(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体が個々の異性体の形態または異性体の混合物の形態にある、一般式：
【化１】
0005603849.tif 000110
［式中：
Ａは、ヒドロキシ基で任意に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ5アルキレン基を表すか、またはＡは一般式：
【化２】
0005603849.tif 000111
［式中、Ｒ19およびＲ20は同一または異なって、それぞれ直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ4アルキレン基を表す］
の基を表し、
Ｒ30およびＲ31は、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニル基を表すか、または一般式：
【化３】
0005603849.tif 000112
［式中、Ｒ29はＣ1-Ｃ4アルキレン基を表す］
の基を表し、
Ｔは水素またはＣ1-Ｃ4アルキル基を表し、
Ｒは：
・シアノ、ヒドロキシメチル、ホルミルまたはテトラゾリル基、
・一般式：
【化４】
0005603849.tif 000113
［式中、Ｒ4は直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ6アルキル基またはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す］
のエステル基、
・一般式：
【化５】
0005603849.tif 000114
［式中、Ｒ5は水素またはアルカリ金属原子を表す］
のカルボキシ基、
・一般式：
【化６】
0005603849.tif 000115
［式中、Ｒ6およびＲ7は同一または異なって、水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-Ｃ4アルキル基を表すか、あるいはＲ6およびＲ7はそれらが一緒になっている場合はＣ2-Ｃ6アルキレン鎖を表す］
のアミド基
・一般式：
【化７】
0005603849.tif 000116
［式中、Ｒ8はＣ1-Ｃ4アルキル基を表す］
のケトン基、
・一般式：
【化８】
0005603849.tif 000117
［式中、Ｒ9は水素またはＣ1-Ｃ4アルキル基を表す］
のオキシム基、
・一般式：
【化９】
0005603849.tif 000118
［式中、Ｒ10は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-Ｃ4アルキレン基を表し、Ｒ11は水素もしくはＣ1-Ｃ4アルキル基を表し、Ｒ12はＣ1-Ｃ4アルキル基を表すか、あるいはＲ11およびＲ12が一緒になっている場合は、Ｃ2-Ｃ6アルキレン鎖を表す］
のカルボキシ基、
・一般式：
【化１０】
0005603849.tif 000119
［式中、Ｒ32およびＲ33は同一または異なって、直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ4アルキル基を表す］
の基、
を表し、
Ｒ1は水素、直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-Ｃ4アルキル基もしくはＣ1-Ｃ4アルコキシ基から選択された一以上の置換基で任意に置換されていてもよいベンジル基もしくはフェニル基を表すか、あるいはＲ1は、一般式：
【化１１】
0005603849.tif 000120
［式中、Ｒ21は直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ4アルキレン基を表し、Ｒ22は直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ4アルキル基を表す］
の基を表すか、あるいはＲ1は一般式：
【化１２】
0005603849.tif 000121
［式中、Ｒ23は直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ6アルキレン基を表す］の基を表し、
Ｒ2およびＲ3は同一または異なって、水素、一以上のハロゲン原子もしくはピロリジニル基で任意に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル基あるいは、一般式：
【化１３】
0005603849.tif 000122
［式中、Ｒ24は直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ4アルキレン基を表し、Ｒ25は直鎖状また
は分枝鎖状のＣ1-Ｃ4アルキル基を表す］
の基を表すか、
あるいはＲ2およびＲ3が一緒になっている場合は、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ3-Ｃ10アルキレン基を表すか、あるいはそれらが結合している窒素原子と共に、一般式：
【化１４】
0005603849.tif 000123
［式中：
− Ｒ26、Ｒ27およびＲ28は同一または異なって、水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のＣI-Ｃ4アルキル基を表すか、あるいは
− Ｒ26は水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-Ｃ4アルキル基を表し、Ｒ27およびＲ28が一緒になっている場合は、直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ4アルキレン基を表す］
の基を表し、
Ｗ、Ｗ'およびＺは：
− ＷおよびＷ'が同一である場合はＣＨを表し、Ｚは-Ｏ-または-Ｓ-を表し、
− ＷがＣＨを表し、Ｗ'がＣ-Ｒ13を表す場合は、Ｚは：
【化１５】
0005603849.tif 000124
を表し、Ｒ13およびＲ14は同一または異なって、水素、ハロゲン原子、Ｃ1-Ｃ4アルキル基またはＣ1-Ｃ4アルコキシ基を表し、
Ｘは-Ｏ-または-Ｓ-を表す］
のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、またはそれらの医薬的に許容される塩を有効成分として含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
前記一般式（１）のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、またはそれらの医薬的に許容される塩を有効成分として、好適な結合剤または賦形剤と組合せて含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記一般式（１）のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の医薬的に許容される塩が、イソプロピル ２-ブチル-３-［４-［３-（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート フマレートである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記一般式（１）のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体の医薬的に許容される塩が、イソプロピル ２-ブチル-３-［４-［３-（ジブチルアミノ）プロピル］ベンゾイル］-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート オキサレートである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
狭心症、高血圧、心房性、心室性もしくは上室性不整脈、脳の循環機能不全、心不全または心不全により併発したもしくは非併発の心筋梗塞の治療用、あるいは心筋梗塞後の死亡防止用である、請求項１〜４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項６】
有効成分を５０〜５００ｍｇ含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一つに記載の医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１つに記載の少なくとも一つのベンゾフランもしくはベンゾチオフェン誘導体、またはそれらの医薬的に許容される塩の、狭心症、高血圧、心房性、心室性もしくは上室性不整脈、脳の循環機能不全、心不全または心不全により併発したもしくは非併発の心筋梗塞の治療用、あるいは心筋梗塞後の死亡防止用薬剤を製造するための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、新規なヘテロサイクリック誘導体およびそれらの製造方法に関する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
したがって、本発明は、新規な、ベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体が個々の異性体または異性体の混合物の形態にある、一般式：
【化１】
0005603849.tif 000002
［式中：
Ａは、ヒドロキシ基で任意に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ5アルキレン基を表すか、またはＡは一般式：
【０００３】
【化２】
0005603849.tif 000003
［式中、Ｒ19およびＲ20は同一または異なって、それぞれ直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ4アルキレン基を表す］
の基を表し、
Ｒ30およびＲ31は、それらが結合している炭素と一緒になってカルボニル基を表すか、または一般式：
【化３】
0005603849.tif 000004
［式中、Ｒ29はＣ1-Ｃ4アルキレン基を表す］
の基を表し、
【０００４】
Ｔは水素またはＣ1-Ｃ4アルキル基を表し、
Ｒは：
・シアノ、ヒドロキシメチル、ホルミルまたはテトラゾリル基、
・一般式：
【化４】
0005603849.tif 000005
［式中、Ｒ4は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-Ｃ6アルキル基またはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す］
のエステル基、
【０００５】
・一般式：
【化５】
0005603849.tif 000006
［式中、Ｒ5は水素またはアルカリ金属原子を表す］
のカルボキシ基、
【０００６】
・一般式：
【化６】
0005603849.tif 000007
［式中、Ｒ6およびＲ7は同一または異なって、水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-Ｃ4アルキル基を表すか、あるいはＲ6およびＲ7はそれらが一緒になっている場合はＣ2-Ｃ6アルキレン鎖を表す］
のアミド基、
【０００７】
・一般式：
【化７】
0005603849.tif 000008
［式中、Ｒ8はＣ1-Ｃ4アルキル基を表す］
のケトン基、
【０００８】
・一般式：
【化８】
0005603849.tif 000009
［式中、Ｒ9は水素またはＣ1-Ｃ4アルキル基を表す］
のオキシム基、
【０００９】
・一般式：
【化９】
0005603849.tif 000010
［式中、Ｒ10は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-Ｃ4アルキレン基を表し、Ｒ11は水素もしくはＣ1-Ｃ4アルキル基を表し、Ｒ12はＣ1-Ｃ4アルキル基を表すか、あるいはＲ11およびＲ12が一緒になっている場合は、Ｃ2-Ｃ6アルキレン鎖を表す］
のカルボキシ基、
【００１０】
・一般式：
【化１０】
0005603849.tif 000011
［式中、Ｒ32およびＲ33は同一または異なって、直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ4アルキル基を表す］
の基を表し、
【００１１】
Ｒ1は水素、直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-Ｃ4アルキル基もしくはＣ1-Ｃ4アルコキシ基から選択された一以上の置換基で任意に置換されていてもよいベンジル基もしくはフェニル基を表すか、あるいはＲ1は、一般式：
【化１１】
0005603849.tif 000012
［式中、Ｒ21は直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ4アルキレン基を表し、Ｒ22は直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ4アルキル基を表す］
の基を表すか、あるいはＲ1は、一般式：
【化１２】
0005603849.tif 000013
［式中、Ｒ23は直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ6アルキレン基を表す］
の基を表し、
【００１２】
Ｒ2およびＲ3は同一または異なって、水素、一以上のハロゲン原子もしくはピロリジニル基で任意に置換されていてもよい直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル基あるいは、一般式：
【化１３】
0005603849.tif 000014
［式中、Ｒ24は直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ4アルキレン基を表し、Ｒ25は直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ4アルキル基を表す］
の基を表すか、
あるいは、Ｒ2およびＲ3が一緒になっている場合は、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ3-Ｃ10アルキレン基を表すか、あるいはそれらが結合している窒素原子と共に、一般式：
【００１３】
【化１４】
0005603849.tif 000015
［式中：
- Ｒ26、Ｒ27およびＲ28は同一または異なって、水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-Ｃ4アルキル基を表すか、あるいは
- Ｒ26は水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-Ｃ4アルキル基を表し、Ｒ27およびＲ28が一緒になっている場合は、直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ4アルキレン基を表す］
の基を表し、
これらの二者択一は、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって、なならびにＲ2およびＲ3は一緒になって、式(１)においてＲ2およびＲ3の間に位置する記号：
【００１４】
【化１５】
0005603849.tif 000016
により表されており、
Ｗ、Ｗ'およびＺは：
- ＷおよびＷ'が同一である場合はＣＨを表し、Ｚは-Ｏ-または-Ｓ-を表し、
- ＷがＣＨを表し、Ｗ'がＣ-Ｒ13を表す場合は、Ｚは：
【化１６】
0005603849.tif 000017
を表し、Ｒ13およびＲ14は同一または異なって、水素、ハロゲン原子、Ｃ1-Ｃ4アルキル基またはＣ1-Ｃ4アルコキシ基を表し、
Ｘは-Ｏ-または-Ｓ-を表す］
のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体、ならびにそれらの医薬的に許容される塩。
【００１５】
とりわけ、本発明によるベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体は、Ａが直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ5アルキレン基を表すことを特徴とする。
さらにとりわけ、本発明によるベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体は、Ｒ1が水素、直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-Ｃ4アルキル基またはＣ1-Ｃ4アルコキシ基から選択された一以上の置換基で任意に置換されていてもよいベンジル基もしくはフェニル基を表すことを特徴とする。
【００１６】
より詳しくは、本発明は、一般式：
【化１７】
0005603849.tif 000018
［式中：
Ａは直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ5アルキレン基を表し、
Ｔは水素またはＣ1-Ｃ4アルキル基を表し、
【００１７】
Ｒは：
・シアノ、ヒドロキシメチル、ホルミルまたはテトラゾリル基、
・一般式：
【化１８】
0005603849.tif 000019
［式中、Ｒ4はＣ1-Ｃ6アルキル基またはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す］
のエステル基、
・一般式：
【化１９】
0005603849.tif 000020
［式中、Ｒ5は水素またはアルカリ金属原子を表す］
のカルボキシ基、
【００１８】
・一般式：
【化２０】
0005603849.tif 000021
［式中、Ｒ6およびＲ7は同一または異なって、水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-Ｃ4アルキル基を表すか、あるいはＲ6およびＲ7は、それらが一緒になっている場合はＣ2-Ｃ6アルキレン鎖を表す］
のアミド基、
【００１９】
・一般式：
【化２１】
0005603849.tif 000022
［式中、Ｒ8はＣ1-Ｃ4アルキル基を表す］
のケトン基、
【化２２】
0005603849.tif 000023
［式中、Ｒ9は水素またはＣ1-Ｃ4アルキル基を表す］
のオキシム基、
【００２０】
・一般式：
【化２３】
0005603849.tif 000024
［式中、Ｒ10は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-Ｃ4アルキレン基を表し、Ｒ11は水素もしくはＣ1-Ｃ4アルキル基を表し、Ｒ12はＣ1-Ｃ4アルキル基を表すか、あるいはＲ11およびＲ12が一緒になっている場合は、Ｃ2-Ｃ6アルキレン鎖を表す］
のカルボキシ基を表し、
