(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣｕＫα照射で得られる、２θ（°）＝９．８、１３．４、１４．２、１８．１、１８．９、１９．６、２２．６、２２．９、２５．７、２７．１及び２９．９（±０．２°２θ）におけるＸ線回折ピークにより特徴づけられる、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の結晶。
【請求項２】
３０６８、２７３０、２６１８、２２３６、２２１３、１６２８、１５８７、１５６９、１５１８、１３８４、１３７４、１２９５、１２３６、１１６８、１１５７、１１１６、1０６４、１０１９、９０２、８５５、７８６及び６７４cm−１（±３cm−１）に鋭いバンドを有する赤外線スペクトルにより特徴づけられる、請求項１記載の２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の結晶。
【請求項３】
ＣｕＫα照射で得られる、２θ（°）＝８．９、１０．２、１４．３、１４．７、１５．４、１７．１、１８．８、１９．５、２０．９、２２．５及び２３．８（±０．２°２θ）におけるＸ線回折ピークにより特徴づけられる、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の結晶。
【請求項４】
３１２２、３０３９、３００３、２９２３、２８５３、２７１９、２６０８、２２３１、１６２２、１５８５、１５６５、１５１５、１４３９、１３７３、１３４６、１２２４、１１５８、１１１６、１０８２、１０４７、１０１５、９８７、９０１、７８７、及び６７３cm−１（±３cm−１）に鋭いバンドを有する赤外線スペクトルにより特徴づけられる、請求項３記載の２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の結晶。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項記載の一硫酸塩の結晶、及び１種以上の薬学的に許容され得る担体を含む、医薬組成物。
【請求項６】
（ａ）その後の自然沈殿をともなう、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンを２−プロパノール中の硫酸で塩形成させる工程、
を含む、請求項１又は２記載の一硫酸塩の結晶の製造方法。
【請求項７】
（ａ）ＩＰＡ／水（３：１  v/v）中での請求項１又は２記載の結晶の飽和スラリーを室温で形成すること、
を含む、請求項３又は４記載の一硫酸塩の結晶の製造方法。
【請求項８】
治療活性物質として使用される、請求項１〜４のいずれか一項記載の一硫酸塩の結晶。
【請求項９】
急性及び／又は慢性神経障害、不安からなる群から選択される障害の予防及び／又は治療のため、あるいは慢性及び急性の疼痛、薬物もしくは疾患が誘導した機能不全、尿失禁、肥満、脆弱Ｘ症候群又は自閉症の処置のための、請求項５記載の医薬組成物。
【請求項１０】
急性及び／又は慢性神経障害、不安からなる群から選択される障害の治療及び／又は予防のため、あるいは慢性及び急性の疼痛、薬物もしくは疾患が誘導した機能不全、尿失禁、肥満、脆弱Ｘ症候群又は自閉症の処置のための医薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか一項記載の一硫酸塩の結晶の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩及びヘミ硫酸塩、その結晶形態及び非晶質形態ならびに医薬製剤におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンは、公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ２００４／１０８７０１に既に記載されている。
【０００３】
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンは、ｍＧｌｕＲ５受容体に関連する疾患（例えば、急性及び／又は慢性神経障害、特に不安）の処置のため、あるいは慢性及び急性の疼痛、肝損傷の防御、薬物もしくは疾患が誘導した機能不全、尿失禁、肥満、脆弱Ｘ症候群又は自閉症の処置のために、ｍＧｌｕＲ５受容体に対し活性があることが記載された。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
第１の態様において、本発明は、以下の化合物：
【０００５】
【化１】
0005405311.tif 000002
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩及びヘミ硫酸塩に関する。
【０００６】
別の態様において、本発明は、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の２種の異なる結晶形態Ａ及びＢに関する。
【０００７】
更に別の態様において、本発明は、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の非晶質形態に関する。
【０００８】
更に別の態様において、本発明は、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンのヘミ硫酸塩の結晶形態Ａに関する。
【０００９】
前述の塩ならびにそれらの結晶及び非晶質形態は、物理的及び化学的性質により区別することができ、それらの性質は、赤外線スペクトル、粉末Ｘ線回折パターン、溶融挙動又はガラス転移温度により特徴づけることができる。
