(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基性薬効成分の有機酸等モル塩を有効成分とする外用剤であって、
塩基性薬効成分が、ｌｏｇＰで０．５〜５である化合物（但し、リスペリドンを除く）であり、
有機酸が、乳酸又は安息香酸であり、
エステル系溶媒及びアルコール系溶媒を、
含有することを特徴とする、経皮吸収性の良好な非水系テープ剤。
【請求項２】
塩基性薬効成分が、ｌｏｇＰが２〜５である化合物であることを特徴とする、請求項１記載の非水系テープ剤。
【請求項３】
エステル系溶媒が、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、炭酸プロピレンの中から選択される一つ以上のものである、請求項１又は２に記載の非水系テープ剤。
【請求項４】
アルコール系溶媒が、プロピレングリコール、２−プロパノール、１，３−ブタンジオール、エチレングリコールの中から一つ以上が選択されるものである、請求項１〜３のいずれかに記載の非水系テープ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩基性薬効成分と脂肪酸等との１：１の塩を含有する外用剤とその製造方法に関するものである。特に、モルヒネ、リドカイン、トラマドール、ペンタゾシン等の塩基性薬効成分の脂肪酸塩、安息香酸塩である新規なイオン液体とそれを含有する外用剤組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
塩基性薬効成分が脂肪酸や胆汁酸と塩を形成し、経皮吸収性が向上することは、非特許文献１と特許文献１で知られている。更に、塩基性薬効成分であるリスペリドンの酢酸塩、乳酸塩、安息香酸塩が特許文献２に示されており、塩になることで融点降下を起こし、経皮吸収性が上昇することが報告されている。
同じく塩基性薬効成分のプロプラノロールに関して脂肪酸の塩（イオン対）を形成させ、脂肪酸を変化させることにより、生成した塩の脂溶性を大きく調節できることが非特許文献２に報告されている。その結果、塩の脂溶性の増加と共に、薬効成分の経皮吸収性が向上することが示されている。【０００３】
一方、特許文献２では、融点降下の大きいリスペリドン塩の方が経皮吸収性は高いとされている。酢酸塩と安息香酸塩を比較すると、安息香酸塩の方が脂溶性が高いと考えられるが、経皮吸収性は安息香酸塩の方が低くなっている。
このように、塩基性薬効成分の脂肪酸塩等の経皮吸収性に関して、主な寄与因子は何であるのかは、あまり明確になっていなかった。そのため、塩基性薬効成分の経皮吸収製剤においては、特許文献３に示されるように、酢酸を始めとする各種の有機酸が経皮吸収促進剤的に使用されて来た。【０００４】
また、特許文献２で示されるように、有機酸の使用量は、塩基性薬効成分の等モル以上（例えば２〜３倍モル量）が使用される場合の方が、経皮吸収性に優れており、一般的に過剰量が好ましいと考えられて来た。
しかし、経皮吸収の主要な要素である、塩基性薬効成分の脂肪酸塩等の経皮吸収性に関する実態については殆ど検討されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００１−５０８０２７
【特許文献２】特開２００６−１６９２３８
【特許文献３】ＷＯ０１／００７０１８
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ＦＲＡＧＲＡＮＣＥ  ＪＯＵＲＮＡＬ，１９９８−９，７１−７８
【非特許文献２】薬物動態，Ｖｏｌ．１０，Ｓ６０−Ｓ６３（１９９５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明では、塩基性薬効成分（例えば、モルヒネ、リドカイン、ペンタゾシン、アミトリプチリン等）と脂肪酸や安息香酸との１：１の塩化合物を含有する良好な経皮吸収性を示す非水系外用剤を提供する。更に、当該外用剤の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、塩基性薬効成分と脂肪酸との等モル塩を作成し、脂肪酸のｌｏｇＰと塩基性薬剤の経皮吸収性の相関関係を検討した。即ち、塩基性薬効成分として、ｌｏｇＰが０．５〜５である化合物と、有機酸（例えば、脂肪酸や安息香酸）として、ｌｏｇＰが−１〜４である化合物との塩を作製すれば、経皮吸収性の優れた非水系の外用剤を作製できることを見出した。更に、これらの有機酸塩を用いれば、２０〜３０％の高濃度含有製剤であっても、有効成分の結晶が析出することなく、保存安定性の高い外用剤が得られることが分かった。例えば、リドカイン製剤の場合、４５％の高濃度経皮用テープ剤を作製しても、粘着層に全く結晶の析出が見られなかった。また、前述のｌｏｇＰの組合せだけでなく、本発明の有機酸塩に適切な溶媒組成や外用剤の基剤との組合せを検討することにより、塩基性薬物の経皮吸収性をより改善することができた。これらの結果に基づき、本発明者らは本発明を完成した。【０００９】
すなわち、本発明の要旨は、以下の通りである。
（１）塩基性薬効成分の有機酸塩を有効成分とする外用剤であって、
塩基性薬効成分としてｌｏｇＰが０．５〜５である化合物と、
有機酸としてｌｏｇＰが−１〜４である化合物との等モル塩と、
エステル系溶媒及び／又はアルコール系溶媒を、
含有することを特徴とする、経皮吸収性の良好な非水系外用剤。
（２）塩基性薬効成分として、トラマドール、リドカイン、ペンタゾシン、トルペリゾン、エペリゾン、アミトリプチリン、イミプラミン、ドネペジル、モルヒネの中から選択される一つ以上の塩基性薬効成分を含有することを特徴とする、上記（１）記載の非水系外用剤。
（３）塩基性薬効成分が、ｌｏｇＰが２〜５である化合物であることを特徴とする、上記（１）記載の非水系外用剤。
（４）有機酸が、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、グリコール酸、メトキシ酢酸、乳酸、レブリン酸、安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、３−ヒドロキシ酪酸の中から選択されるものである、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の非水系外用剤。
（５）有機酸のｌｏｇＰが−１〜２の化合物であることを特徴とする、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の非水系外用剤。
（６）エステル系溶媒が、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、炭酸プロピレンの中から選択される一つ以上のものである、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の非水系外用剤。
（７）アルコール系溶媒が、プロピレングリコール、２−プロパノール、１，３−ブタンジオール、エチレングリコールの中から一つ以上が選択されるものである、上記（１）〜（６）のいずれかに記載の非水系外用剤。
（８）塩基性薬効成分がリドカインであり、有機酸が乳酸である、上記（１）〜（７）のいずれかに記載の非水系外用剤。
（９）塩基性薬効成分がモルヒネであり、有機酸が安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、３−ヒドロキシ酪酸の中から選択される、上記（１）〜（７）のいずれかに記載の非水系外用剤。
（１０）外用剤がテープ剤であることを特徴とする、上記（１）〜（９）のいずれかに記載の非水系外用剤。【００１０】
（１１）トラマドール、リドカイン、ペンタゾシン、トルペリゾン、エペリゾン、アミトリプチリン、イミプラミン、ドネペジル、モルヒネの中から選択される塩基性薬効成分のレブリン酸塩。
（１２）トラマドール、リドカイン、ペンタゾシン、トルペリゾン、エペリゾン、アミトリプチリン、イミプラミン、ドネペジル、モルヒネの中から選択される塩基性薬効成分の乳酸塩。
（１３）次の工程からなる塩基性薬効成分の非水系外用剤の製造方法であって、
ａ）塩基性薬効成分としてｌｏｇＰが０．５〜５である化合物を選択し、
ｂ）有機酸としてｌｏｇＰが−１〜４である化合物を選択して等モル塩を形成する、
ｃ）上記等モル塩をエステル系溶媒及び／又はアルコール系溶媒に溶解し
ｄ）上記溶解液を外用剤の基剤に混入し分散させる、
ことを特徴とする、経皮吸収性の良好な外用剤の製造方法。
