(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの活性物質及び活性物質の放出に作用する製剤成分を含有する経口投与のための医薬製剤であって、
前記製剤が、活性物質として少なくとも１つのオピオイド鎮痛薬を含み、
前記活性物質の５０％未満が急速放出のために製剤化され、前記活性物質の５０％超が遅延放出のために製剤化され、Ph. Eur. パドル試験による製剤のin vitro放出率が1時間後に40重量％を超える平均値を示し、in vitro放出率が4時間後でも80重量％未満の平均値を示し、4時間後に70重量％を超えており、14時間後に100重量％未満であり、
前記製剤が、徐放性マトリックスを含む遅延放出相と、急速放出相とを有し、
前記製剤が２層錠剤として形成され、前記錠剤の１つの層に徐放性成分が含まれ、錠剤のその他の層に急速放出成分が含まれ、
前記オピオイド鎮痛薬が、単位投与量当たり20から500mgの範囲の塩酸トラマドールを含み、
前記徐放性成分が、１以上のアルキルセルロースと共に１以上のC12からC36の脂肪族アルコールを含む、前記医薬製剤。
【請求項２】
放出率が7から10時間後に90重量％に達する、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記活性物質の血漿レベルが、薬剤中で、下記の時間変化を示す、請求項１または２に記載の製剤。
【表１】
0005414956.tif 000007
（ただし、100mgの鎮痛薬1回の投与を基準とし、又は異なる一回の鎮痛薬投与量を基準とした対応する時間変化を示す。）
【請求項４】
前記活性物質の血漿レベルが、薬剤中で、下記の時間変化を示す、請求項３に記載の製剤。
【表２】
0005414956.tif 000008
（ただし、100mgの鎮痛薬1回の投与を基準とし、又は異なる一回の鎮痛薬投与量を基準とした対応する時間変化を示す。）
【請求項５】
平均半減期W50が5時間を超える、請求項１から４のいずれかに記載の製剤。
【請求項６】
前記活性物質が、製剤の前記遅延放出相と前記急速放出相に3:1から5:1の比に分配される、請求項１から５のいずれかに記載の製剤。
【請求項７】
製剤が、単位投与量当たり50から200mgの範囲の塩酸トラマドールを含む、請求項１から６のいずれかに記載の製剤。
【請求項８】
前記活性物質の急速放出成分が、架橋したポリビニルピロリドンと共に製剤化される、請求項１から７のいずれかに記載の製剤。
【請求項９】
前記架橋したポリビニルピロリドンが、前記急速放出製剤の成分重量に対して少なくとも0.5から10重量％である、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
前記徐放性成分は、前記徐放性マトリックス中に含まれ、前記アルキルセルロースはエチルセルロースであり、前記脂肪族アルコールはラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、またはセチルアルコールである、請求項１から９のいずれかに記載の製剤。
【請求項１１】
前記徐放性マトリックス中のアルキルセルロースが、20℃、2重量％水溶液で3000mPas未満の粘度を有する、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１２】
前記製剤が、急速放出成分として、ラクトース水和物を含有する、請求項１から１１のいずれかに記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】  本発明は、特に経口投与のための、少なくとも1つの活性物質と活性物質の放出に作用する製剤成分とを有する医薬製剤に関し、その製剤は、一方で急速放出のために、他方で遅延放出のために比例的に製剤化される活性物質として少なくとも1つのオピオイド鎮痛薬を含む。本発明は、特に活性物質としてトラマドール又は製薬上適用可能なトラマドールの塩、特に塩酸トラマドールを含む医薬製剤に関する。
【０００２】  活性物質含量が、一方で急速放出のために、他方で遅延放出のために製剤化されるいわゆる“多相”医薬製剤は、以前から知られていた。又、そのような製剤は、鎮痛薬のために、既にしばしば記載されていた。
EP-A 0,243,366は、24時間又はそれ以上にわたり、活性物質の一様で持続的な放出に好適であるトラマドールの徐放性製剤を教示する。
