(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ及びＩＩ：
0005544358.tif 000138
［上式中、
Ｚ１は、ＮＲ１又はＳであり；
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロプロピル、ハロ、ＣＮ、ＮＲＡＲＡ又はＯＲＢであり；
各ＲＡは、独立してＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
ＲＢは、Ｈ、又は一又は複数のハロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｚ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｚ３はＣＲ３又はＮであり；但し、Ｚ２及びＺ３は同時に双方ともＮであることはなく；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、-(ＣＲ１４Ｒ１５)ｎＯＲ１１又はＣ１−Ｃ１２アルキルから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ４カルボシクリルであり；
ＹはＷ−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗは
0005544358.tif 000139
であり；
Ｒ５はＨ又はＣ１−Ｃ１２アルキルであり；
Ｘ１は、Ｒ１１’及び−ＯＲ１１’から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ又はＣ１−Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ１２アルキルであり、ここで、Ｒ１１’は、一又は複数の−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６又はＲ２１で置換されていてもよく；
Ｒ１４及びＲ１５は、Ｈであり；
Ｒ６は、ハロ、−（Ｒ１９Ｒ２０）ｎＳＲ１６又はカルボシクリルであり；
各Ｒ６’は、独立してハロ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｐは０、１又は２であり；
ｎは０、１、２又は３であり；
Ｒ１６は、Ｈ又はＣ１−Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１９及びＲ２０は、Ｈであり；
Ｒ２１は、Ｃ３−Ｃ１２カルボシクリルであり；
但し、式（Ｉ）において、Ｚ１がＮＲ１で、Ｚ２がＮである場合、ＹはＣＯ２ＮＨ２ではない］
の化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｚ２がＮであり、Ｚ３がＣＲ３である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ２がＣＲ２であり、Ｚ３がＣＲ３である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＨ、メチル、Ｃｌ、又はＦである請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＨ、Ｃｌ又はＦである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がＨ、メチル、メトキシ、Ｃｌ、又はＦである請求項２又は３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がＨ、メトキシ、Ｃｌ又はＦである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２がＨである請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚ１がＮＲ１である請求項２又は３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がＨである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚ１がＳである請求項２又は３に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１’がＨである請求項９又は１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１が
0005544358.tif 000140
から選択される請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ６がハロ、−ＳＲ１６又はＣ３−Ｃ４カルボシクリルから選択される請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６がＩ、Ｂｒ、−ＳＭｅ又はＣ３カルボシクリルである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６’が、Ｈ，ハロ又はＣ１−Ｃ３アルキルから選択される請求項１４又は１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ６’がＦ又はＣｌである請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４がＨ又はメチルである請求項１４又は１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４がＨである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５がＨ又はメチルである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５がＨである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド；
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド；
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−アミド；
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエトキシ）−アミド；
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド；
４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド；
４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−アミド；
４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド；
４−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド；
４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エトキシ−アミド；
４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド；
４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メトキシ−アミド；
４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−アミド；
４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド；
７−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド；
７−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド；
７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド；
７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド；
７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド；及び，
７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）アミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２３】
請求項１−２２の何れか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物。
【請求項２４】
更なる化学療法剤を更に含有する請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
更なる抗炎症剤を更に含有する請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
哺乳動物における異常細胞増殖を阻害し又は過剰増殖性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項２３又は２４に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項２７】
哺乳動物における炎症性疾患を治療するための医薬の製造における、請求項２３又は２５に記載の薬学的組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体を出典明示によりここに援用する２００８年７月１日出願の米国仮特許出願第６１／０７７４２６号の優先権を主張する国際特許出願である。
【０００２】
本発明は、抗癌活性、より詳細にはＭＥＫキナーゼ阻害活性を有する式Ｉ及びＩＩの二環式ヘテロ環化合物に関する。本発明は、哺乳動物における異常細胞増殖を阻害し、過剰増殖性疾患を治療し、又は炎症性疾患を治療するために有用な組成物及び方法を提供する。本発明はまた哺乳動物細胞、又は関連する病理症状のインビトロ、インサイツ及びインビボ診断又は治療のために化合物を使用する方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｒａｓが細胞外増殖シグナルを如何にして伝達するかを理解するための探求において、ＭＡＰ（マイトジェン活性化タンパク質）キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路が膜結合Ｒａｓと核の間の重要な経路として現れた。ＭＡＰＫ経路は３種の重要なキナーゼ類、つまりＲａｆ、ＭＥＫ（ＭＡＰキナーゼキナーゼ）及びＥＲＫ（ＭＡＰキナーゼ）を含むリン酸化事象のカスケードを包含する。活性なＧＴＰ結合Ｒａｓは、Ｒａｆキナーゼの活性化及び間接的なリン酸化を生じる。ついで、ＲａｆはＭＥＫ１及び２の二つのセリン残基をリン酸化する（ＭＥＫ１対してＳ２１８及びＳ２２２、ＭＥＫ２に対してＳ２２２及びＳ２２６）(Ahn等, Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431)。ついで、活性化されたＭＥＫがその唯一の既知の基質、ＭＡＰキナーゼＥＲＫ１及び２をリン酸化する。ＭＥＫによるＥＲＫのリン酸化は、ＥＲＫ１の場合はＹ２０４及びＴ２０２で、ＥＲＫ２の場合はＹ１８５及びＴ１８３で生じる (Ahn等, Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431)。リン酸化．ＥＲＫは二量体化し、ついで核に転位置し、そこで蓄積する（Khokhlatchev等, Cell 1998, 93, 605-615）。核内において、ＥＲＫは、限定するものではないが、核輸送、シグナル伝達、ＤＮＡ修復、ヌクレオソーム集合及び転位置、及びｍＲＮＡプロセシング及び翻訳を含む幾つかの重要な細胞機能に関与する(Ahn等, Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354)。増殖因子での細胞の全体的な処理により、総括すると、ＥＲＫ１及び２の活性化に至り、これが増殖とある場合には分化を生じる(Lewis等, Adv. Cancer Res. 1998, 74, 49-139)。
【０００４】
ＭＡＰキナーゼ経路に関与するプロテインキナーゼの遺伝子変異及び／又は過剰発現が制御されない細胞増殖に至り、最終的に増殖性疾患における腫瘍形成に至るという強い証拠が存在している。例えば、ある種の癌は、増殖因子の連続的な生産によるこの経路の連続的な活性化を生じる変異を含んでいる。他の変異は、活性化されたＧＴＰ結合Ｒａｓ複合体の非活性化において欠陥を生じ得、再びＭＡＰキナーゼ経路の活性化を生じる。Ｒａｓの変異した発癌型は５０％の結腸癌及び＞９０％の膵臓癌並びに多くの他のタイプの癌に見出されている（Kohl等, Science 1993, 260, 1834-1837）。最近、ｂＲａｆ変異が６０％を越える悪性メラノーマで同定されている(Davies, H. 等, Nature 2002, 417, 949-954)。ｂＲａｆにおけるこれらの変異は、構成的活性型ＭＡＰキナーゼカスケードを生じる。原発性腫瘍試料及び細胞株の研究により膵臓、結腸、肺、卵巣及び腎臓の癌におけるＭＡＰキナーゼ経路の構成的又は過剰な活性化をまた示した(Hoshino, R.等, Oncogene 1999, 18, 813-822)。
【０００５】
ＭＥＫは、ＭＡＰキナーゼカスケード経路における魅力的な治療用標的として現れた。ＭＥＫは、Ｒａｓ及びＲａｆの下流で、ＭＡＰキナーゼのリン酸化に高度に特異的である；実際、ＭＥＫリン酸化に対する唯一の既知の基質はＭＡＰキナーゼＥＲＫ１及び２である。ＭＥＫの阻害は、幾つかの研究では潜在的な治療的有益性を示した。例えば、小分子ＭＥＫ阻害剤はヌードマウス異種移植においてヒト腫瘍増殖を阻害し(Sebolt-Leopold等, Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816)；Trachet等, AACR Apr. 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle, H. IBC 2.sup.nd International Conference of Protein Kinases, Sep. 9-10, 2002)、動物における静的アロディニアを阻止し(２００１年１月２５日公開の国際公開第０１／０５３９０号)、急性骨髄性白血病細胞の増殖を阻害する(Milella et al., J Clin Invest 2001, 108 (6), 851-859)ことが示された。
【０００６】
幾つかの小分子ＭＥＫ阻害剤はまた例えば国際公開第０２／０６２１３号、国際公開第０３／０７７８５５号及び国際公開第０３／０７７９１４号において検討されている。様々な増殖性疾患状態、例えばＭＥＫの機能亢進に関連する症状、並びにＭＥＫカスケードによって調節される疾患を治療するための効果的で安全な治療薬としての新規なＭＥＫ阻害剤に対する必要性が尚も存在している。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は一般に抗癌及び／又は抗炎症活性、より詳細にはＭＥＫキナーゼ阻害活性を有する式Ｉ及びＩＩの二環式ヘテロ環化合物（及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩）に関する。ある種の過剰増殖性及び炎症性疾患は、例えばタンパク質の変異又は過剰発現によるＭＥＫキナーゼ機能の調節によって特徴付けられる。従って、本発明の化合物及びその組成物は、過剰増殖性疾患、例えば癌、及び／又は炎症性疾患、例えば関節リウマチの治療において有用である。
【０００８】
0005544358.tif 000002
［上式中、
Ｚ１は、ＮＲ１、Ｓ又はＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、又はシクロプロピルであり；
Ｒ１’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、シクロプロピル、ハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＲＡＲＡ又はＯＲＢであり；
各ＲＡは、独立してＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
ＲＢは、Ｈ、又は一又は複数のハロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ３アルキルであり；  Ｚ２は、ＣＲ２又はＮであり；
Ｚ３は、ＣＲ３又はＮであり；但し、Ｚ２及びＺ３は同時に双方ともＮであることはなく；
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１３Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＰ（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ４カルボシクリルであり；
ＹはＷ−Ｃ（Ｏ）−又はＷ’であり；
Ｗは
0005544358.tif 000003
又は
0005544358.tif 000004
であり；
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−Ｃ１２アルキルであり；
Ｘ１は、Ｒ１１’及び−ＯＲ１１’から選択され；Ｘ１がＲ１１’である場合、Ｘ１は、それらが結合するＲ５及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０−２の更なるヘテロ原子を有する４−７員の飽和又は不飽和環を形成してもよく、ここで、該環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ−ＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
各Ｒ１１’は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
又はＲ１１及びＲ１２は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０−２のヘテロ原子を有する３−８員の飽和、不飽和又は芳香族環を形成し、ここで、該環は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ１４及びＲ１５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから独立して選択され；
Ｗ’は
0005544358.tif 000005
であり；
ここで、
0005544358.tif 000006
は
0005544358.tif 000007
であり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ９であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１３Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＰ（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＳＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＮＲ１２Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＮＲ１３Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＯＰ（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ４カルボシクリルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、又は−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＲ１６であり；
各Ｒ６’は、独立してＨ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、又は−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＲ１６であり；但し、Ｒ６及びＲ６’は同時に双方がＨであることはなく；
ｐは０、１、２又は３であり；
ｎは０、１、２又は３であり；
ｑは２又は３であり；
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５の各上記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から独立して選択される一又は複数の基で独立して置換されていてもよく；
各Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
又はＲ１６及びＲ１７は、それらが結合する窒素と共に、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される０−２のヘテロ原子を有する３−８員の飽和、不飽和又は芳香族環を形成し、ここで、該環は、ハロ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ１９及びＲ２０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−カルボシクリル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、及び−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ２１は、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、Ｒ２１の各メンバーは、ハロ、オキソ、ＣＮ、−ＯＣＦ３、ＣＦ３、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく；
各Ｙ’は、独立してＯ、ＮＲ２２、又はＳであり；かつ
Ｒ２２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ１２アルキルであり；
但し、式（Ｉ）において、（ｉ）Ｚ１がＮＲ１で、Ｚ２がＮである場合、ＹはＣＯ２ＮＨ２ではなく；（ｉｉ）Ｚ１がＮＲ１、Ｚ２がＮ、Ｒ１’がＨ、Ｚ３がＣＲ３で、Ｒ３がＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２，又はＣＨ２Ｆである場合、ＹはＣＯ２Ｅｔでも
0005544358.tif 000008
でもない］。
【０００９】
本発明は、式Ｉ又はＩＩの化合物（及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩）及び担体（薬学的に許容可能な担体）を含有する組成物（例えば薬学的組成物）を含む。本発明はまた第二化学療法剤及び／又は第二抗炎症剤を更に含有する、式Ｉ又はＩＩの化合物（及び／又はその溶媒和物、水和物及び／又は塩）及び担体（薬学的に許容可能な担体）を含有する組成物（例えば薬学的組成物）を含む。本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における異常な細胞増殖を阻害し、又は過剰増殖性疾患を治療するのに有用である。本発明はまた哺乳動物（例えばヒト）における炎症性疾患を治療するのにも有用である。
【００１０】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における異常細胞増殖を阻害し又は過剰増殖性疾患を治療する方法であって、式Ｉ又はＩＩの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）又はその組成物の治療的有効量を、単独で又は第二化学療法剤と併用して上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００１１】
本発明は、哺乳動物（例えばヒト）における炎症性疾患を治療する方法であって、式Ｉ又はＩＩの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）又はその組成物の治療的有効量を、単独で又は第二抗炎症剤と併用して上記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。
【００１２】
本発明は、哺乳動物細胞、生物、又は関連する病理症状のインビトロ、インサイツ、及びインビボ診断又は治療のために本化合物を使用する方法を含む。
【００１３】
本発明のある実施態様を詳細に参照するが、その例を添付の構造及び式で例証する。本発明を列挙する実施態様に関連して説明するが、それらは本発明をその実施態様に限定することを意図するものではないことは理解されよう。それどころか、本発明は特許請求の範囲によって定まる本発明の範囲に含まれうるあらゆる代替例、変形例、及び均等物を包含することが意図される。当業者であれば、本発明の実施において使用されうるここに記載のものと同様な又は均等な多くの方法及び材料が分かるであろう。本発明は記載された方法及び材料に決して限定されるものではない。援用された文献、特許及び類似の資料の一又は複数が、限定するものではないが定義された用語、用語使用法、記載技術等を含む本願と異なるか又は矛盾する場合は、本願が優先する。
【００１４】
ここで使用される「アルキル」なる用語は、１から１２の炭素原子の飽和又は分枝鎖一価炭化水素基を意味する。アルキル基の例には、限定されないが、メチル（Ｍｅ，−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ，−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ，ｎ−プロピル，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ，ｉ−プロピル，−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ，ｎ−ブチル，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ，ｉ−ブチル，−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ，ｓ−ブチル，−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ，ｔ−ブチル，−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチル等々が含まれる。
【００１５】
「アルケニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する２から１２の炭素原子の直鎖状又は分枝鎖状の一価炭化水素を意味し、ここで、アルケニル基は「シス」及び「トランス」配向、又は「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。例には、限定されないが、エチレニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）等々が含まれる。
「アルキニル」なる用語は、少なくとも一の不飽和部位、つまり炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する２から１２の炭素原子の直鎖状又は分枝状一価炭化水素基を意味する。例には、限定されないが、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル，−ＣＨ２ＣｏＣＨ）等々が含まれる。
【００１６】
「炭素環」、「カルボシクリル」、「炭素環式環」及び「シクロアルキル」という用語は、単環として３から１２の炭素原子を単環式環として、又は７から１２の炭素原子を二環式環として有する一価の非芳香族の飽和又は部分的に不飽和の環を意味する。７から１２の原子を有する二環式炭素環は、例えばビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］系として配置され得、９又は１０の環原子を有する二環式炭素環は、ビシクロ［５，６］又は［６，６］系として、又はビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンのような架橋系として配置され得る。単環式炭素環の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等々が含まれる。
【００１７】
「アリール」は、親芳香族環系の単一炭素原子から一つの水素原子を取り除くことによって誘導される６−１８の炭素原子の一価芳香族炭化水素基を意味する。幾つかのアリール基は「Ａｒ」として例示構造において表される。アリールは飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環又は複素環式環に縮合した芳香族環を含む二環式基を含む。典型的なアリール基には、限定されないが、ベンゼン（フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、インデニル、インダニル、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル等々が含まれる。
【００１８】
「複素環」、「ヘテロシクリル」及び「複素環式環」なる用語は、ここでは交換可能に使用され、少なくとも一の環原子が、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、一又は複数の環原子は以下に記載の一又は複数の置換基で独立して置換されていてもよい、３から１８の環原子の飽和又は部分的不飽和（つまり、環内に一又は複数の二重及び／又は三重結合を有する）炭素環式基を意味する。複素環は、３から７の環員（２から６の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１から４のヘテロ原子）を有する単環、又は７から１０の環員（４から９の炭素原子とＮ、Ｏ、Ｐ、及びＳから選択される１から６のヘテロ原子）を有する二環、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］、又は［６，６］系でありうる。複素環はPaquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968)、特に１、３、４、６、７、及び９章；"The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)、特に１３、１４、１６、１９、及び２８巻；及びJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566に記載されている。「ヘテロシクリル」はまた複素環基に飽和、部分的不飽和環、又は芳香族炭素環又は複素環式環が縮合した基を含む。複素環式環の例には、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロイル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが含まれる。スピロ部分がまたこの定義の範囲内に含まれる。環原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環基の例はピリミジノイル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。
【００１９】
「ヘテロアリール」なる用語は、５員又は６員の環の一価芳香族基を意味し、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含む５−１８原子の縮合環系（少なくとも一が芳香族）を含む。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル（例えば２−ヒドロキシピリジニルを含む）、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル（例えば４−ヒドロキシピリミジニルを含む）、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリニル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。
【００２０】
複素環又はヘテロアリール基は、それが可能な場合、炭素（炭素連結）又は窒素（窒素連結）結合でありうる。例を挙げると、限定ではないが、炭素結合複素環又はヘテロアリールはピリジンの２、３、４、５、又は６位、ピリダジンの３、４、５、又は６位、ピリミジンの２、４、５、又は６位、ピラジンの２、３、５、又は６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの２、３、４、又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２、４、又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール、又はイソチアゾールの３、４、又は５位、アジリジンの２又は３位、アゼチジンの２、３、又は４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、又は８位、又はイソキノリンの１、３、４、５、６、７、又は８位で結合する。
【００２１】
例を挙げると、限定ではないが、窒素結合複素環又はヘテロアリールは、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール、又はβ−カルボリンの９位で結合する。
「ハロ」なる用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。ヘテロアリール又はヘテロシクリルに存在するヘテロ原子は酸化形態、例えばＮ＋→Ｏ−、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２を含む。
【００２２】
「治療する」及び「治療」なる用語は、治癒的処置と、目的が例えば癌の発症又は広がりのような望まれない生理学的変化又は疾患を防止し又は遅延させる（少なくする）ことである予防的又は防止的手段の双方を意味する。この発明の目的では、有益な又は所望の臨床結果は、限定するものではないが、検出可能であれ検出不可能であれ、徴候の軽減、疾患の程度の低減、疾患の安定化（つまり悪化しない）状態、疾患進行の遅延又は緩徐化、疾患状態の回復又は緩和、及び寛解（部分的又は完全）を含む。「治療」は、治療を受けない場合に予想される生存率と比較して生存を延長することを意味しうる。治療を必要とするものは、既に症状又は疾患を持つ者並びに症状又は疾患になりやすい者又は症状又は疾患が防止される者を含む。
【００２３】
「治療的に有効な量」なる語句は、（ｉ）特定の疾病、症状、又は疾患を治療し又は予防する、又は（ｉｉ）特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候を減弱にし、寛解させ、又は除く、又は（ｉｉｉ）ここに記載された特定の疾病、症状、又は疾患の一又は複数の徴候の発症を予防し又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。癌の場合、薬剤の治療的に有効な量は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；周辺器官への癌細胞の浸潤を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（つまり、ある程度まで遅くさせ、好ましくは停止させ）；腫瘍増殖をある程度まで阻害し；及び／又は癌に伴う徴候の一又は複数をある程度軽減しうる。薬剤が増殖を防止し、及び／又は存在する癌細胞を死滅させうる程度まで、それは細胞分裂阻害性及び／又は細胞毒性でありうる。癌治療では、効能は、例えば無増悪期間（ＴＴＰ）を評価し、及び／又は奏功率（ＲＲ）を決定することにより測定することができる。
【００２４】
「異常細胞増殖」及び「過剰増殖疾患」なる用語はこの出願では交換可能に使用される。ここで使用される「異常細胞増殖」は、特に断らない限り、正常な調節機構に独立である（例えば接触阻止の喪失）細胞増殖を意味する。これは、例えば（１）変異したチロシンキナーゼを発現させ又はレセプターチロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞；（３）レセプターチロシンキナーゼにより増殖する任意の腫瘍；（４）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化により増殖する任意の腫瘍；及び（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼ活性化が生じる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞の異常な増殖を含む。
【００２５】
「癌」及び「癌性」という用語は、典型的には調節されない細胞増殖により特徴付けられる哺乳動物における生理学的状態を意味するか記述するものである。「腫瘍」は、一又は複数の癌性細胞を含む。癌の例には、これらに限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性腫瘍が含まれる。このような癌のより特定な例には、扁平上皮細胞癌（例えば上皮扁平細胞癌）、肺癌、例えば小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌及び肺の扁平上皮癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌（gastric又はstomach）、例えば胃腸癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝腫瘍、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌（kidney又はrenal）、前立腺癌、陰門癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭頸部癌が含まれる。
【００２６】
「化学療法剤」は、癌の治療に有用な化合物である。化学療法剤の例には、エルロチニブ(Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ Ｐｈａｒｍ．）、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍ．）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、スーテント（ＳＵ１１２４８，Ｐｆｉｚｅｒ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、イマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標），Ｓａｎｏｆｉ）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ，ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標），ＧＳＫ５７２０１６，Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ロナファーニブ（ＳＣＨ６６３３６）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６，Ｂａｙｅｒ Ｌａｂｓ）、及びゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標），ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１；Ｓｕｇｅｎ）、アルキル化剤、例えばチオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、及びウレドパ；エチレンイミン及びメチラメラミン、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナログトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成アナログ、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチン（ranimnustine）；抗生物質、例えばエネジン抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンγ１Ｉ及びカリケアマイシンωＩ１（Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，（１９９４）３３：１８３−１８６）；ダイネミシン、例えばダイネミシンＡ；ビスホスホネート、例えばクロドロネート；エスペラマイシン；並びにネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノ���イシン、カルジノフィリン、クロモマイシン（chromomycinis）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダラルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾトシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えば、メトトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸アナログ、例えばデノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセート、プリンアナログ、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジンアナログ、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸リプレニッシャー、例えばフロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルホルニチン（elfornithine）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシノイド、例えばメイタンシン及びアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラエリン（nitraerine）；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン、スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ｆｒｅｅ）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌ��ｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金アナログ、例えばシスプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−Ｉ１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；及び上記の何れかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体が含まれる。
