(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コウジ酸および／またはコウジ酸グルコシド、コウジ酸マンノシド、コウジ酸グルコサミド及びエチル化コウジ酸から選ばれたコウジ酸誘導体の１種以上を有効成分とすることを特徴とするヒアルロニダーゼ活性阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【発明が属する技術分野】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、コウジ酸および／またはコウジ酸グルコシド、コウジ酸マンノシド、コウジ酸グルコサミド及びエチル化コウジ酸から選ばれたコウジ酸誘導体の１種以上を有効成分とすることを特徴とした化粧料に関するものであり、さらに詳しくは、コウジ酸の有するヒアルロニダーゼ活性阻害作用によって肌に潤いと柔軟性を保持させ、皮膚本来の機能を回復・正常化するヒアルロニダーゼ活性阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】  人は常に若々しく、美しくありたいという願いを抱いており、その点においては今も昔も基本的な違いはない。しかしながら、人々の生活環境は大きく変化してきている。すなわち、現代社会は、ストレス社会とも呼ばれており、物質的な豊かさについては昔と格段の違い（向上）があるものの、生活環境等の外的な条件はむしろ悪化の一途を辿っているという趨勢がある。そのため、近年では、特に、食生活に気を配ったりして、内面的に健康な肉体や精神を保つ努力を行うようになってきた。例えば、健康食品や機能性食品の摂取等がその現われである。【０００３】  また、一方では外見上の問題、すなわち健康で美しく、若々しい皮膚を維持するために種々の化粧料を利用した皮膚の手入れ、エステティックによるマッサージやリラクゼーション等が一般的になり、一連のライフスタイルとして定着している。ただ、これらのケア自体には煩雑なものも多いことからケアの継続に疲れを感じ、それがまた新たなストレスを生むといった悪循環も目立つようになってきた。しかも、従来からとられてきた方策はいずれも対症療法の組み合わせの域を出ず、出現する皮膚トラブルに対するケアの効果も一時的なものに留まり、悩みを抱える消費者にとっては美容上の実感を抱けるものとはなっていないというのが実状である。【０００４】  そこで、手軽に日常のケアが実現でき、かつ、ストレス等による体内変化の異常（ホメオスタシスの悪循環）がもとで生じる美容上の皮膚トラブルにも対応できるようなトータルケア用の化粧料の提供が求められていた。
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】  本発明の目的は、このような現況に基づくものであり、コウジ酸の有するヒアルロニダーゼ活性阻害作用によって皮膚本来の機能を回復・正常化するヒアルロニダーゼ活性阻害剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】  人間の健康は、外部の刺激（特に視覚、嗅覚、聴覚、味覚、触覚）が脳内に伝えられ、 それが免疫細胞の働き等で維持（ホメオスターシス）されており、本来このような自己調整の機能は人間に自動的に備えられている。例えば、これを「皮膚本来の機能」という立場から考えると次のとおりである。
【０００７】  第１に皮膚は外部環境と内部環境の双方にかかわる臓器として存在し、その最も大切な機能は体の内部を守ること（体内保護）である。光や熱等の外部からの物理的刺激から内部を守るために、皮膚の表面は角質層をもった表皮で覆われている。また、皮膚のｐＨが弱酸性に調節されているのは、微生物（病原菌）等の体内侵入を防止するためである。
【０００８】  第２の機能として、体温調節機能がある。外気温の高低を感知することで、血管拡張や発汗による体温維持が自動的に調整される仕組みとなっている。
【０００９】  第３の機能としては、水分コントロール等である。皮脂分泌で皮膚表面を滑らかに保ち、ツヤやハリを与え、さらに水分の無駄な蒸散を防いでいる。
【００１０】  第４の機能としては、外界変化のセンサー的役割である。温度感覚、痛覚、圧覚、触覚の４つの知覚作用が営まれており、例えば、これらセンサーの組み合わせによって我々は‘かゆみ’などを感じとることができる。
【００１１】  第５の機能としては、栄養物貯蔵があげられる。例えば、余剰の糖分は脂肪として変換貯蔵され、必要なときに再び脂肪から糖にもどす調整が働くようになっている。
【００１２】  このように、これらの種々の調節機能は、人間に生まれつき備わっているものであり、しかも、低度の皮膚損傷が生じても自己再生による自然修復によって皮膚本来の調節機能は損なわれない仕組みになっている。
【００１３】  しかしながら、長年の外的刺激や加齢、継続的ストレス等の重度の負荷によって体内のバランス系が損なわれると、もはや自己調整機能が働かなくなり、ホメオスタシスの良循環に異常をきたすこととなる。その結果、免疫力の低下等によって種々の生体内調整機能に支障が生じて皮膚の自然治癒や修復力の低下あるいは悪化を招き、ひいては美容上の皮膚トラブルの問題を惹起するものと思われる。
【００１４】  そこで、本発明者は、これらの事情に鑑み、特に皮膚科学の側面からホメオスタシスの問題に取組み、その中でもとりわけ体内の水分保持機能に関する観点から皮膚機能の・正常化を促す素材を探索し続け鋭意研究を重ねてきた。その結果、コウジ酸および／またはその誘導体の新規作用として見出したヒアルロニダーゼ活性阻害作用が特に肌の潤いと柔軟性保持に有効であり、しかもその作用持続によって皮膚本来の機能を回復させ、正常化を図り得るという新たな知見を得て、本発明を完成させたものである。
