(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
赤外レーザ光を発生するレーザ光源と、
測定対象物としての多糖類とこの多糖類のためのマトリックスとの混合物からなる試料が載置される試料台と、
上記レーザ光源からの上記赤外レーザ光を上記試料台上の上記試料へ導く光学系と、
上記赤外レーザ光を受けて上記試料が発生したイオンを、上記イオンの質量電荷比に応じて分離する質量分析部と、
前記質量分析部により分離されたイオンを検出するイオン検出器と、
上記イオン検出器の出力に基づいて、上記試料の質量スペクトルを得るデータ取得部と、
上記データ取得部が得た上記質量スペクトルに基づいて、上記測定対象物に上記多糖類とは別の毒性物質が混入しているか否かに応じて上記多糖類が正常品であるか否かを判定する判定部とを備えたことを特徴とする多糖類検査装置。
【請求項２】
請求項１に記載の多糖類検査装置において、
上記判定部は、上記質量スペクトル内に、毒性物質の特定の基の質量を表すピークが存在するか否かに応じて、上記測定対象物としての上記多糖類が正常品であるか否かを判定することを特徴とする多糖類検査装置。
【請求項３】
請求項１に記載の多糖類検査装置において、
上記判定部は、上記質量スペクトル内で、毒性物質の特定の基の質量を表すピークの強度が或る基準値以下であるか否かに応じて、上記測定対象物としての上記多糖類が正常品であるか否かを判定することを特徴とする多糖類検査装置。
【請求項４】
請求項２または３に記載の多糖類検査装置において、
上記毒性物質を表す上記特定の基は硫酸基であることを特徴とする多糖類検査装置。
【請求項５】
請求項１から４までのいずれか一つに記載の多糖類検査装置において、
上記測定対象物としての上記多糖類と同じ多糖類からなる正常品について、上記測定対象物のための測定条件と同じ測定条件で得られた質量スペクトルを記憶する比較基準記憶部を備え、
上記判定部は、上記測定対象物の質量スペクトルと上記正常品の質量スペクトルとを比較して、上記測定対象物としての上記多糖類が正常品であるか否かを判定することを特徴とする多糖類検査装置。
【請求項６】
請求項１から５までのいずれか一つに記載の多糖類検査装置において、
上記マトリックスはカルボニル基を含むことを特徴とする多糖類検査装置。
【請求項７】
請求項６に記載の多糖類検査装置において、
上記マトリックスは酢酸ナトリウムと尿素を含むことを特徴とする多糖類検査装置。
【請求項８】
請求項７に記載の多糖類検査装置において、
上記マトリックスは、さらにエチレンジアミン四酢酸の三ナトリウム塩を含むことを特徴とする多糖類検査装置。
【請求項９】
請求項６に記載の多糖類検査装置において、
上記マトリックスは尿素を含むことを特徴とする多糖類検査装置。
【請求項１０】
試料台上に、測定対象物としての多糖類とマトリックスとの混合物からなる試料を載置し、
レーザ光源からの赤外レーザ光を光学系によって上記試料台上の試料へ導いて、上記試料に含まれた上記測定対象物を上記マトリックスの助けによってイオン化し、
上記試料が発生したイオンを、質量分析部によって上記イオンの質量電荷比に応じて分離してイオン検出器に到達させて検出し、
データ取得部によって、上記イオン検出器の出力に基づいて、上記試料の質量スペクトルを得、
上記データ取得部が得た上記質量スペクトルに基づいて、上記測定対象物に上記多糖類とは別の毒性物質が混入しているか否かに応じて上記多糖類が正常品であるか否かを判定することを特徴とする多糖類検査方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は多糖類検査装置および多糖類検査方法に関し、より詳しくは、血液凝固阻止剤の一つであるヘパリンのような多糖類を検査する検査装置および検査方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液凝固阻止剤の一つであるヘパリンについては、２００７年から２００８年にかけて、毒性物質（過硫酸化コンドロイチン硫酸（ＯＳＣＳ；over-sulfated chondroitin sulfate））が混入していた事例が数百例も報告されて、大きな社会問題となった。このため、医薬医療関係者の間では、在庫の又は流通段階にあるヘパリンが正常品であるか否かを迅速にかつ精度良く確認したいというニーズがある。
