(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005544298.tif 000039
またはこれらの医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｘが結合する炭素はＲまたはＳ配置を有することができ、
Ｘは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｙ１およびＹ２は各々水素であり；
Ｙ３およびＹ４は一緒になってメチレン基であり；
Ｚ１はフッ素、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルであり；
Ｚ２はフッ素またはヒドロキシであり；
Ｒ２はアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシアルキルまたはヒドロキシアルキルである、
化合物またはこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｙ１およびＹ２が各々水素であり；
Ｙ３およびＹ４が一緒になってメチレン基であり；
Ｚ１がヒドロキシであり；
Ｚ２がヒドロキシであり；並びに
Ｒ２がアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシアルキルまたはヒドロキシアルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２であり；
Ｙ１およびＹ２が各々水素であり；
Ｙ３およびＹ４が一緒になってメチレン基であり；
Ｚ１がヒドロキシであり；
Ｚ２がヒドロキシであり；並びに
Ｒ２がアルキルである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
以下から選択される請求項１における式（Ｉ）で表される化合物：
（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１，３−ジヒドロキシ−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１７−イル］プロピルピバレート；
（２Ｒ）−２−［（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１，３−ジヒドロキシ−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１７−イル］プロピルピバレート；
（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１，３−ジヒドロキシ−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１７−イル］プロピル２，２−ジメチルブタノエート；
（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１，３−ジヒドロキシ−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１７−イル］プロピルｔｅｒｔ−ブチルカルバメート；
（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１，３−ジヒドロキシ−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１７−イル］プロピル２−（アセチルオキシ）−２−メチルプロパノエート；又は
（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１，３−ジヒドロキシ−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１７−イル］プロピル２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノエート。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物またはこれらの塩の治療上有効な量を医薬的に許容される担体中に含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は新規ビタミンＤ化合物およびこれらの化合物の製造方法に関する。これらの新規化合物は、薬物として、骨障害、心血管疾患、副甲状腺機能亢進症、免疫障害、増殖性疾患、腎疾患および血栓症を含むがこれらに限定されるものではない、様々な疾患の治療に用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
ビタミンＤ３が機能的に活性のホルモン、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の前駆体であるという発見は３０年以上前になされた。引き続く研究は、ビタミンＤ３が紫外線への露出の後に皮膚内で７−デヒドロコレステロールから製造され、肝臓内でビタミンＤ３−２５−ヒドロキシラーゼによって、次いで腎臓内で２５−ヒドロキシビタミンＤ３−１α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２７Ｂ１）によって修飾されて活性ホルモン、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（カルシトリオール、ＣＡＬＣＩＪＥＸの商品名でイリノイ州Ａｂｂｏｔｔ  ＰａｒｋのＡｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから商業的に入手可能）を形成するという我々の現在の理解につながっている。カルシトリオールは核内受容体であるビタミンＤ受容体（以下、「ＶＤＲ」と略記するか、または交換可能に用いる。）に結合することによって機能する。カルシトリオールのＶＤＲへの結合は補因子を招集するように受容体を活性化し、標的遺伝子のプロモーター領域中のビタミンＤ受容体要素に結合して遺伝子転写を調節する複合体を形成する。ビタミンＤ情報伝達経路を図１にまとめる。
【０００３】
過去３０年の間、ＶＤＲ分野における研究の大部分は、例えば、副甲状腺ホルモン、腸カルシウムおよびホスフェート吸収並びに骨代謝の抑制をカバーする無機質ホメオスタシスにおける、カルシトリオールの生化学的役割に焦点を当てている。図２に示されるように、腎臓内の１α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ２７Ｂ１）は活性代謝物１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３（カルシトリオール）産生の原因であり、この活性代謝物は次にＶＤＲに結合し、最終的に、腸カルシウム輸送および骨内のカルシウム移動の調節、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）合成の調節並びにフィードバック機構によるＣＹＰ２７Ｂ１の下方調節を含む、この生理学的効果を発揮する。振り返って、ＰＴＨはＣＹＰ２７Ｂ１を刺激し、カルシウム再吸収を増加させ、腎臓におけるホスフェート再吸収を減少させる。ＰＴＨおよびカルシトリオールの協調機能により、カルシウムおよびリン物質のホメオスタシスが維持される。カルシトリオールはＣＹＰ２４（２４−ヒドロキシラーゼ）によって代謝物に酸化され、この代謝物は排泄される。ＶＤＲは３０を超える組織において見出され、ＰＴＨおよび無機質ホメオスタシスの制御におけるこの機能を越えて他の効果を有する可能性がある。
【０００４】
これらの研究の結果として、カルシトリオールの多くの新規類似体が開発されており、幾つかは高カルシウム血症効果が低下しており、パーカルシトール（商品名ＺＥＭＰＬＡＲでイリノイ州Ａｂｂｏｔｔ  ＰａｒｋのＡｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから商業的に入手可能）およびドキセルカルシフェロール（商品名ＨＥＣＴＯＲＯＬでマサチューセッツ州ＣａｍｂｒｉｄｇｅのＧｅｎｚｙｍｅから商業的に入手可能）などの幾つかの類似体は慢性腎臓病（ＣＫＤ）に続く副甲状腺機能亢進症の治療用に現在市販されている。加えて、少数のＶＤＲ調節剤が乾癬および骨粗鬆症の治療用に市販されている。
【０００５】
加えて、ＶＤＲは身体全体にわたって臓器および組織に広く分布するため、これは多くの疾患状態に関与するものと思われる。多くの前臨床試験からの結果は、ＶＤＲ調節剤が、心血管疾患（ＣＶＤ）、免疫障害、腫瘍学関連血栓症などを含む、様々な疾患の治療に有益であり得ることを示唆する。
【０００６】
特に、幾つかの証拠が、ＶＤＲがヒトの心血管生理機能、免疫系および他の生体生理機能系の調節において重要な役割を果たすという見解を支持する。しかしながら、診療前データは、少なくとも幾つかのビタミンＤ受容体賦活剤（以下、「ＶＤＲＡ」と略すか、または交換可能に用いる。）および／またはビタミンＤ類似体が、特に高用量で、高カルシウム血症を生じ得ることを示唆しており、この高カルシウム血症は血管石灰化、心筋梗塞、心不全、心筋症および脳血管性の事故につながる。従って、医学界は心血管疾患の治療としてのこれらの化合物の使用を支持してはおらず、どちらかといえば限られた使途にのみ推奨している。
【０００７】
同様に、幾つかのＶＤＲＡおよび／またはビタミンＤ類似体が免疫障害である乾癬の治療に現在用いられているものの、高カルシウム血症副作用に関する懸念のため、これらの使用は限られる。
【０００８】
近年のデータでは、血液透析を受けており、カルシトリオールまたはパリカルシトールのいずれかで治療される慢性腎疾患の患者の生存が比較されている（Ｔｅｎｇ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００３，３４９，４４６−４５６）。カルシトリオールに関する患者と比較して、パリカルシトールに関する患者に有意の生存益が存在していた。カルシウムおよびリン物質濃度の増加の程度はパリカルシトール処置患者においてより少ないものであったが、この研究は、パリカルシトールの強化された生存益が無機質不均衡の改善によるものであったのか、または特定のビタミンＤ療法の効果によるものであったのかを区別していない。加えて、生存率はビタミンＤ受容体賦活剤用量には関係せず、および基線血清カルシウム、リン物質または副甲状腺ホルモン濃度とは無関係であり、低い死亡率の原因がこれらの疾患マーカー濃度と密接には関連付けられない可能性があることが示唆される。要するに、この利益の実際の機構は決定されていない。しかしながら、心血管疾患が血液透析患者大多数における死因であるため、心血管系に対するパーカルシトールの効果によって患者の生存を高めることはできる。
【０００９】
他の研究（Ｓａｌｕｓｋｙ，Ｉ．Ｂ．；Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｗ．Ｇ．Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，Ｄｉａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２００２，１７，３３６−３３９）は、ビタミンＤ受容体賦活剤治療が、血管石灰化などの副作用の結果として、慢性腎疾患の患者における生存率を実際に悪化させ得ることを示す。これは医学界にビタミンＤ受容体賦活剤治療の使用を制限させている。
【００１０】
ビタミンＤ受容体賦活剤治療の代替治療は、Ｃｉｎａｃａｌｃｅｔ（Ｓｅｎｓｉｐａｒ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）などのカルシウム模倣剤によってもたらされる。対照的に、Ｃｉｎａｃａｌｃｅｔは、副甲状腺のカルシウム感知受容体の感度を高めることにより、甲状腺ホルモン濃度を低下させる。しかしながら、この治療アプローチには制限が存在する。過敏症および重度の低カルシウム血症の両者は有名な禁忌である。最適な治療を確立するのに用量滴定が必要である。数名の臨床医がＶＤＲＡとの同時投与を二次的副甲状腺機能亢進症を治療するアプローチとして示唆している。
【００１１】
薬理学的ビタミンＤ受容体賦活剤治療の施行は、従来、副甲状腺ホルモンおよび／または血清カルシウム濃度のいずれかを修正する効果まで用量を漸増することを含む。過剰摂取を監視して毒性を防止する。従って、血清カルシウム濃度の増加、特に、治療域の増加に対する効果が限られていながら、広範な用量範囲にわたって、慢性腎疾患における副甲状腺ホルモン濃度の減少などの有益な効果を有するビタミンＤ受容体賦活剤を開発することは有利であり得る。おそらくは改善された心血管系の健康に関連する生存益であるとも思われる。もちろん、前臨床試験は、心血管マーカーによって示されるように、望ましい改善を示している。ビタミンＤ受容体賦活剤治療のこれらの態様における改善はビタミンＤ受容体賦活剤治療の使用を拡大する機会を提示する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｔｅｎｇ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００３，３４９，４４６−４５６
【非特許文献２】Ｓａｌｕｓｋｙ，Ｉ．Ｂ．；Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｗ．Ｇ．Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，Ｄｉａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２００２，１７，３３６−３３９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
ビタミンＤ誘導体は複雑な分子であり、これらの合成は挑戦的なものであり得る。例えば、不自然な２０Ｓ立体化学を有する化合物の合成は、（ビタミンＤナンバリング系で指定され、式（Ｉ）に示される。）Ｃ２０中心をエピマー化するための方法に加えて、典型的にはクロマトグラフィーである、２つの生じる異性体を分離するための方法の両者を必要とする。従って、エピマー化のための穏やかな条件および異性体を区別するための化学的方法がこれらの化合物の合成を補助する。
【００１４】
同様に、２−メチレン部分（ナンバリングに関しては上を参照）を含有するＡ環の報告された合成は６工程のみを必要とするが全体収率に劣り、精製を補助する結晶性中間体が存在しない。
【００１５】
加えて、Ａ環部分のＣ／Ｄ環への最終カップリングは、典型的には、少ない収率で進行する；より良好なカップリングプロトコルがビタミンＤ誘導体をより入手可能に製造する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（発明の要旨）
本発明はビタミンＤ受容体賦活剤、このような化合物を含む組成物、このような化合物の調製方法、およびこのような方法の最中に得られる中間体を指向する。
【００１７】
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物：
【００１８】
【化１】
0005544298.tif 000002
またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、式中、
Ｘが結合する炭素はＲまたはＳ配置を有することができ、
Ｘは−ＣＨ２ＯＲ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）ｍ−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７（ＣＨ３）２またはＯＲ８であり；
Ｙ１およびＹ２は各々水素であるか、または一緒になってメチレン基であり；
Ｙ３およびＹ４は各々水素であるか、または一緒になってメチレン基であり；
Ｚ１はフッ素、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルであり；
Ｚ２はフッ素またはヒドロキシであり；
Ｒ１は水素、アルキルまたはアリールであり；
Ｒ２はアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシアルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素またはアルコキシであり、ただし両者がアルコキシであることはなく；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素またはアルキルであり；
Ｒ７は水素、アルコキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ８は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨであり；並びに
ｍは１、２または３である、
化合物またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグに関する。
【００１９】
本発明の別の態様は本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。このような組成物は、本発明の方法に従い、典型的には、特に哺乳動物における、ビタミンＤ受容体活性に関連する状態および障害を治療または予防するための治療計画の一部として、投与することができる。
【００２０】
本発明のさらなる態様はビタミンＤ受容体活性を選択的に調節する方法に関する。この方法は、哺乳動物におけるビタミンＤ受容体活性に関連する状態および障害の治療、予防または治療および予防の両者に有用である。より格別には、この方法は腎疾患、慢性腎疾患に関連する二次副甲状腺機能亢進症、骨粗鬆症、骨軟化症、骨形成異常、血栓形成、レニン・アンギオテンシン系、心筋肥大、高血圧、自己免疫障害、免疫抑制、移植拒絶、関節炎、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、１型糖尿病、または全身性エリテマトーデス、結腸、前立腺、乳房の癌、白血病もしくはカポジ肉腫に関連する状態および障害に有用である。
【００２１】
これらの化合物、これらの化合物を含む組成物、これらの化合物の使用方法およびこれらの化合物の調製方法に加えてこのような方法において得られる中間体を本明細書でさらに説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】ヒトにおけるビタミンＤシグナル伝達経路を模式的に示す。
【図２】無機質ホメオスタシスにおけるビタミンＤの役割を模式的に示す。
【図３】生物学的活性を評価するために本発明による化合物に対して実施される様々なイン・ビトロおよび／またはイン・ビボアッセイを識別する流れ図を模式的に示す。
【図４】正常マウスカルシウム血症モデルにおける容量応答データを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
（発明の詳細な記述）
用語の定義
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して用いられる場合、以下の用語は以下の意味を有する：
本明細書で用いられる「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素を含有し、および２個の水素の除去によって形成される少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、これらに限定されるものではないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルが含まれる。
【００２４】
「アルケニレン」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含有する、２から１０個の炭素原子の直鎖または分岐鎖炭化水素から誘導される二価の基を意味する。アルケニレンの代表例には、これらに限定されるものではないが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれる。
【００２５】
本明細書で用いられる「アルケニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアルケニル基を意味する。アルケニルオキシの代表例には、これらに限定されるものではないが、アリルオキシ、２−ブテニルオキシおよび３−ブテニルオキシが含まれる。
【００２６】
本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。アルコキシの代表例には、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが含まれる。
【００２７】
本明細書で用いられる「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書で定義される別のアルコキシ基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表例には、これらに限定されるものではないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、およびメトキシメトキシが含まれる。
【００２８】
本明細書で用いられる「アルコキシアルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアルコキシアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシメチル、エトキシメトキシメチル、（２−メトキシエトキシ）メチルおよび２−（２−メトキシエトキシ）エチルが含まれる。
【００２９】
本明細書で用いられる「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルが含まれる。
【００３０】
本明細書で用いられる「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例には、これらに限定されるものではないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【００３１】
本明細書で用いられる「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、ここで定義されるアルコキシカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニルアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチルおよび２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルが含まれる。
【００３２】
本明細書で用いられる「アルコキシスルホニル」という用語は、本明細書で定義されるスルホニル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシスルホニルの代表例には、これらに限定されるものではないが、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルが含まれる。
【００３３】
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は１から１０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが含まれる。
【００３４】
本明細書で用いられる「アルキルアミノ」という用語は、−Ｎ（Ｈ）−基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。アルキルアミノの代表例には、これらに限定されるものではないが、メチルアミノ、シクロプロピルアミノおよびｔ−ブチルアミノが含まれる。
【００３５】
本明細書で用いられる「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例には、これらに限定されるものではないが、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルが含まれる。
【００３６】
本明細書で用いられる「アルキルカルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、２−オキソプロピル、３，３−ジメチル−２−オキソプロピル、３−オキソブチルおよび３−オキソペンチルが含まれる。
【００３７】
本明細書で用いられる「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例には、これらに限定されるものではないが、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが含まれる。
【００３８】
本明細書で用いられる「アルキルカルボニルオキシアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアルキルカルボニルオキシ基を意味する。アルキルカルボニルオキシアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、アセトキシメチル、アセトキシエチルおよびピバロキシメチルが含まれる。
【００３９】
「アルキレン」という用語は１から１０個の炭素原子の直鎖または分岐鎖炭化水素から誘導される二価の基を意味する。アルキレンの代表例には、これらに限定されるものではないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれる。
【００４０】
本明細書で用いられる「アルキルスルフィニル」という用語は、本明細書で定義されるスルフィニル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。アルキルスルフィニルの代表例には、これらに限定されるものではないが、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが含まれる。
【００４１】
本明細書で用いられる「アルキルスルフィニルアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアルキルスルフィニル基を意味する。アルキルスルフィニルアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、メチルスルフィニルメチルおよびエチルスルフィニルメチルが含まれる。
【００４２】
本明細書で用いられる「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で定義されるスルホニル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例には、これらに限定されるものではないが、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが含まれる。
【００４３】
本明細書で用いられる「アルキルスルホニルアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアルキルスルホニル基を意味する。アルキルスルホニルアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、メチルスルホニルメチルおよびエチルスルホニルメチルが含まれる。
【００４４】
本明細書で用いられる「アルキルチオ」という用語は、イオウ原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例には、これらに限定されるものではないが、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオが含まれる。
【００４５】
本明細書で用いられる「アルキルチオアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアルキルチオ基を意味する。アルキルチオアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、メチルチオメチルおよび２−（エチルチオ）エチルが含まれる。
【００４６】
本明細書で用いられる「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子を含有し、および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルキニルの代表例には、これらに限定されるものではないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが含まれる。
【００４７】
「アルキニレン」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含有する、２から１０個の炭素原子の直鎖または分岐鎖炭化水素から誘導される二価の基を意味する。アルキニレンの代表例には、これらに限定されるものではないが、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２−および−Ｃ≡ＣＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が含まれる。
【００４８】
本明細書で用いられる「アルキニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアルキニル基を意味する。アルキニルオキシの代表例には、これらに限定されるものではないが、２−プロピニルオキシおよび２−ブチニルオキシが含まれる。
【００４９】
本明細書で用いられる「アリール」という用語は、フェニル、二環式アリールまたは三環式アリールを意味する。二環式アリールはナフチル、シクロアルキニルに融合するフェニルまたはシクロアルケニルに融合するフェニルである。二環式アリールの代表例には、これらに限定されるものではないが、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルが含まれる。三環式アリールはアントラセンもしくはフェナントレン、またはシクロアルキルに融合する二環式アリールまたはシクロアルケニルに融合する二環式アリール、またはフェニルに癒合する二環式アリールである。三環式アリールの代表例には、これらに限定されるものではないが、アズレニル、ジヒドロアントラセニル、フルオレニルおよびテトラヒドロフェナントレニルが含まれる。
【００５０】
本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ７Ｚ８および（ＮＺ９Ｚ１０）カルボニルから独立して選択される１、２、３、４または５の置換基で置換することができる。
【００５１】
本明細書で用いられる「アリールアルコキシ」という用語は、本明細書で定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアリール基を意味する。アリールアルコキシの代表例には、これらに限定されるものではないが、２−フェニルエトキシ、３−ナフト−２−イルプロポキシおよび５−フェニルペンチルオキシが含まれる。
【００５２】
本明細書で用いられる「アリールアルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアリールアルコキシ基を意味する。アリールアルコキシカルボニルの代表例には、これらに限定されるものではないが、ベンジルオキシカルボニルおよびナフト−２−イルメトキシカルボニルが含まれる。
【００５３】
本明細書で用いられる「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフト−２−イルエチルが含まれる。
【００５４】
本明細書で用いられる「アリールアルキルチオ」という用語は、イオウ原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアリールアルキル基を意味する。アリールアルキルチオの代表例には、これらに限定されるものではないが、２−フェニルエチルチオ、３−ナフト−２−イルプロピルチオおよび５−フェニルペンチルチオが含まれる。
【００５５】
本明細書で用いられる「アリールカルボニル」という用語は、本明細書で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアリール基を意味する。アリールカルボニルの代表例には、これらに限定されるものではないが、ベンゾイルおよびナフトイルが含まれる。
【００５６】
本明細書で用いられる「アリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアリール基を意味する。アリールオキシの代表例には、これらに限定されるものではないが、フェノキシ、ナフチルオキシ、３−ブロモフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシおよび３，５−ジメトキシフェノキシが含まれる。
【００５７】
本明細書で用いられる「アリールオキシアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアリールオキシ基を意味する。アリールオキシアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、２−フェノキシエチル、３−ナフト−２−イルオキシプロピルおよび３−ブロモフェノキシメチルが含まれる。
【００５８】
本明細書で用いられる「アリールチオ」という用語は、イオウ原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアリール基を意味する。アリールチオの代表例には、これらに限定されるものではないが、フェニルチオおよび２−ナフチルチオが含まれる。
【００５９】
本明細書で用いられる「アリールチオアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアリールチオ基を意味する。アリールチオアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、フェニルチオメチル、２−ナフト−２−イルチオエチルおよび５−フェニルチオメチルが含まれる。
【００６０】
本明細書で用いられる「アジド」という用語は−Ｎ３基を意味する。
【００６１】
本明細書で用いられる「カルボニル」という用語は−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００６２】
本明細書で用いられる「カルボキシ」という用語は−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００６３】
本明細書で用いられる「カルボキシアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるカルボキシ基を意味する。カルボキシアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、カルボキシメチル、２−カルボキシエチルおよび３−カルボキシプロピルが含まれる。
【００６４】
本明細書で用いられる「シアノ」という用語は−ＣＮ基を意味する。
【００６５】
本明細書で用いられる「シアノアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、シアノメチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルが含まれる。
【００６６】
本明細書で用いられる「シクロアルケニル」という用語は、３から８個の炭素を含有し、および２個の水素の除去によって形成される少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、環状炭化水素を意味する。シクロアルケニルの代表例には、これらに限定されるものではないが、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イルおよび３−シクロペンテン−１−イルが含まれる。
【００６７】
本明細書で用いられる「シクロアルキル」という用語は単環式、二環式または三環式環系を意味する。単環式環系は３から８個の炭素原子を含有する飽和環状炭化水素基によって例示される。単環式環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。二環式環系は、単環式環の２個の隣接または非隣接炭素原子が１から３個のさらなる炭素原子のアルキレン架橋によって連結される、架橋単環式環系によって例示される。二環式環系の代表例には、これらに限定されるものではないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよびビシクロ［４．２．１］ノナンが含まれる。三環式環系は、二環式環の２個の非隣接炭素原子が結合または１から３個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結される、二環式環系によって例示される。三環式環系の代表例には、これらに限定されるものではないが、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナンおよびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）が含まれる。
【００６８】
本発明のシクロアルキル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、オキソ、−ＮＺ７Ｚ８および（ＮＺ９Ｚ１０）カルボニルからなる群より選択される１、２、３、４または５の置換基で置換されていてもよい。
【００６９】
本明細書で用いられる「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルが含まれる。
【００７０】
本明細書で用いられる「シクロアルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルカルボニルの代表例には、これらに限定されるものではないが、シクロプロピルカルボニル、２−シクロブチルカルボニルおよびシクロヘキシルカルボニルが含まれる。
【００７１】
本明細書で用いられる「シクロアルキルオキシ」という用語は、本明細書で定義される酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルオキシの代表例には、これらに限定されるものではないが、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシおよびシクロオクチルオキシが含まれる。
【００７２】
本明細書で用いられる「シクロアルキルチオ」という用語は、本明細書で定義されるイオウ原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルチオの代表例には、これらに限定されるものではないが、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオおよびシクロオクチルチオが含まれる。
【００７３】
本明細書で用いられる「エチレンジオキシ」という用語は、エチレンジオキシ基の酸素原子が５員環を形成する炭素原子の１つを介して親分子部分に結合するか、またはエチレンジオキシ基の酸素原子が６員環を形成する２個の隣接する炭素原子を介して親分子部分に結合する、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を意味する。
【００７４】
本明細書で用いられる「ホルミル」という用語は−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００７５】
本明細書で用いられる「ホルミルアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるホルミル基を意味する。ホルミルアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、ホルミルメチルおよび２−ホルミルエチルが含まれる。
【００７６】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００７７】
本明細書で用いられる「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例には、これらに限定されるものではないが、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシが含まれる。
【００７８】
本明細書で用いられる「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルが含まれる。
【００７９】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は単環式へテロアリールまたは二環式へテロアリールを意味する。単環式へテロアリールは、窒素、酸素およびイオウからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、５または６員環である。５員環は２つの二重結合を含有し、６員環は３つの二重結合を含有する。５または６員ヘテロアリールは、適正な原子価が維持されるという条件の下で、ヘテロアリール内に含有されるあらゆる炭素原子またはあらゆる置換可能な窒素原子を介して親分子部分に接続する。単環式へテロアリールの代表例には、これらに限定されるものではないが、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルが含まれる。二環式へテロアリールはフェニルに融合する単環式へテロアリール、またはシクロアルキルに融合する単環式へテロアリール、またはシクロアルケニルに融合する単環式へテロアリール、または単環式へテロアリールに融合する単環式へテロアリールからなる。二環式へテロアリールは、適正な原子価が維持されるという条件の下で、二環式へテロアリール内のあらゆる炭素原子またはあらゆる置換可能な窒素原子を介して親分子部分に接続する。二環式ヘテロアリールの代表例には、これらに限定されるものではないが、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、フロピリジン、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラン、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジン、キノリニル、キノキサリニルおよびチエノピリジニルが含まれる。
【００８０】
本発明のヘテロアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ７Ｚ８および（ＮＺ９Ｚ１０）カルボニルからなる群より独立して選択される１、２、３または４の置換基で置換されていてもよい。ヒドロキシル基で置換される本発明のヘテロアリール基は互変異性体として存在し得る。本発明のヘテロアリール基は非芳香族互変異性体を含むすべての互変異性体を包含する。
【００８１】
本明細書で用いられる「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、本明細書で定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールアルコキシの代表例には、これらに限定されるものではないが、フル−３−イルメトキシ、１Ｈ−イミダゾル−２−イルメトキシ、１Ｈ−イミダゾル−４−イルメトキシ、１−（ピリジン−４−イル）エトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、６−クロロピリジン−３−イルメトキシ、ピリジン−４−イルメトキシ、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）メトキシ、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）メトキシ、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）メトキシ、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）メトキシ、ピリミジン−５−イルメトキシ、２−（ピリミジン−２−イル）プロポキシ、チエン−２−イルメトキシおよびチエン−３−イルメトキシが含まれる。
【００８２】
本明細書で用いられる「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるヘテロアリールを意味する。ヘテロアリールアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、フル−３−イルメチル、１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチル、１−（ピリジン−４−イル）エチル、ピリジン−３−イルメチル、６−クロロピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、（６−（チオフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）メチル、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）メチル、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）メチル、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）メチル、ピリミジン−５−イルメチル、２−（ピリミジン−２−イル）プロピル、チエン−２−イルメチルおよびチエン−３−イルメチルが含まれる。
【００８３】
本明細書で用いられる「ヘテロアリールアルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるヘテロアリールアルキルを意味する。
【００８４】
