(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式I
【化１】
0005603955.tif 000064
(I)
（式中、
R1は下記基
【化２】
0005603955.tif 000065
を表し、
R2はH又はCH3を表し、
R3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒にC3-6-シクロアルキレン基を表し、ここで、-CH2単位は酸素原子と置き換わってもよく、
R5はH又はCH3を表し、
R6はH、F、Cl又はメチルを表し、
R7はH、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、
R8はHを表し、
R9はF、Cl、Br、C1-4-アルキル、-O-C2-4-アルキル、-S-C1-4-アルキルを表し、
R10はHを表し、
R11はF、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、かつ
XはCH又はNを表す）
の化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又は塩。
【請求項２】
R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、n及びXが請求項１の定義どおりであり、かつ
R2がHである、
請求項１に記載の一般式Iの化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又は塩。
【請求項３】
下記化合物：
【化３】
0005603955.tif 000066
0005603955.tif 000067
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又は塩、
からなる群より選択される請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物と無機酸若しくは有機酸又は無機塩基若しくは有機塩基との生理学的に許容できる塩。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項４に記載の生理学的に許容できる塩を、必要に応じて１種以上の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項４に記載の生理学的許容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項７】
変形関節症、急性疼痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性／疼痛受容体媒介疼痛、腫瘍疼痛、頭痛、慢性背部痛、又は糖尿病性神経障害の疼痛の急性治療又は予防的治療用である請求項６記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有益な特性を有する、下記一般式I
【０００２】
【化１】
0005603955.tif 000002
(I)
【０００３】
（式中、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びXは以下の定義どおり）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基とのその生理学的に許容できる塩、その製法、該薬理学的に有効な化合物を含む薬物、その製法及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
（発明の背景）
（技術分野）
本発明は、3-オキソ-ピリダジン化合物及びそれらのB1受容体拮抗薬としての使用、これらの化合物を含む医薬組成物並びに急性疼痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛及び疼痛受容体媒介疼痛、腫瘍疼痛及び頭痛の予防又は治療のためのそれらの使用方法に関する。
（従来技術）
B1拮抗活性を有する化合物は、国際特許出願PCT/EP2010/052232又は該出願が基づいている優先出願に既に記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の1つの目的は、B1受容体によって少なくとも部分的に媒介される疾患の治療に使用できる医薬活性物質として特に適している新規化合物を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
新規化合物の必須の構造的特徴は、6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸アミド基であり、6-ヒドロキシ-ピリダジン-4-カルボン酸アミド基と互変異性平衡の状態で存在する。
【０００７】
【化２】
0005603955.tif 000003
【０００８】
従来技術の化合物と比較して、新規物質は、強いB1受容体遮断活性を示し、同時に改良された代謝安定性を有することを特徴とする。
【０００９】
（発明の詳細な説明）
一実施形態1は、上記一般式I中、
R1は下記基
【００１０】
【化３】
0005603955.tif 000004
【００１１】
を表し、
R2はH又はCH3を表し、
R3及びR4は、それらが結合している炭素原子と一緒にC3-6-シクロアルキレン基を表し、ここで、-CH2単位は酸素原子と置き換わってもよく、
R5はH又はCH3を表し、
R6はH、F、Cl又はメチルを表し、
R7はH、F、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、
R8はHを表し、
R9はF、Cl、Br、C1-4-アルキル、-O-C1-4-アルキル、-S-C1-4-アルキルを表し、
R10はHを表し、
R11はF、Cl、Br、-CN、C1-4-アルキル、CF3、CHF2を表し、かつ
XはCH又はNを表す、
化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
【００１２】
本発明の実施形態2は、一般式I（式中、n、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びXは、前記実施形態1の定義どおりであり、かつ
R2はHである）の化合物、
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基とのその生理学的に許容できる塩を含む。
上記一般式Iの最も特に好ましい化合物として例えば以下の化合物：
【００１３】
【化４】
0005603955.tif 000005
0005603955.tif 000006
【００１４】
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に有機若しくは無機酸又は有機若しくは無機塩基とのその生理学的に許容できる塩
が挙げられる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（使用する用語及び定義）
特に指定のない限り、全ての置換基は互いに無関係である。例えば1つの基に置換基として複数のC1-4-アルキル基がある場合、3つの置換基C1-4-アルキルの場合、1つがメチル、1つがn-プロピル、1つがtert-ブチルを表すことがある。
この出願の範囲内では、可能な置換基の定義において、これらを構造式の形で表すこともできる。置換基の構造式にアスタリスク(*)が存在する場合、それは分子の残部への結合点であると解釈すべきである。
本発明の主題には、1個以上の水素原子、例えば1、2、3、4又は5個の水素原子が重水素と置き変わっている本発明の化合物も、その塩を含めて包含される。
用語「C1-4-アルキル」(他の基の一部である場合を含めて)は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルが挙げられる。上記基について、必要に応じて略号Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Buなどを使用してもよい。特に指定のない限り、定義プロピル及びブチルは、問題の基の全ての可能な異性形を含む。従って、例えば、プロピルはn-プロピル及びイソプロピルを含み、ブチルはイソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルを含む。
さらに、前述した定義は、各メチレン基は2個までのフッ素原子で置換されていてもよく、また各メチル基は3個までのフッ素原子で置換されていてもよい当該基をも含む。
用語「C3-6-シクロアルキル」(他の基の一部である場合を含めて)は、3〜6個の炭素原子を有する環式アルキル基を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。
【００１６】
一般式Iの化合物が適切な塩基性官能、例えばアミノ基を含む場合、特に医薬用途のため、該化合物を無機又は有機酸とのその生理学的に許容できる塩に変換し得る。この目的のための無機酸の例としては、臭化水素酸、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸が挙げられ、使用し得る有機酸としては、リンゴ酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、酒石酸又はクエン酸が挙げられる。
さらに、一般式Iの化合物が適切なカルボン酸官能を含む場合、特に医薬用途のため、無機又は有機塩基とのその生理学的に許容できる塩に変換し得る。無機塩基の例としては、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、又は炭酸塩、アンモニア、水酸化亜鉛若しくは水酸化アンモニウムが挙げられ；有機アミンの例としては、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエエタノールアミン、シクロヘキシルアミン又はジシクロヘキシルアミンが挙げられる。
本発明の化合物は、1つだけキラル元素を有するという条件で、ラセミ体として存在し得るが、純粋なエナンチオマーとして、すなわち、(R)形又は(S)形として得られることもある。
しかしながら、本出願は、一般式Iの化合物に複数のキラル元素がある場合に得られる対掌体の個々のジアステレオマー対又はその混合物、並びに上記ラセミ体を構成している個々の光学活性エナンチオマーをも包含する。
炭素の二重結合を有する化合物はE形でもZ形でも存在し得る。
化合物が異なる互変異性形で存在する場合、調製される化合物は1つの異性形に限定されるのではなく、全ての互変異性形を包含する。このことは、特に窒素含有ヘテロアリールにも当てはまる。
【００１７】
【化５】
0005603955.tif 000007
【００１８】
（調製方法）
本発明によれば、一般式Iの化合物は、それ自体既知の方法、例えば以下の方法によって得られる。
(A)アミドカップリング：
【００１９】
【化６】
0005603955.tif 000008
【００２０】
上記一般式II（式中、全ての基は前記定義どおり）のカルボン酸を一般式III（式中、全ての基は前記定義どおり）のアミンと結合させて一般式I（式中、全ての基は前記定義どおり）のカルボン酸アミドを形成することは、従来のアミド形成方法によって遂行可能である。
ペプチド化学(例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2参照)から既知の方法を利用して、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)又はエチル-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド、O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N-N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)又はテトラフルオロボラート(TBTU)又は1H-ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(BOP)等のカルボジイミドを用いてカップリングを行うのが好ましい。1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)又は3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン(HOObt)を添加すると反応速度を上げることができる。カップリングは一般的にジクロロメタン、テトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)又は混合物等の溶媒中で等モル量のカップリング成分とカップリング試薬を用いて行われる。必要ならば、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA,ヒューニッヒ塩基)などの補助塩基をさらに使用する。
