(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１０】
0005468900.tif 000082
［式中、
Ｙ”は、Ｐｈ、−Ｃ1-3アルキルＰｈおよび−ＣＨ＝ＣＨＰｈからなる群から選択され、Ｐｈは、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＲE2、ＮＲG2ＲH2、ＮＲG2ＣＯＲW2、ＮＲG2ＳＯ2ＲW2、ＣＯＮＲG2ＲH2およびＳＯ2ＲW2からなる群から独立に選択されるＲC2およびＲD2で置換されており；
ＲL2は、水素、ハロゲン、Ｐｈ、ＯＰｈおよびＯＣＨ2Ｐｈからなる群から選択され、Ｐｈはハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＲE2またはＣＯ2ＲE2で置換されていることもあり；
ＲA2およびＲB2は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣＯ2ＲF2から独立に選択され；
ＲE2は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキル；
ＲF2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル；
ＲG2およびＲH2は独立に、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであるか、または一緒になって、ＮＲE2、ＳおよびＯから選択される更なる１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員環の環を形成し；および
ＲW2は、Ｃ1−Ｃ6アルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｙ”が−ＣＨ＝ＣＨＰｈであり、Ｐｈは、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＲE2、ＮＲG2ＲH2、ＮＲG2ＣＯＲW2、ＮＲG2ＳＯ2ＲW2、ＣＯＮＲG2ＲH2およびＳＯ2ＲW2からなる群から独立に選択されるＲC2およびＲD2で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＲC2およびＲD2が水素、ハロゲンおよびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＲA2は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＲB2は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＲL2は、ＰｈまたはＯＰｈであり、Ｐｈはハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＲE2またはＣＯ２ＲE2で置換されていることもある請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＲC2およびＲD2はいずれも水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＲA2およびＲB2はいずれも水素である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
次式
【化１１】
0005468900.tif 000083
［式中、
Ｙ’は、ＯＲC1およびＮＨＲD1からなる群から選択され；
ＲL1は、水素、ハロゲン、Ｐｈ、ＯＰｈおよびＯＣＨ2Ｐｈからなる群から選択され、Ｐｈはハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＲC1またはＣＯ２ＲC1で置換されていることもあり；
ＲA1およびＲB1は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣＯ2ＲW1から独立に選択され；
ＲC1は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキル；
ＲD1は、ＣＨ2Ｐｈ、（ＣＨ2）2Ｐｈまたは（ＣＨ2）2ＯＰｈであり、Ｐｈは、ＲE1およびＲF1で置換されており；
ＲE1およびＲF1は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＲC1、ＮＲG1ＲH1、ＮＲG1ＣＯＲW1、ＮＲG1ＳＯ2ＲW1、ＣＯＮＲGIＲH1またはＳＯ2ＲW1からなる群から独立に選択され；
ＲG1およびＲH1は独立に、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであるか、または一緒になって、ＮＲC1、ＳおよびＯから選択される更なる１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員環の環を形成し；および
ＲW1は、Ｃ1−Ｃ6アルキルである］
である化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｙ’はＮＨＣＨ2Ｐｈ（ここで、ＰｈはＲE1およびＲF1で置換されており、ＲE1およびＲF1は水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＲC1、ＮＲG1ＲH1、ＮＲG1ＣＯＲW1、ＮＲG1ＳＯ2ＲW1、ＣＯＮＲGIＲH1またはＳＯ2ＲW1からなる群から独立に選択される）である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＲE1およびＲF1は、水素、ハロゲンおよびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から独立に選択される請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
ＲA1は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
ＲB1は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１４】
ＲL1は、ＯＰｈまたはＯＣＨ2Ｐｈであり、Ｐｈは置換されていないかまたはハロゲンまたはＣ1−Ｃ6アルキルで置換されている請求項９に記載の化合物。
【請求項１５】
ＲE1およびＲF1がそれぞれ水素である請求項９に記載の化合物。
【請求項１６】
ＲA1およびＲB1はいずれも水素である請求項９に記載の化合物。
【請求項１７】
ＲL1は、メタ位またはパラ位のＯＰｈまたはＯＣＨ2Ｐｈであり、Ｐｈは置換されていないかまたはハロゲンまたはＣ1−Ｃ6アルキルで置換されている請求項９に記載の化合物。
【請求項１８】
真菌感染の処置のための医薬の製造のための請求項１〜１７のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項１９】
真菌感染がＣａｎｄｉｄａまたはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓにより引き起こされる請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか記載の化合物および製薬的に許容し得る希釈剤または担体を含有する医薬組成物。
【請求項２１】
該化合物がC.albicans増殖に対して８μＭ〜５５μＭのＩＣ50を有する請求項１９記載の使用。
【請求項２２】
該化合物がA.fumigatus増殖に対して４μＭ〜９３μＭのＩＣ50を有する請求項１９記載の使用。
【請求項２３】
該化合物がC.albicansのグルカン生合成に対して３μＭ〜３４μＭのＩＣ50を有する請求項１９記載の使用。
【請求項２４】
該化合物がA.fumigatusのグルカン生合成に対して４μＭ〜９３μＭのＩＣ50を有する請求項１９記載の使用。
【請求項２５】
前記医薬が補助的な抗真菌化合物と組み合わせて投与されるものである、請求項１８記載の使用。
【請求項２６】
さらなる抗真菌化合物がアニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、ナタマイシン、リモシジン、ナイスタチン、アムホテリシンＢ、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ビフォナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、トリアゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾールラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テルコナゾール、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、ブテナフィン、シクロピロックスオラミン、５−フルオロシトシン、ゲンチアナ・バイオレット、ハロプロジン、トルナフテート、またはウンデシレン酸である請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
前記医薬がさらなる抗真菌化合物とは別の投与経路で投与されるものである、請求項２５の使用。
【請求項２８】
真菌感染がブラストミセス症、白癬、コクシジオイドミコーシス、クリプトコッカス症、カンジダ症、モニリア症、皮膚真菌症、皮膚糸状菌症、黄癬、角膜真菌症、フィコミコーシス、スポロトリクム症、またはリノスポリジウム症である、請求項１８記載の使用。
【請求項２９】
免疫抑制状態にある患者の処置のための医薬の製造のための請求項１〜１７のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項３０】
患者がＡＩＤＳ、癌、重症複合免疫不全症、結核、糖尿病、静脈内薬物乱用、または重度の火傷に冒されている請求項２９記載の使用。
【請求項３１】
患者が免疫抑制治療を受けている請求項２９記載の使用。
【請求項３２】
慢性的な抗生物質、コルチコステロイド処置、長期間の静脈内カテーテル、または長期間の尿道カテーテルの使用を受けている患者の処置のための医薬の製造のための請求項１〜１７のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項３３】
前記医薬が免疫抑制剤と組み合わせて投与されるものである請求項１８記載の使用。
【請求項３４】
前記医薬が化学療法剤と組み合わせて投与されるものである請求項１８記載の使用。
【請求項３５】
前記医薬が抗炎症剤と組み合わせて投与されるものである請求項１８記載の使用。
【請求項３６】
前記医薬が抗生物質と組み合わせて投与されるものである請求項１８記載の使用。
【請求項３７】
前記医薬が抗ＨＩＶ化合物と組み合わせて投与されるものである請求項１８記載の使用。
【請求項３８】
前記医薬が抗糖尿病薬と組み合わせて投与されるものである請求項１８記載の使用。
【請求項３９】
前記医薬が経口、局所的、経皮、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、鼻内、直腸、経膣、口腔、または舌下投与されるものである、請求項１８記載の使用。
【請求項４０】
前記医薬がクリーム、軟膏、ペースト、ジェル、スプレー、またはリポソーム調製物として投与されるものである請求項１８記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
クロスリファレンス
本願は、それぞれ本明細書の一部を構成する、英国特許出願第0614678.1号（出願日２００６年７月２４日）；英国特許出願第 0614677.3号（２００６年６月24日）；英国特許出願第0704645.1号（出願日２００７年３月９日）；及び英国特許出願第0704648.5号（出願日２００７年３月９日）の35 USC §119 (a)-(d)に基づく優先権を主張するものである。。
【背景技術】
【０００２】
多くの様々な真菌は、害を及ぼすことなく、ヒトを含むすべての動物の皮膚や体内に住み着いている。しかしながら、しばしば免疫系が低下したまたは抑制されたある状況下では日和見真菌感染に陥る。この感染は、表在性または全身的である。水虫、白癬および鵝口瘡等の表在性感染は一般に病原性真菌によって引き起こされる。それらの菌は増殖が遅く、何年も症状が現れることがしばしばであり、一般に十分に耐性が高いまたは処置される。全身性の感染は、原発性および日和見感染真菌によって引き起こされる。それらは、感受性の高い宿主において急速に増殖するため、しばしば診断前の迅速な処置が必要であり、予後不良を伴いやすい。それらは通常入院患者において起こる。
【０００３】
生命に関わる真菌感染の発生率は、免疫抑制状態にある人の数（癌、臓器移植およびAIDS患者を含む）の増加に伴い劇的に増加している。結果として、医療システム及びその提供者への金銭的および物的負担（logistic burden）が増大する原因となっている。
【０００４】
これまで数多くの様々な標的および代謝経路が、真菌の死滅またはその増殖を阻害するために臨床的に活用されてきた。登場した最も最近のアプローチは、グルカンを合成する必要のある微生物を標的とするものである。グルカン、特にβ-１,３−D-グルカンは、幅広く真菌、特にカンジダ菌やアスペルギルス属の菌、の細胞壁の統合に必須である。真菌内のグルカン合成を担う主な酵素活性は1,3−β−D-グルカン合成酵素である。この活性の阻害は、グルカンの合成を阻止し、それによって細胞壁の統合性に損傷を与え、細胞の破壊につながる。
【０００５】
エキノカンジンと称される化合物のクラスは、グルカン合成酵素阻害剤として作用することが知られており、カスポファンギン酢酸塩、ミカファンギンおよびアニデュラファンギンが挙げられる。カスポファンギン酢酸塩の化学構造を以下に示す。他のエキノカンジン化合物は構造が非常に似ている。
【化１】
0005468900.tif 000002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
エキノカンジンはその抗菌作用においていくつの成功がみられるが、同等のグルカン合成酵素阻害をもたらし、改善された薬物動態特性を有し、製造が容易な比較的小さい有機分子である化合物を提供することが所望される。
【０００７】
本発明は、抗真菌剤として有用である化合物を提供する。さらに、本発明は、該抗真菌剤を含有する医薬組成物を提供する。また、本発明は、真菌によって引き起こされる、悪化するまたは誘導若しくは関連する疾患、障害または状態の処置のための該化合物の使用を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式Ｉ：
【化２】
0005468900.tif 000003
［式中、
ｎは、０、１、または２；
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）ヘテロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ヘテロアルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択され、、所望により１または２個の独立に選択されたＲx基で置換されていてもよく；または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基を形成し、所望により１または２個の独立に選択されたＲx基で置換されていてもよく；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、および単環式または二環式のヘテロアリール基から選択され、、所望により１または２個の独立に選択されたＲx基、またはフェニル、Ｏ−フェニル、またはＯＣＨ2−フェニルで置換されていてもよく、該フェニル基はさらに１または２個の独立に選択されたＲx基で置換されていてもよく；
Ｒ3はＬ1−Ｌ2−Ｒ4（ここでＬ1は、結合、Ｏ、ＮＲ1、およびＳから選択され；Ｌ2は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ、−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1-Ｃ6）ヘテロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヘテロアルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルケニルから選択され結合、；およびＲ4は、Ｈ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、、所望により１または２個の独立に選択されたＲx基で置換されていてもよく；
ＲXは、Ｌs1Ｌs2Ｒs（ここで、Ｌs1およびＬs2はそれぞれ独立に、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ1-Ｃ6）アルキル、および−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルから選択され、Ｒsは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、過ハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シリル、およびアミノ（モノ−およびジ−置換アミノ基を含む）、およびその保護された誘導体から選択される）；
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、多形、互変異性体、または異性体；またはその活性な活性代謝物を提供する。
【０００９】
本発明は、式ＩＩ：
【化３】
0005468900.tif 000004
［式中、
ｎは、０または１、
Ｒ5は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル）、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ1-Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＣＯＨ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＣＯ（Ｃ、−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＳＯ2Ｈ、−Ｎ（Ｃ1-Ｃ6アルキル）ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、およびＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択される］
で示される化合物または医薬上許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、多形、互変異性体または異性体を提供する。
【００１０】
本発明は、式ＩＩＩ：
【化４】
0005468900.tif 000005
［式中、
ｎは、０または１；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル）、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＣＯＨ、−Ｎ（Ｃ1-Ｃ6アルキル）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ6アルキル）ＳＯ2Ｈ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、およびＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択され；および
Ｒ6は、水素、ハロゲンおよびハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＯ2Ｈ、または−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）で置換されていることもあるＣ1−Ｃ6アルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、または−Ｏ−ベンジル基から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、多形、互変異性体または異性体を提供する。
【００１１】
本発明は、式ＩＶまたはＶ：
【化５】
0005468900.tif 000006
［式中、
Ｒ7は水素、ハロゲン、またはＣ1−Ｃ6アルキル；および
Ｒ8はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル）、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＣＯＨ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＳＯ2Ｈ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）2、およびＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から独立に選択される１または２個の基で置換されていることもあるフェニル基］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、多形、互変異性体、または異性体を提供する。
【００１２】
本発明は、式ＶＩまたは式ＶＩＩ：
【化６】
0005468900.tif 000007
［式中、
Ｒ6は、水素、ハロゲンおよびハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＯ2Ｈ、または−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）で置換されていることもあるＣ1−Ｃ6アルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、または−Ｏ−ベンジル基から選択され；
Ｒ7は水素、ハロゲン、またはＣ1−Ｃ6アルキル；および
Ｒ8はハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル）、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＣＯＨ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＳＯ2Ｈ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ］−Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、およびＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から独立に選択される１または２個の基で置換されていることもあるフェニル基］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、多形、互変異性体、または異性体を提供する。
【００１３】
いくつかの態様において、Ｒ1およびＲ2、は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下：
【化７】
0005468900.tif 000008
【化８】
0005468900.tif 000009
［式中、
ＮＨ2基はそれぞれ置換されていることもあるＣ1−Ｃ6アルキル基；
ＸはＯ、ＮＲまたはＳＯ2、および
Ｒはそれぞれ独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、およびＣ1−Ｃ6ヘテロアルキルから選択される］
から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００１４】
いくつかの態様において、Ｒは独立に水素およびＣ1−Ｃ6アルキルから選択される。
【００１５】
いくつかの態様において、少なくとも１つのＮＨ2基は置換されていない。別の態様では、それぞれのＮＨ2基は置換されていない。
【００１６】
いくつかの態様において、Ｒ1およびＲ2、は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下：
【化９】
0005468900.tif 000010
から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００１７】
いくつかの態様において、Ａｒは、フェニル、ピリジルまたはピリミジル基である。いくつかの態様において、Ａｒは、ハロゲンおよびＣ1−Ｃ6アルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、または−Ｏ−ベンジル基（ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＯ2Ｈ、または−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）で置換されていることもある）から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていることもある、フェニル、ピリジルまたはピリミジル基である。いくつかの態様において、Ａｒは、ハロゲンおよびＣ1−Ｃ6アルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、または−Ｏ−ベンジル基（（ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＯ2Ｈ、または−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていることもあるで置換されていることもある））フェニル基である。
【００１８】
いくつかの態様において、Ｒ1は 水素, -NH2, -OH, -SH, -N(C1-C3 アルキル)2, -NH(C1-C3 アルキル), -NCO2(C1-C3 アルキル), -NCO2H, -NＣＯＮＨ2である。
【００１９】
いくつかの態様において、Ｒ2は 水素, ハロゲン,またはから選択される基 フェニル, O-フェニル,およびO-CH2-フェニル, で置換されていることもあるハロゲン C1-C6 アルキル, -OH, -ＣＯＯＨ, -COO(C1-C6 アルキル). いくつかの態様において、Ｒ2は 水素. 
【００２０】
いくつかの態様において、Ｒ4は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル）、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＣＯＨ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＣＯ（Ｃ1-Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＳＯ2Ｈ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、およびＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から独立に選択される１または２個の基で置換されていることもある、フェニル基である。
【００２１】
式Ｉで示される化合物（表に示した化合物を含め、本明細書に具体的にまた一般的に記載のいずれかの化合物を包含するがこれに限定されない）は、１以上の立体中心を有し得、それぞれの立体中心はＲまたはＳ配位あるいはその組合せであってよい。同様に、本明細書に記載の化合物は１以上の二重結合を有していてもよく、それぞれがＥ（トランス）またはZ (シス)配置、またはその組合せであってよい。特定のある特定の立体異性体、位置異性体, ジアステレオマー,エナンチオマーまたはエピマーは、可能な立体異性体, 位置異性体, ジアステレオマー, エナンチオマーまたはエピマーおよびそれらの混合物のすべてを包含するものと理解される。このように、本明細書に記載の化合物としては、個々の立体異性, 位置異性, ジアステレオマー, エナンチオマー,およびエピマー形態ならびにそれらの対応する混合物のすべてが包含される。本明細書に記載の化合物としては、立体異性, 位置異性, ジアステレオマー, エナンチオマーおよびエピマー形態の、あらゆる比率のラセミ混合物が包含される。特定の立体中心を変換するまたは不変のままにする、および立体異性体の混合物またはラセミ混合物を分割するための技術は、当分野においてよく知られており、具体的な状況に応じて適当な方法を選択することは十分に当業者の能力の範囲内である。例えば、Ｆｕｒｎｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．  （ｅｄｓ．），  ＶＯＧＥＬ’Ｓ  ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ  ＯＦ  ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ５．ｓｕｐ．ＴＨ  ＥＤ．，  Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｌｔｄ．，  Ｅｓｓｅｘ，  １９９１，  ８０９−８１６；  ａｎｄ  Ｈｅｌｌｅｒ，  Ａｃｅ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．  １９９０，  ２３，  １２８を参照。
【００２２】
式Ｉで示される化合物（表に示した化合物を含め、本明細書に具体的にまた一般的に記載のいずれかの化合物を包含するがこれに限定されない）は互変異性体として存在してもよい。互変異性体は、水素原子の移動により隣接する単結合と二重結合の切り替えが付随して起こる相互交換形態の化合物である。互変異性である場合、溶液中では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の実際の比率は、温度、溶媒、ｐＨ等のいくつかのファクターに依存する。互変異性の対のいくつかの例としては以下のものが挙げられる：
【化１０】
0005468900.tif 000011
【００２３】
いくつかの態様において、式Ｉで示される化合物（表に示した化合物を含め、本明細書に具体的にまた一般的に記載のいずれかの化合物を包含するがこれに限定されない）は、それらが真菌を死滅させるおよび／または増殖を阻害することを意味する抗真菌剤として有用である。したがって、本明細書に記載の化合物は、医薬として使用することができ、特に抗真菌剤として有用である。本明細書に記載の化合物は、それらの活性がβ−１,３−Ｄ−グルカンの合成の阻害に派生するものであると考えられる。本化合物は、エキノカンジンファミリーに属する化合物のような、既知のグルカン合成酵素阻害剤に対して利点を有する。例えば、従来の阻害剤は、弱い薬物動態特性によりその用途が限定された修飾された天然産物である。対照的に、本明細書に記載の化合物はβ−-1,3- グルカン合成酵素の阻害剤であり、これらは標準的な化学反応により容易に合成され、経口バイオアベイラビリティーと相性の良く薬物としての特性がより高い。本明細書に記載の化合物は、幅広く真菌、特にカンジダ菌（Candida albicans）やAspergillus 属の菌（Aspergillus fumigatus）に対して活性である。
【００２４】
第二の態様は、治療用途のための本明細書に記載の第一の態様に記載の化合物である。
【００２５】
本明細書に記載の第三の態様は、本明細書に記載の第一の態様に記載の化合物および製薬的に許容し得る希釈剤または担体を含有する医薬組成物である。
【００２６】
本明細書に記載の第四の態様は、真菌感染の処置のための医薬の製造のための、本明細書に記載の第一の態様に記載の化合物の使用である。
【００２７】
第五の態様は、有効量の本明細書に記載の第一の態様に記載の化合物をそのような処置を必要とする患者に投与することを含んでなる、真菌感染の処置のための方法である。
【００２８】
上記の態様のいずれかにおいて、更なる態様は、有効量の化合物の単独投与を含んでなり、（ｉ）化合物を一回投与する；（ｉｉ）化合物を１日のうちの複数回に分けて哺乳類に投与する；（ｉｉｉ）連続（continually）投与する；または（ｉｖ）継続的に（continuously）投与する、更なる態様を含む。
【００２９】
上記の態様のいずれかにおいて、更なる態様は、有効量の化合物の複数の投与を含んでなり、（ｉ）化合物を単独用量で投与する；（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間である；（ｉｉｉ）化合物を８時間毎に哺乳類に投与する、更なる態様を含む。更なる別の態様では、本方法は、化合物の投与を一次的に停止するまたは投与する化合物の用量を一時的に減らす休薬期間を含んでなり、休薬期間の終了時点で、化合物の投与を再開する。休薬期間の長さは、２日間から１年間の間で変えることができる。
【００３０】
本発明は、真菌感染の処置のための医薬の製造のための式Ｉで示される化合物を使用する方法を提供する。いくつかの態様において、真菌感染は、カンジダ菌またはAspergillus属の菌により引き起こされる。
【００３１】
本発明は、式Ｉで示される化合物および製薬的に許容し得る希釈剤または担体を含有する医薬組成物を提供する。
【００３２】
本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物を含有する組成物を患者に投与することを含んでなる、真菌感染の危険性のあるまたは真菌感染にかかっている患者を処置するための方法を提供する。いくつかの態様において、式Ｉの化合物はC.albicansの増殖に対するＩＣ50が約８μＭ〜約５５μＭである。いくつかの態様において、A.fumigatusの増殖に対する本化合物のＩＣ50は約４μＭ〜約９３μＭである。いくつかの態様において、C.albicansにおけるグルカンの生合成に対する本化合物のＩＣ５0は、約３μＭ〜約３４μＭである。いくつかの態様において、A. fumigatusにおけるグルカンの生合成に対する本化合物のＩＣ50は約４μＭ〜約９３μＭである。
【００３３】
本発明は、治療上有効量のさらなる抗真菌化合物を投与する方法を提供する。いくつかの態様において、この更なる抗真菌化合物は、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、ナタマイシン、リモシジン、ナイスタチン、アムホテリシンＢ、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ビフォナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、トリアゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾールラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、テルコナゾール、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、ブテナフィン、シクロピロックスオラミン、５−フルオロシトシン、ゲンチアナ・バイオレット、ハロプロジン、トルナフテート、またはウンデシレン酸である。