【００１０】
本発明はまた、前述の塩、結晶形態又は非晶質形態、及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物も提供する。特に本発明はまた、前述の塩、結晶形態又は非晶質形態、ならびに薬学的に許容され得る担体及び／又は佐剤１種以上を含む医薬組成物も提供する。
【００１１】
本発明によれば、前述の塩、結晶形態又は非晶質形態は、ｍＧｌｕＲ５受容体に基づく疾病の制御又は予防に有用な医薬の製造に用いることができる。そのような疾病としては、急性及び／又は慢性神経障害、特に不安、あるいは慢性及び急性の疼痛、肝損傷の防御、薬物もしくは疾患が誘導した機能不全、尿失禁、肥満、脆弱Ｘ症候群又は自閉症が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の形態Ａの代表的ロットのＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折、ＳＴＯＥ回折装置）パターンを示す。
【図２】２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の形態Ａの代表的なロットのＩＲ（赤外線分光法、Nicolet分光計）スペクトルを示す。
【図３】２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の形態Ａの代表的ロットのＴＧＡ（熱重量分析、Mettler-Toledoシステム）曲線を示す。
【図４】２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の形態Ｂの代表的ロットのＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折、Scintag回折装置）パターンを示す。
【図５】２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の形態Ｂの代表的ロットのＩＲ（赤外線分光法、Mattson分光計）スペクトルを示す。
【図６】２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の形態Ｂの代表的ロットのＴＧＡ（熱重量分析、TA Instrumentsシステム）曲線を示す。
【図７】２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンのヘミ硫酸塩の形態Ａの代表的ロットのＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折、Scintag回折装置）パターンを示す。
【図８】２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンのヘミ硫酸塩の形態Ａの代表的ロットのＩＲ（赤外線分光法、Mattson分光計）スペクトルを示す。
【図９】２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンのヘミ硫酸塩の形態Ａの代表的ロットのＴＧＡ（熱重量分析、TA Instrumentsシステム）曲線を示す。
【図１０】２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の非晶質形態の代表的ロットのＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折、STOE回折装置）パターンを示す。
【図１１】２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の非晶質形態の代表的ロットのＩＲ（赤外線分光法、Nicolet分光計）スペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書で使用される「非晶質形態」又は「非晶質」は、長距離秩序を欠き、鋭いＸ線ピーク（即ち、Bragg回折ピーク）を示さない材料を表す。非晶質材料のＸＲＰＤパターンは、１個以上の非晶質ハローにより特徴づけられる。
【００１４】
Braggの法則は、式：
２ｄ  sinθ＝ｎλ
［式中、ｄ＝結晶内の隣り合う一対の面の間の垂直距離（格子面間隔）、θ＝Bragg角、λ＝波長、及びｎ＝整数］を用いて結晶材料の回折を表す。
【００１５】
Braggの法則が満たされていれば、反射ビームが相の中にあり、構造的に干渉するため、Bragg回折ピークが、Ｘ線回折パターン中に観察される。Bragg角以外の入射角では、反射ビームが相の外にあり、減殺的干渉又は相殺が起こる。非晶質材料は、Braggの法則を満たさず、Ｘ線回折パターンに、Bragg回折ピークが観察されない。
【００１６】
「非晶質ハロー」は、非晶質物質の粉末Ｘ線回折パターンの中のほぼつり鐘形の最大回折である。非晶質ハローのＦＷＨＭは、２θが２°よりも大きい。
【００１７】
「ＦＷＨＭ」は、半値全幅、つまりＸＲＰＤパターンで見られるピークの半分の高さのところの幅を意味する。
【００１８】
「一硫酸塩の非晶質形態」は、本明細書において、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の非晶質形態の略語として用いられる。
【００１９】
「ＡＰＩ」は、本明細書において、活性医薬成分の頭字語として用いられる。
【００２０】
