Ｆ）１当量に対して、通常０．１〜２０当量、好ましくは０．１〜４当量である。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
また、この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
本反応で、原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｅ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造できる。
また、化合物（Ｉ−Ｆ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。【００８１】
（製法Ｂ）【００８２】
【化１４】
0005579619.tif 000015
【００８３】
[式中、Ｌ２は脱離基を示し；Ｕは、−Ｘ−Ｇまたは−Ｘ−Ｇへ変換可能な官能基（例、−ＮＯ２、−ＯＲ８（Ｒ８は、Ｃ１−４アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、またはＣ６−１０アリール基（例、ベンジル、フェニル、トリル）を示す。））を示し；その他の各記号は前記と同意義を示す。]【００８４】
化合物（Ｉ−Ａ）は、化合物（Ｉ−Ｈ）と、化合物（Ｉ−Ｇ）とを反応させることによって製造できる。
化合物（Ｉ−Ｇ）において、Ｌ２で表される脱離基としては、前記Ｌ１で表される脱離基と同様のものが用いられる。
化合物（Ｉ−Ｈ）において、Ｇは主に水素原子が用いられるが、金属原子でもよい。
化合物（Ｉ−Ｈ）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ）１当量に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
また、この反応は、塩基またはアンモニウム塩を用いてもよい。
塩基またはアンモニウム塩の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ）１当量に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応はまた、パラジウム錯体またはホスフィン配位子を触媒として用いてもよい。
パラジウム錯体の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ）１当量に対して、通常０．０５〜１０当量、好ましくは０．０５〜２当量である。
ホスフィン配位子の使用量は、化合物（Ｉ−Ｇ）１当量に対して、通常０．１〜２０当量、好ましくは０．１〜４当量である。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
この反応はまた、マイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｇ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。【００８５】
化合物（Ｉ−Ｈ）は、化合物（Ｉ−Ｉ）のＵを、自体公知の官能基変換反応に付すことにより製造できる。
例えば、Ｕが−ＮＯ２である化合物（Ｉ−Ｉ）は、自体公知の還元反応により、−Ｘ−Ｇが−ＮＨ２である化合物（Ｉ−Ｈ）を製造することができる。さらに、この化合物を、自体公知の還元的アミノ化反応、パラジウム触媒を用いた自体公知のカップリング反応などに付すことにより、−Ｘ−Ｇで表される−ＮＨ２部分にメチル基やアミノ基の保護基（例、ベンジル、ｔ−ブチル）を導入することができる。
あるいは、Ｕが−ＯＲ８である化合物（Ｉ−Ｉ）は、自体公知の脱保護反応に付すことにより、−Ｘ−Ｇが−ＯＨである化合物（Ｉ−Ｈ）を製造できる。【００８６】
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｉ）は、自体公知の手段を適用して製造することができる。
例えば、化合物（Ｉ−Ｉ）は、化合物（Ｉ−Ｊ）と、式：Ｒ１−ＣＯＯＨで表されるカルボン酸またはその反応性誘導体とを、前記製法Ａと同様の手順により、自体公知のアシル化反応に付すことで製造できる。【００８７】
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｊ）は、自体公知の手段を適用して製造することができる。
例えば、化合物（Ｉ−Ｊ）は、化合物（Ｉ−Ｋ）から製造することができる。
例えば、Ｊが−ＳＲ６（Ｒ６は前記と同意義を示す）である化合物（Ｉ−Ｋ）に対し、自体公知の脱保護反応を行ってＪを−ＳＨに変換した後、シアン酸ブロミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを作用させて、化合物（Ｉ−Ｊ）を製造することができる。
シアン酸ブロミドまたは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンの使用量は、化合物（Ｉ−Ｋ）１当量に対して、通常、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
また、この反応は、塩基の存在下で行ってもよい。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｋ）１当量に対して、通常０．１〜１０当量、好ましくは０．１〜２当量である。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。【００８８】
また、Ｊが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｋ）に、溶媒中で酸を作用させることによっても、化合物（Ｉ−Ｊ）を製造できる。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸などが挙げられる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ｋ）１当量に対して、１〜１０当量または場合によっては溶媒量、好ましくは１〜５当量である。
溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。【００８９】
また、Ｊが水素原子である化合物（Ｉ−Ｋ）に、チオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸アンモニウムと、臭素とを作用させることによっても、化合物（Ｉ−Ｊ）を製造できる。
この反応におけるチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸アンモニウムの使用量は、化合物（Ｉ−Ｋ）１当量に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
臭素の使用量は、化合物（Ｉ−Ｋ）１当量に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。【００９０】
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｋ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
例えば、化合物（Ｉ−Ｋ）は、化合物（Ｉ−Ｌ）を自体公知の還元反応に付し、ニトロ基をアミノ基に変換することによって製造できる。
あるいは、Ｊが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｌ）を還元反応に付すことにより、Ｊが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｋ）を経由することなく、化合物（Ｉ−Ｊ）を直接製造できる。
また、Ｊが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｌ）に、酸の存在下で還元鉄を作用させることによっても、化合物（Ｉ−Ｊ）を製造できる。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ｌ）１当量に対して、１〜２０当量、または場合によっては溶媒量、好ましくは１〜１０当量である。
この反応における還元鉄の使用量は、化合物（Ｉ−Ｌ）１当量に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｌ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。【００９１】
（製法Ｃ）【００９２】
【化１５】
0005579619.tif 000016
【００９３】
[式中、Ｌ３は脱離基を示し；その他の各記号は前記と同意義を示す。]
化合物（Ｉ−Ａ）は、化合物（Ｉ−Ｍ）と、化合物（Ｉ−Ｎ）とを反応させることによっても製造できる。
化合物（Ｉ−Ｍ）において、Ｇは主に水素原子が用いられるが、金属原子でもよい。
化合物（Ｉ−Ｎ）において、Ｌ３で表される脱離基としては、前記のＬ１で表される脱離基と同様のものが用いられる。
化合物（Ｉ−Ｍ）の使用量は、化合物（Ｉ−Ｎ）１当量に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
また、この反応では、塩基またはアンモニウム塩を用いてもよい。
塩基またはアンモニウム塩の使用量は、化合物（Ｉ−Ｎ）１当量に対して、通常１〜１０当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応ではまた、パラジウム錯体またはホスフィン配位子を触媒として用いてもよい。
パラジウム錯体の使用量は、化合物（Ｉ−Ｎ）１当量に対して、通常０．０５〜１０当量、好ましくは０．０５〜２当量である。
ホスフィン配位子の使用量は、化合物（Ｉ−Ｎ）１当量に対して、通常０．１〜２０当量、好ましくは０．１〜４当量である。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は通常約１〜３０時間、好ましくは約１〜２０時間、さらに好ましくは約１〜１０時間である。
また、この反応はマイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｍ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。【００９４】
また、化合物（Ｉ−Ｎ）は、自体公知の手段を適用して製造することができる。
例えば、原料化合物（Ｉ−Ｎ）は、化合物（Ｉ−Ｏ）と、式：Ｒ１−ＣＯＯＨで表されるカルボン酸またはその反応性誘導体とを、前記製法Ａと同様の手順により、自体公知のアシル化反応に付すことで製造できる。【００９５】
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｏ）は、自体公知の手段を適用して製造することができる。
例えば、化合物（Ｉ−Ｏ）は、化合物（Ｉ−Ｐ）から製造することができる。
例えば、Ｊが−ＳＲ６（Ｒ６は前記と同意義を示す）である化合物（Ｉ−Ｐ）に対し、自体公知の脱保護反応を行ってＪを−ＳＨに変換した後、シアン酸ブロミドあるいは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンを作用させて、化合物（Ｉ−Ｏ）を製造することができる。
シアン酸ブロミドまたは１，１−ジ−１Ｈ−イミダゾール−１−イルメタンイミンの使用量は、化合物（Ｉ−Ｐ）１当量に対して、通常、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
また、この反応は、塩基の存在下で行ってもよい。
塩基の使用量は、化合物（Ｉ−Ｐ）１当量に対して、通常０．１〜１０当量、好ましくは０．１〜２当量である。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。【００９６】
また、Ｊが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｐ）に、溶媒中で酸を作用させることによって、化合物（Ｉ−Ｏ）を製造できる。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸などが挙げられる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ｐ）１当量に対して、１〜１０当量または場合によっては溶媒量、好ましくは１〜５当量である。
溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。【００９７】
また、Ｊが水素原子である化合物（Ｉ−Ｐ）に、チオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸アンモニウムと、臭素とを作用させることによって、化合物（Ｉ−Ｏ）を製造できる。
この反応におけるチオシアン酸カリウム、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸アンモニウムの使用量は、化合物（Ｉ−Ｐ）１当量に対して、通常、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
臭素の使用量は、化合物（Ｉ−Ｐ）１当量に対して、１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。【００９８】
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｐ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。
例えば、化合物（Ｉ−Ｐ）は、化合物（Ｉ−Ｑ）を自体公知の還元反応に付し、ニトロ基をアミノ基に変換することによって製造できる。
あるいは、Ｊが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｑ）を還元反応に付すことにより、Ｊが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｐ）を経由することなく、化合物（Ｉ−Ｏ）を直接製造できる。
また、Ｊが−ＳＣＮである化合物（Ｉ−Ｑ）に、酸の存在下で還元鉄を作用させることによっても、化合物（Ｉ−Ｏ）を製造できる。
酸としては、例えば、塩酸、酢酸、硫酸などが用いられる。
酸の使用量は、化合物（Ｉ−Ｑ）１当量に対して、１〜２０当量、または場合によっては溶媒量、好ましくは１〜１０当量である。
この反応における還元鉄の使用量は、化合物（Ｉ−Ｑ）１当量に対して、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量である。
この反応は、溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、アルコール類、エーテル類、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水、酢酸またはこれらの混合溶媒などが用いられる。
この反応は、冷却下（通常約−７８〜２０℃、好ましくは約−１０〜１０℃）、室温下または加熱下（通常約４０〜２００℃、好ましくは約４０〜１６０℃）に行うことができる。
反応時間は、通常１〜３０時間、好ましくは１〜２０時間、さらに好ましくは１〜１０時間である。
原料として用いられる化合物（Ｉ−Ｑ）は、市販のものを使用するか、または自体公知の手段を適用して製造することができる。【００９９】
化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、液性変換、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離、精製することができる。化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。【０１００】
化合物（Ｉ）はプロドラッグとして用いてもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。【０１０１】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、例えば、
（１）化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化、エトキシカルボニル化、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピルカルボニル化された化合物等）；
（２）化合物（Ｉ）のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；
（３）化合物（Ｉ）のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；
等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。【０１０２】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。【０１０３】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。【０１０４】
化合物（Ｉ）は結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例、水和物等）であっても、無溶媒和物（例えば、非水和物等）であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。【０１０５】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（本明細書中、「本発明化合物」と略記することがある）は、Ｒａｆ（特にＢ−Ｒａｆ）阻害活性を有し、癌の臨床上有用な予防または治療薬、癌の増殖阻害剤、癌の転移抑制剤などを提供することができる。また、本発明化合物は、哺乳動物におけるＢ−Ｒａｆ依存性疾患の予防または治療に用いることができる。【０１０６】
本発明化合物は、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ；特に、ＶＥＧＦＲ２）に対する阻害活性も有する。【０１０７】
本発明化合物は、Ｒａｆ（特にＢ−Ｒａｆ）に対し強い阻害活性を示す。また、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態（吸収性、分布、代謝、排泄等）、溶解性（水溶性等）、他の医薬品との相互作用、安全性（急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、癌原性等）、安定性（化学的安定性、酵素に対する安定性等）等の点でも優れているので、医薬として有用である。【０１０８】
従って、本発明化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、Ｒａｆ（特にＢ−Ｒａｆ）阻害薬として有用である。
従って、本発明化合物は、Ｒａｆ関連疾患（増殖性疾患、免疫疾患、炎症性疾患、具体的には癌［例えば、大腸癌（例、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍）、肺癌（例、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例、膵管癌）、胃癌（例、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌）、乳癌（例、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、前立腺癌（例、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌）、肝臓癌（例、原発性肝癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌、脳腫瘍（例、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫）、黒色腫（メラノーマ）、肉腫、膀胱癌、多発性骨髄腫を含む血液癌]）、血管新生、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心不全、カポジ肉腫、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、痛み、喘息、子宮内膜症、嚢胞腎、腎炎、肝炎、皮膚炎、変形性関節症等の炎症、高血圧などの予防または治療薬；癌の増殖阻害剤；癌の転移抑制剤；アポトーシス促進剤；等の医薬として用いられる。
なかでも、本発明化合物は、大腸癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、脳腫瘍、黒色腫（メラノーマ）、膀胱癌、血液癌に対して有効であり、特に、本発明化合物は、黒色腫（メラノーマ）、甲状腺癌、肺癌、大腸癌（特に結腸癌）、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌に対して有効である。【０１０９】
本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、医薬として経口的または非経口的に投与することができる。
本発明化合物を経口投与する場合の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、バッカル錠、口腔内速崩錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔粘膜貼付フィルム）等の経口剤が挙げられる。また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸−グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組み合わせて徐放性製剤とすることも有効である。【０１１０】
本発明化合物を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法（例えば、日本薬局方に記載の方法）を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製造する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等の添加剤を適宜、適量含有させて製造することができる。【０１１１】
例えば、本発明化合物を錠剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製造する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤に製造する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤または懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。【０１１２】
賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液またはゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられる。【０１１３】
更に、本発明化合物を上記の剤形に製造する場合には、所望により、製剤分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適宜、適量添加することができる。【０１１４】
注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤等が含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤等が含まれる。【０１１５】
かかる注射剤は、自体公知の方法、すなわち、本発明化合物を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウム等）等が挙げられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０）等と併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油等が挙げられ、溶解補助剤として、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等と併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン等）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール等）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノール等）等と配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。【０１１６】
本発明製剤中の本発明化合物の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約２ないし８５重量％、さらに好ましくは約５ないし７０重量％である。【０１１７】
本発明製剤中の添加剤の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし９９．９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％である。【０１１８】
本発明化合物は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、癌治療目的で患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０ｋｇ）１日当りの投与量は、有効成分（本発明化合物）として約１ないし１０００ｍｇ、好ましくは約３ないし３００ｍｇ、さらに好ましくは約１０ないし２００ｍｇであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。【０１１９】
本発明化合物を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例えば、注射剤）の形で投与する。その１回投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば、注射剤の形にして、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ないし約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１ないし約２０ｍｇを静脈注射により投与するのが好都合である。【０１２０】
本発明化合物は、他の薬物と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物は、ホルモン療法剤、化学療法剤、免疫療法剤または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤等の薬物と併用して用いることができる。以下、本発明化合物と併用し得る薬物を「併用薬物」と略記する。【０１２１】
「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド）、５α−レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリド）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロン）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾール）等が用いられる。【０１２２】
「化学療法剤」としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤等が用いられる。【０１２３】
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン、およびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。【０１２４】
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、ペメトレキセド、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール、カペシタビン）、アミノプテリン、ネルザラビン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチン、ベンダムスチン、およびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。【０１２５】
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン、およびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。【０１２６】
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタクセル、ビノレルビン、およびそれらのＤＤＳ製剤等が用いられる。【０１２７】
「免疫療法剤（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｍｏｄｉｆｉｅｒ；ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール、抗ＣＴＬＡ４抗体等が用いられる。【０１２８】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０，０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、