【００３４】
いくつかの態様において、本化合物およびさらなる抗真菌化合物は、別々の投与経路を介して投与する。
【００３５】
いくつかの態様において、患者は、ブラストミセス症、白癬、コクシジオイドミコーシス、クリプトコッカス症、カンジダ症、モニリア症、皮膚真菌症、皮膚糸状菌症、黄癬、角膜真菌症、フィコミコーシス、スポロトリクム症、またはリノスポリジウム症にかかっていると診断される。
【００３６】
いくつかの態様において、患者は、免疫抑制状態にある。いくつかの態様において、患者は、ＡＩＤＳ、癌、重症複合免疫不全症、結核、糖尿病、静脈内薬物乱用、または重度の火傷を負っている。いくつかの態様において、患者は、免疫抑制治療を受けている。
【００３７】
いくつかの態様において、患者は、慢性的な抗生物質治療、慢性的なコルチコステロイド治療を受けている、静脈カテーテルを長期間使用している、または尿道カテーテルを長期間使用している。
【００３８】
いくつかの態様において、本方法は、さらに患者に治療上有効量の免疫抑制剤を含有する組成物を投与することを含んでなる。いくつかの態様において、本方法は化学療法剤をさらに投与することを含んでなる。いくつかの態様において、本方法は抗炎症剤をさらに投与することを含んでなる。いくつかの態様において、本方法は抗生物質をさらに投与することを含んでなる。いくつかの態様において、本方法は抗ＨＩＶ化合物をさらに投与することを含んでなる。いくつかの態様において、本方法は抗糖尿病薬をさらに投与することを含んでなる。
【００３９】
いくつかの態様において、投与は、経口, 局所, 経皮, 静脈内, 皮下, 皮内, 筋肉内, 鼻内, 直腸, 経膣, 口腔,または舌下投与である。いくつかの態様において、組成物はクリーム, 軟膏, ペースト, ジェル, スプレー,またはリポソーム調製物として投与する。
【００４０】
本明細書に記載の新規の特徴は、特に特許請求の範囲について記載される。本明細書に記載の原理が利用される例示的態様を記載する以下の詳細な説明と図面を参照することにより、本発明の特徴及び利点はより理解される。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は、Candida Albicans CAF2-1株におけるβ−１,３−Ｄ−グルカンへのグルコース取込の阻害を示す。ＯＧＴ４１５４は、Candida Albicansにおけるβ−１,３−Ｄ−グルカン生合成を選択的に阻害している。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
本発明の好ましい態様を示し、本明細書に記載するが、そのような態様は、単なる例示を目的として記載されていることは当業者には自明である。
【００４３】
今や、当業者は、本発明から逸脱することなく、様々なバリエーション、変更および置換を想到する。本明細書に記載の態様の様々な変法を本発明を実施するにあたり用いることができることは理解される。請求項は本発明の範囲を定義し、これら請求項の範囲内の方法および構造およびその等価物がそれによって保護されると意図される。
【００４４】
本明細書において用いられるセクション見出しは、編成上のものであり、記載される主題の限定を意図するものではない。
【００４５】
特定の化学用語
他に特に定義しない限り、本明細書中に使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明の属する技術分野の通常の技術を有する者により、通常理解されるのと同様の意味を有する。本明細書中の用語について複数の定義がある場合は、この章のものが優先する。参照が、ＵＲＬまたは他のかかる識別子もしくはアドレスからなる場合、かかる識別子が変更可能であって、かつインターネット上の特定の情報が出現しては消え得るが、同等の情報はインターネットまたは他の適当な参照源からを検索することにより見出すことができる。その参照は、かかる情報の利用可能性および一般的周知性の証拠となる。
【００４６】
標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．”  Ｖｏｌｓ．  Ａ  （２０００）  ａｎｄ  Ｂ  （２００１），  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む参考資料に見つけることができる。特に示さない限り、当分野の技術の範囲内の質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＩＲおよびＵＶ／Ｖｉｓ分光法および薬理学の慣用法を用いる。特別に定義しない限り、本明細書に記載の分析化学、合成有機化学および医学および薬科学の実験手法および技術の関連で用いる命名法は当分野において知られている。化学的合成、化学的分析、医薬の調製、製剤化およびデリバリーならびに患者の処置について標準的な技術を用いることができる。例えば、製造元の取扱説明書を用いてまたは当業者に一般に認識されているようにあるいは本明細書に記載されているように、反応および精製技術を用いて実施することができる。通常、上記の技術および手順は、当分野においてよく知られている慣用的法を用いて、および本明細書を通じて引用されたおよび議論された様々な一般的なおよびより具体的な参考資料に記載されているように、実施することができる。本明細書を通じて、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を生じるように当業者が選択することができる。
【００４７】
置換基が慣用の化学式で特定される場合、すなわち、左から右へ記載されている場合、それらの構造が右から左へ書かれたものもそれらと同じものとして包含される。例えば、−ＣＨ2Ｏ−は−ＯＣＨ2−と同じである。
【００４８】
特に示さない限り、一般的な化学用語（例えば、「アルキル」、「アミン」、「アリール」）はそれらの場合により置換されたものも同等である。例えば、本明細書において用いられる「アルキル」は、場合により置換されたアルキルを包含する。
【００４９】
本明細書において用いられる用語「部分」、「化学的部分」、「基」および「化学基」は、分子の特定のセグメントまたは官能基を意味する。化学的部分はしばしば、分子内に埋め込まれたまたは分子に付加された化学的実体であると認識される。
【００５０】
用語「結合」または「単結合」は、その結合によって連結した原子が大きな構造の一部であるとした場合、２個の原子間または２つの部分の間の化学結合を意味する。
【００５１】
用語「場合により」は、その次に所望である事象またはそうであってもそうでなくてもよい状況を意味し、この記載はその事象または状況が生じる場合とそうでない場合を包含する。例えば、「場合により置換されたアルキル」は、以下に定義するように「アルキル」または「置換されたアルキル」のいずれかを意味する。さらに、場合により置換された基は、置換されていない（例えば、−ＣＨ2ＣＨ3）、完全に置換された（例えば、−ＣＦ2ＣＦ3）、モノ置換された（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ）、または完全置換とモノ置換の間の任意のレベル（例えば、−ＣＨ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＦ2ＣＨ3、−ＣＦＨＣＨＦ2等）で置換されていてもよい。当業者は、１以上の置換基を含む任意の基について、そのような基が、立体的に非現実的なおよび／または合成不可能な置換又は置換パターン（例えば、置換されたアルキルが場合により置換されたシクロアルキル基を包含し、そしてそれが場合により置換されたアルキル基を包含すると定義され、それが可能な限り際限なく続く）を導入することを意図するものではないということは理解している。
【００５２】
したがって、記載した任意の置換基は、一般に最大の分子量が約１０００ダルトン、より典型的には約５００ダルトンまで（巨大分子の置換基（例えば、ポリペプチド、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、ＤＮＡ、ＲＮＡ等）が明白に意図される場合を除く）であると理解される。
【００５３】
本明細書において用いられるように、Ｃ1−Ｃxは、Ｃ1−Ｃ2、Ｃ1−Ｃ3．．．Ｃ1−Ｃxを包含する。単なる例示として、「Ｃ1−Ｃ4」で示される基は、その基において１〜４個の炭素原子（即ち、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子または４個の炭素原子）が存在することを意味し、Ｃ1−Ｃ2およびＣ1−Ｃ３の範囲も同様である。したがって、単なる例示として、「Ｃ1−Ｃ4アルキル」は１〜４個の炭素原子がアルキル基に存在することを意味する。即ち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択される。本明細書に記載する場合、「１〜１０」等の数の範囲は、その範囲における各整数を意味する：例えば、「１〜１０個の炭素原子」とは、その基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、６個の炭素原子、７個の炭素原子、８個の炭素原子、９個の炭素原子、または１０個の炭素原子を有しうることを意味する。
【００５４】
本明細書において用いられる用語「炭化水素」は、単独でまたは組み合わせて炭素と水素原子のみを含む化合物または化学基を意味する。
【００５５】
本明細書において用いられる用語「ヘテロ原子」または「ヘテロ」は、単独でまたは組み合わせて、炭素または水素以外の原子を意味する。ヘテロ原子は、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、セレンおよび錫から独立に選択し得るがこれらの原子に限定されない。２またはそれ以上のヘテロ原子が存在する態様においては、２またはそれ以上のヘテロ原子は、それぞれが互いに同じでもよく、または２またはそれ以上のヘテロ原子のいくつかまたは全部がそれぞれ他と異なっていてもよい。
【００５６】
本明細書において用いられる用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、１〜約１０個の炭素原子, より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、場合により置換された直鎖,または場合により置換された分岐鎖の飽和炭化水素１価の基を意味する。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２,２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２,２−ジメチル−１−ブチル、３,３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−アミールおよびヘキシル、および長鎖アルキル基（ヘプチル、オクチルなど）が挙げられるがこれに限定されない。本明細書の定義は、数の範囲が指定されていない用語「アルキル」も包含するが、本明細書に記載する場合は、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」または「Ｃ1-6アルキル」等の数の範囲は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子または６個の炭素原子からなっていてもよいことを意味する。
【００５７】
本明細書において用いられる用語「アルケニル」は、単独でまたは組み合わせて、１以上の炭素−炭素二重結合を有し、２〜約１０個の炭素原子、より好ましくは２〜約６個の炭素原子を有する、場合により置換された直鎖、または場合により置換された分岐鎖の炭化水素１価の基を意味する。この基は、二重結合についてｃｉｓまたはｔｒａｎｓ立体配座であってよく、両異性体を包含するものと理解される。例としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、プロペニル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、イソプロペニル［−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2］、ブテニル、１,３−ブタジエニルなどが挙げられるがこれに限定されない。この定義は、数の範囲が指定されていない用語「アルケニル」についてもカバーするが、本明細書では、「Ｃ2−Ｃ6アルケニル」または「Ｃ2-6アルケニル」等の数の範囲は、そのアルケニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子または６個の炭素原子からなることを意味する。
【００５８】
本明細書において用いられる用語「アルキニル」は、単独でまたは組み合わせて、１以上の炭素−炭素三重結合を有し、２〜約１０個の炭素原子、より好ましくは２〜約６個の炭素原子を有する、場合により置換された直鎖、または場合により置換された分岐鎖の炭化水素１価の基を意味する。例としては、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１,３−ブタジニルなどが挙げられるがこれに限定されない。この定義は、数の範囲が指定されていない用語「アルキニル」も包含されるが、本明細書では、「Ｃ2−Ｃ6アルキニル」または「Ｃ2-6アルキニル」等の数の範囲は、そのアルキニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子または６個の炭素原子からなることを意味する。
【００５９】
本明細書において用いられる用語「脂肪族」は、単独でまたは組み合わせて,置換されていてもよい,直鎖または分岐鎖の, 非環式の, 飽和の, 部分的に不飽和のまたは完全に不飽和の非芳香族炭化水素を意味する。したがって、この用語は、アルキル, アルケニルおよびアルキニル基を包含する。
【００６０】
用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」は、単独でまたは組み合わせて、それぞれ、基本骨格の鎖の炭素原子の１以上が（および所望により、付随する任意の水素原子）が、それぞれヘテロ原子（即ち、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン、錫またはそれらの組合せ等の炭素以外の原子が挙げられるがこれに限定されない）またはヘテロ原子基（−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−、−Ｐ（Ｏ）2-、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）2-、−Ｐ（O)2−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2−、−ＳｎＨ2−などが挙げられるがこれに限定されない）で置換されている、上記の場合により置換されたアルキル、アルケニルおよびアルキニル構造を意味する。
【００６１】
本明細書において用いられる用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルキニル」は、単独でまたは組み合わせて、１以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、またはそれらの組合せにより置換された、場合により置換された、前記と同意義の、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基をそれぞれ意味する。ある態様では、２またはそれ以上の水素原子は、互いに同じハロゲン原子で置き換わっていてもよい（例えばジフルオロメチル）；他の態様では、２またはそれ以上の水素原子はいずれも互いに異なるハロゲン原子で置き換わっていてよい（例えば１−クロロ−１−フルオロ−１−ヨードエチル）。ハロアルキル基の非限定的な例としては、フルオロメチルおよびブロモエチルが挙げられる。ハロアルケニル基の非限定的な例としてはブロモエテニルが挙げられる。ハロアルキニル基の非限定的な例としてはクロロエチニルが挙げられる。
【００６２】
本明細書において用いられる用語「サイクル」、「環状」、「環」および「〜員環」は、単独でまたは組み合わせて、任意の共有結合の閉じた構造を意味し、本明細書に記載の、脂環式基複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族および縮合多環または非縮合環の環系を包含する。環は置換されていてもよい。環が縮合環系の一部を構成してもよい。用語「〜員」は、環を構成する骨格原子の数を指定する意味で用いる。したがって、例えば、シクロヘキサン、ピリジン、ピランおよびピリミジンは、６員環であり、シクロペンタン、ピロール、テトラヒドロフランおよびチオフェンは５員環である。
【００６３】
本明細書において用いられる用語「縮合」は、単独でまたは組み合わせて, ２またはそれ以上の環が１以上の結合を共有している環構造を意味する。
【００６４】
本明細書において用いられる用語「シクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、置換基として環でない炭素原子をさらに含むことができるが（例えばメチルシクロプロピル）３〜約１５個の環の炭素原子または３〜約１０個の環の炭素原子を含む、飽和の、置換されていてもよい一価の炭化水素環基を意味する。本明細書では、「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル」または「Ｃ3-6シクロアルキル」等の数の範囲は、そのシクロアルキル基が３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子または６個の炭素原子からなり得る、即ちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘプチルであることを意味するが、この定義は数の範囲を指定しない用語「シクロアルキル」の出現も包含する。この用語には、縮合、非縮合、架橋およびスピロ基が含まれる。縮合シクロアルキルは、２〜４個の縮合環を含んでいてもよく、結合する環がシクロアルキル環であり、および他の個々の環は脂環式基、複素環、芳香族、ヘテロ芳香族またはそれらの任意の組み合わせであってよい。例としてはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニル、およびビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよびアダマンチル環系が挙げられるがこれに限定されない。例としては以下の部分が挙げられるがこれに限定されない
【化１１】
0005468900.tif 000012
【００６５】
本明細書において用いられる用語「シクロアルケニル」は、単独でまたは組み合わせて、１以上の炭素−炭素二重結合と、３〜約２０個の環の炭素原子、３〜約１２個の環の炭素原子、または３〜約１０個の環の炭素原子を有する、場合により置換された、一価の非芳香族炭化水素環基を意味する。この用語は、縮合、非縮合、架橋およびスピロ基を包含する。縮合シクロアルケニルは、２〜４個の縮合環を含んでいてもよく、結合する環がシクロアルキル環であり、および他の個々の環は脂環式基、複素環、芳香族、ヘテロ芳香族またはそれらの任意の組み合わせであってよい。縮合環系は、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合をはさんで縮合していてもよい。シクロアルケニルの例としてはシクロヘキセニル、シクロペンタジエニルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン環系が挙げられるがこれに限定されない。例としては以下の部分が挙げられるがこれに限定されない。
【化１２】
0005468900.tif 000013
【００６６】
本明細書において用いられる用語「ヘテロシクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、３〜約１２個の環原子を有し、該環原子の１以上が炭素以外（酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、セレンおよび錫からから独立に選択されるがこれらの原子に限定されない）である、置換されていてもよい、飽和の、部分的に不飽和のまたは完全に不飽和の、１価の非芳香族環基を意味する。２またはそれ以上のヘテロ原子が環に存在する態様では、その２またはそれ以上のヘテロ原子は、互いに同一でも、あるいはその２またはそれ以上のヘテロ原子のいくつかまたは全部が他と異なっていてもよい。この用語は、縮合、非縮合、架橋およびスピロ基を包含する。縮合非芳香族複素環基は、２〜４個の縮合環を含んでいてもよく、結合する環が非芳香族複素環であり、他の個々の環は脂環式基、複素環、芳香族、ヘテロ芳香族またはそれらの任意の組み合わせであってよい。縮合環系は、単結合または二重結合をはさんで縮合していてもよく、炭素−炭素、炭素−ヘテロ原子またはヘテロ原子−ヘテロ原子である結合をはさんで縮合していてもよい。この用語はまた、３〜約１２個の骨格環原子を有する基、ならびに３〜約１０個の骨格環原子を有する基を包含する。非芳香族複素環サブユニットの親分子への結合はヘテロ原子または炭素原子を介していてもよい。同様に、ヘテロ原子または炭素原子を介した更なる置換もあり得る。この用語はまた、モノサッカライド、ジサッカライドおよびオリゴサッカライドが挙げられるがこれに限定されない炭化水素の環の形態のすべてを包含する。非限定的な例として、イミダゾリジン非芳香族複素環は、Ｎ原子（イミダゾリジン−１−イルまたはイミダゾリジン−３−イル）またはいずれかの炭素原子（イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イルまたはイミダゾリジン−５−イル）を介して親分子に結合していてもよい。ある特定の態様では、非芳香族複素環は、１以上のカルボニルまたはチオカルボニル基（例えば、オキソ−およびチオ−含有基）を含んでいてもよい。例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１、２、３、６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１,３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルが挙げられるがこれに限定されない。ヘテロシクロアルキル基（非芳香族複素環とも称する）の例としては以下のものが挙げられる。
【化１３】
0005468900.tif 000014
【００６７】
本明細書において用いられる用語「芳香族」は、４ｎ＋２π電子（ｎは整数）を含む非局在化したπ電子系を有する、平面的な、環状のまたは多環の、環部分を意味する。芳香族環は、５個、６個、７個、８個、９個又はそれ以上の原子によって形成し得る。芳香族環は置換されていてもよく、単環系または縮合多環系であってもよい。芳香族なる用語は、すべて炭素原子の環（例えば、フェニル）や１以上のヘテロ原子を含む環（例えば、ピリジン）を包含する。
【００６８】
本明細書において用いられる用語「アリール」は、単独でまたは組み合わせて、場合により置換された、６〜約１２個の環の炭素原子の芳香族炭化水素基を意味し、縮合および非縮合アリール環が含まれる。縮合アリール環基は２〜４個の縮合環を含み、結合する環はアリール環であり、他の個々の環は脂環式基、複素環、芳香族、ヘテロ芳香族またはそれらの任意の組合せであってよい。さらに、アリールなる用語は、６〜約１２個の環の炭素原子ならびに６〜約１０個の環の炭素原子を有する、縮合および非縮合環を包含する。単環アリール基の非限定的な例としてはフェニルが挙げられ；縮合環アリール基としては、ナフチル、フェナントレニル、アントラセニル、アズレニルが挙げられ；および非縮合ビアリール基としてはビフェニルが挙げられる。
【００６９】
本明細書において用いられる用語「ヘテロアリール」は、単独でまたは組み合わせて、約５〜約１２個の骨格環原子を有する、場合により置換された１価の芳香族基を意味し、１以上の環原子は、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、セレンおよび錫から独立に選択されるがこれに限定されないヘテロ原子である（但し、該基の環は２個の隣接したＯまたはＳ原子を含まない）。２またはそれ以上のヘテロ原子が環内に存在する態様では、２またはそれ以上のヘテロ原子は互いに同じであってよいか、または２またはそれ以上のヘテロ原子のいくつか若しくは全部が他と異なっていることもある。「ヘテロアリール」なる用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する、場合により置換された縮合および非縮合ヘテロアリール基を包含する。「ヘテロアリール」なる用語はまた、５〜約１２個の骨格環原子を有する縮合および非縮合ヘテロアリール、ならびに５〜約１０個の骨格環原子を有するものを包含する。ヘテロアリール基への結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介しうる。したがって、非限定的な例として、イミジアール基は、そのいずれかの炭素原子（イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル）、またはその窒素原子（イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル）を介して親分子と結合する。同様に、ヘテロアリール基は、いずれかまたはすべての炭素原子、および／またはいずれかまたはすべてのヘテロ原子を介してさらに置換されていてもよい。縮合ヘテロアリール基は２〜４個の縮合環を含んでいてもよく、結合する環はヘテロ芳香族環で、他の個々の環は脂環式基、複素環、芳香族、ヘテロ芳香族またはそれらの任意の組み合わせであってよい。単環のヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリジルが挙げられ；縮合環ヘテロアリール基としては、ベンズイミダゾリル、キノリニル、アクリジニルが挙げられ；および非縮合ビヘテロアリール基としてはビピリジニルが挙げられる。ヘテロアリールの更なる例としては、フラニル、チエニル、オキサゾリル、アクリジニル、フェナジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、インドリジニル、イソチアゾリル、イソインドリルオキサジアゾリル、インダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピラジニル、ピラゾリル、プリニル、フタラジニル、プテリジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル、チアジアゾリル等、およびそれらのオキシド（例えばピリジル−Ｎ−オキシド等）が挙げられるがこれに限定されない。ヘテロアリール基の例としては以下も部分が挙げられる。
【化１４】
0005468900.tif 000015
【００７０】
本明細書において用いられる用語「ハロゲン」、「ハロ」または「ハライド」は、単独でまたは組み合わせてフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００７１】
本明細書において用いられる用語「ヒドロキシ」は、単独でまたは組み合わせて、一価の基−ＯＨを意味する。
【００７２】
本明細書において用いられる用語「シアノ」は、単独でまたは組み合わせて、１価の基−ＣＮを意味する。
【００７３】
本明細書において用いられる用語「ニトロ」は、単独でまたは組み合わせて、１価の基−ＮＯ2を意味する。
【００７４】
本明細書において用いられる用語「オキシ」は、単独でまたは組み合わせて、２価の基−Ｏ−を意味する。
【００７５】
本明細書において用いられる用語「オキソ」は、単独でまたは組み合わせて、２価の基＝０を意味する。
【００７６】
本明細書において用いられる用語「カルボニル」は、単独でまたは組み合わせて、２価の基−Ｃ（＝Ｏ）−を意味し、これは−Ｃ（Ｏ）−と記載することもできる。
【００７７】
本明細書において用いられる用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、単独でまたは組み合わせて、−Ｃ（Ｏ）ＯＨなる部分を意味し、これは−ＣＯＯＨと記載することもできる。
【００７８】
本明細書において用いられる用語「アルコキシ」は、単独でまたは組み合わせて、アルキルエーテル基−Ｏ−アルキルを意味し、−Ｏ−脂肪族および−Ｏ−カルボサイクルカルボサイクルを包含し、該アルキル、脂肪族およびカルボサイクル基は置換されていてもよく、該アルキル、脂肪族およびカルボサイクルなる用語は本明細書において定義するとおりである。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００７９】
本明細書において用いられる用語「スルフィニル」は、単独でまたは組み合わせて２価の基−Ｓ（＝Ｏ）−を意味する。
【００８０】
本明細書において用いられる用語「スルホニル」は、単独でまたは組み合わせて２価の基−Ｓ（＝Ｏ）2−を意味する。
【００８１】
用語「スルホンアミド」、「スルホンアミド」および「スルホンアミジル」は、単独でまたは組み合わせて、２価の基−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−および−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）2−を意味する。
【００８２】
本明細書において用いられる用語「スルファミド」、「スルファミド」および「スルフアミジル」は、単独でまたは組み合わせて、２価の基−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）2−ＮＨ−を意味する。
【００８３】
特定の医薬用語
本明細書において疾患にかかっている個体を参照して用いられる用語「対象」、「患者」または「個体」は、哺乳類および非哺乳類を包含する。哺乳類の例としては、以下のものが挙げられるがこれに限定されない、いずれかの哺乳類：ヒト、非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー、他の類人猿およびサル）；家畜（ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ）；ペット（ウサギ、イヌ、ネコ）；齧歯動物を含む実験動物（ラット、マウスおよびモルモットなど）。非哺乳類の例としては、鳥類、魚類などが挙げられるがこれに限定されない。本明細書に記載の方法および組成物の一態様では、哺乳類はヒトである。
【００８４】
用語「処置する」、「処置すること」または「処置」および本明細書において用いられる他の文法的に等価な用語は、疾患または病的状態を、緩和する、低減するまたは改善する、さらなる症状を防止する、潜在的な代謝上の原因を改善または阻止する、疾患または病状を抑制する、例えば、疾患または病状の進行を止める、疾患または病状を軽減する、疾患または病状の退行を引き起こす、その疾患または病状によって引き起こされた状態を軽減する、またはその疾患または病状の症状を止めること、を包含し、予防を包含することを意図する。この用語はさらに、治療上の利益をおよび／または予防上の利益を達成することを包含する。治療上の利益は、処置される存在している疾患の根絶または改善を意味する。また、治療上の利益は、患者が存在している疾患に尚も苦しめられているかもしれないにもかかわらず、その存在している疾患に関連する１以上の生理学的な症状を、患者において改善が観察されるように根絶または軽減することで達成される。予防上の利益については、組成物を特定の疾患を発症する危険性のある患者または疾患の生理学的症状の１つ以上を訴えている患者に、たとえその疾患の診断が下されていなくても、投与することができる。
【００８５】
組合せ治療を意図する場合、その組合せの特定の性質によって本明細書に記載の化合物が限定されることは意図しない。例えば、本明細書に記載の化合物は、化学的な複合体と同様、単純な混合物として組み合わせて投与することができる。後者の例としては、化合物が、ターゲティングキャリヤーまたは活性な医薬と共有結合している場合がある。共有結合は、市販で入手可能な架橋剤の使用等が挙げられるがこれに限定されない多くの方法で達成することができる。
【００８６】
本明細書において用いられる用語「医薬組成物］、「さらなる治療の投与」、「さらなる治療薬剤の投与」等は、１以上の活性成分の混合または組合せからもたらされる薬剤治療を意味し、活性成分の固定したまたは固定していない組合せの両方を包含する。用語「固定した組合せ」は、少なくとも１つの本明細書に記載の化合物および少なくとも１つの助剤がともに単一物または単一用量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。用語「固定していない組合せ」とは少なくとも１つの本明細書に記載の化合物と少なくとも１つの助剤が、その投与によって２またはそれ以上の化合物がその患者の体内で効果的なレベルをもたらすような変更可能な介在期限でもって、別個の物体として、同時に、一斉に（concurrently）または逐次的に患者に投与されることを意味する。これらはまた、カクテル治療、例えば３またはそれ以上の活性成分の投与、に適用される。
【００８７】
本明細書において用いられる用語「共投与」、「〜と組み合わせて投与」およびそれらの同義語は、単一患者に選択した治療剤の投与を包含する意味で用い、その薬剤が同じまたは異なる投与経路あるいは同じまたは異なる時間に投与される治療レジメを包含することを意図する。いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物を他の薬剤と共に投与する。これらの用語は、２またはそれ以上の薬剤を動物に、いずれの薬剤および／またはその代謝物が同時にその動物内に存在するように投与することを包含する。それらには、別々の組成物の同時投与、別々の組成物の異なる時間での投与、および／または両方の薬剤が存在する組成物の投与が含まれる。したがって、いくつかの態様では、本明細書に記載の化合物および他の薬剤は単一の組成物にて投与される。いくつかの態様においては、本明細書に記載の化合物および他の薬剤はその組成物において混合されている。
【００８８】
本明細書において用いられる用語「有効量」、「治療上有効量」または「医薬的有効量」は、処置される疾患または状態の症状の１つまたはそれ以上をある程度軽減する、投与される少なくとも１つの薬剤または化合物の十分な量を意味する。結果は疾患の兆候、症状または原因の低減および／または緩和、または生体系の他のいずれかの望ましい変化である。例えば、治療用途に関する「有効量」は、疾患における臨床的に有意の低減をもたらすのに必要とされる本明細書に記載の化合物を含有する組成物の量である。個々のケースにおける適当な「有効」量は、用量漸増試験等の技術を用いて決定される。
【００８９】