本明細書で用いられる「ヘテロアリールアルキルチオ」という用語は、イオウ原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるヘテロアリールアルキル基を意味する。ヘテロアリールアルキルチオの代表例には、これらに限定されるものではないが、フル−３−イルメチルチオ、１Ｈ−イミダゾル−２−イルメチルチオ、１Ｈ−イミダゾル−４−イルメチルチオ、ピリジン−３−イルメチルチオ、６−クロロピリジン−３−イルメチルチオ、ピリジン−４−イルメチルチオ、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルチオ、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）メチルチオ、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）メチルチオ、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）メチルチオ、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）メチルチオ、ピリミジン−５−イルメチルチオ、２−（ピリミジン−２−イル）プロピルチオ、チエン−２−イルメチルチオおよびチエン−３−イルメチルチオが含まれる。
【００８５】
本明細書で用いられる「ヘテロアリールカルボニル」という用語は、本明細書で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールカルボニルの代表例には、これらに限定されるものではないが、フル−３−イルカルボニル、１Ｈ−イミダゾル−２−イルカルボニル、１Ｈ−イミダゾル−４−イルカルボニル、ピリジン−３−イルカルボニル、６−クロロピリジン−３−イルカルボニル、ピリジン−４−イルカルボニル、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルボニル、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）カルボニル、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）カルボニル、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）カルボニル、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）カルボニル、ピリミジン−５−イルカルボニル、ピリミジン−２−イルカルボニル、チエン−２−イルカルボニルおよびチエン−３−イルカルボニルが含まれる。
【００８６】
本明細書で用いられる「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールオキシの代表例には、これらに限定されるものではないが、フル−３−イルオキシ、１Ｈ−イミダゾル−２−イルオキシ、１Ｈ−イミダゾル−４−イルオキシ、ピリジン−３−イルオキシ、６−クロロピリジン−３−イルオキシ、ピリジン−４−イルオキシ、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）オキシ、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）オキシ、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）オキシ、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）オキシ、ピリミジン−５−イルオキシ、ピリミジン−２−イルオキシ、チエン−２−イルオキシおよびチエン−３−イルオキシが含まれる。
【００８７】
本明細書で用いられる「ヘテロアリールオキシアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるヘテロアリールオキシ基を意味する。ヘテロアリールオキシアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、ピリジン−３−イルオキシメチルおよび２−キノリン−３−イルオキシエチルが含まれる。
【００８８】
本明細書で用いられる「ヘテロアリールチオ」という用語は、イオウ原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールチオの代表例には、これらに限定されるものではないが、ピリジン−３−イルチオおよびキノリン−３−イルチオが含まれる。
【００８９】
本明細書で用いられる「ヘテロアリールチオアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるヘテロアリールチオ基を意味する。ヘテロアリールチオアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、ピリジン−３−イルチオメチルおよび２−キノリン−３−イルチオエチルが含まれる。
【００９０】
本明細書で用いられる「複素環」または「複素環式」という用語は単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、３、４、５、６または７員環である。３または４員環はＯ、ＮおよびＳからなる群より選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員環はゼロまたは１つの二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。６または７員環はゼロ、１または２の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。単環式複素環はこの単環式複素環内に含有されるあらゆる炭素原子またはあらゆる窒素原子を介して親分子部分に接続する。単環式複素環の代表例には、これらに限定されるものではないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルが含まれる。二環式複素環は、フェニル基に融合する５もしくは６員単環式複素環、またはシクロアルキルに融合する５もしくは６員単環式複素環、またはシクロアルケニルに融合する５もしくは６員単環式複素環、または単環式複素環に融合する５もしくは６員単環式複素環である。二環式複素環はこの二環式複素環内に含有されるあらゆる炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に接続する。二環式複素環の代表例には、これらに限定されるものではないが、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジチオリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、クロメニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルが含まれる。三環式複素環は、フェニルに融合する二環式複素環、またはシクロアルキルに融合する二環式複素環、またはシクロアルケニルに融合する二環式複素環、または単環式複素環に融合する二環式複素環である。三環式複素環はこの三環式複素環内に含有されるあらゆる炭素原子またはあらゆる窒素原子を介して親分子部分に接続する。三環式複素環の代表例には、これらに限定されるものではないが、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−カルバゾリル、５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニルおよび５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエニルが含まれる。
【００９１】
本発明の複素環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、オキソ、−ＮＺ７Ｚ８および（ＮＺ９Ｚ１０）カルボニルからなる群より独立して選択される１、２、３または４の置換基で置換されていてもよい。
【００９２】
本明細書で用いられる「複素環アルコキシ」という用語は、本明細書で定義されるアルコキシ基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義される複素環基を意味する。複素環アルコキシの代表例には、これらに限定されるものではないが、２−ピリジン−３−イルエトキシ、３−キノリン−３−イルプロポキシおよび５−ピリジン−４−イルペンチルオキシが含まれる。
【００９３】
本明細書で用いられる「複素環アルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に連結される、本明細書で定義される複素環を意味する。複素環アルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、３−メチル−１−ピロリジン−１−イルブチル、（１Ｒ）−３−メチル−１−ピロリジン−１−イルブチル、（１Ｓ）−３−メチル−１−ピロリジン−１−イルブチルが含まれる。
【００９４】
本明細書で用いられる「複素環アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義される複素環アルキルを意味する。複素環アルキルカルボニルの代表例には、これらに限定されるものではないが、ピペリジン−４−イルメチルカルボニル、ピペラジン−１−イルメチルカルボニル、３−メチル−１−ピロリジン−１−イルブチルカルボニル、（１Ｒ）−３−メチル−１−ピロリジン−１−イルブチルカルボニル、（１Ｓ）−３−メチル−１−ピロリジン−１−イルブチルカルボニルが含まれる。
【００９５】
本明細書で用いられる「複素環アルキルチオ」という用語は、イオウ原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義される複素環アルキル基を意味する。複素環アルキルチオの代表例には、これらに限定されるものではないが、２−ピリジン−３−イルエチルチオ、３−キノリン−３−イルプロピルチオおよび５−ピリジン−４−イルペンチルチオが含まれる。
【００９６】
本明細書で用いられる「複素環カルボニル」という用語は、本明細書で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義される複素環を意味する。
【００９７】
本明細書で用いられる「複素環カルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義される複素環カルボニルを意味する。
【００９８】
本明細書で用いられる「複素環オキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義される複素環基を意味する。複素環オキシの代表例には、これらに限定されるものではないが、ピリジン−３−イルオキシおよびキノリン−３−イルオキシが含まれる。
【００９９】
本明細書で用いられる「複素環オキシアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義される複素環オキシ基を意味する。複素環オキシアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、ピリジン−３−イルオキシメチルおよび２−キノリン−３−イルオキシエチルが含まれる。
【０１００】
本明細書で用いられる「複素環チオ」という用語は、イオウ原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義される複素環を意味する。複素環チオの代表例には、これらに限定されるものではないが、ピリジン−３−イルチオおよびキノリン−３−イルチオが含まれる。
【０１０１】
本明細書で用いられる「複素環チオアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義される複素環チオ基を意味する。複素環チオアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、ピリジン−３−イルチオメチルおよび２−キノリン−３−イルチオエチルが含まれる。
【０１０２】
本明細書で用いられる「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨ基を意味する。
【０１０３】
本明細書で用いられる「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが含まれる。
【０１０４】
「ヒドロキシ保護基」または「Ｏ−保護基」という用語は、合成手順の最中に望ましくない反応に対してヒドロキシル基を保護する置換基を意味する。ヒドロキシ保護基の例には、これらに限定されるものではないが、置換メチルエーテル、例えば、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル、ベンジルおよびトリフェニルメチル；テトラヒドロピラニルエーテル；置換エチルエーテル、例えば、２，２，２−トリクロロエチルおよびｔ−ブチル；シリルエーテル、例えば、トリエチルシリル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル；環状アセタールおよびケタール、例えば、メチレンアセタール、アセトニドおよびベンジリデンアセタール；環状オルトエステル、例えば、メトキシメチレン；環状カーボネート；並びに環状ボロネートが含まれる。通常用いられるヒドロキシ保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に開示される。
【０１０５】
本明細書で用いられる「低級アルケニル」という用語は本明細書で定義されるアルケニルの下位集合であり、２から４個の炭素原子を含有するアルケニル基を意味する。低級アルケニルの例はエテニル、プロペニルおよびブテニルである。
【０１０６】
本明細書で用いられる「低級アルコキシ」という用語は本明細書で定義されるアルコキシの下位集合であり、本明細書で定義される酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義される低級アルキル基を意味する。低級アルコキシの代表例には、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。
【０１０７】
本明細書で用いられる「低級アルキル」という用語は本明細書で定義されるアルキルの下位集合であり、１から４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。低級アルキルの例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１０８】
本明細書で用いられる「低級アルキルチオ」という用語はアルキルチオの下位集合であり、イオウ原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義される低級アルキル基を意味する。低級アルキルチオの代表例には、これらに限定されるものではないが、メチルチオ、エチルチオおよびｔｅｒｔ−ブチルチオが含まれる。
【０１０９】
本明細書で用いられる「低級アルキニル」という用語は本明細書で定義されるアルキニルの下位集合であり、２から４個の炭素原子を含有するアルキニル基を意味する。低級アルキニルの例はエチニル、プロピニルおよびブテニルである。
【０１１０】
本明細書で用いられる「低級ハロアルコキシ」という用語は本明細書で定義されるハロアルコキシの下位集合であり、１から４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖ハロアルコキシ基を意味する。低級ハロアルコキシの代表例には、これらに限定されるものではないが、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジクロロメトキシ、フルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシが含まれる。
【０１１１】
本明細書で用いられる「低級ハロアルキル」という用語は本明細書で定義されるハロアルキルの下位集合であり、１から４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖ハロアルキル基を意味する。低級ハロアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが含まれる。
【０１１２】
本明細書で用いられる「メルカプト」という用語は−ＳＨ基を意味する。
【０１１３】
本明細書で用いられる「メルカプトアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるメルカプト基を意味する。メルカプトアルキルの代表例には、これらに限定されるものではないが、２−メルカプトエチルおよび３−メルカプトプロピルが含まれる。
【０１１４】
本明細書で用いられる「メチレンジオキシ」という用語は、このメチレンジオキシの酸素原子が２個の隣接する炭素原子を介して親分子部分に結合する、−ＯＣＨ２Ｏ−基を意味する。
【０１１５】
本明細書で用いられる「窒素保護基」という用語は、合成手順の最中に望ましくない反応に対してアミノ基を保護しようとする基を意味する。好ましい窒素保護基はアセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、フェニルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリフルオロアセチルおよびトリフェニルメチル（トリチル）である。
【０１１６】
本明細書で用いられる「ニトロ」という用語は−ＮＯ２基を意味する。
【０１１７】
本明細書で用いられる「ＮＺ７Ｚ８」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に付加される、２つの基Ｚ７およびＺ８を意味する。Ｚ７およびＺ８は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ホルミルおよび（ＮＺ１１Ｚ１２）カルボニルからなる群より各々独立して選択される。本発明内の特定の場合において、Ｚ７およびＺ８は、これらが結合する窒素原子と共に、複素環式環を形成する。ＮＺ７Ｚ８の代表例には、これらに限定されるものではないが、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、アセチルメチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルが含まれる。
【０１１８】
本明細書で用いられる「ＮＺ９Ｚ１０」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に付加される、２つの基Ｚ９およびＺ１０を意味する。Ｚ９およびＺ１０は水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より各々独立して選択される。ＮＺ９Ｚ１０の代表例には、これらに限定されるものではないが、アミノ、メチルアミノ、フェニルアミノおよびベンジルアミノが含まれる。
【０１１９】
本明細書で用いられる「ＮＺ１１Ｚ１２」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に付加される、２つの基Ｚ１１およびＺ１２を意味する。Ｚ１１およびＺ１２は水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群より各々独立して選択される。ＮＺ１１Ｚ１２の代表例には、これらに限定されるものではないが、アミノ、メチルアミノ、フェニルアミノおよびベンジルアミノが含まれる。
【０１２０】
本明細書で用いられる「（ＮＺ９Ｚ１０）カルボニル」という用語は、本明細書で定義されるカルボニル基を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるＮＺ９Ｚ１０基を意味する。（ＮＺ９Ｚ１０）カルボニルの代表例には、これらに限定されるものではないが、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルが含まれる。
【０１２１】
本明細書で用いられる「オキソ」という用語は＝Ｏ部分を意味する。
【０１２２】
本明細書で用いられる「スルフィニル」という用語は−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。
【０１２３】
本明細書で用いられる「スルホニル」という用語は−ＳＯ２−基を意味する。
【０１２４】
本明細書で用いられる「互変異性体」という用語は、化合物のある原子から同じ化合物の別の原子へのプロトン移動であって、２以上の構造的に異なる化合物が互いに平衡状態にあるものを意味する。
【０１２５】
本発明の化合物
本発明の化合物は本発明の要旨において説明される式（Ｉ）を有することができる。
【０１２６】
一実施形態において、本発明の化合物は、Ｘが−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）ｍ−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７（ＣＨ３）２であり；Ｙ１およびＹ２が各々水素であるか、または一緒になってメチレン基であり；Ｙ３およびＹ４が各々水素であるか、または一緒になってメチレン基であり；Ｚ１がフッ素、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルであり；Ｚ２がフッ素またはヒドロキシであり；Ｒ３およびＲ４が独立して水素またはアルコキシであり；Ｒ５およびＲ６が独立して水素またはアルキルであり；Ｒ７が水素、アルコキシまたはヒドロキシであり；並びにｍが１または２である、式（Ｉ）を有することができる。
【０１２７】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｘが−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２であり；Ｙ１およびＹ２が各々水素であり；Ｙ３およびＹ４が一緒になってメチレン基であり；Ｚ１がヒドロキシであり；Ｚ２がヒドロキシであり；並びにＲ２がアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシアルキルまたはヒドロキシアルキルである、式（Ｉ）を有することができる。
【０１２８】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｘが−ＣＨ２ＯＲ１であり；Ｙ１およびＹ２が各々水素であり；Ｙ３およびＹ４が一緒になってメチレン基であり；Ｚ１がヒドロキシであり；Ｚ２がヒドロキシであり；並びにＲ１が水素、アルキルまたはアリールである、式（Ｉ）を有することができる。
【０１２９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｘが−ＯＲ８であり；Ｙ１およびＹ２が各々水素であり；Ｙ３およびＹ４が一緒になってメチレン基であり；Ｚ１がヒドロキシであり；Ｚ２がヒドロキシであり；並びにＲ８が−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、式（Ｉ）を有することができる。
【０１３０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｘが−ＯＲ８であり；Ｙ１およびＹ２が各々水素であり；Ｙ３およびＹ４が一緒になってメチレン基であり；Ｚ１がヒドロキシメチルであり；Ｚ２がヒドロキシであり；並びにＲ８が−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、式（Ｉ）を有することができる。
【０１３１】
本発明の一部として考慮される具体的な実施形態には、これらに限定されるものではないが、式（Ｉ）の化合物またはこれらの塩もしくはプロドラッグ、例えば、以下が含まれる：
（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１，３−ジヒドロキシ−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１７−イル］プロピルピバレート；
（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１７−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１，３−ジオール；
（２Ｒ）−２−［（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１，３−ジヒドロキシ−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１７−イル］プロピルピバレート；
（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１，３−ジヒドロキシ−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１７−イル］プロピル２，２−ジメチルブタノエート；
（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１，３−ジヒドロキシ−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１７−イル］プロピルｔｅｒｔ−ブチルカルバメート；
（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１，３−ジヒドロキシ−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１７−イル］プロピル２−（アセチルオキシ）−２−メチルプロパノエート；
（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ）−２−メチレン−１７−［（１Ｒ，４Ｓ）−１，４，５−トリメチルヘキシル］−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１，３−ジオール；
（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１７−［（１Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）エチル］−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１，３−ジオール；
（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ）−１７−［（１Ｒ，４Ｓ）−１，４，５−トリメチルヘキシル］−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１，３−ジオール；
（１Ｓ，３Ｒ，５Ｚ，７Ｅ，２４Ｒ）−２２，２５−ジメトキシ−９，１０−セコエルゴスタ−５，７，１０−トリエン−１，３−ジオール；
（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１７−［（１Ｓ，４Ｒ）−２，５−ジメトキシ−１，４，５−トリメチルヘキシル］−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１，３−ジオール；
（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−２−メチレン−１７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェノキシエチル］−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１，３−ジオール；
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｚ，７Ｅ，１７β）−３−フルオロ−１７−［（１Ｒ）−５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル］−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１−オール；
（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１，３−ジヒドロキシ−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１７−イル］プロピル２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノエート；
（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１７−［（１Ｒ，４Ｒ）−５−ヒドロキシ−１，４，５−トリメチルヘキシル］−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１，３−ジオール；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｅ，７Ｅ，１７β）−１７−［（１Ｒ）−５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１−オール；
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｅ，７Ｅ，１７β）−３−（ヒドロキシメチル）−１７−［（１Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）エチル］−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１−オール；および
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｅ，７Ｅ，１７β）−３−フルオロ−１７−［（１Ｒ）−５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル］−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１−オール。
【０１３２】
本発明の化合物は、非対称またはキラル中心が存在する、立体異性体として存在し得る。これらの立体異性体は，キラル要素周囲の置換基の立体配置に依存して、「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で用いられる「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：  １３−３０において定義される立体配置である。本発明は様々な立体配置およびこれらの混合物を考慮し、本発明の範囲内に明確に含まれる。立体異性体には鏡像異性体およびジアステレオマー並びに鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、非対称またはキラル中心を含有する商業的に入手可能な出発物質から、ラセミ混合物の調製とこれに続く、当業者に周知の、分割により、合成的に調製することができる。これらの分割方法は、（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ｓｍｉｔｈ，ａｎｄ  Ｔａｔｃｈｅｌｌ，「Ｖｏｇｅｌ’ｓ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８９），Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＆  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ，Ｅｓｓｅｘ  ＣＭ２０  ２ＪＥ，Ｅｎｇｌａｎｄに記載される、鏡像異性体の混合物のキラル補助材への結合、生じるジアステレオマーの混合物の再結晶化もしくはクロマトグラフィーによる分離および、必要に応じて補助材からの光学的に純粋な生成物の遊離、または（２）光学的鏡像異性体の混合物のキラルクロマトグラフィーカラムでの直接分離、または（３）分画再結晶化法によって例示される。
【０１３３】
従って、本発明の別の実施形態は（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オールの製造方法であって：
（ａ）ビタミンＤ２をメタノールおよびピリジン中、約−７０℃でオゾンと反応させて（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパナールを得；
（ｂ）（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパナールを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、トルエンまたはメタノールから選択される溶媒中、周囲温度またはほぼ周囲温度、不活性雰囲気下で約１０から２４時間、ピロリジンまたはピペリジンから選択される塩基約０．０５から０．３０当量と反応させ；さらに約２４から１２０時間混合を継続しながら、さらなる塩基約０．１当量を添加して（２Ｒ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパナールおよび（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパナールの約１：１から２：１の比の混合物を得；
（ｃ）（２Ｒ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパナールおよび（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパナールの混合物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルまたはアセトニトリル並びにメタノール、エタノールおよびｎ−プロパノールから選択されるプロトン性溶媒の混合液中、約０から１５℃で水素化ホウ素ナトリウムと反応させた後、約０．５から３時間にわたって室温まで徐々に暖めて、（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オールおよび（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オールの約１：１から２：１の比の混合物を得；（Ｒ）−異性体の比をクロマトグラフィー精製によって高め；並びに
（ｄ）（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オールおよび（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オールの混合物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、トルエンまたは酢酸イソプロピルから選択される溶媒中、約５から５０℃で約４から７時間および０から１５℃で約２から１５時間、酢酸ビニル１から３モル当量およびＬｉｐａｓｅ  ＡＫまたはＬｉｐａｓｅ  ＰＳから選択される酵素１５から３００重量パーセントと反応させて（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オールおよび望ましくない異性体をアセテートとして得、これらをクロマトグラフィー分離する、
ことを含む方法に関する。
【０１３４】
従って、本発明の別の実施形態は、式（ＩＩ）のＡ環ホスフィンオキシドを式（ＩＩＩ）のＣ／Ｄ環ケトンにカップリングするための方法であって：
（ａ）トルエン中で式（ＩＩ）のＡ環ホスフィンオキシドを式（ＩＩＩ）のＣ／Ｄ環ケトン約１．４当量と混合した後、揮発性物質を蒸発させ；このプロセスを再度反復し；式中、Ｙ１およびＹ２は各々水素であるか、または一緒になってメチレン基であり；Ｙ３およびＹ４は各々水素であるか、または一緒になってメチレン基であり；Ｚ５はフッ素、−Ｏ−（ヒドロキシ保護基）または−ＣＨ２Ｏ−（ヒドロキシ保護基）であり；Ｚ４はフッ素または−Ｏ−（ヒドロキシ保護基）であり；Ｘ１は−ＣＨ２ＯＲ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）ｍ−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７ａ（ＣＨ３）２またはＯＲ８ａであり；Ｒ１は水素、アルキルまたはアリールであり；Ｒ２はアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシアルキルまたはヒドロキシアルキルであり；Ｒ３およびＲ４は独立して水素またはアルコキシであり、ただし両者がアルコキシであることはなく；Ｒ５およびＲ６は独立して水素またはアルキルであり；Ｒ７ａは水素、アルコキシ、ヒドロキシまたは保護されたヒドロキシであり；Ｒ８ａは−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＳｉ（ＣＨ３）３であり；並びにｍは１、２または３であり、
【０１３５】
【化２】
0005544298.tif 000003
（ｂ）式（ＩＩ）のＡ環ホスフィンオキシドおよび式（ＩＩＩ）のＣ／Ｄ環ケトンの混合物を約−８０から−６５℃でテトラヒドロフランに溶解し；
（ｃ）１５から３０分間撹拌を継続しながら、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基を徐々に添加した後、約−１０から１０℃まで暖め、この温度でさらに約１５から３０分間撹拌して式（ＩＶ）の化合物を得る、
【０１３６】
【化３】
0005544298.tif 000004
ことを含む方法に関する。
【０１３７】
従って、本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の調製に有用な式（Ｖ）の化合物に関し、式中、Ｙ１ａおよびＹ２ａは各々水素であり；Ｙ３およびＹ４は各々水素であるか、または一緒になってメチレン基であり；Ｚ３はフッ素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、−Ｏ−（ヒドロキシ保護基）または−ＣＨ２Ｏ−（ヒドロキシ保護基）であり；並びにＺ４はフッ素、ヒドロキシまたは−Ｏ−（ヒドロキシ保護基）である。好ましいヒドロキシ保護基はｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルおよびｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリルから選択される。
【０１３８】
【化４】
0005544298.tif 000005
【０１３９】
本発明の一部として考慮される具体的な実施形態には、これらに限定されるものではないが、式（Ｖ）の化合物、例えば、以下が含まれる：
（３Ｒ，５Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−４−メチレンシクロヘキサノン；
（３Ｒ，５Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メチレンシクロヘキサノン；または
（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス｛［ｔｅｒｆ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−４−メチレンシクロヘキサノン。
【０１４０】
本発明の方法
本発明の化合物および組成物はビタミンＤ受容体の効果の調節に有用である。特に、本発明の化合物および組成物はビタミンＤ受容体によって調節される障害の治療または予防に用いることができる。典型的には、このような障害は、哺乳動物におけるビタミンＤ受容体を選択的に調節することによって、好ましくは、本発明の化合物または組成物を単独で、または他の活性薬剤との組み合わせで、例えば、治療計画の一部として、投与することによって改善することができる。
【０１４１】
加えて、本発明はビタミンＤ受容体によって調節される状態、障害または欠損を治療または予防するための方法であって、これらの状態、障害または欠損は骨障害、心血管疾患、副甲状腺機能亢進症、免疫障害、増殖性疾患、腎疾患および血栓症からなる群より選択され、式（Ｉ）の化合物
【０１４２】
【化５】
0005544298.tif 000006
またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグの治療上適切な量を投与することを含み、式中、Ｘが結合する炭素はＲまたはＳ立体配置を有することができ；Ｘは−ＣＨ２ＯＲ１、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＲ３Ｒ４−（ＣＨ２）ｍ−ＣＲ５Ｒ６−ＣＲ７（ＣＨ３）２またはＯＲ８であり；Ｙ１およびＹ２は各々水素であるか、または一緒になってメチレン基であり；Ｙ３およびＹ４は各々水素であるか、または一緒になってメチレン基であり；Ｚ１はフッ素、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルであり；Ｚ２はフッ素またはヒドロキシであり；Ｒ１は水素、アルキルまたはアリールであり；Ｒ２はアルキル、アルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシアルキルまたはヒドロキシアルキルであり；Ｒ３およびＲ４は独立して水素またはアルコキシであり、ただし両者ともアルコキシであることはなく；Ｒ５およびＲ６は独立して水素またはアルキルであり；Ｒ７は水素、アルコキシまたはヒドロキシであり；Ｒ８は−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨであり；並びにｍは１、２または３である方法に関する。
【０１４３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む、ビタミンＤ受容体によって調節される状態または障害を治療または予防するための方法であって、この状態または障害が腎疾患および慢性腎疾患に関連する二次副甲状腺機能亢進症から選択される方法をも考慮する。
【０１４４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む、ビタミンＤ受容体によって調節される状態または障害を治療または予防するための方法であって、この状態または障害が骨粗鬆症に関連する骨障害、骨軟化症および骨形成異常から選択される方法をも考慮する。
【０１４５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む、ビタミンＤ受容体によって調節される状態または障害を治療または予防するための方法であって、この状態または障害が血栓形成に関連する心血管疾患、レニン・アンギオテンシン系、心筋肥大および高血圧から選択される方法をも考慮する。
【０１４６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む、ビタミンＤ受容体によって調節される状態または障害を治療または予防するための方法であって、この状態または障害が自己免疫障害に関連する免疫障害、免疫抑制、移植拒絶、関節炎、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、１型糖尿病および全身性エリテマトーデスから選択される方法をも考慮する。
【０１４７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む、ビタミンＤ受容体によって調節される状態または障害を治療または予防するための方法であって、この状態または障害が結腸、前立腺、乳房の癌、白血病およびカポジ肉腫から選択される方法をも考慮する。
【０１４８】
実施例において指定されるか、または他で具体的に命名されるものを含むがこれらに限定されるものではない本発明の方法のための化合物は、ビタミンＤ受容体を調節することができ、しばしば、ビタミンＤ受容体に対する親和性を有し得る。ビタミンＤ受容体賦活剤として、本発明の化合物はビタミンＤ受容体介在疾患または状態の多数の治療または予防に有用であり得る。
【０１４９】
例えば、ビタミンＤ受容体賦活剤は副甲状腺ホルモン濃度の減少において重要な役割を果たすことが示されている（Ｈｕｄｓｏｎ，Ｊ．Ｑ．Ｔｈｅ  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２００６，４０，１５８４−１５９３）。このようなものとして、ビタミンＤ受容体賦活剤は慢性腎疾患に関連する状態および障害の治療に適する。幾つかのビタミンＤ受容体賦活剤は腸ビタミンＤ受容体を上方調節することがなく、従って、カルシウム血症および高リン酸塩血症（ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈａｔｅｍｉｃ）効果並びに関連副作用が制限される（Ｓｌａｔｏｐｏｌｓｋｙ，Ｅ．；Ｆｉｎｃｈ，Ｊ．；Ｒｉｔｔｅｒ，Ｃ；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｆ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９８，４，Ｓ４０−Ｓ４７）。ビタミンＤ受容体賦活剤治療が腎疾患の進行を遅らせることを研究は示している（Ａｇａｒｗａｌ，Ｒ．；Ａｃｈａｒｙａ，Ｍ．；Ｔｉａｎ，Ｊ．；Ｈｉｐｐｅｎｓｔｅｅｌ，Ｒ．Ｌ．；Ｍｅｌｎｉｃｋ，Ｊ．Ｚ．；Ｑｉｕ，Ｐ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｌ．；Ｂａｔｌｌｅ，Ｄ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００５，６８，２８２３−２８２８およびＳｃｈｗａｒｚ，Ｕ．；Ａｍａｎｎ，Ｋ．；Ｏｒｔｈ，Ｓ．Ｒ．；Ｓｉｍｏｎａｖｉｃｉｅｎｅ，Ａ．；Ｗｅｓｓｅｌｓ，Ｓ．；Ｒｉｔｚ，Ｅ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１９９８，５３，１６９６−１７０５）。
【０１５０】