「一硫酸塩の形態Ａ」は、本明細書において、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の結晶形態Ａの略語として用いられる。
【００２１】
「ヘミ硫酸塩の形態Ａ」は、本明細書において、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンのヘミ硫酸塩の結晶形態Ａの略語として用いられる。
【００２２】
「一硫酸塩の形態Ｂ」は、本明細書において、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の結晶形態Ｂの略語として用いられる。
【００２３】
「遊離塩基」は、本明細書において、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの遊離塩基の略語として用いられる。
【００２４】
「ＩＰＡ」は、本明細書において、２−プロパノールの頭字語として用いられる。
【００２５】
「ＡＣＮ」は、本明細書において、アセトニトリルの頭字語として用いられる。
【００２６】
「ＩＲ」は、本明細書において、赤外線の頭字語として用いられ、つまり「ＩＲスペクトル」は、赤外線スペクトルを意味する。ＩＲスペクトルは、塩化ナトリウム板２枚の間の、約５mgの試料及びわずかなNujolからなるNujol懸濁物のフィルムとして、ＦＴＩＲ分光計を用いて透過率で記録された。分光計は、Nicolet（商標）20SXB又は同等物（分解能２cm-1、３２以上のコーデッドスキャン（coadded scans）、ＭＣＴ検出器）である。
【００２７】
あるいはＩＲスペクトルは、試料約０．６mg及びＫＢｒ約１６０mgのＫＢｒディスクとして記録された。この場合、分光計は、Mattson Galaxy 5000 FTIRシステム（分解能２cm-1、３２以上のコーデッドスキャン）である。
【００２８】
薬学的に許容され得る担体、賦形剤、佐剤、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変動させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤等の「薬学的に許容され得る」は、薬理学的に許容され得て、特定の化合物が投与される対象に対して本質的に非毒性であることを意味する。
【００２９】
つまり「薬学的に許容され得る」は、薬学的に許容され得る材料が投与される対象に対して本質的に非毒性であることを意味する。
【００３０】
「ＸＲＰＤ」は、本明細書において、粉末Ｘ線回折の頭字語として用いられる。Ｘ線回折パターンは、STOE STADI P回折装置により透過配置の周囲条件（Cu Kα放射線、一次モノクロメータ、位置敏感型検出器、角度範囲３〜４２  ２θ（°）、合計測定時間  約６０分間）で記録された。試料を調製し、その物質の更なる加工（例えば、粉砕又はふるい）を行わずに分析した。
【００３１】
あるいは密閉されたＣｕ−Ｋα１照射源を備えたScintag X1粉末Ｘ線回折装置で、Ｘ線回折パターンを測定した。試料を入射ビームスリット幅２mm及び４mmならびに回折ビームスリット幅０．３mm及び０．２mmで、１分ごとに１°の速度で、２°〜３６°  ２θ（２〜３６  ２θ（°））で試料をスキャンした。
【００３２】
単結晶構造分析では、単結晶をゴニオメータのループ内に載せ、周囲条件で測定した。あるいは結晶を、測定の間に窒素流の中で冷却した。STOE（Darmstadt）のSTOEイメージングプレート回折システム（ＩＰＤＳ）で、データを回収した。この場合、０．７１Å波長のＭｏ放射線を、データ回収に用いた。データは、STOE IPDSソフトウェアで処理した。結晶構造を解明し、標準の結晶学ソフトウェアで精密化した。この場合、Bruker AXS（Karlsruhe）のプログラム：ShelXTLを用いた。
【００３３】
あるいは、単結晶Ｘ線回折強度データを、Bruker SMART APEX（商標）回折装置で、周囲条件で測定した（Mo Kα照射、λ＝０．７１Å）。生のエリアディテクタデータのフレーム積分を、以下のソフトウェアで実施した：SMART（商標）Version 5.630、SAINT（商標）＋Version 6.45及びSADABS（商標）Version 2.10. Bruker Analytical X-ray Systems, Inc., Madison, Wisconsin USA, 2003。直説法の構造解明、差Fourier計算及びＦ２に対するフルマトリックス最小二乗精密化を、Sheldrick, G. M. SHELXTL（商標） Version 6.14; Bruker Analytical X-ray Systems, Inc., Madison, Wisconsin, USA, 2000により実施した。
【００３４】
「ＴＧＡ」は、本明細書において、熱重量分析の頭字語として用いられる。ＴＧＡ曲線は、Mettler-Toledo（商標）熱重量分析装置（TGA850/SDTA）で測定した。システムの適性テスト及び較正を、内部標準操作手順により実施した。
【００３５】
熱重量分析では、試料約５〜１０mgをアルミニウム皿に入れ、正確に計量して穿孔蓋（perforation lids）で密封した。測定の前に、蓋が自動的に貫通して、約１．５mmのピンホールが開けられた。その後、試料を約５０mL/分の窒素流れの下で、５℃（Ｋ）/分の加熱速度を利用して２８０℃まで加熱した。
【００３６】
あるいは、TA InstrumentsのHi-Res 2950  TGAを用いて、熱重量測定を実施した。加熱速度は、運転時を通して窒素パージを保持して１０℃/分であった。