本明細書において用いられる用語「投与する」、「投与すること」、「投与」等は、生物学的作用の所望の部位への化合物または組成物の可能な送達が可能にするために用いることができる方法を意味する。これらの方法としては以下のものが挙げられるがこれに限定されない：経口、静脈内、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内または輸注を含む）、局所的および直腸投与。当業者は、本明細書に記載の化合物および方法とともに用いることができる技術について熟知しており、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄ．；  Ｐｅｒｇａｍｏｎ；  ａｎｄ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ），  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．において議論されている。好ましい態様では、本明細書に記載の化合物および組成物は経口投与する。
【００９０】
式、組成物または成分に関して、本明細書において用いられる用語「許容し得る」は、処置される患者の一般的な健康状態に対して持続する有害な影響がないことを意味する。
【００９１】
本明細書において用いられる用語「製薬的に許容し得る」は、担体または希釈剤等の、本明細書に記載の化合物の生物学的活性または特性を損ねない、そして比較的無毒の物質を意味する。即ち、この物質は望ましくない生物学的影響またはそれが含有されている組成物の任意の成分と有害な相互作用を引き起こすことなく個人に投与することができる。
【００９２】
本明細書において用いられる用語「担体」は、化合物を細胞または組織への取込を促進する、比較的無毒の化合物または試薬を意味する。
【００９３】
本明細書において用いられる用語「製薬的に許容し得る誘導体またはプロドラッグ」は、患者に投与したときに、直接または間接的に本明細書に記載の化合物、その製薬的に活性な代謝物または残基を生じることが可能な、他の式Ｉの化合物の、任意の医薬上許容される塩,エステル,エステルの塩を意味する。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、患者に投与したときに（例えば、経口が可能でより迅速に血中に吸収される）、本明細書に記載の化合物のバイオアベイラビリティーを増大する、または生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への基本骨格の送達を増大するものである。
【００９４】
用語「医薬上許容される塩」は、具体的な化合物の遊離酸および塩基の生物学的有効性を維持した塩を意味する。本明細書に記載の化合物は酸性基または塩基性基を有し、したがって任意の数の無機または有機の塩基、および無機酸および有機酸と反応して製薬的にい許容し得る塩を形成し得る。これら塩は、本明細書に記載の化合物の最終の単離および精製の間にin situで製造するか、または別途その遊離塩基の形態の精製した化合物を適当な有機または無機の酸と反応させ、形成した塩を単離することにより製造することができる。無機または有機の酸または無機の塩基と本明細書に記載の化合物の反応によって製造される医薬上許容される塩の例としては、以下のものが挙げられる：アセテート、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパルテート、安息香酸塩、ベンゼンスルホネート、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、ブロミド、酪酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホネート、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホネート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩, ヘプタン酸塩, ヘキサン酸塩, ヘキシン−１,６−二酸塩、ヒドロキシベンゾエート、γ−ヒドロキシ酪酸、ハイドロクロライド、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホネート、マンデル酸塩．メタリン酸塩、メタンスルホネート、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、１−ナフタレンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、フタル酸塩、フェニルアセテート、フェニル酪酸塩、プロパンスルホネート、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホネート、酒石酸塩、チオシアネート、トシレートウンデカン酸塩およびキシレンスルホネート。シュウ酸等の他の酸はそれ自身は製薬的に許容し得るものではないが、本明細書に記載の化合物およびその製薬的に許容し得る 酸付加塩を得る過程で中間体として有用な塩の製造において用いることができる. (例えば Berge et al, J. Pharm. Sci. 1977,66,1−19参照)。さらに、遊離酸基を含んでなる本明細書に記載のこれらの化合物 は、適当な塩基（製薬的に許容し得る金属陽イオンの水酸化物, 炭酸塩または炭酸水素塩、アンモニア,または製薬的に許容し得る 有機の第一級,第二級または第三級のアミン）との塩。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩としてはリチウム, ナトリウム, カリウム, カルシウム, マグネシウム,およびアルミニウム塩などが挙げられる。塩基の例としては、水酸化ナトリウム, 水酸化カリウム,コリンハイドロオキシド, 炭酸ナトリウム, N+C1-4 アルキル)4OH-, などが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機のアミンとしては、��チルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。本明細書に記載の化合物はまた、それらが含んでいる任意の窒素含有基の四級化を包含する。水または油に溶解するまたは分散する生成物をそのような四級化によって得ることができる。例えば、上記のBerge et al.参照。
【００９５】
本明細書において用いられる用語「増強する」または「増強すること」は、望ましい効果の効力または持続時間のいずれかを増大または長引かせることを意味する。したがって、治療薬剤の効果の増強に関して、用語「増強する」は、系に対する他の治療薬剤の効果の効力または持続時間を増大または長引かせる能力を意味する。「増強する有効量,」は、所望の系における別の治療薬剤の効果を増大するのに適当な量を意味する。
【００９６】
本明細書において用いられる用語「代謝産物」は、化合物が代謝されたときに形成される化合物の誘導体を意味する。
【００９７】
用語「活性代謝物,」は、化合物が代謝されたときに形成される生物学的に活性な誘導体を意味する。
【００９８】
本明細書において用いられる用語「代謝された」は、それによって特定の基質が微生物によって変化する過程(加水分解反応および酵素により触媒される反応を包含するがこれに限定されない)の全体を意味する。したがって、酵素は、化合物に特定の構造変化を生じる.ことができる。例えば、シトクロームP450は様々な酸化および還元反応を触媒し、
ウリジン二リン酸塩 グルクロニルトランスフェラーゼは活性化グルクロン酸分子を芳香族 アルコール, 脂肪族 アルコール, カルボン酸, アミンおよび遊離のスルフヒドリル基に転移する。代謝に関する更なる情報は、Pharamacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw−Hill (1996)に記載されている。
【００９９】
化合物 
本発明の好ましい態様を本明細書において示し記載するが、単なる例示であることは当業者に自明である。本発明から逸脱することなる数多くの様々な変更、置換が当業者には明かである。本明細書に記載した態様に対する様々な変更が本発明の実施に利用できることは理解すべきである。以下の請求項は本発明の範囲を規定するものであり、これら請求項の範囲内の方法および構造および等価物がそれによって保護される。
【０１００】
本明細書は、式Ｉで示される化合物：
【化１５】
0005468900.tif 000016
［式中、
ｎは、０、１、または２；
Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）ヘテロアルキル、（ＣｒＣ６）ヘテロアルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールから独立に選択され、これらはいずれも所望により１または２個の独立に選択されたＲx基で置換されていてもよいか；または
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基を形成し、所望により１または２個の独立に選択されたＲx基で置換されていてもよく；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、および単環式または二環式のヘテロアリール基から選択され、これらは所望により１または２個の独立に選択されたＲx基で置換されていてもよいか、またはフェニル、Ｏ−フェニル、またはＯＣＨ2−フェニル（該フェニル基はさらに１または２個の独立に選択されたＲx基で置換されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ｒ3は、Ｌ1−Ｌ2−Ｒ4（Ｌ1は、結合、Ｏ、ＮＲ1、およびＳから選択され；Ｌ2は、結合、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）ヘテロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ヘテロアルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルケニル、（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルケニルから選択され；Ｒ4は、Ｈ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、これらは所望により１または２個の独立に選択されたＲx基で置換されていてもよく）；
ＲXは、ＬS1ＬS2ＲS（ここで、Ｌs1およびＬs2はそれぞれ独立に、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルから選択され；Ｒsは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、過ハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シリル、およびアミノ（モノ−およびジ−置換アミノ基を含む）およびその保護された誘導体から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩, プロドラッグ,溶媒和物,多形, 互変異性体,または異性体を記載する。
【０１０１】
いくつかの態様において、ｎは０；別の態様ではｎは１である。更なる態様では、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基を形成し、所望により１または２個の独立に選択されたＲx基で置換されていてもよい。更なる態様では、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロアルキルを形成する。更なる態様では、ヘテロシクロアルキル基は５員のヘテロシクロアルキルである。更に別の態様では、ヘテロシクロアルキル基は６員のヘテロシクロアルキルである。更なる態様では、ヘテロシクロアルキル基は１個のＮ原子を含み、更に別の態様では、ヘテロシクロアルキル基は、２個のＮ原子を含む。更なる態様では、ヘテロシクロアルキル基は置換されていない。更に別の態様では、ヘテロシクロアルキル基は１個のＲx基で置換されている。更なる態様では、ＲXはＬS1ＬS2Ｒs（ここで、Ｌs1およびＬs2はそれぞれ独立に、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルから選択される）である。更に別の態様では、Ｒsは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボニル、過ハロアルキル、ペルフルオロアルキル、およびアミノ（モノ−およびジ−置換アミノ基を含む）から選択される。
【０１０２】
上記のいずれかの態様のさらなるまたは別の態様では、Ｒ3は、フェニル、ピリジル、またはピリミジル基から選択される。更なる態様では、Ａｒはフェニル基である。更なる態様では、Ａｒはフェニル、Ｏ−フェニル、またはＯＣＨ2−フェニルで置換され、該フェニル基は１または２個の独立に選択されたＲx基でさらに置換されていてもよい。更なる態様では、ＲXはＬs1ＬS2Ｒs（ここで、Ｌs1およびＬs2はそれぞれ独立に、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルから選択される）である。更に別の態様では、ＲSは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボニル、過ハロアルキル、ペルフルオロアルキル、およびアミノ（モノ−およびジ−置換アミノ基を含む）から選択される。別の態様では、Ａｒは１または２のＲｘ基で置換されている。更なる態様では、ＲXはＬS1ＬS2ＲS（ここで、Ｌs1およびＬs2はそれぞれ独立に、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルから選択される）である。更に別の態様では、Ｒｓは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボニル、過ハロアルキル、ペルフルオロアルキル、およびアミノ（モノ−およびジ−置換アミノ基を含む）から選択される。
【０１０３】
上記の態様のいずれかのさらなるまたは別の態様では、Ｒ3はＬ1−Ｌ2−Ｒ4（ここでＬ1は、結合、Ｏ、およびＮＲ1から選択される）である。更なる態様では、Ｌ2は、結合、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）ヘテロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、および（Ｃ3−Ｃ8）ヘテロシクロアルキルから選択される。更なる態様では、Ｌ2は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルおよび（Ｃ1−Ｃ6）アルケニルから選択される。更に別の態様では、Ｌ2は、結合から選択される。更に別の態様では、Ｌ2は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルから選択される。更に別の態様では、Ｌ2は、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニルから選択される。更なる態様では、Ｒ4は、Ｈ、アリール、およびヘテロアリールから選択される。更なる態様では、Ｒ4はＨである。更に別の態様では、Ｒ4はアリールである。更に別の態様では、Ｒ4はヘテロアリールである。別の態様ではＲ4は、１または２のＲx基で置換されたフェニルである。更なる態様では、ＲXはＬS1ＬS2Ｒs（ＬＳ1およびＬＳ2はそれぞれ独立に結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−５（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、および−（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルから選択される）である。更に別の態様では、Ｒsは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式基、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボニル、過ハロアルキル、ペルフルオロアルキル、およびアミノ（モノ−およびジ−置換アミノ基を含む）から選択される。別の態様ではＲ4は置換されていないフェニルである。
【０１０４】
本明細書において、式ＩＩ：
【化１６】
0005468900.tif 000017
［式中、
ｎは、０または１、
Ｒ5は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル）、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＣＯＨ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＳＯ2Ｈ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、およびＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、多形、互変異性体、または異性体が提供される。
【０１０５】
本明細書において、式ＩＩＩ：
【化１７】
0005468900.tif 000018
［式中、
ｎは、０または１；
Ｒ5は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル）、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＣＯＨ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＳＯ2Ｈ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、およびＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択され；および
Ｒ6は、水素、ハロゲンおよびハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6；アルキル）、−ＣＯ2Ｈ、または−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）で置換されていることもあるＣ1−Ｃ6アルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、または−Ｏ−ベンジル基から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、多形、互変異性体、または異性体が提供される。
【０１０６】
本明細書において、式ＩＶまたは式Ｖ：
【化１８】
0005468900.tif 000019
［式中、
Ｒ7は、水素、ハロゲン、またはＣ1−Ｃ6アルキル；および
Ｒ8は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル）、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＣＯＨ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＳＯ2Ｈ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、およびＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から独立に選択される１または２個の基で置換されていることもあるフェニル基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、多形、互変異性体、または異性体が提供される。
【０１０７】
本明細書において、式ＶＩまたは式ＶＩＩ
【化１９】
0005468900.tif 000020
［式中、
Ｒ6は、水素、ハロゲンおよびハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＯ2Ｈ、または−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）で置換されていることもあるＣ1−Ｃ6アルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、または−Ｏ−ベンジル基から選択され；
Ｒ7は水素、ハロゲン、またはＣ1−Ｃ6アルキル；および
Ｒ8は、ハロゲン、Ｃ1−アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ1Ｃ6アルキル）、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−アルキル）（Ｃ1Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−ハロアルキル）、−ＮＨＣＯＨ、−ＮＨＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＣＯＨ、−Ｎ（Ｃ1−アルキル）ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＳＯ2Ｈ、−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＳＯ2Ｈ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、およびＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から独立に選択される１または２個の基で置換されていることもあるフェニル基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、多形、互変異性体、または異性体が提供される。
【０１０８】
いくつかの態様において、Ｒ1およびＲ2、は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、以下から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成する：
【化２０】
0005468900.tif 000021
【化２１】
0005468900.tif 000022
［式中、
ＮＨ2基はそれぞれＣ1−Ｃ6アルキル基で置換されていることもあり；
ＸはＯ、ＮＲまたはＳＯ2、および
Ｒは、それぞれ独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、およびＣ1−Ｃ6ヘテロアルキルから選択される］。
【０１０９】
いくつかの態様において、Ｒは、水素およびＣ1−Ｃ6アルキルから独立に選択される。
【０１１０】
いくつかの態様において、ＮＨ2基はそれぞれ置換されていない．
【０１１１】
いくつかの態様において、Ｒ1およびＲ2、は、それらが結合している窒素原子と一緒になって以下から選択されるヘテロシクロアルキル基を形成する：
【化２２】
0005468900.tif 000023
【０１１２】
いくつかの態様において、Ａｒはフェニル、ピリジルまたはピリミジル基である。いくつかの態様において、Ａｒは、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＯ2Ｈ、または−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）で置換されていることもある、ハロゲンおよびＣ1−Ｃ6アルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、または−Ｏ−ベンジル基から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていることもあるフェニル、ピリジルまたはピリミジル基である。いくつかの態様において、Ａｒは、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＯ2Ｈ、または−ＣＯ2（Ｃ1−Ｃ6アルキル）で置換されていることもある、ハロゲンおよびＣ1−Ｃ6アルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、または−Ｏ−ベンジル基から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていることもあるフェニル基である。
【０１１３】
いくつかの態様において、Ｒ1は、水素、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、−ＮＣＯ2（Ｃ1−Ｃ3アルキル）、−ＮＣＯ2Ｈ、−ＮＣＯＮＨ2である。
【０１１４】
いくつかの態様において、Ｒ2は水素、ハロゲン、またはハロゲンＣ1−Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）から選択される基で置換されていることもあるフェニル、Ｏ−フェニル、およびＯ−ＣＨ2−フェニルである。いくつかの態様において、Ｒ2は水素である。いくつかの態様において、Ｒ4は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−（Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル）、−ＮＨＣＯＨから独立に選択される１個また２個の基で置換されていることもある、フェニル基である。
【０１１５】
いくつかの態様において、式Ｉの化合物、またはその製薬的に許容し得る塩は
【化２３】
0005468900.tif 000024
［式中、
Ｙは、−ＣＨ2ＣＯ2ＲE、−ＣＨ2ＣＯＮＨＲJおよび−ＣＯＺからなる群から選択され；
ＺはＰｈ、−Ｃ1-3アルキルＰｈおよび−ＣＨ＝ＣＨＰｈからなる群から選択され、Ｐｈは、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＲE、ＮＲGＲH、ＮＲGＣＯＲW、ＮＲGＳＯ2ＲW、ＣＯＮＲGＲHおよびＳＯ2ＲWからなる群から独立に選択されるＲCおよびＲDで置換され；
ＲLは、水素、ハロゲン、Ｐｈ、ＯＰｈおよびＯＣＨ2Ｐｈからなる群から選択され、Ｐｈは
ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＲEまたはＣＯ2ＲEで置換されていることもあり；
ＲAおよびＲBは、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣＯ2ＲFから独立に選択され；
ＲEは、水素またはＣ1−Ｃ6アルキル；
ＲFは、Ｃ1−Ｃ6アルキル；
ＲGおよびＲHは、独立に水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであるか、または一緒になって、ＮＲE、ＳおよびＯから選択される更なる１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員環の環を形成してもよく、
ＲWはＣ1−Ｃ6アルキル；および
ＲJは、ＣＨ2Ｐｈ、（ＣＨ2）2Ｐｈまたは（ＣＨ2）2ＯＰｈであり、ＰｈはＲCおよびＲDで置換されている］
である。
【０１１６】
いくつかの態様において、ＹはＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2Ｐｈ（ここで、ＰｈはＲCおよびＲDで置換され、ＲCおよびＲDは前記と同意義である）である。
【０１１７】
別の態様では、Ｙは−ＣＯＣＨ＝ＣＨＰｈ（ここで、フェニル基はＲCおよびＲDで置換されており、ＲCおよびＲDは前記と同意義である）である。
【０１１８】
いくつかの態様において、ＹはＣＯＺであり、ＲLはＰｈまたはＯＰｈであり、Ｐｈはハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＲEまたはＣＯ2ＲEで置換されていることもあり、ＲEおよびＺは前記と同意義である。
【０１１９】
いくつかの態様において、Ｙは−ＣＨ2ＣＯ2ＲEまたは−ＣＨ2ＣＯＮＨＲJであり、ＲLはＯＰｈまたはＯＣＨ2Ｐｈであり、ＰｈはハロゲンまたはＣ1−Ｃ6アルキルで置換されていることもあり、ＲEおよびＲJは請求項１で定義したとおりである。
【０１２０】
いくつかの態様において、ＲCおよびＲDは、水素、ハロゲンおよびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から独立に選択される。
【０１２１】
いくつかの態様において、ＲAは、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである。
【０１２２】
いくつかの態様において、ＲBは、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである。
【０１２３】
いくつかの態様において、式Ｉの化合物、またはその製薬的に許容し得る塩は、
【化２４】
0005468900.tif 000025
［式中、
Ｙ’は、ＯＲC1およびＮＨＲD1からなる群から選択され；
ＲL1は、水素、ハロゲン、Ｐｈ、ＯＰｈおよびＯＣＨ2Ｐｈからなる群から選択され、Ｐｈはハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＲC1またはＣＯ２ＲC1で置換されていることもあり；
ＲA1およびＲB1は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣＯ2ＲW1から独立に選択され；
ＲC1は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキル；
ＲD1は、ＣＨ2Ｐｈ、（ＣＨ2）2Ｐｈまたは（ＣＨ2）2ＯＰｈであり、Ｐｈは、ＲE1およびＲF1で置換されており；
ＲE1およびＲF1は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＲC1、ＮＲG1ＲH1、ＮＲG1ＣＯＲW1、ＮＲG1ＳＯ2ＲW1、ＣＯＮＲGIＲH1またはＳＯ2ＲW1からなる群から独立に選択され；
ＲG1およびＲH1は独立に、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであるか、または一緒になって、ＮＲC1、ＳおよびＯから選択される更なる１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員環の環を形成し；および
ＲW1は、Ｃ1−Ｃ6アルキルである］
である。
【０１２４】
いくつかの態様において、Ｙ’はＮＨＣＨ2Ｐｈ（ここで、ＰｈはＲE1およびＲF1で置換されており、ＲE1およびＲF1は前記と同意義である）である。
【０１２５】
いくつかの態様において、ＲE1およびＲF1は、水素、ハロゲンおよびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から独立に選択される。
【０１２６】
いくつかの態様において、ＲA1は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである。
【０１２７】
いくつかの態様において、ＲB1は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである。
【０１２８】
いくつかの態様において、ＲL1は、ＯＰｈまたはＯＣＨ2Ｐｈであり、Ｐｈは置換されていないかまたはハロゲンまたはＣ1−Ｃ6アルキルで置換されている。
【０１２９】
本明細書に記載されて更なる態様によれば、Ｙ’はＣＨ2ＣＯＮＨＣＨ2Ｐｈ（ここで、フェニル基は、前記と同意義のＲC1およびＲD1（メタまたはパラ位を含む）で置換されている）である。好ましくは、ＲC1およびＲD1は、水素、ハロゲンおよびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から独立に選択される。具体的なＲC1およびＲD1としては、水素、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルが挙げられる。一態様では、ＲA1およびＲBIはいずれも水素である。一態様では、ＲL1は、ＯＰｈまたはＯＣＨ2Ｐｈ（メタまたはパラ位を含む）であり、ＰｈはハロゲンまたはＣ1−Ｃ6アルキルで置換されていることもあるが好ましくは置換されていない。
【０１３０】
いくつかの態様において、式Ｉの化合物、またはその製薬的に許容し得る塩は、
【化２５】
0005468900.tif 000026
［式中、
Ｙ’は、Ｐｈ、−Ｃ1-3アルキルＰｈおよび−ＣＨ＝ＣＨＰｈからなる群から選択され、Ｐｈは、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＲE2、ＮＲG2、ＮＲG2ＣＯＲW2、ＮＲG2ＳＯ2ＲW2、ＣＯＮＲG2ＲH2およびＳＯ2ＲW2からなる群から独立に選択され
るＲC2およびＲD2で置換されており；
ＲL2は、水素、ハロゲン、Ｐｈ、ＯＰｈおよびＯＣＨ2Ｐｈからなる群から選択され、Ｐｈはハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＲE2またはＣＯ2Ｒ１F2で置換されていることもあり；
ＲA2およびＲB2は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣＯ2ＲF2から独立に選択され；
ＲE2は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキル；
ＲF2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル；
ＲG2およびＲH2は独立に、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであるか、または一緒になって、ＮＲE2、ＳおよびＯから選択される更なる１個のヘテロ原子を含んでいてもよい５または６員環の環を形成し；および
ＲW2は、Ｃ1−Ｃ6アルキルである］
である。
【０１３１】
いくつかの態様において、Ｙ’は、−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（ここで、フェニル基は、ＲC2およびＲD2で置換され、ＲC2およびＲD2は前記と同意義である）である。
【０１３２】
いくつかの態様において、ＲC2およびＲD2は、水素、ハロゲンおよびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から独立に選択される。
【０１３３】
いくつかの態様において、ＲA2は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである。
【０１３４】
いくつかの態様において、ＲB2は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルである。
【０１３５】
いくつかの態様において、ＲL2は、ＰｈまたはＯＰｈであり、Ｐｈはハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＲE2またはＣＯ２ＲE2で置換されていることもある。
【０１３６】