（１）ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、ＴＧＦα）；
（２）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、インシュリン、ＩＧＦ（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）−１、ＩＧＦ−２）；
（３）ＦＧＦ（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質（例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＦＧＦ−１０）；
（４）その他の細胞増殖因子（例、ＣＳＦ（ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）、ＥＰＯ（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ）、ＩＬ−２（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２）、ＮＧＦ（ｎｅｒｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＴＧＦβ（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  β）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ヘレグリン、アンジオポエチン）；
等が用いられる。【０１２９】
「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（例、ＨＥＲ３）、インシュリン受容体、ＩＧＦ受容体−１、ＩＧＦ受容体−２、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２、ＶＥＧＦ受容体、アンジオポエチン受容体（例、Ｔｉｅ２）、ＰＤＧＦ受容体等が用いられる。【０１３０】
「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」としては、例えば、ＥＧＦ阻害剤、ＴＧＦα阻害剤、ハーレギュリン阻害剤、インシュリン阻害剤、ＩＧＦ阻害剤、ＦＧＦ阻害剤、ＫＧＦ阻害剤、ＣＳＦ阻害剤、ＥＰＯ阻害剤、ＩＬ−２阻害剤、ＮＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＨＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＨＥＲ４阻害剤、インシュリン受容体阻害剤、ＩＧＦ−１受容体阻害剤、ＩＧＦ−２受容体阻害剤、ＦＧＦ受容体−１阻害剤、ＦＧＦ受容体−２阻害剤、ＦＧＦ受容体−３阻害剤、ＦＧＦ受容体−４阻害剤、ＶＥＧＦ受容体阻害剤、Ｔｉｅ−２阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤、Ａｂｌ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、Ｔｒｋ阻害剤、Ｒｅｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ａｕｒｏｒａ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＭＥＫ（ＭＥＫ１／２）阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤等が用いられる。このような薬剤としては、より具体的には、抗ＶＥＧＦ抗体（例、Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、抗ＨＥＲ２抗体（例、Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ、Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＥＧＦＲ抗体（例、Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ、Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ、Ｍａｔｕｚｕｍａｂ、Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、抗ＶＥＧＦＲ抗体、Ｉｍａｔｉｎｉｂ、Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ、Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ、Ｄａｓａｔｉｎｉｂ、Ｌａｐａｔｉｎｉｂ、Ｖａｔａｌａｎｉｂ、４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］キナゾリン（ＡＺＤ−２１７１）、Ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ、Ｐａｚｏｐａｎｉｂ、Ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ、Ｔａｎｄｕｔｉｎｉｂ、３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−５−［３−［４−（１−ピロリジニル）ブチル］ウレイド］イソチアゾール−４−カルボキサミド（ＣＰ−５４７６３２）、Ａｘｉｔｉｎｉｂ、Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（ピリジン−４−イルメチルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミド（ＡＭＧ−７０６）、Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ、６−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−Ｎ−［１（Ｒ）−フェニルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＡＥＥ−７８８）、Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ、Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ、Ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎ、Ｎ−［４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イルスルファニル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（ＶＸ−６８０）、リン酸  ２−［Ｎ−［３−［４−［５−［Ｎ−（３−フルオロフェニル）カルバモイルメチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ］キナゾリン−７−イルオキシ］プロピル］−Ｎ−エチルアミノ］エチル  エステル（ＡＺＤ−１１５２）、４−［９−クロロ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン−２−イルアミノ］安息香酸（Ｍ���Ｎ−８０５４）、Ｎ−［２−メトキシ−５−［（Ｅ）−２−（２，４，６−トリメトキシフェニル）ビニルスルホニルメチル］フェニル］グリシン  ナトリウム塩（ＯＮ−１９１０Ｎａ）、４−［８−シクロペンチル−７（Ｒ）−エチル−５−メチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−２−イルアミノ］−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド（ＢＩ−２５３６）、５−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボヒドロキサム酸  ２−ヒドロキシエチルエステル（ＡＺＤ−６２４４）、Ｎ−［２（Ｒ），３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）ベンズアミド（ＰＤ−０３２５９０１）等が用いられる。【０１３１】
上記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例、ソブゾキサン）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類）、他の血管新生阻害薬（例、フマギリン、さめ抽出物、ＣＯＸ−２阻害薬）、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン）、ビスホスホン酸（例、パミドロネート、ゾレドロネート）、サリドマイド、５−アザシチジン、デシタビン、ボルテゾミブ、抗腫瘍性抗体（例、抗ＣＤ２０抗体）、毒素標識抗体等も用いることができる。【０１３２】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、例えば、
（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる；
（２）患者の症状（軽症、重症等）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択することができる；
（３）治療期間を長く設定することができる；
（４）治療効果の持続を図ることができる；
（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる；
等の優れた効果を得ることができる。【０１３３】
以下、本発明化合物と併用薬物を併用する場合を「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。【０１３４】
本発明化合物と併用薬物を併用する場合の投与形態としては、例えば、
（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与；
（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与；
（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与；
（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与；
（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物、次いで併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）；
等が挙げられる。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１ないし１００重量部用いればよい。【０１３５】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明化合物および／または上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等とした後に、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。【０１３６】
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体と同様のものが挙げられる。また、更に必要に応じ、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加剤を適宜、適量用いることもできる。【０１３７】
本発明の併用剤における本発明化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９０重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。【０１３８】
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明化合物または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール）等と共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等の溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。【０１３９】
また、自体公知の方法に従い、本発明化合物または併用薬物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプン）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウム）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース）、または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００）等を添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。
コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重合体）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン）等が用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。【０１４０】
さらに、自体公知の方法に従い、本発明化合物または併用薬物を、油性基剤、水性基剤または水性ゲル基剤と混合することにより、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。
油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）〕、中鎖脂肪酸のグリセリド〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製、ドイツ）〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油）等が挙げられる。
水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール等が挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば、天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体等が挙げられる。【０１４１】
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤等が挙げられる。該徐放性マイクロカプセル剤は、自体公知の方法、例えば、下記〔２〕に示す方法にしたがって製造される。【０１４２】
本発明化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）等の経口投与用製剤に成型するか、坐剤等の直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。【０１４３】
以下に、〔１〕本発明化合物または併用薬物の注射剤およびその調製；〔２〕本発明化合物または併用薬物の徐放性製剤または速放性製剤およびその調製；および〔３〕本発明化合物または併用薬物の舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製；について具体的に示す。【０１４４】
〔１〕注射剤およびその調製
本発明化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には、安息香酸塩または／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。【０１４５】
上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えば、ナトリウム，カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモール等の有機塩基との塩等が挙げられる。【０１４６】
注射剤中の本発明化合物または併用薬物の濃度は、０.５ないし５０ｗ／ｖ％、好ましくは３ないし２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の濃度は、０.５ないし５０ｗ／ｖ％、好ましくは３ないし２０ｗ／ｖ％程度である。【０１４７】
また、本注射剤には、一般に注射剤に使用される添加剤、例えば、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム）、分散剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール）等を適宜配合することができる。これらの添加剤は、一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。【０１４８】
注射剤は、ｐＨ調節剤の添加により、ｐＨ２ないし１２、好ましくはｐＨ２.５ないし８.０に調整するのがよい。
注射剤は、本発明化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。【０１４９】
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様に、例えば、濾過滅菌、高圧加熱滅菌等を行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば、１００ないし１２１℃の条件で５ないし３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。【０１５０】
〔２〕徐放性製剤または速放性製剤およびその調製
本発明化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマー等の被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。【０１５１】
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えば、エチルセルロース、ブチルセルロース等のセルロースエーテル類；セルロースアセテート、セルロースプロピオネート等のセルロースエステル類；ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレート等のポリビニルエステル類；アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００、ＲＬ−１００、ＲＳ−３０Ｄ、ＲＬ−３０Ｄ、ＲＬ−ＰＯ、ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）等のオイドラギット類（ローム・ファーマ社製）等のアクリル酸系ポリマー；硬化ヒマシ油（例、ラブリワックス（フロイント産業製）等）等の硬化油；カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィン等のワックス類；ポリグリセリン脂肪酸エステル；等が挙げられる。【０１５２】
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸等の中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えば、カーボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）、カルシウムポリカーボフィル（ｃａｌｃｉｕｍ  ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）（前記はいずれもＢＦグッドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）等の架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。【０１５３】
徐放性製剤に用いられる被膜剤は、親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えば、プルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩等の硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。【０１５４】
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は、約３０ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３５ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（ｗ／ｗ）であり、膨潤性ポリマーの含有率は、約３ないし約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３ないし約１５％（ｗ／ｗ）である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は、約５０％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは約５ないし約４０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし約３５％（ｗ／ｗ）である。ここで上記％（ｗ／ｗ）は、被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。【０１５５】
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマー等を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。【０１５６】
Ｉ．薬剤を含む核の調製
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒等の粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし約２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１,４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により調製する。
核の薬物含量は、約０．５ないし約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５．０ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（ｗ／ｗ）である。【０１５７】
核に含まれる賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチ等が用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。【０１５８】
結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉等が用いられる。崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ５０５）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）等が用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコール等が用いられる。安定化剤としては、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸が用いられる。【０１５９】
核は上記製造法以外にも、例えば、核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノール）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤等との混合物を少量ずつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば、白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであるものが好ましい。【０１６０】
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば、前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルを有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤は、安定化剤として、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルク等の滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１ないし約１０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約２ないし約８％（ｗ／ｗ）である。【０１６１】
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。【０１６２】
ＩＩ．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及びｐＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより、徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば、噴霧コーティングする方法等が挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５ないし約５０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし約３５％（ｗ／ｗ）である。【０１６３】
被膜剤液の溶媒としては、水または有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトン等の低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライド等が用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が、被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に、被膜剤液安定化のために、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸を加えてもよい。【０１６４】
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は、通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を、例えば、流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸等を滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコール等を可塑剤として添加してもよい。【０１６５】
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルク等の帯電防止剤を混合してもよい。
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物等）であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤等）であってもよい。速放性製剤としては、経口投与剤、注射剤等の非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。【０１６６】
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば、経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１等）、粉糖、グラニュー糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン等が挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトール等が挙げられる。これらの賦形剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は、速放性製剤全量に対して、例えば、約４．５ないし約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０ないし約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３０ないし約９７ｗ/ｗ％である。【０１６７】
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５ないし約９５ｗ/ｗ％、好ましくは約１ないし約６０ｗ/ｗ％の範囲から適宜選択することができる。【０１６８】