【００３７】
「治療上効果的な量」は、疾患の症状を予防、軽減もしくは改善するか、又は処置される対象の生存を延長するのに効果的な量を意味する。
【００３８】
上述の本発明による塩、結晶形態又は非晶質形態のうちの１種に加えて、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容され得る担体を１種、又は薬学的に許容され得る担体を２種以上含むことができる。適切な薬学的に許容され得る担体としては、薬学的に不活性の無機及び有機担体が挙げられる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コート錠、糖剤、及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体として用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形及び液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質にもよるが、軟ゼラチンカプセル剤の場合、通常は、担体は必要ない。溶液用の適切な担体としては、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などが挙げられる。
【００３９】
遊離塩基：２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの調製は、公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ２００４／１０８７０１に既に記載されており、その内容は、本明細書に参考として援用される。
【００４０】
先に既に記述されたとおり、本発明は、以下の化合物：
【００４１】
【化２】
0005405311.tif 000003
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの新規な塩、ならびにこれらの塩の結晶形態及び非晶質形態に関する。
【００４２】
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンが、調製方法に応じて、一硫酸塩又はヘミ硫酸塩として単離され得ることが見出された。
【００４３】
一硫酸塩の形態Ａ及び形態Ｂならびに非晶質形態は、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩から単離することができる。
【００４４】
ヘミ硫酸塩の形態Ａを、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンのヘミ硫酸塩として得ることができる。
【００４５】
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩は、その後の自然沈殿をともなう、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンを２−プロパノール中の硫酸で塩形成させることにより調製することができる。
【００４６】
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の形態Ａは、無溶媒の結晶形態である。
【００４７】
一硫酸塩の形態Ａは、その後の自然沈殿をともなう、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンを２−プロパノール中の硫酸で塩形成させることによるか、又は非限定的にＡＣＮ、ＡＣＮ／水、メタノール、エタノール、ＩＰＡ、酢酸、１−オクタノール、ＩＰＡ／４９％硫酸（１０：１  v/v）を含む溶媒中で一硫酸塩の形態Ａを再結晶化させることにより、得ることができる。
【００４８】
一硫酸塩の形態Ａは、ＣｕＫα照射で得られる、２θ（°）＝９．８、１３．４、１４．２、１８．１、１８．９、１９．６、２２．６、２２．９、２５．７、２７．１及び２９．９（±０．２°２θ）におけるＸ線回折ピークから選択される少なくとも３個のピークにより特徴づけることができる。
【００４９】
一硫酸塩の形態Ａは、ＣｕＫα照射で得られる、２θ（°）＝９．８、１３．４、１４．２、１８．１、１８．９、１９．６、２２．６、２２．９、２５．７、２７．１及び２９．９（±０．２°２θ）におけるＸ線回折ピークから選択される少なくとも５個のピークにより特徴づけることができる。
【００５０】
一硫酸塩の形態Ａは、ＣｕＫα照射で得られる、２θ（°）＝９．８、１３．４、１４．２、１８．１、１８．９、１９．６、２２．６、２２．９、２５．７、２７．１及び２９．９（±０．２°２θ）におけるＸ線回折ピークから選択される少なくとも７個のピークにより特徴づけることができる。
【００５１】
一硫酸塩の形態Ａは、ＣｕＫα照射で得られる、２θ（°）＝９．８、１３．４、１４．２、１８．１、１８．９、１９．６、２２．６、２２．９、２５．７、２７．１及び２９．９（±０．２°２θ）におけるＸ線回折ピークにより特徴づけることもできる。
【００５２】
一硫酸塩の形態Ａは、図１に示された粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけることもできる。
【００５３】
一硫酸塩の形態Ａは、３０６８、２７３０、２６１８、２２３６、２２１３、１６２８、１５８７、１５６９、１５１８、１３８４、１３７４、１２９５、１２３６、１１６８、１１５７、１１１６、1０６４、１０１９、９０２、８５５、７８６及び６７４cm−１（±３cm−１）に鋭いバンドを有する赤外線スペクトルにより特徴づけることもできる。