（１４）塩基性薬効成分として、トラマドール、リドカイン、ペンタゾシン、トルペリゾン、エペリゾン、アミトリプチリン、イミプラミン、ドネペジル、モルヒネの中から選択される一つ以上の塩基性薬効成分を含有することを特徴とする、上記（１３）記載の外用剤の製造方法。
（１５）塩基性薬効成分が、ｌｏｇＰが２〜５である化合物であることを特徴とする、上記（１３）記載の外用剤の製造方法。
（１６）有機酸が、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、グリコール酸、メトキシ酢酸、乳酸、レブリン酸、安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸、３−ヒドロキシ酪酸の中から選択されるものである、上記（１３）〜（１５）に記載の外用剤の製造方法。
（１７）エステル系溶媒がミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリドの中から一つ以上のものが選択されることを特徴とする、上記（１３）〜（１６）のいずれかに記載の外用剤の製造方法。
（１８）アルコール系溶媒がイソプロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオールの中から一つ以上のものが選択されることを特徴とする、上記（１３）〜（１７）のいずれかに記載の外用剤の製造方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の非水系外用剤は、０．５〜５の脂溶性（ｌｏｇＰ値）を持つ塩基性薬効成分と−１〜４の脂溶性（ｌｏｇＰ値）の有機酸塩を有効成分とする外用剤であり、更に、当該有機酸塩をエステル系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒で溶媒和し、この有機酸塩を外用製剤の基剤に溶解・分散させた外用剤である。このような組成の外用剤であることによって、塩基性薬効成分単独では到底達成できないような、高濃度でも結晶析出がなく保存安定性が優れ、経皮吸収性も良好な外用剤が製造できている。
また、本発明の非水系外用剤の製造方法では、０．５〜５の脂溶性（ｌｏｇＰ値）を持つ塩基性薬効成分と−１〜４の脂溶性（ｌｏｇＰ値）の有機酸の等モル塩を作製し、当該有機酸塩をエステル系溶媒とアルコール系溶媒の混合溶媒に溶解、溶媒和し、更に外用製剤の基剤に溶解・分散させることによって、高濃度でも結晶析出がなく保存安定性が優れ、経皮吸収性も良好な外用剤の製造方法である。即ち、当該有機酸塩の脂溶性（ｌｏｇＰ）が高くなれば、より脂溶性の高い環境（溶媒や基剤等）に溶解、均一分散し易くなる。しかし、有機酸塩の脂溶性が高くなり過ぎれば経皮吸収性が低下することから、適切な混合溶媒系を選択することによって、外用剤基剤の中への好適な当該有機酸塩の均一分散が可能となり、優れた経皮吸収性を示す外用剤が作製できることとなった。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】モルヒネと有機酸（カルボン酸）塩の液剤の経皮吸収性（皮膚透過性）を比較して図示したものである。
【図２】ペンタゾシンとペンタゾシンの有機酸（カルボン酸）塩の液剤の経皮吸収性（皮膚透過性）を比較して図示したものである。
【図３】ペンタゾシンとペンタゾシンの有機酸（カルボン酸）塩の液剤の経皮吸収性（皮膚透過性）に関して、カルボン酸の脂溶性（ｌｏｇＰ値）との相関関係を図示したものである。
【図４】アミトリプチリンとアミトリプチリンの有機酸（カルボン酸）塩の液剤の経皮吸収性（皮膚透過性）を比較して図示したものである。
【図５】アミトリプチリンとアミトリプチリンの有機酸（カルボン酸）塩の液剤の経皮吸収性（皮膚透過性）に関して、カルボン酸の脂溶性（ｌｏｇＰ値）との相関関係を図示したものである。
【図６】トラマドールとトラマドールの有機酸（カルボン酸）塩の液剤の経皮吸収性（皮膚透過性）を比較して図示したものである。
【図７】トラマドールとトラマドールの有機酸（カルボン酸）塩の液剤の経皮吸収性（皮膚透過性）に関して、カルボン酸の脂溶性（ｌｏｇＰ値）との相関関係を図示したものである。
【図８】ドネペジルとドネペジルの有機酸（カルボン酸）塩の液剤の経皮吸収性（皮膚透過性）を比較して図示したものである。
【図９】ドネペジルとドネペジルの有機酸（カルボン酸）塩の液剤の経皮吸収性（皮膚透過性）に関して、カルボン酸の脂溶性（ｌｏｇＰ値）との相関関係を図示したものである。
【図１０】リドカイン（２％）と有機酸（カルボン酸）塩の液剤の経皮吸収性（皮膚透過性）を比較して図示したものである。
【図１１】リドカイン（２０％）と有機酸（カルボン酸）塩の粘稠液剤の経皮吸収性（皮膚透過性）を比較して図示したものである。
【図１２】２０％リドカイン乳酸塩のテープ剤における、使用溶媒の相違と組織内浸透性への影響を比較して図示したものである。
【図１３】１５％リドカイン乳酸塩のテープ剤における、使用溶媒の相違と組織内浸透性への影響を比較して図示したものである。
【図１４】２０％リドカイン乳酸塩のテープ剤における、非イオン性界面活性剤の組合せ（ＨＬＢ値）の変化と経皮吸収性への影響を比較して図示したものである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
−本発明の第一の態様−
本発明の第一の態様は、塩基性薬効成分の有機酸塩を含有する外用剤に関する発明である。
本発明で言う「塩基性薬効成分」とは、官能基として１級、２級または３級アミン構造を有し、化合物として塩基性を示す薬物であって、例えばリドカイン（ｌｉｄｏｃａｉｎｅ）、ジブカイン（ｄｉｂｕｃａｉｎｅ）、ブピバカイン（ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ）、プロカイン（ｐｒｏｃａｉｎｅ）、メピバカイン（ｍｅｐｉｖａｃａｉｎｅ）、ブピバカイン（ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ）、テトラカイン（ｔｅｔｒａｃａｉｎｅ）等の局所麻酔薬、例えばジフェンヒドラミン（ｄｉｐｈｅｎｈｙｄｒａｍｉｎｅ）等の抗ヒスタミン薬、例えばトラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）、ペンタゾシン（ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ）、ブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）等の鎮痛薬、例えば、エペリゾン（ｅｐｅｒｉｓｏｎｅ）、トルペリゾン（ｔｏｌｐｅｒｉｓｏｎｅ）等の筋弛緩薬、例えばデキストロメトロファン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）等の鎮咳薬、例えばドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）等のアセチルコリン分解抑制薬、例えばイミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）等の抗うつ薬、アムロジピン等のカルシウム拮抗薬、例えばモルヒネ、ヘロイン、コデイン等の麻薬などを挙げることができる。
好ましいものとしては、塩基性薬効成分のｌｏｇＰが０．５〜５であるものを挙げることができる。より好ましいものとしては、塩基性薬効成分のｌｏｇＰが２〜５であるものを挙げることができ、例えばトラマドール、リドカイン、ペンタゾシン、トルペリゾン、エペリゾン、アミトリプチリン、イミプラミン、ドネペジルを挙げることができる。
【００１４】
本発明で言う「有機酸」とは、例えば酢酸、酪酸、ヘキサン酸等の炭素数が２〜７の短鎖脂肪酸、例えばオクタン酸、デカン酸等の炭素数８〜１１の中鎖脂肪酸、例えばミリスチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸等の炭素数１２以上の長鎖脂肪酸、例えばグリコール酸、乳酸、メトキシ酢酸、マンデル酸、レブリン酸、３−ヒドロキシ酪酸等の水酸基やアルコキシ基、アシル基で置換された短鎖脂肪酸、例えば安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸等のベンゼンカルボン酸、例えばベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メンティルスルホン酸、ドデシルベンゼンスルホン酸等の有機スルホン酸のことを言う。