本明細書に記載の一態様によれば、Ｙ’は、−ＣＯＣＨ＝ＣＨＰｈ（ここで、フェニル基は、前記と同意義のＲC2およびＲD2で置換される（メタまたはパラ位を含む））である。好ましくは、ＲC2およびＲD2は、水素、ハロゲンおよびＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から独立に選択される。典型的には、ＲC2およびＲD2はいずれも水素である。一態様では、ＲA2およびＲB2はいずれも水素である。好ましくはＲL2は、ＰｈまたはＯＰｈ（メタまたはパラ位を含む）であり、Ｐｈはハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＯＲE2またはＣＯ2ＲE2、特にＯＲE2またはＣＯ2ＲE2で置換されていることもある。
【０１３７】
好ましい本明細書に記載の化合物は、ＯＧＴ４３２５、ＯＧＴ４３５５、ＯＧＴ４３４４、ＯＧＴ４４２０、ＯＧＴ４４２１、ＯＧＴ４１６５、ＯＧＴ４１５４、ＯＧＴ４１５５およびＯＧＴ３９３５である。
（Ｅ）−Ｎ−［２−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−フェニル−Ｎ−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−アクリルアミド（ＯＧＴ４３２５）
４’−｛［２−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−［（Ｅ）−（３−フェニルアクリロイル）］−アミノ｝−ビフェニル−３−カルボン酸,エチルエステル（ＯＧＴ４３５５）
（Ｅ）−Ｎ−［２−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−フェノキシフェニル）−３−フェニルアクリルアミド（ＯＧＴ４３４４）
（Ｅ）−Ｎ−［２−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）フェニル］−３−フェニルアクリルアミド（ＯＧＴ４４２０）
（Ｅ）−Ｎ−［２−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−［４−（３,４−ジクロロ−ベンジルオキシ）フェニル］−３−フェニルアクリルアミド（ＯＧＴ４４２１）
２−［［２−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−（３−フェノキシフェニル）アミノ］−Ｎ−［３,５−ビス−（トリフルオロメチル）ベンジル］アセトアミド（ＯＧＴ４１６５）
２−［［２−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−（４−フェノキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（３−クロロベンジル）アセトアミド（ＯＧＴ４１５４）
２−［［２−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−（４−フェノキシフェニル）アミノ］−Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］アセトアミド（ＯＧＴ４１５５）
２−［［２−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−（２−フェノキシフェニル）アミノ］−Ｎ−（３−クロロベンジル）アセトアミド（ＯＧＴ３９３５） 
【０１３８】
合成方法
別の態様では、式Ｉで示される化合物(本明細書に具体的に又は一般的に記載された化合物が含まれるがこれに限定されない)の合成法を提供する。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は以下に記載する方法によって製造することができる。本方法および以下の実施例は、それらの方法を説明するためのものであると意図する。本方法も実施例も本発明を限定するものであると解釈してはならない。本明細書に記載の化合物は、当分野において知られている標準的な合成方法を用いてまたは当分野において知られている方法を本明細書に記載の方法と組み合わせて合成することができる。さらに、溶媒、温度および他の反応条件はプラクティスや当業者の知識に応じて変更することができる。
【０１３９】
式Ｉの化合物(本明細書に具体的に又は一般的に記載された化合物が含まれるがこれに限定されない)の合成のために用いられる出発物質は、市販で入手することができるか（Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.)等）、または出発物質を合成することができる。本明細書に記載の化合物および他の置換基を有する他の関連化合物は、例えば、March, ADVANCED Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000,2001), and Green and Wuts, Protective Groups in Organic SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999) (これらはすべて本明細書の一部を構成する）に記載されているような当業者に知られている技術と材料を用いて合成することができる。本明細書に開示した化合物の製造のための一般的な方法は当分野において既知の反応から誘導し得るものであり、本明細書において提供される式において示される様々な部分の導入のために、当業者が認識するように、反応を適当な試薬や条件を用いることにより修飾することができる。
【０１４０】
参考のために、以下の合成法を用いることができる。
求電子物質と求核試薬との反応による共有結合の形成
本明細書に記載の化合物は、様々な求電子試薬または求核試薬を用いて修飾して新しい官能基または置換基を形成することができる。以下の「共有結合とその前駆体の例」と題する表は、共有結合および製造される前駆体官能基の選択した例を一覧にしたものであり、可能な求電子試薬と求核試薬の様々な組合せがついての参考として用いることができる。前駆体官能基を求電子基および求核基として示す。
【表１】
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【０１４１】
保護基の使用
式Ｉで示される化合物の合成の際、中間体化合物中の不安定な官能基を保護してもよい。例えば、反応性の官能基（例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基）が最終生成物において所望である場合には、反応中の望ましくない影響をさけるために、保護する必要があることもある。保護基は、式Ｉで示される化合物の合成の任意の段階で除去することができるか、または式Ｉで示される最終生成物に存在していてもよい。様々な不安定な官能基を保護することができる方法および得られた保護された誘導体を切断するための方法についての総合的な議論については、例えばProtective Groups in Organic Chemistry, T.W. Greene and P.G.M. Wuts (Wiley-Interscience, New York, 2nd edition, 1991)に記載されている。
【０１４２】
保護基は、反応性の部分のいくつかまたは全部をブロックするために用い、その保護基が除去されるまで、そのような基が化学反応に関与することを阻止する。保護された誘導体は本明細書に記載の化合物の製造において有用であるか、またはそれ自身が阻害剤として活性であることもある。それぞれの保護基が異なる手段で脱離可能であることが好ましい。全体として異なった反応条件下で切断される保護基は、分別的脱離の必要を満たす。保護基は酸、塩基および加水分解によって脱離することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびｔ−ブチルジメチルシリルの基は酸に不安定であり、加水分解により脱離可能なＣｂｚ基、および塩基に不安定なＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシ反応部分を保護するために用いることができる。カルボン酸およびヒドロキシに反応性の部分は、ｔ−ブチルカルバメート等の酸に不安定な基または酸および塩基のいずれにも安定であるが加水分解には不安定なカルバメートでブロックしたアミンの存在下で、メチル、エチル、およびアセチル等の塩基に不安定な基でブロックすることができる。
【０１４３】
カルボン酸およびヒドロキシに反応性の部分はまた、加水分解で脱離可能な保護基（ベンジル基等）でブロックすることができ、酸との水素結合が可能なアミン基は塩基に不安定な基（Ｆｍｏｃ等）でブロックすることができる。カルボン酸に反応性の部分は、本明細書において例示するように、単純なエステル化合物に変換することによって保護することができるか、またはそれらを酸化により脱離可能な保護基（２,４−ジメトキシベンジル）でブロックすることができ、共に存在するアミノ基はフッ化物に不安定なシリルカルバメートでブロックすることができる。
【化２６】
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【０１４４】
異性体 
式Ｉで示される化合物(表に示した化合物を含め本明細書に具体的に又は一般的に記載された化合物が含まれるがこれに限定されない)には、光学異性体、例えば、ジアステレオ異性体および異性体のあらゆる比率での混合物、例えば、ラセミ混合物の形態で存在するものもある。これには具体的に異性体（ＲまたはＳ）が含まれる。異なる異性体は、慣用的な方法により互いに分離または分割され得るか、または、慣用的な合成法または立体特異的合成法もしくは不斉合成法によっていずれもの所定の異性体を得ることができる。本発明の化合物は１以上のキラル中心を含む場合、該化合物は単一の異性体（ＲまたはＳ）または異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物として供することができる。化合物がアルケン部位を含む場合、該アルケンはシスまたはトランス異性体あるいはその混合物として供することができる。本明細書に記載の化合物が実質的に他の異性体を含まない場合、他の異性体は、好ましくは５％W／W未満、より好ましくは２％W／W未満および特に１％W／W未満である。
【０１４５】
式Ｉで示される化合物(表に示した化合物を含め本明細書に具体的に又は一般的に記載された化合物が含まれるがこれに限定されない)は、幾何異性体として存在し得る。本明細書に記載の化合物は、１以上の二重結合を有する。本明細書に記載の化合物は、すべてのcis, trans, syn, anti, エントゲーゲン (E),およびツザンメン (Z) 異性体、ならびに対応するそれらの混合物を包含する。いくつかの状況では、化合物は、互変異性体として存在し得る。本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載した式におけるすべての可能な互変異性体を包含する。
【０１４６】
式Ｉで示される化合物(表に示した化合物を含め本明細書に具体的に又は一般的に記載された化合物が含まれるがこれに限定されない)は、１以上の不斉中心を有し、各不斉中心はRまたはS配置として存在する本明細書に記載の化合物は、すべてのジアステレオマー, エナンチオマー,およびエピマー形態、ならびに対応するそれらの混合物のすべてを包含する。本明細書において開示した本化合物および方法の更なる態様では、１つの製造工程、組み合わせまたは相互変換から生じたエナンチオマー および／またはジアステレオ異性体の混合物もまた本明細書に記載した適用に有用であり得る。
【０１４７】
いくつかの態様において、式Ｉで示される化合物(表に示した化合物を含め本明細書に具体的に又は一般的に記載された化合物が含まれるがこれに限定されない)は、化合物のラセミ混合物を、光学活性な分離剤と反応させて、ジアステレオ異性体化合物の混合物を形成させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、その個々の立体異性体として製造できる。エナンチオマーの解離は、本発明の化合物の二価ジアステレオマー誘導体を使用して行い得るが、分離可能な複合体(例えば、結晶性ジアステレオマー塩)が好ましい。ジアステレオマーは異なる物理特性(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など)を有し、これらの差異を利用して容易に分離できる。ジアステレオマーはクロマトグラフィーにより、または好ましくは、溶解度の差異を利用した分離／分解技術により分離できる。光学的に純粋なエナンチオマーを、次いで分離剤と共に、ラセミ化をもたらさない任意の実際的手段により回収する。化合物の立体異性体の、そのラセミ混合物からの分離に適用可能な技術のより詳細な記載は、本明細書の一部を構成するJean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resokution”, John WileyおよびSons, Inc., 1981に見ることができる。
【０１４８】
標識化合物
式Ｉで示される(表に示した化合物を含め本明細書に具体的に又は一般的に記載された化合物が含まれるがこれに限定されない)は、放射性同位体により標識された等価物（障害を処置するためのそれらの使用を含め）を包含することは理解されよう。例えば、本明細書において、放射性同位体で標識された式Ｉで示される化合物を投与することによる疾患を処置する方法が提供される。本明細書に記載された放射性同位体により標識された化合物は、医薬組成物として投与することができる。したがって、本明細書に記載の化合物はまた、本明細書において引用されたものと同一であるが、1以上の原子が自然界で通常みられる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置き換わっているという放射性同位体により標識された同位体を包含する。本明細書に記載の化合物に入れることのできる同位体の例としては、水素, 炭素, 窒素, 酸素, リン, 硫黄, フッ素およびクロリド（それぞれ、2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F,および36C1）の同位体が挙げられる。本明細書に記載された、その医薬上許容される塩, エステル, プロドラッグ,溶媒和物, 水和物または誘導体は、上記の同位体および／または他の原子の他の同位体は本明細書に含まれる。たとえばそのなかへ3Hおよび14C等の放射性同位体が取り込まれる、ある特定の放射性同位体により標識された化合物はare useful in 薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。三重水素（すなわち 3H）および炭素−14（すなわち14C）同位体は、製造のしやすさと検出性に関して特に好ましい。重水素（2H）等のより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から、例えば、増大したインビボ半減期または減少した必要用量等のある特定の治療上の利点をもたらすことができる、いくつかの状況においては好ましいであろう。放射性同位体により標識された化合物、その医薬上許容される塩, エステル, プロドラッグ,溶媒和物、水和物または誘導体は、放射性同位体により標識されていない試薬を容易に入手可能な放射性同位体で標識された試薬に置換することにより、本明細書に記載の方法を実行することにより一般的に製造することができる。
【０１４９】
本発明の一実施態様による化合物を、式Iの化合物の塩として、好ましくは、医薬として許容し得る塩として提供することができる。これらの化合物の医薬として許容し得る塩の具体例には、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びp-トルエンスルホン酸などの有機酸、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、塩酸塩、及び硫酸塩等を与える塩酸及び硫酸などの無機酸に由来するものがそれぞれ含まれ、或いは有機塩基及び無機塩基などの塩基に由来するものが含まれる。本発明の化合物の塩を形成するのに適した無機塩基の具体例には、アンモニア、リチウム、ナトリウム、カルシウム、カリウム、アルミニウム、鉄、マグネシウム、亜鉛等の水酸化物、炭酸塩、及び炭酸水素塩が含まれる。塩は、適切な有機塩基から形成することもできる。このような、本発明の化合物を用いた医薬として許容し得る塩基付加塩の形成に適した塩基には、非毒性であり、塩を形成するのに十分強い有機塩基が含まれる。このような有機塩基は当技術分野で既に周知であり、アルギニン及びリシンなどのアミノ酸、モノ−、ジ−又はトリエタノールアミンなどのモノ−、ジ−又はトリヒドロキシアルキルアミン、コリン、メチルアミン、ジメチルアミン、及びトリメチルアミンなどのモノ−、ジ−及びトリアルキルアミン、グアニジン；N-メチルグルコサミン；N-メチルピペラジン；モルフォリン；エチレンジアミン；N-ベンジルフェネチルアミン；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等を含むことができる。
【化２７】
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【０１５０】
塩は、当技術分野で周知の方法を使用して従来のやり方で調製することができる。前記塩基性化合物の酸付加塩は、本発明の第1の態様の遊離塩基性化合物を、必要とする酸を含有する水溶液又はアルコール水溶液、或いは他の適切な溶媒に溶かすことによって調製することができる。本発明の化合物が酸性官能基を含有する場合には、前記化合物の塩基性塩は、好ましくは、前記化合物を適切な塩基と反応させることによって調製することができる。酸性塩又は塩基性塩は、直接分離することができ、又は溶液を濃縮することによって、例えば蒸発によって得ることができる。
【０１５１】
溶媒和物は、溶媒を化学量論量、または非化学量論量含み、製薬的に許容しうる溶媒（水, エタノール, など）を用いて結晶化過程で形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールである場合に形成される。
【０１５２】
いくつかの態様において、プロドラッグは、アミノ酸残基又は２以上（例えば、２、３又は４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が本発明化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基にペプチド結合をとおして共有結合される化合物を含む。アミノ酸残基は通常３文字シンボルにより示される２０の天然のアミノ酸を含み、及びまた４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチヂン、ノルヴァリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノブチル酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルフォンをも含む。さらなるタイプのプロドラッグもまた包含される。
たとえば、遊離カルボキシル基をアミドまたはアルキルエステルとして誘導することができる。遊離ヒドロキシル基を、Advanced Drug デリバリー Reviews 1996,19,115に概説されているように、ヘミスクシネート、ホスフェートエステル、ジメチルアミノアセテ−ト、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニル（ただし、これらに限定されず）を含む基を用いて誘導させることができる。ヒドロキシル基のカルボネートプロドラッグおよびスルフェートエステルと同様に、ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも包含される。
【０１５３】
（アシルオキシ）メチルエーテルおよび（アシルオキシ）エチルエーテル（式中、アシル基は、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基（ただし、これらに限定されず）を含む基で任意に置換されたアルキルエステルであることができるか、またはアシル基は前記のようにアミノ酸エステルである）のようなヒドロキシル基の誘導も包含される。このようなプロドラッグはJ. Med. Chem. 1996, 39,10に記載されている。遊離アミンはまた、アミド、スルホンアミド、またはホスホンアミドとして誘導体化することができる。これらプロドラッグ部分のすべてが、これらには限定されないがエーテル、アミン、およびカルボン酸の官能基を含む基を取り込むことができる。リン酸エステル官能基をプロドラッグ部分として用いることもできる。
【０１５４】
化合物の純度
本明細書に記載の化合物は、医薬組成物中での使用が意図されるので、それらが各々、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純度、より適当には、少なくとも７５％純度、好ましくは、少なくとも８５％、特に、少なくとも９８％純度（％は重量対重量に基づく）で提供されることは、容易に理解されよう。本化合物の純度の低い調製物を、医薬組成物において使用されるより純粋な形態を調製するために使用してもよく、該化合物のこれらのあまり純粋ではない調製物は、少なくとも１％、より適当には、少なくとも５％、好ましくは、１０〜５９％の式Ｉの化合物含有する。
【０１５５】
本発明と組み合わせて使用できる賦形剤の例は、水、生理食塩水、デキストロース、グリセリンまたはエタノールが挙げられるが、これらに限定されない。注射可能な組成物は、場合により少量の無害な補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解度改良剤、および他の薬物、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエートおよびシクロデキストリンを含むことも可能である。
【０１５６】
活性成分または医薬組成物は、薬物投与で通常使用されているいずれの経路によっても被験者に投与することができ、例えば、本医薬組成物は、ヒトを含む哺乳類に対して経口（頬側、舌下を含む）、局所（経皮を含む）、経鼻（吸入を含む）、直腸、経膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内又は皮内を含む）投与用に適合しうる。所定の場合の投与に最適な経路は、特定の化合物又は医薬組成物、被験者、及び病気の重症度や被験者の体調によって決まるだろう。該組成物は、薬学の分野で公知のいずれの方法、例えば、活性薬剤を担体、賦形剤又は希釈剤と関連づけることによって調製しうる。
【０１５７】
経口用途に適した医薬組成物は、別個のユニット、例えばカプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性溶液中の溶液または懸濁液；食用の泡沫体または発泡剤；または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして調製することができる。
【０１５８】
経口投与用錠剤およびカプセルが服用量単位の剤形であってもよく、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドンのような慣用的な結合剤；例えば、ラクトース、糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシンのような充填剤；例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカのような錠剤潤滑剤、例えば、バレイショ澱粉のような崩壊剤；またはラウリル硫酸ナトリウムのごとき許容される湿潤剤を含有していてもよい。錠剤は、普通の医薬品プラクティスで周知の方法で被覆することができる。経口液状製剤は、例えば、水性若しくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ若しくはエリキシル剤の形態でよく、或いは使用前に水又は他の適切な媒体との再構成用乾燥製品として提供することができる。このような液状製剤は、懸濁剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル若しくは水素化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート、若しくはアカシア；非水性媒体（食用油を含みうる）、例えばアーモンド油、グリセリンのような油性エステル、プロピレングリコール、若しくはエチルアルコール；保存剤、例えばメチル若しくはプロピルp-ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸、及び所望により慣習的な香味剤若しくは着色剤を含むことができる。
【０１５９】
局所投与に適した医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、含浸手当用品、スプレー、エアゾール又は油として調製され、かつ保存剤、薬物の浸透を助ける溶媒及び軟膏やクリーム中の軟化剤のような適切な慣習的添加剤を含むことができる。その適用としては、眼又は他の外部組織、例えば口や皮膚への適用が挙げられ、該組成物は、好ましくは局所軟膏又はクリームとして適用される。軟膏に調製される場合、活性薬剤はパラフィン性若しくは水混和性軟膏基剤と共に使用されうる。代わりに、活性薬剤は、水中油クリーム基剤若しくは油中水基剤と共にクリームに調製することができる。組成物は、クリーム若しくは軟膏基剤及びローション用のエタノール若しくはオレイルアルコールのような適合性の慣習的な担体を含んでもよい。
【０１６０】
眼への局所投与に適した医薬組成物は、活性成分を適当な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁させた点眼剤を含む。
【０１６１】
口への局所投与に適した医薬組成物は、ロゼンジ、トローチおよび洗口剤を含む。
【０１６２】
経皮投与に適した医薬組成物は、長期間、受容者の表皮と密接な接触を保持することを目的とする、個別のパッチとして提供することができる。例えば、活性成分は、一般的にPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されるようなイオン導入によるパッチからデリバリーすることができる。
【０１６３】
制御されたまたは徐放性の薬物放出に適した医薬組成物は、注射により、例えば皮下経路で投与することができる。
【０１６４】
担体が固体である鼻腔投与に適した医薬組成物は、鼻から吸い込む方法で投与する、すなわち、鼻の近くに保持した粉末のコンテナから鼻を介して迅速吸入される、例えば、２０〜５００ミクロンの粒度を有する粗粉末を含む。鼻スプレーまたは鼻滴剤として投与される、担体が液体である適当な処方は、活性成分の水溶液または油性溶液を含む。
【０１６５】
吸入による投与に適した医薬組成物は、種々の型の計量加圧型エアロゾール、噴霧器または吸入器の手段により生成される、微細粒子粉末または霧を含む。
【０１６６】
直腸投与に適した医薬組成物は、坐剤または浣腸剤として提供することができる。坐剤 は、慣用的な坐薬基材, 例えばココアバターまたはその他グリセリドを含む。
【０１６７】
膣投与に適した医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、泡沫体またはスプレー処方として提供することができる。
【０１６８】
非経口投与に適した医薬組成物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および組成物を意図する受容者の血液と等張性にする溶質を含有してもよい、水性および非水性滅菌注射溶液；および懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌懸濁液を含む。組成物は、単位投与量または複数回投与用容器、例えば封入アンプルおよびバイアルで提供することができ、凍結乾燥条件で貯蔵することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば注射用水を添加する必要がある。即席注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１６９】
非経口投与では、活性薬剤と、無菌媒体、好ましくは水を利用して流体単位剤形が調製される。使用する媒体と濃度によっては、活性成分を媒体中に懸濁又は分散させることができる。溶液の調製では、活性薬剤を注射用水に溶かし、無菌ろ過後、適切なバイアル又はアンプルに充填かつ封止することができる。
【０１７０】
製剤には、経口投与、非経口（例えば皮下、皮内、筋内、静脈内、関節内など）投与、吸入（例えば各種のタイプの計量加圧エアロゾル、噴霧器、または吹入器により発生させることができる微細粒子のダストまたはミストなど）投与、直腸投与、および局所（例えば皮膚、口腔内、舌下、眼内）投与に好適なものがあるが、最も好適な経路は例えば投与を受けるヒトの健康状態およびその疾患によって決まるものと思われる。製剤は単位用量形態で都合良く提供することができ、薬学の技術分野で周知の方法により製造することができる。全ての方法には、本活性成分を、１以上の補助成分からなる担体と混合する工程が含まれる。通常製剤は、活性成分を、液体担体もしくは細かく粉砕した固体担体またはその両者と均一且つ緊密に混合し、そのあと必要なら生成物を所望の製剤に成形することにより製造される。
【０１７１】
経口で用いることができる医薬品製剤は、錠剤、ゼラチンでできたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えばグリセロールやソルビトール）からなる軟らかい、シールされたカプセルであり得る。錠剤は、必要に応じて、一種以上の補助成分とともに、圧縮または成型により調製できる。圧縮錠剤は粉末または顆粒のような自由流動形の活性成分を適当な機械で、場合により結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、不活性稀釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコール酸塩、架橋ポビドン、架橋カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム）または滑沢剤、表面活性剤または分散剤と混合して、圧縮することにより調製できる。成型錠剤は不活性液体稀釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適当な機械で成形することにより調製できる。錠剤は場合により被覆または刻み目を入れることができ、そしてその中に存在する活性成分がゆつくりと、または制御されて放出されるように組成することができる。
糖衣錠の核は、適切にコーティングされる。このためには、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適切な有機溶剤又は溶剤混合物を任意に含む濃縮した糖液が使用される。染料や色素は、活性化合物の用量の違いを見分けるまたは特徴づけるために、錠剤や糖衣錠のコーティングに添加することができる。
【０１７２】
医薬製剤は、ボーラス注射または持続注入による非経口投与用に処方してもよい。注射用処方剤は例えばアンプルまたは多数回投与容器内で単位剤形として供され、保存剤が添加される。組成物は油性または水性ビヒクル中で懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形をとって、懸濁、安定および／または分散剤のような処方剤を含有してもよい。製剤は単位投与または多投与用容器、例えば密閉アンプルおよびバイアルの形で提供してもよく、使用直前に殺菌液体担体、例えば注入用水を加えるだけでよい冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で貯蔵してもよい。その場ですぐ注入する注入溶液および懸濁液は、上記殺菌粉剤、顆粒剤および錠剤から製造してもよい。
【０１７３】
非経口投与用製剤には水性又は非水性の滅菌注射用溶液が含まれ、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、ならびに、注射を受けようとする患者の血液と製剤とを等浸透性にするような溶質；および懸濁剤及び増粘剤を含んでいてもよい水性又は非水性の滅菌懸濁液が含んでいてもよい。そのような製剤で使用するのに適した等張なビヒクルの例としては、食塩注射液、リンゲル液又は乳酸加リンゲル液などを挙げることができる。適当な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばエチルオレエートまたはトリグリセリドが挙げられ、あるいはリポソームまたは他の微粒子系を用いて本化合物を血液成分または１以上の器官に標的化させてもよい。溶液中の活性成分の濃度は広い範囲で変更することができる。典型的には、前記液体中の該活性化合物の濃度は、約１ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、例えば、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１μｇ／ｍＬである。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランのような懸濁液の粘度を増大させる物質を含有してもよい。懸濁液は、安定剤または、活性作用物質の溶解度を増大させる作用物質あるいはそれらの組合せを任意に含有して、より濃縮された溶液にさせてもよい。
【０１７４】
医薬製剤をデポ製剤として処方してもよい。そのような持効性処方は埋込み（たとえば皮下または筋肉内に）または筋肉注射により投与できる。したがって、たとえば組成物を適切なポリマー材料または疎水性材料と（たとえば許容できる油中の乳剤として）またはイオン交換樹脂と処方するか、あるいは貧溶解性誘導体、たとえば貧溶解性塩として処方することができる。
【０１７５】
口内または舌下投与のために、組成物は、慣用の方法で処方された、錠剤、トローチ剤、パステル剤、またはジェルの形態をとることができる。そのような組成物は、ショ糖およびアカシアまたはトラガカント等の風味を付けた基材に活性成分を含有することができる。
【０１７６】
医薬製剤は、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは他のグリセリド等の慣用の坐薬基材を含有する、坐薬又は停留浣腸等の直腸組成物に処方することもできる。
【０１７７】
医薬製剤は、局所的に、即ち非全身性投与により投与できる。これは、本発明化合物の外部から表皮へまたは口腔内への投与、およびこのような化合物の耳、目および鼻への点滴注入が包含され、化合物が著しく血流に入らないようにする。対照的に、全身性投与は、経口、静脈内、腹膜組織内および筋肉内投与を意味する。
【０１７８】