【００２７】
「化学療法剤」の定義に含まれるものはまた（ｉ）腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように働く抗ホルモン剤（例えば、抗エストロゲン及び選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェン）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ ｃｉｔｒａｔｅ））が挙げられる））；（ｉｉ）副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素であるアロマターゼを阻害する、アロマターゼインヒビター（例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニー（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ））、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ））；（ｉｉｉ）抗男性ホルモン（例えば、フルタミド、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシンアナログ））；（ｉｖ）プロテインキナーゼインヒビター；（ｖ）脂質キナーゼインヒビター；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド（特に、異常な細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するものであり、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ及びＨ−Ｒａｓ）；（ｖｉｉ）リボザイム（例えば、ＶＥＧＦ発現インヒビター（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現インヒビター）；（ｖｉｉｉ）ワクチン（例えば、遺伝子治療ワクチンであり、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、及びＶＡＸＩＤ（登録商標））；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１インヒビター（例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標））；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗脈管形成剤（例えば、ベバシツマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標），Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））；並びに（ｘ）上記のもののいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体である。他の抗脈管形成剤としては、ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテアーゼ２）インヒビター、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテアーゼ９）インヒビター、ＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）インヒビター、及びＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターが挙げられる。本発明の化合物／組成物と組み合わせて使用され得るような有用なマトリックスメタロプロテアーゼインヒビターの例は、国際公開第９６／３３１７２号、国際公開第９６／２７５８３号、欧州特許出願公開第８１８４４２号、欧州特許出願公開第１００４５７８号、国際公開第９８／０７６９７号、国際公開第９８／０３５１６号、国際公開第９８／３４９１８号、国際公開第９８／３４９１５号、国際公開第９８／３３７６８号、国際公開第９８／３０５６６号、欧州特許出願公開第６０６０４６号、欧州特許出願公開第９３１７８８号、国際公開第９０／０５７１９号、国際公開第９９／５２９１０号、国際公開第９９／５２８８９号、国際公開第９９／２９６６７号、国際公開第９９／０７６７５号、欧州特許出願公開第９４５８６４号、米国特許第５８６３９４９号、米国特許第５８６１５１０号、及び欧州特許出願公開第７８０３８６号に記載されており、これらの全ては、その全体が本明細書中に参考として援用される。ＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼインヒビターの例としては、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；国際公開第０１／３２６５１号の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；国際公開第００／４７２１２号の実施例２４０）、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）及びＳＵ１１２４８（スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）；国際公開第０１／６０８１４号）、並びにＰＣＴ公開番号第９７／２２５９６号、国際公開第９７／３００３５号、国際公開第９７／３２８５６号、及び国際公開第９８／１３３５４号に開示されるもののような化合物が挙げられる。
【００２８】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る化学療法剤の他の例としては、ＰＩ３Ｋ（ホスホイノシチド−３キナーゼ）のインヒビター（例えば、Ｙａｇｕｃｈｉら、（２００６）Ｊｏｕｒ．ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９８（８）：５４５−５５６；米国特許第７１７３０２９号；米国特許第７０３７９１５号；米国特許第６６０８０５６号；米国特許第６６０８０５３号；米国特許第６８３８４５７号；米国特許第６７７０６４１号；米国特許第６６５３３２０号；米国特許第６４０３５８８号；国際公開第２００６／０４６０３１号；国際公開第２００６／０４６０３５号；国際公開第２００６／０４６０４０号；国際公開第２００７／０４２８０６号；国際公開第２００７／０４２８１０号；国際公開第２００４／０１７９５０；米国特許出願公開第２００４／０９２５６１号；国際公開第２００４／００７４９１号；国際公開第２００４／００６９１６号；国際公開第２００３／０３７８８６；米国特許出願公開第２００３／１４９０７４号；国際公開第２００３／０３５６１８号；国際公開第２００３／０３４９９７号；米国特許出願公開第２００３／１５８２１２号；欧州特許出願公開第１４１７９７６号；米国特許出願公開第２００４／０５３９４６号；特開２００１−２４７４７７号；特開０８−１７５９９０号；特開０８−１７６０７０号；米国特許第６７０３４１４号；及び国際公開第９７／１５６５８号に報告されているものであり、これらの全ては、その全体が本明細書中に参考として援用される）が挙げられる。このようなＰＩ３Ｋインヒビターの具体的な例としては、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋインヒビター，Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋインヒビター，Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋインヒビター，Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，Ｉｎｃ．）、及びＧＤＣ−０９４１（ＰＩ３Ｋインヒビター，ＰＩｒａｍｅｄ及びＧｅｎｔｅｎｔｅｃｈ）が挙げられる。
【００２９】
この出願で使用される「炎症性疾患」なる用語には、限定するものではないが、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎が挙げられるが、これらに限定されない）、肺における慢性閉塞性肺疾患、肝臓及び腎臓における線維性疾患、クローン病、ループス、皮膚疾患、例えば、乾癬、湿疹及び強皮症、変形性関節症、多発性硬化症、喘息、糖尿病合併症に関連する疾患及び障害、肺、肝臓、腎臓などの器官における線維症性器官不全、並びに心血管系の炎症性合併症、例えば急性冠状血管症候群を含む。
【００３０】
「抗炎症剤」とは、炎症の処置において有用な化合物である。抗炎症剤の例としては、注射可能なタンパク質治療剤、例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）及びＫｉｎｅｒｅｔ（登録商標）が挙げられる。抗炎症剤の他の例としては、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン又はアスピリン（膨潤を減少させ、そして疼痛を軽減する）；疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、例えば、メトトレキサート）；５−アミノサリチレート（スルファサラジン及び硫黄を含まない薬剤）；コルチコステロイド；免疫調節剤、例えば、６−メルカプトプリン（「６−ＭＰ」）、アザチオプリン（「ＡＺＡ」）、シクロスポリン、並びに生物学的応答調節剤（例えば、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（インフリキシマブ）及びＥｎｂｒｅｌ、（登録商標）（エタネルセプト））；線維芽細胞増殖因子；血小板由来増殖因子；酵素遮断薬、例えば、Ａｒａｖａ（登録商標）（レフルノミド）；及び／又は軟骨保護薬剤、例えば、ヒアルロン酸、グルコサミン、及びコンドロイチンが挙げられる。
【００３１】
「プロドラッグ」なる用語は、本願において使用される場合、酵素又は加水分解により、活性化し得るか又はより活性な親化合物の形態に変換され得る、本発明の化合物の前駆体又は誘導体の形態を意味する。例えば、Ｗｉｌｍａｎ，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，１４，３７５−３８２頁，６１５ｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｂｅｌｆａｓｔ（１９８６）及びＳｔｅｌｌａら，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」，Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔら（編），２４７−２６７頁，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）を参照のこと。本発明のプロドラッグとしては、エステル含有プロドラッグ、ホスフェート含有プロドラッグ、チオホスフェート含有プロドラッグ、スルフェート含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、必要に応じて置換されたフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、必要に応じて置換されたフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、より活性な細胞傷害性の遊離薬物に転換され得る５−フルオロシトシンプロドラッグ及び他の５−フルオロウリジンプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。本発明において使用するためのプロドラッグ形態に誘導体化され得る細胞傷害性薬物の例としては、本発明の化合物、及び上に記載されたような化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
「代謝物」とは、体内で代謝により生成される、特定の化合物又はその塩の生成物である。化合物の代謝産物は、当該分野において知られている慣用的な技術、及び本明細書中に記載されるもののような試験を使用して決定されたそれらの活性を使用して、同定され得る。このようなプロドラッグは、例えば、投与される化合物の、酸化、ヒドロキシル化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素切断などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝産物を得るのに十分な時間にわたって哺乳動物に接触させることを含む方法によって生産される化合物を含む、本発明の化合物の代謝産物を包含する。
【００３３】
「リポソーム」とは、薬物（例えば、本明細書中に開示されるＭＥＫインヒビター、及び必要に応じて、化学療法剤）を哺乳動物に送達するために有用な、種々の型の脂質、リン脂質及び／又は界面活性剤からなる小胞体である。リポソームの成分は、生物学的膜の脂質配置と同様に、二重層の形成で通常配置される。
【００３４】
「パッケージ挿入物」なる用語は、治療製品の指示、使用、投薬量、投与、禁忌及び／又は使用に関する警告についての情報を含む、治療製品の市販パッケージ内に慣例的に含まれる指示書を指すために使用される。
【００３５】
「キラル」なる用語は、その鏡像パートナーと重ならない特性を有する分子を意味する一方、「アキラル」なる用語は、その鏡像パートナーと重なる分子を意味する。
【００３６】
「立体異性体」なる用語は、同一の化学的構成及び連結性を有しているが、単結合回りの回転によって相互転換され得ない空間におけるその原子の異なった配向を有している化合物を意味する。
【００３７】
「ジアステレオマー」とは、２つ以上の不斉中心を有し、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体をいう。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能分析手順、例えば、結晶化、電気泳動及びクロマトグラフィーで分離され得る。
「エナンチオマー」とは、互いの鏡像と重ならない化合物の２つの立体異性体をいう。
【００３８】
本明細書中で使用される立体化学の定義及び規則は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；並びにＥｌｉｅｌ，Ｅ．及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含み得、従って、異なる立体異性体形態で存在し得る。本発明の化合物の全ての立体異性体形態（ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体を含むが、これらに限定されない）、並びにこれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学活性な形態で存在する。すなわち、これらの化合物は、面偏光された光の面を回転させる能力を有する。光学的に活性な化合物を記載する際に、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳが使用されて、キラル中心の周りでのその分子の絶対配置を表す。接頭語ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、面偏光された光の、その化合物による回転の符号を表すために使用され、（−）又は１は、その化合物が左旋性であることを意味する。接頭語（＋）又はｄを有する化合物は、右旋性である。所定の化学構造に関して、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称され得、このような異性体の混合物は、しばしば、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０の混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、キラル反応又はプロセスにおいて、立体選択も立体特異性も存在しない場合に生じ得る。「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」なる用語は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物であり、光学活性がないものをいう。
【００３９】
「互変異性体」又は「互変異性形態」なる用語は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な異なったエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化のようなプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は結合電子の幾らかの再構築による相互変換を含む。
【００４０】
ここで使用される「薬学的に許容可能な塩」なる語句は、本発明の化合物の薬学的に許容可能な有機又は無機塩を意味する。例示的な塩には、限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸ホスフェート、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸シトレート、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、 パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パモ酸塩（つまり、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート))塩、アルカリ金属(例えば、ナトリウム及びカリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)塩、及びアンモニウム塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩は、アセテートイオン、スクシネートイオン又は他の対イオンのような他の分子を含みうる。対イオンは親化合物上の電荷を安定化する任意の有機又は無機部分でありうる。更に、薬学的に許容可能な塩は、その構造中に一を越える荷電原子を有しうる。複数の荷電原子が薬学的に許容可能な塩の一部である場合は、複数の対イオンを有しうる。よって、薬学的に許容可能な塩は一又は複数の荷電原子及び／又は一又は複数の対イオンを有しうる。
【００４１】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、当該分野で利用できる任意の適切な方法、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸等のような無機酸で、又は例えば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸、αヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸又はケイ皮酸、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸等のような有機酸での遊離塩基の処理によって調製することができる。
【００４２】
本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容可能な塩は、任意の適切な方法、例えば無機又は有機塩基、例えばアミン（第１級、第２級又は第３級）、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物等での遊離酸の処理によって調製することができる。適切な塩を例証する例には、限定されないが、アミノ酸、例えばグリシン及びアルギニン、アンモニア、第１級、第２級、及び第３級アミン、及び環状アミン、例えばピペリジン、モルホリン及びピペラジンから誘導される有機塩基、及びナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が含まれる。
【００４３】
「薬学的に許容可能な」なる語句は、物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分、及び／又はそれで治療されている哺乳動物と、化学的に及び／又は毒物学的に適合性がなければならないことを示している。
「溶媒和物」は一又は複数の溶媒分子と本発明の化合物の結合体又は複合体を意味する。溶媒和物を形成する溶媒の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが含まれる。「水和物」なる用語は、溶媒分子が水である複合体を意味する。
【００４４】
「保護基」なる用語は、化合物の他の官能基を反応させながら特定の官能性をブロックし又は保護するためによく用いられる置換基を意味する。例えば、「アミノ保護基」は、化合物のアミノ官能性をブロックし又は保護するアミノ基に結合される置換基である。適切なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能性をブロックし又は保護するヒドロキシ基の置換基を意味する。適切な保護基にはアセチル及びシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」はカルボキシ官能性をブロックし又は保護するカルボキシ基の置換基を意味する。一般的なカルボキシ保護基には、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等が含まれる。保護基とその用途の一般的な記載については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照のこと。
【００４５】
「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」及び「式Ｉ又はＩＩの化合物」なる用語は、他に示されない限り、式Ｉ又はＩＩの化合物並びにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩（例えば、薬学的に許容可能な塩）及びプロドラッグを包含する。別の記載がなされない限り、ここに示された構造は、また、一又は複数の同位体的にリッチにされた原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、一又は複数の水素原子は、重水素又は三重水素で置換されているか、又は一又は複数の炭素原子が１３Ｃ−又は１４Ｃ−リッチ化炭素によって置換されている式Ｉ又はＩＩの化合物は、この発明の範囲内にある。
【００４６】
本発明は、キナーゼ阻害剤として有用な、特にＭＥＫキナーゼ阻害剤として有用な上記の式Ｉ及びＩＩの二環式ヘテロ環化合物を提供する。
【００４７】
本発明のある実施態様では、Ｒ３が−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＯＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳＲ１１、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１１、又は−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１１であり；ｎが０であり；Ｚ１がＯである場合、上記Ｒ１１又はＲ１２はアリールではなく；Ｚ１がＯであるとき、Ｒ３はＣＨ２−アリールではなく；また全ての他の変数は式Ｉに記載された通りである。
【００４８】
本発明のある実施態様では、化合物は、式Ｉ−ａ（つまり、Ｚ１がＮＨであり、Ｚ２及びＺ３がＣＨである）、Ｉ−ｂ（つまり、Ｚ１がＮＨであり、Ｚ２がＮであり、Ｚ３がＣＨである）、Ｉ−ｃ（つまり、Ｚ１がＮＨであり、Ｚ２がＣＨであり、Ｚ３がＮである）、Ｉ−ｄ（つまり、Ｚ１がＳであり、Ｚ２及びＺ３がＣＨである）、Ｉ−ｅ（つまり、Ｚ１がＳであり、Ｚ２がＮであり、Ｚ３がＣＨである）、Ｉ−ｆ（つまり、Ｚ１がＳであり、Ｚ２がＣＨであり、Ｚ３がＮである）、ＩＩ−ａ（つまり、Ｚ１がＮＨであり、Ｚ２及びＺ３がＣＨである）、ＩＩ−ｂ（つまり、Ｚ１がＮＨであり、Ｚ２がＮであり、Ｚ３がＣＨである）、ＩＩ−ｃ（つまり、Ｚ１がＮＨであり、Ｚ２がＣＨであり、Ｚ３がＮである）、ＩＩ−ｄ（つまり、Ｚ１がＳであり、Ｚ２及びＺ３がＣＨである）、ＩＩ−ｅ（つまり、Ｚ１がＳであり、Ｚ２がＮであり、Ｚ３がＣＨである）、又はＩＩ−ｆ（つまり、Ｚ１がＳであり、Ｚ２がＣＨであり、Ｚ３がＮである）のものであり；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りである。
【００４９】
0005544358.tif 000009
0005544358.tif 000010
【００５０】
本発明のある実施態様では、Ｚ２はＣＲ２であり、Ｒ２はＨ、ハロ、ＣＦ３、又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上述の実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明の他の実施態様では、Ｚ２はＣＲ２であり、Ｒ２はＨ、メチル、ＣＦ３、Ｆ、又はＣｌであり；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上述の実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明の他の実施態様では、Ｚ２はＣＲ２であり、Ｒ２はＨ、Ｆ又はＣｌ；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上述の実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明の他の実施態様では、Ｚ２はＮであり；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上述の実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明のある実施態様では、Ｚ３はＣＲ３であり、Ｒ３はＨ、ハロ、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル）又はＣ１−Ｃ３アルキル；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上述の実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明の他の実施態様では、Ｚ３はＣＲ３であり、Ｒ３はＨ、メチル、ＣＦ３、Ｆ、ＯＭｅ，又はＣｌであり；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上述の実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明の他の実施態様では、Ｚ３はＣＲ３であり、Ｒ３はＨ、Ｆ、ＯＭｅ又はＣｌであり；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上述の実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明の他の実施態様では、Ｚ３はＮであり；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上述の実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明のある実施態様では、Ｒ１’はＨであり、また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上述の実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明の他の実施態様では、Ｚ１はＮＲ１であり；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上述の実施態様の何れか一に記載された通りである。
他の実施態様では、Ｒ１はＨであり、また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明の他の実施態様では、Ｚ１はＳであり；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上述の実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明のある実施態様では、Ｒ４はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明の他の実施態様では、Ｒ４はＨ又はメチルであり；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明の他の実施態様では、Ｒ４はＨであり；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明のある実施態様では、Ｒ５はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明の他の実施態様では、Ｒ５はＨ又はメチルであり；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明の他の実施態様では、Ｒ５はＨであり；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
本発明のある実施態様では、Ｘ１はＯＲ１１’であり、ここで、Ｒ１１’はＨ、又はハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から独立して選択される一又は複数の基で置換されたＣ１−Ｃ１２アルキル（例えばＣ１−Ｃ６アルキル）であり；  また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
【００５１】
本発明の他の実施態様では、Ｘ１はＯＲ１１’であり、ここで、Ｒ１１’は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から独立して選択される一又は複数の基で置換されたヘテロシクリル（例えば４−から６−員のヘテロシクリル）であり；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
【００５２】
本発明の他の実施態様では、Ｘ１はＯＲ１１’であり、ここで、Ｒ１１’は、１つの窒素環原子を有する４−から６−員のヘテロシクリルであり、ここで、該ヘテロシクリルは、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１６Ｃ（＝Ｙ’）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１８Ｃ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（＝Ｙ’）（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＯＰ（ＯＲ１６）（ＯＲ１７）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２ＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳ（Ｏ）２（ＯＲ１６）、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）Ｒ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＯＲ１６、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎＳＣ（＝Ｙ’）ＮＲ１６Ｒ１７、及びＲ２１から独立して選択される一又は複数の基で置換されていてもよく、また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
【００５３】
本発明の他の実施態様では、Ｘ１は、
0005544358.tif 000011
であり；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
【００５４】
本発明の他の実施態様では、Ｘ１は、
0005544358.tif 000012
であり；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
【００５５】
本発明のある実施態様では、Ｗは
0005544358.tif 000013
であり；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
【００５６】
本発明のある実施態様では、Ｗは−ＯＲ１１’であり、ここで、Ｒ１１’はＨ又はＣ１−Ｃ１２アルキルであり；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
【００５７】
本発明の他の実施態様では、Ｗは−ＯＲ１１’であり、ここで、Ｒ１１’はＨであり；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
【００５８】
本発明の他の実施態様では、Ｗは、−ＯＲ１１’であり、ここで、Ｒ１１’はＣ１−Ｃ６アルキルであり；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
【００５９】
本発明のある実施態様では、Ｗ’は−ＮＨＳＯ２Ｒ８であり；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
【００６０】
本発明のある実施態様では、Ｒ８はシクロプロピルであり；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
【００６１】
本発明のある実施態様では、Ｒ６はハロ、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、カルボシクリル、又は−ＳＲ１６であり；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
【００６２】
本発明の他の実施態様では、Ｒ６はハロ、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ３−カルボシクリル、又は−ＳＲ１６であり、ここで、Ｒ１６はＣ１−Ｃ２アルキルであり；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
【００６３】
本発明の他の実施態様では、Ｒ６はＢｒ、Ｉ、ＳＭｅ、Ｃ３−カルボシクリル、又はＣ２アルキニルであり；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
【００６４】
本発明のある実施態様では、Ｒ６’はＨ、ハロ、又はＣ１−Ｃ３アルキルであり；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
【００６５】
本発明のある実施態様では、Ｒ６’はＨ、Ｆ、Ｃｌ又はメチルであり；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
【００６６】
本発明の他の実施態様では、Ｒ６’はＦ又はＣｌであり；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
【００６７】
本発明のある実施態様では、ｐは１又は２であり；また全ての他の変数は式Ｉ又はＩＩに記載された通りであり、あるいは上記実施態様の何れか一に記載された通りである。
【００６８】
本発明の他の実施態様は、実施例５−２９に記載された化合物及び以下の化合物を含む：
0005544358.tif 000014
【００６９】
式Ｉ及びＩＩの化合物を、以下のスキームに記載した手順に従って、又は当該分野で知られている方法によって、調製する。例えば、式Ｉの化合物はスキーム１に従って調製されうる。
スキーム１
0005544358.tif 000015
【００７０】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の中間体（以下のスキーム２，３及び５−８に従って調製される）から調製されうる。式（Ｖ）の化合物は、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又は酢酸パラジウム（ＩＩ）のような触媒、例えばリン酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基、例えばキサントホス又は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−（ジイソプロポキシ）ビフェニルのような配位子の存在下、トルエン又はＤＭＥのような適切な溶媒中、室温から溶媒の還流温度までの温度で、又は７０℃から１５０℃の温度でマイクロ波照射下で、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）（適切な置換基Ｒ１を含む）のアニリンと反応させることによって得ることができる。別法では、式（Ｖ）の化合物は、−７８℃から室温までの温度でＴＨＦのような溶媒中において、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような強塩基の存在下で式（ＩＶ）のアニリンとの反応により式（ＩＩＩ）の化合物から調製されうる。別法では、好ましくは、Ａ２がＮである場合、アニリン及び式（ＩＩＩ）の化合物を、５０℃から還流温度までの温度で、ジオキサン又はＤＭＦのような溶媒中において、炭酸カリウムのような塩基の存在下で反応させてもよい。
【００７１】
式（ＶＩ）の化合物は、室温から還流温度までの温度で、エタノール又はメタノールのような溶媒中において、水酸化ナトリウムのような塩基との反応によって、Ｒ２がＣＯ２Ｒ３であり、Ｒ３がＭｅ、エチル、他のアルキルである式（Ｖ）の化合物から得ることができる。Ｒ３がＣＯ２ｔＢｕの場合、式（ＶＩ）の化合物は、ＴＦＡのような酸での処理、ニート、又はＤＣＭのような溶媒の存在下で、０℃から還流までの温度で式（Ｖ）の化合物から得ることができる。別法では、Ｒ３がＭｅである場合、鹸化は、室温から還流温度までの温度で、トルエンのような溶媒中において、ビス（トリ−ｎ−ブチル錫）のようなルイス酸での処理によって非塩基性条件下でなされうる。
【００７２】
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の官能化ヒドロキシルアミン（市販されているか、又はスキーム１１に従って調製される）又はアミン、及び適切なカップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アザ−ベンゾ−トリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩又はＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）と、Ｎ−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾールの存在下で、適切な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンの存在下で、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はジクロロメタン中で、およそ室温のある温度で反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を得ることができる。別法では、式（ＶＩＩ）の化合物は、−２０℃から室温までの温度で、ＴＨＦのような溶媒中で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような強塩基の存在下、アミン又はヒドロキシルアミンＤＮＨＲ（ＶＩＩＩ）との反応により、式（Ｖ）の化合物から直接得ることができる。別法では、式（ＶＩＩ）の化合物は、室温から還流温度までの温度で、ＤＣＭのような溶媒中で、トリメチルアルミニウムのようなルイス酸の存在下、アミン又はヒドロキシルアミンＤＮＨＲ（ＶＩＩＩ）との反応により、式（Ｖ）の化合物から直接得ることができる。
