(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−ヒドロキシブチロニトリル（１）から、２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）を製造する方法において、該製造方法が以下に示す工程（Ａ）、工程（Ｂ）、および工程（Ｃ）を含むことを特徴とする、２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
工程（Ａ）：２−ヒドロキシブチロニトリル（１）をアンモニアと反応させて、２−アミノブチロニトリル（２）を含む反応液を得る工程。
工程（Ｂ）：工程（Ａ）で得た反応液を、無機強塩基と、アセトンおよびメチルエチルケトンから選ばれる１種類以上のケトン系溶媒の存在下、２−アミノブチロニトリル（２）に対して水分量が３倍モル以下の条件で反応させ、反応液中に含まれていた２−アミノブチロニトリル（２）に対し、０．６倍モル以上の２−アミノブチルアミドシッフ塩基（３）と０．４倍モル以下の２−アミノブチルアミド（４）を含む反応液を得る工程。
工程（Ｃ）：工程（Ｂ）で得た反応液に、無機酸または無機酸水溶液を加えて、２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）を得る工程。
【化１】
0005613162.tif 000014
【化２】
0005613162.tif 000015
【化３】
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（但し、Ｒはメチル基またはエチル基である。）
【化４】
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【化５】
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（但し、Ｘは無機酸アニオンである。）
【請求項２】
工程（Ａ）において、アンモニアとしてアンモニアガスを使用する、請求項１に記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
【請求項３】
工程（Ａ）において、アンモニアを２−ヒドロキシブチロニトリル（１）に対して１．０〜１．５倍モル使用する、請求項２に記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
【請求項４】
工程（Ａ）において、アンモニアとしてアンモニア水を使用する、請求項１に記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
【請求項５】
工程（Ａ）において、アンモニア水の濃度が３５質量％以上であり、アンモニアを２−ヒドロキシブチロニトリル（１）に対して１．５〜２．５倍モル使用する、請求項４に記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
【請求項６】
工程（Ｂ）において、２−アミノブチロニトリル（２）を含む反応液に無機強塩基または無機強塩基水溶液を加えることによって二層に分離させ、上層の有機相中に含まれていた水を下層の水相へ移行させた後に、上層の２−アミノブチロニトリル（２）を含む反応液を下層の無機強塩基水溶液より分取し、分取した反応液を反応に使用する、請求項１に記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
【請求項７】
２−アミノブチロニトリル（２）を含む反応液に対して、下層の無機強塩基水溶液中の無機強塩基濃度が１５質量％を下回らないように無機強塩基または無機強塩基水溶液を加える、請求項６に記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
【請求項８】
工程（Ｂ）において、２−アミノブチロニトリル（２）を含む反応液を３０〜７６０ｍｍＨｇの減圧下で脱気してアンモニアを留去したものを反応に使用する、請求項１に記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
【請求項９】
工程（Ｂ）において、無機強塩基を、２−アミノブチロニトリル（２）に対し０．００５〜０．１倍モル使用する、請求項１に記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
【請求項１０】
工程（Ｂ）において、無機強塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化カルシウムから選ばれる一種以上の無機強塩基を使用する、請求項１に記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
【請求項１１】
工程（Ｂ）において、ケトン系溶媒を、２−アミノブチロニトリル（２）に対し１．０〜１２．０倍モル使用する、請求項１に記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
【請求項１２】
工程（Ｂ）において、ケトン系溶媒がアセトンである、請求項１に記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
【請求項１３】
工程（Ｃ）において、工程（Ｂ）で得た反応液を、無機酸または無機酸水溶液と、接触混合後の液ｐＨが１〜６になるような酸過剰な比率で接触させる、請求項１に記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
【請求項１４】
工程（Ｃ）において、無機酸または無機酸水溶液として、塩化水素ガスまたは２０質量％以上の塩酸水溶液を使用する、請求項１に記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
【請求項１５】
さらに、工程（Ｃ）で得られた２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）を含む液をそのまま直接またはケトン系溶媒中に注加した後に晶析し、析出した結晶を固液分離する工程を含む、請求項１に記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
【請求項１６】
母液の含水率が１５質量％以下となる条件範囲下で、２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）結晶の晶析と固液分離を行う、請求項１５に記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
【請求項１７】
ケトン系溶媒がアセトンである、請求項１５に記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は２−ヒドロキシブチロニトリル（１）から、高純度で品質的に優れた２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）を、経済的かつ簡便に、高収率で製造する方法に関する。高純度で品質的に優れた２−アミノブチルアミド無機酸塩は、医薬品の合成原料等として大変有用である。
【化１】
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【化２】
