(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗菌性溶媒コーティングであって、
アクリル酸アルキル、メタクリル酸アルキル、アルキルヒドロキシル（メタ）アクリレートおよびアルキルメトキシシンナメートアクリレートからなる群から選択されるアクリレートポリマーまたはアクリレートコポリマーと、
有機粘土、キャスター蝋、ポリアミド蝋、ポリウレタンおよびヒュームドシリカからなる群から選択される、前記抗菌性溶媒コーティングの乾燥重量の０．２重量％から３０重量％の流動改質剤と、
塩化セチルピリジウム、セトリミド、アレキシジン、およびｏ−フタルアルデヒドからなる群から選択される、前記抗菌性溶媒コーティングの乾燥重量の０．５重量％から５０重量％の抗菌剤と、
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、それらの異性体、アセトン、およびそれらの組合せからなる群から選択されるマイルド溶媒と、
を含むことを特徴とする抗菌性溶媒コーティング。
【請求項２】
前記組成物は、前記コーティングの乾燥重量の０．２％から２０％の量の前記流動改質剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の抗菌性溶媒コーティング。
【請求項３】
前記組成物は、前記コーティングの乾燥重量の０．２％から１０％の量の前記流動改質剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の抗菌性溶媒コーティング。
【請求項４】
前記組成物は、前記コーティングの乾燥重量の０．５％から３０％の量の抗菌剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の抗菌性溶媒コーティング。
【請求項５】
前記組成物は、前記コーティングの乾燥重量の０．５％から７．０％の量の抗菌剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の抗菌性溶媒コーティング。
【請求項６】
前記アルキルは、０から２２の炭素数を有することを特徴とする請求項１に記載の抗菌性溶媒コーティング。
【請求項７】
前記アルキルは、０から３の炭素数を有することを特徴とする請求項１に記載の抗菌性溶媒コーティング。
【請求項８】
前記組成物は、前記コーティングの乾燥重量の０．５％から２０％の量の前記抗菌剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の抗菌性溶媒コーティング。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌性組成物および様々な医学的用途においてそれらの組成物を使用するための方法に関する。近代の医学的治療の主な課題の１つは微生物の感染および蔓延の抑制である。
【背景技術】
【０００２】
この課題が常に提起される１つの分野は、様々な種類の点滴治療にある。点滴治療は、最も一般的な医療処置の１つである。入院患者、自宅看護患者および他の患者は、血管系に挿入された血管アクセスデバイスを介して液体、医薬および血液製剤を受ける。感染を治療し、麻酔もしくは鎮痛を提供し、栄養補助を提供し、癌成長を治療し、血圧および心臓律動性を維持するために、または多くの他の臨床的に有意な用途のために点滴治療を使用することができる。
【０００３】
点滴治療は、血管アクセスデバイスによって促進される。血管アクセスデバイスは、患者の末梢または中枢血管系にアクセスすることができる。血管アクセスデバイスは、短期間（数日間）、中期間（数週間）または長期間（数カ月間から数年間）にわたって留置することができる。血管アクセスデバイスを連続的点滴治療または断続的治療のために使用することもできる。
【０００４】
一般的な血管アクセスデバイスは、患者の静脈に挿入されるプラスチックカテーテルである。カテーテルの長さは、末梢アクセスのための数センチメートルから中枢アクセスのための多センチメートルの範囲であってよい。カテーテルは経皮的に挿入することができ、または患者の皮膚の下に外科移植することができる。カテーテル、またはそれに装着された任意の他の血管アクセスデバイスは、単一の管腔、または多くの液体を同時に注入するための複数の管腔を有することができる。
【０００５】
血管アクセスデバイスは、一般には、他の医療デバイスを装着できるルアーアダプタを含む。例えば、投与セットを血管アクセスデバイスの一端に装着し、静脈（ＩＶ）袋を他端に装着することができる。投与セットは、液体および医薬の連続注入のための液体導管である。一般に、ＩＶアクセスデバイスは、別の血管アクセスデバイスに装着することができ、血管アクセスデバイスを閉鎖し、液体および医薬の断続的注入または注射を可能にする血管アクセスデバイスである。ＩＶアクセスデバイスは、筐体および系を閉鎖するための隔膜を含むことができる。隔膜をブラントカニューレまたは医療デバイスの雄型ルアーで開放することができる。
