(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１９４】
0005468899.tif 000195
（式Ｉ中、各存在が独立しており、
Ａが、０個乃至２個のヘテロ原子を含む４員乃至７員の単環、０個乃至４個のヘテロ原子を含む８員乃至１２員の双環、又は０個乃至６個のヘテロ原子を含む８員乃至１２員の３環（前記の単環、双環又は３環が、独立して、事実上脂肪族環、芳香族環、ヘテロアリール環又は複素環であり、かつ前記の単環、双環又は３環が、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ”（式中、Ｒ”は、Ｈ、アルキル、アラルキル、又はヘテロアラルキルである。）、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群から選ばれる一つ又はそれより多い基で任意に置換されており、前記のヘテロ原子がＮ、Ｓ、又はＯから選ばれる。）であり、
Ｒ’がＨ又はアルキルであり、かつ
Ｒが、
【化１９５】
0005468899.tif 000196
0005468899.tif 000197
（式中、各存在は独立しており、Ｒ１が、Ｈ又はＯＨであり、Ｒ２が、ＯＨ又は−Ａｒであり、かつＲ３が、各々が独立して、Ｈ、アルキル、カルボニル、スルホニル、又はアリールである）で表される基である。）で表される化合物及びその薬学的に受容される塩。
【請求項２】
Ａが、
【化３】
0005468899.tif 000198
（式中、各存在が独立しており、Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルケニル、ＯＲ”（式中、Ｒ”が、Ｈ、アルキル、アラルキル、及びヘテロアラルキルからなる群から選ばれる）、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩからなる群から選ばれ、かつＬが、Ｏ、Ｓ及びＮＲ３からなる群から選ばれる。）で表される基からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、式：
【化４】
0005468899.tif 000199
で表される基からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、
式Ｉｃ：
【化５】
0005468899.tif 000200
（式中、Ａが
式：
【化６】
0005468899.tif 000201
で表される基であり、かつＲ３及びＲ８が前記の定義と同じである）で表される化合物である、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、
式Ｉｄ：
【化７】
0005468899.tif 000202
（式中、Ｒ’及びＲ３が前記の定義と同じであり、かつ
Ａが
【化８】
0005468899.tif 000203
で表される基からなる群から選ばれる）で表される化合物である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、
式Ｉｅ：
【化９】
0005468899.tif 000204
（式中、Ｒ’、Ｒ３及びＲ８が前記の定義と同じである）で表される化合物である、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、
式Ｉｆ：
【化１０】
0005468899.tif 000205
（式中、Ｒ’、Ｒ３及びＲ８が前記の定義と同じである。）で表される化合物である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、
式Ｉｈ：
【化１１】
0005468899.tif 000206
（式中、Ａが、式：
【化１２】
0005468899.tif 000207
で表される基であり、かつＲ’、Ｒ３及びＲ８が前記の定義と同じである）で表される化合物である、請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、
式Ｉｉ：
【化１３】
0005468899.tif 000208
（式中、Ｒ’及びＲ３が前記の定義と同じであり、
Ａが、式：
【化１４】
0005468899.tif 000209
（式中、Ｒ８が前記の定義と同じである）で表される基である）で表される化合物である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、
式Ｉｊ：
【化１５】
0005468899.tif 000210
（式中、Ｒ’、Ｒ３及びＲ８が前記の定義と同じである）で表される化合物である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、
式Ｉｋ：
【化１６】
0005468899.tif 000211
（式中、Ａが、
【化１７】
0005468899.tif 000212
で表される基であり、かつＲ’、Ｒ３及びＲ８が前記の定義と同じである）で表される化合物である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、
式Ｉｍ：
【化１８】
0005468899.tif 000213
（式中、Ｒ’、Ｒ３及びＲ８が前記の定義と同じである）で表される化合物である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、
式Ｉｎ：
【化１９】
0005468899.tif 000214
（Ａが、式：
【化２０】
0005468899.tif 000215
から選ばれ、かつＲ’、Ｒ２、Ｒ３及びＲ８が前記の定義と同じである）で表される化合物である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、
式Ｉｏ：
【化２１】
0005468899.tif 000216
（式中、各存在は独立しており、Ｒ’はＨ及びアルキルからなる群から選ばれ、かつＲ３が、Ｈ、アルキル、カルボニル、スルホニル、及びアリールからなる群から選ばれる）で表される化合物、又はその薬学的に受容される塩である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
（Ｅ）−３−（７，７−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−３−（７，７−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド；
３−（７，７−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−エチル］アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド  塩酸塩；
（Ｅ）−７−｛２−［メチル−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−１，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｅ）−３−（４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド  塩酸塩；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリルアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド  二塩酸塩；
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド  二塩酸塩；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド  塩酸塩；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド  塩酸塩；
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（３−（（（１，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３−オキソ−１−プロペニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート；
（Ｓ，Ｅ）−３−（３−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド  塩酸塩；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド  塩酸塩；
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）アクリルアミド  塩酸塩；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（４−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド  塩酸塩；
（Ｅ）−３−（３−スピロシクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（（Ｓ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（（３−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−３−（４−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イル）アクリルアミド  ジ−メタンスルホン酸塩；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−３−（４−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イル）アクリルアミド  ジ−メタンスルホン酸塩；
（Ｒ，Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）−Ｎ−（１−（３−メトキシ−２−プロポキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−４−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イル）−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド  塩酸塩；
（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−４−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−４−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イル）−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（（Ｅ）−２，２−ジメチル−３−（メチルイミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド  塩酸塩；
（Ｅ）−３−（（Ｅ）−２，２−ジメチル−３−（メチルイミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３，４−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド；及びその薬学的に受容される塩からなる群から選ばれる、化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、５μＭ若しくはそれ未満、１μＭ若しくはそれ未満、１００ｎＭ若しくはそれ未満、１０ｎＭ若しくはそれ未満、又は１ｎＭ若しくはそれ未満のＫｉでＦａｂＩを阻害する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、３０μＭ若しくはそれ未満、１μＭ若しくはそれ未満、１００ｎＭ若しくはそれ未満、又は１０ｎＭ若しくはそれ未満のＩＣ５０でＦａｂＩを阻害する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、３２μｇ若しくはそれ未満、１６μｇ若しくはそれ未満、８μｇ若しくはそれ未満、４μｇ若しくはそれ未満、２μｇ若しくはそれ未満、１μｇ若しくはそれ未満、０．５μｇ若しくはそれ未満、０．２５μｇ若しくはそれ未満、又は０．１２５μｇ若しくはそれ未満のＭＩＣでＦａｂＩを阻害する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１−１５の何れか一つに記載の化合物、及び薬学的に受容されるキャリヤー又は添加剤を含む薬学的組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、静脈内注射、注射による投与、局所投与、座剤又は全身性投与のうちの一つの投与ために製剤化されている、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、経口投与ために製剤化されている、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
一緒に投与した場合、２０錠で提供される化合物の量が、少なくともそのＥＤ５０の投与量からそのＥＤ５０の１０倍以下の投与量を提供するように、前記組成物が錠剤に製剤化されている、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
２０ｃｃボーラス注射で提供される化合物の量が、少なくともそのＥＤ５０の投与量からそのＥＤ５０の１０倍以下の投与量を提供するように、前記組成物が非経口投与剤に製剤化されている、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
１Ｌ（リットル）静脈内注射液で提供される化合物の量が、少なくともそのＥＤ５０の投与量からそのＥＤ５０の１０倍以下の投与量を提供するように、前記組成物が静脈内注入液に製剤化されている、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２５】
細菌が関係する疾患に罹った被験体において、細菌のレベルを減らすための、請求項１の化合物を含む丸剤であって、前記の丸剤が、少なくとも８時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、及び／又は少なくとも１週間にわたり効果的な細菌処置を提供する丸剤。
【請求項２６】
多数の丸剤を含む、細菌疾患の処置に十分な数の丸剤のパックであって、各丸剤が請求項１に記載の化合物を含む丸剤のパック。
【請求項２７】
前記のパックが、少なくとも５個の丸剤、少なくとも１０個の丸剤、又は少なくとも２０個の丸剤を含む、請求項２６に記載の丸剤パック。
【請求項２８】
細菌疾患に罹った被験体を処置するための医薬の製造における、請求項１９に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項２９】
前記薬学的組成物が、哺乳動物のエノイル  ＣｏＡヒドラターゼ（ｅｎｏｙｌ  ＣｏＡ  ｈｙｄｒａｔａｓｅ）を阻害するＩＣ５０よりも、少なくとも１桁低いＩＣ５０で病原菌のＦａｂ  Ｉ活性を阻害する、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記の哺乳動物がヒトである、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
無生物の表面を滅菌するための方法であって、請求項１−１５の何れか一つの化合物を前記無生物の表面に投与するステップを含む、方法。
【請求項３２】
請求項１９に記載の薬学的組成物及びその使用のための指示書を含むキット。
【請求項３３】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド及びその薬学的に受容される塩。
【請求項３４】
請求項３３に記載の化合物、及び薬学的に受容されるキャリヤーを含む薬学的組成物。
【請求項３５】
請求項３４に記載の薬学的組成物、及びその使用説明書を含むキット。
【請求項３６】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド、及び薬学的に受容されるキャリヤーを含む薬学的組成物。
【請求項３７】
Ｒ’がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ３がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒが、
式：
【化２２】
0005468899.tif 000217
で表される基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ８が独立しており、Ｈ及びＣ１−４アルキルからなる群から選ばれる、請求項２に記載の化合物。
【請求項４１】
ＬがＯである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４２】
Ａが、
式：
【化２３】
0005468899.tif 000218
で表される基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４３】
Ａが、
式：
【化２４】
0005468899.tif 000219
で表される基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ’がＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ３がＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ８が独立しており、Ｈ及びＣ１−４アルキルからなる群から選ばれる、請求項１０に記載の化合物。
【請求項４７】
ＬがＯである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項４８】
請求項１０に記載の化合物、及び薬学的に受容されるキャリヤーを含む薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００６年７月２０日に出願されたＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．第６０／６０/８３２，０５８号の優先権を主張する。この出願の内容全体の引用を持って援用する。
【０００２】
政府援助
本発明は、米国国立衛生研究所（the National Institutes of Health）により提供された援助を受けて成されたものである。従って、米国政府は本発明において特定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
導入
細菌によって引き起こされる、又は細菌に関連する感染症は、世界中でヒト疾患の主要な原因になっており、標準的な抗生物質に対する耐性の頻度は、過去１０年間で劇的に上昇した。したがって、未だ達成していない医学的要求及び、細菌標的に作用を及ぼす新しい物質に対する需要が存在する。
【０００４】
潜在的な細菌標的の例としては、脂肪酸の生合成に関与する酵素があげられる。飽和脂肪酸の生合成の全体的な経路は全生物において類似しているが、一方、脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）システムは、それらの構造的組織によってかなり異なる。脊椎動物及び酵母は、酵素活性が１若しくは２のポリペプチド鎖でそれぞれコードされたＦＡＳを有し、アシルキャリヤタンパク質（ＡＣＰ）がその複合体の重要な部分であると考えられている。対照的に、細菌ＦＡＳにおいては、それぞれの反応が別個の単一機能の酵素によって触媒され、ＡＣＰは別個のタンパク質であることが知られている。したがって、適切な作用物質によって、細菌系の選択的阻害を達成できるかもしれない。
【０００５】
そのような潜在的細菌標的の１つが、ＦａｂＩタンパク質である。ＦａｂＩ（既に指定されたＥｎｖＭ）は、細菌性の脂肪酸生合成の各サイクルに関与する４つの反応の最終ステップにおいてエノイル−ＡＣＰリダクターゼとして機能すると考えられている。第１のステップは、アセチル−ＣｏＡ（ＦａｂＨ、シンターゼＩＩＩ）とマロニル−ＡＣＰを凝結させたβ−ケトアシル−ＡＣＰシンターゼによって触媒されると考えられている。続くラウンドにおいて、マロニル−ＡＣＰは、成長鎖アシル−ＡＣＰ（それぞれ、ＦａｂＢ及びＦａｂＦ、シンターゼＩ及びＩＩ）と凝結すると考えられている。伸長サイクル中の第２のステップは、ＮＡＤＰＨ−依存性β−ケトアシル−ＡＣＰリダクターゼ（ＦａｂＧ）によるケトエステル還元であると考えられている。続く、β−ヒドロキシアシル−ＡＣＰデヒドラーゼ（ＦａｂＡ若しくはＦａｂＺ）による脱水反応によって、トランス−２−エノイル−ＡＣＰが導かれる。最終的に、第４のステップにおいて、トランス−２−エノイル−ＡＣＰは、ＮＡＤＨ（又はＮＡＤＰＨ）−依存性エノイル−ＡＣＰリダクターゼ（ＦａｂＩ）によって、アシルＡＣＰに変換される。このサイクルの更なるラウンド、すなわち、サイクルごとに２つの炭素原子を加えることによって、パルミトイル−ＡＣＰ（１６Ｃ）が得られる。そこでは主に、サイクルは、パルミトイル−ＡＣＰによるＦａｂＩのフィードバック阻害によって停止する。このようにして、ＦａｂＩは、主要な生合成酵素であり、細菌性の脂肪酸の生合成の全身経路における重要な制御ポイントであると考えられる。
【０００６】
いくつかの細菌においては、脂肪酸成合性経路の最終段階がＦａｂＩのみによって触媒されるか、また他にはＦａｂＫ、ＮＡＤＨ及びＦＭＮ依存型還元酵素、更にはＦａｂＩとＦａｂＫの両方を利用する。部分的に、本発明は、ＦａｂＩ阻害活性を持つ化合物並びに混合物を提供する。
【発明の開示】
【０００７】
部分的に、本発明は、他の酵素と同様にＦａｂＩ阻害活性を持つ化合物に関する。当該化合物及び組成物の他の使用は、当該技術分野の当業者によって容易に認識できるであろう。
【０００８】
部分的に、本発明は、多数の種に影響を及ぼすであろう化合物、いわゆる「広範囲の」抗菌剤の特性を持つ。あるいは、１以上の細菌若しくは他の非哺乳動物種が選択され、１以上の哺乳動物種（特にヒト）が選択されない当該化合物を同定できる。
【０００９】
部分的に、本発明は、ＦａｂＩ阻害活性を持つ混合物を含む医薬化合物に関する。
【００１０】
対象となる化合物は、当業者に知られている技術の様々な方法の一つによって行われることもできる。対象となる混合物は、本文中の記載又は当業者に知られている技術として調整されることができる。
【００１１】
National Committee for Clinical Laboratory Standards（ＮＣＣＬＳ）が推奨する処置、Document M7-A5、「好気性細菌として成長する細菌の希釈感受性試験の方法（Methods
for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically）」を用いたブロスマイクロ希釈によって、本願発明の化合物の全細胞抗菌活性を測定する。本発明の化合物は、例えば、0.06から32mcg/mLへ連続２倍希釈中で試験することができる。アッセイにおいて、最大１２若しくはそれ以上の微生物菌株のパネルを評価する。該パネルは、例えば、以下の実験室株からなる：エンテロコッカス−フェカーリス（Enterococcus faecalis）29212、スタフィロコッカス−アウレウス（Staphylococcus aureus）29213、スタフィロコッカス−アウレウス（Staphylococcus aureus）43300、モラクセラカタラーリス（Moraxella catarrhalis）49143、ヘモフィルス−インフルエンゼ（Haemophilus influenzae）49247、ストレプトコッカス−ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）49619、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）1024939、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）1024961、大腸菌（Escherichia coli）AG100 （AcrAB+）、大腸菌（Escherichia coli）AG100A （AcrAB-）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）K767 （MexAB+、 OprM+）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）K1119
（MexAB-,
OprM-）。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、目に見える成長を阻害した化合物の最小濃度として測定される。ＭＩＣエンドポイントを測定するのを助けために分光光度計を用いる。
【００１２】
成長を破壊又は阻害するために用いることができる本発明の抗菌化合物又は組成物の例としては、限定されないが、連鎖球菌（Streptococcus）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus）、百日咳菌（Bordetella）、コリネバクテリウム（Corynebacterium）、ミコバクテリウム（Mycobacterium）、ナイセリア（Neisseria）、ヘモフィルス（Haemophilus）、放線菌（Actinomycetes）、ストレプトマイセス（Streptomycetes）、ノルカジア（Nocardia）、エンテロバクター（Enterobacter）、エルシニア（Yersinia）、フランシセラ（Francisella）、パスツレラ（Pasturella）、モラクセラ（Moraxella）、アシネトバクター（Acinetobacter）、エリジペロスリックス（Erysipelothrix）、ブランハメラ（Branhamella）、アクチノバシラス（Actinobacillus）、ストレプトバチルス（Streptobacillus）、リステリア（Listeria）、カリマトバクテリウム（Calymmatobacterium）、ブルセラ（Brucella）、バチルス（Bacillus）、紡錘状菌（Clostridium）、トレポネーマ（Treponema）、エシェリキア（Escherichia）、サルモネラ（Salmonella）、クレブシエラ（Kleibsiella）、ビブリオ（Vibrio）、プロテウス（Proteus）、エルウィニア（Erwinia）、ボレリア（Borrelia）、レプトスピラ（Leptospira）、螺旋菌（Spirillum）、カンピロバクター（Campylobacter）、シゲラ（Shigella）、レジオネラ（Legionella）、シュードモナス（Pseudomonas）、アエロモナス（Aeromonas）、リケッチア（Rickettsia）、クラミジア（Chlamydia）、ボレリア（Borrelia）瘡プロピオニバクテリウム（Propionibacterium acnes）及びマイコプラズマ（Mycoplasma）のメンバーの属を含む。
さらに限定されないが、グループＡ連鎖球菌（Group A Streptococcus）、グループＢ連鎖球菌（Group B Streptococcus）、グループＣ連鎖球菌（Group C Streptococcus）、グループＤ連鎖球菌（Group D Streptococcus）、グループＧ連鎖球菌（Group G Streptococcus）、ストレプトコッカス-ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）、化膿性連鎖球菌（Streptococcus
pyogenes）、ストレプトコッカスアガラクティエ（Streptococcus agalactiae）、糞便連鎖球菌（Streptococcus faecalis）、大便連鎖球菌（Streptococcus faecium）、ストレプトコッカス-デュランス（Streptococcus durans）、淋菌（Neisseria gonorrheae）、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（coagulase negative
Staphylococci）、スタフィロコッカス-アウレウス（Staphylococcus aureus）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）、ジフテリア菌（Corynebacterium diptheriae）、ガードネレラ-バジナリス（Gardnerella vaginalis）、マイコバクテリウム-ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）、マイコバクテリウム-ボビス（Mycobacterium
bovis）、マイコバクテリウム-ウルセランス（Mycobacterium ulcerans）、マイコバクテリウム-レプレ（Mycobacterium
leprae）、アクチノミセスイスラエリ（Actinomyctes israelii）、リステリアモノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、ボルデテラ-ペルツッシス（Bordetella pertusis）、ボルデテラ-パラペルツッシス（Bordatella parapertusis）、ボルデテラ-ブロンキセプチカ（Bordetella bronchiseptica）、大腸菌（Escherichia coli）、志賀赤痢菌（Shigella dysenteriae）、ヘモフィルス-インフルエンゼ（Haemophilus influenzae）、ヘモフィルス-エジプチウス（Haemophilus aegyptius）、ヘモフィルス-パラインフルエンゼ（Haemophilus parainfluenzae）、ヘモフィルス-デュクレイ（Haemophilus ducreyi）、ボルデテラ（Bordetella）、サルモネラチフィ（Salmonella typhi）、シトロバクター-フロインディ（Citrobacter freundii）、プロテウス-ミラビリス（Proteus mirabilis）、プロテウス-ブルガリス（Proteus vulgaris）、ペスト菌（Yersinia pestis）、肺炎桿菌（Kleibsiella pneumoniae）、セラチア-マルセッセンス（Serratia marcessens）、セラチア-リクファシエンス（Serratia liquefaciens）、ビブリオコレラ（Vibrio cholera）、赤痢菌（Shigella dysenterii）、フレキシナ赤痢菌（Shigella flexneri）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、フランシセラツラレンシス（Franscisella tularensis）、ブルセラ-アボルタス（Brucella abortis）、炭疽菌（Bacillus anthracis）、バチルス-セレウス（Bacillus cereus）、クロストリジウムパーフリンジェンス（Clostridium perfringens）、クロストリジウムテタニ（Clostridium tetani）、クロストリジウム-ボツリナム（Clostridium botulinum）、梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）、リケッチア-リケッチイ（Rickettsia rickettsii）、ヘリコバクターピロリ（Helicobacter pylori）、又はトラコーマ病原体（Chlamydia trachomitis）のメンバーが含まれる。
【００１３】
もう一つの側面では、対象となる化合物又は組成物が、細菌感染を治療することに用いることができる。
【００１４】
いくつかの態様において、本発明は、本発明の抗菌組成物、及び、少なくとも１つの、細菌が引き起こす疾患又は障害を、その治療計画に基づいて、減少及び軽減させるための、その使用方法を提供する。ある局面において、本発明は、疾患や障害のようないかなる治療計画の一部をモニターし、短期間及び/又は長期間投与することができる。本発明のこれらの局面は、予防的治療計画において特に助けとなる。
【００１５】
本発明の別の局面において、本発明の抗菌化合物又は組成物は、上記のバクテリアに関連するあらゆる障害又は疾患を治療するための医薬品の製造に用いられる。いくつかの態様において、本発明は、薬学的に許容される担体又は添加剤へ本発明の化合物を製剤する方法に関する。
【００１６】
部分的に、また本発明は、例えば、微生物の脂肪酸合成に役割を果たすと信じられているFabKのような、構造的若しくは機能的のいずれかにFabIと同一の酵素のインヒビターを含む化合物及びインヒビターに関する。
【００１７】
本発明の別の局面において、本発明の抗菌化合物は、該抗菌化合物を無生物の表面に適用することによって、無生物の表面を殺菌するために使用することもできる。
【００１８】
静脈内の連続注入、例えば点滴もしくプッシュ、について、該抗菌剤は、無菌溶液若しくは懸濁液で提供することができる（以下、まとめて「静脈内注射液（i.v. injectable solution）」と言う）。静脈内注射液は、１Ｌの溶液で投与される抗菌剤（又は複数の抗菌剤）の量が、１５分以下にわたって投与されるならば、少なくとも中間の有効用量、又はＥＤ５０の１００倍未満、又は１０倍又は５倍未満の用量となるように、提供することができる。静脈内注射液は、６０、９０、１２０、若しくは２４０分にわたっての投与される１Ｌの溶液で提供される抗菌剤（又は複数の抗菌剤）の合計量が、患者に対してＥＤ５０用量又はＥＤ５０の１００倍未満、又は１０倍又は５倍未満の用量となるように、提供することができる。
別の態様において、単回の静脈内注射用”バッグ（bag）”は、静脈内注射液1リットル当たり０．２５ｍｇ〜５０００ｍｇの抗菌剤について提供し、若しくは約０．２５ｍｇ〜２５００ｍｇ、若しくは約０．２５ｍｇ〜１２５０ｍｇの抗菌剤を提供する。
【００１９】
本発明の別の態様においては、モニター若しくは診察計画、又は当該抗菌化合物を用いたキット、本明細書に記載したＦａｂＩインヒビターに基づく方法、及びこれらの組成物の使用のための説明書、又は方法を含むことが、望ましい。
【００２０】
もう一つの側面では、また本発明は、治療計画のための少なくとも一用量の当該組成物、しばしば多くの一用量、及び他の物質を含むキットを提供する。例えば、ある態様において、本発明のキットは、５〜３０日用の十分な量の当該組成物を含有する。また、任意に治療計画に関連する１以上のインデックスを測定する装置及び供給装置を含有する。別の態様において、本発明のキットは、本発明のあらゆる方法を行うための、当該組成物を含む全ての材料及び必要物を含有する。別の態様において、本発明のキットは、上記のように、さらに、使用説明書及び当該組成物の投与についての説明書を含む。
【００２１】
化合物の用量は、細菌の代謝を、前記細菌の成長を阻害又は停止するように、又は前記細菌を殺傷することによって、調整すべく選択することができる。当業者は、本明細書に記載のようにして、並びに当該技術において公知の他の方法によってこの量を同定することができる。
【００２２】
本明細書において詳細に説明しているように、本発明は、ヒト及び哺乳動物を含む温血動物の、本発明のあらゆる組成物の形状及び用量を、容易に決定又は調整するために必要な試験を容易に設計及び実行することができる。
【００２３】
本発明のこれらの態様、他の態様、及びそれらの特徴及び特性は、明細書、図面及び続く請求の範囲から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、タイプＩＩ又は解離した脂肪酸シンターゼ系を介した細菌性の脂肪酸生合成サイクルを示す。
【図２】図２は、ＬＨＳ（左手側）基とＲＨＳ（右手側）基に隣接した中心のエンアミド（ene-amide）を簡単に示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
導入
本発明は、部分的に細菌性の酵素を阻害する新規な組成物並びにそれを製造及び使用するための方法に関する。いくつかの局面においては、インヒビター及び本発明の他の化合物は、構造的に導かれた医学的化学的努力によって見出されるかもしれない。
【００２６】
哺乳動物タイプＩ系とは対照的に、細菌性の脂肪酸生合成は、タイプＩＩ又は解離した脂肪酸シンターゼ系を介して行われると考えられている。その全体のプロセスは、開始及び周期的な伸長の２段階で行われる。エノイル−ＡＣＰリダクターゼは、伸長サイクルの一部であり、そこでは、マロニル−ＡＣＰが成長アシル鎖を用いて、ｂ−ケトアシル−ＡＣＰシンターゼ（ＦａｂＢ、ＦａｂＦ、ＦａｂＨ）によって凝縮される。β−ケトエステルは、β−ケトアシル−ＡＣＰリダクターゼによって還元され、その後トランス非飽和アシル−ＡＣＰに脱水処理される。次いで、トランス非飽和アシル−ＡＣＰは、エノイル−ＡＣＰリダクターゼによって還元される（図１参照）。
【００２７】
エノイル−ＡＣＰリダクターゼステップは、大腸菌（E. coli ）や他のグラム陰性菌やブドウ球菌（Staphylococci）中のＦａｂＩによって達成されると考えられている。いくつかのグラム陽性菌においては、ＦａｂＩパラログが存在する。ストレプトコッカス-ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）においては、ＦａｂＫタンパク質によって酵素ステップが行われると考えられている。スタフィロコッカス-アウレウス（S. aureus）ＦａｂＩタンパク質を持つホモロジーを限定していた。バシラスサチリス(B. subtilis)及びエンテロコッカス-フェカーリス（E. faecalis）、ＦａｂＩとＦａｂＫの双方をコードする遺伝子が存在する。ＩｎｈＡと言われるマイコバクテリウム-ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）のＦａｂＩのパラログが存在する。
【００２８】
エノイル−ＡＣＰリダクターゼは、抗菌物質トリクロサンの酵素標的であると考えられている。
【００２９】
いくつかの態様においては、ＦａｂＩ阻害特性をもつ新たなアナログの設計は、アナログを、２つの関連する疎水性の基に隣接する中心アクリルアミドで構成されると見ることに基づいている。２つの関連する疎水性の基は、米国の仮特許出願６０／４３１，４０６号において、都合よく左手側（ＬＨＳ）及び右手側（ＲＨＳ）と表現されている。図２に概略的に示した。当該組成物のいくつかをダンベル様構造で示している（レトロ合成センス中に描かれた中心結合の切断が点線を示している）。
【００３０】
定義
本明細書、実施例、及び添付の請求項の中で用いられる特定の用語を便宜上、この項目に集めた。これらの定義は、本開示の他の部分に鑑みて読み、当該技術分野の当業者によって理解されるものとする。他に特に記載がない限り、本明細書に記載の全ての技術的及び科学的用語は当該技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同様の意味を持つものとする。
【００３１】
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本明細書においては、該冠詞の文法上の目的語が１又は１より多い（すなわち、少なくとも１である）ことをを意味する。例えば、「an element」は、１つのエレメント又は１より多くのエレメントを意味する。
【００３２】
用語「comprise（含む）」及び「comprising（含んでいる）」は、包括的な、オープンな意味で用いられ、さらに追加的なエレメントを含んでもよいことを意味する。
【００３３】
用語「including（含んでいる）」は、「including but not
limited to（限定されないが、〜を含んでいる）」の意味で用いられている。「including（含んでいる）」は、「including but not limited to（限定されないが、〜を含んでいる）」は、交換可能に用いられる。
【００３４】
用語「ＦａｂＩ」は、技術的に認識されており、細菌性の脂肪酸生合成の各サイクルの４つの反応の最終ステップにおいて、エノイル−アシルキャリヤタンパク質（ＡＣＰ）リダクターゼとして機能すると考えられている細菌性の酵素を意味する。この酵素は、細菌や植物に広く分布すると考えられている。
【００３５】
用語「酵素インヒビター」は、酵素がそれぞれの生化学的役割を効率的に果たすのを妨害するあらゆる化合物を言う。したがって、「ＦａｂＩインヒビター」は、ＦａｂＩがその生化学的役割を果たすのを妨害するあらゆる化合物である。あらゆるそのような化合物による酵素の阻害の量は不定であり、本明細書及び他の箇所に記載されている。
【００３６】
用語「抗生物質製剤」は、細菌性疾患又は、それに由来する、及び/又は本明細書に記載の、あらゆる症状、疾患、若しくは合併症を含むそれらの任意の合併症の治療、予防、若しくはそうでなければ重篤度の軽減に有用な、あらゆる薬物を意味する。抗生物質製剤としては、例えば、セファロスポリン、キノロン及びフルオロキノロン、ペニシリン、ペニシリン及びベータラクタマーゼインヒビター、カルベペネム（carbepenems）、モノバクタム、マクロライド、及びリンコサミン（lincosamines）、グリコペプチド、リファンピン、オキサゾリドノン（oxazolidonones）、テトラサイクリン、アミノグリコシド、ストレプトグラミン、スルホンアミド、などがあげられる。当該組成物の一部とすることができる他の一般的な抗生物質製剤のカテゴリーとしては、当該技術分野の当業者に抗生物質として知られている薬剤、公式のUnited States Pharmacopoeia or official National Formulary(又はそれに対する任意のサプリメント)で認められた“薬品”(クォーテーションマークで示した用語)で適切に表される薬剤；Title 21 of the United States
Code；米国又は諸外国の政府による承認を必要とするあらゆる薬物（“承認薬”)；に用いられている用語のように米国食品医薬品局によって承認された“新薬”及び“新動物薬”;21 U.S.C. §355(a)を満たすように規制承認を得ることが必要なあらゆる薬物(“規制承認薬”)；21 U.S.C. §379(g)にしたがってヒトへの投与が成される、又は成された薬物（“ヒト薬物”）がある（この定義中のすべての法規は、仮特許出願の当初出願日時点で法規を参照している）。他の抗生物質製剤が本明細書に開示されており、それらは当該技術分野の当業者に公知である。いくつかの態様において、用語「抗生物質製剤」は、ＦａｂＩインヒビターである薬物を含まない、その結果、いくつかの例における本発明の組み合わせは、ＦａｂＩインヒビターと、それとは別の薬物を含むことになる。
【００３７】
用語「相乗的」は、技術的に認識されており、２以上の成分が、その総合的な効果がそれらの成分の効果の合計よりも大きくなるように、ともに作用することを意味する。
【００３８】
本明細書に用いられているところの用語「疾患」は、微生物による感染症によって引き起こされる、又は関連するあらゆる疾患を意味する。
【００３９】
本明細書に用いられているところの用語「細菌性の疾患」は、細菌による感染症によって引き起こされる、又はそれに関連するあらゆる疾患を意味する。
【００４０】
用語「ポリヌクレオチド」は、技術的に認識されており、いかなるポリヌクレオチド若しくはポリデオキシヌクレオチドが、修飾されていないＲＮＡ又はＤＮＡ、あるいは修飾されたＲＮＡ又はＤＮＡであることを意味する。「ポリヌクレオチド」は、限定されないが、一本鎖及び二本鎖ＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖領域又は一本鎖、二本鎖及び三本鎖の領域の混合物であるＤＮＡ、一本鎖及び二本鎖ＲＮＡ、一本鎖及び二本鎖領域の混合物であるＲＮＡ、一本鎖、より一般的に二本鎖、又は三本鎖、又は一本鎖及び二本鎖領域の混合物でありうるＤＮＡ及びＲＮＡを含むハイブリット分子を含む。そのうえ、本明細書に用いられているところの用語「ポリヌクレオチド」は、ＲＮＡ又はＤＮＡ、あるいはＲＮＡとＤＮＡの両方からなる三本鎖領域を言う。このような領域の鎖は、同一分子又は異なる分子から構成される。この領域は、分子の一つ以上の全てを含むか、又はより一般的には分子のいくつかの領域だけを含む。三本鎖のらせん形状領域の分子のうちの一つは、オリゴヌクレオチドであることが多い。本明細書に用いられているところの用語「ポリヌクレオチド」もまた、上述したように、一つ以上の修飾された塩基からなるＤＮＡ又はＲＮＡを含む。したがって、安定性のため、又は他の理由のために修飾された骨格を備えたＤＮＡ又はＲＮＡは、本明細書で意味するところの用語「ポリヌクレオチド」である。さらに、２つの明示した例として、イノシンのような変わった塩基や、又はトリチル化した塩基のような修飾された塩基からなるＤＮＡ又はＲＮＡは、本明細書に用いられているところの用語「ポリヌクレオチド」である。非常に多様な修飾は、当業者によく知られている多くの有用な目的にかなうＤＮＡとＲＮＡになされることが認められている。
【００４１】
本明細書に採用されているところの用語「ポリヌクレオチド」は、たとえば単一又は複数の細胞を含み、ウイルス及び細胞に特徴的なDNA及びRNAの化学的な形態と同様に、そのような化学的、酵素的、又は代謝的に修飾された形態を包含する。また、「ポリヌクレオチド」は、多くの場合、オリゴヌクレオチドと言う短いポリヌクレオチドを包含する。この用語「ポリペプチド」は、技術的に認識されており、ペプチド結合又は修飾されたペプチド結合によって互いにつながれた２つ以上のアミノ酸からなるいかなるペプチド又はタンパク質を言う。「ポリペプチド」は、一般的にはペプチド、オリゴペプチド及びオリゴマーと言われる短い鎖と、及び一般的にタンパク質と言われるより長い鎖の両方を言う。ポリペプチドは、２０の遺伝子がコードするアミノ酸以外のアミノ酸からなることができる。「ポリペプチド」は、プロセシング及び他の翻訳後の修飾のような、天然のプロセスだけではなく、化学的な修飾技術によってもまた、どちらによっても修飾されたものを含む。そのような修飾は、膨大な調査文献と同様に、基本的なテキスト及びより詳細なモノグラフで十分に記載され、また、これらは当業者によく知られている。同様の種類の修飾が、ポリペプチドのいくつかの部位にて同様の又は異なる程度で存在することが認められている。また、ポリペプチドは、多くの種類の修飾からなる。修飾は、ペプチド骨格、アミノ酸側鎖、及びアミノ又はカルボキシル終点を含むポリペプチドのどこでも生じる。修飾は、例えば、アセチル化、アシル化、ＡＤＰリボシル化、アミド化、フラビン共有結合、ヘム基の共有結合、ヌクレオチド又はヌクレオチド誘導体の共有結合、脂質又は脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、クロスリンク、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有結合のクロスリンクの形成、システインの形成、ピログルタミン酸の形成、ホルミル化、ガンマ-カルボキシル化、GPIアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解処理、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、グリコシル化、脂質付着、硫酸化、グルタミン酸残基、ヒドロキシル化とＡＤＰリボシル化のガンマ-カルボキシル化、セレノイレーション（selenoylation）、硫酸化、例えばアルギニン化（arginylation）及びユビキチン化（ubiquitination）のようなトランスファーＲＮＡの介在するタンパク質へのアミノ酸の追加を含む。たとえば、PROTEINS - STRUCTURE AND
MOLECULAR PROPERTIES, 2nd Ed., T. E.