【００７３】
Ａ１がＮである式（ＶＩＩ）の化合物については、保護基（ＮＰＧ）を加え、合成の任意の段階で必要に応じて除去することができる。
【００７４】
Ａ１がＮＨ、ＮＲ５及びＮＰＧである式（ＩＩＩ）の化合物はスキーム２に従って調製されうる。
スキーム２
0005544358.tif 000016
【００７５】
式（ＩＸ）の化合物は、文献に記載された方法を使用して調製することができる。式（Ｘ）の化合物は、−２０℃から５０℃の温度で、酢酸又はテトラフルオロホウ酸のような酸及び水のような溶媒の存在下、亜硝酸ナトリウムのようなジアゾ化剤との反応により式（ＩＸ）の化合物から調製することができる。式（Ｘ）の化合物は、０℃から室温までの温度でＴＨＦ、又はＤＣＭのような溶媒中において、トリエチルアミン又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、ｐ−トルエンスルホニルクロリドのような適切な塩化スルホニル、又は２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドのようなアルキル塩化物との反応により式（ＸＩａ）及び（ＸＩｂ）の化合物をもたらすために適切な保護基で保護することができる。別法では、式（Ｘ）の化合物は、およそ室温の温度で、ＤＣＭのような溶媒中、トリエチルアミンのような第３級アミン塩基の存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートと式（Ｘ）の化合物を反応させることにより、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのようなカルバメート保護基で保護されうる。これらの方法により調製されるインダゾール類は、示すような異性体（ＸＩａ）及び（ＸＩｂ）の混合物として単離されうる。
【００７６】
別法では、Ａ１がＮＨ、ＮＲ５、又はＮＰＧである式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム３に従って調製されうる。
スキーム３
0005544358.tif 000017
【００７７】
式（ＸＩＩ）及び（ＸＶＩＩ）の化合物は商業的に得ることができるか、又は文献に記載の方法を使用して調製されうる。式（ＸＩＩＩ）及び（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、−８０℃から０℃の温度で、ＴＨＦのような溶媒中、リチウムジイソプロピルアミドのような立体的ヒンダード強塩基と反応させ、ついでＤＭＦ又は１−ホルミルピペリジンのようなホルミル化試薬でクエンチすることにより、それぞれ式（ＸＩＩ）及び（ＸＶＩＩ）の式から調製されうる。式（ＸＩＩＩ）及び（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、室温から１５０℃までの温度で、ヒドラジン水和物、ニートで、又はエタノール又はＤＭＥのような溶媒中における処理で、式（ＸＩＶ）及び（ＸＩＸ）の化合物に転換されうる。別法では、式（ＸＩＶ）及び（ＸＩＸ）の化合物は、室温から還流までの温度で、炭酸カリウムのような塩基の存在下、ＤＭＥのような溶媒中で、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンのようなヒドロキシルアミンとの反応により、中間体オキシムに転換させることによって式（ＸＩＩＩ）及び（ＸＶＩＩＩ）の化合物から調製されうる。中間体オキシムは、ヒドラジン水和物、ニート、又はＤＭＥのような溶媒の存在下での処理で、式（ＸＩＶ）及び（ＸＩＸ）のインダゾールに転換されうる。式（ＸＩＶ）及び（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＩａ）及び（Ｘ１ｂ）の化合物への式（Ｘ）の化合物の転換について記載した方法を使用して、式（ＸＶａ／ＸＶｂ）及び（ＸＸａ／ＸＸｂ）の化合物に転換されうる。Ｘ１がＩ、Ｂｒである式（ＸＶａ／ＸＶｂ）の化合物は、多くの異なった方法によって、Ｒ２がＣＯ２Ｒ３である式（ＸＶＩａ／ＸＶＩｂ）の化合物に転換されうる。最も優先的には、式（ＸＶＩａ／ＸＶＩｂ）の化合物は、−８０℃から０℃の温度でＴＨＦのような溶媒中、ヨウ化イソプロピルマグネシウムのようなグリニャール試薬又はｎ−ブチルリチウムのような強有機金属塩基での処理によって金属・ハロゲン交換を介して式（ＸＶａ／ＸＶｂ）の化合物から調製されうる。中間体であるアリールリチウム又はアリールマグネシウム種は、ＣＯ２又はクロロギ酸メチルのような求電子試薬でのクエンチによって式（ＸＶＩａ／ＸＶＩｂ）の化合物に転換されうる。別法では、式（ＸＶＩａ／ＸＶＩｂ）の化合物は、８０℃から還流までの温度で、しかし優先的には１−１０ｂａｒの圧力、１５０℃から２００℃の温度でマイクロ波照射を使用して、メタノールのような溶媒中において、酢酸パラジウム（ＩＩ）のような触媒、ＤＩＰＥＡのような塩基、ＤＭＡＰのような共触媒、及びＭｏ（ＣＯ）６のような一酸化炭素源を使用する遷移金属触媒化カルボニル化によって、式（ＸＶａ／ＸＶｂ）の化合物から調製されうる。Ｘ１がＩ又はＢｒである式（ＸＶａ／ＸＶｂ）の化合物は、５０℃から還流温度までの温度で、又は１２０℃から２００℃の温度でのマイクロ波加熱を使用して、ＤＭＦのような溶媒中において、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような触媒の存在下でシアン化亜鉛のような金属シアン化物との反応によって、Ｒ２がＣＮである式（ＸＶＩ）の化合物に転換されうる。
【００７８】
Ａ１がＮＨ、ＮＲ５，又はＮＰＧである式（Ｖ）の化合物はスキーム４に従ってまた調製することができる。
スキーム４
0005544358.tif 000018
【００７９】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は商業的に得ることができるか、又は文献に記載された方法を使用して調製することができる。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、およそ還流温度で、塩化アンモニウムのような酸の存在下でメタノール（Ｒ６＝Ｍｅ）のようなアルコールとの反応によって式（ＸＸＩ）の化合物に転換されうる。式（ＸＸＩ）の化合物は、スキーム１において式（Ｖ）の化合物への式（ＩＩＩ）の化合物の転換について記載された方法を使用して式（ＸＸＩＩ）の化合物に転換されうる。式（ＸＸＩＩ）の化合物は、およそ室温の温度でエーテルのような溶媒中、塩酸のような酸との反応によって式（ＸＸＩＩＩ）の化合物に転換されうる。式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、スキーム３において式（ＸＩＸ）の化合物への式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の転換について記載された方法を使用して式（ＸＸＩＶ）の化合物に転換されうる。
【００８０】
Ａ１がＳであり、Ｒ２がＣＯ２Ｒ３である式（ＩＩＩ）の化合物はスキーム５に従って調製されうる。
スキーム５
0005544358.tif 000019
【００８１】
スキーム３に従って調製された式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、２段階プロセスによって式（ＸＸＶＩ）の化合物に転換されうる。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、０℃から還流までの温度でＴＨＦのような溶媒中においてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下でベンゼンメタンチオールと反応させられうる。式（ＸＸＶ）の中間体チオエーテルは、ジクロロメタンのような溶媒中での塩化スルフリルでの処理と、続くエタノール／ＴＨＦのような溶媒中でのアンモニアとの反応によって式（ＸＸＶＩ）の化合物に転換されうる。別法では、式（ＸＸＶＩ）の化合物は、１００℃から還流までの温度で、又は１−２０ｂａｒの圧力で反応オートクレーブを使用して還流よりも高い温度で（１５０から２００℃）、メチルアミンのような触媒の存在下、ＤＭＦ又は２−メトキシエタノールのような溶媒中において、元素硫黄、アンモニア又は水酸化アンモニウムでの処理にとって直接的に式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から調製されうる。
【００８２】
Ａ２がＮである式（ＸＸＩＸ）の化合物はスキーム６に従って調製されうる。
スキーム６
0005544358.tif 000020
【００８３】
式（ＸＸＶＩＩ）の保護されたアミノピラゾールは、文献に記載された方法を使用して調製されうる。式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、１５０℃から３００℃の温度でジフェニルエーテルのような高沸点溶媒の存在下で２−エトキシメチレン−マロン酸ジエチルエステルのような２−アルコキシメチレンマロン酸エステルと反応させて、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、５０℃から還流までの温度で、トリエチルアミンのような塩基と共に又はこれを伴わず、オキシ塩化リンのようなハロゲン化剤、ニート、又はトルエンのような溶媒の存在下での処理によって式（ＸＸＩＸ）の化合物に転換されうる。
【００８４】
式ＸＸＸＩＶａ及びＸＸＸＩＶｂの化合物はスキーム７に従って調製されうる。
スキーム７
0005544358.tif 000021
【００８５】
式（ＸＸＸ）の化合物は商業的に得ることができるか、又は文献に記載された方法を使用して調製されうる。式（ＸＸＸ）の化合物は、室温で、ＴＨＦのような溶媒中において、水素圧（１−５ｂａｒ）下でラネーニッケルのような触媒を使用してニトロ基の還元により式（ＸＸＸＩ）の化合物に転換されうる。式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、−２０℃から５０℃の温度で、酢酸又はテトラフルオロホウ酸のような酸及び水のような溶媒の存在下、亜硝酸ナトリウムのようなジアゾ化剤との反応により式（ＸＸＸＩ）の化合物から調製することができる。式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、およそ室温でＴＨＦのような溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、ＳＥＭ−Ｃｌでの処理により、ＰＧがＳＥＭ（ＳＥＭ＝２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）である式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物に転換されうる。式（ＸＸＸＩＩＩａ／ＸＸＸＩＩＩｂ）の化合物は、−１００℃から−６０℃までの温度でＴＨＦのような溶媒中、リチウムテトラメチルピペリジンのような強塩基でのオルトリチオ化と、それに続く−１００℃から０℃の温度で、ヨウ素又はヘキサクロロエタンのようなハロゲン化剤でのクエンチによって式（ＸＸＸＩＶａ／ＸＸＸＩＶｂ）の化合物に転換されうる。
【００８６】
式ＸＸＸＶＩＩａ／ＸＸＸＶＩＩｂの中間体はスキーム８に従って調製されうる。
スキーム８
0005544358.tif 000022
【００８７】
式（ＸＸＸＶ）のインダゾールは、商業的に得ることができ、又は文献に記載された方法に従って調製されうる。式（ＸＸＸＶＩａ／ＸＸＸＶＩｂ）の化合物は、スキーム２において式（ＸＩａ／ＸＩｂ）の化合物への式（Ｘ）の化合物の転換について記載された方法を使用して式（ＸＸＸＶ）の化合物から調製されうる。式（ＸＸＸＶＩａ／ＸＸＸＶＩｂ）の化合物は、−１００℃から−６０℃の温度でＴＨＦのような溶媒中、ｎ−ブチルリチウムのような強有機金属塩基を使用するリチウム・ハロゲン交換を介し、ついで−７８℃から０℃の温度での二酸化炭素のような求電子試薬でのクエンチによって式（ＸＸＸＶＩＩａ／ＸＸＸＶＩＩｂ）の酸に転換されうる。別法では、式（ＸＸＸＶＩａ／ＸＸＸＶＩｂ）の化合物は、８０℃から２００℃の温度でＤＭＦ又はメタノールのような溶媒中、メタノールのようなアルコールの存在下で、酢酸パラジウム又は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンのような触媒及びトリフェニルホスフィンのような配位子及び酢酸ナトリウムのような塩基の存在下で（１−１５ｂａｒの圧力で）一酸化炭素とヘテロアリールハロゲン化物を反応させることにより調製される中間体の形成によって式（ＸＸＸＶＩＩａ／ＸＸＸＶＩＩｂ）の化合物に転換されうる。
【００８８】
式ＩＩの化合物はスキーム９に従って調製されうる。
スキーム９
0005544358.tif 000023
【００８９】
式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体（以下のスキーム９及び１０に従って調製）から調製されうる。式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、スキーム１において式（Ｖ）の化合物への式（ＩＩＩ）の化合物の転換に対して記載した方法を使用して式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物から得られうる。式（ＸＬＩ）の化合物は、スキーム１において式（ＶＩＩ）の化合物への式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物の転換に対して記載した方法を使用して式（ＸＸＸＩＸ）及び（ＸＬ）の化合物から調製されうる。
【００９０】
Ａ１がＮＨである式（ＸＬＩ）の化合物では、保護基（ＮＰＧ）を加え、必要に応じて合成の任意の段階で除去する。
【００９１】
式（ＸＬＶＩ）及び（ＸＬＶＩＩ）の中間体は以下のスキーム１０に従って調製されうる。
スキーム１０
0005544358.tif 000024
【００９２】
式（ＸＬＩＩ）の化合物を、還流下、四塩化炭素のような溶媒中においてＡＩＢＮのようなラジカル開始剤の存在下、光による活性化を伴い又は伴わないで、ＮＢＳのような臭素化剤と反応させて、式（ＸＬＩＩＩ）の化合物を得ることができる。式（ＸＬＩＩＩ）の化合物は、室温から還流までの温度で、ＤＣＭのような溶媒中、ＤＭＳＯの存在下、トリメチルアミンＮ−オキシドでの処理によって、式（ＸＬＩＶ）の化合物に転換されうる。別法では、式（ＸＬＩＶ）の化合物は、約１００℃の温度でＤＭＳＯ中、炭酸水素ナトリウムのような塩基で式（ＸＬＩＩＩ）の化合物を処理することによって得ることができる。式（ＸＬＩＶ）の化合物を、−７８℃から−３０℃の温度でＴＨＦのような溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下でベンゼンメタンチオールと反応させて式（ＸＬＶ）の化合物を得ることができる。式（ＸＬＶ）の中間体チオエーテルは、ジクロロメタンのような溶媒中での塩化スルフリルでの処理と、続くメタノール／ＴＨＦのような溶媒中でのアンモニアとの反応によって式（ＸＬＶＩ）の化合物に転換されうる。別法では、式（ＸＬＶＩ）の化合物は、１００℃から還流までの温度で、又は１−２０ｂａｒの圧力で反応オートクレーブを使用して還流よりも高い温度（１５０から２００℃）で、メチルアミンのような触媒の存在下、ＤＭＦ又は２−メトキシエタノールのような溶媒中において、元素硫黄、アンモニア又は水酸化アンモニウムでの処理にとって直接的に式（ＸＬＩＶ）の化合物から調製されうる。式（ＸＬＶＩ）の化合物は、スキーム１において式（Ｖ）の化合物への式（ＩＩＩ）の化合物の転換に対して記載した方法を使用して式（ＸＬＶＩＩ）の化合物に転換されうる。
【００９３】
式（Ｉ）Ｗ’＝ＮＨＳＯ２Ｒ８又はＮＨＳＯ２ＮＲ８Ｒ１０の式（Ｉ）の化合物はスキーム１１に従って調製されうる。
スキーム１１
0005544358.tif 000025
【００９４】
式（Ｌ）の化合物は商業的に得ることができるか、又は文献に記載された方法を使用して調製されうる。式（Ｌ）の化合物は、＜５℃の温度で硫酸及び硝酸の混合物で処理することによって硝酸処理し、式（ＬＩ）の化合物を得ることができる。式（ＬＩ）の化合物は、およそ還流の温度でメタノールのような溶媒中においてｐ−トルエンスルホン酸のような酸の存在下でオルトギ酸トリメチルのようなオルトギ酸エステルとの反応によって式（ＬＩＩ）の化合物に転換されうる。式（ＬＩＩ）の化合物は、スキーム１において式（Ｖ）の化合物への式（ＩＩＩ）の化合物の転換に対して記載した方法を使用して、式（ＬＩＩＩ）の化合物に転換されうる。式（ＬＩＶ）の化合物は、スキーム３において式（ＸＩＸ）の化合物への式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の転換に対して記載した方法を使用して式（ＬＶ）の化合物に転換されうる。式（ＬＶ）の化合物は、スキーム２において式（ＸＩａ及びＸＩｂ）の化合物への式（Ｘ）の化合物の転換に対して記載した方法を使用して式（ＬＶＩ）の化合物に転換されうる。式（ＬＶＩ）のニトロ化合物は、およそ室温の温度でＴＨＦ／水／ジオキサンのような溶媒混合物中において亜ジチオン酸ナトリウムのような還元剤を使用して式（ＬＶＩＩ）のアニリンに還元されうる。式（ＬＶＩＩＩ）のスルホンアミドは、ピリジンのような溶媒の存在下、塩化スルホニルとの反応によって式（ＬＶＩＩ）のアニリンから調製されうる。式（ＬＩＸ）の化合物は、使用される保護基を除去するのに適した条件下で式（ＬＶＩＩＩ）の化合物から調製されうる。例えば、ＰＧ＝Ｂｏｃである場合、式（ＬＶＩＩＩ）の化合物を、およそ室温の温度でジクロロメタンのような溶媒中でトリフルオロ酢酸のような強酸で処理して、式（ＬＩＸ）の化合物を得ることができる。
【００９５】
式（ＶＩＩＩａ）及び（ＶＩＩＩｂ）のヒドロキシルアミンは、文献に記載された方法又はスキーム１２に概略が説明された合成経路を使用して調製されうる。
スキーム１２
0005544358.tif 000026
【００９６】
一般式式（ＬＸ）の第１級又は第２級アルコールは、文献に記載された方法を使用して調製されうる。該アルコールを、ホスフィン及びカップリング試薬、例えばアゾジカルボン酸ジエチルを使用してＮ−ヒドロキシフタルイミドと反応させて、一般式（ＬＸＩ）の化合物を得ることができる。一般式（ＬＸＩ）の化合物を、ヒドラジン、メチルヒドラジン、塩酸のような酸、又は水性アンモニアのような塩基を使用して脱保護して、一般式（ＶＩＩＩ−ａ）のヒドロキシルアミンを得ることができる。
【００９７】
式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物を、雰囲気温度から還流までの温度でジクロロエタンのような溶媒中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノホウ素水素化ナトリウム、又はボラン−ピリジンのような還元剤を使用してアルデヒド又はケトンでの還元的アミノ化によって更に変性されて、一般式（ＶＩＩＩ−ｂ）のヒドロキシルアミンが得られる。また、式（ＸＩＩ−ａ）の化合物を、ジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、アルキルハロゲン化物でのアルキル化によって更に変性させて、一般式（ＶＩＩＩ−ｂ）のヒドロキシルアミンを得ることができる。
【００９８】
別法では、式（ＶＩＩＩ−ａ）のヒドロキシルアミンはスキーム１３に従って調製されうる。
スキーム１３
0005544358.tif 000027
【００９９】
式（ＬＸＩＩ）のアルキルハロゲン化物は、１０℃から５０℃の温度でジメチルスルホキシドのような溶媒中において炭酸カリウムのような塩基の存在下、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドと反応させることができる。式（ＬＸＩ）の化合物は、スキーム１２において式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物への式（ＬＸＩ）の化合物の転換に対して記載した方法を使用して式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物に転換されうる。
【０１００】
別法では、式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物はスキーム１４に従って調製されうる。
スキーム１４
0005544358.tif 000028
【０１０１】
式（ＬＸＩＩ）の化合物を、５０℃から還流までの温度でトルエンのような溶媒中、ＤＩＰＥＡのような触媒量の塩基及びテトラ−ブチルアンモニウムブロミドのような共触媒の存在下、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドと反応させて、式（ＬＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる。式（ＬＸＩＩＩ）の化合物は、スキーム１２において式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物への式（ＬＸＩ）の化合物の転換に対して記載した方法を使用して式（ＶＩＩＩ−ａ）の化合物に転換されうる。
【０１０２】
上述された縮合及びクロスカップリング反応に使用した一般式（ＬＸＶ）のアニリンは、文献に記載された方法を使用して又はスキーム１５に従って調製されうる。
スキーム１５
0005544358.tif 000029
【０１０３】
置換された１−クロロ−４−ニトロベンゼンを、室温から還流までの温度で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのような触媒を使用して、キシレンのような溶媒中、シクロプロピルボロン酸又はヘキサメチルジシラザンのような金属Ｒ’”ＭＸｎと反応させて、式（ＬＸＩＶ）の化合物を得ることができる。ニトロ基を、室温でエタノール又は酢酸エチルのような溶媒中、パラジウム担持カーボンのような触媒の存在下、１から５気圧の圧力、水素圧下での反応のような文献に記載された方法を使用して還元して、式（ＬＸＶ）の化合物を得ることができる。
別法では、式（ＬＸＶＩＩ）のアニリンはスキーム１６に従って調製されうる。
スキーム１６
0005544358.tif 000030
【０１０４】
式（ＬＸＶＩ）の４−ブロモ又はヨードアニリンを、−１００℃から−２０℃の温度でＴＨＦのような溶媒中で少なくとも２当量のｎ−ブチルリチウムのような強有機金属塩基と反応させ、続いてトリメチルシリルクロリドのような求電子試薬を用いて中間体アリールリチウム種をクエンチすることによって、式（ＬＸＶＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０１０５】
適切な官能基が存在する場合、式（Ｉ）の化合物又はその調製に使用される任意の中間体は、置換、酸化、還元、又は開裂反応を用いる一又は複数の標準的な合成法によって更に誘導体化されうることが理解される。特定の置換アプローチは、一般的なアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化及びカップリング手順を含む。
【０１０６】
例えば、アリールブロミド又はクロリド基を、１，４−ジオキサンのような溶媒中で、ヨウ化ナトリウムのようなヨウ化物源、ヨウ化銅のような触媒及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンのような配位子を用いるＦｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ反応を使用し、還流温度で反応混合物を加熱してアリールヨウ化物に転換されうる。アリールトリアルキルシランは、−４０℃から還流までの温度でテトラフルオロホウ酸銀のようなルイス酸を伴い又は伴わないで、ジクロロメタンのような溶媒中で一塩化ヨウ素のようなヨウ化物源でシランを処理することによってアリールヨウ化物に転換されうる。
【０１０７】
更なる例では、第１級アミン（−ＮＨ２）基を、およそ雰囲気温度で必要な場合には酢酸のような酸の存在下、溶媒、例えば１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、又はエタノールのようなアルコールの存在下で、アルデヒド又はケトン及び例えばトリアセトキシホウ素水素化ナトリウム又はシアノホウ素水素化ナトリウムのようなホウ化水素を用いる還元的アルキル化プロセスを使用してアルキル化させうる。第２級アミン（−ＮＨ−）基はアルデヒドを用いて同様にアルキル化できる。
【０１０８】
更なる例では、第１級アミン又は第２級アミン基は、アシル化によってアミド基（−ＮＨＣＯＲ’又は−ＮＲＣＯＲ’）に転換されうる。アシル化は、塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中においての適切な酸塩化物との反応によって、あるいは適切なカップリング剤、例えばＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）の存在下で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中においての適切なカルボン酸との反応によって、達成されうる。同様に、アミン基は、適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、ジクロロメタンのような適切な溶媒中において、適切な塩化スルホニルとの反応によって、スルホンアミド基（−ＮＨＳＯ２Ｒ’又は−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’）基に転換されうる。第１級アミン又は第２級アミン基は、適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、ジクロロメタンのような適切な溶媒中において、適切なイソシアネートとの反応によって、ウレア基（−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ”又は−ＮＲＣＯＮＲ’Ｒ”）に転換されうる。
【０１０９】
アミン（−ＮＨ２）は、金属触媒、例えばカーボンのような担体上のパラジウムの存在下、酢酸エチル又はアルコール、例えばメタノールのような溶媒中において、例えば水素を用いる例えば接触水素化により、ニトロ（−ＮＯ２）基の還元によって得ることができる。別法では、転換は、塩酸のような酸の存在下で、例えば金属、例えばスズ又は鉄を使用する化学反応によって実施することができる。
【０１１０】
更なる例では、アミン（−ＣＨ２ＮＨ２）基は、金属触媒、例えばカーボンのような担体上のパラジウム、又はラネーニッケルの存在下、エーテルのような溶媒、例えばテトラヒドルフランのような環状エーテル中において、適切な温度、例えば約−７８℃から溶媒の還流温度までで、例えば水素を用いる例えば接触水素化による、ニトリル類（−ＣＮ）の還元により得ることができる。
【０１１１】
更なる例では、アミン（−ＮＨ２）基は、対応するアジ化アシル（−ＣＯＮ３）への転換、クルチウス転位及び得られたイソシアネート（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）の加水分解によってカルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）から得ることができる。
【０１１２】
アルデヒド基（−ＣＨＯ）は、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、又はエタノールのようなアルコールのような溶媒中において、必要な場合には酢酸のような酸の存在下、ほぼ室温で、アミン及びホウ化水素、例えばトリアセトキシホウ化水素ナトリウム又は水素化アルミニウムリチウムを用いる還元的アミノ化により、アミン基（−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ”）に転換されうる。
【０１１３】
更なる例では、アルデヒド基は、当業者に知られた標準的な条件下で適切なホルホラン又はホスホネートを使用するＷｉｔｔｉｇ又はＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応の使用により、アルケニル基（−ＣＨ＝ＣＨＲ’）に転換されうる。
【０１１４】
アルデヒド基は、トルエンのような適切な溶媒中においてジイソブチル水素化アルミニウムを使用するエステル基（例えば−ＣＯ２Ｅｔ）又はニトリル（−ＣＮ）の還元によって得ることができる。別法では、アルデヒド基は、当業者に知られた任意の適切な酸化剤を使用してアルコール基の酸化によって得ることができる。
【０１１５】
エステル基（−ＣＯ２Ｒ’）は、Ｒの性質に応じて、酸又は塩基触媒加水分解によって対応する酸基（−ＣＯ２Ｈ）に転換されうる。Ｒがｔ−ブチルならば、酸触媒加水分解は、例えば水性溶媒中におけるトリフルオロ酢酸のような有機酸での処理によって、又は水性溶媒中における塩酸のような無機酸での処理によって、達成されうる。
【０１１６】
カルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）は、ジクロロメタンのような適切な溶媒中においてＨＡＴＵのような適切なカップリング剤の存在下での適当なアミンとの反応によってアミド（ＣＯＮＨＲ’又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”）に転換されうる。
【０１１７】
更なる例では、カルボン酸は、対応する酸塩化物への転換（−ＣＯＣｌ）と続くＡｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ合成によって一個の炭素だけホモロゲート（つまり、−ＣＯ２Ｈから−ＣＨ２ＣＯ２Ｈへ）されうる。
【０１１８】
更なる例では、−ＯＨ基は、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン中において例えば錯体金属水素化物、例えば水素化アルミニウムリチウムを、又はメタノールのような溶媒中においてホウ化水素ナトリウムを使用して、対応するエステル（例えば−ＣＯ２Ｒ’）、又はアルデヒド（−ＣＨＯ）からの還元によって生成されうる。別法では、アルコールは、テトラヒドルフランのような溶媒中において水素化アルミニウムリチウムを使用し、又はテトラヒドルフランのような溶媒中においてボランを使用して、対応する酸（−ＣＯ２Ｈ）の還元により調製されうる。
【０１１９】
アルコール基は、当業者に知られた条件を使用し、例えばハロゲン原子又はスルホニルオキシ基、例えばアルキルスルホニルオキシ、例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシ、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ基のような離脱基に転換されうる。例えば、アルコールをハロゲン化炭化水素（例えばジクロロメタン）中で塩化チオイルと反応させて、対応する塩化物を生じさせうる。塩基（例えばトリエチルアミン）をまた反応で使用してもよい。
【０１２０】
他の例では、アルコール、フェノール又はアミド基は、テトラヒドロフランのような溶媒中において、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン及び活性化物質、例えばジエチル−、ジイソプロピル、又はジメチルアゾジカルボキシレートの存在下で、アルコールとフェノール又はアミドをカップリングさせることによって、アルキル化されうる。別法では、アルキル化は、例えば水素化ナトリウムのような適切な塩基を使用した脱プロトン化と続くアルキルハロゲン化物のようなアルキル化剤の続いての付加により達成されうる。
【０１２１】
化合物中の芳香族ハロゲン置換基に、テトラヒドルフランのような溶媒中において場合によっては例えば−７８℃のような低温で、例えばリチウム塩基、例えばｎ−ブチル又はｔ−ブチルリチウムのような塩基で処理し、ついで求電子試薬でクエンチして所望の置換基を導入することによって、ハロゲン−金属交換を施すことができる。よって、例えば、ホルミル基を、求電子試薬としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用して導入することができる。あるいは、芳香族ハロゲン置換基には金属（例えば、パラジウム又は銅）触媒反応を施して、例えば酸、エステル、シアノ、アミド、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、チオ−又はアミノ置換を導入してもよい。用いることができる適切な手順は、Ｈｅｃｋ、鈴木、Ｓｔｉｌｌｅ、Ｂｕｃｈｗａｌｄ又はＨａｒｔｗｉｇに記載されたものを含む。
【０１２２】
芳香族ハロゲン置換基はまたアミン又はアルコールのような適切な求核試薬との反応に従って求核置換を受けうる。有利には、かかる反応はマイクロ波照射の存在下で高い温度で実施することができる。
【０１２３】
本発明の化合物は、これらの化合物がＭＥＫの活性及び活性化を阻害する能力について（一次アッセイ）、並びに増殖する細胞に対するこれらの化合物の生物学的効果について（二次アッセイ）、以下に記載されるように試験される。実施例１のＭＥＫ活性アッセイにおいて５μＭ未満（より好ましくは０．１μＭ未満、最も好ましくは０．０１μＭ未満）のＩＣ５０、実施例２のＭＥＫ活性化アッセイにおいて５μＭ未満（より好ましくは０．１μＭ未満、最も好ましくは０．０１μＭ未満）のＩＣ５０、実施例３の細胞増殖アッセイにおいて１０μＭ未満（より好ましくは１μＭ未満、更により好ましくは０．５μＭ未満、最も好ましくは０．１μＭ未満）のＥＣ５０、及び／又は実施例４のＥＲＫリン酸化アッセイにおいて１０μＭ未満（より好ましくは１μＭ未満、更により好ましくは０．５μＭ未満、最も好ましくは０．１μＭ未満）のＥＣ５０を有する本発明の化合物は、ＭＥＫインヒビターとして有用である。
【０１２４】
本発明は、式Ｉ又はＩＩの化合物（及び／又はその溶媒和物及び／又は塩）及び担体（薬学的に許容可能な担体）を含有する組成物（例えば、薬学的組成物）を包含する。本発明は、式Ｉ又はＩＩの化合物（及び／又はその溶媒和物及び／又は塩）及び担体（薬学的に許容可能な担体）を含有し、更に第二の化学療法剤及び／又は第二の抗炎症剤、例えば、本明細書中に記載されるものを含有する、組成物（例えば、薬学的組成物）をまた包含する。本発明の組成物は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害するため、又は過剰増殖性疾患を治療するために有用である。本発明の組成物はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）において炎症性疾患を治療するために有用である。
【０１２５】
本発明の化合物及び組成物は、また、哺乳動物（例えば、ヒト）において、自己免疫疾患、破壊的骨障害、増殖性障害、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患又は神経変性疾患を治療するために有用である。このような疾患／障害の例としては、糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、突発性肺線維症、鼻炎及びアトピー性皮膚炎、腎臓疾患及び腎不全、多発性嚢胞腎疾患、うっ血性心不全、神経線維腫症、器官移植拒絶、悪質液、脳卒中、敗血症性ショック、心不全、器官移植拒絶、アルツハイマー病、慢性疼痛又はニューロパシー性疼痛、及びウイルス感染、例えば、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、及びエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）が挙げられるが、これらに限定されない。慢性疼痛としては、本発明の目的で、突発性の疼痛、及び慢性アルコール症、ビタミン欠損、尿毒症、甲状腺機能低下症、炎症、関節炎に関連する疼痛、並びに手術後疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。ニューロパシー性疼痛は、炎症、手術後疼痛、幻想肢痛、火傷の疼痛、通風、三叉神経痛、急性のヘルペス性疼痛及びヘルペス後疼痛、カウザルギー、糖尿病性ニューロパシー、叢捻除、神経腫、脈管炎、ウイルス感染、挫傷損傷、絞窄損傷、組織損傷、肢切断、関節炎疼痛、並びに末梢神経系と中枢神経系との間の神経損傷が挙げられるがこれらに限定されない多数の状態に関連する。
【０１２６】
本化合物及び組成物はまた哺乳動物（例えば、ヒト）において膵臓炎又は腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎及び糖尿病により誘発される腎疾患が挙げられる）を治療するために有用である。
本化合物及び組成物はまた哺乳動物（例えば、ヒト）における未分化胚芽細胞の着床の予防のために有用である。
【０１２７】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害するか又は過剰増殖性疾患を治療する方法であって、上記哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ又はＩＩの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）又はその組成物を投与することを含む方法を包含する。本発明にはまた含まれるものは、哺乳動物（例えば、ヒト）における炎症性疾患を治療する方法であって、上記哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ又はＩＩの化合物（並びに／あるいはその溶媒和物及び／又は塩）又はその組成物を投与することを含む方法である。
【０１２８】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において、異常な細胞増殖を阻害するか又は過剰増殖性疾患を治療する方法であって、上記哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ又はＩＩの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）又はその組成物を、第二の化学療法剤、例えば、ここに記載されるものと組み合わせて投与することを含む方法を包含する。本発明は、また、哺乳動物（例えば、ヒト）において炎症性疾患を治療する方法であって、上記哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ又はＩＩの化合物（並びに／あるいはその溶媒和物及び／又は塩）又はその組成物を、第二の抗炎症剤、例えば、ここに記載されるものと組み合わせて投与することを含む方法を包含する。
【０１２９】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において自己免疫疾患、破壊的骨障害、増殖性障害、感染症、ウイルス性疾患、線維性疾患又は神経変性疾患を治療する方法であって、上記哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ又はＩＩの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）又はその組成物、及び場合によっては、第二の治療剤を更に含有するものを投与することを含む方法を包含する。このような疾患／障害の例としては、糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、突発性肺線維症、鼻炎及びアトピー性皮膚炎、腎臓疾患及び腎不全、多発性嚢胞腎疾患、うっ血性心不全、神経線維腫症、器官移植拒絶、悪質液、脳卒中、敗血症性ショック、心不全、器官移植拒絶、アルツハイマー病、慢性疼痛又はニューロパシー性疼痛並びにウイルス感染、例えば、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、及びエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３０】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において膵臓炎又は腎臓疾患（増殖性糸球体腎炎及び糖尿病により誘発される腎疾患を含む）を治療する方法であって、上記哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ又はＩＩの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）又はその組成物、及び場合によっては、第二の治療剤を更に含有するものを投与することを含む方法を包含する。
【０１３１】