加えて、ビタミンＤ受容体賦活剤は骨格および無機質ホメオスタシスに関連することが示されている。これらの受容体賦活剤は腸カルシウム吸収およびこれに続く骨での同化活性に重要である（Ｈｅｎｄｙ，Ｇ．Ｎ．；Ｈｒｕｓｋａ，Ｋ．Ａ．；Ｍｅｔｈｅｗ，Ｓ．；Ｇｏｌｔｚｍａｎ，Ｄ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００６，６９，２１８−２２３）。特定のアゴニストは、副甲状腺ホルモン抑制に対する効果を低下させながら、骨障害を選択的に治療する可能性を示している（Ｓｈｅｖｄｅ，Ｎ．Ｋ．；Ｐｌｕｍ，Ｌ．Ａ．；Ｃｌａｇｅｔｔ−Ｄａｍｅ，Ｍ．；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｈ．；Ｐｉｋｅ，Ｊ．Ｗ．；ＤｅＬｕｃａ，Ｈ．Ｆ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００２，９９，１３４８７−１３４９１；Ｕｃｈｉｙａｍａ，Ｙ．；Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｙ．；Ｔａｋｅｄａ，Ｓ．；Ｍａｓａｋｉ，Ｔ．；Ｓｈｉｒａ−ｌｓｈｉ，Ａ．；Ｓａｔｏ，Ｋ．；Ｋｕｂｏｄｅｒａ，Ｎ．；Ｉｋｅｄａ，Ｋ．；Ｏｇａｔａ，Ｅ．Ｂｏｎｅ，２００２，４，５８２−５８８およびＳｈｉｒａｉｓｈｉ，Ａ．；Ｈｉｇａｓｈｉ，Ｓ．；Ｏｈｋａｗａ，Ｈ．；Ｋｕｂｏｄｅｒａ，Ｎ．；Ｈｉｒａｓａｗａ，Ｔ．；Ｅｚａｗａ，Ｉ．；Ｉｋｅｄａ，Ｋ．；Ｏｇａｔａ，Ｅ．Ｃａｌｃｉｆｉｅｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１９９９，６５，３１１−３１６）。
【０１５１】
ビタミンＤ受容体賦活剤は循環系の多くの側面に影響を及ぼすことに関連付けられている。ビタミンＤ受容体系は抗血栓ホメオスタシスの維持において重要な役割を果たす（Ａｉｈａｒａ，Ｋ．；Ａｚｕｍａ，Ｈ．；Ａｋａｉｋｅ，Ｍ．；Ｉｋｅｄａ，Ｙ．；Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｍ．；Ｓｕｄｏ，Ｔ．；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｈ．；Ｙａｍａｄａ，Ｙ．；Ｅｎｄｏｈ，Ｆ．；Ｆｕｊｉｍｕｒａ，Ｍ．；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｔ．；Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｈ．；Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，Ｓ．；Ｋａｔｏ，Ｍ．；Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｋ．；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｙ．；Ｋａｔｏ，Ｓ．；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００４，２７９，３５７９８−３５８０２）。ビタミンＤ受容体賦活剤は、トロンボモジュリン、組織因子およびプラスミノーゲン賦活剤阻害剤１などの凝固に重要なタンパク質の発現および活性を変化させ、アテローム硬化型疾患における潜在的な治療を提供することが示されている（Ｂｅｅｒ，Ｔ．Ｍ．；Ｖｅｎｎｅｒ，Ｐ．Ｍ．；Ｒｙａｎ，Ｃ．Ｗ．；Ｐｅｔｒｙｌａｋ，Ｄ．Ｐ．；Ｃｈａｔｔａ，Ｇ．；Ｒｕｅｔｈｅｒ，Ｊ．Ｄ．；Ｃｈｉ，Ｋ．Ｎ．；Ｃｕｒｄ，Ｊ．Ｇ．；ＤｅＬｏｕｇｈｅｒｙ，Ｔ．Ｇ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００６，１３５，３９２−３９４およびＯｈｓａｗａ，Ｍ．；Ｋｏｙａｍａ，Ｔ．；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｋ．；Ｈｉｒｏｓａｗａ，Ｓ．；Ｋａｍｅｉ，Ｓ．；Ｋａｍｉｙａｍａ，Ｒ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０００，１０２，２８６７−２８７２）。レニン・アンギオテンシンＩＩ系は血圧の調節の中心であり、レニン濃度の上昇は高血圧および心臓肥大につながる。ビタミンＤ受容体賦活剤はレニン遺伝子転写をビタミンＤ受容体依存性機構で直接抑制し、この系の制御機構を提供する（Ｌｉ，Ｙ．Ｃ；Ｑｉａｏ，Ｇ．；Ｕｓｋｏｋｏｖｉｃ，Ｍ．；Ｘｉａｎｇ，Ｗ．；Ｚｈｅｎｇ，Ｗ．；Ｋｏｎｇ，Ｊ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００４，８９−９０，３９７−３９２）。維持血液透析を受けている慢性腎疾患の患者は，しばしば、左心室肥大の結果としての虚血性心疾患が最も顕著である心血管合併症を患う。副甲状腺機能亢進症が一因であり、ビタミンＤ受容体賦活剤での部分的な制御でさえ他の血行力学的パラメータの変化なしに心筋肥大の後退を生じる（Ｐａｒｋ，Ｃ．Ｗ．；Ｏｈ，Ｙ．Ｓ．；Ｓｈｉｎ，Ｙ．Ｓ．；Ｋｉｍ，Ｃ．Ｍ．；Ｋｉｍ，Ｙ．Ｓ．；Ｋｉｍ，Ｓ．Ｙ．；Ｃｈｏｉ，Ｅ．Ｊ．；Ｃｈａｎｇ，Ｙ．Ｓ．；Ｂａｎｇ，Ｂ．Ｋ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，１９９９，３３，７３−８１）。
【０１５２】
ビタミンＤ受容体は免疫系のほとんどの細胞型で、特に、Ｔ細胞応答の調節において発現する。現在、ビタミンＤ受容体賦活剤は乾癬の治療に局所的に用いられる。ビタミンＤ受容体賦活剤が関節炎、自己免疫糖尿病、実験的アレルギー性脳脊髄炎、炎症性腸疾患または全身性エリテマトーデスの治療において有用であり得ることを動物モデルが示唆しており、ヒトにおける治療有用性の拡大が示唆される（Ａｄｏｒｉｎｉ，Ｌ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００５，２３３，１１５−１２４）。
【０１５３】
癌に関係するシグナル伝達経路の幾つかはビタミンＤ受容体賦活剤による影響を受ける。これらは顕著に、異形遺伝子性を多く有するものの、ゲノムおよび非ゲノム機構の両者を介在する癌広範囲における抗増殖性、抗血管原性および前分化（ｐｒｏ−ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）効果の原因である（Ｄｅｅｂ，Ｋ．Ｋ．；Ｔｒｕｍｐ，Ｄ．Ｌ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｃ．Ｓ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２００７，７，６８４−７００）。ビタミンＤ代謝の役割は前立腺での細胞増殖の調節において重要であるものと思われる（Ｌｏｕ，Ｙ．Ｒ．；Ｑｉａｏ，Ｓ．；Ｔａｌｏｎｐｏｉｋａ，Ｒ．；Ｓｙｖａｌａ，Ｈ．；Ｔｕｏｈｉｍａａ，Ｐ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００４，９２，３１７−３２５０）。ビタミンＤ受容体賦活剤による自己分泌成長因子ＩＬ−６およびＩＬ−８の抑制とカポジ肉腫の発症との関連性が存在する（Ｍａｓｏｏｄ，Ｒ．；Ｎａｇｐａｌ，Ｓ．；Ｚｈｅｎｇ，Ｔ．；Ｃａｉ，Ｊ．；Ｔｕｌｐｕｌｅ，Ａ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｌ．；Ｇｉｌｌ，Ｐ．Ｓ．Ｂｌｏｏｄ，２０００，９６，３１８８−３１９４）。ビタミンＤ類似体は白血病細胞に対して分化効果を発揮する（Ｊａｍｅｓ，Ｓ．Ｙ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ａ．；Ｎｅｗｌａｎｄ，Ａ．Ｃ；Ｃｏｌｓｔｏｎ，Ｋ．Ｗ．Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．，１９９９，３２，１４３−１５４）。
【０１５４】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物および投与方法に望ましい治療応答を達成するのに有効である活性化合物（１種類以上）の量が得られるように変化し得る。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療する状態の重篤性並びに治療する患者の状態および以前の病歴に依存する。しかしながら、望ましい治療効果を達成するのに必要なものよりも低い濃度で化合物の投与を開始し、望ましい効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることは当分野の技術の範囲内にある。
【０１５５】
上記の、または他の治療において用いるとき、本発明の化合物のうちの１つの治療上有効な量を純粋形態で、または、このような形態が存在する場合には、医薬的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ形態で用いることができる。その代わりに、化合物を、関心化合物を１種類上の医薬的に許容される担体との組み合わせで含有する医薬組成物として投与することもできる。本発明の化合物の「治療上有効な量」という句は、あらゆる医療に適用可能である合理的な利益／危険比で障害を治療するのに十分な化合物の量を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の合計１日使用が付き添い医師により正常な医学的判断の範囲内で決定されることは理解される。あらゆる特定の患者の具体的な治療上有効な用量レベルは様々な要素に依存し、この要素には治療する障害および障害の重篤性；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の化合物；患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事；投与の時間、投与の経路および用いられる特定の化合物の排泄速度；治療の持続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて、または同時に、用いられる薬物；並びに医療分野において周知の同様の要素が含まれる。例えば、望ましい治療効果を達成するのに必要なものよりも低い濃度で化合物の投与を開始し、望ましい効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることは十分に当分野の技術のうちにある。
【０１５６】
ヒトまたは下等動物に投与される本発明の化合物の合計１日用量は約０．０１μｇから約１５０ｍｇの範囲である。より好ましい用量は約０．０１０μｇから約１０ｍｇの範囲であり得る。所望であれば、有効１日用量を投与のための複数の用量に分割することができる。従って、１回用量組成物は１日用量を構成するこのような量またはこれらの約数を含有することができる。
【０１５７】
本発明の化合物の調製方法
本発明の化合物は、これらの化合物を調製することができる手段を示す以下の合成スキームおよび方法との関連でより良好に理解することができる。
【０１５８】
以下のスキームおよび実施例の説明において用いられている略語は：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンに対する９−ＢＢＮ；ビシンコニン酸に対するＢＣＡ；血中尿素窒素に対するＢＵＮ；冠状動脈平滑筋細胞に対するＣＡＳＭＣ；三フッ化（ジエチルアミノ）イオウに対するＤＡＳＴ；水素化ジイソブチルアルミニウムに対するＤＩＢＡＬ；Ｄｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅ最少必須培地に対するＤＭＥＭ；ジチオトレイトールに対するＤＴＴ；塩化ジエチルアルミニウムに対するＥｔ２ＡｌＣｌ；ガスクロマトグラフィーに対するＧＣ；酢酸に対するＨＯＡＣ；高速液体クロマトグラフィーに対するＨＰＬＣ；リチウムビス（トリメチルシリル）アミドに対するＬｉＨＭＤＳ；塩化メタンスルホニルに対するＭｓＣｌ；ニトロブルーテトラゾリウムに対するＮＢＴ；ｎ−ブチルリチウムに対するｎＢｕＬｉ；核内受容体コリプレッサー１に対するＮｃｏｒ１；ピーク面積パーセントに対するＰＡ％；ＴＷＥＥＮ２０を含有するリン酸緩衝生理食塩水に対するＰＢＳ−Ｔ；ポリメラーゼ連鎖反応に対するＰＣＲ；ホルボール１２−ミリステート１３−アセテートに対するＰＭＡ；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に対するＰＰＡＲ；ピリジニウムｐ−トルエンスルホネートに対するＰＰＴＳ；ポンド毎平方インチに対するｐｓｉ；フッ化ポリビニリデンに対するＰＶＤＦ；Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅに対するＲＰＭＩ；ドデシル硫酸ナトリウム・ポリアクリルアミドゲル電気泳動に対するＳＤＳ−ＰＡＧＥ；フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムに対するＴＢＡＦ；塩化ｔ−ブチルジフェニルシリルに対するＴＢＤＰＳ−Ｃｌ；塩化ｔ−ブチルジメチルシリルに対するＴＢＳ−Ｃｌ；ｔ−ブチルジメチルシリルイミダゾールに対するＴＢＳ−イミダゾール；ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートに対するＴＢＳ−ＯＴｆ；塩化トリエチルシリルに対するＴＥＳ−Ｃｌ；２，２，６，６−テトラメチルピペリジンに対するＴＭＰ；トリスヒドロキシメチルアミノメタンに対するトリス；ポリオキソエチレンソルビタンモノラウレートに対するＴＷＥＥＮ２０；ビタミンＤ受容体に対するＶＤＲ；重量パーセントに対するｗｔ％である。
【０１５９】
式（Ｉ）を有する化合物は合成化学プロセスによって製造することができ、この実施例は以下に示される。プロセス中の工程の順番は変化し得るものであり、試薬、溶媒および反応条件は具体的に挙げられるものを置き換えることができ、および無防備な部分は必要に応じて保護および脱保護できることは理解されなければならない。特定の基は、本発明の範囲内で説明され、当業者に公知であるように、置換することができる。代表的な手順をスキーム１−７に示すが、これらに限定されるものではない。
【０１６０】
【化６】
0005544298.tif 000007
【０１６１】
スキーム１に概述されるように、Ｘが本明細書に説明される式（Ｉ）の化合物を、ジクロロメタンなどの溶媒中、０℃から３０℃の温度で、１２から４８時間にわたって、ピリジニウムクロロクロメート付着アルミナまたはピリジニウムｐ−トルエンスルホネート含有ピリジニウムジクロメートのような試薬で酸化し、式（２）の化合物を得ることができる。式（２）の化合物は式（３）の化合物のアニオンと反応させることができる。式（３）のアニオンは、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどの溶媒中、−７８℃から０℃の温度範囲にわたって１から２４時間、式（３）の化合物を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基と反応させることによって調製する。
【０１６２】
【化７】
0005544298.tif 000008
【０１６３】
式（５）の化合物は、Ｘが−ＣＨ２ＯＨであり、Ｃ環（−）の底部に付加される官能基がヒドロキシル基、保護されたヒドロキシル基、オキソ基またはジエンのいずれかであり、およびＡ環が式（４）の化合物によって例示される、スキーム１に示される化合物（１）、（２）および（４）を代表するものである。式（５）の化合物を修飾して多様な官能基を有する化合物を得ることができる。
【０１６４】
例えば、式（５）の化合物は、ピリジンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンのような溶媒中、０℃から３０℃の温度範囲で、６から４８時間にわたって、式Ｒ１０Ｃ（Ｏ）Ｃｌ（式中、Ｒ１０はアルキル基である。）の酸塩化物と反応させて式（６）のエステルを得ることによってエステル化することができる。その代わりに、式（５）の化合物を、トリフェニルホスフィンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下、トルエンなどの溶媒中、３０から１００℃の温度範囲で、１から２４時間にわたって、式Ｒ１０ＣＯ２Ｈ（式中、Ｒ１０はヒドロキシルアルキル基である。）のカルボン酸と反応させることによってエステル化することもできる。
【０１６５】
式（７）のカルバメートは、式（５）の化合物から、ジメチルホルムアミドおよびトルエンなどの溶媒の混合液中、５０から１１０℃の温度で１から５日にわたって、Ｒ１１がアルキル基であるイソシアネートＲ１１ＮＣＯに晒すことによって調製することができる。
【０１６６】
式（５）の化合物は、４Ａモレキュラーシーブの存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、１から２４時間にわたって１０から３０℃の温度範囲で、テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムペルルテネートおよびＮ−メチルモルホリンオキシドなどの酸化剤を用いて式（８）のアルデヒドに酸化することができる。
【０１６７】
式（５）の化合物は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で、式（９）のエーテルに変換することもできる。例えば、式（５）の化合物を、トリフェニルホスフィンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートの存在下、トルエンなどの溶媒中、３０から１００℃の温度範囲で０．５から２４時間にわたって、フェノールと反応させることができる。
【０１６８】
式（６）のエステルは、時折、式（５）の化合物のヒドロキシ部分の保護基としての役割を果たし得る。ヒドロキシ基を露出する脱保護は、エーテルまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、最初はおよそ−７８℃の温度で５から３０分間、水素化アルミニウムリチウムなどの試薬で還元した後、０から２５℃まで０．５から６時間、徐々に暖めることによって達成することができる。
【０１６９】
【化８】
0005544298.tif 000009
【０１７０】
Ｒ１２が、ｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ブチルジフェニルシリルなどのシリル保護基である式（１０）のアルデヒドを、Ｋｕｔｎｅｒ，Ａ．；ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８８，５３，３４５０−３４５７に記載される条件下で、式（１１）および（１４）のスルホネートと反応させて、それぞれ、式（１２）および（１５）の化合物を得ることができる。
【０１７１】
次に、式（１２）の化合物は、水素化ナトリウムの存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中、周囲温度またはほぼ周囲温度で６から４８時間にわたって、過剰のヨウ化メチルで処理することによって式（１３）の化合物に変形した。
【０１７２】
Ｒ１３が水素またはトリメチルシリル基のいずれかである式（１５）の化合物を、白金付着炭素などの触媒の存在下、酢酸などの溶媒中で、または、パラジウム付着炭素などの触媒の存在下、酢酸エチルなどの溶媒中で、水素で還元して式（１６）の化合物を得る。
【０１７３】
【化９】
0005544298.tif 000010
【０１７４】
式（１７）の化合物を、水素および、白金付着炭素などの触媒の存在下、酢酸などの溶媒中で式（１８）の化合物に還元した。
【０１７５】
【化１０】
0005544298.tif 000011
【０１７６】
式（１９）の化合物は以下の系列を通過させることによって式（２０）の化合物に変換することができる。まず、式（１９）の化合物中のヒドロキシ部分を、イミダゾールの存在下、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、最初は周囲温度またはほぼ周囲温度で約４時間、次いで３０から８０℃の高められた温度でさらに８から４８時間、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルに晒すことによって対応するｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護する。次に、このアルケンを、テトラヒドロフランなどの溶媒中で２から２４時間、３５から６０℃の温度で、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンで処理する。０℃またはほぼ０℃での、水酸化ナトリウム水溶液および過酸化物での引き続く処理で、式（２０）の化合物が得られる。
【０１７７】
式（２０）の化合物は以下の合成系列によって式（２２）の化合物に変形する。式（２０）の化合物のヒドロキシ基を、テトラヒドロフランなどの溶媒中、還流温度またはほぼ還流温度で０．５から８時間、水素化ナトリウムなどの塩基で処理することによって式（２１）の化合物でアルキル化する。周囲温度に冷却したら直ちに、２から１６時間にわたる水素化アルミニウムリチウムでの処理でエポキシドを選択的に開環して対応する三級カルビノールとする。式（２２）の化合物を調製するこの系列は、テトラヒドロフラン中、６０から８０℃の温度で８から２４時間、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムに晒すことによってｔ−ブチルジメチルシリル保護基を除去することにより完了する。
【０１７８】
【化１１】
0005544298.tif 000012
【０１７９】
スキーム６に提示される合成系列は、式（３１）の化合物で示されるように、スキーム１において説明される方法論を用いるＡ環の調製およびこれをＣ／Ｄ環部に結合するための官能基の導入を説明する。（Ｒ）−カルボンオキシド（２３）から出発することによって立体化学を確立する。メタノール中、０℃で（２３）をＣｅＣｌ３と合わせることによってＬｕｃｈｅ還元を達成する。−２０℃に冷却した後、水素化ホウ素ナトリウムを徐々に添加し、この混合物を周囲温度まで暖めた。この様式で形成されるヒドロキシ基を、ジメチルホルムアミド中、周囲温度で４８から１００時間にわたって塩化ｔ−ブチルジフェニルシリルおよびイミダゾールに晒すことによりこのｔ−ブチルジフェニルシリルエーテルとして保護し、（２４）を得た。
【０１８０】
（２４）のイソプロピリデン基を、−７０℃、重炭酸ナトリウムの存在下、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液中で、オゾンで酸化した。この中間体に対して、ジクロロメタンおよびピリジンの混合液中、初期反応温度＜５℃で１時間、次いで周囲温度まで上昇させて８から２４時間、Ｃｒｉｅｇｅｅ転位を達成した。水およびメタノールの混合液中での、炭酸カリウムなどの塩基での中間体アセテートの加水分解を、周囲温度、１から６時間で達成した。暴露されたヒドロキシ部分をイミダゾールの存在下、ジメチルホルムアミド中、周囲温度で８から２４時間にわたって塩化トリエチルシリルに晒すことで化合物（２５）を得た。
【０１８１】
（２５）のエポキシドを、塩化ジエチルアルミニウムの存在下、トルエンなどの溶媒中、０℃で数時間にわたって周囲温度まで徐々に暖めながら２，２，６，６−テトラメチルピペリジンおよびｎ−ブチルリチウムで処理することにより開環し、アリルアルコール（２６）を得る。
【０１８２】
アリルアルコール（２６）は、２，６−ルチジンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中０℃で、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートに晒すことによって対応するｔ−ブチルジメチルシリルエーテルに変形することができる。トリエチルシリル保護基の選択的除去は、エタノール中、周囲温度で１から５時間にわたってピリジニウムｐ−トルエンスルホネートで処理することによって達成する。次に、暴露されたヒドロキシ基を、重炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、０℃で、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン）を用いて対応するケトンに酸化し、化合物（２７）を得ることができる。
【０１８３】
ケトン（２７）は、テトラヒドロフランなどの溶媒中、−７８℃で４から８時間、（２７）をトリメチルシリル酢酸エチルおよびｎ−ブチルリチウムと反応させることによってα，β−不飽和エステル（２８）に変換することができる。ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルを、エタノール中、周囲温度で８から２４時間、濃塩酸で処理することによって選択的に除去してアルケンの混合物を得、これをクロマトグラフィー分離して（２８）を得ることができる。
【０１８４】
（２８）のヒドロキシ基を、ジクロロメタン中、−７８℃で２０から１２０分間、三フッ化（ジエチルアミノ）イオウと反応させてフッ化物（２９）を得ることができる。
【０１８５】
（２９）のα，β−不飽和エステルを、ジクロロメタンおよびトルエンの混合液中、−７８℃で１０から６０分間、水素化ジイソブチルアルミニウムで還元し、対応するアリルアルコールを得ることができる。次に、トリエチルアミンの存在下、０℃で３０から６０分間、トリホスゲンで処理した後、１から３時間にわたって周囲温度まで徐々に暖めることで塩化アリル（３０）が得られる。
【０１８６】
塩化アリル（３０）を、テトラヒドロフラン中、−６０℃で１から４時間、ジフェニルホスフィンのリチウムアニオンで処理することができる。ジクロロメタン中、０℃で、０．５から３時間にわたって空気または過酸化水素水溶液に晒すことで対応するジフェニルホスフィンオキシドへの酸化を達成し、化合物（３１）を得た。
【０１８７】
【化１２】
0005544298.tif 000013
【０１８８】
（Ｓ）−カルボンオキシド（３２）を、−７８℃で５から１２時間にわたり、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）で選択的に還元し、アルコール（３３）を得ることができる。この生成物をスキーム６において説明される工程によって変形し、アリルアルコール（３４）を得ることができる。
【０１８９】
アリルアルコール（３４）は、ジメチルアミノピリジンの存在下、ジクロロメタン中、０℃で３から８時間、塩化メタンスルホニルで処理することによって対応するメシレートに変換することができる。次に、重炭酸ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウムの存在下、アセトン中でヨウ化ナトリウムを用いて処理することで、ヨウ化アリル（３５）が得られる。
【０１９０】
化合物（３６）は、ホルムアルデヒドの存在下、テトラヒドロフランおよび水の混合液中でインジウムに晒すことにより、化合物（３５）から製造することができる。
【０１９１】
化合物（３６）の一級ヒドロキシ基の選択的保護は、ジクロロメタン中、周囲温度で２４から４８時間、ｔ−ブチルジメチルシリルイミダゾールを用いて処理することで達成することができる。次に、二級ヒドロキシ基の酸化を、ジクロロメタンなどの溶媒中、周囲温度で１から８時間、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬などの酸化剤を用いて行い、ケトン（３７）を得ることができる。
【０１９２】
ケトン（３７）はスキーム６において説明される反応系列によってジフェニルホスフィンオキシド（３８）に変換することができる。
【０１９３】
本発明の化合物および方法は、本発明の説明としてであって、この範囲に対する限定ではないことが意図される、以下の実施例との関連でより良好に理解される。本発明によるこれら新規化合物を合成する例示的方法をここで説明する。一般には、これらの例は、本発明による新規の発明性に富む化合物を含む、様々なビタミンＤ化合物を製造するのに有用な新規合成を示す。従って、本発明の幾つかの実施形態によると、望ましいビタミンＤ化合物の断片を製造し、所望であれば断片をさらに修飾した後、最終的にカップリングして望ましいビタミンＤ化合物を形成した。
【実施例】
【０１９４】
【化１３】
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【０１９５】
（実施例１）
（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１，３−ジヒドロキシ−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１７−イル］プロピルピバレート
（実施例１Ａ）
［２−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−４−メチレンシクロヘキシリデン）エチル］（ジフェニル）ホスフィンオキシド
ＷＯ９８／４１５００においてＤｅＬｕｃａおよびＳｉｃｉｎｓｋｉによって記載される手順の僅かな修正により、表題の化合物を調製した。
【０１９６】
（実施例１Ｂ）
（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール
Ｓａｒｄｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１（８），１２６４−１２６９によって記載される手順により、ビタミンＤ２から表題の化合物を調製した。
【０１９７】
（実施例１Ｃ）
（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロピルピバレート
実施例１Ｂの化合物（１．５７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬおよびピリジン５ｍＬに溶解した；この溶液を０℃に冷却し、塩化ピバロイル０．９４ｍＬを５分にわたって滴下により添加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した後、周囲温度まで一晩暖めた。水で反応を停止させ、周囲温度未満に維持された浴を用いて真空中で混合物を濃縮した。この粗製物質をエーテルおよび０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液に分配した；有機相を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液、次いで食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。真空中で溶媒を除去した；残留物を、ヘキサン中の１０％から２０％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（１．２５ｇ、６３％）を得た。
【０１９８】
（実施例１Ｄ）
（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロピルピバレート
実施例１Ｃの化合物（１．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、０℃に冷却した；ピリジニウムジクロメート４．１ｇ、次いでピリジニウムｐ−トルエンスルホネート３０ｍｇを添加した。得られた混合物を０℃で８時間撹拌した；さらにピリジニウムジクロメート１．８ｇおよびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート２０ｍｇを添加し、この混合物を周囲温度まで一晩暖めた。混合物をエーテルで希釈し、エーテル洗浄しながら珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した後、シリカゲルプラグを通して濾過した。この粗製生成物を、ヘキサン中の１０％から１５％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（１．０ｇ、９４％）を得た。
【０１９９】
（実施例１Ｅ）
（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１，３−ジヒドロキシ−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１７−イル］プロピルピバレート
注：以下の系列は暗化フード内で行った。実施例１Ａの化合物（６４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を実施例１Ｄの化合物（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と合わせ、得られた混合物をトルエン１ｍＬと共に２回共沸することによって乾燥させた。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）を添加し、この溶液を−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（テトラヒドロフラン中０．６Ｍ；０．４０ｍＬ）を２回に分けて滴下により添加することで黄−オレンジ色が生じ、これは２０分かけて消失した。この溶液を０℃に温め、この温度で２０分間撹拌した。１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌ水溶液１ｍＬを添加することによって反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の０％から６％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物（６１ｍｇ）をテトラヒドロフラン中の１Ｎフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム２ｍＬに溶解した；酢酸０．２５ｍＬを添加し、この混合物を７０℃に一晩暖めた。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の２５％から４０％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（２１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ  ６．３３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）５．０６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）４．３５−４．５０（ｍ，２Ｈ）４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ）３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ）２．８２（ｓ，１Ｈ）２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ）２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ）２．４０−２．５０（ｍ，１Ｈ）２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．８Ｈｚ，２Ｈ）１．９０（ｓ，１Ｈ）１．６５−１．７８（ｍ，４Ｈ）１．３２−１．４０（ｍ，４Ｈ）１．２４−１．３３（ｍ，１Ｈ）１．２３−１．３４（ｍ，３Ｈ）１．１３−１．２３（ｍ，９Ｈ）０．９６−１．０６（ｍ，３Ｈ）０．５８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（＋ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２００】
【化１４】
0005544298.tif 000015
【０２０１】
（実施例２）
（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１７−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１，３−ジオール
（実施例２Ａ）
（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１，３−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１７−イル）プロピルピバレート
注：以下の系列は暗化フード内で行った。実施例１Ａの化合物（６４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を実施例１Ｄの化合物（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と合わせ、得られた混合物をトルエン１ｍＬと共に２回共沸することによって乾燥させた。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）を添加し、この溶液を−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（テトラヒドロフラン中０．６Ｍ；０．４０ｍＬ）を２回に分けて滴下により添加することで黄−オレンジ色が生じ、これは２０分かけて消失した。この溶液を０℃に温め、この温度で２０分間撹拌した。１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌ水溶液１ｍＬを添加することによって反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の０％から６％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製した。
【０２０２】
（実施例２Ｂ）
（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１７−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１，３−ジオール
注：以下の系列は暗化フード内で行った。実施例２Ａの化合物（７０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をエーテル１．５ｍＬに溶解し、−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの溶液（１．０Ｍ、０．６２ｍＬ）を添加した；この混合物を１０分間撹拌した後、５０分間０℃に暖めた。酢酸エチル、次いでＲｏｃｈｅｌｌｅ塩の溶液を慎重に添加することによって反応を停止させた。１５分間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出した；有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去した。この物質のサンプル（１９ｍｇ）をテトラヒドロフラン中の１Ｎフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１．５ｍＬおよび酢酸０．２ｍＬと合わせ、７０℃で一晩加熱した。この反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の５０％から６６％の酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を合わせ、真空中で濃縮して、表題の化合物（４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ  ６．３１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３−５．０６（ｍ，２Ｈ）、４．３７−４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８−２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４−２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．９６−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．７４（ｍ，３Ｈ）、１．４４−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．２８−１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．５６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（＋ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３６４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２０３】
【化１５】
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【０２０４】
（実施例３）
（２Ｒ）−２−［（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１，３−ジヒドロキシ−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１７−イル］プロピルピバレート
（実施例３Ａ）
（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパナール
ビタミンＤ２（３０．０４ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）をメタノール（３５ｍＬ／ｇ）１０５０ｍＬおよびピリジン（メタノール１％）１０．５ｍＬに溶解した。窒素でパージした、得られた溶液を、−７０℃に冷却した。冷却でビタミンＤ２の幾らかが溶液から沈殿した。冷却され、十分に撹拌されたこのスラリー（これは徐々に溶液になる。）を通して、過剰のオゾンの青色がメタノール溶液中で持続するまで、オゾンを泡立てた。過剰のオゾンを窒素流で溶液からパージした。トリメチルホスファイト（７７ｍＬ、６５２．８ｍｍｏｌ）を、温度を−７５．１から−６９．５℃まで上昇させながら、１３分にわたって添加した。冷却浴を取り外し、反応物を室温まで暖めた（１．５時間）。この反応混合物のＧＣ重量／重量分析は７１．９％ケト−アルデヒド、実施例３Ａを示した。ロータリーエバポレーターでの蒸留によって溶媒を除去し、濃厚油９８．０３ｇを得た。この油を、飽和食塩水５００ｍＬおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５００ｍＬを用いて分液ロートに移した。層を分離した後、水層をさらなるｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２×５００ｍＬで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水させ、濃縮して油５０．２０ｇを得た。ＧＣ分析は表題のケト−アルデヒド７５．１３％および１．２７から４．９７％の範囲の５種類の不純物（トリメチルホスフェートは無視する。）を示した。この油をメタノール５００ｍＬに溶解し、ロータリーエバポレーターで揮散させた。このプロセスを新たにメタノール５００ｍＬ、ｎ−ブタノール３００ｍＬおよびメタノール５００ｍＬで反復し、油５７．０４ｇを得た。この物質をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５００ｍＬに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液３×１００ｍＬで洗浄した。この洗浄水溶液を合わせ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２００ｍＬで逆抽出した。界面のエマルジョンを酢酸エチルで抽出した。これらの有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水させて濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルからは粗製表題ケト−アルデヒド２４．４０ｇを、酢酸エチルからは粗製表題ケト−アルデヒド１．５３ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲはこれらが比較的純粋なものであることを示し、従って、これらを合わせ、さらに精製することなしに次工程において説明されるエピマー化に用いた。ＧＣは粗製ケト−アルデヒド中に残存するトリメチルホスフェート約４ＰＡ％を示した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．６９（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ３）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ３）、２．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．４１，１１．６６Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ）、９．６０（ｄ，Ｊ＝２．８８Ｈｚ，１Ｈ，２２−Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １３．１８（ＣＨ３）、１３．８０（ＣＨ３）、１９．８２（ＣＨ２）、２４．１８（ＣＨ２）、２６．７０（ＣＨ２）、３８．８２（ＣＨ２）、４１．１１（ＣＨ２）、４９．２６、５０．１３（Ｃ−１３）、５１．６０、６１．１０、２０３．３５（Ｃ−２２）、２１０．３５（Ｃ−８）；ＧＣ：（カラム：ＲＴＸ−５、１．５μｍ、３０ｍ×０．５３ｍｍ  ＩＤ；導入口１１０℃、検出器２５０℃；オーブンプログラム：１００から２５０℃まで＠６℃／分、次いで２７５℃まで＠１０℃／分、および保持５分＠２７５℃；カラム１０ｐｓｉヘッド圧＠４０℃；３６ｍＬ／分の分流  パージ１０ｍＬ／分）ケト−アルデヒド実施例３Ａの保持時間：〜１６．５分。
【０２０５】
（実施例３Ｂ）
（２Ｒ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパナール（３Ｂ）および（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロパナール（３Ａ）
