(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005405315.tif 000183
〔式中、
Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ2であり；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、
Ｈ；
ハロゲン；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
ＯＨ；
Ｏ−Ｒ’’；
ＮＨ2；
ＮＨＲ’’；
ＮＲ’’Ｒ’’；又は
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’；
であり；
Ｒ4は、
Ｈ；
ハロゲン；
ヒドロキシ；
ＣＮ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
Ｒ5は、
Ｈ；
ハロゲン；
ＣＮ；
ＮＯ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ2；
ＮＨ−Ｒ’；
ＮＨ−ＳＯ2Ｈ；
ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ’；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）ＯＨ；又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
であり；
Ｒ6は、
Ｈ；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ8）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
Ｒ7は、
Ｈ；
ハロゲン；
ＣＮ；
ＮＯ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｒ’；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ2；
ＮＨ−Ｒ’；
ＮＨ−ＳＯ2Ｈ；
ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ’；
ＳＯ2−ＮＨ2；
ＳＯ2−ＮＨＲ’；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）ＯＨ；又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
ｍは、１、２、３、４又は５であり；そして
Ｌは、Ｓ（ＣＨ2）p、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ2）p、ＳＯ2（ＣＨ2）p、ＮＨ（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル−（ＣＨ2）p、Ｎ［ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−（ＣＨ2）p又はＮ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ’］−（ＣＨ2）pであり；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
ここで、
Ｒ’は、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
であり；
Ｒ’’は、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；又は
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＲxＲy；
であり；そして、ここで、
Ｒx及びＲyは、互いに独立に、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ6−Ｃ10）アリール］2；又は
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環］2；
であり；
ここで、残基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8における、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、場合により、１回又はそれ以上、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2で置換されても良く；
ここで、残基Ｒ2〜Ｒ8におけるアルキル又はアルキレンは、場合により、１回又はそれ以上ハロゲンで置換されても良く；
ここで、残基Ｒ3〜Ｒ8における（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、無置換、又は１回若しくはそれ以上、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環から独立に選択される好適な基で置換され、
ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、１〜３回、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールから独立に選択される基で置換されても良く；
又はここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、隣接してＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基で置換され、それにより、酸素原子が結合している炭素原子と一緒になり５〜８員環を形成し；
そしてここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基のアリール又はヘテロ環置換基は、更に、アリール又はヘテロ環を含む基で置換されなくてもよく、
そしてここで、式（Ｉ）の化合物は、
６−（ピペリジン−３−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミン、
（Ｓ）−６−（ピロリジン−３−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミン、
（Ｒ）−６−（ピロリジン−３−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミン、
６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミン、
６−（ピペリジン−３−イルアミノ）イソキノリン−１−イルアミン、
３−（１−アミノイソキノリン−６−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン及び
４−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルスルファニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルでないものとする〕
の化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ここで、Ｒ1はＨであり、そして、式（II）：
【化２】
0005405315.tif 000184
で特徴付けられる化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ここで、Ｒ1はＯＨであり、そして、式（III）：
【化３】
0005405315.tif 000185
で特徴付けられる化合物。
【請求項４】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物であって、ここで、Ｒ1はＯＨであり、そして式（III’）：
【化４】
0005405315.tif 000186
で特徴付けられる化合物。
【請求項５】
Ｒ1がＮＨ2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又はＮＨＲ’’である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3がＨ又はＮＨＲ’’である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3がＨ；ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環又はＮＨ−フェニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3がＨである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ8がＨ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ8がＨ、Ｃｌ、Ｆ、メチル又はエチルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ8がＨである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4がＨ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4がＨ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ4がＨである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’、ＮＨ−
（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ1
−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジルである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、メチル又はエチルである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ5がＨである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ7がＨ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ7がＨ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ7がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、フェニル、ニトリル、シクロプロピル、チエニル又はビニルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ7がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル又はメトキシである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ7がＨである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
ｍが２、３又は４である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
ｍが３である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ2がＨ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ2がＨ又は（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ2がＨ、メチル又はエチルである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
ｎが１、２又は３である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
ｎが１又は２である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
ｎが１である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ6が、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；又は
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
である化合物。
【請求項３７】
請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ6が、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；又は
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
である化合物。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ6が、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；又は
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
である化合物。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ6が、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；又は
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
である化合物。
【請求項４０】
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ6が、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、ここで、ヘテロ環は無置換、又は１回若しくはそれ以上（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで置換される；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ここで、アリールは無置換、又は１回若しくはそれ以上ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＳＯ2−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2で置換される；
である化合物。
【請求項４１】
Ｒ6がＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ6がＨ、無置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は無置換（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ6がＨである、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
ｍが３であり、そしてＬがピペリジン環の３−位又は４−位に結合している、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
ｍが３であり、そしてＬがピペリジン環の４−位に結合している、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
ＬがＳ（ＣＨ2）p、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ2）p又はＳＯ2（ＣＨ2）pである、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
ＬがＮＨ（ＣＨ2）p又はＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＣＨ2）pである、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
ｐが０である、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ1は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又はＮＨＲ’’であり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環であり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2；Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はＲ’であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｌは、Ｓ（ＣＨ2）p、ＮＨ（ＣＨ2）p又はＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＣＨ2）pであり；そして
ｐは、０、１又は２である；
化合物。
【請求項５０】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ1は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ2は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン又はＮＨＲ’’であり、ここで、Ｒ’’は、上記で定義した通りであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環であり；
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はＲ’であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｌは、Ｓ（ＣＨ2）p又はＮＨ（ＣＨ2）pであり；そして
ｐは、０又は１である；
化合物。
【請求項５１】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ1は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ2は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール又はＮＨ−フェニルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ’；Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
ｍは３であり；
ｎは１であり；そして
Ｌは、ＮＨ又はＳである；
化合物。
【請求項５２】
少なくとも１つの請求項１〜５１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の、薬剤を製造するための使用。
【請求項５３】
少なくとも１つの請求項１〜５１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の、薬剤を製造するための使用であって、高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症、緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠状動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端器官障害）、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、脳卒中、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨障害、細菌による消化管感染症、敗血症又はがん発生及び進行の治療及び／又は予防する薬剤を製造するための使用。
【請求項５４】
少なくとも１つの請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の有効量、生理学的に許容される添加剤及び担体、並びに必要に応じて更なる添加物及び／又は他の活性成分を含む薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特許請求の範囲に記載の新規なイソキノリン及びイソキノリノン誘導体、それらの製造、及びＲｈｏキナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏキナーゼ媒介リン酸化の阻害に関連する疾患の治療及び／又は予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アゴニスト刺激による小分子ＧＴＰアーゼＲｈｏＡの活性化は、不活性ＧＤＰ結合型から活性ＧＴＰ結合型へのＲｈｏＡの変換をもたらし、それに続くＲｈｏキナーゼへの結合及び活性化を引き起こす。２つのアイソフォームとして、Ｒｈｏキナーゼ１及びＲｈｏキナーゼ２が公知である。Ｒｈｏキナーゼ２は血管平滑筋細胞及び内皮細胞に発現する。活性ＧＴＰ結合ＲｈｏＡによるＲｈｏキナーゼ２の活性化は、ミオシン軽鎖ホスファターゼ活性のリン酸化媒介阻害を通して平滑筋細胞のカルシウム感作を引き起こし、それによってミオシン調節軽鎖の活性のアップレギュレーションを導く（非特許文献１）。
【０００３】
Ｒｈｏキナーゼが、筋原性緊張及び平滑筋高収縮性の発生（非特許文献２）、気管支平滑筋収縮（非特許文献３）、喘息（非特許文献４、５）及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（非特許文献６）、高血圧症、肺高血圧症（非特許文献７、８）及び高眼圧症及び眼圧の調節（非特許文献９）、内皮機能不全（非特許文献１０）、アンギナ（非特許文献１１、１２）、高血圧誘発性、非高血圧誘発性及び糖尿病性腎症を含む腎症、腎不全及び末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）（非特許文献１３）、心筋梗塞（非特許文献１４、１５）、心肥大及び心不全（非特許文献１６、１７、１８）、冠状動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄（非特許文献１９、２０、２１）、糖尿病、糖尿病合併症、グルコース利用及びメタボリックシンドローム（非特許文献２２、２３）、性的機能不全、例えば陰茎勃起障害（非特許文献２４）、網膜症、炎症、免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、内分泌機能異常、例えば高アルドステロン症、神経変性及び脊髄損傷などの中枢神経系障害（非特許文献２５）、脳虚血（非特許文献２６、２７、２８、２９）、脳血管攣縮（非特許文献３０、３１）、疼痛、例えば神経因性疼痛（非特許文献３２、３３）、細菌による消化管感染症（特許文献１）、癌発生及び進行、Ｒｈｏキナーゼの阻害が腫瘍細胞増殖と転移を阻害することが示されている新形成（非特許文献３４、３５）、血管新生（非特許文献３６、３７）、血管平滑筋細胞増殖と運動性（非特許文献３８、３９）、内皮細胞増殖、内皮細胞退縮及び運動性（非特許文献４０）、ストレス線維形成（非特許文献４１、４２）、血栓疾患（非特許文献４３、４４、４５、４６）及び白血球凝集（非特許文献４７、４８、４９）、及び骨吸収（非特許文献５０）、ＮａＨ交換輸送系活性化（非特許文献５１）、アルツハイマー病（非特許文献５２）、アデュシン活性化（非特許文献５３）を含む血管収縮に、並びにＳＲＥＢ（ステロール応答結合要素）シグナル伝達及び脂質代謝に対するその作用（非特許文献５４）に、関与することは公知である。
【０００４】
従って、Ｒｈｏキナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏキナーゼ媒介リン酸化に対して阻害作用を有する化合物は、高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症及び緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠状動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端器官障害）、肺線維症、肝線維症、肝不全、高血圧誘発性、非高血圧誘発性及び糖尿病性腎症を含む腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、発作、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、例えば神経因性疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症などの骨障害、細菌による消化管感染症、敗血症、がん発生及び進行、例えば乳房、結腸、前立腺、卵巣、脳及び肺のがん並びにそれらの転移のように、一次及び二次疾患の原因としてＲｈｏキナーゼを含む心血管及び非心血管疾患の治療及び／又は予防に有用である。
【０００５】
特許文献２には、神経保護剤として有用な、−（ＣＨ2）1-6−Ｏ−（ＣＨ2）0-6−、−（ＣＨ2）0-6−Ｓ−（ＣＨ2）0-6−又は  −（ＣＨ2）0-6−が結合したヘテロ環基で、場合により置換されたイソキノリン−５−スルホンアミド誘導体が記載されている。
【０００６】
特許文献３には、イソキノリン環の１位に、エーテル又はエステル基を有する、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤ファスジルのプロドラッグが記載されている。
【０００７】
特許文献４には、細菌感染の治療に有用な、−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ10）アルキル−ヘテロアリールで置換したシクロヘキシル誘導体が一般的に記載されている。
【０００８】
特許文献５には、胃炎、癌又は潰瘍などの、Helicobacter pylori菌で引き起こされる疾患の治療用として有用なイソキノリン誘導体が記載されている。このイソキノリン誘導体は、１位がＯＨで置換され、そして好ましくは、５位がＸ−［（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン）］0-1−Ｙ（ここで、Ｘは酸素であり、Ｙはアリール又はヘテロ環基である）で置換されてもよい。
【０００９】
Hagiharaらは、Helicobacter pylori菌で引き起こされる感染症の治療用として、６−ベンジルオキシ−イソキノリンを開示している（非特許文献５５）。
【００１０】
特許文献６には、細胞増殖を阻害するのに有用なＥＧＦ及び／又はＰＤＧＦ受容体阻害剤としての、式「ＡｒＩ−Ｘ−ＡｒＩＩ」（ここで、Ｘは、（ＣＨＲ1）m−Ｚ−（ＣＨＲ1）n、例えばＺ−ＣＨ2であり、そしてＺは、Ｏであり、Ｒ1は水素又はアルキルであり、ＡｒＩはとりわけ場合により置換されるイソキノロンであり、そしてＡｒＩＩはとりわけ場合により置換されるＣ3−Ｃ7単環飽和ヘテロ環系である）の化合物が、一般的に記載されている。
【００１１】
特許文献７では、心不整脈、脳卒中、うっ血性心不全などの治療用カリウムチャンネル阻害剤として、イソキノロン誘導体が一般的に記載されており、この誘導体は、６位において場合により（ＣＲeＲf）pＯＲ43基［ここで、ｐは０であってよく、そしてＲ43は、例えば場合によりＮＲ51Ｒ52で置換された（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル残基であり、ここでＲ51及びＲ52は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルなどであってよく；又はＲ43は、１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する４〜６員環の不飽和又は飽和で単環のヘテロ環として定義されるＲ81基である］で置換され；そして、４位において直接結合した、場合により置換されたアリール又はヘテロアリール環により置換されたものである。