【００１５】  すなわち、本発明によれば、コウジ酸および／またはその誘導体（以下、これらを総称して「コウジ酸類」と呼ぶことがある）を有効成分とするヒアルロニダーゼ活性阻害剤が提供される。以下、本発明について、実施の形態を中心に詳細に説明を加える。
【発明を実施するための形態】
【００１６】  本発明において使用されるコウジ酸（５−オキシ−２−オキシメチル−γ−ピロン）としては、５−オキシ−２−オキシメチル−γ−ピロンの純品はもとより、コウジ酸生産能を有する公知の菌株を培養して得られるコウジ酸を主成分とする発酵液、該発酵液の濃縮液、および該発酵液からコウジ酸を抽出して結晶化したものなどが使用されるほか、味噌や酒粕等の食品素材やこれらの応用素材、抽出物等の利用においてコウジ酸を含有するものを包含する概念である。本出願人が長年研究を続けてきた同素材は、美白効果や消炎効果など、種々の優れた特徴をもつ機能性の高い素材として知られており、その有用性は、例えば、特開昭５５−１５７５０９号公報、特公昭５７−４６８２５号公報、特公昭５８−３４４４６号公報、特開昭６０−１３７２５３号公報、特公昭６０−２７６４８号公報、特公昭６１−１０４４７号公報、特開昭６１−１４３３１４号公報、特公昭６３−２７３２２号公報、特開平１−１３２５０２号公報、特開平１−２７５５２４号公報、特開平１−２７５５１５号公報、特開平１−２７５５１７号公報、特開平３−８６８２１号公報、特公平５−３０４２２号公報、特公平６−１３４４８号公報等に開示されている。
【００１７】  しかしながら、今回新たに見出したコウジ酸類のヒアルロニダーゼ活性阻害作用によって体内の水分保持機能性を改善させ、ひいては皮膚機能の回復・正常化を促すような化粧料としての有用性については全く知られていなかった。
【００１８】
コウジ酸誘導体としては、特にコウジ酸グルコシド、コウジ酸マンノシド、コウジ酸グルコサミド及びエチル化コウジ酸から選ばれたコウジ酸誘導体の１種以上を組み合わせて用いることができる。
【００１９】  本発明において、前記コウジ酸類がどのような作用機序で本発明の目的である皮膚機能の回復・正常化をなし得るのかについて、その詳細は不明であるが、ホメオスタシス維持に深く関係する免疫系への関与、特にＴ細胞等の適度な増殖・分化や活性化による影響と今回新たに見出したヒアルロニダーゼ活性阻害作用との相補的もしくは相乗的な作用の結果と推察している。すなわち、潜在化するコウジ酸のなんらかの作用で免疫系の良循環が得られつつ、一方ではヒアルロニダーゼ活性阻害作用に基づくヒアルロン酸の断片化防止が図られ、さらにはこれらの連鎖的な相補関係によって体内組織の浄化が進むことで次第に皮膚の健康な状態に整っていくものと思われる。皮膚科学的側面においては、本発明品の継続的な使用によって、水和ゲル形成能の向上が図られ、体内の各組識はもとより、肌の保水性が保持されてふくよかで柔軟性のある健康な肌状態を形成することが認められる。
【００２０】  本発明の目的を達成するための適用形態は外用、経口いずれも可能であるが、どちらの適用がより好ましいかどうかについては、皮膚の状態と体内バランスの関係によって左右されるため一概には判断できない。ただ、外用での適用にあっては、できればコウジ酸類の経皮吸収の特性を考慮して基剤の選択を行うのが好ましい。コウジ酸自体は、経皮吸収に優れているため、経時的な着色等の安定性に留意すれば一般的な基剤選択によって製剤設計することで足りるが、特にコウジ酸誘導体のうち分子量の大きい素材の場合には、適宜公知の皮膚親和剤や吸収助剤等を配合することでより機能発揮がし易い製剤に設計するのが好ましい。
【００２１】  製剤の形態は、外用剤として一般に許容し得る基剤を選択し化粧料として患部に直接塗布して使用される。この場合、使用部位に限定はなく、例えば顔面等の局所のみならず、ボディケア、ヘアケア用にも適用されるものである。また、技術的には、ローションやエッセンスに代表されるような均一系、クリームや乳液に代表されるＯ／Ｗ、Ｗ／Ｏ型などの一般乳化系、Ｗ／Ｏ／Ｗ、Ｏ／Ｗ／Ｏ型の特殊な多層エマルジョン、その他にもゲル剤、ペースト剤、軟膏及びチンキ剤等の塗布剤型、エアゾール剤、スプレー剤等の噴霧剤型、パップ剤、プラスター剤等の貼付剤型、バスソルト等の浴用剤型、パウダータイプなど公知の形態で幅広く使用に供されるものであり特段の制約はない。
【００２２】  経口の場合には、飲食の形態であれば特に制約はなく、飲む化粧料、食する化粧料として適する素材の選択組み合わせによって使用に資するものである。例示すれば、ドリンク、ゼリー、飴、ビスケット、ジャム、カプセル、顆粒などの種々の形態があげられる。
【００２３】  外用、経口いずれの場合においてもコウジ酸および／またはその誘導体の配合量は、製剤設計の形態によって変わるが、概ね製剤全体に対して、０．００１乃至２０重量％、好ましくは０．０１乃至１０重量％、さらに好ましくは０．１乃至５重量％の範囲で配合すれば十分な効果が発揮できる。また、本発明の製剤設計の際には、他の機能性素材を組合わせて使用することができる。
【００２４】  外用での適用の場合、通常に用いられる種々の公知の有効成分、例えば、美白剤として公知のアスコルビン酸、グルタチオン、ハイドロキノン及びこれの誘導体、レゾルシン類、縮合型タンニン類、カフェー酸、イソコウジ酸、エラグ酸等のフェノール性化合物、末梢血管拡張剤としてはビタミンＥ、ビタミンＥニコチネート、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル等の各種ビタミン類、ショウキョウチンキ、トウガラシチンキ、消炎剤としては副腎皮質ホルモン、ε−アミノカプロン酸、塩化リゾチーム、グリチルリチン、アラントイン等の各種化合物、その他にも胎盤抽出物、甘草抽出物、紫根エキス、乳酸菌培養抽出物などの動植物・微生物由来の各種抽出物等を本発明の効果を損なわない範囲で、その時々の目的に応じて適宜添加して使用することができる。