好ましいものとしては、有機酸のｌｏｇＰの値が、−１〜４であるものを挙げることができ、例えば酢酸、酪酸、ヘキサン酸等の炭素数が２〜７の短鎖脂肪酸、例えばグリコール酸、乳酸、メトキシ酢酸、３−ヒドロキシ酪酸、マンデル酸、レブリン酸等の水酸基やアルコキシ基、アシル基で置換された短鎖脂肪酸、例えば安息香酸、Ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、アセチルサリチル酸等のベンゼンカルボン酸を挙げることができる。より好ましいものとしては、ｌｏｇＰの値が−１〜２であるレブリン酸、乳酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、メトキシ酢酸、ヘキサン酸、グリコール酸、３−ヒドロキシ酪酸を挙げることができる。
【００１５】
本発明で言う「外用剤」とは、液剤、軟膏剤、硬膏剤（テープ剤）、クリーム剤等のことを言う。好ましいものとしては、液剤、軟膏剤、硬膏剤（テープ剤）を挙げることができる。
本発明の外用剤には、必須なものとして、エステル系溶媒、アルコール系溶媒、経皮吸収促進剤を含有し、更にその剤型に応じて当業者に公知な通常使用される添加物を添加することができる。このような添加物として、例えば、基剤、界面活性剤、懸濁化剤、増粘剤、無機粒子、安定化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、着色剤、香料等を挙げることができる。
本発明で言う「非水系」とは、水を必須の構成要件として含まないものを言う。即ち、本発明の「非水系外用剤」とは、水を構成要件として含まない外用剤のことであり、通常、物質や溶媒に付着あるいは吸蔵されている水分については考慮されていない。例えば、貼付剤の中で、水分を構成要件として含むハップ剤は該当せず、硬膏剤（テープ剤）が該当する。
【００１６】
本発明で言う「エステル系溶媒」とは、例えばオレイン酸、カプリル酸，カブロン酸、ミリスチン酸、パルミチパ酸、ステアリン酸等の長鎖脂肪酸と一価の脂肪族アルコールとのエステル（例えばミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル等のミリスチン酸エステル類、例えばパルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸エチル等のパルミチン酸エステル類、例えばステアリン酸イソプロピル等のステアリン酸エステル類、オレイン酸デシル等のオレイン酸エステル類を挙げることができる。）、例えばカプリル酸トリグリセリド，カプロン酸トリグリセリド，落花生油、オリーブ油、ヒマシ油，カカオ油、水素添加油脂（例えば硬化ヒマシ油等）等の中鎖脂肪酸トリグリセリド、例えばアジピン酸、セバシン酸などの多価カルボン酸と一価の脂肪族アルコールとのエステル（例えば、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル等のセバシン酸エステル類、アジピン酸ジエチル，アジピン酸ジイソプロピル等のアジピン酸エステル類を挙げることができる。）、例えば炭酸プロピレン等の炭酸エステルなどのことを言う。
好ましいものとして、例えばミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル等のミリスチン酸エステル類、例えばカプリル酸トリグリセリド，カプロン酸トリグリセリド，落花生油、オリーブ油、ヒマシ油，カカオ油、水素添加油脂（例え硬化ヒマシ油等）等の中鎖脂肪酸トリグリセリド、例えば、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル等のセバシン酸エステル類、炭酸プロピレンが挙げられる。より好ましいものとしては、ミリスチン酸イソプロピル、オリーブ油、セバシン酸ジエチル、炭酸プロピレンを挙げることができる。
【００１７】
本発明で言う「アルコール系溶媒」とは、例えばベンジルアルコール，ラウリルアルコール，ミリスチルアルコール，セチルアルコール，ステアリルアルコール，セトステアリルアルコール，２−オクチルドデカノール等の高級アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール等の低級アルコール、例えばエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール等の多価アルコール等のことを言う。
好ましいものとしては、例えばエタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール等の低級アルコール、例えばエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール等の多価アルコール等が挙げられる。より好ましいものとしては、イソプロパノール、エチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオールを挙げることができる。
【００１８】
本発明で言う「経皮吸収促進剤」とは、薬剤の経皮吸収を促進させるために貼付剤の分野で一般的に汎用される試剤のことを言う。例えば上記の有機酸、アルコール系溶媒、エステル系溶媒や、メントール、Ｎ−メチルピロリドン、リモネン、クロタミトン等を挙げることができる。更に、塩基性薬効成分の有機酸塩に使用したものと同じ有機酸を経皮促進剤として使用してもよいし、異なるものを使用してもよい。例えば塩基性薬効成分の酢酸塩、乳酸塩等の場合、同じ酢酸や乳酸を経皮吸収促進剤として加えてもよいし、オレイン酸やレブリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸等を加えてもよい。好ましくは、メントール、Ｎ−メチルピロリドや乳酸、オレイン酸、レブリン酸等の揮発性の低い脂肪酸を挙げることができる。
【００１９】
外用剤の基剤としては、液剤の場合には、汎用の試剤と共に、上記アルコール系溶媒やエステル系溶媒等の汎用のものを使用することができる。
軟膏製剤の場合には、例えばワセリン、セタノール、ミツロウ、サラシミツロク、ラノリン、精製ラノリン、流動パラフィン、パラフィンワックス、流動パラフィンとポリエチレンとを含むプラスチベース、シリコーンオイル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、スクアレン、マイクロクリスタリンワックス、鯨ロウ等の油類等を挙げることができる。
硬膏剤（テープ剤）の場合には、例えば天然ゴム、イソプレンゴム、ポリイソプチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジェン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体、（メタ）アクリル酸アルキルエステル（共）重合体、ポリアクリル酸エステル、メタクリル酸エステル、ポリイソプチレン、ポリプテン、液状ポリイソプレン等のゴム類を挙げることができる。
【００２０】
本発明で言う「経皮吸収性の良好な」とは、塩基性薬効成分がフリー体で存在し、有機酸が共存しない状態の外用剤と比較し、本発明の外用剤の方が経皮吸収性（皮膚透過性）に優れていることを言う。従って、同じ外用剤組成の中では、フリー体の経皮吸収性よりも、経皮吸収性（皮膚透過性）が優れている脂肪酸塩の外用剤が本発明に該当するものである。
外用剤に添加可能な界面活性剤としては、例えばアラビアゴム，ゼラチン，トラガント，レシチン，コレステロール等の天然乳化剤、石鹸、例えばラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン性界面活性剤、モノオレイルポリオキシエチレンソルビタン等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油，グリセリンモノステアレート，ソルビタンモノオレート等のグリセリン脂肪酸エステル，ソルビタンモノステアレート，ソルビタンセスキオレート等のソルビタン脂肪酸エステル，ポリオキシエチレンセチルエーテル等のポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェノール、ポリオキシエチレンオキシプロピレン共重合体（例えば、プルロニック等）などのノニオン性界面活性剤、セチルトリメチルアンモニウムクロライド等のカチオン性界面活性剤、両性界面活性剤等が挙げられる。
