(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）医薬活性成分を含む中間層と、２）膨潤性ポリマーを含む外層二層とからなる経口徐放性三層錠剤において、
上記中間層は、上記外層がない場合、水性媒質との接触時に１時間以内に上記医薬活性成分が８０％以上放出される即放性内部層であり、
上記外層のうち少なくとも一つの層は上記膨潤性ポリマーとしてポリエチレンオキシドを含み、
上記中間層は上記外層によって覆われずに露出された側面を含み、上記三層錠剤が水性媒質との接触時、上記外層が膨潤されて上記中間層の上記露出された側面を覆うことを特徴とする経口徐放性三層錠剤。
【請求項２】
上記医薬活性成分は、ドキサゾシン、テラゾシン、タムスロシン、シムバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、アセトアミノフェン、ザルトプロフェン及びトラマドールからなる群から選択される、請求項１に記載の経口徐放性三層錠剤。
【請求項３】
上記膨潤性ポリマーを含む上記外層二層は、医薬的に許容される賦形剤、結合剤、崩壊剤又は滑沢剤を含む、請求項１に記載の経口徐放性三層錠剤。
【請求項４】
上記膨潤性ポリマーを含む上記外層二層は、医薬活性成分を含む、請求項１に記載の経口徐放性三層錠剤。
【請求項５】
上記即放性内部層は錠剤の総重量に対して５〜６０重量％を占める、請求項１に記載の経口徐放性三層錠剤。
【請求項６】
上記膨潤性ポリマーを含む上記外層二層は錠剤の総重量に対して４０〜９５重量％を占める、請求項１に記載の経口徐放性三層錠剤。
【請求項７】
前記ポリエチレンオキシドは粘度４００ｃｐｓ（２％水溶液）以上を有する、請求項１に記載の経口徐放性三層錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は経口徐放性三層錠剤に関し、より詳細には医薬活性成分を含む即放性内部層と膨潤性ポリマーを含む外層二層からなる三層錠剤に関する。本錠剤は水性媒体に曝されると直ちに、二層の外層が膨潤して内層の側面を覆うゲル化層を形成することにより、即放性内部層からの薬剤の放出を効果的に制御することができる。
【背景技術】
【０００２】
経口徐放性製剤は、活性成分の放出を所望の速度に制御し、治療に最適な血中濃度を得るために開発されている。この性質によって投与回数を減らすことができるので、患者のコンプライアンスを向上させ、副作用を防ぐことへの一助となっている。
【０００３】
この目的を達成するために、種々の剤形が開発されてきた。なかでもマトリックス系については、組成の単純さと製剤のしやすさから種々研究がなされてきた。マトリックス系においては、放出速度を制御するポリマーに活性成分が分散している。
【０００４】
しかしながら、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性ポリマーを含む単純なマトリックスからの溶出をフィッキアン（Fickian）拡散により行うと、初期の急激な放出等の問題を生じる。
【０００５】
初期の急激な放出を回避し、活性成分の放出を所定の時間以降に開始させる目的で、付加的な放出制御層をマトリックス製剤に導入することが試みられてきた。
【０００６】
米国特許第５，４２２，１２３号はコアと、コアの表面を部分的に覆うように適用されたサポートとからなる錠剤を開示している。この錠剤において医薬活性成分の放出は次のように制御される。即ち、コアは薬剤と、水性媒体と接触した際に膨潤・ゲル化するポリマーとを１：９〜９：１の比（薬剤量基準）で含むことにより、医薬活性成分の放出はマトリックス製剤と同様のメカニズムで制御されるが、水性媒体中でゆっくりと溶解するかゲル化するポリマーを含有するサポートはコアの表面積を制御して放出パターンを変化させる。
【０００７】
米国特許第５，５４９，９１３号は、医薬活性成分を一定の速度で０次の速度論プロファイルで放出させるための多層錠剤を開示している。この多層錠剤においては、二層の外層は医薬活性成分と親水性ポリマーを含み、内層は医薬活性成分を含まずに水溶性ポリマーを含む。内層は水性媒体中で容易に溶解して外層二層を分離し、これによりマトリックスの表面積を増加させる。
【０００８】
米国特許第５，６２６，８７４号は、ゲル化可能又は被浸食可能なポリマーを含む外層二層と、活性成分を含む内層とからなる多層錠剤を開示している。内層の側面は錠剤の総表面の約５〜３５％を占める。