Creighton, W. H. Freeman and Company, New
York (1993) and Wold, F., Posttranslational Protein
Modifications、Perspectives and Prospects, pgs. 1-12 in POSTTRANSLATIONAL COVALENT MODIFICATION OF
PROTEINS, B. C. Johnson, Ed., Academic Press, New York (1983)、Seifter et al., Meth. Enzymol.
182:626-646 (1990) and
Rattan et al., Protein Synthesis及びPosttranslational
Modifications and Aging,
Ann. N.Y. Acad. Sci. 663: 48-62 (1992).を参照下さい。ポリペプチドは、分枝することの有無にかかわらず、分枝をもつ又は環状である。環状、分枝及び分枝した環状ポリペプチドは、翻訳後の天然なプロセスから生じる、又は同様に、完全な合成方法に生じる。
【００４２】
用語「シス」は、技術的に認識されており、二重結合の周りの２つの原子又は基が、その原子又は基が二重結合の同じ側にある配列を言う。
シス構成は、（Ｚ）構成と表示されることが多い。
【００４３】
用語「トランス」は、技術的に認識されており、二重結合の周りの２つの原子又は基が、その原子又は基が二重結合と反対側にある配列を言う。
トランス構成は、（Ｅ）構成と表示されることが多い。
【００４４】
用語「共有結合」は、技術的に認識されており、核のカウンターバランス間の電子密度の上昇の正味な効果が核間の反発力を上昇させる、電子が静電気的に２つの原子の核に付着した２つの原子の間の結合を言う。用語「共有結合」は、結合が金属イオンを用いる配位結合を含む。
【００４５】
用語「治療薬」は、技術的に認識されており、被験者に対して局所的若しくは全身的に作用を及ぼす、生物学的、生理学的、又は薬理学的活性物質である、任意の化学的部分を意味する。「薬物」と称されることもある治療薬の例としては、The Merck Index, The Physicians Desk Reference, and The
Pharmacological Basis of Therapeuticsなどの公知の参考文献に記載があり、限定されないが、医薬品；ビタミン類；ミネラルサプリメント類；疾患若しくは疾病の治療、予防、診断、治癒若しくは軽減のために用いられる物質；又は生物学的に活性のある、若しくはそれらが生理学的環境におかれたときにより活性的になるプロドラッグがあげられる。抗生物質製剤及びＦａｂＩ／ＦａｂＫインヒビターは治療薬の例である。
【００４６】
用語「治療効果」は、技術的に認識されており、動物、特に哺乳動物、より特にヒトにおける、薬理学的に活性のある物質によって引き起こされる、局所的若しくは全身的効果を意味する。この用語は、したがって、疾患の診断、治癒、軽減、治療、若しくは予防、又は、動物若しくはヒトにおける、望ましい身体的若しくは精神的発展及び/又は状態の向上を目指して使用されるあらゆる物質を意味する。「治療的有効量」というフレーズは、あらゆる治療にとっての合理的な利益／リスク比率で、なんらかの望ましい局所的、若しくは全身的効果をもたらす、そのような物質の量である。そのような物質の治療的有効量は、治療を受ける被験者及び疾患状況、被験者の体重、年齢、疾患状態の重篤度、投与方法などによって変わる。それらは、当該技術分野の当業者によって容易に決定される。
例えば、本発明のいくつかの組成物は、そのような治療に適用可能な、合理的な利益／リスク比率で、十分な量を投与することができる。
【００４７】
用語「コンビナトリアルライブラリー（combinatorial library）」又は「ライブラリー（library）」は、技術的に認識され、複数の化合物を言う。この化合物は、ライブラリーのそれぞれの反応の状況、若しくは同一又は異なる反応産物のどちらかを処理することで一又は一つ以上の出発物質を合成又はその他の調整をする「メンバー（members）」と言う。コンビナトリアルライブラリー（他のテクノロジーと同様に）への関連性の他の用語は多数存在する。用語「識別子タグ（identifier tag）」は、技術的に認識され、化合物ライブラリーの合成に用いられる一連の反応においてのステップを記憶するための手段を言う。用語「固定化（immobilized）」は、技術的に認識され、種に関して用いられる時に、種への作用及び表面の使用の意図された環境で存在し、作用する引力より強い引力で表面に付けられる種の状態を言う。用語「強固な支持（solid support）」は、技術的に認識され、強固又は半強固の表面を（任意に）持ち、又不溶性基材である材料を言う。用語「リンカー（linker）」は、技術的に認識され、分子又は支持（固体支持体又は重合支持を含む）とコンビナントリアルライブラリーメンバーをつないでいる分子のグループを言う。用語「重合支持（polymeric support）」は、技術的に認識され、官能基の重合支持による反応によって共有結合する化学基への、可溶性又は不溶性重合体を言う。用語「重合支持の官能基（functional group of a polymeric support）」は、技術的に認識され、重合体を支持するアミノエステルを形成するために化学基で反応することができる重合支持の化学基を言う。
【００４８】
用語「合成的」は、技術的に認識されており、in vitroの化学的又は酵素的合成による製造を意味する。
【００４９】
用語「メソ化合物」は、技術的に認識されており、少なくとも２つのキラル中心を持つが、面若しくは点対称性によってアキラル体である化学的化合物を言う。
【００５０】
用語「キラル体」は、技術的に認識されており、重ね合わせることができない鏡像パートナーの特性を持つ分子を言う。一方、用語「アキラル体」は、鏡像パートナー上に重ね合わせることができる分子を言う。「プロキラル体分子」は、特定のプロセスにおいてキラル体分子に変換することができる潜在性を持つ分子である。
【００５１】
用語「立体異性体」は、技術的に認識されており、同一の化学的構造をもつが、原子又は空間の基の配列が異なる化合物を言う。特に、「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を言う。
「ジアステレオマー」は、一方、２以上の非対称中心を持ち、その分子は互いに鏡像ではない立体異性体を言う。
【００５２】
さらにまた、「立体選択的プロセス」（stereoselective process）はその生成物の他の可能な立体異性体類よりも優先して反応生成物の特定の立体異性体を生じるものです。「エナンチオ選択的プロセス」（enantioselective process）は、反応生成物の２種の可能なエナンチオマーのうちの１種の生成に有利なものを支持するものである。
【００５３】
用語「位置異性体類」（regioisomers）は、技術的に認識されており、同じ分子式を有するが、原子の結合において異なる化合物を言う。したがって、「位置選択的プロセス」（regioselective prosess）は、他のものを通じて特定の位置異性体を生成する反応、例えば、ある位置異性体は特定の収率を統計的に有意に増加させる反応に有利なものである。
【００５４】
用語「エピマー」（epimers）は、技術的に認識されており、これらの立体中心の1つだけの構成において異なり、同一の化学構造及び1つ以上の立体中心を含んでいる分子を言う。
【００５５】
用語「ＥＤ５０」は、技術的に認識されている。いくつかの態様においては、ＥＤ５０は、反応又は効果の最大値の５０％を引き出す薬物の用量を意味する。あるいは、試験被験者又は調剤の５０％において所定の反応をもたらす用量を意味する。用語「ＬＤ５０」は、技術的に認識されている。いくつかの態様においては、ＬＤ５０は、試験被験者の５０％が死に至る薬物の用量を意味する。用語「治療指標」は、技術的に認識されており、ＬＤ５０／ＥＤ５０で定義される薬物の治療指標を意味する語である。
【００５６】
用語「Ｋｉ」は、技術的に認識されており、酵素−インヒビター複合体の解離定数を意味する。
【００５７】
用語「抗菌性」（antimicrobial）は、技術的に認識されており、本発明の化合物が、細菌、真菌、原生動物及びウイルスの成長を妨害、阻害、若しくは破壊することができる能力を言う。
【００５８】
用語「抗菌の」（antibacterial）は、技術的に認識されており、本発明の化合物が、細菌の微生物の成長を妨害、阻害、若しくは破壊することができる能力を言う。
【００５９】
用語「微生物」（microbe）は、技術的に認識されており、顕微鏡的微生物を意味する。いくつかの態様においては、微生物という語は、細菌を意味する。
別のいくつかの態様において、この語は、病原菌の形態の顕微鏡的微生物を意味する。
【００６０】
用語「プロドラッグ」（prodrug）は、技術的に認識されており、生理学的条件下で、本発明の抗菌薬に変換される化合物を含むことが意図される。プロドラッグの一般的な製造方法は、生理学的条件下で加水分解して所望の化合物になる基を選択することである。別のいくつかの態様において、プロドラッグは、宿主動物若しくは標的細菌の酵素活性によって、変換される。
【００６１】
用語「構造活性関係」若しくは「（ＳＡＲ）」は、技術的に認識されており、薬物又は化合物の分子構造の変化によって、その受容体、酵素、核酸、又は他の標的などとの相互作用の変化のしかたを言う。
【００６２】
用語「脂肪族の」は、技術的に認識されており、直線状、分枝状、環状のアルカン、アルケン、若しくはアルキンを言う。いくつかの態様においては、本発明の脂肪族基は、直線状又は分枝状であり、１乃至約２０の炭素原子を有する。
【００６３】
用語「アルキル」は、技術的に認識されており、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を意味する。いくつかの態様において、直鎖又は分枝鎖アルキルは、その骨格に３０以下の炭素原子を有している（例えば、直鎖ではＣ１−Ｃ３０、分枝鎖ではＣ３−Ｃ３０）、あるいは、２０以下の炭素原子を有している。同様に、シクロアルキルは、それらの環構造に約３〜約１０、より好ましくは、約５、６又は７の炭素原子を有している。用語「アルキル」はまた、ハロ置換されたアルキルを含むことが意図される。
【００６４】
さらに、「アルキル」（若しくは「低級アルキル」）は、「置換されたアルキル」」を含む。それは、炭化水素骨格の１以上の炭素上が水素に置換される置換基を持つアルキル基を言う。置換基の例としては、例えば、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、又はアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、チオホルマート）、アルコキシル、ホスホリル、リン酸塩、ホスホナート、ホスフィナート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸塩、スルホン酸塩、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族基を挙げることができる。炭化水素鎖上の置換された基は、適切であればそれ自身置換されていてもよいことを当業者は理解するであろう。例えば、置換されたアルキルの置換基は、置換された、若しくは置換されていない形態のアミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホナート及びホスフィナートを含む）、スルホニル、（スルファート、スルホンアミド、スルファモイル、及びスルホナートを含む）、及びシリル基、及びエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート。及びエステルを含む）、−ＣＮなどが挙げられる。置換されたアルキル類の例を以下に示す。シクロアルキルは、さらにアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＮなどがあげられる。
【００６５】
用語「アラルキル」は技術的に認識されており、アリール基で置換されたアルキル基を言う（例えば、芳香族基又はヘテロ芳香族基）。
【００６６】
「アルケニル」及び「アルキニル」は技術的に認識されており、長さが類似し、上述のアルキルに置換することができるが、少なくとも１つの二重又は三重結合をそれぞれ含有する不飽和脂肪族基を言う。
【００６７】
炭素数が特に規定されていなければ、本明細書において用いられている「低級アルキル」は、上で定義したように、その骨格構造に１〜約１０の炭素原子、あるいは１〜約６の炭素原子を有するアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は、同様の鎖長を持つ。
【００６８】
用語「ヘテロ原子」は技術的に認識されており、炭素又は水素以外のあらゆる元素の原子を言う。好ましいヘテロ原子は、ホウ素、窒素、酸素、リン、イオウ及びセレニウムを含む。
【００６９】
用語「アリール」は技術的に認識されており、０〜４個のヘテロ原子を含むことができる５、６及び７員環芳香族基を言う。例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンなどが含まれる。また、環構造中にヘテロ原子を持つこれらのアリール基は「へテロアリール」又は「ヘテロ芳香族環」とも呼ばれる。芳香族環は、１以上の環位置において上記したような置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香族若しくは芳香族基、−ＣＦ３、−ＣＮなどと置換することができる。用語「アリール」もまた、２以上の炭素原子が２つの結合環に共通しており（そのような環を「融合環」という）、そのような環の少なくとも１つが芳香族である（例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はへテロ環であることができる）、２以上の環式環を持つ多環系を含む。
【００７０】
用語オルト、メタ及びパラは技術的に認識されており、１，２−、１，３−及び１，４−二置換ベンゼンにそれぞれ該当する。例えば、１，２−ジメチルベンゼン及びオルト−ジメチルベンゼンは同義である。
【００７１】
用語「ヘテロ環」、又は「ヘテロ環基」は技術的に認識されており、その環構造が１〜４のヘテロ原子を含む３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環構造を言う。ヘテロ環はまた、多環であることもできる。ヘテロ環基としては、例えば、チオフェン、チアンスレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノン及びピロリジノンなどのラクタム、スルタム、サルトンなどが挙げられる。
ヘテロ環は、1以上の位置において上記の置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香族若しくはヘテロ芳香族基、−ＣＦ３、−ＣＮなどが含まれる。
【００７２】
用語「多環」又は「多環基」は技術的に認識されており、２以上の炭素原子が２つの結合環に共通している（例えば、そのような環は「融合環」である）、２以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、及び/又はへテロ環）を言う。隣接しない原子を介して結合する環は、「架橋された」環と呼ばれる。多環の環のそれぞれは、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミノ、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロ環、芳香族若しくはヘテロ芳香族基、−ＣＦ３、−ＣＮなどと置換され得る。
【００７３】
用語「カルボサイクル」は技術的に認識されており、環の各原子が炭素である、芳香族又は非芳香族の環を言う。
【００７４】
用語「ニトロ」は技術的に認識されており、−ＮＯ２を言う；用語「ハロゲン」は技術的に認識されており、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを言う；用語「スルフヒドリル」は技術的に認識されており、−ＳＨを言う；用語「ヒドロキシル」は−ＯＨを言う；用語「スルホニル」は技術的に認識されており、−ＳＯ２−を言う。「ハライド」は、対応するハロゲンのアニオンを示し、「プソイドハライド」は、“Advanced Inorganic Chemistry” 560、CottonとWilkinson著に記載の定義を持つ。
【００７５】
用語「アミン」及び「アミノ」は、技術的に認識されており、非置換型アミン及び置換型アミンの双方を言い、例えば、下記の一般式で表すことができる基を言う。
【化１】
0005468899.tif 000002
但し、式中、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２は、それぞれ個別に、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表し、又はＲ５０及びＲ５１は、それらが付着するＮ原子と一緒に、その環構造中に４〜８の原子を持つヘテロ環を完成させる；Ｒ６１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環又は多環を表し；ｍは、ゼロ又は１〜８の範囲の整数を表す。いくつかの態様においては、Ｒ５０又はＲ５１のいずれか１つのみはカルボニルであってもよい。例えば、Ｒ５０、Ｒ５１及び窒素はともにイミドを形成しない。別のいくつかの態様において、Ｒ５０及びＲ５１（任意にＲ５２）は、それぞれ個別に水素、アルキル、アルケニル、又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。したがって、用語「アルキルアミン」は、上記で定義したように、置換された、若しくは置換されていないアルキルがそこに付着したアミン基を表す。すなわち、Ｒ５０及びＲ５１の少なくとも１つは、アルキル基を表す。
【００７６】
用語「アシルアミノ」は、技術的に認識されており、下記の一般式で表すことができる基を言う。
【化２】
0005468899.tif 000003
但し、式中、Ｒ５０は、上記で定義したとおりであり、Ｒ５４は、水素、アルキル、アルケニル、又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表し、ｍ及びＲ６１は、上記で定義したとおりである。
【００７７】
用語「アミド」は、アミノ置換型カルボニルとして技術的に認識されており、下記の一般式で表すことができる基を言う。
【化３】
0005468899.tif 000004
但し、式中、Ｒ５０、Ｒ５１は、上記で定義したとおりである。本発明のアミドの好ましい態様は、不安定かもしれないイミド類を含まない。
【００７８】
用語「アルキルチオ」は、上記のように、そこにイオウラジカルが付着したアルキル基を言う。いくつかの態様において、「アルキルチオ」基は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、及び−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１のいずれかによって表され、ここで、ｍ及びＲ６１は、上記で定義したとおりである。代表的なアルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオなどを含む。
【００７９】
用語「カルボニル」は、技術的に認識されており、下記の一般式で表すことができるような基を含む。
【化４】
0005468899.tif 000005
但し、式中、Ｘ５０は、結合であり、又は酸素若しくは硫黄を表し、Ｒ５５及びＲ５６は、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１、若しくは薬学的に許容される塩を表し、Ｒ５６は、水素、アルキル、アルケニル、若しくは−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表し、ｍ及びＲ６１は上記したとおりである。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５５又はＲ５６が水素でない場合、該式は「エステル」を表す。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５５が上記したとおりであれば、該基は、ここではカルボキシル基と称され、特に、Ｒ５５が水素である場合、該式は、「カルボン酸」を表す。Ｘ５０が酸素であり、Ｒ５６が水素である場合、該式は「ホルマート」を表す。通常、上記式の酸素原子がイオウに置き換えられると、該式は、「チオールカルボニル」基を表す。Ｘ５０がイオウであり、Ｒ５５又はＲ５６が水素でない場合、式は「チオールエステル」を表す。Ｘ５０がイオウであり、Ｒ５５が水素である場合、式は「チオールカルボン酸」を表す。Ｘ５０がイオウであり、Ｒ５６が水素である場合、式は「チオールホルマート」を表す。一方、Ｘ５０が結合であり、Ｒ５５が水素でない場合、上記式は、「ケトン」基を表す。Ｘ５０が結合であり、Ｒ５５が水素である場合、上記式は、「アルデヒド」基を表す。
【００８０】
用語「アルコキシル」又は「アルコキシ」は、技術的に認識されており、上記のようにそこに酸素ラジカルが付着したアルキル基を表す。代表的なアルコキシル基は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、タートブトキシ（tert-butoxy）などを含む。「エーテル」は酸素と共有結合した２つの炭化水素である。したがって、アルキルを置換することによって、アルキルをエーテルにし、又は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１などのようなアルコキシルに類似する。ここで、ｍ及びＲ６１は、上で定義したとおりである。
【００８１】
用語「スルホネート」は、技術的に認識されており、下記の一般式によって表すことができる基を含む。
【化５】
0005468899.tif 000006
式中、Ｒ５７は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、又はアリールである。
【００８２】
用語「サルフェート」は技術的に認識されており、下記の一般式によって表される基を含む。
【化６】
0005468899.tif 000007
式中、Ｒ５７は、上で定義したとおりである。
【００８３】
用語「スルホンアミド」は技術的に認識されており、下記の一般式によって表される基を含む。
【化７】
0005468899.tif 000008
式中、Ｒ５０及びＲ５６は、上記したとおりである。
【００８４】
用語「スルファモイル」は技術的に認識されており、下記の一般式によって表される基を含む。
【化８】
0005468899.tif 000009
式中、Ｒ５０及びＲ５１は、上記したとおりである。
【００８５】
用語「スルホニル」は技術的に認識されており、下記の一般式によって表される基を含む。
【化９】
0005468899.tif 000010
式中、Ｒ５８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールのうちの１つである。
【００８６】
用語「スルホキシド」は、技術的に認識されており、下記一般式によって表される基を言う。
【化１０】
0005468899.tif 000011
式中、Ｒ５８は上記したとおりである。
【００８７】
類似の置換を行って、アルケニル基とアルキニル基で、例えば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニル、又はアルキニルを作製することができる。
【００８８】
例えば、アルキル、m、nなどの各表現の定義は、あらゆる構造に1回以上出てくる場合、同じ構造の他の箇所とは、その定義は独立していることが意図される。
【００８９】
用語、トリフリル、トシル、メシル及びノナフリル（nonaflyl）は、技術的に認識されており、トリフルオロメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びノナフルオロブタンスルホニル基をそれぞれ言う。用語トリフラート、トシラート、メシラート、及びノナフラート（nonaflate）は、技術的に認識されており、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、及びノナフルオロブタンスルホン酸エステルの官能基及び前記基を含有する分子をそれぞれ言う。
【００９０】
Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、及びＭｓの略称は、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、及びメタンスルホニルをそれぞれ表す。有機化学の当業者によって用いられる、略語のより総合的なリストは、Journal of Organic Chemistryの各巻の最初の項目にあり、通常は、Standard List of Abbreviationsというタイトルの表で書かれている。
【００９１】
本発明の組成物中に含有されるいくつかの化合物は、特定の幾何学形状又は立体異性体形状で存在し得る。さらに、本発明のポリマーは、光学的に活性でもある。本発明は、シス−及びトランスアイソマー、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（ｄ）−アイソマー、（ｌ）−アイソマー、そのラセミ混合物、及びその他の混合物を含む全てのそのような化合物を本発明の範囲であると考えている。さらに不斉炭素原子は、アルキル基などの置換基に存在することができる。そのような全てのアイソマーは、これらの混合物と同様に、本発明に含まれることが意図されている。
【００９２】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合、それは非対称合成、又はキラル補助による誘導体化によって調製してもよい。そこでは、得られたジアステレオマー混合物が分離され、補助基が切断され、純粋な所望のエナンチオマーが提供される。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基、又はカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、ジアステレオマー塩は、適切な、光学に活性のある酸又は塩基を用いて形成され、当該技術分野において公知の分別結晶作用又はクロマトグラフィーの手段によって形成されたジアステレオマーを溶解させ、その後純粋なエナンチオマーが回収される。
【００９３】
「置換」又は「〜で置換された」は、そのような置換が、その置換された原子及び置換基の許容される原子価にしたがっていること、及び置換の結果、例えば、再組み換え、環形成、除去などの変性を自発的に行わない安定した化合物が得られるという暗黙の条件を含んでいることが理解されるであろう。
【００９４】
本明細書において用いられている用語「置換された」は、有機化合物の全ての許容可能な置換基を含むことを意図している。広い局面において、許容可能な置換基は、非環式及び環式、枝分かれしている及び枝分かれしていない、炭素環式及びヘテロ環式、芳香族及び非芳香族基の置換基を含む。例示の置換基は、例えば、本明細書において上記したものを含む。許容可能な置換基は、１若しくは複数の、及び同じ若しくは異なる適切な有機化合物とすることができる。本発明の目的において、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、及び/又は、本明細書に記載した、該ヘテロ原子の原子価を満たすあらゆる有機化合物の許容可能な置換基を含むことができる。本発明は、許容可能な、有機化合物の置換基によって、いかなる方法においても制限されることを意図していない。
【００９５】
本発明の目的において、化学元素は、ＣＡＳ版、Handbook of Chemistry and Physics, 第６７刷、１９８６〜８７年の裏表紙に記載の元素周期表によって確認される。また、本発明の目的において、用語「炭化水素」は、少なくとも１つの水素と１つの炭素原子を有する全ての許容可能な化合物を含むことが意図される。広い局面において、許容可能な炭化水素は、非環式及び環式、枝分かれしている及び枝分かれしていない、炭素環式及びヘテロ環式、芳香族及び非芳香族基の有機化合物を含む。それは置換されて、置換されていなくてもよい。
【００９６】
用語「保護基」は、技術的に認識されており、潜在的に反応性のある官能基を望ましくない化学的変性から保護する一時的な置換基を言う。そのような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコール類のシリルエーテル、並びにアルデヒド及びケトンのアセタール及びケタールを、それぞれ含む。保護基化学の分野はProtective Groups in Organic Synthesis（2nd
ed. Wiley: New York, 1991）GreeneとWutsの著に概説されている。
【００９７】
用語「ヒドロキシル保護基」は、技術的に認識されており、合成処理中の望ましくない化学的反応から、ヒドロキシル基（hydrozyl group）を保護する基を言い、例えば、当該技術分野において公知のベンジル又は他の好適なエステル基が含まれる。
【００９８】
用語「カルボキシル保護基」は、技術的に認識されており、合成処理中の望ましくない化学的反応から、カルボン酸基を保護する基を言い、アミノ酸若しくはペプチドのＣ末端、酸性若しくはヒドロキシルアゼピン環置換基などが含まれる。
カルボキシル基の保護基の例としては、例えば、ベンジルエステル、シクロヘキシルエステル、４−ニトロベンジルエステル、ｔ−ブチルエステル、４−ピリドイルメチルエステル、などが含まれる。
【００９９】
用語「アミノ封鎖基」は、技術的に認識されており、アミノ基がいくつかの他の官能基上で行われる反応に関与するのを防ぐが、望ましければ、アミンから除去され得る基を言う。そのような基は、GreeneとWutsの署（上掲）の７章に述べられており、また、Barton, Protective Groups in Organic Chemistry ２章(McOmie, ed., Plenum Press, New York, 1973)に述べられている。好適な基の例としては、例えば、アシル保護基があげられる。その例としては、ホルミル、ダンシル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、スクシニル、メトキシスクシニル、ベンジル及び置換されたベンジル、例えば、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、並びにトリフェンイルメチル；式：−ＣＯＯＲで表される化合物（Ｒは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２，２，２−トリクロロエチル、１−メチル−１−フェニルエチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、ビニル、アリル、フェニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、及び２，４−ジクロロベンジル；アシル基及び置換されたアシル、例えば、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、及びｐ−メトキシベンゾイル；並びにメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロフェニルエチル、及びｐ−トルエンスルホニル−アミノカルボニルなどのなどの他の基があげられる。好ましいアミノ封鎖基は、ベンジル（−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、アシル［Ｃ（Ｏ）Ｒ１］又はＳｉＲ１３（但し、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロメチル、若しくは２−ハロ置換（Ｃ２−Ｃ４アルコキシ）、例えば、芳香族のウレタン保護基、例えば、カルボニルベンジルオキシ（Ｃｂｚ）；及びｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）又は９−フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）などの脂肪族のウレタン保護基を含む。
【０１００】
例えば、アルキル、m、n、ｐなどの各表現の定義は、あらゆる構造に1回以上出てくる場合、同じ構造の他の箇所とは、その定義は独立していることが意図される。
【０１０１】
用語「電子吸引基」は、当該技術分野において認識されており、置換基が隣接する原子から価電子を引き付ける置換基の傾向、すなわち、置換基が隣接する原子に対して電気陰性であることを言う。電子吸引能のレベルの定量化は、Hammettシグマ（σ）定数によって得られる。この公知の定数は、多くの文献、例えば、March、Advanced Organic Chemistry  251-59（McGraw Hill Book Company, New York,
1977）に記載されている。Hammett定数値は、通常、電子供与基（ＮＨ２ではσ（Ｐ）＝−０．６６）では負の値、電子吸引基（ニトロ基ではσ（Ｐ）＝０．７８）では正の値となる。σ（Ｐ）は、パラ置換を意味する。電子吸引基の例としては、ニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、クロリドなどが挙げられる。電子供与基の例としては、アミノ、メトキシなどが挙げられる。
【０１０２】
用語「小分子」は、技術的に認識されており、分子量が約２０００ａｍｕ未満、又は１０００ａｍｕ未満、さらに５００ａｍｕ未満の組成物を言う。小分子は、例えば、核酸、ペプチド、ポリペプチド、ペプチド核酸、ペプチドミメティクス、炭水化物、脂質、又はその他の有機（炭素含有）若しくは無機分子であることができる。多くの製薬会社は、しばしば、真菌、細菌、若しくは藻類抽出物を含む、化学的及び/又は生物学的混合物の広範囲にわたるライブラリーを持っており、それは、本発明のアッセイのいずれを用いてもスクリーニングすることができる。用語「小有機分子」は、しばしば有機若しくは薬用化合物として同定される小分子を言い、もっぱら核酸、ペプチド若しくはポリペプチドである分子を含まない。
【０１０３】
用語「調節」は、技術的に認識されており、反応のアップレギュレーション（すなわち、活性化若しくは刺激）、ダウンレギュレーション（すなわち、阻害若しくは抑制）、又は組み合わせもしく分離した２つを言う。
【０１０４】
用語「治療」は、技術的に認識されており、あらゆる障害及び疾患の少なくとも１つの症状を軽減させるだけではなく、病気が直ることを言う。
【０１０５】
用語「予防的」若しくは「治療的」治療は、技術的に認識されており、１以上の当該組成物を宿主（患者）に投与することを言う。望ましくない症状（例えば、宿主動物の疾患若しくは望ましくない状態）が臨床的に現れる前に投与する場合、その治療は、予防となる。すなわち、それは、宿主を保護して、望ましくない症状を発現することを防ぐ。一方、望ましくない症状が現れてから投与する場合、その治療は治療的（すなわち、望ましくない症状若しくはその副作用を軽減、改善、維持することが意図されている）。
【０１０６】
当該方法によって治療される「患者」、「被験者」又は「宿主」は、ヒトであっても、非ヒト動物であってもよい。
【０１０７】
用語「哺乳動物」は、当該技術分野において公知である。哺乳動物の例としては、ヒト、霊長類、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）があげられる。
【０１０８】
「バイオアベイラブル」は技術的に認識されており、それが投与された患者又は被験者が、投与された量、又はその一部を吸収され、組み込み、そうでなければ、生理学的に利用することができる、本発明の形態を言う。
【０１０９】
「薬学的に許容される塩」は、技術的に認識されており、例えば、本発明の組成物を含む、化合物の相対的に非毒性の、無機及び有機の酸添加塩化合物を言う。
【０１１０】
用語「薬学的に許容される担体」は、技術的に認識されており、薬学的に許容される材料、組成物、又は賦形剤（例えば、脂質又は固体フィラー、希釈物、添加剤、溶媒、若しくはカプセル化剤）を言い、当該組成物又はその成分のあらゆるものを、体のある器官若しくは部分から、体の別の器官若しくは部分へ運び、輸送することに関与する。そのような担体は、当該組成物及びその成分と適合可能であり、患者に有害でないという意味において「許容可能」で無ければならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例としては、（１）ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類；（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなど；（４）粉末化されたトラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオ脂や坐剤用ワックスなどの添加剤；（９）ピーナッツオイル、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油及び大豆油などの油類；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルやラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱因子を含まない水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；並びに（２１）薬学的製剤に採用される他の非毒性相溶性物質を含む。
【０１１１】
用語「全身投与」、「全身に投与される」、「末梢投与」、及び「末梢に投与される」は当該技術分野において認識されており、対象となる組成物、治療薬又は他の物質の投与を言い、中枢神経系への直接の投与より、患者の系に入り、したがって、代謝などのプロセスを経るような投与、例えば、皮下投与を言う。
【０１１２】
用語「非経口投与」及び「非経口的に投与される」は当該技術分野において認識されており、経腸及び局所投与以外の投与形態、通常は注射による投与を言い、それは、限定されないが、静脈内、筋内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、髄腔内、並びに組織内に注射及び注入される。
【０１１３】
本明細書に記載の組成物の予期される均等物は、それに対応し、それと同じ一般特性をもつ組成物（例えば、ＦａｂＩ／ＦａｂＫインヒビターを含む他の組成物）であって、１以上の単一の置換の変形例又は成分が、当該組成物の特性に悪影響を及ぼさないように作製された組成物を含む。一般的に、本発明の組成物の成分は、例えば、下記に示したような一般的な反応スキームに示された方法によって、又は、容易に入手可能な初発物質、試薬、従来の合成処置を用いたその変形によって調整することができる。これらの反応においては、それら自身公知であるが、本明細書に記載していない変形を用いることもできる。
【０１１４】
ＦａｂＩインヒビター
本発明のＦａｂＩインヒビター化合物は、下記式Ｉで表される化合物を含む。
【化１１】
0005468899.tif 000012
（式Ｉ中：
各存在が独立しており、
Ａが、０個乃至２個のヘテロ原子を含む４員乃至７員の単環、０個乃至４個のヘテロ原子を含む８員乃至１２員の双環、又は０個乃至６個のヘテロ原子を含む８員乃至１２員の３環（前記単環、前記双環又は前記３環が、実際、脂肪族環、芳香族環、ヘテロアリール環又は複素環であり、かつ前記単環、前記双環又は前記３環が、Ｃ１−４アルキル、ＯＲ”（式中、Ｒ”は、Ｈ、アルキル、アラルキル、又はヘテロアラルキルである。）、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群から選ばれる一つ又はそれより多い基で任意に置換されており、前記のヘテロ原子がＮ、Ｓ、又はＯから選ばれる。）であり、
Ｒ’が、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒが、
【化１２】
0005468899.tif 000013
（式中、各存在は独立しており、Ｒ１が、Ｈ又はＯＨであり、Ｒ２が、ＯＨ又は−Ａｒであり、かつＲ３が、各々が独立して、Ｈ、アルキル、カルボニル、スルホニル、又はアリールである。）で表される基である。）
【０１１５】
更なる態様において、本発明は、Ａが以下の基から選ばれる、式Ｉ及び添付の定義の化合物を含む。
【化１３】
0005468899.tif 000014
（式中、各存在は独立しており、Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルケニル、ＯＲ”（式中、Ｒ”が、Ｈ、アルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルである。）、ＣＮ、ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉであり、かつＬが、各々独立しており、Ｏ、Ｓ又はＮＲ３である。）
【０１１６】
更なる態様において、本発明は、Ａが以下の基から選ばれる、式Ｉ及び添付の定義の化合物を含む。
【化１４】
0005468899.tif 000015
【０１１７】
更なる態様において、本発明は、式Ｉの化合物に関するものであって、前記の化合物が式Ｉａを有する。
【化１５】
0005468899.tif 000016
（式中、Ｒ’及びＲ３が、前記の定義に同じであり、かつＡが、
【化１６】
0005468899.tif 000017
（Ｌ及びＲ８が前記の定義に同じである。）から選ばれる。）
【０１１８】
更なる態様において、本発明は、Ｒ’がＨである、式Ｉａ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１１９】
更なる態様において、本発明は、Ｒ’がメチルである、式Ｉａ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１２０】
更なる態様において、本発明は、Ｒ３がメチルである、式Ｉａ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１２１】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化１７】
0005468899.tif 000018
である、式Ｉａ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１２２】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化１８】
0005468899.tif 000019
である、式Ｉａ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１２３】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化１９】
0005468899.tif 000020
であり、かつＬがＯである、式Ｉａ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１２４】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化２０】
0005468899.tif 000021
であり、かつＬがＮである、式Ｉａ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１２５】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化２１】
0005468899.tif 000022
であり、ＬがＯ、Ｎ又はＳであり、かつＲ８がＨ又はアルキルである、式Ｉａ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１２６】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化２２】
0005468899.tif 000023
であり、Ｒ８がＯＲ”又はＨであり、かつＲ”がアルキルである、式Ｉａ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１２７】
更なる態様において、本発明は、式Ｉの化合物に関するものであって、前記の化合物が式Ｉｂを有する。
【化２３】
0005468899.tif 000024
（式中、Ｒ３が前記の定義と同様であり、かつＡが、
【化２４】
0005468899.tif 000025
（式中、Ｌ及びＲ８が前記の定義と同様である）から選ばれる。）
【０１２８】
更なる態様において、本発明は、Ｒ３の各々が独立しており、Ｈ又はアルキルである、式Ｉｂ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１２９】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化２５】
0005468899.tif 000026
である、式Ｉｂ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１３０】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化２６】
0005468899.tif 000027
である、式Ｉｂ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１３１】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化２７】
0005468899.tif 000028
であり、かつＬがＯである、式Ｉｂ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１３２】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化２８】
0005468899.tif 000029
であり、かつＲ８がＨ又はアルキルである、式Ｉｂ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１３３】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化２９】
0005468899.tif 000030
であり、ＬがＯ又はＳであり、かつＲ８がＨ又はアルキルである、式Ｉｂ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１３４】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化３０】
0005468899.tif 000031
であり、Ｒ８がＨ又はＯＲ”であり、かつＲ”がアルキルである、式Ｉｂ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１３５】
更なる態様において、本発明は、式Ｉの化合物に関するものであって、前記の化合物が式Ｉｃを有する。
【化３１】
0005468899.tif 000032
（式中、Ｒ’及びＲ３が前記の定義と同様であり、かつＡが、
【化３２】
0005468899.tif 000033
（式中、Ｌ及びＲ８が前記の定義と同様である。）である。）
【０１３６】
更なる態様において、本発明は、Ｒ’がＨである、式Ｉｃ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１３７】
更なる態様において、本発明は、Ｒ３がＨである、式Ｉｃ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１３８】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化３３】
0005468899.tif 000034
である、式Ｉｃ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１３９】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化３４】
0005468899.tif 000035
であり、かつＬがＯである、式Ｉｃ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１４０】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化３５】
0005468899.tif 000036
であり、かつＬがＳである、式Ｉｃ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１４１】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化３６】
0005468899.tif 000037
であり、かつＲ８がＨ又はアルキルである、式Ｉｃ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１４２】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化３７】
0005468899.tif 000038
であり、Ｒ８がＨ又はＯＲ”であり、かつＲ”がアルキルである、式Ｉｃ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１４３】
更なる態様において、本発明は、式Ｉの化合物に関するものであって、前記の化合物が式Ｉｄを有する。
【化３８】
0005468899.tif 000039
（式中、Ｒ’及びＲ３が前記の定義と同様であり、かつＡが、
【化３９】
0005468899.tif 000040
（式中、Ｌ及びＲ８が前記の定義と同様である。）から選ばれる。）
【０１４４】
更なる態様において、本発明は、Ｒ’がＨである、式Ｉｄ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１４５】
更なる態様において、本発明は、Ｒ３がＨである、式Ｉｄ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１４６】
更なる態様において、本発明は、窒素に結合した少なくとも一つのＲ３がスルホニルである、式Ｉｄ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１４７】
更なる態様において、本発明は、窒素に結合した少なくとも一つのＲ３がメチルである、式Ｉｄ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１４８】
更なる態様において、本発明は、少なくとも一つのＲ３がアリールである、式Ｉｄ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１４９】
更なる態様において、本発明は、窒素に結合した少なくとも一つのＲ３が
【化４０】
0005468899.tif 000041
である、式Ｉｄ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１５０】
更なる態様において、本発明は、少なくとも一つのＲ３がＢｏｃである、式Ｉｄ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１５１】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化４１】
0005468899.tif 000042