(B)アミドカップリング：
【００２１】
【化７】
0005603955.tif 000009
【００２２】
一般式Iの化合物の代替調製方法は、一般式V（式中、全ての基は前記定義どおり）のカルボン酸を一般式IV（式中、全ての基は前記定義どおり）のアミンと結合させることにある。
一般式Vの化合物は商業的に入手可能であり、或いは文献公知の方法で調製し得る。
一般式Vのカルボン酸をカルボン酸塩化物に変換してからこれらを一般式IVのアミンと反応させることもできる。カルボン酸塩化物は、文献公知(例えばHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, vol. E5/1参照)の方法で合成される。
(C)ニトリル基の還元：
【００２３】
【化８】
0005603955.tif 000010
【００２４】
一般式VIのニトリルの一般式IIIのアミン（式中、アミン窒素にある基R2は水素を表し、全ての他の基は前記定義どおり）への還元は、例えば、アンモニア性メタノール若しくはアンモニアエタノール等の溶媒中でラネーニッケル等の触媒を用いるか又はテトラヒドロフラン等の溶媒中、必要に応じて塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下で水素化アルミニウムリチウム若しくは水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いる接触水素化分解の標準条件下で遂行し得る。
【００２５】
一般式III（式中、アミン窒素にある基R2は水素でなく、アルキル基である）の化合物は、例えば、一般式VIの化合物からも調製し得る。従って、例えば、一般式VIのニトリルとアルキルグリニャール試薬の反応がケトンを生じさせ、これを還元的アミノ化によって一般式IIIの化合物に変換することができる。還元的アミノ化は、既知の方法を利用して、例えば、便宜上テトラヒドロフラン又はジクロロメタン等の溶媒中（必要に応じて酢酸の添加で代用される）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて行われる。
或いは、得られたケトンをオキシムに変換してもよい。そして、引き続くオキシムの還元が一般式IIIの化合物をもたらす。
(D)求核芳香族置換又は遷移金属触媒カップリング：
【００２６】
【化９】
0005603955.tif 000011
【００２７】
一般式VIII（式中、すべての基は前記定義どおり）のアニリンと一般式VII（式中、X、R6及びnは前記定義どおりであり、Halはフッ素、塩素又は臭素原子を表す）のニトリルの反応は、既知の方法、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド等の用内中、かつ便宜上トリエチルアミン、水酸化ナトリウム溶液又は炭酸カリウム等の塩基の存在下、20℃〜160℃の温度で行われる。一般式VIIIのアニリンが液体の場合、溶媒なしで塩基を添加せずに反応を行ってもよい。
一般式VIの化合物の代替調製方法は、一般式VII（式中、Halは臭素又は塩素を表す）のニトリルと一般式VIIIのアニリンのパラジウム触媒反応である。ブッフバルト・ハートウィッグ(Buchwald-Hartwig)反応としても知られるこの反応の反応条件は文献公知である。
【００２８】
（カニクイザルBK1受容体の結合方法の説明）
カニクイザルBK1受容体を発現するCHO細胞を「HAM´S F-12 Medium」で培養する。コンフルエントな培養から培地を除去し、細胞をPBS緩衝液で洗浄し、こすり取るか又はヴェルセンを用いて引き離し、遠心分離で単離する。次に細胞を懸濁液中でホモジナイズし、ホモジネートを遠心分離して再懸濁する。タンパク質含量を決定した後に200μlのホモジネート(50〜250μgのタンパク質／アッセイ)を60〜180分間周囲温度で0.5〜5.0nMのカリジン(DesArg10,Leu9)、[3,4-プロリル-3,43H(N)]及び総体積250μl中増加性濃度の試験物質とインキュベートする。ポリエチレンイミン(0.3%)で前処理したGF/Bガラス繊維フィルターを通す急速ろ過でインキュベーションを停止させる。タンパク質に結合した放射性をTopCount NXTで測定する。1.0μMのカリジン(DesArg10)の存在下で結合した放射性を非特異的結合と定義する。コンピュータ支援非線形カーブフィッティングを利用して濃度結合曲線を解析して試験物質について対応するKi値を決定する。
カニクイザルBK1受容体結合アッセイの試験結果：
【００２９】
0005603955.tif 000012
【００３０】
新規化合物の必須の構造的特徴は、本発明の全ての化合物に含まれる6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸アミド基であり、6-ヒドロキシ-ピリダジン-4-カルボン酸アミド基と互変異性平衡状態にある。
【００３１】
【化１０】
0005603955.tif 000013
【００３２】
従来の化合物と比較して、新規化合物は非常に強いB1受容体遮断活性を示し、同時にずっとよい代謝安定性を有することを特徴とする。ヒト肝細胞内での分解を決定し、分解速度を利用してクリアランスを計算することによって代謝安定性を測定することができ、このクリアランスをヒト肝血流量の百分率(%Qh)として表す。代謝クリアランスが高い(例えば>70%Qh)物質はおそらく、代謝安定性がより高く、ひいてはより低いクリアランス(例えば<30%Qh)を有する物質よりヒト体内でより短い持続時間の活性を示すであろう。従って、活性の長い持続時間を達成するという利益のためには、活性物質が高い代謝安定性(低クリアランス)を有すれば非常に有利である。驚くべきことに新規物質は、下表から明らかなように、ヒト肝細胞内で低クリアランスを示す。
【００３３】
0005603955.tif 000014
【００３４】
（ヒト肝細胞内における代謝クリアランスを決定する方法の説明）
肝細胞浮遊液内で試験物質の代謝的分解を決定する。凍結保存した一次ヒト肝細胞を、5%のヒト血清を含む適切なインキュベーション培地(例えばダルベッコ変法イーグル培地,DMEM)内でインキュベートする。インキュベーター(37℃,10%の二酸化炭素)内で30分のプレインキュベーション後に5μLの試験化合物(80μM、ジメチルスルホキシド中2mMの原液から調製し、インキュベーション培地で1:25に希釈した)を395μLの肝細胞浮遊液(25万〜100万の細胞／mL、典型的に100万の細胞／mLの範囲の細胞密度；試験化合物の最終濃度：1μM)に添加する。オービタル撹拌機を備えるインキュベーターで細胞を6時間インキュベートする。時間0、0.5、1、2、4及び6時間で、いずれの場合も25μLの培地を除去する。除去した培地を過剰のアセトニトリルと混合し、5分間遠心分離機にかける。上清を除去し、窒素下で蒸発乾固させて25%メタノールと0.1%ギ酸の混合物に取る。エレクトロスプレー質量分析と連結した液体クロマトグラフィーによってインキュベーション培地中の試験物質の濃度の減少を決定する。培地中の試験物質の濃度減少の線形位相を計算に用いる。固有クリアランスを以下のように計算する：CL_INTRINSIC=用量/AUC=(C0/CD)/(AUD+クラスト(clast)/k)×1000/60。C0：インキュベーションの初期濃度[μM]、CD：バイタル細胞の細胞密度[10e6細胞/mL]、AUD：曲線下面積[μM×時間]、クラスト：最後のデータ点の濃度[μM]、k：試験物質の減少のための回帰直線の増加[時間-1]。今度は固有in vitroクリアランスを固有in vivoクリアランスをに変換する：
CL_INTRINSIC_INVIVO[ml/分/kg]=(CL_INTRINSIC[μL/分/10e6細胞]×肝細胞性(hepatocellularity)[10e6細胞/g(肝臓)]×肝臓因子(liver factor)[g/kg(体重])/1000
また推定ヒトクリアランスをウェル・スタード(well-stirred)モデルを用いて計算する：
CL[ml/分/kg]=CL_INTRINSIC_INVIVO[ml/分/kg]×肝血流量[ml/分/kg]/(CL_INTRINSIC_INVIVO[ml/分/kg]+肝血流量[ml/分/kg])。
以下のパラメーターを計算に使用する：肝細胞性、ヒト：120×10e6細胞/g(肝臓)；肝臓因子、ヒト：25.7g(肝臓)/kg(体重)；肝血流量、ヒト：21ml/(分×kg)。
【００３５】
（適応症）
新規化合物及びそれらの生理学的に許容できる塩は、それらの薬理学的特性を考慮して、少なくともある程度ブラジキニンB1受容体の刺激によって引き起こされるか又はブラジキニンB1受容体の拮抗作用が症状の改善をもたらし得る疾患及び疾患の症状を治療するのに適している。
さらなる態様では、本発明は、薬物として使用するための本発明の上記一般式Iの化合物を包含する。
【００３６】
本物質の薬理作用を考慮して、本物質は以下の治療に適している。
(a)急性疼痛、例えば歯痛、周術期疼痛、術後疼痛、外傷性疼痛、筋肉痛、熱傷、日焼けに起因する疼痛、三叉神経痛、疝痛に起因する疼痛、並びに胃腸管又は子宮の攣縮など；
(b)内臓痛、例えば慢性骨盤痛、婦人科疼痛、月経前及び月経中の疼痛、膵炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎疝痛、胆嚢炎、前立腺炎、狭心症に起因する疼痛、過敏性腸、非潰瘍性胃腸症及び胃炎、前立腺炎、非心臓性胸痛に起因する疼痛並びに心筋虚血及び心筋梗塞に起因する疼痛など；
(c)神経因性疼痛、例えば有痛性ニューロパチー、糖尿病性ニューロパチーの疼痛、AIDS関連神経因性疼痛、非ヘルペス関連神経痛、帯状疱疹後神経痛、神経障害、脳頭蓋外傷、毒物又は化学療法に起因する神経障害の疼痛、幻肢痛、多発性硬化症の疼痛、神経根断裂及び個々の神経に対する有痛性外傷起因障害、並びに中枢性疼痛、例えば脳卒中、脊髄損傷又は腫瘍後の疼痛など；
(d)例えば変形性関節症、関節リウマチ、リウマチ熱、腱鞘滑膜炎、滑液包炎、腱炎、痛風及び痛風関節炎、外傷性関節炎、外陰部痛、筋肉及び筋膜への損傷、筋肉及び筋膜の疾患、若年性関節炎、脊椎炎、乾癬-関節炎、筋炎(myositides)、歯科疾患、インフルエンザ及び他のウイルス感染、例えば感冒、全身性エリテマトーデス等の疾患と関連する炎症性／疼痛受容体媒介疼痛又は熱傷に起因する疼痛；
(e)癌、例えばリンパ性白血病、骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、リンパ肉芽腫症、リンパ肉腫、固形悪性腫瘍及び広範な転移等と関連する腫瘍痛；
(f)様々な起源の頭痛疾患、例えば群発性頭痛、片頭痛(前兆がある場合とない場合)及び緊張性頭痛など；
(g)混合起源の有痛状態、例えば腰痛を含めた慢性背部痛、又は線維筋痛症など。
【００３７】
本化合物は以下の治療にも適している。
(h)日焼け及び熱傷、歯肉の炎症、熱傷外傷後の浮腫、脳浮腫及び血管性浮腫に起因する炎症性愁訴又は現象、クローン病及び潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、膵炎、腎炎、膀胱炎(間質性膀胱炎)、ぶどう膜炎などの消化器系愁訴；炎症性皮膚疾患(乾癬及び湿疹など)、結合組織の血管疾患、捻挫及び骨折、並びに炎症症状を伴う筋骨格疾患、例えば急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛症、反応性関節炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、及び変形性関節症など、並びに他起源の結合組織の炎症、及び全ての起源の膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スチル病又はフェルティ症候群など；
(i)気管支喘息などの気道の疾患（アレルギー性喘息(アトピー性及び非アトピー性)並びに労作時の気管支痙攣、職業誘発性喘息、既存喘息のウイルス性又は細菌性増悪及び他の非アレルギー誘発性喘息疾患を含めて）と関連する炎症性変化；
(j)慢性気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)（肺気腫、慢性気管支炎又は慢性閉塞性気管支炎のウイルス性又は細菌性憎悪を含めて）、急性成人呼吸促迫症候群(ARDS)、気管支炎、肺炎症、アレルギー性鼻炎(季節性及び一年中)、血管運動性鼻炎並びにダストに起因する肺の疾患、例えばアルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺症、石粉症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ中毒症及び綿肺症など、外因性アレルギー性肺胞炎、嚢胞性線維症、気管支拡張症、α1-抗トリプシン欠乏症における肺疾患及び咳；