粗製ケト−アルデヒド（実施例３Ａ、２５．９３ｇ、理論上７５．７３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１５５ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下に置いた。ピロリジン（０．６５ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で撹拌してＧＣによって観察した。１５．５時間後、エピマー比は０．３：１（３Ｂ：３Ａ）であった。新たにピロリジン０．６５ｍＬを添加した。さらに２４時間後、エピマー比は１．３：１であった。２４時間後、エピマー比は１．７９：１であった。この溶液をさらに７２時間撹拌した。この時点で、エピマー比は１．８６：１であった。この反応物を還元に直接移した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．６４（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ３）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ３）、２．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．７９，１１．７３Ｈｚ，１Ｈ，１４−Ｈ）、９．５６（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ，２２−Ｈ）；ＧＣ：（カラム：ＲＴＸ−５、１．５μｍ、３０ｍ×０．５３ｍｍ  ＩＤ；導入口１１０℃、検出器２５０℃；オーブンプログラム：１００から２５０℃まで＠６℃／分、次いで２７５℃まで＠１０℃／分、および保持５分＠２７５℃；カラム１０ｐｓｉヘッド圧＠４０℃；３６ｍＬ／分の分流  パージ１０ｍＬ／分）エピマー性ケト−アルデヒド（３Ｂ）の保持時間：〜１５．９分。
【０２０６】
（実施例３Ｃ）
（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（３Ｃ’）および
（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール（３Ｃ”）
上述のエピマー化反応からのケト−アルデヒドエピマー（理論上７５．７３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶液（１５５ｍＬ  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）を氷浴内で冷却した後、メタノール２２５ｍＬで希釈した。この溶液を窒素雰囲気下、０℃で維持した。水素化ホウ素ナトリウム（１０．３ｇ、２７２．６ｍｍｏｌ）を反応溶液に一度に添加した。添加後、冷却浴を取り外し、反応物を室温に暖めた。ひとたびこれが室温に到達したら（１時間）、反応物を０℃に戻し冷却した。１０分間にわたって１Ｎ  ＨＣｌ  １６０ｍＬを添加し、反応物を室温に暖めた。真空下、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残留物を飽和食塩水１００ｍＬおよび酢酸エチル２００ｍＬに分配した。１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを２に調整した。層を分離し、水層を新たな酢酸エチル２×１００ｍＬで抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させた。この溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した後、塩化メチレンを追加した。真空ポンプを用いて残留物を汲み出し、油１６．６ｇを得た。サンプルの１Ｈ  ＮＭＲはエピマー比が１．８４：１（３Ｃ’：３Ｃ”）であることを示した。このジオール混合物を、酢酸：ヘキサン勾配で溶出する、２本の３３０ｇ  Ｂｉｏｔａｇｅ  ６５Ｍ（商標）カラムでクロマトグラフィー処理した。
【０２０７】
第１画分：９３．７３ＰＡ％ジオール３Ｃ’、２．６５ＰＡ％ジオール３Ｃ”および１．６７％（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オールを含有する７．０６ｇ。
【０２０８】
第２画分：２１．３１ＰＡ％ジオール３Ｃ’、７７．２２ＰＡ％ジオール３Ｃ”および不明１．４７％を含有する４．６６ｇ。
【０２０９】
ジオール３Ｃ’：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９６（ｓ，３Ｈ，１８−Ｈ３）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，３Ｈ，２１−Ｈ３）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．８６，１０．５７Ｈｚ，１Ｈ，２２−Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．５７，１０．７０Ｈｚ，１Ｈ，２２−Ｈ）、４．０８（ｂｄ  ｑ，Ｊ＝２．７０Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １４．２４（ＣＨ２）、１６．９０（ＣＨ２）、１７．７６、２２．６４、２６．８４、３３．８０、３７．６５（ＣＨ２）、４０．００、４１．８５（Ｃ−１３）、５２．６４（ＣＨ２）、５３．００（ＣＨ２）、６６．７５（Ｃ−８）、６９．２７（Ｃ−２２）；ＧＣ：（カラム：ＲＴＸ−５、１．５μｍ、３０ｍ×０．５３ｍｍ  ＩＤ；導入口１１０℃、検出器２５０℃；オーブンプログラム：１００から２５０℃まで＠６℃／分、次いで２７５℃まで＠１０℃／分、および保持５分。＠２７５℃；カラム１０ｐｓｉヘッド圧＠４０℃；３６ｍＬ／分の分流  パージ１０ｍＬ／分）ジオール３Ｃ’の保持時間：〜１７．３分。
【０２１０】
（実施例３Ｄ）
（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中の上記工程からのジオール混合物（実施例３Ｃ’：３Ｃ”、１．８６：１  １２．２ｇ、有効性：９３％の合わせられた両エピマー），酢酸ビニル（１４．８ｇ、３当量）およびＬｉｐａｓｅ  ＡＫ（ロット＃５６−６７８−ＡＳ、３．０ｇ、２５ｗｔ％、Ａｍａｎｏ  Ｅｎｚｙｍｅ  ＵＳＡ，Ｅｌｇｉｎ，ＩＬ）（４０ｍＬ、３２．８ｍＬ／ｇジオール）を９℃で６．５時間、次いで６℃で１５．５時間混合した。
【０２１１】
ＮＭＲによる非天然ジオール（３Ｄ）／非天然アセテート／天然アセテートの比：６２．１％／２．５％／３５．４％。ＧＣによるもの：５９．２％／２．７％／３６．９％。
【０２１２】
組成物の有効性：非天然ジオール５３．９７％。
天然アセテートおよび非天然アセテート３９．２４％
【０２１３】
この混合物をＢｉｏｔａｇｅ  ６５Ｍ（商標）カラムで精製した。次に、単離された非天然ジオールをヘキサン−ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（９５：５）で再結晶化し、表題の化合物（６．３９５ｇ、６７．６％）を得た。
【０２１４】
（実施例３Ｅ）
（２Ｒ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロピルピバレート
実施例３Ｄの化合物（０．５８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４ｍＬおよびピリジン２ｍＬに溶解した；この溶液を０℃に冷却し、塩化ピバロイル０．３９ｍＬを５分にわたって滴下により添加した。得られた混合物を０℃で２．５時間撹拌した後、水で反応停止させ、周囲温度未満に維持された浴を用いて真空中で混合物を濃縮した。この粗製物質をエーテルおよび０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液に分配した；有機相を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液、次いで食塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去した；残留物（０．９６ｇ）を、さらなる精製なしに、次に送った。
【０２１５】
（実施例３Ｆ）
（２Ｒ）−２−［（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−４−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］プロピルピバレート
実施例３Ｅの粗製化合物（０．９６ｇ）をジクロロメタン１９ｍＬに溶解し、０℃に冷却した；ピリジニウムジクロメート３．１ｇ、次いでピリジニウムｐ−トルエンスルホネート２２ｍｇを添加した。得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した；さらにピリジニウムジクロメート１．３ｇおよびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート２０ｍｇを添加し、この混合物を周囲温度まで一晩暖めた。混合物をエーテルで希釈し、エーテル洗浄と共に珪藻土のパッドを通して濾過した。この濾液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した後、シリカゲルプラグを通して濾過した。この粗製生成物を、ヘキサン中の８％から１５％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製した。表題の化合物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮した（０．７７ｇ、９６％、２段階）。
【０２１６】
（実施例３Ｇ）
（２Ｒ）−２−［（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１，３−ジヒドロキシ−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１７−イル］プロピルピバレート
注：以下の系列は暗化フード内で行った。実施例１Ａの化合物（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を実施例３Ｆの化合物（２３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と合わせ、得られた混合物をトルエン１ｍＬと共に２回共沸することによって乾燥させた。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）を添加し、この溶液を−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ；０．３３ｍＬ）を３回に分けて滴下により添加することで黄−オレンジ色が生じ、これは３０分かけて消失した。この溶液を０℃に温め、この温度で３０分間撹拌した。１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌ水溶液１ｍＬを添加することによって反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の０％から４％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製した。この生成物（２２ｍｇ）をテトラヒドロフラン中の１Ｎフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１．５ｍＬに溶解した；酢酸０．２ｍＬを添加し、この混合物を７０℃まで一晩暖めた。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の１０％から３８％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を合わせ、真空中で濃縮して、表題の化合物（５．７ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ  ６．３３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４−５．０７（ｍ，２Ｈ）、４．３８−４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２−２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．２４−２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．０２−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．５８−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．４７−１．５６（ｍ，３Ｈ）、１．２８−１．４１（ｍ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，９Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．５９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２１７】
【化１６】
0005544298.tif 000017
【０２１８】
（実施例４）
（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１，３−ジヒドロキシ−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１７−イル］プロピル２，２−ジメチルブタノエート
（実施例４Ａ）
（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１，３−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１７−イル）プロパン−１−オール
注：以下の系列は暗化フード内で行った。実施例２Ａの化合物（７０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をエーテル１．５ｍＬに溶解し、−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの溶液（１．０Ｍ、０．６２ｍＬ）を添加した；この混合物を１０分間撹拌した後、０℃まで５０分間暖めた。酢酸エチル、次いでＲｏｃｈｅｌｌｅ塩の溶液を慎重に添加することによって反応を停止させた。１５分間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出した；有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去することで表題の化合物（７４ｍｇ）を得た。
【０２１９】
（実施例４Ｂ）
（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１，３−ジヒドロキシ−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１７−イル］プロピル２，２−ジメチルブタノエート
注：以下の系列は暗化フード内で行った。実施例４Ａの化合物（２９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン２．５ｍＬに溶解した；トリエチルアミン（１２０μＬ）を添加し、この溶液を０℃に冷却した。塩化２，２−ジメチルブチリル（９０ｍｇ）、次いで４−ジメチルアミノピリジン触媒量を添加し、この混合物を周囲温度まで徐々に暖めた。２時間後、溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルおよび１Ｎ  ＨＣｌ水溶液に分配した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の０％から６％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製した。この生成物（３４ｍｇ）をテトラヒドロフラン中の１Ｎフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１．５ｍＬに溶解した；酢酸０．２ｍＬを添加し、混合物を７０℃まで一晩暖めた。この反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の３０％から４５％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製した。表題の化合物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮した（４．７ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ  ６．３３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５−５．０７（ｍ，２Ｈ）、４．３８−４．４８（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８０−２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５−２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．７７（ｍ，５Ｈ）、１．５１−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１−１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．５８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（＋ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２２０】
【化１７】
0005544298.tif 000018
【０２２１】
（実施例５）
（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１，３−ジヒドロキシ−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１７−イル］プロピルｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
注：以下の系列は暗化フード内で行った。実施例４Ａの化合物（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１：１  トルエン：ジメチルホルムアミド１ｍＬに溶解した；この混合物を１００から１０５℃で加熱しながら、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（０．２ｍＬ）を３回に分けて３日にわたって添加した。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の０％から２０％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製した。この物質をテトラヒドロフラン中の１Ｎフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１．５ｍＬに溶解して酢酸０．２ｍＬを添加し、この混合物を７０℃で一晩暖めた。反応混合物を３：２  酢酸エチル／ヘキサンおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の２５％から４５％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分を合わせ、真空中で濃縮して、表題の化合物（１．７ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ  ６．３３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）５．８９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）５．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）４．６６（ｓ，１Ｈ）４．３４−４．４９（ｍ，２Ｈ）３．９５−４．０６（ｍ，１Ｈ）３．６３−３．７７（ｍ，１Ｈ）２．７０−２．９１（ｍ，２Ｈ）２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ）２．２０−２．３８（ｍ，５Ｈ）１．９４−２．０５（ｍ，２Ｈ）１．８３−１．９６（ｍ，２Ｈ）１．５２−１．６２（ｍ，２Ｈ）１．３３−１．４７（ｍ，４Ｈ）１．２６−１．３３（ｍ，９Ｈ）０．９８−１．０６（ｍ，３Ｈ）０．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０２２２】
【化１８】
0005544298.tif 000019
【０２２３】
（実施例６）
（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１，３−ジヒドロキシ−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１７−イル］プロピル２−（アセチルオキシ）−２−メチルプロパノエート
（実施例６Ａ）
［２−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メチレンシクロヘキシリデン）エチル］（ジフェニル）ホスフィンオキシド
ＷＯ９８／４１５００においてＤｅＬｕｃａおよびＳｉｃｉｎｓｋｉによって記載される手順を用いて、表題の化合物を調製した。
【０２２４】
（実施例６Ｂ）
（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１，３−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１７−イル）プロピルピバレート
注：以下の系列は暗化フード内で行った。実施例６Ａの化合物（６４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を実施例１Ｄの化合物（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と合わせ、得られた混合物をトルエン１ｍＬと共に２回共沸することによって乾燥させた。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）を添加し、この溶液を−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（テトラヒドロフラン中０．６Ｍ；０．４０ｍＬ）を２回に分けて滴下により添加することで黄−オレンジ色が生じ、これは２０分かけて消失した。この溶液を０℃に温め、この温度で２０分間撹拌した。１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌ水溶液１ｍＬを添加することによって反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の０％から６％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製した。
【０２２５】
（実施例６Ｃ）
（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１，３−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１７−イル）プロパン−１−オール
注：以下の系列は暗化フード内で行った。実施例６Ｂの化合物（７０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をエーテル１．５ｍＬに溶解し、−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの溶液（１．０Ｍ、０．６２ｍＬ）を添加した；この混合物を１０分間撹拌した後、０℃まで５０分間暖めた。酢酸エチル、次いでＲｏｃｈｅｌｌｅ塩の溶液を慎重に添加することによって反応を停止させた。１５分間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出した；有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去することで表題の化合物（７４ｍｇ）を得た。
【０２２６】
（実施例６Ｄ）
（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１，３−ジヒドロキシ−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１７−イル］プロピル２−（アセチルオキシ）−２−メチルプロパノエート
注：以下の系列は暗化フード内で行った。実施例６Ｃの化合物（３１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン２ｍＬに溶解した；トリエチルアミン（７５μＬ、過剰）、次いで塩化アセトキシイソブチリル６２μＬおよび４−ジメチルアミノピリジン触媒量を添加した。２時間後、溶媒を真空中で除去し、残留物をエーテルおよび１Ｎ  ＨＣｌ水溶液に分配した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の０％から８％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製した。この生成物（４０ｍｇ）をテトラヒドロフラン中の１Ｎフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム２ｍＬに溶解し、周囲温度で２．５時間撹拌した。この反応混合物を３：１  酢酸エチル／ヘキサンおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の３０％から５０％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（３．６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ  ６．３３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）５．８９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）５．０６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）４．３４−４．４９（ｍ，２Ｈ）４．００−４．１３（ｍ，１Ｈ）３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ）２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ）２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ）２．２２−２．３８（ｍ，２Ｈ）１．９６−２．０８（ｍ，５Ｈ）１．８４−１．９３（ｍ，２Ｈ）１．６５−１．７６（ｍ，４Ｈ）１．５５−１．６２（ｍ，２Ｈ）１．５５−１．６０（ｍ，１Ｈ）１．４９−１．５７（ｍ，６Ｈ）１．３０−１．４６（ｍ，３Ｈ）０．９７−１．０６（ｍ，３Ｈ）０．５８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（＋ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４９２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２２７】
【化１９】
0005544298.tif 000020
【０２２８】
（実施例７）
（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ）−２−メチレン−１７−［（１Ｒ，４Ｓ）−１，４，５−トリメチルヘキシル］−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１，３−ジオール
（実施例７Ａ）
（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ，２Ｅ，４Ｒ）−１，４，５−トリメチルへキス−２−エニル］オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８，１４１４においてＴｏｈおよびＯｋａｍｕｒａによって開発された手順を適用するが、ビタミンＤ２を出発物質として用いることにより、表題の化合物を調製した。このようにすることで、ビタミンＤ２  ２０．６ｇ（５２ｍｍｏｌ）が望ましい生成物４．７５ｇ（４工程系列に対して全体収率３３％）に変換された。
【０２２９】
（実施例７Ｂ）
（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ，４Ｓ）−１，４，５−トリメチルヘキシル］オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール
実施例７Ａの化合物（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を酢酸２０ｍＬに溶解し、１０％白金付着炭素触媒を用いて水素化した。窒素でパージし、濾過して触媒を除去した後、溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の５％から３０％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物３９０ｍｇを得た。
【０２３０】
（実施例７Ｃ）
（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−［（１Ｒ，４Ｓ）−１，４，５−トリメチルヘキシル］オクタヒドロ−４Ｈ−インデン−４−オン
実施例７Ｂの化合物（６６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、０℃に冷却した；ピリジニウムジクロメート３７０ｍｇおよびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート２ｍｇを添加し、得られた混合物を周囲温度で４時間振盪した。この反応物を、まず珪藻土のパッドを通して、次にシリカゲルのパッドを通して、酢酸エチル洗浄と共に濾過した。合わせた濾液を濃縮し、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物５６ｍｇを得た。
【０２３１】
（実施例７Ｄ）
（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ）−２−メチレン−１７−［（１Ｒ，４Ｓ）−１，４，５−トリメチルヘキシル］−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１，３−ジオール
注：以下の系列は暗化フード内で行った。実施例６Ａの化合物（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を実施例７Ｃの化合物（１９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）と合わせ、得られた混合物をトルエン１ｍＬと共に２回共沸することによって乾燥させた。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を添加し、この溶液を−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ；０．３０ｍＬ）を２回に分けて滴下により添加することで黄−オレンジ色が生じ、これは２０分かけて消失した。この溶液を０℃に温め、この温度で２０分間撹拌した。１Ｎ塩化アンモニウム水溶液１ｍＬを添加することによって反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の２％酢酸エチルで溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製した。この生成物（１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン中の１Ｎフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム０．３ｍＬに溶解し、周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を３：１  酢酸エチル／ヘキサンおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製することで、表題の化合物６ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ  ６．３３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）５．８８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）５．０６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）４．３４−４．５１（ｍ，２Ｈ）２．８３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）２．７８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ）２．２１−２．４３（ｍ，４Ｈ）１．９７−２．０８（ｍ，２Ｈ）１．８２−１．９９（ｍ，２Ｈ）１．５２−１．６３（ｍ，３Ｈ）１．３１−１．４７（ｍ，４Ｈ）１．１８−１．３４（ｍ，３Ｈ）０．８３−０．９３（ｍ，６Ｈ）０．７３−０．８３（ｍ，６Ｈ）０．５５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２３２】
【化２０】
0005544298.tif 000021
【０２３３】
（実施例８）
（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１７−［（１Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）エチル］−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１，３−ジオール
（実施例８Ａ）
（１Ｚ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−１−エチリデン−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール
表題の化合物を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６（２），６２６−６２８においてＤａｎｉｅｗｓｋｉおよびＬｉｕよって記載される手順に従って調製した。
【０２３４】
（実施例８Ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［（１Ｚ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−１−エチリデン−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル］オキシ｝ジメチルシラン
実施例８Ａの化合物（０．７４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド４ｍＬに溶解した；イミダゾール０．４ｇ、次いで塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル０．７ｇを添加した。得られた混合物を周囲温度で４時間撹拌した；塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルおよびイミダゾールの等量を添加し、この混合物を６０℃で一晩加熱した。水を添加した；混合物を周囲温度で３０分間撹拌した後、エーテルで抽出した。有機相を１Ｎ  Ｈ３ＰＯ４水溶液、水および食塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の０％から１０％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製した。幾らかの未反応出発物質が混入する表題化合物が単離された（０．３１ｇ、４２％）。
【０２３５】
（実施例８Ｃ）
（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エタノール
実施例８Ｂの化合物（１．９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）の溶液（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ；２８ｍＬ）に取った；この混合物を４５℃で５時間暖めた後、０℃に冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨ  ８ｍＬおよび３０％過酸化水素溶液４ｍＬの組み合わせを添加することによって停止させた。得られた溶液を周囲温度に温め、一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出した；有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の１０％から９０％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（定量的）を得た。
【０２３６】
（実施例８Ｄ）
３−（ブロモメチル）−２，２−ジメチルオキシラン
表題の化合物を、Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．＆  Ｄｅｖ．２００５，９，２７８−２８７においてＳｈｉｍｉｚｕおよび共同研究者によって記載される手順に従って調製した。
【０２３７】
（実施例８Ｅ）
４−｛［（１Ｓ）−１−（（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）エチル］オキシ｝−２−メチルブタン−２−オール
実施例８Ｃの化合物（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解した；水素化ナトリウム（６０％油分散液０．２８ｇ）を添加し、この混合物を周囲温度で１０分間撹拌したところ、その間に気体放出が停止した。実施例８Ｄの化合物（１．２ｇ）を添加し、混合物を還流温度で６０分間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、テトラヒドロフラン中の１Ｎ水素化アルミニウムリチウム溶液６．５ｍＬを滴下により添加した。（警告：短い誘導期間の後、この反応は激しい発熱と共に進行する。）混合物を２時間撹拌して発熱を鎮めた後、酢酸エチル１０ｍＬを添加することによって反応を停止させた（さらなる発熱反応が続く）。標準Ｆｉｅｓｅｒ後処理でゲル状塊が得られ、これを固体Ｎａ２ＳＯ４と共に２時間撹拌した後、酢酸エチルで洗浄しながら珪藻土のパッドを通して濾過した。合わせた洗浄液を真空中で濃縮し、残留物を、ヘキサン中の１０％から８０％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製した。より極性の画分は回収された出発アルコールである；より極性の少ない混合画分を、ヘキサン中の０％から４０％までの酢酸エチルの勾配で溶出してＡｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）で再クロマトグラフィー処理し、表題の化合物（０．８０ｇ、５７％）を得る。
【０２３８】
（実施例８Ｆ）
（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−１−［（１Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）エチル］−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール
実施例８Ｅの化合物（２３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン中の１Ｎフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム８ｍＬに溶解し、８０℃で一晩暖める。この反応混合物をエーテルおよび水に分配する；有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の０％から５０％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（１４０ｍｇ、８５％）を単離した。
【０２３９】
（実施例８Ｇ）
（１Ｓ，３ａＲ，７ａＲ）−１−［（１Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）エチル］−７ａ−メチルオクタヒドロ−４Ｈ−インデン−４−オン
実施例８Ｆの化合物（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１．５ｍＬに溶解した；ピリジニウムジクロメート３５０ｍｇおよびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート１５ｍｇを添加し、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した；残留物を酢酸エチルに取り、酢酸エチルで洗浄しながら珪藻土を通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、ヘキサン中の１０％から４０％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（６５ｍｇ、７３％）を単離した。
【０２４０】
（実施例８Ｈ）
（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１７−［（１Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）エチル］−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１，３−ジオール
注：以下の系列は暗化フード内で行った。実施例６Ａの化合物（５０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を実施例８Ｇの化合物（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と合わせ、得られた混合物をトルエン１ｍＬと共に２回共沸することによって乾燥させた。テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を添加し、この溶液を−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ；０．２０ｍＬ）を２回に分けて滴下により添加することで黄−オレンジ色が生じ、これは２０分かけて消失した。この溶液を０℃に温め、この温度で１５分間暖めた。１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌ水溶液１ｍＬを添加することによって反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去した；残留物をテトラヒドロフラン中の１Ｎフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１．５ｍＬに溶解し、周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の１０％から１００％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（１８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ  ６．３２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）５．９０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）５．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）４．３３−４．５０（ｍ，２Ｈ）３．７５−３．９０（ｍ，１Ｈ）３．４１−３．５５（ｍ，２Ｈ）３．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ）２．６９−２．８９（ｍ，２Ｈ）２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ）２．２１−２．３９（ｍ，２Ｈ）１．９６−２．０４（ｍ，３Ｈ）１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，２．９Ｈｚ，２Ｈ）１．５０−１．６５（ｍ，６Ｈ）１．３１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）１．１４−１．２７（ｍ，１２Ｈ）０．５４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０２４１】
【化２１】
0005544298.tif 000022
【０２４２】
（実施例９）
（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ）−１７−［（１Ｒ，４Ｓ）−１，４，５−トリメチルヘキシル］−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１，３−ジオール
（実施例９Ａ）
［２−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシリデン）エチル］（ジフェニル）ホスフィンオキシド
表題の化合物を、ＥＰ  ５１６４１０  Ｂ１においてＤｅＬｕｃａらによって記載される手順に従って調製した。
【０２４３】
（実施例９Ｂ）
（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ）−１７−［（１Ｒ，４Ｓ）−１，４，５−トリメチルヘキシル］−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１，３−ジオール
