(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、塩、もしくは水和物。
【化１】
0005628145.tif 000229
式中：
Ｒ２およびＲ３は水素であり；
Ｒａは任意に置換されたフェニルまたはチエニルであり、該置換基はアルキル、アルコキシ、またはハロであり；
Ｒ１は任意に置換されたヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノアルキル、およびジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノアルキルから独立して選ばれ、該置換基はＣ１−６アルキル、およびメタンスルホニルアルキルから選ばれる。
【請求項２】
前記Ｒａは２−チエニル、フェニル、３−メチル−２−チエニル、２−メチルフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニルまたは２，３，５，６−テトラフルオロフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ１は以下の基より成る群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【化２】
0005628145.tif 000230
【化３】
0005628145.tif 000231
【請求項４】
下記の式（１‐７３）で表される、請求項１に記載の化合物。
【化４】
0005628145.tif 000232
【請求項５】
前記化合物が以下の基からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物：
【化５】
0005628145.tif 000233
【化６】
0005628145.tif 000234
【化７】
0005628145.tif 000235
【化８】
0005628145.tif 000236
【化９】
0005628145.tif 000237
【化１０】
0005628145.tif 000238
【化１２】
0005628145.tif 000239
【化１２】
0005628145.tif 000240
【化１３】
0005628145.tif 000241
【化１４】
0005628145.tif 000242
【化１５】
0005628145.tif 000243
【化１６】
0005628145.tif 000244
【化１７】
0005628145.tif 000245
【化１８】
0005628145.tif 000246
【化１９】
0005628145.tif 000247
【請求項６】
１つ以上の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体、および請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項７】
チロシンキナーゼ活性を調節する薬剤を製造するための、請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物または組成物の使用。
【請求項８】
チロシンキナーゼ活性に関連する症状または疾患を治療、予防または抑制する薬剤を製造するための、請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物または組成物の使用。
【請求項９】
前記チロシンキナーゼ活性がＡＬＫ活性である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記症状または疾患が、ＡＬＫ陽性未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、食道癌、乳癌、神経芽細胞腫、およびグリア芽腫からなる群から選ばれる、請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
チロシンキナーゼＴｒｋＡ活性に関連する症状または疾患を治療または予防する薬剤を製造するための、請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物または組成物の使用。
【請求項１２】
前記症状または疾患が、慢性疼痛、炎症性疾患または過剰増殖性皮膚疾患である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記慢性疼痛が、炎症性疼痛、神経障害性疼痛または癌性疼痛である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記過剰増殖性皮膚疾患が、乾癬またはアトピー性皮膚炎である、請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の開示は、チロシンキナーゼ酵素阻害、詳しくは新規の小分子を用いる未分化リンパ腫キナーゼ（以下、ＡＬＫ）の阻害の分野に関する。ＡＬＫ活性を調節する能力のある化合物と、該化合物を含む組成物と、ＡＬＫ活性または発現により特徴づけられる疾病または症状の処置または予防に該化合物を用いる方法とを提供する。
【背景技術】
【０００２】
前記未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）はインスリン受容体スーパーファミリーに属するチロシンキナーゼ受容体であり、通常は胚形成の過程で神経組織に発現される（モリス（Ｍｏｒｒｉｓ）ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９７，１４：２１７５〜２１８８；イワハラ（Ｉｗａｈａｒａ）ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９７，１４：４３９〜４４９）。特にＡＬＫ遺伝子の転写産物は、間脳、中脳、および脊椎の腹側半分を含む中枢神経系の特定の部位に高度に発現される。末梢神経系においてはＡＬＫの発現は、三叉神経、交感神経、および腸神経節に検出される。出生後に発現は減少するが、嗅球および視床などの特定の領域に存続する。神経系の発育におけるＡＬＫの明白な機能にもかかわらず、ＡＬＫの生理的役割のほとんどは不明である。最近の研究は、プレイオトロフィン（ＰＴＮ）およびミッドカイン（ＭＫ）がＡＬＫの同種リガンドであることを提唱している（ストイカ（Ｓｔｏｉｃａ）ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２００１，２７６（２０）：１６７７２〜１６７７９；ストイカ（Ｓｔｏｉｃａ）ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ，２００２、２７７（１６）：１４１５３−１４１５８）が、現状では、リガンド依存性のＡＬＫ活性化の正確な機構と生物学的因果関係は完全には解明されていない。
【０００３】
ＡＬＫは最初に未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）として知られるヒト非ホジキンリンパ腫のサブタイプへの関与により同定された。ＡＬＣＬの多くの症例は、相互転座ｔ（２；５）（ｐ２３；ｑ３５）に関連しており、これは前記遺伝子を核小体結合リンタンパク質であるヌクレオフォスミン（ＮＰＭ）をコードする５ｑ３５の位置において、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）である受容体チロシンキナーゼの遺伝子の２ｐ２３に融合させる。生じる融合遺伝子は、Ｎ末端からのＮＰＭの４０％が、機能性チロシンキナーゼ領域を含む完全なＡＬＫの細胞質内の部分と融合したキメラの８０−ｋＤタンパクをコードする（モリス（Ｍｏｒｒｉｓ）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４，２６３：１２８１〜１２８４）。ＮＰＭ−ＡＬＫキナーゼ領域の構成的活性化は、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ、およびＰＬＣγ等の抗アポトーシスおよび細胞増殖シグナル経路を活性化することで、細胞形質転換をもたらす（バイ（Ｂａｉ）、１９９８；スルパック（Ｓｌｕｐｉａｎｅｋ）、２００１；ザモ（Ｚａｍｏ）、２００２）。ＮＰＭ／ＡＬＫの形質転換活性は、そのキナーゼ活性に依存する（ビショフ（Ｂｉｓｃｈｏｆ）１９９７）。もっとも頻繁に生じるＡＬＫ陽性ＡＬＣＬへのＡＬＫの発癌性の融合の症例（「ＡＬＫｏｍａｓ」）は、ＮＰＭ−ＡＬＫ（ＡＬＫ−陽性ＡＬＣＬ症例の約８０％）であり、その結果として他のＡＬＫ遺伝子の融合がヒト血液癌および固形癌で同定されている。これらには、ＴＰＭ３−ＡＬＫ（非筋肉性トロポミオシン３およびＡＬＫの融合物）、ＴＰＭ４−ＡＬＫ、ＡＴＩＣ−ＡＬＫ、ＣＬＴＣ−ＡＬＫ、ＲａｎＢＰ２−ＡＬＫ、ＴＦＧＬ／Ｓ−ＡＬＫ、ＣＡＲＳ−ＡＬＫ、ＭＳＮ−ＡＬＫおよびその他のものが挙げられる。
【０００４】
全ての既知のＡＬＫ融合タンパクは、ＡＬＫの融合相手のシークエンスの中にある種のオリゴマー化領域を有するという本質的特徴を共有し、このオリゴマー化領域は、一定のリガンド非依存性ＡＬＫキナーゼ領域の活性化を引き起こすＡＬＫ融合物の構成的自己会合を媒介する。ＮＰＭ−ＡＬＫと同様に、関連するＡＬＫ融合タンパクは、明白にその構成的キナーゼ活性により媒介される形質転換および発癌性を潜在的に有することが示されている。ＡＬＫ陽性リンパ腫は、比較的良性な予後を持つが、約４０％の患者は、標準療法（ＣＨＯＰ）に反応しないか、またはその終了後に再発する。ＡＬＣＬを含む非ホジキンリンパ腫の従来の治療に用いられるＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ヒドロキシドキソルビシン、オンコビン、プレドニゾン）、およびＣＨＯＰ類似の多剤混合化学療法の投薬計画には、小児患者にとって特に厄介な問題となる、著しい急性および慢性毒性が伴う。したがって、高度に有効で、かつ標的が絞られた療法は、忍容性が良好で有効なものであれば、再発患者のみならず、一次治療においても有益であり、かつ高度に保証される。
【０００５】
ＡＬＫｏｍａｓに加えて、いくつかの研究グループは、稀なタイプであるＢ細胞非ホジキンリンパ腫におけるＮＰＭ−ＡＬＫおよび関連する融合タンパク様ＣＬＴＣ−ＡＬＫの存在を記載している。ＡＬＫ遺伝子の再構成は、炎症性繊維芽細胞腫瘍（ＩＭＴ）中でも特定されている。これらの稀な紡錘細胞増殖は、コラーゲン基質における悪性筋繊維芽細胞および浸潤性非悪性炎症性細胞を含むもので、子供および若年成人の軟組織に主として生じる。
【０００６】
より最近になって、棘皮動物微小管会合タンパク様４（echinodermmicrotubule-associatedprotein-like4）（ＥＭＬ４）遺伝子および未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子の一部分を含む、新規発癌性ＡＬＫ融合物であるＥＭＬ４−ＡＬＫが、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）のサブセット中に存在することが示唆されている（ソダ（Ｓｏｄａ）、２００７）。この融合チロシンキナーゼを発現するように強制されたマウス３Ｔ３繊維芽細胞は、形質転換巣を培地中に形成し、ヌードマウスに皮下腫瘍を発生させた。ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合物の転写物は、試験された７５名のＮＳＣＬＣ患者の６．７％に検出され、これらの人たちは上皮細胞増殖因子遺伝子に変異を持つ人たちとは異なっていた。発癌性ＴＰＭ４−ＡＬＫ融合物の存在は、イラン人（ジャジイ（Ｊａｚｉｉ）、２００６）および中国人患者（ヅー（Ｄｕ）、２００７）の食道癌の試料からも、プロテオミクス法により検出されている。これらの発見は、ＥＭＬ４−ＡＬＫおよびＴＰＭ４−ＡＬＫの融合物が、ＮＳＣＬＣのかなり大きなサブセット、および特定の食道癌における治療標的として有望な候補であることを強く示唆する。
【０００７】
特定の種類の癌における、無秩序な全長ＡＬＫシグナル伝達、および非転座の全長ＡＬＫの治療標的としての有用性の可能な妥当性に関する、特定の付加的事実は注目に値する。小さな分泌増殖因子であるプレイオトロフィン（ＰＴＮ）およびミッドカイン（ＭＫ）が、正常な全長のＡＬＫ受容体タンパクのシグナル伝達を活性化することが見出されている（ストイカ（Ｓｔｏｉｃａ）ら、２００１、上掲；ストイカ（Ｓｔｏｉｃａ）ら、２００２、上掲。これらリガンドの異なる分子形態による、ＡＬＫ活性化の正確なメカニズムおよび生物学的重要性は現時点では完全には解明されていない（ルー（Ｌｕ）、２００５；ペレス−ピネラ（Ｐｅｒｅｚ−Ｐｉｎｅｒａ）、２００７）が、ＰＴＮおよび／またはミッドカインならびにＡＬＫの間の機能的な関連はよく確立されている。多数の研究によって、腫瘍の増殖、腫瘍に関連する異常な血管形成、および転移の一因にＰＴＮおよびＭＫがなっているという証拠が得られている（カダマツ（Ｋａｄａｍａｔｓｕ）、２００４；ベルナール−ピエロ（Ｂｅｒｎａｒｄ−Ｐｉｅｒｒｏｔ）２００２）。例えば、ＰＴＮおよびＡＬＫの両方ともヒトのグリア芽腫において過剰発現されること、およびリボザイムによるＡＬＫ発現の下方制御によってマウスでのヒトのグリア芽腫の異種移植片の増殖が抑制され、腫瘍を持つ動物の生存期間が延長されることが、見出されている（パワーズ（Ｐｏｗｅｒｓ）２００２；グルツェリンスキー（Ｇｒｚｈｅｌｉｎｓｋｙ）２００５）。全長ＡＬＫ受容体の、特定の神経芽細胞腫での発現または過剰発現は、びまん性大細胞型Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、平滑筋肉腫、および悪性神経鞘肉腫で報告されている（プルフォード（Ｐｕｌｌｆｏｒｄ）ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００４，１９９：３３０〜３５８）。同様に、黒色腫や肺癌などの外胚葉起源の通常の固形癌から確立された細胞株が、ＡＬＫ受容体のｍＲＮＡ発現を示すことが報告されている（プルフォード（Ｐｕｌｆｏｒｄ）、２００４、同上）。今後数年以内に、さらなる分析によって、発生におけるＡＬＫのシグナル伝達の役割、およびこれらのさまざまな癌の進行が解明されるであろう。
【０００８】
マウスＡＬＫ遺伝子をノックアウトした研究では、ＡＬＫ陰性マウスは明白な肉眼的な解剖学的、組織学的、または機能的な異常を示さず、かつ正常な寿命を持つことが実証されている（プルフォード（Ｐｕｌｆｏｒｄ）、２００４、同上）。したがって、主に神経組織で発現されるＡＬＫの生理学的機能は、大部分は不必要なものと思われる。これらの観察により、ＡＬＫの異常な発癌性機能を標的とする治療的なアプローチが、同時に起きる正常なＡＬＫ機能の阻害に起因する制限的な毒性を伴う可能性は低いと考えられる。
【０００９】
したがって、さまざまな細胞質ＡＬＫ融合タンパクと膜貫通受容体形態の全長ＡＬＫとの両方が、抗癌剤の妥当な分子標的である。したがって、ＡＬＫキナーゼの小分子の阻害剤は腫瘍の増殖および血管形成を阻害する薬剤となる可能性が高い。
【００１０】
最近報告された前臨床研究は、ＡＬＫ陽性ＡＬＣＬにおける、ＮＰＭ−ＡＬＫ阻害の有効性に関する原理への説得力のある証拠を、実験的に観察された際立った抗腫瘍活性とともに提供している。例えば、ノバルティス社（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）により行われた研究は、動物が小分子のＡＬＫキナーゼ阻害剤であるＮＶＰ−ＴＡＥ６８４で処置された場合に、ヒトＮＰＭ−ＡＬＫ陽性ＡＬＣＬ細胞株Ｋａｒｐａｓ−２９９をマウスへ皮下注射することにより確立されたリンパ腫の腫瘍が退縮すること実証している（ガルキン（Ｇａｌｋｉｎ）、２００７）。
【００１１】
発癌性ＡＬＫシグナル伝達の阻害のための、他の実験的アプローチも、このシグナル伝達を阻害する薬剤が、大変強力な抗癌活性を有する可能性を示唆している。ピバ（Ｐｉｖａ）およびその共同研究者は、ｓｉＲＮＡ（低分子阻害リボ核酸）により媒介されるＮＰＭ−ＡＬＫシグナル伝達阻害が、マウスへのＡＬＣＬ異種移植片の増殖を顕著に減少させたことを、最近示している（ピバ（Ｐｉｖａ）、２００６）。ひとまとめにすると、これらのデータは、癌により引き起こされる異常なＡＬＣＬでの、ＡＬＫ融合タンパク活性の小分子の使用による阻害が、他のＡＬＫにより誘発される悪性腫瘍と同様に、顕著な抗腫瘍反応を生み出す可能性が非常に高いということを示している。
【００１２】
ＷＯ２００４／０６３１５１は、ピリドン誘導体のチロシンキナーゼ阻害活性を報告している。ピロロキニキサリンジオンおよびその誘導体はＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有することを示している（ＷＯ  ２００４／０９６８０７）。
【００１３】
ＡＬＫに対して活性を持つ少数の阻害剤のみが報告されている。サウビル（Ｓａｕｖｉｌｌｅ）（サウビル（Ｓａｕｖｉｌｌｅ）ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００１，１９，２３１９〜２３３３）は、天然物であるスタウロスポリンの誘導体が、従来の化学療法および放射線療法によっては難治性である、ＡＬＫ陽性の未分化大細胞リンパ腫患者において抗腫瘍活性を有することを示した。この研究においては、化合物のＡＬＫ阻害能力が試験されていないことが注目されるべきであり、したがって、この化合物がＡＬＫ阻害剤であることは公式には証明されていない。実際に、最近の報告は、スタウロスポリンがＡＬＫを直接阻害する最小限の能力しか持たないことを示唆している（ガンビー（Ｇｕｎｂｙ）ら、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，２００５，９０，９８８〜９９０）。天然由来の構造的に関連したベンゾキノン同族体である、ゲルダナマイシンおよび１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（ボンビニ（Ｂｏｎｖｉｎｉ）ら、Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．２００２，６２，１５５９〜１５６６）ならびにハービマイシンＡ（ターツロ（Ｔｕｒｔｕｒｒｏ）ら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．２００２，８，２４０〜２４５）が、熱ショックタンパク経路を介して、プロテアソームにより媒介されるＡＬＫタンパクの分解を増加させることにより、そのＡＬＫ阻害能力を発揮していることが報告されている。最近、ＡＬＫ阻害活性を有する一連のピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン誘導体がＷＯ  ２００５００９３８９において公開されている。
【００１４】
ＡＴＰ競合的小分子ＡＬＫ阻害剤の開発における困難の１つは、その化合物に、他の構造的に類似したプロテイン・キナーゼの中でＡＬＫに対する十分な選択性を与えることである。ヒト・ゲノム中の約５２０の進化的に関連するプロテイン・キナーゼの存在により、このことは厳しい任務となろう。特に、ＡＬＫに構造的に密接に関連するインスリン受容体キナーゼ阻害剤は、インスリンの作用を阻害して高血糖を招くために極めて望ましくない。
【００１５】
別の高度に関連するＲＴＫはインスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）である。最近数年間、ＩＧＦ１Ｒは広範囲の悪性腫瘍における魅力的な腫瘍学の標的として浮かび上がっている（リードマン（Ｒｉｅｄｍａｎ）およびマコウレー（Ｍａｃａｕｌａｙ），２００６；タオ（Ｔａｏ）ら、２００７）。しかしながら、ＩＧＦ１Ｒシグナル伝達の抑制は、小児患者（ＡＬＣＬ）の治療などの正常細胞／組織の増殖および増殖が必須である場合に、臨床状況において望ましくない副作用を潜在的に有する可能性がある。したがって、臨床的ＡＬＫ阻害剤においては、インスリン受容体およびＩＧＦ１Ｒ等、関連するＲＴＫに対して、十分に高いＡＬＫ阻害の選択性が望まれる可能性が高い。逆に言えば、ＡＬＫに加えて、治療的に関連するＰＴＫ（多重ターゲッティング）の小サブセットの阻害は、抗癌薬の有効性、特にしばしば異質であり、かつ腫瘍生物学を複雑なものとした固形癌に対する有効性を改善することができる。
【００１６】
ＡＬＫに進化的および構造的に関連するチロシンキナーゼの別のグループはＲｅｔ、Ｒｏｓ、ＡｘｌおよびＴｒｋファミリー（ＴｒｋＡ、ＢおよびＣ）のキナーゼである。
【００１７】
ＲＥＴは増殖、神経冠に由来した組織に増殖および分化のシグナルを伝達する役割を持つチロシンキナーゼ受容体であり、交感神経系、副交感神経系、腸神経系、および腎臓の正常な発達に必要とされる。Ｒｅｔの機能変異の獲得は、甲状腺髄様癌、多発性内分泌腺腫タイプＩＩおよびＩＩＩ（またはＭＥＮ２ＡおよびＭＥＮ２Ｂ）を含むいくつかのヒト癌の増殖発達に関連している。ＲＥＴ変異は、褐色細胞腫瘍の内の少ない割合において特定されている。ＲＥＴ遺伝子を含む染色体の転座は、甲状腺乳頭癌（ＲＥＴ／ＰＴＣとしても知られる）と呼ばれる、散発的形態の甲状腺癌の最も一般的な原因の１つである。ＰＴＣへの甲状腺細胞形質転換が、過剰活性化されたＲｅｔにより促進される、という説得力のある実験的証拠がある（サントロ（Ｓａｎｔｏｒｏ）、２００４）。ＲＥＴに対する活性を有するキナーゼ阻害剤は、これらの種類の癌に対して現在前臨床または臨床開発中である。
【００１８】
ＲＯＳは、ゲノム転座の結果として、グリア芽腫のサブセットにおいて構成的に活性化されることが分かっているチロシンキナーゼ受容体（チャーレスト（Ｃｈａｒｅｓｔ）、２００３；チャーレスト（Ｃｈａｒｅｓｔ）、２００６）であるとともに、高度に悪性で致死性の脳腫瘍における臨床的標的を意味するものであると考えられる。
【００１９】
ＡＸＬは、アポトーシスの阻害とともに、新血管形成の促進に関与する独特なチロシンキナーゼ受容体であり、固形および血液の双方のいくつかの悪性腫瘍における実行可能な治療標的として浮かび上がってきている（ホランド（Ｈｏｌｌａｎｄ）、２００５）。特に、その遺伝子は慢性骨髄性白血病に関連する癌遺伝子（オブライエン（Ｏ'Ｂｒｙａｎ）、１９９１；ヤンセン（Ｊａｎｎｓｅｎ）、１９９１）であり、さらに大腸癌、前立腺癌、黒色腫にも関連する（バン・ギンケル（Ｖａｎ  Ｇｉｎｋｅｌ）、２００４；サイナギ（Ｓａｉｎａｇｈｉ）、２００５）。骨髄性細胞でのＡｘｌの過剰発現はＩＩ型糖尿病に関係することが示された（オウガスチン（Ａｕｇｕｓｔｉｎｅ）、１９９９）。小分子キナーゼ阻害剤によるＡｘｌ活性の調節は上述の症状の治療における有用性を持つ可能性がある。
【００２０】
ＴｒｋＡは、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣも含むチロシンキナーゼのサブファミリーに属するチロシンキナーゼ受容体である。ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣはＴｒｋＡに構造的に密接に関係するが、ニュートロフィン（ＮＴ）ファミリーでは異なるリガンドに応答する。神経増殖因子（ＮＧＦ）のＴｒｋを介するシグナル伝達は、よく特徴付けられており、他のチロシンキナーゼ受容体の信号伝達機構に類似している。以下でより詳細に解説するように、ＴｒｋＡはさまざまな悪性腫瘍と同様に、神経障害痛および特定の炎症性疾患における、十分に実証された、または可能性のある薬剤標的である。症状におけるニューロスロピン受容体ＴＫファミリーの他の２つの構成員であるＴｒｋＢおよびＴｒｋＣの役割は、あまり関心を集めていないが、新たな証拠により両者はいくつかの種類の新生組織形成に関与しているとみなされている。
【００２１】
ＴｒｋＡ遺伝子は、当初は大腸癌におけるキメラ性癌遺伝子と記載され（マーチン−ザンカ（Ｍａｒｔｉｎ−Ｚａｎｃａ）、１９８６）、これを活性化するゲノム転座は甲状腺乳頭癌において共通しており（ボンガーゾン（Ｂｏｎｇａｒｚｏｎｅ）、１９８９；ピエロッティ（Ｐｉｅｒｏｔｔｉ）、２００６）、同様に乳癌においても生じている（ブルゼジアンスカ（Ｂｒｚｅｚｉａｎｓｋａ）、２００７）。ＴｒｋＡおよびＴｒｋＣの過剰活性化による欠失または融合変異は、いくつかの急性骨髄性白血病および固形癌においても同定されている（ロイサー（Ｒｅｕｔｈｅｒ）、２０００；エグチ（Ｅｇｕｃｈｉ）、２００５）。
【００２２】
正常組織と対比して、悪性組織でのＴｒｋＡの過剰発現と、関連する予後不良は、前立腺癌、膵臓がん、黒色腫、および中皮腫において見出されている（フェスツッキア（Ｆｅｓｔｕｃｃｉａ）、２００７；ミクニオスキ（Ｍｙｋｎｙｏｃｚｋｉ）、１９９９；フローレンス（Ｆｌｏｒｅｎｅｓ）、２００４；ダビドソン（Ｄａｖｉｄｓｏｎ）、２００４）。ＴｒｋＡは、過半数の前立腺癌において過剰発現され、およびアンドロゲン非依存性腫瘍においてはさらに増大している（パパトソリス（Ｐａｐａｔｓｏｒｉｓ）、２００７）。前立腺癌では、ＮＧＦおよびＴｒｋＡを含む自己分泌ループが、腫瘍の進展の原因である（ジャキュー（Ｄｊａｋｉｅｗ）、１９９３）。ＮＧＦ／ＴｒｋＡの自己分泌ループおよびＮＧＦの分裂促進的役割は、同様に乳癌細胞中で実証されている（シアレンザ（Ｃｈｉａｒｅｎｚａ）、２００１；ドール（Ｄｏｌｌｅ）、２００３）。ＮＧＦシグナル伝達が血管形成促進効果を持つことも示されている（カンタレラ（Ｃａｎｔａｒｅｌｌａ）、２００２）。
【００２３】
時には、リガンドであるＢＤＮＦとの関係において、ＴｒｋＢは、しばしば神経芽腫から膵管腺癌にわたる、さまざまなヒト癌において過剰発現され、これらの癌において、それは腫瘍の拡大を可能とし、および抗癌剤への抵抗性に寄与する。ＴｒｋＢはインビボでの攻撃的な発癌性の取得および転移性表現型に関連するアノイキス（剥離誘導アポトーシス）の強力な抑制剤として作用する（デスメット（Ｄｅｓｍｅｔ）、２００６；ドウマ（Ｄｏｕｍａ）、２００４）。要約すれば、Ｔｒｋファミリーを構成するものは、前立腺癌、甲状腺癌、膵臓癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫およびいくつかの白血病を含むいくつかの腫瘍において、癌遺伝子として関与するとみなされている。前立腺癌および甲状腺癌に関しては、ＴｒｋＡは薬物標的として特によく検証されている。
【００２４】
強力かつ多様な実験的証拠が、ＴｒｋＡ経路を介するシグナル伝達を行う神経増殖因子（ＮＧＦ）が、神経障害性および炎症性疼痛を含む特定の疼痛状態のメディエーターであることを示唆している（ペゼット（Ｐｅｚｅｔ）、２００６；ヘフティ（Ｈｅｆｔｉ）、２００６；ベネット（Ｂｅｎｎｅｔ）、２００１）。機能を中和する抗ＮＧＦおよび抗ＴｒｋＡ抗体は、炎症性、神経障害性、骨格性および癌性疼痛において治療効果を実証している（ウゴリニ（Ｕｇｏｌｉｎｉ）、２００７；コウラー（Ｋｏｅｗｌｅｒ）、２００７；セブチック（Ｓｅｖｃｉｋ）、２００５）。前立腺癌のような転移性の骨疼痛を有する症状、および膵臓癌のような神経周囲の発病を伴う症状では、癌の進展、疼痛およびＴｒｋＡシグナル伝達の全ては正の相互相関を持つことが示されている（ダン（Ｄａｎｇ）、２００６；ハルボーソン（Ｈａｌｖｏｒｓｏｎ）、２００５）。ＮＧＦ／ＴｒｋＡ経路の阻害は、（ｉ）炎症性疼痛；（ｉｉ）神経障害性疼痛、および（ｉｉｉ）癌性疼痛の、異なる性質の慢性疼痛の治療に有効であることが、よく検証されていると思われる。
【００２５】
皮膚においてＴｒｋＡ受容体が、ＮＧＦのケラチン生成細胞の増殖を活性化し、ケラチン生成細胞のアポトーシスを阻害する能力を媒介することは注目に値する。ＮＧＦは、ケラチン生成細胞により生成され、その自己分泌ループを有する細胞増殖、および傍分泌経路を有するメラニン生成細胞増殖を活性化する（ディ・マルコ（Ｄｉ  Ｍａｒｃｏ）、１９９３；ピンセリ（Ｐｉｎｃｅｌｌｉ）、２０００）。ＮＧＦ／ＴｒｋＡシグナル伝達は炎症の調節（フロッサード（Ｆｒｏｓｓａｒｄ）、２００４）および皮膚末梢神経の増殖の調節（レイチャウドリー（Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｙ）、２００４）をおこなうもので、これらは乾癬およびアトピー性皮膚炎の構成要素である。乾癬およびアトピー性皮膚炎のネズミ科のモデルは確立されており、強力な非臨床的ＴｒｋＡ阻害剤であるＫ２５２ａおよびＡＧ８７９の両方がモデル動物において治療効果を持つことが実証されている（レイチャウドリー（Ｒａｙｃｈａｕｄｈｕｒｙ）、２００４）；タカノ（Ｔａｋａｎｏ）、２００７）。このデータはＴｒｋＡがケラチン生成細胞の過剰増殖により特徴付けられる皮膚疾患における可能性のある薬物標的であることを示唆している。
【００２６】
したがって、ＡＬＫ活性の阻害は、さまざまな疾病の治療の、合理的で標的の絞られたアプローチを意味する。ＡＬＫに進化的および構造的に関連するＲｅｔ、Ｒｏｓ、ＡｘｌおよびＴｒｋファミリーの構成員などのいくつかのチロシンキナーゼが存在するため、選択的ＡＬＫ阻害の目標とはならない、他の種類の悪性腫瘍での潜在的な有用性を持つ多標的型キナーゼ阻害剤を特定するか、またはリード最適化によって、目的とする特定のキナーゼに対する阻害選択性を精密に調整するかの、いずれかの機会がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本明細書では、選択的ＡＬＫ活性阻害剤と、該化合物を含む組成物と、哺乳類におけるＡＬＫ活性または発現により特徴づけられる疾病または症状の処置または予防のために該化合物を用いる方法とが提供される。
【００２８】
本明細書では、哺乳類における異常なＡＬＫ、ＲＥＴ、ＲＯＳ、Ａｘｌ、およびＴｒｋファミリーのチロシンキナーゼ活性またはチロシンキナーゼの発現により特徴付けられる、疾病または症状の処置または予防において有用な、Ｒｅｔ、Ｒｏｓ、Ａｘｌ、およびＴｒｋファミリーの構成員（ＴｒｋＡ、Ｂ、およびＣ）などの、ＡＬＫに進化的および構造的に関連するチロシンキナーゼの選択的阻害剤が提供される。
【００２９】
本発明により提供される化合物は、他の１つ以上のＩＲＫ（インスリン受容体キナーゼ）またはＩＧＦ１Ｒなどのチロシンキナーゼへの阻害活性と比較して、ＡＬＫ、ＲＥＴ、ＲＯＳ、ＡｘｌおよびＴｒｋファミリーのチロシンキナーゼに対してより選択的な阻害剤である。
【００３０】
本発明により提供される化合物は、腫瘍性疾患、特にＡＬＫ陽性未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、食道癌、乳癌、神経芽細胞腫、およびグリア芽腫により侵された哺乳類の、処置および／または予防に用い得る。
【００３１】
本発明により提供される特定の化合物は、ＡＬＫ、ＲＥＴ、ＲＯＳ、ＡＸＬおよびＴＲＫファミリーのチロシンキナーゼの異常な活性により引き起こされる、さまざまな種類の腫瘍および他の症状の処置において、治療的有用性を有する。特に、提供される化合物は強力にＴｒｋＡおよび／または他のＴｒｋファミリーのキナーゼの触媒活性を阻害し、それによって、癌、慢性疼痛、および特定の過剰増殖性皮膚疾患に苦しめられている患者への新たな処置戦略を提供する。
【００３２】
本発明により提供される化合物は、限定はされないが、以下のものから選ばれるチロシンキナーゼに関連する疾病により侵された哺乳類の処置および／または予防に用い得る。すなわち、該疾患の例として、星状細胞腫、基底もしくは扁平上皮細胞癌、脳腫瘍、グリア芽腫、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、軟骨肉腫、子宮頸癌、副腎癌、絨毛癌、食道癌、子宮内膜癌、赤白血病、ユーイング肉腫、消化管癌、頭部および頚部癌、肝臓癌、神経膠腫、肝細胞癌、白血病、平滑筋腫、黒色腫、非小細胞肺癌、神経癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌、横紋筋腫、小細胞肺癌、胸腺腫、甲状腺癌、睾丸癌、ならびに骨肉腫が挙げられる。
【００３３】
本発明により提供される化合物は、限定はされないが、以下のものから選ばれる過剰増殖性皮膚疾患などの、チロシンキナーゼに関連する疾病に侵された哺乳類の治療および／または予防に用い得る。すなわち、該疾患の例として、乾癬、尋常性座瘡、酒さ性ざ瘡、光線角化症、日光性角化症、ボーエン病、魚鱗癬、過角化症、ダリエル（Darrier）病などの角質化の疾患、掌蹠角皮症、毛孔性紅色粃糠疹、表皮母斑性症候群（epidermalnaevoidsyndrome）、変異性紅斑角皮症、表皮剥離性角質増殖症、非水疱性魚鱗癬様紅皮症、皮膚エリテマトーデス、および扁平苔癬が挙げられる。
【００３４】
一態様では、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、塩、水和物もしくはプロドラッグが提供される：
【００３５】
【化１】
0005628145.tif 000002
【００３６】
式中：
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、低級アルキルアミノまたはジ−低級アルキルアミノ；
ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲｅであり、
Ｒｅ水素もしくは低級アルキルから選ばれるか；
またはＷは任意に置換されるメチレン基を形成する、２つの水素原子の１つの炭素原子への結合を表し：
【００３７】
【化２】
0005628145.tif 000003
【００３８】
ここで、Ｒｆは水素または低級アルキルから選ばれ； 
【００３９】
Ｒ４は、
【化３】
0005628145.tif 000004
【００４０】
であり、式中、Ｒａは任意に置換されるアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒｂは低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、ジ−低級アルキルアミノメチル、またはヘテロシクリルアミノメチルであり；
Ｒｃは水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、または低級アルキルから選ばれ；
Ｒｄは水素、または低級アルキルから選ばれ；ならびに
Ｒ１は以下に記載されるものである。
【００４１】
別の態様では、特にＩＧＦ１Ｒおよび／またはＩＲＫに関して選択的なＡＬＫ阻害剤である式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４２】
さらに別の態様では、１つ以上の式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、塩、水和物もしくはプロドラッグを含むＡＬＫ活性またはその発現により特徴付けられる疾病または症状の処置に有用な薬学的組成物が提供される。
【００４３】
またさらに別の態様では、１つ以上の式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、塩、水和物もしくはプロドラッグを含む、ＡＬＫ、ＲＥＴ、ＲＯＳ、ＡＸＬおよびＴＲＫファミリーのチロシンキナーゼ活性もしくはその発現により特徴付けられる、疾患または症状の処置に有用な薬学的組成物が提供される。
【００４４】
ＡＬＫ活性または発現により特徴付けられる疾患もしくは症状としては、限定はされないが、ＡＬＫ陽性未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、食道癌、乳癌、神経芽細胞腫、およびグリア芽腫が挙げられる。
【００４５】
ＡＬＫ、ＲＥＴ、ＲＯＳ、ＡＸＬ、およびＴＲＫファミリーチロシンキナーゼ活性、または発現により特徴付けられる疾病または症状としては、限定はされないが、癌、慢性疼痛および特定の過剰増殖性皮膚疾患が挙げられる。
【００４６】
さらに別の態様では、哺乳類に１つ以上の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＡＬＫ活性または発現により特徴付けられる疾患もしくは症状を処置するための方法が提供される。
【００４７】
さらに別の態様では、哺乳類に１つ以上の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＡＬＫ、ＲＥＴ、ＲＯＳ、ＡＸＬおよびＴＲＫファミリーのチロシンキナーゼ活性、あるいは発現により特徴付けられる疾病またはは症状を処置するための方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
用語の定義
【００４９】