EP-A 1 0,642,788は、活性物質の遅延放出のためにマトリックス中に存在する活性物質としてトラマドール塩を含む錠剤の医薬製剤を教示する。セルロースエーテル及び／又はセルロースエステルはこのマトリックスの本質的な成分であり、20℃、2重量％の水溶液で300から150,000mPasの範囲の粘度を示す。活性物質を含むマトリックスを含む錠剤コアが、遅延放出でなく、従って急速放出である追加の活性物質で覆われ得ることが明細書で指摘されている。多層錠剤及び積層錠剤は実施例として列記されている。
多相トラマドール製剤は市場において入手可能である。一方で徐放性製剤に、他方で急速放出製剤にトラマドールを含むHexal AGの製品“Tramadolor ID 100”がその実例である。しかし、時間に対する血漿レベル変化と同様in vitro放出データは、相対的に緩やかな初期流出に対応しているため、製剤投与量を投与した後、所望する鎮痛薬の作用の始まりは、いつも所望するように急速に起こるとは限らない。
【０００３】  EP-A2 0,864,325は、最近、オピオイド鎮痛薬、例えば塩酸トラマドールを徐放性及び急速放出製剤に含む他の二相製剤を開示した。この開示によれば、in vitro放出率（Ph. Eur.に記載されているパドル試験により決定される）は非常に高い。活性物質の少なくとも50重量％が、製剤から1時間以内にin vitroに放出される。EP-A2 0,864,325の実施例でさえ、一部分でかなり大きな放出率に対応している。2時間後で活性物質の約70重量％、4時間後で約90重量％が放出され、6時間後では活性物質の放出が事実上終了している。
これは活性物質の高い血漿レベルの非常に早い蓄積に対応し、鎮痛薬の作用が大変早く始まることに対応している。
【０００４】  しかし、一方で、EP-A2 0,864,325は、1回の適用の後早い状況で、90から200ng/mlの血漿レベルが、及び好ましい領域で100ng/mlをはるかに超える血漿レベルが5時間後でさえ見られることを示している。
この血漿レベル変化が対応する方法で適用される1回の活性物質投与量はその適用において示されていない。しかし、それは大きさ（サイズ）の研究から導き出すことができ、標準投与量において活性物質の投与量が非常に高い場合には、製剤から活性物質の非常に早いすべての放出を考慮して、5時間後のそのような高い血漿レベルのみが可能である。EP-A2 0,864,325のデータは、おそらく活性物質200mgの標準投与量に対応している。毎日2回投与するので、1994年のFederal Health Officeのトラマドールモノグラフで与えられる400mgの1日の最大投与量は、標準投与量におけるそのような高い量の活性物質を超えない（しかし、達する）。しかし、これは、患者が非常に高い濃度の活性物質に、一方の最初に達する鎮痛性の活性濃度から、活性物質の非常に高い濃度が鎮痛作用に必要な量をはるかに超えている他方の鎮痛性の活性濃度未満の血漿レベルの減少の範囲の時間、曝されることをも意味する。
又、一方で、患者が痛みから開放される意味において作用は12時間持続しないことが本明細書のデータから理解される。又、非常に早い活性物質の全放出は、対応した短い半減期W50に対応している。このように、1日2回の投与の場合には、患者は数時間の間多すぎる活性物質が与えられ、続く数時間少なすぎる活性物質が与えられる。
【０００５】  技術のこのような状況を考慮すると、本発明の重要な課題は、初めに記載したタイプ、即ち鎮痛作用の始まりをできる限り早くし、作用をできるだけ長く持続させ、その間活性物質の高い血漿濃度を避ける医薬製剤を製造することである。
本発明は、初めに記載したタイプ、即ち1日に2から3回の投薬で24時間にわたってできる限り一様で、充分な鎮痛作用を及ぼす製剤を製造するためのさらなる重要な課題を有する。
本発明のさらなる課題及び利点は以下の説明で明らかになる。
【０００６】  本発明の好ましい製剤は、活性物質として少なくともオピオイド鎮痛薬、好ましくはブピバカイン、ブプレノルフィン、クロフェナドール（clofenadol）、コデイン、デキストロモラミド、ダイアモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、エチルモルヒネ、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボメタドン、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ネホパム、ノルメタドン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ペチジン、フェンピラミド（phenpyramide）、ピリトラミド、プロポキシフェン、テバコン（tebacone）、チリジン、トラマドール及び／又はそれらの生理学的に適用可能な塩、同様に前記活性物質の誘導体を含む。