【００５４】
一硫酸塩の形態Ａは、図２に示された赤外線スペクトルにより特徴づけることもできる。
【００５５】
図３に示されたとおり、分解前のＴＧＡ曲線で有意な重量減少が観察されなかったため、一硫酸塩の形態Ａは、無溶媒形態である。
【００５６】
既に先に記述されたとおり、これらの特徴は全て、本明細書に添付の図１〜３に示されている。
【００５７】
一硫酸塩の形態Ａの単結晶Ｘ線分析を実施した。表１に、例として幾つかの結晶構造データを列挙している。一硫酸塩の結晶形態Ａが、単結晶分析により決定されたとおり、一硫酸塩の無水形態であることが見出された。得られた一硫酸塩の形態Ａで回収された実験的ＸＲＰＤパターンが、単結晶構造分析から原子配位を利用して計算された模擬的パターンと非常に一致することから、一硫酸塩の形態Ａが、純粋な結晶相であることが示された。一硫酸塩の形態Ａの構造において、フルオロベンゼン環は、上反角９０．７°により示されたとおり、イミダゾール環に対してほぼ垂直である。重硫酸アニオンのヒドロキシル基は、隣り合う重硫酸アニオンの酸素原子と分子間水素結合を形成している。この重硫酸アニオンは、プロトン化イミダゾール窒素原子からの水素結合受容体としての働きもある。
【００５８】
【表１】
0005405311.tif 000004
【００５９】
一硫酸塩の形態Ｂは、一水和物結晶形態である。
【００６０】
一硫酸塩の形態Ｂは、ＩＰＡ／水（例えば、３：１  v/v）中の一硫酸塩の形態Ａの溶媒平衡により得ることができる。一硫酸塩の形態Ｂは、ＩＰＡ／水（例えば、３：１  v/v）中の一硫酸塩の形態Ａの再結晶化により調製することもできる。一硫酸塩の形態Ｂは、更に、（例えば、硫酸水溶液中で）一硫酸塩の形態Ａを温浸することにより得ることができる。
【００６１】
一硫酸塩の形態Ｂは、ＣｕＫα照射で得られる、２θ（°）＝８．９、１０．２、１４．３、１４．７、１５．４、１７．１、１８．８、１９．５、２０．９、２２．５及び２３．８（±０．２°２θ）におけるＸ線回折ピークから選択される少なくとも３個のピークにより特徴づけることができる。
【００６２】
一硫酸塩の形態Ｂは、ＣｕＫα照射で得られる、２θ（°）＝８．９、１０．２、１４．３、１４．７、１５．４、１７．１、１８．８、１９．５、２０．９、２２．５及び２３．８（±０．２°２θ）におけるＸ線回折ピークから選択される少なくとも５個のピークにより特徴づけることができる。
【００６３】
一硫酸塩の形態Ｂは、ＣｕＫα照射で得られる、２θ（°）＝８．９、１０．２、１４．３、１４．７、１５．４、１７．１、１８．８、１９．５、２０．９、２２．５及び２３．８（±０．２°２θ）におけるＸ線回折ピークから選択される少なくとも７個のピークにより特徴づけることもできる。
【００６４】
一硫酸塩の形態Ｂは、ＣｕＫα照射で得られる、２θ（°）＝８．９、１０．２、１４．３、１４．７、１５．４、１７．１、１８．８、１９．５、２０．９、２２．５及び２３．８（±０．２°２θ）におけるＸ線回折ピークにより特徴づけることもできる。
【００６５】
一硫酸塩の形態Ｂは、図４に示された粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけることもできる。
【００６６】
一硫酸塩の形態Ｂは、３１２２、３０３９、３００３、２９２３、２８５３、２７１９、２６０８、２２３１、１６２２、１５８５、１５６５、１５１５、１４３９、１３７３、１３４６、１２２４、１１５８、１１１６、１０８２、１０４７、１０１５、９８７、９０１、７８７、及び６７３（±３cm−１）に鋭いバンドを有する赤外線スペクトルにより特徴づけることもできる。
【００６７】
一硫酸塩の形態Ｂは、図５に示された赤外線スペクトルにより特徴づけることもできる。
【００６８】
一硫酸塩の形態Ｂは、図６に示されたＴＧＡ曲線の対応する重量減少を有する一水和物である。
【００６９】
既に先に記述されたとおり、これらの特徴は全て、本明細書に添付の図４〜６に示されている。
【００７０】
一硫酸塩の形態Ｂの室温単結晶Ｘ線分析を実施した。表２に、例として幾つかの結晶構造データを列挙している。
【００７１】
一硫酸塩の結晶形態Ｂが、単結晶分析により決定されたとおり、一硫酸塩の一水和物であることが見出された。得られた一硫酸塩の形態Ｂで回収された実験的ＸＲＰＤパターンが、単結晶構造分析から原子配位を利用して計算された模擬的パターンと非常に一致することから、一硫酸塩の形態Ｂが、純粋な結晶相であることが示された。２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの形態Ｂの構造において、フルオロベンゼン環とイミダゾール環の間の上反角が、約７７．３°であることが見出された。プロトン化されたイミダゾール窒素原子は、重硫酸アニオンと分子間水素結合を形成している。同時に重硫酸アニオンは、クロロピリジン窒素原子及び水分子との水素結合ネットワークにも関与している。
【００７２】
【表２】
0005405311.tif 000005
【００７３】
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の非晶質形態は、減圧下、約６５℃での急速蒸発によりメタノール溶液から得ることができる。
【００７４】