Ｒ1は水素、Ｃ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-Ｃ4アルキル基またはＣ1-Ｃ4アルコキシ基から選択された一以上の置換基で任意に置換されていてもよいベンジル基もしくはフェニル基を表し、
Ｒ2およびＲ3は同一または異なって、水素、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-Ｃ6アルキル基またはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表すか、
あるいは、Ｒ2およびＲ3が一緒になっている場合は、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ3-Ｃ10アルキレン基を表し、
【００２１】
これらの二者択一は、Ｒ2およびＲ3は同一または異なって、ならびにＲ2およびＲ3は一緒になって、式(１)においてＲ2およびＲ3の間に位置する記号：
【化２４】
0005603849.tif 000025
により表されており、
Ｗ、Ｗ'およびＺは：
- ＷおよびＷ'が同一である場合はＣＨを表し、Ｚは-Ｏ-または-Ｓ-を表し、
- ＷがＣＨを表し、Ｗ'がＣ-Ｒ13を表す場合は、Ｚは：
【化２５】
0005603849.tif 000026
を表し、Ｒ13およびＲ14は同一または異なって、水素、ハロゲン原子、Ｃ1-Ｃ4アルキル基またはＣ1-Ｃ4アルコキシ基を表し、
Ｘは-Ｏ-または-Ｓ-を表す］
により表され得る、新規なベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体に関する。
【００２２】
本発明の好ましい化合物の種類は、式(１)：
- 式中、Ｒはイソプロポキシカルボニル基を表すか、
-または、式中、Ｒ1および/またはＲ2および/またはＲ3はｎ-ブチル基を表すか、
-または、式中、Ｘはを-Ｏ-表す、
の化合物により表され得る。
【００２３】
もう一つの、式(１)の好ましい化合物の種類は、式中、
【化２６】
0005603849.tif 000027
はベンゾイル基を表す。
同様に、具体的な式(１)の化合物の種類は、式中、構成要素：
【化２７】
0005603849.tif 000028
が、-Ａ-基により４位で置換されているベンゾイル基を表すものである。
【００２４】
最後に、式中、Ｒ1がｎ-ブチルを表し、Ａがプロピレン基を表し、Ｒ2およびＲ3が同一である場合は、ｎ-ブチル基を表す式(１)の化合物が優先されると考えられ得る。
式(１)の化合物、例えばＲ2およびＲ3が、それらが結合している窒素原子と共にジエチルピペリジノ基を表すか、またはＲが基(ｅ)を表す当該化合物は、光学または幾何異性体の形態で存在し得る。
【００２５】
したがって、本発明は、式(１)の化合物の個々の異性体およびそれらの混合物、とりわけラセミ混合物の両方に関する。
本発明は、無機または有機酸から形成される式(１)の化合物の医薬的に許容される塩にも関する。
【００２６】
このタイプの有機の塩の例としては、オキサレート、マレエート、フマレート、メタンスルホネート、ベンゾエート、アスコルベート、パモエート、サクシネート、ヘキサメート、ビスメチレンサリチレート、エタンジスルホネート、アセテート、プロピオネート、タートレート、サリチレート、シトレート、グルコネート、ラクテート、マレート、シンナメート、マンデレート、シトラコネート、アスパルテート、パルミテート、ステアレート、イタコネート、グリコレート、ｐ-アミノベンゾエート、グルタメート、ベンゼンスルホネート、ｐ-トルエンスルホネートおよびテオフィリンアセテート塩ならびにリジンまたはヒスチジン塩のようなアミノ酸から形成される塩が挙げられる。
このタイプの無機の塩のとしては、ハイドロクロライド、ハイドロブロマイド、サルフェート、サルファメート、ホスフェートおよびナイトレート塩が挙げられる。
【００２７】
本発明の化合物が、注目すべき薬理学的特性、特に、抗不整脈特性を有することが見出されたが、それらが心室性および心房性リズムの疾患を抑制または防止することが可能であると証明されたからである。本発明の化合物のほとんどは、非競合性の除脈特性、抗高血圧性ならびに抗-α-アドレナリン作用特性および抗-β-アドレナリン作用特性を与えるVaughan-Williams分類のクラス１、２、３および４の電気生理学的特性を有する。さらに、多くの化合物は、抗酸化特性、シグマ受容体への親和性およびＮＯの合成を高める能力を示してきた。
そのうえ、本発明のこれらの化合物は、例えば、アンジオテンシンＩＩ、アルギニンバソプレシン、ニューロペプチドＹまたはエンドセリン等の種々のホルモン剤に対する抑制特性を実証する。
【００２８】
これらの特性は、当該化合物を心臓血管系のある種の病理症候群の治療、特に、狭心症、高血圧、不整脈、とりわけ心房性、心室性または上室性不整脈もしくは脳の循環機能不全の治療に大変役立たせることができる。同様に、本発明の化合物は、心不全もしくは心不全で併発または非併発する心筋梗塞の治療、あるいは心筋梗塞後の死亡防止に用いることができる。
抗腫瘍の分野では、本発明の化合物は、抗腫瘍性の相乗因子として用いてもよい。
【００２９】
したがって、本発明は、本発明によるベンゾフランまたはベンゾチオフェン、もしくは後者の医薬的に許容される塩に由来する化合物を含むことを特徴とする薬剤にも関する。
したがって、本発明は、適当な結合剤または賦形剤と組合せにおいて、本発明の少なくとも一つの化合物を、有効成分として含む医薬または獣医薬組成物にも関する。
選択された投与ルートによっては、体重が６０ｋｇのヒトの１日投与量は、有効成分の２〜２０００mgの間、特に有効成分の５０〜５００ｍｇの間である。
【００３０】
式(１)の化合物は、次の方法に従って製造され得る：
Ａ．-  Ｒがシアノ基、ホルミル基、基(ａ)、基(ｄ)、基(ｅ)または基(ｆ)を表す場合は、一般式：
【化２８】
0005603849.tif 000029
［式中、Ｒ'はシアノ基、ホルミル基、基(ａ)、基(ｄ)、基(ｅ)または基(ｆ)を表し、Ｒ1、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を、一般式：
【化２９】
0005603849.tif 000030
［式中、Ａ、Ｒ2、Ｒ3、Ｗ、Ｗ'およびＺは上記と同じ意味を有し、Ｈalは、例えば塩素または臭素のようなハロゲン原子を表す］
のハライドと反応させることにより、反応が塩化アルミニウム、塩化スズ、塩化第二鉄またはトリフルオロメタンスルホン酸銀のようなルイス酸の存在下に行われ、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物を生じさせる。
通常、上記の反応はハロゲン化化合物、例えばジクロロメタンまたはジクロロエタンのような非極性溶媒中、５℃〜還流温度の間の温度で起こる。
【００３１】
Ｂ．-  Ｒが基(ｂ)を表す場合は、Ｒが基(ａ)を表す上記の式(１)の化合物すなわち、一般式：
【化３０】
0005603849.tif 000031
［式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｔ、Ｗ、Ｗ'、ＸおよびＺは上記と同じ意味を有する］
の化合物を、塩基剤すなわち水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナトリウムの存在下に、けん化により、遊離塩基の形態にある式(１)の化合物(ここで、Ｒ5がアルカリ金属原子を表す)を生じさせ、必要に応じて、その化合物を強酸、例えば塩酸で処理して、遊離塩基の形態にあり、Ｒ5が水素を表す式(１)の所望の化合物を生じさせる。
【００３２】
Ｃ．-  Ｒがヒドロキシメチル基を表す場合は、一般式：
【化３１】
0005603849.tif 000032
［式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｔ、Ｘ、Ｗ、Ｗ'およびＺは上記と同じ意味を有する］
のケタールを、ピリジン ｐ-トルエンスルホネートを用いて、好ましくは還流温度で脱保護により、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物を生じさせる。
あるいは、式(１)の化合物は、次の方法を用いて得ることもできる：
【００３３】
Ｄ．-  Ｒがシアノ基、ホルミル基、基(ａ)、基(ｄ)、基(ｅ)または基(ｆ)を表し、Ｒ2およびＲ3が同一であり、それぞれ水素を表す場合には、一般式：
【化３２】
0005603849.tif 000033
［式中、Ａ、Ｒ'、Ｒ1、Ｔ、Ｗ、Ｗ'、ＸおよびＺは上記と同じ意味を有する］のアジドを、トリフェニルホスフィンで処理することにより、誘導された遊離塩基の形態にある式(１)の化合物を生じさせる。
【００３４】
Ｅ．-  Ｒがシアノ基、ホルミル基、基(ａ)、基(ｂ)、基(ｅ)または基(ｆ)を表し、Ａが直鎖状または分枝鎖状のＣ3-Ｃ5アルキレン基または基(ｈ)を表す場合には、一般式：
【化３３】
0005603849.tif 000034
［式中、Ａ'は直鎖状または分枝鎖状のＣ3-Ｃ5アルキレン基を表し、Ｈal、Ｒ'、Ｒ1、Ｔ、Ｗ、Ｗ'、ＸおよびＺは上記と同じ意味を有する］
のケトン化合物を、一般式：
【化３４】
0005603849.tif 000035
［式中、Ｒ2およびＲ3は上記と同じ意味を有する］
の化合物と反応させ、炭酸または水酸化アルカリ金属または塩基の形態にある過剰の式(８)の化合物のような塩基剤の存在下に反応が起こり、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物を生じさせる。
【００３５】
一般に、反応は、室温と溶媒の還流温度の間の温度で、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メチルエチルケトンもしくはジメチルスルホキサイドのような極性溶媒中またはベンゼンもしくはトルエンのような非極性溶媒中で起こる。
その上、この反応は、通常、触媒、好ましくはヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在下に行なわれる。
【００３６】
最後に、化合物(７)の代わりに、Ａが、ヒドロキシ基により置換されていてもよいＣ3-Ｃ5アルキレン基を表す別の形態において、一般式：
【化３５】
0005603849.tif 000036
［式中、ｎ'は値０を有するか、または１〜３の間の整数である］
の化合物を、メタ-クロロ過安息香酸と反応させ、一般式：
【化３６】
0005603849.tif 000037
のエポキシドを生じさせ、それを引き続き、化合物(７)のために上記のように式(８)のアミンと反応させる。式：
【化３７】
0005603849.tif 000038
の化合物をこのようにして得る。
【００３７】
Ｆ．-  Ｒがシアノ基、ホルミル基、基(ａ)、基(ｄ)、基(ｅ)または基(ｆ)を表し、Ｒ2が水素または直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-Ｃ6アルキル基を表し、Ｒ3が直鎖状または分枝鎖状のＣ1-Ｃ6アルキル基を表す場合には、一般式：
【化３８】
0005603849.tif 000039
［式中、Ａ、Ｒ'、Ｒ1、Ｔ、Ｘ、Ｗ、Ｗ'およびＺは上記と同じ意味を有する］のアミンを、一般式：
【化３９】
0005603849.tif 000040
［式中、Ｒ'2は水素またはＣ1-Ｃ5アルキル基を表す］
のアルデヒドと、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下に反応させることにより、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物を生じさせる。
【００３８】
一般式：
【化４０】
0005603849.tif 000041
［式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｔ、Ｗ、Ｗ'、ＸおよびＺは上記と同じ意味を有する］
にも対応している式(１)のベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体は、それ自身、式(１)のその他の化合物の製造のための合成中間体である。
この目的のため、式(１)の所望の化合物を得るために、式(１１)の当該化合物を出発する次の方法が用いられ得る。すなわち：
【００３９】
Ｇ．-  Ｒが基(ｃ)を表す場合、Ｒ2および/またはＲ3が水素を表すときには、アミン官能基の保護の後、式(１１)の化合物を、好ましくは溶媒としてハロゲン化炭化水素中、一般に還流温度で、チオニルクロライド、ホスゲンまたはオキサリルクロライドのようなハロゲン化剤と反応させることにより、アシルハライドを生じさせ、それを引き続き、好ましくは室温で、一般式：
【化４１】
0005603849.tif 000042
［式中、Ｒ6およびＲ7は上記と同じ意味を有する］
の化合物で処理して、次いで、必要に応じて、形成された化合物を脱保護して、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物を生じさせる。
【００４０】
Ｈ．-  Ｒが基(ａ)を表す場合、Ｒ2および/またはＲ3は水素を表すときには、アミン官能基の保護の後、式(１１)の化合物を、好ましくは溶媒としてハロゲン化炭化水素中、一般に還流温度で、チオニルクロライド、ホスゲンまたはオキサリルクロライドのようなハロゲン化剤と反応させることにより、アシルハライドを生成させ、それを引き続き、好ましくは室温と還流温度の間の温度で、一般式：
【化４２】
0005603849.tif 000043
［式中、Ｒ4は上記と同じ意味を有する］
のアルコールで処理して、次いで、必要に応じて、形成された化合物を脱保護して、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物を生じさせる。
【００４１】
Ｉ．-  Ｒが基(ｆ)を表す場合は：
ａ) この基(ｆ)が１級ジアルキルアミノアルキルタイプであれば、Ｒ2および/またはＲ3が水素を表すときには、アミン官能基の保護の後、式(１１)の化合物を好ましくはＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中、通常３０〜５０℃の間の温度で、一般式：
【化４３】
0005603849.tif 000044
［式中、Ｒ11およびＲ12は上記と同じ意味を有し、Ｒ10は直鎖状Ｃ1-Ｃ4アルキレン基を表す］
のアルコールと反応させ、反応はカルボニルジイミダゾールおよび１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ-７-エンの存在下に行われ、次いで、必要に応じて、形成された化合物を脱保護して、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物を生じさせ、
【００４２】
ｂ) この基(ｆ)が２級または３級ジアルキルアミノアルキルタイプであれば、Ｒ2および/またはＲ3が水素を表すときには、アミン官能基の保護の後、式(１１)の化合物を、好ましくはハロゲン化炭化水素のような非プロトン性溶媒中、一般に媒体の還流温度で、チオニルクロライドのようなハロゲン化剤と反応させ、アシルハライドを生成させ、それを引き続き、好ましくは室温で、上記の式(１４)のアルコール(ここで、Ｒ11およびＲ12は上記と同じ意味を有し、Ｒ10は２級または３級Ｃ2-Ｃ4アルキレン基を表す)で処理して、次いで、必要に応じて、形成された化合物を脱保護して、ハイドロハライドの形態または遊離塩基の形態にある式(１)の化合物を生じさせ、ハイドロハライドは、必要に応じて、水酸化アルカリ金属または炭酸アルカリ金属のような塩基剤で処理することができ、遊離塩基の形態のにある所望の化合物を生成させる。
【００４３】
上記の工程Ｇ、ＨおよびＩにおいて、式(１０)の化合物のアミン官能基の保護、すなわち、Ｒ2および/またはＲ3が水素を表すときに考えた保護は、例えば、容易に除去し得る基の結合を可能にする化合物を用いる処理により、とりわけ９-フルオレニルメチルクロロホルメートを用いる処理により得ることができ、その後、脱保護は、適当な溶媒、例えばＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド中、２級アミン、例えばピペリジンまたはジエチルアミンを用いる処理により行なわれる。
【００４４】
Ｉ-１．Ｒが基(ｇ)を表す場合は、一般式 ：
【化４４】
0005603849.tif 000045
［式中、Ａ'、Ｈal、Ｒ1、Ｔ、Ｗ、Ｗ'、ＸおよびＺは上記と同じ意味を有する］
の化合物を、一般式：
【化４５】
0005603849.tif 000046
の化合物と反応させることにより、一般式：
【化４６】
0005603849.tif 000047
の化合物を生成させ、それを、引き続き、化合物(７)のために上記のように式(８)のアミンと反応させる。
【００４５】
式(１)のその他の化合物は、とりわけ、一般式：
【化４７】
0005603849.tif 000048
［式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｔ、Ｗ、Ｗ'、ＸおよびＺは上記と同じ意味を有する］
にも対応しているシアノ誘導体は、本発明の化合物のための合成中間体として用いることができる。
【００４６】
したがって、次の方法が用いられ得る、すなわち：
Ｊ．-  Ｒが基(ｃ) (ここで、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ水素を表す)を表す場合には、式(１５)の化合物を、例えば、硫酸のような強酸の存在下に、一般に室温で加水分解して、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物を生じさせる。
Ｋ．-  Ｒがテトラゾリル基を表す場合には、式(１５)の化合物を、好ましくは非プロトン性溶媒、例えばベンゼンまたはトルエンのような芳香族炭化水素中、通常、媒体の還流温度で、トリ(Ｃ1-Ｃ4アルキル)アジドチン、例えばトリブチルアジドチンと反応させて、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物を得る。
【００４７】
もう一つの方法において、式(１)の化合物(ここで、Ｒはシアノ基、ホルミル基、基(ａ)、基(ｄ)、基(ｅ)または基(ｆ)を表し、Ｒ2およびＲ3は異なって、それぞれ直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-Ｃ6アルキル基またはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)は、-ＮＨＲ3基(ここで、Ｒ3は水素以外である)からなる２級アミンを、一般式：
