(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡ
【化２１１】
0005564251.tif 000280
（式中：
Ｔは、結合であり；
Ｘｙは、ＣＹ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｚは、ＣＺであり；
Ｙは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−アリール、およびＯ−ベンジルより選択され；
Ｘａは、ＣＲａ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｂは、ＣＲｂであり；
Ｘｃは、ＣＲｃであり；
Ｘｄは、ＣＲｄであり；
Ｘｅは、ＣＲｅ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ａ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、あるいは
【化２１２】
0005564251.tif 000281
であり、式中、ＷはＨ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールであり；
Ａは、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、
【化２１３】
0005564251.tif 000282
、テトラゾール、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｄ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらに式中、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキルは直鎖または分枝アルキルであり；
Ｄは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２１４】
0005564251.tif 000283
であり；
Ｌは、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２１５】
0005564251.tif 000284
であり；
Ｍは、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２１６】
0005564251.tif 000285
であり；
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２１７】
0005564251.tif 000286
であり；
Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであり、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合された窒素原子と一緒に５員環を形成し；
Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｚは、
【化２１８】
0005564251.tif 000287
であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−Ｏ−Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、
【化２１９】
0005564251.tif 000288
であり、式中、ＷがＨ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールであり；
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨであり；そして
ｎおよびｍはそれぞれ１であり、
但し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つはＡであり、Ｘａ、Ｘｅ、およびＸｙのうちの１つだけがＮまたはＮ−Ｏである）
の化合物あるいはその製薬的に許容される塩、または溶媒和物。
【請求項２】
ＸｙがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１の少なくとも１つが、ハロゲン、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、またはＯ−ベンジルである、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ６がそれぞれＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘａ、Ｘｃ、Ｘｄ、およびＸｅがそれぞれＣ−Ｈである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がハロゲンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、
【化２３０】
0005564251.tif 000289
【化２３１】
0005564251.tif 000290
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
以下：
【化２３２】
0005564251.tif 000291
【化２３３】
0005564251.tif 000292
【化２３４】
0005564251.tif 000293
【化２３５】
0005564251.tif 000294
【化２３６】
0005564251.tif 000295
より選択される、化合物。
【請求項９】
前記化合物が溶媒和物である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が製薬的に許容される塩である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が酸添加塩である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が塩酸塩である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１つの製薬的に許容される担体または賦形剤とを含む組成物。
【請求項１４】
細胞増殖障害を予防する薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも１つの製薬的に許容される賦形剤または担体の使用。
【請求項１５】
細胞増殖障害を治療する薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも１つの製薬的に許容される賦形剤または担体の使用。
【請求項１６】
癌、前癌状態、細胞増殖障害、過剰増殖性障害、または微生物感染を治療または予防する薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも１つの製薬的に許容される賦形剤または担体の使用。
【請求項１７】
前記微生物感染が細菌、真菌、寄生虫またはウイルス感染である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記細胞増殖障害が乾癬、糖尿病性網膜症および黄斑変性より選択される過剰増殖性障害である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
前記細胞増殖障害が乾癬である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記細胞増殖障害が癌である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２１】
前記癌が固形腫瘍である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記癌が肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、脳腫瘍、肝臓癌、膵臓癌、前立腺癌、悪性黒色腫、または非黒色腫皮膚癌である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２３】
前記癌が血液腫瘍、血液悪性腫瘍、小児白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球または皮膚起源のリンパ腫、急性または慢性白血病、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞新生物、リンパ系新生物またはＡＩＤＳに関連する癌である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２４】
前記癌が白血病、結腸癌、または脳腫瘍である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２５】
前記癌が脳腫瘍である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記細胞増殖障害が表皮嚢腫、類皮嚢腫、脂肪腫、腺腫、毛細血管腫、皮膚血管腫、リンパ管腫、母斑病変、奇形腫、腎腫、筋線維腫症、骨形成腫瘍、または形成異常塊である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２７】
骨粗鬆症、難聴、眼疾患、黄斑浮腫、心血管障害、脳卒中、アテローム性動脈硬化、ＩＩ型糖尿病、肥満、免疫系機能不全、慢性神経因性疼痛または移植片拒絶を治療または予防する薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも１つの製薬的に許容される賦形剤または担体の使用。
【請求項２８】
前記薬剤が経口投与される、請求項１４〜２７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２９】
前記薬剤が局所投与される、請求項１４〜２７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３０】
式Ｉ
【化２２０】
0005564251.tif 000296
（式中：
Ｔは、結合であり；
Ｘｙは、ＣＹ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｚは、ＣＺであり；
Ｙは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−アリール、およびＯ−ベンジルより選択され；
Ｘａは、ＣＲａ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｂは、ＣＲｂであり；
Ｘｃは、ＣＲｃであり；
Ｘｄは、ＣＲｄであり；
Ｘｅは、ＣＲｅ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ａ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、あるいは
【化２２１】
0005564251.tif 000297
であり、式中、ＷはＨ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールであり；
Ａは、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、
【化２２２】
0005564251.tif 000298
、テトラゾール、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｄ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらに式中、低級アルキルは直鎖または分枝アルキルであり；
Ｄは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２２３】
0005564251.tif 000299
であり；
Ｌは、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２２４】
0005564251.tif 000300
であり；
Ｍは、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２２５】
0005564251.tif 000301
であり；
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２２６】
0005564251.tif 000302
であり；
Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、独立してＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであり、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合された窒素原子と一緒に５員環を形成し；
Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｚは、
【化２１８】
0005564251.tif 000303
であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−Ｏ−Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、
【化２１９】
0005564251.tif 000304
であり、式中、ＷがＨ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールであり；そして
ｎおよびｍはそれぞれ１であり
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨである）
の化合物あるいはその製薬的に許容される塩、または溶媒和物および少なくとも一つの製薬的に許容される賦形剤または担体の、骨粗鬆症、難聴、眼疾患、黄斑浮腫、心血管障害、ＩＩ型糖尿病、肥満、免疫系機能不全、慢性神経因性疼痛、および移植片拒絶より選択されるキナーゼ媒介障害を治療または調節する薬剤の製造での使用。
【請求項３１】
前記眼疾患が黄斑変性、網膜症、加齢黄斑変性、および糖尿病性網膜症より選択される、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
ＸｙがＮである、請求項３０〜３１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３３】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１の少なくとも１つが、ハロゲン、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、あるいはＯ−ベンジルである、請求項３０に記載の使用。
【請求項３４】
化合物が
【化２２９】
0005564251.tif 000305
より選択される、請求項３０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願
本願は、２００６年６月２９日に出願された米国特許出願第１１／４８０，１７４号および２００７年４月１３日に出願された米国特許出願第６０／９２３，４９６号に対する優先権を主張する。米国特許出願第１１／４８０，１７４号および米国特許出願第６０／９２３，４９６号の全ての内容は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
シグナル伝達は、細胞が１種類のシグナルまたは刺激を別の種類に変換するいずれかのプロセスである。シグナル伝達と呼ばれるプロセスは、酵素によって実行され、第２のメッセンジャーによって連結された細胞内の一連の生化学反応を含むことが多い。多くの伝達プロセスにおいて、より多数の酵素および他の分子が、初期刺激から生じるイベントに関与するようになっている。このような場合、工程の連鎖は「シグナル伝達カスケード」または「第２メッセンジャー経路」と呼ばれ、大規模な応答を誘発する小規模な刺激を生じることが多い。シグナル伝達に関与する分子のクラスの１つは、酵素のキナーゼファミリである。キナーゼの最大グループはタンパク質キナーゼであり、特異的タンパク質の活性に作用して、それを修飾する。これらは広範囲に使用されて、シグナルを伝達し、細胞内で複雑なプロセスを制御する。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、ＡＴＰからタンパク質およびペプチド中のＳｅｒ／ＴｈｒまたはＴｙｒの側鎖上のヒドロキシ基へのγ−ホスフェートの移動を触媒して、各種の重要な細胞機能、おそらく最も顕著には：シグナル伝達、分化および増殖の制御に密接に関与する酵素である。人体内には約２，０００の別個のタンパク質キナーゼがあると推定され、これらのそれぞれが特定のタンパク質／ペプチド基質をリン酸化するが、それらはすべて同じ第２の基質ＡＴＰに高度に保存されたポケット内で結合する。タンパク質ホスファターゼは、ホスフェートの反対方向への移動を触媒する。
【０００４】
チロシンキナーゼは、ホスフェート基をＡＴＰからタンパク質内のチロシン残基に移動しうる酵素である。キナーゼによるタンパク質のリン酸化は、酵素活性の調節のためのシグナル伝達における重要な機構である。チロシンキナーゼは２つの群；細胞質タンパク質であるチロシンキナーゼおよび膜貫通受容体結合キナーゼに分類される。ヒトでは、３２の細胞質タンパク質チロシンキナーゼおよび５８の受容体結合タンパク質チロシンキナーゼがある。細胞表面チロシンキナーゼ結合受容体に作用するホルモンおよび増殖因子は一般に、増殖を促進させて、細胞分割を刺激するように機能する（たとえばインスリン、インスリン様増殖因子１、上皮増殖因子）。
【０００５】
各種の公知のタンパク質キナーゼまたはタンパク質ホスファターゼのインヒビタは、各種の治療用途を有する。タンパク質キナーゼまたはタンパク質ホスファターゼの１つの有望な潜在的治療用途は、抗癌剤である。公知の癌遺伝子産物の約５０％がタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）であり、そのキナーゼ活性は、細胞形質転換を生じることが示されている。
【０００６】
ＰＴＫは、２つの種類、すなわち膜受容体ＰＴＫ（たとえば増殖因子受容体ＰＴＫ）および非受容体ＰＴＫ（たとえば癌原遺伝子産物のＳｒｃファミリ）に分類されうる。非受容体ＰＴＫのＳｒｃファミリには少なくとも９つの構成要素があり、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃ（以下では単に「Ｓｒｃ」と呼ぶ）は、約３００のアミノ酸触媒ドメインが高度に保存されているプロトタイプＰＴＫである。Ｓｒｃの過剰活性化は、結腸癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、および皮膚癌はもちろんのこと、胃癌、有毛細胞白血病、および神経芽細胞腫も含む、多くのヒトの癌で報告されている。膜貫通受容体（たとえばＥＧＦＲおよびｐｌ８５ＨＥＲ２／Ｎｅｕ）から細胞内部への過剰に刺激された細胞増殖シグナルも、Ｓｒｃを通過するように思われる。結果として、近年、Ｓｒｃが癌治療の万能標的であることが提案されているのは、過剰活性化（変異なし）が多くのヒト腫瘍タイプで腫瘍開始、進行、および転移に関与しているためである。
【０００７】
キナーゼは広範囲にわたる正常細胞シグナル伝達経路（たとえば細胞増殖、分化、生存、接着、移動など）の制御に関与しているので、キナーゼは各種の疾患および障害で役割を果たすと考えられる。それゆえキナーゼシグナル伝達カスケードの調節は、このような疾患および障害を防止するのに重要な方法でありうる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の化合物は、キナーゼシグナル伝達カスケードの成分の調節に有用である。いくつかの化合物は、キナーゼシグナル伝達カスケードの１つを超える成分の調節に有用でありうる。本発明の化合物は、医薬品として有用である。本発明の化合物は、正常細胞シグナル伝達経路（たとえば細胞増殖、分化、生存、接着、移動など）に関与しうるキナーゼの、あるいは疾患または障害に関与するキナーゼの制御を調節するのに有用でありうる。このような疾患および障害としては、制限なく、癌、骨粗鬆症、心血管障害、免疫系機能不全、ＩＩ型糖尿病、肥満、および移植片拒絶が挙げられる。
【０００９】
本発明の化合物は、チロシンキナーゼ阻害によって調節される疾患および障害を治療するのに有用である。たとえば本発明の化合物は、Ｓｒｃキナーゼによって調節される疾患および障害を治療するのに有用である。本発明の化合物は、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）によって調節される疾患および障害を治療するのにも有用でありうる。
【００１０】
たとえば該化合物は、哺乳類を治療するための、たとえばヒトおよび動物を治療するための抗増殖剤として有用でありうる。該化合物は制限なく、たとえば抗癌剤、抗血管新生剤、抗転移剤、抗微生物剤、抗菌剤、抗真菌剤、駆虫剤および／または抗ウイルス剤として使用されうる。本発明の化合物はたとえば肺癌を治療するのに有用である。本発明の化合物はたとえば結腸癌を治療するのにも有用である。本発明の化合物はたとえば乳癌を治療するのにも有用である。
【００１１】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物、およびその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含む：
式Ｉ
【００１２】
【化１】
0005564251.tif 000002
式中：
Ｔは、存在しないか（すなわち環が結合によって連結されている）、ＣＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ１４、Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）Ｃ（Ｒ１７Ｒ１８）、ＣＨ２Ｏ、またはＯＣＨ２であり；
Ｘｙは、ＣＺ、ＣＹ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｚは、ＣＺ、ＣＹ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
ＸｙおよびＸｚの少なくとも一方がＣＺであり；
Ｙは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−アリール、およびＯ−ベンジルより選択され；
Ｘａは、ＣＲａ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｂは、ＣＲｂ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｃは、ＣＲｃ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｄは、ＣＲｄ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｅは、ＣＲｅ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ａ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、あるいは
【００１３】
【化２】
0005564251.tif 000003
であり、式中、ＷはＨ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールであり；
Ａは、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、
【００１４】
【化３】
0005564251.tif 000004
、テトラゾール、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｄ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらに式中、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキルは直鎖または分枝アルキルであり；
Ｄは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または
【００１５】
【化４】
0005564251.tif 000005
であり；
Ｌは、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００１６】
【化５】
0005564251.tif 000006
であり；
Ｍは、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００１７】
【化６】
0005564251.tif 000007
であり；
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００１８】
【化７】
0005564251.tif 000008
であり；
Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであり、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合された窒素原子と一緒に５員環を形成し；
Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は独立して、ＨあるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであり；
Ｚは、（ＣＨＲ１）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２（ＣＨＲ３）ｍ−Ａｒであり、式中、Ａｒは置換または非置換アリールあるいは窒素含有ヘテロアリール基、たとえばベンゼン、ピリジン、またはピリミジンである。たとえばＺは；
【００１９】
【化８】
0005564251.tif 000009
であり、式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、Ｈ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであり；
ｎおよびｍは独立して、０、１、または２であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ａ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、あるいは
【００２０】
【化９】
0005564251.tif 000010
であり、式中、ＷはＨ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールであり；
Ａは、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、
【００２１】
【化１０】
0005564251.tif 000011
、テトラゾール、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｄ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらに式中、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキルは直鎖または分枝アルキルであり；
Ｄは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、アリル、ヘテロアリル、または
【００２２】
【化１１】
0005564251.tif 000012
であり；
Ｌは、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００２３】
【化１２】
0005564251.tif 000013
であり；
Ｍは、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００２４】
【化１３】
0005564251.tif 000014
であり；
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００２５】
【化１４】
0005564251.tif 000015
であり；
Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであり、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合された窒素原子と一緒に５員環を形成し；
Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００２６】
本発明の特定の化合物において、Ｚは
【００２７】
【化１５】
0005564251.tif 000016
である。
【００２８】
本発明の特定の化合物は、化合物１〜１３６および１３７より選択される。たとえば本発明の化合物は、化合物
【００２９】
【化１６】
0005564251.tif 000017
である。
【００３０】
本発明の化合物は、化合物３３、３８、４０、７６、１３３、１３４、１３６および１３７を含む。
【００３１】
本発明の特定の化合物は、化合物１３８〜２４６および２４７より選択される。たとえば本発明の化合物は、化合物
【００３２】
【化１７】
0005564251.tif 000018
である。
【００３３】
本発明の化合物は、化合物１４６および１４７を含む。
【００３４】
本発明の特定の化合物は、化合物２４８〜２７３および２７４より選択される。たとえば本発明の化合物は、化合物２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、または２７４である。
【００３５】
式Ｉの特定の化合物において、Ｘａ、Ｘａ、Ｘｃ、ＸｄおよびＸｅの少なくとも１つは、Ｎである。
【００３６】
たとえば式Ｉの化合物において、ＸａはＮであり、ＸｂはＣＲｂであり、ＸｃはＣＲｃであり、ＸｄはＣＲｄであり、ＸｅはＣＲｅである。
【００３７】
式Ｉの特定の化合物において、ＸｙはＣＹであり、ＸｚはＣＺである。
【００３８】
たとえば式Ｉの特定の化合物において、Ｙは水素である。
【００３９】
式Ｉの特定の化合物において、ＲｂはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシである。たとえばＲｂは、メトキシまたはエトキシである。式Ｉの特定の化合物において、Ｒｂは水素である。式Ｉの他の化合物において、Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩより選択される。
【００４０】
式Ｉの他の化合物において、Ｒｂは、
【００４１】
【化１８】
0005564251.tif 000019
であり、式中、Ｗは、Ｈ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールであり；Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。たとえばＶは結合である。式Ｉの特定の化合物において、Ｗは水素である。式Ｉの他の化合物において、Ｗは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルである。
【００４２】
式Ｉの特定の化合物において、ＲｃはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシである。たとえばＲｃは、メトキシまたはエトキシである。式Ｉの他の化合物において、Ｒｃは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
【００４３】
式Ｉの他の化合物において、Ｒｃは、
【００４４】
【化１９】
0005564251.tif 000020
であり、式中、Ｗは、Ｈ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールであり；Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００４５】
たとえばＶは結合である。式Ｉの特定の化合物において、Ｗは水素である。式Ｉの他の化合物において、Ｗは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルである。
【００４６】
式Ｉの特定の化合物において、ＲｄはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシである。たとえばＲｄは、メトキシまたはエトキシである。式Ｉの他の化合物において、Ｒｄは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
【００４７】
式Ｉの他の化合物において、Ｒｄは、
【００４８】
【化２０】
0005564251.tif 000021
であり、式中、Ｗは、Ｈ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールであり；Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００４９】
たとえばＶは結合である。式Ｉの特定の化合物において、Ｗは水素である。式Ｉの他の化合物において、Ｗは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルである。
【００５０】
本発明は、式Ｉによる化合物の溶媒和物を含む。
【００５１】
本発明は、式Ｉによる化合物の水和物も含む。
【００５２】
本発明は、式Ｉによる化合物の酸添加塩も含む。たとえば塩酸塩（２塩酸塩など）である。
【００５３】
本発明は、式Ｉによる化合物のプロドラッグも含む。
【００５４】
本発明は、式Ｉの化合物の製薬的に許容される塩も含む。
【００５５】
本発明は、式Ｉによる化合物および少なくとも１つの製薬的に許容される賦形剤の組成物も含む。
【００５６】
本発明は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの１つによる構造を有する、式Ｉの化合物：
【００５７】
【化２１】
0005564251.tif 000022
【００５８】
【化２２】
0005564251.tif 000023
あるいはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグに関し、
式中：Ｒｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、およびＲ１０は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ａ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、
【００５９】
【化２３】
0005564251.tif 000024
であり、式中、ＷはＨ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールであり；
Ａは、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、
【００６０】
【化２４】
0005564251.tif 000025
、テトラゾール、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｄ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらに式中、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキルは直鎖または分枝アルキルであり；
Ｄは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または
【００６１】
【化２５】
0005564251.tif 000026
であり；
Ｌは、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００６２】
【化２６】
0005564251.tif 000027
であり；
Ｍは、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００６３】
【化２７】
0005564251.tif 000028
であり；
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【００６４】
【化２８】
0005564251.tif 000029
であり；
Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであり、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合された窒素原子と一緒に５員環を形成し；
Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００６５】
たとえば式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの化合物において、Ｒ８は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。たとえばＲ８はＦである。特定の化合物においてＲ８はＨである。
【００６６】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの特定の化合物において、Ｒｂは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシである。たとえばＲｂは、メトキシまたはエトキシである。
【００６７】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの特定の化合物において、Ｒｂは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの他の化合物において、Ｒｂは、
【００６８】
【化２９】
0005564251.tif 000030
であり、式中、Ｗは、Ｈ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールであり；Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００６９】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの特定の化合物において、Ｒ４は、水素、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの他の化合物において、Ｒ４は、
【００７０】
【化３０】
0005564251.tif 000031
であり、式中、Ｗは、Ｈ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールであり；Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００７１】
たとえば式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの特定の化合物において、Ｒ５は、水素、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの他の化合物において、Ｒ５は、
【００７２】
【化３１】
0005564251.tif 000032
であり、式中、Ｗは、Ｈ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールであり；Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００７３】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの特定の化合物において、Ｒ１０は、水素、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。たとえばＲ１０は、メトキシ、エトキシまたはイソブトキシである。
【００７４】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの他の化合物において、Ｒ１０は、
【００７５】
【化３２】
0005564251.tif 000033
であり、式中、Ｗは、Ｈ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールであり；Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００７６】
たとえば式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの化合物において、Ｗは、水素、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキルである。
【００７７】
本発明の特定の化合物は、式ＩＩによる化合物を含む。
【００７８】
本発明は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの１つによる化合物の溶媒和物に関する。本発明は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの１つによる化合物の水和物にも関する。
【００７９】
本発明は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの１つによる化合物の酸添加塩にも関する。たとえば塩酸塩である。
【００８０】
さらに本発明は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの１つによる化合物のプロドラッグに関する。
【００８１】
本発明は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの１つの化合物の製薬的に許容される塩にも関する。
【００８２】
本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの１つによる化合物ならびに少なくとも１つの製薬的に許容される賦形剤を含む組成物を含む。
【００８３】
本発明は、キナーゼシグナル伝達カスケードの成分を調節するための化合物および該化合物を使用する方法に関する。いくつかの化合物は、キナーゼシグナル伝達カスケードの１つを超える成分の調節に有用でありうる。本発明の化合物は、医薬品として有用である。
【００８４】
本発明の特定の化合物は、非ＡＴＰ競合キナーゼインヒビタである。
【００８５】
本発明は、細胞増殖障害を治療するための化合物および該化合物を使用する方法に関する。
【００８６】
本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの１つによる化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ、および少なくとも１つの製薬的に許容される賦形剤を含む製薬組成物をその必要がある対象に投与することによって、細胞増殖障害を予防または治療する方法も含む。
【００８７】
本発明は、細胞増殖障害を予防または治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を含む。
【００８８】
たとえば細胞増殖障害は前癌状態または癌である。本発明の化合物によって治療または予防される細胞増殖障害は、癌、たとえば結腸癌または肺癌でありうる。
【００８９】
本発明の化合物によって治療または予防される細胞増殖障害は、過剰増殖性障害でありうる。
【００９０】
本発明の化合物によって治療または予防される細胞増殖障害は、乾癬でありうる。
【００９１】
たとえば増殖性障害の治療または予防は、チロシンキナーゼの阻害を通じて行われうる。たとえばチロシンキナーゼは、Ｓｒｃキナーゼまたは接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）でありうる。
【００９２】
本発明は、式Ｉによる化合物またはＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ、および少なくとも１つの製薬的に許容される賦形剤を含む製薬組成物を投与することによって、チロシンキナーゼ阻害によって調節される疾患または障害を予防または治療する方法に関する。たとえばチロシンキナーゼ阻害によって調節される疾患または障害は、癌、前癌状態、過剰増殖性障害、または微生物感染である。たとえば該化合物は、式ＩまたはＩＩによる化合物である。
【００９３】
本発明は、チロシンキナーゼ阻害によって調節される疾患または障害を治療または予防するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【００９４】
本発明の製薬組成物は、キナーゼ経路を調節しうる。
【００９５】
たとえばキナーゼ経路は、Ｓｒｃキナーゼ経路、または接着斑キナーゼ経路である。
【００９６】
本発明の製薬組成物は、キナーゼを直接調節しうる。たとえばキナーゼはＳｒｃキナーゼ、または接着斑キナーゼである。
【００９７】
本発明の特定の製薬組成物は、非ＡＴＰ競合キナーゼインヒビタである。
【００９８】
本発明の化合物は、微生物感染、たとえば細菌、真菌、寄生虫またはウイルス感染を治療または予防するのにも有用である。
【００９９】
本発明の特定の製薬組成物は、化合物
【０１００】
【化３３】
0005564251.tif 000034
より選択される化合物を含む。たとえば製薬組成物は、化合物３３、３８、４０、７６、１３３、１３４、１３６または１３７を含む。
【０１０１】
本発明の特定の製薬組成物は、化合物
【０１０２】
【化３４】
0005564251.tif 000035
より選択される化合物を含む。たとえば製薬組成物は、化合物１４６または１４７を含む。
【０１０３】
本発明の特定の化合物は、化合物２４８〜２７４より選択される。たとえば本発明の化合物は、化合物
【０１０４】
【化３５】
0005564251.tif 000036
である。
【０１０５】
本発明の化合物は、医薬品として使用されうる。たとえば本発明の化合物は、ヒトおよび／または動物を治療するための、たとえばヒトおよび／または他の哺乳類を治療するための抗増殖剤として使用される。該化合物は制限なく、たとえば抗癌剤、抗血管新生剤、抗微生物剤、抗菌剤、抗真菌剤、駆虫剤および／または抗ウイルス剤として使用されうる。加えて、該化合物は、他の細胞増殖関連障害、たとえば糖尿病性網膜症、黄斑変性および乾癬に使用されうる。抗癌剤は、抗転移剤を含む。
【０１０６】
本発明の化合物は、抗増殖剤として使用される薬剤の製造で使用されうる。該化合物は制限なく、たとえば抗癌剤、抗血管新生剤、抗微生物剤、抗菌剤、抗真菌剤、駆虫剤および／または抗ウイルス剤として使用されうる。加えて、化合物は、他の細胞増殖関連障害、たとえば糖尿病性網膜症、黄斑変性および乾癬の治療または予防のための薬剤の製造で使用されうる。
【０１０７】
医薬品として使用される本発明の化合物は、化合物１〜１３６および１３７より選択される化合物を含む。たとえば医薬品として使用される本発明の化合物は、化合物
【０１０８】
【化３６】
0005564251.tif 000037
【０１０９】
【化３７】
0005564251.tif 000038
である。たとえば医薬品として使用される本発明の化合物は、化合物３３、３８、４０、７６、１３３、１３４、１３６および１３７より選択される。
【０１１０】
特定の医薬品は、表２に挙げた化合物より選択される化合物を含む。たとえば医薬品として使用される本発明の化合物は、化合物
【０１１１】
【化３８】
0005564251.tif 000039
である。たとえば医薬品として使用される本発明の化合物は、化合物１４６または１４７である。
【０１１２】
特定の医薬品は、表３に挙げた化合物より選択される化合物を含む。たとえば医薬品として使用される本発明の化合物は、化合物
【０１１３】
【化３９】
0005564251.tif 000040
である。
【０１１４】
本発明の一態様において、本発明の化合物、たとえば式Ｉの化合物または式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの化合物は、キナーゼカスケードを調節するために使用される。たとえば該化合物は、疾患または障害の発現の原因であるキナーゼカスケードの成分を調節するために使用される。
【０１１５】
このような疾患および障害としては、癌、骨粗鬆症、心血管障害、免疫系機能不全、ＩＩ型糖尿病、肥満、および移植片拒絶が挙げられる。
【０１１６】
たとえば本発明の化合物は、対象における細胞増殖障害を治療または予防するために使用されうる。実施形態の一態様において、細胞増殖障害は前癌状態または癌である。実施形態の別の態様において、細胞増殖障害は過剰増殖性障害である。別の実施形態において、細胞増殖障害、癌または過剰増殖性障害の予防または治療は、キナーゼの阻害を通じて行われる。別の実施形態において、細胞増殖障害、癌または過剰増殖性障害の予防または治療は、チロシンキナーゼの阻害を通じて行われる。別の実施形態において、細胞増殖障害、癌または過剰増殖性障害の予防または治療は、Ｓｒｃキナーゼまたは接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）の阻害を通じて行われる。別の実施形態において、対象は哺乳類である。一実施形態において、対象はヒトである。
【０１１７】
本発明は、本発明の化合物、たとえば式Ｉの化合物または式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの化合物の有効量を投与する工程を含む、対象における癌または増殖障害を治療または予防する方法にも関する。たとえば本発明の化合物は、キナーゼインヒビタである。本発明の化合物は、非ＡＴＰ競合キナーゼインヒビタでありうる。本発明の化合物は、キナーゼを直接阻害しうるか、またはそれはキナーゼ経路に影響しうる。
【０１１８】
本発明の別の態様は、式ＩＡの化合物、およびその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含み：
【０１１９】
【化４０】
0005564251.tif 000041
式中：Ｔは、存在しないか（すなわち環が結合によって連結されている）、ＣＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ１４、Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）Ｃ（Ｒ１７Ｒ１８）、ＣＨ２Ｏ、またはＯＣＨ２であり；
Ｘｙは、ＣＺ、ＣＹ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
ＸＺは、ＣＺ、ＣＹ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
ＸｙおよびＸｚの少なくとも一方がＣＺであり；
Ｙは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−アリール、およびＯ−ベンジルより選択され；
Ｘａは、ＣＲａ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｂは、ＣＲｂ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｃは、ＣＲｃ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｄは、ＣＲｄ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｅは、ＣＲｅ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ａ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、
【０１２０】
【化４１】
0005564251.tif 000042
であり、式中、ＷはＨ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールであり；
Ａは、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、
【０１２１】
【化４２】
0005564251.tif 000043
、テトラゾール、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｄ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらに式中、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキルは直鎖または分枝アルキルであり；
Ｄは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または
【０１２２】
【化４３】
0005564251.tif 000044
であり；
Ｌは、アリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０１２３】
【化４４】
0005564251.tif 000045
であり；
Ｍは、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０１２４】
【化４５】
0005564251.tif 000046
であり；
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０１２５】
【化４６】
0005564251.tif 000047
であり；
Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであり、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合された窒素原子と一緒に５員環を形成し；
Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は独立して、ＨあるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであり；
Ｚは、（ＣＨＲ１）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２（ＣＨＲ３）ｍ−Ａｒであり、式中、Ａｒは置換または非置換アリールあるいは窒素含有ヘテロアリール基であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、ＨまたはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであり；ｎおよびｍは独立して、０、１、または２であり；
但し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つはＡである。
【０１２６】
本発明の一実施形態において、Ｘａ、Ｘａ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、ＸｙおよびＸｚの少なくとも１つはＮである。別の実施形態において、Ｘａ、Ｘａ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、ＸｙおよびＸｚの少なくとも２つはＮである。別の実施形態において、ＸａおよびＸｙの少なくとも１つはＮである。たとえばＸａおよびＸｙのどちらもＮである。別の実施形態において、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、およびＸｅはそれぞれＮまたはＮ−Ｏではない。別の実施形態において、Ｘｃ、ＸｄおよびＸｅはそれぞれＮまたはＮ−Ｏではない。
【０１２７】
一実施形態において、Ｔは非存在である。別の実施形態において、ＸｂはＣＲｂである。別の実施形態において、ＲｂはＡである。たとえば一実施形態において、Ａは、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｄである。一実施形態において、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキルは、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である。一実施形態において、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキルは、分枝アルキルである。たとえば分枝アルキルは
【０１２８】
【化４７】
0005564251.tif 000048
である。別の実施形態において、Ｄ、Ｌ、Ｍ、またはＱは存在する場合、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシである。たとえばＤはメトキシである。一実施形態において、分枝アルキルは
【０１２９】
【化４８】
0005564251.tif 000049
であり、Ｄはメトキシである。別の実施形態において、Ｄ、Ｌ、Ｍ、またはＱは存在する場合、ＣＯＯＨである。たとえば一実施形態において、ＤはＣＯＯＨである。別の実施形態において、Ｄ、Ｌ、Ｍ、またはＱは存在する場合、アリールまたはヘテロアリールである。たとえばヘテロアリールはテトラゾールである。
【０１３０】
一実施形態において、Ｒｂは
【０１３１】
【化４９】
0005564251.tif 000050
である。別の実施形態において、Ｒｂは
【０１３２】
【化５０】
0005564251.tif 000051
である。一実施形態において、Ｖは−ＯＣＨ２ＣＨ２−である。別の実施形態において、Ｖは結合である。一実施形態において、Ｗは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルである。たとえばＷは、メチルまたはエチルである。
【０１３３】
一実施形態において、ＸｚはＣＺであり、さらに式中、Ｚは
【０１３４】
【化５１】
0005564251.tif 000052
であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−Ｏ−Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、
【０１３５】
【化５２】
0005564251.tif 000053
であり、式中、ＷはＨ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールである。別の実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１の少なくとも１つは、ハロゲン、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、またはＯ−ベンジルである。別の実施形態において、Ｒ８またはＲ１０の少なくとも１つはハロゲンである。たとえばハロゲンはフッ素である。別の実施形態において、Ｒ７またはＲ１１の少なくとも１つは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、またはＯ−ベンジルである。たとえばＲ７またはＲ１１の少なくとも１つはエトキシであり、あるいはＲ７またはＲ１１の少なくとも１つはＯ−ベンジルである。一実施形態において、Ｒ１はＨである。別の実施形態において、ｎは１である。一実施形態において、Ｒ２はＨである。一実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、ｍは１である。別の実施形態において、ｍおよびｎはそれぞれ１であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨである。
【０１３６】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ６はそれぞれＨである。別の実施形態において、Ｒ５は、ハロゲンおよびＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルより選択される。一実施形態において、Ｒ５はハロゲンである。たとえばＲ５は、ＣｌまたはＦである。別の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルである。たとえばＲ５は、メチルまたはエチルである。
【０１３７】
本発明は、式ＩＡによる化合物の溶媒和物を含む。本発明は、式ＩＡによる化合物の水和物を含む。本発明は、式ＩＡによる化合物の酸添加塩を含む。たとえば塩酸塩である。別の実施形態において、本発明は製薬的に許容される塩を含む。本発明は、式ＩＡの化合物および少なくとも１つの製薬的に許容される賦形剤を含む組成物を含む。
本発明の特定の化合物としては、化合物２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、および２７４より選択される化合物が挙げられる。
【０１３８】
本発明の別の態様は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩを有する化合物を投与する工程を含む、対象における難聴から防御する、または難聴を治療する方法を含む。一実施形態において、該化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの１つ以上の成分を阻害する。一実施形態において、該化合物はアロステリックインヒビタである。一実施形態において、該化合物はペプチド基質インヒビタである。一実施形態において、該化合物はタンパク質キナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。一実施形態において、該化合物はＳｒｃファミリタンパク質キナーゼを阻害する。一実施形態において、Ｓｒｃファミリタンパク質キナーゼは、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。
【０１３９】
一実施形態において、化合物の投与は、経口的に、非経口的に、皮下的に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内へ、鼻内注入によって、腔内へまたは膀胱内注入によって、局所的に、たとえば耳へ点耳薬を投与することにより、動脈内に、病巣内に、定量ポンプにより、または粘膜への塗布により行われる。別の実施形態において、該化合物は製薬的に許容される担体と共に投与される。
【０１４０】
一実施形態において、該化合物は難聴の開始前に投与される。別の実施形態において、該化合物は難聴の開始後に投与される。
【０１４１】
一実施形態において、該化合物は、難聴を引き起こす薬物、たとえばシスプラチンまたはアミノグリコシド抗生物質を引き起こす薬物と組合せて投与される。別の実施形態において、該化合物は有毛細胞を標的とする薬物と組合せて投与される。
【０１４２】
本発明の一実施形態において、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、ＸｙおよびＸｚの少なくとも１つはＮである。別の実施形態において、Ｔは非存在、たとえば結合である。別の実施形態において、ＸｚはＣＺであり、Ｚは