塩基性薬効成分の有機酸塩の物性（脂溶性と荷電の様子、全体形状等）に応じて、好適な界面活性剤を使用して、外用剤の基剤中への当該有機酸塩の分散性を高めることができる。好ましいものとしては、例えばラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油，グリセリンモノステアレート，ソルビタンモノオレート等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。より好ましくは、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油，グリセリンモノステアレート，ソルビタンモノオレート等の非イオン系界面活性剤が挙げられる。更にこれらの非イオン性界面活性剤を組み合わせて使用することもできる。
【００２１】
外用剤に添加可能な懸濁剤又は増粘剤としては、アラビアゴム，トラガント，プルラン，ローカストビンガム，タマリンドガム，ペクチン、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン等の多糖類、メチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アクリル酸コポリマー、カルボキシビニルポリマー、コロイダル徽結晶セルロース等が挙げられる。
【００２２】
外用剤に添加可能な無機粒子としては、例えば、タルク、無水ケイ酸、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、コロイダルシリカ、ベントナイト等を用いることができる。これらを添加することによって、皮膚に対する製剤の触感をコントロールすることができる。
【００２３】
外用剤に添加可能な安定化剤としては、例えば保存剤、抗酸化剤等を用いることができる。前記保存剤としては例えば、メチルパラベン，プロピルパラペン等のパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ペンジルアルコール，フェニルエチルアルコール等のアルコール類、チメロサール、無水酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。前記抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、L−アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、プチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、酢酸トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール等が挙げられる。
【００２４】
なお、これらの添加物の他に、本発明の外用剤における作用効果を妨げないものであれば、更に、その他の薬物を有する医薬品を添加することもできる。
上記のように例示した添加剤は、本発明の外用剤の剤型に応じて適宜選択され、また、これらの添加量も、それぞれの剤型に応じて通常用いられる範囲内で適宜選択される。
【００２５】
本発明の外用剤は、剤型に応じて、疾患患部へ適用できる。前記外用剤の患部への適用量は、活性成分の含有量などに応じて選択でき、例えば、１日１回あるいは２回以上適用でき、特に適用回数は限定されない。
【００２６】
−本発明の第二の態様−
本発明の第二の態様は、塩基性薬効成分の有機酸塩を含有し、経皮吸収性の良好な外用剤の製造方法に関する発明である。
本発明の製造方法としては、適宜公知の汎用手段を利用でき、特に次の工程を特徴とする塩基性薬効成分の非水系外用剤の製造方法である。即ち、
（１）塩基性薬効成分としてｌｏｇＰが０．５〜５である化合物を選択し、
（２）有機酸としてｌｏｇＰが−１〜４である化合物を選択して等モル塩を形成する、
（３）上記等モル塩をエステル系溶媒及び／又はアルコール系溶媒に溶解し、
（４）上記溶解液を外用剤の基剤に混入し分散させる、
ことを特徴とする、経皮吸収性の良好な外用剤の製造方法である。
【００２７】
上記用語の定義やその他の添加物については、前項の第一の態様で記載した内容と同じである。
外用剤の基剤は、液剤、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤（テープ剤）等の相違によって、その組成内容が異なり、基剤の脂溶性も異なっている。一方、塩基性薬効成分と有機酸の脂溶性が高ければ、脂溶性のより高い基剤に分散し易くなる傾向があり、塩基性薬効成分の有機酸塩の脂溶性が高くなれば、逆にある所から経皮吸収性が低下する傾向が見られる。従って、上記のように、塩基性薬効成分としてｌｏｇＰが０．５〜５の化合物と、有機酸としてｌｏｇＰが−１〜４である化合物との間の塩が好ましい。更に、塩基性薬効成分としてｌｏｇＰが２〜５の化合物と有機酸としてはｌｏｇＰが−１〜２である化合物との間の塩がより好ましい。
例えば、塩基性薬効成分としてペンタゾシン（ｌｏｇＰ：３．７）を使用し、各種の有機酸塩の液剤を作製した場合、図２に示されるような経皮吸収性の傾向が得られている。一方、塩基性薬効成分としてリドカイン（ｌｏｇＰ：２．１）を使用した場合には、図１０に示されるような経皮吸収性の傾向が得られている。表１２で示されるように、リドカインの場合には、ペンタゾシンの場合よりも脂溶性がより高い脂肪酸を使用することが可能になっている。
【００２８】
更に、外用剤の基剤の粘度も経皮吸収性に大きく影響している。即ち、粘度が高くなれば、塩基性薬効成分の基剤内の物質移動が抑制され、経皮吸収性は低下する。例えばリドカインの場合には、液剤処方とクリーム剤処方で対比すると、基剤の粘度が上昇し、基剤の脂溶性も上がる場合には、表１７と図１０、図１１で示されるように、経皮吸収性は大きく低下することが示された。
しかし、エステル系溶媒及び／又はアルコール系溶媒を適宜選択することによって、当該有機酸塩を溶媒和し、物質移動を調整することができる。更には界面活性剤を加えることによって、当該有機酸塩の基剤内への分散化を図ることが出来る。その結果、軟膏剤や硬膏剤（テープ剤）等においても、これら溶媒と界面活性剤の選択を行うことにより、より良好な経皮吸収性を有する軟膏製剤や硬膏剤（テープ剤）を製造することが出来るようになった。
【００２９】
本発明で用いられる界面活性剤としては、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油，グリセリンモノステアレート，ソルビタンモノオレート等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。更にこれらの非イオン性界面活性剤を組み合わせて使用することもできる。なお、非イオン性界面活性剤を組み合わせて使用する場合には、図１３に示されるように、ＨＬＢ値が６〜１２の範囲が望ましい。
【００３０】
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は、下記実施例によって限定されるものではなく、適宜変更して実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。
【実施例】
【００３１】
（実施例１）ペンタゾシンのレブリン酸塩の合成
ペンタゾシン（ｐＫａ８．０）５００ｍｇ（１．７５ｍＭ）とレブリン酸２２５ｍｇ（１．７５ｍＭ）をテトラヒドロフラン０．５ｍＬに溶解し、次いで、テトラヒドロフランを減圧留去してペンタゾシンのレブリン酸塩を粘稠液体として得た。
赤外吸収スペクトル（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）：１７１０（レブリン酸の４位カルボニル）、１５８０（カルボキシルアニオンのカルボニル）
赤外吸収スペクトルでは、原料のレブリン酸の１７００〜１７２０ｃｍ−１付近の幅広い吸収帯が幅の狭い吸収帯に変化し、新たにカルボキシルイオンの吸収(１５８０ｃｍ−１)が現れた。【００３２】
（実施例２）塩基性薬効成分とレブリン酸の等モル塩の合成
塩基性薬効成分と等モルのレブリン酸をテトラヒドロフランに溶解し、実施例１と同様にして以下の塩基性薬効成分とレブリン酸の塩を定量的に得た。【００３３】
【表１】
0005544544.tif 000002
【００３４】
上記表１の赤外吸収スペクトルより、原料のレブリン酸のカルボキシル基（１７００〜１７２０ｃｍ−１）の吸収が消失し、新たに１５７０〜１５８０ｃｍ−１付近に吸収帯が出現することから、塩基性薬効成分のレブリン酸塩が生成していることを確認できた。【００３５】
（実施例３）リドカイン乳酸塩の合成