【００２５】  さらに、本発明の外用剤にはこれら公知の有効成分に加え、油脂類などの基剤成分のほか、必要に応じて公知の保湿剤、防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、香料、着色剤等種々の添加剤を本発明の効果を損なわない範囲で併用することができる。
【００２６】  飲食形態の場合にも同様に、外用適用で述べた種々の有効成分のうち、経口摂取により安全な公知の素材については設計の形態に応じて適宜選択して使用に資するととができる。その際、当然に必要な添加物、例えば防腐剤、安定剤、着色剤、香料、乳化剤、調味料、増結剤などを加えることができる。
【実施例】
【００２７】  次に実験および処方例を開示して本発明を説明するが、これらの開示は本発明の好適な態様を示すものであって、本発明を何ら限定するものではない。【００２８】＜試験例１＞  ヒアルロニダーゼ活性阻害作用試験
a)試験方法
０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）にて試料（本願発明の有効成分）を表１の濃度に希釈し、その希釈液０．２ｍｌにヒアルロニダーゼ（Ｔｙｐｅ  ＩＶ−Ｓ）溶液０．１ｍｌを加え、３７℃で２０分間インキュベートした。その後、試薬０．２ｍｌを加え、３７℃で２０分間インキュベートした後、０．６％ヒアルロン酸０．５ｍｌを加え、さらに３７℃で４０分間インキュベートした。インキュベート終了後ただちに０．４Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．２ｍｌを加え、反応を停止した。次に、ホウ酸試薬を０．２ｍｌ加え、３分間ウォータバスで加熱する。さらにｐ−ＤＡＢ試薬（ｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド１０％塩酸−酢酸溶液）５ｍｌを加え、３７℃で２０分間インキュベートし、５８５ｎｍにて吸光値を測定した。なお、阻害率（％）は以下の計算式にしたがって求めた。
ヒアルロニダーゼ活性阻害率（％）＝１００ −｛（試料無添加時ＯＤ−試料添加時のＯＤ）／試料無添加時ＯＤ｝×１００【００２９】  ｂ）試験結果と考察
本願発明の有効成分について、ヒアルロニダーゼ活性阻害作用の結果を表１に示した。各々の有効成分には、濃度依存的に優れたヒアルロニダーゼ活性阻害作用が認められた。【００３０】［表１］ヒアルロニダーゼ活性阻害作用
0005414137.tif 000002
【００３１】＜試験例２＞  ハーフフェイス法による皮膚機能改善効果
a)試験方法
本発明の乳液（処方例４）を、３０名の硬化肌タイプの女性（４０〜５５才）に朝晩の１日２回、顔面に連続塗布し、２カ月後に皮膚の改善度（潤いと柔軟性と肌質）を調べた。顔面の塗布は、ハーフフェイス法で左右に行い、一方には本発明の乳液を、他の一方側にはコントロールとしてコウジ酸を含まないもの（基剤のみ）を塗布し評価した。
評価については、以下の基準で本発明および基剤の塗布開始時に対する改善度合いを目視で判定した。なお、肌質の状態評価についてはマイクロスコープを併用した。【００３２】＜判定基準＞
顕著に改善：試験開始時に比べ肌の潤いと柔軟性が著しく向上し、正常な肌質になった
かなり改善：試験開始時に比べ肌の潤いと柔軟性が明らかに向上し、正常に近い肌質になった
やや改善  ：試験開始時に比べ肌の潤いと柔軟性がやや向上したが、正常な肌質には至らなかった
不変      ：試験開始時に比べ肌の潤いと柔軟性は向上せず、肌質にも殆ど変化が認められなかった
悪化      ：試験開始時に比べ肌がさらに硬化し、肌質の低下が認められた【００３３】  ｂ）試験結果と考察
乳液使用前に対する皮膚の改善度を上記判定基準で評価した結果、本発明の乳液に明らかな皮膚の機能性改善効果が認められた。また、連続使用による皮膚異常は何ら認められなかった。結果を表２に示す。【００３４】［表２］  ハーフフェイス法による皮膚機能改善効果
0005414137.tif 000003
表中の数字は人数を表す。改善率は『かなり改善』以上の割合を示す。【００３５】  上記結果から明らかなとおり、コウジ酸は優れた皮膚機能改善効果を有することが立証された。また、本発明品適用の部位については、塗布終了後も一定の柔軟性が保たれており、皮膚本来の機能改善を促し、正常化する効果を有するものであることが確認できた。
【処方例】
【００３６】  以下に本発明であるヒアルロニダーゼ活性阻害剤の処方例を示す。なお、処方例中「適量」とは、全体で１００重量％になる割合を意味する。
＜処方例１＞クリーム（１）
原料名                                              （重量％）
１．コウジ酸                                             １．００
２．ヒアルロン酸ナトリウム水溶液                         ２．００
３．ポリエチレングリコール４００                         ３．００
４．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２５Ｅ．Ｏ．）     ５．００
５．ステアリン酸                                         ５．００
６．アボカド油                                           １．００
７．アルモンド油                                       １０．００
８．ｄｌ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム液               ５．００
９．パラオキシ安息香酸エステル                           ０．２０