化合物を記載する場合、かかる化合物を含む薬学的組成物、ならびにかかる化合物および組成物を用いる方法においては、特に指示がない限り、以下の用語が以下の意味を持って用いられる。化学基を意味するために、２つの用語が組み合わされて用いられる場合、組み合わされた用語は、特に指示がない限り、いずれかの方向にそれらの基が共有結合によって結合されて形成される基を意味する。例えば、用語「アシルアミノ」は、他に指示がない限り、"−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−"または"−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−"のいずれかを指し、および同様にスルホンアミドまたはアミノスルホニルは−Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（Ｒ）−または−Ｎ（Ｒ）−Ｓ（Ｏ２）−のいずれかを意味することができる。
【００５０】
「アシル」は−Ｃ（Ｏ）Ｒラジカルを指し、式中Ｒは本明細書において定義される水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールである。代表的な例としては、限定はされないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが挙げられる。
【００５１】
「脂肪族」は、構成炭素原子の直鎖、分枝、または環状配置および芳香族性の不飽和の不在により特徴付けられる、ヒドロカルビル有機化合物または基を意味する。脂肪族としては、制限されることなしに、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、およびアルキニレンが挙げられる。脂肪族基は、一般的に１または２ないし約１２個の炭素原子を有する。
【００５２】
「アルキル」は一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指し、一実施形態では最大約１１までの炭素原子を有し、別の実施形態では１ないし８個の炭素原子の低級アルキルであり、およびさらに別の実施形態では、１ないし６個の炭素原子である。その炭化水素鎖は直鎖か分枝のいずれかであり得る。この用語はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｔｅｒｔ−オクチルなどにより例示される。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語「アルキル」は以下に定義される「シクロアルキル」をも包含する。
【００５３】
「置換アルキル」は、本明細書における「置換」の定義に列挙される基を包含し、およびアシル、アシルアミノ、アシロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヘテロアリール、ケト、ニトロ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選ばれるもののうち、一実施形態では１つ以上の置換基を有するアルキル基を指し、別の実施形態では１〜５の置換基を有するアルキル基を指し、およびさらに別の実施形態では１ないし３個の置換基を有するアルキル基を意味する。
【００５４】
「アルキレン」は一実施形態では最大約１１個の炭素原子を有し、および別の実施形態では１〜６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝のいずれかであってよい二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。この用語はメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレンの異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−およびＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基により例示される。
【００５５】
「置換アルキレン」は本明細書における「置換」の定義に列挙される基を包含し、およびアシル、アシルアミノ、アシロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選ばれるもののうち、一実施形態では特に１つ以上の置換基を有するアルキレン基、別の実施形態では１ないし５個の置換基を有するアルキレン基、およびさらに別の実施形態では１ないし３個の置換基を有するアルキレン基を意味する。
【００５６】
「アルケニル」は一価のオレフィン性の不飽和ヒドロカルビル基を指し、一実施形態では最大約１１個の炭素原子、別の実施形態では２ないし８個の炭素原子、およびさらに別の実施形態では２ないし６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝状あって、少なくとも１個の、特に１ないし２個のオレフィン性不飽和部位を有するものである。特定のアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビニルおよび置換ビニルなどが挙げられる。
【００５７】
「置換アルケニル」は本明細書における「置換」の定義に列挙される基を包含し、およびアシル、アシルアミノ、アシロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選ばれる置換基のうち、一実施形態では特に１つ以上の置換基を有するアルケニル基、別の実施形態では１ないし５個の置換基を有するアルケニル基、およびさらに別の実施形態では１ないし３個の置換基を有するアルケニル基を意味する。
【００５８】
「アルケニレン」は二価のオレフィン性不飽和ヒドロカルビル基を指し、特に、一実施形態では最大約１１個の炭素原子、および別の実施形態では２ないし６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの、特に１ないし２個のオレフィン性不飽和部位を有する直鎖または分枝状のものを意味する。この用語はエテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−およびＣ（ＣＨ３）＝ＣＨ−およびＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などにより例示される。
【００５９】
「アルキニル」はアセチレン性の不飽和ヒドロカルビル基、特に一実施形態では最大約１１個の炭素原子、および別の実施形態では２ないし６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝状であり、少なくとも１つの、および特に１ないし２個のアルキニル不飽和部位を有するものを意味する。アルキニル基の特定の非限定的例としてはアセチレニック、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【００６０】
「置換アルキニル」として、本明細書における「置換」の定義に列挙される基が挙げれ、詳しくは、アシル、アシルアミノ、アシロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−から選ばれる置換基のうち、一実施形態では特に１つ以上の置換基を有するアルキニル基、別の実施形態では１ないし５個の置換基を有するアルキニル基、およびさらに別の実施形態では１ないし３個の置換基を有するアルキニル基を意味する。
【００６１】
本明細書において用いられる「アルカノイル」は「アシル」を包含することができ、Ｒが水素または上記で定義されたアルキルである基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００６２】
「アルコキシ」はＲがアルキルである基−ＯＲを意味する。特定のアルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１、２−ジメチルブトキシ、などが挙げられる。
【００６３】
「置換アルコキシ」として、本明細書における「置換」の定義に列挙される基が挙げられ、詳しくはアシル、アシルアミノ、アシロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選ばれる置換基のうち、一実施形態では特に１つ以上の置換基を有するアルコキシ基、別の実施形態では１ないし５個の置換基を有するアルコキシ基、およびさらに別の実施形態では１ないし３個の置換基を有するアルコキシ基を意味する。
【００６４】
「ヘテロアルキル」は上記で特定されたアルキル鎖であって、Ｏ、Ｓ、またはＮから選ばれる１つ以上のヘテロ原子を有するものを意味する。
【００６５】
「アリール」は、親分子の芳香族環システムの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される一価の芳香族性炭化水素を意味する。典型的なアリール基としては、限定はされないが、アセアントリレン、アセナフフタレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導される基が挙げられる。特にアリール基は６ないし１４個の炭素原子を含む。
【００６６】
「置換アリール」は本明細書における「置換」の定義に列挙される基を包含し、およびアシル、アシルアミノ、アシロキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル-Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選ばれる置換基のうち、一実施形態では特に１つ以上の置換基を有するアリール基、別の実施形態では１ないし５個の置換基を有するアリール基、およびさらに別の実施形態では１ないし３個の置換基を有するアリール基を意味する。
【００６７】
「縮合アリール」は２番目のアリール環または脂肪族環と、その２つの環炭素を共有するアリール環を意味する。特定の実施形態では、本発明により提供される二環式化合物は縮合アリールを含む。
【００６８】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを意味する。
【００６９】
「置換アミノ」として、本明細書における「置換」の定義に列挙される基が挙げられ、詳しくは基−Ｎ（Ｒ）２であって、それぞれのＲが独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、および両方のＲ基が連結してアルキレン基を形成する基からなる群から選ばれる置換基であるものを意味する。両方のＲ基が水素の場合、−Ｎ（Ｒ）２はアミノ基である。
【００７０】
「アジド」は−Ｎ３ラジカルを意味する。
【００７１】
「カルバモイル」は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２ラジカルであって、それぞれのＲ基が独立して水素、本明細書において定義されるアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、本明細書において定義される置換基により任意に置換されるものを意味する。
【００７２】
「カルボキシ」は−Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカルを意味する。
【００７３】
「シクロアルキル」は３ないし約１０個の炭素原子を有し、および１ないし３個のアルキル基により任意に置換される、単一の環または複数の縮合もしくは架橋環システムを含む縮合環を有する、環状ヒドロカルビル基を意味する。かかるシクロアルキル基の例としてとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチルなどの単環構造が挙げられ、およびアダマンチルなどの多環構造が挙げられる。
【００７４】
「置換シクロアルキル」として、本明細書における「置換」の定義に列挙される基が挙げられ、詳しくはアシル、アシルアミノ、アシロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選ばれる置換基のうち、一実施形態では特に１つ以上の置換基を有するシクロアルキル基、別の実施形態では１ないし５個の置換基を有するシクロアルキル基、およびさらに別の実施形態では１ないし３個の置換基を有するシクロアルキル基を意味する。
【００７５】
「シクロアルコキシ」は、Ｒがシクロアルキルである基−ＯＲを意味する。かかるシクロアルコキシ基としては、例としてシクロペントキシ、シクロヘキソキシなどが挙げられる。
【００７６】
「シクロアルケニル」は、３ないし１０個の炭素原子を有し、単環または縮合もしくは架橋環系を含む多環縮合環であって、少なくとも１つ、特に１ないし２個のオレフィン性不飽和結合を持つ環状ヒドロカルビル基を意味する。かかるシクロアルケニル基は、例として、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロプロペニルなどの単環構造が挙げられる。
【００７７】
「置換シクロアルケニル」として、本明細書における「置換」の定義に列挙される基が挙げられ、詳しくはアシル、アシルアミノ、アシロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリールチオ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選ばれる置換基のうち、一実施形態では特に１つ以上の置換基を有するシクロアルケニル基、別の実施形態では１ないし５個の置換基を有するシクロアルケニル基、およびさらに別の実施形態では１ないし３個の置換基を有するシクロアルケニル基を意味する。
【００７８】
「縮合シクロアルケニル」は、その２つの環炭素原子を２番目の脂肪族または芳香族環と共有し、および芳香族性をシクロアルケニル環に与える位置にそのオレフィン性不飽和を有するシクロアルケニルを意味する。
【００７９】
「シアナト」は−ＯＣＮラジカルを意味する。
【００８０】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを意味する。
【００８１】
「ジアルキルアミノ」は−ＮＲＲ'ラジカルを意味し、式中ＲおよびＲ'は独立して本明細書において定義されたアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール基を表す。
【００８２】
「エテニル」は置換または無置換−（Ｃ＝Ｃ）−を意味する。
【００８３】
「エチレン」は置換または無置換−（Ｃ−Ｃ）−を意味する。
【００８４】
「エチニル」は−（Ｃ≡Ｃ）−を意味する。
【００８５】
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。特定のハロ基はフルオロまたはクロロのいずれかである。
【００８６】
「ヒドロキシ」は−ＯＨラジカルを意味する。
【００８７】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを意味する。
【００８８】
「ヘテロ」は化合物上に存在する化合物または基を表すために用いられる場合、化合物または基の中の１つ以上の炭素原子が窒素、酸素、またはイオウヘテロ原子により置換されていることを意味する。ヘテロは、上述された任意のヒドロカルビル基に適用され、アルキルは、例えばヘテロアルキル、シクロアルキルは、例えばシクロヘテロアルキル、アリールは、例えばヘテロアリール、シクロアルケニルは、例えばシクロヘテロアルケニルなどに適用され、１ないし５個の、特に１ないし３個のヘテロ原子を有することができる。
【００８９】
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は親分子のヘテロ芳香族環系から１個の水素原子を除去して誘導される一価のヘテロ芳香族基を意味する。典型的なヘテロアリール基としては、限定はされないが、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンチンなどから誘導された基が挙げられる。特に、ヘテロアリールは他の飽和環系を含むことができ、したがって、インドリン、インドリジン、テトラヒドロキノリン、およびテトラヒドロイソキノリンから誘導されることができる。特定の実施形態では、前記ヘテロアリール基は５ないし２０員環ヘテロアリールであり、特に特定の実施形態では５ないし１０員環ヘテロアリールが有用である。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジンから誘導されるものである。
【００９０】
本明細書において使用される、用語「シクロヘテロアルキル」はＮ、ＯおよびＳから独立して選ばれる１つ以上のヘテロ原子を含む安定なヘテロ環非芳香性環および縮合環を意味する。縮合ヘテロ環系は炭素環を含み、および１つのヘテロ環だけを含むことができる。ヘテロ環の例としては、限定はされないが、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルが挙げられる。
【００９１】
「スルファニル」はＨＳ−ラジカルを意味する。「置換スルファニルはＲが任意の本明細書において記載される置換基であるＲＳ−などのラジカルを意味する。特定の実施形態では、「置換スルファニル」はＲが本明細書において定義される任意に置換されるアルキルまたはシクロアルキル基である−ＳＲラジカルを意味する。アルキルチオまたはアリールチオは上記のスルファニル基を意味する。代表例としては、限定はされないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、フェニルチオなどが挙げられる。
【００９２】
「スルフィニル」は−Ｓ（Ｏ）Ｈラジカルを意味する。「置換スルフィニル」はＲが置換基本明細書において記載される任意の置換基であるＳ（Ｏ）−Ｒなどのラジカルを意味する。
【００９３】
「スルホニル」は二価の−Ｓ（Ｏ２）−ラジカルを意味する。「置換スルホニル」はＲが本明細書において定義される任意の置換基である−Ｓ（Ｏ２）−Ｒラジカルなどを意味する。「アミノスルホニル」または「スルホンアミド」はＨ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−ラジカルを指し、および「置換アミノスルホニル」または「置換スルホンアミド」は、Ｒがそれぞれ独立して任意の本明細書において記載される置換基である、Ｒ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−ラジカルを意味する。特定の実施形態では、Ｒは水素、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選ばれる。
【００９４】
有機合成分野の当業者は、安定な、化学的に実現可能なヘテロ環の中の最大のヘテロ原子の数が、芳香族性であるか、非芳香族性であるかに関わらず、環のサイズ、不飽和度、およびヘテロ原子の価数により決定されることを認識するであろう。一般に、ヘテロ環は、ヘテロ芳香環が化学的に実現可能であり安定である限り１ないし４個のヘテロ原子を有することができる。
【００９５】
「薬学的に許容な塩」は、本発明により提供される化合物の、生物学的性質を保持する任意の塩であって、毒性がないか、または薬学的な使用において望まれないものではないものを意味する。かかる塩は、当分野で周知の種々の有機および無機対イオンから誘導できる。かかる塩としては：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタミン酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、桂皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１、２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボキシン酸、グルコヘプタン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリルスルホン酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルホン酸、キニン酸、ムコン酸などの有機または無機酸により形成される酸付加塩；または（２）親化合物の酸性部分が、（ａ）例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオン、または水酸化物ナトリウム、水酸化物カリウム、水酸化物カルシウム、水酸化物マグネシウム、水酸化物アルミニウム、水酸化物リチウム、水酸化物亜鉛、および水酸化バリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物やアンモニアなどの金属イオンにより置換されて形成される塩、もしくは（ｂ）アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、テトラメチル水酸化アンモニウムなどの脂肪族アミン、脂肪族環状アミン、もしくは芳香族有機アミンなどの有機塩基の配位物などが挙げられる。
【００９６】
例としてだけであるが、塩はさらにナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどを含むことができ、および化合物が塩基性官能基を含む場合には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシラート、ベシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの無毒性有機または無機酸の塩も挙げられる。用語「生理的に許容可能なカチオン」は、酸性官能基の無毒性の生理的に許容されるカチオン性対イオンを意味する。かかるカチオンはナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウムカチオンなどにより例示される。
【００９７】
「溶媒和物」は、分子間力により結合した化学量論量または非化学量論量の溶媒をさらに含む、本発明により提供される化合物またはその塩を意味する。当該溶媒が水の場合には、この溶媒和物は水和物である。
【００９８】
同一の分子式を有するが、その原子の結合の配列において異なるか、または空間における原子の配置が異なるものは「異性体」と称されることが理解されるべきである。空間における原子の配置において異なる異性体は、「立体異性体」と称される。
【００９９】
互いに鏡像関係にない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、および互いに重ねることができない鏡像関係にあるものを「鏡像異性体（enantiomer）」と称する。化合物が不斉中心を持つとき、例えば、４つの異なる基に結合しているとき、１組の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体はその不斉中心の絶対配置により特徴付けられ、カーン（Ｃａｈｎ）およびプレログ（Ｐｒｅｌｏｇ）の規則に従い（Ｒ）または（Ｓ）で表示される（カーン（Ｃａｈｎ）ら、１９６６，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，７８：４１３〜４４７，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．５：３８５−４１４（ｅｒｒａｔａ：Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．５：５１１）；プレログ（Ｐｒｅｌｏｇ）およびヘルムセン（Ｈｅｌｍｃｈｅｎ）、１９８２，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．９４：６１４〜６３１、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇ．２１：５６７〜５８３；マタ（Ｍａｔａ）およびロボ（Ｌｏｂｏ）、１９９３，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ４：６５７〜６６８）か、または分子が偏光面を回転させる様式により特徴付けられ、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）−または（−）−異性体）として表示される。キラル化合物は個々の鏡像異性体、またはその混合物のいずれかとして存在する。等量の鏡像異性体を含む混合物は「ラセミ混合物」と称される。
【０１００】
特定の実施形態では、本発明により提供される化合物は１つ以上の不斉中心を有することができ、かかる化合物はしたがって個々の（Ｒ）−または（Ｓ）−鏡像異性体として生成されるか、またはその混合物として生成される。他に指示のない限り、例えば化学式の任意の場所における立体化学の表示により、明細書または特許請求の範囲における特定の化合物の記載もしくは命名は、両方の個別の鏡像異性体、およびラセミであれその他のものであれ、それらの混合物を含むことが意図されている。立体化学の決定法および立体異性体の分離法は、当分野ではよく知られている。特定の実施形態においては、化合物の合成に、キラル合成の方法論を用いて合成されるか、またはキラルな酸もしくは塩基とのジアステレオマー性塩を形成することにより分離するか、またはキラルな固定相を含むキラルなクロマトグラフィーの手段により分離した、純粋な中間体、例えば純粋な鏡像異性体、またはジアステレオマーなどを構成単位として、使用することにより、本明細書において表示される化合物の立体異性体が得られる。本発明により提供される化合物の、ラセミまたはジアステレオマー混合物は、キラルな固定相クロマトグラフィーを含むクロマトグラフィーの手段によっても分離されることができる。
【０１０１】
特定の実施形態では、本発明により提供される化合物は「立体化学的に純粋」である。立体化学的に純粋な化合物は、当業者により「純粋」として認識される水準の立体化学的純度を有している。もちろん、この純度の水準は１００％未満であり得る。特定の実施形態では、「立体化学的に純粋」は、実質的に他の異性体を含まない化合物をあらわす。特定の実施形態においては、その化合物は他の異性体を８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％含まない。
【０１０２】
本明細書において使用される用語「疾患」、および「疾病」は相互に交換可能に用いられて、被験体の症状を意味する。特定の症状は２つ以上の疾病により特徴付けられることができる。例えば、特定の症状は非癌性の増殖性疾患および炎症疾患の両方として特徴付けられる。
【０１０３】
本明細書において用いられる「有効量」とは、疾患の重症度、持続時間の低減もしくは緩和、疾患の軽減の惹起、疾患に関連する症状の再発、進展、もしくは発病の予防、または別の療法の予防的もしくは治療的効果の増強もしくは改善に十分な本発明により提供される化合物の量を意味する。
【０１０４】
本明細書において用いられる「組み合わせて」は、２つ以上の治療薬を用いることを意味する。「組み合わせて」を用いることは、疾患を有する被験体に対して薬剤投与が行われる順序（例えば、予防的および／または治療的薬剤）を制限しない。第１の治療薬は第二の治療薬に先立って（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、もしくは１２週間前）、同時に、または後で（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、もしくは１２週間後）投与することができる。
【０１０５】
本明細書において用いられる用語「予防的薬剤」は、疾患またはそれに関連する１つ以上の症状を予防するために用い得る任意の薬剤を意味する。特定の実施形態では、用語「予防的薬剤」は本発明により提供される化合物を意味する。他の特定の実施形態では、用語「予防的薬剤」は本発明により提供される化合物を指さない。特定の実施形態では、予防的薬剤は疾患の発病、進展、進行および／または重症度を妨げるか予防するのに有用であることが知られているか、すでに使われているか、もしくは現在用いられている薬剤である。予防的薬剤は、その薬剤が体外および／または体内で有する１つ以上の効果に基づき、さまざまな薬剤として特徴付けられる。例えば、抗血管新生阻害薬は免疫調節剤としても特徴付けられる。
【０１０６】
本明細書において用いられる「予防する」、「予防している」および「予防」は、治療薬もしくは治療薬の混合物の投与によりもたらされる、被験体における疾患の１つ以上の症状の再発、発病、または進展の予防を意味する。
【０１０７】
本明細書において用いられる語句「予防的有効量」は、疾病に伴う１つ以上の症状の進展、再発もしくは発病の防止、または他の治療薬の予防効果を増強もしくは改善するのに十分な治療薬の量を意味する。
【０１０８】
本明細書において用いられる用語「被験体」および「患者」は、本明細書においては相互に交換可能に用いられる。「被験体」および「患者」は動物を指し、特定の実施形態では霊長類以外の哺乳動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットおよびマウス）、霊長類（例えば、カニクイザルやチンパンジーのようなサルおよびヒト）、ならびに特にヒトを意味する。別の実施形態では被験体は家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタ）またはペット（例えば、イヌもしくはネコ）を意味する。特定の実施形態において被験体はヒトである。
【０１０９】
本明細書において用いられる用語「相乗的」は、本発明により提供される化合物、およびを管理または治療するために既に用いられているか、もしくは現在用い始められている別の治療薬の組み合わせであって、両方の治療薬の効果の和よりも効果があるものを意味する。治療薬の組み合わせの相乗的効果は、疾患を持つ被験体に対して、１つ以上の治療薬のより低薬量での使用、および／またはより低頻度での投与を可能にする。治療薬の、より低薬量での使用、および／またはより低頻度での投与ができる能力は、該治療薬の疾患の予防、管理または治療における効果を低下させることなく、被験体への該治療薬の投与に伴う毒性を低減する。加えて、相乗的効果は疾患の予防、管理または治療における薬剤の改善された有効性をもたらす。最終的に、治療薬の組み合わせによる相乗的効果は、いずれかの治療薬の単独使用に関連する有害もしくは望まない副作用を回避または低減させる。
【０１１０】
本明細書において用いられる用語「治療的薬剤」は、疾患またはその１つ以上の症状の、治療、管理もしくは軽減に用い得る任意の薬剤を意味する。特定の実施形態では、用語「治療的薬剤」は、本発明により提供される化合物を意味する。特定の他の実施形態では用語「治療的薬剤」は、本発明により提供される化合物を指さない。特定の実施形態では、治療的薬剤は疾患またはその１つ以上の症状の、治療、管理もしくは軽減に有用であることが知られているか、既に用いられているか、もしくは現在用いられ始めている薬剤を意味する。治療的薬剤はその薬剤が体外および／または体内で有する１つ以上の効果に基づき、さまざまな薬剤として特徴付けられる。例えば、抗炎症薬は免疫調節剤としても特徴付けられる。
【０１１１】
本明細書において用いられる用語「治療的有効量」は、疾患の１つ以上の症状の軽減、疾患の進展の防止、疾患の軽減の惹起、または別の治療薬の治療効果の増強もしくは改善をもたらすのに十分な薬剤の量を意味する。特定の実施形態では、癌の治療の点で、有効量とは、癌細胞の増殖を阻害もしくは低減させ、腫瘍細胞の拡散（転移）を阻害もしくは低減させ、癌に関連する１つ以上の症状の発病、進展、進行を阻害もしくは低減させ、または腫瘍のサイズを縮小するのに十分な薬剤の量を意味する。特定の実施形態では、治療薬の治療的有効量は癌性細胞の増殖を低減させるか、またはリン酸緩衝生理食塩水などの対照、もしくは偽薬と比較して、そのサイズを少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは少なくとも９９％縮小させる。
【０１１２】
本明細書において用いられる用語「治療法」は、疾患またはそれに伴う１つ以上の症状を、予防、治療、管理、もしくは軽減させる任意のプロトコール、方法および／または薬剤を意味する。特定の実施形態では用語「治療」は、疾患またはその１つ以上の症状の予防、管理、治療もしくは軽減に有用な、医療分野の技術に習熟した者（例えば熟練した医師）に周知の、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物療法および／または他の療法を意味する。
【０１１３】
本明細書において用いられる用語「処置する」、「処置」および「処置している」は、一種類以上の治療薬の投与に起因する、疾患の進行、重症度および／もしくは持続期間の緩和、または疾患の１つ以上の症状の軽減を意味する。
【０１１４】
本明細書において用いられる用語「調節」または「調節する」は、チロシンキナーゼの触媒的活性を変更することを意味する。特に「調節する」は、チロシンキナーゼの活性化または阻害を意味することができる。該チロシンキナーゼは当業者に周知の任意のチロシンキナーゼであってよい。特定の実施形態では、該チロシンキナーゼはチロシンキナーゼ受容体または細胞内チロシンキナーゼである。
【０１１５】
本明細書において用いられる用語「ＡＬＫ」は未分化リンパ腫キナーゼを意味する。
【０１１６】
本明細書において用いられる定義は、関連技術において一般的に受け入れられているもの、および本明細書において明確にされるものに従っている。
【０１１７】
化合物
【０１１８】
一実施形態では式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、塩、水和物もしくはプロドラッグが提供される：
【０１１９】
【化１】
0005628145.tif 000005
【０１２０】
式中：
Ｒ２およびＲ３それぞれ独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、低級アルキルアミノ、またはジ−低級アルキルアミノであり；
ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲｅであり、式中
Ｒｅは水素または低級アルキルから選ばれるか；
またはＷは任意に置換されるメチレン基を形成する、２つの水素原子の１つの炭素原子への結合を表し：
【０１２１】
【化２】
0005628145.tif 000006
【０１２２】
式中Ｒｆは水素または低級アルキルから選ばれ；
【０１２３】
Ｒ４は
【０１２４】
【化３】
0005628145.tif 000007
【０１２５】
であり、
式中、
Ｒａは任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒｂは低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、低級アルキルアミノメチル、ジ−低級アルキルアミノメチルまたはヘテロシクリルアミノメチルであり；
Ｒｃは水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、または低級アルキルから選ばれ；
Ｒｄは水素、または低級アルキルから選らばれ；および
Ｒ１は、独立して、任意に置換されたヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルオキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリルアミノアルキル、アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、ジ−（低級アルキル）−アミノアルキル、アミノシクロアルキル、アルキルアミノシクロアルキル、ジ−（低級アルキル）−アミノシクロアルキル、ジ−（低級アルキル）−アミノシクロアルキルアルキルから選ばれ、式中該置換基は水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、アミジノ、カルボキシアミド、スルホンアミド、ヒドロキシ、シアノ、１級、２級または３級アミノ、ハロ、アジド、低級アルコキシアルキル、シアノアルキル、アジドアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、メタンスルホニルアルキル、１級、２級または３級アミノ−アルキル、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アルケニル、およびアルキニルから選ばれる。
【０１２６】
別の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は水素またはメチルである。
【０１２７】
さらに別の実施形態では、Ｗは
【０１２８】
【化４】
0005628145.tif 000008
【０１２９】
である。
【０１３０】