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（但し、Ｘは無機酸アニオンである。）
【背景技術】
【０００２】
シアンヒドリンを出発物質としたα−アミノ酸アミドの製造方法としては、α−アミノニトリルを経由する製法が知られており、α−アミノニトリルはシアンヒドリンとアンモニア、またはアンモニウム塩から合成するストレッカー反応が知られている。α−アミノニトリルを出発原料としたα−アミノ酸アミドの製造方法としては、α−アミノニトリルから５−オキサゾリジノンを反応中間体として生成させた後、該中間体を加水分解することによってα−アミノ酸アミドを得る合成方法が報告されている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、これらの方法は反応を無水条件下で行う必要があるため、ストレッカー反応によって副生する水を除去して反応させる必要があり、煩雑なプロセスと装置を要する。【０００３】
一方、α−アミノニトリルを水性媒体中で塩基およびケトンと反応させ、α−アミノ酸アミドを合成する方法が報告されている（例えば、特許文献２、３、４参照）。しかし、生成物であるα−アミノ酸アミドは極性が高く水易溶性であることから、収率を高めるためには結晶分離に先立って水を留去するか、結晶分離後の濾液を濃縮するかしてα−アミノ酸アミドの回収をはかる必要性がある。また、蒸留濃縮操作中にα−アミノ酸アミドとケトンが縮合して４−イミダゾリジノンが副生し、収率及び純度が低下してしまう問題もある。【０００４】
これに対して、α−アミノニトリルを水性媒体中で塩基およびケトンとの反応で水和させ、生成したα−アミノ酸アミド含有液に無機酸を混合し、次いで生成したα−アミノ酸アミド無機酸塩を分離回収する方法が報告されている（例えば、特許文献５参照）。この方法は蒸留濃縮操作が必要なくなるが、水溶性の高い２−アミノブチルアミド無機酸塩に適用した場合は、結晶分離時、反応液中に含まれる水分の影響により、α−アミノ酸アミド無機酸塩の濾液への損失が起こり収率的に問題となる。【０００５】
このように、従来の方法は何れも製造方法としては不充分なものであり、製品収率、製品純度に優れ、かつ簡便に目的物が得られる工業的に実施可能な製造方法の提供が強く望まれて来た。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特公昭４３−１０６１５号公報
【特許文献２】特開昭５２−２５７０１号公報
【特許文献３】特開昭５３−８２７０７号公報
【特許文献４】特開昭５７−１５８７４３号公報
【特許文献５】特開２００１−２４７５２９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
原料の２−ヒドロキシブチロニトリル（１）から、高純度の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）を高収率かつ簡便に製造できる方法を提供する。すなわち、本発明は医薬品原料等として有用な２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）を高い収率で製造できる、経済性に優れた方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、２−ヒドロキシブチロニトリル（１）からアミノ化、シッフ塩基化を経て、２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）を製造する方法に関する。【０００９】
本発明者らは、反応系に混入する水とアンモニアの量を低減出来れば、副生物の生成原因となる蒸留濃縮工程を行わなくても、水溶性が高い２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の分離操作における濾液への損失が低減でき、しかも２−アミノブチルアミド無機酸塩と同様な溶媒溶解性を示すアンモニア無機酸塩等の無機塩類の製品への混入も低減できることから、この課題を解決すべく鋭意検討を重ねた。【００１０】
その結果、以下に示すように、２−ヒドロキシブチロニトリル（１）をアンモニアと反応させ、２−アミノブチロニトリル（２）を含む反応液を、そのまま直接または、該反応液に無機強塩基或いは無機強塩基水溶液を添加して二層分離し脱水する方法や減圧下で脱気することによりアンモニアを除く方法を講じ、得られた２−アミノブチロニトリル（２）を含む反応液を、無機強塩基とケトン系溶媒の存在下、２−アミノブチロニトリル（２）に対する水の量が３倍モル以下の条件で反応させ、工程（Ａ）で得た２−アミノブチロニトリル（２）に対して、０．６倍モル以上の２−アミノブチルアミドシッフ塩基（３）と０．４倍モル以下の２−アミノブチルアミド（４）を含む反応液を生成させた後、該反応液と無機酸溶液を接触させ、２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）を含む結晶スラリー液となし、そのまま直接、またはケトン系溶媒を追加した後に晶析させることにより、色調、純度ともに優れた高品質の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）を収率良く取得できることを見出した。
【化３】
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（Ｒはメチル基又はエチル基を、Ｘは無機酸アニオンを示す。）【００１１】
つまり、アミノニトリル化の際に使用するアンモニアとしてアンモニアガスを用いると、反応液中の水分はアミノニトリル化の際に副生する等モル分のみ含まれることになるが、反応液へ無機強塩基を添加して二層分離する操作を行うことによって、水分量を更に低減することが可能になる。これに対し、アンモニア水を使用すると反応液中の水分量は増加するが、水分量が多すぎる場合は、同じく反応液へ無機強塩基を添加して二層分離する操作を行うことにより水分量の低減が可能となる。この様にして得られた２−アミノブチロニトリル（２）を、無機強塩基の存在下、ケトン系溶媒中で反応させると、反応系の水分が少ないことから２−アミノ基とケトン基との脱水縮合とそれに共役したニトリル基の酸アミド基への加水分解反応が起こるに止まり、シッフ塩基の加水分解がほとんど進行せず、その結果として、生成物である２−アミノブチルアミドシッフ塩基（３）と２−アミノブチルアミド（４）とのうち、２−アミノブチルアミドシッフ塩基（３）が主成分を占める生成物が得られることが明らかとなった。【００１２】
ところで、無機強塩基の存在下、ケトン系溶媒中で得られたシッフ塩基をα−アミノ酸アミドへ加水分解する為には、大過剰量の水の添加が必要となる。これに対して、無機酸酸性下でシッフ塩基の加水分解と塩形成とを同時に行った場合、ほぼ理論量の水でシッフ塩基の加水分解反応が起こり、実際上、反応系に水分を添加しなくても容易に加水分解反応が進行することが明らかとなった。また、シッフ塩基と等モルの水分が加水分解において消費されるため、更なる水分の低減も可能であることが明らかとなった。【００１３】