１０．エデト酸二ナトリウム                                 ０．０１
１１．精製水                                                適  量
【００３７】＜処方例２＞クリーム（２）
原料名                                              （重量％）
１．コウジ酸                                              ５．００
２．４−ｔｅｒｔ−ブチル−
４‘−メトキシ−ジベンゾイルメタン                  １．５０
３．ホホバアルコール                                      １．００
４．１，３−ブチレングリコール                            ０．５０
５．ジメチルシロキサン・メチル
（ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合体） ３．００
６．ホホバ油                                              ７．００
７．デカメチルシクロペンタンシロキサン                    ３．００
８．オクタメチルシクロテトラシロキサン                    ３．００
９．ジメチルポリシロキサン                                ５．００
１０．アスコルビン酸ナトリウム                              ０．０４
１１．１％ヒアルロン酸ナトリウム水溶液                      ２．００
１２．エデト酸二ナトリウム                                  ０．０１
１３．精製水                                                 適  量
【００３８】＜処方例３＞乳液（１）
原料名                                              （重量％）
１．コウジ酸                                             ４．００
２．オクチルドデカノール                                 ３．００
３．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２５Ｅ．Ｏ．）     ０．５０
４．ポリオキシエチレンオレイルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）   １．００
５．ステアリン酸                                         ０．５０
６．シアバター                                           ０．５０
７．アーモンド油                                         ４．００
８．パラオキシ安息香酸エステル                           ０．２０
９．クインスシードエキス                                 ５．００
１０．キサンタンガム                                       ０．１４
１１．エデト酸二ナトリウム                                 ０．０１
１２．精製水                                                適  量
【００３９】＜処方例４＞乳液（２）
原料名                                              （重量％）
１．コウジ酸                                             ０．５０
２．サリチル酸エチレングリコール                         ０．１０
３．バチルアルコール                                     ３．５０
４．アスコルビン酸                                       ２．００
５．ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミン                     ２．００
６．ステアリン酸                                         ０．５０
７．ミリスチン酸                                         ０．５０
８．アボガド油                                           ４．００
９．微粒子酸化チタン                                     ０．０４
１０．パラオキシ安息香酸エステル                           ０．２０
１１．ヒアルロン酸ナトリウム                               ５．００
１２．オウゴンエキス                                       ０．１４
１３．エデト酸二ナトリウム                                 ０．０１
１４．精製水                                               適  量
【００４０】＜処方例５＞化粧水
原料名                                              （重量％）