【０００９】
米国特許第５，７８３，２１２号は、医薬活性成分を一定の速度で０次の速度論プロファイルで放出させるための多層錠剤を開示している。この多層錠剤においては、外層二層は膨潤性及び被浸食可能なポリマーを含み、内層は医薬活性成分と膨潤性及び被浸食可能なポリマーを含み、各層の組成と厚さは異なる。
【００１０】
米国特許第６，７３０，３２１号は、医薬活性成分のパルス様式の放出を容易とし、即放性のコアと、コアにプレスコートされた徐放性層とからなるプレスコート錠剤を開示している。
【００１１】
前記従来技術においては、医薬活性成分を含む即放性内層が導入されていないか、或いは導入されていたとしても即放性内層は制御層により完全にコーティングされている。これは、もし三層錠剤の内層が放出制御のためのポリマーを含まずに水性媒体に曝されると、問題が起こるからである。即ち、過度の初期急激放出、即放性内部層が存在しないことによる層分離及び放出速度のかなりのバラつきの諸問題であり、当業者であれば容易に予測できることである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第５，４２２，１２３号公報
【特許文献２】米国特許第５，５４９，９１３号公報
【特許文献３】米国特許第５，６２６，８７４号公報
【特許文献４】米国特許第５，７８３，２１２号公報
【特許文献５】米国特許第６，７３０，３２１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明者らは、驚くべきことに、医薬活性成分を含む即放性内部層が二層の外層に完全にコーティングされてはいないが外層二層に接している場合であっても、もし該二層が膨潤性ポリマーを含んでいれば、水性媒体に曝された際、これら外層二層が膨潤して内層の側面を覆うゲル化層を直ちに形成することにより、均一に再現性良く即放性内部層からの活性成分放出を制御できることを見出し、本発明を完成した。
【００１４】
本発明の目的は、医薬活性成分を含む即放性内部層と、膨潤性ポリマーを含む外層二層とからなる徐放性三層錠剤を提供することにある。水性媒体に曝された場合、外層二層は膨潤して内層の側面を覆うゲル化層を形成することにより、即放性内部層からの薬剤の放出を効果的に制御することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
この目的を達成するために、本発明は単独で薬剤を素早く放出する内層と、三層錠剤からの薬剤放出を制御する膨潤性ポリマーを含む外層二層からなる徐放性三層錠剤を提供する。
【発明の効果】
【００１６】
本発明に係る経口徐放性三層錠剤は水性媒体に曝された場合、外層二層は膨潤して内層の側面を覆うゲル化層を形成することにより、即放性内部層からの医薬活性成分の放出を効果的に制御することができる。上述の三層錠剤はマトリックスの一問題点である初期の急激放出を低減させることができ、各種徐放性錠剤を可能とする種々の放出パターンを達成する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、医薬活性成分を含む即放性内部層（１０２）と、膨潤性ポリマーを含む上外層（１０１）及び下外層（１０３）とからなる経口徐放性三層錠剤を示す。
【図２】図２は実施例１の攪拌ゲル化試験の結果を示す。
【図３】図３は比較例１、２の溶解試験の結果を示す。
【図４】図４は実施例３〜６の溶解試験の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明に係る三層錠剤は、水性媒体に曝された際、外層二層が膨潤して即放性内部層を覆うゲル化層を形成することにより、内部層からの医薬活性成分の放出を効果的に制御できることを特徴とする。
【００１９】
以下、本発明に係る徐放性三層錠剤をより詳細に説明する。
【００２０】
本発明において、前記即放性内部層は錠剤の総重量に対して５〜６０ｗ／ｗ％、好ましくは１０〜４０ｗ／ｗ％含まれる。
【００２１】
即放性内部層に含まれる医薬活性成分の例としては、降圧剤（ドキサゾシンメシレート、塩酸テラゾシン等）や抗良性前立腺肥大剤（塩酸タムスロシン等）、抗高脂血症剤（シムバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン等）、非ステロイド抗炎症剤（アセトアミノフェン、ザルトプロフェン等）、鎮痛剤（塩酸トラマドール等）、抗糖尿病剤、催眠剤が挙げられる。
