(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
メロキシカム、結合剤、砂糖又は甘味料、キャリア、メロキシカムのメグルミン、ナトリウム、カリウム、又はアンモニウムの塩形成剤、任意に用いてよい香料、及び任意に用いてよい他の賦形剤を含む、水溶性の顆粒。
【請求項２】
前記塩形成剤がメグルミンである、請求項１記載のメロキシカム顆粒。
【請求項３】
前記結合剤が、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、スターチ、及びポリエチレングリコールエーテルの中から選ばれる、請求項１又は２記載のメロキシカム顆粒。
【請求項４】
前記砂糖又は甘味料が、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、及びアセスルファムカリウムの中から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載のメロキシカム顆粒。
【請求項５】
前記香料が、バニラ、蜂蜜味、リンゴ味、及びコントラマルムの中から選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載のメロキシカム顆粒。
【請求項６】
前記キャリアが、ラクトース、グルコース、マンニトール、キシリトール、スクロース、及びソルビトールの中から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載のメロキシカム顆粒。
【請求項７】
メロキシカムを０．０５〜４％の割合で含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載のメロキシカム顆粒。
【請求項８】
メグルミン及びメロキシカムを、モル比率９：８〜１２：８で含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の顆粒。
【請求項９】
メグルミン及びメロキシカムを、モル比率１０：８で含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の顆粒。
【請求項１０】
以下の工程ａ）〜ｃ）が連続的に行われる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の顆粒の製造方法：
ａ）結合剤、砂糖又は甘味料、メロキシカム、メグルミン及び／又は香料を含む、水性顆粒形成用液体を製造する工程；
ｂ）５０℃〜８０℃の一定の温度で供給される空気流を用いた上方噴霧流動床法により、キャリア上に前記顆粒形成用液体を噴霧する工程；
ｃ）続いて、上方噴霧流動床法により、結合剤、砂糖又は甘味料及び／又は香料を含む水性顆粒形成用液体を用いてコーティングする工程。
【請求項１１】
前記顆粒形成用液体が、成分を７０℃〜１００℃で加熱、攪拌することにより製造される、請求項１０記載の顆粒の製造方法。
【請求項１２】
室温下で専用の包装に保存した場合、２４ヶ月以上の長期間安定性を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の顆粒。
【請求項１３】
メロキシカム、メグルミン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、及びグルコースモノハイドレートを含む、請求項１〜９又は１２のいずれか１項に記載の顆粒。
【請求項１４】
動物の、痛み、炎症、発熱、及び呼吸器疾患を処置する医薬品組成物を製造するための、請求項１〜９又は１２のいずれか１項に記載のメロキシカム顆粒の使用。
【請求項１５】
活性物質の一回の投与量を体重１キロｇ当たり０．２〜１．０ｍｇの範囲とする、請求項１４に記載のメロキシカム顆粒の使用。
【請求項１６】
飲料水中及び補助飼料として投与する医薬組成物を製造するための、請求項１２又は１３に記載のメロキシカム顆粒の使用。
【請求項１７】
メロキシカム、
メグルミン、
ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及びポリエチレングリコールエーテルからなる群から選択される１種以上の結合剤、
砂糖又は甘味料、
ラクトース、グルコース及びソルビトールからなる群から選択されるキャリア、並びに  任意に用いてよい、バニラ、蜂蜜味、リンゴ味、及びコントラマルムの中から選ばれる香料、