１．コウジ酸グルコシド                                   ７．００
２．コウジ酸ステアリル                                   ２．００
３．エチレングリコールエチルエーテル                     ３．００
４．ポリオキシエチレンセチルエーテル（６０Ｅ．Ｏ．）     ５．００
５．キューカンバーエキス                                 ２．００
６．タイムエキス                                         ０．５０
７．パラオキシ安息香酸エステル                           ０．１０
８．アスコルビン酸                                       ０．１０
９．クエン酸ナトリウム                                   ０．３０
１０．５％エラスチン加水分解液                             ４．００
１１．エデト酸二ナトリウム                                 ０．０１
１２．精製水                                                適  量
【００４１】＜処方例６＞クリームパック
原料名                                              （重量％）
１．コウジ酸エチル                                       ２．００
２．コウジ酸                                             １．００
３．ポリエチレングリコール１５００                       ５．００
４．ステアリン酸ジエタノールアミド                       ５．００
５．ステアリン酸                                         ０．５０
６．ミリスチン酸                                       １５．００
７．ヤシ油                                               ０．０４
８．ヒマワリ油                                           ０．２０
９．パラオキシ安息香酸エステル                           ５．００
１０．エデト酸二ナトリウム                                 ０．０１
１１．精製水                                                適  量
【００４２】＜処方例７＞ ヘアエッセンス
原料名                                              （重量％）
１．コウジ酸                                             １．００
２．エタノール                                         ２０．００
３．１，３−ブチレングリコール                           ５．００
４．１％ケフィラン水溶液                               ２０．００
５．精製水                                                適  量
【００４３】＜処方例８＞パップ剤
原料名                                              （重量％）
１．コウジ酸フラクトシド                                 ０．５０
２．ビワ葉エキス                                         ２．００
３．ステアリン酸ジエタノールアミド                       ３．００
４．ポリアクリル酸                                     ２７．００
５．リキリチン                                           ０．１０
６．オウゴンエキス                                       ０．０５
７．エデト酸二ナトリウム                                 ０．０５
８．ポリアクリル酸ソーダ                                 ７．００
９．塩化アルミニウム                                     ０．３０
１０．濃グリセリン                                       ２０．００
１１．タルク                                               ４．００
１２．精製水                                                適  量
【００４４】＜処方例９＞エッセンス
原料名                                              （重量％）
１．コウジ酸                                             １．００
２．アラントイン                                         ０．５０
３．イソプロパノール                                     ０．５０
４．胎盤抽出物                                           ０．５０