速放性製剤が経口固形製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル）、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株）製）、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株）製）、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ）、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）等が用いられ、例えば、水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作る等により顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計等により適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば、約０．０５ないし約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５ないし約１５ｗ/ｗ％である。【０１６９】
速放性製剤が経口固形製剤である場合、上記の組成に加えて、所望により固形製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば、結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル製）））、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウム等のアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤等)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、矯味剤（例えば、甘味剤、香料等)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤等が用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸等の有機酸を加えてもよい。【０１７０】
上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドン等が好ましく用いられる。【０１７１】
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合等により行われる。具体的には、例えば、速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合し、その後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等により造粒することにより調製することができる。【０１７２】
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等）に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製造して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。【０１７３】
〔３〕舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は、錠剤等の固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤等の補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等）等を含有していてもよい。【０１７４】
上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては、塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素等が挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては、結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム等の膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロース等）が好ましい。水分散性ポリマーとしては、ガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸、パルミチン酸塩等が挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等が好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウム等が挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。【０１７５】
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤は、本発明化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤等の補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠または口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコール等の溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。【０１７６】
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明化合物または併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤等を水等の溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤等の添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるために、ポリエチレングリコールやプロピレングリコール等のグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるために、生物接着性ポリマー（例、ポリカーボフィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレード等の塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０ないし１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは、室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。【０１７７】
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明化合物または併用薬物と、本発明化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液から構成されている組成物から溶媒を昇華することによって得られる。【０１７８】
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。【０１７９】
該マトリックス形成剤としては、ゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子蛋白等の動物性蛋白類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、グアーガム、寒天ならびにキサンタン等のゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドン等の合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックス等から誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロース等の糖類；シクロデキストリン等の環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウム等の無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニン等の炭素原子数が２から１２までのアミノ酸等が含まれる。【０１８０】
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤は、そのマトリックスを形成することに加えて、本発明化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。【０１８１】
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤等の二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号等のＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびこれらを組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤には、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としては、アスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチン等が含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。【０１８２】
製剤は、通常約０．１ないし約５０重量％、好ましくは約０．１ないし約３０重量％の本発明化合物または併用薬物を含み、約１分ないし約６０分の間、好ましくは約１分ないし約１５分の間、より好ましくは約２分ないし約５分の間に（水に）本発明化合物または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカル等）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。【０１８３】
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０ないし約９９重量％、好ましくは約３０ないし約９０重量％である。β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は、０ないし約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１ないし約１０重量％、好ましくは約１ないし約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約９０重量％、好ましくは、約１０ないし約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約５０重量％、好ましくは約１０ないし約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約３０重量％、好ましくは約１０ないし約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１ないし約１０重量％、好ましくは約１ないし約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤等の添加剤を必要に応じて含有していてもよい。【０１８４】
本発明の併用剤の投与量は、本発明化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間等により異なるが、例えば、癌患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明化合物および併用薬物として、それぞれ１日約０．０１ないし約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１ないし約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５ないし約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。【０１８５】
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１ないし２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１ないし５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１ないし１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１ないし４回に分けて投与する。【０１８６】
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明化合物を投与してもよいし、本発明化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分ないし３日以内、好ましくは１０分ないし１日以内、より好ましくは１５分ないし１時間以内に本発明化合物を投与する方法が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分ないし１日以内、好ましくは１０分ないし６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。【０１８７】
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に成型された併用薬物約０．００１ないし２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に成型された本発明化合物約０．００５ないし１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。【０１８８】
さらに、本発明化合物または本発明の併用剤は、非薬剤療法と併用して用いることができる。具体的には、本発明化合物または本発明の併用剤は、例えば、（１）手術；（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる昇圧化学療法；（３）遺伝子療法；（４）温熱療法；（５）凍結療法；（６）レーザー焼灼法；（７）放射線療法；等の非薬剤療法と組み合わせることもできる。【０１８９】
例えば、本発明化合物または本発明の併用剤を手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Ｄｉｓｅａｓｅ−Ｆｒｅｅ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命等の効果が得られる。【０１９０】
また、本発明化合物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔（ｉ）各種感染病の併発に対する抗生物質（例、パンスポリン等のβ−ラクタム系、クラリスロマイシン等のマクロライド系）の投与；（ｉｉ）栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与；（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネ投与；（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する薬剤の投与；および（ｖ）癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与；等〕を組み合わせることもできる。【０１９１】
前記の処置を施す前または施した後に、本発明化合物または本発明の併用剤を経口投与（徐放性を含む）、静脈内投与（ボーラス（ｂｏｌｕｓ）、輸液（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）、包接体を含む）、皮下および筋注（ボーラス（ｂｏｌｕｓ）、輸液（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）、徐放性を含む）、経皮、腫瘍内および近位投与によって投与するのが好ましい。【０１９２】
手術等の前に本発明化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、例えば、手術等の約３０分ないし２４時間前に１回投与することもできるし、あるいは手術等の約３ヶ月ないし６ヶ月前に１ないし３サイクルに分けて投与することもできる。このように、手術等の前に本発明化合物または本発明の併用剤を投与することにより、例えば、癌組織を縮小させることができるので、手術等がしやすくなる。【０１９３】
手術等の後に本発明化合物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、手術等の約３０分ないし２４時間後に、例えば、数週間ないし３ヶ月単位で反復投与することができる。このように、手術等の後に本発明化合物または本発明の併用剤を投与することにより、手術等の効果を高めることができる。
【実施例】
【０１９４】
以下に、参考例、実施例、製剤例、実験例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。【０１９５】
以下の実施例におけるＬＣ／ＭＳ分析は、以下の条件により実施した。
測定機器：ウォーターズ社  ＭＵＸシステム
カラム：資生堂製ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８ＵＧ１２０、１．５×３５ｍｍ
溶媒：Ａ液：５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液９８％−アセトニトリル２％；Ｂ液：５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液５％−アセトニトリル９５％（いずれも体積比）
グラジェントサイクル：０．０分（Ａ液／Ｂ液＝１００／０）、２．００分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、３．００分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、３．０１分（Ａ液／Ｂ液＝１００／０）、３．８０分（Ａ液／Ｂ液＝１００／０）
流速：０．５ｍＬ／分
検出法：ＵＶ  ２２０ｎｍ
ＭＳ条件：イオン化法：ＥＳＩ【０１９６】
以下の実施例における分取ＨＰＬＣによる精製は以下の条件により実施した。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ  Ｓ−５μｍ、５０×２０ｍｍ
溶媒：Ａ液：１０ｍＭ炭酸アンモニウム水溶液；Ｂ液：アセトニトリル
代表的グラジェントサイクル：０分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）、１．００分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）、４．７０分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）、６．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）
流速：２５ｍＬ／分
検出法：ＵＶ  ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ【０１９７】
実施例１
Ｎ−（５−｛［４−フルオロ−３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造【０１９８】
【化１６】
0005579619.tif 000017
【０１９９】
（ｉ）（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
４−フルオロ−３−ニトロアニリン（１．５６ｇ，１０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１５ｍＬ）溶液へ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．４０ｇ，１１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、得られた残渣をヘキサンで粉末化し、標題化合物（２．３８ｇ，９３％）を黄褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.49 (9H, s), 7.50 (1H, t, J = 10.2 Hz), 7.65 - 7.81 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 6.8 Hz), 9.87 (1H, s).【０２００】
（ｉｉ）（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．５３ｇ，４．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁液へ、ヨウ化メチル（０．３７ｍＬ，５．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）に懸濁させ、水（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１．０ｇ，９５％）を褐色油状物質として得た。このものはこれ以上の精製操作を行わずに次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.42 (9H, s), 3.23 (3H, s), 7.57 (1H, dd, J = 11.0, 9.1 Hz), 7.76 (1H, ddd, J = 9.1, 4.0, 2.8 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 6.8, 2.8 Hz).【０２０１】
（ｉｉｉ）（３−アミノ−４−フルオロフェニル）メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，３．７０ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液へ、１０％パラジウム−炭素（１５０ｍｇ）を加え、室温中、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で１８時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（０．８８ｇ，９９％）を褐色油状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.37 (9H, s), 3.08 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.36 (1H, ddd, J = 8.6, 4.0, 2.7 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 11.1, 8.6 Hz).【０２０２】
（ｉｖ）｛４−フルオロ−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（３−アミノ−４−フルオロフェニル）メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（４４ｇ，１８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４４０ｍＬ）溶液へ、４℃でトリフルオロ酢酸 無水物（３０．５ｍＬ，２２０ｍｍｏｌ）を加え、滴下終了後１０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（４４０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４４０ｍＬ）で洗浄し、得られた水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（４４０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られた溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（６０．３ｇ，９８％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.39 (9H, s), 3.17 (3H, s), 7.24 - 7.38 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J = 6.8, 1.9 Hz), 11.29 (1H, s).【０２０３】
（ｖ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（メチルアミノ）フェニル］アセトアミドの製造
｛４−フルオロ−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ，７．４３ｍｍｏｌ）へ、４℃下、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加えて溶液とし、１０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。得られた溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１．７５ｇ，９９％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ2.64 (3H, d, J = 5.1 Hz), 5.74 (1H, q, J = 5.1 Hz), 6.47 (1H, ddd, J = 9.0, 3.9, 3.0 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 6.2, 3.0 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 10.2, 9.0 Hz), 11.05 (1H, s).【０２０４】
（ｖｉ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−５−［メチル（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミドの製造
２−クロロ−５−ニトロピリジン（２０１ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−５−（メチルアミノ）フェニル］アセトアミド（３００ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液を１４０℃で２２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５ｍＬ）に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化し、標題化合物（２２１ｍｇ，４９％）を黄色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ3.50 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.37 - 7.66 (3H, m), 8.21 (1H, dd, J = 9.4, 2.7 Hz), 9.03 (1H, d, J = 2.7 Hz), 11.43 (1H, s).【０２０５】
（ｖｉｉ）Ｎ−｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−５−［メチル（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド（１８．０ｇ，５０．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液へ、１０％パラジウム−炭素（１．８ｇ）を加え、室温中、水素雰囲気下（１ａｔｍ）で１４時間攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化し、標題化合物（２１．２ｇ，６８％）を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.23 (3H, s), 4.94 (2H, br s), 6.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.88 - 6.99 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J = 6.6, 2.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 10.0, 9.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.15 (1H, br s).【０２０６】
（ｖｉｉｉ）Ｎ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）（メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