を含む、水溶性の顆粒。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メロキシカム、メロキシカムのメグルミン、ナトリウム、カリウム、又はアンモニウムの塩形成剤、結合剤、砂糖又は甘味料、キャリア、任意に用いてよい香料、及び任意に用いてよい賦形剤を含む、水に素早く溶解するメロキシカム顆粒に関し、それらの製造方法及び哺乳類の呼吸器又は炎症性の疾患を処置するための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
メロキシカム（４−ヒドロキシ−２−メチル−N−（５−メチル−２−チアゾリル）−２H−１、２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド−１、１−ジオキサイド）は、ＮＳＡＩＤ’ｓ（非ステロイド系抗炎症剤）のグループに属する活性物質である。メロキシカムとそのナトリウム及びメグルミンの塩（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩）はＥＰ−Ａ−０００２４８２に記載されている。ＥＰ−Ａ−０９４５１３４はメロキシカムとその塩、すなわち水溶液中のナトリウム塩、アンモニウム塩、及びメグルミン塩の溶解性がｐＨに依存するという特性を開示している。これによれば、メロキシカムは水に素早くは溶解しない活性物質である。EP−０９４５１３４の表１に示されているように、メロキシカムの塩、特にメグルミンの塩は、ｐＨが４〜１０の間で上昇すると、溶解性が向上する。
【０００３】
病気の動物、特に発熱に苦しむ動物に、飲料水を用いて医薬を投与することは、非常に容易且つ連続的に行えることが知られている。食べ物と一緒にすれば、より容易に動物へ投与することもできる。EP０９４５１３４によれば、メロキシカムとメグルミンは、簡単に圧縮することはできない。したがって、本発明の目的は、動物の飲料水や補助食品に混入することで、動物に投薬することのできる顆粒状のメロキシカムを開発することである。
【発明の概要】
【０００４】
驚くべきことに、流動床の方法で容易に作ることができ、また、水に溶解すると少なくとも４８時間は安定な飲料水溶液を形成しうるメロキシカム顆粒が見出された。それらの顆粒は動物の食べ物に加えることができることも見出された。
したがって、本発明は、メロキシカム、メロキシカムのメグルミン、ナトリウム、カリウム、又はアンモニウムの塩形成剤、結合剤、砂糖又は甘味料、キャリア、任意に用いてよい香料、及び任意に用いてよい賦形剤、を含む水溶解性顆粒に関する。
本発明のメロキシカム顆粒は現存する製品よりも多くの利点を有する。
【０００５】
病気の動物にメロキシカムが含まれている飲料水を与えると、飲料水の摂取量の増加が見られる。溶解した顆粒を様々に希釈することで、活性物質メロキシカムの種々の濃度の正確な投与を可能とすることができる。本発明のメロキシカム顆粒は水に対する溶解性が高いため、病気の動物の体に非常に早くメロキシカムの効果を示す。メロキシカム顆粒の良い風味は、補助食品として適用できることも可能にしている。さらに、本発明の顆粒は均一なメロキシカム濃度で非常に良好な流動性をもち、それらは事実上粉塵を含まず、１２５μメートルから５００μメートルの狭い粒子の分布をもつ。水に対する顆粒の全溶解度は、飲料水に投与されるとき、この形態で治療用にのみ利用される完全に溶解した活性物質の光学的制御を確実にする。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明の一つの実施形態では、塩形成剤はメグルミンである。本発明のもう一つの実施形態では、結合剤は、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、スターチ、及びポリエチレングリコールエーテルの中から選択できる。好ましくは、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、及びポリエチレングリコールエーテル、最も好ましくはヒドロキシプロピル−メチルセルロース及びポリビニルピロリドンの中から選択できる。
【０００７】
本発明のもう一つの実施形態では、砂糖又は甘味料は、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、及びSunett（登録商標）の中から選択でき、好ましくはサッカリンナトリウム又はアスパルテームである。
【０００８】
本発明の特に好ましい実施形態は、バニラ、蜂蜜味、リンゴ味、及びコントラマルム（contramarum）から選択できる風味がつけられたメロキシカム顆粒である。好ましくは、蜂蜜味及びリンゴ味がよい。また、特に好ましい実施形態は、キャリアが、ラクトース、グルコース、マンニトール、キシリトール、スクロース、及びソルビトールの中から選択でき、好ましくは、グルコース、ラクトース、又はソルビトール、さらに好ましくは、グルコース又はラクトース、最も好ましくはグルコースである、メロキシカム顆粒である。