このように、工程（Ｂ）において、２−アミノブチロニトリル（２）から２−アミノブチルアミドシッフ塩基（３）と２−アミノブチルアミド（４）を合成する際、反応液中の水分量を低く制限する操作法を採用することによって、２−アミノブチルアミドシッフ塩基（３）を主成分とする生成物が得られ、さらにこの生成物を用いることにより、工程（Ｃ）において、少ない水分増加量、場合によってはシッフ塩基の加水分解反応に伴う水分減少下に、高速度、高収率で２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）に変換できることが判明した。
２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）のケトン系溶媒に対する溶解度は、母液中の水分量が少ないほど低い。よって、母液中の含水率を減らすことによって、結晶分離工程における２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の濾液への損失が低減可能となった。【００１４】
この様に、反応液中の水分を低減すると、２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の濾液への損失が低減される。しかし同時に、アミノニトリル化の際に過剰に用いたアンモニアに由来するアンモニア無機酸塩の製品への混入が問題となるが、これについては、アミノニトリル化後にアンモニアの留去を行うことにより、製品中への無機塩類の混入量の低減が可能となった。また、α−アミノ酸アミドは塩基とケトンの存在下で加熱すると、イミダゾリジノンを与えることが知られているが、上記の２−アミノブチルアミドシッフ塩基（３）を、酸性条件下で加水分解と塩形成とを同時に行うと、加熱条件下においてもイミダゾリジノンを副生しないことも見出した。この様に、従来の水およびケトン系溶媒の共存下、塩基性条件下で２−アミノブチロニトリルを２−アミノブチルアミドまで加水分解した後、酸によって中和し２−アミノブチルアミド塩とする場合に比較して、副反応を伴う蒸留濃縮工程を要さず、結晶分離時の濾液への損失が少なく、さらには無機塩類の夾雑量が少ない高純度の２−アミノアルキルアミド無機酸塩を高収率で取得できることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１５】
即ち、本発明は、以下の１）〜１７）に記載する、２−ヒドロキシブチロニトリル（１）から、２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）を製造する方法に関する。
１）２−ヒドロキシブチロニトリル（１）から、２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）を製造する方法において、該製造方法が以下に示す工程（Ａ）、工程（Ｂ）、および工程（Ｃ）を含むことを特徴とする、２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
工程（Ａ）：２−ヒドロキシブチロニトリル（１）をアンモニアと反応させて、２−アミノブチロニトリル（２）を含む反応液を得る工程。
工程（Ｂ）：工程（Ａ）で得た反応液を、無機強塩基と、アセトンおよびメチルエチルケトンから選ばれる１種類以上のケトン系溶媒の存在下、２−アミノブチロニトリル（２）に対して水分量が３倍モル以下の条件で反応させ、反応液中に含まれていた２−アミノブチロニトリル（２）に対し、０．６倍モル以上の２−アミノブチルアミドシッフ塩基（３）と０．４倍モル以下の２−アミノブチルアミド（４）を含む反応液を得る工程。
工程（Ｃ）：工程（Ｂ）で得た反応液に、無機酸または無機酸水溶液を加えて、２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）を得る工程。
【化４】
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【化５】
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【化６】
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（但し、Ｒはメチル基またはエチル基である。）
【化７】
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【化８】
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（但し、Ｘは無機酸アニオンである。）
２）工程（Ａ）において、アンモニアとしてアンモニアガスを使用する、１）に記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
３）工程（Ａ）において、アンモニアを２−ヒドロキシブチロニトリル（１）に対して１．０〜１．５倍モル使用する、１）に記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
４）工程（Ａ）において、アンモニアとしてアンモニア水を使用する、１）に記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
５）工程（Ａ）において、アンモニア水の濃度が３５質量％以上であり、アンモニアを２−ヒドロキシブチロニトリル（１）に対して１．５〜２．５倍モル使用する、４）に記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
６）工程（Ｂ）において、２−アミノブチロニトリル（２）を含む反応液に無機強塩基または無機強塩基水溶液を加えることによって二層に分離させ、上層の有機相中に含まれていた水を下層の水相へ移行させた後に、上層の２−アミノブチロニトリル（２）を含む反応液を下層の無機強塩基水溶液より分取し、分取した反応液を反応に使用する、１）に記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
７）２−アミノブチロニトリル（２）を含む反応液に対して、下層の無機強塩基水溶液中の無機強塩基濃度が１５質量％を下回らないように無機強塩基または無機強塩基水溶液を加える、６）に記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
８）工程（Ｂ）において、２−アミノブチロニトリル（２）を含む反応液を３０〜７６０ｍｍＨｇの減圧下で脱気してアンモニアを留去したものを反応に使用する、１）に記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
９）工程（Ｂ）において、無機強塩基を、２−アミノブチロニトリル（２）に対し０．００５〜０．１倍モル使用する、１）に記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
１０）工程（Ｂ）において、無機強強塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化カルシウムから選ばれる一種以上の無機強塩基を使用する、１）記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
１１）工程（Ｂ）において、ケトン系溶媒を、２−アミノブチロニトリル（２）に対し１．０〜１２．０倍モル使用する、１）に記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