であり、かつＲ８がＨ又はＯＲ”である、式Ｉｄ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１５２】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化４２】
0005468899.tif 000043
である、式Ｉｄ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１５３】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化４３】
0005468899.tif 000044
であり、かつＬがＯである、式Ｉｄ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１５４】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化４４】
0005468899.tif 000045
であり、かつＬがＳである、式Ｉｄ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１５５】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化４５】
0005468899.tif 000046
であり、かつＬがＮＭｅである、式Ｉｄ及び添付の定義の化合物に関するものである。
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化４６】
0005468899.tif 000047
であり、かつＲ８がＨ又はアルキルである、式Ｉｄ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１５６】
更なる態様において、本発明は、式Ｉの化合物に関するものであって、前記の化合物が式Ｉｅを有する。
【化４７】
0005468899.tif 000048
（式中、Ｒ’、Ｒ３、Ｒ８及びＬが前記の定義と同様である。）
【０１５７】
更なる態様において、本発明は、Ｒ’がＨである、式Ｉｅ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１５８】
更なる態様において、本発明は、ＬがＯである、式Ｉｅ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１５９】
更なる態様において、本発明は、Ｒ８がＨ又はＭｅである、式Ｉｅ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１６０】
更なる態様において、本発明は、式Ｉの化合物に関するものであって、前記の化合物が式Ｉｆを有する。
【化４８】
0005468899.tif 000049
（式中、Ｒ’、Ｒ３、Ｒ８及びＬが前記の定義と同様である。）
【０１６１】
更なる態様において、本発明は、Ｒ’がＨである、式Ｉｆ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１６２】
更なる態様において、本発明は、Ｒ３がＨである、式Ｉｆ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１６３】
更なる態様において、本発明は、ＬがＯである、式Ｉｆ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１６４】
更なる態様において、本発明は、ＬがＳである、式Ｉｆ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１６５】
更なる態様において、本発明は、Ｒ３がアルキルである、式Ｉｆ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１６６】
更なる態様において、本発明は、Ｒ８がＨ又はアルキルである、式Ｉｆ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１６７】
更なる態様において、本発明は、式Ｉの化合物に関するものであって、前記の化合物が式Ｉｇを有する。
【化４９】
0005468899.tif 000050
（式中、Ｒ’及びＲ３が前記の定義と同様であり、かつＡが、
【化５０】
0005468899.tif 000051
（式中、Ｌ及びＲ８が前記の定義と同様である。）である。）
【０１６８】
更なる態様において、本発明は、Ｒ’がＨである、式Ｉｇ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１６９】
更なる態様において、本発明は、Ｒ３がＨ又はアルキルである、式Ｉｇ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１７０】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化５１】
0005468899.tif 000052
である、式Ｉｇ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１７１】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化５２】
0005468899.tif 000053
であり、かつＬがＯである、式Ｉｇ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１７２】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化５３】
0005468899.tif 000054
であり、かつＬがＮＭｅである、式Ｉｇ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１７３】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化５４】
0005468899.tif 000055
であり、かつＬがＳである、式Ｉｇ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１７４】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化５５】
0005468899.tif 000056
であり、かつＲ８がＨ又はアルキルである、式Ｉｇ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１７５】
更なる態様において、本発明は、式Ｉの化合物に関するものであって、前記の化合物が式Ｉｈを有する。
【化５６】
0005468899.tif 000057
（式中、Ｒ’及びＲ３が前記の定義と同様であり、かつＡが、
【化５７】
0005468899.tif 000058
である。）
【０１７６】
更なる態様において、本発明は、Ｒ’がＨである、式Ｉｈ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１７７】
更なる態様において、本発明は、Ｒ３がＨである、式Ｉｈ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１７８】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化５８】
0005468899.tif 000059
である、式Ｉｈ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１７９】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化５９】
0005468899.tif 000060
であり、かつＬがＯである、式Ｉｈ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１８０】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化６０】
0005468899.tif 000061
であり、かつＬがＳである、式Ｉｈ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１８１】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化６１】
0005468899.tif 000062
であり、かつＲ８がＨ又はアルキルである、式Ｉｈ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１８２】
更なる態様において、本発明は、式Ｉの化合物に関するものであって、前記の化合物が式Ｉｉを有する。
【化６２】
0005468899.tif 000063
（式中、Ｒ’及びＲ３が前記の定義と同様であり、かつＡが、
【化６３】
0005468899.tif 000064
である。）
【０１８３】
更なる態様において、本発明は、Ｒ’がＨである、式Ｉｉ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１８４】
更なる態様において、本発明は、Ｒ３がＨである、式Ｉｉ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１８５】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化６４】
0005468899.tif 000065
である、式Ｉｉ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１８６】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化６５】
0005468899.tif 000066
であり、かつＬがＯである、式Ｉｉ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１８７】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化６６】
0005468899.tif 000067
であり、かつＬがＳである、式Ｉｉ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１８８】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化６７】
0005468899.tif 000068
であり、かつ、Ｒ８がＨ又はアルキルである、式Ｉｉ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１８９】
更なる態様において、本発明は、式Ｉの化合物に関するものであって、前記の化合物が式Ｉｊを有する。
【化６８】
0005468899.tif 000069
（式中、Ｒ’、Ｒ３、Ｒ８及びＬが前記の定義と同様である。）
【０１９０】
更なる態様において、本発明は、ＬがＯである、式Ｉｊ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１９１】
更なる態様において、本発明は、ＬがＳである、式Ｉｊ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１９２】
更なる態様において、本発明は、Ｒ’がＨである、式Ｉｊ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１９３】
更なる態様において、本発明は、Ｒ８がＨ又はアルキルである、式Ｉｊ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１９４】
更なる態様において、本発明は、少なくとも一つのＲ３が
【化６９】
0005468899.tif 000070
である、式Ｉｊ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１９５】
更なる態様において、本発明は、少なくとも一つのＲ３が
【化７０】
0005468899.tif 000071
である、式Ｉｊ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１９６】
更なる態様において、本発明は、ＬがＯであり、かつ、Ｒ８がＨ又はアルキルである、式Ｉｊ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１９７】
更なる態様において、本発明は、窒素原子に結合した各Ｒ３がＨ又はアルキルである、式Ｉｊ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１９８】
更なる態様において、本発明は、各ジェミナールＲ３がアルキルである、式Ｉｊ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０１９９】
更なる態様において、本発明は、少なくとも一つのＲ３がＨである、式Ｉｊ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０２００】
更なる態様において、本発明は、前記のジェミナールＲ３がＨ及び（Ｒ）−Ｍｅである、式Ｉｊ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０２０１】
更なる態様において、本発明は、前記のジェミナールＲ３がＨ及び（Ｓ）−Ｍｅである、式Ｉｊ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０２０２】
更なる態様において、本発明は、式Ｉの化合物に関するものであって、前記の化合物が式Ｉｋを有する。
【化７１】
0005468899.tif 000072
（式中、Ｒ’及びＲ３が前記の定義と同様であり、かつＡが、
【化７２】
0005468899.tif 000073
（式中、Ｒ８及びＬが前記の定義と同様である。）である。）
【０２０３】
更なる態様において、本発明は、Ｒ’がＨである、式Ｉｋ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０２０４】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化７３】
0005468899.tif 000074
である、式Ｉｋ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０２０５】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化７４】
0005468899.tif 000075
であり、かつＬがＯである、式Ｉｋ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０２０６】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化７５】
0005468899.tif 000076
であり、かつＬがＮＭｅである、式Ｉｋ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０２０７】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化７６】
0005468899.tif 000077
であり、かつＲ８がＨ又はアルキルである、式Ｉｋ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０２０８】
更なる態様において、本発明は、式Ｉの化合物に関するものであって、前記の化合物が式Ｉｌを有する。
【化７７】
0005468899.tif 000078
（式中、Ｒ’、Ｒ３、Ｒ８及びＬが前記の定義と同様である。）
【０２０９】
更なる態様において、本発明は、Ｒ３がＨである、式Ｉｌ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０２１０】
更なる態様において、本発明は、ＬがＯである、式Ｉｌ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０２１１】
更なる態様において、本発明は、Ｒ８がＨ又はアルキルである、式Ｉｌ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０２１２】
更なる態様において、本発明は、Ｒ３がＨであり、ＬがＯであり、かつＲ８がＨ又はアルキルである、式Ｉｌ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０２１３】
更なる態様において、本発明は、式Ｉの化合物に関するものであって、前記の化合物が式Ｉｍを有する。
【化７８】
0005468899.tif 000079
（式中、Ｒ’、Ｒ３、及びＲ８が前記の定義と同様である。）
【０２１４】
更なる態様において、本発明は、Ｒ’がＨである、式Ｉｍ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０２１５】
更なる態様において、本発明は、窒素に結合したＲ３がＨである、式Ｉｍ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０２１６】
更なる態様において、本発明は、前記のジェミナールＲ３がＨである、式Ｉｍ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０２１７】
更なる態様において、本発明は、ＬがＯである、式Ｉｍ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０２１８】
更なる態様において、本発明は、前記のＲ８がＨ又はアルキルである、式Ｉｍ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０２１９】
更なる態様において、本発明は、式Ｉの化合物に関するものであって、前記の化合物が式Ｉｎを有する。
【化７９】
0005468899.tif 000080
（式中、Ｒ’、Ｒ２及びＲ３が前記の定義と同様であり、かつＡが、
【化８０】
0005468899.tif 000081
（式中、Ｒ８及びＬが前記の定義と同様である。）から選ばれる。）
【０２２０】
一つの態様において、式Ｉｏの化合物が意図されている。
【化８１】
0005468899.tif 000082
（式中、Ｒ’及びＲ３が前記の定義と同様である。）
【０２２１】
更なる態様において、本発明は、Ｒ’がＨである、式Ｉｎ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０２２２】
更なる態様において、本発明は、Ｒ３がＨである、式Ｉｎ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０２２３】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化８２】
0005468899.tif 000083
である、式Ｉｍ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０２２４】
更なる態様において、本発明は、Ｒ２がフェニルである、式Ｉｎ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０２２５】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化８３】
0005468899.tif 000084
であり、かつＬがＮである、式Ｉｎ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０２２６】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化８４】
0005468899.tif 000085
であり、かつＲ８がＨ又はアルキルである、式Ｉｎ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０２２７】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化８５】
0005468899.tif 000086
である、式Ｉｎ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０２２８】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化８６】
0005468899.tif 000087
であり、かつＬがＮＨである、式Ｉｎ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０２２９】
更なる態様において、本発明は、Ａが
【化８７】
0005468899.tif 000088
であり、かつＲ８がＨ又はアルキルである、式Ｉｎ及び添付の定義の化合物に関するものである。
【０２３０】
本発明は、前記の化合物に関するものであって、前記の化合物が次のリストから選ばれるがこれらに限定されるものではない。
（Ｅ）−３−（７，７−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；  （Ｅ）−３−（７，７−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド；  ３−（７，７−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−エチル］アクリルアミド；  （Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド；  （Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド  塩酸塩；  （Ｅ）−７−｛２−［メチル−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−１，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；  （Ｅ）−３−（４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド  塩酸塩；  Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリルアミド；  Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリルアミド；  Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド  二塩酸塩；  Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド  二塩酸塩；  （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド  塩酸塩；  （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド  塩酸塩；  （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（３−（（（１，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３−オキソ−１−プロペニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート；  （Ｓ，Ｅ）−３−（３−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩；  （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド  塩酸塩；  （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド  塩酸塩；  （Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）アクリルアミド  塩酸塩；  （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（４−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド  塩酸塩；  （Ｅ）−３−（３−スピロシクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩；  （Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（（Ｓ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（（３−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩；  （Ｒ，Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩；  （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド；  （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−３−（１，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アクリルアミド；  （Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）アクリルアミド；  （Ｒ，Ｅ）−（３，３−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）−Ｎ−（１−（３−エチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；  （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−３−（４−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イル）アクリルアミド，  ニメタンスルホン酸塩；  （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−３−（４−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イル）アクリルアミド，  二メタンスルホン酸塩；  （Ｒ，Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）−Ｎ−（１−（３−メトキシ−２−プロポキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド；  （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド；  （Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−４−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イル）−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド  塩酸塩；  （Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−４−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イル）アクリルアミド；  （Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−４−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イル）−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）アクリルアミド；  （Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド；  （Ｅ）−３−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド；  （Ｅ）−３−（（Ｅ）−２，２−ジメチル−３−（メチルイミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド  塩酸塩；  （Ｅ）−３−（（Ｅ）−２，２−ジメチル−３−（メチルイミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）アクリルアミド；  （Ｅ）−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド；  （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド．  
【０２３１】
前記のＦａｂＩインヒビターの薬学的に受容される付加塩及び複合体もまた本発明の抗菌性組成物に含まれる。前記のインヒビターが一つ又はそれより多いキラル中心を有する場合に、具体的に明記していないならば、本発明は、ユニークなラセミ体ではない化合物の各々だけでなく、ユニークなラセミ化合物の各々も含む。前記のインヒビターが不飽和の炭素−炭素ニ重結合を有する場合、ｃｉｓ（Ｚ）及びｔｒａｎｓ（Ｅ）異性体の両者とも本発明の範囲に含まれる。
前記のインヒビターが、例えばケトエノール幾何異性体、例えば
【化８８】
0005468899.tif 000089
のような幾何異性体が存在する場合、Ｒ’による適切な置換により両幾何異性体が平衡状態又は一方の幾何異性に固定されていたとしても、幾何異性体の各々は本発明の範囲に含まれるとして意図される。あらゆる一つの存在である、あらゆる置換基の意味は、あらゆる他の存在における、あらゆる他の置換基又はその意味とは独立している。前記のＦａｂＩインヒビターのプロドラッグもまた、本発明の抗菌性化合物に含まれる。従来の化学反応に関する技術を使用する当業者ならば、様々な本発明の化合物及びその中間体を調製することができる。前記の化合物を調製するための化合物及び方法の制限されない例としては、米国特許出願第０８／７９０，０４３号、米国特許出願第１０／００９，２１９、米国特許出願第１０／０８９，０１９号、米国特許出願第０９／９６８，１２９号、米国特許出願第０９／９６８，１２３号、米国特許出願第０９／９６８，２３６号、米国特許出願第０９／９５９，１７２号、米国特許出願第０９／９７９，５６０号、米国特許出願第０９／９８０，３６９号、米国特許出願第１０／０８９，７５５号、米国特許出願第１０／０８９，７３９号、米国特許出願第１０／０８９，７４０号、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／３８７０６号、国際公開第ＷＯ００２７６２８号、及び国際公開第ＷＯ０２１０３３２号が挙げられる。
【０２３２】
式Ｉの化合物の合成経路
式Ｉの化合物を集合する一般的な化学的アプローチは、アナログを中心のエンアミド（ene-amide）とそれに隣接する左手側（ＬＨＳ：left-hand side）及び右手側（ＲＨＳ：right-hand side）基からなるものと見なすことに基づく。模式的に、これを図２に示した。レトロ合成の意味で描かれた２つの可能な結合の解離を破線で示している。式Ｉで表される化合物の合成に用いることができる一般的な方法のいくつかを示した例である。ここでは、最後の共有結合は、アルケンと好適なハロゲン化された右手側基との間のＨｅｃｋカップリングを介して、又は、左手側アルキルアミン及びエンカルボン酸（ene-carboxylic acid）との間の脱水結合を介して行われる。本発明の化合物の集合の代わりとなる形態によって、他の解離が可能であることを当業者は理解するだろう。
【０２３３】
前記中間物質の調製において、他のＬＨＳ及びＲＨＳの合成方法を用いることができることを当業者は理解するであろう。同様に、アミド及び／又は炭素−炭素結合形成の他の方法は、本発明の化合物を集合することに用いることできる。上記以外のＬＨＳとＲＨＳの組み合わせを考えて、本発明の範囲に属する、式Ｉで表される化合物を作製することができることも明らかである。これらの可能性について、以下に続く、調製及び実施例のセクションにおいてさらに詳細に述べる。
【０２３４】
式Ｉで表される化合物の酸添加塩は、親化合物由来の好適な溶媒、及び塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、又はメタンスルホン酸などの過剰の酸を用いる常法で調製することができる。上記の例示は、いくつかの通常スキーム中では、最終ステップとしての塩酸塩の調製で示している。いくつかの化合物は、許容可能な分子内塩又は双生イオンを形成する。カチオン性の塩は、親化合物を適切なカチオンを含有する、過剰のアルカリ性物質（例えば、ヒドロキシド、カーボネート、もしくはアルコキシドなど）で、又は適切なアミン有機体で処理することによって調製することができる。Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋＋、Ｍｇ＋＋及びＮＨ４＋などのカチオンは、薬学的に許容される塩中に存在するカチオンの非限定的な例である。
【０２３５】
化合物の毒性学
急性毒性は、マウス及び齧歯類での投与用量を増やすことによって評価することができる。単回投与後のマウス及び/又はラットにおける調査急性毒性を行い、インヒビターの治療的ウインドウの評価を開始し、毒性の潜在的な標的器官を同定する。候補の選択が近づくにしたがって、これらの研究は、多数回投与研究における適切な投与用量の選択の指針を提供し、ならびに、毒性におけるあらゆる種の特徴的な差異を明らかにする。これらの研究は、適切な投与用量に達するルーチンのＰＫ測定と組み合わせることができる。通常３〜４回投与は、致命的ではないが高い毒性などの影響を引き起こす多量の投与用量によって、影響を受けない範囲を測ることで決められる。動物は、体重、行動及び食物の消化の影響について調査され、また、犠牲にした後、血液学、血液化学、尿検査、器官の計量、全身の病理学及び病理組織学が検証される。
【０２３６】
耐性頻度及び化合物の機序
関連する細菌におけるin vitro耐性頻度を、式Ｉで表される化合物について調べた。実験によって、固体培地上で１×、２×及び４×ＭＩＣの濃度で生育阻害をしたときに、耐性分離菌が生じるかどうかを決めることができる。 例えば、Ｓ．アウレウス又は大腸菌に関して、実験には、近年臨床で個々に分離されるメチシリン感受性及びメチシリン耐性Ｓ．アウレウス、流出ポンプをコードするａｃｒＡの欠損を持つ大腸菌の実験室株を用いることができる。さらに、実験には、個々に分離されるトリクロサン耐性Ｓ．アウレウス株を用いることもできる。そして、この方法により単離した耐性株のＭＩＣを決めることができる。続く実験では、各リード化合物の０．５×ＭＩＣ濃度に菌株を連続的に通した後に、耐性株が生じるかどうかを決めることができる。 
【０２３７】
耐性の機序は、流出ポンプをコードするａｃｒＡに変異を持つＳ．アウレウス実験室株ＲＮ４５０や大腸菌実験室株で決めることもできる。高い投与量による阻害（４×ＭＩＣ）及びサブＭＩＣ連続通過の両方は、自発的に発生する耐性分離菌を得ることに用いることができる。合理的な頻度で分離菌を得られない場合、化学的及び物理的変異誘発法は、耐性分離菌を得ることに用いることができる。単離された耐性株の染色体由来のｆａｂＩ遺伝子は、ＰＣＲで増殖され、その後、耐性が引き起こされたＦａｂＩタンパク質に変化したかどうかを、配列決定によって決めることができる。３重のＰＣＲ増幅と配列決定は、調べた配列の変化が正しく、またＰＣＲ増幅中に誤りを起こさないかどうかを確認することができる。
遺伝子に関することの他に耐性変異を持つ株は、流出媒介性の耐性のメカニズムを可能にする証拠として、他の抗生物質に対する該菌株の感受性についての特徴、化合物を変更するによる該菌株の適応能力についての特異、ｍＲＮＡ及びＦａｂＩタンパク質の発現への影響についての特徴を証明され、記憶される。
【０２３８】
アッセイ
本発明の化合物の活性を測定するために多くの異なるアッセイ方法を用いることができる。これらのアッセイ方法は、例えば、後述の内容だけでなく、当該技術分野の当業者に公知の他の方法が含まれる。
【０２３９】
Ｓ．アウレウスＦａｂＩ酵素阻害アッセイ（ＮＡＤＨ）
アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行う。１００ｍＭのＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−［２−アセトアミド］−２−イミノジ酢酸）、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイル（crotonoyl）ＣｏＡ、１ｍＭのＮＡＤＨ、及びＳ．アウレウスＦａｂＩの適切な希釈物を含有する５０μＬアッセイ混合物中で化合物を評価する。インヒビターは、典型的に０．０１〜１０μＭの範囲で変化する。ＮＡＤＨの消費は、３０℃で２０分間、３４０ｎｍの吸光度での変化にしたがって、モニターする。初速度は、ｔ＝０分での目標への傾きによって表される非直線進行曲線の指数関数的な一致により、評価する。ＩＣ５０は、標準として４−パラメーターモデルへの初速度の一致から評価し、また、一般的に２回の測定での平均値±Ｓ．Ｄとして報告する。トリクロサンは、例えば市販の抗菌薬及びＦａｂＩのインヒビター、ポジティブコントロールとしてアッセイに含む。本発明の化合物は、約５．０マイクロモル乃至約０．０５マイクロモルのＩＣ５０である。
【０２４０】
Ｓ．アウレウスＦａｂＩ酵素阻害アッセイ（ＮＡＤＰＨ）（修正）
アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行う。化合物は、１００ｍＭのＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−［２−アセトアミド］−２−イミノジ酢酸）、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイルＣｏＡ、５０μＭのＮＡＤＰＨ、及びＳ．アウレウスＦａｂＩの適切な希釈物を含有する１５０μＬアッセイ混合物で評価する。インヒビターは、典型的に０．０１〜１０μＭの範囲で変化する。ＮＡＤＰＨの消費は、３０℃で２０分間、３４０ｎｍの吸光度での変化にしたがって、モニターする。初速度は、ｔ＝０分での目標への傾きによって表される非直線進行曲線の指数関数的な一致により、評価する。ＩＣ５０は、標準として４−パラメーターモデルへの初速度の一致から評価し、また、一般的に２回の測定での平均値±Ｓ．Ｄとして報告する。トリクロサンは、例えば市販の抗菌薬及びＦａｂＩのインヒビター、ポジティブコントロールとしてアッセイに含む。
【０２４１】
Ｈ．インフルエンザＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行う。化合物は、１００ｍＭのＭＥＳ、５１ｍＭジエタノールアミン、５１ｍＭトリエタノールアミン、ｐＨ６．５（ＭＥＳ＝２−（Ｎ−モルフォリノ）エタンスルホン酸）、４％グリセロール、２５μＭクロトノイル−ＡＣＰ、５０μＭのＮＡＤＨ、及びＨ．インフルエンザＦａｂＩ（約２０ｎＭ）の適切な希釈物を含有する５０μＬアッセイ混合物中で評価する。インヒビターは、典型的に０．０１〜１０μＭの範囲で変化する。ＮＡＤＰＨの消費は、３０℃で２０分間、３４０ｎｍの吸光度での変化にしたがって、モニターする。初速度は、非直線進行曲線の指数関数的な一致により、評価する。ＩＣ５０は、標準として４−パラメーターモデルへの初速度の一致から評価し、また、一般的に２回の測定での平均値±Ｓ．Ｄとして報告する。みかけのＫｉは、阻害がクロトノイル−ＡＣＰに拮抗的であると想定して、測定する。現時点では、固有のリード化合物は、全てのアッセイにおいてポジティブコントロールとして含まれている。
【０２４２】
大腸菌ＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行う。化合物は、１００ｍＭのＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−［２−アセトアミド］−２−イミノジ酢酸）、４％グリセロール、０．２５ｍＭクロトノイルＣｏＡ、５０μＭのＮＡＤＨ、及び大腸菌ＦａｂＩの適切な希釈物を含有する１５０μＬアッセイ混合物中で評価する。インヒビターは、典型的に０．０１〜１０μＭの範囲で変化する。ＮＡＤＨの消費は、３０℃で２０分間、３４０ｎｍの吸光度での変化にしたがって、モニターする。初速度は、ｔ＝０分での目標への傾きによって表される非直線進行曲線の指数関数的な一致により、評価する。ＩＣ５０は、標準として４−パラメーターモデルへの初速度の一致から評価し、また、一般的に２回の測定での平均値±Ｓ．Ｄとして報告する。トリクロサンは、例えば市販の抗菌薬及びＦａｂＩのインヒビター、ポジティブコントロールとしてアッセイに含む。本発明の化合物は、約１００．０マイクロモル乃至約０．０５マイクロモルのＩＣ５０である。
【０２４３】
クロトノイル−ＡＣＰの調製及び精製
反応物は、５ｍｇ／ｍＬの大腸菌ａｐｏ−ＡＣＰ、０．８ｍＭクロトノイル−ＣｏＡ（Ｆｌｕｋａ）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、及び３０μＭのＳ．ニューモニエＡＣＰシンターゼを５０ｍＭのＮａＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５中に含有している。該混合物は、マグネチックスターラーで、２３℃で、２時間穏やかに攪拌し、１５ｍＭのＥＤＴＡを添加して反応をとめ、氷冷する。該反応混合物は、０．２ミクロンのフィルター(Millipore)を通して濾過し、２０ｍＭＴｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．５で平衡化したＭｏｎｏＱカラム(Pharmacia)に適用した。このカラムは、全ての非接着剤が除去されるまで緩衝液で洗浄し（ＵＶ検出による観察）、クロトノイル−ＡＣＰが０〜４００ｍＭのＮａＣｌの線形勾配によって溶出する。
【０２４４】
クロトノイル−ＡＣＰを用いたＳ．アウレウスＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行う。化合物は、１００ｍＭのＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−［２−アセトアミド］−２−イミノジ酢酸）、４％グリセロール、２５μＭクロトノイルＣｏＡ、５０μＭのＮＡＤＰＨ、及びＳ．アウレウスＦａｂＩ（約２０ｎＭ）の適切な希釈物を含有する１００μＬアッセイ混合物中で評価する。インヒビターは、典型的に０．０１〜３０μＭの範囲で変化する。ＮＡＰＤＨの消費は、３０℃で３０分間、３４０ｎｍの吸光度での変化にしたがって、モニターする。初速度は、非直線進行曲線の指数関数的な一致により、評価する。ＩＣ５０は、標準として４−パラメーターモデル（式１）への初速度の一致から評価し、また、一般的に２回の測定での平均値±Ｓ．Ｄとして報告する。トリクロサンは、例えば市販の抗菌薬及びＦａｂＩのインヒビター、ポジティブコントロールとしてアッセイに含む。本発明の化合物は、約６０．０マイクロモル乃至約０．０５マイクロモルのＩＣ５０である。みかけのＫｉは、阻害がクロトノイル−ＡＣＰに拮抗的であると想定して、式２から測定する。より具体的には、本発明の２４化合物の測定したＩＣ５０の値は、上記代表的なリストに記載しているように、約０．０２μM未満乃至２５μMの範囲であり、１１の化合物については、ＩＣ５０は１未満である。
【０２４５】
クロトノイル−ＡＣＰを用いたＨ．ピロリＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行う。化合物は、１００ｍＭのＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−［２−アセトアミド］−２−イミノジ酢酸）、４％グリセロール、１０μＭクロトノイルＣｏＡ、５０μＭのＮＡＤＨ、１００ｍＭ酢酸アンモニウム、及びＨ．ピロリＦａｂＩ（約１５ｎＭ）の適切な希釈物を含有する１００μＬアッセイ混合物中で評価する。インヒビターは、典型的に０．０２５〜３０μＭの範囲で変化する。ＮＡＤＨの消費は、２５℃で３０分間、３４０ｎｍの吸光度での変化にしたがって、モニターする。初速度は、非直線進行曲線の指数関数的な一致により、評価する。ＩＣ５０は、標準として４−パラメーターモデル（式１）への初速度の一致から評価し、また、一般的に２回の測定での平均値±Ｓ．Ｄとして報告する。本発明の化合物は、約６０．０マイクロモル乃至約０．０１マイクロモルのＩＣ５０である。みかけのＫｉは、阻害がクロトノイル−ＡＣＰに拮抗的であると想定して、式２から測定する。より具体的には、本発明の２４化合物の測定したＩＣ５０の値は、上記代表的なリストに記載しているように、約０．０２μM未満乃至２５μMの範囲であり、１１の化合物については、ＩＣ５０は１未満である。
式１：ｖ＝範囲／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０）ｓ＋バックグランド
式２：Ｋｉ（ａｐｐ）＝ＩＣ５０／（１＋［Ｓ］／Ｋｓ）
【０２４６】
クロトノイル−ＡＣＰを用いたS. ニューモニエFabK酵素阻害アッセイ
アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレートの半分の領域で行う。化合物は、１００ｍＭのＭＥＳ、５１ｍＭジエタノールアミン、５１ｍＭトリエタノールアミン、ｐＨ６．５（ＭＥＳ＝２−（Ｎ−モルフォリノ）エタンスルホン酸）、４％グリセロール緩衝液、１００ｍＭのＮＨ４Ｃｌ、２５μＭクロトノイル−ＡＣＰ、５０μＭのＮＡＤＨ、及び１５ｎＭのＳ．ニューモニエＦａｂKを含有する５０μＬアッセイ混合物中で評価する。インヒビターは、典型的に０．０２５〜３０μＭの範囲で変化する。ＮＡＤＨの消費は、３０℃で３０分間、３４０ｎｍの吸光度での変化にしたがって、モニターする。初速度は、非直線進行曲線の指数関数的な一致により、評価する。ＩＣ５０は、標準として４−パラメーターモデル（式１）への初速度の一致から評価し、また、一般的に２回の測定での平均値±Ｓ．Ｄとして報告する。本発明の化合物は、約６０．０マイクロモル乃至約０．０１マイクロモルのＩＣ５０である。みかけのＫｉは、阻害がクロトノイル−ＡＣＰに拮抗的であると想定して、式２から測定する。より具体的には、本発明の２４化合物の測定したＩＣ５０の値は、上記代表的なリストに記載しているように、約０．０２μM未満乃至２５μMの範囲であり、１１の化合物については、ＩＣ５０は１未満である。
【０２４７】
抗菌活性アッセイ
全細胞の抗菌活性は、National Committee for
Clinical Laboratory Standards（ＮＣＣＬＳ）が推奨する処置、Document
M7-A5、「好気性細菌として成長する細菌の希釈感受性試験の方法（Methods for Dilution
Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically）」を用いたブロスマイクロ希釈によって、測定する。化合物は、０．０６〜６４ｍｃｇ／ｍＬの範囲で連続２倍希釈液中で試験する。１２株のパネルは、アッセイで評価する。該パネルは、以下の実験室株からなる：エンテロコッカス−フェカーリス（Enterococcus faecalis）２９２１２、スタフィロコッカス−アウレウス（Staphylococcus
aureus）２９２１３、スタフィロコッカス−アウレウス（Staphylococcus aureus）４３３００、モラクセラカタラーリス（Moraxella catarrhalis）４９１４３、ヘモフィルス−インフルエンゼ（Haemophilus
influenzae）４９２４７、ストレプトコッカス−ニューモニエ（Streptococcus
pneumoniae）４９６１９、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）１０２４９３９、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus
epidermidis）１０２４９６１、大腸菌（Escherichia coli）ＡＧ１００(AcrAB+)、大腸菌（Escherichia coli）ＡＧ１００Ａ(AcrAB-)、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）Ｋ７６７（ＭｅｘＡＢ＋、ＯｐｒＭ＋）、緑膿菌（Pseudomonas
aeruginosa）Ｋ１１１９(ＭｅｘＡＢ−、ＯｐｒＭ−)。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、目に見える成長を阻害した化合物の最小濃度として測定される。分光光度計は、ＭＩＣエンドポイントを測定するのを助けるために用いる。
【０２４８】
ＭＩＣアッセイは、９６ウェルフォーマット中でマイクロ希釈法を用いることが好ましい。該アッセイは、最終体積が１００μｌのカチオンを調節した、３２〜０．０６μｇ／ｍｌの範囲の連続２倍希釈の化合物を含有するMueller Hinton液体培地を含んだ９６ウェルプレート中で行うことができる。細菌の成長は、Molecular Devices SpectraMax 340PC分光光度計を用いて、６００nmで測定できる。その後、MICsは、吸光度閾値アルゴリズムによって測定し、ライトボックス上でプレートを検査することによって、いくつかの現象を確認できる。
【０２４９】
最小殺菌濃度（ＭＢＣ）は、適切な半固体成長培地を含有するペトリ皿上において細菌成長を示さなかったＭＩＣ希釈液の一連のアリコートを培養することによって、測定することができる。細菌細胞に対する殺傷性が９９％（ＭＩＣテストにおける初回細菌接種に対する）を超えた最小化合物濃度は、ＭＢＣと定義した。
【０２５０】
いくつかの株パネルは、化合物進行スキーム中の種々のポイントにおいて用いることができる。一次パネルは、初期活性及び活性の範囲を測定するために自然界及び院内で取得された病原体である単一のプロトタイプ株を含む。二次パネル組成物は、一次パネルの結果に依存し、自然界及び院内で得た抗生物質耐性株、スタフィロコッカス−アウレウス（Staphylococcus
aureus）及びコアグラーゼ陰性スタフィロコッカイ（Staphylococci）、及び、新しい化合物に感受性のある他の株、及びネガティブコントロール株に関連する種の１０〜２０の株を含む。この二次パネルは、化学分野と関連した最適化において用いることができるであろう。三次パネルは、２次パネルに関するものとして、Ｓ．アウレウスの臨床株、コアグラーゼ陰性Staphylococciと共に他の関連する株の１００−２００株を含む。三次パネルは、ＭＩＣ５０及びＭＩＣ９０のような細菌群の効果パラメーターを生成するための前臨床研究及び化合物候補の選択段階において用いることができるであろう。
【０２５１】
上記アッセイを用いて、本発明の２４化合物に関するスタフィロコッカス−アウレウス（Staphylococcus aureus）２９２１３に対するＭＩＣ値を測定したところ、上記代表的なリストに挙げたものとして、約０．０６μｇ／ｍｌ未満から、約３０μｇ／ｍｌ以上であり、９の化合物ではＭＩＣが１未満であった。
【０２５２】
フランシセラ  ツラレンシス（Franciscella tularensis）のin vitroでの有効性の研究
Ｆ．ツラレンシスのルーチンのＭＩＣ試験は、Ｆ．ツラレンシスＦａｂＩタンパク質に対する酵素活性阻害が証明されている化合物に対して行うことができる。Ｆ．ツラレンシスのＭＩＣ試験は、ＢＬ３能力があり、実験室でのＦ．ツラレンシス培養の経験のある施設に外注してもよい。前記の研究は、Ｆ．ツラレンシスの抗菌性感受性試験のための推奨された方法を用いて行うことができる。
【０２５３】
ヘリコバクターピロリ（Helicobacter pylori）のin vitroでの有効性の研究
Ｈ．ピロリのルーチンのＭＩＣ試験は、Ｈ．ピロリＦａｂＩタンパク質に対する酵素活性阻害が証明されている化合物に対して行うことができる。前記の研究は、Ｈ．ピロリの抗菌性感受性試験のための推奨された方法を用いて行うことができる。