【０００９】
特に好ましい実施形態は、メロキシカム濃度が、０．０５〜４％、好ましくは０．１〜２％、より好ましくは０．３〜１．５％、さらに好ましくは０．４〜１％、最も好ましくは０．６パーセントである、メロキシカム顆粒である。さらに、特に好ましくは、メグルミンとメロキシカムをモル比で、約９：８から１２：８、好ましくは１０：８で含む、メロキシカム顆粒である。
【００１０】
本発明はさらに、工程ａ）〜ｃ）が連続的に行われる本発明のメロキシカム顆粒の製造方法に関する。
ａ）結合剤、任意に用いてよい砂糖又は甘味料、メロキシカム、メグルミン及び／又は香料を含む、水性顆粒形成用液体を製造する工程。
ｂ）５０℃から８０℃、好ましくは６５℃の一定の温度で供給される空気流を用いた上方噴霧流動床法により、キャリア上に顆粒形成用の液体を噴霧する工程。
ｃ）続いて、上方噴霧流動床法により結合剤、砂糖又は甘味料及び／又は香料を含む水性顆粒形成用液体をコーティングする工程。
【００１１】
本発明の好ましい方法では、顆粒形成用液体は、成分を７０℃から１００℃、好ましくは約９０℃で加熱、攪拌することにより製造される。
本発明のメロキシカム顆粒の特徴は、室温下で専用の包装に保存した場合、２４ヶ月以上の長期間安定性を有するということである。
特に好ましいメロキシカム顆粒の製造物には、メロキシカム、メグルミン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、及びグルコースモノハイドレートを含む。
さらに、本発明は、動物における痛み、炎症、発熱、急性乳腺炎、下痢、凝り、運動障害及び呼吸器疾患、好ましくは急性乳腺炎、下痢、凝り、運動障害及び呼吸器疾患、最も好ましくは運動障害及び呼吸器疾患を処置する医薬組成物の製造のためのメロキシカム顆粒の使用に関する。
本発明の調合物は動物、好ましくは哺乳類に、特に豚、馬、牛、犬、又は猫などの家庭内ペット又は家畜、さらに好ましくは豚又は馬の処置に好適である。
本発明のメロキシカム顆粒は、活性物質の一回の投与量を体重１キロｇ当たり０．２〜１．０ｍｇの範囲、好ましくは体重１キロｇ当たり０．４〜０．８ｍｇ、好ましくは体重１キロｇ当たり０．５〜０．７ｍｇ、さらに好ましくは体重１キロｇ当たり０．６ｍｇとして用いるのが好適である。
本発明のメロキシカム顆粒を用いて、飲料水中及び補助飼料としても投与することのできる医薬組成物を製造するのも良い。
【００１２】
本発明の調合物は、メロキシカムの塩として、メグルミン、ナトリウム、カリウム、又はアンモニウムの塩、好ましくはメロキシカムのメグルミンの塩を含むことができる。
メグルミンの割合はメロキシカム顆粒中、０．０３５％と２．８パーセントの間、好ましくは０．０７％から１．４％、好ましくは０．２１％から１．０５％、さらに好ましくは０．２８％から０．７％、とくに約０．４２％である。ナトリウム、カリウム、及びアンモニウムの可能な濃度は、それに応じて計算してよい。
結合剤の濃度は、顆粒１ｇ中、２０〜８０ｍｇの範囲、好ましくは３０〜７０ｍｇ、好ましくは４０〜６０ｍｇ、最も好ましくは５０ｍｇとしてよい。
砂糖の濃度は、顆粒１ｇ中、５０〜１５０ｍｇの範囲、好ましくは７５〜１２５ｍｇ、さらに好ましくは約１００ｍｇとしてよい。
甘味料の濃度は、顆粒１ｇ中、１〜１０ｍｇの範囲、好ましくは２〜５ｍｇ、さらに好ましくは約３ｍｇとしてよい。
キャリアの濃度は、顆粒１ｇ中、８００〜９８５ｍｇの範囲、好ましくは９００〜９６０ｍｇ、さらに好ましくは約９３０ｍｇとしてよい。
香料の濃度は、顆粒１ｇ中、０．１〜１０ｍｇの範囲、好ましくは０．２〜１．０ｍｇ、さらに好ましくは約０．５ｍｇとしてよい。
【００１３】
本発明を処方するときに用いる包装材料は、顆粒用の数多くの標準的な商品のうちのいずれでもよい。それらは例えば、プラスティックの包装容器、例えば高圧ポリエチレンからつくられるもの、アルミニウムの袋、又は裏地がアルミニウムである紙の袋を含む。
【００１４】
メロキシカム顆粒は、上方噴霧流動床法によってつくられる。この際、まず始めに、結合剤、例えばＰＶＰ２５０００、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はマクロゴル６０００、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを約５０〜７０ｇ、及び／又は甘味料、例えばSunett（登録商標）又はサッカリンナトリウム、好ましくはSunett（登録商標）を約１〜５ｇ、及び／又は香料、例えばバニラ、蜂蜜、香料２０３１８０、又はコントラマルム、好ましくは蜂蜜を約０．５〜２．５ｇ、及びメロキシカム（peg milled）を約１０〜１５ｇ、及びメグルミンを約７〜１１ｇ、からなる水性顆粒形成用液体溶液を、約７０から１００℃で加熱しながら攪拌することによってつくる。