【化４８】
0005603849.tif 000049
［式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ'、Ｔ、Ｘ、Ｗ、Ｗ'およびＺは上記と同じ意味を有し、Ｒ'3は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-Ｃ6アルキル基またはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す］
の化合物と、一般式：
【化４９】
0005603849.tif 000050
［式中、Ｈalはハロゲン原子、好ましくは臭素を表し、Ｒ”2は直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-Ｃ6アルキル基またはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す］
のハライドとの反応により、３級アミンに変換することにより得ることができ、反応は炭酸または水酸化アルカリ金属のような塩基剤の存在下に、好ましくは還流温度で起こり、遊離塩基の形態にある式(１)の所望の化合物を生じる。
【００４８】
上記の方法は、一以上の不斉炭素が存在するとき、異性体の混合物の形態にある式(１)の化合物を得ることを可能にする。
しかしながら、例えば、クロマトグラフィーまたは沈殿のような公知の方法を用いることにより、これらの異性体を分離形態で製造することができる。
【００４９】
Ｌ．-  上記の方法の一つまたは何れかの方法により、遊離塩基の形態で得られる式(１)の化合物は、必要に応じて、その後、適当な有機または無機酸、例えばオギザリック、マレイック、フマリック、メタンスルホニック、ベンゾイック、アスコルビック、パモイック、サクシニック、ヘキサミック、ビスメチレンサリチリック、エタンジスルホニック、アセティック、プロピオニック、タータリック、サリチリック、シトリック、グルコニック、ラクティック、マリック、シンナミック、マンデリック、シトラコニック、アスパルティック、パルミティック、ステアリック、イタコニック、グリコリック、ｐ-アミノベンゾイック、グルタミック、ベンゼンスルホニック、p-トルエンスルホニックもしくはテオフィリンアセティック アシッド、リジンもしくはヒスチジンまたはハイドロクロリック、ハイドロブロミック、スルフリック、スルファミック、ホスホリックまたはニトリック アシッドとの反応により医薬的に許容される塩に変換することができる。
【００５０】
式(２)の化合物は、それらの化学構造により、より具体的にはＲ'基の位置により、種々の方法により得ることができる。
Ａ．-  式(２)の化合物(ここで、Ｒ'は５位に位置し、シアノ基、基(ａ)または基(ｆ)を表し、Ｒ1は２位に位置する)は、以下の段階の順序に従って製造することができる：
ａ)  一般式：
【化５０】
0005603849.tif 000051
［式中、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
のシアノ誘導体を、アンモニアの存在下にヨウ素で処理して、一般式：
【化５１】
0005603849.tif 000052
［式中、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
のヨード誘導体を形成させるか、
または、一般式：
【化５２】
0005603849.tif 000053
［式中、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の安息香酸誘導体を、まず初めに、ヨウ化アルカリ金属および次亜塩素酸アルカリ金属のような酸化剤、例えば次亜塩素酸ナトリウムで処理して、その後、一般式：
【化５３】
0005603849.tif 000054
［式中、Ｒ4は上記と同じ意味を有する］
のアルコールで処理して、一般式：
【化５４】
0005603849.tif 000055
［式中、Ｒ4、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
のヨード誘導体を得るか、
【００５１】
ｂ)  式(１９)または(２２)のヨウ素化誘導体を、一般式：
【化５５】
0005603849.tif 000056
［式中、Ｒ1は上記と同じ意味を有する］
のアセチレン誘導体と、パラジウム誘導体のような適当な触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムおよびヨウ化銅の存在下に反応させ、式(２)の所望の化合物を生じさせる。
必要に応じて、式(２２)のエステルの製造は、ハロゲン化剤、例えばチオニルクロライド、ホスゲンまたはオキサリルクロライドを用いて、式(２０)の安息香酸誘導体の処理後に得られるアシルハライドの形態にある式(２０)の酸から出発することを除いて、上記の方法に従って行なうことができる。
【００５２】
Ｂ．-  式(２)の化合物(ここで、Ｒ'は６位に位置して、シアノ基または基(ａ)または基(ｆ)を表し、Ｒ1は２位に位置する)は、次のように得ることができる：
ａ)  一般式：
【化５６】
0005603849.tif 000057
［式中、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有し、Ｒ'1はシアノ基、基(ａ)または基(ｆ)を表す］
の化合物を、ピリジンの存在下に、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させ、一般式：
【化５７】
0005603849.tif 000058
［式中、Ｒ'1、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生成させ、
【００５３】
ｂ)  このようにして形成される化合物を、式(２２)のアセチレン誘導体と、適当な触媒、例えばジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムのようなパラジウム誘導体と、トリエチルアミンのような酸受容体の存在下に反応させ、一般式：
【化５８】
0005603849.tif 000059
［式中、Ｒ'1、Ｒ1、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を形成させ、
【００５４】
ｃ)  次いで、この式(２６)の化合物を、三臭化ホウ素の存在下に、-５０℃以下の温度で環化して、一般式：
【化５９】
0005603849.tif 000060
［式中、Ｒ1、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有し、Ｒ"はシアノまたはカルボキシ基を表す］
の複素環式化合物を生じさせ、Ｒ"がシアノ基を表す式(２)の所望の化合物か、またはＲ"がカルボキシ基を表すときは酸を生じさせ、
【００５５】
ｄ)  この酸は、式(２１)または式(１４)のアルコールでエステル化して、式(２)の所望の化合物を生じる。
【００５６】
Ｃ．-  式(２)の化合物(ここで、Ｒ'は４位に位置して、シアノ基、基(ａ)または基(ｆ)を表し、Ｒ1は２位に位置する)は、次のようにして得ることができる：ａ)  一般式：
【化６０】
0005603849.tif 000061
［式中、Ｒ'1、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を、ピリジンの存在下に、トリフルオロメタンスルホン酸と反応させ、一般式：
【化６１】
0005603849.tif 000062
［式中、Ｒ'1、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生成させ、
【００５７】
ｂ)  このようにして形成される化合物を、式(２３)のアセチレン誘導体と、パラジウム誘導体のような適当な触媒、例えばジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムと、トリエチルアミンのような酸受容体の存在下に反応させ、一般式：
【化６２】
0005603849.tif 000063
［式中、Ｒ'1、Ｒ1およびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、
【００５８】
ｃ)  この式(３０)の化合物を、次いで三臭化ホウ素の存在下に環化して、一般式：
【化６３】
0005603849.tif 000064
［式中、Ｒ'1、Ｒ1、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の複素環式化合物を生じさせ、それは、式(２)の所望の化合物に対応する。
あるいは、式(２)の化合物(ここで、Ｒ'は５位に位置してシアノ基、基(ａ)または基(ｆ)を表し、Ｒ1は２位にある)は、次のようにしても調製することができる：
【００５９】
Ｉ．  Ｒ'が基(ａ)を表すとき：
ａ)  一般式：
【化６４】
0005603849.tif 000065
［式中、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有し、Ｒ15は基(ａ)または(ｆ)を表す］のベンゾエートを、まず初めに、五酸化リンおよびヘキサメチレンテトラアミンの存在下に、メタンスルホン酸で処理して、一般式：
【化６５】
0005603849.tif 000066
［式中、Ｒ15、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
のホルミル誘導体を生じ、
【００６０】
ｂ)  引き続き、この式(３３)の化合物を、一般式：
【化６６】
0005603849.tif 000067
［式中、Ｒ1は上記と同じ意味を有する］
のエステルと反応させ、一般式：
【化６７】
0005603849.tif 000068
［式中、Ｒ1、Ｒ15、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、
【００６１】
ｃ)  この式(３５)のエステルを、ギ酸またはトリフルオロ酢酸で処理して、一般式：
【化６８】
0005603849.tif 000069
［式中、Ｒ1、Ｒ15、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の酸を生じさせ、
ｄ)  この化合物(３６)を、ベンゼンスルホニルクロライドまたはp-トルエンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンのような酸受容体の存在下に環化して、式(２)の所望の化合物を得る。
【００６２】
ＩＩ．  Ｒ'がシアノ基を表すときは：
ａ)  一般式：
【化６９】
0005603849.tif 000070
［式中、Ｈal、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
のホルミル誘導体を、まず初めに、適当な触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムのようなパラジウム誘導体の存在下に、シアン化亜鉛で処理して、一般式：
【化７０】
0005603849.tif 000071
［式中、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、
【００６３】
ｂ)  この式(３８)の化合物を、塩化リチウムで引き続き脱メチル化して、一般式：
【化７１】
0005603849.tif 000072
［式中、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、
【００６４】
ｃ)  次いで、この式(３９)の化合物を、炭酸アルカリ金属のような塩基剤の存在下に、一般式：
【化７２】
0005603849.tif 000073
［式中、Ｒ1およびＲ4は上記と同じ意味を有する］
のエステルで処理して、一般式：
【化７３】
0005603849.tif 000074
［式中、Ｒ1、Ｒ4、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、
【００６５】
ｄ)およびｅ)  この式(４１)のエステルを、水酸化アルカリ金属のような塩基剤の存在下にけん化して、このようにして得られる酸を、ベンゼンスルホニルクロライドまたはp-トルエンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンのような酸受容体の存在下に環化して、所望の化合物を得る。
【００６６】
式(２)の化合物(ここで、Ｒ'は７位に位置してシアノ基、基(ａ)または基(ｆ)を表し、Ｒ1は２位に位置する)は、以下の段階の順序に従って得ることができる：
ａ)  一般式：
【化７４】
0005603849.tif 000075
［式中、Ｒ16はシアノまたはホルミル基を表し、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
のアルコールを、水素化アルカリ金属の存在下にヨウ化メチルで処理して、一般式：
【化７５】
0005603849.tif 000076
［式中、Ｒ16、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、
【００６７】
ｂ)  このようにして形成される化合物を、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させて、一般式：
【化７６】
0005603849.tif 000077
［式中、Ｒ16、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、
【００６８】
ｃ)  このようにして形成される化合物を、パラジウム誘導体のような適当な触媒、例えばジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下に、式(２３)の化合物で処理して、一般式：
【化７７】
0005603849.tif 000078
［式中、Ｒ1、Ｒ16、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生成させ、
【００６９】
ｄ)  このようにして形成される式(４５)の化合物を、引き続き：
・Ｒ16がシアノ基を表すときは、塩化リチウムと反応させて、式(２)の所望の化合物(ここで、Ｒ'はシアノ基を表す)を形成させ、
・Ｒ16がホルミル基を表すときは、酸化マンガンおよび酢酸の存在下に、シアン化アルカリ金属と反応させて、一般式：
【化７８】
0005603849.tif 000079
［式中、Ｒ1、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の化合物を生じさせ、それを、塩化リチウムで環化して、一般式：
【化７９】
0005603849.tif 000080
［式中、Ｒ1、ＸおよびＴは上記と同じ意味を有し、Ｒ17はメトキシカルボニルまたはカルボキシ基を表す］
のエステルと酸の混合物を生じさせ、その混合物を、硫酸のような強酸の存在下に、メタノールで処理して、式(２)の所望の化合物(ここで、Ｒ'はメトキシカルボニル基を表す)を得る。
【００７０】
式(２)のその他の化合物、すなわち、(式中、Ｒ'は７位に位置して、メトキシカルボニル基を除く基(ａ)または基(ｆ)を表す)式(２)の化合物は、(式中、Ｒ'は７位に位置してメトキシカルボニル基を表す)式(２)のエステルを、水酸化アルカリ金属のような塩基剤の存在下に、けん化させることにより得ることができ、塩を生じさせ、それを塩酸のような強酸で酸性化し、７-カルボキシベンゾフラン誘導体を生じさせ、それを式(１４)のアルコールまたは、一般式：
【化８０】
0005603849.tif 000081
［式中、Ｒ'4はＣ2-Ｃ6アルキル基またはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す］
のアルコールでエステル化して、式(２)の所望の化合物を得る。
【００７１】
Ｒ'がホルミル基を表す式(２)の化合物は、一般式：
【化８１】
0005603849.tif 000082
［式中、Ｒ1、ＸおよびＴは上記と同じ意味を有する］
のアルコールを、オキサリルクロライドを用いる酸化により調製することができ、所望の化合物を生じる。
【００７２】
Ｒ'が式(ｅ)のオキシム基を表す式(２)の化合物は、一般式：
【化８２】
0005603849.tif 000083
［式中、Ｒ1、ＸおよびＴは上記と同じ意味を有する］
のアルデヒドを、酸-捕捉溶媒、例えばピリジン中で、任意にその塩の形態にある、一般式：
【化８３】
0005603849.tif 000084
［式中、Ｒ9は上記と同じ意味を有する］
の化合物を用いて処理することにより得ることができ、所望の化合物を形成する。
【００７３】
式中、Ｒ'が式(ｄ)のケトン基を表す式(２)の化合物は、一般式：
【化８４】
0005603849.tif 000085
［式中、Ｒ1、ＴおよびＸは上記と同じ意味を有する］
の酸を、チオニルクロライドまたはオキサリルクロライドのようなハロゲン化剤で処理することにより得ることができ、次いでこのようにして形成されたアシルハライドを、一般式：
【化８５】
0005603849.tif 000086
［式中、Ｒ8は上記と同じ意味を有する］
のカドミウム誘導体と、反応させることにより所望の化合物を得る。
【００７４】
式(３)の化合物は公知の物質であるか、または公知の方法により調製することができる物質である。
例えば、式(３)の化合物(ここで、ＡはＣ3-Ｃ5アルキル基を表す)は、以下の段階の順序で得ることができる：
ａ)  一般式：
【化８６】
0005603849.tif 000087
［式中、Ａ'、Ｈal、Ｗ、Ｗ'およびＺは上記と同じ意味を有する］
の化合物の、塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下に、アセチルクロライドを用い、一般式：
【化８７】
0005603849.tif 000088
［式中、Ａ'、Ｈal、Ｗ、Ｗ'およびＺは上記と同じ意味を有する］
の化合物を形成するアシル化、
【００７５】
ｂ)   式(５５)の化合物の反応は、まず初めに、水酸化アルカリ金属の存在下に臭素を用い、その後塩酸または硫酸のような強酸を用いて、一般式：
【化８８】
0005603849.tif 000089
［式中、Ａ'、Ｈal、Ｗ、Ｗ'およびＺは上記と同じ意味を有する］
の酸を生成させ、
【００７６】
ｃ)  式(５６)の酸または後者のハライド(例えばチオニルクロライドを用いる処理の後に得られる)のエステル化で、このエステル化は、一般式：
Ｒ18 - ＯＨ      (５７)