【０００３】
しかしながら、本出願人が知る限り、現在のところ、そのような便利な手段は知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００７−００５４１０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで、この発明の課題は、血液凝固阻止剤の一つであるヘパリンのような多糖類が正常品であるか否かを迅速にかつ精度良く確認できる多糖類検査装置および多糖類検査方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、ＩＲ−ＭＡＬＤＩ装置（赤外光−マトリックス支援レーザ脱離イオン化装置）を利用すれば、ヘパリンのような多糖類が正常品であるか否かを精度良く検査できる可能性があることに着目した。知られているように、ＩＲ−ＭＡＬＤＩ装置では、測定対象物に赤外光（特に中赤外光）を照射するので、弱い化学結合を分子内にもつ分子を壊すことなく、副次生成物の生成を抑えてイオン化できるからである（特許文献１（特開２００７−００５４１０号公報）参照）。
【０００７】
そこで、上記課題を解決するため、この発明の多糖類検査装置は、
赤外レーザ光を発生するレーザ光源と、
測定対象物としての多糖類とこの多糖類のためのマトリックスとの混合物からなる試料が載置される試料台と、
上記レーザ光源からの上記赤外レーザ光を上記試料台上の上記試料へ導く光学系と、
上記赤外レーザ光を受けて上記試料が発生したイオンを、上記イオンの質量電荷比に応じて分離する質量分析部と、
前記質量分析部により分離されたイオンを検出するイオン検出器と、
上記イオン検出器の出力に基づいて、上記試料の質量スペクトルを得るデータ取得部と、
上記データ取得部が得た上記質量スペクトルに基づいて、上記測定対象物に上記多糖類とは別の毒性物質が混入しているか否かに応じて上記多糖類が正常品であるか否かを判定する判定部とを備えたことを特徴とする。
【０００８】
本明細書で、「Ａの質量スペクトル」と言うときは、Ａ由来のイオン、例えばＡから幾つかのプロトン（Ｈ＋）や基が除去されたり、マトリックスからの幾つかの元素が付加されたりしてなるイオンの質量スペクトルを含む意味である。
【０００９】
この発明の多糖類検査装置では、レーザ光源からの赤外レーザ光が光学系によって試料台上の試料へ導かれる。すると、試料台上の試料に含まれた測定対象物が、マトリックスの助けを受けてイオン化してイオンとなる。続いて、上記試料が発生したイオンは、上記質量分析部によって上記イオンの質量電荷比に応じて分離されて、上記イオン検出器に達して検出される。データ取得部は、上記イオン検出器の出力に基づいて、上記試料の質量スペクトルを得る（飛行時間質量分析法（ＴＯＦＭＳ））。そして、判定部は、上記データ取得部が得た上記質量スペクトルに基づいて、上記測定対象物に上記多糖類とは別の毒性物質が混入しているか否かに応じて上記多糖類が正常品であるか否かを判定する。
【００１０】
この多糖類検査装置では、赤外レーザ光（特に中赤外光が望ましい。）を試料に照射するので、弱い化学結合を分子内にもつ分子を壊すことなく、副次生成物の生成を抑えて、上記試料をイオン化できる。したがって、窒素レーザのような紫外光を用いる場合に比して、質量分析の分解能やＳ／Ｎ比（信号対ノイズ比）を高めることができる。この結果、上記測定対象物としての上記多糖類が正常品であるか否かの判定の精度が高まる。また、上記判定部は、例えばコンピュータ用のソフトウエアによって構成され得る。そのようにした場合、自動的に判定を行うことができ、したがって迅速な判定が可能となる。