【００１５】
次に、この顆粒形成用液体をキャリア、例えばラクトース、グルコース、又はソルビトール、好ましくはグルコースに、逆流工程（上方噴霧）によって噴霧する。これは、例えば、２つの吹き出し口を用いて、約５０〜８０℃、好ましくは約６５℃の一定の空気圧で噴霧することにより行う。次に、コーティングする工程は、別の水性顆粒形成用液体を用いて行ってよい。使用する溶液を製造するために、原液は完全に水に溶解させるべきである。次に、水を混合することによって、原液を望みの濃度に合わせる。使用の安全性を高めるために、顆粒に水溶性の着色物を含ませてもよい。
【００１６】
本発明のメロキシカム顆粒を、以下の例を用いて例証する。技術者であれば、この例は単に例として意図されたものであり、限定的なものと見なされるべきではないことがわかるであろう。
【実施例】
【００１７】
≪実施例１≫
０．６％メロキシカム顆粒
処方：                                              ｇ／１００ｇ
メロキシカム                                          ０．６
メグルミン                                            ０．４２
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                    ３．００
ポビドン                                              ２．００
グルコースモノハイドレート                            ９３．９８
≪実施例２≫
１．２％メロキシカム顆粒
メロキシカム                                          １．２
メグルミン                                            ０．８４
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                    ３．００
コーリドン２５                                        ２．０
グルコースモノハイドレート                            ９２．９６
≪実施例３≫
０．６％メロキシカム顆粒
メロキシカム                                          ０．６
メグルミン                                            ０．４２
ファーマコート６０６（Pharmacoat 606）                ４．０
マクロゴル６０００                                    １．０
アセスルフェイムＫ（Acesulfame K）                    ０．３
ラクトース                                            ９３．６８
≪実施例４≫
０．６％メロキシカム顆粒
メロキシカム                                          ０．６
メグルミン                                            ０．４２
ファーマコート６０６                                  ４．７５
マクロゴル６０００                                    ０．２５
アセスルフェイムＫ                                    ０．３
液体バニラ香料                                        ０．０５
ラクトース                                            ９３．６３
【００１８】
例１〜４による鮮黄色で自由流動性を有するメロキシカム顆粒は以下のように製造してよい。
顆粒を、２５℃、相対湿度６０％下に３ヶ月間保存する。活性物質の含有量、水分の含有量（Karl-Fische法による）、見た目の溶解度特性、脱塩水中におけるｐＨ、及び見た目の湿潤性に関して、重要な変化はまったく見られなかった。見た目の溶解度特性を決定するために、室温下で顆粒５ｇを脱塩水に溶解させた。約１分後、澄んだ黄色の溶液が得られた。