【０１４３】
【化５３】
0005564251.tif 000054
である。一実施形態において、ｍおよびｎはそれぞれ１であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨである。別の実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１の少なくとも１つは、ハロゲン、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、またはＯ−ベンジルである。一実施形態において、該化合物は：
【０１４４】
【化５４】
0005564251.tif 000055
である。
【０１４５】
本発明の別の態様は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩを有する化合物を投与する工程を含む、対象における骨粗鬆症から防御する、または骨粗鬆症を治療する方法を含む。一実施形態において、該化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの１つ以上の成分を阻害する。別の実施形態において、該化合物はアロステリックインヒビタである。一実施形態において、該化合物はペプチド基質インヒビタである。一実施形態において、該化合物はＳｒｃファミリタンパク質キナーゼを阻害する。たとえばＳｒｃファミリタンパク質キナーゼは、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。
【０１４６】
一実施形態において、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、ＸｙおよびＸｚはＮである。別の実施形態において、Ｔは非存在、たとえば結合である。別の実施形態において、ＸｚはＣＺであり、Ｚは
【０１４７】
【化５５】
0005564251.tif 000056
である。一実施形態において、ｍおよびｎはそれぞれ１であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨである。別の実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１の少なくとも１つは、ハロゲン、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、またはＯ−ベンジルである。一実施形態において、該化合物は、化合物２５（ＫＸｌ−３２９）、化合物３８（ＫＸ２−３７７）、化合物７６（ＫＸ２−３６１）、化合物１３３（ＫＸ２−３９２）、化合物１３４（ＫＸ２−３９１）、または化合物１３７（ＫＸ２−３９４）である。
【０１４８】
一実施形態において、化合物の投与は、経口的に、非経口的に、皮下的に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内へ、鼻内注入によって、腔内へまたは膀胱内注入によって、局所的に、動脈内に、病巣内に、定量ポンプにより、または粘膜への塗布により行われる。一実施形態において、該化合物は製薬的に許容される担体と共に投与される。一実施形態において、該化合物は骨粗鬆症の開始前に投与される。別の実施形態において、該化合物は骨粗鬆症の開始後に投与される。
【０１４９】
本発明の別の態様は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩを有する化合物を投与する工程を含む、対象における眼疾患、たとえば黄斑変性、網膜症、黄斑浮腫などから防御する、または眼疾患を治療する方法を含む。本発明の別の態様は、眼疾患から防御する、または眼疾患を治療する薬剤の製造における本発明の化合物の使用を含む。一実施形態において、該化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの１つ以上の成分を阻害する。別の実施形態において、該化合物はアロステリックインヒビタである。一実施形態において、該化合物はペプチド基質インヒビタである。一実施形態において、該化合物はＳｒｃファミリタンパク質キナーゼを阻害する。たとえばＳｒｃファミリタンパク質キナーゼは、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。別の実施形態において、該化合物はＶＥＧＦ経路の１つ以上の成分を阻害する。
【０１５０】
一実施形態において、化合物の投与は、経口的に、非経口的に、皮下的に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内へ、鼻内注入によって、腔内へまたは膀胱内注入によって、局所的に（たとえば眼へ点眼薬を投与することにより）、動脈内に、病巣内に、定量ポンプにより、または粘膜への塗布により行われる。一実施形態において、該化合物は製薬的に許容される担体と共に投与される。一実施形態において、該化合物は眼疾患の開始前に投与される。別の実施形態において、該化合物は眼疾患の開始後に投与される。
【０１５１】
本発明の別の態様は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩを有する化合物を投与する工程を含む、対象における糖尿病から防御する、または糖尿病を治療する方法を含む。本発明の別の態様は、糖尿病から防御する、または糖尿病を治療する薬剤の製造における本発明の化合物の使用を含む。一実施形態において、該化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの１つ以上の成分を阻害する。別の実施形態において、該化合物はアロステリックインヒビタである。一実施形態において、該化合物はペプチド基質インヒビタである。一実施形態において、該化合物はＳｒｃファミリタンパク質キナーゼを阻害する。たとえばＳｒｃファミリタンパク質キナーゼは、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。
【０１５２】
一実施形態において、化合物の投与は、経口的に、非経口的に、皮下的に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内へ、鼻内注入によって、腔内へまたは膀胱内注入によって、局所的に、動脈内に、病巣内に、定量ポンプにより、または粘膜への塗布により行われる。一実施形態において、該化合物は製薬的に許容される担体と共に投与される。一実施形態において、該化合物は糖尿病の発症前に投与される。別の実施形態において、該化合物は糖尿病の発症後に投与される。
【０１５３】
本発明の別の態様は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩを有する化合物を投与する工程を含む、対象における肥満から防御する、または肥満を治療する方法を含む。本発明の別の態様は、肥満から防御する、または肥満を治療する薬剤の製造における本発明の化合物の使用を含む。一実施形態において、該化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの１つ以上の成分を阻害する。別の実施形態において、該化合物はアロステリックインヒビタである。一実施形態において、該化合物はペプチド基質インヒビタである。一実施形態において、該化合物はＳｒｃファミリタンパク質キナーゼを阻害する。たとえばＳｒｃファミリタンパク質キナーゼは、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。
【０１５４】
一実施形態において、化合物の投与は、経口的に、非経口的に、皮下的に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内へ、鼻内注入によって、腔内へまたは膀胱内注入によって、局所的に、動脈内に、病巣内に、定量ポンプにより、または粘膜への塗布により行われる。一実施形態において、該化合物は製薬的に許容される担体と共に投与される。一実施形態において、該化合物は対象が肥満である以前に投与される。別の実施形態において、該化合物は対象が肥満である後に投与される。
【０１５５】
本発明の別の態様は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩを有する化合物を投与する工程を含む、対象における脳卒中から防御する、または脳卒中を治療する方法を含む。本発明の別の態様は、脳卒中から防御する、または脳卒中を治療する薬剤の製造における本発明の化合物の使用を含む。別の実施形態において、該化合物はアロステリックインヒビタである。一実施形態において、該化合物はペプチド基質インヒビタである。一実施形態において、該化合物はＳｒｃファミリタンパク質キナーゼを阻害する。たとえばＳｒｃファミリタンパク質キナーゼは、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。
【０１５６】
一実施形態において、化合物の投与は、経口的に、非経口的に、皮下的に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内へ、鼻内注入によって、腔内へまたは膀胱内注入によって、局所的に、動脈内に、病巣内に、定量ポンプにより、または粘膜への塗布により行われる。一実施形態において、該化合物は製薬的に許容される担体と共に投与される。一実施形態において、該化合物は脳卒中が発生する前に投与される。別の実施形態において、該化合物は脳卒中が発生した後に投与される。
【０１５７】
本発明の別の態様は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩを有する化合物を投与する工程を含む、対象におけるアテローム性動脈硬化症から防御する、またはアテローム性動脈硬化症を治療する方法を含む。本発明の別の態様は、アテローム性動脈硬化症から防御する、またはアテローム性動脈硬化症を治療する薬剤の製造における本発明の化合物の使用を含む。一実施形態において、該化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの１つ以上の成分を阻害する。別の実施形態において、該化合物はアロステリックインヒビタである。一実施形態において、該化合物はペプチド基質インヒビタである。一実施形態において、該化合物はＳｒｃファミリタンパク質キナーゼを阻害する。たとえばＳｒｃファミリタンパク質キナーゼは、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。
【０１５８】
一実施形態において、化合物の投与は、経口的に、非経口的に、皮下的に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内へ、鼻内注入によって、腔内へまたは膀胱内注入によって、局所的に、動脈内に、病巣内に、定量ポンプにより、または粘膜への塗布により行われる。一実施形態において、該化合物は製薬的に許容される担体と共に投与される。
【０１５９】
本発明の別の態様は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩを有する化合物を投与する工程を含む、対象における免疫系活性を制御する方法を含む。本発明の別の態様は、免疫系活性を制御する薬剤の製造における本発明の化合物の使用を含む。一実施形態において、該化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの１つ以上の成分を阻害する。別の実施形態において、該化合物はアロステリックインヒビタである。一実施形態において、該化合物はペプチド基質インヒビタである。一実施形態において、該化合物はＳｒｃファミリタンパク質キナーゼを阻害する。たとえばＳｒｃファミリタンパク質キナーゼは、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。
【０１６０】
一実施形態において、化合物の投与は、経口的に、非経口的に、皮下的に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内へ、鼻内注入によって、腔内へまたは膀胱内注入によって、局所的に、動脈内に、病巣内に、定量ポンプにより、または粘膜への塗布により行われる。一実施形態において、該化合物は製薬的に許容される担体と共に投与される。
【０１６１】
本発明の別の態様は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩを有する化合物を投与する工程を含む、対象における慢性神経因性疼痛から防御する、または慢性神経因性疼痛を治療する方法を含む。本発明の別の態様は、慢性神経因性疼痛から防御する、または慢性神経因性疼痛を治療する薬剤の製造における本発明の化合物の使用を含む。一実施形態において、該化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの１つ以上の成分を阻害する。別の実施形態において、該化合物はアロステリックインヒビタである。一実施形態において、該化合物はペプチド基質インヒビタである。一実施形態において、該化合物はＳｒｃファミリタンパク質キナーゼを阻害する。たとえばＳｒｃファミリタンパク質キナーゼは、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。
【０１６２】
一実施形態において、化合物の投与は、経口的に、非経口的に、皮下的に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内へ、鼻内注入によって、腔内へまたは膀胱内注入によって、局所的に、動脈内に、病巣内に、定量ポンプにより、または粘膜への塗布により行われる。一実施形態において、該化合物は製薬的に許容される担体と共に投与される。一実施形態において、該化合物は慢性神経因性疼痛の発症前に投与される。別の実施形態において、該化合物は慢性神経因性疼痛の発症後に投与される。
【０１６３】
本発明の別の態様は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩを有する化合物を投与する工程を含む、対象におけるＢ型肝炎から防御する、またはＢ型肝炎を治療する方法を含む。本発明の別の態様は、Ｂ型肝炎から防御する、またはＢ型肝炎を治療する薬剤の製造における本発明の化合物の使用を含む。一実施形態において、該化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの１つ以上の成分を阻害する。別の実施形態において、該化合物はアロステリックインヒビタである。一実施形態において、該化合物はペプチド基質インヒビタである。一実施形態において、該化合物はＳｒｃファミリタンパク質キナーゼを阻害する。たとえばＳｒｃファミリタンパク質キナーゼは、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。
【０１６４】
一実施形態において、化合物の投与は、経口的に、非経口的に、皮下的に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内へ、鼻内注入によって、腔内へまたは膀胱内注入によって、局所的に、動脈内に、病巣内に、定量ポンプにより、または粘膜への塗布により行われる。一実施形態において、該化合物は製薬的に許容される担体と共に投与される。一実施形態において、該化合物はＢ型肝炎の発症前に投与される。別の実施形態において、該化合物はＢ型肝炎の発症後に投与される。
【０１６５】
本発明の別の態様は、式ＩＡを有する化合物をその必要がある対象に投与する工程を含む、細胞増殖障害を予防または治療する方法である。本発明の別の態様は、細胞増殖障害から防御する、または細胞増殖障害を治療する薬剤の製造における本発明の化合物の使用を含む。一実施形態において、該化合物はタンパク質キナーゼシグナル伝達カスケードの１つ以上の成分を阻害する。別の実施形態において、該化合物はアロステリックインヒビタである。別の実施形態において、該化合物はペプチド基質インヒビタである。別の実施形態において、該化合物はタンパク質キナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。一実施形態において、該化合物はＳｒｃファミリタンパク質キナーゼを阻害する。別の実施形態において、Ｓｒｃファミリタンパク質キナーゼは、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。
【０１６６】
本発明の一実施形態において、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、ＸｙおよびＸｚの少なくとも１つはＮである。別の実施形態において、ＸｚはＣＺであり、さらに式中、Ｚは
【０１６７】
【化５６】
0005564251.tif 000057
であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ａ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−Ｏ−Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、
【０１６８】
【化５７】
0005564251.tif 000058
であり、式中、ＷはＨ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールである。一実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１の少なくとも１つは、ハロゲン、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、またはＯ−ベンジルである。別の実施形態において、ｍおよびｎはそれぞれ１であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨである。一実施形態において、Ｒ４およびＲ６はそれぞれＨである。本発明の別の実施形態において、化合物は、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、または２７４より選択される。
【０１６９】
したがって本発明の別の態様は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩを有する化合物を患者に投与する工程を含む、宿主における白血病を治療する方法を含む。本発明の別の態様は、白血病を治療する薬剤の製造における本発明の化合物の使用を含む。
【０１７０】
別の実施形態において、上で定義したような式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩによる化合物の治療的有効量と、抗増殖剤、細胞毒性剤、細胞分裂阻害剤、および化学療法剤ならびにその塩および誘導体より選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を患者に投与する工程を含む、宿主における白血病を治療する方法が提供される。ある実施形態により、本発明の化合物は、アルカロイド、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗薬、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼインヒビタ、ヌクレオシド類似物質、多剤耐性克服剤、ＤＮＡ結合剤、微小管結合薬、毒素およびＤＮＡアンタゴニストから成る群より選択される１つ以上の薬剤を用いた併用療法での白血病の治療に使用されうる。当業者は、上記の薬物の１つ以上の特定のクラスに分類された化学療法剤を認識するであろう。
【０１７１】
一実施形態において、先にＢｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼインヒビタで治療されて、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼインヒビタ治療に耐性になっていない患者に、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩによる化合物の治療的有効量を投与する工程を含む、宿主における白血病を治療する方法が提供される。
【０１７２】
上の説明は、続くその詳細な説明が理解されうるために、および当該分野への本寄与がより良好に認識されうるために、本発明のより重要な特徴をむしろ幅広く述べている。本発明の他の目的および特徴は、実施例と併せて考慮される次の詳細な説明より明らかになるであろう。
【０１７３】
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式ＩＡ
【化２１１】
0005564251.tif 000059
（式中：
Ｔは、結合、ＣＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ１４、Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）Ｃ（Ｒ１７Ｒ１８）、ＣＨ２Ｏ、またはＯＣＨ２であり；
Ｘｙは、ＣＺ、ＣＹ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｚは、ＣＺ、ＣＹ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
ＸｙおよびＸｚの少なくとも一方がＣＺであり；
Ｙは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−アリール、およびＯ−ベンジルより選択され；
Ｘａは、ＣＲａ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｂは、ＣＲｂ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｃは、ＣＲｃまたはＮ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｄは、ＣＲｄまたはＮ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｅは、ＣＲｅ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ａ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、あるいは
【化２１２】
0005564251.tif 000060
であり、式中、ＷはＨ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールであり；
Ａは、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、
【化２１３】
0005564251.tif 000061
、テトラゾール、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｄ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらに式中、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキルは直鎖または分枝アルキルであり；
Ｄは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２１４】
0005564251.tif 000062
であり；
Ｌは、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２１５】
0005564251.tif 000063
であり；
Ｍは、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２１６】
0005564251.tif 000064
であり；
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２１７】
0005564251.tif 000065
であり；
Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであり、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合された窒素原子と一緒に５員環を形成し；
Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は独立して、ＨあるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであり；
Ｚは、（ＣＨＲ１）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２（ＣＨＲ３）ｍ−Ａｒであり、式中、Ａｒは置換または非置換アリールあるいは窒素含有ヘテロアリール基であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、ＨまたはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであり；
ｎおよびｍは独立して、０、１、または２であり；
但し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つはＡである）
の化合物あるいはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ。
（項目２）
Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、ＸｙおよびＸｚの少なくとも１つがＮである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ＸｚがＣＺであり、さらに式中、Ｚが
【化２１８】
0005564251.tif 000066
であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−Ｏ−Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、
【化２１９】
0005564251.tif 000067
であり、式中、ＷがＨ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールである、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１の少なくとも１つが、ハロゲン、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、またはＯ−ベンジルである、項目３に記載の化合物。
（項目５）
ｍおよびｎがそれぞれ１であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれＨである、項目１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ４およびＲ６がそれぞれＨである、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｔが結合である、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
前記化合物が、化合物２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、または２７４より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目９）
前記化合物が溶媒和物である、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
前記化合物が水和物である、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
前記化合物が製薬的に許容される塩である、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
前記化合物が酸添加塩である、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
前記化合物が塩酸塩である、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１つの製薬的に許容される担体または賦形剤とを含む組成物。
（項目１５）
細胞増殖障害を予防する薬剤の製造における、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも１つの製薬的に許容される賦形剤または担体の使用。
（項目１６）
細胞増殖障害を治療する薬剤の製造における、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも１つの製薬的に許容される賦形剤または担体の使用。
（項目１７）
チロシンキナーゼ阻害によって調節される疾患または障害を治療または予防する薬剤の製造における、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも１つの製薬的に許容される賦形剤の使用。
（項目１８）
チロシンキナーゼ阻害によって調節される、前記疾患または障害が細胞増殖障害である、項目１７に記載の使用。
（項目１９）
チロシンキナーゼ阻害によって調節される前記疾患または障害が、癌、前癌状態、過剰増殖性障害、または微生物感染である、項目１７に記載の使用。
（項目２０）
前記微生物感染が細菌、真菌、寄生虫またはウイルス感染である、項目１９に記載の使用。
（項目２１）
前記細胞増殖障害が乾癬、糖尿病性網膜症および黄斑変性より選択される過剰増殖性障害である、項目１８に記載の使用。
（項目２２）
前記細胞増殖障害が癌である、項目１８に記載の使用。
（項目２３）
前記癌が固形腫瘍である、項目２２に記載の使用。
（項目２４）
前記癌が肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、脳腫瘍、肝臓癌、膵臓癌、または前立腺癌、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌である、項目２２に記載の使用。
（項目２５）
前記癌が血液腫瘍、血液悪性腫瘍、小児白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球または皮膚起源のリンパ腫、急性または慢性白血病、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞新生物、リンパ系新生物またはＡＩＤＳに関連する癌である、項目２２に記載の使用。
（項目２６）
前記細胞増殖障害が表皮嚢腫、類皮嚢腫、脂肪腫、腺腫、毛細血管腫、皮膚血管腫、リンパ管腫、母斑病変、奇形腫、腎腫、筋線維腫症、骨形成腫瘍、または形成異常塊である、項目１８に記載の使用。
（項目２７）
前記チロシンキナーゼがＳｒｃキナーゼまたは接着斑キナーゼである、項目１７に記載の使用。
（項目２８）
チロシンキナーゼ阻害によって調節される前記疾患または障害が、骨粗鬆症、難聴、眼疾患、黄斑浮腫、心血管障害、脳卒中、アテローム性動脈硬化、ＩＩ型糖尿病、肥満、免疫系機能不全、慢性神経因性疼痛または移植片拒絶である、項目１７に記載の使用。
（項目２９）
タンパク質キナーゼシグナル伝達カスケードの１つ以上の成分を阻害する薬剤の製造における、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも１つの製薬的に許容される賦形剤の使用。
（項目３０）
前記薬剤がＳｒｃファミリタンパク質キナーゼまたは接着斑キナーゼを阻害する、項目２９に記載の使用。
（項目３１）
前記化合物がアロステリックインヒビタである、項目２９に記載の使用。
（項目３２）
前記化合物がペプチド基質インヒビタである、項目２９に記載の使用。
（項目３３）
前記化合物がタンパク質キナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない、項目２９に記載の使用。
（項目３４）
前記Ｓｒｃファミリタンパク質キナーゼがｐｐ６０Ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである、項目３０に記載の使用。
（項目３５）
前記薬剤が経口投与される、項目１５〜３４のいずれか一項に記載の使用。
（項目３６）
前記薬剤が局所投与される、項目１５〜３４のいずれか一項に記載の使用。
（項目３７）
式Ｉ
【化２２０】
0005564251.tif 000068
（式中：
Ｔは、結合、ＣＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ１４、Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）Ｃ（Ｒ１７Ｒ１８）、ＣＨ２Ｏ、またはＯＣＨ２であり；
Ｘｙは、ＣＺ、ＣＹ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｚは、ＣＺ、ＣＹ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
ＸｙおよびＸｚの少なくとも一方がＣＺであり；
Ｙは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−アリール、およびＯ−ベンジルより選択され；
Ｘａは、ＣＲａまたはＮ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｂは、ＣＲｂ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｃは、ＣＲｃまたはＮ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｄは、ＣＲｄまたはＮ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｅは、ＣＲｅ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ａ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、あるいは
【化２２１】
0005564251.tif 000069
であり、式中、ＷはＨ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールであり；
Ａは、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、
【化２２２】
0005564251.tif 000070
、テトラゾール、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｄ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらに式中、低級アルキルは直鎖または分枝アルキルであり；
Ｄは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２２３】
0005564251.tif 000071
であり；
Ｌは、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２２４】
0005564251.tif 000072
であり；
Ｍは、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２２５】
0005564251.tif 000073
であり；
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【化２２６】
0005564251.tif 000074
であり；
Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであり、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合された窒素原子と一緒に５員環を形成し；
Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は独立して、ＨあるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであり；
Ｚは、（ＣＨＲ１）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２（ＣＨＲ３）ｍ−Ａｒであり、式中、Ａｒは置換または非置換アリールあるいは窒素含有ヘテロアリール基であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、ＨまたはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであり；
ｎおよびｍは独立して、０、１、または２である）
の化合物あるいはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグおよび少なくとも一つの製薬的に許容される賦形剤または担体の、骨粗鬆症、難聴、眼疾患、黄斑浮腫、心血管障害、ＩＩ型糖尿病、肥満、免疫系機能不全、慢性神経因性疼痛、および移植片拒絶より選択されるキナーゼ媒介障害を治療または調節する薬剤の製造での使用。
（項目３８）
前記心血管障害が脳卒中、およびアテローム性動脈硬化より選択される、項目３７に記載の使用。
（項目３９）
Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、ＸｙおよびＸｚの少なくとも１つがＮである、項目３７または３８に記載の化合物。
（項目４０）
Ｔが結合である、項目３７〜３９のいずれか一項に記載の使用。
（項目４１）
ＸｚがＣＺであり、Ｚが
【化２２７】
0005564251.tif 000075
であり、式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−Ｏ−Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、
【化２２８】
0005564251.tif 000076
であり、式中、ＷはＨ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールである、項目３７〜４０のいずれか一項に記載の使用。
（項目４２）
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１の少なくとも１つが、ハロゲン、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、あるいはＯ−ベンジルである、項目４１に記載の使用。
（項目４３）
ｍおよびｎがそれぞれ１であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれＨである、項目３７〜４２のいずれか一項に記載の使用。
（項目４４）
化合物が
【化２２９】
0005564251.tif 000077
より選択される、項目３７に記載の使用。
【図面の簡単な説明】
【０１７４】
【図１Ａ】ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるＳｒｃ自己リン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。
【図１Ｂ】ＨＴ−２９細胞におけるＳｒｃ自己リン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。
【図２Ａ】ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるＦＡＫリン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。
【図２Ｂ】ＨＴ−２９細胞におけるＦＡＫリン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。
【図３Ａ】ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるＳｈｃリン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。
【図３Ｂ】ＨＴ−２９細胞におけるＳｈｃリン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。
【図４】ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるパキシリンリン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。
【図５Ａ】ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるカスパーゼ−３開裂に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。
【図５Ｂ】ＨＴ−２９細胞におけるカスパーゼ−３開裂に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。
【図６Ａ】ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞における総ホスホチロシンレベルに対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。
【図６Ｂ】ＨＴ−２９細胞における総ホスホチロシンレベルに対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。
【図７】ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるＰＤＧＦＲの自己リン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。
【図８Ａ】ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるＦＡＫの自己リン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。
【図８Ｂ】ＨＴ−２９細胞におけるＦＡＫの自己リン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。
【図９Ａ】ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるＥＧＦＲの自己リン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。
【図９Ｂ】ＨＴ−２９細胞におけるＥＧＦＲの自己リン酸化に対するＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の効果を示すグラフである。
【図１０】実験操作後、第１日の０．５ｋｇ、１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚ帯域騒音への曝露後のチンチラ蝸牛での平均閾値変動（ｄＢ）を示す棒グラフである。
【図１１】実験操作後、第７日の０．５ｋｇ、１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚ帯域騒音への曝露後のチンチラ蝸牛での平均閾値変動（ｄＢ）を示すグラフである。
【図１２】実験操作後、第２１日の０．５ｋｇ、１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚ帯域騒音への曝露後のチンチラ蝸牛での平均閾値変動（ｄＢ）を示すグラフである。
【図１３】シスプラチンによる処置後、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、８ｋＨｚ、１２ｋＨｚ、１６ｋＨｚおよび２０ｋＨｚ帯域騒音への曝露後のモルモット蝸牛での閾値変動（ｄＢ）を示す線グラフである。
【図１４】シスプラチンによる処置後、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、８ｋＨｚ、１２ｋＨｚ、１６ｋＨｚおよび２０ｋＨｚ帯域騒音への曝露後の、ＫＸ１−００４処置モルモット蝸牛での閾値変動（ｄＢ）を示す線グラフである。
【図１５】シスプラチンによる処置後、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、８ｋＨｚ、１２ｋＨｚ、１６ｋＨｚおよび２０ｋＨｚ帯域騒音への曝露後の、ＫＸ１−００４処置モルモット蝸牛および未処置対照モルモット蝸牛での平均閾値変動（ｄＢ）を示す線グラフである。
【図１６Ａ】腫瘍Ｎ０１５からの卵巣腫瘍細胞を使用する、３つのＳｒｃインヒビタ（表Ｖからの４５、４３−メタ、および４９−メタ）との、タキソールおよびドキソルビシン（それらは本腫瘍細胞培養物にてエトポシドおよびシスプラチンよりも有効であった）の比較を示す。
【図１６Ｂ】正常ヒト線維芽細胞増殖の阻害に関するＳｒｃインヒビタの試験による結果を示す。正常細胞増殖の阻害（サブコンフルエントおよびコンフルエントの両方；代わりに多少の増殖向上が観察された）は見出されず、これらのインヒビタが１０倍高い濃度においてさえ正常細胞には非毒性であることを示している。
【図１６Ｃ】ｔｓ  ｖ−Ｓｒｃ刺激ＬＡ２５細胞増殖の阻害についてのＳｒｃインヒビタのうちの２つの試験による結果を示す。
【図１６Ｄ】正常ラット腎臓細胞増殖の阻害に関するＳｒｃインヒビタのうちの２つの試験による結果を示す。
【図１６Ｅ】Ｓｒｃインヒビタ４５、４３−メタ、および４９−メタの構造を与える。
【図１６】破骨細胞形成に対する化合物の効果を描いた一連の図である。
【図１７】破骨細胞形成に対する化合物の効果を示す棒グラフである。
【図１８】破骨細胞生存に対する化合物の効果を示す一連の図である。
【図１９】破骨細胞生存に対する化合物の効果を示す棒グラフである。
【図２０Ａ】試験管内での骨吸収に対する化合物の効果を示す棒グラフである。
【図２０Ｂ】吸収窩形成に対する化合物の効果を示す棒グラフである。
【図２１Ａ】骨薄片での破骨細胞形成に対する化合物の効果を描いた一連の図である。
【図２１Ｂ】骨薄片での吸収窩の形成に対する化合物の効果を示す一連の図である。
【図２２】骨芽細胞によるアルカリホスファターゼ発現に対する化合物の効果を示す棒グラフである。
【図２３】骨芽細胞によるタンパク質発現に対する化合物の効果を描いた棒グラフである。
【図２４】ＣＯＬＯ−３２０ＤＭ細胞における化合物１３４（ＫＸ２−３９１）およびダサチニブの増殖阻害曲線およびＥＣ５０／ＩＣ５０を示す。データは最大応答のパーセントを表すために正規化する。ダサチニブはＢＭＳ−３５４８２５である。
【図２５】ＣＯＬＯ−３２０ＤＭ細胞における化合物１３４（ＫＸ２−３９１）およびダサチニブの増殖阻害曲線およびＥＣ５０／ＩＣ５０を示す。データは純粋なＯＤ５７０シグナル形式で供給される。
【図２６】Ｈ４６０細胞における化合物１３４（ＫＸ２−３９１）およびダサチニブの増殖阻害曲線およびＥＣ５０／ＩＣ５０を示す。データは最大応答のパーセントを表すために正規化する。
【図２７】Ｈ４６０細胞における化合物１３４（ＫＸ２−３９１）およびダサチニブの増殖阻害曲線およびＥＣ５０／ＩＣ５０を示す。データは純粋なＯＤ５７０シグナル形式で供給される。
【図２８】Ｈ２２６細胞における化合物１３４（ＫＸ２−３９１）およびダサチニブの増殖阻害曲線およびＥＣ５０／ＩＣ５０を示す。データは最大応答のパーセントを表すために正規化する。
【図２９】Ｈ２２６細胞における化合物１３４（ＫＸ２−３９１）およびダサチニブの増殖阻害曲線およびＥＣ５０／ＩＣ５０を示す。データは純粋なＯＤ５７０シグナル形式で供給される。
【図３０】ＨＣＴ−１１６細胞における化合物１３４（ＫＸ２−３９１）およびダサチニブの増殖阻害曲線およびＥＣ５０／ＩＣ５０を示す。データは最大応答のパーセントを表すために正規化する。
【図３１】ＨＣＴ−１１６細胞における化合物１３４（ＫＸ２−３９１）およびダサチニブの増殖阻害曲線およびＥＣ５０／ＩＣ５０を示す。データは純粋なＯＤ５７０シグナル形式で供給される。
【図３２】ダサニチブおよびイマチニブ耐性白血病細胞に対するダサニチブの効果を示すグラフである。
【図３３】ダサニチブおよびイマチニブ耐性白血病細胞に対する化合物１３４（ＫＸ２−３９１／ＫＸＯ１）の効果を示すグラフである。
【図３４】ＢｒｄＵアッセイを使用するＬ３．６ｐｌ細胞系におけるジェムザールおよび化合物１３４（ＫＸＯ１／ＫＸ２−３９１）の併用の増殖阻害曲線およびＧＩ５０を示す。
【図３５】ＢｒｄＵアッセイを使用するＬ３．６ｐｌ細胞系におけるジェムザールおよび化合物１３４（ＫＸＯ１／ＫＸ２−３９１）の増殖阻害曲線およびＧＩ５０を示す。
【図３６】ＨＴ−２９細胞においてダサチニブ（ＢＭＳ３５４８２５）と比較した化合物１３４（ＫＸＯ１／ＫＸ２−３９１）の増殖阻害曲線およびＧＩ５０を示す。
【図３７】ＳＫＯＶ−３細胞においてダサチニブ（ＢＭＳ３５４８２５）と比較した化合物１３４（ＫＸＯ１／ＫＸ２−３９１）の増殖阻害曲線およびＧＩ５０を示す。
【図３８】Ａ５４９細胞においてダサチニブ（ＢＭＳ３５４８２５）と比較した化合物１３４（ＫＸＯ１／ＫＸ２−３９１）の増殖阻害曲線およびＧＩ５０を示す。
【図３９】Ｋ５６２細胞においてダサチニブ（ＢＭＳ３５４８２５）と比較した化合物１３４（ＫＸＯ１／ＫＸ２−３９１）の増殖阻害曲線およびＧＩ５０を示す。
【図４０】ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞においてダサチニブ（ＢＭＳ３５４８２５）と比較した化合物１３４（ＫＸＯ１／ＫＸ２−３９１）の増殖阻害曲線およびＧＩ５０を示す。
【図４１】化合物１３４（ＫＸＯ１／ＫＸ２−３９１）の各種濃度における生体内転移を測定するための同所前立腺モデルからの腫瘍重量を示す。
【図４２】抗ＨＢＶ有効性および細胞細胞毒性のスクリーニング結果の棒グラフである。
【図４３Ａ】ＫＸＯ１化合物による単離キナーゼＳｒｃ（図４３Ａ）およびＦＡＫ（図４３Ｂ）の阻害を描いた一連のグラフである。ＫＸＯ１は単離Ｓｒｃを弱く阻害した（ＩＣ５０＝４６μＭ）。
【図４３Ｂ】ＫＸＯ１化合物による単離キナーゼＳｒｃ（図４３Ａ）およびＦＡＫ（図４３Ｂ）の阻害を描いた一連のグラフである。ＫＸＯ１は単離Ｓｒｃを弱く阻害した（ＩＣ５０＝４６μＭ）。
【図４４Ａ】全細胞におけるＳｒｃキナーゼ活性の阻害を描いた一連のグラフである。ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるＳｒｃ自己リン酸化に対するＫＸＯ１の効果を描いたグラフである。
【図４４Ｂ】全細胞におけるＳｒｃキナーゼ活性の阻害を描いた一連のグラフである。ＨＴ−２９細胞におけるＳｒｃ自己リン酸化に対するＫＸＯ１の効果を示すグラフである。
【図４４Ｃ】全細胞におけるＳｒｃキナーゼ活性の阻害を描いた一連のグラフである。ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるＳｒｃ自己リン酸化に対するＫＸＯ１の効果を描いたグラフである。
【図４４Ｄ】全細胞におけるＳｒｃキナーゼ活性の阻害を描いた一連のグラフである。ＨＴ−２９細胞におけるＳｒｃ自己リン酸化に対するＫＸＯ１の効果を示すグラフである。
【図４５】現在の臨床試験におけるＡＴＰ競合Ｓｒｃインヒビタであるダサチニブと比較した、全細胞におけるタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）に対するＫＸＯ１の選択性を描いた図である。
【図４６】マウス異種移植片におけるＫＸＯ１の経口効力を描いたグラフである。ＫＸＯ１は、ダサニチブよりもステージドＨＴ２９（ヒト結腸癌細胞系）においてより高い経口効力を示した。
【図４７】２．５ｍｇ／用量ｂｉｄ、５．０ｍｇ／用量ｂｉｄでのＫＸＯ１、および７．５ｍｇ／用量ｂｉｄのダサニチブによる処置後の、２週間のＩＶＩＳフォローアップスタディを示す。
【発明を実施するための形態】
【０１７５】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細を、下の添付の説明に述べる。本明細書に記載するのと同様または同等のいずれの方法および材料も本発明の常法または試験で使用されうるが、好適な方法および材料がここで説明される。本発明の他の特徴、目的、および利点は説明から明らかになるであろう。明細書において、文脈が明らかに別途指示しない限り、単数形は複数形も含む。別途定義しない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾がある場合には、本明細書が制御する。
【０１７６】
キナーゼは広範囲にわたる正常細胞シグナル伝達経路（たとえば細胞増殖、分化、生存、接着、移動など）の制御に関与しているので、キナーゼは各種の疾患および障害で役割を果たすと考えられる。それゆえキナーゼシグナル伝達カスケードの調節は、このような疾患および障害を防止するのに重要な方法でありうる。このような疾患および障害としては、たとえば癌、骨粗鬆症、心血管障害、免疫系機能不全、ＩＩ型糖尿病、肥満、および移植片拒絶が挙げられる。
【０１７７】
本発明の化合物は、キナーゼシグナル伝達カスケードの成分の調節に有用である。いくつかの化合物は、キナーゼシグナル伝達カスケードの１つを超える成分の調節に有用でありうる。「タンパク質キナーゼシグナル伝達カスケードの１つ以上の成分を調節する」という句は、キナーゼシグナル伝達カスケードの１つ以上の成分が、細胞の機能が変化するように影響されることを意味する。タンパク質キナーゼシグナル伝達カスケードの成分は、第２メッセンジャーならびに上流および下流標的を含むキナーゼシグナル伝達経路に直接または間接的に関与するいずれのタンパク質も含む。
【０１７８】
多数のタンパク質キナーゼおよびホスファターゼが公知であり、治療薬の開発のための標的である。たとえばＨｉｄａｋａ  ａｎｄ  Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ，１９９２，３２：３７７−３９７；Ｄａｖｉｅｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２０００，３５１：９５−１０５を参照、そのそれぞれは参照として本明細書に組み込まれる。
【０１７９】
キナーゼの１つのファミリであるタンパク質チロシンキナーゼは、２つの大きなファミリ：受容体チロシンキナーゼ、すなわちＲＴＫ（たとえばインスリン受容体キナーゼ（ＩＲＫ）、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦＲ−２またはＦｌｋ１／ＫＤＲ）、および神経増殖因子受容体（ＮＧＦＲ））ならびに非受容体チロシンキナーゼ、すなわちＮＲＴＫ（たとえばＳｒｃファミリ（Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｂｌｋ、Ｙｒｋ、Ｆｇｒ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ、およびＬｙｎ）、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｂｌおよびＺａｐ７０）に分けられる。たとえば本明細書に参照として組み込まれる、Ｐａｒａｎｇ  ａｎｄ  Ｓｕｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２００５，１５：１１８３−１２０７を参照。
【０１８０】
各種の癌におけるＳｒｃキナーゼの役割のために、これらのキナーゼは、高転移性癌細胞増殖を含む癌の治療剤としてのＳｒｃインヒビタの開発に関する多数の研究の主題である。Ｓｒｃインヒビタは、たとえば結腸癌、前癌結腸病変、卵巣癌、乳癌、上皮癌、食道癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、およびその他を含む各種の癌のための治療剤として求められている。たとえばＦｒａｍｅ，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２００２，１６０２：１１４−１３０およびＰａｒａｎｇ  ａｎｄ  Ｓｕｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２００５，１５：１１８３−１２０７を参照。
【０１８１】
他のキナーゼの阻害は、他の種類の疾患および障害の治療および調節に有用でありうる。たとえば各種の眼疾患は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼインヒビタの投与によって阻害または予防されうる。チロシンホスファターゼＰＴＰ−ＩＢおよび／またはグリコーゲンホスホリラーゼのインヒビタは、ＩＩ型糖尿病または肥満の治療を提供しうる。ｐ５６ｌｃｋのインヒビタは、免疫系障害の治療に有用でありうる。他の標的としては、ＨＩＶ逆転写酵素、トロンボキサンシンターゼ、ＥＧＦＲＴＫ、ｐ５５  ｆｙｎなどが挙げられる。
【０１８２】
本発明の化合物は、Ｓｒｃペプチド基質部位で結合するＳｒｃシグナル伝達インヒビタでありうる。本発明の各種の化合物の活性は、ｃ−Ｓｒｃ（５２７Ｆ，構成的活性化およびトランスフォーミング）形質転換ＮＩＨ３Ｔ３細胞およびヒト結腸癌細胞（ＨＴ２９）で研究されてきた。たとえばこれらの細胞系において、ＫＸ２−３９１は、用量依存的な方法で、増殖阻害効果と相関して公知のＳｒｃタンパク質基質のリン酸化レベルを低下させることが示された。それゆえいくつかの実施形態において、本発明の化合物は直接Ｓｒｃを阻害することができ、（アロステリック部位における結合とは対照的に）ペプチド結合部位での結合によってそうすることができる。
【０１８３】
本発明の化合物がモデルＳｒｃ基質部位に適合することを示す分子モデル化実験が実施されてきた（たとえば米国特許第７，００５，４４５号および７，０７０，９３６号を参照）。モデル化は、他のキナーゼを標的にする目的で、単に分子に存在する別の側鎖のセットを使用すること、および／または骨格自体を修飾することによって、Ｓｒｃキナーゼインヒビタ骨格を改善するためにも使用される。
【０１８４】
理論に縛られはしないがが、細胞内では多くのキナーゼが多タンパク質シグナル伝達複合体に埋め込まれているので、細胞内の立体配座に対する細胞外のいくつかのキナーゼ（たとえばＳｒｃ）の立体配座は顕著に異なることが考えられる。それゆえペプチド基材結合部位が単離キナーゼ中で十分に形成されないため（Ｓｒｃのｘ線構造によって示されるように）、ペプチド基材結合インヒビタの単離キナーゼに対する活性が弱くなるであろうことが考えられる。単離キナーゼ内の本部位への結合は、単離酵素アッセイにおいてインヒビタが非常に低いパーセンテージの、細胞内に存在するのと同じ立体配座にある総タンパク量を捕捉することを必要とする。このことによって、大過剰量のインヒビタが著しい量の酵素を検出可能とするために、アッセイにおける触媒サイクルから排出させることが必要となる。
【０１８５】
しかしながら細胞ベースアッセイでは、ペプチド結合部位が形成されることが予想されるので、大過剰のインヒビタは必要でない。細胞ベースＳｒｃアッセイにおいて、ＳＨ２＆ＳＨ３ドメイン結合タンパク質はＳｒｃ立体配座をすでに変化させているので、ペプチド基質結合部位が十分に形成される。それゆえ低濃度のインヒビタは、酵素すべてが強束縛にあるので、触媒サイクルから酵素を除去しうる。
【０１８６】
公知のキナーゼインヒビタの大部分がＡＴＰ競合性であり、一団の単離キナーゼアッセイにおいて低い選択性を示す。しかしながら本発明の化合物の多くはペプチド基質結合インヒビタと考えられる。それゆえ単離酵素、たとえばＳｒｃに対する化合物の伝統的な高スループットスクリーニングは、本発明の化合物の発見をもたらさない。
【０１８７】
重篤な毒性を引き起こさない幅広く有用な癌治療への手法としてのｐｐ６０ｃ−ｓｒｃ（Ｓｒｃ）の標的化について、最近の文献による裏付けがある。たとえばＥＧＦ受容体ＰＴＫシグナル伝達の向上を示す、または関連するＨｅｒ−２／ｎｅｕ受容体を過剰発現する腫瘍は、構成的活性化Ｓｒｃおよび腫瘍侵襲性の向上を有する。これらの細胞におけるＳｒｃの阻害は増殖停止を誘発し、アポトーシスの誘因となり、形質転換表現型を逆転させる（Ｋａｒｎｉら（１９９９）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １８（３３）：４６５４−４６６２）。異常に向上したＳｒｃ活性が形質転換細胞を足場から独立した方式で増殖させることが公知である。このことは、細胞外マトリクスシグナル伝達がＦＡＫ／Ｓｒｃ経路におけるＳｒｃ活性を、分裂促進シグナル伝達と協調した方式で向上させて、それにより通常は活性化されているアポトーシス機構を遮断するという事実によって明らかに引き起こされる。結果として、腫瘍細胞におけるＦＡＫ／Ｓｒｃ阻害は、細胞外マトリクスからの離脱時に通常は活性化されるアポトーシス機構が誘発されるので、アポトーシスを誘発しうる（Ｈｉｓａｎｏら、Ｐｒｏｃ．Ａｎｎｕ．Ｍｅｅｔ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３８：Ａ１９２５（１９９７））。加えて、Ｓｒｃ阻害時にＶＥＧＦ  ｍＲＮＡ発現の低下が認められ、これらのＳｒｃ阻害細胞系に由来する腫瘍が血管新生発達の低下を示した（Ｅｌｌｉｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２７３（２）：１０５２−１０５７（１９９８））。
【０１８８】
たとえばマウスにおけるＳｒｃ遺伝子のノックアウトは１つの欠陥のみ、すなわち波状縁を形成できず、結果として骨を吸収しない破骨細胞をもたらす。しかしながら破骨細胞骨吸収機能は、これらのマウスでキナーゼ欠損Ｓｒｃ遺伝子を挿入することによって救済される（Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇら、（１９９７）Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １１：２８３５−２８４４）。このことは、Ｓｒｃタンパク質の存在が破骨細胞必須シグナル伝達複合体において（破骨細胞機能を維持するのに必須である）他のＰＴＫを補充および活性化するのに明らかに十分であるので、Ｓｒｃキナーゼ活性が公知の特性のみを引き起こさずに生体内で阻害されうることを示唆している。
【０１８９】
Ｓｒｃは、より多くのヒト腫瘍で過剰活性化されることが見出されているので、癌治療の「汎用」標的であることが提唱されてきた（Ｌｅｖｉｔｚｋｉ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，８，２３９−２４４（１９９６）；Ｌｅｖｉｔｚｋｉ，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，１１，１７５−１８２（１９９６））。癌治療のＳｒｃ阻害の潜在的な利点は、自己分泌増殖因子ループ効果によって引き起こされた制御されない細胞増殖の４倍の阻害、細胞マトリクスからの離脱時のアポトーシス誘発による転移の阻害、ＶＥＧＦレベルの低下による腫瘍細胞新生の阻害、低い毒性であると思われる。