【０２５４】
細胞毒性アッセイ
前記の新規な化合物の細胞毒性は、製造元の指示書に従った、アラマーブルー（AlamarBlue）アッセイによって評価することができる。９６ウェルプレート内で成長させた、ヒト細胞ライン（例えば、Jurkat）を、前記の試験化合物を連続して希釈された溶液に曝露することができる。アラマーブルー（AlamarBlue）を添加した後アラマーブルー（AlamarBlue）の還元形及び酸化形の吸光度を５７０ｎｍ及び６００ｎｍで測定することによって細胞生存度を測定することができる。細胞毒性は、細胞の生存度を５０％減少させる濃度である、ＬＤ５０として報告することができる。
【０２５５】
投与量
本発明のあらゆる組成物の投与量は、症状や、患者の年齢や体重、治療又は予防される障害の性質及び重篤度、投与経路、並びに前記の組成物の剤型によって変化するであろう。前記の製剤のあらゆるものは、単回投与してもよいし、又は分割投与してもよい。本発明の組成物の投与量は、本明細書において教示されているようにか又は当該技術分野の当業者に公知の技術によって、本発明の組成物の投与量は容易に決定することができる。
【０２５６】
いくつかの態様においては、前記の化合物の投与量は、一般的に、体重１ｋｇあたり、約０．０１ｎｇ乃至約１０ｇの範囲にあり、具体的には、体重１ｋｇあたり約１ｎｇ乃至約０．１ｇの範囲にあり、及びより具体的には、体重１ｋｇあたり約１００ｎｇ乃至約１０ｍｇの範囲にある。
【０２５７】
前記の製剤の投与のタイミングに関する、有効な用量又は量、及びあらゆる可能な効果は、本発明のあらゆる特定の組成物について確認しておく必要がある。１以上のグループの動物（好ましくは、動物数は少なくとも１グループあたり５匹）、又は適切であれば、ヒトでのトライアルを用いて本明細書に記載のルーチンの実験において、この確認を行うことができる。前記の組成物を投与し、そして１以上の適当なインデックスを測定し、これらのインデックスの治療後の数値を治療前のこれらのインデックスと比べることによって前記の投与の効果を評価することにより、あらゆる前記の組成物、及び治療又は予防の方法の有効性を評価することができる。
【０２５８】
投与された患者に最も有効な治療効果をもたらすであろう、あらゆる特定の前記の組成物の正確な投与時間と量は、前記の組成物の活性、ファーマコキネティックス、及びバイオアベイラビリティー、患者の生理学的条件（年齢、性別、疾患の種類やステージ、一般的な肉体的な状態、所与の投与量に対する反応性、治療方法を含む）及び投与経路などによって変わるであろう。本明細書に提示されたガイドラインを用いて、前記の治療の最適化、例えば、最適な投与時間及び/又は投与量を決定することができる。その最適化のためには、患者（被験者）をモニターする、投与量及び/又はタイミングを調節するといったことを含めて、ルーチン以上の実験作業を必要としない。
【０２５９】
前記の患者が治療を受けている間、治療期間中の所定の時点において、１以上の関連するインデックスを測定することによって、前記の患者の健康状態は観察されている。投与及び製剤の組成物、量、投与時間を含む治療は、前記のモニターの結果に基づいて最適化することができる。同じパラメーターを測定することにより、改善の程度を評価するために、前記の患者を定期的に再検査してもよい。これらの再検査に基づいて、投与された前記の組成物の量、及び可能であれば、投与時間が調節される。
【０２６０】
治療は、前記の化合物の最適な投与量より少ない、より少ない投与量で開始してもよい。その後、前記の投与量は、最適な治療効果が達成されるため徐々に前記の投与量を増やしてもよい。
【０２６１】
前記の組成物の使用は、前記の組成物に含有されるあらゆる個別の薬物（例えば、ＦａｂＩインヒビター)の必要投与量を減少させるかもしれない。なぜなら、前記の異なる薬剤の効果の開始及び持続性が相補的であるからである。
【０２６２】
前記の組成物の毒性及び治療学的有効性は、例えば、ＬＤ５０やＥＤ５０を測定するための細胞培養又は実験動物における標準的な薬学的な手順により決定することができる。
【０２６３】
細胞培養アッセイ及び動物実験から得られるデータを用いて、ヒトでの使用のための投与量の範囲を明確化することができる。あらゆる前記の組成物の投与量は毒性が全くないか、あったとしても僅かである、前記のＥＤ５０を包含する循環濃度の範囲内であることが望ましい。前記の投与量は、採用される投与形態及び利用される投与経路に依存するこの範囲内で変更することができる。本発明の組成物ための、治療学的に有効な用量は、細胞培養アッセイから初期段階では推定することができる。
【０２６４】
製剤
本発明の抗菌性の組成物は、当該技術分野で知られているように、それらの使用目的にしたがって、種々の手段によって投与することができる。例えば、本発明の組成物が経口投与される場合、それらは錠剤、カプセル、顆粒剤、散剤又はシロップとして製剤化されてもよい。あるいは、本発明の製剤は、注射（静脈内、筋内若しくは皮下）、点滴製剤又は坐薬として非経口投与してもよい。
経眼粘膜投与のために、本発明の組成物は、点眼剤又は眼軟膏として製剤化することができる。これらの製剤は、一般に行われている手段によって調製することができる。そして、所望ならば、前記の組成物は、あらゆる一般に使用されている添加物、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯正剤、可溶化剤、懸濁化助剤、乳化剤又はコーティング剤などと混合することができる。
【０２６５】
本発明の製剤において、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味剤及び香料、防腐剤並びに抗酸化剤だけでなく、湿潤剤、乳化剤及び滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）を組成物中に含むことができる。
【０２６６】
前記の組成物は、経口、鼻腔内、局所（頬側及び舌下投与を含む）、直腸内、膣内、噴霧、及び/又は非経口投与に好適でありうる。前記の製剤は、都合よく１回用量の剤型で提供されてもよく、また、薬学の分野において公知の方法によって調製されてもよい。担体材料と組み合わされて単回投与剤型とすることができる組成物の量は、治療を受ける患者、特定の投与形態によって変わるであろう。
【０２６７】
これらの製剤を調製する方法は、本発明の組成物を、前記の担体及び任意に１以上の副成分と結合させるステップを含む。一般的に、前記の製剤は、均一かつ緊密に本発明の化合物を液状担体若しくは細かく分割された固形担体若しくはその両方と結合させることによって、さらに必要であれば、その調製物を成形することによって、調製される。
【０２６８】
経口投与に好適な製剤としては、カプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ（香料基剤、通常は、スクロース及びアラビアゴム若しくはトラガカントを用いる）、散剤、顆粒、又は水性若しくは非水性液剤又は懸濁液として、又は油中水又は水中油液体エマルジョンとして、又はエリキシル剤若しくはシロップとして、又はトローチ（ゼラチンやグリセリンなどの不活性基剤、又はスクロース及びアラビアゴムを用いる）などが挙げられる。それぞれは、活性成分として所定量の前記の組成物を含有している。本発明の組成物はまた、ボーラス、舐剤又はパスタ剤として投与することもできる。
【０２６９】
経口投与のための固形剤型（カプセル剤、錠剤、丸薬、糖衣丸、散剤、顆粒など）においては、前記の組成物は、クエン酸ナトリウム、又はリン酸二カルシウム、及び/又は下記のうちのいずれかといった１以上の薬学的に許容される担体と混合される。（１）充填剤又は増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアラビアゴム；（３）湿潤剤、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤、例えば、カンテン、炭酸カルシウム、ジャガイモやタピオカのデンプン、特定のシリケイト、及び炭酸ナトリウムなど；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；（６）吸収促進剤、たとえば、４級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、アセチルアルコール、グリセロールモノステアリン酸；（８）吸着剤、例えば、カオリンやベントナイト粘土など；
（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物；並びに（１０）着色剤。
カプセル剤、錠剤及び丸薬の場合、前記の組成物は、また緩衝剤も含んでもよい。同様の種類の固形組成物は、また高分子量ポリエチレングリコールなどのみならず、ラクトースや乳糖のような添加剤を用いた、ゼラチン軟カプセル及びゼラチン硬カプセルにおいて充填剤として用いることができる。
【０２７０】
錠剤は、任意に１以上の副成分を用いて、圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコレート、又は架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース）、界面活性剤又は分散剤を用いて調製することができる。成形された錠剤は、好適な機械により、不活性液状希釈剤で湿らした前記の組成物の混合物を成形することによって調製することができる。
錠剤及び他の固形剤型、例えば、糖衣丸、カプセル剤、丸薬、及び顆粒には、任意に刻みをつけてもよいし、又は例えば、腸溶コーティングや薬学的製剤の技術分野において公知の他のコーティングなどのコーティングやシェルによって調製してもよい。
【０２７１】
経口投与用液状剤型は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤を含む。前記の組成物に加えて、該液状剤型は、当該技術分野において一般的に用いられる不活性の希釈剤、例えば、水若しくは他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オイル類（特に、綿実油、落花生油、胚芽油、オリーブオイル、ひまし油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール類、及びソルビタンの脂肪酸エステル類、シクロデキストリン及びその混合物が含まれる。
【０２７２】
懸濁液は、前記の組成物に加えて、例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微細結晶のセルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、カンテン及びトラガカント及びその混合物のような懸濁化剤を含有することができる。
【０２７３】
直腸投与又は膣投与用の製剤は、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤用ワックス若しくはサリチレートを含み、室温では固体であるが、体温では液体となり、それゆえ体腔では液体となり、そして前記の活性物質を放出する、１以上の好適な非刺激性の添加剤若しくは担体と、前記の組成物とを混合することによって調製され得る坐剤としても提供することができる。膣内投与に好適な製剤にはまた、当該技術分野において適切であることが既知の前記の担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ剤、泡剤又はスプレー製剤が含まれる。
【０２７４】
経皮投与用の前記の組成物の剤型には、粉末、スプレー、軟膏、パスタ剤、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤が含まれる。前記の活性成分は、薬学的に許容される担体と、及び必要かもしれない、防腐剤、緩衝剤、又はプロペラントと、無菌条件の下で混合することができる。
【０２７５】
前記の軟膏、パスタ剤、クリーム及びゲルは、前記の組成物に加えて、動物油及び植物油、オイル類、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、珪酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの添加剤を含有することができる。
【０２７６】
前記の組成物に加えて、粉末及びスプレーは、ラクトース、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物などの添加剤を含有することができる。スプレーは、さらに、クロロフルオロ炭化水素などの通常の噴射剤、及びブタンやプロパンなどの揮発性非置換型炭化水素を含有することができる。
【０２７７】
本発明の組成物及び化合物は、噴霧剤によっても投与することができる。これは、前記の化合物を含有する、水溶性のエーロゾル、リポソーム調製物又は固体粒子を調製することによって達成される。非水性（例えば、フルオロカーボンプロペラント）懸濁液を用いることもできるであろう。ソニックネブライザーは、前記の組成物中に含まれる化合物の分解を引き起こしうる、せん断する薬剤との接触を最小限にするので、ソニックネブライザーを用いることもできる。
【０２７８】
通常、水性の噴霧剤は、前記の組成物の水性溶液又は水性の懸濁剤を従来の薬学的に許容される担体及び安定化剤とともに製剤化することによって調製される。前記の担体及び安定化剤は、特定の前記の組成物の必要性に応じて異なるが、典型的には、非イオン性の界面活性剤（トゥーン類（Ｔｗｅｅｎｓ）、プルロニクス（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）、又はポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような害のないのタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンのようなアミノ酸、緩衝剤、塩、糖又は糖アルコールを含む。
噴霧剤は通常、等張溶液から作製される。
【０２７９】
非経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、１以上の薬学的に許容される無菌の等張水性若しくは非水性の溶液、分散液、懸濁液、若しくはエマルジョン、又は使用直前に無菌の注射可能溶液若しくは分散剤に再構成し得る無菌の粉末と組み合わせた前記の組成物を包含する。前記の薬学的組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、前記の薬学的組成物を投与されることが想定される被験体の血液と等張にするための溶質、懸濁化剤又は糊料を含有することができる。
【０２８０】
本発明の薬学的組成物に用いることができる好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及び好適なそれらの混合物、オリーブオイルなどの植物油、オレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステル、及びシクロデキストリン類が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤を用いることによって、分散剤の場合、必要な粒子サイズを維持することによって、及び界面活性剤を使用することによって維持することができる。
【０２８１】
いくつかの態様において、１０錠以下の治療用量で提供するために、前記の化合物は、錠剤、丸薬、カプセル又は他の適切な摂取可能な製剤（以下、まとめて「錠剤」と称する。）として製剤化することができる。別の例においては、治療用量は、５０、４０、３０、２０、１５、１０、５若しくは３錠で提供される。
【０２８２】
特定の態様において、前記の抗菌剤は、錠剤又は水溶液若しくは水溶性の懸濁剤として経口投与用に製剤化される。前記の抗菌剤の錠剤の剤形の別の態様においては、２０錠で提供される抗菌剤（若しくは複数の抗菌剤）の量が、一緒に摂取した場合、少なくとも中間の有効用量（ＥＤ５０）、例えば、個体群の少なくとも５０％が計数的な細菌細胞の成長の阻止又は防御（例えば、統計学的に有意な感染の減少）の効果を示す用量をもたらすように錠剤は製剤化される。
さらに別の態様においては、前記の錠剤は、１０、５、２又は１錠で提供される抗菌剤（若しくは複数の抗菌剤）の全量が、患者（ヒト若しくは非ヒト哺乳動物）に対して少なくともＥＤ５０用量を提供するように製剤化される。別の態様において、２４時間以内に摂取された２０、１０、５又は２錠で提供される抗菌剤（若しくは複数の抗菌剤）の量が、平均して、少なくともＥＤ５０濃度（例えば、細菌細胞の成長阻害の最高の効果の５０％の効果をもたらす薬物の濃度）の血漿における抗菌剤の中間の濃度レベルをもたらす投与計画を提供する。
別の態様において、ＥＤ５０の１００倍、１０倍、又は５倍未満が提供される。別の態様において、単回用量の錠剤（１〜２０錠）は、約０．２５ｍｇ〜１２５０ｍｇの抗菌剤を提供する。同様に、前記の抗菌剤は、非経口投与、例えば、皮下、筋内、又は静脈内注射用に製剤化することができる。例えば、前記の抗菌剤は、無菌溶液若しくは懸濁液として提供することができる（以下、まとめて「注射液」と言う）。２００ｃｃのボーラス注射で提供される抗菌剤（又は複数の抗菌剤）の量が少なくとも中間の有効用量、又はＥＤ５０の１００倍未満、又はＥＤ５０の１０倍若しくは５倍未満の用量を提供するように、前記の注射液は製剤化されてもよい。１００、５０、２５、１０、５、２．５若しくは１ｃｃの注射によって提供される抗菌剤（又は複数の抗菌剤）の全量が、患者に対してＥＤ５０用量又はＥＤ５０の１００倍未満、又はＥＤ５０の１０倍若しくは５倍未満の用量を提供するように、前記の注射液は製剤化されてもよい。別の態様において、２４時間で少なくとも２回注射される、１００ｃｃ、５０、２５、５又は２ｃｃの全量において提供される抗菌剤（又は複数の抗菌剤）の量が、平均で、抗菌剤の中間の血漿レベルが少なくともＥＤ５０濃度、ＥＤ５０の１００倍未満、又はＥＤ５０の１０倍若しくは５倍未満である投与計画を提供する。別の態様において、単回用量の注射は、約０．２５ｍｇ〜１２５０ｍｇの抗菌剤を提供する。
【０２８３】
治療の有効性
前記の組成物を用いた治療の有効性は、当該技術分野の当業者に公知の多くの方法によって決定することができる。
【０２８４】
方法の一例において、前記の組成物を用いた治療に関して、細菌の平均生存率又は細菌の平均生存時間若しくは平均寿命を、特定のＦａｂＩインヒビター、又は抗生物質製剤を用いた治療の他の形態と比較することができる。別の方法による治療と比較すると、前記の組成物を用いた治療の細菌の平均生存率又は細菌の平均生存時間若しくは平均寿命の減少は、１０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、３００、４００％さらにそれ以上であることができる。そのような減少が認められる時間は、約３、５、１０、１５、３９０、６０若しくは９０日、又はそれより多い日数である。前記の比較は、前記の組成物に含有される特定のＦａｂＩインヒビターによる治療、他の抗生物質製剤を用いた治療、同じ若しくは異なる薬剤を異なる方法で投与する治療、又は前記の組成物とは異なる薬物送達デバイスの一部としての投与する治療に対してなされる。前記の比較は、種々の薬剤の、同じ若しくは異なる効果的な投与量に対してなされてもよい。比較される異なる投与計画は、有効性を評価するために細菌のレベルの測定を行なってもよい。
【０２８５】
あるいは、上記異なる投与計画の比較は、当該技術分野の当業者に公知の細菌感染の標準的な指標を用いて、前記の治療の有効性に基づいて行うことができる。ある治療方法では、別の方法と比較して、１０％、２０％、３０％、５０％、７５％、１００％、１５０％、２００％、３００％以上有効である。
【０２８６】
あるいは、異なる治療計画は、同じ若しくは異なるＦａｂＩインヒビターを用いた別の方法による治療よりも、２、３、５若しくは７倍さらにはそれ以上、又は１、２、３又はそれ以上の桁の大きい治療指標を持つ別の治療方法と比較するように、前記の組成物を用いた治療の場合のそれぞれの治療指標を比較することによって分析してもよい。
【０２８７】
非限定的な例としては、化合物が、関連する濃度において、殺菌性又は静菌性であるかどうかを測定するため、及び殺菌のキネティクスを調べるために、S. aureus、S. epidermidis 及び適切な対照とする菌株及び抗生物質を用いて、以下の実験を行うことができる。１０７個／ｍｌの生育する細胞の新鮮な対数期培養物に、前記の化合物のＭＩＣの１倍、２倍又は４倍の濃度になるように化合物を添加してもよい。対照培養物には前記の化合物を添加しない。１時間間隔で、一定量の培養液を採取し、希釈し、ついで生育する細菌数を測定するために平板培養する。生存する細胞数を２４時間までの時間と対応させてプロットすることにより、前記の化合物の殺菌／静菌特性が明らかになり、そしてまた、前記の化合物の殺菌キネティクスが示されるであろう。これらの実験は、これらのインヒビターが時間依存的又は濃度依存的な効果をもたらすかどうかを決定するのに重要であり、ファーマコキネティック及びファーマコダイナミック測定データと組み合わせて、in vivoでの適切な投与量を設定するのを助けるために用いられるであろう。
【０２８８】
前記の方法を行う場合、本発明の抗菌性の組成物は、５μＭ以下、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下さらには、１ｎＭ以下のＫｉで細菌ＦａｂＩを阻害する。ヒト又は他の動物の治療において、前記の方法は、宿主動物のエノイルＣｏＡヒドラターゼに比べて細菌性のエノイルＣｏＡヒドラターゼに選択的なＦａｂＩインヒビターを用いることができる。例えば、細菌性のエノイルＣｏＡヒドラターゼの阻害のためのＫｉは、ヒト（若しくは他の動物）由来のエノイルＣｏＡヒドラターゼの阻害のためのＫｉより、少なくとも１桁、２桁、３桁さらには４桁以上小さい。すなわち、動物におけるin vivoでの前記の方法の実行は、少なくとも１０、１００又は１０００の治療的指標を有するＦａｂＩインヒビターを利用する。
【０２８９】
同様に、前記の方法を行う場合、本発明の抗菌性の化合物は、３０μＭ以下、１０μＭ以下、１００ｎＭ以下、さらには１０ｎＭ以下のＩＣ５０でＦａｂＩを阻害する。ヒト又は他の動物の治療において、前記の方法は、宿主動物のエノイルＣｏＡヒドラターゼに比べて細菌のエノイルＣｏＡヒドラターゼに選択的なＦａｂＩインヒビターを用いることができる。例えば、細菌のエノイルＣｏＡヒドラターゼの阻害のためのＩＣ５０は、ヒト（若しくは他の動物）由来のエノイルＣｏＡヒドラターゼの阻害のためのＩＣ５０より、少なくとも１桁、２桁、３桁さらには４桁以上小さい。すなわち、好ましい態様において、動物におけるin vivoでの前記の方法の実施には、少なくとも１０、１００又は１０００の治療的指標を有するＦａｂＩインヒビターを利用する。
【０２９０】
あるいは、本発明の抗菌性化合物による細菌の阻害は、また細菌細胞成長を完全に阻害するのに必要な化合物の最も高い濃度である最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）によっても特徴付けることができる。前記の値は、特定の生物又は生物群に対する特定の抗菌剤の有効性を表すものとして、当該技術分野においてよく知られている。前記の方法を行う際、本発明の抗菌性の組成物は、約３２μｇ/ｍＬ、約１６μｇ/ｍＬ未満、約８μｇ/ｍＬ未満、約４μｇ/ｍＬ未満、約２μｇ/ｍＬ未満、約１μｇ/ｍＬ未満、約０．５μｇ/ｍＬ未満、約０．２５μｇ/ｍＬ未満、又はさらに約０．１２５μｇ/ｍＬ未満のＭＩＣで細菌の成長を阻害する。所与の細菌株の群内の９０％の細菌株の成長を阻害するのに必要な濃度として定義されるＭＩＣ９０の値を用いることもできる。いくつかの態様において、とりわけ、約３２μｇ/ｍＬ未満、約１６μｇ/ｍＬ未満、約８μｇ/ｍＬ未満、約４μｇ/ｍＬ未満、約２μｇ/ｍＬ未満、約１μｇ/ｍＬ未満、約０．５μｇ/ｍＬ未満、約０．２５μｇ/ｍＬ未満、約０．１２５μｇ/ｍＬ未満の値のＭＩＣ９０を示すことに基づいての使用ために、本発明の化合物は選択される。
【０２９１】
別の態様において、前記の化合物は、動物において、又は動物細胞及び/若しくは組織培養に用いるために、ＥＤ５０よりも少なくとも１桁、又は２桁、又は３桁、さらには４桁大きいＬＤ５０を持つことに少なくとも部分的に基づいて選択される。すなわち、いくつかの態様において、前記の化合物が動物に投与される場合、好適な治療的指標は１０、１００、１０００又はさらに１０，０００より大きいことが好ましい。
【０２９２】
キット
本発明はまた、都合よく、かつ、効率的に、本発明の方法を実行するためのキットを提供する。
前記のキットは、あらゆる前記の組成物、及び本発明の方法へのコンプライアンスを促進するための手段を含む。
前記のキットは、処置される被験体が、正しい方法、正しい投与量で、適切な活性を確実に示すための、好都合かつ効率的な手段を提供する。
前記のキットのコンプライアンス手段は、本発明の方法に従った上での前記の活性物質を投与することを促進するあらゆる手段を含む。
前記のコンプライアンス手段は、指示書、パッケージ、及びディスペンシング手段及びそれらの組み合わせを含む。
キット構成部品は、手動、又は部分的若しくは全体的に自動で方法を実行するように包装されてもよい。
キットに関する別のいくつかの態様において、本発明は、本発明の組成物及び任意にそれらの使用指示書を含むキットを考慮に入れている。
【０２９３】
以下に記載した実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものでは全くなく、本発明の化合物をどのように調製し、使用するかについて説明するために提供したものである。
当該技術分野の当業者には、本発明の他の多くの態様が明らかであろう。
【０２９４】
実施例
一般
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、３００Ｈｚ又は５００Ｈｚで測定され、そして化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）又は重水素化溶媒からの百万分の一（δ）の低磁場で記載されている。ＮＭＲデータを表す略語は以下の通りである。
ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード
Ｊは、Ｈｅｒｔｚで測定されたＮＭＲカップリング定数である。ＣＤＣｌ３は重水素クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサ重水素ジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤはテトラ重水素メタノールであり、及びＤ２Ｏは酸化ジュウテリウム（重水）である。マススペクトルは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）法により測定されている。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｅ．  Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（登録商標）（２３０−４００メッシュ）シリカゲルを使用して実施されている。分析用ＨＰＬＣはＶａｒｉａｎ（登録商標）製クロマトグラフィーシステムを使用している。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）は酸で洗浄された珪藻土シリカからなる濾過助剤であり、Ｍａｎｖｉｌｌｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｄｅｎｖｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏの登録商標である。
一般的な略語は以下の通りである。ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ａｒ＝アルゴン、Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３＝トリ−オルソトリルホスフィン、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＡＣＥ−Ｃｌ＝クロロぎ酸1-クロロエチル、ｓａｔｄ＝飽和した、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝トリアセトキシナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ＨＯＡｃ＝酢酸、ＥｔＣＮ＝プロピオニトリル、ＣＢｚＣｌ＝クロロぎ酸ベンジル、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
【０２９５】
実施例１  （Ｅ）−３−（７，７−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプタン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
【化８９】
0005468899.tif 000090
ａ）  ２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオネート、ＤＥＡＤ、ＰＰｈ３、ＴＨＦ、マイクロウェーブ；
ｂ）  水素化ナトリウム，ＤＭＳＯ；
ｃ）  Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ
ａ）  ３−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル
【化９０】
0005468899.tif 000091
２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−オール（１．４２ｇ，７．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液に、２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（１．２ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．３６ｇ，９．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、次いでジアゾジカルボン酸ジエチルエステル（１．７０ｇ，９．７５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を１２０℃で２０分間マイクロウェーブにより加熱した。前記の溶媒を濃縮し、そして得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／ＥｔＯＡｃ，混合比：７５：２５〜６０：４０）で精製すると、表題の化合物が白色固体として０．８８ｇ（収率：３９％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｅ  ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）  ３−ブロモ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
【化９１】
0005468899.tif 000092
３−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル（８８０ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％オイル，１３９ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を室温で一夜撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、さらに１５分間撹拌した。析出した沈澱を濾取すると、表題化合物が白色固体として６００ｍｇ（収率：７６％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｅ  ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ）（Ｅ）−３−（７，７−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
【化９２】
0005468899.tif 000093
３−ブロモ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン（２００ｍｇ，０．７３８ｍｍｏｌ）のプリピオニトリル（２４ｍＬ）及びＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシ−ベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（２５３ｍｇ，０．９５９ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．２６ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）及びＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（４５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、ついで得られた混合物をアルゴンで１５分間脱酸素した。得られた混合物を加熱し、一夜還流し、ついで冷却し、ついで水（６０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３回）で抽出した。抽出液を合わせ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ついで減圧下で溶媒を除去した。ついで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，混合比：９７：３）で精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）を使用して沈澱を徐々に析出させると、表題化合物が、アミドの回転異性体の混合物である、淡黄色の固体として１５０ｍｇ（収率：４５％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１２−１０．１０（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．６１（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．６３（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．１０−２．７３（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１７（ｍ，６Ｈ），１．０１−０．９３（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９６】
実施例２  （Ｅ）−３−（７，７−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミドの調製
【化９３】
0005468899.tif 000094
ａ）  １．ＢＨ３、ＴＨＦ；  ２．ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ；
ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ、ＥｔＣＮ、ＤＭＦ
【化９４】
0005468899.tif 000095
ａ）３−ブロモ−７，７−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン
３−ブロモ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン（６２０ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＢＨ３（１Ｍ  ＴＨＦ溶液を９．１ｍＬ，９．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで得られた混合物を加熱し、一夜還流した。冷却後、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及び２Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ついで得られた混合物を加熱し、４時間還流した。ついで、メタノールを減圧下で除去し、ついで析出する沈澱を濾取すると、表題化合物が白色固体として２６０ｍｇ（収率：４４％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｓ，６Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｅ  ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）（Ｅ）−３−（７，７−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド
【化９５】
0005468899.tif 000096
３−ブロモ−７，７−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン（２５０ｍｇ，０．９７２ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（２４ｍＬ）ＤＭＦ（６ｍＬ）の溶液に、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド（２９０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ），（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．３４ｍＬ，１．９４ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）及びＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（５９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物をアルゴンにより１５分間脱酸素する。得られた混合物を加熱し、一夜還流し、冷却し、ついで水（６０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３回）で抽出した。抽出液を合わせ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、その溶媒を減圧下で除去した。ついで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，混合比９７：４）で精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）を使用して沈澱を徐々に析出させると、表題化合物が、アミドの回転異性体の混合物である、淡黄色の固体として６０ｍｇ（収率：１５％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３１−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．６８−６．６５（ｍ，１Ｈ），４．９６−４．７６（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．１５−２．９１（ｍ，５Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９７】
実施例３  ３−（７，７−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−エチル］アクリルアミドの調製
【化９６】
0005468899.tif 000097
ａ）  塩化アクリロイル，Ｅｔ３Ｎ，ＤＭＦ；
ｂ）  ３−ブロモ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン，Ｐｄ（ＯＡｃ）２，Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３，（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ，ＥｔＣＮ，ＤＭＦ
ａ）  （Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−エチル］アクリルアミド
【化９７】
0005468899.tif 000098
氷冷した（Ｒ）−メチル−［１−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−エチル］アミン（０．４６Ｍ  ＤＭＦ溶液として７．５ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．６ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）からなる混合物に、塩化アクリロイル（０．３ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を徐々に室温にまで暖め、そして一夜攪拌した。得られた混合物を水で希釈し、ついでＥｔ２Ｏ（３回）で抽出した。得られた有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ及び飽和食塩水により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、濃縮した。ついで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／ＥｔＯＡｃ，混合比７：３）で精製しすると、表題化合物が、黄色のオイルとして６３０ｍｇ（収率：７５％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．５２（ｍ，１Ｈ），６．４０−６．２５（ｍ，２Ｈ），５．７４−５．７０（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，３Ｈ）
ｂ）  ３−（７，７−ジメチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（Ｒ）−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−エチル］アクリルアミド
【化９８】
0005468899.tif 000099
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イル）−エチル］アクリルアミド（３２８ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−９Ｈ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプタン−８−オン（４００ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、（ｏ−ｔｏｌ）３Ｐ（１３２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．３ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）のＥｔＣＮ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液をアルゴンにより３０分間脱酸素した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を再びアルゴンにより２０分間脱酸素し、ついで得られた混合物を加熱して、一夜還流した。得られた混合物を室温にまで冷やし、ＥｔＯＡｃと水との間に分配させた。得られた残渣をＥｔ２Ｏに懸濁させ、ついで超音波で処理すると、固体が得られた。得られた固体を濾取した。ついで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／ＥｔＯＡｃ，混合比１：１）及びＥｔ２Ｏ中での超音波処理により精製すると、表題化合物が、白色の固体として１５０ｍｇ（収率：２６％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．１９−５．９９（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．０４−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９８】
実施例４  （Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミドの調製
【化９９】
0005468899.tif 000100
ａ）ＬｉＡｌＨ４，ＴＨＦ；
ｂ）Ｂｒ２，ＤＭＦ；
ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド，Ｐｄ（ＯＡｃ）２，Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３，（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ，ＥｔＣＮ，ＤＭＦ
ａ）３，３−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン
【化１００】
0005468899.tif 000101
７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（０．５０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液を氷浴で冷し、ついでＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液として４．１ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間撹拌後、前記の氷浴を除き、得られた溶液を室温に温めた。加熱して一夜還流した後、得られた混合物を氷浴で冷却した。ついで、得られた反応混合物を水（０．１５ｍＬ）、１５％  ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４５ｍＬ）でクエンチした。５分後、前記の氷浴を除き、そして得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮すると、表題化合物が白色固体として０．４５ｇ（収率：定量的）で得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  １７８（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）  ７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン
【化１０１】
0005468899.tif 000102
３，３−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン（０．４３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、Ｂｒ２（０．１９ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。氷浴中で冷しながら２．５時間撹拌後、得られた反応液をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３回）で抽出した。得られた有機層を合わせ、ついでＨ２Ｏ（５０ｍＬ×２回）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過し、濾液を濃縮するとオレンジ色のオイルが得られた。ついで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，混合比９８：２→９６：４）により精製すると、表題化合物が、黄色の固体として０．２６ｇ（収率：５４％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２５４（Ｍ＋Ｈ）＋
【化１０２】
0005468899.tif 000103
ｃ）（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド
７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン（２５５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド（０．２８ｇ，１．２ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（５．０ｍＬ）及びＤＭＦ（１．３ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下で１０分間脱酸素した。得られた混合物を（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．３８ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）で処理し、そして５分間アルゴン雰囲気下で脱酸素した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）及びＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（６３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を同時に加え、ついで得られた５分間３回目の脱酸素を行った。得られた混合物を加熱し、一夜還流した後、冷却した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈後、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮するとオレンジ色のオイルが得られた。ついで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，混合比９６：４）により精製し、Ｅｔ２Ｏで研和すると、表題化合物が、アミド回転異性体の混合物である、黄色の粉末として８５ｍｇ（収率：２１％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４４−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．０８（ｍ，６Ｈ），４．９９−４．７９（ｍ，２Ｈ），３．１８−２．９２（ｍ，５Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０３  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋
【０２９９】
実施例５  （Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド  塩酸塩の調製
【化１０３】
0005468899.tif 000104
ａ）ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ，ＣＨ２Ｃｌ２
ａ）  （Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド  塩酸塩
【化１０４】
0005468899.tif 000105
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド（０．１１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を、無水ＨＣｌ（１．０Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液として０．２７ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間撹拌後、得られた混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、３時間撹拌した。