本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）において未分化胚芽細胞の着床を予防する方法であって、上記哺乳動物に、治療有効量の式Ｉ又はＩＩの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）又はその組成物、及び場合によっては、第二の治療剤を更に含有するものを投与することを含む方法を包含する。
【０１３２】
本発明は、本発明の化合物を、哺乳動物細胞、生物、又は関連する病理状態の、インビトロ、インサイツ、及びインビボでの診断又は治療のために使用する方法を包含する。
【０１３３】
本発明の化合物は、異常な細胞を、このような細胞の殺傷及び／又は増殖の阻害の目的で、放射線を用いる処置に対してより感受性にし得ることがまた考えられる。従って、本発明は更に、哺乳動物（例えば、ヒト）において、放射線を用いる処置に対して異常な細胞を感作させるための方法であって、上記哺乳動物に、ある量の式Ｉ又はＩＩの化合物（及び／又はその溶媒和物及び塩）又はその組成物を投与することを含む方法を包含し、その量は、放射線を用いる処置に対して異常な細胞を感作する際に効果的である。
【０１３４】
本発明の化合物（以下、「活性化合物」）の投与は、作用の部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって行われ得る。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内又は注入が挙げられる）、局所投与、吸入投与及び直腸投与が挙げられる。
【０１３５】
投与される活性化合物の量は、治療される被験体、障害又は状態の重篤度、投与の割合、化合物の体内処分、及び処方する医師の裁量に依存する。しかし、有効な投薬量は、単回用量又は分割用量で、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ／日から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトについては、この量は、約０．０５ｇ／日〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５ｇ／日〜約２．５ｇ／日の量である。幾つかの例では、上記範囲の下限より低い投薬レベルが充分であり得、一方で、他の場合には、如何なる有害な副作用も引き起こすことなく、更に大きい用量が使用され得るが、但し、このようなより大きい用量は、１日にわたる投与のために、数個の小さい用量に最初に分割される。
【０１３６】
活性化合物は、単独の治療剤として、又は一又は複数の化学療法剤又は抗炎症剤、例えば、本明細書中に記載されるものと組み合わせて、適用され得る。このような組み合わせの治療法は、治療の個々の成分の同時の投薬、連続的な投薬又は別々の投薬によって、達成され得る。
【０１３７】
薬学的組成物は、例えば、経口投与のために適切な形態、例えば、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、徐放製剤、溶液、懸濁物、非経口注射のために適切な形態、例えば、滅菌溶液、懸濁液又はエマルジョン、局所投与のために適切な形態、例えば、軟膏又はクリーム、あるいは直腸投与のために適切な形態、例えば、坐剤であり得る。薬学的組成物は、正確な投薬量の１回の投与のために適切な、単位投薬形態であり得る。薬学的組成物は、一般的な薬学的担体又は賦形剤、及び活性成分として本発明による化合物を含有する。更に、この組成物は、他の医薬品又は薬学的薬剤、担体、アジュバントなどを含有し得る。
【０１３８】
例示的な非経口投与形態としては、滅菌水溶液、例えば、プロピレングリコール又はデキストロース水溶液中の、活性化合物の溶液又は懸濁物が挙げられる。このような投薬形態は、所望ならば、適切に緩衝化され得る。
【０１３９】
適切な薬学的担体としては、不活性な希釈剤又は充填剤、水及び様々な有機溶媒が挙げられる。薬学的組成物は、所望であれば、更なる成分、例えば、香味料、結合剤、賦形剤などを含有し得る。従って、経口投与のために、種々の賦形剤、例えば、クエン酸を含有する錠剤は、種々の崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸及び特定の複合シリケート、並びに結合剤、例えば、スクロース、ゼラチン及びアカシアと一緒に使用され得る。更に、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及び滑石が、しばしば、打錠プロセスのために有用である。類似の型の固体組成物はまた軟質又は硬質の充填ゼラチンカプセルにおいて使用され得る。従って、好ましい材料としては、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与のために水性の懸濁物又はエリキシルが望ましい場合、その中の活性化合物は、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はこれらの組み合わせと一緒に、種々の甘味剤又は矯味矯臭剤、着色物質又は色素、及び所望であれば、乳化剤又は懸濁剤と組み合わせられ得る。
【０１４０】
特定の量の活性化合物を用いて様々な薬学的組成物を調製する方法は、当業者に知られているか、又は明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅｓｔｅｒ，Ｐａ．，第１５版（１９７５）を参照のこと。
【実施例】
【０１４１】
略語
ＡＩＢＮ      アゾビスイソブチロニトリル
ＢＯＣ        ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｎＢｕＬｉ    ｎ−ブチルリチウム
ＣＤＣｌ３     重水素化クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ     重水素化メタノール
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＩＡＤ      ジイソプロピルアゾ−ジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ      Ｎ，Ｎ’−ジメチル４−アミノピリジン
ＤＭＥ        エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
Ｄｐｐｆ      １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ      １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ３Ｎ       トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ       ジエチルエーテル
ＨＡＴＵ      Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ        塩酸
Ｈｙｆｌｏ（登録商標）    珪藻土
ＨＭ−Ｎ      Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）珪藻土吸収剤
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ      高圧液体クロマトグラフィー
ＩＭＳ        工業用変性アルコール
Ｋ３ＰＯ４      三塩基リン酸カリウム三塩基
ＬＨＭＤＳ    リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ      メタノール
ＮａＨＣＯ３   重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ      水酸化ナトリウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２    ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４      テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ２ｄｂａ３   トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｓｉ−ＰＰＣ    プレパックフラッシュクロマトグラフィーカートリッジ：Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥ，Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｒ又はＩＳＣＯ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）
ＳＣＸ−２    化学的に結合したプロピルスルホン酸官能基を有するＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）シリカベース吸着剤
ＴＢＭＥ      ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＭＥＤＡ    テトラメチルエチレンジアミン
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＭＳＣｌ    トリメチルシリルクロリド
キサントホス  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０１４２】
一般的実験条件
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、三重共鳴５ｍｍプローブを備えたＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光計を使用して室温で記録した。化学シフトはテトラメチルシランに対するｐｐｍで表している。次の略語を使用した：ｂｒ＝広幅シグナル，ｓ＝一重線，ｄ＝二重線，ｄｄ＝二重の二重線，ｔ＝三重線，ｑ＝四重線，ｍ＝多重線。
【０１４３】
保持時間（ＲＴ）と関連する質量イオンを決定するための高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験は次の方法の一つを使用して実施した。
【０１４４】
方法Ａ：実験は、ダイオードアレイ検出器を備えたヒューレットパッカードＨＰ１１００ＬＣシステムに連結されたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ四極子質量分析計で実施した。該システムは、Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ ５ミクロンＣ１８ １００×３．０ｍｍカラム及び１ｍｌ／分の流量を使用する。初期溶媒系は０．１％のギ酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）と０．１％のギ酸を含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）を最初の一分に、続いて次の１４分に対して５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまでの勾配であった。最終の溶媒系は更に５分間一定に保った。
【０１４５】
方法Ｂ：実験は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）３０×４．６ｍｍカラム及び２ｍｌ／分の流量を使用し、ダイオードアレイ検出器及び１００ポジション自動サンプラーを備えたヒューレットパッカードＨＰ１１００ ＬＣシステムに連結されたＷａｔｅｒｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ四極子質量分析計で実施した。溶媒系は、最初の０．５０分は０．１％のギ酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）と０．１％のギ酸を含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で、続いて次の４分に対して５％の溶媒Ａ及び９５％の溶媒Ｂまでの勾配であった。最終の溶媒系は更に０．５０分間一定に保った。
【０１４６】
方法Ｃ：実験は、Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ ５０×４．６ｍｍカラム及び３ｍｌ／分の流量を使用する、ダイオードアレイ検出器及び２２５位置のオートサンプラーを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０ＡＤ ＬＣシステムに連結したＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ四極子質量分析計で実施される。溶媒系は０．０５％のＴＦＡを含む１００％の水（溶媒Ａ）と０．０３７５％のＴＦＡを含む０％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で開始し、続いて４分にわたって１０％の溶媒Ａ及び９０％の溶媒Ｂまでの勾配であった。最終の溶媒系は更に０．５０分間一定に保った。
【０１４７】
マイクロ波実験は、双方とも再現性と制御をもたらす単一モード共振器及びダイナミックフィールドチューニングを使用するPersonal Chemistry Emrys IniatiatorＴＭ又はOptimizerＴＭを使用して実施した。４０−２５０℃の温度を達成でき、２０ｂａｒまでの圧力に達しうる。
【０１４８】
実施例１  ＭＥＫアッセイ（ＭＥＫ活性アッセイ）
昆虫細胞中で発現された構成的に活性化されたヒト変異体ＭＥＫ１を、１５ｎＭのキナーゼアッセイの最終濃度で酵素活性源として使用する。
アッセイは、基質として大腸菌中で生産された組換えＧＳＴ−ＥＲＫ１を使用して５０μＭのＡＴＰの存在下で３０分の間実施する。基質のリン酸化を検出し、Ｃｉｓｂｉｏによって供給されるＨＴＲＦ試薬を使用して定量する。これらはアロフィコシアニン（ＸＬ６６５）に結合した抗ＧＳＴ抗体及びユーロピウム−クリプテートに結合した抗ホスホ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）ＥＲＫ抗体からなる。これらはそれぞれ４μｇ／ｍｌ及び０．８４μｇ／ｍｌの最終濃度で使用される。抗ホスホ抗体はＴｈｒ２０２及びＴｙｒ２０４上に二重にリン酸化したＥＲＫ１を認識する。双方の抗体がＥＲＫ１に結合している場合（つまり、基質がリン酸化されている場合）、クリプテートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動が３４０ｎｍでの励起後に生じ、生産されるリン酸化基質の量に比例する蛍光が発せられることになる。蛍光はマルチウェル蛍光光度計を使用して検出される。
化合物は、アッセイバッファーへの添加前にＤＭＳＯで希釈され、アッセイでの最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。
ＩＣ５０は、所定の化合物がコントロールの５０％阻害を達成する濃度として定義される。ＩＣ５０値はＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
実施例５−９、１２−１３、１６、２０−２３、及び２５−２７の表題化合物は、実施例１に記載したアッセイで０．１μＭ未満のＩＣ５０を示した。実施例１０−１１、１５、１７及び２４の化合物は、実施例１に記載のアッセイにおいて０．１から０．６μＭのＩＣ５０を示した。
【０１４９】
実施例２  ｂＲａｆアッセイ（ＭＥＫ活性化アッセイ）
昆虫細胞中で発現された構成的に活性化されたｂＲａｆ変異体を酵素活性源として使用する。
アッセイは、基質として大腸菌中で生産された組換えＧＳＴ−ＭＥＫ１を使用して２００μＭのＡＴＰの存在下で３０分の間実施する。基質のリン酸化を検出し、ＨＴＲＦを使用して定量し、試薬はＣｉｓｂｉｏによって供給される。これらはアロフィコシアニン（ＸＬ６６５）に結合した抗ＧＳＴ抗体及びユーロピウム−クリプテートに結合した抗ホスホ（Ｓｅｒ２１７／Ｓｅｒ２２１）ＭＥＫ抗体からなる。抗ホスホ抗体はＳｅｒ２１７及びＳｅｒ２２１上に二重にリン酸化されるかＳｅｒ２１７に単一にリン酸化されたＭＥＫを認識する。双方の抗体がＭＥＫに結合している場合（つまり、基質がリン酸化されている場合）、クリプテートからアロフィコシアニンへのエネルギー移動が３４０ｎｍでの励起後に生じ、生産されるリン酸化基質の量に比例する蛍光が発せられることになる。蛍光はマルチウェル蛍光光度計を使用して検出される。
化合物は、アッセイバッファーへの添加前にＤＭＳＯで希釈され、アッセイでの最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。
ＩＣ５０は、所定の化合物がコントロールの５０％阻害を達成する濃度として定義される。ＩＣ５０値はＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【０１５０】
実施例３  細胞増殖アッセイ
次の細胞株を使用する細胞増殖アッセイにおいて化合物を試験する：
ＨＣＴ１１６      ヒト結腸直腸癌（ＡＴＣＣ）
Ａ３７５          ヒト悪性メラノーマ（ＡＴＣＣ）
双方の細胞株を、５％ＣＯ２加湿インキュベーター中において３７℃で１０％のＦＣＳを補填したＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）培地（Ｇｉｂｃｏ）中に維持する。
細胞を９６ウェルプレートに２０００細胞／ウェルで播種し、２４時間後に０．８３％のＤＭＳＯ中の異なった濃度の化合物にさらす。細胞を更に７２時間増殖させ、等容量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加する。これは細胞を溶解させ、マルチウェルルミノメータを使用して検出できる放出されたＡＴＰの量に比例する（従ってウェル中の細胞数に比例する）発光シグナルを生じる。
【０１５１】
ＥＣ５０は、所定の化合物がコントロールの５０％阻害を達成する濃度として定義される。ＩＣ５０値はＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
このアッセイでは、実施例５−７、９−１４、１６−１７、２０−２２及び２４−２７の表題化合物は、ＨＣＴ１１６細胞株において０．５μＭ未満のＥＣ５０を示した。実施例８の表題化合物は、ＨＣＴ１１６細胞株において０．６μＭ未満のＥＣ５０を示した。実施例５−１２、１４、１６−１７及び２０−２７の表題化合物は、Ａ３７５細胞株において０．１μＭ未満のＥＣ５０を示した。
【０１５２】
実施例４  ホスホ−ＥＲＫ細胞ベースアッセイ
次の細胞株を使用する細胞ベースのホスホ−ＥＲＫ ＥＬＩＳＡで化合物を試験する：
ＨＣＴ１１６      ヒト結腸直腸癌（ＡＴＣＣ）
Ａ３７５          ヒト悪性メラノーマ（ＡＴＣＣ）
双方の細胞株を、５％ＣＯ２加湿インキュベーター中において３７℃で１０％のＦＣＳを補填したＤＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）培地（Ｇｉｂｃｏ）中に維持する。
細胞を９６ウェルプレートに２０００細胞／ウェルで播種し、２４時間後、０．８３％のＤＭＳＯ中の異なった濃度の化合物に暴露する。細胞を２４時間又は２時間の間増殖させ、ホルムアルデヒド（最終２％）で固定し、メタノールで透過処理する。ＴＢＳＴ−３％ＢＳＡでのブロッキング後、固定した細胞を４℃で一晩一次抗体（ウサギ由来の抗ホスホＥＲＫ）と共にインキュベートする。細胞をヨウ化プロピジウム（ＤＮＡ蛍光染料）と共にインキュベートし、細胞性Ｐ−ＥＲＫの検出を蛍光Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８染料（分子プローブ）に結合した抗ウサギ二次抗体を使用して実施する。蛍光をレーザースキャンマイクロプレートサイトメーターＡｃｕｍｅｎ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＴＴＰ Ｌａｂｔｅｃｈ）を使用して分析し、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８シグナルをＰＩシグナル（細胞数に比例）に対して正規化する。
ＥＣ５０は、所定の化合物がベースラインと最大応答の半分のシグナルを達成する濃度として定義される。ＥＣ５０値はＸＬｆｉｔソフトウェアパッケージ（バージョン２．０．５）を使用して計算される。
【０１５３】
このアッセイでは、実施例５−１４、１６−１７、２０−２２及び２４−２７の表題化合物は、ＨＣＴ１１６細胞株において０．１μＭ未満のＥＣ５０を示した。実施例６−１２、１４、１７及び２０−２７の表題化合物は、Ａ３７５細胞株において０．１μＭ未満のＥＣ５０を示した。
【０１５４】
ヒドロキシルアミン類の合成
（Ｓ）−１−アミノオキシ−プロパン−２−オール塩酸塩
0005544358.tif 000031
工程１：  （Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピオン酸エチルエステル
0005544358.tif 000032
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−（−）−エチルラクテート（３７．４ｇ、０．３２ｍｏｌ）の溶液にイミダゾール（２５．７５ｇ、０．３８ｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（５０ｇ、０．３３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、標題生成物を無色油として得た（１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）４．２１（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．７３Ｈｚ）、４．１４−４．０１（２Ｈ、ｍ）、１．２９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．７９Ｈｚ）、１．１８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ）、０．８０（９Ｈ、ｓ）、−０．０１（６Ｈ、ｓ）。
【０１５５】
工程２：  （Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロパン−１−オール
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ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＬｉＢＨ４（２．７７ｇ、０．１３ｍｏｌ）の２Ｍ溶液を、０℃でジエチルエーテル（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピオン酸エチルエステル（２２．７５ｇ、０．１０ｍｏｌ）及びメタノール（５．１５ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間とついで室温で１．５時間撹拌した後、０℃に冷却し、水で注意深くクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、標題生成物を無色油として得た（１８．２ｇ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）３．８６−３．７７（１Ｈ、ｍ）、３．４５−３．３７（１Ｈ、ｍ）、３．３１−３．２２（１Ｈ、ｍ）、１．９６−１．８５（１Ｈ、ｍ）、１．０３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２３Ｈｚ）、０．８１（９Ｈ、ｓ）、０．００（６Ｈ、ｓ）。
【０１５６】
工程３：  ２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］イソインドール−１，３−ジオン
0005544358.tif 000034
０℃のＴＨＦ（２００ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロパン−１−オール（５３．０ｇ、０．２８ｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（４７．０ｇ、０．２９ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７７．９ｇ、０．３０ｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＡＤ（５６．８ｍｌ、０．２９ｍｏｌ）を滴下して加えた。添加中に試薬が溶解し、溶液が暗赤色になった後、添加の完了時に薄くなって淡黄色になった。反応混合物を撹拌し、室温まで一晩温めた。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルに再溶解させた。懸濁液を濾過し、濾液を真空濃縮して、粗表題化合物を淡黄色の油として得た。該物質を更なる精製なしに次の工程で使用した。
【０１５７】
工程４：  Ｏ−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］ヒドロキシルアミン
0005544358.tif 000035
０℃のＤＣＭ（２００ｍｌ）中の粗２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］−イソインドール−１，３−ジオン（０．２８ｍｏｌ）の冷溶液にメチルヒドラジン（１４．７４ｍｏｌ、０．２８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分撹拌した後、濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残留物に蒸留を施し（２−１０ｍｂａｒで沸点１０８−１１２℃）て、表題化合物を無色の油として得た（４２．６３ｇ、乳酸エチルから７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）５．３６（２Ｈ、ｓ）、３．９５（１Ｈ、ｍ）、３．５５−３．４１（２Ｈ、ｍ）、１．０４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２８Ｈｚ）、０．８１（９Ｈ、ｓ）、０．０２（６Ｈ、ｍ）。
【０１５８】
工程５：  （Ｓ）−１−アミノオキシ−プロパン−２−オール塩酸塩
Ｏ−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−ヒドロキシルアミン（６．５６ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）をＩＭＳ（２０ｍＬ）に溶解させ、１２ＮのＨＣｌを加え（２．７９ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をＩＰＡ／ジエチルエーテル（１：１）から結晶化させ、表題化合物を微細な白色針状物として得た（３．２ｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）１０．９３（３Ｈ、ｓ）、３．９４−３．８０（２Ｈ、ｍ）、２．５１−２．４８（１Ｈ、ｍ）、１．０７−１．０２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０１Ｈｚ）。
【０１５９】
（Ｓ）−１−アミノオキシプロパン２−オール塩酸塩，別法
工程１：  ２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−イソインドール−１，３−ジオン
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Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（２５０ｇ、１．５３ｍｏｌ）、トルエン（４５０ｍＬ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（２４．７ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド（２１４．７ｍＬ、３．０７ｍｏｌ）の懸濁液にＤＩＰＥＡ（１３．３ｍＬ、７６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下、窒素下で３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮して黄色固形物を得た。該固形物を熱酢酸エチルに溶解させ、フラッシュシリカプラグ（６００ｇ）に充填し、生成物をジエチルエーテル（４Ｌ）で溶出させた。エーテル溶液を真空で濃縮して淡黄色の固形物を得た。固形物を７５℃で酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解させ、シクロヘキサン（３００ｍＬ）を加えた。その溶液を撹拌しながら室温まで冷却させ、溶液から白色固形物を結晶化させた。酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で洗浄して、結晶を濾過によって集めた。固形物を過去に記載された条件を使用して再結晶化させて、生成物を白色結晶性固形物として得た（２３３ｇ、６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）７．８９−７．８３（２Ｈ、ｍ）、７．８１−７．７５（２Ｈ、ｍ）、４．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．５、２．３Ｈｚ）、４．１１−４．０２（１Ｈ、ｍ）、３．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．３、９．２Ｈｚ）、３．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、１．１８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０１６０】
工程２：  （Ｓ）−１−アミノオキシプロパン２−オール塩酸塩
２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（２０ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）及び水性塩酸（１５０ｍＬ、６Ｎ、０．９ｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌して、白色懸濁物を得た。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮して、白色固形物を得た。得られた残留物を熱ＩＰＡ／シクロヘキサン（１０ｍＬ／２０ｍＬ）から結晶化させて、生成物（Ｓ）−１−アミノオキシプロパン２−オール塩酸塩を白色結晶性固形物として得た（７．７８ｇ、６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）１０．８２（２Ｈ、ｂｓ）、３．９２−３．７８（３Ｈ、ｍ）、１．０６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）。
【０１６１】
２−アミノオキシ−２−メチル−プロパン−１−オール塩酸塩
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工程１：  ２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノオキシ）イソ酪酸エチルエステル
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エタノール（１００ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−ヒドロキシルアミン（５．２ｇ、３９．０５ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化カリウム（２．６３ｇ、４６．８６ｍｍｏｌ）を加え、溶液が形成されるまで混合物を室温で撹拌した。２−ブロモイソ酪酸エチルエステル（６．８７ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた油性残留物を水（７５ｍＬ）及びジエチルエーテル間で分配し、水性画分をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を透明な油として得た（９．５ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ＲＴ＝２．５５分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）４．２０（ｑ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、６Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｔ、３Ｈ）。
【０１６２】
工程２：２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノオキシ）−２−メチルプロパン−１−オール
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０℃の無水エチルエーテル（１００ｍＬ）中の２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノオキシ）イソ酪酸エチルエステル（２．３５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下でテトラヒドロフラン（１７．１  ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍのテトラヒドロアルミン酸リチウムを加え、反応混合物を０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、放置して室温まで温めた。懸濁液を濾過し、残留物をジエチルエーテルで洗浄し、層を分離させた。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を白色固形物として得た（１．９４ｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）３．４０（ｓ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．２０（ｓ、６Ｈ）。
【０１６３】
工程３：  ２−アミノオキシ−２−メチル−プロパン−１−オール塩酸塩
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノオキシ）−２−メチルプロパン−１−オール（１．９４ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（４７．３ｍＬ、２００  ｍｍｏｌ）中の４  ＭのＨＣｌを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をエーテル（３×３０ｍＬ）で粉砕して白色固形物として表題化合物を得た（１．１０ｇ、８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、６Ｈ）。
【０１６４】
アニリン類の合成
２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミン
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方法Ａ、工程１：  （３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−トリメチルシラン
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４−クロロ−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（９７．２ｇ、０．５５ｍｏｌ）をキシレン（２０８ｍｌ）に溶解させ、ヘキサメチルジシラン（３０６ｇ、２．７８ｍｏｌ）を加えた。アルゴンを混合物に２０分間、バブリングした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え混合物を１５０℃で連続アルゴン流下で１時間加熱した。アルゴンを充填したバルーンをついで取付け、混合物を更に６０時間、１５０℃で加熱した。冷却後、混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、４ｃｍのシリカパッドを通して濾過した。濾過ケーキを更にＥｔ２Ｏで洗浄し、組み合わせた有機残留物を真空濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、溶出剤９８：１：１ペンタン：ＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ）によって精製して、オレンジ色の油としての７６．７ｇの表題化合物とまた混合された画分を得た。混合画分を組合せ、濃縮した後、蒸留（１１０℃、６ｍｂａｒ）して、更なる７．２ｇの表題化合物（全体で８３．９ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０．３０（９Ｈ、ｓ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．４９、１．１４Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６６Ｈｚ）。
【０１６５】
方法Ａ、工程２：  ２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミン
ＩＭＳ（２５ｍＬ）中の１０％ｗｔ．のカーボン担持パラジウム（４．０ｇ）のスラリーを、ＩＭＳ（２５０ｍＬ）中の（３−フルオロ−４−ニトロ−フェニル）−トリメチルシラン  （６２．０ｇ、０．２９ｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を窒素で５回、ついで水素で３回フラッシングした。ついで、反応混合物を室温で３ｂａｒの水素圧下で４時間撹拌した。ついで、反応混合物に再び窒素をパージした後、セライト（登録商標）パッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を淡褐色の油として得た（５３．０ｇ、定量的）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）７．１６−７．０９（１Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７５Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ）、３．７８（２Ｈ、ｓ）、０．２６（９Ｈ、ｓ）。
【０１６６】
方法Ｂ、２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミン
−７８℃で不活性雰囲気下で無水ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミン（１１４ｇ、０．６ｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（１５００ｍＬ、２．４ｍｏｌ）中のｎＢｕＬｉの１．６Ｍの溶液を、内部温度を−６０℃以下に維持しながら滴下して加えた。反応混合物を、内部温度を−６０℃以下に維持しながらＴＭＳＣｌ（２５６ｍＬ、２．０ｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を１時間かけて０℃まで温め、氷冷の２ＭのＨＣｌ（約１Ｌ）に注いだ。混合物を１０分間激しく撹拌し、ついで有機層を分離し、水と続いて炭酸カリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、淡褐色の油として表題化合物を得た（８９ｇ、８１％）。
【０１６７】
４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニルアミン
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工程１：  トリフルオロ−メタンスルホン酸３−フルオロ−４−ニトロ−フェニルエステル
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０℃のＤＣＭ（３００ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ニトロフェノール（１２．５ｇ、８０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２６．８ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（４４．６ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、室温まで温め、１８時間撹拌した。反応を水の添加によってクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、ついで乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配０から４０％のシクロヘキサン中酢酸エチル）を施して、表題化合物を黄色油として得た（１２．８ｇ、５６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８３Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．０９、２．６５Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９．２０、２．６２、１．５２Ｈｚ）。