(k)糖尿病及びその影響(例えば糖尿病性脈管障害、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性網膜症など)及び膵島炎における糖尿病の症状(例えば高血糖、多尿、タンパク尿並びに亜硝酸塩及びカリクレインの腎排泄増加)；
(l)敗血症及び菌感染後又は外傷後の敗血性ショック；
(m)そう痒及びアレルギー性皮膚反応を引き起こす症候群；
(n)中枢神経系への損傷；
(o)創傷及び組織損傷；
(p)良性前立腺肥大症及び過活動膀胱；
(q)血管疾患、例えば結節性汎動脈炎(panarteriitis nodosa)、結節性多発動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェグナー肉芽腫症、巨細胞動脈炎、動脈硬化症及び結節性紅斑など；
歯肉の炎症；
(r)呼吸器、尿生殖器、胃腸管（胆管構造又は血管構造及び器官を含めて）の運動性障害又は攣縮；
(s)術後発熱；
(t)高血圧等の心血管疾患及び関連愁訴の治療及び予防のため；
(u)癌及び関連愁訴の治療及び予防のため；
(v)うつ病などの精神疾患の治療及び予防のため；
(w)尿失禁及び関連愁訴の治療及び予防のため；
(x)病的肥満及び関連愁訴の治療及び予防のため；
(y)アテローム性動脈硬化症及び関連愁訴の治療及び予防のため；
(z)てんかんの治療及び予防のため。
【００３８】
本物質は、慢性進行性疾患、特に変形性関節症、関節リウマチ及び脊椎関節炎の進行を減速又は停止するという意味で原因治療に適している。
別の態様では、本発明は、上記適応症における治療的使用のための薬物を調製するための本発明の上記一般式Iの化合物の使用を包含する。
好ましくは、本発明の一般式Iの化合物を変形性関節症、関節リウマチ又はCOPDの治療のために使用する。
【００３９】
用語「治療」又は「療法」は、顕性、急性又は慢性適応症のある患者の治療処置を意味し、一方では疾患の症状を軽減するための症候性(対症)治療を含め、他方では適応症の性質又は重大さに応じて、病的状態を終わらせること、病的状態の重症度を減らすこと又は病的状態の進行を遅らせることを目的とした適応症の原因治療又は根治的治療を含める。
本発明はさらに、急性疼痛、内臓痛、神経因性疼痛、炎症／疼痛受容体媒介疼痛、腫瘍疼痛、頭痛並びに混合原因の疼痛及び上記他の疾患の急性治療及び予防的治療用薬物を調製するための一般式Iの化合物の使用に関する。この使用は、該治療を必要とする患者に有効量の一般式Iの化合物又はその生理学的に許容できる塩を投与する工程を含むことを特徴とする。
用語「患者」は、好ましくはヒトを意味する。
これらの物質のヒト用治療薬としての適合性に加えて、これらの物質は、家庭内ペット、珍しい動物及び家畜の獣医療的治療にも有用である。
【００４０】
（併用）
疼痛を治療するため、本発明の化合物をカフェイン又は他の疼痛軽減活性化合物などの刺激物質と有利に併用することができる。疼痛の原因の治療に適した活性化合物が利用可能な場合、これらを本発明の化合物と併用することができる。
【００４１】
例えば、以下の化合物を併用療法に使用することができる：
非ステロイド性抗リウマチ薬(NSAR)、例えばプロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン ブクロクス酸(bucloxic acid)、カルプロフェン、フェノプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン及びチアプロフェン酸の中から選択し得る）；酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、イソキセパク、スリンダク及びトルメチンの中から選択し得る）；フェナム酸誘導体（メクロフェナム酸、メフェナム酸及びトルフェナム酸の中から選択し得る）；ビフェニル-カルボン酸誘導体；オキシカム（メロキシカム、ピロキシカム及びテノキシカムの中から選択し得る）；サリチル酸誘導体（アセチルサリチル酸及びスルファサラジンの中から選択し得る）；ピラゾロン（アパゾン及びフェプラゾンの中から選択し得る）；及びコキシブ（セレコキシブ及びエトリコキシブの中から選択し得る）等；
オピエート受容体作動薬（例えばモルヒネ、ダーボン(Darvon)、トラマドール及びブプレノルフィンの中から選択し得る）；
カンナビノイド作動薬、例えばGW-1000等；
ナトリウムチャネル遮断薬（例えばカルバマゼピン、メキシレチン、プレガバリン、テクチン及びラルフィンアミドの中から選択し得る）；
N型カルシウムチャネル遮断薬、例えばジコノチド等；
セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性修飾薬（例えばズロキセチン及びアミトリプチリンの中から選択し得る）；
コルチコステロイド（例えばベタメタゾン、ブデソニド、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン及びトリアムシノロンの中から選択し得る）；
ヒスタミンH1受容体拮抗薬（例えばブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デキスクロロフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレンナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリルアミン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン及びレボセチリジンの中から選択し得る）；
ロイコトリエン拮抗薬及び5-リポキシゲナーゼ阻害薬（例えばザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト及びジロイトンの中から選択し得る）；
局部麻酔薬（例えばアンブロキソール及びリドカインの中から選択し得る）；
TRVP1拮抗薬（例えばAZD-1386、JTS-653及びPHE-377の中から選択し得る）；
ニコチン受容体作動薬、例えばA-366833等；
P2X3-受容体拮抗薬、例えばA-317491等；
抗NGF抗体及びNGF拮抗薬（例えばJNJ-42160443及びPPH 207の中から選択し得る）；
NK1及びNK2拮抗薬、例えばCP-728663等；
NMDA拮抗薬（例えばCNS-5161、AZ-756及びV-3381の中から選択し得る）；
カリウムチャネル修飾薬、例えばCL-888等；
GABA修飾薬、例えばバクロフェン等；
抗片頭痛薬、例えばスマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン及びエルトリプタン等。
【００４２】
1以上の上記呼吸器愁訴を治療するためには本発明の一般式Iの化合物を呼吸器愁訴を治療するための他の活性物質と併用するのが有利なことがある。呼吸器愁訴の原因の治療に適した活性物質が利用可能な場合、これらを本発明の化合物と併用してよい。
一般式Iの化合物を必要に応じて他の薬理学的に活性な物質と共に使用してもよい。βアドレナリン作動薬(betamimetics)、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、他のPDE4阻害薬、LTD4受容体(CysLT1、CysLT2、CysLT3)拮抗薬、例えばp38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3又はSAP等のMAPキナーゼの阻害薬、LTB4受容体(BLT1、BLT2)拮抗薬、EGFR阻害薬、H1受容体拮抗薬、抗ヒスタミン薬、H4受容体拮抗薬、PAF拮抗薬及びPI3-キナーゼ阻害薬CXCR1及び／又はCXCR2受容体拮抗薬及び抗咳失神薬の中から選択されるタイプの活性物質を使用するのが好ましい。
【００４３】
例えば式Iの化合物と下記化合物の中から選択される1又は2種の化合物との併用のような、一般式Iの化合物を二重又は三重併用の形で使用してもよい。
・βアドレナリン作動薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、EGFR阻害薬及びLTD4拮抗薬、
・抗コリン作用薬、βアドレナリン作動薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬、EGFR阻害薬及びLTD4-拮抗薬、
・PDE4阻害薬、コルチコステロイド、EGFR阻害薬及びLTD4-拮抗薬、
・EGFR阻害薬、PDE4阻害薬及びLTD4-拮抗薬、
・EGFR阻害薬及びLTD4-拮抗薬、
・CCR3阻害薬、iNOS阻害薬(誘導型一酸化窒素合成酵素阻害薬)、WO2006/120176に記載の(6R)-L-エリスロ-5,6,7,8-テトラヒドロビオプテリン(以降「BH4」と称する)及びその誘導体、並びにSYK阻害薬(脾臓トリプシンキナーゼ阻害薬)、
・抗コリン作用薬、βアドレナリン作動薬、コルチコステロイド、PDE4阻害薬及びMRP4阻害薬。
1つの上記分類の化合物の3種の活性物質の併用も本発明に包含される。
【００４４】
本発明に従って用いられるβアドレナリン作動薬は、好ましくは以下の化合物の中から選択される：
アルホルモテロール、カルモテロール、ホルモテロール、インダカテロール、サルメテロール、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、ミルベテロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール及びジンテロール又は
【００４５】
・6-ヒドロキシ-8-{1-ヒドロキシ-2-[2-(4-メトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-エチル}-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
・8-{2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
・8-{2-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
・8-{2-[2-(4-エトキシ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
・8-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-1,1-ジメチル-エチルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
・N-(5-{2-[3-(4.4-ジエチル-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、
・N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-6-フルオロ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、
・N-(5-{2-[3-(4,4-ジエチル-6-メトキシ-2-オキソ-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-1,1-ジメチル-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、
・N-(5-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-4,4-ジプロピル-4H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-2-ヒドロキシ-フェニル)-メタンスルホンアミド、
【００４６】
・8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
・8-{2-[1,1-ジメチル-3-(6-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
・8-{2-[1,1-ジメチル-3-(2-オキソ-5-トリフルオロメチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
・8-{2-[1,1-ジメチル-3-(3-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン、
・N-[2-ヒドロキシ-5-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-フェニル]-ホルムアミド、
・8-ヒドロキシ-5-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{2-[4-(6-メトキシ-ビフェニル-3-イルアミノ)-フェニル]-エチルアミノ}-エチル)-1H-キノリン-2-オン、