【００１２】
特許文献８には、心不整脈、脳卒中、うっ血性心不全の治療用カリウムチャンネル阻害剤として、イソキノリン誘導体が一般的に記載されており、この誘導体は、１位においてヒドロキシル基で置換されてもよく、そして、６位において、場合により（ＣＲeｆf）pＯＲ43基［ここで、ｐは０であってもよく、そしてＲ43は、例えば場合によりＮＲ51Ｒ52で置換された（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル残基であり、ここでＲ51及びＲ52は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルなどであってよく；又は、Ｒ43は、１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する４〜６員環の、不飽和又は飽和で単環のヘテロ環として定義されたＲ81基である］で置換され；そして、４位において、直接結合した、場合により置換されたアリール又はヘテロアリール環により置換されたものである。
【００１３】
特許文献９には、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤として、以下の式：
【化１】
0005405315.tif 000002
のイソキノロン誘導体が、一般的に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開公報第９８／０６４３３号
【特許文献２】国際公開公報第０１／６４２３８号
【特許文献３】国際公開公報第２００４／１０６３２５号（Schering AG）
【特許文献４】国際公開公報第２００１／０３９７２６号
【特許文献５】特開平１０−第０８７６２９号
【特許文献６】米国特許第５４８０８８３号
【特許文献７】国際公開公報第２００５／０３０７９１号（Merck & Co.）
【特許文献８】国際公開公報第２００５／０３０１３０号（Merck & Co.）
【特許文献９】国際公開公報第０３／０５３３３０号（Ube）
【特許文献１０】国際公開公報第００／２４７１８号（Akzo）
【特許文献１１】欧州特許出願第５４１５５９（Ａ１）号（Asahi）
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994
【非特許文献２】Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-8
【非特許文献３】Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell MoI. Biol. 20, 1190-1200
【非特許文献４】Setoguchi et al. Br J Pharmacol. 2001, 132, 111-8
【非特許文献５】Nakahara, et al. Eur J 2000, 389, 103
【非特許文献６】Maruoka, Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-7
【非特許文献７】Fukumoto et al. Heart, 91, 391-2, 2005
【非特許文献８】Mukai et al. Nature 1997, 389, 990-4
【非特許文献９】Honjo et al. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144
【非特許文献１０】Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249
【非特許文献１１】Masumoto et al. Circ 2002, 105, 1545-47
【非特許文献１２】Shimokawa et al. JCP, 2002, 40, 751-761
【非特許文献１３】Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-43
【非特許文献１４】Demiryurek et al. Eur J Pharmacol. 2005, 527, 129-40
【非特許文献１５】Hattori et al. Circulation, 2004, 109, 2234-9
【非特許文献１６】Yamakawa, et al. Hypertension 2000, 35, 313-318
【非特許文献１７】Liao et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2006, 290, C6    61-8
【非特許文献１８】Kishi et al. Circ 2005, 111, 2741-2747
【非特許文献１９】Pacaud et al. Arch. MaI. Coeur 2005, 98, 249-254
【非特許文献２０】Retzer, et al. FEBS Lett 2000, 466, 70
【非特許文献２１】Negoro, et al. Biochem Biophys Res Commun 1999, 262, 211
【非特許文献２２】Sandu, et al. Diabetes 2000, 49, 2178
【非特許文献２３】Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-29
【非特許文献２４】Chitaley et al. Nature Medicine 2001, 7, 119-122
【非特許文献２５】Hara, et al. JNeurosurg 2000, 93, 94
【非特許文献２６】Uehata, et al. Nature 1997, 389, 990
【非特許文献２７】Satoh et al. Life Sci. 2001, 69, 1441-53
【非特許文献２８】Hitomi, et al. Life Sci 2000, 67, 1929
【非特許文献２９】Yamamoto, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2000, 35, 203-11
【非特許文献３０】Sato, et al. Circ Res 2000, 87, 195
【非特許文献３１】Kim, et al. Neurosurgery 2000, 46, 440
【非特許文献３２】Tatsumi, et al. Neuroscience 2005, 131, 491
【非特許文献３３】Inoue, et al. Nature medicine 2004, 10, 712
【非特許文献３４】Itoh, et al. Nature Medicine 1999, 5, 221
【非特許文献３５】Somlyo, et al. Res Commun 2000, 269, 652
【非特許文献３６】Uchida, et al. Biochem Biophys Res 2000, 269, 633-40
【非特許文献３７】Gingras, et al. Biochem J 2000, 348, 273
【非特許文献３８】Tammy et al. Circ. Res.  1999, 84, 1186-1193
【非特許文献３９】Tangkijvanich et al. Atherosclerosis 2001, 155, 321-327
【非特許文献４０】Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640
【非特許文献４１】Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311
【非特許文献４２】Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797- 806
【非特許文献４３】Kikkawa, et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74
【非特許文献４４】Bauer et al. Blood 1999, 94, 1665-1672
【非特許文献４５】Klages, et al. J Cell Biol 1999, 144, 745
【非特許文献４６】Retzer, et al. Cell Signal 2000, 12, 645
【非特許文献４７】Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol.2000, 403,203-8
【非特許文献４８】Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2003, 171, 1023-34
【非特許文献４９】Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2002, 168, 400-10
【非特許文献５０】Chellaiah, et al. J Biol Chem. 2003, 278, 29086-97
【非特許文献５１】Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403, 203-8
【非特許文献５２】Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217
【非特許文献５３】Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548
【非特許文献５４】Lin et al. Circ. Res., 92, 1296-304, 2003
【非特許文献５５】Hagihara et al. Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の１つの実施態様は、式（Ｉ）：
【化２】
0005405315.tif 000003
〔式中、
Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ2であり；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、
Ｈ；
ハロゲン；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
ＯＨ；
Ｏ−Ｒ’’；
ＮＨ2；
ＮＨＲ’’；
ＮＲ’’Ｒ’’；又は
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’；
であり；
Ｒ4は、
Ｈ；
ハロゲン；
ヒドロキシ；
ＣＮ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
Ｒ5は、
Ｈ；
ハロゲン；
ＣＮ；
ＮＯ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ2；
ＮＨ−Ｒ’；
ＮＨ−ＳＯ2Ｈ；
ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ’；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）ＯＨ；又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
であり；
【００１７】
Ｒ6は、
Ｈ；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ8）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
Ｒ7は、
Ｈ；
ハロゲン；
ＣＮ；
ＮＯ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ2；
ＮＨ−Ｒ’；
ＮＨ−ＳＯ2Ｈ；
ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ’；
ＳＯ2−ＮＨ2；
ＳＯ2−ＮＨＲ’；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）ＯＨ；又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
ｍは、１、２、３、４又は５であり；そして
Ｌは、Ｓ（ＣＨ2）p、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ2）p、ＳＯ2（ＣＨ2）p、ＮＨ（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル−（ＣＨ2）p、Ｎ［ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−（ＣＨ2）p又はＮ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ’］−（ＣＨ2）pであり；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
ここで、
Ｒ’は、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
であり；
【００１８】
Ｒ’’は、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；又は
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＲxＲy；
であり；そして
ここで、
Ｒx及びＲyは、互いに独立に、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ6−Ｃ10）アリール］2；又は
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環］2；
であり；
ここで、残基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8における、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、場合により、１回又はそれ以上、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2で置換されても良く；
ここで、残基Ｒ2〜Ｒ8におけるアルキル又はアルキレンは、場合により、１回又はそれ以上ハロゲンで置換されても良く；
ここで、残基Ｒ3〜Ｒ8における（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、無置換、又は１回若しくはそれ以上、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環から独立に選択される好適な基で置換され、
ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、１〜３回、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールから独立に選択される基で置換されても良く；
又はここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、隣接してＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基で置換され、それにより、酸素原子が結合している炭素原子と一緒になり５〜８員環を形成し；
そして、ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基のアリール又はヘテロ環置換基は、更に、アリール又はヘテロ環を含む基で置換されなくともよい〕
の化合物、又はそれらの立体異性体及び／又はそれらの互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１９】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ1はＨであり、従って、本化合物は式（ＩＩ）：
【化３】
0005405315.tif 000004
で特徴付けられる。
【００２０】
別の実施態様において、Ｒ1はＯＨであり、従って、本化合物は式（ＩＩＩ）：
【化４】
0005405315.tif 000005
で特徴付けられる。
【００２１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ’）：
【化５】
0005405315.tif 000006
の互変異性体を有する。この互変異性体も、また、本発明の実施態様である。
【００２２】
更なる実施態様において、Ｒ1はＮＨ2であり、そして本化合物は式（ＩＶ）：
【化６】
0005405315.tif 000007
の構造を有する。
【００２３】
Ｒ1は、好ましくは、Ｈ又はＯＨである。
Ｒ3は、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又はＮＨＲ’’である。より好ましくは、Ｒ3は、Ｈ又はＮＨＲ’’である。最も好ましくは、Ｒ3は、Ｈ、ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環又はＮＨ−フェニルであり、特に好ましくは、Ｈ、Ｎ原子を１つ又はそれ以上含むＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール又はＮＨ−フェニルである。最も特に好ましくは、Ｒ3はＨである。
【００２４】
Ｒ３置換基の例は、以下の基：
【化７】
0005405315.tif 000008
である。
【００２５】
好ましくは、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。より好ましくは、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。最も好ましくは、Ｒ4は、Ｈである。
【００２６】
好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’である。より好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’ある。最も好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。特に好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールである。最も特に好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジルである。
【００２７】
Ｒ5の例は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジル、ニトリル、ニトロ、（ｐ−メトキシ）−フェニル、Ｎ−アニリン、ベンジル、２−プロペニル、ｓ−ブテニル、シクロプロピル、テトラゾール、アミノ、４−メトキシ−アニリン又はＮ−アセチルであり、好ましくは、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジルである。より好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、メチル又はエチルであり、最も好ましくは、Ｒ5はＨである。
【００２８】
好ましくは、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’である。
【００２９】
更なる好ましい実施態様において、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールである。
【００３０】
更なるより好ましい実施態様において、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ5−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールである。
【００３１】
より好ましい実施態様において、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールである。
更なるより好ましい実施態様において、Ｒ6は、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、ここで、ヘテロ環は、無置換、又は１回若しくはそれ以上、好ましくは１回又は２回、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルにより置換される；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ここで、アリールは、無置換、又は１回若しくはそれ以上、好ましくは１回〜３回、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＣＨ3又はＣＦ3；Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＯＣＨ3；ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＳ（Ｏ）2ＣＨ3又はＳＯ2ＣＦ3；又はＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、特にＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）2で置換される；
である。
【００３２】
特に好ましいＲ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである。更に特に好ましい実施態様において、Ｒ6はＨであり、好ましくは無置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は好ましくは無置換（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである。最も好ましいＲ6は、Ｈである。
【００３３】
これらの実施態様の例としては、Ｒ6は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、３−メチル−ブチル、２−メチル−プロピル、１−エチル−プロピル、ブチル、ペンチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、又は以下の基：
【化８】
0005405315.tif 000009
【００３４】
【化９】
0005405315.tif 000010
【００３５】
【化１０】
0005405315.tif 000011
から成るグループから選択される置換基がある。
【００３６】
アステリスク（*）は、結合が環のＮ原子に連結する位置を意味する。
【００３７】
好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールである。最も好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、プロピル、フェニル、ニトリル、シクロプロピル、チエニル又はビニルであり、最も特に好ましいＲ7は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、プロピル又はメトキシである。最も好ましいＲ7は、Ｈである。
【００３８】
Ｒ8は、好ましくは、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。より好ましいＲ8は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル又はエチルである。最も好ましいＲ8は、Ｈである。
【００３９】
好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。好ましくは、Ｒ2は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである。
【００４０】
より好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、メチル又はエチルである。最も好ましいＲ2はＨである。Ｒ2は、連結基Ｌが結合する位置を含めて、環のいかなる炭素原子にも結合できる。
【００４１】
好ましくは、ｎは１、２又は３である。より好ましくは、ｎは１又は２である。最も好ましくは、ｎは１である。
【００４２】
好ましくは、ｍは２、３又は４である。より好ましくは、ｍは３である。
【００４３】
連結基Ｌは、環炭素原子を経由して環のいかなる位置にも結合可能である。好ましい実施態様において、ｍは３であり、そしてＬは、全ての立体化学的形態で、ピペリジン環の４位に結合し、
【化１１】
0005405315.tif 000012
又はＬは、ピペリジン環の３位に結合する。
【化１２】
0005405315.tif 000013
【００４４】
特に好ましい実施態様において、Ｌは、ピペリジン環の４位に結合する。
【００４５】
更なるＬの実施態様において、Ｌは、Ｓ（ＣＨ2）p、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ2）p又はＳＯ2（ＣＨ2）pである。別の実施態様において、Ｌは、ＮＨ（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル−（ＣＨ2）p、Ｎ［ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−（ＣＨ2）p、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−アリール］−（ＣＨ2）p又はＮ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環］−（ＣＨ2）pであり、ＮＨ（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＣＨ2）pが更により好ましい。好ましいＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、Ｎ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、より好ましくはＮＣＨ3又はＮＣＨ2ＣＨ3であり、ＮＣＨ3が更により好ましい。更により好ましいＬは、Ｓ（ＣＨ2）p又はＮＨ（ＣＨ2）pである。最も好ましいＬは、Ｓ又はＮＨである。
【００４６】
好ましくは、ｐは０、１、２又は３であり、より好ましくは０又は１であり、最も好ましくは０である。
【００４７】
より好ましくは、ｍは３であり、ＬはＳ又はＮＨであり、そしてピペリジン環の４−位に結合する。
【００４８】
残基Ｒ2〜Ｒ8において、アルキル又はアルキレンは、場合により、ハロゲンで１回又はそれ以上置換されていてもよい。好ましくは、アルキル又はアルキレンは、クロロ又はブロモから選択されるハロゲンで１〜３回置換されるが、しかし、フルオロで１回又はそれ以上置換されても良く、例えばペルフルオロ化されても良い。好ましくは、ハロゲンはフルオロである。より好ましいアルキル又はアルキレンは、ハロゲン化されない。
【００４９】
残基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7及びＲ8において、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、場合により、１回又はそれ以上、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2から独立に選択される基で置換されてもよい。置換される場合、置換基の数は、好ましくは、１、２、３又は４個の間にあり、より好ましくは１又は２個であり、１個は更により好ましい。好ましくは、アルキレン又はシクロアルキルは置換されない。より好ましくは、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは置換されない。好ましくは、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8において、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは置換されない。より好ましくは、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8において、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは置換されない。