【００１１】
一実施形態の多糖類検査装置では、上記判定部は、上記質量スペクトル内に、毒性物質の特定の基の質量を表すピークが存在するか否かに応じて、上記測定対象物としての上記多糖類が正常品であるか否かを判定することを特徴とする。
【００１２】
この一実施形態の多糖類検査装置では、上記質量スペクトル内に、毒性物質の特定の基の質量を表すピークが存在するか否かに応じて判定を行うので、上記測定対象物としての上記多糖類が正常品であるか否かの判定の精度がさらに高まる。
【００１３】
本明細書で、「ピーク」とは、質量スペクトルにおける強度のピークを意味する。
【００１４】
一実施形態の多糖類検査装置では、上記判定部は、上記質量スペクトル内で、毒性物質の特定の基の質量を表すピークの強度が或る基準値以下であるか否かに応じて、上記測定対象物としての上記多糖類が正常品であるか否かを判定することを特徴とする。
【００１５】
この一実施形態の多糖類検査装置では、上記質量スペクトル内で、毒性物質の特定の基の質量を表すピークの強度が或る基準値以下であるか否かに応じて判定を行うので、上記測定対象物としての上記多糖類が正常品であるか否かの判定の精度がさらに高まる。
【００１６】
一実施形態の多糖類検査装置では、上記毒性物質を表す上記特定の基は硫酸基であることを特徴とする。
【００１７】
この一実施形態の多糖類検査装置では、上記毒性物質を表す上記特定の基は硫酸基であるから、上記測定対象物としての上記多糖類がヘパリンであり、上記毒性物質が過硫酸化コンドロイチン硫酸（ＯＳＣＳ）で有る場合に、上記ヘパリンが正常品であるか否かを精度良く判定することができる。
【００１８】
一実施形態の多糖類検査装置では、
上記測定対象物としての上記多糖類と同じ多糖類からなる正常品について、上記測定対象物のための測定条件と同じ測定条件で得られた質量スペクトルを記憶する比較基準記憶部を備え、
上記判定部は、上記測定対象物の質量スペクトルと上記正常品の質量スペクトルとを比較して、上記測定対象物としての上記多糖類が正常品であるか否かを判定することを特徴とする。
【００１９】
この一実施形態の多糖類検査装置では、上記判定部は、上記測定対象物の質量スペクトルと上記正常品の質量スペクトルとを比較して、上記測定対象物としての上記多糖類が正常品であるか否かを判定するので、上記測定対象物としての上記多糖類が正常品であるか否かの判定の精度がさらに高まる。
【００２０】
ここで、上記判定部は、上記測定対象物の質量スペクトルと上記正常品の質量スペクトルとを比較する際に、上記測定対象物の質量スペクトルから上記正常品の質量スペクトルを差し引いて差分をとり、この差分のスペクトルに上記毒性物質の上記特定の基の質量を表すピークが存在するか否か、またはそのピークの強度が或る基準値以下であるか否かに応じて、判定を行っても良い。
【００２１】
一実施形態の多糖類検査装置では、上記マトリックスはカルボニル基を含むことを特徴とする。
【００２２】
この一実施形態の多糖類検査装置では、上記マトリックスがカルボニル基（−（Ｃ＝Ｏ）−）を含む。ここで、カルボニル基の吸収波長は６μｍ付近であることから、赤外レーザ光（特に中赤外光）を比較的良く吸収して、上記測定対象物としての上記多糖類がイオン化するのを良く助けることができる。
【００２３】
一実施形態の多糖類検査装置では、上記マトリックスは酢酸ナトリウムと尿素を含むことを特徴とする。
【００２４】
この一実施形態の多糖類検査装置では、上記マトリックスは酢酸ナトリウムと尿素を含むので、赤外レーザ光（特に中赤外光）を吸収して、上記測定対象物としての上記多糖類がイオン化するのを良く助けることができる。
【００２５】
一実施形態の多糖類検査装置では、上記マトリックスは、さらにエチレンジアミン四酢酸の三ナトリウム塩を含むことを特徴とする。
【００２６】