一実施形態では、Ｒａは任意に置換されたチエニルまたはフェニルであり、式中、該任意の置換基はアルキル、アルコキシまたはハロである。
【０１３１】
別の実施形態では、Ｒａは任意に置換されたチエニルまたはフェニルであり、式中、該任意の置換基はメチル、メトキシまたはフルオロである。
【０１３２】
さらに別の実施形態では、Ｒａはチオフェン、フェニル、メチルチオフェン、メチルフェニル、フルオロメチルフェニル、フルオロメトキシフェニル、トリフルオロフェニル、またはテトラフルオロフェニルである。
別の実施形態では、ＲｃおよびＲｄは水素またはヒドロキシである。
【０１３３】
一実施形態では、Ｒｂはアルキルである。
【０１３４】
別の実施形態では、Ｒｂはメチルである。
【０１３５】
別の実施形態では、Ｒ１としては、限定はされないが以下のものから選ばれる：
【０１３６】
【化５】
0005628145.tif 000009
【０１３７】
式中：
Ｒ１３は水素、低級アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選ばれ；
Ｒ１４は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ−（低級アルキル）アミノ、低級アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、低級アルコキシアルキル、シアノアルキル、アジドアルキル、ニトロアルキル、ケトアルキル、メタンスルホニルアルキル、アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、ジ−（低級アルキル）アミノアルキル、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選ばれ；
Ｒ１５は水素、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−（低級アルキル）アミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ヘテロアルキル、低級アルコキシアルキル、アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキル、およびジ−（低級アルキル）アミノアルキルから選ばれ；
ａは０ないし４の整数であり；および
ｔ、ｕ、ｖは０ないし５の独立した整数である。
【０１３８】
いずれかの整数が０（零）の場合、それは共有化学結合を意味することが理解されるべきである。
【０１３９】
別の実施形態では、Ｒ１はさらに以下のものから選ばれる：
【０１４０】
【化６】
0005628145.tif 000010
【０１４１】
【化７】
0005628145.tif 000011
【０１４２】
特定の実施形態では、結合およびヘテロ原子の間の１つ以上のＲ１メチレン鎖は、１つ以上の水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシアミドまたはスルホンアミドにより任意に置換される。
【０１４３】
特定の実施形態では、Ｒ１メチレン基は、ＯおよびＳ、またはＮＲ＊＊＊から選ばれるヘテロ原子、Ｓ＝Ｏ、またはＳ（＝Ｏ）２であって、式中Ｒ＊＊＊は水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、低級アルキルアミノアルキルおよびジ−（低級アルキル）アミノアルキルから選ばれる置換基により任意に置換される。
【０１４４】
特定の実施形態では、いずれのＲ１環も低級アルキル基またはヘテロアルキル基により任意に置換される。
【０１４５】
別の実施形態では、以下の式（Ｉａ）またはその立体異性体、互変異性体、塩、水和物もしくはプロドラッグが提供される：
【０１４６】
【化８】
0005628145.tif 000012
【０１４７】
式中、置換基は上記で定義されたものである。
【０１４８】
本発明により提供される化合物は、特にＩＧＦ１Ｒおよび／またはＩＲ（インスリン受容体）阻害に比較してＡＬＫに対して選択的な阻害剤である。
【０１４９】
式（Ｉ）に従う以下の例示的化合物は、本明細書において記載される方法に従って調製した：
【０１５０】
【化９】
0005628145.tif 000013
【０１５１】
【化１０】
0005628145.tif 000014
【０１５２】
【化１１】
0005628145.tif 000015
【０１５３】
【化１２】
0005628145.tif 000016
【０１５４】
【化１３】
0005628145.tif 000017
【０１５５】
【化１４】
0005628145.tif 000018
【０１５６】
【化１５】
0005628145.tif 000019
【０１５７】
【化１６】
0005628145.tif 000020
【０１５８】
【化１７】
0005628145.tif 000021
【０１５９】
【化１８】
0005628145.tif 000022
【０１６０】
【化１９】
0005628145.tif 000023
【０１６１】
全ての化合物は、以下に限定はされないが、例示されるような互変異性体の形態を含む：
【０１６２】
【化２０】
0005628145.tif 000024
【０１６３】
対応するプロドラッグも、限定されるものではなく、当分野で周知のものであり、酢酸エステル、プロピオン酸エステルや他の脂肪酸のエステル、およびグリシン、バリン・エステルなどの天然型および非天然型のアミノ酸エステルなどのエステル類、アセトアミド、プロピオンアミドおよび他の脂肪酸または芳香族酸のアミド、グリシン・アミドや他の天然型および非天然型のアミノ酸のアミドなどのアミド類、メトキシまたはエトキシ、メトキシエチル、エトキシエチル、ヒドロキシエチル、プロピレングリコールエーテルおよび／またはポリエチレングリコールエーテルおよび／またはポリプロピレングリコールエーテルなどのエーテル類が挙げられる。
【０１６４】
使用の方法
【０１６５】
一態様では、チロシンキナーゼ活性を調節する方法が提供される。一実施形態では、前記方法はチロシンキナーゼを、本発明により提供される化合物と接触させるステップを含む。この接触は、例えば、インビトロ（in vitro）、インビボ（in vivo）、エクスビボ（ex vivo）などの当業者に知られている環境中で行い得る。特定の実施形態では、本発明により提供される化合物をチロシンキナーゼと接触させることを含む、それを必要とする哺乳類のチロシンキナーゼ活性を調節する方法が提供される。調節はチロシンキナーゼの活性化または阻害を意味し得る。このチロシンキナーゼは、当技術分野で知られている任意のチロシンキナーゼであってよい。特定の実施形態では、このチロシンキナーゼは、チロシンキナーゼ受容体または細胞内チロシンキナーゼである。
【０１６６】
特定の実施形態では、前記チロシンキナーゼ受容体はＥＧＦＲ、ＨＢＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＲ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＲＲ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＨＧＦＲ、ＣＳＦＩＲ、Ｃ−Ｋｉｔ、Ｃ−ｆｍｓ、Ｆｌｋ４、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１、Ｆｌｔ−１、ＦＧＦ１Ｒ、ＦＧＦ２Ｒ、ＦＧＦ３Ｒ、およびＦＧＦ４Ｒからなる群から選ばれる。
【０１６７】
特定の実施形態では、前記細胞内チロシンキナーゼはＡｌｋ、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、ＺＡＰ７０、Ｆｅｓ、Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｊａｋ４、Ａｃｋ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋからなる群から選ばれる。
【０１６８】
特定の実施形態では、前記細胞内チロシンキナーゼはＡｌｋである。
【０１６９】
別の特定の実施形態では、前記チロシンキナーゼは、Ｒｅｔ、Ｒｏｓ、ＡｘｌおよびＴｒｋファミリーの構成員（ＴｒｋＡ、ＢおよびＣ）などのＡＬＫに進化的および構造的に関連したものである。
【０１７０】
別の態様では、それを必要とする被験体の、チロシンキナーゼに関連した疾患の処置または予防法が提供される。一実施形態では、前記方法は、被験体への、開示された化合物の疾患の治療または予防のための有効量の投与を含む。該化合物は薬学的組成物の形態、または以下に記載される単位投与量であることができる。
【０１７１】
チロシンキナーゼ関連疾患は、当業者に周知のチロシンキナーゼ活性に関連する任意の疾患であってよい。このような疾患は、過剰なチロシンキナーゼ活性に関連するもの、低減されたチロシンキナーゼ活性に関連するもの、およびチロシンキナーゼ活性の調節により処置または予防可能なものである。過剰なチロシンキナーゼ活性は、例えば：（１）通常はチロシンキナーゼを発現しない細胞中でのチロシンキナーゼの発現；（２）望まれない細胞増殖、分化および／または増殖につながる増大したチロシンキナーゼ発現；または、（３）細胞増殖、分化および／または増殖の減少につながる減少したチロシンキナーゼ発現の結果として生じ得る。
【０１７２】
前記チロシンキナーゼに関連する疾患は、限定はされないが、星状細胞腫、基底もしくは扁平上皮細胞癌、脳腫瘍、グリア芽腫、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、軟骨肉腫、子宮頸癌、副腎癌、絨毛癌、食道癌、子宮内膜癌、赤白血病、ユーイング肉腫、消化管癌、頭部および頚部癌、肝臓癌、神経膠腫、肝細胞癌、白血病、平滑筋腫、黒色腫、非小細胞肺癌、神経癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌、横紋筋腫、小細胞肺癌、胸腺腫、甲状腺癌、睾丸癌、ならびに骨肉腫から選ばれる癌である。
【０１７３】
前記チロシンキナーゼに関連する疾患は、糖尿病、自己免疫疾患、アルツハイマー病および他の認知疾患、過剰増殖疾患、加齢、癌、末端肥大症、クローン病、子宮内膜症、糖尿病性網膜症、再狭窄、繊維症、乾癬、変形性関節症、関節リウマチ、炎症疾患および血管形成から選ばれるＩＧＦＲ関連疾患であることができる。
【０１７４】
本発明により提供される化合物により治療され得る他の疾患としては、制限することなく、動脈硬化などの免疫性および循環器系疾患が挙げられる。
【０１７５】
ＡＬＫ活性または発現により特徴付けられる疾患または症状としては、限定はされないが、ＡＬＫ陽性未分化大細胞リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、食道癌、乳癌、神経芽細胞腫およびグリア芽腫が挙げられる。
【０１７６】
組成物および投与法
【０１７７】
特定の態様では、本発明により提供される化合物を含む組成物が提供される。該組成物は、例えば、上述した使用方法において用い得る。
【０１７８】
特定の実施形態では、本発明により提供される組成物は薬学的組成物または単独の単位投与量の形態である。本発明により提供される薬学的組成物、および単独の単位投与量の形態は、予防的または治療的に有効な量の１つ以上の予防または治療薬剤を含み（例えば、本発明により提供される化合物、または他の予防または治療薬剤）、および１つ以上の薬学的に許容される担体もしくは賦形剤もしくは希釈剤を含む。特定の実施形態において、およびこの文脈においては、用語「薬学的に許容される」は、連邦もしくは州政府の規制当局により承認されるか、または米国薬局方もしくは他の通常認識される薬局方に収載されている、動物、より具体的にはヒトに使用されるものを意味する。用語「担体」は、治療薬とともに投与される、希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントのアジュバント（完全および不完全））、賦形剤、またはビヒクルを意味する。かかる薬学的担体は、滅菌された液体、例えば水および油類であり、該油類は、石油、動物、植物、または合成由来のものであり、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などであってよい。水は薬学的組成物が静脈内に投与される場合の特定の担体である。生理食塩水、デキストロース水溶液、およびグリセリン溶液も液状担体、特に注射用溶液として用いることができる。適切な薬学的担体の例は、マーリン（Ｍａｒｔｉｎ）Ｅ．Ｗ．著「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。
【０１７９】
一実施形態では、薬学的組成物および調剤の形態は、１つ以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は薬学分野の当業者には周知であり、また適切な賦形剤の非限定的例しては、デンプン、グルコース、乳糖、ショ糖、ゼラチン、モルト、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。特定の賦形剤が、薬学的組成物または剤形の取り込みにとり適切か否かは、限定はされないが、調剤の剤形が患者に投与される方法、およびその調剤の剤形に含まれる特定の活性成分などを含む、当分野で周知の種々の因子に依存する。必要に応じて、前記組成物または単独の単位投与量の形態は、少量の湿潤剤、乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含むことができる。
【０１８０】
本発明により提供される、乳糖を含まない組成物は、当分野で周知の、例えば米国薬局方（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）に記載された賦形剤を含むことができる。一実施形態では、乳糖を含まない組成物は、活性成分、結合剤／充填剤、および薬学的に相溶性かつ薬学的に許容される量の潤滑剤を含むことができる。例示的な乳糖を含まない剤形は、活性成分、微結晶性セルロース、アルファー化デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを含む。水は特定の化合物の分解を促進するため、本明細書においては活性成分を含む無水の薬学的組成物および剤形が提供される。例えば、水の添加（例えば、５％）は、薬学的技術においては、製剤の保管寿命または経時的な安定性などの特性を決定する目的で、長期保存をシミュレートする手段として広く受け入れられている。例えば、ジェンズ・Ｔ・カールステンセン（Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ）著、「Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ」第二版、マーセル・デッカー社（ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ），ＮＹ，ＮＹ，１９９５，ページ３７９〜８０を参照されたい。事実上、水および熱は特定の化合物の分解を加速する。水分および／または湿度は、製造、取り扱い、包装、保管、出荷および製剤の使用の過程で、通常遭遇するために、したがって、水の製剤に対する効果は大きな重要性を持つ。
【０１８１】
本発明により提供される、無水の薬学的組成物および剤形は、無水または低水分の成分、および低水分または低湿度の条件を用いて調製できる。製造、包装および／または保管中に、水分および／または湿度との実質的接触が予期される場合、乳糖および１級または２級アミンを含む、少なくとも１つの活性成分を含む薬学的組成物および剤形は、特定の実施形態では無水である。
【０１８２】
無水の薬学的組成物は、無水性が維持されるような状態で、調製され保管されるべきである。したがって、特定の実施形態では、無水の組成物は、適切な製剤キット中に包装されるように、水への曝露を防止することが知られている物質を用いて包装される。適切な包装の例は、限定はされないが、密閉されたフォイル類、プラスチック、単位投与量容器（例えば、バイアル）、ブリスター・パック、およびストリップ包装である。
【０１８３】
活性成分の分解速度を低減する１つ以上の化合物を含む、薬学的組成物および剤形が本発明により提供される。そのような化合物は本明細書において「安定剤」と称され、限定はされないが、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤が含まれる。
【０１８４】
前記薬学的組成物および単独の単位投薬形態は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、ピル、カプセル、粉末、徐放製剤などの形態を取り得る。経口製剤は医薬品等級のマンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的担体を含むことができる。患者への適切な投与のために、かかる組成物および剤形は、特定の実施形態では、予防的または治療的に有効な量の予防または治療薬剤を、純粋な形態で、適切な量の担体とともに含む。その製剤は投与の様式に適したものであるべきである。特定の実施形態では、薬学的組成物、または単独の単位投薬形態は消毒され、および特定の実施形態では哺乳類などの動物被験体、特にヒト被験体である被験体への投与に適切な形態である。
【０１８５】
本発明により提供される薬学的組成物は、その意図された投与経路に適合するように製剤される。投与経路の例としては、限定はされないが、例えば、静脈内、皮内、皮下、筋肉内などの非経口投与、経口、口腔粘膜、舌下、吸入、経鼻、経皮、局所、経粘膜、腫瘍内、滑膜内、および直腸内投与が挙げられる。
【０１８６】
特定の実施形態では、前記組成物は、ヒトに静脈内、皮下、筋肉内、経口、経鼻、または局所投与に適合する薬学的組成物として、常法に従って製剤されている。
【０１８７】
一実施形態では、薬学的組成物はヒトへの皮下投与のために、常法に従って製剤されている。一実施形態では、静脈内投与のための組成物は無菌の等張性緩衝液の水溶液に含まれる。必要な場合は、この組成物は溶解剤および注射部位の痛みを和らげるためのリグノカインなどの局所麻酔剤をさらに含むことができる。
【０１８８】
剤形の例としては、限定はされないが、錠剤、カップレット、ゼラチン製軟カプセル剤などのカプセル剤、カチェット（cachet）、トローチ、薬用キャンディー、座剤、軟膏、パップ（湿布）、ペースト、粉末、包帯、クリーム、絆創膏、溶液、パッチ、エアロゾル（例えば、経鼻スプレーまたは吸入剤）、ゲル、患者への経口または粘膜投与に適した懸濁液（例えば、水性または非水性液体懸濁液、水中油乳濁液、または油中水液体乳濁液など）、溶液、およびエリキシル剤などを含む液状剤形、患者への非経口投与に適した液状剤形、および患者への非経口投与に適した液状剤形を与えるような再構成可能な滅菌固形物（例えば、結晶または非晶質固形物）が挙げられる。
【０１８９】
本発明により提供される剤形の、組成、形状、および種類は、一般的にその使用法に応じて変化する。例えば、炎症または関連する疾患の急性治療に用いられる剤形は、同じ疾患の慢性治療に用いられるものと比較して、より大量の１つ以上の活性成分を含むことができる。さらに治療的に有効な剤形は、癌の種類により変化する。同様に、同じ疾患または疾患の治療において、非経口用剤形は、経口用剤形に比較して、より少量の１つ以上の活性成分を含むことができる。本発明により提供される特定の剤形が互いに異なる、これらおよび他の方法は、当業者には直ちに明白である。例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０）を参照されたい。
【０１９０】
本発明により提供される組成物の成分は、例えば、凍結乾燥された粉末もしくは活性製分量を標記したアンプルもしくは小袋などの密閉容器中の水を含まない濃縮物などの、単位投薬形態中に単独または互いに混合して供給される。組成物が点滴により投与される場合は、無菌の薬学的グレードの水または生理食塩水を含む点滴ビンから分注されることができる。組成物が注射により投与される場合は、成分を投与前に混合できるように、注射用無菌水または生理食塩水が提供される。
【０１９１】
典型的剤形は、本発明により提供される化合物、またはその薬学的に許容な塩、溶媒和物もしくは水和物を含み、その量は１日あたり約０．１ｍｇないし約１０００ｍｇの範囲にわたる。特定の剤形は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、２．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、１００、２００、２５０、５００、または１０００ｍｇの前記化合物を有する。
【０１９２】
経口用剤形
【０１９３】
本発明により提供される経口投与に適した薬学的組成物は、限定はされないが、錠剤（例えば、チュアブル錠剤）、カップレット、カプセル、および液体（例えば、香りつきシロップ）などの個別の剤形で提供されることができる。かかる剤形は、所定量の活性成分を含み、および薬学分野で当業者に周知の方法により調製できる。一般的なことに関しては、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０）を参照されたい。
【０１９４】
特定の実施形態では、経口用剤形は固形であり、また上記の節で述べたように、無水条件下で無水成分を用いて調製できる。しかしながら、その範囲は無水、固形状の経口用剤形を越えて拡張できる。そのようなものとして、本明細書において更なる形態が記載される。
【０１９５】
本発明により提供される典型的な経口用剤形は、通常の薬学的複合技術に従って、活性成文（複数も可）を少なくとも１つの賦形剤中に緊密に混合する。投与に所望される調剤の形態に応じて、賦形剤は多岐にわたる形態を取り得る。例えば、経口液体またはエアロゾル剤形での使用に適した賦形剤としては、限定はされないが、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存料、および着色剤が挙げられる。固形状の経口用剤形（例えば、粉末、錠剤、カプセル、およびカップレット）での使用に適した賦形剤の例としては、限定はされないが、デンプン、糖類、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、および崩壊剤が挙げられる。
【０１９６】
錠剤およびカプセルは、その投与の容易さのために、ほとんどの有利な経口用調剤の単位形態を代表するが、この場合には固形状の賦形剤が用いられる。必要に応じて、錠剤は標準的な水性または非水性技術により被覆できる。かかる剤形は薬学分野の任意の方法により調製できる。一般に、薬学的組成物および剤形は、活性成分を液体の担体、細かく分割された固形状の担体、またはその両方と均一におよび緊密に混合し、次いで、必要に応じて生成物を所望の形状に成形することにより、調製できる。
【０１９７】
例えば、錠剤は圧縮または成形により調製できる。圧縮された錠剤は、粉末または顆粒などの自由流れ形態の活性成分を、任意に賦形剤と混合して、適切な機械中で圧縮することにより調製できる。成形された錠剤は、液状希釈剤で湿潤化した粉末の化合物の混合物を、適切な機械中で成形することにより調製できる。
【０１９８】
経口用剤形に使用できる賦形剤の例としては、限定はされないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、および潤滑剤が挙げられる。適切な薬学的組成物および剤形における使用に適した結合剤としては、限定はされないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、または他のデンプン、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガカント、グアーガムなどの天然および合成ゴム類、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、番号２２０８、２９０６、２９１０）、微晶質セルロース、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０１９９】
本明細書において開示される薬学的組成物および剤形における使用に適した充填剤としては、限定はされないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微晶質セルロース、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファー化デンプン、およびそれらの混合物が挙げられる。本発明により提供される薬学的組成物中の結合剤または充填剤は、典型的には薬学的組成物または剤形の約５０ないし約９９重量パーセント存在する。
【０２００】
微晶質セルロースの適切な形態は、限定はされないが、それぞれＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ペンシルバニア州マーカス・フック（Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ）の、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ａｖｉｃｅｌ  Ｓａｌｅｓから入手可能）の名前で販売される物質、およびそれらの混合物が挙げられる。特定の結合剤はＡＶＩＣＥＬＲＣ−５８１として販売されている微晶質セルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。適切な無水もしくは低水分賦形剤または添加物としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３（商標名）およびスターチ（Starch）１５００ＬＭが挙げられる。
【０２０１】
崩壊剤は、錠剤を水性環境に曝されたときに崩壊させるために組成物中に用いられる。過多の崩壊剤を含む錠剤は、保存中に崩壊する可能性があり、一方過少のものを含む錠剤は、所望の条件下で所望の速度で崩壊しない可能性がある。したがって、多すぎもせず、少なすぎもしない、活性成分の放出を有害に変化させない、十分な量の崩壊剤が、本発明により提供される固形状の経口用剤形の形成に用いられるべきである。崩壊剤の使用量は製剤の種類に応じて変化するもので、当業者には容易に認識できる。典型的な薬学的組成物は、約０．５ないし約１５重量パーセントの崩壊剤、特に約１ないし約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０２０２】
薬学的組成物および剤形において使用できる崩壊剤としては、限定はされないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカーメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルファー化デンプン、他のデンプン類、粘土類、他のアルギン類、他のセルロース類、ゴム類、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０２０３】
薬学的組成物および剤形において使用できる潤滑剤としては、限定はされないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、寒天、およびそれらの混合物が挙げられる。追加的な潤滑剤としては、例えば、サイロイドシリカゲル（メリーランド州ボルチモア（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ）のＷ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  社により製造されるＡＥＲＯＳＩＬ  ２００）、合成シリカの凝固エアロゾル（テキサス州プラノ（Ｐｌａｎｏ）のＤｅｇｕｓｓａ社により販売される）、ＣＡＢ-Ｏ-ＳＩＬ（マサチューセッツ州ボストン（Ｂｏｓｔｏｎ）のＣａｂａｔ社により販売される焼成酸化ケイ素製品）、およびそれらの混合物が挙げられる。使用される場合潤滑剤は、それが組み込まれる薬学的組成物または剤形の、典型的に約１重量パーセント未満の量が用いられる。
【０２０４】
放出制御性剤形
【０２０５】
本発明により提供される化合物などの活性成分は、当業者に周知の放出制御手段または送達機器により投与することができる。例としては、限定はされないが、米国特許第３，８４５，７７０、３，９１６，８９９、３，５３６，８０９、３，５９８，１２３、および４，００８，７１９、５，６７４，５３３，５，０５９，５９５、５，５９１，７６７、５，１２０，５４８、５，０７３，５４３，５，６３９，４７６、５，３５４，５５６、および５，７３３，５６６の各号に記載されたものが挙げられ、これらは全て参照により本明細書に組み込まれる。かかる剤形は、使用される１つ以上の活性成分の、遅いまたは制御された放出を与えるために用いることができ、変化する比率で所望の放出を与えるために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマー性マトリックス、ゲル、透過性膜、浸透システム、多層被覆、微小粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又それらの組み合わせが用いられる。本明細書において記載されるものを含め、当業者に周知の活性成分とともに使用するための、適切な放出制御製剤は容易に選択できる。経口投与に適した単独の単位投薬形態として、限定はされないが、放出制御に適合された錠剤、カプセル、ジェルキャップ、およびカップレットが提供される。
【０２０６】
全ての放出制御型薬学的製品は、非制御放出型のものにより達成されるものと比較して、改善された薬物療法をもたらすという共通の目的を有する。理想的には、最適に設計された放出制御型製剤の医学的治療での使用は、最小限の治療薬の使用、または症状の制御のための最小限の時間量により特徴付けられる。放出制御型製剤の利点としては、延長された薬剤の活性、調剤頻度の削減、および患者の服薬遵守の改善が挙げられる。加えて、放出制御型製剤は、活性発現の時間、または薬剤の血中濃度などの他の特性に影響を与えるために使用でき、したがって副作用（例えば副作用）の発生に影響を与えることができる。
【０２０７】
ほとんどの放出制御型製剤は、迅速に所望の治療効果をもたらすために、最初に薬剤（活性成分）の一定量を放出し、この水準の治療的または予防的効果を延長された期間にわたって維持するために、薬剤の追加量を徐々に、継続的に放出するように設計されている。この一定の体内薬剤濃度を維持するためには、該薬剤は、体内で代謝され排泄される薬剤量を補う速度で、剤形から放出されなければならない。活性成分の制御型放出は、限定はされないが、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理的条件または化合物を含むさまざまな条件により促進される。
【０２０８】
非経口用剤形
【０２０９】
非経口用剤形は、限定はされないが皮下、静脈内（急速静脈注射を含む）、筋肉内、および動脈内を含むさまざまな経路で患者に投与され得る。これらの投与は、一般的に汚染物質に対する患者の自然な防御を回避してしまうために、特定の実施形態では、非経口用剤形は無菌であるか、または患者への投与に先立って無菌化できる能力を有する。非経口用剤形の例としては、限定はされないが、直ちに注射できる溶液、注射用に直ちに薬学的に許容されるビヒクルに溶解または懸濁できる乾燥製品、直ちに注射できる懸濁液、および乳濁液が挙げられる。
【０２１０】
非経口の剤形を提供するために、使用可能な適切なビヒクルは、当業者にはよく知られている。例としては、限定はされないが、注射用水ＵＳＰ、限定はされないが、塩化ナトリウム注射用、リンゲル注射用、デキストロース注射用、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射用、および乳酸化リンゲル注射用などの水性ビヒクル、限定はされないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールなどの水混和性ビヒクル、および限定はされないが、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、およびベンジルベンゾエートなどの非水性ビヒクルが挙げられる。
【０２１１】
本明細書において開示される１つ以上の活性成分の溶解性を増大させる化合物も、非経口用剤形に組み込まれることができる。
【０２１２】
経皮、局所、および経粘膜用剤形
【０２１３】
本発明により提供される経皮、局所、および経粘膜用剤形としては、限定はされないが、眼用溶液、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、乳濁液、懸濁液、または他の当業者に周知の形態が挙げられる。例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１６および１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９８０＆１９９０）；および「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ」、第４版、Ｌｅａ＆Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９８５）を参照されたい。口腔内の粘膜組織の治療に適した剤形は、口内洗浄液または口内ゲルとして製剤可能である。さらに、経皮用剤形としては、活性成分の所望量を浸透させることができるように、皮膚に貼付でき、特定の期間にわたり貼り付けておくことができる「リザーバ型」または「マトリックス型」パッチが挙げられる。
【０２１４】
本発明により提供される、経皮、局所、および経粘膜剤形を提供するために使用できる、適切な賦形剤（例えば、担体および希釈剤）および他の物質は、薬学的技術の当業者にはよく知られており、および所与の薬学的組成物または剤形が塗布される特定の組織に依存する。そこで、無毒性および薬学的に許容されるローション、チンキ剤、クリーム、乳濁液、ゲルまたは軟膏を形成するための局所用賦形剤としては、限定はされないが、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびそれらの混合物が挙げられる。所望であれば湿潤化剤または保湿剤も、薬学的組成物および剤形に加えることができる。かかる付加的成分の例は当技術分野ではよく知られている。例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１６および１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９８０＆１９９０）を参照されたい。
【０２１５】
治療されるべき特定の組織に依存して、本発明により提供される活性成分を用いる治療の、前に、同時に、または後に、付加的成分を用いることができる。例えば、浸透増強剤を活性成分の組織への送達を支援するために用いることができる。適切な浸透増強剤としては、限定はされないが、アセトン；エタノール、オレイルアルコール、およびテトラヒドロフリルアルコールなどのさまざまなアルコール；ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンなどのピロリドン；コリドン・グレード（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ｇｒａｄｅ）（ポビドン、ポリビドン）；尿素；ならびにＴｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）およびＳｐａｎ６０（ソルビタンモノステアレート）などのさまざまな水溶性または非水溶性糖エステルが挙げられる。
【０２１６】
薬学的組成物もしくは剤形、または薬学的組成物もしくは剤形が塗布される組織のｐＨも、１つ以上の活性成分の送達を改善するために調整できる。同様に、送達を改善するために、溶媒担体の極性、その等張強度、または張度も調整できる。ステアリン酸塩のような化合物も、送達を改善するために、１つ以上の活性成分の親水性または疎水性を有利に変更するために、薬学的組成物または剤形に加えることができる。この関連で、ステアリン酸塩は、製剤のための乳化剤または界面活性剤として、および送達増強剤または浸透増強剤として、脂質性ビヒクルとして機能できる。活性成分の異なる塩、水和物または溶媒和物を生成する組成物の性質をさらに調整するために使用できる。
【０２１７】
投与量および投与回数
【０２１８】