【００５０】
本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物に含まれる１つ又はそれ以上の又は全ての基は、互いに独立に、上記で特定された基の、任意の好ましい、より好ましい、若しくは最も好ましい定義、又はその基の定義及び上記で特定された好ましい定義の全ての組合せによって構成される、任意の１つ若しくはいくつかの特定された意味、本発明の主題であるより好ましい若しくは最も好ましい意味及び／若しくは特定された意味を有することができる。また、全ての好ましい実施態様に関して、本発明には、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体、及び任意の比率での立体異性体の混合物、及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００５１】
上記に例示された置換基において、記号「*−」は、置換基の結合点を意味し、例えばＲ3置換基が以下の基：
【化１３】
0005405315.tif 000014
であり、そしてｍが３であり、Ｒ1がＨの場合、式：
【化１４】
0005405315.tif 000015
の化合物を意味する。
【００５２】
好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ2であり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又はＮＨＲ’’であり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環であり；
Ｒ6は、Ｈ、Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、  Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はＲ’であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｌは、Ｓ（ＣＨ2）p、ＮＨ（ＣＨ2）p又はＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＣＨ2）pであり；そして
ｐは、０、１又は２である；
化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５３】
更なる好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ1は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ2は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン又はＮＨＲ’’であり、ここで、Ｒ’’は、上記で定義した通りであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環であり；
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はＲ’であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｌは、Ｓ（ＣＨ2）p又はＮＨ（ＣＨ2）pであり；そして
ｐは、０又は１である；
化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５４】
特に好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ1は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ2は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール又はＮＨ−フェニルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ’；Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
ｍは３であり；
ｎは１であり；そして
Ｌは、Ｓ又はＮＨである；
化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５５】
１つの実施態様において、本発明は、以下の化合物：
３８）６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
３９）７−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
４０）６−（メチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
４１）６−（エチル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
４２）６−（プロピル−ピペリジン−４−イル−アミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
４６）６−（アゼパン−４−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
４８）［（Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−イソキノリン−６−イル−アミン；
４９）６−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５０）６−（１−エチル−ピペリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５１）６−［（ピペリジン−３−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５２）６−（アゼチジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５３）６−［（ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５４）６−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５５）６−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６１）イソキノリン−６−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−アミン；
１９２）６−［（Ｒ）−１−（２，３，５−トリフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
１９３）６−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
１９４）６−［（Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
１９５）６−（（Ｒ）−１−プロピル−ピペリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
１９６）６−（（Ｒ）−１−ブチル−ピペリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
１９７）６−（（Ｒ）−１−イソブチル−ピペリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
１９８）６−（（Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
１９９）６−［（Ｒ）−１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
【００５６】
２００）６−［（Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２０１）６−（（Ｒ）−１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２０２）６−（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−ピペリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２０３）６−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２０４）６−［（Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２０５）６−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２０６）６−［（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２０７）６−（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２０８）６−［（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２０９）２−クロロ−Ｎ−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｅ）−イリデン］−５−［（Ｒ）−３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド；
２１０）Ｎ−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｅ）−イリデン］−４−メトキシ−３−［（Ｒ）−３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド；
２１１）６−［（Ｒ）−１−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２１２）６−［（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２１３）６−（（Ｒ）−１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２１４）６−（（Ｒ）−１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２１５）６−（（Ｒ）−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２１６）６−［（Ｒ）−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２１７）６−［（Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２１８）６−（（Ｒ）−１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２１９）６−［（Ｓ）−１−（２，３，５−トリフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２２０）６−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２２１）６−［（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−ベンジル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
【００５７】
２２２）６−（（Ｓ）−１−ブチル−ピロリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２２３）６−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２２４）６−［（Ｓ）−１−（１−エチル−プロピル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２２５）６−（（Ｓ）−１−イソブチル−ピロリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２２６）６−（（Ｓ）−１−シクロプロピルメチル−ピロリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２２７）６−［（Ｓ）−１−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２２８）６−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２２９）６−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−ピロリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２３０）６−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２３１）６−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２３２）６−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２３３）６−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２３４）６−［（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２３５）２−クロロ−Ｎ−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｅ）−イリデン］−５−［（Ｓ）−３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド；
２３６）６−［（Ｓ）−１−（４−メチル−ベンジル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２３７）６−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２３８）６−（（Ｓ）−１−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２３９）６−（（Ｓ）−１−ピリジン−３−イルメチル−ピロリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２４０）６−（（Ｓ）−１−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２４１）６−［（Ｓ）−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２４２）６−［（Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−ベンジル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２４３）６−（（Ｓ）−１−ナフタレン−２−イルメチル−ピロリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２４４）６−（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イルメチル−ピロリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
【００５８】
２４５）６−（（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−ピロリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２４６）６−［（Ｓ）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イルメチル）−ピロリジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２４７）６−（（Ｓ）−１−チオフェン−３−イルメチル−ピロリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２４８）６−（（Ｓ）−１−ピペリジン−３−イルメチル−ピロリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２４９）６−［１−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−アゼチジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２５０）６−［１−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−ベンジル）−アゼチジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２５１）６−（１−イソプロピル−アゼチジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２５２）６−［１−（１−エチル−プロピル）−アゼチジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２５３）６−（１−シクロプロピルメチル−アゼチジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２５４）６−［１−（３−メチル−ブチル）−アゼチジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２５５）６−（１−シクロヘキシルメチル−アゼチジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２５６）６−（１−シクロヘキシル−アゼチジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２５７）６−［１−（４−クロロ−ベンジル）−アゼチジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２５８）６−［１−（３−クロロ−ベンジル）−アゼチジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２５９）６−［１−（２−クロロ−ベンジル）−アゼチジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２６０）６−（１−ベンジル−アゼチジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２６１）２−クロロ−Ｎ−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｅ）−イリデン］−５−［３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド；又は
２６２）６−［１−（４−メチル−ベンジル）−アゼチジン−３−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
のグループから独立に選択される化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【００５９】
更なる実施態様において、本発明は、以下の化合物：
２８６）７−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
２８８      ）７−クロロ−６−（ピペリジン−４−スルホニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；又は
２９０）７−クロロ−６−（ピペリジン−４−スルフィニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
のグループから独立に選択される化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【００６０】
更なる実施態様において、本発明は、以下の化合物：
１８）４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１９）４−（イソキノリン−６−イル−メチル−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２０）イソキノリン−６−イル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
２１）２−（イソキノリン−６−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２２）３−（イソキノリン−６−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２３）イソキノリン−６−イル−メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
２５）（７−クロロ−イソキノリン−６−イル）−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
２６）４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３３）イソキノリン−６−イル−ピペリジン−４−イル−アミン；
３４）イソキノリン−６−イル−メチル−ピペリジン−４−イル−アミン；
３５）イソキノリン−６−イル−ピロリジン−２−イルメチル−アミン；
３６）イソキノリン−６−イル−ピロリジン−３−イルメチル−アミン；
３７）（７−クロロ−イソキノリン−６−イル）−ピペリジン−４−イル−アミン；
４３）（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン；
４４）イソキノリン−６−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−アミン；
４５）イソキノリン−６−イル−（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−アミン；
４７）アゼチジン−３−イル−イソキノリン−６−イル−アミン；
５６）（１−ブチル−ピペリジン−４−イルメチル）−イソキノリン−６−イル−アミン；
５８）（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン；
６１）イソキノリン−６−イル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−アミン；
６０）（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン；
６２）イソキノリン−６−イル−ピペリジン−３−イルメチル−アミン；
６３）アゼチジン−３−イル−イソキノリン−６−イル−アミン；
６４）イソキノリン−６−イル−ピペリジン−４−イル−ピリジン−３−イルメチル−アミン；
６５）ベンジル−イソキノリン−６−イル−ピペリジン−４−イル−アミン；
６６）イソキノリン−６−イル−ピペリジン−４−イル−ピリジン−４−イルメチル−アミン；
６７）イソキノリン−６−イル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミン；
６８）（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン；
６９）イソキノリン−６−イル−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
７０）（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン；
【００６１】
７１）（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン；７２）（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン；
７３）イソキノリン−６−イル−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン；
７４）イソキノリン−６−イル−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミン；
７５）（１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン；
７６）（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン；
７７）［１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−６−イル−アミン；
７８）［１−（３−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−６−イル−アミン；
７９）［１−（２−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−６−イル−アミン；
８０）［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−６−イル−アミン；
８１）（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン；
８２）２−クロロ−Ｎ−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｅ）−イリデン］−５−［４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド；
８３）Ｎ−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−［４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
８４）イソキノリン−６−イル−［１−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン；
８５）イソキノリン−６−イル−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン；
８６）イソキノリン−６−イル−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
８７）イソキノリン−６−イル−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
８８）イソキノリン−６−イル−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
８９）イソキノリン−６−イル−［１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン；
９０）［１−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−６−イル−アミン；
９１）イソキノリン−６−イル−［１−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−アミン；
９２）イソキノリン−６−イル−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
９３）イソキノリン−６−イル−（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
【００６２】
９４）イソキノリン−６−イル−メチル−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−アミン；
９５）（１−ブチル−ピペリジン−４−イル）−イソキノリン−６−イル−メチル−アミン；
９６）（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−イソキノリン−６−イル−メチル−アミン；