この一実施形態の多糖類検査装置では、上記マトリックスは、酢酸ナトリウムと尿素に加えて、さらにエチレンジアミン四酢酸の三ナトリウム塩を含むので、赤外レーザ光（特に中赤外光）をさらに良く吸収して、上記測定対象物としての上記多糖類がイオン化するのを良く助けることができる。
【００２７】
一実施形態の多糖類検査装置では、上記マトリックスは尿素を含むことを特徴とする。
【００２８】
この一実施形態の多糖類検査装置では、上記マトリックスは尿素を含むので、赤外レーザ光（特に中赤外光）を吸収して、上記測定対象物としての上記多糖類がイオン化するのを良く助けることができる。
【００２９】
この発明の多糖類検査方法は、
試料台上に、測定対象物としての多糖類とマトリックスとの混合物からなる試料を載置し、
レーザ光源からの赤外レーザ光を光学系によって上記試料台上の試料へ導いて、上記試料に含まれた上記測定対象物を上記マトリックスの助けによってイオン化し、
上記試料が発生したイオンを、質量分析部によって上記イオンの質量電荷比に応じて分離してイオン検出器に到達させて検出し、
データ取得部によって、上記イオン検出器の出力に基づいて、上記試料の質量スペクトルを得、
上記データ取得部が得た上記質量スペクトルに基づいて、上記測定対象物に上記多糖類とは別の毒性物質が混入しているか否かに応じて上記多糖類が正常品であるか否かを判定することを特徴とする。
【００３０】
この多糖類検査方法では、赤外レーザ光（特に中赤外光が望ましい。）を試料に照射するので、弱い化学結合を分子内にもつ分子を壊すことなく、副次生成物の生成を抑えて、上記試料をイオン化できる。したがって、窒素レーザのような紫外光を用いる場合に比して、質量分析の分解能やＳ／Ｎ比を高めることができる。この結果、上記測定対象物としての上記多糖類が正常品であるか否かの判定の精度が高まる。また、上記判定は、例えばコンピュータ用のソフトウエアによって実行することができる。そのようにした場合、自動的に判定を行うことができ、したがって迅速な判定が可能となる。
【発明の効果】
【００３１】
以上より明らかなように、この発明の多糖類検査装置および多糖類検査方法によれば、血液凝固阻止剤の一つであるヘパリンのような多糖類が正常品であるか否かを迅速にかつ精度良く確認できる。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】（Ａ）はこの発明の一実施形態の多糖類検査装置の概略構成を示す図であり、（Ｂ）は測定対象物が異常品である場合の質量スペクトルを示す図であり、また、（Ｃ）は測定対象物が正常品である場合の質量スペクトルを示す図である。
【図２】上記多糖類検査装置の試料台を示す図である。
【図３】上記多糖類検査装置のデータ解析装置のブロック構成を示す図である。
【図４】上記多糖類検査装置のレーザ光源および光学系の一つの構成例を示す図である。
【図５】上記多糖類検査装置のレーザ光源および光学系の別の構成例を示す図である。
【図６】ＯＳＣＳとヘパリンの化学構造を示す図である。
【図７Ａ】ヘパリンの異常品の質量スペクトルを示す図である。
【図７Ｂ】ヘパリンの正常品の質量スペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
以下、この発明を図示の実施の形態によって詳細に説明する。
【００３４】
図１（Ａ）は、この発明の一実施形態の多糖類検査装置（全体を符号１０で示す。）の概略構成を示している。この多糖類検査装置１０は、レーザ光源としてのＩＲ光源１１と、真空容器１２と、この真空容器１２内に設けられた試料台１３と、質量分析部１４と、イオン検出器１７と、ビーム集光ユニット３０と、データ解析装置５０と、画像表示装置５１と、制御信号を出力してこの装置の全体を制御するシステム制御部２０とを備えている。
【００３５】
ＩＲ光源１１は、赤外レーザ光、この例では波長５μｍ〜１４μｍ（マイクロメータ）の範囲内の中赤外光を発生する。このような中赤外光を発生するレーザ光源は、例えば特開２００５−３３１５９９号公報、特開２００７−３２３０２１号公報などに開示された光源を用いてもよい。