【０００６】
血管アクセスデバイスの隔膜が適正に動作できないか、または不十分な設計特徴を有する場合は、特定の併発症が起こり得る。点滴治療に伴う併発症は、重大な罹患およびさらには死亡を引き起こし得る。１つの重大な併発症は、カテーテル関連血流感染（ＣＲＢＳＩ）である。米国の病院では推定で年間２５００００〜４０００００件の中枢静脈カテーテル（ＣＶＣ）関連ＢＳＩが発生している。
【０００７】
現行の血管アクセスデバイスは、他の医療デバイスによる血管アクセスデバイスの装着および／またはアクセス中に適正に機能する隔膜を提供することによって、ＣＲＢＳＩをもたらす感染などの併発症を防止する。適正に機能する隔膜は、一部に、他の医療デバイスによる装着および／またはアクセス中に血管アクセスデバイスの内部環境と外部環境の間の感染遮断物として作用することになる。感染遮断物として適正に機能することによって、隔膜は、ＣＲＢＳＩおよび他の併発症を最小限に抑える。
【０００８】
ＩＶアクセスデバイスは、筐体および系を閉鎖するための隔膜を含むことができる。隔膜をブラントカニューレまたは医療デバイスの雄型ルアーで開放することができる。血管アクセスデバイスは、汎発性ＢＳＩ（血流感染）をもたらす感染の核として作用し得る。これは、定期的にデバイスを洗浄することを怠ること、非無菌挿入技術、またはカテーテル挿入後に流路のいずれかの端部を介して液体流路に入る病原体によって引き起こされ得る。血管アクセスデバイスが汚染されると、病原体は、血管アクセスデバイスに接着し、コロニー形成し、生物膜を形成する。生物膜は、大抵の殺生剤に対して抵抗性を有し、患者の血流に入ってＢＳＩを引き起こす病原体の補給源を提供する。
【０００９】
過去３５年間にわたって、熱可塑性ポリウレタン溶液を抗菌性コーティングの担体として使用することが慣例であった。溶媒は、通常、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、または両者のブレンドである。ＴＨＦは、非常に迅速に酸化することができ、非常に強い爆発性を有する傾向があるため、高価な防爆のコーティング設備が必要である。強過ぎる溶媒は、また、ポリウレタン、シリコーン、ポリイソプレン、ブチルゴム、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ＰＥＴおよびアクリルを含む大抵のポリマー材料を攻撃することになる。したがって、これらの材料で構成された医療デバイスは、変形し、かつ／またはそれらの表面に微小亀裂を形成し得る。この種のコーティングについての別の問題は、溶媒が完全に熱蒸発するのにほぼ２４時間かかることである。よって、従来の技術は、処理および性能に関して根強い問題がある。
【００１０】
別の制限は、当該コーティングに使用される好適な抗菌剤の入手可能性である。医療デバイスを被覆するのに最も広く使用される抗菌剤の１つは、銀である。銀塩および銀元素は、医療外科業界および全般的な産業の両方において周知の抗菌剤である。それらは、通常、ポリマーバルク材料に含められるか、またはプラズマ、熱蒸着、電気メッキ、もしくは従来の溶媒コーティング技術によって医療デバイスの表面に塗布される。これらの技術は、単調で、高価で、環境的に優しくない。
【００１１】
加えて、銀コーティング医療デバイスの性能は、せいぜい月並みである。例えば、銀塩または銀元素から電離した銀イオンが抗菌剤として一定の効果を達成するまで８時間までの時間を要し得る。その結果、銀コーティングが一様に効果的になる前に実質的な微生物活性が生じ得る。また、銀化合物または銀元素は、濃琥珀色から黒色の不快な色を有する。
【００１２】
よって、当該技術分野において、様々な種類の医療デバイス、および特に点滴治療に関連するデバイスに抗菌機能を付与するための改良された組成物が必要である。当該抗菌性コーティングを医療デバイスに塗布するための改良された方法も必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、現在利用可能な抗菌性組成物および方法によってまだ十分に解決されていない当該技術分野での問題および必要性に対応して開発された。したがって、これらの組成物および方法は、改良された抗菌性組成物および方法を提供することによって、ＣＲＢＳＩのリスクおよび発生などの問題を軽減するために開発された。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
一態様において、本発明は、抗菌性を有するマイルド溶媒アクリレート型コーティングを含む。このコーティングは、医療デバイス、特に、以上に記載および説明した型のニードルレスバルブのような血管内アクセスデバイスに対する使用にも好適である。被覆される医療デバイスは、それ自体がポリカーボネート（ＰＣ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）およびアクリルなどのポリマー基板で構成される。次いで、そのマトリックス全体に均一に分散された抗菌剤を含むマイルド溶媒アクリレート型コーティングでそれらの医療デバイスの表面を被覆する。抗菌剤は、マトリックスを介して拡散し、コーティングの表面と接触する微生物を撲滅することが可能である。