９７）（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−イソキノリン−６−イル−メチル−アミン；
９８）イソキノリン−６−イル−メチル−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン；
９９）イソキノリン−６−イル−メチル−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アミン；
１００）［１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−イソキノリン−６−イル−メチル−アミン；
１０１）イソキノリン−６−イル−［１−（２，３，５−トリフルオロ−ベンジル）−アゼチジン−３−イル］−アミン；
１０２）［１−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−アゼチジン−３−イル］−イソキノリン−６−イル−アミン；
１０３）［１−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−ベンジル）−アゼチジン−３−イル］−イソキノリン−６−イル−アミン；
１０４）（１−エチル−アゼチジン−３−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン；
１０５）イソキノリン−６−イル−（１−プロピル−アゼチジン−３−イル）−アミン；１０６）（１−ブチル−アゼチジン−３−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン；
１０７）（１−イソプロピル−アゼチジン−３−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン；
１０８）［１−（１−エチル−プロピル）−アゼチジン−３−イル］−イソキノリン−６−イル−アミン；
１０９）（１−イソブチル−アゼチジン−３−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン；
１１０）（１−シクロプロピルメチル−アゼチジン−３−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン；
１１１）イソキノリン−６−イル−［１−（３−メチル−ブチル）−アゼチジン−３−イル］−アミン；
１１２）イソキノリン−６−イル−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アゼチジン−３−イル］−アミン；
１１３）（１−シクロヘキシルメチル−アゼチジン−３−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン；
１１４）（１−シクロヘキシル−アゼチジン−３−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン；
１１５）［１−（４−クロロ−ベンジル）−アゼチジン−３−イル］−イソキノリン−６−イル−アミン；
１１６）［１−（３−クロロ−ベンジル）−アゼチジン−３−イル］−イソキノリン−６−イル−アミン；
１１７）［１−（２−クロロ−ベンジル）−アゼチジン−３−イル］−イソキノリン−６−イル−アミン；
【００６３】
１１８）［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−アゼチジン−３−イル］−イソキノリン−６−イル−アミン；
１１９）（１−ベンジル−アゼチジン−３−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン；１２０）２−クロロ−Ｎ−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｅ）−イリデン］−５−［３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド；
１２１）Ｎ−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−［３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−アゼチジン−１−イルメチル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
１２２）イソキノリン−６−イル−［１−（４−メチル−ベンジル）−アゼチジン−３−イル］−アミン；
１２３）イソキノリン−６−イル−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アゼチジン−３−イル］−アミン；
１２４）イソキノリン−６−イル−（１−ピリジン−４−イルメチル−アゼチジン−３−イル）−アミン；
１２５）イソキノリン−６−イル−（１−ピリジン−３−イルメチル−アゼチジン−３−イル）−アミン；
１２６）イソキノリン−６−イル−（１−ピリジン−２−イルメチル−アゼチジン−３−イル）−アミン；
１２７）イソキノリン−６−イル−［１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−アゼチジン−３−イル］−アミン；
１２８）［１−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−ベンジル）−アゼチジン−３−イル］−イソキノリン−６−イル−アミン；
１２９）イソキノリン−６−イル−（１−ナフタレン−２−イルメチル−アゼチジン−３−イル）−アミン；
１３０）イソキノリン−６−イル−（１−ナフタレン−１−イルメチル−アゼチジン−３−イル）−アミン；
１３１）［１−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピル）−アゼチジン−３−イル］−イソキノリン−６−イル−アミン；
１３２）イソキノリン−６−イル−（１−ピロリジン−３−イルメチル−アゼチジン−３−イル）−アミン；
１３３）イソキノリン−６−イル−（１−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−アゼチジン−３−イル）−アミン；
１３４）イソキノリン−６−イル−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イルメチル）−アゼチジン−３−イル］−アミン；
１３５）イソキノリン−６−イル−（１−チオフェン−３−イルメチル−アゼチジン−３−イル）−アミン；
１３６）イソキノリン−６−イル−［（Ｒ）−１−（２，３，５−トリフルオロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−アミン；
１３７）（（Ｒ）−１−ブチル−ピロリジン−３−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン；
１３８）（（Ｒ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン；
【００６４】
１３９）［（Ｒ）−１−（１−エチル−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−イソキノリン−６−イル−アミン；
１４０）（（Ｒ）−１−イソブチル−ピロリジン−３−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン；
１４１）（（Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−ピロリジン−３−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン；
１４２）イソキノリン−６−イル−［（Ｒ）−１−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イル］−アミン；
１４３）イソキノリン−６−イル−［（Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イル］−アミン；
１４４）（（Ｒ）−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−３−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン；
１４５）［（Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−イソキノリン−６−イル−アミン；
１４６）［（Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−イソキノリン−６−イル−アミン；
１４７）（（Ｒ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン；
１４８）［（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−イソキノリン−６−イル−アミン；
１４９）２−クロロ−Ｎ−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｅ）−イリデン］−５−［（Ｒ）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド；
１５０）Ｎ−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−［（Ｒ）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピロリジン−１−イルメチル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
１５１）イソキノリン−６−イル−［（Ｒ）−１−（４−メチル−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−アミン；
１５２）イソキノリン−６−イル−［（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−アミン；
１５３）イソキノリン−６−イル−（（Ｒ）−１−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
１５４）イソキノリン−６−イル−（（Ｒ）−１−ピリジン−３−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
１５５）イソキノリン−６−イル−（（Ｒ）−１−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
１５６）イソキノリン−６−イル−［（Ｒ）−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−アミン；
１５７）［（Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−ベンジル）−ピロリジン−３−イル］−イソキノリン−６−イル−アミン；
１５８）イソキノリン−６−イル−（（Ｒ）−１−ナフタレン−２−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−アミン；
１５９）イソキノリン−６−イル−［（Ｒ）−１−（２，３，５−トリフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−アミン；
１６０）［（Ｒ）−１−（３−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−イソキノリン−６−イル−アミン；
【００６５】
１６１）［（Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−イソキノリン−６−イル−アミン；
１６２）（（Ｒ）−１−エチル−ピペリジン−３−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン；
１６３）イソキノリン−６−イル−（（Ｒ）−１−プロピル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
１６４）（（Ｒ）−１−ブチル−ピペリジン−３−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン；
１６５）（（Ｒ）−１−イソブチル−ピペリジン−３−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン；
１６６）（（Ｒ）−１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−３−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン；
１６７）イソキノリン−６−イル−［（Ｒ）−１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−３−イル］−アミン；
１６８）イソキノリン−６−イル−［（Ｒ）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−イル］−アミン；
１６９）（（Ｒ）−１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−３−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン；
１７０）［（Ｒ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−イソキノリン−６−イル−アミン；
１７１）［（Ｒ）−１−（３−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−イソキノリン−６−イル−アミン；
１７２）［（Ｒ）−１−（２−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−イソキノリン−６−イル−アミン；
１７３）［（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−イソキノリン−６−イル−アミン；
１７４）（（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン；
１７５）［（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−イソキノリン−６−イル−アミン；
１７６）２−クロロ−Ｎ−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｅ）−イリデン］−５−［（Ｒ）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンゼンスルホンアミド；
１７７）Ｎ−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−［（Ｒ）−３−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピペリジン−１−イルメチル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
１７８）イソキノリン−６−イル−［（Ｒ）−１−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−アミン；
１７９）イソキノリン−６−イル−［（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−アミン；
１８０）イソキノリン−６−イル−（（Ｒ）−１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
１８１）イソキノリン−６−イル−（（Ｒ）−１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
１８２）イソキノリン−６−イル−（（Ｒ）−１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
１８３）イソキノリン−６−イル−［（Ｒ）−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−３−イル］−アミン；
１８４）イソキノリン−６−イル−（（Ｒ）−１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
１８５）イソキノリン−６−イル−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
１８６）［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピル）−ピペリジン−３−イル］−イソキノリン−６−イル−アミン；
１８７）イソキノリン−６−イル−（（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−ピペリジン−３−イル）−アミン；又は
１８８）イソキノリン−６−イル−（（Ｒ）−１−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−ピペリジン−３−イル）−アミン；
のグループから独立に選択される化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【００６６】
更なる実施態様において、本発明は、以下の化合物：
２６７）（Ｓ）−３−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２６８）７−クロロ−６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリン；
２６９）（Ｒａｃ）−７−クロロ−６−（ピペリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリン；
２７０）（Ｒａｃ）−６−（アゼパン−４−イルスルファニル）−７−クロロ−イソキノリン；
２７１）（Ｒａｃ）−６−（アゼパン−４−イルスルファニル）−７−ブロモ−イソキノリン；
２７４）４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２７５）７−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−イソキノリン；
２７６）４−（７−プロピル−イソキノリン−６−イルスルファニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２７７）６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−７−プロピル−イソキノリン；
２７８）７−ブロモ−６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−イソキノリン；
２７９）７−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルメチルスルファニル）−イソキノリン；
２８０）７−クロロ−６−（ピペリジン−３−イルメチルスルファニル）−イソキノリン；
２８１）７−ブロモ−６−（ピペリジン−３−イルメチルスルファニル）−イソキノリン；
２８２）７−クロロ−６−（ピロリジン−２−イルメチルスルファニル）−イソキノリン；
２８３）７−クロロ−６−（ピロリジン−３−イルメチルスルファニル）−イソキノリン；
２８４）７−ブロモ−６−（ピロリジン−３−イルメチルスルファニル）−イソキノリン；
２９１）７−クロロ−６−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリン；
２９２）７−クロロ−６−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリン；
２９３）６−（（Ｓ）−１−ブチル−ピロリジン−３−イルスルファニル）−７−クロロ−イソキノリン；
２９４）７−クロロ−６−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピロリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリン；
２９５）７−クロロ−６−（（Ｓ）−１−イソブチル−ピロリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリン；
２９６）７−クロロ−６−（（Ｓ）−１−シクロプロピル−メチル−ピロリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリン；
２９７）７−クロロ−６−［（Ｓ）−１−（３−メチル−ブチル）−ピロリジン−３−イルスルファニル］−イソキノリン；
【００６７】
２９８）７−クロロ−６−［（Ｓ）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルスルファニル］−イソキノリン；
２９９）７−クロロ−６−（（Ｓ）−１−シクロヘキシルメチル−ピロリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリン；
３００）７−クロロ−６−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−ピロリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリン；
３０１）７−クロロ−６−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルスルファニル］−イソキノリン；
３０２）７−クロロ−６−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルスルファニル］−イソキノリン；
３０３）７−クロロ−６−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルスルファニル］−イソキノリン；
３０４）７−クロロ−６−［（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルスルファニル］−イソキノリン；
３０５）６−（（Ｓ）−１−ベンジル−ピロリジン−３−イルスルファニル）−７−クロロ−イソキノリン；
３０６）７−クロロ−６−［（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−ピロリジン−３−イルスルファニル］−イソキノリン；
３０７）２−クロロ−５−［（Ｓ）−３−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−ピロリジン−１−イルメチル］−Ｎ−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｅ）−イリデン］−ベンゼンスルホンアミド；
３０８）３−［（Ｓ）−３−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−ピロリジン−１−イルメチル］−Ｎ−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｅ）−イリデン］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
３０９）７−クロロ−６−［（Ｓ）−１−（４−メチル−ベンジル）−ピロリジン−３−イルスルファニル］−イソキノリン；
３１０）７−クロロ−６−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピロリジン−３−イルスルファニル］−イソキノリン；
３１１）７−クロロ−６−（（Ｓ）−１−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリン；
３１２）７−クロロ−６−（（Ｓ）−１−ピリジン−３−イルメチル−ピロリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリン；
３１３）７−クロロ−６−（（Ｓ）−１−ピリジン−２−イルメチル−ピロリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリン；
３１４）７−クロロ−６−［（Ｓ）−１−（４−メタンスルホニル−ベンジル）−ピロリジン−３−イルスルファニル］−イソキノリン；
３１５）７−クロロ−６−［（Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−ベンジル）−ピロリジン−３−イルスルファニル］−イソキノリン；
３１６）７−クロロ−６−［（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンジル）−ピロリジン−３−イルスルファニル］−イソキノリン；
３１７）７−クロロ−６−（（Ｓ）−１−ナフタレン−２−イルメチル−ピロリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリン；
【００６８】
３１８）７−クロロ−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−イソキノリン；
３１９）７−クロロ−６−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−イソキノリン；
３２０）６−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−７−クロロ−イソキノリン；
３２１）７−クロロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−イソキノリン；
３２２）７−クロロ−６−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−イソキノリン；
３２３）７−クロロ−６−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−イソキノリン；
３２４）７−クロロ−６−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルスルファニル］−イソキノリン；
３２５）７−クロロ−６−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルスルファニル］−イソキノリン；
３２６）７−クロロ−６−（１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−イソキノリン；
３２７）７−クロロ−６−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−イソキノリン；
３２８）７−クロロ−６−［１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルスルファニル］−イソキノリン；
３２９）７−クロロ−６−［１−（３−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルスルファニル］−イソキノリン；
３３０）７−クロロ−６−［１−（２−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルスルファニル］−イソキノリン；
３３１）７−クロロ−６−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルスルファニル］−イソキノリン；
３３２）６−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イルスルファニル）−７−クロロ−イソキノリン；
３３３）７−クロロ−６−［１−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルスルファニル］−イソキノリン；
３３４）２−クロロ−５−［３−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｅ）−イリデン］−ベンゼンスルホンアミド；