析出した固形物を濾取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で一夜乾燥すると、表題化合物が、アミド回転異性体の混合物である、黄色の粉末として０．１０ｇ（収率：８６％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．１６−１３．１３（ｍ，１Ｈ），９．６７−９．６５（ｍ，１Ｈ），８．９６−８．９２（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６４−８．６１（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．２４（ｍ，６Ｈ），５．００−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１９−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４０３  （Ｍ  ＋  Ｈ）＋．
【０３００】
実施例６  （Ｅ）−７−｛２−［メチル−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−１，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化１０５】
0005468899.tif 000106
ａ）  ＬｉＡｌＨ４，ＴＨＦ；
ｂ）  （Ｂｏｃ）２Ｏ，Ｅｔ３Ｎ，ＣＨ２Ｃｌ２；
ｃ）  Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド，Ｐｄ（ＯＡｃ）２，Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３，（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ，ＥｔＣＮ，ＤＭＦ
ａ）  ７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン
【化１０６】
0005468899.tif 000107
７−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン  塩酸塩（１．１６ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）懸濁液を氷浴で冷却し、そしてＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液として８．４ｍＬ，８．４ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。３０分間撹拌後、前記の氷浴を取り除き、得られた溶液を室温まで温めた。ついで加熱し、一夜還流後、得られた混合物を氷浴で冷却した。得られた反応液をＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）、１５％  ＮａＯＨ（０．３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．９ｍＬ）の順に連続してクエンチした。５分間後、前記の氷浴を取り除き、得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した。得られた混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮すると黄色のシロップが得られた。ついでフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，混合比９５：５→９０：１０）により精製すると、表題化合物が、白色の固体として０．４２ｇ（収率：４４％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）  ７−ブロモ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０７】
0005468899.tif 000108
７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン（０．４２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．３４ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）で処理し、ついでジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（０．４４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌後、得られた反応液を濃縮すると白色の固体が得られた。ついで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，混合比９９：１）により精製すると、表題化合物が、回転異性体の混合物である、白色の固体として０．５５ｇ（収率：９１％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ），８．５９−８．４５（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．３５−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ）（Ｅ）−７−｛２−［メチル−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１０８】
0005468899.tif 000109
７−ブロモ−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５３ｇ，１．６ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド（０．４１ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（８．０ｍＬ）及びＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液を１０分間アルゴン雰囲気下で脱酸素した。得られた混合物を（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．６２ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）で処理し、ついで５分間アルゴン下で脱酸素した。ついで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及びＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を同時に添加し、そして得られた混合物を１０分間３回目の脱酸素を行った。得られた混合物を加熱し、６時間還流し、ついで冷却した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥後、濾過し、濃縮するとオレンジ色のオイルが得られた。ついで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，混合比９８：２）により精製すると、表題化合物が、アミド回転異性体の混合物である、白色の固体として０．４８ｇ（収率：６２％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１５−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３２−６．７７（ｍ，４Ｈ），４．９７−４．７８（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．４２（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．１７―２．９２（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．２４（ｍ，９Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０１】
実施例６  （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド  塩酸塩の調製
【化１０９】
0005468899.tif 000110
ａ）  ＴＦＡ，ＣＨ２Ｃｌ２；
ｂ）  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ，ＣＨ２Ｃｌ２

ａ）（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド
【化１１０】
0005468899.tif 000111
（Ｅ）−７−｛２−［メチル−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）カルバモイル］ビニル｝−１，２，３，５−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３８ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、ついでＴＦＡ（４ｍＬ）で処理した。ついで２時間撹拌後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で処理し、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４回×５０ｍＬ；混合比：９８：２）で抽出した。得られた有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ついで濃縮すると淡黄色の固体が得られた。ついで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，混合比９２：８）により精製すると、表題化合物が、アミド回転異性体の混合物である白色の固体として０．２１ｇ（収率：７０％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．７２（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．８３―４．７２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．３０―３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２２―３．０４（ｍ，５Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）  （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド  塩酸塩
【化１１１】
0005468899.tif 000112
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド（０．２１ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、無水のＨＣｌ（１．０Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液として０．５６ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）で処理した。５分間撹拌後、得られた混合物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌し、５分間超音波処理を行った。得られた固体を濾取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして真空下４０℃で４日間乾燥すると、表題化合物が、アミド回転異性体の混合物である、灰色がかった白色の粉末として０．２２ｇ（収率：９７％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．３６−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．０７（ｍ，７Ｈ），４．９８−４．７９（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．１７−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０２】
実施例７（Ｅ）−３−（４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド  塩酸塩の調製
【化１１２】
0005468899.tif 000113
ａ）Ａｃ２Ｏ，Ｅｔ３Ｎ，ＣＨ２Ｃｌ２；
ｂ）ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ，ＣＨ２Ｃｌ２
ａ）  （Ｅ）−３−（４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド
【化１１３】
0005468899.tif 000114
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド（１０５ｍｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液を、Ｅｔ３Ｎ（０．０５ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）で処理し、ついで無水酢酸（２７μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間撹拌後、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、ついでＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮すると黄褐色の残渣が得られた。ついで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，混合比９６：４）により精製すると、表題化合物が、アミド回転異性体の混合物である無色の残渣として８９ｍｇ（収率：７６％）得られた。
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）  （Ｅ）−３−（４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド  塩酸塩
【化１１４】
0005468899.tif 000115
（Ｅ）−３−（４−アセチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンゾフラン−２−イルメチル）アクリルアミド（８９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）を、無水塩化水素（１．０Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液として０．２１ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間撹拌後、得られた混合物をＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、そして２時間撹拌した。
析出した固体を濾取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして真空下５０℃で３日間乾燥すると、表題化合物が、アミド回転異性体の混合物である白色の残渣として８３ｍｇ（収率：８８％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４６−８．２３（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．２２（ｍ，６Ｈ），５．０２−４．８０（ｍ，４Ｈ），３．８７−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．１９−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０３−１．９９（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０３】
実施例８  Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリルアミドの調製
【化１１５】
0005468899.tif 000116
（ａ）  ＢＨ３・ＴＨＦ錯体，ＴＨＦ，還流；
（ｂ）  アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル，Ｐｄ（ＯＡｃ）２，Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３，（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ，ＤＭＦ；
（ｃ）  ｉ．ＴＦＡ，  ＣＨ２Ｃｌ２；  ｉｉ．  ４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン
ａ）  ３−ブロモ−５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン
３−ブロモ−５，９−ジヒドロ−６−オキサ−１，９−ジアザベンゾシクロヘプテン−８−オン（１．０ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＢＨ３（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液として３０ｍＬ，３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を加熱し、還流した。１８時間後、得られた溶液を０℃で冷却し、そして反応液をＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を濃縮すると、得られた灰色がかった白色の固体をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及び２Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を加熱し、４時間還流した。溶媒のＭｅＯＨを減圧下で除去した。析出した沈殿を濾取し、そしてＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を乾燥すると、表題化合物が０．３６０ｇ（収率：３８％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．１６−  ３．１２（ｍ，２Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２９（１００％）；２３１（１００％）［Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ＋Ｈ］＋
ｂ）  ３−（５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリル酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ブロモ−５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン（０．５ｇ，２．２ｍｍｏｌ），アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）及び（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（１．１ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル／ＤＭＦ（２０ｍＬ／５  ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下で３０分間脱酸素した。得られた混合物をＰｄ（ＯＡｃ）２（４９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及びＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（１３３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）で処理し、ついで１００℃で１６時間加熱した。前記の加熱された混合物をＣｅｌｉｔｅのベッドを通して濾過した。得られた濾液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ついでジクロロメタン（７５ｍＬ×２回）で抽出した。得られた抽出液を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で処理し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ついで濃縮すると黄色の残渣が得られた。得られた残渣を、１．３％メタノールを含有するジクロロメタンを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた適切なフラクションを集め、そして濃縮するとクリーム状の固体が０．４ｇ（収率：６７％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７７［Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋
ｃ）  ３−（５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリル酸  塩酸塩
３−（５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリル酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）懸濁液をＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。室温で３０分間撹拌後、得られた透明な黄褐色の溶液を減圧下で濃縮した。得られたオイルが細かい、灰色がかった白色の固体に変るまで、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ（２０ｍＬ））中で前記のオイルを研和した。ついで、無水ＨＣｌ含有ジオキサン溶液（２ｍＬ，４．０Ｍ）中に、得られた固体を懸濁し、超音波で処理し、約１ｍＬにまで濃縮した。
得られた懸濁液をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、ついで超音波で処理し、濾取し、そして減圧下で乾燥した（０．１１ｇ，収率：８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），８．３１−８．２９（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６７（ｍ，２Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２１［Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ３＋Ｈ］＋
ｄ）  Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリルアミド
３−（５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリル酸  塩酸塩（０．１１ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６４ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、メチル−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミン（９１ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）及び（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．４４ｍＬ，２．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（０．１０ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３５℃で一夜撹拌した。得られた混合物を０℃に冷却し、そして速い撹拌下Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈した。析出した沈殿を濾取し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、ついで高真空下で乾燥した。得られた固体をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で研和し、２０分間撹拌し、ついで濾取すると、アミド回転異性体の混合物であるベージュ色の固体（０．１０ｇ（収率：６２％））が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．０３（ｍ，６Ｈ），６．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９８ａｎｄ４．７９（２×ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１７ａｎｄ２．９３（２×ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８［Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋
【０３０４】
実施例９  Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリルアミドの調製
【化１１６】
0005468899.tif 000117
３−（５，７，８，９−テトラヒドロ−６−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリル酸  塩酸塩（０．１１ｇ，０．４３  ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６４ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミン（１２８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）及び（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．３６ｍＬ，２．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（０．１０ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３５℃で一夜撹拌した。得られた混合物を０℃に冷却し、ついで速い撹拌下Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈した。析出したガム状の沈殿を濾取し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、ついでＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、ついでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、ついでブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ２で乾燥し、そして活性炭で処理した。得られた混合物を濾過し、得られた濾液をシリカゲルのプラグを通した。前記のシリカゲルを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、ついで５％メタノール含有ジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を合わせて濃縮するとオイルが得られた。
得られたオイルをエーテル−ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）（２０ｍＬ）で研和しし、アミド回転異性体の混合物であるベージュ色の固体（４０ｍｇ，収率：２５％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９２  ａｎｄ  ７．８５（２×ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１８−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．４１  ａｎｄ  ６．２０（２×ｓ，１Ｈ），５．０７  ａｎｄ  ４．８３（２×ｓ，２Ｈ），４．５２  ａｎｄ  ４．４５（２×ｓ，２Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，５Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１０  ａｎｄ  ２．９５（２×ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７［Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋
【０３０５】
実施例９  Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリルアミド  塩酸塩の調製
【化１１７】
0005468899.tif 000118
ａ）  ３−（２−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシ）−プロピルアミンの調製
【化１１８】
0005468899.tif 000119
２−ブロモ−ピリジン−３−オール（３．５０ｇ，２０ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパノール（１．６７ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６．３０ｇ，２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）溶液に、アジドジカルボン酸ジイソプロピル（４．６５ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）を徐々に１０℃で添加した。得られた混合物を同温度で３０分間撹拌した後、その混合物を１８時間還流した。冷却時に、前記の揮発性成分を蒸発させ、そして得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカ，３％ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２、ついで５％（２Ｍ  ＮＨ３を含むＭｅＯＨ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、表題化合物が３．１９ｇ（収率：６９％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：７．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｅ  ２３１ａｎｄ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテンの調製
【化１１９】
0005468899.tif 000120
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１８ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）を、３−（２−ブロモ−ピリジン−３−イルオキシ）−プロピルアミン（２．７５ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に加えた。得られた溶液を１０分間アルゴン流でパージし、、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３４２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及びトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１０％ヘキサン溶液として２．１ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で５時間撹拌した。その溶媒を留去し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。得られた溶液を水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮乾固した。クロマトグラフィー（シリカ，０−２％ＭｅＯＨ含有するＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、表題化合物が０．７５ｇ（収率：４２％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）
ｃ）  ３−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテンの調製
【化１２０】
0005468899.tif 000121
６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン（７５０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）及び固形のＫ２ＣＯ３（１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）懸濁液に、０℃でＢｒ２（９６０ｍｇ，６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を２０℃で３０分間撹拌し、ついで過剰のＢｒ２を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液でクエンチした。得られた塩基性水性層を分取し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を合わせて乾燥し、そして濃縮すると表題化合物が１．１０ｇ（収率：９６％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．７８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｅ  ２２９  ａｎｄ  ２３１（Ｍ＋Ｈ）＋
ｄ）  （６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリル酸  エチルエステルの調製
【化１２１】
0005468899.tif 000122
３−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン（１．１ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（１．５ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（１００ｍＬ）溶液を１０分間アルゴン気流でパージした。ついで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０８ｍｇ，０４８ｍｍｏｌ）及びＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３（２９２ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加え、前記のアルゴンによるパージを繰り返した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下１００℃で８時間撹拌した。冷却時に、前記の生成物の混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、そして濾液を濃縮した。得られた粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ，０−２％ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると表題化合物が０．７５３ｇ（収率：６３％）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．９８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ｅ）  ３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリル酸の調製
【化１２２】
0005468899.tif 000123
（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリル酸  エチルエステル  （０．７５ｇ，３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液及び４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ，８ｍｍｏｌ）からなる溶液を２３時間還流した。冷却し、そして水（１０ｍＬ）を加え、揮発物を蒸発させ、得られた水性溶液をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄後、１Ｎ  ＨＣｌで中和した。析出した沈殿を濾過し、そして乾燥すると、表題生成物が５５ｍｇ（収率：８％）得られた。さらに表題生成物４６ｍｇ（収率：７％）が、前記の水性濾液をＥｔＯＡｃで抽出することにより得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１２．１０（ｓ，ｂｒ  １Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，ｂｒ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ）
ｆ）  Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリルアミド  塩酸塩の調製
３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５−オキサ−１，９−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−３−イル）−アクリル酸（９５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、メチル−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミン（１００μＬ，０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（６４ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２２５μＬ，１．２９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（１０８ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。２３時間撹拌後、得られた混合物を１０℃に冷却し、そして水（５０ｍＬ）で処理した。析出した粗生成物の沈殿をデカンテーションで分離し、クロマトグラフィー（シリカ，ＥｔＯＡｃ）で精製した。前記の遊離塩基のきれいな画分を集め、１０ｍＬにまで濃縮し、２Ｍ  ＨＣｌ  Ｅｔ２Ｏ溶液（０．７ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）で処理した。析出した沈殿を濾取し、ＥｔＯＡｃ及びヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）で洗浄すると、表題化合物が１２３ｍｇ（５７％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：８．０７（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．１５（ｍ，３Ｈ），４．９９  ａｎｄ  ４．７７（回転異性体，２ｓ，２Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１６  ａｎｄ  ２．９０（回転異性体，２ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｅ  ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０６】
実施例１０  Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド  二塩酸塩の調製 
ａ）  ７−ブロモ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン  臭化水素酸塩
【化１２３】
0005468899.tif 000124
７−ブロモ−４−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ピリド［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１．６７ｇ，６．５５ｍｍｏｌ）を還元すると、表題化合物及び４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの１：１の混合物が得られる。得られた混合物を酢酸（１２ｍＬ）に溶解し、Ｂｒ２（１．０４ｇ，６．５ｍｍｏｌ）により処理し、ついで室温で一夜撹拌した。エーテル（１００ｍＬ）を加え、ついで析出した沈澱を濾取すると、表題化合物がオレンジ色の固体として２．０４ｇ（収率：９５％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２３（ｓ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．４８（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．５８（ｍ，  ２Ｈ），３．２８−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），２．８６−２．８７（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２４２（Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮ３＋Ｈ）＋
ｂ）  ３−（４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリル酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２４】
0005468899.tif 000125
７−ブロモ−４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン  臭化水素酸塩（２．０ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルとＨｅｃＫカップリング反応により反応させると粗生成物が得られる。シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９５：４．９５：０．０５）で精製すると表題化合物が、褐色のオイルとして９７０ｍｇ（収率：５５％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）６．２２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．２７−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２９０（Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ２＋Ｈ）＋
ｃ）  ３−（４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリル酸  塩酸塩
【化１２５】
0005468899.tif 000126
３−（４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−ｙ）−アクリル酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７６ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）が表題化合物に変換され、黄色の固体（５４２ｍｇ，収率：９６％）として得られる。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１７−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．４８（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）
ｄ）  Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド  二塩酸塩
【化１２６】
0005468899.tif 000127
メチル−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−アミン（１５８ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）及び３−（４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリル酸  塩酸塩（２０１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＥＤＣ（０．２１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で一夜攪拌した。得られた混合物を０℃に冷却し、そして速い撹拌下Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈した。析出した沈澱を濾取し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、ついで高真空下で乾燥した。ついで、得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：５％メタノール含有ジクロロメタン）により精製した。得られたフラクションを集め、２．０Ｍ  ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（５ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を濃縮し、Ｅｔ２O（５０ｍＬ）で研和し、ついで濾過するとカップリングした固体が得られた。得られた固体をメチレンクロリド（５ｍＬ）に溶解し、２Ｍ  ＨＣｌエーテル溶液（０．７５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた黄色の沈澱を濾取し、ジエチルエーテルで研和し、そして高真空下で乾燥すると、表題化合物が、アミド回転異性体の混合物である白色固体として１８６ｍｇ（収率：５３％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．８０（ｂｓ，１Ｈ）８．４５−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．１４（ｍ，３Ｈ），４．８２−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．３３−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９１（Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ２＋Ｈ）＋
【０３０７】
実施例１１  Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−３−（４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリルアミド  二塩酸塩
【化１２７】
0005468899.tif 000128
メチル−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−アミン（１５８ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）及び３−（４−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−アクリル酸  塩酸塩（２０１ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の懸濁液にＥＤＣ（０．２１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で一夜撹拌した。得られた混合物を０℃に冷却し、そして速い撹拌下Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈した。析出した沈澱を濾取し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、ついで高真空下で乾燥した。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：５％メタノール含有ジクロロメタン）で精製した。得られたフラクションを集め、２．０Ｍ  ＨＣｌエーテル溶液（５ｍＬ）で処理した。得られた懸濁剤を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で研和し、ついで濾過するとカップリングした固体が得られた。得られた固体をメチレンクロライド（５ｍＬ）に溶解し、２．０Ｍ  ＨＣｌエーテル溶液（０．７５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）で処理した。析出した黄色の沈澱を濾取し、ジエチルエーテルで研和し、ついで高真空下で乾燥すると、表題化合物が、白色固体として１３８ｍｇ（収率：４２％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．９２（ｂｓ，１Ｈ）、８．４３−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２９−６．９８（ｍ，３Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．０５−４．８４（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．３８（１Ｈ），３．６４−３．８０（ｍ，６Ｈ），３．３３−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７９（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９０（Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ＋Ｈ）＋.
【０３０８】