【００３６】
真空容器１２は、その内部が、システム制御部２０からの制御信号によって制御される図示しない真空ポンプによって真空に排気されるようになっている。この例では、真空容器１２は、試料台１３、質量分析部１４およびイオン検出器１７を収容している。
【００３７】
なお、本実施の形態では、試料台１３は質量分析部１４と同様に真空容器１２内に設けられるが、この構成に限られない。例えば、試料台１３及び質量分析部１４を大気圧の容器内に設けてもよい。また、試料台１３が設けられる試料室を大気圧とし、キャピラリやオリフィスを介して真空環境となる質量分析部にイオンを導いてもよい。このようなＡＰ−ＭＡＬＤＩ装置（大気圧マトリクス支援レーザ脱離イオン化装置）では、試料を容易に交換することができるので、利便性が高い。
【００３８】
試料台１３は、この例では、真空容器１２の下部に配置されている。この試料台１３には、測定対象物としての多糖類とこの多糖類のためのマトリックスとの混合物からなる試料９０が載置されるようになっている。図２に示すように、この試料台１３は、ＩＲ光源１１からの赤外レーザ光を試料９０のうちの所望の部位に照射できるように、システム制御部２０からの制御信号によって制御される移動機構４０によって、水平面内で互いに垂直なＸ方向およびＹ方向に移動可能になっている。
【００３９】
図１に示すように、ビーム集光ユニット３０は、ＩＲ光源１１からの赤外レーザ光を試料台１３上の試料９０へ導いて照射させる。
【００４０】
イオン検出器１７は、真空容器１２内で試料台１３に対向する位置、この例では真空容器１２内の上部に設けられている。試料台１３側の電極１５とイオン検出器１７側の電極１６との間には、システム制御部２０からの制御信号によって制御される図示しない高圧電源によって、試料９０が発生したイオンをイオン検出器１７へ向けて加速するための電圧(この例では２０ｋＶ)が印加される。
【００４１】
質量分析部１４は、試料台１３とイオン検出器１７との間に設けられた静電的な電磁レンズや多極型の高周波イオンガイドを含んでいる。この質量分析部１４は、ＩＲ光源１１からの赤外レーザ光を受けて試料９０が発生した複数のイオンを、それらのイオンの質量電荷比ｍ／ｚに応じて分離してイオン検出器１７へ導く。
【００４２】
データ解析装置５０は、イオン検出器１７の出力をデータ解析して、データ解析結果を例えばＬＣＤ(液晶表示素子)のような画像表示装置５１に表示させる。
【００４３】
図４は、ＩＲ光源１１からビーム集光ユニット３０までの光学系の一つの構成例を模式的に示している。ＩＲ光源１１から出射した平行光線である赤外レーザ光は、軸外し放物面鏡３５によって集光されて光ファイバ(この例では中空ファイバ)３６の一端に入射する。それから、その赤外レーザ光は、光ファイバ３６を通して伝送され、光ファイバ３６の他端を通してビーム集光ユニット３０の筐体３１内に入る。
【００４４】
ビーム集光ユニット３０の筐体３１には、光ファイバ３６の上記他端が接続された側から順に、コリメートレンズ３２、集光レンズ３３、ヘリコイドからなる位置調整機構３４が設けられている。ビーム集光ユニット３０の筐体３１内に入った赤外レーザ光は、放射状に広がり、コリメートレンズ３２によって平行光線に変換され、集光レンズ３３によって試料９０の表面へ向けて集光される。そして、その赤外レーザ光は、真空容器１２の壁面に設けられたＺｎＳｅからなる窓１２ｗを通して、試料９０の表面へ照射される。照射される赤外レーザ光のスポット径は、数百μｍ程度（最小１２０μｍ）になっている。ここで窓材はＺｎＳｅの他、ＣａＦ２やＢａＦ２等の中赤外光を透過させる窓材であってもよい。なお、ＡＰ−ＭＡＬＤＩにおいては、必ずしも窓を構成しなくてもよい。
【００４５】
真空容器１２内には、観察用カメラ１８が設けられている。この観察用カメラ１８によって、赤外レーザ光を照射中に試料９０の表面を観察することができる。