【０１９０】
前立腺癌細胞は、パキシリンおよびｐ１３０ｃａｓの両方の過剰発現を有することが報告されており、過剰リン酸化され（Ｔｒｅｍｂｌａｙら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，６８，１６４−１７１，１９９６）、それゆえＳｒｃインヒビタの主な標的でありうる。
【０１９１】
それゆえ本発明は、細胞増殖障害を治療するための化合物および化合物を使用する方法に関する。
【０１９２】
本発明の化合物は、医薬品として、たとえばヒトおよび動物を治療する治療剤として有用である。該化合物は制限なく、たとえば抗癌剤、抗血管新生剤、抗転移剤、抗微生物剤、抗菌剤、抗真菌剤、駆虫剤および／または抗ウイルス剤として使用されうる。該化合物は、他の細胞増殖関連障害、たとえば乾癬に使用されうる。
【０１９３】
本明細書に記載されるとき、本発明の化合物は、対象における難聴から防御する、または難聴を予防するために使用されうる。本発明の別の態様は、難聴から防御する、または難聴を治療する薬剤の製造における本発明の化合物の使用を含む。難聴から防御するために、該化合物は騒音曝露または難聴を誘発する薬物への曝露前に投与されうる。このような薬物としては、化学療法剤（たとえば有毛細胞を標的とする白金ベース薬）およびアミノグリコシド抗生剤が挙げられる。本発明の化合物は、ある制癌剤との相乗効果も提供しうる。たとえば有望なインヒビタは、特に他の公知の抗癌剤との相互作用を探すために、原発性ヒト腫瘍組織アッセイでスクリーニングされうる。加えて、タンパク質キナーゼインヒビタは、ある制癌薬（たとえば蝸牛および腎臓に毒性である白金ベース薬物）の毒性を低下させて、それにより投薬量を増加させうる。
【０１９４】
あるいは本発明の化合物は、対象における難聴を治療するために使用されうる。本実施形態において、該化合物は、難聴のレベルを低下させるために難聴開始後に対象に投与される。本発明の化合物は、キナーゼカスケード、たとえばキナーゼインヒビタ、非ＡＴＰ競合インヒビタ、チロシンキナーゼインヒビタ、Ｓｒｃインヒビタまたは接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）モジュレータの調節に関与しうる。理論に縛られはしないがが、キナーゼインヒビタの投与は、蝸牛有毛細胞のアポトーシスを防止して、それにより難聴を防止することが考えられる。一実施形態において  本発明の化合物の投与は、さらなる難聴を防止するために難聴に罹患した対象に投与される。別の実施形態において  本発明の化合物の投与は、消失した聴力を回復するために難聴に罹患した対象に投与される。特にノイズ曝露後に、蝸牛有毛細胞間の密接な細胞接合は、細胞−細胞外マトリクス相互作用と同様に分裂され、圧迫される。これらの密接な細胞接合の圧迫は、チロシンキナーゼが分子スイッチとして作用して、接着斑キナーゼと相互作用して細胞−マトリクス分裂のシグナルを核に伝達する複雑なシグナル伝達経路を通じて、細胞におけるアポトーシスを開始する。キナーゼインヒビタの投与が本カスケードにおけるアポトーシスの開始を防止することが考えられる。
【０１９５】
騒音に曝露された蝸牛におけるアポトーシスの同定は、騒音性難聴（ＮＩＨＬ）の予防のための多数の新たな可能性を生じている（Ｈｕら；２０００，Ａｃｔａ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．，１２０，１９−２４）。たとえば耳は、耳の正円窓への抗酸化薬の投与によってＮＩＨＬから防御されうる（Ｈｉｇｈｔら；２００３，Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．，１７９，２１−３２；Ｈｕら；Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．１１３，１９８−２０６）。特にＮＩＨＬは、ＦＤＡ承認の抗酸化化合物（Ｎ−Ｌ−アセチルシステイン（Ｌ−ＮＡＣ）およびサリチラート）のチンチラへの投与によって低減されている（Ｋｏｐｋｅら；２０００，Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．，１４９，１３８−１４６）。その上、Ｈａｒｒｉｓらは近年、Ｓｒｃ−ＰＴＫインヒビタによるＮＩＨＬの予防について説明している（Ｈａｒｒｉｓら；２００５，Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．，２０８，１４−２５）。それゆえキナーゼの活性を調節する本発明の化合物の投与が難聴を治療するのに有用であることが仮定される。
【０１９６】
細胞接着または細胞圧迫の変化は、インテグリンの活性化を通じて、およびチロシンキナーゼのＳｒｃファミリを含むＰＴＫのリン酸化を通じて、各種のシグナルを活性化しうる。Ｓｒｃ相互作用は、細胞骨格を修飾して、細胞生存および遺伝子転写を制御する各種のタンパク質キナーゼカスケードを活性化するシグナル伝達経路に結び付けられている（Ｇｉａｎｃｏｔｔｉ  ａｎｄ  Ｒｕｏｓｌａｈｔｉ；１９９９，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８５，１０２８−１０３２で総説されている）。実際に、近年の結果は、強い騒音曝露後に細胞ベースから剥離した外有毛細胞（ＯＨＣ）がアポトーシス性細胞死を受けたことを示している。特にＳｒｃ  ＰＴＫシグナル伝達カスケードは、蝸牛の感覚細胞にアポトーシスの代謝的および機械的に誘発された開始の両方に関与していると考えられる。最近の研究では、Ｓｒｃインヒビタは、１０６ｄＢにおける４時間の４ｋＨｚオクターブバンド騒音からの防御を与え、Ｓｒｃ−ＰＴＫが騒音曝露後に外有毛細胞において活性化されうることを示した（Ｈａｒｒｉｓら；２００５，Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．，２０８，１４−２５）。それゆえＳｒｃの活性を調節する本発明の化合物は、難聴を治療するのに有用である。
【０１９７】
本発明は、対象における骨粗鬆症から防御する、または骨粗鬆症を治療する方法に関する。本発明の別の態様は、骨粗鬆症から防御する、または骨粗鬆症を治療する薬剤の製造における本発明の化合物の使用を含む。本方法は、骨粗鬆症から防御する、または骨粗鬆症を治療するために本発明の化合物の有効量を対象に投与する工程を含む。骨粗鬆症から防御するために、該化合物は骨粗鬆症の発症前に投与されうる。あるいは該化合物は対象における骨粗鬆症を治療するために使用されうる。本実施形態において、該化合物は、骨粗鬆症のレベルを低下させるために骨粗鬆症開始後に対象に投与される。
【０１９８】
本発明の化合物はたとえば非ＡＴＰ競合インヒビタでありうる。本発明の化合物は、選択された特定の側鎖および骨格修飾に応じてキナーゼシグナル伝達カスケードを調節しうる。本発明の化合物はキナーゼインヒビタでありうる。たとえば該化合物は、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）インヒビタでありうる。プロリンリッチチロシンキナーゼ（ＰＹＫ２；細胞接着キナーゼβ、関連する接着焦点チロシンキナーゼ、またはカルシウム依存性チロシンキナーゼとしても公知）および接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）は、各種の細胞外刺激によって制御される別個のファミリの非受容体タンパク質チロシンキナーゼのメンバである（Ａｖｒａｈａｍら；２０００，Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ．，１２，１２３−１３３；Ｓｃｈｌａｅｐｆｅｒら；１９９９，Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，７１，４３５−４７８）。本発明の化合物はＳｒｃインヒビタでありうる。Ｓｒｃ欠損は、破骨細胞機能の消失のために、マウスにおける骨粗鬆症と関連していることが示されている（Ｓｏｒｉａｎｏら；１９９１，Ｃｅｌｌ，６４，６９３−７０２）。あるいは本発明の化合物は、インターロイキン１受容体関連キナーゼＭ（ＩＲＡＫ−Ｍ）の発現を調節しうる。ＩＲＡＫ−Ｍが欠失したマウスは重篤な骨粗鬆症を発症し、このことは破骨細胞の分化の高速化、破骨細胞の半減期の増加、およびその活性化に関連している（Ｈｏｎｇｍｅｉら；２００５，７．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１，１１６９−１１７７）。
【０１９９】
多核破骨細胞は単核食細胞の融合より生じて、骨吸収による骨発達および再構築で主要な役割を果たす。破骨細胞は、石化マトリクスを分解する多核の高度に分化した細胞である。正常な骨細胞では、骨芽細胞による骨形成と破骨細胞による骨吸収との間にバランスがある。この動的で高度に制御されたプロセスのバランスが乱されると、吸収が骨形成を超えて、定量的な骨減少を生じることがある。破骨細胞は骨の発達および再構築に必須であるため、その数および／または活性の増加は、全身的な骨減少に関連する疾患（たとえば骨粗鬆症）および局所的な骨減少を伴う他の疾患（たとえば関節リウマチ、歯周病）をもたらす。
【０２００】
破骨細胞および骨芽細胞はどちらも、タンパク質キナーゼを含む、多数の細胞シグナル伝達経路を支配している。破骨細胞活性化は、骨への接着、細胞骨格再配置、シールゾーンの形成、および分極波状膜の形成によって開始される。タンパク質−チロシンキナーゼ２（ＰＹＫ２）は、破骨細胞においてリン酸化され、接着開始シグナル伝達によって活性化されたチロシンであるため、細胞表面から細胞骨格へのシグナルの伝達に関与することが考えられる（Ｄｕｏｎｇら；１９９８，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，１０２，８８１−８９２）。近年の証拠は、ＰＹＫ２タンパク質レベルの低下が試験管内での破骨細胞形成および骨吸収の阻害を生じることを示している（Ｄｕｏｎｇら；２００１，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，２７６，７４８４−７４９２）。したがってＰＹＫ２または他のタンパク質チロシンキナーゼの阻害は、破骨細胞形成および骨吸収を低下させることによって骨粗鬆症のレベルを低下されうる。それゆえ理論に縛られることなく、本発明の化合物の投与がキナーゼ（たとえばＰＴＫ）活性を調節して、したがって破骨細胞生成および／または骨吸収の阻害をもたらして、それにより骨粗鬆症を治療することが仮定される。
【０２０１】
Ｓｒｃチロシンキナーゼは、Ｓｒｃノックアウトマウス研究および試験管内細胞実験によって検証されたように骨疾患の有望な治療標的として際立っており、破骨細胞（陽性）および骨芽細胞（陰性）の両方でのＳｒｃに対する制御の役割を示唆している。破骨細胞において、Ｓｒｃは、特にサイトカインおよびインテグリンシグナル伝達における各種のシグナル伝達経路を媒介することによって、運動性、分極、生存、活性化（波状縁形成）および接着において主要な役割を果たす（Ｐａｒａｎｇ  ａｎｄ  Ｓｕｎ；２００５，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１５，１１８３−１２０７）。その上、マウスにおけるｓｒｃ遺伝子の標的化された破壊は、他の組織または細胞における明白な形態的または機能的異常を示さずに、骨吸収の低下を特徴とする疾患である骨粗鬆症を誘発する（Ｓｏｒｉａｎｏら；１９９１，Ｃｅｌｌ，６４，６９３−７０２）。ｓｒｃ−／−マウスの大理石骨病表現型は、細胞自律的であり、通常は高レベルのＳｒｃタンパク質を発現する成熟した破骨細胞における欠陥から生じる（Ｈｏｒｍｅら；１９９１，Ｃｅｌｌ，１１９，１００３−１０１３）。破骨細胞活性を誘発して、骨芽細胞を阻害するＳｒｃチロシンキナーゼの有効性を制限することによって、Ｓｒｃインヒビタは骨破壊を減少させて、骨形成を促進すると考えられる。破骨細胞は通常、高レベルのＳｒｃを発現するので、Ｓｒｃキナーゼ活性の阻害は骨粗鬆症の治療に有用でありうる（Ｍｉｓｓｂａｃｈら；１９９９，Ｂｏｎｅ，２４，４３７−４４９）。それゆえＳｒｃの活性を調節する本発明のＰＴＫインヒビタは、骨粗鬆症を治療するのに有用である。
【０２０２】
本明細書に記載されるとき、本発明の化合物は、対象における肥満から防御する、または肥満を予防するために使用されうる。本発明の別の態様は、肥満から防御する、または肥満を治療する薬剤の製造における本発明の化合物の使用を含む。肥満から防御するために、該化合物は対象における肥満の発症前に投与されうる。あるいは該化合物は対象における肥満を治療するために使用されうる。本発明の化合物は、キナーゼシグナル伝達カスケード、たとえばキナーゼインヒビタ、非ＡＴＰ競合インヒビタ、チロシンキナーゼインヒビタ、タンパク質チロシンホスファターゼインヒビタ、またはタンパク質−チロシンホスファターゼ１Ｂの調節に関与しうる。
【０２０３】
肥満は糖尿病およびインスリン応答性組織、たとえば骨格筋、肝臓、および白色脂肪組織におけるインスリン抵抗性の上昇に関連付けられる（Ｋｌａｍａｎら；２０００，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０，５４７９−５４８９）。インスリンは、グルコース恒常性、脂質代謝およびエネルギーバランスの制御において重要な役割を果たす。インスリンシグナル伝達は、インスリンの、インスリン受容体（ＩＲ）である受容体チロシンキナーゼへの結合によって開始される。インスリン結合は、複数のチロシル残基でのＩＲの自己リン酸化で始まる、一連のリン酸化イベントを誘発する。自己リン酸化はＩＲキナーゼ活性を向上させて、下流シグナル伝達イベントを誘発する。タンパク質チロシンキナーゼの刺激効果およびタンパク質チロシンホスファターゼの阻害効果は、インスリン作用を大まかに定義する。好適なインスリンシグナル伝達は、血中グルコース濃度の大幅な変動を最小化して、グルコースの細胞への十分な送達を確実にする。インスリン刺激は多様なチロシルリン酸化イベントを引き起こすので、１つ以上のタンパク質−チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）の活性の上昇は、肥満につながりうるインスリン抵抗性を引き起こすことがある。実際にＰＴＰ活性の上昇は、肥満を含む、複数のインスリン抵抗性状態において報告されている（Ａｈｍａｄら；１９９７，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，４６，１１４０−１１４５）。それゆえ理論に縛られはしないがが、本発明の化合物の投与はキナーゼ（たとえばＰＴＰ）活性を調節して、それにより対象における肥満を治療する。
【０２０４】
インスリンシグナル伝達は、チロシンリン酸化を介したＩＲの活性化で開始して、グルコーストランスポータＧＬＵＴ４による細胞内へのグルコースの摂取に至る（Ｓａｌｔｉｅｌ  ａｎｄ  Ｋａｈｎ；２００１，Ｎａｔｕｒｅ，４１４，７９９−８０６）。活性化されたＩＲは次に不活性化して、基底状態に戻す必要があり、それはタンパク質−チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）を包含すると考えられるプロセスである（Ａｈｍａｄら；１９９７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，２０５０３−２０５０８）。マウスにおけるＰＴＰ−１Ｂをコードする遺伝子の破壊は、インスリンに対する感受性および食餌誘発肥満への抵抗性の上昇を生じる（Ｅｌｃｈｅｂｌｙら；１９９９，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８３，１５４４−１５４８；Ｋｌａｍａｎら；２０００，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０，５４７９−５４８９）。ＰＴＰ−１Ｂ欠失マウスにおける脂肪過多の減少は、脂肪細胞の数の減少を伴わない脂肪細胞質量の顕著な減少によるものであった（Ｋｌａｍａｎら；２０００，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ，２０，５４７９−５４８９）。その上、ＰＴＰ−１Ｂ欠失マウスの痩せは、脱共役タンパク質ｍＲＮＡ発現の顕著な変化なしに、基底代謝速度および総エネルギー消費の上昇を伴っていた。ＰＴＰ−１Ｂ遺伝子の破壊は、ＰＴＰ−１Ｂの活性を変化させることが、生体内でのインスリンシグナル伝達および食餌誘発肥満を調節しうることを証明した。それゆえ理論に縛られはしないがが、インスリンシグナル伝達（たとえばＰＴＰ−１Ｂ活性）を調節する本発明の化合物の投与は、対象における肥満を治療するのに有用である。
【０２０５】
本明細書に記載されるとき、本発明の化合物は、対象における糖尿病から防御する、または糖尿病を予防するために使用されうる。本発明の別の態様は、糖尿病から防御する、または糖尿病を予防する薬剤の製造における本発明の化合物の使用を含む。糖尿病から防御するために、該化合物は対象における糖尿病の発症前に投与されうる。あるいは該化合物は対象における糖尿病を治療するために使用されうる。本発明の化合物は、キナーゼシグナル伝達カスケード、たとえばキナーゼインヒビタ、非ＡＴＰ競合インヒビタ、チロシンキナーゼインヒビタ、染色体１０のホスファターゼおよび張力相同体（ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｎｄ  ｔｅｎｓｉｏｎ  ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ  ｏｎ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ
１０）（ＰＴＥＮ）インヒビタ、または配列相同性２（ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ２）含有イノシトール５’−ホスファターゼ２（ＳＨＩＰ２）インヒビタの調節に関与しうる。
【０２０６】
２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）は、エネルギー代謝調節不全の障害である。エネルギー代謝は、タンパク質、炭水化物および脂質の合成および貯蔵を促進して、その分解および循環への再放出を阻害する強力なタンパク同化剤である、ホルモンのインスリンによって主に管理される。インスリン作用はそのチロシンキナーゼ受容体への結合によって開始され、キナーゼの自己リン酸化および触媒活性の上昇を引き起こす（Ｐａｔｔｉら；１９９８，Ｊ．Ｂａｓｉｃ  Ｃｌｉｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９，８９−１０９）。チロシンリン酸化は、インスリン受容体基質（ＩＲＳ）タンパク質にホスファチジルイのシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のｐ８５制御サブユニットと相互作用させて、酵素の活性化および細胞の種類に応じた特定の細胞内位置へのその標的化に至らせる。該酵素は、多数のタンパク質の局在化および活性を制御する、脂質生成物のホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリホスフェート（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３）を生成する（Ｋｉｄｏら；２００１，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８６，９７２−９７９）。ＰＩ３Ｋは、インスリン刺激グルコース摂取および貯蔵、脂肪分解の阻害ならびに肝臓遺伝子発現の制御で不可欠な役割を有する（Ｓａｌｔｉｅｌら；２００１，Ｎａｔｕｒｅ，４１４，７９９−８０６）。ＰＩ３Ｋの優性妨害形の過剰発現は、グルコース摂取およびグルタメートトランスポータ４、ＧＬＵＴ４の原形質膜へのトランスロケーションを遮断しうる（Ｑｕｏｎら；１９９５，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ，１５，５４０３−５４１１）。それゆえキナーゼ（たとえばＰＩ３Ｋ）活性を調節して、したがってグルコース摂取を向上させる発明の化合物の投与は、糖尿病を治療するのに有用である。
【０２０７】
ＰＴＥＮは、多くの細胞種類におけるＰＩ３Ｋシグナル伝達の主要なレギュレータであり、ＰＩ３Ｋ経路の抗アポトーシス、増殖および肥厚活性の拮抗作用のために腫瘍サプレッサとして機能する（Ｇｏｂｅｒｄｈａｎら；２００３，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．，１２，Ｒ２３９−Ｒ２４８；Ｌｅｓｌｉｅら；２００４，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３８２，１−１１）。理論に縛られはしないがが、ＰＴＥＮはＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３分子の脱リン酸化によってＰＩ３Ｋ経路を減弱して、この重要な脂質第２メッセンジャーをＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２に分解する。近年の研究において、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）を使用して内在性ＰＴＥＮタンパク質を５０％減少させると、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３レベルのインスリンに依存した上昇、およびグルコース摂取が促進された（Ｔａｎｇら；２００５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８０，２２５２３−２２５２９）。それゆえ理論に縛られはしないが、ＰＴＥＮ活性を調節して、したがってグルコース摂取の増加をもたらす本発明の化合物の投与は、糖尿病を治療するのに有用であることが仮定される。
【０２０８】
ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３レベルは、ＳＲＣ相同体２（ＳＨ２）含有イノシトール５’−ホスファターゼ（ＳＨＩＰ）タンパク質のファミリ、ＳＨＩＰ１およびＳＨＩＰ２によっても制御される（Ｌａｚａｒ  ａｎｄ  Ｓａｌｔｉｅｌ；２００６，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，５，３３３−３４２）。インスリン感受性組織の中でも骨格筋において発現されたＳＨＩＰ２は、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３のＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ２への変換を触媒する（Ｐｅｓｅｓｓｅら；１９９７；Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２３９，６９７−７００；Ｂａｃｋｅｒｓら；２００３，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ，４３，１５−２８；Ｃｈｉら；２００４，Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．，２７９，４４９８７−４４９９５；Ｓｌｅｅｍａｎら；２００５，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，１１，１９９−２０５）。ＳＨＩＰ２の過剰発現は、ＰＩ３Ｋの下流エフェクタの活性化を減弱するＳＨＩＰ２の提唱された能力と一致して、インスリン刺激ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３レベルを著しく低下させた（Ｉｓｈｉｈａｒａら；１９９９，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２６０，２６５−２７２）。それゆえ理論に縛られはしないが、ＳＫＱＰ２活性を調節して、したがってグルコース摂取の増加をもたらす本発明の化合物の投与は、糖尿病を治療するのに有用であることが仮定される。
【０２０９】
本明細書に記載されるとき、本発明の化合物は、対象における眼疾患から防御する、または眼疾患を予防するために使用されうる。本発明の別の態様は、眼疾患から防御する、または眼疾患を予防する薬剤の製造における本発明の化合物の使用を含む。眼疾患から防御するために、該化合物は対象における眼疾患の発症前に投与されうる。あるいは該化合物は、対象における眼疾患、たとえば黄斑変性、網膜症、および黄斑浮腫を治療するために使用されうる。本発明の化合物は、キナーゼカスケード、たとえばキナーゼインヒビタ、非ＡＴＰ競合インヒビタ、チロシンキナーゼインヒビタ、たとえば血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼインヒビタの調節に関与しうる。
【０２１０】
生理学的に無血管性の角膜の、視力を脅かす新血管新生が発生しうる。増殖性網膜症、主に糖尿病性網膜症および加齢黄斑変性は、網膜浮腫および網膜下液蓄積に至る血管透過性の上昇と、出血しやすい新たな血管の増殖を特徴とする。血管新生は、既存の毛細血管からの新たな血管の形成であり、正常な発達および多くの病理過程の両方の不可欠な部分である。血管新生の複雑なカスケードの中心となるメディエータおよび強力な透過因子であるＶＥＧＦは、新規な治療薬にとって魅力的な標的である。ＶＥＧＦは、２つの膜結合チロシンキナーゼ受容体、ＶＥＧＦＲ−１およびＶＥＧＦＲ−２のリガンドである。リガンド結合は、ＶＥＧＦＲの二量体化およびトランスリン酸化を誘発して、細胞内チロシンキナーゼドメインの活性化が続く。次の細胞内シグナル伝達軸が、血管内皮細胞増殖、遊走、および生存を引き起こす。それゆえ理論に縛られはしないがが、キナーゼ活性、たとえばチロシンキナーゼ活性を調節して、血管新生および／新血管新生の阻害を引き起こす本発明の化合物の投与が眼疾患、たとえば黄斑変性、網膜症および／または黄斑浮腫を治療するのに有用であることが仮定される。
【０２１１】
黄斑変性は、ＶＥＧＦ媒介網膜漏出（血管透過性の上昇）および眼底における微小血管の異常成長（血管新生）を特徴とする。ＶＥＧＦは、糖尿病網膜症および加齢性黄斑変性の両方で新生血管膜にて同定されており、該因子の眼内レベルが糖尿病網膜症での新血管新生の重症度と相関している（Ｋｖａｎｔａら；１９９６，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ，３７，１９２９−１９３４．；Ａｉｅｌｌｏら；１９９４，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３３１，１４８０−１４８７）。これらのモデルにおけるＶＥＧＦの治療的拮抗作用は、網膜および脈絡膜の両方の新血管新生の著しい阻害はもちろんのこと、血管透過性の低下も引き起こす（Ａｉｅｌｌｏら；１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，９２，１０４５７−１０４６１；Ｋｒｚｙｓｔｏｌｉｋら；２００２，Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌ，１２０，３３８−３４６；Ｑａｕｍら；２００１，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ，４２，２４０８−２４１３）。それゆえ理論に縛られはしないがが、ＶＥＧＦ活性を調節して、血管新生および／新血管新生の阻害を引き起こす本発明の化合物の投与が眼疾患、たとえば黄斑変性、網膜症および／または黄斑浮腫を治療するのに有用であることが仮定される。
【０２１２】
本発明の化合物は、脳卒中に罹患するリスクに瀕した、脳卒中に罹患している、または脳卒中に罹患した対象において脳卒中を治療、予防または緩和する方法で使用される。本発明の化合物は、脳卒中後のリハビリテーションを受けている患者を治療する方法で有用である。本発明の別の態様は、脳卒中を治療、予防または緩和する薬剤の製造における本発明の化合物の使用を含む。
【０２１３】
脳卒中は脳血管障害（ＣＶＡ）としても公知であり、脳の一部への血液供給が動脈の閉塞または血管の破裂のどちらかのために中断されることによる急性神経系傷害である。血液供給が中断された脳の一部は、血液によって運搬された酸素および／または栄養素をもはや収容しない。脳細胞は損傷されるか、または壊死して、それにより脳のその部分における、またはその部分からの機能が損なわれる。脳組織は、酸素が６０〜９０秒間以上欠乏した場合、機能を停止して、２，３分後には回復不能の傷害を被り、おそらく組織の死、すなわち梗塞に至るであろう。
【０２１４】
脳卒中は２つの主要な種類：虚血性、すなわち脳に供給する血管の閉塞と、出血性、すなわち脳内または脳の周囲への出血に分類される。すべての脳卒中の大部分が虚血性脳卒中である。虚血性脳卒中は普通、血栓性脳卒中、塞栓性脳卒中、全身性低灌流（分水界脳卒中）、または静脈血栓症に細分される。血栓性脳卒中において、血栓形成過程は罹患した動脈において発生して、血栓、すなわち血餅が動脈の管腔を徐々に狭めて、それによる遠位組織への血流を妨害する。これらの血餅は通常、動脈硬化性プラークの周囲に形成する。血栓が形成される血管の種類に基づいて分類される、２種類の血栓性脳卒中がある。大血管血栓性脳卒中は、総頸動脈および内頸動脈、椎骨動脈およびウィリス輪を含む。小血管血栓性脳卒中は、脳内動脈、ウィリス輪の分枝、中大脳動脈幹、ならびに遠位椎骨および脳底動脈から生じる動脈を含む。
【０２１５】
血栓は、非閉塞性であっても、血栓が破裂した場合に塞栓性脳卒中に至ることがあり、破裂した箇所で血栓は塞栓となる。塞栓は、別の箇所から生じる動脈血流中の移動する粒子または細片を指す。塞栓性脳卒中は、脳の一部への動脈アクセスの血栓による閉塞を指す。塞栓はしばしば血餅であるが、動脈硬化血管からの破裂したプラークまたは脂質、空気、および癌性細胞すら含む他の多くの物質でもありうる。塞栓は別の箇所から生じるので、局所療法のみが問題を一時的に解決する。それゆえ塞栓源を同定する必要がある。塞栓性脳卒中には４つの種類：公知の心臓源によるもの；潜在的な心臓または大動脈源によるもの（経胸郭または経食道心エコー図による）；動脈源によるもの；および未知の源によるものがある。
【０２１６】
全身性低灌流は、体のあらゆる部分への血流の低下である。それは最も一般的には、心停止または不整脈からの、あるいは心筋梗塞、肺塞栓症、心内膜液浸出、または出血の結果としての心拍出量低下からの心力不全のためである。低酸素血症（すなわち低血中酸素含有量）は低灌流に関与しうる。血流の低下が全体的であるため、脳のすべての部分、特に主要な脳動脈によって供給される境界域領域である「分水界」区域が影響されうる。これらの区域への血流は必ずしも停止されていないが、代わりに脳損傷が発生する程度まで低下しうる。
【０２１７】
脳内の静脈は、血液を再び体に流出させるように機能する。静脈が血栓によって閉塞されると、血液の流出は遮断され、血液が逆流して、脳浮腫を生じる。この脳浮腫は虚血性および出血性脳卒中の両方を引き起こしうる。これは一般にまれな疾患である静脈洞血栓で発生する。
【０２１８】
脳卒中は、当該分野で公知の各種の技法、たとえば神経学的検査、血液検査、ＣＴスキャン（コントラスト増強なし）、ＭＲＩスキャン、ドップラー超音波、および動脈造影（すなわち血流への放射線不透過性物質の注入後の動脈のＸ線撮影）の１つ以上を使用して、対象または患者において診断される。脳卒中が造影で確認された場合、各種の他の試験を実施して、末梢の塞栓源があるかどうかを判定する。これらの試験としては、たとえば頸動脈の超音波／ドップラー試験（頸動脈狭窄症を検出するため）；心電図（ＥＣＧ）および心エコー図（不整脈および血流を通じて脳血管へ広がりうる心臓内に生じた血餅を同定するため）；間欠性不整脈を同定するホルター監視試験および脳血管系の血管造影図（出血が動脈瘤または動静脈奇形から生じたと考えられる場合）が挙げられる。
【０２１９】
脳卒中または脳卒中に関連する症状を治療、予防または緩和するこれらの方法で有用な化合物は、脳卒中の前、間、または後にキナーゼシグナル伝達カスケードを調節する化合物である。いくつかの実施形態において、化合物はキナーゼインヒビタである。たとえば化合物はチロシンキナーゼインヒビタである。実施形態において、チロシンキナーゼインヒビタはＳｒｃインヒビタである。好ましくは、本明細書に記載する脳卒中または脳卒中に関連する症状を治療、予防または緩和する方法で使用される化合物は、脳卒中の前、間、または後のキナーゼシグナル伝達カスケードのアロステリックインヒビタである。好ましくは、本明細書に記載する脳卒中または脳卒中に関連する症状を治療、予防または緩和する方法で使用される化合物は、脳卒中の前、間、または後のキナーゼシグナル伝達カスケードの非ＡＴＰ競合インヒビタである。
【０２２０】
Ｓｒｃ活性の阻害は、脳卒中の間の脳保護を与えることが示されている（参照としてその全体が本明細書に組み込まれる、Ｐａｕｌら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．７（２）：２２２−２２７（２００１）を参照）。虚血性障害に応答して産生される血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は、血管透過性を促進することが示されている。研究は、Ｓｒｃキナーゼが脳卒中後の脳内でのＶＥＧＦ媒介ＶＰを制御して、脳卒中前後のＳｒｃインヒビタの投与が浮腫を減少させ、脳灌流を改善して、障害発生後の梗塞量を減少させることを示している（Ｐａｕｌら、２００１）それゆえＳｒｃ阻害は、脳卒中後の２次損傷の予防、治療または緩和に有用でありうる。
【０２２１】
本発明の化合物は、脳卒中または脳卒中に関連する症状を防止、治療または緩和する。本発明の別の態様は、脳卒中または脳卒中に関連する症状を治療、予防または緩和する薬剤の製造における本発明の化合物の使用を含む。脳卒中の症状としては、特に体の片側での突然の無感覚または脱力感；突然の錯乱あるいは発話困難または言語理解困難；片目または両目での突然の視覚困難；突然の歩行困難、めまい、あるいは平衡感覚または協調運動障害；あるいは原因不明の突然の激しい頭痛が挙げられる。
【０２２２】
一般に、脳卒中には３つの治療段階：予防、脳卒中直後の療法、および脳卒中後のリハビリテーションがある。最初の、または再発する脳卒中を予防する療法は、脳卒中の潜在的なリスク因子、たとえば高血圧、高コレステロール、心房細動、および糖尿病を治療することに基づいている。急性脳卒中療法は、虚血性脳卒中を引き起こす血餅を迅速に溶解させることによって、または出血性脳卒中の出血を停止させることによって、脳卒中が発生している間に脳卒中を停止しようと努める。脳卒中後のリハビリテーションは、人々が脳卒中損傷から生じる障害を克服するのを補助する。薬剤または薬物療法は、脳卒中の最も一般的な治療である。脳卒中を予防または治療するのに使用される最も普及している薬物は、抗血栓薬（たとえば抗血小板剤および抗凝血薬）ならびに血栓溶解薬である。該化合物は、脳卒中に罹患するリスクに瀕した、脳卒中に罹患している、脳卒中に罹患していた患者に、脳卒中発生の前、間、後の時点、またはそのいずれかの組合せにて投与される。本発明の化合物は、単独で、製薬組成物で、各種の公知の治療のいずれか、たとえば抗血小板薬物療法（たとえばアスピリン、クロピドグレル、ジピリダモール）、抗凝血（たとえばワルファリン）、または血栓溶解薬物療法（たとえば組織プラスミノゲンアクチベータ（ｔ−ＰＡ）、レテプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テテクテプラーゼ、ラノテプラーゼ、またはアニストレプラーゼとの組合せで投与される。
【０２２３】
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化のリスクに瀕する、またはアテローム性動脈硬化に罹患している対象において、アテローム性動脈硬化またはその症状を治療、予防、緩和する方法で使用される。本発明の別の態様は、アテローム性動脈硬化を治療、予防または緩和する薬剤の製造における本発明の化合物の使用を含む。
【０２２４】
アテローム性動脈硬化は、動脈血管に影響を及ぼす疾患であり、一般に動脈の「硬化」と呼ばれる。それは動脈内での多数のプラークの形成によって引き起こされる。動脈硬化性プラークは、動脈拡張によって代償されるが、最終的にプラーク破裂および動脈の狭窄（すなわち狭小化）に至り、次にそれが供給する器官への不十分な血液供給をもたらす。あるいは代償の動脈拡張過程が過剰である場合、最終的な動脈瘤が生じる。これらの合併症は慢性、緩徐進行性および累積性である。最も一般的には、軟プラークが突然破裂して、血流を迅速に低下または停止させる血餅（すなわち血栓）の形成を引き起こし、次に動脈によって供給される組織の死をもたらす。この破局的なイベントは梗塞と呼ばれる。たとえば冠動脈の冠動脈血栓症は、心臓麻痺として一般に公知の心筋梗塞を引き起こす。心筋梗塞は、動脈硬化性プラークが冠動脈の内層にゆっくりと蓄積して、次に突然破裂したときに発生して、動脈を完全に閉塞させ、下流への血流を防止する
アテローム性動脈硬化および急性心筋梗塞は、各種の臨床および／または実験室試験のいずれか、たとえば理学的検査、放射線または超音波検査および血液分析を使用して患者にて診断される。たとえば医師または臨床医は、雑音と呼ばれる異常なシューという音を検知するために対象の動脈を聞くことができる。雑音は聴診器を罹患した動脈の上に配置したときに聞こえる。あるいは、または加えて臨床医または内科医は、たとえば脚または脚にて脈拍を、弱さや非存在などの異常について検査しうる。内科医または臨床医は、コレステロールレベルを検査して、または心筋酵素、たとえばクレアチンキナーゼ、トロポニンおよび乳酸デヒドロゲナーゼのレベルを検査して異常を検出するために、血液検査を実施できる。たとえば心筋に非常に特異的であるトロポニンサブユニットＩまたはＴは、恒久的な傷害が発生する前に上昇する。胸痛の状況での正のトロポニンは、近い将来における心筋梗塞の高い可能性を正確に予測しうる。アテローム性動脈硬化および／または心筋梗塞を診断する他の試験としては、たとえば対象の心拍の速度および規則性を測定するためのＥＫＧ（心電図）；足首の血圧を腕の血圧と比較する、足首／上腕インデックスを測定する胸部；動脈の超音波解析；興味のある区域のＣＴスキャン；血管造影法；運動負荷試験、心臓核医学検査；ならびに心臓の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）および陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）走査が挙げられる。
【０２２５】
アテローム性動脈硬化またはその症状を治療、防止または緩和するこれらの方法で有用な化合物は、アテローム性動脈硬化のリスクに瀕した、またはアテローム性動脈硬化に罹患した患者においてキナーゼシグナル伝達カスケードを調節する化合物である。いくつかの実施形態において、化合物はキナーゼインヒビタである。たとえば化合物はチロシンキナーゼインヒビタである。実施形態において、チロシンキナーゼインヒビタはＳｒｃインヒビタである。好ましくは、本明細書に記載するアテローム性動脈硬化またはその症状を治療、予防または緩和する方法で使用される化合物は、アテローム性動脈硬化に関与するキナーゼシグナル伝達カスケードのアロステリックインヒビタである。好ましくは、本明細書に記載するアテローム性動脈硬化またはアテローム性動脈硬化に関連する症状を治療、予防または緩和する方法で使用される化合物は、アテローム性動脈硬化に関与するキナーゼシグナル伝達カスケードの非ＡＴＰ競合インヒビタである。
【０２２６】
Ｓｒｃによる細胞シグナル伝達は、血管透過性（ＶＰ）として既知の、血管の透過性の上昇で主要な役割を果たすと考えられている。たとえば心筋梗塞を含む虚血性障害に応答して産生される血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は、血管透過性を促進することが示されている。研究は、Ｓｒｃキナーゼの阻害がＶＥＧＦ媒介ＶＰを低下させることを示している（たとえば、参照としてその全体が本明細書に組み込まれる、Ｐａｒａｎｇ  ａｎｄ  Ｓｕｎ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，ｖｏｌ．１５（９）：１１８３−１２０６（２００５）を参照）。Ｓｒｃインヒビタによって処置されたマウスは、未処置マウスと比較して、心筋梗塞後の血管への外傷または障害に関連する組織損傷の減少を示した（たとえば参照としてその内容がその全体として本明細書に組み込まれる、Ｃｈｅｒｅｓｈらによる米国特許出願第２００４０２１４８３６号および２００３０１３０２０９号を参照）。それゆえＳｒｃ阻害は、アテローム性動脈硬化による障害、たとえば心筋梗塞の後の２次損傷の予防、治療または緩和に有用でありうる。
【０２２７】
本発明の化合物は、脳卒中またはアテローム性動脈硬化に関連する症状を防止、治療または緩和する。本発明の別の態様は、脳卒中またはアテローム性動脈硬化に関連する症状を治療、予防または緩和する薬剤の製造における本発明の化合物の使用を含む。アテローム性動脈硬化は一般に、それが動脈を大幅に狭くして、血流を制限するまで、またはそれが突然の閉塞を引き起こすまで症状を発生させない。症状は、プラークまたは狭小化が発生する箇所、たとえば心臓、脳、他の重要器官および脚あるいは体内のほぼすべての箇所に応じて変化する。アテローム性動脈硬化の初期症状は、たとえば運動中などの体がさらに酸素を要求するときの、心臓への酸素不足によりヒトが胸痛（アンギナ）を感じうるとき、または脚への酸素不足により脚の痙攣を感じうるときの、疼痛または痙攣でありうる。脳に血液を供給する動脈の狭小化は、めまいや一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）を引き起こすことあり、そこで脳卒中の症状または徴候は２４時間未満続く。通例、これらの症状は徐々に発生する。
【０２２８】
心筋梗塞の症状は、種々の程度の胸痛、不快感、発汗、脱力感、悪心、嘔吐、および不整脈を特徴として、場合により意識消失を引き起こす。胸痛は、急性心筋梗塞の最も一般的な症状であり、窮屈感、圧迫感、または締め付け感として説明されることが多い。疼痛は顎、頸部、腕、背中、および上腹部へ、最も頻繁には左腕および頸部へ放射状に広がりうる。胸痛は、心筋梗塞が３０分を超えて続くときに心筋梗塞によってより引き起こされやすい。心筋梗塞に罹患している患者は、特に梗塞による心筋収縮能の低下が肺うっ血または肺水腫さえ伴って左心室不全を引き起こすのに十分である場合に、息切れ（呼吸困難）を示しうる。
【０２２９】
本発明の化合物は、単独で、製薬組成物で、またはアテローム性動脈硬化の各種の公知の処置のいずれか、たとえばコレステロール低下薬（たとえばスタチン）、抗血小板薬物療法、または抗凝血薬との組合せで投与される。
【０２３０】
本発明の化合物は、神経因性疼痛に罹患するリスクに瀕した、神経因性疼痛に罹患している、または神経因性疼痛に罹患した対象における、神経因性疼痛、たとえば慢性神経因性疼痛、またはその症状を治療、予防、緩和する方法で使用される。本発明の別の態様は、神経因性疼痛を治療、予防または緩和する薬剤の製造における本発明の化合物の使用を含む。
【０２３１】
神経因性疼痛は神経痛としても公知であり、普通の侵害受容性疼痛とは定性的に異なる。神経因性疼痛は通常、定常の灼熱感および／または「チクチク」感および／または「電気ショック」感として現れる。侵害受容性疼痛と神経因性疼痛との違いは、「普通の」侵害受容性疼痛が疼痛神経のみを刺激するのに対して、ニューロパシーは同じ区域内の疼痛および非疼痛感覚神経（たとえば触感、温感、冷感に応答する神経）の両方の刺激を引き起こして、それにより脊髄および脳が通常受容することを期待しない信号を生成するという事実によるものである。
【０２３２】
神経因性疼痛は、通常は組織障害を伴う複雑な慢性疼痛状態である。神経因性疼痛によって、神経線維自体が損傷する、機能不全になる、または障害されることがある。これらの損傷された神経線維は他の疼痛中心に誤ったシグナルを送信する。神経線維障害の影響は、障害部位および障害周囲の区域の療法での神経機能の変化を含む。
【０２３３】
神経因性疼痛は、当該分野で公知の各種の実験室および／または臨床技法の１つ以上、たとえば理学的検査を使用して、対象または患者にて診断される。
【０２３４】
神経因性疼痛、たとえば慢性神経因性疼痛、または神経因性疼痛に関連する症状を治療、予防または緩和するこれらの方法で有用な化合物は、神経因性疼痛に関与するキナーゼシグナル伝達カスケードを調節する化合物である。いくつかの実施形態において、化合物はキナーゼインヒビタである。たとえば化合物はチロシンキナーゼインヒビタである。実施形態において、チロシンキナーゼインヒビタはＳｒｃインヒビタである。好ましくは、神経因性疼痛またはその症状を治療、予防または緩和する方法で使用される化合物は、神経因性疼痛に関与するキナーゼシグナル伝達カスケードのアロステリックインヒビタである。好ましくは、神経因性疼痛またはその症状を治療、予防または緩和する方法で使用される化合物は、神経因性疼痛に関与するキナーゼシグナル伝達カスケードの非ＡＴＰ競合インヒビタである。
【０２３５】
ｃ−Ｓｒｃは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体の活性を制御することが示されている（その全体が参照として本明細書に組み込まれる、Ｙｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，ｖｏｌ．９６：７６９７−７７０４（１９９９））。研究は、低分子量ＳｒｃキナーゼインヒビタであるＰＰ２がＮＭＤＡ受容体ＮＭ２サブユニットのリン酸化を低下させることを示している（その全体が参照として本明細書に組み込まれる、Ｇｕｏら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏ．，ｖｏｌ．２２：６２０８−６２１７（２００２）を参照）。それゆえ次にＮＭＤＡ受容体の活性を阻害するＳｒｃ阻害は、神経因性疼痛、たとえば慢性神経因性疼痛の予防、治療または緩和で有用である。
【０２３６】
本発明の化合物は、神経因性疼痛、たとえば慢性神経因性疼痛、または神経因性疼痛に関連する症状を予防、治療または緩和する。神経因性疼痛の症状としては、電撃痛および灼熱痛、刺痛および無感覚が挙げられる。
【０２３７】
本発明の化合物は、単独で、製薬組成物で、または各種の公知の処置のいずれか、たとえば鎮痛薬、オピオイド、三環系抗うつ薬、抗痙攣薬およびセロトニン・ノルエピネフリン再取り込みインヒビタとの組合せで投与される。
【０２３８】
本発明の化合物は、Ｂ型肝炎のリスクに瀕する、またはＢ型肝炎に罹患している対象において、Ｂ型肝炎またはその症状を治療、予防、緩和する方法で使用される。本発明の別の態様は、Ｂ型肝炎を治療、予防または緩和する薬剤の製造における本発明の化合物の使用を含む。
【０２３９】
ヘパドナウイルスファミリのメンバであるＢ型肝炎ウイルスは、１本鎖領域を持つ２本鎖ＤＮＡの形であるウイルスゲノムを含有するタンパク性コア粒子および埋め込まれたタンパク質を持つ外部脂質ベースエンベロープより成る。エンベロープタンパク質は、ウイルス結合に関与して、感受性細胞中へ遊離する。内部キャプシドはＤＮＡゲノムを、ウイルスＤＮＡが転写される細胞の核へ再配置する。エンベロープタンパク質をコードする３つのサブゲノム転写物が、Ｘタンパク質をコードする転写物と共に作製される。第４のプレゲノムＲＮＡが転写され、サイトゾルに搬出されて、ウイルスポリメラーゼおよびコアタンパク質を翻訳する。ポリメラーゼおよびプレゲノムＲＮＡは集合コア粒子内にキャプシド形成されて、そこでプレゲノムＲＮＡのゲノムＤＮＡへの逆転写がポリメラーゼタンパク質によって起こる。成熟したコア粒子は次に、正常な分泌経路を介して細胞を出て、途中でエンベロープを取得する。
【０２４０】
Ｂ型肝炎は、複製過程の一部として逆転写を利用する２、３の公知の非レトロウイルスウイルスの１つである。逆転写を使用する他のウイルスとしては、たとえばＨＴＬＶまたはＨＩＶが挙げられる。
【０２４１】
ＨＢＶ感染の間に、宿主免疫応答は、肝細胞損傷およびウイルス排除の両方に関与する。自然免疫応答はこれらの過程で重要な役割を果たさないが、適応的免疫応答、特にウイルス特異性細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）は、ＨＢＶ感染に関連するほぼすべての肝障害に寄与している。感染細胞を死滅させることによって、および生存肝細胞からＨＢＶを一掃する抗ウイルスサイトカインを産生することによって、ＣＴＬもウイルスを除去する。肝損傷はＣＴＬによって開始および媒介されるが、抗原非特異的炎症細胞はＣＴＬ誘発免疫病理を悪化させることがあり、血小板はＣＴＬの肝臓内への蓄積を促進しうる。
【０２４２】
Ｂ型肝炎は、各種の臨床および／または実験室試験のいずれか、たとえば理学的検査、および血液または血清分析を使用して患者において診断される。たとえば血液または血清は、ウイルス抗原および／または宿主によって産生された抗体の存在についてアッセイされる。Ｂ型肝炎の一般的な検査では、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の検出を使用して感染の存在をスクリーニングする。それは本ウイルスによる感染中に最初に検出できるウイルス抗原である；しかしながら感染の早期には、本抗原は存在しないことがあり、宿主によって排除されるために感染の後期には検出されないことがある。宿主が感染されたままであるが、ウイルスの排除に成功している、この「ウインドウ」の間では、Ｂ型肝炎コア抗原に対するＩｇＭ抗体（抗ＨＢｃ  ＩＧＭ）が、疾患の唯一の血清学的証拠でありうる。
【０２４３】
ＨＢｓＡｇ出現の直後に、Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）と呼ばれる別の抗原が現れるであろう。伝統的に、宿主の血清中でのＨＢｅＡｇの存在は、はるかに高いウイルス複製速度と関連付けられている；しかしながらＢ型肝炎ウイルスの一部の変異形は、「ｅ」抗原を全く産生しない。感染の自然経過の間、ＨＢｅＡｇは排除されることがあり、「ｅ」抗原に対する抗体（抗ＨＢｅ）はその直後に生じるであろう。本変換は通常、ウイルス複製の劇的な減少と関連付けられる。宿主が感染を排除できる場合、結局、ＨＢｓＡｇは検出できなくなり、Ｂ型肝炎表面抗原に対する抗体（抗ＨＢｓ）が次に続くであろう。ＨＢｓＡｇが陰性であるが、抗ＨＢｓが陽性であるヒトは、感染を排除したか、または先にワクチン接種されているかのどちらかである。ＨＢｓＡｇが陽性の多くの人々が、ウイルス増殖をごくわずかしか有さないことがあり、それゆえ長期合併症の、または他者へ感染をうつすリスクにはほとんど瀕していない。
【０２４４】
Ｂ型肝炎またはその症状を治療、防止または緩和するこれらの方法で有用な化合物は、Ｂ型肝炎のリスクに瀕した、またはＢ型肝炎に罹患した患者においてキナーゼシグナル伝達カスケードを調節する化合物である。いくつかの実施形態において、化合物はキナーゼインヒビタである。たとえば化合物はチロシンキナーゼインヒビタである。実施形態において、チロシンキナーゼインヒビタはＳｒｃインヒビタである。好ましくは、本明細書に記載するＢ型肝炎またはその症状を治療、予防または緩和する方法で使用される化合物は、Ｂ型肝炎に関与するキナーゼシグナル伝達カスケードのアロステリックインヒビタである。好ましくは、本明細書に記載するＢ型肝炎またはＢ型肝炎に関連する症状を治療、予防または緩和する方法で使用される化合物は、Ｂ型肝炎に関与するキナーゼシグナル伝達カスケードの非ＡＴＰ競合インヒビタである。
【０２４５】
ＳｒｃはＢ型肝炎ウイルスの複製で役割を果たす。ウイルスコード転写因子ＨＢｘは、ＨＢＶウイルスの伝播から要求される工程でＳｒｃを活性化する（たとえば、それぞれ参照としてその全体が本明細書に組み込まれる、Ｋｌｅｉｎら、ＥＭＢＯ  Ｊ．，ｖｏｌ．１８：５０１９−５０２７（１９９９）；Ｋｌｅｉｎら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，ｖｏｌ．１７：６４２７−６４３６（１９９７）を参照）。それゆえ次にＨＢＶウイルスのＳｒｃ媒介伝播を阻害するＳｒｃ阻害は、Ｂ型肝炎またはその症状の予防、治療または緩和に有用でありうる。
【０２４６】
本発明の化合物は、Ｂ型肝炎またはＢ型肝炎に関連する症状を防止、治療または緩和する。Ｂ型肝炎の症状は通例、ウイルスへの曝露後３０〜１８０日の間に発生する。しかしながらＢ型肝炎ウイルスに感染した人々の半分までが無症状である。Ｂ型肝炎の症状はインフルエンザと比較されることが多く、たとえば食欲喪失；疲労；悪心および嘔吐、全身のそう痒；肝臓の疼痛（たとえば腹部右側、胸郭下部）、黄疸、および排泄機能の変化が挙げられる。
【０２４７】
本発明の化合物は、単独で、製薬組成物で、またはＢ型肝炎の各種の公知の処置のいずれか、たとえばインターフェロンアルファ、ラミブジン（エピビル−ＨＢＶ）およびバラクルード（エンテカビル）との組合せで投与される。
【０２４８】
本明細書に記載されるとき、本発明の化合物は、対象における免疫系活性を制御して、それにより自己免疫疾患、たとえば関節リウマチ、多発性硬化症、敗血症および狼瘡はもちろんのこと、移植片拒絶およびアレルギー疾患から防御する、またはそれらを予防するために使用されうる。本発明の別の態様は、免疫系を制御する薬剤の製造における本発明の化合物の使用を含む。あるいは該化合物は対象の自己免疫疾患を治療するために使用される。たとえば該化合物は、症状の重症度の低下をもたらしうるか、または対象の自己免疫疾患の切迫した進行を停止しうる。本発明の化合物は、キナーゼシグナル伝達カスケード、たとえばキナーゼインヒビタ、非ＡＴＰ競合インヒビタ、チロシンキナーゼインヒビタ、たとえばＳｒｃインヒビタ、ｐ５９ｆｙｎ（Ｆｙｎ）インヒビタまたは５６ｌｃｋ（Ｌｃｋ）インヒビタの調節に関与しうる。
【０２４９】
自己免疫疾患は、適応的免疫系が自己抗原に応答して、細胞および組織損傷を媒介するような自己寛容の崩壊によって引き起こされる疾患である。自己免疫疾患は、器官特異的（たとえば甲状腺炎または糖尿病）または全身的（たとえば全身性エリテマトーデス）でありうる。Ｔ細胞は、適応的免疫系での細胞媒介免疫応答を調節する。正常条件下で、Ｔ細胞は、自己主要組織適合遺伝子複合体分子に結合した異種タンパク質のペプチド断片を認識する抗原受容体（Ｔ細胞受容体を）発現する。Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）刺激後の最も早い認識可能なイベントの中で、ＬｃｋおよびＦｙｎの活性化が挙げられ、免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ内のチロシン残基でのＴＣＲリン酸化を生じる（Ｚａｍｏｙｓｋａら；２００３，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，１９１，１０７−１１８）。チロシンキナーゼ、たとえばＬｃｋ（タンパク質チロシンキナーゼのＳｒｃファミリのメンバである）は、ペプチドおよびタンパク質のチロシン残基をホスホリル化することによって、細胞シグナル伝達および細胞増殖の制御において不可欠な役割を果たす（Ｌｅｖｉｔｚｋｉ；２００１，Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．，２１１，１−１５；Ｌｏｎｇａｔｉら；２００１，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，２，４１−５５；Ｑｉａｎ，ａｎｄ  Ｗｅｉｓｓ；１９９７，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，９，２０５−２１１）。それゆえ理論に縛られはしないが、チロシンキナーゼ（たとえばＳｒｃ）活性を調節する本発明の化合物の投与が自己免疫疾患の治療で有用であることが仮定される。
【０２５０】
チロシンキナーゼｌｃｋおよびｆｙｎはどちらもＴＣＲ経路で活性化される；それゆえｌｃｋおよび／またはｆｙｎのインヒビタは、自己免疫剤として潜在的な有用性を有する（Ｐａｌａｃｉｏｓ  ａｎｄ  Ｗｅｉｓｓ；２００４，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２３，７９９０−８０００）。ＬｃｋおよびＦｙｎは、その寿命の大半にわたってＴ細胞により主に発現される。Ｔ細胞の発生、恒常性および活性化におけるＬｃｋおよびＲｙｎの役割は、動物および細胞系研究によって証明されている（Ｐａｒａｎｇ  ａｎｄ  Ｓｕｎ；２００５，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１５，１１８３−１２０７）。Ｌｃｋ活性化は、自己免疫疾患および移植片拒絶に関与する（Ｋａｍｅｎｓら；２００１，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，２，１２１３−１２１９）。結果は、ｌｃｋ（−）ジャーカット細胞系がＴ細胞受容体刺激に応答して、増殖できず、サイトカインを産生できず、細胞内カルシウム、イノシトールリン酸、およびチロシンリン酸化の増加を引き起こせないことを示している（Ｓｔｒａｕｓ  ａｎｄ  Ｗｅｉｓｓ；１９９２，Ｃｅｌｌ．，７０，５８５−５９３；Ｙａｍａｓａｋｉら；１９９６，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ，１６，７１５１−７１６０）。したがってｌｃｋを阻害する薬剤は、Ｔ細胞機能を効果的に遮断し、免疫抑制剤として作用して、自己免疫疾患、たとえば関節リウマチ、多発性硬化症、および狼瘡においてはもちろんのこと、移植片移植およびアレルギー性疾患の分野においても潜在的な有用性を有する（Ｈａｎｋｅ  ａｎｄ  Ｐｏｌｌｏｋ；１９９５，Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．，４４，３５７−３７１）。それゆえ理論に縛られはしないが、タンパク質チロシンキナーゼのＳｒｃファミリの１つ以上のメンバ（たとえばｌｃｋおよび／またはｆｙｎ）を調節する本発明の化合物の投与が自己免疫疾患の治療で有用であることが仮定される。
【０２５１】
本発明の化合物は、化合物に水溶性基が追加された化合物（Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００３，ｐ．６１７）、たとえばＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、アミン、
【化５８】
0005564251.tif 000078
、テトラゾールなどが挙げられる。
【０２５２】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物、およびその塩：
【０２５３】
【化５９】
0005564251.tif 000079
を含み、
式中：
Ｔは、存在しないか（すなわち環が結合によって連結されている）、ＣＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ１４、Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）Ｃ（Ｒ１７Ｒ１８）、ＣＨ２Ｏ、またはＯＣＨ２であり；
Ｘｙは、ＣＺ、ＣＹ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｚは、ＣＺ、ＣＹ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
ＸｙおよびＸｚの少なくとも一方がＣＺであり；
Ｙは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−アリール、およびＯ−ベンジルより選択され；
Ｘａは、ＣＲａ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｂは、ＣＲｂ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｃは、ＣＲｃ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｄは、ＣＲｄ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｅは、ＣＲｅ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ａ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、あるいは
【０２５４】
【化６０】
0005564251.tif 000080
であり、式中、ＷはＨ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールであり；
Ａは、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、
【０２５５】
【化６１】
0005564251.tif 000081
、テトラゾール、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｄ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらに式中、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキルは直鎖または分枝アルキルであり；
Ｄは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または
【０２５６】
【化６２】
0005564251.tif 000082
であり；
Ｌは、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０２５７】
【化６３】
0005564251.tif 000083
であり；
Ｍは、アリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０２５８】
【化６４】
0005564251.tif 000084
であり；
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０２５９】
【化６５】
0005564251.tif 000085
であり；
Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであり、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合された窒素原子と一緒に５員環を形成し；
Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は独立して、ＨあるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであり；