実施例１２  （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド  塩酸塩の調製
【化１２８】
0005468899.tif 000129
（ａ）  ＬｉＡｌＨ４，ＴＨＦ；
（ｂ）  Ｂｒ２，酢酸；
（ｃ）  Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド，ＤＩＰＥＡ，Ｐｄ（ＯＡｃ）２，Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３，ＤＭＦ．
（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン）
【化１２９】
0005468899.tif 000130
前記の標準的な調製法により調製した。表題化合物（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン）が、褐色のオイルとして４００ｍｇ（収率：８７％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．６２（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｂｓ，２Ｈ），２．６２（ｂｓ，２Ｈ），１．６９−１．６４（ｍ，４Ｈ）
（３−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン）
【化１３０】
0005468899.tif 000131
前記の標準的な調製法により調製した。表題化合物（３−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン）が、褐色のオイルとして４９３ｍｇ（収率：８０％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），３．０７−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．６４（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，４Ｈ）
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド  塩酸塩
【化１３１】
0005468899.tif 000132
３−ブロモ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン（１５０ｍｇ，０．６６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（２２７ｍｇ，０．９９１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９８ｍＬ，５．６３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４．０  ｍＬ）溶液を調整した。アルゴンを得られた混合物に導入し、３０分間撹拌した。ついで得られた混合物に、Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３（４０．２ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１４．８ｍｇ，０．０６６１ｍｍｏｌ）を加え、ついでアルゴンをさらに５分間導入した。得られて反応混合物をシールし、マイクロ波を１６０℃で５分間照射した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、得られた水性層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×４回）で抽出した。得られた有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると褐色のオイルが得られた。分取用ＨＰＬC（水／アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ混合物）で精製すると、目的の生成物が白色固体として得られた。前記の白色固体をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）に溶解した。１Ｍ  ＨＣｌエーテル溶液（５４０μｌ、０．５４０ｍｍｏｌ）を前記の混合物に加え、得られた混合物を室温で５分間攪拌した。高真空下で濃縮すると、表題化合物（（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド  塩酸塩）が、アミド回転異性体の混合物である黄色の固体として２００ｍｇ（収率：８０％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２９−８．２６（ｍ，２Ｈ），８．２０−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．１７（ｍ，３Ｈ），４．９９−４．７８（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｂｓ，２Ｈ），３．１７−２．９０（ｍ，５Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｂｓ，４Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６［Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋
【０３０９】
実施例１３  （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド  塩酸塩の調製
【化１３２】
0005468899.tif 000133
（ａ）  Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）アクリルアミド，ＤＩＰＥＡ，Ｐｄ（ＯＡｃ）２，Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３，ＤＭＦ
【化１３３】
0005468899.tif 000134
前記の標準的な調製法により調製した。分取用ＨＰＬC（水／アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ）で精製後、目的の生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物に１Ｍ  ＨＣｌエーテル溶液（１７２μｌ，０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、ついで室温で５分間撹拌した。高真空下で濃縮すると、表題化合物（（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド  塩酸塩）がアミド回転異性体の混合物である褐色の固体として７０．０ｍｇ（収率：６０％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２７−８．１９（ｍ，３Ｈ），７．８７−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．１８（ｍ，４Ｈ），５．１１−４．８８（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｂｓ，２Ｈ），３．１４−２．９１（ｍ，５Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｂｓ，４Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２［Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３ＯＳ＋Ｈ］＋
【０３１０】
実施例１４  （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（３−（（（１，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３−オキソ−１−プロペニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラートの調製
【化１３４】
0005468899.tif 000135
（ａ）  （１，２−ジヒドロアセナフタレン−５−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン，ＥＤＣ，ＨＯＢｔ，ＤＩＰＥＡ，ＤＭＦ
（ｂ）  ｉ）  ＴＦＡ，ＣＨ２Ｃｌ２  ｉｉ）  ＨＣｌ，エーテル
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（３−（（（１，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３−オキソ−１−プロペニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１３５】
0005468899.tif 000136
前記の標準的な調製法により調製した。前記の化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（４％ＭｅＯＨ含有ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、白色固体として１４２ｍｇ（収率：９２％）得られた。
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９９［Ｃ３０Ｈ３４Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（３−（（（１，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３−オキソ−１−プロペニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１３６】
0005468899.tif 000137
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（３−（（（１，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）メチル）（メチル）アミノ）−３−オキソ−１−プロペニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（１４２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。前記の溶媒を減圧下で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、ついで飽和Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ついで濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、１M  ＨＣｌエーテル溶液（０．２８ｍＬ）を添加した。前記の溶媒を減圧下で除去し、ついで得られた残渣をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、ついで凍結乾燥すると、表題の化合物が、黄色固体として８４ｍｇ（収率：６０％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７９−９．６５（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．０５（ｍ，１Ｈ），  ７．８７−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．０５（ｍ，７Ｈ），５．２１−５．００（２ｓ，回転異性体，２Ｈ），４．３８−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．２３（ｍ，７Ｈ），３．０１−２．９２（２ｓ，回転異性体，３Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９［Ｃ２５Ｈ２６Ｎ４Ｏ＋Ｈ］＋
【０３１１】
実施例１５  （Ｓ，Ｅ）−３−（３−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化１３７】
0005468899.tif 000138
ａ）  Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル，ＥＤＣ，ＨＯＢｔ，ＴＥＡ，ＤＭＦ
ｂ）  ＮａＨ，  ＴＨＦ，
ｃ）  ＬＡＨ，  ｄｉｏｘａｎｅ，  ＴＨＦ，
ｄ）  Ｂｒ２，酢酸
ｅ）  Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド，ＤＩＰＥＡ，Ｐｄ（ＯＡｃ）２，Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３，ＤＭＦ，プロピオニトリル
（Ｓ）−エチル  ２−（２−アミノニコチンアミド）−３−フェニルプロパノアート
【化１３８】
0005468899.tif 000139
アミノニコチン酸（２．７４ｇ，２０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（４．２ｇ，２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．９７ｇ，２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８．２ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を添加した。Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（４．９７ｇ，２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一夜撹拌した。水（１００ｍL）を加え、ついで得られた混合物をメチレンクロリド（１００ｍＬ×４回）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。前記の混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（グラディエントＣＨ２Ｃｌ２→１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、表題化合物が黄色のオイルとして６．２ｇ（収率：９８％）:得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４［Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋
（Ｓ）−３−ベンジル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ｄｉｏｎｅ
【化１３９】
0005468899.tif 000140
（Ｓ）−エチル  ２−（２−アミノニコチンアミド）−３−フェニルプロパノアート（５．７ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＴＨＦ（１２５ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（６０％分散オイルとして１．０７ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を一夜撹拌した。水（５ｍL）を注意深く加え、ついで析出した白色の沈澱を集めた。得られた沈澱を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍL）及びブライン（５０ｍL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ついで濃縮すると黄色の固体として２．１ｇ（収率：４４％）得られた。
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８［Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］＋
（Ｓ）−３−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン
【化１４０】
0005468899.tif 000141
（Ｓ）−３−ベンジル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ｄｉｏｎｅ（１．６ｇ，６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解した。リチウムアルミニウムヒドリド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液として３０ｍＬ）を加え、得られた反応混合物を加熱し、１６時間還流した。得られた混合物を室温に冷却した。水（０．２５ｍＬ）、４Ｎ  ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）を注意深く連続して添加した。生じた沈積物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ついで濾取したケーキを酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を濃縮すると、一方のオキソ基が還元された生成物（８８０ｍｇ）が得られた。この生成物をアルゴン雰囲気下でジオキサン（５０ｍＬ）に溶解した。リチウムアルミニウムヒドリド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液として１７．３ｍＬ）を加え、得られた反応液を９５℃で３６時間にわたり加熱した。得られた反応液を室温に冷やし、そして注意深く水（０．１４ｍＬ）、４Ｎ  ＮａＯＨ（０．１４ｍＬ）及び水（０．４２ｍＬ）でクエンチし、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。得られた残渣を予めシリカゲルに吸着させ、ついで９５：５＝ＣＨ２Ｃｌ２：（１％ＮＨ４ＯＨを含むＭｅＯＨ）で溶出すると、表題化合物が、黄色固体として６０ｍｇ（収率：７％）得られた。
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０［Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３＋Ｈ］＋
（Ｓ）−３−ベンジル−７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン
【化１４１】
0005468899.tif 000142
（Ｓ）−３−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン（６０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ）に溶解した。Ｂｒ２（１５μＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、ついで得られた反応液を一夜撹拌した。メチレンクロリド（１０ｍＬ）を加え、ついで得られた溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）及びブライン（１ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテルで沈澱させた。表題化合物を集めるとオレンジ色の固体として８０ｍｇ（収率：１００％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．１７（ｍ，５Ｈ），５．４２−５．００（ｂｓ，２Ｈ），３．９６−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７３（ｍ，２Ｈ）
（Ｓ，Ｅ）−３−（３−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化１４２】
0005468899.tif 000143
表題化合物を前記の標準的な調製法により調製し、そして分取用ＨＰＬCによりトリフルオロ酢酸塩として単離した（２５ｍｇ，収率：１５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  １０．３５（ｓ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．０７（ｍ，１１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），５．７９−５．６１（２ｓ，回転異性体，２Ｈ），５．２２−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ）４．４０−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．０３−２．５２（２ｓ，回転異性体，２Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７［Ｃ２９Ｈ３０Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋
【０３１２】
実施例１６  （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド  塩酸塩
【化１４３】
0005468899.tif 000144
ａ）  Ｎ−メチル（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタンアミン，ＥＤＣ，ＨＯＢｔ，ＤＩＰＥＡ，ＤＭＦ，
ｂ）  ＴＦＡ，ＣＨ２Ｃｌ２
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（３−（メチル（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソ−１−プロペニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１４４】
0005468899.tif 000145
表題化合物を前記の標準的な調製法により調製した。前記の生成物を黄色の粉末（２４０ｍｇ，収率：８１％）として得た。
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３［Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓ＋Ｈ］＋
【化１４５】
0005468899.tif 000146
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ７−（３−（メチル（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソ−１−プロペニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（２４０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を、メチレンクロリド（１０ｍＬ）に溶解し、ついでＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。前記の溶媒を除去し、得られた残渣をメチレンクロリド（１５０ｍＬ）に溶解し１Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ついで濃縮すると黄色のオイルが得られた。得られたオイルをメチレンクロリド（１０ｍＬ）に溶解し、そして１Ｍ  ＨＣｌのエーテル溶液（０．４ｍＬ）で処理した。析出した沈澱を集め、そしてエーテルで研和すると、表題化合物が、黄色の固体として１２５ｍｇ（収率：５０％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７０（ｂｓ，２Ｈ），８．３６−８．３５（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｂｓ，１Ｈ），７．８８−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．１０−４．８８（２ｓ，回転異性体，２Ｈ），４．３１（ｂｓ，２Ｈ），３．６０（ｂｓ，２Ｈ），３．３８（ｂｓ，２Ｈ），３．１４−２．９２（２ｓ，回転異性体ｒｏｔｏｍｅｒｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３［Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４ＯＳ＋Ｈ］＋
【０３１３】
実施例１７  （Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド  塩酸塩の調製
【化１４６】
0005468899.tif 000147
（ａ）  Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド，ＤＩＰＥＡ，Ｐｄ（ＯＡｃ）２，Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３，ＤＭＦ，プロピオニトリル
【化１４７】
0005468899.tif 000148
ｔｅｒｔ−ブチル  ７−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（３１０ｍｇ，０．９４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（３９３ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ，１．８９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）及びプロピオニトリル（６．０ｍＬ）溶液を耐圧フラスコ中に調製した。得られた混合物にアルゴンを導入し、３０分間撹拌した。次に得られた混合物にＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（５７．４ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２１．２ｍｇ，０．０９４４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンを反応液にさらに５分間導入した。ついで、得られた反応液をシールし、１１０℃で１２時間撹拌した。ついで、得られた反応液を室温にまで冷却し、そしてＣｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾取したケーキをＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で洗浄し、そして得られた濾液を水（５０ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を乾燥し、ついで濃縮すると褐色のオイルが得られた。得られた粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（６．５ｍＬ）及びＴＦＡ（６．５ｍＬ）に溶解し、そして室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、そして得られた褐色のオイルをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ついで濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ，グラジェント溶出：ＣＨ２Ｃｌ２→１５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると目的の生成物が褐色の固体として得られた。前記の生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）からなる混合溶媒に溶解した。得られた混合物にＨＣｌ（１Ｍエーテル溶液として４１３  μｌ，０．４１３ｍｍｏｌ）を加え、ついで得られた混合物を５分間撹拌し、ついで濃縮した。析出した固体をエーテルで研和し、そして高真空下に一夜放置すると、表題の化合物（（Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド  塩酸塩）が、アミドの回転異性体の混合物である褐色の固体として１３４ｍｇ（収率：３２％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３５−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６６−６．５３（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０８−２．８３（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９４（ｍ，３Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１［Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋．
【０３１４】
実施例１８  （Ｅ）−３−（３，３−ｄｉメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）アクリルアミド  塩酸塩
【化１４８】
0005468899.tif 000149
ａ）  Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾチオフェン−２−イル）メチル）アクリルアミド，ＤＩＰＥＡ，Ｐｄ（ＯＡｃ）２，Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３，ＤＭＦ，プロピオニトリル
【化１４９】
0005468899.tif 000150
Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（１４７ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及び７−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン  臭化水素酸塩（１６６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、ついで得られた溶液をアルゴンにより脱ガスを行った。酢酸パラジウム（１１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（３０ｍｇ）を加え、ついで得られた混合物を、マイクロ波を照射しながら２００℃で５分間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、ついでＣｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾取してケーキを酢酸エチルで洗浄した。得られた有機層を水（５０ｍＬ×２回）、飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ついで濃縮すると褐色のオイルが得られた。得られた混合物をバイオタージ・シリカカートリッジ（ｂｉｏｔａｇｅ  ｓｉｌｉｃａ  ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）（グラディエント溶出，９５：５→９０：１０（ＣＨ２Ｃｌ２／（１％ＮＨ４ＯＨ含有ＭｅＯＨ）））で精製した。黄色の固体である混合物が得られた。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌのエーテル溶液を添加した。析出した沈澱を集め、そしてエーテルで研和した。表題化合物が黄色固体として５７ｍｇ（収率：２５％）単離された
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７７（ｂｓ，２Ｈ）８．３３（ｓ，２Ｈ），７．８４−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．１３（ｍ，３Ｈ），５．０９−４．８７（２ｓ，回転異性体，２Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｂｓ，２Ｈ），３．１４−２．９１（２ｓ，回転異性体，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１［Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４ＯＳ＋Ｈ］＋
【０３１５】
実施例１９  （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（４−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド  塩酸塩の調製
【化１５０】
0005468899.tif 000151
（ａ）  塩化メタンスルホニル，ＴＥＡ，ＣＨ２Ｃｌ２；
（ｂ）  Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド，ＤＩＰＥＡ，Ｐｄ（ＯＡｃ）２，Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３，ＤＭＦ，プロピオニトリル
（７−ブロモ−４−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン）
【化１５１】
0005468899.tif 000152
７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン（４３２ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２８ｍＬ，２．０２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下で塩化メタンスルホニル（０．１６ｍＬ，２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮すると褐色の固体が得られた。その褐色の固体をＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（２：１）の混合溶媒に再溶解した。分取用ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡの混合溶媒）で精製すると表題の化合物（７−ブロモ−４−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン）が黄色の固体として２８１ｍｇ（収率：４８％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）
【化１５２】
0005468899.tif 000153
７−ブロモ−４−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン（２８１ｍｇ，０．９１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（３２７ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ，１．８４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２．１ｍＬ）及びプロピオニトリル（６．３ｍＬ）溶液を耐圧フラスコに調製した。得られた混合物にアルゴンを導入し、３０分間撹拌した。ついでＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（５５．８ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２０．６ｍｇ，０．０９１７ｍｍｏｌ）を得られた混合物に加え、得られた反応液にアルゴンをさらに５分間導入した。ついで、得られた反応液を入れたフラスコを密封し、そして１１０℃で１２時間撹拌した。ついで得られた反応液を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾取したケーキをＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で洗浄し、そして得られた濾液を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮すると褐色のオイルが得られた。ついで分取用ＨＰＬC（水／アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ混合溶媒）で精製すると目的の生成物が黄色の固体として得られた。その黄色の固体をＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ（１Ｍ  エーテル溶液として４４０μｌ，０．１４２ｍｍｏｌ）を得られた混合物に加え、そして５分間撹拌し、ついで高真空下で濃縮すると表題の化合物（（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（４−（メチルスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド  塩酸塩）が、アミド回転異性体の混合物である黄色の固体として１８８ｍｇ（収率：４２％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４０−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．９９−４．６９（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．１７−２．８８（ｍ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５［Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ＋Ｈ］＋
【０３１６】
実施例２０  （Ｅ）−３−（３−スピロシクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化１５３】
0005468899.tif 000154
ａ）  ＬＡＨ，  ＴＨＦ
ｂ）  ｉ）  アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル，  Ｐｄ（ＯＡｃ）２，（ｏ−Ｔｏｌ）３Ｐ，ＤＩＰＥＡ，ＥｔＣＮ，ＤＭＦ
ｉｉ）ＴＦＡ，ＣＨ２Ｃｌ２  ｉｉｉ）  ＨＣｌ，ジオキサン
スピロ［７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３，１’−シクロペンタン］
【化１５４】
0005468899.tif 000155
冷却したスピロ［７−ブロモ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３，１’−シクロペンタン］（８５０ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＬＡＨ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液として３．１６ｍＬ，３．１６ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。得られた溶液を氷浴で冷却し、注意深く飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ついで酢酸エチル（１５ｍＬ×３回）で抽出し、得られた有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで濃縮すると表題の化合物が、無色オイルとして７３６ｍｇ（収率：９１％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），１．４１−１．７５（ｍ，８Ｈ）
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−スピロシクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸  塩酸塩
【化１５５】
0005468899.tif 000156
スピロ［７−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３，１’−シクロペンタン］（７３６ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１５９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ）、及びアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（６４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を９０℃で一夜加熱した。得られた反応液を室温に冷却し、ついでＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過した。濾取されたケーキを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた反応液を水（２０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（２５ｍＬ×２回）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮した。得られた溶液をジクロロメタン（５ｍＬ）に再度溶解し、ついでトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、得られた反応液を室温で一夜撹拌した。得られた反応液を濃縮し、ジクロロメタン（２ｍＬ）に再度溶解し、４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（１ｍＬ）を添加した。ついでエーテル（５ｍＬ）を加えて、前記の生成物を沈殿させ、さらにその沈殿をエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、ついで乾燥すると、表題化合物の塩酸塩が、白色固体として５６０ｍｇ（収率：６２％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），２．０８−１．８３（ｍ，８Ｈ）
【化１５６】
0005468899.tif 000157
メチル−（２−メチル−ベンゾフラン−３−イルメチル）−アミン（６８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、以下の順序で連続して、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−スピロシクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリル酸  塩酸塩（１１０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２４０μＬ，１．４ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（７８ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、ついで氷浴で冷却し、速い撹拌下で水を加えた。得られた生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３回）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ついで濃縮した。得られた生成物を逆相分取用ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物のＴＦＡ塩が、白色固体として７２ｍｇ（収率：４６％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２６（１ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．９４−４．７９（回転異性体，２ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．６４（ｍ，８Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４３１（Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ２＋Ｈ）＋
【０３１７】
実施例２１  Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（（Ｓ）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（（３−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化１５７】
0005468899.tif 000158
ａ）  ＴＥＡ，  ＤＭＦ
ｂ）  ＮａＨ，  ＤＭＳＯ  
ｃ）  ＬＡＨ，  ＴＨＦ
ｄ）  二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル，ＴＥＡ，ＣＨ３ＣＮ  
ｅ）  Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド，Ｐｄ（ＯＡｃ）２，（ｏ−Ｔｏｌ）３Ｐ，ＤＩＰＥＡ，ＤＭＦ，ＥｔＣＮ
（Ｓ）−エチル  ２−（（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）メチルアミノ）プロパノアート
【化１５８】
0005468899.tif 000159
５−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジン−２−アミン  臭化水素酸塩（２．５ｇ，７．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩（１．６７ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５ｍＬ，３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応液を室温で一夜撹拌した。得られた反応液を水（２０ｍＬ）によりクエンチし、ついで得られた生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ×４回）で抽出し、得られた有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで濃縮した。得られた粗生成物の混合物を分取用ＨＰＬＣで精製すると、最終生成物が、白色の固体として５３０ｍｇ（収率：２５％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｂ，１Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｂ，２Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），１．１７−１．２４（ｍ，６Ｈ）
（Ｓ）−７−ブロモ−３−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化１５９】
0005468899.tif 000160
（Ｓ）−エチル  ２−（（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）メチルアミノ）プロパノアート（５３０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４２ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を室温で一夜アルゴン雰囲気下撹拌した。得られた混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ついで得られた生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ×４回）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで濃縮すると、表題の化合物が、薄い褐色の固体として３７５ｍｇ（収率：８４％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），３．７６−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
（Ｓ）−７−ブロモ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン
【化１６０】
0005468899.tif 000161
（Ｓ）−７−ブロモ−３−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（３７５ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を０ｏＣでＬＡＨ（２．５ｍＬ，２．５２ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた反応液を室温に暖め、一夜撹拌した。反応が完了すると同時に、０℃に冷却し、注意深く水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×４回）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで濃縮した。得られた混合物をＨＰＬＣで精製すると、表題の化合物が白色の固体として１６６ｍｇ（収率：５５％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（２ｓ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３３−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１３（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ７−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１６１】
0005468899.tif 000162
（Ｓ）−７−ブロモ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン（１６６ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１４４μＬ，１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加え、得られた反応液を室温で１時間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮し、ついでジクロロメタン（２０ｍＬ）に再度溶解し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで濃縮すると表題の化合物が、白色固体として１８０ｍｇ（収率：７７％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．３４（２ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），６．３３−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
【化１６２】
0005468899.tif 000163