注：以下の系列は暗化フード内で行った。実施例９Ａの化合物（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を実施例７Ｃの化合物（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と合わせ、得られた混合物をトルエン１ｍＬと共に２回共沸することによって乾燥させた。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を添加し、この溶液を−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ；０．２０ｍＬ）を２回に分けて滴下により添加することで黄−オレンジ色が生じ、これは２０分かけて消失した。この溶液を０℃に温め、この温度で２０分間撹拌した。１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌ水溶液１ｍＬを添加することによって反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をテトラヒドロフラン中の０．５Ｎフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１ｍＬに溶解して周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を３：１  酢酸エチル／ヘキサンおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の５０％から６０％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ  ６．２８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）５．８６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）３．９０−４．１５（ｍ，２Ｈ）２．６１−２．８５（ｍ，２Ｈ）２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ）２．１１−２．２６（ｍ，２Ｈ）１．９８−２．０５（ｍ，４Ｈ）１．８１−１．９４（ｍ，４Ｈ）１．７２−１．７９（ｍ，１Ｈ）１．６１−１．７２（ｍ，４Ｈ）１．２９−１．３６（ｍ，３Ｈ）１．２２−１．３８（ｍ，７Ｈ）０．７６−０．８９（ｍ，９Ｈ）０．５４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２４４】
【化２２】
0005544298.tif 000023
【０２４５】
（実施例１０）
（１Ｓ，３Ｒ，５Ｚ，７Ｅ，２４Ｒ）−２２，２５−ジメトキシ−９，１０−セコエルゴスタ−５，７，１０−トリエン−１，３−ジオール
（実施例１０Ａ）
［（２Ｚ）−２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチレンシクロヘキシリデン）エチル］（ジフェニル）ホスフィンオキシド
表題の化合物を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７（５），１５８０−１５８７においてＲａｄｉｎｏｖおよび共同研究者によって記載される手順に従って調製した。
【０２４６】
（実施例１０Ｂ）
（３Ｓ）−２，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）ブタン−２−オール
表題の化合物を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，３４５０−３４５７においてＫｕｔｎｅｒらによって記載される手順に従って調製した。
【０２４７】
（実施例１０Ｃ）
トリメチル｛［（２Ｓ）−１，１，２−トリメチル−３−（フェニルスルホニル）プロピル］オキシ｝シラン
実施例１０Ｂの化合物（０．９５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド３ｍＬに溶解した；１−（トリメチルシリル）イミダゾール１ｍＬを添加し、得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌した後、８０℃で８時間加熱した。この粗製混合物を酢酸エチルおよび水に分配した；有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の０％から２０％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（１．１８ｇ、９６％）を得た。
【０２４８】
（実施例１０Ｄ）
（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロピルピバレート
実施例１Ｂの化合物（５．０５ｇ、２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３５ｍＬおよびピリジン１５ｍＬに溶解した；この溶液を０℃に冷却し、塩化ピバロイル３．３ｍＬを５分にわたって滴下により添加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を３０分にわたって周囲温度まで暖めた。水で反応を停止させ、周囲温度未満に維持された浴を用いて混合物を真空中で濃縮した。この粗製混合物をエーテルおよび０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液に分配した；有機相を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液、次いで食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去した；残留物をジメチルホルムアミド１５ｍＬに溶解した。イミダゾール（２．０ｇ）および塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（４．０ｇ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で４日間撹拌した後、６０℃まで４日間暖めた。溶媒を真空中で除去した；残留物を酢酸エチルおよび１．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の０％から６０％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（６．４５ｇ、６６％）を得た。
【０２４９】
（実施例１０Ｅ）
（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−１−オール
実施例１０Ｄの化合物（６．４５ｇ、１６ｍｍｏｌ）をエーテル３０ｍＬに溶解し、−３０℃に冷却した；エーテル中の水素化アルミニウムリチウムの１Ｎ溶液３５ｍを、一定温度および気体放出の適度の速度が維持されるような速度で添加した。この混合物を−３０度で１０分間撹拌した後、０℃まで１時間暖めた。酢酸エチルを慎重に添加（警告！  激しい気体放出）することによって反応を停止させ、１０分間撹拌した後、Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩の溶液で停止させた。得られた混合物を酢酸エチルおよび水に分配した；有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の５％から３０％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製した。
【０２５０】
（実施例１０Ｆ）
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−５，６−ジメチル−６−［（トリメチルシリル）オキシ］ヘプタン−３−オール
実施例１０Ｅの化合物（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬに溶解した；４Ａモレキュラーシーブ１００ｍｇ、次いでテトラプロピルアンモニウムペルルテネート１５ｍｇおよび４−メチルモルホリンＮ−オキシド７５ｍｇを添加した。この混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、珪藻土を通して濾過して固体を除去した。この粗製生成物を、ヘキサン中の５％から３０％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ（商標）４０を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。実施例１０Ｃの化合物（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をこのアルデヒドと、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，３４５０−３４５７においてＫｕｔｎｅｒらによって記載されるカップリング手順に従って結合させた。脱離なしの脱硫の結果である、指定された生成物が、ヘキサン中の０％から５０％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）を用いるクロマトグラフィー精製の後に単離された。
【０２５１】
（実施例１０Ｇ）
ｔｅｒｔ−ブチル（｛（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−２，５−ジメトキシ−１，４，５−トリメチルヘキシル］−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル｝オキシ）ジメチルシラン
実施例１０Ｆの化合物（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン０．５ｍＬに溶解した；ＮａＨ（６０％油分散液；過剰）２０ｍｇ、次いで（気体放出が停止した後）ヨードメタン０．１ｍＬ（過剰）を添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、水で停止させて酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の０％から２０％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（４３ｍｇ、９４％）を得た。
【０２５２】
（実施例１０Ｈ）
（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−２，５−ジメトキシ−１，４，５−トリメチルヘキシル］−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール
実施例１０Ｇの化合物（４２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン中の１Ｎフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１．５ｍＬに溶解し、８０℃で一晩暖めた。この反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した；有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の０％から２５％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（２７ｍｇ、８６％）を得た。
【０２５３】
（実施例１０Ｉ）
（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−２，５−ジメトキシ−１，４，５−トリメチルヘキシル］−７ａ−メチルオクタヒドロ−４Ｈ−インデン−４−オン
実施例１０Ｈの化合物（２７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍＬに溶解した；ピリジニウムジクロメート１５０ｍｇおよびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート１０ｍｇを添加し、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。珪藻土（〜５００ｍｇ）を添加し、溶媒を真空中で除去した。残留物を酢酸エチルに取り、シリカプラグにロードした。ヘキサン中の５０％から１００％までの酢酸エチルの勾配での溶出および合わせた溶出液の濃縮で生成物が得られ、これをさらに精製することなしに次に送った。
【０２５４】
（実施例１０Ｊ）
（１Ｓ，３Ｒ，５Ｚ，７Ｅ，２４Ｒ）−２２，２５−ジメトキシ−９，１０−セコエルゴスタ−５，７，１０−トリエン−１，３−ジオール
注：以下の系列は暗化フード内で行った。トルエン１ｍＬ中で実施例１０Ａの化合物（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を実施例１０Ｉの化合物（１２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）と合わせた；溶媒を真空中で除去し、試薬を完全に乾燥させた。残留物を乾燥テトラヒドロフラン１．５ｍＬに取り、−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ；０．１ｍＬ）を滴下により添加することで黄−オレンジ色が生じ、これは２０分かけて消失した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド試薬０．０５ｍＬをさらに添加した；得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、０℃に暖め、この温度で３０分間撹拌した。１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌ水溶液１ｍＬを添加することによって反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をテトラヒドロフラン中の１Ｎフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１ｍＬに溶解した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の１０％から１００％までの酢酸エチルの勾配、次いで１００％酢酸エチルで保持される溶媒で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（１．２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ  ６．３７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）６．０３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）４．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）４．０９−４．２４（ｍ，２Ｈ）３．２５−３．３４（ｍ，３Ｈ）３．１７−３．２１（ｍ，１Ｈ）３．０７−３．１６（ｍ，３Ｈ）２．８６（ｓ，１Ｈ）２．５５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ）１．５９−１．７９（ｍ，７Ｈ）１．４２−１．５４（ｍ，４Ｈ）１．１８−１．３４（ｍ，５Ｈ）１．０１−１．１３（ｍ，７Ｈ）０．８１−１．００（ｍ，９Ｈ）０．５１−０．６３（ｍ，３Ｈ）。
【０２５５】
【化２３】
0005544298.tif 000024
【０２５６】
（実施例１１）
（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１７−［（１Ｓ，４Ｒ）−２，５−ジメトキシ−１，４，５−トリメチルヘキシル］−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１，３−ジオール
注：以下の系列は暗化フード内で行った。トルエン１ｍＬ中で実施例９Ａの化合物（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を実施例１０Ｉの化合物（１２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）と合わせた；溶媒を真空中で除去し、試薬を完全に乾燥させた。残留物を乾燥テトラヒドロフラン１．５ｍＬに取り、−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ；０．１ｍＬ）を滴下により添加することで黄−オレンジ色が生じ、これは２０分かけて消失した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド試薬０．０５ｍＬをさらに添加した；得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、０℃に暖め、この温度で３０分間撹拌した。１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌ水溶液１ｍＬを添加することによって反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をテトラヒドロフラン中の１Ｎフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１ｍＬに溶解した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の１０％から１００％までの酢酸エチルの勾配、次いで１００％酢酸エチルで保持される溶媒で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（４．４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ  ６．２９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）５．８７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）４．０２（ｄ，Ｊ＝２６．７Ｈｚ，１Ｈ）３．２９（ｓ，３Ｈ）３．１７−３．２７（ｍ，１Ｈ）３．１２（ｓ，３Ｈ）２．７５−２．９０（ｍ，１Ｈ）２．６３−２．７３（ｍ，１Ｈ）２．４４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ）２．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）１．８２−２．０３（ｍ，４Ｈ）１．６１−１．７０（ｍ，２Ｈ）１．６０−１．８１（ｍ，７Ｈ）１．３４−１．５９（ｍ，６Ｈ）１．１９−１．４０（ｍ，３Ｈ）１．０７（ｓ，６Ｈ）０．８２−０．９６（ｍ，３Ｈ）０．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０２５７】
【化２４】
0005544298.tif 000025
【０２５８】
（実施例１２）
（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−２−メチレン−１７−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェノキシエチル］−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１，３−ジオール
注：以下の系列は暗化フード内で行った。実施例６Ｃの化合物（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をトルエン２ｍＬ中のフェノール８ｍｇおよびトリフェニルホスフィン２０ｍｇ、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート１８ｍｇと合わせた。この混合物をアルゴンでパージし、８５℃で４時間加熱した。真空中での溶媒除去の後、残留物を、ヘキサン中の０％から５％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製した。この生成物（６ｍｇ）をテトラヒドロフラン中の１Ｎフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１．５ｍＬに溶解した。周囲温度で３時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の２５％から４５％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ  ７．２０−７．３７（ｍ，２Ｈ）６．７６−７．０１（ｍ，３Ｈ）６．３４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）５．９０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）５．０６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）４．３２−４．５４（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｄｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）３．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）２．６９−２．９４（ｍ，２Ｈ）２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ）２．１９−２．３９（ｍ，３Ｈ）１．９８−２．１４（ｍ，４Ｈ）１．８１−１．９９（ｍ，３Ｈ）１．６４−１．７７（ｍ，２Ｈ）１．４９−１．６６（ｍ，２Ｈ）１．２７−１．３５（ｍ，１Ｈ）０．８５−１．０２（ｍ，３Ｈ）０．６１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（＋ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４４０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２５９】
【化２５】
0005544298.tif 000026
【０２６０】
（実施例１３）
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｚ，７Ｅ，１７β）−３−フルオロ−１７−［（１Ｒ）−５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル］−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１−オール
（実施例１３Ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−イソプロペニル−１−メチル−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−イル］オキシ｝ジフェニルシラン
（Ｒ）−カルボンオキシド（１０６ｇ、６４０ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９６３，１９，１０９１−１０９９においてＫｌｅｉｎおよびＯｈｌｏｆｆによって鏡像異性体について記載されるように調製）をメタノール１２０ｍＬに溶解し、この溶液を、予め０℃に冷却された、メタノール１．５Ｌ中のＣｅＣｌ３（６水和物；１１９ｇ、３２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。フラスコをメタノール６０ｍＬですすぎ、混合物を−２０℃に冷却した。ＮａＢＨ４の溶液（トリグライム中２Ｍ、１７５ｍＬ）を１時間にわたって添加した。−２０℃で３０分間撹拌した後、水７２０ｍＬを添加し、混合物を周囲温度まで暖めた。有機溶媒を真空中で除去した；酢酸エチル８００ｍＬ、次いで溶液のｐＨを〜５．５にするのに十分な２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（〜１００ｍＬ）を添加した。水相をデカントし、有機相を食塩水で洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水させた。この溶液を真空中で濃縮し、粗製アルコールのトリグライム溶液を生成した。ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）、次いでイミダゾール（７０ｇ、１０００ｍｍｏｌ）および塩化ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（２３６ｇ、１０００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２４時間後にジメチルホルムアミド５０ｍＬをさらに添加して溶解度を改善しながら、周囲温度で８４時間撹拌した。混合物を氷浴において冷却して水３０ｍＬを添加し、撹拌を３０分間継続した。この反応物をヘプタンおよび水に分配した；有機相を水および食塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させた。真空中で濃縮した後、粗製生成物を１：５から１：４までのジクロロメタンのヘキサンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（２０６ｇ、７９％）を得た。
【０２６１】
（実施例１３Ｂ）
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−６−メチル−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オール
３００ｍＬジクロロメタンおよび６０ｍＬメタノール中の実施例１３Ａの化合物（３４ｇ、９２ｗｔ％、７７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３．３ｇ、３９ｍｍｏｌ）の混合物を＜−７０℃に冷却し、持続性の青色が観察されるまで、オゾン（７−８ｐｓｉ、９０ボルト、４ｓｌｐｍ）で処理した。窒素でパージして色を除去した後、反応物を〜０℃に暖め、次いで紙を通して濾過して濃縮した。２×１００ｍＬベンゼンを追加した後、ジクロロメタン３００ｍＬおよびピリジン６０ｍＬを添加し、反応物を＜５℃に冷却した。塩化ｐ−ニトロベンゾイル（２２．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した後、浴を取り外し、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。得られた懸濁液を真空中で濃縮して濃厚スラリーとした後、酢酸エチルで希釈し、濾過によって固体を除去した。濾液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２５０ｍＬ、次いで２Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  ＨＣｌおよび２Ｎ  ＨＣｌ各々１００ｍＬ並びに１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水各々２００ｍＬで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、濃縮して粗製エステルを得た。この生成物のサンプル（２０．６ｇ、３２ｍｍｏｌ）をメタノール１１５ｍＬに溶解した；１５ｍＬ水、次いでＫ２ＣＯ３  １１．０ｇを添加した。２時間後、酢酸６．５ｍＬで反応を停止させ、次いで真空中で濃縮した。残留物を水１００ｍＬで処理した後、酢酸エチル１５０ｍＬおよび１００ｍＬで連続的に抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで１０％  ＮａＣｌ水溶液、次いで２０％  ＮａＣｌ水溶液各々１００ｍＬで洗浄した。酢酸エチル層をＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過して濃縮した。クロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＲＳ  ３００  ３００ｇカラム、１：９  酢酸エチル：ジクロロメタンで５分間、次いで３５分にわたって１２：８８まで、次いで１０分間保持）で表題の化合物（１０．３ｇ、９１ｗｔ％、７６％）が得られた。
【０２６２】
（実施例１３Ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル（｛（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−１−メチル−４−［（トリエチルシリル）オキシ］−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−イル｝オキシ）ジフェニルシラン
実施例１３Ｂの化合物（１６．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解した；イミダゾール（１００ｍｍｏｌ、２．５当量）７．１ｇ、次いでクロロトリエチルシラン１０．５ｍＬを添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮して食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。真空中で濃縮した後、残留物をヘキサン中の５０％から１００％までのジクロロメタンの勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（１４．０ｇ、９０％）を得た。
【０２６３】
（実施例１３Ｄ）
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−メチレン−５−［（トリエチルシリル）オキシ］シクロヘキサノール
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４７ｍＬ）をトルエン２５０ｍＬに溶解した；ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１１３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を４０分間撹拌した。塩化ジエチルアルミニウム（ヘキサン中１．０Ｍ、２８９ｍＬ）を添加し、撹拌を１時間継続した。この溶液を０℃に冷却した；実施例１３Ｃの化合物（３４．９ｇ、７０ｍｍｏｌ）をトルエン１００ｍＬに溶解し、５分にわたって添加した。この混合物を３時間撹拌し、周囲温度まで徐々に暖めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによって反応を停止させた；５分間撹拌した後、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨを〜１．５にした。この混合物を酢酸エチルで抽出した；有機相を水および食塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去して表題の化合物を生成し、これをさらに精製することなしに次に送った。
【０２６４】
（実施例１３Ｅ）
（３Ｒ，５Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−４−メチレンシクロヘキサノン
実施例１３Ｄの化合物（８．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶解した；２，６−ルチジン４．４ｍＬを添加し、得られた溶液を０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（５．９ｍＬ）を添加し、この混合物を１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによって反応を停止させ、溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、次いで食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去した；残留物を、ヘキサン中の２％から５％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製した。この生成物（９．３ｇ）をエタノール７５ｍＬに溶解した；ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（３９０ｍｇ）を添加し、この混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した；残留物を、ヘキサン中の９％から１７％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製した。この生成物のサンプル（６．８ｇのうちの５．８）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解した；ＮａＨＣＯ３  ３．０ｇを添加し、この混合物を０℃に冷却した。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（５．９ｇ）を添加し、撹拌を２時間継続した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液、次いで食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。有機相をシリカゲルプラグに通して真空中で濃縮することで、表題の化合物（５．５ｇ、７１％）を得た。
【０２６５】
（実施例１３Ｆ）
エチル（２Ｅ）−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−４−メチレンシクロヘキシリデン）アセテート
テトラヒドロフラン１０ｍＬ中のジイソプロピルアミン（１．２ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した；ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３．６ｍＬ）、次いで５分後に酢酸エチルトリメチルシリル（１．７ｍＬ）を添加した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン１０ｍＬ中の実施例１３Ｅの化合物（２．０ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液を５分にわたって添加した。撹拌を４時間継続した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによって反応を停止させた；この混合物を周囲温度に暖め、酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去した；残留物を、ヘキサン中の５％から１０％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製した。この生成物（１．９ｇ）をエタノール１７ｍＬに溶解した；濃ＨＣｌ  １．３ｍＬを添加し、得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に取り、酢酸エチルで抽出した。有機相を真空中で濃縮し、アセトニトリル中の２％から３％までのジクロロメタンの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製した。表題の化合物が溶出の遅い物質として単離された（０．６２ｇ）。
【０２６６】
（実施例１３Ｇ）
エチル（２Ｚ）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−５−フルオロ−４−メチレンシクロヘキシリデン）アセテート
実施例１３Ｆの化合物（９６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬに溶解し、得られた溶液を−７８℃に冷却した。三フッ化（ジエチルアミノ）イオウ（ＤＡＳＴ、０．１２ｍＬ）を添加した；この混合物を３０分間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加することによって停止させた。混合物を周囲温度に暖めた；有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去した；残留物を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（４２ｍｇ、４４％）を得た。
【０２６７】
（実施例１３Ｈ）
（２Ｚ）−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−５−フルオロ−４−メチレンシクロヘキシリデン）エタノール
実施例１３Ｇの化合物（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を１：１  ジクロロメタン／トルエン１ｍＬに溶解し、−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ、０．３６ｍＬ）を添加し、この混合物を２０分間撹拌した。水を添加することによって反応を停止させた；混合物を周囲温度に暖めた後、濃ＨＣｌを添加することによってｐＨ〜２に酸性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出した；有機物質を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去した；残留物を、ヘキサン中の１７％酢酸エチルで溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（２５ｍｇ、６８％）を得た。
【０２６８】
（実施例１３Ｉ）
［（２Ｚ）−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−５−フルオロ−４−メチレンシクロヘキシリデン）エチル］（ジフェニル）ホスフィンオキシド
実施例１３Ｈの化合物（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をヘキサン２ｍＬに溶解した；トリホスゲン８５ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を２分にわたって滴下により添加した；この反応混合物を３０分間撹拌した後、１時間にわたって周囲温度まで暖めた。ヘキサン（３ｍＬ）をさらに添加し、反応混合物を冷３％  ＨＣｌ水溶液、水および食塩水で連続的に洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水させた；溶媒を真空中で除去し、粗製塩化アリルを得た。
【０２６９】
ジフェニルホスフィン（０．７２ｇ、７当量）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解し、この溶液を０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２．５Ｍ）を添加し、この混合物を５分間撹拌した。その間に、上記中間体塩化アリルをテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解し、−６０℃に冷却した。アニオン溶液を５分にわたって添加し、得られた混合物を−６０℃で１時間撹拌した。水で反応を停止させた；混合物を周囲温度に暖め、酢酸エチルで抽出した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去した；この残留物を、ヘキサン中の４０％から５０％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（２００ｍｇ、７６％）を得た。
【０２７０】
（実施例１３Ｊ）
（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−１−｛（１Ｒ）−１，５−ジメチル−５−［（トリメチルシリル）オキシ］ヘキシル｝−７ａ−メチルオクタヒドロ−４Ｈ−インデン−４−オン
表題の化合物を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９１，３２（４３），６０５７においてＫｉｅｇｉｅｌ、ＷｏｖｋｕｌｉｃｈおよびＵｓｋｏｋｏｖｉｃによって記載される手順に従って調製した。
【０２７１】
（実施例１３Ｋ）
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｚ，７Ｅ，１７β）−３−フルオロ−１７−［（１Ｒ）−５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル］−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１−オール
注：以下の系列は暗化フード内で行った。トルエン１ｍＬ中で、実施例１３Ｉの化合物（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を実施例１３Ｊの化合物（１２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）と合わせた；溶媒を真空中で除去し、試薬を完全に乾燥させた。この残留物を乾燥テトラヒドロフラン１ｍＬに取り、−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ；０．１ｍＬ）を滴下により添加することで黄−オレンジ色が生じ、これは２０分かけて消失した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、０℃に暖め、この温度で３０分間撹拌した。１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌ水溶液１ｍＬを添加することによって反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をテトラヒドロフラン中の１Ｎフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１ｍＬに溶解した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、この残留物を、ヘキサン中の２０％から５０％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ  ６．２５−６．４１（ｍ，１Ｈ）５．９８−６．１３（ｍ，１Ｈ）５．１６−５．２６（ｍ，２Ｈ）４．９１（ｄ，１Ｈ）４．０２−４．２２（ｍ，１Ｈ）２．８７−３．０５（ｍ，１Ｈ）２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）２．４２−２．５３（ｍ，３Ｈ）２．４０（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）２．１３−２．３２（ｍ，４Ｈ）２．００（ｓ，１Ｈ）１．８０−１．９５（ｍ，２Ｈ）１．６６−１．７９（ｍ，２Ｈ）１．５５−１．６６（ｍ，４Ｈ）１．２７−１．４５（ｍ，６Ｈ）１．１０−１．２５（ｍ，９Ｈ）０．９１−１．０１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（＋ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２７２】
【化２６】
0005544298.tif 000027
【０２７３】
（実施例１４）
（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１，３−ジヒドロキシ−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１７−イル］プロピル２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノエート
実施例６Ｃの化合物（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をトルエン１．５ｍＬ中で２−ヒドロキシイソ酪酸１１ｍｇ（３当量）およびトリフェニルホスフィン２５ｍｇ（２．８当量）と合わせた；ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート２２ｍｇ（２．８当量）を添加し、得られた溶液をアルゴンで洗い流して７０℃で１．５時間加熱した。この混合物を濃縮し、ヘキサン中の５％から１２％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製した。この粗製中間体（合計２５ｍｇのうちの２１ｍｇ）をテトラヒドロフラン中の１Ｎフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム２ｍＬに溶解した。周囲温度で３時間撹拌した後、この反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の４５％から６８％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（５．１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ  ６．３３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）５．９０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）５．０６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）４．３６−４．５２（ｍ，２Ｈ）４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ）３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ）２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ）２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ）２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ）２．２１−２．３５（ｍ，２Ｈ）２．０２−２．１１（ｍ，２Ｈ）１．９５−２．０４（ｍ，２Ｈ）１．８５−１．９４（ｍ，１Ｈ）１．６４−１．８１（ｍ，４Ｈ）１．４９−１．６５（ｍ，４Ｈ）１．３７−１．４５（ｍ，９Ｈ）１．０４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）０．５８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（＋ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ３６４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２７４】