局所投与に適した処方物は炎症部位へ皮膚を通して浸透するのに適した液体または半液体製剤、たとえば、ジェル、リニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペースト、懸濁液、粉末、溶液、スプレー、エアロゾル剤、油、およびおよび目、耳または鼻への投与に適した滴剤を包含する。あるいは、製剤は、活性成分および場合により１以上の賦形剤または希釈剤を浸透させた包帯または絆創膏等のパッチまたは包帯を含んでなるものであってよい。局所用製剤中に存在する活性成分の量は幅広い範囲で変更することができる。活性成分は、局所投与に関しては、製剤の０．００１％ないし１０％ｗ／ｗ、たとえば１％ないし２重量％含まれる。しかし、製剤の１０％ｗ／ｗを含んでもよいが、５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０．１％ないし１％ｗ／ｗを含むのが好ましい。
【０１７９】
口腔内の局所投与に適する組成物は風味付与されている基材、通常シヨ糖およびアラビヤゴムまたはトラガカントゴム中に活性成分を含有するトローチ剤、ゼラチンおよびグリセリンまたはシヨ糖およびアラビヤゴムのような不活性基材中に活性成分を含有する甘味トローチおよび適当な液体担体中に活性成分を含有する口腔洗浄剤を含有する。
【０１８０】
眼への局所的投与に適切な製剤としては、活性成分が適切な担体、特に活性成分のための水性溶媒中に溶解または懸濁された点眼約が挙げられる。
【０１８１】
吸入による投与のために、医薬製剤は、通気装置（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）、ネブライザー圧縮パック又はエーロゾルスプレイの他の便利な手段から投与される。圧縮パックは例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適当なガスのような、適当な噴射剤を含むことができる。圧縮エーロゾルの場合には、計量された量を投与するためにバルブを設けることによって、投与量単位を決定することができる。或いは、吸入又は通気による投与のためには、医薬製剤は、乾燥粉末組成物、例えば該化合物と、例えばラクトース又は澱粉のような、適当な粉末基剤との粉末混合物の形をとることができる。粉末組成物は例えばカプセル、カートリッジ、ゼラチン又はブリスターパックに入れて、単位投与量形で提供されることができ、これらから粉末が吸入器又は通気装置によって投与されることができる。
【０１８２】
上に具体的に記載した成分に加えて、本明細書に記載の本化合物および組成物は、この種の組成物に関して本分野で慣用される他の薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適した組成物は、香味剤を含有し得ることを理解しなければならない。
【０１８３】
製剤
本発明化合物または組成物は、小胞、例えばリポソームを用いて送達することができる(例えば、Langer、1990、Science、249： 1527-1533; Treatら、1989、Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer、Lopez-BernsteinおよびFidler(eds.)、Liss、N. Y.、pp.353-365, 1989参照)。本明細書に記載した化合物および医薬組成物は、制御放出系を用いて送達することもできる。ある態様ではポンプを用いてよい(Sefton、1987、CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201; Buchwaldら、1980、Surgery、88: 507; Saudekら、1989、N. Engl. J. Med.、321: 574参照)。さらに、制御放出系は、治療標的の近傍に置くことができる(Goodson、1984、Medical Applications of Controlled Release、Vol.2、pp.115-138参照)。本明細書に記載した医薬組成物はまた、活性成分を、経口使用に適した形、例えば錠剤、トローチ、ローゼンジー錠、水性もしくは油性サスペンジョン剤、分散可能粉末もしくは顆粒剤、エマルジョン剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として含むこともできる。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物を製造するための当該分野で知られたあらゆる方法に従って製造してよく、そのような組成物は、医薬的に洗練された味のよい製剤を提供するため、甘味料、香味料、着色料、および保存料からなる群から選ばれる１またはそれ以上の物質を含んでよい。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含む。これら賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、もしくはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えば微晶質セルロース、ナトリウムクロスカルセロース、コーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、もしくはアカシア、および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、もしくはタルクであってよい。錠剤は、コートされていなくても、または薬剤の味を隠すかまたは消化管中の分解および吸収を遅らせて長期にわたる持続作用をもたらすための知られた技術によりコートすることができよう。例えば、味を隠すための水溶性物質、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロース、または時間遅延物質、例えばエチルセルロース、またはセルロースアセテートブチレートを適切に用いることができよう。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合している硬ゼラチンカプセル剤、または活性成分が水溶性担体、例えばポリエチレングリコールもしくは油状媒質、例えばピーナッツ油、水性パラフィン、もしくはオリーブ油と混合している軟ゼラチンカプセル剤として存在してもよい。
【０１８４】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤を製造するのに適した賦形剤と混合した活性物質を含む。そのような賦形剤には、懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ガムトラガカントおよびガムアカシアがあり、分散剤または湿潤剤は天然のホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸、例えばポリオキシエチレンステアレートとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪酸アルコール、例えばヘプタデカエチレン-オキシセタノールとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸から誘導した部分エステル、およびヘキシトール、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートとの縮合生成物、またはエチレンオキシドと脂肪酸から誘導した部分エステル、およびヘキシトール無水物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートとの縮合生成物であってよい。水性サスペンジョン剤は、1またはそれ以上の保存料、例えばエチルまたはn-プロピル p-ヒドロキシベンゾエート、1またはそれ以上の着色料、1またはそれ以上の香味料、および1またはそれ以上の甘味料、例えばショ糖、サッカリン、もしくはアスパルテームを含んでいてもよい。
【０１８５】
油状懸濁剤は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、ココナッツ油、または鉱油、例えば液体パラフィンに活性成分を懸濁することにより製剤化することができよう。油状サスペンジョン剤は、増粘剤、例えば密蝋、硬パラフィン、またはセチルアルコールを含んでいてよい。上記したような甘味料および香味料を加えて味のよい経口用製剤を得てよい。これら組成物は、抗酸化剤、例えばブチル化ヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールを加えることにより保存することができよう。
【０１８６】
水を加えることにより水性懸濁剤を製造するのに適した分散可能な粉末剤および顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁化剤、および1またはそれ以上の保存料と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤、および懸濁化剤は上記のものにより例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味料、香味料、および着色料も存在してよい。これら組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を加えることにより保存することができよう。
【０１８７】
本発明の方法に用いる化合物および医薬組成物は油中水エマルジョン剤の形であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば液体パラフィン、またはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然のホスファチド、例えばダイズレシチン、および脂肪酸から誘導されたエステルまたは部分エステル、およびヘキシトール無水物、例えばソルビタンモノオレエート、および該部分エステルと、エチルオキシド、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートとの縮合生成物であってよい。エマルジョン剤は、甘味料、香味料、保存料、および抗酸化剤も含んでいてよい。
【０１８８】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはショ糖を用いて製剤化してよい。そのような製剤は、緩和薬、保存料、香味料および着色料、および抗酸化剤も含んでいてよい。
【０１８９】
医薬組成物は、無菌注射可能水性溶液の形であってよい。用いることができる許容されるビークルおよび溶媒の中には水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。無菌注射可能製剤は、活性成分が油状相に溶解している、無菌注射可能油中水ミクロエマルジョン剤であってもよい。例えば、活性成分は最初に大豆油とレシチンの混合物に溶解してよい。次に、油状溶液を水とグリセロールの混合物に導入し、加工してミクロエマルジョン剤を形成する。注射可能溶液剤またはミクロエマルジョン剤は、局所ボーラス注射により患者の血流に導入することができよう。あるいはまた、本化合物の一定の循環濃度が維持されるように溶液剤またはミクロエマルジョン剤を投与することが好都合なことがある。そのような一定濃度を維持するために、連続的静脈送達装置を用いてよい。そのような装置の例にはDeltec CADD-PLUS(登録商標)モデル5400静脈内用ポンプがある。医薬組成物は、筋肉内および皮下投与用の無菌注射可能水性または油脂性サスペンジョン剤の形であってよい。このサスペンジョン剤は、上記のそれら適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い知られた方法に従って製剤化することができよう。無菌注射可能製剤は、無菌の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液またはサスペンジョン(例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液のような)であってよい。さらに、無菌不揮発油を常套的に溶媒または懸濁化媒質として用いる。この目的には、合成モノ-またはジグリセリドを含むあらゆる無刺激性不揮発油を用いてよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能剤の製造に用途がある。
【０１９０】
医薬組成物は、薬剤の直腸内投与用の坐剤の形で投与することもできよう。これら組成物は、該阻害剤と通常の温度で固体であるが直腸内温度で液体であり、直腸内で溶けて薬物を放出するであろう適切な非刺激性賦形剤と混合することにより製造することができる。そのような物質には、ココアバター、グリセリンゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物が含まれる。
【０１９１】
局所使用には、本発明の化合物または組成物を含むクリーム剤、軟膏、ゼリー剤、溶液剤、またはサスペンジョン剤などを用いることができる。本明細書で用いている局所適用には洗口液およびうがい薬を含むことができる。
【０１９２】
医薬組成物は、適切な鼻内ビークルおよび送達装置の局所使用を介して経鼻形で、または当業者によく知られた経皮的皮膚パッチの形を用いる経皮経路で投与することができる。経皮送達系の形で投与するには、もちろん、投薬は投薬計画を通して間欠的より連続的であろう。
【０１９３】
投薬の方法および治療レジメ
式Ｉで示される化合物（表に示した化合物を含め本明細書に具体的に又は一般的に記載された化合物が含まれるがこれに限定されない）は、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン介在性の疾患または状態の処置のための製造に使用することができる。加えて、処置を必要とする患者における本明細書に記載されているいずれかの疾患または状態の処置法は、患者に治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容されるプロドラッグ、または薬学的に許容される溶媒和物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１９４】
本明細書に記載されている化合物を含む組成物は予防的および／または治療的処置のために投与され得る。治療的適用のため、組成物は疾患または状態の症状を治癒または少なくとも部分的に阻止する有効量ですでに疾患または状態に罹患している患者に投与される。この使用のための有効量は疾患または状態の重症度および経過、治療歴、患者の健康状態、体重、および薬物応答、ならびに処置する医師の判断に依存し得る。通常の実験（限定すべきでないが、用量漸増臨床試験を含む）でこのような治療有効量を決定することは、十分に当業者の技術の範囲内であると考えられる。
【０１９５】
予防的適用においては、本明細書に記載の化合物を含有する組成物が、特定の疾患、障害または状態に係りやすい患者、あるいはそうでなければその危険性がある患者に投与される。この様な量は、「予防的有効量」と定義される。この用途においては、正確な量はやはり患者の健康状態、体重などに依存する。常套的な実験（例えば、用量漸増臨床試験）によりそのような予防的有効量を決定することは当業者の技術の範囲内であるとされる。患者において用いられる場合、この用途のための有効量は、その疾患、障害または状態の重篤度および原因、過去の治療、患者の健康状態、薬剤に対する応答および治療にあったっている医師の判断に依存する。
【０１９６】
患者の状態が改善されない場合、患者の疾患または状態の症状を緩和するか、またはそうでなければ制御もしくは限定するために、医師の判断次第で、化合物の投与は慢性的に、すなわち、患者の寿命の期間全体にわたってを含む、長期間にわたって投与されてもよい。
【０１９７】
患者の状態が改善する場合において、医師の判断次第で、化合物の投与は連続的に与えられても、特定の長さの時間にわたって一時的に停止されてもよい（すなわち、「休薬日」）。
【０１９８】
患者の状態の改善が一旦生じれば、維持用量は、必要に応じて投与される。引き続き、投与の用量もしくは頻度、またはその両方は、その症状の関数として、改善された疾患、障害または状態が保持されるレベルまで減少されてもよい。しかし、患者は、症状の再発の際には長期間の間欠的な処置を要し得る。
【０１９９】
このような量に相当する所定の因子の量は、処置の必要な被験体またはホストの特定の化合物、疾患状態およびその重篤度、独自性（例えば、体重）のような要因に依存して変化するが、それにもかかわらず、例えば、投与されている特定の因子、投与経路、処置されている状態および処置されている被験体またはホストを含む、この症例を囲む特定の状況によって当該分野で公知の方式で慣用的に決定され得る。しかし、一般には、成体のヒト処置に使用される用量は代表的には、１日あたり０．０２〜５０００ｍｇ、好ましくは、１日あたり１〜１５００ｍｇの範囲である。所望の用量は、単一用量で、あるいは同時に（または短期間にわたって）または適当な間隔で、例えば、１日あたり２、３、４もしくはそれ以上の小用量で投与される分割用量として都合よく与えられてもよい。
【０２００】
本明細書に記載されている医薬組成物は正確な投与量の単回投与に対する適当な単位投与形であり得る。単位投与形において、製剤は１種またはそれ以上の化合物の適当な量を含む単回用量に分割される。単位用量は製剤の分離した量を含むパッケージの形態であり得る。非限定的例は、パッケージされた錠剤またはカプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末である。水性懸濁液組成物は単回投与用使い捨て容器に包装することができる。あるいは、複数回投与用再密閉可能容器を使用でき、その場合、組成物に保存剤を含むことが典型的である。単なる例示であるが、非経口注入用製剤は限定すべきでないがアンプルを含む単位投与形、または保存剤を添加した複数回投与用容器中に存在し得る。
【０２０１】
本明細書に記載されている式(G), 式(G−I),および式(G−II)で示される化合物に対する適当な１日用量は０．０１から２．５ｍｇ／ｋｇ／体重である。限定すべきでないがヒトを含む大型動物の示される１日用量は約０．５ｍｇから約１００ｍｇの範囲で都合よく、限定すべきでないが１日４回までの分割用量でまたは遅延形で投与される。経口投与に対して適当な単位投与形は約１から５０ｍｇの活性成分を含む。個々の処置レジメンに対して変化量が広いため前記範囲は単なる示唆的なものであり、これらの推奨される値からのかなりの逸脱は珍しくはない。このような用量は多くの変量、限定はしないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または状態、投与経路、個々の対象の要求、処置される疾患または状態の重症度、および専門家の判断に依存して変化し得る。
【０２０２】
このような治療レジメンの毒性および治療効果は、限定すべきでないがＬＤ５０（個体群の５０％が致死）およびＥＤ５０（個体群の５０％が投与治療有効）を決定することを含む細胞培養または実験動物の標準薬学手段により決定できる。毒性と治療効果の用量比は治療指数であり、それはＬＤ５０とＥＤ５０の比として示すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物試験から得られるデータがヒトの使用に対して用量範囲で処方するこてにおいて使用され得る。このような化合物の用量は好ましくは最低毒性でＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。用量は使用される投与形態および利用される投与形路に依存してこの範囲内で変化し得る。
【０２０３】
剤型
この組成物は、例えば、経口投与に適した形、例えば、錠剤、カプセル、カシェ, 丸剤, トローチ剤, 粉末または顆粒、徐放製剤、溶液または懸濁液；非経口注射に適した形、例えば、滅菌溶液、懸濁液または乳濁液；または、局所投与に適した形、例えば、軟膏またはクリーム、ローション、スプレー,フォーム、ジェルまたはペースト；あるいは、座剤またはペッサリーのような直賜または経膣投与に適した形であってもよい。医薬組成物は、正確な投薬量の１回投与に適した単位剤形であってもよい。医薬組成物は、慣用的な製薬的な担体または賦形剤と、活性成分として本発明の化合物とを包含する。また、それは、その他の製剤または薬学的な薬剤、担体、アジュバント等を含むことができる。特定の量の活性化合物を含有する様々な医薬組成物を製造する方法は、当業者に知られているか、または自明である、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 18th Edition (1990)を参照。
【０２０４】
薬学的に許容できる担体および／または希釈剤には、溶媒、分散媒体、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などのいずれかまたはその全てを含むことができる。製薬的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当分野でよく知られている。任意の慣用の媒体または薬剤が活性成分と非相容性である場合を除き、治療用組成物におけるこれらの使用が企図される。補助的活性成分を組成物に導入することもできる。
【０２０５】
投与単位形態は、治療される哺乳類の対象のための単位投与として適している物理的に分離した単位を指しており、各単位は、所望の治療効果を生じさせるために算出された予め決定された量の活性物質を必要な薬学的担体と共に含有する。投与を容易にし用量を均一にするために非経口組成物を単位投与形態に処方することは特に有用である。本発明の新規投与単位形態のための規格は、（ａ）活性物質の独特な特性および達成される特殊な治療作用ならびに（ｂ）本明細書で詳述されたように身体の健康が損なわれる疾患状態を有する生体対象における疾患を治療するためにこのような活性物質を配合する際の当分野固有の制限により規定され、さらにそれらに直接的に依存して規定される。
【０２０６】
主要な活性成分を、簡便かつ有効な投与のために有効量で、適切な薬学的に許容できる担体と共に前記で開示した投与単位形態に配合する。組成物が補助的な活性成分を含有する場合には、用量は、通常の用量とその成分の投与の様式を参考にして決定する。
【０２０７】
非経口投与形の例としては、活性化合物の滅菌水溶液での溶液または懸濁液、例えば、水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液が挙げられる。このような剤形は、所望とあらば、適当に緩衝液を添加することができる。
【０２０８】
適した薬学的担体としては、不活性希釈剤または充填剤、水および有機溶剤が挙げられる。薬学的組成物は、所望とあらば、さらなる成分、例えば、芳香剤、結合剤、賦形剤等を含有してもよい。かくして、経口投与については、種々の賦形剤、例えば、クエン酸を含有する錠剤が、種々の崩壊剤、例えば、澱粉、アルギン酸およびある種の複合体シリケート；および、結合剤、例えば、シュクロース、ゼラチンおよびアカシアとともに使用することができる。さらに、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが錠剤化目的用に有用であることが多い。同タイプの固体組成物は、また、ソフトおよびハード充填ゲラチンカプセルに使用することもできる。好ましい物質は、そのために、ラクトースまたは乳糖と、高分子量ポリエチレングリコール類とを含む。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与のために所望される時、その中の活性化合物は、種々の甘味剤もしくは芳香剤；着色材料または染料；および、所望とあらば、乳化剤もしくは懸濁剤と、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、ゼラチンまたはそれらの組み合わせと組み合わせることができる。
【０２０９】
局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のような試薬をビヒクルに溶かすことが有利である。安定性を向上させるために、組成物をバイアルに充填した後に凍結させ、真空下で水を除去することができる。ついで、その乾燥した凍結乾燥散剤をバイアル中に密封し、使用前に液体を復元するのに同封したバイアルの注射用水を供給する。非経口用懸濁液は、化合物を溶かす代わりにビヒクルに懸濁させ、濾過により滅菌処理を達成できないことを除いては、実質的に同じ方法にて調製される。該化合物は滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸化エチレンに照射することで滅菌処理できる。有利には、化合物の均一な分散を容易にするために界面活性剤または湿潤剤を配合する。
【０２１０】
いくつかの態様において、本発明の医薬組成物は、好ましくは経口投与に適したものである。
【０２１１】
上で特に言及した成分に加え、本組成物は、問題の製剤のタイプを顧慮した本分野で慣習的な他の薬剤を含んでもよいことを理解すべきであり、例えば、経口投与に好適な薬剤としては香味剤が挙げられる。それらは、本発明の薬剤に加え、治療的に活性な薬剤を含むこともできる。該担体は、製剤の約１％w/w〜約98％w/wまでのように存在しうる。さらに一般的には、それらは製剤の約80％までを形成する。
【０２１２】
本組成物は、投与方法により、0.1質量％、好ましくは10〜60質量％の活性物質を含むことができる。
【０２１３】
薬剤配合物は、一回の投与当たり所定量の活性成分を含む単位服用量形態で表されていてもよい。このような単位は、例えば、処置される状態、投与経路及び患者の年齢、体重や症状によって、０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇを含む。
【０２１４】
本明細書に記載された第１および第２の態様の化合物の個々の投与量の最適量及び間隔は、治療される状態、投与形態、投与経路及び投与部位の性質及び範囲、及び治療される個別の被験者によって決定され、またそのような至適条件は従来の技術によって決定され得ることは当業者であれば認識されるだろう。さらに、治療の最適単位、すなわち先述の化合物の規定の日数のあいだの日ごと与えられる投与回数は、従来の治療単位決定試験を使用して当業者であれば確認し得る。
【０２１５】
投与経路によっては、化合物または組成物を酵素作用、酸、および不活化し得る他の天然の条件から保護するための材料で被覆することが必要であり得る。
【０２１６】
非経口投与以外によって化合物または組成物を投与するために、不活化を防止するための材料でペプチドを被覆するかそれと共に投与することができる。例えば、ペプチドをアジュバント中で投与するか、酵素インヒビターと同時投与するか、リポソーム中で投与することができる。広義のアジュバントが使用され、これには、任意の免疫刺激化合物（インターフェロンなど）が含まれる。本明細書中で意図されるアジュバントには、レゾルシノール、非イオン性界面活性剤（ポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびｎ−ヘキサデシルポリエチレンエーテルなど）が挙げられる。
【０２１７】
リポソームには、水中−油中−水ＣＧＦエマルジョンならびに従来のリポソームが挙げられる。
【０２１８】
活性化合物を非経口または腹腔内で投与することもできる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物ならびに油中に分散物を調製することもできる。通常の保存および使用条件下で、これらの調製物は微生物の増殖予防のための防腐剤を含む。
【０２１９】
注射用途に適した薬学的形態には、滅菌水溶液（水溶性の場合）または分散物および滅菌注射溶液または分散物の即席調製用の滅菌粉末が挙げられる。全ての場合に、形態は滅菌されていなければならず、シリンジで容易に扱える範囲の流動体でなければならない。形態は、製造および保存条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性を、例えば、レシチンなどの被覆剤の使用、分散物の場合は必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０２２０】
吸収遅延剤（例えば、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチン）の組成物中での使用によって、注射用組成物の吸収を遅らせることができる。
【０２２１】
滅菌注射用溶液を、上記の種々の他の成分を含む適切な溶媒中への必要量の活性化合物を組み込みによって調製し、必要に応じて、その後ろ過滅菌する。一般に、分散物を、基本的分散媒および上記の必要な他の成分を含む滅菌賦形剤中への滅菌有効成分の組み込みによって調製する。滅菌注射溶液調製用の滅菌粉末の場合、好ましい調製法は、その予めろ過滅菌した溶液から有効成分および任意の所望の添加成分の粉末を得る真空乾燥および凍結乾燥技術である。
【０２２２】
上記のように化合物または組成物が適切に保護されている場合、それを例えば不活性希釈剤または吸収される食用担体と共に経口投与するか、硬質ゼラチンカプセルまたは軟質ゼラチンカプセル中に封入するか、錠剤に圧縮するか、食事の食品に直接組み込むことができる。経口治療薬投与のために、活性化合物と賦形剤に組み込み、消化可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハースなどの形態で使用することができる。このような治療に有用な組成物中の活性化合物の量は、適切な投薬量が得られる量である。
【０２２３】
錠剤、トローチ、丸薬、カプセルなどには、以下も含むことができる：結合剤（トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、またはゼラチンなど）、賦形剤（リン酸二カルシウムなど）、崩壊剤（コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸など）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）、甘味料（スクロース、ラクトース、またはサッカリンなど）を添加できるか、または香料（ペパーミント、冬緑油またはチェリー香料など）。投薬単位形態がカプセルである場合、上記型の材料に加えて、液体キャリアを含み得る。
【０２２４】
種々の他の材料は被覆剤として、または他の方法で投薬単位の物理的形態を改変するために存在することができる。例えば、錠剤、丸薬、またはカプセルをシェラック、糖、またはその両方で被覆することができる。シロップまたはエリキシルは、活性化合物、甘味料としてのスクロース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、およびチェリーおよびオレンジ香料などの香料を含み得る。勿論、任意の投薬単位形態の調製に使用される任意の材料は、薬学的に純粋で使用量では実質的に無毒であるはずである。さらに、活性化合物を、徐放性調製物および処方物に組み込むことができる。
【０２２５】
本明細書に記載の方法は、真菌にある量の１,３−D−グルカン合成の阻害に効果的な選択的１,３−D−グルカン合成酵素（BGS）阻害化合物を含有する組成物を接触させることにより真菌における１,３−β−D−グルカン合成を阻害することを含む。例えば、病的な真菌感染 (例えば、侵襲性真菌感染症) に冒されている患者を処置するために、真菌を生体外または生体内で組成物と接触させてよい。本明細書において用いられる「処置すること」または「処置」なる用語は、関連する症状を予防、緩和、治癒、低減すること、または真菌の増殖のあらゆる増大もしくは関連する症状を阻止することを包含する。
【０２２６】
本明細書に記載の組成物または方法のいずれかによって処置する必要のある患者としては、真菌感染を有する患者または真菌感染の発症の危険性のある患者が挙げられるがこれに限定されない。患者は当業者に知られている標準的な医学的技術を用いて本明細書に記載の真菌感染などを有すると診断されていてもよい。例えば、血清中の（１→３）−β−Ｄ−グルカンレベルをアッセイすることができ、約４０、５０、６０、または８０ｐｇ／ｍｌを超える（１→３）−β−Ｄ−グルカンの血清レベルはＣａｎｄｉｄａおよびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓに感染して可能性があるとされる。あるいは、選択性の高い「汎真菌」核酸ベースの診断アッセイを用いることができる。例えば、Van Burik et al. (1998)、J. of Clin. Microbiol、36(5): 1169−1175;およびLau et al. (2007)、J. of Clin. Microbiol. 45(2):380−385を参照。さらに、そのようなアッセイを用いて真菌感染に対する処置の効果をモニターすることができる。例えば、Kondori et al. (2004)、Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology、11(2):344−350を参照。あるいは、患者は真菌感染の１以上の症状を示すこともある。
【０２２７】
真菌感染を発症する危険性のある患者は、真菌に対して暴露された、または真菌に対する暴露に感受性の患者である。例えば、真菌に対する暴露に感受性の患者としては、真菌材料を取り扱うまたは真菌の濃度の高い場所で作業する人、真菌感染率の高い地域へ旅行する人、または真菌感染に暴露されやすい人ならびに医学的状態もしくは治療による特に真菌感染に対する感受性が高い人が挙げられる。
【０２２８】
医学的状態又は治療により、真菌感染に対する特定の感受性を有する患者の例としては、免疫抑制状態にある人が挙げられるがこれに限定されない。免疫抑制状態にある患者は、正常な効果的な免疫応答を誘導することができないか、または免疫系が未だ発達していない患者（例えば早期新生児）である。例えば、患者はＡＩＤＳ（またはＡＩＤＳ治療）、癌（または癌治療）、重症複合免疫不全症、免疫抑制剤の治療の継続（例えば、臓器移植免疫拒絶の抑制または自己免疫疾患の治療のため）、異種免疫、または炎症性状態により免疫抑制状態にある場合もある。
【０２２９】
いくつかのケースでは、真菌感染の処置を必要とする患者は、結核, 糖尿病, 重度の火傷,または静脈内薬物乱用に冒されている患者である。他のケースでは、必要とする患者は、静脈内または尿道カテーテルを長期間使用するか、または慢性的な抗生物質またはコルチコステオリドへの暴露に付する。
【０２３０】