チオシアン酸カリウム（２．９６ｇ，３０．５ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍＬ）に懸濁し、室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ、Ｎ−｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２．０ｇ，６．９６ｍｍｏｌ）を加え、更に室温で１０分間攪拌した。得られた溶液へ臭素（１．１７ｇ，７．３０ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液をゆるやかに滴下し、滴下終了後２０時間室温で攪拌した。生じた黒色不溶物を濾別し、酢酸で洗浄後、あわせた濾液と洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４０／６０→０／１００）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化し、標題化合物（１．００ｇ，４３％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ3.34 (3H, s), 6.57 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 4.2, 2.7 Hz), 7.29 - 7.40 (4H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.28 (1H, s).【０２０７】
（ｉｘ）Ｎ−｛５−［｛４−フルオロ−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造
Ｎ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）（メチル）アミノ］−２−フルオロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３８５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液へ、４℃下、塩化シクロプロパンカルボニル（１４４μＬ，１．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に懸濁させた。得られた懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→０／１００）で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（２５０ｍｇ，５９％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.85 - 1.04 (4H, m), 1.86 - 2.10 (1H, m), 3.41 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.28 - 7.59 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.35 (1H, s), 12.47 (1H, s).【０２０８】
（ｘ）Ｎ−｛５−［（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造
水素化ホウ素ナトリウム（３．３４ｇ，８８．２ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）懸濁液へ、４℃下、メタノール（１ｍＬ）およびＮ−｛５−［｛４−フルオロ−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（１．７１ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と５％塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）の二層系溶媒へ注ぎ、室温で５分間激しく攪拌した。水層を分離し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出後、あわせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→６０／４０）で精製後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１．１９ｇ，８８％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.71 - 1.08 (4H, m), 1.83 - 2.06 (1H, m), 3.33 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.34 - 6.47 (1H, m), 6.50 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 11.3, 8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.1 Hz), 12.41 (1H, s).【０２０９】
（ｘｉ）Ｎ−（５−｛［４−フルオロ−３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造
Ｎ−｛５−［（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（１２０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解し、１−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５８μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次、洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３０／７０→１００／０）を用いて精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（１３０ｍｇ，７１％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88 - 1.01 (4H, m), 1.87 - 2.11 (1H, m), 3.41 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.86 - 7.10 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J = 11.0, 8.8 Hz), 7.63 (4H, s), 7.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 7.4, 2.7 Hz), 8.79 (1H, s), 9.49 (1H, s), 12.45 (1H, s).【０２１０】
実施例２
Ｎ−｛５−［（３−｛［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバモイル］アミノ｝−４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド  塩酸塩の製造【０２１１】
【化１７】
0005579619.tif 000018
【０２１２】
実施例１（ｘ）で製造したＮ−｛５−［（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）に溶解し、（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバミン酸  ２，２，２−トリクロロエチル（１７０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６４μＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次、洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３０／７０→８０／２０）を用いて精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を４Ｎ塩化水素/酢酸エチルで処理して塩酸塩とした。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（１３６ｍｇ，５１％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 0.99 (4H, m), 1.25 (9H, s), 1.92 - 2.07 (1H, m), 3.39 (3H, s), 6.37 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.93 - 7.00 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J = 11.1, 8.7 Hz), 7.38 - 7.47 (1H, m), 7.48 - 7.60 (4H, m), 7.76 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 7.4, 2.6 Hz), 8.99 (1H, s), 9.12 (1H, d, J = 1.9 Hz), 12.47 (1H, s). 【０２１３】
実施例３
Ｎ−｛５−［（３−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝−４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２１４】
【化１８】
0005579619.tif 000019
【０２１５】
実施例１（ｘ）で製造したＮ−｛５−［（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（１２０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソシアナトベンゼン（７２μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次、洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０→１００／０）を用いて精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（３１ｍｇ，１７％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.71 - 1.06 (4H, m), 1.25 (9H, s), 1.86 - 2.10 (1H, m), 3.40 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.86 - 7.06 (1H, m), 7.20 - 7.46 (5H, m), 7.75 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 7.4, 2.6 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.03 (1H, s), 12.44 (1H, br s).【０２１６】
実施例４
Ｎ−（５−｛［３−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−４−フルオロフェニル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２１７】
【化１９】
0005579619.tif 000020
【０２１８】
実施例１（ｘ）で製造したＮ−｛５−［（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（１２０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、１−クロロ−４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（８９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次、洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０→１００／０）を用いて精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（１４０ｍｇ，７２％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.80 - 1.04 (4H, m), 1.87 - 2.05 (1H, m), 3.40 (3H, s), 6.58 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.87 - 7.08 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J = 11.0, 8.8 Hz), 7.50 - 7.68 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.98 - 8.19 (2H, m), 8.79 (1H, s), 9.54 (1H, s), 12.44 (1H, br s).【０２１９】
実施例５
Ｎ−（５−｛［３−（｛［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−４−フルオロフェニル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２２０】
【化２０】
0005579619.tif 000021
【０２２１】
実施例１（ｘ）で製造したＮ−｛５−［（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（１２０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、１−クロロ−２−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６０μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次、洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０→１００／０）を用いて精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（１５２ｍｇ，７８％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.77 - 1.05 (4H, m), 1.88 - 2.05 (1H, m), 3.41 (3H, s), 6.56 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.84 - 7.09 (1H, m), 7.21 - 7.51 (2H, m), 7.61 - 7.87 (2H, m), 8.14 (1H, dd, J = 7.2, 2.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.14 (1H, s), 9.65 (1H, s), 12.44 (1H, br s).【０２２２】
実施例６
Ｎ−（５−｛［３−（｛［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−４−フルオロフェニル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２２３】
【化２１】
0005579619.tif 000022
【０２２４】
実施例１（ｘ）で製造したＮ−｛５−［（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（１２０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、２−クロロ−１−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６２μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次、洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０→１００／０）を用いて精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（１２５ｍｇ，６４％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 0.98 (4H, m), 1.86 - 2.06 (1H, m), 3.41 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.89 - 7.13 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J = 11.0, 8.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.9, 1.5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.15 (1H, dd, J = 7.4, 2.6 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.15 (1H, s), 9.69 (1H, s), 12.46 (1H, s).【０２２５】
実施例７
Ｎ−（５−｛［４−フルオロ−３−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２２６】
【化２２】
0005579619.tif 000023
【０２２７】
実施例１（ｘ）で製造したＮ−｛５−［（３−アミノ−４−フルオロフェニル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（１２０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、１−イソシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（７０μＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物にさらに１−イソシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（７０μＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃でさらに３時間攪拌した。反応混合物にピリジン（１．５ｍＬ）を加え、７０℃でさらに２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次、洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０→１００／０）を用いて精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（６９ｍｇ，３７％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88 - 1.04 (4H, m), 1.92 - 2.07 (1H, m), 3.40 (3H, s), 6.59 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.92 - 7.04 (1H, m), 7.15 - 7.42 (3H, m), 7.48 - 7.59 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 7.4, 2.5 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.29 (1H, s), 12.45 (1H, s).【０２２８】
実施例８
Ｎ−｛５−［（３−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２２９】
【化２３】
0005579619.tif 000024
【０２３０】
（ｉ）（３−ニトロフェニル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
３−ニトロアニリン（２５．０ｇ，０．１８１ｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２５０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４５．７ｍＬ，０．１９９ｍｏｌ）を加え、６０℃で２０時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、析出物を濾取し、標題化合物（３８．６ｇ，９０％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.54 (9H, s), 6.67 (1H, br s), 7.44 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 8.2, 1.1 Hz), 7.88 (1H, ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz), 8.30 (1H, t, J = 2.2 Hz).【０２３１】
（ｉｉ）（３−ニトロフェニル）カルバミン酸メチル  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（３−ニトロフェニル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３８．６ｇ，０．１６２ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３８６ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（６３．２ｇ，０．１９４ｍｏｌ）とヨウ化メチル（１１．１ｍＬ，０．１７８ｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に炭酸セシウム（５．３０ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（１．０ｍＬ，１６．２ｍｍｏｌ）をさらに加え、室温で１時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した後、残渣に酢酸エチル（６００ｍＬ）を加え、水（２００ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、標題化合物（４０．５ｇ，９９％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.49 (9H, s), 3.33 (3H, s), 7.49 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.61 - 7.65 (1H, m), 8.01 (1H, ddd, J = 8.1, 2.2, 1.1 Hz), 8.16 (1H, t, J = 2.2 Hz).【０２３２】
（ｉｉｉ）（３−アミノフェニル）メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（３−ニトロフェニル）カルバミン酸メチル  ｔｅｒｔ−ブチル（４０．５ｇ，０．１６１ｍｏｌ）のエタノール（８１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（４．１ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１９時間攪拌した。セライト濾過により不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した後、析出物を濾取し、標題化合物（３４．１ｇ，９６％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.45 (9H, s), 3.22 (3H, s), 3.66 (2H, br s), 6.50 (1H, ddd, J = 7.9, 2.3, 0.9 Hz), 6.56 - 6.66 (2H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.9 Hz).【０２３３】
（ｉｖ）メチル｛３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（３−アミノフェニル）メチルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３４．１ｇ，０．１５３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３４１ｍＬ）溶液に０℃でトリフルオロ酢酸無水物（２３．５ｍＬ，０．１６９ｍｏｌ）を加え、４０分攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後、析出物を濾取し、標題化合物（４７．８ｇ，９８％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.49 (9H, s), 3.27 (3H, s), 7.05 - 7.13 (1H, m), 7.28 - 7.36 (2H, m), 7.52 - 7.60 (1H, m), 8.15 (1H, br s).【０２３４】
（ｖ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（メチルアミノ）フェニル］アセトアミドの製造
トリフルオロ酢酸（１４４ｍＬ）にメチル｛３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（４７．８ｇ，０．１５０ｍｏｌ）を０℃で加え、１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後、析出物を濾取し、標題化合物（２９．２ｇ，８９％）を淡緑色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.65 (3H, d, J = 5.0 Hz), 5.82 (1H, q, J = 5.0 Hz), 6.39 (1H, ddd, J = 8.1, 2.3, 0.9 Hz), 6.79 - 6.91 (2H, m), 7.07 (1H, t, J = 8.1 Hz), 10.96 (1H, br s).【０２３５】
（ｖｉ）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［メチル（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミドの製造
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（メチルアミノ）フェニル］アセトアミド（１０．０ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に２−クロロ−５−ニトロピリジン（７．９９ｇ，５０．４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（７０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥した有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５０ｇ，酢酸エチル）で精製し、標題化合物（１５．０ｇ，９６％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.52 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.26 (1H, ddd, J = 8.6, 1.3, 1.1 Hz), 7.56 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.62 - 7.78 (2H, m), 8.19 (1H, dd, J = 9.6, 2.5 Hz), 9.05 (1H, d, J = 2.5 Hz), 11.44 (1H, br s).【０２３６】
（ｖｉｉ）Ｎ−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛３−［メチル（５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド（５．００ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）をエタノール（６６ｍＬ）／テトラヒドロフラン（３３ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム−炭素（５００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間攪拌した。セライト濾過により不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した後、析出物を濾取し、標題化合物（３．６０ｇ，７９％）を淡紫色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.24 (3H, s), 5.01 (2H, s), 6.71 - 6.84 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J = 8.7, 2.9 Hz), 7.15 - 7.29 (3H, m), 7.73 (1H, d, J = 2.3 Hz), 11.07 (1H, br s).【０２３７】