【００１５】
本発明の配合物は、（ＰＣ、ＰＵ、ＰＶＣおよびアクリルを含む）多くのプラスチック表面に対して良好な接着性を有するアクリレート型マイルド溶媒コーティングである。いくつかの実施形態において、マイルド溶媒は、１つまたは複数の低分子量アルコール（例えばエタノールおよびイソプロパノール）、アルカン（例えばペンタンおよびヘプタン）、ケトン（例えばアセトン）およびそれらの組合せから選択される。溶媒は、一般に、溶液全体の４０％未満を構成する。
【００１６】
いくつかの実施形態において、コーティングを約６０℃で約１０分未満にわたって乾燥させることもできる。１つの例において、配合物は、１つまたは複数のマイルド溶媒（例えばイソプロパノール）、流動改質剤および抗菌剤におけるコーティング樹脂としてのアクリル酸アルキルまたはメタクリル酸アルキル型ポリマーで構成される。抗菌剤のナノサイズ粒子またはミクロサイズ粒子は、コーティングマトリックス全体に均一かつ恒久的に分配される。
【００１７】
コーティング溶液は、基板の表面を被覆するための他の従来のコーティング方法を使用することによって噴霧、塗布、浸漬または分散され得る。一部の実施形態において、次いで、それを室温または約６０℃で約１０分以下の時間にわたって乾燥させることができる。それらのコーティングは、全般的に、市販のＩＶアクセスデバイスの広く使用されている銀元素または銀化合物のコーティングより効果的である。コーティングは、また、快い淡色またはさらには透明色を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
この本発明の詳細な説明は、以上に要約した本発明の態様の各々のさらなる説明を提供する。
【００１９】
上述のように、本発明は、マイルド溶媒抗菌性コーティングを含む。抗菌性溶媒コーティングは、アクリレートポリマーまたはアクリレートコポリマー、流動改質剤および抗菌剤を含む。一般に、アクリレートポリマーまたはアクリレートコポリマーは、アクリル酸アルキル、メタクリル酸アルキル、アルキルヒドロキシル（メタ）アクリレートおよびアルキルメトキシシンナメートアクリレートからなる群から選択される。アルキル基は、０から２２の炭素数を有することができる（０は水素を指し、１はメチルを指し、２はエチルを指し、３はプロピルを指す）が、０から６の炭素数が好ましく、０から３の炭素数がより好ましい。
【００２０】
組成物において、流動改質剤は、一般に、有機粘土、キャスター蝋、ポリアミド蝋、ポリウレタンおよびヒュームドシリカからなる群から選択される。流動改質剤は、コーティングの乾燥重量、すなわち溶媒を蒸発させたコーティングの重量の約０．２％から約３０％の量で存在することができる。一部の他の実施形態において、流動改質剤は、コーティングの乾燥重量の約０．２％から約２０％の量で存在する。一部の他の実施形態において、流動改質剤は、コーティングの乾燥重量の約０．２％から約１０％の量で存在する。
【００２１】
抗菌剤は、一般に、アルデヒド、アニリド、ビグアニド、銀、銀化合物、ビスフェノールおよび第四級アンモニウム化合物からなる群から選択される。場合によっては、抗菌剤は、塩化セチルピリジウム、セトリミド、塩化ベンズアルコニウム、アレキシジン、二酢酸クロルヘキシジンおよびｏ−フタルアルデヒドからなる群から選択されるのが好適である。
【００２２】
抗菌剤は、コーティングの乾燥重量の約０．５％から約５０％の量で組成物に存在することができる。他の実施形態において、抗菌剤は、コーティングの乾燥重量の約０．５％から約３０％の量で組成物に存在する。一部の他の実施形態において、抗菌剤は、コーティングの乾燥重量の約０．５％から約２０％の量で存在する。最後に、一部の好適な実施形態において、抗菌剤は、コーティングの乾燥重量の約０．５％から約７．０％の量で存在する。
【００２３】
上述のように、いくつかの実施形態において、本発明の配合物を医療デバイスに塗布する前にマイルド溶媒に混入させる。マイルド溶媒は、本アクリレートポリマーまたはアクリレートコポリマーを溶解させることが可能である任意の溶媒を含むことができるが、マイルド溶媒のいくつかの好適な例としては、１つまたは複数の低分子量アルコール、アルカン、ケトンおよびそれらの組合せが挙げられる。好適な低分子量アルコールのいくつかの例は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールおよびブタノールを含む。しかし、メタノールは、比較的迅速に蒸発するため、メタノールは、あらゆる実施形態において好適でない可能性がある。その代わり、いくつかの現行の好適な実施形態において、アルコールは、エタノールまたはイソプロパノールを含む。好適な低分子量アルカンのいくつかの好適な例は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンおよびそれらの異性体を含む。実際、いくつかの好適な実施形態において、マイルド溶媒は、ヘキサンまたはヘプタンを含む。また、好適な低分子量ケトンの例はアセトンである。しかし、溶媒がアセトンを含む実施形態において、溶媒は、アルコールまたはアルカンなどの別のマイルド溶媒をも含むことが好ましい。