【００２２】
水性媒体において溶解試験を行う際、外層に覆われていない即放性内部層から医薬活性成分の８０％以上が１時間以内に放出されることが好ましい。
【００２３】
医薬活性成分に加え、即放性内部層は医薬的に許容される賦形剤（例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、デキストラート、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、二塩基性リン酸カルシウム、クエン酸、微結晶性セルロース等）、結合剤（例えば、コポヴィドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）、崩壊剤（例えば、Ｎａスターチグリコレート、Ｎａクロスカルメロース、クロスポヴィドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素等）等を更に含むことができる。
【００２４】
本発明においては、溶解媒体は即放性内部層を通じて徐放性三層錠剤に素早く浸透し、内層に接する外層二層の膨潤性ポリマーに素早く供給されて、内層を覆うゲル化層の形成が容易となる。
【００２５】
本発明においては、外層二層は錠剤の総重量当たり４０〜９５ｗ／ｗ％、好ましくは６０〜９０ｗ／ｗ％の膨潤性ポリマーを含む。外層二層の組成及び量は必要に応じて互いに同一でも異なっていてもよい。
【００２６】
外層二層に含まれるポリマーは水性媒体への曝露に対して膨潤性を示す。このようなポリマーの例としては、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボマー等が挙げられ、好ましくは粘度４００ｃｐｓ以上（２％水溶液中）のポリエチレンオキシド及び粘度４０００ｃｐｓ以上（２％水溶液中）の）ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。
【００２７】
様々な溶解プロファイルを得るために、外層二層は、即放性内部層に含まれる医薬活性成分を任意的に含むことができる。
【００２８】
外層二層は、医薬的に許容される賦形剤（例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、デキストラート、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、二塩基性リン酸カルシウム、クエン酸、微結晶性セルロース等）、結合剤（例えば、コポヴィドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素等）等を更に含むことができる。
【００２９】
本発明においては、徐放性三層錠剤は水性媒体に曝された際、外層二層が膨潤して即放性内部層を覆うゲル化層を形成する。この効果により、即放性内部層からの医薬活性成分の初期の急激放出が防止され、且つ胃腸運動によって錠剤が各層に分離されてしまうことのない錠剤強度が保障される。更に、ゲル化層は放出制御膜となって、徐放性剤形を形成する。
【００３０】
また、本発明は、経口徐放性三層錠剤の調製方法であって、次の各段階：
薬剤と医薬的に許容される添加剤を混合し且つ必要に応じ造粒して、徐放性三層錠剤の即放性内部層用の混合物を調製することと、
膨潤性ポリマーと、医薬的に許容される添加剤と、任意に薬剤とを混合し且つ必要に応じ造粒して外層二層用の混合物をそれぞれ調製することと、
各混合物を順次錠剤化することと、を含む調製方法も提供する。
【００３１】
上述の錠剤は従来法によって調製される。即ち、各層の成分をミキサーで混合し、多層錠剤製造機を用いて直接プレスすることにより、或いは、各層の成分を垂直造粒機、ロールコンパクター等の機械を用いて混合・造粒し、更にプレスすることにより経口徐放性三層錠剤を調製する。
【００３２】
以下、本発明を実施例をもってより詳細に説明するが、これらは例示目的でのみ示されるものであり、本発明を限定するものとは解釈してはならない。
【実施例】
【００３３】
実施例１
表１に従って、水性顔料（イエローＮｏ．５）、コポヴィドン、デキストラートを５０メッシュの篩を通してから混合して内層用の混合物とした。また、ポリエチレンオキシド（商品名：ポリオクスＷＳＲ凝集剤、ダウケミカル）の膨潤性ポリマーとステアリン酸マグネシウムを３０メッシュの篩を通してから混合して外層二層用の混合物とした。各混合物をそれぞれプレス（水圧プレス、最終圧６ＭＰａ）することにより錠径９．０ｍｍの三層錠剤とした。