【化２７】
0005544298.tif 000028
【０２７５】
（実施例１５）
（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１７−［（１Ｒ，４Ｒ）−５−ヒドロキシ−１，４，５−トリメチルヘキシル］−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１，３−ジオール
（実施例１５Ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）［（（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−｛（１Ｒ，２Ｅ，４Ｒ）−１，４，５−トリメチル−５−［（トリメチルシリル）オキシ］へキス−２−エニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ］シランおよび（３Ｒ，４Ｅ，６Ｒ）−６−（（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２，３−ジメチルヘプト−４−エン−２−オール
実施例１０Ｅの化合物（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬに溶解した；４Ａモレキュラーシーブ１００ｍｇ、次いでテトラプロピルアンモニウムペルルテネート１５ｍｇおよび４−メチルモルホリンＮ−オキシド７５ｍｇを添加した。この混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、珪藻土を通して濾過して固体を除去した。この粗製生成物を、ヘキサン中の５％から３０％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ（商標）４０を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。実施例１０Ｃの化合物（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をこのアルデヒドと、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，３４５０−３４５７においてＫｕｔｎｅｒらによって記載されるカップリング手順に従って結合させた。指定された生成物が、ヘキサン中の０％から５０％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）を用いるクロマトグラフィー精製の後に、トリメチルシリルエーテル（画分Ａ）およびヒドロキシル（画分Ｂ）の混合物として単離された。これらの生成物を合わせて次工程に送った。
【０２７６】
（実施例１５Ｂ）
（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ，２Ｅ，４Ｒ）−５−ヒドロキシ−１，４，５−トリメチルへキス−２−エニル］−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール
実施例１５Ａの混合画分をテトラヒドロフラン中の１Ｎフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム２ｍＬに溶解した；得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌し、６０℃で一晩暖めた後、８０℃で３時間加熱した。水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の１０％から４０％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（７２ｍｇ）を得た。
【０２７７】
（実施例１５Ｃ）
（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−［（１Ｒ，４Ｒ）−５−ヒドロキシ−１，４，５−トリメチルヘキシル］−７ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−オール
実施例１５Ｂの化合物（８９ｍｇ）を酢酸に溶解し、１０％白金付着炭素で水素化した。窒素でパージした後、珪藻土のパッドを通して混合物を濾過して触媒を除去し、真空中で濃縮して物質を得、この物質をさらに精製することなしに次工程に送った。
【０２７８】
（実施例１５Ｄ）
（１Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−｛（１Ｒ，４Ｒ）−１，４，５−トリメチル−５−［（トリメチルシリル）オキシ］ヘキシル｝オクタヒドロ−４Ｈ−インデン−４−オン
実施例１５Ｃの化合物（７３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍＬに溶解した；ピリジニウムジクロメート１５０ｍｇおよびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート１０ｍｇを添加し、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した；この残留物を酢酸エチルに取り、珪藻土のパッドを通して濾過した。溶媒を真空中で除去し、残留物をジメチルホルムアミド１ｍＬに溶解した。１−（トリメチルシリル）イミダゾール（１００ｍｇ）を添加し、この溶液を５０℃まで３時間暖めた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の１０％から４０％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（７２ｍｇ、７９％）を得た。
【０２７９】
（実施例１５Ｅ）
（１Ｒ，３Ｒ，７Ｅ，１７β）−１７−［（１Ｒ，４Ｒ）−５−ヒドロキシ−１，４，５−トリメチルヘキシル］−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１，３−ジオール
注：以下の系列は暗化フード内で行った。トルエン１ｍＬ中で実施例９Ａの化合物（５７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を実施例１５Ｄの化合物（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と合わせた；溶媒を真空中で除去して試薬を完全に乾燥させた。残留物を乾燥テトラヒドロフラン１．５ｍＬに取り、−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ；０．１ｍＬ）を滴下により添加することで黄−オレンジ色が生じ、これは２０分かけて消失した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド試薬０．０５ｍＬをさらに添加した；得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、０度に暖め、この温度で３０分間撹拌した。１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌ水溶液１ｍＬを添加することによって反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をテトラヒドロフラン中の１Ｎフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１ｍＬに溶解した。５０℃で５時間暖めた後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の０％から１００％までの酢酸エチルの勾配、次いで１００％酢酸エチルで保持された溶媒で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（１３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ  ６．２８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）５．８６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）３．９０−４．１５（ｍ，２Ｈ）２．７５−２．８７（ｍ，１Ｈ）２．７５−２．８６（ｍ，１Ｈ）２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ）２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ）２．１０−２．２６（ｍ，２Ｈ）１．９７−２．０６（ｍ，２Ｈ）１．８１−１．９４（ｍ，２Ｈ）１．４３−１．８１（ｍ，９Ｈ）１．２３−１．３９（ｍ，３Ｈ）１．０６−１．２０（ｍ，８Ｈ）０．８１−１．００（ｍ，９Ｈ）０．５５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（＋ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２８０】
【化２８】
0005544298.tif 000029
【０２８１】
（実施例１６）
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｅ，７Ｅ，１７β）−１７−［（１Ｒ）−５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１−オール
（実施例１６Ａ）
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−イソプロペニル−１−メチル−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール
（Ｓ）−カルボンオキシド（７５．７ｇ、４５５ｍｍｏｌ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９６３，１９，１０９１−１０９９においてＫｌｅｉｎおよびＯｈｌｏｆｆによって記載される手順によって調製）をテトラヒドロフラン７５０ｍＬに溶解し、−７８℃に冷却した。Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（登録商標）（テトラヒドロフラン中１Ｍ、７０８ｍＬ、７０８ｍｍｏｌ）を７１分にわたって添加した。さらに４時間撹拌した後、メタノール２５０ｍＬを添加することによって反応を停止させ、次いで周囲温度まで一晩暖めた。この混合物を７時間還流（約６３℃）した後、周囲温度に冷却し、一晩（冷却を含めて１６．５時間）撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、メタノール２５０ｍＬを追加した。この粗製生成物を水３００ｍＬで２回洗浄した。合わせた洗浄水溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル各々２５０ｍＬで３回抽出した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル抽出物および新たなｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５００ｍＬを粗製生成物に添加した。このｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶液を水１００ｍＬで３回、食塩水２７５ｍＬで１回洗浄した後、ＭｇＳＯ４で脱水させた。濾過後、溶液を真空中で濃縮し、テトラヒドロフラン４５０ｍＬに溶解して３℃に冷却した。１０％ＮａＯＨ溶液３００ｍＬ、次いで３０％Ｈ２Ｏ２溶液３００ｍＬを添加した。得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌した。生じる２つの層を分離した後、テトラヒドロフラン５００ｍＬを有機層に添加した。次に、このテトラヒドロフラン溶液を１８％ＮａＨＳＯ３水溶液２５０ｍＬで２回洗浄した。テトラヒドロフランを真空中で除去し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１０００ｍＬをこの濃縮物に添加した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶液を水１００ｍＬで３回、次いで食塩水３００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させた。ＭｇＳＯ４を濾別し、濾液を高真空下で濃縮乾燥した。生成物をヘキサン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４：１から１３：７）を用いてＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０カラム２．０ｋｇで精製し、表題の化合物（１１．１ｇ、１４．５％）を得た。
【０２８２】
（実施例１６Ｂ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−４−イソプロペニル−１−メチル−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−イル］オキシ｝ジメチルシラン
ジメチルホルムアミド６６ｍＬ中の実施例１６Ａの化合物（１１．０ｇ、６５ｍｍｏｌ）をイミダゾール５．３７ｇ（１．２当量）、次いで塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル１１．２ｇ（１．１４当量）で処理した。この反応物を周囲温度で２０時間撹拌した。反応溶液を水２００ｍＬと混合し、生じる層を分離した。水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル各々１２０ｍＬで３回抽出した。有機層を合わせ、１０％ＮａＣｌ水溶液各々１２５ｍＬで２回洗浄した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶液をＭｇＳＯ４で脱水させた後、濾過して真空中で濃縮した。この生成物を、１９：１（８Ｌ）から９：１（４Ｌ）までのヘキサン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの勾配を用いてＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０  ２．００ｋｇで精製し、１６．２表題の化合物（１６．２ｇ、９１％）を得た。
【０２８３】
（実施例１６Ｃ）
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−メチル−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−イルアセテート
実施例１６Ｂの化合物（１４．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４０５ｍＬおよびメタノール８５ｍＬに溶解した；ＮａＨＣＯ３  ２．１５ｇ（２５．６ｍｍｏｌ、０．５２当量）を添加した。この混合物を−７０℃未満に冷却し、Ｏ３を反応混合物を通して、これが青のままでいるまで（約３５分）、泡立てた。Ｎ２を−７０℃未満で反応混合物を通して、これが無色になるまで、泡立てることにより、過剰のＯ３を除去した。この反応混合物を周囲温度に暖めた；固体ＮａＨＣＯ３を濾別し、ジクロロメタン６０ｍＬですすいだ。合わせた濾液およびすすぎ液を濃縮して粘性油とし、これにベンゼン４２５ｍＬを追加して残留メタノールを除去した。得られた油をジクロロメタン４００ｍＬおよびピリジン８０ｍＬに溶解した。この溶液を−１０℃に冷却し、ジクロロメタン８０ｍＬに溶解した塩化４−ニトロベンゾイル（１１．６ｇｍ、６１．４ｍｍｏｌ、１．２４当量）を１０分にわたって溶液に添加した。この添加の最中、温度は−６℃未満に維持した。この反応溶液を−１０℃未満に冷却し、この温度で一晩撹拌した。反応溶液を４４℃まで暖め、３時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応物を真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル６００ｍＬに溶解した。この酢酸エチル溶液を水１００ｍＬで４回洗浄した後、濃縮して濃厚スラリーとし、これをヘキサン１００ｍＬと共に摩砕した。固体を濾別し、ヘキサン各々６５ｍＬで３回洗浄した。合わせたヘキサン濾液および洗浄液を濃縮し、濾過した。ヘキサン４００ｍＬを濾液に添加した；得られた溶液を水１００ｍＬで３回、次いで１０％ＮａＣｌ  １００ｍＬで洗浄してＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過して濃縮した。得られた粗製物質を、ヘキサン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル＝９：１（２４．０Ｌ）を用いてＳｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０  ２．００ｋｇで精製し、表題の化合物（８．３５ｇ、５６％）を得た。
【０２８４】
（実施例１６Ｄ）
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−６−メチル−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オール
実施例１６Ｃの化合物（９．２０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）をメタノール１０５ｍＬに溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１０．１ｇ、７２．１ｍｍｏｌ、２．３５当量）を添加し、この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。酢酸６．６０ｍＬ（１１５ｍｍｏｌ、３．７７当量）を反応混合物に添加した；１０分間撹拌した後、固体を濾別し、メタノール４０ｍＬですすいだ。合わせた濾液およびすすぎ液を濃縮して残留物とし、これを水１０６ｍＬと混合した。層を分離し、水層を酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水４５ｍＬで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、濃縮して表題の化合物（７．７２ｇ、９８％）を得た。
【０２８５】
（実施例１６Ｅ）
ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）（｛（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−１−メチル−４−［（トリエチルシリル）オキシ］−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−イル｝オキシ）シラン
実施例１６Ｄの化合物（４．７１ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．７６ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、１．４当量）をジメチルホルムアミド３６ｍＬに溶解した。次に、クロロトリエチルシラン（３．３４ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を周囲温度で２時間撹拌した。水１２５ｍＬを反応混合物に添加した。液体２層が得られ、上層約６ｇを分離した。次いで、下水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル各々１００ｍＬで３回抽出した。合わせた有機層を１０％ＮａＣｌ水溶液１２５ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、真空中で濃縮して表題の化合物（６．７１ｇ、９９％）を得た。
【０２８６】
（実施例１６Ｆ）
（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチレン−５−［（トリエチルシリル）オキシ］シクロヘキサノール
テトラメチルピペリジン（９．６６ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）をベンゼン７６ｍＬに溶解し、０℃未満に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２７．５ｍＬ、６８．８ｍｍｏｌ）を２．５℃未満でこのベンゼン溶液に添加した。得られた溶液を０℃未満で撹拌した。Ｅｔ２ＡｌＣｌ（トルエン中１．８Ｍ、３９ｍＬ、７０．２ｍｍｏｌ）を３℃未満で反応物に添加した後、ベンゼン５．０ｍＬですすいだ。得られた溶液を０℃未満で３０分間撹拌した。ベンゼン２５ｍＬに溶解した実施例１６Ｅの化合物（６．３６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を反応溶液に１０℃未満で１０分にわたって添加した。ベンゼン５．０ｍＬをすすぎ液として用いた。反応物を０℃未満で２．７時間撹拌した。反応混合液を１７．２ｗｔ％  ＮＨ４Ｃｌ溶液（５℃未満に冷却）４４１ｇに加えて急冷した。１０ｗｔ％  ＨＣｌ溶液１０４ｇをこの混合物に徐々に添加し、ｐＨを２．０に調整した。層を分離し、水層を酢酸エチル１００ｍＬで４回抽出した。合わせた有機層を水１００ｍＬで３回、次いで７．８ｗｔ％  ＮａＨＣＯ３  １００ｍＬおよび食塩水１００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させた。濾過および真空中での濃縮で表題の化合物（６．１３ｇ、９６％）を得た。
【０２８７】
（実施例１６Ｇ）
ｔｅｒｔ−ブチル（｛（１Ｒ，５Ｓ）−２−（ヨードメチル）−５−［（トリエチルシリル）オキシ］シクロへキス−２−エン−１−イル｝オキシ）ジメチルシラン
実施例１６Ｆの化合物（２．７６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．３５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン７４ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０．７２ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を周囲温度で４．５時間撹拌した。新たなジクロロメタンで希釈した後、反応混合物を１０％ＮａＣｌで２回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、真空中で濃縮した。残留物をアセトン７４ｍＬに溶解し、ＮａＨＣＯ３（０．５ｇ）、Ｎａ２ＳＯ３（０．５ｇ）およびＮａＩ（４．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５５℃まで９０分間加熱した後、周囲温度で一晩撹拌した。この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル５００ｍＬで希釈し、８：１：１  １０％ＮａＣｌ：１Ｎ  ＮａＨＣＯ３：１Ｍ  Ｎａ２ＳＯ３  ２５０ｍＬ、次いで食塩水で洗浄した。得られた溶液をＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過して真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ３００ｍＬ、１：１  ジクロロメタン：ヘキサンで溶出）による精製で、表題の化合物（２．５２ｇ、７０％）が得られた。
【０２８８】
（実施例１６Ｈ）
（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（ヒドロキシメチル）−４−メチレンシクロヘキサノール
実施例１６Ｇの化合物（２．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を水２０ｍＬおよびテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解した。インジウム粉末（０．９０ｇ）、次いでホルムアルデヒド（３７％水溶液、１．６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。インジウム（各々０．３ｇ）をさらに２回添加し、反応を完了に向けて追い込んだ。反応物を水１８０ｍＬで希釈し、酢酸エチル各々２５０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ３および食塩水で連続的に洗浄した後、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２００ｍＬ、１：１から３：１までの酢酸エチル：ヘキサンで溶出）による精製で表題の化合物（０．９７ｇ、６８％）を得た。
【０２８９】
（実施例１６Ｉ）
（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メチレンシクロヘキサノール
実施例１６Ｈの化合物（５７４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３５ｍＬに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルイミダゾール（０．５４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応物をジクロロメタンで希釈し、１０％ＮａＣｌで２回洗浄した後、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、真空中で濃縮した。出発ジオール３４０ｍｇを用いる２回目の実施の後、合わせた非精製生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２００ｍＬ、１：４  酢酸エチル：ヘキサンから酢酸エチルまでの勾配で溶出）によって精製し、レギオ異性体ビス−ＴＢＳエーテル少量が混入した表題化合物（９４０ｍｇ）を得た。
【０２９０】
（実施例１６Ｊ）
（３Ｒ，５Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メチレンシクロヘキサノン
実施例１６Ｉの化合物（０．９３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン１．０２ｇ（２．４ｍｍｏｌ）で処理した。２．５時間後、反応物を新たなジクロロメタンで希釈し、４：１  １Ｍ  ＮａＨＣＯ３：１Ｍ  Ｎａ２ＳＯ３  １００ｍＬ、次いで９：１  ２０％ＮａＣｌ：１Ｍ  ＮａＨＣＯ３  １００ｍＬで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過して真空中で濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ２００ｍＬ、１：４  酢酸エチル：ヘキサンで溶出）によって精製して、表題の化合物（７９４ｍｇ、８５％）を得た。
【０２９１】
（実施例１６Ｋ）
エチル（２Ｅ）−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メチレンシクロヘキシリデン］アセテート
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、テトラヒドロフラン５ｍＬ中のジイソプロピルアミン（０．５６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、トリメチルシリル酢酸エチル（０．７３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分撹拌した後、テトラヒドロフラン８ｍＬ中の実施例１６Ｊの化合物（７８７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いでテトラヒドロフラン２ｍＬですすいだ。２時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１０ｍＬを添加することによって反応を停止させた。周囲温度に暖めた後、混合物を２０％ＮａＣｌ  １００ｍＬに注ぎ入れ、次にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１００ｍＬで２回抽出した。合わせたｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル抽出物をＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過して真空中で濃縮した。この残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ３００ｍＬ、１：１  ジクロロメタン：ヘキサンからジクロロメタンまでの勾配で溶出）によって精製し、表題化合物が優勢の異性体の〜４：１混合物５３８ｍｇ（収率５８％）を得た（５３８ｍｇ、５８％）。
【０２９２】
（実施例１６Ｌ）
（２Ｅ）−２−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メチレンシクロヘキシリデン］エタノール
実施例１６Ｋの化合物（５８９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍＬおよびジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、乾燥氷／アセトン浴において冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ、５．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１時間後、２０％酒石酸カリウムナトリウム水溶液２０ｍＬを添加することによって反応を停止させた。この混合物に水２５ｍＬ、次いで２Ｎ  ＨＣｌ  ６ｍＬを添加した。得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を１０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させた濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ７０ｍＬ、ジクロロメタンで溶出）による精製で、オレフィン異性体〜２０％が混入する、表題の化合物（２９４ｍｇ、５５％）を得た。
【０２９３】
（実施例１６Ｍ）
｛（２Ｅ）−２−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メチレンシクロヘキシリデン］エチル｝（ジフェニル）ホスフィンオキシド
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．６２ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を０℃でテトラヒドロフラン３ｍＬ中のジフェニルホスフィン（０．３０ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、リチウムジフェニルホスフィドの溶液を創出した。
【０２９４】
実施例１６Ｌの化合物（２４１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を０℃で６．２ｍＬテトラヒドロフランに溶解した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．２４ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）、次いでテトラヒドロフラン３ｍＬ中の塩化トルエンスルホニル（１２４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。リチウムジフェニルホスフィド溶液を、赤色が持続するまで、滴下により添加した。さらに１時間撹拌した後、水で反応を停止させ、次いで真空中で濃縮した。この残留物をジクロロメタン１２ｍＬに溶解し、１０％過酸化水素水溶液（３ｍＬ）を０℃で添加した。１時間後、反応物を冷１Ｍ  Ｎａ２ＳＯ３に注ぎ入れ、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を２０％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  １２０ｍＬ、１：４から１：１までの酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶出）による精製で表題の化合物（２５０ｍｇ、７２％）を得た。
【０２９５】
（実施例１６Ｎ）
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｅ，７Ｅ，１７β）−１７−［（１Ｒ）−５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１−オール
注：以下の系列は暗化フード内で行った。トルエン１ｍＬ中で実施例１６Ｍの化合物（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を実施例１３Ｊの化合物（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と合わせた；溶媒を真空中で除去して試薬を完全に乾燥させた。この残留物を乾燥テトラヒドロフラン１．５ｍＬに取り、−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ；０．１ｍＬ）を滴下により添加することで黄−オレンジ色が生じ、これは２０分かけて消失した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド試薬０．０５ｍＬをさらに添加した；得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、０℃に暖め、この温度で３０分間撹拌した。１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌ水溶液１ｍＬを添加することによって反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をテトラヒドロフラン中の１Ｎフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１ｍＬに溶解した。５０℃で４．５時間暖めた後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の１０％から１００％までの酢酸エチルの勾配、次いで１００％酢酸エチルで保持される溶媒で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（１０．２ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ  ６．２０（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）６．０４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）５．１０（ｓ，１Ｈ）４．８８（ｓ，１Ｈ）４．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ）３．４９−３．７２（ｍ，２Ｈ）２．５９−２．７３（ｍ，１Ｈ）２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）２．４３−２．５２（ｍ，２Ｈ）２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ）２．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ）２．０６−２．１８（ｍ，２Ｈ）１．８１−１．９３（ｍ，１Ｈ）１．６６−１．７７（ｍ，２Ｈ）１．５５−１．６６（ｍ，６Ｈ）１．４４−１．５４（ｍ，２Ｈ）１．３１−１．４４（ｍ，５Ｈ）１．２２−１．３１（ｍ，３Ｈ）１．１３−１．２２（ｍ，９Ｈ）０．９２−０．９７（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（＋ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４４９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２９６】
【化２９】
0005544298.tif 000030
【０２９７】
（実施例１７）
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｅ，７Ｅ，１７β）−３−（ヒドロキシメチル）−１７−［（１Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）エチル］−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１−オール
注：以下の系列は暗化フード内で行った。トルエン１ｍＬ中で実施例１６Ｍの化合物（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を実施例８Ｇの化合物（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と合わせた；溶媒を真空中で除去して試薬を完全に乾燥させた。この残留物を乾燥テトラヒドロフラン１．５ｍＬに取り、−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ；０．１ｍＬ）を滴下により添加することで黄−オレンジ色が生じ、これは２０分かけて消失した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド試薬０．０５ｍＬをさらに添加した；得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、０℃に暖め、この温度で３０分間撹拌した。１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌ水溶液１ｍＬを添加することによって反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をテトラヒドロフラン中の１Ｎフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１ｍＬに溶解した。５０℃で５時間暖めた後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の１０％から１００％までの酢酸エチルの勾配、次いで１００％酢酸エチルで保持される溶媒で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（５ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ  ６．２６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）５．８６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）５．１１（ｓ，１Ｈ）４．９１（ｓ，１Ｈ）４．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ）３．７４−３．９０（ｍ，１Ｈ）３．４９−３．６８（ｍ，２Ｈ）３．４２−３．５１（ｍ，２Ｈ）３．４０−３．５２（ｍ，２Ｈ）３．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ）３．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ）２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ）２．６３−２．７０（ｍ，１Ｈ）２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ）２．３２−２．４６（ｍ，２Ｈ）２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ）１．６３−１．７６（ｍ，６Ｈ）１．５３−１．６４（ｍ，６Ｈ）１．１０−１．２４（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（＋ＤＣＩ）ｍ／ｚ  ４５０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２９８】
【化３０】
0005544298.tif 000031
【０２９９】
（実施例１８）
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｅ，７Ｅ，１７β）−３−フルオロ−１７−［（１Ｒ）−５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル］−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１−オール
（実施例１８Ａ）
メチル（２Ｚ）−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−４−メチレンシクロヘキシリデン）アセテート
テトラヒドロフラン１０ｍＬ中のジイソプロピルアミン（１．２ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した；ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３．６ｍＬ）、次いで５分後にトリメチルシリル酢酸メチル（１．７ｍＬ）を添加した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン１０ｍＬ中の実施例１３Ｅの化合物（２．０ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液を５分にわたって添加した。撹拌を４時間継続した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによって反応を停止させた；この混合物を周囲温度に暖め、酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去した；残留物を、ヘキサン中の５％から１０％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製した。この生成物（１．９ｇ）をエタノール１７ｍＬに溶解した；濃ＨＣｌ  １．３ｍＬを添加し、得られた溶液を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に取り、酢酸エチルで抽出した。有機相を真空中で濃縮し、アセトニトリル中の２％から３％までのジクロロメタンの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（０．７６ｇ）を得た。
【０３００】
（実施例１８Ｂ）
メチル（２Ｅ）−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−５−フルオロ−４−メチレンシクロヘキシリデン）アセテート
実施例１８Ａの化合物（６００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２．４ｍＬに溶解し、得られた溶液を−７８℃に冷却した。三フッ化（ジエチルアミノ）イオウ（ＤＡＳＴ、０．６ｍＬ）を添加した；この混合物を３０分間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加することによって停止させた。この混合物を周囲温度に暖めた；有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去した；残留物を、ヘキサン中の５％から７％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物に加えて幾らかの混合画分を得た。
【０３０１】
（実施例１８Ｃ）
（２Ｅ）−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−５−フルオロ−４−メチレンシクロヘキシリデン）エタノール
実施例１８Ｂの化合物（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を１：１  ジクロロメタン／トルエン１ｍＬに溶解し、−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ、０．７ｍＬ、２．５当量）を添加し、この混合物を３０分間撹拌した。メタノール、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによって反応を停止させた；混合物を周囲温度に暖め、酢酸エチルで抽出した。有機物質を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去した；残留物を、ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（１１１ｍｇ、９５％）を得た。
【０３０２】
（実施例１８Ｄ）
［（２Ｅ）−２−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−５−フルオロ−４−メチレンシクロヘキシリデン）エチル］（ジフェニル）ホスフィンオキシド