本明細書に記載の組成物および方法によって阻害することができる真菌としては以下のものが挙げられるがこれに限定されない, かび, 例えば、Aspergillusfumigatus, A. flavus, A. niger, A terreus, A flavus,, A nidulans, A sydowi, Paecilomyces lilcinus, Fusarium solani、またはF. oxysporum、またはHistoplasma capsulatum; および酵母, 例えば Candida aaseri, C. acidothermophilum, C. acutus, C. albicans, C. anatomiae, C. apis, C. apis var. galacta, C. atlantica, C. atmospherica, C. auringiensis, C. bertae, C. berthtae var. chiloensis, C. berthetii, C. blankii, C. boidinii, C. boleticola, C. bombi, C. bombicola, C. buinensis, C. butyri, C. cacaoi, C. cantarellii, C. cariosilignicola, C. castellii, C. castrensis, C. catenulata, C. chilensis, C. chiropterorum, C. coipomensis, C. dendronema, C. deserticola, C. diddensiae, C. diversa, C. entomaea, C. entomophila, C. ergatensis, C. ernobii, C. ethanolica, C. ethanothermophilum, C.famata, C. fluviotilis, C.fragariorum, C.fragicola, C. friedrichii, C.Jructus, C. geochares, C. glabrata, C. glaebosa, C. gropengiesseri, C. guilliermondii, C. guilliermondii var. galactosa, C. guilliermondii var. soya, C. haemulonii, C. halophila/C. versatilis, C. holmii, C. humilis, C. hydrocarbofumarica, C. inconspicua, C. insectalens, C. insectamans, C. intermedia, C. javanica, C. kejyr, C. krissii, C. krusei, C. krusoides, C. lambica, C. lusitaniae, C. magnoliae, C. maltosa, C. mamillae, C. maris, C. maritima, C. melibiosica, C. melinii, C. methylica, C. milleri, C. mogii, C. molischiana, C. montana, C. multis-gemmis, C. musae, C. naeodendra, C. nemodendra, C. nitratophila, C. norvegensis, C. norvegica, C. oleophila, C. oregonensis, C. osornensis, C. paludigena, C. parapsilosis, C. pararugosa, C. periphelosum, C. petrohuensis, C. petrophilum, C. philyla, C. pignaliae, C. pintolopesii var. pintolopesii, C. pintolopesii var. sloqfflae, C. pinus, C. polymorpha, C. populi, C. psendointermedia, C. quercitrasa, C. railemnsis, C. rhagii, C. rugopelliculosa, C. rugosa, C. sake, C. salmanticensis, C. savonica, C. sequanensis, C. shehatae, C. silvae, C. silvicultrix, C. solani, C. sonorensis, C. sorbophila, C. spandovensis, C. sphaerica, C. stellata, C. succiphila, C. tenuis, C. terebra, C. tropicalis, C. utilis, C. valida, C. vanderwaltii, C. vartiovaarai, C. veronae, C. vini, C. wickerhamii, C. xestobii, C. zeylanoides, Saccharomyces cerevisiae, Kluyveromyces lactis、またはSchizosaccharomyces pombe。
【０２３１】
本明細書に記載の組成物および方法によって処置することができる真菌感染としては以下のものが挙げられるがこれに限定されない、ブラストミセス症、白癬、コクシジオイドミコーシス、クリプトコッカス症、カンジダ症、モニリア症、皮膚真菌症、皮膚糸状菌症、黄癬、角膜真菌症、フィコミコーシス、スポロトリクム症、またはリノスポリジウム症。
【０２３２】
その他の治療としては、他の治療薬剤の投与、放射線療法またはその両方が挙げられるがこれに限定されない。本明細書に記載の化合物が他の治療剤とともに投与される場合、本明細書に記載の化合物は、他の治療剤と同一の医薬組成物で投与される必要はなく、異なる物理化学的特性のために、異なる経路によって投与してもよい。例えば、本化合物／組成物は、経口的に投与されてその良好な血中濃度を発生および維持しうるが、他の治療剤は静脈内投与してもよい。投与の方法の決定、および可能であれば同一の医薬組成物での投与の可否は、当業者である臨床医の知識の十分な範囲内にある。最初の投与は当該技術分野において公知の確立されたプロトコルに従ってなされ、次いで、観測結果に基づいて、投与量、投与方法、および投与時間は当業者である臨床医によって修正されうる。化合物の特定の選択は、主治医の診断および該患者の症状の判断および適当な治療プロトコルに依存する。
【０２３３】
抗真菌剤化合物
患者が真菌感染に対する処置を必要とする場合、本明細書に記載の選択的ＢＧＳ阻害剤化合物のいずれかを、以下のものが挙げられるがこれらに限定されない補助的な抗真菌化合物と組み合わせて使用することができる：エキノカンジン抗真菌剤化合物（例えば、アニデュラファンギン、カスポファンギン、またはミカファンギン）；ポリエン抗真菌剤化合物（例えば、ナタマイシン、リモシジン、ナイスタチン、またはアムホテリシンＢ）；イミダゾール抗真菌剤化合物（例えば、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ビフォナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、またはチオコナゾール）；トリアゾール抗真菌剤化合物（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾールラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、またはテルコナゾール）；アリルアミン（例えば、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、またはブテナフィン）；および他の抗真菌剤化合物（シクロピロックスオラミン、５−フルオロシトシン、ゲンチアナ・バイオレット、ハロプロジン、トルナフテート、またはウンデシレン酸等）。
【０２３４】
免疫抑制剤
患者が免疫抑制治療を必要とする場合、本明細書に記載の選択的ＢＧＳ阻害剤化合物のいずれかを、免疫抑制を誘導するために投与される１以上の免疫抑制剤と組み合わせて、真菌感染を処置するために予防的または治療的に投与することができる。免疫抑制剤の例としては以下のものが挙げられるがこれに限定されない：コルチコステロイド、シクロホスファミド、葉酸アナログ、メトトレキセート、プリンアナログ、アザチオプリン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンｃ、ブレオマイシン、ミトラマイシン、ＩＬ−２レセプター抗体、ＣＤ３抗体、ＯＫＴ３３（Ｒ）、抗ＣＤ３抗体、抗ＣＤ２５抗体、タクロリムス、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ｉｆｎ−β、ｉｆｎ−γ、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、クルクミン、カテキン、ミコフェノール酸、またはＦＴＹ７２０。
【０２３５】
化学療法剤
患者が癌に冒されている場合、本明細書に記載の選択的ＢＧＳ阻害剤化合物のいずれかを、癌を処置するために投与される１以上の化学療法剤と組み合わせて、予防的または治療的に投与し、真菌感染を処置することができる。化学療法剤の例としては以下のものが挙げられるがこれに限定されない：５−アザ−２’−デオキシシチジン、全トランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、１７−ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ａａｇ）、フラボピリドール、ｌｙ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ｂａｙ１１−７０８２、ｐｋｃ４１２、ｐｄｌ８４３５２、パクリタキセル、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾールハイドロクロライド；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタト；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビスアントレン；ビスナフィドジメシラート；ビゼレシン；ブレオマイシン硫酸塩；プレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシンハイドロクロライド；カルゼレスチン；セデフィンゴール；クロラムブチル；シロレマイシン；クラドリビン；クリスナトールメシラート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダウノルビシンハイドロクロライド；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシラート；デザグアニンメシラート；ドキソルビシンハイドロクロライド；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸塩；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；エフロルニチンハイドロクロライド；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸塩ナトリウム；エタニダゾール；エトポシドリン酸塩；エトプリン；ファドロゾールハイドロクロライド；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；フルダラビンリン酸塩；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビンハイドロクロライド；ヒドロキシ尿素；イダルビシンハイドロクロライド；イフォスファミド；イルモホシン；インターロイキンｓ、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎｌ；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ；イプロプラチン；イリノテカンハイドロクロライド；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸リュープロレリン；塩酸リアロゾール；ロメトレキソルナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコル；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトジリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトザントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；またはマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシン硫酸塩；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジンハイドロクロライド；プロマイシン；プロマイシンハイドロクロライド；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴル；サフィンゴルハイドロクロライド；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトトレキセート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン硫酸塩；ビンデシン；ビンデシン硫酸塩；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンレウロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；またはゾルビシンハイドロクロライド。
【０２３６】
抗炎症剤
患者が炎症状態にあるとき、本明細書に記載の選択的ＢＧＳ阻害剤化合物のいずれかを、炎症状態を処置するために投与される１以上の抗炎症剤と組み合わせて、予防的または治療的に投与し、真菌感染を処置することができる。抗炎症剤の例としては、以下のものが挙げられるがこれに限定されない、アムシノリド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾール、クロコルトロン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、デュタステライド、フルメタゾンピバル酸塩、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオロメトロン、プロピオン酸フルチカゾン、フルランドレノリド、ハイドロフルメチアジド、アスピリン、アモキシプリン、ベノリレート、コリンマグネシウムサリチル酸塩、ジフルニサル、ファイスラミン、メチルサリチル酸塩、マグネシウムサリチル酸塩、およびサリチルサリチル酸塩（サルサレート）；アリールアルカン酸、例えば、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、スリンダク、およびトルメチン；２−アリールプロピオン酸（ｐｒｏｆｅｎｓ）、例えば、イブプロフェンカルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸、およびスプロフェン；ｎ−アリールアントラニル酸（フェナム酸）、例えば、メフェナミン酸およびメクロフェナム酸；ピラゾリジン誘導体、例えば、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、およびスルフィンピラゾン；オキシカム、例えば、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、およびテノキシカム；ｃｏｘ−２阻害剤、例えば、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、およびパレコキシブ．；スルホナニリド（ニメスリド等）；または他の非ステロイド抗炎症性剤（例えば、リコフェロンおよびオメガ−３脂肪酸）。
【０２３７】
抗生物質
患者が細菌感染に冒されている場合、本明細書に記載の選択的ＢＧＳ阻害剤化合物のいずれかを、細菌感染を処置するために投与される１以上の抗生物質と組み合わせて、予防的または治療的に投与し、真菌感染を処置することができる。抗生物質の例としては以下のものが挙げられるがこれに限定されない、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、ロラカルベフ、エルタペネム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシムプロクセチル、、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、テイコプラニン、バンコマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、ナフシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン、バシトラシン、クリスチン、ポリミキシンｂ｝シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、マフェナイド、プロントジル（ａｒｃｈａｉｃ）、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド（ａｒｃｈａｉｃ）、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリン、トリメトプリン−スルファメソキサゾール（コ・トリモキサゾール）（ｔｍｐ−ｓｍｘ）、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラシスリン、テトラサイクリン、アルスフェナミン、クロロアムフェニコール、クリンダマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン、ピラジンアミド、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファンピン、スペクチノマイシン、またはテリスロマイシン。
【０２３８】
抗ＨＩＶ化合物
患者がＨＩＶ感染に冒されている場合、本明細書に記載の選択的ＢＧＳ阻害剤化合物のいずれかを、ＨＩＶ感染を処置するために投与される１以上の抗ＨＩＶ化合物と組み合わせて、予防的または治療的に投与し、真菌感染を処置することができる。抗HIV 化合物の例としては以下のものが挙げられるがこれに限定されない：AZT (ジドブジン, Retrovir),ddl (ジダノシン, Videx), 3TC (ラミブジン, Epivir), d4T (スタブジン, Zerit), アバカビル (Ziagen),およびFTC (エムトリシタビン, Emtriva), テノホビル (Viread), エファビレンツ (Sustiva), ネビラピン (Viramune), ロピナビル/リトナビル (Kaletra), インディナビル (Crixivan), リトナビル (Norvir), ネルフィナビル (Viracept), サクイナビル hard ジェル カプセルｓ (Invirase), アタザナビル (Reyataz), アンプレナビル (Agenerase), ホスアンプレナビル (Telzir), チプラナビル(Aptivus),またはT20 (エンフュービルタイド, Fuzeon)。
【０２３９】
抗糖尿病剤
患者が糖尿病に冒されている場合、本明細書に記載の選択的ＢＧＳ阻害剤化合物のいずれかを、糖尿病を処置するために投与される１以上の抗糖尿病剤と組み合わせて、予防的または治療的に投与し、真菌感染を処置することができる。抗糖尿病剤の例としては以下のものが挙げられるがこれに限定されない：インスリン分泌促進物質、インスリン感受性増強剤、ビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、ペルオキシソーム増殖剤または活性化レセプター（ＰＰＡＲ）ｙアゴニスト（チアゾリジンジオン等）、ＰＰＡＲａアゴニスト、フィブリン酸酸誘導体、ａＰ２阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤、２型ナトリウム−グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ２）阻害剤、メグリチナイド、インスリン、グルカン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（米国特許第５６１４４９２号、ＡＣ２９９３、ＬＹ−３１５９０２）、メトフォルミン、フェンフォルミンまたはグリブリド（グリベンクラミドとしても知られる）、グリメピリド（米国特許第４３７９７８５号に開示）、グリピザイド、グリクラジドまたはクロルプロパミド、アカルボース（米国特許第４９０４７６９号に開示）、ミグリトール（米国特許第４６３９４３６号）、トログリタゾン（米国特許第４５７２９１２号に開示）、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、ＭＣＣ−５５５（米国特許第５５９４０１６号に開示）、Ｇ１−２６２５７０、エングリタゾン、ダルグリタゾン、イサグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、１−８９５６４５、Ｒ−１１９７０２、ＮＮ−２３４４、ＹＭ−４４０、ＡＲ−ＨＯ３９２４２ＧＷ−４０９５４４、またはＫＲＰ２９７。
【０２４０】
キット
本明細書に記載の化合物、組成物および方法は、本明細書に記載した障害等の傷害の処置のためのキットを提供する。これらのキットは、容器に入った本明細書に記載の化合物または組成物、場合により、本明細書に記載の様々な方法および手法に応じてキットの使用説明書、を含んでなる。そのようなキットはまた、参考科学文献、添付文書、臨床試験結果および／またはそれらの要約等の情報を含み、それらは組成物の活性および／または利点および／または用量、投与、副作用、薬物相互作用、組成物を投与すべき病状を示すまたは確立するものであり、または医療従事者にとって有用な他の情報を記載したものであってよい。そのような情報は様々な試験（例えば、インビボモデルの実験動物を用いた試験およびヒトの臨床試験）の結果に基づいていてもよい。本明細書に記載のキットは、医師、看護師、薬剤師、役人等を含む医療従事者に提供され販売および／または宣伝される。キットはまた、いくつかの態様において、消費者に直接販売してもよい。包装材は組成物をいれるための容器と、場合により容器に貼ったラベルを含んでなるものであってよい。さらにキットは、場合により組成物の投与のための注射器等の更なる構成要素を含んでいてもよい。キットは、単回または複数回用量の剤形を含んでなるものであってよい。
【０２４１】
本明細書に記載の化合物は診断および試薬の探索に利用することができる。
例えば、本明細書に記載の化合物を、単独でまたは他の化合物と組み合わせて、細胞および組織において発現する遺伝子の発現パターンを明かにするための、ディファレンシャルおよび／またはコンビナトリアル解析におけるツールとして用いることができる。ある非限定的な例としては、１以上の化合物で処置された細胞または組織における発現パターンを化合物で処置されていない対照細胞または組織と比較し、生じたパターンを、それらが例えば、疾患の関連、シグナル伝達経路、細胞内の局在、発現レベル、サイズ、構造または試験した遺伝子の機能に関係する遺伝子発現の異なるレベルについて解析する。これらの解析は、発現パターンに影響を及ぼす他の化合物の存在下または非存在下で、刺激したまたは刺激していない細胞に対して行うことができる。
【０２４２】
ヒトの処置に有用であるかどうかとは別に、本発明の化合物および製剤はまた、哺乳類, 齧歯動物などを含む、コンパニオン動物、外来動物、家畜の獣医学的処置に有用である。より好ましい動物としては、ウマ、イヌおよびネコが挙げられる。
【０２４３】
以下の実施例及び製造例は、本発明の化合物及びそのような化合物の調製方法をさらに例示及び実証する。本発明の範囲は、以下の例及び調製の範囲によって、いかなる場合にも限定されないことが理解されるであろう。以下の実施例では、単一の不斉中心を有する分子は、特に示さない限り、ラセミ体として存在する。
【実施例】
【０２４４】
以下の実施例及び製造例は、本発明の化合物及びそのような化合物の調製方法をさらに例示及び実証する。本発明の範囲は、以下の例及び調製の範囲によって、いかなる場合にも限定されないことが理解されるであろう。生データを得るための実験方法を、以下により詳細に記載する。本発明は、例示的に記載するものであり、用いた用語は、限定ではなく一種の記述であると意図するものである。
【０２４５】
Ｉ．化学合成
本発明の化合物は、当分野において知られた適当な方法のいずれかによって製造することができる。本発明の化合物を製造するための例示的な方法を以下に示す。以下の記載は、例示のためのものであり、さらなる化合物およびさらなる置換基を有する化合物が本発明によって認識される。また、ある１つの化合物について置換基が例示されている場合、その置換基は本明細書に記載の他の化合物にも結合し得るものであると理解すべきである。
【０２４６】
実施例１の化合物は反応式１にしたがって製造した。
反応式１
【化２８】
0005468900.tif 000030
【０２４７】
実施例１：（Ｅ）−Ｎ−［２−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−１フェノキシフェニル）−３−フェニルアクリルアミド（ＯＧＴ４３４４）の合成
化合物１（中間体）：｛（４−ブロモフェニル）−［（Ｅ）−（３−フェニルアクリロイル）］アミノ｝酢酸,メチルエステル
【化２９】
0005468900.tif 000031
（４−ブロモフェニルアミノ）酢酸、メチルエステル（８．７４ｇ、０．０３６ｍｏｌ）を、４−ジメチルアミノピリジン（０．４８９ｇ、０．００４ｍｏｌ）の存在下で塩化シンナモイル（１１．９９ｇ、０．０７２ｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。粗製物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／ジクロロメタン（１：２０）で抽出して標題の化合物を白色の結晶性の固体として得た（１３．１３ｇ、９８％）．
1HNMR (300MHz) (CDCl3) δ3.67 (3H, s), 4.42 (2H, s), 6.28 (1H, d, J = 16Hz), 7.19 (2H, d), 7,2-7.3 (5H, m), 7,51 (2H, d)および7.66 (1H, d, J = 16Hz). 
【０２４８】
化合物 2 (中間体): {(4-ブロモフェニル)-[(E)-(3-フェニルアクリロイル)]アミノ}酢酸
【化３０】
0005468900.tif 000032
THF (150mL) およびメタノール(50mL) 中の{(4-ブロモフェニル)-[(E)-(3-フェニルアクリロイル)]アミノ}酢酸,メチルエステル 1 (14.61g, 0.39 tnol)の溶液を、水（50mL)中の水酸化リチウム (2.80g, 0.117 mol)で処理した。反応混合物室温にて４５分間攪拌した後、濃塩酸で酸性化して減圧濃縮した。残留物を 酢酸エチルで希釈し、10% 塩酸, ブラインで洗浄し, 乾燥（Ｎa2ＳＯ4)し、有機溶液を留去して標題の化合物を粘稠な油状物として得た (13.82g, 97%). 
1HNMR (300MHz) (CDC13) 5 4.53 (2H, s), 6.36 (1H, d, J = 16Hz), 7.27 (2H, d), 7,3-7.4 (5H, m), 7,60 (2H, d)および7.76 (lH,d,J=16Hz). 
【０２４９】
化合物 3 (中間体): [(S)−１−(2-{(4-ブロモフェニル)-[(E)-(3-フェニルアクリロイル)]アミノ}アセチル)ピロリジン−3-イル］カルバミン酸, ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３１】
0005468900.tif 000033
１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  （９．３９ｇ，  ０．０４９  ｍｏｌ）を、DMF (150mL)中の{(4-ブロモフェニル)-[(E)-(3-フェニルアクリロイル)]アミノ}酢酸 2 (13.82g, 0.038 mol), (3S)-(-)-3-(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン (9.13g, 0.049 mol),１−ヒドロキシ−7-アザベンゾトリアゾール (6.67g, 0.049 mol)およびＮ−メチルモルホリン(8.4mL, 0.08 mol) の溶液に加えた。反応混合物を室温にて１６時間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物を 酢酸エチルで希釈し、10%塩酸(x 3), ブライン, 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (x 2)およびブラインで洗浄した。処理の間に表題化合物は結晶化しはじめ濾過により回収した。母液 を濃縮して生成物をさらに得た。標題化合物の全収量: 17.43g, 86%. 1HNMR (300MHz) (CDCl3) δ1.45 (6H, s), 1.60 (3H, s), 1.7-2.3 (2H, m), 3.4-3.8 (4H, m), 4.1-4.9 (3H, m), 6.36 (1H, d, J = 16Hz), 7.36 (2H, d), 7,2-7.4 (5H, m), 7,55 (2H, d)および7.70 (1H, d, J = 16Hz). 
【０２５０】
化合物 4 (中間体): [(S)−１−(2-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-l,3,2-ジオキサボラン-2−イル）フェニル]-[(E)-(3-フェニルアクリロイル)]アミノ}アセチル)ピロリジン−3-イル］カルバミン酸, tert−ブチルエステル
【化３２】
0005468900.tif 000034
DMF (20mL) を [(S)−１−(2-{(4-ブロモフェニル)-[(E)-(3-フェニルアクリロイル)] アミノ}アセチル)ピロリジン−3-イル］ カルバミン酸, tert−ブチルエステル 3 (2.00g, 3.78 mmol), 酢酸カリウム (1.1 lg, 11.3 mmol), パラジウム[II] アセテート (25mg, 0.113 mmol)およびビス（ピナコラト)ジボラン (1.15g, 4.54 mmol) の混合物に加えた。反応混合物を攪拌し、脱気した後アルゴンガスをバブリングした。混合物を、攪拌しながらアルゴン下で ８５℃に５．５時間加熱した。反応物を 酢酸エチルで希釈し、10%塩酸(x 2), ブラインで洗浄し, 乾燥（NaaSOij)し、蒸発乾固した。残留物を フラッシュ シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し, 酢酸エチルで抽出して標題の化合物を油状物として得た (1.85g, 71%). 1HNMR (300MHz) (CDC13) 5 1.36 (12H, s), 1.45 (6H, s), 1.58 (3H, s), 1.7-2.3 (2H, m), 3.4-3.8 (3H, m), 4.2-4.9 (2H, m), 6.43 (1H, d, J = 16Hz), 7.23-7.37(5H, m), 7.45 (2H, d), 7.70 (1H, d, J = 16Hz)および7.86 (2H,d). 
【０２５１】
化合物 5: [(S)−１−(2-{(4-ブロモ-フェニル)-[(E)-(3-フェニルアクリロイル)]アミノ}アセチル)ピロリジン−3−イル3カルバミン酸, tert−ブチルエステル
【化３３】
0005468900.tif 000035
水（20mL)中の過ヨウ素酸ナトリウム (2.06g, 9.6 mmol)および酢酸アンモニウム (0.74g, 9.6 mmol) を、アセトン(30mL)中の [(S)−１−(2-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-l,3,2-ジオキサボラン-2−イル）フェニル]-[(E)-(3-フェニルアクリロイル)]アミノ}アセチル)ピロリジン-3-イル］-カルバミン酸, tert−ブチルエステル 4 (1.85g, 3.2 mmol)に加え、反応物を室温にて６４時間攪拌した。反応混合物 を減圧濃縮し、1M NaOHを加えた。混合物を ４時間攪拌した後ジクロロメエタンとともに振盪して濾過した。二層を分離し、NaOH 層 をジクロロメタンで洗浄した。水溶性の塩基性の層を濃塩酸でpH１に酸性化し、酢酸エチル (x 2) で抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4)し、蒸発乾固した。得られた残留物をフラッシュ シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→5% メタノール/酢酸エチル→10% メタノール/酢酸エチル→メタノールで溶出）により精製して標題の化合物をガラス状物質として得 (1.26g, 80%)、これを直接次のステップに用いた。
【０２５２】
化合物 6: [(S)−１−(2-{(4-フェノキシフェニル)-[(E)-(3-フェニルアクリロイル)]アミノ}アセチル)ピロリジン−3-イル］カルバミン酸, tert−ブチルエステル
【化３４】
0005468900.tif 000036
トリエチルアミン(0.13mL, 0.91 mmol)を、ジクロロメタン (4mL) 中の[(S)−１−(2-{(4-ブロモ-フェニル)-[(E)-(3-フェニルアクリロイル)]アミノ}アセチル)ピロリジン−3-イル］カルバミン酸, tert−ブチルエステル 5 (90mg, 0.18 mmol), 酢酸銅[II], 4Åシーブ (粉末) およびフェノール(26mg, 0.27mmol)に加えた。反応混合物室温にて１６時間攪拌した後、ジクロロメタンで希釈し、10% 塩酸, 1M NaOH (x 2)およびブラインで洗浄し, 乾燥（Ｎa2ＳＯ4)し、蒸発乾固した。残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し, 酢酸エチル/ペトロール (2:1)で抽出して標題の化合物白色の粉末として得 (60mg)、これを直接次のステップに用いた。
【０２５３】
化合物 7: (E)-N-[2-((S)-3-アミノピロリジン−１−イル）-2−オキソ−エチル]-N-（4-フェノキシフェニル)-3-フェニルアクリルアミド (OGT4344)
【化３５】
0005468900.tif 000037
トリフルオロ酢酸 (2mL)を、ジクロロメタン (6mL)中の [(S)−１−(2-{(4-フェノキシフェニル)-[(E)-(3-フェニルアクリロイル)]アミノ}アセチル)ピロリジン−3-イル］カルバミン酸, tert−ブチルエステル 6 (60mg) の溶液に加えた。反応混合物を室温にて ３０分間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し, 1M NaOH, (x 2), ブラインで洗浄し, 乾燥（NaaSCU)し、蒸発乾固した。得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し, 酢酸エチル/メタノール/水酸化アンモニウム (90:5:5) で抽出して標題の化合物を得た (10mg). 1HNMR (300MHz) (CDC13) δ1.6-2.3 (2H, m), 3.15-3.75 (5H, m), 4.40 (2H, m), 6.43 (1H, d, J = 16Hz), 7.02 (2H, d), 7.06 (2H, d), 7.15 (1H, t), 7.25-7.45 (9H, m)および7.69(lH,d,J=l6Hz). 