【００３４】
【表１】
0005414539.tif 000002
【００３５】
実施例３〜６
表２に従って、塩酸テラゾシン２水和物、コポヴィドン及びデキストラート又はラクトースを５０メッシュの篩を通してから混合して内層用の混合物とした。また、ポリエチレンオキシド（商品名：ポリオクスＷＳＲ凝集剤、ダウケミカル）とステアリン酸マグネシウムを３０メッシュの篩を通してから混合して外層二層用の混合物とした。各混合物をそれぞれプレス（水圧プレス、最終圧６ＭＰａ）することにより錠径９．０ｍｍの三層錠剤とした。
【００３６】
【表２】
0005414539.tif 000003
【００３７】
実施例７及び８
表３に従って、塩酸タムスロシン及びポヴィドンＫ３０を１錠当たり４ｍｇの精製水に溶解し、その溶液をラクトースに添加した。混合物を混練、乾燥、造粒した。続いてコポヴィドン及びデキストラートを５０メッシュの篩を通してから混合して内層用の混合物とした。また、ポリエチレンオキシド（商品名：ポリオクスＷＳＲ凝集剤、ダウケミカル）とステアリン酸マグネシウムを３０メッシュの篩を通してから混合して外層二層用の混合物とした。各混合物をそれぞれプレス（水圧プレス、最終圧６ＭＰａ）することにより錠径９．０ｍｍの三層錠剤とした。
【００３８】
【表３】
0005414539.tif 000004
【００３９】
比較例１及び２
表４に従って、塩酸テラゾシン２水和物、コポヴィドン及びデキストラート又はラクトースを５０メッシュの篩を通してから混合して錠剤用組成物とした。混合物をプレス（水圧プレス、最終圧６ＭＰａ）することにより錠径９．０ｍｍの錠剤とした。
【００４０】
【表４】
0005414539.tif 000005
【００４１】
比較例３
表５に従って、塩酸タムスロシン及びポヴィドンＫ３０を１錠当たり４ｍｇの精製水に溶解し、その溶液をラクトースに添加した。混合物を混練、乾燥、造粒した。続いてコポヴィドンと更に混合し、得られた混合物をプレス（水圧プレス、最終圧６ＭＰａ）することにより錠径９．０ｍｍの錠剤とした。
【００４２】
【表５】
0005414539.tif 000006
【００４３】
試験１：攪拌ゲル化試験
実施例１について攪拌ゲル化試験を行って、水性媒体に曝された際に三層錠剤が内層を覆うゲル化層を形成するかどうか、また、各層が分離するかどうかを確認した。攪拌試験はｐＨ６．８のリン酸バッファー（韓国薬局方、崩壊性試験第二溶液）（９００ｍＬ）中、マグネティックスターラーを用いて行った。図２に結果を示す。
【００４４】
図２は、実施例１の三層錠剤が水性媒体に曝された際にゲル化層を形成し、これら外側二層が膨潤して内層を覆う様子を示す。更に、攪拌３時間後においても層間分離が起こらなかったので、この三層錠剤が胃腸運動に耐えるのに、また、内層からの薬剤放出を制御するのに十分強固であることが示された。試験３時間後に膨潤した三層錠剤をドライヤーで完全に乾燥させた。断面図からわかるように、即放性内部層は最初の曝露に際して二層の膨潤した外層に覆われて、ゲル化層により溶解媒体から完全に隔離されていた。
【００４５】
試験２：溶解試験
比較例１及び２、実施例４〜７について溶解試験を行った。試験はｐＨ６．８のリン酸バッファー（韓国薬局方、崩壊性試験第二溶液）（９００ｍＬ）においてパドル法（１００ｒｐｍ）により実施した。図３、４に結果を示す。
【００４６】
比較例１及び２については、三層錠剤の即放性内部層（活性成分９０％以上）のみからなる錠剤であり、３０分以内に放出された。これに対し、実施例４〜７の三層錠剤は即放性内部層の上下面における放出を制御するための膨潤性ポリマーを含む外層を有していため、これら外層二層が即放性内部層の側面を覆い、内層からの医薬活性成分の放出を約２４時間効果的に制御することが判明した。
【００４７】
本発明をその好適な実施形態に即して詳述したが、当技術分野の技術者であれば、添付の請求の範囲とその均等物に定義される範囲の本発明の趣旨と精神を逸脱することなくこれら実施形態に変更を加え得ることが理解されよう。
【図１】
0005414539.tif 000007
【図２】
0005414539.tif 000008
【図３】
0005414539.tif 000009
【図４】
0005414539.tif 000010