【０１６８】
工程２：  ４−シクロプロピル−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン
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トルエン（２０Ｌ）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸３−フルオロ−４−ニトロ−フェニルエステル（５．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２．０９ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び２Ｍの水性炭酸セシウム（３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を脱ガスし、アルゴン雰囲気下で２．５時間、９０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライト（登録商標）のパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を洗浄し（水、ブライン）た後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配ペンタン中０−３０％の酢酸エチル）を施して表題化合物を黄色固形物として得た（２．７９ｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．０３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．３９Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．１９、１．９１Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６１、１．９０Ｈｚ）、２．１４−２．０５（１Ｈ、ｍ）、１．２１−１．０５（２Ｈ、ｍ）、０．９２−０．８２（２Ｈ、ｍ）。
【０１６９】
工程３：  ４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニルアミン
ＩＭＳ中のカーボン担持パラジウム（２００ｍｇ、１０％ｗｔ）のスラリーを、ＩＭＳ（５０ｍＬ）中の４−シクロプロピル−２−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（１．４５ｇ、８ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液に加え、排気し、窒素を充填し直した後、再び排気し、水素を充填し直した。反応混合物を室温で２４時間の間、１大気圧の水素下で撹拌した後、セライト（登録商標）のパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空で濃縮して表題化合物を、淡い紫色の残留物を得た（１．１９ｇ、９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）６．７２−６．６３（３Ｈ、ｍ）、３．５６（２Ｈ、ｓ）、１．８３−１．７５（１Ｈ、ｍ）、０．９３−０．８２（２Ｈ、ｍ）、０．５９−０．５４（２Ｈ、ｍ）。
【０１７０】
中間体ヘテロ環コアの合成
４−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル及び４−クロロ−２−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
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工程１：  ４−アミノ−２−クロロ−３−メチル−安息香酸メチルエステル
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０℃のトルエン（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）中の４−アミノ−２−クロロ−３−メチル−安息香酸（０．６４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下してトリメチルシリルジアゾメタン（３．４５ｍＬ、ヘキサン中２Ｍ、６．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分撹拌し、その間に試薬が溶解した。反応混合物を酢酸（１ｍＬ）の添加によりクエンチさせた後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水性画分を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で二回抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、表題化合物をベージュの固形物として得た（０．６６ｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）２．２６（３Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、６．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【０１７１】
工程２：  ４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
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酢酸（１００ｍＬ）中の４−アミノ−２−クロロ−３−メチル−安息香酸メチルエステル（５．２９ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液に亜硝酸イソアミル（３．９ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分攪拌した後、還流下で３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配：シクロロヘキサン中の０−１００％酢酸エチル）を施して、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た（２．２６ｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）３．９７（３Ｈ、ｓ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ、ｓ）。
【０１７２】
工程３：  ４−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル及び４−クロロ−２−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（触媒性）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、その間に白色固形物が生じた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配：シクロヘキサン中０−８０％の酢酸エチル）を施し、オフホワイトの固形物として表題化合物を得た（１．５１ｇ、８２％）。１Ｈ ＮＭＲは、生成物が１：１の異性体混合物であることを示した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．０２分、［Ｍ−Ｈ］−＝３６３。
【０１７３】
４−ブロモ−インダゾール−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
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工程１：  ２−ブロモ−４−フルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
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室温でジクロロメタン（５００ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−安息香酸（２８．５ｇ、０．１３ｍｏｌ）の懸濁液に塩化オキサリル（１１．３５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）と続いてＤＭＦ（０．０５ｍＬ、触媒性、激しいガスの発生に注意）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解した後、ｔｅｒｔ−ブタノール（２８．５ｇ、０．２６ｍｏｌ）及びピリジン（２０．５ｇ、０．２６ｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた混合物を室温で３日間攪拌した後、それをＤＣＭで希釈し、洗浄（１Ｍの水性水酸化ナトリウム、水、０．１Ｍの水性ＨＣｌ、水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、黄色油を得た。粗油にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配０から２０％、シクロヘキサン中酢酸エチル）を施して無色の油として表題化合物を得た（１５．２ｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）７．７６−７．７３（１Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３６、２．５３Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．７０、７．７３、２．５３Ｈｚ）、１．６０（９Ｈ、ｓ）。
【０１７４】
工程２：  ２−ブロモ−４−フルオロ−３−ホルミル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
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窒素雰囲気下で−７８℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液にリチウムジイソプロピルアミド（１．８Ｍの溶液、２０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を１．２５時間攪拌した後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、ついで更に１０分撹拌した後、酢酸（３ｍＬ）でクエンチした。生成物を酢酸エチル及び水の間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮して、黄色油を得、これはそのままで結晶化した。粗生成物をシクロヘキサン中で粉砕して、表題化合物を黄色固形物として得た（６．８ｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１０．３８（１Ｈ、ｓ）、７．８０−７．７３（１Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ）、１．６２（９Ｈ、ｓ）。
【０１７５】
工程３：  ４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
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２−ブロモ−４−フルオロ−３−ホルミル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２５ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２５ｍＬ）及びヒドラジン水和物（１５ｍＬ）の二相溶液を９０℃で１時間加熱した。冷却後、生成物を酢酸エチルと水の間で分配し、水性層を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を黄褐色の固形物として得た（４．１ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）ＲＴ＝３．６３分，［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋＝３３８／３４０、［Ｍ−Ｈ］−＝２９５／２９７。
【０１７６】
工程４：４−ブロモ−インダゾール−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．５３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（２．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、洗浄（飽和水性ＮａＨＣＯ３、水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、黄色／オレンジ色の油を得、これはそのままで結晶化した。粗生成物をペンタン中で粉砕して表題化合物をオフホワイト／黄色固形物として得た（１．８ｇ、４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）８．２９（１Ｈ、ｓ）、８．１８−８．１０（１Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７４Ｈｚ）、１．７０（９Ｈ、ｓ）、１．６３（９Ｈ、ｓ）。
【０１７７】
４−ブロモ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
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工程１：  ４−ベンジルスルファニル−２−ブロモ−３−ホルミル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
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窒素雰囲気下でＴＨＦ（２０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１８ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液にベンゼンメタンチオール（３３２μＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。２−ブロモ−４−フルオロ−３−ホルミル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、３０分継続して撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチした。生成物を酢酸エチルと水の間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を黄色固形物として得た（１．１５ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１０．５７（１Ｈ、ｓ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４４Ｈｚ）、７．４０−７．２５（６Ｈ、ｍ）、４．１７（２Ｈ、ｓ）、１．６１（９Ｈ、ｓ）。
【０１７８】
工程２：  ４−ブロモ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−ベンジルスルファニル−２−ブロモ−３−ホルミル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に塩化スルフリル（４５３μＬ、５．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＴＨＦ（×２）と共沸混合した後、ＴＨＦ（７ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を０−５℃に冷却し、メタノール中のアンモニア溶液（２Ｍ、１５ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を冷いまま３０分撹拌した後、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルに部分的に溶解させた。エーテル溶液を真空で濃縮し、残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配ペンタン中０−１０％ジエチルエーテル）を施して、表題化合物を無色の油として得た（５２３ｍｇ、５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）９．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３６、０．９７Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３７Ｈｚ）、１．６１（９Ｈ、ｓ）。
【０１７９】
７−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸
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工程１：  ２，３−ジフルオロ−４−メチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
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ｔｅｒｔ−ブタノール（５００ｍＬ）中の２，３−ジフルオロ−４−メチル−安息香酸（２０．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２５．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で５時間撹拌した後、真空濃縮した。得られた残留物をＥｔ２Ｏで粉砕し、濾過した。濾液を真空で濃縮して残留物を得、これを酢酸エチルと塩酸の１Ｍ水溶液との間で分配した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液と続いてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で蒸発させて表題化合物を無色の油として得た（１７．３ｇ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）７．５１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、６．６、１．９Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ、ｍ）、２．３３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１．５９（９Ｈ、ｓ）。
【０１８０】
工程２：  ４−ブロモメチル−２，３−ジフルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
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四塩化炭素（２５０ｍＬ）中の２，３−ジフルオロ−４−メチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７．３ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１３．５ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間脱ガスした。ＡＩＢＮ（１．２ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下で１８時間攪拌した後、室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空で濃縮して残留物を得、これにフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配：シクロロヘキサン中０％から１０％のＴＢＭＥ）を施して、無色の油として表題化合物を得た（１６．７ｇ、２５％の出発物質により汚染）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）７．６１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、６．４、２．１Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、６．４、１．８Ｈｚ）、４．４９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ）、１．５９（９Ｈ、ｓ）。
【０１８１】
工程３：  ２，３−ジフルオロ−４−ホルミル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
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０℃でＤＭＳＯ（８０ｍＬ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）中の４−ブロモメチル−２，３−ジフルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．９ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）の溶液にトリメチルアミンＮ−オキシド（３．４ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を氷水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、ブラインで２回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配：シクロロヘキサン中０％から１０％のＴＢＭＥ）を施して、表題化合物を白色固形物として得た（４．３４ｇ、４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１０．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ、ｄｄｄｄ、Ｊ＝７．４、５．６、１．７、０．８Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．４、５．６、１．５Ｈｚ）、１．６１（９Ｈ、ｓ）。
【０１８２】
工程４：３−ベンジルスルファニル−２−フルオロ−４−ホルミル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
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無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液にベンジルメルカプタン（２．１ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した後、−３０℃まで冷却した。無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，３−ジフルオロ−４−ホルミル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて滴下して加え、得られた混合ｂつを−３０℃で３０分撹拌した後、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と続いてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させて、黄色油として表題化合物を得た（６．２ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１０．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、６．８、０．７Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、０．９Ｈｚ）、７．１９（３Ｈ、ｍ）、７．０５（２Ｈ、ｍ）、４．０７（２Ｈ、ｓ）、１．６３（９Ｈ、ｓ）。
【０１８３】
工程５：７−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
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ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３−ベンジルスルファニル−２−フルオロ−４−ホルミル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．２０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に塩化スルフリル（２．９ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、真空濃縮した。得られた残留物をトルエンと共沸させた後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に取り上げた。得られた溶液を０℃に冷却し、メタノール（１００ｍＬ）中の２Ｍ溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液との間で分配した。有機層を分離し、水と続いてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で蒸発させた。残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配ペンタン中０％から１０％のＥｔ２Ｏ）を施して、表題化合物を黄色固形物として得た（２．９６ｇ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）８．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．１、０．５Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、５．８、０．５Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、１．６４（９Ｈ、ｓ）。
【０１８４】
工程６：  ７−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に水（０．２ｍＬ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温で１時間攪拌し、真空濃縮した。残留物をトルエンと共沸させて、表題化合物を黄色固形物として得た（７８８ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝２．８６分，［Ｍ−Ｈ］−＝１９６。
【０１８５】
フェニルアミノ酸の合成
４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
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工程１：  ４−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルフェニルアミノ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
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４−クロロ−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル及び２−［１−クロロ−１−［３−メチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メタ−（Ｚ）−イリデン］−ブタ−３−エン酸メチルエステル（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−トリメチルシラニルフェニルアミン（０．６１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−６’−ジイソプロピルビフェニル（０．２８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．７０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に懸濁させ、得られた混合物を脱ガスした。反応混合物を１０５℃で３時間加熱した。反応を、塩酸（１Ｍ、５ｍＬ）の添加によりクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ、勾配：シクロロヘキサン中０−１００％のＤＣＭ）を施して、表題化合物を淡褐色の固形物として得た（０．７８ｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲは生成物が単一の異性体であることを示している。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝５．２２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２。
【０１８６】
工程２：  ４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
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０℃でＤＣＭ（３ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルフェニルアミノ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０．５６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中の一塩化ヨードの溶液（２．２ｍＬ、１Ｍ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機画分をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた後、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配：シクロロヘキサン中０−１００％のＤＣＭ）を施して、表題化合物を淡褐色の固形物として得た（０．５１ｇ、８３％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．８７分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６。
【０１８７】
工程３：  ４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
トルエン（５ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル０．５１ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液にビス（トリブチルスズ）オキシド（０．９２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下で４８時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配ＤＣＭ中の０−１０％メタノール）を施して、表題化合物を淡褐色の固形物として得た（０．４６ｇ、９２％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．２７分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２。
【０１８８】
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
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工程１：  ４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−（４−メトキシベンジル）１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
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４−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（１．８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を還流下で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し（５０ｍＬ）、水性層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を疎水性フリットによって濾過し、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配：シクロロヘキサン中０−３０％の酢酸エチル）を施して、白色固形物として表題化合物を得た（１．５６ｇ、５６％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．７８分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７。
【０１８９】
工程２：  ４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
ＩＭＳ（１０ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（３８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の懸濁液に水酸化ナトリウム水溶液（１．７８ｍＬ、１Ｍ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で２時間加熱し、その間に全ての固形物が溶解した。揮発性の溶媒を真空で除去し、得られた溶液を、水性塩酸（１Ｍ）を注意して添加してｐＨ〜３まで酸性化し、沈殿物を生じせしめた。沈殿物を濾過によって集め、４５℃で真空下で乾燥させ、表題化合物を褐色の固形物として得た（３６０ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．８４分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９。
【０１９０】
４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
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工程１：  ４−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−インダゾール１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
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トルエン（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミン（１．２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で４−ブロモ−インダゾール−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１１４ｍｇ、２．５ｍｏｌ％）、キサントホス（１４４ｍｇ、５ｍｏｌ％）及び三塩基リン酸カリウム（１．４９ｇ、７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。雰囲気を排気し、窒素を充填し直した後、反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）で濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、ＨＭ−Ｎへ乾燥充填、勾配：シクロロヘキサン中０から１０％の酢酸エチル）を施してオレンジ色のガムとして表題化合物を得た（１．９ｇ、７６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１０．０３（１Ｈ、ｓ）、８．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．００、０．８３Ｈｚ）、７．２８−７．１８（４Ｈ、ｍ）、１．６８（９Ｈ、ｓ）、１．６３（９Ｈ、ｓ）、０．２８（９Ｈ、ｓ）。
【０１９１】
工程２：  ４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−インダゾール−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
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−１５℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−インダゾール−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（３０３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液として滴下して加えた。反応混合物を−１５℃で１．２５時間撹拌した後、ＤＣＭを加え、溶液を洗浄（飽和水性ＮａＨＣＯ３と水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配：シクロロヘキサン中０から１０％の酢酸エチル）を施してオレンジ色のガムとして表題化合物を得た（７９０ｍｇ、９２％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）ＲＴ＝５．４１分，［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｎａ］＋＝５６９／５７１。
【０１９２】
工程３：  ４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−インダゾール−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水性画分を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配：シクロロヘキサン中０−１００％の酢酸エチル）を施して、オフホワイトの固形物として表題化合物を得た（２３２ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．２２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０／３５２。
【０１９３】
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
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工程１：  ４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−インダゾール−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
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０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニルフェニルアミノ）−インダゾール−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０７ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に一塩化ヨードをＤＣＭ（４．２ｍＬ、１Ｎ、４．２ｍｍｏｌ）中の溶液として加えた。反応混合物を０℃で２０分撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配：シクロロヘキサン中０−１００％のＤＣＭ）を施して、表題化合物を淡褐色の固形物として得た（６１１ｍｇ、５２％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝５．４８分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４。