Ｚは、（ＣＨＲ１）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２（ＣＨＲ３）ｍ−Ａｒであり、式中、Ａｒは置換または非置換アリールあるいは窒素含有ヘテロアリール基、たとえばベンゼン、ピリジン、またはピリミジンである。たとえばＺは：
【０２６０】
【化６６】
0005564251.tif 000086
であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、ＨまたはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであり；
ｎおよびｍは独立して、０、１、または２であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ａ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２Ｈ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、
【０２６１】
【化６７】
0005564251.tif 000087
であり、式中、ＷはＨ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールであり；
Ａは、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、
【０２６２】
【化６８】
0005564251.tif 000088
、テトラゾール、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｄ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらに式中、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキルは直鎖または分枝アルキルであり；
Ｄは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または
【０２６３】
【化６９】
0005564251.tif 000089
であり；
Ｌは、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０２６４】
【化７０】
0005564251.tif 000090
であり；
Ｍは、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０２６５】
【化７１】
0005564251.tif 000091
であり；
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０２６６】
【化７２】
0005564251.tif 000092
であり；
Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであり、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合された窒素原子と一緒に５員環を形成し；
Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０２６７】
本発明の特定の化合物において、Ｚは
【０２６８】
【化７３】
0005564251.tif 000093
である。
【０２６９】
本発明の特定の化合物は、化合物１〜１３６および１３７より選択される。たとえば本発明の化合物は、化合物
【０２７０】
【化７４】
0005564251.tif 000094
である。
【０２７１】
本発明の化合物は、化合物３３、３８、４０、７６、１３３、１３４、１３６および１３７を含む。
【０２７２】
本発明の特定の化合物は、化合物１３８〜２４６および２４７より選択される。たとえば本発明の化合物は、化合物
【０２７３】
【化７５】
0005564251.tif 000095
【０２７４】
【化７６】
0005564251.tif 000096
である。
【０２７５】
本発明の化合物は、化合物１４６および１４７を含む。
【０２７６】
本発明の特定の化合物は、化合物２４８〜２７３および２７４より選択される。たとえば本発明の化合物は、化合物
【０２７７】
【化７７】
0005564251.tif 000097
である。
【０２７８】
式Ｉの特定の化合物において、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、ＸｄおよびＸｅの少なくとも１つがＮである。
【０２７９】
たとえば式Ｉの化合物において、ＸａはＮであり、ＸｂのそれぞれはＣＲｂであり、ＸｃはＣＲｃであり、ＸｄはＣＲｄであり、ＸｅはＣＲｅである。
【０２８０】
式Ｉの特定の化合物において、ＸｙはＣＹであり、ＸｚはＣＺである。
【０２８１】
たとえば式Ｉの特定の化合物において、Ｙは水素である。
【０２８２】
本発明の化合物は、広範囲にわたる官能基を許容しうるので、それらを合成するために各種の置換開始物質が使用されうる。本明細書に記載する合成は一般に、プロセス全体の終りまたは終り近くに所望の最終ビアリル化合物を供給するが、ある例においては該化合物をその製薬的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグにさらに変換することも所望でありうる。
【０２８３】
式Ｉの特定の化合物において、ＲｂはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシである。たとえばＲｂは、メトキシまたはエトキシである。式Ｉの特定の化合物において、Ｒｂは水素である。式Ｉの他の化合物において、Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩより選択される。たとえばＲｂはフッ素である。
【０２８４】
式Ｉの他の化合物において、Ｒｂは、
【０２８５】
【化７８】
0005564251.tif 000098
であり、式中、Ｗは、Ｈ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールであり；Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。たとえばＶは結合である。式Ｉの特定の化合物において、Ｖは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。他の化合物において、Ｖは−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−またはーＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０２８６】
式Ｉの特定の化合物において、Ｗは水素である。他の化合物において、Ｗは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルである。いくつかの化合物において、Ｗはメチルである。
【０２８７】
式Ｉの特定の化合物において、Ｒｃはハロゲン、たとえばＲｃはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。いくつかの化合物において、ＲｃはＦである。他の化合物において、ＲｃはＣｌである。
【０２８８】
式Ｉの特定の化合物において、ＲｃはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシである。たとえばＲｃは、メトキシまたはエトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒｃはエトキシである。
【０２８９】
式Ｉの他の化合物において、Ｒｃは水素である。
【０２９０】
式Ｉの他の化合物において、Ｒｃは、
【０２９１】
【化７９】
0005564251.tif 000099
であり、式中、Ｗは、Ｈ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールであり；Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの化合物において、Ｖは結合である。他の化合物において、Ｖは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。他の化合物において、Ｖは−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０２９２】
式Ｉのいくつかの化合物において、Ｗは水素である。他の化合物において、Ｗは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルである。特定の化合物において、Ｗはメチルである。
【０２９３】
式Ｉの特定の化合物において、ＲｂはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシである。たとえばＲｂは、メトキシまたはエトキシである。式Ｉの特定の化合物において、Ｒｂは水素である。式Ｉの他の化合物において、Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩより選択される。たとえばＲｂはフッ素である。
【０２９４】
式Ｉの他の化合物において、Ｒｂは、
【０２９５】
【化８０】
0005564251.tif 000100
であり、式中、Ｗは、Ｈ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールであり；Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。たとえばＶは結合である。式Ｉの特定の化合物において、Ｖは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。他の化合物において、Ｖは−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０２９６】
式Ｉの特定の化合物において、Ｗは水素である。他の化合物において、Ｗは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルである。いくつかの化合物において、Ｗはメチルである。
【０２９７】
式Ｉの特定の化合物において、Ｒｄはハロゲンであり、たとえばＲｄはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。いくつかの化合物において、ＲｄはＦである。他の化合物において、ＲｄはＣｌである。
【０２９８】
いくつかの化合物において、ＲｄはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシである。いくつかの化合物において、Ｒｄは、メトキシまたはエトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒｄはエトキシである。
【０２９９】
式Ｉの他の化合物において、Ｒｄは水素である。
【０３００】
式Ｉの他の化合物において、Ｒｄは、
【０３０１】
【化８１】
0005564251.tif 000101
であり、式中、Ｗは、Ｈ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールであり；Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの化合物において、Ｖは結合である。他の化合物において、Ｖは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。他の化合物において、Ｖは−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０３０２】
式Ｉのいくつかの化合物において、Ｗは水素である。他の化合物において、Ｗは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルである。特定の化合物において、Ｗはメチルである。
【０３０３】
本発明は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの１つによる構造を有する、式Ｉの化合物：
【０３０４】
【化８２】
0005564251.tif 000102
、あるいはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグに関し、
式中：
Ｒｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、およびＲ１０は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、あるいは
【０３０５】
【化８３】
0005564251.tif 000103
であり、式中、ＷはＨ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールであり、Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０３０６】
たとえば式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの化合物において、Ｒ８は水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。たとえばＲ８はＦである。特定の化合物においてＲ８はＨである。
【０３０７】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの化合物において、Ｒｂは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシである。たとえばＲｂは、メトキシまたはエトキシである。特定の化合物において、Ｒｂはエトキシである。特定の化合物において、Ｒｂは水素である。
【０３０８】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの化合物において、Ｒｂは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。たとえばＲｂはＦまたはＣｌである。他の化合物において、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの他の化合物において、Ｒｂは、
【０３０９】
【化８４】
0005564251.tif 000104
であり、式中、Ｗは、Ｈ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールであり；Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。いくつかの化合物において、Ｖは−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。特定の化合物において、ＷはＨである。他の化合物において、Ｗは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルである。たとえばＷはメチルである。
【０３１０】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの特定の化合物において、Ｒ４は、水素、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。いくつかの化合物において、Ｒ４はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシである。たとえばＲ４は、メトキシまたはエトキシである。特定の化合物において、Ｒ４はエトキシである。他の化合物において、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの他の化合物において、Ｒ４は、
【０３１１】
【化８５】
0005564251.tif 000105
であり、式中、Ｗは、Ｈ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールであり；Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。特定の化合物において、Ｖは結合である。他の化合物において、Ｖは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。他の化合物において、Ｖは−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０３１２】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの特定の化合物において、Ｒ５は、水素、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。たとえばＲ５は水素である。いくつかの化合物において、Ｒ５はエトキシである。いくつかの化合物において、Ｒ５はＦである。他の化合物において、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの他の化合物において、Ｒ５は、
【０３１３】
【化８６】
0005564251.tif 000106
であり、式中、Ｗは、Ｈ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールであり；Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。特定の化合物において、Ｖは結合である。他の化合物において、Ｖは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。他の化合物において、Ｖは−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０３１４】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの特定の化合物において、Ｒ１０は、水素、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。いくつかの化合物において、Ｒ１０は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシである。たとえばＲ１０は、メトキシまたはエトキシである。いくつかの化合物において、Ｒ１０はイソブトキシである。いくつかの化合物において、Ｒ１０は水素である。特定の化合物において、Ｒ１０はハロゲンである。たとえばＲ１０はＦまたはＣｌである。
【０３１５】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの他の化合物において、Ｒ１０は、
【０３１６】
【化８７】
0005564251.tif 000107
であり、式中、Ｗは、Ｈ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールであり；Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。特定の化合物において、Ｖは結合である。他の化合物において、Ｖは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。他の化合物において、Ｖは−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０３１７】
たとえば式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの化合物において、Ｗは、水素、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルキルである。いくつかの化合物において、Ｗはメチルである。
【０３１８】
本発明の特定の化合物は、式ＩＩによる化合物を含む。
【０３１９】
本発明の化合物は、表１に挙げる化合物を含む：
【０３２０】
【表１Ａ】
0005564251.tif 000108
【０３２１】
【表１Ｂ】
0005564251.tif 000109
【０３２２】
【表１Ｃ】
0005564251.tif 000110
【０３２３】
【表１Ｄ】
0005564251.tif 000111
【０３２４】
【表１Ｅ】
0005564251.tif 000112
【０３２５】
【表１Ｆ】
0005564251.tif 000113
【０３２６】
【表１Ｇ】
0005564251.tif 000114
【０３２７】
【表１Ｈ】
0005564251.tif 000115
【０３２８】
【表１Ｉ】
0005564251.tif 000116
【０３２９】
【表１Ｊ】
0005564251.tif 000117
【０３３０】
【表１Ｋ】
0005564251.tif 000118
【０３３１】
【表１Ｌ】
0005564251.tif 000119
【０３３２】
【表１Ｍ】
0005564251.tif 000120
【０３３３】
【表１Ｎ】
0005564251.tif 000121
【０３３４】
【表１Ｏ】
0005564251.tif 000122
【０３３５】
【表１Ｐ】
0005564251.tif 000123
【０３３６】
【表１Ｑ】
0005564251.tif 000124
【０３３７】
【表１Ｒ】
0005564251.tif 000125
【０３３８】
【表１Ｓ】
0005564251.tif 000126
【０３３９】
【表１Ｔ】
0005564251.tif 000127
【０３４０】
【表１Ｕ】
0005564251.tif 000128
他の化合物は表２に挙げられる：
【０３４１】
【表２Ａ】
0005564251.tif 000129
【０３４２】
【表２Ｂ】
0005564251.tif 000130
【０３４３】
【表２Ｃ】
0005564251.tif 000131
【０３４４】
【表２Ｄ】
0005564251.tif 000132
【０３４５】
【表２Ｅ】
0005564251.tif 000133
【０３４６】
【表２Ｆ】
0005564251.tif 000134
本発明の化合物は、式ＩＡの化合物、およびその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ：
【０３４７】
【化８８】
0005564251.tif 000135
を含み；式中：Ｔは、存在しないか（すなわち環が結合によって連結されている）、ＣＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ１４、Ｃ（Ｒ１５Ｒ１６）Ｃ（Ｒ１７Ｒ１８）、ＣＨ２Ｏ、またはＯＣＨ２であり；
Ｘｙは、ＣＺ、ＣＹ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｚは、ＣＺ、ＣＹ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
ＸｙおよびＸｚの少なくとも一方がＣＺであり；
Ｙは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−アリール、およびＯ−ベンジルより選択され；
Ｘａは、ＣＲａ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｂは、ＣＲｂ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｃは、ＣＲｃ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｄは、ＣＲｄ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｘｅは、ＣＲｅ、Ｎ、またはＮ−Ｏであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ａ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、ＳＯ２Ｈ、ＳＯ２−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル、
【０３４８】
【化８９】
0005564251.tif 000136
であり、式中、ＷはＨ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールであり；
Ａは、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ２０Ｒ２１、
【０３４９】
【化９０】
0005564251.tif 000137
、テトラゾール、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｄ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｌ、ＮＨ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｍ、またはＯ−アリール−Ｑであり、さらに式中、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキルは直鎖または分枝アルキルであり；
Ｄは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、または
【０３５０】
【化９１】
0005564251.tif 000138
であり；
Ｌは、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０３５１】
【化９２】
0005564251.tif 000139
であり；
Ｍは、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０３５２】
【化９３】
0005564251.tif 000140
であり；
Ｑは、アリール、ヘテロアリール、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＳＯ３Ｈ、ＯＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＯＰＯ３Ｈ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２１、グリコシド、低級Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６アルコキシ、または
【０３５３】
【化９４】
0005564251.tif 000141
であり；
Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は独立して、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであり、あるいはＲ１９およびＲ２０は結合された窒素原子と一緒に５員環を形成し；
Ｖは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、およびＲ１８は独立して、ＨあるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであり；
Ｚは、（ＣＨＲ１）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２（ＣＨＲ３）ｍ−Ａｒであり、式中、Ａｒは置換または非置換アリールあるいは窒素含有ヘテロアリール基であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、ＨまたはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルであり；ｎおよびｍは独立して、０、１、または２であり；
但し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の少なくとも１つはＡである。
【０３５４】
本発明の一実施形態において、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、ＸｙおよびＸｚの少なくとも１つはＮである。別の実施形態において、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、ＸｙおよびＸｚの少なくとも２つはＮである。別の実施形態において、ＸａおよびＸｙの少なくとも１つはＮである。たとえばＸａおよびＸｙのどちらもＮである。別の実施形態において、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、ＸｄおよびＸｅはそれぞれＮまたはＮ−Ｏではない。別の実施形態において、Ｘｃ、ＸｄおよびＸｅはそれぞれＮまたはＮ−Ｏではない。
【０３５５】
一実施形態において、Ｔは非存在、たとえば結合である。別の実施形態において、ＸａはＣＲｂである。別の実施形態において、ＲｂはＡである。たとえば一実施形態において、Ａは、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−Ｄである。一実施形態において、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキルは、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である。一実施形態において、低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキルは、分枝アルキルである。たとえば分枝アルキルは
【０３５６】
【化９５】
0005564251.tif 000142
である。別の実施形態において、Ｄ、Ｌ、Ｍ、またはＱは存在する場合、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシである。たとえばＤはメトキシである。一実施形態において、分枝アルキルは
【０３５７】
【化９６】
0005564251.tif 000143
であり、Ｄはメトキシである。別の実施形態において、Ｄ、Ｌ、Ｍ、またはＱは存在する場合、ＣＯＯＨである。たとえば一実施形態において、ＤはＣＯＯＨである。別の実施形態において、Ｄ、Ｌ、Ｍ、またはＱは存在する場合、アリールまたはヘテロアリールである。たとえばヘテロアリールはテトラゾールである。
【０３５８】
一実施形態において、Ｒｂは
【０３５９】
【化９７】
0005564251.tif 000144
である。別の実施形態において、Ｒｂは
【０３６０】
【化９８】
0005564251.tif 000145
である。一実施形態において、Ｖは−ＯＣＨ２ＣＨ２−である。一実施形態において、Ｖは結合である。一実施形態において、Ｗは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルである。たとえばＷは、メチルまたはエチルである。
【０３６１】
一実施形態において、ＸｚはＣＺであり、さらに式中、Ｚは
【０３６２】
【化９９】
0005564251.tif 000146
であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−Ｏ−Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、
【０３６３】
【化１００】
0005564251.tif 000147
であり、式中、ＷはＨ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールである。別の実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１の少なくとも１つは、ハロゲン、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、またはＯ−ベンジルである。別の実施形態において、Ｘ８およびＸ１０の少なくとも１つはハロゲンである。たとえばハロゲンはフッ素である。別の実施形態において、Ｒ７またはＲ１１の少なくとも１つは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、またはＯ−ベンジルである。たとえばＲ７またはＲ１１の少なくとも１つはエトキシであり、あるいはＲ７またはＲ１１の少なくとも１つはＯ−ベンジルである。一実施形態において、Ｒ１はＨである。別の実施形態において、ｎは１である。一実施形態において、Ｒ２はＨである。一実施形態において、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、ｍは１である。別の実施形態において、ｍおよびｎはそれぞれ１であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨである。
【０３６４】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ６はそれぞれＨである。別の実施形態において、Ｒは、ハロゲンおよびＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルより選択される。一実施形態において、Ｒ５はハロゲンである。たとえばＲ５は、ＣｌまたはＦである。別の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルである。たとえばＲ５は、メチルまたはエチルである。
【０３６５】
本発明は、式ＩＡによる化合物の溶媒和物を含む。本発明は、式ＩＡによる化合物の水和物を含む。本発明は、式ＩＡによる化合物の酸添加塩を含む。たとえば塩酸塩である。別の実施形態において、本発明は製薬的に許容される塩を含む。本発明は、式ＩＡの化合物および少なくとも１つの製薬的に許容される賦形剤を含む組成物を含む。
【０３６６】
本発明の特定の化合物は、表３より選択される化合物を含む。
【０３６７】
【表３Ａ】
0005564251.tif 000148
0005564251.tif 000149
【０３６８】
【表３Ｂ】
0005564251.tif 000150
0005564251.tif 000151
【０３６９】
【表３Ｃ】
0005564251.tif 000152
本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩの１つによる化合物の溶媒和物に関する。本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩの１つによる化合物の水和物にも関する。
【０３７０】
本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩの１つによる化合物の酸添加塩にも関する。たとえば塩酸塩、たとえば２塩酸塩である。
【０３７１】
さらに本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩの１つによる化合物のプロドラッグに関する。
【０３７２】
本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩの１つの化合物の製薬的に許容される塩にも関する。
【０３７３】
本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩの１つによる化合物ならびに少なくとも１つの製薬的に許容される賦形剤を含む組成物を含む。
【０３７４】
本発明の特定の化合物は、非ＡＴＰ競合キナーゼインヒビタである。
【０３７５】
本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩの１つによる化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ、および少なくとも１つの製薬的に許容される賦形剤を含む製薬組成物をその必要がある対象に投与することによって、細胞増殖障害を予防または治療する方法も含む。本発明は、細胞増殖障害を予防または治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用も含む。
【０３７６】
たとえば細胞増殖障害は前癌状態または癌である。本発明の化合物によって治療または予防される細胞増殖障害は、癌、たとえば結腸癌または肺癌でありうる。
【０３７７】
本発明の化合物によって治療または予防される細胞増殖障害は、過剰増殖性障害でありうる。
【０３７８】
本発明の化合物によって治療または予防される細胞増殖障害は、乾癬でありうる。
【０３７９】
たとえば増殖性障害の治療または予防は、チロシンキナーゼの阻害を通じて行われうる。たとえばチロシンキナーゼは、Ｓｒｃキナーゼまたは接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）でありうる。
【０３８０】
本発明は、式ＩまたはＩＡによる化合物またはＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩの化合物、あるいはその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグ、および少なくとも１つの製薬的に許容される賦形剤を含む製薬組成物を投与することによって、チロシンキナーゼ阻害によって調節される疾患または障害を予防または治療する方法に関する。たとえばチロシンキナーゼ阻害によって調節される疾患または障害は、癌、前癌状態、過剰増殖性障害、または微生物感染である。たとえば該化合物は、式Ｉ、ＩＡまたはＩＩによる化合物である。
【０３８１】
本発明の製薬組成物は、キナーゼ経路を調節しうる。たとえばキナーゼ経路は、Ｓｒｃキナーゼ経路、または接着斑キナーゼ経路である。
【０３８２】
本発明の製薬組成物は、キナーゼを直接調節しうる。たとえばキナーゼはＳｒｃキナーゼ、または接着斑キナーゼである。
【０３８３】
本発明の特定の製薬組成物は、非ＡＴＰ競合キナーゼインヒビタである。
【０３８４】
たとえば本発明の化合物は、微生物感染、たとえば細菌、真菌、寄生虫またはウイルス感染を治療または予防するのに有用である。本発明は、微生物感染を予防または治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用も含む。
【０３８５】
本発明の特定の製薬組成物は、化合物
【０３８６】
【化１０１】
0005564251.tif 000153
より選択される化合物を含む。たとえば製薬組成物は、化合物３３、３８、４０、７６、１３３、１３４、１３６または１３７を含む。
【０３８７】
本発明の特定の製薬組成物は、化合物
【０３８８】
【化１０２】
0005564251.tif 000154
より選択される化合物を含む。たとえば製薬組成物は、化合物１４６または１４７を含む。
【０３８９】
本発明の特定の製薬組成物は、化合物２４８〜２７４より選択される化合物を含む。たとえば本発明の化合物は、化合物
【０３９０】
【化１０３】
0005564251.tif 000155
である。
【０３９１】
本発明の化合物は、医薬品として使用されうる。たとえば本発明の化合物は、ヒトおよび／または動物を治療するための、たとえばヒトおよび／または他の哺乳類を治療するための抗増殖剤として使用される。該化合物は制限なく、たとえば抗癌剤、抗血管新生剤、抗微生物剤、抗菌剤、抗真菌剤、駆虫剤および／または抗ウイルス剤として使用されうる。加えて、該化合物は、他の細胞増殖関連障害、たとえば糖尿病性網膜症、黄斑変性および乾癬に使用されうる。抗癌剤は、抗転移剤を含む。
【０３９２】
医薬品として使用される本発明の化合物は、化合物１〜１３６および１３７より選択されうる。たとえば医薬品として使用される本発明の化合物は、化合物
【０３９３】
【化１０４】
0005564251.tif 000156
である。たとえば医薬品として使用される本発明の化合物は、化合物３３、３８、４０、７６、１３３、１３４、１３６および１３７より選択される。
【０３９４】
特定の医薬品は、化合物
【０３９５】
【化１０５】
0005564251.tif 000157
より選択される化合物を含む。たとえば医薬品として使用される本発明の化合物は、化合物１４６および１４７より選択される。
【０３９６】
特定の医薬品は、化合物
【０３９７】
【化１０６】
0005564251.tif 000158
より選択される化合物を含む。
【０３９８】
本発明の一態様において、本発明の化合物、たとえば式ＩまたはＩＡの化合物、あるいは式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＩＩの化合物は、対象における細胞増殖障害を治療または予防するために使用される。実施形態の一態様において、細胞増殖障害は前癌状態または癌である。実施形態の別の態様において、細胞増殖障害は過剰増殖性障害である。別の実施形態において、細胞増殖障害、癌または過剰増殖性障害の予防または治療は、キナーゼの阻害を通じて行われる。別の実施形態において、細胞増殖障害、癌または過剰増殖性障害の予防または治療は、チロシンキナーゼの阻害を通じて行われる。別の実施形態において、細胞増殖障害、癌または過剰増殖性障害の予防または治療は、Ｓｒｃキナーゼまたは接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）の阻害を通じて行われる。別の実施形態において、対象は哺乳類である。一実施形態において、対象はヒトである。
【０３９９】
本発明の別の態様は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩを有する化合物を投与する工程を含む、対象における難聴から防御する、または難聴を治療する方法を含む。本発明は、難聴から防御する、または難聴を治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用も含む。
【０４００】
一実施形態において、該化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの１つ以上の成分を阻害する。一実施形態において、該化合物はアロステリックインヒビタである。一実施形態において、該化合物はペプチド基質インヒビタである。一実施形態において、該化合物はタンパク質キナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。一実施形態において、該化合物はＳｒｃファミリタンパク質キナーゼを阻害する。別の実施形態において、Ｓｒｃファミリタンパク質キナーゼは、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。
【０４０１】
一実施形態において、化合物の投与は、経口的に、非経口的に、皮下的に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内へ、鼻内注入によって、腔内へまたは膀胱内注入によって、局所的に、たとえば耳へ点耳薬を投与することにより、動脈内に、病巣内に、定量ポンプにより、または粘膜への塗布により行われる。別の実施形態において、該化合物は製薬的に許容される担体と共に投与される。
【０４０２】
一実施形態において、該化合物は難聴の開始前に投与される。別の実施形態において、該化合物は難聴の開始後に投与される。
【０４０３】
一実施形態において、該化合物は、難聴を引き起こす薬物、たとえばシスプラチンまたはアミノグリコシド抗生物質を引き起こす薬物と組合せて投与される。別の実施形態において、該化合物は有毛細胞を標的とする薬物と組合せて投与される。
【０４０４】
一実施形態において、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、ＸｙおよびＸｚはＮである。別の実施形態において、Ｔは非存在、たとえば結合である。別の実施形態において、ＸｚはＣＺであり、Ｚは
【０４０５】
【化１０７】
0005564251.tif 000159
である。一実施形態において、ｍおよびｎはそれぞれ１であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨである。別の実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１の少なくとも１つは、ハロゲン、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、またはＯ−ベンジルである。一実施形態において、化合物は化合物２５（ＫＸ１−３２９）である。
【０４０６】
本発明の別の態様は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩを有する化合物を投与する工程を含む、対象における骨粗鬆症から防御する、または骨粗鬆症を治療する方法を含む。本発明は、骨粗鬆症を予防または治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用も含む。
【０４０７】
一実施形態において、該化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの１つ以上の成分を阻害する。別の実施形態において、該化合物はアロステリックインヒビタである。一実施形態において、該化合物はペプチド基質インヒビタである。一実施形態において、該化合物はＳｒｃファミリタンパク質キナーゼを阻害する。たとえばＳｒｃファミリタンパク質キナーゼは、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。
【０４０８】
本発明の一実施形態において、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、ＸｙおよびＸｚの少なくとも１つはＮである。別の実施形態において、Ｔは非存在、たとえば結合である。別の実施形態において、ＸｚはＣＺであり、Ｚは
【０４０９】
【化１０８】
0005564251.tif 000160
である。一実施形態において、ｍおよびｎはそれぞれ１であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨである。別の実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１の少なくとも１つは、ハロゲン、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、またはＯ−ベンジルである。一実施形態において、該化合物は、化合物２５（ＫＸｌ−３２９）、化合物３８（ＫＸ２−３７７）、化合物７６（ＫＸ２−３６１）、化合物１３３（ＫＸ２−３９２）、化合物１３４（ＫＸ２−３９１）、または化合物１３７（ＫＸ２−３９４）である。
【０４１０】
一実施形態において、化合物の投与は、経口的に、非経口的に、皮下的に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内へ、鼻内注入によって、腔内へまたは膀胱内注入によって、局所的に、動脈内に、病巣内に、定量ポンプにより、または粘膜への塗布により行われる。一実施形態において、該化合物は製薬的に許容される担体と共に投与される。一実施形態において、該化合物は骨粗鬆症の開始前に投与される。別の実施形態において、該化合物は骨粗鬆症の開始後に投与される。
【０４１１】
本発明の別の態様は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩを有する化合物を投与する工程を含む、対象における眼疾患、たとえば黄斑変性、網膜症、黄斑浮腫などから防御する、または眼疾患を治療する方法を含む。本発明は、眼疾患を予防または治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用も含む。
【０４１２】
一実施形態において、該化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの１つ以上の成分を阻害する。別の実施形態において、該化合物はアロステリックインヒビタである。一実施形態において、該化合物はペプチド基質インヒビタである。一実施形態において、該化合物はＳｒｃファミリタンパク質キナーゼを阻害する。たとえばＳｒｃファミリタンパク質キナーゼは、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。別の実施形態において、該化合物はＶＥＧＦ経路の１つ以上の成分を阻害する。
【０４１３】
一実施形態において、化合物の投与は、経口的に、非経口的に、皮下的に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内へ、鼻内注入によって、腔内へまたは膀胱内注入によって、局所的に（たとえば眼へ点眼薬を投与することにより）、動脈内に、病巣内に、定量ポンプにより、または粘膜への塗布により行われる。一実施形態において、該化合物は製薬的に許容される担体と共に投与される。一実施形態において、該化合物は眼疾患の開始前に投与される。別の実施形態において、該化合物は眼疾患の開始後に投与される。
【０４１４】
本発明の別の態様は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩを有する化合物を投与する工程を含む、対象における糖尿病から防御する、または糖尿病を治療する方法を含む。本発明は、糖尿病から防御する、または糖尿病を治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用も含む。
【０４１５】
一実施形態において、該化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの１つ以上の成分を阻害する。別の実施形態において、該化合物はアロステリックインヒビタである。一実施形態において、該化合物はペプチド基質インヒビタである。一実施形態において、該化合物はＳｒｃファミリタンパク質キナーゼを阻害する。たとえばＳｒｃファミリタンパク質キナーゼは、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。
【０４１６】
一実施形態において、化合物の投与は、経口的に、非経口的に、皮下的に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内へ、鼻内注入によって、腔内へまたは膀胱内注入によって、局所的に、動脈内に、病巣内に、定量ポンプにより、または粘膜への塗布により行われる。一実施形態において、該化合物は製薬的に許容される担体と共に投与される。一実施形態において、該化合物は糖尿病の開始前に投与される。別の実施形態において、該化合物は疾患の開始後に投与される。
【０４１７】
本発明の別の態様は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩを有する化合物を投与する工程を含む、対象における肥満から防御する、または肥満を治療する方法を含む。本発明は、肥満から防御する、または肥満を治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用も含む。
【０４１８】
一実施形態において、該化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの１つ以上の成分を阻害する。別の実施形態において、該化合物はアロステリックインヒビタである。一実施形態において、該化合物はペプチド基質インヒビタである。一実施形態において、該化合物はＳｒｃファミリタンパク質キナーゼを阻害する。たとえばＳｒｃファミリタンパク質キナーゼは、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。
【０４１９】
一実施形態において、化合物の投与は、経口的に、非経口的に、皮下的に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内へ、鼻内注入によって、腔内へまたは膀胱内注入によって、局所的に、動脈内に、病巣内に、定量ポンプにより、または粘膜への塗布により行われる。一実施形態において、該化合物は製薬的に許容される担体と共に投与される。一実施形態において、該化合物は対象が肥満である以前に投与される。別の実施形態において、該化合物は対象が肥満である後に投与される。
【０４２０】
本発明の別の態様は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩを有する化合物を投与する工程を含む、対象における脳卒中から防御する、または脳卒中を治療する方法を含む。本発明は、脳卒中から防御する、または脳卒中を治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用も含む。
【０４２１】
一実施形態において、該化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの１つ以上の成分を阻害する。別の実施形態において、該化合物はアロステリックインヒビタである。一実施形態において、該化合物はペプチド基質インヒビタである。一実施形態において、該化合物はＳｒｃファミリタンパク質キナーゼを阻害する。たとえばＳｒｃファミリタンパク質キナーゼは、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。
【０４２２】
一実施形態において、化合物の投与は、経口的に、非経口的に、皮下的に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内へ、鼻内注入によって、腔内へまたは膀胱内注入によって、局所的に、動脈内に、病巣内に、定量ポンプにより、または粘膜への塗布により行われる。一実施形態において、該化合物は製薬的に許容される担体と共に投与される。一実施形態において、該化合物は脳卒中が発生する前に投与される。別の実施形態において、該化合物は脳卒中が発生した後に投与される。
【０４２３】
本発明の別の態様は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩを有する化合物を投与する工程を含む、対象におけるアテローム性動脈硬化から防御する、またはアテローム性動脈硬化を治療する方法を含む。本発明は、アテローム性動脈硬化から防御する、またはアテローム性動脈硬化を治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用も含む。
【０４２４】
一実施形態において、該化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの１つ以上の成分を阻害する。別の実施形態において、該化合物はアロステリックインヒビタである。一実施形態において、該化合物はペプチド基質インヒビタである。一実施形態において、該化合物はＳｒｃファミリタンパク質キナーゼを阻害する。たとえばＳｒｃファミリタンパク質キナーゼは、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。
【０４２５】
一実施形態において、化合物の投与は、経口的に、非経口的に、皮下的に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内へ、鼻内注入によって、腔内へまたは膀胱内注入によって、局所的に、動脈内に、病巣内に、定量ポンプにより、または粘膜への塗布により行われる。一実施形態において、該化合物は製薬的に許容される担体と共に投与される。
【０４２６】
本発明の別の態様は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩを有する化合物を投与する工程を含む、対象における免疫系活性を制御する方法を含む。本発明は、免疫系活性を調節するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用も含む。
【０４２７】
一実施形態において、該化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの１つ以上の成分を阻害する。別の実施形態において、該化合物はアロステリックインヒビタである。一実施形態において、該化合物はペプチド基質インヒビタである。一実施形態において、該化合物はＳｒｃファミリタンパク質キナーゼを阻害する。たとえばＳｒｃファミリタンパク質キナーゼは、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。
【０４２８】
一実施形態において、化合物の投与は、経口的に、非経口的に、皮下的に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内へ、鼻内注入によって、腔内へまたは膀胱内注入によって、局所的に、動脈内に、病巣内に、定量ポンプにより、または粘膜への塗布により行われる。一実施形態において、該化合物は製薬的に許容される担体と共に投与される。
【０４２９】
本発明の別の態様は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩを有する化合物を投与する工程を含む、対象におけるＢ型肝炎から防御する、またはＢ型肝炎を治療する方法を含む。本発明は、Ｂ型肝炎から防御する、またはＢ型肝炎を治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用も含む。
【０４３０】
一実施形態において、該化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの１つ以上の成分を阻害する。別の実施形態において、該化合物はアロステリックインヒビタである。一実施形態において、該化合物はペプチド基質インヒビタである。一実施形態において、該化合物はＳｒｃファミリタンパク質キナーゼを阻害する。たとえばＳｒｃファミリタンパク質キナーゼは、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。
【０４３１】
一実施形態において、化合物の投与は、経口的に、非経口的に、皮下的に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内へ、鼻内注入によって、腔内へまたは膀胱内注入によって、局所的に、動脈内に、病巣内に、定量ポンプにより、または粘膜への塗布により行われる。一実施形態において、該化合物は製薬的に許容される担体と共に投与される。一実施形態において、該化合物は対象がＢ型肝炎に罹患する前に投与される。一実施形態において、該化合物は対象がＢ型肝炎に罹患した後に投与される。
【０４３２】
本発明の別の態様は、式ＩＡを有する化合物をその必要がある対象に投与する工程を含む、細胞増殖障害を予防または治療する方法である。一実施形態において、該化合物はタンパク質キナーゼシグナル伝達カスケードの１つ以上の成分を阻害する。別の実施形態において、該化合物はアロステリックインヒビタである。別の実施形態において、該化合物はペプチド基質インヒビタである。別の実施形態において、該化合物はタンパク質キナーゼへのＡＴＰ結合を阻害しない。一実施形態において、該化合物はＳｒｃファミリタンパク質キナーゼを阻害する。別の実施形態において、Ｓｒｃファミリタンパク質キナーゼは、ｐｐ６０ｃ−ｓｒｃチロシンキナーゼである。
【０４３３】
本発明の一実施形態において、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、ＸｙおよびＸｚの少なくとも１つはＮである。別の実施形態において、ＸｚはＣＺであり、さらに式中、Ｚは
【０４３４】
【化１０９】
0005564251.tif 000161
であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、Ｏ−低級（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）アルキル−アリール、Ｏ−ベンジル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−Ｏ−Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、
【０４３５】
【化１１０】
0005564251.tif 000162
であり、式中、ＷはＨ、あるいはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキル−アリールである。一実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１の少なくとも１つは、ハロゲン、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルコキシ、またはＯ−ベンジルである。別の実施形態において、ｍおよびｎはそれぞれ１であり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨである。一実施形態において、Ｒ４およびＲ６はそれぞれＨである。本発明の別の実施形態において、化合物は、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、  ２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、または２７４より選択される。
【０４３６】
本発明は、本発明の化合物、たとえば式Ｉの化合物または式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩの化合物の有効量を投与する工程を含む、対象における癌または増殖障害を治療または予防する方法にも関する。たとえば本発明の化合物は、キナーゼインヒビタである。本発明の化合物は、非ＡＴＰ競合キナーゼインヒビタでありうる。本発明の化合物は、キナーゼを直接阻害しうるか、またはそれはキナーゼ経路に影響しうる。
【０４３７】
ある実施形態において、細胞増殖障害は、固形腫瘍および非固形腫瘍を含むいずれの種類の癌も含む。具体的な実施形態において、固形腫瘍は、ＣＮＳ（中枢神経系）における腫瘍、肝臓癌、直腸結腸癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、膀胱癌、子宮頸癌、頭部および頸部腫瘍、外陰癌ならびに黒色腫、扁平上皮癌および基底細胞癌を含む皮膚新生物より選択される。他の実施形態において、非固形腫瘍としては、白血病およびリンパ腫を含むリンパ球増殖性障害が挙げられる。他の実施形態において、障害は転移性疾患である。
【０４３８】
本発明の化合物は、下の表４に報告されているように、広範な固形腫瘍活性を示す。
【０４３９】
【表４】
0005564251.tif 000163
本発明の化合物は、１つ以上の抗癌治療、たとえば放射線療法、ならびに／または抗増殖剤、細胞毒性剤、細胞分裂阻害剤、および化学療法剤ならびにその塩および誘導体から成る群より選択される１つ以上の抗癌剤との併用療法での、癌または細胞増殖障害の治療でも使用されうる。ある実施形態により、本発明の化合物は、アルカロイド、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗薬、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼインヒビタ、ヌクレオシド類似物質、多剤耐性克服剤、ＤＮＡ結合剤、微小管結合薬、毒素およびＤＮＡアンタゴニストから成る群より選択されるいずれか１つの薬剤を用いた併用療法での癌または細胞増殖障害の治療に使用されうる。当業者は、上記の化学療法剤の１つ以上の特定のクラスに分類された化学療法剤を認識するであろう。