リドカイン（ｐＫａ７．９）２３４ｍｇ（１ｍＭ）と乳酸１０２ｍｇ（含量８８．５％、１ｍＭ）をテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解し、次いで、テトラヒドロフランを減圧留去してリドカインの乳酸塩を粘稠液体として得た。
赤外吸収スペクトル（ｎｅａｔ、ｃｍ−１）：１５９０（カルボキシルアニオンのカルボニル）
赤外吸収スペクトルでは、原料の乳酸の１７３０ｃｍ−１付近の吸収帯が消失し、新たにカルボキシルイオンの吸収(１５９０ｃｍ−１)が現れた。【００３６】
（実施例４）塩基性薬効成分と乳酸の等モル塩の合成
塩基性薬効成分と等モルの乳酸をテトラヒドロフランに溶解し、実施例３と同様にして以下の塩基性薬効成分と乳酸の塩を定量的に得た。【００３７】
【表２】
0005544544.tif 000003
【００３８】
上記表２の赤外吸収スペクトルより、原料の乳酸のカルボキシル基（１７３０ｃｍ−１）の吸収が消失し、新たに１５７０〜１６００ｃｍ−１付近に吸収帯が出現することから、塩基性薬効成分の乳酸塩が生成していることを確認できた。【００３９】
（実施例５）ペンタゾシンのレブリン酸塩を含有する液剤
ペンタゾシン２００ｍｇ（０．７ｍＭ）をサンプル容器に秤取し、レブリン酸８１ｍｇ（０．７ｍＭ）を秤取し該容器に添加する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル：中鎖脂肪酸トリグリセリド：セバシン酸ジエチル：Ｎ−メチルピロリドン：プロピレングリコール：ｌ−メントール：２−プロパノール（４５：２５：１５：６：２：２：５）である溶媒を加えて、全量が１０ｇになるように調製した。室温下、攪拌均一化して、ペンタゾシンを２ｗ／ｗ％含有する、ペンタゾシン・レブリン酸塩の液剤を作製した。【００４０】
（実施例６）アミトリプチリンのレブリン酸塩を含有する液剤
アミトリプチリン２００ｍｇ（０．７ｍＭ）をサンプル容器に秤取し、レブリン酸８４ｍｇ（０．７ｍＭ）を秤取し該容器に添加する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル：中鎖脂肪酸トリグリセリド：セバシン酸ジエチル：Ｎ−メチルピロリドン：プロピレングリコール：ｌ−メントール：２−プロパノール（４５：２５：１５：６：２：２：５）である溶媒を加えて、全量が１０ｇになるように調製した。室温下、攪拌均一化して、アミトリプチンを２ｗ／ｗ％含有する、アミトリプチリン・レブリン酸塩の液剤を作製した。【００４１】
（実施例７）トラマドールのヘキサン酸塩を含有する液剤
トラマドール２００ｍｇ（０．７６ｍＭ）をサンプル容器に秤取し、ヘキサン酸８８ｍｇ（０．７６ｍＭ）を秤取し該容器に添加する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル：中鎖脂肪酸トリグリセリド：セバシン酸ジエチル：Ｎ−メチルピロリドン：プロピレングリコール：ｌ−メントール：２−プロパノール（４５：２５：１５：６：２：２：５）である溶媒を加えて、全量が１０ｇになるように調製した。室温下、攪拌均一化して、アミトリプチンを２ｗ／ｗ％含有する、アミトリプチリン・レブリン酸塩の液剤を作製した。【００４２】
（実施例８）リドカインの乳酸塩を含有する液剤
リドカイン２００ｍｇ（０．８５ｍＭ）をサンプル容器に秤取し、乳酸８５ｍｇ（９０．２％、０．８５ｍＭ）を秤取し該容器に添加する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル：中鎖脂肪酸トリグリセリド：セバシン酸ジエチル：Ｎ−メチルピロリドン：プロピレングリコール：ｌ−メントール：２−プロパノール（４５：２５：１５：６：２：２：５）である溶媒を加えて、全量が１０ｇになるように調製した。室温下、攪拌均一化して、リドカインを２ｗ／ｗ％含有する、リドカイン・乳酸塩の液剤を作製した。【００４３】
（実施例９）モルヒネの有機酸塩を含有する液剤
モルヒネ（ｐＫａ７．９）の１４３ｍｇ（０．５０ｍＭ）をサンプル容器に秤取し、以下の表３の有機酸（０．４５ｍＭ）を秤取し該容器に添加し、メタノール０．５ｍｌで溶解し均一溶液とした。風乾してメタノールを除去し、結晶又は粘稠溶液を得た。この結晶又は粘稠溶液を一部分取し、ＩＲ吸収スペクトルを測定した。
ＩＲ機種：ＦＴ／ＩＲ−６３００ｔｙｐｅＡ
測定方法：ＡＴＲ（試料全反射法）【００４４】
【表３】
0005544544.tif 000004
［注記］
１）ＩＲスペクトルはブロードであったので、吸収の中央値を取った。【００４５】
モルヒネ（フリー体）の融点は、２５４〜２５６℃であるので、モルヒネと有機酸は塩を形成して、いずれも融点が低下している。有機酸の中でも安息香酸誘導体との塩では、粘稠溶液になっていた。【００４６】
（実施例１０）モルヒネの有機酸塩を含有する液剤
モルヒネ（分子量２８５．４）の２０ｍｇ（０．０７ｍＭ）をサンプル容器に秤取し、以下の表４の組成（ｗ／ｗ％）になるよう有機酸（０．０７ｍＭ）を秤取し該容器に添加する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル：中鎖脂肪酸トリグリセリド：Ｎ−メチルピロリドン：２−プロパノール（３９：２０：８：３０）である溶媒を加えて、全量が１０００ｍｇになるように調製した。室温下、攪拌均一化して、モルヒネを２ｗ／ｗ％含有する、モルヒネ・有機酸塩の液剤を作製した。
経皮吸収性はラットの皮膚を用いて、フランツ拡散セル（透過面積：２．８３ｃｍ２、レセプター液容量：１２ｍＬ）を使用して試験例１に準じて評価した。
その結果を表４と図１に示す。【００４７】
【表４】
0005544544.tif 000005
［注記］
有機酸のｌｏｇＰ計算値は、試験例１と同様にＰｕｂＭｅｄの値を用いた。【００４８】
モルヒネの有機酸塩は結晶性が良好であり、液剤化した時に充分溶解しないことや、また、２−プロパノールの含量が多いため、モルヒネの有機酸塩が溶媒和され、塩の平衡が解離する傾向にあり、溶液中に遊離のモルヒネが一部析出すること等が生じている。しかし、使用可能な有機酸としては、グリコール酸（ｌｏｇＰ：−１．１）からデカン酸（ｌｏｇＰ：４．２）までの幅広い範囲の酸が良好な経皮吸収性（皮膚透過性）を示すことが分かった。【００４９】
（試験例１）塩基性薬効成分を含有する液剤の経皮吸収性の評価試験
分子量２４５〜３８０付近の塩基性薬効成分８種の経皮吸収性を比較検討するため、実施例５〜８の液剤組成に準じて、各塩基性薬効成分２００ｍｇを秤取し、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル：中鎖脂肪酸トリグリセリド：セバシン酸ジエチル：Ｎ−メチルピロリドン：プロピレングリコール：ｌ−メントール：２−プロパノール（４５：２５：１５：６：２：２：５）である溶媒を加えて、全量が１０ｇになるように調製し、２％の塩基性薬効成分を含有する液剤を作製した。
上記８種の液剤と、実施例１０の液剤の各１００μＬを分取し、試験温度３２℃でフランツ拡散セル（透過面積：１ｃｍ２、レセプター液容量：８ｍＬ）を用いて以下のように経皮吸収性の評価試験を行なった。
（１）ラット皮膚：  ５週令のウィスターラット（雄）の腹部摘出皮膚
（２）レセプター溶液：生理食塩水：エタノール（１０：１）
（３）透過薬物の濃度測定：ＨＰＬＣ−ＥＳ法（２２５ｎｍ）
５週齢のウイスター系ラットを用いて、試験前日にバリカンを用いて腹部を除毛しておき、エーテルにて安楽死後、腹部皮膚を摘出した。その腹部皮膚を縦型拡散セル（有効拡散面積：１ｃｍ２）に挟み、角質層側に表５に記載の各サンプルを、また、真皮層側に生理的食塩水／エタノール（１０：１）溶液を適用した。実験開始後３時間目または６時間目に生理的食塩水を１００μＬサンプリングし、皮膚を透過して溶出した薬物濃度をＨＰＬＣにより測定し、各時間における薬物の累積透過量を測定した。
液剤添加後の３時間後の薬効成分の透過量を表５に示す。【００５０】
【表５】
0005544544.tif 000006
［注記］
ｌｏｇＰ計算値は、Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｓｉｇｎ、１９巻、４７頁（２０００年）の計算式によって計算された、ＰｕｂＭｅｄで公表されている値を使用した。【００５１】
表５の結果に示されるように、塩基性薬効成分の経皮吸収性は、薬効成分の脂溶性の増大に伴って、ベル型の曲線を示す。即ち、薬効成分のみの場合には、薬効成分の脂溶性がある一定の範囲（２〜３付近）の場合に優れた経皮吸収性を示すことが明らかとなった。