［式中、Ｒ18はを表しＣ1-Ｃ4アルキル基］
のアルコールを用いて行なわれ、一般式：
【化８９】
0005603849.tif 000090
［式中、Ａ'、Ｈal、Ｒ18、Ｗ、Ｗ'およびＺは上記と同じ意味を有する］
のエステルを生成させ、
【００７７】
ｄ)  炭酸アルカリ金属のような塩基剤の存在下に、式(６)のアミンを用いる式(５８)の化合物のアミノリシスは、一般式：
【化９０】
0005603849.tif 000091
［式中、Ａ'、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ18、Ｗ、Ｗ'およびＺは上記と同じ意味を有する］
の化合物を形成させ、
【００７８】
ｅ)  水酸化アルカリ金属のような塩基剤を用いる、式(５９)の化合物のけん化は、一般式：
【化９１】
0005603849.tif 000092
［式中、Ａ'、Ｒ2、Ｒ3、Ｗ、Ｗ'およびＺは上記と同じ意味を有する］
の酸を生じさせる、
【００７９】
ｆ)  チオニルクロライド、ホスゲンまたはオキサリルクロライドのようなハロゲン化剤を用いて、所望の化合物を生じさせる反応。
式(５)の化合物は、Ｒが基(ａ)を表す式(１)のエステルから出発して調製することができる：
(ａ)  この式(１)のエステルを、p-トルエンスルホン酸の存在下に、媒体の還流温度でグリコールを用いて処理することにより、一般式：
【化９２】
0005603849.tif 000093
［式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｔ、Ｘ、Ｗ、Ｗ'およびＺは上記と同じ意味を有する］
のケタールを生じさせ、
【００８０】
(ｂ)  この式(６１)の化合物を、水素化リチウムアルミニウムのような水素化アルカリ金属を用いて、エーテルのような溶媒中、還元することにより所望の化合物を生成させ、
式(６)の化合物は、一般式：
【化９３】
0005603849.tif 000094
［式中、Ａ、Ｈal、Ｒ'、Ｒ1、Ｔ、Ｘ、Ｗ、Ｗ'およびＺは上記と同じ意味を有する］
のケトン化合物を、ヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下に、ナトリウムアジドと反応させて、所望の化合物を形成させることにより得ることができる。
【００８１】
式(７)の化合物は、式(２)の化合物を出発材料とし、この化合物と、一般式：
【化９４】
0005603849.tif 000095
［式中、Ａ'、Ｈal、Ｗ、Ｗ'およびＺは上記と同じ意味を有し、Ｈal'は塩素または臭素のようなハロゲン原子、好ましくは臭素を表す］
のジハライドとの反応により製造することができ、反応は塩化アルミニウム、塩化スズ、塩化第二鉄またはトリフルオロメタンスルホン酸銀のようなルイス酸の存在下に行われ、所望の化合物を得る。
【００８２】
あるいは、式(７)の化合物(ここで、Ｒ'は基(ａ)または基(ｆ)を表す)は、式(７)のエステル(ここで、Ｒ'は-ＣＯ2Ｒ"4基(ここで、Ｒ"4はＣ1-Ｃ10アルキル基またはＣ3-Ｃ6シクロアルキル基を表す)を表す)を、塩基剤、一般に水酸化アルカリ金属の存在下にけん化することにより、このようにして形成された塩を、塩酸のような強酸で処理することにより、このようにして形成された酸を、オキサリルクロライドのようなハロゲン化剤で処理することにより得ることができ、そして最後に、このようにして形成されたアシルハライドを、式(１３)または(１４)のアルコールでエステル化することにより、所望の化合物を得ることができる。
同様に、式(６２)の化合物は、式(７)の化合物の合成のための上記のものと同一の方法で調製することができる。
【００８３】
式(６３)の化合物としては、式(５６)の酸をチオニルクロライド、ホスゲンまたはオキサリルクロライドのような適当な試剤を用いてハロゲン化させて所望の化合物を得ることにより調製できる。
上記の種々の工程に含まれるその他の出発物質または中間体は、大部分が公知物質であるか、または公知方法により調製できる。
例えば、式(８)のアミンは公知であり、米国特許第ＵＳ４８３１０５４号もしくはヨーロッパ特許第ＥＰ４７１６０９号に開示されているか、またはそれらに開示されている方法により調製することができる。
【００８４】
アミノアルキルベンゾイル鎖を含み、同素環が様々に置換されていてもよいベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体は、既に公知である。そのような化合物は、例えば、特許または特許出願ＥＰ６５１９９８号、ＥＰ６５７ １６２、ＷＯ９５/１０５１３もしくはＷＯ９７/２５０３３に開示されていて、そこでそれらは、骨量の減少に関してアンティコレステロレミック(anticholesterolaemic)、トロンビン阻害またはエストロゲン作用性質もしくは阻害性質を有するものとして示されている。
【００８５】
実際に、今回、本発明の文脈の中で、アミノアルキルベンゾイル鎖および炭素原子を介して複素環に結合したその他の基を含むベンゾフランまたはベンゾチオフェン誘導体は、非常に有利な薬理学的性質、とりわけ抗不整脈の性質を示し、一方で非常によい代謝安定性、きわめて許容できる溶解性、経口経路を介する非常によい生物学的利用能を提供することが見出された。
心臓血管系に関する本発明の化合物の性質を決定する目的のために行なわれた薬理試験の結果を以下に列挙する。
【００８６】
Ｉ.  心室性不整脈
この試験の目的は、再潅流により引き起こされる不整脈の予防を提供するために本発明の化合物の能力を測定することである。このために、利用法としては、Manning A.S.らによりCirc. Res.、1984、55、545〜548に報告されている方法が挙げられ、次のように改良した：
バッチに分けたラットにペントバルビタールナトリウム(60mg/kgを腹膜内経路で)を用い、先ず麻酔をかけ、次いでそれらに挿管し、補助呼吸下に維持する。
【００８７】
その後、静脈内投与用のカニューレをそれらの右頚静脈に挿入し、試験化合物の静脈内投与量を投与し、５分後に、その起始点のすぐ近傍の左冠動脈前下行枝の周りに、環状結紮糸を置く。次いで、この動脈を、結紮糸の端を引っ張って5分間塞ぎ、張力を緩めることによって再潅流を引き起こす。
この再潅流によって誘発される不整脈を、次いで評価する。
類似の試験を経口ルートで行った。この場合、試験化合物を、左冠動脈前下行枝の結紮１２０分前に投与する。
これらの試験結果は、本発明の化合物が、静脈内ルートを介して０.３〜１０mg/kgおよび経口ルートを介して１０〜９０mg/kgの間の投与量において、１００％まで変動して、処置動物を著しく守ることを示した。
【００８８】
ＩＩ. 抗アドレナリン特性
この試験の目的は、ペントバルビタールおよびクロラローゼで予め麻酔をかけた犬において、フェニレフリン(抗-α作用)により誘発される血圧の上昇およびイソプレナリン(抗-β作用)により誘発される心拍数の増加を、減少させるための本発明の化合物の能力を測定することである。
それぞれの犬について、２５〜４０mmHgの動脈圧の上昇をもたらすフェニレフリンの用量(５または１０μg/kg)および６０〜１２０脈拍/分の心拍数の増加をもたらすはずのイソプレナリンの用量(０.９または１μg/kg)を最初に測定する。
このようにして決定したフェニレフリンおよびイソプレナリンの用量を10分ごとに交互に注射し、２つの連続する基準応答を得た後、試験化合物の用量を、静脈内ルートを介して投与する。
【００８９】
-  抗-α作用
誘発した高血圧における、本発明の化合物による減少の百分率を、この化合物(約１００mmHg)の注射前に得られた基準の高血圧と比較して記録する。
【００９０】
-  抗-β作用
誘発した心拍数の増加において、試験化合物による減少の百分率を記録する。
これらの試験結果は、本発明の化合物が、１〜１０mg/kgを変動する投与量において、誘発した高血圧および/または誘発した心拍数の増加の５０％〜ほぼ１００％を範囲とする減少により反映される抗-αおよび/または抗-β作用を発揮することを示す。
【００９１】
ＩＩＩ  心房細動
この試験の目的は、Circulation、1993、88、1030〜1044に記載の方法に従って、麻酔をかけた犬の迷走神経の永続的刺激により誘発される心房細動に関する本発明の化合物の有効性を評価することである。
試験化合物は、持続性心房細動のエピソードの間、１０分間の緩やかな静脈注入により３〜１０mg/kgの次第に増加する投与量で投与する。
１０mg/kgの投与量で、本発明の化合物は、一般的に、１００％の心房細動を洞律動に変換し、症例の５０〜１００％でその再誘発を防ぐ。この投与量で、心臓周期の様々な基礎値に対する、心臓周期および心房作用不応期における著しい増加が観察される。
【００９２】
ＩＶ.  神経ホルモン系における抑制効果
この試験の目的は、ノルアドレナリン(NＡ)、アンジオテンシンＩＩ(A-II)、アルギニンバソプレシン(AVP)、ニューロペプチドＹ(NPY)およびエンドセリン(ET)のような種々のペプチドにより誘発される血管収縮効果に関し、また意識のあるラットにおいて、イソプレナリン(Iso)により誘発される頻拍性効果にも関する本発明の化合物の抑制効果を調べることである。
【００９３】
約３００gの体重のオスのスプラーグ ダウレイ(Sprague Dawley)ラットに試験の２４時間前に、動脈圧を測定するために動脈カテーテル(右頚動脈)および試験物質を注射するための静脈カテーテル(右頚静脈)を挿入する。次の日に、ラットを円柱形のケージに入れ、動脈カテーテルを振子上の回転ジョイントを介して圧力センサーに接続する。この圧力センサーは、それ自体、動脈圧を記録するためのポリグラフに接続されている。
【００９４】
次いで、静脈内ルートを介する本発明の化合物作用を、３、１０および３０mg/kgかまたは１.３〜１０mg/kgかのいずれかの各投与量におけるＮＡ(１μg/kg)、Ａ-ＩＩ(１００μg/kg)およびＡＶＰ(４０μg/kg)、ならびに１０mg/kgの投与量単独により誘発される血管収縮効果に関して、ＮＰＹ(６μg/kg)およびＥＴ(０.５μg/kg)によって誘発される血管収縮効果またはＩｓｏ(１μg/kg)によって誘発される頻拍性効果に関して研究する。
【００９５】
先ず、種々のペプチド作用薬を０.９％生理的食塩水に溶解し、試験化合物を適当な溶媒に溶解する。その後、これらのペプチドを、０.１ml/kgの試験化合物の溶液または溶媒溶液の静脈内投与の30および10分前に、0.０５ml/kgの容量下でボーラス(bolus)として注射する。続いて、これらのペプチド注射を、試験化合物の投与１０、３０、６０および１２０分後に繰り返す。試験化合物の作用持続によって、これらの注射は、任意に、常に全体で  5時間を越えないよう３０分ずつ延長する。
【００９６】
次いで、所定のペプチドを投与した後の動脈圧の変化を、ペプチド作用薬で引き起こされる最大効果および動脈圧の基本値との差を異なる時間で測定することによって評価される。得られた結果は、ＮＡ、Ａ-ＩＩ、ＡＶＰ、ＮＰＹおよびＥＴがそれぞれ、動脈圧において４５ ± ３、４０ ± ３、３０ ± ２および３4 ± ４mmHgの上昇を引き起こし、Ｉｓｏが心拍数において、１分につき２０９ ± ７脈拍の上昇を引き起こすことを示す。
【００９７】
さらに、本発明の化合物は、投与量依存法で、ＮＡ、Ａ-ＩＩおよびＡＶＰによって誘発される血管収縮効果に拮抗することが観察される。それらはＮＰＹおよびＥＴによって誘発される効果およびＩｓｏによって誘発される心拍数の増加にも拮抗する。最高投与量において、１５分後に得られた最大抑制は４0〜８０％の間を変動し、作用の持続時間は少なくとも３０分以上である。
【００９８】
Ｖ.  毒性
治療的使用に適合することが証明された本発明の化合物の毒性。
本発明の医薬組成物は、ヒトまたは獣医療法における投与に適したいかなる形態で提供することができる。例えば、本発明の医薬組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮または直腸投与用に配合され得る。投与単位に関しては、後者は、経口投与用に、例えば、糖衣錠を含む錠剤、硬ゼラチンカプセルを含むカプセル、散剤、懸濁剤、シロップまたは顆粒剤、直腸投与用に座薬または非経口投与用に溶剤もしくは懸濁剤の形態をとることができる。
【００９９】
本発明の医薬組成物は、投与単位当たり、例えば重量につき、経口投与用に活性成分を５０〜５００mg、直腸投与用に活性成分を５０〜２００mgおよび非経口投与用に活性成分を５０〜１５０mg含むことができる。
選択した投与ルートによっては、本発明の医薬組成物または獣医薬組成物は、少なくとも１つの式(１)の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩を、適当な結合剤との組合せにより製造され、後者は、例えば、次の物質：ラクトース、スターチ、タルク、マグネシウムステアレート、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、コロイダルシリカ、蒸留水、ベンジルアルコールまたは甘味剤から選択される少なくとも1つの成分から構成することが可能である。
組成物が錠剤の場合、後者はそれらが持続または遅延活性を示し、有効成分の所定量を持続的に放出するように処理することができる。
【実施例】
【０１００】
以下の非限定的実施例は、本発明の化合物および組成物の製造を示している：
実施例１エチル ２-ブチル-６-メチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート
Ａ．２-メチル-４-ヒドロキシフェニルブロモメチルケトン
２-メチル-４-ヒドロキシフェニルメチルケトン７５g (０.４９９mol)をジオキサン５００ml中に加え、次いでジオキサン７５０ml中の臭素２９.７mlを、５℃以下の温度で加える。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶化する。
このようにして、７６.８２gの所望の物質を得る。
収率： ６７.２％
M.p.： １３０-１３１℃
【０１０１】
Ｂ．２-メチル-４-ヒドロキシ安息香酸
前工程で得られた化合物７６.８gを酢酸エチル３１０ml中に加え、次いでピリジン７０.８mlを加える。温度を２０℃から５０℃に徐々に上げる。次いで、反応媒体を７０℃で１時間加熱し、次いで室温に戻す。
次いで、反応混合物をろ過し、単離した固体を１０％水酸化ナトリウム水７１０ml中に採取する。混合物を１時間還流させ、次いで室温に戻す。水相をジエチルエーテルで洗浄し、濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。引き続き抽出液を水および飽和食塩水で洗浄する。次いで、水からの再結晶による精製を行う。
このようにして、４１.９４gの所望の化合物を得る。
収率： ８２.２％
M.p.： １７８-１８２℃
【０１０２】
Ｃ．２-メチル-４-ヒドロキシ-５-ヨウ化安息香酸
前工程で得られた化合物７g (４６mmol)、メタノール１２５ml、水酸化ナトリウム３.６８g (２当量)およびヨウ化ナトリウム１５.８７g (２.３当量)の混合物を還流する。さらに還流において、活性塩素約４％を含む次亜塩素酸ナトリウム溶液１１５mlを、約３０分間にわたって加える。還流を１５分間継続し、次いで混合物を室温に戻す。１０％チオ硫酸ナトリウム９２ml、次に濃塩酸２０.７mlを加える。ジイソプロピルエーテルで抽出し、次いで水で中性のｐＨまで洗浄を行なう。
このようにして、１３.３４gの所望の化合物を粗製の形態で得る。
収率： 定量的
M.p.：１４３℃および１５０℃の間
【０１０３】
Ｄ．エチル ２-メチル-４-ヒドロキシ-５-ヨードベンゾエート
前工程で得られた化合物１３.３gを、硫酸２.５mlを含む無水エタノール２５０mlに混和する。混合物を６０時間還流させ、濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルで抽出する。抽出物を水、炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄する。次いで、抽出物を高温条件下にヘキサンに溶解する。混合物をろ紙でろ過し、油状の不溶物質を除去し、ろ液を冷却し、生成物をろ取し、２.７９gの所望の物質を得る。ろ液を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン)を行ない、さらに２.１２gの所期の物質を得る。
このようにして、４.９１の所望の物質を回収する。
収率： ３４.９％
M.p.： １３１-１３４℃
【０１０４】
Ｅ．エチル ２-ブチル-６-メチル-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート
反応媒体を、前工程で得られた化合物４.９１g (１６mmol)およびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド５０mlから調製し、それにｎ-ヘキシン２.６６g、ピペリジン１９ml、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム０.３４０gおよびヨウ化銅０.０８７gを加える。混合物９０℃で２時間加熱し、冷却し、濃縮する。酢酸エチルで抽出し、抽出物を希塩酸次いで水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/ヘプタン ５０/５０)による精製を行なう。
このようにして、２.８７gの所望の化合物を回収する。
収率： ６８.９％
【０１０５】
Ｆ．エチル ２-ブチル-６-メチル-３-[４-(３-ブロモプロピル)ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート
１,２-ジクロロエタン２５ml中の前工程で得られた化合物２.８７g (１１mmol)を１５℃以下の温度で、ジクロロエタン７０ml中の塩化第二鉄２.６８g (１６.５mmol)に加える。次いで、１,２-ジクロロエタン２５ml中の４-(３-ブロモプロピル)ベンゾイルクロライド４.３２g (１６.５mmol)を、１５℃以下の温度でさらに加える。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで氷/水混合物に注ぐ。ジクロロメタンで抽出し、まず、最初に水で中性のｐＨまで、その後食塩水で洗浄する。次いで、シリカクロマトグラフィーで精製する(溶出剤：ジクロロメタン/ヘプタン ７０/３０)。
このようにして、２.７２gの所望の化合物を得る。
収率： ５０.９％
【０１０６】
Ｇ．エチル ２-ブチル-６-メチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート
前工程で得られた化合物２.７g (５.５６mmol)をアセトニトリル６０mlに溶解し、ジブチルアミン１.４３g (１１.１mmol)、ヨウ化ナトリウム０.８３３g (１当量)および炭酸カリウム２.３１g (１６.７mmol)をこの反応媒体に加える。混合物を１８時間還流させ、水に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、次いで水および食塩水で洗浄する。次いで、シリカクロマトグラフィーで精製する(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール/２０％アンモニア水９８/２/０.１)。
このようにして、２.０５２gの所望の化合物を得る。
収率： ６９.１４％
【０１０７】
次の化合物を上記と類似の方法で調製した：
メチル ２-ブチル-６-メチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート(実施例２)。
収率： ８４.４％
イソプロピル ２-ブチル-６-メチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート(実施例３)。
収率： ８７％
【０１０８】
実施例４
エチル ２-ブチル-６-メチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート オキサレート
エチル ２-ブチル-６-メチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート１.９９７g (３.７４mmol)を、完全な溶解を得るために必要な量の無水エタノール中に加える。次いで、シュウ酸０.３３７g (１当量)を加える。混合物を濃縮乾固し、ジエチルエーテルから粉末にする。生成物をろ取し、乾燥する。
このようにして、２gの所望のオキサレートを得る。
収率： ８５.７％
M.p.： １５８-１６０℃
【０１０９】
次の化合物を上記と類似の方法で調製した：
メチル ２-ブチル-６-メチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート オキサレート (実施例５)。
収率： ８３.８％
M.p.： １６４-１６６℃
イソプロピル ２-ブチル-６-メチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート オキサレート (実施例６)。
収率： ８５％
M.p.： １０４-１０６℃
【０１１０】
実施例７
イソプロピル ２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレートフマレート
イソプロピル ２-ブチル-３-[４-(３-ブロモプロピル)ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート１４.６７g (約３０mmol)、ジブチルアミン１１.７２g (３当量)、ヨウ化ナトリウム４.５３g (１当量)および炭酸カリウム１２.６３g (３当量)を、アセトニトリル３００ml中に加える。
混合物を１８時間還流させ、次いで蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中に採取し、引き続き水および飽和食塩水で洗浄を行なう。その後シリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 １００/３/０.２)による精製を行ない、遊離塩基の形態にある所望の化合物１１.５０g (収率： ７２％)を得る。
【０１１１】
次いで、このようにして得られた塩基性の物質０.５３３gを、アセトン２０mlに溶解し、フマル酸０.１１６g (１当量)を加える。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取し。生成物をろ取し、真空下に乾燥する。
このようにして、所望のフマレートを得る。
M.p.： １３２-１３４℃
【０１１２】
次の化合物を上記と類似の方法で調製した：
イソプロピル ２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート オキサレート (実施例８)。
M.p.： １３１-１３３℃
イソプロピル ２-ブチル-６-メチル-３-[４-[３-(ブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート オキサレート (実施例９)。
Ｎ.Ｍ.Ｒ.(核磁気共鳴)スペクトル(２００ MHz)
溶媒：２.５ ppmにおけるＤＭＳＯ (ジメチルスルホキサイド) 
δ(ppm)： ０.６〜１.７；解析不能なピーク；２０Ｈ、４ＣＨ3、４ＣＨ2
１.８５；マルチプレット；２Ｈ、ＣＨ2
２.６；シングレット；３Ｈ、ＣＨ3
２.６〜３；解析不能なピーク；８Ｈ、２ＣＨ2、２ＮＣＨ2
５；セプテット；１Ｈ、ＯＣＨ
６.１；ブロードシングレット；２ＣＯＯＨ、ＤＯＨ
７.２〜７.９；解析不能なピーク；６Ｈ、芳香族1Ｈ
【０１１３】
実施例１０
メチル ２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート
メチル ２-ブチル-３-[４-(３-ブロモプロピル)ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート５g (０.０１mol)、ジブチルアミン２.５８g (０.０２mol)、ヨウ化ナトリウム１.５g (０.０１mol)および炭酸カリウム４.１８g (３当量)をアセトニトリル１００ml中に加える。混合物を約２０時間還流させ、ジエチルエーテルで抽出し、抽出物を水、次いで飽和食塩水で２回洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 ９８/２/０.１)による精製を行なう。
このようにして、４gの所望の化合物を得る。
収率： ７９％
【０１１４】
実施例１１
２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボン酸 ハイドロクロライド
メチル ２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート４g、水酸化ナトリウム０.６３２g (２当量)、ジオキサン６６ml、水１３mlおよびメタノール１３mlで構成された反応媒体を、室温で４時間撹拌維持する。混合物を蒸発させ、残渣を水中に採取し、希塩酸をpＨ = ４まで加える。クロロホルムで抽出し、抽出物を水および飽和食塩水で洗浄する。
【０１１５】
次いで、シリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール ９５/５)で精製し、２.３g (収率： ５９.２％)の所望の化合物を得る。
次いで、このようにして得られた化合物２.３gを酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル中の塩酸の混合物をｐＨが酸性になるまで滴下する。酢酸エチルを蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取し、析出物をろ取する。
このようにして、２.１８gの所望のハイドロクロライドを得る。
収率： ８８.２％
M.p.： １４７-１４９℃
次の化合物を上記と同じ方法を用いることにより製造した：
２-ブチル-６-メチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボン酸 オキサレート (実施例１２)。
M.p.： １３８℃
【０１１６】
実施例１３
２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシアミド ハイドロクロライド
２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボン酸３.５g (７.１mmol)を１,２-ジクロロエタン５０ml中に溶解する。引き続きチオニルクロライド１０mlを加え、混合物を３時間還流させる。混合物を蒸発させ、粗生成物を生成させ、それを再びアンモニア水１０mlを含むジクロロエタン５０ml中に採取する。
反応媒体を室温で１５時間維持し、次いで蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中に採取し、溶液を水、次いで食塩水で洗浄する。
引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 ９５/５/０.１)による精製を行ない、遊離塩基の形態にある所望の化合物(収率：５４％)１.９を得る。
【０１１７】
このようにして得られた塩基性化合物１.９g (３.９mmol)を、引き続きジエチルエーテルに溶解し、塩化水素のジエチルエーテル溶液を加え、混合物を蒸発させる。
このようにして、不定形粉末の形態にある所望のハイドロクロライド１.６gを得た。
収率： ７８％
Ｎ.Ｍ.Ｒ.スペクトル(２００ MHz)
溶媒  ２.５ ppmにおけるＤＭＳＯ
３.３３ ｐｐｍにおけるＤＯＨ
δ(ppm)： ０.７；トリプレット；３Ｈ、ＣＨ3
０.８；トリプレット；６Ｈ、２ＣＨ3
１.２；マルチプレット；６Ｈ、３ＣＨ2
１.５；マルチプレット；６Ｈ、３ＣＨ2
１.９５；マルチプレット；２Ｈ、ＣＨ2
２.７；トリプレット；４Ｈ、２ＣＨ2
２.９；マルチプレット；６Ｈ、３ＮＣＨ2
７〜８；解析不能なピーク；９Ｈ、ＣＯＮＨ2、７ 芳香性Ｈ
１０.２；ブロードシングレット；１Ｈ、ＮＨ+
【０１１８】
実施例１４
２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-Ｎ,Ｎ-ジメチル-１-ベンゾフラン-５-カルボキシアミド オキサレート
２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボン酸２.８g (５.３mmol)をジクロロエタン５０mlに溶解する。
チオニルクロライド１０mlを加え、混合物を３時間還流させる。
混合物を蒸発させ、形成したアシルクロライドをジクロロメタン４０ml中に採取し、その溶液を５℃で、ジメチルアミンガスを飽和させる。室温で１５時間撹拌を行ない、混合物を水中に採取する。抽出による分離を行ない、水層をジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽出液を引き続き水および食塩水で洗浄し、次いでシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 ９８/２/０.２)による精製を行ない、遊離塩基の形態にある所望の化合物２g (収率： ６８％)を得る。
【０１１９】
次いで、このようにして得られた塩基性化合物１.８２g (３.３mmol)を無水エタノールに溶解し、無水エタノールに溶解したシュウ酸０.２９６g (３.３mmol)を加える。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルから結晶化させる。物質を引き続きろ取し、次いで真空下に乾燥する。
このようにして、１.６５gの所望のオキサレートを得る。
収率： ７８％
M.p.： ７７-７９℃
【０１２０】
実施例１５
メチル ２-ブチル-３-[４-(２-アミノエチル)ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート
Ａ．メチル ２-ブチル-３-[４-(２-アジドエチル)ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート
メチル ２-ブチル-３-[４-(２-クロロエチル)ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート１.９９g (５mmol)、ナトリウムアジド０.６５０g (１０mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム０.１８０g (約０.５mmol)を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド２０mlを含むアセトニトリル１０ml中に加える。
【０１２１】
混合物を２０時間還流し、次いで水中に希釈する。ジエチルエーテルで抽出し、抽出物を２〜３回水洗し、次いで飽和食塩水で洗浄する。次いで、ジクロロメタン溶出剤としてを用いるシリカクロマトグラフィーにより精製を行う。
このようにして、１.８０gの所望の化合物を得る。
収率： ８９％
M.p.： ６０-６２℃
【０１２２】
Ｂ．メチル ２-ブチル-３-[４-(２-アミノエチル)ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート
前項で得られた化合物１.３７g (約３.４mmol)をテトラヒドロフラン１５mlに溶解する。溶液を氷/水混合物で冷却し、トリフェニルホスフィン０.８９gを少しずつ加える。氷浴を除き、混合物を室温で３時間撹拌する。水１mlを加え、混合物を室温で１６時間撹拌する。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取し、溶液を水および飽和食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 １００/７/０.５)による精製を行なう。
このようにして、１.１７gの所望の化合物を得る。
収率： ９１％
【０１２３】
実施例１６
メチル ２-ブチル-３-[４-[２-(ジブチルアミノ)エチル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート
メチル ２-ブチル-３-[４-(２-アミノエチル)ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート１.１２g (約３mmol)およびブチルアルデヒド０.６４８g (約９mmol)をアルゴン下に、ジクロロメタン４０mlに溶解する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１.９１g (９mmol)を一度に加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取する。溶液を引き続き炭酸水素ナトリウム溶液、水および最後に飽和食塩水で洗浄する。
次いで、シリカクロマトグラフィーで精製する(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 １００/０.５/０.１５)。
このようにして、１.０１６g の所望の物質を得る。
収率： ６９％
【０１２４】
実施例１７
２-ブチル-３-[４-[２-(ジブチルアミノ)エチル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボン酸
メチル ２-ブチル-３-[４-[２-(ジブチルアミノ)エチル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート１５.５g (３１.７mmol)、水６０mlおよびメタノール６０mlをジオキサン３００ml中に加える。
次いで、水酸化ナトリウム２.５９gを加え、混合物を室温で約２０時間撹拌して、ナトリウム塩の形態にある所望の化合物を形成させる。混合物を蒸発させ、残渣を水中に採取し、溶液を希塩酸でpＨ = ５-６に酸性化する。酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄する。
このようにして、１８gの所望の化合物を粗製の形態で得る。
【０１２５】
実施例１８
イソプロピル ２-ブチル-３-[４-[２-(ジブチルアミノ)エチル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート オキサレート
２-ブチル-３-[４-[２-(ジブチルアミノ)エチル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボン酸３.３３gおよびチオニルクロライド５mlを、ジクロロエタン５０ml中に加える。混合物を２時間還流させ、蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中に採取し、溶液を再び蒸発させる。
残渣をイソプロパノール５０ml中に採取し、混合物を１６時間還流させる。混合物を蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液中に採取する。ジエチルエーテルで抽出し、抽出物をシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水１００/２/０.１)により精製し、塩基の形態にある所望の化合物１.６３g (収率：５３.５％)を得る。
次いで、このようにして得られた塩基性化合物１.５８gおよびシュウ酸０.２７０gをアセトンに加える。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取し、生成物をろ取する。次いで、真空下に乾燥する。
このようにして、１.２９gの所望のオキサレートを得る。
収率： ６８.５％
M.p.： １４８-１５１℃
【０１２６】
実施例１９
イソブチル ２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート オキサレート
２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボン酸１.５８g (３mmol)をジクロロエタン３０mlに溶解し、チオニルクロライド６mlを加える。混合物を３時間還流させ、蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に３回採取する。
得られた粗生成物を再びイソブタノール３０ml中に採取し、１５時間還流させる。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取する。溶液を炭酸カリウムの希溶液、水および最後に食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 ９６/４/０.１) による精製を行ない、塩基の形態のにある所望の化合物を得る。
次いで、このようにして得られた塩基性化合物１.５g (２.６mmol)を無水エタノールに溶解し、無水エタノール中のシュウ酸０.２３１gを加える。
混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取する。引き続き生成物をろ取し、真空下に乾燥する。
このようにして、１.２２gの所望のオキサレートを得る。
収率： ７３％