一硫酸塩の非晶質形態は、ＸＲＰＤパターンの鋭いＸ線回折ピークの欠如、及び／又は２７３０、２５９２、２２１９、１６３３、１５８６、１５７０、１５１３、１３７５、１３４３、１２９３、１２２６、１１５７、１１３０、１０８４、１０４０、９８６、９０３、８４８、７８８、７１２及び６７０（±３cm−１）に鋭いバンドを有する赤外線スペクトルにより特徴づけることができる。
【００７５】
一硫酸塩の非晶質形態は、図１１に示された赤外線スペクトルにより特徴づけることもできる。
【００７６】
既に先に記述されたとおり、これらの特徴は全て、本明細書に添付の図１０〜１１に示されている。
【００７７】
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンのヘミ硫酸塩は、水中での一硫酸塩の形態Ａの溶媒平衡により調製することができる。
【００７８】
ヘミ硫酸塩の形態Ａは、水中の一硫酸塩の形態Ａの溶媒平衡により得ることができる。それは、非限定的に、水、水／メタノール（例えば、４：１  v/v）、水／エタノール（例えば、４：１  v/v）、水／２−プロパノール（例えば、３：１  v/v）を含む溶媒系の中で一硫酸塩の形態Ａを再結晶化又は温浸することにより調製することもできる。
【００７９】
ヘミ硫酸塩の形態Ａは、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンと硫酸と（２：１）の以下の塩：
【００８０】
【化３】
0005405311.tif 000006
である、結晶性ヘミ水和物形態（２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン遊離塩基のヘミ硫酸塩）である。
【００８１】
ヘミ硫酸塩の形態Ａは、ＣｕＫα照射で得られる、２θ（°）＝７．４、８．９、１１．０、１１．８、１２．８、１５．８、１７．３、１８．１、１９．８、２５．０及び２６．２（±０．２°２θ）におけるＸ線回折ピークから選択される少なくとも３個のピークにより特徴づけることができる。
【００８２】
ヘミ硫酸塩の形態Ａは、ＣｕＫα照射で得られる、２θ（°）＝７．４、８．９、１１．０、１１．８、１２．８、１５．８、１７．３、１８．１、１９．８、２５．０及び２６．２（±０．２°２θ）におけるＸ線回折ピークから選択される少なくとも５個のピークにより特徴づけることができる。
【００８３】
ヘミ硫酸塩の形態Ａは、ＣｕＫα照射で得られる、２θ（°）＝７．４、８．９、１１．０、１１．８、１２．８、１５．８、１７．３、１８．１、１９．８、２５．０及び２６．２（±０．２°２θ）におけるＸ線回折ピークから選択される少なくとも７個のピークにより特徴づけることもできる。
【００８４】
ヘミ硫酸塩の形態Ａは、ＣｕＫα照射で得られる、２θ（°）＝７．４、８．９、１１．０、１１．８、１２．８、１５．８、１７．３、１８．１、１９．８、２５．０及び２６．２（±０．２°２θ）におけるＸ線回折ピークにより特徴づけることもできる。
【００８５】
ヘミ硫酸塩の形態Ａは、図７に示された粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけることもできる。
【００８６】
ヘミ硫酸塩の形態Ａは、３３６４、３０７５、３００４、２９２２、２８５１、２７１７、２２０８、１６５８、１６３２、１５８５、１５６７、１５１４、１４１３、１３７２、１１５９、１１２２、１０３８、９８６、９０２、８４６、８２１、７８８、７２１、７１２、及び６６８（±３cm−１）に鋭いバンドを有する赤外線スペクトルにより特徴づけることもできる。
【００８７】
ヘミ硫酸塩の形態Ａは、図８に示された赤外線スペクトルにより特徴づけることもできる。
【００８８】
ヘミ硫酸塩の形態Ａは、図９に示されたＴＧＡ曲線の対応する重量減少を有するヘミ水和物である。
【００８９】
既に先に記述されたとおり、これらの特徴は全て、本明細書に添付の図７〜９に示されている。
【００９０】
ヘミ硫酸塩の形態Ａの低温及び室温の単結晶Ｘ線分析を実施した。表３に、例として幾つかの結晶構造データを列挙している。
【００９１】
ヘミ硫酸塩の結晶形態Ａが、単結晶構造分析により決定されたとおり、ヘミ硫酸塩のヘミ水和物であることが見出された。へミ硫酸塩の形態Ａの構造において、非対称単位内に２個のＡＰＩ分子が存在する。回収された実験的ＸＲＰＤパターンが、単結晶構造分析から原子配位を利用して計算された模擬的パターンと一致することから、純粋な結晶相が示された。これらの２個のＡＰＩ分子のコンホメーションは、フルオロベンゼン環とイミダゾール環の間の上反角の差（約７０°対 約６１°）から示されるとおり、わずかに異なるが、両方の分子のクロロピリジン環は、非常に小さな上反角（約５°対 約６°）に示されるとおり、イミダゾール環とほぼ同一平面状にある。プロトン化されたイミダゾール窒素原子は、硫酸アニオン及び水分子との分子間水素結合を形成している。同時にその水分子は、２個の硫酸アニオンとの水素結合にも関与している。
【００９２】
【表３】
0005405311.tif 000007
【００９３】
その塩を、当該技術分野で公知の通常の薬学的に許容され得る佐剤を更に含む組成物に、低濃度又は高濃度で配合することができる。
【００９４】
本発明は、以下の化学種：
−    ２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンのモノ又はヘミ硫酸塩；
−    ２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の形態Ａ又はＢ；
−    ２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンのヘミ硫酸塩の形態Ａ；