疾患またはその１つ以上の症状の、予防、治療、管理、または軽減において有効である化合物または組成物の量は、疾患または症状の性質または重症度、ならびに活性成分が投与される経路に応じて変化する。その投与回数および投与量も投与される特定の治療剤（例えば、治療的または予防的薬剤）、疾患、疾患、または症状の重症度、投与経路、同様に、年齢、身体、体重、応答、および患者の過去の病歴に依存して、それぞれの患者に特有の因子に従って変化する。有効投与量はインビトロまたは動物モデル系から誘導された用量−反応曲線から推定することができる。
【０２１９】
化合物の投与量の例としては、被験体または試料の体重１Ｋｇあたり、ミリグラムまたはマイクログラムの量の活性ペプチド（例えば、Ｋｇあたり約１マイクログラムないしＫｇあたり約５００ミリグラム、Ｋｇあたり約１００マイクログラムないしＫｇあたり約５ミリグラム、またはＫｇあたり約１マイクログラムないしＫｇあたり約５０マイクログラム）が挙げられる。一実施形態では、本明細書において記載される症状のための、本発明により提供される化合物の推奨される１日あたりの投与量は、１日あたり約０．０１ｍｇないし約１０００ｍｇであり、特定の実施形態では、１日１回の単独量として与えられることもあり、１日を通じて数回に分割されて与えられることもある。当業者にとっては明白であるが、特定の場合には、本明細書において開示される投与量外の活性成分の投与量が必要な場合があり得る。さらに、臨床家または治療医師は、個別の患者の反応に伴って、いつ、およびどのように、治療薬の中断、調整、または終了するかを周知しているであろう。
【０２２０】
異なる治療的に有効な量は、異なる疾患および症状に適用可能であり、当業者は容易に知ることが可能である。同様に、そのような疾患の予防、管理、処置、または軽減に十分な量であって、しかし本発明により提供される化合物に関連する副作用を引き起こすのには不十分か、またはその副作用を軽減するのに十分な量は、上述の投与量および投薬回数の計画に包含される。さらに、本発明により提供される化合物が患者に対して複数回投与される場合は、投与量が毎回同一である必要はない。例えば、患者に投与される投与量は、化合物の予防的または治療的効果を増強するために増やすことが可能であり、もまたは特定の患者に生ずる１つ以上の副作用を軽減するために減らすこともできる。
【０２２１】
特定の実施形態では、本発明により提供される同じ化合物を反復投与してもよく、またその投与間隔は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月、または６ヶ月とすることができる。他の実施形態では、同じ予防または治療薬剤を反復投与してもよく、およびその投与の間隔は、少なくとも１日、２日、３日、５日、１０日、１５日、３０日、４５日、２ヶ月、７５日、３ヶ月、または６ヶ月とすることができる。
【０２２２】
生物学的分析
【０２２３】
以下の分析を、さまざまなチロシンキナーゼの、触媒的キナーゼ活性の阻害剤としての小分子化合物の活性の解明に用いることができる。
【０２２４】
キナーゼの分析
【０２２５】
ＩＧＦ１Ｒ、ＩｎｓＲ、Ａｌｋ、ＴｒｋＡおよびＪａｋ２などのいくつかのチロシンキナーゼの阻害を測定するために、キナーゼ−Ｇｌｏ（プロメガ（Promega））またはアルファスクリーン（AlphaScreen）（パーキンエルマー（PerkinElmer））分析キナーゼ分析プラットフォームのいずれかを用いて分析キナーゼ分析を実施した。このキナーゼ−Ｇｌｏ分析発光キナーゼ分析は、キナーゼ活性をキナーゼ反応後に残存するＡＴＰの量により測定する均一的  方法である。発光シグナルはＡＴＰの量に比例し、およびキナーゼ活性の量に逆比例する。チロシンキナーゼＰＴ６６アルファスクリーン（AlphaScreen）分析は、高感度の、均一的な、抗ホスホチロシン抗体により媒介される、リン酸の合成ポリ（Ｇｌｕ−Ｔｙｒ）基質への取り込みを測定する発光近接法である。使用されるキナーゼ調製物は、バキュロ・ウイルス系において発現されたＲＴＫに対応する、精製された組み換え型の６ｘＨｉｓまたはＧＳＴ標識キナーゼ領域フラグメントからなる。
【０２２６】
ＡＬＫ阻害剤候補物質の小分子のハイスループット・スクリーニングのための酵素的分析キナーゼ分析
【０２２７】
パーキンエルマー・ライフサイエンス（PerkinElmerLife Sciences（マサチューセッツ州ボストン（Boston））により販売されているアルファスクリーン（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ）（商標）（増幅発光近接均一分析分析（Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay））技術を改良したハイスループット酵素測定を、ＡＬＫ活性の試験のために用いることができる。この方法論は、構成的に活性な精製された融合キナーゼの、ビオチン化されたポリ（ＧＴ）基質ペプチドをリン酸化する能力にもとづいたＮＰＭ−ＡＬＫ活性の評価に適応させた。この分析では、ＮＰＭ−ＡＬＫ活性は、ストレプトアビジンに結合されたビオチン化ポリ（ＧＴ）（Ｇ：Ｔ＝４：１）ペプチドの、精製されたキナーゼによるチロシンリン酸化反応に起因して、ストレプトアビジンにより被覆された「供与体」ビーズと、このリン酸化が「受容体」ビーズに結合された抗ホスホチロシン抗体に認識され、「供与体」ビーズと「受容体」ビーズが近接したときの波長６８０ｎｍの入射光を５２０ないし６２０ｎｍの放射波長へシフトさせることにより測定される。「供与体」ビーズは、６８０ｎｍのレーザー光により照射されたときに、雰囲気酸素を励起一重項酸素に変換する光線感作物質を含む。これらの一重項酸素分子は拡散して、「供与体」の近傍にある「受容体」ビーズ中のチオキセン誘導体と反応し（２００ｎｍ未満の間隔の場合）、次いで放射光の波長を５２０ないし６２０ｎｍに偏移させる。ＮＰＭ−ＡＬＫ活性が全くない場合、入射光および放射光の波長は同一である（すなわち、６８０ｎｍ）；キナーゼ阻害の部分的程度は、波長シフトに基づき定量的に評価される。
【０２２８】
４０μＭ、２０μＭ、１０μＭ、５μＭ、２．５μＭ、１．２５μＭ、０．６２５μＭ、０．３１２５μＭ、０．１５６２５μＭ、および０．０７８１２５μＭにわたる濃度の化合物が昆虫細胞内で６ｘＨＩＳ標識融合タンパクとして生成されたＮＰＭ−ＡＬＫとインキュベートされ、および１０μＭのＡＴＰおよび７．０ｎｇのビオチン化ポリ−ＧＴの存在下に、室温で３０分間、ニッケル荷電樹脂（nickel-charged resin）を用いて精製された。次いで受容体ビーズおよび供与体ビーズの１：１混合物を反応物に添加し、さらに６０分間室温でインキュベートした。分析はマルチプローブ（MultiPROBE）液体処理ワークステーション（liquid handling workstation）（パーキンエルマー（PerkinElmer））で、１ウエルあたりの反応物の総量を４０μＬとして３８４ウエル・プレートでおこなった。。全ての化合物の希釈標準溶液（working stock）を１００％ＤＭＳＯに溶解し、、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭＭｇＣｌ２、５ｍＭＭｎＣｌ２、２ｍＭＤＴＴ（使用前に新たに加えられた）、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０）を含む５％ＤＭＳＯを用いて化合物の連続希釈をおこなったおこなった。全ての分析に盛り込まれる対照試料は、５％ＤＭＳＯを含み、化合物を含まないキナーゼ緩衝液と、ＮＰＭ−ＡＬＫを３０ないし５０ｎＭのＫｉ値で阻害することを本発明の発明者らによって示されたスタウロスポリンとを含むものとした。データの収集は、フュージョン（Fusion）（登録商標）マイクロプレートアナライザー（パーキンエルマー（PerkinElmer））を使用して、５２０ないし６８０ｎｍにおける光学的読み取りによっておこない、ＩＣ５０およびＫｉ値をＰＲＩＳＭ３．０ソフトウエア（GraphPad Software,Inc.,カリフォルニア州サンディエゴ（San Diego））を用いて計算した。同じ分析法に多少の変更を施して用い、、他の５種類のチロシンキナーゼ（ＩＲＫ、ＩＧＦ１Ｒ、Ｆｌｔ３、Ａｂｌ、Ｓｒｃ）（全て供給メーカーから購入した）について、選択された化合物のＩＣ５０およびＫｉ値を評価した。ポリＧＴ−ビオチンはＣＩＳバイオインターナショナル（Biointernational）からカタログ番号６１ＧＴ０ＢＬＤのものを；ＡＴＰはシグマ（Sigma）からカタログ番号Ａ７６９９のものを；オルトバナジン酸ナトリウムはシグマ（Sigma）からカタログ番号Ｓ−６５０８のものを；ホスホチロシン（ＰＴ６６）分析キットはパーキンエルマー（PerkinElmer）からカタログ番号６７６０６０２Ｍのものを；自動化されたワークステーション用のチップ（２０μＬ）はパーキンエルマー（PerkinElmer）からカタログ番号６０００６５７のものを；およびオプティプレート（OptiPlate）−３８４（白色）はパーキンエルマー（PerkinElmer）からカタログ番号６００７２９９のものを購入した。
【０２２９】
小分子阻害剤スクリーニングのための細胞に基づいたＸＴＴ分析
【０２３０】
ＩＬ−３依存性リンパ細胞株ＢａＦ３またはＮＰＭ−ＡＬＫの遺伝子操作発現によりＩＬ−３非依存性にされたＢａＦ３を、各候補化合物の試験に平行して用いた。対照ウエルには試験化合物を含まないＤＭＳＯ溶媒を入れた。分析においてＡＬＫシグナル伝達の特異的阻害は、親ＢａＦ３の増殖増殖変化を伴わないＮＰＭ−ＡＬＫ発現ＢａＦ３細胞増殖の障害により示される。この細胞増殖および生存率の比色分析は、水溶性オレンジフォルマゾン染料に対する黄色のモノテトラゾニウム塩ＸＴＴの還元（生存細胞中のミトコンドリア脱水素酵素のみによって触媒される反応）に基づいている（Cell Proliferation Kit II、カタログ番号1 465 015、Roche Biochemicals）。ＮＰＭ−ＡＬＫを発現するように改変されたＢａＦ３細胞を損傷する能力について化合物を試験することに加えて、ＮＰＭ−ＡＬＫ陽性ヒトリンパ腫細胞株Karpas-299（Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZellkulturengmbH(DSMZ) no.ACC31）、ヒトＢＣＲ−ＡＢＬ陽性慢性骨髄性白血病細胞株Ｋ５６２（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（American Type Culture Collection)(ATCC) no.CCL-243）、およびヒトＴ細胞白血病株ジャーカット（Jurkat）（DSMZ no.ACC 282）をそれらの分析で用いた。
【０２３１】
最初に、各化合物の１００％ＤＭＳＯ保存溶液を８％ＤＭＳＯ／培地を用いて希釈して、２５０μＭ化合物の希釈標準溶液を作った。次に、この希釈標準溶液を、ＤＭＳＯを含まない培地を用いて１：１連続希釈（すなわち、１２５μＭ、６２．５μＭ、３１．２５μＭ、１５．６２５μＭ、７．８１２５μＭ、および３．９０６２５μＭ）をおこなった。次いで、これらの希釈溶液のそれぞれ２０μＬを、細胞（９６ウエルあたり２ｘ１０４細胞含有培地８０μＬ）に添加することで、最終化合物濃度（すなわち、２５μＭ、１２．５μＭ、６．２５μＭ、３．１２５μＭ、１．５６２５μＭ、および０．７８１２５μＭ）を得た。分析での最大最終ＤＭＳＯ濃度は２．６１％であり、この濃度が細胞の生存率および増殖には影響を与えないという知見が得られた。この分析の判断をおこない、試験化合物を培養物に添加してから７２時間後の細胞のＩＣ５０値を決定した。
【０２３２】
式（Ｉ）に従う化合物は、当業者に周知の任意の方法により調製できる。以下に、その調製法の典型的な例を示す。
【０２３３】
スキーム１
置換−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（１Ｈ）−オンの合成：
一般的方法１：
【０２３４】
【化２１】
0005628145.tif 000025
【０２３５】
式中
Ｚ１はＣｌまたはＩであり；および
ＡＲは任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールから選ばれる。
【０２３６】
この説明は以下の記載においても用いる。
【０２３７】
スキーム２
アミンＲ４−ＮＨ２の合成
一般的方法２：
【０２３８】
【化２２】
0005628145.tif 000026
【０２３９】
このスキームはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５（１９９２），２８０〜２８５に記載されていた。このラセミ化合物は、限定はされないが、キラル・クロマトグラフィー（例えば、キラル担持カラム上でのクロマトグラフィー）、キラル酒石酸塩または任意の入手可能なキラルカルボン酸もしくはスルホン酸との塩などのイオン性もしくは共有結合性のいずれかのジアステレオマー化合物の形成を含む、当技術分野で周知の任意の分割方法により分割することができる。共有結合化合物の例としては、非ラセミ化アミドカップリング反応により形成される、キラルなマンデルアミドなどの対応するジアステレオマーアミドが挙げられ、次いで、クロマトグラフィー、または分別晶出のいずれかにより分離される。
【０２４０】
スキーム３
アミンＲ４−ＮＨ２の合成
一般的方法３：
【０２４１】
【化２３】
0005628145.tif 000027
【０２４２】
スキーム４
キラルなアミンＲ４−ＮＨ２の合成
一般的方法４：
【０２４３】
【化２４】
0005628145.tif 000028
【０２４４】
式中Ｙ２は水素、ブロモまたはヨードから選ばれる。
【０２４５】
キラルおよび／またはラセミのアミンの合成は、上記の一般的スキームに従っており、およびこの方法は以下に記載されている方法の変法である：ワグナー（Ｗａｇｎｅｒ），ジャレド（Ｊａｒｅｄ）  Ｍ．；マックエルヘニー（ＭｃＥｌｈｉｎｎｙ），チャールズ（Ｃｈａｒｌｅｓ）  Ｊ．；  ルイン（Ｌｅｗｉｎ），アニタ（Ａｎｉｔａ）  Ｈ．；キャロル（Ｃａｒｒｏｌｌ），Ｆ．アイビー（Ｉｖｙ）  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（２００３），１４（１５）  ，２１１９〜２１２５。
【０２４６】
非限定例を以下に説明する。
【０２４７】
実施例
【０２４８】
実施例１．
【０２４９】
一般的手順１
【０２５０】
【化２５】
0005628145.tif 000029
【０２５１】
一般的手順１．  （Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５（１９９２），２８０〜２８５）。置換チオフェン−２−カルバルデヒド（１０．０ｍｍｏｌ）、ニトロエタン（１０ｍｌ）、ＮＨ４ＯＡｃ（５．０ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル（５０ｍＬ）に溶解し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールから再結晶した。沈殿をろ過により収集し、冷（−２０℃）メタノールで洗浄し、風乾した。
【０２５２】
【化２６】
0005628145.tif 000030
【０２５３】
３−メチル−２−（２−ニトロプロ−１−ペン−１−イル）チオフェンは一般的手順１にしたがって調製した。黄色固形物、収率９％。
1H NMR (300MHz,CDCl3) δ 8.39 (s,1H), 7.55 (d,J 5.1Hz,1H), 7.01 (d,J 5.1Hz,1H),2.57 (s,3H), 2.43 (s,3H).
【０２５４】
【化２７】
0005628145.tif 000031
【０２５５】
２−メチル−５−（２−ニトロプロパ−１−エン−１−イル）チオフェンは一般的手順１に従って調製した。橙色固形物、収率４９％。
1H NMR (300MHz,DMSO) δ 8.32 (s,1H), 7.60 (d,J 3.6Hz,1H), 7.03 (d,J 3.6Hz,1H), 2.55 (s,3H), 2.44 (s,3H).
【０２５６】
【化２８】
0005628145.tif 000032
【０２５７】
３，５−ジメチル−２−（２−ニトロプロパ−１−エン−１−イル）チオフェンは一般的手順１に従って調製した。橙色固形物、収率５８％。
1H NMR (300MHz,CDCl3) δ 8.36 (s,1H), 6.71 (s,1H), 2.52 (s,6H), 2.37 (s,3H).
【０２５８】
【化２９】
0005628145.tif 000033
【０２５９】
２，３−ジメチル−５−（２−ニトロプロパ−１−エン−１−イル）チオフェンは一般的手順１に従って調製した。褐色固形物、収率９８％。
1H NMR (300MHz,CDCl3) δ 8.19 (s,1H), 7.14 (s,1H), 2.42 (s,3H), 2.38 (s,3H), 2.21 (s,3H).
【０２６０】
【化３０】
0005628145.tif 000034
【０２６１】
２−（２−ニトロプロパ−１−エン−１−イル）−１−ベンゾチオフェンは一般的手順１に従って調製した。黄色固形物、収率１００％。
1H NMR (300MHz,CDCl3) δ 8.35 (s,1H), 7.89 (m,2H), 8.67 (s, 1H), 7.42 (m,2H), 2.65 (s, 3H).
【０２６２】
【化３１】
0005628145.tif 000035
【０２６３】
２−エチル−５−（２−ニトロプロパ−１−エン−１−イル）チオフェンは一般的手順１に従って調製した。褐色固形物、収率４５％。
1H NMR (300MHz,CDCl3) δ 8.24 (s,1H), 6.90 (s,1H), 2.85 (q、 J 7.0Hz 2H), 2.54 (s,3H), 1.37 (t、 J 7.0Hz,3H).
【０２６４】
【化３２】
0005628145.tif 000036
【０２６５】
２−（４−メトキシフェニル）−５−（２−ニトロプロパ−１−エン−１−イル）チオフェンは、エーテルの代わりにＤＣＭを用いて、一般的手順１に従って調製した。橙色固形物、収率６４％。
1H NMR (300MHz,CDCl3) δ 8.25 (s,1H), 7.64 (m,2H), 7.19 (m,2H), 6.93 (m,2H), 3.84 (s,3H), 2.60 (s,3H).
【０２６６】
【化３３】
0005628145.tif 000037
【０２６７】
２−（２−ニトロプロパ−１−エン−１−イル）−５−フェニルチオフェンは一般的手順１に従って調製した。橙色固形物、収率７３％。
1H NMR (300MHz,CDCl3) δ 8.25 (s,1H), 7.71 (m,2H), 7.41 (m,5H), 2.65 (s,3H).
【０２６８】
【化３４】
0005628145.tif 000038
【０２６９】
４−メチル−２−（２−ニトロプロパ−１−エン−１−イル）チオフェンは一般的手順１に従って調製した。黄色固形物、収率４０％。
1H NMR (300MHz,CDCl3) δ 8.23 (s,1H), 7.20 (s,2H), 2.50 (s,3H), 2.30 (s,3H).
【０２７０】
一般的手順２
【０２７１】
【化３５】
0005628145.tif 000039
【０２７２】
一般的手順２．  ＬＡＨ（０．３０ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中懸濁液に２−（２−ニトロプロパ−１−エン−１−イル）チオフェン（０．０５０ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を４０ないし５０℃で３０分間にわたり滴下により加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、飽和Ｋ２ＣＯ３（２００ｍＬ）水溶液を注意深く加え、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。
【０２７３】
【化３６】
0005628145.tif 000040
【０２７４】
１−（４，５−ジメチル−２−チエニル）プロパン−２−アミンは一般的手順２に従って調製した。褐色油状物質、収率５２％。
LCMS [M+H]+ 170.2.
【０２７５】
【化３７】
0005628145.tif 000041
【０２７６】
１−（１−ベンゾチエン−２−イル）プロパン−２−アミンは一般的手順２に従って調製した。褐色油状物質、収率３８％。
LCMS [M+H]+ 192.2.
【０２７７】
【化３８】
0005628145.tif 000042
【０２７８】
１−（５−エチル−２−チエニル）プロパン−２−アミンは一般的手順２に従って調製した。褐色油状物質、収率４７％。
LCMS [M+H]+ 170.2.
【０２７９】
【化３９】
0005628145.tif 000043
【０２８０】
１−［５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］プロパン−２−アミンは一般的手順２に従って調製した。褐色固形物、収率４４％。
LCMS [M+H]+ 248.3.
【０２８１】
【化４０】
0005628145.tif 000044
【０２８２】
１−（５−フェニル−２−チエニル）プロパン−２−アミンは一般的手順２に従って調製した。褐色油状物質、収率５８％。
LCMS [M+H]+ 218.3.
【０２８３】
【化４１】
0005628145.tif 000045
【０２８４】
１−（４−メチル−２−チエニル）プロパン−２−アミンは一般的手順２に従って調製シタ。褐色油状物質、収率４６％。
LCMS [M+H]+ 156.3.
【０２８５】
【化４２】
0005628145.tif 000046
【０２８６】
１−（３，５−ジメチル−２−チエニル）プロパン−２−アミンは一般的手順２に従って調製した。褐色油状物質、収率３９％。
LCMS [M+H]+ 170.3.
【０２８７】
一般的手順３
【０２８８】
【化４３】
0005628145.tif 000047
【０２８９】
Ｒ−ＮＨ２は一般的な１級アミンを表す。
【０２９０】
一般的手順３．  クロロピリドン（０．０５ｍｍｏｌ）、アミン（０．０５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）、およびＮＥｔ３（０．１ｍＬ）の混合物を１００℃で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させた。酢酸（２．０ｍＬ）および亜鉛（粉末，０．１ｇ）を加え、混合物を１１０℃で５時間撹拌した。固形物をろ過により除き、ろ液を蒸発させ、さらに残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ水溶液、１００：１０：１）で分離した。
【０２９１】
【化４４】
0005628145.tif 000048
【０２９２】
２−（４−｛［１−メチル−２−（５−メチル−２−チエニル）エチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−６、７−ジヒドロイミダゾ［４、５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オンは一般的手順３に従って調製した。
LCMS [M+H]+ 531.6.
【０２９３】
【化４５】
0005628145.tif 000049
【０２９４】
２−（４−｛［２−（２−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オンは一般的手順３に従って調製した。
LCMS [M+H]+ 529.3.
【０２９５】
【化４６】
0005628145.tif 000050
【０２９６】
２−（４−｛［１−メチル−２−（３−メチル−２−チエニル）エチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オンは一般的手順３に従って調製した。
LCMS [M+H]+ 531.3.
【０２９７】
【化４７】
0005628145.tif 000051
【０２９８】
２−（４−｛［１−メチル−２−（４−メチル−２−チエニル）エチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オンは一般的手順３に従って調製した。
LCMS [M+H]+ 531.3
【０２９９】
【化４８】
0005628145.tif 000052
【０３００】
２−（４−｛［２−（４，５−ジメチル−２−チエニル）−１−メチルエチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オンは一般的手順３に従って調製した。
LCMS [M+H]+ 545.3.
【０３０１】
【化４９】
0005628145.tif 000053
【０３０２】
２−（４−｛［２−（３，５−ジメチル−２−チエニル）−１−メチルエチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オンは一般的手順３に従って調製した。
LCMS [M+H]+ 545.3.
【０３０３】
【化５０】
0005628145.tif 000054
【０３０４】
２−（４−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（２−チエニル）エチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オンは一般的手順３に従って調製した。
LCMS [M+H]+ 517.4.
【０３０５】
【化５１】
0005628145.tif 000055
【０３０６】
２−（４−｛［２−（１−ベンゾチエン−２−イル）−１−メチルエチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オンは一般的手順３に従って調製した。
LCMS [M+H]+ 567.3.
【０３０７】
【化５２】
0005628145.tif 000056
【０３０８】
２−（４−｛［２−（５−エチル−２−チエニル）−１−メチルエチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オンは一般的手順３に従って調製した。
LCMS [M+H]+ 545.5.
【０３０９】
【化５３】
0005628145.tif 000057
【０３１０】
２−［４−（｛２−［５−（４−メトキシフェニル）−２−チエニル］−１−メチルエチル｝アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］−６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オンは一般的手順３に従って調製した。
LCMS [M+H]+ 623.5.
【０３１１】
【化５４】
0005628145.tif 000058
【０３１２】
２−（４−｛［１−メチル−２−（５−フェニル−２−チエニル）エチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オンは一般的手順３に従って調製した。
LCMS [M+H]+ 593.5.
【０３１３】
一般的手順４  （（２Ｒ）−１−（アリール）プロパン−２−オール）
【０３１４】
【化５５】
0005628145.tif 000059
【０３１５】
一般的手順４．  置換ブロモベンゼン（２０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、この溶液をＡｒ下で−１００℃（ヘプタン−液体窒素）に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液１２．５ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を−９５℃ないし−１０５℃の温度で１０分間にわたり滴下により加え、この混合物を同温度で１０分間撹拌した。次いで、（Ｒ）−プロピレンオキシド（１．８２ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下により加え、混合物を−９５℃ないし−１０５℃の温度で５分間撹拌した。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２．１７ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下により加え、この混合物を−９５℃ないし−１０５℃の温度で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）水溶液を同じ温度で加え、次いで温度を室温まで昇温して、この混合物を一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１、２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣から目的物をＳｉＯ２（５０ｍＬ，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １０：１）で分離した。
【０３１６】
【化５６】
0005628145.tif 000060
【０３１７】
（２Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−オールは一般的手順４に従って調製した。
1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 7.31-7.20 (m,2H), 7.13-7.08 (m,2H), 4.61 (d,J 4.9Hz,1H), 3.89-3.79 (m,1H), 2.71 (dd,J J 6.4および13.2Hz,1H), 2.60 (dd,J 6.4および13.4Hz,1H), 1.03 (d,J 6.1Hz,3H).
【０３１８】
【化５７】
0005628145.tif 000061
【０３１９】
（２Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）プロパン−２−オールは一般的手順４に従って調製した。
1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 7.41-7.32 (m,2H), 7.27-7.19 (m,2H), 4.62 (d,J 5.1Hz,1H), 3.94-3.85 (m,1H), 2.80 (dd,J 6.8および13.2Hz,1H), 2.72 (dd,J 6.2および13.2Hz,1H), 1.06 (d,J 6.2Hz,3H).
【０３２０】
一般的手順５  （（２Ｓ）−１−アリールプロパン−２−アミン））
【０３２１】
【化５８】
0005628145.tif 000062
【０３２２】
一般的手順５．  （２Ｒ）−１−アリールプロパン−２−オール（１０ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２．１ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＭｓＣｌ（０．８５ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下により加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）およびＮａＮ３を加え、混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却しヘキサン（２０ｍＬ）を加え、混合物を水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、室温、撹拌下にＰＰｈ３を１部分ずつ加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いでＮＨ４ＯＨ（２５％，１０ｍＬ）を加え、一晩４０℃で撹拌した。室温に冷却後１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、水層を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ９ないし１０まで塩基性化し、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。
【０３２３】
【化５９】
0005628145.tif 000063
【０３２４】
（２Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−アミンは一般的手順５に従って調製した。無色油状物質、収率５０％。
1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 7.29-7.20 (m,2H), 7.14-7.09 (m,2H), 3.05-2.97 (m,1H), 2.57-2.50 (m,2H), 0.94 (d,J 6.1Hz,3H).
【０３２５】
【化６０】
0005628145.tif 000064
【０３２６】
（２Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）プロパン−２−アミンは一般的手順５に従って調製した。無色油状物質、収率５５％。
1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 7.41-7.38 (m,1H), 7.33-7.19 (m,3H), 3.11-3.03 (m,1H), 2.66 (d,J 6.8Hz,2H), 0.96 (d,J 6.4Hz,3H).
【０３２７】
一般的手順６．
【０３２８】
【化６１】
0005628145.tif 000065
【０３２９】
一般的手順６．クロロピリドン（０．４ｍｍｏｌ）、アミン（０．４ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（０．５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）の混合物を８５℃で一晩撹拌した。生成物をＣ１８カラムの分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−０．１％  ＴＦＡ  ５：９５  〜９５：５  ｖ／ｖ）で単離した。
【０３３０】
【化６２】
0005628145.tif 000066
【０３３１】
２−（４−｛［（１Ｓ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）イミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオンは一般的手順６に従って調製した。
LCMS [M+H]+ 529.2
【０３３２】
【化６３】
0005628145.tif 000067
【０３３３】
２−（４−｛［（１Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−１−メチルエチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）イミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオンは一般的手順６に従って調製した。
LCMS [M+H]+ 545.2
【０３３４】
５−メトキシ−２−メチルアニリン：
【０３３５】
【化６４】
0005628145.tif 000068
【０３３６】
５−メトキシ−２−メチルアニリン：  ４−メトキシ−１−メチル−２−ニトロベンゼン（１８．０ｇ，１０８ｍｍｏｌ）の１６０ｍＬのＤＭＥ溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％，０．９ｇ）を窒素下で加えた。次いでヒドラジン水和物（１６．１７ｇ，３２３ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を加熱還流下に４時間撹拌した。次いで、別の３ｍＬのヒドラジン水和物を加え還流下に２日間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライトでろ過し、さらに溶媒を蒸発乾燥して、１４．８ｇ（１００％）の５−メトキシ−２−メチルアニリンを真空乾燥により固形化する黄色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 6.94 (d,J=7.53Hz,1H), 6.28 (d,J=7.53Hz,1H), 6.26 (s,1H), 3.78 (s, 3H), 3.5 (br,1H), 2.10 (s,3H), 1.6 (br,1H).