（ｖｉｉｉ）Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）（メチル）アミノ］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
チオシアン酸カリウム（４．３１ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液にＮ−｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３．４６ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を加え、室温で２０分間攪拌した。この溶液に臭素（１．９５ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１４０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→０／１００）で精製し、標題化合物（８２９ｍｇ，２０％）を紫色粉末状物質として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.38 (3H, s), 6.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.07 (1H, dt, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.32 - 7.61 (6H, m), 11.21 (1H, br s).【０２３８】
（ｉｘ）Ｎ−［５−（メチル｛３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドの製造
Ｎ−｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）（メチル）アミノ］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１７４ｍｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）のピリジン（１．７ｍＬ）溶液に塩化シクロプロパンカルボニル（５５μＬ，０．６１０ｍｍｏｌ）を−２０℃で加え２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→０／１００）で精製し、標題化合物（１４７ｍｇ，７１％）を淡紫色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.85 - 1.04 (4H, m), 1.91 - 2.04 (1H, m), 3.44 (3H, s), 6.73 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 7.4, 1.5 Hz), 7.36 - 7.70 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 9.0 Hz), 11.29 (1H, br s), 12.45 (1H, br s).【０２３９】
（ｘ）Ｎ−｛５−［（３−アミノフェニル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン− ２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造
Ｎ−［５−（メチル｛３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝アミノ）［１，３］チアゾロ ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（７４８ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２２．５ｍＬ）／メタノール（７．５ｍＬ）に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７．５ｍＬ）を加えた後、室温中１９時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０→０／１００）で精製し、標題化合物（５４２ｍｇ，９３％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.92 - 0.94 (4H, m), 1.90 - 1.98 (1H, m), 3.35 (3H, s), 5.21 (2H, br s), 6.35 - 6.52 (3H, m), 6.58 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.08 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.1 Hz), 12.42 (1H, br s).【０２４０】
（ｘｉ）Ｎ−｛５−［（３−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）カルバモイル］アミノ｝フェニル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造
Ｎ−｛５−［（３−アミノフェニル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン− ２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−イソシアナトベンゼン（６２．９μＬ，０．３５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。析出物を濾取し、へキサン／テトラヒドロフランから再結晶し、標題化合物（８９．０ｍｇ，５６％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.87 - 1.00 (4H, m), 1.25 (9H, s), 1.92 - 2.03 (1H, m), 3.42 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.86 - 6.97 (1H, m), 7.18 - 7.41 (6H, m), 7.51 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.58 (1H, s), 8.72 (1H, s), 12.45 (1H, s).【０２４１】
実施例９
Ｎ−（５−｛メチル［３−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２４２】
【化２４】
0005579619.tif 000025
【０２４３】
実施例８（ｘ）で製造したＮ−｛５−［（３−アミノフェニル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン− ２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に１−イソシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５３．４μＬ，０．３５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。析出物を濾取し、へキサン／テトラヒドロフランから再結晶し、標題化合物（１０１ｍｇ，６３％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.85 - 1.00 (4H, m), 1.89 - 2.04 (1H, m), 3.42 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.86 - 7.00 (1H, m), 7.20 - 7.42 (4H, m), 7.46 - 7.61 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.96 (1H, br s), 9.04 (1H, br s), 12.45 (1H, br s).【０２４４】
実施例１０
Ｎ−（５−｛メチル［３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２４５】
【化２５】
0005579619.tif 000026
【０２４６】
実施例８（ｘ）で製造したＮ−｛５−［（３−アミノフェニル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン− ２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に１−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５０．５μＬ，０．３５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。析出物を濾取し、へキサン／テトラヒドロフランから再結晶し、標題化合物（９８ｍｇ，６３％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.84 - 1.00 (4H, m), 1.89 - 2.04 (1H, m), 3.43 (3H, s), 6.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.88 - 7.01 (1H, m), 7.22 - 7.42 (2H, m), 7.53 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.56 - 7.70 (4H, m), 7.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.12 (1H, br s), 9.33 (1H, br s), 12.44 (1H, br s).【０２４７】
実施例１１
Ｎ−（５−｛［３−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］（メチル）アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２４８】
【化２６】
0005579619.tif 000027
【０２４９】
実施例８（ｘ）で製造したＮ−｛５−［（３−アミノフェニル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン− ２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に１−クロロ−４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（７８．４ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。析出物を濾取し、へキサン／テトラヒドロフランから再結晶を行い、標題化合物（１１８ｍｇ，７２％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.85 - 1.02 (4H, m), 1.92 - 2.04 (1H, m), 3.43 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 - 7.01 (1H, m), 7.23 - 7.42 (2H, m), 7.51 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.55 - 7.69 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.95 (1H, s), 9.17 (1H, s), 12.45 (1H, s).【０２５０】
実施例１２
Ｎ−（５−｛［４−フルオロ−３−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２５１】
【化２７】
0005579619.tif 000028
【０２５２】
（ｉ）（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）イミド二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの製造
２−フルオロ−５−ニトロアニリン（１５．６ｇ,１００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８７．２ｇ，４００ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２０．４ｇ，２００ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、標題化合物（１９．３ｇ，５４％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.44 (18H, s), 8.12 - 8.16 (1H, m), 8.21 - 8.25 (2H, m).【０２５３】
（ｉｉ）（５−アミノ−２−フルオロフェニル）イミド二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルの製造
（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）イミド二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５６ｍｇ，０．７１８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（５０ｍｇ）を加え室温中、水素雰囲気下で終夜攪拌した。セライト濾過により不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（１５０ｍｇ，６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.42 (18H, s), 3.55 (2H, br s), 6.46 - 6.54 (1H, m), 6.55 - 6.59 (1H, m), 6.85 - 6.92 (1H, m).【０２５４】
（ｉｉｉ）５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンの製造
酢酸（５２ｍＬ）にチオシアン酸カリウム（１６．０ｇ，１６５ｍｍｏｌ）と６−クロロピリジン−３−アミン（２．６ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液に臭素（３．２ｍＬ，６２．５ｍｍｏｌ）の酢酸（１２ｍＬ）溶液を水浴で冷却しながら滴下し、２時間攪拌した。室温に昇温して１０時間攪拌した後、水（３０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を８５℃で濾過した後、不溶物を酢酸（５０ｍＬ）に懸濁させ濾過した。得られた濾液をアンモニア水溶液で中和し、析出した固体を濾取した後、メタノールから再結晶し、標題化合物（２．０ｇ，５４％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.93 (2H, br s).【０２５５】
（ｉｖ）［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
シクロプロパンカルボン酸（１２９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（１９０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μＬ）を加え、室温中１時間攪拌した。この反応混合物を５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（１８５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に０℃で加え、２時間攪拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、Ｎ−（５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ1.02 - 1.06 (2H, m), 1.23 - 1.30 (2H, m), 1.51 - 1.69 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.93 (1H, br s).【０２５６】
上記で製造したＮ−（５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（７６ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）、（５−アミノ−２−フルオロフェニル）イミド二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９８ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（５７ｍｇ，６０．０μｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｘ−ｐｈｏｓ）（１５ｍｇ，３０．０μｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４５ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）の混合物にｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）を窒素雰囲気下で加え、マイクロウェーブ照射下、９０℃で３５分間攪拌した。反応混合物に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標題化合物（８４ｍｇ，６３％）を褐色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ0.93 - 1.00 (2H, m), 1.25 - 1.28 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.54 - 1.69 (1H, m), 6.80 - 6.85 (3H, m), 6.97 - 7.05 (1H, m), 7.16 - 7.22 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 7.2, 2.4 Hz), 11.56 (1H, br s).【０２５７】
（ｖ）Ｎ−｛５−［（３−アミノ−４−フルオロフェニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造
［５−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝アミノ）−２−フルオロフェニル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３．４０ｇ，７．６７ｍｍｏｌ）に４Ｎ塩化水素／酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、０℃で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、標題化合物（１．７０ｇ，６５％）を紫色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.92 - 0.97 (4H, m), 1.96 - 2.00 (1H, m), 5.08 (2H, br s), 6.73 - 6.78 (1H, m), 6.85 - 6.92 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.97 (1H, s), 12.41 (1H, s).【０２５８】
（ｖｉ）Ｎ−（５−｛［４−フルオロ−３−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造
Ｎ−｛５−［（３−アミノ−４−フルオロフェニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をピリジン（３．０ｍＬ）に溶解し、１−イソシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１３２μＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次、洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５→５０／５０）を用いて精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（１４５ｍｇ，４５％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.93 (4H, d, J = 5.5 Hz), 1.85 - 2.10 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 11.0, 9.0 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 - 7.69 (3H, m), 7.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 7.4, 2.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.45 (1H, br s).【０２５９】
実施例１３
Ｎ−（５−｛［３−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−４−フルオロフェニル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２６０】
【化２８】
0005579619.tif 000029
【０２６１】
実施例１２（ｖ）で製造したＮ−｛５−［（３−アミノ−４−フルオロフェニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をピリジン（３．０ｍＬ）に溶解し、１−クロロ−４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１９０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次、洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１０／９０→８０／２０）を用いて精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した後、残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（１３０ｍｇ，３９％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.78 - 1.06 (4H, m), 1.84 - 2.09 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 11.0, 9.0 Hz), 7.46 - 7.77 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.09 - 8.38 (2H, m), 8.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.35 (1H, s), 9.54 (1H, s), 12.46 (1H, s).【０２６２】
実施例１４
Ｎ−（５−｛［４−フルオロ−３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェニル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２６３】
【化２９】
0005579619.tif 000030
【０２６４】
実施例１２（ｖ）で製造したＮ−｛５−［（３−アミノ−４−フルオロフェニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、１−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（８４ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）を用いて精製し、標題化合物（４７ｍｇ，３０％）を黄褐色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.93 - 0.95 (4H, m), 1.94 - 2.00 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.15 - 7.22 (1H, m), 7.59 - 7.64 (1H, m), 7.66 (4H, s), 7.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 7.5, 3.0 Hz), 8.62 (1H, br s), 9.33 (1H, s), 9.48 (1H, s), 12.45 (1H, s).【０２６５】
実施例１５
Ｎ−｛５−［４−クロロ−３−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２６６】
【化３０】
0005579619.tif 000031
【０２６７】
（ｉ）２−クロロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］アニリンの製造
２−クロロ−５−ニトロピリジン（４．７６ｇ，３０ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−クロロフェノール（４．３１ｇ，３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４．１５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（８０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留固体を酢酸エチル（１５ｍＬ）／ｎ−ヘキサン（１５ｍＬ）から再結晶し、析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥し、標題化合物（６．７４ｇ，８５％）を茶褐色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 4.19 (2H, br s), 6.48 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 6.58 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.01 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 9.05 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０２６８】
（ｉｉ）Ｎ−｛２−クロロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
２−クロロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］アニリン（６．５ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（３．７３ｍＬ，２６．９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留固体をジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）で濾取し、乾燥して、標題化合物（７．７３ｇ，８７％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 6.95 - 7.19 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 8.20 - 8.30 (1H, m), 8.40 - 8.60 (2H, m), 9.00 - 9.10 (1H, m).【０２６９】
（ｉｉｉ）Ｎ−｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−２−クロロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
Ｎ−｛２−クロロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１３ｇ，３５．９ｍｍｏｌ）を酢酸（２００ｍＬ）に溶解し、還元鉄（１０ｇ，１７９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を徐々に加えて、セライト濾過した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留油状物をトルエンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２０／８０→８０／２０）を用いて精製し、標題化合物（１０．９ｇ，９１％）を茶褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.57 (2H, br s), 6.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.41 (1H, br s). 【０２７０】