本発明は、独立クレームの特徴に従って、製剤に含まれるオピオイド鎮静薬、特に塩酸トラマドール等のトラマドール塩が一部において急速放出のため製剤化され、Ph. Eur.のパドル試験の製剤からのin vitro放出率が1時間後ですでに40重量％を超える平均値を示すが、他方で活性物質が同じ試験条件で4時間後に80重量％に達しないように、一部において遅延放出のため製剤化される医薬製剤の形成により、課題を本質的に解決する。
本発明の好ましい実施態様において、70重量％を超える活性物質は、4時間後既にin vitroへ放出されている。7から10時間後、特に好ましくは約8時間後、約90重量％の活性物質がin vitroへ放出される。しかし、14時間後、特に16時間後においても完全な放出がなされない場合が好ましい。
EP-A2 0,864,325と比較して、約1時間までの初めに生じる放出は同じである。1時間後、放出は常に40重量％に達するが、技術水準で規定される50重量％には達しない。しかし、in vitroへの放出が記載したパドル試験で約50重量％又はそれ以上の平均値を有する場合が可能であり、又好ましい。
【０００７】  このことは放出率を調整することでほぼ達せられる。この目的のため、製剤の急速放出成分に作用する特定の種類及び量の錠剤分解物質が使用されるべきである。原則として、初めの1時間以内で、薬剤において、パドル試験で放出される活性物質の量は、錠剤分解物質の量の増加に伴って増加させることができる。本発明に好適な錠剤分解物質はポリマー、特に好ましくは架橋したポリビニルピロリドン（PVP）を含むものが好ましい。
次に、放出曲線は、特に投与後2時間後において、EP-A2 0,864,325の教示と明らかに異なる。放出は、実質的に製剤の徐放性成分から非常にゆっくりと、ほぼ完全な放出まで行われ、本発明の好ましい製剤は、EP-A2 0,864,325の2倍以上長くかかる（約8時間に対して16時間を超える）。
又、本発明の原理は、活性物質の血漿レベルにより定義され、本発明の製剤1回の投与後、薬剤で、大多数の試験被験者を用いて測定される。本発明の製剤に関し、活性物質の血漿レベルの時間変化は、ほぼ以下のようになる。
【０００８】
0005414956.tif 000002
【０００９】  さらに、時間に対する変化は以下のようになる。
0005414956.tif 000003
及び、特に投与後16時間まで30ng/mlを超える。
【００１０】  これらの値は、100mgの鎮痛薬、特に塩酸トラマドール１回の投与量に関する。血漿レベルの絶対値は、与えられた投与量に当然に依存する。しかし、血漿レベルの時間変化は、それらの曲線形状に関して、100mgの鎮痛薬と異なる１回の投与量の場合でさえ、異なる投与量を考慮して上記値と実質的に対応する。
本発明の製剤は、５時間を超え、好ましくは６時間を超え、特に好ましくは7時間を超えるの平均半減期W50（100mgの活性物質１回の適用に対して）を可能にする。
本発明の医薬製剤は少なくとも1つの活性物質を含み、その活性物質成分は少なくとも1つのオピオイド鎮痛薬を含む。又、本発明の医薬製剤には1以上のオピオイド鎮痛薬を含ませることができ、1以上のオピオイド鎮痛薬に加えてその他の活性物質をも含ませることができる。オピオイド鎮痛薬と組み合わせることができるその他の活性物質は、技術水準において知られている。
本発明の製剤に含まれる鎮痛薬は、初めに記載した技術水準で示された活性物質と対応し、特にEP-A2 0,864,325に記載されたオピオイド鎮痛薬に対応する。トラマドールは、特に塩酸トラマドールの形態で、活性物質として特に好ましい。