M.p.： １０５-１０７℃
【０１２７】
実施例２０
シクロブチル ２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]-ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート オキサレート
２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボン酸３.２１g (６５.３mmol)をトルエン５０ml中に加える。次いで、トルエン１０ml中のオキサリルクロライド２mlを室温で加える。
混合物を室温で撹拌し、次いで８０℃で２時間加熱する。混合物を濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテル中に採取する。混合物を再び濃縮乾固し、得られた粗生成物をジクロロエタン５０ml中に採取する。次いで、シクロブタノール０.５１８g (７１.８mmol)およびピリジン０.５６８g (７１.８mmol)を加える。
【０１２８】
混合物を室温で７２時間撹拌し、濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル中に採取する。溶液を水および食塩水で洗浄し、次いでシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 ９７/３/０.１)による精製を行ない、塩基の形態のにある所望の化合物１.４０９g (収率： ３９.５％)を得る。
次いで、このようにして形成された塩基性化合物１.３３５g (２４.５mmol)を、完全な溶解を得るために必要な量のメタノールに加え、次いでシュウ酸０.２２０g(２４.５mmol)を加える。混合物を濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテル中で粉末化する。生成物をろ取し、乾燥する。
このようにして、１.４０９gの所望の化合物を得る。
収率： ９０.４５％
M.p.： １３４-１３７℃
【０１２９】
実施例２１
イソプロピル ２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]-ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-７-カルボキシレート オキサレート
Ａ．３-ヒドロキシ-２-メトキシベンズアルデヒド
水素化ナトリウム１３.０８g (０.３９mol)をジメチルスルホキサイド３００ml中に加え、次いで２,３-ジヒドロキシベンズアルデヒド５４g (０.３９mol)を加える。反応媒体を室温で１時間維持し、次いでジメチルスルホキサイド６０ml中のヨウ化メチル５５.３５g (２６.３ml、０.３９mol)を滴下する。混合物を室温で１８時間維持し、次いで水で希釈する。塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/酢酸エチル ９７/３)による精製を行なう。
このようにして、２７.６９gの所望の物質を得る。
M.p.： １１６℃
【０１３０】
Ｂ．２-メトキシ-３-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ベンズアルデヒド
３-ヒドロキシ-２-メトキシベンズアルデヒド２７.６９g (０.１８２mol)をジクロロメタン２９０mlに溶解し、ピリジン１６g (０.２mol)を加える。引き続きジクロロメタン２９０ml中の無水トリフルオロメタンスルホン酸５６.４２g (３３.６５ml、０.２mol)を０〜５℃の温度で加え、反応媒体を室温に戻し、そこで２時間維持する。それを蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで抽出する。溶液を水、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/ヘキサン ９０/１０)による精製を行なう。
このようにして、４５.１g の所望の物質を得る。
収率： ８７％
【０１３１】
Ｃ．２-メトキシ-３-(ヘキシン-１-イル)ベンズアルデヒド
２-メトキシ-３-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ベンズアルデヒド４５g(０.１５８mol)および１-ヘキシン２６g (３６.３６ml、０.３１７mol)を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド４２６mlに溶解する。トリエチルアミン７９.５８g (１０９.６ml、０.７８８mol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム５.５３g(０.００７９mol)を加える。反応媒体を９０℃で２時間加熱し、塩酸で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。抽出物を水および食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/ヘキサン ５/５)による精製を行なう。
このようにして、２２.４g の所望の物質を得る。
収率： ６５％
【０１３２】
Ｄ．メチル ２-メトキシ-３-(ヘキシン-１-イル)ベンゾエート
２-メトキシ-３-(ヘキシン-１-イル)ベンズアルデヒド２０g (０.０９２mol)をメタノール８４０mlに溶解し、シアン化ナトリウム２３.９g、酢酸９.２４mlおよび酸化マンガン１８７.８gを加える。反応混合物を室温で１８時間維持し、ろ過し、蒸発させる。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水および食塩水で洗浄する。
このようにして、２０gの所望の化合物を得る。
収率： ８８％
【０１３３】
Ｅ．メチル ２-ブチル-１-ベンゾフラン-７-カルボキシレート
メチル ２-メトキシ-３-(ヘキシン-１-イル)ベンゾエート１６.５７g(０.０６７３mol)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド５００mlに溶解し、リチウムクロライド８.５６g(０.２mol)を加える。混合物を１８時間還流させ、次いで水で希釈する。硫酸水素カリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。引き続き抽出物を水および食塩水で洗浄し、所望の化合物および２-ブチル-１-ベンゾフラン-７-カルボン酸の混合物１６.５１gを得る。
次いで、上記で得られた混合物１７.５g (０.０７８mol)をメタノール３００mlに溶解し、硫酸５mlを加える。混合物を５時間還流させ、蒸発させる。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水および食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/ヘキサン ６/４)による精製を行なう。
このようにして、１３.２４gの所望の化合物を得る。
収率： ７３％
【０１３４】
Ｆ．メチル ２-ブチル-３-[４-(３-ブロモプロピル)ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-７-カルボキシレート
塩化第二鉄５.２９g (０.０３２６mol)を１,２-ジクロロエタン１２２ml中に加え、次いで、１５℃以下の温度で、１,２-ジクロロエタン６１ml中のメチル ２-ブチル-１-ベンゾフラン-７-カルボキシレート５.０５g (０.０２１７mol)を加える。引き続き、１,２-ジクロロエタン６１ml中の４-(３-ブロモプロピル)ベンゾイルクロライド８.２g(０.０３２６mol)を加え、混合物を室温で１８時間維持する。それを氷/水混合物に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を水、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム溶液、水および最後に飽和食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン)による精製を行なう。
このようにして、７.９５gの所望の化合物を得る。
収率： ８２％
【０１３５】
Ｇ．２-ブチル-３-[４-(３-ブロモプロピル)ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-７-カルボン酸
メチル ２-ブチル-３-[４-(３-ブロモプロピル)ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-７-カルボキシレート９.２６g (０.０２０７mol)をジオキサン１６８mlに溶解し、水３９ml中の水酸化ナトリウム１.６５g (０.０４１４mol)を加える。メタノール３９mlを加え、混合物を室温で１５時間維持する。混合物を蒸発させ、残渣を塩酸中に採取し、pＨ = １にする。酢酸エチルで抽出し、抽出物をまず初めに、水でpＨ = ７まで洗浄し、その後食塩水で洗浄する。
このようにして、８.３９gの所望の化合物を得る。
収率： ９４％
【０１３６】
Ｈ．イソプロピル ２-ブチル-３-[４-(３-ブロモプロピル)ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-７-カルボキシレート
２-ブチル-３-[４-(３-ブロモプロピル)ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-７-カルボン酸８.３９g (０.０１９３mol)をトルエン１００ml中に溶解し、トルエン２０ml中のオキサリルクロライド６.５mlを室温で加える。混合物を２時間還流させ、次いで蒸発させる。残渣をイソプロパノール１００ml中に採取し、その溶液を１５時間還流し、次いで蒸発させる。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン)による精製を行なう。
このようにして、４.７gの所望の化合物を得る。
収率： ５１％
【０１３７】
Ｉ．イソプロピル ２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-７-カルボキシレート オキサレート
イソプロピル ２-ブチル-３-[４-(３-ブロモプロピル)ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-７-カルボキシレート４.５g (０.００９５mol)をアセトニトリル８０ml中に溶解する。次いで、ジブチルアミン３.６８g (０.０２８５mol)を加え、次にヨウ化ナトリウム１.４２g (０.００９５mol)および炭酸カリウム３.９４g (０.０２８５mol)を加える。混合物を１５時間還流させ、次いで蒸発させる。ジエチルエーテルで抽出し、抽出物を水および食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 １００/３/０.２)による精製を行ない、遊離塩基の形態にある所望の化合物２.９１g(収率： ５７％)を得る。
次に、このようにして得られた塩基性化合物２.９１g (０.００５４５mol)を無水エタノールに溶解し、次いでシュウ酸０.４９０g (０.００５４５mol)の無水エタノール溶液を加える。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取して結晶化させる。生成物をろ取し、乾燥する。
このようにして、２.６５gの所望の化合物を得る。
収率： ７８％
M.p.： １１８-１１９℃
【０１３８】
実施例２２
イソプロピル ２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]-ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-６-カルボキシレート オキサレート
Ａ．イソプロピル ３-メトキシ-４-(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)ベンゾエート
イソプロピル ３-メトキシ-４-ヒドロキシベンゾエート２.１g (０.０１mol)およびピリジン０.３g (１.１当量)をジクロロメタン２０ml中に加える。次いで、無水トリフルオロメタンスルホン酸３.１g (１.１当量)のジクロロメタン(１０ml)溶液を０°〜５℃の間で滴下し、混合物を室温に戻す、この温度で０.５時間撹拌し、蒸発させる。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水、希塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液、水および最後に飽和食塩水で洗浄する。
このようにして、３.２２gの所望の化合物を得る。
収率： ９４％
【０１３９】
Ｂ．イソプロピル ３-メトキシ-４-(ヘキシン-１-イル)ベンゾエート
前工程で得られた化合物３.１８g (９.３mmol)、１-ヘキシン１.５２g (２当量)、トリエチルアミン６.５ml (約５当量)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム０.３２５g (０.０５当量)を、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド２５ml中に加える。混合物を９０℃で２時間加熱し、水で希釈し、希塩酸を加える。ジエチルエーテルで抽出し、抽出物を水および飽和食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/ヘプタン １/１)による精製を行なう。
このようにして、１.３５gの所望の化合物を得る。
収率： ５３％
【０１４０】
Ｃ．２-ブチル-１-ベンゾフラン-６-カルボン酸
前工程で得られた化合物９.６２g (３５mmol)をジクロロメタン２００ml中に加え、その溶液を約-７０℃に冷却し、次いで、三臭化ホウ素の１Mジクロロメタン溶液７０ml (２当量)を加える。混合物を室温に戻し、室温で１時間撹拌する。混合物を氷/水混合物用いて冷却し、加水分解する。ジクロロメタンで抽出し、抽出物を水および飽和食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール１００/３)による精製を行なう。
このようにして、２.５gの所望の化合物を得る。
収率： ３２.７％
M.p.： １０２-１０４℃
【０１４１】
Ｄ．メチル ２-ブチル-１-ベンゾフラン-６-カルボキシレート
前工程で得られた化合物２.５g をメタノール８０ml中に加え、濃硫酸１mlを加える。混合物を６時間還流させ、蒸発させ。ジエチルエーテルで抽出し、抽出物を水、炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和食塩水で洗浄する。
このようにして、２.６０gの所望の化合物を得る。
収率： ９８％
【０１４２】
Ｅ．メチル ２-ブチル-３-[４-(３-ブロモプロピル)ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-６-カルボキシレート
塩化第二鉄７.３０g (１.５当量)をジクロロメタン７０ml中に加える。次いで、ジクロロメタン３０mlに溶解したメチル ２-ブチル-１-ベンゾフラン-６-カルボキシレート６.９６g (０.０３mol)を１５℃以下の温度で加え、次に、同条件下で、ジクロロメタン３０mlに溶解した４-(３-ブロモプロピル)ベンゾイルクロライド１１.７７g (１.５当量)を加える。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで氷/水混合物に注ぐ。ジクロロメタンで抽出し、抽出物を水および飽和食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン)による精製を行なう。
このようにして、７.６０gの所望の化合物を得る。
収率： ５５.４％
【０１４３】
Ｆ．２-ブチル-３-[４-(３-ブロモプロピル)ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-６-カルボン酸
メチル ２-ブチル-３-[４-(３-ブロモプロピル)ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-６-カルボキシレート７.２７g (約１６mmol)および水酸化ナトリウム１.２８g (２当量)を、ジオキサン１００ml、メタノール３０mlおよび水３０mlの混合物に溶解する。混合物を室温で８時間撹拌し、蒸発させ、残渣を水中に採取する。溶液をpＨ = １〜２に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄する。
このようにして、所望の化合物を得、その化合物を粗製の形態で用いる。
【０１４４】
Ｇ．イソプロピル ２-ブチル-３-[４-(３-ブロモプロピル)ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-６-カルボキシレート
前工程において粗製の形態で得られた２-ブチル-３-[４-(３-ブロモプロピル)ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-６-カルボン酸をトルエン１００ml中に溶解し、次いでトルエン１５ml中のオキサリルクロライド４.５mlを滴下する。反応媒体を８０℃で２時間加熱し、次いで蒸発させる。残渣をイソプロパノール１００ml中に採取し、混合物を２時間還流させる。それを蒸発させ、残渣を水中に採取し、ジエチルエーテルで抽出する。抽出物を引き続き飽和食塩水で洗浄し、シリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン)により精製する。
このようにして、５.４７gの所望の化合物を得る。
収率： ７７.６％
【０１４５】
Ｈ．イソプロピル ２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-６-カルボキシレート オキサレート