実施例１８Ｃの化合物（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をヘキサン２ｍＬに溶解した；トリホスゲン５４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を滴下により２分にわたって添加した；この反応混合物を３０分間撹拌した後、１時間にわたって周囲温度に暖めた。ヘキサン（３ｍＬ）をさらに添加し、反応混合物を冷３％ＨＣｌ水溶液、水および食塩水で連続的に洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水させた；溶媒を真空中で除去した。
【０３０３】
ジフェニルホスフィン（０．５１ｇ）をテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解し、この溶液を０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、０．８５ｍＬ）を添加し、この混合物を５分間撹拌した。その間に、上記中間体塩化アリルをテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解し、−６０℃に冷却した。アニオン溶液を５分にわたって添加し、得られた混合物を−６０℃で１時間撹拌した。水で反応を停止させた；この混合物を周囲温度に暖め、酢酸エチルで抽出した。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去した；残留物を、ヘキサン中の４０％から５０％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製し、表題の化合物（１６０ｍｇ、７６％）を得た。
【０３０４】
（実施例１８Ｅ）
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｅ，７Ｅ，１７β）−３−フルオロ−１７−［（１Ｒ）−５−ヒドロキシ−１，５−ジメチルヘキシル］−２−メチレン−９，１０−セコエストラ−５，７−ジエン−１−オール
注；以下の系列は暗化フード内で行った。トルエン１ｍＬ中で実施例１８Ｄの化合物（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を実施例１３Ｊの化合物（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と合わせた；溶媒を真空中で除去して試薬を完全に乾燥させた。この残留物を乾燥テトラヒドロフラン１ｍＬに取り、−７８度に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ；０．１ｍＬ）を滴下により添加することで黄−オレンジ色が生じ、これは２０分かけて消失した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、０℃に暖め、この温度で３０分間撹拌した。１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌ水溶液１ｍＬを添加することによって反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物をテトラヒドロフラン中の１Ｎフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１ｍＬに溶解した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン中の２０％から２７％までの酢酸エチルの勾配で溶出する、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ  ２８０（商標）でのクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物（４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δｐｐｍ  ６．３２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）６．０８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）５．１４−５．２５（ｍ，２Ｈ）４．７５−５．０１（ｍ，１Ｈ）２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ）２．６１−２．７５（ｍ，１Ｈ）２．３６−２．５５（ｍ，３Ｈ）２．１３−２．２７（ｍ，３Ｈ）２．００（ｓ，２Ｈ）１．８１−１．９１（ｍ，２Ｈ）１．６７−１．７９（ｍ，２Ｈ）１．５６−１．６７（ｍ，４Ｈ）１．４５−１．５６（ｍ，６Ｈ）１．３５−１．４５（ｍ，２Ｈ）１．１１−１．２６（ｍ，９Ｈ）０．８４−０．９２（ｍ，３Ｈ）。
【０３０５】
【化３１】
0005544298.tif 000032
【０３０６】
（実施例１９）
（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−４−メチレンシクロヘキサノン
（実施例１９Ａ）
（１Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−イソプロペニル−１−メチル−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オン
Ｅ．ＫｌｅｉｎおよびＧ．Ｏｈｌｏｆｆの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９６３，１１，１０９１−１０９９）の修正に従って（Ｒ）−カルボンをエポキシ化した。従って、Ｈ２Ｏ２（３１％、９５ｍＬ、８３６ｍｍｏｌ、１．３当量）をメタノール６５０ｍＬ中の（Ｌ）−カルボン（１００ｍＬ、６４０ｍｍｏｌ）の溶液に＜５℃で添加した。＜０℃に冷却した後、６Ｎ  ＮａＯＨ（１０．５ｍＬ、６３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応温度は＜５℃に維持した。５時間後、反応物を６５０ｍＬ水で希釈し、温度を＜２５℃に維持しながら、０．５Ｎ  ＫＨ２ＰＯ４（２５０ｍＬ）および１モルＮａ２ＳＯ３  ３２５ｍＬで停止させた。この反応物を２×７５０ｍＬ  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせたｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル抽出物を２０％ＮａＣｌ水溶液、次いで１０％、次いで２５％各々５００ｍＬで洗浄して透明有機層を得、これをＭｇＳＯ４で脱水させた後、濾過して濃縮し、次いでメタノール１００ｍＬを追加した。得られた溶液は分析で表題化合物１０１．３ｇ（９６％）を示し（ＧＣ）、これは微量異性体５％を含有していた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．４０（ｓ，３Ｈ）１．７０（ｓ，３Ｈ）１．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７５，１１．１１，１．１７Ｈｚ，１Ｈ）２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１７．５６，１１．６６Ｈｚ，１Ｈ）２．３１−２．４１（ｍ，１Ｈ）２．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５６，４．６７，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）２．６５−２．７６（ｍ，１Ｈ）３．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．０９，１．０３Ｈｚ，１Ｈ）４．７０（ｄ，Ｊ＝０．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．７５−４．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０３０７】
（実施例１９Ｂ）
（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−イソプロペニル−１−メチル−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オール
メタノール１．５Ｌ中のＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（１２８ｇ、３４３ｍｍｏｌ、０．５当量）の溶液を＜０℃に冷却した。実施例１９Ａ（メタノール中の４７ｗｔ％溶液、２４２ｇ、６８５ｍｍｏｌ）を添加し、メタノール６０ｍＬですすいだ。＜−２０℃に冷却した後、＜−２０℃を維持しながら、ＮａＢＨ４（トリグライム中２Ｍ、１９０ｍＬ、３８０ｍｍｏｌ、０．５５当量）を２３分にわたって添加した。さらに２５分撹拌した後、水７２０ｍＬで反応を停止させた。メタノールを蒸留によって除去し、酢酸イソプロピル８００ｍＬを添加した。２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加してｐＨを〜５．５とした後、層を分離し、水層を酢酸イソプロピル４００ｍＬで抽出した。合わせた酢酸イソプロピル層を５％ＮａＣｌ  ５００ｍＬ、次いで１９：１  １０％ＮａＣｌ：１０％ＮａＨＣＯ３  ５２５ｍＬ、次いで２０％  ＮａＣｌ  ５００ｍＬで洗浄した。次に、この有機溶液をＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、濃縮して油１９３ｇを得たが、これは表題生成物５４．７ｗｔ％（分析１０５．６ｇ、収率９２％）と分析された。
【０３０８】
（実施例１９Ｃ）
ｔｅｒｔ−ブチル｛［（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−イソプロペニル−１−メチル−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−イル］オキシ｝ジフェニルシラン
ジメチルホルムアミド１００ｍＬ中の実施例１９Ｂ（５４．７ｗｔ％、１８．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６．９４ｇ、１０２ｍｍｏｌ、１．７当量）の溶液にＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（２３．４ｍＬ、９０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応物を９０時間撹拌した後、氷／水浴において冷却した。水（３ｍＬ）を添加して浴を取り除き、反応物を１５分間撹拌した。反応物をヘプタン１０ｍＬおよび水５５ｍＬと共に分液ロートに移し、振盪して分離した。新たな水（２５ｍＬ）を水層に添加し、これをヘプタン２×５０ｍＬでさらに抽出した。合わせたヘプタン抽出物を１０％ＮａＣｌ  ２×１００ｍＬで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、真空中で濃縮した。
【０３０９】
クロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＲＳ３００  ３００ｇカラム、８０：２０  ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２で１０分間、次いで６５：３５で２５分間、次いで６０：４０で１０分間）で油２６．１ｇが得られたが、これは表題化合物の標準に対して８３ｗｔ％と分析された（分析２１．６ｇ、収率８９％）。
【０３１０】
（実施例１９Ｄ）
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−６−メチル−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−オール
ＣＨ２Ｃｌ２  ３００ｍＬおよびメタノール６０ｍＬ中の実施例１９Ｃ（３４ｇ、９２ｗｔ％、７７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３．３ｇ、３９ｍｍｏｌ、０．５当量）の混合物を＜−７０℃に冷却し、持続的な青色が観察されるまで、オゾン（７〜８ｐｓｉ、９０ボルト、４ｓｌｐｍ）で処理した。色が除かれるまで窒素でパージした後、反応物を〜０℃に暖めた後、紙を通して濾過し、濃縮した。
【０３１１】
ベンゼン２×１００ｍＬを追加した後、ＣＨ２Ｃｌ２  ３００ｍＬおよびピリジン６０ｍＬを添加し、反応物を＜５℃に冷却した。塩化ｐ−ニトロベンゾイル（２２．２ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した後、浴を取り除き、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。得られた懸濁液をロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）で濃縮して濃厚スラリーとした後、酢酸エチルで希釈し、固体を濾過によって除去した。濾液を１モルＮａＨＣＯ３  ２５０ｍＬ、次いで２Ｎ  ＨＣｌ、１Ｎ  ＨＣｌおよび２Ｎ  ＨＣｌ各々１００ｍＬ、並びに１Ｎ  ＨＣｌ、１モルＮａＨＣＯ３および２０％ＮａＣｌ各々２００ｍＬで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水させて濾過し、濃縮してアセテート中間体４９．６ｇを油として得た。
【０３１２】
メタノール１１５ｍＬおよび水１５ｍＬ中のアセテート（２０．６ｇ、理論値３２ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３  １１．０ｇを添加した。２時間後、ＨＯＡｃ  ６．５ｍＬで反応を停止させ、濃縮した。この残留物を水１００ｍＬで処理した後、酢酸エチル１５０ｍＬ、次いで酢酸エチル１００ｍＬで抽出した。合わせた酢酸エチル層を１モルＮａＨＣＯ３、次いで１０％ＮａＣｌ、次いで２０％ＮａＣｌ各々１００ｍＬで洗浄した。酢酸エチル層をＭｇＳＯ４で脱水させ、濾過して濃縮した。
【０３１３】
クロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＲＳ３００  ３００ｇカラム、１０：９０  酢酸エチル：ＣＨ２Ｃｌ２で５分間、次いで１２：８８で３５分にわたって、次いで１０分間保持）で油１０．３ｇが得られ、これは表題化合物９１ｗｔ％（収率７６％）と分析された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．１２（ｓ，９Ｈ）１．１６（ｓ，３Ｈ）１．６４−１．７４（ｍ，１Ｈ）１．８７（ｄｔ，Ｊ＝１４．１０，４．４８Ｈｚ，１Ｈ）２．０９−２．１８（ｍ，２Ｈ）３．０４（ｔ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ，１Ｈ）３．７２−３．９０（ｍ，２Ｈ）４．１４−４．２５（ｍ，１Ｈ）７．３３−７．５２（ｍ，６Ｈ）７．６１−７．７８（ｍ，４Ｈ）。
【０３１４】
（実施例１９Ｅ）
ｔｅｒｔ−ブチル［（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−メチル−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプト−２−イル）オキシ］ジフェニルシラン
ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中の実施例１Ｄ（８．６ｇ、２０．４６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．３７ｇ、３４．８６ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＴＢＳ−Ｃｌ（４．６ｇ、３０．５１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応物を１時間撹拌したところ、この時点でＨＰＬＣが示す残留出発物質は＜１％であった。反応物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水させ、真空中で濃縮して油とした。この粗製物質を５％酢酸エチル／ヘプタンを用いてクロマトグラフィー処理し、表題の化合物１１．４８ｇ（収率９９％、サンプルは残留酢酸エチルを含有する。）を油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ−０．２０（ｓ，３Ｈ）、−０．１６（ｓ，３Ｈ）、０．７３（ｓ，９Ｈ）、１．０９（ｓ，９Ｈ）、１．１９−１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．５１−１．６５（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，酢酸エチル）、２．１７−２．３２（Ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｓ，１Ｈ）、３．３６−３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．９０−３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６３，５．９７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９−４．１４（ｑ，酢酸エチル）、７．３２−７．４５（ｍ，６Ｈ）、７．６３−７．７０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。
【０３１５】
（実施例１９Ｆ）
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−２−メチレンシクロヘキサノール
ベンゼン（４０ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４．５５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の溶液に−５℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１２．９ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）を滴下により２０分にわたって添加した（−１０＜Ｔ＜−５℃）。反応物を０から−１０℃で２５分間撹拌し、塩化ジエチルアルミニウム（１７．９ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）を滴下により２０分にわたって添加した（−１０＜Ｔ＜０℃）。反応物を０〜１０℃で１時間２５分間維持し、ベンゼン（１０ｍＬ）中の実施例１９Ｅ（４．０ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を滴下により１０分にわたって添加した（−１０＜Ｔ＜０℃）。反応物を７５分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１６５ｍＬ）／２０％Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩（４２ｍＬ）／氷（１６５ｇ）の混合物に注ぎ入れた。この混合物に酢酸エチル（３００ｍＬ）および１０％クエン酸（７５ｍＬ）を添加し、この二相混合物を気体放出がやむまで（５分）撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物質を１Ｍリン酸バッファ（２５０ｍＬ）、次いで食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ、真空中で濃縮して油とした。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５％〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した後、真空中、室温で１週間乾燥させ、表題の化合物（３．６２ｇ、９０．５％）を油として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  −０．１４（ｓ，３Ｈ）−０．１２（ｓ，３Ｈ）０．７７（ｓ，９Ｈ）１．１０（ｓ，９Ｈ）１．１７−１．１９（ｍ，１Ｈ）１．３４（ｑ，Ｊ＝１１．４３Ｈｚ，１Ｈ）１．３８−１．４６（ｍ，１Ｈ）１．８５−１．９２（ｍ，１Ｈ）１．９９−２．０６（ｍ，１Ｈ）３．８２−３．９３（ｍ，１Ｈ）４．４１−４．４７（ｍ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）４．４９−４．５６（ｍ，１Ｈ）５．００（ｔ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ，１Ｈ）５．３４（ｔ，Ｊ＝２．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．３０−７．４４（ｍ，６Ｈ）７．６１−７．７２（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  −４．５、−４．３、１８．４、１９．７、２６．１、２７．３、４２．８、４６．４、６５．４、６８．２、７２．９、１０８．８、１２７．２６、１２７．３０、１２９．３、１２９．４、１３３．５、１３４．０、１３５．３、１３５．５、１５０．８；Ｃ２９Ｈ４４Ｏ３Ｓｉ２について算出されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＮａ＋］５１９．２７２１、実測値５１９．２７２９；Ｃ２９Ｈ４４Ｏ３Ｓｉ２について算出された分析値：Ｃ  ７０．１１、Ｈ  ８．９３．実測値：Ｃ  ６９．９３、Ｈ  ９．２７。
【０３１６】
（実施例１９Ｇ）
［（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−４−メチレンシクロヘキシル）オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の実施例１９Ｆ（０．６５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）に室温でイミダゾール（０．３１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（１．０８ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３日間撹拌した。この反応物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物層を水（２×）および食塩水（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水させ、濃縮して油とした。この粗製物質を５％エーテル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィー処理し、表題の化合物０．９２ｇ（９５％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −０．１６（ｓ，６Ｈ）、０．７４（ｓ，９Ｈ）、０．９２（ｓ，９Ｈ）、１．１２（ｓ，９Ｈ）、１．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０７，１０．９４，２．４７Ｈｚ，１Ｈ）、１．３０（ｑ，Ｊ＝１１．４３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８−１．７７（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．９０（ｍ，１Ｈ）、３．９０−４．０２（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｔ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３−４．７２（ｍ，２Ｈ）、５．２３−５．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．４４（ｍ，１２Ｈ）、７．５４−７．５９（ｍ，４Ｈ）、７．６５−７．７３（ｍ，４Ｈ）。
【０３１７】
（実施例１９Ｈ）
（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−４−メチレンシクロヘキサノール
エタノール（８ｍＬ）中の実施例１９Ｇ（１．０５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液にエタノール（２ｍＬ）中の濃ＨＣｌ（１０４μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（３５ｍＬ）に注ぎ入れ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物質を食塩水（３５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ、真空中で濃縮して油とした。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した後、真空中、室温で１週間乾燥させ、表題の化合物（０．７４ｇ、８３％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．０１（ｓ，９Ｈ）１．０２（ｓ，９Ｈ）１．６０−１．８５（ｍ，４Ｈ）２．４６（ｓ，１Ｈ）３．９６−４．０６（ｍ，１Ｈ）４．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．７９，４．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．７４（ｔ，Ｊ＝５．３５Ｈｚ，１Ｈ）４．８５（ｓ，１Ｈ）４．９１（ｓ，１Ｈ）７．２７−７．４５（ｍ，１２Ｈ）７．５６−７．６７（ｍ，８Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １９．５、１９．６、２７．２、２７．３、４４．６、６７．０、７０．４、１０７．９、１２７．２１、１２７．２４、１２７．３、１２９．３３、１２９．３５、１２９．５、１３２．６、１３３．２、１３３．４、１３３．９、１３５．４４、１３５．４８、１３５．５４、１３５．６、１４９．９；Ｃ３９Ｈ４８Ｏ３Ｓｉ２について算出されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＮａ＋］  ６４３．３０３４，実測値６４３．３０２２；Ｃ３９Ｈ４８Ｏ３Ｓｉ２について算出された分析値：Ｃ  ７５．４３、Ｈ  ７．７９。実測値：Ｃ  ７５．５０、Ｈ  ７．９７。
【０３１８】
（実施例１９Ｉ）
（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−４−メチレンシクロヘキサノン
ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の実施例１９Ｈ（０．５０ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）の溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．３７６ｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁液を室温で３．５時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、３：１  １Ｍ  ＮａＨＣＯ３：１Ｍ  Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）、次いで３：１  １／２飽和食塩水：１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、真空中で濃縮して白色固体とした。この粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した後、真空中、室温で１週間乾燥させ、表題の化合物（０．４９ｇ、９８％）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．９９（ｓ，１８Ｈ）２．２９−２．４９（ｍ，４Ｈ）４．７４−４．８０（ｍ，２Ｈ）５．１７（ｔ，Ｊ＝１．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．２９−７．３６（ｍ，８Ｈ）７．３６−７．４５（ｍ，４Ｈ）７．５４−７．６３（ｍ，８Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １９．５、２７．２、５１．２、７０．９、１０９．２、１２７．３、１２７．４、１２９．５、１２９．６、１３２．７、１３３．１、１３５．４０、１３５．４３、１４８．６、２０５．８；Ｃ３９Ｈ４６Ｏ３Ｓｉ２について算出されたＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ＋］  ６４１．２８７８，実測値６４１．２８６９；算出された［Ｍ＋ＮＨ４＋］  ６３６．３３２４，実測値６３６．３３１３；Ｃ３９Ｈ４６Ｏ３Ｓｉ２について算出された分析値：Ｃ  ７５．６８、Ｈ  ７．４９．実測値：Ｃ  ７５．４８、Ｈ  ７．５９。
【０３１９】
本発明の組成物
本発明は、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量を医薬的に許容される担体との組み合わせで含む医薬組成物をも提供する。これらの組成物は１種類以上の非毒性の医薬的に許容される担体と共に配合された本発明の化合物を含む。これらの医薬組成物は、固体もしくは液体形態で経口投与用に、非経口注射用に、または直腸投与用に配合することができる。
【０３２０】
本明細書で用いられる「医薬的に許容される担体」という用語は、あらゆるタイプの非毒性の不活性固体、半固体または液体充填剤、希釈剤、封入材料または配合助剤を意味する。医薬的に許容される担体として役立ち得る物質の幾つかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびこの誘導体、；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および座剤ワックス；ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール並びにリン酸バッファ溶液であり、これに加えてラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合性潤滑剤、これに加えて着色料、解除剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、保存剤並びに酸化防止剤も、配合の分野における熟練者の判断に従い、組成物中に存在し得る。
【０３２１】
本発明の医薬組成物はヒトおよび他の哺乳動物に、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏または液滴による。）、頬投与することができ、または口もしくは鼻スプレーとして投与することができる。本明細書で用いられる「非経口」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、関節内注射および輸液を含む、投与方式を指す。
【０３２２】
非経口注射用の医薬組成物には、医薬的に許容される無菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョンおよび無菌注射用溶液または分散液に戻すための無菌粉末が含まれる。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなどおよびこれらの適切な混合液）、植物油（例えば、オリーブ油）およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルまたはこれらの適切な混合液が含まれる。組成物の適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合には必要とされる粒子径の維持により、および表面活性剤の使用により、維持することができる。
【０３２３】
これらの組成物は、保存剤、加湿剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含有することもできる。微生物の作用の防止は様々な抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって保証することができる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことも望ましいものであり得る。注射用医薬形態の吸収の長期化は吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらすことができる。
【０３２４】
幾つかの場合、薬物の効果を長期化するため、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を徐速させることがしばしば望ましい。これは水溶性に乏しい結晶性または非晶質物質の懸濁液の使用によって達成することができる。薬物の吸収速度はこの溶解速度に依存し得るものであり、溶解速度そのものは結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。その代わりに、非経口投与される薬物形態を、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることによって投与することもできる。
【０３２５】
懸濁液は、活性化合物に加えて、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステルなどの懸濁剤、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントおよびこれらの混合物を含有する。
【０３２６】
所望であれば、より有効な分布のため、本発明の化合物をポリマーマトリックス、リポソームおよび微小球などの徐放または標的化送達（ｔａｒｇｅｔｅｄ−ｄｅｌｉｖｅｒｙ）系に組み込むことができる。これらは、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することにより、または、使用の直前に無菌水もしくは幾つかの他の無菌注射用媒体に溶解することができる、無菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより、無菌化することができる。
【０３２７】
注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の薬物の微量封入マトリックスを形成することによって作成する。薬物のポリマーに対する比および用いられるポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用配合物は、身体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を取り込むことによっても調製される。
【０３２８】
注射用配合物は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することにより、または、使用の直前に無菌水もしくは他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる、無菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより、無菌化することができる。
【０３２９】
注射用調製品、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁液は、公知技術に従い、適切な分散または加湿剤および懸濁剤を用いて配合することができる。無菌注射用調製は、１，３−ブタンジオール中の溶液などの非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョンでもあり得る。用いることができる許容可能なビヒクルおよび溶媒のうちには、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液が存在する。加えて、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として従来用いられる。この目的に、合成モノ−またはジグリセリドを含む、あらゆるブランドの不揮発性油を用いることができる。加えてオレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製において用いられる。
【０３３０】
経口投与用の固体投薬形態には、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が含まれる。このような固体投薬形態においては、１種類以上の本発明の化合物をクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種類の不活性の医薬的に許容される担体、並びに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびサリチル酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアラビアゴムなどの結合剤；ｃ）グリセロールなどの湿潤剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）；ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの加湿剤；ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、並びにこれらの混合物などの潤滑剤と混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合、投薬形態は緩衝剤を含むこともできる。
【０３３１】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖の他に高分子量ポリエチレングリコールを用いて、ソフトおよびハードゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。
【０３３２】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の投薬形態は、腸溶コーティングおよび医薬配合分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルと共に調製することができる。これらは必要に応じて不透明化剤を含有することができ、活性成分のみを、またはこれらを優先的に、腸管の特定の部分において遅延様式で放出する組成物のものでもあり得る。活性薬剤の放出を遅延させるのに有用な物質の例にはポリマー性物質およびワックスが含まれ得る。
【０３３３】
直腸または膣投与用の組成物は好ましくは座剤であり、これは本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、従って、直腸または膣腔において溶融して活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは座剤ワックスなどの適切な非刺激性担体と混合することによって調製することができる。
【０３３４】
経口投与用の液体投薬形態には医薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、当分野において通常用いられる不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル並びにこれらの混合物を含有することができる。
【０３３５】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は加湿剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料および香料などの補助剤を含むこともできる。
【０３３６】
本発明の化合物を局所または経皮投与するための投薬形態には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。望ましい本発明の化合物を、無菌条件下で、医薬的に許容される担体並びに求めに応じて必要とされる保存剤または緩衝剤と共に投与する。眼用配合物、点耳剤、眼用軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲内にあるものとして考慮される。
【０３３７】
軟膏、ペースト、クロームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの混合物を含有することができる。
【０３３８】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレーはクロロフルオロ炭化水素などの通例の噴霧剤をさらに含有することができる。
【０３３９】
本発明の化合物はリポソームの形態で投与することもできる。当分野において公知のように、リポソームは、一般には、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは水性媒体中に分散する単層または多層状含水液晶によって形成される。リポソームを形成することが可能な、あらゆる非毒性の生理学的に許容可能および代謝可能な脂質を用いることができる。リポソーム形態にある本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤などを含有することができる。好ましい脂質は、別々に、または一緒に用いられる、天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
【０３４０】
リポソームの形成方法は当分野において公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，（１９７６），ｐ  ３３以下を参照のこと。
【０３４１】
本発明の化合物を局所投与するための投薬形態には、粉末、スプレー、軟膏および吸入剤が含まれる。活性化合物を、無菌条件下で、医薬的に許容される担体およびあらゆる必要とされる保存剤、緩衝剤または噴霧剤と混合する。眼用配合物、眼用軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲内にあるものとして考慮される。本発明の水性液体組成物も特に有用である。
【０３４２】
本発明の化合物は無機または有機酸から誘導される医薬的に許容される塩の形態で用いることができる。本明細書で用いられる「医薬的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしにヒトおよび下等動物の組織と接触させて用いるのに適しており、合理的な利益／危険比と釣り合い、並びにこれらの目的とする使途に有効である、式（Ｉ）の化合物の塩および双性イオンを含む。
【０３４３】
「医薬的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしにヒトおよび下等動物の組織と接触させて用いるのに適しており、並びに合理的な利益／危険比と釣り合う塩を指す。医薬的に許容される塩は当分野において公知である。これらの塩は、本発明の化合物の最終単離および精製の最中にその場で、または遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることによって別に調製することができる。
【０３４４】
代表的な酸付加塩には、これらに限定されるものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、エタンスルホン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。
【０３４５】
その上、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチルなどのハロゲン化アリールアルキルなどのような薬剤で四級化することができる。これにより水溶性もしくは油溶性または分散性生成物が得られる。
【０３４６】
塩基性付加塩は、本発明の化合物の最終単離および精製の最中にその場で、カルボン酸含有部分を医薬的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの適切な塩基、またはアンモニア、または有機一級、二級もしくは三級アミンと反応させることによって調製することができる。医薬的に許容される塩には、これらに限定されるものではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づくカチオンなど、並びに、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミンおよびエチルアミンを含む、非毒性四級アンモニアおよびアミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンが含まれる。
【０３４７】
本明細書で用いられる「医薬的に許容されるエステル」という用語はイン・ビボで加水分解する本発明の化合物のエステルを指し、ヒト体内で容易に分解して親化合物またはこれらの塩を残すものが含まれる。本発明の医薬的に許容される非毒性エステルの例には、Ｃ１からＣ４アルキルエステルが好ましいものの、Ｃ１からＣ６アルキルエステルおよびＣ５からＣ７シクロアルキルエステルが含まれる。式（Ｉ）の化合物のエステルは従来の方法に従って調製することができる。医薬的に許容されるエステルは、ヒドロキシ器を含有する化合物を酸およびアルキルカルボン酸、例えば、酢酸または酸およびアリールカルボン酸、例えば、安息香酸と反応させることによってヒドロキシル基に付加することができる。カルボン酸基を含有する化合物の場合、医薬的に許容されるエステルは、カルボン酸基を含有する化合物から、この化合物を、トリエチルアミンおよびハロゲン化アルキルなどの塩基または、ヨウ化メチル、メチルトリフレート、ヨウ化ベンジルまたはヨウ化シクロペンチルなどのアルキルトリフレートと反応させることによって調製される。これらは、化合物を、塩酸などの酸および、エタノールもしくはメタノールなどのアルコールと、またはアルコールおよびカップリング剤、例えば、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）もしくは１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と反応させることによって調製することもできる。