１２）工程（Ｂ）において、ケトン系溶媒がアセトンである、１）に記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
１３）工程（Ｃ）において、工程（Ｂ）で得た反応液を、無機酸または無機酸水溶液と、接触混合後の液ｐＨが１〜６になるような酸過剰な比率で接触させる、１）に記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
１４）工程（Ｃ）において、無機酸または無機酸水溶液として、塩化水素ガスまたは２０質量％以上の塩酸水溶液を使用する、１）に記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
１５）さらに、工程（Ｃ）で得られた２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）を含む液をそのまま直接またはケトン系溶媒中に注加した後に晶析し、析出した結晶を固液分離する工程を含む、１）に記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
１６）母液の含水率が１５質量％以下となる条件範囲下で、２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）結晶の晶析と固液分離を行う、１５）に記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
１７）ケトン系溶媒がアセトンである、１５）に記載の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の製造方法。
【発明の効果】
【００１６】
２−ヒドロキシブチロニトリル（１）から２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）を製造する方法において、２−ヒドロキシブチロニトリル（１）をアンモニアと反応させ、２−アミノブチロニトリル（２）を含む反応液を無機強塩基およびケトン系溶媒の存在下に反応させることにより、主成分の２−アミノブチルアミドシッフ塩基（３）と副次的な成分の２−アミノブチルアミド（４）からなる反応生成物を含む反応液を得、これを無機酸または無機酸水溶液と酸性条件下に接触させることにより、含水率が低くアンモニア無機酸塩等の無機塩類が少ない、２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）を含む結晶スラリー液を得ることができる。
これによって結晶を固液分離する際の母液ロスが低減され、高収率で高純度の２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）を製造することが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は２−ヒドロキシブチロニトリル（１）より２−アミノブチロニトリル（２）を合成する工程（Ａ）、２−アミノブチロニトリル（２）より２−アミノブチルアミドシッフ塩基（３）および２−アミノブチルアミド（４）を合成する工程（Ｂ）、２−アミノブチルアミドシッフ塩基（３）および２−アミノブチルアミド（４）より２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）を合成する工程（Ｃ）からなる。
【化９】
0005613162.tif 000010
（Ｒはメチル基又はエチル基を、Ｘは無機酸アニオンを示す。）
【００１８】
本発明の工程（Ａ）において使用する２−ヒドロキシブチロニトリル（１）は、通常のシアノヒドリン化反応で合成されたものでよく、例えば、プロピオンアルデヒドとシアン化水素から合成されたものが使用できる。
【００１９】
２−ヒドロキシブチロニトリル（１）と反応させるアンモニアとしては、アンモニアガス、液体アンモニアまたはアンモニア水溶液の何れでも使用可能であるが、反応系への水分混入を避けることができ、かつ複雑な反応装置を要さない点でアンモニアガスが望ましい。なお、アンモニアガスはそのままでも使用できるが、塩化カルシウム等を用いた脱水カラムを通過させることによって乾燥アンモニアガスとなした後に用いてもよい。反応に使用するアンモニア量としては、化学量論的に２−ヒドロキシブチロニトリル（１）に対し等モル以上必要であるが、アンモニアガスおよび液体アンモニアを使用する場合、製品中の無機塩の混入を避けるため、出来る限り理論量に近い量であることが好ましく、その意味で２−ヒドロキシブチロニトリル（１）に対し、モル比で１．０〜１．５倍モルであることが好ましく、１．０〜１．２倍モルであることがより好ましい。アンモニア水を使用する場合は、アンモニアガスおよび液体アンモニアを使用する場合より反応性が低くなること及び後の工程での水分量を少なくすることを考慮し、アンモニア水を３５質量％以上の濃度とすることが好ましく、２−ヒドロキシブチロニトリル（１）に対するアンモニア量は１．５倍〜２．５倍モルとすることが好ましく、１．８倍〜２．３倍モルとすることがより好ましい。反応温度としては、反応生成物である２−アミノブチロニトリル（２）が二量体等の副生成物を形成しないよう、−５〜２５℃の範囲で行うことが好ましく、０〜２０℃の範囲で行うことがより好ましい。
【００２０】
本発明の工程（Ｂ）で用いる２−アミノブチロニトリル（２）は、工程（Ａ）で得られた反応液を、そのまま直接または脱水や脱アンモニア処理したものを使用する。なお、工程（Ａ）で得られたもの以外の市中より入手した２−アミノブチロニトリルであっても、本発明の目的に反しない範囲の性状を有するものであれば、工程（Ｂ）の反応原料として使用できるのは勿論のことである。
【００２１】
２−アミノブチロニトリル（２）の合成後、反応液に無機強塩基または無機強塩基水溶液を加えることによって反応液を二層に分離させて、水が除かれた上層の２−アミノブチロニトリル（２）を含む反応液と、除かれた水を含む下層の無機強塩基水溶液を分取する。二層分離する際に使用する無機強塩基の種類に制限はないが、工業原料として入手し易く、使用後の処理においても便利な水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物が好ましく、特に水酸化ナトリウムが好ましい。無機強塩基の添加は上層中の水分低減が目的であるため、使用する無機強塩基の量としては、得られる下層中の無機塩基濃度が１５質量％以上になるよう加えるのが好ましく、３０質量％以上になるように加えるのがより好ましい。また、得られる下層は、無機強塩基として２−アミノブチルアミドシッフ塩基（３）と２−アミノブチルアミド（４）を含む反応液を得る工程に用いることも可能である。
【００２２】
一方、２−アミノブチロニトリル（２）合成後の脱アンモニア処理に特に制限はないが、処理時間および操作性の面から、圧力３０〜７６０ｍｍＨｇの減圧下が好ましく、圧力５０〜６００ｍｍＨｇの減圧下がより好ましい。また、無機強塩基の存在下にケトン系溶媒と反応させる際のアンモニア分、すなわち、工程（Ａ）で得た２−アミノブチロニトリル（２）を含む反応液中のアンモニア分は、２−アミノブチロニトリル（２）に対し０．３倍モル以下であることが好ましい。これを上回る場合は工程（Ｃ）で得られる２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の純度が低下するので好ましくない。例えば脱アンモニア条件６００ｍｍＨｇで３０分間とすると、アンモニア分は２−アミノブチロニトリル（２）に対しモル比０．３６から０．２３へ低減され、純度９５％の製品を得ることが出来る（表１参照）。