同様に、塩基性薬効成分の有機酸塩に関しても、有機酸の脂溶性の増大に伴って、経皮吸収性は一般的にベル型の曲線を示すことが明らかとなった。【００５２】
（試験例２）ペンタゾシンの有機酸塩の経皮吸収性評価試験
実施例５の方法に準じて、１０ｍＬサンプル容器にペンタゾシン２０ｍｇ（０．０７ｍＭ）を秤取し、等モルとなるように有機酸を秤取する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル：中鎖脂肪酸トリグリセリド：セバシン酸ジエチル：Ｎ−メチルピロリドン：プロピレングリコール：ｌ−メントール：２−プロパノール（４５：２５：１５：６：２：２：５）である溶媒を加えて、全量が１０００ｍｇになるようにした。室温下、攪拌均一化して、ペンタゾシンを２ｗ／ｗ％含有する表６の有機酸塩液剤を作製した。これらの液剤を２００μＬ分取し、試験例１と同様にフランツ拡散セルに供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表６と図２、図３に示した。【００５３】
【表６】
0005544544.tif 000007
［注記］
有機酸のｌｏｇＰ計算値は、試験例１と同様にＰｕｂＭｅｄの値を用いた。
＊）酢酸塩が溶媒に不溶であるため、皮膚透過量を測定できず。【００５４】
これらの結果（図３）から示されるように、有機酸（カルボン酸）のｌｏｇＰ値が−１〜２の範囲のものであれば、ペンタゾシン（フリー体）よりも優れた経皮吸収性（皮膚透過性）が得られることが分かった。【００５５】
（試験例３）アミトリプチリンの有機酸塩の経皮吸収性評価試験
アミトリプチリン２０ｍｇを用いて、実施例６と同様にして、アミトリプチリンを２ｗ／ｗ%含有する以下の表５に示す有機酸塩の液剤(１０００ｍｇ)を作製した。これらの液剤を１００μＬ分取し、試験例１と同様にフランツ拡散セルに供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表７と図４、図５に示した。【００５６】
【表７】
0005544544.tif 000008
［注記］
有機酸のｌｏｇＰ計算値は、試験例１と同様に、ＰｕｂＭｅｄの値を使用した。【００５７】
これらの結果、図５から示されるように、有機酸（カルボン酸）のｌｏｇＰ値が−１〜２の範囲のものであれば、アミトリプチリン（フリー体）よりも優れた経皮吸収性（皮膚透過性）が得られることが分かった。【００５８】
（試験例４）トラマドールの有機酸塩の経皮吸収性評価試験
トラマドール２０ｍｇを用いて、実施例７と同様にして、トラマドールを２ｗ／ｗ%含有する以下の表８に示す有機酸塩の液剤（１０００ｍｇ）を作製した。これらの液剤を１００μＬ分取し、試験例１と同様にフランツ拡散セルに供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表８と図６、図７に示した。【００５９】
【表８】
0005544544.tif 000009
［注記］
有機酸のｌｏｇＰ計算値は、試験例１と同様に、ＰｕｂＭｅｄの値を使用した。【００６０】
これらの結果、図７から示されるように、有機酸（カルボン酸）のｌｏｇＰ値が−１〜４の範囲のものであれば、トラマドール（フリー体）よりも優れた経皮吸収性（皮膚透過性）が得られることが分かった。【００６１】
（試験例５）ドネペジルの有機酸塩の経皮吸収性評価試験
ドネペジル２０ｍｇを用いて、試験例２と同様にして、ドネペジル２ｗ／ｗ％を含有する以下の表９に示す有機酸塩の液剤（１０００ｍｇ）を作製した。これらの液剤を１００μＬ分取し、試験例１と同様にブランツ拡散セルの試験に供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表９と図８、図９に示した。【００６２】
【表９】
0005544544.tif 000010
［注記］
有機酸のｌｏｇＰ計算値は、試験例１と同様にＰｕｂＭｅｄの値を用いた。【００６３】
これらの結果、図９から示されるように、有機酸（カルボン酸）のｌｏｇＰ値が−１から２の範囲のものであれば、ドネペジル（フリー体）よりも優れた経皮吸収性（皮膚透過性）が得られることが分かった。【００６４】
（試験例６）イミプラミンの有機酸塩の経皮吸収性評価試験
イミプラミン２０ｍｇを用いて、試験例２と同様にして、イミプラミン２ｗ／ｗ％を含有する以下の表１０に示す有機酸塩の液剤（１０００ｍｇ）を作製した。これらの液剤を１００μＬ分取し、試験例１と同様にブランツ拡散セルの試験に供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表１０に示した。【００６５】
【表１０】
0005544544.tif 000011
［注記］
有機酸のｌｏｇＰ計算値は、前記と同様にＰｕｂＭｅｄの値を用いた。【００６６】
これらの結果、有機酸（カルボン酸）のｌｏｇＰ値がー１から０付近のものが、イミプラミン（フリー体）よりも極めて優れた経皮吸収性（皮膚透過性）を示すことが確認できた。【００６７】
（試験例７）リドカインの有機酸塩の経皮吸収性評価試験
リドカイン２００ｍｇを用いて、実施例８と同様にして、リドカイン２ｗ／ｗ％を含有する以下の表９に示す有機酸塩の液剤（１０００ｍｇ）を作製した。これらの液剤を１００μＬ分取し、試験例１と同様にブランツ拡散セルの試験に供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表１１と図１０に示した。【００６８】
【表１１】
0005544544.tif 000012
［注記］
有機酸のｌｏｇＰ計算値は、前記と同様にＰｕｂＭｅｄの値を用いた。【００６９】
これらの結果、有機酸（カルボン酸）のｌｏｇＰ値が−１から４付近のものが、リドカイン（フリー体）よりも極めて優れた経皮吸収性（皮膚透過性）を示すことが確認できた。【００７０】
以上の結果を集約して以下の表１２に示す。各塩基性薬効成分の有機酸塩の経皮吸収性は、有機酸の脂溶性の増大に伴って、個別のベル型の曲線を描く。塩基性薬効成分の脂溶性が高ければ、親水性の高い有機酸の範囲で極大となり、塩基性薬効成分の脂溶性が低ければ、疎水性の高い有機酸の範囲で極大となる傾向が認められた。例えば、アミトリプチリン（ｌｏｇＰ：４．９）とトラマドール（ｌｏｇＰ：２．４）とを比較すると、脂溶性の高いアミトリプチリンの場合には、脂溶性が−０．６〜−０．４の範囲の有機酸を使用すると、経皮吸収性が極大になった。一方、脂溶性の低いトラマドールの場合には、脂溶性が１．９付近の有機酸を使用すると、経皮吸収性が極大になった。
【００７１】
【表１２】
0005544544.tif 000013
【００７２】
表１２の結果から、塩基性薬効成分の経皮吸収性を向上させるためには、使用する有機酸（カルボン酸）を次のように選択すればよいことが分かった。
ａ）モルヒネ（ｌｏｇＰ：０．８）のような脂溶性が低い化合物の場合、有機酸としては、脂溶性（ｌｏｇＰ値）が−１．１〜４．２の範囲のものを使用して塩基性薬効成分の有機酸塩を形成させることが望ましい。実施例１０に見られるように、−０．５〜２．４の範囲の有機酸がより好ましいものであった。
ｂ）リドカイン（ｌｏｇＰ：２．１）やトラマドール（ｌｏｇＰ：２．４）のような比較的脂溶性の低い化合物の場合、有機酸としては、脂溶性（ｌｏｇＰ値）が−１〜４．２の範囲のものを使用して塩基性薬効成分の有機酸塩を形成させることが望ましい。より好ましい有機酸としては、ｌｏｇＰ値が−０．６〜３の範囲のものを挙げることができる。
ｃ）ペンタゾシン（ｌｏｇＰ：３．７）のような脂溶性が中程度化合物の場合、有機酸としては、脂溶性（ｌｏｇＰ値）が−１〜３．０の範囲のものを使用して塩基性薬効成分の有機酸塩を形成させることが望ましい。
ｄ）アミトリプチリン（ｌｏｇＰ：４．９）のような脂溶性が高い化合物の場合、有機酸としては、脂溶性（ｌｏｇＰ値）が−１〜２の範囲のものを使用して塩基性薬効成分の有機酸塩を形成させることが望ましい。【００７３】
（実施例１１）２種の塩基性薬物（リドカインとアミトリプチリンが重量比１:１で共存）の有機酸等モル塩を含有する液剤