【００４６】
ＩＲ光源１１が発生する赤外レーザ光の波長が可変して設定されたとき、試料９０上で赤外レーザ光の焦点がずれる傾向がある。このような焦点のずれは、この例では真空容器１２内に設けられた観察用カメラ１８によって試料９０の表面を観察しながら、位置調整機構３４によって焦点調整することで解消できる。
【００４７】
図５は、ＩＲ光源１１からビーム集光ユニット３０までの光学系の別の構成例を模式的に示している。なお、図５において、図４における構成要素と同一の構成要素には同一の符号を付して、重複した説明を省略する。
【００４８】
この図５の構成例では、ＩＲ光源１１から出射した平行光線である赤外レーザ光は、平面ミラー３７，３８によって反射されてビーム集光ユニット３０′の筐体３１内に入る。
【００４９】
ビーム集光ユニット３０′の筐体３１には、集光レンズ３３、ヘリコイドからなる位置調整機構３４が設けられている。ビーム集光ユニット３０′の筐体３１内に入った赤外レーザ光は、集光レンズ３３によって試料９０の表面へ向けて集光される。そして、その赤外レーザ光は、真空容器１２の壁面に設けられたＺｎＳｅからなる窓１２ｗを通して、試料９０の表面へ照射される。
【００５０】
この図５の構成例では、図４の構成例に比して、ビーム集光ユニット３０′内の部品数を低減できるという利点がある。なお、ビーム集光ユニット３０′の筐体３１内に入った赤外レーザ光を試料９０の表面へ向けて集光するために、ビーム集光ユニット３０′内の集光レンズ３３に代えて、軸外し放物面鏡を設けても良い。
【００５１】
図３は、図１中に示したデータ解析装置５０のブロック構成を示している。このデータ解析装置５０は、データを記憶可能なメモリ５２と、データ取得部５３と、判定部５４と、画像作成部５５と、例えばＬＣＤ（液晶表示素子）のような画像表示装置５１（図１中にも示したもの）とを備えている。
【００５２】
メモリ５２は、データ取得部５３や判定部５４が取り扱う計算過程のデータや、計算の結果として得られたデータ、つまり質量スペクトルを表すデータを格納することができる。
【００５３】
データ取得部５３は、イオン検出器１７の出力に基づいて演算を行って、試料９０の質量スペクトルを得る。この質量スペクトルは、例えば後述の図７Ａに示すようなものである。
【００５４】
判定部５４は、データ取得部５３が得た質量スペクトルに基づいて、測定対象物としての多糖類が正常品であるか否かを判定する。具体的には、図１（Ｂ），図１（Ｃ）に示すように、質量スペクトルに毒性物質の特定の基の質量を表すピーク（Ｐ１，Ｐ２，…とする。）が存在するか否か、またはそのピークＰ１，Ｐ２，…の強度が或る基準値以下であるか否かに応じて、判定を行う。この基準値は、試料９０に含まれた毒性物質の割合の、予め定められた許容量に対応する。ここで、図１（Ｂ）は、測定対象物としての多糖類に毒性物質の特定の基の質量を表すピークＰ１，Ｐ２，が或る基準値を超える強度で含まれていて、異常品であると判定される場合を示している。一方、図１（Ｃ）は、測定対象物としての多糖類に毒性物質の特定の基の質量を表すピークＰ１，Ｐ２，が或る基準値以下の強度しか含まれておらず、正常品であると判定される場合を示している。
【００５５】
この例では、判定部５４はさらに、ピークＰ１，Ｐ２，…の強度に基づいて、測定対象物としての多糖類が正常品であるか否かの判定の信頼度を表す確率（パーセント）を算出する。この確率が１００％であれば、判定の信頼度が完全であることを示す。
【００５６】
図３中に示す画像作成部５５は、データ取得部５３が得た質量スペクトルを画像表示装置５１に表示するための２次元画像データを作成する。これにより、質量スペクトルを表す２次元画像が、画像表示装置５１の表示画面に表示される。
【００５７】
また、画像表示装置５１の表示画面には、判定部５４による算出結果に基づいて、例えば「正常品（確率９９．０％）」、「異常品（確率９９．９％）」というように、測定対象物としての多糖類が正常品であるか又は異常品であるかを表す情報と、その判定の確率を表す情報とが併せて表示される。