・8-ヒドロキシ-5-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-(6-フェネチルアミノ-ヘキシルアミノ)-エチル]-1H-キノリン-2-オン、
・5-[(1R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、
・[3-(4-{6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-5-メチル-フェニル]-尿素、
・4-((1R)-2-{6-[2-(2,6-ジクロロ-ベンジルオキシ)-エトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール、
・3-(4-{6-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘキシルオキシ}-ブチル)-ベンゼンスルホンアミド、
・3-(3-{7-[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-フェニル)-エチルアミノ]-ヘプチルオキシ}-プロピル)-ベンゼンスルホンアミド、
・4-((1R)-2-{6-[4-(3-シクロペンタンスルホニル-フェニル)-ブトキシ]-ヘキシルアミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシメチル-フェノール、
・N-1-アダマンタニル-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)-フェニル]エチル}アミノ)プロピル]フェニル}アセトアミド、
【００４７】
・(1R)-5-{2-[6-(2.2-ジフルオロ-2-フェニル-エトキシ)-ヘキシルアミノ]-1-ヒドロキシ-エチル}-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン、
・(R,S)-4-(2-{[6-(2.2-ジフルオロ-4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシル-メチル)フェノール、
・(R,S)-4-(2-{[6-(2.2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシル-メチル)フェノール、
・(R,S)-4-(2-{[4,4-ジフルオロ-6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシル-メチル)フェノール、
・(R,S)-4-(2-{[6-(4,4-ジフルオロ-4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシル-メチル)フェノール、
・(R,S)-5-(2-{[6-(2.2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン、
・(R,S)-[2-({6-[2.2-ジフルオロ-2-(3-メチルフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)-1- ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、
・4-(1R)-2-{[6-(2.2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシル-メチル)フェノール、
・(R,S)-2-(ヒドロキシメチル)-4-(1-ヒドロキシ-2-{[4.4.5I5-テトラフルオロ-6-(3-フェニルプロポキシ)-ヘキシル]アミノ}エチル)フェノール、
・(R,S)-[5-(2-{[6-(2.2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-ヒドロキシ-フェニル]ホルムアミド、
・(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-ブロモフェニル)-2.2-ジフルオロエトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、
・(R,S)-N-[3-(1.1-ジフルオロ-2-{[6-({2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]-尿素、
・3-[3-(1,1-ジフルオロ-2-{[6-({2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘキシル]オキシ}エチル)フェニル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
・(R,S)-4-[2-({6-[2.2-ジフルオロ-2-(3-メトキシフェニル)エトキシ]ヘキシル}アミノ)-1-ヒドロキシエチル]-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、
・5-((1R)-2-{[6-(2.2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン、
・4-((1R)-2-{[4,4-ジフルオロ-6-(4-フェニルブトキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシル-メチル)フェノール、
・(R,S)-4-(2-{[6-(3.3-ジフルオロ-3-フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシ-エチル)-2-(ヒドロキシル-メチル)フェノール、
・(R,S)-(2-{[6-(2.2-ジフルオロ-2-フェニルエトキシ)-4,4-ジフルオロヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、
・(R,S)-4-(2-{[6-(2.2-ジフルオロ-3-フェニルプロポキシ)ヘキシル]アミノ}-1-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシル-メチル)フェノール、
・3-[2-(3-クロロ-フェニル)-エトキシ]-N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-N-{2-[2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-7-イル)-エチルアミノ]-エチル}-プロピオンアミド、
・N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-N-{2-[2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾチアゾール-7-イル)-エチルアミノ]-エチル}-3-(2-ナフタレン-1-イル-エトキシ)-プロピオンアミド、
・7-[2-(2-{3-[2-(2-クロロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピルスルファニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-4-ヒドロキシ-3H-ベンゾチアゾール-2-オン、
（必要に応じてそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形及び必要に応じてそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形で）。好ましくは、本発明によれば、βアドレナリン作動薬の酸付加塩は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートの中から選択される。
【００４８】
本発明に従って用いられる抗コリン作用薬は、好ましくは以下の化合物の中から選択される：チオトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、オキシトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、フルトロピウム塩、好ましくは臭化物塩、イプラトロピウムサルゼン(Ipratropiumsalzen)、好ましくは臭化物塩、アクリジニウム(aclidinium)塩、好ましくは臭化物塩、グリコピロニウム塩、好ましくは臭化物塩、トロスピウム塩、好ましくは塩化物塩、トルテロジン、(3R)-1-フェネチル-3-(9H-キサンテン-9-カルボニルオキシ)-1-アゾニアビシクロ[2,2,2]オクタン塩。上記塩では、カチオンが薬理学的に活性な成分である。上記塩は、アニオンX-として好ましくは塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸又はp-トルエンスルホン酸イオンを含み得るが、対イオンとして塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、メタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸イオンが好ましい。全ての塩のうち、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。
【００４９】
他の抗コリン作用薬は以下から選択し得る：
・トロペノール 2,2-ジフェニルプロピオナート-メト臭化物、
・スコピン 2,2-ジフェニルプロピオナート-メト臭化物、
・スコピン 2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセタート メト臭化物、
・トロペノール 2-フルオロ-2,2-ジフェニルアセタート メト臭化物、
・トロペノール 3,3',4,4'-テトラフルオロベンジラート メト臭化物、
・スコピン 3,3',4,4'-テトラフルオロベンジラート メト臭化物、
・トロペノール 4,4'-ジフルオロベンジラート メト臭化物、
・スコピン 4,4'-ジフルオロベンジラート メト臭化物、
・トロペノール 3,3'-ジフルオロベンジラート メト臭化物、
・スコピン 3,3'-ジフルオロベンジラート メト臭化物、
・トロペノール 9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシラート メト臭化物、
・トロペノール 9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシラート メト臭化物、
・スコピン 9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシラート メト臭化物、
・スコピン 9-フルオロ-フルオレン-9-カルボキシラート メト臭化物、
・トロペノール 9-メチル-フルオレン-9-カルボキシラート メト臭化物、
・スコピン 9-メチル-フルオレン-9-カルボキシラート メト臭化物、
・シクロプロピルトロピン ベンジラート メト臭化物、
・シクロプロピルトロピン 2,2-ジフェニルプロピオナート メト臭化物、
・シクロプロピルトロピン 9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシラート メト臭化物、
・シクロプロピルトロピン 9-メチル-フルオレン-9-カルボキシラート メト臭化物、
・シクロプロピルトロピン 9-メチル-キサンテン-9-カルボキシラート メト臭化物、
・シクロプロピルトロピン 9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシラート メト臭化物、
・シクロプロピルトロピン メチル 4,4'-ジフルオロベンジラート メト臭化物、
・トロペノール 9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシラート メト臭化物、
・スコピン 9-ヒドロキシ-キサンテン-9-カルボキシラート メト臭化物、
・トロペノール 9-メチル-キサンテン-9-カルボキシラート メト臭化物、
・スコピン 9-メチル-キサンテン-9-カルボキシラート メト臭化物、
・トロペノール 9-エチル-キサンテン-9-カルボキシラート メト臭化物、
・トロペノール 9-ジフルオロメチル-キサンテン-9-カルボキシラート メト臭化物、及び
・スコピン 9-ヒドロキシメチル-キサンテン-9-カルボキシラート メト臭化物。
本発明の範囲では、上記化合物をメト臭化物の代わりにメトX塩（Xは前記X-について与えた意味を有し得る）を使用する塩として使用してもよい。
【００５０】