１０ｍLサンプル容器にそれぞれ２０ｍｇのリドカインとアミトリプチリンを秤取し、等モルとなるように有機酸を秤取する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル：中鎖脂肪酸トリグリセリド：セバシン酸ジエチル：Ｎ−メチルピロリドン：プロピレングリコール：ｌ−メントール（４５：２５：１５：６：２：２）である溶媒を加えて薬物を溶解させ、全量が９２０ｍｇになるように調整する。次いで、イソプロパノールを１０３μｍL（８０ｍｇ）添加し、全量が１０００ｍｇになるようにした。室温下、超音波を照射して均一化し、リドカインとアミトリプチリンをそれぞれ２ｗ／ｗ％含有する有機酸塩液剤を作製した。これらの液剤を１００μL分取し、試験例１と同様にフランツ拡散セルに供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表１３（リドカイン）と表１４（アミトリプチリン）に示した。【００７４】
【表１３】
0005544544.tif 000014
［注記］
有機酸のｌｏｇＰ計算値は、試験例１と同様にＰｕｂＣｈｅｍの値を使用した。【００７５】
上記表１３に示されるように、塩基性薬効成分が一つでも、複数でも、経皮吸収性には大きな変化がなく、単独の場合と同様の経皮吸収性を示すことが分かった。例えば、リドカインの場合、本実施例のようにアミトリプチリンと共存していても、リドカイン単独の場合（試験例例７）と同様の経皮吸収性が示されることが分かった。【００７６】
一方、アミトリプチリンの場合にも、以下の表１４に示される通りであり、アミトリプチリンがリドカインと共存していても、アミトリプチリンが単独の場合（試験例３）と同様に経皮吸収性は大きく変わらないことが分かった。【００７７】
【表１４】
0005544544.tif 000015
［注記］
有機酸のｌｏｇＰ計算値は、試験例１と同様にＰｕｂＣｈｅｍの数値を使用した。【００７８】
上記の表１３と表１４の結果から示されるように、リドカインの脂溶性は、ｌｏｇＰが２．１であり、アミトリプチリンの脂溶性はｌｏｇＰが４．９であるので、経皮吸収性に好適な有機酸のｌｏｇＰの範囲は異なってくる。
好適な有機酸の脂溶性（ｌｏｇＰ）の下限は、例えばリドカイン単独の場合には、乳酸（−０．６）となる。しかし、アミノトリプチリンが共存すると親水性の高いグリコール酸（−１．１）の場合でも、あまり経皮吸収性が低下していない。従って、更に下限は下がることになる。一方、アミトリプチリンの場合には、単独の場合も、リドカイン共存の場合も同様にグリコール酸（−１．１）のような親水性の高いものであっても、経皮吸収性が向上していることが分かった。
好適な有機酸の脂溶性（ｌｏｇＰ）の上限は、リドカインの場合には、脂溶性が４．２までの有機酸であれば良好な経皮吸収性を与えるが、それより脂溶性が高ければ経皮吸収性は不良である。一方、アミトリプチリンの場合には、脂溶性が２．４までの有機酸であれば良好な経皮吸収性を与える。それより脂溶性が高ければ、経皮吸収性はあまり良くない。このように、アミトリプチリンよりも脂溶性の低いリドカインの方が、より高い脂溶性の有機酸まで使用できることが示された。【００７９】
（実施例１２）２種の塩基性薬物（リドカインとアミトリプチリンが重量比１:２で共存）の有機酸等モル塩を含有する液剤
１０ｍLサンプル容器に２０ｍｇのリドカインと４０ｍｇのアミトリプチリンを秤取し、これらと等モルとなるように有機酸を秤取する。次いで、溶媒組成が、質量比でミリスチン酸イソプロピル：中鎖脂肪酸トリグリセリド：セバシン酸ジエチル：Ｎ−メチルピロリドン：プロピレングリコール：ｌ−メントール（４５：２５：１５：６：２：２）である溶媒を加えて薬物を溶解させ、全量が９２０ｍｇになるように調整する。次いで、イソプロパノールを１０３μｍｌ（８０ｍｇ）添加し、全量が１０００ｍｇになるようにした。室温下、超音波を照射して、リドカイン２ｗ／ｗ％、アミトリプチリン４ｗ／ｗ％を含有する有機酸塩液剤を作製した。これらの液剤を１００μL分取し、試験例１と同様にフランツ拡散セルに供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表１５（リドカイン）と表１６（アミトリプチリン）に示した。【００８０】
【表１５】
0005544544.tif 000016
［注記］
有機酸のｌｏｇＰ計算値は、試験例１と同様にＰｕｂＣｈｅｍの値を使用した。【００８１】
【表１６】
0005544544.tif 000017
［注記］
有機酸のｌｏｇＰ計算値は、試験例１と同様にＰｕｂＣｈｅｍの数値を使用した。
＊）リドカイン２０ｍｇとアミトリプチリン４０ｍｇと溶媒を加えて９００ｍｇとし、イソプロパノールを１００ｍｇを加えて、全量１０００ｍｇとした。この溶液を使用してラットの皮膚透過性試験を行なった。【００８２】
上記の表１５の結果から、リドカインの経皮吸収性に関しては、共存するアミトリプチリンの含量が増加しても大きな影響はなかった。また、有機酸の相違による経皮吸収性の傾向にも余り変化が見られなかった。
上記の表１６の結果から、アミトリプチリンの経皮吸収性に関しては、アミトリプチリンの含量が高くなれば、レブリン酸や酢酸の塩においては、用量相関が見られ経皮吸収性が増大する傾向が見られた。しかし、乳酸やグリコール酸のような親水性の有機酸では用量相関が見られなかった。
以上のように、塩基性薬効成分は、複数存在しても、それぞれが単独に存在する場合と同様の経皮吸収性が得られた。それ故、例えば、リドカイン等の局所麻酔剤とアミトリプチリン等の抗うつ薬の合剤においても、単独の製剤処方の組合せとして考えられることが分かった。【００８３】
（実施例１３）リドカインの有機酸塩を含有する粘稠液剤
サンプル容器にリドカイン２．００ｇを秤量し、以下の表１７の各有機酸を等モル秤取して添加する。攪拌し、均一化した後に、流動パラフィンを加えて合計１０．００ｇの粘稠液剤を作製した。これらのリドカイン２０％含有粘稠液剤を２００μL分取し、試験例１と同様にフランツ拡散セルに供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表１７に示し、併せて試験例７の結果と対比した。【００８４】
【表１７】
0005544544.tif 000018
［注記］
有機酸のｌｏｇＰ計算値は、試験例１と同様に、ＰｕｂＣｈｅｍの値を使用した。
イソステアリン酸塩からヘキサン酸塩までは均一に分散した澄明な溶液となったが、安息香酸からグリコール酸の間の有機酸塩は均一に分散し難く、静置すると有機塩（イオン液体）が二層分離する傾向にあった。【００８５】
表１７の結果に示されるように、リドカインの有機酸塩が粘稠な基剤（流動パラフィン）の中に均一に拡散している状態では、経皮吸収性に好適な有機酸は、脂溶性（ｌｏｇＰ）が−０．６〜４．２の範囲の有機酸であることが分かる。特に、経皮吸収性が７５０μｇ／ｃｍ２以上である、好ましい範囲の有機酸としては、脂溶性が−０．１〜４．２の範囲にある有機酸が好ましいことが示されている。
一方、試験例７の結果では、経皮吸収性が６００μｇ／ｃｍ２以上である、好ましい範囲の有機酸としては、脂溶性が−０．６〜１．９の範囲のものであることが分かる。
以上のことから、リドカインの有機酸塩の経皮吸収性は、存在環境の影響を受けやすいことが示された。即ち、リドカイン有機酸塩の存在する基剤の脂溶性が高くなれば、経皮吸収に好適な有機酸塩は、より高い脂溶性を持つ有機酸が使用可能になる傾向が見られた。また、流動パラフィンのような脂溶性の高い基剤の中では、リドカイン有機酸塩は、有機酸の脂溶性が１．９以上であると均一に混合する。しかし、有機酸の脂溶性が１．６以下であると均一に混合せず二層分離する傾向であった。そのため、有機酸のｌｏｇＰが１．６以下の場合には、経皮吸収性にバラツキが生じている。
このリドカイン有機酸塩の結果から、リドカイン以外の塩基性薬物の有機酸塩に関しても、基剤中に有機酸塩を分散または溶解させる溶媒系を工夫することにより、有機酸塩の溶媒和を行い、溶解性や分散性の向上を図ることができる。更に有機酸塩の存在する基剤の脂溶性を調整し、有機酸塩の経皮吸収性を好適なものにすることができる。例えば、アルコール系溶媒等のプロトンドナーと、エステル系溶媒のプロトンアクセプター等を適宜組合せ、量比を適宜選択して添加し、有機酸塩の存在環境（基剤中への分散性や基剤の脂溶性）を調整することができる。【００８６】
（実施例１４）リドカイン粘稠液剤に対する溶媒添加効果
サンプル容器にリドカイン２．００ｇを秤量し、乳酸０．８６ｇ（９０．２％含量）を等モル秤取する。以下の量比の溶媒（炭酸プロピレン、１，３−ブタンジオール、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、モノステアリン酸グリセリン／１：１：０．３２：０．１８）を０．５ｇ添加し攪拌する。その後、流動パラフィンを７．０４ｇ加えて合計１０．００ｇの軟膏製剤を作製した。これらのリドカイン２０％含有粘稠液剤を約２００μｌ分取し、試験例１と同様にフランツ拡散セルに供して経皮吸収性を評価した。