【００２３】
【表１】
0005613162.tif 000011
【００２４】
本発明の工程（Ｂ）における２−アミノブチルアミドシッフ塩基（３）および２−アミノブチルアミド（４）の合成は、水、無機強塩基、およびケトン系溶媒の存在下、２−アミノブチロニトリル（２）を滴下することによって反応させる。なお、これら反応を行う際の原料の滴下順序に特に制限はないが、反応を逐次的に進行させるため、ケトン系溶媒に無機強塩基を滴下した後、２−アミノブチロニトリル（２）を滴下するのが好ましい。
【００２５】
本反応で使用する無機強塩基は、アミノ基の活性化を促進し、ケトン系溶媒と反応させオキサゾリジンを経由し２−アミノブチルアミドシッフ塩基（３）および２−アミノブチルアミド（４）を形成する触媒として働いている。用いる無機強塩基の種類に制限はないが、工業原料として入手し易く、使用後の処理においても便利な水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物が好ましく、特に水酸化ナトリウムが好ましい。使用する強塩基の量としては、出来る限り少ない量であることが好ましく、その意味で２−アミノブチロニトリル（２）に対し、モル比で０.００５〜０．１倍モルであることが好ましく、０．０２〜０．０７倍モルであることがより好ましい。０．００５倍モルを下回るとシッフ塩基となる反応速度の低下が見られ、０．１倍モルを上回る場合は、触媒活性の増加には結びつかず、単に用いた強塩基の中和に要する無機酸量が増え、製品中に混入する無機塩量が多くなるだけで好ましくない。
【００２６】
本発明の工程（Ｂ）で使用するケトン系溶媒の種類に特に制限はないが、例えば、アセトンやメチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのようなケトン系溶媒が好適であり、このうちメチルエチルケトン、アセトンが好ましく、特にアセトンがより好ましい。ケトン系溶媒の使用量は、シッフ塩を形成する上で化学量論的に１当量以上を必要とするが、反応原料や生成物の溶解性や分散性を保つ反応溶媒としての役割を果たし、かつ結晶分離時の濾液への損失を低減できることが要求されることから、原料の２−アミノブチロニトリル（２）に対して１〜１２倍モルが好ましく、３〜６倍モルの範囲がより好ましい。一方、反応液中に含まれる水に対しては、重量比で４倍以上が好ましく、７倍以上の範囲がより好ましい。
【００２７】
反応温度は２−アミノブチルアミドシッフ塩基（３）の２−アミノブチルアミド（４）への加水分解反応、および４−イミダゾリジノン体等への副反応を抑制するため−２０〜３０℃の温度範囲とすることが好ましく、０〜２０℃の温度範囲とすることがより好ましい。３０℃より温度が高いと副反応が顕在化し、０℃より温度が低いと反応時間が長くなり、かつ冷却に伴うエネルギーコストの面で不利となる。なお、反応時間の延長は、２−アミノブチルアミドシッフ塩基（３）が２−アミノブチルアミド（４）へ加水分解された後、α−イミダゾリジノン体の副生を招くことになるので、３〜１０時間程度とすることが望ましい。
【００２８】
工程（Ｂ）の反応においては、前工程（Ａ）から混入する水および無機強塩基水溶液を添加することによって加わる水が多いほど、２−アミノブチルアミドシッフ塩基（３）が加水分解され、２−アミノブチルアミド（４）の生成量が増加する。例えば、２−アミノブチロニトリル（２）に対し、モル比０．２４の水分量の場合、２−アミノブチルアミドシッフ塩基（３）の生成モル比は、２−アミノブチロニトリル（２）に対し０．８５倍モル生成し、２−アミノブチルアミド（４）は２−アミノブチロニトリル（２）に対し０．０８倍モル生成する。又、２−アミノブチロニトリル（２）に対し、モル比１．１０の水分量の場合、２−アミノブチルアミドシッフ塩基（３）の生成モル比は、２−アミノブチロニトリル（２）に対し０．７６倍モル生成し、２−アミノブチルアミド（４）は２−アミノブチロニトリル（２）に対し０．１８倍モル生成する（表２参照）。
【００２９】
【表２】
0005613162.tif 000012
２−アミノブチルアミドシッフ塩基（３）に対する２−アミノブチルアミド（４）の生成比率が高いほど、工程（Ｃ）の反応で消費される水分量が減り反応液中の含水率が高くなるので、目的物である２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の濾液への損失量が増加する。濾液への損失は反応溶媒であるケトン系溶媒の使用量を増やすことによっても低減可能であるが、それに伴う溶剤回収コストが増大するので生産効率を考慮すると好ましくない。その意味で、工程（Ｂ）の反応液に含まれる水分は、２−アミノブチロニトリル（２）合成時に副生した水や、無機強塩基水溶液に由来する水を含めて、２−アミノブチロニトリル（２）に対して３．０モル倍以下にすることが好ましく、その結果として、シッフ塩基の生成率は、工程（Ａ）で得た２−アミノブチロニトリル（２）に対して０．６倍モル以上のものとなることから好ましい。
【００３０】
工程（Ｃ）の無機酸塩の形成において使用する無機酸の種類に特に制限はなく、塩酸、塩化水素ガス、硝酸が例示されるが、装置材質上の問題や廃棄物処理を含めた製法上の有利性の面から塩酸および塩化水素ガスが好ましく、塩酸がさらに好ましい。使用する無機酸はガス状もしくは液状の無機酸、または無機酸水溶液の何れでもよいが、２０質量％以上の濃度の無機酸水溶液またはガス状もしくは液状の無機酸が好ましい。より好ましくは、２−アミノブチルアミドシッフ塩基（３）を主成分とする反応液との接触時に生じる中和熱の発生をできる限り抑えるため、水によって予め希釈し徐熱した２０〜６０質量％の濃度の無機酸水溶液である。２０質量％未満の濃度の無機酸水溶液を使用した場合は、中和した反応液中への水の混入量が増し結晶回収率の低下を招く。一方、６０質量％を越える濃度の無機酸水溶液またはガス状もしくは液状の無機酸を使用した場合は、中和した際に中和熱の発生を見る。
【００３１】
無機酸の使用量は、工程（Ｂ）で得られた反応液中に含まれる２−アミノブチルアミドシッフ塩基（３）と２−アミノブチルアミド（４）とが、２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）に変換される量であれば特に制限はないが、通常は、工程（Ｂ）において原料として仕込まれた２−アミノブチロニトリル（２）に対して１．０〜１．２倍モルを用い、無機酸と接触させた後の反応混合液のｐＨが１〜６になるよう添加するのが好ましく、特にｐＨが３〜５になるように添加するのが好ましい。なお、反応混合液のｐＨは、無機酸との接触時、２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の結晶を固液分離する段階まで、ｐＨ１〜６に維持することが好ましく、特にｐＨ３〜５に維持することが好ましい。６を上回るｐＨで維持すると、一部無機酸塩まで進行せず、不安定な２−アミノブチルアミドで止まり、２−アミノブチルアミド無機酸塩の収率が低下する現象が認められる。又１を下回るｐＨで維持すると得られた２−アミノブチルアミド無機酸塩が黄色味を帯びる着色現象が認められる。