【０４４０】
好ましい実施形態により、本発明の化合物は、代謝拮抗薬（ゲムシタビン）、トポイソメラーゼＩおよびＩＩのインヒビタ、アルキル化剤および微小管インヒビタ（たとえばタキソール）はもちろんのこと、チロシンキナーゼインヒビタ（たとえばソラフェニブ）、ＥＧＦキナーゼインヒビタ（たとえばタルセバまたはエルロチニブ）、白金錯体（たとえばオキサリプラチン）；およびＡＢＬキナーゼインヒビタ（たとえばグリーベックまたはイマチニブ）から成る群より選択される１つ以上の薬剤との併用療法での、癌または細胞増殖障害の治療に使用されうる。
【０４４１】
アルカロイドとしては、これに限定されるわけではないが、ドセタキセル、エトポシド、イリノテカン、パクリタキセル（タキソール）、テニポシド、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンが挙げられる。
【０４４２】
アルキル化剤としては、これに限定されるわけではないが、ブスルファン、インプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾデパ、カルボコン、メツレデパ、ウレデパ、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、クロラムブシル、クロラナファジン（ｃｈｌｏｒａｎａｐｈａｚｉｎｅ）、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドＨＣｌ、メルファラン、ノベメビキン（ｎｏｖｅｍｅｂｉｃｈｉｎ）、ペルホスファミド、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、セムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、マノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、テモゾロミドが挙げられる。
【０４４３】
抗生剤およびその類似物質としては、これに限定されるわけではないが、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カルビシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン６−ジアゾ−５−オキソ−１−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ジノスタチン、ゾルビシンが挙げられる。
【０４４４】
代謝拮抗薬としては、これに限定されるわけではないが、デノプテリン、エダトレキサート、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、メトトレキサート、ピリトレキシム、プテロプテリン、ペントスタチン（２’−ＤＣＦ）、トムデックス、トリメトレキサート、クラドリジン（ｃｌａｄｒｉｄｉｎｅ）、フルダラビン、チアミプリン、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフチル（ｃａｒｍｏｆｔｉｒ）、シタラビン、ドキシフルリジン、エミテフール、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフール、ヒドロキシ尿素およびウレタンが挙げられる。
【０４４５】
白金錯体としては、これに限定されるわけではないが、カロプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、オキサリプラチンが挙げられる。
【０４４６】
分裂阻害剤または微小管結合剤としては、これに限定されるわけではないが、ビンクリスチン、およびビンブラスチン、およびタキソールが挙げられる。
【０４４７】
追加の抗増殖剤と組合せて使用するとき、本発明の化合物はこれらの薬剤の活性を向上させうる（たとえば相乗作用を与えうる）。さらにこのような相乗作用は、本発明の化合物、追加の抗増殖剤、または両方がより少ない投薬量で投与されることを可能にする、および／または該化合物の抗増殖特性をいかなる用量においても著しく向上させうる。表５は、本発明の化合物および追加の抗増殖剤を使用する併用治療の結果を与える。
【０４４８】
【表５】
0005564251.tif 000164
本発明の別の実施形態により、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩを有する化合物を患者に投与する工程を含む、宿主における白血病を治療する方法が提供される。
【０４４９】
別の実施形態において、上で定義したような式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩによる化合物の治療的有効量と、抗増殖剤、細胞毒性剤、細胞分裂阻害剤、および化学療法剤ならびにその塩および誘導体より選択される少なくとも１つのさらなる治療剤を患者に投与する工程を含む、宿主における白血病を治療する方法が提供される。ある実施形態により、本発明の化合物は、アルカロイド、アルキル化剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗薬、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼインヒビタ、ヌクレオシド類似物質、多剤耐性克服剤、ＤＮＡ結合剤、微小管結合薬、毒素およびＤＮＡアンタゴニストから成る群より選択される１つ以上の薬剤を用いた併用療法での白血病の治療に使用されうる。当業者は、上記の薬物の１つ以上の特定のクラスに分類された化学療法剤を認識するであろう。
【０４５０】
白血病は、骨髄および血液の悪性癌であり、血球の制御不能な増殖を特徴とする。白血病の一般的な種類は４つの種類：骨髄の骨髄要素（白血球、赤血球、巨核球）を含む、急性または慢性骨髄性およびリンパ球系の細胞を含む、急性および慢性リンパ球性に細分される。白血病の治療は一般に、白血病の種類によって変わる。白血病の標準治療は通常、化学療法および／または骨髄移植および／または放射線療法を含む。たとえば参照としてその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第６，６４５，９７２を参照。
【０４５１】
白血病の化学療法は、２つ以上の抗癌剤の併用を含みうる。白血病の治療には現在、約４０の異なる薬物が単独、または併用のどちらかで使用されている。白血病の他の治療としては、悪性細胞に化学療法剤の損傷効果から逃れさせる（そして不応性または再発に至らせる）機構を減少させる薬剤の使用を含む、多剤耐性の逆転；および悪性細胞が持つ相補的抗原と反応する抗体に毒素が結合する、モノクローナル抗体の使用を含む生物療法；および治療後に血液細胞産生を刺激して、血液細胞数をより迅速に回復させるのを助ける天然型化学物質であるサイトカイン（たとえばインターフェロン、インターロイキン、コロニー刺激因子）も挙げられる。これらの薬物の例としては、多剤耐性克服剤ＰＳＣ  ８３３、モノクローナル抗体リツキサンおよび次のサイトカイン：赤血球の産生を刺激するエリスロポエチンおよびエポエチン；白血球の産生を刺激するＧ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ５フィルグラスチム、およびサルグラモスチム；ならびに血小板の産生を刺激するトロンボポイエチンが挙げられる。
【０４５２】
多くのヌクレオシド類似物質が、抗癌活性を有することが見出されている。シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビンおよびクラドリビンは、白血病の治療において現在重要な薬物であるヌクレオシド類似物質の一部の例である。β−Ｌ−ＯｄｄＣ（Ｓｈｉｒｅ  ＢｉｏＣｈｅｍ  Ｉｎｃ．からの（−）−β−Ｌ−ジオキソラン−シチジン、トロキサチル（登録商標））も、Ｂｅｌｌｅａｕらによって抗ウイルス剤として最初に説明され（参照としてその全体が本明細書に組み込まれる、ＥＰ  ３３７７１３）、強力な抗腫瘍活性を有することが示された（Ｋ．Ｌ．Ｇｒｏｖｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５５（１４），３００８−１１，１９９５；Ｋ．Ｌ．Ｇｒｏｖｅ  ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５６（１８），４１８７−４１９１，１９９６，Ｋ．Ｌ．Ｇｒｏｖｅら、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１６：１２２９−３３，１９９７；Ｓ．Ａ  Ｋａｄｈｉｍら、Ｃａｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５７（２１），４８０３−１０，１９９７）、ヌクレオシド類似物質である。臨床試験において、β−Ｌ−ＯｄｄＣは、進行白血病の患者において著しい活性を有することが報告されている（Ｇｉｌｅｓら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ１９，Ｎｏ  ３，２００１）。
【０４５３】
Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼインヒビタ、たとえばＳＴＩ０５７１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐ．からのグリーベック（登録商標）、イマチニブメシラート）は、著しい抗白血病活性を、特に慢性骨髄性白血病において示している。ＳＴＩ−５７１はたとえば、Ｂｒｃ−Ａｂｌを標的とする患者の群において有望な療法となった。しかしながら著しい血液および細胞発生応答にもかかわらず、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼインヒビタへの耐性が、特に慢性骨髄性白血病の進行期に発生する。このような耐性は、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼインヒビタのイマチニブ、ダサチニブ、ＡＺＤ０５３０で証明された。
【０４５４】
したがって、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼインヒビタによって以前に治療されて、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼインヒビタに耐性となった白血病患者の治療のための薬剤のさらなる開発への多大な要求がある。それゆえ本発明の別の実施形態において、先にＢｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼインヒビタで治療されて、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼインヒビタ治療に耐性になっていない患者に、式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩによる化合物の治療的有効量を投与する工程を含む、宿主における白血病を治療する方法が提供される。さらに式Ｉ、ＩＡ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、およびＸＩＩＩによる化合物の治療的有効量と組合せたＢｒｃ−Ａｂｌチロシンキナーゼインヒビタを患者に投与する工程を含む、宿主における白血病の併用療法の方法が提供される。好ましい実施形態において、組合せはＢｒｃ−Ａｂｌチロシンキナーゼインヒビタ治療に耐性となった患者に投与される。
【０４５５】
本発明の化合物は、下の表６に示すように、既存の治療剤と比較して抗白血病活性を示す。
【０４５６】
【表６】
0005564251.tif 000165
一実施形態において、化合物の投与は、経口的に、非経口的に、皮下的に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内へ、鼻内注入によって、腔内へまたは膀胱内注入によって、局所的に、動脈内に、病巣内に、定量ポンプにより、または粘膜への塗布により行われる。一実施形態において、該化合物は製薬的に許容される担体と共に投与される。
【０４５７】
定義
便宜上、本明細書、実施例および添付請求項で使用するある用語をここに集める。
【０４５８】
タンパク質キナーゼは、ＡＴＰからタンパク質およびペプチド中のＳｅｒ／ＴｈｒまたはＴｙｒの側鎖上のヒドロキシ基へのγ−ホスフェートの転移を触媒して、各種の重要な細胞機能、おそらく最も顕著には：シグナル伝達、分化および増殖の制御に密接に関与する酵素である。人体内には約２，０００の別個のタンパク質キナーゼがあると推定され、これらのそれぞれが特定のタンパク質／ペプチド基質をリン酸化するが、それらはすべて同じ第２の基質ＡＴＰに高度に保存されたポケット内で結合する。公知の癌遺伝子産物の約５０％がタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）であり、そのキナーゼ活性は、細胞形質転換を生じることが示されている。
【０４５９】
ＰＴＫは、２つの種類、すなわち膜受容体ＰＴＫ（たとえば増殖因子受容体ＰＴＫ）および非受容体ＰＴＫ（たとえば癌原遺伝子産物のＳｒｃファミリおよび接着斑キナーゼ（ＦＡＫ））に分類されうる。Ｓｒｃの過剰活性化は、結腸癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、および皮膚癌はもちろんのこと、胃癌、有毛細胞白血病、および神経芽細胞腫も含む、多くのヒトの癌で報告されている。
【０４６０】
「タンパク質キナーゼシグナル伝達カスケードの１つ以上の成分を阻害する」という句は、キナーゼシグナル伝達カスケードの１つ以上の成分が、細胞の機能が変化するようにもたらされることを意味する。タンパク質キナーゼシグナル伝達カスケードの成分は、第２メッセンジャーならびに上流および下流標的を含むキナーゼシグナル伝達経路に直接または間接的に関与するいずれのタンパク質も含む。
【０４６１】
「治療すること」は、状態、疾患、障害などの改善を生じるいずれの効果、たとえば低下、減少、調節、または排除も含む。疾患状態の「治療すること」または「治療」としては：（１）疾患状態を予防すること、すなわち疾患状態に曝露されうる、または疾患状態にかかりやすいが、疾患状態の症状をまだ経験または提示していない対象において、疾患状態の臨床症状を発生させないこと；（２），疾患状態を抑制すること、すなわち疾患状態またはその臨床症状を停止させること；あるいは（３）疾患状態を軽減すること、すなわち疾患状態またはその臨床症状の一時的または恒久的後退を引き起こすことが挙げられる。
【０４６２】
「疾患状態」は、いずれの疾患、障害、状態、症状、または適応症も意味する。
【０４６３】
本明細書で使用するとき、「細胞増殖障害」という用語は、制御されないおよび／または異常な細胞の増殖が、癌性または非癌性でありうる望ましくない状態または疾患、たとえば乾癬状態の発生をもたらしうる状態を指す。本明細書で使用するとき、「乾癬状態」または「乾癬」は、ケラチノサイト過剰増殖、炎症性細胞浸潤、およびサイトカイン変質を含む障害を指す。
【０４６４】
一実施形態において、細胞増殖障害は癌である。本明細書で使用するとき、「癌」という用語は、固形癌、たとえば肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、脳腫瘍、肝臓癌、膵臓癌、前立腺癌、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌はもちろんのこと、血液腫瘍および／または悪性疾患、たとえば小児白血病およびリンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球および皮膚起源のリンパ腫、急性および慢性白血病、たとえば急性リンパ芽球性、急性骨髄性または慢性骨髄性白血病、形質細胞新生物、リンパ系新生物およびＡＩＤＳに関連する癌を含む。乾癬状態に加え、本発明の組成物を使用して治療されうる増殖疾患の種類は、表皮および類皮嚢腫、脂肪腫、腺腫、毛細血管腫および皮膚血管腫、リンパ管腫、母斑病変、奇形腫、腎腫、筋線維腫症、骨形成腫瘍、および他の形成異常塊などである。増殖疾患は、形成異常および同様の障害を含みうる。
【０４６５】
開示した発明の化合物の「有効量」は、疾患または障害を有する対象への投与時に対象における疾患または障害の後退を生じる量である。それゆえ開示した発明の化合物の「有効量」は、細胞増殖障害を有する対象への投与時に対象における細胞増殖の後退を生じる量である。対象に投与される開示された化合物の量は、特定の障害、投与様式、ある場合には同時投与される化合物、および対象の特徴、たとえば一般健康状況、他の疾患、年齢、性別、遺伝子型、体重および薬物耐性によって変化するであろう。当業者は、これらおよび他の因子に応じて好適な投薬量を決定できるであろう。
【０４６６】
本明細書で使用するとき、「有効量」という用語は、単独で、または抗増殖剤として組合せて投与されるときに有効な本発明の化合物の、または化合物の組合せの量を指す。たとえば、有効量は、生物活性、たとえば抗増殖活性、たとえば抗癌活性または抗腫瘍性活性を誘発するのに十分な、受容する患者または対象に与えられる製剤または医療機器に存在する該化合物の量を指す。化合物の組合せは場合により、相乗効果的組合せである。たとえばＣｈｏｕ  ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．ｖｏｌ．２２，ｐｐ．２７−５５（１９８４）によって記載された相乗効果は、組合せで投与されたとき化合物の効果が、単剤として単独で投与されたときの化合物の添加効果よりも大きい場合に発生する。一般に、相乗効果は化合物の最適以下の濃度で明らかに示される。相乗効果は、より低い細胞傷害性、または上昇した抗増殖効果、または組合せの他の有益な効果の点から、個々の成分と比較されうる。
【０４６７】
「治療的有効量」とは、疾患を治療するために哺乳類に投与されたときに、疾患のこのような治療を行うのに十分で特定の化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、治療される哺乳類の年齢、体重などによって変化するであろう。
【０４６８】
化合物の１つ上の治療的有効量は、動物のヒトへの投与のための製薬的に許容される担体を用いて製剤されうる。したがって化合物または製剤は、化合物の有効量を供給するために、たとえば経口、非経口、または局所経路を介して投与されうる。代わりの実施形態において、本発明にしたがって調製された化合物は、医療機器、例えばステントをコーティングまたは含浸するのに使用されうる。
【０４６９】
「予防的有効量」という用語は、望ましくない細胞増殖のリスクを予防または低減するために本発明の（複数の）化合物の有効量を意味する。
【０４７０】
「薬理学的効果」は本明細書で使用するとき、治療の所期の目的を達成する、対象にて生成される効果を含む。一実施形態において、薬理学的効果は、治療される対象の主な適応症が予防、軽減、または低減されることを意味する。たとえば薬理学的効果は、治療された対象における主な適応症の予防、軽減または低減を生じる効果であろう。別の実施形態において、薬理学的効果は、治療される対象の主な適応症の障害または症状が予防、軽減、または低減されることを意味する。たとえば薬理学的効果は、治療された対象における主な適応症の予防または低減を生じる効果であろう。
【０４７１】
本発明で有用な化学化合物に関して、次の用語が利用されうる：
「置換された」という用語は、本明細書で使用するとき、指定された原子の通常の価数を超えないという条件で、および置換が安定な化合物をもたらすという条件で、指定された原子上のいずれの１個以上の水素が指示された群からの選択により置換されることを意味する。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）であるとき、ここで原子上の２個の水素が置換される。ケト置換基は、芳香族部分に存在しない。環二重結合は、本明細書で使用するとき、２個の隣接する環原子間に形成される二重結合である（たとえばＣ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。
【０４７２】
本発明は、本化合物において生じる原子のすべての同位体を含むものとする。同位体は、同じ原子数を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、制限なく、水素の同位体としては、三重水素および重水素が挙げられ、炭素の同位体としてはＣ−１３およびＣ−１４が挙げられる。
【０４７３】
本明細書に記載した化合物は、不斉中心を有しうる。不斉置換原子を含有する本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形で単離されうる。当該分野では、たとえばラセミ形の分割によって、または光学活性開始物質からの合成によって、光学活性形を調製する方法が公知である。オレフィンの多くの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合なども本明細書に記載した化合物中に存在可能であり、すべてのこのような安定した異性体は本明細書で検討される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が説明され、異性体の混合物として、または単離された異性形として単離されうる。特定の立体化学または異性形が特に指摘されない限り、構造のすべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミおよび幾何異性形が意図される。提示または記載した化合物のすべての互変異性体も、本発明の一部として考慮される。
【０４７４】
いずれかの変数（たとえばＲ１）が化合物のいずれかの構成要素または式で１回以上出現するとき、各出現でのその定義は、他のすべての出現でのその定義とは無関係である。それゆえたとえば基が０〜２個のＲ１部分によって置換されることが示される場合、ここで該基は最大２個のＲ１部分によって場合により置換され、Ｒ１は各出現においてＲ１の定義から独立して選択されるまたは置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。
【０４７５】
置換基への結合が環内の２個の原子を連結する結合と交差して示されるとき、このような置換基は環内のいずれの原子にも結合されうる。置換基が、このような置換基が原子であって、それを介して所与の式の化合物の残りに結合される原子を指摘せずに挙げられているとき、このような置換基はこのような置換基内のいずれの原子を介しても結合されうる。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。
【０４７６】
窒素を含有する本発明の化合物は、本発明の別の化合物を得るために、酸化剤（たとえば３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）および／または過酸化水素）を用いた処理によってＮ−オキシドに酸化することができる。それゆえすべての提示および請求した窒素含有化合物が、価数および構造によって許容されるときに、提示した化合物およびそのＮオキシド誘導体（Ｎ→ＯまたはＮ＋−Ｏ−と呼ばれうる）の両方を含むと考えられる。さらに他の例において、本発明の化合物中の窒素は、Ｎ−ヒドロキシまたはＮ−アルコキシ化合物に変換されうる。たとえばＮ−ヒドロキシ化合物は、ｍ−ＣＰＢＡなどの酸化剤によって親アミンの酸化によって調製されうる。すべての提示および請求した窒素含有化合物も、価数および構造によって許容されるときに、提示した化合物およびそのＮ−ヒドロキシ（すなわちＮ−ＯＨ）およびＮ−アルコキシ（すなわちＮ−ＯＲ、式中、Ｒは、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルキニル、Ｃ３〜１４炭素環、または３〜１４員複素環である）誘導体の両方を含むと考えられる。
【０４７７】
原子または化学部分に下付きの数値範囲が続くとき（たとえばＣ１〜６）、本発明は範囲内の各数はもちろんのこと、すべての中間範囲も含むものとする。たとえば「Ｃ１〜６アルキル」は、１、２、３、４、５、６、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜６、２〜５、２〜４、２〜３、３〜６、３〜５、３〜４、４〜６、４〜５、および５〜６個の炭素を持つアルキル基を含むものとする。
【０４７８】
本明細書で使用するとき、「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。たとえばＣ１〜６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキル基を含むものとする。アルキルの例としては、これに限定されるわけではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルが挙げられる。「アルキル」はさらに、１個以上の炭化水素主鎖炭素基を置換している酸素、窒素、硫黄またはリン原子を有するアルキル基を含む。ある実施形態において、直鎖または分枝鎖アルキルはその主鎖に６個以下の炭素原子を有し（たとえば直鎖ではＣ１〜Ｃ６、分枝鎖ではＣ３〜Ｃ６）、別の実施形態において、直鎖または分枝鎖アルキルは４個以下の炭素原子を有する。同様に、シクロアルキルはその環構造に３〜８個の炭素原子を有し、別の実施形態において、シクロアルキルは環構造に５または６個の炭素を有する。
【０４７９】
炭素の数が別途規定されない限り、「低級アルキル」は、上で定義した通りであるが、１〜１０個の、または別の実施形態において１〜６個の炭素原子をその主鎖構造に有するアルキル基を含む。「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、たとえば２〜５個の炭素原子の鎖長を有する。
【０４８０】
「置換アルキル」という用語は、炭化水素主鎖の１個以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を指す。このような置換基としては、たとえばアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、あるいは芳香族またはヘテロ芳香族部分が挙げられる。シクロアルキルは、たとえば上述の置換基によってさらに置換されうる。「アルキルアリール」または「アラルキル」部分は、アリールによって置換されたアルキル（たとえばフェニルメチル（ベンジル））である。
【０４８１】
「アルケニル」は、長さおよび可能な置換が上述のアルキルに類似しているが、少なくとも１個の二重結合を含有する、不飽和脂肪族基を含む。たとえば「アルケニル」という用語としては、直鎖アルケニル基（たとえばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル（たとえば脂環式）基（たとえばシクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基が挙げられる。「アルケニル」という用語はさらに、１個以上の炭化水素主鎖炭素基を置換している酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルケニル基を含む。ある実施形態において、直鎖または分枝鎖アルケニル基は、その主鎖に６個以下の炭素原子を有する（たとえば直鎖ではＣ２〜Ｃ６、分枝鎖ではＣ３〜Ｃ６）。同様に、シクロアルケニル基はその環構造に３〜８個の炭素原子を有することができ、別の実施形態において、シクロアルケニル基は環構造に５または６個の炭素を有する。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を含む。「Ｃ３〜Ｃ６」という用語は、３〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を含む。
【０４８２】
「置換アルケニル」という用語は、１個以上の炭化水素主鎖の炭素原子上の水素を置換する置換基を有するアルケニル部分を指す。このような置換基としては、たとえばアルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、あるいは芳香族またはヘテロ芳香族部分が挙げられる。
【０４８３】
「アルキニル」は、長さおよび可能な置換が上述のアルキルに類似しているが、少なくとも１個の三重結合を含有する、不飽和脂肪族基を含む。たとえば「アルキニル」は、直鎖アルキニル基（たとえばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、へプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル）、分枝鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基が挙げられる。「アルキニル」という用語はさらに、１個以上の炭化水素主鎖炭素基を置換している酸素、窒素、硫黄またはリン原子を有するアルキニル基を含む。ある実施形態において、直鎖または分枝鎖アルキニル基は、その主鎖に６個以下の炭素原子を有する（たとえば直鎖ではＣ２〜Ｃ６、分枝鎖ではＣ３〜Ｃ６）。「Ｃ２〜Ｃ６」という用語は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を含む。「Ｃ３〜Ｃ６」という用語は、３〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を含む。
【０４８４】
「置換アルキニル」という用語は、１個以上の炭化水素主鎖の炭素原子上の水素を置換する置換基を有するアルキニル部分を指す。このような置換基としては、たとえばアルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、あるいは芳香族またはヘテロ芳香族部分が挙げられる。
【０４８５】
「アリール」は、０〜４個のヘテロ原子を含みうる５および６員「非共役」または単環芳香族基はもちろんのこと、少なくとも１個の芳香環を備えた「共役」または多環式系も含む、芳香族性を備えた基を含む。アリール基の例としては、ベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが挙げられる。さらに「アリール」という用語は、多環式アリール基、たとえば３環式、２環式、たとえばナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンを含む。環構造にヘテロ原子を有するこれらのアリール基は、「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロアリール」または「複素芳香族」とも呼ばれうる。芳香環は、上記のような置換基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、あるいは芳香族またはヘテロ芳香族部分によって、１個以上の環位置において置換されうる。アリール基は、多環式系（たとえばテトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成するために、芳香族でない脂環式または複素環式環によって縮合または架橋することもできる。
【０４８６】
本明細書で使用するとき、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。「過ハロゲン化」という用語は一般異、すべての水素がハロゲン原子によって置換された部分を指す。
【０４８７】
「対イオン」は、小型の負に帯電した種、たとえばクロライド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、およびサルフェートを表すのに使用される。
【０４８８】
「非水素置換基」という用語は、水素以外の置換基を指す。非制限的な例としては、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン基、ヒドロキシ基、アリール基などが挙げられる。
【０４８９】
本明細書で使用するとき、「炭素環」または「炭素環式環」は、規定された数の炭素を有するいずれの安定した単環式、２環式、または３環式環を意味するものとし、そのいずれも飽和、不飽和、または芳香族でありうる。たとえばＣ３〜１４炭素環は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の炭素原子を有する、単環式、２環式、または３環式環を意味するものとする。炭素環の例としては、これに限定されるわけではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。架橋環も炭素環の定義に含まれ、たとえば［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、および［２．２．２］ビシクロオクタンを含む。架橋基は、１個以上の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結するときに出現する。一実施形態において、架橋環は２個以上の炭素原子である。架橋は常に単環式環を３環式環に変換することに注目する。環が架橋されるとき、環について列挙された置換基も架橋上に存在しうる。縮合（たとえばナフチルおよびテトラヒドロナフチル）およびスピロ環も含まれる。
【０４９０】
本明細書で使用するとき、「グリコシド」という用語は、糖基がそのアノマー炭素を通じて別の基に結合されているいずれの分子も意味する。グリコシドの例としては、たとえばメチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（
【０４９１】
【化１１１】
0005564251.tif 000166
）、メチル−β−Ｄ−グルコピラノシド（
【０４９２】
【化１１２】
0005564251.tif 000167
）、グルコシド、ガラクトシド、ラクトシド、ラクトシドグリコシド、マルトシドなどが挙げられる。グリコシドはアノマー炭素を通じて別の基に結合されるので、非還元糖としても公知である（すなわちそれはカルボニル基を攻撃する試薬による攻撃を受けない）。
【０４９３】
本明細書で使用するとき、「複素環」または「複素環式」という用語は、飽和、不飽和、または芳香族であり、炭素原子および１個以上の環原子、たとえば窒素、酸素、および硫黄から成る群より独立して選択される１個または１〜２個または１〜３個または１〜４個または１〜５個または１〜６個のヘテロ原子を含むいずれの安定な単環式、２環式、または３環式環も意味するものとする。２環式または３環式複素環は、１個の環に位置する１個以上のヘテロ原子を有しうるか、またはヘテロ原子は１個を超える環に位置しうる。窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されうる（すなわちＮ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、式中、ｐ＝１または２）。窒素原子が環に含まれるとき、窒素原子が環内の２重結合に結合されるかどうかによって、窒素原子はＮまたはＮＨのどちらかである（すなわち窒素原子の３価を維持するために必要な場合には、水素が存在する）。窒素原子は置換されうるか、または非置換でありうる（すなわちＮまたはＮＲ、式中、Ｒは、Ｈまたは定義されたような別の置換基である）。複素環式環は、安定な構造を生じるいずれかのヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合しうる。本明細書に記載する複素環式環は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子にて置換されうる。複素環内の窒素は、場合により４級化されうる。一実施形態において、複素環内のＳおよびＯ原子の総数が１を超えるとき、これらのヘテロ原子は相互に隣接していない。架橋環は、複素環の定義にも含まれる。架橋環は、１個以上の原子（すなわちＣ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２個の隣接していない炭素または窒素原子を連結するときに出現する。架橋としては、これに限定されるわけではないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基が挙げられる。架橋は常に単環式環を３環式環に変換することに注目する。環が架橋されるとき、環について列挙された置換基も架橋上に存在しうる。スピロおよび縮合環も含まれる。
【０４９４】
本明細書で使用するとき、「芳香族複素環」または「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から成る群より独立して選択される１個以上のヘテロ原子、たとえば１個または１〜２個または１〜３個または１〜４個または１〜５個または１〜６個のヘテロ原子より成る、安定な５、６、または７員単環式または２環式芳香族複素環式環あるいは７、８、９、１０、１１、または１２員２環式芳香族複素環式を意味するものとする。２環式複素環式芳香族環の場合、２個の環の一方のみが芳香族である（たとえば２，３ジヒドロインドール）ことが必要だが、両方が芳香族でもよい（たとえばキノリン）。第２の環も、複素環について上で定義したように縮合または架橋されうる。窒素原子は置換されうるか、または非置換でありうる（すなわちＮまたはＮＲ、式中、Ｒは、Ｈまたは定義されたような別の置換基である。窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されうる（すなわちＮ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、式中、ｐ＝１または２）。芳香族複素環内のＳおよびＯ原子の総数が１を超えないことに注目すべきである。
【０４９５】
複素環の例としては、これに限定されるわけではないが、アクリジニル、アゾシニルベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ｌ，２，４−オキサジアゾール５（４Ｈ）−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。
【０４９６】
「アシル」は、アシルラジカル（ＣＨ３ＣＯ−）またはカルボニル基を含有する化合物および部分を含む。「置換アシル」としては、水素原子の１個以上がたとえばアルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、あるいは芳香族またはヘテロ芳香族部分によって置換されたアシル基が挙げられる。
【０４９７】
「アシルアミノ」は、アシル部分がアミノ基に結合された部分を含む。たとえば該用語は、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基を含む。
【０４９８】
「アロイル」は、アリールまたはヘテロ芳香族部分がカルボニル基に結合した化合物および部分を含む。アロイル基の例としては、フェニルカルボキシ、ナフチルカルボキシなどが挙げられる。
【０４９９】
「アルコキシアルキル」、「アルキルアミノアルキル」および「チオアルコキシアルキル」は、１個以上の炭化水素主鎖炭素原子を置換する酸素、窒素または硫黄原子、たとえば酸素、窒素または硫黄原子をさらに含む、上記のようなアルキル基を含む。
【０５００】
「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語は、酸素原子に共有結合された置換および非置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。アルコキシ基（またはアルコキシルラジカル）の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシ基が挙げられる。置換アルコキシ基の例としては、ハロゲン化アルコキシ基が挙げられる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシ、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、あるいは芳香族またはヘテロ芳香族部分などの基によって置換されうる。ハロゲン置換アルコキシ基の例としては、これに限定されるわけではないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、およびトリクロロメトキシが挙げられる。
【０５０１】
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」という用語は、２重結合によって硫黄原子に結合された炭素を含有する化合物および部分を含む。
【０５０２】
「エーテル」または「アルコキシ」という用語は、２つの異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合された酸素を含有する化合物および部分を含む。たとえば該用語は、別のアルキル基に共有結合された酸素原子に共有結合されたアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を指す「アルコキシアルキル」を含む。
【０５０３】
「エステル」という用語は、カルボニル基の炭素に結合された酸素原子に結合された炭素またはヘテロ原子を含有する化合物および部分を含む。「エステル」という用語は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどのアルコキシカルボキシ基を含む。アルキル、アルケニル、またはアルキニル基は上で定義した通りである。
【０５０４】
「チオエーテル」という用語は、２個の異なる炭素またはヘテロ原子に結合された硫黄原子を含有する化合物および部分を含む。チオエーテルの例としては、これに限定されるわけではないが、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニル、およびアルクチオアルキニルが挙げられる。「アルクチオアルキル」という用語は、アルキル基に結合された硫黄原子に結合したアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を持つ化合物を含む。同様に、「アルクチオアルケニル」および「アルクチオアルキニル」は、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基が、アルキニル基に共有結合された硫黄原子に結合された化合物または部分を指す。
【０５０５】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨまたは−Ｏ−を持つ基を含む。
【０５０６】
「ポリシクリル」または「多環式ラジカル」は、２個以上の炭素が２個の隣接環に共通である２個以上の環式環（たとえばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）を指す。隣接しない原子を通じて結合される環は「架橋」環と呼ばれる。多環の環はそれぞれ、上記のような置換基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、あるいは芳香族またはヘテロ芳香族部分によって置換されうる。
【０５０７】
「アニオン性基」は本明細書で使用するとき、生理学的ｐＨにおいて負に帯電した基を指す。アニオン性基としては、カルボキシラート、サルフェート、スルホナート、スルフィナート、スルファメート、テトラゾリル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、またはホスホロチアオートあるいはその機能的等価物が挙げられる。アニオン性基の「機能的等価物」は、生物学的等価体、たとえばカルボキシラート基の生物学的等価体を含むものとする。生物学的等価体は、古典的な生物学的等価物および非古典的な生物学的等価物の両方を含む。古典的および非古典的な生物学的等価体は当該分野で公知である（たとえばＳｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｒ．Ｂ．Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．：Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．，１９９２，ｐｐ．１９−２３）を参照。一実施形態において、アニオン性基はカルボキシラートである。
【０５０８】
本明細書において、化合物の構造式は、一部の場合で便宜上、特定の異性体を表すが、本発明は、すべての異性体、たとえば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体および構造的に出現する異性体ならびに異性体混合物を含み、便宜上の式の説明に限定されず、異性体のいずれか１つまたは混合物でありうる。したがって不斉炭素原子は分子内に存在することがあり、光学活性化合物およびラセミ化合物は本化合物に存在することがあるが、本発明のそれらに限定されず、いずれも含む。加えて結晶多形が存在しうるが、制限的ではなく、いずれの結晶形も単一の結晶形または結晶形混合物、あるいは無水物または水和物でありうる。さらに本化合物の試験管内での分解によって生成されるいわゆる代謝産物は、本発明の範囲に含まれる。
【０５０９】
「異性」とは、同一の分子式を有するが、性質またはその原子の結合の順序、あるいは空間におけるその原子の配列が異なる化合物を意味する。空間におけるその原子の配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互の鏡像でない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、重ね合わすことができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」、または時に光学異性体と呼ばれる。４個の同じでない置換基に結合された炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。
【０５１０】
「キラル異性体」は、少なくとも１個のキラル中心を持つ化合物を意味する。それはキラリティが反対の２個のエナンチオマー形を有し、個別のエナンチオマーとして、またはエナンチオマーの混合物として存在しうる。キラリティが反対の個別のエナンチオマー形を等量含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。１個を超えるキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１個のエナンチオマー対を有し、式中、ｎはキラル中心の数である。１個を超えるキラル中心を持つ化合物は、個別のジアステレオマー、または「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物のどちらかとして存在しうる。１個のキラル中心が存在するとき、立体異性体はそのキラル中心の絶対配置（ＲおよびＳ）を特徴としうる。絶対配置は、キラル中心に結合された置換基の空間での配列を指す。検討中の、キラル中心に結合された置換基は、カーン、インゴールドおよびプレログの順序則にしたがって位置付けられる（Ｃａｈｎら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；ｅｒｒａｔａ  ５１１；Ｃａｈｎら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６６，７８，４１３；Ｃａｈｎ  ａｎｄ  Ｉｎｇｏｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１（Ｌｏｎｄｏｎ），６１２；Ｃａｈｎら、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  １９５６，１２，８１；Ｃａｈｎ，Ｊ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．１９６４，４１，１１６）。
【０５１１】
「幾何異性体」は、存在するのが２重結合を中心とした回転障害のためであるジアステレオマーを意味する。これらの配置は、カーン−インゴールド−プレログ則にしたがって、基が分子内の２重結合の同じ側または反対側にあることを示す、その名称における接頭辞シスおよびトランス、またはＺおよびＥにより区別される。
【０５１２】
さらに本出願で議論する構造および他の化合物は、そのアトロプ異性体すべてを含む。「アトロプ異性体」は、２個の異性体の原子が空間において異なって配列された立体異性体の種類である。アトロプ異性体が存在するのは、中心結合を中心とした大型基の回転障害によって引き起こされた回転制限のためである。このようなアトロプ異性体は通例混合物として存在するが、しかしながらクロマトグラフィー技法の近年の進歩の結果として、選択ケースにおいて２つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能である。
【０５１３】
「結晶多形」または「多形」または「結晶形」は、化合物（あるいはその塩または溶媒輪物）が異なる結晶充填配列で結晶化しうる結晶構造を意味して、そのすべてが同じ元素組成を有する。異なる結晶形は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の因子は、１つの結晶形を優勢にしうる。該化合物の結晶多形は、異なる条件下での結晶化によって調製されうる。
【０５１４】
加えて、本発明の化合物、たとえば該化合物の塩は、水和または非水和（無水）形のどちらかで、あるいは他の溶媒分子との溶媒和物として存在しうる。水和物の非制限的な例としては、１水和物、２水和物などが挙げられる。溶媒和物の非制限的な例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが挙げられる。
【０５１５】
「溶媒和物」は、溶媒の化学量論的または非化学量論的量を含有する溶媒添加形を意味する。いくつかの化合物は、固定モル比の溶媒分子を結晶性固体状態で捕捉する傾向を有し、それゆえ溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成された溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールであるとき、形成された溶媒和物はアルコラートである。水和物は１個以上の水分子と、水がその分子状態をＨ２Ｏとして維持する物質の１つとの組合せによって形成され、このような組合せは１個以上の水和物を形成できる。
【０５１６】
「互変異性体」は、その構造が原子の配列に関して顕著に異なるが、容易かつ迅速な平衡で存在する化合物を指す。本発明の化合物は、異なる互変異性体として描かれうることが理解されるものとする。化合物が互変異性形を有するとき、すべての互変異性形は本発明の範囲内であるものとし、化合物の命名はいずれの互変異性形も除外しないことも理解されるべきである。
【０５１７】
本発明のいくつかの化合物は、また本発明の範囲内に含まれるものとされる互変異性形で存在しうる。
【０５１８】
本発明の化合物、塩およびプロドラッグは、エノールおよびイミン形、ならびにケトおよびエナミン形ならびに幾何異性体およびその混合物を含む、複数の互変異性形で存在しうる。すべてのこのような互変異性形は、本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中で互変異性セットの混合物として存在する。固体形では、通常、１つの互変異性体が優勢である。１つの互変異性体が記載されうるにもかかわらず、本発明は本化合物のすべての互変異性体を含む。
【０５１９】
互変異性体は、平衡で存在して、１つの互変異性形から別の互変異性形にただちに変換される２つ以上の構造異性体の一方である。本反応は、水素原子の隣接共役２重結合の切り換えを伴う、水素結合の形式移動を生じる。互変異性化が可能である溶液において、互変異性体の化学平衡が達成されるであろう。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒、およびｐＨを含む、複数の因子によって変わる。互変異性化によって相互変換可能である互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
【０５２０】
可能な互変異性の多様な種類のうち、２つが一般に観察される。ケト−エノール互変異性において、電子および水素原子の同時移動が起こる。環−鎖互変異性はグルコースによって示される。環−鎖互変異性は、糖鎖分子を環式（環形状）形にするために糖鎖分子内のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同じ分子内のヒドロキシル基（−ＯＨ）の１つと反応する結果として生じる。
【０５２１】
互変異性化は：塩基：１．脱プロトン化；２．非局在化アニオンの形成（たとえばエノラート）；３．アニオンの別の位置でのプロトン化；酸：１．プロトン化；２．非局在化カチオンの形成；３．カチオンに隣接する別の位置での脱プロトン化によって触媒される。
【０５２２】
一般的な互変異性対は：複素環式環における（たとえば核酸塩基グアニン、チミン、およびシトシンにおける）ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、アミド−イミド酸互変異性化、アミン−エナミンおよびエナミン−エナミンである。例としては：
【０５２３】
【化１１３】
0005564251.tif 000168
が挙げられる。
【０５２４】
本発明の化合物の一部の構造が不斉炭素原子を含むことが注目されるであろう。したがってこのような不斉から生じる異性体（たとえばすべてのエナンチオマーおよびジアステレオマー）が別途指摘されない限り、本発明の範囲内に含まれることが理解されるものとする。このような異性体は、古典的な分離技法によって、および立体化学的に制御された合成によって実質的に純粋な形で得られる。さらに本出願で議論する構造ならびに他の化合物および部分は、そのすべての互変異性体も含む。アルカンは、好適な場合にはＥまたはＺ幾何配置のどちらも含みうる。本発明の化合物は立体異性形で存在しうるので、したがって個々の立体異性体または混合物として産生されうる。
【０５２５】
本明細書に記載されるとき、「類似物質」という用語は、別の化合物に構造的に似ているが、（１つの原子の、別の元素の原子による置換で、または特定の官能基の存在下で、または１つの官能基の、別の官能基による置換でのように）組成がわずかに異なる化学化合物を指す。それゆえ類似物質は、基準の化合物に対して機能および外観が同様または比較可能であるが、構造または起源は同様または比較可能でない化合物である。
【０５２６】
本明細書で定義するように、「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有し、本明細書で記載するような各種の基によって置換された化合物を指す。たとえば式Ｉによって表される化合物はすべてインドール誘導体であり、式Ｉを共通コアとして有する。
【０５２７】
「生物学的等価体」は、原子または原子の群の、別の、広範には同様な原子または原子の群との交換から生じる化合物を指す。生物学的等価置換の目的は、親化合物と同様の生物学的特性を備えた新たな化合物を作製することである。生物学的等価置換は、物理化学または形態に基づきうる。カルボン酸生物学的等価体の例としては、アシル、スルホンイミド、テトラゾール、スルホナート、およびホスフェートが挙げられる。たとえばＰａｔａｎｉ  ａｎｄ  ＬａＶｏｉｅ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９６，３１４７−３１７６（１９９６）を参照。
【０５２８】
「製薬組成物」は、開示した化合物を対象への投与に適した形で含有する製剤である。一実施形態において、製薬調製物はバルクまたは単位投薬形である。単位投薬形は、たとえばカプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアゾール吸入器の単一ポンプ、またはバイアルを含む、各種の形のいずれかである。組成物の単位用量中の活性成分の量（たとえば開示した化合物あるいはその塩、水和物、溶媒和物、または異性体の製剤）は、有効量であり、含まれる特定の治療にしたがって変わる。当業者は、時には患者の年齢および状態に応じて投薬量の日常的な変更を行うことが必要であることを認識するであろう。投薬量は投与経路によっても変わるであろう。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、頬側、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内などの各種の経路が検討される。本発明の化合物の局所または経皮投与用の投薬形としては、粉剤、スプレー剤、軟膏、ペースト剤、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチ剤または吸入剤が挙げられる。一実施形態において、活性化合物は滅菌条件下で製薬的に許容される担体、および要求されるいずれの保存料、緩衝剤、または噴霧剤と混合される。
【０５２９】
「フラッシュ用量」は、迅速に分散する投薬形で特定の化合物製剤を指す。
【０５３０】
「即時放出」という用語は、比較的短い期間、一般に約６０分間以内の投薬形からの化合物の放出として定義される。「放出調節」という用語は、遅延放出、持続放出、およびパルス放出を含むように定義される。「パルス放出」という用語は、投薬形からの一連の薬物の放出として定義される。「徐放」または「持続放出」という用語は、長期の期間にわたる投薬形からの化合物の連続放出として定義される。
【０５３１】
「対象」としては、哺乳類、たとえばヒト、コンパニオンアニマル（たとえばイヌ、ネコ、トリなど）、家畜（たとえばウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、家禽など）および実験動物（たとえばラット、マウス、モルモット、トリなど）が挙げられる。一実施形態において、対象はヒトである。
【０５３２】
本明細書で使用するとき、「製薬的に許容される」という句は、正常な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、あるいは他の問題または合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織との接触での使用に好適であり、合理的な利益／リスク比と釣り合っている化合物、物質、組成物、担体および／または投薬形を指す。
【０５３３】
「製薬的に許容される賦形剤」は、一般に安全で非毒性であり、生物学的にも、そうでなくても望ましくなくはない製薬組成物を調製するのに有用である賦形剤を意味し、動物用途はもちろんのこと、ヒトの製薬用途にも許容される賦形剤を含む。「製薬的に許容される賦形剤」は、本明細書および請求項で使用されるように、１つのこのような賦形剤および１つを超えるこのような賦形剤の両方を含む。
【０５３４】
本発明の化合物はさらに塩を形成できる。これらの形もすべて本発明の範囲内で検討される。
化合物の「製薬的に許容される塩」は、製薬的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を所有する塩を意味する。
【０５３５】
本明細書で使用するとき、「製薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸性塩または塩基性塩を作製することによって修飾される開示された化合物の誘導体を指す。製薬的に許容される塩の例としては、これに限定されるわけではないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩、あるいはカルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられる。製薬的に許容される塩としては、たとえば非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の在来の非毒性塩または４級アンモニウム塩が挙げられる。たとえばこのような在来の非毒性塩としては、これに限定されるわけではないが、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバム酸（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロ酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、次酢酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および一般に発生するアミン酸、たとえばグリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどより選択される無機および有機酸に由来する塩が挙げられる。
【０５３６】
他の例としては、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、３級ブチル酢酸、ムコン酸などが挙げられる。本発明は、親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンによって置換されるとき；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基を配位するときのどちらかに形成された塩も含む。
【０５３７】
製薬的に許容される塩へのすべての言及が、同じ塩の、本明細書で定義したような溶媒添加形（溶媒和物）または結晶形（多形）を含むことが理解されるべきである。
【０５３８】
本発明の製薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から在来の化学的方法によって合成されうる。一般にこのような塩は、水中または有機溶媒中で、あるいはその２つの混合物中でこれらの化合物の遊離酸または塩基形に、好適な塩基または酸の化学量論的量を反応させることによって調製されうる；エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が使用されうる。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０）に見出される。たとえば塩としては、これに限定されるわけではないが、本発明の脂肪族アミン含有、ヒドロキシルアミン含有、およびイミン含有化合物の塩酸塩または酢酸塩が挙げられる。
【０５３９】
本発明の化合物は、エステル、たとえば製薬的に許容されるエステルとしても調製されうる。たとえば化合物中のカルボン酸官能基は、その対応するエステル、たとえばメチル、エチル、または他のエステルに変換されうる。化合物中のアルコール基もその対応するエステル、たとえば酢酸、プロピオン酸、または他のエステルに変換されうる。
【０５４０】