（ｉｖ）Ｎ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−２−クロロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの製造
Ｎ−｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−２−クロロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１２ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）、チオシアン酸カリウム（１４．１ｇ，１４５ｍｍｏｌ）を酢酸（１４５ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、臭素（８．６７ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留油状物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を徐々に加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留固体をジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で濾取し、乾燥して、標題化合物（１０．１ｇ，７２％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (2H, br s), 7.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 11.30 (1H, br s).【０２７１】
（ｖ）Ｎ−（５−｛４−クロロ−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造
Ｎ−｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−２−クロロフェニル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５．０ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）をピリジン（２５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、塩化シクロプロパンカルボニル（１．２８ｍＬ，１４．２ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で１時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で処理した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残留固体を酢酸エチル（３０ｍＬ）で結晶化し、濾取し、乾燥して、標題化合物（３．４６ｇ，５９％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.86-1.07 (4H, m), 1.90-2.10 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.34 (1H, br s), 12.72 (1H, br s).【０２７２】
（ｖｉ）Ｎ−［５−（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドの製造
水素化ホウ素ナトリウム（５．６３ｇ，１４９ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に懸濁し、メタノール（６６ｍＬ）を徐々に加えた。水浴中で冷却下、得られた反応混合物にＮ−（５−｛４−クロロ−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（３．４ｇ，７．４４ｍｍｏｌ）粉末を少しずつ加え、その後、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で分液し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１００／０）を用いて精製し、ジイソプロピルエーテルから粉末化して、標題化合物（２．００ｇ，７５％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88-1.10 (4H, m), 1.90-2.10 (1H, m), 5.49 (2H, br s), 6.32 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 12.69 (1H, br s).【０２７３】
（ｖｉｉ）Ｎ−｛５−［４−クロロ−３−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造
Ｎ−［５−（３−アミノ−４−クロロフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１２０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解し、１−クロロ−４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（８９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０→１００／０）を用いて精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物（６３ｍｇ，３３％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.85 - 1.04 (4H, m), 1.99 (1H, s), 6.90 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.58 - 7.66 (2H, m), 7.95 - 8.10 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.50 (1H, s), 9.93 (1H, s), 12.70 (1H, br s).【０２７４】
実施例１６
Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２７５】
【化３１】
0005579619.tif 000032
【０２７６】
（ｉ）２−フルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］アニリンの製造
２−クロロ−５−ニトロピリジン（６．３４ｇ，４０ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−フルオロフェノール（５．０８ｇ，４０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．５２ｇ，４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→５０／５０）で精製し、ジエチルエーテルで結晶化して標題化合物（７．９０ｇ，７９％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.88 (2H, br s), 6.43 - 6.48 (1H, m), 6.57 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 9.0, 0.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 10.5, 8.7 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 9.06 (1H, dd, J = 2.7, 0.3 Hz).【０２７７】
（ｉｉ）｛２−フルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
２−フルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］アニリン（７．４３ｇ，３０ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．９ｇ，５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を一晩還流した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（９．４１ｇ，９０％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.51 (9H, s), 6.73 - 6.79 (1H, m), 6.81 (1H, br s), 7.03 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 10.5, 9.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 9.04 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０２７８】
（ｉｉｉ）｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛２−フルオロ−５−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３．４９ｇ，１０ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム−炭素（１．０ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）−テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液を室温、水素雰囲気下で一晩激しく攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（３．００ｇ，９４％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.50 (9H, s), 3.49 (2H, br s), 6.65 - 6.70 (1H, m), 6.71 (1H, br s), 6.75 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 10.5, 9.0 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.4, 3.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.7 Hz).【０２７９】
（ｉｖ）｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛５−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３．００ｇ，９．４ｍｍｏｌ）とチオシアン酸カリウム（３．９３ｇ，４０ｍｍｏｌ）の酢酸（４０ｍＬ）溶液に氷冷下で臭素（２．４０ｇ,１５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩攪拌した。黄色の不溶物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（３．２０ｇ，９０％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.51 (9H, s), 5.49 (2H, br s), 6.71 - 6.76 (2H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 10.5, 9.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.30 (1H, br s).【０２８０】
（ｖ）（５−｛［２−（シクロプロピルカルボニル）アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルの製造
｛５−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．１３ｇ，３．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．２２ｇ，１０ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下で塩化シクロプロパンカルボニル（１．０５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、酢酸エチル層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（０．７８ｇ，５９％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ1.02 - 1.10 (2H, m), 1.21 - 1.28 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.58 - 1.67 (1H, m), 6.76 - 6.81 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 10.8, 9.0 Hz), 7.96 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.97 (1H, br s), 10.12 (1H, br s).【０２８１】
（ｖｉ）Ｎ−［５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドの製造
（５−｛［２−（シクロプロピルカルボニル）アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．７８ｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉末化して標題化合物（０．６０ｇ，定量的）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.91 - 0.99 (2H, m), 1.11 - 1.19 (2H, m), 1.90 - 1.98 (1H, m), 4.03 (2H, br s), 6.40 - 6.44 (1H, m), 6.60 (1H, dd, J = 7.5, 2.7 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 10.5, 9.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 11.85 (1H, br s).【０２８２】
（ｖｉｉ）Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造
Ｎ−［５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をピリジン（３．０ｍＬ）に溶解し、１−イソシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（９９μＬ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。反応混合物に１−イソシアナト−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２０μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃でさらに３時間攪拌した。得られた懸濁液を室温まで冷却した後、酢酸エチル（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、ｎ−ヘキサン（５ｍＬ）で希釈し、沈殿した生成物を濾取し、標題化合物（１７７ｍｇ，７４％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.76 - 1.15 (4H, m), 1.92 - 2.08 (1H, m), 6.72 - 6.91 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 - 7.37 (3H, m), 7.45 - 7.60 (2H, m), 7.98 (1H, dd, J = 6.8, 3.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.33 (1H, s), 12.70 (1H, br s).【０２８３】
実施例１７
Ｎ−｛５−［３−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−４−フルオロフェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２８４】
【化３２】
0005579619.tif 000033
【０２８５】
実施例１６（ｖｉ）で製造したＮ−［５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をピリジン（３．０ｍＬ）に溶解し、１−クロロ−４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１４５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１２時間攪拌した。反応混合物に１−クロロ−４−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（７０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃でさらに４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次、洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）に懸濁し、室温で１０分間攪拌した。固体を濾取した後、酢酸エチル、ｎ−ヘキサンで順次、洗浄し、標題化合物（１７０ｍｇ，７０％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 1.02 (4H, m), 1.93 - 2.06 (1H, m), 6.80 - 6.94 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 11.0, 8.9 Hz), 7.52 - 7.67 (2H, m), 7.95 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.57 (1H, s), 12.70 (1H, s).【０２８６】
実施例１８
Ｎ−［５−（３−｛［アミノ（フェニル）アセチル］アミノ｝−４−フルオロフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２８７】
【化３３】
0005579619.tif 000034
【０２８８】
実施例１６（ｖｉ）で製造したＮ−［５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）をピリジン（３．０ｍＬ）に溶解し、［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（フェニル）酢酸（２９０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（４４０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で７時間攪拌した。反応混合物に［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］（フェニル）酢酸（１４５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（２２０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃でさらに１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、５％塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で順次、洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）に溶解し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次、洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝４０／６０→１００／０）を用いて精製し、得られた油状残渣を酢酸エチル／ヘプタンから結晶化し、標題化合物（１５０ｍｇ，５３％）を淡黄色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.90 - 1.02 (4H, m), 1.91 - 2.08 (1H, m), 4.62 (1H, s), 6.86 - 7.01 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 - 7.51 (6H, m), 7.91 (1H, dd, J = 6.6, 2.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz).【０２８９】
実施例１９
Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２９０】
【化３４】
0005579619.tif 000035
【０２９１】
実施例１６（ｖｉ）で製造したＮ−［５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をピリジン（２．０ｍＬ）に溶解し、［２−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（１２０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（２２０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、５％塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で順次、洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝４０／６０→１００／０）を用いて精製し、得られた固体を酢酸エチル／ヘプタンで洗浄し、標題化合物（１２０ｍｇ，７９％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88 - 1.02 (4H, m), 1.92 - 2.06 (1H, m), 4.02 (2H, s), 6.96 (1H, dt, J = 8.6, 3.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 10.7, 9.0 Hz), 7.41 - 7.54 (2H, m), 7.55 - 7.73 (2H, m), 7.77 (1H, dd, J = 6.5, 2.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.16 (1H, s), 12.69 (1H, s).【０２９２】
実施例２０
Ｎ−（５−｛４−フルオロ−３−［（チオフェン−３−イルアセチル）アミノ］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２９３】
【化３５】
0005579619.tif 000036
【０２９４】
実施例１６（ｖｉ）で製造したＮ−［５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（５５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をピリジン（２．０ｍＬ）に溶解し、チオフェン−３−イル酢酸（４５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（１２０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、５％塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で順次、洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝４０／６０→１００／０）を用いて精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘプタンで洗浄し、標題化合物（５１ｍｇ，６８％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88 - 1.04 (4H, m), 1.92 - 2.08 (1H, m), 3.75 (2H, s), 6.80 - 7.02 (1H, m), 7.03 - 7.19 (2H, m), 7.24 - 7.41 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J = 4.9, 3.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 6.6, 2.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.04 (1H, s), 12.69 (1H, br s).【０２９５】
実施例２１
Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２９６】
【化３６】
0005579619.tif 000037
【０２９７】
実施例１６（ｖｉ）で製造したＮ−［５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をピリジン（２．０ｍＬ）に溶解し、［４−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（１２０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（２２０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、５％塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次、洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝４０／６０→１００／０）を用いて精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘプタンで洗浄し、標題化合物（８２ｍｇ，５３％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.84 - 1.07 (4H, m), 1.91 - 2.06 (1H, m), 3.87 (2H, s), 6.86 - 7.03 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 10.6, 8.9 Hz), 7.45 - 7.74 (4H, m), 7.80 (1H, dd, J = 6.5, 2.9 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.18 (1H, s), 12.69 (1H, br s).【０２９８】
実施例２２
Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝アミノ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造【０２９９】
【化３７】
0005579619.tif 000038
【０３００】
実施例１６（ｖｉ）で製造したＮ−［５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（３．０ｍＬ）／ピリジン（９．０ｍＬ）に溶解し、［３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（１１０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（３３０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（２７ｍＬ）で希釈し、水（２７ｍＬ）および飽和食塩水（２７ｍＬ）で順次、洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０→１００／０）を用いて精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘプタンで再結晶し、標題化合物（７８ｍｇ，３４％）を無色粉末として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.87 - 1.04 (4H, m), 1.93 - 2.10 (1H, m), 3.88 (2H, s), 6.89 - 7.01 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 10.7, 9.0 Hz), 7.47 - 7.66 (3H, m), 7.69 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J = 6.6, 2.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.17 (1H, s), 12.69 (1H, s).【０３０１】