イソプロピル ２-ブチル-３-[４-(３-ブロモプロピル)ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-６-カルボキシレート２.７g (約６mmol)、ジブチルアミン２.６６g (３当量)、ヨウ化ナトリウム１.０３g (１当量)および炭酸カリウム２.８７g (３当量)をアセトニトリル５０ml中に溶解する。反応媒体を４０時間還流し、蒸発させ、残渣を水中に採取する。ジエチルエーテルで抽出し、抽出物を水および飽和食塩水で洗浄する。次いで、シリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 １００/２.５/０.２)で精製し、塩基の形態にある所望の化合物２.３５g (収率： ７３.５％)を得る。このようにして得られた塩基性化合物２.２３gおよびシュウ酸０.３７６gを引き続きアセトン中に混和する。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取し、生成物をろ取し、真空下に乾燥する。
このようにして、２.１５gの所望の化合物を得る。
収率： ８２.５％
M.p.： １０４-１０５℃
【０１４６】
実施例２３
イソプロピル ２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]-ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-４-カルボキシレート オキサレート
Ａ．メチル ２-ヒドロキシ-３-メトキシベンゾエート
２-ヒドロキシ-３-メトキシ安息香酸２５.５g (０.１５２mol)を、硫酸１mlを含むメタノール２５０ml中に加える。合わせた混合物を４日間還流させ、濃縮乾固し、次いで残渣を酢酸エチルで抽出する。抽出物を引き続き水、１０％炭酸ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄する。
このようにして、２５.２gの所望の化合物を得る。
収率： ９１.２％
M.p.： ６８-６９℃
【０１４７】
Ｂ．メチル ２-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-３-メトキシベンゾエート
前工程で得られた化合物２５g (０.１３７mol)をジクロロメタン２００ml中に加え、ピリジン１１.９３g (０.１５１mol)を加える。次いで、ジクロロメタン２００ml中の無水トリフルオロメタンスルホン酸４２.６g (０.１５１mol)の混合物を０℃〜５℃の温度で加える。混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテルで抽出する。次いで、抽出物を水、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウムの希溶液、水および食塩水で洗浄する。次いで、シリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/ヘプタン ５/５)で精製する。
このようにして、１９.３６gの所望の化合物を得る。
収率： ５４.９％
【０１４８】
Ｃ．メチル ２-(ヘキシン-１-イル)-３-メトキシベンゾエート
前工程で得られた化合物１９.２６g (７４.９mmol)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド２００ml中に加え、次いで１-ヘキシン１２.３g (１６.８５ml、１４９.７mmol)、トリエチルアミン３７.９４g (５２.２ml、３７５mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム２.６２g (３.７４mmol)を加える。混合物を９０℃で３時間加熱し、次いで水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。次いで、抽出物を希塩酸、水および食塩水で洗浄する。次いで、シリカクロマトグラフィー(溶出剤： ５/５ジクロロメタン/ヘプタン 次いでジクロロメタン)で精製する。
このようにして、６.１gの所望の化合物を得る。
収率： ３３.１％
【０１４９】
Ｄ．メチル ２-ブチル-１-ベンゾフラン-４-カルボキシレート
前工程で得られた化合物５.４５g (２２.１mmol)をジクロロメタン１００ml中に加える。次いで、三臭化臭素のモル ジクロロメタン液４４.５mlを約-５℃の温度で加える。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで３０℃以下の温度を維持しながら水を注意深く加える。混合物を引き続きジクロロメタンで抽出し、シリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン)により精製する。
このようにして、２gの所望の化合物を得る。
収率： ３９％
【０１５０】
Ｅ．メチル ２-ブチル-３-[４-(３-ブロモプロピル)ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-４-カルボキシレート
塩化第二鉄５.２３g (３２.２mmol)を１,２-ジクロロエタン１５０ml中に加え、次いでメチル ２-ブチル-１-ベンゾフラン-４-カルボキシレート５.０g (２１.５mmol)の１,２-ジクロロエタン(５０ml)溶液を１５℃以下の温度で滴下する。次いで、４-(３-ブロモプロピル)ベンゾイルクロライド８.４５g (３２.２mmol)の１,２-ジクロロエタン(５０ml)溶液を１５℃以下の温度で滴下し、反応媒体を室温で１８時間撹拌する。それを水/氷混合物に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を中性まで水洗し、次いで食塩水で洗浄する。次いで、シリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン)で精製する。
このようにして、７.４gの所望の化合物を得る。
収率： ７５.３％
【０１５１】
Ｆ．メチル ２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル-１-ベンゾフラン-４-カルボキシレート
メチル ２-ブチル-３-[４-(３-ブロモプロピル)ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-４-カルボキシレート７.４g (１６.２mmol)をアセトニトリル２００ml中に加え、次いでジブチルアミン２.３g (１７.８mmol)、ヨウ化ナトリウム２.６７g (１７.８mmol)および炭酸カリウム４.４８g (３２.４mmol)を加える。反応媒体を１８時間還流し、濃縮し、残渣をジエチルエーテルで抽出する。抽出物を水および食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 ９７/３/０.１)による精製を行なう。
このようにして、５.２４gの所望の化合物を得る。
収率： ６３.９６％
【０１５２】
Ｇ．２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-４-カルボン酸
メチル ２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル-１-ベンゾフラン-４-カルボキシレート５.２４g (１０.３６mmol)を、ジオキサン６０mlおよびメタノール１０mlの混液中に加える。次いで、水酸化ナトリウム０.８２９g (２０.７２mmol)および水１０mlを加える。混合物を室温で１８時間撹拌し、濃縮乾固し、残渣を水中に採取する。希塩酸でpＨ = ６に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。次いで、抽出物を水および食塩水で洗浄する。
このようにして、４.４８gの所望の化合物を得る。
収率： ８８％
【０１５３】
Ｈ．イソプロピル ２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-４-カルボキシレート オキサレート
２-ブチル-３-[４-[３-(ジブチルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-４-カルボン酸４.４８g (９.１１mmol)をトルエン５０ml中に加え、次いでオキサリルクロライド４.５mlのトルエン(２０ml)溶液を加える。反応媒体を室温で、次いで８０℃にして２時間撹拌する。それを濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテル中に採取し、濃縮する。次いで、このようにして形成されたアシルクロライドをイソプロパノール３００ml中に加え、反応媒体を４８時間還流する。それを濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテルで抽出する。次いで、抽出物を水、炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 ９７/３/０.１)による精製を行ない、遊離塩基の形態にある所望の化合物１.１８３g (収率： ２４.３％)を得る。
次いで、このようにして得られた塩基性化合物１.１３７g (２.１３mmol)をメタノールに溶解し、シュウ酸０.１９２g (１当量)を加える。混合物を濃縮乾固し、残渣をジエチルエーテル中で粉末化し、生成物をろ取し、乾燥する。
このようにして、１.０９４gの所望の化合物を得る。
収率： ８０％
M.p.： １２０-１２２℃
【０１５４】
実施例２４
イソプロピル ２-ブチル-３-[４-[４-(ジブチルアミノ)ブチル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート オキサレート
Ａ．１-クロロ-４-(４-アセチルフェニル)ブタン
ジクロロメタン５８mlを三つ口丸底フラスコ中に導入し、次いで塩化アルミニウム１６.２１g (０.１２２mol)およびアセチルクロライド９.８g (０.１２５mol)を加える。引き続き、(４-クロロブチル)ベンゼン２０g (０.１１８mol)およびアセチルクロライド２０.３g (０.２６mol)を０°〜５℃の温度で滴下する。反応媒体を氷浴中で２時間撹拌し、次いで氷/水/塩酸混合物に注ぐ。混合物を１５分間撹拌し、次いでジクロロメタンで抽出する。抽出物を引き続き中性のｐＨまで水洗し、次いで食塩水で洗浄する。
このようにして、２０.６gの所望の化合物を得る。
収率： ８３％
B.p.： ０.０５ mmＨgで１１８-１２６℃
【０１５５】
Ｂ．４-(４-クロロブチル)安息香酸
水酸化ナトリウム３２.２g (０.８mol)を水２５２ml中に溶解し、ジオキサン１７８mlを加える。引き続き、臭素１５ml (０.２９３mol)を０℃で滴下し、次いで前工程で得られた化合物２０.６g (０.０９７mol)を-５℃〜０℃の間で加える。反応媒体を０℃で２時間維持し、次いで塩酸を酸性のpＨまで加える。混合物をジクロロメタンで抽出し、次いで抽出物を水および食塩水で洗浄する。引き続き、ジエチルエーテルから結晶化を行う。
このようにして、１６.１gの所望の化合物を得る。
収率： ６８％
【０１５６】
Ｃ．４-(４-クロロブチル)ベンゾイルクロライド
前工程で得られた化合物１４.６５g (０.０６８８mol)を１,２-ジクロロエタン６０mlに溶解する。次いで、チオニルクロライド１５mlを加え、混合物を３時間還流させ、蒸発させる。
このようにして、７.４５gの所望の化合物を得る。
収率： ４７％
B.p.： ０.０５ mmＨgで１２９-１３０℃
【０１５７】
Ｄ．メチル ２-ブチル-３-[４-(４-ブロモブチル)ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート
塩化第二鉄５.２３gを１,２-ジクロロエタン１２２ml中に加え、１,２-ジクロロエタン６１ml中のメチル ２-ブチル-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート７.４５g (０.０３２２mol)を１５℃以下の温度で加え、ジクロロメタン６１ml中の前工程で得られた化合物５g (０.０２１７mol)を引き続き加える。反応媒体を室温で１８時間維持し、次いで氷/水混合物に注ぐ。ジクロロメタンで抽出し、次いで抽出物を水、希塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和食塩水で洗浄する。引き続き、シリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン)による精製を行なう。
このようにして、７gの所望の化合物を得る。
収率： ７６％
【０１５８】
Ｅ．２-ブチル-３-[４-(４-ブロモブチル)ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボン酸
前工程で得られた化合物６.７g (０.０１５７mol)をジオキサン１２７mlに溶解し、水３０mlに溶解した水酸化ナトリウム１.２５６g (０.０３１４mol)を加える。メタノール３０mlを加え、反応媒体を室温で１８時間維持する。それを蒸発させ、残渣を塩酸でpＨ = ２まで酸性化する。酢酸エチルで抽出を行う。引き続き抽出物を、水次いで飽和食塩水で洗浄する。
このようにして、７.０６gの所望の化合物を得る。
収率： １００％
【０１５９】
Ｆ．イソプロピル ２-ブチル-３-[４-(４-ブロモブチル)ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート
前工程で得られた化合物７.０６g (０.０１７５mol)をトルエン９０mlに溶解し、トルエン１８mlに溶解したオキサリルクロライド６mlを室温で滴下する。混合物を還流させ、次いで蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中に採取し、混合物を蒸発させる。残渣を再びイソプロパノール１００ml中に採取し、還流する。混合物を蒸発させ、残渣をシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン)により精製する。
このようにして、３.９４gの所望の化合物を得る。
収率： ５０％
【０１６０】
Ｇ．イソプロピル ２-ブチル-３-[４-[４-(ジブチルアミノ)ブチル]ベンゾイル]-１-ベンゾフラン-５-カルボキシレート オキサレート
前工程で得られた化合物３.７g (０.００８１mol)をアセトニトリル８０ml中に溶解し、次いでジブチルアミン３.１４g (０.０２４３mol)、ヨウ化ナトリウム１.２１g (０.００８１mol)および炭酸カリウム３.３６g (０.０２４３mol)を加える。混合物を還流させ、次いで蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中に採取し、次いで溶液を水および食塩水で洗浄する。引き続きシリカクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水 ９８/２/０.１)による精製を行ない、塩基の形態にある所望の化合物２g (収率： ４５％)を得る。
次いで、このようにして得られた塩基性化合物１.５９g (０.００２９mol)を無水エタノールに溶解し、シュウ酸０.２６１g (０.００２９mol)の溶液を加える。混合物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取する。引き続き、ジエチルエーテルから結晶化を行う。
このようにして、１.５５gの所望の化合物を得る。
収率： ８４％
M.p.： ７９-８０℃
【０１６１】
実施例５９
２-ブチル-３-[４-(３-(ジブチルアミノ)プロピル)ベンゾイル]-ベンゾフラン-５-カルボン酸メトキシメチルアミド オキサレート
Ａ．３-[４-(３-ブロモプロピル)ベンゾイル]-２-ブチルベンゾフラン-５-カルボン酸クロライド
３-[４-(３-ブロモプロピル)ベンゾイル]-２-ブチルベンゾフラン-５-カルボン酸２.８g、ＳＯＣｌ2(チオニルクロライド)２.８mlおよびＤＣＭ(ジクロロメタン)３０mlを混合し、その混合物を３時間還流させる。それを蒸発させ、残渣を数回エーテル中に採取し、どちらも過剰のＳＯＣｌ2を除く。混合物を蒸発乾固する。
このようにして、３gの所望の化合物を得る。
【０１６２】
Ｂ．３-[４-(３-ブロモプロピル)ベンゾイル]-２-ブチルベンゾフラン-５-カルボン酸 メトキシメチルアミド
ジメチルヒドロキシアミン１.９g を冷却条件下に、ＥｔＣｌ2中の前工程Ａで得られた化合物３gに加える。ＤＣＭ中のジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)１.９gを２０分間にわたり滴下する。混合物を室温に戻す。ＤＣＭを蒸発させ、次いで残渣を水および酢酸エチル中に採取する。酢酸エチルで３回抽出し、次いで抽出液を２回水洗し、次いでＮａＣｌ溶液で洗浄する。抽出液をＮa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、次いで残渣をシリカクロマトグラフィー(溶出剤： 酢酸エチル/ＤＣＭ)により精製する。
このようにして、２.２gの所望の化合物を得る。
【０１６３】
Ｃ．２-ブチル-３-[４-(３-(ジブチルアミノ)プロピル)ベンゾイル]ベンゾフラン-５-カルボン酸 メトキシメチルアミド
前工程Ｂで得られた化合物２.２g、３モル当量のジブチルアミン、ヨウ化ナトリウム７５０mg、炭酸カリウム２.３gおよびアセトニトリル５０mlを混合する。混合物を１６時間還流させる。反応が完全ではないので、１当量のジブチルアミン(この反応のために全３ml)を加え、混合物を還流で１６時間、反応させるために放置する。それを蒸発乾固し、残渣を水およびエーテル中に採取する。エーテルで３回抽出し、抽出液を水および飽和ＮaＣｌ溶液で洗浄する。抽出液をＮa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、次いで残渣をシリカクロマトグラフィー(溶出剤：３０％の酢酸エチルに至るまでの酢酸エチル/ＤＣＭ、次いで：メタノール/ＤＣＭ)により精製する。
このようにして、１.９７７gの所望の化合物を得る。
【０１６４】
Ｅ．２-ブチル-３-[４-(３-(ジブチルアミノ)プロピル)ベンゾイル]ベンゾフラン-５-カルボン酸 メトキシメチルアミド オキサレート
前工程Ｃで得られた化合物１.９７７gを、メタノール中の１モル当量のシュウ酸と混合する。その後メタノールを蒸発させ、残渣をエーテル中で粉末化する。生成物をろ取する。
このようにして、１.３gの所望の化合物を得る。
【０１６５】
実施例７４
イソプロピル ２-ブチル-３-[４-(３-ジブチルアミノ-２-ヒドロキシプロピル)ベンゾイル]ベンゾフラン-５-カルボキシレート オキサレート
Ａ．３-(４-アリルベンゾイル)-２-ブチルベンゾフラン-５-カルボン酸
ＮaＯＨペレット１.７gを、メタノール４０ml、ジオキサン２００mlおよび水４０ml中のメチル ３-(４-アリルベンゾイル)-２-ブチルベンゾフラン-５-カルボキシレート８.１gに加える。混合物を室温で２４時間撹拌する。それを濃塩酸でpＨ ７に中和し、次いで蒸発させる。水を加え、酸を濃塩酸で再び生じさせ、エーテルで３回抽出し、抽出液を水次いでＮaＣｌ溶液で洗浄する。それをＮa2ＳＯ4で乾燥し、次いで濃縮する。