本発明の化合物は、プロドラッグ、たとえば製薬的に許容されるプロドラッグとしても調製されうる。「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」という用語は、本明細書で互換的に使用され、生体内で活性親薬物を放出するいずれの化合物も指す。プロドラッグは医薬品の多くの望ましい品質（たとえば可溶性、生物学的利用能、製造など）を向上させることが公知であるので、本発明の化合物は、プロドラッグ形で送達されうる。それゆえ本発明は、現在請求される化合物のプロドラッグ、それを送達する方法およびそれを含有する組成物を含むものとする。「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが対象に投与されたときに生体内で本発明の活性親薬物を放出するいずれの共有結合担体も含むものとする。本発明のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、日常的な操作または生体内のどちらかで修飾が親化合物に開裂されるような方法で修飾することによって調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ、またはカルボニル基が生体内で開裂されて遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシまたは遊離カルボニル基をそれぞれ形成しうるいずれかの基に結合される、本発明の化合物を含む。
【０５４１】
プロドラッグの例としては、これに限定されるわけではないが、ヒドロキシ官能基のエステル（たとえばアセテート、ジアルキルアミノアセテート、ホルメート、ホスフェート、サルフェート、およびベンゾアート誘導体）およびカルバメート（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシ官能基のエステル基（たとえばエチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、Ｎ−アシル誘導体（たとえばＮ−アセチル）Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびアミノ官能基のエナミノン、式Ｉの化合物中のケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステルなどが挙げられ、Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｐ１−９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）を参照。
【０５４２】
「保護基」は、分子中の反応性基に結合されたときにその反応をマスキング、低減または防止する原子のグループ化を指す。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｗｉｌｅｙ，２ｎｄｅｄ．１９９１）；Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓｏｎら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１−８（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７１−１９９６）；およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，（Ｖｅｒｌａｇ，３ｒｄｅｄ．２００３）に見出される。
【０５４３】
「アミン保護基」という用語は、アミン、アミド、または他の窒素含有部分を、特定の化学反応条件に対して実質的に不活性である別の化学基に変換する官能基を意味するものとする。アミン保護基は好ましくは、分子の他の官能基に影響を及ぼさない条件下で、良好な収率で容易および選択的に除去される。アミン保護基の例としては、これに限定されるわけではないが、ホルミル、アセチル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチル、トシル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、フルオレニル−メチルオキシカルボニル、２−トリメチルシリル−エトキシカルボニル、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換トリチル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などが挙げられる。他の好適なアミノ保護基は、当業者によって簡単に同定される。
【０５４４】
代表的なヒドロキシ保護基としては、ヒドロキシ基がアシル化またはアルキル化のどちらかをなされる保護基、たとえばベンジル、およびトリチルエーテルはもちろんのこと、アルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルも挙げられる。
【０５４５】
「安定な化合物」、および「安定な構造」は、反応混合物、および製剤から有用な純度での有効な治療剤への単離に耐え抜くために十分頑強で特定の化合物を示すものである。
【０５４６】
明細書において、文脈が明らかに別途指示しない限り、単数形は複数形も含む。別途定義しない限り、本明細書で使用するすべての技術的および科学的擁護は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾がある場合には、本明細書が制御する。
【０５４７】
本明細書で使用するすべてのパーセンテージおよび比は、別途指摘しない限り、重量による。
【０５４８】
「併用療法」（または「同時療法」）は、本発明の化合物および特定の治療計画の一部としての少なくとも第２の薬剤の投与を含み、これらの治療剤の同時投与による有益な効果を与えることを目的としている。組合せの有益な効果としては、これに限定されるわけではないが、治療剤の組合せから生じる薬物動態学的または薬力学的同時作用を含む。組合されたこれらの治療剤の投与は通例、定義された期間（選択した組合せに応じて通常、分、時間、日または週）にわたって実施される。「併用療法」は、本発明の組合せを偶発的および任意に生じる独立した単剤療法治療計画の一部としてこれらの治療剤の２つ以上の投与を含みうるが、一般には含まないものとする。
【０５４９】
「併用療法」は、このような治療剤の連続方式での、すなわち各治療剤が異なる時点で投与される投与はもちろんのこと、これらの治療剤、または治療剤の少なくとも２つの実質的同時方式での投与も含むものとする。実質的同時投与は、たとえば対象に、各治療剤を固定比で有する単一のカプセルまたは治療剤それぞれの単一のカプセルを複数個投与することによって達成されうる。各治療剤の連続または実質的同時投与は、これに限定されるわけではないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を通じた直接吸収を含むいずれの好適な経路によっても行われうる。治療剤は、同じ経路によって、または別の経路によって投与されうる。たとえば選択した組合せの第１治療剤は静脈内注射によって投与されうるのに対して、組合せの残りの治療剤は経口投与されうる。あるいはたとえば、すべての治療剤が経口投与されうるか、またはすべての治療剤が静脈内注射によって投与されうる。治療剤が投与される順序は厳密には重要ではない。
【０５５０】
「併用療法」は、他の生物活性成分および非薬物療法（たとえば外科手術または放射線治療）とのさらなる組合せにおける、上記のような治療剤の投与も含む。併用療法が非薬物治療をさらに含む場合、非薬物治療は、治療剤および非薬物治療の組合せの同時作用からの有益な効果が達成される限り、いずれの好適な時点に実施してもよい。たとえば好適な場合では、有益な効果は、非薬物治療が治療剤の投与から一時的に、おそらく数日、または数週間すら除去されたときにもなお達成される。
【０５５１】
説明を通じて、組成物が特定の成分を有する、含む、特定の生物より構成されるとして説明される場合、組成物が列挙された成分によっても実質的に成る、または成ることも検討される。同様にプロセスが特定のプロセス工程を有する、含む、またはプロセス工程より構成される場合、プロセスは列挙されたプロセス工程によっても実質的に成る、または成る。さらに工程の順序またはある動作を実施するための順序は、本発明が操作可能なままである限り重要ではないことを理解すべきである。その上、２つ以上の工程または動作は同時に実施されうる。
【０５５２】
化合物、またはその製薬的に許容される塩は、経口的に、鼻内に、経皮的に、肺に、吸入により、頬側に、舌下に、腹腔内に、皮下に、筋肉内に、静脈内に、直腸に、胸膜内に、髄腔内に、および非経口的に投与される。一実施形態において、該化合物は経口投与される。当業者は、ある投与経路の利点を認識するであろう。
【０５５３】
該化合物を利用する投薬治療計画は、患者の種類、種、年齢、体重、性別および病状；治療される状態の重症度；投与経路；患者の腎臓および肝臓機能；ならびに利用される特定の化合物またはその塩を含む、各種の因子にしたがって選択される。当業医師および獣医師は、状態の進行を予防、進行に対抗、または進行を停止するために必要な薬物の有効量をただちに決定および処方できる。
【０５５４】
本発明の開示した化合物の製剤および投与技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）に見出される。一実施形態において、本明細書に記載した化合物、およびその製薬的に許容される塩は、製薬的に許容される担体または希釈剤と組合された製薬調製物で使用される。好適な製薬的に許容される担体としては、不活性固体充填剤または希釈剤および滅菌水性または有機溶液が挙げられる。該化合物は、本明細書に記載した範囲で所望の投薬量を供給するのに十分な量でこのような製薬組成物中に存在するであろう。
【０５５５】
一実施形態において、該化合物は経口投与のために調製され、開示された化合物またはその塩は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤などを形成するために好適な固体または液体担体と組合わされる。
【０５５６】
錠剤、丸剤、カプセル剤などは、約１〜約９９重量％の活性成分および結合剤、たとえばトラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤、たとえばリン酸２カルシウム；崩壊剤、たとえばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、またはアルギン酸；潤滑剤、たとえばステアリル酸マグネシウム；および／または甘味剤、たとえばスクロース、ラクトース、サッカリン、キシリトールなどを含有する。投薬単位がカプセル剤であるとき、それは上の種類の材料に加えて、液体担体、たとえば脂肪油を含有することが多い。
【０５５７】
いくつかの実施形態において、各種の他の材料がコーティングとして、または投薬単位の物理形を修飾するために存在する。たとえばいくつかの実施形態において、錠剤はシェラック、糖または両方によってコーティングされる。いくつかの実施形態において、シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてのスクロースと、保存料としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料および香料、たとえばサクランボまたはオレンジフレーバーなどを含有する。
【０５５８】
非経口投与に関するいくつかの実施形態では、開示した化合物、あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体または多形は、注射用液剤または懸濁剤を生成するために滅菌水性または有機媒体を組合されうる。一実施形態において、注射用組成物は水性等張液剤または懸濁剤である。該組成物は滅菌されうる、および／またはアジュバント、たとえば保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を制御するための塩および／または緩衝剤を含有しうる。加えて、それらは他の治療的に貴重な物質も含有しうる。該組成物は、在来の混合、造粒またはコーティング方法にそれぞれしたがって調製され、約０．１〜７５％の活性成分を含有し、別の実施形態において、該組成物は約１〜５０％の活性成分を含有する。
【０５５９】
たとえば注射用液剤は、ゴマ油またはラッカセイ油または水性プロピレングリコールなどの溶媒はもちろんのこと、化合物の水溶性の製薬的に許容される塩の水溶液も使用して製造される。ある実施形態において、分散剤はグリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のその混合物で調製される。通常の貯蔵および使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために保存料を含有する。「非経口投与」および「非経口的に投与される」という用語は、本明細書で使用するとき、通常は注射による経腸および局所投与以外の投与様式を意味して、制限なく静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内および胸骨内注射および輸液を含む。
【０５６０】
直腸投与では、好適な製薬組成物はたとえば、局所調製物、坐剤または浣腸剤である。坐剤は脂肪乳剤または懸濁剤より好都合に調製される。該組成物は滅菌されうる、および／またはアジュバント、たとえば保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を制御するための塩および／または緩衝剤を含有しうる。加えて、それらは他の治療的に貴重な物質も含有しうる。該組成物は、在来の混合、造粒またはコーティング方法にそれぞれしたがって調製され、約０．１〜７５％の活性成分を含有し、別の実施形態において、該組成物は約１〜５０％の活性成分を含有する。
【０５６１】
いくつかの実施形態において、該化合物は、肺投与、たとえばたとえば手動ポンプスプレー、ネブライザまたは加圧定量吸入器から活性剤を含有するエアゾール製剤の投与によって、活性剤を送達するように調合される。いくつかの実施形態において、この種の好適な製剤は、開示した化合物を有効なエアゾールとして維持するために他の薬剤、たとえば帯電防止剤も含む。
【０５６２】
エアゾールを送達するための薬物送達機器としては、記載したような製薬エアゾール製剤およびキャニスタを保持して、薬物送達を可能にするのに適したアクチュエータハウジングを含有する、計量弁を備えた好適なエアゾールキャスタを含む。該薬物送達機器のキャニスタは、キャニスタの全容積の約１５％超に相当する頭隙を有する。しばしば肺投与を目的とするポリマーは、溶媒、界面活性剤および噴霧剤の混合物に溶解、懸濁または乳化される。混合物は、計量弁によって密閉されたキャニスタ内にて圧力下で維持される。
【０５６３】
鼻内投与では、固体または液体担体のどちらかが使用されうる。固体担体は、たとえば約２０〜約５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末を含み、このような製剤は鼻孔を通じた高速吸入によって投与される。いくつかの実施形態において、液体担体が使用され、製剤は経鼻スプレーとして投与され、活性成分の油性または水性溶液を含む。
【０５６４】
「フラッシュ投薬」形としても公知である、高速分散投薬形である製剤も検討される。特に本発明のいくつかの実施形態は、その活性成分を短期間の間に、たとえば通例、約５分未満で、別の実施形態において、約９０秒未満で、別の実施形態において、約３０秒未満で、別の実施形態において、約１０または１５秒未満で放出する組成物として調合される。このような製剤は、各種の経路を介した、たとえば体腔への挿入または湿潤体表または開放創への塗布による投与に好適である。
【０５６５】
通例、「フラッシュ投薬」は、経口投与されて、口内で迅速に分散する固体投薬形であり、それゆえ嚥下に多大な労力を必要とせず、口腔粘膜を通じて化合物を迅速に摂取または吸収させる。いくつかの実施形態において、好適な高速分散投薬形は、外部から供給される水分による薬剤の放出が不可能である創傷および他の体の傷害および疾患状態の治療を含む、他の用途でも使用される。
【０５６６】
「フラッシュ投薬」形は当該分野で公知である；たとえば米国特許第５，５７８，３２２号および５，６０７，６９７号の不溶性微粒子の発泡投薬形および高速放出コーティング；米国特許第４，６４２，９０３号および５，６３１，０２３号の凍結乾燥フォームおよび液体；米国特許第４，８５５，３２６号、５，３８０，４７３号および５，５１８，７３０号の投薬形のメルトスピン；米国特許第６，４７１，９９２号の固体遊離形の製造；米国特許第５，５８７，１７２号、５，６１６，３４４号、６，２７７，４０６号、および５，６２２，７１９号のサッカライドベース担体マトリクスおよび液体バインダ；当該分野で公知の他の形を参照。
【０５６７】
本発明の化合物は、製薬組成物から化合物が一連の放出（たとえばパルス）として放出される、「パルス放出」製剤としても調合される。化合物は、長期の期間にわたって化合物が製薬組成物から連続的に放出される「徐放」製剤としても調合される。
【０５６８】
製剤、たとえば環式または非環式カプセル化または溶媒和剤、たとえばシクロデキストリン、ポリエーテル、またはポリサッカライド（たとえばメチルセルロース）、あるいは別の実施形態において、アルキルエーテルスペーサ基またはポリサッカライドによってスルホン酸ナトリウム塩基が親油性空洞から離れたポリアニオン性β−シクロデキストリン誘導体を含む、液体製剤も検討される。一実施形態において、薬剤はメチルセルロースである。別の実施形態において、薬剤は、ブチルエーテルスペーサ基によってスルホン酸ナトリウム塩が親油性空洞から離れたポリアニオン性β−シクロデキストリン誘導体、たとえばＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（ＣｙＤｅｘ、オーバーランド、カンザス州）である。当業者は、薬剤の水溶液、たとえば４０％水溶液を調製することによって；たとえば２０％、１０、５％、２．５％、０％（対照）などの溶液を作製するために段階希釈を調整することによって；開示した化合物の過剰量（薬剤によって可溶化されうる量と比較して）を添加することによって；たとえば加熱、撹拌、超音波処理などの好適な条件下で混合することによって；透明溶液を得るために得られた混合物を遠心分離または濾過することによって；開示した化合物の濃度について溶液を分析することによって；好適な薬剤／開示した化合物の製剤を評価できる。
【０５６９】
本明細書で引用したすべての刊行物および特許文書は、このような刊行物または文書が参照として本明細書に組み入れられるように特別および個々に指示されたかのように、参照として本明細書に組み入れられる。刊行物および特許文書の引用は、いずれかが関連先行技術であると認めるものではなく、その内容および日付について一切認めるものでもない。本発明はここで書面での記載によって説明されてきたが、当業者は、本発明が多様な実施形態で実施されうることと、上記の説明および以下の実施例が例示目的であり、続く請求項の制限でないこととを認識するであろう。
【実施例】
【０５７０】
（実施例１）
合成
本発明の化合物の代表的な合成を本明細書に記載する。化合物１および２（ＫＸ１−１３６およびＫＸ１−３０５）の合成
３−ベンジルオキシベンゾニトリル
【０５７１】
【化１１４】
0005564251.tif 000169
３−シアノフェノール（５．００ｇ、４２．００ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（５．７９ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３３５ｍｇ、２１．０ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（４．２０ｍｌ、４２．００ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を１２時間還流して（ＴＬＣ、酢酸エチル：ヘキサン  １：１、Ｒｆ＝０．６）、次に溶媒を真空下で除去して、残渣を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）で分配し、有機層を水で２回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標的エーテルを黄色油（８．４６ｇ）を収率９６％で得た；
【０５７２】
【化１１５】
0005564251.tif 000170
３−ベンジルオキシベンジルアミンヒドロクロライド
【０５７３】
【化１１６】
0005564251.tif 000171
水素化アルミニウムリチウム、ＬＡＨ（４．３１４ｇ、１１３．６８４ｍｍｏｌ）の無水エーテル（２００ｍｌ）による懸濁物に、３−ベンジルオキシベンゾニトリルのエーテル（７．９２ｇ、３７．８９４ｍｍｏｌ）溶液を室温にて１０分間にわたって滴加して、４時間撹拌して（ＴＬＣ、酢酸エチル：ヘキサン  １：３、Ｒｆ＝０．５）、反応を酢酸エチル１０ｍｌおよび水１０ｍｌによって停止させ、濾過した。有機層を水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃ＨＣｌ  １０ｍｌで処理すると、すぐに白色沈殿（６ｇ）が収率６８％で生成した。
【０５７４】
【化１１７】
0005564251.tif 000172
Ｎ（３−ベンジルオキシ−ベンジル）−４−ビフェニルアセトアミド
【０５７５】
【化１１８】
0005564251.tif 000173
４−ビフェニル酢酸（２．２９ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド、ＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＩＥＡ（５．４７ｍｌ、３１．３５ｍｍｏｌ）を添加して、室温にて１５分間撹拌し、次にベンゾトリアゾリルオキシ−トリス［ピロリジノ］−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＰｙＢＯＰ（商標）（５．４３ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）を添加して、撹拌をさらに３０分間継続し、次に３−ベンジルオキシベンジルアミンヒドロクロライド（２．６ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）を添加して、撹拌を２４時間継続した。反応混合物を次に、（１０ｍｌ）１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した氷冷水に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出して、有機層をＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で除去して、所望の化合物の黄色がかった白色粉末（２．６５ｇ）を収率６２％で得た。
【０５７６】
別の手順は、次の反応で示すような酸塩化物を使用するアミド形成を含む。
【０５７７】
【化１１９】
0005564251.tif 000174
フラスコ内の４−ビフェニル酢酸（２．５ｇ）に、塩化チオニル（２０ｍｌ）を添加して、加熱して１時間にわたって還流させて、冷却し、過剰な塩化チオニルを真空下で乾燥まで除去し、次に産生された粗酸塩化物２．８ｇを無水ＤＣＭ（ジクロロメタン）（３０ｍｌ）に溶解させて、０℃にて等モル量の３−ベンジルオキシベンジルアミンの、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（１．５ｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍｌ）による溶液に滴加して、５時間撹拌し、次に酸性化冷水に注いで、有機層を水、塩水、および溶媒で洗浄して、溶媒を減圧下で除去して、標的アミドを収率８０％で得た。
【０５７８】
【化１２０】
0005564251.tif 000175
化合物１：Ｎ（３−ヒドロキシ−ベンジル）−４−ビフェニルアセトアミド
【０５７９】
【化１２１】
0005564251.tif 000176
メタノール（２０ｍｌ）に溶解させた本エーテル（５．００ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）のベンジル基を除去するために、Ｐａｒｒ水素添加装置（５５ｐｓｉ）にて本溶液に触媒量の１０％  Ｐｄ／Ｃ（３５５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加し、セライトで濾過して、溶媒を真空下で除去して、標的フェノールを黄色がかった粉末（３．２０ｇ）として収率８４％で得て、メタノールから結晶化させて、白色結晶性物質（１．５ｇ）を得た、ｍｐ＝１６９〜１７０℃。
【０５８０】
【化１２２】
0005564251.tif 000177
ＦＡＢ（高速原子衝撃）
【０５８１】
【化１２３】
0005564251.tif 000178
化合物２：Ｎ（３−フルオロ−ベンジル）−４−ビフェニルアセトアミド
【０５８２】
【化１２４】
0005564251.tif 000179
４−ビフェニル酢酸（２．００ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（３．２９ｍｌ、１８．８４ｍｍｏｌ）を添加して、室温にて１５分間撹拌して、次にＰｙＢＯＰ（４．９０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を添加して、撹拌をさらに３０分間継続し、次に３−フルオロベンジルアミン（１．１８ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を添加して、撹拌を２４時間継続し、次に反応混合物を（１０ｍｌ）１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した氷冷水に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３の飽和溶液、水、および塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、溶媒を真空下で除去して、所望の化合物の白色粉末（１．００ｇ）を収率３３％で得た。別の方法は、下で説明する酸塩化物カップリング法を含む。
【０５８３】
【化１２５】
0005564251.tif 000180
４−ビフェニル酢酸（２．５ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、次に塩化チオニル（１５ｍｌ）を添加して、加熱して１時間にわたって還流させて、冷却し、過剰な塩化チオニルを真空下で乾燥まで除去し、次に産生された粗酸塩化物（２．８ｇ、１２．１３ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解させて、０℃にて３−ベンジルオキシベンジルアミン（１．３８ｍｌ、１２．１３ｍｍｏｌ）の、ＴＥＡ（１．６９ｍｌ、１２．１３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０ｍｌ）による溶液に滴加して、５時間撹拌し、次に酸性化冷水に注いで、有機層を水、塩水、および溶媒で洗浄して、溶媒を減圧下で除去して、標的アミド（３．１ｇ）を収率８０％で得た。メタノールから再結晶化させた、ｍｐ＝１７０〜１７２℃。
【０５８４】
【化１２６】
0005564251.tif 000181
化合物３、ＫＸ１−３０６の合成
スキーム１に概説した合成は、ビフェニル酢酸の酸塩化物生成で始まり、３，５−ジベンジルオキシベンジルアミンによるアミドカップリングが続いた。多くの不純物が酸塩化物生成によって導入された。しかしながら他のアミドカップリング手順、たとえばＰｙＢＯＰまたはカルボジイミドも本反応で使用されうる。
【０５８５】
ベンジル基の１個の開裂は、１５分間にわたって高圧水素（５０〜６０ｐｓｉ）下で達成した。反応はＴＬＣによって監視した。シリカゲルクロマトグラフィーを使用して生成物を開始物質からはもちろんのこと、ジヒドロキシ副生成物からも分離した。
【０５８６】
ビフェニル酢酸（２２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させて、塩化チオニル５当量（０．３８ｍＬ）を添加して、反応物を４時間還流させた。溶媒を真空中で除去して、残渣をＤＣＭに溶解させた。３，５−ジベンジルオキシベンジルアミン（１．１当量）、続いてＴＥＡ（１当量）を添加した。次に反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物を（ＤＣＭ）によって４５ｍＬまで希釈して、１Ｎ  ＨＣｌ（３ｘ２０Ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（３ｘ２０ｍＬ）、および塩水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。反応物を次に硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空中で除去して、粗生成物３３０ｍｇを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１  ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）によって、純生成物２２０ｍｇを得た。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．２（単一スポット、７：３  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。
【０５８７】
【化１２７】
0005564251.tif 000182
ジベンジルオキシアミド（１）を、パールボトル内で穏やかに加熱しながらＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）１５ｍｌに溶解させた。これを５０ｐｓｉ水素の水素添加装置に１５時間入れた。反応物をセライトで濾過して、溶媒を真空中で除去し、開始物質および生成物の粗混合物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーにより、５０ｍｇの１および４１ｍｇの所望の生成物ＫＸ１−３０６を得た；
【０５８８】
【化１２８】
0005564251.tif 000183
スキーム１
【０５８９】
【化１２９】
0005564251.tif 000184
化合物４、ＫＸ１−３０７の合成
合成はスキーム２に概説されている。１つの合成において、反応はアミド結合生成で始まり、２を得て、フェニルボロン酸を用いたＳｕｚｕｋｉカップリングが続き、メタビフェニル生成物で特定の化合物４、ＫＸ１−３０７を得た。Ｓｕｚｕｋｉ反応では、ビフェニル生成物が産生されたが、反応は追加の時間、加熱および余分の触媒にもかかわらず完了まで進まなかった（ＮＭＲおよびＬＣＭＳにより）。シリカゲルクロマトグラフィーを使用すると、生成物はブロモ開始物質２から分離できなかった。Ｓｕｚｕｋｉとアミドカップリングを逆転させると分離における問題が解決され、メタビフェニルアミドＫＸ１−３０７はもちろんのこと、２’−フルオロビフェニル−４−アセトアミドＫＸ１−３０９（化合物６、スキーム３）も正しく産生された。
【０５９０】
３−ブロモフェニル酢酸（２５０ｍｇ、１．１６３ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸１５６ｍｇ（１．１当量）を水：イソプロパノール（６：１）６ｍＬに溶解させた。炭酸ナトリウム（１６０ｍｇ、１．３当量）を蒸留水０．５ｍＬに溶解させて、反応物に添加して、次にＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（７４ｍｇ、３ｍｏｌ％）を添加した。これを６５℃の水浴で５時間回転させた。反応物を濾紙で濾過した。濾紙をイソプロパノール：水：１Ｎ  ＮａＯＨ（３５：５：１）２５ｍＬで洗浄した。洗浄液を合せ、１Ｎ硫酸によってｐＨ２まで酸性化した。イソプロパノールを真空中で除去して、水（１０ｍＬ）を添加した。本水層はジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機洗浄液を合せて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で除去して、ビフェニル生成物３  ２１５ｍｇ（収率８７％）を得た。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．７（長いストリーク、１：１  ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）。
【０５９１】
【化１３０】
0005564251.tif 000185
３−ビフェニル酢酸（３）（１００ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンジルアミン（１．１当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド、ＥＤＣＩ（１．１当量）、およびＨＯＢＴ（１−ヒドロキシエンゾトリアゾール、１．０当量）をすべて無水ＤＣＭ  １０ｍＬに溶解させた。１０分後、ＤＩＥＡ（１．１当量）を添加して、反応を一晩進めさせた。反応物を２５ｍＬまで希釈して、１Ｎ  ＨＣｌ（３ｘ１０Ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（３ｘ１０ｍＬ）、および塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。反応物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空中で除去して、純ＫＸ１−３０７  １２４ｍｇ（収率８３％）を得た。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．７（単一スポット、１：１  ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）。
【０５９２】
【化１３１】
0005564251.tif 000186
スキーム２
【０５９３】
【化１３２】
0005564251.tif 000187
試薬：ｉ）ＳＯＣｌ２、ＤＣＭ。ｉｉ）３−フルオロベンジルアミン（１．１当量）、ＤＩＥＡ（２．２当量）（クロマトグラフィー後２０％）、ｉｉｉ）フェニルボロン酸（１．２当量）、２Ｍ炭酸ナトリウム、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３ｍｏｌ％）、トルエン（分離不能混合物）。ｉｖ）  フェニルボロン酸（１．１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１．３当量）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３ｍｏｌ％）、１：６  イソプロパノール：水（収率８７％）。ｖ）３−フルオロベンジルアミン（１．１当量）、ＥＤＣＩ（１．１当量）、ＨＯＢＴ（１．０当量）、ＤＩＥＡ（１．１当量）（収率８３％）。
【０５９４】
化合物６、ＫＸ−３０９の合成
合成はスキーム３に概説されている。４−ブロモフェニル酢酸（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）および２−フルオロフェニルボロン酸３５８ｍｇ（１．１当量）を６：１  水：イソプロパノール１２ｍＬに溶解させた。炭酸ナトリウム（３２０ｍｇ、１．３当量）を蒸留水１ｍＬに溶解させて、反応物に添加して、次にＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１４８ｍｇ、３ｍｏｌ％）を添加した。これを６５℃の水浴で５時間回転させた。反応物を濾紙で濾過した。濾紙をイソプロパノール：水：１Ｎ  ＮａＯＨ（３５：５：１）５０ｍＬで洗浄した。洗浄液を合せ、１Ｎ硫酸によってｐＨ２まで酸性化した。イソプロパノールを真空中で除去して、水（２０ｍＬ）を添加して、ジクロロメタン（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。有機洗浄液を合せて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で除去して、ビフェニル生成物４  １７７ｍｇ（収率３５％）を得た。ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．７（長いストリーク、１：１  ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）。
【０５９５】
【化１３３】
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２’−フルオロビフェニル酢酸（４）（１０３ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンジルアミン（１．１当量）、ＥＤＣＩ（１．１当量）、およびＨＯＢＴ（１．０当量）をすべて無水ＤＣＭ  ６ｍＬに溶解させた。１０分後、ＤＩＥＡ（１．１当量）を添加して、反応を一晩進めさせた。反応物を２５ｍＬまで希釈して、１Ｎ  ＨＣｌ（３ｘ１０Ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（３ｘ１０ｍＬ）、および塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。反応物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空中で除去して、化合物６、ＫＸ１−３０９  １２６ｍｇ（収率８３％）を得た。
【０５９６】
【化１３４】
0005564251.tif 000189
スキーム３
【０５９７】
【化１３５】
0005564251.tif 000190
化合物５：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ビフェニルアセトアミドＫＸＩ−３０８の合成
塩化チオニル（０．３８ｍｌ、５．０ｍｍｏｌｅ）を４−ビフェニル酢酸（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン５ｍｌによる氷水冷却溶液に添加して、溶液を室温まで加温して、次に還流下で１時間加熱し、溶媒および過剰な塩化チオニルを真空下で除去して、生成した油をジクロロメタン５ｍｌに再溶解させ、４−ジメチルアミノピリジン（０．１２ｇｍ、１．０ｍｍｏｌｅ）および３−フルオロアニリン（０．１１ｇｍ、１．０ｍｍｏｌｅ）の添加を続け、室温にて一晩撹拌して、次に反応混合物をジクロロメタン１０ｍｌおよび水２０ｍｌで希釈し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、乾燥まで蒸発させた（０．２ｇｍ、７２％）。
【０５９８】
【化１３６】
0005564251.tif 000191
化合物７：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−（３−フルオロフェニル）フェニルアセトアミドＫＸＩ−３１０の合成
（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）酢酸の合成：４−ブロモ−フェニル酢酸（０．５ｇｍ、２．３ｍｍｏｌｅ）、３−フルオロフェニルボロン酸（０．３６ｇｍ、２．４ｍｍｏｌｅ）および５０％の水で湿潤させた１０％パラジウム炭素（０．１６ｇｍ、０．０７５ｍｍｏｌｅ  Ｐｄ）を５：１  水：イソプロパノール混合物１００ｍｌに添加して、水３ｍｌに溶解させたＮａ２ＣＯ３（０．３２ｇｍ、３ｍｍｏｌｅ）を上の混合物に添加し、反応物を６５〜７０℃にて一晩加熱して、反応物を室温まで冷却し、７０：１５：１  ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ／１０％  ＮａＯＨ  ２０ｍｌで希釈して、濾過して、触媒は上の混合物を使用して２０ｍｌｘ３で洗浄し、濾液は２０％  Ｈ２ＳＯ４を使用して酸性化して、濾過し、（３’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−酢酸を乾燥させた：（０．４ｇｍ、７５％）
【０５９９】
【化１３７】
0005564251.tif 000192
３−フルオロベンジルアミン（０．１４ｍｌ、１．１ｍｍｏｌｅ）、ＰｙＢＯＰ（０．５７ｇｍ、１．１ｍｍｏｌｅ）、およびＤＩＥＡ（０．３６ｍｌ、２．２ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦに溶解させて一晩撹拌して、次に反応混合物を水に注いで、固体を濾過により収集し、水−メタノールを使用して再結晶させた（０．２２ｇｍ、７６％）；
【０６００】
【化１３８】
0005564251.tif 000193
化合物８：Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−（４−フルオロフェニル）フェニルアセトアミドＫＸＩ−３１１の合成
（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）酢酸の合成：４−ブロモ−フェニル酢酸（０．５ｇｍ、２．３ｍｍｏｌｅ）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．３６ｇｍ、２．４ｍｍｏｌｅ）および５０％の水で湿潤させた１０％パラジウム炭素（０．１６ｇｍ、０．０７５ｍｍｏｌｅ  Ｐｄ）を５：１  水：イソプロパノール混合物１０ｍｌに添加して、次に水３ｍｌに溶解させたＮａ２ＣＯ３（０．３２ｇｍ、３ｍｍｏｌｅ）を上の混合物に添加し、反応物を６５〜７０℃にて一晩加熱して、反応物を室温まで冷却し、７０：１５：１  ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ／１０％  ＮａＯＨ  ２０ｍｌで希釈して、濾過して、触媒は上の混合物を使用して２０ｍｌｘ３で洗浄し、濾液は２０％  Ｈ２ＳＯ４を使用して酸性化して、濾過、乾燥させた：（０．４ｇｍ、７５％）
【０６０１】
【化１３９】
0005564251.tif 000194
（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）酢酸（０．２ｇｍ、０．９ｍｍｏｌｅ）、３−フルオロベンジルアミン（０．１４ｍｌ、１．１ｍｍｏｌｅ）、ＰｙＢＯＰ（０．５７ｇｍ、１．１ｍｍｏｌｅ）、およびＤＩＥＡ（０．３６ｍｌ、２．２ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦに溶解させて一晩撹拌して、次に反応混合物を水に注いで、固体を濾過により収集し、水−メタノールを使用して再結晶させた（０．２６ｇｍ、９０％）；
【０６０２】
【化１４０】
0005564251.tif 000195
化合物９：Ｎ−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−４−ビフェニルアセトアミド、ＫＸＩ−３１２の合成
４−ビフェニル酢酸（０．２５ｇｍ、１．２ｍｍｏｌｅ）、Ｎ−メチル−３−フルオロベンジルアミン（０．１６ｇｍ、１．２ｍｍｏｌｅ）、ＥＤＣＩ（０．２３ｇｍ、１．２ｍｍｏｌｅ）、およびＤＩＥＡ（０．４２ｍｌ、２．４ｍｍｏｌｅ）をＤＣＭ  １０ｍｌに溶解させて、一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ  １０ｍｌで希釈して、１０％  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させて、蒸発させて粘性透明油（１６０ｍｇ、４３％）を産生させ、Ｈ１−ＮＭＲ  ＩＮＯＶＡ−５００（ＤＭＳＯｄ６）は１：２の比のシスおよびトランス異性体の混合物の存在を示し、ＮＭＲ実験を５０℃にて行うと、化学シフトの値がわずかに変化したが、比にはほとんど影響がなかった。プロトンは、それが一方の異性体または他方の異性体に属することを示すために、ＨａまたはＨｂと標識される。
【０６０３】
【化１４１】
0005564251.tif 000196
【０６０４】
【化１４２】
0005564251.tif 000197
化合物１０、Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−フェニル−２−フロオロフェニルアセトアミド、ＫＸ１−３１３の合成。
【０６０５】
４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアセトアミドの合成：４−ブロモ−２−フルオロベンジルブロミド（５ｇｍ、１８．７ｍｍｏｌｅ）をエタノール３０ｍｌに溶解させて、これにＫＣＮ（２．４３ｇｍ、３７．４ｍｍｏｌｅ）の水溶液（１０ｍｌ）を添加し、一晩還流させて、次にそれを室温まで冷却して、砕氷２００ｍｌ中に注ぎ、濾過して、１：１  酢酸エチル、続いて酢酸エチルを使用してクロマトグラフィーにかけて（シアノ化合物をシリカゲルで加水分解して、カルボキサミドを産生した）、これを蒸発させて、白色固体を産生させた（１．３ｇｍ、３２％）。
【０６０６】
【化１４３】
0005564251.tif 000198
４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル酢酸の合成：４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアセトアミド（１．３ｇｍ）を３０％ＮａＯＨ  １００ｍｌに懸濁させて、還流温度にて２４時間加熱し、室温まで冷却して、ＤＣＭおよび酢酸エチルによって洗浄した。水層を濃ＨＣｌによって酸性化して、酢酸エチルで抽出し、蒸発させた；残渣をイソプロパノール−水から結晶化させて、針状結晶（０．５ｇｍ、３８％）を得た。
【０６０７】
【化１４４】
0005564251.tif 000199
４−フェニル−２−フルオロフェニル酢酸の合成：４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル酢酸（０．２５ｇｍ、１．１ｍｍｏｌｅ）、フェニルボロン酸（０．１５ｇｍ、１．２ｍｍｏｌｅ）および５０％の水で湿潤させた１０％パラジウム炭素（０．０７ｇｍ、０．０３３ｍｍｏｌｅ  Ｐｄ）を５：１  水：イソプロパノール混合物１０ｍｌに添加して、次に水３ｍｌに溶解させたＮａ２ＣＯ３（０．１４ｇｍ、１．３ｍｍｏｌｅ）を上の混合物に添加し、反応物を６５〜７０℃にて一晩加熱して、反応物を室温まで冷却し、７０：１５：１  ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ／１０％  ＮａＯＨ  ２０ｍｌで希釈して、濾過して、触媒は上の混合物を使用して２０ｍｌｘ３で洗浄し、濾液は２０％  Ｈ２ＳＯ４を使用して酸性化して、濾過、乾燥させた：（０．２ｇｍ、８３％）
【０６０８】
【化１４５】
0005564251.tif 000200
Ｎ−（３−フルオロベンジル）−４−フェニル−２−フルオロフェニルアセトアミドの合成：４−フェニル−２−フルオロフェニル酢酸（０．２ｇｍ、０．９ｍｍｏｌｅ）、３−フルオロベンジルアミン（０．１４ｍｌ、１．１ｍｍｏｌｅ）、ＰｙＢＯＰ（０．５７ｇｍ、１．１ｍｍｏｌｅ）、およびＤＩＥＡ（０．３６ｍｌ、２．２ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦに溶解させて一晩撹拌して、次に反応混合物を水に注いで、固体を濾過により収集し、水−メタノールを使用して再結晶させた（０．２０ｇｍ、７０％）；
【０６０９】
【化１４６】
0005564251.tif 000201
化合物１１、Ｎ（３−フルオロベンジル）−２−フェニルピリジン−５−アセトアミド、ＫＸ１−３１４の合成
２−フェニルピリジン−５−酢酸の合成：２−クロロピリジン−５−酢酸（０．２ｇｍ、１．２１ｍｍｏｌｅ）、フェニルボロン酸（０．１６ｇｍ、１．３ｍｍｏｌｅ）および５０％の水で湿潤させた１０％パラジウム炭素（０．０８ｇｍ、０．０３６ｍｍｏｌｅ  Ｐｄ）を５：１  水：イソプロパノール混合物１０ｍｌに添加して、次に水３ｍｌに溶解させたＮａ２ＣＯ３（０．１５ｇｍ、１．４ｍｍｏｌｅ）を上の混合物に添加し、反応物を６５〜７０℃にて一晩加熱して、反応物を室温まで冷却し、７０：１５：１  ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ／１０％ＮａＯＨ  ２０ｍｌで希釈して、濾過して、触媒は上の混合物を使用して２０ｍｌｘ３で洗浄し、濾液は真空下で乾燥させて、粗混合物は一切精製せずに次の工程で使用した。Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−フェニルピリジン−５−フェニルアセトアミドの合成：上の反応からの粗生成物に、３−フルオロベンジルアミン（０．１５ｇｍ、１．２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．６７ｇｍ、１．３ｍｍｏｌｅ）、およびＤＩＥＡ（０．３２ｇｍ、２．６ｍｍｏｌｅ）、ＤＭＦ中で一晩撹拌した。反応混合物を次に水に注いだ；固体を濾過により収集して、水−メタノールを使用して再結晶させた（０．０６ｇｍ、２工程で１８％）。
【０６１０】
【化１４７】
0005564251.tif 000202
化合物１２、Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−アセトアミド、ＫＸ１−３１５
４−（２−ピリジニル）ベンジルアルコールの合成：４−（２−ピリジニル）ベンズアルデヒド（２ｇｍ、１１ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ４（０．４２ｇｍ、１１ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌して、エタノールを蒸発させて、残渣を酢酸エチルに溶解させて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、蒸発させて、白色固体を産生させた（１．５ｇｍ、７５％）。
【０６１１】
（４−ピリジン−２−イル−フェニル）酢酸の合成：４−（２−ピリジニル）ベンジルアルコールの粗生成物をＤＣＭ  ２０ｍｌに溶解させ、氷／メタノールを使用して冷却し、トリエチルアミン（１．２５ｍｌ、８．９ｍｏｌ）を添加して、続いてメタンスルホニルクロライド（０．７ｍｌ、８．９ｍｍｏｌｅ）を５分間にわたって滴加した。ＴＬＣが開始物質の消費を示すまで（３時間）反応物を室温にて撹拌して、反応の完了後、反応混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、蒸発させて、黄色油を産生させ、産生された油を９０％エタノール２５ｍｌに溶解させて、次にＫＣＮ（１．０５ｇｍ、１６．２ｍｍｏｌｅ）を添加して、還流下で一晩加熱した。エタノールを蒸発させた；固体を水５０ｍｌで洗浄して、濾過した。固体を濃ＨＣｌ  ３０ｍｌに溶解させて、４８時間還流させた；木炭を添加して、１時間還流させて、濾過した。ＨＣｌを蒸発させて、生成された固体を水５ｍｌに溶解させ、ＮａＯＨ  １Ｎを滴加し、その間に酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、白色固体（０．６ｇｍ、３工程で３５％）を産生させた。
【０６１２】
【化１４８】
0005564251.tif 000203
Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−２−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−アセトアミドの合成：（４−ピリジン−２−イル−フェニル）酢酸（０．２ｇｍ、０．９ｍｍｏｌｅ）、３−フルオロベンジルアミン（０．１４ｍｌ、１．１ｍｍｏｌｅ）、ＰｙＢＯＰ（０．５７ｇｍ、１．１ｍｍｏｌｅ）、およびＤＩＥＡ（０．３６ｍｌ、２．２ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦに溶解させて一晩撹拌して、次に反応混合物を水に注いで、固体を濾過により収集し、水−メタノールを使用して再結晶させた（０．１３ｇｍ、４５％）；
【０６１３】
【化１４９】
0005564251.tif 000204
化合物１３および２４の合成
ピリジル誘導体、化合物１３、ＫＸ１−３１６、および化合物２４、ＫＸ１−３２７の合成をスキーム４に示す。アミドを最初にＥＤＣＩカップリングによって作製して、アミド５を得た。次に３−または４−ピリジルボロン酸を用いたＳｕｚｕｋｉを実施した。ピリジン環の塩基性の性質を利用して、生成物を残存する開始物質から精製した。１Ｎ  ＨＣｌを使用して、生成物を開始物質から水相中へ取り込んだ。有機物で数回洗浄した後、水層を塩基性化して、生成物を酢酸エチルで抽出した。本精製手順は良好に作用して、クロマトグラフィーの必要性を排除した。
ＫＸ１−３１６（化合物１３）
コンデンサーを２個備えた、火力で乾燥させた５０ｍＬ丸底フラスコにアルゴンを注入した。ジメトキシエタン１５ｍＬおよび２Ｍ炭酸カリウム１ｍＬを４５℃で加熱して、その間に該溶液にアルゴンを通気させた。１時間後、ブロモアミド（２４０ｍｇ、０．７４７５ｍｍｏｌ）および３−ピリジルボロン酸（９２ｍｇ、１．１当量）を添加した。１時間後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４３ｍｇ、５ｍｏｌ％）を希釈せずに添加した。反応物を６５〜７５℃にて４８時間加熱した。溶媒を丸底フラスコに注入して、残存する残渣を酢酸エチルで洗浄した。溶媒を合せて、真空中で除去した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌ  ２０ｍｌに取り、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。酸層を次に、２Ｎ  ＮａＯＨおよび飽和重炭酸ナトリウムの組合せによってｐＨ８〜９まで塩基性化した。次に水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒抽出物を合せて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で除去した。残渣をシリカゲルカラム（１：１  ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ）で精製して、所望の生成物９０ｍｇ（収率３８％）を得た。
【０６１４】
【化１５０】
0005564251.tif 000205
【０６１５】
【化１５１】
0005564251.tif 000206
ＫＸ１−３２７（化合物２４）
コンデンサーを２個備えた、火力で乾燥させた５０ｍＬ丸底フラスコにアルゴンを注入した。ジメトキシエタン１５ｍＬおよび２Ｍ炭酸カリウム１ｍＬを４５℃で加熱して、その間に該溶液にアルゴンを通気させた。１時間後、ブロモアミド（１５０ｍｇ、０．４６７２ｍｍｏｌ）および４−ピリジルボロン酸（５７ｍｇ、１当量）を添加した。１時間後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７ｍｇ、５ｍｏｌ％）を希釈せずに添加した。反応物を６５〜７５℃にて７２時間加熱した。溶媒を丸底フラスコに注入して、残存する残渣を酢酸エチルで洗浄した。溶媒を合せて、真空中で除去した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌ  ２０ｍｌに取り、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。酸層を次に、２Ｎ  ＮａＯＨおよび飽和重炭酸ナトリウムの組合せによってｐＨ８〜９まで塩基性化した。次に水層を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒抽出物を合せて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で除去して、所望の生成物７１ｍｇ（収率４８％）を得た。
【０６１６】
【化１５２】
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スキーム４
【０６１７】
【化１５３】
0005564251.tif 000208
化合物１４、２−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド、ＫＸ１−３１７の合成
２−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−５−酢酸の合成：２−クロロピリジン−５−酢酸（０．２ｇｍ、１．２１ｍｍｏｌｅ）、３−クロロフェニルボロン酸（０．２ｇｍ、１．３ｍｍｏｌｅ）および５０％の水で湿潤させた１０％パラジウム炭素（０．０８ｇｍ、０．０３６ｍｍｏｌｅ  Ｐｄ）を５：１  水：イソプロパノール混合物１０ｍｌに添加して、次に水３ｍｌに溶解させたＮａ２ＣＯ３（０．１５ｇｍ、１．４ｍｍｏｌｅ）を上の混合物に添加し、反応物を６５〜７０℃にて一晩加熱して、反応物を室温まで冷却し、７０：１５：１  ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ／１０％  ＮａＯＨ  ２０ｍｌで希釈して、濾過して、触媒は上の混合物を使用して２０ｍｌｘ３で洗浄し、濾液は真空下で乾燥させて、粗混合物は一切精製せずに次の工程で使用した。
【０６１８】
２−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドの合成  上の反応からの粗生成物に、３−フルオロベンジルアミン（０．１５ｇｍ、１．２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．６７ｇｍ、１．３ｍｍｏｌｅ）、およびＤＩＥＡ（０．３２ｇｍ、２．６ｍｍｏｌｅ）、ＤＭＦ中で一晩撹拌した。反応混合物を次に水に注いだ；固体を濾過により収集して、水−メタノールを使用して再結晶させた（０．０２ｇｍ、２工程で６％）。
【０６１９】
【化１５４】
0005564251.tif 000209
化合物１４、２−［６−（４−エチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド、ＫＸ１−３１８の合成
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドの合成  ２−クロロピリジン−５−酢酸（０．２ｇｍ、１．２１ｍｍｏｌｅ）、３−フルオロベンジルアミン（０．１５ｍｌ、１．２ｍｍｏｌｅ）、ＰｙＢＯＰ（０．６７ｇｍ、１．３ｍｍｏｌｅ）、およびＤＩＥＡ（０．４３ｍｌ、２．６ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦに溶解させて一晩撹拌して、次に反応混合物を水に注いで、固体を濾過により収集し、水−メタノールを使用して再結晶させた（０．３ｇｍ、８５％）；
【０６２０】
【化１５５】
0005564251.tif 000210
２−［６−（４−エチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドの合成：２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド（０．１２５ｇｍ、０．５ｍｍｏｌｅ）および４−エチルベンゼンボロン酸（０．０８３ｇｍ、０．５５ｍｍｏｌｅ）をジメトキシメタン（ＤＭＥ）に溶解させて、水５ｍｌ中のＮａ２ＣＯ３（０．１１ｇｍ、１ｍｍｏｌｅ）をＤＭＥ溶液に添加して、次に溶液を３０分間脱気して（溶液にＡｒを通して、真空を最初の５分間印加した）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０２９ｇｍ、０．０２５ｍｍｏｌｅ）を添加し、さらに１５分間脱気して、２４時間還流させた。反応物を室温まで冷却して、濾過して、固体を酢酸エチルで洗浄した；有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣は酢酸エチル／ヘキサン  ３：２を使用してクロマトグラフィーにかけた。生成物は白色固体（０．０８ｇｍ、４７％）である。
【０６２１】
【化１５６】
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化合物１６、Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アセトアミド、ＫＸ１−３１９の合成
２−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒドの合成：４−ブロモ−２−フルオロ−ビフェニル（２ｇｍ、８ｍｍｏｌｅ）を無水テトラヒドロフラン、ＴＨＦ  ２０ｍｌに溶解させて、アルゴン（Ａｒ）下で−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム２．５Ｍ（３．５ｍｌ、８．８ｍｍｏｌｅ）を１０分間にわたって滴加して、さらに１時間撹拌し、次に無水ＤＭＦ（０．６８ｍｌ、８．８ｍｍｏｌｅ）を添加して、さらに１時間撹拌し、次に４時間にわたって室温まで加温して、それを次にエーテルで抽出し、エーテルを乾燥、蒸発させて、産生された化合物は、９：１  ヘキサン／酢酸エチル  を使用して精製し、白色固体（１ｇｍ、６２．５％）を産生した；
【０６２２】
【化１５７】
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（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−メタノールの合成：２−フルオロ−ビフェニル−４−カルバルデヒド（１ｇｍ、５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４をエタノールに溶解させて、２時間撹拌し、ＮａＯＨ  １０％を添加して、エタノールを蒸発させて、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、白色固体（０．８ｇｍ、８０％）を産生した。
【０６２３】
【化１５８】
0005564251.tif 000213