【０３３７】
（２Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン−２−オール：
【０３３８】
【化６５】
0005628145.tif 000069
【０３３９】
（２Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン−２−オール：  ２−ブロモ−４−フルオロ−１−メトキシベンゼン（２．０ｇ，９．７５ｍｍｏｌ）の２０ｍＬの無水ＴＨＦ溶液を−７８℃に冷却した。次いで、１．７Ｍのｔ−ＢｕＬｉペンタン溶液（１３．０ｍＬ，２２．１ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。次いで、Ｒ−（＋）−プロピレンオキシド（６７０ｍｇ，１１．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩かけて０℃まで昇温させた。混合物に２ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え反応を停止し、次いで濃ＨＣｌを滴下により加えてｐＨを８とした。混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物の油状物質を得て、これをカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：９）で精製し、（２Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン−２−オール（５３１ｍｇ，３０％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3): δ 6.88 (m,2H), 6.78 (m,1H), 4.06 (m,1H), 3.81 (s,3H), 2.66-2.84 (m,2H), 1.92 (d,J=3.96Hz,1H), 1.22 (d,J=6.21Hz,3H).
【０３４０】
Ｎ−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン：
【０３４１】
【化６６】
0005628145.tif 000070
【０３４２】
Ｎ−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン：  ３−ヨード−４−メチルアニリン（５．０ｇ，２１．４６ｍｍｏｌ）の３０ｍＬのＴＨＦ溶液に、無水ＮａＨＣＯ３（５．０ｇ，６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌するとともに、ジメチル硫酸（５．９２ｇ，４７ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。混合物を１６時間撹拌し、次いで、１２ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、さらに溶媒を蒸発させて粗生成物の油状物質を得て、これをカラム（シリカゲル、ＤＣＭ／ヘキサン  １：９）で精製し、Ｎ−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（２．８３ｇ，５１％）を黄色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 7.18 (d,J=2.82Hz,1H), 7.05 (d,J=8.49Hz,1H), 7.18 (dd,J1=8.49Hz,J2=2.82Hz,1H), 2.88(s,6H), 2.32 (s,3H).
【０３４３】
１，５−ジフルオロ−３−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン：
【０３４４】
【化６７】
0005628145.tif 000071
【０３４５】
１，５−ジフルオロ−３−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン：テトラフルオロホウ酸ニトロシル（５．６ｇ，４８ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＡＣＮ溶液に、３，５−ジフルオロ−２−（トリフルオロメチル）アニリン（７．８８ｇ，４０ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＣＡＮ溶液を−２０℃で加えた。混合物を１時間撹拌し、温度を０℃に昇温すると、白色沈殿が形成された。次いで、氷浴中で冷却しながらＫＩ（７．９７ｇ，４８ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ水溶液を滴下により加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで、２ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、低度の真空中で２０℃で濃縮し、粗生成物の赤みを帯びた油状物質を得て、これを真空下で蒸留し、純粋な１，５−ジフルオロ−３−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンをペール油状物質として得た（９．１４ｇ，６２％）。
1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 7.63 (d,J=7.17Hz,1H), 6.94 (t,J=9.6Hz,1H).
【０３４６】
２−ヨード−４−メトキシ−１−メチルベンゼン：
【０３４７】
【化６８】
0005628145.tif 000072
【０３４８】
２−ヨード−４−メトキシ−１−メチルベンゼン：テトラフルオロホウ酸ニトロシル（５．６ｇ，４８ｍｍｏｌ）の３０ｍＬのＡＣＮ溶液に、−２０℃で５−メトキシ−２−メチルアニリン（５．４９ｇ，４０ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＣＡＮ溶液を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌した。暗色の混合物が形成された。次いで、氷浴中で冷却しながらＫＩ（７．９７ｇ，４８ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ水溶液を滴下により加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで、２ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、さらに混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、２０℃で真空下に溶媒を蒸発させ、粗生成物の赤みを帯びた油状物質を得て、これをヘキサンに溶解してシリカゲルのプラグを通過させ、純粋な２−ヨード−４−メトキシ−１−メチルベンゼン無色油状物質として得た（３．７１ｇ，３２％）。
1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 7.35 (s,1H), 7.11 (d,J=8.46Hz,1H), 6.80 (d,J=8.46Hz,1H), 3.76 (s,3H), 2.36 (s,3H).
【０３４９】
（２Ｒ）−１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−２−オール：
【０３５０】
【化６９】
0005628145.tif 000073
【０３５１】
（２Ｒ）−１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−２−オール：  ２−ブロモ−１−クロロ−４−フルオロベンゼン（４．１９ｇ，２０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬの無水ＴＨＦ溶液を、窒素下に−１００℃（液体窒素／ＥｔＯＨ）に冷却した。次いで、１．４Ｍのｓｅｃ−ＢｕＬｉシクロヘキサン溶液（１５ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を−１００℃ないし−９０℃で滴下により加えた。混合物を−１００℃ないし−９０℃で１０分間撹拌した。次いで、−１００℃ないし−９０℃で、Ｒ−（＋）−プロピレンオキシド（１．５１ｇ，１．８ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのＴＨＦ溶液を滴下により加え、混合物を−１０５℃に冷却し、４６．５％のＢＦ３ジエチルエーテル溶液（４．１８ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を−１００℃ないし−９０℃で２時間撹拌した。次いで、−９０℃で反応を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止した。混合物を撹拌するとともに、一晩かけて０℃に昇温した。次いで、２０ｍＬの水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍＬ）で抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し溶媒を蒸発させて粗生成物の油状物質を得て、これをカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：９、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：７中のＲｆ＝０．５２）で精製し、（２Ｒ）−１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（２．８０ｇ，７４％）を無色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 7.32 (m,1H), 7.02 (m,1H), 6.90 (m,1H), 4.14 (m,1H), 2.82-2.96 (m,2H), 1.46 (d,J=4.32Hz,1H), 1.28 (d,J=6.21Hz,3H).
【０３５２】
（２Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）プロパン−２−オール：
【０３５３】
【化７０】
0005628145.tif 000074
【０３５４】
（２Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）プロパン−２−オール：  １−ブロモ−４−フルオロ−２−ヨードベンゼン（６．０２ｇ，２０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬの無水ＴＨＦ溶液を、窒素下で−１００℃（液体窒素／ＥｔＯＨ）に冷却した。次いで、１．４Ｍのｓｅｃ−ＢｕＬｉシクロヘキサン溶液（１５ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を−１００℃ないし−９０℃で滴下により加えた。混合物を−１００℃ないし−９０℃で１０分間撹拌した。次いで、−１００℃ないし−９０℃で、Ｒ−（＋）−プロピレンオキシド（１．５１ｇ，１．８ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのＴＨＦ溶液を滴下により加えた。次いで、混合物を−１０５℃に冷却し、４６．５％のＢＦ３のジエチルエーテル溶液（４．１８ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を−１００℃ないし−９０℃で２時間撹拌した。次いで、−９０℃で２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により反応を停止し、混合物を撹拌して一晩かけて０℃に昇温した。次いで、２０ｍＬの水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍＬ）で抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し溶媒を蒸発させて、粗生成物の油状物質を得て、これをカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：９、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：７でのＲｆ＝０．５２）で精製し、（２Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（１．６７ｇ，３５％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 7.50 (m,1H), 7.02 (m,1H), 6.84 (m,1H), 4.14 (m,1H), 2.78-2.96 (m,2H), 1.45 (d,J=4.53Hz,1H), 1.29 (d,J=6.24Hz,3H).
【０３５５】
（２Ｒ）−１−［５−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル］プロパン−２−オール：
【０３５６】
【化７１】
0005628145.tif 000075
【０３５７】
（２Ｒ）−１−［５−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル］プロパン−２−オール：  Ｎ−（３−ヨード−４−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（５．２２ｇ，２０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬの無水ＴＨＦ溶液を、窒素下で−１００℃（液体窒素／ＥｔＯＨ）に冷却した。次いで、１．４Ｍのｓｅｃ−ＢｕＬｉシクロヘキサン溶液（１５ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を−１００℃ないし−９０℃で滴下により加えた。混合物を−１００℃ないし−９０℃で１０分間撹拌した。次いで、Ｒ−（＋）−プロピレンオキシド（１．５１ｇ，１．８ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）の１５ｍＬＴＨＦ溶液を−１００℃ないし−９０℃で滴下により加え、次いで混合物を−１０５℃に冷却し、４６．５％のＢＦ３ジエチルエーテル溶液（４．１８ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を−１００℃ないし−９０℃で２時間撹拌した。次いで、−９０℃で反応を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により停止し、混合物を撹拌して一晩かけて０℃に昇温した。次いで２０ｍＬの水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍＬ）で抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し溶媒を蒸発させて、粗生成物の油状物質を得て、これをカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：９、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：７でのＲｆ＝０．５２）で精製し、（２Ｒ）−１−［５−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル］プロパン−２−オール（０．１５ｇ，４％）を褐色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 7.03 (m,1H), 6.58 (m,2H), 4.02 (m,1H), 2.90 (s,6H), 2.65-2.78 (m,2H), 2.23 (s,3H), 1.62 (br,1H), 1.29 (d,J=6.21Hz,3H).
【０３５８】
（２Ｒ）−１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−オール：
【０３５９】
【化７２】
0005628145.tif 000076
【０３６０】
（２Ｒ）−１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−オール：  ２−ブロモ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．７８ｇ，２０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬの無水ＴＨＦ溶液を窒素下で−１００℃（液体窒素／ＥｔＯＨ）に冷却した。次いで、１．４Ｍのｓｅｃ−ＢｕＬｉシクロヘキサン溶液（１５ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を−１００℃ないし−９０℃で滴下により加えた。混合物を−１００℃ないし−９０℃で１０分間撹拌した。次いで、Ｒ−（＋）−プロピレンオキシド（１．５１ｇ，１．８ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）の１５ｍＬＴＨＦ溶液を−１００℃ないし−９０℃で滴下により加え、次いで、混合物を−１０５℃に冷却し、４６．５％のＢＦ３ジエチルエーテル溶液（４．１８ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を−１００℃ないし−９０℃で２時間撹拌した。次いで、−９０℃で反応を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により停止し、混合物を撹拌して一晩かけて０℃に昇温した。次いで２０ｍＬの水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍＬ）で抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し溶媒を蒸発させて、粗生成物の油状物質を得て、これをカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：９、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：７中でＲｆ＝０．４５）で精製し、（２Ｒ）−１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−オール（２．８７ｇ，６６％）を白色の固形物として得た。
1H NMR 300MHz,CDCl3): δ 7.42 (s,1H), 7.39 (d,J=8.1Hz,1H), 7.27 (d,J=8.1Hz,1H), 4.06 (m,1H), 2.81 (d,J=6.39Hz,2H), 2.39 (s,3H), 1.43 (d,J=4.14Hz,1H), 1.29 (d,J=6.21Hz,3H).
【０３６１】
（２Ｒ）−１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オール：
【０３６２】
【化７３】
0005628145.tif 000077
【０３６３】
（２Ｒ）−１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オール：  １−ブロモ−２，３，５−トリフルオロベンゼン（４．２２ｇ，２０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ無水ＴＨＦ溶液を、窒素下で−１００℃（液体窒素／ＥｔＯＨ）に冷却した。次いで１．４Ｍのｓｅｃ−ＢｕＬｉシクロヘキサン溶液（１５ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を−１００℃ないし−９０℃で滴下により加えた。混合物を−１００℃ないし−９０℃で１０分間撹拌した。次いで、Ｒ−（＋）−プロピレンオキシド（１．５１ｇ，１．８ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）の１５ｍＬＴＨＦ溶液を−１００℃ないし−９０℃で滴下により加え、次いで混合物を−１０５℃に冷却し、４６．５％のＢＦ３ジエチルエーテル溶液（４．１８ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を−１００℃ないし−９０℃で２時間撹拌した。次いで、−９０℃で２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により反応を停止し、混合物を撹拌して一晩かけて０℃に昇温した。次いで２０ｍＬの水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍＬ）で抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し溶媒を蒸発させて、粗生成物の油状物質を得て、これをカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：９、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：７中でのＲｆ＝０．５２）で精製し、（２Ｒ）−１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オール（３．１４ｇ，８３％）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 7.12-7.26 (m,1H), 6.76-6.96 (m,1H), 4.09 (m,1H), 2.85-2.88 (m,2H), 1.47 (d,J=5.46Hz,1H), 1.26 (d,J=6.03Hz,3H).
【０３６４】
（１Ｓ）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−メチルエチルアジド：
【０３６５】
【化７４】
0005628145.tif 000078
【０３６６】
（１Ｓ）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−メチルエチルアジド：  （２Ｒ）−１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（１．４０ｇ，７．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．５８ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ無水ＤＣＭ溶液を−１０℃に冷却した。次いで、ＭｓＣｌ（１．０２ｇ，８．９ｍｍｏｌ）を注意深く加え、さらに混合物を室温まで暖め３０分間撹拌した。次いで、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させてメシラートの粗生成物を油状物質として得た。この油状物質を６ｍＬの無水ＤＭＦに溶解し、次いで、ＮａＮ３（９６５ｍｇ，１４．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、３０ｍＬの水を加え、２０ｍＬのＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１混合物で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物の油状物質を得た。これをシリカゲル・プラグから５％ＤＣＭヘキサン溶液で溶出して、次いで溶媒を蒸発させ、（１Ｓ）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−メチルエチルアジド（１．２２ｇ，７７％）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 7.32 (m,1H), 6.98 (m,2H), 3.80 (m,1H), 2.88 (d,J=5.1Hz,2H), 1.31 (d,J=6.39Hz,3H).
【０３６７】
（１Ｓ）−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−メチルエチルアジド：
【０３６８】
【化７５】
0005628145.tif 000079
【０３６９】
（１Ｓ）−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−メチルエチルアジド：  （２Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）プロパン−２−オール（１．０６ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．５８ｍＬ，９．１ｍｍｏｌ）の２０ｍＬの無水ＤＣＭ溶液を−１０℃に冷却した。次いで、ＭｓＣｌ（６２５ｍｇ，５．４６ｍｍｏｌ）を注意深く加え、混合物を室温まで暖めて、３０分間撹拌した。次いで１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を加え、さらに混合物をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させてメシラートの粗生成物の油状物質を得た。この油状物質を４ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。次いで、ＮａＮ３（５９２ｍｇ，９．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、３０ｍＬの水を加え、２０ｍＬのＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１混合物で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物の油状物質を得た。これをシリカゲル・プラグから５％ＤＣＭヘキサン溶液で溶出して、次いで溶媒を蒸発させ、（１Ｓ）−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−メチルエチルアジド（９９７ｍｇ，８５％）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3): δ 7.51 (m,1H), 6.99 (m,1H), 6.86 (m,1H), 3.81 (m,1H), 2.88 (d,J=4.9Hz,2H), 1.32 (d,J=4.35Hz,3H).
【０３７０】
Ｎ−｛３−［（２Ｓ）−２−アジドプロピル］−４−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン：
【０３７１】
【化７６】
0005628145.tif 000080
【０３７２】
Ｎ−｛３−［（２Ｓ）−２−アジドプロピル］−４−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン：  （２Ｒ）−１−［５−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル］プロパン−２−オール（１５０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２７ｍＬ，１．５４ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ無水ＤＣＭ溶液を−１０℃に冷却した。次いで、ＭｓＣｌ（１０７ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を注意深く加え、混合物を室温まで暖め、３０分間撹拌した。次いで、５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物のメシラートを油状物質として得た。この油状物質を２ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。次いで、ＮａＮ３（１００ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、３０ｍＬの水を加え、２０ｍＬのＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１混合物で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物の油状物質を得た。これをシリカゲル・プラグから５％ＤＣＭヘキサン溶液で溶出して、溶媒を蒸発させ、Ｎ−｛３−［（２Ｓ）−２−アジドプロピル］−４−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（７１ｍｇ，４２％）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 7.02 (m,1H), 6.57 (m,2H), 3.66 (m,1H), 2.90 (s,6H), 2.64-2.84 (m,2H), 2.23 (s,3H), 1.28 (d,J=6.42Hz,3H).
【０３７３】
（１Ｓ）−１−メチル−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアジド：
【０３７４】
【化７７】
0005628145.tif 000081
【０３７５】
（１Ｓ）−１−メチル−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアジド：  （２Ｒ）−１−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−オール（１．６２ｇ，７．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．５８ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ無水ＤＣＭ溶液を−１０℃に冷却した。次いで、ＭｓＣｌ（１．０２ｇ，８．９ｍｍｏｌ）を注意深く加え、混合物を室温まで暖めて、３０分間撹拌した。次いで１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を加え、さらに混合物をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物のメシラートを油状物質として得た。この油状物質を４ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。次いで、ＮａＮ３（９６５ｍｇ，１４．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、３０ｍＬの水を加え、２０ｍＬのＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１混合物で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物の油状物質を得た。これをシリカゲル・プラグから５％ＤＣＭヘキサン溶液で溶出して、次いで溶媒を蒸発させ、（１Ｓ）−１−メチル−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアジド（１．６４ｇ，９１％）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 7.40 (m,2H), 7.27 (m,1H), 3.70 (m,1H), 2.73-2.92 (m,2H), 2.39 (s,3H), 1.31 (d,J=6.39Hz,3H).
【０３７６】
（１Ｓ）−１−メチル−２−（２，３，５−トリフルオロフェニル）エチルアジド：
【０３７７】
【化７８】
0005628145.tif 000082
【０３７８】
（１Ｓ）−１−メチル−２−（２，３，５−トリフルオロフェニル）エチルアジド：（２Ｒ）−１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−オール（１．４１ｇ，７．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．５８ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ無水ＤＣＭ溶液を−１０℃に冷却した。次いで、ＭｓＣｌ（１．０２ｇ，８．９ｍｍｏｌ）を注意深く加え、混合物を室温まで暖めて、３０分間撹拌した。次いで１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を加え、さらに混合物をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させてメシラートの粗生成物の油状物質を得た。この油状物質を４ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。次いで、ＮａＮ３（９６５ｍｇ，１４．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、３０ｍＬの水を加え、２０ｍＬのＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１混合物で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物の油状物質を得た。これをシリカゲル・プラグから５％ＤＣＭヘキサン溶液で溶出して、次いで溶媒を蒸発させ、（１Ｓ）−１−メチル−２−（２，３，５−トリフルオロフェニル）エチルアジド（９３１ｍｇ，５８％）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 7.03 (m,1H), 6.81 (m,1H), 3.73 (m,1H), 2.84 (m,2H), 1.32 (d,J=6.6Hz,3H).
【０３７９】
（１Ｓ）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−メチルエチルアミン：
【０３８０】
【化７９】
0005628145.tif 000083
【０３８１】
（１Ｓ）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−メチルエチルアミン：  （１Ｓ）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−メチルエチルアジド  （１．１０ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのＥｔＯＡｃ溶液にＰｄ／Ｃ（３００ｍｇの１０％Ｐｄ）を加え、混合物を水素バルーン下に３０分間水素化した。セライトによるろ過により触媒を除去し、次いで、最初に溶出剤としてＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）、次にＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＮＨ４ＯＨ  ２０：７５：５（１２０ｍＬ）を用いてシリカゲル・プラグを通過させ、生成物を含む分画から溶媒を蒸発させ、（１Ｓ）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−メチルエチルアミン（７２１ｍｇ，６７％）を淡黄色油状物質として得た。
ESI-MS: m/z (MH+) 188.3. 1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 7.30 (m,1H), 6.86-6.97 (m,2H), 3.26 (m,1H), 2.66-2.84 (m,2H), 1.40 (s,2H), 1.15 (d,J=6.42Hz,3H).
【０３８２】
（１Ｓ）−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−メチルエチルアミン：
【０３８３】
【化８０】
0005628145.tif 000084
【０３８４】
（１Ｓ）−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−メチルエチルアミン：  （１Ｓ）−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−メチルエチルアジド（１．００ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）の２０ｍＬＴＨＦおよび４ｍＬの水溶液に、ＰＰｈ３（２．０３ｇ，７．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、最初にＤＣＭ，次いでＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ（９４：５：１）で溶出するシリカゲルカラムで精製した。生成物を含む分画から溶媒を蒸発させ、（１Ｓ）−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−メチルエチルアミン（１３４ｍｇ，１５％）を無色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 7.50 (m,1H), 6.97 (m,1H), 6.83 (m,1H), 3.28 (m,1H), 2.66-2.87 (m,2H), 1.68 (s,2H), 1.17 (d,J=6.21Hz,3H).
【０３８５】
Ｎ−｛３−［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］−４−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン：
【０３８６】
【化８１】
0005628145.tif 000085
【０３８７】
Ｎ−｛３−［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］−４−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン：  Ｎ−｛３−［（２Ｓ）−２−アジドプロピル］−４−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（７１ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＥｔＯＡｃ溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ  の１０％Ｐｄ）を加え、混合物を水素バルーン下で１時間水素化した。セライトによるろ過により触媒を除去し、次いで、最初にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、次にＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＮＨ４ＯＨ２０：７５：５（２０ｍＬ）で溶出するシリカゲル・プラグを通過させ、生成物を含む分画から溶媒を蒸発させ、Ｎ−｛３−［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］−４−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（５３ｍｇ，８５％）を淡黄色油状物質として得た。
ESI-MS: m/z (MH+) 193.1. 1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 7.02 (m,1H), 6.57 (m,2H), 3.16 (m,1H), 2.90 (s,6H), 2.44-2.74 (m,2H), 2.22 (s,3H), 1.48 (s,2H), 1.14 (d,J=6.42Hz,3H).
【０３８８】
（１Ｓ）−１−メチル−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン：
【０３８９】
【化８２】
0005628145.tif 000086
【０３９０】
（１Ｓ）−１−メチル−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン：  （１Ｓ）−１−メチル−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアジド（１．６４ｇ，６．７４ｍｍｏｌ）の１００ｍＬＥｔＯＡｃ溶液にＰｄ／Ｃ（３００ｍｇの１０％Ｐｄ）を加え、混合物を水素バルーン下で１時間水素化した。セライトによるろ過により触媒を除去し、次いで、最初にＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）、次にＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＮＨ４ＯＨ  ２０：７５：５（１２０ｍＬ）で溶出するシリカゲル・プラグを通過させ、生成物を含む分画から溶媒を蒸発させ、（１Ｓ）−１−メチル−２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン（１．１０ｇ，７５％）を淡黄色油状物質として得た。
ESI-MS: m/z (MH+) 218.4. 1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 7.37 (m,2H), 7.20 (m,1H), 3.20 (m,1H), 2.58-2.77 (m,2H), 2.38 (s,3H), 1.42 (s,2H), 1.14 (d,J=6.21Hz,3H).
【０３９１】
（１Ｓ）−１−メチル−２−（２，３，５−トリフルオロフェニル）エチルアミン：
【０３９２】
【化８３】
0005628145.tif 000087
【０３９３】
（１Ｓ）−１−メチル−２−（２，３，５−トリフルオロフェニル）エチルアミン：  （１Ｓ）−１−メチル−２−（２，３，５−トリフルオロフェニル）エチルアジド（９３０ｍｇ，４．３２ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのＥｔＯＡｃ溶液にＰｄ／Ｃ（３００ｍｇの１０％Ｐｄ）を加え、混合物を水素バルーン下で１時間水素化した。セライトによるろ過により触媒を除去し、次いで、最初にＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）、次にＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＮＨ４ＯＨ２０：７５：５（１２０ｍＬ）で溶出するシリカゲル・プラグを通過させ、生成物を含む分画から溶媒を蒸発させ、（１Ｓ）−１−メチル−２−（２，３，５−トリフルオロフェニル）エチルアミン（４７５ｍｇ，５８％）を淡黄色油状物質として得た。
ESI-MS: m/z (MH+) 190.1. 1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 7.04 (m,1H), 6.83 (m,1H), 4.06 (s,2H), 3.42 (m,1H), 2.92 (m,2H), 1.29 (d,J=6.21Hz,3H).
【０３９４】
２−（４−（（１Ｓ）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−メチルエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オン：
【０３９５】
【化８４】
0005628145.tif 000088
【０３９６】
２−（４−（（１Ｓ）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−メチルエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オン：２−（４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−メチルエチルアミン（３０ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６６μＬ，０．３８ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＥｔＯＨ溶液を８０℃で２４時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をカラム（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９：１）で精製し、２−（４−（（１Ｓ）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−メチルエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オン（２５ｍｇ，３６％）を淡黄色油状物質として得た。
ESI-MS: m/z (MH+) 549.5. 1H NMR (300MHz,CD3OD): δ 8.0 (d,J=60.6Hz,1H), 7.67 (d,J=52.5Hz,1H), 7.33 (m,1H), 7.15 (m,2H), 6.89 (m,1H), 6.09 (m,1H), 4.66 (m,2H), 3.98 (m,2H), 3.68 (m,1H), 3.30 (m,2H), 3.15 (m,6H), 2.02 (m,4H), 1.43 (d,J=6.60Hz,3H).
【０３９７】
２−（４−（（１Ｓ）−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−メチルエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オン：
【０３９８】
【化８５】
0005628145.tif 000089
【０３９９】
２−（４−（（１Ｓ）−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−メチルエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オン：  ２−（４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−メチルエチルアミン（４８ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６６μＬ，０．３８ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＥｔＯＨ溶液を８０℃で２４時間加熱した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣をカラム（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９：１）で精製し、２−（４−（（１Ｓ）−２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１−メチルエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オン（１７ｍｇ，２３％）を黄色固形物として得た。
ESI-MS: m/z (MH+) 593.0. 1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 8.04 (d,J=58.6Hz,1H), 7.53 (d,J=80.9Hz,1H), 7.47 (m,1H), 7.15 (m,2H), 6.80 (m,1H), 6.00 (m,1H), 4.56 (m,2H), 4.13 (m,1H), 3.82 (m,2H), 3.10 (m,2H), 2.83 (m,2H), 2.65 (m,4H), 1.80 (m,4H), 1.43 (d,J=6.60Hz,3H).
【０４００】
２−（４−（（１Ｓ）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−メチルエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オン：
【０４０１】
【化８６】
0005628145.tif 000090
【０４０２】
２−（４−（（１Ｓ）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−メチルエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オン：  ２−（４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−メチルエチルアミン（３０ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６６μＬ，０．３８ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＥｔＯＨ溶液を８０℃で２４時間加熱した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣をカラム（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９５：５）で精製し、２−（４−（（１Ｓ）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−メチルエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オン（４１ｍｇ，５９％）を黄色固形物として得た。
ESI-MS: m/z (MH+) 545.5. 1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 7.96 (d,J=44.8Hz,1H), 7.51 (d,J=66.3Hz,1H), 7.20 (m,2H), 7.03 (m,2H), 5.86 (m,1H), 4.59 (m,2H), 3.93 (m,3H), 2.96-3.13 (m,8H), 2.32 (s,3H), 1.91 (m,4H), 1.38 (d,J=7.35Hz,3H).
【０４０３】
（２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−オール：
【０４０４】
【化８７】
0005628145.tif 000091
【０４０５】
（２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−オール：  ４−クロロ−２−ヨード−１−メチルベンゼン（５．０５ｇ，２０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬの無水ＴＨＦ溶液を窒素下で−１００℃（液体窒素／ＥｔＯＨ）に冷却した。次いで、−１００℃ないし−９０℃で１．４Ｍのｓｅｃ−ＢｕＬｉシクロヘキサン溶液（１５ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を−１００℃ないし−９０℃で１０分間撹拌した。次いで、Ｒ−（＋）−プロピレンオキシド（１．５１ｇ，１．８ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのＴＨＦ溶液を−１００℃ないし−９０℃で滴下により加え、混合物を−１０５℃に冷却し、４６．５％ＢＦ３ジエチルエーテル溶液（４．１８ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を−１００℃ないし−９０℃で２時間撹拌した。次いで、−９０℃で２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により反応を停止し、混合物を撹拌し、一晩で０℃まで昇温させた。次いで、２０ｍＬの水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍＬ）で抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物の油状物質を得た。これをカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：９、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：７中でのＲｆ＝０．４３）で精製し、（２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−オール（１．３９ｇ，３８％）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 7.16 (s,1H), 7.10 (m,2H), 4.03 (m,1H), 2.73 (m,2H), 2.29 (s,3H), 1.86 (s,1H), 1.27 (d,J=6.24Hz,3H).