その結果を以下の表１８に示し、併せて試験例７と実施例１３の結果と対比した。【００８７】
【表１８】
0005544544.tif 000019
【００８８】
粘稠な液剤では、試験例７の液剤と対比して、基剤の粘度と脂溶性が高くなっているため、基剤中のリドカインの物質移動が抑制ざれている。更に、リドカイン有機酸塩の周辺環境(基剤)の脂溶性が高いことから、粘稠な液剤では、リドカイン塩は基剤中に溶解するのでなく分散すると考えられる。溶媒を添加すれば、全体的に経皮吸収性が少し向上する傾向にある。しかし、基剤が粘稠で物質移動が抑制されることから、表１８に示されるように、液剤と比べて粘稠液剤の経皮吸収性は約１／１０に低下していると考えられる。
一方、現実のテープ剤を作製するために使用可能な溶媒と有機酸としては、揮発性があり、特有の臭気を持つものは使用することは困難である。また、溶媒や有機酸によっては皮膚刺激が強く、皮膚の赤発や炎症を惹起することもある。そのため、使用できる溶媒や有機酸は限定されてくる。
そこで、表１８の有機酸の中では、揮発性や皮膚刺激性の少ないものとしてレブリン酸と乳酸が考えられた。特に乳酸を用いれば、以下の表１９に示すように基剤の影響を受け難いと考えられる。【００８９】
【表１９】
0005544544.tif 000020
【００９０】
表１８に示されるように、レブリン酸塩は存在環境（基剤）の組成の影響を受けやすく、経皮吸収性が大きく変化する。しかし、表１９に示されるように、乳酸塩は大きな影響は受けていない。従って、リドカインに関しては乳酸塩が実用的な外用剤としては適切であると考えられた。【００９１】
（実施例１５）リドカイン乳酸塩を含有するテープ剤
（１）２０％リドカイン乳酸塩に対する溶媒効果
ａ）経皮吸収性に対する影響：
以下の表２０の組成（ｗ／ｗ％）で秤取したＳＩＳ、テルペン樹脂をトルエンに溶解し、ポリブテン、ＢＨＴ，ＭＧＳ、流動パラフィン、溶媒等を加え、加熱混合した。リドカイン、乳酸（９０．２％含量）を添加し、均一な膏体を得た。得られた膏体を塗工し、トルエンを蒸発させテープ剤を作成した。
テープ剤の経皮吸収性は、試験例１に準じてフランツセルを用いて測定し、試験開始から６時間後の経皮吸収性（μｇ／ｃｍ２）を評価した。これらの結果を併せて表２０に記載した。【００９２】
【表２０】
0005544544.tif 000021
【００９３】
上記の表２０の結果によれば、基剤に添加する溶媒としては、炭酸プロピレンが優れた効果を示している。次いで、１，３−ブタンジオールが良好な溶媒であることが示された。【００９４】
ｂ）組織内浸透性に対する影響：
上記各リドカインテープ剤の組織内浸透性を評価するため、約２ｃｍ角に切った赤身の牛肉に試剤のテープ剤を貼付し、４℃で２４時間静置した。肉片を試剤貼付面から２ｍｍごとに切り出し、貼付面から０〜２ｍｍ、２〜４ｍｍ、４〜６ｍｍの３つの画分に分けた。各々の画分ごとに、肉片をすり潰し、メタノールにてリドカインを抽出した。メタノール中のリドカイン濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
この結果を図１２に示す。この結果によれば、炭酸プロピレンやＮ−メチル−２−ピロリドンを基剤に添加すれば、リドカイン乳酸塩は優れた組織内浸透性を示すことが明らかとなった。【００９５】
（２）１５％リドカイン乳酸塩に対する溶媒効果
ａ）経皮吸収性に対する影響：
前項（１）ａ）と同様にして、溶媒組成の異なるリドカイン乳酸塩のテープ剤を以下の表２１の組成（ｗ／ｗ％）で作製した。経皮吸収性は、試験例１と同様にして測定した。更に、組織内浸透性を前項（１）ｂ）に記載の方法で測定した。
以下の表２１に経皮吸収性の結果を併せて示す。なお、組織内浸透性の結果は図１３に示した。【００９６】
【表２１】
0005544544.tif 000022
【００９７】
上記表２１の結果からは、経皮吸収性の点では炭酸プロピレンを溶媒として添加したものがよく、図１３で示される組織内浸透性の点では、炭酸プロピレンと１，３−ブタンジオールの混合溶媒を添加した方がより優れた浸透性を与えることが分かった。
以上のように、溶媒はリドカイン乳酸塩の溶媒和や基剤の脂溶性を調整するだけでなく、経皮促進剤として働き、更に、組織内浸透性にも寄与することが分かった。
従って、リドカイン乳酸塩に関して適切な経皮吸収性と良好な組織内浸透性をバランス良く持ったテープ剤を作製するためには、炭酸プロピレンと１，３−ブタンジオールを中心として各種の溶媒を選択し、量比を選択することによって、実施可能であることが示された。【００９８】
（３）界面活性剤の添加効果
ａ）界面活性剤の種類：
添加する界面活性剤の有無あるいはその種類による経皮吸収性への影響を評価した。前項（１）ａ）に準じて、以下の表２２の組成（ｗ／ｗ％）の３０％リドカイン乳酸塩のテープ剤を作製した。経皮吸収性は、試験例１に準じてリドダーム基準で各テープ剤の経皮吸収性を評価した。その結果を、以下の表２２に併せて示す。【００９９】
【表２２】
0005544544.tif 000023
［注記］
・ＭＧＳ：ステアリン酸モノグリセリド
・ＨＣＯ−６０：ポリオキシエチレンヒマシ油  
・基準物質としてリドダーム（登録商標：Ｅｎｄｏ社、リドカイン含量５％）を用いた。リドダームのフランツセルでの経皮吸収性を1として、相対値で経皮吸収性を表示した。【０１００】
上記表２２の結果、試験Ｎｏ．Ｄ２６２とＤ２７０との比較から、あるいは、試験Ｎｏ．Ｄ２７１とＤ２７０とを比較から、界面活性剤が存在するとリドカインの経皮吸収性は向上することが示された。
更に、界面活性剤として、ＭＧＳを使用した場合には、界面活性剤がない場合と比較して、経皮吸収性が約２倍向上することが示された。【０１０１】
ｂ）界面活性剤の組み合わせ：
界面活性剤を組み合わせてＨＬＢ値を調節し、リドカイン乳酸塩に関して好適なＨＬＢ値の範囲を検討した。実施例１３（１）に準じて、以下の表２３の組成（ｗ／ｗ％）のテープ剤を作製した。試験例１に準じてフランツセルにより各テープ剤の経皮吸収性を評価し、以下の表２３に併せて示す。【０１０２】
【表２３】
0005544544.tif 000024
［注記］
・ＭＧＳ：ステアリン酸モノグリセリド
・ＨＣＯ−６０：ポリオキシエチレンヒマシ油  【０１０３】
上記表２３の結果を図１４に示したが、非イオン性界面活性剤は、ＨＬＢ値が８前後の付近で、ベル型の極大を取るような経皮吸収性が認められた。
この図１４より、界面活性剤のＨＬＢ値が６〜１２の範囲であれば、より優れた経皮吸収性を示すことが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０１０４】
本発明の外用剤の製造方法を使用して、塩基性薬効成分に関して経皮吸収性の優れた外用剤を作製することができる。即ち、薬効成分の脂溶性（ｌｏｇＰ）と有機酸の脂溶性（ｌｏｇＰ）との組合せにより、適切な有機酸を選択して、経皮吸収性の良好な塩基性薬効成分の有機酸塩を作成することができる。即ち、薬効成分の脂溶性が０．５〜５であり、有機酸の脂溶性が−１〜４の範囲のものを適宜組み合わせて、経皮吸収性の良好な薬効成分の有機酸塩を作成することができる。
本発明で得られた塩基性薬効成分の有機酸塩は、更に溶媒、界面活性剤等を適宜選択して外用剤の基剤中に溶解または分散させ、所望の剤形の外用剤とすることができる。このように本発明は、経皮吸収性と組織内浸透性のバランスが取れた、一つ又は複数の塩基性薬効成分を含有する外用剤を提供するものである。
【図１】
0005544544.tif 000025
【図２】
0005544544.tif 000026
【図３】
0005544544.tif 000027
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
0005544544.tif 000032
【図９】
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【図１０】
0005544544.tif 000034
【図１１】
0005544544.tif 000035
【図１２】
0005544544.tif 000036
【図１３】
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【図１４】
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