鎮痛薬活性物質、特に好ましいオピオイドは、異なる速度で放出される製剤の２つの“相”に一様でない方法（相対的に大きい部分の活性物質が遅延放出のために製剤化されるように）で分配されるのが好ましい。従って、概して、製剤の急速放出相の鎮痛薬の量は、製剤中の鎮痛薬活性物質の全含量に対して50％未満であり、徐放性マトリックス中の活性物質の量は50％を超える。錠剤の急速放出“相”及び遅延放出“相”の活性物質の相対量はだいたい1:3から1:5の比である場合が特に好ましい。このことは、塩酸トラマドールの全含量が100mg である本発明の錠剤に対応し、1:3の比で、各錠剤の急速放出成分に25mgの塩酸トラマドール及び遅延放出成分に75mgの塩酸トラマドールを配分することに対応する。
【００１１】  特に塩酸トラマドールについて、鎮痛薬の好ましい単位投与量が約100mgであるため、このことから離れることができる。本発明の製剤の活性物質含量は、一般に単位投与量当たり20から500mgの範囲、特に50から200mgの範囲である。発明が急速な流出と患者の血液中の最大活性物質濃度を望まないほど高い値にすることなしの長時間の作用との結合を可能にするため、高い投与量はあまり好ましくない。
本発明の製剤は固形薬剤が好ましい。錠剤、特に2層錠剤が特に好ましい。そして、鎮痛薬、好ましくはオピオイドの遅延放出成分は1つの層に存在し、急速放出成分がその他の層に存在する。さらに、錠剤は自然な味覚にするために外部コートティングを施すのが好ましい。
本発明の医薬製剤の急速放出部分は、特にポリマーから形成される強力な錠剤分解物質を含む。今のところ、架橋したPVPが特に好ましい。製剤の急速放出部分の錠剤分解物質の量は、所望する急速放出、さらに活性物質の急速流出を達成するように決められる。従って、錠剤分解物質の量は製剤の急速放出“相”の全質量（活性物質の量を含む）の少なくとも１０重量％に対応する。しばしば、その量は、急速放出活性物質の製剤を構成する本発明の製剤の部分の質量に対して、少なくとも20重量％、好ましくは少なくとも25重量％、特に好ましくは30重量％に対応する。また、特に強い流出を達成するため、及び活性物質の初期放出に対応するため、錠剤分解物質の量は30重量％を超えることができる。本発明の特に好ましい実施態様においては、それは同じ基準に対して約32重量％である。
【００１２】  又、錠剤分解物質、特に架橋したPVPの記載した量に加えて、本発明のそのような急速放出製剤は急速放出量の活性物質、例えばトラマドール錠剤100mg中25mgの塩酸トラマドールを含む。さらに、急速放出製剤は、量が製剤の急速放出部分の全質量に対して約30重量％以下であるラクトース水和物、例えば、特にラクトース一水和物を含むものが好ましい。
さらに、例えばバインダー（好ましくはポリビドン）、ステアリン酸マグネシウム等の成分を一般的な量で加えることができる。製剤の急速放出成分は最も好ましい実施態様で加えられる少量（約1mg）の純水を含む。
例えば本発明の2層錠剤の第2層で与えられる徐放性マトリックスは、基本的に、特にトラマドール等のオピオイド鎮痛薬のための徐放性マトリックスに対応し、そのマトリックスは技術水準で既に知られている。それらはEP-A1 0,624,366（既に記載した）に従って形成される。又、それに示された化合物は、一般に又は具体的な実施態様として本発明の徐放性マトリックスとして使用できる。
例えば、現在のところ、特に好ましい実施態様において、遅延放出のために製剤化された本発明の製剤の化合物は、主成分として、ラクトース一水和物、低粘度のエチルセルロース及びセトステアリルアルコールの混合物を含み、適量の活性物質（このように、100mgの錠剤中に75mgの活性物質、特に塩酸トラマドール）が添加される。さらに、その他の製剤助剤として、技術水準で知られているものを加えることができる。
【００１３】  本発明の製剤の製造は、技術水準で知られている方法及び記載されている方法に従って行われる。例えば、本発明の製剤としての錠剤は、EP-B1 0,642,788（既に記載した）に記載された方法に従って製造できる。
本発明の製剤のための特に重要な適応は急性痛治療である。そのような製剤は、急速で高い流出のために、現在慣例の低下の代わりに、この実例において、特に有利に使用できる。
本発明の現在の特に好ましい実施態様を、以下の実施例により記載する。
【００１４】  （実施例）
本発明の製剤は、初めに徐放性マトリックスを約50mgのラクトース一水和物、約8mgのエチルセルロース及び約32mgのセトステアリルアルコールから実質的に形成し、約2mgのタルク、約1.5mgのステアリン酸マグネシウム、約1mgのオレイン酸、約1.7mgのセバシン酸ジブチル及び約2mgの水を加えることにより製造した。75mgの塩酸トラマドールをこの徐放性マトリックスに公知の方法で挿入した。活性物質を含む徐放性マトリックスを2層錠剤の1層として加えた。