【０２５４】
実施例２〜4の化合物は反応式 2にしたがって製造した。
反応式 2
【化３６】
0005468900.tif 000038
【０２５５】
実施例2: (E)-N-[2-((S)-3-アミノピロリジン−１−イル）-2−オキソ−エチル]-N-（4-ブロモフェニル)-3-フェニルアクリルアミドの合成
化合物 8
【化３７】
0005468900.tif 000039
トリフルオロ酢酸 (30mL) を、ジクロロメタン (90mL) 中の[(S)−１−(2-{(4-ブロモフェニル)-[(E)-(3-フェニルアクリロイル)]アミノ}アセチル)ピロリジン−3-イル］カルバミン酸, tert−ブチルエステル 3 (4.0g, 7.57 mmol) の溶液に加えた。反応混合物を室温にて１６時間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し, 1M NaOH (x 2), ブラインで洗浄し, 乾燥（Ｎa2ＳＯ4)し、留去し て標題の化合物を泡状物として得た (2.78g, 86%). 1HNMR (300MHz) (d6-DMSO) 5 1.5-2.1 (2H, 4 x m), 3.08 (1H, m), 3.1-3.6 (4H, m), 4.47,4.50 (2H, 2 x br s), 6.43 (1H, br d), 7.3-7.5 (7H, m), 7.53 (1H, d, J = 16Hz)および7.65 (2H, d). 
【０２５６】
実施例３：（Ｅ）−Ｎ−［２−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−フェニル−Ｎ−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−アクリルアミド（ＯＧＴ４３２５）の合成
化合物 9
【化３８】
0005468900.tif 000040
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［０］（２０ｍｇ，５ｒｎｏｌ％）を、ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−［２−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−３−フェニルアクリルアミド８（１５０ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメトキシ−フェニルボロン酸（１．５ｅｑ）に一度に加えた後、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．７ｍＬ）を加えた。反応混合物をマイクロウェーブローターにて１５０℃に２０分間加熱した。次いで、これを酢酸エチルで希釈し、１０％  ＮａＯＨ，ブラインおよび水で洗浄し、セライトのパッドで濾過した。ろ液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発乾固した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／クロロホルム（９３：５：２）で溶出）により精製して標題の化合物を得た（１６０ｍｇ，８９％）． 1HNMR (300MHz) (CDCl3) δ1.60-2.25 (2H, m), 3.15-3.40 (1H, m), 3.50-3.80 (4H, m), 4.40-4.65 (2H, m), 6.48 (1H, d, J = 16Hz), 7.20-7.36 (7H, m), 7.45 (1H, br s), 7.49 (1H, d), 7.54 (3H, m), 7.62 (2H, d)および7.72 (1H, d, J = 16Hz). 
【０２５７】
実施例４：４’−｛［２−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−［（Ｅ）−（３−フェニルアクリロイル）］−アミノ｝−ビフェニル−３’カルボン酸，エチルエステル（ＯＧＴ４３５５）の合成
化合物 10
【化３９】
0005468900.tif 000041
この化合物は、(E)-N-[2-((S)-3-アミノピロリジン−１−イル）-2−オキソ−エチル]-N-（4-ブロモフェニル)-3-フェニルアクリルアミド (44%) から、化合物９について記載した方法と同様の方法により製造した。1HNMR (300MHz) (CDC13) δ1.42 (3H, t), 1.65-2.25 (2H, m), 3.20-3.40 (1H, m), 3.50-3.80 (4H, m), 4.42 (2H, q), 4.45-4.65 (2H, m), 6.49 (1H, d, J = 16Hz), 7.25-7.40 (5H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.67 (2H, d)57.73 (1H, d, J = 16Hz), 7.80 (1H, d), 8.06 (1H, d)および8.30 (1H, br s).  
【０２５８】
実施例 5および6の化合物は反応式 3にしたがって製造した。
反応式 3 
【化４０】
0005468900.tif 000042
【０２５９】
化合物 11 (中間体): (E)-3-フェニルアクリル酸４−[(E)-(3-フェニルアクリロイル)アミノ]フェニルエステル
【化４１】
0005468900.tif 000043
塩化シンナモイル (16.79g, 100.8mmoL)を、ピリジン(50mL)中の4-アミノフェノール (5.00g, 45.8 mmol)およびDMAP (0.56g, 4.58 mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温にて３０分間攪拌すると固体が形成した。ジクロロメタン (50mL)を 加え、得られた 懸濁液を室温にて２時間攪拌した。反応混合物を 10% 塩酸/ジクロロメタンに投入し、振盪した。析出した 白色の固体を濾過により取り、ジクロロメタン, 10%塩酸で洗浄した後、ジクロロメタンで再度洗浄した。ろ液の有機層を分液し、10%塩酸(x 2)およびブラインで洗浄し, 乾燥（Ｎa2ＳＯ4)、留去して標題の化合物を得た (15.1g, 89%)。1HNMR (300MHz) (CDC13) 5 6.55 (1H, d, J = 16Hz), 6.64 (1H, d, J = 16Hz), 7.18 (2H, d), 7.35-7.45 (6H, m), 7.58 (4H, m), 7.67 (2H, m), 7.78 (1H, d, J 16)および7.88 (1H, d, J = 16). 
【０２６０】
化合物 12 (中間体): (E)-3-フェニルアクリル酸４−{メトキシカルボニルメチル-[(E)-(3-フェニルアクリロイル)]-アミノ}フェニルエステル
【化４２】
0005468900.tif 000044
水素化ナトリウム(60%, 162mg, 4.06 mmol)を無水 THF (x 2) で洗浄した後無水 THF (20mL)に懸濁した。これに (E)-3-フェニルアクリル酸４−[(E)-(3-フェニルアクリロイル)アミノ]フェニルエステル 11 (l.OOg, 2.71 mmol)、次いでメチルブロモアセテート (0.51mL, 5.41 mmol)を加えた。反応混合物を室温にて３日間攪拌した。次いで、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄 (x 3)し, 乾燥（Ｎa2ＳＯ4)、留去した。得られた残留物をフラッシュ シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ペトロール/酢酸エチル (2:1→1:1)次いで酢酸エチルで溶出）により精製し、表題化合物 (0.734g, 61%)を得た。1HNMR (300MHz) (CDC13) 5 3.77 (3H, s), 4.52 (2H, s), 6.43 (1H, d, J = 16Hz), 6.65 (1H, d, J = 16Hz), 7.25-7.40 (7H, m), 7.45 (4H, m), 7.61 (3H, m), 7.75 (1H, d, J = 16Hz)および7.91 (1H, d, J = 16Hz). 
【０２６１】
化合物 13 (中間体): {(4-ヒドロキシフェニル)-[(E)-(3-フェニルアクリロイル）]アミノ}酢酸
【化４３】
0005468900.tif 000045
水（１０mL)中の水酸化リチウム (119mg, 4.96 mmol)を、THF (30mL) およびメタノール(１０mL)中の (E)-3-フェニルアクリル酸４−{メトキシカルボニルメチル-[(E)-(3-フェニルアクリロイル)]-アミノ}フェニルエステル 12 (734mg, 1.66 mmol) の溶液に加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌した。さらに水（5mL)中の水酸化リチウム (119mg, 4.96 mmol)を 加え、反応混合物をさらに１時間攪拌した。次いで、濃塩酸でpH１に酸性化し減圧濃縮した。水性の混合物を酢酸エチル (x 2) で抽出し、有機層を集め、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎa2SO4)し、留去した。得られた残留物をフラッシュ シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し, 酢酸エチルで抽出して表題化合物 (0.37g, 75%)を得た。lHNMR (300MHz) (d6-DMSO) δ 4.07 (2H, br s), 6.37 (1H, d, J = 15Hz), 6.78 (2H, d), 7.22 (2H, d), 7.34 (5H, m)および7.44 (1H, d, J = 15Hz). 
【０２６２】
化合物 14 (中間体): [(S)−１−(2-{(4-ヒドロキシフェニル)-[(E)-(3-フェニルアクリロイル)]アミノ}アセチル)ピロリジン−3-イル］カルバミン酸, tert−ブチルエステル
【化４４】
0005468900.tif 000046
１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．３６ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の｛（４−ヒドロキシフェニル）−［（Ｅ）−（３−フェニルアクリロイル）］アミノ｝酢酸１３（０．３７ｇ，１．２４ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．２５ｇ，１．８７ｍｍｏｌ），（３Ｓ）−（−）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（０．３５ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−モルホリン（０．２７ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）  の溶液に加えた。反応混合物を室温にて３日間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、１０％塩酸（ｘ２），ブライン，ＮａＨＣＯ３（ｘ２）およびブラインで洗浄し，乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，酢酸エチル／ペトロール（４：１）→酢酸エチルで抽出して標題の化合物を白色の粉末として得た（０．４１９ｇ，７２％）。1HNMR (300MHz) (CDC13) δ1.45 (9H, s), 1.8-2.25 (2H, m), 3.4-3.8 (4H, m), 4.15 (1H, m), 4.6 (1H, m), 5.3 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 16), 6.87 (2H, d), 7.2-7.32 (7H, m)および7.65 (1H, d, J = 16Hz). 
【０２６３】
化合物 15: [(S)−１−(2-{[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]-[(E)-(3-フェニルアクリロイル)]アミノ}-アセチル)ピロリジン−3-イル］カルバミン酸, tert−ブチルエステル
【化４５】
0005468900.tif 000047
3,4-ジクロロベンジル クロリド (15μL)を、DMF (3mL)中の [(S)−１−(2-{(4-ヒドロキシフェニル)-[(E)-(3-フェニルアクリロイル)]アミノ}アセチル)ピロリジン−3-イル］カルバミン酸, tert−ブチルエステル 14 (50mg, 0.11 mmol), 炭酸セシウム (52mg, 0.16 mmol)およびTBAI (40mg, 0.11 mmol) の混合物に加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、10%塩酸(x 2)およびブラインで洗浄し, 乾燥（Na2SO4）し、蒸発乾固した。残留物を フラッシュ シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し, 酢酸エチル/ペトロール (2:1)で抽出して表題化合物を無色の泡状物 (46mg, 68%)として得た。1HNMR (300MHz) (CDCI3) δ1.41 (9H, s), 1.7-2.2 (2H, m), 3.35-3.8 (4H, m), 4.15-4.35 (2H, m), 4.5 (1H, m), 4.7-4.9 (1H, m), 5.01 (2H, s), 6.35 (1H, d, J = 16Hz), 6.93 (2H, d), 7.2-7.3 (6H, m), 7.37 (2H, d), 7.44 (lH,d), 7.52 (1H, br s)および7.64 (1H, d, J= 16Hz). 
【０２６４】
化合物 16: [(S)−１−(2-{[4-(4-トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル]-[(E)-(3-2フェニルアクリロイル)]-アミノ}アセチル)ピロリジン−3-イル］カルバミン酸, tert−ブチルエステル
【化４６】
0005468900.tif 000048
４−トリフルオロメトキシ臭化ベンジル (17μL)を、DMF (3mL)中の[(S)−１−(2-{(4-ヒドロキシフェニル)-[(E)-(3-フェニルアクリロイル)]アミノ} アセチル)ピロリジン−3-イル］-カルバミン酸, tert−ブチルエステル 14 (50mg, 0.11 mmol), 炭酸セシウム (52mg, 0.16 mmol)およびTBAI (40mg, 0.11 mmol)の混合物に加えた。反応混合物を室温にて 一晩攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、10%塩酸(x 2)およびブラインで洗浄し, 乾燥（Ｎa2ＳＯ4)し、蒸発乾固した。残留物を フラッシュ シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し, 酢酸エチル/ペトロール (2:1)で抽出して表題化合物を無色の泡状物として得た (52mg, 75%). 1HNMR (300MHz) (CDCl3) 1.41 (9H, s), 1.7-2.2 (2H, m), 3.35-3.8 (4H, m), 4.15-4.35 (2H, m), 4.5 (1H3 m), 4.7-4.9 (1H, m), 5.00 (2H, s), 6.37 (1H, d, J = 16Hz), 6.95 (2H, d), 7.18-7.30 (7H, m), 7.32 (2H, d), 7.45 (2H,d)および7.64 (1H, d, J = 16Hz). 
【０２６５】
実施例 5: (E)-N-[2-((S)-3-アミノピロリジン−１−イル）-2−オキソ−エチル]-N-[4-(3,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)フェニル]-3-フェニルアクリルアミド (OGT4421) の合成
化合物 17
【化４７】
0005468900.tif 000049
トリフルオロ酢酸 (2mL)を、ジクロロメタン (6mL)中の [(S)−１−(2-{[4-(3,4-ジクロロベンジルオキシ)フェニル]-[(E)-(3-フェニルアクリロイル)]アミノ}アセチル)ピロリジン−3-イル］-カルバミン酸, tert−ブチルエステル 15 (46mg)の溶液に加えた。反応混合物を室温にて５０分間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し, 1M NaOH (x 2), ブラインで洗浄し, 乾燥（Na2SO4)し、留去し て標題の化合物を泡状物として得た (26mg, 68%)。lHNMR (300MHz) (CDCl3) δ1.5-1.8 (1H, m), 1.95-2.2 (1H, m), 3.1-3.3 (1H, m), 3.45-3.75 (4H, m), 4.34 (1H, dd), 4.48 (1H, t), 5.01 (2H, s), 6.36 (1H, d, J = 16Hz), 6.93 (2H, m), 7.20-7.32 (6H, m), 7.38 (2H, d), 7.44 (1H, d), 7.52 (1H, br s)および7.64 (1H, d, J = 16 Hz). 
【０２６６】
実施例 6: (E)-N-[2-((S)-3-アミノpyrrolidm−１−イル）-2−オキソ−エチル]-N-[4-(4-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシ)フェニル]-3-フェニルアクリルアミド (OGT4420) の合成
化合物 18
【化４８】
0005468900.tif 000050
トリフルオロ酢酸 (2mL)を、ジクロロメタン (6mL)中の [(S)−１−(2-{[4-(4-トリフルオロメトキシベンジルオキシ)フェニル]-[(E)-(3-フェニルアクリロイル)]アミノ}アセチル)-ピロリジン−3-イル］カルバミン酸, tert−ブチルエステル 16 (52mg)の溶液に加えた。反応混合物を室温にて５０分間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶解し, 1M NaOH (x 2), ブラインで洗浄し, 乾燥（NA2SO4)し、留去して標題の化合物を泡状物として得た (40mg, 91%). 1HNMR (300MHz) (CDC13) δ1.5-1.8 (1H, m), 1.95-2.2 (1H, m), 3.1-3.3 (1H, m), 3.45-3.75 (4H, m), 4.34 (1H, dd), 4.48 (1H, t), 5.05 (2H, s), 6.37 (1H, d, J = 16Hz), 6.95 (2H, m), 7.18-7.32 (7H, m), 7.38 (2H, d), 7.45 (2H, d)および7.65 (1H, d, J = 16 Hz).
【０２６７】
実施例７、８および９の化合物は、反応式４にしたがって合成した。
反応式 4 
【化４９】
0005468900.tif 000051
【０２６８】
化合物 19 (中間体): [カルボキシメチル-(4-フェノキシフェニル)アミノ]酢酸
【化５０】
0005468900.tif 000052
水（50mL)中の水酸化リチウム (6.23g, 0.26 mol)を、THF (150mL) およびメタノール(50mL)中の、[カルボキシメチル-(4-フェノキシフェニル)アミノ]酢酸, bis−メチルエステル (17.05g, 0.052 mol)の溶液に加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌し,濃硫酸でpH１に酸性化した後、減圧濃縮した。残留物を 酢酸エチルで抽出し有機層を10% 塩酸, ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎa2SO4)し、蒸発乾固した。粗製物を酢酸エチル/ペトロールから再結晶して標題の化合物を白色の固体として得た(1130g, 73%)。1HNMR (300MHz) (d6-DMSO) δ4.10 (4H, s), 6.55 (2H, d), 6.87 (2H, d), 6.92 (2H, d), 7.02 (1H, t)および7.31 (2H, t). 
【０２６９】
化合物 20 (中間体): [[2-((S)-3-tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）-2−オキソ−エチル]-(4-フェノキシ-フェニル)アミノ]酢酸
【化５１】
0005468900.tif 000053
無水酢酸(１０ｍL) 中の[カルボキシメチル-(4-フェノキシフェニル)アミノ]酢酸 19 (0.5g, 1.66 mmol)の混合物を、攪拌しながら45 分間加熱還流した。反応混合物を 室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投入した。固体の炭酸水素ナトリウムを加え、泡立ちがおさまるまで混合物を攪拌した。この水性の混合物を 酢酸エチル (x 2) で抽出し、有機のフラクションを集め,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液, ブラインで洗浄し, 乾燥（NA2SO4)し、蒸発乾固した。残留物を トルエンとともに留去し, THF (１０ｍL)に溶解し、(3S)-(-)-3-(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン (0.39g, 2.09 mmol)に加えた。反応混合物を３日間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物を 酢酸エチルで希釈し、10%塩酸(x 2), ブラインで洗浄し, 乾燥（Ｎa2SO4)し、蒸発乾固した。粗製物を酢酸エチルから結晶化して標題の化合物をクリーム色の粉末として得た (0.35g, 45%). 1HNMR (300MHz) (CDC13) 5 1.45 (6H, s), 1.55 (3H, s), 1.8-2.4 (2H, m), 3.4-3.9 (5H, m), 4.05-4.75 (4H, m), 6.48 (2H, m), 6.90-7.07 (5H, m)および7.28 (2H, t). 
【０２７０】
実施例 7: 2-[[2-((S)-3-アミノピロリジン−１−イル）-2−オキソ−エチル]-(4-フェノキシフェニル)アミノ]-N-（3-クロロベンジル)アセトアミド (OGT4154))の合成
【０２７１】
化合物 12: ((S)−１−{2-[[(3-クロロベンジルカルバモイル)メチル]-(4-フェノキシフェニル)アミノ]-アセチル}ピロリジン−3−イル）-カルバミン酸, tert−ブチルエステル
【化５２】
0005468900.tif 000054
１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［［２−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−（４−フェノキシフェニル）アミノ］酢酸２０（１７６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１０３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ），３−クロロベンジルアミン（０．０９２ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、１０％塩酸（ｘ２），ブライン，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ｘ２）およびブラインで洗浄し，乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、シリカゲル上で留去した。酢酸エチルを溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより表題化合物を泡状物として得た（１５９ｍｇ，７１％）。1HNMR (300MHz) (CDCl3) δ1.45 (6H, s), 1.55 (3H, s), 1.8-2.4 (2H, m), 3.35-3.90 (5H, m), 3.95-4.40 (4H, m), 4.55-4.70 (2H, m), 6.48 (2H, m), 6.75-7.05 (6H, m), 7.12 (3H, m), 7.25 (2H, m)および9.81 (1H, m). 
【０２７２】
化合物 22
【化５３】
0005468900.tif 000055
トリフルオロ酢酸 (3mL)を、ジクロロメタン (9mL) 中の((S)−１−{2-[[(3-クロロ-ベンジルカルバモイル)メチル]-(4-フェノキシフェニル)アミノ]アセチル}-ピロリジン−3−イル）-カルバミン酸, tert−ブチルエステル 21 (70mg, 0.1 mmol) の溶液に加えた。反応混合物を室温にて45分間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し, 1M NaOH (x 2), ブラインで洗浄し, 乾燥（Ｎa2SO4)し、留去した。得られた残留物をジクロロメタンから蒸発させて表題化合物を泡状物として得た (74mg, 64%). 1HNMR (300MHz) (d6-DMSO) δ1.5-2.1 (2H, m), 3.0-3.7 (5H, m), 4.05 (2H, br s), 4.25-4.40 (4H, m), 6.47 (2H, m), 6.85 (2H, d), 6.93 (2H, d), 7.02 (1H, t), 7.06-7.13 (1H, m), 7.17 (1H, br s), 7.20-7.25 (2H, in), 7.25-7.35 (2H, m)および9.95 (1H, m). 
【０２７３】
実施例 8: 2-[[2-((S)-3-アミノピロリジン−１−イル）-2−オキソ−エチル]-(4- フェノキシフェニル)アミノ]-N-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド (OGT4155) の合成
化合物 23: ((S)−１−{2-[[(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)メチル]-(4-フェノキシ-フェニル)アミノ]アセチル}-ピロリジン−3−イル）-カルバミン酸, tert−ブチルエステル
【化５４】
0005468900.tif 000056
１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［［２−（（Ｓ）−３−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−（４−フェノキシフェニル）アミノ］酢酸２０（１７６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１０３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ），３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．１１ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１１ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、１０％塩酸（ｘ２），ブライン，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ｘ２）およびブラインで洗浄し，乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、シリカゲル上で留去した。酢酸エチルを溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより表題化合物を泡状物として得た（８２ｍｇ，３４％）。1HNMR (300MHz) (CDC13) δ1.45 (6H, s), 1.55 (3H, s), 1.75-2.40 (2H, m), 3.37-3.93 (5H, m), 3.95-4.40 (4H, m), 4.50-4.70 (2H, m), 6.46 (2H, m), 6.94 (4H, m), 7.03 (2H, m), 7.08 (1H, m), 7.30 (3H, m)および10.06 (1H, m).  
【０２７４】
化合物 24
【化５５】
0005468900.tif 000057
トリフルオロ酢酸 (3mL)を、ジクロロメタン (9mL) 中の、((S)−１−{2-[[(3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)メチル]-(4-フェノキシ-フェニル)アミノ]アセチル}-ピロリジン−3−イル）-カルバミン酸, tert−ブチルエステル 23 (70mg, 0.1 mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温にて４５分間攪拌した後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し, 1M NaOH (x 2), ブラインで洗浄し, 乾燥（Ｎa2SO4)し、蒸発乾固した。次いで、得られた残留物をジクロロメタンから蒸発させて標題の化合物を硬い泡状物 (48mg, 81%)として得た。1HNMR (300MHz) (d6-DMSO) δ1.5-2.1 (2H, m), 3.0-3.7 (5H, m), 4.07 (2H, br s), 4.30-4.50 (4H, m), 6.48 (2H, m), 6.80-6.95 (4H, m), 7.02 (1H, t), 7.20-7.35 (3H, m), 7.40 (1H, s), 7.48 (1H, d)および10.06 (1H, m). 
【０２７５】
実施例 9:2-[[2-((S)-3-アミノピロリジン−１−イル）-2−オキソ−エチル]-(3- フェノキシフェニル)アミノ]-N-[3,5-ビス−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド(OGT4165)の合成
化合物 25 (中間体): [カルボキシメチル-(3-フェノキシフェニル)アミノ]酢酸
【化５６】
0005468900.tif 000058
水（50mL)中の水酸化リチウム (4.06g, 170 mmol)を、THF (150mL) およびメタノール(50mL) 中の[カルボキシメチル-(3-フェノキシフェニル)アミノ]酢酸, bis-メチルエステル (11.18g, 33.95 mmol) の溶液に加えた。反応混合物を室温にて１時間攪拌し、濃硫酸でpH１に酸性化した後、減圧濃縮した。残留物を 酢酸エチルで抽出し、有機層を10% 塩酸, ブラインで洗浄し, 乾燥（Ｎa2SO4)し、蒸発乾固した。粗製物を酢酸エチル/ペトロールから再結晶して標題の化合物を白色の固体として得た(9.98g, 97%)。1HNMR (300MHz) (d6-DMSO) δ6.18 (1H, br s), 4.08 (4H, s), 6.24 (1H, dd), 6.30 (1H, dd), 6.97 (2H, d), 7.10 (1H, t), 7.15 (1H, t), 7.36 (2H, t)および12.7 (1H, br s).
【０２７６】
化合物 26 (中間体):４−(3-フェノキシフェニル)モルホリン-2,6−ジオン
【化５７】
0005468900.tif 000059
[カルボキシメチル-(3-フェノキシフェニル)アミノ]酢酸 25 (5g)を無水酢酸(30mL)中で１時間加熱還流した。冷却した反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 で数回(泡立ちが観察されなくなるまで)およびブラインで２回洗浄した。有機層を乾燥 (NA2SO4)し、減圧濃縮して標題の化合物を金色の油状物として得た (4.7g, 100%)。1HNMR (300MHz) (CDC13) δ6.10 (1H, m), 6.67 (2H, br d), 7.03 (2H, d), 7.17 (1H, t), 7.30 (1H, t)および7.39 (2H, t). 
【０２７７】
化合物 27 (中間体): [[2-((S)-3-tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）-2−オキソ−エチル]-(3-フェノキシ-フェニル)アミノJ酢酸
【化５８】
0005468900.tif 000060
4-(3-フェノキシフェニル)モルホリン-2,6−ジオン 26 (4.7g, 0.0166 mol)のTHF (50mL)溶液に、(3S)-(-)-3-(te^ブトキシカルボニルammo)ピロリジン (4.1 lg, 0.0221 mol)を加えた。反応混合物を３日間攪拌した後、沈殿が形成した。この物質を濾過により集めた後、酢酸エチルで洗浄して表題化合物の最初の収量分を得た。ろ液を減圧下で留去することにより更なる収量分を得た。得られた残留物を酢酸エチルに溶解し, 10%塩酸および ブラインで洗浄し, 乾燥（NA2SO4)し、減圧濃縮した。沈殿した標題化合物の第２の収量分を濾過により回収して全収量4.36g (50%)をクリーム色の固体として得た。1HNMR (300MHz) (d6-DMSO, 100℃)) δ1.43 (9H, s), 1.75-2-20 (2H, 2 x m), 2.75-3.1 (1H, br), 3.20-3.75 (4H, m), 4.09 (2H, s), 4.21 (2H, s), 6.22 (1H, br s), 6.37 2H, br t), 6.70 (1H, br), 6.99 (2H, d), 7.14 (2H, m)および7.37 (2H, br t). 