−    ２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの非晶質形態、
の１種以上及び薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物も提供する。
【００９５】
更に、医薬組成物は、より多くの薬学的に許容され得る担体及び／又は１種以上の佐剤を含んでいてもよい。
【００９６】
これらの医薬組成物は、錠剤、コート錠、糖剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、溶液、乳剤又は懸濁液の形態であってもよい。本発明は、前述の改良及び形態を１種以上の治療上不活性の担体と共に生薬投与形態にすることを含む、そのような組成物の製造方法も提供する。
【００９７】
加えて医薬組成物は、薬学的に許容され得る防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変動させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含むことができる。それらは、更に他の治療上貴重な物質も含むことができる。
【００９８】
本発明の一実施形態において、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩は、先に記載された形態Ａ又はＢの結晶多形を少なくとも７０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９９％含む。
【００９９】
本発明の一実施形態において、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩は、先に記載された非晶質形態を少なくとも７０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９９％含む。
【０１００】
本発明の一実施形態において、２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンのヘミ硫酸塩は、先に記載された形態Ａの結晶多形を少なくとも７０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９９％含む。
【０１０１】
本発明によれば、上述の本発明の塩、結晶形態又は非晶質形態を、ｍＧｌｕＲ５受容体が役割を担う疾病の治療又は予防に有用な医薬の製造に用いることができる。そのような疾病としては、急性及び／又は慢性神経疾患、特に不安、あるいは慢性及び急性の疼痛、肝損傷の防御、薬物もしくは疾患が誘導した機能不全、尿失禁、肥満、脆弱Ｘ症候群又は自閉症が挙げられる。
【０１０２】
本発明の化合物の塩、結晶及び非晶質形態は、急性及び／又は慢性神経疾患、特に不安、あるいは慢性及び急性の疼痛、肝損傷の防御、薬物もしくは疾患が誘導した機能不全、尿失禁、肥満、脆弱Ｘ症候群又は自閉症からなる群から選択される疾病の処置方法において用いることができ、該方法は、本明細書の先に記述された本発明による塩、結晶形態又は非晶質形態からなる群から選択される化学種１種の有効量を個体に投与することを含む。
【０１０３】
本発明の塩、結晶形態又は非晶質形態を投与する投与量は、広い限界内で変動してもよいが、もちろん個々の症例の各要件に適合させなければならない。経口投与の場合、成人の投与量は、約０．０１mg〜約１０００mg/日、好ましくは約０．０５mg〜約２０mg/日、より好ましくは約０．５mg〜約５mg/日で変動してもよい。日用量を単回投与又は分割投与で与えてもよく、加えて、適切であることが分かっているならば、上限を超えてもよい。更なる実施形態において、本発明の塩、結晶形態又は非晶質形態を投与する投与量は、約０．００１mg〜約５mg、好ましくは約０．００１mg〜約３mg、約０．００１mg〜約２mg、又は約０．００１〜約１mgの範囲内である。
【実施例】
【０１０４】
実施例１
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の形態Ａの調製
【０１０５】
概要
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の形態Ａは、適切な溶媒系、例えば２−プロパノール／水中で、一硫酸塩の形態Ａの種結晶を導入して又は導入せずに、塩形成することによるか、あるいは、非限定的にアセトニトリル、アセトニトリル／水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸、１−オクタノール、２−プロパノール／４９％硫酸（１０：１、v/v）を含む溶媒中の一硫酸塩の形態Ａの再結晶化により形成することができる。
【０１０６】
調製手順
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン６１．０ｇを２−プロパノール６１０mLに溶解した。溶液を濾過し、フィルターを２−プロパノール３１mLですすいだ。合わせた溶液に、水３０mLと硫酸（９７％）１８．９１ｇの混合物を滴下した。溶液を０〜５℃に冷却した。種結晶の導入を必要に応じて５８℃で実施した。固体残留物を濾過し、２−プロパノール（０〜５℃）で洗浄し、５０℃／＜１mbarで１８時間乾燥させた。収量（収率）：６９．１ｇ（８７．１％）。
【０１０７】