本発明に従って用いられるコルチコステロイドは、好ましくは以下の化合物の中から選択される：ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコルト、シクレソニド、デフラザコルト、デキサメタゾン、エチプレドノール、フルニソリド、フルチカソン、ロテプレドノール、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、トリアムシノロン及びチプレダンオルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、6-フルオロ-11-ヒドロキシ-16.17-[(1-メチルエチリデン)-ビス(オキシ)]-21-[[4-[(ニトロキシ)メチル]ベンゾイル]オキシ], (6-α,11-β,16-α)-(9CI)(NCX-1024)
・16,17-ブチリデンジオキシ-6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-17-(メチルチオ)アンドロスタ-4-エン-3-オン(RPR-106541)、
・(S)-フルオロメチル 6,9-ジフルオロ-17-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオナート、
・(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-3S-イル) 6,9-ジフルオロ-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソ-17-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17-カルボチオナート、及び
・シアノメチル 6-α,9-α-ジフルオロ-11-β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-(2,2,3,3-テトラメチルシクロプロピルカルボニル)オキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボキシラート
（必要に応じてそれらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形並びに必要に応じてそれらの塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形で）。あらゆるステロイドに対する言及も存在し得るそのいずれの塩又は誘導体、水和物又は溶媒和物への言及をも包含する。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩など、スルホベンゾアート、ホスファート、イソニコチナート、アセタート、ジクロロアセタート、プロピオナート、二水素ホスファート、パルミタート、ピバラート又はフロアートがある。
【００５１】
本発明に従って用いられるPDE4阻害薬は、好ましくは以下の化合物の中から選択される：エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ (シロミラスト)、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アプレミラスト、アロフィリン、アチゾラム、オグレミラスト及びテトミラスト又は
・5-[(N-(2,5-ジクロロ-3-ピリジニル)-カルボキサミド]-8-メトキシ-キノリン(D-4418)、
・[N-(3,5-ジクロロ-1-オキシド-4-ピリジニル)-カルボキサミド]-8-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-キノリン(D-4396(Sch-351591))、
・N-(3,5-ジクロロピリダ-4-イル)-[1-(4-フルオロベンジル)-5-ヒドロキシ-インドール-3-イル]グリオキシルアミド(AWD-12-281(GW-842470))、
・9-[(2-フルオロフェニル)メチル]-N-メチル-2-(トリフルオロメチル)-9H-プリン-6-アミン(NCS-613)、
・4-[(2R)-2-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-フェニルエチル]-ピリジン(CDP-840)、
・N-[(3R)-3,4,6,7-テトラヒドロ-9-メチル-4-オキソ-1-フェニルピロロ[3,2,1-jk][1,4]ベンゾジアゼピン-3-イル]-4-ピリジンカルボキサミド(PD-168787)、
・4-[6,7-ジエトキシ-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1-ナフタレニル]-1-(2-メトキシエチル)-2(1H)-ピリジノン(T-440)、
・2-[4-[6,7-ジエトキシ-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)-1-ナフタレニル]-2-ピリジニル]-4-(3-ピリジニル)-1(2H)-フタラジノン(T-2585)、
・(3-(3-シクロペニルオキシ-4-メトキシベンジル)-6-エチルアミノ-8-イソプロピル-3H-プリン(V-11294A)、
・β-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-1,3-ジヒドロ-1,3-ジオキソ-2H-イソインドール-2-プロパンアミド(CDC-801)、
・イミダゾ[1,5-a]ピリド[3,2-e]ピラジン-6(5H)-オン, 9-エチル-2-メトキシ-7-メチル-5-プロピル-(D-22888)、, 
・5-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-3-[(3-メチルフェニル)メチル]、(3S,5S)-2-ピペリジノン(HT-0712)、
・4-[1-[3,4-ビス(ジフルオロメトキシ)フェニル]-2-(3-メチル-1-オキシド-4-ピリジニル)エチル]-α,α-ビス(トリフルオロメチル)-ベンゼンメタノール(L-826141)、
・N-(3,5-ジクロロ-1-オキソ-ピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、
・(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s]-[1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、
・(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-2-ピロリドン、
・3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチル-イソチオウレイド]-ベンジル)-2-ピロリドン、
・cis[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、
・2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)-シクロヘキサン-1-オン、
・cis[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、
・(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセタート、
・(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセタート、
・9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ-[4.3-a]ピリジン及び
・9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4-c]-1,2,4-トリアゾロ-[4.3-a]ピリジン
（必要に応じてそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形及び必要に応じてそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形で）。好ましくは、本発明によれば、酸付加塩は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートの中から選択される。
【００５２】
本発明に従って用いられるEGFR阻害薬は、好ましくは以下の化合物の中から選択される：セツキシマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ(=ABX-EGF)、Mab ICR-62、ゲフィチニブ、カネルチニブ及びエルロチニブ又は
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-エチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
【００５３】
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシ-エチル)-N-メチル-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルフォリン-4-イル)-プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)-アミノ]-キナゾリン、
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、
・3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン、
・4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]-メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、
・4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
【００５４】
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{[4-(5.5-ジメチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ピペリジン-1-イル]-エトキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-アミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-メタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(モルフォリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{trans-4-[(モルフォリン-4-イル)スルホニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニル-アミノ-エトキシ)-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
【００５５】
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)スルホニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-エタンスルホニルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-アセチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-{N-[(4-メチル-ピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{cis-4-[(モルフォリン-4-イル)カルボニルアミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7(2-メトキシ-エトキシ)-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(cis-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{cis-4-[N-(2-メトキシ-アセチル)-N-メチル-アミノ]-シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
【００５６】