【０１９４】
工程２：  ４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−インダゾール−１，５−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水性画分を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配：シクロロヘキサン中０−１００％の酢酸エチル）を施して表題化合物をオフホワイトの固形物として得た（３６７ｍｇ、８４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．２３分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８。
【０１９５】
４−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−
カルボン酸
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工程１：  ２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−安息香酸
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ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＴＭＥＤＡ（１０．５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）の溶液を＜８０℃まで冷却し、ｓｅｃ−ブチルリチウム（５０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）で処理した。ＴＨＦ中の２，４−ジフルオロ安息香酸（５．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を−８０℃以下に維持しながら滴下して加えた。反応混合物を−７５℃まで温めて、ＤＭＦ（１５ｍＬ）で処理した後、混合物を０℃まで温め、水で反応をクエンチした。水性層を分離し、ｐＨ〜２に酸性化（濃ＨＣｌ）し、ジエチルエーテルで二回抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、黄色油を得た。粗生成物をシクロヘキサン／ジエチルエーテルから結晶化させて、表題化合物を黄色固形物として得た（６７０ｍｇ、１１％）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１０．４０（１Ｈ、ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．９６、８．０２、６．０８Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝９．０９、１．４２Ｈｚ）。
工程２：  ３−ジメトキシメチル−２，４−ジフルオロ−安息香酸
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メタノール（２０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−安息香酸（６７０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．１５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で１８時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルに部分的に溶解させた後、濾過した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を黄色固形物として得た（７４７ｍｇ、８９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）７．９５（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．５５、６．３２Ｈｚ）、５．６２（１Ｈ、ｓ）、３．３８（６Ｈ、ｓ）。
【０１９６】
工程３：  ４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−３−ホルミル−安息香酸
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ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミン（１．５５ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に、温度を−６５℃以下に維持するようにＬＨＭＤＳ（９．９ｍＬ、ヘキサン９．９ｍｍｏｌ中の１．０Ｍ溶液）を滴下して加えた。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−ジメトキシメチル−２，４−ジフルオロ−安息香酸（７００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、得られた混合物を３時間冷たいまま撹拌した後、室温まで温め、１８時間撹拌した。反応を水性塩化アンモニウムの添加によりクエンチし、生成物を酢酸エチルと水の間で分配した。水性層を分離し、ｐＨ１に酸性化し（濃ＨＣｌ）、ついで酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を黄色固形物として得た（１０５ｍｇ、１０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）１０．２６−１０．２３（２Ｈ、ｍ）、８．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７６、６．３１Ｈｚ）、７．０３−６．９６（２Ｈ、ｍ）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．０２、８．７７Ｈｚ）、２．４２（３Ｈ、ｓ）。
【０１９７】
工程４：  ４−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−
カルボン酸
ＤＭＥ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−３−ホルミル−安息香酸（１０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液にヒドラジン水和物（５ｍＬ）を加え、反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。揮発性溶媒を真空で除去し、残留物を、冷却を施しながら濃ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、表題化合物を褐色の固形物として得た（８５ｍｇ、８２％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）ＲＴ３．１２［Ｍ＋Ｈ］＋３１８。
【０１９８】
４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−カルボン酸
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工程１：  ４−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
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トルエン（５ｍＬ）中の２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミン（３４０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（６５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、キサントホス（８３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（４５５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液を脱ガスした後、反応混合物を９０℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）で濾過し、濾液を真空で濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配：ペンタン中２．５から５％のジエチルエーテル）を施して表題化合物を暗色の油として得た（４６５ｍｇ、７８％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝５．７６分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７。
【０１９９】
工程２：  ４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
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−７８℃でのＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−トリメチルシラニル−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に一塩化ヨードをＤＣＭ（２．０ｍＬ、１Ｍ、２．０ｍｍｏｌ）中の溶液として加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮して、表題化合物を黄色フォームとして得た（４５９ｍｇ、９８％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝５．３２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１。
【０２００】
工程３：  ４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール５−カルボン酸
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４５ｍｇ、０．９５ｍｍｏＬ）の溶液に水（０．１ｍＬ）を加え、混合物を０℃に冷却し、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間、撹拌した後、真空で濃縮し、残留物をトルエン（×２）と共沸させて、表題化合物をベージュ色の固形物として得た（３９２ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．９７分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５。
【０２０１】
７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸
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工程１：  ７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
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−７８℃で無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の７−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミン（１．１８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ヘキサン（１０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）中のＬＨＭＤＳの１．０Ｍの溶液を加えた。反応混合物を室温まで温めた後、３０分撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加してクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と続いてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配：シクロヘキサン中０％から１０％のＴＢＭＥ）を施して、表題化合物を黄色固形物として得た（７１７ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝５．１４分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１。
【０２０２】
工程２：  ７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に水（０．１５ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた残留物をトルエンと共に共沸させて、表題化合物を黄色固形物として得た（５７１ｍｇ、９１％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．９５分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５。
【０２０３】
７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸
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−７８℃で無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミン（１．０５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でヘキサン（８．３ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）中のＬＨＭＤＳの１．０Ｍ溶液を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の７−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（５４７ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分攪拌した後、室温に達せしめ、１８時間撹拌した後、１Ｍの水性ＨＣｌ（約５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配：ＤＣＭ中０％から１０％のＭｅＯＨ）を施して、褐色の固形物として表題化合物を得た（５８４ｍｇ、５８％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．７６分，［Ｍ−Ｈ］−＝３６５／３６７。
【０２０４】
７−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸
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−７８℃で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニルアミン（４４５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ヘキサン（４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）中のＬＨＭＤＳの１．０Ｍの溶液を加えた。反応混合物を１０分間、撹拌し、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（２９０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分撹拌した後、室温に達せしめ、１８時間撹拌し、１Ｍの水性物の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を褐色の固形物として得た（１５５ｍｇ、３２％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．７９分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９。
【０２０５】
７−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸
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−７８℃で無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミン（６２８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ヘキサン（６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）中のＬＨＭＤＳの１．０Ｍの溶液を加えた。反応混合物を５分撹拌し、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の７−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（３９４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分撹拌した後、室温まで達せしめ、１８時間撹拌した後、１Ｍの水性ＨＣｌ（約５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配：ＤＣＭ中０％から１０％のＭｅＯＨ）を施して、表題化合物を褐色の固形物として得た（２００ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．６７分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５
【０２０６】
５−アミノ−４−アリニノインダゾール中間体の合成
５−アミノ−４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
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工程１：  ２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド
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５℃まで冷却した撹拌下の６９％硝酸（６．４８ｍｌ、９３．５９ｍｍｏｌ）に濃硫酸（４．１６ｍｌ、７８．１１ｍｍｏｌ）を滴下して加え、内部温度を８℃以下に維持した。完全に添加した後、撹拌を１５分間継続した。この混合物を、内部温度を１０℃以下に維持しながら、濃硫酸（５０ｍｌ）中の２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（１０ｇ、７０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。完全な添加後、混合物を５℃で１５分撹拌し、ついで９０分かけて室温まで温めた。反応混合物を氷水（４００ｍｌ）に注ぎ、得られた固形物を１時間撹拌した。固形物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空で乾燥させて表題化合物（９．２７ｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：１０．２１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．０２Ｈｚ）、８．５２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９．３８、８．６０、５．５１Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝９．５３、１．７６Ｈｚ）。
【０２０７】
工程２：  ２−ジメトキシメチル−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン
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２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド（９．０ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１８３ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（３．５ｍｌ、３２．４ｍｍｏｌ）及びメタノール（２００ｍｌ）の溶液を還流下で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、真空濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解させ、水（２００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）の混合物で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮して表題化合物（１０．８３ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：８．２８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９．３４、８．４８、５．５１Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝９．３４、１．８１Ｈｚ）、５．６６（１Ｈ、ｓ）、３．４０（６Ｈ、ｓ）。
【０２０８】
工程３：  （２−ジメトキシメチル−３−フルオロ−６−ニトロ−フェニル）−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン
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無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の２−フルオロ−４−ヨード−アニリン（２．２４ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、内部温度を−６５℃以下に維持しながら、ヘキサン（１８ｍｌ、１Ｍ、１８．０ｍｍｏｌ）中の１ＭのＬＨＭＤＳを加えた。添加の完了後、反応混合物を−７０℃で３０分撹拌した。無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−ジメトキシメチル−１，３−ジフルオロ−４−ニトロ−ベンゼン（２．０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を−６８℃以下に維持して反応混合物に加えた。添加完了後、反応混合物を−７０℃で３０分撹拌した後、室温まで温め、２２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、最小容量まで真空で濃縮し、シクロヘキサンで粉砕して表題化合物（２．１８ｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．２６分，［Ｍ−Ｈ］−＝４４９。
【０２０９】
工程４：  ６−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−ニトロ−ベンズアルデヒド
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ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（２−ジメトキシメチル−３−フルオロ−６−ニトロ−フェニル）−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン（１．０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で４ＭのＨＣｌの溶液を加えた。２時間後、ＴＨＦを真空で除去し、残留物を水（２０ｍｌ）で希釈し、沈殿物を生じせしめた。固形沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物（８６４ｍｇ、９６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．０６分，［Ｍ−Ｈ］−＝４０３。
【０２１０】
工程５：  （２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−アミン
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ＤＭＥ（１５ｍｌ）中の６−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−３−ニトロ−ベンズアルデヒド（８６４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でヒドラジン水和物（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、反応混合物を１８時間撹拌した。有機溶媒を真空で除去し、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた固形物を濾過によって集め、水で洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物（８３９ｍｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．６１分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９。
【０２１１】
工程６：４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
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ジクロロメタン中の（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−アミン（８３９ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３２３ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５５２ｍｇ、２．５３ｍｍｏＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で２時間攪拌した。更なるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２７５ｍｇ、１．２６ｍｍｏＬ）及びＤＭＡＰ（２５ｍｇ、１０ｍｏｌ％）を加え、混合物を１０分撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）とついで水（１００ｍＬ）と更にブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空で濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ勾配：シクロヘキサン中０−３５％の酢酸エチル）を施して、表題化合物を得た（７３９ｍｇ、７０％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．５７分，［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋＝３９９。
【０２１２】
工程７：  ５−アミノ−４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水（３５ｍＬ）中の亜ジチオン酸ナトリウム（９７８ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）及び４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−５−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液をＴＨＦ：ジオキサンの１：１混合物（３４ｍＬ）で処理し、均一な反応混合物を室温で４時間攪拌した。更なる亜ジチオン酸ナトリウム（９７８ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を加え、２０時間撹拌を継続した。反応混合物を、飽和した水性炭酸水素ナトリウムの添加により塩基性化した後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を黄色固形物として得た（７５８ｍｇ，定量的）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）ＲＴ＝４．０９分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９。
【０２１３】
５−アミノ−４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メトキシ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
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工程１：  ２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド
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冷（−５℃）硝酸（２．７ｍＬ）の溶液に、温度を５℃以下に維持しながら濃硫酸（１．７５ｍＬ、３２ｍｍｏＬ）を滴下して加えた。該溶液を、温度を５℃以下に維持しながら硫酸（２０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、２９ｍｍｏＬ）の冷却溶液に１５分かけて加えた。０℃で２時間撹拌した後、オレンジ色の溶液を氷上に注ぎ、生じた沈殿物を濾過によって集めて、表題化合物を白色固形物として得た（６．３３ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１０．２０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１．１７Ｈｚ）、６．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．６８、１．９３Ｈｚ）、４．０３（３Ｈ、ｓ）。
【０２１４】
工程２：  ２−ジメトキシメチル−１，３−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン
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メタノール（３０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−４−メトキシ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド（６．３ｇ、２９ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸（１１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）との混合物を、還流下で１８時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を飽和水性炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配した。水性層を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を淡黄色固形物として得た（６．５２ｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．４８、２．０８Ｈｚ）、５．５２（１Ｈ、ｓ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）、３．４５（６Ｈ、ｓ）。
【０２１５】
工程３：  （２−ジメトキシメチル−３−フルオロ−５−メトキシ−６−ニトロ−フェニル）−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン
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ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミン（２．９７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）溶液に、温度を−６５℃に維持しながら、ＬＨＭＤＳ（２４ｍＬ、ヘキサン２４ｍｍｏｌ中の１．０Ｍ溶液）を滴下して加えた。３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−ジメトキシメチル−１，３−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ニトロ−ベンゼン（３．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、得られた混合物を冷たいまま（−７８℃）１時間撹拌した後、室温まで温め、１８時間撹拌した。反応を水性塩化アンモニウムの添加によってクエンチし、ジエチルエーテルで２回抽出した。組み合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、オレンジ色の固形物を得た。オレンジ色の粗固形物をジエチルエーテル中で粉砕して、表題化合物を黄色固形物として得た（４．２ｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．３６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．０９、１．９３Ｈｚ）、７．２８−７．１７（２Ｈ、ｍ）、６．５９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ）、６．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．４７Ｈｚ）、５．４９（１Ｈ、ｓ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、３．３９（６Ｈ、ｓ）。
【０２１６】
工程４：  ６−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−メトキシ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド
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ジエチルエーテル（７０ｍＬ）中の（２−ジメトキシメチル−３−フルオロ−５−メトキシ−６−ニトロ−フェニル）−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−アミン（４．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）と４ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）の混合物を室温で８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を黄色固形物として得た（３．１ｇ、８２％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）ＲＴ＝４．００分子イオンなし。
工程５：  （２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−（６−メトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−アミン
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ヒドラジン水和物（１０ｍＬ）中の６−フルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−４−メトキシ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド（１．５ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）とＤＭＥ（１０ｍＬ）の二相混合物を室温で４時間撹拌した後、５０℃で３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を水で処理し、得られた固形沈殿物を濾過によって集めて赤／オレンジ色の固形物を得た。該固形物をＩＭＳから結晶化させて、表題化合物を黄色固形物として得た（９５６ｍｇ、６４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）ＲＴ＝３．６２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９［Ｍ−Ｈ］−＝４２７。
【０２１７】
工程６：  ４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メトキシ−５−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−（６−メトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−アミン（９００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液をジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（５５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３２１ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和水性炭酸水素ナトリウムの間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ勾配：シクロヘキサン中０から１５％の酢酸エチル）を施して、表題化合物を黄色固形物として得た（５３４ｍｇ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．８４（１Ｈ、ｓ）、７．５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６３、１．９０Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｓ）、７．４３−７．３８（１Ｈ、ｍ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７８Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ）、４．０２（３Ｈ、ｓ）、１．７０（９Ｈ、ｓ）。
【０２１８】
工程７：  ５−アミノ−４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メトキシ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水（１０ｍＬ）中の亜ジチオン酸ナトリウム（５２４ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及び４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メトキシ−５−ニトロ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＴＨＦ：ジオキサンの１：１混合物（１０ｍＬ）で処理した。均一な反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、飽和水性炭酸水素ナトリウムの添加により塩基性化した後、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を黄色固形物として得た（３００ｍｇ、７３％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）ＲＴ４．１６分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９［Ｍ−Ｈ］−＝４９７。
【０２１９】
実施例５：  ４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
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方法Ａ、工程１：  ４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド