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ７−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（１８０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（３２ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ，１．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（２４３ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（１３ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を添加し、ついで得られた反応液を９０℃で一夜加熱した。得られた反応液を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過した。濾取されたケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を水（１０ｍＬ）で洗浄後、酢酸エチル（１５ｍＬ×２回）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ついで、得られた溶液をメチレンクロライド（５ｍＬ）に再度溶解し、０℃に冷却した。ついでトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、得られた反応液を室温で１時間撹拌した。得られた反応液を濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製すると、表題の化合物が黄色の固体として４９ｍｇ（収率：２４％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４３（ｂｓ，１Ｈ），８．９０（ｂｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．９６−４．７９（２ｓ，２Ｈ，回転異性体），４．３５−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９１（Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ２＋Ｈ）＋
【０３１８】
実施例２２  （Ｒ，Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化１６３】
0005468899.tif 000164
ａ）  ＴＥＡ，ＤＭＦ
ｂ）  ＮａＨ，ＤＭＳＯ
ｃ）  ＬＡＨ，ＴＨＦ，
ｄ）  二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル，ＴＥＡ，ＣＨ３ＣＮ，
ｅ）  Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド，Ｐｄ（ＯＡｃ）２，（ｏ−Ｔｏｌ）３Ｐ，ＤＩＰＥＡ，ＤＭＦ，ＥｔＣＮ
（Ｒ）−メチル  ２−（（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）メチルアミノ）プロパノアート
【化１６４】
0005468899.tif 000165
５−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジン−２−アミン  臭化水素酸塩（２．５ｇ，７．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｄ−アラニンメチルエステル塩酸塩（１．６７ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５ｍＬ，３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を室温で一夜撹拌した。得られた反応液を水（２０ｍＬ）でクエンチし、得られた生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ×４回）で抽出し、得られた有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで濃縮した。得られた粗反応混合物をシリカゲルカラム（溶出剤：酢酸エチル）で精製すると、最終生成物が、白色固体として１ｇ（収率：５０％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｂｓ，２Ｈ），３．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．３６−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
（Ｒ）−７−ブロモ−３−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化１６５】
0005468899.tif 000166
（Ｒ）−メチル  ２−（（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）メチルアミノ）  プロパノアート  （１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１７４ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を一部ずつ加え、得られた反応液を室温で一夜アルゴン雰囲気下撹拌した。得られた混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、得られた生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ×４回）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで濃縮すると、表題の化合物が、薄い褐色の固体として７５０ｍｇ（収率：８４％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４８（ｂｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．０７−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７０（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
（Ｒ）−７−ブロモ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン
【化１６６】
0005468899.tif 000167
（Ｒ）−７−ブロモ−３−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（７５０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、０℃に冷却したＬＡＨ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液として４．４ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）に加えた。得られた反応液を室温に暖め、一夜撹拌した。反応が完了すると同時に、得られた反応液を０℃に冷却し、ついで注意深く水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×４回）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで濃縮した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、表題の化合物が、薄い黄色の固体として１６１ｍｇ（収率：２３％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），３．９３−３．８９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．３９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７６（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ７−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート
【化１６７】
0005468899.tif 000168

（Ｒ）−７−ブロモ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン（１６１ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１４０μＬ，０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１４４ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応液を１時間室温で撹拌した。得られた反応混合物を濃縮し、再度ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで濃縮すると、表題の化合物が、白色の固体として２１８ｍｇ（収率：９６％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３  δ  ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），６．３３−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１３（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．３４（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド  トリフルオロ酢酸塩
【化１６８】
0005468899.tif 000169
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ７−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−４（５Ｈ）−カルボキシラート（２１８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（３９ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３６０μＬ，１．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−３ａ，７ａ−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（２９３ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（１６ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた反応液を９０℃で一夜加熱した。
得られた反応液を室温に冷却し、そしてＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、濾取されたケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた反応液を水（１０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２回）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで濃縮した。ついで、得られた残渣を再度メチレンクロリド（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、得られた反応液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、分取用ＨＰＬＣで精製すると、表題の化合物のＴＦＡ塩が、黄色の固体として８ｍｇ（収率：４％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３５−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２１（ｍ，４Ｈ），４．９２−４．７７（２ｓ，２Ｈ，回転異性体），４．５６−４．４４（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．５７（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ３９１（Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ２＋Ｈ）＋
【０３１９】
実施例２３  （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドの調製
【化１６９】
0005468899.tif 000170
（ａ）  ＬｉＡｌＨ４，  ＴＨＦ；
（ｂ）  Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド，ＤＩＰＥＡ，Ｐｄ（ＯＡｃ）２，Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３，ＤＭＦ，プロピオニトリル
（７−ブロモ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン）
【化１７０】
0005468899.tif 000171
標準の手順に従い調製した。表題の化合物（７−ブロモ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン）が、黄色のオイルとして６５．６ｍｇ（収率：１４％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９２−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．６０−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｂｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２９（ｍ，２Ｈ）
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド
【化１７１】
0005468899.tif 000172
標準の手順に従い調製した。分取用HPLC（水／アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ混合溶媒）で精製すると、表題の化合物（（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミド）（トリフルオロ酢酸塩）が、アミド回転異性体の混合物であるオレンジ色の固体として４２．１ｍｇ（収率：３７％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４０−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．７９−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．６３−６．６１（ｍ，１Ｈ），５．００−４．７１（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．２１−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３［Ｃ２８Ｈ２８Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋
【０３２０】
実施例２４  （Ｅ）−Ｎ−（（３，４−ジメチルチエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミドの調製
【化１７２】
0005468899.tif 000173
表題の化合物を二つの標準的な手順に従い調製した。アミドカップリング反応の場合、（Ｅ）−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリル酸  塩酸塩（１当量）を、ＥＤＣ（１．２当量）、ＨＯＢｔ（１．１当量）、及び（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（５当量）及び適当なＮ−メチル−Ｎ−（アリールメチル）−アミン  （１当量）のＤＭＦ溶液で処理した。得られた混合物を一夜４０℃で撹拌し、室温に冷却し、ついで標準的な手順で精製した。
Ｈｅｃｋカップリング反応の場合、３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８（９Ｈ）−オン（２当量）のプロピオニトリル及びＤＭＦ（２：１）溶液に、適当なＮ−アリールメチル−Ｎ−メチルアクリルアミド（２．６０当量）、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（４．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２０当量）、及びＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（０．４０当量）を加え、ついで得られた混合物を１５分間アルゴン雰囲気下で１５分間脱酸素した。得られた混合物を加熱して一夜還流し、ついで冷却し、珪藻土のパッドを通して濾過した。得られた濾液を濃縮し、そして得られた残渣を標準的な手順で処理した。分取用ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ混合溶媒）により精製すると、表題の化合物が、アミド回転異性体の混合物である白色の固体として９４ｍｇ（ＨＰＬＣによる収率：＞９５％）が得られた。
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６［Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓ２＋Ｈ］＋
【０３２１】
実施例２５  （Ｅ）−３−（２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）アクリルアミドの調製
【化１７３】
0005468899.tif 000174
（Ｅ）−３，３−ｄｉメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−８−イル）アクリル酸の調製
【化１７４】
0005468899.tif 000175
試薬及び反応条件
ａ）  ２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル，ＤＩＡＤ，ＰＰｈ３，ジオキサン
ｂ）  Ｚｎ，  ＡｃＯＨ
ｃ）  ＮａＨ，  ＤＭＳＯ
ｄ）  Ｂｒ２，  ＣＨ２Ｃｌ２
ｅ）  アクリル酸ｔ−ブチル，Ｐｄ（ＯＡｃ）２，Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３，ＤＭＦ，プロピオニトリル
ｆ）  ＴＦＡ，ＣＨ２Ｃｌ２，ＨＣＬ／ジオキサン（４Ｍ）
ａ）  ２，２−ジメチル−３−（２−ニトロピリジン−３−イルオキシ）プロピオン酸メチル：
３−ヒドロキシニトロピリジン（１０．０ｇ，６４ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル（９．２９ｇ，７０．４．０ｍｍｏｌ）及びＰＰＨ３（１５．１５ｇ，７６．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（５００ｍＬ）に溶解した。ＤＩＡＤ（１４．５ｍＬ，７６．８ｍｍｏｌ）を５分間かけて０℃で加え、ついで得られた混合物を室温で４時間、ついで一夜還流した。得られた混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで減圧下で濃縮すると、表題の化合物が９．１ｇ（収率：６１％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）
ｂ）  ２，２−ジメチル−３−（２−アミノピリジン−３−イルオキシ）プロピオン酸メチル：
２，２−ジメチル−３−（２−ニトロピリジン−３−イルオキシ）プロピオン酸メチル（９．１ｇ，６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（８００ｍｇ）のメタノール（５００ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下室温で一夜撹拌した。冷却した混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、メタノールで洗浄し、ついで減圧下で濃縮すると、表題の化合物が８．２３ｇ（収率：１００％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）
ｃ）  ３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン：
２，２−ジメチル−３−（２−アミノピリジン−３−イルオキシ）プロピオン酸メチル（８．０４，３７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％オイル溶液として、５３３ｍｇ，）を加え、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、分液した。得られた水層を酢酸エチルで洗浄し、ついで有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ついで減圧下で濃縮すると、表題の化合物が６．５ｇ（収率：９４％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）
ｄ）  ８−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン：
冷却した、Ｎａ２ＣＯ３（１ｇ）を含む、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（４ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）溶液に、臭素（１３．３ｍＬ，８３．２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、ついで飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注入した。得られた混合物を分液し、得られた水層をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。得られた有機層を合わせ、乾燥し、ついで減圧下で濃縮すると、表題の化合物が４．２１ｇ（収率：７８％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）
ｅ）  （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３，３−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）アクリレート：
８−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン（１ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔ−ブチル（１．３８ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．８６ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液をアルゴンにより１０分間をパージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）及びＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（２１８ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をパージし、ついで一夜還流した。得られた粗混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：メタノール／ジクロロメタン）で精製すると、表題の化合物が１．０ｇ（収率：８７％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）
ｆ）  （Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）アクリル酸
冷却した（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３，３−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）アクリレート（１ｇ，３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（５ｍＬ）を添加した。析出した沈澱をエーテルで洗浄し、乾燥すると表題の化合物が５３０ｍｇ（収率：６６％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）
（Ｅ）−３−（２，２−ｄｉメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）アクリルアミドの調製
【化１７５】
0005468899.tif 000176
Ｎ−メチル−（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタンアミン（１３５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−３−（３，３−ｄｉメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）アクリル酸  塩酸塩（２４０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（１０１ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５８ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（４０２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。一夜攪拌後、水を添加した。析出した沈澱を酢酸エチルで洗浄し、ついで乾燥すると、表題の化合物が２３４ｍｇ（収率：７９％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．６２−１０．５８（回転異性体，ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，２Ｈ）７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９０（ｍ，３Ｈ），４．９０−４．７３（回転異性体，ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｅ  ４１９．４（Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ３＋Ｈ）＋
【０３２２】
実施例２６  （Ｒ，Ｅ）−（３，３−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）−Ｎ−（１（３−エチルベンゾフラン−２−イル）エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
【化１７６】
0005468899.tif 000177
（Ｒ）−１−（３−エチルベンゾフラン−２−イル）−Ｎ−メチルエタナミン（２２５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−（３，３−ジメチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサゼピン−８−イル）アクリル酸  塩酸塩（３１８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（１４８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（５５７ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。一夜攪拌後、水を添加した。析出した沈澱を酢酸エチルで洗浄し、乾燥すると、表題の化合物が２３１ｍｇ（収率：４６％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１０−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｍ，１Ｈ），４．１４−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｍ，  ３Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｅ  ４４８．３（Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ４＋Ｈ）＋
【０３２３】
実施例２７  （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−３−（４−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イル）アクリルアミド，  ジ−メタンスルホン酸塩の調製
【化１７７】
0005468899.tif 000178
（ａ）  アゼチジン−２−オン，Ｐｄ（ｄｂａ），キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ），Ｃｓ２（ＣＯ３），トルエン，９０ｏＣ；
（ｂ）  （ｉ）  Ｐｄ／Ｃ，  ＨＯＡｃ；  （ｉｉ）  Ｂｒ２ 
（ｃ）  アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル，Ｐｄ（ＯＡｃ）２，Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３，（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ，ＤＭＦ，１００ｏＣ；
（ｄ）  （ｉ）  ＴＦＡ，ＣＨ２Ｃｌ２；  （ｉｉ）  ４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン
２−（２−オキソアゼチジン−１−イル）ニコチノニトリルの調製
ステップＡ：
オーブンで乾燥させた丸底フラスコにアルゴンをパージし、２−クロロニコチノニトリル（２７７ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、アゼチジン−２−オン（１４２ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ジベンジリデンアセトンパラジウム（Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅａｃｅｔｏｎｅ）（１１５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ），キサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１７４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．３ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を入れ、ついでトルエン（１０ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液を９０℃で１６時間（一夜）加熱した。冷却後、得られた黄色の懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、ついで濾取したケーキをＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。得られた濾液を濃縮し、ついでシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ：９５％ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題の化合物が黄色の固体として１００ｍｇ（収率：２８．９％）得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．２Ｈｚ），８．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．３５（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
８−ブロモ−２，３，５，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−４（１Ｈ）−オン  臭化水素酸塩の調製
ステップＢ：
オーブンで乾燥させた丸底フラスコにアルゴンをパージし、２−（２−オキソアゼチジン−１−イル）ニコチノニトリル（６００ｍｇ，３．４６ｍｍｏｌ）及び活性炭に坦持されたパラジウム（１０％）（２５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を入れ、ついで酢酸（１５ｍＬ）を入れた。水素を入れた風船による水素雰囲気下で、得られた混合物を一夜攪拌した。前記の出発物質が消費されたことをＴＬＣ分析で確認した。得られた混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、ついで得られた濾液に、臭素（０．２７ｍＬ，５．１９ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下する。得られた黄色−オレンジ色の懸濁液を室温で３．５時間撹拌した。ついで、得られた懸濁液をＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）で処理し、速い撹拌下超音波を照射した。上澄みの溶媒を傾瀉して除き、ついで前記の固体を濾取し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を集め、減圧下で乾燥すると、表題の化合物が６００ｍｇ（収率：５１．３％）得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イル）アクリレートの調製
ステップＣ：
丸底フラスコに、８−ブロモ−２，３，５，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−４（１Ｈ）−オン  臭化水素酸塩（０．５ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｍＬ，７．４２ｍｍｏｌ）及び（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（１．５ｍＬ，８．８８ｍｍｏｌ）を入れ、ついでＤＭＦ（１５ｍＬ）を入れた。得られた溶液をアルゴンにより２０分間にわたり脱酸素した。得られた混合物をＰｄ（ＯＡｃ）２（１７ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）及びＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（４５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）で処理し、ついで１００℃で１８時間（一夜）加熱した。冷却後、黒っぽい混合物を活性炭（１００ｍｇ）で処理し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。得られた濾液を分液ロート中でＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。得られた有機層を分取し、ついで飽和塩化ナトリウム水溶液で処理し、ついでＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると褐色の残渣が得られた。得られた残渣を２０％Ｅｔ２Ｏ含有ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）により研和すると、固体が得られた。得られた固体を集め、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ：９５％ＣＨ２Ｃｌ２）で精製すると、表題の化合物が２００ｍｇ（収率：４４．５％）得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６１（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４６（ｓ，９Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４［Ｃ１６Ｈ２１Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋
（Ｅ）−３−（４−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イル）アクリル酸  塩酸塩の調製
ステップＤ：
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イル）アクリレート（１７５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）懸濁液をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理した。得られた混合物を均一な溶液とした後、室温で２０分間撹拌した。得られた溶液を濃縮乾固し、ついで４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（１ｍＬ）で処理すると、クリーム状の固体が得られた。得られた懸濁液をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、超音波で処理した。得られた固体を濾取し、減圧下で一夜乾燥すると、表題の化合物が１６５ｍｇ（収率：１００％）得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２８−８．２７（２×ｓ，２Ｈ），８．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），４．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（４−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イル）アクリルアミド  ニメタンスルホン酸塩の調製
【化１７８】
0005468899.tif 000179
反応条件：
（ｉ）ＥＤＣ，ＨＯＢｔ，（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ，ＤＭＦ，４０℃；
（ｉｉ）メタンスルホン酸，ＣＨ２Ｃｌ２，ｉＰｒＯＨ
前記のアミドを、前記の一般的な手順に従い、収率：６３％で調製した。
冷却した（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（４−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イル）アクリルアミド（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）／イソプロパノール（２ｍＬ）の溶液にメタンスルホン酸（４５μＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、ついで速い撹拌下Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で処理した。沈澱が析出し、ついで沈澱を濾取し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、集め、ついで減圧下で乾燥すると、表題の化合物が１００ｍｇ（収率：９９％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４９−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．２２（ｍ，６Ｈ），４．７９  ａｎｄ  ４．６（２×ｓ，２Ｈ），４．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１９  ａｎｄ  ２．９３（２×ｓ，３Ｈ），２．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５［Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋
【０３２４】
実施例２８  （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−３−（４−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イル）アクリルアミド  ジ−メタンスルホン酸塩の調製
【化１７９】
0005468899.tif 000180
反応条件：
（ｉ）  ＥＤＣ，ＨＯＢｔ（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ，ＤＭＦ，４０℃；
（ｉｉ）  メタンスルホン酸，ＣＨ２Ｃｌ２，ｉＰｒＯＨ
実施例２７の化合物の調製ための手順に従い、調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４１−７．２１（ｍ，８Ｈ），５．１１  ａｎｄ  ４．８９（２×ｓ，２Ｈ），４．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１５  ａｎｄ  ２．９２（２×ｓ，３Ｈ），２．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，  ６Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１［Ｃ２３Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ＋Ｈ］＋
【０３２５】
実施例２９  （Ｒ，Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）−Ｎ−（１−（３−メトキシ−２−プロポキシフェニル）エチル）−Ｎ−メチルアクリルアミドの調製
【化１８０】
0005468899.tif 000181
（Ｅ）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｅ］［１，４］オキサゼピン−７−イル）アクリル酸  塩酸塩（０．１６ｇ，０．６１ｍｍｏｌ），ＨＯＢｔ（０．０９１ｇ，  ０．６７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（３−メトキシ−２−プロポキシフェニル）−Ｎ−メチルエタナミン（０．１５ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）及び（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．６２ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に、ＥＤＣ（０．１４ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３５℃で一夜撹拌した。得られた混合物を０℃に冷却し、ついで速い撹拌下Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）により希釈した。析出した沈澱を濾取し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、ついで高真空下で乾燥した。ついで、得られた固体をＥｔ２Ｏで研和し、そして得られた固体を集めると、表題の化合物が１２５ｍｇ（収率：４４％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９２  ａｎｄ  ７．８６（２×ｓ，１Ｈ），７．４７−６．９７（ｍ，５Ｈ），６．０１  ａｎｄ  ５．７７（２×ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．８３  ａｎｄ  ３．７３（２×ｍ，２Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ），２．８１  ａｎｄ  ２．５８（２×ｓ，３Ｈ），１．６５−１．３８（ｍ，５Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ），０．８６  ａｎｄ  ０．７７（２×ｍ，３Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８［Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ５＋Ｈ］＋
【０３２６】
実施例３０  （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド
【化１８１】
0005468899.tif 000182
８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（０．０７５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）アクリルアミド（０．１５ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．１６ｍＬ，０．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）及びＥｔＣＮ（１．５ｍＬ）溶液を、アルゴンにより３０分間にわたり脱酸素した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）及びＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（１９ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）を加え、さらに得られた溶液をさらに１５分間にわたり脱酸素した。得られた反応液を１００℃で１８時間加熱し、ついで得られた反応液を室温に冷却し、ついでシリカを充填した短いカラムを通して濾過し、ついでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液をブライン（３０ｍＬ×２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ついで減圧下濃縮した。ついで、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９８：２）で精製すると、表題の化合物が、黄色の粉末として２７ｍｇ（収率：２２％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８７（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．９４  ａｎｄ  ６．８２（２×ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），５．０３  ａｎｄ  ４．８５（２×ｍ，２Ｈ），３．１８−２．９０（ｍ，７Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，２Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３［Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４ＯＳ＋Ｈ］＋
【０３２７】
実施例３１  （Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−４−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イル）−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド  塩酸塩の調製
【化１８２】
0005468899.tif 000183
（ａ）  ＮＢＳ，ＢＰＯ，ＣＨＣｌ３；
（ｂ）  ＭｅＮＨ２，ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ；
（ｃ）  ＣｕＩ，Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミン，Ｋ２ＣＯ３，トルエン（ｔｏｌ）；
（ｄ）  Ｔｉ（ｏ−ｉＰｒ）４，トルエン（ｔｏｌ）；
（ｅ）  Ｂｒ２，酢酸；
（ｆ）  アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル，Ｐｄ（ＯＡｃ）２，Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３，（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ，ＤＭＦ；
（ｇ）  （ｉ）ＴＦＡ，ＣＨ２Ｃｌ２；（ｉｉ）４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン
２−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジンの調製
ステップＡ：
２−ブロモ−３−メチルピリジン（１．０ｍＬ，８．９８ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（２１７ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、及びＮ−ブロモこはく酸イミド（１．７６ｇ，９．８８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液を加熱し１８時間還流した。ついで得られた溶液を室温に冷却し、そして得られた溶液を水（１００ｍＬ）で希釈した。ついで、分液した有機層をＮａＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下濃縮した。得られたオレンジ色のオイルである粗生成物をそのまま、さらに精製することなく次のステップで使用した。
（２，５−ジブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンの調製
ステップＢ：
前のステップで調製した２−ブロモ−３−（ブロモメチル）ピリジン（８．９８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を、過剰のメチルアミンを含むメタノール−水（１：１）（５ｍＬ）溶液に滴下した。得られた溶液を室温で１９時間撹拌した。得られた溶液を減圧下〜５ｍＬまで濃縮し、そしてジクロロメタン（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で希釈した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下濃縮すると、オレンジ色の粗生成物が得られた。得られたオイルをフラッシュクロマトグラフィー（５０％  酢酸エチル−ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ））で精製すると、表題の化合物が、オレンジ色のオイルとして１．１ｇ（２ステップについての収率：６１％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０１，  ２０３［Ｃ７Ｈ９Ｎ２Ｂｒ＋Ｈ］＋