【００３２】
２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の合成において、無機酸と２−アミノブチルアミドシッフ塩基（３）の接触後、瞬時に２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の微小な結晶が形成されるため、結晶粒径を大きくして固液分離時の分離性を向上させるため、好ましくは２０〜５０℃、より好ましくは３０〜４０℃で熟成させることが望ましい。２０℃を下回ると結晶形成が早く進むので、粒径が大きく濾過性に優れた結晶が得られず、５０℃を上回ると溶解度の面から結晶形成が阻害される。熟成時間は熟成温度によって異なるが、例えば４０℃で熟成を行った場合、２〜１０時間が好ましい。溶媒組成としては、溶解度を低下させ結晶収率を向上させるため、水分含量は低いほどよい。合成後ケトン系溶媒の追加も可能であるが、工業的生産性の観点から母液中の水分含量は１５％以下が好ましい。
結晶の固液分離温度は２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）の溶解度を下げ、母液ロスを低減させる意味から、−１０から２０℃で行うことが好ましく、０から１０℃で行うことがより好ましい。また、固液分離によって得られた粗結晶に付着した無機塩を含む母液を洗い流すため、アセトン或いはメタノール、エタノール等のアルコールで洗浄することも可能である。その時の結晶の溶解損失を減らすため好ましくは−１０から２０℃、より好ましくは０〜１０℃に冷却した前記溶媒で洗浄する。使用される洗浄液量は濾別された粗結晶量の０．５〜３倍容を目安とする。なお、母液中に含まれるアセトン等のケトン系溶媒は蒸留操作で容易に回収でき、次反応への利用も可能である。
【００３３】
ところで、工程（Ａ）における２−ヒドロキシブチロニトリル（１）とアンモニアとの反応は、本反応が脱水置換反応であることより２−ヒドロキシブチロニトリル（１）と同等モルの水が生成することになる。次の２−アミノブチロニトリル（２）より、２−アミノブチルアミドシッフ塩基（３）と２−アミノブチルアミド（４）とを合成する反応では、仮にその全量が２−アミノブチルアミド（４）に変換された場合を想定すると、２−アミノブチロニトリル（２）と同等モルの水が消費されるので、工程（Ａ）と工程（Ｂ）を合わせた場合には、工程（Ａ）で生成した水が工程（Ｂ）で消費され、水の出納としては出入り０モルと計算される。つまり、この場合、工程（Ｂ）で用いた無機強塩基水溶液に伴う水および工程（Ｃ）で用いた無機酸水溶液に伴う水が、工程（Ｃ）で２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）結晶を固液分離する際の母液中の水分量となる。
【００３４】
つまり、２−アミノブチルアミドシッフ塩基（３）が加水分解され２−アミノブチルアミド無機酸塩（５）となる過程で同等モルの水が消費されるので、シッフ塩基の組成比が高いほど、工程（Ｃ）の無機酸塩形成後の水分量が低減されることになる。即ち、工程（Ａ）で生成した水をできる限り除いて置くことにより、工程（Ｂ）で２−アミノブチルアミドシッフ塩基（３）の組成比率が高い反応生性物が得られる。これによって、工程（Ｃ）の無機酸中和工程で加わる水の一部がシッフ塩基の加水分解に使用され、母液中の水分量は低下する。また、シッフ塩基が主成分であることより、アミノ基が保護される形になるので二量化等の副反応が起こり難くなり、不純物の少ない高品質の製品が得られる。なお、アンモニアが除かれていれば、アンモニウム無機酸塩の生成量も減り、製品中への混入量も低減する。また、工程（Ｂ）で触媒として使用される無機強塩基量も低減されているので、無機強塩基塩の混入量も低減される。
【実施例】
【００３５】
以下、実施例および比較例をもって本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの例にのみ限定されるものではない。
なお、２−ヒドロキシブチロニトリル、２−アミノブチロニトリル及び２−アミノブチルアミド塩酸塩は高速液体クロマトグラフィーを用いて下記ＨＰＬＣ分析条件にて測定し、アンモニア分、水分、２−アミノブチルアミドシッフ塩基及び２−アミノブチルアミドはガスクロマトグラフィーを用いて下記ＧＣ分析条件にて測定した。また、同定などに用いた核磁気共鳴スペクトル（1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ）は、下記の条件にて測定した。
［ＨＰＬＣ分析条件］
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＣＲ  １：４  φ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ  （資生堂）
移動層：水／メタノール＝４９／１（２．３ｍＭ過塩素酸及び５ｍＭペンタンスルホン酸ナトリウム含有）
流速：１ｍｌ／分
検出：ＲＩ
［ＧＣ分析条件］
カラム：ＴＥＮＡＸ  ＴＡ６０／８０  φ２．６ｍｍ×２Ｍ  （ジーエルサイエンス）
温度：８０℃（０分）→１０℃／分→２３０℃（３０分）
キャリアガス：ヘリウム
流速：１０ｍｌ／分
検出：ＴＣＤ
［核磁気共鳴スペクトル測定条件（1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ）］
測定周波数：５００ＭＨｚ（1Ｈ−ＮＭＲ）、１２５ＭＨｚ（13Ｃ−ＮＭＲ）
溶媒：重クロロホルム
化学シフト基準物質：テトラメチルシラン【００３６】
実施例１
攪拌機、温度計および凝縮器を備えた２００ｍＬ容の四つ口フラスコに２−ヒドロキシブチロニトリル２４．０ｇ（０．２７モル）を入れ、攪拌下、液温を８±２℃に保ちながらアンモニアガス６．０ｇ（０．３５モル[１．３当量／２−ヒドロキシブチロニトリル]）を吹き込んだ後、これを反応温度２０℃にて８時間反応させたところ、２−アミノブチロニトリル水溶液３０．０ｇ（０．２４モル、[２−アミノブチロニトリル純度６７．０％、水分１７．０％、アンモニア分５．０％]）を得た。
続いて、攪拌機、温度計および凝縮器を備えた２００ｍＬ容の四つ口フラスコにアセトン６５．０ｇ（１．１２モル）、４８％水酸化ナトリウム水溶液０．４０ｇ（０．００５モル[０．０２当量／２−アミノブチロニトリル]）を入れ、攪拌下、２−アミノブチロニトリル水溶液３０．０ｇ（０．２４モル）を滴下して、水酸化ナトリウム０．２％、水５．５％[１．２当量／２−アミノブチロニトリル]、２−アミノブチロニトリル２１．１％、アセトン６８．１％の仕込み比率よりなる反応基質液９５．４ｇを調製した。これを反応温度２０℃にて７時間反応させ、２−アミノブチルアミドシッフ塩基２５．８ｇ（０．１８モル[０．７６倍モル／２−アミノブチロニトリル]）および２−アミノブチルアミド３．９ｇ（０．０４モル[０．１６倍モル／２−アミノブチロニトリル]）を含む反応液９５．４ｇを得た。なお、２−アミノブチルアミドシッフ塩基は、1Ｈ−ＮＭＲおよび13Ｃ−ＮＭＲにより同定した。