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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（０．５８ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（０．２２  ｇ、１．１ｍｍｏｌ）と続いてＨＯＢｔ（０．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（０．１２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応を１６時間撹拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した後、水性画分を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で二回抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配：シクロロヘキサン中の０−１００％の酢酸エチル）を施して、表題化合物を淡褐色の固形物として得た（４３９ｍｇ、６６％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．４０分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３７。
【０２２０】
方法Ａ、工程２：  ４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
メタノール（３ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に塩酸（１ｍＬ、１Ｎ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を６５℃で３時間加熱した後、５０℃で１６時間加熱し、ついで真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水性画分を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機画分をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。得られた残留物に逆相分取ＨＰＬＣ（勾配１０−９５％のアセトニトリル／水＋０．１％のギ酸、Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉ ＰｈＣ６、５ミクロン、２５０×２０ｍｍ）を施した。得られた生成物を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出し、組み合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を白色固形物として得た（１４ｍｇ、１０％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝８．３１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：１３．１９（１Ｈ、ｓ）、１１．６０（１Ｈ、ｓ）、９．９３（１Ｈ、ｓ）、７．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．３１、１．９３Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７０Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６４Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ、ｓ）、３．８５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９２Ｈｚ）、３．６０−３．５２（２Ｈ、ｍ）。
【０２２１】
方法Ｂ、工程１：  ４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミド
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ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２．１４ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）及びＯ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（６６８ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１．１４ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．８０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、水性画分を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、勾配：シクロロヘキサン中０−１００％の酢酸エチル）を施して表題化合物を淡黄色固形物として得た（１．８５ｇ、７１％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．５２分，［Ｍ−Ｈ］−＝４８１。
【０２２２】
方法Ｂ、工程２：  ４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
メタノール（４０ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミド（１．８５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に塩酸（３ｍＬ、１Ｎ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その間にオフホワイトの固形物が沈殿した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を熱メタノール／水（１０ｍＬ、１：１）で粉砕した。生成物を濾過によって集め、真空乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た（１．２６ｇ、７２％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝８．２８分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１３．２０（１Ｈ、ｓ）、１１．６１（１Ｈ、ｓ）、９．９３（１Ｈ、ｓ）、７．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．３２、１．９５Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４９、１．８４Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６５Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ、ｓ）、３．８５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．４１、４．４８Ｈｚ）、３．５６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．８５Ｈｚ）。
【０２２３】
実施例６：  ４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
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工程１：  ４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミド
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４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（３６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（２−ビニルオキシエチル）−ヒドロキシルアミン（７９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１４７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３０ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水性画分を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機画分ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ、勾配：シクロロヘキサン中０−１００％の酢酸エチル）を施して表題化合物を黄色固形物として得た（３４６ｍｇ、８１％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．０８分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４。
【０２２４】
工程２：  ４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン５−カルボン酸（２−ヒドロキシエトキシ）−アミド
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ビニルオキシエトキシ）−アミド（３４６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を６５℃で３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水性画分を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ、勾配：ＤＣＭ中０−１０％のメタノール）を施して表題化合物を黄色固形物として得た（７５ｍｇ、３０％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝６．６７分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）１３．５１（１Ｈ、ｓ）、１１．７５（１Ｈ、ｓ）、１０．３８（１Ｈ、ｓ）、８．４５（１Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６７、１．８６Ｈｚ）、７．６４−７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．３０−７．２１（１Ｈ、ｍ）、６．７４（１Ｈ、ｓ）、４．７１（１Ｈ、ｓ）、３．９０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９５Ｈｚ）、３．６１−３．５６（３Ｈ、ｍ）。
【０２２５】
実施例７：  ４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−アミド
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工程１：  ４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−アミド
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ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（７２８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２２８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３２３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−１−アミノオキシプロパン２−オール塩酸塩（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５９６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、水（３０ｍＬ）で希釈し、水性層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を疎水性フリットを通して濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ、勾配：シクロロヘキサン中０−１００％の酢酸エチル）を施して表題化合物をクリーム状固形物として得た（５００ｍｇ、６０％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．２３分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２。
【０２２６】
工程２：４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−アミド
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−アミド（５００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を６５℃で３時間加熱した後、真空濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）と共に２時間激しく撹拌した。水性層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機画分を疎水性フリットを通して濾過した後、真空濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（勾配１０−９５％メタノール／水＋０．１％ギ酸、Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉ ＰｈＣ６、５ミクロン、２５０×２０ｍｍ）によって精製して、表題化合物を白色固形物として得た（１０６ｍｇ、２７％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝７．１９分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）１３．５１（１Ｈ、ｓ）、１０．３７（１Ｈ、ｓ）、８．４５（１Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６８、１．８９Ｈｚ）、７．６３−７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．２５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４２Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ、ｓ）、３．８８−３．８１（１Ｈ、ｍ）、３．７３−３．６９（２Ｈ、ｍ）、１．０５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３４Ｈｚ）。
実施例８：  ４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエトキシ）−アミド
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工程１：  ４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエトキシ）−アミド
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ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（７３７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２３１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ），及びＥＤＣＩ（３２７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−アミノオキシ−２−メチル−プロパン−１−オール塩酸塩（２８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ），及びＤＩＰＥＡ（６０３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で３日間攪拌した後、水（３０ｍＬ）で希釈し、水性層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を、疎水性フリットを通して濾過し、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ、勾配：シクロロヘキサン中０−１００％の酢酸エチル）を施して表題化合物を黄色固形物として得た（４２０ｍｇ、４９％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．４７分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０６。
【０２２７】
工程２：  ４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエトキシ）アミド
４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエトキシ）−アミド（４２０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を６５℃で３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）に溶解させた後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。水性層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を、疎水性フリットを通して濾過した後、真空濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（勾配１０−９５％メタノール／水＋０．１％ギ酸、Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉ ＰｈＣ６、５ミクロン、２５０×２０ｍｍ）によって精製して、表題化合物を白色固形物として得た（２１ｍｇ、１１％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝７．７１分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）１３．５３（１Ｈ、ｓ）、１１．２０（１Ｈ、ｓ）、１０．１５（１Ｈ、ｓ）、８．４９（１Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６８Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ、ｓ）、４．６５（１Ｈ、ｓ）、１．１７（６Ｈ、ｓ）。
【０２２８】
実施例９：  ４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド
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工程１：  ４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）アミド
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ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＯ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミン（８３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３．５時間撹拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水性画分を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ、勾配０−１０％メタノールｉｎＤＣＭ）を施して表題化合物を淡黄色固形物として得た（１３５ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．４５分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７。
【０２２９】
工程２：  ４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド
メタノール（４ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（１３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン中の塩酸（２ｍＬ、４Ｎ、８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ、勾配：ＤＣＭ中０−１０％のメタノール）を施して表題化合物をオフホワイトの固形物として得た（９４ｍｇ、７５％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝７．６７分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）１３．２０（１Ｈ、ｓ）、１１．６７（１Ｈ、ｓ）、９．９４（１Ｈ、ｓ）、７．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．３０、１．９２Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ）、７．４５−７．４１（１Ｈ、ｍ）、７．２２（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６４Ｈｚ）、３．９２−３．８５（１Ｈ、ｍ）、３．７６−３．５８（２Ｈ、ｍ）、３．４１−３．３１（２Ｈ、ｍ）。
【０２３０】
実施例１０：  ４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
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工程１：  ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド
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ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１１５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＯ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（５１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６１μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水性画分を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ、勾配：ＤＣＭ中０−１０％のメタノール）を施して表題化合物を淡黄色固形物として得た（９６ｍｇ、６７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．４３分，［Ｍ−Ｈ］−＝４３３／４３５。
【０２３１】
工程２：  ４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
メタノール（５ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド（９６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に塩酸（１ｍＬ、１Ｎ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で３０分撹拌した後、真空濃縮した。得られた残留物をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、数滴の水を加えて生成物を沈殿させた。生成物を濾過によって集め、真空で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た（５０ｍｇ、５５％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝７．９９分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９／４１１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）１３．２０（１Ｈ、ｓ）、１１．６１（１Ｈ、ｓ）、９．９５（１Ｈ、ｓ）、７．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．４８、２．２４Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．６０、２．２１、１．０５Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｓ）、７．０８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８１Ｈｚ）、４．６８（１Ｈ、ｓ）、３．８６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９５Ｈｚ）、３．５６（３Ｈ、ｓ）。
【０２３２】
実施例１１：  ４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−アミド
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ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１１５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−アミノオキシ−プロパン−２−オール塩酸塩（６３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５０μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水性画分を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出した。組み合わせた有機画分をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空濃縮した。得られた残留物に逆相分取ＨＰＬＣ（１０−９０％アセトニトリル／水０．１％ギ酸、Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ ｇｅｍｉｎｉ ＰｈＣ６、５ミクロン、２５０×２０ｍｍ）を施した。得られた生成物を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水性画分を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で２回抽出し、組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空で濃縮して、表題化合物を白色固形物として得た（６１ｍｇ、４４％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝８．４５分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３／４２５。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）１３．２１（１Ｈ、ｓ）、１１．６３（１Ｈ、ｓ）、９．９０（１Ｈ、ｓ）、７．５８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．４７、２．２４Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７５Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．５９、２．１９、１．０６Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｓ）、７．０８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ）、４．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．１５Ｈｚ）、３．８４−３．７８（１Ｈ、ｍ）、３．７０−３．６１（２Ｈ、ｍ）、１．０３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３３Ｈｚ）。
【０２３３】
実施例１２：  ４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
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工程１：  ４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール５−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド
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ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−カルボン酸（２４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３９６μＬ、２．３４ｍｍｏｌ）、Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（１１９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２２１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とついで水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ、勾配：ＤＣＭ中０−１０％のメタノール）を施して表題化合物を得た（２５８ｍｇ、８９％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．８３分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００。
【０２３４】
工程２：  ４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
メタノール（１０ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド（２５８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩酸（１．０ｍＬ、１Ｍ溶液、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和水性ＮａＨＣＯ３との間で分配した。機層を分離し、水とついでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＳＰＥ、勾配：シクロロヘキサン中０−１００％の酢酸エチル）を施して、表題化合物を白色固形物として得た（１４０ｍｇ、５７％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝９．７２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）８．５７（１Ｈ、ｓ）、７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ）、７．６９−７．６１（１Ｈ、ｍ）、７．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．４３、１．９４Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ）、６．６７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６３Ｈｚ）、３．９２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．６０Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．６０Ｈｚ）。
【０２３５】
実施例１３  ：４−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
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工程１：  ４−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド
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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（８５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）及びＯ−（２−ビニルオキシエチル）−ヒドロキシルアミン（３３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ（６６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６８μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムとついで水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた固形物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配：ＤＣＭ中の０から７５％の酢酸エチル）を施して、表題化合物を褐色の固形物として得た（４５ｍｇ、４２％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝３．４０分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３。
【０２３６】
工程２：  ４−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
メタノール（５ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド（４５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液を塩酸（１Ｍ、０．２２５ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ついで、反応混合物を真空で濃縮し、残留物をメタノールに溶解させ、この溶液に水を加えて、沈殿物を形成させ、これを濾過した。濾液を酢酸エチルで２回抽出し、組み合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を前の固形沈殿物と組合せ、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配：ＤＣＭ中０から１０％のメタノール）を施して固形物を得た。その固形物をジエチルエーテル中で粉砕して、淡い黄褐色の固形物を得た（２３ｍｇ、５５％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）ＲＴ７．７９［Ｍ＋Ｈ］＋３７７。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）：７．５２−７．４４（１Ｈ、ｍ）、７．２１−７．０９（３Ｈ、ｍ）、７．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４１、２．０８Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８８Ｈｚ）、４．５４（１Ｈ、ｓ）、４．０２−３．９８（２Ｈ、ｍ）、３．７５（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．２８、４．０５Ｈｚ）、２．４８（３Ｈ、ｓ）。
【０２３７】
実施例１４：  ４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸エトキシ−アミド
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ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液にＯ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３７ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３７  ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（５３ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、ＤＩＰＥＡ（９１μｌ、０．５２９ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１８時間撹拌した。反応が開始したところで、更なる量のＯ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩、ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ及びＤＩＰＥＡを反応物に加え、撹拌を４時間継続させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、混合物中の固形沈殿物を濾過し、水で洗浄して表題化合物を得た（４１ｍｇ、３７％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝９．６５分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：１３．１９（１Ｈ、ｓ）、１１．５１（１Ｈ、ｓ）、９．９７（１Ｈ、ｓ）、７．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．３５、１．９５Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４７、１．８４Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７６Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６６Ｈｚ）、３．８６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ）、１．１５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ）。
【０２３８】
実施例１５：  ４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−アミド
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ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液にＯ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ヒドロキシルアミン（４４ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３７ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５３ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９２μｌ、０．５２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で７０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムとついで水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配３シクロヘキサン中０−１００％の酢酸エチル）を施した。得られた固形物をメタノール中で粉砕し、固形物を濾過し、メタノールで洗浄して表題化合物を得た（３３ｍｇ、２６％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝９．２７分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：１３．１９（１Ｈ、ｓ）、１１．４４（１Ｈ、ｓ）、９．８７（１Ｈ、ｓ）、７．６５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．３６、１．９５Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７７Ｈｚ）、７．４４−７．３８（１Ｈ、ｍ）、７．２８（１Ｈ、ｓ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７５Ｈｚ）、６．８９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６６Ｈｚ）、４．０２−３．９３（１Ｈ、ｍ）、３．８４−３．７６（２Ｈ、ｍ）、３．３６−３．２８（２Ｈ、ｍ）、１．８８−１．８１（２Ｈ、ｍ）、１．５１（２Ｈ、ｄｄｄｄ、Ｊ＝１２．９６、９．４２、８．７５、４．１１Ｈｚ）。