【０４０６】
（２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−オール：
【０４０７】
【化８８】
0005628145.tif 000092
【０４０８】
（２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−オール：  １−ブロモ−３，４−ジフルオロ−２−メチルベンゼン（４．１４ｇ，２０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬの無水ＴＨＦ溶液を窒素下で−１００℃（液体窒素／ＥｔＯＨ）に冷却した。次いで、−１００℃ないし−９０℃で１．４Ｍのｓｅｃ−ＢｕＬｉシクロヘキサン溶液（１５ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を−１００℃ないし−９０℃で１０分間撹拌した。次いで、Ｒ−（＋）−プロピレンオキシド（１．５１ｇ，１．８ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのＴＨＦ溶液を−１００℃ないし−９０℃で滴下により加え、混合物を−１０５℃に冷却し、４６．５％ＢＦ３ジエチルエーテル溶液（４．１８ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を−１００℃ないし−９０℃で２時間撹拌した。次いで、−９０℃で２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により反応を停止し、混合物を撹拌し、一晩で０℃まで昇温させた。次いで、２０ｍＬの水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍＬ）で抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物の油状物質を得た。これをカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：９、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：７中でのＲｆ＝０．３７）で精製し、（２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−オール（２．６４ｇ，７１％）をペール油状物質として得た。
1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 6.85-7.26 (m,2H), 3.98 (m,1H), 2.73 (m,2H), 2.25 (m,3H), 1.45 (d,J=3.75Hz,1H), 1.26 (d,J=6.21Hz,3H).
【０４０９】
（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−オール：
【０４１０】
【化８９】
0005628145.tif 000093
【０４１１】
（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−オール：  １，５−ジフルオロ−３−ヨード−２−メチルベンゼン（５．０８ｇ，２０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬの無水ＴＨＦ溶液を窒素下で−１００℃（液体窒素／ＥｔＯＨ）に冷却した。次いで、−１００℃ないし−９０℃で１．４Ｍのｓｅｃ−ＢｕＬｉシクロヘキサン溶液（１５ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を−１００℃ないし−９０℃で１０分間撹拌した。次いで、Ｒ−（＋）−プロピレンオキシド（１．５１ｇ，１．８ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのＴＨＦ溶液を−１００℃ないし−９０℃で滴下により加え、混合物を−１０５℃に冷却し、４６．５％ＢＦ３ジエチルエーテル溶液（４．１８ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を−１００℃ないし−９０℃で２時間撹拌した。次いで、−９０℃で２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により反応を停止し、混合物を撹拌し、一晩で０℃まで昇温させた。次いで、２０ｍＬの水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍＬ）で抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物の油状物質を得た。これをカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：９、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：７中でのＲｆ＝０．４５）で精製し、（２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−オール（１．２０ｇ，３２％）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 7.02 (t,J=8.47Hz,1H), 6.75 (t,J=9.6Hz,1H), 4.04 (m,1H), 2.69-2.76 (m,2H), 2.22 (s,3H), 1.46 (d,J=4.35Hz,1H), 1.24 (d,J=6.21Hz,3H).
【０４１２】
（２Ｒ）−１−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）プロパン−２−オール：
【０４１３】
【化９０】
0005628145.tif 000094
【０４１４】
（２Ｒ）−１−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）プロパン−２−オール：  １−ブロモ−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼン（４．５８ｇ，２０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬの無水ＴＨＦ溶液を窒素下で−１００℃（液体窒素／ＥｔＯＨ）に冷却した。次いで、−１００℃ないし−９０℃で１．４Ｍのｓｅｃ−ＢｕＬｉシクロヘキサン溶液（１５ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を−１００℃ないし−９０℃で１０分間撹拌した。次いで、Ｒ−（＋）−プロピレンオキシド（１．５１ｇ，１．８ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのＴＨＦ溶液を−１００℃ないし−９０℃で滴下により加え、混合物を−１０５℃に冷却し、４６．５％ＢＦ３ジエチルエーテル溶液（４．１８ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を−１００℃ないし−９０℃で２時間撹拌した。次いで、−９０℃で２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により反応を停止し、混合物を撹拌し、一晩で０℃まで昇温させた。次いで、２０ｍＬの水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍＬ）で抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物の油状物質を得た。これをカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：９、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：７中でのＲｆ＝０．５７）で精製し、（２Ｒ）−１−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）プロパン−２−オール（２．５７ｇ，６２％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 6.96 (m,1H), 4.11 (m,1H), 2.89 (m,2H), 1.47 (d,J=5.46Hz,1H), 1.29 (d,J=6.21Hz,3H).
【０４１５】
（１Ｓ）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−メチルエチルアジド：
【０４１６】
【化９１】
0005628145.tif 000095
【０４１７】
（１Ｓ）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−メチルエチルアジド：  
【０４１８】
（２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−オール（８４０ｍｇ，４．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．５８ｍＬ，５．４６ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ無水ＤＣＭ溶液を−１０℃に冷却した。次いで、ＭｓＣｌ（６２５ｍｇ，５．４６ｍｍｏｌ）を注意深く加え、および混合物を室温まで暖め、３０分間撹拌した。次いで、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物のメシラートを油状物質として得た。この油状物質を４ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。次いで、ＮａＮ３（５９２ｍｇ，９．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、３０ｍＬの水を加え、２０ｍＬのＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１混合物で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物の油状物質を得た。これをシリカゲル・プラグから５％ＤＣＭヘキサン溶液で溶出して、次いで溶媒を蒸発させ、（１Ｓ）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−メチルエチルアジド（７４５ｍｇ，７８％）をペール油状物質として得た。
1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 7.13 (m,3H), 3.67 (m,1H), 2.64-2.85 (m,2H), 2.29 (s,3H), 1.29 (d,J=6.6Hz,3H).
【０４１９】
（１Ｓ）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−メチルエチルアミン：
【０４２０】
【化９２】
0005628145.tif 000096
【０４２１】
（１Ｓ）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−メチルエチルアミン：
（１Ｓ）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−メチルエチルアジド（５００ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのＥｔＯＡｃ溶液にＰｄ／Ｃ（３００ｍｇの１０％Ｐｄ）を加え、混合物を水素バルーン下に３０分間水素化した。セライトによるろ過により触媒を除去し、次いで、最初に溶出剤としてＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）、次にＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＮＨ４ＯＨ  ２０：７５：５（１２０ｍＬ）を用いてシリカゲル・プラグを通過させ、生成物を含む分画から溶媒を蒸発させ、（１Ｓ）−２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−メチルエチルアミン（２１０ｍｇ，４８％）をペール油状物質として得た。
ESI-MS: m/z (MH+) 184.4. 1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 7.12 (s,1H), 7.08 (s,2H), 3.16 (m,1H), 2.48-2.70 (m,2H), 2.28 (s,3H), 1.23 (s,2H), 1.13 (d,J=6.21Hz,3H).
【０４２２】
（１Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチルエチルアジド：
【０４２３】
【化９３】
0005628145.tif 000097
【０４２４】
（１Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチルエチルアジド：（２Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−オール（８４７ｍｇ，４．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．５８ｍＬ，９．１ｍｍｏｌ）の２０ｍＬの無水ＤＣＭ溶液を−１０℃に冷却した。次いで、ＭｓＣｌ（６２５ｍｇ，５．４６ｍｍｏｌ）を注意深く加え、混合物を室温まで暖め、３０分間撹拌した。次いで、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物のメシラートを油状物質として得た。この油状物質を４ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。次いで、ＮａＮ３（５９２ｍｇ，９．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、３０ｍＬの水を加え、２０ｍＬのＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１混合物で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物の油状物質を得た。これをシリカゲル・プラグから５％ＤＣＭヘキサン溶液で溶出して、次いで溶媒を蒸発させ、（１Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチルエチルアジド（７７１ｍｇ，８０％）をペール油状物質して得た。
1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 6.86 (m,2H), 3.62 (m,1H), 2.79 (m,2H), 2.26 (s,3H), 1.28 (d,J=6.6Hz,3H).
【０４２５】
（１Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチルエチルアミン：
【０４２６】
【化９４】
0005628145.tif 000098
【０４２７】
（１Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチルエチルアミン：  （１Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチルエチルアジド（５０３ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）の５０ｍＬＥｔＯＡｃ溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇの１０％Ｐｄ）を加え、混合物を水素バルーン下に３０分間水素化した。セライトによるろ過により触媒を除去し、次いで、最初に溶出剤としてＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）、次にＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＮＨ４ＯＨ  ２０：７５：５（１２０ｍＬ）を用いてシリカゲル・プラグを通過させ、生成物を含む分画から溶媒を蒸発させ、（１Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチルエチルアミン（３７６ｍｇ，８５％）をペール油状物質として得た。
ESI-MS: m/z (MH+) 186.4. 1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 6.82-6.97 (m,2H), 3.12 (m,1H), 2.48-2.73 (m,2H), 2.25 (s,3H), 1.34 (s,2H), 1.12 (d,J=6.39Hz,3H).
【０４２８】
（２Ｒ）−１−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパン−２−オール：
【０４２９】
【化９５】
0005628145.tif 000099
【０４３０】
（２Ｒ）−１−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパン−２−オール：  ２−ブロモ−１、４−ジメトキシベンゼン（４．３５ｇ，２０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬの無水ＴＨＦ溶液を窒素下で−１００℃（液体窒素／ＥｔＯＨ）に冷却した。次いで、−１００℃ないし−９０℃で１．４Ｍのｓｅｃ−ＢｕＬｉシクロヘキサン溶液（１５ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を−１００℃〜−９０℃で１０分間撹拌した。次いで、Ｒ−（＋）−プロピレンオキシド（１．５１ｇ，１．８ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのＴＨＦ溶液を−１００℃〜−９０℃で滴下により加え、混合物を−１０５℃に冷却し、４６．５％ＢＦ３ジエチルエーテル溶液（４．１８ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を−１００℃〜−９０℃で２時間撹拌した。次いで、−９０℃で２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により反応を停止し、混合物を撹拌し一晩で０℃まで昇温させた。次いで、２０ｍＬの水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍＬ）で抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物の油状物質を得た。これをカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：９、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：７中でのＲｆ＝０．４５）で精製し、（２Ｒ）−１−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパン−２−オール（２．７８ｇ，７１％）を無色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 6.79 (m,1H), 6.74 (m,2H), 4.05 (m,1H), 3.79 (s,3H), 3.77 (s,3H), 2.65-2.86 (m,2H), 2.10 (d,J=3.39Hz,1H), 1.22 (d,J=6.21Hz,3H).
【０４３１】
（２Ｒ）−１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）プロパン−２−オール：
【０４３２】
【化９６】
0005628145.tif 000100
【０４３３】
（２Ｒ）−１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）プロパン−２−オール：  ２−ヨード−４−メトキシ−１−メチルベンゼン（３．７０ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）の１００ｍＬの無水ＴＨＦ溶液を窒素下で−１００℃（液体窒素／ＥｔＯＨ）に冷却した。次いで、−１００℃〜−９０℃で１．４Ｍのｓｅｃ−ＢｕＬｉシクロヘキサン溶液（１１．３ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を−１００℃〜−９０℃で１０分間撹拌した。次いで、Ｒ−（＋）−プロピレンオキシド（１．３５ｍＬ，１９．４ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのＴＨＦ溶液を−１００℃〜−９０℃で滴下により加え、混合物を−１０５℃に冷却し、４６．５％ＢＦ３ジエチルエーテル溶液（３．１４ｍＬ，２２．５ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を−１００℃〜−９０℃で２時間撹拌した。次いで、−９０℃で２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により反応を停止し、混合物を撹拌し、一晩で０℃まで昇温させた。次いで、２０ｍＬの水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍＬ）で抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物の油状物質を得た。これをカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：９、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：７中でのＲｆ＝０．５０）で精製し、（２Ｒ）−１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）プロパン−２−オール（０．４９ｇ，１８％）をペール油状物質として得た。
1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 7.08 (d,J=8.31Hz,1H), 6.73 (m,2H), 4.02 (m,1H), 3.78 (s,3H), 2.64-2.80 (m,2H), 2.26 (s,3H),1.54 (d,J=3.39Hz,1H), 1.27 (d,J=6.03Hz,3H).
【０４３４】
（２Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロ−５，６−ジメトキシフェニル）プロパン−２−オール：
【０４３５】
【化９７】
0005628145.tif 000101
【０４３６】
（２Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロ−５，６−ジメトキシフェニル）プロパン−２−オール：  １，２−ジフルオロ−４，５−ジメトキシベンゼン（３．４８ｇ，２０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬの無水ＴＨＦ溶液を窒素下で−１００℃（液体窒素／ＥｔＯＨ）に冷却した。次いで、１．４Ｍのｓｅｃ−ＢｕＬｉシクロヘキサン溶液（１５ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を−１００℃〜−９０℃で滴下により加えた。混合物を−１００℃〜−９０℃で１０分間撹拌した。次いで、Ｒ−（＋）−プロピレンオキシド（１．５１ｇ，１．８ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのＴＨＦ溶液を−１００℃〜−９０℃で滴下により加え、混合物を−１０５℃に冷却し、４６．５％ＢＦ３ジエチルエーテル溶液（４．１８ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を−１００℃〜−９０℃で２時間撹拌した。次いで、−９０℃で２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により反応を停止し、混合物を撹拌して一晩で０℃まで昇温させた。次いで、２０ｍＬの水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍＬ）で抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物の油状物質を得た。これをカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：９、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：７中でのＲｆ＝０．２９）で精製し、（２Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロ−５，６−ジメトキシフェニル）プロパン−２−オール（８８３ｍｇ，１９％）をペール油状物質として得た。
1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 6.65 (m,1H), 4.06 (m,1H), 3.83 (s,3H), 3.82 (s,3H), 2.87 (m,2H), 2.05 (d,J=4.71Hz,1H), 1.25 (d,J=6.24Hz,3H).
【０４３７】
（２Ｒ）−１−（２−エチルフェニル）プロパン−２−オール：
【０４３８】
【化９８】
0005628145.tif 000102
【０４３９】
（２Ｒ）−１−（２−エチルフェニル）プロパン−２−オール：  １−ブロモ−２−エチルベンゼン（３．７０ｇ，２０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬの無水ＴＨＦ溶液を窒素下で−１００℃（液体窒素／ＥｔＯＨ）に冷却した。次いで、１．４Ｍのｓｅｃ−ＢｕＬｉシクロヘキサン溶液（１５ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を−１００℃〜−９０℃で滴下により加えた。混合物を−１００℃〜−９０℃で１０分間撹拌した。次いで、Ｒ−（＋）−プロピレンオキシド（１．５１ｇ，１．８ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのＴＨＦ溶液を−１００℃〜−９０℃で滴下により加え、混合物を−１０５℃に冷却し、４６．５％ＢＦ３ジエチルエーテル溶液（４．１８ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。混合物を−１００℃〜−９０℃で２時間撹拌した。次いで、−９０℃で２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により反応を停止し、混合物を撹拌し、一晩で０℃まで昇温させた。次いで、２０ｍＬの水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ６０ｍＬ）で抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物の油状物質を得た。これをカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：９、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：７中でのＲｆ＝０．５５）で精製し、（２Ｒ）−１−（２−エチルフェニル）プロパン−２−オール（８７７ｍｇ，２６％）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 7.19 (m,4H), 4.02 (m,1H), 2.80 (m,2H), 2.68 (q、 J=7.53Hz,2H), 1.51 (s,1H), 1.28 (d,J=6.21Hz,3H), 1.22 (t,J=7.53Hz,3H).
【０４４０】
（Ｓ）−２−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミン：
【０４４１】
【化０９９】
0005628145.tif 000103
【０４４２】
（Ｓ）−２−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミン：  （Ｒ）−１−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−プロパン−２−オール（４８７ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．９４ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ無水ＤＣＭ溶液を−１０℃に冷却した。次いで、ＭｓＣｌ（３７１ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を注意深く加え、さらに混合物を室温まで暖め、３０分間撹拌した。次いで、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物のメシラートを油状物質として得た。この油状物質を４ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。次いで、ＮａＮ３（３５１ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、３０ｍＬの水を加え、２０ｍＬのＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１混合物で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物の油状物質を得た。これを５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇの１０％Ｐｄ）を加え、混合物を水素バルーン下に３０分間水素化した。セライトによるろ過により触媒を除去し、次いで、最初に溶出剤としてＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）、混合物から溶媒を蒸発させ、直接次の工程で用いた。
【０４４３】
（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロ−５，６−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−エチルアミン：
【０４４４】
【化１００】
0005628145.tif 000104
【０４４５】
（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロ−５，６−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−エチルアミン：  （Ｒ）−１−（２，３−ジフルオロ−５，６−ジメトキシ−フェニル）−プロパン−２−オール（６７２ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．９４ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ無水ＤＣＭ溶液を−１０℃に冷却した。次いで、ＭｓＣｌ（３７１ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を注意深く加え、さらに混合物を室温まで暖め、３０分間撹拌した。次いで、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物のメシラートを油状物質として得た。この油状物質を３ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。次いで、ＮａＮ３（３５１ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、３０ｍＬの水を加え、２０ｍＬのＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１混合物で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物の油状物質を得た。これを５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇの１０％Ｐｄ）を加え、混合物を水素バルーン下に３０分間水素化した。セライトによるろ過により触媒を除去し、次いで、カラム（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＮＨ４ＯＨ５：９３：２）で精製し、（Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロ−５，６−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−エチルアミン（３００ｍｇ，４８％）をペール油状物質として得た。
ESI-MS: m/z (MH+) 232.2. 1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 6.63 (m,1H), 3.82 (s,3H), 3.80 (s,3H), 3.17 (m,1H), 2.63-2.78 (m,2H), 1.32 (br, 2H), 1.13 (d,J=6.21Hz,3H).
【０４４６】
（Ｓ）−２−（２−エチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミン：
【０４４７】
【化１０１】
0005628145.tif 000105
【０４４８】
（Ｓ）−２−（２−エチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミン：  （Ｒ）−１−（２−エチル−フェニル）−プロパン−２−オール（４４３ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．９４ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ無水ＤＣＭ溶液を−１０℃に冷却した。次いで、ＭｓＣｌ（３７１ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を注意深く加え、さらに混合物を室温まで暖め、３０分間撹拌した。次いで、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物のメシラートを油状物質として得た。この油状物質を３ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。次いで、ＮａＮ３（３５１ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、３０ｍＬの水を加え、２０ｍＬのＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１混合物で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物の油状物質を得た。これを５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇの１０％Ｐｄ）を加え、混合物を水素バルーン下に３０分間水素化した。セライトによるろ過により触媒を除去し、次いで、カラム（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＮＨ４ＯＨ  ５：９３：２）で精製し、（Ｓ）−２−（２−エチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミン（３２８ｍｇ，７４％）をペール油状物質として得た。
ESI-MS: m/z (MH+) 164.4. 1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 7.16 (m,4H), 3.16 (m,1H), 2.52-2.78 (m,4H), 1.30 (br, 2H), 1.22 (t,J=7.53Hz,3H), 1.14 (d,J=6.21Hz,3H).
【０４４９】
（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミン：
【０４５０】
【化１０２】
0005628145.tif 000106
【０４５１】
（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミン：  （Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−プロパン−２−オール（５００ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．９４ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ無水ＤＣＭ溶液を−１０℃に冷却した。次いで、ＭｓＣｌ（３７１ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を注意深く加え、さらに混合物を室温まで暖め、３０分間撹拌した。次いで、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物のメシラートを油状物質として得た。この油状物質を３ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。次いで、ＮａＮ３（３５１ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、３０ｍＬの水を加え、２０ｍＬのＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１混合物で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物の油状物質を得た。これを５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇの１０％Ｐｄ）を加え、混合物を水素バルーン下に３０分間水素化した。セライトによるろ過により触媒を除去し、次いで、カラム（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＮＨ４ＯＨ  ５：９３：２）で精製し、（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−エチルアミン（１９７ｍｇ，３９％）をペール油状物質として得た。
ESI-MS: m/z (MH+) 186.3. 1H NMR (300MHz,CDCl3): δ 6.98 (t,J=8.37Hz,1H), 6.73 (t,J=9.69Hz,1H), 3.14 (m,1H), 2.46-2.69 (m,2H), 2.23 (s,3H), 1.25 (br, 2H), 1.10 (d,J=6.42Hz,3H).
【０４５２】
（Ｓ）−１−メチル−２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェニル）−エチルアミン：
【０４５３】
【化１０３】
0005628145.tif 000107
【０４５４】
（Ｓ）−１−メチル−２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェニル）−エチルアミン：  （Ｒ）−１−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェニル）−プロパン−２−オール（１．１２ｇ，５．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．８８ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）の２０ｍＬの２０ｍＬ無水ＤＣＭ溶液を−１０℃に冷却した。次いで、ＭｓＣｌ（７４２ｍｇ，６．４８ｍｍｏｌ）を注意深く加え、さらに混合物を室温まで暖め、３０分間撹拌した。次いで、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物のメシラートを油状物質として得た。この油状物質を３ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。次いで、ＮａＮ３（７０２ｍｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、３０ｍＬの水を加え、２０ｍＬのＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１混合物で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物の油状物質を得た。これを５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇの１０％Ｐｄ）を加え、混合物を水素バルーン下に３０分間水素化した。セライトによるろ過により触媒を除去し、次いで、カラム（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＮＨ４ＯＨ  ５：９３：２）で精製し、（Ｓ）−１−メチル−２−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェニル）−エチルアミン（２６８ｍｇ，２４％）を白色の固形物として得た。
ESI-MS: m/z (MH+) 208.3. 1H NMR (300MHz,DMSO-d6): δ 7.91 (br,2H), 7.89 (m,1H), 3.44 (m,1H), 2.88-3.09 (m,2H), 1.15 (d,J=6.60Hz,3H).
【０４５５】
（Ｓ）−２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−エチルアミン：
【０４５６】
【化１０４】
0005628145.tif 000108
【０４５７】
（Ｓ）−２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−１−メチル−エチルアミン：（Ｒ）−１−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−プロパン−２−オール（１．２ｇ，５．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．８８ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ無水ＤＣＭ溶液を−１０℃に冷却した。次いで、ＭｓＣｌ（７４２ｍｇ，６．４８ｍｍｏｌ）を注意深く加え、さらに混合物を室温まで暖め、３０分間撹拌した。次いで、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物のメシラートを油状物質として得た。この油状物質を３ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。次いで、ＮａＮ３（７０２ｍｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、３０ｍＬの水を加え、２０ｍＬのＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：１混合物で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物の油状物質を得た。これを５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、次いで、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇの１０％Ｐｄ）を加え、混合物を水素バルーン下に３０分間水素化した。セライトによるろ過により触媒を除去し、混合物から溶媒を蒸発させ、粗生成物の残渣を直接次の工程で使用した。
【０４５８】
スキーム５
キラルなアリールおよび／またはヘテロアリールイソプロピルアミンの調製
【０４５９】
【化１０５】
0005628145.tif 000109
【０４６０】
冷却した（−７８°Ｃ）チオフェン（１０ａ）（３．１８ｇ，３７．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）溶液にゆっくりとｎ−ＢｕＬｉ（１５．１５ｍＬ，２．５Ｍヘキサン溶液）を加えた。３０分後に、（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド（１１ａ）（２．０ｇ，３４．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、次いでＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（４．９ｇ，３４．４３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した溶液をゆっくりと室温に昇温し一晩撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応を停止し、エーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。抽出した有機層を乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をＤＣＭ（５０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（６．６７ｇ，５１．６ｍｍｏｌ）に溶解し０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（１０．０ｇ，８７．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．９３ｇ，３４．４３ｍｍｏｌ）溶液を加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し濃縮して粗生成物の化合物を得て、これを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製し、（１Ｓ）−１−メチル−２−チエン−２−イルエチルメタン硫酸塩（１２ａ，５．２ｇ，６８％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 1.48 (d,3H,J=6.0Hz), 2.71 (s,3H), 3.05-3.22 (m,2H), 4.85-4.95 (m,1H), 6.90-6.98 (m,2H), 7.19 (d,1H,J=3.0Hz).
【０４６１】
（１Ｓ）−１−メチル−２−チエン−２イルエチルメタンスルフォネート（１２ａ）（２．５ｇ，１１．３４ｍｍｏｌ）およびナトリウムアジド（３．６ｇ，５６．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷水（６０ｍＬ）で希釈し酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、さらに濃縮して粗生成物のアジドを得て、これを１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製し、純粋なアジド（１．５ｇ，７８％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 1.21 (d,3H,J=3.0Hz), 2.91 (m,2H), 3.60-3.75 (m,1H), 6.86 (d,1H,J=3.0Hz), 6.95 (t,1H,J=3.0Hz), 7.13 (d,1H,J=3.0Hz).
【０４６２】
アジド（０．５ｇ，２．９ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に０℃に冷却したＳｎＣｌ２（９１．２ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）溶液を加えた。室温で７時間撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣にＤＣＭ（２０ｍＬ）および飽和ＫＯＨ溶液（ｐＨ〜１２）を加えた。水層をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥し、室温で濃縮し、（１Ｒ）−１−メチル−２−チエン−２−イルエチルアミン（１３ａ，３２０ｍｇ，７６％）を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 1.03 (d,3H,J=6.0Hz), 2.73 (ABq,1H,J=6.0、15.0Hz), 2.91 (ABq,1H,J=6.0,15.0Hz), 3.01-3.23 (m,1H), 6.83 (d,1H,J=3.0Hz), 6.94 (t,1H,J=3.0Hz), 7.15 (d,1H,J=3.0Hz).
【０４６３】
特に指示されない限り、この手順を用いて以下のアミンを合成した。
【０４６４】
【化１０６】
0005628145.tif 000110
【０４６５】
（１Ｓ）−１−メチル−２−チエン−２−イルエチルアミン塩酸塩（１３ｂ）を（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシドから調製し、さらに塩酸塩に変換した（１９．８ｇ，３９％，４工程）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.17 (d,3H,J=6.0Hz), 2.93 (ABq, 1H,J=6.0、 15.0Hz), 3.20 (ABq,1H,J=6.0,15.0Hz), 3.34-3.42 (m,1H), 6.97-7.02 (m,2H), 7.43(d,1H,J=6.0Hz), 8、19(bs,1H,3H).
【０４６６】
（１Ｓ）−２−（３−クロロチエン−２−イル）−１−メチルエチルアミン  （１３ｃ）：
【０４６７】
【化１０７】
0005628145.tif 000111
【０４６８】
（１Ｓ）−２−（３−クロロチエン−２−イル）−１−メチルエチルアミン  （１３ｃ）：注：０℃で３−クロロチオフェン溶液にＢｕＬｉを加えた（７５０ｍｇ，５０．６％  ４工程）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.15 (d,3H,J=9.0Hz), 2.75 (ABq, 1H,J=6.0、 15.0Hz), 2.87 (ABq, 1H,J=6.0、 15.0Hz), 3.17-3.27 (m,1H), 6.88 (d,1H,J=3.0Hz), 7.13 (d,1H,J=3.0Hz).
【０４６９】
（１Ｓ）−２−（３−メトキシチエン−２−イル）−１−メチルエチルアミン（１３ｄ）：
【０４７０】
【化１０８】
0005628145.tif 000112
【０４７１】
（１Ｓ）−２−（３−メトキシチエン−２−イル）−１−メチルエチルアミン（１３ｄ）。注：０℃で３−メトキシチオフェン溶液にＢｕＬｉを加えた（４００ｍｇ，５３％）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.16 (d,3H,J=6.0Hz), 2.60-2.82 (m,2H), 3.10-3.25 (m,1H), 3.82 (s,3H), 6.82 (d,1H,J=3.0Hz), 7.03 (d,1H,J=3.0Hz).
【０４７２】
（１Ｓ）−２−（３−メチルチエン−２−イル）−１−メチルエチルアミン（１３ｅ）：
【０４７３】
【化１０９】
0005628145.tif 000113
【０４７４】
（１Ｓ）−２−（３−メチルチエン−２−イル）−１−メチルエチルアミン（１３ｅ）。注：２１ないし２５℃で２−ブロモ−３−メチルチオフェン溶液にｎ−ＢｕＬｉを加えた（５６０ｍｇ，６２％）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.27 (d,3H,J=6.0Hz), 2.18 (s,3H), 2.65-2.84 (m,2H), 3.13-3.45 (m,1H), 6.80 (d,1H,J=3.0Hz), 7.06 (d,1H,J=3.0Hz).
【０４７５】
（１Ｓ）−２−（２−フリル）−１−メチルエチルアミン（１３ｆ）：
【０４７６】
【化１１０】
0005628145.tif 000114
【０４７７】
（１Ｓ）−２−（２−フリル）−１−メチルエチルアミン（１３ｆ）を新鮮な蒸留フランから調製した（５００ｍｇ，２７％）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.14 (d,3H,J=6.0Hz), 2.53-2.78 (m,2H), 3.14-3.30 (m,1H), 6.07 (d,1H,J=3.0Hz), 7.30 (d,1H,J=3.0Hz).
【０４７８】
（Ｓ）−１−メチル−２−ｏ−トリル−エチルアミン：
【０４７９】
【化１１１】
0005628145.tif 000115
【０４８０】
（Ｓ）−１−メチル−２−ｏ−トリル−エチルアミン（１３ｇ）を２−ブロモトルエンから調製した（６００ｍｇ，６５％）。
1H NMR (CDCl3) δ 1.14 (d,3H,J=6.0Hz), 2.33 (s,3H), 2.54-2.77 (m,2H), 3.14-3.25 (m,1H), 7.07-7.18 (m,4H).
【０４８１】
スキーム６
【０４８２】
（１Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１−エチルアミン（１６ａ）の合成．
【０４８３】
【化１１２】
0005628145.tif 000116
【０４８４】
冷却した（−７８°Ｃ）２，６−ジクロロブロモベンゼン（１４ａ）（９７０ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ゆっくりとｎ−ＢｕＬｉ（１．７５ｍＬ，２．５Ｍヘキサン溶液）を加えた。２０分後に、（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシド（１１ｂ）（２５０ｍｇ，４．３ｍｍｏｌ）溶液を加え、生成した溶液をゆっくりと室温に昇温し７時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．５ｇ，４．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、さらに酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。抽出した有機層を乾燥し溶媒を留去し、得られた粗生成物（１５ａ）をナトリウムアジド（１．４ｇ，２１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に溶解し、７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し濃縮して得た粗生成物のアジドを１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して純粋なアジドを得た。アジドのメタノール（３ｍＬ）溶液に０℃に冷却したＳｎＣｌ２（９１．２ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）溶液を加え、室温で７時間撹拌後、溶媒を減圧除去した。残渣にＤＣＭ（２０ｍＬ）および飽和ＫＯＨ溶液（ｐＨ〜１２）を加えた。水層をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出液を乾燥し、室温で濃縮し、粗生成物の（１Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１−エチルアミン（１６ａ）（５００ｍｇ）を得た。
ESI-MS m/z 204.6 (M++1).