【０２７８】
化合物 28 (中間体): [[2-((S)-3-te^ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）-2−オキソ−エチル]-(3-フェノキシ-フェニル)アミノ]酢酸, ペンタフルオロフェニルエステル
【化５９】
0005468900.tif 000061
［［２−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−（３−フェノキシフェニル）アミノ］酢酸２７（４．３６ｇ，９．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ペンタフルオロフェノール（１．８８ｇ，１０．２１ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（１．９６ｇ，１０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。次いでこれを酢酸エチルで希釈し、１０％塩酸（ｘ２），ブライン（ｘ２）で洗浄し，乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルから２回蒸発させて標題の化合物を無色のガラス状の固体として得（３．４ｇ，５７％）、これを、これを次のステップに直接用いた。
【０２７９】
化合物 29: ((S)−１−{2-[[(3,5-ビス−(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)メチル]-(3-フェノキシ-フェニル)アミノ]アセチル}-ピロリジニル-3−イル）-カルバミン酸, tert−ブチルエステル
【化６０】
0005468900.tif 000062
ジクロロメタン (5mL) 中の[[2-((S)-3-tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）-2−オキソ−エチル]-(3-フェノキシ-フェニル)アミノ]酢酸, ペンタフルオロフェニルエステル 28 (200mg, 0.32 mmol), 3,5-ビス− (トリフルオロメチル)ベンジルアミン(115mg, 0.47 mmol) およびモルホリンレジン(190mg, 2.5mmol/g, 1.5当量）を室温にて２時間攪拌した。次いで、イソシアナートレジン(1.5当量）を加えて残留したアミンを除き、反応混合物を濾過した。酢酸エチル/ヘキサン (1:1)次いでメタノールを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して不純物を取り除き、表題化合物を得、これを次のステップに直接用いた。
【０２８０】
化合物 30: 2~[[2-((S)-3-アミノピロリジン−１−イル）-2−オキソ−エチル]-(3-フェノキシフェニル)アミノ]-N-[3,5-ビス−(トリフルオロメチル)ベンジル]アセトアミド(OGT4165)
【化６１】
0005468900.tif 000063
この化合物は、化合物２４について記載した方法と同様の方法により、((S)−１−{2-[[(3,5-ビス−(トリフルオロメチル)ベンジル- カルバモイル)メチル]-(3-フェノキシフェニル)アミノ]アセチル}ピロリジン−3−イル）-カルバミン酸, bis-ブチルエステル 29 から製造した。1HNMR (300MHz) (d6-DMSO) δ1.5-2.1 (2H, m), 3.0-3.6 (5H, m), 4.05 (2H, m), 4.35 (2H, m), 4.50 (2H, m), 6.10 (1H, m), 6.24 (2H, m), 6.93 (2H, d), 7.13 (2H, m), 7.34 (2H, t), 7.85 (2H, s), 7.94 (1H, s)および10.08 (1H, m).
【０２８１】
実施例 10 
本発明の化合物は以下の 反応式にしたがって製造することができる。
【化６２】
0005468900.tif 000064
ステップ1:2-フェノキシアニリンを、DMF 溶媒中、過剰量の炭酸カリウムと触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下で、やや過剰量のメチルブロモアセテートとともに加熱する。出発物質が完全に消費されたら、反応混合物を水溶液で処理し、生成物のエステルを標準的な方法により単離する。
【０２８２】
ステップ2: MeOH:THF:水/l :1:1中の１当量のLiOHで処理し、混合物を出発物質が消費されるまで還流することにより、エステルの加水分解を行う。１当量の塩酸で処理した後、濃縮して酸を得る。
【０２８３】
ステップ3: この酸を、塩化メチレン 溶媒中のやや過剰量のDCCとやや過剰量のペンタフルオロフェノールで活性化させ、得られたペンタフルオロフェニルエステルをBOC-保護３−アミノピロリジンで処理する。出発物質が完全に消費されたら、反応混合物を塩基性pＨの水溶液処理に付し、生成物のアミドを標準的な方法で単離する。
【０２８４】
ステップ4: このアニリンを、過剰量の塩化シンナモイル, HOBTおよびDCE中のトリエチルアミンで処理し、出発物質が消費されるまで加熱する。このとき、反応混合物を水溶液で処理し、生成物を標準的な手段により単離して生成物であるアミドを得る。
【０２８５】
ステップ5: この保護されたアミンを塩化メチレン中の0.1当量のトリフルオロ酢酸で処理する。出発物質が消費されたら、反応混合物を希NaOH水溶液に投入し、標準的な方法により単離して所望のアミンを得る。
【０２８６】
実施例 11
本発明の化合物は以下の反応式にしたがって製造することができる。
【化６３】
0005468900.tif 000065
【０２８７】
ステップ1: 市販の２−フェノキシアニリンを、DMF 溶媒中、過剰量の炭酸カリウムおよび触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在下で、大過剰量のメチルブロモアセテートと共に加熱する。出発物質が完全に消費されたら, 反応混合物を室温に冷却し、濃縮して粘稠なスラリーとし、, 残留物を水溶液で処理し、生成物のエステルを標準的な方法により単離する。
【０２８８】
ステップ2: MeOH:THF:水/l :1:1中の２当量のLiOHで処理し、混合物を出発物質が消費されるまで還流することにより、エステルの加水分解を行う。２当量の塩酸で処理した後、濃縮して二酸を得る。
【０２８９】
ステップ3:この二酸を20当量の無水酢酸に溶解し、３時間加熱還流する。次いで、反応混合物を室温に冷却し、高真空ロータリーエバポレーターにて蒸発乾燥する。残留物を次のステップに直接用いる。
【０２９０】
ステップ4:この環状の無水物をTHFに溶解し、やや過剰量の３−クロロベンジルアミンを加える。出発物質が消費されたら、反応混合物を希塩酸に投入し塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を乾燥し、濃縮して酸アミドを得る。
【０２９１】
ステップ5: この酸アミドを、塩化メチレン 溶媒中、やや過剰量のDCCとやや過剰量のペンタフルオロフェノール で活性化し、得られたペンタフルオロフェニルエステルを３−アミノピロリジンで処理する。出発物質が完全に消費されたら 反応混合物を塩基性pＨの水溶液で処理し、生成物を標準的な方法により単離する。
【０２９２】
実施例 12 
さらなる実施例化合物は、上記実施例において用いたBOC-保護３−アミノピロリジンを、以下に示す構成ブロックから誘導される適当に保護されたアミンに置き換えることにより製造することができる。
【化６４】
0005468900.tif 000066
【０２９３】
実施例 13 
さらなる実施例化合物は、上記実施例において用いた塩化シンナモイルを、以下に示すように調製された単純エステルから誘導される適当な酸塩化物に置き換えることにより製造することができる。
【化６５】
0005468900.tif 000067
【０２９４】
実施例 14 
さらなる実施例化合物は、反応式１および４に示したジフェニルエーテルを、ジフェニルエーテル部分がBuck (Organic Syntheses (2005), Vol. 82, p.69)の方法により構築された、置換されたジフェニルエーテルアニリンに置き換えることにより製造することができる。
【化６６】
0005468900.tif 000068
【０２９５】
実施例１５
以下の化合物を、適当な出発物質、試薬、中間体および保護基を適宜用いて、本明細書に記載した方法または当分野において知られている方法により合成する。
【表２】
0005468900.tif 000069
【表３】
0005468900.tif 000070
【０２９６】
実施例１６
以下の化合物を、適当な出発物質、試薬、中間体および保護基を適宜用いて、本明細書に記載した方法または当分野において知られている方法により合成する。
【表４】
0005468900.tif 000071
【表５】
0005468900.tif 000072
【０２９７】
実施例１７
以下の化合物を、適当な出発物質、試薬、中間体および保護基を適宜用いて、本明細書に記載した方法または当分野において知られている方法により合成する。
【表６】
0005468900.tif 000073
【表７】
0005468900.tif 000074
【０２９８】
実施例１８
以下の化合物を、適当な出発物質、試薬、中間体および保護基を適宜用いて、本明細書に記載した方法または当分野において知られている方法により合成する。
【表８】
0005468900.tif 000075
【表９】
0005468900.tif 000076
【０２９９】
実施例１９
以下の化合物を、適当な出発物質、試薬、中間体および保護基を適宜用いて、本明細書に記載した方法または当分野において知られている方法により合成する。
【表１０】
0005468900.tif 000077
【表１１】
0005468900.tif 000078
【表１２】
0005468900.tif 000079
【０３００】
上に記載した製造方法は、本発明を説明するためのみに詳細に記載するものであり、本発明に対する限定でないことは理解しなければならない。当業者は、様々な組合せで同様または類似の試薬および／または条件を用いることによって、一般式Ｉに包含される他の誘導体を合成することが可能であるということを認識している。製造した本化合物の活性および選択性は、当分野において知られている任意の適当なアッセイによって測定することができる。
【０３０１】
また、一般式Ｉで示される化合物の合成において用いられる化学的構成ブロックが、市販で入手可能である、または当分野で知られている方法によって合成することができるということも認識される。
【０３０２】
ＩＩ．生物学的スクリーニング
実施例１：グルカン合成酵素アッセイ
グルカン合成酵素アッセイは、Candida albicansおよびAspergillus fumigatus由来の膜調製物に存在するグルカン合成酵素活性により触媒される、酸不溶性のβ−グルカンへのトリチウム化ＵＤＰ−グルコースの取込に従うものである。ＵＤＰ−［3Ｈ］−グルコース（約０．０１μＣｉ）を１００μLのアッセイバッファー（５０ｍＭ Tris-Cl、pＨ８．０、８％グリセリン、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＫＦ、１ｍＭ ＤＴＴ、２０μＭ ＧＴＰγＳ、６００μＭ ＵＤＰ−グルコース）に加え、２．５μLの酵素調製物の添加により反応を開始した。
【０３０３】
３０℃にて１２０分間インキュベーションした後、１０μLの３０ｍg／ｍLＢＳＡを混合しながら加え、１１０μLの氷冷２０％ＴＣＡにより反応を止めた。ＧＦ／Ｂフィルタープレートにより沈殿を集め、２００ｍLの水で３回洗浄した。乾燥後、２００μLのMicroscint20を各ウェルに加え、トップ−カウントシンチレーションカウンターにてプレートを読み取った。
【０３０４】
実施例２：増殖アッセイ
一晩培養した微生物を新鮮な培地にＯＤ600nmが０．１になるように希釈した。試験化合物を最終濃度０．５％ＤＭＳＯ中に加え、２５℃にてインキュベーションし、ＯＤ600nmを６時間追跡した。本明細書に記載の化合物をスクリーニングして、Candida albicansおよびAspergillus fumigatus由来のβ−１,３−グルカン合成酵素のインヒビターとしての活性を測定し、Candida albicansおよびAspergillus fumigatusの微生物全体の増殖を阻害する能力について調べた。本明細書に記載の種々の化合物の活性を以下の表に示す。
【表１３】
0005468900.tif 000080
【表１４】
0005468900.tif 000081
ＮＴ：試験せず
【０３０５】
実施例３：グルカン生合成アッセイ
この手法は、カンジダ菌の増殖細胞における脂肪酸への標識アセテートの取込とβ−グルカンへのグルコースの取込を同時に追跡することにより、インヒビターの効果の特異性を確認するものである。脂肪酸を溶媒中に抽出し、グルカンはβ−グルカナーゼ調製物で処理することにより放出させた。
【０３０６】
カンジダ菌の培養細胞１０ｍLを３０℃にて一晩ＹＰＤ培地中で培養した。培養細胞を１ｍLのアリコート中、１０7細胞／ｍLまで希釈し、試験化合物（カスポファンギン２０ｎg／ｍL、セルレニン１０ｎg／ｍL）を添加する前にさらに２時間培養した。３０分後、１μＣｉの14Ｃ−グルコース、14Ｃ−アセテートおよび3Ｈ−Ｎ−アセチルグルコサミンをそれぞれ加えた。さらに３０分後、一晩培養した非標識「キャリアー細胞」５００μLを加え、細胞を遠心し、氷に移した。氷冷ＰＢＳで３回洗浄した後、２５０μLのガラスビーズを加え、ビードビーターで１分間細胞を破壊した。
【０３０７】
アセテートの標識のために、ホモジネートを、同容量のクロロホルム：メタノール（１：１）で１時間抽出した。有機層を水で洗浄し、５０μLを採取し、計測用の２ｍLシンチラントに加えた。
【０３０８】
グルコースの標識のために、細胞壁ペレットを、５％ＮaＣl中で３回、１ｍＭＤＭＳＯ中で３回洗浄（１６０００ｇで２分間遠心）した。ペレットを、５μLのQuantazymeを含有する２００μLの１０ｍＭ Ｎａ2ＰＯ4（pH７．５）／１５０ｍＭ ＮaＣl／５ｍＭ ＥＤＴＡ／２ｍＭ ＤＴＴ中に再懸濁した。室温で一晩インキュベーションした後、可溶化標識のサンプルをシンチラントに加え、計測した。
【０３０９】
図１は、Candida albicans CAF2-1株におけるβ−１,３−グルカンへのグルコース取込の阻害を示す。OGT4154は、Candida albicansにおけるβ−１,３−Ｄ−グルカン生合成を選択的に阻害している。
【０３１０】
実施例４：動物モデル
６週齢の特定病原体未感染の雌性Swiss ICR（CD1）マウスを、１ケージあたり５匹の群にし、自由飲食させて実験開始前の７日間順化した。実験開始時の体重は、２３〜２７ｇであった。
【０３１１】
真菌感染のリスクの高い多くの患者に共通した免疫抑制状態に近づけるために、マウスに重度の顆粒球減少状態を生じさせ、マウスにおいてカンジダ菌を最大限増殖させた。この免疫抑制状態は、感染の前にシクロホスファミドをマウスに投与することにより達成した。シクロホスファミドは、感染前の４日間（１５０ｍg／ｋg）および前日（１００ｍg／ｋg）に腹腔内注射により投与した。試験期間中の毎日、末梢血標本の好中球数を血球計でモニタリングすることにより、好中球減少の程度とその持続を確認した。
【０３１２】
カンジダ菌感染を開始するため、好中球が減少したマウスを、他方の端から尾をつり下げて頭部から拘束器具にセットした。尾を温水浴（５０℃）に５〜１０秒間浸し、静脈を拡張させた。２６または２７ゲージのいずれかの針を取り付けた、接種菌（０．１ｍLの１０5-7ＣＦＵ／ｍL Candida blastospores懸濁液）の入ったツベルクリン注射器（１ｍL）を用いて尾静脈に注射した。ラットは、感染後残りの実験期間中少なくとも６時間毎にモニターした。
【０３１３】
薬物動態試験
６匹のマウス３群（３種類の投与レジメに対応）に、式Ｉの化合物を、０．１、０．５または３ｍg／ｋgの用量で強制飼養により投与した。その後、血液サンプルを投与後１、３、６１２、１８、２４および３６時間後に採取した。３匹のマウスのグループからの血液を各サンプリング時間に採取した。次の時間にはもう一つの３匹のグループから血液を採取した。このように、どのマウスに対しても血液採取を３〜４回のみ行うことで薬物濃度に対する血液損失の影響を最小限にした。血液採取の前に、ラットをベルジャーにて２、３滴のハロタンで麻酔した。血液（１回あたり５０μL）を、眼窩静脈叢から、ヘパリン化キャピラリーチューブ（Fisher Scientific, Pittsburg, PA）内に採取した。どのマウスから採取した血液の量も、全血液量の５％未満である。
【０３１４】
チューブを直ぐに、キャピラリー遠心機で１００００×ｇにて４〜５分間遠心し、血清をマイクロピペットで取り、９６ウェルのマイクロタイタープレートのウェルに入れ、ＯＧＴ４１５４についてアッセイするまで−８０℃にて凍結した。
【０３１５】
次いで、各サンプル中の化合物のレベルをＨＰＬＣにより評価した。薬物混入血清（２倍に増加する濃度）の６〜８個の標準を同様にアッセイして標準曲線を作成した。アッセイの検出下限を決め、採取日内および採取日間のばらつきを計算した。個々のマウスのサンプルから得た薬物濃度を用いて各薬物用量レベルについて薬物動態定数を計算した。分配後フェーズにおける排出半減期をNon-compartmentモデルおよび重みなし最小２乗法を用いて計算した。ＡＵＣは、最終の測定濃度まで線形台形則を用いて計算し、次いで無限大に外挿した。
【０３１６】
血清タンパク質に対する結合の解析
抗感染薬の血清タンパク質の結合は、抗菌活性を減少させ得、組織分布を限定し、薬物の排出を遅らせ得るので、式Ｉの化合物のタンパク質結合試験を、限外ろ過法を用いて好中球が減少したマウスの血清に対して行った。マウスの血清サンプルに、一連の濃度の薬物を加えた後、１ｍLのアリコートを、Millipore YM10濾過器（排除限界分子量１０，０００）（Millipore Corp. Bedford, MA）にて固定アングルローターを用い、５０００×ｇで５分間遠心することにより濾過した。血清中および限外ろ液中のＯＧＴ４１５４
の濃度から薬物濃度のそれぞれについてタンパク質結合の程度を決定した。タンパク質が結合した薬物の百分率を以下の式により計算した：
タンパク質結合薬物（％）＝（［血清］−［限外濾過液］）／［血清］×１００
【０３１７】
好中球減少マウスにおける治療効果の評価
増加する濃度（１０〜１００ｍg／ｋg）の式Ｉの化合物またはビークルを、上記のとおりカンジダ菌に感染させた２時間後に好中球減少マウスに強制飼養により投与した。感染からこのように遅らせることにより、細胞をマウスの腎臓において対数増殖させる。腎臓からのカンジダ菌の微生物学的クリアランスを、処置したマウス対非処置マウスで比較することにより、抗菌効果を評価する。治療の最後で、ラットをＣＯ2窒息により安楽死させた。両側の腎臓を無菌的に摘出し、滅菌した３．４ｍLの０．９％ＮaＣl液に入れた（腎臓の重量に基づいて１〜１０希釈）。次いで、腎臓組織をPolytronホモジナイザーを用いて２０秒間ホモジネートした。各チューブをホモジネートした後、グラインダービットを、７０％エタノール、次いで新鮮な水道水で洗浄した。この方法により、サンプルからサンプルへの微生物のキャリー・オーバーを有意に阻止する。
【０３１８】
次いで、各組織ホモジネートを、滅菌した０．９％ＮaＣl中で１／１０〜１／１０6まで１０倍に段階希釈する。３７℃にて２４時間インキュベーションした後、希釈液を生存可能な真菌コロニー計数用のＳＤ寒天プレート上に二重にプレーティングした。
【０３１９】
コロニー数は平均±標準偏差log10ＣＦＵ／腎臓として表した。この希釈系列の以前の試験では本方法は１００ＣＦＵ／腎臓の検出感受性を有することが実証されている。
【０３２０】
実施例５：安全性のヒト臨床試験
目的：経口投与した式Ｉの化合物の安全性および薬物動態を調べる。
【０３２１】
臨床試験参加者
本試験に３０人の健康なボランティア（２０〜４０歳、体重６０〜９０ｋg）が参加した。被検者には血液学または血清学的に臨床上有意に異常な実験値は見らず、尿薬物中毒スクリーニング、ＨＩＶスクリーニング及びＢ型肝炎表面抗原スクリーニングは陰性である。被検者には以下のいずれの兆候も見られない：
高血圧；主な血液疾患の病歴；肝臓、腎臓、心臓血管、胃腸、泌尿生殖器、代謝性、神経学的疾患の病歴；カフェインを含む飲料の習慣性及び大量消費；他の臨床試験への参加または試験開始前３０日以内の輸血または献血；試験開始前１４日以内の予備身体検査または臨床検査でみられた有意の異常。被験者は全員、安全性について評価し、薬物動態解析の血液採取はすべて計画通りに採取した。すべての試験は倫理委員会の承認と被検者の同意を得て行った。
【０３２２】
試験計画
本試験は、健康な男性のボランティアの、第１相、単一施設、非盲検、ランダム化試験である。３０人の被験者をランダムに３つの投与群（０．２、０．５、１．５ｍg／ｋg）のいずれかに割当てた。式Ｉの化合物は経口で投与した。被検者の群をさらに設けることで、さらなる投与、投与頻度または他のパラメータを適宜、試験に加えてもよい。被験者は、試験期間、少なくとも投薬の１２時間前および７２時間後に渡り試験施設に拘束される。
【０３２３】
血液採取
式Ｉの化合物の投与前および投与後に、静脈に直接穿刺することにより経時的に血液を採取した。式Ｉの化合物の血清中濃度の測定のため、静脈血液サンプル（５ｍL）を、投薬の約２０分前（ベースラインサンプル）および１、２、５、８、１２、１５、１８、２４、３０、３６、４８、６０、７２時間後に採取した。血清サンプルは２つのアリコートに分けた。血清サンプルはすべて−２０℃で保存した。血清サンプルはドライアイス上で輸送した。空腹時臨床検査（血液、血清および尿）を投薬直前、投薬後４日目の朝、および投薬後７日目の朝に行った。
【０３２４】
生物学的分析法
ＨＰＬＣアッセイを用いて式Ｉの化合物の血清濃度を測定した。
【０３２５】
安全性の決定
投薬直前および投薬後６、２４、４８および７２時間後にバイタルサインを記録した。安全性の決定は、有害な事象の発生率とその種類およびベースラインに対する臨床検査における変化に基づいて行った。さらに、予備試験でのバイタルサイン（血圧を含む）および身体検査結果に対する変化を評価した。
【０３２６】
データ解析
薬物動態パラメータは、最新バージョンのＢＩＯＡＶＬソフトウェアを用いてモデル非依存的方法により計算した。以下の薬物動態パラメータを測定した：ピーク血清濃度（Ｃmax）；ピーク血清濃度までの時間（ｔmax）；線形台形速の使用により計算した０から最後の血液採取時間までの濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ0-72）；対数線形濃度時間プロットの末端の直線領域の連続したデータポイントの直線回帰による推定。薬物動態パラメータの平均、標準偏差（ＳＤ）及び変動係数（ＣＶ）を各処置について計算した。
【０３２７】
ＩＩＩ．医薬組成物
実施例１ａ：非経口組成物
注射による投与に適した非経口医薬組成物を製造するために、式Ｉの任意の化合物の水溶性塩１００ｍｇをＤＭＳＯに溶解した後、０．９％の滅菌した生理食塩水１０ｍLと混合する。混合物を注射による投与に適した投与ユニットに入れる。
【０３２８】
実施例１ｂ：経口組成物
経口投与に適した医薬組成物を製造するために、式Ｉの任意の化合物１００ｍｇをスターチ７５０ｍｇと混合する。この混合物を硬質ゼラチンカプセル等の経口投与に適した経口投与剤型に入れる。
【０３２９】
実施例１ｃ：舌下（硬質トローチ）組成物
硬質トローチ剤等の口腔送達のための医薬組成物を製造するために、式Ｉの任意の化合物１００ｍｇを、粉末糖４２０ｍｇ、ライトコーンシロップ１．６ｍＬ、蒸留水２．４ｍＬおよびミントエキス０．４２ｍＬと混合する。混合物を静かに混合し、口腔投与に適当なトローチ剤を形成するための型に入れる。
【０３３０】
実施例１ｄ：吸入組成物
吸入送達のための医薬組成物を製造するために、式Ｉの任意の化合物２０ｍｇを、無水クエン酸５０ｍｇおよび０．９％塩化ナトリウム溶液１００ｍＬを加える。この混合物を、吸入投与に適した噴霧器等の吸入送達ユニットに入れる。
【０３３１】
実施例１ｅ：直腸ジェル組成物
直腸デリバリーのための医薬組成物を製造するために、式Ｉの任意の化合物１００ｍｇをメチルセルロース２．５ｇ（１５００ｍＰａ）、メチルパラペン１００ｍｇ、グリセリム５ｇおよび精製水１００ｍＬと混合する。次いで、得られたジェル混合物を、シリンジ等の直腸投与に適した直腸デリバリーユニットに入れる。
【０３３２】
実施例１ｆ：局所用ジェル組成物
局所用ジェル医薬組成物を製造するために、式Ｉの任意の化合物１００ｍｇをヒドロキシプロピルセルロース１．７５ｇ、プロピレングリコール１０ｍＬ、イソプロピルミリステートおよび精製アルコールＵＳＰ１０ｍＬと混合する。次いで、得られたジェル混合物を、局所投与に適したチューブ等の容器に入れる。
【０３３３】
実施例１ｇ：眼科用溶液組成物
眼科用溶液組成物を製造するために、式Ｉの任意の化合物１００ｍｇを、１００ｍＬの精製水中のＮａＣｌ  ０．９ｇと混合し、０．２ミクロンフィルターを用いて濾過する。次いで、得られた等張溶液を、眼科的投与に適した点眼容器等の眼科用デリバリーユニットに入れる。
【０３３４】
本明細書に記載した例示及び態様は単に説明を目的とするものであり、当業者に示唆される様々な修飾または変更は、本願の精神および範囲ならびに請求項の範囲に包含される。
【図１】
0005468900.tif 000084