３３５）３−［３−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｅ）−イリデン］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
３３６）７−クロロ−６−［１−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イルスルファニル］−イソキノリン；
３３７）７−クロロ−６−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イルスルファニル］−イソキノリン；
３３８）７−クロロ−６−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリン；
３３９）７−クロロ−６−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリン；
【００６９】
３４０）７−クロロ−６−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリン；
３４１）６−クロロ−７−（ピロリジン−２−イルメチルスルファニル）−イソキノリン；
３４２）７−ブロモ−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−イソキノリン；
３４３）７−ブロモ−６−（１−プロピル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−イソキノリン；
３４４）７−ブロモ−６−（１−ブチル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−イソキノリン；
３４５）７−ブロモ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−イソキノリン；
３４６）７−ブロモ−６−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−イソキノリン；
３４７）７−ブロモ−６−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−イソキノリン；
３４８）７−ブロモ−６−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルスルファニル］−イソキノリン；
３４９）７−ブロモ−６−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルスルファニル］−イソキノリン；
３５０）７−ブロモ−６−（１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−イソキノリン；
３５１）７−ブロモ−６−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−イソキノリン；
３５２）７−ブロモ−６−［１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルスルファニル］−イソキノリン；
３５３）７−ブロモ−６−［１−（３−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルスルファニル］−イソキノリン；
３５４）７−ブロモ−６−［１−（２−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルスルファニル］−イソキノリン；
３５５）７−ブロモ−６−［１−（２，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルスルファニル］−イソキノリン；
３５６）７−ブロモ−６−［１−ベンジル−ピペリジン−４−イルスルファニル］−イソキノリン；
３５７）７−ブロモ−６−［１−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルスルファニル］−イソキノリン；
３５８）２−クロロ−５−［４−（７−ブロモ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｅ）−イリデン］−ベンゼン−スルホンアミド；
３５９）３−［４−（７−ブロモ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−ジメチルアミノ−メタ−（Ｅ）−イリデン−４−メトキシ  ベンゼン−スルホンアミド；
３６０）７−ブロモ−６−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルスルファニル］−イソキノリン；
３６１）７−ブロモ−６−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−イソキノリン；
【００７０】
３６２）７−ブロモ−６−［１−（５−フルオロ−２−メタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルスルファニル］−イソキノリン；
３６３）７−ブロモ−６−［１−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルスルファニル］−イソキノリン；
３６４）７−ブロモ−６−（１−ナフタレン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−イソキノリン；
３６５）７−ブロモ−６−（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−イソキノリン；
３６６）７−ブロモ−６−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピロ−ル−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イルスルファニル］−イソキノリン；
３６７）７−ブロモ−６−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イルスルファニル］−イソキノリン；
３６８）７−クロロ−６−（１−エチル−ピペリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリン；
３６９）７−クロロ−６−（１−プロピル−ピペリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリン；
３７０）６−（１−ブチル−ピペリジン−３−イルスルファニル）−７−クロロ−イソキノリン；
３７１）７−クロロ−６−（１−イソプロピル−ピペリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリン；
３７２）７−クロロ−６−（１−イソブチル−ピペリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリン；
３７３）７−クロロ−６−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリン；
３７４）７−クロロ−６−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−３−イルスルファニル］−イソキノリン；
３７５）７−クロロ−６−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−イルスルファニル］−イソキノリン；
３７６）７−クロロ−６−（１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリン；
３７７）７−クロロ−６−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリン；
３７８）７−クロロ−６−［１−（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルスルファニル］−イソキノリン；
３７９）７−クロロ−６−［１−（３−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルスルファニル］−イソキノリン；
３８０）７−クロロ−６−［１−（２−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルスルファニル］−イソキノリン；
３８１）６−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イルスルファニル）−７−クロロ−イソキノリン；
３８２）７−クロロ−６−［１−（３，５−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−３−イルスルファニル］−イソキノリン；
３８３）２−クロロ−５−［３−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｅ）−イリデン］−ベンゼンスルホンアミド；
３８４）３−［３−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−［１−ジメチルアミノ−メタ−（Ｅ）−イリデン］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
３８５）７−クロロ−６−［１−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イルスルファニル］−イソキノリン；
３８６）７−クロロ−６−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−３−イルスルファニル］−イソキノリン；
３８７）７−クロロ−６−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリン；又は
３８８）７−クロロ−６−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリン；
のグループから独立に選択される化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【００７１】
本発明のいかなる実施態様におけると同様に、本発明化合物の、好ましい、より好ましい、最も好ましい定義、又は典型的な定義を含む前述の実施態様において、１つ又はそれ以上の又は全ての基は、上記で特定された任意の好ましい、より好ましい、最も好ましい定義、又は、その定義によって構成され、及び上記で特定された任意の１つ又はいくつかの意味を有することができる。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
イソキノリンの置換パターンは、ＩＵＰＡＣの規則に基づいて付番される。
【化１５】
0005405315.tif 000016
【００７３】
「式（Ｉ）の化合物」という全ての言及は、これ以降、上で記載した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩI），（ＩＩＩ’）又は（ＩＶ）の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、及び／又はそれらの立体異性体、多形体及び溶媒和物を意味する。本明細書に記載した生理学的機能性誘導体もまた含まれる。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、RemingtonのPharmaceutical Sciences (17th edition, page 1418 (1985))に記載されている有機及び無機の両方の塩を意味する。物理的、化学的安定性及び溶解性の故に、酸性基にとっては、とりわけ、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びアンモニウム塩が好ましく；塩基性基にとっては、とりわけ、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、メチルスルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸の塩、又はカルボン酸若しくはスルホン酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩、及び天然の塩基又はカルボン酸のアミノ酸の塩が好ましい。立体異性体を含んで、塩の生成が可能な式（Ｉ）の化合物からの薬学的に許容される塩の製造は、それ自体公知の方法で行われる。式（Ｉ）の化合物は、水酸化物、カーボネート、ビカーボネート、アルコラート及びアンモニアなどの塩基性試薬と安定なアルカリ金属、アルカリ土類金属の塩、又は場合により置換されたアンモニウム塩を形成し、又は有機塩基、例えばトリメチル−又はトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン若しくはトリエタノールアミン、トロメタモール、又はその他塩基性アミノ酸、例えばリシン、オルニチン若しくはアルギニンと塩を形成する。式（Ｉ）の化合物が塩基性基を有する場合、安定な酸付加塩は、また、強酸で製造することができる。本発明の化合物の薬学的に許容される好適な酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸などの無機酸の塩、及び例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸などの有機酸の塩がある。
【００７５】
薬学的に許容されないアニオンとの塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩も、同様に、薬学的に許容される塩の製造又は精製のための、及び／又は非治療用途、例えば、イン・ビトロ用途への使用のための有用な中間体として、本発明の構成の範囲内に属する。
【００７６】
本明細書で使用される用語「生理学的機能性誘導体」は、本発明の式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される任意の誘導体、例えばヒトのような哺乳類に投与した場合、式（Ｉ）の化合物又はその活性代謝物を（直接に又は間接に）形成することができる、Ｎ−オキシド体を意味する。
【００７７】
生理学的機能性誘導体としては、例えばH. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載されているような、本発明の化合物のプロドラッグも含まれる。その様なプロドラッグは、生体内で本発明の化合物に代謝され得る。これらのプロドラッグは、それ自身活性であっても、そうでなくても良い。
【００７８】
本発明は、それらの立体異性体の形態における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩI’）又は（ＶＩ）の化合物に関し、これらの化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、純粋エナンチオマー及びジアステレオマー及びそれらの混合物を含む。
【００７９】
本発明の化合物は、また、種々の多形の形態、例えば非晶性、結晶性の多形の形態として存在し得る。本発明の化合物の全ての多形の形態は、本発明の構成の範囲内に属し、そして本発明の更なる側面でもある。
【００８０】
基又は置換基が、式（Ｉ）の化合物内に１回以上現れる場合、それらは、全て、互いに独立に、記載の意味を有し、そして同一であっても、異なっていても良い。
【００８１】
用語（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、及びそれらに対応するアルキレン置換基は、線状、即ち、直鎖状又は分枝鎖状であっても良く、そして１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を、それぞれ有する炭化水素残基として当然に理解される。このことは、また、アルキル基が別の基の置換基として存在する場合、例えばアルコキシ基（Ｏ−アルキル）、Ｓ−アルキル又は−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−、アルコキシカルボニル基又はアリールアルキル基の場合にも、当てはまる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル；全てのこれらの基のｎ−異性体：イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｔｅｒｔ−ペンチルがある。アルキル又はアルキレン基は、特に他の記述のない限り、１回又はそれ以上ハロゲン化されても良く、例えば、アルキル基はフッ素化、例えばペルフルオロ化されても良い。ハロゲン化アルキルの例としては、ＣＦ3及びＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3又は−Ｏ−（ＣＦ2）2−Ｏ−がある。
【００８２】
アルケニルとしては、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル又は１，３−ペンタジエニルがある。
【００８３】
アルキニルとしては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）又は２−ブチニルがある。
【００８４】
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００８５】
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロオクチルなどの、３、４、５、６、７又は８個の環炭素原子を有するシクロアルキル基であり、それはまた置換されていてもよく、及び／又は例えばシクロペンテニル又はシクロヘキセニルのように１又は２個の二重結合（不飽和シクロアルキル基）を含んでいてもよく、任意の炭素原子を経由して結合可能である。
【００８６】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール基は、芳香族環、又は縮合した、さもなくば連結した２つの芳香族環を含む環系、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、α−又はβ−テトラロン−、インダニル−又はインダン１オン−イル基を意味する。好ましい（Ｃ6−Ｃ10）アリール基は、フェニルである。
【００８７】
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基は、１個又はそれ以上の炭素原子が、１個又はそれ以上のヘテロ原子、例えば１、２又は３個の窒素原子、１又は２個の酸素原子、１又は２個の硫黄原子、又は異なったヘテロ原子の組合せで置き換えられ得る、単環又は二環系を意味する。ヘテロ環残基は、いかなる位置においても、例えば１−位、２−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位又は８−位においても結合可能である。（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基は、（１）芳香族［＝ヘテロアリール基］又は（２）飽和型、又は（３）芳香族／飽和混合型であっても良い。
【００８８】
好適な（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダ
ゾリル、ベンゾフリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、フラニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、クロメン−２−オンイル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、ホモモルホリニル、ホモピペラジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル，１，２，５−オキサジアゾリル，１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プロリニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキサンテニルが挙げられる。ピリジルは、２−、３−及び４−ピリジルのいずれをも意味する。チエニルは、２−チエニル及び３−チエニルの両者を意味する。フリルは、２−及び３−フリルの両者を意味する。また、含まれるものにはこれらの化合物の対応するＮ−オキシド体、例えば１−オキシ−２−、３−又は４−ピリジルがある。
【００８９】
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環残基における置換は、空いている炭素原子又は窒素原子上で起こり得る。
【００９０】
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環残基の好ましい例は、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チエニル、ベンゾフリル、キノリニル、テトラゾリル及びトリアゾリルである。
【００９１】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基は、無置換、又は特に他の記述がない限り、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環から独立に選択される好適な基で、１回又はそれ以上、好ましくは１〜３回置換され、ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールから独立に選択される基で１〜３回置換されても良く；又はここで（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基で、隣接して置換され、それにより、酸素原子が結合する炭素原子と一緒になり５〜８員環を形成する。（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基のアリール又はヘテロ環置換基は、アリール又はヘテロ環を含む基で更に置換されなくともよい。
【００９２】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール基に対する好ましい置換基としては、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−フェニル、フェニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＮ、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールがあり、ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、更に１〜３回、好ましくは１回、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリールで置換されても良く、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基で隣接して置換されても良く、それにより、酸素原子が結合する炭素原子と一緒になって５〜８員環を形成する。（Ｃ6−Ｃ10）アリールに対するより好ましい置換基は、ハロゲン、ＣＮ、フェニル、Ｏ−フェニル；ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3；Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＣ（Ｏ）−ＣＨ3；Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＣ（Ｏ）−ＯＣＨ3；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＣＨ3又はＣＦ3；Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＯ−ＣＨ3；ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＳＯ2−ＣＨ3若しくはＳＯ2−ＣＦ3；又はＳＯ2Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、特にＳＯ2Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）2である。
【００９３】
一置換フェニル基において、置換基は、２−位、３−位、４−位に位置することが可能であり、３−位及び４−位が好ましい。フェニル基が２個の置換基を有る場合、それらは、２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位、又は３，５−位に位置することが可能である。３個の置換基を有するフェニル基において、置換基は、２，３，４−位、２，３，５−位、２，３，６−位、２，４，５−位、２，４，６−位又は３，４，５−位に位置することが可能である。
【００９４】
フェニル基に関する上記の説明は、フェニル基から誘導される二価の対応する基、例えば無置換、又は置換された１，２−フェニレン、１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであるフェニレン基にも当てはまる。上記の説明は、また、アリールアルキレン基におけるアリールサブ基にも、対応して当てはまる。無置換、又はアリールサブ基及びアルキレンサブ基に置換されたアリールアルキレン基の例としては、ベンジル、１−フェニルエチレン、２−フェニルエチレン、３−フェニルプロピレン、４−フェニルブチレン、１−メチル−３−フェニル−プロピレンがある。
【００９５】
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基についての好ましい置換基は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−フェニル、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2又は（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり、ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、更に、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリールで置換されても良く、又は、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏにより、隣接して置換されても良く、それにより、酸素原子に結合する炭素原子と一緒になって５〜８員環を形成する。（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基に対するより好ましい置換基は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン又はフェニルであり、ここで、フェニルは、更に１〜３回、好ましくは１回、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで置
換されても良い。
【００９６】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基の、一般的な及び好ましい置換基は、上に記載したＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｎ、ｍ及びＬの一般的な及び好ましい定義と組み合わせても良い。
【００９７】