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシ-アセチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-エチニル-フェニル)アミノ]-6-{1-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(cis-2,6-ジメチル-モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチル-モルフォリン-4-イル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2,2,1]ヘプタ-5-イル)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチル-アミノ)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-エチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピル-アミノ)-カルボニル]-ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[cis-4-(N-アセチル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-メチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[trans-4-(N-メタンスルホニル-N-メチル-アミノ)-シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-ジメチルアミノ-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(trans-4-{N-[(モルフォリン-4-イル)カルボニル]-N-メチル-アミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-(1-シアノ-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、
・3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシ-キノリン；
・[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ホモモルフォリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]-アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
【００５７】
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-(2-{4-[(S)-(2-オキソ-テトラヒドロフラン-5-イル)カルボニル]-ピペラジン-1-イル}-エトキシ)-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-エトキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[4-((R)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[4-((S)-6-メチル-2-オキソ-モルフォリン-4-イル)-ブチルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]-キナゾリン、及び
・4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[(4-{N-[2-(エトキシカルボニル)-エチル]-N-[(エトキシ-カルボニル)メチル]アミノ}-1-オキソ-2-ブテン-1-イル)アミノ]-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン
（必要に応じてそれらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形、必要に応じてそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形で）。好ましくは、本発明によれば、酸付加塩は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートの中から選択される。
【００５８】
本発明に従って用いられるLTD4-受容体拮抗薬は、好ましくは下記化合物の中から選択される：モンテルカスト、プランルカスト及びザフィルルカスト、又は
(E)-8-[2-[4-[4-(4-フルオロフェニル)ブトキシ]フェニル]エテニル]-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-4H-1-ベンゾピラン-4-オン(MEN-91507)、
・4-[6-アセチル-3-[3-(4-アセチル-3-ヒドロキシ-2-プロピルフェニルチオ)プロポキシ]-2-プロピルフェノキシ]-酪酸(MN-001)、
・1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)-チオ)メチルシクロプロパン-酢酸、
・1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸及び
・[2-[[2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸
（必要に応じてそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形及び必要に応じてそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形で）。好ましくは、本発明によれば、酸付加塩は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートの中から選択される。必要に応じてLTD4受容体拮抗薬が形成可能な塩又は誘導体とは、例えば以下を意味する：アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、スルホベンゾアート、ホスファート、ホスファート、イソニコチナート、アセタート、プロピオナート、二水素ホスファート、パルミタート、ピバラート又はフロアート。
【００５９】
本発明に従って用いられるヒスタミンH1受容体拮抗薬は、好ましくは以下の化合物の中から選択される：エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セキスクロルフェニラミン、フェニラミン、ドキシルアミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリナト、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、オロパタジン、デスロラチジン及びメクロジン（必要に応じてそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形及び必要に応じてそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形で）。好ましくは、本発明によれば、酸付加塩は、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートの中から選択される。
【００６０】
本発明に従って用いられるヒスタミンH4受容体拮抗薬は、好ましくは例えば(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)-(4-メチル-1-ピペラジニル)-メタノン(JNJ-7777120)等の化合物（必要に応じてそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形及び必要に応じてそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形）である。好ましくは、本発明によれば、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタルトラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ-p-トルエンスルホナートの中から選択される酸付加塩を使用する。
【００６１】
本発明に従って用いられるMAPキナーゼ阻害薬は、好ましくは以下の化合物の中から選択される：
・ベンタマピモド(Bentamapimod)(AS-602801)
・ドラマピモド(Doramapimod)、
・5-カルバモイルインドール(SD-169)、
・6-[(アミノカルボニル)(2,6-ジフルオロフェニル)アミノ]-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-ピリジンカルボキサミド(VX-702)、
・α-[2-[[2-(3-ピリジニル)エチル]アミノ]-4-ピリミジニル]-2-ベンゾチアゾールアセトニトリル(AS-601245)、
・9,12-エポキシ-1H-ジインドロ[1,2,3-fg:3'.2'.1'-kl]ピロロ[3,4-i][1.6]ベンゾジアゾシン-10-カルボン酸(CEP-1347)、及び
・4-[3-(4-クロロフェニル)-5-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ピリミジン(SC-409)
（必要に応じてそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形及び必要に応じてそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物の形で）。
【００６２】
本発明に従って用いられるニューロキニン(NK1又はNK2)拮抗薬は、好ましくは以下の中から選択される化合物である：サレデュタント、ネパズタント及びフィゴピタント（必要に応じてそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形及び必要に応じてそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物の形で）。
本発明に従って用いられる鎮咳性物質は、好ましくは以下の中から選択される化合物である：ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン及びデキストラメトルファン（必要に応じてそれらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形及び必要に応じてそれらの薬理学的に許容できる酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物の形で）。
本発明に従って用いられる好ましいCXCR1又はCXCR2拮抗薬の物質は、好ましくは例えば3-[[3-[(ジメチルアミノ)-カルボニル]-2-ヒドロキシフェニル]アミノ]-4-[[(R)-1-(5-メチルフラン-2-イル)プロピル]アミノ]シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(SCH-527123)（必要に応じてそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形及び必要に応じてその薬理学的に許容できる酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物の形）等の化合物である。
【００６３】
疼痛軽減効果を得るために必要な薬用量は、静脈内投与の場合、便宜上0.01〜3mg/kg(体重)、好ましくは0.1〜1mg/kgであり、経口投与の場合、0.1〜8mg/kg(体重)、好ましくは0.5〜3mg/kgであり、いずれの場合も1日1〜3回である。本発明に従って調製される化合物は、静脈内、皮下、筋肉内、直腸内、鼻腔内、吸入によって、経皮又は経口投与が可能であり、吸入にはエアロゾル製剤が特に適している。本発明の化合物は、適切な場合、1種以上の通例の不活性な担体及び／又は希釈剤と共に、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、ショ糖、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪性物質、例えば硬化脂肪、又はこれらの適切な組合せと共に、錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤、液剤、定量エアロゾル剤又は座剤などの通例の医薬製剤に組み入れられる。
【００６４】
（実験セクション）
一般的に、調製した化合物について質量スペクトル及び1H NMRスペクトルがある。溶離液について与えた比率は、問題の溶媒の体積単位の比率である。アンモニアについては、与えた体積単位は、水中のアンモニア濃縮溶液に基づいている。
特に指定のない限り、反応溶液の仕上げに用いる酸、塩基及び塩溶液は、指定濃度を有する水溶液系である。
クロマトグラフ精製には、Millipore(MATREXTM、35〜70μm)又はAlox(E. Merck, Darmstadt, Alumina 90標準化、63〜200μm、品番1.01097.9050)のシリカゲルを使用する。
実験の説明では、以下の略語を使用する。
TLC    薄層クロマトグラフ
DMSO    ジメチルスルホキシド
RP    逆相