（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−酢酸の合成：（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−メタノール（０．７５ｇｍ、３．７ｍｍｏｌｅ）をＤＣＭ  ２０ｍｌに溶解させて、氷／メタノールを使用して冷却し、トリエチルアミン（０．５５ｍｌ、５０ｍｍｏｌｅ）を添加し、続いてメタンスルホニルクロライド（０．３ｍｌ、４．０ｍｍｏｌｅ）を５分間にわたって滴下した。ＴＬＣが開始物質の消費を示すまで（２時間）反応物を室温にて撹拌して、反応の完了後、反応混合物を水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、蒸発させて、黄色油を産生させ、産生された油を７０％エタノール２５ｍｌに溶解させて、次にＫＣＮ（０．５ｇｍ、６ｍｍｏｌｅ）を添加して、還流下で一晩加熱した。エタノールを蒸発させた；固体を水５０ｍｌで洗浄して、濾過した。固体をエタノール２０ｍｌに溶解させて、次に濃Ｈ２ＳＯ４  ２０ｍｌを添加し、一晩還流させた；溶液を室温まで冷却させて、砕氷２００ｍｌに注入し、固体を真空濾過によって収集して、ＮａＯＨ  ３０％  ２５ｍｌに懸濁させて、還流温度にて２４時間加熱して、室温まで冷却し、ＤＣＭおよび酢酸エチルで洗浄した。水層を濃ＨＣｌによって酸性化して、酢酸エチルで抽出し、蒸発させた；残渣をイソプロパノール−水から結晶化させて、白色固体（０．１５ｇｍ、３工程で１８％）を得た。
【０６２４】
【化１５９】
0005564251.tif 000214
Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−２−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−アセトアミドの合成：（２−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−酢酸（０．１２ｇｍ、０．５ｍｍｏｌｅ）、３−フルオロベンジルアミン（０．０８ｍｌ、０．６ｍｍｏｌｅ）、ＰｙＢＯＰ（０．３４ｇｍ、０．６ｍｍｏｌｅ）、およびＤＩＥＡ（６．２２ｍｌ、１．３ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦに溶解させて一晩撹拌して、次に反応混合物を水に注いで、固体を濾過により収集し、水−メタノールを使用して再結晶させた（０．１４０ｇｍ、８３％）；
【０６２５】
【化１６０】
0005564251.tif 000215
化合物１７、Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド、ＫＸ１−３２０の合成
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドの合成：２−クロロピリジン−５−酢酸（０．２ｇｍ、１．２１ｍｍｏｌｅ）、３−フルオロベンジルアミン（０．１５ｍｌ、１．２ｍｍｏｌｅ）、ＰｙＢＯＰ（０．６７ｇｍ、１．３ｍｍｏｌｅ）、およびＤＩＥＡ（０．４３ｍｌ、２．６ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦに溶解させて一晩撹拌して、次に反応混合物を水に注いで、固体を濾過により収集し、水−メタノールを使用して再結晶させた（０．３ｇｍ、８５％）；
【０６２６】
【化１６１】
0005564251.tif 000216
Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−２−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］アセトアミドの合成：２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド（０．０９３ｇｍ、０．３３ｍｍｏｌｅ）および４−フルオロベンゼンボロン酸（０．０５２ｇｍ、０．３７ｍｍｏｌｅ）をＤＭＥに溶解させて、水５ｍｌ中のＮａ２ＣＯ３（０．０７ｇｍ、０６６ｍｍｏｌｅ）をＤＭＥ溶液に添加して、次に溶液を３０分間脱気して（溶液にＡｒを通して、真空を最初の５分間印加した）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０１６ｇｍ、０．０１５ｍｍｏｌｅ）を添加し、さらに１５分間脱気して、２４時間還流させた。反応物を室温まで冷却して、濾過して、固体を酢酸エチルで洗浄した；有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣は酢酸エチル／ヘキサン  ３：２を使用してクロマトグラフィーにかけて、次にメタノール−水から結晶化して、白色固体（０．０１３ｇｍ、１２％）を産生した。
【０６２７】
【化１６２】
0005564251.tif 000217
化合物１８、Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−２−［６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］アセトアミド、ＫＸ１−３２１の合成
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドの合成  ２−クロロピリジン−５−酢酸（０．２ｇｍ、１．２１ｍｍｏｌｅ）、３−フルオロベンジルアミン（０．１５ｍｌ、１．２ｍｍｏｌｅ）、ＰｙＢＯＰ（０．６７ｇｍ、１．３ｍｍｏｌｅ）、およびＤＩＥＡ（０．４３ｍｌ、２．６ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦに溶解させて一晩撹拌して、次に反応混合物を水に注いで、固体を濾過により収集し、水−メタノールを使用して再結晶させた（０．３ｇｍ、８５％）；
【０６２８】
【化１６３】
0005564251.tif 000218
Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−２−［６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−アセトアミドの合成：２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド（０．１２５ｇｍ、０．５ｍｍｏｌｅ）および３−フルオロベンゼンボロン酸（０．０８ｇｍ、０．５５ｍｍｏｌｅ）をＤＭＥに溶解させて、水５ｍｌ中のＮａ２ＣＯ３（０．１１ｇｍ、１．０ｍｍｏｌｅ）をＤＭＥ溶液に添加して、次に溶液を３０分間脱気して（溶液にＡｒを通して、真空を最初の５分間印加した）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０２９ｇｍ、０．０２５ｍｍｏｌｅ）を添加し、さらに１５分間脱気して、２４時間還流させた。反応物を室温まで冷却して、濾過して、固体を酢酸エチルで洗浄した；有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣は酢酸エチル／ヘキサン  ３：２を使用してクロマトグラフィーにかけて、次にメタノール−水から結晶化して、白色固体（０．０７５ｇｍ、４５％）を産生した。
【０６２９】
【化１６４】
0005564251.tif 000219
化合物１９、２−［６−（３−エトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド、ＫＸ１−３２２
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドの合成：２−クロロピリジン−５−酢酸（０．２ｇｍ、１．２１ｍｍｏｌｅ）、３−フルオロベンジルアミン（０．１５ｍｌ、１．２ｍｍｏｌｅ）、ＰｙＢＯＰ（０．６７ｇｍ、１．３ｍｍｏｌｅ）、およびＤＩＥＡ（０．４３ｍｌ、２．６ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦに溶解させて一晩撹拌して、次に反応混合物を水に注いで、固体を濾過により収集し、水−メタノールを使用して再結晶させた（０．３ｇｍ、８５％）；
【０６３０】
【化１６５】
0005564251.tif 000220
Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−２−［６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］アセトアミドの合成：２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド（０．１５ｇｍ、０．５４ｍｍｏｌｅ）および３−エトキシベンゼンボロン酸（０．０９６ｇｍ、０．６ｍｍｏｌｅ）をＤＭＥに溶解させて、水５ｍｌ中のＮａ２ＣＯ３（０．１１ｇｍ、１．０８ｍｍｏｌｅ）をＤＭＥ溶液に添加して、次に溶液を３０分間脱気して（溶液にＡｒを通して、真空を最初の５分間印加した）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０３１ｇｍ、０．０２７ｍｍｏｌｅ）を添加し、さらに１５分間脱気して、２４時間還流させた。反応物を室温まで冷却して、濾過して、固体を酢酸エチルで洗浄した；有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣は酢酸エチル／ヘキサン  ３：２を使用してクロマトグラフィーにかけて、次にメタノール−水から結晶化して、白色固体（０．０３ｇｍ、１７％）を産生した。
【０６３１】
【化１６６】
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【０６３２】
【化１６７】
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化合物２０、４−｛５−［（３−フルオロ−ベンジルカルバモイル）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−安息香酸、ＫＸ１−３２３の合成
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドの合成：２−クロロピリジン−５−酢酸（０．２ｇｍ、１．２１ｍｍｏｌｅ）、３−フルオロベンジルアミン（０．１５ｍｌ、１．２ｍｍｏｌｅ）、ＰｙＢＯＰ（０．６７ｇｍ、１．３ｍｍｏｌｅ）、およびＤＩＥＡ（０．４３ｍｌ、２．６ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦに溶解させて一晩撹拌して、次に反応混合物を水に注いで、固体を濾過により収集し、水−メタノールを使用して再結晶させた（０．３ｇｍ、８５％）；
【０６３３】
【化１６８】
0005564251.tif 000223
Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−２−［６−（３−フルオロ−フェニル）−ピリジン−３−イル］アセトアミドの合成：２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド（０．１５ｇｍ、０．５４ｍｍｏｌｅ）および４−カルボキシベンゼンボロン酸（０．０９６ｇｍ、０．６ｍｍｏｌｅ）をＤＭＥに溶解させて、水５ｍｌ中のＮａ２ＣＯ３（０．１１ｇｍ、１．０８ｍｍｏｌｅ）をＤＭＥ溶液に添加して、次に溶液を３０分間脱気して（溶液にＡｒを通して、真空を最初の５分間印加した）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０３１ｇｍ、０．０２７ｍｍｏｌｅ）を添加し、さらに１５分間脱気して、２４時間還流させた。反応物を室温まで冷却して、濾過して、固体を酢酸エチル、ＮａＯＨ  １０％で洗浄して、水層を酢酸エチルで数回洗浄し、溶媒中に酢酸エチルを有するＨＣｌ  １％の滴加によって、ＨＣｌの各滴加後に振とうしながら中和して、酢酸エチルを蒸発させて、生成した固体をメタノール−水から結晶化して、白色固体を産生した（０．０７ｇｍ、４０％）。
【０６３４】
【化１６９】
0005564251.tif 000224
化合物２１、２−［６−（２−エトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド、ＫＸ１−３２４の合成：
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドの合成：２−クロロピリジン−５−酢酸（０．２ｇｍ、１．２１ｍｍｏｌｅ）、３−フルオロベンジルアミン（０．１５ｍｌ、１．２ｍｍｏｌｅ）、ＰｙＢＯＰ（０．６７ｇｍ、１．３ｍｍｏｌｅ）、およびＤＩＥＡ（０．４３ｍｌ、２．６ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦに溶解させて一晩撹拌して、次に反応混合物を水に注いで、固体を濾過により収集し、水−メタノールを使用して再結晶させた（０．３ｇｍ、８５％）；
【０６３５】
【化１７０】
0005564251.tif 000225
２−［６−（２−エトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドの合成：２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド（０．１５ｇｍ、０．５４ｍｍｏｌｅ）および２−エトキシベンゼンボロン酸（０．０９６ｇｍ、０．６ｍｍｏｌｅ）をＤＭＥに溶解させて、水５ｍｌ中のＮａ２ＣＯ３（０．１１ｇｍ、１．０８ｍｍｏｌｅ）をＤＭＥ溶液に添加して、次に溶液を３０分間脱気して（溶液にＡｒを通して、真空を最初の５分間印加した）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０３１ｇｍ、０．０２７ｍｍｏｌｅ）を添加し、さらに１５分間脱気して、２４時間還流させた。反応物を室温まで冷却して、濾過して、固体を酢酸エチルで洗浄した；有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣は酢酸エチル／ヘキサン  ２：１１を使用してクロマトグラフィーにかけて、次にメタノール−水から結晶化して、白色固体（０．０７５ｇｍ、４０％）を産生した。
【０６３６】
【化１７１】
0005564251.tif 000226
化合物２２、２−［６−（４−エトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド、ＫＸ１−３２５の合成
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドの合成：２−クロロピリジン−５−酢酸（０．２ｇｍ、１．２１ｍｍｏｌｅ）、３−フルオロベンジルアミン（０．１５ｍｌ、１．２ｍｍｏｌｅ）、ＰｙＢＯＰ（０．６７ｇｍ、１．３ｍｍｏｌｅ）、およびＤＩＥＡ（０．４３ｍｌ、２．６ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦに溶解させて一晩撹拌して、次に反応混合物を水に注いで、固体を濾過により収集し、水−メタノールを使用して再結晶させた（０．３ｇｍ、８５％）；
【０６３７】
【化１７２】
0005564251.tif 000227
２−［６−（４−エトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドの合成：２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド（０．１５ｇｍ、０．５４ｍｍｏｌｅ）および４−エトキシベンゼンボロン酸（０．０９６ｇｍ、０．６ｍｍｏｌｅ）をＤＭＥに溶解させて、水５ｍｌ中のＮａ２ＣＯ３（０．１１ｇｍ、１．０８ｍｍｏｌｅ）をＤＭＥ溶液に添加して、次に溶液を３０分間脱気して（溶液にＡｒを通して、真空を最初の５分間印加した）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０３１ｇｍ、０．０２７ｍｍｏｌｅ）を添加し、さらに１５分間脱気して、２４時間還流させた。反応物を室温まで冷却して、濾過して、固体を酢酸エチルで洗浄した；有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣は酢酸エチル／ヘキサン  ２：１を使用してクロマトグラフィーにかけて、次にメタノール−水から結晶化して、白色固体（０．０８ｇｍ、４２％）を産生した。
【０６３８】
【化１７３】
0005564251.tif 000228
化合物２２、ＨＣｌ、２−［６−（４−エトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドＨＣｌ、ＫＸ１−３２５  ＨＣｌの合成
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドＨＣｌの合成：２−クロロピリジン−５−酢酸（６．０ｇｍ、３４ｍｍｏｌｅ）、３−フルオロベンジルアミン（４．５ｍｌ、３４ｍｍｏｌｅ）、ＰｙＢＯＰ（１８ｇｍ、３６ｍｍｏｌｅ）、およびＤＩＥＡ（１２．５ｍｌ、７５ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦに溶解させて一晩撹拌して、次に反応混合物を水に注いで、固体を濾過により収集し、水−メタノールを使用して再結晶させた（６．３ｇｍ、７０％）；
【０６３９】
【化１７４】
0005564251.tif 000229
２−［６−（４−エトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドの合成：２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド（４．８ｇｍ、１７．２ｍｍｏｌｅ）および４−エトキシベンゼンボロン酸（３．１４ｇｍ、１８．９ｍｍｏｌｅ）をＤＭＥ（１００ｍｌ）に溶解させて、水１５ｍｌ中のＮａ２ＣＯ３（３．６ｇｍ、３４．４ｍｍｏｌｅ）をＤＭＥ溶液に添加して、次に溶液を３０分間脱気して（溶液にＡｒを通して、真空を最初の５分間印加した）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．９９ｇｍ、０．８６ｍｍｏｌｅ）を添加し、さらに１５分間脱気して、２４時間還流させた。反応物を室温まで冷却して、濾過して、固体を冷酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次に固体をメタノールから再結晶して、白色固体（４．８ｇｍ）を産生した。
【０６４０】
遊離アミン４．６ｇｍを穏やかに加熱しながらエタノール５０ｍｌに溶解させて、次に酢酸エチル中４Ｎ  ＨＣｌ  ２５ｍｌを添加し、溶液を２０ｍｌまで濃縮して、次に冷酢酸エチル１００ｍｌで希釈し、生成した固体を濾過して、さらに酢酸エチル（５０ｘ２）で洗浄し、乾燥させた（４．３ｇｍ、６５％）；
【０６４１】
【化１７５】
0005564251.tif 000230
遊離塩基の融点：ＨＣｌ塩の０．１ｇｍを２０％  ＮａＯＨ  １０ｍｌ中で１０分間撹拌して、濾過した；固体をエタノール水から結晶化して、１００℃の乾燥器で２時間乾燥させた。融点は１７３〜１７６℃と判明した。
【０６４２】
化合物２３、Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−２−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−３−イル］アセトアミド、ＫＸ１−３２６の合成
２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミドの合成  ２−クロロピリジン−５−酢酸（０．２ｇｍ、１．２１ｍｍｏｌｅ）、３−フルオロベンジルアミン（０．１５ｍｌ、１．２ｍｍｏｌｅ）、ＰｙＢＯＰ（０．６７ｇｍ、１．３ｍｍｏｌｅ）、およびＤＩＥＡ（０．４３ｍｌ、２．６ｍｍｏｌｅ）をＤＭＦに溶解させて一晩撹拌して、次に反応混合物を水に注いで、固体を濾過により収集し、水−メタノールを使用して再結晶させた（０．３ｇｍ、８５％）；
【０６４３】
【化１７６】
0005564251.tif 000231
Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−２−［６−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピリジン−３−イル］アセトアミドの合成：２−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド（０．１５ｇｍ、０．５４ｍｍｏｌｅ）および４−メタンスルホニルベンゼンボロン酸（０．１２ｇｍ、０．６ｍｍｏｌｅ）をＤＭＥに溶解させて、水５ｍｌ中のＮａ２ＣＯ３（０．１１ｇｍ、１．０８ｍｍｏｌｅ）をＤＭＥ溶液に添加して、次に溶液を３０分間脱気して（溶液にＡｒを通して、真空を最初の５分間印加した）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０３１ｇｍ、０．０２７ｍｍｏｌｅ）を添加し、さらに１５分間脱気して、２４時間還流させた。反応物を室温まで冷却して、濾過して、固体を酢酸エチルで洗浄した；有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣は酢酸エチル／ヘキサン  ２：１を使用してクロマトグラフィーにかけて、次にメタノール−水から結晶化して、白色固体（０．０２ｇｍ、１０％）を産生した。
【０６４４】
【化１７７】
0005564251.tif 000232
化合物２４、ＫＸ１−３２７および化合物２６、ＫＸ１−３５７の合成
合成はスキーム５に示されている。
【０６４５】
化合物２４、ＫＸ１−３２７ＨＣｌ
１，２−ジメトキシエタン７５ｍＬおよび２Ｍ炭酸ナトリウム１６ｍＬの溶液は、５０℃にてアルゴン流を溶媒に通して加熱することによって、完全に脱気した。４−ブロモフェニルアセトアミド５．００ｇ（５、１５．６ｍｍｏｌ）および４−ピリジルボロン酸１．９５グラム（１．００当量）を添加して、脱気を１時間継続した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５ｍｏｌ％）を希釈せずに添加して、反応物を２４時間還流させた。反応物を冷却して、蒸留水３００ｍＬに注入し、濾過して、粗生成物５．０１４ｇを得た。本粗生成物を１Ｎ  ＨＣｌおよび酢酸エチルの１：１混合物１Ｌに取った。有機層を廃棄して、水層をＥｔＯＡｃによってさらに２回洗浄した。水層を固体重炭酸ナトリウムによってｐＨ７．５まで塩基性化した。これを次にＥｔＯＡｃ  ３ｘ３００ｍＬで抽出して、半純生成物約３．２５ｇを得た。遊離塩基の純結晶は、穏やかに加熱および超音波処理しながら、酢酸エチルの最少量に２００ｍｇを溶解させた。本溶液が不透明になるまで、ヘキサンを本溶液に添加した。これを透明になるまで加熱した。さらなるヘキサンの添加と、続いての加熱とをさらに２回反復した。本透明溶液を密閉容器に一晩静置した。生成された白色結晶をヘキサンで洗浄し、乾燥させて、約５０ｍｇを得た（ｍｐ１４５〜１４６℃）。生成物の残りをエタノールに溶解させて、塩酸２当量（ＥｔＯＡｃ中１．１Ｍ）を添加した。１時間後、エタノールを除去して、４０℃の最少量のエタノールに再溶解させた。溶液が不透明になるまでＥｔＯＡｃを添加した。溶液を静置すると、所望の生成物が純白色結晶として結晶化した。結晶を濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、２．４グラムを得た（総収率４８％）；
【０６４６】
【化１７８】
0005564251.tif 000233
化合物２６、ＫＸ１−３５７
ＫＸ１−３５７  ４７．０ｍｇをＤＣＭ  ５ｍＬに溶解させた。メタ−クロロペルオキシ安息香酸（３５．０ｍｇ、１．４当量）を添加して、反応物を１３時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム３ｘ５ｍＬで洗浄して、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濃縮して、黄色固体４５ｍｇを得た。ＮＭＲは、生成物が約１５％の不純物を含有し、不純物はｍ−クロロ安息香酸（またはペルオキシド）でありうる。固体をＤＣＭ  ５ｍＬに再溶解させて、飽和重炭酸ナトリウム３ｘ５ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、所望の生成物２６ｍｇを黄色固体として得た；
【０６４７】
【化１７９】
0005564251.tif 000234
スキーム５
【０６４８】
【化１８０】
0005564251.tif 000235
４−ブロモフェニル酢酸（６．００ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ジクロロメタン４０ｍＬに溶解させて、冷浴で冷却した。３−フルオロベンジルアミン（１．００当量）を添加すると、酢酸／ベンジルアミン塩の意図せぬ沈殿が生じた。さらなるジクロロメタン（２０ｍＬ）を、続いてＤＩＥＡ（２．２当量）、ＨＯＢＴ（１．０当量）およびＥＤＣＩ（１．１当量）を添加した。約２時間後、固体が崩壊して、その４時間後にＴＬＣによって反応が終了された。反応物をジクロロメタン２００ｍＬおよび１Ｎ塩酸２００ｍＬで希釈した。分液漏斗で振とうすると、エマルジョンが生成した。本エマルジョンを半分に分けて、ジクロロメタンを除去した。酢酸エチル５００ｍＬと、さらなる１Ｎ  ＨＣｌ  ３００ｍＬを各半量に添加した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌでさらに２回、飽和重炭酸ナトリウム３ｘ３００ｍＬ、および飽和塩化ナトリウム３ｘ２００ｍＬで洗浄した。各抽出からの有機層を合せ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、所望の生成物１３．１２ｇ（収率８５％）を得た；
【０６４９】
【化１８１】
0005564251.tif 000236
化合物２５、ＫＸ１−３２９の合成
スキーム６に示すように、５−ヒドロキシ−２−メチルピリジンをトリフラート６に変換して、Ｓｕｚｕｋｉ反応を続け、５−フェニル−２−メチルピリジンを得た。メチルピリジン７をｎ−ブチルリチウムによって脱プロトン化して、炭酸エチルの溶液に添加した。鹸化と、続いてのＰｙＢＯＰによるアミドカップリングにより、所望の生成物を得た。
【０６５０】
５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（３．００ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を無水ピリジン１５ｍＬに溶解させて、０℃まで冷却した。トリフル酸無水物（７．７６ｇ、１．１当量）を３分間にわたって滴加した。添加後、反応物を氷浴から外して、６時間撹拌した。次に真空中で体積を８ｍＬまで減少させて、蒸留水５０ｍＬで希釈し、次にＥｔＯＡｃ  ７５ｍＬで抽出した。次に有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で除去して、琥珀油（６）２．７８ｇ（４２％）を得た；
【０６５１】
【化１８２】
0005564251.tif 000237
コンデンサーを２個備えた、火力で乾燥させた５０ｍＬ丸底フラスコにアルゴンを注入した。ジメトキシエタン２５ｍＬおよび２Ｍ炭酸ナトリウム６ｍＬを４５℃で加熱して、その間に該溶液にアルゴンを通気させた。１時間後、ピリジルトリフレート（６）（１．５３８ｇ、６．３８２ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（８５６ｍｇ、１．１当量）を添加した。１時間後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７０ｍｇ、５ｍｏｌ％）を添加して、反応物を６５〜７５℃で４８時間加熱した。溶媒を丸底フラスコに注入して、残存する残渣を酢酸エチルで洗浄した。溶媒を合せて、真空中で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物７  ７０２ｍｇ（収率６５％）を得た。
【０６５２】
【化１８３】
0005564251.tif 000238
５−フェニル−２−メチルピリジン（７、２０５ｍｇ、１．２２３ｍｍｏｌ）を、アルゴン下にて火力で乾燥させたガラス溶液内の新たに蒸留したＴＨＦに溶解させた。ドライアイス／アセトン浴内で２０分間にわたって−７８℃まで冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（０．４８５ｍＬ、１．０当量）を５分間にわたって滴加した。カニューレを介して本溶液を炭酸エチル（１．５当量）のＴＨＦ溶液に添加した。溶液を２時間撹拌してから、滴下したメタノールによって反応停止させた。１Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を添加してから、有機溶媒を真空中で除去した。残存する水溶液をエーテル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合せて、硫酸ナトリウムによって乾燥させて、真空中で乾燥させ、８  ２０８ｍｇ（収率７１％）を得た。
【０６５３】
【化１８４】
0005564251.tif 000239
エチルエステル８（２０８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  ５ｍＬに溶解させた。１Ｎ  ＮａＯＨ（約１ｍＬ）を添加して、反応物を３５℃の水浴に一晩入れた。反応物の体積を約１ｍＬまで減少させて、次に１Ｎ  ＨＣｌによって酸性化して所望の生成物を沈殿させた。沈殿物をデカンテーションによって単離し、真空中で乾燥させて９  ５４ｍｇ（収率３０％）を得た；
【０６５４】
【化１８５】
0005564251.tif 000240
カルボン酸９（５４ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンジルアミン（１．１当量）、およびＰｙＢＯＰ（１．１当量）を無水ＤＭＦ  ３ｍｌに溶解させた。１０分後、ＤＩＥＡ（１．１当量）を添加して、反応物を一晩撹拌した。ＤＭＦを真空中で除去して、残渣をメタノールに取り、メタノール／水から結晶化して、化合物２５、ＫＸ１−３２９  ４４ｍｇ（５５％）を透明針状結晶として得た；
【０６５５】
【化１８６】
0005564251.tif 000241
スキーム６
【０６５６】
【化１８７】
0005564251.tif 000242
化合物２７、２−［６−（４−エトキシ−フェニル）−１−オキソ−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド、ＫＸ１−３５８の合成：
２−［６−（４−エトキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−アセトアミド０．２ｇｍのＤＣＭ  ８０ｍｌによる氷冷溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸０．１３ｇｍを固体として添加した。  一晩撹拌した後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液によって洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で乾燥まで蒸発させ、次に酢酸エチル、続いて酢酸エチル中１０％メタノールを使用してクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけて、０．１６ｇｍ（７８％）を産生した。
【０６５７】
【化１８８】
0005564251.tif 000243
次の合成では、別途記載しない限り、試薬および溶媒は商品供給者から受け取ったまま使用した。プロトンおよび炭素核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＣ  ３００またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ  ３００分光計で、プロトンは３００ＭＨｚにて、炭素は７５ＭＨｚにて得た。スペクトルはｐｐｍ（δ）で与え、カップリング定数Ｊはヘルツで報告する。テトラメチルシランをプロトンスペクトルの内部標準として使用し、溶媒ピークを炭素スペクトルの基準ピークとして使用した。質量スペクトルおよびＬＣ−ＭＣ質量データはＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｃｉｅｘ  １００大気圧イオン化（ＡＰＣＩ）質量分析計で得た。ＬＣ−ＭＳ分析は、Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）カラム（１００ｘ４．６  ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用して、２５４ｎｍにおけるＵＶ検出により、標準溶媒勾配プログラム（方法Ｂ）を使用して得た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ａｎａｌｔｅｃｈシリカゲルプレートを使用して実施し、紫外（ＵＶ）光、ヨウ素、またはエタノール中２０ｗｔ％ホスホモリブデン酸によって描出した。ＨＰＬＣ分析は、Ｐｒｅｖａｉｌ
Ｃ１８カラム（５３ｘ７ｍｍ、Ａｌｌｔｅｃｈ）を使用して、２５４ｎｍにおけるＵＶ検出により、標準溶媒勾配プログラム（方法Ａ）を使用して得た。
【０６５８】
【化１８９】
0005564251.tif 000244
Ｎ−ベンジル−２−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミドの合成：
【０６５９】
【化１９０】
0005564251.tif 000245
フラスコに５−（５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−イリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．０３９ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．５０ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２０ｍＬ）を注入した。反応物を窒素下で１８時間還流させ、次に冷却して、低温になるまで冷凍庫に置いた。生成物を濾過により収集して、ヘキサンで洗浄し、明白色結晶塊（１．０１８ｇ、９６％）を得た。
４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ）エチル）モルホリンの合成：
【０６６０】
【化１９１】
0005564251.tif 000246
４−（４，４，５，５−テトラメチル［ｌ，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（２．５５ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）、２−モルホリン−４−イルエタノール（１．６０ｍＬ、１．７３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．６４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）による０℃の溶液に、ＤＩＡＤ（２．８２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温まで加温して、一晩撹拌した。１８時間後、トリフェニルホスフィン（１．５１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、２−モルホリン−４−イルエタノール（０．７０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡＤ（１．１７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の追加の分量を添加した。室温でさらに２時間撹拌した後、反応物を濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３中５％〜２５％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を白色固体（２．８５５ｇ、７４％）として得た。
【０６６１】
化合物１３４、ＫＸ２−３９１またはＫＸＯ１の合成：
【０６６２】
【化１９２】
0005564251.tif 000247
隔壁閉止具および撹拌棒を備えた１０ｍＬ反応管に、Ｎ−ベンジル−２−（５−ブロモピリジン−２−イル）アセトアミド（１２３ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル［ｌ，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ）エチル）モルホリン（１７１ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）、およびＦｉｂｒｅＣａｔ  １００７１（３０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を注入した。エタノール（３ｍＬ）と、続いて炭酸カリウム水溶液（０．６０ｍＬ、１．０Ｍ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。
【０６６３】
１Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ，Ｉｎｃ．が製造して、Ａｌｄｒｉｃｈ（ｃａｔａｌｏｇ＃５９０２３１）より入手できる、ポリマー結合ジ（アセタート）ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）。
【０６６４】
管を密閉して、マイクロ波条件下で１５０℃にて１０分間加熱した。反応物を冷却し、濃縮してエタノールの大部分を除去して、次に酢酸エチル１０ｍＬに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で続けて洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、白色固体まで濃縮した。本白色固体を酢酸エチルで粉砕して、ＡＬＢ３０３４９を白色固体（１３７ｍｇ、７９％）として得た：ｍｐ１３５〜１３７℃；
【０６６５】
【化１９３】
0005564251.tif 000248
（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（モルホリノ）メタノン：
【０６６６】
【化１９４】
0005564251.tif 000249
５００ｍＬフラスコに４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（５．００ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ  １００ｍＬ、モルホリン（２．４ｍｌ、２７．５ｍｍｏｌ）、および４−エチルモルホリン（８．６ｍｌ、６７．９ｍｍｏｌ）を注入した。ＨＯＢｔ（４．３２ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）と、続いてＥＤＣ（５．２５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）とを添加して、反応物を室温にて１８時間撹拌した。反応物を濃縮して、得られたオレンジ色シロップをＥｔＯＡｃ  １００ｍＬおよび水１００ｍＬに取った。オレンジ色有機層を２Ｎ  ＨＣｌ  １００ｍＬ、飽和重炭酸ナトリウム１００ｍＬ、および飽和塩化ナトリウム１００ｍＬで洗浄した。有機物を次にＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮して粘性黄色油６．４７６ｇ（９８％）を得た。本物質をさらに精製せずに使用した。
４−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）モルホリン：
【０６６７】
【化１９５】
0005564251.tif 000250
２５０ｍｌフラスコに（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）（モルホリノ）メタノン（４．５６９ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）を注入して、ＴＨＦ  １６ｍＬに溶解させた。ジフェニルシラン（６．２ｍｌ、３３．４ｍｍｏｌ）と、続いてカルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）ヒドリド（１００ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）とを添加して、反応物を室温にて２０時間撹拌した。
【０６６８】
反応物をエーテル２００ｍＬで希釈して、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。これは分液漏斗内での白色沈殿の生成を生じた。酸層および生じた白色沈殿をエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄して、次に固体ＮａＯＨペレット（２３ｇ）で塩基性化した。次に水層をエーテル（３ｘ１２５ｍＬ）で抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮して無色油１．３５ｇ（３１％）を得た。本物質をさらに精製せずに使用した。
４−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン：
【０６６９】
【化１９６】
0005564251.tif 000251
隔壁閉止具を備えた１０ｍＬマイクロ波反応管に、４−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）モルホリン（４０５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５１６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６５９ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３．６ｍＬ）を注入した。バイアルを排気／再充填（５サイクル）によって窒素下に置き、８０℃にて８時間撹拌した。反応物を冷却して、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、濾過した。有機物を水（２５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（２５ｍＬ）で洗浄した。次に有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、暗油となるまで濃縮した。生成物を、ＣＨＣｌ３中２％  ＭｅＯＨで溶離させてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト色固体３１０ｍｇ（６５％）を得た。
【０６７０】
化合物１３６、ＫＸ２−３９３の合成：
【０６７１】
【化１９７】
0005564251.tif 000252
隔壁閉止具を備えた１０ｍＬマイクロ波反応管に、４−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（３０７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）アセトアミド（２４７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、およびＦｉｂｒｅＣａｔ  １００７（６０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を注入した。エタノール（３ｍＬ）と、続いて炭酸カリウム水溶液（１．２ｍＬ、１．０Ｍ、１．２ｍｍｏｌ）をと添加した。管を密閉して、マイクロ波条件下で１５０℃にて１０分間加熱した。反応物を冷却し、濃縮してエタノールの大部分を除去して、次に酢酸エチル１０ｍＬに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で続けて洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過、および濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００：０  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ〜９５：５  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）で精製して、ＡＬＢ  ３０３５１を白色固体（２４０ｍｇ、７４％）として得た：ｍｐ９１〜９２℃；
【０６７２】
【化１９８】
0005564251.tif 000253
【０６７３】
【化１９９】
0005564251.tif 000254
４−（２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）エチル）モルホリン：
【０６７４】
【化２００】
0005564251.tif 000255
フラスコに４−ブロモ−３−フルオロフェノール（４．９９９ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１０．２９８ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を注入した。塩化メチレン（１２０ｍＬ）と、続いて２−モルホリンエタノール（４ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）とを添加して、溶液を氷水浴で撹拌して冷却した。５分後、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（７．６ｍｌ、３９．１ｍｍｏｌ）を６〜８分間にわたって添加した。反応物を冷浴にて撹拌したままにして、一晩低速で室温まで加温した。反応物を濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を無色油（２．６２１ｇ、３３％）として得た。
４−（２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）モルホリン：
【０６７５】
【化２０１】
0005564251.tif 000256
隔壁閉止具および撹拌棒を備えた４０ｍＬマイクロ波反応管に、４−（２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）エチル）モルホリン（３０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３１８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（６８ｍｇ、８３μｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３１６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を注入した。ＤＭＥ（２０ｍｌ）を添加して、管を密閉した。管をＮ２によって排気／再充填して（５サイクル）、１２５℃にて３０分間、マイクロ波処理した。反応物を室温まで冷却して、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３中２％  ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を無色油（３５６ｍｇ、＞９９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、生成物が少量のピナコール様不純物を含有することを示す。物質はそのまま使用した。
【０６７６】
化合物１３３、ＫＸ２−３９２の合成：
【０６７７】
【化２０２】
0005564251.tif 000257
隔壁閉止具を備えた１０ｍＬマイクロ波反応管に、４−（２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）モルホリン（１７５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）アセトアミド（１２１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびＦｉｂｒｅＣａｔ  １００７（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を注入した。エタノール（３ｍＬ）と、続いて炭酸カリウム水溶液（０．６００ｍＬ、１．０Ｍ、０．６０ｍｍｏｌ）をと添加した。管を密閉して、マイクロ波条件下で１５０℃にて１０分間加熱した。反応物を冷却して、濾過し、濃縮して、エタノールの大部分を除去した。残渣を酢酸エチル１０ｍＬに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で続けて洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００：０  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ〜９５：５  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）で精製して、ＡＬＢ  ３０３５０を白色固体（７０ｍｇ、４０％）として得た：ｍｐ１２６〜１２７℃；
【０６７８】
【化２０３】
0005564251.tif 000258
１−（２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）エチル）−４−メチルピペラジン：
【０６７９】
【化２０４】
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フラスコに４−ブロモ−３−フルオロフェノール（５．００ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１０．３０ｇ、３９ｍｍｏｌ）を注入した。塩化メチレン（１２０ｍＬ）と、続いて２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール（４．６１ｇ、３２ｍｍｏｌ）とを添加して、溶液を氷水浴で撹拌して冷却した。５分後、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（７．６ｍｌ、３９．１ｍｍｏｌ）を６〜８分間にわたって添加した。反応物を冷浴にて撹拌したままにして、一晩低速で室温まで加温した。反応物を濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、生成物を無色油（２．６２ｇ、３３％）として得た。
１−（２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）−４−メチルピペラジン：
【０６８０】
【化２０５】
0005564251.tif 000260
隔壁閉止具および撹拌棒を備えた４０ｍＬマイクロ波反応管に、１−（２−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）エチル）−４−メチルピペラジン（４２８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３７５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（６３ｍｇ、７７μｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４１０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を注入した。ＤＭＥ（１０ｍｌ）を添加して、管を密閉した。管をＮ２によって排気／再充填して（５サイクル）、１００℃にて３０分間、マイクロ波処理した。追加のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（６３ｍｇ、７７μｍｍｏｌ）を添加して、反応物を１００℃にて６０分間マイクロ波処理した。反応物を室温まで冷却して、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ３中１％〜２％  ＭｅＯＨ）によって精製して、生成物を無色油（３５４ｍｇ、７２％）として得た。
【０６８１】
化合物１３７、ＫＸ２−３９２の合成：
【０６８２】
【化２０６】
0005564251.tif 000261
隔壁閉止具を備えた１０ｍＬマイクロ波反応管に、１−（２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）−４−メチルピペラジン（３４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）アセトアミド（２０１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびＦｉｂｒｅＣａｔ  １００７（１２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を注入した。エタノール（３ｍＬ）と、続いて炭酸カリウム水溶液（１．００ｍＬ、１．０Ｍ、１．００ｍｍｏｌ）をと添加した。管を密閉して、マイクロ波条件下で１５０℃にて１０分間加熱した。反応物を冷却して、濾過し、濃縮して、エタノールの大部分を除去した。残渣を酢酸エチル１０ｍＬに取り、水および飽和塩化ナトリウム溶液で続けて洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮した。物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９８：２  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ〜９０：１０  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）で精製して、ＡＬＢ  ３０３５２−２を黄褐色ゴム（２８ｍｇ、９％）として得た：
【０６８３】
【化２０７】
0005564251.tif 000262
（実施例２）
細胞増殖阻害
対照サンプルに対して正味細胞増殖を５０％遮断するのに必要な薬物濃度をＧＩ５０として測定する。本発明の複数の化合物のＧＩ５０は本明細書に記載されるときアッセイした。
【０６８４】
ＨＴ２９細胞系は、ＮＣＩ標準ヒト結腸癌細胞系である。ＨＴ−２９細胞は、ＡＴＣＣより継代１２５にて入手して、継代１２６〜１５１での阻害試験に使用した。ＨＴ２９細胞系はウシ胎仔血清（１．５％ｖ／ｖ）およびＬ−グルタミン（２ｍＭ）を添加したＭｃＣｏｙの５Ａ培地で日常的に培養した。
【０６８５】
ｃ−Ｓｒｃ  ３Ｔ３は、チロシン５２７がフェニルアラニンに変換されたヒトｃ−Ｓｒｃの点変異体によって形質移入された、マウス線維芽細胞ＮＩＨ  ３Ｔ３正常細胞系である。本変異が「構成的活性」ｃ−Ｓｒｃを生じるのは、チロシン５２７でのリン酸化が、Ｓｒｃをそれ自体のＳＨ２ドメインに折り返すことによってＳｒｃの自己阻害を生じるためである。Ｐｈｅがそこにあると、本リン酸化は生じえないので、自己阻害は起こりえない。それゆえ常時完全活性変異体Ｓｒｃが次に、正常マウス線維芽細胞を迅速に増殖する腫瘍細胞に変換する。高活性Ｓｒｃはこれらの細胞で増殖を促進する主な因子であるため（時に低い増殖血清条件下で培養されるとき）、本増殖の遮断に活性で特定の化合物は、Ｓｒｃシグナル伝達を遮断することにより（たとえば直接Ｓｒｃキナーゼインヒビタとして、またはＳｒｃシグナル伝達カスケード内の別の場所で作用するインヒビタとして）作用すると考えられる。細胞は、ウシ胎仔血清（２．０％ｖ／ｖ）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）およびピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）を添加したＤＭＥＭで日常的に培養した。
【０６８６】
細胞増殖阻害のＢｒｄＵアッセイにおいて、細胞増殖の定量は、ＤＮＡ合成中のＢｒｄＵ包含の測定に基づいていた。細胞増殖ＥＬＩＳＡ  ＢｒｄＵアッセイキット（比色）をＲｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅより入手して、販売者の説明書にしたがって実施した。
【０６８７】
増殖阻害はＧＩ５０として表され、ＧＩ５０は細胞増殖の５０％を阻害するサンプル用量である。増殖阻害（ＧＩ）は、式ＧＩ＝（Ｔ０−Ｔｎｘ１００／Ｔ０−ＣＯＮｎ）から決定し、式中、Ｔ０は時間「０」における未処置細胞のＢｒｄＵ増殖であり、Ｔｎは「ｎ」日における未処置細胞のＢｒｄＵ増殖であり、ＣＯＮｎは「ｎ」日における対照細胞の対照ＢｒｄＵ増殖である。ＧＩ５０を外挿して、ＸＬ−Ｆｉｔ  ４．０ソフトウェアを使用してデータをプロットした。
【０６８８】
活性増殖培養物をトリプシン処理して、９６ウェル培養プレートの各ウェル内に１．０５％ＦＢＳを添加した好適な培地１９０μＬに細胞を再懸濁させた（ＨＴ−２９細胞１０００個；ｃ−Ｓｒｃ  ３Ｔ３細胞２５００個）。９６ウェル培養プレート実験では、ｃ−Ｓｒｃ  ３Ｔ３培地に１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液を添加した。ＨＴ−２９細胞を標準組織培養９６ウェルプレートに播種して、ｃ−Ｓｒｃ  ３Ｔ３細胞はポリ−Ｄ−リジン（ＢＩＯＣＯＡＴ（商標））でコーティングした９６ウェルプレートに播種した。ＣＯ２拡散を向上させるために、滅菌ゴムキャップを使用して蓋を〜２ｍｍ上げて、ｃ−Ｓｒｃ  ３Ｔ３  ９６ウェルプレートをインキュベートした。
【０６８９】
播種した９６ウェルプレートは一晩１８〜２４時間にわたって、ＨＴ−２９では３７℃および５％  ＣＯ２またはｃ−Ｓｒｃ  ３Ｔ３では３７℃および１０％  ＣＯ２のどちらかで付着させた。播種の約１８〜２４時間後、ＢｒｄＵアッセイを使用して未処置細胞の細胞の初期増殖（Ｔ０）を決定した。サンプルを２０ｍＭにてＤＭＳＯ中で再構成して、１０％  ＦＢＳを含有するＤＭＥＭを使用して中間希釈物を作製した。最終アッセイ濃度は、ＦＢＳで１．５％およびＤＭＳＯで０．０５％であった。サンプルは１０ｍＬ一定分量として３通り添加して、プレートは上のように〜７２時間インキュベートした。負（ビヒクル）および正の対照（たとえばＡＺ（ＫＸ２−３２８））が含まれていた。プレートはＢｒｄＵについてアッセイして、データをＧＩ５０について上のように分析した。
【０６９０】
結果は表７に示す。本表において、データは、示された濃度で小さいほうの数字がその腫瘍細胞系の増殖を遮断する化合物のより大きい効力を示すように、対照の増殖％として示す。すべての化合物は最初に２０ｍＭ  ＤＭＳＯストック溶液として調製して、次に試験管内腫瘍増殖アッセイ用の緩衝液で希釈した。ＮＧは、対照を超えた細胞増殖がないことを意味して、Ｔは薬物処置ウェルにおける細胞の数が対照よりも少ない（すなわち正味細胞損失）を意味する。ＮＴは試験が実施されなかったことを示す。化合物ＡＺ（ＫＸ２−３２８）は、Ｐｌeら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，４７：８７１−８８７（２００４）に
記載されているようなＡＴＰ競合チロシンキナーゼインヒビタである。
【０６９１】
表７に示すように、ＧＩ５０は他の細胞系の多数の化合物について得られた。これらのＧＩ５０は、上のＨＴ２９細胞系、および次の細胞系：結腸腫瘍細胞系ＫＭ１２、肺癌細胞系Ｈ４６０および肺癌細胞系Ａ５４９（すべてＮＣＩ標準腫瘍細胞系である）について詳説されたものと同様の、標準腫瘍増殖阻害アッセイを使用して決定した。
【０６９２】
【表７−１】
0005564251.tif 000263
【０６９３】
【表７−２】
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【０６９４】
【表７−３】
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下の表７Ａは、現在臨床試験中のＡＴＰ競合Ｓｒｃインヒビタと比較した、Ｓｒｃに促進された腫瘍細胞増殖のＫＸＯ１阻害を示す。
【０６９５】
【表７Ａ】
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（実施例３）
単離キナーゼの阻害
細胞外と細胞内のＳｒｃの立体配座が顕著に異なるのは、細胞内ではＳｒｃが多タンパク質シグナル伝達複合体に埋め込まれているためと考えられる。それゆえペプチド基材結合部位が単離キナーゼ中で十分に形成されないため（Ｓｒｃのｘ線構造によって示されるように）、ペプチド基材結合インヒビタの単離Ｓｒｃに対する活性が弱くなるであろうことが考えられる。本部位への結合は、単離酵素アッセイにおいてインヒビタが非常に小さいパーセンテージの、細胞内に存在するのと同じ立体配座にある総Ｓｒｃタンパク量を捕捉することを必要とするであろう。このことによって、大過剰量のインヒビタが著しい量の酵素をアッセイにおける触媒サイクルから排出させることが必要となる。
【０６９６】
しかしながら細胞内では、ペプチド基質結合部位が完全に形成されるようにＳＨ２およびＳＨ３ドメイン結合タンパク質がＳｒｃ立体配座をすでに変化させているので、このように大過剰のインヒビタは必要ない。ここで低濃度のインヒビタは、酵素すべてが強束縛にあるので、触媒サイクルから酵素を除去しうる。
【０６９７】
ＫＸ２−３２８は、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａが公開したＡＴＰ競合Ｓｒｃインヒビタ（ＡＺ２８）であり、本明細書に記載した実験の多くで正の対照として使用される。ペプチド結合部位が細胞外部で十分に形成されていないが（よく似た類似物質、ＫＸ２−３９４は単離Ｓｒｃに対してもう少し効力がある）、全細胞内部では非常に強力な活性を有するので、ＫＸ２−３９１が単離キナーゼに対して弱い活性を有することに注目する。理論に縛られはしないが、活性の相違は、単離キナーゼアッセイに対して、多タンパク質シグナル伝達複合体における結合タンパク質パートナーのアロステリック効果のために、ペプチド結合部位が細胞内で今や十分に形成されているという事実に起因することが考えられる。表８は、対照（未処置）単離キナーゼに対する、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＡＴＰ競合インヒビタ（ＫＸ２−３２８、ＡＺ−２８）またはＫＸ２−３９１の存在下で単離されたキナーゼの活性パーセントを示す。
【０６９８】
【表８】
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ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＡＴＰ競合インヒビタは、ＡＴＰ競合インヒビタに対して代表的な標的外キナーゼ阻害活性、ＡｂＩ、ＥＧＦＲＴＫ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ  ＆  Ｙｅｓの強い阻害によって証明されたような弱い選択性を示す。これに対して、このような標的外キナーゼの弱い阻害はＫＸ２−３９１によって見られる。
【０６９９】