従って本発明は、また、医薬（又は薬剤）として使用するための、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグに関し、そしてまた、Ｒｈｏキナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏキナーゼ媒介リン酸化に関連する疾患、即ち高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症及び緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠状動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端器官障害）、肺線維症、肝線維症、肝不全、高血圧誘発性、非高血圧誘発性及び糖尿病性の腎症を含む腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、発作（stroke）、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、例えば神経因性疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症などの骨障害、細菌による消化管感染症、敗血症、がん発生及び進行、例えば乳房、結腸、前立腺、卵巣、脳及び肺のがん及びそれらの転移を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグの使用に関する。
【００９８】
更に本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物及び／又はその薬学的に許容される塩の有効量、並びに薬学的に許容される担体、即ち１つ又はそれ以上の薬学的に許容される担体物質（又はビヒクル）及び／又は添加物（又は添加剤）を含む医薬製剤（又は医薬組成物）に関する。
【００９９】
薬剤は、例えばピル、錠剤、ラッカー錠剤（lacquered tablets）、コーティング錠、顆粒剤、ゼラチン硬カプセル剤及びゼラチン軟カプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又はエアゾール混合物の形態で、経口投与することができる。また一方、投与は直腸経由で、例えば坐剤の形態で、又は非経口的に、例えば静脈内、筋肉内若しくは皮下経由で、注射用液剤若しくは注入用液剤、マイクロカプセル剤、インプラント剤若しくはロッド剤、又は経皮的に若しくは局所的に、例えば軟膏剤、液剤若しくはチンキ剤の形態で、又は他の方法により、例えばエアゾール剤若しくは鼻スプレー剤の形態でも実施可能である。
【０１００】
本発明の薬剤は、それ自体公知で当業者によく知られた方法で製造されるが、薬学的に許容される不活性な無機及び／又は有機担体物質及び／又は添加物が式（Ｉ）の化合物及び／又はその（それらの）薬学的に許容される塩及び／又はその（それらの）プロドラッグに加えて使用される。丸剤、錠剤、コーティング錠及びゼラチン硬カプセルの製造では、例えば乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを使用することが可能である。ゼラチン軟カプセル及び坐剤の担体物質は、例えば脂肪、ろう、半固体及び液体ポリオール、天然油又は硬化油などである。液剤、例えば注射用液剤、又は乳剤若しくはシロップ剤の製造に好適な担体物質は、例えば水、生理食塩水、アルコール、グリセリン、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、植物油などである。マイクロカプセル、インプラント剤又はロッド剤に好適な担体物質は、例えばグリコール酸と乳酸との共重合体である。薬剤は、通常約０.５から９０質量％の式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグを含む。薬剤中の式（Ｉ）の活性成分及び／又はその薬学的に許容される塩及び／又はそのプロドラッグの量は、通常約０.５から約１０００ｍｇ、好ましくは約１から約５００ｍｇである。
【０１０１】
式（Ｉ）の活性成分及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び担体物質に加えて、薬剤は、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、着香剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポ効果を達成する物質、浸透圧を変える塩、コーティング剤又は抗酸化剤などの１つ又はそれ以上の添加物を含む。それらは、２つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩を含むこともできる。薬剤が２つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含む場合には、個々の化合物の選択は薬剤の特定の全体の薬理学的プロファイルを目標とすることができる。例えば、より短時間作用型の高活性化合物はより低活性の長時間作用型化合物と併用してもよい。式（Ｉ）の化合物における置換基の選択に関して許容される柔軟性は、化合物の生物学的又は物理化学的性質の少なからぬコントロールを可能にし、それゆえこのような所望化合物の選択を可能にする。更に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩に加えて、薬剤は１つ又はそれ以上の他の治療的又は予防的活性成分を含むこともできる。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物を使用する場合、医師には通例で知られているように、その用量は広い限界内で変動可能であり、各個体の症例において個体の状態（condition）に適しているものでなければならない。それは、例えば使用される特定の化合物、治療しようとする疾患の性質と重症度、投与様式とスケジュール、又は急性若しくは慢性状態を治療するのか、若しくは予防を行なうのかに依存する。一般的に、約７５ｋｇの体重の成人で所望する結果を達成するための１日用量は、約０.０１から約１００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは約０.１から約５０ｍｇ／ｋｇ、特に約０.１から約１０ｍｇ／ｋｇである（各場合で体重ｋｇ当りのｍｇとして）。１日用量は分割することができ、特に比較的大量の投与のケースでは、幾つかの、例えば２、３又は４回の部分投与に分割可能である。例によって、個体の挙動に依存して、適応の１日用量から上方又は下方にずらすことが必要なこともあり得る。
【０１０３】
更に、式（Ｉ）の化合物は、他の化合物、特に式Ｉの化合物から得られる他の薬剤活性成分の、製造用の合成中間体として使用することができ、その成分は、例えば置換基の導入又は官能基の修飾によって式（Ｉ）の化合物から取得することができる。
【０１０４】
一般に、カップリング反応で得られる生成物中になお存在する保護基は、次いで標準操作によって除去される。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル保護基、特にアミノ基を保護する形態の１つであるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、トリフルオロ酢酸による処理で脱保護することができ、即ちアミノ基に変換することができる。既に説明したように、カップリング反応後は、官能基も好適な前駆体基から生成し得る。加えて、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はプロドラッグへの変換も、次いで公知の方法により行うことができる。
【０１０５】
一般に、式（Ｉ）の最終化合物又は中間体を含む反応混合物は後処理され、所望の場合、生成物は次いで当業者に公知の通常の方法で精製される。例えば、合成化合物は、結晶化、クロマトグラフィー若しくは逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、又は例えば化合物のサイズ、電荷又は疎水性に基づく他の分離法などの既知の方法を用いて精製することができる。同様に、アミノ酸配列解析、ＮＭＲ、ＩＲ及び質量分析法（ＭＳ）などのよく知られた方法を、本発明の化合物を確認するのに使用することができる。
【０１０６】
イソキノリン類及びイソキノリノン類は、様々な方法を経由して合成し得る。以下の一般的スキームはイソキノロン類を得る幾つかの可能な方法を説明するものであるが、本発明を限定するものではない。
【０１０７】
スキーム１：
【化１６】
0005405315.tif 000017
【０１０８】
好適に置換されたアルデヒド、例えば互いに独立に、好適な位置で結合したハロゲン、アルキル、アルコキシ又はハロゲンであるＸ又はＹにより置換されたアルデヒドは、例えばトルエンスルホン酸又は別の適切な酸による酸触媒下で、ＴＨＦ、クロロホルム又はトルエンのような溶媒中で、例えばアミノアセトアルデヒドのアセタールのような好適な化合物と反応させることによりイミン（ｉｉ）（ここで、Ｑ’は、例えばメチル又はエチルであってもよい）を生成させることができ、このイミンは、さらに、種々の方法によって環化してイソキノリン（ｉｉｉ）にすることができる。これは、例えば周囲温度から１００℃の範囲の温度で、四塩化チタン、ハロゲン化第一鉄、ハロゲン化アルミニウムなどの好適なルイス酸によるルイス酸触媒反応によって、又は水素化ホウ素ナトリウムのような好適な還元剤の作用によってイミンを対応するアミンに還元し、該アミンを好適な酸クロライドとの反応によってアミド又はスルホンアミドに変換し、続いて適切なルイス酸の作用によって環化してイソキノリンにすることによってなすことができる。次いで、イソキノリン（ｉｉｉ）自体を、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸又はその他のような好適な酸化剤の作用により、室温又は昇温下で、対応するＮ−オキシド（ｉｖ）に変換することができる。次にＮ−オキシド（ｉｖ）は、それを五塩化リンの存在下又は不存在下でオキシ塩化リンのような試薬と反応させることによって１−クロロ−イソキノリン誘導体（ｖ）に変換することができる。この誘導体（ｖ）は、それを次いで水素化ナトリウムのような好適な塩基の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はその他のような好適な溶媒中で、メタノール、エタノール又はベンジルアルコールのような様々なアルコールＱ−ＯＨと反応させることによって、好適な１−アルコキシ−誘導体に変えることができる。代替方法として、（ｖ）は、酢酸アンモニウムのような試薬と反応させることによって、イソキノリノン誘導体（ｖｉｉ）に直接変換することができる。
【０１０９】
記載された反応系列の中で好適なブロモ誘導体を採用して、６−ブロモ−イソキノリン又は６−ブロモ−イソキノロンを得ることができる。
【０１１０】
スキーム２：
【化１７】
0005405315.tif 000018
【０１１１】
代替方法として、好適な３−ホルミル化又はアシル化フルオロベンゼン（ｖｉｉｉ）（ここで、ｚは、例えばＨ、又はメチル若しくはエチルのようなアルキルである）を、水素化ナトリウムのような好適な塩基の存在下で、トリエチルホスホノアセテートのような試薬と反応させることによって対応する桂皮酸エステルを得、このエステルを、続いて好適な溶媒中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのような好適な塩基の作用によって開裂して酸（ｉｘ）を生成させることによって、イソキノリノンを得ることができる。次いで、（ｉｘ）は公知の方法によって対応する酸クロリドに変換することができ、この酸クロリドは、エーテル、クロロホルム又はアセトンのような好適な溶媒中、水の存在下又は不存在下で、アジ化ナトリウムと反応させることによって酸アジドに変換することができる。次いで対応するアジドは、ジフェニルメタン又はジフェニルエーテルのような好適な溶媒中、好適な温度で反応させることによって、イソキノリノン（ｘ）に変換することができる。
【０１１２】
スキーム３：
【化１８】
0005405315.tif 000019
【０１１３】
上記で得られた６−フルオロ−イソキノロン（又は、代わりに対応するイソキノリンｉｉｉ）、例えば（ｖｉ）は、ＤＢＵ、炭酸セシウム又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、好適なＰ置換チオール又はアミン（ここで、Ｐは、例えばハロゲン、アルキル又はＢｏｃのような保護基である）と反応させて、対応するアルキルチオ又はアルキルアミノ置換誘導体（ｘｉ）を得ることができる。結局のところ、この変換は合成の初期の段階で実施することができる（例えば、好適な中間体を反応させることによって）。当然ながら、これには、未保護イソキノロンの場合、塩基の存在下で、好適に置換されたハロゲン化されたアルキル又はベンジルとの反応のような好適な方法によって、イソキノロン部分の窒素又は酸素の保護を必要とする場合もある。
【０１１４】
アミン置換の場合は、反応は、また、酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒、例えばＢＩＮＡＰのようなリガンド及び炭酸セシウムのような塩基の存在下に、好適なブロモ誘導体を所定のアミンと反応させることによって完結することができる。
【０１１５】
この方法に経て得られた（ｘｉ）のような生成物は、次いで遊離させるか、又は適切なアミノ官能基が存在する場合は、好適な溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で、且つモレキュラーシーブのような水吸収剤又は好適なオルトエステルの存在下で、好適なアルデヒド又はケトンと反応させることができる。このアミノ基は、例えばＢｏｃ基の酸による除去のように、初期の段階で遊離させなければならない場合もある。更に、アミノ基は、トリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下で好適な酸クロリドと反応させることによって、又はトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような塩基、及びＥＤＣ、ＰｙＢＯＰ又はＴＯＴＵのようなカップリング試薬の存在下で、好適なカルボン酸と反応させることによって、アシル化することができる。
【０１１６】
保護イソキノロンを使用する場合、所望のイソキノロン（ｘｉｉ）を遊離させためには使用した保護基の開裂が必要である。しかしながら、この遊離は、使用されるアルデヒド／ケトン及び使用される保護基の特性に応じて、還元的アミノ化の工程の前又は後で行なうことができる。
【０１１７】
イソキノリン及び（ｘｉｉ）のようなイソキノロン誘導体は、遊離塩基として、又は例えば塩酸塩、臭化素酸塩、リン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩又はフマル酸塩のような様々な塩として得ることができる。得られた塩は、それらをイオン交換クロマトグラフィーで処理するか、又は例えばアルカリ水で処理し、その後、例えばメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル又はイソプロパノール／ジクロロメタン混合物などの好適な有機溶媒を用いて抽出し、続いて蒸発乾固するのいずれかにより、対応する遊離塩基に変換することができる。
【０１１８】
従って、以下の実施例は本発明の一部であり、本発明を説明することを目的とするものであるが、本発明を限定することを目的とするものではない。
【０１１９】
当然ながら、本発明の様々な実施態様の活性に実質的に影響を与えない変更も、本明細書に開示された発明の範囲内に含まれる。
【０１２０】
ＬＣ／ＭＳ法
方法Ａ：
固定相：        Col YMC Jsphere、３３×２
グラジエント：  ＡＣＮ＋０．０５％ ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ
５：９５（０分）〜９５：５（３．４分）〜９５：５（４．４分）
流速：          １ｍＬ／分
方法Ｂ:
固定相：        Col YMC Jsphere、３３×２
グラジエント：  ＡＣＮ＋０．０５％ ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ
５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３．０分）
流速：          １ｍＬ／分
方法Ｃ：
固定相：        Col YMC Jsphere ODS H80、２０×２
グラジエント：  ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ
４：９６（０分）〜９５：５（２．０分）〜９５：５（２．４分）
流速：          １ｍＬ／分
方法Ｄ：
固定相：        Col YMC Jsphere、３３×２．１
グラジエント：  Grad ＡＣＮ＋０．０８％ＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．１％ＦＡ（ギ酸）
５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３分）
流速：          １．３ｍＬ／分
方法Ｅ：
固定相：        Col YMC Jsphere、３３×２
グラジエント：  ＡＣＮ＋０．０５％ ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ
５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３．２分）
流速：          １．３ｍＬ／分
方法Ｆ：
固定相：        Col YMC-Pack Pro Jsphere、３３×２．１
グラジエント：  Grad ＡＣＮ＋０．０１％ＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．１％ＦＡ（ギ酸）
５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３分）
流速：          １．３ｍＬ／分
【０１２１】
１：（４−ブロモ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン
【化１９】
0005405315.tif 000020
４−ブロモベンズアルデヒド（５０ｇ、２７０．２ミリモル）をトルエン（２００ｍｌ）に溶解し、アミノアセトアルデヒド・ジメチルアセタール（２８．４ｇ、２７０．２ミリモル）を加えた。ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（５．１ｇ、２７．０ミリモル）を加えた後、ディーン・スターク装置で還流下にて反応混合物を加熱した。４時間後、この反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×）及び水で洗浄した。水層を合わせてトルエンで抽出し、有機層を合わせ硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残留物をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（５．１１ｇ、１３５．１ミリモル）を少量ずつ加えた。室温で２時間攪拌して一夜放置した後、酢酸（５．０ｍｌ）を加え、減圧下で溶媒を除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、水で２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた後、標題化合物（６０．５ｇ）を得（粗生成物）、この化合物を更に精製することなく使用した。Ｒt＝０．８０分（方法Ｃ）。検出質量：２７４．１／２７６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２２】
２：Ｎ−（４−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【化２０】
0005405315.tif 000021
（４−ブロモ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１、粗生成物）（６０．５ｇ）をジクロロメタン／ピリジン（８：１）（２７０ｍｇ）に溶解した。０℃でジクロロメタン（１００ｍｌ）中ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（７６．０ｇ、３８６．４ミリモル）の溶液を加え、溶液を室温で攪拌した。３時間後、反応混合物を２ＮのＨＣｌ及び重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。最終のシリカゲルクロマトグラフィー（へプタン／酢酸エチル４：１）により、標題化合物（５９．９ｇ）を得た。Ｒt＝１．８２分（方法Ｃ）。検出質量：３９６．１／３９８．１（Ｍ−ＯＭｅ-）。
【０１２３】
３：６−ブロモ−イソキノリン
【化２１】
0005405315.tif 000022
ジクロロメタン（４００ｍｌ）中ＡｌＣｌ3（９５．２ｇ、６９９．５ミリモル）の懸濁液に、機械攪拌しながら、ジクロロメタン（４００ｍｌ）中Ｎ−（４−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２）（５９．９ｇ、１３９．８ミリモル）の溶液を加え、反応液を室温で４時間攪拌した。一夜放置した後、反応混合物を氷上に注ぎ、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。ジクロロメタン溶液を合わせて１ＮのＮａＯＨ（２×）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（へプタン／酢酸エチル１：１）により精製して、標題化合物（１７．５ｇ）を得た。Ｒt＝０．６８分（方法Ｃ）。検出質量：２０８．１／２１０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２４】
４：６−ブロモ−イソキノリン２−オキシド
【化２２】
0005405315.tif 000023
ジクロロメタン（８００ｍｌ）中６−ブロモ−イソキノリン（３）（５１．０ｇ、２４５．１ミリモル）の溶液に、機械攪拌しながら３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキソ酸（７０％）（９０．６ｇ、３６７．６ミリモル）を加えた。室温で４時間攪拌し、一夜放置した後、２つの透明な層が得られるまで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。ジクロロメタン溶液を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。水層をクロロホルム／イソプロパノール（３：１）で抽出し、有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ溶液で再び洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。得られた粗生成物（５３．０ｇ）は、更に精製することなく使用した。Ｒt＝０．８９分（方法Ｃ）。検出質量：２２６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２５】
５：６−ブロモ−１−クロロ−イソキノリン
【化２３】
0005405315.tif 000024
６−ブロモ−イソキノリン２−オキシド（４）（５３．０ｇ、２３６．ミリモル）を、半分ずつＰＯＣｌ3（４００ｍｌ）中還流下で、加熱した。４時間後、反応液を室温に冷却し、機械攪拌しながら注意深く氷上に注いだ。水溶液をジクロロエタンで３回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシムで乾燥し、蒸発させて、標題化合物（４２．８ｇ）を得、この化合物を更に精製することなく使用した。Ｒt＝１．６４分（方法Ｃ）。検出質量：２４２．１／２４４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２６】
６：６−ブロモ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化２４】
0005405315.tif 000025
酢酸（７００ｍｌ）中６−ブロモ−１−クロロ−イソキノリン（５）（４２．８、１７３．５ミリモル）の溶液に、酢酸アンモニウム（１３３．６ｇ、１．７４モル）を加えた。１００℃で３時間攪拌後、この溶液を室温に冷却し、少量となるまで溶媒を減圧下で除去した。残留物を水に注ぎ、懸濁液を数分間攪拌した。濾過により沈殿物を単離し、乾燥して、標題化合物（収量：２８．２ｇ）を得た。Ｒt＝１．３０分（方法Ｂ）。検出質量：２２４．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２７】
７：（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン
【化２５】
0005405315.tif 000026
４−ブロモ−３−クロロ−ベンズアルデヒドを出発物質として、（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１）について記載した方法により、標題化合物を製造した。Ｒt＝０．９４分（方法Ｃ）。検出質量：３０８．３／３１０．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２８】
８：Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼン−スルホンアミド
【化２６】
0005405315.tif 000027
（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（７）を出発物質として、Ｎ−（４−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２）について記載したプロトコルにより、標題化合物を製造した。Ｒt＝１．９３分（方法Ｃ）。検出質量：４３０．３／４３２．３（Ｍ−ＯＭｅ-）。
【０１２９】
９：６−ブロモ−７−クロロ−イソキノリン
【化２７】
0005405315.tif 000028
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼン−スルホンアミド（８）を出発物質として、６−ブロモ−イソキノリン（３）について記載したプロトコルにより、標題化合物を合成した。Ｒt＝１．０２分（方法Ｃ）。検出質量：２４２．２／２４４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３０】
１０：６−ブロモ−７−クロロ−イソキノリン２−オキシド
【化２８】
0005405315.tif 000029
６−ブロモ−７−クロロ−イソキノリン（９）を出発物質として、６−ブロモ−イソキノリン２−オキシド（４）について記載した方法により、標題化合物を合成した。Ｒt＝１．０５分（方法Ｃ）。検出質量：２５８．１／２６０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３１】
１１：６−ブロモ−１，７−ジクロロ−イソキノリン
【化２９】
0005405315.tif 000030
６−ブロモ−７−クロロ−イソキノリン２−オキシド（１０）を出発物質として、６−ブロモ−１−クロロ−イソキノリン（５）について記載した方法により、所望の６−ブロモ−１，７−クロロ−ジクロロ−イソキノリンを製造した。Ｒt＝１．８５分（方法Ｃ）。検出質量：２７６．１／２７８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３２】
１２：６−ブロモ−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化３０】
0005405315.tif 000031
６−ブロモ−１，７−ジクロロ−イソキノリン（１１）を出発物質として、６−ブロモ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６）について記載した方法により、標題化合物を製造した。Ｒt＝１．２６分（方法Ｃ）。検出質量：２５８．２／２６０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３３】