【００５８】
上述のデータ解析装置５０におけるデータ取得部５３と、判定部５４と、画像作成部５５は、ソフトウエア（コンピュータプログラム）によって構成されている。
【００５９】
次に、上記多糖類検査装置１０によって測定対象物としての多糖類が正常品であるか否かを判定する検査方法について、具体例を挙げて説明する。
【００６０】
この例では、測定対象物としての多糖類は血液凝固阻止剤の一つであるヘパリンとし、毒性物質はＯＳＣＳ（過硫酸化コンドロイチン硫酸；over-sulfated chondroitin sulfate）とする。なお、図６の上段にＯＳＣＳの四硫化二糖の繰り返し単位を示し、図６の下段にヘパリンの三流化二糖の繰り返し単位を示している。
【００６１】
検査は次のようなフローで行う。
【００６２】
ステップＳ１；  測定対象物であるヘパリンの検査試料を作製する。
【００６３】
ステップＳ２；  断片化されたヘパリンをマトリックスと混合する。
【００６４】
ここで、へパリン５０ｐｍｏｌ（ピコモル）に対し、マトリックスとして酢酸ナトリウム５ｎｍｏｌ（ナノモル）と尿素１μｍｏｌ（マイクロモル）を加える。そして、この測定対象物としてのへパリンとマトリックスとの混合物を試料９０とする。
【００６５】
ステップＳ３；  試料９０を矩形板状のサンプルプレート１９（図２中に示す。）に滴下する。
【００６６】
ステップＳ４；  サンプルプレート１９上の試料９０を乾燥する。
【００６７】
ステップＳ５；  真空容器１２内の試料台１３上に、試料９０が載ったサンプルプレート１９を取り付ける。
【００６８】
ステップＳ６；  検査装置１０を動作させて、ＩＲ光源１１からの赤外レーザ光（この例では波長６μｍ、スポット径が数百μｍ、時間１０ｎｓｅｃ（ナノ秒）のパルスレーザ）を試料９０に照射する。
【００６９】
ステップＳ７；  データ解析装置５０のデータ取得部５３によって、試料９０の質量スペクトルを得る。
【００７０】
ここで、得られる質量スペクトルは、例えば図７Ａに示すようなものである。図７Ａでは、横軸は質量電荷比ｍ／ｚを表す。縦軸はイオンの相対強度を表し、最大ピークが１００％になるように規格化されている。
【００７１】
図７Ａの例では、［Ｍ−４Ｈ＋３Ｎａ］−、［Ｍ−３Ｈ＋２Ｎａ］−、［Ｍ−２Ｈ＋Ｎａ］−、［Ｍ−ＳＯ３−２Ｈ＋Ｎａ］−がそれぞれヘパリン（の三硫化二糖）由来のイオンを表している。なお、Ｍはヘパリンの三硫化二糖を表している。一方、［ＯＳＣＳ−５Ｈ＋４Ｎａ］−、［ＯＳＣＳ−４Ｈ＋３Ｎａ］−、［ＯＳＣＳ−３Ｈ＋２Ｎａ］−がＯＳＣＳ由来のイオンを表している。
【００７２】
ステップＳ８；  試料９０の質量スペクトルにおいて、毒性物質としてのＯＳＣＳの特定の基の質量を表すピークの強度を相対強度で検出する。
【００７３】
図７Ａの例では、ＯＳＣＳ由来のイオンの質量を表すピークのうち、最も大きい［ＯＳＣＳ−５Ｈ＋４Ｎａ］−イオンのピークの強度を相対強度で検出する。
【００７４】
ステップＳ９；  毒性物質としてのＯＳＣＳの特定の基の質量を表すピークの強度に基づいて、試料９０に含まれたＯＳＣＳの割合を定量化する。
【００７５】
図７Ａの例では、［ＯＳＣＳ−５Ｈ＋４Ｎａ］−イオンのピークの強度が相対強度で２０％であることに基づいて、試料９０に含まれたＯＳＣＳの割合を定量化する。
【００７６】
ステップＳ１０；  データ解析装置５０の判定部５４によって、試料９０に含まれたＯＳＣＳの割合（特定の基の質量を表すピークの強度に対応する）が予め定められた許容量以下であるか否かに応じて、測定対象物としてのヘパリンが正常品であるか否かを判定する。
【００７７】