実施例２３
Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造【０３０２】
【化３８】
0005579619.tif 000039
【０３０３】
実施例１６（ｖｉ）で製造したＮ−［５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１５０ｍｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液へ、１−イソシアナト−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１２０μＬ，０．８７１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をアセトン（１５ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（６９ｍｇ，３７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.86 - 1.04 (4H, m), 1.93 - 2.05 (1H, m), 6.85 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 3.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.27 - 7.39 (2H, m), 7.48 - 7.56 (2H, m), 7.94 - 8.03 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.49 (1H, br s), 12.70 (1H, br s).【０３０４】
実施例２４
Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造【０３０５】
【化３９】
0005579619.tif 000040
【０３０６】
実施例１６（ｖｉ）で製造したＮ−［５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液へ、１−イソシアナト−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５０μＬ，０．３４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル＝５／９５→１０／９０）で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（５８ｍｇ，３７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.84 - 1.05 (4H, m), 1.93 - 2.06 (1H, m), 6.85 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 2.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 11.0, 8.9 Hz), 7.63 (4H, br s), 7.98 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.53 (1H, br s), 12.70 (1H, br s).【０３０７】
実施例２５
Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造【０３０８】
【化４０】
0005579619.tif 000041
【０３０９】
実施例１６（ｖｉ）で製造したＮ−［５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液へ、１−イソシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５３μＬ，０．３４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０→９０／１０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（９５ｍｇ，６１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.82 - 1.00 (4H, m), 1.92 - 2.04 (1H, m), 6.83 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 2.9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 - 7.38 (2H, m), 7.61 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.65 (1H, br s), 9.44 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.68 (1H, br s).【０３１０】
実施例２６
Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造【０３１１】
【化４１】
0005579619.tif 000042
【０３１２】
炭酸ビス（トリクロロメチル）（３０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液へ、実施例１６（ｖｉ）で製造したＮ−［５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８０μＬ，０．５８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁液を０℃で滴下し、０℃で３０分間攪拌した。反応混合液へ１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（５０μＬ，０．３４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０→７０／３０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（３ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（８０ｍｇ，５０％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.87 - 1.01 (4H, m), 1.92 - 2.04 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.74 (1H, ddd, J = 8.9, 3.9, 2.9 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 - 7.31 (2H, m), 7.53 - 7.66 (4H, m), 7.96 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.5 Hz), 12.68 (1H, br s).【０３１３】
実施例２７
Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（｛［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造【０３１４】
【化４２】
0005579619.tif 000043
【０３１５】
炭酸ビス（トリクロロメチル）（３０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液へ、実施例１６（ｖｉ）で製造したＮ−［５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８０μＬ，０．５８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁液を０℃で滴下し、０℃で３０分間攪拌した。反応混合液へ１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（４９μＬ，０．３４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０→７０／３０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（６２ｍｇ，３９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.86 - 1.02 (4H, m), 1.93 - 2.05 (1H, m), 4.47 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.74 (1H, ddd, J = 8.9, 4.0, 2.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 11.3, 8.9 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.63 - 7.75 (2H, m), 7.98 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.5 Hz), 12.68 (1H, br s).【０３１６】
実施例２８
Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造【０３１７】
【化４３】
0005579619.tif 000044
【０３１８】
炭酸ビス（トリクロロメチル）（３０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液へ、実施例１６（ｖｉ）で製造したＮ−［５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８０μＬ，０．５８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁液を０℃で滴下し、０℃で３０分間攪拌した。反応混合液へ１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（５０μＬ，０．３４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄した。有機層に析出した固体を濾取し、標題化合物（６５ｍｇ，４１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 1.01 (4H, m), 1.91 - 2.04 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.66 - 6.80 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 - 7.32 (2H, m), 7.49 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.6 Hz), 12.67 (1H, br s).【０３１９】
実施例２９
Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造【０３２０】
【化４４】
0005579619.tif 000045
【０３２１】
炭酸ビス（トリクロロメチル）（３０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液へ、実施例１６（ｖｉ）で製造したＮ−［５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８０μＬ、０．５８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁液を０℃で滴下し、０℃で３０分間攪拌した。反応混合液へ６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（５６ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間、室温で４日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣をアセトン（３ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（４０ｍｇ，２６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.81 - 1.06 (4H, m), 1.92 - 2.05 (1H, m), 6.87 (1H, ddd, J = 8.9, 3.9, 3.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 11.0, 8.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 6.8, 3.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.99 (1H, br s), 9.74 (1H, br s), 12.69 (1H, br s).【０３２２】
実施例３０
Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］カルバモイル｝アミノ）フェノキシ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝シクロプロパンカルボキサミドの製造【０３２３】
【化４５】
0005579619.tif 000046
【０３２４】
炭酸ビス（トリクロロメチル）（３０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液へ、実施例１６（ｖｉ）で製造したＮ−［５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８０μＬ，０．５８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁液を０℃で滴下し、０℃で３０分間攪拌した。反応混合液へ１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタンアミン（５９μＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝５０／５０→８０／２０）で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）／酢酸エチル（２ｍＬ）から再結晶し、標題化合物（８５ｍｇ，５２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.84 - 1.04 (4H, m), 1.93 - 2.05 (1H, m), 4.33 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.74 (1H, ddd, J = 8.9, 3.9, 2.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 - 7.35 (5H, m), 7.47 (1H, dt, J = 0.6, 7.7 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.5 Hz), 12.69 (1H, br s).【０３２５】
実施例３１
Ｎ−［５−（４−フルオロ−３−｛［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］アミノ｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドの製造【０３２６】
【化４６】
0005579619.tif 000047
【０３２７】
炭酸ビス（トリクロロメチル）（３０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液へ、実施例１６（ｖｉ）で製造したＮ−［５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８０μＬ，０．５８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁液を０℃で滴下し、０℃で３０分間攪拌した。反応混合液へ１−ピリジン−２−イルメタンアミン（４０μＬ，０．３４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（６ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。析出した固体を濾取し、標題化合物（８１ｍｇ，５８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 1.04 (4H, m), 1.93 - 2.07 (1H, m), 4.38 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.73 (1H, ddd, J = 8.9, 3.9, 2.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 - 7.37 (4H, m), 7.76 (1H, dt, J = 1.8, 7.7 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 7.0, 2.9 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.52 (1H, ddd, J = 4.9, 1.8, 0.8 Hz), 8.77 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.52 (1H, br s).【０３２８】
実施例３２
Ｎ−［５−（４−フルオロ−３−｛［（２−フェノキシエチル）カルバモイル］アミノ｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドの製造【０３２９】
【化４７】
0005579619.tif 000048
【０３３０】
炭酸ビス（トリクロロメチル）（３０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液へ、実施例１６（ｖｉ）で製造したＮ−［５−（３−アミノ−４−フルオロフェノキシ）[１，３]チアゾロ[５，４−ｂ]ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（１００ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１００μＬ，０．７２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁液を０℃で滴下し、０℃で３０分間攪拌した。反応混合液へ２−フェノキシエタンアミン（４５μＬ，０．３４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（６ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。析出した固体を濾取し、標題化合物（９３ｍｇ，６３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.88 - 1.04 (4H, m), 1.93 - 2.05 (1H, m), 3.45 (2H, q, J = 5.4 Hz), 4.00 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.73 (1H, ddd, J = 8.8, 3.9, 3.0 Hz), 6.88 - 7.03 (4H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 - 7.34 (3H, m), 7.99 (1H, dd, J = 7.0, 3.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.6 Hz), 12.70 (1H, br s).【０３３１】
実施例３３
［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］カルバミン酸ベンジルの製造【０３３２】
【化４８】
0005579619.tif 000049
【０３３３】
（ｉ）（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）カルバミン酸ベンジルの製造
５−アミノ−２−メチルフェノール（３９．６ｇ，３２１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（４０．５ｇ，４８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）／水（１５０ｍＬ）懸濁液へ、クロロ炭酸ベンジル（４８．１ｍＬ、３２１ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、得られた水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、シリカゲル（酢酸エチル）で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物（８３．１ｇ，定量的）を淡褐色固体として得た。得られた化合物は、これ以上精製することなく次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.03 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.74 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.26 - 7.49 (5H, m), 9.25 (1H, s), 9.52 (1H, s).【０３３４】
（ｉｉ）｛４−メチル−３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝カルバミン酸ベンジルの製造
（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）カルバミン酸ベンジル（８３．１ｇ，３２１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液へ、炭酸セシウム（１５７ｇ，４８２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−ニトロピリジン（５０．９ｇ，３２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（１Ｌ）で洗浄後、得られた水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、塩基性シリカゲル（酢酸エチル）で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で洗浄し、標題化合物（９１．８ｇ，７５％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.99 (3H, s), 5.13 (2H, s), 7.18 - 7.28 (3H, m), 7.29 - 7.46 (6H, m), 8.62 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 9.01 (1H, dd, J = 2.8, 0.4 Hz), 9.87 (1H, s).【０３３５】
（ｉｉｉ）｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝カルバミン酸ベンジルの製造
｛４−メチル−３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝カルバミン酸ベンジル（３６．９ｇ，９７．４ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）／１−メチルピロリジン−２−オン（５０ｍＬ）溶液へ、１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）および還元鉄（２７．２ｇ，４８７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えた。セライトパッドで不溶物を濾別し、不溶物を酢酸エチル（１Ｌ）で洗浄した。｛４−メチル−３−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］フェニル｝カルバミン酸ベンジル（３８．３ｇ，１０１ｍｍｏｌ）に対して、上記と同様の操作を行った。得られた濾液をあわせた後、飽和食塩水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、シリカゲル（酢酸エチル）で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、濃縮中に析出した結晶を濾取し、標題化合物（５６．６ｇ，８２％）を淡橙色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.05 (3H, s), 5.02 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 - 7.15 (4H, m), 7.25 - 7.43 (5H, m), 7.49 (1H, dd, J = 2.8, 0.6 Hz), 9.67 (1H, s).【０３３６】
（ｉｖ）｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝カルバミン酸ベンジルの製造
チオシアン酸カリウム（６２．９ｇ，６４７ｍｍｏｌ）の酢酸（５００ｍＬ）溶液へ、｛３−［（５−アミノピリジン−２−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝カルバミン酸ベンジル（５６．５ｇ，１６２ｍｍｏｌ）を加えた後、臭素（２７．１ｇ，１７０ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、不溶物をセライトパッドで濾別した。濾液を減圧下で濃縮した後、得られた残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。得られた水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄後、シリカゲル（酢酸エチル）で精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、濃縮中に析出した結晶を濾取し、標題化合物（４８．４ｇ，７４％）を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.04 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.84 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.16 (1H, s), 7.19 (2H, s), 7.27 - 7.44 (5H, m), 7.57 (2H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.75 (1H, s).【０３３７】
（ｖ）［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］カルバミン酸ベンジルの製造
｛３−［（２−アミノ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ］−４−メチルフェニル｝カルバミン酸ベンジル（２５．１ｇ，６１．９ｍｍｏｌ）のピリジン（２００ｍＬ）溶液へ、塩化シクロプロパンカルボニル（９．４７ｍＬ，１０５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物へメタノール（１００ｍＬ）および炭酸カリウム（８．５５ｇ，６１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取した後、メタノール（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）およびヘキサン（１００ｍＬ）で順次洗浄し、標題化合物（２３．９ｇ，８１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.83 - 1.01 (4H, m), 1.92 - 2.01 (1H, m), 2.03 (3H, s), 5.11 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 - 7.28 (3H, m), 7.27 - 7.43 (5H, m), 8.13 (1H, d, J= 8.7 Hz), 9.80 (1H, s), 12.67 (1 H, br s).【０３３８】