５．ベンジルアルコール                                   ０．０１
６．ケフィラン水溶液                                     １．５０
７．ヤシ油脂肪族モノエタノールアミド                     ２．００
８．ステアリン酸                                         ０．５０
９．リノレン酸                                           ０．５０
１０．アボカド油                                           ２．００
１１．タートル油                                           ３．００
１２．パラオキシ安息香酸エステル                           ０．２０
１３．１％カルボキシビニルポリマー水溶液                   ５．００
１４．エデト酸二ナトリウム                                 ０．０１
１５．精製水                                                適  量
【００４５】＜処方例１０＞錠菓
原料名                                              （重量％）
１．コウジ酸                                             ０．５０
２．クエン酸                                             １．００
３．脱脂粉乳                                           １５．００
４．ショ糖エステル                                       １．００
５．フレーバー                                           ０．８０
６．グラニュー糖                                       ２０．００
７．ビタミンＥ                                           ０．０１
８．乳糖                                               ６１．６９
【００４６】＜処方例１１＞キャンディ
原料名                                              （重量％）
１．コウジ酸                                             ０．５０
２．コウジ酸フラクトシド                                 １．００
３．マビット（粉末）                                   ８３．００
４．クエン酸                                             ０．４
５．精製水                                             １４．８０
６．フレーバー                                           １．００
７．黄色４号                                              微  量
【００４７】＜処方例１２＞ドリンク
原料名                                              （重量％）
１．コウジ酸マルトシド                                   ０．５０
２．コウジ酸フラクトシド                                 １．００
３．ブドウ糖、果糖、液糖                                 ２．００
４．ハチミツ                                             ０．５０
５．アスコルビン酸                                       ０．３０
６．ビタミンＢ６                                         ０．００５
７．ビタミンＢ１２                                       ０．００１
８．イソロイシン                                         ０．００５
９．フェニルアラニン                                     ０．００５
１０．ガラナエキス                                         ０．０５
１１．フレーバー                                           ０．１０
１２．精製水                                                適  量
上記の処方１ないし１２は、いずれも先の実験例で表に示したのと同様に、本発明の目的において満足する効果を有する製剤であることが確認された。
【発明の効果】
【００４８】
【発明の効果】本発明によれば、コウジ酸および／またはその誘導体として特にコウジ酸グルコシド、コウジ酸マンノシド、コウジ酸グルコサミド及びエチル化コウジ酸から選ばれたコウジ酸誘導体の１種以上を含有した化粧料が提供され、この化粧料は、コウジ酸類の新規な特性であるヒアルロニダーゼ活性阻害作用の持続的な働きによって皮膚本来の機能を回復・正常化することができ、特に肌の潤いと柔軟性保持に有効な安全性に優れたヒアルロニダーゼ活性阻害剤である。