【００２４】
前記溶媒は、いくつかの理由で好適であり得る。１つの例において、前記溶媒は、ＰＣ、ＰＵ、ＰＶＣまたは別の類似の材料を含む医療デバイスに対して、いくつかの従来の溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））より穏やかである。換言すれば、前記溶媒は、それらが塗布される医療デバイスを変形または亀裂させる可能性がいくつかの従来の溶媒（例えばＴＨＦおよびＤＭＦ）より小さい。
【００２５】
別の例において、前記マイルド溶媒は、他の従来の溶媒より迅速に蒸発することができる。よって、前記マイルド溶媒が使用される場合は、コーティングプロセスがより速くなる。さらに別の例において、本マイルド溶媒は、特定の他の従来の溶媒（例えばＴＨＦおよびＤＭＦ）より毒性が弱く、爆発性が小さい。
【００２６】
開示した他の組成物の場合のように、ポリマーマトリックスに均一に分散された抗菌剤は、マトリックスがＩＶ液または他の種類の流体によって軟化されると、マトリックスから徐々に拡散し、コーティング表面と接触する病原菌を撲滅する。
【００２７】
表１のデータは、様々な抗菌剤を使用する様々な組成物の効果を示す。各組成物は、アクリレートポリマーまたはアクリレートコポリマー、流動改質剤、イソプロパノールおよび本抗菌剤を含む。
【００２８】
【表１】
0005628195.tif 000002
【００２９】
本発明の範囲内の代表的な配合物を以下に示す。
１．アクリレートコポリマー溶液、例えば、ＬｕｂｒｉｚｏｌのＡｖａｌｕｒｅ  ＡＣ−３１５、イソプロパノール中２０重量％（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｉｎｃ．オハイオ州Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ）；
２．流動改質剤、例えば、ＣａｂｏｔのＴＳ−７２０、１０重量％の固体アクリレートコポリマー；
３．抗菌剤、例えばアレキシジンまたはセトリミドまたは塩化セチルピリジウム、７重量％の固体アクリレートコポリマー。
【００３０】
アクリレート型ポリマー、コポリマーまたはポリマー樹脂は、前記マイルド溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の一般的な低分子量アルコール；ペンタン、ヘプタン、ヘキサン等の低分子量アルカン；および／またはアセトンなどのシンプルケトン）の１種または複数に可溶である必要がある。好ましくは、ポリマーは、水に溶解すべきでない。ポリマーまたはコポリマーは、アクリル酸アルキル、メタクリル酸アルキル、アルキルヒドロキシル（メタ）アクリレートまたはアルキルメトキシシンナメートアクリレート等であり得る。例は、ＬｕｂｒｉｚｏｌのＡｖａｌｕｒｅ  ＡＣ−３１５およびＮａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙのＤｅｒｍａｃｒｙｌ  ７９（ニュージャージ州Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ）である。
【００３１】
流動改質剤は、有機粘土、キャスター蝋、ポリアミド蝋、ポリウレタン、ヒュームドシリカ等であり得る。改質剤の量は、マイルド溶媒コーティングの３０乾燥重量％未満、好ましくは２０％未満、最も好ましくはマイルド溶媒コーティングの約０．２乾燥重量％から約１０乾燥重量％であり得る。
【００３２】
抗菌剤は、配合物について、アルデヒド、アニリド、ビグアニド、銀元素もしくはその化合物、ビスフェノールおよび第四級アンモニウム化合物であり得る。好適な抗菌剤は、塩化セチルピリジウム、セトリミド、塩化ベンズアルコニウム、アレキシジン、二酢酸クロルヘキシジンまたはｏ−フタルアルデヒドであってよい。配合物における抗菌剤の量は、マイルド溶媒コーティングの乾燥重量の５０％未満、好ましくは３０％未満、最も好ましくは約０．５％から約２０％であるべきである。
【００３３】
本発明を、本明細書および以降の特許請求の範囲に広く記載されるその構造、方法または他の実質的な特徴から逸脱することなく、他の具体的な形で具現化することができる。本実施形態は、あらゆる点において、単なる例示であり、限定的でないものと見なされるべきである。したがって、本発明の範囲は、先述の説明でなく、添付の請求項によって示される。特許請求の範囲と同等の意味および範囲内にあるすべての変更が、それらの範囲内に包含されることになる。