２−（５−ブロモ−３−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）シクロブタノンの調製
ステップＣ
（２，５−ジブロモピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミン（９５ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、アゼチジノン（３４ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３０８ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液にアルゴンを導入して３０分間にわたり脱ガスを行い、ついでＰｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）及びキサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（１２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、得られた黄色の溶液を９０℃で１８時間撹拌した。得られた黒っぽい溶液への加熱をやめ、そしてＣｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ついで減圧下濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（９５％ジクロロメタン：メタノール）で精製すると、表題の化合物が、オレンジ色の粘着性固体として６６ｍｇ（収率：７３％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｂｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １９２［Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋
５−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−４（１Ｈ）−オンの調製
ステップＤ：
２−（５−ブロモ−３−（（メチルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）シクロブタノン（６６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ｏ−ｉＰｒ）４（５０μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液をアルゴン雰囲気下１１０℃で２０時間撹拌した。得られた黄色の溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。ついで得られた粗混合物をＤＣＭ：メタノール（９０：１０）（１０ｍＬ）に再度溶解し、シリカゲルプラグを通し、ついでさらにＤＣＭ：メタノール（９０：１０）（４０ｍＬ）ですすぐと表題の化合物が、灰色がかった白色の固体として６３ｍｇ（９６％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｂｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １９２［Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ＋Ｈ］＋
８−ブロモ−５−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−４（１Ｈ）−オンの調製
ステップＥ：
臭素（１８９μＬ，３．７ｍｍｏｌ）を、５−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−４（１Ｈ）−オン（４６０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に添加し、ついで室温で１７時間撹拌した。ジエチルエーテル（３０ｍＬ）を加え、析出したオレンジ色の固体を吸引濾過で濾取した。得られた固体をＤＣＭに再度溶解し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、得られた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ついで減圧下で濃縮すると表題の化合物がオレンジ色の固体として６７０ｍｇ（収率：定量的）が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｂｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｂｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７０，  ２７２［Ｃ１０Ｈ１２Ｎ３ＯＢｒ＋Ｈ］＋
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−メチル−４−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イル）アクリレートの調製
ステップＦ：
８−ブロモ−５−メチル−２，３，５，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−４（１Ｈ）−オン（６７０ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  アクリレート（１．８ｍＬ，１２．４ｍｍｏｌ）及び（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（１．３ｍＬ，７．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ：プロピオニトリル（４：１）（３０ｍＬ）懸濁液をアルゴン雰囲気下で３０分間脱酸素した。得られた混合物をＰｄ（ＯＡｃ）２（１９．４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）及びＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（５１．７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、ついで１１０℃で１６時間加熱した。得られた熱い混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。得られた濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ついで酢酸エチル（１００ｍＬ×２回）で抽出した。得られた褐色の固体をヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：酢酸エチル（４：１）溶液で研和し、ついで濾過すると、表題の化合物が褐色の固体として３９１ｍｇ（収率：５０％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｂｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，  ９Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８［Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋
（Ｅ）−３−（５−メチル−４−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イル）アクリル酸  塩酸塩の調製
ステップＧ：
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（５−メチル−４−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イル）アクリレート（３９１ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）懸濁液をＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理した。室温で２時間撹拌した後、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られたオイルを４．０Ｍ無水ＨＣｌジオキサン溶液（４ｍＬ）で処理し、ついで前記のオイルが、灰色がかった白色の細かい固体に変わるまで超音波で処理した。２０分間撹拌後、得られた懸濁液を濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、濾取し、次いで真空下で乾燥すると、表題の化合物が３８８ｍｇ（収率：定量的）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｂｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９８［Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋
（Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−４−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イル）−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド  塩酸塩
【化１８３】
0005468899.tif 000184
ＥＤＣ（１１６ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（５−メチル−４−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イル）アクリル酸  塩酸塩（１５０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、メチル−（３−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミン（９７ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）及び（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．４３ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）懸濁液に添加した。得られた混合物を４０℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、ついで水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ついで高真空下で濃縮乾固した。ついで、得られた固体を、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール含有ジクロロメタン）で精製すると、生成物が黄色オイルとして１２０ｍｇ得られた。前記の生成物をＤＣＭに再度溶解し、ついで１Ｍ  ＨＣｌジエチルエーテル溶液（２８７μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、５分間超音波で処理した。得られた懸濁液を減圧下で濃縮すると、表題の化合物が、ベージュの固体として１３０ｍｇ（収率：５７％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．２２（ｂｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．７９（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｂｍ，１Ｈ），４．８３  （ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．６  （ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９［Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］＋
【０３２８】
実施例３２  （Ｅ）−Ｎ−（３−メトキシ−２−プロポキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−４−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イル）アクリルアミドの調製
【化１８４】
0005468899.tif 000185
ＥＤＣ（５４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（５−メチル−４−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イル）アクリル酸  塩酸塩（７０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、（３−メトキシ−２−プロポキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（５２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及び（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．２０ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ：プロピオニトリル（４：１）（５ｍＬ）懸濁液に加えた。得られた混合物を１７時間４０℃で撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、ついで水（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ついで高真空下で乾燥した。ついで、得られた固体を分取用ＨＰＬCで精製すると、表題の化合物が、綿毛のような白色の固体として６４ｍｇ（収率：６２％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，３Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，５Ｈ），３．１４（ｍ，５Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３［Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ４＋Ｈ］＋
【０３２９】
実施例３３  （Ｅ）−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−４−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イル）−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）アクリルアミドの調製
【化１８５】
0005468899.tif 000186
ＥＤＣ（５４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−３−（５−メチル−４−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イル）アクリル酸  塩酸塩（７０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ），ＨＯＢｔ（３４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ），Ｎ−メチル−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタンアミン（４８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及び（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．２０ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ：プロピオニトリル（４：１）（５ｍＬ）懸濁液に添加した。得られた混合物を１７時間４０℃で撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、そして酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ついで高真空下で乾燥した。ついで、得られた固体を分取用ＨＰＬCで精製すると、表題の化合物が、綿毛のような白色の固体として５４ｍｇ（収率：５４％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．４１（ｂｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．８（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｂｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｍ，５Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５［Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓ＋Ｈ］＋
【０３３０】
実施例３４  （Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドの調製
【化１８６】
0005468899.tif 000187
（ａ）  ＮＢＳ，ＢＰＯ，ＣＨＣｌ３，還流
３−ブロモ−５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８（９Ｈ）−オンの調製
ステップＡ：
過酸化ベンゾイル（４６ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモこはく酸イミド（２５１ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８（９Ｈ）−オン（２２８ｍｇ，０．９４６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液を加熱して還流し、１９時間撹拌した。ついで、得られた反応液を室温に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水及び飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ついで得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取用ＨＰＬCで精製すると、白色の粉末（純度＞９０％）として１５０ｍｇ得られた。さらに、分取用ＨＰＬCで精製すると、純品である表題の化合物が、綿毛のような白色固体として４６ｍｇ（収率：１５％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５７，  ２５９［Ｃ９Ｈ９Ｎ２Ｏ２Ｂｒ＋Ｈ］＋
（Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドの調製
【化１８７】
0005468899.tif 000188
３−ブロモ−５−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８（９Ｈ）−オン（４０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（７１ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）及び（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．１４ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液をマイクロ波反応バイアル中でアルゴン雰囲気下脱酸素した。得られた混合物をＰｄ（ＯＡｃ）２（４．０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）及びＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（９．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）で処理し、ついで前記のマイクロ波装置内で、５分間１３０℃に加熱した。得られた熱い混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、多量の酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ついで酢酸エチル（２０ｍＬ×２回）で抽出した。得られた粗生成物を分取用ＨＰＬＣで精製すると生成物として４７ｍｇ（純度７５％）が得られた。ついで二回目の分取用ＨＰＬＣを行うと、純品である表題の化合物が、綿毛のような白色の固体として５．１ｍｇ（収率：８％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，４Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６［Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ４＋Ｈ］＋
【０３３１】
実施例３５  （Ｅ）−３−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドの調製
【化１８８】
0005468899.tif 000189
（ａ）  ＬＡＨ，ＴＨＦ，還流，２０時間；
（ｂ）  臭素，酢酸，室温，２０時間；
（ｃ）  Ｂｏｃ２Ｏ，ＮＥｔ３，ＤＣＭ，室温，２０時間；
（ｄ）  Ｒ．Ｈ．Ｓ．，Ｐｄ（ＯＡｃ）２，Ｐ（ｏ−ｔｏｌ）３，（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ，ＤＭＦ，１１０ｏＣ，２０時間；
（ｅ）  ＴＦＡ，ＤＣＭ，室温，１時間
１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシンの調製
ステップＡ
２，３，５，６−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−４（１Ｈ）−オン（４００ｍｇ，３３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、１ＭリチウムアルミニウムヒドリドのＴＨＦ溶液（２２．６ｍＬ）に滴下した。得られた溶液を加熱して還流し２４時間撹拌した。得られた反応液を室温に冷却し、ついで得られた反応液を水（１ｍＬ）、２Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）ついで水（３ｍＬ）の順にクエンチした。得られたスラリーを、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ついで酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮すると、純品の生成物が、白色の固体として１８０ｍｇ（収率：４９％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  １６４［Ｃ９Ｈ１３Ｎ３＋Ｈ］＋
８−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシンの調製
ステップＢ：
臭素（３３μＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン（６９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に加え、ついで室温で１９時間撹拌した。得られた反応液をＤＣＭで希釈し、ついで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、分液した有機層をブラインで洗浄し、ついで分液し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ついで減圧下で濃縮すると、生成物がオレンジ色の固体として９１ｍｇ（収率：９０％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４２，  ２４４［Ｃ９Ｈ１２Ｎ３Ｂｒ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−５（６Ｈ）−カルボキシラートの調製
ステップＣ：
ＮＥｔ３（０．０４ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を、８−ブロモ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン（５５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下で加え、ついでＢｏｃ２Ｏ（５７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２０時間撹拌し、ついで減圧下で濃縮乾固した。ついで、得られた粗混合物を、シカゲルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：２Ｍ  ＮＨ３のメタノール溶液＝９５：５）で精製すると、純品の生成物が、黄色のオイルとして４９ｍｇ（収率：６４％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｂｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｂｓ，４Ｈ），１．９１（ｂｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４２，  ３４４［Ｃ１２Ｈ２０Ｎ３Ｏ２Ｂｒ＋Ｈ］＋
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（３−（メチル（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソ−１−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−５（６Ｈ）−カルボキシラートの調製
ステップＤ：
ｔｅｒｔ−ブチル  ８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−５（６Ｈ）−カルボキシラート（４５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（９０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）及び（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．１１ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ：プロピオニトリル（４：１）（３．７５ｍＬ）懸濁液をアルゴン雰囲気下３０分間脱酸素した。得られた混合物をＰｄ（ＯＡｃ）２（３．０ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）及びＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（８．０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）で処理し、ついで１１０℃で２０時間加熱した。得られた熱い混合物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２回）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮すると、褐色のオイルとして粗生成物が得られた。得られた粗生成物を分取用ＨＰＬＣで精製すると、純品である表題の化合物が、灰色がかった白色の固体として３９ｍｇ（収率：６０％）得られた。
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１［Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ４＋Ｈ］＋
（Ｅ）−３−（１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−８−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミドの調製
ステップＥ：
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ８−（３−（メチル（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アミノ）−３−オキソ−１−プロペニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，５］ジアゾシン−５（６Ｈ）−カルボキシラート（４９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ついでトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を１．５時間撹拌後、減圧下で濃縮し、分取用ＨＰＬＣにて精製すると、表題の化合物が、白色の固体として２５ｍｇ（収率：６４％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．１（ｂｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．２２（ｍ，６Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｂｓ，５Ｈ）；
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１［Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋
【０３３２】
実施例３６  （Ｅ）−３−（（Ｅ）−２，２−ｄｉメチル−３−（メチルイミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド  塩酸塩の調製
【化１８９】
0005468899.tif 000190
試薬及び反応条件：
ａ）  ＰＣｌ５、  マイクロ波、ついでＮＨ２Ｍｅ
ｂ）  Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド，ＤＩＰＥＡ，Ｐｄ（ＯＡｃ）２，Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３，ＤＭＦ，ついでＨＣｌ
ａ）  （Ｅ）−Ｎ−（７−ブロモ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−イリデン）メタンアミン：
７−ブロモ−２，２−ｄｉメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（５２０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）及び５塩化リン（８４０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍＬ）溶液をマイクロ波オーブン中で、１０分間１６０℃でマイクロ波を照射した。得られた溶液を−７８℃に冷却し、ついで２Ｍ  メチルアミンＴＨＦ溶液を永続的に塩基性となるまで徐々に添加した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、希ＮａＯＨ溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを使用して結晶化すると、表題の化合物が４８０ｍｇ（収率：８９％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，  δ）８．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋
ｂ）  （Ｅ）−３−（（Ｅ）−２，２−ジメチル−３−（メチルイミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド  塩酸塩：
（Ｅ）−Ｎ−（７−ブロモ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−イリデン）メタンアミン（２７１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（３４５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌエチルアミン（０．５２ｍＬ，３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液にアルゴンを１０分間にわたりパージし、ついでＰｄ（ＯＡｃ）２（２４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３（６１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、前記のアルゴンパージを繰り返した。得られた混合物にマイクロ波オーブンの中で１０分間にわたりアルゴン雰囲気下１６０℃でマイクロ波を照射した。得られた混合物を冷却し、水により希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。得られた粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ，０−４％  ＭｅＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。得られた生成物の遊離塩基体のＣＨ２Ｃｌ２溶液に１Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（１ｍＬ）を加えて、生成物の塩酸塩に変換し、ついで濃縮すると、表題の化合物が、アミド回転異性体の混合物として２３０ｍｇ（収率：５５％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，  δ，遊離塩基体）  ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６９  ａｎｄ  ７．８５（２ｓ，１Ｈ），７．５−６．７（ｍ，６Ｈ），５．１４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．８３  ａｎｄ  ４．７１（２ｓ，２Ｈ），３．２１  ａｎｄ  ３．１０（２ｓ，３Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，  ３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３３】
実施例  ３７  （Ｅ）−３−（（Ｅ）−２，２−ジメチル−３−（メチルイミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）アクリルアミドの調製
【化１９０】
0005468899.tif 000191
（Ｅ）−Ｎ−（７−ブロモ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−イリデン）メタンアミン（２７１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチル）アクリルアミド（３６７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ，３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、アルゴンにより１０分間パージし、ついでＰｄ（ＯＡｃ）２（２４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３（６１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、ついで前記のアルゴンパージを繰り返した。得られた混合物をマイクロ波オーブン中で、アルゴン雰囲気下１６０℃で１０分間マイクロ波を照射した。得られた混合物を冷却し、水で希釈し、ついでＥｔＯＡｃで抽出した。得られた粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ，０−４％  ＭｅＯＨを含有するＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。得られた生成物の遊離塩基体のＣＨ２Ｃｌ２溶液に１Ｍ  ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（１ｍＬ）を加えて、生成物の塩酸塩に変換し、ついで濃縮すると、表題の化合物が、アミド回転異性体の混合物として２８７ｍｇ（収率：６６％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，  δ，遊離塩基体）  ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８−７．６（ｍ，３Ｈ），７．４−７．２（ｍ，３Ｈ），６．９−６．７（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），４．９５  ａｎｄ  ４．８８（２ｓ，２Ｈ），３．１０（ｍ，６Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｅ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３４】
実施例３８  Ｅ）−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（２−オキソ−４−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−７−イル）アクリルアミドの調製
【化１９１】
0005468899.tif 000192
Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−Ｎ−メチルアクリルアミド（９２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、１０分間にわたりアルゴンをパージし、ついでＰｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及びＰ（ｏ−Ｔｏｌ）３（１８ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物にアルゴンをパージし、１００℃に加熱した。得られた粗混合物を濾過し、水を加えた。析出した沈殿を酢酸エチルで洗浄し、ついで乾燥すると、表題の化合物が１４４ｍｇ（収率：７４％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０６−９．９５（回転異性体，ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．３５（ｍ，２Ｈ），４．９０−４．８０（回転異性体，ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ  （ＥＳＩ）：  ｍ／ｅ  ４８０．２（Ｃ２９Ｈ２９Ｎ５Ｏ２＋Ｈ）＋
【０３３５】
実施例３９  （Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−３−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−８−イル）アクリルアミド
【化１９２】
0005468899.tif 000193
８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン（０．１５ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（（３−メチルベンゾフラン−２−イル）メチル）アクリルアミド（０．３０ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）、（ｉ−Ｐｒ）２ＥｔＮ（０．３４ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液をアルゴンにより３０分間脱酸素した。得られた溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）及びＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、ついで得られた溶液をさらに１５分間脱酸素した。得られた反応液を１００℃に１８時間加熱し、ついで得られた反応液を室温にまで冷却し、ついで得られた反応液をシリカの短いカラムでろ過し、ついで酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液をブライン（３０ｍＬ×２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ついで減圧下で濃縮した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９９：１）で精製すると、表題の化合物が黄色の粉末として１１１ｍｇ（収率：４５％）得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．４３  ａｎｄ  ７．３９（２×ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０８  ａｎｄ  ６．８２（２×ｄ，Ｊ＝１５，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．９０  ａｎｄ  ４．７８（２×ｓ，２Ｈ），３．１４−２．９３（ｍ，７Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ）；  
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７［Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ２＋Ｈ］＋
【０３３６】
実施例４０  （Ｅ）−Ｎ−（（３−エチルベンゾフラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−３−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−３−イル）アクリルアミド
【化１９３】
0005468899.tif 000194
前記の方法を使用して、表題の化合物を調製した。分取用ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル／０．０５％ＴＦＡ混合溶媒）で精製すると、表題の化合物が、アミドの回転異性体の混合物である白色の固体として７０ｍｇ（ＨＰＬＣにより測定された純度：＞９５％）得られた。
ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４［Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］＋
【０３３７】
引用文献
以下に記載したものを含む、本明細書で記載した全ての出版物及び特許の全ての内容は、文献又は特許の各々が具体的に且つ個別に引用により取り込まれているかのように、引用によりここに援用されている。不一致が生じた場合には、本明細書に記載されたあらゆる定義を含め、本出願で調整されるであろう。
Heath,et al. Nature 406: 145 2000;Bergler,et
al, 1994, J.Biol.Chem. 269, 5493-5496;Heath,et al, 1996,
J.Biol.Chem. 271,
1833-1836;Grassberger,et al ,1984
J. Med Chem 27 947-953;Turnowsky,et al, 1989, J.Bacteriol., 171,
6555-6565;McMurry,et al, 1998 Nature
394, 531-532;Levy,et al, 1999 Nature
398, 383-384;Ward,et al ,1999 Biochem.
38, 12514-12525;
Heck, Org. Reactions 1982, 27, 345;J. Het.
Chem. 1978, 15, 249-251;Morb. Mortal Wkly Rep. 1998; 46:71-80;Standards, N.C.f.C.L., Methods for Dilution
Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved
Standard - Fifth Edition. 2000;Baxter, D.F.,et al., A novel membrane
potential-sensitive fluorescent dye improves cell-based assays for ion
channels. J Biomol Screen, 2002 7(1): p. 79-85;
Ahmed, S.A., R.M. Gogal, Jr., and J.E. Walsh, A new
rapid and simple non-radioactive assay to monitor and determine the
proliferation of lymphocytes:an alternative to [3H]thymidine incorporation
assay. J
Immunol Methods, 1994 170(2): p. 211-24;http://bbrp.llnl.gov/bbrp/html/microbe.html;http://artedi.ebc.uu.se/Projects/Francisella/;
米国特許出願第０８／７９０，０４３号；米国特許出願第１０／００９，２１９号；米国特許出願第１０／０８９，０１９号；米国特許出願第０９／９６８，１２９号；米国特許出願第０９／９６８，１２３号；米国特許出願第０９／９６８，２３６号；米国特許出願第０９／９５９，１７２号；米国特許出願第０９／９７９，５６０号；米国特許出願第０９／９８０，３６９号；米国特許出願第１０／０８９，７５５号；米国特許出願第１０／０８９，７３９号；米国特許出願第１０／０８９，７４０号；ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／３８７０６号；国際公開第ＷＯ  ００２７６２８号；国際公開第ＷＯ  ０２１０３３２号；米国仮出願第６０／４３１，４０６号、米国仮出願第６０／４６５，５８３号、米国特許第６，５３１，１２６号；米国特許第６，５２７，７５９号；米国特許第６，５１８，２７０号；米国特許第６，５１８，２３９号；米国特許第６，５１７，８２７号；米国特許第６，４６１，８２９号；米国特許第６，４４８，０５４号；米国特許第６，４２３，３４１号；米国特許第６，４９５，５５１号；米国特許第６，４８６，１４９号；米国特許第６，４４１，１６２号；米国特許第６，４３６，９８０号；米国特許第６，３９９，６２９号；米国特許第６，５１８，２６３号；米国特許第６，５０３，８８１号；米国特許第６，５０３，８８１号；米国特許第６，４８６，１４８号；米国特許第６，４６５，４２９号；米国特許第６，３８８，０７０号；米国特許第６，５３１，６４９号；米国特許第６，５３１，４６５号；米国特許第６，５２８，０８９号；米国特許第６，５２１，４０８号；米国特許第６，５１８，４８７号；米国特許第６，５３１，５０８号；米国特許第６，５１４，９６２号；米国特許第６，５０３，９５３号；米国特許第６，４９２，３５１号；米国特許第６，４８６，１４８号；米国特許第６，４６１，６０７号；米国特許第６，４４８，０５４号；米国特許第６，４９５，１６１号；米国特許第６，４９５，１５８号；米国特許第６，４９２，３５１号；米国特許第６，４８６，１６５号；米国特許第６，５３１，４６５号；米国特許第６，５１４，５３５号；米国特許第６，４８９，３１８号；米国特許第６，４９７，８８６号；米国特許第６，５０３，９５３号；米国特許第６，５０３，５３９，  米国特許第６，５００，４５９号；米国特許第６，４９２，３５１号；米国特許第６，５００，４６３号；米国特許第６，４６１，８２９号；米国特許第６，４４８，２３８号；米国特許第６，４３２，４４４号；米国特許第６，３３３，０４５号；米国特許第６，２９１，４６２号；米国特許第６，２２１，８５９号；米国特許第６，５１４，９８６号；米国特許第６，３４０，６８９号；米国特許第６，３０９，６６３号；米国特許第６，３０３，５７２号；米国特許第６，２７７，８３６号；米国特許第６，３６７，９８５号；米国特許第６，４６８，９６４号；米国特許第６，４６１，６０７号；米国特許第６，４４８，４４９号；米国特許第６，４３６，９８０号；米国特許第６，４２３，７４１号；米国特許第６，４０６，８８０号；米国特許第６，３９５，７４６号；米国特許第６，３４６，３９１号；米国特許第６，２９４，１９２号；米国特許第６，２６７，９８５号；米国特許第６，２３５，９０８号；米国特許第６，５１５，１１３号；米国特許第６，５０９，３２７号；米国特許第６，５０３，９５５号；米国特許第６，５２５，０６６号；米国特許第６，５３１，２９１号；米国特許第６，５１７，８２７号；米国特許第６，５１４，９５３号；米国特許第６，５１４，５４１号；米国特許第６，４２８，５７９号；米国特許第６，４５１，３３９号；米国特許第６，４６１，６０７号；米国特許第６，４６１，８２９号；米国特許第６，５０３，９０６号；米国特許第６，５１８，２３９号；米国特許第６，１３３，２６０号；米国特許第６，１７４，８７８号；米国特許第６，１８４，３８０号；米国特許第６，１８７，３４１号；米国特許第６，１９４，４２９号；米国特許第６，１９４，４４１号；米国特許第６，１９８，０００号；米国特許第６，２２１，８５９号；米国特許第６，２２１，８６４号；米国特許第６，２３９，１１３号；米国特許第６，２３９，１４１；及び米国特許第６，２４８，３６３．
【０３３８】
均等物
本出願の具体的な態様が議論されたが、上記の明細書は例示であって、限定するものではない。本明細書を参照した当業者には、本発明の多くの変形が明らかになるであろう。本発明のすべての範囲は、均等物の全ての範囲を加えての特許請求の範囲、及び前記の変形体を加えての前記の明細書を参照することにより決定されるべきである。特別に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲に記載された成分の量、及び反応条件などの全ての数字は、全ての例において「約」という用語で修飾されていると理解されるべきである。したがって、そうでないと示されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲において記載された前記の数字パラメーターは、本発明により得られるために求められた望ましい特性に依存して変動してもよい近似値である。
【図１】
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【図２】
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