形態Ａの種結晶は、２−プロパノール１０ml中の２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩２５０mgの熱い溶液を冷却結晶化して調製することができる。０℃に冷却した後、固体残留物を濾過し、減圧下、５０℃で乾燥させることができる。
【０１０８】
一硫酸塩の形態Ａの固体特性
一硫酸塩の形態Ａの代表的ロットのＸＲＰＤ−パターン、ＩＲ−スペクトル及びＴＧＡ−曲線を、図１〜３に示す。
【０１０９】
実施例２
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の形態Ｂの調製
【０１１０】
概要
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の形態Ｂは、溶媒系、例えば２−プロパノール／水もしくは１N 硫酸中で、一硫酸塩の形態Ａの溶媒平衡によるか、又は溶媒系、例えば２−プロパノール／水中の２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩を種結晶を導入して冷却結晶化することにより、生成することができる。
【０１１１】
調製手順
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の形態Ａ ３００mgを、２−プロパノール３ml及び水１mlに６０℃で溶解して、清澄な溶液を得た。清澄な溶液に一硫酸塩の形態Ｂの種結晶を導入して、室温で密閉した。単結晶が３日後に形成した。
【０１１２】
種結晶を、２−プロパノール及び水（３：１  v/v）中の２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の形態Ａの飽和スラリーを、室温で形成することにより調製することができる。スラリーを室温で約３週間撹拌した。ガラスフィルターを介して固体を濾過して、一硫酸塩の結晶形態Ｂを湿潤ケーキとして得た。
【０１１３】
一硫酸塩の形態Ｂの固体特性
一硫酸塩の形態Ｂの代表的ロットのＸＲＰＤ−パターン、ＩＲ−スペクトル及びＴＧＡ−曲線を、図４〜６に示す。
【０１１４】
実施例３
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンのヘミ硫酸塩の形態Ａの調製
【０１１５】
概要
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンのヘミ硫酸塩の形態Ａは、溶媒、例えば水中の一硫酸塩の形態Ａの溶媒平衡により生成することができる。それはまた、非限定的に、水、水／メタノール（例えば４：１、v/v）、水／エタノール（例えば４：１、v/v）、水／２−プロパノール（例えば３：１、v/v）を含む溶媒系中の一硫酸塩の形態Ａの再結晶化又は温浸により調製することもできる。
【０１１６】
調製手順
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の形態Ａ ４１ｇを、水１２８ｇと混合した。スラリーを室温で２〜１６時間撹拌した。一硫酸塩の形態Ａのすべてをヘミ硫酸塩に変換した後、結晶を濾過により回収し、水ですすいだ。湿潤ケーキを真空オーブンで４０℃にて４８時間乾燥させた。収率は約９３％であった。
【０１１７】
ヘミ硫酸塩の形態Ａの固体特性
ヘミ硫酸塩の形態Ａの代表的ロットのＸＲＰＤ−パターン、ＩＲ−スペクトル及びＴＧＡ−曲線を、図７〜９に示す。
【０１１８】
実施例４
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの一硫酸塩の非晶質形態の調製
【０１１９】
非晶質形態の形成
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンの非晶質一硫酸塩は、適切な溶媒、好ましくはメタノール中の溶液を急速に蒸発させると入手可能である。
【０１２０】
急速蒸発
２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジン０．５３ｇを、メタノール１０mLに約６５℃で溶解した。減圧下で溶媒を完全に蒸発させた後、固体（泡状物）をさらに約５０℃／５〜２０mbarで１８時間乾燥させた。分析により、非晶質２−クロロ−４−［１−（４−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル］−ピリジンであると明らかにした。
【０１２１】
非晶質形態の固体特性
非晶質形態のＸＲＰＤ−パターン及びＩＲ−スペクトルを、図１０〜１１に示す。
【０１２２】
処方
【０１２３】
【表４】
0005405311.tif 000008
【０１２４】
製造手順
１．品目１、２、３、４、５及び６を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目７及び８を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【図１】
0005405311.tif 000009
【図２】
0005405311.tif 000010
【図３】
0005405311.tif 000011
【図４】
0005405311.tif 000012
【図５】
0005405311.tif 000013
【図６】
0005405311.tif 000014
【図７】
0005405311.tif 000015
【図８】
0005405311.tif 000016
【図９】
0005405311.tif 000017
【図１０】
0005405311.tif 000018
【図１１】
0005405311.tif 000019