参考例１
Ｎ−［５−（５−アミノ−２−メチルフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドの製造【０３３９】
【化４９】
0005579619.tif 000050
【０３４０】
実施例３３（ｖ）で製造した［３−（｛２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル｝オキシ）−４−メチルフェニル］カルバミン酸ベンジル（１４．４ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）／１−メチルピロリジン−２−オン（１００ｍＬ）溶液へ、１０％パラジウム炭素（２７．３ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（６１．９ｇ，９０９ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、室温で５日間撹拌した。不溶物をセライトパッドで濾別後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた１−メチルピロリジン−２−オン溶液へ、水（３００ｍＬ）を加え、析出した固体を濾取し、水（５００ｍＬ）で洗浄した。濾取した固体をテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）／酢酸エチル（８００ｍＬ）混合液へ溶解させ、飽和食塩水（２×４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）／ジイソプロピルエーテル（１０ｍＬ）混合液およびジイソプロピルエーテル（４０ｍＬ）で順次洗浄し、標題化合物（７．２９ｇ，７１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.89 - 0.99 (4H, m), 1.92 (3H, s), 1.94 - 2.04 (1H, m), 5.02 (2H, br s), 6.25 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.38 (1H, dd, J = 8.1, 2.3 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 12.65 (1H, br s).【０３４１】
実施例３４
Ｎ−［５−（２−メチル−５−｛［（２Ｅ）−３−（ピリジン−３−イル）プロパ−２−エノイル］アミノ｝フェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミドの製造【０３４２】
【化５０】
0005579619.tif 000051
【０３４３】
参考例１で製造したＮ−［５−（５−アミノ−２−メチルフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（４１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、３−（３−ピリジル）アクリル酸（２２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２８ｍｇ，０．１５ｍｍｍｏ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）を加え、有機層を和光純薬工業製Ｐｒｅｓｅｐ  Ｔｕｂｅを用いて脱水後、濃縮した。残留物にジメチルスルホキシドを加え、さらにメタノールを加え、沈殿物を濾取し、メタノールで洗浄後、乾燥して標題化合物（２８．６ｍｇ，５１％）の粉末を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４７２（ＥＳＩ＋）【０３４４】
実施例３５
Ｎ−（５−｛２−メチル−５−［（３−フェニルプロパ−２−イノイル）アミノ］フェノキシ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造【０３４５】
【化５１】
0005579619.tif 000052
【０３４６】
参考例１で製造したＮ−［５−（５−アミノ−２−メチルフェノキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド（４１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、３−フェニルプロパ−２−イン酸  （２１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）を加え、有機層を和光純薬工業製Ｐｒｅｓｅｐ  Ｔｕｂｅを用いて脱水後、濃縮した。残留物にジメチルスルホキシドを加え溶解し、分取ＨＰＬＣで精製した。得られた画分を濃縮することで、標題化合物（６．３ｍｇ、１１％）の粉末を得た。
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ ４６９（ＥＳＩ＋）【０３４７】
実施例３６〜５７は、実施例３４または実施例３５に示す方法に準じて製造した。【０３４８】
【表１−１】
0005579619.tif 000053
【０３４９】
【表１−２】
0005579619.tif 000054
【０３５０】
【表１−３】
0005579619.tif 000055
【０３５１】
製剤例１
本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
１．カプセル剤
（１）実施例１で得られた化合物            ４０ｍｇ
（２）ラクトース                          ７０ｍｇ
（３）微結晶セルロース                      ９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム              １ｍｇ
１カプセル                              １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。【０３５２】
２．錠剤
（１）実施例１で得られた化合物            ４０ｍｇ
（２）ラクトース                          ５８ｍｇ
（３）コーンスターチ                      １８ｍｇ
（４）微結晶セルロース                  ３．５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム          ０．５ｍｇ
１錠                                  １２０ｍｇ
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。【０３５３】
製剤例２
日局注射用蒸留水５０ｍＬに実施例１で得られた化合物５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００ｍＬとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１ｍＬずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。【０３５４】
実験例１  ヒトＢＲＡＦ遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトＢＲＡＦ遺伝子のクローニングは、ｈｕｍａｎ  Ｔｅｓｔｉｓ  ｃＤＮＡ  ｌｉｂｒａｒｙ（クロンテック社）を鋳型としたＰＣＲを行って実施した。ＰＣＲに使用したプライマーは、ＢＲＡＦ遺伝子の塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．：  ＮＭ＿００４３３３）情報より、ＢＲＡＦキナーゼドメイン部分をコードする領域に、タンパクのＮ末にＦｌａｇが付加するように、Ｆｌａｇペプチドをコードする塩基配列および制限酵素認識配列を加えて作製した。プライマーの塩基配列を以下に示す。
ＢＲＡＦ−Ｕ：５’−ＡＡＡＧＡＡＴＴＣＡＣＣＡＴＧＧＡＣＴＡＣＡＡＧＧＡＣＧＡＣＧＡＴＧＡＣＡＡＧＡＣＣＣＣＣＣＣＴＧＣＣＴＣＡＴＴＡＣＣＴＧＧＣＴ−３’（配列番号：１）および
ＢＲＡＦ−Ｌ：５’−ＡＡＡＡＧＴＣＧＡＣＴＣＡＧＴＧＧＡＣＡＧＧＡＡＡＣＧＣＡＣＣＡＴＡＴ−３’（配列番号：２）
ＰＣＲ反応はＰｙｒｏｂｅｓｔ（宝酒造）を用いて実施した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）で電気泳動し、ＰＣＲによって増幅されたＤＮＡ断片をゲルから回収した後、制限酵素ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩで消化した。制限酵素処理したＤＮＡをアガロースゲル（１％）で電気泳動し、得られたＤＮＡ断片を回収した。回収したＤＮＡ断片を、制限酵素ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩで消化したプラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１（インビトロジェン）へライゲーションして発現プラスミドｐＦＢ−ＢＲＡＦを作製し、挿入断片の塩基配列を確認した。さらに、Ｑｕｉｃｋ  ｃｈａｎｇｅ  Ｓｉｔｅ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  ｋｉｔ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を用いてＶ６００Ｅへの変異を導入した。用いたプライマーの塩基配列を以下に示す。
Ｖ６００Ｅ−Ｕ：５’−ＧＧＴＣＴＡＧＣＴＡＣＡＧＡＧＡＡＡＴＣＴＣＧＡＴＧＧＡＧ−３’（配列番号：３）および
Ｖ６００Ｅ−Ｌ：５’−ＣＴＣＣＡＴＣＧＡＧＡＴＴＴＣＴＣＴＧＴＡＧＣＴＡＧＡＣＣ−３’（配列番号：４）
得られたプラスミドのシーケンスを実施し、Ｖ６００Ｅへの変異導入を確認した。ＤＮＡを制限酵素ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩで消化し、制限酵素処理したＤＮＡをアガロースゲル（１％）で電気泳動し、得られたＤＮＡ断片を回収した。回収したＤＮＡ断片を、制限酵素ＥｃｏＲＩおよびＳａｌＩで消化したプラスミドｐＦＡＳＴＢＡＣ１（インビトロジェン）へライゲーションし、発現プラスミドｐＦＢ−Ｖ６００Ｅを作製した。
ＢＡＣ−ＴＯ−ＢＡＣ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（インビトロジェン）を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックＢＡＣ−Ｖ６００Ｅを調製した。【０３５５】
実験例２  ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）タンパクの調製
ＳＦ−２１細胞（インビトロジェン）を１０％ウシ胎児血清（トレース）、５０ｍｇ／Ｌ  Ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ（インビトロジェン）、０．１％  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８（インビトロジェン）を含むＳｆ−９００ＩＩＳＦＭ培地（インビトロジェン）１Ｌに１×１０６  ｃｅｌｌｓ／ｍｌで播種し、２Ｌ容エルレンマイヤーフラスコを用いて２７℃、１００ｒｐｍで振盪培養を行った。培養２４時間後に組換えバキュロウイルスＢＡＣ−Ｖ６００Ｅを１３．４ｍＬ添加し、さらに３日間の培養を行った。培養液を２，０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。感染細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン）で洗浄して同条件で遠心分離を行い、細胞を−８０℃で保存した。凍結保存した細胞を氷中で融解し、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ベーリンガー）を添加した緩衝液Ａ（２０％  Ｇｌｙｃｅｒｏｌ、０．１５Ｍ  ＮａＣｌを含む５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４））３０ｍＬに懸濁した後、ポリトロンホモジナイザー（キネマティカ）を用いて２０，０００ｒｐｍ、３０秒の条件で３回破砕を行った。破砕液を４０，０００ｒｐｍ、３０分間の遠心分離により清澄化し、さらに０．４５μｍフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をＡｎｔｉ−ＦＬＡＧ  Ｍ２  Ａｆｆｉｎｉｔｙ  Ｇｅｌ（シグマ）４ｍＬを詰めたカラムに流速約０．５ｍＬ／ｍｉｎで通した。カラムを緩衝液Ａで洗浄した後、１００μｇ／ｍＬのＦＬＡＧペプチド（シグマ）を含む緩衝液Ａで溶出した。緩衝液Ａで平衡化したＮＡＰ２５カラム（アマシャムバイオサイエンス）により緩衝液交換を行い、−８０℃で凍結保存した。【０３５６】
実験例３  ヒトＧＳＴＰ１遺伝子のクローニングとｐＧＰ１Ｐ発現プラスミドの調製
ヒトＧＳＴＰ１遺伝子はＰＣＲ−ｒｅａｄｙ  ｃＤＮＡ  ｈｕｍａｎ  ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｌｉｂｒａｒｙ（クロンテック）を鋳型としたＰＣＲを行って実施した。ＰＣＲに用いたプライマーは、
ＧＳＴＰ１ＵＮＨＥ：５’−ＡＴＡＴＧＣＴＡＧＣＡＣＣＡＴＧＣＣＧＣＣＣＴＡＣＡＣＣＧＴＧ−３’（配列番号：５）および
ＧＳＴＰ１ＬＨＩＮ：５’−ＴＡＴＡＡＡＧＣＴＴＣＴＧＴＴＴＣＣＣＧＴＴＧＣＣＡＴＴＧＡＴＧ−３’（配列番号：６）
である。
ＰＣＲ反応はＰｙｒｏｂｅｓｔ（宝酒造）を用いて行った。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）で電気泳動し、ＰＣＲによって増幅されたＤＮＡ断片をゲルから回収した後、制限酵素ＮｈｅＩおよびＨｉｎｄＩＩＩで消化した。制限酵素処理したＤＮＡをアガロースゲル（１％）で電気泳動し、得られたＤＮＡ断片を回収した。
下記の合成ＤＮＡ断片をアニーリングすることによりＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ部位をコードするＤＮＡ断片を得た。
ＰＰＩＮＳＵ：５’−ＡＧＣＴＴＧＧＡＧＧＴＧＧＡＣＴＧＧＡＡＧＴＴＣＴＧＴＴＣＣＡＧＧＧＧＣＣＣＣＴＧＧ−３’（配列番号：７）および
ＰＰＩＮＳＬ：５’−ＧＡＴＣＣＣＡＧＧＧＧＣＣＣＣＴＧＧＡＡＣＡＧＡＡＣＴＴＣＣＡＧＴＣＣＡＣＣＴＣＣＡ−３’（配列番号：８）
ｈＧＳＴＰ１とＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ部位をコードするＤＮＡ断片を、制限酵素ＮｈｅＩおよびＨｉｎｄＩＩＩで消化したｐｃＤＮＡ３．１とライゲーションすることによりｐＧＰ１ｐ発現ベクターを得た。【０３５７】
実験例４  ヒトＭＥＫ１（Ｋ９６Ｒ）遺伝子のクローニングとＧＳＴ１−ＭＥＫ１（Ｋ９６Ｒ）発現プラスミドの調製
ヒトＭＥＫ１遺伝子のクローニングは、ｈｕｍａｎ  ｌｕｎｇ  ｃＤＮＡ  ｌｉｂｒａｒｙ（クロンテック）を鋳型としたＰＣＲを行って実施した。ＰＣＲに使用したプライマーは、ＭＥＫ１遺伝子の塩基配列（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．：ＮＭ＿００２７５５）情報に基づいて作製した。プライマーの塩基配列を以下に示す。
ＭＥＫ１−Ｕ：５’−ＡＡＡＡＧＴＣＧＡＣＡＴＧＣＣＣＡＡＧＡＡＧＡＡＧＣＣＧＡＣＧＣＣＣＡＴＣＣ−３’（配列番号：９）および
ＭＥＫ１−Ｌ：５’−ＴＴＴＴＧＣＧＧＣＣＧＣＡＧＧＧＧＡＣＴＣＧＣＴＣＴＴＴＧＴＴＧＣＴＴＣＣ−３’（配列番号：１０）
ＰＣＲ反応はＰｙｒｏｂｅｓｔ（宝酒造）を用いて実施した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）で電気泳動し、ＰＣＲによって増幅されたＤＮＡ断片をゲルから回収した後、制限酵素ＳａｌＩおよびＮｏｔＩで消化した。制限酵素処理したＤＮＡをアガロースゲル（１％）で電気泳動し、得られたＤＮＡ断片を回収した。回収したＤＮＡ断片を、制限酵素ＳａｌＩおよびＮｏｔＩで消化したプラスミドｐＧＥＸ６ｐ−３（ＧＥ  ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）にライゲーションして発現プラスミドｐＧＥＸ６ｐ−ＭＥＫ１を作製し、インサート断片の遺伝子配列を確認した。ｐＧＥＸ６ｐ−ＭＥＫ１（Ｋ９６Ｒ）発現遺伝子を得るためにＱｕｉｃｋ  ｃｈａｎｇｅ  Ｓｉｔｅ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ  ｋｉｔ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ社）を使ってＫ９６Ｒ遺伝子変異を導入した。
ｐＧＥＸ６ｐ−ＭＥＫ１（Ｋ９６Ｒ）を制限酵素ＢａｍＨＩおよびＮｏｔＩで消化した。制限酵素処理したＤＮＡをアガロースゲル（１％）で電気泳動し、ＭＥＫ１（Ｋ９６Ｒ）をコードするＤＮＡ断片を回収した。回収したＤＮＡ断片を、制限酵素ＢａｍＨＩおよびＮｏｔＩで消化したプラスミドｐＧＦ１ｐにライゲーションして発現プラスミドｐＧＦ１ｐ−ＭＥＫ１（Ｋ９６Ｒ）を作製した。【０３５８】
実験例５  ＧＳＴＰ１−ＭＥＫ１（Ｋ９６Ｒ）の調製
ＧＳＴＰ１タグを付されたＭＥＫ１（Ｋ９６Ｒ）の発現はＦｒｅｅＳｔｙｌｅ  ２９３  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて行った。１１４０ｍｌのＦｒｅｅＳｔｙｌｅ  ２９３  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ＭｅｄｉｕｍにＦｒｅｅＳｔｙｌｅ  ２９３―Ｆ細胞を１．１ｘ１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌで播種した。１７３０μｌの２９３ｆｅｃｔｉｎを４３ｍｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭ培地で希釈し、４３ｍｌのＯｐｔｉ−ＭＥＭ  Ｉで希釈した１３００μｇのｐＧＦ１ｐ−ＭＥＫ１（Ｋ９６Ｒ）発現プラスミドと混和して、２０分間室温で静置した後、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ  ２９３―Ｆ細胞に加えた。３７℃、１２５ｒｐｍ、８％ＣＯ２存在下で３日間振盪した後、細胞を回収し、８０ｍｌのｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇ  ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ８）、１００ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ、１０％（ｖ／ｖ）Ｇｌｙｃｅｒｏｌ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（Ｒｏｃｈｅ社））を加えた後、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ社）を用いて２００００ｒｐｍで２０秒間破砕した。破砕後の溶液を５００ｘｇで１０分間遠心操作後、その上清をさらに１００，０００ｘｇで６０分間遠心操作に供した。遠心操作後の上清をＧｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  Ｓｅｏｈａｒｏｓｅ  ４Ｂカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、２ｃｍｘ５ｃｍ、１５．７ｍｌ）に添加した。カラムは５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．１ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０％（ｖ／ｖ）Ｇｌｙｃｅｒｏｌを含む溶液で洗浄した後、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＤＴＴ、１０％（ｖ／ｖ）Ｇｌｙｃｅｒｏｌ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅを含む溶液で溶出した。溶出液をＶｉｖａｓｐｉｎ２０−１０Ｋ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）を用いて５ｍｌまで濃縮した後、５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．１ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＤＴＴ、１０％（ｖ／ｖ）Ｇｌｙｃｅｒｏｌを含んだ溶液で平衡化したＨｉＬｏａｄ  ２６／６０  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００ｐｇカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）に添加した。ＧＳＴＰ１−ＭＥＫ１（Ｋ９６Ｒ）を含む画分はＶｉｖａｓｐｉｎ２０−１０Ｋを用いて濃縮した。蛋白濃度はＢＣＡ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｐｉｅｒｃｅ社）を用いて測定した。【０３５９】
試験例１  ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）キナーゼ阻害活性の測定
ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）酵素３０ｎｇとＦｒｅｅＳｔｙｌｅ  ２９３  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をもちいて調製した組換え型蛋白質ＧＳＴＰ１−ＭＥＫ１（Ｋ９６Ｒ）２５０ｎｇを含む３７．５μｌ反応溶液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ酢酸マグネシウム、１ｍＭジチオスレイトール）に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した試験化合物を２．５μｌ添加した後、室温で１０分間保温した。得られる混合液にＡＴＰ溶液（２．５μＭ  ＡＴＰ、０．１μＣｉ［γ−３２Ｐ］ＡＴＰ）を１０μｌ添加し、室温で２０分間反応させた。反応溶液に氷冷した２０％トリクロロ酢酸（和光純薬）を５０μｌ添加して反応を停止させた。４℃で３０分間静置させた後、セルハーベスター（パーキンエルマー）を用いてＧＦ／Ｃフィルタープレート（ミリポア）へ酸不溶画分をトランスファーさせた。プレートを４５℃で６０分間乾燥させ、マイクロシンチ０（パーキンエルマー）を４０μＬ添加し、トップカウント（パーキンエルマー）を用いて放射活性を測定した。試験化合物のキナーゼ阻害率（％）は以下の式で計算した。
阻害率（％）＝（１−（試験化合物のカウント−ブランク）÷（対照−ブランク））×１００
ここで、化合物を添加せずに反応させた溶液のカウントを「対照」とし、化合物と酵素を添加しなかった溶液のカウントを「ブランク」とした。
得られた結果を表２に示す。この結果より、本発明化合物は、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）キナーゼの活性を強く阻害することが示された。【０３６０】
【表２】
0005579619.tif 000056
【０３６１】
試験例２  ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの結腸癌細胞ＨＴ−２９細胞内ＭＥＫリン酸化阻害作用
ヒト結腸癌細胞ＨＴ−２９（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）より購入）の細胞懸濁液５００μｌ（１００，０００細胞／穴）を４８穴プレートに播き、これを５％ＣＯ２存在下で３７℃にて一晩培養を行った後、各種濃度の３倍濃度に調製した試験化合物を２５０μｌ／穴ずつ処理しさらに２時間培養した。２時間後に試験化合物を含む培養液を除去し、ＳＤＳサンプルバッファー１００μｌ／穴にて細胞を溶解し９５℃にて５分間加熱した。その後ＳＤＳサンプルバッファーで溶解した細胞をＳＤＳ−ＰＡＧＥに供し、ウェスタンブロット法にてタンパク質をＳｅｑｕｉ−ＢｌｏｔＴＭ  ＰＶＤＦ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ（バイオラッド）に転写した。５％（ｗ／ｖ）となるようリン酸バッファーに溶解したブロックエース溶液（雪印）を用いてＰＤＶＦ  Ｍｅｍｂｒａｎｅのブロッキングを行い、０．４％ブロックエースを含むリン酸バッファー（ＭＰ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）にて１０００倍に希釈した抗リン酸化ＭＥＫ１／２（Ｓｅｒ２１７／２２１）（Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社）にて１晩反応させた。Ｔｗｅｅｎ２０（和光純薬）を０．１％含むリン酸バッファーにてメンブレンを洗浄後、０．４％ブロックエースを含むリン酸バッファーにて１０００倍に希釈したＨＲＰ標識ラビットＩｇＧポリクローナル抗体（Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社）にて１時間室温下で反応させた。メンブレンを上記と同手順で洗浄後、抗体により標識したリン酸化ＭＥＫ１／２タンパク質をＥＣＬ−ｐｌｕｓ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ（アマシャムバイオサイエンス）を用いて化学発光させ、ルミノイメージアナライザーＬＡＳ−１０００（富士フィルム）にて検出した。試験化合物を加えていない対照群の発光量を１００％とし、残存発光量を対照群の５０％まで阻害するのに必要な化合物濃度（ＩＣ５０値）を算出した。結果を表３−Ａに示す。また、化合物濃度０．５μMにおける試験化合物のリン酸化ＭＥＫ１／２タンパク質阻害率（％）を以下の式で計算し表３−Ｂに結果を示す。
阻害率（％）＝（１−（試験化合物の発光量−ブランク）÷（対照群の発光量−ブランク））×１００
この結果より、本発明化合物は、ＭＥＫリン酸化を強く阻害することが示された。【０３６２】
【表３−Ａ】
0005579619.tif 000057
【０３６３】
【表３−Ｂ】
0005579619.tif 000058
【０３６４】
試験例３  ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの結腸癌細胞ＨＴ−２９増殖抑制作用
ヒト結腸癌細胞ＨＴ−２９（ＡＴＣＣより購入）の細胞懸濁液１００μｌ（３，０００細胞／穴）を９６穴プレートに播き、５％炭酸ガスインキュベーター中３７℃で培養した。翌日、２倍段階希釈をした各試験化合物溶液（最大濃度２０μＭから希釈）１００μｌを添加し、培養を３日間行った。実施例44については4倍段階希釈をした各試験化合物溶液（最大濃度２０μＭから希釈）１００μｌを添加し、培養を３日間行った。試験化合物を含む培養液を除き、リン酸緩衝液（ＰＢＳ）を用い、細胞を洗浄した後、５０％トリクロロ酢酸溶液を終濃度１０％（ｖ／ｖ）となるよう加え、４℃で１晩静置することにより細胞をプレートに固定した。その後、色素ＳＲＢ０．４％（ｗ／ｖ）溶液（１％酢酸で溶解）を５０μｌ／穴加え、細胞タンパク質を固定するとともに染色した（スケハンら、ジャーナル  オブ  ナショナル  キャンサー  インスティチュート、８２巻、１１０７−１１１２頁、１９９０年）。１％酢酸溶液２００μｌ／穴にて３回洗浄した後、１００μｌの抽出液（１０ｍＭトリス緩衝液）を加えて色素を抽出し、吸収波長５５０ｎｍの吸光度を測定し、タンパク質量として細胞量を測定した。試験化合物溶液を加えていない対照群のタンパク質量を１００％としたときに各処理群の残存タンパク質量の割合を求め、残存細胞量を対象の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度（ＩＣ５０）値を算出した。結果を表４−Ａに示す。また、化合物濃度５．０μMにおける試験化合物の細胞増殖阻害率（％）を以下の式で計算し表４−Ｂに示す。
阻害率（％）＝（１−（試験化合物の吸光度−ブランク）÷（対照群の吸光度−ブランク））×１００
この結果より、本発明化合物は、結腸癌細胞増殖を強く抑制することが示された。【０３６５】
【表４−Ａ】
0005579619.tif 000059
【０３６６】
【表４−Ｂ】
0005579619.tif 000060
【産業上の利用可能性】
【０３６７】
本発明化合物は、Ｒａｆに対して優れた阻害作用を示すので、Ｒａｆ関連疾患（例えば、癌等）の臨床上有用な予防または治療薬を提供することができる。また、本発明化合物は、薬効発現、薬物動態、溶解性、他の医薬品との相互作用、安全性、安定性の点でも優れているので、医薬として有用である。【０３６８】
本出願は、日本で出願された特願２００８−３０６６１４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【配列表】
0005579619000001.app