【０４８５】
得られたアミンはさらに精製することなく次工程で使用した。
【０４８６】
特に指示されない限り、同じ手順を用いて以下のアミンを調製した。
【０４８７】
（１Ｓ）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１−エチルアミン
【０４８８】
【化１１３】
0005628145.tif 000117
【０４８９】
（１Ｓ）−２−（２，５−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１−エチルアミン（１６ｂ）（６００ｍｇ）。
ESI-MS m/z 204.6 (M++1).
【０４９０】
（１Ｓ）−２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１−エチルアミン
【０４９１】
【化１１４】
0005628145.tif 000118
【０４９２】
（１Ｓ）−２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１−メチル−１−エチルアミ  （１６Ｃ）（４５０ｍｇ）。
ESI-MS m/z 204.6(M++1).
【０４９３】
（１Ｓ）−２−（２，６−ジメチル−フェニル）−１−メチル−１−エチルアミン
【０４９４】
【化１１５】
0005628145.tif 000119
【０４９５】
（１Ｓ）−２−（２，６−ジメチル−フェニル）−１−メチル−１−エチルアミン（１６ｄ）（４００ｍｇ）。
ESI-MS m/z 164.3 (M++1).
【０４９６】
（１Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−１−エチルアミン
【０４９７】
【化１１６】
0005628145.tif 000120
【０４９８】
（１Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−１−エチルアミン（１６ｅ）（６００ｍｇ）。
ESI-MS m/z 168.3 (M+).
【０４９９】
（１Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−１−エチルアミン
【０５００】
【化１１７】
0005628145.tif 000121
【０５０１】
（１Ｓ）−２−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−１−エチルアミン（１６ｆ）（６００ｍｇ）。
ESI-MS m/z 168.3 (M+).
【０５０２】
（１Ｓ）−２−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−１−エチルアミン
【０５０３】
【化１１８】
0005628145.tif 000122
【０５０４】
（１Ｓ）−２−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−１−エチルアミン（１６ｇ）（６００ｍｇ）。
ESI-MS m/z 168.3 (M+).
【０５０５】
スキーム７
２−［４−（（Ｓ）−１−メチル−２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−６−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ｓ−インダセン−５−オントリフルオロ酢酸塩（１８ａ）の合成。
【０５０６】
【化１１９】
0005628145.tif 000123
【０５０７】
２−（４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ｓ−インダセン−５−オン二塩酸塩（１７）（２．２ｇ，４．９ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−１−メチル−２−チエン−２−イルエチルアミン塩酸塩（１３ｂ）（８７０ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．４４ｍＬ，２４．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を１００℃で１２時間加熱した。混合物を濃縮し水（２０ｍＬ）で希釈しおよびＣＨＣｌ３（５ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し濃縮して、残渣を１０％ＮＨ４ＯＨ／メタノールのＣＨ２Ｃｌ２溶液を用いるシリカゲルカラムで精製し、純粋な２−［４−（（Ｓ）−１−メチル−２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−６−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ｓ−インダセン−５−オン（１８ａ）（１．２ｇ，５１％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.33 (d,3H,J=3.0Hz), 1.55-1.85 (m,6H), 2.3-2.45 9m,6H), 3.15-3.25-(m,2H), 3.56 (t,2水素、J=6.0Hz), 3.95-4.15 ( m,1H), 4.51 (s,2H), 6.15 (d,1H,J=9.0Hz), 6.91-6.96 (m,1H), 7.05 (t,1H,J=3.0Hz), 7.31-7.36 (m,2H), 7.66 (s,0.5 H), 7.79 (d,1 水素、J=3.0Hz), 7.93 (s,0.5 H), 11.14 (d,1H,J=9.0Hz), 11.24 (bs,1H). ESI-MS m/z 517.67 (M++1).
【０５０８】
２−［４−（（Ｓ）−１−メチル−２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−６−（３−ピロリジン−１−イル−エチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ｓ−インダセン−５−オン
【０５０９】
【化１２０】
0005628145.tif 000124
【０５１０】
２−［４−（（Ｓ）−１−メチル−２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−６−（３−ピロリジン−１−イル−エチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ｓ−インダセン−５−オン（１８ｄ）を、（１Ｓ）−２−（３−クロロチエン−２−イル）−１−メチルエチルアミン（１３ｃ）および２−（４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イル−エチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ｓ−インダセン−５−オン二塩酸塩から調製した。
ESI-MS m/z 551.5 (M+)および553.0 (M++2).
【０５１１】
２−［４−（（Ｓ）−１−メチル−２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−６−（３−ピロリジン−１−イル−エチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ｓ−インダセン−５−オン：
【０５１２】
【化１２１】
0005628145.tif 000125
【０５１３】
２−［４−（（Ｓ）−１−メチル−２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−６−（３−ピロリジン−１−イル−エチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ｓ−インダセン−５−オン（１８ｅ）を、（Ｓ）−１−メチル−２−ｏ−トリル−エチルアミン（１３ｇ）および２−（４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イル−エチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ｓ−インダセン−５−オン二塩酸塩（１４）から調製した。
ESI-MS m/z 525 (M++1).
【０５１４】
２−［４−（（Ｓ）−２−フラン−２−イル−１−メチル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ｓ−インダセン−５−オン
【０５１５】
【化１２２】
0005628145.tif 000126
【０５１６】
２−［４−（（Ｓ）−２−フラン−２−イル−１−メチル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ｓ−インダセン−５−オン（１８ｆ）を、（１Ｓ）−２−（２−フリル）−１−メチルエチルアミン（１３ｆ）および２−（４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イル−エチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ｓ−インダセン−５−オン二塩酸塩（１４）から調製した。
ESI-MS m/z 501.4 (M++1).
【０５１７】
スキーム８
２−｛４−［（Ｓ）−１−メチル−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ｓ−インダセン−５−オントリフルオロ酢酸塩（２０ａ）の合成。
【０５１８】
【化１２３】
0005628145.tif 000127
【０５１９】
粗２−［４−（（Ｓ）−１−メチル−２−（３−メチルチオフェン−２−イル）−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−６−（３−ピロリジン−１−イル−エチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ｓ−インダセン−５，７−ジオン（１９ａ）（５０ｍｇ）を酢酸（２ｍＬ）中で亜鉛末（１２３ｍｇ）と混合し、２．５時間１００℃に加熱した。混合物を冷却し、セライトでろ過し、さらに固形物を１：１  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で洗浄した。このろ液を濃縮し、残渣を小さなシリカゲルカラム（１０％ＮＨ４ＯＨのＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：９）溶液）を通過させた。カラムからの分画を濃縮し、得られた化合物をＨＰＬＣ精製に付し、２−｛４−［（Ｓ）−１−メチル−２−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ｓ−インダセン−５−オントリフルオロ酢酸塩（２０ａ）（１０ｍｇ）を得た。
ESI-MS m/z 517.5 (M++1).
【０５２０】
同様の方法で以下の化合物を合成した。
【０５２１】
２−｛４−［（Ｓ）−１−メチル−２−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ｓ−インダセン−５−オントリフルオロ酢酸塩（２０ｂ）。
【０５２２】
【化１２４】
0005628145.tif 000128
【０５２３】
（１１ｍｇ）。ESI-MS m/z 537.5 (M+).
【０５２４】
２−｛４−［（Ｓ）−１−メチル−２−（３−ｔｒフルオロメチル−チオフェン−２−イル）−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ｓ−インダセン−５−オントリフルオロ酢酸塩（２０ｃ）。
【０５２５】
【化１２５】
0005628145.tif 000129
【０５２６】
（１１ｍｇ）。ESI-MS m/z 571.5 (M++1).
【０５２７】
２−｛４−［（Ｓ）−１−メチル−２−ｏトリル−エチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ｓ−インダセン−５−オントリフルオロ酢酸塩（２０ｄ）。
【０５２８】
【化１２６】
0005628145.tif 000130
【０５２９】
（１５ｍｇ）。ESI-MS m/z 511.5 (M++1).
【０５３０】
２−［４−（（Ｓ）−２−フラン−２イル−１−メチル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−６−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ｓ−インダセン−５−オントリフルオロ酢酸塩（２０ｅ）。
【０５３１】
【化１２７】
0005628145.tif 000131
【０５３２】
（１５ｍｇ）。ESI-MS m/z 487.1 (M++1).
【０５３３】
スキーム９
Ｎ−アルキル化ニトロ−アミノ−フタルイミドの合成（方法Ａ）。
５−アミノ−６−ニトロ−２−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの合成（方法Ｂ）。
【０５３４】
【化１２８】
0005628145.tif 000132
【０５３５】
フタルイミド（１；２ｇ，９．７ｍｍｏｌ，１．０当量）、２−ピロリジン−１−イルエタンアミン（２ａ；１．１ｇ，９．７ｍｍｏｌ，１．０当量）およびイミダゾール（０．１７ｇ，２．４３ｍｍｏｌ，０．２５当量）のジオキサン（４０ｍＬ）中の混合物をキャップ付きバイアル中で１４時間１１０℃に加熱した。追加の０．２５当量のイミダゾールを加え、反応混合物を２４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮して固化物にし、これをそのまま次工程で使用した。
【０５３６】
上記のいずれかの方法を用いて以下の化合物を調製した：
【０５３７】
【化１２９】
0005628145.tif 000133
【０５３８】
３ｂ：粗生成物を次工程で用いた；ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）３１８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
３ｃ：粗生成物を次工程で用いた；ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）２９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
３ｄ：粗生成物を次工程で用いた；ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）３１９．５（Ｍ＋Ｈ）＋
３ｅ：８３％，ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）３３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
３ｆ：（５８％），ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）３１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
３ｇ：（８３％），ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）３１９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５３９】
フタルイミドハロピリドン［方法Ａ］の合成
【０５４０】
２−（４−ヨード−２−メトキシピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）イミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（６ｂ）
【０５４１】
【化１３０】
0005628145.tif 000134
【０５４２】
粗生成物の３ｂのＭｅＯＨ／酢酸（１００ｍＬ／５ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を加えおよび５時間水素化した。混合物をセライトでろ過し、ろ液を４−ヨード−２−メトキシニコチンアルデヒド（３．２ｇ，１２．０７ｍｍｏｌ）で処理し、空気にさらしながら室温で１２時間、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮し乾燥させた。フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、表題のフタルイミド６ｂを固形物（２．０２ｇ，４工程の収率は３２％）として得た。
1H NMR (MeOD): δ 8.15 (s,2H), 8.01-8.08 (t,J=3Hz 1H), 7.64 (t,J=3Hz,1H), 3.89-3.78 (m,2H), 3.41-3.22 (m,2H), 2.95-2.81 (m,6H), 2.15-1.82 (m,7H). ESMS (m/z) 532 (M+H)+.
【０５４３】
２−（４−ハロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）イミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン二塩酸塩（７ｂ）
【０５４４】
【化１３１】
0005628145.tif 000135
【０５４５】
濃ＨＣｌ（６ｍＬ）および２−メトキシピリジン（１．９７ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）の４５ｍＬのジオキサン中の混合物を、遮光して室温で３０時間撹拌した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）を反応混合物に加え、固形物をろ過により単離し、Ｅｔ２Ｏ（４ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中４５℃で乾燥し、標記化合物を淡チョコレート色の固形物（１．８２ｇ）として得た。
1H NMR (MeOH-d4): δ 12.74 (br s,1H), 10.60 (br s,1H), 8.14 (s,2H), 7.73 (d,J=9Hz,1H), 6.65 (d,J=9Hz,1H), 3.72-3.64 (m,1 H), 3.51-3.43 (m,1H), 3.21-3.15 (m,1H), 2.99-2.93 (m,1H), 2.07-1.82 (m,3H).
ESMS (m/z) 426.1(M+H)+ X=Clの場合および518.2(M+H)+ X=Iの場合．
【０５４６】
【化１３２】
0005628145.tif 000136
【０５４７】
フタルイミド  ハロピリドンの合成（方法  Ｂ）
【０５４８】
【化１３３】
0005628145.tif 000137
【０５４９】
工程１：  ＮａＨ（２．０５ｇ，６０重量％油中懸濁物，５．１３ｍｍｏｌ，１．０６当量）  を一部分ずつフタルイミド（１０．０ｇ，４８．３ｍｍｏｌ，１．０当量）の脱気したＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に加えるとともに、６０℃で４５分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、一晩撹拌した。次いで、ジブロモエタン（１８．１ｇ，９６．６ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液を滴下により加えた。ケーキ状物質は崩壊し、得られた濃いスラリーを一晩還流した。反応混合物を  室温まで冷却しろ過した。ろ液を真空濃縮し、残渣の油状物質を得た。ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を残渣の油状物質に加えた。追加のＭｅＯＨを加え、得られた黄色粉末を単離して、ヘキサンで洗浄し、１０．１４ｇ（６７％）の目的物を得た。ろ過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分散して、水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、抽出した有機層を合わせて、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過して真空濃縮し、真空オーブン中、高真空で乾燥し、追加の黄色固形物（２．１１ｇ，１４％）を得た。合計収率（１２．２６ｇ，８１％）。
1H NMR (DMSO-d6) 8.45 (br s,2H) 8.35 (s,1H), 7.48 (s,1H), 3.96 (t,J=6.33Hz,2H), 3.70 (t,J=6.33Hz,2H).
【０５５０】
工程２：ブロモフタルイミド（１．０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、酢酸（１０滴）のＭｅＯＨ  （１５ｍＬ）中の混合物を、大気圧下に室温で３時間水素化した。混合物をセライトでろ過し、セライトをＭｅＯＨで洗い、ろ液を真空濃縮し残渣の固形物（８４０ｍｇ，９２％）を得た。
1H NMR (CDCl3) 7.11 (s,2H), 4.02 (t,J=6.72Hz,2H), 3.86 (br s,4H), 3.57 (t,J=6.72Hz,2H).
【０５５１】
工程３：  アルデヒド（５０８ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ，１．０当量）をジアミノフタルイミド（８４０ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ／酢酸（３／１；４０ｍＬ）中の不均一混合物に加え、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣の固形物をフラッシュ・クロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．３０；２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製し目的物に対応する分画を濃縮し、目的物（１．２５ｇ，９７％，純度８４％）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 10.90 (br s,1H), 8.18 (d,J=5.5Hz,1H), 7.15 (d,J=5.5Hz,1H), 4.15 (t,J=6.7Hz,2H), 3.65 (t,J=6.7Hz,2H). ESMS (m/z) 435.
【０５５２】
工程４：  脱気した無水ＤＭＦ（０．１３Ｍ溶液）中のブロモエチルフタルイミド（１当量）および２級アミン（３．０当量）［注：５ｊおよび５ｋの調製のように、２級アミンがＨＣｌ塩の場合は１．２当量の粉末Ｋ２ＣＯ３を加える）をキャップ付きバイアル中で６〜８時間７５〜８０℃に加熱した。目的物をフラッシュ・クロマトグラフィーで生成し、以下に示す生成物を得た。
【０５５３】
【化１３４】
0005628145.tif 000138
【０５５４】
２−（４−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−６−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝イミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（６ｉ）の分析データ：
1H NMR (CDCl3) δ 8.28 (br s,1H), 8.17 (d,J=5.5Hz,1H), 8.02 (br s,1H), 7.14 (d,J=5.5Hz,1H), 4.01 (s,3H), 3.41-3.09 (m,2H), 2.47-2.19 (m,3H), 1.91-1.78 (m,1H), 1.65-1.52 (m,1H), 1.45-1.29 (m,1H), 1.25 (br s,1H), 1.19-1.17 (m,1H), 1.03 (d,J=3.3Hz,3H) 0.91-0.72 (m,1H). ESMS (m/z) 440.91.
【０５５５】
【化１３５】
0005628145.tif 000139
【０５５６】
２−（４−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−６−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］イミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオンの分析データ．
1H NMR (MeOH-d4) δ 8.32 (d,J=5.6Hz,1H), 8.14 (s,2H), 7.29 (d,J=5.6Hz,1H), 4.05-3.94 (m,5H), 3.53-3.37 (m,4H), 3.29-3.10 (m,6H). ESMS (m/z) 490.3.
【０５５７】
【化１３６】
0005628145.tif 000140
【０５５８】
工程５：  上記工程４からの粗生成物をジオキサン／濃ＨＣｌ（５／１）に溶解し室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮して乾燥し、ＥｔＯＨ（２ｘ）と共沸させて、一ＨＣｌ塩５ｊ、５ｋ、および５ｌを粉末として得た。これらはそのまま次工程で用いた。
【０５５９】
ラクタムを含むクロロピリドンの合成
【０５６０】
【化１３７】
0005628145.tif 000141
【０５６１】
工程１：  スズ粉末（１．９６ｇ，１６．５ｍｍｏｌ，１０．０当量）をアミノフタルイミド  （５５０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７ｍＬ）／濃ＨＣｌ（１．７ｍＬ）溶液に加え、２４時間還流した。別のスズ粉末（１．９６ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）のバッチおよび濃度ＨＣｌ（１．７ｍＬ）を加え、１５時間還流を続けた。反応混合物を傾斜させてスズを除き、液体を真空濃縮して得られた残渣をＭｅＯＨに溶解し、濃ＮＨ４ＯＨ水溶液を、さらに沈殿が生じなくなるまで加えた。反応混合物をろ過し、ろ液にシリカゲルを加え真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュ・クロマトグラフィー［１０％（５％ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．３２］で精製し、目的物を粘稠な黄色油状物質（３１４ｍｇ，６６％）として得た。
【０５６２】
工程２：  アルデヒド（１８９ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に０〜５℃で、ラクタム（０．３１ｇ，１．１ｍｍｏｌ；工程１から）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液を滴下により加え、室温で１４時間および５０℃で１日撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を真空濃縮し、得られた残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー［１０％（５％ＮＨ４ＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ；Ｒｆ＝０．４０］で精製し、目的物に対応する分画を単離した。単離された生成物はそのまま次工程で用いられた。
【０５６３】
工程３：  濃ＨＣｌ（０．８ｍＬ）を工程２からの生成物（２２５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に加え、室温で一晩、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで真空濃縮し２７９ｍｇの目的物を灰色の固形物として得た。
ESMS (m/z) 426.4.
【０５６４】
これはそのまま次工程で用いた。
【０５６５】
２−（４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝イミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオンを、同様にして合成した。
【０５６６】
【化１３８】
0005628145.tif 000142
【０５６７】
アミノ−置換フタルイミドの合成
【０５６８】
【化１３９】
0005628145.tif 000143
【０５６９】
アミノ置換三環性フタルイミド誘導体の合成を、ＷＯ  ２００８０２１３６９  Ａ２  ２００８０２２１に記載された一般的方法論を用いて、おこなった。
【０５７０】
上記の方法論を適用して以下の化合物を合成した。
【０５７１】
２−（４−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（２−チエニル）エチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）イミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１３ｂ）
ESMS (m/z) 517.5 (M+H)+；収率（３２％）
【０５７２】
【化１４０】
0005628145.tif 000144
【０５７３】
２−（４−｛［１−メチル−２−（２−チエニル）エチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）イミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１５ｂ）
ESMS (m/z) 613.5 (M+H)+531.3；収率（６４％）；純度９９％
【０５７４】
【化１４１】
0005628145.tif 000145
【０５７５】
２−（４−｛［１−メチル−２−（３−チエニル）エチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）イミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１９ｂ）
ESMS (m/z) 531.5 (M+H+)；収率（６６％）
【０５７６】
【化１４２】
0005628145.tif 000146
【０５７７】
２−（２−オキソ−４−｛［１−（２−チエニルメチル）プロピル］アミノ｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）イミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（２０ｂ）
ESMS (m/z) 545.5 (M+H+)；収率（７７％）．［チエニルアミンの参考文献：ギルスドーフ（Ｇｉｌｓｄｏｒｆ），Ｒ．Ｔ．；ノード（Ｎｏｒｄ），Ｆ．Ｆ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｖ１５，Ｎｏ．４，１９５０，８０７〜８１１］
【０５７８】
【化１４３】
0005628145.tif 000147
【０５７９】
２−（４−｛［２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチルエチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）イミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（２１ｂ）
ESMS (m/z) 544.5 (M+H+)；収率（４０％）；純度９９％。［イソオキサゾリル誘導１級アミンを、ギルスドーフ（Ｇｉｌｓｄｏｒｆ），Ｒ．Ｔ．；ノード（Ｎｏｒｄ），Ｆ．Ｆ．Ｊ．，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｖ１５，Ｎｏ．４，１９５０，８０７〜８１１の記載に従って、合成した。］
【０５８０】
【化１４４】
0005628145.tif 000148
【０５８１】
２−（４−｛［（１Ｒ）−１−メチル−２−（２−チエニル）エチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）イミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（２２ｂ）
ESMS (m/z) 531.3(M+H+)；収率（８１％）；純度９９％
【０５８２】
【化１４５】
0005628145.tif 000149
【０５８３】
２−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）イミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（２４ｂ）
ESMS (m/z) 557.5(M+H+)；収率（２７％）；純度９６％
【０５８４】
【化１４６】
0005628145.tif 000150
【０５８５】
２−（４−｛メチル［１−メチル−２−（２−チエニル）エチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）イミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（２５ｂ）
ESMS (m/z) 545 (M+H+)；収率（７４％）；純度９５％。［チエニルアミンを、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｖ６４，Ｎｏ．  ３，１９４２，４７７〜４７９の記載に従って、合成した。］
【０５８６】
【化１４７】
0005628145.tif 000151
【０５８７】
２−（４−｛［２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−メチルエチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）イミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（２６ｂ）
ESMS (m/z) 565.3 (M+H+)；収率（５２％）；純度９９％。チエニルアミンを、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｖ１５，Ｎｏ．４，１９５０，８０７〜８１１の記載に従って合成した。］
【０５８８】
【化１４８】
0005628145.tif 000152
【０５８９】
２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）イミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（２７ｂ）
ESMS (m/z) 541.3 (M+H+)；収率（６０％）；純度９９％
【０５９０】
【化１４９】
0005628145.tif 000153
【０５９１】
アミノ−置換ラクタムの合成（方法Ａ）
【０５９２】
【化１５０】
0005628145.tif 000154
【０５９３】
亜鉛（２４６ｍｇ，３．８ｇ原子，２３．３当量）をフタルイミド２３ｂ（９５ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）溶液に加え２時間１２０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、混合物をセライトでろ過し、セライトをＭｅＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を真空濃縮しトルエン（３ｘ１５ｍＬ）と共沸させた。得られた残渣のフラッシュ・クロマトグラフィー精製［１０％（５％  ａｑ．ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ］により目的化合物をクリーム色の固形物（４１ｍｇ，４４％）として得た。Ｒｆ＝０．４０；粗生成物のスポットよりも極性の高いＵＶおよび蛍光性の２つのスポットがあった。
1H NMR (DMSO-d6): δ 12.62 (s,1H), 11.27 (br s,1H), 11.06および10.75 (br singlets,1H), 7.93および7.87 (s,1H), 7.1629 (br s,1H), 6.99-6.92 (m,1H), 6.76 (d,J=7.1Hz,1H), 6.07 (br s,1H), 4.55-4.35 (m,2H), 4.18-4.07 (m,2H), 3.80-3.51 (m,2H), 3.21-3.05 (br s,2H), 2.71-2.59 (m,2H), 2.58-2.38 (m,5H), 2.29-2.59 (m,4H), 2.40-1.98 (m,5H), 1.98-1.78 (m,3H), 1.31-1.05 (m,3H). ESMS (m/z) 571.5 (M+H)+.
【０５９４】
アミン−置換ラクタムの合成（方法  Ｂ）
【０５９５】
【化１５１】
0005628145.tif 000155
【０５９６】
Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ，５．０当量）を、２−（４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−メチル−３−ピロリジン−１−イルプロピル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−１−（３−メチル−２−チエニル）プロパン−２−アミン（３８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の混合物に加え、キャップ付きバイアル中で１４時間１００℃に加熱した。混合物を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し目的物に対応する分画から目的物を得た（４５ｍｇ，３８％）。
1H NMR (MeOH-d4) 7.96 (s,1H), 7.70 (s,1H), 7.24 (d,J=7.5Hz,1H), 7.08 (d,J=4.41Hz,1H), 6.73 (d,J=5.13Hz,1H), 6.15 (d,J=7.5Hz,1H), 4.67 (s,2H), 4.19-4.07 (m,1H), 3.86-3.77 (m,3H), 3.68-3.56 (m,1H), 3.23-3.02 (m,6H), 2.54-2.41 (m,1H), 2.26-2.02 (m,7 H), 1.46 (d,J=6.3Hz,3H), 1.17 (d,J=6.6Hz,3H). ESMS (m/z) 545.3 (M+H)+.
【０５９７】
特に指示しない限り、以下のラクタムは方法Ａにより合成した。
【０５９８】
２−（４−｛［１−メチル−２−（２−チエニル）エチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オン（３２ｂ）
ＥＳＭＳ  （ｍ／ｚ）  ６１３．５  （Ｍ＋Ｈ）＋５１７．３；収率（７５％）
【０５９９】
【化１５２】
0005628145.tif 000156
【０６００】
２−（４−｛［１−メチル−２−（３−チエニル）エチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オン（Ｒ／Ｓ−３６ｂ）
ESMS (m/z) 517.5 (M+H+)；収率（７２％）
【０６０１】
【化１５３】
0005628145.tif 000157
【０６０２】
２−（２−オキソ−４−｛［１−（２−チエニルメチル）プロピル］アミノ｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オン（３７ｂ）
ESMS (m/z) 531.5 (M+H+)；収率（８３％）
【０６０３】
【化１５４】
0005628145.tif 000158
【０６０４】
２−（４−｛［２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチルエチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オン（３８ｂ）
ESMS (m/z) 530.5 (M+H+)；収率（３８％）；純度９１％
【０６０５】
【化１５５】
0005628145.tif 000159
【０６０６】
２−（４−｛［（１Ｒ）−１−メチル−２−（２−チエニル）エチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オン［（Ｒ）−３６ｂ］
ESMS (m/z) 531.3(M+H+)；収率（７６％）；純度１００％
【０６０７】
【化１５６】
0005628145.tif 000160
【０６０８】
２−（４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルエチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オン（４０ｂ）
ESMS (m/z) 543.5(M+H+)；収率（１００％）；純度９６％
【０６０９】
【化１５７】
0005628145.tif 000161
【０６１０】
２−（４−｛メチル［１−メチル−２−（２−チエニル）エチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オン（４１ｂ）
ESMS (m/z) 531 (M+H+)；収率（４９％）；純度９５％
【０６１１】
【化１５８】
0005628145.tif 000162
【０６１２】
２−（４−｛［２−（５−クロロ−２−チエニル）−１−メチルエチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オン（４２ｂ）
ESMS (m/z) 551.3 (M+H+)；収率（６３％）；純度９９％
【０６１３】
【化１５９】
0005628145.tif 000163
【０６１４】
２−（４−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オン（４３ｂ）
ESMS (m/z) 551.3 (M+H+)；収率（６３％）；純度９９％
【０６１５】
【化１６０】
0005628145.tif 000164
【０６１６】
６−［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）エチル］−２−（４−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（３−メチル−２−チエニル）エチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（１Ｈ）−オン（４４ｊ）
ESMS (m/z) 581.3 (M+H+)；収率（６３％）；純度９９％
【０６１７】
【化１６１】
0005628145.tif 000165
【０６１８】
６−｛［（２Ｓ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−２−（４−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（３−メチル−２−チエニル）エチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オン（４５ｇ）
ESMS (m/z) 531.3 (M+H+)；収率（２２％）；純度９９％
【０６１９】
【化１６２】
0005628145.tif 000166
【０６２０】
６−｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−２−（４−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（３−メチル−２−チエニル）エチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オン（４５ｈ）［方法Ｂ］
ESMS (m/z) 531.3 (M+H+)；収率（２０％）；純度９９％
【０６２１】
【化１６３】
0005628145.tif 000167
【０６２２】
２−（４−｛［（１Ｓ）−１−メチル−２−（２−チエニル）エチル］アミノ｝−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（３Ｈ）−オン（４８ａ）
ESMS (m/z) 503.5 (M+H+)；収率（４８％）；純度１００％
【０６２３】
【化１６４】
0005628145.tif 000168
【０６２４】
５，６−ジアミノイソインドリン−１−オンの調製：
【０６２５】
【化１６５】
0005628145.tif 000169
【０６２６】
５−アミノ−６−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン（１．０ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）およびスズ粉末（５．８ｇ，４８．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液を４時間９０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿した固形物のろ過、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）による洗浄、および乾燥をおこなうことで、５，６−ジアミノイソインドリン−１−オン（０．７５ｇ，９５％）を黄色固形物として得た。
LCMS: 164 (M+1). 1H NMR (300MHz,DMSO-d6): δ4.25 (s,2H); 7.93 (s,1H), 7.41 (s,1H); 8.22 (s,1H); 9.0 (br.s,4H).
【０６２７】
（Ｓ）−２−（４−（１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（１Ｈ）−オンの調製：
【０６２８】
【化１６６】
0005628145.tif 000170
【０６２９】
収率：４０ｍｇ（１０％）。
LCMS: 432 (M+1). 1H NMR (300MHz,DMSO-d6): d 1.35 (d,J=3.0Hz,1H); 2.48 (s,3H); 3.02 (m,2H); 4.17 (m,1H); 4.55 (s,2H); 6.15 (m,1H); 6.95 (m,1H); 7.1-7.4 (m,3H); 7.70-8.05 (m,2H); 8.40 (s,1H); 11.00-11.23 (m,2H).