１３：６−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化３１】
0005405315.tif 000032
ジメチルアセトアミド（２００ｍｌ）中に６−ブロモ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６）（２８．１８ｇ、１２５．８ミリモル）を溶解し、室温で水素化ナトリウム（６０％）（７．５５ｇ、１８８．７ミリモル）を加えた。３０分間攪拌後、４−メトキシ−ベンジルクロリド（２９．９４ｇ、１８８．７ミリモル）を加え、完全な変換が検出されるまで室温で攪拌を継続した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。最終的な精製はシリカゲルクロマトグラフィーにより行った。Ｒt＝１．９３分（方法Ｂ）。検出質量：３４４．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３４】
１４：６−ブロモ−７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化３２】
0005405315.tif 000033
６−ブロモ−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１２）を出発物質として、６−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物１３）について記載した方法により、標題化合物を製造した。Ｒt＝２．１２分（方法Ｂ）。検出質量：３７８．１／３８０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３５】
１５：１−ベンジルオキシ−６−ブロモ−イソキノリン
【化３３】
0005405315.tif 000034
トルエン（１５０ｍｌ）中６−ブロモ−２Ｈ−イソキノリン−オン（６）（３．９３ｇ、１７．５ミリモル）の溶液に、炭酸銀（１２．１３ｇ、４４．０ミリモル）及び臭化ベンジル（３．６０ｇ、２１．１ミリモル）を加えた。反応混合物を１．５時間還流し、その後室温に冷却した。溶液を濾過した。濾液を水で洗浄し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。最終的な精製は分取型ＨＰＬＣにより行った。Ｒt＝２．４７分（方法Ｂ）。検出質量：３１４．１／３１６．５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３６】
１６：４−エチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３４】
0005405315.tif 000035
４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、１５．０ミリモル）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解した。モレキュラーシーブ、トリエチルアミン（３．０ｇ、３０．０ミリモル）、酢酸（９．０ｇ、１４９．８ミリモル）、及びアセトアルデヒド（６５９．９ｍｇ、１５．０ミリモル）を加えた後、メタノール（２ｍｌ）中シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．８２ｇ、４４．９ミリモル）の溶液を加え、出発物質の完全な変換が検出されるまで室温でこの反応混合物を攪拌した。後処理として、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で除去した。精製は分取型ＨＰＬＣにより行い、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。生成物画分を合わせ、重炭酸ナトリウムを加えてｐＨをアルカリ性とした。減圧下で溶媒を蒸発後、残留物を水に溶解し、ジクロロメタンで３回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて、標題の化合物を遊離の塩基として得た。Ｒt＝０．９５分（方法Ｂ）。検出質量：２２９．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３７】
１７：４−プロピルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３５】
0005405315.tif 000036
アセトアルデヒドの代わりにプロピオンアルデヒドを使用して、４−エチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６）について記載した方法により、標題化合物を合成した。Ｒt＝１．４３分（方法Ｂ）。検出質量：２４３．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３８】
ハートウィッグ・ブッフバルト（Hartwig-Buckwald）アミノ化反応の一般法Ａ
アリールブロミド（１．０当量）、炭酸セシウム（１．５当量）、及びアミン（１．２当量）をトルエンに溶解した。アミンを塩として用いた場合、更なる当量の炭酸セシウムを用いた。更に、臭化アリールを塩（イソキノリンのＨＣｌ−又はＴＦＡ−塩）として使用した場合も、更に１当量の炭酸セシウムを追加して使用した。溶液はアルゴンで脱気し、フラッシングした。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．０３当量）及びＢＩＮＡＰ（０．０４５当量）を加え、反応が完了するか、又はこれ以上向上が達成できなくなるまで、この溶液を１００℃で加熱した。生成物を単離するため、溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取型ＨＰＬＣにより精製した。
【０１３９】
ハートウィッグ・ブッフバルト（Hartwig-Buckwald）アミノ化反応の一般法Ｂ：
アリールブロミド（１．０当量）、ＮａＯｔＢｕ（２．５当量）、及びアミン（１．２当量）を無水ジオキサンに溶解した。この溶液をアルゴンで脱気し、フラッシングした。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．０３当量）及び１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ)フェロセン（０．０４５当量）を加え、反応が完了するか、又はこれ以上向上が達成できなくなるまで、溶液を１００℃で加熱した。生成物を単離するため、溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンに溶解した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。最終的な精製は、シリカゲルクロマトグラフィーにより行った（表１）。
【０１４０】
【表１】
0005405315.tif 000037
【０１４１】
【表２】
0005405315.tif 000038
【０１４２】
【表３】
0005405315.tif 000039
【０１４３】
【表４】
0005405315.tif 000040
【０１４４】
Ｂｏｃ−基の脱保護のための一般法Ｃ ：
Ｂｏｃ−保護化合物をメタノールに溶解し、同容積の２ＮのＨＣｌを加えた。完全な変換が確認されるまで、この溶液を室温で攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を水に溶解した。最後に凍結乾燥を行って所望の生成物を塩酸塩として得た（表２）。
【０１４５】
【表５】
0005405315.tif 000041
【０１４６】
【表６】
0005405315.tif 000042
【０１４７】
ＰＭＢ−保護化合物の脱保護のための一般法Ｄ：
ＰＭＢ−及びＢｏｃ−保護化合物の場合、出発物質をトリフルオロ酢酸に溶解し、室温
で１時間攪拌し、次いでマイクロ波オーブン中１４０℃で３時間加熱した。単離のため、溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を合わせて蒸発させ、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。いくつかのケースでは、この生成物を、２ＮのＨＣｌに溶解し、蒸発させた。最後に水溶液を凍結乾燥した後、これらの所望の生成物を塩酸塩として単離した。この方法により、以下の化合物を合成した（表３）。
【０１４８】
【表７】
0005405315.tif 000043
【０１４９】
【表８】
0005405315.tif 000044
【０１５０】
還元的アミノ化のための一般法Ｅ：
出発物質（１当量）を無水メタノールに溶解した。乾燥したばかりのモレキュラーシー
ブ（４オングストローム）、トリエチルアミン（２．０当量）、酢酸（１０．０当量）、カルボニル化合物（３．０〜６．０当量）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．０当量）を加えた後、混合物を室温で攪拌した。いくつかのケースでは、変換を完全に達成するため、反応液を７０℃（浴温度）まで加熱するか、又は更なる当量のカルボニル化合物及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。生成物を単離するため、溶液を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、１ＮのＮａＯＨで洗浄した。水層を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取型ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させた。これにより所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得、これを２ＮのＨＣｌに溶解し、蒸発させた。最後にこの水溶液を凍結乾燥した後、所望の生成物を塩酸塩として単離した。
【０１５１】
【表９】
0005405315.tif 000045
【０１５２】
４４：イソキリン−６−イル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミン・塩酸塩
【化３６】
0005405315.tif 000046
イソキリン−６−イル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミンを、（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として、３３について記載したのと類似の方法で製造した。
【０１５３】
４５：イソキリン−６−イル−（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−アミン・塩酸塩
【化３７】
0005405315.tif 000047
イソキリン−６−イル−（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−アミンを、（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として、４７について記載したのと類似の方法で製造した。
【０１５４】
４６：６−（アゼパン−４−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化３８】
0005405315.tif 000048
２−（４−メトキシ−ベンジル）−６−［１−２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アゼパン−４−イルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（化合物４２）（４５０ｍｇ、０．９５ミリモル）を、マイクロ波中、１４０℃で３．５時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、残留物をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、２ＮのＮａＯＨ（２ｍｌ）を加えた。溶液を室温で１時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水に溶解し、ジクロロメタンで洗浄した。水層を分離して濾過した。凍結乾燥後、粗生成物をエタノール中攪拌し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。分取型ＨＰＬＣにより最終的な精製を行い、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得、この化合物を１ＮのＨＣｌに溶解した。溶媒を除去し、残留物を水に溶解した。最後に凍結乾燥して、所望の化合物を塩酸塩として得た。Ｒt＝０．７６分（方法Ｂ）。検出質量：２５８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５５】
４７：アゼチジン−３−イル−イソキノリン−６−イル−アミン・塩酸塩
【化３９】
0005405315.tif 000049
３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として、３３について記載した方法と類似の方法で、アゼチジン−３−イル−イソキノリン−６
−イル−アミンを製造した。
【０１５６】
１８：４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル・トリフルオロ酢酸塩
【化４０】
0005405315.tif 000050
ジオキサン（５ｍｌ）中の６−ブロモイソキノリン（３）（１８７ｍｇ、０．９ミリモル）に、炭酸セシウム（７３３ｍｇ、２．２５ミリモル）、４−アミノ−１−ＢＯＣ−ピペリジン（２１６ｍｇ、１．０８ミリモル）を加え、そして混合物を脱気した。ＢＩＮＡＰ（５６ｍｇ、０．０９ミリモル）及び酢酸パラジウム（１７．５ｍｇ、７８．３μモル）を加え、１００℃で１６時間加熱した。固形物から濾過した後、揮発性物質を蒸発させ、残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製した（方法Ａ）。４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル・トリフルオロ酢酸塩（２５８ｍｇ）を得ることができた。
【０１５７】
３３：イソキノリン−６−イル−ピペリジン−４−イル−アミン・塩酸塩
【化４１】
0005405315.tif 000051
４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５８ｍｇ、０．７９ミリモル）を、６ＮのＨＣｌイソプロパノール溶液中で２時間攪拌した。蒸発後、残留物を水に溶解し、凍結乾燥した。イソキノリン−６−イル−ピペリジン−４−イル−アミン（２０６ｍｇ）を塩酸塩として得ることができた。
【０１５８】
以下の表に記載した化合物を、１８／３３について記載した方法と同様にして合成した（表４）。
【０１５９】
【表１０】
0005405315.tif 000052
【０１６０】
【表１１】
0005405315.tif 000053
【０１６１】
【表１２】
0005405315.tif 000054
【０１６２】
【表１３】
0005405315.tif 000055
【０１６３】
【表１４】
0005405315.tif 000056
【０１６４】
【表１５】
0005405315.tif 000057
【０１６５】
６８：（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン・塩酸塩
【化４２】
0005405315.tif 000058
ＴＨＦ（４ｍｌ）中のイソキノリン−６−イル−ピペリジン−４−イル−アミン・塩酸塩（４８）（３２ｍｇ、０．１２ミリモル）に、アセトアルデヒド（０．１２ミリモル）及びＭＰ−シアノ水素化ホウ素樹脂（１０４ｍｇ、２．３ミリモル／ｇ）を加え、一夜攪拌した。樹脂から濾過し、蒸発させた後、残留物を分取型ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製し、（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−イソキノリン−６−イル−アミンをトリフルオロ酢酸塩として得た。得られたトリフルオロ酢酸塩を６ＮのＨＣｌプロパノール溶液に溶解し、蒸発させた。最後に凍結乾燥して、標題の化合物（２ｍｇ）を得た。Ｒt＝０．６３（方法Ｂ）。検出質量：２５６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１６６】
以下の表に記載した化合物を、６８について記載したのと同様の方法で合成した（表５）。
【０１６７】
【表１６】
0005405315.tif 000059
【０１６８】
【表１７】
0005405315.tif 000060
【０１６９】
【表１８】
0005405315.tif 000061
【０１７０】
【表１９】
0005405315.tif 000062
【０１７１】
【表２０】
0005405315.tif 000063
【０１７２】
【表２１】
0005405315.tif 000064
【０１７３】
【表２２】
0005405315.tif 000065
【０１７４】
【表２３】
0005405315.tif 000066
【０１７５】
【表２４】
0005405315.tif 000067
【０１７６】
【表２５】
0005405315.tif 000068
【０１７７】
【表２６】
0005405315.tif 000069
【０１７８】
【表２７】
0005405315.tif 000070
【０１７９】
【表２８】
0005405315.tif 000071
【０１８０】
【表２９】
0005405315.tif 000072
【０１８１】
【表３０】
0005405315.tif 000073
【０１８２】
【表３１】
0005405315.tif 000074
【０１８３】
【表３２】
0005405315.tif 000075
【０１８４】
【表３３】
0005405315.tif 000076
【０１８５】
【表３４】
0005405315.tif 000077
【０１８６】
【表３５】
0005405315.tif 000078
【０１８７】
【表３６】
0005405315.tif 000079
【０１８８】
【表３７】
0005405315.tif 000080
【０１８９】
【表３８】
0005405315.tif 000081
【０１９０】
【表３９】
0005405315.tif 000082
【０１９１】
【表４０】
0005405315.tif 000083
【０１９２】
【表４１】
0005405315.tif 000084
【０１９３】
【表４２】
0005405315.tif 000085
【０１９４】
【表４３】
0005405315.tif 000086
【０１９５】
【表４４】
0005405315.tif 000087
【０１９６】
【表４５】
0005405315.tif 000088
【０１９７】
【表４６】
0005405315.tif 000089
【０１９８】
【表４７】
0005405315.tif 000090
【０１９９】
【表４８】
0005405315.tif 000091
【０２００】
１８９：６−（アゼチジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩
【化４３】
0005405315.tif 000092
６−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１３）及び３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として、ブッフバルト（Buchwald）反応により６−（アゼチジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩を製造した。イソキノリン−６−イル−ピペリジン−４−イル−アミン（４８）について記載されたようにして、ＢＯＣ脱保護を行なった。
【０２０１】
１９０：２−（４−メトキシ−ベンジル）−６−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩
【化４４】
0005405315.tif 000093
１８９と同様にして、２−（４−メトキシ−ベンジル）−６−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩を製造した。
【０２０２】
１９１：２−（４−メトキシ−ベンジル）−６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩
【化４５】
0005405315.tif 000094
１８９と同様にして、２−（４−メトキシ−ベンジル）−６−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩を製造した。
【０２０３】
（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−イソキノリン−６−イル−アミン（６８）と同様にして、還元的アミノ化を行なった。一般法Ｄに記載されたようにして、反応時間１．５時間でＰＭＢ脱保護を実施し、以下の表にリストアップされた生成物を塩酸塩として得た。
【０２０４】
【表４９】
0005405315.tif 000095
【０２０５】
【表５０】
0005405315.tif 000096
【０２０６】
【表５１】
0005405315.tif 000097
【０２０７】
【表５２】
0005405315.tif 000098
【０２０８】
【表５３】
0005405315.tif 000099
【０２０９】
【表５４】
0005405315.tif 000100
【０２１０】
【表５５】
0005405315.tif 000101
【０２１１】
【表５６】
0005405315.tif 000102
【０２１２】
【表５７】
0005405315.tif 000103
【０２１３】
【表５８】
0005405315.tif 000104
【０２１４】
【表５９】
0005405315.tif 000105
【０２１５】
【表６０】
0005405315.tif 000106
【０２１６】
【表６１】
0005405315.tif 000107
【０２１７】
【表６２】
0005405315.tif 000108
【０２１８】
【表６３】
0005405315.tif 000109
【０２１９】
【表６４】
0005405315.tif 000110
【０２２０】
【表６５】
0005405315.tif 000111
【０２２１】
【表６６】
0005405315.tif 000112
【０２２２】
【表６７】
0005405315.tif 000113
【０２２３】
２６３：６−フルオロ−７−クロロ−イソキノリン
【化４６】
0005405315.tif 000114
４−フルオロ−３−クロロベンズアルデヒドを出発物質として、６−ブロモ−イソキノリン（３）について記載したプロトコルにより、標題化合物を合成した。Ｒt＝０．７７分（方法Ａ）。検出質量：１８２．１／１８４．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２４】
２６４：６−ブロモ−７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化４７】
0005405315.tif 000115
６−ブロモ−７−クロロ−イソキノリン（２６３）を出発物質として、６−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１３）について記載した方法により、標題化合物を製造した。Ｒt＝１．６６分（方法Ａ）。検出質量：３１８．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２５】
２６５：６−フルオロ−７−ブロモ−イソキノリン
【化４８】
0005405315.tif 000116
４−フルオロ−３−ブロモベンズアルデヒドを出発物質として、６−ブロモ−イソキノリン（３）について記載したプロトコルにより、標題化合物を合成した。Ｒt＝０．９１分（方法Ｂ）。検出質量：２２６．０／２２８．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２６】
２６６：（Ｓ）−３−アセチルスルファニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４９】
0005405315.tif 000117
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｇ、１６ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（４．６３ｇ）をＴＨＦ（７０ｍｌ）に溶解した。１０分間にわたって、０℃でアゾジカルボン酸ジエチル（２．８ｍｌ、１７．６ミリモル）を加えた。１０分後チオ酢酸（１．２６ｍｌ、１７．６ミリモル）を加え、混合物を室温に温まるに任せ、攪拌を１８時間継続した。蒸発させた後、残留物をシリカゲル（ヘプタン〜２０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、予期した化合物（３．５ｇ）を得た。
【０２２７】
２６７：（Ｓ）−３−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５０】
0005405315.tif 000118
（Ｓ）−３−アセチルスルファニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６６）（３．５ｇ、１４．２ミリモル）をＭｅＯＨ（９５ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２．３４ｇ、１６．９ミリモル）で処理し、一夜攪拌した。揮発性物質を全て蒸発させた後、残留物を脱気したＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解し、６−フルオロ−７−クロロイソキノリン（１．２７ｇ、１５ミリモル）及びＤＢＵ（２．２５ｍｌ、１５ミリモル）を加えた。３時間後、室温で混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。シリカゲルでの精製（１０％〜４０％酢酸エチル／ヘプタン）により予期した化合物（４．５ｇ）を得た。
【０２２８】
２６８：７−クロロ−６−（（Ｓ−ピロリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリン・塩酸塩
【化５１】
0005405315.tif 000119
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５ｇ、６．１ミリモル）及び６ＮのＨＣｌイソプロパノール溶液（７．５ｍｌ）を一夜攪拌した。蒸発した後、水を加えて凍結乾燥した。７−クロロ−６−（（Ｓ−ピロリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリン・塩酸塩（１．９８ｇ）を得た。Ｒt＝０．７６分（方法Ｂ）。検出質量：２６４．１／２６６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２２９】
２６９：（Ｒａｃ）−７−クロロ−６−（ピペリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリン・塩酸塩
【化５２】
0005405315.tif 000120