急速放出製剤を、25mgの塩酸トラマドール、27.5mgのラクトース一水和物、1mgのステアリン酸マグネシウム、4.25mgのポリビドン、27.5mgの微結晶セルロース及び約1mgの水から同時に製造した。又、成分の添加及び混合は技術水準で知られている方法に従って行った。
次いで、活性物質の多くを有する徐放性マトリックスを含む練薬を、活性物質を含む急速放出製剤と公知の方法で2層錠剤に加工処理した。
次いで、この方法で形成した錠剤に主成分としてヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリデキストロース、Macrogo14000及びタルクを含むコーティングを施した。この錠剤は、このコーティングの結果として自然な風味であり、より容易に飲み込むことができる。
錠剤の全質量は、錠剤の徐放性マトリックス層と急速放出層に75:25の比で分配される100mgの塩酸トラマドールの全含量を合わせて約290mgである。
トラマドール血漿レベル値を、実施例において記載した錠剤に対し大多数の被験者でその時間変化として測定した。24人の健康な男性被験者が試験に参加した。試験は、一回の投与量で、オープンでランダムな交差試験として計画された。各2回の試験の間に1週間の小休止が（流出のために）設けられた。
試験被験者は、50mgの塩酸トラマドールを含み、急速放出であるカプセル製剤Tramundin（登録商標）及び徐放性製剤に100mgの塩酸トラマドールを含み、徐放性であるTramundinを受け取った。製剤はしばらくの間市販され、実施例で示した錠剤と比較のために、例えばEP-A1 0,624,366に対応させた。
血漿値を決定するための採血は、投与前及び表１に列記した時間間隔で行った。
【００１５】［表１］
表１
0005414956.tif 000004
“Tramundin SL”は本発明の2相錠剤であり、実施例において記載されている。
【００１６】
初期流出は公知のトラマドール製剤と比較して明らかにより急速であり、同様に適切な血漿レベルの長時間の維持が血漿レベルの変化を無視できる。これは添付した図１にグラフとして示してあり、１で示した曲線は本発明の“2相”製剤Tramundin SLに対応し、既に上記実施例に記載した。２で示した曲線は製剤Tramundin、即ち、急速放出カプセルに対応し、３で示した曲線は上記の徐放性Tramundinの値を含んでいる。さらに、100mgの塩酸トラマドールの活性物質含量で曲線No.2の値の再計算に対応させたものを薄線で描いた。
本発明の製剤が、総じて急速放出性を有する製剤が入手可能であるばかりでなく、非常に高いCmax値が得られるような非常に急速な流出を示し、これと、遅延しない製剤より明らかに優れており、遅延するのみのTramundinの公知の製剤の価値をほぼ達成する非常に長時間の作用とを結合することが図１と同様数値データから直接観測できた。このように、所望する急速な流出は、患者が、初期及び沈静の間で不必要に高い濃度の活性物質に曝されることなく、非常に大きな半減期と結合する。
本発明は、以下の態様を包含するものである。
＜１＞  医薬製剤、特に経口投与のための製剤であって、少なくとも1つの活性物質及び活性物質の放出に作用する製剤成分を有し、一方で急速放出のために、他方でPh. Eur. パドル試験による製剤のin vitro放出率が1時間後に40重量％を超える平均値を示すような遅延放出のために比例的に製剤化される活性物質として少なくとも1つのオピオイド鎮痛薬を含む製剤であり、in vitro放出率が4時間後でも80重量％未満の平均値を示すことを特徴とする医薬製剤。
＜２＞  放出率が4時間後で70重量％を超えていることを特徴とする上記＜１＞に記載の製剤。
＜３＞  放出率が14時間後、特に16時間後でも100重量％未満であり、好ましくは7から10時間後、特に好ましくは約8時間後に90重量％に達することを特徴とする上記＜１＞又は＜２＞に記載の製剤。
＜４＞  医薬製剤、特に経口投与のための製剤であって、少なくとも1つの活性物質及び活性物質の放出に作用する製剤成分を有し、一方で急速放出のために、他方で遅延放出のために比例的に製剤化される活性物質として少なくとも1つのオピオイド鎮痛薬を含む製剤であり、活性物質血漿レベルが、薬剤中で、下記の時間変化を示すことを特徴とする製剤。
【表２】
0005414956.tif 000005