この検査方法では、赤外レーザ光、特に波長６μｍの中赤外光を試料９０に照射するので、へパリンのように弱い化学結合を分子内にもつ分子を壊すことなく、副次生成物の生成を抑えて、試料９０をイオン化できる。したがって、窒素レーザのような紫外光を用いる場合に比して、質量分析の分解能やＳ／Ｎ比を高めることができる。この結果、測定対象物としてのへパリンが正常品であるか否かの判定の精度を高めることができる。また、上記判定は、実質的にコンピュータプログラムによって実行しているので、自動的に判定を行うことができる。したがって、迅速な判定が可能となる。
【００７８】
また、この検査方法では、測定対象物としてのヘパリンに対し、マトリクスとしてマトリックスとして酢酸ナトリウムと尿素を用いている。このマトリックスは、赤外レーザ光を良く吸収して、ヘパリンがイオン化するのを良く助けることができる。
【００７９】
なお、８糖以上で構成されたヘパリンに対しては、ヘパリン５０ｐｍｏｌに対するマトリックスとして、酢酸ナトリウム５ｎｍｏｌと尿素１μｍｏｌに加えて、さらにＥＤＴＡ（３Ｎａ）（つまり、エチレンジアミン四酢酸（エデト酸）の三ナトリウム塩）２００ｐｍｏｌを添加するのが望ましい。
【００８０】
また、測定対象物としてのヘパリン（試料ターゲット）に対し、マトリクスとしての尿素２ｍｏｌ／Ｌ（モル／リットル）の濃度の尿素水溶液（５０％アセトニトリル）を塗布しても良い。
【００８１】
上述のマトリックスはいずれもカルボニル基（−（Ｃ＝Ｏ）−）を含む。ここで、カルボニル基の吸収波長は６μｍ付近であることから、上記検査方法で用いている赤外レーザ光（特に波長６μｍの中赤外光）を比較的良く吸収して、ヘパリンがイオン化するのを良く助けることができる。したがって、カルボニル基を分子内にもつ化合物であればマトリックスとして使用できる可能性がある。
【００８２】
図３中のデータ解析装置５０におけるメモリ５２を、正常品の質量スペクトルを記憶する比較基準記憶部として用いることができる。
【００８３】
すなわち、測定対象物の判定を行うのに先立って、メモリ５２に、測定対象物としての多糖類（この例ではヘパリン）と同じ多糖類からなる正常品について、測定対象物のための測定条件と同じ測定条件で得られた質量スペクトル（図７Ｂに示す。）を記憶させておく。そして、判定部５４は、測定対象物の質量スペクトルと正常品の質量スペクトルとを比較して、測定対象物としての多糖類が正常品であるか否かを判定する。
【００８４】
より具体的には、判定部５４は、測定対象物の質量スペクトルと正常品の質量スペクトルとを比較する際に、測定対象物の質量スペクトルから正常品の質量スペクトルを差し引いて差分をとり、この差分のスペクトルに毒性物質の特定の基の質量を表すピークＰ１，Ｐ２，…が存在するか否か、またはそのピークＰ１，Ｐ２，…の強度が或る基準値以下であるか否かに応じて、判定を行う。このようにした場合、測定対象物としての多糖類が正常品であるか否かの判定の精度をさらに高めることができる。
【００８５】
なお、上述の実施形態では、図４，図５に示したように、光源１１からビーム集光ユニット３０，３０′までの光学系は、真空容器１２外に設けられている。しかしながら、これに限られるものではない。光源１１からビーム集光ユニット３０までの光学系は、真空容器１２内に設けても良い。一方、観測用カメラ１８は、真空容器１２外に配置されて、窓を通して試料９０の表面を観測するようになっていても良い。
【００８６】
この実施形態では、測定対象物は血液凝固阻止剤の一つであるヘパリンであるものとした。当然ながら、これに限られるものではなく、この発明の多糖類検査装置および多糖類検査方法は、ヘパリン以外の多糖類にも広く適用することができる。
【符号の説明】
【００８７】
１０  多糖類検査装置
１１  ＩＲ光源
１２  真空容器
３０，３０′  ビーム集光ユニット
５０  データ解析装置
５１  画像表示装置
９０  試料
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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