化合物（２６８）について記載したようにして、６−フルオロ−７−クロロイソキノリン（２６３）及び３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として、（Ｒａｃ）−７−クロロ−６−（ピペリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリンを塩酸塩として得ることができた。Ｒt＝０．８０分（方法Ｂ）。検出質量：２７９．１／２８１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３０】
２７０：（Ｒａｃ）−６−（アゼパン−４−イルスルファニル）−７−クロロ−イソキノリン・塩酸塩
【化５３】
0005405315.tif 000121
６−フルオロ−７−クロロ−イソキノリン（２６３）及び４−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として、化合物（２６８）について記載されたようにして、（Ｒａｃ）−６−（アゼパン−４−イルスルファニル）−７−クロロ−イソキノリンを塩酸塩として得ることができた。Ｒt＝０．８３分（方法Ｂ）。検出質量：２９３．１／２９５．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３１】
２７１：（Ｒａｃ）−６−（アゼパン−４−イルスルファニル）−７−ブロモ−イソキノリン・塩酸塩
【化５４】
0005405315.tif 000122
６−フルオロ−７−ブロモイソキノリン（２６５）及び４−ヒドロキシ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として、化合物（２６８）について記載したようにして、（Ｒａｃ）−６−（アゼパン−４−イルスルファニル）−７−ブロモ−イソキノリンを塩酸塩として得ることができた。Ｒt＝０．８３分（方法Ｂ）。検出質量：３３７．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３２】
２７２：４−アセチルスルファニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５５】
0005405315.tif 000123
チオ酢酸カリウム（２．２ｇ、１９．３ミリモル）及び４−ブロモ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６５ｇ、１０ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、１００℃で４時間攪拌した。混合物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。シリカゲルでの精製（１０％〜２０％酢酸エチル／ヘプタン）により、予期した化合物（２．１５ｇ）を得た。
【０２３３】
２７３：４−メルカプト−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５６】
0005405315.tif 000124
４−アセチルスルファニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７２）（２．１５ｇ）をＭｅＯＨ（８４ｍｌ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２．１ｇ、５５．５ミリモル）を用いて処理した。室温で２時間攪拌後、全ての揮発性物質を減圧下に除去し、残留物に水及びクエン酸・一水和物（２．３ｇ、１１ミリモル）をゆっくり加えた。ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、粗製の４−メルカプト−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７８ｇ）を得た。
【０２３４】
２７４：４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５７】
0005405315.tif 000125
粗製の４−メルカプト−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７３）（１．７８ｇ）を脱気したＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、これに６−フルオロ−７−クロロイソキノリン（２６３）（１．３ｇ、７．１ミリモル）及びＤＢＵ（１．２３ｍｌ、８．２ミリモル）を加えた。８０℃で９０分間攪拌後、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。シリカゲルでの精製（４０％〜６０％酢酸エチル／ヘプタン）により、予期した化合物（１．９８ｇ）を得た。
【０２３５】
２７５：７−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−イソキノリン・塩酸塩
【化５８】
0005405315.tif 000126
４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７４）（１．９８ｇ）を、ジクロロメタン（７ｍｌ）及び６ＮのＨＣｌイソプロパノール溶液（５ｍｌ）に溶解した。室温で１８時間揮発性物質を蒸発させた後、水を加え凍結乾燥した。予期した化合物（１．８５ｇ）を得た。Ｒt＝０．７０分（方法Ｂ）。検出質量：２７９．１／２８１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３６】
２７６：４−（７−プロピル−イソキノリン−６−イルスルファニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル・トリフルオロ酢酸塩
【化５９】
0005405315.tif 000127
ＴＨＦ（５ｍｌ）及びＮＭＰ（１ｍｌ）に溶解した４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７４）（２００ｍｇ、０．５２ミリモル）（２７４）に、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナト錯体（２０ｍｇ、０．０５ミリモル）を加えた。赤色溶液に、ＴＨＦ中２Ｍのプロピルマグネシウム−クロリド（０．３ｍｌ）を加え、室温で２分間攪拌した。１ＮのＨＣｌ（１ｍｌ）及びジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加え、有機層をブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製した。４−（７−プロピル−イソキノリン−６−イルスルファニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得ることができた。
【０２３７】
２７７：６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−７−プロピル−イソキノリン・塩酸塩
【化６０】
0005405315.tif 000128
４−（７−プロピル−イソキノリン−６−イルスルファニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル・トリフルオロ酢酸塩（２７６）（８５ｍｇ、１０７ミリモル）を室温で１時間、６ＮのＨＣｌｉＰｒＯＨ溶液中で攪拌した。蒸発後、水を加え、凍結乾燥した。６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−７−プロピル−イソキノリン・塩酸塩（４２ｍｇ）を得た。Ｒt＝０．９４分（方法Ｂ）。検出質量：２８７．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３８】
２７８：７−ブロモ−６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−イソキノリン・塩酸塩
【化６１】
0005405315.tif 000129
６−フルオロ−７−ブロモ−イソキノリン（２６５）を出発物質として、化合物（２７５）について記載したようにして、７−ブロモ−６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−イソキノリンを塩酸塩として得ることができた。Ｒt＝０．２６分（方法Ｂ）。検出質量：３２５．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２３９】
２７９：７−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−イソキノリン・塩酸塩
【化６２】
0005405315.tif 000130
６−フルオロ−７−クロロイソキノリン（２６３）及び４−ブロモメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として、２７２、２６７、２６８について記載した手順に従って、７−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルメチルスルファニル）−イソキノリンを塩酸塩として得ることができた。Ｒt＝０．７８分（方法Ｂ）。検出質量：２９３．１／２９５．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２４０】
２８０：７−クロロ−６−（ピペリジン−３−イルメチルスルファニル）−イソキノリン・塩酸塩
【化６３】
0005405315.tif 000131
６−フルオロ−７−クロロイソキノリン（２６３）及び３−ブロモメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として、２７２、２６７、２６８について記載した手順に従って、７−クロロ−６−（ピペリジン−３−イルメチルスルファニル）−イソキノリンを得ることができた。Ｒt＝０．７５分（方法Ｂ）。検出質量：２９３．１／２９５．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２４１】
２８１：７−ブロモ−６−（ピペリジン−３−イルメチルスルファニル）−イソキノリン・塩酸塩
【化６４】
0005405315.tif 000132
７−ブロモ−６−クロロイソキノリン（２６５）及び３−ブロモメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として、２７２、２６７、２６８について記載した手順に従って、７−ブロモ−６−（ピペリジン−３−イルメチルスルファニル）−イソキノリンを得ることができた。Ｒt＝０．８２分（方法Ｂ）。検出質量：３３７．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２４２】
２８２：７−クロロ−６−（ピロリジン−３−イルメチルスルファニル）−イソキノリン・塩酸塩
【化６５】
0005405315.tif 000133
６−クロロ−７−クロロイソキノリン（２６３）及び３−ブロモメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として、２７２、２６７、２６８について記載した手順に従って、７−クロロ−６−（ピロリジン−２−イルメチルスルファニル）−イソキノリンを塩酸塩として得ることができた。Ｒt＝０．８５分（方法Ｂ）。検出質量：２７９．１／２８１．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２４３】
２８３：７−クロロ−６−（ピロリジン−３−イルメチルスルファニル）−イソキノリン・塩酸塩
【化６６】
0005405315.tif 000134
６−フルオロ−７−クロロイソキノリン（２６３）及び３−ブロモメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として、２７２、２６７、２６８について記載した手順に従って、７−クロロ−６−（ピロリジン−３−イルメチルスルファニル）−イソキノリンを塩酸塩として得ることができた。Ｒt＝０．８７分（方法Ｂ）。検出質量：２７９．１／２８１．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２４４】
２８４：７−ブロモ−６−（ピロリジン−３−イルメチルスルファニル）−イソキノリン・塩酸塩
【化６７】
0005405315.tif 000135
７−ブロモ−６−クロロイソキノリン（２６５）及び３−ブロモメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として、２７２、２６７、２６８について記載した手順に従って、７−ブロモ−６−（ピロリジン−３−イルメチルスルファニル）−イソキノリンを塩酸塩として得ることができた。Ｒt＝０．７２分（方法Ｂ）。検出質量：３２３．１／３２５．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２４５】
２８５：４−［７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６８】
0005405315.tif 000136
７−クロロ−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２６４）を出発物質として、化合物（２７４）について記載したようにして、４−［７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得ることができた。７−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。
【０２４６】
２８６：７−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩
【化６９】
0005405315.tif 000137
ＴＦＡ（２ｍｌ）中の４−［７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８５）（１８８ｍｇ）をマイクロ波中で１．５時間加熱した。蒸発後、残留物をＩＮのＨＣｌに溶解し、ジクロロメタンで抽出し、凍結乾燥した。７−クロロ−６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（７９ｍｇ）を塩酸塩として得ることができた。Ｒt＝０．９３分（方法Ｂ）。検出質量：２９５．１／２９７．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２４７】
２８７：４−［７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−スルホニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７０】
0005405315.tif 000138
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の４−［７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８５）（１０３ｍｇ）を計２時間にわたって、ｍ−クロロ過安息香酸（１２３ｍｇ）で処理した。混合物をジクロロエタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、揮発性物質を全て蒸発させ、粗生成物をクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝２：１）により精製し、４−［７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−スルホニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオフホワイト色の固形物として得た。
【０２４８】
２８８：７−クロロ−６−（ピペリジン−４−スルホニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩
【化７１】
0005405315.tif 000139
４−［７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−スルホニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８７）（１９０ｍｇ）をＴＦＡ（２ｍｌ）に溶解し、マイクロ波中で１５０℃で計５０分間加熱した。蒸発後、混合物を１ＮのＨＣｌに溶解し、ジクロロメタンで抽出し、凍結乾燥した。クロロ−６−（ピペリジン−４−スルホニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５８ｍｇ）を塩酸塩として得ることができた。Ｒt＝０．８１分（方法Ｂ）。検出質量：３２７．１／３２９．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２４９】
２８９：４−［７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−スルフィニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７２】
0005405315.tif 000140
ジクロロメタン（６ｍｌ）中の４−［７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−イルスルファニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８５）（２０６ｍｇ）を２時間にわたってｍ−クロロ過安息香酸（８３ｍｇ）で処理した。混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、全ての揮発性物質を蒸発させ、粗製の生成物をクロマトグラフィー（エチルエステル／ヘプタン＝２：１）により精製し、４−［７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−スルフィニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオフホワイト色の固形物として得た。
【０２５０】
２９０：７−クロロ−６−（ピペリジン−４−スルフィニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン・塩酸塩
【化７３】
0005405315.tif 000141
４−［７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−６−スルフィニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８９）（１８０ｍｇ）をＴＦＡ（２ｍｌ）に溶解し、マイクロ波中、１５０℃で計４０分間加熱した。蒸発後、混合物を１ＮのＨＣｌに溶解し、ジクロロメタンで抽出し、凍結乾燥した。７−クロロ−６−（ピペリジン−４−スルフィニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５８ｍｇ）を塩酸塩として得ることができた。Ｒt＝０．７８分（方法Ｂ）。検出質量：３１１．１／３１３．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２５１】
２９１：７−クロロ−６−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリン・塩酸塩
【化７４】
0005405315.tif 000142
ＴＨＦ（４ｍｌ）中の７−クロロ−６−（（Ｓ−ピロリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリン・塩酸塩（２６８）（３６ｍｇ、０．１２ミリモル）に、アセトアルデヒド（０．１２ミリモル）及びＭＰ−シアノ水素化ホウ素樹脂（１０４ｍｇ）（２．３ミリモル／ｇ）を加え、一夜攪拌した。樹脂から濾過して蒸発後、残留物を分取型ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製し、７−クロロ−６−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−３−イルスルファニル）−イソキノリンをトリフルオロ酢酸塩として得た。得られたトリフルオロ酢酸塩を６ＮのＨＣｌイソプロパノール溶液に溶解し、蒸発させた。最後に凍結乾燥により、標題化合物（１２ｍｇ）を塩酸塩として得た。Ｒt＝０．７１分（方法Ｂ）。検出質量：２９３．１／２９５．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０２５２】
２９１について記載したのと類似の方法で、以下の表に記載した化合物を得た（表７）。
【０２５３】
【表６８】
0005405315.tif 000143
【０２５４】
【表６９】
0005405315.tif 000144
【０２５５】
【表７０】
0005405315.tif 000145
【０２５６】
【表７１】
0005405315.tif 000146
【０２５７】
【表７２】
0005405315.tif 000147
【０２５８】
【表７３】
0005405315.tif 000148
【０２５９】
【表７４】
0005405315.tif 000149
【０２６０】
【表７５】
0005405315.tif 000150
【０２６１】
【表７６】
0005405315.tif 000151
【０２６２】
【表７７】
0005405315.tif 000152
【０２６３】
【表７８】
0005405315.tif 000153
【０２６４】
【表７９】
0005405315.tif 000154
【０２６５】
【表８０】
0005405315.tif 000155
【０２６６】
【表８１】
0005405315.tif 000156
【０２６７】
【表８２】
0005405315.tif 000157
【０２６８】
【表８３】
0005405315.tif 000158
【０２６９】
【表８４】
0005405315.tif 000159
【０２７０】
【表８５】
0005405315.tif 000160
【０２７１】
【表８６】
0005405315.tif 000161
【０２７２】
【表８７】
0005405315.tif 000162
【０２７３】
【表８８】
0005405315.tif 000163
【０２７４】
【表８９】
0005405315.tif 000164
【０２７５】
【表９０】
0005405315.tif 000165
【０２７６】
【表９１】
0005405315.tif 000166
【０２７７】
【表９２】
0005405315.tif 000167
【０２７８】
【表９３】
0005405315.tif 000168
【０２７９】
【表９４】
0005405315.tif 000169
【０２８０】
【表９５】
0005405315.tif 000170
【０２８１】
【表９６】
0005405315.tif 000171
【０２８２】
【表９７】
0005405315.tif 000172
【０２８３】
【表９８】
0005405315.tif 000173
【０２８４】
【表９９】
0005405315.tif 000174
【０２８５】
【表１００】
0005405315.tif 000175
【０２８６】
【表１０１】
0005405315.tif 000176
【０２８７】
【表１０２】
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【０２８８】
【表１０３】
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【０２８９】
【表１０４】
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【０２９０】
【表１０５】
0005405315.tif 000180
【０２９１】
【表１０６】
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【０２９２】
Ｒｈｏキナーゼ阻害の測定
Ｒｈｏキナーゼ阻害を測定するために、ＩＣ50値を以下のプロトコールに従って測定した。
【０２９３】
活性ヒト組換えＲＯＣＫ  ＩＩ（Ｎ−末端Ｈｉｓ６標識組換えヒトＲＯＣＫ−ＩＩ残基１１−５５２）は、Upsate Ltd.社（Dundee、英国）から購入した。ペプチド基質、フルオレセイン−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＣＯＯＨはJPT Peptide Technologies社（Berlin、ドイツ）から入手した。アデノシン−５′−三リン酸（ＡＴＰ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（Ｈｅｐｅｓ）、Ｂｒｉｊ−３５及びジチオスレイトール（ＤＴＴ）は、Sigma‐Aldrich社（Munich、ドイツ）から購入した。トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（Ｔｒｉｓ）、塩化マグネシウム、ＮａＯＨ、１ＭのＨＣｌ及びＥＤＴＡはMerck Biosciences社（Darmstadt、ドイツ）から入手した。「完全」プロテアーゼ阻害剤は、Roche Diagnostics社（Mannheim、ドイツ）からのものであった。
【０２９４】
試験化合物を、緩衝液１（２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.４、５ｍＭのＭｇＣｌ2、２ｍＭのＤＴＴ、０．０２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ及び３％ＤＭＳＯ）中で適切な濃度に希釈した。ＲＯＣＫ  ＩＩ酵素は、緩衝液２（２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７.４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２ｍＭのＤＴＴ及び０．０２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ）中で１００ｎｇ／ｍｌの濃度に希釈した。ペプチド基質及びＡＴＰを緩衝液２中で、それぞれ３μＭ及び１２０μＭの濃度に希釈した。２μｌの化合物を、３８４ウェルの小容量マイクロタイタープレート（Greiner社（Bio‐One、Frickenhausen、ドイツ)）中で２μｌの希釈酵素と混合し、そしてペプチド基質とＡＴＰを含有する２μｌの溶液の添加によって酵素反応を開始した。３２℃で６０分インキュベーションした後、１００ｍＭのＨｅｐｅｓ−ＮａＯＨ、ｐＨ７.４、０．０１５％（ｖ／ｖ）Ｂｒｉｊ−３５、４５ｍＭのＥＤＴＡ及び０．２２７％のチップコーティング試薬１（Caliper Lifescience Inc社（Hopkinton、ＭＡ））を含有する溶液（２０μｌ）の添加により反応を停止した。次いで基質ペプチドのリン酸化を、基本的にPommereau et al (J.Biomol. Screening 9 (5), 409-416, 2004)によって記述された通りCaliper 3000装置で検出した。分離条件は以下の通りである：圧力−１.３ｐｓｉ、上流電圧−１５６２Ｖ、下流電圧−５００Ｖ、試料シップ時間−２００ｍｓ。陽性対照（化合物の代わりに緩衝液１）及び陰性対照（化合物の代わりに緩衝液１及びＲＯＣＫ  ＩＩの代わりに緩衝液２）を各プレートで並列に作動させた。
【０２９５】
以下の生成物／化合物を、上記実施例で得られたそれぞれの形態（塩又は遊離塩基）を用いることによって上記のアッセイで試験し、以下の活性が測定された。
【表１０７】
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【０２９６】
得られた活性は、以下のようにＩＣ50の負の１０を底とする対数（ｐＩＣ50）で表示される。
＋：                       ｐＩＣ50  ≦  ３.０
＋＋：          ３.０  ≦  ｐＩＣ50  ＜  ４.０
＋＋＋：        ４.０  ≦  ｐＩＣ50  ＜  ５.０
＋＋＋＋：      ５.０  ≦  ｐＩＣ50  ＜  ６.０
＋＋＋＋＋：    ６.０  ≦  ｐＩＣ50