ただし、100mgの鎮痛薬1回の投与を基準とし、又は異なる一回の鎮痛薬投与量を基準とした対応する時間変化を示す。
＜５＞  活性物質血漿レベルが、薬剤中で、下記の時間変化を示すことを特徴とする上記＜４＞に記載の製剤。
【表３】
0005414956.tif 000006
及び特に投与後16時間まで30ng/mlを超え、100mgの鎮痛薬1回の投与を基準とし、又は異なる一回の鎮痛薬投与量を基準とした対応する時間変化を示す。
＜６＞  平均半減期W50が5時間を超え、好ましくは6時間を超え、特に好ましくは7時間を超えることを特徴とする上記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の製剤。
＜７＞  製剤が塩酸トラマドールを含み、好ましくは50％未満の活性物質が急速放出のために製剤化され、特に好ましくは活性物質が製剤の遅延放出相と急速放出相を約3:1から5:1の比に分配されることを特徴とする上記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載の製剤。
＜８＞  製剤が、全体で、単位投与量当たり20から500mgの範囲、特に50から200mgの範囲、特に好ましくは約100mgの塩酸トラマドール量を含むことを特徴とする上記＜１＞から＜７＞のいずれかに記載の製剤。
＜９＞  活性物質の急速放出成分が分散剤、特にポリマー、特に好ましくは架橋したポリビニルピロリドンと共に製剤化されることを特徴とする上記＜１＞から＜８＞のいずれかに記載の製剤。
＜１０＞  急速放出製剤の分散剤成分が、急速放出製剤の成分重量に対して少なくとも0.5から10重量％、好ましくは1から5重量％、特に好ましくは3から4重量％であることを特徴とする上記＜９＞に記載の製剤。
＜１１＞  活性物質がオピオイド鎮痛薬、好ましくはブピバカイン、ブプレノルフィン、クロフェナドール（clofenadol）、コデイン、デキストロモラミド、ダイアモルヒネ、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、エチルモルヒネ、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボメタドン、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ナルブフィン、ネホパム、ノルメタドン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ペチジン、フェンピラミド（phenpyramide）、ピリトラミド、プロポキシフェン、テバコン（tebacone）、チリジン、トラマドール及び／又はそれらの生理学上適用可能な塩、同様に前記活性物質の誘導体であることを特徴とする上記＜１＞から＜１０＞のいずれかに記載の製剤。
＜１２＞  製剤が、例えば、ゴム、セルロースエーテル、セルロースエステル、アクリル樹脂及びプロテイン誘導体、特にセルロースエーテル、好ましくはアルキルセルロース、特に1以上のアルキルセルロースと共に1以上のC12からC36の脂肪族アルコールを含み、アルキルセルロースはC1-6アルキルセルロースであることが好ましく、特にエチルセルロースであり、脂肪族アルコールはラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、特に好ましくはセトステアリルアルコールである親水性又は疎水性ポリマーを含む徐放性マトリックス中に遅延放出のために製剤化した活性物質成分を含むことを特徴とする上記＜１＞から＜１１＞のいずれかに記載の製剤。
＜１３＞  徐放性マトリックスのセルロース誘導体が、20℃、2重量％水溶液で3000mPas未満、好ましくは2000mPas未満、特に好ましくは1000mPas、特に500mPas未満の粘度を有することを特徴とする上記＜１２＞に記載の製剤。
＜１４＞  製剤が2層錠剤として形成され、前記錠剤の1つの層に徐放性成分が含まれ、錠剤のその他の層に急速放出成分が含まれることを特徴とする上記＜１３＞に記載の製剤。
＜１５＞  製剤が錠剤形状であり、中間風味（a neutral taste）コーティングでコートしたことを特徴とする上記＜１＞から＜１４＞のいずれかに記載の製剤。
【図面の簡単な説明】
【図１】トラマドール血漿中濃度の時間変化を表すグラフである。
【図１】
0005414956.tif 000009