【０６３０】
５−アミノ−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−ニトロイソインドリン−１，３−ジオンの調製：
【０６３１】
【化１６７】
0005628145.tif 000171
【０６３２】
Ｄｏｗｔｈｅｒｍ（７５ｍＬ）中の５−アミノ−６−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン（５．０ｇ，２４．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、イミダゾール（１．６４ｇ，２４．１５ｍｍｏｌ）およびＮ１、Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（３．１６ｍＬ，２４．１５ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を１５０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エーテル（１００ｍＬ）を加えた。黄色い沈殿をろ過により収集し、エーテル（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、５−アミノ−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン（６．４ｇ，９５％）を黄色固形物として得た。
LCMS: 279 (M+1). 1H NMR (300MHz,DMSO-d6): δ2.21 (s,6H); 2.50 (t,2H), 3.65 (t,2H); 7.55 (s,1H); 8.31 (s,1H); 8.40 (br.s,2H).
【０６３３】
５，６−ジアミノ−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製：
【０６３４】
【化１６８】
0005628145.tif 000172
【０６３５】
同族体の調製における水素化の一般的手順に従い、５，６−ジアミノ−２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを、定量的収率で単離した（５．７ｇ，１００％）。
LCMS: 249 (M+1). 1H NMR (300MHz,DMSO-d6): δ2.14 (s,6H); 2.39 (t,2H); 3.51 (t,2H); 5.54 (br.s,4H); 6.85 (s,2H).
【０６３６】
２−（４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）イミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５，７（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン塩酸塩の調製：
【０６３７】
【化１６９】
0005628145.tif 000173
【０６３８】
収量：５．７ｇのジアミンから８．０ｇ（８２％）。
LCMS: 386 (M+1). 1H NMR (300MHz,DMSO-d6): δ2.83 (br.s,6H); 3.35 (t,2H); 4.00 (m,2H); 6.45 (d,J=6.0Hz,1H); 6.8 (br.s,3H); 7.81 (d,J=6.0Hz,1H); 8.22 (s,2H); 10.8 (br.s,1H).
【０６３９】
（Ｓ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（４−（１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（１Ｈ）−オンの調製：
【０６４０】
【化１７０】
0005628145.tif 000174
【０６４１】
収量：４５ｍｇ（３８％）。
LCMS: 503 (M+1). 1H NMR (300MHz,DMSO-d6): δ1.34 (d,J=3.0Hz,3H); 2.19 (s,6H); 2.35 (s,3H); 2.50 (m,2H); 2.99 (t,2H); 3.69 (t,2H); 4.17 (m,1H); 6.14 (d,J=6.0Hz,1H); 6.84-6.89 (m,1H); 7.10-7.31 (m,3H); 7.94 (s,1H); 8.06 (s,1H); 10.87 (d,J=6.0Hz,1H); 11.28 (br.s,1H).
【０６４２】
（Ｓ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（４−（１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン−２−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（１Ｈ）−オンの調製：
【０６４３】
【化１７１】
0005628145.tif 000175
【０６４４】
LCMS: 519 (M+1). H NMR (300MHz,DMSO-d6): δ1.28 (d,J=3.0Hz,3H); 2.20 (s,6H); 2.76-2.83 (m,1H); 2.86-3.07 (m,1H); 3.62-3.64 (m,2H); 3.80 (s,3H); 4.02-4.10 (m,1H); 4.53 (s,2H); 6.23 (d,J=9.0Hz,1H); 6.90-7.40 (m,4H); 7.65-7.94 (m,2H); 10.97-11.20 (2br.s,2H).
【０６４５】
（Ｓ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（４−（１−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（１Ｈ）−オンの調製：
【０６４６】
【化１７２】
0005628145.tif 000176
【０６４７】
LCMS: 553 (M+1). 1H NMR (300MHz,DMSO-d6): δ1.28 (d,J=3.0Hz,3H); 2.20 (s,6H); 2.50 (s,3H); 2.96-2.99 (m,2H); 3.62-3.64 (m,2H); 4.18 (s,1H); 4.53 (s,2H); 6.18 (d,J=9.0Hz,1H); 7.10-7.40 (m,3H); 7.65-7.94 (m,3H); 10.97-11.20 (2br.s,2H); 13.10 (s,1H) .
【０６４８】
（Ｓ）−６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（２−オキソ−４−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−イルアミノ）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（１Ｈ）−オンの調製：
【０６４９】
【化１７３】
0005628145.tif 000177
【０６５０】
LCMS: 525 (M+1). 1H NMR (300MHz,DMSO-d6): δ1.28 (d,J=3.0Hz,3H); 2.20 (s,6H); 2.96-2.99 (m,2H); 3.62-3.64 (m,2H); 4.18 (s,1H); 4.53 (s,2H); 6.18 (d,J=9.0Hz,1H); 7.10-7.40 (m,3H); 7.65-7.94 (m,2H); 10.97-11.20 (2br.s,2H); 13.10 (s,1H).
【０６５１】
（Ｓ）−２−（４−（１−（３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（１Ｈ）−オンの調製：
【０６５２】
【化１７４】
0005628145.tif 000178
【０６５３】
LCMS: 521 (M+1). 1H NMR (300MHz,DMSO-d6): δ1.34 (d,J=3.0Hz,3H); 2.19 (s,6H); 2.35 (s,3H); 2.50 (m,2H); 2.99 (t,2H); 3.69 (t,2H); 4.17 (m,1H); 6.14 (d,J=6.0Hz,1H); 6.84-6.89 (m,1H); 7.10-7.31 (m,2H); 7.94 (s,1H); 8.06 (s,1H); 10.87 (d,J=6.0Hz,1H); 11.28 (br.s,1H); 13.50 (s,1H).
【０６５４】
（Ｓ）−２−（４−（１−（３，５−ジフルオロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（１Ｈ）−オンの調製：
【０６５５】
【化１７５】
0005628145.tif 000179
【０６５６】
LCMS: 521 (M+1). 1H NMR (300MHz,DMSO-d6): δ1.24 (d,J=3.0Hz,3H); 2.01 (br.s,4H); 2.19 (s,6H); 2.50 (s,3H); 2.80-2.99 (m,2H); 3.69 (t,2H); 4.17 (m,1H); 6.14 (d,J=6.0Hz,1H); 6.84-6.89 (m,1H); 7.10-7.31 (m,2H); 7.94 (s,1H); 8.06 (s,1H); 10.87 (d,J=6.0Hz,1H); 11.28 (br.s,1H); 13.50 (s,1H).
【０６５７】
（Ｓ）−２−（４−（１−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）プロパン−２−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（１Ｈ）−オンの調製：
【０６５８】
【化２２８】
0005628145.tif 000180
【０６５９】
LCMS: 545 (M+1). 1H NMR (300MHz,DMSO-d6): δ1.23 (m,3H); 1.79-1.82 (m,4H); 2.60-2.70 (m,4H); 2.76-2.83 (m,1H); 2.86-3.07 (m,1H); 3.62-3.64 (m,2H); 3.80 (s,3H); 4.02-4.10 (m,1H); 4.53 (s,2H); 6.23 (d,J=9.0Hz,1H); 6.90-7.40 (m,4H); 7.65-7.94 (m,2H); 11.20 (2br.s,2H); 13.00 (s,1H).
【０６６０】
（Ｓ）−２−（２−オキソ−４−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−イルアミノ）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（１Ｈ）−オンの調製：
【０６６１】
【化１７６】
0005628145.tif 000181
【０６６２】
LCMS: 551 (M+1). 1H NMR (300MHz,DMSO-d6): δ1.23 (m,3H); 1.79-1.82 (m,4H); 2.60-2.70 (m,4H); 2.76-2.83 (m,1H); 2.86-3.07 (m,1H); 3.62-3.64 (m,2H); 3.80 (s,3H); 4.02-4.10 (m,1H); 4.53 (s,2H); 6.23 (d,J=9.0Hz,1H); 6.90-7.40 (m,3H); 7.65-7.94 (m,2H); 11.20 (2br.s,2H); 13.00 (s,1H).
【０６６３】
（Ｓ）−２−（４−（１−（５−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル）プロパン−２−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（１Ｈ）−オンの調製：
【０６６４】
【化１７７】
0005628145.tif 000182
【０６６５】
LCMS: 554 (M+1).
【０６６６】
（Ｓ）−２−（４−（１−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（１Ｈ）−オンの調製：
【０６６７】
【化１７８】
0005628145.tif 000183
【０６６８】
（Ｓ）−２−（４−（１−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（１Ｈ）−オンの調製：
【０６６９】
【化１７９】
0005628145.tif 000184
【０６７０】
LCMS: 515 (M+1). 1H NMR (300MHz,DMSO-d6): δ1.32 (m,3H); 1.69 (m,4H); 2.60-2.70 (m,4H); 2.73 (m,2H); 3.02-3.11 (m,2H); 3.66-3.69 (m,2H); 4.08-4.11 (m,1H); 4.55 (s,2H); 6.16 (d,J=9.0Hz,1H); 7.01-7.40 (m,4H); 7.65-7.94 (m,3H); 11.11、 11.20 (2br.s,2H); 13.00 (s,1H).
【０６７１】
（Ｓ）−２−（４−（１−（２−クロロフェニル）プロパン−２−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（１Ｈ）−オンの調製：
【０６７２】
【化１８０】
0005628145.tif 000185
【０６７３】
LCMS: 531 (M+1). 1H NMR (300MHz,DMSO-d6): δ1.32 (m,3H); 1.69 (m,4H); 2.60-2.70 (m,4H); 2.73 (m,2H); 3.02-3.11 (m,2H); 3.66-3.69 (m,2H); 4.08-4.11 (m,1H); 4.55 (s,2H); 6.16 (d,J=9.0Hz,1H); 7.01-7.40 (m,4H); 7.65-7.94 (m,3H); 11.11、 11.20 (2br.s,2H); 13.00 (s,1H).
【０６７４】
（Ｓ）−２−（４−（１−（３，４−ジフルオロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（１Ｈ）−オンの調製：
【０６７５】
【化１８１】
0005628145.tif 000186
【０６７６】
LCMS: 547 (M+1). 1H NMR (300MHz,DMSO-d6): δ1.23 (m,3H); 1.79-1.82 (m,4H); 2.60-2.70 (m,4H); 2.76-2.83 (m,1H); 2.86-3.07 (m,1H); 3.62-3.64 (m,2H); 3.80 (s,3H); 4.02-4.10 (m,1H); 4.53 (s,2H); 6.23 (d,J=9.0Hz,1H); 6.90-7.40 (m,3H); 7.65-7.94 (m,2H); 11.20 (2br.s,2H); 13.00 (s,1H).
【０６７７】
（Ｓ）−２−（４−（１−（２，５−ジメトキシフェニル）プロパン−２−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（１Ｈ）−オンの調製：
【０６７８】
【化１８２】
0005628145.tif 000187
【０６７９】
LCMS: 557 (M+1). 1H NMR (300MHz,DMSO-d6): δ1.27 (d,J=6.0Hz,3H); 1.73 (br.s,4H); 2.65-2.80 (m,3H); 3.00-3.04 (m,1H); 3.39-3.57 (m,3H); 3.61 (s,3H); 3.63-3.69 (m,3H); 3.73 (s,3H); 3.95-4.09 (m,1H); 4.55 (d,J=3.0Hz,2H); 6.25 (d,J=6.0Hz,2H); 6.87-6.93 (m,3H); 7.38 (d,1H); 7.65-7.99 (m,2H); 11.10 (m,2H); 13.50 (s,1H).
【０６８０】
（Ｓ）−２−（４−（１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（１Ｈ）−オンの調製：
【０６８１】
【化１８３】
0005628145.tif 000188
【０６８２】
LCMS: 541 (M+1). 1H NMR (300MHz,DMSO-d6): δ1.33 (d,J=6.0Hz,3H); 1.67 (br.s,4H); 2.32 (s,3H); 2.65-2.69 (m,2H); 2.94-2.96 (m,2H); 3.39-3.57 (m,2H); 3.63 (s,3H); 3.67-3.69 (m,2H); 4.09-4.12 (m,1H); 4.55 (d,J=3.0Hz,2H); 6.25 (d,J=6.0Hz,2H); 6.61-7.99 (m,7H); 11.10 (m,2H); 13.50 (s,1H).
【０６８３】
（Ｓ）−２−（４−（１−（２−エチルフェニル）プロパン−２−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（１Ｈ）−オンの調製：
【０６８４】
【化１８４】
0005628145.tif 000189
【０６８５】
LCMS: 525 (M+1). 1H NMR (300MHz,DMSO-d6): δ1.20 (t,J=6.0Hz,3H); 1.33 (d,J=3.0Hz,3H); 1.79 (br.s,4H); 2.65-2.81 (m,4H); 2.98-3.00 (m,2H); 3.39-3.51 (m,4H); 3.63-3.69 (m,2H); 4.08-4.15 (m,1H); 4.55 (d,J=3.0Hz,2H); 6.12 (d,J=6.0Hz,2H); 7.15-7.99 (m,7H); 11.10 (m,2H); 13.50 (s,1H).
【０６８６】
（Ｓ）−２−（４−（１−（２，３−ジフルオロ−５，６−ジメトキシフェニル）プロパン−２−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（１Ｈ）−オンの調製：
【０６８７】
【化１８５】
0005628145.tif 000190
【０６８８】
LCMS: 593 (M+1). 1H NMR (300MHz,DMSO-d6): δ1.32 (d,J=3.0Hz,3H); 1.67 (br.s,4H); 2.65-2.69 (m,22.85-3.11 (m,2H); 3.39-3.51 (m,4H); 3.63-3.69 (m,2H); 3.75 (2s,6H); 3.98-4.05 (m,1H); 4.55 (s,2H); 6.20 (d,J=6.0Hz,2H); 7.15-7.99 (m,4H); 11.10 (m,2H); 13.50 (s,1H).
【０６８９】
（Ｓ）−２−（２−オキソ−４−（１−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）プロパン−２−イルアミノ）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（１Ｈ）−オンの調製：
【０６９０】
【化１８６】
0005628145.tif 000191
【０６９１】
LCMS: 569 (M+1). 1H NMR (300MHz,DMSO-d6): δ1.32 (d,J=3.0Hz,3H); 1.67 (br.s,4H); 2.65-2.69 (m,22.85-3.11 (m,2H); 3.39-3.51 (m,4H); 3.63-3.69 (m,2H); 3.98-4.05 (m,1H); 4.55 (s,2H); 6.20 (d,J=6.0Hz,2H); 7.15-7.99 (m,4H); 11.10 (m,2H); 13.50 (s,1H).
【０６９２】
（Ｓ）−２−（４−（１−（３，５−ジフルオロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（１Ｈ）−オンの調製：
【０６９３】
【化１８７】
0005628145.tif 000192
【０６９４】
LCMS: 547 (M+1). 1H NMR (300MHz,DMSO-d6): δ1.23 (d,J=3.0Hz,3H); 1.67 (br.s,4H); 2.00 (m,3H); 2.50 (s,3H); 2.60-2.70 (m,2H); 2.76-2.83 (m,1H); 2.86-3.07 (m,3H); 3.62-3.64 (m,2H); 4.02-4.20 (m,1H); 4.53 (s,2H); 6.13 (d,J=6.0Hz,1H); 6.90-7.40 (m,5H); 11.20 (2br.s,2H); 13.00 (s,1H).
【０６９５】
５，６−ジアミノ−４−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製：
【０６９６】
【化１８８】
0005628145.tif 000193
【０６９７】
４−アミノ−６−（メトキシカルボニル）−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（３８０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に２−（ピロリジン−１−イル）エタンアミン（１１４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えて粉末化した。黄色の沈殿をろ過により収集し、乾燥して標記化合物（３００ｍｇ）を黄色固形物として得た。上記の固形物をさらにＭｅＯＨ中室温で１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２により処理して、５，６−ジアミノ−４−メチル−２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（定量的）を黄色固形物として得た。
LCMS: 289 (M+1).
【０６９８】
（Ｓ）−２−（４−（１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（１Ｈ）−オンの調製：
【０６９９】
【化１８９】
0005628145.tif 000194
【０７００】
LCMS: 543 (M+1).  ２つの異性体が８：２の比率で存在し、ＨＰＬＣおよびカラムクロマトグラフィーでは分離できなかった。
【０７０１】
（Ｓ）−２−（４−（１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリンｏエチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（１Ｈ）−オンの調製：
【０７０２】
【化１９０】
0005628145.tif 000195
【０７０３】
LCMS: 545 (M+1).
【０７０４】
（Ｓ）−６−（２−モルホリンｏエチル）−２−（２−オキソ−４−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−イルアミノ）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（１Ｈ）−オンの調製：
【０７０５】
【化１９１】
0005628145.tif 000196
【０７０６】
LCMS: 567 (M+1). 1H NMR (300MHz,DMSO-d6): δ1.37 (d,J=3.0Hz,3H); 2.30-2.60 (m,4H); 2.90-3.12 (m,2H); 3.35 (br.s,4H); 3.50-3.74 (m,4H); 4.10-4.25 (m,1H); 4.56 (s,2H); 6.16 (d,J=5.5Hz,1H); 6.94-7.03 (m,1H); 7.25-7.34 (m,2H); 7.61-7.98 (m,2H); 11.06-11.28 (m,2H); 13.10 (s,1H).
【０７０７】
（Ｓ）−２−（４−（１−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリンｏエチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（１Ｈ）−オンの調製：
【０７０８】
【化１９２】
0005628145.tif 000197
【０７０９】
LCMS: 595 (M+1).
【０７１０】
１，５−ジフルオロ−２−メチル−３−ニトロベンゼンの調製：
【０７１１】
【化１９３】
0005628145.tif 000198
【０７１２】
撹拌された２，４−ジフルオロトルエン（２５．０ｇ，１９５．３ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（６０ｍＬ）溶液に、発煙ＨＮＯ３（３０ｍＬ）を、反応温度が４０〜５０℃に保たれる速度で滴下により１．５時間にわたって加えた。反応混合物を４０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、沈殿した固形物をろ取し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。この固形物残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｘ２００ｍＬ）水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空蒸発させ１，５−ジフルオロ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（２１．０ｇ，６２％）を淡褐色液体として得た。
1H MNR (CDCl3,300MHz): δ2.45 (s,3H); 6.99(dd,J=6.0Hz,1H); 8.00(dd,J=6.0Hz,1H).
【０７１３】
３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゼンアミンの調製：
【０７１４】
【化１９４】
0005628145.tif 000199
【０７１５】
１，５−ジフルオロ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（２１．０ｇ，１２１．４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）の懸濁物にＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を注意深く加えて、フラスコを脱気した。反応混合物の雰囲気をバルーンの圧力下の水素で置換して、室温で２時間撹拌して水素化した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液から溶媒を真空蒸発させて、３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゼンアミン（１８．０ｇ，９７％）を暗黄色液体として得た。
1H MNR (CDCl3、 300MHz): δ 2.25 (s,3H); 3.49 (br.s,2H); 6.57 (t,J=9.0Hz,1H); 6.71 (t,J=9.0Hz,1H).
【０７１６】
１，５−ジフルオロ−３−ヨード−２−メチルベンゼンの調製：
【０７１７】
【化１９５】
0005628145.tif 000200
【０７１８】
冷却した６Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）水溶液に３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゼンアミン（１１．０ｇ，７７．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え１０分間撹拌した。ＮａＮＯ２水溶液（５０ｍＬの水中に６．３７ｇを含む）を０℃で２０分間にわたり滴下により加えた。生成した混合物をさらに３０分間撹拌した。ＫＩ（９３．２０ｍｍｏｌ）水溶液を０℃で滴下により加え、１時間撹拌した。反応混合物をエーテル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、乾燥して、１，５−ジフルオロ−３−ヨード−２−メチルベンゼン（９．０ｇ，４６％）を褐色液体として得た。
1H MNR (CDCl3、300MHz): δ2.28 (s,3H); 6.77 (dd,J=6.0Hz,J=9.0Hz,1H); 7.56 (dd,J=6.0Hz,J=9.0Hz,1H).
【０７１９】
６−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）−２−（２−オキソ−４−（（Ｓ）−１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）プロパン−２−イルアミノ）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（１Ｈ）−オンの調製：
【０７２０】
【化１９６】
0005628145.tif 000201
【０７２１】
LCMS: 565 (M+1).
【０７２２】
（Ｓ）−６−（２−（３、３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エチル）−２−（４−（１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（１Ｈ）−オンの調製：
【０７２３】
【化１９７】
0005628145.tif 000202
【０７２４】
LCMS: 565 (M+1).
【０７２５】
（Ｓ）−２−（４−（１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン−２−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（２−（メチルアミノ）エチル）−６，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］イソインドール−５（１Ｈ）−オンの調製：
【０７２６】
【化１９８】
0005628145.tif 000203
【０７２７】
ＬCMS: 489 (M+1).
【０７２８】
塩素化された化合物
【０７２９】
一般構造１
【０７３０】
【化１９９】
0005628145.tif 000204
【０７３１】
スキーム１０
【０７３２】
【化２００】
0005628145.tif 000205
【０７３３】
５−アミノ−４−クロロ−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６−ニトロ−イソインドール−１，３−ジオン：  ５−アミノ−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６−ニトロ−イソインドール−１，３−ジオン（３．０４ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１００ｍＬ）中懸濁液に塩素ガスを５．５時間通気し、減圧濃縮して乾燥させた。得られた残渣をＭｅＯＨ水溶液（２５ｍＬ，８０％）で希釈し、ＮＨ４ＯＨ水溶液（２８％）で塩基性化した。得られた溶液にＮａＨＳＯ３（１０．４ｇ，１００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に３０分間超音波をかけ、およびシリカゲルに吸着させた。混合物のＣＨ２Ｃｌ２  ／ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液（２０：１０：１）の混合溶媒によるクロマトグラフィーにより、純粋ではない標記化合物を得たが、さらに精製することなく直接次工程の反応に用いた。
【０７３４】
【化２０１】
0005628145.tif 000206
【０７３５】
５，６−ジアミノ−４−クロロ−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−イソインドール−１，３−ジオン：  ５−アミノ−４−クロロ−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−６−ニトロ−イソインドール−１，３−ジオン（１．３５ｇ，純粋ではない）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）の混合物に２−プロパノール（２０ｍＬ）、塩化水素ジオキサン溶液（４Ｍ，０．１ｍＬ）を加え、次いでＭｅＯＨ（２３０ｍＬ）を加えた。１気圧の水素圧下で１．５時間撹拌後、反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮しＤＣＭの５０％ＭｅＯＨ溶液で希釈し、ＮＨ４ＯＨ水溶液（２８％）で塩基性化し、溶媒を蒸発させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液（５０：１０：１）の混合溶媒によるクロマトグラフィーにより標記化合物を得た（１８６ｍｇ，２工程の収率６％）。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.51 (m,2H), 1.90 (m,2H), 2.29 (m,2H), 2.81 (m,2H), 3.80 (m,1H), 5.61 (br s,2水素、NH2), 5.93 (br s,2水素、NH2), 6.82 (s,1H,ArH); ESI-MS m/z 309.4 (MH+).
【０７３６】
【化２０２】
0005628145.tif 000207
【０７３７】
４−クロロ−２−（４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ｓ−インダセン−５，７−ジオン：  ５，６−ジアミノ−４−クロロ−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（６２．０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、４−ヨード−２−メトキシニコチンアルデヒド（３４．３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１ｍＬ）のＭｅＯＨ溶液を室温で１４時間撹拌し、８０℃に加熱して４．５時間撹拌してから濃縮した。生成した残渣を塩化水素ジオキサン溶液（４Ｍ，１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）に溶解し、１．５時間７０℃で加熱した。反応混合物から溶媒をを蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：５）の混合溶媒で希釈し、ＮＨ４ＯＨ水溶液（２８％）で塩基性化して、溶媒を蒸発させた。残渣のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液（４０：１０：１）の混合溶媒によるクロマトグラフィーは、標記化合物（７０．２ｍｇ，２工程でｎ収率７８％）を与えた。
ESI-MS m/z 446.5 (MH+).
【０７３８】
【化２０３】
0005628145.tif 000208
【０７３９】
４−クロロ−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２−［４−（１−メチル−２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ｓ−インダセン−５，７−ジオン：  ４−クロロ−２−｛４−［３−（２，４−ジメチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ｓ−インダセン−５，７−ジオン（１８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、１−メチル−２−チオフェン−２−イル−エチルアミン（８．５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）溶液を１７時間８０℃で加熱し、次いで濃縮して得られた残渣をＨＰＬＣ精製して、ＴＦＡ塩の形態の標記化合物（６．７３ｍｇ，２５％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.36 (d,J=6Hz,3H,CH3), 1.95 (m,2H), 2.52 (m,2H), 2.74 (s,3H,CH3), 3.02-3.22 (4H), 3.45 (m,2H), 4.08 (m,1H), 4.28 (m,1H), 6.19 (d,J=8Hz,1H), 6.89 (m,1H), 7.00 (m,1H), 7.29 (m,1H), 7.39 (m,1H), 8.09 (s,1H), 11.01 (d,J=8Hz,1H), 11.35 (d,J=6Hz,1H); ESI-MS m/z 551.3 (MH+).
【０７４０】
【化２０４】
0005628145.tif 000209
【０７４１】
８−クロロ−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２−［４−（１−メチル−２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−１，３，６−トリアザ−ｓ−インダセン−５−オン：  ４−クロロ−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２−［４−（１−メチル−２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−１，３，６−トリアザ−ｓ−インダセン−５，７−ジオン（４９ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）を亜鉛末（１９６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１０ｍＬ）懸濁物に混合した。４０分間９０℃に加熱後、反応混合物を５０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ：ＤＣ（４５ｍＬ／５ｍＬ）の混合溶媒で希釈してろ過した。減圧下にろ液を９５℃（浴温）で蒸発させ乾燥させた。得られた残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：５）の混合溶媒で希釈し、２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液で塩基性化し、濃縮した。残渣の粗生成物のＣＨ３ＣＮ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液（６３：１０：３７：１）の混合溶媒によるクロマトグラフィー、次いでＨＰＬＣによる再精製により、標記化合物のＴＦＡ塩（６．２ｍｇ，１１％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.37 (d,J=6Hz,3H,CH3), 1.95-2.13 (4H), 2.52 (m,2H), 2.80 (s,3H,CH3), 3.15 (m,2H), 3.50-3.65 (4H), 4.05 (m,1H), 4.31 (m,1H), 4.50 (br s,2H), 6.18 (d,J=8Hz,1H), 6.89 (m,1H), 7.01 (m,1H), 7.29 (m,1H), 7.37 (m,1H), 7.99 (s,1H), 9.60 (br s,1H), 11.22 (d,J=6Hz,1H), 11.30 (d,J=6Hz,1H); ESI-MS m/z 537.3 (MH+).
【０７４２】
一般構造２
【０７４３】
【化２０５】
0005628145.tif 000210
【０７４４】
【化２０６】
0005628145.tif 000211
【０７４５】
（Ｓ）−６−［１−（２−エタンスルホニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−２−［４−（１−メチル−２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−１，３，６−トリアザ−ｓ−インダセン−５−オン：
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.22 (t,J=6Hz,3H,CH3), 1.34 (d,J=6Hz,3H,CH3), 1.70-1.82 (4H), 2.12 (m,2H), 2.73 (m,2H), 3.02 (m,2H), 3.12-3.22 (4H), 3.28 (m,2H), 3.35 (s,3H,CH3), 4.05 (m,2H), 4.49 (s,2H), 6.16 (d,J=6Hz,1H), 6.95 (m,1H), 7.05 (s,1H), 7.30-7.38 (2H), 7.66 (s,0.5H), 7.81 (s,0.5H), 7.82 (s,0.5H), 7.96 (s,0.5H), 11.15 (br m,1H,NH), 11.20 (br m,1H,NH); ESI-MS m/z 609.7 (MH+).
【０７４６】
（Ｓ）−６−［１−（２−エタンスルホニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−２−［４−（１−メチル−２−チオフェン−２−イル−エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル］−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−１，３，６−トリアザ−ｓ−インダセン−５−オンの合成を、ＷＯ  ２００８０２１３６９に概要が記載されている一般的方法論に従って達成した。
【０７４７】
実施例２
【０７４８】
構造活性相関表Ｉ
【０７４９】
0005628145.tif 000212
【０７５０】
0005628145.tif 000213
【０７５１】
0005628145.tif 000214
【０７５２】
0005628145.tif 000215
【０７５３】
0005628145.tif 000216
【０７５４】
0005628145.tif 000217
【０７５５】
0005628145.tif 000218
【０７５６】
0005628145.tif 000219
【０７５７】
0005628145.tif 000220
【０７５８】
0005628145.tif 000221
【０７５９】
0005628145.tif 000222
【０７６０】
0005628145.tif 000223
【０７６１】
0005628145.tif 000224
【０７６２】
0005628145.tif 000225
【０７６３】
0005628145.tif 000226
【０７６４】
0005628145.tif 000227
【０７６５】
上記の表Ｉは、特定のキナーゼに対する薬学的データ（ＩＣ５０値）を表し、化合物の特定のキナーゼに対する阻害活性の強度の相対的な程度を示す。
【０７６６】
構造活性相関表ＩＩ
【０７６７】
0005628145.tif 000228
【０７６８】
上記の表ＩＩは、特定のキナーゼに対する薬学的データ（ＩＣ５０値）を表すものであり、それらの細胞ベースの活性を阻害する相対的抗力の度合いが示されている。
【０７６９】
本発明の明細書において引用された全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも個々の刊行物または特許出願が具体的かつ個別に示されて参照により組み込まれたかのように、本明細書の一部を構成するものとしてその内容を援用する。先述の発明は、例示のためにその詳細の特定の一部が記載され、また理解の目的で実施例が記載されているが、本発明により提供されることを考慮に入れた場合、特定の変更および改良が、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく可能であることが、当業者に容易に理解されよう。