【０３４８】
本明細書で用いられる「医薬的に許容されるアミド」という用語は、アンモニア、一級Ｃ１からＣ６アルキルアミンおよび二級Ｃ１からＣ６ジアルキルアミンから誘導される、本発明の非毒性アミドを指す。二級アミンの場合、このアミンは窒素原子１個を含有する５または６員複素環の形態であってもよい。アンモニア、Ｃ１からＣ３アルキル一級アミドおよびＣ１からＣ２ジアルキル二級アミドから誘導されるアミドが好ましい。式（Ｉ）の化合物のアミドは従来の方法に従って調製することができる。医薬的に許容されるアミドは、一級または二級アミン基を含有する化合物から、アミノ基を含有する化合物をアルキル無水物、アリール無水物、ハロゲン化アシルまたはハロゲン化アロイルと反応させることによって調製することができる。カルボン酸基を含有する化合物の場合、医薬的に許容されるエステルは、カルボン酸基を含有する化合物から、この化合物を、トリエチルアミンなどの塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールなどの脱水剤およびアルキルアミンまたはジアルキルアミン、例えば、メチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンと反応させることによって調製することができる。これらは、モレキュラーシーブを添加するような脱水条件下で、化合物を、硫酸などの酸および、酢酸などのアルキルカルボン酸と、または酸およびアリールカルボン酸、例えば、安息香酸と反応させることによって調製することもできる。組成物は本発明の化合物を医薬的に許容されるプロドラッグの形態で含有することができる。
【０３４９】
本明細書で用いられる「医薬的に許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしにヒトおよび下等動物の組織と接触させて用いるのに適し、合理的な利益／危険比に釣り合い、並びにこれらの目的とする使途に有効である、本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血中での加水分解により、イン・ビボで式（Ｉ）の親化合物に急速に変形し得る。完全な考察はＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）において提供される。
【０３５０】
本発明は、必要とする患者に投与するときにイン・ビボ生体内変換によって式（Ｉ）の化合物に変換され得る、医薬的に許容される化合物をも考慮する。
【０３５１】
使用方法
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物および投与様式にとって望ましい治療応答を達成するのに有効である活性化合物（１種類以上）の量が得られるように変化させることができる。選択される用量レベルは特定の化合物の活性、投与経路、治療する状態の重篤性並びに治療する患者の状態および以前の病歴に依存する。しかしながら、望ましい治療効果を達成するのに必要なものよりも低い濃度で化合物の投与を開始し、望ましい効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることは当分野の技術の範囲内である。
【０３５２】
上記の、または他の治療において用いるとき、本発明の化合物のうちの１つの治療上有効な量を純粋形態で、または、このような形態が存在する場合には、医薬的に許容される塩で用いることができる。その代わりに、化合物を、関心化合物を１種類上の医薬的に許容される担体との組み合わせで含有する医薬組成物として投与することもできる。本発明の化合物の「治療上有効な量」という句は、あらゆる医療に適用可能である合理的な利益／危険比で障害を治療するのに十分な化合物の量を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日の合計使用量が付き添い医師により妥当な医学的判断の範囲内で決定されることは理解される。あらゆる特定の患者の具体的な治療上有効な用量レベルは様々な要素に依存し、この要素には治療する障害および障害の重篤性；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の化合物；患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事；投与の時間、投与経路および用いられる特定の化合物の排泄速度；治療の持続時間；用いられる特定の化合物と組み合わせて、または同時に、用いられる薬物；並びに医療分野において周知の同様の要素が含まれる。例えば、望ましい治療効果を達成するのに必要なものよりも低い濃度で化合物の投与を開始し、望ましい効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることは十分に当分野の技術の範囲内にある。
【０３５３】
本発明の化合物は、単独で、または１種類以上の本発明の他の化合物との組み合わせで、または１種類以上のさらなる医薬との組み合わせで（即ち、同時投与）投与することができる。併用療法には、１種類以上の本発明の化合物および１種類以上のさらなる医薬を含有する単一医薬投与配合物の投与に加えて、本発明の化合物および各々のさらなる医薬をこれ自体の別の医薬投与配合物で投与することが含まれる。例えば、式（Ｉ）の化合物および１種類以上のさらなる医薬を、錠剤もしくはカプセルなどの各活性成分の固定比率を有する単一経口投与組成物で一緒に患者に投与することができ；または各薬剤を別々の経口投与配合物で投与することができる。
【０３５４】
別々の投薬配合物を用いる場合、本発明の化合物および１種類以上のさらなる医薬は本質的に同時に（例えば、同時に）、または別々に時間をずらして（例えば、連続的に）投与することができる。
【０３５５】
ヒトまたは動物に投与される本発明の化合物の合計１日用量は約０．０１μｇから約１５０ｍｇの範囲をとる。より好ましい用量は約０．０１μｇから約１０ｍｇの範囲であり得る。所望であれば、有効１日用量を投与のための複数の用量に分割することができる。従って、１回用量組成物は１日用量を構成するこのような量またはこれらの約数を含有することができる。
【０３５６】
生物学的活性の決定
これらの化合物の生物学的活性をパリカルシトールを参照として用いて評価し、望ましい生物学的特徴を有する潜在的化合物を同定した。図３はこれらの評価を実施した方法の流れ図を示す。まず、ビタミンＤ核内受容体へのイン・ビトロ結合、レポーター遺伝子アッセイおよびＨＬ−６０分化を用いて化合物活性を評価した。本発明による化合物をパリカルシトールと比較した効力に従ってランク付けした。これらのアッセイの１つ以上の結果として、パリカルシトールよりも約１００倍の少なさまで至る効力を有することが見出された化合物をさらなる評価のために選択した。
【０３５７】
次に、カルシウム血症効果を決定するために正常マウスを用いて、および心血管生物マーカー、具体的には、プラスミノーゲン賦活剤阻害剤−１（ＰＡＩ−１）、トロンボモジュリン、トロンボスポンジン−１および心筋細胞中のレニンに対する衝撃を決定するために適切な細胞株において、化合物を評価した。レニン活性はＡｓ４．１細胞においても評価した。マウスにおいてパリカルシトールよりも少ないカルシウム血症効果を有し、生物マーカーアッセイにおいてパリカルシトールよりも高い効力を有する化合物を同定することが望ましいものであった。
【０３５８】
治療係数の指標をもたらすため、次に、腎疾患のラットモデルにおいてＰＴＨ抑制およびカルシウム血症について化合物を評価した。この目的は、パリカルシトールのものの少なくとも３倍の治療係数（ＴＩ）を有する化合物およびパリカルシトールよりも高い程度まで大動脈（または軟組織）石灰化に寄与することがないものを同定することであった。
【０３５９】
最後に、左心室肥大のイン・ビボモデルを用いて心血管疾患を治療する可能性を決定した。循環系の石灰化で高血圧が発症する。血管内の流れを維持するのに心臓がより強く押し出さなければならないため、左心室の心筋（ｍｙｃｏｃａｒｄｉｕｍ）の肥厚が生じる。パリカルシトールよりも高い効力が望ましいものであった。
【０３６０】
これらの活性評価の各々を以下により詳細に説明するが、当業者はこれらに馴染みがあり、これらを従来の技術として認識する。
【０３６１】
ＶＤＲ結合
選択された本発明による化合物のＶＤＲへのイン・ビトロ結合を以下の手順を用いて評価した。精製組み替え完全長ヒトビタミンＤ核内受容体（ＰａｎＶｅｒａ／ｌｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）から商業的に入手可能、Ｐａｒｔ  Ｎｕｍｂｅｒ  Ｐ２１９０）をＶＤＲ結合バッファ（５０ｍＭトリス（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＤＴＴ、３００ｍＭ  ＫＣｌ、０．０１％ＴＷＥＥＮ  ２０）で希釈した。アッセイの直前、［３Ｈ］−カルシトリオール（１α，２５−ジヒドロキシ［２３，２４（ｎ）−３Ｈ］コレカルシフェローツ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ；製品コードＴＲＫ５８８−５ＵＣＩ）をシリコーン処理エッペンドルフ管において結合バッファで希釈した。次に、当業者が決定できるように、各々の試験化合物をアッセイに適する濃度まで結合バッファで連続的に希釈した。希釈した試験化合物または陽性対照（パリカルシトール、ＺＥＭＰＬＡＲとしてイリノイ州のＡｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから商業的に入手可能）、次いで［３Ｈ］−カルシトリオール（最終１ｎＭ）を９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｗａｌｌａｃ  Ｉｓｏｐｌａｔｅ  Ｐａｒｔ  １４５０−５１６、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｃｏ．、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡから商業的に入手可能）の各ウェルに加えた。
【０３６２】
次に、ＶＤＲの希釈原料（１００ｎｇ／ウェル）を各ウェルに加えた。最終アッセイ体積は１００μＬであった。充填したプレートを穏やかに振盪しながら４℃で一晩温置した。温置の１８時間後、結合バッファ中に再懸濁させたコムギ胚芽アグルチニン被覆ケイ酸イットリウム・シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪから商業的に入手可能；Ｐａｒｔ  ＃  ＲＰＮＱ０２７０）を各ウェルに加え（２００μｇ／ウェル）、プレートを穏やかに振盪しながら室温で２時間温置した。続いて、結合した［３Ｈ］−カルシトリオールをＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを用いてカウントした。非特異的結合は過剰（１０μＭ）のパリカルシトールの存在下で結合する［３Ｈ］−カルシトリオールのｃｐｍと定義した。
【０３６３】
表１は選択された化合物について得られた結合データをまとめる。
【０３６４】
【表１】
0005544298.tif 000033
【０３６５】
ＶＤＲＥレポーター遺伝子アッセイ
化合物活性を、ビタミンＤ応答配列（ＶＤＲＥ）レポーター遺伝子アッセイを観察することによっても評価した。ＶＤＲが安定に発現するヒト胚性腎臓細胞（ＨＥＫ細胞）を、９６ウェルプレートにおいて、〜４×１０５細胞／ｍＬ（１００μＬ／ウェル）で、１０％ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ倍中で培養した。細胞にＶＤＲＥ−ルシフェラーゼ−レポーター構築体（シカゴ大学のＹ．Ｌｉから）ウェルあたり０．２μｇをトランスフェクトした後、指示された濃度の試験薬剤で２４時間処理した。次に、製造者の指示（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）に従ってルシフェラーゼ活性を測定した。各サンプルのシグナル強度を検出し、検出されたシグナルの増加を表２に示す。
【０３６６】
【表２】
0005544298.tif 000034
【０３６７】
ＨＬ−６０分化
ヒト前骨髄球性白血病（ＨＬ６０）細胞をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手した（ＡＴＣＣ  Ｃａｔ．＃  ＣＣＬ−２４０、Ｍａｎａｓｓａｓ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ）。細胞を１０％ウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡから商業的に入手可能）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡから商業的に入手可能）において３７℃、５％ＣＯ２で維持した。細胞は毎週継代し、＞９０％集密にならないようにした。アッセイのため、細胞を２００μＬ培地中にウェルあたり５×１０５細胞で平板培養した。試験化合物を培地で１０−６〜１０−１０Ｍの間の濃度に希釈した後、適切なウェルに加えた。次に、細胞を、５％ＣＯ２雰囲気において３７℃で４日間温置した。温置の後、各ウェルから培地を吸引し、ＮＢＴ溶液（ニトロブルーテトラゾリウム：蒸留Ｈ２Ｏ中の２００ｎｇ／ｍＬ  ＰＭＡ（ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート）および２ｍｇ／ｍｌ  ＮＢＴ（ニトロブルーテトラゾリウム））７５μＬを各ウェルに添加した後、３７℃で２時間さらに温置した。温置の後、１５０μＬ溶解バッファ（２２５ｍＬジメチルホルムアミド、６７．５ｇ  ＳＤＳ）。ＰＭＡ原料溶液（エタノール中２ｍｇ／ｍｌ）を各ウェルに添加し、プレートを室温で４時間放置した。ＨＬ−６０細胞の分解をアッセイした。細胞成長に対する各化合物の効果を時間の関数として調べた；各ウェルにおける吸光度を５７０ｎｍで測定した。表３は選択された化合物のＥＣ５０を示す。
【０３６８】
【表３】
0005544298.tif 000035
【０３６９】
Ａｓ４．１におけるレニンｍＲＮＡ
Ａｓ４．１細胞（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）を１０％ウシ胎仔血清を含むＤｕｌｂｅｃｃｏ改変Ｅａｇｌｅ培地ＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡから商業的に入手可能）において、３７℃、加湿５％ＣＯ２−９５％空気雰囲気で培養した。ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ（商標）２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）によって細胞に（Ｙａｎ  Ｃｈｕｎ  Ｌｉ、シカゴ大学によって提供された）ｐｃＤＮＡ−ｈＶＤＲプラスミドをトランスフェクトした。製造者のプロトコルに従いＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ（商標）２０００によってｓｉＲＮＡにｐｃＤＮＡ−ｈＶＤＲプラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後、細胞を試験薬剤で処理した。
【０３７０】
ＭｙｉＱリアルタイムＰＣＲ検出システム（ＢｉｏＲａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡから商業的に入手可能）を用いてリアルタイム逆転写−ＰＣＲを行った。各々のサンプルは、ｃＤＮＡ  １００ｎｇ、順方向および逆方向ＰＣＲプライマー各々０．４ｍＭ並びにＴａｑＭａｎ（商標）プローブ０．１ｍＭを含有する最終体積２５μｌを有していた。レポーター６−カルボキシフルオレセイン（ＦＡＭ）で５’標識され、消光剤テトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）で３’標識されたＴａｑＭａｎ（商標）プローブを用い、プライマーおよびプローブのセットはＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）から入手した。温度条件は、９５℃で５分、次いで６０℃で１分の４５サイクルおよび９５℃で１５秒の工程からなるものであった。ＰＣＲ反応の各伸張相の最中にデータを収集し、添付のソフトウェアパッケージ（ＢｉｏＲａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）で分析した。各遺伝子について閾値サイクルを決定した。選択されたＩＣ５０値を表４に示す。
【０３７１】
【表４】
0005544298.tif 000036
【０３７２】
平滑筋細胞における心血管生物マーカー
ヒト冠状動脈平滑筋細胞（ＣＡＳＭＣ）（Ｃａｍｂｒｅｘ、Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤから商業的に入手可能）の一次培養物を、５．５ｍＭグルコース、５％ＦＢＳ、５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン、５０ｎｇ／ｍｌアンフォテリシン−Ｂ、５μｇ／ｍｌインシュリン、２ｎｇ／ｍｌヒト組み替え線維芽細胞成長因子（ｈＦＧＦ）および０．５ｎｇ／ｍｌヒト組み替え表皮成長因子（ｈＥＧＦ）を含有する平滑筋成長培地ＳｍＧＭ−２（Ｌｏｎｚａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから商業的に入手可能）において、３７℃、加湿５％ＣＯ２−９５％空気雰囲気で成長させた。細胞を＞８０％集密まで成長させ、５継代以内で用いた。
【０３７３】
ＭｙｉＱリアルタイムＰＣＲ検出システム（ＢｉｏＲａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を用いてリアルタイム逆転写−ＰＣＲを行った。各々のサンプルは、ｃＤＮＡ  １００ｎｇ、順方向および逆方向ＰＣＲプライマー各々０．４ｍＭ並びに関心遺伝子用のＴａｑＭａｎ（商標）プローブ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）０．１ｍＭを含有する最終体積２５μｌを有する。温度条件は、９５℃で５分、次いで６０℃で１分の４０サイクルおよび９５℃で１５秒の工程からなるものであった。ＰＣＲ反応の各伸張相の最中にデータを収集し、ソフトウェアパッケージ（ＢｉｏＲａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）で分析した。各遺伝子について閾値サイクルを決定した。
【０３７４】
ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびウェスタンブロット分析：細胞（サンプルあたり１×１０６細胞）または細胞抽出物調製品をＳＤＳ−ＰＡＧＥサンプルバッファ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）に可溶化し、各サンプル中のタンパク質含有量をＰｉｅｒｃｅ（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）ＢＣＡタンパク質アッセイによって決定した。サンプルを４〜１２％ＮｕＰＡＧＥゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を用いるＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、タンパク質をウェスタンブロット用のＰＶＤＦメンブランに電気泳動で移した。このメンブランをＰＢＳ−Ｔ中の５％脱脂ドライミルクを用いて２５℃で１時間ブロックした後、ＰＢＳ−Ｔ中のウサギ抗−オステオプロテゲリンポリクローナル抗体（１：１００倍希釈、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ＣＡ）、マウス抗−プラスミノーゲン賦活剤阻害剤−１（ＰＡＩ−１）モノクローナル抗体（１０００倍希釈、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ＣＡ）、マウス抗−トロンボスポンジン−１（ＴＨＢＳ１）モノクローナル抗体（２０００倍希釈、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）、マウス抗−トロンボモジュリン（ＴＭ）モノクローナル抗体（２０００倍希釈、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ＣＡ）、マウス抗−ＶＤＲモノクローナル抗体（１：５００倍希釈）、マウス抗−ＰＰＡＲγ（１：２００倍希釈）モノクローナル抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ＣＡ）、ウサギ抗−ＮＦκＢポリクローナル抗体（１：２００倍希釈、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）またはウサギ抗−Ｎｃｏｒ１ポリクローナル抗体（１：２００倍希釈、Ａｂｅａｍ  Ｉｎｃ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）と共に４℃で一晩温置した。メンブランをＰＢＳ−Ｔで洗浄し、ホースラディッシュペルオキシダーゼ標識抗−マウス（ＶＤＲおよびＰＰＡＲγ用）または抗−ウサギ（オステオプロテゲリン、ＮＦκＢのｐ６５サブユニットおよびＮｃｏｒ１用）二次抗体と共に２５℃で１時間温置した。次に、メンブランを検出試薬（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＷｅｓｔＰｉｃｏ、Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）と共に温置した。この紙をＫｏｄａｋ  ＢｉｏＭａｘフィルムに露光することによって特異的結合を可視化した。Ｑｕａｎｔｉｔｙ  Ｏｎｅ（ＢｉｏＲａｄ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）によってバンド強度を定量化した。選択されたＩＣ５０およびＥＣ５０値を表５に示す。
【０３７５】
【表５】
0005544298.tif 000037
【０３７６】
正常マウスカルシウム血症モデル
オスのＣ５７ＢＬ６マウスをＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。これらのマウスを、標準食（Ｄ１０００１、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔｓ  Ｉｎｃ．）で維持しながら、４日間馴化させた。ビヒクル（２０％エタノール／３０％プロピレングリコール／５０％水、０．０５ｍＬ、ｓ．ｃ．）または３対数用量範囲にわたって投与される試験薬剤で処置を開始した。動物には、３日間、１日１回投与した。最後の投与の２４時間後、ケタミン／キシラジン（１００／１８ｍｇ／ｋｇ）で動物を麻酔し、ＰＴＨおよび他の終末点を測定するため心臓穿刺によって出血させた。
【０３７７】
ＰＴＨおよび無機質の測定：カルシウム（Ｃａ）、血清リン（Ｐｉ）、クレアチニンおよびＢＵＮはＡｂｂｏｔｔ  Ａｅｒｏｓｅｔ（登録商標）（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ、ＩＬ）を用いて血清から測定した。血液イオン化カルシウム（ｉＣａ）はｉ−ＳＴＡＴ（登録商標）システム（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｅａｓｔ  Ｗｉｎｄｓｏｒ、ＮＪ）を用いて決定した。血清ＰＴＨはＡＬＰＣＯ／ｌｍｍｕｔｏｐｉｃｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ）から入手したマウス副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）ＥＩＡキットを用いて測定した。選択されたデータを表６に示す。図４のグラフは用量応答の指標を示す。実施例１が、１ｍｇ／ｄＬを上回る血清カルシウムの同時増加なしに、少なくとも３対数用量範囲にわたってＰＴＨの約３０％減少を生じたことは注目に値する。このデータは試験した他の２つの化合物に対してより広い治療域の可能性を示唆するものである。
【０３７８】
データ解析：平均±平均の標準誤差を各々の群について算出した。ビヒクルおよび薬物処理群間の差を評価するのに一方向ＡＮＯＶＡ、次いでＤｕｎｎｅｔｔ−検定を用いた。＊ｐ＜０．０５＝有意。
【０３７９】
【表６】
0005544298.tif 000038
【０３８０】
尿毒症ラットにおける大動脈石灰化
５／６腎摘出ラット：オスＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ、５／６ＮＸラット（〜２００ｇ）をＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから入手した。腎摘出は標準２工程術式切除手順を用いて行った。腎摘出後約２週間から開始して、ラットを高リン酸塩血症誘導食（０．９％リンおよび０．６％カルシウム）で研究の持続期間維持し、二次副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）を誘導した。この特別食で４週間後、ラットにビヒクル（５％エタノール／９５％プロピレングリコール；０．４ｍＬ／ｋｇ；ｉ．ｐ．）または試験薬剤を毎週３回、４１日間投与した。第０、１３および４１日に血液を収集した（投薬後２４時間）。
【０３８１】
疾患状態の変動によって誘導される偏りを最小化するため、高リン食の４週間後（処置の前）に５／６ＮＸラットを評価し、以下の組み入れ／除外基準を研究用のラットに適用した：
血清クレアチニン＝０．８〜２．０ｍｇ／ｄＬ（シャム対照＝０．４３±０．０１ｍｇ／ｄＬ；ｎ＝２０）
除外：血清カルシウム＜８．５ｍｇ／ｄＬ（シャム対照＝１０．０５±０．０５ｍｇ／ｄＬ；ｎ＝２０）
除外：血清リン＞１２ｍｇ／ｄＬ（シャム対照＝７．０９±０．１２ｍｇ／ｄＬ；ｎ＝２０）
除外：ｉＰＴＨ＜４００ｐｇ／ｍＬ（シャム対照＝４３０±３３ｐｇ／ｍＬ；ｎ＝２０）
ＰＴＨおよび血清無機質濃度の測定：血清ＰＴＨはラット無処置ＰＴＨ  ＥＬＩＳＡキット（ＡＬＰＣＯ／ｌｍｍｕｔｏｐｉｃｓ，Ｉｎｃ．、Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ）を用いて測定した。血清カルシウム、リン、クレアチニンおよびＢＵＮ濃度はＡｂｂｏｔｔ  Ａｅｒｏｓｅｔ（登録商標）（Ａｂｂｏｔｔ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ、ＩＬ）を用いて測定した。血液イオン化カルシウムは．ｉ−ＳＴＡＴ（登録商標）ポータブル臨床用アナライザ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｅａｓｔ  Ｗｉｎｄｓｏｒ、ＮＪ）を用いて決定した。
【０３８２】
大動脈を切開し、無関係の組織から分離し、計量し、高温で灰にまで還元し、酸バッファで希釈し、Ａｅｒｏｓｅｔ（登録商標）臨床用アナライザ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ、ＩＬ）で総カルシウムについて分析した。
【０３８３】
データ解析：平均±ＳＥＭを各々の群について提示する。シャム、ビヒクルおよびＶＤＲＡ処置群における対応する日の間の差を評価するのに一方向ＡＮＯＶＡ、次いでＤｕｎｎｅｔｔ事後検定を用いた。＊ｐ＜０．０５対対応日；＃ｐ＜０．０５対５／６ＮＸ．
実施例１は＜１００μｇ／ｋｇでは大動脈石灰化に対する効果がなかった。
【０３８４】
研究１：この研究の目的は、５／６ＮＸラットモデルにおける血清ＰＴＨ、イオン化Ｃａ＋＋、合計Ｃａ＋＋およびリンに対する実施例１の効果を比較することであった。
【０３８５】
方法：６週での尿毒症の研究に先立ち、５／６ＮＸラットに標準食（Ｔｅｋｌａｄ  ８６４０；０．９％リンおよび１．１％Ｃａ＋＋）を４週間給餌し、この食事で研究の持続期間維持した。５／６ＮＸラットをビヒクルおよびＡ−実施例１  １０、３０または１００μｇ／ｋｇで処置した。ラットには３×／週で２週間ｉ．ｐ．投与した。ＰＴＨ、イオン化Ｃａ＋＋、合計Ｃａ＋＋およびリンの濃度を決定するため、第０および１３日に血液を収集した。第０日対第１３日を比較するため、対応ｔ−検定で統計解析を行った；ｐ＜０．０５で統計的有意性が達成された。
【０３８６】
結果：３０および１００μｇ／ｋｇでの実施例１処置はＰＴＨを、それぞれ、２６％および７８％減少させた。イオン化および合計Ｃａ＋＋の両者は実施例１  １００μｇ／ｋｇで上昇した。実施例１は血清リン濃度には影響を及ぼさなかった；しかしながら、ビヒクル処置シャムおよび５／６ＮＸラットにおいては減少が存在した。
【０３８７】
研究２：実施例１での処置（１、１０および１００μｇ／ｋｇ）が５／６ＮＸ尿毒症ラットにおいて左心室肥大（ＬＶＨ）を減少させるかどうかを決定する。
【０３８８】
方法：従来の研究は、５／６ＮＸラットが高血圧であり、左心室肥大を提示することを示している。従って、５／６ＮＸラットをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから２週尿毒症で受け取り、研究に先立つ４週間、ＴＤ０４１５１（０．６％Ｃａおよび０．９％Ｐ）を給餌した。５／６ＮＸラットを、３×／週で６週間、実施例１（１、１０および１００μｇ／ｋｇ）またはビヒクル（９５％ＰＧ／５％ＥｔＯＨ）で処置した。第０、１３および４１日に血液を抜き出した（投与後２４時間）。６週の処置期間の最後に、ラットをイソフルランで麻酔し、心エコー検査を行った。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙ勧告に従い、キューブ法を用いて左心室質量を決定した。安楽死の後、左心室重量の直接測定を得た。注：前の研究からのビヒクル処置シャムおよび５／６ＮＸラット（３×／週で６週間）を比較の目的でこの研究に含めた。すべての値は平均±ＳＥＭである。データはＡＮＯＶＡおよび、注記される場合には、ｔ−検定を用いて解析した。＊はシャムと比較したｐ＜０．０５を示す。
【０３８９】
結果：ビヒクル処置５／６ＮＸラットと比較して、実施例１（１、１０および１００μｇ／ｋｇ、３×／週で６週間）で処置した５／６ＮＸラットにおける左心室質量に検出可能な差は存在しなかった。これらの群の間に心臓機能に差は存在しなかった。対照と比較して、実施例１で処理することによるＬＶＨの悪化は存在しない。
【０３９０】
本発明の方法
本発明の化合物および組成物はビタミンＤ受容体の効果の調節に有用である。特に、本発明の化合物および組成物はビタミンＤ受容体によって調節される障害の治療および予防に用いることができる。典型的には、このような障害は、哺乳動物においてビタミンＤ受容体を選択的に調節することにより、好ましくは、本発明の化合物または組成物を単独で、または別の活性薬剤との組み合わせで、例えば、治療計画の一部として、投与することによって改善することができる。
【０３９１】
実施例において指定されるものを含むがこれらに限定されるものではない、本発明の化合物は、ビタミンＤ受容体に対する親和性を有する。ビタミンＤ受容体賦活剤として、本発明の化合物はビタミンＤ受容体介在疾患または状態の幾つかの治療および予防に有用であり得る。
【０３９２】
例えば、ビタミンＤ受容体賦活剤は副甲状腺ホルモン濃度の低下において重要な役割を果たすことが示されている（Ｈｕｄｓｏｎ，Ｊ．Ｑ．Ｔｈｅ  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２００６，４０，１５８４−１５９３）。このようなものとして、ビタミンＤ受容体賦活剤は慢性腎疾患に関連する状態および障害の治療に適する。幾つかのビタミンＤ受容体賦活剤は腸ビタミンＤ受容体を上方調節することがなく、従って、カルシウム血症および高リン酸塩血症効果並びに関連副作用が制限される（Ｓｌａｔｏｐｏｌｓｋｙ，Ｅ．；Ｆｉｎｃｈ，Ｊ．；Ｒｉｔｔｅｒ，Ｃ；Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｆ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９８，４，Ｓ４０−Ｓ４７）。ビタミンＤ受容体賦活剤治療が腎疾患の進行を遅らせることを研究は示している（Ａｇａｒｗａｌ，Ｒ．；Ａｃｈａｒｙａ，Ｍ．；Ｔｉａｎ，Ｊ．；Ｈｉｐｐｅｎｓｔｅｅｌ，Ｒ．Ｌ．；Ｍｅｌｎｉｃｋ，Ｊ．Ｚ．；Ｑｉｕ，Ｐ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｌ．；Ｂａｔｌｌｅ，Ｄ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００５，６８，２８２３−２８２８およびＳｃｈｗａｒｚ，Ｕ．；Ａｍａｎｎ，Ｋ．；Ｏｒｔｈ，Ｓ．Ｒ．；Ｓｉｍｏｎａｖｉｃｉｅｎｅ，Ａ．；Ｗｅｓｓｅｌｓ，Ｓ．；Ｒｉｔｚ，Ｅ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１９９８，５３，１６９６−１７０５）。
【０３９３】
加えて、ビタミンＤ受容体賦活剤は骨格および無機質ホメオスタシスに関連することが示されている。これらの受容体賦活剤は腸カルシウム吸収およびこれに続く骨での同化活性に重要である（Ｈｅｎｄｙ，Ｇ．Ｎ．；Ｈｒｕｓｋａ，Ｋ．Ａ．；Ｍｅｔｈｅｗ，Ｓ．；Ｇｏｌｔｚｍａｎ，Ｄ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００６，６９，２１８−２２３）。特定のアゴニストは、副甲状腺ホルモン抑制に対する効果を低下させながら、骨障害を選択的に治療する可能性を示している（Ｓｈｅｖｄｅ，Ｎ．Ｋ．；Ｐｌｕｍ，Ｌ．Ａ．；Ｃｌａｇｅｔｔ−Ｄａｍｅ，Ｍ．；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｈ．；Ｐｉｋｅ，Ｊ．Ｗ．；ＤｅＬｕｃａ，Ｈ．Ｆ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００２，９９，１３４８７−１３４９１；Ｕｃｈｉｙａｍａ，Ｙ．；Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｙ．；Ｔａｋｅｄａ，Ｓ．；Ｍａｓａｋｉ，Ｔ．；Ｓｈｉｒａ−ｌｓｈｉ，Ａ．；Ｓａｔｏ，Ｋ．；Ｋｕｂｏｄｅｒａ，Ｎ．；Ｉｋｅｄａ，Ｋ．；Ｏｇａｔａ，Ｅ．Ｂｏｎｅ，２００２，４，５８２−５８８およびＳｈｉｒａｉｓｈｉ，Ａ．；Ｈｉｇａｓｈｉ，Ｓ．；Ｏｈｋａｗａ，Ｈ．；Ｋｕｂｏｄｅｒａ，Ｎ．；Ｈｉｒａｓａｗａ，Ｔ．；Ｅｚａｗａ，Ｉ．；Ｉｋｅｄａ，Ｋ．；Ｏｇａｔａ，Ｅ．Ｃａｌｃｉｆｉｅｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１９９９，６５，３１１−３１６）。
【０３９４】
ビタミンＤ受容体賦活剤は循環系の多くの側面に影響を及ぼすことに関連付けられている。ビタミンＤ受容体系は抗血栓ホメオスタシスの維持において重要な役割を果たす（Ａｉｈａｒａ，Ｋ．；Ａｚｕｍａ，Ｈ．；Ａｋａｉｋｅ，Ｍ．；Ｉｋｅｄａ，Ｙ．；Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｍ．；Ｓｕｄｏ，Ｔ．；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｈ．；Ｙａｍａｄａ，Ｙ．；Ｅｎｄｏｈ，Ｆ．；Ｆｕｊｉｍｕｒａ，Ｍ．；Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｔ．；Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｈ．；Ｈａｓｈｉｚｕｍｅ，Ｓ．；Ｋａｔｏ，Ｍ．；Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｋ．；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｙ．；Ｋａｔｏ，Ｓ．；Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００４，２７９，３５７９８−３５８０２）。ビタミンＤ受容体賦活剤は、トロンボモジュリン、組織因子およびプラスミノーゲン賦活剤阻害剤１などの凝固に重要なタンパク質の発現および活性を変化させ、アテローム硬化型疾患における潜在的な治療を提供することが示されている（Ｂｅｅｒ，Ｔ．Ｍ．；Ｖｅｎｎｅｒ，Ｐ．Ｍ．；Ｒｙａｎ，Ｃ．Ｗ．；Ｐｅｔｒｙｌａｋ，Ｄ．Ｐ．；Ｃｈａｔｔａ，Ｇ．；Ｒｕｅｔｈｅｒ，Ｊ．Ｄ．；Ｃｈｉ，Ｋ．Ｎ．；Ｃｕｒｄ，Ｊ．Ｇ．；ＤｅＬｏｕｇｈｅｒｙ，Ｔ．Ｇ．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００６，１３５，３９２−３９４およびＯｈｓａｗａ，Ｍ．；Ｋｏｙａｍａ，Ｔ．；Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｋ．；Ｈｉｒｏｓａｗａ，Ｓ．；Ｋａｍｅｉ，Ｓ．；Ｋａｍｉｙａｍａ，Ｒ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０００，１０２，２８６７−２８７２）。レニン・アンギオテンシンＩＩ系は血圧の調節の中心であり、レニン濃度の上昇は高血圧および心臓肥大につながる。ビタミンＤ受容体賦活剤はレニン遺伝子転写をビタミンＤ受容体依存性機構で直接抑制し、この系の制御機構を提供する（Ｌｉ，Ｙ．Ｃ；Ｑｉａｏ，Ｇ．；Ｕｓｋｏｋｏｖｉｃ，Ｍ．；Ｘｉａｎｇ，Ｗ．；Ｚｈｅｎｇ，Ｗ．；Ｋｏｎｇ，Ｊ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００４，８９−９０，３９７−３９２）。維持血液透析を受けている慢性腎疾患の患者は，しばしば、左心室肥大の結果としての虚血性心疾患が最も顕著である心血管合併症を患う。副甲状腺機能亢進症が一因であり、ビタミンＤ受容体賦活剤での部分的な制御でさえ他の血行力学的パラメータの変化なしに心筋肥大の後退を生じる（Ｐａｒｋ，Ｃ．Ｗ．；Ｏｈ，Ｙ．Ｓ．；Ｓｈｉｎ，Ｙ．Ｓ．；Ｋｉｍ，Ｃ．Ｍ．；Ｋｉｍ，Ｙ．Ｓ．；Ｋｉｍ，Ｓ．Ｙ．；Ｃｈｏｉ，Ｅ．Ｊ．；Ｃｈａｎｇ，Ｙ．Ｓ．；Ｂａｎｇ，Ｂ．Ｋ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，１９９９，３３，７３−８１）。
【０３９５】
ビタミンＤ受容体は免疫系のほとんどの細胞型で、特に、Ｔ細胞応答の調節において発現する。現在、ビタミンＤ受容体賦活剤は乾癬の治療に局所的に用いられる。ビタミンＤ受容体賦活剤が関節炎、自己免疫糖尿病、実験的アレルギー性脳脊髄炎、炎症性腸疾患および全身性エリテマトーデスの治療において有用であり得ることを動物モデルが示唆しており、ヒトにおける治療有用性の拡大が示唆される（Ａｄｏｒｉｎｉ，Ｌ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００５，２３３，１１５−１２４）。
【０３９６】
癌に関係するシグナル伝達経路の幾つかはビタミンＤ受容体賦活剤によって影響を受ける。これらは顕著に、異形遺伝子性を多く有するものの、ゲノムおよび非ゲノム機構の両者が介在する癌広範囲における抗増殖性、抗血管原性および前分化効果の原因である（Ｄｅｅｂ，Ｋ．Ｋ．；Ｔｒｕｍｐ，Ｄ．Ｌ．；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｃ．Ｓ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２００７，７，６８４−７００）。ビタミンＤ代謝の役割は前立腺での細胞増殖の調節において重要であるものと思われる（Ｌｏｕ，Ｙ．Ｒ．；Ｑｉａｏ，Ｓ．；Ｔａｌｏｎｐｏｉｋａ，Ｒ．；Ｓｙｖａｌａ，Ｈ．；Ｔｕｏｈｉｍａａ，Ｐ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００４，９２，３１７−３２５０）。ビタミンＤ受容体賦活剤による自己分泌成長因子ＩＬ−６およびＩＬ−８の抑制とカポジ肉腫の発症との関連性が存在する（Ｍａｓｏｏｄ，Ｒ．；Ｎａｇｐａｌ，Ｓ．；Ｚｈｅｎｇ，Ｔ．；Ｃａｉ，Ｊ．；Ｔｕｌｐｕｌｅ，Ａ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｌ．；Ｇｉｌｌ，Ｐ．Ｓ．Ｂｌｏｏｄ，２０００，９６，３１８８−３１９４）。ビタミンＤ類似体は白血病細胞に対して分化効果を発揮する（Ｊａｍｅｓ，Ｓ．Ｙ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｍ．Ａ．；Ｎｅｗｌａｎｄ，Ａ．Ｃ；Ｃｏｌｓｔｏｎ，Ｋ．Ｗ．Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．，１９９９，３２，１４３−１５４）。
【０３９７】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の用量レベルは、特定の患者、組成物および投与方法に望ましい治療応答を達成するのに有効である活性化合物の量が得られるように変化し得る。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療する状態の重篤性並びに治療する患者の状態および以前の病歴に依存する。しかしながら、望ましい治療効果を達成するのに必要なものよりも低い濃度で化合物の投与を開始し、望ましい効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることは当分野の技術の範囲内にある。
【０３９８】
上記の、または他の治療において用いるとき、本発明の化合物のうちの１つの治療上有効な量を純粋形態で、または、このような形態が存在する場合には、医薬的に許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグ形態で用いることができる。その代わりに、化合物を、関心化合物を１種類上の医薬的に許容される担体との組み合わせで含有する医薬組成物として投与することもできる。本発明の化合物の「治療上有効な量」という句は、あらゆる医療に適用可能である合理的な利益／危険比で障害を治療するのに十分な化合物の量を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の合計１日使用が付き添い医師により妥当な医学的判断の範囲内で決定されることは理解される。あらゆる特定の患者の具体的な治療上有効な用量レベルは様々な要素に依存し、この要素には治療する障害および障害の重篤性；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の化合物；患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事；投与の時間、投与の経路および用いられる特定の化合物の排泄速度；治療の持続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて、または同時に、用いられる薬物；並びに医療分野において周知の同様の要素が含まれる。例えば、望ましい治療効果を達成するのに必要なものよりも低い濃度で化合物の投与を開始し、望ましい効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることは十分に当分野の技術の範囲内にある。
【０３９９】
ヒトまたは下等動物に投与される本発明の化合物の合計１日用量は約０．０１μｇから約１５０ｍｇの範囲である。より好ましい用量は約０．０１０μｇから約１０ｍｇの範囲であり得る。所望であれば、有効１日用量を投与のための複数の用量に分割することができる。従って、１回用量組成物は１日用量を構成するこのような量またはこれらの約数を含むことができる。
【０４００】
本発明の化合物は、受容体の活性またはシグナル伝達を変化させることによってビタミンＤ受容体の機能を調節する、ビタミンＤ受容体賦活剤である。従って、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量の哺乳動物への投与は、ビタミンＤ受容体の効果を選択的に調節する方法をもたらす。
【０４０１】
さらに、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量の哺乳動物への投与は、腎疾患、慢性腎疾患に関連する二次副甲状腺機能亢進症、骨粗鬆症、骨軟化症、骨形成異常、血栓形成、レニン・アンギオテンシン系、心筋肥大、高血圧、自己免疫障害、免疫抑制、移植拒絶、関節炎、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、１型糖尿病、および全身性エリテマトーデス、結腸、前立腺、乳房の癌、白血病およびカポジ肉腫からなる群より選択される状態または障害を治療または予防する方法をもたらす。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量の哺乳動物への投与は、二次副甲状腺機能亢進症、高血圧および心筋肥大を治療する方法をもたらす。
【０４０２】
上で説明される方法によって同定される化合物は単独の医薬として、または１種類以上の他の医薬との組み合わせで（ここで、この組み合わせは許容し得ない悪影響を生じない。）、投与することができる。
【０４０３】
前述の詳細な説明および添付の実施例が単に説明するものであり、添付の特許請求の範囲およびこれらの等価物によってのみ定義される、本発明の範囲に対する限定と解釈されるべきではないことは理解される。当業者には開示される実施形態に対する様々な変更および修正が明らかである。化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、配合物および／または本発明の使用方法に関連するものを限定なしに含む、このような変更および修正は、これらの精神および範囲から逸脱することなくなすことができる。
【図１】
0005544298.tif 000040
【図２】
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【図３】
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【図４】
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