1Ｈ−ＮＭＲ  δ［ｐｐｍ］：０．８９（ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ＜）；  １．７５，１．８６（ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ＜）；  １．８６，２．０７（（ＣＨ3）2Ｃ＝Ｎ−）；  ３．８９（ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ＜）；  ５．６９，６．９１（−ＮＨ2）
13Ｃ−ＮＭＲ  δ［ｐｐｍ］：１０．２（ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ＜）；  １８．９（ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ＜）；  ２７．８、２９．６（（ＣＨ3）2Ｃ＝Ｎ−）；  ６５．２，６５．４（ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ＜）；１６８．３（（ＣＨ3）2Ｃ＝Ｎ−）；１７６．５（＞Ｃ＝Ｏ）
次いで、この反応液と３６％塩酸水溶液３０．７ｇ（０．３０モル）を液温４０℃液ｐＨ４になるように保持しながら少量ずつ接触させて、２−アミノブチルアミド塩酸塩２９．５ｇ（０．２１モル）を得た（収率８０．１％／２−ヒドロキシブチロニトリル基準）。
滴下後、０℃まで冷却してさらに晶析を図った後、濾過によって２−アミノブチルアミド塩酸塩の白色結晶２８．１ｇ（０．１９モル、純度９１．５％、塩化アンモニウム８．５％、塩化ナトリウム０．０２％）の結晶を取得した。出発原料の２−ヒドロキシブチロニトリルに対する取得収率６９．９％、母液ロス１０．２％であり、不純物のイミダゾリジノンは検出されなかった。また母液の含水率は１５．０％だった。【００３７】
実施例２
攪拌機、温度計および凝縮器を備えた２００ｍＬ容の四つ口フラスコに２−ヒドロキシブチロニトリル８３．１ｇ（０．９３モル）を入れ、攪拌下、液温を８±２℃に保ちながらアンモニアガス２０．７ｇ（１．２２モル[１．３当量／２−ヒドロキシブチロニトリル]）を吹き込んだ後、これを反応温度２０℃にて８時間反応させたところ、２−アミノブチロニトリル水溶液１０３．８ｇ（０．８４モル[２−アミノブチロニトリル純度６８．０％、水分１７．０％、アンモニア分５．０％]）を得た。
この反応液を、内圧６００ｍｍＨｇの減圧下で３０分攪拌し、常圧に戻したところ、２−アミノブチロニトリル水溶液１００．２ｇ（０．８４モル、[２−アミノブチロニトリル純度７０．０％、水分１７．６％、アンモニア分１．５％]を得た。
続いて、攪拌機、温度計および凝縮器を備えた５００ｍＬ容の四つ口フラスコにアセトン２２８.０ｇ（３．９３モル）、４８％水酸化ナトリウム水溶液１．６ｇ（０．０２モル[０．０２当量／２−アミノブチロニトリル]）を入れ、攪拌下、取得した２−アミノブチロニトリルを１００．２ｇ（０．８４モル）を滴下して、水酸化ナトリウム０．２％、水５．６％[１．１当量／２−アミノブチロニトリル]、２−アミノブチロニトリル２１．２％、アセトン６９．１％の仕込み比率よりなる反応基質液３２９．８ｇを調製した。これを反応温度２０℃にて７時間反応させ、２−アミノブチルアミドシッフ塩基９２．０ｇ（０．６５モル[０．７７倍モル／２−アミノブチロニトリル]）および２−アミノブチルアミド１１．１ｇ（０．１１モル[０．１５倍モル／２−アミノブチロニトリル]）を含む反応液３２９．８ｇを得た。
次いで、この反応液と３６％塩酸水溶液９１．２ｇ（０．９０モル）を液温４０℃液ｐＨ４になるように保持しながら少量ずつ接触させて、２−アミノブチルアミド塩酸塩１０２．７ｇ（０．７４モル）を得た（収率８０．０％／２−ヒドロキシブチロニトリル基準）。
滴下後、０℃まで冷却してさらに晶析を図った後、濾過によって２−アミノブチルアミド塩酸塩の白色結晶９７．３ｇ（０．６７モル、純度９５．０％、塩化アンモニウム５．０％、塩化ナトリウム０．０２％）の結晶を取得した。出発原料の２−ヒドロキシブチロニトリルに対する取得収率７１．７％、母液ロス９．０％であり、不純物のイミダゾリジノンは検出されなかった。また母液の含水率は１４．６％だった。【００３８】
実施例３
攪拌機、温度計および凝縮器を備えた２００ｍＬ容の四つ口フラスコに２−ヒドロキシブチロニトリル８３．１ｇ（０．９３モル）を入れ、攪拌下、液温を８±２℃に保ちながらアンモニアガス２０．７ｇ（１．２２モル[１．３当量／２−ヒドロキシブチロニトリル]）を吹き込んだ後、これを反応温度２０℃にて８時間反応させたところ、２−アミノブチロニトリル水溶液１０３．８ｇ（０．８４モル[２−アミノブチロニトリル純度６８．０％、水分１７．０％、アンモニア分５．０％]）を得た。
この反応液に４８％水酸化ナトリウム水溶液４０．２ｇ（０．４８モル）を滴下した後、常圧下で３０分攪拌した。３０分静置後、分液により上層液８４．４ｇ（０．８３モル[２−アミノブチロニトリル純度８３．４％、水分４．１％、アンモニア分４．０％]）と下層液５９．６ｇ（水酸化ナトリウム濃度３０．０％）に分取した。
続いて、攪拌機、温度計および凝縮器を備えた５００ｍＬ容の四つ口フラスコにアセトン２２８．０ｇ（３．９３モル）、４８％水酸化ナトリウム水溶液１．６ｇ（０．０２モル[０．０２当量／２−アミノブチロニトリル]）を入れ、攪拌下、分取した２−アミノブチロニトリルを含む上層液８４．４ｇ（０．８３モル）を滴下して、水酸化ナトリウム０．２％、水１．４％[０．２６当量／２−アミノブチロニトリル]、２−アミノブチロニトリル２１．７％、アセトン７２．７％の仕込み比率よりなる反応基質液３１４．０ｇを調製した。これを反応温度２０℃にて７時間反応させ、２−アミノブチルアミドシッフ塩基１００．３ｇ（０．７１モル[０．８４倍モル／２−アミノブチロニトリル]）および２−アミノブチルアミド７．７ｇ（０．０８モル[０．０９倍モル／２−アミノブチロニトリル]）を含む反応液３１４．０ｇを得た。
続いて、この反応液と３６％塩酸水溶液９３．３ｇ（０．９２モル）を液温４０℃、液ｐＨ４になるように保持しながら少量ずつ接触させて、２−アミノブチルアミド塩酸塩１０１．５ｇ（０．７３モル）を得た（収率７８．５％／２−ヒドロキシブチロニトリル基準）。
滴下後、０℃まで冷却してさらに晶析を図った後、濾過によって２−アミノブチルアミド塩酸塩の白色結晶９８．３ｇ（０．６８モル、純度９５．７％、塩化アンモニウム４．３％、塩化ナトリウム０．００％）の結晶を取得した。出発原料の２−ヒドロキシブチロニトリルに対する取得収率７３．０％、母液ロス５．５％であり、不純物のイミダゾリジノンは検出されなかった。また母液の含水率は１３．２％だった。【００３９】
実施例４
攪拌機、温度計および凝縮器を備えた２００ｍＬ容の四つ口フラスコに２−ヒドロキシブチロニトリル１５．９ｇ（０．１８モル）を入れ、攪拌下、液温を約１０℃に保ちながらアンモニアガス３．９ｇ（０．２３モル［１．３当量／２−ヒドロキシブチロニトリル］）を吹き込んだ後、これを反応温度２０℃にて８時間反応させたところ、２−アミノブチロニトリル水溶液１９．８ｇ（０．１７モル[２−アミノブチロニトリル純度７０．０％、水分１７．０％、アンモニア分５．０％]）が得られた。
この反応液に４８％水酸化ナトリウム水溶液７．９ｇ（０．１０モル）を滴下し、常圧下で３０分攪拌した。３０分静置後、分液により上層液１７．２ｇ（０．１７モル[２−アミノブチロニトリル純度８０．６％、水分４．０％、アンモニア分４．０％]）と下層液１０．５ｇ（水酸化ナトリウム濃度３１．９％）に分取した。