【０２３９】
実施例１６：  ４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド
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ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）及びＯ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミン（２３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムとついで水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた固形物を熱メタノール／水／ＮａＨＣＯ３の溶液で粉砕し、固形物を濾過し、水で洗浄して、表題化合物を淡いピンク色の固形物として得た（２４ｍｇ、２９％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１０．４２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）１３．１７（１Ｈ、ｓ）、７．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．３７、１．９５Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７６Ｈｚ）、７．４２−７．３７（１Ｈ、ｍ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．９５Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７６、０．９９Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６６Ｈｚ）、３．６２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１３Ｈｚ）、１．０８−１．００（１Ｈ、ｍ）、０．５０−０．４４（２Ｈ、ｍ）、０．２３−０．１７（２Ｈ、ｍ）。
【０２４０】
実施例１７：  ４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メトキシ−アミド
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ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）及びＯ−メチル−ヒドロキシルアミン（１９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムとついで水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた固形物を熱メタノール／水／ＮａＨＣＯ３の溶液で粉砕し、固形物を濾過し、水で洗浄して、表題化合物を淡いピンク色の固形物として得た（３３ｍｇ、４４％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝９．０９分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）１３．２０（１Ｈ、ｓ）、１１．６２（１Ｈ、ｓ）、９．９９（１Ｈ、ｓ）、７．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．３３、１．９４Ｈｚ）、７．４６−７．４０（２Ｈ、ｍ）、７．２３（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６６Ｈｚ）、３．６４（３Ｈ、ｓ）。
【０２４１】
実施例１８：  ４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
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ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）及びＮ−Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン（２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムとついで水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した後、ジエチルエーテルと共に共沸させて、淡い黄褐色のフォームを得た（３５ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝９．６３分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）１３．１６（１Ｈ、ｓ）、８．２５（１Ｈ、ｓ）、７．５９−７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．３４−７．２８（２Ｈ、ｍ）、７．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５５Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ）、３．３８（３Ｈ、ｓ）、３．１０（３Ｈ、ｓ）。
【０２４２】
実施例１９：  ［４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−メタノン
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ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（２３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムとついで水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物をシクロヘキサン中で粉砕して表題化合物を淡い黄褐色の固形物として得た（３９ｍｇ、４９％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝８．２３分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）１３．１７（１Ｈ、ｓ）、９．５５（１Ｈ、ｓ）、７．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．４７、１．９４Ｈｚ）、７．４１−７．３７（１Ｈ、ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｓ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６９Ｈｚ）、７．０５−７．００（１Ｈ、ｍ）、６．９２−６．８２（１Ｈ、ｍ）、５．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１３Ｈｚ）、４．４４−４．３７（１Ｈ、ｍ）、４．２４（２Ｈ、ｂｒ、ｓ）、３．８３（２Ｈ、ｂｒ、ｓ）。
【０２４３】
実施例２０：  ４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロポキシ）−アミド
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ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソ−チアゾール−５−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９８ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−アミノオキシ−プロパン−２−オール（９２ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ（１３９ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、ついでブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配：シクロヘキサン中３０％から８０％のＥｔＯＡｃ）を施して、表題化合物を固形物として得た（４５ｍｇ、２６％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１０．２６分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）１１．７２（１Ｈ、ｓ）、９．２２（１Ｈ、ｓ）、８．６９（１Ｈ、ｓ）、７．８６−７．８１（１Ｈ、ｍ）、７．６４−７．５５（２Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４７、１．８３Ｈｚ）、６．６３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ）、４．７３（１Ｈ、ｓ）、３．７６−３．６８（１Ｈ、ｍ）、３．５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７８Ｈｚ）、０．９９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３３Ｈｚ）。
【０２４４】
実施例２１：  ４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド
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工程１：  ４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド
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ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソ−チアゾール−５−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６３ｍｇ、０．１．２１ｍｍｏｌ）及びＯ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミン（１７８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＥＤＣＩ（２３２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、ついでブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配：シクロヘキサン中０％から５０％のＥｔＯＡｃ）を施して表題化合物を固形物として得た（１４２ｍｇ、４３％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．９２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４。
【０２４５】
工程２：  ４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（１４２ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに取り上げ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、水、ついでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル／シクロヘキサン中で粉砕して、表題化合物を固形物として得た（７３ｍｇ、５６％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝８．９７分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）１１．７８（１Ｈ、ｓ）、９．２８（１Ｈ、ｓ）、８．６４（１Ｈ、ｓ）、７．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４８、０．９２Ｈｚ）、７．６４−７．５７（２Ｈ、ｍ）、７．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４７、１．８３Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７１Ｈｚ）、４．８０（１Ｈ、ｓ）、４．５４（１Ｈ、ｓ）、３．８０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ）、３．６８−３．６１（２Ｈ、ｍ）、３．３２（２Ｈ、ｓ）。
【０２４６】
実施例２２：  ７−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド
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工程１：  ７−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド
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ＤＭＦ（２ｍＬ）中の７−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液にＯ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミン（１７６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１６２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及びブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配：ペンタン中５０％から１００％のＥｔ２Ｏ）施して、黄色油として表題化合物を得た（１７１ｍｇ、６１％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．８５分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４。
【０２４７】
工程２：  ７−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の７−（２−フルオロ−４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（１７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に塩酸の１．０Ｍ水溶液（０．８０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、真空濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り上げ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液と続くブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配０％から１００％，ＤＣＭ中のＭｅＯＨ）を施して、表題化合物を黄色固形物として得た（４２ｍｇ、２６％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝８．８０分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）８．８１（１Ｈ、ｓ）、７．６３−７．５６（２Ｈ、ｍ）、７．１２−７．０４（３Ｈ、ｍ）、４．１０−４．０４（１Ｈ、ｍ）、３．９８−３．８６（２Ｈ、ｍ）、３．６４−３．５５（２Ｈ、ｍ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）。
【０２４８】
実施例２３：  ７−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド
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工程１：  ７−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−
６−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（１５５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液にＯ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミン（９７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（８３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、ついでブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に取り上げ、ジオキサン（１．０ｍＬ）中の塩酸の４．０Ｍ溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液と続いてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物に逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ５ミクロンＣ１８ ２５０×２１．２０ｍｍカラム、０．１％ギ酸、勾配アセトニトリル／水、１５から９５％、ランプ時間２０分）を施して、表題化合物を黄色固形物として得た（１１５ｍｇ、５９％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝９．０２分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）９．９８（１Ｈ、ｓ）、８．９７（１Ｈ、ｓ）、７．７２（１Ｈ、ｓ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ）、７．０９−６．９０（３Ｈ、ｍ）、３．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．９４、３．８１Ｈｚ）、３．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６．９２Ｈｚ）、３．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４６Ｈｚ）、２．０３−１．９４（１Ｈ、ｍ）、１．０３−０．９７（２Ｈ、ｍ）、０．７７−０．７１（２Ｈ、ｍ）。
【０２４９】
実施例２４：  ７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド
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工程１：  ７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド
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ＤＭＦ（６ｍＬ）中の７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（５８４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．８２ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）の溶液にＯ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミン（４６８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６１１ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４３０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、続いてブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配５０％から１００％、シクロヘキサン中ＴＢＭＥ）を施して、表題化合物を黄色油として得た（３７０ｍｇ、４７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．９６分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６／４９８。
【０２５０】
工程２：  ７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（３７０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に塩酸（１．５０ｍＬ）の１．０Ｍ水溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに取り上げ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液と続いてブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配０％から１００％、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ）を施して、表題化合物を黄色固形物として得た（２４２ｍｇ、７１％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝８．８０分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６／４５８。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）８．８７（１Ｈ、ｓ）、７．７６−７．７０（１Ｈ、ｍ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３６Ｈｚ）、７．４２−７．３６（１Ｈ、ｍ）、７．３０−７．２５（１Ｈ、ｍ）、６．９５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６６Ｈｚ）、４．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．０８、３．５５Ｈｚ）、３．９６−３．８３（２Ｈ、ｍ）、３．６４−３．５４（２Ｈ、ｍ）。
【０２５１】
実施例２５：  ７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
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工程１：  ７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド
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ＤＭＦ（２ｍＬ）中の７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（２１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液にＯ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（１１７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１５４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、ついでブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配０％から１００％、シクロヘキサン中ＴＢＭＥ）を施して、表題化合物を黄色油として得た（９５ｍｇ、３７％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．９０分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２／４５４。
【０２５２】
工程２：  ７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の７−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド（９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に塩酸（０．４２ｍＬ）の１．０Ｍの水溶液を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに取り上げ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とついでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配０％から１００％、ＤＣＭ中の酢酸エチル）を施して、表題化合物を黄色固形物として得た（６２ｍｇ、７０％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝９．５１分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６／４２８。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）９．３７（１Ｈ、ｓ）、８．８５（１Ｈ、ｓ）、８．７６（１Ｈ、ｓ）、７．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ）、７．３４−７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７５Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．０９Ｈｚ）、３．９１（１Ｈ、ｓ）、３．８０（２Ｈ、ｓ）。
【０２５３】
実施例２６：  ７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
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工程１：  ７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド
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ＤＭＦ（２ｍＬ）中の７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（３２８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＯ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（１６３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３０３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２１３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水と、ついで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液と、ついでブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配０％から１００％、シクロヘキサン中ＴＢＭＥ）を施して、表題化合物を黄色フォームとして得た（１９４ｍｇ、４９％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝３．９９分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００。
【０２５４】
工程２：  ７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド（１８７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に塩酸（０．７５ｍＬ）の１．０Ｍの水溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに取り上げ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液とついでブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配０％から１００％、ＤＣＭ中の酢酸エチル）を施して表題化合物を黄色固形物として得た（１２８ｍｇ、７２％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝９．８１分，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）９．３３（１Ｈ、ｓ）、８．８６（１Ｈ、ｓ）、８．７７（１Ｈ、ｓ）、７．５５−７．４０（４Ｈ、ｍ）、６．８４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．３０Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．１６Ｈｚ）、３．９１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４５Ｈｚ）、３．８０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ）。
【０２５５】
実施例２７：  ７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）アミド
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工程１：  ７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド
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ＤＭＦ（４ｍＬ）中の７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（３７７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液にＯ−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ヒドロキシルアミン（２６８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３４９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２４６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、ついでブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配０％から１００％、シクロヘキサン中ＴＢＭＥ）を施して、表題化合物を黄色固形物として得た（２６６ｍｇ、５４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．０４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４。
【０２５６】
工程２：  ７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）アミド
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の７−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−カルボン酸（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−アミド（２６３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（０．９７ｍＬ）の１．０Ｍの水溶液を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルに取り上げ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液と続くブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で蒸発させた。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配０％から１００％、ＤＣＭ中酢酸エチル）を施して、表題化合物を黄色固形物として得た（１２７ｍｇ、５３％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝９．０５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）８．８８（１Ｈ、ｓ）、７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３６Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．０１、１．９３Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．３６、１．９３、１．０６Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ）、４．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．０３、３．５０Ｈｚ）、３．９６−３．８３（２Ｈ、ｍ）、３．６３−３．５２（２Ｈ、ｍ）。
【０２５７】
実施例２８：シクロプロパンスルホン酸［４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド
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工程１：５−シクロプロパンスルホニルアミノ−４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
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ピリジン（２ｍＬ）中の５−アミノ−４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルスルホニルクロリド（０．２１８ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配：シクロロヘキサン中の１０−３５％の酢酸エチル）を施して、表題化合物（２０６ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＲＴ＝４．１７分、［ＭＨ］＋＝５７３。
【０２５８】
工程２：  シクロプロパンスルホン酸［４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の５−シクロプロパンスルホニルアミノ−４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。更にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、撹拌を更に１時間継続した後、反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭ、メタノール及びついでＤＣＭと再び共沸させた。得られた残留物をジエチルエーテルで粉砕し、固形物を濾過し、４０℃で真空で乾燥させ、表題化合物を黄色固形物として得た（８３ｍｇ、４９％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１０．０３［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：１３．１４（１Ｈ、ｓ）、９．０７（１Ｈ、ｓ）、７．８０（１Ｈ、ｓ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．８４、１．９６Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｓ）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７４Ｈｚ）、７．２５−７．２０（２Ｈ、ｍ）、６．４５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ）、２．４０−２．３２（１Ｈ、ｍ）、０．７５−０．６２（４Ｈ、ｍ）、−０．０５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．３３Ｈｚ）。
【０２５９】
実施例２９：シクロプロパンスルホン酸［４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド
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工程１：  ５−シクロプロパンスルホニルアミノ−４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メトキシ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
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ピリジン（２ｍＬ）中の５−アミノ−４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メトキシ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロピルスルホニルクロリド（２８１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで二回抽出した。組み合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、油性残留物を得た。残留物にフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＰＣ、勾配０から２５％、シクロヘキサン中酢酸エチル）を施して表題化合物をオフホワイトのフォームとして得た（２１７ｍｇ、８９％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）ＲＴ＝４．１６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０３。
【０２６０】
工程２：  シクロプロパンスルホン酸［４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−アミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−シクロプロパンスルホニルアミノ−４−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６−メトキシ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで粉砕して表題化合物をオフホワイト固形物として得た（１０２ｍｇ、５２％）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ＲＴ＝１０．１７［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：１２．９２（１Ｈ、ｓ）、８．７２（１Ｈ、ｓ）、７．６０−７．５２（２Ｈ、ｍ）、７．３４−７．２４（２Ｈ、ｍ）、６．７１（１Ｈ、ｓ）、６．５３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、２．５３−２．４６（１Ｈ、ｍ）、０．８４−０．７３（２Ｈ、ｍ）、０．７２−０．６６（２Ｈ、ｍ）。