Rt    保持時間
tert    三級
TBTU    2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボラート
THF    テトラヒドロフラン
以下の分析HPLC法を利用した。
方法1：カラム：Interchim Strategy C18、5μM、4.6×50mm
検出：220〜320nm
溶離液A：水／0.1%酢酸
溶離液B：アセトニトリル
勾配：
【００６５】
0005603955.tif 000015
【００６６】
方法2:カラム：Merck Cromolith Flash RP18e、4.6×25mm
溶離液A：水／0.1%ギ酸
溶離液B：アセトニトリル／0.1%ギ酸
勾配：
【００６７】
0005603955.tif 000016
【００６８】
方法3:カラム：YMC-Pack ODS-AQ、3μM、4.6×75mm
溶離液A：水／0.15%ギ酸
溶離液B：アセトニトリル
勾配：
【００６９】
0005603955.tif 000017
【００７０】
方法4:カラム：Zorbax Stable Bond C18、1.8μM、3×30mm
溶離液A：水／0.15%ギ酸
溶離液B：アセトニトリル
勾配：
【００７１】
0005603955.tif 000018
【００７２】
方法5:カラム：Sunfire C18、3.5μM、4.6×50mm
検出：180〜820nm
溶離液A：水／0.1%トリフルオロ酢酸
溶離液B：アセトニトリル／0.1%トリフルオロ酢酸
温度：40℃
勾配：
【００７３】
0005603955.tif 000019
【００７４】
方法6:カラム：Sunfire C18、3.5μM、4.6×50mm
検出：180〜820nm
溶離液A：水／0.1% トリフルオロ酢酸
溶離液B：アセトニトリル／0.1% トリフルオロ酢酸
温度：40℃
勾配：
【００７５】
0005603955.tif 000020
【００７６】
方法7:カラム：YMC-Pack ODS-AQ、3μM、4.6×75mm
溶離液A：水／0.15%ギ酸
溶離液B：アセトニトリル
勾配：
【００７７】
0005603955.tif 000021
【００７８】
方法8:カラム：Zorbax Stable Bond C18、1.8μM、3×30mm
溶離液A：水／0.15%ギ酸
溶離液B：アセトニトリル
勾配：
【００７９】
0005603955.tif 000022
【００８０】
方法9:カラム：Zorbax Stable Bond C18、1.8μM、3×30mm
溶離液A：水／0.15%ギ酸
溶離液B：アセトニトリル
勾配：
【００８１】
0005603955.tif 000023
【００８２】
方法10:カラム：Zorbax Stable Bond C18、3.5μM、4.6×75mm
溶離液A：水／0.15%ギ酸
溶離液B：アセトニトリル
勾配：
【００８３】
0005603955.tif 000024
【００８４】
方法11:カラム：X Terra C18、3.5μM、4.6×50mm
検出：180〜820nm
溶離液A：水／0.1%トリフルオロ酢酸
溶離液B：アセトニトリル／0.1%トリフルオロ酢酸
温度：40℃
勾配：
【００８５】
0005603955.tif 000025
【００８６】
方法12:カラム：Merck Cromolith Flash RP18e、4.6×25mm
溶離液A：水／0.1%ギ酸
溶離液B：アセトニトリル／0.1%ギ酸
勾配：
【００８７】
0005603955.tif 000026
【００８８】
方法13:カラム：Merck Cromolith SpeedROD RP-18e、4.6×50mm
溶離液A：水／0.1%ギ酸
溶離液B：アセトニトリル／0.1%ギ酸
勾配：
【００８９】
0005603955.tif 000027
【００９０】
方法14:カラム：Zorbax Stable Bond C18、3.5μM、4.6×75mm
溶離液A：水／0.15%ギ酸
溶離液B：アセトニトリル
勾配：
【００９１】
0005603955.tif 000028
【００９２】
逆相クロマトグラフィーでは以下の分取法を利用した。
方法1:カラム：Atlantis C18、5μM、100×30mm
検出：210〜500nm
溶離液A：水／0.1%トリフルオロ酢酸
溶離液B：アセトニトリル
勾配：
【００９３】
0005603955.tif 000029
【００９４】
方法2:カラム：Varian Pursuit 5μM、50×200mm
溶離液A：水／0.1% トリフルオロ酢酸
溶離液B：アセトニトリル／0.1%トリフルオロ酢酸
勾配：
【００９５】
0005603955.tif 000030
【００９６】
方法3:カラム：YMC-Pack ODS-AQ 5μM、30×100mm
溶離液A：水／0.15%ギ酸
溶離液B：アセトニトリル
勾配：
【００９７】
0005603955.tif 000031
【００９８】
出発化合物の調製：
以下の中間体A、B及びCから一般式Iの化合物を調製することができる。
【００９９】
【化１１】
0005603955.tif 000032
【０１００】
【化１２】
0005603955.tif 000033
【０１０１】
AAV1：アミドカップリング
THF中のカルボン酸成分(1モル当量)、トリエチルアミン(2.5モル当量)及びTBTU(1.1モル当量)の溶液を周囲温度で30分間撹拌した。次にアミン成分(塩酸塩として1.1モル当量)を加えて撹拌を一晩続けた。次に混合物をエバポレートし、水と混合し、希炭酸カリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。生成物を単離してカラムクロマトグラフィー(シリカゲルクロマトグラフィー又は逆相クロマトグラフィー)で精製した。
AAV2：エステル加水分解
2Nの水酸化ナトリウム溶液(2モル当量)をメタノール中のエステル(1モル当量)の溶液に加えて混合物を周囲温度で1〜5時間撹拌した。次にそれを酢酸で酸性にして混合物を真空中で蒸発乾固させた。このようにして得られた粗生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで普通に精製した。
AAV3：tert-ブチルオキシカルボニル保護基の切断
ジクロロメタン中のtert-ブトキシカルボニル-アミノ化合物(1モル当量)の溶液をトリフルオロ酢酸(3〜10モル当量)と混ぜ合わせて周囲温度で保護基が完全に切断されるまで撹拌した。次に反応混合物を蒸発乾固させ、このようにして得られた粗生成物をクロマトグラフィーで精製した。
AAV4：中間体Aの調製
【０１０２】
【化１３】
0005603955.tif 000034
【０１０３】
アニリン成分(1モル当量)と例えばカリウム-tert-ブトキシド(1モル当量)等の強塩基とのDMSO中の溶液を周囲温度で1時間撹拌してから4-フルオロ-ベンゾニトリル成分(1モル当量)と混ぜ合わせて約80℃で一晩撹拌した。混合物の仕上げのためAloxでろ過し、真空中で蒸発乾固させた。
このようにして得られたジフェニルアミン中間生成物のニトリル基を55℃及び3バールの過剰水素圧でラネーニッケルを添加してアミノメチル基に還元し、得られた生成物をクロマトグラフィーで精製した。
α-アルキルベンジル基を有する中間体A(例えばA1、A4、A5)を調製するためには、ニトリル誘導体(1モル当量)をジエチルエーテルに溶かし、それを0〜5℃で撹拌しながらジエチルエーテル中のアルキル臭化マグネシウム(4モル当量)の溶液に加えてからさらに約30分間撹拌した。次に反応混合物を-5℃にて1M塩酸中で撹拌し、このようにして得られたアルキルケトンを単離し、クロマトグラフィーで普通に精製した。
このようにして得られたケトン(1モル当量)のアセトニトリル中の溶液をトリエチルアミン(2モル当量)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(1.3モル当量)と混ぜ合わせて4時間還流させた。次に水を加えて混合物をジクロロメタンで抽出した。結果として生じたオキシムを有機相から単離し、通常の方法で精製した。
メタノール中のオキシム(1モル当量)の溶液をメタノール性塩酸(6.6モル当量)と混ぜ合わせた。亜鉛末(1.4モル当量)の添加後に混合物を撹拌しながら3時間還流させた。冷却後に混合物を水と混ぜ合わせ、ジクロロメタンで抽出した。このようにして得られたアミンを必要ならば、クロマトグラフィーで精製した。
オキシムを対応アミンに還元する別の可能な方法は接触水素化による。このため、ラネーニッケルを添加後、メタノール性アンモニア溶液中でオキシムを50℃及び345kPa(50psi)の過剰水素圧で水素の取込みが終わるまで水素化した。必要ならば、このようにして得られたアミンをクロマトグラフィーで精製した。
（中間体Aの調製）
【０１０４】
【化１４】
0005603955.tif 000035
【０１０５】
一般的作業方法AAV4に従って以下の中間体A1〜A31を調製した。
中間体A1:(6-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０１０６】
【化１５】
0005603955.tif 000036
【０１０７】
HPLC：Rt=1.74分(方法13)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=302
中間体A2：(4-アミノメチル-フェニル)-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０１０８】
【化１６】
0005603955.tif 000037
【０１０９】
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=285
薄層クロマトグラム(シリカゲル、CH2Cl2/エタノール 19:1)：Rf=0.16
中間体A3：(6-アミノメチル-ピリジン-3-イル)-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０１１０】
【化１７】
0005603955.tif 000038
【０１１１】
HPLC：Rt=2.06分(方法3)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=286；[M-H]-=284
中間体A4：(4-アミノメチル-3-フルオロ-フェニル)-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０１１２】
【化１８】
0005603955.tif 000039
【０１１３】
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=303
薄層クロマトグラム(シリカゲル、CH2Cl2/エタノール 19:1)：Rf=0.08
中間体A5：(4-アミノメチル-3-フルオロ-フェニル)-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０１１４】
【化１９】
0005603955.tif 000040
【０１１５】
質量スペクトル(ESI)：[M-H]-=283
薄層クロマトグラム(シリカゲル、CH2Cl2/エタノール 19:1)：Rf=0.09
中間体A6：(4-アミノメチル-フェニル)-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０１１６】
【化２０】
0005603955.tif 000041
【０１１７】
HPLC：Rt=1.36分(方法1)
質量スペクトル(ESI)：[M+H-NH3]+=250
中間体A7:(4-アミノメチル-フェニル)-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０１１８】
【化２１】
0005603955.tif 000042
【０１１９】
質量スペクトル(ESI)：[M+H-NH3]+=284/286
中間体A8：(4-アミノメチル-3-フルオロ-フェニル)-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０１２０】
【化２２】
0005603955.tif 000043
【０１２１】
HPLC：Rt=1.83分(方法2)
中間体A9：(4-アミノメチル-フェニル)-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン
【０１２２】
【化２３】
0005603955.tif 000044
【０１２３】
HPLC：Rt=1.81分(方法2)
（中間体Bの調製）
【０１２４】
【化２４】
0005603955.tif 000045
【０１２５】
一般的作業方法AAV1のアミドカップリング及びその後の一般的作業方法AAV2のエステル鹸化によって以下の中間体B1を調製した。
中間体B1：(S)-3-[(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸
【０１２６】
【化２５】
0005603955.tif 000046
【０１２７】
HPLC：Rt=0.33分(方法2)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=254
同様に以下の中間体B2を調製することができる。
中間体B2：1-[(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボニル)-アミノ]-シクロプロパンカルボン酸
【０１２８】
【化２６】
0005603955.tif 000047
【０１２９】
（中間体Cの調製）
【０１３０】
【化２７】
0005603955.tif 000048
【０１３１】
一般的作業方法AAV1のアミドカップリング及びその後の一般的作業方法AAV3のtert-ブチルオキシ-カルボニル保護基の切断によって以下の中間体C1〜C6を調製した。
中間体C1：1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸-[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド
【０１３２】
【化２８】
0005603955.tif 000049
【０１３３】
HPLC：Rt=1.55分(方法13)
質量スペクトル(ESI)：[M-H]-=383
中間体C2：1-アミノ-シクロプロパンカルボン酸-[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-アミド
【０１３４】
【化２９】
0005603955.tif 000050
【０１３５】
HPLC：Rt=2.33分(方法7)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=369；[M-H]-=367
中間体C3：(S)-3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-2-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０１３６】
【化３０】
0005603955.tif 000051
【０１３７】
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=416
中間体C4：(S)-3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０１３８】
【化３１】
0005603955.tif 000052
【０１３９】
HPLC：Rt=1.99分(方法2)
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=398
中間体C5：(S)-3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸-4-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０１４０】
【化３２】
0005603955.tif 000053
【０１４１】
HPLC：Rt=2.41分(方法2)
中間体C6：(S)-3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸2-フルオロ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルアミド
【０１４２】
【化３３】
0005603955.tif 000054
【０１４３】
質量スペクトル(ESI)：[M+H]+=398
最終化合物の調製：
実施例1：6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸-(1-{[5-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０１４４】
【化３４】
0005603955.tif 000055
【０１４５】
中間体C2及び6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C22H18F4N6O3(490.42)
Rt=2.80分(方法7)
実施例2：6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸-(1-{[5-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ピリジン-2-イルメチル]-カルバモイル}-シクロプロピル)-アミド
【０１４６】
【化３５】
0005603955.tif 000056
【０１４７】
中間体C1及び6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C22H18ClF3N6O3(506.87)
Rt=2.13分(方法2)
実施例3：(S)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸-{3-[4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０１４８】
【化３６】
0005603955.tif 000057
【０１４９】
中間体C4及び6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸からAAV1に従って調製した。
C24H21F4N5O4(519.45)
Rt=2.39分(方法2)
実施例4：(S)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸-{3-[4-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０１５０】
【化３７】
0005603955.tif 000058
【０１５１】
中間体A7及びB1からAAV1に従って調製した。
C24H21ClF3N5O4(535.91)
Rt=2.28分(方法2)
実施例5：(S)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸-{3-[4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０１５２】
【化３８】
0005603955.tif 000059
【０１５３】
中間体A6及びB1からAAV1に従って調製した。
C24H22F3N5O4(501.46)
Rt=2.09分(方法2)
実施例6：(S)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸-{3-[2-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０１５４】
【化３９】
0005603955.tif 000060
【０１５５】
中間体A4及びB1からAAV1に従って調製した。
C24H20F5N5O4(537.44)
Rt=2.15分(方法2)
実施例7：(S)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸-{3-[4-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-2-フルオロ-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０１５６】
【化４０】
0005603955.tif 000061
【０１５７】
中間体A8及びB1からAAV1に従って調製した。
C24H20ClF4N5O4(553.90)
Rt=2.31分(方法2)
実施例8：(S)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸-{3-[4-(4-ブロモ-2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０１５８】
【化４１】
0005603955.tif 000062
【０１５９】
中間体A9及びB1からAAV1に従って調製した。
C24H21BrF3N5O4(580.35)
Rt=2.32分(方法2)
実施例9：(S)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリダジン-4-カルボン酸 {3-[2-フルオロ-4-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-ベンジルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【０１６０】
【化４２】
0005603955.tif 000063
【０１６１】
中間体A5及びB1からAAV1に従って調製した。
C24H21F4N5O4(519.45)
Rt=1.35分(方法7)
質量分析(ESI)：[M+H]+=520
[M-H]-=518
【０１６２】
以下の実施例は、一般式Iのいずれかの所望化合物を活性物質として含む医薬製剤について記載するが、本発明の範囲をそれらに限定するものではない。
実施例I
10ml当たり75mgの活性化合物を含む乾燥アンプル
組成：
活性化合物                75.0mg
マンニトール               500mg
注射用水を加えて          10.0mlへ
調製：
活性化合物とマンニトールを水に溶かす。充填アンプルを凍結乾燥する。注射用水を用いて溶かして使える状態の溶液を与える。
【０１６３】
実施例II
50mgの活性化合物を含む錠剤
組成：
(1)活性化合物                   50.0mg
(2)ラクトース                   98.0mg
(3)トウモロコシデンプン         50.0mg
(4)ポリビニルピロリドン         15.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム      2.0mg
215.0mg
製法：
(1)、(2)及び(3)を混合し、(4)の水溶液を用いて造粒する。この乾燥顆粒に(5)を混合する。この混合物から、二平面の両側に面取り部があり、片側に分割溝のある錠剤を圧縮成形する。
錠剤の直径：9mm。
【０１６４】
実施例III
350mgの活性化合物を含む錠剤
組成：
(1)活性化合物                  350.0mg
(2)ラクトース                  136.0mg
(3)トウモロコシデンプン         80.0mg
(4)ポリビニルピロリドン         30.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム      4.0mg
600.0mg
製法：
(1)、(2)及び(3)を混合し、(4)の水溶液を用いて造粒する。この乾燥顆粒に(5)を混合する。この混合物から、二平面の両側に面取り部があり、片側に分割溝のある錠剤を圧縮成形する。
錠剤の直径：12mm。
【０１６５】
実施例IV
50mgの活性化合物を含むカプセル剤
組成：
(1)活性化合物                        50.0mg
(2)乾燥したトウモロコシデンプン      58.0mg
(3)粉末化ラクトース                  50.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム           2.0mg
160.0mg
製法：
(1)を(3)と摩砕する。この摩砕剤を(2)と(4)の混合物に激しく混合しながら加える。この粉末混合物をカプセル充填機で3号サイズの硬ゼラチンツーピースカプセルに詰める。
【０１６６】
実施例V
350mgの活性化合物を含むカプセル剤
組成：
(1)活性化合物                       350.0mg
(2)乾燥したトウモロコシデンプン      46.0mg
(3)粉末化ラクトース                  30.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム           4.0mg
430.0mg
製法：
(1)を(3)と摩砕する。この摩砕剤を(2)と(4)の混合物に激しく混合しながら加える。この粉末混合物をカプセル充填機で0号サイズの硬ゼラチンツーピースカプセルに詰める。
【０１６７】
実施例VI
100mgの活性化合物を含む座剤
1座剤は下記成分を含む：
活性化合物                                  100.0mg
ポリエチレングリコール(M.W. 1500)           600.0mg
ポリエチレングリコール(M.W. 6000)           460.0mg
ポリエチレンソルビタンモノステアラート      840.0mg
2000.0mg