続いて、分取した２−アミノブチロニトリルを含む上層液を、内圧６００ｍｍＨｇの減圧下で３０分攪拌した後、常圧に戻したところ、２−アミノブチロニトリル水溶液１６．７ｇ（０．１７モル、[２−アミノブチロニトリル純度８３．０％、水分４．２％、アンモニア分１．０％]）を得た。
続いて、攪拌機、温度計および凝縮器を備えた５００ｍＬ容の四つ口フラスコに、アセトン４３．４ｇ（０．７５モル）、４８％水酸化ナトリウム水溶液０．３ｇ（０．００４モル[０．０２当量／２−アミノブチロニトリル]）を入れ、攪拌下、減圧処理をした２−アミノブチロニトリルを含む上層液１６．７ｇ（０．１６モル）を滴下して、水酸化ナトリウム０．２％、水１．３％[０．２４当量／２−アミノブチロニトリル]、２−アミノブチロニトリル２１．６％、アセトン７２．３％の仕込み比率よりなる反応基質液６０．４ｇを調製した。これを反応温度２０℃にて７時間反応させ、２−アミノブチルアミドシッフ塩基１９．３ｇ（０．１４モル[０．８５倍モル／２−アミノブチロニトリル]）および２−アミノブチルアミド１．３ｇ（０．０１モル[０．０８倍モル／２−アミノブチロニトリル]）を含む反応液６０．４ｇを得た。
次いで、この反応液と３６％塩酸水溶液１６．０ｇ（０．１６モル）を液温が４０℃、液ｐＨが４になるように保持しながら少量ずつ接触させて、２−アミノブチルアミド塩酸塩１９．３ｇ（０．１４モル）を得た（収率７８．５％／２−ヒドロキシブチロニトリル基準）。
滴下後、０℃まで冷却してさらに晶析を図った後、濾過によって２−アミノブチルアミド塩酸塩の白色結晶１８．４ｇ（０．１３モル、純度９９．２％、塩化アンモニウム０．８％、塩化ナトリウム０．００％）を得た。出発原料の２−ヒドロキシブチロニトリルに対する取得収率は７３．９％、母液ロス４．６％であり、不純物のイミダゾリジノンは検出されなかった。また母液の含水率は１２．８％だった。【００４０】
実施例５
攪拌機、温度計および凝縮器を備えた２００ｍＬ容の四つ口フラスコに純水３３．２ｇ（１．８４モル）を入れ、攪拌下、液温を約１０℃に保ちながらアンモニアガス２３．０ｇ（１．３５モル［２．０当量／２−ヒドロキシブチロニトリル］）を吹き込んだ後、２−ヒドロキシブチロニトリル５８．１ｇ（０．６８モル）を攪拌下、液温を約１０℃に保ちながら、５時間で滴下した。これを反応温度２０℃にて３時間反応させたところ、２−アミノブチロニトリル水溶液１１４．３ｇ（０．６０モル[２−アミノブチロニトリル純度４４．７％、水分３９．７％、アンモニア分１０．３％]）が得られた。
この反応液に４８％水酸化ナトリウム水溶液６２．５ｇ（０．５８モル）を滴下し、常圧下で３０分攪拌した。３０分静置後、分液により上層液７１．３ｇ（０．６０モル[２−アミノブチロニトリル純度７０．３％、水分１２．８％、アンモニア分１０．０％]）と下層液１０５．５g（水酸化ナトリウム濃度２８．４％）に分取した。
続いて、分取した２−アミノブチロニトリルを含む上層液を、内圧６００ｍｍＨｇの減圧下で３０分攪拌した後、常圧に戻したところ、２−アミノブチロニトリル水溶液６４．９ｇ（０．６０モル、[２−アミノブチロニトリル純度７７．２％、水分１４．０％、アンモニア分１．１％]）を得た。
続いて、攪拌機、温度計および凝縮器を備えた５００ｍＬ容の四つ口フラスコに、アセトン１６１．５ｇ（２．７８モル）、４８％水酸化ナトリウム水溶液１．２ｇ（０．０１４モル[０．０２当量／２−アミノブチロニトリル]）を入れ、攪拌下、減圧処理をした２−アミノブチロニトリルを含む上層液６４．９ｇ（０．６０モル）を滴下して、水酸化ナトリウム０．２％、水４．０％[０．８３当量／２−アミノブチロニトリル]、２−アミノブチロニトリル２２．０％、アセトン７１．０％の仕込み比率よりなる反応基質液２２７．６ｇを調製した。これを反応温度２０℃にて７時間反応させ、２−アミノブチルアミドシッフ塩基６８．３ｇ（０．４８モル[０．８０倍モル／２−アミノブチロニトリル]）および２−アミノブチルアミド８．０ｇ（０．０８モル[０．１３倍モル／２−アミノブチロニトリル]）を含む反応液２２７．６ｇを得た。
次いで、この反応液と３６％塩酸水溶液６０．０ｇ（０．６０モル）を液温が４０℃、液ｐＨが４になるように保持しながら少量ずつ接触させて、２−アミノブチルアミド塩酸塩７４．０ｇ（０．５３モル）を得た（収率７８．５％／２−ヒドロキシブチロニトリル基準）。
滴下後、０℃まで冷却してさらに晶析を図った後、濾過によって２−アミノブチルアミド塩酸塩の白色結晶６７．９ｇ（０．４８モル、純度９９．０％、塩化アンモニウム１．０％、塩化ナトリウム０．００％）を得た。出発原料の２−ヒドロキシブチロニトリルに対する取得収率は７１．３％、母液ロス７．２％であり、不純物のイミダゾリジノンは検出されなかった。また母液の含水率は１４．０％だった。【００４１】
比較例１
攪拌機、温度計および凝縮器を備えた２００ｍＬ容の四つ口フラスコに２−ヒドロキシブチロニトリル１１７．４ｇ（１．３０モル）を入れ、攪拌下、液温を８±２℃に保ちながらアンモニアガス２７．４ｇ（１．６１モル[１．２当量／２−ヒドロキシブチロニトリル]）を添加し、これを反応温度２０℃にて８時間反応させたところ、６７．８％の２−アミノブチロニトリル水溶液１４４．８ｇ（１．１６モル[２−アミノブチロニトリル純度６７．８％、水分１７.０％、アンモニア分４．５％]）が得られた。
次いで、攪拌機、温度計および凝縮器を備えた２００ｍＬ容の四つ口フラスコにアセトン１５．８ｇ(０．２７モル[０．２３当量／２−アミノブチロニトリル])、２５％水酸化ナトリウム水溶液１０．７ｇ（０．０７モル[０．０６当量／２−アミノブチロニトリル]）及び水４０．８ｇ（２．２７モル）を入れ、攪拌下、２−アミノブチロニトリル水溶液１４４．８ｇ（１．１６モル）を滴下して、水酸化ナトリウム１．３％、水３４．１％[３．５当量／２−アミノブチロニトリル]、２−アミノブチロニトリル４６．１％、アセトン７．５％の仕込み比率よりなる反応基質液２１２．１ｇを調製した。
これを反応温度２０℃にて７時間反応させ、２−アミノブチルアミドシッフ塩基１３．８ｇ（０．１０モル[０．０８倍モル／２−アミノブチロニトリル]）および２−アミノブチルアミド８９．０ｇ（０．８７モル[０．７５倍モル／２−アミノブチロニトリル]）を含む反応液２１２．１ｇを得た。
その後３６％塩酸１３７．０ｇ（１．３５モル）を８±２℃に保持しながら加え、２−アミノブチルアミド塩酸塩を１３０．０ｇ（０．９４モル）合成した（収率７２．３％／２−ヒドロキシブチロニトリル基準）。その後、８４℃、２００ｍｍＨｇで減圧濃縮を行い水分の除去をした後、アセトン２４３．６ｇ（４．２０モル）を滴下した。滴下後０℃まで冷却してさらに晶析を図った後、濾過によって２−アミノブチルアミド塩酸塩の薄黄色結晶１１５．６ｇ（０．７３モル、純度８８．０％、塩化アンモニウム１１．０％、塩化ナトリウム０．９％）の結晶を取得した。取得収率５６．７％／２−ヒドロキシブチロニトリル基準、母液ロス１１．３％／２−ヒドロキシブチロニトリル基準、不純物のイミダゾリジノンは検出されなかった。しかし、上記の濃縮操作により、イミダゾリジノン等の不純物が副生し、２−アミノブチルアミド塩酸塩の量は４．６％減少した。また母液の含水率は１３．１％だった。
【表３】
0005613162.tif 000013