このようにして粗生成物７.５gを得、生成物をそのまま次の工程で用いる。
【０１６６】
Ｂ．イソプロピル ３-(４-アリルベンゾイル)-２-ブチルベンゾフラン-５-カルボキシレート
ＳＯＣｌ2７.５mlを、ＤＣＭ１００ml中の前工程Ａで得られた生成物７.５gに加える。混合物を４５℃で３時間加熱し、次いで蒸発させる。残渣をエーテル中に採取し、次いで混合物を蒸発乾固する。引き続きイソプロパノール１５０mlを加え、混合物を１００℃で２時間還流させる。それを蒸発させる。残渣を水およびＤＣＭ中に採取する。ＤＣＭで抽出し、抽出液を水洗する。それをＮa2ＳＯ4で乾燥し、次いで濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー(溶出剤： ヘキサン/ＤＣＭ)により精製する。
このようにして、５.５５gの粗生成物を得、その生成物をそのまま次の工程で用いる。
【０１６７】
Ｃ．イソプロピル ２-ブチル-３-(４-(オキシラニルメチル)ベンゾイル)ベンゾフラン-５-カルボキシレート
３-クロロ過安息香酸３.３gを室温で、ＤＣＭ５０ml中の前工程Ｂで得られた物質５.５５gに加える。混合物を室温で１６時間撹拌する。さらに３-クロロ過安息香酸６６０mg (２０％)を加え、混合物を室温で６０時間撹拌する。不溶物質をろ去し、次いでろ液を水洗する。それをＮa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、次いで残渣をシリカクロマトグラフィー(溶出剤： ヘキサン/ＤＣＭ)により精製する。
このようにして、１.５gの所望の化合物を得た。
【０１６８】
Ｄ．イソプロピル ２-ブチル-３-[４-(３-ジブチルアミノ-２-ヒドロキシプロピル)ベンゾイル]ベンゾフラン-５-カルボキシレート
前工程Ｃで得られた化合物１.５gを、ジブチルアミン１.５gおよびアセトニトリル３０mlと混合し、その混合物を６０時間６０℃にする。それを蒸発させ、残渣を精製用シリカカラム(溶出剤： ＤＣＭ/酢酸エチル 次いで ＤＣＭ/メタノール)に直接かける。
このようにして、８９９mgの所望の化合物を得る。
【０１６９】
Ｅ．イソプロピル ２-ブチル-３-[４-(３-ジブチルアミノ-２-ヒドロキシプロピル)ベンゾイル]ベンゾフラン-５-カルボキシレート オキサレート
シュウ酸１３４mgおよび前工程Ｄで得られた化合物８９９mgをイソプロパノール中に溶解する。混合を行い、混合物を蒸発させ。残渣をエーテル中に採取し、粉末化する。生成物をろ取する。
このようにして、７７１mgの所望の化合物を得る。
【０１７０】
実施例８９
イソプロピル ２-ブチル-３-[４-(２-ジブチルアミノエトキシメチル)ベンゾイル]ベンゾフラン-５-カルボキシレート オキサレート
Ａ．メチル ３-(４-(ブロモメチル)ベンゾイル)-２-ブチルベンゾフラン-５-カルボキシレート
ＳＯＣｌ2(チオニルクロライド)６０mlおよびＤＣＭ(ジクロロメタン)３９０mlを、４-(ブロモメチル)安息香酸２５gに加える。混合物を５０℃で４時間３０分間加熱する。それを蒸発させ、残渣をジエチルエーテル中に採取する。酸クロライド２７.５gをこのようにして得、その酸クロライドに、冷却条件下、ＳｎＣｌ4２０ml、ＥｔＣｌ2(１,２-ジクロロエタン)４００mlおよびメチル ２-ブチルベンゾフラン-５-カルボキシレート１４gを加える。混合物を４９℃で１８時間加熱する。それを氷に注ぐ。ＤＣＭで３回抽出する。抽出液を水およびＮaＨＣＯ3で洗浄する。それをＮa2ＳＯ4で乾燥する。それを濃縮し、次いで残渣をシリカ上クロマトグラフィー(溶出剤：ヘキサン/ＤＣＭ)により精製する。
このようにして、１６.８５gの所望の化合物を得る。
【０１７１】
Ｂ．メチル ２-ブチル-３-[４-(２-クロロエトキシメチル)-ベンゾイル]ベンゾフラン-５-カルボキシレートおよび２-クロロエチル ２-ブチル-３-[４-(２-クロロエトキシメチル)ベンゾイル]-ベンゾフラン-５-カルボキシレート
前工程Ａで得られた化合物３.５g、ＡgＣｌＯ4３.３５gおよび２-クロロエタノール２５mlを混合し、その混合物を９０℃で１時間加熱する。引き続きＤＣＭを加え、次いで混合物をろ過する。ろ液を水洗し、次いでＮa2ＳＯ4で乾燥する。それを濃縮し、次いで残渣をシリカクロマトグラフィー(溶出剤： ヘキサン/ＤＣＭ)により精製する。
所望の化合物を含む生成物２.５gをこのようにして得る。
【０１７２】
Ｃ．２-ブチル-３-[４-(２-クロロエトキシメチル)ベンゾイル]ベンゾフラン-５-カルボン酸
前工程Ｂで得られた生成物２.５g、メタノール１０ml、ジオキサン５０ml、水１０mlおよびＮaＯＨ４６６mgを混合する。混合物を室温で１６時間撹拌する。水を加え、次いで不純物をエーテルで抽出する。酸性のpＨが得られるまでの濃塩酸で酸を再び生じさせる。引き続き酢酸エチルで３回抽出を行い、抽出液を水次いで飽和ＮaＣｌ溶液で洗浄する。抽出液をＮa2ＳＯ4で乾燥し、次いで濃縮する。
このようにして、２.２gの所望の化合物を得る。
【０１７３】
Ｄ．  イソプロピル ２-ブチル-３-[４-(２-クロロエトキシメチル)ベンゾイル]ベンゾフラン-５-カルボキシレート
前工程Ｃで得られた化合物２.２g、ＳＯＣｌ2３mlおよびＤＣＭ４０mlを混合し、その混合物を４５℃で１時間３０分間加熱する。混合物を蒸発させ、残渣をエーテル中に採取し、次いで混合物を濃縮乾固する。生成物２.１gをこのようにして得、その生成物をイソプロパノール５０mlと混合する。混合物を２時間還流させ、次いで蒸発させる、残渣をシリカクロマトグラフィー(溶出剤： ヘキサン/ＤＭＣ)により精製する。
このようにして、１.６８gの所望の化合物を得る。
【０１７４】
Ｅ．  イソプロピル ２-ブチル-３-[４-(２-ジブチルアミノエトキシメチル)ベンゾイル]ベンゾフラン-５-カルボキシレート
前工程Ｄで得られた化合物１.６８g、ヨウ化ナトリウム５５１mg、ジブチルアミン１.８５ml、炭酸カリウム１.５２gおよびアセトニトリル４０mlを混合する。混合物を１１０℃で４８時間加熱する。それを水および酢酸エチル中に採取する。酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を水洗する。それをＮa2ＳＯ4で乾燥し、次いで濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー(溶出剤： メタノール/ＤＣＭ)により精製する。
このようにして、１.６gの所望の化合物を得る。
【０１７５】
Ｆ．  イソプロピル ２-ブチル-３-[４-(２-ジブチルアミノエトキシメチル)ベンゾイル]ベンゾフラン-５-カルボキシレート オキサレート
前工程Ｅで得られた化合物１.６gをメタノール中のシュウ酸２６２mgと混合する。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル中で粉末化し、次いで生成物をろ取する。
１.３９gの所望の化合物をこのようにして得る。
【０１７６】
実施例９７
イソプロピル ３-[４-(３-ジブチルアミノ-プロピル)ベンゾイル]-２-(４-ヒドロキシブチル)ベンゾフラン-５-カルボキシレート オキサレート
Ａ．  tert-ブチル(ヘキシ-５-ニルオキシ)ジフェニルシラン
ＤＭＦ１００ml中のtert-ブチルジフェニルシリルクロライド４９.１g (０.１７８mol)を室温で、ＤＭＦ(Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド)１００ml、ヘキシ-５-イン-１-オール１５.９１g (０.１６２mol)およびイミダゾール２４.２７g (０.３５６mol)に加える。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、次に水洗する。
このようにして、５９.１９gの所望の化合物を得る。
【０１７７】
Ｂ．  メチル ２-[４-(tert-ブチルジフェニルシラニルオキシ)-ブチル]ベンゾフラン-５-カルボキシレート
前工程Ａで得られた化合物２４.２g (０.０７１９mol)、メチル ４-ヒドロキシ-３-ヨードベンゾエート１０g (０.０３６mol)、ＤＭＦ４００ml、ピペリジン３２.８ml、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム８１９mgおよびヨウ化銅２１０mgを混合する。この混合物を９０℃で４時間加熱する。それを濃縮乾固し、残渣を引き続き酢酸エチルで抽出する、抽出物を次いで水、食塩水および希塩酸洗浄し、次いでシリカクロマトグラフィー(溶出剤： ＤＣＭ)による精製を行なう。
このようにして、１３.５０gの所望の化合物を得る。
収率： ７７.１％
【０１７８】
Ｃ．  メチル ３-[４-(３-ブロモプロピル)ベンゾイル]-２-[４-[４-(３-ブロモプロピル)ベンゾイルオキシ]ブチル]ベンゾフラン-５-カルボキシレート
前工程Ｂで得られた化合物８.０６g (０.０１６６mol)を、ＥｔＣｌ2(１,２-ジクロロエタン)２００mlに溶解し、塩化アルミニウム６.６２g(０.０４９７)mol)およびＥｔＣｌ2１００mlの混合物に加える、次に４-(３-ブロモプロピル)ベンゾイックアシッドクロライド１３.０６g (０.０４９７mol)およびＥｔＣｌ2１００mlを加える。混合物を７２時間３５℃にする。その後、それを水および氷に注ぎ、次いでＤＣＭで抽出する、抽出物を水洗し、次いでシリカクロマトグラフィー(溶出剤： ＤＣＭおよびメタノール ９８/２で)による精製を行なう。
このようにして、３.３gの所望の化合物を得る。
収率： ２８.４６％
【０１７９】
Ｄ．  ３-[４-(３-ブロモプロピル)ベンゾイル]-２-(４-ヒドロキシブチル)ベンゾフラン-５-カルボン酸  
ＮaＯＨ７５９mgおよび水１０mlを、前工程Ｃで得られた化合物３.３０g (０.０４７２mol)、ジオキサン５０mlおよび数mlのメタノールの混合物に加え、完全に溶解させる。混合物を室温で４時間撹拌する。それを濃縮乾固する。残渣を蒸留水中に採取する。希塩酸で酸性化する。引き続き酢酸エチルで抽出を行い、抽出物を水洗し、次いでシリカクロマトグラフィー(溶出剤： ＤＣＭ/メタノール)による精製を行なう。
このようにして、１.１５６gの所望の化合物を得る。
収率： ５３.３％
【０１８０】
Ｅ．  イソプロピル ３-[４-(３-ブロモプロピル)ベンゾイル]-２-(４-ヒドロキシブチル)ベンゾフラン-５-カルボキシレート
前工程Ｄで得られた化合物１.０９４g (０.０２３８mol)、アセトニトリル５０ml、炭酸セシウム１.１５６g (０.０３５７mol)およびヨウ化イソプロピル４.０６g (０.０２３８mol)を混合し、その混合物を２時間３０分間還流させる。混合物を焼結グラスフィルターでろ過し、次いでろ液を濃縮乾固する。濃縮生成物を酢酸エチル中に採取する。溶液を希ＮaＨＣＯ3、水およびＮaＣｌ溶液で洗浄し、次いでシリカクロマトグラフィー(溶出剤： ＤＣＭ/メタノール)による精製を行なう。
このようにして、６９９mgの所望の化合物を得る。
収率： ５８.６％
【０１８１】
Ｆ．  イソプロピル ３-[４-(３-ジブチルアミノ-プロピル)ベンゾイル]-２-(４-ヒドロキシブチル)ベンゾフラン-５-カルボキシレート
前工程Ｅで得られた化合物８６９mg (０.００１７３mol)、アセトニトリル２０ml、ジブチルアミン６７２mg (０.００５２mol)、炭酸カリウム７１８mg (０.００５２mol)およびヨウ化ナトリウム２５９mg (０.００７３mol)を混合し、その混合物を５時間還流させる。それを濃縮乾固し、次いで残渣を酢酸エチルで抽出する。抽出物を水および飽和ＮaＣｌ溶液で洗浄し、次いでシリカクロマトグラフィー(溶出剤： ＤＣＭ/メタノール/ＮＨ4ＯＨ)による精製を行なう。
このようにして、４８２mgの所望の化合物を得る。
収率： ５０.６７％
【０１８２】
Ｇ．  イソプロピル ３-[４-(３-ジブチルアミノ-プロピル)ベンゾイル]-２-(４-ヒドロキシブチル)ベンゾフラン-５-カルボキシレート オキサレート
前工程Ｆで得られた化合物４４３mg (０.８０６mmol)、完全な溶解に必要な量のメタノールおよびシュウ酸７３mg (０.８０６mmol)を含む混合物を調整する。それを濃縮乾固し、残渣をイソプロピルエーテル下に置く。生成物をろ取し、乾燥する。
このようにして、４６３mgの所望の化合物を得る。
収率： ８９.８％
上記実施例に記載の方法を用いることにより、以下に挙げられている化合物を調製した。実施例２５、３２、３３、４２、４５、４６および５８の化合物に関しては、Ｎ.Ｍ.Ｒ.スペクトルの結果を挙げた。
【０１８３】
【化９５】
0005603849.tif 000096
【０１８４】
【表１−１】
0005603849.tif 000097
【０１８５】
【表１−２】
0005603849.tif 000098
【０１８６】
【表１−３】
0005603849.tif 000099
【０１８７】
【表１−４】
0005603849.tif 000100
【０１８８】
【化９６】
0005603849.tif 000101
【０１８９】
【表２−１】
0005603849.tif 000102
【０１９０】
【表２−２】
0005603849.tif 000103
以下に挙げられている化合物も調製した。実施例８１および９２の化合物に関しては、Ｎ.Ｍ.Ｒ.スペクトルの結果も挙げた。
【０１９１】
【表３−１】
0005603849.tif 000104
【０１９２】
【表３−２】
0005603849.tif 000105
【０１９３】
【表３−３】
0005603849.tif 000106
【０１９４】
【表３−４】
0005603849.tif 000107
【０１９５】
【表３−５】
0005603849.tif 000108
【０１９６】
【表３−６】
0005603849.tif 000109
【０１９７】
1Ｈ Ｎ.Ｍ.Ｒ.スペクトル ２００ MHz
実施例２５
溶媒：２.５ ppmにおけるＤＭＳＯ
３.３ ppmにおけるＤＯＨ at
δ(ppm)： ０.８；トリプレット；３Ｈ、１ＣＨ3
１〜１.４；トリプレット + ダブレット；１２Ｈ、４ＣＨ3
１.６；クィンテット；２Ｈ、１ＣＨ２
２；マルチプレット；２Ｈ、１ＣＨ２
２.８；マルチプレット；４Ｈ、フェニルＣＨ２、ＣＨ２-ＣＨ=
３.１；マルチプレット；６Ｈ；３ＮＣＨ2
５.１；マルチプレット；１Ｈ、Ｏ-ＣＨ
７.４；ダブレット；２Ｈ、２ 芳香性Ｈ
７.８；ダブレット；３Ｈ、３ 芳香性Ｈ
８.０；ダブルダブレット；１Ｈ、１ 芳香性Ｈ
８.１；ダブレット；１Ｈ、１ 芳香性Ｈ
【０１９８】
実施例３２
溶媒：  ２.５ ppmにおけるＤＭＳＯ
３.３ ppmにおけるＤＯＨ
δ(ppm)： ０.７；トリプレット + ダブレット；９Ｈ、３ＣＨ3
１；マルチプレット；２Ｈ、１ＣＨ２
１.１；ダブレット；６Ｈ、２ＣＨ3
１.４〜２；解析不能なピーク；９Ｈ、４ＣＨ２、１ＣＨ
２.４〜３.４；解析不能なピーク；１０Ｈ、３ＮＣＨ2、１ フェニルＣＨ２、１ＣＨ２-ＣＨ=
５；１ セプテット；１Ｈ、１０ＣＨ
７.４；ダブレット；２Ｈ、２ 芳香性Ｈ
７.７；マルチプレット；３Ｈ、３ 芳香性Ｈ
７.９；ダブルダブレット；１Ｈ、１ 芳香性Ｈ
８；ダブレット；１Ｈ、１ 芳香性Ｈ
【０１９９】
実施例３３
溶媒：  ２.５ ppmにおけるＤＭＳＯ
δ(ppm)： ０.８５；トリプレット；３Ｈ、ＣＨ3
１〜２.２５；解析不能なピーク；２５Ｈ、３ＣＨ3、８ＣＨ２
２.８５；マルチプレット；４Ｈ、２ フェニルＣＨ２
３〜３.４５；解析不能なピーク；５Ｈ、ＮＣＨ、２ＮＣＨ2
５.１５；セプテット；１Ｈ、ＯＣＨ
７.４〜８.２；解析不能なピーク；７Ｈ、７ 芳香性Ｈ
７.５を中心とする非常にブロードなシグナル；２ＣＯＯＨ+ＤＯＨ
【０２００】
実施例４２
溶媒：  ２.５ ppmにおけるＤＭＳＯ
３.３ ppmにおけるＤＯＨ
δ(ppm)： ０.８〜１；トリプレット；９Ｈ、３ＣＨ3
１〜１.８；マルチプレット；１２、６ＣＨ２
２；マルチプレット；２Ｈ、１ＣＨ3
２.７；マルチプレット；４Ｈ、１ フェニルＣＨ２、１ＣＨ２-ＣＨ=
３；マルチプレット；６Ｈ、３ＮＣＨ2
４.２；カルテット；２Ｈ、１０ＣＨ２
７.４；ダブレット；２Ｈ、２ 芳香性Ｈ
７.７；ダブレット；３Ｈ、３ 芳香性Ｈ
７.９；ダブルダブレット；１Ｈ、１ 芳香性Ｈ
８；ダブレット；１Ｈ、１ 芳香性Ｈ
【０２０１】
実施例４５
溶媒：  ２.５ ppmにおけるＤＭＳＯ
δ(ppm)： ０.６〜１.７；解析不能なピーク；２７Ｈ、５ＣＨ3、６ＣＨ２、
１.９；マルチプレット；２Ｈ、ＣＨ２
２.６〜２.８；解析不能なピーク；４Ｈ、２ＣＨ２
２.８〜３.５；解析不能なピーク；１０Ｈ、５ＮＣＨ2
６.８；非常にブロードなシグナル；２ＣＯＯＨ、ＤＯＨ
７.１〜７.８；解析不能なピーク；７Ｈ、芳香族1Ｈ
【０２０２】
実施例４６
溶媒：２.５ ppmにおけるＤＭＳＯ
δ(ppm)： ０.８；トリプレット；３Ｈ、ＣＨ3
０.９；トリプレット；６Ｈ、２ＣＨ3
１ to １.８；解析不能なピーク；１８Ｈ、２ＣＨ3、６ＣＨ２
１.９５；マルチプレット；２Ｈ、ＣＨ２
２.７５；トリプレット；４Ｈ、２ＣＨ２
３；マルチプレット；６Ｈ；３ＮＣＨ2
５.９；非常にブロードなシグナル；２ＣＯＯＨ+ＤＯＨ
７.３〜８.１；解析不能なピーク；７Ｈ、芳香族1Ｈ
８.３；ダブレット；１Ｈ、ＮＨ
【０２０３】
実施例５８
溶媒：ＤＭＳＯ
δ(ppm)： ０.８(トリプレット、３Ｈ)；０.９(トリプレット、６Ｈ)；１.１〜２.２(解析不能なピーク、１４Ｈ)；２.６〜２.９(解析不能なピーク、４Ｈ)；２.９〜３.２(解析不能なピーク、６Ｈ)；７.２〜８.２(解析不能なピーク；７Ｈ)
【０２０４】
実施例８１
溶媒：ＤＭＳＯ
δ(ppm)： ０.８(トリプレット、３Ｈ)；１.１〜２.０(解析不能なピーク、６Ｈ)；２.６(トリプレット、２Ｈ)；２.９(トリプレット、６Ｈ)；５.２(セプテット、１Ｈ)；７.１〜８.１(解析不能なピーク、１２Ｈ)
【０２０５】
実施例９２
溶媒：ＤＭＳＯ
δ(ppm)： ０.３〜２.０(解析不能なピーク、２８Ｈ)；２.６〜３.４(解析不能なピーク、１３Ｈ)；３.７(ブロードトリプレット、２Ｈ)；４.６(シングレット、２Ｈ)；７.０〜７.９(解析不能なピーク、７Ｈ)
【０２０６】
実施例４７
公知の製薬技術に従って次の成分を含むカプセルを製造した：
成分                   mg
本発明の化合物      １００.０
澱粉                  ９９.５
コロイドシリカ          ０.５