しかしながらＫＸ２−３９１は、実施例２で述べたようにアッセイされた、Ｓｒｃによって促進された細胞増殖のより強力なインヒビタである。ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３組み換え細胞系において、ＧＩ５０は、ＡＺ２８で９９ｎＭであるのに対して、ＫＸ２−３９１では１３ｎｍであり、ＮＣＩヒト結腸癌細胞系ＨＴ２９において、ＧＩ５０は、ＡＺ２８で７９４ｎＭであるのに対して、ＫＸ２−３９１では２３ｎｍである。ＫＸ２−３９１と同様に、ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３組み換え細胞系におけるＫＸ２−３９４のＧＩ５０は１３ｎＭであり、ＮＣＩヒト結腸癌細胞系ＨＴ２９におけるＫＸ２−３９４のＧＩ５０は、３３ｎｍに対して、７９４ｎＭである。
【０７００】
別個の実施例において、滴定データは、ＡＺ２８が単離Ｓｒｃの効力があるインヒビタであることを示す（ＩＣ５０＝８０）。ＦＡＫによる滴定データは、ＡＺ２８が、単離ＦＡＫに対して少なくとも約１００分の１の効力であることを示す（ＩＣ５０＞５００ｎＭ）。これに対して、滴定データは、ＫＸ２−３９１およびＫＸ２−３９４が単離Ｓｒｃのあまり効力がないインヒビタであることを示す（それぞれＩＣ５０＝４６μＭおよび５μＭ）。ＦＡＫを用いた滴定データは、ＫＸ２−３９１およびＫＸ２−３９４が単離ＦＡＫに対して同様に効力があることを示す（ＩＣ５０＞４８μＭ）。
【０７０１】
ＡＺ２８が、細胞増殖に対しては、単離Ｓｒｃに対する効力の１０〜１００分の１であることに注目する。このことは、競合ＡＴＰの濃度が単離酵素アッセイにおけるよりも全細胞においてはるかに高いために、ＡＴＰ競合インヒビタに特有である。
【０７０２】
図４３の化合物は、単離ｃ−ＳｒｃおよびＦＡＫに対するＫＸＯ１活性を示す。ＫＸＯ１は、ｃＳｒｃに対してＩＣ５０＝４６ｍＭを示した。
【０７０３】
（実施例４）
細胞内リン酸化レベルに対する化合物の影響
ＨＴ２９（結腸癌）およびｃ−Ｓｒｃ５７２Ｆ／ＮＩＨ−３Ｔ３（Ｓｒｃ形質転換）細胞系は、ＫＸ２−３９１またはＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＡＴＰ競合ＳｒｃインヒビタＡＺ２８によって処置した。ＡＺ２８は、検証されたＳｒｃインヒビタがこれらのアッセイですべきことを示すための正のコンパレータとして作用する。化合物による処置の後、細胞を溶解させて、ＰＡＧＥにかけて、一連の抗体によってプローブした。化合物が公知のＳｒｃ物質のリン酸化の変化を引き起こしたかどうかを判定するために後退が選択した。加えて、標的外タンパク質リン酸化も調査した。さらにアポトーシスの誘発をカスパーゼ３開裂によって評価した。上昇する薬物濃度に対する傾向が活性の最も信頼できる指標であるために、各化合物の複数の用量を試験した。
ＫＸ２−３９１の用量反応曲線は、２つの細胞系それぞれでの本化合物のＧＩ５０をＩＸ濃度として使用して作成した。３つの追加の用量であるＧＩ５０の０．２Ｘ、５Ｘおよび２５Ｘ倍数も、薬物なしの対照「Ｃ」に加えて試験した。これらの２つの細胞系においてＡＺ２８について同じ範囲のＧＩ５０の倍数を比較として実験した。図１に示すように、Ｓｒｃ−Ｙ４１６自己リン酸化の予想された用量反応は、両方の細胞系において、両方の化合物で得られた。本データは、ＫＸ２−３９１が細胞内でＳｒｃインヒビタであることを示す。
【０７０４】
図２は、細胞内での公知のＳｒｃトランスリン酸化基質である、ＦＡＫ  Ｔｙｒ９２５のリン酸化を示す。ＫＸ２−３９１およびＡＺ２８は、Ｓｒｃトランスリン酸化を阻害した。本データは、ＫＸ２−３９１が細胞内でＳｒｃインヒビタであることを示す。
【０７０５】
図３は、細胞内での公知のＳｒｃトランスリン酸化基質である、Ｓｈｅ  Ｙ２３９／２４０のリン酸化を示す。ＫＸ２−３９１およびＡＺ２８は、Ｓｒｃトランスリン酸化を阻害した。本データは、ＫＸ２−３９１が細胞内でＳｒｃインヒビタであることを示す。
【０７０６】
図４は、細胞内での公知のＳｒｃトランスリン酸化基質である、Ｐａｘｉｌｌｉｎ  Ｙ−３１のリン酸化を示す。ＫＸ２−３９１およびＡＺ２８は、Ｓｒｃトランスリン酸化を阻害した。本データは、ＫＸ２−３９１が細胞内でＳｒｃインヒビタであることを示す。注記：Ｐａｘｉｌｌｉｎ  Ｙ−３１は、薬物を添加しても、しなくてもＨＴ２９細胞で検出されなかった。
【０７０７】
カスパーゼ−３の開裂は、アポトーシス誘発の良好な尺度である。ＡＺ２８がＨＴ２９（結腸癌）およびｃ−Ｓｒｃ５２７Ｆ／ＮＩＨ−３Ｔ３（Ｓｒｃ形質転換）細胞系においてアポトーシスを誘発するのに有効でないことが公知である。これに対して、図５に示すように、ＫＸ２−３９１はアポトーシスの誘発に非常に有効である。
【０７０８】
Ｓｒｃ活性がＨＴ２９（結腸癌）およびｃ−Ｓｒｃ５２７Ｆ／ＮＩＨ−３Ｔ３（Ｓｒｃ形質転換）細胞系の両方で非常に高いので、Ｓｒｃ活性が阻害されるときに総リン酸化レベルの低下が見られることが予想される。図６は、ＡＺ２８およびＫＸ２−３９１の両方でこれがあてはまることを示している。本データは、ＫＸ２−３９１が細胞内でＳｒｃインヒビタであることを示す。
【０７０９】
ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼは、Ｙ５７２／５７４で自己リン酸化する。これは細胞における直接Ｓｒｃ基質でないと考えられる。ＡＺ２８は単離されたＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼの効力のあるインヒビタでないことが公知である（表８を参照）。それにもかかわらず、ＰＤＧＦ受容体自己リン酸化の用量反応性低下が、図７に示すように、ＡＺ２８によって見られる。これはこのことが間接効果であることを示唆している。一部の効果がＫＸ２−３９１によって見られるが、それはややあまり効力がない。それゆえＫＸ２−３９１は、間接的なＰＤＧＦ自己リン酸化阻害に対して、ＡＺ２８よりも活性が低い。ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼＹ５７２／５７４は、薬物を添加しないと（薬物を添加するのと同様に）、ＨＴ２９細胞で検出されなかった。
【０７１０】
ＦＡＫ  Ｙ３９７は主にＦＡＫ自己リン酸化部位であり、唯一の不十分なＳｒｃトランスリン酸化部位である。ＡＺ２８は、効力のあるＦＡＫインヒビタではない（表８の単離酵素データを参照）。それにもかかわらず、ｃ−Ｓｒｃ５２７Ｆ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるＦＡＫ自己リン酸化の、ＡＺ２８による一部の阻害を図８に示す。しかしながらｃ−Ｓｒｃ５２７Ｆ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるＦＡＫの自己リン酸化の阻害はＫＸ−３９１によっては見られない。ＮＣＩヒト結腸癌細胞系ＨＴ２９においては、反対のことが当てはまる。
【０７１１】
表８に示す単離酵素データは、ＡＺ２８が効力のあるＥＧＦＲチロシンキナーゼインヒビタであることを証明した。このことと一致して、図９の腫瘍細胞データは、ＡＺ２８がＥＧＦＲチロシンキナーゼ自己リン酸化を効力に阻害することを示している。本部位は、直接Ｓｒｃリン酸化部位ではない。図９の腫瘍細胞データは、ＫＸ−３９１がＥＧＦＲＴＫの標的外自己リン酸化に対してあまり活性でないことも示している。
【０７１２】
自己リン酸化の阻害は、本発明の化合物のＧＩ５０と相関する。図４４Ａおよび４４Ｂは、ｃ−Ｓｒｃ５２７Ｆ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞およびＨＴ−２９細胞におけるＡＺ２８と比較した、ＫＸＯ１によるＳｒｃ自己リン酸化（Ｙ４１６）の阻害を示す。トランスリン酸化の阻害も、本発明の化合物のＧＩ５０と相関する。図４４Ｄおよび４４Ｅは、ｃ−Ｓｒｃ５２７Ｆ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞およびＨＴ−２９細胞におけるＡＺ２８と比較した、ＫＸＯ１によるＳｈｅ  Ｙ２３９／２４０のＳｒｃトランスリン酸化の阻害を示す。
【０７１３】
本発明の化合物は、全細胞アッセイにおいて非常に高いタンパク質チロシンキナーゼ選択性を示す。  たとえば図４５は、ダサチニブと比べると、タンパク質チロシンキナーゼ活性に対するＫＸＯ１選択性を示す。
【０７１４】
（実施例５）
ＰＴＫインヒビタを使用する騒音性難聴からの防御
騒音性難聴の試験では、チンチラ（Ｎ＝６）を使用した。実験操作の前に、標準電気物理技法を使用して該動物の聴覚感度を測定した。特に聴覚閾値は、標準実験室処置の後に、下丘に慢性的に植え込まれた記録電極からの誘発電位によって測定した。動物に麻酔して、耳嚢を開いて、左右の蝸牛を見えるようにした。蝸牛の鼓室階につながる正円窓を、薬物適用のアクセスポイントとして使用した。動物は、１０００ｍＭ食塩溶液中の、ＤＭＳＯで乳化したＫＸ１−００４、ＫＸ１−１４１、ＫＸ１−３２９またはＫＸ２−３２８（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからの非ＡＴＰ競合インヒビタ、ＫＸ２−２３８）を片耳の正円窓に配置して処置した。
【０７１５】
【化２０８】
0005564251.tif 000268
【０７１６】
【化２０９】
0005564251.tif 000269
１０００ｍＭ食塩溶液中の、３ｍＭ  ＤＭＳＯの対照溶液を反対側の耳の正円窓に配置した。溶液を正円窓に３０分間配置して、次に耳嚢を閉じた。次に動物を１０５ｄＢ  ＳＰＬにて４ｋＨｚ帯域騒音に４時間曝露した。騒音曝露の後、動物の聴覚を第１日、第７日、および第２１日に試験して、誘発電位閾値変動を判定した。永久閾値変動は第２１日に評価した。
【０７１７】
図１０〜１２は、ＫＸｌ−００４、ＫＸ１−１４１、ＫＸｌ−３２９またはＫＸ２−３２８によって処置した動物の平均閾値変動を示す。特に図１０は、実験操作後、第１日の０．５ｋｇ、１ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚ帯域騒音への曝露後の平均閾値変動を示す。図１１は、実験操作後、第７日の０．５ｋｇ、７ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚ帯域騒音への曝露後の平均閾値変動を示す。図１２は、実験操作後、第２１日の０．５ｋｇ、７ｋＨｚ、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、および８ｋＨｚ帯域騒音への曝露後の平均閾値変動を示す。図１０〜１２に示すように、大半の場合で、ＫＸ１−００４、ＫＸ１−１４１、ＫＸ１−３２９またはＫＸ２−３２８で処置した耳の平均ｄＢ閾値変動はより低く、化合物が未処置対照動物と比較して、処置動物における難聴のレベルを低下させたことを示した。
【０７１８】
（実施例６）
ＰＴＫインヒビタを使用するシスプラチン誘発難聴からの防御
高レベル騒音および聴器毒性薬物、たとえばシスプラチンまたはアミノグリコシドのクラスの効果は、内耳においていくつかの共通の特徴を共有している。第１に、騒音および／または薬物は、蝸牛（内耳）におけるフリーラジカル／抗酸化物レベルを変化させる。フリーラジカルの増加は、感覚細胞のアポトーシス死の原因因子であることが示されている。シスプラチン誘発難聴の試験では、モルモット（Ｎ＝７）を使用した。実験操作の前に、標準電気物理技法を使用して該動物の聴覚感度を測定した。特に聴覚閾値は、標準実験室処置の後に、下丘に慢性的に植え込まれた記録電極からの誘発電位によって測定した。動物に麻酔をして、シスプラチンで処置した。次に誘発電位閾値変動を決定するために、動物の聴覚を試験した。
【０７１９】
図１３は、シスプラチンによる処置後、２ｋＨｚ、４ｋＨｚ、８ｋＨｚ、１２ｋＨｚ、１６ｋＨｚおよび２０ｋＨｚ帯域騒音への曝露後の多数のモルモットの閾値変動を示す。図１４は、ＫＸ１−００４で処置した動物の閾値変動を示す。ＫＸ１はＣＨ６５である。動物はシスプラチン誘発難聴の前に、ＫＸ１−００４によって皮下処置した。図１５は、未処置対照動物およびＫＸ１−００４（ＣＨ６５）処置動物の両方でのシスプラチン誘発難聴後の中央ＣＡＰ閾値を示す。図１５に示すように、ＫＸ１−００４処置はシスプラチン誘発難聴から防御した。
【０７２０】
（実施例７）
破骨細胞形成に対する化合物の効果
破骨細胞形成に対する化合物を決定するために、脾臓細胞から得た破骨細胞前駆細胞に化合物を添加した。脾臓由来破骨細胞の生成のために、破骨細胞前駆細胞を含む脾臓細胞を核性因子−κＢリガンド（ＲＡＮＫＬ）およびマクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）の存在下で、ラパマイシン、ＫＸｌ−１４１、ＫＸ２−３２８（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ化合物）、またはＫＸ１−３２９で５日間処置した。試験管内マウスまたはヒト破骨細胞モデルにおいて、溶解性ＲＡＮＫＬは、Ｍ−ＣＳＦの存在下で破骨細胞前駆細胞を分化させることができる（Ｑｕｉｎｎら；１９９８，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３９，４４２４−４４２７；Ｊｉｍｉら；１９９９，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６３，４３４−４４２）。未処置対照細胞をＲＡＮＫＬおよびＭ−ＣＳＦのみの存在下でインキュベートした。ラパマイシンは、破骨細胞形成の阻害のために正の対照として使用した。図１６は、上昇する濃度のラパマイシン（０．０００１μＭ、０．００１μＭ、０．０１μＭ、または０．１μＭ）、ＫＸ１−１４１（０．５μＭ、２．５μＭ、１２．５μＭ、または２０μＭ）、ＫＸ２−３２８（０．０２μＭ、０．１μＭ、０．５μＭ、または２．５μＭ）、あるいはＫＸ１−３２９（０．０６μＭ、０．３μＭ、１．５μＭまたは７．５μＭ）が脾臓細胞に添加されたことを示す。細胞は図１６に示すように染色した。正の対照のラパマイシンを含めて、４つすべての化合物が、未処置対照と比較して破骨細胞の形成を阻害した。
【０７２１】
脾臓由来破骨細胞を生成するために、脾臓細胞を上記のように処置した。図１７は、上昇する濃度のラパマイシン（０．１ｎＭ、１ｎＭ、１０ｎＭ、または１００ｎＭ）、ＫＸ１−１４１（０．５μＭ、２．５μＭ、１２．５μＭ、または２０μＭ）、ＫＸ２−３２８（０．０２μＭ、０．１μＭ、０．５μＭ、または２．５μＭ）、あるいはＫＸ１−３２９（０．０６μＭ、０．３μＭ、１．５μＭまたは７．５μＭ）が脾臓細胞に添加されたことを示す。次に細胞を破骨細胞マーカー酒石酸耐性酸性ホスファターゼ（ＴＲＡＰ）で染色して、分化した細胞を描出した。ＴＲＡＰ陽性破骨細胞の数を計測した。正の対照のラパマイシンを含めて、４つすべての化合物が、未処置対照（Ｃｔｒ）と比較してＴＲＡＰ陽性破骨細胞の数を減少させた。
【０７２２】
（実施例８）
破骨細胞生存に対する化合物の効果
破骨細胞生存に対する化合物の効果を判定するために、破骨細胞をＲＡＮＫＬおよびＭ−ＣＳＦの存在下で、ラパマイシン、ＫＸ１−１４１、ＫＸ２−３２８、またはＫＸ１−３２９によって４８時間処置した。未処置対照細胞をＲＡＮＫＬおよびＭ−ＣＳＦのみの存在下でインキュベートした。ラパマイシンは、破骨細胞生存の阻害のために正の対照として使用した。図１８は、上昇する濃度のラパマイシン（０．００１μＭ、０．０１μＭ、０．１μＭ、または１μＭ）、ＫＸ１−１４１（０．５μＭ、２．５μＭ、１２．５μＭ、または２０μＭ）、ＫＸ２−３２８（０．０２μＭ、０．１μＭ、０．５μＭ、または２．５μＭ）、あるいはＫＸ１−３２９（０．０６μＭ、０．３μＭ、１．５μＭまたは７．５μＭ）が脾臓細胞に添加されたことを示す。細胞は図１８に示すように染色した。正の対照のラパマイシンを含めて、４つすべての化合物が、未処置対照と比較して破骨細胞の生存を阻害した。
【０７２３】
上記のように、破骨細胞をＲＡＮＫＬおよびＭ−ＣＳＦの存在下で、ラパマイシン、ＫＸ１−１４１、ＫＸ２−３２８、またはＫＸ１−３２９によって４８時間処置した。図１９は、上昇する濃度のラパマイシン（０．１ｎＭ、１ｎＭ、１０ｎＭ、または１００ｎＭ）、ＫＸ１−１４１（０．５μＭ、２．５μＭ、１２．５μＭ、または２０μＭ）、ＫＸ２−３２８（０．０２μＭ、０．１μＭ、０．５μＭ、または２．５μＭ）、あるいはＫＸ１−３２９（０．０６μＭ、０．３μＭ、１．５μＭまたは７．５μＭ）が破骨細胞に添加されたことを示す。細胞を次にＴＲＡＰで染色して、ＴＲＡＰ陽性破骨細胞の数を計測した。正の対照のラパマイシンを含めて、４つすべての化合物が、未処置対照と比較してＴＲＡＰ陽性破骨細胞の数を減少させた。
【０７２４】
（実施例９）
試験管内での骨吸収に対する効果
骨切片での破骨細胞形成に対する化合物の効果を判定するために、骨切片をラパマイシン、ＫＸ１−１４１、ＫＸ２−３２８、またはＫＸ１−３２９によって処置した。図２０Ａは、上昇する濃度のラパマイシン（０．１ｎＭ、１ｎＭ、または１０ｎＭ）、ＫＸ１−１４１（２．５μＭ、１２．５μＭ、または２０μＭ）、ＫＸ２−３２８（０．１μＭ、０．５μＭ、または２．５μＭ）、あるいはＫＸ１−３２９（０．３μＭ、１．５μＭまたは７．５μＭ）を骨切片に添加することを示す。骨切片における破骨細胞の数を計測した。正の対照のラパマイシンを含めて、４つすべての化合物が、未処置対照（Ｃｔｒ）と比較して骨切片における破骨細胞の数を減少させた。
【０７２５】
骨の吸収の間、破骨細胞は吸収窩を形成する。骨切片での吸収窩形成に対する化合物の効果を判定するために、骨切片を上のようにラパマイシン、ＫＸ１−１４１、ＫＸ２−３２８、またはＫＸ１−３２９によって処置した。図２０Ｂは、上昇する濃度のラパマイシン（０．１ｎＭ、１ｎＭ、または１０ｎＭ）、ＫＸ１−１４１（２．５μＭ、１２．５μＭ、または２０μＭ）、ＫＸ２−３２８（０．１μＭ、０．５μＭ、または２．５μＭ）、あるいはＫＸ１−３２９（０．３μＭ、１．５μＭまたは７．５μＭ）を骨切片に添加することを示す。骨切片における吸収窩の数を決定した。化合物は、未処置対照（Ｃｔｒ）と比較して骨切片における吸収窩の数を減少させた。
【０７２６】
骨切片は上で示したように処置した。図２１は、上昇する濃度のラパマイシン（０．００１μＭ、０．０１μＭ、または０．１μＭ）、ＫＸ１−１４１（２．５μＭ、１２．５μＭ、または２０μＭ）、ＫＸ２−３２８（０．１μＭ、０．５μＭ、または２．５μＭ）、あるいはＫＸ１−３２９（０．３μＭ、１．５μＭまたは７．５μＭ）が骨切片に添加されたことを示す。骨切片を次にＴＲＡＰで染色した。正の対照のラパマイシンを含めて、４つすべての化合物が、未処置対照と比較して骨切片におけるＴＲＡＰ陽性破骨細胞の数を減少させた。特に、１２．５μＭ  ＫＸ１−１４１は、未処置対照と比較して骨切片におけるＴＲＡＰ陽性破骨細胞の数を著しく減少させた。
【０７２７】
骨切片は上で示したように処置した。図２１Ｂは、上昇する濃度のラパマイシン（０．００１μＭ、０．０１μＭ、または０．１μＭ）、ＫＸ１−１４１（２．５μＭ、１２．５μＭ、または２０μＭ）、ＫＸ２−３２８（０．１μＭ、０．５μＭ、または２．５μＭ）、あるいはＫＸ１−３２９（０．３μＭ、１．５μＭまたは７．５μＭ）が骨切片に添加されたことを示す。破骨細胞媒介骨吸収の指標である吸収窩を示すために、骨切片をトルイジンブルーで染色した。正の対照のラパマイシンを含めて、４つすべての化合物が、未処置対照と比較して骨切片における吸収窩の数を減少させた。
【０７２８】
（実施例１０）
骨芽細胞に対する化合物の効果
酵素のアルカリホスファターゼは、それがリン酸塩を骨の石灰化に利用できるようにすることに関与しているため、骨芽細胞活性の指標として使用されてきた。骨芽細胞活性に対する化合物の効果を判定するために、骨芽細胞をＫＸ１−１４１（０．５μＭ、２．５μＭ、１２．５μＭ、または２０μＭ）、ＫＸ２−３２８（０．０２μＭ、０．１μＭ、０．５μＭ、または２．５μＭ）、あるいはＫＸ１−３２９（０．０６μＭ、０．３μＭ、１．５μＭまたは７．５μＭ）で処置して、アルカリホスファターゼ発現を判定した（ｎＭアルカリホスファターゼ／μｇタンパク質／分（図２２）。対照として、骨芽細胞を培地のみ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、または骨形成タンパク質−２（ＢＭＰ−２）で処置した。ＢＭＰは、骨外部位に植え込まれたときに骨形成を誘発するその能力によって骨誘導と定義され、未分化間葉細胞の骨産生骨芽細胞への形質転換を媒介すると考えられている。
【０７２９】
骨芽細胞活性およびタンパク質発現に対する化合物の効果を判定するために、骨芽細胞を上で示したように、培地、ＤＭＳＯ、ＢＭＰ２、ＫＸ１−１４１、ＫＸ２−３２８、またはＫＸｌ−３２９で処置した。細胞溶解液のタンパク質濃度を決定した（μｇ／１０μｌ）（図２３）。特にＫＸ１−１４１は、０．５μＭおよび２．５μＭで投与したときにタンパク質濃度を上昇させるが、１２．５μＭおよび２０μＭで投与したときに細胞溶解液のタンパク質濃度を低下させた。加えて、ＫＸ１−３２９は、０．０６μＭおよび０．３μＭで投与したときにタンパク質濃度を上昇させるが、１．５μＭおよび７．５μＭで投与したときにタンパク質濃度を低下させた。
【０７３０】
（実施例１１）
肥満に対する化合物の効果
次の実施例は、本発明の化合物が肥満を治療するために使用されうることを示す。化合物は、先に記載された方法を使用して試験する（参照として本明細書に組み込まれる、Ｍｉｎｅｔ−Ｒｉｎｇｕｅｔら；２００６，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ）。最初に体重が１７５〜２００ｇのオススプラーグ・ドーリー・ラット３０匹を、２４±１℃および湿度５５±５％に維持した室内にて、人工１２：１２時間明暗サイクル（０８：００時に点灯）を用いて個々のＰｌｅｘｉｇｌａｓケージに収容する。食餌および水は完全に自由に入手できる。全乳タンパク質１４０ｇ／ｋｇ、コーンスターチ５３８．１ｇ／ｋｇ、スクロース８７．６ｇ／ｋｇ、大豆油１３７ｇ／ｋｇより成る中脂肪食（代謝エネルギー１７．５０ｋＪ／ｇ）を与え、本食餌に無機物およびビタミンを添加する（無機塩３５ｇ／ｋｇ、ビタミン１０ｇ／ｋｇ、セルロース５０ｇ／ｋｇ、およびコリン２．３ｇ／ｋｇ）。Ｐ１４−Ｌという本食餌は、通常のヒトの食餌に似ており（タンパク質１４％、脂質３１％、および炭水化物５４％）、実験室にて粉末の形で調製できる。
【０７３１】
対照溶液に加えて、本発明の化合物の複数の用量：０．０１、０．１、０．５、および２ｍｇ／ｋｇを試験する。化合物を水に溶解させて、次に食餌に包含させる。順応期間の間、基本食餌摂取を記録して、食餌に包含された本発明の化合物の１日量を決定するために使用した。化合物を実験室で食餌中に混合する。実験室条件への１週間の順応の後、ラットを均一な体重の５つの群（群当たりｎ＝６）に分けて、食餌中の本発明の化合物を６週間にわたって投与する。体重を週に３回記録する。体組成は、解剖ならびに主要器官および組織の秤量によって、試験の終りに測定する。簡潔には、ラットを過剰用量の麻酔剤（ナトリウムペントバルビタール４８ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射によって深麻酔して、ヘパリン処置する（１００Ｕヘパリン／１００ｇ体重）。ラットは、大静脈および腹部大動脈を切断することによって放血させてから（組織中での凝固を防ぐため）、主な新しい器官（肝臓、脾臓、腎臓、および膵臓）ならびに組織（腎周囲および肩甲骨褐色脂肪組織、精巣上体、後腹膜、内臓、および皮下白色脂肪組織（ＷＡＴ）、および筋肉および骨格によって画成された死体）を除去および秤量する。本発明の化合物は、動物の体重を減少させ、対象における肥満を治療するために使用されうる。
【０７３２】
（実施例１２）
３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞におけるインスリン誘発ＧＬＵＴ移動に対する化合物の効果
次の実施例は、本発明の化合物が糖尿病を治療するために使用されうることを示す。先に記載された方法を使用して化合物を試験する（Ｎａｋａｓｈｉｍａら；２０００，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５，１２８８９−１２８９５）。対照ＩｇＧ、または本発明の化合物のどちらかを、カバースリップ上の分化した３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞の核に注入する。グルタチオン５−トランスフェラーゼ融合タンパク質をそれぞれ、検出目的で５ｍｇ／ｍｌヒツジＩｇＧと同時注入する。染色前に、１時間の期間にわたって細胞を回収する。細胞を無血清培地中で２時間飢餓させて、インスリン（０．５ｎＭまたは１７ｎＭ）を用いて、または用いずに２０分間刺激して、固定する。
【０７３３】
ウサギポリクローナル抗ＧＬＵＴ４（Ｆ３４９）（１μｇ／ｍｌ）を使用して免疫染色を実施する各フルオレセインイソチオシアナート陽性微量注入細胞を、原形質膜結合ＧＬＵＴ染色の存在について評価する。対照細胞には免疫前ヒツジＩｇＧを注入して、次に実験的に注入した細胞と同じ方法で処理する。免疫蛍光ＧＬＵＴ４染色によって定量されるように、インスリンは原形質膜へのＧＬＵＴ４トランスロケーションの増加をもたらす。細胞は、基礎およびインスリン誘発ＧＬＵＴ４トランスロケーションを遮断するための対照としてワートマニンによってインキュベートする。本発明の化合物は、インスリン誘発ＧＬＵＴ４トランスロケーションを刺激することができ、このことは本発明の化合物の投与がキナーゼ活性、たとえばＰＴＥＮ機能を阻害して、ＧＬＵＴ４トランスロケーションを刺激する細胞内ホスファチジルイノシトール３，４，５−トリホスフェートレベルの上昇をもたらすことを示しうる。
【０７３４】
（実施例１３）
網膜血管新生に対する化合物の効果
次の実施例は、本発明の化合物が眼疾患、たとえば黄斑変性、網膜症、および黄斑浮腫を治療するために使用されうることを示す。網膜血管新生に対する化合物の効果は、先に記載された網膜血管新生のモデルを使用して決定する（Ａｉｅｌｌｏら；１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｄ．，９２，１０４５７−１０４６１）。簡潔には、Ｃ５７Ｂ１／６Ｊマウスを７５％  Ｏ２に出生後第７日（Ｐ７）からＰ１２まで、授乳中の母親と共に曝露する。Ｐ１２にマウスを室内空気に戻す。眼内注射を後述のようにＰ１２、時にはＰ１４に実施する。Ｐ１７にマウスをリン酸緩衝生理食塩水中４％パラホルムアルデヒドの心臓灌流によって殺処分して、眼球を除去し、パラフィン包埋前に４％パラホルムアルデヒドで固定する。
【０７３５】
すべての処置でマウスをトリブロモエタノールによって深麻酔する。瞼裂を切開して（ｎｏ．１１メスブレードを使用）、眼球を突出させる。最初に左眼の後縁にＥｔｈｉｃｏｎ  ＴＧ  １４０−８進入させることによって、硝子体内注射を行う。３２ゲージＨａｍｉｌｔｏｎ針および注射器を使用して、Ａｌｃｏｎ平衡塩類溶液で希釈した本発明の化合物を既存の入口部位を通じて送達する。眼を次に他の位置に移動させて、瞼裂は角膜を覆うように近づける。２日後に、先に操作しなかった縁の部分を通じて反復注射を実施する。対照として、等量の食塩水を右眼に注入する。
【０７３６】
視神経乳頭から始めて５０枚を超える連続６μｍパラフィン包埋軸位断面を得る。過ヨウ素酸／シッフ試薬およびヘマトキシリンによって染色した後（Ｐｉｅｒｃｅら；  １９９５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，９２，９０５−９０９；Ｓｍｉｔｈら；１９９４，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌ．Ｖｉｓ．Ｓｅｔ．，３５，１０１−１１１）、それぞれ３０μｍ離れた同じ長さの１０個の断面を３００μｍの範囲にわたって評価する。網膜剥離または眼内炎を示す眼は評価から除外する。内境界膜の前のすべての網膜血管細胞核を完全遮断プロトコル（ｆｕｌｌｙ  ｍａｓｋｅｄ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ）各断面でカウントする。１０個のカウントされた断面すべての平均によって、眼球ごとに６μｍ当たりの平均新生血管細胞核を得る。内境界膜の前の血管細胞核は正常な操作されていない動物では見られない（Ｓｍｉｔｈら；１９９４，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ，３５，１０１−１１１）。本発明の化合物で処置した眼では、食塩水対照群の眼と比較して、血管新生の減少が見られた。
【０７３７】
（実施例１４）
脳卒中と関連するキナーゼシグナル伝達カスケードを調節する化合物の同定
脳卒中のための多くの動物モデルが開発され、特徴付けられており、たとえばＡｎｄａｌｕｚら、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．，ｖｏｌ．１３：３８５−３９３（２００２）；Ａｓｈｗａｌ，Ｓ．ａｎｄ  Ｗ．Ｊ．Ｐｅａｒｃｅ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｅｄｉａｔｒ．，ｖｏｌ  １３：５０６−５１６（２００１）；Ｄｅ  Ｌｅｃｉｎａｎａら、Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃ．Ｄｉｓ．，ｖｏｌ．１１（Ｓｕｐｐｌ．１）：２０−３０（２００１）；Ｇｉｎｓｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｂｕｓｔｏ，Ｓｔｒｏｋｅ，ｖｏｌ．２０：１６２７−１６４２（１９８９）；Ｌｉｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，ｖｏｌ．１２３：８９−９７（２００３）；Ｍａｃｒａｅ，Ｉ．Ｍ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖｏｌ．３４：３０２−３０８（１９９２）；ＭｃＡｕｌｅｙ，Ｍ．Ａ．，Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃ．Ｂｒａｉｎ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ．，ｖｏｌ．７：１５３−１８０（１９９５）；Ｍｅｇｙｅｓｉら、Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ，ｖｏｌ．４６：４４８−４６０（２０００）；Ｓｔｅｆａｎｏｖｉｃｈ，Ｖ．（ｅｄ．）．，Ｓｔｒｏｋｅ：ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ．Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ（１９８３）；およびＴｒａｙｓｔｍａｎ，Ｒ．Ｊ．，ＩＬＡＲ  Ｊ．４４：８５−９５（２００３）を参照、そのそれぞれは参照としてその全体が本明細書に組み込まれる。局所（脳卒中）および全体（心停止）脳虚血の動物モデルの総説については、たとえばＴｒａｙｓｔｍａｎ，ＩＬＡＲ  Ｊ．，ｖｏｌ．４４（２）：８５−９５（２００３）およびＣａｒｍｉｃｈａｅｌ，ＮｅｕｒｏＲｘ（Ｒ）：Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ＮｅｕｒｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｖｏｌ．２：３９６−４０９（２００５を参照、そのそれぞれは参照としてその全体が本明細書に組み込まれる。
【０７３８】
脳卒中における細胞死を調節する化合物は、当該分野で認識された脳卒中のモデルのいずれかを使用して同定される。本明細書に記載する試験では、内頸動脈を通じた中大脳動脈（ＭＣＡ）の動脈内縫合閉塞、ＭＣＡｏとして公知の処置が、脳卒中での細胞死のモデルとして使用される。ラットの対照群および試験群において、外頸動脈が横切され、総頸動脈が結紮されて、外頸動脈が次に内頸動脈を通じて縫合糸を通過させる経路として使用され、そこで縫合糸は前および中大脳動脈の接合部に停止する。クモ膜下出血および早期再灌流を減少させるために、縫合糸は好ましくはシリコーンなどの薬剤によってコーティングされる。縫合糸を使用して、ＭＣＡをたとえば６０、９０、または１２０分の期間にわたって閉塞させ、およびＭＣＡを永久に閉塞させる。
【０７３９】
試験群では、ラットに本発明の化合物を縫合糸によるＭＣＡの閉塞前、閉塞中、および閉塞後の各種の時点で投与する。たとえば各ＭＣＡｏ群における細胞死の程度を測定することによって、試験群に対する化合物の効果を対照群で見られる効果と比較する。通例、対照群において、細胞死のパターンは線条体の早期梗塞から線条体に覆い被さっている側背皮質の遅延梗塞までの進行に続く。線条体はほとんど壊死性であり、迅速に発生する。試験群における細胞死のパターンを対照群の細胞死のパターンと比較して、脳卒中における細胞死を調節する化合物を同定する。
【０７４０】
（実施例１５）
アテローム性動脈硬化と関連するキナーゼシグナル伝達カスケードを調節する化合物の同定
アテローム性動脈硬化のための多くの動物モデルが開発され、特徴付けられている。アテローム性動脈硬化、再狭窄および血管内グラフト研究の動物モデルの総説については、Ｎａｒａｙａｎａｓｗａｍｙら、ＪＶＩＲ，ｖｏｌ．１１（１）：５−１７（２０００）を参照、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。アテローム性動脈硬化は、高脂肪／高コレステロール（ＨＦＨＣ）食餌を使用して好適な動物モデルにおいて誘発される。試験動物は、コレステロールエステルトランスフェラーゼを含有する動物、たとえばウサギまたはブタである。ＨＦＨＣ食餌は、脂肪を添加した市販食を使用して作製する。コレステロール摂取は食餌の０．５〜２．０％である。動物、たとえばウサギまたはブタの試験群は本発明の化合物を投与される。試験化合物の効果を、動物の未処置対照群におけるアテローム性動脈硬化の効果と比較する。比較される効果としてはたとえば、プラーク形成の程度、動物の各群で見られる心筋梗塞の数および／または頻度、冠動脈組織で示される心筋梗塞に二次的な組織損傷の程度が挙げられる。
【０７４１】
ラットまたはマウスなどの各種の動物モデルを使用して心筋梗塞について試験する。心筋梗塞の大部分は、たとえばラットおよびマウスの左冠状動脈の結紮によって動物モデルで模倣される、冠動脈の既存の動脈硬化性プラークの急性トランスボティック（ｔｒａｎｓｂｏｔｉｃ）閉塞から生じる。心筋梗塞は、心室構造の全体的な変更、すなわち心室リモデリングと呼ばれるプロセスを引き起こす。梗塞した心臓はより膨張して、最終的に心不全を引き起こす左心室機能不全の悪化を加速させる。
【０７４２】
心筋虚血は、動物、たとえばマウスまたはラットの試験および対照群において、冠動脈左前下行枝を結紮することによって誘発される。影響を受けた心組織は、虚血誘発後にたとえば腹腔内注射によって、本発明の化合物を接触させる。高分解能磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）、乾燥重量測定、梗塞サイズ、心臓容積、およびリスクに瀕した区域を、術後２４時間で決定する。生存率および心エコー検査は、本発明の化合物の注射を投与されているラットで術後、各種の時点で決定する。試験化合物の他の効果は、ラットの対照群と比較した。たとえば左心室形状および機能の変化は、心エコー検査を使用して拡張終期直径、相対壁厚、および短縮率のパーセンテージを比較して特徴付ける。切除した心臓において、梗塞サイズを計算して、左室表面積のパーセンテージとして表した。
【０７４３】
（実施例１６）
神経因性疼痛と関連するキナーゼシグナル伝達カスケードを調節する化合物の同定
神経因性疼痛、たとえば慢性神経因性疼痛の多くの動物モデルが開発され、特徴付けられており、たとえばＢｅｎｎｅｔｔ  ＆  Ｘｉｅ，Ｐａｉｎ，ｖｏｌ．３３，８７−１０７（１９８８）；Ｓｅｌｔｚｅｒら、Ｐａｉｎ，ｖｏｌ．４３，２０５−１８（１９９０）；Ｋｉｍ  ＆  Ｃｈｕｎｇ，Ｐａｉｎ，ｖｏｌ．５０，３５５−６３（１９９２）；Ｍａｌｍｂｅｒｇ  ＆  Ｂａｓｂａｕｍ，Ｐａｉｎ，ｖｏｌ．７６，２１５−２２（１９９８）；Ｓｕｎｇら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．，ｖｏｌ．２４６，１１７−９（１９９８）；Ｌｅｅら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，ｖｏｌ．１１，６５７−６１（２０００）；Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ  ＆  Ｗｏｏｌｆ，Ｐａｉｎ，ｖｏｌ．８７，１４９−５８（２０００）；Ｖａｄａｋｋａｎら、Ｊ  Ｐａｉｎ，ｖｏｌ．６，７４７−５６（２００５）を参照、そのそれぞれはその全体が参照として本明細書に組み込まれる。神経因性疼痛に使用される動物モデルの総説については、たとえばＥａｔｏｎ，Ｊ．Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｖｏｌ．４０（４  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）：４１−５４（２００３）を参照、その内容はその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【０７４４】
神経因性疼痛を調節する化合物は、当該分野で認識された神経因性疼痛のモデルのいずれかを使用して同定される。たとえば神経因性疼痛のモデルは一般に、骨神経の損傷を含むが、損傷を誘発するために使用される方法は多様である。たとえば坐骨神経は部分的狭窄、完全横切、神経の凍結、神経への代謝的、化学的、または免疫的傷害のために損傷される。これらの種類の神経損傷を持つ動物は、神経因性疼痛患者によって報告されるものと類似した異常痛覚を発生することが示されてきた。本明細書に記載する試験では、対象、たとえばマウスの試験および対照群の坐骨神経に損傷を与える。試験群では、対象に本発明の化合物を坐骨神経への損傷前、損傷中および損傷後の各種の時点で投与する。対照の身体観察および検査によって、試験群に対する該化合物の効果を対象群で観察された効果と比較する。たとえばマウスにおいて、対象の後足を使用して、非侵害刺激、たとえば触覚刺激に対する応答を試験するか、または通常の事象の間の侵害性である刺激、たとえば後足に送達される放射熱に対する対象の応答を試験する。通常は痛くない刺激が疼痛を誘発する状態である異痛症、または疼痛に対する過剰な過敏性または感受性である痛覚過敏の証明は、試験化合物が試験対象における神経因性疼痛を効果的に調節していないことを示す。
【０７４５】
（実施例１７）
Ｂ型肝炎と関連するキナーゼシグナル伝達カスケードを調節する化合物の同定
Ｂ型肝炎のための多くの動物モデルが開発され、特徴付けられている。Ｂ型肝炎の動物モデルの総説については、たとえばＧｕｈａら、Ｌａｂ  Ａｎｉｍａｌ，ｖｏｌ．３３（７）：３７−４６（２００４）を参照、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。このような動物モデルとしては、たとえばチンパンジー、ツパイ（系統学的に霊長類に近い非げっ歯類小動物、Ｗａｌｔｅｒら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２４（ｌ）：１−５（１９９６）を参照、その全体が参照として本明細書に組み込まれる）、およびウッドチャック、アヒルおよびジリスなどの代理モデルが挙げられる（たとえばＴｅｎｎａｎｔ  ａｎｄ  Ｇｅｒｉｎ，ＩＬＡＲ  Ｊｏｕｒｎａｌ，ｖｏｌ．４２（２）：８９−１０２（２００１）、その全体が参照として本明細書に組み込まれる）。
【０７４６】
たとえば初代肝細胞をツパイ種コモンツパイの肝臓から単離して、ＨＢＶに感染させる。試験管内感染は、肝細胞におけるウイルスＤＮＡおよびＲＮＡ合成ならびにＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）およびＢ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）の培地への分泌を生じる。ツパイは生体内でＨＢＶに感染させることもでき、ツパイ肝臓でのウイルスＤＮＡ複製および遺伝子発現を生じる。ヒトの急性自己制限Ｂ型肝炎と同様に、ＨＢｓＡｇは血清から迅速に排除され、抗ＨＢｅおよび抗ＨＢｓへのセロコンバージョンが続く。
【０７４７】
Ｂ型肝炎を調節する化合物は、当該分野で認識されたＢ型肝炎のモデルのいずれかを使用して同定される。本明細書に記載する試験において、動物、たとえばチンパンジーまたはツパイの試験および対照群をＨＢＶに感染させる。試験群では、対象に本発明の化合物をＨＢＶへの曝露前、曝露中および曝露後の各種の時点で投与する。たとえば対象の身体観察および検査によって、および感染が対象から排除される時点を判定するために血液または血清分析によって、試験群に対する該化合物の効果を対照群で観察された効果と比較する。たとえばアッセイは、表面抗原と呼ばれるＢ型肝炎ウイルスまたはその断片の存在および／または量を検出するために実施する。あるいは、または加えて、対象の肝臓を分析する。肝臓機能試験は、あるタンパク質および酵素、たとえばアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ、以前は血清グルタミン酸−オキザロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ））およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ、以前は血清グルタミン酸−ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ））のレベルを分析する。
【０７４８】
（実施例１８）
チロシンキナーゼ阻害に対する化合物の効果
次の実施例は、本発明の化合物が自己免疫疾患を治療するために使用されうることを示す。先に記載された方法を使用して化合物を試験する（Ｇｏｌｄｂｅｒｇら；２００３，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６，１３３７−１３４９）。キナーゼ活性は、ユウロピウムキレート標識抗ホスホチロシン抗体を利用してランダムポリマーｐｏｌｙ−Ｇｌｕ４−Ｔｙｒｌ（ＰＧＴＹＲ）へのリン酸塩転移を検出する、ＤＥＬＦＩＡ（解離増感ランタニド蛍光イムノアッセイ）を使用して測定する。キナーゼアッセイは、ニュートラアビジンでコーティングした９６ウェル白色プレートで、キナーゼアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、２５ｍＭ  ＭｇＣ１２、５ｍＭ  ＭｎＣ１２、５０ｍＭ  ＫＣｌ、１００μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．２％  ＢＳＡ、０．０１％  ＣＨＡＰＳ）中にて実施する。  ＤＭＳＯ中に１ｍｇ／ｍＬで最初に溶解させた試験サンプル（本発明の化合物）は、用量反応（１μｇ／ｍＬの最終濃度から始まる１０の用量、１〜３．５の段階希釈）のためにアッセイ緩衝液で予め希釈する。本希釈サンプルの２５μＬ一定分量および希釈酵素（ｌｃｋ）の２５μＬ一定分量（０．８ｎＭ最終濃度）を各ウェルに連続的に添加する。反応は、キナーゼ緩衝液中に２μＭ  ＡＴＰ（最終ＡＴＰ濃度は１μＭである）および７．２ｎｇ／μＬ  ＰＧＴＹＲ−ビオチンを含有する基質の混合物５０μＬ／ウェルで開始する。バックグラウンドウェルは緩衝液および基質のみでインキュベートする。室温での４５分のインキュベーションの後、アッセイプレートをＤＥＬＦＩＡ洗浄緩衝液３００μＬ／ウェルで３回洗浄する。ＤＥＬＦＩＡアッセイ緩衝液で希釈したユウロピウム標識（Ｅｕ３＋−ＰＴ６６、１ｎＭ、Ｗａｌｌａｃ  ＣＲ０４−１００）の１００μＬ／ウェル一定分量を各ウェルに添加して、室温にて３０分間インキュベートする。インキュベーションの完了時に、プレートを洗浄緩衝液３００μＬ／ウェルおよびＤＥＬＦＩＡ洗浄緩衝液１００μＬ／ウェルで４回洗浄する。増感溶液（Ｗａｌｌａｃ）を各ウェルに添加する。１５分後、時間分解蛍光を２５０μｓの遅延時間後にＬＪＬのアナリスト（３６０ｎｍにて励起、６２０ｎｍにて発光、ＥＵ４００２色性ミラー）で測定する。本発明の化合物は、ｌｃｋのキナーゼ活性を阻害することができ、該化合物が対象における自己免疫疾患を治療するために使用されうることを示す。
【０７４９】
（実施例１９）
ダサチニブ耐性細胞系におけるＫＸＯ１およびダサチニブのＩＣ５０；各細胞系におけるインヒビタの１２の濃度
ＫＸＯ１／ＫＸ２−３９１の細胞増殖阻害に対する効果を判定するために、最新の文献でダサチニブ耐性と報告された癌細胞系（すなわちＣＯＬＯ−３２０ＤＭ、Ｈ４６０、Ｈ２２６、およびＨＣＴ−１１６）をＫＸＯ１／ＫＸ２−３９１  Ｓｒｃインヒビタまたはダサチニブ対照の存在下で培養した。細胞増殖／増殖阻害は、ＭＴＴ比色アッセイを使用して評価した。加えてＫＸＯ１／ＫＸ２−３９１およびダサチニブ対照の両方のＩＣ５０を決定した。表９は、本増殖阻害試験で使用した細胞系のリストを与える。
【０７５０】
【表９】
0005564251.tif 000270
ＣＯＬＯ−３２０ＤＭ、Ｈ４６０、Ｈ２２６、およびＨＣＴ−１１６ヒト細胞系を、２％  ＦＢＳを含有する基本培地中で、３７℃、５％  ＣＯ２にて日常的に培養および維持した。実験では、細胞を基本培地／１．５％  ＦＢＳ中の９６ウェルプレートのウェルごとに４．０ｘ１０３／１９０μＬおよび８．０ｘ１０３／１９０μＬにて播種した。細胞は、ＫＸＯ１／ＫＸ２−３９１およびダサチニブ添加の前に、３７℃にて好適なＣＯ２条件中で９６ウェルプレート内にて一晩（１６時間）培養する。
【０７５１】
ＫＸＯ１／ＫＸ２−３９１およびダサチニブ（ＢＭＳ３５４８２５）希釈では、２０ｍＭストック溶液サンプルを基本培地／１．５％  ＦＢＳ中で１：３希釈物を使用して連続希釈して、１３１μＭ〜０．７４ｎＭの範囲の２０ｘ濃度を得た。２０ｘ希釈物１０μＬを次に、癌細胞系１９０μＬを含有する好適なウェル（ｎ＝３）に添加して、６５６１ｎＭ〜０．０３７ｎＭの範囲の最終濃度を得た。次の対照を使用した：細胞およびサンプルなしのビヒクル対照；細胞、サンプルなしおよび０．０３％  ＤＭＳＯの培地対照（サンプル中に存在する最高ＤＭＳＯ濃度；結果では報告されていない）。
【０７５２】
処置した癌細胞を３７℃にて、好適なＣＯ２条件下で３日間（７８時間）インキュベートした。第３日に、ＭＴＴ（５ｍｇ／ｍＬ）１０μＬを各ウェルに添加した。細胞を次にＭＴＴの存在下で、３７℃にて、好適なＣＯ２条件下で４時間インキュベートした。本インキュベーション期間の後に、１０％  ＳＤＳ（＋ＨＣｌ）９０μＬを各ウェルに添加して、細胞を溶解させて、ホルマザンを可溶化させた。細胞を次に３７℃にて好適なＣＯ２条件下でインキュベートした。
【０７５３】
マイクロプレートリーダーを使用してＯＤ５７０を測定した。増殖阻害曲線およびＥＣ５０／ＩＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４統計ソフトウェアを使用して決定した。データを正規化して最大反応のパーセントを示し、図２４、２６、２８、および３０に示す。図２５、２７、２９、および３１は、純粋なＯＤ５７０シグナル形式のデータを与える。
【０７５４】
表１０は、７８時間後の癌細胞系（８．０ｘ１０３細胞／ウェル、１．５％  ＦＢＳ）中のＫＸＯ１／ＫＸ２−３９１およびダサチニブのＩＣ５０を示す（正規化反応データからの結果）。
【０７５５】
【表１０Ａ】
0005564251.tif 000271
【０７５６】
【表１０Ｂ】
0005564251.tif 000272
（実施例２０）
ダサチニブおよびイマチニブ耐性白血病細胞に対するＫＸＯ１／ＫＸ２−３９１の効果
Ｂａ／Ｆ３細胞（たとえばＰａｌａｃｉｏｓら、Ｎａｔｕｒｅ  ３０９：１２６−１３１  （１９８４）；Ｐａｌａｃｉｏｓら、Ｃｅｌｌ  ４１：７２７−７３４（１９８５））を９６ウェルプレートにて完全培地＋ＩＬ−３中で培養した。Ｂａ／Ｆ３細胞の培養物は、野生種（ＷＴ）Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｂｃｒ−ＡｂｌのＥ２５５Ｋ変異、またはＢｃｒ−ＡｂｌのＴ３１５Ｉ変異を発現するために形質移入も行い、９６ウェルプレートにてＩＬ−３を含まない完全培地中で培養した。Ｂｃｒ／ＡｂｌチロシンキナーゼＥ２２５Ｋにおける変異が存在するときには、Ｂａ／Ｆ３細胞系をグリーベック耐性にする。Ｂｃｒ／ＡｂｌチロシンキナーゼＴ３１５Ｉ変異が存在するときには、Ｂａ／Ｆ３細胞系をグリーベックおよびダサニチブの両方に耐性とする。次に各群の細胞を薬物なし、０．１〜１０，０００ｎＭダサニチブ、または０．１〜１０，０００ｎＭ  ＫＸＯ１によって１０倍希釈物にて９６時間にわたって処置した。ＭＴＴアッセイを実施した（５７０ｎＭにてプレート読み取り）。すべてのアッセイを３通り実施する。
【０７５７】
図３２〜３３および下の表１１にまとめた本試験の結果は、ＫＸＯ１がＢＣＲ−ＡｂｌのＴ３１５Ｉ変異体をＧＩ＝３５で阻害するのに対して、ダサチニブは１０，０００ｎＭにて阻害しないことを示す。さらにダサチニブは、Ｂａ／Ｆ３細胞のＩＬ誘発増殖を阻害するが、ＫＸＯ１は効力のあるインヒビタである（ＧＩ５０＝３．５ｎＭ）。
【０７５８】
【表１１】
0005564251.tif 000273
（実施例２１）
ＫＸ２−３９１およびＢＭＳ３５４８２５を用いた、５つの細胞系でのＧＩ５０／ＢｒｄＵアッセイ
５つの細胞系（ＳＫＯＶ−３、Ｋ５６２、ＨＴ−２９、Ａ５４９およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１）での、ＫＸ２−３９１（ＫＸＯ１またはＣｏｍｐｏｕｎｄ  １３４）およびＢＭＳ３５４８２５を用いた評価は、ＢｒｄＵを使用してＴ＝０またはＴ＝７２にてアッセイした。
【０７５９】
これらの実験では、細胞系ごとに細胞を２枚の９６ウェルプレートに播種して、細胞数は１．５％  ＦＢＳを含有する２００μＬ増殖培地の下に示した。評価される細胞系は：ＳＫＯＶ−２、Ｋ５６２、ＨＴ−２９、Ａ５４９、およびＭＤＡ２３１である。ＨＴ−２９（２０００細胞）およびＭＤＡ  ＭＢ２３１（５０００細胞）を除いて、すべてはウェルごとに１０００細胞を播種した。播種後にプレートを３７℃および５％  ＣＯ２にて２４時間インキュベートした。ＭＤＡ２３１は除き、本細胞系は３７℃および０％  ＣＯ２で培養した。
【０７６０】
播種２４時間後、ＫＸ２−３９１およびＢＭＳ３５４８２５を各細胞系のプレート（ｎ＝３）に１２８ｎＭ、６４ｎＭ、３２ｎＭ、１６ｎＭ、８ｎＭ、４ｎＭ、２ｎＭ、および１ｎＭにて添加した。
【０７６１】
ＫＸ２−３９１およびＢＭＳ３５４８２５で処置した細胞系プレートのセットを３７℃および５％  ＣＯ２で７２時間インキュベートした。ＭＤＡ２３１は除き、本細胞系は３７℃および０％  ＣＯ２で培養した。ＢｒｄｕアッセイをＴ＝０およびＴ＝７２にて実施した。
【０７６２】
増殖阻害。ＢｒｄＵデータを使用して、式を使用して各サンプル濃度の増殖阻害％を決定した：
【０７６３】
【化２１０】
0005564251.tif 000274
式中、Ｔ０＝時間０における細胞の蛍光；Ｔ１＝ｘ時間後の処置細胞の蛍光；Ｃｏｎ＝ｘ時間後の対照細胞の蛍光。Ｔ１値≦Ｔ０値は、Ｔ、細胞傷害性と呼ばれた。Ｔ１値≦Ｔ０（細胞傷害性）を除外して、ＸＬＦｉｔを使用してＧＩ５０を概算した。本試験の結果を図３６〜４０および下の表１２にまとめる。
【０７６４】
【表１２】
0005564251.tif 000275
（実施例２２）
ＢｒｄＵアッセイを使用するＬ３．６ｐｌ細胞におけるジェムザールおよび（ＫＸＯ１／ＫＸ２−３９１）の組合せＧＩ５０
本試験は、ＢｒｄＵアッセイ（Ｒｏｃｈｅ：カタログ番号、１１６４７２２９００１）を使用してＴ＝０およびＴ＝７２にてアッセイされたＬ３．６ｐｌ細胞系におけるジェムザール±ＫＸ２−３９１のＧＩ５０の評価を含んでいた。ヒト膵臓癌細胞系のＬ３．６ｐｌ細胞を、３枚の９６ウェルプレートに、Ｌ３．６ｐｌ  ２０００細胞／ウェルにて１．５％  ＦＢＳを含有する１９０μＬ増殖培地中に播種した。Ｌ３．６ｐｌ細胞は、本明細書によってその全体が参照として本明細書に組み込まれる、Ｔｒｅｖｉｎｏら、Ａｍ  Ｊ
Ｐａｔｈｏｌ．２００６  Ｍａｒ；１６８（３）：９６２−７２に記載されている。播種後１８〜２４時間にわたって、細胞を３７℃および５％  ＣＯ２にてインキュベートした。２４時間後、ジェムザール＋ＫＸ２−３９１、ジェムザール、およびＫＸ２−３９１をＬ３．６ｐｌ細胞に添加した（ｎ＝３）。ジェムザールを８ｎＭ、４ｎＭ、２ｎＭ、１ｎＭ、０．５ｎＭ、０．２５ｎＭ、０．１２５ｎＭ、０．０６３ｎＭの濃度にて評価した。ＫＸ２−３９１は、１００ｎＭ、５０ｎＭ、２５ｎＭ、１２．５ｎＭ、６．２５ｎＭ、３．１２５ｎＭ、１．５６ｎＭ、および０．７８ｎＭの濃度にて評価した。各サンプル処置プレートを７２時間にわたって、３７℃＋５％  ＣＯ２でインキュベートした。ＢｒｄＵアッセイはＴ＝０にて、再度インキュベーションの７２時間後、Ｔ＝７２にて実施した。試験の結果を図３４および３５に与える。表１３は、ジェムザール±ＫＸ２−３９１の計算したＧＩ５０のまとめを与える。
【０７６５】
【表１３】
0005564251.tif 000276
（実施例２３）
生体内転移を測定するための同所前立腺モデル
本明細書によってその全体が参照として本明細書に組み込まれる、Ｐｅｔｔａｗａｙら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９９６，２：１６２７−１６３６で先に記載されたように、Ｎｕ／Ｎｕマウス（８〜１２週齢）の前立腺にＰＣ３−ＭＭ２前立腺癌細胞を注射した。ＰＣ３−ＭＭ２細胞の同所注射の１４日後、マウスを無作為に４群：ダサチニブ（１５ｍｇ／ｋｇ／日）処置；ＫＸＯ１（５ｍｇ／ｋｇ／日）処置；ＫＸ２−３９１（１０ｍｇ／ｋｇ／日）処置；および対照（ビヒクル）に分けた。ダサチニブ、ＫＸＯ１、およびビヒクルを経口胃管栄養法によって投与した。すべてのマウスを約４２日目に頸椎脱臼によって殺処分した。腫瘍体積（カリパスによって測定）、重量、局所（腹腔または傍大動脈）リンパ節転移の発生率を記録した。実験結果を表１４に報告して、図４１および４７に示す。
【０７６６】
【表１４】
0005564251.tif 000277
（実施例２４）
ＨＢＶ１次アッセイ
開発したＨＢＶ１次アッセイは、ウイルスＤＮＡ検出および定量が改善および簡易化されたことは除いて（Ｋｏｒｂａら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．１９：５５−７０（１９９２））、Ｋｏｒｂａら（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．１５：２１７−２２８（１９９１）およびＡｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．１９：５５−７０（１９９２））によって記載されたアッセイと同様に実施した。
【０７６７】
化合物３８（ＫＸ２−３７７）、化合物１３６（ＫＸ２−３９３）、および化合物１３７（ＫＸ２−３９４）は、標準化ＨｅｐＧ２−２．２．１５抗ウイルスアッセイにおいて化合物の単一の高試験濃度を使用して、潜在的な抗ＨＢＶ活性を評価した。ＨｅｐＧ２−２．２．１５は安定な細胞系であり、ＨＢＶの野生種ａｙｗ１株を高レベルで産生する。簡潔には、ＨｅｐＧ２−２．２．１５細胞を９６ウェルプレートに平板培養した。細胞培養中に観察される「エッジ効果」を低減するために、内側のウェルのみを利用した；外側のウェルは、サンプル蒸発を最小限に抑えるのを補助するために、完全培地を充填する。翌日、ＨｅｐＧ２−２．２．１５細胞のコンフルエント単層を洗浄して、培地は、試験品の試験濃度を３通りで含有する完全培地と交換する。３ＴＣを正の対照として使用するのに対して、培地のみを未処置対照として細胞に添加した。３日後、培地を好適に希釈した薬物を含有する新しい培地と交換した。試験化合物の初期投与の６日後、細胞培養上清を収集して、プロナーゼおよびＤＮＡｓｅで処置して、次にＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ  ７９００配列検出システム（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、フォスターシティ、カリフォルニア）を使用するＨＢＶ  ＤＮＡ複製の直接測定のために、リアルタイム定量ＴａｑＭａｎ  ＰＣＲアッセイで使用した。
【０７６８】
各試験化合物の抗ウイルス活性は、そのＨＢＶ  ＤＮＡ複製を未処置対照細胞（１００％）の複製と比較することによって計算して、阻害レベルパーセントを得た。上清除去後、残存する細胞にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ（Ｐｒｏｍｅｇａ、マディソン、ウィスコンシン州）溶液細胞増殖アッセイ（ＭＴＳベース）を受けさせて、細胞生存能を測定した。化合物の細胞傷害性はその細胞生存能を未処置細胞対照の細胞生存能と比較することによって測定して、細胞対照のパーセンテージを得た。本試験の結果を下の表１５および図４２に与える。
【０７６９】
【表１５Ａ】
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【０７７０】
【表１５Ｂ】
0005564251.tif 000279
（実施例２５）
全細胞におけるＳｒｃキナーゼ活性の阻害
本発明の化合物は、図４４Ａ、４４Ｂ、４４Ｃ、および４４Ｄに示すように全細胞のＳｒｃキナーゼ活性を阻害する。図４４Ａは、ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるＳｒｃ自己リン酸化に対するＫＸＯ１の効果を描いたグラフである；図４４Ｂは、ＨＴ−２９細胞におけるＳｒｃ自己リン酸化に対するＫＸＯ１の効果を示すグラフである；図４４Ｃは、ｃ−Ｓｒｃ／ＮＩＨ−３Ｔ３細胞におけるＳｒｃ自己リン酸化に対するＫＸＯ１の効果を描いたグラフである；図４４Ｄは、ＨＴ−２９細胞におけるＳｒｃ自己リン酸化に対するＫＸＯ１の効果を示すグラフである。ＫＸＯ１は、全細胞におけるＳｒｃキナーゼ活性の効力のあるインヒビタである。図４４Ａ〜４４Ｄに示すように、ＫＸＯ１は、全細胞におけるＳｒｃキナーゼ活性の効力のあるインヒビタである。特に、ＫＸＯ１は、各種の細胞系におけるＳｒｃ自己リン酸化（図４４Ａおよび４４Ｂ）およびＳｒｃトランスリン酸化（図４４Ｃおよび４４Ｄ）の効力のあるインヒビタである。同様の全細胞阻害結果は、追加のトランスリン酸化基質、すなわちＦＡＫ  Ｙ９２５およびパキシリンＹ３１で得られた。ＰＤＧＦ  Ｙ５７２／５７４、ＥＧＦ  Ｙ８４５、ＪＡＫ１  Ｙ１０２２／１０２３およびＪＡＫ２  Ｙ１００７／１００８、Ｌｃｋ  Ｙ４０５およびＺＡＰ７０  Ｙ３１９のリン酸化は全細胞において阻害されなかった。Ｌｙｎ  Ｙ４１６ならびにＢｃｒ／Ａｂｌおよび２４５は、あまり強力に阻害されなかった。
【０７７１】
（実施例２６）
全細胞におけるタンパク質チロシンキナーゼの選択性
本発明の化合物は、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）に対して選択性である。図４５は、現在の臨床試験におけるＡＴＰ競合Ｓｒｃインヒビタであるダサチニブと比較した、全細胞におけるタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）に対するＫＸＯ１の選択性を描いた図である。ＳＹＦ細胞は、ＳｒｃキナーゼファミリメンバＳｒｃ、ＹｅｓおよびＦｙｎが欠失したマウス線維芽細胞である。ＫＸＯ１は、ダサチニブと比較して全細胞において非常に高いＰＴＫ選択性を示した。
【０７７２】
（実施例２７）
経口効力
本発明の化合物は、高い経口効力を示す。たとえば図４６は、ダサチニブと比較したＫＸＯ１の経口効力を示す。経口効力は、ステージドＨＴ２９（ヒト結腸癌）マウス異種移植片を使用して２９日の処置期間にわたって決定した。ＫＸＯ１は２．０および４ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄで試験した。ダサチニブは２５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄで試験した。第５日に、ダサチニブは体重減少のために１５ｍｇ／ｋｇ  ｂｉｄに低下させた。
【０７７３】
（実施例２８）
ＨＣＶ１次アッセイ
本発明の化合物は、ＨＣＶを治療するために使用できる。該化合物は、Ｐｉｅｔｓｃｈｍａｎｎ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７６：４００８−４０２１の方法を使用して試験する。ＥＴ細胞系は、ＨＣＶ  ＲＮＡレプリコン（遺伝子型１ｂ）を安定なルシフェラーゼ（Ｌｕｃ）レポータおよび３つの細胞培養適応変異を中に有する、ヒト肝腫細胞系、Ｈｕｈ−７である。細胞は、ダルベッコ変法必須培地（ＤＭＥＭ）、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン（ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐ）、１％グルタミン、５ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８中で、３７℃の５％  ＣＯ２インキュベータ内で増殖させる。細胞培養試薬はすべてたとえばＭｅｄｉａｔｅｃｈ（ハーンドン、バージニア州）による。
【０７７４】
他の実施形態
本発明をその詳細な説明と併せて記載してきたが、上記の説明は例示であり、添付請求項の範囲によって定義される本発明の範囲を制限するものではない。他の態様、利点、および修正形態は、次の請求項の範囲内である。形式および詳細事項の多様な変更がその中で、添付請求項によって含まれる本発明の範囲を逸脱せずに行われうることが当業者によって理解されるであろう。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１６Ｄ】
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【図１６Ｅ】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３Ａ】
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【図４３Ｂ】
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【図４４Ａ】
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【図４４Ｂ】
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【図４４Ｃ】
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【図４４Ｄ】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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